(57)【要約】  酸性ｐＨ領域と中性ｐＨ領域での溶解性が極端に相違する４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドを薬物として含有する医薬組成物において、胃排出以降（小腸等）の消化管内中性ｐＨ領域でも前記薬物の溶解性を維持し、良好な経口吸収性を示し、生物学的利用能の高い放出制御医薬組成物を提供する。  前記放出制御医薬組成物は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有してなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有してなる、放出制御医薬組成物。
【請求項２】
酸性物質が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、又はマレイン酸である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項３】
酸性物質の添加量が、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して１０重量％以上２００重量％である、請求項１又は２に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項４】
過飽和維持剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーからなる群から選択される、１又は２以上の物質である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項５】
過飽和維持剤の添加量が、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して１０重量％以上２００重量％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項６】
放出制御基剤が、粘度平均分子量が２００万以上又は１％水溶液２５℃の粘度が１０００ｃｐｓ以上の物質である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項７】
更に親水性基剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項８】
親水性基剤が、基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で５ｍＬ以下である、請求項７に記載の放出制御医薬組成物。
【請求項９】
ｐＨ６．８リン酸緩衝液で溶出試験を行ったときの４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの濃度が８．６μｇ／ｍＬ以上である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有してなる放出制御医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有し、消化管の中性ｐＨ領域においても４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の溶解性を維持し、薬物動態における個体間差を抑えた放出制御医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（以下、化合物Ａと略すことがある）は、優れたＪＡＫ３阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患を含む、種々の免疫性疾患の治療及び／又は予防剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。【０００３】
消化管下部の結腸においても良好な薬物放出を可能とするハイドロゲル徐放性製剤が開示されている（特許文献２）。薬物が難溶性薬物の場合、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）等の高分子と固体分散体を形成させ、溶解性を改善して用いることができることが開示されている。【０００４】
薬物溶出速度が薬物の消化液に対する溶解度に依存するため、塩基性薬物を含む徐放性製剤は、胃液中で溶出速度が増加し腸液中で溶出速度が減少するという課題を、あるいは、酸性薬物を含む徐放性製剤は、胃液中で溶出速度が減少するため、胃に長時間滞留する場合には、薬効が速やかに発現しないという課題を改善するため、薬物、緩衝剤、及び疎水性高分子又はゲル形成高分子を含有するマトリックス錠が開示されている。【０００５】
また、緩衝剤が易溶性であるにもかかわらず長時間にわたってマトリックス細孔内に保持されるため細孔内のｐＨが一定にコントロールされる結果、消化液のｐＨに影響されずに薬物を持続して溶出することができること、及び添加する緩衝剤の組成を変えることにより、薬物の溶出速度をも任意に変えることができることが知られている（特許文献３）。【０００６】
安全性が高く、安定な薬物放出性及び吸収性を有するタグランジンＩ誘導体徐放性製剤を提供するため、プロスタグランジンＩ誘導体と、放出制御成分としてカルボキシビニルポリマーを除くハイドロゲル基剤及び緩衝剤を含有する徐放性製剤が開示されている（特許文献４）。【０００７】
しかしながら、何れも化合物Ａを含む放出制御製剤については具体的開示がなく、また化合物Ａについて消化管内のｐＨ変動によって生じるＰＫパラメータの変動を抑えた放出制御医薬組成物を提供するためには、今なお技術の改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７７９４９号パンフレット
【特許文献２】特許第３１４０４６５号明細書
【特許文献３】特公平７−７６１７２号公報
【特許文献４】特許第３７４４９４１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、酸性ｐＨ領域と中性ｐＨ領域での溶解性が極端に相違する化合物Ａを含有する医薬組成物において、経口投与した際、胃から排出された以降（小腸など）の消化管内中性ｐＨ領域でも化合物Ａの溶解性を維持すること、良好な経口吸収性を示すこと、あるいは生物学的利用能の高い医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かかる状況下、発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。
化合物Ａの溶解性は、酸性ｐＨ領域（日本薬局方溶出試験液第１液（ＪＰ１（ｐＨ１．２））において約８，６００μｇ／ｍＬ）と中性ｐＨ領域（日本薬局方溶出試験液第２液（ＪＰ２（ｐＨ６．８））において約８．６μｇ／ｍＬ）で１０００倍の差があり、特にＪＰ２のような中性ｐＨ環境下における溶解性が低いことが分かった（水において約１２，５００μｇ／ｍＬ）。【００１１】
消化管内ｐＨの相違している消化管全体において持続的な薬物吸収を達成させることを目標として、消化管の中性ｐＨ領域においても、化合物Ａの溶解性（例えば、過飽和）の維持に着目して検討した結果、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、溶解性（例えば、過飽和）を維持する物質、及び放出制御基剤を含有する放出制御医薬組成物が消化管の中性ｐＨ領域においても化合物Ａの溶解性（例えば、過飽和）を維持し、生物学的利用能が高く、良好かつ持続的な薬物吸収性を有する医薬組成物となり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、
［１］４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、酸性物質、過飽和維持剤、及び放出制御基剤を含有してなる、放出制御医薬組成物、
［２］酸性物質が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、又はマレイン酸である、［１］の放出制御医薬組成物、
［３］酸性物質の添加量が、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して１０重量％以上２００重量％である、［１］又は［２］の放出制御医薬組成物、
［４］過飽和維持剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーからなる群から選択される、１又は２以上の物質である、［１］〜［３］のいずれかの放出制御医薬組成物、
［５］過飽和維持剤の添加量が、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して１０重量％以上２００重量％である、［１］〜［４］のいずれかの放出制御医薬組成物、
［６］放出制御基剤が、粘度平均分子量が２００万以上又は１％水溶液２５℃の粘度が１０００ｃｐｓ以上の物質である、［１］〜［５］のいずれかの放出制御医薬組成物、
［７］更に親水性基剤を含む、［１］〜［６］のいずれかの放出制御医薬組成物、
［８］親水性基剤が、基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で５ｍＬ以下である、［７］の放出制御医薬組成物、
［９］ｐＨ６．８リン酸緩衝液で溶出試験を行ったときの４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの濃度が８．６μｇ／ｍＬ以上である、［１］〜［８］のいずれかの放出制御医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の放出制御医薬組成物によれば、消化管内（胃排出後）の中性ｐＨ領域においても化合物Ａの溶解性（特に、過飽和）を維持することにより、化合物Ａの再結晶・析出を回避することが可能となる。また、本発明の放出制御医薬組成物によれば、消化管内のｐＨ環境に依らず、持続的に薬物を放出（溶解状態を維持した溶出）し、消化管全体が吸収部位となる。さらに、本発明の放出制御医薬組成物によれば、個体間変動や個体内変動（例えば、消化管内のｐＨ変動による薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ＰＫ）パラメータの変動）を抑え、生物学的利用率の高い、医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】参考例１〜６の製剤及び比較例１の製剤（対照製剤）について、ｐＨ６．８の試験液（対照製剤については、ｐＨ６．８の試験液と０．１Ｎ塩酸の２条件）を用いた溶出試験の結果（溶出プロファイル）を示すグラフである。
【図２】比較例２、３、実施例１の製剤について、０．１Ｎ塩酸を試験液として用いた溶出試験の結果（溶出プロファイル）を示すグラフである。
【図３】比較例２、３、４、実施例１の製剤について、ｐＨ６．８リン酸緩衝液を試験液として用いた溶出試験の結果（溶出プロファイル）を示すグラフである。
【図４】胃内ｐＨを酸性又は中性に強制的にコントロールしたイヌを用いて実施した試験例５、６、７、９の結果（血漿中薬物濃度パターン、すなわち、ＰＫプロファイル）を示すグラフである。
【図５】胃内ｐＨを酸性に強制的にコントロールしたイヌを用いて実施した試験例１３、１４、１５の結果（血漿中薬物濃度パターン、すなわち、ＰＫプロファイル）を示すグラフである。
【図６】実施例５、２２、２３の製剤について、ｐＨ６．８リン酸緩衝液を試験液として用いた溶出試験の結果（溶出プロファイル）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
本明細書において、「溶解性」或いは「溶解度」とは、第十六改正日本薬局方等における方法により、化合物Ａの溶ける度合いを意味する。例えば、ある態様として、化合物Ａの「溶解性」或いは「溶解度」として、化合物Ａを粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分毎に３０秒間振り混ぜるときに３０分以内に溶ける度合いと規定する。「ほとんど溶けない（Practically insoluble, or insoluble）」とは、化合物Ａ  １ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する溶媒量が１０，０００ｍＬ以上、「極めて溶けにくい（Very slightly soluble）」とは、化合物Ａ  １ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する溶媒量が１，０００ｍＬ以上、１０，０００ｍＬ未満の性状をいう。他の態様として、化合物Ａの粉末を試験管内に溶媒と共に入れ、２３±５℃で１０分間振とう（３３０ストローク／分、４ｃｍ／ストローク）した後の溶解度（試験管振とう法）も含まれる。本法にて測定した場合、化合部ＡのＪＰ１に対する溶解度は約８，６００μｇ／ｍＬであり、ＪＰ２に対して約８．６μｇ／ｍＬであり、水に対して約１２，５００μｇ／ｍＬである。別の態様として、化合物Ａの粉末を試験管内に溶媒と共に入れ、３７℃で１４時間振とうした後の溶解度（試験管振とう法）も含まれる。本法にて測定した場合、化合部Ａの米国薬局方（ＵＳＰ）ｐＨ６．８リン酸緩衝液に対する溶解度は、１０．９μｇ／ｍＬである。
【００１６】
本明細書において、「過飽和」とは、溶解度以上の溶質（化合物Ａ）を含んでいる状態にあることを意味する。
本明細書において、「過飽和溶液」とは、溶解度以上の溶質（化合物Ａ）を含んでいる状態にある溶液を意味する。
本明細書において、「過飽和を維持」とは、ある態様として、化合物ＡのｐＨ６．８における溶解度（試験管振とう法の場合８．６μｇ／ｍＬ（２３℃）、１０．９μｇ／ｍＬ（３７℃））以上の溶解度を維持することと規定する。
【００１７】
本明細書において、「生物学的利用能（率）の改善」、或いは「Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙの向上」とは、本発明の構成を含まない組成物に対する「相対的Ｂｉｏａｖａｉａｂｉｌｉｔｙ」がより高い状態にあることを意味する。例えば、本発明で用いる「酸性物質」を含まない医薬組成物に対して「Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」が高い状態と規定する。
本明細書において、「ＰＫパラメータの変動を低減する」とは、胃内ｐＨが酸性時に投与した時のＣｍａｘ及びＡＵＣに対する、胃内ｐＨが中性時に投与した際の同パラメータの比が、例えばある態様として０．５倍以上、他の態様として０．６倍以上、別の態様として０．７倍以上であると規定する。
本明細書において、「放出制御」とは、例えば、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、試験液としてＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ、もしくはＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを１％添加した試験液９００ｍＬを用いてパドル回転数１００ｒｐｍの条件で溶出試験を実施した時の、試験開始後３０分の化合物Ａの溶出率をある態様として８０％未満、他の態様として５０％未満、別の態様として３０％未満に制御することを意味する。
【００１８】
式（Ｉ）：
【化１】
2013147135.tif 000002
で示す、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩は、特許文献１に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
【００１９】
式（Ｉ）で示される公知化合物Ａは、酸又は塩基との付加塩を形成する場合がある。かかる塩は、製薬学的に許容される塩であればよく、具体的には、ある態様として、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）又は有機酸（例えば、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸、メシル酸、トシル酸）との酸付加塩を挙げることができる。他の態様として臭化水素酸との酸付加塩である。
【００２０】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形でもよい。
公知化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００２１】
公知化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ３に対する阻害活性を有しており、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患（例えば、生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症）、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患（例えば、癌、白血病）の治療剤若しくは予防剤の有効成分として有用である。
【００２２】
公知化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。経口投与の場合、公知化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の１日の投与量は、体重当たり、ある態様として約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、他の態様として約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、別の態様として約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回、あるいは、例えば２回〜４回等の複数回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。
【００２３】
公知化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の添加量は、単位製剤あたり、ある態様として１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、他の態様として１５ｍｇ以上１５０ｍｇ以下である。公知化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の添加量は、単位製剤あたり、ある態様として５重量％以上７０重量％以下、他の態様として、７重量％以上５０重量％以下である。
【００２４】
本発明に用いられる「酸性物質」としては、製薬学的に許容され、中性ｐＨ領域において、化合物Ａの溶解性を維持するものであれば制限されない。また他の態様として、化合物Ａの過飽和状態を維持するものであれば制限されない。
例えば、ある態様として、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸などが挙げられる。他の態様として、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸が挙げられる。さらに別の態様として、クエン酸、又は酒石酸であり、また別の態様としては酒石酸である。
本発明の放出制御医薬組成物においては、酸性物質は１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００２５】
酸性物質の添加量としては、化合物Ａを中性ｐＨ領域における溶解性を維持する量であれば制限されない。具体的には、例えば、化合物Ａの重量に対して、ある態様として１０重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として、５０重量％以上１５０重量％以下であり、別の態様として１００重量％以上１２０重量％以下である。別のある態様として、単位製剤あたり５重量％以上５０重量％以下であり、他の態様として、１０重量％以上４０重量％以下であり、別の態様として２０重量％以上４０重量％以下である。
【００２６】
本発明に用いられる「過飽和維持剤」は、ある態様として「化合物Ａの溶解性を維持する物質（溶解維持剤）」であり、他の態様として「化合物Ａの過飽和を維持する物質（過飽和維持剤）」であり、さらに別の態様としては、製薬学的に許容され、かつ化合物Ａの溶解性を維持する物質であれば、制限されない。或いは、製薬学的に許容され、かつ化合物Ａの過飽和を維持する物質であれば制限されない。他の態様として、製薬学的に許容された水溶性高分子である。
【００２７】
具体的には、例えば、ある態様としてヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーなどが挙げられる。他の態様として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。別の態様としてヒプロメロースが挙げられる。
【００２８】
具体的には、例えば、ヒプロメロースとしては、商品名ＴＣ−５Ｅ（粘度：３ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２０℃））、ＴＣ−５Ｍ（粘度：４．５ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２０℃））、ＴＣ−５Ｒ（粘度：６ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２０℃））、ＴＣ−５Ｓ（粘度：１５ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２０℃））として入手することができる。（いずれも信越化学工業）
また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、商品名ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達）、ＫＬＵＣＥＬ  ＬＦ（ハーキュリーズ社）、ＫＬＵＣＥＬ  ＪＦ（ハーキュリーズ社）として入手することができる。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとしては、商品名ＡＱＯＡＴ（信越化学工業）として入手することができる。
本発明の放出制御医薬組成物においては、「溶解性維持剤」或いは「過飽和維持剤」は１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００２９】
「溶解性維持剤」或いは「過飽和維持剤」の添加量としては、化合物Ａの溶解性を維持する量であれば制限されない。又は、化合物Ａの過飽和を維持する量であれば制限されない。公知化合物Ａの重量に対して、例えば、ある態様として１０重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として２０重量％以上２００重量％以下であり、別の態様として、４０重量％以上１５０重量％以下であり、さらに別の態様として５０重量％以上１２０重量％以下である。単位製剤あたり、ある態様として５重量％以上５０重量％以下であり、他の態様として、１０重量％以上４０重量％以下であり、さらに別の態様として、１０重量％以上３０重量％以下であり、また別の態様として、２０重量％以上３０重量％以下である。
【００３０】
本発明に用いられる「放出制御基剤」としては、ある態様として、ハイドロゲルを形成する高分子（ハイドロゲル形成高分子）であれば制限されない。また他の態様として、化合物Ａの放出を制御する基剤であれば制限されない。
他の態様として、「放出制御基剤」としては、ゲル化時の粘度が高いものが挙げられる。例えば、ある態様として、１％水溶液（２５℃）の粘度が１０００ｃｐｓ以上を有するものである。別の態様として、ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、１０万以上、他の態様として１０万以上７００万以下である。また、高分子物質の性状はその分子量に依存し、より高分子量のものが好ましく、ある態様として粘度平均分子量２００万以上、他の態様として粘度平均分子量４００万以上のものが挙げられる。
【００３１】
このような「放出制御基剤」としては、例えば、ある態様として、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）（例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３（平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（平均分子量５００万、粘度：５５００−７５００ｃｐｓ（同））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１（平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｃｐｓ（同））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ（平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｃｐｓ（２％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ（平均分子量：１００万、粘度：４００−８００ｃｐｓ（２％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−１１０５（平均分子量：９０万、粘度：８８００−１７６００ｃｐｓ（５％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−２０５（平均分子量：６０万、粘度：４５００−８８００ｃｐｓ（５％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０（平均分子量：３０万、粘度：６００−１２００ｃｐｓ（５％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−８０（平均分子量：２０万、粘度：５５−９０ｃｐｓ（５％水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１０（平均分子量：１０万、粘度：１２−５０ｃｐｓ（５％水溶液２５℃））；ダウケミカル社製）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（例えば、商品名メトローズ９０ＳＨ１０００００（粘度：４１００−５６００ｃｐｓ（１％水溶液２０℃））、メトローズ９０ＳＨ５００００（粘度：２９００−３９００ｃｐｓ（同））、メトローズ９０ＳＨ３００００（粘度：２５０００−３５０００ｃｐｓ（２％水溶液２０℃））；信越化学工業社製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（例えば、商品名サンローズＦ−１５０ＭＣ（平均分子量：２０万、粘度１２００−１８００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、サンローズＦ−１０００ＭＣ（平均分子量：４２万、粘度８０００−１２０００ｃｐｓ（同））、サンローズＦ−３００ＭＣ（平均分子量：３０万、粘度２５００−３０００ｃｐｓ（同））日本製紙社製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（例えば、商品名ＨＣダイセルＳＥ８５０（平均分子量：１４８万、粘度２４００−３０００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、ＨＥＣダイセルＳＥ９００（平均分子量：１５６万、粘度４０００−５０００ｃｐｓ（同））ダイセル化学工業社製）、もしくはカルボキシビニルポリマー（例えば、商品名カーボポール９４０（平均分子量約２５０万）；Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）等が含まれる。他の態様として、平均分子量２００万以上のＰＥＯが含まれる。長期間、例えば１２時間以上の放出の持続を必要とする場合には、より高分子、ある態様として、平均分子量４００万以上もしくはより粘度の高い、好ましくは１％水溶液２５℃の粘度が３０００ｃｐｓ以上である高分子が好適なものとして挙げられる。これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、１種もしくは２種以上を混合して用いることができる。又、２種以上の高分子物質からなり、全体として上記本発明に適する性状を有する混合物も本発明のハイドロゲルを形成する高分子物質として好適に用いることができる。
【００３２】
他の態様として、粘度平均分子量が２００万以上７００万以下のハイドロゲル形成高分子である。
例えば、ある態様としてポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。他の態様としてポリエチレンオキサイドなどが挙げられる。
【００３３】
ハイドロゲル形成高分子の添加量としては、公知化合物Ａの重量に対して、ある態様として５重量％以上５００重量％以下であり、他の態様として、１０重量％以上８０重量％以下であり、別の態様としては、１０重量％以上６０重量％以下である。単位製剤あたり、ある態様として３重量％以上６０重量％以下であり、他の態様として、５重量％以上３０重量％以下であり、別の態様としては、５重量％以上２０重量％以下である。
【００３４】
本発明の放出制御医薬組成物には、所望により更に親水性基剤を添加してもよい。
本発明に用いられる「親水性基剤」としては、ある態様として親水性基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で５ｍＬ以下であり、他の態様として４ｍＬ以下のものである。水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。具体的には、例えば、ある態様として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；例えば、商品名ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００；日本油脂社製）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例えば、商品名ＰＶＰ  Ｋ３０  ＢＡＳＦ社製）のような水溶性の高い高分子や、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えば、デキストラン４０）、ブドウ糖、スクロース等の糖類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば、プルロニックＦ６８；旭電化社製等）等の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類あるいはクエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類が挙げられる。他の態様として、ＰＥＧ６０００、ＰＶＰ、Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。
別の態様として、好ましくはＰＥＧ８０００、クエン酸、スクロースなどが挙げられる。
なお、本発明に用いられる酸性物質のうち、クエン酸、酒石酸の一部を本発明の親水性基剤の一部とみなす態様も取りうる。
親水性基剤は１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００３５】
親水性基剤の添加量としては、公知化合物Ａの重量に対して、ある態様として５重量％以上１００重量％以下であり、他の態様として、１０重量％以上８０重量％以下であり、さらに別のある態様として、１００重量％以上１２０重量％以下である。単位製剤あたり、ある態様として３重量％以上５０重量％以下であり、他の態様として、５重量％以上３０重量％以下である。  
【００３６】
本発明の放出制御医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤などが使用される。
【００３７】
賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖水和物などが挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００３８】
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３９】
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
流動化剤としては軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
医薬添加剤としては、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
また、添加量については、いずれの賦形剤についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
【００４０】
本発明の放出制御医薬組成物の剤形としては、好ましい剤形は患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤である。例えば、ある態様として、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ等であり、他の態様として、錠剤である。
【００４１】
以下に本発明の放出制御医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明の放出制御医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、成形（打錠）、フィルムコーティング等、公知の方法により製造可能である。
【００４２】
粉砕工程
粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例としてハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ピンミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００４３】
混合工程
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。混合装置としては、例としてＶ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などが挙げられる。混合条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００４４】
造粒工程
造粒機として、例えば高速攪拌造粒機等が挙げられる。造粒方法として、例えば、ある態様として、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。他の態様として高速攪拌造粒法である。
結合剤液は、水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解又は分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
結合剤液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００４５】
造粒後に乾燥することもできる。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されないが、例えば、通風乾燥や減圧乾燥が挙げられる。乾燥後に一定以上の大きさの粗大粒子を取り除く整粒を行ってもよい。
造粒前に化合物Ａと過飽和維持剤とを含む固体分散体を調製し、固体分散体に酸性物質、及び各種添加剤を混合し、造粒してもよい。
【００４６】
成形工程
成形工程では、造粒品、又は造粒品に各種医薬添加剤を混合した混合品をカプセルに充填してカプセル剤としたり、回転式打錠機を用いて圧縮成形し、錠剤とすることができる。
圧縮工程としては、本発明の放出制御医薬組成物を成形する方法であれば装置、手段とも特に制限されない。例えば、薬物と適当な医薬添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、造粒品に更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えば回転式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどが挙げられる。打錠圧などの打錠条件としては、錠剤を成形でき、製造工程中に錠剤が破損しない打錠圧であれば特に制限されない。
【００４７】
フィルムコーティング工程
適宜打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。
フィルムコーティング剤としては、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、三二酸化鉄（赤色、黄色）、酸化チタン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。フィルムコーティング剤は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
フィルムコーティング率は、錠剤にフィルムコートを形成する率であれば特に制限されない。
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例、比較例、参考例及び試験例をあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
化合物Ａ臭化水素酸塩は、特許文献１（ＷＯ２００７／０７７９４９）に記載の方法により製造したものを使用した。【００４９】
参考例１〜６
表１に示す処方に基づき、化合物Ａ臭化水素酸塩（アステラス製薬製、以下同じ）、酸性物質（無水クエン酸：小松屋社製、リンゴ酸：関東化学社製、酒石酸：小松屋社製、フマル酸：関東化学社製、アスコルビン酸：関東化学社製、コハク酸：和光純薬社製、以下、特に断りがない場合は同様）、ポリエチレンオキサイド（分子量７００万、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３、ダウケミカル社製、以下特に断りがない場合は同様）、及びステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴ、メルク社製）を乳鉢乳棒を用いて混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、錠剤（直径９ｍｍ）を製した。【００５０】
比較例１
本発明における酸性物質を添加しないで、製剤の大きさを同一とするため、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ８０００（Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ ８０００、クラリアント社製、以下特に断りがない場合は同様））を配合して、比較用の医薬組成物（錠剤）を製した。【００５１】
【表１】
2013147135.tif 000003
【００５２】
実施例１〜４、比較例２〜４
表２に示す処方に基づき、各種添加剤を乳鉢乳棒を用いて混合した。混合物をオイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）と比較用の医薬組成物（錠剤）を製した。なお、分子量２００万のポリエチレンオキサイドとしては、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、ダウケミカル社製（以下、以下特に断りがない場合は同様）を、ヒプロメロースとしては、ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製（以下、以下特に断りがない場合は同様）を、結晶セルロースとしては、Ｃｅｏｌｏｕｓ  ＰＨ１０１、旭化成製（以下、以下特に断りがない場合は同様）を、ラウリル硫酸ナトリウムとしては、ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬＳ、ニッコーケミカルズ製（以下、以下特に断りがない場合は同様）をそれぞれ用いた。【００５３】
【表２】
2013147135.tif 000004
【００５４】
実施例５〜８
表３に示す処方に基づき、化合物Ａ臭化水素酸塩２９９．７ｇ、無水クエン酸（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ社製）３２０．０ｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｏｕｓ  ＰＨ１０１）１２９．１ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）３０４．０ｇを、高速攪拌造粒機（ＰＭＡ  １  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、ＧＥＡ社製）を用いて混合後、精製水を添加し湿式造粒を行った。流動層造粒機（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｄｒｙｅｒ  Ｓ−２、Ｎｉｒｏ社製）を用いて乾燥し、整粒機（Ｑｕａｄｒｏ  ｍｉｌｌ  １９７Ｓ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社製）を用いて整粒した後、必要量のポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３）、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎ社製）を混合機（４−ＱＴ．  Ｖ−ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ、Ｏ’Ｈａｒａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、ＲＩＶＡ社製）を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物（素錠）を製した（錠剤直径６、７、９、１２ｍｍ）。フィルムコーティング機（Ｌａｂｃｏａｔ、Ｏ’Ｈａｒａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて、錠剤重量に対して３重量％フィルムコーティング（オパドライ０３Ｆ４２１９２、カラコン社製）することにより、本発明の放出制御医薬組成物（フィルムコーティング錠）を製した。【００５５】
【表３】
2013147135.tif 000005
【００５６】
実施例９〜１４及び１６〜１８
表４及び表５に基づき、造粒物として９９０ｇのスケールで、化合物Ａ臭化水素酸塩、無水クエン酸、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｏｕｓ  ＰＨ１０１）、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）を高速攪拌造粒機（ＶＧ−０５、パウレック社製）を用いて混合後、精製水を添加し湿式造粒を行った。本造粒品を流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）を用いて乾燥した後、整粒機（パワーミルＰ−０４Ｓ、ダルトン社製）で整粒することにより造粒物を得た。造粒物にポリエチレンオキサイド（分子量７００万又は分子量２００万）、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎ社製）、軽質無水ケイ酸（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｅｖｏｎｉｋ社製、以下特に断りがない場合は同様）を混合し、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｘ１８ＳＳ−ＩＩＷ、畑鉄工所社製）を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を製した。【００５７】
実施例１５、１９及び２０
実施例９〜１４及び１６〜１８と同様にして、表４及び表５に基づき、化合物Ａ臭化水素酸塩、無水クエン酸、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｏｕｓ  ＰＨ１０１）、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）を高速攪拌造粒機を用いて混合後、精製水を添加し湿式造粒を行った。本造粒品を流動層造粒機を用いて乾燥した後、整粒機を用いて整粒することにより造粒物を得た。造粒物にヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、ダウケミカル社製）、ポリエチレンオキサイド（分子量７００万又は分子量２００万）、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎ社製）、軽質無水ケイ酸（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００）を混合し、ロータリー打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を製した。【００５８】
【表４】
2013147135.tif 000006
【００５９】
【表５】
2013147135.tif 000007
【００６０】
実施例２１〜２５
表６に示す処方に基づき、各種添加剤を乳鉢乳棒を用いて混合した。混合物をオイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を製した。
【表６】
2013147135.tif 000008
【００６１】
試験例１
参考例１〜６の製剤、及び対照製剤（比較例１の製剤）について、薬物溶出性を評価した。ＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを１％添加した試験液９００ｍＬ（３７℃）を試験液として用い、日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った（パドル回転数１００ｒｐｍ）。溶出試験開始後、経時的にサンプリングしその吸光度を分光光度計を用いて測定することにより溶出率を算出した。なお、対照製剤については、０．１Ｎ塩酸を試験液として用いて、同様に薬物溶出性を評価した。【００６２】
対照製剤のｐＨ６．８リン酸緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを１％添加した試験液中における溶出率は、０．１Ｎ塩酸と比して顕著に遅延した（図１）。これは、公知化合物Ａ臭化水素酸塩の溶解度が酸性では高いのに対し、ｐＨ６．８リン酸緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを１％添加した試験液では薬物溶解度が低いために製剤（錠剤）内部における薬物の溶解速度が低下したためと考えられた。これに対し、酸性物質を添加した参考例１〜６の製剤は対照製剤と比してｐＨ６．８における溶出速度が改善した。その中でも特に、無水クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、酒石酸を添加した際に大きく溶出性を改善した。【００６３】
試験例２
過飽和維持剤である、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製、以下特に断りがない場合は同様）、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）、及びヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースの混合物について、化合物Ａ臭化水素酸塩の過飽和維持能を評価した。試験液としてＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液４８８ｍＬ（３７℃）を用い、表７に示す量のヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースを溶出試験機ベッセルに添加し完全に溶解させた。化合物Ａ臭化水素酸塩水溶液（フリー体の濃度として１０ｍｇ／ｍＬ）１２ｍＬをベッセルに滴下し、パドルを１００ｒｐｍにて回転させた。１時間後まで経時的にサンプリングし、溶液の吸光度を分光光度計を用いて測定し化合物Ａの薬物濃度を算出した（表７）。【００６４】
その結果、過飽和維持剤未添加（公知化合物Ａ臭化水素酸塩単独）では、薬物溶液添加１０分後の薬物濃度は１６９．７μｇ／ｍＬであったのに対し、６０分後では３６．４μｇ／ｍＬまで低下し、公知化合物Ａ臭化水素酸塩の再結晶を認めた。これに対し、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロース、さらには両者の混合物は、１０分及び６０分後いずれも高い薬物濃度を示した。【００６５】
【表７】
2013147135.tif 000009
【００６６】
試験例３
溶出試験法（パドル法）を用いて溶出性（過飽和）評価を行った。試験液系は試験例２と同様の条件で日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った。表８に示す各種添加剤（ポリビニルアルコール：ＰＶＡ、日本合成化学社製，ヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ−Ｌ，ヒプロメロース：ＴＣ−５Ｅ，ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート：ＨＰＭＣ−ＡＳ、信越化学工業社製）１２０ｍｇを溶出試験機ベッセルに添加し完全に溶解させた。化合物Ａ臭化水素酸塩水溶液（フリー体濃度として、１０ｍｇ／ｍＬ）１２ｍＬをベッセルに滴下し、パドルを１００ｒｐｍにて回転させた。１４時間後にサンプリングし、溶液の吸光度を分光光度計を用いて測定し化合物Ａの薬物濃度を算出した。【００６７】
その結果、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加した際の薬物濃度は、それぞれ、８５．１μｇ／ｍＬ、８０．５μｇ／ｍＬ、７８．５μｇ／ｍＬとなり、過飽和維持剤未添加品の薬物濃度２０．３μｇ／ｍＬと比して顕著に高く、かつ１４時間経過後も過飽和を維持していることが明らかとなった（表８）。一方、ポリビニルアルコールを添加した場合の薬物濃度は２３．７μｇ／ｍＬであり過飽和維持剤未添加品と同程度であった。【００６８】
【表８】
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【００６９】
試験例４
比較例２、３、４、実施例１の錠剤について薬物溶出性を評価した。試験液として、０．１Ｎ塩酸又はｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ（３７℃）を用い、１ベッセルあたり５錠投入し、日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った。なお図中の縦軸１００％は、公知化合物Ａ濃度として１３３．３μｇ／ｍＬに該当する。
０．１Ｎ塩酸液中においてはいずれの錠剤も持続安定的な薬物溶出性を示し、５時間で８５〜１００％の薬物を放出した（図２）。一方、ｐＨ６．８中においては、比較例２の錠剤は５時間後においても溶出率７％（薬物濃度９．３μｇ／ｍＬ）未満にとどまった（図３）。酸性物質として無水クエン酸を添加した比較例３の錠剤では溶出試験開始直後では溶出率の改善を認めたものの、その後持続的な溶出は認められず５時間後において１０％（薬物濃度１３．３μｇ／ｍＬ）未満の溶出率であった。これはｐＨ６．８では、公知化合物Ａ臭化水素酸塩の薬物溶解度が低いためと考えられた。ヒプロメロースを添加した比較例４の錠剤では溶出試験開始２時間後では比較例３と比して溶出率の改善が認められたものの、５時間後においては２２％（薬物濃度２９．３μｇ／ｍＬ）の溶出率であった。これに対し、酒石酸及びヒプロメロースを配合した実施例１の錠剤は溶出試験開始３時間まで持続安定的な溶出性を示し、比較例２、比較例３及び比較例４と比して溶解度が低いｐＨ６．８における薬物溶出性を大きく改善した。試験開始５時間においても薬物溶出率は４０％（薬物濃度５３．３μｇ／ｍＬ）以上であり、ｐＨ６．８における薬物溶解度を大きく改善し、かつ５時間経過後も溶解度の過飽和を維持することが明らかとなった。【００７０】
試験例５
比較例２の錠剤の経口吸収性を評価した。評価系として投与１８時間以上絶食させたイヌを用いた。イヌの胃内ｐＨを強制的に酸性にコントロールするために、錠剤投与前にペンタガストリン（大腿部筋肉内投与；錠剤投与３０分前、錠剤投与３０分後、９０分後投与）処置を施した。
比較例２の錠剤６錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処置によりその胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度パターンを示した（図４）。最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）及び投与後２４時間までの血漿中薬物濃度推移曲線下面積（ＡＵＣ）はそれぞれ１３４６ｎｇ／ｍＬ及び１１１０２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００７１】
試験例６
比較例２の錠剤の経口吸収性を評価した。評価系として投与１８時間以上絶食させたイヌを用いた。イヌの胃内ｐＨを強制的に中性にコントロールするために、錠剤投与前にファモチジン（大腿部筋肉内投与；錠剤投与９０分前、３０分前投与）投与処置を施した。
比較例２の錠剤６錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をファモチジン処理により胃内ｐＨを中性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、血漿中薬物濃度は顕著に低く（図４）、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２６８ｎｇ／ｍＬ及び３０９６ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験例５で評価したペンタガストリン処理を施したイヌに投与した際のＣｍａｘ及びＡＵＣと比してそれぞれ０．２０倍及び０．２８倍と低かった。【００７２】
試験例７
比較例３の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例６と同じ評価系を用いた。比較例３の錠剤６錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をファモチジン処理により胃内ｐＨを中性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、投与後１時間までの血漿中薬物濃度推移は試験例５のペンタガストリン処理時と同様のパターンを示したが、その後持続を認めなかった（図４）。Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ４６４ｎｇ／ｍＬ及び３３７７ｎｇ・ｈ／ｍＬと、試験例５で評価した比較例２のペンタガストリン処理時と比してそれぞれ０．３４倍及び０．３０倍と低かった。【００７３】
試験例８
実施例１の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例１の錠剤６錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度パターンを示し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２３２６ｎｇ／ｍＬ及び１５２８５ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００７４】
試験例９
実施例１の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例６と同じ評価系を用いた。実施例１の錠剤６錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をファモチジン処理により胃内ｐＨを中性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度の上昇を認め（図４）、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１７４６ｎｇ／ｍＬ及び１４８７９ｎｇ・ｈ／ｍＬと、試験例８で評価した実施例１のペンタガストリン処理時と比してそれぞれ０．７５倍及び０．９７倍であった。【００７５】
試験例１０
実施例２の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例２の錠剤８錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１９４２ｎｇ／ｍＬ及び１２９２７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００７６】
試験例１１
実施例３の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例３の錠剤１錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与し血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２２３２ｎｇ／ｍＬ及び１６４５２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００７７】
試験例１２
実施例４の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例４の錠剤１錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２０９１ｎｇ／ｍＬ及び１６０８１ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００７８】
試験例５、６の結果より、酸性物資及び過飽和維持剤を含有しない比較例２の錠剤では、胃内ｐＨが酸性時と中性時のＰＫパラメータの変動が大きい（Ｃｍａｘ及びＡＵＣで０．２０及び０．２８倍）ことが明らかとなった。また試験例７より酸性物質を配合した比較例３の処方では、投与直後の経口吸収性は改善したものの、その効果は短時間であった。
これに対し、酸性物質及び過飽和維持剤（高分子）を含有する処方では、試験例８、９の結果より、胃内ｐＨが酸性時と中性時のＰＫパラメータ変動幅が小さい（Ｃｍａｘ及びＡＵＣで０．７５倍及び０．９７倍）ことが判明した。以上より、酸性物質及び過飽和維持剤を配合することにより、放出制御製剤中における公知化合物Ａ臭化水素酸塩の過飽和を維持することで、消化管の中性ｐＨ環境においても持続的に薬物を放出し、消化管内のｐＨ変動によるＰＫパラメータ変動を低下させたものと考察する。【００７９】
試験例１３
実施例５の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例５の錠剤８錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１９４２ｎｇ／ｍＬ及び１２９２７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（図５）。【００８０】
試験例１４
実施例２２の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例２２の錠剤１錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２３３２ｎｇ／ｍＬ及び１６４５２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（図５）。【００８１】
試験例１５
実施例２３の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例２３の錠剤１錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２０９１ｎｇ／ｍＬ及び１６０８１ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（図５）。【００８２】
試験例１６
実施例６の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例６の錠剤４錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１３２９ｎｇ／ｍＬ及び９７４９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００８３】
試験例１７
実施例１７の錠剤の経口吸収性を評価した。試験例５と同じ評価系を用いた。実施例１７の錠剤１錠（公知化合物Ａ臭化水素酸塩として１５０ｍｇ）をペンタガストリン処理により胃内ｐＨを酸性にしたイヌに水５０ｍＬとともに経口投与した結果、持続的な血漿中薬物濃度プロファイルを示しＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１６３５ｎｇ／ｍＬ及び１１４３９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。【００８４】
試験例１８
実施例５、実施例２２及び２３の錠剤について、薬物溶出性を評価した。なお、実施例５の錠剤については１ベッセルあたり８錠投入した。ＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ（３７℃）を試験液として用い、日本薬局方溶出試験法第二法に従い溶出試験を行った（パドル回転数１００ｒｐｍ）。溶出試験開始後、経時的にサンプリングしその吸光度を分光光度計を用いて測定することにより溶出率を算出した。なお図中の縦軸１００％は、公知化合物Ａ濃度として、１３３．３μｇ／ｍＬに該当する（図６）。【００８５】
試験例１８において、実施例５、実施例２２及び２３の錠剤共に、溶出試験開始６時間まで持続安定的な溶出を示し、試験開始６時間においては溶出率は６０％（薬物濃度８０．０μｇ／ｍＬ）以上であり、１４時間においては溶出率は３０％（薬物濃度４０．０μｇ／ｍＬ）以上を示した。ｐＨ  ６．８での薬物溶解度（１０．９μｇ／ｍＬ）と比して、非常に高い値を示し、長時間過飽和を維持できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明によれば、優れたＪＡＫ３阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患を含む、種々の免疫性疾患の治療及び／又は予防剤の有効成分として有用である化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御医薬組成物に対して、高い生物学的利用能を付与することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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