(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：
【化１】
0005923108.tif 000028
式中、
Ｒ１は、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し；
Ｒ２は、水素、メチル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ３及びＲ４は共にメチルを表すか；又はＲ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；そして
ＱはＯ又はＳを表す。
【請求項２】
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し；
Ｒ２が水素又はメチルを表し；
Ｒ３及びＲ４が共にメチルを表すか；又はＲ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一
緒に、シクロプロピル環を形成し；そして
ＱがＯを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたフェニルを表す；
請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が１個の置換基により置換されたフェニル基を表す場合には、当該フェニル基がメタ−位において置換される；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素又はメチルを表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が共にメチルを表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
ＱがＯを表す；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−
ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；及び
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
又はその化合物の塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療において使用するための；及び免疫応答の調節のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、そして特にＡＬＸ受容体アゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＬＸＲ（別名Ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  受容体、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ２；国際公開公報第２００３／０８２３１４号にヌクレオチド配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１及びアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２として開示）は、Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ＡＬＸＡは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ＡＬＸＲ導入細胞において、脂質代謝物、ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４（ＬＸＡ４）及びそのアナログが、ＡＬＸＲと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びＧ−タンパク質の活性化を増大させることが見出された（Ｃｈｉａｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００６、５８、４６３−４８７）。ＬＸＡ４の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてＬＸＡ４が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。ＬＸＡ４、又は誘導体、又は安定なアナログがｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である（Ｓｃｈｗａｂ及びＳｅｒｈａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、４１４−４２０）。ＡＬＸＲはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチド及びアミロイド−ベータ  １−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能受容体としても同定され（概説については、Ｌｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ  Ｌｅｔｔ．、２００７、１４、８４６−８５３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（Ｙａｚａｗａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００１、１５、２４５４−２４６２）。マクロファージ及び小膠細胞上でのＡＬＸＲの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるＧ−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ａｂ４２が過剰生産され、蓄積するＡＤ脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ＡＬＸＲは、ＳＤ脳中のＡｂ４２によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。また、神経保護能力を有するペプチド、ヒューマニン（ＨＵＭＡＮＩＮ）（ＨＮ）は、ヒトＡＬＸＲを、Ａｂ４２と単核食細胞及び神経細胞株上で共有していることが報告されており、ＨＮの神経保護作用が、そのＡＬＸＲの競合的な占有に関連することが示唆されている（Ｙｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１７２、７０７８−７０８５）。
【０００３】
ＡＬＸＲアゴニストの生物学的特性は、単核球／マクロファージ／小膠細胞／樹状細胞の移動／活性化、好中球の移動／活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び／又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び／又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
本発明は、ヒトＡＬＸ受容体の非ペプチド性アゴニストであるヒドロキシル化アミノト
リアゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である；加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答（特に、免疫化によって誘起される免疫応答。）の調節に有用である。
【０００５】
ＷＯ２００９／０７７９９０に開示された、ＡＬＸ受容体アゴニストでもあるアミノトリアゾール誘導体と比較して、本出願の化合物は、ヒト又はラット血漿中における安定性について試験した場合、顕著に改善されたプロファイルを示す。加えて、驚くべきことに、第三アルコールが、式（I）に従って、オキサゾール−２−イル基の４位に結合する場合にのみ、ＡＬＸ受容体アゴニストとして高い活性を示すことが見出された。試験を行った他のヘテロアリール第三アルコール誘導体は、顕著に低い活性を示した。これは、種々のヘテロアリール基について高い活性を示したＷＯ２００９／０７７９９０に開示のアセチル誘導体とは対照的である。
【０００６】
さらなるアミノトリアゾール誘導体がＷＯ２０１０／１４３１５８及びＷＯ２０１０／１４３１１６に開示されており；ＡＬＸ受容体アゴニストとしてのアミノピラゾール誘導体がＷＯ２００９／０７７９５４に記載されている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の種々の態様を以下に記述する：
１）  本発明は、式（Ｉ）のヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
【化１】
0005923108.tif 000002
式中、
Ｒ１は、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し；
Ｒ２は、水素、メチル又はシクロプロピル（特に、水素又はメチル）を表し；
Ｒ３及びＲ４は共にメチルを表すか；又はＲ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；そして
ＱはＯ又はＳを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０００８】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【０００９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も又は組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル等の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。最も好ましくはメチルである。
【００１０】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。好ましくはエトキシ及びメトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００１１】
「フルオロアルキル」という用語は、１又はそれ以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１から５個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルキル基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル及びジフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００１２】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又はそれ以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルコキシ基は１〜２個の炭素原子を含み、１〜５個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。最も好ましくはトリフルオロメトキシである。
【００１３】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを、そして最も好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００１４】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し；
Ｒ２が水素又はメチルを表し；
Ｒ３及びＲ４が共にメチルを表すか；又はＲ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；そして
ＱがＯを表す；
態様１）に従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１５】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のフルオロ、クロロ、メチル若しくはメトキシで置換されたフェニルを表し；
Ｒ２が水素又はメチルを表し；
Ｒ３及びＲ４が共にメチルを表し；そして
ＱがＯを表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１６】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルを表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１７】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで（そして特に、フルオロ、クロロ、メチル若しくはメトキシで）置換されたフェニルを表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１８】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで（そして特に、メチル若しくはメトキシで）で置換されたフェニルを表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１９】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が１個の置換基により置換されたフェニル基を表す場合には、当該フェニル基がメタ−位において置換される；
態様１）〜６）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２０】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素又はメチルを表す；
態様１）〜７）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２１】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表す；
態様１）〜７）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２２】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２がメチルを表す；
態様１）〜７）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２３】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３及びＲ４が共にメチルを表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２４】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する；
態様１）、２）又は４）〜１０）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２５】
１３）  本発明のさらなる態様は、
ＱがＯを表す；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２６】
１４）  本発明のさらなる態様は、
ＱがＳを表す；
態様１）又は４）〜１２）のいずれか１つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２７】
１５）  態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；及び
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００２８】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【００３０】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００３１】
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＬＸ受容体を調節し、すなわち、ＡＬＸ受容体アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プ
リオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、これらは、免疫反応（特に、免疫化によって惹起される免疫反応）の調節に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等の疾患の予防又は治療に有用である。
【００３２】
特に、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に適切である。
【００３３】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない：
１）  急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道又は肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）；肺気腫；及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ及びＣＯＬＤを含む。
【００３４】
２）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。
【００３５】
３）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。
【００３６】
４）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性（非アレルギー性）喘息若しくは外因性（アレルギー性）喘息、コントロール良好性喘息（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、コントロール不良性喘息（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。
【００３７】
５）  さらなる態様において、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に適切である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含む：
５ａ）  特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
【００３８】
５ｂ）  さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。
【００３９】
５ｃ）  さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎（前部、中間部及び後部）、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル（そして特に、結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル）等の眼に影響を与える疾患及び状態；鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患（そして特にアレルギー性鼻炎）；並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性せきつい炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力
症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患（そして特に、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎）；を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
５ｄ）  さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、関節リウマチ、橋本病及びＩ又はＩＩ型糖尿病を含む。
【００４１】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。
【００４２】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染の予防又は治療に適切である。
【００４３】
ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染は、ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害の群の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に適切である。
【００４５】
心血管障害は、（心臓を含む）心血管系統の１又は２以上の病的状態及び依存性組織の疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害（心筋症又は心筋炎）；大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患（大血管性疾患）；網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び（高血圧性及び／又は糖尿病性疾患を含む）代謝疾患（微小血管障害）；並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に適切である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク９５（ＰＳＤ−９５）の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失又は減少、プロテインキナーゼ活性（例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性）、行動障害、細胞損傷（例えば、神経細胞損傷）、細胞死（例えば、神経細胞死）及び／又はアミロイド班のアミロイドβ沈着
等の酸化ストレス関連反応を意味する。
【００４７】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に適切である。
【００４８】
特に、神経障害は、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄性筋萎縮症、（球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、脊髄小脳失調症１、２、３（マシャド・ジョセフ病）、６、７、１７型等の）ポリグルタミン症及び大脳マラリア（そして特に、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予防又は治療に適切である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、プリオン介在疾患の予防又は治療に適切である。プリオン介在疾患は、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アミロイド介在障害の治療に適切である。アミロイド介在障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）；レビー小体型認知症；ダウン症；アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、血管性認知症、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス（そして特に、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型
糖尿病及び老人性心アミロイドーシス）を含む。
【００５２】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に適切である。
【００５３】
免疫応答の調節は、少なくとも１つの抗原と少なくとも１つの態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも１つの態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化（すなわち、獲得及び／又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は調節）のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の１又は２以上を含む：
１）  抗原を単独で投与した場合と比較した、態様１）〜１５）に従う少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進；
２）  少量の抗原（例えば、毒素又は病原体）、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強；及び
３）  より効果的な抗腫瘍治療。
【００５４】
さらに、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に適切である。
【００５５】
特に、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）、並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、コントロール良好性喘息、コントロール不良性喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー（そして特に、急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、コントロール良好性喘息、コントロール不良性喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー）；
２）  好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害；歯周炎；糸球体腎炎；嚢胞性線維症；等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離；等の皮膚病；
３）  結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患；並びに自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）；等の炎症相を有する疾患；
４）  ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害等のＨＩＶ−介在レトロウイルス感染；
５）  細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症；
６）  発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害；
７）  伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）等のプリオン介在疾患；
８）  アミロイド介在障害；
９）  嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
【００５６】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明はまた、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【００５８】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【００５９】
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６０】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６１】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００６２】
本明細書における、式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。
【００６３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは
「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
【００６４】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００６６】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは、式（Ｉ）に定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。
【００６７】
アルコールのメタンスルホニルクロリドとの反応により、使用する反応条件に応じて、各塩化物又は各メシレート誘導体が形成される；そのような反応条件にわずかに変更を加えるだけで、当該反応の結果に影響を与えるかもしれないことは、当該技術分野においてよく知られている；通常は、塩化物及びメシレートの両反応物は共に、下記の反応における求電子試薬として有用であることが理解されるべきである。
【００６８】
Ａ．  最終化合物の合成
Ａ．ａ）  式（Ｉ）の化合物は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、適宜なカルボン酸クロリドと反応させることにより、構造１のアミンから製造することができる。適宜なカルボン酸クロリドは、トルエン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＤＭＦの存在下、対応する構造６のカルボン酸から、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。あるいは、構造１のアミンは、ｒｔ付近の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２（又はＣＨ２Ｃｌ２とＤＭＦの混合物）等の適宜な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ、又はＴＢＴＵ、又はＨＢＴＵ、又はＰｙＢＯＰ等の標準的アミドカップリング条件を用いて、構造６の適宜なカルボン酸とカップリングすることができ、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００６９】
【化２】
0005923108.tif 000003
【００７０】
Ａ．ｂ）  あるいは、Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃とｒｔの範囲の温度にて、ＤｉＢＡＬ−Ｈ等の試薬を用いた標準的な還元条件下において、構造２のエステルを対応するアルコールへ還元することにより製造してもよい。
【００７１】
【化３】
0005923108.tif 000004
【００７２】
Ａ．ｃ）  あるいは、Ｒ３及びＲ４が共にメチルを表す式（Ｉ）の化合物は、ｒｔより低い温度（好ましくは約−７８℃）にて、ＴＨＦ等の溶媒中で、メチルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を構造３のケトンに付加することにより、あるいは、約０℃の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で、トリアルキルアルミニウム試薬を付加することにより、対応する第三アルコールを与えることにより製造してもよい。
【００７３】
【化４】
0005923108.tif 000005
【００７４】
Ｂ．  中間体の合成
構造１の化合物は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ２等の金属触媒の存在下、水素化による、あるいはＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ等の溶媒混合物中、ｒｔから約９５℃の範囲の温度における、アンモニウムクロリドの存在下での、鉄等の金属を用いた還元による、ニトロ基の還元により、構造４の化合物から得ることができる。
【００７５】
【化５】
0005923108.tif 000006
【００７６】
構造４の化合物は、アセトン又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ又は８０℃付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、（テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに）、構造５の化合物を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．８、５１−５６、１９７１）と反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、ｒｔ又は５０℃付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行ってもよい。
【００７７】
【化６】
0005923108.tif 000007
【００７８】
Ｒ３及びＲ４がメチルを表す構造５の化合物は、ｒｔより低い温度（好ましくは約−７８℃）にて、ＴＨＦ等の溶媒中で、メチルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬をメチル  ２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００１、５、３７−４４）に付加することにより、あるいは、約０℃の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で、トリアルキルアルミニウム試薬を付加することにより、対応する第三アルコールを与えることにより製造してもよい。
【００７９】
あるいは、Ｒ３及びＲ４がメチルを表す構造４の化合物は、ｒｔより低い温度（好ましくは約−７８℃）にて、ＴＨＦ等の溶媒中で、メチルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を１−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール-4−イル）エタノン（ＷＯ２００９／０７７９９０、１０５頁）に付加することにより、あるいは、約０℃の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で、トリアルキルアルミニウム試薬を付加することにより、対応する第三アルコールを与えることにより製造してもよい。
【００８０】
構造２の化合物は、メチル  ２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
２００１、５、３７−４４）を出発物質として、下記のシークェンスに従って製造してもよい：ａ）  １２０℃付近の温度にて、無水酢酸と酢酸ナトリウムの酢酸中の混合物で処理することによるアセテートの形成  ｂ）  ナトリウムメタノレートを用いたアセテートの開裂  ｃ）  ＴＢＤＭＳ等の保護基による得られたアルコールの保護  ｄ）  テトライソプロポキシチタン（ＩＶ）とエチルマグネシウムブロミドで処理することによるシクロプロパン化  ｅ）  ピリジン中の塩化ピバロイルで処理することによる第三アルコールの保護  ｆ）  ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いたＴＢＤＭＳの脱保護  ｇ）  トリエチルアミンの存在下における、ＭｓＣｌで処理することによるメシレートの形成  ｈ）  アセトン又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ又は８０℃付近の温度における、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下での（テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに）、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとのカップリング（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ
２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．８、５１−５６、１９７１）。あるいは、反応は、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、ｒｔ又は５０℃付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行ってもよい、ｉ）  ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ２等の金属触媒の存在下での、水素化による、あるいはＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ等の溶媒混合物中、ｒｔから約９５℃の範囲の温度における、塩化
アンモニウムの存在下での、鉄等の金属を用いた還元による、ニトロ基の還元、  ｊ）  Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下での、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中における、ｒｔ付近の温度での、カルボン酸無水物とのカップリング。適宜なカルボン酸クロリドは、トルエン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＤＭＦの存在下、対応する構造６のカルボン酸から、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。あるいは、ｒｔ付近の温度における、ＣＨ２Ｃｌ２（又はＣＨ２Ｃｌ２とＤＭＦの混合物）等の適宜な溶媒中での、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下における、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ、又はＴＢＴＵ、又はＨＢＴＵ、又はＰｙＢＯＰ等の標準的アミドカップリング条件を用いた、構造６の適宜なカルボン酸とカップリング。
【００８１】
構造３の化合物は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）エタノン（ＷＯ２００９／０７７９９０、１０５頁）を適宜なカルボン酸クロリドと反応させることにより製造してもよい。適宜なカルボン酸クロリドは、トルエン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＤＭＦの存在下、対応する構造６のカルボン酸から、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。あるいは、１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）エタノンは、ｒｔ付近の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ、又はＴＢＴＵ、又はＨＢＴＵ、又はＰｙＢＯＰ等の標準的アミドカップリング条件を用いて、構造６の適宜なカルボン酸とカップリングすることができる。
【００８２】
構造６の酸は、市販されているか、当該技術分野において周知であるか又はＷＯ２００９／０７７９９０（１１２〜１１６頁）に記載の若しくは同様の方法に従って製造される。
【００８３】
【化７】
0005923108.tif 000008
【００８４】
（ＷＯ２００９／０７７９９０に記載の）１−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）エタノンもまた、（ＷＯ２００９／０７７９９０、１０５頁に記載の）メタンスルホン酸  ４−アセチル−オキサゾール−２−イルメチルエステルを、アセトン又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ又は８０℃付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下（テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに）、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．８、５１−５６、１９７１）と反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、ｒｔ又は５０℃付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行ってもよい。
【００８５】
実験の部（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ＡｃＣＮ            アセトニトリル
ＡｌＭｅ３          トリメチルアルミニウム
ａｑ．              水性
ＣＯＡＤ            慢性閉塞性気道疾患
ＣＯＬＤ            慢性閉塞性肺疾患
ＣＯＰＤ            慢性閉塞性肺疾患
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出器
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤｉＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ            ダルベッコ修正イーグル培地
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＣ５０              半数効果濃度
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ            蒸発光散乱検出器
ｅｑ．              当量
Ｅｔ                エチル
エーテル又はＥｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＨ              エタノール
ＦＣ                  シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ            蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＰＲＬ１            ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−１
ＧＳＨ                グルタチオン
ｈ                    時間
ＨＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
（Ｈａｎｋ’ｓ）ＢＳＳ    （ハンクス）平衡塩類溶液
ｈｅｐｔ              ヘプタン
ＨＩＶ                ヒト免疫不全ウイルス
ＨＬＭ                ヒト肝ミクロソーム
ＨＯＢｔ              ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＩＵ                  国際単位
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析
ｌｅｍ                発光波長
ｌｅｘ                励起波長
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ｍＭ                  ミリモル
μＭ                  マイクロモル
ＭＳ                  質量分析
Ｍｓ                  メタンスルホニル
ＮＡＤＰＨ            ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ｎｍ                  ナノメーター
ｎＭ                  ナノモル
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ｏｒｇ．              有機
ｐ                    パラ
ＰＧ                  保護基
ＰＴＦＥ              ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ロッシェル塩          酒石酸カリウムナトリウム
ＲＣＰ                放射化学的純度
ｒｆ                  保持係数
ｒｐｍ                分当たりの回転数
ｒｔ                  室温
ｓａｔ．              飽和
ＳＤＳ                ドデシル硫酸ナトリウム
ｓｏｌ．              溶液
ＴＢＡＦ              テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ            ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                  保持時間
ＵＶ                  紫外線
Ｖｉｓ                可視
【００８６】
Ｉ−化学
全般。すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで行う。
【００８７】
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。
【００８８】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、シリカゲル  ６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  シリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥＡ、ｈｅｐｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
【００８９】
ＬＣ−ＭＳ−条件１０（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３０００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ  ＥＬＳ  ２１００。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００コンパートメント内で温度制御された、Ｓｉｇｍａ
−ＡｌｄｒｉｃｈのＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋２％ＡｃＣＮ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：２．００ｍｉｎに渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【００９０】
ＬＣ−ＭＳ−条件０２（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ
Ｐｌｕｓ  ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ
ＳＢ−ＡＱ  ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【００９１】
ＬＣ−ＭＳ−条件０４（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ６８０、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ａ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、４．６×５０ｍｍ。溶出液：Ａ：水／ＮＨ３（［ＮＨ３］＝１３ｍｍｏｌ）；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：０．７５ｍｉｎに渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【００９２】
ＬＣ−ＭＳ−条件０６（別段の記載が無い限り）：分析用．ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された（４０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μＭ、４．６×３０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１．００分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【００９３】
分取用ＨＰＬＣ：ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、５０×１９ｍｍ
ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：５ｍｉｎに渡って１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【００９４】
ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）；Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００（３００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【００９６】
一般的手順一般的手順１（ＧＰ１）：アミドカップリング：
磁気攪拌棒を備えたバイアル中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、所望の酸（１．５ｅｑ）を、ａ）  ２−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール-4−イル）プロパン−２−オール（０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦの４対１混合物（０．２５ｍＬ）中の０．４Ｍ溶液、ｂ）  ＨＯＢＴ（２．０ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．２５ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中の混合物及びｃ）  ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の
ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５ｅｑ）で連続的に処理した。次いで、反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌した。得られた溶液を、水（０．６ｍＬ）で調整したｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの珪藻土）（８００ｍｇ）を含むシリンジ内にロードし、シリンジをＣＨ２Ｃｌ２（５´１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除いた。分取用ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質を得た。
【００９７】
参照化合物の合成
参照化合物１：
Ｎ−（２−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド：
【化８】
0005923108.tif 000009
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｎ−（２−（（４−アセチルチアゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（ＷＯ２００９／０７７９９０の実施例７５；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＡｌＭｅ３（ヘプタン中の１．０Ｍ溶液を０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃にて２ｈ攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）中に注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。次いで１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．９４。
【００９８】
中間体の合成
Ｎ−（２−（（４−アセチルオキサゾール-2−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド：
【化９】
0005923108.tif 000010
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９
９０）（１．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６３ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＦ（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化オキサリル（０．８４ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をｒｔにて５０ｍｉｎ攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除いた。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中に溶解し、そして１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）エタノン（ＷＯ２００９／０７７９９０）（１．３１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１８．９９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に滴下し、得られた混合物をｒｔにて一晩攪拌した。水を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：６）で精製し、熱ＥｔＯＨから再結晶化した表題化合物を白色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：６）＝０．３５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２２。
【００９９】
メチル  ２−（アセトキシメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート：
【化１０】
0005923108.tif 000011
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メチル  ２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００１、５、３７−４４）（２０．００ｇ、１１３．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）中の溶液を、無水酢酸（８．０ｍＬ）、次いで酢酸ナトリウム（３９．７２ｇ、４８４．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃にて３ｈ攪拌した。ＥＡ（４００ｍＬ）をｒｔにて添加し、懸濁液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。層を分離し、水層をＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．４１。
【０１００】
メチル  ２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート：
【化１１】
0005923108.tif 000012
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ナトリウム（１．３２ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）に少しずつ添加した。次いで、メチル  ２−（アセトキシメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（２３．３０ｇ、１１６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した
。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２×７６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）＝０．３３。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．１５。
【０１０１】
メチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボキシレート：
【化１２】
0005923108.tif 000013
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メチル  ２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１２．００ｇ、７６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の溶液を、イミダゾール（１０．４０ｇ、１５２．７５ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３．０２ｇ、１５２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をｒｔにて２．５ｈ攪拌した。ＥＡ（３６０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３６０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥＡ（３６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）＝０．４４。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．３８。
【０１０２】
１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロパノール：
【化１３】
0005923108.tif 000014
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３．００ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の溶液を、テトライソプロポキシチタン（ＩＶ）（３．２７ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液に、シリンジポンプを介して、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中の３Ｍ  ｓｏｌ．を１８．４ｍＬ、５５．２７ｍｍｏｌ）をｒｔにて３０ｍｉｎに渡って添加し、得られた溶液をｒｔにて３ｈ攪拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）＝０．２８。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．９２ｍｉ
ｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．４１。
【０１０３】
１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート：
【化１４】
0005923108.tif 000015
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロパノール（５０９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中の溶液を、塩化ピバロイル（０．２８ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、次いでＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。有機層をＣｕＳＯ４  ｓｏｌ．（２×１５ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）＝０．３５。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１８。
【０１０４】
１−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート：
【化１５】
0005923108.tif 000016
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２９。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．６９ｍｉ
ｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１１。
【０１０５】
１−（２−（（（メチルスルフォニル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート：
【化１６】
0005923108.tif 000017
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート（２８８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、メタンスルフォニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１９。
【０１０６】
１−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート：
【化１７】
0005923108.tif 000018
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（（（メチルスルフォニル）オキシ）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．
８、５１−５６、１９７１）（ＤＭＦ中の８％溶液を１．８０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で３０ｍｉｎ前処理した溶液に添加し、反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）、次いでＥＡ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）＝０．３４。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２２。
【０１０７】
１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート：
【化１８】
0005923108.tif 000019
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、鉄粉末（７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物中の混合物を、８５℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．０４。
【０１０８】
１−（２−（（４−（２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート：
【化１９】
0005923108.tif 000020
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０）（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の混合物を、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート（１２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題化合物を白色のフォームとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）＝０．２５。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３７。
【０１０９】
２−（２−（クロロメチル）オキサゾール−４−イル）プロパン−２−オール：
【化２０】
0005923108.tif 000021
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メチル  ２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００１、５、３７−４４）（１３．００ｇ、７４．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３３ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液を５１．８ｍＬ、１５５．４９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られたオレンジ色の溶液を０℃にて１．５ｈ攪拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）上に注意深く注いだ。それをＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２４。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．４９。
【０１１０】
２−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）プロパン−２−オール：
【化２１】
0005923108.tif 000022
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（２−（クロロメチル）オキサゾール−４−イル）プロパン−２−オール（１．３２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．０ｍＬ）中の溶液を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．８、５１−５６、１９７１）（ＤＭＦ中の８％溶液を１２．８４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．０ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（２．５７ｍＬ、１５．０１ｍｍｏｌ）で３０ｍｉｎ前処理した溶液に添加し、反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）、次いでＥＡ（６０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：６）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：６）＝０．３０。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０１１１】
２−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）プロパン−２−オール：
【化２２】
0005923108.tif 000023
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）プロパン−２−オール（２．４０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．８２ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．９０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の混合物中の混合物を、８５℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．００。
【０１１２】
実施例の製造
実施例１：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｎ−（２−（（４−アセチルオキサゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（６２２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＡｌＭｅ３（ヘプタン中の２．０Ｍ溶液を２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃にて２ｈ攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）中に注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。次いで１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、３：７）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、３：７）＝０．２８。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１７。
【０１１３】
実施例２：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（（４−（２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール−４−イル）シクロプロピルピバレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を０．７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を０℃にて３．５ｈ攪拌した。反応混合物をロッシェル塩水溶液（１４ｍＬ）上に注ぎ、混合物をｒｔにて２ｈ激しく攪拌した。２層を分離し、水相をＥＡ（１４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：６）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：６）＝０．３０。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２２。
【０１１４】
実施例３：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
（市販の）５−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１２。
【０１１５】
実施例４：
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１４頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．０８。
【０１１６】
実施例５：
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１３頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．０２。
【０１１７】
実施例６：
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１２頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．０８。
【０１１８】
実施例７：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（３−クロロフェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１３頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．０２。
【０１１９】
実施例８：
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１４頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０２。
【０１２０】
実施例９：
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１４頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．０９。
【０１２１】
実施例１０：
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−メチル−５−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１３頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１３。
【０１２２】
実施例１１：
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１５頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０３。
【０１２３】
実施例１２：
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１３頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．０４。
【０１２４】
実施例１３：
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１２頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０８。
【０１２５】
実施例１４：
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００９／０７７９９０、１１４頁）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．０９。
【０１２６】
実施例１５：
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−シクロプロピル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（エチル  ３−オキソ−３−（ｍ−トリル）プロパノエートを出発物質とした点を除いては、ＷＯ２００９／０７７９９０、１１４頁の２−シクロプロピル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸と同様に製造。）を用いて、ＧＰ１に従って合成。ＬＣ−ＭＳ−条件１０：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１。
【０１２７】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のＡＬＸ受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
【０１２８】
実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
リコンビナントヒトＡＬＸ受容体及びＧ−タンパク質Ｇα１６（ＨＥＫ２９３−ｈＡＬＸＲ−Ｇα１６）発現細胞を、Ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＭ）中で、８０％の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてＲＴにて５ｍｉｎ、アッセイバッファー（ＡＢ）（同量のハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）と、Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１８８０−０２８））中にて１’０００ｒｐｍで遠心して集めた。５％のＣＯ２下、１μＭのＦｌｕｏ−４（ＡＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−０５６）を添加したＡＢ中で、３７℃にて６０ｍｉｎインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてＡＢに再懸濁した。次に、それらを、３８４−ウェルのＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９１）上に、１ウェル当たり７０μｌ、５０’０００個を播種し、そして１’０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、ＡＢで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、ＷＫＹＭＶｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）を用いた。ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は製造元の標準使用説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を４μｌ添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、ｌｅｘ＝４８８ｎｍ、ｌｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値（ＡＢの添加）を差し引いた後、ハイレベルコントロール（ＷＫＹＭＶｍ化合物、１０ｎＭの最終濃度）に基づいて調整した。
【０１２９】
例示化合物のＡＬＸ受容体に対するアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を表１に示す。
【０１３０】
【表１】
0005923108.tif 000024
【０１３１】
【表２】
0005923108.tif 000025
【０１３２】
比較試験の結果
驚くべきことに、第三アルコールが、式（Ｉ）に従って、オキサゾール−２−イル基の４位に結合する場合にのみ、ＡＬＸ受容体アゴニストとして高い活性を示すことが見出された。試験を行った他のヘテロアリール第三アルコール誘導体は、顕著に低い活性を示した。これは、種々のヘテロアリール基について高い活性を示したＷＯ２００９／０７７９９０に開示のアセチル誘導体とは対照的である（表２、細胞内カルシウム測定のＥＣ５０値）。
【０１３３】
【表３】
0005923108.tif 000026
【０１３４】
ヒト肝ミクロソームを用いた、反応性代謝物とタンパク質の間の共有結合に関するアッセイ
記載した共有結合アッセイの目的は、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＡＤＰＨ  ｒｅｇｅｎｅｒａ
ｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）の存在下におけるインキュベーションに続く、反応性代謝物とヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）のタンパク質の間の１時間当たりの共有結合の量を測定することにある。測定した共有結合率は、結合薬剤の当量ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇ／ｈで表す。化合物がタンパク質に共有結合する傾向が低いことは利点であることはよく知られている。
【０１３５】
インキュベーション
放射性標識した化合物（３Ｈ又は１４Ｃ）を、シングル９６ウェルプレート内で、１．０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームとともに、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、１０μＭの濃度でインキュベートした。この目的のために、各溶媒（エタノール）中に調製した１ｍＭのストック溶液２．５μＬを添加し、最終容量を２５０μＬとした。インキュベーションは、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを用いたＮＡＤＰＨ−再生系（０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中、２０ＩＵ／ｍｌのデヒドロゲナーゼ、１１ｍＭのＮＡＤＰナトリウム塩を２５μｌ、１００ｍＭのグルコース−６−リン酸二ナトリウム塩、１００ｍＭのＭｇＣｌ２）の非存在下又は存在下、加えて反応性中間体をトラップするための５ｍＭのＧＳＨの非存在下又は存在下で行った。急速な非特異性結合を測定するために、非ＮＡＤＰＨ、非インキュベーション下での初期ブランク値も測定した。２６０μＬの氷冷アセトニトリルを含むｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ｄｅｅｐ  ｗｅｌｌ  ｓｏｌｖｉｎｅｒｔ  ９６  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ＰＴＦＥ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ツーク、スイス）上にて、２５μＬのＮＡＤＰＨ−再生系の添加により反応を開始し、そして１時間後に２００μＬのインキュベーション混合物を添加することにより反応を終了した。１５℃の温度で１５ｍｉｎ、プレートを６００ｒｐｍで振とうすることにより、ミクロソームタンパク質の沈殿を完了させた。最後に、沈殿したインキュベーションを、冷蔵庫内に、４℃にて１５ｍｉｎ保存した。
【０１３６】
１０℃にて２０ｍｉｎ、１８００ｇで遠心することにより、タンパク質とろ液を分離した。非特異的結合を除くために、８００μＬのメタノール／０．１％硫酸（ｖ／ｖ）と共に、１０℃で２ｍｉｎ、１５００ｇで遠心することにより、タンパク質のペレットを洗浄した。洗浄工程を６回繰り返した。０．１％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ／１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ水溶液５００μＬの添加により、洗浄したタンパク質のペレットを再溶解した。ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅを、６０℃、４００ｒｐｍにて４５ｍｉｎ振とうし、そして３５℃、２０００ｇで２０ｍｉｎ遠心した。この工程をもう一度繰り返し、そしてタンパク質溶液を合わせた。
【０１３７】
総放射線量を測定するために、４００μＬのタンパク質溶液を４ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｉｒｇａ  Ｓａｆｅ  ｐｌｕｓ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、チューリヒ、スイス）と混合し、そして外部標準（１３３Ｂａ）を使った蛍光補正及びオンライン
クェンチ補正（ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を備えたＴｒｉｃａｒｂ  ２３００ＴＲ液体シンチレーション分析機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて分析した。総タンパク質含量を測定するために、２０μＬのタンパク質溶液を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ＳＡ、ローザンヌ、スイス）を用いて分析した。ミクロソームタンパク質への共有結合の量は、下記のように算出した：各ウェルにおいて、ＮＡＤＰＨ存在下で結合した薬剤当量の測定値（ＮＡＤＰＨ非存在下で結合した薬剤当量の量によりバックグラウンドを差し引いた）を、再溶解洗浄タンパク質ペレットのタンパク質の算出量で割ることにより、１時間当たりの結合薬剤の当量ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇの値が得られる。
【０１３８】
血漿安定性試験
乳酸又は水酸化アンモニウムでｐＨ７．４に調整したラット又はヒト血漿を、５％のＣＯ２を含むインキュベーター内で、軌道振とう（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｉｎｇ）しなが
ら、３７℃にて平衡化した。１μＭの化合物（９９９μｌの血漿にＤＭＳＯ中の１ｍＭストック溶液を１μｌ）を添加することにより反応を開始した。開始時及び３０ｍｉｎ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ及び２４ｈ後に、アリコート（３０μｌ）を、９０μｌのＭｅＯＨを含む、反応を止めるためにアイス上に置いた９６ウェルプレートに移した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ上で、１４００ｒｐｍにて２０ｍｉｎヴォルテックスにかけた後、プレートを、４℃にて２０ｍｉｎ、３２２０ｇで遠心分離し、上清をＬＣ−ＭＳＭＳで分析した。０．１％のジクロルボスを含む血漿中の校正試料を調製し、定量化を可能にするために、インキュベーションした試料と並行して分析した。次いで、半減期を時間で算出した。
【０１３９】
下記の結果は、上記の血漿安定性試験を用いて得られた：
【表４】
0005923108.tif 000027