(57)【要約】  優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤を提供する。  本発明は、式2013146963.tif 000257［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2013146963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013146963.tif 000252
［式中、
Ｒ１は、下式：
【化２】
2013146963.tif 000253
［式中、環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。］で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
(A)下式：
【化３】
2013146963.tif 000254
［式中、環Ａ１が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基、 
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(VI)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(V)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基、Ｃ６−１４アリール基または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(b)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、
(c)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
(A)下式：
【化４】
2013146963.tif 000255
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
(A)下式：
【化５】
2013146963.tif 000256
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基である
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(VI)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(V)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基、Ｃ６−１４アリール基または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基である
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
【請求項７】
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
【請求項８】
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１０】
チロシンキナーゼ２阻害剤である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
自己免疫疾患の予防または治療剤である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ２の阻害方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
【請求項１７】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１６に記載の予防または治療方法。
【請求項１８】
自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１９】
自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ２（本明細書中「Ｔｙｋ２」と略記する場合がある）阻害作用を有し、自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。サイトカインは、多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する（Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5）。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。Ｔｙｋ２は４種類（ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ１）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ２）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ３）およびＴｙｋ２（チロシンキナーゼ２））あるヤヌスキナーゼのうちの１つであり、ＩＦＮ（インターフェロン）−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ（インターロイキン）−６、ＩＬ−１０ファミリー（ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９）、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３などのサイトカインのシグナル伝達に関与することが知られている（Nature Immunology 10, 356 - 360 (2009)、New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)）。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の多くの自己免疫疾患に関わっている(Jounal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011)、Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008)、Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49(7):3058-3064、Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1325-1328)。例えば抗ＩＬ−１２/２３モノクローナル抗体であるＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（ウステキヌマブ）は中等症から重等症の乾癬患者への治療薬として欧州で承認され、さらにＩＬ−１２/２３シグナル経路の関与が示唆される様々な疾患において臨床試験が行われている。以上のことからＴｙｋ２阻害剤は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患の治療薬となる（Front Biosci. 2011 Jun 1;17:3214-32）。【０００３】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。【０００４】
（１）ＪＡＫ２阻害剤であり、炎症性疾患等の治療に有用である、下記式：【０００５】
【化１】
2013146963.tif 000003
【０００６】
［式中、
(I)Ｘは、ＣＨまたはＮを；
Ｒ１は、ハロゲンを；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基等を；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルを；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルを；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルを示す;または
(II)Ｘは、-ＣＲＡを；
ＲＡは、下記式：【０００７】
【化２】
2013146963.tif 000004
【０００８】
［式中、＊は、結合位置を；
ＲＢは、置換されていてもよいアミノ等を示す。］で表される基を；
Ｒ１は、ハロゲンを；
Ｒ２は、Ｈを；
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシを；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルを；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルを示す。］
で示される化合物（特許文献１）。【０００９】
（２）ＨＩＶ転写阻害剤であり、ＨＩＶ等の治療に有用である、下記式：【００１０】
【化３】
2013146963.tif 000005
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル等を；
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル等を；
Ｒ３は、置換されていてもよい芳香族複素環基等を示す。］
で示される化合物（特許文献２）。【００１２】
（３）ウイルス感染の予防治療剤である、下記式：【００１３】
【化４】
2013146963.tif 000006
【００１４】
［式中、
Ｘは、含窒素複素環等を；
Ｙは、-ＮＲ６-等を；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基等を；
Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル基、縮合していてもよいアリール基等を；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基等を示す。］
で示される化合物（特許文献３および６）。【００１５】
（４）ＰＤＥ阻害剤であり、炎症性疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症等）等の予防治療剤として有用である、下記式：【００１６】
【化５】
2013146963.tif 000007
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を；
Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を；
Ｊは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を；
Ｌは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を示す。］
で示される化合物（特許文献４）。【００１８】
（５）ｃ−Ｒｅｌ阻害剤であり、炎症性疾患（関節リウマチ、乾癬性関節症、全身性エリテマトーデス等）等の予防治療剤として有用である、下記式；【００１９】
【化６】
2013146963.tif 000008
【００２０】
［式中、
Ｒ１は、【００２１】
【化７】
2013146963.tif 000009
【００２２】
を；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、含窒素複素環等を；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｋ）等を；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、（ＣＨＲｇ）ｍ、Ｎ（Ｒｋ）等を；
Ｑ、ＵおよびＶは、独立して、ＮまたはＣＲｇ等を；
Ｒｋは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を；
Ｒｇは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を；
ｍは０、１、２、３または４を示す。］
で示される化合物（特許文献５および７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０９０２９０
【特許文献２】ＷＯ２００４／０３７７８４
【特許文献３】ＷＯ９９／４１２５３
【特許文献４】ＷＯ０２／１０２３１３
【特許文献５】ＷＯ２００６／１２８１７２
【特許文献６】ＷＯ０２／０６４０９６
【特許文献７】ＷＯ２００６／１２８１２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００２６】
［１］  式（Ｉ）：【００２７】
【化８】
2013146963.tif 000010
【００２８】
［式中、
Ｒ１は、下式：【００２９】
【化９】
2013146963.tif 000011
【００３０】
［式中、環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。］で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（「化合物（I）」という場合がある）。【００３１】
［２］  Ｒ１が、
(A)下式：【００３２】
【化１０】
2013146963.tif 000012
【００３３】
［式中、環Ａ１が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基、 
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(VI)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(V)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基、Ｃ６−１４アリール基または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(b)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、
(c)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３４】
［３］  Ｒ１が、
(A)下式：【００３５】
【化１１】
2013146963.tif 000013
【００３６】
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基である上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００３７】
［４］  Ｒ１が、
(A)下式：【００３８】
【化１２】
2013146963.tif 000014
【００３９】
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基である上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００４０】
［５］  Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I) ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(VI)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(V) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基、Ｃ６−１４アリール基または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基である上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００４１】
［６］  (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
［７］  (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
［８］  (3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
［９］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１０］  チロシンキナーゼ２阻害剤である、上記［９］に記載の医薬。
［１１］  自己免疫疾患の予防または治療剤である、上記［９］に記載の医薬。
［１２］  自己免疫疾患が乾癬（psoriasis）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）または全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）である、上記［１１］に記載の医薬。
［１３］  自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［１４］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［１３］に記載の化合物またはその塩。
［１５］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ２の阻害方法。
［１６］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
［１７］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［１６］に記載の予防または治療方法。
［１８］  自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［１９］  自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記［１８］に記載の使用。
【発明の効果】
【００４２】
化合物（Ｉ）は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤として有用である。【００４３】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。【００４４】
本明細書中、「Ｃ１−３アルキル（基）」とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。【００４５】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等を示す。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。【００４６】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等を示す。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。【００４７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニル、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。【００４８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。【００４９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。【００５０】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。【００５１】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、１−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル）、シクロノネニル（例、１−シクロノネン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、３−シクロノネン−１−イル）等を示す。なかでも、Ｃ３−８シクロアルケニル基が好ましい。【００５２】
本明細書中、「Ｃ４−６シクロアルカジエニル（基）」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を示す。
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（基）」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，５−シクロオクタジエン−１−イル、１，６−シクロオクタジエン−１−イル、１，７−シクロオクタジエン−１−イル、２，４−シクロオクタジエン−１−イル、２，５−シクロオクタジエン−１−イル、２，６−シクロオクタジエン−１−イル、２，７−シクロオクタジエン−１−イル、３，５−シクロオクタジエン−１−イル、３，６−シクロオクタジエン−１−イル等を示す。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。【００５３】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００５４】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００５５】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエンまたは非芳香族複素環とスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。非芳香族複素環としては、下記の非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカニル（例、スピロ［４．５］デカン−８−イル）等が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。【００５７】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル（基）」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ８−１３アリールアルケニル（基）」とは、例えば、スチリル等を示す。【００５８】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）等が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。【００６２】
また、上記の非芳香族複素環基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエンまたは非芳香族複素環とスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエンおよび非芳香族複素環としては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基および非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル（例、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）等が挙げられる。【００６３】
本明細書中、「芳香環基」とは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）および芳香族複素環基を示す。【００６４】
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。【００６５】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００６６】
式（Ｉ）におけるＲ１は、下式：【００６７】
【化１３】
2013146963.tif 000015
【００６８】
で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基を示す。
ここで、環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環を示す。
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。【００６９】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７０】
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f) カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子または３ないし８員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基、および
(g) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)(i) シアノ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−８シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル；
(17) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28)(a) ヒドロキシ基、
(b) オキソ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(30)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基、および
(i) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(e) オキソ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(h) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i) シアノ基、
(j) ヒドロキシ基、および
(k) カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(71) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノＣ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジＣ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；および
(83) Ｃ１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００７１】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７２】
置換基Ｂ群：
(1) 上記置換基Ａ群；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iv) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基、
(ii)(A) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(B) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iv) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(v) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(o)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ハロゲン原子、および
(iv) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(p)(i) ヒドロキシ基、
(ii) カルバモイル基、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(q) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１4アラルキル基；および
(5) オキソ基。【００７３】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７４】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【００７５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７６】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７７】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。【００７８】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７９】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８０】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、後述するＲ４またはＲ５で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。【００８１】
Ｒ４またはＲ５で示される「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。］で表される基等が挙げられる。【００８２】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【００８３】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８４】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８５】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８６】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【００８７】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８８】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。【００８９】
環Ａ１で示される「さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環」の「２−オキソピロリジン環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９０】
環Ａ１は、好ましくは、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、および
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(v)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環である。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、共に水素原子である。【００９１】
別の実施態様では、環Ａ１は、好ましくは、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、および
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環である。
好ましくは、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、かつＲ５は、水素原子である。【００９２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基」の「２−オキソピペリジノ基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９３】
Ｒ１は、好ましくは、
下式：【００９４】
【化１４】
2013146963.tif 000016
【００９５】
［式中、
環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子である。］
で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基である。【００９６】
具体的には、Ｒ１は、好ましくは、
(A)下式：【００９７】
【化１５】
2013146963.tif 000017
【００９８】
［式中、
環Ａ１が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、および
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(v)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；かつ
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子である。］
で表される基；または、
(B) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
である。【００９９】
別の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、
下式：【０１００】
【化１６】
2013146963.tif 000018
【０１０１】
［式中、
環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５は、水素原子である。］
で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基であり、
より好ましくは、
下式：【０１０２】
【化１７】
2013146963.tif 000019
【０１０３】
［式中、
環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５は、水素原子である。］
で表される基である。【０１０４】
具体的には、Ｒ１は、好ましくは、
(A)下式：【０１０５】
【化１８】
2013146963.tif 000020
【０１０６】
［式中、
環Ａ１が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５は、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
である。【０１０７】
Ｒ１は、より好ましくは、
(A)下式：【０１０８】
【化１９】
2013146963.tif 000021
【０１０９】
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基である。【０１１０】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
下式：【０１１１】
【化２０】
2013146963.tif 000022
【０１１２】
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基である。【０１１３】
Ｒ１は、特に好ましくは、
下式：【０１１４】
【化２１】
2013146963.tif 000023
【０１１５】
［式中、ＲＡ１が、
(1)シアノ基、
(2)(I)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(II)ヒドロキシ基、および
(III)シアノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
であり；
ＲＡ２が、
(1)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(2)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(VI)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3)カルバモイル基、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基である。【０１１６】
式（Ｉ）におけるＲ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基を示す。【０１１７】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくはピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、より好ましくはピラゾリル）である。【０１１９】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２０】
Ｒ２で示される「アシル基」としては、Ｒ４またはＲ５で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。【０１２１】
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基である。【０１２２】
具体的には、Ｒ２は、好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(d)(i)ヒドロキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル)、および
(viii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)スルファモイル基、および
(j)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい芳香環基（好ましくはＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくはピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、より好ましくはピラゾリル））、または
(2)(a)(i)シアノ基、
(ii)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル）、
(c)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル）、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。【０１２３】
別の実施態様では、具体的には、Ｒ２は、好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル）、
(c)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル）、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。【０１２４】
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル）、
(c)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル）、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。【０１２５】
Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）である。【０１２６】
式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。【０１２７】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１２８】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、特に好ましくは、水素原子である。【０１２９】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：【０１３０】
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、【０１３１】
【化２２】
2013146963.tif 000024
【０１３２】
［式中、
環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子である。］
で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、
化合物（Ｉ）。【０１３３】
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、
下式：【０１３４】
【化２３】
2013146963.tif 000025
【０１３５】
［式中、
環Ａ１は、さらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５は、水素原子である。］
で表される基、または、
置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、
化合物（Ｉ）。【０１３６】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(A)下式：【０１３７】
【化２４】
2013146963.tif 000026
【０１３８】
［式中、
環Ａ１が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、および
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(v)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；かつ
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子である。］
で表される基；または、
(B) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(d)(i) ヒドロキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル)、および
(viii)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)スルファモイル基、および
(j)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(iii)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい芳香環基（好ましくはＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくはピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、より好ましくはピラゾリル））、または
(2)(a)(i)シアノ基、
(ii)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル）、
(c)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル）、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、
化合物（Ｉ）。【０１３９】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(A)下式：【０１４０】
【化２５】
2013146963.tif 000027
【０１４１】
［式中、
環Ａ１が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(7)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２−オキソピロリジン環であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル）、
(c)(I)シアノ基、
(II)１ないし３個の３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(IV)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(V)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル）、および
(d)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、
化合物（Ｉ）。【０１４２】
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、
(A)下式：【０１４３】
【化２６】
2013146963.tif 000028
【０１４４】
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基；あるいは
(B) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい２−オキソピペリジノ基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、
化合物（Ｉ）。【０１４５】
［化合物Ｄ］
Ｒ１が、
下式：【０１４６】
【化２７】
2013146963.tif 000029
【０１４７】
［式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(VI)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(4)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(5)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）、または
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、
化合物（Ｉ）。【０１４８】
［化合物Ｅ］
Ｒ１が、
下式：【０１４９】
【化２８】
2013146963.tif 000030
【０１５０】
［式中、ＲＡ１が、
(1)シアノ基、
(2)(I)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(II)ヒドロキシ基、および
(III)シアノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
であり；
ＲＡ２が、
(1)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(2)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(V)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(VI)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(3)カルバモイル基、または
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、アゼチジニル）
であり；
ＲＡ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；かつ
Ｒ５が、水素原子である。］
で表される基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(ii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(VII)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(VIII)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(X)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(XI)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(III)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、および
(III)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(II)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(III)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(IV)オキソ基、
(V)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(VI)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、
(k)(I)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
(l)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(II)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(III)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(IV)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(V)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）、
(o)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(p)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル）であり；かつ
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、
化合物（Ｉ）。【０１５１】
［化合物Ｆ］
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル；
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル；および
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルから選ばれる化合物、またはその塩。【０１５２】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１５３】
［製造方法］
以下に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を説明する。
化合物（Ｉ）およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の製造法の各工程において、「室温」は通常１０ないし３５℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１５４】
また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。【０１５５】
アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基(例、ベンジル、４-メトキシベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、４-フルオロベンゾイル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１５６】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル等）、フェニル基、トリチル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。【０１５７】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル等）等が挙げられる。【０１５８】
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法や還元法等が用いられる。【０１５９】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
さらに、各工程の反応は、必要に応じて、マイクロウエーブ反応装置 (例えば、Biotage社製  INITIATOR等) 等を用いて、マイクロ波照射下において実施することも可能である。【０１６０】
化合物（Ｉ）は、例えば、下記のＡ法、Ｂ法またはこれらに準ずる方法を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお、以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１６１】
【化２９】
2013146963.tif 000031
【０１６２】
［式中、ＬＧは脱離基を示し、その他記号は前記と同義を示す。］
ＬＧで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）；Ｃ７−１４アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など）など）、[(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ジメチルアンモニウム基などが挙げられる。【０１６３】
本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＶＩ）で表される化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１６４】
（工程Ａ−１）
本工程は、化合物（ＩＩ）に化合物（ＩＩＩ）を作用させ、化合物（ＩＶ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基または酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１８０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６５】
（工程Ａ−２）
本工程は、化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤またはスルホニル化剤を作用させることにより、化合物（Ｖ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン、三塩化リンなどが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリドなどが挙げられる。
これらハロゲン化剤もしくはスルホニル化剤の使用量は、それぞれ化合物（ＩＶ）に対して、約１〜約１００モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１６６】
（工程Ａ−３）
本工程は、化合物（Ｖ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＶＩ）を作用させ、化合物（Ｉ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  サイエンス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０１１年、２巻、２７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、約１モル〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１モル〜約５モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル‐３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン等）を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（Ｖ）に対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度である。リガンドの使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１６７】
【化３０】
2013146963.tif 000032
【０１６８】
［式中の各記号は前記と同義である。］
本法において原料として用いる化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＶＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１６９】
（工程Ｂ−１）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物（ＶＩ）を作用させ、化合物（ＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  サイエンス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０１１年、２巻、２７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、約１モル〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１モル〜約５モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル‐３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン等）を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩ）に対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度である。リガンドの使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）に対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１７０】
（工程Ｂ−２）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に化合物（ＩＩＩ）を作用させ、化合物（Ｉ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、酸または塩基の存在下、必要に応じて遷移金属触媒を添加し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））等、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル等）等が挙げられる。必要に応じてリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル‐３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀等）を共触媒として用いたりしてもよい。
これらの遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、プロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１８０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１７１】
また、化合物（ＶＩ）は、例えば、下記のＣ法、Ｄ法またはこれらに準ずる方法を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７２】
化合物（ＶＩ）のうち式（ＶＩ−Ａ）【０１７３】
【化３１】
2013146963.tif 000033
【０１７４】
［式中、Ｒ６はシアノ基を示し、Ｒ７は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。Ｒ７で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。］
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ−Ａ）と略記する）は、以下に示すＣ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１７５】
【化３２】
2013146963.tif 000034
【０１７６】
［式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
ＰＧ１で示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
本法において原料として用いる化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）で表される化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法［例、ジャーナル  ヘテロサイクリック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００５年、４２巻、５４３頁等］あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１７７】
（工程Ｃ−１）
本工程は、化合物（ＩＸ）に化合物（Ｘ）を作用させることにより、化合物（ＸＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して約１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−８０〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約８０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１７８】
（工程Ｃ−２）
本工程は、化合物（ＸＩ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＶＩ−Ａ）へ変換する工程である。
本工程は、例えばアミン（例えば、アンモニア水、メチルアミン、ｎ−オクチルアミン等）の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
これらアミンの使用量は、化合物（ＸＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−８０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ−Ａ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１７９】
化合物（ＶＩ）のうち式（ＶＩ−Ｂ）【０１８０】
【化３３】
2013146963.tif 000035
【０１８１】
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、それぞれ独立して、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。］
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ−Ｂ）と略記する）は、以下に示すＤ法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１８２】
【化３４】
2013146963.tif 000036
【０１８３】
［式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
ＰＧ２で示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-14アラルキル基(例、ベンジル、p-メトキシベンジル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＶ）および化合物（ＸＶＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１８４】
（工程Ｄ−１）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＸＩＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＸＩＶ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して約１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８５】
（工程Ｄ−２）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に化合物（ＸＶ）を作用させることにより、化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して約１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−８０〜約２００℃、好ましくは約−８０〜約８０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８６】
（工程Ｄ−３）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）に化合物（ＸＶＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して約１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−８０〜約２００℃、好ましくは約−８０〜８０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８７】
（工程Ｄ−４）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を上記脱保護反応に付すことにより、化合物（ＶＩ−Ｂ）へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
本工程は、例えば、酸化剤（例えば、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
これら酸化剤の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して約０．１〜約１００モル当量程度であり、特に約１〜約１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−８０〜約２００℃、好ましくは約−８０〜約１５０℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約０．１時間〜約１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ−Ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ−Ｂ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１８８】
化合物（ＶＩ）のうち式（ＶＩ−Ｃ）【０１８９】
【化３５】
2013146963.tif 000037
【０１９０】
[式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、またはＣ３−６シクロアルキル基を示す。Ｒ１６は、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を示す。]で表される化合物(以下、化合物（ＶＩ−Ｃ）と略記する)は、以下に示すＥ法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。【０１９１】
【化３６】
2013146963.tif 000038
【０１９２】
[式中、ＰＧ１は上記カルボキシ基の保護基を示し、ＰＧ２は上記アミノ基の保護基を示す。Ｒ１７は水素原子、ＬＧは前記と同義であるか、あるいはＲ１７はＬＧと結合して複素環（例、２，２−ジオキシド−１，２，３−オキサチアゾリジン環等）を形成する。その他の記号は前記と同義である。]
ＰＧ1で示されるカルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル等）、フェニル基、トリチル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−６アルケニル基（例、アリル等）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。ＰＧ2で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル等）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。本法において原料として用いる化合物（ＸＩＸ）および化合物（ＸＸ）は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０１９３】
(工程Ｅ−１)
本工程は、化合物（ＸＩＸ）に化合物（ＸＸ）を作用させることにより、化合物（ＸＸＩ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基と必要に応じて相間移動触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＸ）の使用量は、化合物（ＸＩＸ）に対して１〜１００モル当量程度であり、特に１〜１０モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＩＸ）に対して0.1〜100モル当量程度であり、特に1〜10モル当量程度が好ましい。
用いる相間移動触媒としては、例えば、四級アンモニウム化合物（例、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド等）、ホスホニウム化合物（例、トリブチル−ｎ−オクチルホスホニウムブロミド等）、ピリジニウム化合物（例、１−ブチルピリジニウムテトラフルオロボラート等）等が挙げられる。
これら相間移動触媒の使用量は、化合物（ＸＩＸ）に対して０．１〜１００モル当量程度であり、特に０．１〜１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、０．１時間〜１００時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９４】
(工程Ｅ−２)
本工程は、上記化合物（ＸＸＩ）を塩基で処理すること、あるいは必要に応じて化合物（ＸＸＩ）を上記脱保護反応（アミン保護基）に附した後塩基で処理することにより、化合物（ＶＩ−Ｃ）へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩ）に対して０．１〜１００モル当量程度であり、特に１〜１０モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約−５０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、０．１時間〜１００時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ−Ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ−Ｃ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０１９５】
上記Ａ法またはＢ法により得られる化合物（Ｉ）、上記Ａ法により得られる化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）、上記Ｂ法により得られる化合物（ＶＩＩＩ）、上記Ｃ法により得られる化合物（ＶＩ−Ａ）および化合物（ＸＩ）、上記Ｄ法により得られる化合物（ＶＩ−Ｂ）、化合物（ＸＩＶ）、化合物（ＸＶＩ）、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、種々のアルキル化反応、アシル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応、脱水反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘導化することもできる。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。【０１９６】
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１９７】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０１９８】
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(＋)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(＋)−酒石酸、(−)−酒石酸、(＋)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１９９】
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX  CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。【０２００】
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０２０１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０２０２】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N，N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1：1ないし1：100(容積比))で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。【０２０３】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。【０２０４】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。【０２０５】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を約20〜約120℃の温度下において、適当な溶媒(例、メタノール、エタノール等のアルコール類等)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば、約0〜約50℃、好ましくは約0〜約20℃)に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。【０２０６】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶(以下、「本発明の結晶」と略記する)は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。【０２０７】
本明細書中、比旋光度([α]D)は、例えば、旋光度計(日本分光(JASCO)、P−1030型旋光計(No．AP−2))等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。【０２０８】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２０９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２１０】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２１１】
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。【０２１２】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。【０２１３】
本発明化合物は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
本発明化合物はまた、ＩＦＮ−α阻害作用、ＩＦＮ−β阻害作用、ＩＬ−６阻害作用、ＩＬ−１０阻害作用、ＩＬ−１９阻害作用、ＩＬ−２０阻害作用、ＩＬ−２２阻害作用、ＩＬ−２８阻害作用、ＩＬ−２９阻害作用、ＩＬ−１２阻害作用、および／又はＩＬ−２３阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｔｙｋ２関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。【０２１４】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（好ましくは、クローン病または潰瘍性大腸炎）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデスの予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０２１５】
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０２１６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２１７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２１８】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＴｙｋ２阻害剤、ＩＦＮ−α阻害剤、ＩＦＮ−β阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＩＬ−１９阻害剤、ＩＬ−２０阻害剤、ＩＬ−２２阻害剤、ＩＬ−２８阻害剤、ＩＬ−２９阻害剤、ＩＬ−１２阻害剤、および／又はＩＬ−２３阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。【０２１９】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ【０２２０】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。【０２２１】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０２２２】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。【０２２３】
（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０２２４】
（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。【０２２５】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０２２６】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。【０２２７】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。【０２２８】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０２２９】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。【０２３０】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。【０２３１】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。【０２３２】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。【０２３３】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。【０２３４】
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０２３５】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。【０２３６】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。【０２３７】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０２３８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０２３９】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10℃ないし約 35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC（高速液体クロマトグラフィー）において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
BSA：ウシ血清アルブミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオトレイトール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA: グリコールエーテルジアミン四酢酸
HEPES: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
M:モル濃度
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
1H NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager（商品名）などを用いた。ヒドロキシ基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS（マススペクトル）は、LC/MS（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ESI（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法、または、APCI（Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化）法を用いた。データは実測値（found）を記載した。通常、分子イオンピークが観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２４０】
実施例1
3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２４１】
【化３７】
2013146963.tif 000039
【０２４２】
A）2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン
2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン（21 g）へ水酸化ナトリウム（13 g）の水（120 mL）溶液を滴下後、ヨードメタン（11.5 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ酢酸（9.5 mL）を加えた後、生成した固体をろ取した。得られた固体を冷水にて洗浄し、標題化合物（24 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 2.48 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.83-13.31 (1H, m).【０２４３】
B）2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
工程Aで得られた2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン（5.2 g）のジエチレングリコールジメチルエーテル（50 mL）溶液へ 1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（4.1 g）を加え、150℃にて終夜撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（5.4 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 3.79 (3H, s), 5.62-5.78 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.63-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.47-8.75 (1H, m), 10.77 (1H, dd, J = 15.5, 8.7 Hz). 
MS（ESI+): [M+H]+192.1.【０２４４】
C）4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
工程Bで得られた2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン（3.4 g）のアセトニトリル（35 mL）溶液へオキシ塩化リン（3.2 mL）を滴下後、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を8M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用い乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物（3.3 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 3.81 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.87 (1H, s).【０２４５】
D）2-アミノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボニトリル
マロノニトリル（6.0 g）と2-クロロエタノール（7.3 g）のメタノール（40 mL）溶液へ28% ナトリウムメトキシドのメタノール（17 mL）溶液を滴下し、50℃にて2時間撹拌した。生成した塩化ナトリウムをセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。氷を加え、生成した固体をろ取後、冷水にて洗浄し、標題化合物（3.5 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 2.59-2.91 (2H, m), 4.17-4.48 (2H, m), 6.93 (2H, brs).【０２４６】
E）N-(3-シアノ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-フルオロベンズアミド
氷浴下、工程Dで得られた2-アミノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボニトリル（3.5 g）のピリジン（8 mL）溶液へ4-フルオロベンゾイルクロリド（5.5 g）を滴下し、室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、氷浴下、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。生成した固体をろ取後、水にて洗浄し、標題化合物（7.1 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 3.00 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.37 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.88-8.18 (2H, m), 11.16 (1H, s). 【０２４７】
F）1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Eで得られたN-(3-シアノ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-フルオロベンズアミド（5.0 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液へヨウ化ナトリウム（6.5 g）を加え、150℃にて30分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣へ氷水を加えた。生成した固体をろ取後、水にて洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、生成した固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物（1.3 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 2.28-2.50 (2H, m), 3.74 (1H, td, J = 10.6, 6.8 Hz), 3.84-4.04 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J = 11.3, 8.7 Hz), 7.15-7.39 (2H, m), 7.62-7.86 (2H, m).【０２４８】
G）3-エチル-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（1.3 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 340 mg）を加え、同温にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物へヨードエタン（0.90 mL）を滴下後、同温にて30分撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.1 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82 (1H, dq, J = 14.3, 7.2 Hz), 2.06-2.33 (2H, m), 2.63 (1H, dt, J = 13.3, 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.20 (2H, m), 7.52-7.84 (2H, m).【０２４９】
H）3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Gで得られた3-エチル-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（1.1 g）のエタノール（15 mL）溶液へ28％アンモニア水溶液（5 mL）を滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルにて溶解した後、残存する固体をろ過により除去した。溶媒を減圧留去後、生成した固体をろ取後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物（82 mg）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (1H, dq, J = 14.2, 7.4 Hz), 1.99-2.31 (2H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 13.0, 7.9, 4.7 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 5.84 (1H, brs).【０２５０】
I）3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（110 mg）、工程Hで得られた3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（82 mg）、炭酸セシウム（350 mg）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（19 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10 mg）を加え、90℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（87 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80-2.07 (2H, m), 2.36 (1H, ddd, J = 12.7, 7.6, 4.7 Hz), 2.61 (1H, dt, J = 12.8, 7.7 Hz), 3.32 (3H, s), 3.93-4.30 (2H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.52 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+312.2.【０２５１】
実施例2
3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２５２】
【化３８】
2013146963.tif 000040
【０２５３】
A）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Hで得られた3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（40 mg）、2,4-ジクロロピリミジン（86 mg）、炭酸セシウム（190 mg）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（10 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（5 mg）を加え、100℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（46 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+251.1.【０２５４】
B）3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（42 mg）、4-(モルホリン-4-イル)アニリン（39 mg）および酢酸（11 μL）の1-ブタノール（2 mL）混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（30 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.83 (1H, dq, J = 14.3, 7.2 Hz), 2.08-2.31 (2H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.83-3.91 (4H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J= 5.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+393.3.【０２５５】
実施例3
(3S)-3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２５６】
【化３９】
2013146963.tif 000041
【０２５７】
実施例2で得られた3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg）をSFC（カラム：CHIRALCELOJH、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170）にて分取し、保持時間の小さい方の化合物を再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（47 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.90 (1H, m), 2.07-2.27 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 3.80-3.92 (4H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 6.87-6.96 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+393.3.
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速：4 mL/min、保持時間：2.67分））【０２５８】
実施例4
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２５９】
【化４０】
2013146963.tif 000042
【０２６０】
実施例2で得られた3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg）をSFC（カラム：CHIRALCELOJH、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170）にて分取し、保持時間の大きい方の化合物を再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（58 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.90 (1H, m), 2.07-2.30 (2H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.06-3.18 (4H, m), 3.81-3.91 (4H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.85-6.96 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+393.3.
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速：4 mL/min、保持時間：3.42分））【０２６１】
実施例5
3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２６２】
【化４１】
2013146963.tif 000043
【０２６３】
A）1-(4-フルオロベンゾイル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（500 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 130 mg）を加え、同温にて5分間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ2-ヨードプロパン（1.1 mL）を加え、50℃で1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（310 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+275.2.【０２６４】
B）3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（280 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にn-オクチルアミン（180 μL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にn-オクチルアミン（168 μL）を室温で加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（120 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 152.9.【０２６５】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Bで得られた3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（120 mg）、2,4-ジクロロピリミジン（240 mg)、炭酸セシウム（510 mg)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（27 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（14 mg）を加え、100℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（160 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+265.2.【０２６６】
D）3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg)、4-(モルホリン-4-イル)アニリン（77 mg）および酢酸（25 μL）の1-ブタノール（2 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（54 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.56 (3H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.81-3.91 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.84-6.97 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+407.3.【０２６７】
実施例6
(3R)-3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２６８】
【化４２】
2013146963.tif 000044
【０２６９】
実施例5で得られた3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（85 mg）をSFC（カラム：CHIRALCEL OJH、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170）にて分取し、保持時間の小さい方の化合物を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（13 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, s), 2.24-2.55 (3H, m), 3.09-3.18 (4H, m), 3.84-3.92 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.89-6.96 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+407.3.
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速：4 mL/min、保持時間：1.82分））【０２７０】
実施例7
(3S)-3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０２７１】
【化４３】
2013146963.tif 000045
【０２７２】
実施例5で得られた3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（85 mg）をSFC（カラム：CHIRALCEL OJH、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170）にて分取し、保持時間の大きい方の化合物を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（9 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.56 (3H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.82-3.91 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+407.3.
>99%ee（SFC（カラム：CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速：4 mL/min、保持時間：2.49分））【０２７３】
実施例8
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド【０２７４】
【化４４】
2013146963.tif 000046
【０２７５】
A）(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（7.8 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（3.5 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 251.2.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速：0.5 mL/min、保持時間：18.5分））
[α]D25 −2.9 (c 0.39, クロロホルム)【０２７６】
B）4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド
(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（51 mg)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド（32 mg）および酢酸（12 μL）の2-プロパノール（1 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（31 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.15-1.26 (3H, m), 1.77-1.95 (1H, m), 2.10-2.34 (2H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 2.96-3.08 (3H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.29 (1H, brs), 7.61-7.69 (2H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 8.35-8.45 (1H, m).
MS（ESI+): [M+H]+365.3.【０２７７】
実施例9
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド 塩酸塩【０２７８】
【化４５】
2013146963.tif 000047
【０２７９】
A)(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（14.1 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（6.9 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+265.2.
>99.9%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速：0.5 mL/min、保持時間：17.1分））
[α]D25 −31.0 (c 0.41, クロロホルム)【０２８０】
B）4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド 塩酸塩
工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（55 mg)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド（37 mg）および酢酸（13 μL）のエタノール（2 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。残渣（87 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1M 塩酸（230 μL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（65 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.33 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 2.40-2.48 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.77 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.95-4.21 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (4H, s), 8.28 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.98 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+379.3.【０２８１】
実施例10
3,3-ジエチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩【０２８２】
【化４６】
2013146963.tif 000048
【０２８３】
実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（150 mg）、3,3-ジエチルピロリジン-2-オン（110 mg)、炭酸セシウム（700 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（90 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（130 mg）を加え、マイクロウェーブ反応装置により、130℃にて1.5時間撹拌した。不溶物をセライトにより用い除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、残渣のエタノール（5 mL）溶液へ12M 塩化水素のエタノール溶液（1 mL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗結晶を再結晶（エタノール/酢酸エチル）し、標題化合物（76 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+315.2.【０２８４】
実施例11
3,3-ジメチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩【０２８５】
【化４７】
2013146963.tif 000049
【０２８６】
実施例10と同様の方法により、実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンと3,3-ジメチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+387.2.【０２８７】
実施例12
1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン【０２８８】
【化４８】
2013146963.tif 000050
【０２８９】
実施例10と同様の方法により、実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンとピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。MS（ESI+): [M+H]+259.2.【０２９０】
実施例13
3-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン【０２９１】
【化４９】
2013146963.tif 000051
【０２９２】
A）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
2,4-ジクロロピリミジン（2.6 g）、ピロリジン-2-オン（1.0 g)、炭酸セシウム（11 g)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（370 mg）のトルエン（10 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（540 mg）を加え、マイクロウェーブ反応装置により、110℃にて1.5時間撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（370 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 2.00-2.15 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.82-3.98 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz). 【０２９３】
B）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-2-オン
窒素雰囲気下、−78℃にてジイソプロピルアミン（0.79 ｍL）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液へn-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、3.5 mL）を滴下し、0℃に昇温し30分撹拌した。反応混合物を−78℃へ冷却し、工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン（370 mg）を加えた。反応混合物を同温にて1時間撹拌した後、ヨードメタン（0.35 mL）を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（38 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.77 (1H, dq, J = 12.8, 9.3 Hz), 2.31-2.50 (1H, m), 2.66-2.85 (1H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 11.6, 9.3, 7.4 Hz), 4.17 (1H, ddd, J = 11.4, 8.8, 2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.0 Hz).
MS（ESI+): [M+H]+212.1.【０２９４】
C）3-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Bで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-2-オンと1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+273.2.【０２９５】
実施例14
3,3-ジエチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン【０２９６】
【化５０】
2013146963.tif 000052
【０２９７】
A）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチルピロリジン-2-オン
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと3,3-ジエチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.91 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.65 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.93-2.09 (2H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 8.35-8.41 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m).【０２９８】
B）3,3-ジエチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチルピロリジン-2-オンと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+396.3.【０２９９】
実施例15〜28
実施例15〜28は実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例14の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチルピロリジン-2-オンおよび実施例15〜28の化合物にそれぞれ対応するアニリン、3-アミノベンゼンスルホンアミド、3-(メチルスルホニル)アニリン、(3-アミノフェニル)メタノール、3-(モルホリン-4-イル)アニリン、3-アミノベンゾニトリル、4-アミノベンゼンスルホンアミド、3-アミノベンズアミド、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン、1H-ピラゾール-4-アミン、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン、4-(ピペリジン-1-イル)アニリン、N,N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３００】
【表１−１】
2013146963.tif 000053
【０３０１】
【表１−２】
2013146963.tif 000054
【０３０２】
実施例29
1-(5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン【０３０３】
【化５１】
2013146963.tif 000055
【０３０４】
A）1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンと3,3-ジメチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.28 (6H, s), 2.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０３０５】
B）1-(5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オンと1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+305.2.【０３０６】
実施例30
(3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)酢酸【０３０７】
【化５２】
2013146963.tif 000056
【０３０８】
A）1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
窒素雰囲気下0℃にて、ピロリジン-2-オン（15 g）のテトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド混合（1/1, 100 mL）溶液へ水素化ナトリウム（60％ in mineral oil, 8.5 g）を加え、30分撹拌した。同温にてp-メトキシベンジルクロリド（33 g）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（28 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.87-2.09 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 3.15-3.34 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０３０９】
B）3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
窒素雰囲気下、−78℃にてジイソプロピルアミン（4.1 ｍL）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液へn-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、18 mL）を滴下し、0℃に昇温し30分撹拌した。反応混合物を−78℃へ冷却し、工程Aで得られた1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン（5.0 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液を加え、同温にて1時間撹拌した後、ヨードエタン（2.9 mL）を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.8 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.52 (1H, m), 1.55-1.72 (1H, m), 1.81-2.00 (1H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.39 (1H, qd, J = 8.7, 4.2 Hz), 3.05-3.30 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.27-4.51 (2H, m), 6.73-6.95 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m).【０３１０】
C）エチル (3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート
窒素雰囲気下、−78℃でジイソプロピルアミン（3.4 ｍL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液へn-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、15 mL）を滴下し、0℃へ昇温し30分撹拌した。反応混合物を−78℃へ冷却し、工程Bで得られた3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン（2.8 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え同温にて1時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（4.0 mL）を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.5 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.72 (2H, m), 1.83-2.19 (2H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.60-2.76 (1H, m), 3.04-3.25 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.45-4.61 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０３１１】
D）エチル (3-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート
工程Cで得られたエチル (3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート（1.5 g）のアセトニトリル/水混合（3/1, 8 ｍL）溶液へヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（5.2 g）を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ炭酸カリウムを加え、固体をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（900 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (3H, td, J = 7.2, 2.6 Hz), 1.44 (2H, qd, J = 7.5, 1.7 Hz), 1.86-1.97 (1H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.40 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, brs).【０３１２】
E）エチル (3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート
実施例1の工程Iと同様の方法により、工程Dで得られたエチル (3-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタートと実施例１の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+373.3.【０３１３】
F)（3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)酢酸
工程Eで得られたエチル (3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート（270 mg）のエタノール（5 mL）溶液へ2M 水酸化ナトリウム水溶液（1.4 mL）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を2M 塩酸にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（100 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+345.2.【０３１４】
実施例31
(3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセトニトリル【０３１５】
【化５３】
2013146963.tif 000057
【０３１６】
実施例30で得られた(3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)酢酸（100 mg）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩（88 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液へ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（110 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣とピリジン（70 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液へトリフルオロ酢酸無水物（0.12 mL）を加え、70℃にて30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（17 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+326.2.【０３１７】
実施例32
3,3-ジエチル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン【０３１８】
【化５４】
2013146963.tif 000058
【０３１９】
A）1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン
実施例30の工程Aと同様の方法により、4−メトキシベンジルクロリドと5-メチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.58 (1H, dddd, J = 12.7, 9.6, 7.1, 6.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 2.28-2.59 (2H, m), 3.40-3.64 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.79-6.93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０３２０】
B）3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン
窒素雰囲気下、−78℃にて工程Aで得られた1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン（3.0 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液へナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.9M テトラヒドロフラン溶液、11 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した後、ヨードエタン（2.2 mL）を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.5 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+248.2.【０３２１】
C）3,3-ジエチル-1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン
窒素雰囲気下、−78℃にてジイソプロピルアミン（2.1 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液へn-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、13 mL）を滴下し、0℃に昇温し30分撹拌した。反応混合物を−78℃へ冷却し、工程Bで得られた3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン（2.5 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え、同温にて1時間撹拌した後、ヨードエタン（2.5 mL）を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.3 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.75-0.98(6H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37-1.70 (5H, m), 1.95 (1H, dd, J = 13.2, 7.9 Hz), 3.25-3.50 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.75-6.93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０３２２】
D）3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オン
実施例30の工程Dと同様の方法により、工程Cで得られた3,3-ジエチル-1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.90(6H, dt, J = 10.2, 7.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42-1.63 (5H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.57-3.78 (1H, m), 5.53 (1H, brs).【０３２３】
E）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オン
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Dで得られた3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.56-1.75 (5H, m), 2.23 (1H, dd, J = 13.6, 8.7 Hz), 4.59 (1H, dquin, J = 8.7, 6.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０３２４】
F）3,3-ジエチル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Eで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オンと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+410.3.【０３２５】
実施例33
3,3-ジエチル-5-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩【０３２６】
【化５５】
2013146963.tif 000059
【０３２７】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例32の工程Eで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オンと1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+329.3.【０３２８】
実施例34
3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド【０３２９】
【化５６】
2013146963.tif 000060
【０３３０】
実施例2で得られた3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（36 mg）のジメチルスルホキシド（1 mL）溶液へ30％過酸化水素水（28 μL）と2M 炭酸カリウム水（0.14 mL）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。氷浴下、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた粗結晶を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）して、標題化合物（13 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+411.3.【０３３１】
実施例35
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル【０３３２】
【化５７】
2013146963.tif 000061
【０３３３】
A）1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下0℃にて、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（300 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液へ1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.23 mL）を滴下した。反応混合物を室温にて20分撹拌後、[(オキシド)フェニル(トリフルオロメチル)-λ4-スルファニリデン]ジメチルアンモニウムテトラフルオロボラート（630 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（190 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.74-2.92 (2H, m), 3.95-4.33 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz).【０３３４】
B）2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ2.79 (2H, dt, J = 9.6, 3.7 Hz), 3.36-3.79 (2H, m), 5.98 (1H, brs).【０３３５】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 2.78-2.93 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.99-4.25 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０３３６】
D）1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+433.3.【０３３７】
実施例36
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル【０３３８】
【化５８】
2013146963.tif 000062
【０３３９】
A）1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の方法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと1-ヨードプロパンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43-1.52 (1H, m), 1.61-1.79 (2H, m), 1.94-2.10 (1H, m), 2.25 (1H, dt, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.18 (2H, m), 7.59-7.69 (2H, m).【０３４０】
B）2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.63 (2H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 13.0, 7.7, 4.9 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 6.75 (1H, brs).【０３４１】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+265.0.【０３４２】
D）1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+407.4.【０３４３】
実施例37
1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル【０３４４】
【化５９】
2013146963.tif 000063
【０３４５】
実施例2の工程Bと同様の手法により、実施例36の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルと1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+326.2.【０３４６】
実施例38
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリル【０３４７】
【化６０】
2013146963.tif 000064
【０３４８】
A）1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Aと同様の方法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.34-2.50 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.01 (1H, dq, J = 15.8, 10.1 Hz), 4.03-4.16 (1H, m), 4.17-4.32 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.61-7.68 (2H, m).【０３４９】
B）2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.29-2.49 (2H, m), 2.71-2.86 (1H, m), 3.05 (1H, dq, J = 15.5, 10.3 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.59-3.72 (1H, m), 5.98 (1H, brs).【０３５０】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.32-2.48 (1H, m), 2.49-2.64 (1H, m), 2.77-2.95 (1H, m), 3.13 (1H, dq, J = 15.5, 10.2 Hz), 4.08-4.20 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０３５１】
D）1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+407.4.【０３５２】
実施例39
3-(シクロプロピルメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０３５３】
【化６１】
2013146963.tif 000065
【０３５４】
A）3-(シクロプロピルメチル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと(ヨードメチル)シクロプロパンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.18-0.38 (2H, m), 0.56-0.71 (2H, m), 0.81-0.98 (1H, m), 1.71 (1H, dd, J = 14.0, 7.2 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 2.45 (1H, dt, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.70 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz).【０３５５】
B）3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた3-(シクロプロピルメチル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 0.16-0.37 (2H, m), 0.50-0.68 (2H, m), 0.80-0.97 (1H, m), 1.68 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 1.97 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 2.42 (1H, ddd, J = 13.5, 7.6, 6.4 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 13.1, 8.0, 4.9 Hz), 3.36-3.48 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 6.63 (1H, brs).【０３５６】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+277.2.【０３５７】
D）3-(シクロプロピルメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+419.4.【０３５８】
実施例40
3-(メトキシメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０３５９】
【化６２】
2013146963.tif 000066
【０３６０】
A）1-(4-フルオロベンゾイル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとクロロメチルメチルエーテルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.54-2.67 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.60-7.71 (2H, m).【０３６１】
B）3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.47-2.68 (2H, m), 3.33-3.60 (5H, m), 3.75 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.27 (1H, brs).【０３６２】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+267.1.【０３６３】
D）3-(メトキシメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+409.3.【０３６４】
実施例41
3-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０３６５】
【化６３】
2013146963.tif 000067
【０３６６】
A）1-(4-フルオロベンゾイル)-3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとヨードメタンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.66 (3H, s), 2.22 (1H, dt, J = 13.0, 7.5 Hz), 2.71 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).【０３６７】
B）3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 1.61 (3H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.70 (1H, ddd, J = 12.9, 7.6, 5.1 Hz), 3.37-3.48 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 6.50 (1H, brs).【０３６８】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+237.1.【０３６９】
D）3-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+379.3.【０３７０】
実施例42〜47
実施例42〜47は実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例42〜47の化合物にそれぞれ対応する(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン、ブチル(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート、1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミン、(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸およびエチル (4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３７１】
【表２】
2013146963.tif 000068
【０３７２】
実施例48〜55
実施例48〜55は実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例48〜55の化合物にそれぞれ対応するエチル (4-アミノフェニル)アセタート、N-(4-アミノフェニル)アセトアミド、4-アミノベンズアミド、4-アミノ-N-メチルベンズアミド、4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド、4-アミノ安息香酸、1-(4-アミノフェニル)エタノンおよび4-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アニリン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３７３】
【表３】
2013146963.tif 000069
【０３７４】
実施例56
3-エチル-2-オキソ-1-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル 二塩酸塩【０３７５】
【化６４】
2013146963.tif 000070
【０３７６】
実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg）、3-アミノピリジン（45 mg)、炭酸セシウム（260 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（37 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（37 mg）を加え、90℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、4M 塩化水素の酢酸エチル（4 mL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（酢酸エチル）し、標題化合物（49 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+309.2.【０３７７】
実施例57、58
実施例57および58は実施例56と同様の方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例57、58の化合物にそれぞれ対応するピリジン-4-アミンおよび4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３７８】
【表４】
2013146963.tif 000071
【０３７９】
実施例59、60
実施例59および60は実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例59、60の化合物にそれぞれ対応する2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミンおよび6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３８０】
【表５】
2013146963.tif 000072
【０３８１】
実施例61
1-(2-((4-シアノベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０３８２】
【化６５】
2013146963.tif 000073
【０３８３】
実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(20 mg）と4-(アミノメチル)ベンゾニトリル 塩酸塩（27 mg）のN-メチルピロリドン（2 mL）溶液へジイソプロピルエチルアミン（0.028 mL）を加え、60℃にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（3 mL）と水（1 mL）を加え5分撹拌後、有機層をTop-Phase Separation Fiter Tubeにてろ過し、溶媒を60℃で留去した。残渣をHPLC（C18、移動相：アセトニトリル/10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液）にて分取後、60℃で乾燥し、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+346.9.【０３８４】
実施例62〜77
実施例62〜77は、実施例61と同様の方法により、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例62〜77の化合物にそれぞれ対応する3-シアノベンジルアミン 塩酸塩、ベンジルアミン、3-メトキシベンジルアミン、4-フルオロベンジルアミン、4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ベンジルアミン、4-(モルホリノメチル)ベンジルアミン、1-ベンゾフラン-5-イルメチルアミン、2-フェニルエチルアミン、3-(2-アミノエチル)ピリジン、フルフリルアミン、2-チオフェンメチルアミン、2-ナフタレンメチルアミン 塩酸塩、4-メトキシベンジルアミン、4-(2-アミノエチル)ピリジンおよびシクロプロピルメチルアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３８５】
【表６−１】
2013146963.tif 000074
【０３８６】
【表６−２】
2013146963.tif 000075
【０３８７】
実施例78〜84
実施例78〜84は、実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例5の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例78〜84の化合物にそれぞれ対応する2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、4-アミノベンズアミド、4-アミノ-N-メチルベンズアミド、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよびN-(4-アミノベンジル)アセトアミド（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３８８】
【表７】
2013146963.tif 000076
【０３８９】
実施例85
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩【０３９０】
【化６６】
2013146963.tif 000077
【０３９１】
実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（55 mg)、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド（35 mg）および酢酸（13 μL）のエタノール（2 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製した。得られた粗精製物をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル（0.1% ぎ酸アンモニウム含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（17 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1M 塩酸（57 μL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（13 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ0.99-1.03 (3H, m), 1.07-1.15 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.08 (2H, brs), 4.72 (2H, s), 7.23 (1H, brs), 7.39 (1H, brs), 7.49-7.60 (2H, m), 7.87 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.61 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+369.3.【０３９２】
実施例86
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩【０３９３】
【化６７】
2013146963.tif 000078
【０３９４】
実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（55 mg)、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド（38 mg）および酢酸（13 μL）のエタノール（2 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製した。残渣（83 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1M 塩酸（220 μL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（87 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 0.95-1.05 (3H, m), 1.07-1.16 (3H, m), 2.32 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 2.41-2.46 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.08 (2H, brs), 4.73 (2H, s), 7.45-7.62 (2H, m), 7.79-7.99 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.66 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+383.3.【０３９５】
実施例87
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド 塩酸塩【０３９６】
【化６８】
2013146963.tif 000079
【０３９７】
実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（55 mg)、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド（42 mg）および酢酸（13 μL）のエタノール（2 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製した。残渣（80 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1M 塩酸（200 μL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（90 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 0.96-1.05 (3H, m), 1.07-1.15 (3H, m), 2.32 (1H, dt,J = 13.6, 6.8 Hz), 2.41-2.46 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.04 (2H, brs), 4.98-5.13 (2H, m), 7.46-7.61 (2H, m), 7.68-7.91 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.68 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+397.3.【０３９８】
実施例88〜97
実施例88〜97は、実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例88〜97の化合物にそれぞれ対応する4-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オン、6-((3R)-3-メチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン、N-(3-アミノフェニル)アセトアミド、6-((3S)-3-メチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン、4-アミノベンズアミド、4-アミノ-N-メチルベンズアミド、2-(4-アミノフェニル)アセトアミド、2-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミド、3-(4-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オンおよび4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-2-オン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０３９９】
【表８−１】
2013146963.tif 000080
【０４００】
【表８−２】
2013146963.tif 000081
【０４０１】
実施例98〜100
実施例98〜100は、実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例98〜100の化合物にそれぞれ対応するN-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミド、3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)アニリンおよび1-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４０２】
【表９】
2013146963.tif 000082
【０４０３】
実施例101
3,3-ジメチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩【０４０４】
【化６９】
2013146963.tif 000083
【０４０５】
実施例1の工程Iと同様の方法により、実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンと3,3-ジメチルピペリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+301.2.【０４０６】
実施例102
1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩【０４０７】
【化７０】
2013146963.tif 000084
【０４０８】
実施例1の工程Iと同様の方法により、実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンとピペリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+273.2.【０４０９】
実施例103
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０４１０】
【化７１】
2013146963.tif 000085
【０４１１】
A) エチル シアノ(シクロプロピル)アセタート
加熱還流下、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 38 g）と炭酸ジエチル（97 mL）のトルエン（240 mL）溶液へ、シクロプロピルアセトニトリル（32 g）のトルエン（120 mL）溶液を40分かけて滴下後、さらに2時間加熱還流した。氷浴下、酢酸（120 mL）を加え中和後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を蒸留（沸点69−72℃、4.0 mmHg）し、標題化合物（50 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ0.49-0.61 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.43 (1H, m), 3.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz).【０４１２】
B) エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルブタノアート
実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート（27 g）のトルエン（400 mL）溶液へ、炭酸セシウム（88 g）、テトラブチルアンモニウムブロミド（5.8 g）およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド（40 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ0.5 M 塩酸（400 mL）を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（45 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.35-0.47 (2H, m), 0.55-0.62 (1H, m), 0.63-0.72 (1H, m), 1.21-1.27 (3H, m), 1.30-1.34 (1H, m), 1.35-1.43 (9H, m), 1.95-2.00 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.09-3.21 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 5.5 Hz). 【０４１３】
C) 3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、実施例103の工程Bで得られたエチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルブタノアート（45 g）のテトラヒドロフラン（1.2 L）溶液へ水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 7.3 g）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加え、溶媒（テトラヒドロフラン）を減圧留去後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（18 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.40-0.57 (3H, m), 0.59-0.69 (1H, m), 1.31 (1H, ｍ), 2.20 (1H, ｍ), 2.43-2.48 (1H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 8.30 (1H, brs).【０４１４】
D) 1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Cで得られた3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（18 g）、2,4-ジクロロピリミジン（17 g）、炭酸セシウム（76 g）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（4.1 g）のテトラヒドロフラン（300 mL）混合物へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（2.1 g）を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（23 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.74 (2H, m), 1.48-1.60 (1H, m), 2.37 (1H, ｍ), 2.65 (1H, ｍ), 3.95-4.04 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS（ESI+):[M+H]+ 263.2.【０４１５】
E) (3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（23 g）を、HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800）にて分取し、標題化合物（12 g: 保持時間小）を得た。
>99%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速：0.5 mL/min、保持時間：19.33分））【０４１６】
F) エチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート
4-ニトロ-1H-ピラゾール（25 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液へエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート（39 mL）を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（50 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 (6H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20-8.51 (1H, m).【０４１７】
G) 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール
実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート（45 g）のテトラヒドロフラン（400 mL）溶液へ、ジイソプロピルアルミニウムヒドリドのトルエン（1.5 Mトルエン溶液, 400 mL）溶液を−20℃以下の内温を保ちながら徐々に滴下後、反応混合物を自然昇温しながら、終夜撹拌した。氷浴下、反応混合物へ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗の標題化合物（36 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.60 (6H, s), 2.71 (1H, brs), 3.84 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 0.5 Hz).【０４１８】
H) 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
実施例103の工程Gで得られた粗の2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール（36 g）のエタノール（200 mL）溶液へ10% パラジウム-炭素（360 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて終夜撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物（15 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.36 (6H, s), 3.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.71 (2H, brs), 4.86 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.0 Hz).【０４１９】
I) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（11.5 g)、実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（7.1 g）および酢酸（2.6 mL）のエタノール（200 mL）溶液を、封管反応装置を用い、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル）し、標題化合物（6.9 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.43-0.78 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.54 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.90-4.29 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.53 (1H, brs).
MS（ESI+):[M+H]+ 382.3.【０４２０】
実施例104
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０４２１】
【化７２】
2013146963.tif 000086
【０４２２】
実施例103の工程Iで得られた(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（4.3 g）のエタノール（80 mL）溶液へ、1 M 塩酸（11 mL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（4.1 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.42-0.84 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.50-1.62 (1H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.92-4.26 (4H, m), 4.44 (2H, brs), 7.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.65 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+ 382.3.    【０４２３】
実施例105
(3R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０４２４】
【化７３】
2013146963.tif 000087
【０４２５】
A) (3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（23 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800）にて分取し、標題化合物（11 g: 保持時間大）を得た。
>99%ee（HPLC（カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速：0.5 mL/min、保持時間：27.06分））【０４２６】
B) (3R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例105の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg)、実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（120 mg）および酢酸（48 μL）のエタノール（20 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル）し、標題化合物（110 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.40-0.87 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.54 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.57-2.75 (1H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.95-4.36 (2H, m), 4.98 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.53 (1H, brs).
MS（ESI+):[M+H]+ 382.3.【０４２７】
実施例106
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-(2H2)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０４２８】
【化７４】
2013146963.tif 000088
【０４２９】
A) 2-(4-アミノ-(2H2)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（350 mg）の重水（3.0 mL）溶液へ4 M 塩化水素の酢酸エチル（0.56 mL）溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い180℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.36 (6H, s), 3.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, brs), 4.86 (1H, t, J = 5.6 Hz).【０４３０】
B) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-(2H2)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例56と同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（180 mg）と実施例106の工程Aで得られた2-(4-アミノ-(2H2)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（150 mg）を用いて標題化合物（18 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.44-0.77 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.49-1.61 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.95-4.30 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.52 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+ 384.4.【０４３１】
実施例107
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチル-(1,1-2H2)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０４３２】
【化７５】
2013146963.tif 000089
【０４３３】
A) 2-メチル-2-(4-ニトロ-(3-2H)-1H-ピラゾール-1-イル)-(1,1-2H2)プロパン-1-オール
窒素雰囲気下-78℃にて、重水素化アルミニウムリチウム（2.0 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液へ実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート（5.0 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液を加え、0℃へ昇温しながら3時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温にて30分撹拌した。形成した固体をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（260 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ1.60 (6H, s), 2.61 (1H, s), 8.10 (1H, s).【０４３４】
B) 2-(4-アミノ-(3-2H)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチル-(1,1-2H2)プロパン-1-オール
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例107の工程Aで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ(3-2H)-1H-ピラゾール-1-イル)-(1,1-2H2)プロパン-1-オール（260 mg）を用いて標題化合物（160 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.36 (6H, s), 3.70 (2H, brs), 4.82 (1H, s), 6.90 (1H, s).【０４３５】
C) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチル-(1,1-2H2)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg）と実施例107の工程Bで得られた2-(4-アミノ(3-2H)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチル-(1,1-2H2)プロパン-1-オール（130 mg）を用いて標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ0.43-0.80 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.50-1.67 (1H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.88-4.31 (2H, m), 5.16 (2H, brs), 7.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.61 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+ 384.3.【０４３６】
実施例108
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩【０４３７】
【化７６】
2013146963.tif 000090
【０４３８】
A) tert-ブチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート
4-ニトロ-1H-ピラゾール（3.0 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液へtert-ブチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート（15 mL）を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（7.0 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.35 (9H, s), 1.78 (6H, s), 8.33 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 0.5 Hz).【０４３９】
B) tert-ブチル2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例108の工程Aで得られたtert-ブチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート（7.0 g）を用いて標題化合物（5.4 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.33 (9H, s), 1.61 (6H, s), 3.80 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 0.7 Hz).
MS（ESI+): [M-(tBu)+2H]+ 270.2.【０４４０】
C) tert-ブチル 2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
実施例103の工程Iと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（1.0 g）と、実施例108の工程Bで得られたtert-ブチル 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート（1.0 g）と、を用いて標題化合物（1.5 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 452.3.【０４４１】
D) 2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩
実施例108の工程Cで得られたtert-ブチル 2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート（1.0 g）の酢酸エチル（10 mL）溶液へ、4 M塩化水素の酢酸エチル（10 mL）溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、粗標題化合物（1.1 g）を得た。
粗標題化合物（100 mg）をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル（10 mM NH4HCO3含有系））にて分取後、溶媒を減圧留去した。残渣（90 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1M 塩酸（0.23 ｍL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（55 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 396.3.【０４４２】
実施例109
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩【０４４３】
【化７７】
2013146963.tif 000091
【０４４４】
A) 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート（6.0 g）のエタノール（50 mL）溶液へ2 M 水酸化ナトリウム水溶液（26 mL）を滴下後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を2 M塩酸にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（5.0 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ1.79 (6H, s), 8.31 (1H, s), 9.06 (1H, s), 13.40 (1H, brs).【０４４５】
B) 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
実施例109の工程Aで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸（1.2 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（1.3 g）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニア塩（1.4 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.0 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ1.75 (6H, s), 6.89-7.61 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.94 (1H, s).
【０４４６】
C)2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例109の工程Bで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド（1.0 g）のエタノール（50 mL）溶液へ10%パラジウム-炭素（100 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）し、標題化合物（760 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ1.60 (6H, s), 3.85 (2H, brs), 6.35 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11 (1H, brs).【０４４７】
D) 2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（250 mg)、実施例109の工程Cで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド（160 mg）および酢酸（57 μL）のエタノール（3.0 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。
残渣のエタノール（5.0 mL）溶液へ2 M 塩酸（0.95 mL）を加え5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル/アセトニトリル）し、標題化合物（230 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.39-0.87 (4H, m), 1.49-1.61 (1H, m), 1.69 (6H, s), 2.27-2.43 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.93-4.36 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.20 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.63 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+395.1.【０４４８】
実施例110
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０４４９】
【化７８】
2013146963.tif 000092
【０４５０】
実施例108で得られた2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩（80 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（58 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（57 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（97 μL）およびモルホリン（19 mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。残渣（87 mg）のエタノール（3.0 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.19 mL）を滴下し5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（35 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 465.4.【０４５１】
実施例111〜113
実施例111〜113は、実施例110と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例108で得られた2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩および実施例111〜113の化合物にそれぞれ対応するアミン（(S)-(-)-ピロリジノール、(R)-(+)-ピロリジノール、4-ヒドロキシピペリジン（これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる））を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４５２】
【表１０】
2013146963.tif 000093
【０４５３】
実施例114
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０４５４】
【化７９】
2013146963.tif 000094
【０４５５】
A) tert-ブチル(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（2.1 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液へ、トリエチルアミン（1.6 g）と二炭酸ジ-tert-ブチル（3.5 g）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.4 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.40 (6H, s), 1.44 (9H, s), 3.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.66 (1H, s), 9.07 (1H, s).【０４５６】
B) 2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル メタンスルホナート
氷浴下、実施例114の工程Aで得られたtert-ブチル (1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート（3.4 g）へトリエチルアミン（2.4 mL）とメタンスルホニルクロリド（1.2 mL）を順次加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗の標題化合物（2.2 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.50 (9H, s), 1.63 (6H, s), 2.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.23 (1H, brs), 7.38 (1H, s), 7.78 (1H, s).【０４５７】
C) tert-ブチル(1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート
実施例114の工程Bで得られた粗の2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル メタンスルホナート（1.1 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液へヨウ化ナトリウム（740 mg）とメタンスルフィン酸ナトリウム（1.0 g）を加え、140℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（250 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 318.3.【０４５８】
D) 1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン
実施例114の工程Cで得られたtert-ブチル (1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート（250 mg）へ、4 M 塩化水素の酢酸エチル（4.0 mL）溶液を滴下し、室温にて30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（23 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.64 (6H, s), 2.39 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.86 (2H, brs), 7.02 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 0.7 Hz).【０４５９】
E) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（28 mg）と、実施例114の工程Dで得られた1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン（23 mg）と、を用いて標題化合物（27 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 444.3.【０４６０】
実施例115
(3S)-1-(2-((1-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩【０４６１】
【化８０】
2013146963.tif 000095
【０４６２】
A) 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル メタンスルホナート
窒素雰囲気下0℃にて、実施例103の工程Gで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール（13 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液へ、トリエチルアミン（12 mL）とメタンスルホニルクロリド（6.3 mL）を順次滴下後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し粗標題化合物（18 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.70 (6H, s), 2.90 (3H, s), 4.45 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.27 (1H, s).【０４６３】
B) 1-(1-ヨード-2-メチルプロパン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール
実施例115の工程Aで得られた粗の2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル メタンスルホナート（18 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（150 mL）溶液へヨウ化ナトリウム（20 g）を加え130℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（14 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.80 (6H, s), 3.68 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, s).【０４６４】
C) 1-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール
実施例115の工程Bで得られた1-(1-ヨード-2-メチルプロパン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール（14 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液へ、アジ化ナトリウム（4.8 g）を加え、140℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（10 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.65 (6H, s), 3.68 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, s).【０４６５】
D) 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン
実施例115の工程Cで得られた1-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール（10 g）のテトラヒドロフラン/水混合（v/v = 10/1, 88 mL）溶液へ、トリフェニルホスフィン（15 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物をトリフェニルホスフィンオキシドの混合物（8.7 g）として得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 185.3.【０４６６】
E) tert-ブチル (2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート
窒素雰囲気下0℃にて、実施例115の工程Dで得られた粗の2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン（8.7 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液へトリエチルアミン（8.6 mL）と二炭酸ジ-tert-ブチル（13 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.0 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.42 (9H, s), 1.59 (6H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.74 (1H, brs), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, s).【０４６７】
F) tert-ブチル (2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)カルバマート
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例115の工程Eで得られたtert-ブチル (2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート（1.9 g）を用いて、標題化合物（1.5 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ1.31-1.44 (15H, m), 3.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 (2H, brs), 6.57 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.08 (1H, s).【０４６８】
G) (3S)-1-(2-((1-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（600 mg）と実施例115の工程Fで得られたtert-ブチル (2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)カルバマート（640 mg）を用いて、標題化合物（880 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 381.4.【０４６９】
実施例116
N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)-2-メトキシアセトアミド 塩酸塩【０４７０】
【化８１】
2013146963.tif 000096
【０４７１】
窒素雰囲気下0℃にて、実施例115で得られた(3S)-1-(2-((1-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩（100 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液へ、トリエチルアミン（0.15 mL）とメトキシアセチルクロリド（26 mg）を順次滴下後、室温にて5時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製した。残渣（89 mg）のエタノール（5.0 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.20 mL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル）し、標題化合物（81 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 453.4.【０４７２】
実施例117〜121
実施例117〜121は、実施例116と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例115で得られた(3S)-1-(2-((1-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩および実施例117〜121の化合物に対応する試薬（アセチルクロリド、グリコール酸、メタンスルホニルクロリド、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド、(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アザニド（これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる））を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４７３】
【表１１】
2013146963.tif 000097
【０４７４】
実施例122
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩【０４７５】
【化８２】
2013146963.tif 000098
【０４７６】
A) tert-ブチル メチル(2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート
窒素雰囲気下0℃にて、実施例115の工程Eで得られたtert-ブチル (2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート（1.1 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液へ、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 160 mg）を加え室温にて30分撹拌した。その後、室温にて反応混合物へヨウ化メチル（640 mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.1 g）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.44 (9H, brs), 1.62 (6H, s), 2.26-2.44 (3H, m), 3.66 (2H, brs), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, s).【０４７７】
B) tert-ブチル (2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)メチルカルバマート
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例122の工程Aで得られたtert-ブチル メチル(2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート（1.1 g）を用いて標題化合物（1.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ1.28-1.52 (15H, m), 2.15 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 3.78 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz).【０４７８】
C) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（600 mg）と実施例122の工程Bで得られたtert-ブチル (2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)メチルカルバマート（680 mg）を用いて、標題化合物（720 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 395.4.【０４７９】
実施例123〜126
実施例123〜126は、実施例116と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例122で得られた(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩および実施例123〜126の化合物に対応する試薬（グリコール酸、アセチルクロリド、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド、および(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アザニド（これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる））を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０４８０】
【表１２】
2013146963.tif 000099
【０４８１】
実施例127
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０４８２】
【化８３】
2013146963.tif 000100
【０４８３】
A) エチル 1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキシラート
氷浴下、4-ニトロ-1H-ピラゾール（8.2 g）のN,N-ジメチルアセトアミド（70 mL）溶液へ水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 3.2 g）を加え、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物へエチル 1-ブロモシクロブタンカルボキシラート（15 g）を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.4 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 240.9.【０４８４】
B) (1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール
実施例127の工程Aで得られたエチル 1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキシラート（500 mg）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液へ、リチウム テトラヒドロボラート（68 mg）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（410 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 198.8.【０４８５】
C) (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール
実施例127の工程Bで得られた(1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール（480 mg）のエタノール（30 mL）溶液へ10% パラジウム-炭素（100 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて10時間撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（400 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 168.9.【０４８６】
D) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg)、実施例127の工程Cで得られた(1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール（95 mg）および酢酸（34 mg）のプロパン-2-オール（4.0 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル）し、標題化合物（140 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 394.3.【０４８７】
実施例128
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０４８８】
【化８４】
2013146963.tif 000101
【０４８９】
A) メチル 1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキシラート
氷浴下、4-ニトロ-1H-ピラゾール（3.0 g）のN,N-ジメチルアセトアミド（30 mL）溶液へ水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 1.2 g）を加え、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物へメチル 2,4-ジブロモブタノアート（6.9 g）を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.4 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ1.68-1.75 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.73 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.28 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+ 211.6.【０４９０】
B) (1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール
実施例128の工程Aで得られたメチル1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキシラート（1.0 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液へ、リチウム テトラヒドロボラート（160 mg）を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（620 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ1.16-1.24 (2H, m), 1.33-1.39 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 8.09 (1H, brs), 8.30 (1H, brs). 【０４９１】
C) (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール
実施例128の工程Bで得られた(1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール（300 mg）のエタノール（20 mL）溶液へ、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体（Pd: 8.5-11.5%）（100 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて5時間撹拌した。パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（250 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ1.01-1.09 (2H, m), 1.18-1.25 (2H, m), 2.66 (1H, brs), 2.89 (2H, brs), 3.72 (1H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+ 154.0.【０４９２】
D) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg）、実施例128の工程Cで得られた(1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール（120 mg）、炭酸セシウム（500 mg)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（71 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（70 mg）を加え、アルゴン雰囲気下90℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた粗生成物をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル（5 mM AcONH4含有系）にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（71 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ0.43-0.75 (4H, m), 0.94-1.23 (4H, m), 1.42-1.61 (1H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 3.92-4.35 (2H, m), 4.87-5.05 (1H, m), 7.28-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.52 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+ 380.3.【０４９３】
実施例129
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド【０４９４】
【化８５】
2013146963.tif 000102
【０４９５】
A) 1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド
実施例127の工程Aで得られたエチル1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキシラート（300 mg）と8 Mアンモニア−メタノール（15 mL）溶液の混合物を、室温にて10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（260 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 210.8.【０４９６】
B) 1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド
実施例128の工程Cと同様の方法に従って、実施例129の工程Aで得られた1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド（270 mg）を用いて、標題化合物（220 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 180.9.【０４９７】
C) 1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド
実施例127の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）と、実施例129の工程Bで得られた1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド（100 mg）と、を用いて標題化合物（130 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 407.3.【０４９８】
実施例130
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド【０４９９】
【化８６】
2013146963.tif 000103
【０５００】
A) 1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例129の工程Aと同様の方法に従って、実施例128の工程Aで得られたメチル1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキシラート（500 mg) を用いて、標題化合物（460 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 196.8.【０５０１】
B) 1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例129の工程Bと同様の方法に従って、実施例130の工程Aで得られた1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド（450 mg）を用いて、標題化合物（370 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 166.8.【０５０２】
C) 1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例127の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）と、実施例130の工程Bで得られた1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド（95 mg）と、を用いて標題化合物（160 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 393.3.【０５０３】
実施例131
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(メトキシアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０５０４】
【化８７】
2013146963.tif 000104
【０５０５】
A) tert-ブチル 3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
4-ニトロ-1H-ピラゾール（2.0 g）、tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（3.1 g）およびトリフェニルホスフィン（5.6 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液へ、ジ-tert-ブチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート（5.3 g）を室温にて加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（5.3 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ1.47 (9H, s), 4.28-4.37 (2H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 5.05 (1H, tt, J = 7.9, 5.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, s).【０５０６】
B) tert-ブチル 3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（5.3 g）のエタノール（30 mL）溶液へ5%パラジウム-炭素（4.2 g）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて2時間撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（2.1 g）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ1.39 (9H, s), 3.89 (2H, s), 3.98-4.08 (2H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.92-5.06 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０５０７】
C) tert-ブチル3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（300 mg）、実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（300 mg）、炭酸セシウム（740 mg)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（110 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（105 mg）を加え、アルゴン雰囲気下90℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（310 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 465.4.【０５０８】
D) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(メトキシアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例131の工程Cで得られたtert-ブチル 3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（300 mg）の酢酸エチル（5 mL）溶液へ、4 M塩化水素の酢酸エチル（10 mL）溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物のテトラヒドロフラン（10 mL）懸濁液へ、トリエチルアミン（1.3 g）およびメトキシアセチル クロリド（77 mg）を室温にて加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）にて精製した。得られた粗生成物をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル（10 mM NH4HCO3含有系））にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（60 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 437.3.【０５０９】
実施例132
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩【０５１０】
【化８８】
2013146963.tif 000105
【０５１１】
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド（64 mg）および酢酸（24 μL）の2-プロパノール（3.0 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により160℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製した。
残渣（87 mg）のエタノール（3.0 mL）溶液へ1M 塩酸（240 μL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（67 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ0.48-0.59 (2H, m), 0.59-0.74 (2H, m), 1.54 (1H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.91-4.30 (2H, m), 4.67-4.80 (2H, m), 7.16-7.31 (1H, m), 7.42 (1H, brs), 7.52-7.61 (2H, m), 7.79-7.99 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.80 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+367.3.【０５１２】
実施例133
2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩【０５１３】
【化８９】
2013146963.tif 000106
【０５１４】
実施例105の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（130 mg）、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド（84 mg）および酢酸（31 μL）のエタノール（3.0 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。残渣（180 mg）のエタノール（5.0 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.50 mL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（120 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ0.41-0.84 (4H, m), 1.43-1.64 (1H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.65-2.81 (1H, m), 3.97-4.29 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.42-7.59 (2H, m), 7.73-8.09 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.68 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+381.3.【０５１５】
実施例134
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩【０５１６】
【化９０】
2013146963.tif 000107
【０５１７】
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（130 mg）、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド（84 mg）および酢酸（31 μL）のエタノール（3.0 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。残渣（190 mg）のエタノール（5.0 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.50 mL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（120 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ0.43-0.79 (4H, m), 1.45-1.65 (1H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.64-2.78 (1H, m), 3.85-4.36 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.44-7.65 (2H, m), 7.80-8.06 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.67 (1H, brs).
MS（ESI+): [M+H]+381.3.【０５１８】
実施例135〜137
実施例135〜137は、実施例103の工程Iと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例135〜137の化合物に対応するアミン（N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド、N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-2-メトキシアセトアミド、N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド（これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる））を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０５１９】
【表１３】
2013146963.tif 000108
【０５２０】
実施例138
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-シアノプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０５２１】
【化９２】
2013146963.tif 000109
【０５２２】
実施例109の工程Dに準じた方法により得られた2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド（250 mg）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液へ、ピリジン（0.15 mL）および2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物（0.27 mL）を順次滴下し、70℃にて5時間撹拌した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（190 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+377.3.【０５２３】
実施例139
tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート【０５２４】
【化９３】
2013146963.tif 000110
【０５２５】
A)tert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート
2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(5.0 g)のtert-ブチルアルコール(100 mL)溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(6.4 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.7 g)およびトリエチルアミン(7.6 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (9H, s), 7.64-7.80 (2H, m), 7.83-7.97 (1H, m), 11.00 (1H, s).【０５２６】
B)tert-ブチル 2-エトキシ-4-ニトロベンゾアート
実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)のアセトン(5.0 mL)溶液へ、炭酸カリウム(580 mg)およびヨードエタン(340 μL)を加え、加熱還流にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.70-7.76 (1H, m), 7.81-7.86 (2H, m).【０５２７】
C)tert-ブチル 4-アミノ-2-エトキシベンゾアート
実施例139の工程Bで得られたtert-ブチル 2-エトキシ-4-ニトロベンゾアート(550 mg)のエタノール(10 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(42 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(470 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.77 (2H, s), 6.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０５２８】
D) tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート
アルゴン雰囲気下、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、実施例139の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-エトキシベンゾアート(110 mg)、炭酸セシウム(250 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(35 mg)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(34 mg)を加え、90℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(41 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 464.4.【０５２９】
実施例140
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシ安息香酸 塩酸塩【０５３０】
【化９４】
2013146963.tif 000111
【０５３１】
実施例139の工程Dで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート(40 mg)の酢酸エチル(4.0 mL)溶液に、4 M塩化水素の酢酸エチル(4.0 mL)溶液を加え、室温にて2時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、標題化合物(20 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 408.3.【０５３２】
実施例141
tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート【０５３３】
【化９５】
2013146963.tif 000112
【０５３４】
A)tert-ブチル 2-イソプロポキシ-4-ニトロベンゾアート
実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート (500 mg)と2-ヨードプロパン(710 mg)を使用して、実施例139の工程Bと同様の手法に従って、標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.48-1.57 (9H, m), 4.87 (1H, dt, J = 12.0, 6.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77-7.82 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０５３５】
B)tert-ブチル 4-アミノ-2-イソプロポキシベンゾアート
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例141の工程Aで得られたtert-ブチル 2-イソプロポキシ-4-ニトロベンゾアート(550 mg)を使用し、標題化合物(490 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H-(tBu)]+ 196.2.【０５３６】
C) tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート
実施例139の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、実施例141の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-イソプロポキシベンゾアート(115 mg)を使用し、標題化合物(46 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 478.4.【０５３７】
実施例142
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシ安息香酸 塩酸塩【０５３８】
【化９６】
2013146963.tif 000113
【０５３９】
実施例140と同様の手法に従って、実施例141の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート(40 mg)を使用して、標題化合物(22 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 422.3.【０５４０】
実施例143
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸 塩酸塩【０５４１】
【化９７】
2013146963.tif 000114
【０５４２】
A) tert-ブチル 2-フルオロ-4-ニトロベンゾアート
実施例139の工程Aと同様の手法に従って、2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(5.0 g)を使用し、標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (9H, s), 8.03-8.09 (1H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz).【０５４３】
B) tert-ブチル 4-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート
氷浴下、実施例143の工程Aで得られたtert-ブチル 2-フルオロ-4-ニトロベンゾアート(1.0 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロプロパン-1-オール(0.53 g)と水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 200 mg)を順次加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (9H, s), 5.04 (2H, q, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０５４４】
C) tert-ブチル 4-アミノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例143の工程Bで得られたtert-ブチル 4-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(1.1 g)を使用し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 4.58 (2H, q, J = 8.8 Hz), 5.90 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０５４５】
D) tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート
実施例139の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例143の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(130 mg)を使用して、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 518.3.【０５４６】
E) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸 塩酸塩
実施例140と同様の手法に従って、実施例143の工程Dで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(110 mg)を使用し、標題化合物(64 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 462.3.【０５４７】
実施例144
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシ安息香酸 塩酸塩【０５４８】
【化９８】
2013146963.tif 000115
【０５４９】
A) tert-ブチル 2-イソブトキシ-4-ニトロベンゾアート
実施例139の工程Bと同様の手法に従って、実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)と1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.34 mL)を使用して、標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.57 (9H, m), 1.99-2.15 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79-7.86 (2H, m).【０５５０】
B) tert-ブチル 4-アミノ-2-イソブトキシベンゾアート
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例144の工程Aで得られたtert-ブチル 2-イソブトキシ-4-ニトロベンゾアート(200 mg)を使用して、粗標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 2.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.74 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０５５１】
C)tert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシベンゾアート
実施例139の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例144の工程Bで得られた粗tert-ブチル 4-アミノ-2-イソブトキシベンゾアート(120 mg)を使用し、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 492.4.【０５５２】
D) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシ安息香酸 塩酸塩
実施例140と同様の手法に従って、実施例144の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシベンゾアート(100 mg)を使用し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 436.3.【０５５３】
実施例145
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩【０５５４】
【化９９】
2013146963.tif 000116
【０５５５】
A) エチル 1-(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート
氷浴下、エチル (4-ニトロフェニル)アセタート(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 1.9 g)を加え、室温にて20分撹拌した。氷浴下、反応混合物へ1,2-ジブロモエタン(4.1 mL)を加え、同温にて30分撹拌後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃へ冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.33 (2H, m), 1.54-1.59 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 8.14-8.20 (2H, m).【０５５６】
B) 1-(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
実施例145の工程Aで得られたエチル1-(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート(3.0 g)のエタノール(50 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、0℃にて1M 塩酸を加えた。生成した固体をろ取し、標題化合物(2.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.13-1.34 (2H, m), 1.39-1.67 (2H, m), 7.43-7.71 (2H, m), 7.97-8.27 (2H, m), 12.61 (1H, brs).【０５５７】
C) 1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸
実施例145の工程Bで得られた1-(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(500 mg)のエタノール(10 mL)溶液へ、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体 (Pd 8.5〜11.5%) (100 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.92-1.01 (2H, m), 1.32 (2H, q, J = 3.5 Hz), 4.96 (2H, brs), 6.41-6.53 (2H, m), 6.88-6.97 (2H, m).  【０５５８】
D) 1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、実施例145の工程Cで得られた1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸(67 mg)および酢酸(30 μL)の2-プロパノール(1.5 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌後、生じた固体をろ取し、標題化合物(130 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 404.3.【０５５９】
実施例146
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブタンカルボン酸 塩酸塩【０５６０】
【化１００】
2013146963.tif 000117
【０５６１】
A) エチル 1-(4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート
実施例145の工程Aと同様の手法に従って、エチル (4-ニトロフェニル)アセタート(5.0 g)と1,3-ジヨードプロパン(5.5 mL)を使用し、標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.13 (3H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.48-7.67 (2H, m), 8.16-8.31 (2H, m).【０５６２】
B) 1-(4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸
実施例145の工程Bと同様の手法に従って、実施例146の工程Aで得られたエチル1-(4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート(1.9 g)を使用し、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.88 (1H, m), 2.01 (1H, dquin, J = 10.6, 8.5 Hz), 2.40-2.49 (2H, m), 2.70-2.81 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 8.17-8.25 (2H, m), 12.70 (1H, brs).【０５６３】
C) 1-(4-アミノフェニル)シクロブタンカルボン酸
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例146の工程Bで得られた1-(4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸(1.0 g)を使用し、標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.97 (2H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 4.97 (2H, brs), 6.44-6.58 (2H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 11.94 (1H, brs).【０５６４】
D) 1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブタンカルボン酸 塩酸塩
実施例145の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例146の工程Cで得られた1-(4-アミノフェニル)シクロブタンカルボン酸(73 mg)を使用し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 418.3.【０５６５】
実施例147
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩【０５６６】
【化１０１】
2013146963.tif 000118
【０５６７】
実施例145の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンカルボン酸(68 mg)を使用し、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 406.3.【０５６８】
実施例148
(3S)-1-(2-((4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０５６９】
【化１０２】
2013146963.tif 000119
【０５７０】
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(91 mg)を使用し、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 387.1.【０５７１】
実施例149
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド【０５７２】
【化１０３】
2013146963.tif 000120
【０５７３】
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(61 mg)と2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンアミド(41 mg)を使用し、標題化合物(40 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 405.1.【０５７４】
実施例150
4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド【０５７５】
【化１０４】
2013146963.tif 000121
【０５７６】
A) 4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
氷浴下、2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル（3.9 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、カリウム tert-ブトキシド（4.9 g）を加えた。氷浴下にて1時間攪拌後、同温にて1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン（5.8 g）を加え、室温にて10時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.7 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ1.99-2.15 (4H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m).【０５７７】
B) 4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、実施例150の工程Aで得られた4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル（1.7 g）、ジフェニルメタンイミン（1.4 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（88 mg）および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（130 mg）のトルエン（50 mL）溶液へ、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート（920 mg）を加え、90℃にて10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、不溶物をセライトにて除去した。ろ液を濃縮後、残渣のメタノール（10 mL）溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（440 mg）と酢酸ナトリウム（530 mg）を加えた。室温にて30分間撹拌後、0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水へ注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（910 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 202.9.【０５７８】
C) 4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
実施例150の工程Bで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル（500 mg）と炭酸カリウム（1.0 g）のジメチルスルホキシド（10 mL）溶液へ、30% 過酸化水素水（0.65 mL）を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物へ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（380 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 220.9.【０５７９】
D) 4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例150の工程Cで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド（84 mg）を用いて標題化合物（41 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 447.4.【０５８０】
実施例151
4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド【０５８１】
【化１０５】
2013146963.tif 000122
【０５８２】
A) エチル 4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
実施例145の工程Aと同様の手法に従って、エチル (4-ニトロフェニル)アセタート(5.0 g)と2,2'-ジブロモエチルエーテル(6.0 mL)を使用し、標題化合物(6.6 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98 (2H, ddd, J = 13.4, 11.5, 4.4 Hz), 2.56 (2H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 3.59 (2H, td, J = 11.7, 2.1 Hz), 3.96 (2H, dt, J = 11.9, 3.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48-7.65 (2H, m), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０５８３】
B) 4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
実施例145の工程Bと同様の手法に従って、実施例151の工程Aで得られたエチル4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(6.6 g)を使用し、標題化合物(4.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.78-2.02 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.48 (2H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 3.82 (2H, dt, J = 11.7, 3.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.07-8.44 (2H, m), 13.02 (1H, s). 【０５８４】
C) N-メチル-4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
実施例151の工程Bで得られた4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸（750 mg）、メタンアミン塩酸塩（1.0 g）およびトリエチルアミン（3.0 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）とN,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液へ、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート(V)（0.86 g）を加え、室温にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水へ注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（400 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 265.9.【０５８５】
D) 4-(4-アミノフェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
実施例151の工程Cで得られたN-メチル-4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド（380 mg）のエタノール（20 mL）溶液へ、10%パラジウム-炭素（100 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて10時間撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（330 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 234.9.【０５８６】
E) 4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（160 mg）と実施例151の工程Dで得られた4-(4-アミノフェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド（140 mg）を用いて標題化合物（170 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 461.4.【０５８７】
実施例152
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０５８８】
【化１０６】
2013146963.tif 000123
【０５８９】
A) (4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
−78℃下、水素化アルミニウムリチウム（300 mg）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液へ、実施例151の工程Aで得られたエチル4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（1.0 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下後、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ硫酸ナトリウム十水和物を加えた後、室温にて2時間撹拌した。不要物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（330 mg）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.82-1.94 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.36 (2H, ddd, J = 11.6, 8.9, 2.9 Hz), 3.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.70 (2H, ddd, J = 11.7, 5.6, 3.8 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０５９０】
B) (4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
実施例151の工程Dと同様の手法に従って、実施例152の工程Aで得られた(4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（330 mg）より、標題化合物（240 mg）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.73-1.92 (4H, m), 3.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.28-3.36 (2H, m), 3.64 (2H, dt, J = 11.4, 4.0 Hz), 4.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.85 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０５９１】
C) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例152の工程Bで得られた(4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（79 mg）を用いて標題化合物（95 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 434.4.【０５９２】
実施例153
2-(5-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド【０５９３】
【化１０７】
2013146963.tif 000124
【０５９４】
A)tert-ブチル エチル (5-ニトロピリジン-2-イル)マロナート
2-クロロ-5-ニトロピリジン（7.0 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液へ水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 2.1 g）とtert-ブチル エチル マロナート（10 g）を順次加え、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（10 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 4.19-4.43 (2H, m), 4.98 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５９５】
B)エチル (5-ニトロピリジン-2-イル)アセタート
実施例153の工程Aで得られたtert-ブチル エチル (5-ニトロピリジン-2-イル)マロナート（10 g）へ4 M 塩化水素の酢酸エチル（40 mL）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテル（150 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物へ発泡が止まるまで炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（5.6 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５９６】
C)エチル 2-メチル-2-(5-ニトロピリジン-2-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下−20℃にて、水素化ナトリウム（60% in mineral oil, 3.2 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液へ実施例153の工程Bで得られたエチル (5-ニトロピリジン-2-イル)アセタート（5.6 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を再度−20℃へ冷却後、ヨードメタン（5.5 mL）を加え、0℃にて5時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.2 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (6H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.36 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz).【０５９７】
D) エチル 2-(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノアート
実施例153の工程Cで得られたエチル 2-メチル-2-(5-ニトロピリジン-2-イル)プロパノアート（3.3 g）のエタノール（30 mL）溶液へ、10%パラジウム-炭素（300 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて終夜撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。
氷浴下、残渣のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液へピリジン（3.3 g）とクロロギ酸ベンジル（4.0 mL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（4.7 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 (6H, s), 4.01-4.27 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 7.33-7.48 (6H, m), 7.97 (1H, brs), 8.31-8.43 (1H, m).【０５９８】
E)ベンジル (6-(1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバマート
実施例153の工程Dで得られたエチル 2-(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノアート（4.7 g）のエタノール（50 mL）溶液へ2 M 水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を2 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し粗化合物(2.42 g)を得た。
粗化合物(800 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液へ、塩化アンモニウム（230 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.74 mL）およびO-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（1.6 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗標題化合物（880 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 313.9.【０５９９】
F)2-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例153の工程Eで得られた粗ベンジル (6-(1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバマート（880 mg）のエタノール（30 mL）溶液へ、10%パラジウム-炭素（90 mg）を加え、水素雰囲気下（常圧）室温にて終夜撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（100 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 180.3.【０６００】
G) 2-(5-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例56と同様の方法により、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（70 mg）と実施例153の工程Fで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド（48 mg）を用いて標題化合物（30 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 406.3.【０６０１】
実施例154
2-(5-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-N,2-ジメチルプロパンアミド【０６０２】
【化１０８】
2013146963.tif 000125
【０６０３】
A)ベンジル (6-(2-メチル-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバマート
実施例153の工程Dで得られたエチル 2-(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノアート（4.7 g）のエタノール（50 mL）溶液へ2 M 水酸化ナトリウム水（30 mL）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を2 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し粗化合物(2.42 g)を得た。
粗化合物(800 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液へ、メチルアミン塩酸塩（280 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.74 mL）およびO-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（1.6 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗標題化合物（1.2 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 328.3.【０６０４】
B)2-(5-アミノピリジン-2-イル)-N,2-ジメチルプロパンアミド
実施例153の工程Fと同様の方法に従って、実施例154の工程Aで得られた粗ベンジル (6-(2-メチル-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバマート（1.2 g）より、標題化合物（210 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 194.3.【０６０５】
C) 2-(5-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-N,2-ジメチルプロパンアミド
実施例56と同様の方法により、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（70 mg）と実施例154の工程Bで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)-N,2-ジメチルプロパンアミド（52 mg）を用いて標題化合物（55 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 420.4.【０６０６】
実施例155
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸【０６０７】
【化１０９】
2013146963.tif 000126
【０６０８】
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（300 mg）と4-アミノ安息香酸（160 mg）を用いて標題化合物（380 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 364.3.【０６０９】
実施例156〜175
実施例110と同様の方法により、実施例155で得られた4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸とそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０６１０】
【表１４−１】
2013146963.tif 000127
【０６１１】
【表１４−２】
2013146963.tif 000128
【０６１２】
【表１４−３】
2013146963.tif 000129
【０６１３】
実施例176〜181
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０６１４】
【表１５】
2013146963.tif 000130
【０６１５】
実施例182
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６１６】
【化１１０】
2013146963.tif 000131
【０６１７】
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）と1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン（83 mg）を用いて標題化合物（40 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 354.3.【０６１８】
実施例183
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０６１９】
【化１１１】
2013146963.tif 000132
【０６２０】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（90 mg）と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（56 mg）を用いて標題化合物（78 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 370.3.【０６２１】
実施例184
tert-ブチル 3-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート【０６２２】
【化１１２】
2013146963.tif 000133
【０６２３】
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（500 mg）と実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（520 mg）を用いて標題化合物（450 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 453.2. 【０６２４】
実施例185
(3R)-1-(2-((1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩【０６２５】
【化１１３】
2013146963.tif 000134
【０６２６】
実施例184で得られたtert-ブチル3-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（170 mg）へ4 M 塩化水素の酢酸エチル（6.0 mL）溶液を加え、室温にて30分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（エタノール/酢酸エチル）し標題化合物（120 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 353.3. 【０６２７】
実施例186
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-(メトキシアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６２８】
【化１１４】
2013146963.tif 000135
【０６２９】
実施例184で得られたtert-ブチル 3-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（140 mg）の酢酸エチル（3.0 mL）溶液へ、4 M塩化水素の酢酸エチル（5.0 mL）溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液へ、トリエチルアミン（160 mg）およびメトキシアセチル クロリド（37 mg）を室温にて加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（110 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+425.2.【０６３０】
実施例187
(3R)-1-(2-((1-(1-(シアノアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６３１】
【化１１５】
2013146963.tif 000136
【０６３２】
実施例184で得られたtert-ブチル 3-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（100 mg）の酢酸エチル（3.0 mL）溶液へ、4 M 塩化水素の酢酸エチル（5.0 mL）溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物のN,N-ジメチルアセトアミド（3.0 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（220 mg）、2-シアノ酢酸（20 mg）およびO-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（170 mg）を室温にて加え、室温にて10時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（35 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ1.00-1.16 (3H, m), 1.85-2.06 (3H, m), 2.24-2.41 (2H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 4.33-4.42 (1H, m), 4.47-4.62 (1H, m), 5.17-5.35 (1H, m), 7.50-7.64 (1H, m), 7.63-7.76 (1H, m), 7.99-8.13 (1H, m), 8.31-8.48 (1H, m), 9.65 (1H, brs).【０６３３】
実施例188
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６３４】
【化１１６】
2013146963.tif 000137
【０６３５】
実施例185で得られた(3R)-1-(2-((1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩（83 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液へ、トリエチルアミン（30 μL）およびメタンスルホニル クロリド（33 μL）を室温にて加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製後、再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）し、標題化合物（16 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+431.3.【０６３６】
実施例189
N-tert-ブチル-2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩【０６３７】
【化１１７】
2013146963.tif 000138
【０６３８】
A) (4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（600 mg）とtert-ブチル (4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート（610 mg）より標題化合物（270 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+356.0.【０６３９】
B) N-tert-ブチル-2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩
実施例189の工程Aで得られた(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸（100 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（79 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（78 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.13 mL）および2-メチルプロパン-2-アミン（37 mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製した。得られた残渣のエタノール（3 mL）溶液へ、1 M塩酸（0.19 mL）を加えた後、室温にて10分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し標題化合物（66 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+411.4.【０６４０】
実施例190〜198
実施例189の工程Bと同様の方法により、実施例189の工程Aで得られた(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸とそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０６４１】
【表１６】
2013146963.tif 000139
【０６４２】
実施例199
2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩【０６４３】
【化１１８】
2013146963.tif 000140
【０６４４】
A) tert-ブチル 2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（1.0 g）と実施例108の工程Bで得られたtert-ブチル 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート（1.1 g）より標題化合物（1.6 g）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+440.4.【０６４５】
B) 2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩
実施例199の工程Aで得られたtert-ブチル 2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート（1.0 g）の酢酸エチル（10 mL）溶液へ、4 M 塩化水素の酢酸エチル（10 mL）溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し粗標題化合物（820 mg）を得た。粗標題化合物（100 mg）をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（10 mM NH4HCO3含有系））により分取後、溶媒を減圧留去した。残渣のエタノール（3 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.20 mL）を加え、室温にて10分撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し標題化合物（820 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+384.3.【０６４６】
実施例200
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０６４７】
【化１１９】
2013146963.tif 000141
【０６４８】
実施例189の工程Bと同様の方法により、実施例199の工程Bで得られた2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩（80 mg）とモルホリン（20 mg）を用いて標題化合物（25 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+453.4.【０６４９】
実施例201
(3R)-1-(2-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
【化１２０】
2013146963.tif 000142
【０６５０】
実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩（73 mg）のプロパン-2-オール（4.0 mL）溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、再結晶（ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル）し、標題化合物（90 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 326.0.【０６５１】
実施例202
(3R)-1-(2-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６５２】
【化１２１】
2013146963.tif 000143
【０６５３】
実施例201と同様の方法に従って、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩（73 mg）を用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 326.0.【０６５４】
実施例203
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド【０６５５】
【化１２２】
2013146963.tif 000144
【０６５６】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（140 mg）と実施例129の工程Bで得られた1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド（103 mg）を用いて標題化合物（90 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 395.4.【０６５７】
実施例204
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド【０６５８】
【化１２３】
2013146963.tif 000145
【０６５９】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）と実施例130の工程Bで得られた1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド（99 mg）を用いて標題化合物（140 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 382.3.【０６６０】
実施例205
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６６１】
【化１２４】
2013146963.tif 000146
【０６６２】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）と実施例127の工程Cで得られた(1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール（100 mg）を用いて標題化合物（64 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 382.3.【０６６３】
実施例206〜222 
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアニリン誘導体（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０６６４】
【表１７−１】
2013146963.tif 000147
【０６６５】
【表１７−２】
2013146963.tif 000148
【０６６６】
実施例224
N-(3-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド 塩酸塩【０６６７】
【化１２５】
2013146963.tif 000149
【０６６８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（55 mg）とN-(3-アミノフェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド（58 mg）を用いて粗N-(3-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド（100 mg）を得た。
粗N-(3-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド（100 mg）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液へ4 M水酸化リチウム水溶液（52 μL）を加え室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。残渣のエタノール（3.0 mL）溶液へ1 N 塩酸（72 μL）を加え室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（12 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 401.3.【０６６９】
実施例225
4-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド【０６７０】
【化１２６】
2013146963.tif 000150
【０６７１】
氷浴下、2 M メチルアミンのテトラヒドロフラン（0.28 mL）溶液へ1,1'-カルボニルジイミダゾール（91 mg）とテトラヒドロフラン（3.0 mL）を加え、同温にて10分撹拌した。反応混合物へ実施例220で得られた(3R)-3-エチル-2-オキソ-1-(2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg）を加えた後、70℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物（290 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.64 mL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（220 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 449.4.【０６７２】
実施例226
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０６７３】
【化１２７】
2013146963.tif 000151
【０６７４】
氷浴下、実施例220で得られた(3R)-3-エチル-2-オキソ-1-(2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液へトリエチルアミン（71 μL）とメタンスルホニルクロリド（24 μL）を順次滴下後、同温にて3時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した後、得られた精製物（120 mg）のエタノール（3 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.25 mL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（エタノール/ジイソプロピルエーテル）し、標題化合物（91 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 470.4.【０６７５】
実施例227
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０６７６】
【化１２８】
2013146963.tif 000152
【０６７７】
実施例226と同様の方法により、実施例220で得られた(3R)-3-エチル-2-オキソ-1-(2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）とメトキシアセチルクロリド（28 μL）より、標題化合物（85 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 464.4.【０６７８】
実施例228〜234
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアニリン誘導体（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０６７９】
【表１８】
2013146963.tif 000153
【０６８０】
実施例235
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド【０６８１】
【化１２９】
2013146963.tif 000154
【０６８２】
実施例231で得られた4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸(100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液へ、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル 塩酸塩(31 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(46 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(40 mg)およびトリエチルアミン(56 μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(38 mg)を得た
MS（ESI+): [M+H]+ 416.3.【０６８３】
実施例236〜247
実施例235と同様の方法により、実施例231で得られた4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸とそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０６８４】
【表１９−１】
2013146963.tif 000155
【０６８５】
【表１９−２】
2013146963.tif 000156
【０６８６】
実施例248
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６８７】
【化１３０】
2013146963.tif 000157
【０６８８】
A) tert-ブチル(4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)カルバマート
窒素雰囲気下、−78℃にてtert-ブチル (4-ブロモフェニル)カルバマート（1.5 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液へn-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液、7.2 mL）を滴下し、同温にて1時間撹拌した。ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（0.58 g）を加え、自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（590 mg）を得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ1.52 (9H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 3.82-3.99 (4H, m), 6.48 (1H, br. s), 7.32-7.39 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m).【０６８９】
B) (3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（80 mg）と実施例248の工程Aで得られたtert-ブチル (4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)カルバマート（110 mg）を用いて標題化合物（53 mg）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.15 (3H, m), 1.84-2.08 (2H, m), 2.28-2.47 (5H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 4.01-4.17 (2H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 6.17 (1H, s), 7.32-7.47 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.67-7.79 (2H, m), 8.39-8.49 (1H, m), 9.73 (1H, s).【０６９０】
実施例249
(3R)-1-(2-((4-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０６９１】
【化１３１】
2013146963.tif 000158
【０６９２】
A) 4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
氷浴下、2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル（3.9 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、カリウム t-ブトキシド（4.9 g）を加えた。氷浴下にて1時間攪拌後、同温にて1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン（5.8 g）を加え、室温にて10時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（3.7 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ1.99-2.15 (4H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m).【０６９３】
B) 4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル
実施例249の工程Aで得られた4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル（1.7 g）、ジフェニルメタンイミン（1.4 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（88 mg）および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（130 mg）のトルエン（50 mL）溶液へ、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート（921 mg）を加え、窒素雰囲気下90℃にて10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、セライトを用い不溶物を除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（10 mL）溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（440 mg）と酢酸ナトリウム（530 mg）を加えた。室温にて30分間撹拌後、0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水へ注いだ後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（910 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 202.9.【０６９４】
C)(3R)-1-(2-((4-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例249の工程Bで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル（81 mg）を用いて標題化合物（140 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 417.1.【０６９５】
実施例250
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシ安息香酸 塩酸塩【０６９６】
【化１３２】
2013146963.tif 000159
【０６９７】
A)tert-ブチル 4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例139の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-エトキシベンゾアート(110 mg)を用い、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 452.2.【０６９８】
B)4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシ安息香酸 塩酸塩
実施例250の工程Aで得られたtert-ブチル4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート(120 mg)へ4 M塩化水素の酢酸エチル(6.0 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.3.【０６９９】
実施例251
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシ安息香酸 塩酸塩【０７００】
【化１３３】
2013146963.tif 000160
【０７０１】
A) tert-ブチル 4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた (3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例141の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-イソプロポキシベンゾアート(120 mg)より、標題化合物(99 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 466.4.【０７０２】
B)4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシ安息香酸 塩酸塩
実施例250の工程Bと同様の方法により、実施例251の工程Aで得られたtert-ブチル 4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート(120 mg)より、標題化合物(78 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.3.【０７０３】
実施例252
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド【０７０４】
【化１３４】
2013146963.tif 000161
【０７０５】
実施例235と同様の方法により、実施例232で得られた1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩（90 mg）より、標題化合物(67 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 391.3.【０７０６】
実施例253
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド【０７０７】
【化１３５】
2013146963.tif 000162
【０７０８】
実施例235と同様の方法により、実施例232で得られた1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩（90 mg）とメチルアミン 塩酸塩（18 mg）より、標題化合物(60 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 405.4.【０７０９】
実施例254
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンズアミド【０７１０】
【化１３６】
2013146963.tif 000163
【０７１１】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（70 mg）と4-アミノ-2-エトキシベンズアミド（60 mg）を用いて標題化合物（60 mg）を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 395.3.【０７１２】
実施例255
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０７１３】
【化１３７】
2013146963.tif 000164
【０７１４】
実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）のエタノール（3.0 mL）溶液へ、実施例152の工程Bで得られた(4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（83 mg）と酢酸（25 μL）を加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.77-2.10 (6H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 3.34-3.42 (4H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 3.98-4.24 (2H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.62 (1H, s).
MS(ESI+): [M+H]+ 422.3.【０７１５】
実施例256
4-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド【０７１６】
【化１３８】
2013146963.tif 000165
【０７１７】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）と実施例151の工程Dで得られた4-(4-アミノフェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド（140 mg）を用いて標題化合物（170 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 449.4.【０７１８】
実施例257
2-(5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド【０７１９】
【化１３９】
2013146963.tif 000166
【０７２０】
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた（3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（70 mg）と実施例153の工程Fで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド（50 mg）を用いて標題化合物（25 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 394.3.【０７２１】
実施例258〜265
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０７２２】
【表２０】
2013146963.tif 000167
【０７２３】
実施例266〜270
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０７２４】
【表２１】
2013146963.tif 000168
【０７２５】
実施例271
(3S)-1-(2-((1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０７２６】
【化１４０】
2013146963.tif 000169
【０７２７】
A)tert-ブチル 3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（200 mg）、実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（97 mg）、炭酸セシウム（370 mg）およびジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（57 mg）のtert-ブタノール（2.0 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）（48 mg）を加え100℃にて5時間撹拌した。不要物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（22 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 467.4.【０７２８】
B) (3S)-1-(2-((1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例271の工程Aで得られたtert-ブチル 3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（22 mg）へ4 M 塩化水素の酢酸エチル（1.0 mL）溶液を加え、室温にて30分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液へトリエチルアミン（20 μL）と無水酢酸（5.3 μL）を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製した。
精製物のエタノール（2.0 mL）溶液へ1 M 塩酸（36 μL）を加え、室温にて5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶（ジイソプロピルエーテル/エタノール）し、標題化合物（13 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 409.4.【０７２９】
実施例272
(3S)-1-(2-((1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０７３０】
【化１４１】
2013146963.tif 000170
【０７３１】
A) tert-ブチル4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（140 mg）とtert-ブチル 4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（120 mg）を用いて標題化合物（110 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 495.5.【０７３２】
B) (3S)-1-(2-((1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例271の工程Bと同様の手法により、実施例272の工程Aで得られたtert-ブチル4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（110 mg）を用いて標題化合物（47 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 437.4.【０７３３】
実施例273
(3S)-1-(2-((1-((3R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０７３４】
【化１４２】
2013146963.tif 000171
【０７３５】
A) tert-ブチル(3R)-3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）とtert-ブチル (3R)-3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（100 mg）を用いて標題化合物（69 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 481.5.【０７３６】
B) (3S)-1-(2-((1-((3R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例271の工程Bと同様の手法により、実施例273の工程Aで得られたtert-ブチル (3R)-3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（69 mg）を用いて標題化合物（47 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 423.4.【０７３７】
実施例274
(3S)-1-(2-((1-((3S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０７３８】
【化１４３】
2013146963.tif 000172
【０７３９】
A) tert-ブチル(3S)-3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）とtert-ブチル (3S)-3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（100 mg）を用いて標題化合物（70 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 481.4.【０７４０】
B) (3S)-1-(2-((1-((3S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例271の工程Bと同様の手法により、実施例274の工程Aで得られたtert-ブチル (3S)-3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（70 mg）を用いて標題化合物（38 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 423.4.【０７４１】
実施例275〜276
実施例110と同様の方法により、実施例258で得られた(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸 塩酸塩と実施例275、276の化合物にそれぞれ対応するモルホリン、4-ヒドロキシピペリジン（これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。【０７４２】
【表２２】
2013146963.tif 000173
【０７４３】
実施例277-290
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０７４４】
【表２３−１】
2013146963.tif 000174
【０７４５】
【表２３−２】
2013146963.tif 000175
【０７４６】
実施例291
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸 塩酸塩【０７４７】
【化１４４】
2013146963.tif 000176
【０７４８】
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と4-アミノ-2-メトキシ安息香酸（63 mg）を用いて標題化合物（11 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 396.3.【０７４９】
実施例292
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸 塩酸塩【０７５０】
【化１４５】
2013146963.tif 000177
【０７５１】
A) tert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例143の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート（130 mg）を用いて、標題化合物（120 mg）を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 520.4.【０７５２】
B) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸 塩酸塩
実施例292の工程Aで得られたtert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート（120 mg）へ4 M 塩化水素の酢酸エチル（6.0 mL）溶液を滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルにて洗浄し、標題化合物(71 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 464.3.【０７５３】
実施例293
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩【０７５４】
【化１４６】
2013146963.tif 000178
【０７５５】
A) tert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾアート
実施例139の工程Cと同様にして、実施例143の工程Aで得られたtert-ブチル 2-フルオロ-4-ニトロベンゾアート（500 mg）を用い、標題化合物(410 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (9H, s), 6.17 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 14.2, 2.2 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.8 Hz).【０７５６】
B) tert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例293の工程Aで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾアート（100 mg）より、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 440.3.【０７５７】
C) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩
実施例292の工程Bと同様にして、実施例293の工程Bで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンゾアート(100 mg)より、標題化合物(64 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 384.3.【０７５８】
実施例294
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルファニル)安息香酸 塩酸塩【０７５９】
【化１４７】
2013146963.tif 000179
【０７６０】
A)tert-ブチル 2-(メチルスルファニル)-4-ニトロベンゾアート
2-(メチルスルファニル)-4-ニトロ安息香酸（1.0 g）のトルエン（30 mL）溶液へN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール（11 mL）を滴下し、100℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(1.2 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.63 (9H, s), 2.54 (3H, s), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０７６１】
B)tert-ブチル 4-アミノ-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート
実施例139の工程Cと同様にして、実施例294の工程Aで得られたtert-ブチル 2-(メチルスルファニル)-4-ニトロベンゾアート（1.2 g）を用い、標題化合物(940 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)1.58 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.00 (2H, brs), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０７６２】
C)tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例294の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート（100 mg）より、標題化合物(37 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 468.4.【０７６３】
D) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルファニル)安息香酸 塩酸塩
実施例292の工程Bと同様にして、実施例294の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート(37 mg)より、標題化合物(22 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 412.3.【０７６４】
実施例295〜299
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０７６５】
【表２４】
2013146963.tif 000180
【０７６６】
実施例300
4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 塩酸塩【０７６７】
【化１４８】
2013146963.tif 000181
【０７６８】
実施例299で得られたtert-ブチル 4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（30 mg)の水（5.0 mL）懸濁液に、2 M 塩酸（3.0 mL）を加え、100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を結晶化（ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル）し、標題化合物（7.5 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 450.4.【０７６９】
実施例301
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピル安息香酸【０７７０】
【化１４９】
2013146963.tif 000182
【０７７１】
A)tert-ブチル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート
2-ブロモ-4-ニトロ安息香酸（2.0 g）のtert-ブタノール（20 mL）溶液へ4-ジメチルアミノピリジン（1.1 g）と二炭酸ジ-tert-ブチル（2.1 mL）を順次加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.5 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.55-1.60 (9H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０７７２】
B) tert-ブチル 2-シクロプロピル-4-ニトロベンゾアート
実施例301の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート（1.5 g）のトルエン-水混合（v/v = 5/1, 18 mL）溶液へ、シクロプロピルボロン酸（1.3 g）、リン酸三カリウム（4.7 g）、トリシクロヘキシルホスフィン（280 mg）および酢酸パラジウム（110 mg）を順次加えた後、100℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（1.3 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.77-0.83 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 1.58 (9H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz).【０７７３】
C) tert-ブチル 4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾアート
実施例301の工程Bで得られたtert-ブチル 2-シクロプロピル-4-ニトロベンゾアート（500 mg）のエタノール（5.0 mL）溶液へ10% パラジウム-炭素（100 mg）を加えた後、水素雰囲気下（常圧）室温にて3時間撹拌した。パラジウム-炭素をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（300 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.49-0.57 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 1.46-1.54 (9H, m), 2.68 (1H, tt, J = 8.5, 5.6 Hz), 5.62 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７７４】
D)(S)-tert-ブチル 4-((4-(3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピルベンゾアート
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（100 mg）と実施例301の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾアート（88 mg）を用いて標題化合物（150 mg）を得た。
MS (ESI+), found: 362.3.【０７７５】
E)4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピル安息香酸
実施例300と同様の方法により、実施例301の工程Dで得られた(S)-tert-ブチル4-((4-(3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピルベンゾアート（70 mg）を用いて標題化合物（1.5 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 406.3.【０７７６】
実施例302
(3S)-1-(2-((4-シアノ-3-エトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０７７７】
【化１５０】
2013146963.tif 000183
【０７７８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた（3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（70 mg）と4-アミノ-2-エトキシベンゾニトリル（64 mg）より、標題化合物（39 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 391.3.【０７７９】
実施例303
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシ安息香酸 塩酸塩【０７８０】
【化１５１】
2013146963.tif 000184
【０７８１】
A) tert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例144の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-イソブトキシベンゾアート(120 mg)を使用し、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 494.4.【０７８２】
B) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシ安息香酸 塩酸塩
実施例140と同様の方法により、実施例303の工程Aで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシベンゾアート(100 mg)を使用し、標題化合物(62 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 438.3.【０７８３】
実施例304
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸 塩酸塩【０７８４】
【化１５２】
2013146963.tif 000185
【０７８５】
A)tert-ブチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロベンゾアート
実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.30 mL)およびヨウ化ナトリウム(470 mg)を使用し、実施例139の工程Bと同様の手法に従って、標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.35-0.40 (2H, m), 0.55-0.62 (2H, m), 1.24 (1H, s), 1.55 (9H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77-7.85 (2H, m).【０７８６】
B) tert-ブチル 4-アミノ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例304の工程Aで得られたtert-ブチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロベンゾアート(600 mg)を使用し、標題化合物(520 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.33 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 0.52-0.58 (2H, m), 1.37-1.43 (1H, m), 1.47 (9H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.73 (2H, s), 6.08-6.13 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０７８７】
C) tert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例304の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート(120 mg)を使用し、標題化合物(150 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 492.4.【０７８８】
D) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸 塩酸塩
実施例140と同様の方法により、実施例304の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート(150 mg)を使用し、標題化合物(68 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 436.3.【０７８９】
実施例305
3-(シアノメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 【０７９０】
【化１５３】
2013146963.tif 000186
【０７９１】
A）3-(シアノメチル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（300 mg）とクロロアセトニトリル（0.12 mL）を用いて標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.54 (1H, ddd, J = 13.4, 9.6, 8.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 13.5, 6.5, 2.6 Hz), 3.10 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.06-4.31 (2H, m), 7.04-7.21 (2H, m), 7.60-7.78 (2H, m).【０７９２】
B）3-(シアノメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Bと同様の方法により、実施例305の工程Aで得られた3-(シアノメチル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（150 mg）を用いて標題化合物（72 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.51 (1H, dt, J = 13.6, 8.3 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 13.6, 6.8, 2.6 Hz), 2.92-3.17 (2H, m), 3.49-3.75 (2H, m), 6.04 (1H, brs).【０７９３】
C）1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(シアノメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジン(110 mg)と実施例305の工程Bで得られた3-(シアノメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（72 mg）を用いて標題化合物（53 mg）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 2.44-2.66 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 13.5, 6.9, 2.6 Hz), 3.03-3.29 (2H, m), 4.19 (1H, ddd, J = 12.0, 9.3, 7.0 Hz), 4.37-4.60 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０７９４】
D）3-(シアノメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例305の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(シアノメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル（53 mg）と4-(モルホリン-4-イル)アニリン（36 mg）を用いて標題化合物（20 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 414.3.【０７９５】
実施例306
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０７９６】
【化１５４】
2013146963.tif 000187
【０７９７】
A)エチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノアート
氷浴下、4-ニトロ-1H-イミダゾール(10 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 4.2 g)を加え、同温にて20分撹拌した。同温にて、反応混合物へエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(20 mL)を加えた後、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (6H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０７９８】
B) 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-オール
氷浴下、水素化アルミニウムリチウム(400 mg)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液へ、実施例306の工程Aで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノアート(2.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水と2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトにて除去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (6H, s), 3.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０７９９】
C) 2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
実施例306の工程Bで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-オール(250 mg)を使用し、実施例103の工程Hと同様にして、標題化合物(220 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.46 (6H, m), 3.41 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, s), 5.01 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.7 Hz).【０８００】
D) (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様にして、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と、実施例306の工程Cで得られた2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(93 mg)を使用し、標題化合物(10 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.【０８０１】
実施例307
(3S)-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０８０２】
【化１５５】
2013146963.tif 000188
【０８０３】
実施例2の工程Bと同様にして、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例306の工程Cで得られた2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(65 mg)を使用して、標題化合物(4.9 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 384.1.【０８０４】
実施例308
(3R)-3-エチル-1-(2-((2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０８０５】
【化１５６】
2013146963.tif 000189
【０８０６】
実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg）、2-メチル-1,3-チアゾール-5-アミン（56 mg)、炭酸カリウム（110 mg)およびジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(58 mg）のtert-ブタノール（1.0 mL）混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（22 mg）を加え、加熱還流しながら5時間撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物(26 mg)のエタノール(2.0 ｍL)溶液へ1 M 塩酸（80 μL）を加え、室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶（エタノール）し、標題化合物（15 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+329.2.【０８０７】
実施例309
tert-ブチル 3-(3-シアノ-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート【０８０８】
【化１５７】
2013146963.tif 000190
【０８０９】
A)tert-ブチル 3-(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(3.4 g)、ジエチル 2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート(5.0 g)およびエチル シアノアセタート(2.2 g)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液にL−プロリン(460 mg)を加え、室温にて48時間撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.49 (9H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.3, 5.4 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 9.4, 5.5 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz).【０８１０】
B) tert-ブチル3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例309の工程Aで得られたtert-ブチル 3-(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4.3 g)、tert-ブチル 1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(4.7 g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(520 mg)のトルエン(60 mL)溶液へ、炭酸セシウム(10 g)を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ、0.5 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31-1.37 (3H, m), 1.40-1.52 (18H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.26 (1H, dt, J = 14.0, 7.1 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.92 (2H, dt, J = 9.2, 6.2 Hz), 3.97-4.03 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (1H, brs).【０８１１】
C) tert-ブチル 3-(3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例309の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(7 g)のテトラヒドロフラン(80 mL)へ氷浴下、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 816 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, brs), 2.27 (1H, ddd, J = 13.4, 8.3, 7.0 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 13.4, 7.6, 4.2 Hz), 2.96-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, dddd, J = 10.0, 8.5, 4.0, 1.2 Hz), 3.59 (1H, dt, J = 9.9, 7.4 Hz), 3.82-3.96 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 6.38 (1H, brs).【０８１２】
D)tert-ブチル 3-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例309の工程Cで得られたtert-ブチル 3-(3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.3 g)と2,4-ジクロロピリミジン(750 mg)、炭酸セシウム(3.3 g)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(180 mg)のテトラヒドロフラン(12 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(93 mg)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(850 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.39 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 3.91-4.00 (3H, m), 4.01-4.14(2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.6 Hz).【０８１３】
E) tert-ブチル 3-(3-シアノ-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
実施例309の工程Dで得られたtert-ブチル 3-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(100 mg)、4-モルホリノアニリン(61 mg)および酢酸(50 μL)のn-ブタノール(4.0 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(35 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 520.4.【０８１４】
実施例310
3-(アゼチジン-3-イル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０８１５】
【化１５８】
2013146963.tif 000191
【０８１６】
実施例140と同等にして、実施例309の工程Eで得られたtert-ブチル 3-(3-シアノ-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(25 mg)を使用し、標題化合物(20 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 420.3.【０８１７】
実施例311
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０８１８】
【化１５９】
2013146963.tif 000192
【０８１９】
A)エチル シアノ(オキセタン-3-イル)アセタート
実施例309の工程Aと同様にし、オキセタン-3-オン(1.4 g)より標題化合物(2.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.52-3.64 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, q, J = 7.7 Hz).【０８２０】
B)エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-(オキセタン-3-イル)ブタノアート
実施例309の工程Bと同様にして、実施例311の工程Aで得られたエチル シアノ(オキセタン-3-イル)アセタート(2.2 g)を使用し、標題化合物(3.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.85 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 3.16-3.42 (2H, m), 3.54 (1H, quin, J = 7.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.76 (4H, m), 4.75-4.83 (1H, m).【０８２１】
C)3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例309の工程Cと同様にして、実施例311の工程Bで得られたエチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-(オキセタン-3-イル)ブタノアート(3.6 g)を使用し、標題化合物(0.47 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (1H, ddd, J = 13.4, 8.1, 6.8 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 13.3, 7.8, 4.4 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.82-4.92 (3H, m), 6.95 (1H, brs).【０８２２】
D) 1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例309の工程Dと同様にして、実施例311の工程Cで得られた3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(0.47 g)を使用し、標題化合物(0.25 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (1H, ddd, J = 13.1, 7.7, 4.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 13.1, 8.7, 7.3 Hz), 3.69-3.79 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 4.55 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０８２３】
E) 1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例309の工程Eと同様にして、実施例311の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)を使用し、標題化合物(59 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 421.3.【０８２４】
実施例312
3-シクロブチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル   【０８２５】
【化１６０】
2013146963.tif 000193
【０８２６】
A)エチル シアノ(シクロブチル)アセタート
シクロブタノン(1.4 g)を使用し、実施例309の工程Aと同様にして、標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-2.08 (4H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz).【０８２７】
B)エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロブチルブタノアート
実施例312の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロブチル)アセタート(1.0 g)を使用し、実施例309の工程Bと同様にして、標題化合物(1.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.74-2.00 (4H, m), 2.06-2.15 (4H, m), 2.67-2.84 (1H, m), 3.13-3.28 (1H, m), 3.30-3.43
(1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (1H, brs).【０８２８】
C)3-シクロブチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例312の工程Bで得られたエチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロブチルブタノアート(1.8 g)を使用し、実施例309の工程Cと同様にして、標題化合物(690 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.84-2.00 (2H, m), 2.04-2.26 (5H, m), 2.56 (1H, ddd, J = 13.2, 8.3, 6.4 Hz), 2.75 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 3.31-3.44 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 6.34 (1H, brs).【０８２９】
D)1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロブチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例312の工程Cで得られた3-シクロブチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(0.68 g)を使用し、実施例309の工程Dと同様にして、標題化合物(0.50 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.90-2.02 (2H, m), 2.11-2.21 (3H, m), 2.21-2.31 (2H, m), 2.58 (1H, ddd, J = 13.4, 8.6, 7.3 Hz), 2.75-2.86 (1H, m), 4.04 (1H, dt, J = 11.7, 7.6 Hz), 4.18 (1H, ddd, J = 11.9, 8.6, 4.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０８３０】
E) 3-シクロブチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例312の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロブチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)を使用し、実施例309の工程Eと同様にして、標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.【０８３１】
実施例313〜346
実施例313〜346は、実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例313〜346の化合物にそれぞれ対応するアニリン誘導体（このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる）を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。【０８３２】
【表２５−１】
2013146963.tif 000194
【０８３３】
【表２５−２】
2013146963.tif 000195
【０８３４】
【表２５−３】
2013146963.tif 000196
【０８３５】
【表２５−４】
2013146963.tif 000197
【０８３６】
実施例347
3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０８３７】
【化１６１】
2013146963.tif 000198
【０８３８】
A)2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン
水酸化ナトリウム(23 g)の水溶液(200 mL)へ、2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(37 g)およびヨードメタン(20 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ酢酸(17 mL)を加え、析出物をろ取し、氷水で洗浄した。残渣を乾燥後、標題化合物(28 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 12.69 (1H, brs).【０８３９】
B) エチル 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(20 g)のエタノール(200 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(3.0 g)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (6H, s), 3.82 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.0 Hz).【０８４０】
C) エチル 2-メチル-2-(4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート
実施例347の工程Aで得られた2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(9.1 g)のジグリム(60 mL)溶液へ、実施例347の工程Bで得られたエチル2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(13 g)を加え、140℃にて、7時間攪拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.08-1.14 (3H, m), 1.69-1.78 (6H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.68-7.81 (1H,m), 8.05 (1H, s), 8.68 (1H, brs).【０８４１】
D) エチル2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート
実施例347の工程C で得られたエチル 2-メチル-2-(4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(2.0 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、オキシ塩化リン(4.0 mL)を加え、80℃にて、2時間攪拌した。反応混合物へ8 M 水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(2.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (6H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.92 (1H, s).【０８４２】
E) 2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
塩化カルシウム(540 mg)のテトラヒドロフラン-エタノール混合(v/v = 1/1, 5.0 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(240 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷浴下、反応混合物に実施例347の工程Dで得られたエチル2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(1.0 g)のテトラヒドロフラン-エタノール混合(v/v = 1/1, 5.0 mL)溶液を加え、室温まで徐々に昇温させながら、終夜撹拌した。氷浴下、反応混合物に1 M 塩酸を加え、同温にて10分間攪拌した後、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 3.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.54 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 4.2 Hz), 9.83 (1H, s).【０８４３】
F) 3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)、実施例103の工程Cで得られた3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(110 mg)、炭酸セシウム(490 mg)4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(26 mg)のトルエン(2.0 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(130 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.【０８４４】
実施例348
N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド【０８４５】
【化１６２】
2013146963.tif 000199
【０８４６】
A) tert-ブチル (2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバマート
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバマート(12 g)と炭酸セシウム(19 g)を加え、40℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(13 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.36 (9H, m), 3.35 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.79 (1H, s).【０８４７】
B) 2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン 塩酸塩
実施例348の工程Aで得られたtert-ブチル (2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバマート(8.0 g)の酢酸エチル(30 mL)溶液に、4 M塩化水素の酢酸エチル(4.0 mL)溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、標題化合物(4.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.41 (2H, brs), 4.41-4.52 (2H, m), 8.14 (3H, brs), 8.36 (1H, s), 8.96 (1H, s).【０８４８】
C) N-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
氷浴下、実施例348の工程Bで得られた2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン 塩酸塩(1.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.2 mL)と塩化アセチル(0.44 mL)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.83 (3H, m), 3.46 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.96 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.87 (1H, s).【０８４９】
D) N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
実施例348の工程Cで得られたN-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(610 mg) のエタノール(20 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(160 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて3時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.81 (3H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.84 (2H, brs), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.97-7.01 (1H, m), 7.87-7.98 (1H, m).【０８５０】
E) N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(55 mg)と実施例348の工程Dで得られたN-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(38 mg)を用いて標題化合物(28 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 397.3.【０８５１】
実施例349
N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド【０８５２】
【化１６３】
2013146963.tif 000200
【０８５３】
A) N-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド
氷浴下、実施例348の工程Bで得られた2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン 塩酸塩(1.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.2 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.60 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80-2.94 (3H, m), 3.42 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.87 (1H, s).【０８５４】
B) N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド
実施例349の工程Aで得られたN-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド (880 mg) のエタノール(30 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(200 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて3時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.82 (2H, brs), 4.00 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.14 (1H, brs).【０８５５】
C) N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(55 mg)と実施例349の工程Bで得られたN-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(47 mg)を使用して、標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 433.3.【０８５６】
実施例350
5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド【０８５７】
【化１６４】
2013146963.tif 000201
【０８５８】
A) 5-アミノピリジン-2-カルボキサミド
5-アミノピリジン-2-カルボン酸(2.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液へ、塩化アンモニウム(3.9 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(5.1 mL)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.4 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 138.3.【０８５９】
B) 5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)、実施例350の工程Aで得られた5-アミノピリジン-2-カルボキサミド(130 mg)、炭酸セシウム(520 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(75 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(73 mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(25 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 352.3.【０８６０】
実施例351
5-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド【０８６１】
【化１６５】
2013146963.tif 000202
【０８６２】
実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)、実施例350の工程Aで得られた5-アミノピリジン-2-カルボキサミド(120 mg)、炭酸セシウム(490 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(71 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(69 mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(54 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 366.3.【０８６３】
実施例352
(3S)-3-(アミノメチル)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン【０８６４】
【化１６６】
2013146963.tif 000203
【０８６５】
実施例103の工程Iで得られた(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)と塩化コバルト(II)6水和物(1.0 g)のメタノール(6.0 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(400 mg)を加え、室温にて4時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(84 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 386.4.【０８６６】
実施例353
N-(((3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド【０８６７】
【化１６７】
2013146963.tif 000204
実施例352で得られた(3S)-3-(アミノメチル)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(76 mg)を使用して、実施例348の工程Cと同様の方法により、標題化合物(30 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 428.4.【０８６８】
実施例354
tert-ブチル (((3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート【０８６９】
【化１６８】
2013146963.tif 000205
【０８７０】
実施例103の工程Iで得られた(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(170 mg)と塩化コバルト(II)6水和物(420 mg)のメタノール(3.0 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(170 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5.0 mL）と二炭酸ジ-tert-ブチル(0.12 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(130 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 486.4.【０８７１】
実施例355
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンズアミド【０８７２】
【化１６９】
2013146963.tif 000206
【０８７３】
A) 2-フルオロ-4-ニトロベンズアミド
2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液へ、塩化アンモニウム(7.2 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(9.5 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.3 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取し、標題化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.07 (1H, brs), 8.10-8.15 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz).【０８７４】
B) 4-アミノ-2-フルオロベンズアミド
実施例355の工程Aで得られた2-フルオロ-4-ニトロベンズアミド(1.0 g)を使用し、実施例348の工程Dと同様の方法により、標題化合物(750 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.94 (2H, s), 6.27 (1H, dd, J = 14.4, 2.0 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.89-7.24 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.8 Hz).【０８７５】
C) 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンズアミド
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例355の工程Bで得られた4-アミノ-2-フルオロベンズアミド(120 mg)を使用して、標題化合物(200 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 383.3.【０８７６】
実施例356
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンズアミド【０８７７】
【化１７０】
2013146963.tif 000207
【０８７８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例355の工程Bで得られた4-アミノ-2-フルオロベンズアミド(120 mg)を使用して、標題化合物(220 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 369.2.【０８７９】
実施例357
3-シクロプロピル-4-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０８８０】
【化１７１】
2013146963.tif 000208
【０８８１】
A) エチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピル-3-メチルブタノアート
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル 5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(4.7 g)と実施例103の工程Aで得られたエチルシアノ(シクロプロピル)アセタート(3.0 g)を使用し、標題化合物(5.3 g)を得た。
MS(ESI+), found: 211.3 [M+H-(Boc)]+.【０８８２】
B) 3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Aで得られたエチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピル-3-メチルブタノアート(5.3 g)に4 M塩化水素の酢酸エチル(30 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣のアセトニトリル(150 mL)溶液に炭酸カリウム(9.4 g)を加え、室温にて5時間撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.39-0.66 (4H, m), 1.08-1.26 (4H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.26-3.46 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 15.9 Hz).【０８８３】
C) 1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Dと同様の方法により、実施例357の工程Bで得られた3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(2.2 g)と2,4-ジクロロピリミジン(2.0 g)を使用して、標題化合物(2.6 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 277.2.【０８８４】
D) 3-シクロプロピル-4-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例357の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(110 mg)と4-モルホリノアニリン(68 mg)を使用して、標題化合物(88 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.【０８８５】
実施例358
(3S,5S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０８８６】
【化１７２】
2013146963.tif 000209
【０８８７】
A) エチル(4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル(4S)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド (4.7 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(3.0 g)を使用して、標題化合物(5.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.32-0.72 (4H, m), 0.96-1.11 (3H, m), 1.21-1.27 (3H, m), 1.28-1.32 (1H, m), 1.33-1.42 (9H, m), 1.84-2.27 (2H, m), 3.58-3.86 (1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 6.41-6.84 (1H, m).【０８８８】
B) (3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例358の工程Aで得られたエチル (4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート(5.5 g)を使用して、(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(780 mg)と(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(680 mg)を得た。
(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.40-0.47 (1H, m), 0.49-0.56 (2H, m), 0.60-0.69 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 8.46 (1H, brs).
(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.57 (3H, m), 0.58-0.67 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.32 (1H, tt, J = 8.2, 5.0 Hz), 1.99-2.05 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 13.0, 6.4 Hz), 3.64-3.75 (1H, m), 8.39 (1H, brs).【０８８９】
C) (3S,5S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例358の工程Bで得られた(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)、実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)、炭酸カリウム(210 mg)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(26 mg)のトルエン(2.0 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、残渣(200 mg)のエタノール（2.0 mL）溶液に、1 M 塩酸(0.51 mL)を加えた。反応混合物を減圧留去した後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(65 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０８９０】
実施例359 
(3R,5S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０８９１】
【化１７３】
2013146963.tif 000210
【０８９２】
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例358の工程Bで得られた(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)を使用し、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０８９３】
実施例360
(3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０８９４】
【化１７４】
2013146963.tif 000211
【０８９５】
A) エチル (4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル(4R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド (5.1 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(3.3 g)を使用して、標題化合物(6.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.34-0.71 (4H, m), 0.97-1.11 (3H, m), 1.22-1.27 (3H, m), 1.28-1.32 (1H, m), 1.33-1.42 (9H, m), 1.84-2.28 (2H, m), 3.53-3.84 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 6.36-6.87 (1H, m).【０８９６】
B) (3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例360の工程Aで得られたエチル (4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート(5.0 g)を使用して、 (3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.2 g)と(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(860 mg)を得た。
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.48 (1H, m), 0.48-0.56 (2H, m), 0.61-0.69 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 8.47 (1H, brs).
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.39-0.68 (4H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.27-1.37 (1H, m), 2.02 (1H, dd, J = 13.2, 7.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 13.0, 6.4 Hz), 3.64-3.75 (1H, m), 8.39 (1H, brs).【０８９７】
C) (3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例360の工程Bで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)を使用し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０８９８】
実施例361
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０８９９】
【化１７５】
2013146963.tif 000212
【０９００】
A) 2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例347の工程Cと同様の方法により、実施例347の工程Aで得られた 2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(2.4 g)と4-モルホリノアニリン(3.0 g)を使用して、標題化合物(3.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98-3.12 (4H, m), 3.64-3.79 (4H, m), 5.71 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 10.70 (1H, brs).【０９０１】
B) 4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン
実施例347の工程Dと同様の方法により、実施例361の工程Aで得られた2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(3.2 g)を使用し、標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99-3.09 (4H, m), 3.67-3.78 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.89-6.94 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.78 (1H, s).【０９０２】
C) (3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(200 mg)と実施例360の工程Bで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(140 mg)を使用し、標題化合物(140 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.【０９０３】
実施例362
(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９０４】
【化１７６】
2013146963.tif 000213
【０９０５】
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(200 mg)と実施例360の工程B (3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(140 mg) を使用し、標題化合物(83 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.【０９０６】
実施例363
2-(5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセトアミド 塩酸塩【０９０７】
【化１７７】
2013146963.tif 000214
【０９０８】
A) エチル(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセタート
氷浴下、エチル (5-アミノピリジン-2-イル)アセタート(2.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、ピリジン(2.7 mL)とクロロぎ酸ベンジル(1.9 mL)を順次加え、同温にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.75 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.98-5.34 (2H, m), 7.11-7.60 (6H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.95 (1H, s).【０９０９】
B) ナトリウム(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセタート
氷浴下、実施例363の工程Aで得られたエチル(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセタート(1.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)と2-プロパノール(5.0 mL)溶液に、2 M 水酸化ナトリウム水溶液(6.4 mL)を加え、同温にて3時間撹拌した。反応混合物をろ取し、標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.49 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (1H, s), 9.81 (1H, brs).【０９１０】
C) ベンジル(6-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)カルバマート
実施例350の工程Aと同様の方法により、実施例363の工程Bで得られたナトリウム(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセタート（940 mg）を使用し、標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.50 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.93 (1H, brs), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.93 (1H, brs).【０９１１】
D) 2-(5-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド
実施例348の工程Dと同様の方法により、実施例363の工程Cで得られたベンジル(6-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)カルバマート(200 mg)を使用し、標題化合物(74 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.34 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.75-6.89 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.79-7.87 (1H, m).【０９１２】
E) 2-(5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩
実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(130 mg)、実施例363の工程Dで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド(78 mg)、炭酸セシウム(340 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(48 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48 mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)にて精製した。残渣（200 mg）のエタノール（2.0 mL）溶液へ1 M 塩酸（0.55 mL）を加え、室温にて5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(42 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 366.3.【０９１３】
実施例364
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド【０９１４】
【化１７８】
2013146963.tif 000215
【０９１５】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と4-アミノベンズアミド(90 mg)を使用して、標題化合物(200 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 351.3.【０９１６】
実施例365
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド【０９１７】
【化１７９】
2013146963.tif 000216
【０９１８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(110 mg)を使用して、標題化合物(44 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 379.4.【０９１９】
実施例366
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０９２０】
【化１８０】
2013146963.tif 000217
【０９２１】
A) (3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Dと同様の方法により、実施例360の工程Bで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)と2,4-ジクロロピリミジン(820 mg)を使用し、標題化合物(910 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 277.2.【０９２２】
B) (3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(37 mg)を使用し、標題化合物(44 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 338.0.【０９２３】
実施例367
2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド【０９２４】
【化１８１】
2013146963.tif 000218
【０９２５】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド(59 mg)を使用して、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 395.1.【０９２６】
実施例368
(3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０９２７】
【化１８２】
2013146963.tif 000219
【０９２８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(82 mg)を使用して、標題化合物(89 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 456.3.【０９２９】
実施例369
(3S,4R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９３０】
【化１８３】
2013146963.tif 000220
【０９３１】
A) (3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(2.6 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (820 mg)と (3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (1.3 g)を得た。(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (810 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得、保持時間の大きい方の(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得た。(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (1.3 g)を、HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得、保持時間の大きい方の(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得た。【０９３２】
(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.46-0.55 (2H, m), 0.56-0.63 (1H, m), 0.69-0.81 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35-1.54 (1H, m), 2.92-3.15 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 11.0, 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.6 Hz).
(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.50-0.59 (2H, m), 0.62-0.74 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (1H, tt, J = 8.2, 5.1 Hz), 2.65-2.80 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 6.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 11.5, 7.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０９３３】
(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速：1.0 mL/min、保持時間：16.37分))
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速：1.0 mL/min、保持時間：26.87分))
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速：1.0 mL/min、保持時間：13.64分))
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速：1.0 mL/min、保持時間：18.47分))【０９３４】
B) (3S,4R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(59 mg)を使用して、標題化合物(81 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０９３５】
実施例370
(3R,4S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩【０９３６】
【化１８４】
2013146963.tif 000221
【０９３７】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(59 mg)を使用して、標題化合物(71 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０９３８】
実施例371
(3S,4S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩【０９３９】
【化１８５】
2013146963.tif 000222
【０９４０】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(59 mg)を使用して、標題化合物(97 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０９４１】
実施例372
(3R,4R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９４２】
【化１８６】
2013146963.tif 000223
【０９４３】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(59 mg)を使用して、標題化合物(94 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.【０９４４】
実施例373
4-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド【０９４５】
【化１８７】
2013146963.tif 000224
【０９４６】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例150の工程Cで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(84 mg)を使用して、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 461.4.【０９４７】
実施例374
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９４８】
【化１８８】
2013146963.tif 000225
【０９４９】
A) (3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Bと実施例357の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル(4R)-4-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(4.3 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(2.6 g)を使用して、(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(990 mg)と(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(590 mg)を得た。
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.38-0.57 (3H, m), 0.59-0.71 (1H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.32 (1H, m), 1.33-1.59 (2H, m), 1.71 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 13.4, 6.6 Hz), 3.43-3.57 (1H, m), 8.57 (1H, brs).
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.39-0.70 (4H, m), 0.83-0.93 (3H, m), 1.26-1.55 (3H, m), 2.05 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 3.45-3.57 (1H, m), 8.49 (1H, brs).【０９５０】
B) (3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例374の工程Aで得られた(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(270 mg)を使用して、標題化合物(99 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 433.4.【０９５１】
実施例375
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９５２】
【化１８９】
2013146963.tif 000226
【０９５３】
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例374の工程Aで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(272 mg)を使用して、標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.47-0.64 (3H, m), 0.65-0.75 (1H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.52 (1H, m), 1.54-1.69 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.44 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.37 (4H, brs), 3.92 (4H, brs), 4.56 (1H, brs), 7.39 (2H, brs), 7.58 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.87 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 433.4.【０９５４】
実施例376
(3S,4R)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９５５】
【化１９０】
2013146963.tif 000227
【０９５６】
A) エチル3-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル 5-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド (15 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(9.1 g)を使用して、標題化合物(11 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 325.3.【０９５７】
B) 3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Aで得られたエチル 3-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート(11 g)を使用して、標題化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.35-0.72 (4H, m), 0.86-1.05 (3H, m), 1.20-1.25 (1H, m), 1.37-1.62 (1H, m), 1.64-1.82 (1H, m), 2.24-2.76 (1H, m), 2.84-3.05 (1H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 14.0 Hz).【０９５８】
C) (3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例376の工程Bで得られた3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(3.7 g)、2,4-ジクロロピリミジン(3.1 g)、炭酸セシウム(13 g)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.71 g)のテトラヒドロフラン(55 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.38 g)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.3 g)と (3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.6 g)を得た。(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.3 g)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(500 mg)と保持時間の大きい方の (3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(510 mg)を得た。(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.6 g)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(560 mg)と保持時間の大きい方の(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)を得た。
(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.45-0.53 (1H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.70-0.78 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (1H, tt, J = 8.0, 5.2 Hz), 1.65-1.85 (2H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 10.9 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 11.0, 8.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.50-0.61 (2H, m), 0.63-0.77 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41-1.50 (1H, m), 1.57 (1H, ddd, J = 13.6, 9.8, 7.3 Hz), 1.78 (1H, ddd, J = 13.6, 7.5, 4.4 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 6.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 11.4, 7.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０９５９】
(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速：1.0 mL/min、保持時間：8.02分))
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速：1.0 mL/min、保持時間：12.48分))
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速：1.0 mL/min、保持時間：7.14分))
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム：CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速：1.0 mL/min、保持時間：9.07分))【０９６０】
D) (3S,4R)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Cで得られた(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(56 mg)を使用して、標題化合物(87 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.【０９６１】
実施例377
(3R,4S)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９６２】
【化１９１】
2013146963.tif 000228
【０９６３】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Cで得られた(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(56 mg)を使用して、標題化合物(87 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.【０９６４】
実施例378
(3S,4S)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
【化１９２】
2013146963.tif 000229
【０９６５】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Cで得られた(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(56 mg)を使用して、標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.【０９６６】
実施例379
(3R,4R)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩【０９６７】
【化１９３】
2013146963.tif 000230
【０９６８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Cで得られた(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(56 mg)を使用して、標題化合物(63 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.【０９６９】
実施例380
tert-ブチル 4-(5-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート【０９７０】
【化１９４】
2013146963.tif 000231
【０９７１】
実施例56と同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)とtert-ブチル4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (300 mg)を使用して、標題化合物(280 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 518.5.【０９７２】
実施例381
4-(4-((4-((3R,4S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩【０９７３】
【化１９５】
2013146963.tif 000232
【０９７４】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(92 mg)と実施例150の工程Cで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド (77 mg)を使用して、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 461.4.【０９７５】
実施例382
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソ-1-(2-((6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩【０９７６】
【化１９６】
2013146963.tif 000233
【０９７７】
実施例380で得られたtert-ブチル 4-(5-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(280 mg)を使用し、実施例348の工程Bと同様の方法により、標題化合物(290 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 418.4.【０９７８】
実施例383
(3S,5R)-1-(2-((6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０９７９】
【化１９７】
2013146963.tif 000234
【０９８０】
実施例348の工程Cと同様の方法により、実施例382で得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソ-1-(2-((6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(100 mg)を使用し、標題化合物(48 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 460.2.【０９８１】
実施例384
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩【０９８２】
【化１９８】
2013146963.tif 000235
【０９８３】
実施例347の工程Fと同様の方法により、実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(250 mg)と実施例374の工程Aで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)を使用して、標題化合物(47 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.【０９８４】
実施例385
(3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((6-(1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【０９８５】
【化１９９】
2013146963.tif 000236
【０９８６】
実施例348の工程Cと同様の方法により、実施例382で得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソ-1-(2-((6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(100 mg)とメトキシアセチルクロリド(18 μL)を使用し、標題化合物(30 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 490.5.【０９８７】
実施例386
2-(4-((4-((3R,4S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド【０９８８】
【化２００】
2013146963.tif 000237
【０９８９】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例109の工程Cで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド(61 mg)を使用して、標題化合物(78 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 409.4.【０９９０】
実施例387
5-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩【０９９１】
【化２０１】
2013146963.tif 000238
【０９９２】
実施例56と同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(250 mg)と5-アミノ-N,N-ジメチルピコリンアミド (150 mg)を使用して、標題化合物(25 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 406.3.【０９９３】
実施例388
エチル 3-シクロプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート【０９９４】
【化２０２】
2013146963.tif 000239
【０９９５】
A) ジエチル シクロプロピルマロナート
実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(17 g)のエタノール(150 mL)溶液に、濃塩酸(150 mL)を室温にて加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後に、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.33 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.14-1.23 (7H, m), 2.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.13 (4H, q, J = 7.2 Hz).【０９９６】
B) ジエチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(シクロプロピル)マロナート
実施例388の工程A で得られたジエチル シクロプロピルマロナート(7.7 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(90 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 1.8 g)を加え0℃にて30分撹拌後、同温にて反応混合物へtert-ブチル 1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(9.4 g)を加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ1M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.21-0.33 (2H, m), 0.43-0.58 (2H, m), 1.11-1.21 (6H, m), 1.29-1.42 (10H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.96 (2H, dt, J = 10.7, 5.4 Hz), 4.10 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 5.3 Hz).【０９９７】
C) エチル 3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例388の工程B で得られたジエチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(シクロプロピル)マロナート(6.7 g) を使用し、標題化合物(3.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.05-0.22 (1H, m), 0.31-0.41 (1H, m), 0.43-0.53 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.37 (1H, m), 1.66-1.82 (1H, m), 2.25 (1H, ddd, J = 13.1, 8.0, 5.3 Hz), 3.07-3.29 (2H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 7.87 (1H, brs).【０９９８】
D) エチル 3-シクロプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート
実施例361の工程Cと同様の方法により、実施例388の工程Cで得られたエチル 3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート(48 mg)と実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(71 mg)を使用して、標題化合物(23 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 452.4.【０９９９】
実施例389
2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパン酸【１０００】
【化２０３】
2013146963.tif 000240
【１００１】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパン酸 (140 mg)を使用して、標題化合物(220 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 420.3.【１００２】
実施例390
4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド塩酸塩【１００３】
【化２０４】
2013146963.tif 000241
【１００４】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と4-アミノベンズアミド(89 mg)を使用して、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 377.3.【１００５】
実施例391
4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド塩酸塩【１００６】
【化２０５】
2013146963.tif 000242
【１００７】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と4-アミノ-N-メチルベンズアミド(98 mg)を使用して、標題化合物(170 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 391.4.【１００８】
実施例392
エチル 3-シクロプロピル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート【１００９】
【化２０６】
2013146963.tif 000243
【１０１０】
A) 2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例347の工程Cと同様の方法により、実施例347の工程Aで得られた2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(5.2 g)と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(4.1 g)を使用し、標題化合物(5.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δppm 3.79 (3 H, s), 5.62 - 5.78 (1 H, m), 7.45 (1 H, s), 7.63 - 7.78 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.47 - 8.75 (1 H, m), 10.77 (1 H, dd, J=15.5, 8.7 Hz).【１０１１】
B) 4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例347の工程Dと同様の方法により、実施例392の工程Aで得られた2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(3.4 g)を使用し、標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δppm 3.81 (3 H, s), 6.83 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=5.3 Hz), 9.87 (1 H, s).【１０１２】
C) エチル 3-シクロプロピル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート
実施例347の工程Fと同様の方法により、実施例392の工程Bで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(260 mg)と実施例388の工程Cで得られたエチル 3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート(240 mg)を使用して、標題化合物(346 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 371.3.【１０１３】
実施例393
3-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン【１０１４】
【化２０７】
2013146963.tif 000244
【１０１５】
実施例347の工程Eと同様の方法により、実施例392の工程Cで得られたエチル 3-シクロプロピル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート(330 mg)を使用し、標題化合物(50 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 329.3.【１０１６】
実施例394
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【１０１７】
【化２０８】
2013146963.tif 000245
【１０１８】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(86 mg)を使用して、標題化合物(72 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 442.1.【１０１９】
実施例395
(3R,4S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル【１０２０】
【化２０９】
2013146963.tif 000246
【１０２１】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(82 mg)を使用して、標題化合物(72 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 456.1.【１０２２】
実施例396 
(3-シクロプロピル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセトニトリル【１０２３】
【化２１０】
2013146963.tif 000247
【１０２４】
実施例393で得られた3-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(45 mg) のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(15 μL)とトリエチルアミン (29 μL)を0℃にて加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液にシアン化カリウム(36 mg)とヨウ化ナトリウム(82 mg)を室温で加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(17 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 338.0.【１０２５】
実施例397 
2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド塩酸塩【１０２６】
【化２１１】
2013146963.tif 000248
【１０２７】
実施例350と同様の方法により、実施例389で得られた2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパン酸(100 mg)を使用し、標題化合物(35 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.【１０２８】
実施例398 
4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド塩酸塩【１０２９】
【化２１２】
2013146963.tif 000249
【１０３０】
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(89 mg)を使用して、標題化合物(82 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 405.3.【１０３１】
試験例１(Tyk2酵素阻害試験)
被検化合物のTyk2酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH = 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、Tyk2(インビトロジェン)を375 ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight-JAK1、パーキンエルマー)を300 nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2 μLずつ添加し、その後、30 μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2 μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20 mM EDTA、 4 nM  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6 μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340 nm、蛍光波長665 nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。【１０３２】
【表２６】
2013146963.tif 000250
【１０３３】
【表２７】
2013146963.tif 000251
【１０３４】
試験例２
7-8週令のLEWEIS雄性ラット右側耳介にリコンビナントマウス（recombinant mouse）IL-23 1 μg/20 μL/siteを皮内投与した。コントロールとしてはIL-23のかわりに溶媒であるリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を投与した。次いで、0.5%メチルセルロース（MC）に懸濁した薬物（実施例103の化合物）を、IL-23投与30分前にそれぞれ経口投与した。ビヒクル(vehicle)は0.5% MCを用いた。IL-23投与約24時間後に、直径6 mmの耳介組織を採取した。ライシスバッファー（Lysis buffer）を添加し、ビーズを用いて破砕した。遠心分離し、上清を採取した。組織中IL-22はELISA kit(R ＆ D Systems)を用いて測定した。結果をビヒクルに対するIL-23阻害率として以下に示す。（ｎ＝6の平均値）
実施例103の化合物（10 mg/kg, q.d.）：阻害率79%【１０３５】
製剤例１（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【１０３６】
製剤例２（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【１０３７】
本発明化合物は優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患(乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等)等の予防または治療剤として有用である。【１０３８】
本出願は、日本国で２０１２年３月２８日に出願された特願２０１２−０７５１６６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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