(57)【要約】  ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種を阻害する、自己免疫疾患、炎症、アレルギー等の予防および治療効果に優れた新規化合物を提供すること。  次の一般式（１）：2013161871.tif 000162［式中、Ｘは、置換基を有してもよく、アルキレン又はアルケニレン基を介してもよい、炭素環又は複素環を示し、環Ｙは、置換基を有してもよい炭素環又は複素環を示し、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なってもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基を示し、Ｑ１は、結合、又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキレン基若しくはＣ２−６アルケニレン基を示し、Ｒ１は、結合、酸素原子又は置換基を有してもよいＮＨ基を示し、ｑ、ｍ及びｎの組み合わせが、（ｑ，ｍ，ｎ）＝（０，１，０）、（０，０，１）、（０，１，１）、（１，１，０）、（１，０，１）又は（１，１，１）である］で示される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
2013161871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2013161871.tif 000158
［式中、
Ｘは、次の式（２）：
【化２】
2013161871.tif 000159
｛式中、
環Ａは、飽和又は不飽和の含窒素脂肪族複素環を示し、
環Ｂは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
ここで前記環Ａ及び環Ｂはそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ２は、単結合、又はＣ１−６アルキレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ４は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよい｝
又は式（３）：
【化３】
2013161871.tif 000160
｛式中、
環Ｃは、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ３は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい｝
を示し、
環Ｙは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基：
【化４】
2013161871.tif 000161
｛式中、
Ｑ４は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ５は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよく、
環Ｄは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
ここで前記環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい｝
から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
但し、Ｘが式（３）を示し、かつ環Ｃが飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環を示す時、環Ｙは式（４）で示される置換基を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
但し、環Ｙが式（４）で示される置換基を有し、かつ環Ｄが芳香族炭素環を示す時、環Ｙは飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
但し、Ｘが式（３）を示し、かつＱ３がオキソ基を有するＣ１−６アルキレン基を示す時、環Ｙは飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、又は飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環を示し、ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ１は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
但し、Ｘが式（３）を示し、かつＱ３がオキソ基を有するＣ１−６アルキレン基を示す時、Ｑ１はＣ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｑ１におけるＣ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ１は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよく、
Ｒ２及びＲ３は、互いに同一又は異なってもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基を示し、そして
ｑ、ｍ及びｎの組み合わせが、（ｑ，ｍ，ｎ）＝（０，１，０）、（０，０，１）、（０，１，１）、（１，１，０）、（１，０，１）又は（１，１，１）である］
で示される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが式（２）を示し、
ここで環Ｂは、芳香族炭素環、飽和の脂肪族炭素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが式（２）を示し、
ここで環Ａは、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はテトラヒドロピリジン環を示し、
環Ｂは、ベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環又はチアジアゾール環を示し、
ここで前記環Ａ及び環Ｂはそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
請求項２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが式（３）を示し、
ここで環Ｃは、飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ３は、単結合又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい、
請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｑ１が、単結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
環Ｙが、芳香族炭素環、飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
環Ｙが、ベンゼン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環又はチアジアゾール環を示し、ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
請求項６に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
環Ｙが式（４）で示される置換基を有し、
ここで環Ｄは、飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、又は飽和の含窒素脂肪族複素環を示し、ここで前記環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ４は、単結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ５は、単結合又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよい、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
前記環Ｄが、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はピペラジン環を示し、ここで前記環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
請求項８に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
ｑ、ｍ及びｎの組み合わせが（ｑ，ｍ，ｎ）＝（０，１，０）、（０，０，１）、又は（１，１，１）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（１）で示される化合物が、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド 
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−３−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル｝−３−メトキシ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
２−［（５−ヒドロキシペンチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
ベンジル  ６−｛４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエート、
１’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミド、
Ｎ−（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
２−［（３−ヒドロキシプロピル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホンアミド］アセトアミド、
４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ペンタンアミド、
１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ウレア、
４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミド、
Ｎ−｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミド、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド、
ベンジル  ２−［４−（４−｛５−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド、
２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミド、
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミド、
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミド、
Ｎ−｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタンアミド、
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド  、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド、及び、
Ｎ−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド、
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１４】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項１３に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＴｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）阻害作用を有し、ＴＬＲ下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
病原体が生体に侵入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることができる。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。【０００３】
一方で、マクロファージや樹状細胞等によって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、ＴＬＲの発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。【０００４】
ＴＬＲのうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ（シトシン・グアニン）ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ  ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。【０００５】
これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７、９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７、９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα−ＩＲＦ−７が関与するのに対し、後者では、ＮＦ−κＢやＩＲＦ−５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する。ＭｙＤ８８にはＩＲＦ−７やＩＲＦ−５の他に、ＩＲＦ−１やＩＲＦ−４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。【０００６】
上記に示したようにＴＬＲはＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼによりＴＬＲにより認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７及び９の、細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も、自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、ＴＬＲシグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。【０００７】
これらのことからＴＬＲを阻害することにより、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。【０００８】
関節リウマチ（ＲＡ）についてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７及び９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ及びＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。【０００９】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）についてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。【００１０】
ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少等ＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。【００１１】
シェーグレン症候群（ＳＳ）患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。【００１２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。【００１３】
リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症に起因する心筋症に関与していると考えられる。【００１４】
ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症等の副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。【００１５】
したがって、強いＴＬＲ阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後の関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の治療において有用であると考えられる。【００１６】
一方、チオフェン誘導体としては、中枢神経系疾患の治療薬（特許文献２）、癌治療薬（特許文献３、４、５）としての効果が知られている。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（特許文献６）やプロスタグランジンＥ合成酵素阻害剤（特許文献７）、カルシウムチャネルモジュレータ（特許文献８）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２阻害剤（非特許文献１８）、免疫細胞活性化の阻害剤（特許文献９）等、免疫アレルギー疾患治療薬としての効果も知られている。しかし、これらいずれの文献においても、ＴＬＲ阻害作用に関連する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００８／１５２４７１号
【特許文献２】特開平１１−３２２７１１号公報
【特許文献３】特表２００７−５０２３０８号公報
【特許文献４】特表２００７−５１７８４３号公報
【特許文献５】国際公開第２００３／０９９８１２号
【特許文献６】特表２００６−５２２７８４号公報
【特許文献７】国際公開第２００９／０９８２８２号
【特許文献８】国際公開第２０１０／０２７８７５号
【特許文献９】特表２００８−５２８５１９号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】植松智ら  ウイルス，５４：１４５−１５２（２００４）
【非特許文献２】高岡晃教ら  ウイルス，５８：３７−４６（２００８）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２１：  ３３５−３７６  （２００３）
【非特許文献４】Ｈｏｎｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，  １０１：  １５４１６−１５４２１  （２００４）
【非特許文献５】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０２：  １５９８９−１５９９４  （２００５）
【非特許文献６】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３：  １５１３６−１５１４１  （２００６）
【非特許文献７】Ｋｉｍ，  Ｙ．  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４５２：  ２３４−２３８  （２００８）
【非特許文献８】Ｓ  Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，  ７０  ：  Ａ３９  ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８  （２０１１）
【非特許文献９】横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２８：  ８５−９１，２０１０
【非特許文献１０】Ｓｅａｎ  Ｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２０２：  ３２１−３３１  （２００５）
【非特許文献１１】Ｒａｈｕｌ  Ｄ．  Ｐａｗａｒｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １８：  １７２１−１７３１  （２００７）
【非特許文献１２】Ｓｅａｎ  Ｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２５：４１７−４２８（２００６）
【非特許文献１３】Ｋｅｖｉｎ  Ｍ．  Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：１８４０−１８４８（２０１０）
【非特許文献１４】Ｓｏｃｏｒｒｏ  Ｍｉｒａｎｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８７：７９１−８０４（２０１１）
【非特許文献１５】Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ  ＭＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，３５（３）：２１２−２１８（２０１０）
【非特許文献１６】Ｅｌｋｅ  Ｃａｒｉｏ，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ，１４（３）：４１１−４２１（２００８）
【非特許文献１７】Ｐａｓｃａｌ  Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：２６−３５（２００８）
【非特許文献１８】Ａ．−Ｃ．  Ｄｕｂｌａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １５：  ３７８７−３７９０  （２００５)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、低分子性のＴＬＲ阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるチオフェン誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験においてＴＬＲ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２１】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］
式（１）：【００２２】
【化１】
2013161871.tif 000003
【００２３】
［式中、
Ｘは、次の式（２）：【００２４】
【化２】
2013161871.tif 000004
【００２５】
｛式中、
環Ａは、飽和又は不飽和の含窒素脂肪族複素環を示し、
環Ｂは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
ここで前記環Ａ及び環Ｂはそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ２は、単結合、又はＣ１−６アルキレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ４は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよい｝
又は式（３）：【００２６】
【化３】
2013161871.tif 000005
【００２７】
｛式中、
環Ｃは、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ３は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい｝
を示し、
環Ｙは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基：【００２８】
【化４】
2013161871.tif 000006
【００２９】
｛式中、
Ｑ４は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ５は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよく、
環Ｄは、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
ここで前記環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい｝
から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
但し、Ｘが式（３）を示し、かつ環Ｃが飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環を示す時、環Ｙは式（４）で示される置換基を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
但し、環Ｙが式（４）で示される置換基を有し、かつ環Ｄが芳香族炭素環を示す時、環Ｙは飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、
但し、Ｘが式（３）を示し、かつＱ３がオキソ基を有するアルキレン基を示す時、環Ｙは飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環、又は飽和若しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環を示し、ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ１は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
但し、Ｘが式（３）を示し、かつＱ３がオキソ基を有するＣ１−６アルキレン基を示す時、Ｑ１はＣ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｑ１におけるＣ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ１は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよく、
Ｒ２及びＲ３は、互いに同一又は異なってもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基を示し、そして
ｑ、ｍ及びｎの組み合わせが（ｑ，ｍ，ｎ）＝（０，１，０）、（０，０，１）、（０，１，１）、（１，１，０）、（１，０，１）又は（１，１，１）である］
で示される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３０】
［２］
Ｘが式（２）を示し、
ここで環Ｂは、芳香族炭素環、飽和の脂肪族炭素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
上記［１］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３１】
［３］
Ｘが式（２）を示し、
ここで環Ａは、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はテトラヒドロピリジン環を示し、
環Ｂは、ベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環又はチアジアゾール環を示し、
ここで前記環Ａ及び環Ｂはそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
上記［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３２】
［４］
Ｘが式（３）を示し、
ここで環Ｃは、飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ３は、単結合又はＣ２−６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ２−６アルケニレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい、
上記［１］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３３】
［５］
Ｑ１が、単結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい、
上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３４】
［６］
環Ｙが、芳香族炭素環、飽和の含窒素脂肪族複素環、又は含窒素芳香族複素環を示し、ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３５】
［７］
環Ｙが、ベンゼン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環又はチアジアゾール環を示し、ここで前記環Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
上記［６］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３６】
［８］
環Ｙが式（４）で示される置換基を有し、
ここで環Ｄは、飽和の脂肪族炭素環、芳香族炭素環、又は飽和の含窒素脂肪族複素環を示し、ここで前記環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよく、
Ｑ４は、単結合又はＣ１−６アルキレン基を示し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよく、
Ｒ５は、単結合又はＮＨ基を示し、ここで前記ＮＨ基は、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有してもよい、
上記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３７】
［９］
前記環Ｄが、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はピペラジン環を示し、ここで前記環Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基、カルバモイル基、アミド基、カルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい、
上記［８］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３８】
［１０］
ｑ、ｍ及びｎの組み合わせが（ｑ，ｍ，ｎ）＝（０，１，０）、（０，０，１）、又は（１，１，１）である、上記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００３９】
［１１］
一般式（１）で示される化合物が、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１）、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例２）、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例３）、
５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミド（実施例４）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例５）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド（実施例６）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例８）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例９）、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１０）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１１）、
Ｎ−［３−（［１，４’ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−３−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１２）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例１３）、
Ｎ−｛３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル｝−３−メトキシ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１４）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例１５）、
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例１６）、
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アセトアミド（実施例１７）、
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例１８）、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例１９）、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０）、
２−［（５−ヒドロキシペンチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例２１）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２２）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２３）、
ベンジル  ６−｛４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエート（実施例２４）、
１’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミド（実施例２５）、
Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミド（実施例２６）、
Ｎ−（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例２７）、
２−［（３−ヒドロキシプロピル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例２８）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミド（実施例２９）、
Ｎ−（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド（実施例３０）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミド（実施例３１）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（実施例３２）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホンアミド］アセトアミド（実施例３３）、
４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ペンタンアミド（実施例３４）、
１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ウレア（実施例３５）、
４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミド（実施例３６）、
Ｎ−｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例３７）、
Ｎ−｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例３８）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミド（実施例３９）、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド（実施例４０）、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド（実施例４１）、
ベンジル  ２−［４−（４−｛５−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（実施例４２）、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド（実施例４３）、
２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例４４）、
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミド（実施例４５）、
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミド（実施例４６）、
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミド（実施例４７）、
Ｎ−｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例４８）、
Ｎ−（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例４９）、
Ｎ−（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例５０）、
Ｎ−［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例５１）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド（実施例５２）、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタンアミド（実施例５３）、
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）ペンタンアミド（実施例５４）、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタンアミド（実施例５５）、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド（実施例５６）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例５７）、
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ニコチンアミド（実施例５８）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド （実施例５９）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（実施例６０）、
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例６１）、
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例６２）及び、
Ｎ−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド（実施例６３）
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記［１］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００４０】
［１２］
上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤。【００４１】
［１３］
上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤。【００４２】
［１４］
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記［１３］に記載の予防及び／又は治療剤。【００４３】
また、本発明は、上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤に関する。【００４４】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤の製造のための、上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。【００４５】
また、本発明は、上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療方法に関する。【００４６】
また、本発明は、医薬としての使用のための上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。【００４７】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療における使用のための、上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【発明の効果】
【００４８】
本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤の有効成分である、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】実施例５の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。
【図２】実施例５の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊と＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ５％未満（ｐ＜０．０５）および１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「飽和の脂肪族炭素環」とは、隣接する環員炭素原子間で多重結合を有さない、４〜７員の脂肪族炭素環を示す。「飽和の脂肪族炭素環」としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「不飽和の脂肪族炭素環」とは、隣接する環員原子間で１以上の多重結合を有する、４〜７員の脂肪族炭素環を示す。「不飽和の脂肪族炭素環」としては、例えば、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、１，３−シクロヘキサジエン環、１，４−シクロヘキサジエン環、１，３−シクロヘプタジエン環、１，４−シクロヘプタジエン環等が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「飽和の含窒素脂肪族複素環」とは、隣接する環員原子間で多重結合を有さず、環員原子として１個以上の窒素原子を含有し、残りの環員原子が炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子である、４〜７員の脂肪族複素環を示す。「飽和の含窒素脂肪族複素環」としては、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、ピペラジン環等が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「不飽和の含窒素脂肪族複素環」とは、隣接する環員原子間で１以上の多重結合を有し、環員原子として１個以上の窒素原子を含有し、残りの環員原子が炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子である、４〜７員の脂肪族複素環を示す。「不飽和の含窒素脂肪族複素環」としては、例えば、アゼチン環、ピロリン環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピラジン環、ジヒドロピラジン環、テトラヒドロアゼピン環、オキサジン環、チアジン環等が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「芳香族炭素環」とは、環員原子がすべて炭素原子である、６〜１０員の芳香族炭素環を意味する。「芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン環、アズレン環、ナフタレン環等が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「含窒素芳香族複素環」とは、環員原子として１個以上の窒素原子を含有し、残りの環員が窒素原子以外のヘテロ原子（酸素若しくは硫黄原子）又は炭素原子である、５〜９員の芳香族複素環を示す。「含窒素芳香族複素環」としては、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドール環等が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基が酸素原子と結合した基を意味する。「Ｃ１−６アルキルオキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「カルボキシＣ１−５アルキル基」とは、末端にカルボキシ基が置換した直鎖の炭素数１〜５の飽和炭化水素基を意味する。「カルボキシＣ１−５アルキル基」としては、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等が挙げられる。
【００６１】
本発明で使用するとき、「ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基が置換した直鎖の炭素数１〜５の飽和炭化水素基を意味する。「ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルエチル基、ベンジルオキシカルボニルプロピル基、ベンジルオキシカルボニルブチル基、ベンジルオキシカルボニルペンチル基等が挙げられる。
【００６２】
本発明で使用するとき、「カルバモイルＣ１−５アルキル基」とは、末端にカルバモイル基が置換した直鎖の炭素数１〜５の飽和炭化水素基を意味する。「カルバモイルＣ１−５アルキル基」としては、例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、カルバモイルブチル基、カルバモイルペンチル基等が挙げられる。
【００６３】
本発明で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基」とは、末端にＣ１−３アルキル基が置換した前記カルバモイルＣ１−５アルキル基を意味する。「Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基」としては、例えば、１−メチルアミノ−１−オキソエタン−２−イル基、１−メチルアミノ−１−オキソプロパン−３−イル基、１−メチルアミノ−１−オキソブタン−４−イル基、１−メチルアミノ−１−オキソペンタン−５−イル基、１−メチルアミノ−１−オキソヘキサン−６−イル基、１−エチルアミノ−１−オキソエタン−２−イル基、１−エチルアミノ−１−オキソプロパン−３−イル基、１−エチルアミノ−１−オキソブタン−４−イル基、１−エチルアミノ−１−オキソペンタン−５−イル基、１−エチルアミノ−１−オキソヘキサン−６−イル基、１−オキソ−１−ｎ−プロピルアミノエタン−２−イル基、１−オキソ−１−ｎ−プロピルアミノプロパン−３−イル基、１−オキソ−１−ｎ−プロピルアミノブタン−４−イル基、１−オキソ−１−ｎ−プロピルアミノペンタン−５−イル基、１−オキソ−１−ｎ−プロピルアミノヘキサン−６−イル基等が挙げられる。
【００６４】
本発明で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基が１置換したアミノ基を意味する。「Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用するとき、「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基が、同一又は異なって、２置換したアミノ基を意味する。「ジＣ１−６アルキルアミノ基」としては、例えば、（エチル）（メチル）アミノ基、（イソプロピル）（ｎ−プロピル）アミノ基、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノ基、（２，２−ジメチルプロピル）（２−メチルブチル）アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−イソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用するとき、「ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」とは、Ｃ１−６アルキル基の末端に前記ジＣ１−６アルキルアミノ基が置換している基を意味する。「ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」としては、例えば、（エチル）（メチル）アミノメチル基、（イソプロピル）（ｎ−プロピル）アミノメチル基、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノメチル基、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノメチル基、（２，２−ジメチルプロピル）（２−メチルブチル）アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジ−ｎ−プロピルアミノメチル基、ジ−イソプロピルアミノメチル基、ジ−ｎ−ブチルアミノメチル基、ジ−ｔ−ブチルアミノメチル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノメチル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノメチル基、（エチル）（メチル）アミノエチル基、（イソプロピル）（ｎ−プロピル）アミノエチル基、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノエチル基、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノエチル基、（２，２−ジメチルプロピル）（２−メチルブチル）アミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、ジ−ｎ−プロピルアミノエチル基、ジ−イソプロピルアミノエチル基、ジ−ｎ−ブチルアミノエチル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノエチル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル基等が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、飽和の２価の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｔｅｒｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、２−メチルブチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ｎ−ヘキシレン基等が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、二重結合を１つ含む、２価の直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、ビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基等が挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、末端に水酸基が置換した直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基を意味する。「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、ヒドロキシイソブチル基、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、ヒドロキシ−２−メチルブチル基、ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル基、ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基」とは、ヒドロキシＣ１−６アルキル基のヒドロキシ基に直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキル基が置換した基を意味する。「Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、メトキシ−ｎ−ブチル基、メトキシイソブチル基、メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ−ｎ−ペンチル基、メトキシ−２−メチルブチル基、メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、メトキシ−ｎ−ヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシ−ｎ−プロピル基、エトキシイソプロピル基、エトキシ−ｎ−ブチル基、エトキシイソブチル基、エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、エトキシ−ｎ−ペンチル基、エトキシ−２−メチルブチル基、エトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、エトキシ−ｎ−ヘキシル基、ｎ−プロポキシメチル基、ｎ−プロポキシエチル基、ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル基、ｎ−プロポキシイソプロピル基、ｎ−プロポキシ−ｎ−ブチル基、ｎ−プロポキシイソブチル基、ｎ−プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−プロポキシ−ｎ−ペンチル基、ｎ−プロポキシ−２−メチルブチル基、ｎ−プロポキシ−２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−プロポキシ−ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」とは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキル基が置換したスルホニル基を意味する。「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基」とは、６〜１０員の芳香環炭素環が置換した直鎖又は分岐鎖のＣ１−３アルキル基を意味する。「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル基、２−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル基、３−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル基、１−フェニル−イソプロパン−２−イル基、２−フェニル−イソプロパン−２−イル基、アズレンメチル基、１−アズレンエタン−１−イル基、２−アズレンエタン−１−イル基、１−アズレン−ｎ−プロパン−１−イル基、２−アズレン−ｎ−プロパン−１−イル基、３−アズレン−ｎ−プロパン−１−イル基、１−アズレン−イソプロパン−２−イル基、２−アズレン−イソプロパン−２−イル基、ナフタレン−１−イル−メチル基、１−ナフタレン−１−イル−エタン−１−イル基、２−ナフタレン−１−イル−エタン−１−イル基、１−ナフタレン−１−イル−ｎ−プロパン−１−イル基、２−ナフタレン−１−イル−ｎ−プロパン−１−イル基、３−ナフタレン−１−イル−ｎ−プロパン−１−イル基、１−ナフタレン−１−イル−イソプロパン−２−イル基、２−ナフタレン−１−イル−イソプロパン−２−イル基等が挙げられる。
【００７３】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、飽和の含窒素脂肪族複素環としては、ピペリジン環、ピペラジン環、ピロリジン環が好ましい。
【００７４】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、不飽和の含窒素脂肪族複素環としては、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環が好ましい。
【００７５】
一般式（１）、（２）、（４）中、芳香族炭素環としては、ベンゼン環が好ましい。
【００７６】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、含窒素芳香族複素環としては、ピリジン環、インドール環、ピラゾール環が好ましい。
【００７７】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、ハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
【００７８】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−６アルキル基としては、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基が好ましい。
【００７９】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−６アルキルオキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
【００８０】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、カルボキシＣ１−５アルキル基としては、カルボキシブチル基が好ましい。
【００８１】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基としては、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルペンチル基が好ましい。
【００８２】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、カルバモイルＣ１−５アルキル基としては、カルバモイルペンチル基が好ましい。
【００８３】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基としては、１−メチルアミノ−１−オキソヘキサン−６−イル基が好ましい。
【００８４】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基が好ましい。
【００８５】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、ジＣ１−６アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基が好ましい。
【００８６】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−６アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基が好ましい。
【００８７】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、ヒドロキシＣ１−６アルキル基としては、ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基が好ましい。
【００８８】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基としては、メトキシエチル基が好ましい。
【００８９】
一般式（１）、（２）、（４）中、Ｃ１−３アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が好ましい。
【００９０】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。
【００９１】
一般式（２）中、環Ａとしては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロピリジン環が好ましく、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロピリジン環がより好ましい。
【００９２】
一般式（２）中、環Ａが有しても良い置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルバモイルＣ１−５アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１−５アルキル基が好ましく、メチル基、イソプロピル基、１−メチルアミノ−１−オキソペンタン−５−イル基、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルペンチル基がより好ましい。
【００９３】
一般式（２）中、環Ｂとしては、芳香族炭素環、飽和の脂肪族炭素環、含窒素芳香族複素環が好ましく、ベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環がより好ましく、ベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、ピラゾール環がさらにより好ましい。
【００９４】
一般式（２）中、環Ｂが有しても良い置換基としては、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基及びカルバモイル基が好ましい。ここでＣ１−６アルキルオキシ基としては、メトキシ基がより好ましい。
【００９５】
一般式（２）中、Ｑ２としては、単結合、Ｃ１−６アルキレン基が好ましく、単結合、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基がより好ましい。
【００９６】
一般式（２）中、Ｑ２が有してもよい置換基としては、オキソ基が好ましい。
【００９７】
一般式（２）において、Ｒ４の環Ｂへの置換位置は、置換が可能である限り特に限定されないが、例えば環Ｂが６員環であるとき、母核であるチオフェン環の環Ｂへの結合位置から数えて３位又は４位であることが好ましく、例えば環Ｂが５員環であるとき、母核であるチオフェン環の環Ｂへの結合位置から数えて３位であることが好ましい。
【００９８】
一般式（３）中、環Ｃとしては、飽和の含窒素脂肪族複素環、含窒素芳香族複素環が好ましく、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドール環がより好ましく、ピペラジン環、インドール環がさらにより好ましい。
【００９９】
一般式（３）中、環Ｃが有しても良い置換基としては、Ｃ１−６アルキル基及びジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基が好ましく、メチル基、ジメチルアミノプロピル基がより好ましい。
【０１００】
一般式（３）中、Ｑ３としては、単結合又はＣ２−６アルケニレン基が好ましく、ここでＣ２−６アルケニレン基としてはプロペニレン基がより好ましい。
【０１０１】
一般式（３）中、Ｑ３が有してもよい置換基としては、オキソ基が好ましい。
【０１０２】
一般式（１）中、環Ｙとしては、芳香族炭素環、飽和の含窒素脂肪族複素環、含窒素芳香族複素環が好ましく、ベンゼン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環又はチアジアゾール環が好ましく、ベンゼン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピリジン環がさらにより好ましい。
【０１０３】
一般式（１）中、環Ｙが有しても良い置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、及び式（４）の基が好ましく、メチル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基及び式（４）の基がより好ましい。
【０１０４】
一般式（１）において環Ｙが置換基を有するとき、その置換位置は置換が可能である限り特に限定されないが、例えば環Ｙが６員環であるとき、環ＹへのＲ１の結合位置から数えて４位に少なくとも１つ置換されることが好ましく、例えば環Ｙが５員環であるとき、環ＹへのＲ１の結合位置から数えて２位に少なくとも１つ置換されることが好ましい。
【０１０５】
一般式（４）中、環Ｄとしては、芳香族炭素環、飽和の脂肪族炭素環、飽和の含窒素脂肪族複素環が好ましく、ベンゼン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環がより好ましく、ベンゼン環、シクロヘキサン環、ピペラジン環、ピペリジン環がさらにより好ましい。
【０１０６】
一般式（４）中、環Ｄが有しても良い置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基が好ましく、メチル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基がより好ましい。
【０１０７】
一般式（４）中、Ｑ４としては、単結合、Ｃ１−６アルキレン基が好ましく、単結合、メチレン基がより好ましい。
【０１０８】
一般式（４）中、Ｒ５としては、単結合、ＮＨ基が好ましい。
【０１０９】
一般式（１）中、Ｑ１としては、単結合、Ｃ１−６アルキレン基が好ましく、単結合、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基がより好ましい。
【０１１０】
一般式（１）中、Ｑ１の有する置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基が好ましく、イソブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基がより好ましい。
【０１１１】
一般式（１）中、Ｒ１がＮＨ基であって且つ置換される場合、置換基としては、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基が好ましく、ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、メチルスルホニル基がより好ましい。
【０１１２】
一般式（１）中、ｑ、ｍ及びｎの組み合わせとしては、（ｑ，ｍ，ｎ）＝（０，１，０）、（０，０，１）又は（１，１，１）が好ましい。
【０１１３】
一般式（１）で表されるチオフェン誘導体のより好ましい化合物としては、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１）、
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例２）、
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例３）、
５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミド（実施例４）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例５）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド（実施例６）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例８）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例９）、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１０）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１１）、
Ｎ−［３−（［１，４’ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−３−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１２）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例１３）、
Ｎ−｛３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル｝−３−メトキシ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１４）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例１５）、
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例１６）、
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アセトアミド（実施例１７）、
２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例１８）、
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例１９）、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０）、
２−［（５−ヒドロキシペンチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例２１）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２２）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２３）、
ベンジル  ６−｛４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエート（実施例２４）、
１’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミド（実施例２５）、
Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミド（実施例２６）、
Ｎ−（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例２７）、
２−［（３−ヒドロキシプロピル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例２８）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミド（実施例２９）、
Ｎ−（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド（実施例３０）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミド（実施例３１）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（実施例３２）、
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホンアミド］アセトアミド（実施例３３）、
４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ペンタンアミド（実施例３４）、
１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ウレア（実施例３５）、
４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミド（実施例３６）、
Ｎ−｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例３７）、
Ｎ−｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例３８）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミド（実施例３９）、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド（実施例４０）、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド（実施例４１）、
ベンジル  ２−［４−（４−｛５−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（実施例４２）、
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミド（実施例４３）、
２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例４４）、
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミド（実施例４５）、
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミド（実施例４６）、
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミド（実施例４７）、
Ｎ−｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例４８）、
Ｎ−（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例４９）、
Ｎ−（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例５０）、
Ｎ−［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（実施例５１）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド（実施例５２）、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタンアミド（実施例５３）、
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）ペンタンアミド（実施例５４）、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタンアミド（実施例５５）、
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド（実施例５６）、
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例５７）、
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ニコチンアミド（実施例５８）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド  （実施例５９）、
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（実施例６０）、
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例６１）、
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（実施例６２）及び、
Ｎ−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミド（実施例６３）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【０１１４】
本発明の一般式（１）で表されるチオフェン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のチオフェン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【０１１５】
本発明の一般式（１）で表されるチオフェン誘導体として許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の一般式（１）で表されるチオフェン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
【０１１７】
本発明の一般式（１）で表されるチオフェン誘導体は、公知の方法により製造することができる。チオフェン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。
【０１１８】
一般式（１）中、ｍ＝１、ｎ＝０、ｑ＝０を示す時、本発明化合物（Ｉ）は２−ニトロチオフェン誘導体（ＩＩ）から製造することができる。
【０１１９】
【化５】
2013161871.tif 000007
【０１２０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｑ１、環Ｙは、前記定義と同じものを示し、Ａ１は脱離基を示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｒ８はハロゲン原子を示す］
【０１２１】
［工程１］脱離基を有するチオフェン誘導体（ＩＩ）とボラン化合物（ＩＩＩ）とのカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いてチオフェン誘導体（ＩＶ）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，（１９９５）等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、３０分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（ＩＩＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１２２】
また、脱離基を有するチオフェン誘導体（ＩＩ）とハロゲン化合物（ＩＩＩ’）とのカップリング反応によって、チオフェン誘導体（ＩＶ）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。必要に応じて、ｏ−トリトルイルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、などのリガンドを添加してもよい。必要に応じて、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基を添加してもよい。反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は、５分間〜２日間、好ましくは１時間〜２０時間である。
【０１２３】
［工程２］チオフェン誘導体（ＩＶ）のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応させ、アミノチオフェン誘導体（Ｖ）を製造することができる。この還元方法は、（ａ）適当な不活性溶媒中、水素雰囲気下、接触水素還元触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加であるか、又は（ｂ）適当な不活性溶媒中、金属若しくは金属塩と酸又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物若しくはアンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。（ａ）接触水素付加の場合、溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。接触水素還元触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、３０分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。（ｂ）金属還元の場合、鉄、硫酸鉄、鉛、スズ、塩化スズと塩酸、硫酸等の無機酸類との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸類との混合物、又は鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は、１分間〜１２時間、好ましくは１分間〜６時間である。
【０１２４】
［工程３］アミノチオフェン誘導体（Ｖ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との脱水縮合反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うか、又はカルボン酸を活性中間体としたのちに縮合を行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。活性中間体としては特に制限はないが、酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、若しくはｐ−ニトロフェニルエステル等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分間〜１日間、好ましくは１０分間〜１２時間である。
【０１２５】
また、アミノチオフェン誘導体（Ｖ）と酸ハロゲン化物誘導体（ＶＩ’）との反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分間〜１日間、好ましくは１０分間〜１２時間である。
【０１２６】
一般式（１）中、ｍ＝０、ｎ＝１、ｑ＝０を示す時、本発明化合物（Ｉ）は一般式（ＶＩＩ）で示されるチオフェンカルボニル誘導体から製造することができる。
【０１２７】
【化６】
2013161871.tif 000008
【０１２８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｑ１、環Ｙは、前記定義と同じものを示し、Ａ１は脱離基を示し、Ａ２はＯＨ又は脱離基を示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよい。］
【０１２９】
チオフェン誘導体（Ｉ）は、工程４と工程５の組み合わせにより製造することができる。
［工程４］脱離基を有するチオフェン誘導体（ＶＩＩ）或いはチオフェン誘導体（ＶＩＩ）とアミン誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合誘導体と、ボラン化合物（ＩＩＩ）とのカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応を用いて行うことができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばＮ．  Ｍｉｙａｕｒａ，  Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７−２４８３，  （１９９５）  等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、３０分間〜４８時間、好ましくは１時間〜２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（ＩＩＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１３０】
［工程５］チオフェン誘導体（ＶＩＩ）或いはチオフェン誘導体（ＶＩＩ）とボラン化合物（ＩＩＩ）とのカップリング誘導体と、アミン誘導体（ＶＩＩＩ）との反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うか、カルボン酸を活性中間体としたのち縮合を行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。活性中間体としては特に制限はないが、酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、若しくはｐ−ニトロフェニルエステル等を使用することができる。反応温度は、（使用する原料、試薬によって異なるが、）一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分間〜１日間、好ましくは１０分間〜１２時間である。
【０１３１】
一般式（１）中、ｍ＝１、ｎ＝１、ｑ＝０を示す時、本発明化合物（Ｉ）は２−アミノ−チオフェン誘導体（V）から製造することができる。
【０１３２】
【化７】
2013161871.tif 000009
【０１３３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｑ１、環Ｙは、前記定義と同じものを示す。］
【０１３４】
［工程６］アミンを有するチオフェン誘導体（Ｖ）とアミン誘導体（ＶＩＩＩ）とのウレア形成反応によって、チオフェン誘導体（Ｉ）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。必要に応じて塩基を加えてもよく、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基を使用することができる。ウレアを形成する反応試薬としては特に制限はないが、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸4−ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等を使用することができる。反応温度は、（使用する原料、試薬によって異なるが、）一般に−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、５分間〜１日間、好ましくは１０分間〜１２時間である。
【０１３５】
一般式（１）中、ｍ＝１、ｎ＝１、ｑ＝１を示す時、本発明化合物（Ｉ）は２−アミノ−チオフェン誘導体（V）から製造することができる。
【０１３６】
【化８】
2013161871.tif 000010
【０１３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｑ１、環Ｙは、前記定義と同じものを示し、Ａ１は脱離基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示す。］
【０１３８】
［工程７］アミノチオフェン誘導体（Ｖ）とカルボン酸誘導体（ＩＸ）との脱水縮合反応によって、脱離基を有するチオフェン誘導体（Ｘ）を製造することができる。脱水縮合反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うか、カルボン酸を活性中間体としたのち縮合を行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。活性中間体としては特に制限はないが、酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、若しくはｐ−ニトロフェニルエステル等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分間〜１日間、好ましくは１０分間〜１２時間である。
【０１３９】
また、アミノチオフェン誘導体（Ｖ）と酸ハロゲン化物誘導体（ＩＸ’）の反応によって、脱離基を有するチオフェン誘導体（Ｘ）を製造することができる。反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分間〜１日間、好ましくは１０分間〜１２時間である。
【０１４０】
［工程８］脱離基を有するチオフェン誘導体（Ｘ）アミン誘導体（ＶＩＩＩ）の反応によって、チオフェン誘導体（Ｉ）を製造することができる。反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件によって異なるが、反応温度は−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は１時間〜７２時間、好ましくは１時間〜３６時間である。
【０１４１】
なお、上記製造方法で用いるボラン化合物（ＩＩＩ）は、入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１４２】
【化９】
2013161871.tif 000011
【０１４３】
［式中、Ｘは、前記定義と同じものを示し、Ａ３は脱離基を示し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよい。］
【０１４４】
［工程９］化合物（ＸＩ）から金属触媒を用いてボラン化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体等であり、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。必要に応じて、ｏ−トリトルイルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、などのリガンドを添加してもよい。使用される塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等であり、好ましくは酢酸カリウムである。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくは１，４−ジオキサンと水の混合溶媒である。反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間である。
なお、上記製造方法で用いるカルボン酸誘導体（ＶＩ）は入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１４５】
【化１０】
2013161871.tif 000012
【０１４６】
［式中、
Ｒ１、環Ｄ、Ｑ１、Ｑ４、Ｒ５、環Ｙは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｗ６は脱離基、アルデヒド基、アミノ基或いは水酸基を示し、Ｗ３、Ｗ５及びＷ７はＣ＝Ｏ又はＮＨを示す。但し、Ｗ１、Ｗ４が脱離基或いはアルデヒド基の時、Ｗ２、Ｗ６はアミノ基或いは水酸基を示し、Ｗ２、Ｗ６が脱離基或いはアルデヒド基の時、Ｗ１、Ｗ４はアミノ基或いは水酸基を示す（なお、化合物（ＸＶ）及び（ＸＶ’）は、カルボン酸誘導体（ＶＩ）において、環ＹがＱ４、Ｒ５及び環Ｄにより形成される置換基を有する場合を示している。）］
【０１４７】
［工程１０］化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）、或いは（ＸＩＶ’）からａ）還元的アミノ化或いは、ｂ）アルキル化によって化合物（ＸＩＩＩ）或いは化合物（ＸＶ）を製造する工程である。ａ）還元的アミノ化は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置等を用いて脱水操作を行っても良い。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。ｂ）アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応温度は、−１０℃〜２００℃、反応条件によって異なるが好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、１時間〜７２時間、反応条件によって異なるが好ましくは１時間〜３６時間である。
【０１４８】
［工程１１］保護基の脱保護としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用し、脱保護をおこなうことができるが、これに限定されるものではない。
【０１４９】
なお、上記製造方法で用いるアミン誘導体（ＶＩＩＩ）は入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１５０】
【化１１】
2013161871.tif 000013
【０１５１】
［式中、
Ｒ１、環Ｄ、Ｑ１、Ｑ４、Ｒ５、環Ｙは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｗ６は脱離基或いはアルデヒド基或いはアミノ基或いは水酸基を示し、Ｗ３、Ｗ５及びＷ７はＣ＝Ｏ又はＮＨを示す。但し、Ｗ１、Ｗ４が脱離基或いはアルデヒド基の時、Ｗ２、Ｗ６はアミノ基或いは水酸基を示し、Ｗ２、Ｗ６が脱離基或いはアルデヒド基の時、Ｗ１、Ｗ４はアミノ基或いは水酸基を示す（なお、化合物（ＸＩＸ）及び（ＸＸ）は、アミン誘導体（ＶＩＩＩ）において、環ＹがＱ４、Ｒ５及び環Ｄにより形成される置換基を有する場合を示している。）］
【０１５２】
［工程１２］化合物（ＸＶＩ）、化合物（ＸＶＩＩＩ）或いは（ＸＶＩＩＩ’）からａ）還元的アミノ化或いは、ｂ）アルキル化によって化合物（ＸＶＩＩ）或いは化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。ａ）還元的アミノ化は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置等を用いて脱水操作を行っても良い。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。ｂ）アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件によって異なるが、反応温度は−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は１時間〜７２時間、好ましくは１時間〜３６時間である。
【０１５３】
［工程１３］保護基の脱保護としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用し、脱保護をおこなうことができるが、これに限定されるものではない。
【０１５４】
上記一般式におけるＸ、Ｙ環上の置換基やＲ２、Ｒ３等は必要に応じ一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。
【０１５５】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１５６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１５７】
本発明のＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤、又は自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびＧｖＨＤの予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるチオフェン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【０１５８】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【０１５９】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１６０】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１６１】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１６２】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【０１６３】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０１６４】
本発明の一般式（１）で表されるチオフェン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１６５】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
WSC・HCl：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
HOBt・HCl：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩
Ms：メタンスルホニル
THF：テトラヒドロフラン
DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
PLC：分取用薄層クロマトグラフィー
DEAD：ジエチル  アゾジカルボキシレート
TBAF：テトラブチルアンモニウムフロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
Boc：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
crude：粗生成物
Pd−C：パラジウム炭素
TBS：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル【０１６６】
実施例１  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０１６７】
工程１：
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドの製造【０１６８】
【化１２】
2013161871.tif 000014
【０１６９】
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（200 mg, 0.97 mmol）、［１，４’−ビピペリジン］−１’−プロパンアミン塩酸塩（0.42 g, 1.26 mmol）、WSC・HCl（278 mg, 1.45mmol）、HOBT・H2O（196 mg, 1.45 mmol）およびトリエチルアミン（390 mg, 3.86 mmol）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（433 mg, 定量的）を微黄色固体として得た。【０１７０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.42-1.49 (2H, m), 1.56-1.83 (10H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.48-2.57 (6H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.9 Hz).【０１７１】
工程２：
１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンの製造【０１７２】
【化１３】
2013161871.tif 000015
【０１７３】
１−メチル−４−（ブロモフェニル）ピペラジン（12.6 g, 49.4 mmol）の１，４−ジオキサン（150 mL）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（15.1 g, 59.3 mmol）、ビス（ジフェニルフォスフィノフェロセン）パラジウムジクロライド（ＩＩ）（2.02 g, 2.47 mmol）、ジフェニルフォスフィノフェロセン（1.37 g, 2.47 mmol）、酢酸カリウム（14.5 g, 148 mmol）を加え、８０℃で、１６時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（9.53 g, 64%）を赤褐色固体として得た。【０１７４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.32 (12H, s), 2.35 (3H, s), 2.52-2.58 (4H, m), 3.25-3.32 (4H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０１７５】
工程３：
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（70 mg, 0.17 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（10 mg, 0.009 mmol）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（66 mg, 0.22 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（0.22 mL）を１，４−ジオキサン(2 mL)に混合し、一晩リフラックスした。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（70 mg, 82%）を淡黄色固体して得た。【０１７６】
実施例２  ２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０１７７】
工程１：
１−メチル−４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンの製造【０１７８】
【化１４】
2013161871.tif 000016
【０１７９】
５−ブロモ−２−ニトロチオフェンと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様にし、表題化合物（51%）を赤色固体として得た。【０１８０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.55-2.62 (4H, m), 3.31-3.36 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4.4 Hz).【０１８１】
工程２：
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンの製造【０１８２】
【化１５】
2013161871.tif 000017
【０１８３】
１−メチル−４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン（324 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、１０％Pd−C（160 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（173 mg, 59%）を緑色固体として得た。【０１８４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.55-2.60 (4H, m), 3.18-3.24 (4H, m), 3.74 (2H, brs), 6.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０１８５】
工程３：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］酢酸メチルの製造【０１８６】
【化１６】
2013161871.tif 000018
【０１８７】
４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（50 g, 263 mmol）のアセトニトリル（500 mL）／DMF（200 mL）溶液に、炭酸カリウム（27.2 g, 197 mmol）を加えた。ブロモ酢酸メチル（20.1 g, 131 mmol）を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９７：３→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（34.7 g, crude, 理論量34.4 g）を淡黄色油状物として得た。【０１８８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m).【０１８９】
工程４：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸メチルの製造 【０１９０】
【化１７】
2013161871.tif 000019
【０１９１】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］酢酸メチル（34.7 g、crude、理論量34.4 g、131 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、トリエチルアミン（26.5 g, 262 mmol）を加えた。氷冷下で、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（40.6 g, 183 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：９、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（54.2 g, ２工程収率92.5%）を青緑色油状物として得た。【０１９２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m).【０１９３】
工程５：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造【０１９４】
【化１８】
2013161871.tif 000020
【０１９５】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸メチル（54.2 g, 121 mmol）のメタノール（700 mL）溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（60.5 mL, 242 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸−酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をした。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（48.2 g, crude）を黄褐色アモルファスとして得た。【０１９６】
工程６：
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセチルクロライドの製造【０１９７】
【化１９】
2013161871.tif 000021
【０１９８】
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸（162 mg, 375μmol）の塩化メチレン（5 mL）溶液に、氷冷下、DMF（10μL）、二塩化オキザリル（95.2 mg, 750μmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、黄褐色アモルファス（225 mg, crude）を得た。【０１９９】
工程７：２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０２００】
【化２０】
2013161871.tif 000022
【０２０１】
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン（51.4 mg, 0.19 mmol）を塩化メチレン（1.4 mL）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（48.2 mg, 0.38 mmol）、を加えた。氷浴にて、２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセチルクロライドを加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（75.3 mg, crude）を褐色固体として得た。【０２０２】
工程８：
２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
２−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（75.3 mg, 0.11 mmol）をアセトニトリル（1.1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（45 mg, 0.33 mmol）、チオフェノール（24.7 mg,0.22 mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製した。得られた化合物をクロロホルム−ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物（32.2 mg, ２工程収率34%）を微褐色固体として得た。【０２０３】
実施例３  Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２０４】
工程１：
５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２０５】
【化２１】
2013161871.tif 000023
【０２０６】
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸と３−アミノプロパノールを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を微褐色固体として得た。【０２０７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.74-1.84 (2H, m), 2.69 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.56-3.62 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 6.48 (1H, brs), 7.03 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.1 Hz).【０２０８】
工程２：
Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２０９】
【化２２】
2013161871.tif 000024
【０２１０】
５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド（145 mg, 0.55 mmol）のTHF（2.8 mL）溶液に、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（242 mg, 0.66 mmol）、DEAD（2.2 Mトルエン溶液, 0.3 mL, 0.66 mmol）、トリフェニルホスフィン（173 mg, 0.66 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８）を用いて精製し、表題化合物（272 mg, crude）を淡緑色アモルファスとして得た。【０２１１】
工程３：
Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２１２】
【化２３】
2013161871.tif 000025
【０２１３】
Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）をオレンジ色アモルファスとして得た。【０２１４】
工程４：
Ｎ−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドを用いて、実施例２の工程８と同様にして、表題化合物（30%）を微褐色固体として得た。【０２１５】
実施例４  ５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２１６】
工程１： 
５−ブロモ−Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２１７】
【化２４】
2013161871.tif 000026
【０２１８】
５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミドとＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例３の工程２と同様にして、表題化合物（29%）を黄色油状物として得た。【０２１９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.64-2.06 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.84-2.90 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49-3.55 (2H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 6.82 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 4.0, 1.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 6.0 Hz).【０２２０】
工程２：
５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２２１】
【化２５】
2013161871.tif 000027
【０２２２】
５−ブロモ−Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を淡オレンジ色アモルファスとして得た。【０２２３】
工程３：
５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミドの製造
５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］プロピル｝チオフェン−２−カルボキサミドを用いて、実施例２の工程８と同様にして、表題化合物（40%）を橙色固体として得た。【０２２４】
実施例５  Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０２２５】
工程１：
メチル２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造【０２２６】
【化２６】
2013161871.tif 000028
【０２２７】
１−メチル−４−ピペリドン（27.2 g, 240 mmol）とグリシンメチルエステル（25.0 g, 200 mmol）の塩化メチレン（250 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（63.6 g, 300 mmol）を、氷冷下で加えた。室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝８／１）で１０回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（32.6 g, crude）を黄褐色油状物として得た。【０２２８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.74 (3H, s).【０２２９】
工程２：
メチル２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートの製造【０２３０】
【化２７】
2013161871.tif 000029
【０２３１】
メチル２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートと2-ニトロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例２の工程４と同様にして、表題化合物（55.5%）を褐色油状物として得た。【０２３２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.78 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.64-7.73 (3H, m), 8.16-8.22 (1H, m).【０２３３】
工程３：
２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造【０２３４】
【化２８】
2013161871.tif 000030
【０２３５】
メチル２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートを用いて、実施例２の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０２３６】
工程４：
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０２３７】
【化２９】
2013161871.tif 000031
【０２３８】
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンと２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を黒褐色油状物として得た。【０２３９】
工程５：
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例２の工程８と同様にして、表題化合物（２工程収率6%）を黒褐色油状物として得た。【０２４０】
実施例６  Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミドの製造【０２４１】
工程１： 
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセチルクロライドの製造【０２４２】
【化３０】
2013161871.tif 000032
【０２４３】
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］酢酸（100 mg, 0.34 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に加え、氷冷下、DMF（10μL）、二塩化オキザリル（50μL, 0.51 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌後、減圧濃縮し、表題化合物（crude）を黄褐色アモルファスとして得た。【０２４４】
工程２：
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセトアミドの製造
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン（47 mg, 0.17mmol）を塩化メチレン（3 mL）に溶かし、トリエチルアミン（100 μL, 0.68 mmol）、を加え溶液とした後、氷浴にて２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］アセチルクロライドを加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（56 mg, 77%）を褐色固体として得た。【０２４５】
実施例７  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２４６】
工程１：
４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造【０２４７】
【化３１】
2013161871.tif 000033
【０２４８】
４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（1.2 g, 4.68 mmol）に濃塩酸（5 mL）を加え、100℃で8時間攪拌した。室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（1.08 g, 97%）を褐色固体として得た。【０２４９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.39-2.47 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.13-6.17 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０２５０】
工程２：
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造【０２５１】
【化３２】
2013161871.tif 000034
【０２５２】
４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を微桃色固体として得た。【０２５３】
工程３：
１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造【０２５４】
【化３３】
2013161871.tif 000035
【０２５５】
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとビス（ピナコラート）ジボロンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（３工程収率82%）を黒褐色として得た。【０２５６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.34 (12H, s), 2.49 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.26-3.30 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２５７】
工程４：
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（72%）を黄色固体として得た。【０２５８】
実施例８  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（10 mg, 0.02mmol）をエタノール（1 mL）に溶解し、濃塩酸（10μL）と１０％パラジウム炭素（10 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（6 mg, 62%）を白色固体として得た。【０２５９】
実施例９  Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０２６０】
工程１：
４−（５−ニトロ−２−チエニル）シクロヘキサノンの製造【０２６１】
【化３４】
2013161871.tif 000036
【０２６２】
無水酢酸(1.5 mL)に濃硝酸(210μL)を加え、−10℃に冷却し、無水酢酸(1.5 mL)に溶解した４−（２−チエニル）シクロヘキサノン(562 mg, 3.11 mmol)をゆっくりと加え、−10℃にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物(298 mg, 43%)を褐色固体として得た。【０２６３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.95-2.01 (2H, m), 2.39-2.42 (2H, m), 2.51-2.54 (4H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.9 Hz).【０２６４】
工程２：
１−メチル−４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）シクロヘキシル］ピペラジンの製造【０２６５】
【化３５】
2013161871.tif 000037
【０２６６】
４−（５−ニトロ−２−チエニル）シクロヘキサノン(332 mg, 1.47 mmol)を塩化メチレンに溶解し、１−メチルピペラジン(191 mg, 1.91 mmol)、酢酸(150μL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(488 mg, 2.2 mmol)を加えて、室温にて1.5時間撹拌後、反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物(223 mg, 49%)を褐色油状物として得た。【０２６７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.61-1.64 (2H, m), 1.75-1.79 (4H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 2.25-2.28 (4H, br m), 2.44-2.46 (8H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 3.9, 1.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.9 Hz).【０２６８】
工程３：
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）シクロヘキシル］ピペラジンの製造【０２６９】
【化３６】
2013161871.tif 000038
【０２７０】
１−メチル−４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）シクロヘキシル］ピペラジン(80 mg、0.26 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて、水素雰囲気下室温にて１４時間撹拌後、ろ過して濃縮し表題化合物(22 mg, crude)を褐色油状物として得た。【０２７１】
工程４：
ベンジル  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造【０２７２】
【化３７】
2013161871.tif 000039
【０２７３】
１−メチル−４−ピペリドン（27.2 g, 240 mmol）とグリシンベンジルエステルを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色油状物として得た。【０２７４】
工程５：
ベンジル  ２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセテートの製造【０２７５】
【化３８】
2013161871.tif 000040
【０２７６】
ベンジル  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート（6.98 g, crude、理論量6.51 g, 24.8 mmol）の塩化メチレン(100 mL)溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（5.02 g, 49.6 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物(7.81 g, 37.2 mmol)を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（6.90 g, ２工程収率77.6%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０２７７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.56-1.83 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H,m)【０２７８】
工程６：
２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸の製造【０２７９】
【化３９】
2013161871.tif 000041
【０２８０】
ベンジル  ２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセテート(6.90 g, 19.3 mmol)のメタノール(60 mL) 溶液に、１０％Pd−C（690 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。表題化合物（5.00 g, crude）を白色アモルファスとして得た。【０２８１】
工程７：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０２８２】
【化４０】
2013161871.tif 000042
【０２８３】
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）シクロヘキシル］ピペラジンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および工程７と同様に、表題化合物（crude）を褐色油状物として得た。【０２８４】
工程８：
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド(66 mg)を8Mアンモニア−メタノールに溶解し、室温にて５．５時間撹拌後濃縮し残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物(30 mg, 3工程収率26%)を黄色個体として得た。【０２８５】
実施例１０  （Ｅ）−Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２８６】
工程１：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）アクリレートの製造【０２８７】
【化４１】
2013161871.tif 000043
【０２８８】
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド(80 mg、0.2 mmol)を１，４−ジオキサン(2 mL)に溶解し、ｏ−トリトルイルホスフィン(18 mg、0.06 mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(150μL、1 mmol)、ジイソプロピルアミン(100μＬ、0.6 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(18 mg、0.02 mmol)を加え、１００℃にて１９時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物(55 mg, 60%)を褐色油状物として得た。【０２８９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.42-1.44 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.57-1.63 (8H, m), 1.72-1.80 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.32-2.35 (1H, m), 2.49-2.50 (4H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 5.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.43 (1H, s).【０２９０】
工程２：
（Ｅ）−Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）アクリレート(55 mg、0.12 mmol)を４Ｍ塩酸−酢酸エチル(1 mL)に加え、室温にて４時間撹拌後濃縮し、（Ｅ）−３−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）アクリル酸を白色固体として得た。得られた（Ｅ）−３−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）アクリル酸を塩化メチレンに加え、Ｎ−メチルピペラジン(15 mg, 0.15 mmol)、トリエチルアミン(50μL, 0.36 mmol)、WSC・HCl(28 mg, 0.15 mmol)、HOBt(20 mg、0.15 mmol)を加えて、室温にて１５時間撹拌後、反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物(48 mg, 82%)を無色アモルファスとして得た。【０２９１】
実施例１１  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２９２】
工程１： 
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２９３】
【化４２】
2013161871.tif 000044
【０２９４】
５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸と［１，４’−ビピペリジン］−１’−プロパンアミン塩酸塩を用いて、実施例１の工程１と同様に、表題化合物（crude）を得た。【０２９５】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様に、表題化合物（10%）を淡黄色固体として得た。【０２９６】
実施例１２  Ｎ−［３−（［１，４’ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−３−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２９７】
工程１： 
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造【０２９８】
【化４３】
2013161871.tif 000045
【０２９９】
５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸と［１，４’−ビピペリジン］−１’−プロパンアミン塩酸塩を用いて、実施例１の工程１と同様に、表題化合物（crude）を得た。【０３００】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４’ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−３−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様に、表題化合物（51%）を淡黄色固体として得た。【０３０１】
実施例１３  Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０３０２】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３０３】
【化４４】
2013161871.tif 000046
【０３０４】
１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンとグリシンメチルエステルを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を白色油状物として得た。【０３０５】
工程２： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３０６】
【化４５】
2013161871.tif 000047
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートと２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例２の工程４と同様にして、表題化合物（crude）を白色粉末として得た。【０３０８】
工程３： 
２−｛Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸の製造【０３０９】
【化４６】
2013161871.tif 000048
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例２の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を黄色粉末として得た。【０３１１】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛Ｎ−［２−（｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３１２】
【化４７】
2013161871.tif 000049
【０３１３】
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンと２−｛Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸を用いて、実施例２の工程６および実施例２の工程７と同様にして、表題化合物（crude）を褐色粉末として得た。【０３１４】
工程５：
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造【０３１５】
【化４８】
2013161871.tif 000050
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛Ｎ−［２−（｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート(0.63 g, 0.9 mmol)のメタノール（10 mL）溶液に、4N HCl/EtOAc(5 mL)を加え、室温にて４時間攪拌した。減圧濃縮をし、残渣を得た。残渣に、水を加え、クロロホルムで抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合溶媒（クロロホルム／メタノール=１０／１）にて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（0.45 g, 2工程収率36%）を褐色固体として得た。【０３１７】
工程６
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［２−ニトロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例２の工程８と同様にして、表題化合物（61%）を淡褐色固体として得た。【０３１８】
実施例１４  Ｎ−｛３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル｝−３−メトキシ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０３１９】
工程１： 
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモ−３−メトキシチオフェン−２−カルボキサミドの製造【０３２０】
【化４９】
2013161871.tif 000051
【０３２１】
５−ブロモ−３−メトキシチオフェン−２−カルボン酸と［１，４’−ビピペリジン］−１’−プロパンアミン塩酸塩を用いて、実施例１の工程１と同様に、表題化合物（crude）を得た。【０３２２】
工程２： 
Ｎ−｛３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル｝−３−メトキシ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモ−３−メトキシチオフェン−２−カルボキサミドと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様に、表題化合物（２工程収率1%）を淡黄色固体として得た。【０３２３】
実施例１５  Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０３２４】
工程１： 
１−メチル−４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造【０３２５】
【化５０】
2013161871.tif 000052
【０３２６】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（79%）を黄色固体として得た。【０３２７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.43 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 2.4 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.15 (2H, q, J = 3.1 Hz), 6.18-6.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.4 Hz).【０３２８】
工程２： 
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンの製造【０３２９】
【化５１】
2013161871.tif 000053
【０３３０】
１−メチル−４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０３３１】
工程３： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０３３２】
【化５２】
2013161871.tif 000054
【０３３３】
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０３３４】
工程４：
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（3工程収率55%）を淡黄色固体として得た。【０３３５】
実施例１６  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドを用いて、実施例８と同様にして、表題化合物（82%）を黄色固体として得た。【０３３６】
実施例１７  ２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アセトアミドの製造【０３３７】
工程１： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３３８】
【化５３】
2013161871.tif 000055
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとビス（ピナコラート）ジボロンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色固体として得た。【０３４０】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３４１】
【化５４】
2013161871.tif 000056
【０３４２】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンとｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物(62%)を黄色固体として得た。【０３４３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.52 (9H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.7 Hz).【０３４４】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３４５】
【化５５】
2013161871.tif 000057
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物(定量的)を褐色固体として得た。【０３４７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.67-3.80 (4H, m), 4.42-4.50 (1H, m), 6.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz).【０３４８】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０３４９】
【化５６】
2013161871.tif 000058
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（２工程収率39%）を得た。【０３５１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.72-2.10 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.90-3.02 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.82-3.89 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.45-4.50 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３５２】
工程５：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（｛５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドの製造【０３５３】
【化５７】
2013161871.tif 000059
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０３５５】
工程６： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝アセトアミドの製造【０３５６】
【化５８】
2013161871.tif 000060
【０３５７】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（｛５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（２工程収率55%）を得た。【０３５８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78-2.07 (10H, m), 2.28-2.31 (8H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.28-4.36 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, brs).【０３５９】
工程７： 
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（73%）を淡黄色固体として得た。【０３６０】
実施例１８  ２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンと２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（48%）を褐色固体として得た。【０３６１】
実施例１９  （Ｒ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造【０３６２】
工程１：
（Ｒ）−１−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸の製造【０３６３】
【化５９】
2013161871.tif 000061
【０３６４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩(1 g, 5 mmol)を酢酸(3 mL)に溶解し、１−メチル−４−ピペリドン（622 mg, 5.5 mmol）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（488 mg, 2.2 mmol）を加えて、室温にて１５時間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０、グラジエント）を用いて精製し、（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（1.07 g, crude）を黄色油状物として得た。得られた、（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（1.07 g, 4 mmol）を酢酸に溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−酢酸エチルを加えて室温にて７時間撹拌後濃縮して表題化合物（1.1 g, crude）を白色固体として得た。【０３６５】
工程２：
（Ｒ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
（Ｒ）−１−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸と１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（40%）を微黄色固体として得た。【０３６６】
実施例２０  （Ｓ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造【０３６７】
工程１：
（Ｓ）−１−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸の製造【０３６８】
【化６０】
2013161871.tif 000062
【０３６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１９の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を微黄色固体として得た。【０３７０】
工程２：
（Ｓ）−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
（Ｓ）−１−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸と１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例１９の工程２と同様にして、表題化合物（49%）を微黄色固体として得た。【０３７１】
実施例２１  ２−［（５−ヒドロキシペンチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドと５−ヒドロキシペンタナールを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（89%）を淡黄色油状物として得た。【０３７２】
実施例２２  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０３７３】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０３７４】
【化６１】
2013161871.tif 000063
【０３７５】
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドとｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（91.7%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３７６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37-1.44 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.59-1.83 (8H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.46-2.55 (6H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.18-3.22 (4H, m), 3.52-3.62 (6H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.9 Hz),7.48-7.54 (3H, m)【０３７７】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（87%）を淡黄色固体として得た。【０３７８】
実施例２３  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−（４−｛４−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド (50 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル溶液（1 mL）に、炭酸カリウム(16.8 mg, 0.12 mmol)、ヨウ化カリウム(20.1 mg, 0.12 mmol)、６−ブロモ−Ｎ−メチルヘキサンアミド (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた。８０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（47.3 mg, 75%）を淡褐色固体として得た。【０３７９】
実施例２４  ベンジル  ６−｛４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサノエートの製造
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドとベンジル  ６−ブロモヘキサノエートを用いて、実施例２３と同様にして、表題化合物（69%）を淡黄色固体として得た。【０３８０】
実施例２５  １’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミドの製造
工程１：
１’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミドの製造【０３８１】
【化６２】
2013161871.tif 000064
【０３８２】
１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボン酸と５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンを用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を微黄色固体として得た。【０３８３】
工程２：
１’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミドの製造
１’−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミドを用いて、実施例８と同様にして、表題化合物（２工程収率31%）を微黄色固体として得た。【０３８４】
実施例２６  Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミドの製造【０３８５】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０３８６】
【化６３】
2013161871.tif 000065
【０３８７】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンとｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（44%）を淡赤色固体として得た。【０３８８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 3.22-3.30 (4H, m), 3.56-3.62 (4H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4.4 Hz).【０３８９】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０３９０】
【化６４】
2013161871.tif 000066
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（96%）を褐色アモルファスとして得た。【０３９２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 3.10-3.16 (4H, m), 3.55-3.61 (4H, m), 3.75 (2H, brs), 6.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３９３】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造【０３９４】
【化６５】
2013161871.tif 000067
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（66%）を黒褐色アモルファスとして得た。【０３９６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.34-1.50 (11H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.92-3.06 (6H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.85 (1H, brs), 4.17 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程４：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（｛５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドの製造【０３９７】
【化６６】
2013161871.tif 000068
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５の工程と同様にして、表題化合物（57%）を褐色アモルファスとして得た。【０３９９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.32-1.56 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.01-3.06 (4H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.17 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, brs).【０４００】
工程５： 
Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミドの製造【０４０１】
【化６７】
2013161871.tif 000069
【０４０２】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（｛５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドと６−ブロモ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを用いて、実施例２３と同様にして、表題化合物（crude）を黄色油状物として得た。【０４０３】
工程６：
Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミドの製造
Ｎ−メチル−６−｛４−［４−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサンアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（２工程収率40%）を褐色固体として得た。【０４０４】
実施例２７  Ｎ−（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０４０５】
工程１：
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの製造【０４０６】
【化６８】
2013161871.tif 000070
【０４０７】
４−ブロモ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールとビス（ピナコラート）ジボロンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黒褐色油状物として得た。【０４０８】
工程２：
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノールの製造【０４０９】
【化６９】
2013161871.tif 000071
【０４１０】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を黒褐色油状物として得た。【０４１１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 2.40-2.82 (8H, m), 3.78 (2H, S), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4.4 Hz).
工程３：
４−（５−アミノチオフェン−２−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールの製造【０４１２】
【化７０】
2013161871.tif 000072
【０４１３】
２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノールを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黒褐色油状物として得た。【０４１４】
工程４：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０４１５】
【化７１】
2013161871.tif 000073
【０４１６】
４−（５−アミノチオフェン−２−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノールと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を茶色アモルファスとして得た。【０４１７】
工程５：
Ｎ−（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−ヒドロキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８の工程と同様にして、表題化合物（４工程収率2%）を淡黄色固体として得た。【０４１８】
実施例２８  ２−［（３−ヒドロキシプロピル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０４１９】
工程１： 
２−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０４２０】
【化７２】
2013161871.tif 000074
【０４２１】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドと３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパナールを用いて、実施例５の工程１と同様に、表題化合物（crude）を得た。【０４２２】
工程２： 
２−［（３−ヒドロキシプロピル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
２−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの（12 mg, 0.016 mmol）のTHF（1 mL）溶液に、TBAF(33μL, 0.033 mmol)を加え、1時間攪拌した。別のフラスコで、２−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミド（150 mg, 0.21 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、TBAF(0.42mL, 0.42 mmol)を加え、４時間攪拌した。二つの反応液を併せた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（8 mg, 9%）を淡黄色固体として得た。【０４２３】
実施例２９  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミドの製造【０４２４】
工程１：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミドの製造【０４２５】
【化７３】
2013161871.tif 000075
【０４２６】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドとビス（ピナコラート）ジボロンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（82%）を深緑色固体として得た。【０４２７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.34 (12H, s),2.34 (3H, s), 2.45-2.70 (8H, m), 3.14 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４２８】
工程２： 
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミドの製造【０４２９】
【化７４】
2013161871.tif 000076
【０４３０】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミドを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（82%）を深緑色固体として得た。【０４３１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 2.48-2.72 (8H, m), 3.17 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.31 (1H, brs).【０４３２】
工程３： 
Ｎ−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドの製造【０４３３】
【化７５】
2013161871.tif 000077
【０４３４】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミドを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を紫色固体として得た。【０４３５】
工程４： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０４３６】
【化７６】
2013161871.tif 000078
【０４３７】
Ｎ−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（２工程収率74%）を褐色アモルファスとして得た。【０４３８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.70-1.84 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.44-2.58 (4H, m), 2.62-2.72 (4H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.18 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, brs), 9.15 (1H, brs).【０４３９】
工程５：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）フェニル］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８の工程と同様にして、表題化合物（66%）を黄色固体として得た。【０４４０】
実施例３０  Ｎ−（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミドの製造【０４４１】
工程１：
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの製造【０４４２】
【化７７】
2013161871.tif 000079
【０４４３】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（2.4 g、12.2 mmol）をDMF（50 mL）に溶解し、ヨウ化カリウム（2.0 g、12.2 mmol）、炭酸カリウム（3.1 g、36.8 mmol）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（2.2 g、13.5 mmol）を加えて、６０℃にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（820 mg, 24%）を黄色油状物として得た。【０４４４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.93-2.00 (2H, m), 2.20-2.22 (8H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.75 (1H, s).【０４４５】
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミンの製造【０４４６】
【化７８】
2013161871.tif 000080
【０４４７】
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンとビス（ピナコラート）ジボロンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。【０４４８】
工程３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミンの製造【０４４９】
【化７９】
2013161871.tif 000081
【０４５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミンと２−ブロモ−５−ニトロチオフェンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（36%）を黄色固体として得た。【０４５１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.95-2.02 (2H, m), 2.22-2.24 (8H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.91-7.92 (2H, m).【０４５２】
工程４：
５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−アミンの製造【０４５３】
【化８０】
2013161871.tif 000082
【０４５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。【０４５５】
工程５：
Ｎ−｛２−［（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０４５６】
【化８１】
2013161871.tif 000083
【０４５７】
５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を灰色固体として得た。【０４５８】
工程６：
Ｎ−（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−｛２−［（５−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（３工程収率39%）を灰色固体として得た。【０４５９】
実施例３１  Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミドの製造【０４６０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートの製造【０４６１】
【化８２】
2013161871.tif 000084
【０４６２】
１−メチル−４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］ピペラジンと２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０４６３】
工程２：
２−アミノ−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−３−フェニルプロパンアミドの製造【０４６４】
【化８３】
2013161871.tif 000085
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（２工程収率75%）を得た。【０４６６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.35 (3H, s), 2.54-2.62 (4H, m), 2.81 (1H, dd, J = 14.0, 9.2 Hz), 3.20-3.26 (4H, m), 3.36 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.25 (1H, brs).【０４６７】
工程３：
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミドの製造
２−アミノ−Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−３−フェニルプロパンアミドと１−メチル−４−ピペリドンを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（52%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０４６８】
実施例３２  Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミドの製造
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（4%）を黄色固体として得た。【０４６９】
実施例３３  Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホンアミド］アセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド（64 mg, 0.15 mmol）をTHF（1 mL）に溶解し、トリエチルアミン（30μL, 0.21 mmol）、メタンスルホニルクロリド（14μL, 0.18 mmol）を加えて室温で2時間撹拌後、反応液に水とクロロホルムを加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニアメタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（32 mg, 42%）を褐色油状物として得た。【０４７０】
実施例３４  ４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ペンタンアミドの製造【０４７１】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−メチル−１−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメートの製造【０４７２】
【化８４】
2013161871.tif 000086
【０４７３】
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンとＮ−Ｂｏｃ−ロイシンを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０４７４】
工程２：
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミドの製造【０４７５】
【化８５】
2013161871.tif 000087
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−メチル−１−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（２工程収率44%）を得た。【０４７７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43 (1H, heptet, J = 6.0 Hz), 1.72-1.92 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.13 (2H, d, J = 3.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 6.09 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.10 (1H, brs). 【０４７８】
工程３：
４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ペンタンアミドの製造
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミドと４−メチル−１−ピペリドンを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（3%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０４７９】
実施例３５  １−（ピペリジン−４−イル）−３−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ウレアの製造【０４８０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ウレイド｝チオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０４８１】
【化８６】
2013161871.tif 000088
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（356 mg, 1 mmol）をジクロロメタンに溶解し、ピリジン（81μL, 1 mmol）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（201 mg, 1 mmol）を加え、室温で２時間撹拌後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にDMF（6 mL）を加え、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（182 mg, 0.91 mmol）、トリエチルアミン（160μL, 1.15 mmol）を加え、室温にて０．５時間撹拌後、反応液に水と酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を、酢酸エチルを用いて再結晶し、表題化合物（335 mg, crude）を微黄色固体として得た。【０４８３】
工程２：
１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ウレアの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ウレイド｝チオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（58 mg, 0.1 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、氷冷下、TFA（2 mL）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取した。結晶をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、表題化合物（24 mg, 60%）を微黄色固体として得た。【０４８４】
実施例３６  ４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミドの製造【０４８５】
工程１：
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  ［４−メトキシ−１−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートの製造【０４８６】
【化８７】
2013161871.tif 000089
【０４８７】
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと２−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メトキシブタン酸を用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０４８８】
工程２：
２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４− （１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミドの製造【０４８９】
【化８８】
2013161871.tif 000090
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  ［４−メトキシ−１−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（220 mg, 0.46 mmol）のDMF(5 mL)溶液に、モルホリン（0.5 mL）を加え、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニアメタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（31 mg, ２工程収率17%）を得た。【０４９０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.84-1.94 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.10-3.18 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.56-3.65 (2H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 6.10 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz).【０４９１】
工程３：
４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ブタンアミドの製造
２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（10%）を淡黄色アモルファスとして得た。【０４９２】
実施例３７  Ｎ−｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０４９３】
工程１： 
１−［２，５−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピペラジンの製造【０４９４】
【化８９】
2013161871.tif 000091
【０４９５】
１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−４−メチルピペラジンとビス（ピナコラート）ジボロンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色油状物として得た。【０４９６】
工程２： 
１−［２，５−ジメトキシ−４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］−４−メチルピペラジンの製造【０４９７】
【化９０】
2013161871.tif 000092
【０４９８】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと１−［２，５−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（２工程収率25%）を赤茶色固体として得た。【０４９９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 2.60-2.67 (4H, m), 3.17-3.26 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.6 Hz).【０５００】
工程３： 
５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンの製造【０５０１】
【化９１】
2013161871.tif 000093
【０５０２】
１−［２，５−ジメトキシ−４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェニル］−４−メチルピペラジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を赤色アモルファスとして得た。【０５０３】
工程４： 
Ｎ−［２−（｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０５０４】
【化９２】
2013161871.tif 000094
【０５０５】
５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（２工程収率68%）を赤褐色油状物として得た。【０５０６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.83 (2H, m), 1.92-2.10 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.64-2.72 (4H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.2 Hz), 9.07 (1H, brs).【０５０７】
工程５：
Ｎ−｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−［２−（｛５−［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（75%）を褐色アモルファスとして得た。【０５０８】
実施例３８  Ｎ−｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリルの製造【０５０９】
【化９３】
2013161871.tif 000095
【０５１０】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０５１１】
工程２： 
５−（５−アミノチオフェン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの製造【０５１２】
【化９４】
2013161871.tif 000096
【０５１３】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０５１４】
工程３： 
Ｎ−［２−（｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０５１５】
【化９５】
2013161871.tif 000097
【０５１６】
５−（５−アミノチオフェン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（３工程収率69%）を淡褐色固体として得た。【０５１７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.11 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.63-2.68 (4H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.18 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.95-5.99 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.98 (1H, brs).【０５１８】
工程４：
Ｎ−｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−［２−（｛５−［３−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（86%）を淡黄色結晶性粉末として得た。【０５１９】
実施例３９  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミドの製造【０５２０】
工程１：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンズアミドの製造【０５２１】
【化９６】
2013161871.tif 000098
【０５２２】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル(300 mg, 0.91 mmol)のトルエン（10 mL）溶液に、アセトアルデヒドオキシム(270 mg, 4.57 mmol)、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（93 mg, 0.091 mmol）を加えた。１００℃で、１０時間攪拌した。室温に戻し、減圧濃縮をした。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→１８：１）を用いて精製し、表題化合物(crude)を得た。【０５２３】
工程２： 
５−（５−アミノチオフェン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造【０５２４】
【化９７】
2013161871.tif 000099
【０５２５】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０５２６】
工程３： 
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミドの製造【０５２７】
【化９８】
2013161871.tif 000100
【０５２８】
５−（５−アミノチオフェン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（３工程収率35%）を淡黄色固体として得た。【０５２９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.50-2.68 (4H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.04-3.08 (4H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.18 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.95 (1H, brs), 9.44 (1H, brs).【０５３０】
工程４：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミドの製造
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（５−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］アセトアミド｝チオフェン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（89%）を淡黄色固体として得た。【０５３１】
実施例４０  ３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドの製造【０５３２】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０５３３】
【化９９】
2013161871.tif 000101
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（100 mg, 0.28 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下、DIPEA(54.2 mg, 0.42 mmol)と３−ブロモプロパノイルクロライド(58 mg, 0.34 mmol)を加え、１時間攪拌した。TEA(152 mg, 0.70 mmol)、および1,4'-ビピペリジン(118 mg, 0.70 mmol)を加え、さらに１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８２：１８）を用いて精製し、表題化合物（71%）を淡黄色固体として得た。【０５３５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.50 (9H, s), 1.52-1.70 (8H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.50-2.62 (8H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.05-4.11 (2H, m), 6.06 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.24 (1H, brs).【０５３６】
工程２：
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（93%）を微灰色固体として得た。【０５３７】
実施例４１  ３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドの製造
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（58%）を黄色固体として得た。【０５３８】
実施例４２  ベンジル  ２−［４−（４−｛５−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパンアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセテートの製造
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドとベンジル  クロロアセテートを用いて、実施例２３と同様にして、表題化合物（77%）を淡黄色固体として得た。【０５３９】
実施例４３  ３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドの製造
３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝プロパンアミドとアセトンを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（5%）を淡黄色固体として得た。【０５４０】
実施例４４  ２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０５４１】
工程１： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）アセトアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０５４２】
【化１００】
2013161871.tif 000102
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとクロロアセチルクロライドと１，４’−ビピペリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（84%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５４４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 1.50-1.82 (10H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 2.50-2.69 (5H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.62-3.67 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 6.07 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.66 (1H, brs).【０５４５】
工程２：
２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０５４６】
【化１０１】
2013161871.tif 000103
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）アセトアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５４８】
工程３：
２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（2工程収率85%）を黄色固体として得た。【０５４９】
実施例４５  ４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミドの製造【０５５０】
工程１： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ブタンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０５５１】
【化１０２】
2013161871.tif 000104
【０５５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと４−ブロモブタノイルクロライドと１，４’−ビピペリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（18%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５５３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.38-1.52 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.57-1.78 (6H, m), 1.82-2.09 (6H, m), 2.45-2.66 (11H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 6.06 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.80 (1H, brs).【０５５４】
工程２：
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミドの製造【０５５５】
【化１０３】
2013161871.tif 000105
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ブタンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。【０５５７】
工程３：
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミドの製造
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ブタンアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（2工程収率54%）を黄色固体として得た。【０５５８】
実施例４６  ５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミドの製造【０５５９】
工程１： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ペンタンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０５６０】
【化１０４】
2013161871.tif 000106
【０５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと５−ブロモペンタノイルクロライドと１，４’−ビピペリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（75%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５６２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.43-1.52 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.56-1.90 (12H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.38-2.62 (11H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 6.06 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, brs).【０５６３】
工程２：
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミドの製造【０５６４】
【化１０５】
2013161871.tif 000107
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ペンタンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。【０５６６】
工程３：
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミドの製造
５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ペンタンアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（2工程収率52%）を黄色固体として得た。【０５６７】
実施例４７
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミドの製造【０５６８】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ヘキサンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０５６９】
【化１０６】
2013161871.tif 000108
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと６−ブロモヘキサノイルクロライドと１，４’−ビピペリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（66%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５７１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.38-1.52 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.54-1.90 (12H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.35-2.46 (5H, m), 2.50-2.60 (6H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 6.06 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, brs).【０５７２】
工程２：
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミドの製造【０５７３】
【化１０７】
2013161871.tif 000109
【０５７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ヘキサンアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０５７５】
工程３：
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミドの製造
６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ヘキサンアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（2工程収率79%）を黄色固体として得た。【０５７６】
実施例４８
Ｎ−｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０５７７】
工程１： 
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリルの製造【０５７８】
【化１０８】
2013161871.tif 000110
【０５７９】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０５８０】
工程２： 
２−（５−アミノチオフェン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの製造【０５８１】
【化１０９】
2013161871.tif 000111
【０５８２】
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０５８３】
工程３： 
Ｎ−［２−（｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０５８４】
【化１１０】
2013161871.tif 000112
【０５８５】
２−（５−アミノチオフェン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（３工程収率57%）を淡褐色固体として得た。【０５８６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.80 (2H, m), 1.97-2.09 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.50-2.60 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (4H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 4.18 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, brs).【０５８７】
工程４： 
Ｎ−｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
Ｎ−［２−（｛５−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（81%）を黄色アモルファスとして得た。【０５８８】
実施例４９  Ｎ−（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０５８９】
工程１：
４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノールの製造【０５９０】
【化１１１】
2013161871.tif 000113
【０５９１】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０５９２】
工程２：
１−メチル−４−｛２−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジンの製造【０５９３】
【化１１２】
2013161871.tif 000114
【０５９４】
４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノール（500 mg, 2.26 mmol）をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（624 mg, 3.4 mmol）、１，２−ジブロモエタン（300μL, 3.4 mmol）を加え、６０℃で２時間撹拌し、水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶にアセトニトリルを加え、１−メチルピペラジン（500μL, 4.52 mmol）、炭酸カリウム（625 mg, 4.5 mmol）を加え、６０℃で１３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（151 mg, ２工程収率14%）を黄色固体として得た。【０５９５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.31 (3H, s), 2.48-2.51 (4H, m), 2.62-2.65 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.56 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.4 Hz).【０５９６】
工程３： 
５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンの製造【０５９７】
【化１１３】
2013161871.tif 000115
【０５９８】
１−メチル−４−｛２−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０５９９】
工程４： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６００】
【化１１４】
2013161871.tif 000116
【０６０１】
５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０６０２】
工程５：
Ｎ−（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（3工程収率16%）を黄色アモルファスとして得た。【０６０３】
実施例５０  Ｎ−（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０６０４】
工程１：
１−メチル−４−｛４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］ブチル｝ピペラジンの製造【０６０５】
【化１１５】
2013161871.tif 000117
【０６０６】
４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノールと１，４−ジブロモブタンと１−メチルピペラジンを用いて、実施例４９の工程２と同様にして、表題化合物（14%）を黄色固体として得た。【０６０７】
工程２： 
５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンの製造【０６０８】
【化１１６】
2013161871.tif 000118
【０６０９】
１−メチル−４−｛４−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］ブチル｝ピペラジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０６１０】
工程３： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６１１】
【化１１７】
2013161871.tif 000119
【０６１２】
５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０６１３】
工程４：
Ｎ−（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（３工程収率13%）を黄色アモルファスとして得た。【０６１４】
実施例５１  Ｎ−［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０６１５】
工程１：
１−メチル−４−｛５−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝ピペラジンの製造【０６１６】
【化１１８】
2013161871.tif 000120
【０６１７】
４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノールと１，５−ジブロモペンタンと１−メチルピペラジンを用いて、実施例４９の工程２と同様にして、表題化合物（14%）を黄色固体として得た。【０６１８】
工程２： 
５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−アミンの製造【０６１９】
【化１１９】
2013161871.tif 000121
【０６２０】
１−メチル−４−｛５−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝ピペラジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０６２１】
工程３： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６２２】
【化１２０】
2013161871.tif 000122
【０６２３】
５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。【０６２４】
工程４：
Ｎ−［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛［５−（４−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］オキシ｝フェニル）チオフェン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（3工程収率14%）を黄色アモルファスとして得た。【０６２５】
実施例５２  Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミドの製造【０６２６】
工程１： 
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛５−［２−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）アセトアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０６２７】
【化１２１】
2013161871.tif 000123
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート (100 mg, 0.28 mmol)の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下でDIPEA(73μL,0.42 mmol)、クロロアセチルクロライドを加え、30分攪拌した。１−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（150 mg）、炭酸カリウム（100 mg）、アセトニトリル（1 mL）を加えた。６０℃に昇温し、2時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８１：１９、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（156 mg, 91%）を淡黄色固体として得た。【０６２９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.12-1.25 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.55-1.68 (1H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 2.51-2.57 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.65-2.78 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.61-3.67 (2H, m), 4.05-4.21 (4H, m), 6.07 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.79 (1H, brs)【０６３０】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛５−［２−（Ｎ−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセトアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０６３１】
【化１２２】
2013161871.tif 000124
【０６３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛５−［２−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）アセトアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸無水物を用いて、実施例９の工程５と同様にして、表題化合物（86%）を黄色固体として得た。【０６３３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.07-1.23 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.63-2.74 (2H, m), 3.62-3.67(2H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.04-4.32 (6H, m), 6.07 (1H, brs),6.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.01 (1H, brs). 【０６３４】
工程３：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド
の製造【０６３５】
【化１２３】
2013161871.tif 000125
【０６３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛５−［２−（Ｎ−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセトアミド］チオフェン−２−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を褐色油状物として得た。【０６３７】
工程４：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アセトアミドの製造【０６３８】
【化１２４】
2013161871.tif 000126
【０６３９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（16%）を淡黄色固体として得た。【０６４０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.20-1.38 (2H, m), 1.50-1.73 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.26 (3H,s), 2.27-2.30 (1H, m), 2.42(3H, s), 2.56-2.62 (2H, m), 2.66-2.71 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.12-3.15 (2H, m), 3.48(2H, d, J = 7.2), 4.21 (2H, s), 6.10 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz.)【０６４１】
工程５：
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（84%）を淡黄色固体として得た。【０６４２】
実施例５３  Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタンアミドの製造
工程１：
１−メチル−４−｛３−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペラジンの製造【０６４３】
【化１２５】
2013161871.tif 000127
【０６４４】
４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノールと１，３−ジブロモプロパンと１−メチルピペラジンを用いて、実施例４９の工程２と同様にして、表題化合物（25%）を得た。【０６４５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.00 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.35-2.60 (10H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.0 Hz).【０６４６】
工程２：
５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンの製造【０６４７】
【化１２６】
2013161871.tif 000128
【０６４８】
１−メチル−４−｛３−［４−（５−ニトロチオフェン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペラジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０６４９】
工程３：
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタンアミドの製造
５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンと５−ブロモペンタノイルクロライドとピロリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（15%）を黄褐色固体として得た。【０６５０】
実施例５４  ５−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）ペンタンアミドの製造
５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンと５−ブロモペンタノイルクロライドと１，４’−ビピペリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（12%）を褐色アモルファスとして得た。【０６５１】
実施例５５  Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタンアミドの製造
５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンと５−ブロモペンタノイルクロライドとピペリジンを用いて、実施例４０の工程１と同様にして、表題化合物（15%）を淡黄色固体として得た。【０６５２】
実施例５６  Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造【０６５３】
工程１：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６５４】
【化１２７】
2013161871.tif 000129
【０６５５】
５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（crude）を得た。【０６５６】
工程２：
Ｎ−（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（２工程収率4%）を得た。【０６５７】
実施例５７  Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造【０６５８】
工程１： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造【０６５９】
【化１２８】
2013161871.tif 000130
【０６６０】
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドとｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。【０６６１】
工程２：
Ｎ−［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−｛［３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル］カルバモイル｝チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（98 mg、0.17 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、TFA（0.5 mL）を加えて０．５時間撹拌し、反応液を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレン（0.5 mL）、酢酸（2 mL）、ホルムアルデヒド水溶液（36%水溶液、15μL、0.18 mmol）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（21 mg、0.1 mmol）を加えて、室温で２時間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニアメタノール＝９０：１０）を用いて精製し、表題化合物（23 mg, 2工程収率21%）を淡黄色固体として得た。【０６６２】
実施例５８  ６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ニコチンアミドの製造
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと６−［（ジメチルアミノ）メチル］ニコチン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（46%）を黄色固体として得た。【０６６３】
実施例５９  Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（4%）を黄色固体として得た。【０６６４】
実施例６０  Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの製造【０６６５】
工程１： 
メチル  ４−｛［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］メチル｝ベンゾエートの製造【０６６６】
【化１２９】
2013161871.tif 000131
【０６６７】
メチル  ４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンゾエートと２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例２の工程４と同様にして、表題化合物（62%）を淡緑色アモルファスとして得た。【０６６８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.70 (4H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.38 (2H, J = d Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.86-7.93 (3H, m). 【０６６９】
工程２：
４−｛［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］メチル｝安息香酸の製造【０６７０】
【化１３０】
2013161871.tif 000132
【０６７１】
メチル  ４−｛［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］メチル｝ベンゾエートを用いて、実施例２の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を微黄色固体として得た。【０６７２】
工程３： 
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］メチル｝ベンズアミドの製造【０６７３】
【化１３１】
2013161871.tif 000133
【０６７４】
５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−アミンと４−｛［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］メチル｝安息香酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を茶褐色固体として得た。【０６７５】
工程４： 
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝−４−｛［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド］メチル｝ベンズアミドを用いて、実施例２の工程８と同様にして、表題化合物（2工程収率11％）を橙色固体として得た。【０６７６】
実施例６１  ２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造【０６７７】
工程１： 
メチル  ２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アセテートの製造【０６７８】
【化１３２】
2013161871.tif 000134
【０６７９】
メチル  ２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アセテート（190 mg, 1.05 mmol）の塩化メチレン（3.5 mL）溶液に、氷冷下で、塩化チオニル（179 mg, 1.58 mmol）を加え、４時間攪拌した。減圧濃縮し、氷冷下で、塩化メチレン（3.5 ml）、TEA（214 mg, 2.1 mmol）、ジメチルアミン水溶液（9.5M, 0.16 mL, 1.52 mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８）を用いて精製し、表題化合物（78.8 mg, 36%）を褐色油状物として得た。【０６８０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.29 (6H, s), 3.58 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０６８１】
工程２： 
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸の製造【０６８２】
【化１３３】
2013161871.tif 000135
【０６８３】
メチル  ２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アセテートを用いて、実施例２の工程５と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。【０６８４】
工程３： 
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造【０６８５】
【化１３４】
2013161871.tif 000136
【０６８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（５−アミノチオフェン−２−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。【０６８７】
工程４：
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド）チオフェン−２−イル］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程５と同様にして、表題化合物（２工程収率24%）を橙色固体として得た。【０６８８】
実施例６２  ２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドの製造
２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］チオフェン−２−イル｝アセトアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例５の工程１と同様にして、表題化合物（71%）を橙色固体として得た。【０６８９】
実施例６３  Ｎ−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル） アミノ］アセトアミドの製造【０６９０】
工程１： 
１−メチル−４−［５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンの製造【０６９１】
【化１３５】
2013161871.tif 000137
【０６９２】
２−ブロモ−５−ニトロチオフェンと１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピペリジン−２−イル］ピペラジンを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（crude）をオレンジ色固体として得た。【０６９３】
工程２： 
５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−アミンの製造【０６９４】
【化１３６】
2013161871.tif 000138
【０６９５】
１−メチル−４−［５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率63%）を黒緑色固体として得た。【０６９６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.31 (3H, s), 2.47-2.57 (4H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 3.75 (2H, brs), 6.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６９７】
工程３： 
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造【０６９８】
【化１３７】
2013161871.tif 000139
【０６９９】
５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−アミンと２−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例２の工程６および７と同様にして、表題化合物（61%）を淡褐色固体として得た。【０７００】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.84 (2H, m), 1.92-2.08 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.50-2.55 (4H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.55-3.62 (4H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.16 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.92 (1H, brs).【０７０１】
工程４：
Ｎ−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて、実施例９の工程８と同様にして、表題化合物（定量的）を淡褐色固体として得た。【０７０２】
上記実施例によって得られた化合物の物性値を以下に示す。
【表１】
2013161871.tif 000140
【表２】
2013161871.tif 000141
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
2013161871.tif 000147
【表９】
2013161871.tif 000148
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０７０３】
［試験例１］ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１，０．０３，０．１，０．３，１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。【０７０４】
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表１に示す。【０７０５】
【表１７】
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【０７０６】
［試験例２］  ＴＬＲ７発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ７活性化阻害試験
１）ＴＬＲ７発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ７発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ７を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ７発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ７活性化阻害試験
ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０３，０．１，０．３，１，３，１０μＭとした。１時間後にＴＬＲ７リガンドであるＩｍｉｑｕｉｍｏｄ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１０μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。【０７０７】
【表１８】
2013161871.tif 000157
【０７０８】
試験例１及び２の結果より、本発明の化合物は強いＴＬＲ７及び９阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるチオフェン誘導体は、ＴＬＲ７及び９阻害剤として、ＴＬＲ７及び９シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびＧｖＨＤの病態の予防剤や治療剤の有効成分として有用であることがわかった。【０７０９】
［試験例３］関節リウマチモデルを用いたＴＬＲ９活性化阻害化合物の病態抑制効果
実施例５の化合物の関節リウマチ（ＲＡ）治療効果を、ＲＡの動物モデルであるマウスコラーゲン誘発関節炎モデル（マウスＣＩＡモデル）で評価した。（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ  −Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）−．（１９９９））。【０７１０】
（１）使用動物および群設定
動物は、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー（株））を使用した。
７週齢のＤＢＡ／１Ｊマウスの体重を測定し、これを指標にした単変数によるブロック化割付を用いて群分けを行った。群構成は、コントロ−ル群（投与媒体（０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース水溶液）投与群）、実施例５の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群、実施例５の化合物  ５０ｍｇ／ｋｇ投与群とした。【０７１１】
（２）試験方法
０．３％の２型コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）と生理食塩液（大塚製薬工業）を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ−３１０Ｅ（マイクロテックニチオン）により初回感作用エマルジョンを調製した。動物の尾根部をバリカンで刈毛した後、尾根部の左右２箇所に、初回感作用エマルジョンを各０．０５ｍＬ皮内投与した。初回感作終了後、初回感作３４日後（追加感作１４日後）まで、１日１回の薬液の経口投与を行った。【０７１２】
初回感作２０日後に以下の手順で追加感作を行った。０．３％の２型コラーゲン溶液と生理食塩液を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ−３１０Ｅにより追加感作用エマルジョンを調製した。調製した追加感作用エマルジョン０．１ｍＬを、尾根部皮内に投与することで追加感作を行い、関節炎を誘発させた。
主要評価項目である四肢腫脹の判定は、追加感作の７日後の初回判定、１０日後の中間判定、１４日後の最終判定の計３回、盲験下で３名の判定者によるａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｃｏｒｅ（関節炎スコア）判定で行った。腫脹の評価基準は、下記に示した４段階の基準を四肢毎に適用し、四肢の合計を個体の関節炎スコアとした。【０７１３】
０点：腫脹なし
１点：１指に腫脹が認められる、或いは肢全体に僅かな腫脹が認められる場合
２点：２〜４指に腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められる場合
３点：全指に腫脹が認められる、または肢全体に強い腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められ、かつ２指以上に腫脹が認められる場合【０７１４】
副次的評価項目として、追加感作１５日後の眼窩採血サンプルを用いた、ＥＬＩＳＡ法による血漿中抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の測定を行った。【０７１５】
（３）試験結果
図１に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例５の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例５の化合物の投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。【０７１６】
図２に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例５の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ−ル群に対して、実施例５の化合物の２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊と＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ５％未満（ｐ＜０．０５）および１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。【０７１７】
関節炎スコアおよび抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の結果より、実施例５の化合物は関節リウマチの治療剤として有効である。
【産業上の利用可能性】
【０７１８】
本発明は、一般式（１）で表されるチオフェン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を有していることを初めて見出し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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