(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーテル置換基が、メチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意にメチルとは異なるアルキル基である、セルロースエーテルであって、
該セルロースエーテルが、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）０．０５〜１．００を有し、
無水グルコース単位の水酸基が、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３５以下であるようにメチル基で置換されており、
ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に準拠した、水中２質量％溶液中、２０℃にて測定したときの粘度が２〜２００ｍＰａ・ｓである、セルロースエーテル。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、請求項１に記載のセルロースエーテル。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．２７以下である、請求項２に記載のセルロースエーテル。
【請求項４】
ＤＳ（メチル）が１．２〜２．２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のセルロースエーテル。
【請求項５】
水性組成物の総質量基準で７〜４０質量％の請求項１〜４のいずれか１項に記載のセルロースエーテルを含む、剤形のカプセルまたはコーティングを製造するための、水性組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のセルロースエーテルを含む水性組成物をディッピングピンと接触させるステップを含む、カプセルの製造方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のセルロースエーテルを含む水性組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形のコーティング方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のセルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
【請求項９】
請求項８に記載のカプセルシェルを含む、カプセル。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のセルロースエーテルを含む組成物でコートされている、剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、新規なセルロースエーテル、および剤形用のカプセルまたはコーティングにおけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
カプセルは、通常１種以上の特定の物質を充填したシェルからなる周知の剤形である。シェルは、１種または複数種のフィルム形成性ポリマー，例えばゼラチン、変性スターチ、または変性セルロースを含む軟質または硬質の安定なシェルであることができる。硬質のカプセルは一般的に、ディップ成形法を用いることによって製造する。このプロセスにおいて、ピンモールドをフィルム形成性組成物中にディップする。ピン上のフィルム形成性ポリマーのゲル化によって、フィルムを形成し、これは続いてピン上で乾燥されてカプセルシェルが得られる。次いでシェルをピンから剥がして所望長さに切断する。よって、カプセルのキャップと本体とが得られ、これらに後で物質を充填し、繋ぐことで充填されたカプセルが得られる。この種のディップ成形法を用いる場合、ディップ浴からピンを取り出した時点で、ディップ組成物がピン表面に接着して迅速にゲル化することの確保が必要である。これは、所望のシェルまたはフィルムの厚みの分布を実現してカプセルを製造するように、組成物がピン表面上で流動することを回避する。フィルム形成性ポリマーとしてゼラチンを用いる場合、ディップ組成物は冷却でゲル化する。同じゲル化挙動は、メチルセルロースとゲル化剤との混合物によってみられる。これらの種類の両者のフィルム形成性ポリマーは硬質ゼラチンカプセル製造用の従来の装置で加工できる。メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースは「熱可逆性ゲル化特性」を有する。具体的に説明するように、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液を加熱する場合、分子中に位置する疎水性メトキシル基の脱水が生じ、ひいては含水ゲルが生じる。一方、得られるゲルを冷却する場合、疎水性メトキシル基が再水和することによって、ゲルは元の水性溶液に戻る。
【０００３】
米国特許第２，５２６，６８３号は、ディップコーティング法によるメチルセルロース医薬カプセルの製造方法を開示する。該方法は、４０℃〜８５℃に予熱したカプセル形成性ピンを、ゲル化が始まる温度よりも低温に維持したメチルセルロース組成物中にディップすること、ピンを取り出すこと、およびピンをゲル化温度より高温のオーブン内に入れること、およびフィルムを乾燥させることからなる。高温のピンを組成物中にディップする際、組成物はピンの表面上でゲル化し、そしてピンを取り出すに従って、特定厚みのゲル化した液体のフィルムがピン上に形成される。ピンは典型的にはオーブン内に入れて乾燥させる。この方法は従来「熱ゲル化」といわれる。乾燥カプセルを次いで剥がし、所定サイズに切断して、本体およびキャップを組み合せる。
【０００４】
メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの熱可逆性ゲル化特性に起因し、これらのセルロースエーテルはまた、剤形（例えばタブレット、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、座薬、ペッサリーまたは埋め込み可能な剤形）上のフィルム形成性コーティングとして示唆されてきた。しかし、メチルセルロースは極めて疎水性であり、その疎水的特性は一般的なカプセル含有成分または充填物の幾つかとは親和性ではない。更に、幾つかの用途について、メチルセルロースから形成されたカプセルは水中で十分速い溶解性ではない。
【０００５】
米国特許第３，４９３，４０７号は、水性溶媒中での、幾つかのヒドロキシアルキルメチルセルロースの非熱ゲル化ディップ成形組成物の使用を開示する。規則的な形状のカプセルを得るにはピンを半時間超回転し続けなければならない。
【０００６】
米国特許第４，００１，２１１号は、メチルセルロース（ＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のブレンド物を基にする改善された熱ゲル化組成物を開示する。
【０００７】
しかし、より近年の特許公開第ＷＯ２００８／０５０２０９号は、上記の組成物および方法では、速度、溶解特性について、および全体品質について、の両者で硬質カプセルの高性能の製造を得ることが可能ではなかったことを開示する。これはＨＰＭＣとゲル化剤との組合せによって製造されたカプセルが、これらがカチオンおよびｐＨに対して敏感であるために極めて悪い視覚的品質および溶解特性を有することを更に議論する。
【０００８】
先行技術の不都合を解消するために、第ＷＯ２００８／０５０２０９号は、硬質カプセルを製造するための水性組成物（これは、水性溶媒中に、水性組成物の総質量基準で１５〜２５質量％の、メトキシ量２７．０〜３０．０％（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロポキシ量４．０〜７．５％（ｗ／ｗ）、および粘度３．５〜６．０ｃＰｓ（水中２質量％溶液として２０℃で測定したとき）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む）の使用を示唆する。この種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、他のヒドロキシプロピルメチルセルロースに対して、カプセルの製造において利点を与え、開示されるヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液は、メトキシ量２８．０〜３０．０％（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロポキシ量７．０〜１２％（ｗ／ｗ）および対応する粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースよりも低いゲル化温度を有する。カプセルを製造するためのディップコーティングプロセスにおいて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液中にピンをディップする前に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液を、そのゲル化温度よりも数℃低いだけの温度まで加熱することは、一般的な手順である。従って、高ゲル化温度は望ましくない。これは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液を加熱するために過度に高量の時間およびエネルギーを必要とするからである。残念ながら、第ＷＯ２００８／０５０２０９号に開示されるヒドロキシプロピルメチルセルロースでもゲル化温度は多くのカプセル製造元によって所望されるよりもなお高い。更に、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、メチルセルロースと比べて低い貯蔵弾性率を有することが公知である。低貯蔵弾性率を示すヒドロキシアルキルメチルセルロースは強いゲルを形成しない。更に弱いゲルを形成するには高濃度が必要とされる（Ｈａｑｕｅ，Ａ；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅ．Ｒ．，Ｇｉｄｌｅｙ，Ｍ．ＪおよびＣａｓｗｅｌｌ，Ｄ．Ｃ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２（１９９３）ｐ．１７５；およびＨａｑｕｅ，ＡおよびＭｏｒｒｉｓ，Ｅ．Ｒ．  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２（１９９３）ｐ．１６１）。例えば、同じ濃度の２質量％で、高温にて、ＭＥＴＨＯＣＥＬTM  Ｋ４Ｍ  ＨＰＭＣの最大貯蔵弾性率は、典型的には約１００Ｐａ未満であり、一方、ＭＥＴＨＯＣＥＬTM  Ａ４Ｍ  メチルセルロースのものは典型的には約１０００Ｐａ超である。これは、ヒドロキシアルキル置換基が分子間会合を阻害すると結論付けられる。
【０００９】
よって、本発明の１つの目的は、剤形用のカプセルまたはコーティングを製造するための新規なセルロースエーテルを提供することである。
【００１０】
本発明の好ましい目的は、水性溶液中の同じ粘度および濃度の公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも低いゲル化温度を水性溶液中で有する新規なセルロースエーテルを提供することである。
【００１１】
更に、本発明の別の好ましい目的は、公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも高い貯蔵弾性率を有する新規なセルロースエーテルを提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
要約
驚くべきことに、公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも低いゲル化温度を水性溶液中で有する新規なセルロースエーテルを見出した。従って、本発明の新規なセルロースエーテルは、剤形のカプセルまたはコーティングの製造（特に熱ゲル化法によって）のために極めて有用である。
【００１３】
本発明の一側面は、エーテル置換基が、メチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意にメチルとは異なるアルキル基である、セルロースエーテルであって、
該セルロースエーテルが、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）０．０５〜１．００を有し、
無水グルコース単位の水酸基が、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３５以下であるようにメチル基で置換されており、
ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率である、セルロースエーテルである。
【００１４】
本発明の別の側面は、水性組成物の総質量基準で７〜４０質量％の上記のセルロースエーテルを含む、剤形のカプセルまたはコーティングの製造のための水性組成物である。
【００１５】
本発明の更に別の側面は、上記セルロースエーテルを含む水性組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形のコーティング方法である。
【００１６】
本発明の更に別の側面は、上記セルロースエーテルを含む水性組成物をディッピングピンと接触させるステップを含む、カプセルの製造方法である。
【００１７】
本発明の更に別の側面は、上記セルロースエーテルを含む、カプセルシェルである。
【００１８】
本発明の更に別の側面は、上記カプセルシェルを含む、カプセルである。
【００１９】
本発明の更に別の側面は、上記セルロースエーテルを含む組成物でコートされている、剤形である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明のセルロースエーテルの沈殿温度およびゲル化温度を評価する方法を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本発明のセルロースエーテルにおいて、エーテル置換基は、メチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意にメチルとは異なるアルキル基である。ヒドロキシアルキル基は、互いに同じまたは異なることができる。好ましくは、セルロースエーテルは、１つまたは２つのヒドロキシアルキル基を含み、より好ましくは１つ以上のヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキル基（例えばヒドロキシプロピルおよび／またはヒドロキシエチル）を含む。有用な任意のアルキル基は、例えばエチルまたはプロピルであり、エチルが好ましい。本発明の好ましい３元セルロースエーテルは、エチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、特に、ヒドロキシＣ1−Ｃ3アルキルメチルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースである。
【００２２】
新規なセルロースエーテルの本質的な特徴は、これらの、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３５以下、好ましくは０．３２以下、より好ましくは０．３０以下、最も好ましくは０．２７以下、特に０．２５以下、および特に０．２３以下であるような無水グルコース単位上のメチル基の特異な分布である。典型的には、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は０．０７以上、より典型的には０．１０以上、および最も典型的には０．１３以上である。より特別には、ヒドロキシエチルメチルセルロースの場合、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］の上限は０．３５、好ましくは０．３２、より好ましくは０．３０、および最も好ましくは０．２７である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］の好ましい上限は、一般的には０．３０、好ましくは０．２７、より好ましくは０．２５、および最も好ましくは０．２３である。本開示で用いる符号「×」は乗算演算子を表す。
【００２３】
比ｓ２３／ｓ２６において、ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率である。ｓ２３の定義について、用語「無水グルコース単位の２位および３位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率」は、６位がメチルで置換されていないこと、例えば、これらが非置換水酸基であることができ、またはこれらがヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチル基とは異なるアルキル基、もしくはアルキル化ヒドロキシアルキル基で置換されていることができることを意味する。ｓ２６の定義について、用語「無水グルコース単位の２位および６位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率」は、３位がメチルで置換されていないこと、例えば、これらが非置換水酸基であることができ、またはこれらがヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチル基とは異なるアルキル基、もしくはアルキル化ヒドロキシアルキル基で置換されていることができることを意味する。
【００２４】
下記式Ｉは、無水グルコース単位における水酸基の番号付けを示す。式Ｉは例示の目的で用いるに過ぎず、本発明のセルロースエーテルを表すものではなく；ヒドロキシアルキル基での置換は式Ｉには示していない。
【００２５】
【化１】
0005902697.tif 000002
【００２６】
セルロースエーテルは、好ましくはＤＳ（メチル）が１．２〜２．２であり、より好ましくは１．２５〜２．１０であり、最も好ましくは１．４０〜２．００である。セルロースエーテルのメチル置換度、ＤＳ（メチル）は、無水グルコース単位当たりの、メチル基で置換されたＯＨ基の平均数である。ＤＳ（メチル）の定義について、用語「メチル基で置換されたＯＨ基」は、ポリマー骨格でのメチル化されたＯＨ基（すなわち無水グルコース単位の直接の一部であるもの）を包含するのみでなく、ヒドロキシアルキル化の後に形成された、メチル化されたＯＨ基も包含する。
【００２７】
セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５〜１．００であり、好ましくは０．０７〜０．８０、より好ましくは０．０８〜０．７０、最も好ましくは０．１０〜０．６０、および特に０．１０〜０．５０である。ヒドロキシアルキル置換度は、ＭＳ（モル置換）で説明される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、無水グルコース単位１モル当たりのエーテル結合によって結合したヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化の間、複数の置換が側鎖をもたらすことができる。
【００２８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおけるメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％の定義は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３２）に準拠して行う。得られる値は、メトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％である。これらは続いて、メチル置換基について置換度（ＤＳ）に、そしてヒドロキシプロピル置換基についてモル置換（ＭＳ）に変換される。塩の残留量は変換において考慮されてきた。ヒドロキシエチルメチルセルロースにおけるＤＳ（メチル）およびＭＳ（ヒドロキシエチル）は、ヨウ化水素でのツァイゼル開裂、次いでガスクロマトグラフィで達成される（Ｇ．ＢａｒｔｅｌｍｕｓおよびＲ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（１９７７）１６１−１９０）。
【００２９】
本発明の一側面において、セルロースエーテルの粘度は１５０ｍＰａ・ｓ超、好ましくは５００〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１０００〜８０，０００ｍＰａ・ｓ、特に１０００〜６０，０００ｍＰａ・ｓである（２０℃の１．５質量％水性溶液中、Ｈａａｋｅ  ＲＳ６００レオメータにて円錐平板幾何学配置（ＣＰ−６０／２°）で２０℃にて剪断速度２．５５ｓ-1で測定したとき）。そのような粘度を有するセルロースエーテルは、多様な用途、例えば、剤形用のカプセルまたはコーティングの製造において用いる低分子量のセルロースエーテル製造用の原料物質として、有用である。
【００３０】
驚くべきことに、上記のように、１．５質量％水性溶液中、２０℃にて測定したときの粘度１５０ｍＰａ・ｓ超を有する本発明のセルロースエーテルの好ましい態様が、１．５質量％の水性溶液として、雰囲気圧力で、検出可能な沈殿温度を有さず、または、セルロースエーテルの沈殿温度よりも、３℃以下、好ましくは２．５℃以下、より好ましくは２℃以下高いゲル化温度を有することを見出した。沈殿が高温で起こる場合、貯蔵弾性率は降下する。この沈殿温度は、対数貯蔵弾性率Ｇ’対ノーマル（非対数）温度のプロットから、２つの接線の交点として分析される。第１の接線は、温度上昇での貯蔵弾性率の低下にフィッティングされ、第２の接線は温度領域１〜３℃に亘る貯蔵弾性率の降下にフィッティングされる。ゲル化温度は、Ｇ’／Ｇ”＝１の温度であり、Ｇ’は、セルロースエーテルの１．５質量％水性溶液の貯蔵弾性率であり、そしてＧ”は、セルロースエーテルの１．５質量％水性溶液の損失弾性率である。図１は、本発明のセルロースエーテルの沈殿温度およびゲル化温度の評価方法を示す。本発明のいくつかの態様において、セルロースエーテルは、雰囲気圧力で１．５質量％水性溶液として検出可能な沈殿温度をなお有さない。ゲル化温度と沈殿温度との間のこの低い相違または検出可能でない沈殿温度は、本発明の新規なセルロースエーテルを、剤形用のカプセルまたはコーティングの製造に用いる低分子量セルロースエーテルを製造するための原材料として高度に有利にする。１．５質量％水性溶液中、２０℃および剪断速度２．５５ｓ-1にて評価したときの粘度が１５０ｍＰａ・ｓ超であり、かつゲル化温度と沈殿温度との間の上記の低い相違を示す本発明のセルロースエーテルは、低ゲル化温度を有する低粘度のセルロースエーテルに一部解重合できる。これはこれらを剤形用のカプセルまたはコーティングを製造するために極めて有用にする。
【００３１】
セルロースの１．５質量％水性溶液の沈殿またはゲル化の温度依存特性を特性化するためにＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ５０１レオメーター（Ｏｓｔｆｉｌｄｅｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）であってＣｕｐ＆Ｂｏｂセットアップ（ＣＣ−２７）およびペルチェ制御システムを有するものを、振動剪断流にて用いた。測定の詳細は例の項で説明する。
【００３２】
驚くべきことに、上記定義のように１．５質量％水性溶液中、２０℃にて剪断速度２．５５ｓ-1で測定したときに粘度１５０ｍＰａ・ｓ超を有する本発明のセルロースエーテルが、驚く程高いゲル強度を有することも見出した。セルロースエーテルの水性溶液がＧ’／Ｇ”≧１で特性化される場合、すなわちこれがゲルを形成する場合、ゲル強度は貯蔵弾性率Ｇ’として測定される。上記のように１．５質量％水性溶液中、２０℃にて剪断速度２．５５ｓ-1で測定したときの粘度１５０ｍＰａ・ｓ超を有する本発明のセルロースエーテルは、一般的には貯蔵弾性率Ｇ’少なくとも５０Ｐａ、好ましくは少なくとも１００Ｐａ、より好ましくは少なくとも１５０Ｐａ、および最も好ましくは少なくとも２００Ｐａ（１．５質量％水性溶液として８０℃で測定したとき）を有する。そのような貯蔵弾性率Ｇ’は一般的には、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が＞０．３０で１．００以下、より典型的には０．８０以下、最も典型的には０．６０以下であるときになお実現される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５〜０．３０の範囲内である場合、本発明のセルロースエーテルは、一般的に貯蔵弾性率Ｇ’少なくとも１００Ｐａ、好ましくは少なくとも１５０Ｐａ、より好ましくは少なくとも２００Ｐａ、最も好ましくは少なくとも２５０Ｐａ、および多くの場合で更に少なくとも３００Ｐａ（１．５質量％水性溶液として８０℃で測定したとき）を有する。最適条件下で、貯蔵弾性率２０，０００Ｐａ以下、典型的には１０，０００Ｐａ以下、およびより典型的には５，０００Ｐａ以下（１．５質量％水性溶液として８０℃で測定したとき）を実現できる。上記定義のように１．５質量％水性溶液中、２０℃および剪断速度２．５５ｓ-1にて測定したときの粘度１５０ｍＰａ・ｓ超を有する本発明のセルロースエーテルのゲル強度は、同等の粘度ならびに置換の種類およびパーセントを有する比較のセルロースエーテルのゲル強度よりも高い。これは、これらを、剤形用のカプセルまたはコーティングの製造に用いる低分子量セルロースエーテルを製造するための原材料として高度に有利にする。これは良好なゲル強度も有する低分子量セルロースエーテルをもたらすからである。
【００３３】
本発明の別の側面において、セルロースエーテルの粘度は２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、特に３〜３０ｍＰａ・ｓ（２質量％水性溶液として２０℃でＡＳＴＭ  Ｄ−２３６３−７９（２００６年再承認）に準拠して測定したとき）である。そのような低粘度のセルロースエーテルは、剤形用のカプセルまたはコーティングの製造に特に有用である。これらのセルロースエーテルは、水性溶液中で同じ粘度および濃度の公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも低い、水性溶液中でのゲル化温度を有する。ゲル化温度は、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）に左右される。驚くべきことに、本発明の低粘度セルロースエーテル（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルメチルセルロース）の２０質量％水性溶液が、一般的に、
［（ゲル化温度［℃］／１［℃］）−（１５０×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］＜２０、好ましくは＜１０、より好ましくは＜０、および最も好ましくは＜−５
（式中、ゲル化温度はＧ’／Ｇ”＝１である温度（℃単位）であり、Ｇ’はセルロースエーテルの２０質量％水性溶液の貯蔵弾性率であり、そしてＧ”はセルロースエーテルの２０質量％水性溶液の損失弾性率である）
の関係を満たすことを見出した。本発明のそのような低粘度セルロースエーテルの２０質量％の水性溶液を加熱して水性溶液のゲル化をさせる場合、沈殿は検出されない。
【００３４】
貯蔵弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ”およびＧ’／Ｇ”＝１であるゲル化温度（それぞれセルロースエーテルの２０質量％水性溶液のもの）は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ５０１（ペルチェ温度制御システムを有するもの）（振動剪断流にて）を用いた温度掃引実験で測定される。測定ギャップ１ｍｍの平行板（ＰＰ−５０）幾何的配置を用いる。該幾何学配置は、該幾何学配置周囲を金属リング（内径６５ｍｍ、幅５ｍｍ、および高さ１５ｍｍ）で覆い、溶液の外側表面はパラフィン油で覆う。測定は一定周波数２Ｈｚ、および一定歪み（変位振幅）０．５％で５〜７５℃、または５℃が既にＧ’とＧ”との交点に近い場合は−２℃〜７５℃で行う。これらの測定は加熱速度１℃／分で、データ収集量４点／分で行う。振動測定で得られる貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表す。振動測定で得られる損失弾性率Ｇ”は、溶液の粘性特性を表す。サンプルのゲル化プロセス中、Ｇ’はＧ”より大きい。Ｇ’およびＧ”の交点はゲル化温度を表す。本発明の幾つかのセルロースエーテルは、Ｇ’とＧ”との交点の２つの点を示すであろう。そのような場合、ゲル化温度は、Ｇ’／Ｇ”＝１となる温度であってＧ’／Ｇ”＝１よりも１℃低い温度でＧ”＞Ｇ’である温度である。
【００３５】
本発明の新規なセルロースエーテルの製造方法は、例において詳細に説明される。新規なセルロースエーテルを製造するためのプロセスの幾つかの側面は以下でより一般的な用語で説明される。
【００３６】
一般的にいえば、セルロースパルプ、または、セルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進むに従って、一部反応したセルロースパルプに対して、２つ以上の段階で、好ましくは２つまたは３つの段階で、１つ以上の反応器内にて、アルカリ金属ヒドロキシドの水性アルカリ溶液で、より好ましくは水酸化ナトリウムで、アルカリ化する。水性アルカリ溶液は、好ましくは、アルカリ金属ヒドロキド量３０〜７０％、より好ましくは３５〜６０％、最も好ましくは４８〜５２％（水性アルカリ溶液の総質量基準で）を有する。
【００３７】
一態様において、有機溶媒，例えばジメチルエーテル、を希釈剤および冷却剤として反応器に添加する。同様に、反応器の上部スペースは任意に不活性ガス（例えば窒素）でパージして、セルロースエーテル生成物の酸素触媒解重合を制御する。
【００３８】
典型的には、１．２〜２．０モル当量のアルカリ金属ヒドロキシド（セルロース中の無水グルコース単位１モル当たり）を第１段階で添加する。パルプ中での均一な膨潤および分布は、混合および撹拌によって任意に制御する。第１段階において、アルカリ金属ヒドロキシド剤の添加量はあまり臨界的ではない。これは幾つかの分割量，例えば２〜４分割量、または連続で添加できる。アルカリ金属ヒドロキシドとセルロースパルプとの接触の第１段階での温度は、典型的には、約４５℃以下に維持する。アルカリ化の第１段階は、典型的には１５〜６０分間続く。
【００３９】
メチル化剤，例えば塩化メチルまたはジメチルスルフェートもまたセルロースパルプに添加される（典型的には、アルカリ金属ヒドロキシドの添加後に）。メチル化剤の総量は一般的には、無水グルコース単位１モル当たり２〜５．３モルである。メチル化剤は、セルロースに、または、セルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進むにしたがって、一部反応したセルロースパルプに、１段階で添加できるが、好ましくは２つ以上の段階で添加し、より好ましくは２つまたは３つの段階、最も好ましくは２段階で添加する。
【００４０】
メチル化剤を１段階で添加する場合、これは一般的には、無水グルコース１モル当たりメチル化剤３．５〜５．３モルの量で添加するが、いずれの場合も、反応混合物の加熱前に、アルカリ金属ヒドロキシドの添加総モル量に対して少なくとも当モル量で添加する。メチル化剤を１段階で添加する場合、これは好ましくは毎分無水グルコース単位１モル当たり０．２５〜０．５モル当量のメチル化剤で添加する。
【００４１】
メチル化剤を２段階で添加する場合、第１段階では、反応混合物の加熱前に、無水グルコール単位１モル当たり２〜２．５モルのメチル化剤の量でこれを添加するが、いずれの場合も、いずれの場合も、反応混合物の加熱前に、アルカリ金属ヒドロキシド添加の第１段階で添加するアルカリ金属ヒドロキシドのモル量に対して少なくとも当モル量で添加する。メチル化剤を２段階で添加する場合、第１段階のメチル化剤は、好ましくは、毎分無水グルコール単位１モル当たりメチル化剤０．２５〜０．５モル当量で添加する。１段階の、または第１段階の、メチル化剤は懸濁剤と前混合できる。この場合、懸濁剤およびメチル化剤の混合物は、好ましくは２０〜５０質量％、より好ましくは３０〜５０質量％の懸濁剤（メチル化剤および懸濁剤の総質量基準で）を含む。セルロースがアルカリ金属ヒドロキシドおよびメチル化剤と接触した時点で、反応温度を典型的には３０〜８０分間、より典型的には５０〜７０分間かけて、約７０〜８５℃まで、好ましくは約７５〜８０℃まで上昇させ、そしてこの温度で１０〜３０分間反応させる。
【００４２】
メチル化剤を２段階で添加する場合、メチル化剤の第２段階は一般的に、反応混合物を温度約７０〜８５℃まで１０〜３０分間加熱した後に、反応混合物に添加する。第２段階のメチル化剤は一般的には、無水グルコース単位１モル当たり１．５〜３．４モルの量で添加するが、いずれの場合も、反応混合物中に存在するアルカリ金属ヒドロキシドのモル量に対して少なくとも当モル量で添加する。従って、第２段階のメチル化剤は、添加する場合は、アルカリ金属ヒドロキシドが過剰量でセルロースパルプと接触しないような様式で、アルカリ金属ヒドロキシド添加の第２段階または任意に第３段階の前または最中に反応混合物に添加する。第２段階のメチル化剤は、好ましくは、毎分無水グルコース単位１モル当たりメチル化剤０．２５〜０．５モル当量の量で添加する。メチル化剤を２段階で添加する場合、第１段階のメチル化剤と第２段階のメチル化剤とのモル比は、一般的には０．６８：１〜１．３３：１である。
【００４３】
アルカリ金属ヒドロキシドを２段階で添加する場合、典型的には、１段階または第１段階のメチル化剤の添加後に、または存在する場合には第２段階のメチル化剤の添加と同時またはその後に、無水グルコース単位１モル当たり１．０〜２．９モル当量のアルカリ金属ヒドロキシドを第２段階で添加する。第１段階のアルカリ金属ヒドロキシドと第２段階のアルカリ金属ヒドロキシドとのモル比は、一般的には０．６：１〜１．２：１である。第２段階で用いるアルカリ金属ヒドロキシドはゆっくり、すなわち、毎分無水グルコース単位１モル当たり０．０４モル当量未満、典型的には０．０３モル当量未満のアルカリ金属ヒドロキシドの量で、添加することが重要である。第２段階のアルカリ金属ヒドロキシドは一般的には温度５５〜８０℃、好ましくは６０〜８０℃で添加する。
【００４４】
メチル化剤およびアルカリ金属ヒドロキシドの各々を２段階で添加する上記手順の代替として、第２段階のメチル化剤は、第２段階のアルカリ金属ヒドロキシドの一部を添加した後の反応混合物に添加し、次いでアルカリ金属ヒドロキシドの後続の添加を行い、すなわち、メチル化剤を第２段階で添加し、これに続いてアルカリ金属ヒドロキシドの第３段階での添加を行う。方法のこの態様において、第２および第３の段階で添加する、無水グルコース単位１モル当たりのアルカリ金属ヒドロキシドの総量は、一般的には、無水グルコース単位１モル当たり１．０〜２．９モルであり、好ましくはその４０〜６０％を第２段階で添加し、６０〜４０％を第３段階で添加する。好ましくは、第３段階で用いるアルカリ金属ヒドロキシドはゆっくり、すなわち、毎分無水グルコース単位１モル当たり０．０４モル当量未満、典型的には０．０３モル当量未満のアルカリ金属ヒドロキシドの量で、添加する。第３段階のメチル化剤およびアルカリ金属ヒドロキシドは一般的には温度５５〜８０℃、好ましくは６５〜８０℃で添加する。
【００４５】
１種以上、好ましくは１種または２種のヒドロキシアルキル化剤，例えばエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドもまた、セルロースパルプに、または、セルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進むにしたがって、一部反応したセルロースパルプに、第１段階で添加するアルカリ金属ヒドロキシドの前、後またはこれと同時のいずれかで添加する。好ましくは１種のヒドロキシアルキル化剤のみを用いる。ヒドロキシアルキル化剤は一般的には、無水グルコース単位１モル当たりヒドロキシアルキル化剤０．２〜２．０モルの量で添加する。ヒドロキシアルキル化剤は有利には、反応混合物を反応温度，すなわち温度３０〜８０℃、好ましくは４５〜８０℃に加熱する前に添加する。
【００４６】
メチル化剤とは異なる追加のアルキル化剤もまた、第１段階で添加するアルカリ金属ヒドロキシドの前、後またはこれと同時のいずれかでセルロースパルプに添加できる。有用なアルキル化剤は、エチル化剤，例えば塩化エチルである。追加のアルキル化剤は一般的には、無水グルコース単位１モル当たりアルキル化剤０．５〜６モルの量で添加する。アルキル化剤は有利には、反応混合物を反応温度，すなわち温度３０〜８０℃、好ましくは４５〜８０℃に加熱する前に添加する。
【００４７】
セルロースエーテルを洗浄して、塩および他の反応副生成物を除去する。任意の溶媒であってその中に塩が可溶であるものを使用できるが、水が好ましい。セルロースエーテルは、反応器内で洗浄できるが、反応器の下流に位置する別個の洗浄器内で洗浄することが好ましい。洗浄前または洗浄後に、セルロースエーテルを蒸気に曝して揮散により残留有機物含有量を低減できる。
【００４８】
セルロースエーテルを乾燥させて、水分および揮発分の含有量を、好ましくは約０．５〜約１０．０質量％の水、より好ましくは約０．８〜約５．０質量％の水および揮発分（セルロースエーテルおよび揮発分の質量の合計基準で）に低減する。低減された水分および揮発分の含有量によって、セルロースエーテルが粒状形状にミル粉砕されることが可能になる。セルロースエーテルを所望サイズの粒状物にミル粉砕する。所望の場合、乾燥およびミル粉砕を同時に実施できる。
【００４９】
上記のプロセスに従い、一般的に粘度１５０ｍＰａ・ｓ超、好ましくは５００〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１，０００〜８０，０００ｍＰａ・ｓ、特に１，０００〜６０，０００ｍＰａ・ｓ（１．５質量％水性溶液中、２０℃にてＨａａｋｅ  ＲＳ６００にて剪断速度２．５５ｓ-1で評価したとき）を有するセルロースエーテルが得られる。剤形のカプセルまたはコーティングの製造用に特に好適なセルロースエーテルの製造のために、そのようなセルロースエーテルは一般的に部分解重合プロセスに供する。部分解重合プロセスは、当該分野で周知であり、例えば欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号；第ＥＰ２１０，９１７号；第ＥＰ１，４２３，４３３号、および米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。代替として、部分解重合は、セルロースエーテルの製造中に、例えば酸素または酸化剤を存在させることによって実現できる。そのような部分解重合プロセスにおいて、粘度２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、特に３〜３０ｍＰａ・ｓ（２質量％水性溶液中、２０℃にてＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に準拠して評価したとき）を有するセルロースエーテルが得られる。
【００５０】
本発明の別の側面は、剤形のカプセルまたはコーティングの製造用の水性組成物であり、これは７〜４０質量％、好ましくは１０〜３０質量％の本発明のセルロースエーテル（水性組成物の総質量基準で）を含む。本発明のセルロースエーテルは、好ましくは粘度２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、特に３〜３０ｍＰａ・ｓ（２質量％水性溶液中、２０℃にてＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に準拠して評価したとき）を有する。水性溶液は、任意の添加剤，例えば着色剤、フレーバーおよび味の改善剤、酸化防止剤、可塑剤、および界面活性剤を更に含むことができる。例えばカプセルを製造する場合、水溶性食品染料，例えば弁柄、または天然染料を着色剤として使用でき；ＴｉＯ2をマスキング剤として使用でき；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトールまたはグリセリンを可塑剤として、または界面活性剤として使用してカプセルフィルムの柔軟性を改善できる。ソリッド形状のコーティング用の特に有用な添加剤は単層フィルム可塑剤、固体装填向上剤（solids-loading enhancer）、第２のセルロースエーテル、界面活性剤、潤滑剤、研磨剤、顔料、粘着防止剤、流動促進剤、不透明化剤、着色剤およびこれらの任意の組合せである。
【００５１】
本発明の一側面において、水性組成物は、タブレット、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ、座薬、ペッサリーまたは埋め込み可能な剤形等の剤形のコーティング用に使用して、コートされた組成物を形成できる。好ましい剤形は、医薬剤形、栄養補助剤形または農業用剤形である。本発明の別の側面において、水性組成物はカプセルの製造用に使用できる。
【００５２】
カプセルの製造用の１つの方法は、「ホットピン法」である。この方法は、好ましくは、（ａ）上記のセルロースエーテルおよび任意の添加剤を含む水性組成物を準備するステップ、（ｂ）ディッピングピンを、水性組成物中にディップされたときにこれらが水性組成物のゲル化温度よりも高温であるように予熱するステップ、（ｃ）該予熱されたディッピングピンを、そのゲル化温度未満の温度に維持された水性組成物中にディップするステップ、（ｄ）ディッピングピンを水性組成物から取出してディッピングピン上にフィルムを得るステップ、ならびに（ｅ）成形されたカプセルシェルをピン上に得るように、ディッピングピン上の該フィルムを水性組成物のゲル化温度よりも高温で乾燥させるステップを含む。このホットピン法において、ディッピングピンは、好ましくは、水性組成物中にディップされた際にこれらが温度５５〜９５℃、好ましくは６０〜９０℃であるように予熱する。予熱されたディッピングピンを、そのゲル化温度よりも１０℃〜１℃、より好ましくは４℃〜１℃低く好ましく維持された水性組成物中にディップする。セルロースエーテルの水性組成物からカプセルを製造するのに用いるホットピン法は、国際公開第ＷＯ２００８／０５０２０９号に詳細に記載されている。
【００５３】
カプセルの製造のための別の方法は「コールドピン法」である。この方法では、水性組成物は、上記のセルロースエーテルおよび更にゲル化剤（例えばカラギーナン、ペクチン、ジェランガム、または別の金属イオン封鎖剤もしくはゲル化助剤、例えばカリウムイオン、マグネシウムイオン、アンモニウムイオン、もしくはカルシウムイオン）を含む。コールドピン法において、ピンは、一般的には、室温に維持し、そのゲル化温度よりも高温、好ましくは温度４５〜６０℃に維持された水性組成物中にディップし、ディッピングピンを水性組成物から取出し、そしてフィルムをディッピングピン上に得て、フィルムをディッピングピン上で乾燥させて、成形されたカプセルシェルをピン上に得る。セルロースエーテルの水性組成物からカプセルを製造するのに用いるコールドピン法は、欧州特許第ＥＰ０７１４６５６号および米国特許第６，４１０，０５０号に詳細に記載されている。同等の公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも水性溶液中で低いゲル化温度を有する本発明のセルロースエーテルの使用はまた、「コールドピン法」においても利点を与える。本発明のセルロースエーテルを水性組成物中に組み込む場合、本発明のセルロースエーテルは、公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも容易にゲル化する傾向がある。本発明のセルロースエーテルは、同じ置換種および置換レベルの公知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも、示されるゲル化温度とピン温度（例えば室温）との間の差が小さいからである。よって、低温の本発明のセルロースエーテルを用いてカプセルを製造するために必要なゲル化剤はより低量または更にはない。これは製造方法を単純化し、カプセル外観（明澄性および光沢）を改善し、そして、特にジェランをゲル化剤として有するカプセル（文献：Ｃｏｌｅ  Ｅ．Ｔ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．Ａ．，Ｃａｄｅ，Ｄ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ａ．Ｌ．およびＷｉｌｄｉｎｇ，Ｉ．Ｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００４，２１，７９３−７９８）またはゲル化剤なしのものと比較したときのカプセルの崩壊時間を潜在的に低減する。
【００５４】
例１〜１５および比較例Ａ〜Ｄ（高粘度セルロースエーテル）
以下の例は例示の目的に過ぎず、本発明の範囲の限定を意図しない。全てのパーセントは特記がない限り質量基準である。
【００５５】
均一な溶液を実現するために、３ｇのセルロースエーテル粉末（セルロースエーテルの含水量を考慮し）を１９７ｇの水に７０℃にて、オーバーヘッドラボ撹拌器で７００ｒｐｍにて１０分間懸濁させる。次いでこれらの溶液を温度２℃に５時間冷却して、溶解プロセスを完了させる。これらの５時間の間、溶液を５００〜１０００ｒｐｍで撹拌し、蒸発で失われた水を置き換える。次いでこれらの溶液を冷蔵庫内で１晩保存する。分析前に、低温溶液を１５分間１００ｒｐｍで撹拌する。
【００５６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度を、１．５質量％水性溶液中、２０℃にてＨａａｋｅ  ＲＳ６００レオメーター内、円錐平板幾何学配置（ＣＰ−６０／２°）で２０℃にて剪断速度２．５５ｓ-1で評価する。
【００５７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおけるメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％の評価は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３２）に準拠して行う。得られる値はメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％である。これらは続いてメチル置換基の置換度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基のモル置換度（ＭＳ）に変換する。塩の残存量は変換において考慮に入れてある。
【００５８】
ヒドロキシエチルメチルセルロース中のＤＳ（メチル）およびＭＳ（ヒドロキシエチル）は、ヨウ化水素でのツァイゼル開裂、次いでガスクロマトグラフィで行う（Ｇ．ＢａｒｔｅｌｍｕｓおよびＲ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（１９７７）１６１−１９０）。
【００５９】
ｓ２３／ｓ２６の評価
セルロースエーテル中のエーテル置換基の評価は、一般に公知であり、例えばＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ  ＩＮ  Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ（Ｂｅｎｇｔ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｕｌｆ  Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，およびＯｌｌｅ  Ｓｔｅｎｂｅｒｇより）に記載されている。
【００６０】
具体的には、ｓ２３／ｓ２６の評価は以下のように実施する。
１０〜１２ｍｇのセルロースエーテルを、４．０ｍＬの乾燥分析グレードジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，０．３ｎｍモレキュラーシーブビーズ上で保存）中、約９０℃で撹拌下で溶解させ、次いで再度室温まで冷却する。溶液を室温で１晩撹拌し続けて完全な可溶化を確保する。セルロースエーテルの可溶化を含む反応全体を、４ｍＬスクリューキャップバイアル中、乾燥窒素雰囲気を用いて行う。可溶化後、溶解したセルロースエーテルを２２ｍＬのスクリューキャップバイアルに移す。粉末化水酸化ナトリウム（新しくすり潰された分析グレードのもの，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびヨウ化エチル（合成用で銀で安定化したもの，Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、反応剤水酸化ナトリウムおよびヨウ化エチルの無水グルコース単位の水酸基当たり３０倍モル過剰にて、添加し、窒素下、暗所で３日間室温にて溶液を激しく撹拌する。第１の反応剤の添加と比べて反応剤水酸化ナトリウムおよびヨウ化エチルの３倍量の添加で完全エチル化を繰り返して、室温で更に２日間撹拌する。任意に、反応混合物を１．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈して、反応の過程中に良好な混合を確保できる。５ｍＬの５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に注ぎ入れ、次いで得られた溶液を３回、４ｍＬのジクロロメタンで抽出する。組合せた抽出物を３回、２ｍＬの水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥させる。濾過後、溶媒を窒素の穏やかな流れにて除去して、サンプルを更なるサンプル調製まで４℃で保存する。
【００６１】
約５ｍｇの完全エチル化されたサンプルの加水分解を、窒素下で２ｍＬのスクリューキャップバイアルで１ｍＬの９０％水性ギ酸で、撹拌下、１００℃にて１時間行う。酸を３５〜４０℃での窒素の流れにて除去し、加水分解を１ｍＬの２Ｍ水性トリフルオロ酢酸で３時間１２０℃で、不活性窒素雰囲気中撹拌下にて繰り返す。完了後、雰囲気温度で約１ｍＬのトルエンを共蒸留用に用いて窒素の流れ中で酸を除去して乾燥状態にする。
【００６２】
加水分解の残渣を０．５ｍＬの０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウムで、２Ｎ水性アンモニア溶液（新しく調製したもの）中で３時間、室温で撹拌下で還元する。約２００μｌの濃酢酸の滴下添加によって過剰の反応剤を潰す。得られる溶液を、窒素流中、約３５〜４０℃で蒸発させて乾燥状態にし、続いて減圧中で１５分間室温で乾燥させる。粘稠な残渣を０．５ｍＬの１５％酢酸（メタノール中）中に溶解させ、室温で蒸発させて乾燥状態にする。これを５回行い、純メタノールで４回繰り返す。最終蒸発後、サンプルを減圧中で１晩室温で乾燥させる。
【００６３】
還元残渣を６００μＬの無水酢酸および１５０μＬのピリジンで３時間９０℃にてアセチル化する。冷却後サンプルバイアルにトルエンを入れ、窒素流中、室温で蒸発させて乾燥状態にする。残渣を４ｍＬのジクロロメタン中に溶解させて２ｍＬの水に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出を３回繰り返す。組合せた抽出物を３回、４ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。続いて、乾燥したジクロロメタン抽出物をＧＣ分析に供する。ＧＣ系の感度に依存し、抽出物の更なる希釈が必要である可能性がある。
【００６４】
気体−液体（ＧＬＣ）クロマトグラフ分析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０Ａおよび５８９０ＡシリーズＩＩ型のガスクロマトグラフ（Ｊ＆ＷキャピラリカラムＤＢ５，３０ｍ，０．２５ｍｍ  ＩＤ，０．２５μｍ相層厚み（１．５ｂａｒヘリウムキャリアガスで操作）を備える）で行う。ガスクロマトグラフは、６０℃で１分間一定保持、速度２０℃／分で２００℃まで加熱、速度４℃／分で２５０℃まで更に加熱、速度２０℃／分で３１０℃まで更に加熱、ここで更に１０分間一定で保持、の温度プロファイルでプログラムする。インジェクター温度は２８０℃に設定し、フレームイオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を３００℃に設定する。１μＬのサンプルをスプリットレス式で０．５分のバルブ時間で注入する。データを得て、ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ  Ａｔｌａｓワークステーションで処理する。
【００６５】
定量モノマー組成物データは、ＧＬＣでＦＩＤ検出にて測定されるピーク面積から得る。モノマーのモル応答は有効炭素数（ＥＣＮ）の概念（しかし下記表に記載するように改変した）に沿って算出する。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念はＡｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９およびＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）によって説明されており、Ｓｗｅｅｔら（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）によって部分アルキル化アルジトールアセテートの定量分析に適用する。
【００６６】
ＥＣＮ算出のために用いたＥＣＮ増分
【００６７】
【表１】
0005902697.tif 000003
【００６８】
モノマーの異なるモル応答を較正するために、ピーク面積にモル応答係数ＭＲＦモノマー（これは２，３，６−Ｍｅ  モノマーに対する応答と定義される）を乗じる。２，３，６−Ｍｅ  モノマーを対照として選択する。これはｓ２３／ｓ２６の評価で分析される全サンプル中に存在するからである。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
【００６９】
モノマーのモル分率は、下記式に従い、較正されたピーク面積を較正された全ピーク面積で除することによって算出する。
ｓ２３＝［（２３−Ｍｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ］；および
ｓ２６＝［（２６−Ｍｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ］
式中、ｓ２３は下記条件を満たす無水グルコース単位のモル分率の合計である。
ａ）無水グルコース単位の２−および３−位における２つの水酸基がメチル基で置換されており、かつ６位が置換されていない（＝２３−Ｍｅ）；
ｂ）無水グルコース単位の２−および３−位における２つの水酸基がメチル基で置換されており、６位がメチル化ヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ）または２ヒドロキシアルキル基を含むメチル化側鎖（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ）で置換されている；ならびに
ｃ）無水グルコース単位の２−および３−位における２つの水酸基がメチル基で置換されており、かつ６位がヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡ）または２ヒドロキシアルキル基を含む側鎖（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ）で置換されている。
ｓ２６は下記条件を満たす無水グルコース単位のモル分率の合計である。
ａ）無水グルコース単位の２−および６−位における２つの水酸基がメチル基で置換されており、かつ３位が置換されていない（＝２６−Ｍｅ）；
ｂ）無水グルコース単位の２−および６−位における２つの水酸基がメチル基で置換されており、かつ３位がメチル化ヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ）または２ヒドロキシアルキル基を含むメチル化側鎖で（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ）置換されている；ならびに
ｃ）無水グルコース単位の２−および６−位における２つの水酸基がメチル基で置換されており、かつ３位がヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡ）または２ヒドロキシアルキル基を含む側鎖（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ）で置換されている。
【００７０】
ＨＡＭＣにおける置換の評価結果を下記表４に列挙する。ＨＰＭＣのヒドロキシアルキル（ＨＡ）がヒドロキシプロピル（ＨＰ）である場合、メチル化ヒドロキシアルキル（ＨＡＭｅ）はメチル化ヒドロキシプロピル（ＨＰＭｅ）である。
【００７１】
貯蔵弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ”、ゲル化温度およびゲル強度の評価
１．５質量％水性セルロースエーテル溶液の沈殿またはゲル化の温度依存性の特性を特性化するために、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ５０１レオメーター（Ｏｓｔｆｉｌｄｅｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をＣｕｐ＆Ｂｏｂセットアップ（ＣＣ−２７）およびペルチェ温度制御系とともに振動剪断流で用いる。これらの溶液を、粘度測定について説明したのと同じ溶解手順に従って調製する。測定は一定周波数２Ｈｚ、および一定歪み（変位振幅）０．５％で１０〜８５℃、加熱速度１℃／分で、データ収集量４点／分で行う。振動測定で得られる貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表す。振動測定で得られる損失弾性率Ｇ”は、溶液の粘性特性を表す。低温では、損失弾性率値Ｇ”は貯蔵弾性率Ｇ’よりも高く、両値は温度上昇で若干低下する。沈殿が高温で起こる場合、貯蔵弾性率は降下する。この沈殿温度を、対数貯蔵弾性率Ｇ’  対  温度のプロットから、２つの接線の交点として分析する。第１の接線は、温度上昇での貯蔵弾性率の低下にフィッティングされ、第２の接線は温度範囲１〜３℃に亘る貯蔵弾性率の降下にフィッティングされる。温度の更なる上昇で、貯蔵弾性率値は増大し、貯蔵弾性率と損失弾性率との交点が得られる。Ｇ’とＧ”との交点をゲル化温度と定義する。本発明の幾つかのセルロースエーテルは、２つの点のＧ’およびＧ”の交点を示す。そのような場合、ゲル化温度は、Ｇ’／Ｇ”＝１の温度であってＧ’／Ｇ”＝１よりも１℃低い温度ではＧ”＞Ｇ’である温度である。図１は、本発明のセルロースエーテルの沈殿温度およびゲル化温度の評価方法を示し；例２についての結果を図１に示す。
【００７２】
例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を以下の手順に従って製造する。微粉砕した木材セルロースパルプをジャケット付の撹拌された反応器内に入れる。反応器を空にし、窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度空にする。反応を２段階で行う。第１段階では、水酸化ナトリウムの５０質量％の水性溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モル当たり２．０モルの量の水酸化ナトリウムでセルロース上にスプレーし、温度を４０℃に調整する。撹拌後、水性水酸化ナトリウム溶液およびセルロースの混合物を約２０分間４０℃で撹拌し、１．５モルのジメチルエーテル、２．５モルの塩化メチルおよび０．６モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）を反応器に添加する。反応器の内容物を次いで６０分間８０℃に加熱する。８０℃に到達した後、第１段階の反応を３０分間進行させる。
【００７３】
反応の第２段階は、無水グルコース単位１モル当たり２．８モル当量の量の塩化メチルを添加することによって開始する。塩化メチルの添加時間は１０分間である。次いで、５０質量％の水酸化ナトリウムの水性溶液を無水グルコース単位１モル当たり２．３モルの量で９０分間かけて添加する。添加量は、毎分無水グルコース単位１モル当たり０．０２６モルの水酸化ナトリウムである。第２段階の添加を完了させた後、反応器の内容物を次いで温度８０℃で１２０分間維持する。
【００７４】
反応後、反応器をベントし、約５０℃まで冷却する。反応器の内容物を取出し、高温水を収容するタンクに移す。粗ＨＰＭＣを次いでギ酸で中和し、塩化物がなくなるように高温水で洗浄（ＡｇＮＯ3凝集試験で調べる）し、室温まで冷却し、５５℃で空気掃引ドライヤー中で乾燥させる。材料を次いで、Ａｌｐｉｎｅ  ＵＰＺミルを用いて０．５ｍｍスクリーンを用いて粉砕する。
【００７５】
例２
反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を０．８モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００７６】
例３
反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を０．２モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００７７】
例４
反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を０．４モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００７８】
例５
反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を１．１５モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００７９】
例６
反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を１．４モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００８０】
例７
第１段階における水酸化ナトリウムの量を１．２モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第１段階における塩化メチルの量を２．０モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における水酸化ナトリウムの量を１．０モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における塩化メチルの量を１．５モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、そして反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を０．２モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００８１】
例８
第１段階における水酸化ナトリウムの量を１．２モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第１段階における塩化メチルの量を２．０モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における水酸化ナトリウムの量を１．０モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における塩化メチルの量を１．５モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、そして反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を０．４モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００８２】
例９
第１段階における水酸化ナトリウムの量を１．２モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第１段階における塩化メチルの量を３．５モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における水酸化ナトリウムの量を１．０モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における塩化メチルの量を０（ゼロ）モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、そして反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を１．０モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００８３】
例１０
第１段階における水酸化ナトリウムの量を１．２モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第１段階における塩化メチルの量を３．５モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における水酸化ナトリウムの量を１．０モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、第２段階における塩化メチルの量を０（ゼロ）モル（無水グルコース単位１モル当たり）とし、そして反応混合物に添加するプロピレンオキシドの量を１．３５モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）とする他は例１を繰り返す。
【００８４】
例１１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下の手順に従って製造する。微粉砕した木材セルロースパルプをジャケット付の撹拌された反応器内に入れる。反応器を空にし、窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度空にする。反応を３段階で行う。第１段階では、水酸化ナトリウムの５０質量％の水性溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モル当たり１．８モルの量の水酸化ナトリウムでセルロース上にスプレーし、温度を４０℃に調整する。撹拌後、水性水酸化ナトリウム溶液およびセルロースの混合物を約１０〜２０分間４０℃で撹拌し、１．５モルのジメチルエーテル、２．３モルの塩化メチルおよび０．４モルのプロピレンオキシド（無水グルコース単位１モル当たり）を反応器に添加する。反応器の内容物を次いで６０分間８０℃に加熱する。８０℃に到達した後、第１段階の反応を５分間進行させる。次いで、反応器の内容物を２５分間で６５℃まで冷却する。
【００８５】
第２段階反応は、水酸化ナトリウムの５０質量％水性溶液を、無水グルコース単位１モル当たり１．４５モルの水酸化ナトリウムの量にて、４５分間に亘って添加することによって開始する。添加量は、毎分無水グルコース単位１モル当たり０．０３２モルの水酸化ナトリウムである。次いで、無水グルコース単位１モル当たり３．４モルの量で塩化メチルを添加する。塩化メチルの添加時間は１０分間である。
【００８６】
次いで、第３段階として、再度、水酸化ナトリウムの５０質量％水性溶液を、無水グルコース単位１モル当たり１．４５モルの水酸化ナトリウムの量にて、４５分間に亘って添加する。第３段階の水酸化ナトリウム添加が完了した後、反応器の内容物を次いで８０℃に１５〜３０分間にて加熱し、この温度で９０分間維持する。
【００８７】
製造したセルロースエーテルを、例１で説明したように更に処理する。
【００８８】
例１２
プロピレンオキシドに代えてエチレンオキシドを反応混合物に添加する以外は例１を繰り返す。添加するエチレンオキシドの量は無水グルコース単位１モル当たり０．２モルのエチレンオキシドである。
【００８９】
例１３
プロピレンオキシドに代えてエチレンオキシドを反応混合物に添加する以外は例１を繰り返す。添加するエチレンオキシドの量は無水グルコース単位１モル当たり０．４モルのエチレンオキシドである。
【００９０】
例１４
プロピレンオキシドに代えてエチレンオキシドを反応混合物に添加する以外は例１を繰り返す。添加するエチレンオキシドの量は無水グルコース単位１モル当たり０．６モルのエチレンオキシドである。
【００９１】
例１５
プロピレンオキシドに代えてエチレンオキシドを反応混合物に添加する以外は例１を繰り返す。添加するエチレンオキシドの量は無水グルコース単位１モル当たり０．８モルのエチレンオキシドである。
【００９２】
例１〜１５および比較例Ａ〜Ｄのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の特性を下記表１に列挙する。比較例Ａ〜ＤのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルメチルセルロースはＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販で入手可能である。
【００９３】
【表２】
0005902697.tif 000004
１）１．５質量％水性溶液として測定
【００９４】
【表３】
0005902697.tif 000005
【００９５】
例１６〜２１および比較例Ｅ〜Ｆ（低粘度セルロースエーテル）
ＨＰＭＣを６０〜６５℃で分散させ、分散体を１〜５℃に冷却し、これを約５００ｒｐｍで少なくとも２時間１〜５℃で撹拌し、これを１晩冷蔵庫内で１〜５℃にて維持することによって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の２０質量％水性溶液を製造する。溶液を５分間、１００ｒｐｍで撹拌した後、貯蔵弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ”、および、Ｇ’／Ｇ”＝１であるゲル化温度を評価する。
【００９６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の２０質量％水性溶液の各々の、貯蔵弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ”、およびＧ’／Ｇ”＝１であるゲル化温度は、温度掃引試験で、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ５０１（ペルチェ温度制御系を有し、振動剪断流で）測定する。測定ギャップ１ｍｍを有する平行板（ＰＰ−５０）幾何学配置を用いる。幾何学配置を金属リング（内径６５ｍｍ、幅５ｍｍ、高さ１５ｍｍ）で該幾何学配置を囲んで覆い、溶液の外側表面をパラフィン油で覆う。測定を一定周波数２Ｈｚおよび一定歪み（変位振幅）０．５％、５℃〜７５℃、または−２℃〜７５℃（５℃が既にＧ’とＧ”との交点に近い場合）で行う。これらの測定は加熱速度１℃／分でデータ収集量４点／分で行う。
【００９７】
貯蔵弾性率Ｇ’（これは振動測定から得られる）は溶液の弾性特性を表す。損失弾性率Ｇ”（これは振動測定から得られる）は溶液の粘性特性を表す。サンプルのゲル化プロセス中、Ｇ’はＧ”を超える。Ｇ’とＧ”との交点はゲル化温度を表す。
【００９８】
サンプルの粘度は、２質量％水性溶液として２０℃にてＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に準拠して測定する。
【００９９】
例１６〜２１
下記表２に列挙する時間および温度で、粉末状サンプルをガス状塩化水素で加熱することによって、例１〜６のヒドロキシプロピルメチルセルロースを部分解重合する。部分解重合されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを炭酸水素ナトリウムで中和する。
【０１００】
【表４】
0005902697.tif 000006
【０１０１】
比較例Ｅ
この比較例は、ＤＳ（メチル）１．９０、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）０．１４および粘度５．５ｍＰａ・ｓ（２質量％水性溶液として、２０℃にて）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ＤＳ（メチル）１．９０およびＭＳ（ヒドロキシプロピル）０．１４は、メトキシ量２９．９％（ｗ／ｗ）およびヒドロキシプロポキシ量５．３％（ｗ／ｗ）に対応する。このヒドロキシプロピルメチルセルロースは、硬質カプセルの製造について第ＷＯ２００８／０５０２０９号に開示されるものに対応する。これはＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販で入手可能であり、例１２〜１７について説明したような比較例Ａの部分解重合の後得られる。
【０１０２】
比較例Ｆ
この比較例は、ＤＳ（メチル）１．８４、ＭＳ（ヒドロキシプロピル）０．２４および粘度６．３ｍＰａ・ｓ（２質量％水性溶液として、２０℃にて）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ＤＳ（メチル）１．８４およびＭＳ（ヒドロキシプロピル）０．２５は、メトキシ量２８．３％（ｗ／ｗ）およびヒドロキシプロポキシ量８．９％（ｗ／ｗ）に対応する。
【０１０３】
これはＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販で入手可能であり、例１２〜１７について説明したような比較例Ｂの部分解重合の後得られる。
【０１０４】
ゲル化温度を下記表３に列挙する。
【０１０５】
【表５】
0005902697.tif 000007
【０１０６】
１）２質量％水性溶液として測定
２）２０質量％水性溶液として測定
【０１０７】
【表６】
0005902697.tif 000008
【０１０８】
【表７】
0005902697.tif 000009
【０１０９】
【表８】
0005902697.tif 000010
以下もまた開示される。
［１］  エーテル置換基が、メチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意にメチルとは異なるアルキル基である、セルロースエーテルであって、
該セルロースエーテルが、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）０．０５〜１．００を有し、
無水グルコース単位の水酸基が、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３５以下であるようにメチル基で置換されており、
ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つの水酸基のみがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率である、セルロースエーテル。
［２］  ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、上記［１］に記載のセルロースエーテル。
［３］  ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．２７以下である、上記［２］に記載のセルロースエーテル。
［４］  ヒドロキシエチルメチルセルロースであり、［ｓ２３／ｓ２６−０．２×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３２以下である、上記［２］に記載のセルロースエーテル。
［５］  ＤＳ（メチル）が１．２〜２．２である、前掲のいずれかに記載のセルロースエーテル。
［６］  水中１．５質量％溶液中、２０℃で剪断速度２．５５ｓ-1にて測定したときの粘度が１５０ｍＰａ・ｓ超である、前掲のいずれかに記載のセルロースエーテル。
［７］  セルロースエーテルの１．５質量％水性溶液が雰囲気圧力で検出可能な沈殿温度を有さず、またはセルロースエーテルの沈殿温度よりも３℃以下高いゲル化温度を有し、
ゲル化温度は、Ｇ’／Ｇ”＝１である温度であり、
Ｇ’は、セルロースエーテルの１．５質量％水性溶液の貯蔵弾性率であり、そしてＧ”は、セルロースエーテルの１．５質量％水性溶液の損失弾性率である、上記［６］に記載のセルロースエーテル。
［８］  ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に準拠した、水中２質量％溶液中、２０℃にて測定したときの粘度が２〜２００ｍＰａ・ｓである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のセルロースエーテル。
［９］  セルロースエーテルの２０質量％水性溶液が、等式
［（ゲル化温度［℃］／１［℃］）−（１５０×ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］＜２０
（式中、ゲル化温度はＧ’／Ｇ”＝１である温度であり、Ｇ’はセルロースエーテルの２０質量％水性溶液の貯蔵弾性率であり、そしてＧ”はセルロースエーテルの２０質量％水性溶液の損失弾性率である）
を満たす、上記［８］に記載のセルロースエーテル。
［１０］  水性組成物の総質量基準で７〜４０質量％の［８］に記載のセルロースエーテルを含む、剤形のカプセルまたはコーティングを製造するための、水性組成物。
［１１］  ［８］に記載のセルロースエーテルを含む水性組成物をディッピングピンと接触させるステップを含む、カプセルの製造方法。
［１２］  ［８］に記載のセルロースエーテルを含む水性組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形のコーティング方法。
［１３］  ［８］に記載のセルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
［１４］  ［１３］に記載のカプセルシェルを含む、カプセル。
［１５］  ［８］に記載のセルロースエーテルを含む組成物でコートされている、剤形。
【図１】
0005902697.tif 000011