(57)【要約】  本発明の課題は、歯周病菌、う蝕原因菌、日和見感染症原因菌に対する選択的な抗菌活性を示す口腔常在菌叢調整能を有する保存安定性に優れた組成物を提供することである。  パラオキシ安息香酸エチルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、もしくはイソプロピルメチルフェノールから選択される防腐剤、ならびに茶抽出物を含む口腔用抗菌剤を用い、所定の抗酸化剤および保湿剤を配合することにより、本発明の課題は解決される。
2013100089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラオキシ安息香酸エチルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、もしくはイソプロピルメチルフェノールから選択される防腐剤、および茶抽出物を含む、口腔用抗菌剤。
【請求項２】
茶抽出物が、０．０５重量％〜１．３重量％のカテキンを含有する、請求項１に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項３】
パラオキシ安息香酸エチルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピルが合計で０．０１重量％〜１．０重量％の濃度、フェノキシエタノールが０．１重量％〜１．５重量％の濃度、もしくはイソプロピルメチルフェノールが０．００２５重量％〜０．１重量％の濃度である、請求項１または２に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項４】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項５】
抗酸化剤がエリソルビン酸および／またはエリソルビン酸ナトリウムである、請求項４に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項６】
抗酸化剤が０．０１重量％〜１．０重量％の濃度である、請求項４または５に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項７】
保湿作用を有する物質をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項８】
保湿作用を有する物質がキサンタンガム、グリセリンまたはプロピレングリコールである、請求項７に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項９】
キサンタンガムが１．０重量％〜５．０重量％の濃度、グリセリンが５．０重量％〜４０重量％の濃度、またはプロピレングリコールが１．０重量％〜２５重量％の濃度である、請求項８に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項１０】
グリセリン、ソルビット液、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される多価アルコールを１種または２種以上で含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項１１】
光透過率が、波長８００ｎｍにおいて２〜９５％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤を含む、口腔ケア用組成物。
【請求項１３】
液剤、ジェル剤、クリーム剤または軟膏剤の形態である、請求項１２に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項１４】
ラミネートチューブ、アルミチューブまたはメンブランチューブに包装される、請求項１３に記載の口腔ケア用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性に優れた口腔用抗菌剤、口腔ケア用組成物およびこれらを用いた口腔常在菌叢調整方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの口腔内には、７００種を超える極めて多種類の細菌が存在しており、粘膜面に菌叢を形成し、口腔内菌叢バランスを保っている。この口腔内菌叢は、外来性細菌と拮抗することにより、その侵入感染を防止し、抵抗性を付与する機能なども担っている。
しかし、この菌叢中には日和見菌と呼ばれる細菌も存在し、宿主の免疫低下などにより感染症の原因となることがある。とくに、口腔内における常在細菌の増加と遷移は、う蝕や歯周病などの口腔内感染症の原因となるばかりではなく、感染性心内膜炎、心筋梗塞、肺炎、早産や低体重児出産などの全身性疾患を起こす可能性についても報告されている。【０００３】
近年、高齢者の増加と共に、高齢者の口腔感染症の予防および口腔衛生の向上は、極めて重要な課題となっている。とくに要介護高齢者などでは、自立高齢者に比べ口腔内にCandida albicansなどの日和見菌が検出される割合が増えてくることが知られている（非特許文献１）。かかる高齢者において嚥下障害が起こると、日和見菌を含む口腔内細菌が呼吸器系に侵入する機会が増え、重篤な誤嚥性肺炎などを発症する可能性が危惧されている。高齢者の肺炎による死亡の大半が、この誤嚥性肺炎であることから、口腔内を日和見菌の少ない健康的な口腔細菌叢にすることが極めて重要である。【０００４】
これまでに、特許文献１および２において、う蝕や歯周病などの口腔内感染症の予防のために、カテキン類を用いた口腔用組成物が開示され、さらに特許文献３においては、高純度の（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）のポリフェノール成分からなる抗真菌性の口腔ケア組成物が記載されている。
また、特許文献４においては、植物ポリフェノールやバクテリオシンといった抗菌作用を有する物質と保水作用の高い粘性基材などを含有する組成物が記載され、特許文献５においては、所定の割合でカフェイン、シュウ酸、総カテキンおよび茶ポリフェノールを含有する、長期保存に安定な口腔洗浄剤が記載されている。【０００５】
一方で、非病原性の口腔内常在菌の生育に影響を与えることなく、う蝕や歯周病原因菌に対して有効な組成物も研究されている。特許文献６においては、カカオマス中に含まれるココア分由来のポリフェノールおよび遊離脂肪酸類などを有効成分とする抗歯周病菌組成物が記載されている。また、本発明者らによる特許文献７においては、抗菌作用を有するカテキンを保湿作用物質であるキサンタンガムによってジェル化することにより、う蝕原因菌や歯周病原因菌には、高い抗菌活性を示す一方で、口腔内常在菌叢には、とくに大きな影響を与えることなく、口腔内菌叢バランスを崩さず、かつ高い保湿作用を示す組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−９４４号公報
【特許文献２】特許第２９０３２１０号公報
【特許文献３】特開２００９−２６９８９９号公報
【特許文献４】特開２００７−１６０２１号公報
【特許文献５】特開２００９−２１５１８３号公報
【特許文献６】ＷＯ０３／０９９３０４号公報
【特許文献７】特開２０１０−６４９６１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】高田将成、佐藤勉、泉福英信、花田信弘、「自立生活高齢者と要介護高齢者の口腔微生物叢の比較」、口腔衛生学会雑誌、２００４、５４巻３号、１７８−１８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、従来この種の組成物は、最終製品の形態として、粉末タイプであったり、使用時に水などの溶媒を加えてジェル状にするなどに止まり、植物性ポリフェノールなどを含有する組成物の、とくにジェル形態そのものの製品やその長期保存については充分な検討がなされていない。【０００９】
また、特許文献５においては、茶ポリフェノールを高濃度に含有する口腔洗浄剤において、濁りや沈殿などの茶ポリフェノール自体を安定化させることが記載されているものの、ジェル形態などの口腔ケア用組成物自体を保存することや、ましてやカテキンなどの茶ポリフェノールが有する抗菌スペクトルを安定に保持することについては検討がなされていない。【００１０】
一般に、植物性ポリフェノールなどを含む茶抽出物を配合する口腔用抗菌剤を、ジェル形態などの製品とする場合には、製品内で一般細菌などが増殖し易くなることが予想されるものの、その増殖を抑えるために防腐剤などを配合した例は、これまで存在しない。これは防腐剤を用いると、口腔内の常在菌に対しても抗菌作用を示すことが容易に予測されることにあると考えられる。そのため、カテキンなどの植物性ポリフェノールの抗菌効果を維持しながら、最終製品としての長期保存性に優れ、使用性の高い口腔ケア組成物は未だ開発されていない。【００１１】
したがって、本発明は、カテキンの選択的抗菌活性を有する口腔用抗菌剤、すなわち歯周病菌、う蝕原因菌および日和見感染症原因菌などに対して高い抗菌活性を示すが、口腔内常在菌叢に対して、とくに有用菌に対して抗菌活性を示さない口腔用抗菌剤について、その選択的抗菌スペクトルを維持したままに保存安定性を高めることにより、長期保存にも耐え得る口腔ケア組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねる中で、特定の防腐剤などを選択することにより、カテキンを含有する茶抽出物の持つ選択的抗菌作用を損なうことなく長期保存を可能にし得るとの驚くべき知見を得たことに端を発し、さらに検討を進めた結果、一般細菌などの増殖を抑制しつつ、使用にあたっては、口腔内常在菌叢に対して、ほとんど影響を与えず、従来技術よりも保湿効果に優れ、さらには、これらの特長が長期的に安定して発揮されるジェル製剤を完成させるに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の保存安定性に優れた口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物に関する。
［１］パラオキシ安息香酸エチルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、もしくはイソプロピルメチルフェノールから選択される防腐剤、および茶抽出物を含む、口腔用抗菌剤。
［２］茶抽出物が、０．０５重量％〜１．３重量％のカテキンを含有する、［１］に記載の口腔用抗菌剤。
［３］パラオキシ安息香酸エチルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピルが合計で０．０１重量％〜１．０重量％の濃度、フェノキシエタノールが０．１重量％〜１．５重量％の濃度、もしくはイソプロピルメチルフェノールが０．００２５重量％〜０．１重量％の濃度である、［１］または［２］に記載の口腔用抗菌剤。
［４］抗酸化剤をさらに含む、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
［５］抗酸化剤がエリソルビン酸および／またはエリソルビン酸ナトリウムである、［４］に記載の口腔用抗菌剤。
［６］抗酸化剤が０．０１重量％〜１．０重量％の濃度である、［４］または［５］に記載の口腔用抗菌剤。
［７］保湿作用を有する物質をさらに含む、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
［８］保湿作用を有する物質がキサンタンガム、グリセリンまたはプロピレングリコールである、［７］に記載の口腔用抗菌剤。
［９］キサンタンガムが１．０重量％〜５．０重量％の濃度、グリセリンが５．０重量％〜４０重量％の濃度、またはプロピレングリコールが１．０重量％〜２５重量％の濃度である、［８］に記載の口腔用抗菌剤。
［１０］グリセリン、ソルビット液、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される多価アルコールを１種または２種以上で含む、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
［１１］光透過率が、波長８００ｎｍにおいて２〜９５％である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤。
［１２］［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の口腔用抗菌剤を含む、口腔ケア用組成物。
［１３］液剤、ジェル剤、クリーム剤または軟膏剤の形態である、［１２］に記載の口腔ケア用組成物。
［１４］ラミネートチューブ、アルミチューブまたはメンブランチューブに包装される、［１３］に記載の口腔ケア用組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、茶抽出物を含有する口腔用抗菌剤、とくにカテキンを高濃度で含有する口腔用抗菌剤であり、口腔内常在菌に対しては、ほとんど影響を与えないが、う触原因菌などに対しては、選択的に抗菌作用を発揮することができる。したがって、口腔内の常在菌叢を調整し、う触、歯周病および日和見感染などの効果的な予防を可能とする口腔常在菌叢調整能を有する。さらに、かかる抗菌作用を維持したまま、ジェル製剤などの製品の酸化や変色を防止することを可能にするなど、長期間の安定した保存が達成される。【００１５】
本発明においては、カテキンを含む茶抽出物に、特定の防腐剤を所定量配合することにより、極めて簡便に製品中の一般細菌の増殖を抑制しつつ、口腔内常在菌に対しては、ほとんど影響を与えない、口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物の提供を可能とする。【００１６】
また、本発明においては、特定の抗酸化剤を所定量で配合することにより、選択的抗菌効果を有する茶抽出物の酸化に起因する、変色および抗菌作用の減弱化を防止する。そのため、ジェル製剤などの形態であっても、カテキンを含む茶抽出物が有する選択的抗菌スペクトルを維持したまま、長期間の保存が可能な本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物とすることができる。【００１７】
また、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物の保湿作用を向上させるために、キサンタンガム、グリセリンおよびプロピレングリコールなどを適用することで、非常に高い保湿効果を提供することができる。とくに、キサンタンガムおよびグリセリンを併用した場合には、抗菌スペクトルに与える影響が小さく、効率的に保湿効果と抗菌効果を得ることが可能となる。また、本発明においては、所定の粘性を有するジェル製剤とすることで、カテキンを含む茶抽出物の口腔内での滞留時間が延長され、溶液の場合に比較して顕著に高い選択的抗菌活性を提供できる。【００１８】
したがって、本発明は、歯周病菌、う蝕原因菌および日和見感染症原因菌などに選択的な抗菌作用を有しながらも、口腔内常在菌に対して、ほとんど影響を与えず、優れた保湿性も有しつつ、使用に好適な粘度を有するジェル製剤とすることができる。そして、本発明は、長期保存にも耐え得ることから、長期間の継続的な使用にも適している優れた口腔内常在菌調整剤としての効果を有する。そして、本発明は、キシリトールおよびグリセリンなどの多価アルコールを配合することにより、カテキンの有する苦味を格段に改善するため、使用者が不快な苦味を感じることなく、快適に継続して使用できる。【００１９】
また、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、塗布、歯磨き、経口摂取、喫食などの簡便な手法により、口腔内の常在菌叢を調整する方法を提供することも可能となる。【００２０】
さらに、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物、とくに本発明のジェル製剤は、ドラッグデリバリーシステム（Drug Delivery System、ＤＤＳ）としての機能も有し、カテキンを口腔内に徐々に放出させることができる。したがって、長時間であっても口腔内におけるカテキンの抗菌効果を持続させることが可能となる。すなわち、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、（１）口腔内での滞留性、（２）成分の酸化防止、および（３）成分の持続的放出（徐放性）などの有利な効果を同時に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、口腔用抗菌剤の抗菌効果の長期保存安定性を比較した図である。阻止帯直径は、４０℃、３ヶ月間の保存における阻止帯直径を示す。S. sangunis、S. gordoniiおよびS. mitisは口腔常在菌であり、S. mutans、A. naeslundii、S. aureusおよびC. albicansは、口腔病原菌である。
【図２】図２は、口腔用抗菌剤の保湿効果を比較した図である。市販品Ａは、ポリグリセリルメタクリレートを含み、市販品Ｂは、ソルビトールおよびグリセリンを含み、市販品Ｃは、ヒアルロン酸およびトレハロースを含む。
【図３】図３は、抗酸化剤、防腐剤および保湿剤を配合した製剤の選択的抗菌効果を示す図である。対照（Cont.）には主にカテキンとキサンタンガムを配合したジェルを用い、製剤にはさらに抗酸化剤、防腐剤および保湿剤を配合したジェルを用いた。No.1＝F. nucleatum、No.2＝A. actinomycetemcomitans、No.3＝P. intermedia、No.4＝P. gingivalis、No.5＝S. aureus MRSA、No.6＝S. aureus、No.7＝C. albicans、No.8＝A. naeslundii、No.9＝S. mutans、No.10＝E. coli、No.11＝L. casei、No.12＝S. gordonii、No.13＝S. oralis、No.14＝S. sanguinis、No.15＝S. mitis
【図４】図４は、［キサンタンガム＋カテキン］複合体の吸収スペクトルの変化を示す図である。作製直後のジェル（新鮮ジェル）および３７℃嫌気条件下で１日静置したジェル（１日間ジェル）について、それぞれの吸収スペクトルを示す。
【図５】図５は、［キサンタンガム＋カテキン］複合体の抗酸化能を示す図である。カテキン水溶液（1-sol、2-sol、3-sol、4-solおよび5-sol）およびカテキンジェル（1-gel、2-gel、 3-gel、4-gelおよび5-gel）について、吸収スペクトルの１日目から５日目までの経時的変化を示す。
【図６】図６は、口腔用抗菌剤ジェルによるカテキンの徐放性効果を示す図である。それぞれ３０分、１時間、３時間および６時間のＰＢＳ重層後のジェルの抗菌効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は、以下に述べる個々の形態には限定されない。
【００２３】
本発明は、歯周病菌、う蝕原因菌および日和見感染症原因菌には抗菌活性（抗菌作用）を示すが、口腔内常在菌には抗菌活性を示さない口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物であって、有効量の植物ポリフェノール、典型的にはカテキンを含有する。また、本発明は、所定の粘性および保湿作用を有し、さらに長期保存に適した抗酸化作用をも有する。
【００２４】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物においては、抗菌作用を有する茶抽出物、とくにカテキンを高濃度で含有することが好ましい。本発明に用いられる「茶抽出物」は、典型的には茶から抽出された混合物を示すが、カテキンなどの特定のポリフェノールを精製した精製カテキンや、合成したカテキンであってもよい。
また、本発明に用いられる茶抽出物においては、市販の茶抽出物や精製カテキンを用いることができ、例えば、サンフェノンＢＧ−５（太陽化学製）、サンフェノンＢＧ−３（太陽化学製）、カメリアエキス３０Ｓ（太陽化学製）などを用いることができる。
【００２５】
本発明に用いられる「カテキン」は、エピ体、ヒドロキシ体、没食子酸エステル体などを含むものであり、単独で、または組み合わせて用いることができる。例えば、カテキンには、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣｇ）、エピカテキンガレート（ＥＣｇ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピカテキン（ＥＣ）などが含まれる。
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物においては、入手が簡便であること、および風味が好ましいことなどから、混合物としてのカテキン、あるいは精製カテキンを用いることが好ましい。また、合成品、天然物からの抽出物なども用いることができ、これらを２種以上で組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物に含まれる茶抽出物の含有量は、カテキンなどのポリフェノール由来の苦味の影響が小さく、本発明の口腔常在菌叢調整作用が発揮される程度であればよい。カテキンの含有量として、０．０５重量％以上であれば、その効果は十分に期待されるが、好ましくは０．０５重量％〜１．３重量％であり、より好ましくは０．１重量％〜１．２重量％、さらに好ましくは０．１５重量％〜１．０重量％である。
【００２７】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物においては、保湿作用を有する物質を配合することが好ましい。保湿作用を有する物質（保湿剤）としては、キサンタンガム、カラギーナン、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ソルビット液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。これらの保湿作用を有する物質は、単独で、または組み合わせて用いることができ、好ましくは、キサンタンガム、グリセリン、ソルビット液、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから選択される多価アルコールの１種または２種以上の組み合わせである。これら保湿作用を有する物質は、通常の食品添加用のものをそのまま用いることができる。
【００２８】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物に含まれる保湿作用を有する物質、例えばキサンタンガムの含有量としては、口腔内での滞留性や徐放性、保湿効果の観点からの効果が得られればよく、例えば１．０重量％以上であり、好ましくは１．０重量％〜５．０重量％、より好ましくは２．０重量％〜４．０重量％、さらに好ましくは２．５重量％〜３．５重量％である。また、グリセリンの含有量としては、例えば５．０重量％以上であり、好ましくは５．０重量％〜４０重量％、より好ましくは１０重量％〜３０重量％、さらに好ましくは１５重量％〜２５重量％であり、プロピレングリコールの含有量としては、例えば１重量％以上、好ましくは１重量％〜２５重量％、より好ましくは２．５重量％〜２０重量％、さらに好ましくは５重量％〜１５重量％である。また、グリセリンおよびプロピレングリコールは混合して上記濃度で用いてもよく、これらに相当する量で他の保湿剤を添加してもよい。
【００２９】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物には、抗酸化作用を有する物質を配合することが好ましい。抗酸化作用を有する物質（抗酸化剤）としては、エリソルビン酸、アスコルビン酸、トコフェリン酸、酢酸トコフェロール、シクロデキストリンおよびそれらの塩・誘導体などを使用してもよく、とくにエリソルビン酸および／またはエリソルビン酸ナトリウムが好ましい。また、抗酸化剤は、単独で、または組み合わせて用いることができる。これら抗酸化剤は、通常の食品添加用のものをそのまま用いることができる。
【００３０】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物に含まれる抗酸化剤、例えばエリソルビン酸および／またはエリソルビン酸ナトリウムの含有量としては、長期保存における酸化防止の効果が得られればよく、例えば０．０１重量％以上であり、好ましくは０．０１重量％〜１．０重量％、より好ましくは０．０２重量％〜０．５重量％、さらに好ましくは０．０５重量％〜０．１重量％である。また、これに相当する量で他の抗酸化剤を添加してもよい。
【００３１】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物には、防腐作用を有する物質を配合することが好ましい。防腐作用を有する物質（防腐剤）としては、塩化セチルピリジニウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムなどを用いることができる。本発明における好ましい防腐剤は、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノールおよびアルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩から選択される。また、防腐剤は、単独で、または組み合わせて用いることができる。これら防腐剤は、通常の食品添加用のものをそのまま用いることができる。
【００３２】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物に含まれる防腐剤の含有量としては、防腐効果が得られ、雑味を抑えられる程度であればよい。例えば、本発明の防腐剤の含有量として、以下の濃度範囲が挙げられる。
【００３３】
パラオキシ安息香酸エチルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピルでは、好ましくは合計で０．０１重量％〜１．０重量％であり、より好ましくは合計で０．０４重量％〜０．５重量％、さらに好ましくは合計で０．０５重量％〜０．１重量％である。
フェノキシエタノールでは、好ましくは０．１重量％〜１．５重量％であり、より好ましくは０．３重量％〜１．３重量％、さらに好ましくは０．５重量％〜１．０重量％である。
イソプロピルメチルフェノールでは、好ましくは０．００２５重量％〜０．１重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．０９重量％、さらに好ましくは０．０１重量％〜０．０８重量％である。
アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩では、好ましくは０．０３重量％〜０．８重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜０．４重量％、さらに好ましくは０．１重量％〜０．２重量％である。
【００３４】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物には、上記の化合物以外にも、本発明の口腔用抗菌剤の効果やその粘性の状態を阻害しない範囲で、一般的な口腔ケア用組成物に用いられている添加物や、食品に添加される一般的な食品添加物を用いることができる。例えば、キシリトールを０．０２重量％以上で配合することができ、好ましくは０．０２重量％〜４．０重量％、より好ましくは０．３重量％〜３．０重量％、さらに好ましくは０．５重量％〜２．０重量％である。また、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、一般的な口腔ケア用組成物を製造する工程にて適宜製造することができる。
【００３５】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物では、所定の粘性を有していることが好ましく、有効物質の滞留性や徐放性の観点から、Ｂ型粘度計（温度：２０〜２５℃）により測定した場合、好ましくは１０，０００〜５００，０００ｃＰ、より好ましくは５０，０００〜４００，０００ｃＰ、さらに好ましくは、１００，０００〜３００，０００ｃＰの粘度を有する。また、光透過率は、好ましくは波長８００ｎｍにおいて２〜９５％であり、より好ましくは５〜９０％、さらに好ましくは１０〜８０％である。
【００３６】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物では、その剤型として、液剤、ジェル剤、クリーム剤、軟膏剤などの形態を採ることができる。ジェル剤は、投与、摂取、塗布などの取り扱い性や、口腔内での滞留性、徐放性の点からも最も好ましい。また、ジェル剤は、好ましい粘性の範囲を満たすことからも好ましい剤型といえる。
また、チューブ形態での保存に適しており、包装材質として、ラミネート、アルミニウムおよびメンブランなどを使用できるが、好ましくはアルミニウムまたはメンブランである。
【００３７】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物の特徴として、う蝕原因菌、歯周病原因菌や日和見感染症原因菌には高い抗菌活性を示すが、口腔内正常常在菌叢には影響を与えない。したがって、口腔内の菌叢バランスを崩すことがなく、口腔衛生状態を常に良好な状態に調整することができる。
【００３８】
とくに、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、歯周病菌としてPorphyromonas gingivalis、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Prevotella intermedia、およびFusobacterium nucleatumの内の少なくとも一種に対して抗菌活性を示す。
また、う蝕原因菌としてActinomyces naeslundiiおよびStreptococcus mutansの少なくとも一種に対して抗菌活性を示す。
さらに、日和見感染症原因菌として、Candida albicans、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の少なくとも一種に対して抗菌活性を示す。
【００３９】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、口腔内への塗布、歯磨き、飲用（経口摂取）、喫食などの幅広い使用状態および使用場面に応じて適用することができる。例えば、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物を経口摂取する場合、この時の投与量としては、カテキンを基準にすると、１０〜１００ｍｇ相当の量が好ましい。
また、適用時期としては、通常の食事後、あるいは就寝前が好ましく、夕食後就寝前に適用し、何も摂取せずに就寝することがとくに好ましい。
【００４０】
以下の実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、各実施例に限定されるものではない。また、％は重量％を示す。尚、実施例で使用した微生物は次の通りである。株名にＡＴＣＣと記載された菌株は、American Type Culture Collectionから入手した基準株である。株名にＪＣＭと記載された菌株は、独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンターの微生物材料開発室から入手した基準株である。株名にＮＵＤと記載された菌株は、Nihon University School of Dentistryの保有菌株である。株名にＩＦＯと記載された菌株は、The institute for Fermentation, Osakaの保有菌株である。株名にＭＴと記載された菌株は、Osaka University Dental School Hospitalの保有菌株である。そして、Escherichia coli 12D-5203はNihon University School of Dentistryの保有菌株である。
【実施例】
【００４１】
［実施例１］口腔用抗菌剤に用いる包材と抗酸化剤の選定
口腔常在菌叢調整剤としての口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物（他の実施例を含めて「口腔用抗菌剤」と称することもある）には、カテキンの酸化を長期間防止するための適切な抗酸化剤と包材を選定する必要がある。そこで、包材を基本にして各種抗酸化剤を検討した。【００４２】
［実施例１−１］包材として「ラミネート」を選択した場合の口腔用抗菌剤に用いる抗酸化剤の選定
最初に、口腔用抗菌剤に用いる包材として「ラミネート」を用いた場合について、各種抗酸化剤の性能を検討した。
具体的には、キサンタンガム３．５％を含むジェルに対して抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％程度となるように配合した。この基本配合したものをラミネートの包材に封入し、６５℃、２週間の加速試験を実施した。なお、６５℃、７５％ＲＨ、２週間の保存は、室温で３年間の保存に相当する。【００４３】
表１に、実際に検討した抗酸化剤を示した。この検討において、抗酸化剤は単品のみならず、各種の抗酸化剤の組み合わせも検討した。
【表１】
2013100089.tif 000003
【００４４】
表２に、包材として「ラミネート」を使用し、各種の抗酸化剤を配合した場合について、カテキンの酸化を評価した結果を示す。各抗酸化剤の濃度は、口腔常在菌に影響を与えないような低濃度を選択した。また、カテキンの酸化の状態は、色調により評価した。【００４５】
【表２】
2013100089.tif 000004
表２から判るように、包材として「ラミネート」を用いた場合には、ｐＨを下げても、各種の抗酸化剤を使用しても、カテキンの酸化を防ぐことはできなかった。【００４６】
［実施例１−２］包材として「アルミ」を選択した場合の口腔用抗菌剤に用いる抗酸化剤の選定
次に、包材として酸素透過性を強く抑制する「アルミ」を用いた場合について、各種の抗酸化剤の性能を検討した。
具体的な方法は、実施例１−１と同様である。【００４７】
【表３】
2013100089.tif 000005
表３から判るように、利用可能な抗酸化剤は、d：エリソルビン酸＋エリソルビン酸ナトリウム、f：エリソルビン酸＋エリソルビン酸ナトリウム＋トコフェリルリン酸、i：酢酸トコフェロール＋エリソルビン酸＋シクロデキストリンであった。【００４８】
［実施例１−３］包材として「メンブラン」を選択した場合の口腔用抗菌剤に用いる抗酸化剤の選定
「アルミ」の包材は、材質としては硬くて使い勝手が悪いため、使い勝手が比較的良くて柔らかい包材として「メンブラン」を用いた場合について、抗酸化剤の性能を検討した。
具体的方法は、具体的な方法は、実施例１−１と同様である。【００４９】
【表４】
2013100089.tif 000006
表４から判るように、包材として「メンブラン」を使用した場合の最適な抗酸化剤は、d：エリソルビン酸＋エリソルビン酸ナトリウム、f：エリソルビン酸＋エリソルビン酸ナトリウム＋トコフェリルリン酸であった。
したがって、抗酸化剤として、エリソルビン酸＋エリソルビン酸ナトリウムの０．１％配合、あるいはエリソルビン酸＋エリソルビン酸ナトリウム＋トコフェリルリン酸ナトリウムの０．１２５％配合であって、保存チューブ素材として、アルミあるいはメンブランが適することが判った。【００５０】
［実施例２］口腔用抗菌剤に用いる防腐剤の選定
口腔用抗菌剤には、長期保存中の一般細菌の増殖を抑制するための防腐剤を配合する必要がある。しかし、その防腐剤の特性として、保存期間中では一般細菌の増殖を抑制しながら、抗菌剤の使用中では口腔常在菌に対して抗菌作用を示さず、口腔病原菌に対してカテキンによる抗菌作用に影響を与えないような極めて厳しい特性が要求される。ここでは、その選定を検討した。【００５１】
具体的には、キサンタンガム３．５％を含むジェルに対して、抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％程度となるように配合した。この基本配合に表５に示した各種の防腐剤を配合し、抗菌活性を測定した。抗菌活性を測定する際の被験菌は表６に記載した。【００５２】
抗菌作用の測定は、カップ法による寒天拡散法を改良して行った。具体的には、１０ｍｌ ＢＨＩ寒天またはＧＡＭ寒天（１．５％）で平板培地を作成し、その上に２００μｌ供試菌液／１５ｍｌ ＢＨＩ寒天またはＧＡＭ寒天（１％、５５℃）を重層した。この上に滅菌金属ダボを６〜７ヶ所に静置し、培地硬化後、金属ダボを除去した。こうして得られた穴に口腔用抗菌剤（ジェル）２００μｌを添加して、冷蔵庫に１時間保存した。なお、嫌気培養菌の場合には嫌気培養装置のエントランスボックスに３０分間保存した。さらに、この培地を３７℃で２４時間、好気または嫌気条件下で培養を行い、菌体の成育後の阻止帯域の直径を測定した。【００５３】
口腔常在菌に対する抗菌効果として、抗菌効果を示した場合は「＋」、抗菌効果を示さなかった場合は「−」を記載した。
また、口腔病原性に対する抗菌効果として、抗菌効果を示さなかった場合には「−」、抗菌効果を示すものの、防腐剤および抗酸化剤を含まない対照（特許文献７参照）と比較して低い抗菌効果を示した場合には「＋」、対照と同等の明確な抗菌効果を示した場合には「＋＋」、対照よりも強い抗菌効果を示した場合には「＋＋＋」を記載した。
【表５】
2013100089.tif 000007
【００５４】
【表６】
2013100089.tif 000008
【００５５】
抗菌作用について得られた結果を表７および表８に示した。
【表７】
2013100089.tif 000009
【表８】
2013100089.tif 000010
【００５６】
表７および表８の結果から判るように、口腔常在菌（Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ）に対して影響を与えず、カテキンによる口腔病原性菌（Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ）に対する抗菌効果にも影響を与えない至適薬物とその濃度は、フェノキシエタノール（１）の０．５および１．０％、イソプロピルメチルフェノール（２）の０．０１％、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン（５）の０．２％、パラオキシ安息香酸エチル（６）の０．１％、およびパラオキシ安息香酸プロピル（８）の０．１％であった。【００５７】
［実施例３］抗酸化剤および防腐剤の組み合わせとその配合量の選定
口腔用抗菌剤には、長期保存性を確保するために抗酸化剤および防腐剤が配合される。この抗酸化剤および防腐剤が共に配合された場合でも、口腔常在菌に対して抗菌効果を示さず、口腔病原菌に対して抗菌効果を示す組み合わせを見出す必要がある。ここでは、実施例１で選定した抗酸化剤（エリソルビン酸ナトリウム）および実施例２で選定した防腐剤を組み合わせて、種々検討した結果を示す。【００５８】
抗菌効果の測定の具体的な方法は、実施例２と同様である。実際に検討した抗酸化剤と防腐剤の組み合わせを表９に示した。被験菌は表６と同様としたが、Streptococcus oralisは測定しなかった。【００５９】
抗菌効果の比較は、防腐剤および抗酸化剤を含まない組成物（特許文献７参照）を対照として行った。口腔病原性に対する抗菌効果として、抗菌効果を示さなかった場合には「−」、抗菌効果を示すものの、対照と比較して低い抗菌効果を示した場合には「＋」、対照と同等の明確な抗菌効果を示した場合には「＋＋」、対照よりも強い抗菌効果を示した場合には「＋＋＋」を記載した。【００６０】
【表９】
2013100089.tif 000011
【００６１】
【表１０】
2013100089.tif 000012
【００６２】
【表１１】
2013100089.tif 000013
【００６３】
以上の結果から、抗酸化剤としてエリソルビン酸ナトリウム、０．０２％を選定した場合には、防腐剤としてイソプロピルメチルフェノール０．０１％あるいは０．０２％がおおむね対照と同様の結果であり、パラオキシ安息香酸エチル＋パラオキシ安息香酸プロピルの０．１％（各０．０５％）もおおむね対照と同様の結果であった。【００６４】
また、抗酸化剤としてエリソルビン酸ナトリウム、０．０５％を選定した場合には、防腐剤としてフェノキシエタノール０．５％、イソプロピルメチルフェノール０．０１％、またはパラオキシ安息香酸エチル＋パラオキシ安息香酸プロピルの０．１％がおおむね特許文献７と同様の結果であった。【００６５】
さらに、抗酸化剤としてエリソルビン酸ナトリウム、０．１％を選定した場合には、防腐剤としてフェノキシエタノール０．５％、イソプロピルメチルフェノール０．０１％、またはパラオキシ安息香酸エチル＋パラオキシ安息香酸プロピルの０．１％（各０．０５％）がおおむね対照と同様の結果であった。【００６６】
ここでは、所定の抗酸化剤と防腐剤の、所定の濃度の組み合わせで検討したが、これらの結果から、本発明の他の抗酸化剤および防腐剤を適切に選定することにより、口腔常在菌に対して抗菌活性を示さず、口腔内病原性の細菌および真菌に対して広範囲の抗菌スペクトルを示す組み合わせを見い出せることも示唆された。【００６７】
［実施例４］口腔用抗菌剤の抗菌効果の選択性
実施例３において、口腔用抗菌剤中に配合される抗酸化剤および防腐剤とその配合量が、口腔常在菌３種、口腔病原性菌４種の合計７種の菌株で選定された。そこで、これらの処方が対照と同様の広い選択的な抗菌効果を示すかを検討した。被験菌として、代表的な口腔常在レンサ球菌およびEscherichia、歯周病原菌、Candida、Staphylococcusなど、表１２に記載する計１６菌株を用いた。【００６８】
具体的には、キサンタンガム３．５％を含むジェルに対して、抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％程度となるように配合した。また、カテキンの劣化を防ぐために抗酸化剤としてエリソルビン酸ナトリウムを０．０５％、防腐剤としてパラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルを合計で０．１％配合した。防腐剤および抗酸化剤を含まない組成物（特許文献７参照）を対照とした。【００６９】
【表１２】
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【００７０】
抗菌作用の測定は、実施例２と同様に、カップ法による寒天拡散法を改良して行った。その結果、本発明の口腔用抗菌剤は、実際に検討した全部の病原性を有する原因菌に対して優れた抗菌効果（抗菌作用）を示した。すなわち、多くの口腔細菌と共凝集能が高く、歯垢蓄積に重要なActinomycesおよびFusobacteriumに対して顕著な発育阻止活性（作用）が認められた。また、う蝕原因菌のStreptococcus mutans、歯周病原菌、CandidaおよびStaphyliococcus、ＭＲＳＡに対しても明確な発育阻止活性が認められた。【００７１】
さらに、本発明の口腔用抗菌剤は、正常な口腔環境維持に極めて重要なS.sanguinis、S.oralis、 S.gordoniiおよびS.mitisに対して発育阻止作用は認められなかった。
したがって、本発明の口腔用抗菌剤は、口腔常在菌に対して影響を与えず、う蝕、歯周病およびCandida症などの原因菌に対してのみ抗菌効果を有することが認められ、とくに優れた口腔常在菌叢調整能を有することが示された。【００７２】
［実施例５］ 口腔用抗菌剤の抗菌効果の長期保存安定性
本発明の口腔用抗菌剤では、その抗菌効果（特性）が長期保存でも安定に維持されることが必要とされる。そこで、実施例１−３で選定された抗酸化剤および防腐剤を配合した口腔用抗菌剤をメンブランの包材で保存したものについて、長期保存安定性を検討した。【００７３】
具体的には、実施例４で用いた基本配合について、加速試験として４０℃、ＲＨ７５％、３ヶ月（室温、１年６ヶ月相当）保存し、その後の抗菌活性を測定した。なお、対照にはカテキンを含まないジェルを用いた。被験菌には、口腔常在菌としてS.sanguinis、S.gordoniiおよびS.mitis、病原菌としてS.mutans、A.naeslundii、S.aureusおよびC.albicansを用いた。抗菌作用の測定は、実施例２と同様にし、菌体の成育後の阻止帯域の直径を測定することにより、阻害活性を調べた。また、当該口腔用抗菌剤の包材としてメンブラン包材を用いた。【００７４】
抗菌作用について得られた結果を図１に示した。
図１から判るように、本発明の口腔用抗菌剤は病原性を有する原因菌、S.mutans、A.naeslundii、S.aureus、C.albicansに対して発育阻止活性を維持した一方で、口腔常在菌であるS.sanguinis、S.gordoniiおよびS.mitisに対して発育阻止作用は認められなかった。【００７５】
したがって、特定の抗酸化剤および防腐剤、そして、２つの薬剤の組み合わせとその配合量を選定することにより、口腔用抗菌剤の選択的な抗菌効果を長期間安定に保つことを可能とした。【００７６】
［実施例６］口腔用抗菌剤の物性の長期保存安定性
本発明の口腔用抗菌剤では、その物性が長期保存でも維持されることが必要とされる。そこで、加速試験として４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月（室温、１年６ヶ月相当）保存し、その後の匂い、色、ジェル状態、さらにｐＨを測定した。【００７７】
具体的には、実施例４で用いた基本配合に対して、香料としてトロピカルフルーツを０．０９％で配合したものを用いた。なお、当該口腔用抗菌剤の包材としてアルミおよびメンブランを用いたものについて長期保存安定性を検討した。【００７８】
物性について得られた結果を表１３に示した。
【表１３】
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【００７９】
表１３および実施例４および５から判るように、本発明の配合では、選択的な抗菌効果の生物学的特性と、匂い、色、ジェル状態およびｐＨの物理学的特性は、長期保存しても、ほとんど変化が認められなかった。【００８０】
［実施例７］カテキンの苦味に対するキシリトールのマスキング効果
本発明の口腔用抗菌剤には、カテキンが抗菌剤として配合されている。しかし、カテキンのみの配合であると苦味が強く、実際の使用に際して長期間の繰り返しの口腔内塗布などには難点があった。そこで、カテキンの苦味をマスキングするため、キシリトールの効果を検討した。【００８１】
具体的には、対照としてカテキン含量が０．２７５％のジェル（特許文献７参照）、および実施例４で用いた基本配合に対して、カテキン含量を１．０％とし、さらにグリセリンを２０％およびキシリトールを１％で配合したもの、ならびにグリセリンを２０％で配合し、キシリトールを配合しないものをそれぞれ調製した。これら３種の口腔用抗菌剤を用いて、マスキング効果を健常成人の５人で官能評価した。官能評価の項目は、口に含んだ際の香り、苦味、風味全般とした。官能評価で得られた結果を表１４に示した。【００８２】
【表１４】
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【００８３】
表１４から判るように、本発明の口腔用抗菌剤に対して、グリセリンを２０％で配合することにより、カテキン含量を１．０％に増量しても、ある程度苦味をマスキングできた。そして、本発明の口腔用抗菌剤に対して、グリセリン２０％と共に、キシリトールを１．０％で配合すると、さらにカテキンの苦味をマスキングできた。【００８４】
［実施例８］口腔用抗菌剤の保湿効果
特許文献７では、口腔用抗菌剤の保湿効果を有する成分としてキサンタンガムを配合しているが、さらに口腔用抗菌剤の保湿効果をさらに高めるため、グリセリンとプロピレングリコールを配合させたものを調製し、その保湿効果を測定した。【００８５】
具体的には、実施例４に用いた基本配合に対して、グリセリンとプロピレングリコールを合計して３０％配合させたもの（試験サンプル）を調製し、その保湿効果を測定した。
比較対照として、口腔保湿効果を訴求している市販品Ａ、Ｂ、Ｃを用い、陰性対照として、精製水を用いた。【００８６】
保湿作用の測定は、以下の手順で行った。
環境試験室（室温２０℃）内で、健常人（５人）の前腕部の左右合計６ヶ所を用いて、上記の試験サンプルを評価した。
１．環境試験室の入室から３０分後に、ＳＫＩＣＯＮ−２００（IBS、Hamamatsu、Japan）を用いて、試験サンプルの各塗布予定部所の角質水分量を測定した。（０ ｈｒ）
２．試験サンプルを各塗布部所に０．０２ｇで塗布した。
３．各塗布予定部所に塗布してから１、３、５時間経過後に、角質水分量を測定した。（１ ｈｒ、３ ｈｒ、５ ｈｒ）
４．比較対照として、試験サンプルの未塗布部所でも同様に、角質水分量を測定した。
５．初期値（０ ｈｒ）に対する経過時間毎の角質水分変化量を算出し、保湿効果とした。【００８７】
保湿作用について得られた結果を図２に示した。図２から判るように、特許文献７に記載の保湿剤であるキサンタンガムに、グリセリンおよびプロピレングリコールを加えた口腔用抗菌剤は、何れの市販品（口腔保湿製品）よりも高い保湿効果を示した。【００８８】
［実施例９］抗酸化剤、防腐剤および保湿剤を配合した製剤の選択的抗菌効果 
カテキンおよびキサンタンガムを配合した口腔用抗菌剤ジェルに、抗酸化剤、防腐剤さらには保湿剤を配合した本発明の選択的抗菌効果を、抗酸化剤、防腐剤および保湿剤を含まないジェル（特許文献７参照）と比較して検討した。【００８９】
具体的には、対照（Cont.）として、キサンタンガム３．５％を含むジェルに抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％程度となるように配合したものを用いた。本発明の製剤としては、上記対照にカテキンの劣化を防ぐために抗酸化剤としてエリソルビン酸ナトリウムを０．０５％、防腐剤としてパラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを合計で０．１％配合した。さらに、保湿剤としてグリセリンとプロピレングリコール３０％配合した。【００９０】
被験菌として、代表的な口腔常在レンサ球菌およびEschericha、歯周病原菌、Candida、Staphylococcusなど、表１５に記載する計１５菌株を用いた。
【表１５】
2013100089.tif 000017
【００９１】
抗菌作用の測定は、実施例２と同様に、カップ法による寒天拡散法を改良して行った。得られた結果を図３に示す。図３に示されるとおり、本発明の口腔用抗菌剤である製剤は、対照（特許文献７参照）とほぼ同様に、使用したすべての病原性を有する菌に対して優れた抗菌効果を示した。
すなわち、多くの口腔細菌と共凝集能が高く、歯垢蓄積に重要なNo.8（A. naeslundii ）および歯周病原菌であるNo.1（F. nucleatum）に対して顕著な発育阻止作用が認められた。また、う蝕原因菌のNo.9（S. mutans）、歯周病原菌であるNo.2（A. actinomycetemcomitans）、No.3（P. intermedia）、No.4（P. gingivalis）、日和見感染症原因菌であるNo.5（ＭＲＳＡ）、No.6（S. aureus）、および、カンジダ症の原因菌である No.7（C. albicans）、においても明確な発育阻止活性が見られた。一方で、本発明の口腔用抗菌剤は、正常な口腔環境維持に極めて重要なNo.12（S. gordonii）、No.13（S. oralis）、No.14（S. sanguinis）およびNo.15（S. mitis）に対して発育阻止活性は認められなかった。【００９２】
したがって、本発明の保存安定性に優れた口腔用抗菌剤は、保湿剤などを添加した場合であっても口腔常在菌に対して影響を与えることなく、う蝕、歯周病およびCandida症などの原因菌に対してのみ選択的に抗菌効果を示し、優れた口腔常在菌叢調整能を有することが示された。【００９３】
［実施例１０］カテキンの酸化に対するキサンタンガムの保護効果
本発明の口腔用抗菌剤中のカテキンは、長期保存でも安定であるが（実施例５および６）、未開封時の長期保存だけではなく、開封した場合や、口腔内塗布した場合も容易に酸化されないことが好ましい。【００９４】
その観点から、本発明の口腔用抗菌剤中に配合されているキサンタンガムについて、製剤中のカテキンに対する抗酸化能を検討した。比較対照としてカテキン水溶液を用い、カテキンの酸化を促進するために硫酸鉄を添加した。カテキンの酸化を３５０ｎｍから６５０ｎｍの吸収スペクトルで評価した。【００９５】
１．キサンタンガム＋カテキン複合体の形成
最初にキサンタンガムがカテキンと複合体を形成し、吸収スペクトルを変化させることが予想されたことから、［キサンタンガム＋カテキン］複合体の吸収スペクトル変化を確認した。
キサンタンガム３．５％を含むジェルに対して、抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％となるように配合した。ただし、水は脱気したものを使用した。硫酸鉄は、反応液中０．１７ｍＭとなるように添加した。【００９６】
（１）［キサンタンガム＋カテキン］複合体の吸収スペクトル変化
硫酸鉄含有カテキンジェルおよび非含有カテキンジェルを作製し、それぞれの作製直後のジェルおよび３７℃嫌気条件下で１日静置したジェルの吸収スペクトルを測定した。その結果を図４に示す。【００９７】
硫酸鉄含有および非含有のカテキンジェルは、ジェル作製直後では同様のスペクトルを示した。１日嫌気条件下で静置すると、硫酸鉄含有および非含有のカテキンジェルは４４０ｎｍから４９０ｎｍ近傍に大きな吸収増加を示したが、両者間にスペクトルの変化は認められなかった。この水溶液は脱気したものであり、硫酸鉄の存在に関らずに吸収増加を示したことから、この吸収スペクトルの変化は、［キサンタンガム＋カテキン］複合体の形成によるものと考えられる。【００９８】
（２）［キサンタンガム＋カテキン］複合体の酸化に対する保護効果
キサンタンガム３．５％を含むジェルに対して、抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％となるように配合した。硫酸鉄は、反応液中０．１７ｍＭとなるように添加した。ただし、水は脱気しなかった。【００９９】
カテキン水溶液およびカテキンジェルを作製し、３７℃で１、２、３、４および５日間インキュベーションし、その際の吸収スペクトルを測定した。ただし、カテキン水溶液には、吸収スペクトルを測定する直前にキサンタンガムを３．５％になるように添加した。各吸収スペクトルを図５に示す。【０１００】
キサンタンガムおよびカテキンを含むジェルは、ジェル作製１日後では、［キサンタンガム＋カテキン］複合体を形成して吸収スペクトルを変化させたが、その後１日から５日までその吸収スペクトルはほとんど変化しなかった（1-gel、2-gel、 3-gel、4-gelおよび5-gel）。一方、カテキン水溶液の吸収スペクトルは、１日から５日まで経時的に変化した（1-sol、2-sol、3-sol、4-solおよび5-sol）。これらの結果から、［キサンタンガム＋カテキン］複合体が形成（ジェル化）されることにより、溶存酸素によるカテキンの酸化を抑制（保護）することが示された。【０１０１】
［実施例１１］キサンタンガムのカテキン徐放性効果
本発明の口腔用抗菌剤は、口腔内に塗布した後、口腔内に滞留しながらカテキンを放出して活性を示すことが好ましい。ジェルからのカテキンが一過性であるのか、持続的に放出しているかを（徐放性）、ジェルの抗菌効果から検討した。【０１０２】
前述のとおり、キサンタンガム３．５％を含むジェルに対して、抽出カテキンおよび精製カテキン（商品名：カメリアエキス３０Ｓ、カメリアエキスＭＪおよびサンフェノンＢＧ−３）をカテキン量として０．２７５％となるように配合した。このジェルを１２穴のマイクロタイタープレートのウェル（直径２３ｍｍ）に３ｍｌずつ入れ、そのジェルの上に３ｍｌのＰＢＳ（リン酸バッファー）を重層して静置した。静置した後、３０分、１時間、３時間および６時間後に重層したＰＢＳを除去し、ジェルの抗菌効果を評価した。抗菌作用の測定は、実施例２と同様に、カップ法による寒天拡散法を改良して行った。被験菌はS.mutans を用いた。結果を図６に示す。【０１０３】
ジェル中のカテキンはＰＢＳ中に放出されていくところ、一過性に放出された場合にはＰＢＳ重層後のジェルの抗菌効果は経時的に低下すると考えられる。しかし、図６に示すように、抗菌効果は少なくとも６時間まで一定の抗菌効果を示したことから、ジェルからカテキンが持続的に放出されているものと判断される。したがって、本発明の口腔用抗菌剤ジェルは、カテキンを徐々に水溶液中に放出する徐放性効果を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、塗布、歯磨き、経口摂取、喫食などの簡便な手法で適用することにより、当該製剤の選択的抗菌効果および保湿効果により、とくに、介護を必要とするような高齢者の口腔清浄を補助するための、短時間で効率のよい、口腔ケア用ジェルおよび口腔ケア法を提供することができ、さらに、保湿効果も付与することができる。また、本発明の口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物は、従来技術には無い長期保存安定性に優れるという特長を有していることから、長期保存可能な高品質の製品として提供できる。【０１０５】
また、本発明のジェルは、キサンタンガムを用いたカテキンのドラッグデリバリーシステム（Drug Delivery System、ＤＤＳ）としても有用である。すなわち、（１）口腔内での滞留性が期待できること（特許文献７）だけではなく、（２）滞留したジェル内のカテキンは体液などによる酸化（抗菌効果の消失）から保護される（実施例１０）。さらに、（３）滞留したジェルからカテキンが持続的に放出される（徐放性）（実施例１１）。したがって、本発明は、上記３点を介した新規のＤＤＳを利用した口腔用抗菌剤としての産業上の利用可能性も有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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