(57)【要約】  本発明は、Ｅｇ５阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用な新規化合物を提供することを目的とする。本発明は、下記一般式（Ｉ）［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］で表される化合物又はその塩に関する。【化１】2013141264.tif 000020
2013141264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2013141264.tif 000016
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｒが塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、ＡがＣＨ２である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥｇ５阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項８】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする癌治療方法。
【化２】
2013141264.tif 000017
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【請求項９】
癌治療のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
【化３】
2013141264.tif 000018
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【請求項１０】
抗腫瘍剤を製造するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
【化４】
2013141264.tif 000019
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｅｇ５阻害作用を有する新規なシステイン誘導体及びその塩、並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物、Ｅｇ５阻害剤、抗腫瘍剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｇ５（ＫＳＰ）はモータータンパクの一種であり、がん細胞の細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持及び紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１）。【０００３】
Ｅｇ５を阻害することにより、がん細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。【０００４】
Ｅｇ５阻害作用を有するシステイン誘導体としては、例えば、特許文献１又は２記載のＳ−トリチル−ｌ−システイン誘導体が知られているが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性については記載されているものの、より臨床モデルに近いｉｎ  ｖｉｖｏでの評価は全く示されておらず、医薬としての有用性については未知数である。【０００５】
また、特許文献３には、特定のシステイン誘導体がグリシントランスポーター阻害作用を有し、神経系の疾患治療剤として有用である旨の記載があるが、Ｅｇ５阻害作用による抗腫瘍剤としての有用性については全く記載がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２００５／０６１７０７号
【特許文献２】国際公開２００８／１１４５０５号
【特許文献３】国際公開９９／４１２２７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ，１９９５，８３，１１５９−１１６９
【非特許文献２】Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，８，９０３−９１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前記のように、Ｅｇ５阻害剤は様々な癌腫に対して治療効果が期待されているが、Ｅｇ５阻害活性が強力かつｉｎ  ｖｉｖｏ有効性が明らかなシステイン誘導体は見出されていないのが現状である。【０００９】
従って、本発明の課題は、Ｅｇ５阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の置換基を有するシステイン化合物がＥｇ５に対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。【００１２】
【化１】
2013141264.tif 000003
【００１３】
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
２．一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である前項１記載の化合物又はその塩。
３．一般式（Ｉ）中、Ｒが塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である前項１又は２記載の化合物又はその塩。
４．一般式（Ｉ）中、ＡがＣＨ２である前項１〜３のいずれか１記載の化合物又はその塩。
５．前項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥｇ５阻害剤。
６．前項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
７．前項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
８．下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を対象に投与することを特徴とする癌治療方法。【００１４】
【化２】
2013141264.tif 000004
【００１５】
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
９．癌治療のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。【００１６】
【化３】
2013141264.tif 000005
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］【００１７】
１０．抗腫瘍剤を製造するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。【００１８】
【化４】
2013141264.tif 000006
【００１９】
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、Ｅｇ５阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。【００２１】
本発明化合物又はその塩は、優れたＥｇ５阻害活性を有し、且つ癌細胞増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本願明細書において「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
【００２３】
本願明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基等が挙げられる。これらの中でも好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり、より好ましくはメチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２４】
本願明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好ましくはメトキシ基である。
【００２５】
一般式（Ｉ）中、Ｒとしては、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基であり、より好ましくは塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基であり、特に好ましくは塩素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である。
【００２６】
一般式（Ｉ）中、Ａとしては、好ましくはＣＨ２である。
【００２７】
具体的な好適な本発明化合物としては、以下のものが例示できる。
（１）Ｓ−［５−（４−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（２）Ｓ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（３）Ｓ−［５−（４−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（４）Ｓ−［５−（４−メトキシフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（５）Ｓ−｛５−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（６）Ｓ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｄ−システイン（７）Ｓ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−ＤＬ−システイン（８）Ｓ−｛１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル｝−Ｌ−システイン（９）Ｓ−｛１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル｝−Ｌ−システイン
【００２８】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記反応式で表される製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
【００２９】
【化５】
2013141264.tif 000007
【００３０】
前記反応式中、Ｘは脱離基を表し、Ａ、Ｒは前記と同義である。
【００３１】
前記反応式中において、Ｘで表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基は、そのＣ１−Ｃ６アルキル部分は前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基と同義であり、その置換基としてはハロゲン原子が挙げられ、例えば、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【００３３】
アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分としては、例えば、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。炭素数６〜１４のアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基およびトルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【００３４】
アリールスルホニルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびニトロ基等が挙げられる。
【００３５】
以下、工程に分けて説明する。
（工程ａ）
工程ａは、下記反応工程式に示すように、式（ＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩ）］と式（ＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩＩ）］と反応させることにより、式（ＩＶ）で表される化合物［以下、アルコール体（ＩＶ）］を得る工程である。
【００３６】
【化６】
2013141264.tif 000008
【００３７】
前記反応工程式中、Ｘは脱離基を表し、Ａ、Ｒは前記と同義である。
【００３８】
具体的には、化合物（ＩＩ）を、適当な不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬類もしくはグリニヤー試薬類で処理し、次いで１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン［化合物（ＩＩＩ）］と反応させることにより、アルコール体（ＩＶ）を得る。
【００３９】
工程（ａ）において、反応温度は、通常、−８０〜１００℃であることが好ましく、より好ましくは−８０〜５０℃である。反応時間は、通常、１時間〜２日間であることが好ましく、より好ましくは６〜２４時間である。化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１〜２０モル用いることが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
【００４０】
このようにして得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿若しくはクロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【００４１】
（工程ｂ）
工程ｂは、下記反応工程式に示すように、上記工程ａで得られたアルコール体（ＩＶ）とシステインを、酸触媒の存在下で反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００４２】
【化７】
2013141264.tif 000009
【００４３】
前記反応工程式中、Ａ、Ｒは前記と同義である。
【００４４】
酸触媒の酸としては、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、並びに四塩化チタン、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００４５】
酸の使用量は、アルコール体（ＩＶ）１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましい。システインは、アルコール体（ＩＶ）１モルに対して、１〜２０モル用いることが好ましく、１〜１０モル用いることがより好ましい。
【００４６】
反応温度は、通常、０〜１００℃であることが好ましく、０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、通常、０．５時間〜２日間であることが好ましく、１〜１２時間がより好ましい。
【００４７】
本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。
【００４８】
本発明化合物の塩とは、製薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味する。例えば、カルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩、又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００４９】
前記塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００５０】
前記酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩および過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば、酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えば、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００５１】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、鏡像異性体または回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【００５２】
前記異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
【００５３】
本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【００５４】
本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓおよび１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
【００５５】
本発明化合物又はその塩のプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。
【００５６】
また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
【００５７】
本発明化合物又はその塩は、優れたＥｇ５阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍および中皮腫等が挙げられる。血液癌としては、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病等が挙げられる。
【００５８】
本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤および貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００５９】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤若しくは着色剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤若しくは無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤または安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００６０】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤または矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤等を製造することができる。
【００６１】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤または局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
【００６２】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが好ましい。
【００６３】
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり好ましくは０．０５〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００６４】
本発明の化合物またはその塩による治療の対象としては、ホ乳動物が好ましい。ホ乳動物としては、例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ネコ、イヌ、ブタ、ヤギ、ウマまたはウシ等が挙げられ、ヒトが特に好ましい。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【００６６】
実施例１
Ｓ−［５−（４−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（化合物１）の合成
市販の１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３．８３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−８０℃に冷却し、２．７６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（７．２５ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液に市販の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４．１７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（４−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（４．８６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）として得た（収率７６％）。物性値を以下に示す。【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（１Ｈ，ｓ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０−７．３１（６Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．【００６８】
上記で得られた５−（４−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．９６２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣に、１０％酢酸ナトリウム水溶液をｐＨが６になるまで加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物（０．８６９ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を無色粉末として得た（収率６８％）。物性値を表１に示す。【００６９】
実施例２
Ｓ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（化合物２）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（６．９６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）として得た（収率９８％）。物性値を以下に示す。【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（１Ｈ，ｓ），２．７０−２．８９（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７１】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．３４８ｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．４００ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）として得た（収率８９％）。物性値を表１に示す。【００７２】
実施例３
Ｓ−［５−（４−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（化合物３）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−４−メチルベンゼン（３．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−（４−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（５．９８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）として得た（収率９６％）。物性値を以下に示す。【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７４】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−（４−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．９０１ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．４９６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）として得た（収率４１％）物性値を表１に示す。【００７５】
実施例４
Ｓ−［５−（４−メトキシフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（化合物４）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５．６１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）から５−（４−メトキシフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（６．９８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）として得た（収率７４％）。物性値を以下に示す。【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．３２（４Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７７】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−（４−メトキシフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．９４９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．３６５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）として得た（収率２９％）。物性値を表１に示す。【００７８】
実施例５
Ｓ−｛５−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（化合物５）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−４−（ｔ−ブチル）ベンゼン（４．２６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（５．８６ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）として得た（収率８６％）。物性値を以下に示す。【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｓ），２．６７−２．９６（４Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（６Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．【００８０】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．３４２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２４５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）として得た（収率５５％）。物性値を表１に示す。【００８１】
実施例６
Ｓ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｄ−システイン（化合物６）の合成
実施例２の製法に準じて、Ｌ−システインの代わりにＤ−システイン（０．１２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を無色粉末（０．４０９ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）として得た（収率９１％）。物性値を表１に示す。【００８２】
実施例７
Ｓ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−ＤＬ−システイン（化合物７）の合成
実施例２の製法に準じて、Ｌ−システインの代わりにＤＬ−システイン（０．１２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を無色粉末（０．３５５ｇ，０．７７６ｍｍｏｌ）として得た（収率７９％）。物性値を表１に示す。【００８３】
実施例８
Ｓ−｛１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル｝−Ｌ−システイン（化合物８）の合成
実施例２の製法に準じて、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わりに６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オン（２．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オールを無色粉末（２．９８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）として得た（収率８０％）。物性値を以下に示す。【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（１Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．１３−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．【００８５】
実施例２の製法に準じて、上記で得られた１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オール（０．５５５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１８２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．６７５ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）として得た（収率９５％）。物性値を表１に示す。【００８６】
実施例９
Ｓ−｛１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル｝−Ｌ−システイン（化合物９）の合成
実施例２の製法に準じて、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わりに６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン（１．５０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を用いて、１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オールを無色油状物質（２．５４ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）として得た（収率９９％）。物性値を以下に示す。
ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ−Ｈ］＋．【００８７】
実施例２の製法に準じて、上記で得られた１１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オール（１．２５ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（１．２８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡黄色粉末（１．３３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）として得た（収率８３％）。物性値を表１に示す。【００８８】
なお、表１においては、下記化学式で表される化合物について記載する。【００８９】
【化８】
2013141264.tif 000010
【００９０】
【表１】
2013141264.tif 000011
【００９１】
比較例１
Ｓ−（５−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−Ｌ−システイン（比較化合物１）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモベンゼン（１．５７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から５−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（２．１５ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）として得た（収率７５％）。物性値を以下に示す。【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６１−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（７Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．【００９３】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．２８６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２９２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）として得た（収率７５％）。物性値を表２に示す。【００９４】
比較例２
Ｓ−［５−（３−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（比較化合物２）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（３．８３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−（３−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（４．６１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）として得た（収率７２％）。物性値を以下に示す。【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（１Ｈ，ｓ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．３１（８Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．【００９６】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−（３−クロロフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．３２１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２４２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）として得た（収率５７％）。物性値を表２に示す。【００９７】
比較例３
Ｓ−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（比較化合物３）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（６．８０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）として得た（収率９６％）。物性値を以下に示す。【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（１Ｈ，ｓ），２．７０−２．８７（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．【００９９】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．３５０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２６２ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）として得た（収率５７％）。物性値を表２に示す。【０１００】
比較例４
Ｓ−［５−（２−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−Ｌ−システイン（比較化合物４）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−２−メチルベンゼン（３．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−（２−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（４．９９ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）として得た（収率８３％）。物性値を以下に示す。【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｓ），２．６８−２．８７（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（２Ｈ，ｍ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１０２】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−（２−メチルフェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．３００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２１２ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）として得た（収率５３％）。物性値を表２に示す。【０１０３】
比較例５
Ｓ−｛５−［ビフェニル−４−イル−］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（比較化合物５）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−４−（フェニル）ベンゼン（４．６６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−［ビフェニル−４−イル−］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（４．９６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）として得た（収率６９％）。物性値を以下に示す。【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（１Ｈ，ｓ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１０５】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−［ビフェニル−４−イル−］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（１．０９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．３６７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．８６６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）として得た（収率６２％）。物性値を表２に示す。【０１０６】
比較例６
Ｓ−｛５−［４−（フェノキシ）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−Ｌ−システイン（比較化合物６）の合成
実施例１の製法に準じて、市販の１−ブロモ−４−（フェノキシ）ベンゼン（４．９８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から５−［４−（フェノキシ）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールを無色粉末（６．６６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）として得た（収率８８％）。物性値を以下に示す。【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（１Ｈ，ｓ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），６．８４−７．３３（１５Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１０８】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた５−［４−（フェノキシ）フェニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（０．３７８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２４４ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）として得た（収率５１％）。
物性値を表２に示す。【０１０９】
比較例７
Ｓ−｛９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル｝−Ｌ−システイン（比較化合物７）の合成
実施例１の製法に準じて、１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わりに市販のチオキサンテン−９−オン（２．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オールを無色粉末（２．９９ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）として得た（収率８３％）。物性値を以下に示す。【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１１１】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オール（０．３５８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．１０８ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）として得た（収率２３％）。物性値を表２に示す。【０１１２】
比較例８
Ｓ−｛９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−イル｝−Ｌ−システイン（比較化合物８）の合成
実施例１の製法に準じて、１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わりに市販のキサンテン−９−オン（１．９６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オールを無色粉末（３．００ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）として得た（収率８８％）。物性値を以下に示す。【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２８−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（４Ｈ，ｍ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１１４】
実施例１の製法に準じて、上記で得られた９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オール（０．３４２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２０１ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）として得た（収率４５％）。物性値を表２に示す。【０１１５】
比較例９
Ｓ−｛１２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チオシン−１２−イル｝−Ｌ−システイン（比較化合物９）の合成
市販のチオサリチル酸（１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および臭化フェネチル（２．７７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え還流しながら1時間撹拌した。反応液を濃縮した後に、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］安息香酸を無色粉末（２．０８ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）として得た（収率８１％）。物性値を以下に示す。【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０１−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．５２（８Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１１７】
上記で得られた２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］安息香酸（０．２５８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）に市販のポリリン酸（１０ｇ）を加え１０５℃にて１２時間加熱撹拌した。さらに反応液を１２５℃にて２時間加熱撹拌した後で室温にもどし、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，３−ジヒドロ−９Ｈ−４，８−（メテノ）−１−ベンゾチアシクロウンデシン−９−オンを無色粉末（０．１６２ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）として得た（収率６７％）。物性値を以下に示す。【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７６−２．８４（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１１９】
製造例１に準じて、上記で得られた２，３−ジヒドロ−９Ｈ−４，８−（メテノ）−１−ベンゾチアシクロウンデシン−９−オン（０．７２０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）と市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．６７２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）から９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−４，８−（メテノ）−１−ベンゾチアシクロウンデシン−９−オールを無色粉末（０．６８２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）として得た（収率５９％）。物性値を以下に示す。【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２８（８Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（４Ｈ，ｍ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２１】
製造例１に準じ、上記で得られた９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−４，８−（メテノ）−１−ベンゾチアシクロウンデシン−９−オール（０．３８６ｇ，１．００ｍｍｏｌ） およびＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から標記化合物を無色粉末（０．２９２ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）として得た （収率６０％）。物性値を表２に示す。【０１２２】
比較例１０
Ｓ−｛ジフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−システイン（比較化合物１０）の合成
市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（４．０４ｍＬ，１０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液にベンゾフェノン（１．７３ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを無色粉末（２．２８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）として得た（収率７３％）。物性値を以下に示す。【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２４】
実施例１に準じ、上記で得られたジフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（０．３２８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＬ−システイン（０．１２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から表記化合物を無色粉末（０．１５１ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）として得た（収率３５％）。物性値を以下に示す。【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．９８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＥＳ−ＭＳ（ＥＳＩ，＋）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ２１＋５０．０（ｃ０．００２２，ＭｅＯＨ）【０１２６】
なお、表２においては、下記化学式で表される化合物について記載する。【０１２７】
【化９】
2013141264.tif 000012
【表２】
2013141264.tif 000013
【０１２８】
試験例１  Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害試験
本試験は、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、９、９８９−９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。各種濃度となるように調整した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調整）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で３０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。【０１２９】
反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチュブリンタンパク質から調整したマイクロチューブルを含ませた。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（Ｐｒｏｍｅｇａ社；Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ  ａｓｓａｙ）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。【０１３０】
試験結果は、ＡＴＰの加水分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。結果を表３に示す。【０１３１】
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝１００×（Ｌ０−Ｌｃｈｅｍ）／（Ｌ０−ＬＤＭＳＯ）Ｌ０：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量Ｌｃｈｅｍ：試験サンプルを添加した場合の発光量ＬＤＭＳＯ：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量【０１３２】
試験例２  細胞増殖阻害試験
ヒト大腸がん由来ＨＣＴ−１１６細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ社）を含有したＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業株式会社）を培養培地として、９６穴プレートで３０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で２０時間培養した。各ウエルに、各濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地溶液を添加し、培養を継続した。【０１３３】
３日間培養後の生細胞数をＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ社；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。【０１３４】
細胞増殖スコア（％）＝１００×ＭＳ／ＭＤＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度【０１３５】
試験結果は、細胞増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。結果を表３に示す。【０１３６】
【表３】
2013141264.tif 000014
【０１３７】
表３に示すように、化合物１〜４および６〜９は、比較化合物１〜１０と比較して、強いＥｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害作用と強い細胞増殖抑制作用を示した。化合物１と比較化合物２、化合物２と比較化合物３、化合物３と比較化合物４の結果から置換基の位置が２位又は３位より４位の方がＡＴＰａｓｅ阻害作用および細胞増殖作用が強いことがわかった。【０１３８】
比較化合物５又は６の結果からわかるように、置換基の分子量が比較的大きいフェニル基、フェノキシ基ではＡＴＰａｓｅ阻害作用および細胞増殖作用が減弱する傾向であった。また、化合物７又は８と、比較化合物７、８又は９の結果からわかるように、２つのベンゼン環を６員環又は８員環で結ぶより７員環で結ぶ方が強いＡＴＰａｓｅ阻害作用および細胞増殖作用を示した。【０１３９】
さらに、化合物２および化合物６の結果からわかるように、システインのＬ体とＤ体で作用はほとんど変わらず、キラリティの影響は受けないことが示唆された。【０１４０】
試験例３  腫瘍増殖抑制試験
ヒト大腸がん由来ＨＣＴ−１１６細胞をヌードマウス皮下に４×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅで移植した。移植８日後から薬剤投与を開始し、１５日後に腫瘍質量を評価した。同時に毒性の指標としてヌードマウス体重と白血球数を測定した。【０１４１】
白血球数は抗凝固剤含有チューブに採血後、全自動血球計数器にて測定した。薬剤投与は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量でｄａｙ１，３，５，８，１０及び１２に投与した。薬剤投与溶液は５％ＤＭＳＯ，５％Ｔｗｅｅｎ８０  ｉｎ  ５％Ｇｌｕｃｏｓｅ溶媒中に溶解し調製した。【０１４２】
腫瘍増殖スコア（％）＝１００×ＴＷｔ／ＴＷｃＴＷｔ：試験薬剤を投与したマウス皮下腫瘍の質量ＴＷｃ：試験薬剤非投与のマウス皮下腫瘍の質量【０１４３】
試験結果は、腫瘍増殖スコア（Ｔ／Ｃ）で表した。腫瘍増殖スコアＴ／Ｃ％は試験薬剤非投与のマウス皮下腫瘍の質量を１００％としたときの相対質量である。結果を表４に示す。【０１４４】
【表４】
2013141264.tif 000015
【０１４５】
表４に示すように、化合物１〜４は５０％以下の腫瘍増殖スコアを示した。また、毒性に関して観察したところ、Ｅｇ５阻害剤の臨床上の課題となっている白血球減少は軽微であり、体重減少も軽微であった。従って、Ｅｇ５に対し強力な阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有する本発明化合物は抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。【０１４６】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１２年３月２１日付で出願された日本特許出願（特願２０１２−０６４３６２）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月5日(2014.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
［化１］
2013141264.tif 000021
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｒが塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、ＡがＣＨ２である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥｇ５阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項８】
抗腫瘍剤を製造するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
［化２］
2013141264.tif 000022
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
［式（Ｉ）中、Ａは、ＣＨ２、硫黄原子又は酸素原子、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す。］
２．一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である前項１記載の化合物又はその塩。
３．一般式（Ｉ）中、Ｒが塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である前項１又は２記載の化合物又はその塩。
４．一般式（Ｉ）中、ＡがＣＨ２である前項１〜３のいずれか１記載の化合物又はその塩。
５．前項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥｇ５阻害剤。
６．前項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
７．前項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
８．抗腫瘍剤を製造するための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
【国際調査報告】
2013141264.tif 000023
2013141264.tif 000024
2013141264.tif 000025
2013141264.tif 000026