(57)【要約】  アルクチゲニン誘導体を作成し、美白、皮膚弾力性回復を始めとする皮膚の抗老化の用途に供すること。  アルクチゲニン誘導体として、各種脂肪酸エステル誘導体、アルコールとのエーテル誘導体、アルキル化誘導体を作成する。このようなアルクチゲニン誘導体を有効成分として含有するＥＴ−１産生抑制剤、エラスターゼ阻害剤、抗炎症剤を調製する。このようなアルクチゲニン誘導体は、特に皮膚外用剤として有用であり、抗炎症用皮膚外用剤、美白用皮膚外用剤、あるいは皮膚弾力性回復用皮膚外用剤に調製され、使用される。
2013146943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2013146943.tif 000015
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する美白用皮膚外用剤。
【請求項２】
以下の式
【化２】
2013146943.tif 000016
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する皮膚弾力性回復用皮膚外用剤。
【請求項３】
以下の式
【化３】
2013146943.tif 000017
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有するエラスターゼ阻害剤。
【請求項４】
以下の式
【化４】
2013146943.tif 000018
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有するエンドセリン−１産生阻害剤。
【請求項５】
以下の式
【化５】
2013146943.tif 000019
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する抗炎症剤。
【請求項６】
以下の式
【化６】
2013146943.tif 000020
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する抗老化剤。
【請求項７】
以下の式
【化７】
2013146943.tif 000021
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有するチロシナーゼ阻害剤。
【請求項８】
以下の式
【化８】
2013146943.tif 000022
（Ｒは、Ｃ７〜Ｃ１５アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルクチゲニン誘導体を含む抗老化剤に関する。より詳細には、本発明は、アルクチゲニン誘導体を含み、美白作用、抗シワ作用を含む皮膚弾力回復作用、および抗炎症作用などを有する抗老化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の老化は、たるみ、しわ、肌色のくすみやしみなどとして現れ、ヒトの外見に著しく影響を与える。このような現象を防止するまたは遅らせる為のアンチエージング（抗老化）用スキンケア剤が求められている。【０００３】
このうち、しわやたるみは角層の乾燥や紫外線照射に起因し、マトリックス成分の物理的変性などの皮膚組織の変化により引き起こされる。【０００４】
肌色のくすみやしみは、肌の色を構成する因子である、メラニン、血液のヘモグロビン、カロチンなどの構成や量が関係する。このうち、特に、メラニンは皮膚色を決定する重要な因子であり、肌色のくすみやしみを引き起こす原因となる。すなわち、メラニンの量と性質及び分布の程度によって皮膚色が決定される。メラニンの生成を促進する因子としては紫外線と炎症が挙げられ、特に短波長の紫外線(290−320nm)の影響は極めて大きい。【０００５】
抗老化剤として天然成分由来の物質も研究されており、その中に、雪蓮花や桜皮に含まれるリグニンの一種であるアルクチゲニンという物質がある。アルクチゲニンは、美白効果、皮膚バリア性の向上等の作用があることが知られている（特許文献１〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１０−５２０２３３号公報
【特許文献２】特開２００４−３３１５４７号公報
【特許文献３】特許第３６５８５４８号公報
【特許文献４】特表２００７−５１３１０４号公報
【特許文献５】特表２０１０−５０３７１２号公報
【特許文献６】特開２００９−１４９６２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アルクチゲニンは、安定な成分であり、効果も高いが、より効果の高いものが求めれられる。本発明は、抗炎症効果、美白効果、または皮膚弾力性回復効果が強い物質を見出し、そのような物質を含む抗老化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アルクチゲニン誘導体が非常に優れた抗老化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
本発明は、以下の式
【化１】
2013146943.tif 000003
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する美白用皮膚外用剤に関する。【００１０】
さらに、本発明は、上記式で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する皮膚弾力性回復用皮膚外用剤に関する。【００１１】
さらに、本発明は、上記式で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有するエラスターゼ阻害剤、に関する。【００１２】
さらに、本発明は、上記式で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有するエンドセリン−１産生阻害剤、に関する。【００１３】
本発明はまた、上記式で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する抗炎症剤、に関する。【００１４】
本発明はまた、上記式で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有する抗老化剤、に関する。【００１５】
本発明はまた、上記式で表わされるアルクチゲニン誘導体を含有するチロシナーゼ阻害剤、に関する。【００１６】
本発明はまた、以下の式
【化２】
2013146943.tif 000004
（Ｒは、Ｃ７〜Ｃ１５アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体、に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、アルクチゲニン誘導体を有効成分とする抗老化剤、エラスターゼ阻害剤、エンドセリン−１産生阻害剤、チロシナーゼ阻害剤、抗炎症剤が提供される。さらに、このようなアルクチゲニン誘導体を含む抗炎症用皮膚外用剤、美白用皮膚外用剤または皮膚弾力性回復用皮膚外用剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ヒドロキシエトキシアルクチゲニンのエンドセリン−１産生抑制効果を示したグラフである。
【図２】アセトキシアルクチゲニンのエンドセリン−１産生抑制効果を示したグラフである。
【図３】アルクチゲニンプロピオン酸エステルのエンドセリン−１産生抑制効果を示したグラフである。
【図４】アルクチゲニン誘導体のエラスターゼ阻害活性をアルクチゲニンとの比較で示すグラフである。
【図５】アルクチゲニンプロピオン酸エステルのメラニン産生阻害量をアルクチゲニンとの比較で示すグラフである。
【図６】アルクチゲニンヘキサン酸エステルのエンドセリン−１産生抑制効果を示したグラフである。
【図７】アルクチゲニンノナン酸エステルのエンドセリン−１産生抑制効果を示したグラフである。
【図８】アルクチゲニンパルミチン酸エステルのエンドセリン−１産生抑制効果を示したグラフである。
【図９】アセトキシアルクチゲニンのエラスターゼ阻害活性をアルクチゲニンとの比較で示すグラフである。
【図１０】アルクチゲニン誘導体のチロシナーゼ活性をアルクチゲニンとの比較で示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において、アルクチゲニン誘導体とは、
【化３】
2013146943.tif 000005
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるいずれかの化合物を意味する。
【００２０】
ここで、Ｃ１〜Ｃ１５アルキルとは、炭素数１個から１５個のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニルとは、炭素数１個から１４個のアルキル基に、カルボニル基が結合したアシル基を指し、アシル基全体としての炭素数は、２個〜１５個である。アルキル基は、直鎖状および分岐状のいずれでもよい。
【００２１】
本明細書において、Ｃ７〜Ｃ１５アルキルとは、炭素数７個から１５個のアルキル基を指す。Ｃ６〜Ｃ１４アルキルカルボニルは、炭素数６個から１４個のアルキル基に、カルボニル基が結合したアシル基を指し、アシル基全体としての炭素数は、７個〜１５個である。アルキル基は、直鎖状および分岐状のいずれでもよい。
【００２２】
本発明において特に好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニルのうち、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、であるが、これらに限定はされない。
【００２３】
ヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルは、ヒドロキシル基に炭素数１から１５個のアルキル基が結合した基を表し、アルキル基は、直鎖状および分岐状のいずれでもよい。特に好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルであるが、限定はされない。
【００２４】
このような化合物は、下記構造式を有するアルクチゲニン
【化４】
2013146943.tif 000006
の水酸基の部分を適宜修飾することによって得られる。
【００２５】
具体的には、アルクチゲニンのアルキル化物は、アルクチゲニンの水酸基の部分にハロゲン化アルキルを反応させることによって得られる。
【００２６】
この時に用いられる溶媒は、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類の不活性溶媒が挙げられる。
【００２７】
この反応に際しては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を存在させることが好ましい。
【００２８】
具体的には、アルクチゲニンの酸エステルは、アルクチゲニンの水酸基部分に有機酸を縮合反応させてエステル化することによって得られる。
【００２９】
この時に用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類などが好ましく用いられるがこれに限定されない。
【００３０】
アルクチゲニンのヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキル化物は、アルクチゲニンの水酸基の部分に、ハロゲン化アルコールを反応させることによって得られる。
【００３１】
この時に用いられる溶媒は、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類の不活性溶媒が挙げられる。
【００３２】
この反応に際しては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を存在させることが好ましい。
【００３３】
得られた化合物は、適宜精製して、薬剤の有効成分として用いる。精製方法としては、限定はされず、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等などを用いることができ、適宜単離精製することができる。
【００３４】
本発明で抗老化剤というときには、皮膚のしわ、たるみ、くすみ、しみ、くまなどを始め、炎症や肌荒れなどに代表される老化現象を防止または遅延させるためのあらゆる皮膚外用剤、その他の薬剤を指す。より具体的には、 美白、抗シワを含む皮膚弾力性回復、抗炎症用の薬剤を含む様々な皮膚の老化現象のいずれかあるいは複数に対抗し得る薬剤をいう。
【００３５】
肌の弾力の維持には、エラスチンという物質の存在が重要な役割を果たしている。しわやたるみは、このエラスチンを分解するエラスターゼの働きによって促進されることがわかっている。従って、エラスターゼ活性を阻害するような物質を得ることは抗シワを含む皮膚弾力性回復に有効である。
【００３６】
肌色のくすみやしみやくまに特に関係しているメラニンは、皮膚色を決定する重要な因子であり、肌色のくすみやしみやくまを引き起こす原因となる。すなわち、メラニンの量と性質及び分布の程度によって皮膚色が決定される。従って、メラニンの生成を抑制することは、美白作用を持つことにつながる。
【００３７】
エンドセリンー１は、紫外線照射時にケラチノサイトから分泌され、メラニン合成を促進する物質として知られている。従って、エンドセリンー１の産生を抑制することは、メラニン合成を抑制することになり、美白効果に繋がる。さらに、エンドセリンー１の産生により、炎症反応が引き起こされることも知られており、エンドセリンー１の産生抑制が炎症反応の低減に役立つ。さらに、循環器に関する疾患に関与することも知られている。
【００３８】
チロシナーゼは、メラニン色素をつくり出す、メラノサイトが有する酸化酵素である。紫外線などの刺激に対して、皮膚のしみ、くすみ、くまなどに結び付く色素沈着を予防・治療するために、メラニン合成酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することも考えられる。
【００３９】
また、本発明においては、アルクチゲニン誘導体には、アルクチゲニン誘導体の塩も包含され得る。アルクチゲニン誘導体の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、アルクチゲニン誘導体等に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。
【００４０】
あるいは、本発明のアルクチゲニン誘導体は、塩の溶媒和物または水和物を含んでいてもよい。
【００４１】
本発明のアルクチゲニン誘導体を有効成分とする薬剤または皮膚外用剤は、医薬品、医薬部外品、食品、化粧品などとして幅広く利用可能な任意の製剤または組成物の形態で提供され得るが、好ましくは、化粧品として利用可能な製剤または組成物として提供される。
【００４２】
本発明のアルクチゲニン誘導体を含む組成物が、医薬品、医薬部外品、食品、化粧品のいずれの形態を取る場合でも、アルクチゲニン誘導体の含有量は、０．００００１重量％以上５０重量％以下の含有量であることが好ましく、より好ましくは、０．００００１重量％以上２０重量％以下であり、さらにより好ましくは、０．００１重量％以上５重量％以下である。
【００４３】
本発明を医薬品または健康食品などの食品の用途に用いる場合のアルクチゲニン誘導体の投与量は、乾燥重量にして、成人1日当たり、０．０００１〜１０ｇ／ｋｇ程度、より好ましくは、成人１日当り０．０００１〜２ｇ／ｋｇとすることができる。
【００４４】
内服用形態
【００４５】
本発明の有効成分であるアルクチゲニン誘導体は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することもできる。さらに、坐剤、貼付剤、吸入剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤が挙げられる。これらの製剤は、常法の添加剤を含んでいても良い。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００４６】
賦形剤の好適な例としては、例えばＤ−ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなどが挙げられる。
【００４７】
結合剤の好適な例としては、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。
【００４８】
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
【００４９】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。
【００５０】
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００５１】
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５２】
本発明のアルクチゲニン誘導体を含む薬剤を固形製剤とする場合、このような製剤を製造する方法としては、アルクチゲニン誘導体を製剤原料と混合して固形製剤を製造する工程を含むものであれば特に限定はなく、公知の方法を使用することができる。
【００５３】
例えば、アルクチゲニン誘導体と製剤原料を含む製剤組成物を練合し、スクリーンを通過させることで成型する押出造粒物を、粉砕し、整粒する方法、前記製剤組成物に練合水を加えバーチカルグラニュレーターによって成型する攪拌造粒の後に、コーミルを用いて粉砕・篩過する方法、及び前記製剤組成物をローラーコンパクターで圧縮した後、ロールグラニュレーターで粉砕し篩過する方法、撹拌造粒の後に、流動層乾燥する方法が例示される。
【００５４】
また、例えば、直打により製造する場合には、アルクチゲニン誘導体と製剤原料を含む製剤組成物を混合した後、直接、打錠機に投入して打錠すればよい。
【００５５】
皮膚外用剤形態
【００５６】
本発明のアルクチゲニン誘導体を有効成分とする薬剤または皮膚外用剤は、医薬品、医薬部外品として、皮膚外用剤として、あるいは化粧品の形態で使用され得る。これらの外用剤形態においては、アルクチゲニン誘導体に加えて、本発明の効果を損なわない範囲で、外皮用剤(化粧料、医薬部外品、医薬品）に添加される公知の基剤又は担体と共に混合して組成物とすることができる。その他に、このような外皮用剤には、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、分散剤、香料、着色剤、色素、パール光沢付与剤、血行促進成分、保湿成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、収斂成分、ビタミン類、アミノ酸類、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、水等を配合することができる。添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５７】
本発明のアルクチゲニン誘導体を有効成分とする薬剤または皮膚外用剤は、医薬品、化粧料又は医薬部外品の公知の形態として、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤、リップスティックのようなスティック剤などが挙げられる。中でも、好ましくは、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、ゲル剤の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、本発明の抗老化作用を十分に発揮することができる。
【００５８】
また、化粧料組成物のより詳細で具体的な形態としては、抗炎症用、美白用または皮膚弾力性回復（抗シワを含む）用のクレンジング、洗顔剤、化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック、リップクリームのような基礎化粧料；抗炎症用、美白用または皮膚弾力性回復（抗シワを含む）用ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料、抗炎症用または皮膚弾力性回復（抗シワを含む）用シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレーのような頭皮・毛髪用化粧料、育毛剤、抗炎症用、美白用または皮膚弾力性回復（抗シワを含む）用の身体用洗浄剤、入浴剤のような身体用化粧料などが挙げられる。
【００５９】
＜基剤又は担体＞
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。
【００６０】
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００６１】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
【００６２】
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ココイルグルタミン酸塩、ヤシ油メチルアラニン塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩のようなアニオン性界面活性剤、ラウリルジアミノエチルグリシン塩、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩などの両性界面活性剤などが挙げられる。
【００６３】
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
【００６４】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００６５】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００６６】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００６７】
添加剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００６８】
＜その他の有効成分＞
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、血行促進成分などが挙げられる。
【００６９】
保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリンのような多価アルコール；トレハロース、キシリトール、オリゴ糖のような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００７０】
ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００７１】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００７２】
アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００７３】
食品
【００７４】
本発明のアルクチゲニン誘導体を含む抗老化剤、エンドセリン−1産生阻害剤、エラスターゼ阻害剤は、食品または機能性食品に含有させて提供され得る。このような食品または機能性食品としては、米飯；そば、うどん、はるさめ、中華麺、即席麺、カップ麺を含む各種の麺類；清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料、スポーツ飲料等の飲料；カレールー、シチュー、各種スープ類；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；飴、クッキー、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、その他の焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、はんぺん、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、ドレッシング、味噌、醤油、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、ふりかけ、漬物；その他種々の形態の健康・栄養補助食品などが例示される。
【００７５】
さらには、本発明のアルクチゲニン誘導体を含有するサプリメント（散在、顆粒剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、錠剤、チュアブル錠、速崩錠、シロップ、液剤等）を調製してもよい。
【００７６】
また、ペットなどの動物用の餌に対して本発明のアルクチゲニン誘導体を含有させることもできる。
【００７７】
食品には、必要に応じて、添加物が加えられる。このような添加物としては、例えばブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、マンニット、デキストリン、クエン酸、クエン酸ソーダ、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＣ、ビタミンＢ類、ビタミンＥ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、界面活性剤、色素、香料、保存剤などが挙げられる。
【００７８】
なお、アルクチゲニン誘導体を含む薬剤を医薬用途に用いる場合、キットの形態で用いても良い。具体的には、医薬組成物を構成する異種の構成成分を、予め、別々の容器またはパック中に包装しておき、使用直前に混合して使用する態様が挙げられる。容器としては、例えば、封着されたアンプル、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、またはこれらの類似物が挙げられる。
【００７９】
本発明は、さらに、エラスターゼ阻害剤の製造のための、
以下の式
【化５】
2013146943.tif 000007
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体の使用、に関する。
【００８０】
本発明はまた、エンドセリン-１産生阻害剤の製造のための
以下の式
【化６】
2013146943.tif 000008
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体の使用、に関する。
【００８１】
本発明はまた、抗炎症剤の製造の為の、
以下の式
【化７】
2013146943.tif 000009
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体の使用に関する。
【００８２】
本発明はまた、抗老化剤の製造のための
以下の式
【化８】
2013146943.tif 000010
（Ｒは  BR>AＣ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体の使用に関する。
【００８３】
本発明はまた、チロシナーゼ阻害剤の製造の為の
以下の式
【化９】
2013146943.tif 000011
（Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルカルボニル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ１５アルキルを表わす）で表わされるアルクチゲニン誘導体の使用に関する。
【実施例】
【００８４】
次に、試験例、実施例等により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００８５】
（実施例１）アセトキシアルクチゲニンの合成
無水酢酸0.5ml（5mole）とピリジン0.5ml（6mole）を混合し、アルクチゲニン1g（2.7mmol）を加え、室温で３時間反応させた。反応液を氷水100mlの中に注ぎ、攪拌して析出した結晶をろ過して回収し、アセトキシアルクチゲニン834.5mg（収率74.6％）を得た。
質量分析：ESI-MS/MS  m/z； 415.6（M+H）＋
分子式：C23H26O７
1H-NMRスペクトルにおいて、CDCl3（標準物質）に対する主な化学シフトピークは以下のとおりである。
6.93（d，1H）、6.75（d，2H）、6.66（dd，1H）、6.54（dd，1H）、6.50（d，1H）、4.17（dd，1H）、3.90（t，1H)、3.85（s，3H）、3.82（s，3H）、3.77（S，3H）、2.94（d，2H）、2.49-2.68（m，4H），2.30（S，3H）【００８６】
（実施例２）
アルクチゲニンプロピオン酸エステルの合成
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびプロピオン酸14.8mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、水溶性カルボジイミド(1- Ethyl- 3- (3- Dimethylaminopropyl)- Carbodiimide Hydrochloride（商品名：WSCD・HCl  メーカー名：ペプチド研究所）)76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンプロピオン酸エステル58.3mg（収率67.8％）を得た。
質量分析：ESI-MS/MS  m/z；429.2（M+H）＋
分子式：C24H28O7
6.93（d，1H）、6.76（d，1H）、6.74（d，1H）、6.56（dd，1H）、6.53（dd，1H）、6.50（d，1H）、4.17（dd，1H）、3.90（t，1H)、3.85（s，3H）、3.82（s，3H）、3.75（S，3H）、2.97（m，2H）、2.54-2.64（m，6H），1.26（t，3H）【００８７】
（実施例３）
アルクチゲニンブタン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびブタン酸17.6mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンブタン酸エステルを得る。【００８８】
（実施例４）
アルクチゲニンペンタン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびペンタン酸20.4mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンペンタン酸エステルを得る。【００８９】
（実施例５）
アルクチゲニンヘキサン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびヘキサン酸23.2mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンヘキサン酸エステルを得た。
分子式：C27H34O7
6.92（d，1H）、6.76（d，1H）、6.74（d，1H）、6.67（dd，1H）、6.54（dd，1H）、6.49（d，1H）、4.17（dd，1H）、3.90（dd，1H)、3.85（s，3H）、3.82（s，3H）、3.75（S，3H）、2.97（m，2H）、2.55-2.58（m，6H）、1.75（q，2H）、1.38(m，4H)、0.92（t，3H）【００９０】
（実施例６）
アルクチゲニンヘプタン酸エステルアルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびヘプタン酸26.0mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンヘプタン酸エステルを得る。【００９１】
（実施例７）
アルクチゲニンオクタン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびオクタン酸28.8mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンオクタン酸エステルを得る。【００９２】
（実施例８）
アルクチゲニンノナン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびノナン酸31.6mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンノナン酸エステル60.3mg（収率58.7％）を得た。
質量分析：ESI-MS/MS  m/z；513.2（M+H）＋
分子式：C30H40O7
6.92（d，1H）、6.76（d，1H）、6.73（d，1H）、6.67（dd，1H）、6.53（dd，1H）、6.49（d，1H）、4.16（dd，1H）、3.90（dd，1H)、3.85（s，3H）、3.82（s，3H）、3.75（S，3H）、2.97（m，2H）、2.54-2.63（m，6H）、1.75（q，2H）、1.28(m，10H)、0.88（t，3H）【００９３】
（実施例９）
アルクチゲニンデカン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびデカン酸34.5mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンデカン酸エステルを得る。【００９４】
（実施例１０）
アルクチゲニンウンデカン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびウンデカン酸37.3mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンウンデカン酸エステルを得る。【００９５】
（実施例１１）
アルクチゲニンドデカン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびドデカン酸40.1mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンドデカン酸エステル36.6mgを得た。
分子式：C33H46O7
6.92（d，1H）、6.76（d，1H）、6.73（d，1H）、6.67（dd，1H）、6.54（dd，1H）、6.49（d，1H）、4.17（dd，1H）、3.90（dd，1H)、3.85（s，3H）、3.82（s，3H）、3.75（S，3H）、2.97（m，2H）、2.55-2.58（m，6H）、1.75（q，2H）、1.26(m，16H)、0.88（t，3H）【００９６】
（実施例１２）
アルクチゲニントリデカン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびトリデカン酸42.9mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニントリデカン酸エステルを得る。【００９７】
（実施例１３）
アルクチゲニンミリスチン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびミリスチン酸45.8mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンミリスチン酸エステルを得る。【００９８】
（実施例１４）
アルクチゲニンペンタデカン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびペンタデカン酸48.5mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンペンタデカン酸エステルを得る。【００９９】
（実施例１５）
ヒドロキシメトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および1-クロロメタノール79.8mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシメトキシアルクチゲニンを得る。【０１００】
（実施例１６）
ヒドロキシエトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および2-クロロエタノール96.6mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシエトキシアルクチゲニン76.9mg（収率92.2％）を得た。
質量分析：ESI-MS/MS  m/z； 417.3（M+H）＋
分子式：C23H28O7
1H-NMRスペクトルにおいて、CDCl3（標準物質）に対する主な化学シフトピークは以下のとおりである。
6.82（d，1H）、6.75（d，1H）、6.68（d，1H）、6.63（dd，1H）、6.55（dd，1H）、6.48（s，1H）、4.11（dd，1H）、4.09（t，2H)、3.92（dd，2H）、3.88（dd，1H）、3.86，3.82，3.81，（3S，9H）、2.94（t，2H）、2.81（t，1H)、2.48-2.66（m，4H）【０１０１】
（実施例１７）
ヒドロキシプロポキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および3-クロロ-1-プロパノール113.4mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシプロポキシアルクチゲニンを得る。【０１０２】
（実施例１８）
ヒドロキシブトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および4-クロロ-1-ブタノール130.3mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシブトキシアルクチゲニンを得る。【０１０３】
（実施例１９）
ヒドロキシペントキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および5-クロロ-1-ペンタノール147.1mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシペントキシアルクチゲニンを得る。【０１０４】
（実施例２０）
ヒドロキシヘキトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および6-クロロ-1-ヘキサノール163.9mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシヘキトキシアルクチゲニンを得る。【０１０５】
（実施例２１）
ヒドロキシヘプトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および7-ブロモ-1-ヘプタノール234.1mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシヘプトキシアルクチゲニンを得る。【０１０６】
（実施例２２）
ヒドロキシオクトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および8-クロロ-1-n-オクタノール197.6mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシオクトキシアルクチゲニンを得る。【０１０７】
（実施例２３）
メトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびヨウ化メチル170.3mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してメトキシアルクチゲニンを得る。【０１０８】
（実施例２４）
エトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびヨウ化エチル187.2mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してエトキシアルクチゲニンを得る。【０１０９】
（実施例２５）
プロポキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および1-ブロモプロパン147.6mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してプロポキシアルクチゲニンを得る。【０１１０】
（実施例２６）
ブトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および１-ブロモブタン164.4mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してブトキシアルクチゲニンを得る。【０１１１】
（実施例２７）
ペントキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および1-ブロモペンタン181.2ｍg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してペントキシアルクチゲニンを得る。【０１１２】
（実施例２８）
ヘキトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および1-クロロヘキサン144.7mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヒドロキシヘキトキシアルクチゲニンを得る。【０１１３】
（実施例２９）
ヘプトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および１-クロロヘプタン161.6mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してヘプトキシアルクチゲニンを得る。【０１１４】
（実施例３０）
オクトキシアルクチゲニン
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）および1-クロロオクタン178.4mg（1.2mmol）をDMF2mlに溶解させ、さらに炭酸カリウム165.9mg（1.2mmol）を加えて100℃で3時間反応させ、反応液をろ過後、ろ液を減圧留去し、酢酸エチルおよび水を加えて攪拌した後、有機層を減圧留去してオクトキシアルクチゲニンを得る。【０１１５】
実施例で合成した化合物および比較としてアルクチゲニンを用いて、活性の評価を行った。【０１１６】
（比較例１）
アルクチゲニンパルミチン酸エステル
アルクチゲニン75mg（0.2mmol）およびパルミチン酸48.5mg（0.2mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、さらに水溶性カルボジイミド76.68mg（0.4mmol）およびDMAP48mg（0.4mmol）を加えてクロロホルム中にて室温で６時間反応させ、反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。クロロホルム層を減圧留去してアルクチゲニンパルミチン酸エステル90.6mgを得た。
分子式：C37H54O7
6.92（d，1H）、6.76（d，1H）、6.74（d，1H）、6.66（dd，1H）、6.53（dd，1H）、6.49（d，1H）、4.17（dd，1H）、3.90（dd，1H)、3.85（s，3H）、3.82（s，3H）、3.75（S，3H）、2.97（m，2H）、2.54-2.56（m，6H）、1.75（q，2H）、1.25(m，24H)、0.88（t，3H）【０１１７】
（エンドセリン−１（ＥＴ−１）産生抑制の評価）
ヒト表皮角化細胞を6ウェルプレートへ100000cells/ウェルで播種後、コンフルエントになるまで3日間培養を行った。コンフルエントとなった事を確認した後、培地をPBS（−）に置換しUVBを各プレートに80mJ/cm2の照射強度で照射した。UVB照射後、各プレートへアルクチゲニンまたはアルクチゲニン誘導体を溶解させたDMEMを添加し、照射後48h後に上清を回収し、その上清を3000rpmにて5分間遠心しさらに上清を回収してELISA用のサンプルを調製した。コントロールには、UVB照射・薬剤無添加のプレートの上清を回収したものを用い、ET-1の測定にはEndthelin-1 Human EIA kit（assay designs社製）を用いた。細胞生存率は、Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所社製）を用いて、450nmの吸光度を測定することにより評価した。その結果を図１（実施例１6の化合物）、図２（実施例１の化合物）、図３（実施例２の化合物）、図６（実施例５の化合物）、図７（実施例８の化合物）、および図８（比較例１の化合物）に示す。図１〜図３および図６〜８の縦軸は、コントロールのET-1産生量を100としたときの相対値を示し、図１〜図３および図６〜８の折れ線グラフはコントロールを100％とした場合の細胞生存率を示す。【０１１８】
この結果、図１〜図３および図６〜７より明らかなように、本発明のアルクチゲニン誘導体はヒト表皮角化細胞からのET-1産生を有意に抑制し、細胞毒性がなく、細胞数が維持されることがわかった。一方、図８から明らかなように、比較例１の化合物は、ヒト表皮角化細胞からのET-1産生を有意に抑制しなかった。【０１１９】
（エラスターゼ活性測定）
96 ウェル プレートに、DMSOに溶解させた各サンプルを1μＬ、10μg/mLに調整したエラスターゼ（ヒト白血球由来）を100μＬ添加する。さらに5mMとなるように調整した基質溶液（Suc-(Ala)3-pNa)を50μＬずつ添加し、終了200μＬとなるようにTris-HCl Buffer(pH 8.0)で調整する。37℃条件下で2時間加温し、405nmにおける吸光度をエラスターゼ活性の指標とし、次式よりエラスターゼ阻害活性を算出する。
エラスターゼ阻害活性（％）＝（各サンプルの吸光度/コントロールの吸光度）×100
上記試験によりエラスターゼ活性を測定したところ、アルクチゲニンプロピオン酸を始め、アルクチゲニンのアルキルカルボニル誘導体、およびアセトキシアルクチゲニンは、アルクチゲニンよりも非常に強いエラスターゼ阻害能を示した（図４、図９）。よってこの誘導体化により、美白効果のみならず、紫外線による肌細胞の損傷までも回復させる、有用な化合物を得ることが出来た。【０１２０】
（B16を用いたメラニン産生抑制試験の評価例）
細胞播種および薬剤添加
B16F10メラノーマ細胞を50,000cells/cm2で6ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2条件下にて0.005%テオフィリン含有DMEM培地中で培養した。24時間後培養液を除去し、0.1％（w/v）の濃度になるように0.005％テオフィリン含有DMEMに溶解したアルクチゲニンおよびアルクチゲニンプロピオン酸エステル、コントロールとして0.005％テオフィリン含有DMEMのみをそれぞれ添加し、さらに72時間培養を行った。【０１２１】
細胞数測定およびメラニン量の定量
72時間培養後、培養液を除去し、各ウェルにWST-8溶液を添加して1時間培養した。1時間培養した後、上清を150μL回収し96ウェルプレートに移し、マイクロプレートリーダーにて450nmの吸光度を測定し、コントロールを100％とした場合の細胞生存率を算出した。細胞生存率測定後、培養液を除去し、PBS（−）1mLで細胞を2回洗浄した後、2N NaOH溶液を150μL添加して、60℃で1時間細胞を溶解し、1時間後に細胞溶解液100μLを96ウェル プレートに移し、475nmの吸光度を測定し、コントロールを100％とした場合のメラニン量を算出した。細胞生存率は、Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所社製）を用いて、450nmの吸光度を測定することにより評価した。その結果を図5に示す。図5の縦軸はコントロールのメラニン産生量を100とした時の相対値を示し、図5の折れ線グラフはコントロールを100とした場合の細胞生存率を示す（n=3）。図5より実施例2の化合物（アルクチゲニンプロピオン酸エステル）はアルクチゲニンよりも有意に生細胞数あたりのメラニン産生を抑制するだけでなく、誘導化することにより細胞毒性も低減させた。【０１２２】
（チロシナーゼ阻害活性の測定）
96ウェルプレートの各ウェルに、DMSOに溶解させた、1W/W％の各サンプルを1μL（試験濃度0.01％）、400U/mlのチロシナーゼ液（マッシュルーム由来）を20μL、蒸留水79μＬ添加した。これに反応液（0.1mg/mL L-tyrosine溶液（和光製薬））、1.3ｍＭ  硫酸銅五水和物溶液（和光製薬）／60 mM リン酸緩衝液(pH 6.0)）を100μL加え、37℃で1時間インキュベートした後、640 nmの吸光度を測定し、これを測定値（被験試料測定値、コントロール測定値）とした。
チロシナーゼ阻害活性（％）＝（各サンプルの吸光度／コントロールの吸光度）×100
上記試験により、チロシナーゼ活性を測定したところ、いずれの誘導体もアルクチゲニンよりも強いチロシナーゼ阻害能を示したが、比較例１のパルミチン酸アルクチゲンインのみは、チロシナーゼ阻害能を有しなかった(図１０）。【０１２３】
(組成物調製例１)
化粧料組成物
以下の化粧品組成物を調製する。処方例中の数値の単位は「重量％」である。
以下のアルクチゲニン誘導体とは、実施例で合成したいずれかの化合物を意味する。【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
【表２】
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【０１２６】
(組成物調製例２)
内服組成物【０１２７】
【表３】
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【０１２８】
この錠剤は、１日３回の食事毎に２錠摂取される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2013146943.tif 000029
【図８】
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【図９】
2013146943.tif 000031
【図１０】
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【国際調査報告】
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2013146943.tif 000034
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