(57)【要約】  糖尿病等の予防または治療に有用な、グルカゴン拮抗作用を有する芳香環化合物を提供すること。式（Ｉ）：2013147026.tif 000034［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、優れたグルカゴン拮抗作用を有し、グルカゴン拮抗剤、糖産生抑制剤や糖尿病などの予防・治療剤として有用である。
2013147026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013147026.tif 000033
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し、該５または６員芳香環は置換されていてもよい５ないし７員環と縮合していてもよい；
環Ｂはさらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを；および
ＸはＣＨ、またはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｂが、それぞれ１〜３個のＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩。
【請求項８】
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩。
【請求項９】
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１１】
グルカゴン受容体拮抗剤である請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
糖産生抑制剤である請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病の予防または治療剤である請求項１０記載の医薬。
【請求項１４】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルカゴン受容体を拮抗する方法。
【請求項１６】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖産生を抑制する方法。
【請求項１７】
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
糖産生抑制剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１９】
糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
糖産生抑制に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病等の予防または治療に有用な、グルカゴン受容体拮抗作用を有する芳香環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
グルカゴンは、膵α細胞から分泌されるアミノ酸２９個からなる直鎖のペプチドホルモンであり、肝臓においてグリコーゲン分解と糖新生を促進する。糖尿病患者では、一般的に、グルカゴンの分泌および反応性が亢進しており、これが高血糖の一因となっている。従って、グルカゴン受容体拮抗薬は、グルカゴンの作用を遮断することにより、肝からの過剰な糖産生を抑制することが可能であり、糖尿病治療薬として有用である。【０００３】
特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
下式：【０００４】
【化１】
2013147026.tif 000003
【０００５】
［式中、環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環または５ないし６員の複素環を；
Ｙは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＯ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＯ−、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−または−ＣＯ−ＮＲ６−を；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５ないし６員の複素環基を；
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨまたは−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨを；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
但し、Ｙが窒素原子である場合、環Ａは、置換されていてもよいピロールでない。］で表される化合物またはその塩。
特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
下式：【０００６】
【化２】
2013147026.tif 000004
【０００７】
［式中、環ＡＡは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
環ＡＢは、置換されていてもよい５員の芳香族複素環を；
環ＡＣは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
ＲＡ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
ＲＡ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
ＲＡ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−ＣＲＡ７ＲＡ８−ＣＲＡ９ＲＡ１０−ＣＯＯＲＡ１１を；
ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
ＲＡ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩；または
下式：【０００８】
【化３】
2013147026.tif 000005
【０００９】
［式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
環Ｂは、ピラゾールを；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシルを；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１を；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物（但し、N-[4-[[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]ベンゾイル]-β-アラニンを除く）またはその塩。【００１０】
特許文献３には、以下の化合物が記載されている。【００１１】
3-{[(6-{[(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}ピリジン-3-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸またはその塩；
3-{[(6-{[シクロヘキシル(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-3-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸またはその塩；
3-{[(6-{[(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(シクロペンチル)メチル]アミノ}ピリジン-3-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸またはその塩；
3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸またはその塩；
3-{[(6-{[(6-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}ピリジン-3-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸またはその塩；
3-{[(4-{[(6-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸またはその塩。
特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
下式：【００１２】
【化４】
2013147026.tif 000006
【００１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子等を；
ＸおよびＹは、ＣＨを；
Ｒ３およびＲ４は、結合して置換されていてもよい５−８員環を形成する等；
Ｗは、ＮＲ５Ｒ８（Ｒ５は水素原子等を、Ｒ８は置換されていてもよいアルキル等を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその塩。
特許文献５には、以下の化合物が記載されている。
下式：【００１４】
【化５】
2013147026.tif 000007
【００１５】
［式中、Ｄ１は、ピリミジン等を；
Ｇは、存在せず；
Ｇ２は、フェニル等を；
Ｇ１は、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ（Ｒ３は水素原子を、Ｒ３ａはＣ１−４アルキルを示し、ｕ＋ｗ＝０−４）を；
Ｍは、−Ｚ−Ａ−Ｂで置換されたフェニル（Ｚは（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ２ａ）ｑ１を示し、ｑ＋ｑ１＝０−２、ＡはＲ４で置換された５−１２複素環（Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｒ２ｃを、Ｒ２ｃはＯＨ等を、Ｂは水素原子等を示す。）等を示す。）等を示す。］
で表される化合物またはその塩。
特許文献６には、以下の化合物が記載されている。
下式：【００１６】
【化６】
2013147026.tif 000008
【００１７】
［式中、Ｒ３は、カルボキシルで置換されていてもよいヘテロシクロカルボニル等を；
Ｗは、アリール等を；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は水素原子を示す。）を；
Ｒ２およびＲ８は、水素原子、アルキル等を；
Ａは、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を；
Ｚは、結合手等を；
Ｒ１は、ヘテロアリール等を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開WO2009/057784号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2009/110520号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2011/027849号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2004/065351号パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2002/000647号パンフレット
【特許文献６】国際公開WO2005/019167号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
糖尿病等の予防または治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）が、優れたグルカゴン受容体拮抗作用を有し、糖尿病等の予防または治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。【００２１】
即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００２２】
【化７】
2013147026.tif 000009
【００２３】
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し、該５または６員芳香環は置換されていてもよい５ないし７員環と縮合していてもよい；
環Ｂはさらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを；および
ＸはＣＨ、またはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩；
［２］環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｂが、それぞれ１〜３個のＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である、［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ１が、それぞれ１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルである、［１］−［３］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、［１］−［４］記載の化合物またはその塩；
［６］ＸがＣＨである、［１］−［５］記載の化合物またはその塩；
［７］ (3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩；
［８］ (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩；
［９］ (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩；
［１０］［１］−［９］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１１］グルカゴン受容体拮抗剤である［１０］記載の医薬；
［１２］糖産生抑制剤である［１０］記載の医薬；
［１３］糖尿病の予防または治療剤である［１０］記載の医薬；
［１４］哺乳動物に対して［１］−［９］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
［１５］哺乳動物に対して［１］−［９］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルカゴン受容体を拮抗する方法；
［１６］哺乳動物に対して［１］−［９］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖産生を抑制する方法；
［１７］糖尿病の予防・治療剤を製造するための、［１］−［９］記載の化合物またはその塩の使用；
［１８］糖産生抑制剤を製造するための、［１］−［９］記載の化合物またはその塩の使用；
［１９］糖尿病の予防・治療に使用するための、［１］−［９］記載の化合物またはその塩；
［２０］糖産生抑制に使用するための、［１］−［９］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
【発明の効果】
【００２４】
化合物（Ｉ）は、グルカゴン受容体拮抗作用を有し、かつ優れた薬効（血糖上昇抑制、血糖低下作用など）を有するので、糖尿病等の予防または治療に有用である。【００２５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。【００２６】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。【００２７】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルオキシ」としては、例えば、エテニルオキシ等が挙げられる。【００２８】
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
該Ｃ３−６シクロアルキルまたは該Ｃ３−１０シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、２−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、２−シクロオクテン−１−イル）等が挙げられる。
該Ｃ３−１０シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、ジヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
該Ｃ４−１０シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ等が挙げられる。【００２９】
本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。【００３０】
本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル」としては、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ３−１０シクロアルキル」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「４ないし１２員の芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および８ないし１２員の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環と、４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００３１】
４ないし１２員の芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；等が挙げられる。【００３２】
本明細書中の「４ないし１２員の非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および８〜１２員の縮合非芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含む５〜６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環と、４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環（該環はさらに部分飽和してもよい）から誘導される基等が挙げられる。【００３３】
４ないし１２員の非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキセタニル（例、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００３４】
本明細書中の「５または６員芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，３，４−トリアゾール環）、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などが挙げられる。【００３５】
本明細書中の「６員芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などが挙げられる。【００３６】
本明細書中の「５ないし７員環」としては、例えば、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル」のうち５ないし７員のシクロアルキルに対応するシクロアルカン環、上記「Ｃ３−１０シクロアルケニル」のうち５ないし７員のシクロアルケニルに対応するシクロアルケン環、上記「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル」のうち５ないし７員のシクロアルカジエニルに対応するシクロアルカジエン環、ベンゼン環、上記「４ないし１２員の芳香族複素環基」のうち５ないし７員の芳香族複素環基に対応する芳香族複素環、上記「４ないし１２員の非芳香族複素環基」のうち５ないし７員の非芳香族複素環基に対応する非芳香族複素環などが挙げられる。【００３７】
本明細書中の「４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ」としては、上記４ないし１２員の芳香族複素環基にオキシが結合した基、例えば、ピリジルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ」としては、上記４ないし１２員の非芳香族複素環基にオキシが結合した基、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の芳香族複素環−カルボニル」としては、上記４ないし１２員の芳香族複素環基にカルボニルが結合した基、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の非芳香族複素環−カルボニル」としては、上記４ないし１２員の非芳香族複素環基にカルボニルが結合した基、例えば、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。【００３８】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ」としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル」としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキルチオ」としては、例えば、ベンジルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等が挙げられる。【００３９】
本明細書中の「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」、「さらに置換されていてもよい６員芳香環」および「置換されていてもよい５ないし７員環」における、５または６員芳香環、６員芳香環および５ないし７員環は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
（置換基Ａ群）
(1) Ｃ３−１０シクロアルキル；
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b) ヒドロキシ、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b) ヒドロキシ、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基；
(4)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b) ヒドロキシ、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基；
(5)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、
(f) ４ないし１２員の芳香族複素環基、
(g) Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(h) Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル）、および
(i) Ｃ７−１３アラルキル（例、ベンジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ；
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ、および
(c) Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル；
(8) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；
(9)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル；
(10) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
(11) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル；
(12) カルボキシ；
(13) ヒドロキシ；
(14)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ、
(c) Ｃ１−６アルコキシ、
(d) Ｃ３−６シクロアルキル、
(e) １ないし３個のＣ６−１４アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、
(f) Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
(g)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基、
(h) １ないし３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基、
(i) Ｃ１−６アルキルスルホニル、
(j) Ｃ１−６アルキルチオ、および
(k) ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
(15) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ；
(16) Ｃ７−１３アラルキルオキシ；
(17) Ｃ６−１４アリールオキシ；
(18) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ；
(19)(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
(ii) シアノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ；
(20) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ；
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；
(22) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−カルボニル；
(23) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環−カルボニル；
(24) メルカプト；
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
(26) Ｃ７−１３アラルキルチオ；
(27) Ｃ６−１４アリールチオ；
(28) シアノ；
(29) ニトロ；
(30) ハロゲン原子；
(31) Ｃ１−３アルキレンジオキシ；
(32)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ、
(c) ヒドロキシ、
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
(f) Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
(g) シアノ、および
(h) Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(33)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ、
(c) ヒドロキシ、
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(e) Ｃ１−６アルコキシ、および
(f) Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；および
(34)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b) ヒドロキシ、
(c) Ｃ１−６アルコキシ、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４０】
以下、化合物（Ｉ）について説明する。
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し、該５または６員芳香環は、置換されていてもよい５ないし７員環と縮合していてもよい。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」の「５または６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環等が好ましく、ピリジン環、ピリミジン環がさらに好ましい。
該「５または６員芳香環」は、置換可能な位置において、環Ｂ以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）シアノ、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
（４）シアノ、
（５）シアノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）で置換されていてもよいカルバモイル、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）、
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（１１）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
（１２）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）、
（１３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）
等が好ましい。【００４１】
該「５または６員芳香環」が縮合していてもよい「置換されていてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」としては、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサジエン環、モルホリン環等が好ましい。
該「５ないし７員環」は、置換可能な位置において、１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）等が好ましい。【００４２】
環Ａとしては、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環であり、より好ましくは、それぞれ
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）シアノ、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
（４）シアノ、
（５）シアノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）で置換されていてもよいカルバモイル、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）、
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（１１）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
（１２）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）、および
（１３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環である。【００４３】
環Ａとしては、さらに好ましくは、
（Ａ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）シアノ、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
（４）シアノ、
（５）シアノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）で置換されていてもよいカルバモイル、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）、および
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（Ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール環、
（Ｃ）（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
（Ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
（Ｅ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
（Ｆ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、ｔｅｒｔ−ブチル）でさらに置換されていてもよいトリアゾール環、
（Ｇ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（５）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、および
（６）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（Ｈ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリダジン環、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環、または
（Ｊ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピラジン環
である。【００４４】
環Ａとしては、特に好ましくは、
（A）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（５）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、および
（６）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、または
（B）（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環
である。【００４５】
別の実施態様では、環Ａとしては、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい５ないし７員環と縮合した、ピラゾール環、オキサゾール環またはピリジン環であり、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよいシクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサジエン環またはモルホリン環と縮合した、ピラゾール環、オキサゾール環またはピリジン環であり、さらに好ましくは、
（Ａ）（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいシクロヘキサン環と縮合したピラゾール環、または（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいシクロヘキサジエン環と縮合したピラゾール環、
（Ｂ）シクロヘキセン環と縮合したオキサゾール環、または
（Ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいモルホリン環と縮合したピリジン環
である。【００４６】
別の実施態様では、環Ａとしては、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいシクロヘキサン環と縮合したピラゾール環である。【００４７】
環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香環である。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環等が好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
該「６員芳香環」は、置換可能な位置において、環Ａ、−ＣＨＲ１−ＮＨ−およびＲ２以外の１〜３個（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）等が好ましい。
環Ｂとしては、好ましくは、それぞれ１〜３個（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、より好ましくは、（Ａ）１〜３個（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（Ｂ）ピリジン環であり、さらに好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環である。
環Ｂとしては、特に好ましくは、ベンゼン環である。【００４８】
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである。
Ｒ１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、好ましくは、プロピルまたはイソプロピルである。
Ｒ１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロヘキシルである。
Ｒ１としては、好ましくは、それぞれ１ないし５個（例、１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）またはＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）であり、より好ましくは、（Ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）、または（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）であり、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）である。【００４９】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
Ｒ２で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、好ましくは、メチルである。
Ｒ２としては、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）である。【００５０】
Ｘは、ＣＨまたはＮである。
Ｘとしては、好ましくは、ＣＨである。【００５１】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環であり；
環Ｂが、それぞれ１〜３個（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒ１が、それぞれ１ないし５個（例、１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）またはＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００５２】
［化合物Ｉ−２］
環Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）シアノ、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
（４）シアノ、
（５）シアノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）で置換されていてもよいカルバモイル、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）、
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（１１）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、
（１２）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）、および
（１３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環であり；
環Ｂが、（Ａ）１〜３個（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または（Ｂ）ピリジン環であり；
Ｒ１が、（Ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）、または（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮ（好ましくはＣＨ）である；
化合物（Ｉ）。【００５３】
［化合物Ｉ−３］
環Ａが、
（Ａ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）シアノ、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
（４）シアノ、
（５）シアノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）で置換されていてもよいカルバモイル、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）、
（７）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（８）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）、および
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（Ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピロール環、
（Ｃ）（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
（Ｄ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
（Ｅ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
（Ｆ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、ｔｅｒｔ−ブチル）でさらに置換されていてもよいトリアゾール環、
（Ｇ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（５）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、および
（６）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（Ｈ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピリダジン環、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環、または
（Ｊ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピラジン環
であり；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環（好ましくは、ベンゼン環）であり；
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮ（好ましくは、ＣＨ）である；
化合物（Ｉ）。【００５４】
［化合物Ｉ−４］
環Ａが、
（A）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（５）４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、および
（６）４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、または
（B）（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環
であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、プロピル、イソプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨである；
化合物（Ｉ）。【００５５】
別の実施態様では、化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−Ａ］
環Ａが、それぞれ置換されていてもよいシクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサジエン環またはモルホリン環と縮合した、ピラゾール環、オキサゾール環またはピリジン環であり；
環Ｂが、１〜３個（好ましくは１〜２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００５６】
［化合物Ｉ−Ｂ］
環Ａが、
（Ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいシクロヘキサン環と縮合したピラゾール環、または１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいシクロヘキサジエン環と縮合したピラゾール環、
（Ｂ）シクロヘキセン環と縮合したオキサゾール環、または
（Ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいモルホリン環と縮合したピリジン環
であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨである；
化合物（Ｉ）。【００５７】
［化合物Ｉ−C］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいシクロヘキサン環と縮合したピラゾール環であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘが、ＣＨである；
化合物（Ｉ）。【００５８】
［化合物II］
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩。（実施例２)
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩。（実施例３）
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸またはその塩。（実施例２１)【００５９】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１〜１１７の化合物が挙げられる。【００６０】
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００６１】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。【００６２】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【００６３】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【００６４】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【００６５】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【００６６】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【００６７】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグであってもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、活性本体である化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【００６８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。
これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【００６９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件において化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）およびそれらのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある）には、シス、トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。【００７０】
また、本発明化合物は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、Ｆ１８、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変更した重水素変換体も、本発明化合物に含まれる。
さらに、本発明化合物は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【００７１】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ヒツジ）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【００７２】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、これらは固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【００７３】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【００７４】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【００７５】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【００７６】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【００７７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【００７８】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【００７９】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【００８０】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【００８１】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【００８２】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【００８３】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【００８４】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【００８５】
本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等が挙げられ、これらは哺乳動物に対して経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。【００８６】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【００８７】
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【００８８】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【００８９】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【００９０】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【００９１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【００９２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【００９３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【００９４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【００９５】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【００９６】
本発明化合物は、優れたグルカゴン受容体拮抗作用を有する。
本発明化合物は、例えば、グルカゴンの作用を遮断することにより、グルカゴンの機能亢進が関与する状態（例えば、肝からの過剰な糖産生、成長ホルモンの過剰分泌、消化管運動の過剰抑制など）を改善することができる。従って、本発明化合物は、グルカゴン受容体拮抗剤、糖産生抑制剤、グルカゴンの作用亢進が関与する疾患の予防または治療剤などとして有用であり得る。【００９７】
具体的には、本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症／脂質異常症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心血管疾患（例、心不全、不整脈、虚血性心疾患、心臓弁膜症、動脈硬化）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、情動障害、性機能障害、うつ病、神経症、動脈硬化症、膝関節炎等などの予防または治療剤として用いることができる。【００９８】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。【００９９】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【０１００】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。【０１０１】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【０１０２】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。【０１０３】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防または治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。【０１０４】
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。【０１０５】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。【０１０６】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質、心疾患性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、虚血、冠動脈疾患、非Ｑ波梗塞（non-Q wave MI）、うっ血性心不全、心室肥大、新不整脈、間欠性跛行、末梢性閉塞性動脈疾患（例、末梢動脈障害）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、上皮癌、腺癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、痛風性関節炎、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）、ライム病、風疹性関節炎(rubella arthritis)、乾癬性関節炎(psoriatic arthritis)、結膜炎、胃炎、橋本病、慢性活動性肝炎(chronic active hepatitis)、クローン病、滑膜炎、強直性脊椎炎）、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症、黄斑変性、再生不良貧血、血小板減少症、多発性硬化症、歯周病、ケロイド形成、肺サルコイドーシス、重症筋無力症、ライター症候群、インフルエンザ、脳マラリア、珪肺、骨吸収性疾患（bone resorption disease）、発熱、筋肉痛、多発性骨髄腫に関連する骨疾患、外傷による神経変性疾患、外傷性脳損傷、巨人症、移植片対宿主反応、移植片拒絶反応、皮膚状態（例、瘢痕組織形成、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、乾癬）、アレルギーまたは呼吸器疾患（例、喘息、呼吸窮迫症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、慢性の肺炎症疾患（例、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、自己免疫疾患に関わる炎症（例、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多内分泌腺機能低下症候群（polyglandular deficiency syndrome）、グレーブス病）、感染性疾患（例、敗血病、敗血性ショック、細菌性赤痢、ヘリコバクターピロリ）、ウイルス性疾患（例、単純ヘルペスウイルス感染、サイトメガロウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス感染、Ａ型、Ｂ型およびＣ型の肝炎ウイルス感染）、血管新生性の疾患（例、固形癌、眼の新血管形成（ocular neovasculization）、血管腫）、浮腫、無痛覚症、疼痛（例、神経筋疼痛、頭痛、癌または手術による疼痛、歯痛、関節痛）、過敏性腸症候群、白血病、中枢神経系疾患（例えば、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫等によるもの）、腎線維症、肝線維症、前立腺線維症、肺線維症などの予防または治療剤としても用いることができる。また、本発明化合物は、消化器運動機能改善剤としても用いることができる。【０１０７】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患の２次予防および進展抑制（例、心筋梗塞等の心血管イベントの２次予防および進展抑制）にも用いられる。【０１０８】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０１０９】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。【０１１０】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０１１１】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩（好ましくは、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 0.5水和物））、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、アルビグルチド（Albiglutide）］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン（Depagliflozin）、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン（Remogliflozin）、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン（Piragliatin）、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【０１１２】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１１３】
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤（例、ゼチア）、CETP阻害剤（例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。【０１１４】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、クロニジン等が挙げられる。【０１１５】
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬（例、ロルカセリン）、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１１６】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０１１７】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。【０１１８】
併用薬剤は、好ましくは、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩）、ＧＰＲ４０アゴニスト（好ましくは、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 0.5水和物）、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、インスリン製剤、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニドなどである。【０１１９】
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。【０１２０】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
以下の反応式において、各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の反応式における各反応において、生成物は反応液のまま、または粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することもできる。例えば、実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法等により行うことができる。【０１２１】
各反応で用いる試薬類および反応剤類は、市販されている場合は市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、または実施例に記載の方法に従って製造することもできる。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類を用いることができる。【０１２２】
特に明記している場合を除き、各反応の溶媒は反応が進行する限り特に限定されず、反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下行うことができ、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えば、実施例に記載の溶媒を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応で用いる試薬類および反応剤類の当量は、各反応の基質に対し、０．００１当量〜１００当量である。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類の当量を用いることができる。【０１２３】
特に明記している場合を除き、各反応の反応時間は通常５分〜７２時間である。例えば、実施例に記載の反応時間で行うことができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応温度は氷冷下から加熱還流下である。例えば、実施例に記載の反応温度で行うことができる。
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第２版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊;コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法等が挙げられる。【０１２４】
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、(トリフルオロメチル)ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。【０１２５】
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、2,6-ルチジン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。【０１２６】
以下の各反応において、原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはスルファニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１２７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル）、C2-6アルケニル基（例、1-アリル）、置換C7-10アラルキル基（例、2,4-ジメトキシベンジル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１２８】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１２９】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、トリiso-プロピルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル）、C2-6アルケニル基(例、1-アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１３０】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン)、非環状アセタール(例、ジ-C1-6アルキルアセタール）等が挙げられる。【０１３１】
スルファニル基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、C1-6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、C1-6アルキルアミノ-カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１３２】
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス「Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience(1999)」に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。【０１３３】
化合物(I)は、例えば、以下の反応式1に示す方法により製造することができる。
<反応式1>【０１３４】
【化８】
2013147026.tif 000010
【０１３５】
（式中、R3はC1-6アルキルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
工程1
化合物(IIIa)は、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience(1999)」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIa)のエステル基を加水分解することにより製造することができる。【０１３６】
工程2
化合物(IVa)は、例えば、化合物(IIIa)および化合物1を縮合することにより製造することができる。
縮合反応は、常法に従って、一般的なペプチドカップリング法により行うことができる。このような方法としては、例えば、化合物(IIIa)と化合物1とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法が挙げられる。
縮合剤としては、例えば，ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、WSCなど)、またはその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬;カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1，3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、2-(7-アザ-1H−ベンゾトリアゾール-1−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)などが挙げられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて、適当な縮合促進剤(例、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより、反応効率を向上させることができる。
また、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
化合物1は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。【０１３７】
工程3
化合物(Ｉ)は、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience(1999)」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IVa)のエステル基を加水分解することにより製造することができる。【０１３８】
化合物(I)は、例えば、以下の反応式2に示す方法によっても製造することができる。
<反応式2>【０１３９】
【化９】
2013147026.tif 000011
【０１４０】
（式中、Eは脱離基(例えば、ハロゲン原子(例、臭素、塩素、ヨウ素)、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基)を、R4は水素またはC1-6アルキルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）【０１４１】
工程1
化合物(IIIb)は、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience(1999)」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIb)のエステル基を加水分解することにより製造することができる。【０１４２】
工程2
化合物(IVb)は、例えば反応式1の工程2に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIIb)および化合物1を縮合することにより製造することができる。【０１４３】
工程3
化合物(Ｉb)は、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience(1999)」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IVb)のエステル基を加水分解することにより製造することができる。【０１４４】
工程4
化合物(Ｉ)は、自体公知の鈴木-宮浦カップリング反応、例えば、「Handbook of Functionalized Organometallics, Vol.1, Functionalized Organoborane Derivatives in Organic Synthesis, pp.45-108, Wiley-VCH:Weinheim (2005).」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(Ｉb)とボロン酸またはボロン酸エステル2とのパラジウム触媒を用いた反応により製造することができる。
化合物2は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。【０１４５】
反応式1で用いた化合物IIa(IIa1、IIa2、IIa3)は、例えば、以下の反応式3、反応式4、反応式5および反応式6に示す方法によって製造することができる。
<反応式3>【０１４６】
【化１０】
2013147026.tif 000012
【０１４７】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
工程1
化合物(IIa1)は、自体公知の反応、例えば、「Handbook of Functionalized Organometallics, Vol.1, Functionalized Organoborane Derivatives in Organic Synthesis, pp.45-108, Wiley-VCH:Weinheim (2005).」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIb)とボロン酸またはボロン酸エステル2とのパラジウム触媒を用いた鈴木-宮浦カップリング反応により製造することができる。
<反応式4>【０１４８】
【化１１】
2013147026.tif 000013
【０１４９】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
工程1
化合物(IIc)は、自体公知の反応、例えば、「J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIb)とビスピナコラートボラン4との宮浦-石山ホウ素化反応により製造することができる。【０１５０】
工程2
化合物(IIa1)は、自体公知の反応、例えば、「Handbook of Functionalized Organometallics, Vol.1, Functionalized Organoborane Derivatives in Organic Synthesis, pp.45-108, Wiley-VCH:Weinheim (2005).」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIc)と化合物5とのパラジウム触媒を用いた鈴木-宮浦カップリング反応により製造することができる。
化合物4および5は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
<反応式5>【０１５１】
【化１２】
2013147026.tif 000014
【０１５２】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
工程1
化合物(IIa2)は、自体公知の反応、例えば、「J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587.」または「Chemical Science. 2011, 2, 27-50.」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIb)とピラゾールまたはトリアゾールなどの含窒素芳香族化合物3とのアミノ化反応により製造することができる。
化合物3は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
<反応式6>【０１５３】
【化１３】
2013147026.tif 000015
【０１５４】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
工程1
化合物(IId)は、自体公知の反応、例えば、「Organic Letters, 2003, 5, 4269-4272.」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IIb)のヒドロキシカルボニル化反応により製造することができる。【０１５５】
工程2
化合物(IIe)は、反応式1の工程2に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(IId)と化合物6の縮合反応により製造することができる。【０１５６】
工程3
化合物(IIf)は、化合物(IIe)のヒドロキシ基の酸化反応、例えば、「J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277.」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、Dess-Martin酸化反応により製造することができる。【０１５７】
工程4
化合物(IIa3)は、化合物(IIf)の酸、例えばオキシ塩化リンによる環化反応により製造することができる。
化合物6は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。【０１５８】
反応式2、反応式3、反応式4、反応式5および反応式6で用いた化合物(IIb)は、以下に示す反応式7の方法によって製造することができる。
<反応式7>【０１５９】
【化１４】
2013147026.tif 000016
【０１６０】
（式中、X2はハロゲン原子(例、臭素、塩素、ヨウ素)、Lは脱離基(例えば、塩素、メタンスルホニルオキシ基)を、その他の記号は前記と同意義を示す。）【０１６１】
工程1
化合物(Ｖa)は、自体公知の反応、例えば、「Angew.Chem.Int.Ed., 2003, 42, 4302-4320.」および「J. Org. Chem., 2010, 75, 5008-5016.」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物7と有機マグネシウム化合物8のGrignard反応により製造することができる。【０１６２】
工程2
化合物(Ｖb)は、例えば、化合物(Ｖa)のヒドロキシ基を脱離基に変換することで製造できる。このような脱離基への変換は、常法に従って、適切な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルと反応させることにより実施することができる。【０１６３】
工程3
化合物(IIb)は、例えば、化合物(Ｖb)に化合物９を、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。本反応は、反応促進剤として、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムなどを加えてもよい。
化合物７および化合物8は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。【０１６４】
反応式7で用いた化合物(Ｖa)は、以下に示す反応式8の方法によって製造することができる。
<反応式8>【０１６５】
【化１５】
2013147026.tif 000017
【０１６６】
工程1
化合物(Ｖc)は、自体公知の反応、例えば、「Angew.Chem.Int.Ed., 2004, 43, 550-556.」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物10と化合物11のFriedel-Crafts反応により製造することができる。【０１６７】
工程2
化合物(Ｖa)は、自体公知の反応、例えば、「Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley-VCH:New York(1997)」に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物(Ｖc)の還元反応により製造することができる。【０１６８】
このようにして得られた化合物(Ｉ)において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０１６９】
上記製造法により得られた化合物(Ｉ)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。【０１７０】
化合物(Ｉ)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(Ｉ)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(Ｉ)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(Ｉ)に包含される。【０１７１】
化合物(Ｉ)は、結晶であってもよい。
化合物(Ｉ)の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物(Ｉ)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、MP-500D型またはＢｕｃｈｉ、B-545型）またはDSC（示差走査熱量分析）装置（SEIKO, EXSTAR6000）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１７２】
本発明は、更に以下の実施例、実験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp:融点
THF:テトラヒドロフラン、
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br ：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（coupling constant）
Hz ：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：  重クロロホルム
DMSO-d6:  d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR ：  プロトン核磁気共鳴
TFA   ：  トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、ヒドロキシ基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。 
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値 (Found)を記載した。【０１７３】
実施例1
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０１７４】
A) ヨード(3,3,3-トリフルオロプロピル)マグネシウムジエチルエーテル溶液
マグネシウム (127 g) とヨウ素 (52 g) とジエチルエーテル (2.4 L) の反応混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン (910 g) のジエチルエーテル溶液 (300 mL) を窒素雰囲気下、0 ℃から20 ℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌後、還流下6時間撹拌し、標題化合物を得た。本反応を3バッチ行い、それぞれ得られた化合物はこれ以上の精製をせずに工程Bで用いた。【０１７５】
B) 1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール
4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド (760 g) のジエチルエーテル溶液 (3.8 L) に工程Aで得られたヨード(3,3,3-トリフルオロプロピル)マグネシウムジエチルエーテル溶液を窒素雰囲気下0 ℃から15 ℃で加え、反応混合物を3日間撹拌した。反応混合物に2 M 塩酸を加えた。本反応を3バッチ行い、それぞれ得られた反応混合物をまとめて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (1365 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.93 (3H, m), 2.24-2.35 (5H, m), 4.93-4.96 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 1 Hz), 7.35-7.38 (2H, m).【０１７６】
C) 4-ブロモ-1-(1-クロロ-4,4,4-トリフルオロブチル)-2-メチルベンゼン
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール (545 g) のトルエン溶液 (5.4 L) に塩化チオニル (393 g) を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物を得た。本反応を3バッチ行い、得られた化合物はこれ以上の精製をせずに工程Dで用いた。【０１７７】
D) メチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体)
4-ブロモ-1-(1-クロロ-4,4,4-トリフルオロブチル)-2-メチルベンゼン (369 g) および炭酸ナトリウム (245 g)、メチル 4-アミノベンゾアート (194 g)、ヨウ化ナトリウム (347 g)、DMA (1.2 L) の反応混合物を50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に加えた。本反応を3バッチ行い、それぞれ得られた反応混合物をまとめて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体をろ取し、石油エーテルで洗浄し、標題化合物 (1164 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.01 (2H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.33 (1H, brs), 4.62-4.65 (1H, m), 6.42-6.44 (2H, d, J = 8.82 Hz), 7.13-7.15 (1H, d, J = 8.36 Hz), 7.25-7.30 (1H, dd, J = 8.35, 2.03 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.04 Hz), 7.79-7.81 (2H, d, J = 8.81 Hz).【０１７８】
E) メチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート（光学活性体、保持時間の大きい方の化合物）
メチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアートのラセミ体(1.4 kg) をSFC (カラム: CHIRALPAK AD-10μ (商品名)、50 mmID×300 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/メタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (646.9 g) を得た。
MS (ESI+), found: 428.1.
[α]D20 -64.43 (c 0.699, CHCl3/DMF = 4/1)
99.59% ee (tR2(AD-H))
SFC (カラム: CHIRALPAK AD-H (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 600/400/5) にて保持時間の大きい方【０１７９】
F) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
メチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (光学活性体、保持時間の大きい方の化合物) (30 g) および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (26.6 g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (2.85 g)、酢酸カリウム (27.4 g)、DMSO (150 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、沈殿物をろ取した。沈殿物を酢酸エチルで溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (28.7 g) を得た。
MS (ESI-), found: 476.3.【０１８０】
G) メチル 4-(5,5,5-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ペンチル)ベンゾアート
工程Fで得られたメチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (14.3 g) および2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (7.45 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (1.37 g)、2，6‐ジメトキシ‐2’-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル (2.46 g)、炭酸セシウム (29.3 g)、ジメチルホルムアミド (100 mL)、水 (25 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (13.6 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+497.4.【０１８１】
H) 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-(5,5,5-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ペンチル)ベンゾアート(13.6 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (82 mL)、THF (82 mL)、メタノール (82 mL) の反応混合物を70 ℃で7時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Iで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+483.4.【０１８２】
I) エチル(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
工程Hで得られた4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸およびエチル(3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (5.05 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.43 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (6.28 g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.72 mL) のジメチルホルムアミド (91 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+622.6.
HPLC (カラム: CHIRALPAK AD-H (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて保持時間の小さい方【０１８３】
J) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート(15.6 g) およびエタノール (50 mL)、テトラヒドロフラン (50 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (50.2 mL) を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化し、標題化合物 (10.4 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.71 (3H, m), 1.81-2.05 (3H, m), 2.30-2.58 (6H, m), 2.81-3.07 (2H, m), 3.82 (1H, brs), 4.05 (1H, brs), 4.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.11-8.20 (1H, m), 8.21-8.30 (1H, m), 9.00 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.37 (1H, brs).
Anal. Calcd for C30H29F6N3O3: C, 60.71; H, 4.92; N, 7.08. Found: C, 60.53; H, 4.97; N, 7.03.
HPLC (カラム: CHIRALPAK AD3 (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール/TFA = 700/300/5)にて保持時間の小さい方【０１８４】
実施例2
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０１８５】
A) メチル 4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例１の工程Fで得られたメチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (7.85 g)、5-クロロ-2-ヨードピリミジン(4.35 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.753 g)、2，6‐ジメトキシ‐2’‐(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (1.35 g)、炭酸セシウム (16.08 g)、ジメチルホルムアミド (65.8 mL)、水 (16.5 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (4.61 g) を得た。
MS (ESI-), found: 462.2.【０１８６】
B) 4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (9.63 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (83 mL)、THF (40 mL)、メタノール (40 mL) の反応混合物を70 ℃で6時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI-), found: 448.2.【０１８７】
C) エチル (3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (6.40 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (5.61 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (7.96 g) 、ジイソプロピルエチルアミン(7.25 mL) のジメチルホルムアミド (60 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.88 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+589.2.
HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/2−プロパノール/酢酸= 300/700/1)にて保持時間の小さい方【０１８８】
D) (3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル(3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (8.88 g) およびエタノール (30 mL)、テトラヒドロフラン (30 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液(30.2 mL) を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してた。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、標題化合物 (6.52 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.45 (1H, m), 1.46-1.69 (2H, m), 1.81-1.99 (3H, m), 2.28-2.64 (6H, m), 2.79-3.07 (2H, m), 3.82 (1H, brs), 3.99-4.15 (1H, m), 4.63-4.80 (1H, m), 6.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.98 (2H, s), 12.35 (1H, brs).
Anal. Calcd for C28H28ClF3N4O3: C, 59.95; H, 5.03; N, 9.99. Found: C, 59.79; H, 5.27; N, 9.77
HPLC (カラム: CHIRALPAK IC (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/2−プロパノール/酢酸= 700/300/1)にて保持時間の小さい方【０１８９】
実施例3
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０１９０】
A) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例１の工程Fで得られたメチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (5.6 g) および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (2.36 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.678 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (17.6 mL)、ジメトキシエタン (52.8 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.93 g) を得た。
MS (ESI-), found: 496.3.【０１９１】
B) 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (4.93 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (39.6 mL)、THF (40 mL)、メタノール (40 mL) の反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI-), found: 482.2.【０１９２】
C) エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (2.29 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.01 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (2.85 g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.60 mL) のジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.96 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+623.2.
HPLC (カラム: CHIRALPAK AD-3 (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1)にて保持時間の大きい方【０１９３】
D) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (4.96 g) およびエタノール (16 mL)、テトラヒドロフラン (16 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (15.9 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、標題化合物 (4.37 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.70 (3H, m), 1.81-2.05 (3H, m), 2.22-2.62 (6H, m), 2.78-3.08 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 3.95-4.23 (1H, m), 4.64-4.81 (1H, m), 6.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14-8.35 (2H, m), 9.31 (2H, d, J = 0.8 Hz), 12.34 (1H, s).
Anal. Calcd for C29H28F6N4O3: C, 58.58; H, 4.75; N, 9.42. Found: C, 58.42; H, 4.82; N, 9.26.
HPLC (カラム: CHIRALPAK AD-3 (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール/TFA = 800/200/5)にて保持時間の小さい方【０１９４】
実施例4
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０１９５】
A) メチル 4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例1の工程Fで得られたメチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (14.3 g) および2-クロロ-5-エチルピリミジン (4.00 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (3.46 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (44.9 mL)、DME (135 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化して、標題化合物 (12.6 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+458.4.【０１９６】
B) 4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (12.6 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (82 mL)、THF (40 mL)、メタノール (40 mL) の反応混合物を70 ℃で7時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+444.4.【０１９７】
C) エチル (3R)-1-(4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
工程Bで得られた4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (5.08 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.46 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (6.32 g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.76 mL) のジメチルホルムアミド (79 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+583.6.
HPLC (カラム: CHIRALPAK IC (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール = 200/800)にて保持時間の小さい方【０１９８】
D) (3R)-1-(4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (15.5 g) およびエタノール (53 mL)、テトラヒドロフラン (53 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (53.2 mL) を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化し、標題化合物 (13.4 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29-1.70 (3H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 2.26-2.59 (6H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.81-3.06 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 4.09 (1H, brs), 4.65-4.78 (1H, m), 6.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.75 (2H, s), 12.35 (1H, brs).
Anal. Calcd for C30H33F3N4O3: C, 64.97; H, 6.00; N, 10.10. Found: C, 64.94; H, 6.17; N, 9.86.
HPLC (カラム: CHIRALPAK AD-3 (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール/TFA = 700/300/5)にて保持時間の小さい方【０１９９】
実施例5
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-フルオロ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２００】
A) メチル 4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-フルオロ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチルアミノ)ベンゾアート
実施例1の工程Dで得られたメチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (0.55 g) および4-フルオロフェニルボロン酸 (0.215 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.53 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.074 g)、DME (4 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下80 ℃で撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.530 g) を得た。
MS (ESI−), found: 444.1.【０２０１】
B) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-フルオロ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程HからJと同様の方法により標題化合物を得た。【０２０２】
実施例5と同様の方法により、後述の実施例29および実施例30の化合物を製造した。【０２０３】
実施例6
(3R)-1-((6-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-フルオロ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２０４】
A) メチル 6-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ニコチナート
6-アミノニコチン酸メチルを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+431.1.【０２０５】
B) (3R)-1-((6-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-フルオロ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例5の工程AからBと同様の方法により標題化合物を得た。【０２０６】
実施例7
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-メトキシ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２０７】
A) エチル (3R)-1-(4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
実施例1の工程Dで得られたメチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) を用いて、実施例1の工程HからIと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+555.3.【０２０８】
B) エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-メトキシ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
エチル(3R)-1-(4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (200 mg) および酢酸パラジウム (4.0 ｍg)、フッ化カリウム(62.8 mg)、4-メトキシフェニルボロン酸 (109 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (10.7 mg)、テトラヒドロフラン (2 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.173 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+583.4.【０２０９】
C) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4'-メトキシ-3-メチルビフェニル-4-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程Jと同様の方法により標題化合物 (0.147 g) を得た。【０２１０】
実施例8
(3R)-1-(4-((1-(4'-シアノ-3-メチルビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２１１】
A) (3R)-1-(4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例7の工程Aで得られたエチル (3R)-1-(4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラートを用いて実施例1の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+527.2.【０２１２】
B) (3R)-1-(4-((1-(4'-シアノ-3-メチルビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-(4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸 (42 mg) に4-シアノフェニルボロン酸 (24 mg) のDME (0.5 mL) 溶液、ポリマー担持型トリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.1 mg)、炭酸カリウム (16 mg) の水 (0.2 mL) 溶液を加え80 ℃で終夜攪拌した。反応溶液をフィルターに通し、THF (2 mL) で2回洗浄し、得られた溶液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた溶液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM 酢酸アンモニウム含有系)) で精製し、標題化合物 (7.8 mg) を得た。【０２１３】
実施例8と同様の方法により、後述の実施例31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61および62の化合物を製造した。【０２１４】
実施例9
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２１５】
A) メチル 4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)ブチルアミノ)ベンゾアート
実施例1の工程Dで得られたメチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (3.6 g) および2-トリフルオロメチル-5-ピリジンボロン酸 (1.76 g)、炭酸ナトリウム (2.66 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.967 g)、DME (24 mL)、水 (8 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下130 ℃でマイクロウェーブ照射下45分撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.48 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+497.2.【０２１６】
B) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
メチル 4-(4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)ブチルアミノ)ベンゾアートを用いて、実施例1の工程HからJと同様の方法により標題化合物 (3.52 g) を得た。【０２１７】
実施例9と同様の方法により、後述の実施例63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83および84の化合物を製造した。【０２１８】
実施例10
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２１９】
A) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例1の工程Dで得られたメチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (3 g) および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (2.66 g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (0.287 g)、酢酸カリウム (2.05 g)、DMSO (15 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.99 g) を得た。
MS (ESI-), found: 476.2.【０２２０】
B) メチル 4-(5,5,5-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ペンチル)ベンゾアート
メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (0.500 g) および2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (0.284 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.121 g)、炭酸ナトリウム (0.333 g)、DME (3 mL)、水 (1 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、130 ℃でマイクロウェーブ照射下1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.520 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+497.2.【０２２１】
C）4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-(5,5,5-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ペンチル)ベンゾアート (0.520 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4.2 mL)、THF (4 mL)、メタノール (4 mL)の反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.504 g) を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Dで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+483.2.【０２２２】
D) エチル(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
前工程Cで得られた4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (0.177 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (0.176 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.220 g)、ジイソプロピルエチルアミン (0.201 mL) のジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.534 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+622.3.【０２２３】
E) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (0.100 g) およびエタノール (0.7 mL)、テトラヒドロフラン (0.7 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.322 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.055 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.69 (3H, m), 1.80-1.98 (3H, m), 2.37 (2H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 2.53 (4H, s), 2.82-3.06 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 4.01-4.15 (1H, m), 4.65-4.79 (1H, m), 6.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11-8.19 (1H, m), 8.21-8.29 (1H, m), 8.95-9.04 (1H, m), 12.33 (1H, brs).【０２２４】
実施例10と同様の方法により、後述の実施例85、86、87、88、89、90、91、92、93および94の化合物を製造した。【０２２５】
実施例11
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２２６】
A) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例10の工程Aで得られたメチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (0.300 g) および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (0.108 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.0726 g)、炭酸ナトリウム (0.200 g)、DME (3 mL)、水 (1 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、130 ℃で1時間マイクロウェーブ照射下撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.259 g) を得た。
MS (ESI-), found: 496.2.【０２２７】
B) 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (0.259 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.08 mL)、THF (2 mL)、メタノール (2 mL) の反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (0.251 g) を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI-), found: 482.1.【０２２８】
C) エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
前工程Bで得られた4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸 (0.251 g) およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (0.088 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (0.087 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.109 g)、ジイソプロピルエチルアミン (0.100 mL) のジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.285 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+623.3.【０２２９】
D) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (0.285 g) およびエタノール (1 mL)、テトラヒドロフラン (1 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.917 mL) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.252 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.69 (3H, m), 1.81-2.01 (3H, m), 2.24-2.64 (6H, m), 2.79-3.07 (2H, m), 3.82 (1H, brs), 4.06 (1H, brs), 4.66-4.80 (1H, m), 6.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18-8.26 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.30 (2H, d, J = 0.8 Hz), 12.36 (1H, brs).【０２３０】
実施例12
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２３１】
A) 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸
実施例1の工程Dで得られたメチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (4 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (37.2 mL)、THF (37 mL)、メタノール (37 mL) の反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Bで用いた。【０２３２】
B) 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
前工程Aで得られた4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸 (3.87 g) および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (3.54 g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (0.383 g)、酢酸カリウム (3.65 g)、DMSO (20 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で撹拌した。不溶物をセライトでろ別した。ろ液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.50 g) を得た。
MS (ESI-), found: 462.2.【０２３３】
C) 4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸
4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸 (0.500 g)、2-ブロモ-5-クロロピリミジン (0.251 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.125 g) 、炭酸ナトリウム (0.343 g)、DME (3 mL)、水 (1 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、130 ℃でマイクロウェーブ照射下1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.407 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+450.1.【０２３４】
D) エチル (3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸 (0.407 g) およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (0.153 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.152 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.191 g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.174 mL) のジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.419 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+589.3.【０２３５】
E) (3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル(3R)-1-(4-((1-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (0.414 g)およびエタノール (1.4 mL)、テトラヒドロフラン(1.4 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL) を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.348 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.71 (3H, m), 1.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.29-2.65 (6H, m), 2.83-3.05 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 4.09 (1H, brs), 4.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07-8.21 (2H, m), 8.98 (2H, s), 12.28 (1H, brs).【０２３６】
実施例13
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２３７】
A) メチル 4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例10の工程Aで得られたメチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (0.600 g) および2-クロロ-5-エチルピリミジン (0.215 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.145 g)、炭酸ナトリウム (0.400 g)、DME (3 mL)、水 (1 mL)  の反応混合物を窒素雰囲気下、130 ℃でマイクロウェーブ照射下1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.507 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.58 (8H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05-8.23 (2H, m), 8.74 (2H, s).【０２３８】
B) 4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (0.507 g) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4.43 mL) 、THF (4.4 mL)、メタノール (4.4 mL) の反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.486 g) を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+444.2.【０２３９】
C) エチル (3R)-1-(4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)安息香酸およびエチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (0.186 mL) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (0.185 g) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.231 g)、ジイソプロピルエチルアミン (0.211 mL) のジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.574 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+583.3.【０２４０】
D) (3R)-1-(4-((1-(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート (0.051 g) およびエタノール (0.5 mL)、テトラヒドロフラン (0.5 mL) の反応混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.088 mL) を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え中和したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.042 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 (1H, d, J = 9.4 Hz), 1.47-1.69 (2H, m), 1.79-2.02 (3H, m), 2.24-2.56 (6H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.82-3.07 (2H, m), 3.83 (1H, brs), 4.06 (1H, brs), 4.70 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1H, s), 8.74 (2H, s), 12.32 (1H, brs).【０２４１】
実施例14
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例9で得られた(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸のラセミ体 (120 mg) をSFC (カラム: CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 740/260/2)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (59 mg) を得た。
SFC (カラム: CHIRALPAK IA (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/メタノール/TFA = 740/260/3)にて保持時間の小さい方【０２４２】
実施例15
(3R)-1-((6-((1-(4'-クロロ-3-メチルビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例6の工程Aで得られたメチル 6-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ニコチナートを用いて、実施例9と同様の方法により標題化合物を得た。【０２４３】
実施例16
(3R)-1-(4-(((4'-クロロ-3-メチルビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２４４】
A) (4-ブロモ-2-メチルフェニル)(シクロヘキシル)メタノール
シクロヘキシルマグネシウムブロミドを用いて実施例1の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.13 (4H, m), 1.21-1.85 (7H, m), 2.25 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 6.0, 4.5 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.22-7.40 (3H, m).【０２４５】
B) 4-ブロモ-1-(クロロ(シクロヘキシル)メチル)-2-メチルベンゼン
実施例1の工程Cと同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.98 (1H, m), 1.04-1.36 (5H, m), 1.60 (2H, d, J = 9.1 Hz), 1.75 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.86-2.01 (1H, m), 2.13 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.33 (3H, s), 5.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35-7.46 (3H, m).【０２４６】
C) メチル 4-(((4-ブロモ-2-メチルフェニル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ベンゾアート
実施例1の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+416.0.【０２４７】
D) (3R)-1-(4-(((4'-クロロ-3-メチルビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例9と同様にして標題化合物を得た。【０２４８】
実施例17
(3R)-1-((6-(((4'-クロロ-3-メチルビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２４９】
A) メチル 6-(((4-ブロモ-2-メチルフェニル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ニコチナート
実施例16の工程Bで得られた4-ブロモ-1-(クロロ(シクロヘキシル)メチル)-2-メチルベンゼンと6-アミノニコチン酸メチルを用いて実施例1の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+417.2.【０２５０】
B) (3R)-1-((6-(((4'-クロロ-3-メチルビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例9と同様にして標題化合物を得た。【０２５１】
実施例18
(3R)-1-(4-((1-(4'-クロロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２５２】
A) 4-ホルミル-2,6-ジメチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート
4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド (2 g) のピリジン溶液 (30 mL) にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (2.92 mL) のトルエン溶液 (5 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、濃縮し、続いてトルエンで共沸した。残渣に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (6H, s), 7.85 (2H, s), 9.98 (1H, s).【０２５３】
B) 4'-クロロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ホルミル-2,6-ジメチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート (2.17 g) および4-クロロフェニルボロン酸 (1.80 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.282 g)、2，6‐ジメトキシ‐2’‐(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(0.505 g)、炭酸ナトリウム (2.45 g)、トルエン(34.5 mL)、水 (11.5 mL) の反応混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (6H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H, s), 9.98 (1H, s).【０２５４】
C) (3R)-1-(4-((1-(4'-クロロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
工程Bで得られた4'-クロロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程B、C、D、H、I、Jと同様にして標題化合物を得た。【０２５５】
実施例18と同様の方法により、後述の実施例95の化合物を製造した。【０２５６】
実施例19
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２５７】
A) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、メチル4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (400 mg)、3-イソプロピルピラゾール (154 mg)、ヨウ化銅(I) (212 mg)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.352 mL)、炭酸カリウム (385 mg)、トルエン (1.8 mL) の混合物を110 ℃で終夜撹拌した後、室温で水を加え、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (316.2 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+460.2.【０２５８】
B) エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
実施例1の工程HからIと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+557.3.【０２５９】
C) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。【０２６０】
実施例19と同様の方法により、後述の実施例96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107および108の化合物を製造した。【０２６１】
実施例20
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２６２】
A) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、メチル4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (300 mg)、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール (128 mg)、ヨウ化銅(I) (159 mg)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.264 mL)、炭酸カリウム (289 mg)、トルエン (1.4 mL) の混合物を110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (243.9 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+472.2.【０２６３】
B) 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (243.9 mg)、THF (1.0 mL)、メタノール (1.0 mL) の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.035 mL) を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸 (1.1 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+458.2.【０２６４】
C) エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
工程Bで得られた4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸、エチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (0.157 mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (158 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (156 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.267 mL)、4-ジメチルアミノピリジン (6.21 mg)、DMF (1.2 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (155.4 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+597.4.【０２６５】
D) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート(155.4 mg)、THF (0.5 mL)、エタノール(0.5 mL) の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.521 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸 (0.6 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (131.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-2.10 (10H, m), 2.28-2.69 (10H, m), 2.80-3.11 (2H, m), 3.71-3.92 (1H, m), 3.96-4.22 (1H, m), 4.53-4.76 (1H, m), 6.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06 (1H, s), 12.35 (1H, brs).【０２６６】
実施例21
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２６７】
A) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、メチル4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (光学活性体、保持時間の大きい方の化合物) (3.0 g)、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール (1.278 g)、ヨウ化銅(I) (1.594 g)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.64 mL)、炭酸セシウム (6.82 g)、トルエン (17.4 mL) の混合物を110 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.11 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+472.5.【０２６８】
B) 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (8.01 g)、THF (34 mL)、メタノール (34 mL) の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (68 mL) を加え、50 ℃で終夜撹拌した。続いて、反応混合物にTHF (34 ml) を加え、60 ℃で7時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸 (68 mL) で中和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.4.【０２６９】
C) エチル(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)安息香酸、エチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (5.24 mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (6.51 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.59 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (8.90 mL)、4-ジメチルアミノピリジン (0.208 g)、DMF (42.5 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.61 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+597.7.【０２７０】
D) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート(9.61 g)、THF (32 mL)、エタノール (32 mL) の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (32.2 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、反応混合物を1 M 塩酸 (32.2 mL) で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗精製品として標題化合物を得た。次に、ここで得られた粗精製品と別途合成した粗精製品 (1.68 g) をあわせて、酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒から再結晶して標題化合物 (8.49 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-2.08 (10H, m), 2.28-2.74 (10H, m), 2.82-3.09 (2H, m), 3.70-3.93 (1H, m), 3.96-4.18 (1H, m), 4.50-4.74 (1H, m), 6.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.36 (1H, brs).
SFC (カラム: CHIRALCEL ODH (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/メタノール/TFA = 740/260/3) にて保持時間の小さい方【０２７１】
実施例22
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２７２】
A) エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
エチル (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラートのラセミ体 (9300 mg) をHPLC (カラム：CHIRALCEL OD (商品名) 、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール = 850/150) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (3870 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+585.2.
HPLC (カラム: CHIRALCEL OD (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: ヘキサン/エタノール = 850/150) にて保持時間の小さい方【０２７３】
B) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。【０２７４】
実施例23
(3R)-1-(4-((1-(4-(5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２７５】
A) 3-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-((4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ブチル)安息香酸
窒素雰囲気下、メチル4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (1.5 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.285 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.65 mL)、酢酸リチウム2水和物 (2.85 g)、DMF (17 mL) の混合物に無水酢酸 (1.977 mL) を加え、120 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、不溶物をセライトを用いてろ別した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (725.6 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+396.1.【０２７６】
B) メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-((2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバモイル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
3-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-1-((4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ブチル)安息香酸 (725.6 mg)、1-アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-オール(430 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (704 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (562 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.962 mL)、4-ジメチルアミノピリジン (22.42 mg)、DMF (4.5 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (479.1 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+495.3.【０２７７】
C) メチル 4-((1-(4-((3,3-ジメチル-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート
メチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(4-((2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバモイル)-2-メチルフェニル)ブチル)アミノ)ベンゾアート (479.1 mg) と酢酸エチル (10 mL) の混合物に室温でデス-マーチン ペルヨージナン (616 mg) を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (433.8 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+493.3.【０２７８】
D) メチル 4-((1-(4-(5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート
メチル4-((1-(4-((3,3-ジメチル-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート (200 mg) に塩化ホスホリル (0.5 mL) を室温で加えた。反応混合物を90 ℃で1時間加熱した後、室温で水を加えた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 M 水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (155.4 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+475.2.【０２７９】
E) (3R)-1-(4-((1-(4-(5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程HからJと同様の方法により標題化合物を得た。【０２８０】
実施例23と同様の方法で、後述の実施例109および110の化合物を製造した。【０２８１】
実施例24
(3R)-1-(4-(((4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２８２】
A) (4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メタノン
4‐クロロビフェニル (1.0 g)、シクロへキサンカルボニルクロリド (0.788 mL)、ニトロメタン (10.6 mL) の混合物中に塩化アルミニウム (0.848 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で3時間撹拌した後、0 ℃で水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.792 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.26 (1H, m), 1.28-1.52 (4H, m), 1.64-1.87 (5H, m), 3.37-3.50 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74-7.87 (4H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz).【０２８３】
B) (4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メタノール
(4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メタノン (792.1 mg)、THF (5.68 mL)、メタノール (0.947 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (120 mg) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.21 (5H, m), 1.37 (1H, d, J = 10.5 Hz), 1.43-1.53 (1H, m), 1.55-1.76 (3H, m), 1.84 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.28 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０２８４】
C) メチル 4-(((4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、工程Bで得られた(4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メタノール、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (0.265 mL)、トルエン (4.432 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (0.124 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物にメチル 4-アミノベンゾアート (301 mg) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.464 mL) を室温で加えた後、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (382.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.26 (4H, m), 1.34 (1H, d, J = 11.3 Hz), 1.55-1.81 (4H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.50 (1H, s), 3.69 (3H, s), 4.23 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (4H, t, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０２８５】
D) (3R)-1-(4-(((4'-クロロビフェニル-4-イル)(シクロヘキシル)メチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程HからJと同様の方法により標題化合物を得た。【０２８６】
実施例25
(3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２８７】
A) 5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (3.0 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.9 g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (5.69 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.01 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (12.97 mL)、4-ジメチルアミノピリジン (0.181 g)、DMF (37.1 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.76 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２８８】
B) 5-(4-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
窒素雰囲気下、5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (2.76 g)、4-クロロフェニルボロン酸 (2.113 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.920 g)、炭酸ナトリウム (3.58 g)、トルエン (43.3 mL)、水 (13 mL) の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系)) にて分取し、溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.242 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+277.2.【０２８９】
C) 1-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン
5-(4-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド (1.24 g) とTHF (18 mL) の混合物にヨード(3,3,3-トリフルオロプロピル)マグネシウムジエチルエーテル溶液 (8.96 mL) を0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を40 ℃で5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (821.7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+314.2.【０２９０】
D) 1-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-N-メトキシブタン-1-イミン
1-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン (821.7 mg)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (656 mg)、ピリジン (5.239 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (842.7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+343.2.【０２９１】
E) 4,4,4-トリフルオロ-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ブタン-1-アミン
水素雰囲気下、1-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-N-メトキシブタン-1-イミン(169.5 mg)、パラジウム炭素 (263 mg)、メタノール (1.648 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を1 M 水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Fで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+281.1.【０２９２】
F) エチル 4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、工程Eで得られた4,4,4-トリフルオロ-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ブタン-1-アミン (125.1 mg)、エチル 4-ブロモベンゾアート (0.214 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (82 mg)、5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-[1,4']ビピラゾール (90 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (129 mg)、tert-ブタノール (2.008 mL)、水 (0.223 mL) の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、不溶物をセライトを用いてろ別した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系)) にて分取し、溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (35.3 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+429.4.【０２９３】
G) (3R)-1-(4-((4,4,4-トリフルオロ-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程HからJと同様の方法により標題化合物を得た。【０２９４】
実施例25と同様の方法で、後述の実施例111の化合物を製造した。【０２９５】
実施例26
(3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０２９６】
A) 1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
減圧下で加熱乾燥した塩化亜鉛(0.303 g)、塩化リチウム (1.037 g) にトリメチルシリルメチルマグネシウムクロリドの1 M ジエチルエーテル溶液 (4.45 mL) を室温で加えた後、15分撹拌した。反応混合物にイソプロピルマグネシウムブロミドの1 M THF溶液 (24.25 mL) を室温で加えた後、45分撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド (4.42 g) のTHF (3 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を0 ℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.43 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.92 (6H, m), 1.76 (1H, dq, J = 13.2, 6.6 Hz), 2.26 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.25-7.39 (3H, m).【０２９７】
B) メチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロピル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール (1.0 g)、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (0.820 mL)、トルエン (13.71 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (0.382 mL) を加え60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にメチル 4-アミノベンゾアート (0.933 g) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.437 mL) を室温で加えた後、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (821.4 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+376.2.【０２９８】
C) (3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2- メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例1の工程FからJと同様の方法により標題化合物を得た。【０２９９】
実施例26と同様の方法で、後述の実施例112の化合物を製造した。【０３００】
実施例27
(3R)-1-(4-((1-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０３０１】
A)  1-(4-ブロモフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール
4,4,4-トリフルオロブタン酸 (1.0 g)、オキサリル ジクロリド (0.820 mL) およびブロモベンゼン (3.71 mL) の混合物にDMF (0.008 mL) を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩化アルミニウム (1.408 g) を0 ℃で加えた後、室温で3時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。この残渣とエタノール (15 mL) およびTHF (5 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (0.266 g) を0 ℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.49 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.88 (2H, m), 2.14-2.37 (2H, m), 4.57-4.66 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.47-7.58 (2H, m).【０３０２】
B)  メチル 4-((1-(4-ブロモフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾアート
実施例1の工程CおよびDと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 265.0.【０３０３】
C)  (3R)-エチル1-(4-((1-(4-ブロモフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
実施例1の工程HおよびIと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+542.2.【０３０４】
D)  (3R)-1-(4-((1-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例8の工程AからBと同様の方法により標題化合物を得た。【０３０５】
実施例27と同様の方法により、後述の実施例113および114の化合物を製造した。【０３０６】
実施例28
(3R)-1-((6-((1-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸【０３０７】
A)  メチル 6-((1-(4-ブロモフェニル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ニコチナート
実施例27の工程Aで得られた1-(4-ブロモフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オールから、6-アミノニコチン酸メチルを用いて実施例1の工程CからDと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+418.1.【０３０８】
B)  (3R)-1-((6-((1-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例27の工程CからDと同様の方法により標題化合物を得た。【０３０９】
実施例28と同様の方法により、後述の実施例115の化合物を製造した。【０３１０】
実施例116
(3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０３１１】
A) メチル 4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロピル)アミノ)ベンゾアート
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール (600 mg)、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (0.492 mL)、トルエン (0.823 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (0.229 mL) を加え60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメチル 4-アミノベンゾアート (560 mg) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.862 mL) を室温で加えた後、窒素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (457.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.87-2.05 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０３１２】
B) メチル 4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾアート
窒素雰囲気下、メチル4-((1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-メチルプロピル)アミノ)ベンゾアート (ラセミ体) (200 mg)、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール (97 mg)、ヨウ化銅(I) (121 mg)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.201 mL)、炭酸カリウム (220 mg)、トルエン (1.3 mL) の混合物を110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (137.3 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+418.４.【０３１３】
C) 4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)安息香酸
メチル 4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾアート (137.3 mg)、THF (0.6 mL)、メタノール (0.6 mL) の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.658 mL) を加え、50 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、反応混合物を1 M 塩酸 (0.658 mL) で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗精製品として標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Dで用いた。
MS (ESI+): [M+H]+404.5.【０３１４】
D) エチル (3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート
工程Cで得られた4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)安息香酸、エチル (3R)-ピペリジン-3-カルボキシラート (0.106 mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (132 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (93 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.180 mL)、4-ジメチルアミノピリジン (4.2 mg)、DMF (0.860 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (152.3 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+543.7.【０３１５】
E) (3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル(3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボキシラート(152.3 mg)、THF (0.56 mL)、エタノール(0.56 mL) の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.561 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、反応混合物を1 M 塩酸 (0.561 mL) で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (140.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.37 (1H, d, J = 11.7 Hz), 1.49-1.82 (6H, m), 1.89-2.10 (2H, m), 2.29-2.72 (8H, m), 2.81-3.06 (2H, m), 3.74-3.90 (1H, m), 3.98-4.16 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 7.5 Hz), 6.38-6.57 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.35 (1H, brs).【０３１６】
実施例117
(3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸【０３１７】
(3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸
実施例116の工程Eで得られた(3R)-1-(4-((2-メチル-1-(2-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)フェニル)プロピル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-3-カルボン酸のラセミ体をSFC (カラム: CHIRALCEL OJ-H (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/メタノール = 740/260) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (44 mg) を得た。
>99% ee (tR1(AS-H))
SFC (カラム: CHIRALPAK AS-H (商品名)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相: 二酸化炭素/エタノール = 600/400) にて保持時間の小さい方
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29-1.41 (1H, m), 1.47-1.81 (6H, m), 1.90-2.07 (2H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.52-2.57 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.76-3.06 (2H, m), 3.73-3.92 (1H, m), 3.98-4.16 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 6.7 Hz), 6.39-6.55 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.28 (1H, brs).【０３１８】
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０３１９】
【表１】
2013147026.tif 000018
【０３２０】
【表２】
2013147026.tif 000019
【０３２１】
【表３】
2013147026.tif 000020
【０３２２】
【表４】
2013147026.tif 000021
【０３２３】
【表５】
2013147026.tif 000022
【０３２４】
【表６】
2013147026.tif 000023
【０３２５】
【表７】
2013147026.tif 000024
【０３２６】
【表８】
2013147026.tif 000025
【０３２７】
【表９】
2013147026.tif 000026
【０３２８】
【表１０】
2013147026.tif 000027
【０３２９】
【表１１】
2013147026.tif 000028
【０３３０】
【表１２】
2013147026.tif 000029
【０３３１】
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のグルカゴン結合阻害作用を評価した。
（１）ヒトグルカゴン受容体遺伝子のクローニング
ヒトグルカゴン受容体遺伝子のクローニングは、ヒト膵臓Marathon-ready cDNA (クロンテック)を鋳型とし、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
ＧＧＲ-Ｕ：
５’−ＡＡＴＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＧ−３’  （配列番号：１）
ＧＧＲ-Ｌ：
５’−ＣＴＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＡＡＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＣＡＡＴＣＴ−３’  （配列番号：２）
PCR反応は、Advantage 2ポリメラーゼ(クロンテック)を用いて添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、グルカゴン受容体遺伝子を含む約1.4 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRIおよびNotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、約1.4 kbのDNA断片を回収し、制限酵素EcoRIおよびNotIで消化したプラスミドpMSRαneoへライゲーションして、ヒト型グルカゴン受容体発現プラスミドＤＮＡ「pMSRαneo /hGCGR」を作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。【０３３２】
（２）グルカゴン受容体膜タンパク質の調製
ヒト型グルカゴン受容体の発現は、FreeStyle CHO Expression System（インビトロジェン社）を用いて行った。FreeStyle CHO Expression Systemに添付されたマニュアルに従い、上記（１）で作製したヒト型グルカゴン受容体発現プラスミドＤＮＡ「pMSRαneo /hGCGR」を用いてFreeStyle CHO細胞による一過性発現を行った。上記ＤＮＡをトランスフェクションした後、３７℃、８％ＣＯ２、１２５ｒｐｍで２日間振とう培養を行った。培養液に対して２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳで洗浄後、ホモジネート用緩衝液［１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、コンプリートＥＤＴＡ−フリー（ロッシュ社、１  ｔａｂｌｅｔ／５０ｍｌ）］に懸濁し、ポリトロン細胞破砕装置（キネマティカ社）で細胞を破砕した。破砕液を２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行って上清を回収し、その上清を３５，０００ｒｐｍで６０分間遠心分離後、沈殿を緩衝液［２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、コンプリート  ＥＤＴＡ−フリー（ロッシュ社、１  ｔａｂｌｅｔ／５０ｍｌ）］に懸濁して、グルカゴン受容体膜タンパク質を得た。【０３３３】
（３）グルカゴン結合阻害活性の測定
９６穴プレート（コーニング社）の各ウェルに、反応用緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  塩化マグネシウム、０．１％  ＢＳＡ、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ２０］で１００μｇ／ｍｌに希釈したグルカゴン受容体膜タンパク質溶液を５０μｌ、反応用緩衝液で化合物濃度４０μＭになるよう調製した０．４％ＤＭＳＯを含む試験化合物溶液を２５μl、および反応用緩衝液で２００ｐＭに希釈した放射性標識したグルカゴン（［１２５Ｉ］−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇｒａｄｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ；パーキンエルマー社）２５μｌを添加して反応を開始した。室温で９０分間静置した後、反応プレートから９６穴ユニフィルターＧＦ／Ｃ  プレート（パーキンエルマー社）にセルハーベスター（パーキンエルマー社）を用いて反応溶液を移し、吸引してフィルター上に膜画分を捕集した。フィルターは、予め０．３％のポリエチレンイミン溶液に浸して標識リガンドの非特異的吸着を防いだ。フィルターを反応用緩衝液で４回洗浄後、４２℃で２時間乾燥し、各ウェルに２５μｌのシンチレータ（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ０；パーキンエルマー社）を添加し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴＴＭ；パーキンエルマー社）で蛍光量を測定した。【０３３４】
０．４％ＤＭＳＯのみを添加したウェルの反応率を阻害率０％、非標識のグルカゴン（終濃度１μＭ）を添加したウェルの反応率を阻害率１００％として、試験化合物（１０μＭ；０．４％ＤＭＳＯ溶液を含む）を添加したウェルの阻害率（％）を算出した。結果を表１３に示す。【０３３５】
【表１３】
2013147026.tif 000030
【０３３６】
上記のように、本発明化合物は、優れたグルカゴン結合阻害作用、すなわちグルカゴン受容体拮抗作用を有することが示された。【０３３７】
実験例２  Wistar fattyラットにおける血糖低下作用（単回投与）
Wistar fattyラット（雄性、25〜26週齢）に、試験化合物(１０ｍｇ／ｋｇ体重)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群、１群４〜６匹）または0.5％メチルセルロース溶液（試験化合物非投与群、１群４〜６匹）を経口投与し、ラット尾静脈より投与４時間後に採血した血液を用いて血糖低下作用を評価した。血糖は７１８０形日立自動分析装置（日立（株））を用いて測定した。
試験化合物投与群及び試験化合物非投与群の各個体で、投与前の血糖値からの変化値を算出し、「試験化合物非投与群の平均変化値」と「試験化合物投与群の各個体の変化値」の差を「試験化合物による血糖変化」として計算し、各群の平均値を「血糖変化値（ｍｇ／ｄＬ）」として求めた。結果を表１４に示す。【０３３８】
【表１４】
2013147026.tif 000031
【０３３９】
上記のように、本発明化合物はin vivoにおいて優れた血糖低下作用を有することが示された。【０３４０】
実験例３
時間制限給餌飼育ストレプトゾトシン（STZ）誘発性1型糖尿病モデルラットにおける食後過血糖抑制作用
一晩絶食後にストレプトゾトシン（STZ：和光純薬工業（株））65 mg/kgを静脈内投与して1型糖尿病モデルであるSTZラットを作成した。STZ処置1週間後から時間制限給餌（給餌は午前9:00-11:00及び午後16:00-18:00の1日2回各2時間）を開始した。制限給餌飼育6日目の、午前の給餌直前及び給餌2時間後（給餌終了直前）に採血を行い、摂餌に伴う血漿グルコース濃度の上昇を指標に、持続型インスリン製剤のデテミル処置群とデテミル非処置群の2群に群分けした。デテミル処置群には、午後の給餌終了後からデテミル（10 U/kg体重、ノボノルディスクファーマ（株））の1日1回反復皮下投与を開始し、化合物投与の影響を評価する前日まで7日間継続した。デテミル非処置群には同様に生理食塩水を7日間反復皮下投与した。
デテミルを3日間反復投与した翌日に、上記と同様の採血を行い、摂餌に伴う血漿グルコース濃度の上昇をもとにデテミル処置群の動物を3群に群分けした。各群には、実施例３あるいは２１の化合物（10 mg/kg, q.d.）を含む0.5％メチルセルロース（MC）懸濁液（各群8匹）、あるいは0.5％メチルセルロース溶液（化合物非投与群、8匹）を、デテミルを4日間反復投与した翌日から、午前の給餌前に4日間反復経口投与した。
デテミルを7日間反復投与した翌日（化合物を3日間反復投与した翌日）、午前の給餌開始（及び各化合物投与）の直前に採血を行って投与前値を取得すると共に、投与1及び2時間後（給餌終了直前）に採血を行い、摂餌後の血漿グルコース濃度の推移に及ぼす化合物投与の影響を評価した。結果を表1に示す。
試験を通して、採血は尾静脈から行い、血漿グルコース濃度は7180型日立自動分析装置を用いて測定した。【０３４１】
【表１５】
2013147026.tif 000032
【０３４２】
上記のように、本発明化合物は、1型糖尿病モデル動物において、優れた食後過血糖抑制作用を示した。【０３４３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物              ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース              １０  ｍｇ
３）乳糖                          １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム      １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３４４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                               ３０  ｇ
２）乳糖                                           ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                           １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム           ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                       １  ｇ
１０００錠                計   １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３４５】
本発明の化合物またはその塩は、優れたグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴン受容体拮抗剤、糖産生抑制剤や糖尿病などの予防・治療剤として有用である。【０３４６】
本出願は、日本で出願された特願２０１２−０７８１３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
2013147026000001.app
【国際調査報告】
2013147026.tif 000035
2013147026.tif 000036
2013147026.tif 000037
2013147026.tif 000038
2013147026.tif 000039
2013147026.tif 000040