(57)【要約】  本発明は、血液がん、特に多発性骨髄腫の治療に有効な新規化合物であって、がん再発の原因となるＳＰ細胞（Side Population Cell）の抑制にも効果的な化合物を提供することを目的とする。本発明に係る化合物は、特定のベンジルアミン構造を有する新規なものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩。
【化１】
2012165262.tif 000008
［式中、
Ｘは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホキシド基またはスルホニル基を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−を示し；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ3は、置換基βを有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-7アルカノイル基またはトリ（Ｃ1-6アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
置換基βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-6アルキル基である請求項１に記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項３】
ｎが２以上である請求項１または２に記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項４】
Ｘがカルボニル基である請求項１〜３のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ2がＣ2-6アルケニル基である請求項１〜４のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項６】
Ｒ3がベンジルオキシメチル基である請求項１〜５のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項７】
Ｙがカルボニル基であり且つＲ4が水素原子である請求項１〜６のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩からなる医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩からなる血液がん治療薬。
【請求項１０】
血液がんの治療のために用いられる、下記式（Ｉ）で表されるベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩。
【化２】
2012165262.tif 000009
［式中、
Ｘは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホキシド基またはスルホニル基を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−を示し；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ3は、置換基βを有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-7アルカノイル基またはトリ（Ｃ1-6アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
置換基βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
【請求項１１】
血液がんを治療するための方法であって、
下記式（Ｉ）で表されるベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【化３】
2012165262.tif 000010
［式中、
Ｘは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホキシド基またはスルホニル基を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−を示し；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ3は、置換基βを有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-7アルカノイル基またはトリ（Ｃ1-6アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
置換基βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液がんに対して有効で且つ新規なベンジルアミン誘導体、当該ベンジルアミン誘導体からなる医薬、当該ベンジルアミン誘導体からなる血液がん治療薬、血液がんを治療するための当該ベンジルアミン誘導体の使用、および、当該ベンジルアミン誘導体を用いて血液がんを治療するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液がんとは血液中に含まれている細胞ががん化する疾患であり、がん化した細胞の種類により分類されている。大きくは、骨髄中の造血幹細胞ががん化する白血病、リンパ球ががん化する悪性リンパ腫、骨髄中の形質細胞ががん化する多発性骨髄腫の三つに分類される。【０００３】
血液がんはかつて不治の病といわれていたが、医学の進歩により治癒率は向上してきており、白血病や悪性リンパ腫は、早期に適切な治療を行うことで長期生存が可能にもなってきている。しかし、薬剤耐性の問題などもあり、新たな抗がん薬は常に求められている。【０００４】
また、血液がんの中でも、多発性骨髄腫は治癒が困難であるといえ、しかも予後が好ましくない場合が多く、再発率が高い。一般的には、メルファランとプレドニゾロンの併用療法（ＭＰ療法）やシクロホスファミドとプレドニゾロンの併用療法（ＣＰ療法）が化学療法として用いられるが、治癒が困難であるため、サリドマイドなど新たな治療薬が開発されている。【０００５】
ところで、従来、抗がん薬としては様々な化合物が開発候補品として開発されている。例えば、ベンジルアミン構造を有する抗がん薬としては、特許文献１に記載されているものを挙げることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００７−５１５４１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述したように、従来、抗がん薬として様々な化合物が開発されている。しかし、血液がんの中でも多発性骨髄腫の治癒は非常に困難であり、より有効な治療薬が求められている。また、たとえいったんは症状が抑制されたとしても、がんには常に再発の問題が伴うため、再発の抑制に有効な化合物が必要である。【０００８】
そこで本発明は、血液がん、特に多発性骨髄腫の治療に有効な新規化合物であって、がん再発の原因となるＳＰ細胞（Side Population Cell）の抑制にも効果的な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、特定のベンジルアミン構造を有する新規化合物が、血液がん細胞に選択的な細胞毒性を示し、特にＳＰ細胞にも効果的であることを見出して、本発明を完成した。【００１０】
本発明に係るベンジルアミン誘導体は、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とする。【００１１】
【化１】
2012165262.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｘは、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、スルホキシド基（−Ｓ（＝Ｏ）−）またはスルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）2−）を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−を示し；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ3は、置換基βを有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ1-6アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-7アルカノイル基またはトリ（Ｃ1-6アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
置換基βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
本発明において「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等である。好ましくはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはＣ1-2アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。【００１３】
「Ｃ2-6アルケニル基」は、炭素数２〜６であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、イソプロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等である。好ましくはＣ2-4アルケニル基であり、より好ましくは２−プロペニル基（アリル基）である。【００１４】
「Ｃ2-6アルキニル基」は、炭素数２〜６であり、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等である。好ましくはＣ2-4アルキニル基であり、より好ましくはＣ2-3アルキニル基である。【００１５】
「アミノ基」としては、−ＮＨ2基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を挙げることができる。さらに具体的には、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等を挙げることができる。ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基における２つのＣ1-6アルキル基は、互いに同一であっても異なっていてもよい。ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルメチルアミノ基、ｔ−ブチルエチルアミノ基、ジ（ｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基等を挙げることができる。【００１６】
「ヒドロキシアミノ基」としては、−ＮＨＯＨ基およびＮ−（Ｃ1-6アルキル）ヒドロキシアミノ基を挙げることができる。さらに具体的には、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ヒドロキシアミノ基としては、例えば、Ｎ−メチルヒドロキシアミノ基、Ｎ−エチルヒドロキシアミノ基、Ｎ−イソプロピルヒドロキシアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチルヒドロキシアミノ基、Ｎ−ｎ−ペンチルヒドロキシアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシルヒドロキシアミノ基等を挙げることができる。【００１７】
「Ｃ1-6アルコキシアミノ基」としては、−Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｈ基および（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルコキシ）アミノ基を挙げることができる。さらに具体的には、−Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｈ基としては、例えば、メトキシアミノ基、エトキシアミノ基、イソプロポキシアミノ基、ｔ−ブトキシアミノ基等を挙げることができる。（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルコキシ）アミノ基としては、例えば、メトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシメチルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、イソプロポキシメチルアミノ基、ｔ−ブトキシメチルアミノ基等を挙げることができる。【００１８】
「Ｃ1-6アルコキシ基」は、Ｃ1-6アルキルオキシ基をいう。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基等である。好ましくはＣ1-4アルコキシ基であり、より好ましくはＣ1-2アルコキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。【００１９】
「（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル基」は、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基をいう。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基等である。好ましくは（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基であり、より好ましくは（Ｃ1-2アルコキシ）カルボニル基であり、さらに好ましくはメトキシカルボニル基である。【００２０】
「Ｃ1-7アルカノイル基」は、ホルミル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基をいう。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（エチルカルボニル基）、ブチリル基、イソブチリル基（イソプロピルカルボニル基）、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基等である。好ましくはＣ1-4アルカノイル基であり、より好ましくはＣ1-3アルカノイル基であり、さらに好ましくはアセチル基である。【００２１】
「トリ（Ｃ1-6アルキル）シラノ基」としては、例えば、トリメチルシラノ基、トリエチルシラノ基、トリイソプロピルシラノ基、ジメチルイソプロピルシラノ基、ジエチルイソプロピルシラノ基、ｔ−ブチルジメチルシラノ基を挙げることができ、好ましくはトリ（Ｃ1-4アルキル）シラノ基であり、より好ましくはトリ（Ｃ1-2アルキル）シラノ基である。【００２２】
「ハロゲン原子」にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれ、好適には塩素原子または臭素原子である。【００２３】
Ｒ2であるフェニル基が置換基αを有する場合、その置換数は１以上、５以下であり、４以下が好ましく、３以下がより好ましく、２以下がさらに好ましい。【００２４】
Ｒ3であるアルキル基が置換基βを有する場合、その置換数はアルキル基の炭素数や置換基βの種類などに依存するが、通常、１以上、５以下であり、４以下が好ましく、３以下がより好ましく、２以下がさらに好ましい。Ｒ3としては、ベンジルオキシ（Ｃ1-6アルキル）基が好ましく、ベンジルオキシ（Ｃ1-4アルキル）基がより好ましく、ベンジルオキシ（Ｃ1-2アルキル）基がさらに好ましい。【００２５】
上記置換基数が２以上である場合、置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。【００２６】
本発明に係るベンジルアミン誘導体（Ｉ）は１以上の不斉中心を有し得、その場合には光学異性体が存在する。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。【００２７】
本発明に係るベンジルアミン誘導体（Ｉ）は、常法により塩にすることができる。ベンジルアミン誘導体（Ｉ）の好適な塩は薬事上許容される公知の非毒塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基塩などを挙げることができる。【００２８】
本発明に係るベンジルアミン誘導体（Ｉ）として、好適には以下のものを挙げることができる。【００２９】
ｎが２以上であるベンジルアミン誘導体。【００３０】
Ｘがカルボニル基であるベンジルアミン誘導体。【００３１】
Ｒ2がＣ2-6アルケニル基であるベンジルアミン誘導体。【００３２】
Ｒ3がベンジルオキシメチル基であるベンジルアミン誘導体。【００３３】
Ｙがカルボニル基であり且つＲ4が水素原子であるベンジルアミン誘導体。【００３４】
本発明に係る医薬および血液がん治療薬は、上記ベンジルアミン誘導体（Ｉ）またはその薬事上許容される塩からなることを特徴とする。【００３５】
本発明に係るベンジルアミン誘導体（Ｉ）は、上記医薬および血液がん治療薬の有効成分であり、血液がんを治療するために用いられる。【００３６】
また、本発明に係る血液がんの治療方法は、上記ベンジルアミン誘導体（Ｉ）またはその薬事上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００３７】
本発明に係るベンジルアミン誘導体は、血液がん細胞、特に多発性骨髄腫細胞に対して選択的な細胞毒性を示す。より詳しくは、一般的な上皮がんのみならず、正常細胞には細胞毒性を示さない。さらには、本発明に係るベンジルアミン誘導体は、がん再発の原因となるＳＰ細胞（Side Population Cell）の抑制にも効果的である。従って本発明に係るベンジルアミン誘導体は、選択性が低く正常細胞にも有害な従来の抗がん薬と異なり、より安全な医薬や血液がん治療薬として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、本発明に係るベンジルアミン誘導体と、多発性骨髄腫の治療薬として一般的に用いられているメルファランの、ヒト多発性骨髄腫細胞に対する抗がん活性を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明に係るベンジルアミン誘導体の、様々な種類のがん細胞と正常細胞に対する細胞毒性を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明に係るベンジルアミン誘導体を作用させたヒト多発性骨髄腫細胞を、（１）核染色剤であるＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８で染色した場合の写真、（２）アポトーシスのマーカーであるアネキシンＶで染色した場合の写真、および、（３）フローサイトメトリーで分析した結果である。
【図４】図４は、ヒト多発性骨髄腫細胞に対して、（１）陰性対照として溶媒のみ作用させた場合、（２）陽性対象としてメルファランを作用させた場合、および（３）本発明に係るベンジルアミン誘導体を作用させた場合の、フローサイトメトリー結果である。
【図５】図５は、ヒト多発性骨髄腫細胞に対して、（１）陰性対照として溶媒のみ作用させた場合と、（２）本発明に係るベンジルアミン誘導体を作用させた場合の、メチルセルロース培地におけるコロニー形成状況を示す写真である。
【図６】図６は、本発明に係るベンジルアミン誘導体の、ヒト多発性骨髄腫細胞、ヒト急性骨髄性白血病細胞およびヒト前骨髄球性白血病細胞に対する抗がん活性を示すグラフである。
【図７】図７は、多発性骨髄腫の治療薬として一般的に用いられているメルファランの、ヒト多発性骨髄腫細胞、ヒト急性骨髄性白血病細胞およびヒト前骨髄球性白血病細胞に対する抗がん活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明に係るベンジルアミン誘導体は、例えば、下記スキームにより合成することができる。
【００４０】
【化２】
2012165262.tif 000003
【００４１】
［上記スキーム中、各基等は上記と同義とする］
以下、工程ごとに説明する。なお、各反応を阻害するような反応性基を有する化合物は、適宜保護や脱保護を行なってもよい。かかる保護反応または脱保護工程における保護基の種類や反応条件は、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」T．W．GreenとP．G．M．Wuts，John  Wiley＆Sons，INC．（参照のため、本願に組み込まれる）を参照することができる。
【００４２】
先ず、ベンズアルデヒド化合物（ＩＩ）とアミン化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより化合物（ＩＶ）を合成する。かかる反応は、還元的アミノ化として知られているものである。
【００４３】
原料化合物のうちベンズアルデヒド化合物（ＩＩ）はシンプルな化学構造を有するので、市販のものがあればそれを利用すればよいし、また、当業者であれば公知化合物から容易に合成することができる。アミン化合物（ＩＩＩ）は、Hart，S．A．ら，Org．Lett，第３巻，第１７８９〜１７９１頁（２００１年）（参照のため、本願に組み込まれる）などに記載の方法やそれに準じた方法により、セリン誘導体などから合成することができる。
【００４４】
上記反応は、例えば、アミン化合物（ＩＩＩ）を溶媒に溶解した後、当該溶液にベンズアルデヒド化合物（ＩＩ）を添加してシッフ塩基とし、さらに還元剤を添加することにより行う。
【００４５】
上記反応に用い得る溶媒は、原料化合物を適度に溶解することができ且つ反応を阻害するものでなければ特に制限されないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールやエタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミド類を挙げることができる。
【００４６】
アミン化合物（ＩＩＩ）溶液の濃度は適宜調整すればよいが、例えば、１ｍｇ／ｍＬ以上、２０ｍｇ／ｍＬ以下程度とすることができる。
【００４７】
ベンズアルデヒド化合物（ＩＩ）とアミン化合物（ＩＩＩ）は、理論上、等モル用いればよいが、一方が他方よりも安価であったり入手し易かったりする場合には、他方に対して１．０１倍モル以上、１．２倍モル以下程度過剰に用いてもよい。
【００４８】
シッフ塩基化反応の温度と時間は適宜調整すればよいが、一般的に迅速に進行することから、１０℃以上、５０℃以下程度で１分間以上、１時間以下程度とすればよい。
【００４９】
シッフ塩基化反応後、還元剤は反応溶液へそのまま添加してもよい。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、ボラン錯体、トリエチルシラン、水素化ホウ素ニッケル、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いることができる。還元剤は、ベンズアルデヒド化合物（ＩＩ）またはアミン化合物（ＩＩＩ）のモル数のうち少ない方と等モル以上、１．２倍モル以下程度用いればよい。
【００５０】
還元剤を添加する際には、氷冷などにより反応溶液の温度をいったん５℃以下にすることが好ましい。添加後は徐々に温度を上げ、１０℃以上、５０℃以下程度で５時間以上、５０時間以下程度反応させればよい。
【００５１】
反応終了後には、一般的な後処理をすればよい。例えば、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーや再結晶などで化合物（ＩＶ）を精製することができる。
【００５２】
次に、化合物（ＩＶ）へ−Ｘ−Ｒ2基を導入する。−Ｘ−Ｒ2基を導入するための試薬としては、対応する酸（ＨＯ−Ｘ−Ｒ2）の酸クロライドや酸ブロマイド、活性エステルなどを用いることができる。当該反応では、塩基の存在下、化合物（ＩＶ）と上記試薬を反応させればよい。
【００５３】
当該反応に用いることができる溶媒は特に制限されず、上記還元的アミノ化反応で用いた溶媒と同様のものを用いることができる。
【００５４】
−Ｘ−Ｒ2基を導入するための試薬は、化合物（ＩＶ）に対して過剰に用いることが好ましい。例えば、化合物（ＩＶ）に対して１．０５倍モル以上、２０倍モル以下程度用いることができる。
【００５５】
塩基としては、有機溶媒中で反応を行うことから、有機塩基を用いることが好ましい。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどを用いることができる。塩基の使用量は、少なくとも−Ｘ−Ｒ2基を導入するための試薬と等モルとする。
【００５６】
当該反応では、溶媒中、上記化合物等を混合すればよい。但し、−Ｘ−Ｒ2基を導入するための試薬の反応性は高いため、混合時には反応液の温度を氷冷などで５℃以下に冷却することが好ましい。混合後においては温度を徐々に上げ、１０℃以上、５０℃以下程度で１時間以上、１０時間以下程度反応させればよい。
【００５７】
反応終了後には、一般的な後処理をすればよい。例えば、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーや再結晶などで化合物（ＩＶ）を精製することができる。
【００５８】
さらに、反応性基の脱保護反応の他、当業者公知の官能基変換反応により、目的のベンジルアミン誘導体を合成することができる。
【００５９】
血液がんの治療のために、本発明に係るベンジルアミン誘導体（Ｉ）とその薬事上許容される塩は、活性成分としての当該化合物と、経口投与または非経口投与に適した薬事上許容される有機または無機の固体または液体賦形剤を含む医薬製剤の形で用いることができる。当該医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、吸入剤、座薬、溶液、ローション、分散液、エマルション等の剤形とすることができる。必要な場合には、助剤、安定化剤、湿潤剤や乳化剤、緩衝剤や他の一般的に用いられる添加剤をこれら製剤に配合してもよい。
【００６０】
治療に有効な本発明に係るベンジルアミン誘導体（Ｉ）の投与量は、患者の重篤度、年齢、性別、状態などにもよるが、患者の体重を基準として、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ以上、５００ｍｇ／ｋｇ以下程度という投与量は、血液がんの治療にとり有効であり得る。一般的には、患者の体重基準で、例えば０．００５ｍｇ／ｋｇ以上、１０００ｍｇ／ｋｇ以下程度の量を１日に投与することができる。
【００６１】
本願は、２０１１年５月２７日に出願された日本国特許出願第２０１１−１１９６６８号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１１年５月２７日に出願された日本国特許出願第２０１１−１１９６６８号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。【００６３】
実施例１【００６４】
【化３】
2012165262.tif 000004
【００６５】
上記原料化合物を、Hart，S．A．ら，Org．Lett，第３巻，第１７８９〜１７９１頁（２００１年）（参照のため、本願に組み込まれる）に記載の方法に従って合成した。当該原料化合物（２．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）へ０°Ｃにおいて塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ，３０．０ｍＬ）を加え、同温にて２時間攪拌した。続いて溶媒などを減圧留去し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（１．３５ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１８２ｍＬ）に溶解した後、室温にて２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．９４２ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。反応液を０°Ｃに冷却後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２０ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温へ昇温しながら１日攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）により精製し、合成中間体である黄色油状のアミン化合物（１．７７ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を７３％の収率で得た。【００６６】
別途、塩化メチレン（２．０ｍＬ）へ３−ブテン酸（０．４４３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を溶解した後、０°Ｃにおいて塩化チオニル（０．６１３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒などを減圧留去した後、得られた残渣に、０°Ｃにおいて、上記アミン化合物（０．２００ｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．７１８ｍＬ，５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を徐々に室温へ昇温しながら３時間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、得られた有機層を、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、無色油状の目的化合物（０．１７２ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を７３％の収率で得た。【００６７】
実施例２【００６８】
【化４】
2012165262.tif 000005
【００６９】
実施例１で得た化合物（４０ｍｇ，８８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８６０μＬ）へ、−７８°Ｃにおいて水素化アルミニウムリチウム（６．６ｍｇ，１７０μｍｏｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。その後、同温にて酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温へ昇温し、さらに飽和クエン酸水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルにより抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色油状の目的化合物（６．８ｇ，１７μｍｏｌ）を２０％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=3.30（1H，dd，J=16.8 and 6.8Hz），3.37（1H，dd，J=16.8 and 6.8Hz），3.78-3.90（1H，m），3.79（3H，s），3.81（3H，s），4.11（1H，dd，J=9.6 and 4.0Hz），4.42-4.60（2H，m），4.46（1H，d，J=12.4Hz），4.50（1H，d，J=12.4Hz），4.73（1H，d，J=16.0Hz），5.16（1H，dd，J=16.8 and 1.2Hz），5.19（1H，dd，J=8.8 and 1.2Hz），5.97（1H，ddt，J=16.8，8.8 and 6.8Hz），6.42-6.47（2H，m），7.12（H，d，J=8.8Hz），7.24-7.34（5H，m），9.29（1H，s）【００７０】
実施例３  多発性骨髄腫細胞に対する抗がん活性
ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６を、９６ｗｅｌｌプレートに１×１０4細胞／ｗｅｌｌの密度で播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。別途、実施例２の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、化合物の最終濃度が０．５μＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、１２．５μＭ、２５μＭまたは５０μＭとなるように各ｗｅｌｌへ添加した。【００７１】
また、比較のための陽性対照として多発性骨髄腫治療薬であるメルファランを、その最終濃度が１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭまたは５０μＭとなるように各ｗｅｌｌへ添加した。さらに、化合物を添加せずジメチルスルホキシド（最終濃度：０．５ｖ／ｖ％）のみを添加した場合も設けた。【００７２】
次いで、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で３日間培養した後、細胞培養／細胞毒性測定用試薬（同仁化学社製，Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８）を用い、生細胞から産生される橙色色素（ホルマザン）の吸光度（４２０ｎｍ）を測定した。本発明化合物やメルファランを添加しない場合の吸光度を１００とした場合の相対吸光度を図１に示す。また、得られた結果からＩＣ50値を求めた。【００７３】
図１に示すとおり、本発明に係る化合物は、多発性骨髄腫の治療薬として一般的に用いられているメルファランよりも明らかに低濃度で多発性骨髄腫細胞に対して抗がん活性を示すことが明らかとなった。また、多発性骨髄腫細胞に対するメルファランのＩＣ50値が２１．０μＭであるのに対して、本発明化合物のＩＣ50値は１．１２μＭと、約２０分の１の濃度でメルファランと同様の抗がん活性を示した。【００７４】
実施例４  選択性試験
実施例３において、被検細胞として、ヒト多発性骨髄腫細胞株であるＲＰＭＩ８２２６とＵ２６６、ヒト胃がん細胞株であるＡＺ５２１、ヒト大腸がん細胞株であるＨＣＴ１１６、ヒト肺がん細胞株であるＡ５４９、および正常細胞であるマウス脳由来星状膠細胞とヒト皮膚由来線維芽細胞を用い、また、各ｗｅｌｌにおける本発明化合物の最終濃度を５μＭに固定した以外は同様にして、各細胞に対する細胞毒性を試験した。結果を、化合物を添加しない場合の吸光度を１００とした場合に対する相対吸光度として図２に示す。【００７５】
図２のとおり、本発明化合物は、正常細胞のみならず胃がん細胞、大腸がん細胞、肺がん細胞といった一般的ながん細胞に対しては細胞毒性を示さない一方で、血液がん細胞の一種である多発性骨髄腫細胞に対しては明確な細胞毒性を示す。このように、本発明化合物は選択的な細胞毒性を示すことから、血液がんの治療薬として非常に有用であることが証明された。【００７６】
実施例５  アポトーシス活性試験
本発明化合物による細胞死がアポトーシスによるものであるか否かを確認した。【００７７】
詳しくは、実施例３において、本発明化合物の最終濃度を５μＭに固定した以外は同様にして、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６をインキュベートした。次いで、２４時間後に細胞を回収し、核染色剤であるＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８で染色し、蛍光顕微鏡（ｚｅｉｓｓ社製）を用いて蛍光写真を撮影した。また、別途、アネキシンＶ染色キット（ロシュ社製）を用いてアポトーシスマーカーであるアネキシンＶとヨウ化プロピジウムで染色した後、同様に蛍光写真を撮影し、また、フローサイトメーター（ベックマンコールター社製，製品名「ＥＰＩＣＳ  ＡＬＴＲＡ」）を用いて分析を行った。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８により染色した細胞の顕微鏡写真を図３（１）に、アネキシンＶとヨウ化プロピジウムにより染色した細胞の顕微鏡写真を図３（２）に、アネキシンＶとヨウ化プロピジウムにより染色した細胞のフローサイトメトリー解析の結果を図３（３）に示す。【００７８】
図３（１）のとおり、本発明化合物をヒト多発性骨髄腫細胞に作用させた場合には、細胞内にＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８が顕著に取り込まれて蛍光を発していた。かかる結果は、アポトーシスを起こしている細胞の核内でクロマチンの凝集が起こり、凝集したクロマチンにＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８が結合したことによると考えられる。また、図３（２）のとおり、本発明化合物を作用させたヒト多発性骨髄腫細胞は、アポトーシスのマーカーであるアネキシンＶに対しても陽性であった。さらに、図３（３）のとおり、本発明化合物を作用させたヒト多発性骨髄腫細胞では、ヨウ化プロピジウム陰性で且つアネキシンＶ陽性で示される初期アポトーシスと、ヨウ化プロピジウム陽性で且つアネキシンＶ陽性で示される初期アポトーシスで示される後期アポトーシスが起っていた。以上の結果のとおり、本発明化合物は多発性骨髄腫細胞にアポトーシスを起こすことが実験的に証明された。【００７９】
実施例６  ＳＰ細胞に対する抗がん活性試験
造血幹細胞など様々な組織や細胞に分化できる幹細胞は、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２などの蛍光化学物質を細胞外へ排出する性質を有していることから、かかる蛍光化学物質で細胞を染色した後にフローサイトメトリー解析を行い、結果を波長４５０ｎｍと６７５ｎｍで二次元展開すると、染色性の低い領域に分布する。このような性質を有する細胞はＳＰ細胞（Side Population Cell）と呼ばれている。ＳＰ細胞はがん細胞群にも含まれており、薬剤耐性を示したり、再発の原因となることが知られている。そこで、がん性ＳＰ細胞に対する本発明化合物の効果を試験した。【００８０】
具体的には、実施例４と同様に本発明化合物の存在下でヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６をインキュベートした。当該細胞を３％ＦＢＳ  ＤＭＥＭに１×１０6細胞／ｍＬとなるように懸濁し、３７℃に加温後、濃度が５μｇ／ｍＬとなるようにＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を添加した。２０分毎に攪拌しつつ、遮光下、３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、８００ｇで３分間遠心し、上清を除去した。さらに、冷却した２％ＦＢＳ  ＰＢＳを添加してから遠心し、上清を除去するという洗浄操作を２回繰り返した。別途、ヨウ化プロピジウムをＰＢＳに溶解して２００μｇ／ｍＬ溶液を調製し、洗浄細胞を５×１０6細胞／ｍＬ程度に再懸濁した。フローサイトメーター（ベックマンコールター社製，製品名「ＥＰＩＣＳ  ＡＬＴＲＡ」）を使い、細胞に３６５ｎｍのレーザー光を照射し、放出される蛍光を４５０ｎｍのバンドパスフィルタと６７５ｎｍのバンドパスフィルタを通して展開し、二次元ドットプロットを得た。また、陰性対照として化合物を添加せずジメチルスルホキシド（最終濃度：０．５ｖ／ｖ％）のみを添加した場合、および陽性対象としてメルファランを同最終濃度（５μＭ）添加した場合について、同様に試験を行った。陰性対照の結果を図４（１）に、陽性対象の結果を図４（２）に、本発明化合物を用いた結果を図４（３）に示す。また、フローサイトメトリーの結果から求められた、ＳＰ領域における染色細胞と非ＳＰ領域における染色細胞の全細胞に対する割合を表１にまとめる。【００８１】
【表１】
2012165262.tif 000006
【００８２】
上記結果のとおり、ジメチルスルホキシドのみをヒト多発性骨髄腫細胞に作用させた場合、両方の波長での発光が低い領域ではＳＰ細胞の存在を確認することができた。また、メルファランを作用させた場合にはコントロールに比してその割合は多少低減されるが、ＳＰ細胞は十分に存在していた。メルファランは多発性骨髄腫の治療に用いられるが、治癒が困難であり予後が好ましくない。その理由としては、メルファランによる治療ではこのようなＳＰ細胞が残留し、残留したがん化ＳＰ細胞が再増殖したり転移したりすることが考えられる。これらに対して、本発明化合物を作用させた場合には、ＳＰ領域における全細胞に対する染色細胞の割合が、コントロールの０．６８０±０．０１７３％に対して０．１６３±０．０５０３％まで抑制されている。従って、本発明化合物によれば、多発性骨髄腫細胞にアポトーシスを引き起こすのみならず、そのＳＰ細胞を抑制し、結果として再発を抑制できると考えられる。【００８３】
実施例７
マウスなどを用いた腫瘍形成実験と相関性が高い実験として、メチルセルロース培地を用いたコロニー形成アッセイを行った。【００８４】
詳しくは、実施例３において、本発明化合物の最終濃度を５μＭに固定した以外は同様にして、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６をインキュベートした。２４時間後に細胞を回収し、細胞数を計数した後に１×１０5個の細胞とメチルセルロース培地（ステムセルテクノロジー社製）１ｍＬと混合し、ローテイターを用いて、３７℃で１時間混合した後、６ｗｅｌｌプレートに全量加えた。５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で１４日間インキュベートした後、顕微鏡（ｚｅｉｓｓ社製）を用いて写真撮影した。また、比較のため、コントロールとしてジメチルスルホキシドを０．５％添加した培地についても同様の実験を行った。コントロールの結果を図５（１）に、本発明化合物を用いた結果を図５（２）に示す。【００８５】
図５のとおり、コントロールでは多発性骨髄腫細胞のコロニーが形成された一方で、本発明化合物を含んだ培地ではコロニーの形成が全く見られず、顕著に阻害されていた。よって、本発明化合物により、たとえ多発性骨髄腫細胞が浸潤等しても腫瘍は形成され難く、その結果、再発も起り難いと考えられる。【００８６】
実施例８
ヒト多発性骨髄腫細胞以外の血液がん細胞に対する本発明化合物の効果を試験した。【００８７】
ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６に加え、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＫＧ１とヒト前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ６０を、１０％ＦＢＳを含む高栄養培地（ＲＰＭＩ１６４０，１００μＬ）中、１×１０3細胞／ｗｅｌｌの密度で播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。別途、実施例２の化合物をＤＭＳＯに溶解し、得られた溶液を同培地で希釈し、化合物の最終濃度が０．３９μＭ、０．７８μＭ、１．５６μＭ、３．１３μＭ、６．２５μＭ、１２．５μＭ、２５μＭまたは５０μＭとなるように各ｗｅｌｌへ添加した。【００８８】
また、比較のための陽性対照として多発性骨髄腫治療薬であるメルファランを、同様の最終濃度となるように各ｗｅｌｌへ添加した。さらに、化合物を添加せずジメチルスルホキシド（最終濃度：０．２〜０．８ｖ／ｖ％）のみを添加した場合も設けた。【００８９】
次いで、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で７２時間培養した後、培地を除去し、細胞数測定試薬であるＷＳＴ−８を加えた培地（上記培地１００μＬとＷＳＴ−８  １０μＬの混合物）を各ｗｅｌｌへ添加した。５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２時間培養した後、４５０ｎｍの吸光度を測定した。ＤＭＳＯ単独処理した場合の吸光度を１００％とした場合の本発明化合物またはメルファランの各濃度における吸光度の比を各血液がん細胞の生存率として算出した。また、得られた結果より、各血液がん細胞に対する各化合物の５０％効果濃度（ＥＣ50）を算出した。本発明化合物の生存率の結果を図６に、メルファランの生存率の結果を図７に示す。また、５０％効果濃度（ＥＣ50）の結果を表２に示す。【００９０】
【表２】
2012165262.tif 000007
【００９１】
図６〜７に示すとおり、本発明に係る化合物は、多発性骨髄腫細胞のみならず急性骨髄性白血病細胞と前骨髄球性白血病細胞に対しても、多発性骨髄腫の治療薬として一般的に用いられているメルファランよりも明らかに低濃度で抗がん活性を示すことが実証された。
【図１】
2012165262.tif 000011
【図２】
2012165262.tif 000012
【図６】
2012165262.tif 000013
【図７】
2012165262.tif 000014
【図３】
2012165262.tif 000015
【図４】
2012165262.tif 000016
【図５】
2012165262.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月15日(2013.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩。
【化１】
2012165262.tif 000018
［式中、
Ｘは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホキシド基またはスルホニル基を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ５）−を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ３は、ベンジルオキシメチル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−７アルカノイル基またはトリ（Ｃ１−６アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル基である請求項１に記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項３】
ｎが２以上である請求項１または２に記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項４】
Ｘがカルボニル基である請求項１〜３のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がＣ２−６アルケニル基である請求項１〜４のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
Ｙがカルボニル基であり且つＲ４が水素原子である請求項１〜６のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩からなる医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載のベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩からなる血液がん治療薬。
【請求項１０】
血液がんの治療のために用いられる、下記式（Ｉ）で表されるベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩。
【化２】
2012165262.tif 000019
［式中、
Ｘは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホキシド基またはスルホニル基を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ５）−を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ３は、置換基βを有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−７アルカノイル基またはトリ（Ｃ１−６アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
置換基βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
【請求項１１】
血液がんを治療するための方法であって、
下記式（Ｉ）で表されるベンジルアミン誘導体またはその薬事上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【化３】
2012165262.tif 000020
［式中、
Ｘは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホキシド基またはスルホニル基を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ５）−を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、または置換基αを有していてもよいフェニル基を示し；
Ｒ３は、置換基βを有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基、カルボキシ基または（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基を示し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−７アルカノイル基またはトリ（Ｃ１−６アルキル）シラノ基を示し；
置換基αは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
置換基βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される１以上の基を示し；
ｎは、１以上、５以下の整数を示す］
【国際調査報告】
2012165262.tif 000021
2012165262.tif 000022
2012165262.tif 000023
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