(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005902299.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２は、水素、ＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ４は、水素、ＮＲ５Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は、水素、ＣＯＲ５、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここでＲ５は上に規定されている通りであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し、ここでＲ４は上に規定されている通りであり；
Ｒ１０は、水素、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上に規定されている通りである］
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、前記の場合により置換されている基の置換基は、１つ以上のハロゲン、シアノ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、前記の場合により置換されている基の更なる置換基は、１つ以上のハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、前記の場合により置換されている基の置換基は、１つ以上のハロゲン、シアノ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、前記の場合により置換されている基の更なる置換基は、１つ以上のハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２が、水素、ＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［１−（チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（フラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（フラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド，
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−エチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−エチル−６−フルオロ−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−３−オキソ−２−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、及び
２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
以下のステップ：
ステップａ）式（ＶＩＩ）：
【化２】
0005902299.tif 000019
［式中、Ｈａｌ１はハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ３は請求項１に規定されている通りである］
の化合物をハロゲン化するステップ；
ステップｂ）生じた式（ＶＩ）：
【化３】
0005902299.tif 000020
［式中、Ｈａｌ２はＨａｌ１とは異なるハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ３及びＨａｌ１は上に規定されている通りである］
の化合物を適当なヒドラジン（ＩＸ）：
【化４】
0005902299.tif 000021
［式中、Ｔは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１は請求項１に規定されている通りである］
とカップリングするステップ；
ステップｃ）生じた式（Ｖ）：
【化５】
0005902299.tif 000022
［式中、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、Ｔ、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物を環化するステップ；
ステップｄ）生じた式（ＩＶ）：
【化６】
0005902299.tif 000023
［式中、Ｈａｌ１、Ｔ、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物をシアノ−脱ハロゲン化するか；または
ステップｆ”）先ず、上に規定されている式（ＩＶ）の化合物の窒素保護基を除去し、
ステップｄ’）次いで、生じた式（Ｘ）：
【化７】
0005902299.tif 000024
［式中、Ｒ２は水素であり、Ｈａｌ１、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物をシアノ−脱ハロゲン化する、いずれかのステップ；
ステップｅ）先ず、ステップｄ）で得た式（ＩＩＩ）
【化８】
0005902299.tif 000025
［式中、Ｔ、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物を加水分解し、
ステップｆ）次いで、生じた式（Ｉ）：
【化９】
0005902299.tif 000026
［式中、Ｒ２はＣＯＲ４であり、ここでＲ４はＯＲ７であり、Ｒ７は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物の窒素保護基を除去して、Ｒ２が水素であり、Ｒ１及びＲ３が上に規定されている通りである式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または
ステップｆ’）先ず、ステップｄ）で得た式（ＩＩＩ）の化合物の窒素保護基を除去し、
ステップｅ’）次いで、生じた式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
0005902299.tif 000027
［式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物を加水分解して、Ｒ２が水素であり、Ｒ１及びＲ３が上に規定されている通りである式（Ｉ）の化合物を得る、いずれかのステップ；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知の化学反応により別の式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；及び／または、所望ならば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換するステップまたは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換するステップ；
の１つを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
インビトロで、ＰＡＲＰ−１タンパク質を、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、前記タンパク質の活性を選択的に阻害するための方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
更に１つ以上の化学療法剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化学療法剤はアルキル化剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗癌治療において、同時に、別々にまたは逐次に使用するための、配合剤としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
抗癌活性を有する薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に対してポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を選択的に阻害する３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド誘導体を提供する。従って、本発明の化合物は癌、心血管疾患、中枢神経系損傷及び各種形態の炎症のような疾患の治療において有用である。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患の治療方法をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、ＤＮＡまたは別の受容体タンパク質へのＡＤＰ−リボース単位の付加を触媒する１８メンバーのファミリーに属し、それは、複製、転写、分化、遺伝子調節、タンパク質分解及びスピンドル維持のような多種の細胞プロセスに影響を与える。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２はＤＮＡ損傷により活性化され、ＤＮＡ修復に関与するＰＡＲＰの中の唯一の酵素である。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は３つのドメイン、すなわち２つのジンクフィンガーを含有するＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修復ドメイン及びＣ末端触媒ドメインから構成される核タンパク質である。ＰＡＲＰ−１はジンクフィンガードメインを介してＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）に結合し、ＮＡＤ＋を切断し、複数のＡＤＰ−リボース単位をヒストンのような標的タンパク質及び各種ＤＮＡ修復酵素に付着させる。こうすると、高度に負に帯電した標的が生じ、これにより塩基除去修復経路により損傷されているＤＮＡの巻き戻し及び修復が生ずる。ノックアウトマウスモデルでは、ＰＡＲＰ−１の欠損がＤＮＡ修復を減ずるが、胚性致死性でない。その代わりに、ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２のダブルノックアウトノウスは初期胚発生中に死亡し、２つの酵素が完全に重複していない機能を示すことが示唆される。高いＰＡＲＰ−１発現及び／または活性が悪性リンパ腫、肝細胞癌、子宮頸癌、大腸癌、白血病を含めた各種腫瘍細胞株で見られる。こうして、腫瘍細胞は遺伝毒性ストレスに耐え、ＤＮＡ損傷剤に対するその耐性を高めることができる。結果として、ＰＡＲＰ−１の低分子による阻害は腫瘍細胞を細胞毒性治療（例えば、テモゾロミド、白金、トポイソメラーゼ阻害剤及び放射線）に対して感作させることが判明した。ＰＡＲＰ阻害剤の治療効果を強化させる能力と望ましくない副作用の間に重要なウィンドーが存在しているようである。ＰＡＲＰ阻害剤のＤＮＡ損傷剤との治療上の併用は新規でないが、これらの物質の単独治療としての使用、特に相同組換えＤＮＡ修復の腫瘍遺伝子バックグラウンド欠失が新しいアプローチとなる。ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２相同組換え修復遺伝子にヘテロ接合体生殖細胞系変異を有する個人は乳癌及び他の癌の発生の高い生涯リスクを示す。変異保因者で生ずる腫瘍は通常野生型対立遺伝子を失い、機能性ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２タンパク質を発現しない。
【０００４】
従って、これらの２つのタンパク質の喪失は相同組換えによる二本鎖切断の修復において腫瘍特異的機能不全をもたらす。ＰＡＲＰ−１が阻害されると、塩基除去修復が減少し、正常な細胞周期中に生ずる一本鎖切断が持続することは公知である。修復されていない切断で見られる複製フォークは通常相同組換えにより修復される二本鎖切断を形成し得ることも確認されている。従って、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２変異体のような相同組換え修復が欠陥している腫瘍細胞は野生型細胞に比してＰＡＲＰ阻害に対して高度に感受性である。このことは、２つの経路障害だけでは無害であるが、合わさると致死性になる合成致死性の概念に一致している。
【０００５】
ＰＡＲＰ阻害剤は、特定のＤＮＡ修復欠損を有する患者において正常なヘテロ接合体組織に悪影響を与えることなくより有効であり得る。推定上の患者集団には、遺伝性乳癌及び子宮癌の大部分に相当するＢＲＣＡ変異体の他に、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と称される現象である相同組換え修復の欠陥を有する散発性癌の大部分も含む。例えば、ＢＲＣＡ−１またはＦＡＮＣＦ遺伝子のプロモーターのメチル化及びＥＭＳＹ遺伝子の増幅はＢＲＣＡ−２相互作用タンパク質をコードする。ＰＡＲＰ並びにＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２の合成致死性の理論的解釈を拡大することにより、二本鎖切断修復において重複していない遺伝子の欠失はＰＡＲＰ阻害に対して感受性でなければならないと見られる。例えば、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病及び乳癌の患者で見られるＡＴＭ欠失、並びに肉腫、乳癌、卵巣癌及び脳腫瘍で確認されているＣＨＫ２生殖細胞変異もＰＡＲＰ欠乏及び他の公知のＨＲ経路タンパク質（ＲＡＤ５１、ＤＳＳ１、ＲＡＤ５４、ＲＰＡ１、ＮＢＳ１、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ及びＦＡＮＣＣを含む）の欠損と共に合成的に致死性であることが判明している。
【０００６】
ＦＡＮＣＣ及びＦＡＮＣＧの変異は膵臓癌で判明している。ＦＡＮＣＦプロモーターのメチル化は卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌で判明している。ＢＲＣＡ変異癌がＰＡＲＰ阻害剤単独治療に対して感受性であり得るという最初のクリニカルエビデンスは経口低分子ＰＡＲＰ阻害剤のオラパリブの第Ｉ相トライアルの予備データから得られている。ＢＲＣＡ変異保員者についての強化第Ｉ相集団では、部分応答が確認されているＢＲＣＡ−１変異を有している１０人の卵巣癌患者の４人で見られた。現在、他のＰＡＲＰ阻害剤、例えばルカパリブ及びベリパリブはＢＲＣＡ欠損腫瘍でＤＮＡ損傷剤と組み合わせても、単剤としても第ＩＩ相臨床トライアルにおいて公知である。初期に、これらの治療が低毒性を示すことが暗示されている。ＰＡＲＰ−１に対して高い選択性を有する化合物は長期治療スケジュールの点で更に低い毒性を示すと期待される。
【０００７】
ＰＡＲＰ−１は血管新生にも関与している。特に、ＰＡＲＰ−１阻害により低酸素に対する腫瘍細胞順応の重要な調節因子である転写低酸素誘導因子１αの蓄積が少なくなるようである。
【０００８】
炎症誘発性刺激はペルオキシ硝酸塩及びヒドロキシルラジカルの発生を誘導する炎症誘発性メディエーターの放出をトリガーし、これによりＤＮＡ一本鎖切断が生じ、結果としてＰＡＲＰ−１が活性化される。ＰＡＲＰ−１が過剰活性化されると、ＮＡＤ＋及びエネルギー貯蔵が欠乏し、ついには細胞機能不全及び壊死となる。この細胞自殺メカニズムは卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病関連心血管機能不全、ショック、外傷性中枢神経系損傷、関節炎、結腸炎、アレルギー性脳脊髄炎及び他の各種形態の炎症の病理メカニズムに関与している。特に興味深いことは、炎症性サイトカイン、ケモカイン及び炎症性メディエーターの発現において重要な役割を発揮する核内因子ｋＢ媒介転写のＰＡＲＰ−１による増強である。
【０００９】
Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａの名義のＷＯ  ２００２／１００８３３は、例えば尿失禁及び高血圧を治療及び予防するために有用なインダゾール誘導体を記載している。
【００１０】
Ｂｉｏｔａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔの名義のＷＯ  ２００８／１４１３８５は、ＨＣＶ感染を治療するために有用なインダゾル−３−オン誘導体を記載している。
【００１１】
ＩＣＩ−Ｐｈａｒｍａの名義のＥＰ  ３５５９７０は、炎症性アレルギー疾患を治療するために有用なカルバモイルインダゾル−３−オン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００２／１００８３３号
【特許文献２】国際公開第２００８／１４１３８５号
【特許文献３】欧州特許第３５５９７０号明細書
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＰＡＲＰ−２に対して選択的なＰＡＲＰ−１阻害剤であり、従って癌、心血管疾患、中枢神経系損傷及び炎症の治療において有用である新規な式（Ｉ）の３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド誘導体を提供する。
【００１４】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
0005902299.tif 000002
（式中、
Ｒ１は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２は水素、ＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ４は水素、ＮＲ５Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は水素、ＣＯＲ５、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここでＲ５は上に規定されている通りであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、ＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し、ここでＲ４は上に規定されている通りであり；
Ｒ１０は水素、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上に規定されている通りである）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供することである。
【００１６】
本発明は、標準的合成変換からなる方法により製造される式（Ｉ）の３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド誘導体の合成方法をも提供する。
【００１７】
本発明は、その必要がある哺乳動物、好ましくはヒトに対して有効量の上に規定されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含むＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療方法をも提供する。
【００１８】
本発明の好ましい方法は、癌、心血管疾患、神経系損傷及び炎症からなる群から選択されるＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患を治療することである。
【００１９】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプの癌を治療することであり、その中には癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
加えて、本発明の方法は腫瘍血管新生及び転移阻害をも提供する。
【００２１】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプの心血管疾患を治療することであり、その中には心筋再潅流傷害、心筋症、糖尿病性心血管機能不全が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプの中枢神経系損傷を治療することであり、その中には卒中、脳損傷及び神経変性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプの炎症疾患を治療することであり、その中には大腸炎、関節炎及びブドウ膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む前記タンパク質の活性を選択的に阻害するためのインビトロ方法をも提供する。
【００２５】
本発明は、更に、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための放射線療法または化学療法レジメンと組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含む治療方法を提供することである。
【００２６】
本発明は、治療有効量の上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、更に１つ以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制または細胞毒性剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のＣｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を含む。好ましくは、化学療法剤はアルキル化剤である。更により好ましくは、アルキル化剤はテモゾロミドである。
【００２８】
加えて、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための配合剤としての上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品を提供する。好ましくは、化学療法剤はアルキル化剤である。更により好ましくは、アルキル化剤はテモゾロミドである。
【００２９】
更に、本発明は、薬剤として、好ましくは抗癌活性を有する薬剤として使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００３０】
さらに別の態様で、本発明は、癌の治療方法において使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００３１】
最後に、本発明は、抗癌活性を有する薬剤の製造における上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得、よって個別の光学異性体、ラセミ混合物またはジアステレオマーとして存在し得る。従って、式（Ｉ）の化合物のすべての考えられる異性体及びその混合物が本発明の範囲内である。上述したように、式（Ｉ）の化合物の塩も本発明の範囲内である。
【００３３】
別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物そのもの、並びにその医薬組成物または前記組成物を含む治療を言及するとき、本発明は本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容され得る塩のすべてを包含する。
【００３４】
キラル中心または別の形の異性体中心が本発明の化合物中に存在しているならば、エナンチオマーやジアステレオマーを含めたすべての形態の異性体またはその混合物が本発明に包含されると意図される。キラル中心を含有している化合物はラセミ混合物、エナンチオマー富化された混合物として使用され得、またラセミ混合物を公知の技術を用いて分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００３５】
化合物が互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態で存在し得る場合、平衡で存在していても主に１つの形態で存在していても各互変異性体が本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００３６】
用語「ハロゲン」に関して、我々はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図している。
【００３７】
用語「シアノ」に関して、我々は−ＣＮ残基を意図している。
【００３８】
用語「ニトロ」に関して、我々は−ＮＯ２基を意図している。
【００３９】
用語「直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル」に関して、我々はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意図している。
【００４０】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」に関して、我々は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している直鎖または分岐状であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を意図している。代表例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」に関して、我々は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有している直鎖または分岐状であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を意図している。代表例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」に関して、我々は、別段の記載がない限り１つ以上の二重結合を含み得るが、完全共役のπ−電子系を持たない３〜７員のすべて炭素の単環式環を意図している。シクロアルキル基の非限定例はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。
【００４３】
用語「ヘテロシクリル」に関して、我々は１個以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄）で置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００４４】
用語「アリール」は、場合により更に縮合または相互に単結合により連結されている１〜４環系を有し、炭素環式環の少なくとも１つが「芳香族」である単−、二−または多−炭素環式炭化水素を指し、用語「芳香族」は完全共役π−電子結合系を指す。アリール基の非限定例はフェニル、α−またはβ−ナフチル、またはビフェニル基である。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環式環、典型的にはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有している５〜８員ヘテロ環を指す。ヘテロアリール環は場合により更に芳香族及び非芳香族炭素環式及びヘテロ環式環に縮合または連結していてもよい。ヘテロアリール基の非限定例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【００４６】
本発明によれば、別段の記載がない限り、上のＲ１〜Ｒ３基が場合によりその自由位置でハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル−アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基で置換されていてもよい。適切ならばいつも、上記した置換基の各々が更に１個以上の上記基で置換されていてもよい。
【００４７】
用語「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」に関して、我々は２個以上のフッ素原子で置換されている上の直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意図している。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」に関して、我々はヒドロキシル基を有している上のＣ１−Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を意図している。
【００４９】
上記のすべてから、名前がアリールアミノのような複合名である基はその由来部分、例えばアミノ基が上に規定されている通りであるアリールにより更に置換されていると慣用的に解釈されると意図されなければならないことは当業者に明白である。
【００５０】
同様に、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語には、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上に規定されている通りである基が含まれる。
【００５１】
特に、上記規定において、「場合により置換されている」は、前記基が直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００５２】
これらの置換基のすべてが場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で更に置換されていてもよく、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上に規定されている通りである。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の用語「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩を指し、従って式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、（Ｄ）または（Ｌ）乳酸、シュウ酸、アスコルビン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等との塩も含まれる。
【００５５】
第１の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、任意の置換基は１つ以上のハロゲン、シアノ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、任意の更なる置換基は１つ以上のハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上に規定されている通りである；
ことを特徴とする。
【００５６】
第２の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１がＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、任意の置換基は１つ以上のハロゲン原子、シアノ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、任意の更なる置換基は１つ以上のハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２が水素、ＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上に規定されている通りである；
ことを特徴とする。
【００５７】
第３の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ２が水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上に規定されている通りである；
ことを特徴とする。
【００５８】
第４の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ３が水素、ハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上に規定されている通りである；
ことを特徴とする。
【００５９】
第５の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１がヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、任意の置換基は１つ以上のＣＯＲ４、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により更に置換されている基であり、任意の更なる置換基は１つ以上のハロゲン原子、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、またはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ４がＯＲ７であり；
Ｒ７が水素、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、置換基は１つ以上のハロゲンであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が上に規定されている通りである；
ことを特徴とする。
【００６０】
第６の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が場合により置換されているピペリジニルまたはフェニル基であり、任意の置換基は１つ以上のＣＯＲ４、またはメチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ピペリジニル−メチル、ベンジル、ピリジル−メチル、ピロリル−メチル、ピラゾリル−メチル、イミダゾリル−メチル、チエニル−メチル、インドリル−メチル、チアゾリル−メチル及びフリル−メチルから選択される場合により更に置換されている基であり、任意の更なる置換基は１つ以上の臭素、フッ素、塩素、イソプロピル、メチル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ヒドロキシ−メチル、ＯＲ７またはオキソ（＝Ｏ）であり；
Ｒ２が水素またはメチル基であり；
Ｒ３が水素またはフッ素であり；
Ｒ４がＯＲ７であり；
Ｒ７が水素、場合により置換されているメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル基であり、置換基は１つ以上のフッ素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が上に規定されている通りである；
ことを特徴とする。
【００６１】
具体的化合物（化合物）またはその医薬的に許容され得る塩を以下にリストする：
１．  ３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２．  ２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３．  ２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４．  ２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５．  ２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６．  ２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
７．  ２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
８．  ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
９．  １−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１０．  １−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１１．  ２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１２．  ３−オキソ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１３．  ２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１４．  １−メチル−３−オキソ−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１５．  ３−オキソ−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１６．  ２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１７．  ２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１８．  ２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
１９．  ２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２０．  ６−フルオロ−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２１．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２２．  ２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２３．  ２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２４．  ２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２５．  ２−［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２６．  ６−クロロ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２７．  ２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２８．  ２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
２９．  ６−クロロ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３０．  ２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３１．  ２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３２．  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３３．  ２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３４．  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３５．  ３−オキソ−２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３６．  １−メチル−３−オキソ−２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３７．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３８．  ３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
３９．  １−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４０．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４１．  ３−オキソ−２−［１−（チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４２．  ３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロル−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４３．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４４．  １−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロル−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４５．  ２−［１−（フラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４６．  ３−オキソ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４７．  ２−［１−（フラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４８．  １−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
４９．  ３−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５０．  １−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド，
５１．  １−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５２．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５３．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５４．  ３−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５５．  １−エチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５６．  ２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５７．  １−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５８．  １−エチル−６−フルオロ−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
５９．  ３−オキソ−２−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６０．  ６−フルオロ−３−オキソ−２−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６１．  ６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６２．  ３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６３．  １−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６４．  ２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６５．  ２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、
６６．  ２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、及び
６７．  ２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド。
【００６２】
本発明は、下記する反応ルート及び合成スキームを用いて、当業界で利用し得る技術及び容易に入手し得る出発物質を使用することにより上に規定されている式（Ｉ）の化合物を製造するための方法をも提供する。本発明の特定実施形態の製造を以下の実施例に記載するが、当業者は記載されている製造が本発明の他の実施形態を製造するために容易に改変し得ることを認識している。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は当業者に自明の修飾により、例えば妨害基を適切に保護することにより、当業界で公知の他の適当な試薬に変更することにより、または反応条件をルーチンに修飾することにより実施され得る。或いは、本明細書に言及されているまたは当業界で公知の他の反応が本発明の他の化合物を製造するために適応し得ると認識されている。
【００６３】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質から次の一般的方法及び手順を用いて製造され得る。別段の記述がない限り、出発物質は公知化合物であり、または公知化合物から公知の手順に従って製造され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力）が示されている場合、別段の定めがない限り他のプロセス条件も使用し得ることが認められている。最適の反応条件は使用する具体的反応物質または溶媒により変更され得るが、前記条件はルーチンの最適化手順により当業者により決定され得る。加えて、当業者には自明のように、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを保護することが必要なことがある。各種官能基に対する適当な保護基、並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための適当な条件は当業界で公知である。例えば、多数の保護基がＧｒｅｅｎｅ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９及びここに引用されている文献に記載されている。
【００６４】
以下に報告されているスキーム１は、上に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００６５】
【化２】
0005902299.tif 000003
上記式中、Ｈａｌ１はハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｈａｌ２はＨａｌ１とは異なるハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉである；
Ｔは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に規定されている通りである。
【００６６】
従って、本発明の方法は以下の一連のステップ：
ステップａ）式（ＶＩＩ）：
【００６７】
【化３】
0005902299.tif 000004
（式中、Ｈａｌ１はハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ３は上に規定されている通りである）
の化合物をハロゲン化する；
ステップｂ）生じた式（ＶＩ）：
【００６８】
【化４】
0005902299.tif 000005
（式中、Ｈａｌ２はＨａｌ１とは異なるハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ３及びＨａｌ１は上に規定されている通りである）
の化合物を式（ＩＸ）：
【００６９】
【化５】
0005902299.tif 000006
（式中、Ｔは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の適当なヒドラジンとカップリングする；
ステップｃ）生じた式（Ｖ）：
【００７０】
【化６】
0005902299.tif 000007
（式中、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、Ｔ、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである）
の化合物を環化する；
ステップｄ）生じた式（ＩＶ）：
【００７１】
【化７】
0005902299.tif 000008
（式中、Ｈａｌ１、Ｔ、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである）
の化合物をシアノ−脱ハロゲン化する；または
ステップｆ”）まず、上に規定されている式（ＩＶ）の化合物の窒素保護基を除去し、
ステップｄ’）次いで、生じた式（Ｘ）：
【００７２】
【化８】
0005902299.tif 000009
（式中、Ｒ２は水素であり、Ｈａｌ１、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである）
の化合物をシアノ−脱ハロゲン化する；
ステップｅ）まず、ステップｄ）で得た式（ＩＩＩ）
【００７３】
【化９】
0005902299.tif 000010
（式中、Ｔ、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである）
の化合物を加水分解し、
ステップｆ）次いで、生じた式（Ｉ）：
【００７４】
【化１０】
0005902299.tif 000011
（式中、Ｒ２はＣＯＲ４であり、ここでＲ４はＯＲ７であり、Ｒ７は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである）
の化合物の窒素保護基を除去して、Ｒ２が水素であり、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである式（Ｉ）の対応する化合物を得る；
または
ステップｆ’）まず、ステップｄ）で得た式（ＩＩＩ）の化合物の窒素保護基を除去し、
ステップｅ’）次いで、生じた式（ＶＩＩＩ）：
【００７５】
【化１１】
0005902299.tif 000012
（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りである）
の化合物を加水分解して、Ｒ２が水素であり、Ｒ１及びＲ３が上に規定されている通りである式（Ｉ）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；及び／または、所望ならば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換するかまたは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する；
を含む。
【００７６】
また、上に規定されている式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の中間体化合物をそれぞれ式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の別の化合物に変換してもよい。
【００７７】
上に規定されている式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物をそれぞれ上に規定されている式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物に変換し得る公知の化学反応は、例えば
１Ｃｖ）上に規定されている式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を脱保護する；
２Ｃｖ）上に規定されている式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物を還元アミノ化する；
３Ｃｖ）上に規定されている式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物を誘導体化する；
である。
【００７８】
上記方法はすべて当業界で公知の適当な条件下で公知の方法に従って実施され得る類似の方法である。
【００７９】
上記した合成方法に従う式（Ｉ）の化合物の合成は、後続の反応を実施する前に各中間体を例えば、カラムクロマトグラフィーのような、標準の精製技術により単離し、精製する段階方式で実施され得る。或いは、合成シーケンスの２つ以上のステップを当業界で公知のように２つ以上のステップから生じた化合物のみを単離し、精製する所謂「１ポット」手順で実施され得る。
【００８０】
ステップａ）によると、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を当業界で公知の各種方法及び実験条件でハロゲン化することにより得られ得る。好ましくは、この反応は、臭化テトラブチルアンモニウム及び／またはヨウ素を用いてハロゲン源としてのフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）またはフェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテートの存在下、適当な溶媒（例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドまたはジクロロエタン）中室温〜還流の範囲の温度で約１〜約４８時間実施される。触媒は通常金属であり、最も多くの場合パラジウム誘導体（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ））である。
【００８１】
ステップｂ）によると、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物の存在下で縮合反応の当業界で公知の各種方法及び実験条件で得られ得る。式（ＶＩ）の化合物を活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、場合によりヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で式（ＩＸ）の化合物と反応させ得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン）中、プロトンスカベンジャー（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約３０分間〜約４８時間実施される。より好ましくは、式（Ｖ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物の存在下で２反応シーケンスにより得られ得る。第１の反応は、好ましくは塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リンまたは五塩化リンの存在下、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中、場合により添加剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を用いて室温〜還流の範囲の温度で１０分間〜約２４時間実施される。第２ステップは、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中室温〜還流の範囲の温度で１０分間〜約２４時間実施される。
【００８２】
ステップｃ）によると、式（ＩＶ）の化合物を与える式（Ｖ）の化合物の環化は、当業界で公知の各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムまたはセシウム、水酸化カリウムまたはナトリウム）及び試薬（例えば、ヨウ化銅、Ｌ−プロリンまたは１，１０−フェナントロリン）の存在下、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、３，３，３−トリフルオロエタノール及び１−ペンタノール）中室温〜還流の範囲の温度で３時間〜約４８時間実施される。
【００８３】
ステップｄ）によると、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、シアン化反応の慣用方法に従って各種方法で実施され得る。好ましくは、この反応は、シアノ源としてのシアン化銅（Ｉ）または亜鉛（ＩＩ）、またはカリウムヘキサシアノ鉄酸塩（ＩＩ）の存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはその混合物）中室温〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間実施される。触媒が必要ならば、触媒は通常金属であり、最も多くの場合パラジウム誘導体（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））である。リガンドが必要ならば、リガンドは通常ホスフィンまたはホスフィン塩等（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン等）である。反応は適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、フッ化セシウム）の存在下で実施され得る。還元環境が必要ならば、優先的に元素金属（例えば、亜鉛金属）を用いて得られ得る。
【００８４】
ステップｄ’）によると、式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換は、各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、ステップｄ）に報告されているのと同様に実施される。
【００８５】
ステップｅ）によると、式（Ｉ）の化合物を与えるための式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解は、シアノ基のアミドへの変換のための慣用方法に従って各種方法で実施され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、水またはその混合物）中、適当な酸または塩基（例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、塩化インジウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム）または適当な試薬（例えば、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウムまたはアセトアルドキシム）の存在下で実施される。典型的には、反応は室温〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間実施される。
【００８６】
ステップｆ）によると、式（Ｉ）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル、フェニルエチル保護基を選択的に加水分解し得る慣用方法に従って窒素原子を脱保護することにより対応する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は酸性条件下で、例えば無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような低級アルコール）中室温〜還流の範囲の温度で約１時間〜約４８時間実施される。或いは、この反応は還元条件下で、例えば分子状水素及び水素化触媒の存在下、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物）中で実施される。触媒は通常金属であり、最も多くの場合にはパラジウム誘導体（例えば、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムまたは黒パラジウム）である。より好ましくは、塩基不安定な保護基の除去は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中で塩基（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムまたはセシウム、水酸化カリウムまたはナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン）を用いることにより室温〜還流の範囲の温度で約３０分間〜約４８時間実施され得る。
【００８７】
ステップｆ’）によると、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換は各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、ステップｆ）に報告されているのと同様に実施される。
【００８８】
ステップｆ”）によると、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換は各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、ステップｆ）に報告されているのと同様に実施される。
【００８９】
ステップｅ’）によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、ステップｅ）に報告されているのと同様に実施される。
【００９０】
１Ｃｖ）に記載されている変換によると、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物の脱保護は各種方法及び実験条件で実施され得る。塩基不安定な保護基の除去は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中で塩基（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムまたはセシウム、水酸化カリウムまたはナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を用いることにより室温〜還流の範囲の温度で約３０分間〜約４８時間実施され得る。ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル、フェニルエチル保護基の選択的加水分解は酸性条件下で、例えば無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような低級アルコール）中室温〜還流の範囲の温度で約１時間〜約４８時間実施される。或いは、この反応は還元条件下で、例えば分子状水素及び水素化触媒の存在下、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物）中で実施される。触媒は通常金属であり、最も多くの場合にはパラジウム誘導体（例えば、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムまたはパラジウム黒）である。好ましくは、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合、反応は塩酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中室温〜還流の範囲の温度で約１時間〜約２４時間実施され得る。
【００９１】
２Ｃｖ）に記載されている変換によると、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物の還元アミノ化は各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはその混合物）中、適当な還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化テトラアルキルアンモニウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム）の存在下、酸または塩基触媒（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化錫（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素またはトリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン）の存在下で約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間実施され得る。
【００９２】
３Ｃｖ）に記載されている変換によると、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物の誘導体化は各種方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約１０分間〜約２４時間実施され得る。アルキル化剤は通常ハロゲンまたはスルホネート誘導体であり、最も多くの場合には離脱基はクロリド、ブロミド、ヨージド、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートアニオンである。或いは、反応は、金属媒介カップリング条件下で、芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン誘導体（例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド）の存在下で実施され得る。好ましくは、適当な溶媒（例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、ジオキサン）中、触媒量の酢酸パラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）及び塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたはセシウム）を用いて室温〜１５０℃の範囲の温度で２時間〜約２４時間実施される。
【００９３】
置換インダゾロンは、例えばＳｍｉｔｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），２００７に報告されている有機合成の標準的手順を用いて製造され得る。化学官能基の別の官能基への変換は望ましくない副反応を避けるためにこの官能基を含有している化合物中の１つ以上の反応性中心を保護することが必要であることは当業者に公知である。このような反応性中心の保護及び合成変換の最後でのその後の脱保護は、例えばＧｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９に記載されている標準的手順に従って実施され得る。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を含有している場合、該化合物は当業者に公知の手順により単一異性体に分離され得る。前記手順は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを含めた標準のクロマトグラフ技術、または結晶化を含む。１つ以上の不斉中心を含有している化合物を分離するための一般的方法は、例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。
【００９５】
上記したように、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的手順に従って医薬的に許容され得る塩に変換され得る。或いは、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は当業者に公知の標準的手順に従って対応する遊離塩基または遊離酸に変換され得る。
【００９６】
本発明の方法の出発物質、すなわち式（ＶＩＩ）の化合物は市販されているか、または公知方法を用いることにより製造され得る。一般式（ＩＸ）の化合物は市販されているか、または公知方法、例えば保護ヒドラジンの適当なＲ１源を用いるアルキル化（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，６５７２−６５７５を参照されたい）または還元アミノ化（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，３５１７−３５３１を参照されたい）により、または既に置換されている（非保護）ヒドラジンの保護（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５，５４９９−５５０３を参照されたい）により製造され得る。
【００９７】
薬理
ＰＡＲＰ−１は、ＮＡＤ＋のニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースへの切断を触媒した後、後者を分岐状核酸様ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリマーを合成するために使用するＤＮＡ損傷誘導性ポリメラーゼである。インビボで、最も多量のポリ（ＡＤＰ−リボシル化）タンパク質はＰＡＲＰ−１それ自体であり、次いでヒストンである。ＰＡＲＰ−１はこのＤＮＡ損傷誘導性活性の９０％に関与し、残り１０％はＰＡＲＰ−２による。
【００９８】
生化学アッセイ
被験化合物のアフィニティー評価及び当該の異なるＰＡＲＰアイソフォームに対するその選択性を置換アッセイにおいて評価した。
【００９９】
幾つかのＰＡＲＰタンパク質を結合し得る化合物の同定を以下のステップ：
ａ）研究中のＰＡＲＰタンパク質アイソフォーム、
式（ＩＰ）：
【０１００】
【化１２】
0005902299.tif 000013
（式中、Ｒ１１は水素またはメチル基であり、Ｂは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基であり、ここでｎは２〜６であり、ｍは０または１であり、Ｘ−は対イオンである）
の化合物、及び
試験化合物の一連希釈物
を含有する反応混合物を用意するステップ；
ｂ）試験化合物の非存在下で発生した偏光シグナルを異なる濃度の試験化合物の存在下で発生した偏光シグナルと比較するステップ；及び
ｃ）上に規定されている式（ＩＰ）の化合物を低い蛍光偏光レベルから置換させる試験化合物の能力を評価するステップ；
を含むスクリーニング方法により実施する。
【０１０１】
好ましくは、上記したスクリーニング方法のために、ＰＡＲＰタンパク質及び式（ＩＰ）の５Ｈ−フェナントリジン−６−オン誘導プローブを前混合するか、またはＰＡＲＰタンパク質及び試験化合物を前混合する。更に好ましいスクリーニング方法では、ＰＡＲＰタンパク質はＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２及びＰＡＲＰ−３である。用語「ＰＡＲＰタンパク質」は完全長天然タンパク質及びその断片を包含する。より好ましくは、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｍは０または１である。ｍが１のとき、ｎは３または６であり、Ｘ−はトリフルオロアセテートである。５Ｈ−フェナントリジン−６−オン誘導プローブ（ＩＰ）を完全長天然タンパク質及びその断片を包含するＰＡＲＰタンパク質に結合する能力について選択した。偏光シグナルは、例えばＳａｐｈｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）のようなプレートリーダーにより測定され得る。データ分析は、例えばＤｙｎａｆｉｔソフトウェアを用いることにより実施した。置換データも、例えばＥｘｃｅｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．，米国シアトル）を用いることにより４パラメーターロジスティックモデル（４ＰＬ）またはＨｉｌｌ−Ｓｌｏｐｅモデルに当てはめた。本アッセイを本発明の化合物を試験するために使用した。式（Ｉ）の試験化合物の置換能力は酵素のＮＡＤポケットに対する化合物アフィニティーと相関している。本アッセイにおいて使用した式（ＩＰ）の具体的プローブは、
Ｐ１．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ２．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ３．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
である。
【０１０２】
上に規定されている式（ＩＰ）の化合物はＷＯ  ２０１０／１３３６４７に記載されているように製造され得る。
【０１０３】
本アッセイは、ＮＡＤ結合ポケットに結合し、式（ＩＰ）のプローブがＰＡＲＰ−１、−２及び−３に結合したときに観察される偏光シグナルの有意な変化を利用する式（ＩＰ）のプローブの使用に基づいている。式（ＩＰ）のプローブが完全長ＰＡＲＰ−１、−２及び−３に結合する能力は既に報告されている（ＷＯ  ２０１０／１３３６４７）。本アッセイはＷＯ  ２０１０／１３３６４７に記載されているように確認される。
【０１０４】
試験化合物のアファニティー結合定数（Ｋｄ）及びＤＣ５０（偏光シグナルを非処理対照と比較して５０％減衰させる化合物濃度）はＷＯ  ２０１０／１３３６４７に説明されているように測定され得る。プローブＰ１またはプローブＰ３のいずれかを用いるアッセイは、表１に報告されている式（Ｉ）の化合物の生化学的効力を評価するために使用した。
【０１０５】
【表１】
0005902299.tif 000014
上記データから、本発明の式（Ｉ）の化合物がＰＡＲＰ−１阻害剤として非常に強力であり、ＰＡＲＰ−２及びＰＡＲＰ−３に対して非常に選択的である（上表１中のＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２及びＰＡＲＰ−３  ＤＣ５０及びＫｄ値を比較されたい）ことは当業者に明白である。
【０１０６】
細胞アッセイ
ＰＡＲアッセイ
ＰＡＲＰ−１阻害剤の細胞活性をヒーラ細胞（ＥＣＡＣＣ）において過酸化水素誘導性ＰＡＲ形成の阻害を測定することにより評価した。細胞ＰＡＲレベルは免疫細胞化学により測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ計器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量した。
【０１０７】
研究は以下のように実施した：９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において６０００細胞／ウェルをＭＥＭ／１０％  ＦＣＳに接種し、３７℃、５％  二酸化炭素で２４時間インキュベートした。次いで、試験化合物を所要濃度で３０分間添加した。次いで、過酸化水素を０．１ｍＭ濃度で１５分間添加することによりＤＮＡ損傷を誘導した。濃度曲線をＤＭＳＯ中の化合物ストックからＭＥＭ／１０％  ＦＣＳを用いて作成し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．００２％（ｖ／ｖ）であった。濃度ポイント毎に対のウェルを２０μΜの典型的な最高化合物濃度及び連続希釈１：３で作成した。プレートを乾燥し、室温で冷メタノール−アセトン（７０：３０）溶液を１５分間添加することにより固定し、固定溶液を吸引し、ウェルを５分間風乾した後、ＰＢＳで脱水した。ウェルを５％（ｗ／ｖ）ＦＢＳ  ０．０５％  トゥイーン２０を含有しているＰＢＳ中で３０分間インキュベートすることにより非特異的結合部位をブロックした。次いで、ウェルをブロッキング溶液で１：２００希釈した抗ＰＡＲマウスモノクローナル抗体（抗ＰＡＲ，Ｍｏｕｓｅ  ｍＡｂ  １０Ｈ，Ｔｕｌｉｐカタログ番号１０２０）を含有しているＰＢＳ中で室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、ウェルを２μｇ／ｍＬのＣｙ２コンジュゲートしたヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈカログ番号ＰＡ  ４２００２）（吸収極大４８９ｎｍ  蛍光極大５０６ｎｍ）及び１μｇ／ｍＬの核酸染色のための高感度染料であるＤＡＰＩ（吸収極大３５９ｎｍ  蛍光極大４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールジラクテート）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９５６４）を含有しているＰＢＳ（ｗ／ｖ）５％  ＦＢＳ  ０．０５％  トゥイーン２０中でインキュベートした。ＰＢＳで更に３回洗浄した後、細胞ＰＡＲ免疫反応性をＺｅｉｓｓ  １０×  ０．５Ｎ．Ａ．対物レンズを有するＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ計器を用い、ＸＦ１００フィルターを有する細胞毒性Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を適用して評価した。ウェル毎に少なくとも９００細胞に対応する少なくとも１０個のフィールドを読み取った。ＩＣ５０値は、細胞ＰＡＲシグナルが未処理対照に比して５０％減少する化合物濃度を表す。
【０１０８】
次式を使用する：
ＩＣ５０＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０Λ（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））
Ｘは濃度の対数であり、ＩＣ５０は応答である。ＩＣ５０はボトムで始まり、Ｓ字形でトップに達する。
【０１０９】
上記アッセイを考えると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、表２に示すように１μΜ以下のＩＣ５０値でＰＡＲ形成を阻害した。
【０１１０】
【表２】
0005902299.tif 000015
【０１１１】
コロニー形成アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６乳癌ＢＲＣＡ−１変異細胞を１０％  ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ培地において６００細胞／ｃｍ２の密度で増殖させた。２４時間後、１０μΜ濃度から始めて異なる用量の化合物を対で添加した。１０日後、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。コロニーを赤外スキャナー（Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｌｉ−Ｃｏｒ）を用いてカウントした。抗増殖ＩＣ５０をＰｒｉｓｍを用いて計算した。
【０１１２】
薬物動態
化合物の薬物動態プロフィール及び経口バイオアベイラビリティーを特別薬物動態研究でマウス（Ｂａｌｂ，Ｎｕ／Ｎｕ，Ｈａｒｌａｎ，イタリー）を用いて研究した。化合物を静脈ボーラス投与用に１０％  トゥイーン８０／デキストロースを用いて処方し、経口投与は０．５％  メチルセルロース中で処方した化合物を用いて実施した。１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与し、ルート毎に３匹の雄動物を使用した。血液サンプルはすべて眼窩後静脈から静脈投与から５分、３０分、１時間、３時間、６時間、２４時間後、経口投与から１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、２４時間後に採取した。血漿サンプルを９６ウェルプレートにおいて２０μＬの血漿に対して２００μＬのアセトニトリルを添加する血漿タンパク質沈殿により作成した。蓋を被せ、渦流混合した後、プレートを４０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清を最終抽出物と見なし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステム（ＵＰＬＣシステム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０＊２．１ｍｍ  １．７μｍ分析カラムを用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ；ＭＳ計器：陽イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えたＷａｔｅｒｓ  ＴＱＤ）に注入した。定量下限は５．０ｎｇ／ｍＬであり、定量上限は５０００ｎｇ／ｍＬである。ノンコンパートメント方法（自然対数変換血漿濃度対時間データの線形台形公式及び線形回帰解析）を使用した。絶対バイオアベイラビリティー（Ｆ）は平均経口対ＩＶ（静脈）用量−正規化血漿ＡＵＣ（曲線下面積）値の比から計算した。
【０１１３】
本明細書中で使用した略語は次の意味を有している：
ＡＵＣ（最終検出可能濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積）
Ｃｌ（血漿クリアランス）
Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）
Ｔ１／２（終末半減期）
Ｖｄｓｓ（定常状態分布容積）
式（Ｉ）の幾つかの代表的化合物を表３に平均値として報告した薬物動態パラメーターについて評価した。
【０１１４】
【表３】
0005902299.tif 000016
上記から、式（Ｉ）の化合物が良好〜優秀な薬物動態プロフィール及び経口バイオアベイラビリティーを有していることは当業者には明白である。
【０１１５】
インビボ有効性研究
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（イタリー）からのＣＤ１、無胸腺Ｎｕ／Ｎｕ雄マウスを実験または他の科学目的のために使用される動物の保護に関する欧州共同体理事会指令ｎｏ．８６／６０９／ＥＥＣに同意して、濾紙カバー、餌、滅菌した寝わら及び酸性水を有するケージにおいて維持した。Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓癌の断片を皮下に移植した。触診可能な腫瘍（１００〜２００ｍｍ３）を有するマウスを選択し、対照群及び治療群に無作為に割り当てた。各群に７匹の動物を含めた。無作為化から１日目に治療を開始した。式（Ｉ）の化合物をメトセル懸濁液として経口ルートにより投与した。腫瘍寸法を実験中定期的にカリパスにより測定し、腫瘍量をＳｉｍｅｏｎｉ  Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００４，６４，１０９４−１１０１に記載されているように計算した。腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ，％）を式：％ＴＧＩ＝１００−（治療群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）＊１００に従って計算した。
【０１１６】
式（Ｉ）の代表的化合物である化合物３をテモゾロミドと組み合わせてＣａｐａｎ−１  ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルでその抗腫瘍活性について評価した。化合物３を経口ルートにより２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で連続１２日間（１日目から１２日目）投与した。テモゾロミドは経口ルートにより３、４、５、６、７及び８日目に５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。腫瘍増殖及び体重を３日毎に測定した。腫瘍増殖はカリパスにより測定した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を式：長さ（ｍｍ）×幅２／２に従って計算した。抗腫瘍治療の効果をテモゾロミド単独と比較した対数増殖の開始の遅れとして評価した（参考のために、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ，１９９６，７，４３７−４６０を参照されたい）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）は、治療群（Ｔ）及び対照群（Ｃ）の腫瘍が所定サイズ（１ｇ）に達するのに必要な時間（日）の差として定義した。毒性は体重減少及び動物生存率に基づいて評価した。結果を表４に報告する。
【０１１７】
【表４】
0005902299.tif 000017
化合物３をテモゾロミドと組み合わせたときに観察されたＴ−Ｃ遅延は、テモゾロミド単独で観察された対応の遅延よりも優れていることが判明した。
【０１１８】
上記から、式（Ｉ）の化合物が細胞傷害剤と一緒に良好な腫瘍増殖阻害活性を有することは当業者に明白である。
【０１１９】
従って、本発明は治療において有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２０】
哺乳動物、例えばヒトに対して投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常のルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重、状態及び投与ルートに依存する。
【０１２１】
例えば、式（Ｉ）の化合物を経口投与するのに適した用量は約１〜約１０００ｍｇ／１回投与、１〜５回／日の範囲であり得る。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸的に；非経口的、例えば筋肉内に、または静脈内及び／または髄腔内及び／または脊髄内注射または注入を介して投与され得る。
【０１２２】
上述したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を担体または希釈剤であり得る医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも含む。
【０１２３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、適当な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに一般的に、医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬不活性物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング方法を用いて製造され得る。
【０１２４】
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤であり得る。例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、サッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
【０１２５】
懸濁液剤及びエマルジョン剤は、担体の例として天然ガム、寒天、ナトリウムアルギネート、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、並びに所望ならば適量の塩酸リドカインを含有し得る。
【０１２６】
静脈注射または注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含有し得、滅菌水性等張性食塩液の形態であることが好ましく、または担体としてプロピレングリコールを含有し得る。
【０１２７】
座剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
【実施例】
【０１２８】
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を言及するために、実施例の欄及び特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を本明細書中に記載されている方法または当業界で公知の他の方法を用いて合成した。
【０１２９】
本明細書中で使用した短縮形及び略語は次の意味を有する：
μΜ（マイクロモル）
μＬ（マイクロリットル）
μｍ（マイクロメーター）
ｍｏｌ（モル）
ｍＭ（ミリモル）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｎｍ（ナノメーター）
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ＤＣ５０（半数置換濃度）
ＩＣ５０（半数阻害濃度）
ＰＡＲ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）
ＭＥＭ（最少必須培地）
ＦＣＳ（ウシ胎児血清）
ＦＢＳ（ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
Ｈｚ（ヘルツ）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）。
【０１３０】
本発明に限定を加えることなく本発明をより十分に説明する目的で、以下の実施例を提示する。
【０１３１】
本明細書中の方法、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣例は現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致している。
【０１３２】
他に断らない限り、すべての材料は最良グレードのものを市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。無水溶媒（例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びトルエン）はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または湿度感受性の化合物が関与する反応はすべて窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１３３】
一般的精製及び分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Å）で実施した。
【０１３４】
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ）カラムで、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析計を用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム  ５ｍＭ  バッファー（酢酸−アセトニトリル  ９５：５でｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は８分で１０から９０％  Ｂであり、９０％  Ｂを２分間保持した。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ検出。流速は１ｍＬ／分。注入容量は１０μＬ。フルスキャン質量範囲は１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった。ソース温度は１２０℃であった。コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ分（ｍｉｎ）で示す。質量はｍ／ｚ比として表す。
【０１３５】
必要ならば、化合物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムで、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計、電子スプレーイオン化、ポジティブモードを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水−０．０１％  トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は８分で１０から９０％  Ｂであり、９０％  Ｂを２分間保持した。流速は２０ｍＬ／分。或いは、移動相Ａは水−０．１％  水酸化アンモニウムであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は８分で１０から１００％  Ｂであり、１００％  Ｂを２分間保持した。流速は２０ｍＬ／分。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、それぞれ４００．５、４９９．８及び５９９．９ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００、５００及び６００を用いて実施した。
【０１３７】
［実施例１］
ステップａ
２−ブロモ−６−ヨード安息香酸（ＶＩ）
Ｈａｌ１＝Ｂｒ；Ｈａｌ２＝Ｉ；Ｒ３＝Ｈ
２−ブロモ安息香酸（２０．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１２ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（３８．６４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及び元素ヨウ素（３０．４８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中に溶解し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び２Ｍ  塩酸で希釈し、ピロ亜硫酸ナトリウムの１０％  水溶液で洗浄した。有機相を２Ｍ  水酸化ナトリウムで抽出し、生じた塩基性水性相を水性濃塩酸で酸性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再抽出した。溶媒を減圧下で除去すると、２−ブロモ−６−ヨード安息香酸（２４．３ｇ，収率７４％）が生じた。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
同様に操作して、ただし出発物質として２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を使用して、以下の化合物を得た：
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨード安息香酸（ＶＩ）
Ｈａｌ１＝Ｂｒ；Ｈａｌ２＝Ｉ；Ｒ３＝Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１３９】
式（ＩＸ）の中間体の製造
４−（Ｎ’−エトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｔ＝エチル
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，５ｍｍｏｌ）及びエチルヒドラジンカルボキシレート（６５０ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に酢酸（０．２８ｍＬ）を添加した。反応物を氷浴に注ぎ、ＮａＣＮＢＨ３（６３０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＬＣコントロールがｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの消失を示すまで、溶液を室温まで放置し、９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。ＮａＯＨ  ５Ｎ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、溶液を水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ６：４）により精製して、標記化合物（１．１２ｇ，７８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１４０】
ステップｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２−ブロモ−６−ヨードベンゾイル）−２−（エトキシカルボニル）ヒドラジニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｖ）
Ｈａｌ１＝Ｂｒ；Ｈａｌ２＝Ｉ；Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ３＝Ｈ；Ｔ＝エチル
２−ブロモ−６−ヨード安息香酸（１２ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（６．２ｍＬ，７３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５７０ｍＬ）中に含む撹拌溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２４０ｍＬ）中に溶解した。４−（Ｎ’−エトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＸ）（１１．５ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．５ｍＬ，１４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタンで希釈した。溶液を水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン  ８：２）により精製して、所望生成物（１４．３４ｇ，６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；温度＝７０℃，１．３／１比の異性体混合物）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３×０．５６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３×０．４３Ｈ），１．３８（ｓ，９×０．４３Ｈ），１．４２（ｓ，９×０．５６Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２×０．４３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２×０．５６Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，０．４３Ｈ），３．８５−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．５３（ｍ，０．５６Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．１Ｈｚ，０．５６Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．１Ｈｚ，０．４３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５６Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５６Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４３Ｈ），８．９５（ｂｒ．ｓ，０．５６Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ，０．４３Ｈ）。
【０１４１】
同様に操作して、ただし出発物質として２−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨード安息香酸を使用して、以下の化合物を得た：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）−２−（エトキシカルボニル）ヒドラジニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｖ）
Ｈａｌ１＝Ｂｒ；Ｈａｌ２＝Ｉ；Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ３＝Ｆ；Ｔ＝エチル
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１．４／１比の異性体混合物）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｂｒ．ｓ．，３×０．６Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，３×０．４Ｈ），１．３７（ｓ，９×０．４Ｈ），１．４０（ｓ，９×０．６Ｈ），１．４２−１．９３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５０−２．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｂｒ．ｓ．，０．４Ｈ），３．８３−４．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．４７−４．５８（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），７．６０−７．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．０−９．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１４２】
ステップｃ
エチル４−ブロモ−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（ＩＶ）
Ｈａｌ１＝Ｂｒ；Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ３＝Ｈ；Ｔ＝エチル
炭酸セシウム（２．２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（１５５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中に含む脱ガス溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２−ブロモ−６−ヨードベンゾイル）−２−（エトキシカルボニル）ヒドラジニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を１０％  水酸化アンモニウム、水及び１０％  硫酸銅で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製して、所望生成物（８．２ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
同様に操作して、ただし出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）−２−（エトキシカルボニル）ヒドラジニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、以下の化合物を得た：
エチル４−ブロモ−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（ＩＶ）
Ｈａｌ１＝Ｂｒ；Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ３＝Ｆ；Ｔ＝エチル
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．８，ＪＨＨ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．５，ＪＨＨ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
ステップｄ
エチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（ＩＩＩ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ３＝Ｈ；Ｔ＝エチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（７９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４３５ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（７０ｍＬ）中に含む脱ガス溶液にエチル４−ブロモ−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。Ｚｎ粉末を濾別し、生じた溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ６：４）により精製して、所望生成物（５９７ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
エチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−シアノ−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキキシレート（ＩＩＩ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ３＝Ｆ；Ｔ＝エチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（４８３ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む脱ガス溶液にエチル４−ブロモ−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％  水性アンモニア、水及びブラインで洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ６：４）により精製して、所望生成物（１．３１ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．２，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．０，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
ステップｅ
エチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝エトキシカルボニル；Ｒ３＝Ｈ
エチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３６ｍＬ）中に含む溶液にアセトアルドキシム（０．９４０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（１６．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＨＰＬＣにより判定して出発物質が消失するまで、生じた溶液を１２０℃で３時間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、所望生成物（６４０ｍｇ，収率９７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１４７】
同様に操作して、ただし出発物質としてエチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−シアノ−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを使用して、以下の化合物を得た：
エチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝エトキシカルボニル；Ｒ３＝Ｆ
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
ステップｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
エチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．７ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して、所望生成物（６５ｍｇ，２ステップで９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１４９】
同様に操作して、ただし出発物質としてエチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−シアノ−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを使用して、以下の化合物を得た：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−６−フルオロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．４，ＪＨＨ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，ＪＨＦ＝１０．８，ＪＨＨ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５０】
変換１
３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物１
Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
ＨＰＬＣ分析が出発物質の消失を示すまで、エチルｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  塩酸（４．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）中に含む溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテル中に溶解し、濾過して、標記化合物（５００ｍｇ，９５％）をその塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０（水と重複したシグナル，２Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５１】
同様に操作して、ただし出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−６−フルオロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、以下の化合物を得た：
６−フルオロ−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物２０
Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０（水と重複したシグナル，２Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．６，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，ＪＨＦ＝１０．８，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５２】
同様に操作して、ただし出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、以下の化合物を得た：
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物２１
Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（水と重複したシグナル，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，ＪＨＦ＝１０．６，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．２，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５３】
変換２
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物４
Ｒ１＝１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中に含む懸濁液に４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色溶液を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３  ９５％（１２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水性炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。水性層を酢酸でｐＨ＝５に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製して、標記化合物（１８７ｍｇ，７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７４−２．１１（ｍ，１０Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ＤＭＳＯと重複したシグナル，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５４】
同様に操作して、ただし適当に置換されている出発物質を使用して、以下の化合物を得た：
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物２
Ｒ１＝１−シクロペンチルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６−２．２６（ｍ，１５Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５５】
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物３
Ｒ１＝１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５６】
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物８
Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５７】
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物１６
Ｒ１＝１−シクロブチルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−２．０８（ｍ，１２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５８】
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（Ｉ），化合物２２
Ｒ１＝１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，ＪＨＦ＝１０．６，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．２，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１５９】
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物２３
Ｒ１＝１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３０（水と重複したシグナル，２Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６０】
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物３１
Ｒ１＝１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１３−２．２３（ｍ，１８Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１４−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６１】
３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（Ｉ），化合物６２
Ｒ１＝１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１６２】
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（Ｉ），化合物６４
Ｒ１＝１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−２．１４（ｍ，１１Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６３】
２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物６６
Ｒ１＝１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６４】
変換３
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物６
Ｒ１＝１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む懸濁液にヨウ化メチル（０．４１ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を１０％  水性アンモニア溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して、標記化合物（８９ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ＤＭＳＯと重複したシグナル，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６５】
同様に操作して、ただし適当に置換されている出発物質を使用して、以下の化合物を得た：
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（Ｉ），化合物５
Ｒ１＝１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６６】
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物７
Ｒ１＝１−シクロペンチルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ＤＭＳＯと重複したシグナル，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６７】
１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物９
Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４２（水と重複したシグナル，２Ｈ），３．４７（水と重複したシグナル，３Ｈ），４．５１−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６８】
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物１４
Ｒ１＝１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル；Ｒ＝メチル；Ｒ＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６９】
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物１８
Ｒ１＝１−シクロブチルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７０】
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物３３
Ｒ１＝１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７８−２．４１（ｍ，１９Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７１】
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物６３
Ｒ１＝１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７２】
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ），化合物６５
Ｒ１＝１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９−２．４１（ｍ，１３Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６２−５．７０（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７３】
２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド（Ｉ），化合物６７
Ｒ１＝１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｈ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ）
Ｒ１＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）。