(57)【要約】  ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種を阻害し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー等の予防および治療効果に優れた新規化合物を提供すること。次の一般式（１）：2013108837.tif 000057［式中、環Ｗ及びＺは、５乃至７員飽和又は部分不飽和含窒素複素環基を示し、Ｔは、オキソ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、環Ｙは、式（２）、（３）又は（４）：2013108837.tif 000058で示される基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃ−Ｒ７又は窒素原子を示し、但し、Ｘ１とＸ２が同時にＣ−Ｒ７を示すことはなく、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基等を示し、Ｓ及びＵは、単結合又はＮ−Ｒ８を示し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｖは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、３乃至７員飽和複素環基等を示す］で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
2013108837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2013108837.tif 000055
［式中、
環Ｗ及びＺは、互いに同一又は異なって、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる置換基を１乃至３個有してもよい５乃至７員飽和又は部分不飽和含窒素複素環基を示し、
Ｔは、オキソ基で置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
環Ｙは、次式（２）、（３）又は（４）：
【化２】
2013108837.tif 000056
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基を示す｝
で示される基を示し、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、互いに同一又は異なって、Ｃ−Ｒ７又は窒素原子を示し、但し、Ｘ１とＸ２が同時にＣ−Ｒ７を示すことはなく、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｓ及びＵは、互いに同一又は異なって、単結合又はＮ−Ｒ８を示し、
Ｒ８は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｖは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、３乃至７員飽和複素環基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ基、ビス（Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキルアミノ基、ビス（３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ６−１０アリールアミノ基、ジ（Ｃ６−１０アリール）アミノ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルアミノ基又はビス（Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル）アミノ基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＴｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）阻害作用を有し、ＴＬＲ下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症の予防、治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
病原体が生体に侵入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることが出来る。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。【０００３】
一方で、マクロファージや樹状細胞等によって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、ＴＬＲの発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。【０００４】
ＴＬＲのうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ（シトシン・グアニン）ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ  ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。【０００５】
これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７、９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７、９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα−ＩＲＦ−７が関与するのに対し、後者では、ＮＦ−κＢやＩＲＦ−５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する。ＭｙＤ８８にはＩＲＦ−７やＩＲＦ−５の他に、ＩＲＦ−１やＩＲＦ−４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。【０００６】
上記に示したようにＴＬＲはＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼによりＴＬＲにより認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７、９の、細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も、自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、ＴＬＲシグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。【０００７】
これらのことからＴＬＲを阻害することにより、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。【０００８】
関節リウマチ（ＲＡ）についてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７、９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ、ＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。【０００９】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）についてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。【００１０】
ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少等ＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２、ＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。【００１１】
シェーグレン症候群（ＳＳ）患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。【００１２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。【００１３】
リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症に起因する心筋症に関与していると考えられる。【００１４】
ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症等の副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。【００１５】
したがって、強いＴＬＲ阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後の関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症の治療において有用であると考えられる。【００１６】
ピラゾール化合物としては、例えば、Ｃ３ａアンタゴニスト能を有し、アルツハイマー治療薬としての効果（特許文献２）や、ＣＯＸ２阻害作用による炎症性疾患治療薬（特許文献３）としての効果が知られている。また、ＮＰＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ）拮抗作用による高血圧等の循環器系疾患やてんかん等の中枢性疾患、肥満等の代謝性疾患の治療薬としての効果（特許文献４）や、α７ニコチン受容体モジュレート能によるアルツハイマー疾患等の中枢性疾患治療効果（特許文献５）等が知られている。しかしながら、本発明に係る化合物は全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００８／１５２４７１号
【特許文献２】国際公開第２００７／００３４２７９号
【特許文献３】特表平１０−５０３２０１号公報
【特許文献４】国際公開第１９９８／２４７６８号
【特許文献５】特表２００７−５３６２１３号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】植松智ら  ウイルス，５４：１４５−１５２（２００４）
【非特許文献２】高岡晃教ら  ウイルス，５８：３７−４６（２００８）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｄａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２１：３３５−３７６（２００３）
【非特許文献４】Ｈｏｎｄａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１：１５４１６−１５４２１（２００４）
【非特許文献５】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２：１５９８９−１５９９４（２００５）
【非特許文献６】Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：１５１３６−１５１４１（２００６）
【非特許文献７】Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５２：２３４−２３８（２００８）
【非特許文献８】Ｓ  Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，７０：Ａ３９  ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８（２０１１）
【非特許文献９】横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２８：８５−９１，２０１０
【非特許文献１０】Ｓｅａｎ  Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：３２１−３３１（２００５）
【非特許文献１１】Ｒａｈｕｌ  Ｄ．Ｐａｗａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １８：１７２１−１７３１（２００７）
【非特許文献１２】Ｓｅａｎ  Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２５：４１７−４２８（２００６）
【非特許文献１３】Ｋｅｖｉｎ  Ｍ．Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：１８４０−１８４８（２０１０）
【非特許文献１４】Ｓｏｃｏｒｒｏ  Ｍｉｒａｎｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８７：７９１−８０４（２０１１）
【非特許文献１５】Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ  ＭＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，３５（３）：２１２−２１８（２０１０）
【非特許文献１６】Ｅｌｋｅ  Ｃａｒｉｏ，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ，１４（３）：４１１−２１（２００８）
【非特許文献１７】Ｐａｓｃａｌ  Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：２６−３５（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、低分子性のＴＬＲ阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３、７、９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピラゾール誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験においてＴＬＲ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２１】
即ち、本発明は、次の一般式（１）：【００２２】
【化１】
2013108837.tif 000003
【００２３】
［式中、
環Ｗ及びＺは、互いに同一又は異なって、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる置換基を１乃至３個有してもよい５乃至７員飽和又は部分不飽和含窒素複素環基を示し、
Ｔは、オキソ基で置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
環Ｙは、次式（２）、（３）、又は（４）：【００２４】
【化２】
2013108837.tif 000004
【００２５】
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基を示す｝
で示される基を示し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、互いに同一又は異なって、Ｃ−Ｒ７又は窒素原子を示し、但し、Ｘ１とＸ２が同時にＣ−Ｒ７を示すことはなく、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｓ及びＵは、互いに同一又は異なって、単結合又はＮ−Ｒ８を示し、
Ｒ８は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｖは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、３乃至７員飽和複素環基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ基、ビス（Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキルアミノ基、ビス（３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ６−１０アリールアミノ基、ジ（Ｃ６−１０アリール）アミノ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルアミノ基又はビス（Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル）アミノ基を示す］
で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。また、本発明は、前記一般式（１）に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤に関する。さらに、本発明は、前記一般式（１）に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物に関する。【００２６】
さらに詳細には、本発明は、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。【００２７】
また、本発明は、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物、あるいはＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤に関する。【００２８】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤に関する。【００２９】
また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤の製造のための、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。【００３０】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療方法に関する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤の有効成分である、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施例６の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
【図２】実施例６の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「５乃至７員飽和含窒素複素環基」とは、隣接する環員間で多重結合を有さず、１個以上の窒素原子環員を含有し、残りの環員が炭素原子である単環の５乃至７員の飽和環状基を示す。具体的には、例えば、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼパン基、ピペラジン基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「５乃至７員部分不飽和含窒素複素環基」とは、隣接する環員間で多重結合を有するが芳香環を形成せず、１個以上の窒素原子環員を含有し、残りの環員が炭素原子である単環の５乃至７員の環状基を示す。具体的には、例えば、アゼチン基、ピロリン基、ピペリデイン基、ジヒドロピリジン基、テトラヒドロピラジン基、ジヒドロピラジン基、テトラヒドロアゼピン基等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の二価の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、エチルエチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０の環員がすべて炭素原子である芳香族基を示す。具体的には、例えば、フェニル基、アズレニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基」とは、前記Ｃ６−１０アリール基が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、ベンジル基、アズレニルメチル基、ナフチルメチル基、フェネチル基、アズレニルエチル基、ナフチルエチル基、フェニルプロピル基、アズレニルプロピル基、ナフチルプロピル基、フェニルメチルエチル基、アズレニルメチルエチル基、ナフチルメチルエチル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−３アルキルアミノ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が２個置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｉ−プロピルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピル−ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基」とは、３乃至７員の飽和環状炭化水素基が１個置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ基」とは、アミノ基に３乃至７員の飽和環状炭化水素基が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が置換した基を示す。具体的には、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、シクロヘプチルメチルアミノ基、シクロプロピルエチルアミノ基、シクロブチルエチルアミノ基、シクロペンチルエチルアミノ基、シクロヘキシルエチルアミノ基、シクロヘプチルエチルアミノ基、シクロプロピル−ｎ−プロピルアミノ基、シクロブチル−ｎ−プロピルアミノ基、シクロペンチル−ｎ−プロピルアミノ基、シクロヘキシル−ｎ−プロピルアミノ基、シクロヘプチル−ｎ−プロピルアミノ基、２−シクロプロピル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基、２−シクロブチル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基、２−シクロペンチル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基、２−シクロヘキシル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基、２−シクロヘプチル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「ビス（Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基」とは、アミノ基に３乃至７員の飽和環状炭化水素基が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が２個置換した基を示す。具体的には、例えば、ビス（シクロプロピルメチル）アミノ基、ビス（シクロブチルメチル）アミノ基、ビス（シクロペンチルメチル）アミノ基、ビス（シクロヘキシルメチル）アミノ基、ビス（シクロヘプチルメチル）アミノ基、ビス（シクロプロピルエチル）アミノ基、ビス（シクロブチルエチル）アミノ基、ビス（シクロペンチルエチル）アミノ基、ビス（シクロヘキシルエチル）アミノ基、ビス（シクロヘプチルエチル）アミノ基、ビス（シクロプロピル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（シクロブチル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（シクロペンチル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（シクロヘキシル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（シクロヘプチル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（２−シクロプロピル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基、ビス（２−シクロブチル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基、ビス（２−シクロペンチル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基、ビス（２−シクロヘキシル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基、ビス（２−シクロヘプチル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基等が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「３乃至７員飽和複素環」とは、隣接する環員間で多重結合を有さず、１個以上のヘテロ原子環員を含有し、残りの環員が炭素原子である単環の３乃至７員の飽和環状基を示す。具体的には、例えば、オキシラン基、オキセタン基、テトラヒドロフラン基、オキサゾリジン基、オキサチオラン基、チイラン基、チエタン基、テトラヒドロチオフェン基、チアゾリジン基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン基、ジオキサン基、オキサチアン基、ジチアン基、トリオキサン基、トリチアン基、トリアジナン基、オキセパン基、チエパン基、ジオキセパン基、オキサチエパン基、ジチエパン基、オキサゼパン基、チアゼパン基、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼパン基、ピペラジン基、アジリジン基、アゼチジン基、イミダゾリジン基、モルホリン基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキルアミノ基」とは、上記３乃至７員飽和複素環が末端に結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基がアミノ基に結合した基を示す。具体的には、例えば、オキシラニルメチルアミノ基、オキセタニルメチルアミノ基、テトラヒドロフリルメチルアミノ基、オキサゾリジニルメチルアミノ基、オキサチオラニルメチルアミノ基、チイラニルメチルアミノ基、チエタニルメチルアミノ基、テトラヒドロチエニルメチルアミノ基、チアゾリジニルメチルアミノ基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチルアミノ基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルメチルアミノ基、ジオキサニルメチルアミノ基、オキサチアニルメチルアミノ基、ジチアニルメチルアミノ基、トリオキサニルメチルアミノ基、トリチアニルメチルアミノ基、トリアジナニルメチルアミノ基、オキセパニルメチルアミノ基、チエパニルメチルアミノ基、ジオキセパニルメチルアミノ基、オキサチエパニルメチルアミノ基、ジチエパニルメチルアミノ基、オキサゼパニルメチルアミノ基、チアゼパニルメチルアミノ基、アゼチジニルメチルアミノ基、ピロリジニルメチルアミノ基、ピペリジニルメチルアミノ基、アゼパニルメチルアミノ基、ピペラジニルメチルアミノ基、アジリジニルメチルアミノ基、アゼチジニルメチルアミノ基、イミダゾリジニルメチルアミノ基、モルホリニルメチルアミノ基、オキシラニルエチルアミノ基、オキセタニルエチルアミノ基、テトラヒドロフリルエチルアミノ基、オキサゾリジニルエチルアミノ基、オキサチオラニルエチルアミノ基、チイラニルエチルアミノ基、チエタニルエチルアミノ基、テトラヒドロチエニルエチルアミノ基、チアゾリジニルエチルアミノ基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルエチルアミノ基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルエチルアミノ基、ジオキサニルエチルアミノ基、オキサチアニルエチルアミノ基、ジチアニルエチルアミノ基、トリオキサニルエチルアミノ基、トリチアニルエチルアミノ基、トリアジナニルエチルアミノ基、オキセパニルエチルアミノ基、チエパニルエチルアミノ基、ジオキセパニルエチルアミノ基、オキサチエパニルエチルアミノ基、ジチエパニルエチルアミノ基、オキサゼパニルエチルアミノ基、チアゼパニルエチルアミノ基、アゼチジニルエチルアミノ基、ピロリジニルエチルアミノ基、ピペリジニルエチルアミノ基、アゼパニルエチルアミノ基、ピペラジニルエチルアミノ基、アジリジニルエチルアミノ基、アゼチジニルエチルアミノ基、イミダゾリジニルエチルアミノ基、モルホリニルエチルアミノ基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「ビス（３乃至７員飽和含窒素複素環Ｃ１−３アルキル）アミノ基」とは、前記３乃至７員飽和複素環が末端に結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が２個アミノ基に結合した基を示す。具体的には、例えば、ビス（オキシラニルメチル）アミノ基、ビス（オキセタニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロフリルメチル）アミノ基、ビス（オキサゾリジニルメチル）アミノ基、ビス（オキサチオラニルメチル）アミノ基、ビス（チイラニルメチル）アミノ基、ビス（チエタニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロチエニルメチル）アミノ基、ビス（チアゾリジニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルメチル）アミノ基、ビス（ジオキサニルメチル）アミノ基、ビス（オキサチアニルメチル）アミノ基、ビス（ジチアニルメチル）アミノ基、ビス（トリオキサニルメチル）アミノ基、ビス（トリチアニルメチル）アミノ基、ビス（トリアジナニルメチル）アミノ基、ビス（オキセパニルメチル）アミノ基、ビス（チエパニルメチル）アミノ基、ビス（ジオキセパニルメチル）アミノ基、ビス（オキサチエパニルメチル）アミノ基、ビス（ジチエパニルメチル）アミノ基、ビス（オキサゼパニルメチル）アミノ基、ビス（チアゼパニルメチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルメチル）アミノ基、ビス（ピロリジニルメチル）アミノ基、ビス（ピペリジニルメチル）アミノ基、ビス（アゼパニルメチル）アミノ基、ビス（ピペラジニルメチル）アミノ基、ビス（アジリジニルメチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルメチル）アミノ基、ビス（イミダゾリジニルメチル）アミノ基、ビス（モルホリニルメチル）アミノ基、ビス（オキシラニルエチル）アミノ基、ビス（オキセタニルエチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロフリルエチル）アミノ基、ビス（オキサゾリジニルエチル）アミノ基、ビス（オキサチオラニルエチル）アミノ基、ビス（チイラニルエチル）アミノ基、ビス（チエタニルエチル）アミノ基、ビス（トラヒドロチエニルエチル）アミノ基、ビス（チアゾリジニルエチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルエチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルエチル）アミノ基、ビス（ジオキサニルエチル）アミノ基、ビス（オキサチアニルエチル）アミノ基、ビス（ジチアニルエチル）アミノ基、ビス（トリオキサニルエチル）アミノ基、ビス（トリチアニルエチル）アミノ基、ビス（トリアジナニルエチル）アミノ基、ビス（オキセパニルエチル）アミノ基、ビス（チエパニルエチル）アミノ基、ビス（ジオキセパニルエチル）アミノ基、ビス（オキサチエパニルエチル）アミノ基、ビス（ジチエパニルエチル）アミノ基、ビス（オキサゼパニルエチル）アミノ基、ビス（チアゼパニルエチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルエチル）アミノ基、ビス（ピロリジニルエチル）アミノ基、ビス（ピペリジニルエチル）アミノ基、ビス（アゼパニルエチル）アミノ基、ビス（ピペラジニルエチル）アミノ基、ビス（アジリジニルエチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルエチル）アミノ基、ビス（イミダゾリジニルエチル）アミノ基、ビス（モルホリニルエチル）アミノ基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、前記Ｃ６−１０アリール基が結合したアミノ基を示す。具体的には、例えば、フェニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用するとき、「ジ（Ｃ６−１０アリール）アミノ基」とは、前記Ｃ６−１０アリール基が２個結合したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ジフェニルアミノ基、ジアズレニルアミノ基、ジナフチルアミノ等が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ６−１０アリール基が結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ベンジルアミノ基、アズレニルメチルアミノ基、ナフチルメチルアミノ基、フェネチルアミノ基、アズレニルエチルアミノ基、ナフチルエチルアミノ基、フェニル−ｎ−プロピルアミノ基、アズレニル−ｎ−プロピルアミノ基、ナフチル−ｎ−プロピルアミノ基、２−フェニル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基、２−アズレニル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基、２−ナフチル−１−メチルエタン−１−イルアミノ基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「ビス（Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル）アミノ基」とは、前記Ｃ６−１０アリール基が結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３の飽和炭化水素基が２個置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ジベンジルアミノ基、ビス（アズレニルメチル）アミノ基、ビス（ナフチルメチル）アミノ基、ビス（フェネチル）アミノ基、ビス（アズレニルエチル）アミノ基、ビス（ナフチルエチル）アミノ基、ビス（フェニル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（アズレニル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（ナフチル−ｎ−プロピル）アミノ基、ビス（２−フェニル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基、ビス（２−アズレニル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基、ビス（２−ナフチル−１−メチルエタン−１−イル）アミノ基等が挙げられる。
【００５３】
一般式（１）中、Ｗ及びＺにおける５乃至７員飽和含窒素複素環基としては、１個又は２個の窒素原子環員を含有する５乃至７員飽和含窒素複素環基が好ましく、ピペラジン基、ピペリジン基がより好ましい。
【００５４】
一般式（１）中、Ｗ及びＺにおける５乃至７員部分不飽和含窒素複素環基としては、１個又は２個の窒素原子環員を含有する５乃至７員部分不飽和含窒素複素環基が好ましく、テトラヒドロピリジン基がより好ましい。
【００５５】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−３アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００５６】
一般式（１）中、オキソ基で置換されてもよいＣ１−６アルキレン基としては、オキソ基で置換されてもよいＣ１−３アルキレン基が好ましく、エチレン基、プロピレン基、オキソエチレン基、オキソプロピレン基がより好ましい。
【００５７】
一般式（１）中、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基としては、フェニルＣ１−３アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００５８】
一般式（１）中、Ｃ１−３アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基が好ましい。
【００５９】
一般式（１）中、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。
【００６０】
一般式（１）中、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ基としては、シクロプロピルＣ１−３アルキルアミノ基が好ましく、シクロプロピルメチルアミノ基がより好ましい。
【００６１】
一般式（１）中、ビス（Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基としては、ビス（シクロプロピルＣ１−３アルキル）アミノ基が好ましく、ビス（シクロプロピルメチル）アミノ基がより好ましい。
【００６２】
一般式（１）中、３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキルアミノ基としては、テトラヒドロフリルＣ１−３アルキルアミノ基が好ましく、テトラヒドロフリルメチルアミノ基がより好ましい。
【００６３】
一般式（１）中、ビス（３乃至７員飽和複素環Ｃ１−３アルキル）アミノ基としては、ビス（テトラヒドロフリルＣ１−３アルキル）アミノ基が好ましく、ビス（テトラヒドロフリルメチル）アミノ基がより好ましい。
【００６４】
一般式（１）中、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルアミノ基としては、フェニルＣ１−３アルキルアミノ基が好ましく、ベンジルアミノ基がより好ましい。
【００６５】
一般式（１）中、ビス（Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル）アミノ基としては、ビス（フェニルＣ１−３アルキル）アミノ基が好ましく、ジベンジルアミノ基がより好ましい。
【００６６】
一般式（１）中、３乃至７員飽和複素環基としては、環員窒素原子を１個含有する５乃至７員飽和複素環基が好ましく、モルホリン基、ピペリジン基がより好ましい。
【００６７】
一般式（１）中、環Ｗが有する置換基としては、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−３アルキル基がより好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００６８】
一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の具体例として、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００６９】
本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピラゾール誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、並びにこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【００７０】
本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体として許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
【００７１】
本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
【００７２】
本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体は、公知の方法により製造することができる。ピラゾール誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００７３】
一般式（１）中、環Ｙが式（２）を示し、Ｓが単結合を示し、ＵがＮ−Ｒ８を示し、Ｘ１がＣ−Ｒ７を示し、Ｘ３が窒素原子を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（Ｉ）から製造することができる。
【００７４】
【化３】
2013108837.tif 000005
【００７５】
［式中、
環Ｙは式（２）を示し、Ｓは単結合を示し、ＵはＮ−Ｒ８を示し、Ｘ１はＣ−Ｒ７を示し、Ｘ３が窒素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示す。］
【００７６】
［工程Ｉ］ピラゾール誘導体（Ｉ）と脱離基を有する化合物（ＩＩ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＩＩＩ）を製造することができる。本工程で用いる塩基としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、１時間〜３日間、好ましくは３時間〜２４時間である。上記反応で用いる化合物（ＩＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【００７７】
［工程ＩＩ］脱離基を有するピラゾール誘導体（ＩＩＩ）とアミン化合物（ＩＶ）との金属触媒を用いたアミノ化反応によって、ピラゾール誘導体（Ｖ）を製造することができる。金属触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常アミノ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばA. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem., 219, 131-209, (2002) 等に記載されている方法を用いることができる。溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアミノ化反応の手法を適用することもできる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体類；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬類を単独で用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（フェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアミドアルカリ金属類；ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは８０℃〜１５０℃である。反応時間は、１分〜５日間が好ましく、より好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００７８】
［工程ＩＩＩ］ピラゾール誘導体（Ｖ）の保護基Ｐを脱保護することにより、アルコール誘導体（ＶＩ）を製造することができる。脱保護の方法及び条件は保護基Ｐの種類によって異なり、例えばベンゾイル系保護基は加水分解により、脱保護することができる。脱保護は有機化学で一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００７９】
［工程ＩＶ］アルコール誘導体（ＶＩ）のアルコールを脱離基に変換することによって、ピラゾール誘導体（ＶＩＩ）を製造することができる。脱離基として例えばＭｓＯ（メタンスルホニルオキシ基）を導入する場合、試薬として、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ等を用いることができ、必要に応じて、塩基を加えることができる。塩基として特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜１日間、好ましくは１０分〜６時間である。
【００８０】
［工程Ｖ］脱離基を有する化合物（ＶＩＩ）とアミン化合物（ＶＩＩＩ）とのアルキル化によって、本発明化合物（１）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＶＩＩＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【００８１】
また、アルコール誘導体（ＶＩ）から本発明化合物（１）を製造することができる。アルコール誘導体（ＶＩ）を光延条件下、アミン化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される試薬、塩基ならびに反応条件は、通常、光延反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばSwamy, K. C. K. et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551等に記載されている方法を用いることができる。試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボン酸試薬とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の組合せ、もしくはシアノメチレントリメチルホスホランやシアノメチレントリブチルホスホランなどのホスホラン試薬等を用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜１日間、好ましくは１０分〜６時間である。
【００８２】
一般式（１）中、環Ｙが式（２）を示し、Ｓ及びＵが単結合を示し、Ｘ１及びＸ３が窒素原子を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（Ｉ）から製造することができる。
【００８３】
【化４】
2013108837.tif 000006
【００８４】
［式中、
環Ｙは式（２）を示し、Ｓ、Ｕは単結合を示し、Ｘ１、Ｘ３は窒素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示す。］
【００８５】
［工程ＶＩ］ピラゾール誘導体（Ｉ）と脱離基を有する化合物（ＩＸ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（Ｘ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＩＸ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【００８６】
［工程ＶＩＩ］脱離基を有するピラゾール誘導体（Ｘ）とアミン化合物（ＩＶ）との金属触媒を用いたアミノ化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩ）を製造することができる。この工程は工程ＩＩと同様にして行うことができる。
【００８７】
［工程ＶＩＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＩ）の保護基Ｐを脱保護することにより、アルコール誘導体（ＸＩＩ）を製造することができる。この工程は工程ＩＩＩと同様にして行うことができる。
【００８８】
［工程ＩＸ］アルコール誘導体（ＸＩＩ）のアルコールを脱離基に変換することによって、ピラゾール誘導体（ＸＩＩＩ）を製造することができる。この工程は工程ＩＶと同様にして行うことができる。
【００８９】
［工程Ｘ］脱離基を有する化合物（ＸＩＩＩ）とアミン化合物（ＸＩＶ）とのアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＸＩＶ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【００９０】
一般式（１）中、環Ｙが式（３）を示し、Ｓが単結合を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（ＸＶ）から製造することができる。
【００９１】
【化５】
2013108837.tif 000007
【００９２】
［式中、
環Ｙは式（３）を示し、Ｓは単結合を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２は脱離基を示し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ９とＲ１０が一緒になって環を形成してもよい。］
【００９３】
［工程ＸＩ］ピラゾール誘導体（ＸＶ）と脱離基を有する化合物（ＸＶＩ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩＩ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＸＶＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【００９４】
［工程ＸＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＶＩＩ）とボラン化合物（ＸＶＩＩＩ）との鈴木−宮浦カップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) 等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基である。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、３０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（ＸＶＩＩＩ）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
一般式（１）中、環Ｙが式（３）を示し、Ｓが単結合を示し、ＵがＮ−Ｒ８を示し、Ｘ１がＣ−Ｒ７を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（ＸＶ）から製造することができる。
【００９６】
【化６】
2013108837.tif 000008
【００９７】
［式中、
環Ｙは式（３）を示し、Ｓは単結合を示し、ＵはＮ−Ｒ８を示し、Ｘ１はＣ−Ｒ７を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ９とＲ１０が一緒になって環を形成してもよい。］
【００９８】
［工程ＸＩＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＶ）と脱離基を有する化合物（ＩＩ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩＸ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。
【００９９】
［工程ＸＩＶ］ピラゾール誘導体（ＸＩＸ）とボラン化合物（ＸＶＩＩＩ）との鈴木−宮浦カップリング反応によって、ピラゾール誘導体（Ｖ）を製造することができるこの工程は工程ＸＩＩと同様にして行うことができる。化合物（Ｖ）から本発明化合物（１）への変換は前述の工程ＩＩＩ、工程ＩＶ、工程Ｖと同様にして行うことができる。
【０１００】
一般式（１）中、環Ｙが式（３）を示し、Ｓ及びＵが単結合を示し、Ｘ１が窒素原子を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（ＸＶ）から製造することができる。
【０１０１】
【化７】
2013108837.tif 000009
【０１０２】
［式中、
環Ｙが式（３）を示し、Ｓ及びＵが単結合を示し、Ｘ１が窒素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ９とＲ１０が一緒になって環を形成する。］
【０１０３】
［工程ＸＶ］ピラゾール誘導体（ＸＶ）と脱離基を有する化合物（ＩＸ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＸ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。
【０１０４】
［工程ＸＶＩ］ピラゾール誘導体（ＸＸ）とボラン化合物（ＸＩＩＩ）との鈴木−宮浦カップリング反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩ）を製造することができる。この工程は工程ＸＩＩと同様にして行うことができる。化合物（ＸＩ）から本発明化合物（１）への変換は前記の工程ＶＩＩＩ、工程ＩＸ、工程Ｘと同様にして行うことができる。
【０１０５】
一般式（１）中、環Ｙが式（４）を示し、ＳがＮ−Ｒ８を示し、Ｔがオキソで置換されたアルキル基であるとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりシアノアセチル誘導体（ＸＸＩ）から製造することができる。
【０１０６】
【化８】
2013108837.tif 000010
【０１０７】
［式中、環Ｙは式（４）を示し、ＳはＮ−Ｒ８を示し、Ｔはオキソで置換されたアルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１は脱離基を示す。］
【０１０８】
［工程ＸＶＩＩ］シアノアセチル誘導体（ＸＸＩ）とヒドラジン誘導体（ＸＸＩＩ）との環化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＸＩＩＩ）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜８０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜１日間、好ましくは１時間〜８時間である。上記反応で用いるシアノアセチル誘導体（ＸＸＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【０１０９】
［工程ＸＶＩＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＸＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＸＩＶ）との縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。脱水縮合反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うか、カルボン酸を反応性誘導体としたのち縮合を行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＤｈｂｔ（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）、ＨＯＮＢ（Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド）、ＨＯＰｆｐ（ペンタフルオロフェノール）、ＨＯＰｈｔ（ヒドロキシフタルイミド）、ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルメタンジイミン）、ＤＩＰＣＩ（１，３−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＷＳＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＥＰＣ（ジエチルピロカルボナート）、ＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）等を使用することができる。反応性誘導体としては特に制限はないが、酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、若しくはｐ−ニトロフェニルエステル等を使用することができる。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間である。上記反応で用いる化合物（ＸＩＶ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
【０１１０】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１１１】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１１２】
本発明のＴＬＲ３、７、９阻害剤、又は自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピラゾール誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【０１１３】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【０１１４】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１１５】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１１６】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１１７】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【０１１８】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０１１９】
本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１２０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎｔ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＰＬＣ：プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド【０１２１】
実施例１
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
工程１：3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造【０１２２】
【化９】
2013108837.tif 000011
【０１２３】
4-ブロモ-1H-ピラゾール（200 mg, 1.36 mmol）のアセトニトリル（7 mL）溶液に、炭酸カリウム（940 mg, 6.80 mmol）を加えた。3-ブロモプロピル ベンゾエート（827 mg, 3.4 mmol）を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→３４：６６、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（421 mg, 定量的）を無色油状物として得た。【０１２４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.34 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.43-7.47 (4H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.02-8.04 (2H, m).【０１２５】
工程２：3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造【０１２６】
【化１０】
2013108837.tif 000012
【０１２７】
3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエート（421 mg, 1.36 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（81 mg, 0.068 mmol）、1−メチル−4−（4−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル）ピペラジン（535 mg, 1.77 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（1.77 mL）を１，４−ジオキサン(7 mL)に混合し、一晩還流した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（742 mg,不純物を含む）を淡黄色固体して得た。【０１２８】
工程３：3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの製造【０１２９】
【化１１】
2013108837.tif 000013
【０１３０】
3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエート（742 mg, 不純物を含む、理論量1.36 mmol）のメタノール（4 mL）/１，４−ジオキサン（0.5 mL）溶液に、氷冷下、５M水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えた。室温で７時間攪拌した後、60℃で2時間攪拌した。室温に戻し、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（136 mg, 3工程収率33%）を淡桃色固体して得た。【０１３１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.08 (2H, tt, J =6.0, 6.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.57-2.63 (4H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 3.66 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.71(1H, d, J = 0.7 Hz).【０１３２】
工程４：1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造【０１３３】
【化１２】
2013108837.tif 000014
【０１３４】
3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(70 mg, 0.23 mmol) の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（49 μl, 0.35 mmol）、メタンスルホニルクロライド(22 μl, 0.28 mmol)を加えた。同温度で、1時間攪拌した後、水を加えた。室温に戻し、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（1 mL）に溶解し、1,4'-ビピペリジン（59 mg, 0.35 mmol）を加えて、60℃で4時間攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（57 mg, 54%）を微黄色固体として得た。【０１３５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.66 (8H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.04 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.44-2.56 (4H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.89-2.97 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, s).【０１３６】
実施例２
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０１３７】
【化１３】
2013108837.tif 000015
【０１３８】
実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール（65 mg, 0.22 mmol）のテトラヒドロフラン（1.1 mL）溶液に、氷冷下で、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（97 mg, 0.26 mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液, 0.12 mL, 0.26 mmol）、トリフェニルホスフィン（68 mg, 0.26 mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８）を用いて精製し、表題化合物（155 mg, 不純物を含む）を黄色アモルファスとして得た。【０１３９】
工程２：1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０１４０】
【化１４】
2013108837.tif 000016
【０１４１】
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（155 mg, 不純物を含む、理論量0.22 mmol）をアセトニトリル（1.1 mＬ）に溶解し、氷冷下で、炭酸カリウム（90 mg, 0.66 mmol）、チオフェノール（47 mg, 0.44 mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（65 mg, 2工程収率63%）を微黄色固体として得た。【０１４２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.44 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.03 (2H, tt, J = 6.6, 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78-2.87 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.49 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, s).【０１４３】
実施例３
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造【０１４４】
【化１５】
2013108837.tif 000017
【０１４５】
実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールとN-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（不純物を含む）を黄色アモルファスとして得た。【０１４６】
工程２：1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０１４７】
【化１６】
2013108837.tif 000018
【０１４８】
N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（83%, 2工程収率）を微黄色固体として得た。【０１４９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.44 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.03 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.36-2.45 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.74-2.85 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０１５０】
実施例４
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
工程１：3-(3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造【０１５１】
【化１７】
2013108837.tif 000019
【０１５２】
3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾールと3-ブロモプロピル ベンゾエートを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を無色油状物として得た。【０１５３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.31 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.46 (4H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.78-7.82 (2H, m).【０１５４】
工程２：3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造【０１５５】
【化１８】
2013108837.tif 000020
【０１５６】
3-(3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエート（315 mg, 0.82 mmol）、パラジウムジアセテート（19 mg, 0.082 mmol）、1−メチルピペラジン（246 mg, 2.46 mmol）、BINAP（102 mg, 0.16 mmol）、炭酸ナトリウム(791 mg, 2.46 mmol)を１，４−ジオキサン(4.1 mL)に混合し、100℃で一晩攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（213 mg, 64%）を褐色油状物して得た。【０１５７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 2.39 (2H, tt, J = 6.7, 6.7 Hz), 2.56-2.62 (4H, m), 3.22-3.28 (4H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.7 Hz).【０１５８】
工程３：3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの製造【０１５９】
【化１９】
2013108837.tif 000021
【０１６０】
3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（75%）を淡黄色固体として得た。【０１６１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.07 (2H, tt, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.57-2.62 (4H, m), 3.23-3.28 (4H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０１６２】
工程４：1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造【０１６３】
【化２０】
2013108837.tif 000022
【０１６４】
3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（8%）を微黄色固体として得た。【０１６５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.48 (2H, m), 1.55-1.65 (6H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.15-2.29 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.41-2.57 (4H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０１６６】
実施例５
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
工程１：1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの製造【０１６７】
【化２１】
2013108837.tif 000023
【０１６８】
4-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（614 mg, 2.44 mmol ）の１，４−ジオキサン（12 mL）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（742 mg, 2.93 mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロライド 塩化メチレン錯体(1：1)（100 mg, 0.12 mmol）、ジフェニルホスフィノフェロセン（68 mg, 0.12 mmol）、酢酸カリウム（717 mg, 7.32 mmol）を加え、80℃で一晩攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（600 mg, 82%）を黒褐色固体として得た。【０１６９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.34 (12H, s), 2.49 (3H, s), 2.67 (2H, brs), 2.82-2.87 (2H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０１７０】
工程２：3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造【０１７１】
【化２２】
2013108837.tif 000024
【０１７２】
実施例１の工程1で製造した3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートと1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（不純物を含む）を淡黄色固体として得た。【０１７３】
工程３：3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの製造【０１７４】
【化２３】
2013108837.tif 000025
【０１７５】
3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（17%, 2工程収率）を淡黄色固体として得た。【０１７６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.09 (2H, tt, J = 6.0, 6.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.63 (2H, brs), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.17 (2H, brs), 3.67 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.09 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.78 (1H, s).【０１７７】
工程４：1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造【０１７８】
【化２４】
2013108837.tif 000026
【０１７９】
3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（37%）を淡黄色固体として得た。【０１８０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.48 (2H, m), 1.50-1.84 (8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.05-6.12 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, s).【０１８１】
実施例６
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造【０１８２】
【化２５】
2013108837.tif 000027
【０１８３】
実施例５で得られた1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン（10 mg）をメタノール（0.5 mL）に溶解し、10％Pd−C（wet, 20 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９：１）を用いて精製し、表題化合物（7 mg, 64%）を微黄色固体として得た。【０１８４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.49 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.72-1.94 (12H, m), 1.99-2.10 (4H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.40-2.56 (5H, m), 2.88-3.03 (4H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s).【０１８５】
実施例７
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの製造
工程１：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの製造【０１８６】
【化２６】
2013108837.tif 000028
【０１８７】
4-ブロモ-1H-ピラゾールとN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-クロロアセトアミドを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（90%）を微黄色固体として得た。【０１８８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.36-1.46 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.72-3.85 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.06 (1H, brs), 7.20-7.33 (5H, m), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H, s).【０１８９】
工程２：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの製造【０１９０】
【化２７】
2013108837.tif 000029
【０１９１】
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドと1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（47%）を微黄色固体として得た。【０１９２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.46 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.45 (2H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).【０１９３】
実施例８
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造
工程１：ベンジル 2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセテートの製造【０１９４】
【化２８】
2013108837.tif 000030
【０１９５】
１-メチル-4-ピペリドン（3.37 g, 29.8 mmol）とグリシンベンジルエステル塩酸塩（5.0 g, 24.8 mmol）の塩化メチレン（50mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.88 g, 37.2 mmol）を、氷冷下で加えた。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（6.98 g, 不純物を含む, 理論量24.8 mmol）を黄褐色油状物として得た。【０１９６】
工程２：ベンジル 2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセテートの製造【０１９７】
【化２９】
2013108837.tif 000031
【０１９８】
ベンジル 2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセテート（crude 6.98 g, 理論量6.51g, 24.8 mmol）の塩化メチレン（100 mL）溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（5.02 g, 49.6 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物（7.81 g, 37.2 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（6.90 g, ２工程収率78%）を淡褐色アモルファスとして得た。【０１９９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.83 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30 (5H, m).【０２００】
工程３：2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)酢酸の製造【０２０１】
【化３０】
2013108837.tif 000032
【０２０２】
ベンジル 2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセテート（6.90 g, 19.3 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、１０％Pd−C（690 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。表題化合物（5.00 g, 97%）を白色アモルファスとして得た。【０２０３】
工程４：2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセチル クロライドの製造【０２０４】
【化３１】
2013108837.tif 000033
【０２０５】
2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)酢酸（2.0 g, 7.46 mmol）の塩化メチレン（40 mL）溶液に、氷冷下、DMF（100μL）、二塩化オキサリル（1.89 g, 14.9 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、黄褐色アモルファス（2.55 g , 不純物を含む）を得た。【０２０６】
工程５：3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-オキソプロパンニトリルの製造【０２０７】
【化３２】
2013108837.tif 000034
【０２０８】
3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロパンニトリルと1-メチルピペラジンを用いて、実施例４の工程２と同様にして、表題化合物（37%）を褐色固体として得た。【０２０９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 2.53-2.58 (4H, m), 3.40-3.45 (4H, m), 3.96 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０２１０】
工程６：3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンの製造【０２１１】
【化３３】
2013108837.tif 000035
【０２１２】
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-オキソプロパンニトリル（150 mg, 0.62 mmol）のイソプロピルアルコール（3.1 mL）溶液に、ヒドラジン１水和物（0.15 mL）を加え、70℃で3時間攪拌した。ろ過を行い、固体をろ取し、表題化合物（28.1 mg, 18%）を灰色固体として得た。【０２１３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 3.67 (2H, brs), 5.84 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０２１４】
工程７：2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドの製造【０２１５】
【化３４】
2013108837.tif 000036
【０２１６】
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン（28 mg, 0.11mmol）を塩化メチレン（0.6 mL）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（28.2 mg, 0.22 mmol）を加えた。氷冷下で、2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセチル クロライド（63 mg, 0.22 mmol）を加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１１：１）を用いて精製し、表題化合物（23 mg, 42%, 不純物を含む）を淡黄色固体として得た。【０２１７】
工程８：N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造【０２１８】
【化３５】
2013108837.tif 000037
【０２１９】
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチルl)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（23 mg, 0.05 mmol）をメタノール（0.4 mL）/水（0.2 mL）に溶解し、炭酸カリウム（25 mg, 0.2 mmol）を加えた。室温にて2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（14 mg, 73%）を淡黄色固体として得た。【０２２０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.53 (2H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.42-2.57 (1H, m), 2.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.78-2.86 (2H, m), 3.27 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.44 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.75 (1H, brs).【０２２１】
実施例９
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造
工程１：1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンの製造【０２２２】
【化３６】
2013108837.tif 000038
【０２２３】
実施例８の工程５で製造した3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-オキソプロパンニトリルとメチルヒドラジン１水和物を用いて、実施例８の工程６と同様にして、表題化合物（不純物を含む）を淡黄色固体として得た。【０２２４】
工程２：2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドの製造【０２２５】
【化３７】
2013108837.tif 000039
【０２２６】
1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンと実施例８の工程４で製造した2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセチル クロライドを用いて、実施例８の工程７と同様にして、表題化合物（4%, 2工程収率）を淡黄色固体として得た。【０２２７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.70-1.86 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.56-2.60 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.22-3.28 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz)【０２２８】
工程３：N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造【０２２９】
【化３８】
2013108837.tif 000040
【０２３０】
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドを用いて、実施例８の工程８と同様にして、表題化合物（63%）を無色固体として得た。【０２３１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.59 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.58 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 3.25 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.47 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.59 (1H, brs).【０２３２】
実施例１０
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-オンの製造【０２３３】
【化３９】
2013108837.tif 000041
【０２３４】
実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールと4-ピペリドンを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（6%）を微黄色固体として得た。【０２３５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.11 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.37 (3H, s), 2.43-2.50 (6H, m), 2.56-2.65 (4H, m), 2.70-2.75 (4H, m ), 3.20-3.25 (4H, m), 4.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, s).【０２３６】
工程２：N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２３７】
【化４０】
2013108837.tif 000042
【０２３８】
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-オンとメチルアミンを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（6%）を微黄色固体として得た。【０２３９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.44 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.31-2.36 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２４０】
実施例１１
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：tert-ブチル (1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成【０２４１】
【化４１】
2013108837.tif 000043
【０２４２】
実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールとtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（20%）を淡黄色固体として得た。【０２４３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.41-1.45 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.90-2.10 (6H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.58-2.65 (4H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 3,46 (1H, brs), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.43 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, s). 7.69 (1H, s).【０２４４】
工程２：1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２４５】
【化４２】
2013108837.tif 000044
【０２４６】
tert-ブチル (1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメート（13 mg, 0.03 mmol）のメタノール（0.6 mL）溶液に、4N塩酸／酢酸エチル溶液(0.4 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。氷冷下で、水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（9.4 mg, 不純物を含む）を淡黄色固体として得た。【０２４７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.32-1.44 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.94-2.2.10 (4H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.54-2.70 (5H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s). 7.70 (1H, s).【０２４８】
工程3：N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２４９】
【化４３】
2013108837.tif 000045
【０２５０】
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとホルムアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（76%）を微黄色固体として得た。【０２５１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.06-2.15 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２５２】
実施例１２
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２５３】
【化４４】
2013108837.tif 000046
【０２５４】
実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（19%）を淡黄色固体として得た。【０２５５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08-0.14 (2H, m), 0.45-0.52 (2H, m), 0.88-1.02 (1H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.42-2.52 (1H, m), 2.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.80-2.88 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２５６】
実施例１３
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２５７】
【化４５】
2013108837.tif 000047
【０２５８】
実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、実施例１２で得られた化合物と共に、表題化合物（60%）を淡黄色固体として得た。【０２５９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05-0.14 (4H, m), 0.46-0.54 (4H, m), 0.81-0.95 (2H, m), 1.45-1.59 (2H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.45 (4H, d, J = 6.1 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.72-2.85 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２６０】
実施例１４
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２６１】
【化４６】
2013108837.tif 000048
【０２６２】
実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとテトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（50%）を微黄色固体として得た。【０２６３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.43 (2H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.92-2.10 (5H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.60-2.66 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.45-3.51 (1H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.81-3.91 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２６４】
実施例１５
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２６５】
【化４７】
2013108837.tif 000049
【０２６６】
実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとテトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、実施例１４で得られた化合物と共に、表題化合物（6%）を淡黄色固体として得た。【０２６７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49-2.12 (14H, m), 2.29-2.51 (10H, m), 2.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.46-3.58 (2H, m), 3.68-3.88 (6H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２６８】
実施例１６
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２６９】
【化４８】
2013108837.tif 000050
【０２７０】
実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（43%）を微黄色固体として得た。【０２７１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.51 (2H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47-2.56 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.79-2.89 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２７２】
実施例１７
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造【０２７３】
【化４９】
2013108837.tif 000051
【０２７４】
実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、実施例１６で得られた化合物と共に、表題化合物（20%）を淡黄色固体として得た。【０２７５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.87 (6H, m), 2.03 (2H, tt, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.44-2.55 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.87-2.97 (2H, m), 3.21 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (4H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.40 (12H, m), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, s).【０２７６】
実施例１８
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリンの製造【０２７７】
【化５０】
2013108837.tif 000052
【０２７８】
実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールと4-モルホリノ-ピペリジンを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（40%）を淡黄色固体として得た。【０２７９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.60 (2H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.36 (3H, s), 2.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).【０２８０】
［試験例１］ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。【０２８１】
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
ｈＴＬＲ９  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。【０２８２】
３）結果
上記試験例によって得られた活性値（ＩＣ５０値）を表１に示す。【０２８３】
【表１】
2013108837.tif 000053
【０２８４】
［試験例２］ＴＬＲ７発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ７活性化阻害試験
１）ＴＬＲ７発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ７発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ７を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ７発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。【０２８５】
２）ＴＬＲ７活性化阻害試験
ｈＴＬＲ７  ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭとした。１時間後にＴＬＲ７リガンドであるＩｍｉｑｕｉｍｏｄ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を終濃度１０μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。【０２８６】
３）結果
上記試験例によって得られた活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。【０２８７】
【表２】
2013108837.tif 000054
【０２８８】
［試験例３］関節リウマチモデルを用いたＴＬＲ９活性化阻害化合物の病態抑制効果
実施例６の化合物の関節リウマチ（ＲＡ）治療効果を、ＲＡの動物モデルであるマウスコラーゲン誘発関節炎モデル（マウスＣＩＡモデル）で評価した。（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ  −Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）−．（１９９９））。【０２８９】
（１）使用動物及び群設定
動物は、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー（株））を使用した。７週齢のＤＢＡ／１Ｊマウスの体重を測定し、これを指標にした単変数によるブロック化割付を用いて群分けを行った。群構成は、コントロ−ル群（投与媒体（０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース水溶液）投与群）、実施例６の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群、実施例６の化合物  ５０ｍｇ／ｋｇ投与群とした。【０２９０】
（２）試験方法
０．３％の２型コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）と生理食塩液（大塚製薬工業）を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ社）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ−３１０Ｅ（マイクロテックニチオン社）により初回感作用エマルジョンを調製した。動物の尾根部をバリカンで刈毛した後、尾根部の左右２箇所に、初回感作用エマルジョンを各０．０５ｍＬ皮内投与した。初回感作終了後、初回感作３５日後（追加感作から１４日後）まで、１日１回の薬液の経口投与を行った。【０２９１】
初回感作２１日後に以下の手順で追加感作を行った。０．３％の２型コラーゲン溶液と生理食塩液を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ社）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ−３１０Ｅにより追加感作用エマルジョンを調製した。調製した追加感作用エマルジョン０．１ｍＬを、尾根部皮内に投与することで追加感作を行い、関節炎を誘発させた。【０２９２】
主要評価項目である四肢腫脹の判定は、追加感作の７日後の初回判定、１０日後の中間判定、１４日後の最終判定の計３回、盲験下で３名の判定者によるａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｃｏｒｅ（関節炎スコア）判定で行った。腫脹の評価基準は、下記に示した４段階の基準を四肢毎に適用し、四肢の合計を個体の関節炎スコアとした。
０点：腫脹なし
１点：１指に腫脹が認められる、或いは肢全体に僅かな腫脹が認められる場合
２点：２〜４指に腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められる場合
３点：全指に腫脹が認められる、又は肢全体に強い腫脹が認められる、或いは、肢全体に明らかな腫脹が認められかつ２指以上に腫脹が認められる場合
副次的評価項目として、追加感作１５日後の眼窩採血サンプルを用いた、ＥＬＩＳＡ法による血漿中抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の測定を行った。【０２９３】
（３）試験結果
図１に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例６の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例６の化合物の２５及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。【０２９４】
図２に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ−ル群（薬剤非投与群）、実施例６の化合物  ２５ｍｇ／ｋｇ投与群及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ−ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ−ル群に対して、実施例６の化合物投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
関節炎スコア及び抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の結果より、実施例６の化合物は関節リウマチの治療剤として有効である。【０２９５】
以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ７、９阻害作用及び関節リウマチ治療作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体は、ＴＬＲ３、７、９阻害剤として、ＴＬＲシグナルの活性化に関連する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防や治療に有用であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０２９６】
本発明は、一般式（１）で表されるピラゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＴＬＲ３、７、９阻害作用を有していることを初めて見出し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
【図１】
2013108837.tif 000059
【図２】
2013108837.tif 000060
【国際調査報告】
2013108837.tif 000061
2013108837.tif 000062
2013108837.tif 000063
2013108837.tif 000064
2013108837.tif 000065
2013108837.tif 000066