(57)【要約】  本発明の固形医薬組成物は、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物およびアルカリ土類金属塩および／またはその水和物を含有する。本発明の固形医薬組成物は、優れた安定性を有し、特に耐湿性に優れる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物およびアルカリ土類金属塩および／またはその水和物を含有する固形医薬組成物。
【請求項２】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物が、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン、およびこれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
前記アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の含有量が前記組成物の質量を基準として３０質量％以上である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
前記アルカリ土類金属が、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、マグネシウム、およびベリリウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
前記アルカリ土類金属塩および／またはその水和物が、塩化カルシウム水和物、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム水和物、グリセロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸二水素カルシウム水和物、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、乾燥硫酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、硫酸マグネシウム水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および炭酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
前記アルカリ土類金属塩および／またはその水和物の含有量が、前記組成物の質量を基準として２質量％から１０質量％である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症治療薬として用いられるアンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の１つであるバルサルタンは、「ディオバン（登録商標）錠」（非特許文献１）として販売されている。【０００３】
特許文献１には、製剤中のバルサルタンの含有量を高めること、必要に応じてヒドロクロロチアジドを製剤に配合することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２３８６３７号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ディオバン（登録商標）錠」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物であって、安定性に優れた固形医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するためにアンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物にアルカリ土類金属塩および／またはその水和物を配合することによって、該固形医薬組成物の安定性、特に耐湿性を高めることができることを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
本発明は、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物およびアルカリ土類金属塩および／またはその水和物を含有する固形医薬組成物である。【０００９】
１つの実施態様では、上記アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物は、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン、およびこれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。【００１０】
１つの実施態様では、上記アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の含有量は上記組成物の質量を基準として３０質量％以上である。【００１１】
１つの実施態様では、上記アルカリ土類金属は、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、マグネシウム、およびベリリウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属である。【００１２】
１つの実施態様では、上記アルカリ土類金属塩および／またはその水和物は、塩化カルシウム水和物、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム水和物、グリセロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸二水素カルシウム水和物、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、乾燥硫酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、硫酸マグネシウム水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および炭酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。【００１３】
１つの実施態様では、上記アルカリ土類金属塩および／またはその水和物の含有量は、前記組成物の質量を基準として２質量％から１０質量％である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物であって、安定性に優れた固形医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の固形医薬組成物は、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物およびアルカリ土類金属塩および／またはその水和物を含有する。
【００１６】
アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物としては、特に限定されないが、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン、およびこれらの塩もしくはエステル、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００１７】
本発明の固形医薬組成物中のアンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の含有量は、特に限定されないが、当該組成物の質量を基準として、好ましくは３０質量％以上であり、より好ましくは３０質量％以上７０質量％以下である。
【００１８】
本発明において、アルカリ土類金属とは、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、マグネシウム、またはベリリウムをいう。
【００１９】
本発明のアルカリ土類金属塩および／またはその水和物としては、特に限定されず、例えば、塩化カルシウム水和物、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム水和物、グリセロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸二水素カルシウム水和物、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、乾燥硫酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、硫酸マグネシウム水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および炭酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、または酸化マグネシウム、あるいはこれらの組合せである。これらは、安価に入手できるため好ましい。
【００２０】
本発明の固形医薬組成物中のアルカリ土類金属塩および／またはその水和物の含有量は、特に限定されないが、当該組成物の質量を基準として、好ましくは２質量％〜１０質量％、より好ましくは３質量％〜７質量％である。
【００２１】
本発明の固形医薬組成物の形状としては、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、および散剤が挙げられる。好ましくは錠剤である。
【００２２】
本発明の固形医薬組成物は、ほかに賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、溶解補助剤、甘味料、香料、発泡剤、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、コーティング剤などの添加剤を含有し得る。
【００２３】
賦形剤としては、特に限定されず、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、澱粉、コーンスターチ、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースなど）、および糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールなど）、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２４】
崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、澱粉、部分α化澱粉、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、およびヒドロキシプロピルスターチ、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２５】
結合剤としては、特に限定されず、例えば、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉、および糖類、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２６】
流動化剤としては、例えば、ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素、およびタルク、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２７】
滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン、およびＬ-バリン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２８】
着色剤としては、特に限定されず、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、および食用黄色５号、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
溶解補助剤としては、特に限定されず、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３０】
甘味料としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、およびソーマチン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３１】
香料としては、特に限定されず、例えば、ミント、レモン、およびオレンジ、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３２】
発泡剤としては、特に限定されず、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、および重炭酸塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３３】
界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などが挙げられる。
【００３４】
防腐剤としては、特に限定されず、例えば、安息香酸、パラオキシ安息香酸、およびこれらの塩が挙げられる。
【００３５】
ｐＨ調節剤としては、特に限定されず、例えば、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸などの有機酸、塩酸、リン酸などの無機酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００３６】
コーティング剤としては、特に限定されず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、酸化チタン、およびポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３７】
本発明の固形医薬組成物中の添加剤の含有量は、添加剤の配合目的に応じて適宜設定される。
【００３８】
本発明の固形医薬組成物の製造方法は、特に限定されず、例えば、当業者が通常用いる固形医薬製剤の製造方法に含まれる工程が使用され得、造粒工程、打錠工程、またはコーティング工程などの工程が挙げられる。
【００３９】
本発明に用いられ得る造粒工程としては、例えば、湿式造粒法または乾式造粒法による造粒が採用され得る。従来、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物は乾式造粒法により製造されることがあったが、本発明の固形医薬組成物の製造方法では、乾式造粒法に限定されず、湿式造粒法を選択することもできる。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどの造粒手段を用いた造粒が採用され得る。乾式造粒法としては、特に限定されず、例えば、ローラーコンパクターなどの造粒手段を用いた造粒が採用され得る。
【００４０】
本発明に用いられ得る打錠工程としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などの打錠手段を用いた打錠が採用され得る。打錠圧は、特に限定されず、例えば、２ｋＮ／ｃｍ２〜７ｋＮ／ｃｍ２の範囲である。
【００４１】
本発明に用いられ得るコーティング工程としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液を主薬粒子にスプレーするスプレーコーティング法、フィルムコーティング機などを用いる方法、パンコーティング法、流動コーティング法、および転動コーティング法などの方法を用いたコーティングが採用され得る。
【００４２】
本発明の固形医薬組成物は、例えばアンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物、アルカリ土類金属塩および／またはその水和物、賦形剤、崩壊剤および結合剤を混合して造粒し、造粒物に流動化剤、滑沢剤、必要に応じて崩壊剤を添加・混合して打錠し、そして得られた素錠にコーティング剤、必要に応じて着色剤をコーティングすることによって製造される。
【００４３】
上記のように本発明の固形医薬組成物は、例えば、錠剤として製造され得る。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００４５】
（実施例１）
バルサルタンを含有する錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。バルサルタン（特許文献１）８００ｇ、炭酸マグネシウム１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７７０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム３０ｇを容器回転形混合機（筒井理化学器械株式会社製Ｓ−３形）に投入して混合し、この混合物に対し、ローラーコンパクター（フロイント産業株式会社製ＴＦ−ＭＩＮＩ）を用いて、圧密力６０ｋｇ／ｃｍ２およびローラースピード４ｒｐｍにて圧密化を行った。圧密化された混合圧縮体を整粒機（株式会社ダルトン製Ｐ−０２Ｓ型）に通して顆粒状とし（乾式造粒）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、タルク２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを添加・混合し、この混合物を打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）に投入し、直径８．５ｍｍの杵を用いて打錠圧７ｋＮ／ｃｍ２にて１錠質量２００ｍｇとなるように打錠を行い、素錠（核錠部）を得た。次いで、この素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業株式会社製ＨＣＴ−４８Ｎ）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２８ｇ、ポリエチレングリコール１６ｇおよび酸化チタン１６ｇを精製水１６００ｇに溶解した液を、１錠あたり８ｍｇの固形分がコーティングされるように素錠に噴霧してフィルムコーティングを行い、錠剤を得た。【００４６】
【表１】
2013100112.tif 000002
【００４７】
（実施例２）
バルサルタンを含有する錠剤を以下の表２に記載の処方により製造した。実施例１の炭酸マグネシウムを沈降炭酸カルシウムに替えたこと以外は、実施例１と同様に製造した。【００４８】
【表２】
2013100112.tif 000003
【００４９】
（実施例３）
バルサルタンを含有する錠剤を以下の表３に記載の処方により製造した。バルサルタン（特許文献１）２００ｇ、炭酸マグネシウム２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２１０ｇおよび結晶セルロース２５ｇを攪拌造粒機（株式会社パウレック製ＶＧ−０５）に投入して混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを精製水に溶解した液を添加して湿式造粒を行った。得られた造粒物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２．５ｇ、軽質無水ケイ酸２．５ｇ、タルク５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを添加・混合し、この混合物を打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）に投入し、直径８．５ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮ／ｃｍ２にて打錠を行い、素錠（核錠部）を得た。次いで、この素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業株式会社製ＨＣＴ−４８Ｎ）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３２ｇ、ポリエチレングリコール４ｇおよび酸化チタン４ｇを精製水４００ｇに溶解した液を素錠に噴霧してフィルムコーティングを行い、錠剤を得た。【００５０】
【表３】
2013100112.tif 000004
【００５１】
（実施例４）
バルサルタンを含有する錠剤を以下の表４に記載の処方により製造した。実施例３の炭酸マグネシウムを酸化マグネシウムに替えたこと以外は、実施例３と同様に製造した。【００５２】
【表４】
2013100112.tif 000005
【００５３】
（比較例１）
バルサルタンを含有する錠剤を以下の表５に記載の処方により製造した。バルサルタン（特許文献１）８００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８７０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム３０ｇを容器回転形混合機（筒井理化学器械株式会社製Ｓ−３形）に投入して混合し、この混合物に対し、ローラーコンパクター（フロイント産業株式会社製ＴＦ−ＭＩＮＩ）を用いて、圧密力６０ｋｇ／ｃｍ２およびローラースピード４ｒｐｍにて圧密化を行った。圧密化された混合圧縮体を整粒機（株式会社ダルトン製Ｐ−０２Ｓ型）に通して顆粒状とし（乾式造粒）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、タルク２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを添加・混合し、この混合物を打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）に投入し、直径８．５ｍｍの杵を用いて打錠圧７ｋＮ／ｃｍ２にて１錠質量２００ｍｇとなるように打錠を行い、素錠（核錠部）を得た。次いで、この素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業株式会社製ＨＣＴ−４８Ｎ）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２８ｇ、ポリエチレングリコール１６ｇおよび酸化チタン１６ｇを精製水１６００ｇに溶解した液を、１錠あたり８ｍｇの固形分がコーティングされるように素錠に噴霧してフィルムコーティングを行い、錠剤を得た。【００５４】
【表５】
2013100112.tif 000006
【００５５】
（試験例：製剤の安定性評価  保存前後の溶出試験）
実施例１〜４および比較例１で得られた錠剤および「ディオバン（登録商標）錠８０ｍｇ」（ノバルティス社製）（比較例２）について、保存前後でバルサルタンの溶出試験を行った。試験液は９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３０分後の溶出率（％）を測定した。なお、「ディオバン（登録商標）錠８０ｍｇ」は、バルサルタンのほか、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴールおよび酸化チタンの８成分を含有する。【００５６】
まず、実施例１〜４および比較例１の錠剤は製造直後、比較例２の錠剤は入手直後を保存前として、この保存前の錠剤についてバルサルタンの溶出試験を行った。試験はそれぞれ３回実施した。結果を表６に示す。【００５７】
【表６】
2013100112.tif 000007
【００５８】
表６から明らかなように、実施例１〜４の保存前の錠剤は比較例１および２の保存前の錠剤と同等のバルサルタンの溶出性を示した。【００５９】
次いで、実施例１〜４ならびに比較例１および２の錠剤を、それぞれアルミ包装または無包装で、６０℃、湿度７５％、暗所下の条件にて３日間保存した。この保存後の錠剤についてバルサルタンの溶出試験を行った。試験はそれぞれ３回実施した。結果を表７に示す。【００６０】
【表７】
2013100112.tif 000008
【００６１】
表７より明らかなように、比較例１および２の保存後の錠剤は、保存前の錠剤と比較して、バルサルタンの溶出性に大幅な低下傾向が認められ、特に無包装では、バルサルタンがほとんど溶出しなかった。この結果は、バルサルタンが高湿度に弱いことを示している。【００６２】
一方、実施例１〜４の保存後の錠剤は、アルミ包装または無包装のいずれにおいても、バルサルタンの溶出性の低下が少なく、極めて安定な結果を示した。バルサルタンを含有する錠剤にアルカリ土類金属塩および／またはその水和物を配合することにより、錠剤の安定性、特に耐湿性を高めることができた。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明によれば、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物であって、安定性に優れた固形医薬組成物を提供することができる。
【国際調査報告】
2013100112.tif 000009
2013100112.tif 000010
2013100112.tif 000011
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