(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス作用を有する、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性及び／又は細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防又は治療に有用である。2013054862.tif 000042（各式中、各記号の定義は、明細書に記載のとおり。）
2013054862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ−１）：
【化１】
2013054862.tif 000034
（式中、
Ｑは、置換されていてもよく縮合していてもよい炭素環式基または置換されていてもよく縮合していてもよい複素環式基；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ａ環は、置換されていてもよい複素環；
Ｒ１４およびＲＸは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
破線は結合の存在または非存在を示す；
但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない）
式（Ｉ−２）：
【化２】
2013054862.tif 000035
（式中、
Ｄ環は、置換されていてもよい複素環；
その他の記号は前記と同意義）
式（Ｉ−３）：
【化３】
2013054862.tif 000036
（式中、
破線は、結合の存在または非存在を示す；
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は結合の非存在を示し；
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｂ２がＣＲ２０Ｒ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３またはＮであり、この場合、破線は結合の存在を示すか、および／またはＢ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成する；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は、Ｒ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
その他の記号は、前記と同意義）
【請求項２】
以下の式で示される請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ−１）：
【化４】
2013054862.tif 000037
（式中、各記号は、前記と同意義）
【請求項３】
Ｑが、置換されていてもよい複素環式基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｑの「複素環式基」が、５〜７員の単環性複素環式基である、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｑの「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基が、以下のいずれかの式で示される、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化５】
2013054862.tif 000038
【請求項６】
Ｑの「置換されていてもよい」の置換基が、置換基群Ａから選択される１〜４個の同一または異なる置換基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
置換基群Ａ：低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、および式：
【化６】
2013054862.tif 000039
（式中、
ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される基、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基、
ＸＡ５：−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）−（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６、および
ＸＡ８：ＸＡ１〜ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；
Ｒは、独立して以下の群から選択される基：
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）ハロゲン化低級アルキル、
（５）ハロゲン化低級アルコキシ、および
（６）低級シクロアルキル
ｍは、０〜５の整数）
【請求項７】
Ｑが、以下のいずれかの式で示される、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化７】
2013054862.tif 000040
（式中、各記号は、請求項６と同意義）
【請求項８】
ＸＡが低級アルキレン；Ｒが独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、またはハロゲン化低級アルキル；ｍが１または２である、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
以下のいずれかの式で示される請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化９】
2013054862.tif 000041
（式中、Ｑは、請求項１と同意義）
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
抗ＨＩＶ作用を有する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有する、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human  Immunodeficiency  Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired  immunodeficiency  syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。【０００３】
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。【０００４】
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献４）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献５、実施例８）が出願されている。【０００５】
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献６〜８）。【０００６】
またＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照：特許文献９）。【０００７】
さらにその他のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が公知であるが、当該化合物はアミド側鎖の末端がアリールである（参照：特許文献１０、１１）。
また２環性のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が公知である（参照：特許文献１２）。
さらに本出願人によって含窒素縮合環化合物を有効成分とする抗インフルエンザ薬が特許出願されている（参照：特許文献１３）。【０００８】
また本出願人によって含窒素縮合環化合物を有効成分とするＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が特許出願されている（ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／００２１３９号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０３／０１６２７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０２４６９３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０３５０７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／００４６５７号パンフレット
【特許文献５】特開２００４−２４４３２０号公報
【特許文献６】特開平２−１０８６６８号公報
【特許文献７】特開平２−１０８６８３号公報
【特許文献８】特開平２−９６５０６号公報
【特許文献９】国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７／０４９６７５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１１／１０５５９０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意検討した結果、新規なピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Human  T  cell  leukemia  virus  type  1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline  immunodeficiency  virus  :ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian  immunodeficiency  virus  :サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。【００１２】
式（Ｉ−１）：
（１）以下のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2013054862.tif 000003
（式中、
Ｑは、置換されていてもよく縮合していてもよい炭素環式基または置換されていてもよく縮合していてもよい複素環式基；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ａ環は、置換されていてもよい複素環；
Ｒ１４およびＲＸは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
破線は結合の存在または非存在を示す；
但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない）
式（Ｉ−２）：
【化２】
2013054862.tif 000004
（式中、
Ｄ環は、置換されていてもよい複素環；
その他の記号は前記と同意義）
式（Ｉ−３）：
【化３】
2013054862.tif 000005
（式中、
破線は、結合の存在または非存在を示す；
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は結合の非存在を示し；
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｂ２がＣＲ２０Ｒ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３またはＮであり、この場合、破線は結合の存在を示すか、および／またはＢ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環を形成する；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は、Ｒ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
その他の記号は、前記と同意義）【００１３】
（２）以下の式で示される上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化４】
2013054862.tif 000006
（式中、各記号は、前記と同意義）
（３）（Ｑ）が、置換されていてもよい複素環式基である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｑの「複素環式基」が、５〜７員の単環性複素環式基である、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｑの「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基が、以下のいずれかの式で示される、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化５】
2013054862.tif 000007
（６）Ｑの「置換されていてもよい」の置換基が、置換基群Ａから選択される１〜４個の同一または異なる置換基である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
置換基群Ａ：低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、および式：
【化６】
2013054862.tif 000008
（式中、
ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される基、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基、
ＸＡ５：−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）−（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６、および
ＸＡ８：ＸＡ１〜ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；
Ｒは、独立して以下の群から選択される基：
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）ハロゲン化低級アルキル、
（５）ハロゲン化低級アルコキシ、および
（６）低級シクロアルキル
ｍは、０〜５の整数）【００１４】
（７）Ｑが、以下のいずれかの式で示される、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化７】
2013054862.tif 000009
（式中、各記号は、上記（６）と同意義）
（８）ＸＡが低級アルキレン；Ｒが独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、またはハロゲン化低級アルキル；ｍが１または２である、上記（７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）以下のいずれかの式で示される上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化８】
2013054862.tif 000010
（式中、Ｑは、上記（１）と同意義）
（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（１１）抗ＨＩＶ作用を有する、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有する、上記（１０）記載の医薬組成物。
本発明は、さらに上記化合物の有効量を人に投与することを特徴とする、ＨＩＶの予防または治療方法を提供する。
本発明は、さらに抗ＨＩＶ薬として使用するための上記化合物を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明化合物は、新たなＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい等の耐性プロファイルの面でも優れている。さらに好ましくは、本発明化合物は、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、またはバイオアベイラビリティー等に優れており、また細胞毒性や副作用（例：変異原性、心電図ＱＴ間隔延長）の懸念も少ない医薬品として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
低級アルキルが、−Ｎ＝または＝Ｎ−で介在されている場合、２重結合が存在していてもよく、例えば、−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３等を形成し得る。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテ
ニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルケニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルケニルである。
「低級アルケニルオキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したオキシを意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオ
キシ等が例示される。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２
〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。好ましくは炭素数２〜６個の低級アルキニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルキニルである。
【００１７】
「炭素環式基」は、飽和または不飽和の炭素数３〜１０個の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールを包含する。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキル低級アルキルである。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」または「アリール低級アルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「アリールオキシ」は、上記「アリール」が結合したオキシを意味し、例えば、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ、9-フェナントリルオキシ等を意味する。好ましくは、フェニルオキシ又はナフチルオキシ（例：1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ）が挙げられる。
【００１８】
「複素環式基」は、「ヘテロリング」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロリング」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。「非芳香族複素環式基」は、飽和または不飽和の環である。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内
に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」および「複素環」は、上記複素環式基に誘導され得る環を意味する。
【００１９】
「複素環式基低級アルキル」または「ヘテロサイクル低級アルキル」とは、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意味する。
「複素環式基オキシ」とは、上記「複素環式基」が結合したオキシを意味する。
「低級アルコキシ」または「アルコキシ」は、上記「低級アルキル」または「アルキル」が結合したオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキルカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「複素環式基カルボニル」、「複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「複素環式基オキシカルボニル」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「アリール」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味する。
【００２０】
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルキニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリール低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシ」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよいリン酸残基」、または「置換されていてもよい炭素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ａから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルケニル（例：ビニル）、低級アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（例：メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アルキル（ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたアリール、リン酸残基で置換されたアラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、オキソ、またはリン酸残基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」、または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル））、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいアリール（例：フェニル、トリチル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル）、低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
【００２１】
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」または「置換されていてもよいカルバモイル」、のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
「リン酸残基」とは、−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味し、「置換されていてもよいリン酸残基」とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよいリン酸残基を意味する。
（より好ましい態様）
Ｑは、以下の群から選択される基：
Ｑ１：置換されていてもよく縮合していてもよい炭素環式基、および
Ｑ２：置換されていてもよく縮合していてもよい複素環式基、
である。
Ｑは好ましくは、Ｑ２：置換されていてもよい複素環式基である。
Ｑはより好ましくは、置換されていてもよく、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選択される１または２以上の同一または異なるヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の単環性複素環式基であり、さらに好ましくは、該ヘテロ原子を１〜３個含有する単環性芳香族複素環式基であり、特に好ましくは５員環であり、最も好ましくは、１個のＳ原子および１または２個のＮ原子を含有する５員の単環性芳香族複素環式基である。好ましいＱは、具体的には、以下に示される環である。
【化９】
2013054862.tif 000011
Ｑはさらに好ましくは、上記（１）、（２）、（３）、（５）、（７）、（８）、（１１）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）の環であり、特に好ましくは、上記（１）、（２）、（３）または（５）の環であり、最も好ましくは、上記（１）または（２）の環である。
上記の単環複素環式基の縮合環としては、ベンゼン環または他の単環複素環（好ましくは５〜７員）が例示される。
【００２２】
Ｑにおける「置換されていてもよい」の置換基としては、より好ましくは、置換基群Ａから選択される同一または異なる、１〜４個、さらに好ましくは１〜２個の置換基である。
置換基群Ａ：低級アルキル（例：メチル、エチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、ハロゲン（例：Ｆ，Ｂｒ）、ハロゲン化低級アルキル（例：−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３）、および式：
【化１０】
2013054862.tif 000012
で示される基。
上記式中、
ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される基、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基（例：−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＯ−、−ＣＯＮＨＮＨＳＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＭｅ−、−ＮＨＣＯＮＨ―、−ＮＨＣＯＯ−）、
ＸＡ５：−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）−（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基の例：メチル、フェニル）、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６（例：−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および
ＸＡ８：ＸＡ１〜ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー。
ＸＡにおいて、「介在」とは、ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が、１）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンの末端に存在する場合、または１）および２）が混在する場合のいずれでもよい。
ＸＡは好ましくは、１〜５個、より好ましくは１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。ＸＡはより好ましくは、低級アルキレン、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。
Ｒは、独立して以下の群から選択される基：
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）ハロゲン化低級アルキル、
（５）ハロゲン化低級アルコキシ、および
（６）低級シクロアルキル
ｍは、０〜５の整数）
Ｒは好ましくは、独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、またはハロゲン化低級アルキルであり、より好ましくは、ハロゲンである。
Ｑは、より好ましくは、上記（Ｂ）で示される基によって置換される。
ｍは、好ましくは、１または２である、
【００２３】
Ｒ３としては、本発明化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ等である。Ｒ３はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。
【００２４】
Ａ環は、少なくとも１個のＮ原子を含有する置換されていてもよい複素環である。該複素環は好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１〜３個、好ましくは２〜３個含有する５〜７員環であり、より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択される。Ａ環の好ましい態様の１つは、置換されていてもよい以下の環である。
【化１１】
2013054862.tif 000013
（Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ａ環は、好ましくは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の環であり、より好ましくは（ａ）または（ｂ）の環、特に好ましくは（ｂ）の環である。
【００２５】
Ｚの好ましい態様の１つは、ＯまたはＮＲ１９であり、Ｏがより好ましい。
Ｚ＝ＮＲ１９の場合、Ｒ１９は好ましくは、１）水素、２）置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環基（複素環は好ましくは５〜７員環、例：フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、モルホリノ、イミダゾール；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン）、置換されていてもよい複素環基カルボニル（複素環は好ましくは５〜７員環、例：モルホリノカルボニル）、置換されていてもよいフェニル（置換基：低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル）、アセチルアミノ、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、カルボニル、ハロゲン、チオール、低級アルキルチオ）、３）低級アルケニル、４）アシル（例：低級アルキルカルボニル）、５）低級アルキルスルホニルである。Ｒ１９は後述の置換基群Ｓ２から選択され得る。
Ａ環上のその他の置換基は、Ｒ１５〜Ｒ１８または後述の置換基群Ｓ２から選択され得、好ましくは低級アルキルである。またＡ環上の置換基部分は後述するように、縮合環またはスピロ環等の環を形成していてもよく、その場合、本発明化合物は４環性化合物を包含する。
【００２６】
Ａ環はより好ましくは、以下の環のいずれかであり、さらに好ましくは（Ａ−１）である。
【化１２】
2013054862.tif 000014
（式中、Ｒ２０〜Ｒ４０は、それぞれ独立して後述の置換基群Ｓ２から選択される基、または同一原子に結合するＲ２０〜Ｒ４０のいずれか２つの基は、該原子と一緒になってスピロ環（例：置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環）を形成してもよく、または（Ｒ２０およびＲ２２）、（Ｒ２３およびＲ２４）、（Ｒ２５およびＲ２６）、（Ｒ２７およびＲ２９）、（Ｒ３０およびＲ３１）、（Ｒ３２およびＲ３４）、（Ｒ３５およびＲ３６）、（Ｒ３７およびＲ３８）および（Ｒ３９およびＲ４０）の各組合わせは、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ｓ２：水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）。
＊で示される不斉炭素の立体化学は、Ｒ−またはＳ−配置、またはそれらの混合である。
【００２７】
一態様において、Ｒ２０〜Ｒ４０はそれぞれ独立して、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ＯＨ、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、複素環式基、アリール、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、アシル））、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：ＯＨ、低級アルキル）、または置換されていてもよい複素環式基である。
一態様において、Ｒ２０〜Ｒ２５、Ｒ２７〜Ｒ３０、およびＲ３２〜Ｒ３９は、それぞれ好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはアルコキシである。
一態様において、Ｒ２６、Ｒ３１およびＲ４０は、それぞれ独立して好ましくは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールもしくはアミノで置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり、該アミノは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキルで置換されていてもよい。
【００２８】
より好ましい態様を以下に例示する。
Ｉ）Ａ環が(Ａ−１)の場合、好ましくは、１）ＺはＮＲ２６、Ｒ２６およびＲ２４は一緒になって複素環を形成し、その他は水素である；  ２）ＺはＯまたはＮＲ２６、（Ｒ２０およびＲ２２）または（Ｒ２３およびＲ２４）は、一緒になってフェニルで置換されたシクロアルキルを形成し、その他は水素または置換されていてもよい低級アルキルである；３）ＺはＯ、Ｒ２０またはＲ２１は低級アルキルであり、その他は水素である。
ＩＩ）Ａ環が(Ａ−２)の場合、好ましくは、１）ＺはＯ、Ｒ２７またはＲ２８は低級アルキルであり、その他は水素である；  ２）ＺはＮＲ３１、Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって複素環を形成し、その他は水素であるか、またはＲ２７およびＲ２９は一緒になってシクロアルキルを形成し、その他は水素である；  ３）ＺはＯ、Ｒ２７およびＲ２９は一緒になって、フェニルと縮合していてもよいシクロアルキルを形成し、その他は水素である。
【００２９】
Ｒ１４およびＲｘは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよい複素環低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ(Ｒａは、水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基で介在されていてもよい）である。
Ｒ１４およびＲｘは、それぞれ独立して、好ましくは水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（該置換基は、好ましくは、例えばアミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシである）である。Ｒ１４およびＲｘは、好ましくは水素である。
【００３０】
化合物（Ｉ−１）中の破線は、結合の存在または非存在を示す。但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない。
化合物（Ｉ−２）において、Ｄ環はＡ環と同一の複素環を意味し、好ましくは５〜７員環である。Ｄ環上の置換基は、Ａ環上の置換基と同一である。その他の記号は前記の通りである。
化合物（Ｉ−３）において、各基は以下の通りである。
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノである。より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルである。
【００３１】
破線は結合の存在または非存在を示す。
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は存在しない。
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｇ環）を形成してもよい。
Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｈ環）を形成してもよい。
またＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮである。この場合、破線は結合の存在を示すか、および／または、Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｃ環）を形成する。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
【００３２】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
【００３３】
上記化合物（Ｉ−３）は、以下に示す化合物を包含する。
【化１３】
2013054862.tif 000015
Ｇ環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を２〜３個含有する５〜７員環であり、少なくとも２個のＮ原子を含有する。より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択され、以下の環が例示される。
【化１４】
2013054862.tif 000016
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ｇ環上の置換基としては、前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＧ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
【００３４】
Ｇ環上の置換基の好ましい態様の１つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、または置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ１４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基）であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
【００３５】
【化１５】
2013054862.tif 000017
好ましくは、Ｂ１はＣＲ２０Ｒ２１、Ｂ２はＮＲ２２（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
また好ましくは、Ｂ１はＮＲ２２、Ｂ２はＣＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：前記Ｇ環）を形成してもよく；
Ｂ２がＣＲ２０Ｒ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級カルボニルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、アシルアミノ（例：低級カルボニルアミノ）、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ）、低級アルケニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、低級アルキニル）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよいアリール低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい複素環式基（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５〜６員芳香族複素環式基））である。
より好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、共に水素である。
【００３６】
化合物（Ｉ−３−２）においてより好ましくは、；ＸＡは、低級アルキレン；Ｒ３は水素；Ｂ１はＣＨ２またはＮＲ２２；Ｂ２はＮＲ２２またはＣＨ２であり、より好ましくはＢ１はＮＲ２２；Ｂ２はＣＨ２である。
Ｒ４は、好ましくは置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル；置換基の例：ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ））、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）またはアリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル（例：シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよくアリール（例：フェニル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）；または置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）低級アルキル（例：ピペロニルメチル、2-モルホリノエチル、チオフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ；該複素環はベンゼン環と縮合していてもよい。）である。
Ｒ２２は、好ましくは置換されていてもよいアルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、ネオペンチル；置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、オキソ）、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）、アリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）、シアノ低級アルキル（例：シアノメチル）、ハロゲン化低級アルキル（例：フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロメチル）、またはカルボランメチル、アシルアミノ低級アルキル（例：2-アセトアミドエチル）；低級アルケニル（例：アリル、プロパルギル、クロチル）；シクロアルキル低級アルキル（例：3-シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよいアリール（例：フェニル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（例：ピペロニルメチル、モルホリノエチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、トリアゾールメチル、テトラゾールメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル、イソオキサゾールメチル、イミダゾールメチル、メチルピロールメチル、18-クラウンエーテルメチル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル；置換基の例：低級アルコキシ（例：メトキシ））；置換されていてもよいアリールカルボニル（例：ベンゾイル；置換基の例：低級アルコキシ）；置換（チオ）ウレア（例：ウレア、低級アルキルウレア（例：ジメチルウレア）、ジメチルチオウレア）；または置換スルホニル（例：アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル）、複素環式基スルホニル（例：チオフェンスルホニル））である。
【００３７】
【化１６】
2013054862.tif 000018
Ｃ環は、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環を示す。Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮである。但し、Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮの場合、破線は結合の非存在を示す。Ｃ環としては、前記Ａ環やＧ環と同様の複素環が例示され、Ｃ環上の置換基も同様に例示される。すなわち、Ｃ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＣ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｃ環が炭素環の場合、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣまたはＣＨである、炭素環としては５〜７員環が例示される。
破線は、結合の存在または非存在を示すが、好ましくは非存在を示す。
Ｃ環は以下の環を包含する。
【００３８】
【化１７】
2013054862.tif 000019
【００３９】
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ｃ環上の置換基として好ましい態様の一つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
Ｒ１９はより好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルである。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
化合物（Ｉ−３−３）において、Ｒ４は好ましくは、化合物（Ｉ−３−２）のＲ４と同様の基が例示される。
【化１８】
2013054862.tif 000020
Ｈ環は前記Ａ環と同意義の複素環を意味し、好ましくは５〜７員環であり、各環上の置換基もＡ環の場合と同じ置換基が例示される。即ち、Ｈ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＨ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ２４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５〜６員芳香族複素環式基））であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
【００４０】
本発明化合物は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格である縮合ヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびオキソ（＝Ｏ）が置換している。
（２）縮合ヘテロ環上のオキソの隣接部位に、−Ｑで示される環式基を有する。Ｑは好ましくは、置換されていてもよい複素環式基である。
このような構造を有することにより、本発明化合物は、ＨＩＶ（好ましくはＨＩＶ−１）を含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。また好ましくは耐性菌にも有効である。一方、その他の部分（Ｒ３、Ｒ１４、ＲＸ、Ａ環、Ｄ環、Ｂ１、Ｂ２、Ｇ環、Ｃ環、Ｈ環等）の構造は比較的自由度が大きく、種々の置換基を有していても良く、また縮合環を形成していてもよく、該縮合環はさらに置換されていてもよい。
本発明は、前記化合物の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、立体異性体、光学異性体、ラセミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン
塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
【００４１】
本発明化合物は、市販試薬や公知化合物を原料にして、好ましくは、以下の方法またはそれに準じて合成できる。化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−３）を例にして合成法を説明するが、その他の本発明化合物も同様にして合成できる。
（製法１）
【化１９】
2013054862.tif 000021
（式中、Ｈａｌはハロゲン；Ｒ′はヒドロキシ保護基；その他の記号は前記と同意義）
Ｑは好ましくは、置換されていてもよい５員の複素環式基（例：チアゾール、チアジアゾール）である。
（工程１）
化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩ−２）をパラジウム触媒存在下、カップリング反応させることにより、化合物（ＩＩ−３）を得る。
化合物（ＩＩ−１）は、ＷＯ２００６／１１６７６４やＷＯ２０１０／０６８２６２等に記載の方法により合成できる。
化合物（ＩＩ−２）は、ＷＯ２０１１／１０５５９０等に記載の公知化合物であるか、または当業者に周知の方法により合成できる。
反応温度は、好ましくは室温〜加熱条件下、より好ましくは４０℃〜１５０℃であり、本反応は好ましくは窒素気流下に行われる。
反応時間は、好ましくは数分〜数十時間、より好ましくは数十分〜数時間、さらに好ましくは３０分〜２時間である。
反応溶媒としては、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、トルエン、１，４−ジオキサン、水またはそれらの混合溶媒が例示される。
パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウムが例示される。
好適に反応を進行させために、配位子（例：トリ（２−フリル）ホスフィン、トリブチルホスフィン）を添加し得る。
（工程２）
化合物（ＩＩ−３）を、好ましくは酸存在下でヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ−１）を得る。
反応温度は、好ましくは、低温〜室温である。
反応時間は、好ましくは数分〜数時間、好ましくは３０分〜２時間である。
酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸が例示される。
溶媒としては、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、アルコール（例：メタノール、エタノール）、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、水またはそれらの混合溶媒が例示される。また上記の酸を溶媒として使用してもよい。
【００４２】
（製法２）
【化２０】
2013054862.tif 000022
ＸＡは好ましくは、低級アルキレン（例：メチレン）である。Ｒは好ましくはハロゲンである。
(工程１）
化合物（ＩＶ−１）と化合物（ＩＶ−２）を、所望により塩基存在下、反応させることにより、化合物（ＩＶ−３）を得る。
化合物（ＩＶ−１）は、好ましくは、当業者に周知の方法により、クロロ蟻酸エチル等で酸クロライドとした後、化合物（ＩＶ−２）を反応させる。
反応温度は、好ましくは、低温〜室温、より好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、好ましくは数分〜数十時間、より好ましくは１０分〜数時間、さらに好ましくは３０分〜２時間である。
溶媒としては、ＤＭＦ、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、１、４−ジオキサン、またはそれらの混合溶媒が例示される。
塩基としては、好ましくは有機アミン、より好ましくはジメチルアミノピリジン等が例示される。
（工程２）
化合物（ＩＶ−３）を好ましくは酸で処理することにより、化合物（Ｉ−１′）を得る。
反応温度は、好ましくは、低温〜室温である。
反応時間は、好ましくは数分〜数時間、好ましくは３０分〜２時間である。
酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸が例示される。
溶媒としては、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、アルコール（例：メタノール、エタノール）、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、水またはそれらの混合溶媒が例示される。また上記の酸を溶媒として使用してもよい。
【００４３】
（製法３）
【化２１】
2013054862.tif 000023
（式中、各記号は前記と同意義）
ＸＡは好ましくは、低級アルキレン（例：メチレン）である。Ｒは好ましくはハロゲンである。
(工程１）
化合物（Ｖ−１）と化合物（ＩＶ−２）を反応させることにより、化合物（Ｖ−３）を得る。
化合物（Ｖ−１）は、好ましくは、当業者に周知の方法により、酸クロライドとした後、化合物（ＩＶ−２）を反応させる。
反応温度は、好ましくは、低温〜室温である。
反応時間は、好ましくは数分〜数十時間、より好ましくは数十分〜数時間、さらに好ましくは３０分〜２時間である。
溶媒としては、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、１、４−ジオキサン、またはそれらの混合溶媒が例示される。
（工程２）
化合物（Ｖ−３）を製法１と同様にヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ−３′）を得る。
【００４４】
上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００４５】
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。より好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
【００４６】
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【００４７】
以下に実施例を示す。
〈略号〉
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｂｎ：ベンジル
PdCl2(dppf): ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウム
実施例1  
【化２２】
2013054862.tif 000024
工程１  化合物３の合成
窒素気流下、化合物1（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、化合物２（１．７２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、終夜撹拌した。析出した不溶物をろ過後、分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにヘキサン−酢酸エチル（１：１、ｖ/ｖ）で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮し、化合物３（１．０４ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (dd, J = 2.1 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 6.0 Hz, 13.2 Hz,1H), 4.15 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz,1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 5.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.19-7.36(m, 5H), 7.54 (s. 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).
工程２  化合物４の合成
工程１で得られた化合物３（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムを加えこれを濃縮した後、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて、これを濃縮した。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過し、化合物４（８８８ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz), 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H),7.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
【００４８】
実施例２
実施例１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
【化２３】
2013054862.tif 000025
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.79-4.85 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7 Hz, 15.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
【００４９】
実施例３
【化２４】
2013054862.tif 000026
工程１  化合物８の合成
化合物６（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸エチル（１６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１０分間撹拌後、化合物７（２８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で1時間撹拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで3回洗浄後、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム−メタノール（３：２、ｖ/ｖ）で溶出した。目的の画分を濃縮し、化合物８（１０９ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.40-4.06 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.58-7.60 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 13.71 (s, 1H).
工程２  化合物９の合成
工程１で得られた化合物８（１０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（３．０ｍｌ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ過後、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、ろ過すると、化合物９（６２ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 3.6 Hz, 11.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H),5.47-5.50 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.90 (s, 1H).
【００５０】
実施例４
実施例３と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
【化２５】
2013054862.tif 000027
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.43 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.47-5.51 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 8.90 (s,1H).
【００５１】
実施例Ａ
以下に示される化合物を合成する。
【化２６】
2013054862.tif 000028
Ｑは、以下のいずれかの置換基である。
【化２７】
2013054862.tif 000029
【化２８】
2013054862.tif 000030
【化２９】
2013054862.tif 000031
【００５２】
試験例１（インテグラーゼ阻害活性）
（試験方法）
（１）ＤＮＡ溶液の調製
特許文献２の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Immobilizer-Streptavidin  Plates(NUNC社製)に基質DNA溶液（2pmol/μl）100μlを加え、振盪下、室温で60分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150mM  MOPS(pH7.2), 75mM MnCl2,  50 mM  2-メルカプトエタノール,  25%  グリセロール,  500  μg/mlウシ血清アルブミン-フラクションV）12μl、蒸留水39μlから調製した反応溶液51μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成：50mM  Hepes(pH8.0),  10mM  DTT,  10%Glycerol,  0.5M  NaC1）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、200μlの洗浄バッファー（組成：150mM  MOPS(pH7.2),  50mM  2-メルカプトエタノール,  25%グリセロール,  500μg/ml  ウシ血清アルブミン-フラクションV）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150mM  MOPS(pH7.2),  75mM  MgCl2,  50mM  2-メルカプトエタノール,  25%グリセロール,  500μg/ml  ウシ血清アルブミン-フラクションV）12μl、蒸留水41μlから調製した反応溶液53μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6μlを加え、ポジティブコントロール(PC)およびネガティブコントロール(NC)としてのウエルには、DMSO  6μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30℃で60分インキュベート後、ターゲットDNA(5pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して100μl加え、30℃で１時間結合させた後、0.05％  Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで2回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：0.9mMパラニトロフェニルホスフェート(PIERCE社製),  1Mジエタノールアミン（Thermo;pH9.8））を150μl加えて30℃で1時間反応させ、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1−{(C  abs.−  NC  abs.)  /  (PC  abs.−  NC  abs.)}]
C  abs. ：化合物のウエルの吸光度
NC  abs.：NCの吸光度 
PC  abs.：PCの吸光度
【表１】
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【００５３】
試験例２（抗ＨＩＶ活性）
（試験方法）
予め被験試料を96 ウエルプレートに2倍段階希釈系列を作製した(50μL/ウエル)。抗HIV活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について2重測定を実施した。2.5X10^5/mLのMT-4細胞懸濁液を、被験試料が入った96 ウエルプレートに100μL/ウエルずつ分注した。HIVのウイルス液を被験試料、細胞が入った96 ウエルプレートに50μL/ウエルずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/ウエルずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。4日間培養した96 ウエルプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、陽性コントロール、および陰性コントロールのウエルについて、ウイルス増殖、抑制が問題ない事を確認した。MTT（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide）液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから、細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和した96ウエルプレートを、マイクロプレートリーダーで560 nm/690 nmの2波長で吸光度を測定した。次の計算式に基づき50% HIV阻害濃度 (EC50)を算出した。
EC50 = 10 Z 
Z = (50% - Low %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(Low conc.)
次の計算式に基づき50% 細胞毒性濃度 (CC50)を算出した。
CC50 = 10 Z 
Z = (50% - Low %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(Low conc.)
次の計算式に基づき選択指数(selectivity index(SI))を算出した。
SI=CC50/EC50
（結果）
【表２】
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【００５４】
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される又はそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０
合計                                ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ２００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。
【国際調査報告】
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