(57)【要約】  式（Ｉ）：2013154109.tif 000054［式中、Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ等を表し、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｄは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル等を表し、ｎは、１又は２を表す］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬の提供。
2013154109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013154109.tif 000053
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４、ＣＲ２Ｅ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
Ｒ１Ａは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；−ＮＲ６Ｒ７；シアノ；−ＣＯＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６ＣＯＲ７；又は−ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は同時には水素原子ではなく、
Ｒ１Ｂ〜Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシ若しくはＣ３−１０シクロアルコキシ（該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該へテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；−ＮＲ６’Ｒ７’；シアノ；−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’；−ＮＲ６’ＣＯＲ７’；又は−ＳＯ２Ｒ６’を表し、ここにおいて、Ｒ６’及びＲ７’は同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅのうち、２個がＣ１−６アルキルであるとき、一緒になってさらに４〜１０員の飽和炭素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；フェニル；単環ヘテロアリール；又は水素原子を表し（該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、アリール（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４〜１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではなく、
Ｒ５〜Ｒ１１、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ６’及びＲ７’、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）それぞれ一緒になって４〜１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのいずれか一方が水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；含窒素単環ヘテロアリール；又は水素原子であり（該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではない、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３−６シクロアルキル、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが、ＣＲ１Ｅである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、フッ素及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（２）Ｒ４は、水素原子ではない、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ-（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（３−エトキシ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル)メタノン、
Ｎ−（シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル）−４,４−ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド、
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル）ウレア、
シス−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（３−エチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−３−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−エチル−３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、及び、
（４−（５−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン。
【請求項１４】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−エチル−３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド、及び
Ｎ−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する疾患の治療剤。
【請求項１７】
アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１７に記載の治療剤。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２１】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
【請求項２２】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なインダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。【０００３】
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
なお、本願と関連する出願として、国際公開第２０１２／１３３５０９号及び国際公開第２０１２／１７６７６３号が、本願発明の化合物とは異なる構造の類似化合物を既に公開しているが、これらは本願の優先権主張の基礎となる先の出願の出願後に公開されたものであり、先行技術文献ではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される１位置換インダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。すなわち、本発明は以下のとおりである。【０００７】
［項１］式（Ｉ）：
【化１】
2013154109.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４、ＣＲ２Ｅ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
Ｒ１Ａは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；−ＮＲ６Ｒ７；シアノ；−ＣＯＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６ＣＯＲ７；又は−ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は同時には水素原子ではなく、
Ｒ１Ｂ〜Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシ若しくはＣ３−１０シクロアルコキシ（該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該へテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６’Ｒ７’、−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び−ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；−ＮＲ６’Ｒ７’；シアノ；−ＣＯＮＲ６’Ｒ７’；−ＮＲ６’ＣＯＲ７’；又は−ＳＯ２Ｒ６’を表し、ここにおいて、Ｒ６’及びＲ７’は同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅのうち、２個がＣ１−６アルキルであるとき、一緒になってさらに４〜１０員の飽和炭素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；フェニル；単環ヘテロアリール；又は水素原子を表し（該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、アリール（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４〜１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではなく、
Ｒ５〜Ｒ１１、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ６’及びＲ７’、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）それぞれ一緒になって４〜１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。【０００８】
［項２］式（Ｉ）：
【化２】
2013154109.tif 000004
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４、ＣＲ２Ｅ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４、又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
Ｒ１Ａは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；−ＮＲ６Ｒ７；シアノ；−ＣＯＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６ＣＯＲ７；又は−ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７は同時には水素原子ではなく、
Ｒ１Ｂ〜Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル若しくは４〜１０員の飽和複素環；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；−ＮＲ６Ｒ７；シアノ；−ＣＯＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ６ＣＯＲ７；又は−ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７は同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅのうち、２個がＣ１−６アルキルであるとき、一緒になってさらに４〜１０員の飽和炭素環（該基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；フェニル；単環ヘテロアリール；又は水素原子を表し（該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、１〜５個のフッ素及びＣ３−６シクロアルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４〜１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではなく、
Ｒ５〜Ｒ１１は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）それぞれ一緒になって４〜１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。【０００９】
［項３］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４である、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１０】
［項４］ｎが１である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１１】
［項５］Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのいずれか一方が水素原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１２】
［項６］Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１３】
［項７］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；含窒素単環ヘテロアリール；又は水素原子であり（該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではない、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１４】
［項８］Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３−６シクロアルキル、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１５】
［項９］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１６】
［項１０］Ａが、ＣＲ１Ｅである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１７】
［項１１］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、フッ素及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（２）Ｒ４は、水素原子ではない、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１８】
［項１２］Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１９】
［項１３］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００２０】
［項１４］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ-（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）、
４−（３−エトキシ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２）、
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル)メタノン（実施例３）、
Ｎ−（シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル）−４,４−ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド（実施例４）、
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル）ウレア（実施例５）、
シス−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例６）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１３）、
４−（５−プロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１５）、
４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１６）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１８）、
４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２２）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２７）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２８）、
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３３）、
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３４）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３６）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４１）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（３−エチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４２）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４５）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４６）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４８）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−３−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例５２）、
４−（５−エチル−３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６３）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６４）、
４−（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７０）、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７４）、
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７８）、
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７９）、
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８０）、
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８１）、
Ｎ−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例９０）、及び、
（４−（５−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（実施例１０３）。【００２１】
［項１５］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド(実施例１)、
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（実施例３）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１３）、
４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１６）、
４−（５−エチル−３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６３）、
４−（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７４）、及び
Ｎ−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例９０）。【００２２】
［項１６］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩： 
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１４４）、
４−（４−エトキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１４５）、
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１６３）、
Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１７８）、
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２１９）、
Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２２６）、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２２７）、
４−［５−（シクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２３０）、
４−［５−（シクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２４９）、
４−（５−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２５５）、
４−（５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２８３）、
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９５）、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９６）、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３００）、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２１１）、
４−（５−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２６３）、
４−（４−エトキシ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２７２）、
４−（５−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２７５）、
４−（５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２７７）、
４−［５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９１）、及び、
Ｎ−シクロブチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９８）。【００２３】
［項１７］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩： 
Ｎ−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール-１−イル)ピペリジン-1-カルボキサミド（実施例１）、
４−（５−エチル−３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６３）、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７４）、
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１４４）、
４−（４−エトキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１４５）、
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１６３）、
Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１７８）、
Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２２６）、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２２７）、
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９５）、
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９６）、及び
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３００）。【００２４】
［項１８］Ｎ−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００２５】
［項１９］４−（５−エチル−３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６３）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００２６】
［項２０］Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１４４）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００２７】
［項２１］Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２２７）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００２８】
［項２２］４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２９５）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００２９】
［項２３］項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。【００３０】
［項２４］項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する疾患の治療剤。【００３１】
［項２５］アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
項２４に記載の治療剤。【００３２】
［項２６］神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
項２５に記載の治療剤。【００３３】
［項２７］項１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法。【００３４】
［項２８］項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。【００３５】
［項２９］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。【００３６】
［項３０］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００３７】
［項３１］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。【００３８】
［項３２］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤を製造するための、項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３９】
本発明化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患等の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００４２】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−１０アルキル」とは炭素原子数が１〜４、１〜６又は1〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１−１０アルキル」の場合には、さらに前記に加え、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、上記「シクロアルキル」が酸素原子を介している基を意味する。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の具体例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１−３アルキルカルボニル」が挙げられ、さらに好ましくは、アセチルが挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテニル、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
「単環ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましい単環ヘテロアリールとしては、含窒素単環ヘテロアリール、具体的にはピリジル又はピリミジニルが挙げられる。
【００４４】
「４〜１０員の飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの、一部不飽和のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン等が挙げられる。
【００４５】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４〜Ｒ１１、Ｒ６’、Ｒ７’及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。なお、Ｒ４〜Ｒ１１は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１を意味し、他の表記も同様である。
【００４６】
Ａとして好ましくは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子が挙げられ、より好ましくはＣＲ１Ｅが挙げられる。
Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４、ＣＲ２Ｅ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４が挙げられ、より好ましくはＮ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４が挙げられ、さらに好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂが挙げられる。
【００４７】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｅとして好ましくは、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。さらに好ましくは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられ、最も好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；又は水素原子が挙げられる。
【００４８】
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅとして好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、水素原子又はフッ素が挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル又は水素原子が挙げられ、最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００４９】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４として好ましくは、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；含窒素単環ヘテロアリール；又は水素原子が挙げられ（該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共には水素原子ではなく、（３）Ｒ４は、水素原子ではない。
より好ましくは、フッ素及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。最も好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。また、別の好ましい態様として、Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのいずれか一方が水素原子であることが挙げられる。
【００５０】
Ｒ５〜Ｒ１１、Ｒ６’及びＲ７’として好ましくは、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ６’及びＲ７’、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、（２）それぞれ一緒になって置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよい。
ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩又は塩基付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸塩を形成しうる。式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を上記の酸又は塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００５２】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキンエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃ-Ｐｒ：シクロプロピル、ｎ-Ｐｒ：ノルマルプロピル、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、Ｍｓ：メタンスルホニル
【００５３】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｃ１、Ｃ２又はＤにより製造することができる。
【００５４】
製造法Ａ１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、
Ｒ１Ａがアルコキシ又は水素原子でない式［Ａ１］で表される化合物Ａ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化３】
2013154109.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ１Ｂ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ａ’はアルコキシ及び水素原子を除く項１に定義されるＲ１Ａを、Ａｎはカウンターアニオンを、Ｘ１はハロゲンを、Ｌは脱離基を、Ｐはアミノ基の保護基を、Ｒａ１は水素原子又はＣ１〜６アルキルを意味する）
【００５５】
ＡがＣＲ１Ｅの２−メチルアニリン（化合物ａ１）は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(20), 2925-2930、European Journal of Organic Chemistry 2010, 24, 4662-4670、国際公開第2009/001132号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
Ａが窒素原子の化合物ａ１である２−メチル−３−アミノピリジンは、例えば、国際公開第2008/157404号パンフレット、国際公開第2009/088103号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００５６】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、例えば亜硝酸ナトリウム、テトラフルオロボランナトリウムを反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜１００℃であり、より好ましくは−１０℃〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００５７】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２を環化する工程であり、例えば有機塩又は無機塩ならびにクラウンエーテル存在下又は非存在化で環化し化合物ａ３を得る工程である。本工程において使用される有機塩又は無機塩は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等から選択されるが、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−５０℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜５０℃であり、より好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００５８】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ３をハロゲン化する工程であり、例えばヨウ素化の場合は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００５９】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物ａ４に触媒及び塩基存在下、ボラン酸等とカップリングし化合物ａ５を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン−水の混合溶媒が挙げられる。類似反応として、例えば、国際公開第2005/073219号パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃であり、より好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６０】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物ａ５を、塩基存在下、化合物ａ８と反応させることにより化合物ａ６を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。還元剤としては水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦが挙げられる。なお、化合物ａ８は、例えば、国際公開第2012/068106号パンフレット、国際公開第2007/030366号パンフレット、Tetrahedron Lett. 2012, 53, 948-951、などに記載されている方法により製造できるか、市販されている。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃であり、より好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６１】
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物ａ６のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ７を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６２】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物ａ７に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９又はａ１０を反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドが挙げられる。なお、化合物ａ９又はａ１０は市販されているか、常法により製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−５０℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６３】
製造法Ａ２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、Ｒ１Ａが置換されていてもよいアルコキシである式［Ａ２］で表される化合物Ａ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化４】
2013154109.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ１Ｂ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ａ’’は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００６４】
２−アミノ安息香酸誘導体（化合物ａ１１）は、例えば、Chemistry Letters, 2009, 38(3), 200-201、Organic Process Research & Development, 2009, 13(4), 698-705 などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００６５】
［Ａ−８工程］
本工程は化合物ａ１１に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムを反応させた後にチオ硫酸ナトリウムを作用させることにより、化合物ａ１２を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜１００℃であり、より好ましくは−１０℃〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６６】
［Ａ−９工程］
本工程は上記Ａ−８工程で得られた化合物ａ１２のインダゾール１位にアミノ基の保護基Ｐを導入することにより、化合物ａ１３を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６７】
［Ａ−１０工程］
本工程は上記Ａ−９工程で得られた化合物ａ１３に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、種々のアルキル化剤と反応させることにより、化合物ａ１４を得る工程である。求電子剤としては、１−メチル−１−ニトロソウレア、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を用いることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム等、炭酸セシウム又は炭酸銀が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、好ましくはアセトニトリル又はジエチルエーテルが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６８】
［Ａ−１１工程］
本工程は上記Ａ−１０工程で得られた化合物ａ１４のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ１５を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００６９】
［Ａ−１２工程］
本工程は上記Ａ−１１工程で得られた化合物ａ１５を上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物ａ１６へ変換する工程である。
【００７０】
［Ａ−１３工程］
本工程は上記Ａ−１２工程で得られた化合物ａ１６を上記Ａ−６工程に準じた条件で化合物ａ１７へ変換する工程である。
［Ａ−１４工程］
本工程は上記Ａ−１３工程で得られた化合物ａ１７を上記Ａ−７工程に準じた条件で化合物Ａ２へ変換する工程である。
【００７１】
製造法Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−Ｒ４である式［Ｂ１］で表される化合物Ｂ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化５】
2013154109.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｄ、Ｒ４及びｎは項１に定義されるとおりである）
【００７２】
［Ｂ−１工程］
本工程は上記Ａ−６工程、Ａ−１３工程で得られた化合物ａ７又はａ１７に、種々の縮合剤又は塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｂ１又はｂ２を反応させることにより、化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。また使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００７３】
製造法Ｃ１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＲ４である式［Ｃ１］、［Ｃ２］で表される化合物Ｃ１及びＣ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６】
2013154109.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅ、Ｒ４、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｘ２はハロゲン等の脱離基であり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００７４】
［Ｃ−１工程］
本工程は化合物ａ３、ａ５又はａ１５を、アゾ化合物類縁体及び有機リン化合物存在下、シクロヘキシルアルコールｃ３と光延反応を行うことにより化合物ｃ１を得る工程である。本工程において使用されるアゾ化合物類縁体は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。本工程において使用される有機リン化合物は、好ましくはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応としてSynlett, 2009, 16, 2673-2675、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(7), 2036-2042 に記載されている方法が挙げられる。なお、化合物ｃ３は、例えば、国際公開第2011/035159号パンフレット、国際公開第2010/032009号パンフレット、などに記載されている方法により製造できるか、市販されている。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００７５】
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物ｃ１のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ｃ２を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００７６】
［Ｃ−３工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物ｃ２を、上記Ｂ−１工程に準じた条件で化合物Ｃ１へ変換する工程である。
［Ｃ−４工程］
本工程は上記Ｃ−３工程で得られた化合物Ｃ１に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はジイソプロピルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００７７】
製造法Ｃ２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ２Ｅ−ＮＲ５−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｃ３］、［Ｃ４］で表される化合物Ｃ３及びＣ４は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化７】
2013154109.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｘ２はハロゲン等の脱離基であり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００７８】
［Ｃ−５工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物ｃ２を、上記Ａ−１４工程に準じた条件で化合物Ｃ３へ変換する工程である。
【００７９】
［Ｃ−６工程］
本工程は上記Ｃ−５工程で得られた化合物Ｃ３に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で化合物Ｃ４へ変換する工程である。
【００８０】
製造法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ２Ｅ−ＣＯ−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｄ１］で表される化合物Ｄ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化８】
2013154109.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒｘはカルボキシルの保護基を意味する）
【００８１】
［Ｄ−１工程］
本工程は化合物ａ３、ａ５又はａ１５を、上記Ｃ−１工程に準じた条件で化合物ｄ１へ変換する工程である。
【００８２】
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られたエステル化合物ｄ１を、対応するカルボン酸化合物ｄ２に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００８３】
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物ｄ２に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ３を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１６時間である。
【００８４】
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【００８５】
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００８６】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻などに記載された方法などを用いることができる。
【００８７】
式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００８８】
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患、具体的には、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００８９】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
【００９１】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【実施例】
【００９２】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。【００９３】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。【００９４】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｃで付記する。【００９５】
測定条件Ａ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm【００９６】
測定条件Ｂ
検出機器：ＨＰＬＣ：LCMS-2010EV (島津社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate (3μM, 2.1×30 mm) (Welch Materials社製)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.019% TFA／H2O、Ｂ液：0.038% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10〜20：80（linear gradient）
1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃【００９７】
測定条件Ｃ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer（40 eV）
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR（S-5μm，4.6 mm×50 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% TFA／CH3CN、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
0.5-4.8分；Ａ／Ｂ＝10：90〜99：1（linear gradient）
4.8-5.0分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃【００９８】
測定条件Ｄ
検出機器：Waters ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD
Ｃｏｌｕｍｎ： Waters UPLC BEH C18 1.7 m, 2.1×30 mm（Part.No.186002349）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% ギ酸／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10〜5：95（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.80 mL／分
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：40℃【００９９】
測定条件Ｅ
検出機器：島津 LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex（1.7μm C18，50 mm×2.10 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH、Ｂ液：0.05 % TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
0.0-1.9分；Ａ／Ｂ＝99：1
1.9-3.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃【０１００】
測定条件Ｆ
検出機器：Waters ACQUITY UPLC
Ｃｏｌｕｍｎ：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm 2.1×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% ギ酸／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
1.3-1.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
1.5-2.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：50℃【０１０１】
参考例１
５−メチル−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩
【化９】
2013154109.tif 000011
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１）の製造
５−メチルインダゾール（９０１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃にて水素化ナトリウム（３２７ｍｇ）を添加し、４０℃で３０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ）を加えて９０℃で１９時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）で精製することにより化合物Ｑ１（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.93 (2H, br), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.89 (1H, s).【０１０２】
ｂ）５−メチル−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩（参考例１）の製造
化合物Ｑ１（１．０４ ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（３．３ｍＬ）を加え、常温で７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、参考例１（７２０ｍｇ）を得た。【０１０３】
参考例２
３−エトキシ−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【化１０】
2013154109.tif 000012
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（化合物Ｑ２）の製造
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５０ｇ）の水溶液（２００ｍＬ）に塩酸（４６ｍＬ）を加え、０℃において亜硝酸ナトリウム水溶液（１７．７ｇ／３７ｍＬ）を加え、０℃において３０分間攪拌した。その後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液（７９．３ｇ／２００ｍＬ）を０℃にて滴下した後、常温で２時間攪拌した。塩酸（７０ｍＬ）を添加したのち、常温にて１８時間攪拌後、８０℃にて４時間攪拌した。反応溶液を塩基性にすることにより、析出した固体を溶解させた後、再度酸性にすることにより、固体を析出させた。固体を濾取し、減圧乾燥させることで、化合物Ｑ２（３６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, s), 10.67 (1H, s), 11.75 (1H, s)． 【０１０４】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（化合物Ｑ３）の製造
化合物Ｑ２（５．００ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（３．６０ｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４４ｍｇ）を添加後した。常温にて１０分攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（５．１４ｇ）を添加し１０時間常温で攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによりＱ３（４．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 1.61 (9H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.94 (2H, m)．【０１０５】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（化合物Ｑ４）の製造
化合物Ｑ３（１５．０ｇ）、ヨードエタン（７．５ｇ）、炭酸セシウム（３１．３ｇ）のアセトニトリル反応溶液（２５０ｍＬ）を８０℃にて１６時間加熱攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製することによりＱ４（９．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72 (9H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.85 (2H, m)【０１０６】
ｄ）５−ブロモ−３−エトキシ−１Ｈ−インダゾール（化合物Ｑ５）の製造
化合物Ｑ４（７．６０ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、常温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄したのち濾取し、減圧乾燥することで化合物Ｑ５（６．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s).【０１０７】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−３−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｑ６）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ５（２．０３ｇ）の脱水ＤＭＦ溶液（１２０ｍＬ）に、窒素雰囲下、水素化ナトリウム（１．１７ｇ）を加え、０℃にて３０分攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０８ｇ）を加えて９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０）で精製することにより化合物Ｑ６（３．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, s), 1.90 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０１０８】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−エトキシ−５−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｑ７）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ６（２．４０ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン（１．０９ｇ）、炭酸セシウム（５．５１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロライド（０．８３ｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）−水（５ｍＬ）反応溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０）で精製することにより化合物Ｑ７（２．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (12H, m), 1.90 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 11.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, 1.6 Hz).【０１０９】
ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−エトキシ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｑ８）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ７（１．６２ｇ）、水酸化パラジウム（II）／炭素（１６２ｍｇ）のエタノール反応溶液（１８０ｍＬ）を水素雰囲気下、常温にて１６時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Ｑ８（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (2H, m), 7.63 (1H, s). 【０１１０】
ｈ）３−エトキシ−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（参考例２）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ８（１．４５ｇ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、常温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで参考例２（１．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (2H, br), 2.50 (2H, br), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.28 (2H, br), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.49 (1H, s). 【０１１１】
参考例３
５−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【化１１】
2013154109.tif 000013
ａ）５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール（化合物Ｑ９）の製造
５−ヒドロキシインダゾール（２．６８ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にヨウ化エチル（３．２８ｇ）、炭酸カリウム（４．１６ｇ）を加え室温で１日攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することによりＱ９（１．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s).【０１１２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１０）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ９（８１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃にて水素化ナトリウム（２２０ｍｇ）を添加し、４０℃で３０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ）を加えて９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより化合物Ｑ１０（５２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.99 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.91 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.87 (1H, s). 【０１１３】
ｃ）５−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（参考例３）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１０（６３７ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１．３８ｍＬ）を加え、常温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで化合物 参考例３（４８４ｍｇ）を得た。【０１１４】
参考例４
シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１２】
2013154109.tif 000014
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（化合物Ｑ１１）の製造
５−ブロモインダゾール（１５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（５０ｇ）のＴＨＦ反応溶液を０℃で１５分攪拌した。反応溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３８．５ｇ）を窒素雰囲気下０℃にて滴下した後、５０℃にて１日攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）、石油エーテル（９０ｍＬ）を添加し常温にて２時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：８０〜１：１５）で精製することにより化合物Ｑ１１（８．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.80 (2H, m), 1.94-2.10 (4H, m), 2.18 (2H, m), 3.93 (1H, br), 4.45 (1H, m), 4.90 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, s).【０１１５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（５−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（化合物Ｑ１２）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１１（５．００ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン（４．５７ ｇ）、炭酸セシウム（１２．４０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロライド（０．７５ｇ）のジオキサン（１５０ｍＬ）−水（２５ｍＬ）反応溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１０）で精製することにより化合物Ｑ１２（４．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.96-2.12 (4H, m), 2.20 (2H, m), 3.94 (1H, br), 4.47 (1H, m), 4.92 (1H, br), 5.24 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s).【０１１６】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（化合物Ｑ１３）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１２（４．００ｇ）、水酸化パラジウム（II）／炭素（２０％、４００ｍｇ）のエタノール反応溶液（１００ｍＬ）を水素雰囲気下、常温にて１６時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Ｑ１３(３．５０ｇ)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.79 (2H, m), 1.95-2.10 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (1H, br), 4.46 (1H, m), 4.98 (1H, br), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s). 【０１１７】
ｄ）シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシルアミン 塩酸塩（参考例４）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１３（２．５０ｇ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、常温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで参考例４（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, dDMSO): 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.87-2.02 (6H, m), 2.21 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s).【０１１８】
参考例５
シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（参考例５）
【化１３】
2013154109.tif 000015
ａ）エチル シス−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｑ１４）の製造
５−ブロモインダゾール（５．００ｇ）、エチル トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（８．７３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．３ｇ）のＴＨＦ反応溶液（１５０ｍＬ）を０℃で１５分攪拌した。反応溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（９．０３ｇ）を窒素雰囲気下０℃にて滴下した後、５０℃にて１３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）、石油エーテル（３０ｍＬ）を添加し常温にて２時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：８０〜１：１５）で精製することにより化合物Ｑ１４（３．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.20 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 H), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, s).【０１１９】
ｂ）エチル シス−４−（５−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｑ１５）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１４（３．８０ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン（３．９０ｇ）、炭酸セシウム（１０．５ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロライド（０．３８ｇ）のジオキサン（８０ｍＬ）−水（８ｍＬ）反応溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１０）で精製することにより化合物Ｑ１５（２．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.22 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.47 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 H), 7.67 (1H, s), 7.95 (1H, s).【０１２０】
ｃ）エチル シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)シクロヘキサンカルボキシレート（Ｑ１６）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１５（３．００ｇ）、水酸化パラジウム（II）／炭素（２０％、３００ｍｇ）のエタノール反応溶液（８０ｍＬ）を水素雰囲気下、常温にて１６時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Ｑ１６（２．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (7H, m), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 4.25 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.48 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.92 (1H, s).【０１２１】
ｄ）シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（参考例５）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１６（２．００ｇ）、水酸化リチウム（３２ｍｇ）のメタノール反応溶液（５ｍＬ）に 水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え常温で７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水（３０ｍＬ）を加え、１０％塩酸水にてｐＨを５〜６とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し参考例５を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.70-2.83 (3H, m), 4.45 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.95 (1H, s).【０１２２】
参考例６
５−（２Ｈ３）メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩
【化１４】
2013154109.tif 000016
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１７）の製造
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３７．２５ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０００ｍＬ）に５−ブロモインダゾール（５４．５２ｇ）を添加し、室温で１５分間攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８．７４ｇ）を添加した後、反応溶液を１日間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより化合物Ｑ１７（４５．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.52 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz, 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, s).【０１２３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１８）の製造
化合物Ｑ１７（５．７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に−７８℃においてｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ、ｎ−ヘキサン溶液、７．６１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を−７８℃にて３時間攪拌した後、−７８℃にて重水素化ヨウ化メチル（４．３５ｇ）を添加した。常温にて１６時間攪拌後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：２）で精製することにより化合物Ｑ１８（３．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.02 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.22 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.54 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s). 【０１２４】
ｃ）５−（２Ｈ３）メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩（参考例６）の製造
化合物Ｑ１８（２２５ｍｇ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（３．３ｍＬ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、参考例６（２２５ｍｇ）を得た。【０１２５】
参考例７
４−（４−エトキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【化１５】
2013154109.tif 000017
ａ）２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（化合物Ｑ２０）の製造
２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．６８ｇ）及び臭化ベンジル（７．５１ｍＬ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ去し、化合物Ｑ１９を粗生成物として得た。
ジイソプロピルアミン（２．８８ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ、ｎ−ヘキサン溶液、６．１９ｍＬ）を滴下した。−７８℃にて１０分間攪拌した後、化合物Ｑ１９（４．１０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。反応液を−７８℃にて１時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）を加え、同温にて５分間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合液より再結晶することにより化合物Ｑ２０（３．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.03 (2H, s), 6.78-6.90 (1H, m), 7.22-7.51 (5H, m), 7.64-7.78 (1H, m), 10.14 (1H, s).【０１２６】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（化合物Ｑ２１）の製造
化合物Ｑ２０（３．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４７ ｇ）及びＯ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（８１０ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した後、残渣に１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）及びヒドラジン水和物（１５ｍＬ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、１，２−ジメトキシエタン層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製することにより化合物Ｑ２１（１．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.40 (2H, s), 7.06-7.16 (1H, m), 7.30-7.62 (6H, m), 8.06 (1H, s), 10.58 (1H, br s).【０１２７】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ２２）の製造
水素化ナトリウム（２７１ｍｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に化合物Ｑ２１（１．３７ｇ）を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８９ｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製することにより化合物Ｑ２２（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.84-3.06 (2H, m), 4.19-4.39 (2H, m), 4.41-4.58 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.00-7.08 (1H, m), 7.28-7.60 (6H, m), 7.99 (1H, s).【０１２８】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（ベンジルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ２３）の製造
化合物Ｑ２２（１．２ｇ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、塩化メチル亜鉛（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．２４ｍＬ）を滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製することにより化合物Ｑ２３（９８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (2H, m), 2.11-2.41 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.83-3.10 (2H, m), 4.19-4.61 (3H, m), 5.33 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.32-7.55 (5H, m), 8.02 (1H, s).【０１２９】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−エトキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ２５）の製造
化合物Ｑ２３（９８１ｍｇ）のエタノール／酢酸エチル（３／１、２０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物Ｑ２４をアセトン（１０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（８１７ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．２８４ｍＬ）を加えて２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）で精製することにより化合物Ｑ２５（６１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.07 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.21-4.43 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43-4.55 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 8.02 (1H, s).【０１３０】
ｆ）４−エトキシ−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（参考例７）の製造
化合物Ｑ２５（６１１ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１．８ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶をろ取することにより参考例７（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.14 (2H, m), 2.17-2.41 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.22 (2H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81-4.98 (1H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.79-9.03 (1H, m), 9.06-9.29 (1H, m).【０１３１】
実施例１
Ｎ−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化１６】
2013154109.tif 000018
参考例１(６００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にトランス−フェニル−４−メトキシシクロヘキサンカルバメート（５６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより実施例１（５６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.06 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.93-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.90 (1H, s).【０１３２】
実施例２
４−（３−エトキシ−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化１７】
2013154109.tif 000019
上記の実験で得られた参考例２（１３６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にフェニル−４−ピランカルバメート（９７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０７μＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより実施例２（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (7H, m), 1.99 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.98 (3H, m), 4.12 (2H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.58 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.48 (1H, s).【０１３３】
実施例３
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−（５−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１８】
2013154109.tif 000020
上記の実験で得られた参考例３（２５ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）のＤＭＦ 溶液（１．０ｍＬ）に４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１４ｍｇ）を添加し、常温で１日攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで実施例３（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.66 (6H, m), 2.16-2.02 (6.6H, m), 2.56 (1H, s), 2.77 (1H, s), 3.23 (1H, s), 3.99 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 4.70 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.82 (1H, s).【０１３４】
実施例４
Ｎ−（シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル）−４，４−ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド
【化１９】
2013154109.tif 000021
上記の実験で得られた化合物 参考例４（９４ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（９５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３６μＬ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（５５ｍｇ）を添加し、常温で１日攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで実施例４（７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65-2.08 (12H, m), 2.10-2.30 (5H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.25 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.81 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s).【０１３５】
実施例５
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（シス−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル）ウレア
【化２０】
2013154109.tif 000022
上記の実験で得られた参考例４（１３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にフェニル ４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバメート（１１９ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２８μＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより実施例５（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.25 (13H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, s).【０１３６】
実施例６
シス−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２１】
2013154109.tif 000023
上記の実験で得られた化合物 参考例５（１５５ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１０７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９９μＬ）のＤＭＦ溶液（３．０ ｍＬ）に４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（７７ｍｇ）を添加し、常温で１日攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで実施例６（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.22 (12H, m), 2.30-2.48 (3H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, m), 4.52 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.87 (1H, s).【０１３７】
実施例７〜１０１
対応する原料化合物を用いて実施例１〜２と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【表１−１】
2013154109.tif 000024
【表１−２】
2013154109.tif 000025
【表１−３】
2013154109.tif 000026
【表１−４】
2013154109.tif 000027
【表１−５】
2013154109.tif 000028
【表１−６】
2013154109.tif 000029
【０１３８】
実施例１０２〜１１８
対応する原料化合物を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【表２】
2013154109.tif 000030
【０１３９】
実施例１１９〜１２６
対応する原料化合物を用いて実施例４、５と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【表３】
2013154109.tif 000031
【０１４０】
実施例１２７〜１３１
対応する原料化合物を用いて実施例６と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【表４】
2013154109.tif 000032
【０１４１】
実施例１３２〜１４１
対応する原料化合物を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
【表５】
2013154109.tif 000033
【０１４２】
実施例１４２及び１４３
対応する原料化合物を用いて実施例１、２と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
【表６】
2013154109.tif 000034
【０１４３】
実施例１４４
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−［５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【化２２】
2013154109.tif 000035
参考例６(２２５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）にトランス−フェニル−４−メトキシシクロヘキサンカルバメート（１７６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;酢酸エチル）で精製することにより実施例１４４（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.07 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.97-3.07 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.11 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8,6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s).
LC-MS：[M+H]＋ /Rt (min) = 374.4/4.63 (Method A)【０１４４】
実施例１４５
４−（４−エトキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化２３】
2013154109.tif 000036
参考例７（８９ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５６ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトランス−フェニル−４−メトキシシクロヘキサンカルバメート（７５ｍｇ）を加え、８０℃にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０〜１：１００）で精製した後、再結晶（酢酸エチル：ヘキサン）することにより実施例１４５（６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.56 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-2.41 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.92-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.59-3.77 (1H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 8.01 (1H, s).【０１４５】
実施例１４６〜３０３
対応する原料化合物を用いて実施例１、２、１４４及び１４５と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
【表７−１】
2013154109.tif 000037
【表７−２】
2013154109.tif 000038
【表７−３】
2013154109.tif 000039
【表７−４】
2013154109.tif 000040
【表７−５】
2013154109.tif 000041
【表７−６】
2013154109.tif 000042
【表７−７】
2013154109.tif 000043
【表７−８】
2013154109.tif 000044
【表７−９】
2013154109.tif 000045
【表７−１０】
2013154109.tif 000046
【表７−１１】
2013154109.tif 000047
【０１４６】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。【０１４７】
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin （cat#R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２−３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks （cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍｍｏｌ／Ｌ Hepes（cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA） Buffer （pH7.4）、F-10 Nutrient Mixture （Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート（cat#781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat#E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。【０１４８】
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2％ BSA（cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。【０１４９】
（３）ＰＡＭ活性評価
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表８に示す。【０１５０】
【表８−１】
2013154109.tif 000048
【表８−２】
2013154109.tif 000049
【表８−３】
2013154109.tif 000050
【０１５１】
表８に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例４、８、１３、１７、１８、２０、２３、４０、４１、１１９及び２２０は、より強いＰＡＭ活性を示した。【０１５２】
試験例２．ｈＥＲＧ阻害試験
自動パッチクランプ装置 QPatch HT（Sophion Bioscience A/S）を用いて、ホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧ（human ether-a-go-go）遺伝子を安定発現させたＣＨＯ細胞おけるｈＥＲＧカリウム電流を記録した。ｈＥＲＧ電流は、ボルテージクランプモードで膜電位を−８０ｍＶに保持し、２０ミリ秒間−５０ｍＶにした後５秒間＋２０ｍＶに脱分極させ、続いて５秒間−５０ｍＶに再分極させた時のテール電流の振幅を評価した。刺激は１５秒おきに繰り返し行い、実験は室温（２２±２℃）で行った。化合物は１細胞あたり４濃度を各濃度５分間累積投与し、各濃度における化合物適応前の電流の大きさと較べて阻害された電流の阻害率を算出し、Ｈｉｌｌ式により５０％阻害濃度を計算した（ＩＣ５０［μｍｏｌ／Ｌ］）。試験溶液は以下のものを用いた。：細胞外溶液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：２ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、４ ＫＣｌ、１４５ ＮａＣｌ、１０グルコース、細胞内溶液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：５.４ ＣａＣｌ２、１.８ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、３１ ＫＯＨ、１０ ＥＧＴＡ、１２０ ＫＣｌ、４ ＡＴＰ【０１５３】
実施例化合物を用いて、試験例２に従って行ったｈＥＲＧ阻害試験の結果を以下に示す。
【表９】
2013154109.tif 000051
【０１５４】
試験例３．反応性代謝物試験
化合物から肝ミクロソームでの代謝により生成する代謝物のうちダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応するものを検出し定量した。代謝物-ダンシル化グルタチオン結合物濃度の測定は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Waters社製UPLC）を用いて行った。【０１５５】
実施例化合物を用いて、試験例３に従って行った反応性代謝物試験の結果を以下に示す。
【表１０】
2013154109.tif 000052
【０１５６】
試験例４．ラットＰＫ試験
７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与又はメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
経口投与：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心分離機をもちいて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブを元に薬物動態パラメーターを算出した。【０１５７】
この試験により本発明化合物が薬物動態的に優れていることを証明することができ、例えば実施例１の化合物の生物学的利用率は４１％、実施例１６３の化合物の生物学的利用率は４１％、実施例２２７の化合物の生物学的利用率は６９％であった。【０１５８】
試験例５．蛋白結合率の測定
96 well Equilibrium Dialyzer MW10K（HARVARD APPARATUS）を用いて，平衡透析法により血清中タンパク結合率の測定を行った。ヒト血清は凍結ヒト血清プールド（コスモバイオ，No.12181201）を，緩衝液はPBS pH 7.4（GIBCO，No.10010-023l）を用いた。【０１５９】
この試験により本発明化合物の蛋白結合率が低いことを証明することができ、例えば実施例１の化合物の血漿中での蛋白結合率は ８４．７％、脳内での蛋白結合率は９１．９％であった。【０１６０】
試験例６．脳内移行性の測定
血漿及び脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し，その上清のフィルターろ過後の試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量することにより，血漿及び脳内濃度を求めた。【０１６１】
この試験により本発明化合物が脳内移行性に優れていること証明することができ、例えば実施例１の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は１．２７、実施例１６３の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は２．０１、実施例２２７の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は１．９２、実施例２５８の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は１．５５であった。【０１６２】
試験例７．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価（以下ｍＯＲＴとする）
体重２５−３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第２試行における記憶増強作用を評価した。【０１６３】
この試験により本発明化合物は極めて低用量から、持続的に認知機能改善効果を有することを証明することができ、例えば実施例１の化合物は最小有効用量が０．１ｍｇ／ｋｇであり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇにおいても薬効の減弱は認められなかった。また、実施例７４の化合物は最小有効用量が０．１ｍｇ／ｋｇであり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇにおいても薬効の減弱は認められなかった。また、実施例６３の化合物は３ｍｇ／ｋｇ、実施例６６の化合物は１ｍｇ／ｋｇにおいて薬効が認められた。【０１６４】
試験例８．ラットＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下 Ｙ−ｍａzｅ試験とする）
２８０−３００ｇのＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラット（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ字型迷路試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ＨＢｒ（cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan）皮下投与により記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明化合物を前処置し、記憶障害改善作用を評価した。【０１６５】
この試験により本発明化合物は極めて低用量から、持続的に認知機能改善効果を有することを証明することができ、例えば実施例１の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇより有意に認知機能を改善した。また、実施例７４の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇより有意に認知機能を改善した。実施例６３の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇより認知機能改善傾向が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０１６６】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。
【配列表】
2013154109000001.app
【国際調査報告】
2013154109.tif 000055
2013154109.tif 000056
2013154109.tif 000057
2013154109.tif 000058
2013154109.tif 000059
2013154109.tif 000060
2013154109.tif 000061
2013154109.tif 000062
2013154109.tif 000063