(57)【要約】  本発明は、皮膚炎治療薬等として有用な光学活性ナフタレン化合物の工業的有利な製造方法を提供する。具体的には、本発明は、化合物［ａ−１］と化合物［ｂ−１］をＰｄ化合物と三級ホスフィン配位子からなる触媒及び塩基存在下で反応させる工程（工程ａ）、化合物［ｃ−１］を、ルテニウム化合物と不斉配位子から調製される錯体及び水素供与体の存在下で不斉水素化するか、或いは光学活性オキサザボロリジン類化合物（ＣＢＳ触媒）及び水素化ホウ素類化合物存在下で不斉水素化する工程（工程ｂ）及び化合物［ｄ−１］を還元剤で処理する工程（工程ｃ）からなる光学活性ナフタレン化合物［Ｉ］の製造方法を提供する。2013027835.tif 000080〔式中、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なる低級アルキル、Ｘ１はハロゲンを表す。〕
2013027835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［ａ−１］：
【化１】
2013027835.tif 000058
〔式中、Ｒａ及びＲｂは同一もしくは異なる低級アルキル基、及びＸ１はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物と下記式［ｂ−１］：
【化２】
2013027835.tif 000059
で示される化合物をパラジウム化合物及び三級ホスフィン配位子からなる触媒及び塩基の存在下、並びに水又は水供与物質の存在下又は不存在下で反応させて下記一般式［ｃ−１］：
【化３】
2013027835.tif 000060
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその溶媒和物を製する工程（工程ａ）；
上記化合物［ｃ−１］又はその溶媒和物を
（Ａ）ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体（不斉ルテニウム触媒）及び水素供与体の存在下並びに塩基の存在下もしくは不存在下での不斉水素化反応に付すか、或いは
（Ｂ）下記一般式［Ｒ−ＣＢＳ］：
【化４】
2013027835.tif 000061
〔式中、Ｐｈはフェニル基、及びＲ０は低級アルキル基又はフェニル基を表す〕
で示される光学活性オキサザボロリジン類化合物（ＣＢＳ触媒）及び水素化ホウ素類化合物の存在下での不斉水素化反応に付すことにより、下記一般式［ｄ−１］：
【化５】
2013027835.tif 000062
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその溶媒和物を製する工程（工程ｂ）、及び
上記化合物［ｄ−１］又はその溶媒和物を還元剤で処理する工程（工程ｃ）
からなる下記式［Ｉ］：
【化６】
2013027835.tif 000063
で示される光学活性ナフタレン化合物の製造方法。
【請求項２】
工程ａにおいて、水供与物質が硫酸ナトリウム・１０水和物又は含水ゼオライトである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程ｂの不斉水素化反応がルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体（不斉ルテニウム触媒）及び水素供与体の存在下並びに塩基の存在下もしくは不存在下で実施される請求項１又は２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
工程ｂの不斉水素化反応が光学活性オキサザボロリジン類化合物［Ｒ−ＣＢＳ］及び水素化ホウ素類化合物の存在下で実施される請求項１又は２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
工程ａにおいて、パラジウム化合物が酢酸パラジウムであり、三級ホスフィン配位子が下記一般式［Ｌ−１］：
（Ｒ０１）２Ｐ−Ｑ−Ｒ０２    ［Ｌ−１］
〔式中、Ｒ０１はフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はシクロヘキシル基、Ｑは（ａ）フェニレン基、（ｂ）ハロゲン原子及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいビフェニレン基、（ｃ）フェロセニル基又は（ｄ）９，９−ジメチルキサンテニル基、及びＲ０２はジフェニルホスフィノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ基又はジメチルアミノ基を表す〕
で示される単座又は二座ホスフィン配位子であり、塩基が炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムであり、
工程ｂにおいて、ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が、テトラクロロビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラクロロビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラクロロビス（ヘキサメチルベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１２Ｈ１８）］２）、テトラクロロビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラクロロビス（安息香酸エチル）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２）］２）、テトラブロモビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラブロモビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラブロモビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラヨードビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラヨードビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）及びテトラヨードビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）からなる群より選ばれるルテニウム化合物と下記一般式［Ａ］：
【化７】
2013027835.tif 000064
〔式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を表すか、或いは両者が結合して環式基を形成し、ＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、チオアシル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリール−低級アルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性エチレンジアミン化合物から調製されるルテニウム−アレーン錯体であり、水素供与体がアルコール類及びギ酸類化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物であり、塩基が三級アミンであり、
工程ｃにおいて、還元剤が水素化ホウ素類化合物である
請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
三級ホスフィン配位子が、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニルである請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
光学活性エチレンジアミン化合物が下記一般式［Ａ−１］：
【化８】
2013027835.tif 000065
〔式中、環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立して低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる１乃至５個の基で置換されていてもよいベンゼン環、及びＲＤ１は低級アルキルスルホニル基、フェニル低級アルキルスルホニル基又は低級アルキルフェニルスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物である請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
光学活性エチレンジアミン化合物が（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−メシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−メシチルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ベンジルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；又は（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が下記式：
【化９】
2013027835.tif 000066
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基、及びＴｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体である請求項３記載の製造方法。
【請求項１０】
ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が下記式：
【化１０】
2013027835.tif 000067
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体である請求項３記載の製造方法。
【請求項１１】
工程ａにおけるパラジウム化合物；三級ホスフィン配位子；及び塩基がそれぞれ酢酸パラジウム；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；及び炭酸セシウムもしくはリン酸カリウムであり、工程ｂにおける（ｉ）ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体；（ｉｉ）水素供与体；及び（ｉｉｉ）塩基が、それぞれ、（ｉ）下記式：
【化１１】
2013027835.tif 000068
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体；（ｉｉ）ギ酸、ギ酸カリウム、メタノール又はこれらの混合物；及び（ｉｉｉ）トリエチルアミンであり、かつ工程ｃにおける還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムである請求項３記載の製造方法。
【請求項１２】
工程ａの反応が水と有機溶媒との混合溶媒中で実施される請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
混合溶媒が水とトルエンとの混合物である請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
工程ａの反応が水又は水供与物質の存在下で実施される請求項１１記載の製造方法。
【請求項１５】
水供与物質が硫酸ナトリウム・１０水和物又は含水ゼオライトである請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
一般式［ａ−１］におけるＸ１が臭素原子、Ｒａ及びＲｂがともにメチル基である請求項１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
光学活性オキサザボロリジン類化合物［Ｒ−ＣＢＳ］が下記式［Ｒ−ＣＢＳ１］：
【化１２】
2013027835.tif 000069
〔式中、Ｐｈはフェニル基を表す〕
で示される化合物であり、かつ水素化ホウ素類化合物がボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体及びボラン−４−フェニルモルホリン錯体からなる群より選ばれるボラン錯体である請求項４記載の製造方法。
【請求項１８】
水素化ホウ素類化合物がボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体及びボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体からなる群より選ばれるボラン錯体である請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
工程ｂの反応をジクロロメタン及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる溶媒中で実施する請求項１６又は１７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
化合物［ａ−１］と化合物［ｂ−１］の反応が酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからなる触媒及び塩基としての炭酸セシウム又はリン酸三カリウムの存在下、並びに水又は水供与物質としての硫酸ナトリウム・１０水和物の存在下、トルエン及びジメトキシエタンからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；
化合物［ｃ−１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が下記式：
【化１３】
2013027835.tif 000070
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体、及び水素供与体としてのギ酸、ギ酸カリウム及びメタノールからなる群より選ばれる１種もしくは２種以上の化合物の存在下、並びに塩基としてのトリエチルアミンの存在下もしくは不存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、メタノール及び酢酸エチルからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；かつ
化合物［ｄ−１］又はその溶媒和物の還元反応が還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下、添加剤としてのメタノールを含有するテトラヒドロフラン中で実施される請求項１記載の製造方法。
【請求項２１】
一般式［ａ−１］におけるＲａ及びＲｂがメチル基であり、かつＸ１が臭素原子である請求項１〜２０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
化合物［ｃ−１］の溶媒和物が、一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物であり、かつ化合物［ｄ−１］の溶媒和物が一アセトニトリル和物である請求項２１記載の製造方法。
【請求項２３】
工程ｃの反応生成物である化合物［Ｉ］のエタノール溶液に水を添加し、析出した化合物［Ｉ］の３／２水和物結晶を採取する工程を更に含んでなる請求項２１記載の製造方法。
【請求項２４】
（ｉ）下記式［ａ−１１］：
【化１４】
2013027835.tif 000071
で示される化合物と下記式［ｂ−１］：
【化１５】
2013027835.tif 000072
で示される化合物を溶媒中、パラジウム化合物と三級ホスフィン配位子からなる触媒及び塩基の存在下で反応させることにより、下記式［ｃ−１１］：
【化１６】
2013027835.tif 000073
で示される化合物を製し、次いで当該化合物又はその溶媒和物の結晶を分離・採取する工程、
（ｉｉ）上記（ｉ）で取得した化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物をルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体及び水素供与体の存在下並びに塩基の存在下もしくは不存在下での不斉水素化反応に付すことにより、下記式［ｄ−１１］：
【化１７】
2013027835.tif 000074
で示される化合物を製した後、当該化合物又はその溶媒和物の結晶を分離・採取する工程、
（ｉｉｉ）上記（ｉｉ）で得られた化合物［ｄ−１１］又はその溶媒和物を溶媒中、還元剤で処理することにより下記式［Ｉ−ｂ］：
【化１８】
2013027835.tif 000075
で示される化合物を製する工程、ならびに
（ｉｖ）当該反応生成物を結晶化し、析出晶を分離・採取する工程
からなる化合物［Ｉ−ｂ］の３／２水和物の製造方法。
【請求項２５】
化合物［ｃ−１１］の溶媒和物が一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物であり、かつ化合物［ｄ−１１］の溶媒和物が一アセトニトリル和物である請求項２４記載の製造方法。
【請求項２６】
パラジウム化合物と三級ホスフィン配位子からなる触媒が、酢酸パラジウムと下記一般式［Ｌ−１］：
（Ｒ０１）２Ｐ−Ｑ−Ｒ０２    ［Ｌ−１］
〔式中、Ｒ０１はフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はシクロヘキシル基、Ｑは（ａ）フェニレン基、（ｂ）ハロゲン原子及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいビフェニレン基、（ｃ）フェロセニル基又は（ｄ）９，９−ジメチルキサンテニル基、及びＲ０２はジフェニルホスフィノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ基又はジメチルアミノ基を表す〕
で示される単座又は二座ホスフィン配位子からなる触媒であり；
ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が下記式：
【化１９】
2013027835.tif 000076
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基、及びＴｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体であり；かつ
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムである請求項２４記載の製造方法。
【請求項２７】
化合物［ａ−１１］と化合物［ｂ−１］の反応がトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒中で実施され；化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応がテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール及びピリジンからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；かつ化合物［ｄ−１１］又はその溶媒和物の還元反応がテトラヒドロフラン、トルエン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒中で実施される請求項２６記載の製造方法。
【請求項２８】
化合物［ａ−１１］と化合物［ｂ−１］の反応が酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからなる触媒及び塩基としての炭酸セシウム又はリン酸三カリウムの存在下、トルエン及びジメトキシエタンからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；
化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が下記式：
【化２０】
2013027835.tif 000077
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体、及び水素供与体としてのギ酸、ギ酸カリウム及びメタノールからなる群より選ばれる１種もしくは２種以上の化合物の存在下、並びに塩基としてのトリエチルアミンの存在下もしくは不存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、メタノール及び酢酸エチルからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；かつ
化合物［ｄ−１１］又はその溶媒和物の還元反応が還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下、添加剤としてのメタノールを含有するテトラヒドロフラン中で実施される請求項２４記載の製造方法。
【請求項２９】
化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、溶媒としてのメタノール、Ｎ−メチルピロリドン、水又はこれらの混合溶媒中で実施される請求項２４記載の製造方法。
【請求項３０】
化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、水素供与体としてのメタノールの存在下、溶媒としてのジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン又は１，３−ジメチルイミダゾリジノン中で実施される請求項２４記載の製造方法。
【請求項３１】
化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、水素供与体としてのギ酸カリウム及びメタノールの存在下、溶媒としてのクロロベンゼン中で実施される請求項２８記載の製造方法。
【請求項３２】
化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、水素供与体としてのギ酸の存在下、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で実施される請求項２８記載の製造方法。
【請求項３３】
下記式［ｃ−１１］：
【化２１】
2013027835.tif 000078
で示される化合物又はその溶媒和物。
【請求項３４】
請求項３３記載の化合物［ｃ−１１］の一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物。
【請求項３５】
下記式［ｄ−１１］：
【化２２】
2013027835.tif 000079
で示される化合物又はその溶媒和物。
【請求項３６】
請求項３５記載の化合物［ｄ−１１］の一アセトニトリル和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚炎治療薬等として有用な光学活性ナフタレン化合物の工業的有利な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式［Ｉ］：
【化１】
2013027835.tif 000003
で示される光学活性ナフタレン化合物、その薬理的に許容し得る塩、又はその水和物は、優れた選択的ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害作用を有し、当該作用に基づき、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の治療剤として有用であり（特許文献１）、当該化合物を工業的規模で合成する方法として、以下の方法が提案されている（特許文献２）。
【化２】
2013027835.tif 000004
〔式中、Ｚはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如き水酸基の保護基を表す。〕【０００３】
上記合成法においては、光学活性テトラヒドロキノリン化合物（ｂ）が必須の原料化合物となるが、特許文献２には、当該化合物の合成方法について、以下の４工程からなる合成方法が開示されている。
【化３】
2013027835.tif 000005
〔式中、Ｚａはベンジルオキシカルボニル基、及びＺはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如き水酸基の保護基を表す。〕
即ち、特許文献２記載の方法は、光学活性テトラヒドロキノリン化合物（ｂ）の合成に必要な４工程を含む全７工程からなる光学活性ナフタレン化合物［Ｉ］の合成方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４３４２６号公報
【特許文献２】欧州特許出願公報７４８８０５Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、光学活性ナフタレン化合物［Ｉ］を工業的有利に製造するための新規合成法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討の結果、原料化合物として上記の如き光学活性テトラヒドロキノリン化合物（ｂ）を使用することなく、工業的有利に上記光学活性ナフタレン化合物［Ｉ］を製造することができる方法を見出し、本発明を完成するに到った。【０００７】
即ち、本発明は、
（１）下記一般式［ａ−１］：
【化４】
2013027835.tif 000006
〔式中、Ｒａ及びＲｂは同一もしくは異なる低級アルキル基、及びＸ１はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物と下記式［ｂ−１］：
【化５】
2013027835.tif 000007
で示される化合物をパラジウム化合物及び三級ホスフィン配位子からなる触媒及び塩基の存在下、並びに水又は水供与物質の存在下又は不存在下で反応させて下記一般式［ｃ−１］：
【化６】
2013027835.tif 000008
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその溶媒和物を製する工程（工程ａ）；
上記化合物［ｃ−１］又はその溶媒和物を
（Ａ）ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体（不斉ルテニウム触媒）及び水素供与体の存在下並びに塩基の存在下もしくは不存在下での不斉水素化反応に付すか、或いは
（Ｂ）下記一般式［Ｒ−ＣＢＳ］：
【化７】
2013027835.tif 000009
〔式中、Ｐｈはフェニル基、及びＲ０は低級アルキル基又はフェニル基を表す〕
で示される光学活性オキサザボロリジン類化合物（ＣＢＳ触媒）及び水素化ホウ素類化合物の存在下での不斉水素化反応に付すことにより、下記一般式［ｄ−１］：
【化８】
2013027835.tif 000010
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその溶媒和物を製する工程（工程ｂ）、及び
上記化合物［ｄ−１］又はその溶媒和物を還元剤で処理する工程（工程ｃ）
からなる下記式［Ｉ］：
【化９】
2013027835.tif 000011
で示される光学活性ナフタレン化合物の製造方法；【０００８】
（２）工程ａにおいて、水供与物質が硫酸ナトリウム・１０水和物又は含水ゼオライトである上記（１）記載の製造方法；【０００９】
（３）工程ｂの不斉水素化反応がルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体（不斉ルテニウム触媒）及び水素供与体の存在下並びに塩基の存在下もしくは不存在下で実施される上記（１）又は（２）のいずれかに記載の製造方法；【００１０】
（４）工程ｂの不斉水素化反応が光学活性オキサザボロリジン類化合物［Ｒ−ＣＢＳ］及び水素化ホウ素類化合物の存在下で実施される上記（１）又は（２）のいずれかに記載の製造方法；【００１１】
（５）工程ａにおいて、パラジウム化合物が酢酸パラジウムであり、三級ホスフィン配位子が下記一般式［Ｌ−１］：
（Ｒ０１）２Ｐ−Ｑ−Ｒ０２    ［Ｌ−１］
〔式中、Ｒ０１はフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はシクロヘキシル基、Ｑは（ａ）フェニレン基、（ｂ）ハロゲン原子及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいビフェニレン基、（ｃ）フェロセニル基又は（ｄ）９，９−ジメチルキサンテニル基、及びＲ０２はジフェニルホスフィノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ基又はジメチルアミノ基を表す〕
で示される単座又は二座ホスフィン配位子であり、塩基が炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムであり、
工程ｂにおいて、ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が、テトラクロロビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラクロロビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラクロロビス（ヘキサメチルベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１２Ｈ１８）］２）、テトラクロロビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラクロロビス（安息香酸エチル）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２）］２）、テトラブロモビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラブロモビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラブロモビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラヨードビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラヨードビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）及びテトラヨードビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）からなる群より選ばれるルテニウム化合物と下記一般式［Ａ］：
【化１０】
2013027835.tif 000012
〔式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を表すか、或いは両者が結合して環式基を形成し、ＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、チオアシル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリール−低級アルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性エチレンジアミン化合物から調製されるルテニウム−アレーン錯体であり、水素供与体がアルコール類及びギ酸類化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物であり、塩基が三級アミンであり、
工程ｃにおいて、還元剤が水素化ホウ素類化合物である上記（３）記載の製造方法；【００１２】
（６）三級ホスフィン配位子が、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニルである上記（５）記載の製造方法；【００１３】
（７）光学活性エチレンジアミン化合物が下記一般式［Ａ−１］：
【化１１】
2013027835.tif 000013
〔式中、環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立して低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる１乃至５個の基で置換されていてもよいベンゼン環、及びＲＤ１は低級アルキルスルホニル基、フェニル低級アルキルスルホニル基又は低級アルキルフェニルスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物である上記（５）記載の製造方法；【００１４】
（８）光学活性エチレンジアミン化合物が（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−メシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−メシチルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ベンジルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；又は（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである上記（７）記載の製造方法；【００１５】
（９）ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が下記式：
【化１２】
2013027835.tif 000014
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基、及びＴｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体である上記（３）記載の製造方法；【００１６】
（１０）ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が下記式：
【化１３】
2013027835.tif 000015
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体である上記（３）記載の製造方法；【００１７】
（１１）工程ａにおけるパラジウム化合物；三級ホスフィン配位子；及び塩基がそれぞれ酢酸パラジウム；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；及び炭酸セシウムもしくはリン酸カリウムであり、工程ｂにおける（ｉ）ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体；（ｉｉ）水素供与体；及び（ｉｉｉ）塩基が、それぞれ、（ｉ）下記式：
【化１４】
2013027835.tif 000016
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体；（ｉｉ）ギ酸、ギ酸カリウム、メタノール又はこれらの混合物；及び（ｉｉｉ）トリエチルアミンであり、かつ工程ｃにおける還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムである上記（３）記載の製造方法；【００１８】
（１２）工程ａの反応が水と有機溶媒との混合溶媒中で実施される上記（１１）記載の製造方法；【００１９】
（１３）混合溶媒が水とトルエンとの混合物である上記（１２）記載の製造方法；【００２０】
（１４）工程ａの反応が水又は水供与物質の存在下で実施される上記（１１）記載の製造方法；【００２１】
（１５）水供与物質が硫酸ナトリウム・１０水和物又は含水ゼオライトである上記（１４）記載の製造方法；【００２２】
（１６）一般式［ａ−１］におけるＸ１が臭素原子、Ｒａ及びＲｂがともにメチル基である上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の製造方法；【００２３】
（１７）光学活性オキサザボロリジン類化合物［Ｒ−ＣＢＳ］が下記式［Ｒ−ＣＢＳ１］：
【化１５】
2013027835.tif 000017
〔式中、Ｐｈはフェニル基を表す〕
で示される化合物であり、かつ水素化ホウ素類化合物がボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体及びボラン−４−フェニルモルホリン錯体からなる群より選ばれるボラン錯体である上記（４）記載の製造方法；【００２４】
（１８）水素化ホウ素類化合物がボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体及びボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体からなる群より選ばれるボラン錯体である上記（１７）記載の製造方法；【００２５】
（１９）工程ｂの反応をジクロロメタン及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる溶媒中で実施する上記（１６）又は（１７）のいずれかに記載の製造方法；【００２６】
（２０）化合物［ａ−１］と化合物［ｂ−１］の反応が酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからなる触媒及び塩基としての炭酸セシウム又はリン酸三カリウムの存在下、並びに水又は水供与物質としての硫酸ナトリウム・１０水和物の存在下、トルエン及びジメトキシエタンからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；
化合物［ｃ−１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が下記式：
【化１６】
2013027835.tif 000018
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体、及び水素供与体としてのギ酸、ギ酸カリウム及びメタノールからなる群より選ばれる１種もしくは２種以上の化合物の存在下、並びに塩基としてのトリエチルアミンの存在下もしくは不存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、メタノール及び酢酸エチルからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；かつ
化合物［ｄ−１］又はその溶媒和物の還元反応が還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下、添加剤としてのメタノールを含有するテトラヒドロフラン中で実施される上記（１）記載の製造方法；【００２７】
（２１）一般式［ａ−１］におけるＲａ及びＲｂがメチル基であり、かつＸ１が臭素原子である上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の製造方法；【００２８】
（２２）化合物［ｃ−１］の溶媒和物が、一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物であり、かつ化合物［ｄ−１］の溶媒和物が一アセトニトリル和物である上記（２１）記載の製造方法；【００２９】
（２３）工程ｃの反応生成物である化合物［Ｉ］のエタノール溶液に水を添加し、析出した化合物［Ｉ］の３／２水和物結晶を採取する工程を更に含んでなる上記（２１）記載の製造方法；【００３０】
（２４）（ｉ）下記式［ａ−１１］：
【化１７】
2013027835.tif 000019
で示される化合物と下記式［ｂ−１］：
【化１８】
2013027835.tif 000020
で示される化合物を溶媒中、パラジウム化合物と三級ホスフィン配位子からなる触媒及び塩基の存在下で反応させることにより、下記式［ｃ−１１］：
【化１９】
2013027835.tif 000021
で示される化合物を製し、次いで当該化合物又はその溶媒和物の結晶を分離・採取する工程、
（ｉｉ）上記（ｉ）で取得した化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物をルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体及び水素供与体の存在下並びに塩基の存在下もしくは不存在下での不斉水素化反応に付すことにより、下記式［ｄ−１１］：
【化２０】
2013027835.tif 000022
で示される化合物を製した後、当該化合物又はその溶媒和物の結晶を分離・採取する工程、
（ｉｉｉ）上記（ｉｉ）で得られた化合物［ｄ−１１］又はその溶媒和物を溶媒中、還元剤で処理することにより下記式［Ｉ−ｂ］：
【化２１】
2013027835.tif 000023
で示される化合物を製する工程、ならびに
（ｉｖ）当該反応生成物を結晶化し、析出晶を分離・採取する工程
からなる化合物［Ｉ−ｂ］の３／２水和物の製造方法；【００３１】
（２５）化合物［ｃ−１１］の溶媒和物が一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物であり、かつ化合物［ｄ−１１］の溶媒和物が一アセトニトリル和物である上記（２４）記載の製造方法；【００３２】
（２６）パラジウム化合物と三級ホスフィン配位子からなる触媒が、酢酸パラジウムと下記一般式［Ｌ−１］：
（Ｒ０１）２Ｐ−Ｑ−Ｒ０２    ［Ｌ−１］
〔式中、Ｒ０１はフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はシクロヘキシル基、Ｑは（ａ）フェニレン基、（ｂ）ハロゲン原子及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいビフェニレン基、（ｃ）フェロセニル基又は（ｄ）９，９−ジメチルキサンテニル基、及びＲ０２はジフェニルホスフィノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ基又はジメチルアミノ基を表す〕
で示される単座又は二座ホスフィン配位子からなる触媒であり；
ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体が下記式：
【化２２】
2013027835.tif 000024
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基、及びＴｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体であり；かつ
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムである上記（２４）記載の製造方法；【００３３】
（２７）化合物［ａ−１１］と化合物［ｂ−１］の反応がトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒中で実施され；化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応がテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール及びピリジンからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；かつ化合物［ｄ−１１］又はその溶媒和物の還元反応がテトラヒドロフラン、トルエン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒中で実施される上記（２６）記載の製造方法；【００３４】
（２８）化合物［ａ−１１］と化合物［ｂ−１］の反応が酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからなる触媒及び塩基としての炭酸セシウム又はリン酸三カリウムの存在下、トルエン及びジメトキシエタンからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；
化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が下記式：
【化２３】
2013027835.tif 000025
〔式中、Ｐｈはフェニル基、Ｑ１はｐ−トルエンスルホニル基又はベンジルスルホニル基を表す。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体、及び水素供与体としてのギ酸、ギ酸カリウム及びメタノールからなる群より選ばれる１種もしくは２種以上の化合物の存在下、並びに塩基としてのトリエチルアミンの存在下もしくは不存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、メタノール及び酢酸エチルからなる群より選ばれる溶媒中で実施され；かつ
化合物［ｄ−１１］又はその溶媒和物の還元反応が還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下、添加剤としてのメタノールを含有するテトラヒドロフラン中で実施される上記（２４）記載の製造方法；【００３５】
（２９）化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、溶媒としてのメタノール、Ｎ−メチルピロリドン、水又はこれらの混合溶媒中で実施される上記（２４）記載の製造方法；【００３６】
（３０）化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、水素供与体としてのメタノールの存在下、溶媒としてのジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン又は１，３−ジメチルイミダゾリジノン中で実施される上記（２４）記載の製造方法；【００３７】
（３１）化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、水素供与体としてのギ酸カリウム及びメタノールの存在下、溶媒としてのクロロベンゼン中で実施される上記（２８）記載の製造方法；【００３８】
（３２）化合物［ｃ−１１］又はその溶媒和物の不斉水素化反応が、水素供与体としてのギ酸の存在下、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で実施される上記（２８）記載の製造方法；【００３９】
（３３）下記式［ｃ−１１］：
【化２４】
2013027835.tif 000026
で示される化合物又はその溶媒和物；【００４０】
（３４）上記（３３）記載の化合物［ｃ−１１］の一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物；【００４１】
（３５）下記式［ｄ−１１］：
【化２５】
2013027835.tif 000027
で示される化合物又はその溶媒和物；及び【００４２】
（３６）上記（３５）記載の化合物［ｄ−１１］の一アセトニトリル和物；
に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
工程ａ：
本工程は、反応に支障をきたさない溶媒中で実施することができ、このような溶媒としては、トルエン又はクロロベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はシクロペンチルメチルエーテルの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ｔｅｒｔ−ブタノールの如きアルコール類、Ｎ−メチルピロリジノン又はこれらの混合物があげられる。この内、トルエン又はトルエンとｔｅｒｔ−ブタノールの混合物が好ましい。上記反応溶媒には、必要に応じて水又は水供与物質を添加することができる。上記溶媒と水との混合物を使用する場合、水の添加量は、有機溶媒に対して０．６ｖ／ｗ％〜２．２ｖ／ｗ％、好ましくは１．１ｖ／ｗ％〜１．６ｖ／ｗ％とすることができる。また、水供与物質としては、反応系に水を供与でき、かつ反応に支障をきたさない物質であればよく、例えば、硫酸ナトリウム・１０水和物の如き水和物の形態の化合物、含水ゼオライト（セライト（商品名）等）等があげられる。水供与物質の使用量は、当該物質の付着水の量にも依存するが、例えば、硫酸ナトリウム・１０水和物の場合、化合物［ａ−１］（又は化合物［ａ−１１］）に対して、０．２６〜０．８５当量、好ましくは０．６０〜０．７２当量とすることができる。水供与物質としての含水ゼオライトは、反応溶媒中に乾燥ゼオライトを懸濁させた後、当該懸濁液に撹拌下、所望量の水を滴下することにより、調製することができる。
【００４４】
本工程で使用されるパラジウム化合物と三級ホスフィン配位子からなる触媒としては、例えば、酢酸パラジウムと三級ホスフィン配位子からなる触媒があげられる。三級ホスフィン配位子としては、例えば、下記一般式［Ｌ−１］：
（Ｒ０１）２Ｐ−Ｑ−Ｒ０２    ［Ｌ−１］
〔式中、Ｒ０１はフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はシクロヘキシル基、Ｑは（ａ）フェニレン基、（ｂ）ハロゲン原子及びメトキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいビフェニレン基、（ｃ）フェロセニル基又は（ｄ）９，９−ジメチルキサンテニル基、Ｒ０２はジフェニルホスフィノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ基又はジメチルアミノ基を表す〕
で示される単座又は二座ホスフィン配位子があげられる。このようなホスフィン配位子［Ｌ−１］の具体例としては、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（Ｌｉｇａｎｄ−１）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニル（ＢＩＰＨＥＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ＤｔＢＰＦ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の如き２座ホスフィン配位子、或いは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ）の如き単座ホスフィン配位子等があげられる。これら配位子の内、２座ホスフィン配位子がより好ましく、とりわけ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが好ましい。
【００４５】
工程ａで使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウム（リン酸三カリウム等）等があげられ、この内、炭酸セシウム又はリン酸三カリウムが好ましい。
【００４６】
上記触媒の使用量は、パラジウムとして、化合物［ａ−１］（又は化合物［ａ−１１］）或いは化合物［ｂ−１］に対して０．００５当量〜０．２００当量、好ましくは０．０１当量〜０．０５当量とすることができる。三級ホスフィン配位子の使用量はパラジウム化合物に対して、０．５当量〜２．５当量、好ましくは１．０当量〜１．５当量とすることができる。上記塩基の使用量は、化合物［ａ−１］（又は化合物［ａ−１１］）或いは化合物［ｂ−１］に対して１．５当量〜５．０当量、好ましくは２．５当量〜３．５当量とすることができる。本反応は、４０℃〜１００℃、好ましくは４５℃〜６５℃で実施することができる。
【００４７】
本工程の反応混合物からの目的化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）の分離・採取は、周知・慣用の手段により実施することができる。例えば、化合物［ｃ−１］は、当該化合物を含む反応混合物にｎ−ヘプタン、水、又はこれらの混合物等の貧溶媒を加え、析出固体を採取し、洗浄後、乾燥することにより取得することができる。このようにして取得した目的化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）を、例えば、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン等の良溶媒中でシリカゲル、活性炭等の吸着剤で処理することにより、化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）の類縁物質の如き副生物等の不純物を除去することができる。また、化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）は、溶媒和物（例えば、一クロロベンゼン和物、一トルエン和物又は一クロロホルム和物等）の形態で取得することもできる。当該化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）又はその溶媒和物は、結晶化が容易であるという特長を有し、ナフタレン化合物［Ｉ］の工業的製法における合成中間体として好ましい。例えば、上記反応で生成した化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）を、まず特定の溶媒和物（例えば一トルエン和物）の結晶として取得し、次いでこれを他の溶媒和物（例えば、一クロロホルム和物）に変換後に結晶化し、更に当該溶媒和物を非溶媒和物に変換後、結晶化することにより、不純物を効果的に除去することができる。
【００４８】
工程ｂ（Ａ）／不斉ルテニウム触媒を用いる反応：
本工程は、反応に支障をきたさない溶媒中で実施することができ、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロベンゼンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルアセトアミドの如きアミド類、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピルの如きエステル類、メタノールの如きアルコール類、ピリジン、水又はこれらの混合溶媒等があげられ、この内、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランが好ましい。
【００４９】
水素供与体としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノールまたは２−プロパノール等）又はギ酸類化合物（例えば、ギ酸またはギ酸カリウムの如きギ酸アルカリ金属塩等）等があげられ、この内、ギ酸、ギ酸カリウム及びメタノールからなる群より選ばれる１種もしくは２種以上の化合物が好ましい。尚、水素供与体としてギ酸類化合物を用いる反応は、不可逆反応であり、基質濃度が高い条件での実施、或いは基質／触媒比が高い条件での実施が可能である。
【００５０】
塩基としては、トリ低級アルキルアミンの如き三級アミン等があげられ、この内、トリエチルアミンが好ましい。尚、水素供与体としてのギ酸は、塩基（例えばトリエチルアミン）との共沸混合物の形態で使用することもできる。
【００５１】
本工程で使用されるルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体（水素移動型不斉還元触媒）としては、例えば、テトラクロロビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラクロロビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラクロロビス（ヘキサメチルベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１２Ｈ１８）］２）、テトラクロロビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラクロロビス（安息香酸エチル）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２）］２）、テトラブロモビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラブロモビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラブロモビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラヨードビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラヨードビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）及びテトラヨードビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）からなる群より選ばれるルテニウム化合物と一般式［Ａ］：
【化２６】
2013027835.tif 000028
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される光学活性エチレンジアミン化合物から調製されるルテニウム−アレーン錯体等があげられる。
【００５２】
不斉配位子［Ａ］において、ＲＡ及びＲＢとしては、メチル基、クロロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基の如き置換基を有していてもよい低級アルキル基；フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基又は４−メトキシフェニル基の如き置換基を有していてもよいアリール基；フリル基又はピリジル基の如き置換基を有していてもよい芳香族複素環式基；或いは両者が互いに結合してテトラエチレン基（これらの基は低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１以上の基で置換されていてもよい）の如き環式基があげられる。ＲＣ及びＲＤとしては、水素原子；メチル基、クロロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基の如き置換基を有していてもよい低級アルキル基；アセチル基、プロピオニル基又はベンゾイル基の如きアシル基；カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はフェニルカルバモイル基の如き置換されていてもよいカルバモイル基；チオアセチル基、チオプロピオニル基又はチオベンゾイル基の如きチオアシル基；チオカルバモイル基、メチルチオカルバモイル基又はフェニルチオカルバモイル基の如き置換基を有していてもよいチオカルバモイル基；メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基の如き置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基；ベンジルスルホニル基の如き置換されていてもよいアリール−低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメシチルスルホニル基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基又は２−ナフチルスルホニル基の如き置換されていてもよいアリールスルホニル基があげられる。
【００５３】
上記した光学活性エチレンジアミン化合物（不斉配位子）の好ましい例としては、下記一般式［Ａ−１］：
【化２７】
2013027835.tif 000029
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される光学活性アルキレンジアミン化合物があげられる。このような光学活性アルキレンジアミン化合物の具体例としては、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−メシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−メシチルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−ベンジルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン等があげられる。上記の内、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンが好ましい。
【００５４】
ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体の具体例としては、例えば、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）〔ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）〕；クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）〔ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）〕；クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）〔ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＭｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）〕；［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）〔Ｒｕ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）〕；［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）ヒドリド〔ＲｕＨ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）〕又はクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）〔ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＢｎＳＯ２ＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）〕の如きルテニウム−アレーン錯体があげられる。
【００５５】
ルテニウム化合物と不斉配位子から調製される上記ルテニウム錯体の内、好ましいものとしては、例えば、下記式：
【化２８】
2013027835.tif 000030
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体があげられ、より好ましくは、例えば、下記式：
【化２９】
2013027835.tif 000031
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるルテニウム−アレーン錯体があげられる。
【００５６】
上記のルテニウム−アレーン錯体は、商業的に入手可能であるか、或いは、公知方法、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．７５６２−７５６３（１９９５）記載の方法に従って調製することができる。
【００５７】
上記水素供与体の使用量は、化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）に対して３当量〜３０当量、好ましくは１０当量〜２０当量とすることができる。ルテニウム化合物と不斉配位子から調製されるルテニウム錯体の使用量は化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）に対して、０．００５当量〜０．２００当量、好ましくは０．０１当量〜０．０５当量とすることができる。
【００５８】
塩基の使用量は、化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）に対して３当量〜２０当量、好ましくは８当量〜１２当量とすることができる。本反応は、３０℃〜７０℃、好ましくは４５℃〜５５℃で実施することができる。
【００５９】
本工程の反応混合物からの目的化合物［ｄ−１］（又は化合物［ｄ−１１］）の分離・採取は、周知・慣用の手段により実施することができる。例えば、化合物［ｄ−１］（又は化合物［ｄ−１１］）は、当該化合物を含む反応混合物を、要すれば適当なクエンチ剤（クエン酸等の酸）で処理した後、有機層を分離・濃縮し、残渣を貧溶媒（アセトニトリル等）で処理し、析出固体を採取することにより取得することができる。
【００６０】
工程ｂ（Ｂ）／ＣＢＳ触媒を用いる反応：
本工程は、反応に支障をきたさない溶媒中で実施することができ、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。この内、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランが好ましい。
【００６１】
下記一般式［Ｒ−ＣＢＳ］：
【化３０】
2013027835.tif 000032
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される光学活性オキサザボロリジン類化合物（ＣＢＳ触媒）としては、例えば、Ｒ０がＣ１−４アルキル基等の低級アルキル基又はフェニル基である化合物があげられ、この内、Ｒ０がメチル基である化合物、即ち、下記式［Ｒ−ＣＢＳ１］：
【化３１】
2013027835.tif 000033
〔式中、Ｐｈはフェニル基を表す〕
で示される化合物が好ましい。
【００６２】
水素化ホウ素類化合物としては、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体又はボラン−４−フェニルモルホリン錯体があげられ、この内、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体又はボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体が好ましく、とりわけボラン−ジエチルアニリン錯体が好ましい。
【００６３】
本工程におけるＣＢＳ触媒の使用量は、化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）又はその溶媒和物に対して０．１当量〜１．０当量、好ましくは０．３当量〜０．６当量とすることができる。水素化ホウ素類化合物の使用量は、化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）に対して１．０当量〜３．０当量、好ましくは１．５当量〜２．０当量とすることができる。本反応は、−２５℃〜２５℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で実施することができる。
【００６４】
工程ｃ：
本工程は、反応に支障をきたさない溶媒中で実施することができる。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられ、この内、テトラヒドロフラン、トルエン、又はそれらの混合物が好ましい。
【００６５】
本反応は、添加剤の存在下又は不存在下で実施することができる。添加剤としては、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールの如きアルコール類があげられ、この内、メタノールが好ましい。
【００６６】
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ素金属塩等があげられ、この内、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００６７】
還元剤の使用量は、化合物［ｄ−１］（又は化合物［ｄ−１１］）又はその溶媒和物に対して、２当量〜１５当量、好ましくは４当量〜９当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［ｄ−１］（又は化合物［ｄ−１１］）又はその溶媒和物に対して、６当量〜４５当量、好ましくは１２当量〜２４当量とすることができる。本反応は、４０℃〜６０℃、好ましくは４５℃〜５５℃で実施することができる。
【００６８】
本工程の反応混合物からの目的化合物［Ｉ］の分離・採取は、周知・慣用の手段により実施することができる。例えば、化合物［Ｉ］は、当該化合物を含む反応混合物を、要すれば適当なクエンチ剤（アセトン等の有機溶媒や水）で処理した後、有機層を分離・濃縮し、残渣を貧溶媒（水、エタノール等）で処理し、析出固体を採取することにより取得することができる。
【００６９】
尚、上記した化合物［ｃ−１］（又は化合物［ｃ−１１］）及びその溶媒和物（一クロロベンゼン和物、一トルエン和物、又は一クロロホルム和物等）、並びに化合物［ｄ−１］（又は化合物［ｄ−１１］）及びその溶媒和物（一アセトニトリル和物等）は、結晶化が容易であり、本発明の製造方法における中間体化合物として好ましい。
【００７０】
本発明の製造方法における出発物質である化合物［ａ−１］は、既知の方法、例えば、特許文献２記載の方法に従って製造することができる。また、当該化合物［ａ−１］の内、下式［ａ−１１］：
【化３２】
2013027835.tif 000034
で示される化合物は、例えば、下式［１］：
【化３３】
2013027835.tif 000035
で示される化合物と下式［２］：
ＣＨ（ＯＣＨ３）３    ［２］
で示される化合物を適当な溶媒（メタノールの如きアルコール類等）中、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物の存在下で反応させて下式［３］：
【化３４】
2013027835.tif 000036
で示される化合物を製し、次いで当該化合物と下式［４］：
【化３５】
2013027835.tif 000037
で示される化合物を適当な溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、ｎ−ブチルリチウム存在下で反応させることにより、下式［５］：
【化３６】
2013027835.tif 000038
で示される化合物を製し、更に当該化合物と下式［６］：
【化３７】
2013027835.tif 000039
で示される化合物を適当な溶媒（キシレン又はトルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、酢酸及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体存在下で反応させることにより製することもできる。
【００７１】
また、原料化合物［ｂ−１］は、商業的に入手可能であるが（ＣＡＳＮｏ．：４２９５−３６−７）、例えば、下式［７］：
【化３８】
2013027835.tif 000040
で示される化合物と下式［８］：
【化３９】
2013027835.tif 000041
で示される化合物をルイス酸（例えば、塩化アルミニウム等）存在下で反応させて下式［９］：
【化４０】
2013027835.tif 000042
で示される化合物を製し、次いで該化合物［９］を適当な溶媒（例えば、トルエン、メタノール又はこれらの混合物等）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド等）存在下での分子内閉環反応に付すことにより下式［１０］：
【化４１】
2013027835.tif 000043
で示される化合物を製し、更に当該化合物［１０］を適当な溶媒（例えば、トルエン又はこれと水との混合物等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）存在下での脱炭酸反応に付すことにより製することもできる。
【００７２】
本明細書において、「低級アルキル基」とは炭素数１〜６のアルキル、「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜６のアルコキシ、「アリール基」とは６〜１０員の単環もしくは二環式アリールを表す。
【００７３】
本明細書において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等があげられる。好ましくは、臭素原子である。
【００７４】
尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
Ｍｅ    ：  メチル
Ｅｔ    ：  エチル
Ｐｈ    ：  フェニル
ｔＢｕ  ：  ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｃ    ：  アセチル
ＴＨＦ  ：  テトラヒドロフラン
ｄｐｐｆ：  ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ３：  トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
Ｂｎ    ：  ベンジル
Ｔｓ    ：  ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｓ    ：  メタンスルホニル
ＴＦＡ  ：  トリフルオロ酢酸
ＤＰＥＮ：  １，２−ジフェニルエチレンジアミン
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００７５】
実施例１
（１）工程ａ：  ２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−ピリジル］ナフタレン・一クロロベンゼン和物の製造
【化４２】
2013027835.tif 000044
【００７６】
反応容器に室温でトルエンを入れ、撹拌下で水（２．５０ｍＬ）を加えた。反応容器内を減圧（−０．０９ＭＰａ）し、５分間維持した後、窒素を充填して内圧を回復させ、室温下、１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン（２０．０ｇ）、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６．７１ｇ）、炭酸セシウム（４２．５ｇ）、酢酸パラジウム（１４６ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５６６ｍｇ）を添加し、ついで容器内をトルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。反応容器内を減圧（−０．０９ＭＰａ）し、５分間維持した後、窒素を充填して内圧を回復させた（当該操作を３回実施した）。窒素気流下で上記混合物を４５℃〜６５℃まで加温し、同温度で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却（内温４０℃）し、同温度で水（２００ｍＬ）を１０分以上かけて滴下後、約３０分間放置し、次いで、これに内温４０℃でｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を１０分間以上かけて滴下後、当該混合物を同温度で約３０分放置した。この混合物を冷却（内温１０±５℃）し、同温度で約３０分放置した。析出固体をろ取し、ｎ−ヘプタン（４０．０ｍＬ）及び水（４０．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機（７５℃以下）で水分含量が３．０％以下になるまで乾燥することにより、標題化合物を粗生成物として得た。当該粗生成物にクロロベンゼン（４００ｍＬ）を加え、加温下（内温７０±５℃）、約３０分間撹拌した。該混合物に硫酸マグネシウム（１０．０ｇ）を加え、更に約３０分間撹拌した。該混合物にシリカゲル（１０．０ｇ）を加え、同温度で約３０分間撹拌した。当該混合物に活性炭（２．００ｇ）及びクロロベンゼン（２０ｍＬ）を加え、上記と同温度で約３０分間撹拌した後、内温５０℃以上を維持しながらろ過した。残渣を７０℃に加温したクロロベンゼン（１２０ｍＬ）で洗浄し、該洗液とろ液を合わせ、約７分の１容量になるまで７５℃の水浴中で濃縮した。濃縮残渣を冷却（内温３０℃以下）し、同温度でｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ）を１０分間以上かけて滴下した後、更に冷却（内温１０±５℃）し、同温度で約３０分静置した。析出晶をろ取し、１０±５℃に冷却したクロロベンゼン（２０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）の混合液で洗浄後、乾燥（真空乾燥機、５５℃以下）することにより、標題化合物［ｂ−１１ａ］（２２．５６ｇ）を黄色結晶として得た（収率：８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ２．７６−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．４６（９Ｈ，ｍ）７．９８−８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｄ）．
融点：２１６〜２１８℃
ＨＰＬＣでの純度（ａｒｅａ％）：９９．６２（＊１）
（＊１）ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；ＣＥＲＩ社）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ混液（６５０：３５０：０．１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ混液（９００：１００：０．１）【００７７】
（２）工程ｂ：  ６，７−ジメトキシ−１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−ナフタレン・一アセトニトリル和物の製造
【化４３】
2013027835.tif 000045
【００７８】
反応容器（反応容器Ａ）に窒素気流下テトラヒドロフラン（４２．０ｍＬ）を入れ、それに内温３０℃以下でギ酸（１８．４ｇ）を滴下した。別の反応容器（反応容器Ｂ）に窒素気流下でテトラヒドロフラン（７５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２３．８ｇ）入れ、該混合物に撹拌下、前記（１）で得られた化合物（１５．０ｇ）及びクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）〔ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）〕（１４９ｍｇ、関東化学製）を順次添加した後、内温５０±５℃に加温し、反応容器Ａのギ酸／テトラヒドロフラン溶液を２時間以上かけて滴下した。当該混合物と反応容器Ａの洗液（テトラヒドロフラン３ｍＬ）を合わせた後、内温５０±５℃で１６時間反応させた。反応混合物を冷却（２５℃）後、クエン酸水溶液（クエン酸無水物２７．０９ｇの水４８．０ｍＬ溶液）を３０℃以下で滴下し、ｐＨ４．５〜５．０に調整した。該混合物を２５±５℃で約１時間撹拌し、次いで１０分間静置した後、有機層を分取した。該有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム２．２５ｇの水４２．８ｍＬ溶液）を加えて約５分間撹拌（洗浄）した。次いで、当該混合物の水層のｐＨが７．５〜８．０であることを確認した後、２５±５℃で２０％食塩水（塩化ナトリウム９．００ｇの水３６．０ｍＬ溶液）を添加し、約１０分間撹拌した後、約１０分間静置した。有機層を分取し、これに活性炭（１．５０ｇ）を添加し、２５±５℃で約３０分間撹拌した後、濾過した。ろ液と洗液（テトラヒドロフラン１５．０ｍＬ及びアセトニトリル６０．０ｍＬ）を合わせ、約４分の１容量になるまで５０℃以下の水浴中で濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（４５．０ｍＬ）を加えた後、約３．５分の１容量になるまで５０℃以下の水浴中で濃縮した。得られた残渣に内温３０±５℃でアセトニトリル（６０．０ｍＬ）を加えた後、同温度で約１時間静置した。次いで、該混合物に３０±５℃で水（６０．０ｍＬ）を１０分間以上かけて滴下し、同温度で１５分間撹拌後、徐々に１０±５℃まで冷却し、同温度で約１時間静置した。析出晶をろ取し、アセトニトリル（１５．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機（５５℃以下）で乾燥することにより、標題化合物（１１．４２ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．５０―３．６１（３Ｈ，ｄ），３．６８−３．９３（１０Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６６（１Ｈ，ｍ）５．３７−５．３９（１Ｈ，ｄｄ），６．７０−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．８９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６９−７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．４１（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ）
融点：１０７〜１０９℃
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣでの純度、ａｒｅａ％）：９９．５２％ｅｅ（＊２）
（＊２）ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業）
移動相：ヘキサン／エタノール混液（４：１）【００７９】
（３）工程ｃ：  ６，７−ジメトキシ−１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−ナフタレン・３／２水和物の製造
【化４４】
2013027835.tif 000046
【００８０】
上記（２）で得られた化合物（１０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に撹拌下で溶解し、該溶液に室温下、水素化ホウ素ナトリウム（３．９９ｇ）を加え、該混合物を４５±５℃まで加温した後、メタノール（６．４１ｍＬ）を１時間以上かけて滴下し、該混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に更にメタノール（６．６１ｍＬ）を１時間以上かけて滴下した後、４５±５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却（内温：３０℃以下）後、これにアセトン（７．７４ｍＬ）を滴下した。該混合物を３０℃以下の温度で水（１００ｍＬ）に滴下した後、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）で順次洗浄し、次いでこの溶液を４０±５℃で１０分間撹拌した後、約１０分間静置した。有機層に水（５０ｍＬ）及び食塩（１５ｇ）を加え、該混合物を４０±５℃で１０分間攪拌後、約１０分間静置した。有機層を分離し、水浴中（５５℃以下）で容量が約１／４になるまで濃縮し、残渣にエタノール（２０．０ｍＬ）を添加し、５０±５℃に加温して溶解した。該溶液を、予め活性炭（１．００ｇ）をプレコートしたろ過器を用い、５０±５℃でろ過した。ろ液と洗液（温エタノール、１０．０ｍＬ）を合わせ、これに５０±５℃で精製水（６０．０ｍＬ）を１時間以上かけて滴下した後、同温で１５分間撹拌した。該混合物に５０±５℃で精製水（１０．０ｍＬ）を１０分間以上かけて滴下した後、同温で１時間撹拌した。該混合物を５±５℃まで徐々に冷却後、同温で約３０分間静置した。該混合物をろ過し、残渣（析出晶）を５±５℃に冷却したエタノールと精製水の混合液（３．００ｍＬ／７．００ｍＬ）で２回洗浄した後、真空乾燥機（４０±５℃）で乾燥することにより、標題化合物（８．０７ｇ）を無色結晶として得た（収率：９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（３Ｈ，ｄ），３．７７−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８６（３Ｈ，ｍ），５．２４−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ｄ）
水分含量：５．３％（容量滴定法）
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣでの純度、ａｒｅａ％）：９９．３４％ｅｅ（＊３）
（＊３）ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業）
移動相：ヘキサン／エタノール混液（４：１）【００８１】
実施例２〜７
下表１及び表２記載の反応条件で化合物［ｃ−１１］を製造した。尚、表１及び２中の各原料化合物等の使用量は、化合物［ａ−１１］に対するｍｏｌ％（当量、又はｖ／ｗ）で表した。また、化合物［ｃ−１１］の収量は、以下の条件（＊４）で実施したＨＰＬＣでのａｒｅａ％で表した。
（＊４）ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；ＣＥＲＩ社）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ混液（９００：１００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ混液（９００：１００：１）【００８２】
【表１】
2013027835.tif 000047
＊「使用量」は化合物［ａ−１１］に対する比の値を表す。【００８３】
【表２】
2013027835.tif 000048
＊「使用量」は化合物［ａ−１１］に対する比の値を表す。【００８４】
実施例８〜１３
下表３及び４記載の反応条件で化合物［ｄ−１１ａ］を製造した。尚、表３及び表４中の各原料化合物等の使用量は、化合物［ｃ−１１ａ］に対するｍｏｌ％（Ｍ又はｖ／ｗ）で表した。また、化合物［ｄ−１１ａ］の鏡像体過剰率は、以下の条件（＊５）で実施したＨＰＬＣでのａｒｅａ％で表した。尚、本実施例で使用した触媒は以下の通りである。
【化４５】
2013027835.tif 000049
（＊５）ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業）
移動相：ヘキサン／エタノール混液（４：１）【００８５】
【表３】
2013027835.tif 000050
＊「使用量」は化合物［ｃ−１１ａ］（１ｇ）に対する比の値を表す。【００８６】
【表４】
2013027835.tif 000051
＊「使用量」は化合物［ｃ−１１ａ］（１ｇ）に対する比の値を表す。【００８７】
実施例１４〜１６
下表５記載の反応条件で化合物［Ｉ−ａ］を製造した。尚、表５中の各原料化合物等の使用量は、化合物［ｄ−１１ａ］に対するｍｏｌ％（Ｍ又はｖ／ｗ）で表した。また、化合物［Ｉ−ａ］の収量は、以下の条件（＊６）で実施したＨＰＬＣでのａｒｅａ％で表した。
（＊６）ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；ＣＥＲＩ社）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ混液（９００：１００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ混液（９００：１００：１）【００８８】
【表５】
2013027835.tif 000052
＊「使用量」は化合物［ｄ−１１ａ］に対する比の値を表す。【００８９】
実施例１７〜２１
下表６及び表７記載の反応条件で化合物［ｄ−１１ａ］を製造した。尚、表６及び表７中の各原料化合物等の使用量は、化合物［ｃ−１１ａ］に対するｍｏｌ％（Ｍ又はｖ／ｗ）で表した。また、化合物［ｄ−１１ａ］の鏡像体過剰率は、以下の条件（＊７）で実施したＨＰＬＣでのａｒｅａ％で表した。
（＊７）ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業）
移動相：ヘキサン／エタノール混液（５：２）【００９０】
【表６】
2013027835.tif 000053
＊「使用量」は化合物［ｃ−１１ａ］に対する比の値を表す。【００９１】
【表７】
2013027835.tif 000054
＊「使用量」は化合物［ｃ−１１ａ］に対する比の値を表す。【００９２】
実施例２２
６，７−ジメトキシ−１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−ナフタレン・一アセトニトリル和物の製造
【化４６】
2013027835.tif 000055
【００９３】
反応容器に、化合物［ｃ−１１ａ］（１５．０ｇ）、ギ酸カリウム（４．９４ｇ）、クロロベンゼン（４５．０ｍＬ）及びメタノール（３０．０ｍＬ）を入れ、該混合物を室温で攪拌しながら、アルゴン又は窒素置換を実施した。該混合物にＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ＢｎＳＯ２ＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（１４．９３２ｍｇ；関東化学社製）を加え、該混合物を室温で攪拌しながら、アルゴン又はＧ３窒素置換を実施した。当該反応容器を水浴で５０℃に加温し２４時間攪拌した（３００ｒｐｍ）。反応混合物を２５℃以下に冷却後、これにクロロベンゼン（１００ｍｌ）と水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ×２回）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０．００ｇ）で乾燥後、ろ過した。ろ液を４０℃で４．５ｖ／ｗになるまで濃縮し、残渣を室温で１５時間攪拌後、０℃で４．５時間静置した。析出晶をろ取し、冷クロロベンゼン（１５ｍＬ）で洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、標題化合物を粗生成物として得た（収率：９７．３％）。該粗生成物のＴＨＦ（１１２ｍＬ）溶液に活性炭（１．５０ｇ）を添加し、２５±５℃で３０分以上撹拌後、ろ過した。不溶物（ろ過残渣）をＴＨＦ（１４．０ｍＬ）及びアセトニトリル（５６．０ｍＬ）で順次洗浄した。該洗液とろ液を合した後、全容量が４．５〜３．５ｖ／ｗになるまで濃縮した（外温５０℃以下）。残渣にアセトニトリル（４２．０ｍＬ）を加えた後、全容量が４．０〜３．０ｖ／ｗになるまで濃縮した（外温５０℃以下）。さらに、残渣にアセトニトリル（４２．０ｍＬ）を加えた後、全容量が４．０〜３．０ｖ／ｗになるまで濃縮した（外温５０℃以下）。残渣に内温３０±５℃でアセトニトリル（５６．０ｍＬ）を加えた後、同温で、結晶の析出開始から１時間以上静置した。該混合物に水（５６．０ｍＬ）を３０±５℃で１０分間以上かけて滴下した後、同温で１５分間撹拌した。該混合物を１０±５℃まで徐々に冷却した後、同温で１時間以上静置した。析出晶をろ取し、１０±５℃に冷却したアセトニトリル（１５．０ｍＬ）で洗浄後、５５℃以下で、真空乾燥機中で乾燥することにより、標題化合物［ｄ−１１ａ］（１２．０７ｇ）を結晶として得た（収率：９０．３％）。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣでの純度、ａｒｅａ％）：９９．７１％ｅｅ（＊８）
（＊８）ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業）
移動相：ヘキサン／エタノール（４：１）【００９４】
実施例２３
工程ａ：  ２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−ピリジル］ナフタレン（フリー体）の製造
【化４７】
2013027835.tif 000056
【００９５】
反応容器内を減圧（−０．０９ＭＰａ以下）した後、窒素ガスを導入し、次いで室温下でトルエン（１２０ｍＬ）を入れ、撹拌下でリン酸三カリウム（４１．５１ｇ）を添加した。当該混合物を冷却（内温２０℃以下）し、同温で硫酸ナトリウム・１０水和物（１３．４２５ｇ）を添加した。該混合物に１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン（３０．０ｇ）、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０．０７ｇ）、酢酸パラジウム（２１９ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８４９ｍｇ）を添加し、ついで容器内をトルエン（１５ｍＬ）で洗浄した。反応容器内を減圧（−０．０９ＭＰａ）し、５分間維持した後、窒素を充填して内圧を回復させた（当該操作を３回実施した）。窒素気流下で上記混合物を４５℃〜６５℃まで加温し、同温度で１５時間撹拌した。この際、反応開始から１０時間は内温約４７℃に維持し、それ以降は内温を約５７℃に維持した。反応混合物を冷却（内温４０℃）し、同温度でクエン酸水溶液〔クエン酸（２５．０４ｇ）／水（１２０ｍＬ）〕を滴下した後、該混合物にクロロホルム（１５０ｍＬ）を滴下した。該混合物を加温（内温４５±５℃）した後、２０℃以上で該溶液をセライトろ過した。ろ液から有機層を分取し、２０℃以上で水（９０ｍＬ）を加え、約１０分間撹拌した。有機層を分取し、６０℃以下で減圧濃縮し、残渣にトルエン（９０ｍＬ）を添加し、６０℃以下で減圧濃縮した。残渣を約１時間静置（内温２０±５℃以下）し、析出晶をろ取した。結晶を冷メタノール（５±５℃、６０ｍＬ）で洗浄することにより、表題化合物［ｃ−１１］の一トルエン和物を結晶として得た。当該結晶に３０±５℃でクロロホルム（６０ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の混液を加え、該混合物を約１５分間撹拌後、１５±５℃でメタノール（５４ｍＬ）を１時間以上かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、該混合物にメタノール（３９ｍＬ）を加えた後、５±５℃まで冷却し、同温で１時間撹拌した。析出晶（表題化合物［ｃ−１１］の一クロロホルム和物）をろ取し、冷メタノール（５±５℃、９０ｍＬ）で洗浄後、６０℃以下で減圧乾燥することにより、表題化合物（フリー体、３４．３ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率：８６％）。
純度：９９．４％（ＨＰＬＣ、ａｒｅａ％）（＊９）
（＊９）ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；ＣＥＲＩ社）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ混液（６５０：３５０：０．１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ混液（９００：１００：０．１）【００９６】
実施例２４
工程ｂ：  ６，７−ジメトキシ−１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−ナフタレン・一アセトニトリル和物の製造
【化４８】
2013027835.tif 000057
【００９７】
反応容器Ａに不活性ガス気流下、テトラヒドロフラン（４２．０ｍＬ）を入れ、内温３０℃以下で８８％ギ酸（１８．５ｇ）を滴下した。反応容器Ｂに不活性ガス気流下、テトラヒドロフラン（７５．０ｍＬ）、トリエチルアミン（２３．８ｇ）を入れ、攪拌下でこれに実施例２３で得られた化合物（１２．４ｇ）及びＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（１５０ｍｇ）を順次添加し、反応容器内を減圧（−０．０９ＭＰａ）後、窒素を充填して内圧を回復させた（当該操作を３回実施した）。反応容器Ｂ内の混合物を加温（内温５０±５℃）し、これに反応容器Ａ中のテトラヒドロフラン−ギ酸混合物を同温で２時間以上かけて滴下し、次いで、テトラヒドロフラン（２．９８ｍＬ）で反応容器Ａを洗浄し、洗液を反応容器Ｂへ加えた後、当該混合物を加温下（内温５０±５℃）約１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃以下まで冷却後、これにクエン酸水溶液〔クエン酸無水物（２７．１ｇ）／水（４８．０ｍＬ）〕を３０℃以下で滴下し、水層のｐＨを４．５〜５．０に調節し、該混合物を２５±５℃で約１時間撹拌した後、約１０分間静置した。有機層を分取し、２５±５℃で炭酸水素ナトリウム水溶液〔炭酸水素ナトリウム（２．２３ｇ）／水（４２．８ｍＬ）〕を添加後、該混合物を約１０分間撹拌した。混合物のｐＨを７．５〜８．０に調整後、約１０分間静置し、有機層を分取した。該有機層に２５±５℃で食塩水〔塩化ナトリウム（９．０５ｇ）／水（３６．０ｍＬ）〕を添加し、約１０分間撹拌後、約１０分間静置し、有機層を分取した。該有機層に活性炭（１．４９ｇ）を添加し、該混合物を２５±５℃で約３０分間撹拌後、ろ過した。ろ過残渣をテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）及びアセトニトリル（６０．０ｍＬ）で順次洗浄し、洗液とろ液を合わせて濃縮（外温５０℃以下）した。残渣にアセトニトリル（４５．０ｍＬ）を加えた後、濃縮（外温５０℃以下）し、次いで、残渣にアセトニトリル（４５．０ｍＬ）を加え、濃縮（外温５０℃以下）した。残渣に３０±５℃（内温）でアセトニトリル（６０．０ｍＬ）を加えた後、該混合物を同温で約１時間静置した。該混合物に水（６０．０ｍＬ）を３０±５℃で１０分間以上かけて滴下した。該混合物を３０±５℃で１５分間撹拌後、徐々に１０±５℃まで冷却し、同温で約１時間静置した析出晶をろ取し、冷アセトニトリル（１０±５℃、１５．０ｍＬ）で洗浄後、５５℃以下で減圧乾燥することにより、表題化合物（１２．４ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率：９２．８％）。
純度：９９．６５％（ＨＰＬＣでの純度、ａｒｅａ％）（＊１０）
（＊１０）ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；ＣＥＲＩ社）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ混液（９００：１００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ混液（９００：１００：１）
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣでの純度、ａｒｅａ％）：９９．５４％ｅｅ（＊１１）
（＊１１）ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；ダイセル化学工業）
移動相：ヘキサン／エタノール混液（４：１）
【産業上の利用可能性】
【００９８】
上記の如くして得られた化合物［Ｉ］は、選択的ＰＤＥ４阻害作用を示す化合物であり、皮膚炎治療剤、皮膚損傷治療剤、止痒剤等の医薬として有用である。本発明の方法は、医薬として有用な上記化合物［Ｉ］の工業的有利な製造方法となり得るものである。
【国際調査報告】
2013027835.tif 000081
2013027835.tif 000082
2013027835.tif 000083
2013027835.tif 000084