(57)【要約】【課題】本発明は、主として熱可塑性樹脂からなり、血液接触面をヘパリン化処理された、白化およびオイル欠点による品質不良を低減した医療用チューブを提供する。【解決手段】本発明は、熱可塑性樹脂および可塑剤からなる組成物を溶融押出成型して得られたチューブの内表面に抗血栓性材料を被覆した医療用チューブであって、ＪＩＳＺ８７２２に準拠して測定した被覆前の医療用チューブの明度と被覆後の医療用チューブの明度との差であるΔＬが１以下である、医療用チューブである。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱可塑性樹脂および可塑剤からなる組成物を溶融押出成型して得られたチューブの内表面に抗血栓性材料を被覆した医療用チューブであって、ＪＩＳＺ８７２２に準拠して測定した被覆前の医療用チューブの明度と被覆後の医療用チューブの明度との差であるΔＬが１以下である、医療用チューブ。
【請求項２】
前記抗血栓性材料を被覆した医療用チューブにおいて、チューブ表面にオイル欠点がみられない請求項１に記載の医療用チューブ。
【請求項３】
前記チューブの内径が０．１〜３０ｍｍ、厚みが０．２〜５ｍｍである請求項１または２に記載の医療用チューブ。
【請求項４】
前記抗血栓性材料が、ヘパリン化合物または疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの共重合体である請求項１〜３のいずれかに記載の医療用チューブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工透析や人工心肺用の血液回路を構成するメインチューブ等として使用される医療用チューブに関するものである。より詳しくは、血液接触表面をヘパリン化処理したチューブであって、前記処理による白濁やオイル欠点といった外観不良を低減した医療用チューブに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医療用チューブは、輸液バッグから輸液をヒトに投与するときの輸液セットや、輸血するときに同じように使用する輸血セット、献血などでヒトから採血をするときに用いる血液バッグ、血液透析や人工心肺などを用いる時に使用する回路類など非常に多くの医療機器類に使用されている。【０００３】
従来、医療用チューブを成形するための材料として、ポリウレタン樹脂、シリコーン樹脂および塩化ビニル樹脂が一般的に用いられている。ポリウレタン樹脂からなる医療用チューブは、ある程度硬さがあり、押したり回転させたりしたときにその力が先端まで伝わり易くなるため、操作性がよいとともに体温軟化性に優れる。シリコーン樹脂からなる医療用チューブは、柔軟性はあるが柔らかすぎるため操作性に劣る。塩化ビニル樹脂からなる医療用チューブは、成形性の良さ、原料および製造コストが安価、チューブとしての柔軟な物性が適当、医療機器などに組み立てるときの加工性が良いなどの特性がある。【０００４】
また、血液接触面にヘパリンを固定化することにより血液適合性を向上させる技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。該文献によれば、まず、疎水性の有機カチオン混合物と親水性のヘパリンとのイオン化合物を作り、テトラヒドロフランなどの有機溶剤に溶解させたのち、医療機器表面に塗布後、通風乾燥により有機溶剤を除去して表面処理されるというものである。このような方法で医療機器表面に塗布すること自体は可能であるが、チューブ表面に白濁（イオン化合物の凝集）が発生するとか、オイル欠点（可塑剤の溶出）が生ずるなど外観不良となる問題が生じていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００２／０９８３４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、主として熱可塑性樹脂からなり、血液接触面をヘパリン化処理された、白化およびオイル欠点による品質不良を低減した医療用チューブを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記の構成を有する医療用チューブが前記課題を解決できることを見出した。
（１）熱可塑性樹脂および可塑剤からなる組成物を溶融押出成型して得られたチューブの内表面に抗血栓性材料を被覆した医療用チューブであって、ＪＩＳＺ８７２２に準拠して測定した被覆前の医療用チューブの明度と被覆後の医療用チューブの明度との差であるΔＬが１以下である、医療用チューブ。
（２）前記抗血栓性材料を被覆した医療用チューブにおいて、チューブ表面にオイル欠点がみられない（１）に記載の医療用チューブ。
（３）前記チューブの内径が０．１〜３０ｍｍ、厚みが０．２〜５ｍｍである（１）または（２）に記載の医療用チューブ。
（４）前記抗血栓性材料が、ヘパリン化合物または疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの共重合体である（１）〜（３）のいずれかに記載の医療用チューブ。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の医療用チューブは、ヘパリン化合物等の材料をチューブ表面に被覆した際の該材料の凝集を抑制しているので白濁による外観不良を低減することができる。また、該材料を被覆する際の乾燥条件に配慮しているのでオイル欠点の発生を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】チューブ表面へ抗血栓材料を被覆する工程の模式図である。
【図２】乾燥エアの露点と白化（明度差ΔＬ）との関係を示すグラフである。
【図３】本発明のチューブの明度（Ｌ値）測定の一例を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の医療用チューブは、図１に概略的に示されるように、下に凸状またはループ状に設置されたチューブ内に抗血栓性材料を溶解した溶液（表面処理剤）を導入したのち、チューブを矢印方向に前進させることにより、チューブ内表面に抗血栓性材料を被覆することにより製造される。本発明の医療用チューブの特徴は、チューブの内腔に抗血栓性材料を被覆し、乾燥した後に抗血栓性材料の凝集による白化現象がみられないだけでなく、可塑剤の溶出によるオイル欠点もみられないことにある。したがって、本発明の医療用チューブは、従来のものに比べて、チューブ内腔を通過する血液中の気泡混入の確認がしやすいとか、血小板の粘着や血栓の生成を抑制できるなど、高品質でかつ安全性が高いという利点がある。
【００１１】
抗血栓性材料としては、ヘパリンやヘパリン誘導体、ヘパリンまたはヘパリン誘導体と有機カチオン混合物とのイオン性複合体などの生体由来材料、疎水性（メタ）アクリレートまたは親水性（メタ）アクリレートのホモポリマー、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの共重合体、リン脂質極性基を有するポリマーなどの合成高分子材料が挙げられるが、本発明においてはいずれも適用可能である。
【００１２】
抗血栓性材料を溶解する溶媒としては、例えば、抗血栓性材料の抗血栓性を損なわず、かつ、医療用チューブの表面に損傷を与えないものであれば特に限定されないが、本発明においては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を用いることができる。
【００１３】
表面処理剤中の抗血栓性材料の濃度は、０．０５〜０．５ｗｔ％が好ましい。濃度が低すぎると医療用チューブに十分な抗血栓性を付与できないことがある。または、コーティング処理の回数を増やす必要があり不経済である。また、濃度が高すぎると抗血栓性材料が凝集し易くなるため白化を抑制できないことがある。濃度は、０．１〜０．４ｗｔ％がより好ましく、０．２〜０．３ｗｔ％がさらに好ましい。また、表面処理剤中に、抗血栓性材料のほかに、抗菌性材料などをさらに追加することも排除されない。
【００１４】
上記調製した表面処理剤を図１に示すようなループ状に設置したチューブ内腔に適量流し込んだ後、表面処理剤がチューブ入口から出口に向かってチューブ内面に常時接触しながら移動するように、チューブを長さ方向に前進させる。
【００１５】
このとき、ループの半径は、チューブ径にもよるが、おおよそ１０ｃｍ〜５０ｃｍとするのが好ましい。半径が大きすぎると、表面処理剤の液量を増やす必要が生じるが、そうすると可塑剤が溶出し易くなりオイル欠点が発生することがある。すなわち、表面処理剤とチューブ内面との接触時間を短くするために、チューブの移動速度を高めるとチューブ内壁面に表面処理剤の液滴が残りやすくなり、残存した部分で可塑剤が溶出する。他方、液滴が残存しないように移動速度を遅くするとチューブの単位表面積あたりの表面処理剤接触時間が長くなるので可塑剤が溶出しやすくなる。また、ループの半径が小さすぎると、表面処理の操作性が悪くなることがあるし、チューブ内に導入する表面処理剤の液量を必要以上に減らさなければならなくなり、一度に処理できるチューブの長さが短くなってしまう。
【００１６】
医療用チューブの内径は、０．１〜３０ｍｍが好ましい。内径が小さすぎると、表面張力の影響を受けたり、気泡を咬み易くなるため表面処理操作を行い難いことがある。また、チューブの内径が大きすぎる場合には、上記したような液滴の残留と接触時間とのバランスをとるためにチューブの移動速度をシビアにコントロールする必要が生じ、工業的には不利である。したがって、チューブの内径は１〜２５ｍｍがより好ましく、２〜２０ｍｍがさらに好ましい。
また、チューブの肉厚は特に制限されないが、０．２〜５ｍｍであることが好ましい。肉厚が薄すぎると、強度が低下することがある。肉厚が厚すぎると、チューブの柔軟性が十分でないとか、内部の視認性が低下する可能性がある。したがって、チューブの肉厚は、より好ましくは０．６〜４ｍｍであり、さらに好ましくは１〜３ｍｍである。
【００１７】
本発明において、表面処理を行うチューブの長さとしては、生産効率の観点から、３ｍ以上が好ましい。また、チューブ長が長くなりすぎると、長さ分の表面処理剤を導入する必要が生ずるが、そうすると単位面積当たりの表面処理剤と接触する時間が長くなるため、オイル欠点が生じる可能性が増大する。そのため、一度に表面処理を行うチューブの長さは２０ｍ以下が好ましい。より好ましくは５〜１８ｍであり、さらに好ましくは７〜１５ｍである。
【００１８】
なお、チューブの内外表面におけるＪＩＳ  Ｂ０６０１（２００１）による算術平均粗さ（Ｒａ）は０．００１〜０．１μｍであることが好ましい。表面の凹凸が大きすぎると、チューブ内面に抗血栓性材料を被覆した際に白化が起こりやすくなるのと同時に、後述する明度差ΔＬの測定が困難になる問題が生ずる。また、表面処理剤が残留し易くなるのでオイル欠点が生じることがある。したがって、Ｒａは０．００５μｍ以上０．０９μｍ以下がより好ましく、０．０１μｍ以上０．０８μｍ以下がさらに好ましい。
【００１９】
算術平均粗さ（Ｒａ）は、表面の高さ方向の分布の大きさであり、表面の粗さを数値の大きさとして示すことができる。すなわち、Ｒａが大きいと表面が粗いことを示し、小さいと表面が平滑であることを示す。表面の平滑度をＲｑ（二乗平均平方根粗さ）やＲｚ（十点平均粗さ）などでも表せるが、測定箇所を変えても同サンプル内では測定値がばらつきにくいためＲａを用いて評価するのが好ましい。
【００２０】
本発明の医療用チューブは、熱可塑性高分子、可塑剤、必要であれば安定化剤を含む成型溶液を用いて成型されたものであることが好ましい。熱可塑性高分子としては、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、エチレン−酢酸ビニル共重合体などが挙げられるが、コスト面および可塑剤の添加量を調節することにより医療用チューブの物性を任意に変えられる点でポリ塩化ビニルが好ましい。
【００２１】
可塑剤としては、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジ−エチルヘキシル（ＤＯＰ）、フタル酸ジ−イソデシル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル産ジ−ヘキシル、フタル酸ジ−オクチル等が古くから使用されており、中でもフタル酸ジ−エチルヘキシル（ＤＯＰ）が最も多く使用される。また、近年では可塑剤の溶出を懸念して、溶解性の低いトリメリット酸トリ−ジエチルヘキシル（ＴＯＴＭ）、Ｈｅｘａｍｏｌｌ  ＤＩＮＣＨ（登録商標）を使用する場合もある。
【００２２】
本発明の医療用チューブにおいて、可塑剤の含有量は熱可塑性樹脂１００重量部あたり５０〜１２０重量部であることが好ましい。ここで、重量部とは、熱可塑性樹脂を１００重量部とした場合の可塑剤含有重量を意味する。可塑剤の含有量が少なすぎると、医療用チューブに必要な柔軟性が損なわれる可能性がある。また、可塑剤の含有量が多すぎると、可塑剤の溶解不良が生じ、チューブの透明性が低下することがある。また、可塑剤の含有量が多すぎると、チューブ表面にコーティングを施した際にコーティング剥れやコーティング斑の原因になる可能性がある。したがって、可塑剤の含有量は６０〜１１０重量部がより好ましく、６５〜１００重量部がさらに好ましい。
【００２３】
安定化剤としては、有機酸塩（金属石鹸）、無機酸塩、有機スズ化合物、その他の有機金属化合物からなる金属化合物と、有機リン化合物、エポキシ化合物、酸化防止剤、紫外線吸収剤からなる非金属化合物が挙げられるが、医療用途としての安全性の観点から、重金属を含まない有機酸塩や有機リン化合物、エポキシ化合物が好ましい。
【００２４】
チューブ内腔に導入する表面処理剤の量は、チューブ内径やループの径にもよるが、０．１〜１０ｍＬ／ｍが好ましい。この範囲を下回ると、内表面全体を均一に処理できない、すなわちチューブの入り口側と出口側で抗血栓性材料の濃度に差が生じる恐れがあるため好ましくない。また、前記範囲を超えると生産コストが高騰するとか、可塑剤の溶出によるオイル欠点に結びつくため好ましくない。より好ましくは０．２〜９ｍＬ／ｍであり、さらに好ましくは０．３〜８ｍＬ／ｍである。
【００２５】
本発明の表面処理剤のチューブ内の通過速度としては、０．５〜６ｍ／ｍｉｎであることが好ましい。通過速度がこの範囲を下回ると、生産効率が低下するだけでなく、オイル欠点が生じやすくなるため好ましくない。また、この範囲を超えるとチューブ内壁面に、表面処理剤の液滴が残留しオイル欠点が生じるため好ましくない。より好ましくは１〜５ｍ／ｍｉｎであり、さらに好ましくは１．５〜４ｍ／ｍｉｎである。
【００２６】
上記のような条件にて内壁面に抗血栓性材料を被覆したチューブより、残余の表面処理剤溶液を除去した後、残留溶媒を乾燥処理により除去する。
このとき、医療用チューブを後述するような特定の条件で乾燥することにより、抗血栓性材料の凝集による白化現象の発生を抑えることができ、また可塑剤の溶出によるオイル欠点の発生を抑制することができる。
【００２７】
すなわち、本発明において、乾燥エアは露点が−１５℃以下のエアを用いるのが好ましい。露点が−１５℃を超える乾燥エアを用いると、外気に触れやすいチューブの末端付近に皮膜形成が避けられず、血液を流した際に剥離した部位に血栓が生じることや、剥離片が末梢血管を塞栓する恐れがある。また、本発明における乾燥エアの露点は低いほど、処理面の水分量が減少することから、空気中に存在する細菌の増殖を抑制することができる。本発明のチューブは、市場に流通する際には滅菌処理がされるため生菌は死滅しているが、その死骸がエンドトキシンとしてチューブ内表面に残留することになる。エンドトキシンが血管内に入ると熱、血管内皮細胞障害、毛細管透過亢進などの毒作用をきたすことから、表面処理を行う血液接触面のエンドトキシン量を低減することが好ましい。したがって、乾燥エアは、より好ましくは−３０℃以下、さらに好ましくは−４５℃以下の露点を有するエアを用いるのが好ましい。
【００２８】
乾燥エアの露点が白化に与える影響として、乾燥エアの通風によるチューブの表面冷却が挙げられる。この冷却は、表面処理剤中の有機溶剤が揮発する際に発生し、揮発が継続する限り進行する。冷却によってチューブ内表面の温度が、内在する空気の露点以下に達することでチューブ内表面に水滴が付着する。付着した水滴によって親油性の抗血栓性材料の溶解性が低下し、凝集沈殿が生じ白化に至ると考えている。
【００２９】
白化部位は、部分的に抗血栓性材料が濃縮された部分であり、皮膜が厚い部分であるので、通常使用される血流下においても剥離する恐れがある。皮膜が剥離すると、チューブと血液が直接接触することになり、皮膜剥がれを起こした箇所に血栓ができる。この医療用チューブ内面で発生した血栓が血流に運ばれ、毛細血管などの微小血管を塞栓し、重篤な被害を引き起こしかねない。これらのことから、チューブ内面の白化を可能な限り抑制する必要がある。
【００３０】
ここで、チューブの白化を評価する方法について検討したところ、ＪＩＳＺ８７２２に準拠して測定した明度（Ｌ値）が有用であることを見出した。長さ５ｃｍのチューブについて、村上色彩技術研究所製の高速分光光度計（ＣＭＳ−３５ＳＰ）を用いて外表面側から光を当てて反射光を測定する。表面処理後のチューブについて得たＬ値と、表面処理前のチューブについて得たＬ値との差であるΔＬを以下の式により求める。ここで、Ｌ１は、未処理のチューブのＬ値であり、Ｌ２は白化部位のＬ値である。
ΔＬ＝Ｌ１−Ｌ２
【００３１】
本発明者は、乾燥エアの露点と白化（明度差ΔＬ）との関係について調べた。それらの結果を、図２に模式的に表した。横軸に乾燥エアの露点をとり、縦軸に白化の指標であるΔＬをとると、エアの露点を下げていくに従い、ΔＬが小さくなっていくのがわかる。そして、露点が−１５℃付近のエアを用いるとΔＬがおよそ１になることがわかった。すなわち、ΔＬを１以下とするためには、外気温の影響もあるが、室温で処理する場合には、露点が−１５℃以下程度のエアを用いれば、乾燥エア中の水の影響による抗血栓性材料の凝集を抑制することができ、ひいては白化を抑制できることがわかった。さらに、ΔＬが１以下であれば、白化部位からの皮膜剥がれを十分抑制できることを確認している。
【００３２】
また、乾燥エアの線速度としては、５〜３５０ｍ／ｍｉｎが好ましく、１０〜３００ｍ／ｍｉｎがより好ましく、１５〜２５０ｍ／ｍｉｎがさらに好ましい。エア流量がこの範囲にあれば、可塑剤の溶出によるオイル欠点の発生を抑制でき、流量過多による表面白化を低減できるため好ましい。
【００３３】
乾燥エアの線速度（流量）が低くなりすぎると、乾燥が進行しないためチューブ内表面と溶媒との接触時間が増加し、医療用チューブに含有される可塑剤の溶出が助長される。この溶出が顕著になると、一旦溶出した可塑剤の除去が困難となり、最終的にはオイル欠点として外観不良をもたらす。乾燥エアの流量を低くし、多くの可塑剤が抽出された場合には、チューブを乾燥機等に入れ、加熱して乾燥を促進させた場合でも、可塑剤が高沸点であるためオイル欠点の解消は非常に困難になる。さらには、チューブが高温になると軟化するため、内部を通過するエア圧力の影響でチューブ内外径が拡大する可能性もある。逆に、乾燥エアの線速度（流量）が高くなりすぎると、さらに露点の低いエアを使用しなければならず、経済的に不利である。
【００３４】
オイル欠点の確認方法としては、内表面を処理したチューブを蛍光灯などの光源にかざし、長さ方向から目視で確認する方法が挙げられる。オイル欠点を構成する可塑剤とチューブとの屈折率との差から、オイル欠点の輪郭を目視確認することができる。
【００３５】
内表面にオイル欠点が存在しないチューブでは、実使用において血液と接触した際、可塑剤の血中溶出量を低減させることができる。素材の柔軟性のために添加される可塑剤は医療用チューブにおいて多量に含有されており、可塑剤の種類によってはその毒性が懸念されている。オイル欠点があると血液への溶出をさらに助長することになる。そのため、オイル欠点が存在しない必要がある。
【００３６】
本発明において、医療用チューブの着色を評価する方法として、ＪＩＳ  Ｋ  ００７１−１の方法が知られている。すなわち、着色の度合いをハーゼン色数として表現することができる。医療用チューブの着色がハーゼン色数０〜１００であれば医療用チューブ内部が十分視認できるため好ましい。ハーゼン色数がこの範囲を超えると、未処理のチューブにおいても明度が低くなり、処理後のチューブとの差が出にくくなるため好ましくない。すなわち、８０以下がより好ましく、６０以下がさらに好ましい。また、２０以上がより好ましく、３０以上がさらに好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例で測定された特性値の測定は、以下の方法に従った。【００３８】
（チューブの内径、外径の測定）
投影機（ニコン社製Ｖ−１２Ｂ）により測定した。すなわち、ホースカッター（ＨＣ０３）を使用して、厚さ３ｍｍに切断し、サンプルとした。倍率を１０倍に設定し、投影図を見ながらサンプルの外周の右下がＸ，Ｙ軸に接するようにステージを移動させてＸ，Ｙ座標をリセットし、外周の左上にＸ，Ｙ軸が接する場所まで移動させ、Ｘ，Ｙ座標の平均値Ａを取った。さらにサンプルの外周の右上にＸ，Ｙ軸が接するように移動させＸ，Ｙ座標値をリセットし、外周の左下に接するようにＸ，Ｙ軸を移動させＸ，Ｙ座標の数値の平均値Ｂをとり、Ａ，Ｂの平均値Ｃを外径値とした。内周についても同様に測定し、内径値を算出した。【００３９】
（表面粗さの測定）
チューブを長さ２ｃｍ程度に切り出して開腹し、内表面または外表面を上にして試料台にのせ、なるべく平面になるように周囲を押さえて固定した。キーエンス社製ＶＫ−８５００共焦点レーザー顕微鏡で対物レンズ５０倍、高さのピッチ０．０５μｍの条件で内表面または外表面の凹凸像を得た。得られた凹凸像について、傾き補正（面補正（自動））を行った後、１００μｍ×１００μｍの領域の表面粗さ（Ｒａ）を求めた。【００４０】
（着色の測定）
ＪＩＳ  Ｋ  ００７１−１にしたがって調整したハーゼン色数０〜５００の標準液（色数１０間隔）３０ｍＬを３０ｍＬガラスバイアル（カタログ名：アズワン、品名：ラボランスクリュー管瓶、品番：９−５８２−０８）に入れた。また、サンプルはホースカッター（ＨＣ−０３）で長さ方向に５ｃｍ程度に切断したものを用いた。サンプルと標準液のそれぞれについて単軸方向から色を目視により比較し、最も近い標準液の色数をサンプルの色数とした。例えば、サンプルの色数が標準液の色数５０と６０の間であった場合はサンプルの色数は６０と決定した。【００４１】
（オイル欠点の測定）
蛍光灯（白色蛍光ランプ（直管形）［サンライン］ラピッドスタート形  ４０形型式：ＦＬＲ４０Ｓ・Ｗ／Ｍ／３６−Ｂ、日立製作所製）から約１ｍ離れた位置で処理したチューブを長さ方向から目視で確認し、オイル状の輪郭が目視できない場合を「無し」、できる場合を「有り」とした。【００４２】
（ΔＬの測定）
図３に示すように、村上色彩技術研究所製の高速分光光度計（ＣＭＳ−３５ＳＰ）を用い、およそ長さ５ｃｍのチューブを外表面が積分球に接するように固定して測定した。表面処理後のチューブを測定して得たＬ値と、表面処理前のチューブを測定して得たＬ値との差であるΔＬを以下の式により求めた。ここで、Ｌ１は、未処理のチューブのＬ値であり、Ｌ２は白化部位のＬ値である。
ΔＬ＝Ｌ１−Ｌ２【００４３】
（エンドトキシンの測定）
表面処理後のチューブ内に注射用蒸留水（大塚製薬社製）を充填し、無菌的に処理面の抽出を行い、抽出液を得た。得られた抽出液を和光純薬社製Ｅｎｄｏｓａｆｅ−ＰＴＳリーダー及びＰＴＳカートリッジＪＰ（１−０．０１ＥＵ／ｍＬ）を用いて測定した。エンドトキシンが検出された場合を「有り」、検出されない場合を「無し」とした。【００４４】
（表面処理剤１の調製）
ドデシルベンジルジメチルアンモニウムブロミド（東京化成製）２０重量部およびジテトラデシルジメチルアンモニウムブロミド（東京化成製）６０重量部をメタノール１５０重量部に溶解した。完全に溶解したことを確認した後、この有機アンモニウムのメタノール溶液に、水を、［メタノール溶液：水］＝［３０：７０（重量比）］の割合となるまで添加した。この際、溶液中にアンモニウム塩が一部析出したが、溶液の温度を５０℃に上げることにより均一溶液になった。
ヘパリンナトリウム３０重量部をイオン交換水１５０重量部に溶解した。続いて、このヘパリン水溶液に、メタノールを、［ヘパリン水溶液：メタノール］＝［７０：３０（重量比）］の割合となるまで添加した。この際、溶液中にヘパリンが一部析出して溶液が懸濁したが、７０℃に温度を上げることにより均一溶液になった。
得られたヘパリン溶液を攪拌しながら、これに上記アンモニウム塩溶液を滴下した。反応物は溶液中ですぐに沈殿した。沈殿物を回収し、十分に洗浄し、未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。残留物を遠心分離して水分を除去し、次いで凍結乾燥して、ヘパリン化剤を得た。さらに、所定の濃度になるようにテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、表面処理剤１とした。【００４５】
（表面処理剤２の調製）
還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にメトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業株式会社）１５．１ｇおよび２−エチルヘキシルアクリレート（EHA）（東京化成工業株式会社）２９．７ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬）０．０４４７ｇ、酢酸エチル（東京化成工業株式会社）１７８．９ｇを加え、８０℃、２０時間重合反応を行った。なお、反応装置内は予め窒素置換し、さらに重合反応中は窒素バブリングを継続した。重合反応終了後、６０℃、１Torrの条件下で４日間エバポレートにより重合溶媒を除去し、粗（メタ）アクリレート共重合体を得た。得られた粗（メタ）アクリレート共重合体２ｇをテトラヒドロフラン（THF）２ｇに溶解し、攪拌下の貧溶媒（メタノール／水の重量比を８０／２０）２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収し、さらに同重量のTHFを加え溶解し、貧溶媒に滴下する操作を二回繰り返した後、６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い得られた精製物を、所定の濃度になるようにTHFに溶解し、表面処理剤２とした。【００４６】
（表面処理剤３の調製）
還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にメトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業株式会社）１７．８ｇおよびシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；Ｘ−２４−８２０１、数平均分子量；２，１００）４．８ｇおよび２−エチルヘキシルアクリレート（EHA）（東京化成工業株式会社）２７．５ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬）０．０４４７ｇ、酢酸エチル（東京化成工業株式会社）２００．２ｇを加え、８０℃、２０時間重合反応を行った。なお、反応装置内は予め窒素置換し、さらに重合反応中は窒素バブリングを継続した。重合反応終了後、６０℃、１Torrの条件下で４日間エバポレートにより重合溶媒を除去し、粗（メタ）アクリレート共重合体を得た。得られた粗（メタ）アクリレート共重合体２ｇをテトラヒドロフラン（THF）２ｇに溶解し、攪拌下の貧溶媒（メタノール／水の重量比を８０／２０）２０ｇ中にパスツールピペットを用いて滴下した。沈殿をデカンテーションにて回収し、さらに同重量のTHFを加え溶解し、貧溶媒に滴下する操作を二回繰り返した後、６０℃、０．１Torrの減圧条件下にて４日間減圧乾燥を行い得られた精製物を、所定の濃度になるようにTHFに溶解し、表面処理剤３とした。【００４７】
（チューブの調製方法）
ポリ塩化ビニル樹脂、フタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる組成物（ペレット）を供給部（ホッパー）に供給し、シリンダ内に移送した。圧縮比４のスクリューを５６．０ｒｐｍにて回転して、シリンダ温度１７０℃でペレットを溶融しながらシリンダ前方に移送した。得られた溶融樹脂を、シリンダ出口部のスパイラルダイより押出した。このときのシリンダ出口部の樹脂温は１８８℃であった。押出された溶融樹脂を温度が１５℃の真空水槽を通過させ、引続き同温の冷却水槽にて室温程度になるまで冷却した。このとき真空水槽の真空度は−７．０ｋＰａとした。得られたチューブを引取り速度１０ｍ／ｍｉｎにて巻取り機に巻き取った。【００４８】
（実施例１）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径１２．７ｍｍ、外径１７．３ｍｍで全長７ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．３ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を３０ｍＬ入れ、３．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−１５℃のエアを１６ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００４９】
（実施例２）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径６．４ｍｍ、外径１１．０ｍｍで全長１０ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．３ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を１３ｍＬ入れ、２．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−１５℃のエアを６３ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５０】
（実施例３）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径１２．７ｍｍ、外径１７．３ｍｍで全長７ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．２ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を３０ｍＬ入れ、３．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−４５℃のエアを１６ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５１】
（実施例４）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径６．４ｍｍ、外径１１．０ｍｍで全長１０ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．２ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を１３ｍＬ入れ、２．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−４５℃のエアを６３ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５２】
（実施例５）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径１２．７ｍｍ、外径１７．３ｍｍで全長７ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．３ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を３０ｍＬ入れ、３．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−１５℃のエアを３ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５３】
（実施例６）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径１２．７ｍｍ、外径１７．３ｍｍで全長７ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．２ｗｔ％の表面処理剤２を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤２を３０ｍＬ入れ、３．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤２を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−４５℃のエアを１６ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５４】
（実施例７）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径１２．７ｍｍ、外径１７．３ｍｍで全長７ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．２ｗｔ％の表面処理剤３を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤３を３０ｍＬ入れ、３．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤３を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−４５℃のエアを１６ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５５】
（比較例１）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径１２．７ｍｍ、外径１７．３ｍｍで全長７ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．６ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を３０ｍＬ入れ、３．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−５℃のエアを３ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５６】
（比較例２）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径６．４ｍｍ、外径１１．０ｍｍで全長１０ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．３ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を１３ｍＬ入れ、２．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が０℃のエアを２ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５７】
（比較例３）
ポリ塩化ビニル樹脂１００重量部に対して７２．０重量部のフタル酸ジ−２−エチルヘキシル（ＤＯＰ）からなる、内径６．４ｍｍ、外径１１．０ｍｍで全長１０ｍのチューブを作製した。得られたチューブを、０．３ｗｔ％の表面処理剤１を用いて表面処理を行った。当該チューブを図１に示すような半径３０ｃｍのループ状にして当該濃度の表面処理剤１を１３ｍＬ入れ、２．８ｍ／ｍｉｎの速度でチューブを移動させ、出口側まで表面処理剤１を流した。残余の表面処理剤を除去した後、露点が−４５℃のエアを６３ｍ／ｍｉｎの線速度でチューブ内に３分間流し、乾燥させた。【００５８】
【表１】
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【００５９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の医療用チューブは、抗血栓性材料を医療用チューブ表面に被覆した際の該材料の凝集を抑制しているので白化による外観不良を低減することができる。また、該材料を被覆する際の条件に配慮しているのでオイル欠点の発生を低減することができる。したがって、産業の発展に寄与することが大である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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