(57)【要約】  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療剤は、網膜細胞の細胞死を直接抑制することにより、網膜疾患を根本的に予防、改善、又は治療することができる。(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
2013129315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項２】
眼科用製剤である請求項１に記載の剤。
【請求項３】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項２に記載の剤。
【請求項４】
内服剤である請求項１に記載の剤。
【請求項５】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項４に記載の剤。
【請求項６】
網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選ばれる疾患である請求項１〜５の何れかに記載の剤。
【請求項７】
ｐＨが６〜８である請求項１〜６の何れかに記載の剤。
【請求項８】
さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項１〜７の何れかに記載の剤。
【請求項９】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞保護剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項１０】
眼科用製剤である請求項９に記載の剤。
【請求項１１】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項１０に記載の剤。
【請求項１２】
内服剤である請求項９に記載の剤。
【請求項１３】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項１２に記載の剤。
【請求項１４】
網膜細胞が、網膜神経節細胞、又は網膜色素上皮細胞である請求項９〜１３の何れかに記載の剤。
【請求項１５】
ｐＨが６〜８である請求項９〜１４の何れかに記載の剤。
【請求項１６】
さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項９〜１３の何れかに記載の剤。
【請求項１７】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項１８】
眼科用製剤である請求項１７に記載の剤。
【請求項１９】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項１８に記載の剤。
【請求項２０】
内服剤である請求項１７に記載の剤。
【請求項２１】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項２０に記載の剤。
【請求項２２】
網膜細胞が、網膜神経節細胞、又は網膜色素上皮細胞である請求項１７〜２１の何れかに記載の剤。
【請求項２３】
ｐＨが６〜８である請求項１７〜２２の何れかに記載の剤。
【請求項２４】
さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項１７〜２３の何れかに記載の剤。
【請求項２５】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む、網膜疾患の予防、改善、又は治療における使用のための組成物。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項２６】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤の製造のための使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項２７】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの有効量を網膜疾患患者に投与して、網膜疾患を予防、改善、又は治療する工程を含む、網膜疾患の予防、改善、又は治療方法。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項２８】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む、網膜細胞保護における使用のための組成物。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項２９】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜細胞保護剤の製造のための使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項３０】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの有効量を網膜疾患患者に投与して、網膜細胞を保護する工程を含む、網膜細胞保護方法。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項３１】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制における使用のための組成物。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項３２】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤の製造のための使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【請求項３３】
下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの有効量を網膜疾患患者に投与して、網膜細胞の変性、障害、又は死滅を抑制する工程を含む、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制方法。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
テプレノン（エーザイ社）は、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含む混合物である。テプレノンは、経口投与用の消化性潰瘍治療剤として広く使用されている。
また、テプレノンを、眼科領域で使用することも提案されている。例えば、特許文献１は、テプレノンをドライアイ、疲れ目、又は乾き目の予防若しくは治療剤の有効成分として使用することを教えている。また、特許文献２は、テプレノン、リン脂質、合成界面活性剤、及び水からなる澄明な点眼剤を開示している。【０００３】
また、シス−トランス異性体比を特定していないゲラニルゲラニルアセトン（エーザイ社）が網膜疾患の治療剤の有効成分として有用であることも知られている。
例えば、特許文献３は、糖尿病性網膜症、又は緑内障などの眼性疾患患者にゲラニルゲラニルアセトンを投与して眼組織で熱ショックタンパク質の発現又は活性を上昇させ、その眼組織に幹細胞を補充することで眼性疾患を改善する方法を教えている。
また、非特許文献１は、網膜剥離を導入した動物にゲラニルゲラニルアセトンを腹腔内投与したところ、ヒートショックタンパク質７０の発現が誘導され、視細胞のアポトーシスが有意に減少したことを教えている。
また、非特許文献２は、緑内障モデルラットにゲラニルゲラニルアセトンを腹腔内投与したところ、ヒートショックタンパク質７２の発現が誘導され、網膜神経節細胞死が減少し、視神経障害が改善されたことを教えている。
また、非特許文献３は、光照射により視細胞に損傷を与えたマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、網膜色素上皮においてチオレドキシン及びヒートショックタンパク質７２を誘導したことを教えている。また、網膜色素上皮からのチオレドキシンの放出が視細胞を維持するのに重要な役割を果たしていることを教えており、ゲラニルゲラニルアセトンが光損傷を受けたからの視細胞の保護に役立つことを示している。
また、非特許文献４は、虚血による網膜損傷を与えたマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、網膜神経の生存数が有意に増加したこと、及びゲラニルゲラニルアセトンが虚血を伴う網膜障害疾患の治療に有用であることを教えている。
また、非特許文献５は、多発性硬化症モデルマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、視覚機能を改善し、視神経の障害軸索数を減少させ、神経節の細胞数の減少を抑制したことを教えている。【０００４】
エーザイ社から市販されているテプレノンは、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むものである（WO2004/047822、特開平9-169639、特許第4621326、特開2006-89393、第16改正日本薬局方、セルベックス添付文書）。従って、特許文献３、及び非特許文献１〜５に記載のゲラニルゲラニルアセトンは、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むものである。なお、エーザイ社以外から市販されているテプレノンも、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むものである（例えば、試薬MSDS（202-15733）；和光純薬）。【０００５】
しかし、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むテプレノンによる網膜疾患の改善効果は、実用上十分ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平８−１３３９６７
【特許文献２】特開２０００−３１９１７０
【特許文献３】特開２００９−５０７７７０
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】The American Journal of Pathology, Vol.178, No.3, March 2011, 1080-1090
【非特許文献２】Investigative Ophthalmology & Visual Science, May 2003, Vol.44, No.5, 1982-1992
【非特許文献３】The Journal of Neuroscience, March 2, 2005, 25(9), 2396-2404
【非特許文献４】Molecular vision, 2007, 13, 1601-1607
【非特許文献５】Neuroscience Letters, 462, 2009, 281-285
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、実用上十分に有効な、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、以下の予測外の知見を得た。
(i)  ゲラニルゲラニルアセトンは、網膜細胞の保護作用を有し、網膜疾患の予防、改善、又は治療に極めて有効である。その効果は、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（以下、「オールトランス体」と称することがある）、及び5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン(以下、「5Zモノシス体」と称することがある）で高く、両者の混合物は低い。
(ii)  オールトランス体の網膜細胞の保護効果は、オールトランス体と5Zモノシス体とを重量比３：２で含む混合物であるテプレノンに比べて格段に優れる。
(iii)  オールトランス体と5Zモノシス体との混合物において、オールトランス体の比率が８０重量％以上になると、網膜細胞の保護効果が格段に高くなる。
(iv)  オールトランス体と5Zモノシス体との混合物において5Zモノシス体の比率が非常に高い場合も、優れた網膜細胞保護効果を示す。【００１０】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤を提供する。
項１．  ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
項２．  眼科用製剤である項１に記載の剤。
項３．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む項２に記載の剤。
項４．  内服剤である項１に記載の剤。
項５．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む項４に記載の剤。
項６．  網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選ばれる疾患である項１〜５の何れかに記載の剤。
項７．  ｐＨが６〜８である項１〜６の何れかに記載の剤。
項８．  さらに、リン酸緩衝剤を含む項１〜７の何れかに記載の剤。
項９．  ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞保護剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
項１０．  眼科用製剤である項９に記載の剤。
項１１．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む項１０に記載の剤。
項１２．  内服剤である項９に記載の剤。
項１３．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む項１２に記載の剤。
項１４．  網膜細胞が、網膜神経節細胞、又は網膜色素上皮細胞である項９〜１３の何れかに記載の剤。
項１５．  ｐＨが６〜８である項９〜１４の何れかに記載の剤。
項１６．  さらに、リン酸緩衝剤を含む項９〜１３の何れかに記載の剤。
項１７．  ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
項１８．  眼科用製剤である項１７に記載の剤。
項１９．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む項１８に記載の剤。
項２０．  内服剤である項１７に記載の剤。
項２１．  ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む項２０に記載の剤。
項２２．  網膜細胞が、網膜神経節細胞、又は網膜色素上皮細胞である項１７〜２１の何れかに記載の剤。
項２３．  ｐＨが６〜８である項１７〜２２の何れかに記載の剤。
項２４．  さらに、リン酸緩衝剤を含む項１７〜２３の何れかに記載の剤。【００１１】
項２５．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む、網膜疾患の予防、改善、又は治療における使用のための組成物。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項２６．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤の製造のための使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項２７．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤としての使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項２８．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの有効量を網膜疾患患者に投与して、網膜疾患を予防、改善、又は治療する工程を含む、網膜疾患の予防、改善、又は治療方法。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項２９．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む、網膜細胞保護における使用のための組成物。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３１．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜細胞保護剤としての使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３０．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜細胞保護剤の製造のための使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３２．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの有効量を網膜疾患患者に投与して、網膜細胞を保護する工程を含む、網膜細胞保護方法。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３３．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンを含む、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制における使用のための組成物。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３４．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤の製造のための使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３５．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤としての使用。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
項３６．  下記(a)、(b)、又は(c)のゲラニルゲラニルアセトンの有効量を網膜疾患患者に投与して、網膜細胞の変性、障害、又は死滅を抑制する工程を含む、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制方法。
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む。
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなる。
【発明の効果】
【００１２】
オールトランス体の比率が８０重量％以上であるゲラニルゲラニルアセトン（以下、「ＧＧＡ」と略称することがある）を含む本発明の剤は、各種網膜細胞を変性、障害、又は死滅から保護し、その生存を著しく促進する。このため、各種網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示す。
オールトランス体の比率が８０重量％以上であるＧＧＡは、少量で網膜細胞に対する保護作用を示すため、本発明の剤は高濃度のＧＧＡを含まなくてもよい。一般に、眼科用製剤の成分は眼球への移行性が低いため、比較的高濃度で使用されている。従って、本発明の剤がＧＧＡ濃度を低くできることは、眼科用製剤として優れたメリットである。【００１３】
また、従来の網膜疾患治療剤が、例えば眼圧を低下させることで眼圧上昇による網膜神経細胞死を抑制する等、間接的に網膜細胞を保護するのに対して、本発明の剤は、網膜細胞の細胞死を直接抑制するため、網膜疾患を根本的に予防、改善、又は治療することができ、網膜疾患の治療剤として極めて有用なものである。【００１４】
また、ＧＧＡは、広く使用され、安全性が確立されている薬物であるため、本発明の剤は安全なものである。
また、本発明の剤は、点眼剤、又は内服剤のように、患者が自宅で使用し易い製剤にすることができるため、重篤な網膜疾患の予防、改善、治療剤として有用なものである。【００１５】
また、オールトランス体と５Zモノシス体とを重量比３：２で含む混合物であるテプレノンを含む液剤は、低温保存した場合に、白濁し易い。このため、寒冷地での流通、及び保存時に製剤が白濁してしまい、商品価値が低い。
この点、オールトランス体の比率が８０重量％以上であるＧＧＡを含む本発明の剤は、低温保存しても白濁し難い。このため、どのような地域にも流通させることができ、商品価値が高い。【００１６】
また、オールトランス体の比率が８０重量％以上であるＧＧＡを含む本発明の眼科用組成物は、眼への刺激が抑制されている。【００１７】
モノシス体、及びオールトランス体とモノシス体との混合物であってモノシス体の比率が非常に高いＧＧＡも、網膜細胞の保護作用を有し、網膜疾患の予防、改善、又は治療に極めて有効である。その効果は、オールトランス体と5Zモノシス体とを重量比３：２で含む混合物であるテプレノンに比べて格段に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】低酸素、低グルコース誘導性虚血様細胞死からのＧＧＡによる細胞保護作用を示す図である。
【図２】ラットＲＧＣにおけるＧＧＡによる神経突起伸長誘導作用を示す図である。
【図３】ラットＲＧＣにおけるＧＧＡによる神経突起伸長誘導作用を示す写真である。
【図４】酸化ストレスからのＧＧＡによる細胞保護作用を示す図である。
【図５】ＧＧＡの、TNF‐αによるIL‐８産生抑制作用を示す図である。
【図６】オールトランス体、及び5Zモノシス体による、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの眼の神経保護作用を示す図である。
【図７】オールトランス体による、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの眼の神経保護作用を示す図である。
【図８】オールトランス体が、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの網膜の内網状層の厚さを増大させたことを示す図である。
【図９】オールトランス体による、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの眼の神経保護作用を示す図である。
【図１０】ＧＧＡ含有眼科用組成物における、低温保存時の白濁抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤は、ＧＧＡを有効成分として含む。
このＧＧＡは、オールトランス体であるか、モノシス体であるか、オールトランス体とモノシス体との混合物であってこの混合物がオールトランス体を８０重量％以上含むか、又はオールトランス体とモノシス体との混合物であってモノシス体の比率が非常に高いものである。
【００２０】
ゲラニルゲラニルアセトン
(1)幾何異性体の種類
ＧＧＡには、８種類の幾何異性体が存在する。具体的には、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13EＧＧＡ）（オールトランス体）、
(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13EＧＧＡ）（5Zモノシス体）、
(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13EＧＧＡ）（13Eモノトランス体）
(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13ZＧＧＡ）（オールシス体）、
(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13EＧＧＡ）（9Zモノシス体）、
(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13ZＧＧＡ）（5Eモノトランス体）
(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13ZＧＧＡ）（13Zモノシス体）、及び
(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13ZＧＧＡ）（9Eモノトランス体）の８種である。
【００２１】
本発明において、ＧＧＡは、オールトランス体のみからなるか、モノシス体のみからなるか、オールトランス体とモノシス体との混合物である。モノシス体は、5Zモノシス体、9Zモノシス体、及び13Zモノシス体の何れであってもよい。また、これらのモノシス体の２種以上の組み合わせであってもよい。
モノシス体は5Zモノシス体であるのが好ましい。
【００２２】
オールトランス体とモノシス体（特に5Zモノシス体）との混合物である場合、オールトランス体の比率は８０重量％以上であり、８２重量％以上が好ましく、８４重量％以上がより好ましく、８６重量％以上がさらにより好ましく、８８重量％以上がさらにより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましく、９２重量％以上がさらにより好ましく、９４重量％以上がさらにより好ましく、９６重量％以上がさらにより好ましく、９８重量％以上がさらにより好ましい。オールトランス体のみからなるのが特に好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示すようになり、かつ、低温保存した場合に白濁し難くなる。
また、オールトランス体とモノシス体（特に5Zモノシス体）との混合物である場合、モノシス体（特に5Zモノシス体）の比率が非常に高いものも、網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示すようになるため、好ましい。
【００２３】
(2)オールトランス体・5Zモノシス体
5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（オールトランス体）は、以下の構造式
【化１】
2013129315.tif 000003
で表される化合物である。
オールトランス体は、例えば、Ｒｉｏｎｌｏｎ社から購入できる。
また、市販テプレノン（エーザイ社、和光純薬、陽進堂）を、例えば、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の移動相を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより5Zモノシス体と分離することによっても得られる。市販テプレノンの5Zモノシス体とオールトランス体との分離は、例えば、神戸天然物化学社に依頼して行うこともできる。
【００２４】
市販テプレノンの分離により5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（5Zモノシス体）も得られる。5Zモノシス体は、以下の構造式
【化２】
2013129315.tif 000004
で表される化合物である。
【００２５】
さらに、オールトランス体は、例えば、Bull. Korean Chem. Soc., 2009, Vol.30, No.9, 215-217に記載の方法で合成できる。同文献には、例えば、下記合成スキームに示す方法が記載されている。
【化３】
2013129315.tif 000005
具体的には、上記反応式において、ゲラニルリナロール1と化合物2とアルミニウムイソプロポキシドとを混合し、この混合物を徐々に130℃まで昇温して反応させる。反応終了後、残渣の化合物2を除去し、反応混合物を5%炭酸ナトリウムで希釈して、残渣のアルミニウムプロポキシドをクエンチングする。これにより、オールトランス体が得られる。さらに、ジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィー等でオールトランス体を精製すればよい。
【００２６】
(3)オールトランス体と5Zモノシス体との混合物
オールトランス体と5Zモノシス体との混合物は、市販テプレノンに、オールトランス体、又は5Zモノシス体を添加することにより得られる。
【００２７】
製剤
本発明の剤の剤型は、特に限定されず、例えば、眼科用剤、内服剤、注射剤（静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤など）、経皮吸収剤、坐剤、吸入剤など医薬の公知の剤型を制限なく採用できる。中でも、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果に優れ、かつ患者が使用し易い剤型である点で、眼科用剤、内服剤、又は経皮吸収剤が好ましく、眼科用剤がより好ましい。
何れの剤型を採用する場合も、製剤は、ＧＧＡに加えて、薬学的に許容される基剤又は担体、薬学的に許容される添加剤、及び／又はＧＧＡ以外の生理活性成分若しくは薬理活性成分を含むことができる。
【００２８】
(1)眼科用剤
眼科用剤の性状は特に限定されず、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状などの何れの性状であってもよい。
【００２９】
眼科用剤の種類は特に限定されない。例えば、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏（水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏）、及び眼内注射剤（例えば、硝子体内注射剤）などが挙げられる。
また、固形状以外の液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状などの眼科用剤は、水性組成物であってもよく、軟膏剤などのように油性組成物であってもよい。
【００３０】
眼科用製剤の調製方法は良く知られている。ＧＧＡを、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、薬学的に許容される眼科用製剤用の添加剤、及びその他の有効成分（ＧＧＡ以外の生理活性成分又は薬理活性成分）と混合することにより調製できる。
【００３１】
＜基剤又は担体＞
基剤又は担体として、例えば、水；極性溶媒のような水性溶媒；多価アルコール；植物油；油性基剤などが挙げられる。眼内注射剤の基剤又は担体としては、注射用蒸留水または生理用食塩水が挙げられる。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３２】
＜添加剤＞
添加剤としては、例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘稠化剤などが挙げられる。眼内注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などが含まれていてもよい。
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３３】
添加剤の具体例を以下に例示する。
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」ということもある）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」ということもある）ブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（ＴＯ−１０等））、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（例えば、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０等））、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル）、及びステアリン酸ポリオキシルのような非イオン性界面活性剤；
グリシン型両性界面活性剤（例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン）のような両性界面活性剤；並びに
アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム）のような陽イオン界面活性剤など。
なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ボルネオール、テルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい）、ハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、メントール、リモネン、ハッカ油、ペパーミント油、及びローズ油のような精油など。
【００３４】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、及びグローキル（ローディア社製）など。
【００３５】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、及びリン酸など。
【００３６】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、及びプロピレングリコールなど。
【００３７】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、及びクエン酸など。
【００３８】
緩衝剤：例えば、リン酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸緩衝剤；ホウ酸、ホウ砂のようなホウ酸緩衝剤；タウリン、アスパラギン酸及びその塩類（カリウム塩など）、イプシロン−アミノカプロン酸のようなアミノ酸緩衝剤など。
【００３９】
中でも、リン酸緩衝剤を用いてｐＨを調整するのが好ましく、それにより、容器壁へのＧＧＡの吸着、ひいては眼科用剤中のＧＧＡの含有率の低下が抑制される。また、低温保存時の白濁が抑制され、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、熱及び光に対する安定性が良好なものとなるという効果も得られる。
リン酸緩衝剤は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
リン酸緩衝剤は、特に限定されないが、例えば、リン酸；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウムのようなリン酸のアルカリ金属塩；リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一マグネシウム、リン酸二マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、リン酸三マグネシウムのようなリン酸のアルカリ土類金属塩；リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウムのようなリン酸のアンモニウム塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤は、無水物又は水和物のいずれでもよい。
【００４０】
中でも、リン酸、及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのが好ましく、リン酸、及びリン酸のナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのがより好ましい。
リン酸緩衝剤の好ましい組み合わせとして、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。
中でも、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせがより好ましい。
【００４１】
リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、眼科用剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましく、０．０５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中のリン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、眼科用剤の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、７重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
【００４２】
リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、眼科用剤の全量に対して、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜７重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜７重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜３重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜７重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜７重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜３重量％が挙げられる。
【００４３】
また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、０．０００５重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
【００４４】
リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、約０．０００５〜５０００重量部、約０．０００５〜１０００重量部、約０．０００５〜５００重量部、約０．０００５〜２００重量部、約０．００１〜５０００重量部、約０．００１〜１０００重量部、約０．００１〜５００重量部、約０．００１〜２００重量部、約０．００５〜５０００重量部、約０．００５〜１０００重量部、約０．００５〜５００重量部、約０．００５〜２００重量部、約０．０１〜５０００重量部、約０．０１〜１０００重量部、約０．０１〜５００重量部、約０．０１〜２００重量部が挙げられる。
【００４５】
安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、及びモノステアリン酸グリセリンなど。
【００４６】
抗酸化剤：アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸-2-硫酸2ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム、アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤。
【００４７】
眼科用剤には、脂溶性抗酸化剤が含まれていてもよく、これにより、容器壁への眼科用剤の吸着、ひいては組成物中のＧＧＡの含有率の低下が抑制される。また、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性も向上する。
脂溶性抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のようなブチル基含有フェノール；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）；アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのようなトコフェロール；酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体；没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル；プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン；大豆油、菜種油、オリーブ油、ゴマ油のような植物油；ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類；アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類；レチノール、レチノールエステル（酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、レチナール、レチナールエステル（酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど）、レチノイン酸、レチノイン酸エステル（レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど）、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンＡ（α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど）、ビタミンＡなどのビタミンＡ類；ＣｏＱ１０などが挙げられる。これらの化合物は市販されている。
中でも、ブチル基含有フェノール、ＮＤＧＡ、アスコルビン酸エステル、トコフェロール、トコフェロール誘導体、没食子酸エステル、プロピルガラート、及び3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン、植物油、ビタミンＡ類が好ましい。中でも、ブチル基含有フェノール、トコフェロール、トコフェロール誘導体、植物油、ビタミンＡ類が好ましく、ブチル基含有フェノール、植物油、レチノール又はレチノールエステルがより好ましく、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ゴマ油、パルミチン酸レチノールがさらにより好ましい。
脂溶性抗酸化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４８】
眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、眼科用剤の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましく、０．０００５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼の刺激も少ない。
【００４９】
眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、眼科用剤の全量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜２重量％、約０．００００１〜１重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜２重量％、約０．００００５〜１重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜２重量％、約０．０００１〜１重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜２重量％、約０．０００５〜１重量％が挙げられる。
【００５０】
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、０．０００１重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、１００重量部以下が好ましく、５０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激も少ない。
【００５１】
眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、ＧＧＡの１重量部に対して、約０．０００１〜１００重量部、約０．０００１〜５０重量部、約０．０００１〜１０重量部、約０．０００１〜５重量部、約０．００１〜１００重量部、約０．００１〜５０重量部、約０．００１〜１０重量部、約０．００１〜５重量部、約０．００５〜１００重量部、約０．００５〜５０重量部、約０．００５〜１０重量部、約０．００５〜５重量部、約０．０１〜１００重量部、約０．０１〜５０重量部、約０．０１〜１０重量部、約０．０１〜５重量部が挙げられる。
【００５２】
粘稠化剤：グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース系高分子化合物、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸、α−シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩（ナトリウム塩など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメタアクリレートのようなポリビニル系高分子化合物、ポリアクリル酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、及びカリウム塩など）、ポリアクリル酸のアミン塩（モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、ポリアクリル酸のアンモニウム塩のようなカルボキシビニルポリマー、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、エラスチン、セラミド、流動パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリエチレンイミンアルギン酸塩（ナトリウム塩など）、アルギン酸エステル（プロピレングリコールエステルなど）、トラガント末、並びにトリイソプロパノールアミンなど。
【００５３】
＜その他の網膜疾患の予防、改善、又は治療成分＞
眼科用剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、眼科用剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール、ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）、ＧＧＡとα２遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリンのようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）が好ましい。
【００５４】
＜その他の薬理活性成分又は生理活性成分＞
また、眼科用剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような薬理活性成分や生理活性成分として、その他にも、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物、セルロース又はその誘導体、及び局所麻酔薬成分などが挙げられる。これらの薬剤の具体例を以下に例示する。
【００５５】
神経栄養因子：神経栄養因子（ＮＧＦ：Nerve growth factor）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：brain-derived nerve growth factor）、及びグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：glial cell line-derived neurotrophic factor）など。
また、血清は神経栄養因子を始めとする栄養因子を含むため、患者から採取した血清を添加してその患者に用いる製剤にすることもできる。
【００５６】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、及び硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５７】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、及び硫酸アトロピンなど。
【００５８】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、及び硫酸ベルベリンなど。
【００５９】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩などの塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩などの塩、クロモグリク酸ナトリウム、及びペミロラストカリウムなど。
【００６０】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、及びユビキノン誘導体など。
【００６１】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００６２】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、及びアシクロビルなど。
【００６３】
糖類：例えば、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００６４】
高分子化合物：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学的に許容される塩類など。
【００６５】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００６６】
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
【００６７】
＜ＧＧＡの含有量＞
眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、眼科用組成物中のＧＧＡの含有量は、組成物の全体量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、０．０１重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよく、１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、眼科用組成物中のＧＧＡの含有量は、組成物の全体量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られると共に、より澄明で、霧視が生じ難い製剤となる。
【００６８】
眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、眼科用組成物中のＧＧＡの含有量としては、組成物の全体量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜３重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜３重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．１〜１０重量％、約０．１〜５重量％、約０．１〜３重量％、約１〜１０重量％、約１〜５重量％、約１〜３重量％が挙げられる。
徐放性眼内埋植製剤、又はコンタクトレンズにＧＧＡを含有させた徐放性コンタクトレンズ製剤のような固形製剤中のＧＧＡの含有量については、後述する。
【００６９】
ｐＨ
眼科用剤が水分を含む組成物である場合の眼科用剤のｐＨは、４以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６以上がさらにより好ましく、６．５以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性が良好な製剤になる。
また、９以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８以下がさらにより好ましく、７．５以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられる。
【００７０】
徐放性眼内埋植剤
また、眼科用剤としては、徐放性眼内埋植剤も挙げることができる。徐放性眼内埋植剤の調製方法は種々知られている。例えば、ＧＧＡを高分子物質を含む担体と混合して成型したマトリックス製剤、ＧＧＡを含む核を高分子膜で被覆した製剤、高分子物質からなる微小なカプセルにＧＧＡを封入したカプセル製剤などが挙げられる。
高分子としては、徐放性眼内埋植剤に使用される高分子を制限なく使用でき、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ヒアルロン酸、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アルブミン、及び乳酸・グリコール酸共重合体などが挙げられる。
高分子は、1種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
徐放性眼内埋植剤は、ＧＧＡとその他の網膜疾患の予防、改善、又は治療成分を含むことが好ましい。この組み合わせとしては、例えば上記例示したものが挙げられる。徐放性眼内埋植剤は、さらに、その他の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。この成分は、例えば上記例示したものを使用できる。
【００７１】
徐放性眼内埋植剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１mｇ以上が好ましく、０．０１mｇ以上がより好ましく、０．１mｇ以上がさらにより好ましい。また、１０００mｇ以下が好ましく、１００mｇ以下がより好ましく、１０mｇ以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
徐放性眼内埋植剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜１０００mｇ、約０．００１〜１００mｇ、約０．００１〜１０mｇ、約０．０１〜１０００mｇ、約０．０１〜１００mｇ、約０．０１〜１０mｇ、約０．１〜１０００mｇ、約０．１〜１００mｇ、約０．１〜１０mｇが挙げられる。
【００７２】
徐放性コンタクトレンズ製剤
また、眼科用剤としては、コンタクトレンズ自体にＧＧＡを含ませた徐放性コンタクトレンズ製剤も挙げられる。このような徐放性製剤は、例えば、ＧＧＡを含有したコンタクトレンズ用液、例えば、洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューションなどにコンタクトレンズを浸漬させることにより調製できる。または、コンタクトレンズ製造原料、例えば、コンタクトレンズポリマーの構成モノマー（ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸、エチレングリコールジメタクリレート、ベンゾインメチルエーテルなど）、着色剤、又は紫外線吸収剤にＧＧＡを含浸させた後、それらを用いてコンタクトレンズを製造することにより調製できる。
【００７３】
徐放性コンタクトレンズ製剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１mｇ以上が好ましく、０．０１mｇ以上がより好ましく、０．１mｇ以上がさらにより好ましい。また、１０００mｇ以下が好ましく、１００mｇ以下がより好ましく、１０mｇ以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
徐放性コンタクトレンズ製剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜１０００mｇ、約０．００１〜１００mｇ、約０．００１〜１０mｇ、約０．０１〜１０００mｇ、約０．０１〜１００mｇ、約０．０１〜１０mｇ、約０．１〜１０００mｇ、約０．１〜１００mｇ、約０．１〜１０mｇが挙げられる。
【００７４】
徐放性コンタクトレンズ製剤は、ＧＧＡとその他の網膜疾患の予防、改善、又は治療成分を含むことが好ましい。この組み合わせとしては、例えば上記例示したものが挙げられる。徐放性コンタクトレンズ製剤は、さらに、ＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。この成分は、例えば上記例示したものを使用できる。
【００７５】
眼科用剤の剤型は、患部への移行性が良好である点で、点眼剤、眼内注射剤、眼軟膏、及び洗眼剤が好ましく、点眼剤がより好ましい。
【００７６】
(2)内服剤
ＧＧＡは、内服剤又は経口投与剤とすることができる。内服剤としては、それには限定されないが、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、タブレット剤、チュアブル剤、トローチ剤のような固形製剤；シロップ剤、乳剤、懸濁剤のような液体製剤などが挙げられる。
【００７７】
固形製剤は、ＧＧＡに、薬学的に許容される担体、並びに、必要に応じて薬学的に許容される内服剤用の添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合し、例えば日本薬局方記載の公知の方法で調製できる。
薬学的に許容される担体としては、それには限定されないが、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのような賦形剤；α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤；乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような崩壊剤；無水クエン酸、ラウリン酸ナトリウム、グリセロールのような安定剤などが挙げられる。
【００７８】
また、液体製剤も、例えば、日本薬局方記載の公知の方法で調製できる。例えば、ＧＧＡを、水、エタノール、グリセリン、単シロップ、又はこれらの混液などに、溶解又は分散させることにより調製できる。
【００７９】
内服剤には、例えば、甘味剤、防腐剤、粘滑剤、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、及び抗酸化剤のような内服剤用の添加剤が添加されていてもよい。
【００８０】
内服剤は、ＧＧＡと本発明の剤とは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分とを組み合わせて含むことが好ましい。このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとアセタジラミド、ＧＧＡとメタゾラミド、ＧＧＡとジクロフェナミドのようなＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと濃グリセリン、ＧＧＡとイソソルビドのようなＧＧＡと高浸透圧薬との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、ＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせが好ましく、ＧＧＡとアセタゾラミドとの組み合わせ、及びＧＧＡとメタゾラミドとの組み合わせがより好ましく、ＧＧＡとメタゾラミドとの組み合わせがさらにより好ましい。
ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００８１】
内服剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。
特に、公知の薬理活性成分や生理活性成分として、その他にも、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。
【００８２】
内服剤中のＧＧＡの含有量は、固形製剤の場合、組成物の全体量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。
内服剤中のＧＧＡの含有量としては、固形製剤の場合、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％が挙げられる。
【００８３】
また、液体製剤の場合、組成物の全体量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。
内服剤中のＧＧＡの含有量としては、液体製剤の場合、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％が挙げられる。
上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
【００８４】
内服剤において、担体、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００８５】
(3)注射剤
注射剤は、ＧＧＡを、注射用蒸留水または生理用食塩水などに溶解又は分散させ、例えば日本薬局方記載の公知の方法で調製できる。また、注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などの薬学的に許容される担体、又はさらに薬学的に許容される注射剤用の添加剤が含まれていてもよい。
【００８６】
注射剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、注射剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール、ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）、ＧＧＡとα２遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリンのようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）が好ましい。
【００８７】
注射剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。
【００８８】
注射剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
注射剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％が挙げられる。
【００８９】
注射剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００９０】
(4)経皮吸収剤
経皮吸収剤としては、ＧＧＡを医薬外用剤に通常使用される基剤（薬学的に許容される基剤）、及びＧＧＡ以外の成分と混合した塗布剤が挙げられる。
基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、マンナン、アガロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等のポリマー類；白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、セレシンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ゲル化炭化水素（例えば、商品名プラスチベース、ブリストルマイヤーズスクイブ社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セタノール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール4000等）；プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、濃グリセリン等の多価アルコール；モノオレイン酸エステル、ステアリン酸グリセリド等の脂肪酸エステル類などが挙げられる。さらに、溶解補助剤、無機充填剤、保湿剤、防腐剤、粘稠剤、酸化防止剤、及び清涼化剤のような薬学的に許容される経皮吸収剤用の添加剤が添加されていてもよい。
【００９１】
また、経皮吸収剤は、ＧＧＡを含む塗布剤層と、これを支持する支持体とが一体化された貼付剤（パッチ剤）であってもよい。パッチ剤の調製方法は良く知られており、例えば、日本薬局方に記載の公知の方法で調製できる。
パッチ剤において、塗布剤層を、ＧＧＡ濃度を順次大にした多層ラミネートとすることによりＧＧＡの徐放性を確保したものも挙げられる。
【００９２】
また、経皮吸収剤としては、ＧＧＡを内包した乳化粒子を含む塗布剤も挙げられる。これは、ＧＧＡを、界面活性剤（リン脂質、非イオン性界面活性剤など）、水、及び油性基剤と共に撹拌混合することにより得ることができる。油性基剤としては、上記例示した炭化水素類、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコール、及び脂肪酸エステル類などが挙げられる。
【００９３】
また、経皮吸収剤としては、ＧＧＡ懸濁液を微小粒子の形で疎水性ポリマー中に分散させたものも挙げられる。疎水性ポリマーとしては、それには限定されないが、例えば、ポリ乳酸が挙げられる。
【００９４】
経皮吸収剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、経皮吸収剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール、ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）、ＧＧＡとα２遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリンのようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）が好ましい。
【００９５】
経皮吸収剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。
【００９６】
経皮吸収剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
経皮吸収剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％が挙げられる。
【００９７】
経皮吸収剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００９８】
(5)坐剤
坐剤は、ＧＧＡを、カルボポール及びポリカルボフィルのようなアクリル性高分子；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース性高分子；アルギン酸ナトリウム及びキトサンのような天然高分子；及び脂肪酸ワックスなどの薬学的に許容される基剤に配合することにより、例えば日本薬局方記載の方法の公知の方法で調製できる。
坐剤には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、及びパラベンのような防腐剤；塩酸、クエン酸、及び水酸化ナトリウムのようなpH調節剤；メチオニンのような安定化剤などの薬学的に許容される坐剤用の添加剤を配合してもよい。
【００９９】
坐剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、坐剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール、ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）、ＧＧＡとα２遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリンのようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）が好ましい。
【０１００】
坐剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。
【０１０１】
坐剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
坐剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％が挙げられる。
【０１０２】
坐剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１０３】
(6)吸入剤
吸入剤としては、粉末状吸入剤、液状吸入剤、及びエアゾール剤などが挙げられる。これらの調製方法は良く知られている。
粉末状吸入剤は、例えば、ＧＧＡを常法により微粉砕し、必要に応じて乳糖などの賦形剤を混合することにより調製できる。粉末状吸入剤はスピンヘラー（登録商標名）などの吸入用器具を用いて投与できる。
液状吸入剤は、例えば、精製水、又は注射用蒸留水などの薬学的に許容される担体にＧＧＡ、及び必要に応じて薬学的に許容される液体吸入剤用の添加剤を加え、撹拌し溶解することにより調製できる。薬学的に許容される液体吸入剤用の添加剤としては、塩化ナトリウムのような等張化剤、ホウ酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウムのような保存剤、カルボキシビニルポリマーのような増粘剤などが挙げられる。液状吸入剤はネブライザー（登録商標名）などの吸入器具を用いて投与される。
エアゾール剤は、例えば、ＧＧＡを常法により微粉砕し、必要に応じて分散剤を加えて、冷却下噴射剤と共に噴霧容器中に充填することにより調製できる。噴射剤としては、例えば、液化ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン；ＣＨ2ＦＣＦ3）、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン：ＣＦ3−ＣＨＦ−ＣＦ3）など）などが挙げられる。分散剤としては、例えば、ミグリオール８１２（商標：ダイナマイトノーベル社製）のような中鎖脂肪酸トリグリセライド、及び大豆レシチンなどが挙げられる。
【０１０４】
吸入剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、吸入剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール、ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）、ＧＧＡとα２遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリンのようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）が好ましい。
【０１０５】
吸入剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。
【０１０６】
吸入剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
吸入剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％が挙げられる。
【０１０７】
吸入剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１０８】
キット
本発明の剤は、全成分を含む1剤型の組成物からなるものであってもよく、ＧＧＡを含む組成物と、ＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含む組成物とを別々に備えるキットであってもよい。また、特定の添加剤を含む組成物を、ＧＧＡを含む組成物とは別に備えるキットであってもよい。キットである場合、各組成物は別容器に充填されていてもよく、又は用時混合できる容器に充填されている用時調製型組成物であってもよい。キットの場合、２剤型、又は３剤型など任意のタイプを採用できる。
【０１０９】
本発明の剤がＧＧＡを含む組成物とその他の成分を含む組成物とのキットであるときは、各組成物が別容器に充填されたキットの場合も、用時調製型のキットの場合も、上記説明した各製剤のＧＧＡ含有量は、各組成物を混合した後の全体量に対する比率である。
【０１１０】
対象疾患
本発明が対象とする網膜疾患は、網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死が生じる疾患、又は網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死に起因する疾患であればよく、例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞（網膜動脈閉塞；網膜中心静脈閉塞、網膜中心静脈分枝閉塞のような網膜静脈閉塞等）、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、角膜ジストロフィー、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症（中心性網膜症）、脊髄小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、家族性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、虚血性網膜症、炎症誘導性レチナール変性疾患などが挙げられる。
中でも、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症が好適な対象疾患であり、緑内障がより好適な対象疾患である。
【０１１１】
また、本発明は、網膜を構成する何れの細胞が障害を受けている疾患、又は網膜を構成する何れの細胞の障害が原因となる疾患でも対象となる。網膜構成細胞としては、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞（錐体、桿体）、及び網膜色素上皮細胞などが挙げられる。特に網膜神経節細胞、若しくは網膜色素上皮細胞の障害が認められる、又はこれらの細胞の障害に起因する疾患が好適である。
また、本発明は、網膜を構成する層、即ち、内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状膜、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、及び網膜色素上皮層の何れが障害を受けている疾患、又はこれらの何れの層の障害が原因となる疾患でも対象となる。特に、神経節細胞層、内顆粒層、又は外顆粒層の障害疾患が好適な対象となる。
本発明の対象となる好適な患者は、上記網膜疾患の患者である。
【０１１２】
前述した通り、本発明の剤は、ＧＧＡが網膜細胞を保護する、即ち、網膜細胞の生存を促進し、又は網膜細胞の変性、障害、又は死滅を抑制することにより、網膜疾患を予防、改善、又は治療する。
従って、本発明は、
(a)  オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物であって、この混合物がオールトランス体を８０重量％以上含むか、
(b)  オールトランス体のみからなるか、
(c)  5Zモノシス体のみからなるか、又は
(d)  オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物であって、この混合物がモノシス体の比率が非常に高いものである
ＧＧＡを有効成分として含む網膜細胞保護剤、網膜細胞生存促進剤、又は網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤を包含する。
これらの剤において、好適な網膜細胞の種類は前述した通りである。また、製剤中の成分、その使用量、製剤の性状、剤型などは、本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤について説明した通りである。
【０１１３】
本発明において、「予防」は、発症の回避、遅延、又は発症率の低下を包含し、「改善」及び「治療」は、症状の軽快、症状の進行抑制、及び治癒ないしは完快を包含する。
【０１１４】
使用方法
＜眼科用製剤＞
本発明の剤が点眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む点眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜２滴、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回点眼すればよい。
また、本発明の剤が洗眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む洗眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜２０ｍＬ用いて、１日約１〜１０回、好ましくは約１〜５回洗眼すればよい。
また、本発明の剤が眼軟膏である場合、上記濃度でＧＧＡを含む眼軟膏を、例えば、１回当たり、約０．００１〜５ｇ、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回眼に塗布すればよい。
また、本発明の剤が眼内注射剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む注射剤を、１回当たり、約０．００５〜１ｍＬ、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回注入すればよい。
また、本発明の剤が、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、又は手術時潅流液である場合、上記濃度でＧＧＡを含む組成物を、これらの製剤の通常の用法用量で使用すればよい。
また、本発明の剤が徐放性コンタクトレンズ製剤である場合、上記量のＧＧＡを含むコンタクトレンズを、例えば、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回新たなものに交換すればよい。
また、本発明の剤が徐放性眼内埋植剤である場合、上記量のＧＧＡを含む埋植剤を埋植してから、約１〜１４日後に、必要であれば、新たな埋植剤を埋植すればよい。
本発明の剤が眼科用組成物である場合、ＧＧＡの１日投与量は、５０ｎｇ以上が好ましく、５００ｎｇ以上がより好ましく、５μｇ以上がさらにより好ましい。また、ＧＧＡの１日投与量は、５０ｍｇ以下が好ましく、２０ｍｇ以下がより好ましく、１０ｍｇ以下がさらにより好ましい。
本発明の剤が眼科用組成物である場合のＧＧＡの１日投与量としては、約５０ｎｇ〜５０ｍｇ、約５０ｎｇ〜２０ｍｇ、約５０ｎｇ〜１０ｍｇ、約５００ｎｇ〜５０ｍｇ、約５００ｎｇ〜２０ｍｇ、約５００ｎｇ〜１０ｍｇ、約５μｇ〜５０ｍｇ、約５μｇ〜２０ｍｇ、約５μｇ〜１０ｍｇが挙げられる。
【０１１５】
＜その他の製剤＞
本発明の剤が眼科用製剤以外の剤型である場合のＧＧＡの１日投与量は、約０．１ｍｇ以上が好ましく、約１ｍｇ以上がより好ましく、約５ｍｇ以上がさらにより好ましい。また、約５０００ｍｇ以下が好ましく、約１０００ｍｇ以下がより好ましく、約５００ｍｇ以下がさらにより好ましい。
本発明の剤が眼科用製剤以外の剤型である場合のＧＧＡの１日投与量としては、好ましくは約０．１〜５０００ｍｇ、より好ましくは約１〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは約５〜５００ｍｇが挙げられる。上記１日投与量を、例えば、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回に分けて投与すればよい。
【０１１６】
投与期間は、疾患の種類やステージ、年齢、体重、性別、投与経路などによって異なるが、例えば、約１日〜３０年の範囲で適宜選択できる。例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症などの網膜疾患であるとき、約１〜２０年、特に約１〜１０年という短い投与期間で、網膜疾患を予防、改善、又は治療できる場合がある。本発明の眼科用組成物が、網膜保護作用により網膜疾患の進行を抑制するときは、投与し続ける場合もある。
【０１１７】
本発明は、
(i)下記(a)、(b)、(c)、又は(d)のＧＧＡの有効量を、網膜疾患患者に投与することにより、網膜疾患を予防、改善、又は治療する工程を含む、網膜疾患の予防、改善、又は治療方法、
(ii)下記(a)、(b)、(c)、又は(d)のＧＧＡの有効量を、網膜疾患患者に投与することにより、網膜細胞の変性、障害、又は死滅を抑制する工程を含む、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制方法、及び
(iii)下記(a)、(b)、(c)、又は(d)のＧＧＡの有効量を、網膜疾患患者に投与することにより、網膜細胞を保護する工程を含む、網膜細胞の保護方法
を包含する。
(a)  オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物であって、この混合物がオールトランス体を８０重量％以上含むＧＧＡ
(b)  オールトランス体のみからなるＧＧＡ
(c)  5Zモノシス体のみからなるＧＧＡ
(d)  オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物であって、この混合物がモノシス体の比率が非常に高いＧＧＡ
【０１１８】
ＧＧＡは、前記説明した本発明の各製剤の形態で投与すればよい。投与方法は、剤型により異なり、点眼、洗眼、眼への塗布、眼への噴霧、眼への埋植、コンタクトレンズの装着、注射（硝子体内等の眼内への注射、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射）、内服、経皮、直腸への挿入、吸入などが挙げられる。眼科用剤の場合は、眼への投与とすればよい。
対象疾患、対象患者、網膜細胞の種類、は、本発明の剤を説明する項目で、述べた通りである。
【実施例】
【０１１９】
以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）ゲラニルゲラニルアセトンの調製
市販のテプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）（和光純薬社）を入手して、シリカゲルクロマトグラフィーによりオールトランス体を精製した。
具体的な条件としては、シリカゲル（ＰＳＱ６０Ｂ  富士シリシア化学製）をガラス製管に充てんして、移動相（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により分取精製を行った。分取後、各フラクションを濃縮及び減圧乾燥して、さらにオールトランス体の精製度及び構造をそれぞれＧＣ及び１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、内部標準：テトラメチルシラン）で確認した（収率約２０％）。【０１２０】
＜ＧＣ測定条件＞
カラム：ＤＢ−１（Ｊ＆Ｗｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．５μｍ）
カラム温度：２００℃→５℃／ｍｉｎ→３００℃（１０分間）
気化室温度：２８０℃
検出器温度：２８０℃
キャリアーガス：ヘリウム
水素圧：６０ｋＰａ
Ａｉｒ圧：５０ｋＰａ
メイクアップガス圧：７５ｋＰａ（窒素ガス）
全流量：４１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム流量：６．５２ｍＬ／ｍｉｎ
線速度：５８．３ｃｍ／ｓｅｃ
スプリット比：５：１
注入量：０．１ｇ／１００ｍＬ（エタノール溶液）の試料を１μＬ注入【０１２１】
市販のテプレノンと、上記のようにして精製したオールトランス体とを任意の比率で混和することで、各重量比（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比７：３、８：２、９：１など）のＧＧＡを調製した。混和による安定性を確認できていないため、用時調製とした。【０１２２】
（２）低酸素・低グルコース誘導性の虚血様細胞死からの網膜神経細胞保護効果の評価 
緑内障における視野障害の進行は、視神経近傍の血流不全による視神経節細胞（RGC)死が関与している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）128，255〜258（2006））。ラット副腎髄質クロム親和性細胞腫から樹立された、代表的な神経細胞株でありRGCの機能評価のモデル細胞としても使われる（J Neurosci Res. 2000 May 15;60(4):495-503.）PC１２を用いて、低酸素、低グルコース誘導性の虚血様細胞死からのGGAの細胞保護効果を試験した。【０１２３】
（評価方法）
被験物質を以下のようにして調製した。即ち、被験物質は、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０、８：２、６：４および０：１０で含む４種類のGGAとした。それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した１０：０、８：２および６：４のGGAは、１０％（ｖ／ｖ）ウマ血清（DSファーマバイオメディカル）、５％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清（第一化学薬品）を添加した高グルコース濃度（４．５ｇ／L)のダルベッコ改変イーグル基礎培地（DMEM )にオールトランス体が実質的に３０μM含まれるように補正した濃度で希釈し、５Zモノシス体のみを含有する０：１０のGGAは、３０μMになるように希釈した。基剤は、オールトランス体と５Zモノシス体との重量比６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。【０１２４】
PC１２（DSファーマバイオメディカルより入手）をコラーゲンIVコート９６穴マイクロプレート（IWAKI)に、１ウェルあたり２.０×１０４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、上記DMEMにて３７℃、５％CO２の条件で４８時間培養した。【０１２５】
培養４８時間後に、細胞培養上清除去し、先に調製したGGAを含むDMEMに交換し、３７℃、５％CO２の条件で２時間培養した。培養２時間後に、２％ウマ血清、１％牛胎仔血清を添加した低グルコース濃度（１．０ｇ／L)のDMEMに交換し、３７℃、５％CO2、低酸素条件としてアネロパック５％（三菱ガス化学）を使用して０％O2に変更し、８時間培養した。２％（ｖ／ｖ）ウマ血清、１％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清を添加した高グルコース濃度（４．５ｇ／L)のDMEMにて、３７℃、５％CO2、通常の酸素濃度下で８時間培養したものを未処理群とした。【０１２６】
（試験結果）
培養８時間後に、生細胞検出試薬Cell Titer-Glo（Promega）とPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーター(GloMax；Promega製)にて測定した。過酸化水素による酸化ストレスからのGGAによる細胞保護効果は、実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算し評価した。
細胞生存率（％）＝１００×〔（基剤もしくはGGA処理群の発光量）／（未処理群の発光量）〕
【０１２７】
結果を図１に示す。図１から明らかなように、GGA処理群はいずれの重量比においても、基剤処理群よりも顕著に高い細胞生存率を示した。さらに、オールトランス体と５Zモノシス体との重量比１０：０、８：２および０：１０のGGAはいずれも、６：４のGGAよりも有意に高い細胞保護効果を有した（n=１０、＊P＜０．０５、＊＊P＜０．０１、Tukey-kramer検定による。なお、８：２、１０：０および０：１０の間には有意差は認められない。）。【０１２８】
（３）ラット由来網膜神経節細胞（RGC)の培養系を用いた神経突起伸長誘導効果の評価
緑内障における視野障害の進行は、視神経近傍の血流不全による視神経節細胞（RGC)死が関与している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）128，255〜258（2006））。そこで、緑内障等の視神経疾患を研究するツールの１つとして汎用される、ラット由来網膜神経培養系（Current protocols in Neuroscience 3.22. 1-3.22.10, October 2010）を用いて、GGAの神経突起伸長誘導効果を試験した。【０１２９】
（評価方法）
４日齢Wistarラット（日本エスエルシー株式会社）を頚椎脱臼にて安楽死させ眼球を摘出した。摘出した眼球を７０％エタノールに１０秒浸漬した後、１００U／ｍLのペニシリンと１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン含有ハンクス平衡塩溶液に移し、実体顕微鏡下で手術用剪刀および鑷子を用いて、角膜、虹彩、水晶体および硝子体を除去し網膜組織を摘出した。摘出した網膜組織を、１００U／ｍLのペニシリン、１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン、神経細胞培養用添加物（B２７TM−Supplement、Invitrogen製）、１μM  L−システイン（協和発酵バイオ）および１５U／ｍLのパパイン（シグマアルドリッチ）含有神経細胞培養用基礎培地（Neurobasal、Invitrogen製）が５ｍL入った遠沈管に移し、３７℃にて３０分間インキュベートした。３０分後に、上清を除去し、１００U／ｍLのペニシリン、１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン、B２７TM−Supplement含有Neurobasalで２回洗浄した。洗浄後、２ｍLのNeurobasalを加えて、乾熱滅菌済みパスツールピペット（ヒルゲンベルグ）でピペッティングを行うことで組織を小細胞塊にし、予め用意した５０ｍLのNeurobasalに移した。９００×ｇ、５分間遠心し上清を除去した後、６ｍLのNeurobasalで再度懸濁し、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を４０μｍナイロンメッシュのセルストレイナー（日本BD）に通して、凝集した細胞塊を除去した後、ポリ-D-リシン／ラミニンコーティング６ウェルプレート（日本BD）に細胞を播種し、３７℃、５％CO2の条件で培養した。【０１３０】
被験物質は、オールトランス体、及びオールトランス体と５Zモノシス体を重量比６：４で含む２種類のGGAとした。それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した１０：０および６：４のGGAは、オールトランス体が実質的に３μM含まれるように補正した濃度で、基剤は６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率になるように、細胞播種から２時間後に細胞培養上清中に添加し３７℃、５％CO2の条件で４８時間培養した。【０１３１】
（結果）
培養４８時間後に細胞培養上清を除去し、４％パラホルムアルデヒド・りん酸緩衝液（和光純薬工業）および１００％メタノール（和光純薬工業）を用いて、細胞を室温で３０分間固定した。りん酸緩衝液（PBS、コージンバイオ製）で細胞を洗浄した後、２％（ｗ／ｖ）牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ）、０．０５％（ｖ／ｖ）Tween２０（シグマアルドリッチ）含有PBSにて、室温で３０分間ブロッキングした。３０分後に、βIII tubulin抗体（Promega)の１０００倍希釈液をPBSにて調製し、それぞれのウェルに１ｍLずつ添加後、室温で２時間インキュベートした。２時間後に抗体希釈液を除去し、PBSで３回洗浄した後、Alexa Fluor 488 Goat Anti-mouse抗体（Invitrogen)の１０００倍希釈をPBSにて調製し、それぞれのウェルに１ｍLずつ添加後、室温で１時間インキュベートした。１時間後に抗体希釈液を除去し、PBSで３回洗浄した後、それぞれのウェルに３ｍLずつPBSを添加し、イメージングサイトメーター(In Cell Analyzer 1000、GEヘルスケアバイオサイエンス製）にて、それぞれのウェルの任意の4点を観察（励起波長475nm、蛍光波長535nm）し、蛍光染色されたRGCの神経突起の長さ（μｍ）の平均値を算出した。【０１３２】
結果を図２に示す。図２から明らかなように、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比が１０：０のGGA処理群は、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGA処理群、および基剤処理群よりも有意な神経突起誘導効果を示した（n=４、＊P＜０．０５、＊＊P＜０．０１、Tukey-kramer検定による）。
また、図３には、蛍光染色されたラットRGCの代表的な観察画像を示す。１０：０のGGA処理群は、６：４のGGAの処理群と比べて顕著な神経突起誘導効果を有することがわかる。【０１３３】
（４）過酸化水素による酸化ストレスからの網膜色素上皮細胞の保護効果の評価
酸化ストレスと眼科疾患との関わりは広く報告されており、緑内障、白内障の他、網膜においては、糖尿病、高血圧、高脂血症などによる網膜疾患、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、網膜血管閉塞症、網膜光障害などとの関係が指摘されている（日眼会誌  112，22-29（2008））。網膜の中でも、網膜色素上皮は活性酸素の発生しやすい環境にある（Invest Opthalmol Vis Sci. 2006 July 47(7):3164-3177.）。ヒト由来網膜色素上皮細胞株ARPE−１９を用いて、過酸化水素による酸化ストレスからのGGAの細胞保護効果を試験した。【０１３４】
（評価方法）
以下のようにして、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０、８：２および６：４で含む３種類のGGAを被験物質として調製した。即ち、それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノールに溶解した１０：０、８：２および６：４のGGAは、１０％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清（第一化学薬品）を添加したダルベッコ改変イーグル基礎培地／ハムF１２等比混合液体培地（DMEM／F−１２、Invitrogen製）にオールトランス体が実質的に２８０μM含まれるように補正した濃度で希釈した。基剤は、６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。以上の希釈液を被験液とした。【０１３５】
ARPE−１９（ATCCより入手）は、９６穴マイクロプレート（CORNING）に、１ウェルあたり１．５×１０４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、上記DMEM／F−１２にて３７℃、５％CO２の条件で４８時間培養した。
培養４８時間後に細胞培養上清を除去し、先に調製した被験液に交換し、３７℃、５％CO２の条件で１４時間培養した。培養終了直前に、精密分析用過酸化水素（和光純薬工業）をDMEM／F−１２に添加して、７５０μM過酸化水素添加DMEM／F−１２を調製した。培養１４時間後に細胞培養上清を除去し、りん酸緩衝液（PBS、コージンバイオ製）を２００μLずつ添加した。直ちにPBSを除去し、先に調製した過酸化水素添加DMEM／F−１２に交換し、３７℃、５％CO２の条件で２時間培養した。過酸化水素を含まないDMEM／F−１２に交換したものを未処理群とした。【０１３６】
（結果）
培養２時間後に細胞培養上清を除去し、PBSを２００μLずつ添加し、直ちにPBSを除去した。生細胞検出試薬Cell Titer-Glo（Promega）とPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーター(GloMax；Promega製)にて測定した。過酸化水素による酸化ストレスからのGGAによる細胞保護効果は、実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算し評価した。
細胞生存率（％）＝１００×〔（基剤又はGGA処理群の発光量）／（未処理群の発光量）〕【０１３７】
結果を図４に示す。図４から明らかなように、GGA処理群はいずれの重量比においても、基剤処理群よりも高い細胞生存率を示した。さらに、１０：０および８：２のGGAはいずれも、基剤処理群よりも有意に高い細胞生存率であった（ｎ＝３、＊P＜０．０５、＊＊＊P＜０．００１、Tukey-kramer検定による）。【０１３８】
（５）網膜色素上皮細胞からのIL-８産生抑制効果の評価
加齢黄斑変性においては網膜色素上皮下にドルーゼンが蓄積することが知られており、ドルーゼンはマクロファージを引き寄せる。マクロファージはTNF−αを分泌し、TNF−αが網膜色素上皮や周辺組織に作用すると、細胞がさらに種々のサイトカインを産生して炎症を起こす（Mol Vis. 2008 14:2292-303.）。インターロイキン−８（IL-８）は好中球の遊走に関わり、炎症を拡大させる代表的なサイトカインである。ヒト由来網膜色素上皮細胞株ARPE−１９を用いて、TNF−αによるIL-８産生におけるGGAの抑制効果を試験した。【０１３９】
（評価方法）
以下のようにして、オールトランス体、及びオールトランス体と５Zモノシス体を重量比６：４で含む２種類のGGAを被験物質として調製した。即ち、それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロールを０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解したオールトランス体およびオールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGAは、DMEM／F−１２にオールトランス体が実質的に５０μM含まれるように補正した濃度で希釈した。基剤は、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。以上の希釈液を被験液とした。【０１４０】
ARPE−１９は、９６穴マイクロプレート（CORNING）に、１ウェルあたり２．５×１０４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、１０％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清を添加したDMEM／F−１２にて３７℃、５％CO２の条件で２４時間培養した。
培養２４時間後に細胞培養上清を除去し、先に調製した被験液を各ウェルに２００μLずつ添加し、３７℃、５％CO２の条件で１６時間培養した。未処理群はDMEM／F−１２を同様に添加し、培養した。培養終了直前に、Recombinant Human TNF−α（R&D Systems）を１０ｎｇ／ｍｌになるようにDMEM／F−１２にて調製した。培養１６時間後に、先に調製したTNF−αを含むDMEM／F−１２を２μLずつ、各ウェルの被験液に添加し、３７℃、５％CO２の条件で４時間培養した。未処理群はTNF−αを添加せず、同様に培養した。【０１４１】
（結果）
培養４時間後に細胞培養上清を１５０μLずつ回収し−８０℃で保存した。残りの細胞培養上清を除去し、PBSを２００μLずつ添加し、直ちにPBSを除去した。生細胞検出試薬Cell Titer-GloとPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーターにて測定した。実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算した。
細胞生存率（％）＝１００×〔（GGA処理群の発光量）／（基剤処理群の発光量）〕
【０１４２】
細胞培養上清を室温に戻し、Human CXCL8/IL-8 Quantikine ELISA Kit（R&D Systems）を用いて、IL−８濃度を定量した。操作は、キットに付属の説明書に従って行い、測定された吸光値は細胞生存率で除して補正した。吸光度の測定には、測定波長を４５０ｎｍ、補正波長を５４０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製ＶｅｒｓａＭａｘ）を用いた（装置内温度２０〜２５℃）。補正された測定値に対応したIL−８濃度を計算し、未処理群のIL−８濃度をバックグラウンドとして引いた値を、各処理群のIL−８濃度とした。【０１４３】
結果を図５に示す。図５から明らかなように、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比１０：０のGGA（オールトランス体）処理群は、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGA処理群と比較して有意なIL-８の産生抑制効果を示した（ｎ＝３、＊P＜０．０５、Tukey-kramer検定による）。【０１４４】
（６）ＮＭＤＡによる神経障害誘発作用からの網膜神経節細胞の保護効果の評価
近年、グルタミン酸の類似物質であるＮＭＤＡ（N−メチル−D−アスパラギン酸）がアルツハイマー病を始めとする神経変性疾患の原因物質の一つであるという報告が多くされている。眼科領域では、ＮＭＤＡは緑内障で認められる視神経障害に関与していると考えられている（Brain Research Bulletin, 81 (2010) 349?358）。そこで今回、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットを用いて、ＧＧＡの神経保護効果を評価した。
試験方法
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに対し、経口投与（試験例１）、硝子体内投与（試験例２）、点眼投与（試験例３）により、オールトランス体、5Zモノシス体、又はテプレノンを前投与した後、ＮＭＤＡを硝子体内に5μL投与することで、神経障害を誘発させた。また、試験例２では、ポジティブコントロールとして、市販の緑内障治療用点眼剤であるアイファガン（商品名）を１日１回、５日間、硝子体内投与した。また、各試験例で、ＧＧＡ又はアイファガンを含まない基剤を、コントロールとして、同様にして投与した。【０１４５】
試験例１〜３の用法及び用量を表１に示し、各試験で使用した基剤の組成を表２に記す。
【表１】
2013129315.tif 000006
【０１４６】
【表２】
2013129315.tif 000007
【０１４７】
ＮＭＤＡの投与３日後に眼球を摘出し、Ｈａｌｆ  Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ固定液にて２４時間固定後、パラフィン包埋、薄切し、ヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）で染色した病理組織切片を作製した。組織切片を光学顕微鏡で観察して網膜の内網状層（ＩＰＬ）の厚み(μｍ)を測定し、被験製剤による神経保護効果を、網膜の内網状層（ＩＰＬ）の厚みを指標に評価した。
結果【０１４８】
試験例１の結果を図６に示す。図６から明らかなように、経口投与した場合、オールトランス体、及び5Zモノシス体は、ＮＭＤＡによる神経障害に対し、基剤と比較してそれぞれ有意な神経保護効果（*p<0.05、**<0.01、dunnett多重比較検定による）を示した。一方、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体の重量比が６：４）は、有意な神経保護効果を示さなかった。【０１４９】
試験例２の結果を図７に示す。図７から明らかなように、硝子体内投与した場合、オールトランス体、及び5Zモノシス体は、ＮＭＤＡによる神経障害に対し、基剤と比較して有意な神経保護効果（***p<0.001、Tukey-kramer多重比較検定による）を示した。また、オールトランス体は、神経保護効果を有すると言われるアイファガン（商品名）点眼液0.1%（千寿製薬）と比較しても、有意に優れた神経保護効果（*p<0.05、Tukey-kramer多重比較検定による）を示した。
また、試験例２の組織切片の顕微鏡写真を図８に示す。【０１５０】
試験例３の結果を図９に示す。図９から明らかなように、点眼投与した場合、オールトランス体は、ＮＭＤＡによる神経障害に対し、基剤と比較して有意な神経保護効果（*p<0.05 、t検定による）を示した。【０１５１】
（７）低温保存時の白濁の抑制試験
点眼液の調製
市販のテプレノン、各重量比（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比７：３、８：２、９：１など）のＧＧＡ、及び上記方法により精製したオールトランス体を、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。
具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０）に、ＧＧＡ、又はオールトランス体を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。
各点眼剤の組成を後掲の表３〜表８に示す。
なお、各操作において、ＧＧＡが器具などに吸着して含量低下しないことを、後述するＨＰＬＣにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。【０１５２】
ＧＧＡ濃度の確認方法
日本薬局方「テプレノン標準品（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比約６：４、一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）」、又はテプレノン（和光純薬社）を標準品として、薬食審査発第０４１２００７号「テプレノン１００ｍｇ／ｇ細粒」に記載された溶出試験の測定条件に準じて、以下のＨＰＬＣ測定条件にて、5Zモノシス体の面積値（Ａｃ）、及びオールトランス体の面積値（Ａｔ）から、各点眼剤に含まれるＧＧＡの濃度を測定した。なお、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）についてはオールトランス体及び5Zモノシス体の総量をＧＧＡ含量として計算した。【０１５３】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ-Ａ（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、粒径３μｍ）
カラム温度：３０℃
移動相：９０％アセトニトリル溶液
流量：１．２〜１．３ｍＬ／ｍｉｎ（5Zモノシス体、オールトランス体の順に溶出される）
注入量：０．０５ｇ／１００ｍＬの試料を５μＬ注入【０１５４】
低温下での保存
調製した点眼剤を、１０ｍＬ容量透明ガラス製容器（日電理化硝子製）に満量（空隙が無いように）充填して、密栓した後に４℃で保存した。調製直後、及び４℃３日間保存品について、９６ｗｅｌｌプレート（平底、ポリスチレン製）に０．２ｍＬずつガラス製メスピペットで分注して、マイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製ＶｅｒｓａＭａｘ）にて、６６０ｎｍ（装置内温度２０〜２５℃）の吸光度を測定した。ＪＩＳ  Ｋ０１０１（工業用水試験方法  透過光濁度測定）を参考にして、各試料の６６０ｎｍにおける吸光度を白濁の指標（濁度）とした。
なお、試験操作は速やかに行い、４℃保管中及び吸光度測定中にＧＧＡの含量低下がないことを予め確認した後に試験を実施した。【０１５５】
濁度を、下記表３〜表６に併せて示す。
【表３】
2013129315.tif 000008
【０１５６】
【表４】
2013129315.tif 000009
【０１５７】
【表５】
2013129315.tif 000010
【０１５８】
【表６】
2013129315.tif 000011
表３〜表６から、オールトランス体の比率が８０重量％以上であることにより、４℃保存した場合の白濁が顕著に抑制されたことが分かる。【０１５９】
また、調製した点眼剤を１０ｍＬ容量透明ガラス製容器（日電理化ガラス製）に満量（空隙が無いように）充てんして、密栓した後に４℃で保存した。４℃６日間又は14日間保存品について、上記の方法で６６０ｎｍの吸光度を測定して、濁度とした。各試料につきｎ＝4又はｎ＝5で測定を行い、Ｄｕｎｎｅｔｔ法によりコントロール（水）との比較を行った。
濁度及び検定の結果を以下の表７に併せて示す。また、４℃１４日間保管品の写真を図１０に示す（左：比較例１０、右：実施例１３）。【０１６０】
【表７】
2013129315.tif 000012
表７から、オールトランス体の比率が８０重量％以上であることにより、４℃保存した場合の白濁が有意に抑制されたことが分かる。【０１６１】
表５及び表６から実施例７〜１２の結果を抜粋して、表８に示す。
【表８】
2013129315.tif 000013
リン酸緩衝剤を含む方が、ホウ酸緩衝剤を含むより、明らかに低温保存時の白濁が抑制された。【０１６２】
（８）常温保存時の白濁抑制試験
点眼液の調製、及びＧＧＡ濃度の確認は、「（７）低温保存時の白濁抑制試験」と同様にして行った。但し、ＧＧＡ濃度が高いため、点眼液の調製時に、ろ過は行わなかった。点眼剤の組成を表９に示す。
調製した点眼剤を、１０ｍＬ容量透明ガラス製容器（日電理化硝子製）に満量（空隙が無いように）充填して、密栓した後に室温（約２５℃）で保存した。３日間保存品について、９６ｗｅｌｌプレート（平底、ポリスチレン製）に０．２ｍＬずつガラス製メスピペットで分注して、マイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製ＶｅｒｓａＭａｘ）にて、６６０ｎｍ（装置内温度２０〜２５℃）の吸光度を測定した。ＪＩＳ Ｋ０１０１（工業用水試験方法 透過光濁度測定）を参考にして、各試料の６６０ｎｍにおける吸光度を白濁の指標（濁度）とした。
各試料につきｎ＝４で測定を行い、t-検定法により比較例１１と実施例１３との対比、比較例１２と実施例１４との対比を行った。結果を表９に示す。【０１６３】
【表９】
2013129315.tif 000014
【０１６４】
表９から明らかなように、オールトランス体は、比較的高濃度の場合に、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体の重量比が６：４）に比べて、有意に、白濁を抑制したことが分かる。【０１６５】
（９）官能試験
６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０、ＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン、又はオールトランス体を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。各点眼剤の組成を後掲の表１０に示す。これらの点眼剤を、ポリエチレンテレフタレート製容器（８ｍL）に無菌充てんした。
これらの点眼剤を、刺激感に敏感な健常ボランティア９名（年齢３３．８±６．６歳：男性8名、女性1名）に点眼剤を、コンタクレンズ非装用状態で約３０μＬ点眼して、点眼直後及び点眼３分後に感じた「しみ」の程度をＶＡＳ法（Visual Analogue Scale：視覚的評価スケール）にて評価した（二重盲検試験）。【０１６６】
結果を表１０に示す。
【表１０】
2013129315.tif 000015
表１０から、オールトランス体はテプレノンに比べて、点眼直後、及び点眼３分後の双方において、「しみ」が顕著に抑制されたことが分かる。【０１６７】
（１０）熱安定性試験
６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０、ＰＯＥヒマシ油）に、オールトランス体を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。各点眼剤の組成を後掲の表１１に示す。これらの点眼剤を、ポリエチレンテレフタレート製容器（ロート製薬、ロート ドライエイドＥＸ用容器）に満量の８ｍＬ無菌充てんした。
これらの点眼剤について、４０℃、５０℃又は６０℃で、１０日間又は２０日間正立静置することにより、安定性試験を実施した。日本薬局方「テプレノン標準品（オールトランス体：モノシス体＝重量比約６：４、一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）」を標準品として、各試料中のオールトランス体含量を定量し、残存率（％）を算出した。ただし、標準品中のオールトランス体及びモノシス体総量をＧＧＡとして計算した。
残存率（％）＝１００×〔所定期間静置後のオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）／製造直後のオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）〕
【０１６８】
結果を表１１に示す。
【表１１】
2013129315.tif 000016
リン酸緩衝剤を含む方が、ホウ酸緩衝剤を含むより、明らかに、オールトランス体の残存率が高く、熱安定性に優れていた。また、ｐＨ５．７〜７．５の範囲では、ｐＨが高い方が、オールトランス体の残存率が高く、熱安定性に優れていた。【０１６９】
（１１）光安定性試験
６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０、ＰＯＥヒマシ油）に、オールトランス体を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。各点眼剤の組成を後掲の表１２に示す。これらの点眼剤を、ポリエチレンテレフタレート製容器（ロート製薬、ロート ドライエイドＥＸ用容器）に満量の８ｍＬ無菌充てんした。【０１７０】
各点眼剤について以下の条件で光照射を行い、製造直後及び照射後の試料中のオールトランス体含量を定量して、残存率（％）を算出した。
照射装置：ＬＴＬ−２００Ａ−１５ＷＣＤ（ナガノサイエンス製）
光源：Ｄ−６５ランプ
総照射量及び温湿度：１３０万ｌｘ・ｈ（４０００ｌｘ×３２５時間）、２５℃６０％ＲＨ
光照射方向：容器を器内回転盤に正立させた状態で上方向から照射
残存率（％）＝１００×〔光照射後のオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）／製造直後のオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）〕【０１７１】
結果を表１２に示す。
【表１２】
2013129315.tif 000017
リン酸緩衝剤を含む方が、ホウ酸緩衝剤を含むより、明らかに、オールトランス体の残存率が高く、光安定性に優れていた。【０１７２】
（１２）コンタクトレンズへの吸着抑制試験
６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０）に、オールトランス体、又はオールトランス体と5Zモノシス体との混合物（重量比８：２）を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。各点眼剤の組成を後掲の表１３に示す。これらの点眼剤を、４ｍＬ容量透明ガラス製容器（日電理化硝子製）に４ｍＬ充てんした。
各点眼剤４ｍＬにつき１枚のソフトコンタクトレンズ（以下ＳＣＬ：アキュビュー オアシス（ジョンソン・エンド・ジョンソン製、承認番号２１８００ＢＺＹ１０２５２０００、ベースカーブ８．４ｍｍ、直径１４．０ｍｍ、パワー−３．００Ｄ））を浸漬し、２５℃で１４時間正立静置保存した（浸漬液）。なお、ＳＣＬはパッケージ液から取り出した後、ＳＣＬ１枚あたり生理食塩液（大塚生食注）１０ｍＬに一晩浸漬して初期化したものを使用した。
ＳＣＬを浸漬していない点眼剤（ブランク液）４ｍＬをＳＣＬを浸漬した点眼剤（浸漬液）と同様条件で操作を行った。ブランク液と浸漬液中のそれぞれのオールトランス体含量又はオールトランス体と5Zモノシス体との混合物をＨＰＬＣにて定量して、その含量の差からＳＣＬへの吸着量（μｇ／枚）を算出した（各ｎ＝２）。
吸着量（μｇ／枚）＝〔（ブランク液中のオールトランス体、又はオールトランス体と5Zモノシス体との混合物（重量比８：２）含量（ｇ／１００ｍＬ）−浸漬液中のオールトランス体、又はオールトランス体と5Zモノシス体との混合物（重量比８：２）含量（ｇ／１００ｍＬ））／１００〕×４×１０００×１０００【０１７３】
結果を表１３に示す。
【表１３】
2013129315.tif 000018
リン酸緩衝剤を含む方が、ホウ酸緩衝剤を含むより、明らかに、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制された。
【産業上の利用可能性】
【０１７４】
本発明の剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果に優れると共に、低温白濁が抑制される等、製剤としても優れたものである。
【図６】
2013129315.tif 000019
【図７】
2013129315.tif 000020
【図９】
2013129315.tif 000021
【図１】
2013129315.tif 000022
【図２】
2013129315.tif 000023
【図３】
2013129315.tif 000024
【図４】
2013129315.tif 000025
【図５】
2013129315.tif 000026
【図８】
2013129315.tif 000027
【図１０】
2013129315.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月18日(2013.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種のみからなるものである
剤。
【請求項２】
5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンである請求項１に記載の剤。
【請求項３】
眼科用製剤である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項３に記載の剤。
【請求項５】
内服剤である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項６】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項５に記載の剤。
【請求項７】
網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選ばれる疾患である請求項１〜６の何れかに記載の剤。
【請求項８】
ｐＨが６〜８である請求項１〜７の何れかに記載の剤。
【請求項９】
さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項１〜８の何れかに記載の剤。
【請求項１０】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞保護剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種のみからなるものである
剤。
【請求項１１】
5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンである請求項１０に記載の剤。
【請求項１２】
眼科用製剤である請求項１０又は１１に記載の剤。
【請求項１３】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項１２に記載の剤。
【請求項１４】
内服剤である請求項１０又は１１に記載の剤。
【請求項１５】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項１４に記載の剤。
【請求項１６】
網膜細胞が、網膜神経節細胞、又は網膜色素上皮細胞である請求項１０〜１５の何れかに記載の剤。
【請求項１７】
ｐＨが６〜８である請求項１０〜１６の何れかに記載の剤。
【請求項１８】
さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項１０〜１７の何れかに記載の剤。
【請求項１９】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種のみからなるものである
剤。
【請求項２０】
5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンである請求項１９に記載の剤。
【請求項２１】
眼科用製剤である請求項１９又は２０に記載の剤。
【請求項２２】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項２１に記載の剤。
【請求項２３】
内服剤である請求項１９又は２０に記載の剤。
【請求項２４】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項２３に記載の剤。
【請求項２５】
網膜細胞が、網膜神経節細胞、又は網膜色素上皮細胞である請求項１９〜２４の何れかに記載の剤。
【請求項２６】
ｐＨが６〜８である請求項１９〜２５の何れかに記載の剤。
【請求項２７】
さらに、リン酸緩衝剤を含む請求項１９〜２６の何れかに記載の剤。
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月12日(2013.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲラニルゲラニルアセトンを含む網膜疾患の予防、改善、又は治療剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項２】
(a)のゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物が、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物である請求項１に記載の剤。
【請求項３】
眼科用製剤である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項３に記載の剤。
【請求項５】
内服剤である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項６】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項５に記載の剤。
【請求項７】
注射剤、経皮吸収剤、坐剤、又は吸入剤である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項８】
網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症7型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、虚血性網膜症、及び炎症誘導性レチナール変性疾患からなる群より選ばれる疾患である請求項１〜７の何れかに記載の剤。
【請求項９】
さらに、薬学的に許容される基剤、薬学的に許容される担体、添加剤、ゲラニルゲラニルアセトン以外の生理活性成分、及びゲラニルゲラニルアセトン以外の薬理活性成分からなる群より選択される１種以上を含む請求項１〜８の何れかに記載の剤。
【請求項１０】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞保護剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項１１】
(a)のゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物が、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物である請求項１０に記載の剤。
【請求項１２】
眼科用製剤である請求項１０又は１１に記載の剤。
【請求項１３】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項１２に記載の剤。
【請求項１４】
内服剤である請求項１０又は１１に記載の剤。
【請求項１５】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項１４に記載の剤。
【請求項１６】
注射剤、経皮吸収剤、坐剤または吸入剤である請求項１０又は１１に記載の剤。
【請求項１７】
網膜細胞が、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞、又は網膜色素上皮細胞である請求項１０〜１６の何れかに記載の剤。
【請求項１８】
さらに、薬学的に許容される基剤、薬学的に許容される担体、添加剤、ゲラニルゲラニルアセトン以外の生理活性成分、及びゲラニルゲラニルアセトン以外の薬理活性成分からなる群より選択される１種以上を含む請求項１０〜１７の何れかに記載の剤。
【請求項１９】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項２０】
(a)のゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物が、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物である請求項１９に記載の剤。
【請求項２１】
眼科用製剤である請求項１９又は２０に記載の剤。
【請求項２２】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００００１〜１０重量％含む請求項２１に記載の剤。
【請求項２３】
内服剤である請求項１９又は２０に記載の剤。
【請求項２４】
ゲラニルゲラニルアセトンを、製剤の全量に対して、０．００１〜８０重量％含む請求項２３に記載の剤。
【請求項２５】
注射剤、経皮吸収剤、坐剤または吸入剤である請求項１９又は２０に記載の剤。
【請求項２６】
網膜細胞が、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞、又は網膜色素上皮細胞である請求項１９〜２５の何れかに記載の剤。
【請求項２７】
さらに、薬学的に許容される基剤、薬学的に許容される担体、添加剤、ゲラニルゲラニルアセトン以外の生理活性成分、及びゲラニルゲラニルアセトン以外の薬理活性成分からなる群より選択される１種以上を含む請求項１９〜２６の何れかに記載の剤。
【請求項２８】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜細胞生存促進剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項２９】
組成物に、ゲラニルゲラニルアセトンを含有させることにより、該組成物に網膜細胞生存促進作用を付与する方法において、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
方法。
【請求項３０】
(a)のゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物が、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む神経突起伸長誘導剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項３２】
組成物に、ゲラニルゲラニルアセトンを含有させることにより、該組成物に神経突起伸長作用を付与する方法において、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
方法。
【請求項３３】
(a)のゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物が、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含む網膜における炎症の抑制剤であり、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
剤。
【請求項３５】
組成物に、ゲラニルゲラニルアセトンを含有させることにより、該組成物に網膜における炎症の抑制作用を付与する方法において、このゲラニルゲラニルアセトンは、
(a)  ゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物であって、この混合物が5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含むか、
(b)  5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるか、又は
(c)  5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンのみからなるものである
方法。
【請求項３６】
(a)のゲラニルゲラニルアセトンの幾何異性体の混合物が、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、及び5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンからなる群より選ばれる少なくとも１種との混合物である請求項３５に記載の方法。
【国際調査報告】
2013129315.tif 000029
2013129315.tif 000030
2013129315.tif 000031
2013129315.tif 000032
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