(57)【要約】  ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽された経口剤、特に、固形製剤を提供する。ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤、ならびに甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤。
【請求項２】
甘味料が、アスパルテームである、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
２種の香料が、口腔内で第一印象を与える香料および後味を改善する香料である、請求項１に記載の剤。
【請求項４】
第一印象を与える香料が、シトラス系風味の香料またはフルーツ系風味の香料である、請求項３に記載の剤。
【請求項５】
後味を改善する香料が、バナナ風味の香料、グレープ風味の香料、アップル風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料または乳系風味の香料である、請求項３に記載の剤。
【請求項６】
２種の香料が、シトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、および、乳系風味の香料から選択される２種の香料である、請求項１に記載の剤。
【請求項７】
２種の香料が、バニラ風味の香料およびストロベリー風味の香料である、請求項１記載の剤。
【請求項８】
２種の香料が、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料である、請求項１記載の剤。
【請求項９】
錠剤である、請求項１記載の剤。
【請求項１０】
錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項９に記載の剤。
【請求項１１】
経口剤１００重量部に対して、約０．１ないし約５重量部の甘味料、および、計約０．０１ないし約１重量部の香料を含有する請求項１記載の剤。
【請求項１２】
甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法。
【請求項１３】
ピオグリタゾンまたはその塩と甘味料および少なくとも２種の香料とを混合する工程を含む、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制した経口剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料、少なくとも２種の香料を含有する、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味の抑制された経口剤に関する。【０００２】
（発明の背景）
ピオグリタゾンおよびその塩は、通常の味覚を有する者にとって不快な味を有する。
ピオグリタゾンおよびその塩などの不快な味、特に苦味を有する医薬成分の不快な味が隠蔽された製剤としては、下記の製剤が知られている。
１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤（特許文献１参照）。
賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーで被覆した粒を含有する固形製剤（特許文献２参照）。
ピオグリタゾンまたはその塩、および塩化アルカリ金属を含有する経口剤（特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０２／３０４００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１２６１３６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１３６１２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
患者の服用コンプライアンスを高めるためには、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽された経口剤（特に、固形製剤）の開発が望まれている。特に、口腔内崩壊性製剤は、口腔内で短時間に崩壊させて服用するため、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、食品のような飲食感を呈すればより服用し易くなると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、不快な味を有するピオグリタゾンおよびその塩の製剤化について検討を行ったところ、ピオグリタゾンまたはその塩を、甘味料と少なくとも２種の香料とを組み合わせて用いることにより、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽された経口剤が得られることを見出した。本発明者らの知見によれば、１種類の香料では口腔内で製剤が崩壊した後に不快な味を感じる被験者が存在するものの、意外にも２種の香料を用いることで製剤が崩壊した後でも長く不快な味を解消できる（後味が改善できる）ことを実証し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、次の通りである。【０００６】
〔１〕ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤；
〔２〕甘味料が、アスパルテームである、前記〔１〕に記載の剤；
〔３〕２種の香料が、口腔内で第一印象を与える香料および後味を改善する香料である、前記〔１〕または〔２〕に記載の剤；
〔４〕第一印象を与える香料が、シトラス系風味の香料またはフルーツ系風味の香料である、前記〔３〕に記載の剤；
〔４Ａ〕第一印象を与える香料が、フルーツ系風味の香料である、前記〔３〕に記載の剤；
〔４Ｂ〕第一印象を与える香料が、ストロベリー風味の香料またはブルーベリー風味の香料である、前記〔３〕に記載の剤；
〔５〕後味を改善する香料が、バナナ風味の香料、グレープ風味の香料、アップル風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料または乳系風味の香料である、前記〔３〕、〔４〕、〔４Ａ〕および〔４Ｂ〕のいずれか１項に記載の剤；
〔５Ａ〕後味を改善する香料が、ビンズ系風味の香料または乳系風味の香料である、前記〔３〕、〔４〕、〔４Ａ〕および〔４Ｂ〕のいずれか１項に記載の剤；
〔５Ｂ〕後味を改善する香料が、バニラ風味の香料またはヨーグルト風味の香料である、前記〔３〕、〔４〕、〔４Ａ〕および〔４Ｂ〕のいずれか１項に記載の剤；
〔６〕２種の香料が、シトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、および、乳系風味の香料から選択される２種の香料である、前記〔１〕または〔２〕に記載の剤；
〔６Ａ〕２種の香料が、ストロベリー風味の香料、ブルーベリー風味の香料、バニラ風味の香料およびヨーグルト風味の香料から選択される２種の香料である、前記〔１〕または〔２〕に記載の剤；
〔７〕２種の香料が、バニラ風味の香料およびストロベリー風味の香料である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の剤；
〔８〕２種の香料が、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の剤；
〔９〕錠剤である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の剤；
〔１０〕錠剤が口腔内崩壊錠である、前記〔９〕に記載の剤；
〔１１〕経口剤１００重量部に対して、約０．１ないし約５重量部の甘味料、および、計約０．０１ないし約１重量部の香料を含有する前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の剤；
〔１２〕甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法；
〔１３〕ピオグリタゾンまたはその塩と甘味料および少なくとも２種の香料とを混合する工程を含む、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制した経口剤の製造方法；
等である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の経口剤は、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されており、非常に服用しやすいため、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として有用である。しかも、本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩と、甘味料および少なくとも２種の香料とを組み合わせることによって、容易に製造することができる。
また、本発明の経口剤が口腔内速崩壊性固形製剤である場合、該口腔内速崩壊性固形製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、優れた口腔内崩壊性を有するため、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児患者などの患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として極めて有用である。また、本発明の経口剤は少なくとも２種の香料を含むため患者に印象深い服用感を残すことから、患者は、飲み忘れを防止し、病気の治療に前向きに取り組むことができる。【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の経口剤で用いられる「ピオグリタゾンまたはその塩」において、ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
ピオグリタゾンまたはその塩は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
ピオグリタゾンまたはその塩は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。
ピオグリタゾンまたはその塩のメジアン径は、好ましくは０.５ないし２５μｍ、さらに好ましくは１ないし２１μｍ、特に好ましくは１ないし１０μｍである。このようなメジアン径を採用することにより、ピオグリタゾンまたはその塩の溶出性に優れた経口剤が得られる。
なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の経口剤を製造する際の原料［経口剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤（例、結晶セルロース）とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む］として用いられるピオグリタゾンまたはその塩に適用される。すなわち、ピオグリタゾンまたはその塩のメジアン径は、本発明の経口剤を製造する過程、あるいは製造後の経口剤を保存する過程で、ピオグリタゾンまたはその塩の凝集などにより変化していてもよい。なお、粉砕は、例えば、乳鉢、ジェットミル、ハンマーミル、スクリーンミル（Ｐ−３；昭和化学機械工作所）などの製剤機械を用いて行われる。
本明細書中、メジアン径とは、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを５０％ずつに分割する粒径を意味する。メジアン径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置（例、ＳＹＮＰＡＴＥＣ  ＨＥＬＯＳ−ＲＯＤＯＳ粒度分布測定装置）によって測定される。
上記した所望のメジアン径を有するピオグリタゾンまたはその塩に関し、その分散度は、好ましくは「０．１μｍ以下の粒子が全量の１０％以下、かつ１０００μｍ以上の粒子が全量の１０％以下」である。
本発明の経口剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含量は、経口剤の剤型、投与量などにより異なるが、経口剤が固形製剤の場合、固形状経口剤１００重量部に対して、通常０．０１〜６０重量部、好ましくは０．０１〜４０重量部である。液状製剤の場合、液状経口剤１００重量部に対して、通常０．０１〜３０重量部、好ましくは０．０１〜２０重量部である。【０００９】
本発明の経口剤で用いられる「甘味料」としては、アラビノース、ガラクトース、キシロース、グルコース、ソルボース、フルクトース、ラムノース、リボース、異性化糖、Ｎ−アセチルグルコサミンなどの単糖類；イソトレハロース、スクロース、トレハルロース、ネオトレハルロース、パラチノース、マルトース、メリビオース、ラクチュロース、ラクトースなどの二糖類；α−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン、イソマルオリゴ糖（イソマルトース、イソマルトトリオース、パノースなど）、オリゴ−N−アセチルグルコサミン、ガラクトシルスクロース、ガラクトシルラクトース、ガラクトピラノシル（β１−３）ガラクトピラノシル（β１−４）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１−３）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１−６）ガラクトピラノシル（β１−４）グルコピラノース、キシロオリゴ糖（キシロトリオース、キシロビオースなど）、ゲンチオオリゴ糖（ゲンチオビオース、ゲンチオトリオース、ゲンチオテトラオースなど）、スタキオース、テアンデオリゴ、ニゲロオリゴ糖（ニゲロースなど）、パラチノースオリゴ糖、パラチノースシロップ、フコース、フラクトオリゴ糖（ケストース、ニストースなど）、フラクトフラノシルニストース、ポリデキストロース、マルトシルβ−サイクロデキストリン、マルトオリゴ糖（マルトトリオース、テトラオース、ペンタオース、ヘキサオース、ヘプタオースなど）、ラフィノース、グリコシルスクロース（カップリングシュガー（商品名））、大豆オリゴ糖、転化糖、水飴などのオリゴ糖類；イソマルチトール、エリスリトール、キシリトール、グリセロール、ソルビトール、パラチニット、マルチトール、マルトテトライトール、マルトトリイトール、マンニトール、ラクチトール、還元イソマルトオリゴ糖、還元キシロオリゴ糖、還元ゲンチオオリゴ糖、還元麦芽糖水飴、還元水飴などの糖アルコール；α−グルコシルトランスフェラーゼ処理ステビア、アスパルテーム（商品名）、アセスルファムカリウム、アリテーム、カンゾウ抽出物（グリチルリチン）、グリチルリチン酸三アンモニウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、クルクリン、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、スクラロース、ステビア抽出物、ステビア末、ズルチン、タウマチン（ソーマチン）、テンリョウ茶抽出物、ナイゼリアベリー抽出物、ネオテーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンなどの高甘味度甘味料；ならびに蜂蜜などを例示することができる。これらの甘味料は１種単独で使用されても２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。好ましくは、アスパルテーム（商品名）、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムなどの高甘味度甘味料であり、アスパルテーム（商品名）がより好ましい。【００１０】
本発明の経口剤中の甘味料の含量は、甘味料の種類などにより異なるが、固形状経口剤１００重量部に対して、約０．１〜約５重量部、好ましくは約０．１〜約１．５重量部、より好ましくは約０．１〜０．５重量部である。液状経口剤１００重量部に対して約０．０１〜約１００重量部、好ましくは約０．１〜約７０重量部である。
また、本発明の経口剤中、甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．１〜約２００重量部、好ましくは約０．１〜約５０重量部、さらに好ましくは約０．２〜約５重量部である。
好ましい別の態様においては、本発明の経口剤中、甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．５〜約４０重量部が好ましく、約０．５〜約１２重量部がより好ましく、約０．５〜約４重量部がさらに好ましい。【００１１】
本発明の経口剤で用いられる「香料」としては、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているあらゆる香料が挙げられる。具体的には、オレンジ（オレンジエキス、オレンジ油）、レモン（レモン油）、ライム、グレープフルーツ、マンダリン、タンジェリンなどのシトラス系香料；アップル、バナナ、チェリー、グレープ、メロン、ピーチ、パイナップル（パインオイル）、プラム、ラズベリー、ストロベリー、ブルーベリーなどのフルーツ系香料；バニラ（バニラフレーバー）、コーヒー、ココア、チョコレートなどのビンズ系フレーバー；ペパーミント（ペパーミントエッセンス）、スペアミント（スペアミント油）などのミント系香料；オールスパイス、シナモン（ケイヒ末、ケイヒ油）、ナツメグなどのスパイス系香料；アーモンド、ピーナッツ、ウォルナッツなどのナッツ系香料；ミルク、クリーム、バター、チーズ、ヨーグルトなど乳系香料；その他野菜、穀物、海草などの各種香料を例示することができる。なお本発明で用いる香料は組成物であっても単体であってもよい。例えば単体としてはメントール類、メントン、バニリン、エチルバニリン、桂皮酸、ピペロナール、ｄ−ボルネオール、マルトール、エチルマルトール、カンフル、アントラニル酸メチル、桂皮酸メチル、シンナミックアルコール、Ｎ−メチルアントラニル酸メチル、メチルβ−ナフチルケトン、リモネン、リナロール、イソチオシアン酸アリルなどを例示することができる。
香料の形状としては、水溶性香料、油溶性香料、乳化香料および粉末香料などいずれも用いることができる。【００１２】
上記に掲げる各種の香料は、２種または３種以上を組み合わせて使用する。好ましい組合せとしては、口腔内で第一印象を与える香料および後味を改善する香料である。
「口腔内で第一印象を与える香料」とは、経口投与直後に口腔内で強く感じる香料を意味し、香料の分野ではいわゆるトップノートとも称される。好適な香料としては、上記したシトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料などが挙げられる。より好ましくは、フルーツ系風味の香料であり、中でもストロベリー風味の香料およびブルーベリー風味の香料である。
「後味を改善する香料」とは、経口投与後、約３０秒後ないし約６０秒後（口腔内崩壊錠の場合、口腔内で崩壊する時間）でも口腔内で不快な味を感じさせない香料を意味し、香料の分野ではいわゆるラストノートとも称される。好適な香料としては、上記したバナナ、グレープ、アップルなどのフルーツ系風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、乳系風味の香料などが挙げられる。より好ましくは、バニラ風味の香料およびヨーグルト風味の香料である。バニラ風味の香料としては、バニリンおよびエチルバニリンなどの単体であってもよい。【００１３】
別の好ましい組合せとしては、シトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料（好ましくは、ストロベリー風味の香料、ブルーベリー風味の香料、バナナ風味の香料、グレープ風味の香料、アップル風味の香料）、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、および、乳系風味の香料から選択される２種または３種以上の香料（好ましくは２種の香料）などが挙げられる。より好ましくは、ストロベリー風味の香料、ブルーベリー風味の香料、バニラ風味の香料およびヨーグルト風味の香料から選択される２種の香料であり、さらに好ましくは、バニラ風味の香料およびストロベリー風味の香料の組合せ、または、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料の組合せである。本発明の経口剤における、少なくとも２種の香料としては、とりわけ、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料の組合せが好ましい。【００１４】
本発明の経口剤中の香料の含量は、香料の種類などにより異なるが、固形状経口剤１００重量部に対して、約０．０１〜約１重量部、好ましくは約０．０１〜約０．５重量部、より好ましくは約０．０１〜約０．１重量部である。液状経口剤１００重量部に対して約０．００１〜約１重量部、好ましくは約０．０５〜約０．５重量部である。
また、本発明の経口剤中、香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０５〜約１０重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。
好ましい別の態様においては、本発明の経口剤中、香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０８〜約１重量部が好ましく、約０．０８〜約０．５重量部がより好ましい。【００１５】
本発明の経口剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、流動化剤、液状媒体などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００１６】
賦形剤としては、例えば糖類、結晶セルロース；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロースが挙げられる。
ここで、糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールが挙げられる。これら糖類は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
砂糖としては、例えば白糖、グリコシルスクロース［カップリングシュガー（商品名）］、フラクトオリゴ糖、パラチノースが挙げられる。
澱粉糖としては、例えばブドウ糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖が挙げられる。
乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）が挙げられる。
蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、トレハロースが挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコールおよび乳糖であり、さらに好ましくはＤ−マンニトールおよび乳糖である。
経口剤中の糖類の含量は、経口剤１００重量部に対して、例えば１０〜９０重量部、好ましくは４０〜８５重量部である。
上記糖類は賦形剤として添加されるが、本発明における甘味料とともに、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を隠蔽する作用を有していてもよい。
結晶セルロースとしては、例えばセオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースを用いることにより、適度な製剤強度を有し、口腔内速崩壊性に優れた経口剤が得られる。
経口剤中の結晶セルロースの含量は、経口剤１００重量部に対して、例えば０．１〜５０重量部、好ましくは０．５〜４０重量部、特に好ましくは１〜２５重量部である。【００１７】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン［好ましくは、コリドンＣＬ、ＣＬ−Ｍ、ＣＬ−Ｆ、ＣＬ−ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）；ポリプラスドンＸＬ、ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０（商品名、ＩＳＰジャパン株式会社）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ１１、ＬＨ２１、ＬＨ３１、ＬＨ２２、ＬＨ３２、ＬＨ２０、ＬＨ３０、ＬＨ３２、ＬＨ３３（商品名、信越化学株式会社）］、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。なかでも、クロスポビドンが好ましく、さらにコリドンＣＬ、ＣＬ−Ｆ、ＣＬ−ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）；ポリプラスドンＸＬ（商品名、ＩＳＰジャパン株式会社）が好ましい。クロスポビドンを用いることにより、口腔内速崩壊性に優れた経口剤が得られる。
経口剤中の崩壊剤の含量は、経口剤１００重量部に対して、例えば０．５〜２５重量部、好ましくは１〜１５重量部である。【００１８】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ（商品名、日本曹達株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。【００１９】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。【００２０】
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄が挙げられる。【００２１】
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩が挙げられる。【００２２】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。【００２３】
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。【００２４】
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、（無水）クエン酸、クエン酸水和物、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。【００２５】
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学株式会社）、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル株式会社）などが挙げられる。
液状媒体としては、水、エタノール、マクロゴール４００、プロピレングリコール、グリセリン、濃グリセリンなどが挙げられる。
上記した各種添加剤が固形状である場合、該添加剤の粒子径は、口腔内でのザラツキ感を生じにくい５００μｍ以下であることが好ましい。【００２６】
本発明の経口剤の剤型としては、固形製剤、液状製剤が例示される。固形製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤が挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形などのいずれであってもよい。
固形製剤は、コーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
液状製剤としては、液剤、懸濁剤、シロップ剤などが例示される。【００２７】
本発明の経口剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
具体的には、本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を、上記した各種添加剤とともに混合し、必要により、圧縮成形することにより、製造することができる。
ここで、混合（造粒、乾燥、整粒などを含む）は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０；パウレック社）、万能練合機（畑鉄工所）、流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−３ＳＮ；パウレック社）、箱形真空乾燥機（楠木機械）、スクリーンミル（Ｐ−３；昭和化学機械工作所）などの製剤機械を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機（菊水製作所）、ロータリー式打錠機（菊水製作所）、オートグラフ（島津製作所）などを用い、通常２〜３５ｋＮ/ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。【００２８】
本発明の経口剤は、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤（好ましくは口腔内崩壊錠）である。ここで、口腔内速崩壊性とは、口腔内で、固形製剤が短時間（例えば５〜９０秒）内に崩壊する性質を意味する。口腔内速崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子および女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば固形製剤が錠剤である場合、通常５〜９０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜３０秒程度である。
該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の経口剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１５〜２００Ｎ、さらに好ましくは１５〜１５０Ｎ程度である。【００２９】
本発明の経口剤の好適な具体例としては、以下の製剤（１）、製剤（２）、製剤（３）および製剤（４）が挙げられる。
製剤（１）：
ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤であって、該ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒を含む剤。
すなわち、製剤（１）は、本発明の経口剤のうち、該経口剤中に含まれるピオグリタゾンまたはその塩が「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒」の状態で存在する製剤であり、甘味料および香料は、該被覆粒の内側あるいは外側のいずれに含まれていてもよい。
ここで、「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒」における糖類としては、前記糖類として例示したものが用いられる。なかでも、乳糖が好ましい。該糖類の含量は、製剤（１）１００重量部に対して、例えば５〜８０重量部、好ましくは１０〜５０重量部である。【００３０】
製剤（１）に関し、「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒」（本明細書中、「本発明の粒」と略記することがある）は、ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
該添加剤は、好ましくは賦形剤（例、結晶セルロース、乳糖）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、着色剤（例、黄色三二酸化鉄）などである。
本発明の粒におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量は、本発明の粒１００重量部に対して、好ましくは０．１〜６０重量部、さらに好ましくは１〜４０重量部である。
製剤（１）における本発明の粒の含量は、該製剤（１）１００重量部に対して、例えば１〜１００重量部、好ましくは５〜９０重量部である。【００３１】
製剤（１）に含まれる「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒」（本明細書中、「本発明の被覆粒」と略記することがある）は、本発明の粒を、必要に応じて添加剤と共に、糖類で被覆することによって製造することができる。
該添加剤は、好ましくは結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、着色剤（例、黄色三二酸化鉄）などである。
本発明の被覆粒は、本発明の粒が糖類で完全に（本発明の粒の全表面積の１００％）被覆された被覆粒だけでなく、本発明の粒が糖類で部分的に（例えば、本発明の粒の全表面積の３０％以上、好ましくは５０％以上）被覆された被覆粒をも含む。
製剤（１）における本発明の被覆粒の含量は、該製剤（１）１００重量部に対して、例えば１〜１００重量部、好ましくは５〜９０重量部である。【００３２】
製剤（１）は、本発明の被覆粒を、必要に応じて添加剤と混合し、さらに必要に応じて圧縮成形することによって製造することができる。
該添加剤は、好ましくは賦形剤（例、結晶セルロースおよびマンニトール）、崩壊剤（例、クロスポビドン）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、着色剤（例、黄色三二酸化鉄）などである。
製剤（１）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくは結晶セルロース、乳糖およびマンニトール）、崩壊剤（好ましくはカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドン）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、糖類（好ましくは乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。【００３３】
製剤（２）：
ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくは結晶セルロースおよびマンニトール）、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、糖類（好ましくは乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。
製剤（２）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくは結晶セルロースおよびマンニトール）、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、糖類（好ましくは乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、さらには着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を混合し、得られる混合物を圧縮成形（好ましくは打錠）して得られる固形製剤（好ましくは錠剤）である。該固形製剤において、着色剤を省略してもよい。
製剤（３）：
ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社。マンニトール、クロスポビドン、酢酸ビニルポリマーの混合物。）、マンニトール、結晶セルロース、乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）および／または着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。
製剤（３）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）、マンニトール、結晶セルロース、乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、さらには着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を混合し、得られる混合物を圧縮成形（好ましくは打錠）して得られる固形製剤（好ましくは錠剤）である。該固形製剤において、着色剤を省略してもよい。【００３４】
製剤（４）：
ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤であって、ピオグリタゾンまたはその塩、糖類（好ましくは、乳糖）、崩壊剤（好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム）および結合剤を含有する粒を含む剤。
なお、糖類（好ましくは、乳糖）の含量は、製剤（４）１００重量部に対して、例えば５〜８０重量部、好ましくは１０〜５０重量部である。また、崩壊剤（好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム）の含量は、製剤（４）１００重量部に対して、例えば０．５〜２５重量部、好ましくは１〜１５重量部である。【００３５】
製剤（４）は、「ピオグリタゾンまたはその塩、糖類、崩壊剤および結合剤を含有する粒」に加えて、甘味料（好ましくはアスパルテーム）および少なくとも２種の香料を含有し、さらに賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社））、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）を含有することができる。
製剤（４）は、例えば後述の実施例３〜５に記載の方法にしたがって製造することができる。
製剤（４）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社））、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。【００３６】
本明細書中、「粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。該「粒」としては、例えば散剤、細粒および顆粒が挙げられ、これらは、好ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度を有する。
すなわち、製剤の粒度試験において、散剤の粒度は、好ましくは「１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下」であり、細粒の粒度は、好ましくは前記散剤の粒度のうち、「２００号（７５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１０％以下」であり、顆粒の粒度は、好ましくは「１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２号（１４００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下であり、また、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１５％以下」である。
本明細書中、「粒」の平均粒子径は、通常、４４〜２０００μｍ、好ましくは７５〜１０００μｍである。ここで、平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置（例、ＳＹＮＰＡＴＥＣ  ＨＥＬＯＳ−ＲＯＤＯＳ粒度分布測定装置）によって測定される値を示す。
本明細書中の「粒」は、本発明の経口剤を得るための製剤化の過程（例、圧縮成形の工程）で、その形状や大きさが変化していてもよい。【００３７】
本発明の経口剤のうち、被覆粒を含む製剤（３）は、保存安定性に優れ、製剤品質の経時変化（例、変色；ピオグリタゾンまたはその塩の溶出性における経時変化）が見られないという優れた効果を奏するため、好ましい。
また、製剤（３）は、口腔内で短時間に崩壊し、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されているという優れた効果を奏する。
さらに、製剤（３）は、例えば打錠時の杵・臼へ付着が見られないなどの優れた製造性を有するため、工業的規模での生産に適する。
さらに、製剤（３）は、各製剤間（例えば複数の錠剤間）で、ピオグリタゾンまたはその塩の溶出挙動のばらつきが小さいという優れた特性を示す。
本発明の経口剤のうち、製剤（４）は、製剤（３）と同様の優れた効果を奏するうえ、さらにピオグリタゾンまたはその塩の溶出性に優れるため、特に好ましい。【００３８】
本発明の経口剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の経口剤の投与量は、投与対象、疾患の重篤度などにより異なるが、ピオグリタゾンまたはその塩の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。具体的には、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、ピオグリタゾンとして、通常７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜６０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
本発明の経口剤が口腔内崩壊性固形製剤（好ましくは口腔内崩壊錠）である場合、該固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。【００３９】
本発明の経口剤は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害など］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、多発性硬化症、セプシス、乾癬、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎などの疾患の予防・治療剤；あるいは上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）に有用である。【００４０】
本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩以外の活性成分（以下、併用成分と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、ピオグリタゾンまたはその塩と併用成分の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の経口剤と併用成分とは、それぞれの活性成分を含む２種類または３種以上の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
このように、併用成分を用いることにより、１）本発明の経口剤または併用成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の経口剤または併用成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の経口剤または併用成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
本発明の経口剤における併用成分としては、例えば「糖尿病治療薬」（ピオグリタゾンまたはその塩を除く）、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチンなどであってもよい。また、活性成分は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００４１】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。【００４２】
上記併用成分のなかでも、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩（好ましくは塩酸塩））、インスリン分泌促進薬（好ましくはスルホニルウレア剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬、さらに好ましくはグリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくはボグリボース）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくはアログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩（好ましくはコハク酸塩））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（好ましくはシンバスタチン）などが好ましい。さらに、２種以上の併用成分を用いる場合の組合せとしては、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミン）とインスリン分泌促進薬（好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド）との組合せが好ましい。【００４３】
本発明は、甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法を提供する。ここで、「甘味料」、「香料」および「ピオグリタゾンまたはその塩」としては、前記した本発明の経口剤において例示したものが用いられる。
甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．１〜約２００重量部、好ましくは約０．１〜約５０重量部、さらに好ましくは約０．２〜約５重量部である。
好ましい別の態様において、甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．５〜約４０重量部、好ましくは約０．５〜約１２重量部、さらに好ましくは約０．５〜約４重量部である。
香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０５〜約１０重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。
好ましい別の態様において、香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０８〜約１重量部、好ましくは約０．０８〜約０．５重量部である。
上記方法により、例えば前記した本発明の経口剤などの「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する経口剤」において、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を顕著に抑制することができる。【００４４】
本発明において、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味の抑制効果は、例えば後述の試験例１などに記載のvisual analog scale(VAS)によって評価することができる。錠剤の崩壊後の総合的な味（総合味）のVAS評価において、最小値または中央値のいずれか（とりわけ中央値）が高い場合には、不快な味の抑制効果が得られたと判断することができる。また、VAS評価において、中央値が高く、かつ、最小値〜最大値の範囲（分布）が狭い場合には、不快な味の抑制効果が被験者全体に対して普遍的に得られると判断することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に参考例、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例および比較例で用いたアスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどの添加剤は、日本薬局方第１６改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。【００４６】
実施例１
塩酸ピオグリタゾン1.653ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）10.71ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.063ｇ、ヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.006ｇおよびブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.006ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.063ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００４７】
実施例２
塩酸ピオグリタゾン1.983ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.852ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.075ｇ、バニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.007ｇおよびストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.007ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００４８】
比較例１
塩酸ピオグリタゾン1.653ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）10.71ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.063ｇおよびヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.013ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.063ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００４９】
比較例２
塩酸ピオグリタゾン1.653ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）10.71ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.063ｇおよびブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.013ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.063ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００５０】
比較例３
塩酸ピオグリタゾン1.983ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.852ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.075ｇおよび香料としてバニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.015ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００５１】
比較例４
塩酸ピオグリタゾン1.983ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.852ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.075ｇおよびストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.015ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００５２】
比較例５
塩酸ピオグリタゾン1.983ｇおよびルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.942ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００５３】
試験例１
健常成人8〜10名から文書同意を取得後、本試験を行なった。被験者は各錠剤を口に含み、口腔内で崩壊させ、口に入れてから1分後に崩壊した錠剤を吐き出し、直後に総合的な味について100 mmを最大値とするvisual analog scale(VAS)により評価した。VAS評価終了後、口腔内を洗浄した。各錠剤の評価は15分の間隔を置いた。【００５４】
【表１】
2013129436.tif 000002
【００５５】
表１に示したように、本発明の経口剤では、VAS評価の最小値が比較例と比べて高値となり、また中央値も高かった。すなわち、甘味料および２種の香料を混合することで塩酸ピオグリタゾンの不快な味が顕著に改善された。【００５６】
試験例２
実施例１で得られた錠剤の口腔内崩壊時間（健常成人において、１錠を口に含み、噛まずに崩壊するまで放置し、崩壊するまでの時間）を測定した結果、２０秒（ｎ＝８の平均値）であった。【００５７】
試験例３
健常成人28名から文書同意を取得後、本試験を行なった。被験者は各錠剤を口に含み、口腔内で崩壊させ、口に入れてから1分後に崩壊した錠剤を吐き出し、直後に総合的な味について100 mmを最大値とするvisual analog scale(VAS)により評価した。VAS評価終了後、口腔内を洗浄した。各錠剤の評価は15分の間隔を置いた。【００５８】
【表２】
2013129436.tif 000003
【００５９】
表２に示したように、本発明の経口剤では、VAS評価の最小値が比較例と比べて高値となり、また中央値も高かった。すなわち、甘味料および２種の香料を混合することで塩酸ピオグリタゾンの不快な味が顕著に改善された。【００６０】
試験例４
実施例２で得られた錠剤の口腔内崩壊時間（健常成人において、１錠を口に含み、噛まずに崩壊するまで放置し、崩壊するまでの時間）を測定した結果、２５秒（ｎ＝２８の平均値）であった。【００６１】
参考例１
精製水（61.10L）にヒドロキシプロピルセルロース（3900ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（19840ｇ）、乳糖（45800ｇ）およびカルメロースカルシウム（2160ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（30000ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。【００６２】
実施例３
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8 ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.0625ｇ、ヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.00625ｇおよびブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.00625ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６３】
実施例４
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.0625ｇ、バニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.00625ｇおよびストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.00625ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６４】
実施例５
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.0625ｇ、バナナ風味の香料（高砂香料株式会社）0.00625ｇおよびグレープフルーツ風味の香料（小川香料株式会社）0.00625ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６５】
比較例６
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、ヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６６】
比較例７
参考例１で得られた整粒末Ｉ5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、ブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６７】
比較例８
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、バニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６８】
比較例９
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、ストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００６９】
比較例１０
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、バナナ風味の香料（高砂香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００７０】
比較例１１
参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、グレープフルーツ風味の香料（小川香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。【００７１】
試験例５
健常成人10名から文書同意を取得後、本試験を行なった。被験者は各錠剤を口に含み、口腔内で崩壊させ、口に入れてから1分後に崩壊した錠剤を吐き出し、直後に総合的な味について100 mmを最大値とするvisual analog scale(VAS)により評価した。VAS評価終了後、口腔内を洗浄した。各錠剤の評価は15分の間隔を置いた。【００７２】
【表３】
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【００７３】
表３に示したように、本発明の経口剤では、VAS評価の最小値および／または中央値が比較例と比べて高かった。すなわち、甘味料および２種の香料を混合することで塩酸ピオグリタゾンの不快な味が顕著に改善された。【００７４】
試験例６
実施例３、４、５で得られた錠剤の口腔内崩壊時間（健常成人において、１錠を口に含み、噛まずに崩壊するまで放置し、崩壊するまでの時間）を測定した結果、19.8秒、19.4秒、19.8秒（いずれもｎ＝１０の平均値）であった。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の経口剤は、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されており、非常に服用しやすいため、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として有用である。しかも、本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩と、甘味料および少なくとも２種の香料とを組み合わせることによって、容易に製造することができる。
また、本発明の経口剤が口腔内速崩壊性固形製剤である場合、該口腔内速崩壊性固形製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、優れた口腔内崩壊性を有するため、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児患者などの患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として極めて有用である。【００７６】
本願は、日本で出願された特願２０１２−０４２６７５（出願日：２０１２年２月２９日）を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含される。
【国際調査報告】
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