(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射可能なデポー組成物の調製方法であって、以下のステップ：
a)  生体適合性重合体を、リスペリドン、及び／又は9-OH-リスペリドンと任意の組み合わせで混合し、
ここで前記生体適合性重合体は、乳酸及び／又は乳酸＋グリコール酸に基づく、重合体または共重合体であり、前記乳酸＋グリコール酸において、乳酸とグリコール酸との単量体比率は48：52〜100：0であり、前記重合体は、0.20〜0.48 dl/gの固有粘度を有し;
b)  ステップa)で得られた混合物をDMSOと混合すること
を含み、前記重合体とDMSOを含む重合体溶液の粘度が、0.50〜3.0 Pa.sに調整されることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
低水溶性のpH調整剤を前記組成物に添加するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記低水溶性のpH調整剤がMg(OH)2で、リスペリドン：Mg(OH)2のモル比が2：3〜2：5である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が殺菌される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
5〜25 KGyの照射によって、リスペリドンおよび生体適合性重合体の少なくとも一つを殺菌することによって、前記殺菌が実行される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
リスペリドンおよび生体適合性重合体が、第一の容器中に提供され、DMSOが、第二の別の容器中に提供され、ここで両容器の内容物が、必要なときに混合される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
前記第一及び第二の容器の少なくとも一つが、注射器、バイアルまたはカートリッジであり、そして使い捨てであるか、または使い捨てではない、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記容器が、連結デバイスまたはダイレクト・スレッドを通じて連結可能な注射器である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記第一及び第二の注射器の内容物の混合が、前記注射器のプランジャーを前後に動かすことによって行われる、請求項8に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、特定の薬剤を含む長期薬物送達デバイスのための植込み型 (implantable)組成物に関する。特に、本発明は、注射可能なイン・サイチュ (in situ)形成生体分解性インプラントのための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
徐放型送達デバイスは、特に（但しこれに限らない）統合失調症などの疾患の治療を必要とする患者を対象とした特定の薬剤に対し、通常、満足できる投与方法である。各種障害の治療の一部には、普通、毎日の錠剤または内用液の服用も含まれるだが、これらの治療が直面する内因性の問題の一つに、一部の統合失調症患者に見うけられる治療の中断があるが、さらに毎日の投薬となる場合、不規則または持続的でない治療につながったり、精神病発作発症を促すこともある。加えて、この種の療法は、患者の血漿中濃度（plasma level）の大きな差異（ＣｍａｘとＣｍｉｎの差を測定）を引き起こすため、通常、患者の心的状態に影響を及ぼす。逆に、徐放型送達デバイスは、患者は1回分の投与量で長期間にわたり作用し、介護人が毎日の投薬に気を遣う必要がなく、また患者体内のさらに均一な血漿中濃度が期待できる、薬剤投与法を提供する。
【０００３】
現在、特定の薬剤の最も一般的な投与方法として、デポー注射 (depot injection)を利用する方法が挙げられる。デポー注射は、薬剤使用の十分な管理が可能（経口投与薬剤とは逆である）であり、介護チームと患者同士の定期的な接触が確実となり、総合的な治療効果および副作用、またはそのいずれかが確認できる。さらに、投与を受けない患者の特定や、治療介入の用意もしやすい。しかし、現在、最先端技術で述べられるイン・サイチュ形成型インプラントは、インプラントからの薬剤放出を適切に制御することができず、隔週の投与プロトコルでは、血漿中濃度の最高値と最低値が妥当な差異で、治療域の血漿中濃度を得ることができない。
【０００４】
例えば、長時間作用型注射可能リスペリドン製剤であるRisperdal Consta （登録商標）は、市場初のデポー非定型(atypical)抗精神病薬である。これは、PLGA微粒子を含有する筋肉内投与製剤で、隔週の投与でリスペリドンの治療域濃度を送達するのが狙いである。しかし、微粒子製品のほとんどには特有の遅延期 (lag phase)があるため、患者は、初回投与後、第１週目は経口リスペリドンを毎日服用して補給しなければならない。Risperdal Consta（登録商標）の単回筋肉内注射および毎日の経口リスペリドン服用から約3週間後、マイクロスフェアは、患者が毎日経口投薬による補給を中断するに足りるリスペリドンを体循環で放出する。だが、この経口補給期間は、服薬不履行の危険因子となる可能性もある。また、同時に服用量2回分が身体に存在するため、不規則な製剤作用や毒性など、有害事象が発生する潜在的危険もありうる。
【０００５】
本発明の組成物およびデバイスは、これに反し、投与の初日から最低14日間まで、治療域である薬剤血漿中濃度を引き起こし、投与した時点から毎日の経口補給療法を避けることができる。これらの組成物は、経口錠剤を毎日投与する場合に認められるＣｍａｘとＣｍｉｎとの間の差異を減少させることもでき、その結果、患者の心的状態の変動も軽減できる。加えてそれらは、現在市販される長期放出型リスペリドン製剤によってカバーされる期間と少なくとも同程度の長さの投与期間をカバーし得る。
【０００６】
本発明の組成物は、生体分解性共重合体であるポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド） (DL-lactide-co-glycolide) マトリックスをベースとする。これらの重合体は、Schneiderによって米国特許第3,636,956号で述べられた縫合糸、Kaplan他による米国特許第4,523,591号にて説明の外科用クリップおよびステープル、またBoswell他による米国特許第3,773,919号にて説明の薬物送達システムのような医学的応用で、長年にわたり利用されてきた。しかし、この生体分解性重合体を使った既存の製剤のほとんどは、身体に投与する前に固形状植め込み型デバイスの製造が求められ、かかるデバイスは切開により挿入されるか、または媒体に懸濁させ注入される。このような場合、薬剤が重合体に取り込まれ、この混合物は植え込み用に円柱や円盤状、または繊維などの形態に成形される。このような固形状インプラントでは、薬物送達システムは切開により身体に挿入される必要がある。かかる切開は、時には切開部が医療専門家の希望より大きくなり、場合によってはインプラントまたは薬物送達システムなどの受入れに対する患者の消極的な姿勢につながる。
【０００７】
徐放用乳酸、グリコール酸及び／又はそれらの共重合体をベースとした注射可能な生体分解性共重合体マトリックスについては、すでに現状技術で述べられている。例えば、Berggrenに発表された米国特許第5,620,700号は、歯周ポケットのような病変組織ポケットへの局所適用のための薬剤を含有する生体分解性オリゴマーまたは重合体物質について述べている。しかし、この物質は、十分な流動性を得て注入ができ、その後体温まで冷却した後、物質が硬化してインプラントを形成するよう高温に暖める必要がある。
【０００８】
Brodbeckに発表された米国特許第6,673,767号では、生体適合性重合体および生体適合性低水混和性溶媒を使用した、イン・サイチュ形成型生体分解性インプラントを得る工程について述べている。この文献によれば、薬剤を含む粘性重合体溶液は、注射をすると制御された方法で薬剤を放出するが、かかる溶液は、低水溶性溶媒の利用により得ることができる。同書の中で、低水溶性溶媒（水混和性7%未満）は、水性溶媒中の薬剤放出を抑制する方法として用いられ、当初24時間の初期薬剤放出を10%またはそれ以下にすることができる。だが、我々の経験から、非水混和性溶媒および／または低水混和性溶媒は、最初の24時間の間にリスペリドンの初期イン・ビボ放出を十分に制御することができない。例えば、米国特許第6,673,767号に具体的に記載される溶媒、ベンジルアルコールの使用により、最初の3日間、リスペリドンの血漿中濃度が非常に高くなるが、その後7日間で血漿中濃度は非常に低水準に減少する。一方、はるかに水溶性の高い溶媒であるN-メチルピロリドンは、初期のリスペリドン血漿中濃度がずっと低くなり、従って注入後当初5日間、薬剤の放出をより効果的に制御できる。このリスペリドン放出に関する効果は、米国特許第6,673,767号からは全く予測できない。
【０００９】
米国特許第6,331,311号（再度Brodbeckの発表）も、PLGAのような生体適合性重合体、N-メチル-2-ピロリドンといった溶媒、および薬剤などの有益な物質を包含し、さらにポリオールなどの乳化剤も含有する注射可能なデポー組成物について発表している。しかし、公開された組成物は、有益な物質がリスペリドンである場合、十分に作用しない。これは、乳化剤と共に二相組成物を使用することで、インプラントの水和反応を促進し、表層部へ効果的な放出を増大させ、初期バースト放出の制御が弱まり、最初の数日から後日までの薬剤放出の急速な減少を招くためである。
【００１０】
Dunn他の発表の米国特許第4,938,763号は、注射可能なイン・サイチュ形成インプラントを発表している。生体活性薬剤入りの水混和性溶媒に溶解された生体分解性重合体または共重合体は、重合体溶液内で溶解されるか、または分散される。重合体溶液が体液にさらされると溶媒が拡散し、重合体は、重合体マトリックス内で薬剤を取込み、凝固する。特許第4,938,763号では、イン・サイチュ形成重合体インプラントを得るための水混和性溶媒の利用について発表しているものの、同文書は、特にインプラントが活性成分としてリスペリドンを含有する場合、適切な放出プロファイルをもつ満足のいくインプラントを作り出せない重合体や溶媒、及び異なる成分同士の割合すら数多く公開している。
【００１１】
外科手術を避けるためにこれらの薬剤を投与する別の方法は、各薬剤を含む小さなサイズの重合体粒子、マイクロスフェアまたは微粒子の注入である。例えば、米国特許第4,389,330号および米国特許第4,530,840号では、生体分解性微粒子の製法について発表している。米国特許第5,688,801号および米国特許第6,803,055号は、精神障害の治療において長期間にわたる薬剤放出を達成するため、1,2-ベンゾアゾールを重合体粒子に封入するマイクロカプセル化に関するものである。この微粒子は、注入前に水性溶媒への再懸濁が必要である。これに反し、発明の組成物は、液体または半固体製剤として注入され、かかる製剤は注射後、溶媒拡散によって沈殿し単一（多粒子ではない）固体インプラントを形成する。
【００１２】
これらの先の特許に基づき、米国特許第5,770,231号では、有機相内での薬剤の溶解による徐放のためのリスペリドンおよび9‐ヒドロキシリスペリドンの生体分解性微粒子の製造法を発表している。しかし、リスペリドンを溶解できる有機溶剤の使用は、多くの場合または全ての場合、溶媒の拡散と共に薬剤が拡散するため、リスペリドンの初期血漿中濃度が非常に高くなる。
【００１３】
米国特許第7,118,763号は、様々な放出プロファイルを示し、異なる粒子サイズや微粒子の組合せに基づく徐放性多相微粒子製剤の製法を２通り発表している。２通りの放出プロファイルを組み合わせることで、2週間以上にわたる薬剤放出が可能となる。だが、実際、この組合せは、少なくとも２つの異なるバッチから粒子を混合する必要があるため、最終製品の仕様が倍増し、バッチ間変動が増大することになる。逆に、本発明の組成物は、インプラントまたは単一ユニットの植え込み型デバイス製造用に、より簡易な方法を提供し、初日から少なくとも14日間までの期間、安定した効果的な血漿中濃度をもたらし、薬剤の不定期な初期バーストを回避する。
【００１４】
加えて、微粒子製剤は、注射により投与できるが、大量生産で時々問題が生じるため、常に生体分解性インプラントの要求を満足させることができない。しかも、注射後にいかなる内科的合併症が生じた場合、本発明の植え込み型組成物に比べ、この製剤は体内から除去するためにより多くの問題をはらむ。
【００１５】
薬剤PLGAを重合体とし、N-メチルピロリドン（NMP）またはジメチル・スルホキシド（DMSO）などの水混和性溶媒を含む、徐放型送達デバイスについて公開した先行技術に関する文書も多数ある。しかし、実際には、ほぼ全ての事例で公開された実験は、溶媒にNMPを使用するか（国際公開第2004081196号、第2001035929号、第2008153611号）、もしくは初期バーストを制御する各種添加剤を必要とするが（国際公開第2000024374号、2002038185号、2008100576号）、一方、発明の組成物は、DMSOを溶媒として使用し、組成物の初期バーストを制御する添加剤を必要とせず、満足できる放出プロファイルを示す。
【００１６】
まとめると、投与当初から制御され安定した薬剤放出を提供し、かつ長期間にわたり抑制された放出プロファイルを示す、徐放型薬剤送達システム用組成物およびデバイスの必要性がまだ存在する。
【発明の概要】
【００１７】
発明の概要
従って、最先端技術にて既に説明されている組成物は、慢性疾患治療用の組成物やキット、デバイスなどの長期治療における既存のニーズを満足していない。
【００１８】
解決手段は、薬剤の初期バースト放出が、以下に述べる3つの要素の組合せのうち少なくとも１項目を制御することにより、少なくとも14週間、活性成分を放出する製剤において十分に制御され得ることを本発明者らが確認したという事実に基づいている。
【００１９】
・  重合体溶液の粘性。本明細書中では、「重合体溶液 (polymeric solution)」とは、重合体と、それが溶解される溶媒の組合せであると理解される。特に明記されない場合、重合体溶液の粘度値は、25℃で測定されたPa.s単位で表記される；
・  重合体の本来粘度（intrinsic viscosity）または固有粘度 (inherent viscosity) (ηinh)。本明細書を通じ、「本来粘度」とは、重合体質量濃度cに対する相対粘度ηrの自然対数の割合として定義される。すなわち、
ηinh= (ln ηr)/c
相対粘度(ηr)は、溶媒ηsの粘度に対する溶液の粘度ηの割合であり、すなわち、
ηr= η/ ηs
特に明記されない場合、本明細書を通じて本来粘度の値とは、25℃、濃度0.1%のクロロホルム中で測定されたと理解されるものとする。本明細書では、本来粘度の値は、本技術分野で一般に認められる値として、重合体分子量の間接的指標とみなされる。このように、特定の溶媒内において既定濃度で測定された、重合体の本来粘度の減少は、ポリマー分子量の減少の指標である（IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl.Chem.40, 477-491 (1974))；そして、
・  当該組成物中に含まれる活性成分の水溶性。
【００２０】
これらの要素の特定の組合せを適切に制御することにより、少なくとも最初の14日間はインプラントからの放出が正確に制御され、初日から少なくとも14日間、放出プロファイルを満足させることができ、ほとんどの事例で1回の投与後、21日を超えて6ヶ月まで効果を得ることができる。
【００２１】
本発明の植え込み型組成物では、組成物およびキットは固体重合体または共重合体が溶媒に溶解され、供給される。当該溶媒は、無毒かつ水混和性で、液体溶液を形成し、そこへ薬剤が供給される。これらの組成物が体液または水にさらされると、溶媒は重合体と薬剤の混合物を拡散し、水が混合物へと拡散し、そこでそれは重合体を凝固し、それによりインプラントが固形化するにつれ、重合体マトリックス内に薬剤を閉じ込めるか、又は封入する。その後、引き続き重合体マトリックス内から薬剤を拡散または溶解するための薬剤放出が原則として行われ、薬剤が重合体浸食／分解により放出される。
【００２２】
従って、本発明の注射可能な組成物は、生体分解性且つ生体適合性重合体溶液内で懸濁液、溶解液または分散液を形成し得る。それらは、例えば注射器または針を使い、非経口投与が可能で、かつ溶媒拡散により体内で固形化し、その結果、インプラントを形成する。
【００２３】
本発明の組成物は、重合体、溶媒および薬剤を少なくとも含有し、任意の組み合わせで以下のパラメータのうち少なくとも一つの特定の選択範囲および割合を有する：
・  薬剤の水溶性；
・  重合体の本来粘度；および/または
・  重合体溶液の粘性。
【００２４】
本発明の製剤が先端技術を上回る改善を示す、主な点をいくつか挙げると以下の通りである。
-  注射前に再構成用固形製剤を使用することによる、安定性
-  薬物動態プロファイル：
・  薬効果の発現 (Onset)：本発明の組成物は、投与初日から血漿が治療域濃度を示し、現在市販されている長期作用型製品の一部が示す、効果が現れるまでの2、3週間の遅れ (lag time)を避けることができる。
・  作用期間 (Duration)：本発明の組成物は、現在市販されている長期作用型製品に比べ、投与の間隔の増大が可能である。
-  濃度 (Level)：本発明の組成物は、さらに優れた持続的血漿中濃度を誘導し、現在市販されている長期作用型製品に比べ、ＣｍａｘとＣｍｉｎ間の差異がより小さい。
【００２５】
従って、本発明の第一の態様は、注射可能なデポー組成物の調製方法であって、以下のステップ：
a)  生体適合性重合体を、2 mg/ml未満の水溶性を有する薬剤、及び／又はその代謝産物もしくはそれらのプロドラッグと任意の組み合わせで混合し、
ここで前記生体適合性重合体は、乳酸及び／又は乳酸＋グリコール酸に基づく、重合体または共重合体であり、前記乳酸＋グリコール酸において、乳酸とグリコール酸との単量体比率は48：52〜100：0であり、前記重合体は、0.20〜0.48 dl/gの固有粘度を有し、
ここで前記薬剤は、フェンタニル、オランザピン、リスペリドン及びレトロゾールからなる群から選択され;
b)  ステップa)で得られた混合物を、約3.7〜4.5 Dの双極子モーメント、及び30〜50の誘電率を有する、水混和性溶媒と混合すること
を含み、前記重合体と前記溶媒を含む重合体溶液の粘度が、0.50〜3.0 Pa.sに調整されることを特徴とする、前記方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】比較例1で得られたインプラントからのリバスティグミン (Rivastigmine)およびベミパリン (Bemiparin)の放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤として表記される。
【図２】比較例1で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリバスティグミン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるリバスティグミンの濃度として表記される。
【図３】実施例1で得られたインプラントからのフェンタニル (Fentanyl)およびオランザピン (Olanzapin)の放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤として表記される。
【図４】実施例1で得られたインプラントからのリスペリドン (Risperidone)およびレトロゾール (Letrozole)の放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤として表記される。
【図５】実施例1で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度として表記される。
【図６】実施例1で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのレトロゾール血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、レトロゾールの濃度として表記される。
【図７】実施例2で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのフェンタニル血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図８】実施例2で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのオランザピン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるオランザピンの濃度で表記される。
【図９】実施例3で得られたインプラントからのフェンタニルの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％フェンタニルで表記される。
【図１０】実施例3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのフェンタニル血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図１１】実施例3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのフェンタニル血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図１２】実施例4で得られたインプラントからのオランザピンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％オランザピンで表記される。
【図１３】実施例4で得られたインプラントからのオランザピンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％オランザピンで表記される。
【図１４】実施例4で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのオランザピン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるオランザピンの濃度で表記される。
【図１５】実施例5で得られたインプラントからのリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％リスペリドンで表記される。
【図１６】実施例5で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図１７】実施例5で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図１８】実施例6で得られたインプラントからのレトロゾールの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％レトロゾールで表記される。
【図１９】実施例6で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのレトロゾール血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図２０】実施例6で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのレトロゾール血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図２１】実施例7で得られたインプラントからのフェンタニルの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％フェンタニルで表記される。
【図２２】実施例7で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのフェンタニル血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図２３】実施例8で得られたインプラントからのオランザピンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％オランザピンで表記される。
【図２４】実施例9で得られたインプラントからのリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％リスペリドンで表記される。
【図２５】実施例9で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図２６】実施例9で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図２７】実施例10で得られたインプラントからのレトロゾールの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％レトロゾールで表記される。
【図２８】実施例10で得られたインプラントからのレトロゾールの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％レトロゾールで表記される。
【図２９】実施例10で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのレトロゾール血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図３０】実施例10で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのレトロゾール血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図３１】比較例2〜3で得られたインプラントからのフェンタニルおよびリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記される。
【図３２】比較例2〜3で得られたインプラントからのオランザピン、リスペリドンおよびレトロゾールの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記される。
【図３３】比較例2〜3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのフェンタニル血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図３４】比較例2〜3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図３５】実施例14で得られたインプラントからのフェンタニルの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％フェンタニルで表記される。
【図３６】実施例15で得られたインプラントからのリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％リスペリドンで表記される。
【図３７】実施例15で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図３８】実施例16で得られたインプラントからのレトロゾールの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％レトロゾールで表記される。
【図３９】実施例17で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４０】実施例18で得られたインプラントからのリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％リスペリドンで表記される。
【図４１】実施例18で得られたインプラントからのリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％リスペリドンで表記される。
【図４２】実施例18で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４３】実施例18で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４４】実施例19で得られたインプラントからのリスペリドンの放出プロファイル。結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％リスペリドンで表記される。
【図４５】実施例19で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４６】実施例19で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランド種ウサギのリスペリドン血漿中濃度プロファイル。結果は、時間の関数として、リスペリドンとその活性代謝産物9-ヒドロキシド-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４７】本発明で使用可能な注射器の具体的な実施形態。
【図４８】本発明で使用可能な注射器の具体的な実施形態。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、重合体もしくは重合体マトリックス、溶媒および薬剤を少なくとも含有する。
【００２８】
重合体もしくは重合体マトリックスは、好ましくは生体分解性であり、且つ生体適合性である重合体マトリックスである。投与後、身体に深刻な損害を引き起こさないように、好ましい重合体は、生体適合性を有し、ヒト身体に対して無毒であり、発がん性がなく、重大な組織の炎症を誘発しないものである。重合体は、直ちに処分され身体に蓄積しないために、生体プロセスで自然分解されるように、生体分解性であることが好ましい。本発明の実施において好ましい重合体マトリックスは、48：52〜100：0の割合で混合されたポリラクチドおよびポリグリコール酸共重合体から選別される。25℃かつ濃度0.1%のクロロホルムにて測定されるその固有粘度又は本来濃度は、好ましくは0.16〜0.60 dl/gの範囲内、より好ましくは、0.25〜0.48 dl/gの範囲内である。本発明の組成物の重合体成分の濃度は、好ましくは20〜50%（重合体溶液の全成分に基づく重合体重量のパーセンテージとして表される）の範囲、より好ましいのは30〜40%の範囲である。
【００２９】
好ましい溶媒は、無毒性であり、生体適合性を有し、注射剤用に適した溶媒である。毒性をもたらしやすい溶媒は、いかなる物質もいかなる生体への注射用に利用してはならない。より好ましいものは、選択された溶媒が注射部位の深刻な組織炎症や壊死を起こす原因とならないように、生体適合性である。従って、当該溶媒は、好ましくはICHガイドラインに基づきクラス３に分類されるものである。イン・サイチュインプラント形成用として、溶媒は、好ましくは生理液にさらされると重合体溶液から周辺組織に向かい急速に拡散するものである。溶媒の拡散は、活性成分を保持する重合体沈殿の形成にもつながり、活性成分の放出を効果的に制御し、現在まで、ある事例では少なくとも14日間それが達成されている。従って、溶媒は、好ましくは水混和性であり、より好ましいのは特定の極性特性を示す溶媒である。ここで用いられる極性とは、水混和性、双極子モーメントおよび誘電率という3つのパラメータの作用とみなされる。溶媒は、水での溶解度が高い極性非プロトン性溶媒で、双極子モーメントが温度25℃で3.7〜4.5Dの範囲、かつ誘電率が25℃で30〜50の範囲であるものが好ましい。特に好ましい溶媒は、DMSO、NMPおよびPEGである。
【００３０】
薬剤は、水溶性が温度20℃で2 mg/mlより低い、水溶性に乏しい薬剤が好ましい。薬剤が、即注射可能な液体組成物中に固体状で溶解または懸濁している場合、本明細書に記載された組成物は、薬剤拡散を効果的に制御できるため、DMSOへの薬剤の溶解度は重要なパラメータではない。生物活性成分には、局部的または全身に生物学的効果をもたらすことが可能な物質、例えば、抗精神病、ホルモン、ワクチン、抗炎症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス物質、鎮痛薬、駆虫剤、細胞または組織生存や機能増加の調整可能な物質、抗腫瘍薬、麻薬拮抗薬、および前駆体もしくはプロドラッグなどが含まれる。本発明の好ましい実施形態では、薬剤はリスペリドン、オランザピン、レトロゾールまたはフェンタニルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の組成物の初期放出を制御する主な要素の一つは、重合体溶液の粘度である。「重合体溶液 (polymeric solution)」は、重合体マトリックスとこれが溶解している溶媒の組合せと定義されるが、好ましい粘度は0.20〜7.0 Pa.sの範囲、より好ましいのは0.7〜3.3 Pa.sの範囲であるが、0.7〜2.0 Pa.sが最も好ましい。
【００３２】
任意で、水溶性が0.02 mg/mlより低いような低水溶性アルカリ性剤を重合体マトリックスに含めることも可能である。好ましいアルカリ性剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類水酸化物であり、例えば水酸化マグネシウムである。好ましくは、アルカリ性剤がMg(OH)2であって、且つMg(OH)2に対する薬剤のモル比が2/3〜2/5である。より好ましくは、水酸化マグネシウムの粒子サイズが10ミクロン未満のものである。
【００３３】
好ましい別の実施形態では、注射可能なデポー組成物は、最終製品で無菌となっている。より好ましくは、生体適合性重合体が、無菌充填工程の前に、5〜25 KGyの範囲での照射 (irradiation)を使用することによって殺菌される。別の実施形態では、生体適合性重合体は、溶媒に溶解される前に、孔サイズが0.22μｍのフィルターによるろ過工程により殺菌される。あるいは、当該組成物中の薬剤および／または生体適合性重合体は、最終滅菌工程にかけられてもよく、好ましくは5〜25 KGy範囲での照射により、最終滅菌工程にかけられてもよい。
【００３４】
凍結乾燥された重合体、例えばPLGA、及び少なくとも１つの薬剤（任意で、低水溶性のpH調整剤、例えばMg(OH)2を追加で含む）を適量含む第一の容器であって、好ましくは注射器である前記第一の容器、並びに、バイアル、デバイスまたはカートリッジのような第二の容器であって、使い捨てであるか又は使い捨てではなく、水混和性溶媒を含む、前記第二の容器を含む、キットも開示される。必要な場合、両方の容器の内容物は、例えば、コネクタを通じて、あるいは、オス−メス注射器 (male-female syringe)、バイアル、デバイスまたはカートリッジ（いずれも使い捨てか否かを問わない）を利用して組み合わされる。そしてそれらは、本発明の組成物が再構成されるように、例えば注射器のプランジャー (plunger)を前後に動かすことにより、相互を混ぜ合わされる。好ましい実施形態では、これらの容器は連結デバイスを介した連結が可能である。好ましい具体的実施形態は、図53（連結デバイスを通じて連結された注射器）および図54（ダイレクト・スレッド (direct thread)を通じて連結された注射器）にて示される。
【実施例】
【００３５】
実施例
以下の実施例は、発明を具体的に説明するが、それについて制限的な意味で考察されるべきではない。
【００３６】
本明細書を通じて、制限なく、そしてイン・ビボ実施例に関連して、「初期バースト (Initial Burst)」もしくは初期放出とは、注射をした時点から投与後3日目までの薬剤の血漿中濃度の合計を意味する。薬剤としてリスペリドンを使用する場合、血漿中濃度は、リスペリドンおよび9-OH-リスペリドンの両方を含み、その合計は、本明細書を通じて「活性部分 (active moiety)」とも呼ばれる。
【００３７】
比較例１：水溶性＞0.02 mg/mlである薬剤を含む植え込み型組成物(本発明に従わない例)
【００３８】
この例における植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００３９】
【表１】
0005923493.tif 000002
【００４０】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、それによりいわゆる「重合体溶液」を形成し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加することによって調製された。
【００４１】
インビトロ放出プロファイル：
本比較例の各組成物から放出される薬剤は、以下の手順に従い評価された。薬剤25 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いて薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後14日まで定期的）で、放出媒質5mlを採取し、新しい緩衝液と入れ替え、リバスティグミン塩基 (rivastigmine base)およびリバスティグミン酒石酸塩については紫外分光光度法、ベミパリンの場合は比濁法を用いて、サンプルに含まれる薬剤量を測定した。本比較例のインプラントから放出された薬剤のプロファイルは、図1に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００４２】
この図1で観察され得る通り、リバスティグミン酒石酸塩およびベミパリンの放出は、最初の24時間、完全に制御不可能となり、注射量の70％より高い数値となっている。リバスティグミン塩基の場合、その放出は大幅に少ないが、当初24時間は注射量のほぼ15%、また最初の48時間では35%近くなり、5日後には80%という、かなり高い数値となり、従って、拡散プロセスおよびその後の薬剤放出を制御する製剤設計の不能を引き起こしている。
【００４３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本比較例のリバスティグミン製剤が、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リバスティグミン30 mgの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各製剤につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日および7日に血漿中濃度を測定した。
【００４４】
リバスティグミンに相当する血漿中濃度の動態が評価された。リバスティグミンの血漿中濃度のプロファイルは、図2に表示される。この図で観察され得る通り、リバスティグミン30mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少し、2日後以降は有意な血漿中濃度は認められない結果となった。
【００４５】
これらの結果は、イン・ビトロ検査結果と一致し、これは、溶解度＞2 mg/mlの薬剤が本発明の製剤で使われる場合に得られる初期薬剤放出に対する、かなり乏しい制御を示している。
【００４６】
実施例１：水溶性＞0.02 mg/mlである薬剤を含む植え込み型組成物
【００４７】
本実施例における植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００４８】
【表２】
0005923493.tif 000003
【００４９】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００５０】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の各製剤から放出された薬剤は、製剤化された薬剤に応じて、以下の手順に従い評価された。フェンタニル、オランザピンもしくはリスペリドン9、10、25または3 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液（フェンタニルには100 ml、残りの薬剤には250 ml）であった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後21日、42日または58日まで定期的に実施）で、放出媒質5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれる薬剤の量を紫外分光光度法（フェンタニル、オランザピン、リスペリドン）もしくはHPLC-FLD（レトルゾール）によって測定した。本実施例のインプラントから放出された薬剤のプロファイルは、図3（フェンタニル、オランザピン）および図4（リスペリドン、レトロゾール）に表示される。当該結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００５１】
図3および図4で観察され得る通り、４種類の薬剤の放出は、薬剤により異なる度合いに制御されるものの、いずれの場合も少なくとも21日間、ある特定の制御が得られた。どの薬剤も、高い初期バースト放出値を示さず、かかる放出はいずれの場合も最初の24時間は10%未満、最初の3日間には15%となっている。
【００５２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン製剤およびレトロゾール製剤が、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15 mgもしくはレトロゾール5.4 mlの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、それぞれ、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、14日、その後定期的に35日および56日まで血漿中濃度を測定した。
【００５３】
各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価された。リスペリドン（活性部分、リスペリドンと薬理学的と同等なその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合算）およびレトロゾールの血漿中濃度のプロファイルは、それぞれ図5および図6に表示される。これらの図で観察され得る通り、リスペリドン15 mgまたはレトロゾール5.4 mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、制御された初期血漿中濃度を示し、それぞれ、血漿中濃度が減少し薬剤が完全に放出されるまで、少なくとも21日および49日の期間、安定した濃度を保った組成物をもたらす結果となった。
【００５４】
実施例2：水溶性＞0.02 mg/mlである薬剤を含む植え込み型組成物（続き）
【００５５】
本実施例における植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００５６】
【表３】
0005923493.tif 000004
【００５７】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例の製剤が、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、フェンタニル4.2 mgもしくはオランザピン46.2 mlの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各製剤につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、それぞれ、0時間、4時間、1日、2日、その後定期的に14日および36日まで血漿中濃度を測定した。
【００５８】
各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価された。フェンタニルおよびオランザピンの血漿中濃度のプロファイルは、それぞれ図7および図8に表示される。これらの図で観察され得る通り、フェンタニル4.2 mgまたはオランザピン46.2 mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、制御された初期血漿中濃度を示し、それぞれ、血漿中濃度が減少し薬剤がほぼ完全に放出されるまで、少なくとも14日および28日の期間、特にオランザピンの場合で、安定した濃度を保った組成物をもたらす結果となった。
【００５９】
実施例1と並び、この実施例の結果は、水溶性が2 mg/mLより低い薬剤は、本発明の植え込み型製剤で満足いく利用が可能であることを示している。
【００６０】
実施例3：薬剤フェンタニルのための重合体の異なる固有粘度
本実施例における植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００６１】
【表４】
0005923493.tif 000005
【００６２】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００６３】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の製剤ＡおよびＣから放出された薬剤は、以下の手順に従い評価された。フェンタニル9 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液100 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後20日まで定期的に実施）で、放出媒質5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定した。本実施例のインプラントから放出されたフェンタニルのプロファイルは、図9に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００６４】
この図9にて観察され得る通り、フェンタニルの放出は、固有粘度が0.20 dL/gの重合体（組成物Ｃ）の代わりに、固有粘度0.40 dL/gの重合体（組成物Ａ）が使用される場合、さらに制御される。固有粘度がより高い重合体は、最初の24時間に初期バーストを抑制することができ、かかるバーストは、0.40 dL/gの場合10%以下となるが、一方、0.20 dL/gの重合体の場合には10%超となっている。3日後、固有粘度が0.20 dL/gの場合、放出はほぼ30%、10日後には60%近くなるが、一方、固有粘度が0.40 dL/gの場合には、それぞれ、15%および30%未満となっている。
【００６５】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のフェンタニル製剤が、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、フェンタニル4.2 mgの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および14日における血漿中濃度を得た。
【００６６】
各組成物に相当するフェンタニル血漿中濃度の動態が評価された。フェンタニルの血漿中濃度のプロファイルは、図10および図11に表示される。これらの図で観察され得る通り、フェンタニル4.2 mgに相当する製剤量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度0.20 dL/gの重合体（組成物ＣおよびＤ）の代わりに、固有粘度0.40 dL/gの重合体（組成物ＡおよびＢ）が使用された場合、さらに制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。
【００６７】
実施例4：薬剤オランザピンのための重合体の異なる固有粘度
本実施例における植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００６８】
【表５】
0005923493.tif 000006
【００６９】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００７０】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の組成物Ａ、Ｃ、ＤおよびＥから放出される薬剤は、以下の手順に従い評価された。オランザピン10 mgに相当する製剤量が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後21日もしくは49日まで定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるオランザピンの量を紫外分光光度法によって測定した。本実施例のインプラントから放出されたオランザピンのプロファイルは、図12および図13に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００７１】
図12で観察され得る通り、固有粘度0.20 dL/gの製剤（製剤Ｃ）が、固有粘度0.43 dL/gの製剤（製剤Ａ）の代わりに使用される場合、オランザピンの放出は満足に制御されず、前者は、75：25の乳酸／グリコール酸を含み、50：50の重合体に比べても分解時間が遅いという事実にもかかわらず、後者は総合的により速い薬剤放出を示した。これは、おそらく高い拡散プロセスに因るものであり、薬剤保持の不能を示す結果となっている。一方、固有粘度が0.43 dL/gの製剤は、重合体が分解し始めるまで（10日前後）、薬剤放出が制御されることを示している。図13は、固有粘度0.30 dL/gおよび0.38 dL/gの重合体が、重合体が分解し始める時点まで、少なくともオランザピンの初期放出を如何に満足に制御できる能力があるかを示している。すなわち、乳酸／グリコール酸比率75：25の重合体（製剤Ｄ）では21日前後、また乳酸／グリコール酸比率100：0の重合体（製剤Ｅ）では49日超となっている。
【００７２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のオランザピン製剤ＢおよびＤが、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、オランザピン46.3 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を得た。
【００７３】
各組成物に相当するオランザピン血漿中濃度の動態が評価された。オランザピン血漿中濃度のプロファイルは、図14に表示される。これらの図で観察され得る通り、オランザピン46.2 mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度0.38 dL/gおよび0.43 dL/gの重合体が、それぞれ49日および28日間使用された場合、安定し、さらに制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。
【００７４】
実施例5：薬剤リスペリドンのための重合体の異なる固有粘度
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００７５】
【表６】
0005923493.tif 000007
【００７６】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００７７】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の製剤Ａ、ＣおよびＤから放出された薬剤は、以下の手順に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後49日まで定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定された。本例のインプラントから放出されたリスペリドンのプロファイルは、図15に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００７８】
図15で観察され得る通り、0.20 dL/gおよび0.22 dL/gの重合体（それぞれ製剤ＤおよびＡ）が、固有粘度値が0.40 dL/gの重合体（製剤Ｃ）の代わりに使用された場合、リスペリドンの放出は満足に制御されず、乳酸／グリコール酸比率75：25の重合体（製剤Ｄ）が、かかる比率が50：50の重合体に比べ分解時間が遅いという事実にもかかわらず、後者の製剤は、より速い薬剤放出を示している。これらの固有粘度が低い重合体は、薬剤放出の適切な制御が不能なことを示しているが、おそらく、これらの重合体が高い薬剤拡散プロセスを引き起こしているためである。再び、固有粘度が0.40 dL/gの重合体は、重合体が分解し始めるまで（14日前後）、薬剤放出が十分に制御されることを示している。
【００７９】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン組成物Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦが、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を得た。
【００８０】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図16および図17に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図において観察され得る通り、リスペリドン15 mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、0.20 dL/gおよび0.22 dL/gという固有粘度の低い重合体が使用された場合（それぞれ製剤ＤおよびＢ）、乏しい制御の初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。組成物Ｄは、初期薬剤放出を満足に制御することができず、高い初期血漿中濃度、そして引き続き急速な減少を誘発しているが、一方、組成物Ｂは、制御されない放出を避けることができず、血漿濃度のピーク値が2回発生する放出プロファイルを示している。一方で、固有粘度がより高い（0.30〜0.40 dL/g）重合体は、最初の24時間は穏やかな初期血漿中濃度を誘発し、その後、少なくとも28日間、持続した濃度が続いた。
【００８１】
実施例6：薬剤レトロゾールのための重合体の異なる固有粘度
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００８２】
【表７】
0005923493.tif 000008
【００８３】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００８４】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の組成物Ａ、ＢおよびCからの薬剤放出は、以下の手順に従い評価された。レトロゾール3 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後94日までプロファイルに応じて定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLC-FLDによって測定した。本例のインプラントから放出されたレトロゾールのプロファイルは、図18に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００８５】
図18において観察され得る通り、固有粘度0.20 dL/gの重合体（製剤Ｂ）が、固有粘度0.38 dL/gまたは0.43 dL/gの重合体（それぞれ製剤ＣおよびＡ）の代わりに使用された場合、レトロゾールの放出は制御されず、また、前者は、おそらく高度な薬剤拡散プロセスのため、より急速な薬剤放出を示している。一方、固有粘度0.38 dL/gおよび0.43 dL/gの重合体は、少なくとも63日以上の間、制御された薬剤放出を示した（製剤Ａ）。
【００８６】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のレトロゾール組成物Ａ、ＣおよびＤが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、レトロゾール5.4 mg（組成物ＡおよびＣ）もしくは16.2 ml（組成物Ｄ）の服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を得た。
【００８７】
各組成物に相当するレトロゾ−ル血漿中濃度の動態が評価された。レトロゾール血漿中濃度のプロファイルは、図19および図20に表示される。図19で観察され得る通り、レトロゾール5.4 mgに相当する製剤量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度0.38〜0.43 dL/gの重合体が使用された場合、制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）となり、少なくとも56日間継続する結果となった。従って、固有粘度0.30 dL/g（図20）は、初期血漿中濃度の適切な制御、そして引き続き少なくとも35日間、安定した血漿中濃度が続く結果となった。
【００８８】
実施例7：薬剤フェンタニルのための重合体溶液の異なる粘度 
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００８９】
【表８】
0005923493.tif 000009
【００９０】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００９１】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の製剤ＡおよびＢから放出された薬剤は、以下の手順に従い評価された。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液100 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後20日まで定期的に実施）で、放出媒質5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定した。本例のインプラントから放出されたフェンタニルのプロファイルは、図21に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００９２】
この図21にて観察され得る通り、フェンタニルの放出は、粘度1.12 Pa.sの重合体が、粘度0.18 Pa.sの重合体の代わりに使用される場合、さらに制御される。低粘度の重合体溶液（製剤Ａ）は、フェンタニルの放出の制御ができず、最初の24時間に薬剤の30%を拡散させるが、一方、より高い粘度の重合体溶液（組成物Ｂ）は、21日間制御された放出が可能であった。
【００９３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のフェンタニル製剤ＢおよびＣが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、フェンタニル4.2mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および14日に血漿中濃度を得た。
【００９４】
各組成物に相当するフェンタニル血漿中濃度の動態が評価された。フェンタニル血漿中濃度のプロファイルは、図22に表示される。これらの図において観察され得る通り、フェンタニル4.2mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、組成物の重合体溶液の粘度が1.12〜6.77 Pa.sである場合、制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）となり、14日前後それが継続する結果となった。
【００９５】
実施例8：薬剤オランザピンのための重合体溶液の異なる粘度 
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【００９６】
【表９】
0005923493.tif 000010
【００９７】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【００９８】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実例の製剤から放出された薬剤は、以下の手順に従い評価された。オランザピン10mgに相当する製剤量が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後21日もしくは49日まで定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるオランザピンの量を紫外分光光度法によって測定された。本実施例のインプラントから放出されたオランザピンのプロファイルは、図23に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【００９９】
図23で観察され得る通り、乳酸／グリコール酸比率が異なる（50：50〜100：0）重合体が、0.46〜3.16 Ps・sの範囲の重合体溶液の粘度を有する製剤において使用された場合、オランザピンの放出は、投与当初およびその後も満足に制御される。
【０１００】
実施例9：薬剤リスペリドンのための重合体溶液の異なる粘度
【０１０１】
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【０１０２】
【表１０】
0005923493.tif 000011
【０１０３】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【０１０４】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからの薬剤放出は、以下の手順に従い評価された。リスペリドン25 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後49日まで定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定された。本例のインプラントから放出されたリスペリドンのプロファイルは、図24に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１０５】
図24で観察され得る通り、重合体溶液の粘度が0.04 Pa.sであったとき、リスペリドン放出が全く制御されない。また、0.18 Pa.sの場合には満足に制御されず、最初の24時間に初期薬剤放出量が15%以上、また最初の3日間には25%近い量が認められた。一方、重合体溶液の粘度がより高い場合（本実施例では1.12 Pa.sおよび6.77 Pa.s）、薬剤放出の適切な制御を示し、少なくとも35日間の放出時間延長が可能という結果となった。
【０１０６】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例の製剤Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦが、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に35日まで血漿中濃度を得た。
【０１０７】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図25および図26に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図で観察され得る通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、粘度が0.26〜6.77 Pa.sの範囲である重合体溶液が使用される場合、全ての事例で血漿中濃度が満足に制御され、4時間後に治療域の血漿中濃度となり、3日目から少なくとも21日まで血漿中濃度が維持される結果を示している。
【０１０８】
実施例10：薬剤リレトロゾールのための重合体溶液の異なる粘度
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【０１０９】
【表１１】
0005923493.tif 000012
【０１１０】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【０１１１】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実施例の製剤Ａ、Ｂ、ＤおよびＥから放出された薬剤は、以下の手順に従い評価された。レトロゾール3 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後、プロファイルに従い定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLC-FLDによって測定された。本例のインプラントから放出されたレトロゾ-ルのプロファイルは、図27および図28に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１１２】
これらの図で観察され得る通り、レトロゾールの放出は、粘度の範囲が0.26〜1.62 Pa.sである重合体溶液が使用される場合、満足に制御される。いずれの製剤も、初日の初期放出は10%未満を示した。図27で観察され得る通り、乳酸／グリコール酸重合体比率が50：50（組成物Ａ）および75：25（組成物Ｂ）の重合体は、いずれもレトロゾール放出を満足に制御するが、かかる比率が75：25の重合体では、放出率は必然的により低かった（結果的に、より長い持続期間を有した）。乳酸／グリコール酸重合体比率が100：0の重合体（図28、組成物ＤおよびＥ）も、満足のいく初期制御及び継続的制御を示す結果となった。
【０１１３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のレトロゾール組成物Ａ、ＣおよびＥが、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、レトロゾール5.4 mg（製剤Ａ）もしくは16.2ml（製剤ＣおよびＥ）の服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を得た。
【０１１４】
各組成物に相当するレトロゾール血漿中濃度の動態が評価された。レトロゾール血漿中濃度のプロファイルは、図29および図30に表示される。図29で観察され得る通り、レトロゾール16.2 mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、重合体溶液の粘度が1.20〜1.45 Pa.sで、乳酸／グリコール酸重合体比率が75：25もしくは100：0である重合体を使用する場合、制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）となり、少なくとも21日間継続する結果となった。また、重合体溶液の粘度1.62 Pa.sである組成物であって、レトロゾール5.4mgに相当する量の組成物を注射すると(図30)、乳酸／グリコール酸比率が50：50である重合体を使用することで、初期血漿中濃度が満足に制御され、引き続き安定した血漿中濃度が少なくとも42日間継続する結果となった。
【０１１５】
比較例2〜3：低水混和性溶媒を含む植え込み型製剤（発明によらない例）
【０１１６】
本例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【０１１７】
【表１２】
0005923493.tif 000013
【０１１８】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本例の組成物Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧからの薬剤放出は、製剤化された薬剤に応じて様々であり、以下の手順に従い評価された。フェンタニル、オランザピンもしくはリスペリドン9、10、25または3 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液（フェンタニルには100 ml、残りの薬剤には250 ml）である。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後、各組成物に従って定期的に28日まで実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれる薬剤の量を紫外分光光度法（フェンタニル、オランザピン、リスペリドン）もしくはHPCL-FLD（レトロゾール）によって測定された。本例のインプラントから放出されたレトロゾールのプロファイルは、図37および図38に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１１９】
これらの図で観察され得る通り、安息香酸ベンジルやベンジルアルコールなどの低水混和性溶媒は、この発明に従った注射可能な長期持続植え込み型方式での使用に不適という結果となった。これは、最初の数日間の高い初期薬剤放出に基づき認められる通り、その薬剤放出が目的とする標的には速すぎるプロファイルとなっており、結果的には制御不可能なためである。
【０１２０】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本例のフェンタニル製剤およびリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、フェンタニル4.2 mgもしくはリスペリドン15mlの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、その後定期的にそれぞれ14日および28日まで血漿中濃度を得た。
【０１２１】
各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価された。リスペリドン（活性部分、リスペリドンと薬理学的と同等なその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合算）の血漿中濃度のプロファイルは、それぞれ図39および図40に表示される。図39で観察され得る通り、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールおよび酢酸など水混和性が低い溶媒を基剤とするフェンタニル植え込み型製剤は、初日に非常に大量の初期血漿中濃度を誘発し、その後急速な放出が続き、2日目以降ほとんど濃度が認められなかった。リスペリドンの場合（図40）、同じ水混和性が低い溶媒を使用すると、フェンタニルの場合と同様、初期血漿中濃度（最初の4時間）が非常に高くなり、引き続き急速に低血漿中濃度に減少するため、血漿中濃度を少なくとも14日間持続させるという目標を達成できない結果となっている。
【０１２２】
実施例11：薬剤フェンタニルのための異なる極性を有する異なる水溶性溶媒の使用
【０１２３】
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【０１２４】
【表１３】
0005923493.tif 000014
【０１２５】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【０１２６】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の手順に従い評価された。フェンタニル9 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH= 7.4のリン酸緩衝液100 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後20日まで定期的に実施）で、放出媒質5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルのプロファイルは、図41に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１２７】
図35にて観察され得る通り、溶媒が使われる場合、フェンタニルの放出は十分に制御され、少なくとも21日間維持されるが、おそらくその水混和性が高いために、この例で使用されるように高い双極子モーメント値（3.7〜4.5D）、高い誘電率（30〜50）といった特定の双極的特徴を示している。
【０１２８】
実施例12：薬剤リスペリドンのための異なる極性を有する異なる水溶性溶媒の使用
【０１２９】
この例における植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【０１３０】
【表１４】
0005923493.tif 000015
【０１３１】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【０１３２】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実例の製剤から放出される薬剤は、以下の手順に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後42日まで定期的に実施）で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定された。本例のインプラントから放出されたリスペリドンのプロファイルは、図36に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１３３】
図36で観察され得る通り、リスペリドンの放出は、溶媒としてジオキサンより、むしろDMSOを使用した方が十分に制御される。初期放出は、DMSOの場合より低量で、最初の7日間、検査した溶媒間に非常に著しい差異が認められる。DMSOが使用される場合、製剤は少なくとも14日間持続的な薬剤拡散を保持できる。一方、ジオキサンが使用される場合、絶え間ない薬剤拡散が認められ、従って、より急速な放出や治療効果が見込まれる期間がより短くなる結果となった。この事実は、水混和性が、注射可能なイン・サイチュ植え込み型製剤の設計および開発をするために考慮すべき溶媒の唯一の特質ではないことを明らかにしている。極性がより低い溶媒（ジオキサン）の代わりに高極性溶媒（DMSO）を使用すると、より急速なインプラント硬化、ひいてはインプラント形成の間のより少ない薬剤拡散の発生を誘発する。
【０１３４】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン組成物ＢおよびＣが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に35日まで血漿中濃度を得た。
【０１３５】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図37に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図で観察され得る通り、リスペリドン15mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、双極子モーメント3.7〜4.5Dかつ誘電率30〜50である、双極子モーメントが高い水混和性溶媒が使用される場合、十分に制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。これは、予想通り、フェンタニルとリスペリドン双方のイン・ビトロ放出に関する先述の結果と一致し、制御および持続されたイン・ビトロ放出を示す溶媒には、イン・ビボ投与後に同じ作用を再生する能力があり、初期に制御され、少なくとも21日間持続された血漿中濃度を誘発し、ひいてはＣｍａｘとＣｍｉｎ血漿中濃度間の差異を最小限に抑える。
【０１３６】
実施例13：薬剤レトロゾールのための異なる極性を有する異なる水溶性溶媒の使用
本実施例において、植え込み型製剤の組成は、以下の通りであった。
【０１３７】
【表１５】
0005923493.tif 000016
【０１３８】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる重合体溶液に添加し調製された。
【０１３９】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実例の製剤から放出された薬剤は、以下の手順に従い評価された。レトロゾール3 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点 (2時間、1日、その後31日まで定期的に実施)で、放出媒質5 mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLC-FLDによって測定された。本例のインプラントから放出されたレトロゾールのプロファイルは、図38に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１４０】
図38で観察され得る通り、実施例14および15に一致し、NMPやDMSOなどの高い双極子モーメント値（3.7〜4.5D）かつ高い誘電率（30〜50）である水混和性溶媒が、極性がより低い溶媒（ジオキサン）の代わりに使用される場合、レトロゾールの放出は十分に制御される。また、後者は、体液への急速な拡散により、特に初期放出の間インプラントのより急速な硬化を示し、従って薬剤拡散現象を減少させる。
【０１４１】
実施例14：pH調整剤の添加に関する研究
同じリスペリドン植え込み型製剤が、重合体を溶媒（DMSO）に完全に溶解し、その後、言及した重合体溶液中に薬剤を分散させ、水酸化マグネシウムなどアルカリ性剤を任意で添加することによって調製された。
【０１４２】
【表１６】
0005923493.tif 000017
【０１４３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。ウサギの数は合計2匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を得た。
【０１４４】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図39に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与4時間後から開始し少なくとも23日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となった。だが、重合体マトリックス内にアルカリ性剤を使用することにより、さらに長期にわたって維持された血漿中濃度が投与4時間後に始まり、リスペリドンの治療域血漿中濃度が達成される期間の延長が、少なくとも32日間まで達成される。
【０１４５】
実施例15：照射処理による滅菌効果に関する研究
本実施例では、リスペリドン植え込み型製剤の組成は以下の通りで、常に同量の薬剤、重合体および溶媒を保持している：
【０１４６】
【表１７】
0005923493.tif 000018
【０１４７】
植え込み型製剤は、予め充填された注射器2本の内容物を直接再構成して調製されたが、最初の注射器には重合体とリスペリドンの混合物、2本目の注射器には溶媒が充填された。注射器は連結された。
【０１４８】
重合体にリスペリドンを加えた混合物の入った注射器は、5〜25 KGyのβ-照射で殺菌された。表に示すように、2種類の異なる重合体を検査したが、ひとつは、平均分子量27,020 g/mol、照射されていないか又は10、15もしくは25KGyで照射された、比率50：50の重合体（製剤Ａ〜Ｄ）であり、もう一方は、平均分子量39,708 g/mol、照射されていないか又は15もしくは25KGyで照射された重合体（製剤Ｅ〜Ｇ）である。
【０１４９】
製剤ＡおよびＥは殺菌性照射を受けた。当該工程中に重合体分子量が減少するために、異なる組成を誘起した。だが、結果として生じる固有粘度は、いずれの事例でも決して0.25 dL/g未満を示さず、重合体溶液の粘度は、0.26〜6.77 Pa.sの範囲に維持された。かかる範囲は、これに先立ち研究され、このタイプの長期持続植え込み型製剤に適することが分かっている（実施例9）。
【０１５０】
イン・ビトロ放出プロファイル：
本実例の組成物からの薬剤放出は、以下の手順に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出媒質が入ったフラスコに注入された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後28日まで定期的に実施）で、放出媒質5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンのプロファイルは、図40および図41に表示される。この結果は、時間の関数として、インプラントから放出される％薬剤で表記したものである。
【０１５１】
図46から観察され得る通り、照射された製剤（組成物Ａ）又は5〜25KGy範囲で異なるレベルで照射された製剤（組成物Ｂ、ＣおよびＤ）のいずれかである同じ製剤からのリスペリドンの放出は、非常に類似したプロファイルを示す結果となった。これは、重合体の固有粘度と重合体溶液の粘度が、依然、好ましい範囲である0.25〜0.48 dL/gおよび0.20〜7 Pa.sにそれぞれ維持されていることがその理由に挙げられる。図41は、わずかにより遅い放出プロファイルを示すより高い分子量（39,708 g/mol）を有する他の重合体（組成物Ｅ）が、照射された後（組成物ＦおよびＧ）、どのようにして、照射されていない分子量がより低い重合体（組成物Ａ）に類似した放出プロファイルを示すかを表している。これは、殺菌工程中の分子量損失によるものであり、これにより、重合体の固有粘度および重合体溶液の粘度が好ましい範囲内である組成物がもたらされる。
【０１５２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。各組成物につきウサギの数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を得た。
【０１５３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図42および図43に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図で観察され得る通り、リスペリドン15 mgに相当する組成物量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後のイン・ビトロ反応が非常に似ていることから、予想通り、類似した血漿中濃度を示す結果となった。図42および図43は、平均分子量27,020 g/molの重合体を包含する製剤が、10、15および25 KGyで照射された場合、リスペリドン活性部分の血漿中濃度に著しい変化が見られないことが明らかになった。これは、重合体の固有粘度および重合体溶液の粘度など重要なパラメータが、それぞれ、先に決定された好ましい範囲0.25〜0.48 dL/gおよび0.20〜7 Pa.s以内に依然とどまっていることがその理由に挙げられる。
【０１５４】
分子量がより大きく(39,708 g/mol)、固有粘度が好ましい範囲を超える（0.58 dL/g）重合体は、25 KGyで照射されると（分子量がより大きい重合体は、照射中により大きな分子量損失を被るため）、固有粘度が好ましい範囲、かつ重合体溶液の粘度1.78 dL/gという適正粘度を示す重合体の生成につながった。24 KGyで照射された後、分子量がより大きい重合体は、照射されていない分子量がより低い重合体（27,020 g/mol）と極めて類似した結果となり、従って、長期持続植え込み型システムに適合し、図43で観察され得る通り、非常に類似したイン・ビボ作用（血漿中濃度プロファイル）であるという実験結果を示している。
【０１５５】
実施例16：製剤の再構成に関する研究
【０１５６】
リスペリドン植え込み型製剤を、以下の組成で調製した。
【０１５７】
【表１８】
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【０１５８】
この実施例の組成物のために選択されたリスペリドンは、通常の粒子サイズ分布である25〜225ミクロン（粒子サイズが15ミクロンより小さい薬剤粒子が10%以下、及び粒子サイズが225ミクロンより大きい粒子が10%以下）を示した。組成物の再構成に3通りの方法を適用した：
A)  バイアル  重合体溶液は、適量の重合体と溶媒を量り取り、重合体が完全に溶媒に溶解するまでボルテックスをかけることによってそれらを混合することで調製された。その後、適量のリスペリドンを重合体溶液に添加し、ボルテックスをかけることにより均質な懸濁液を得た。
B)  注射器  リスペリドン、重合体および溶媒をガラス製注射器に個別に量り取られた。重合体溶液はその後、流体コネクタで各注射器を連結することにより調製された。このとき、溶媒が入った注射器から重合体が入った注射器に溶媒を移動させ、その後、それぞれのプランジャー (plunger)を押し、一方の注射器からもう一方へ前後方向に数回循環させるようにした。重合体が溶媒に完全に溶解したら、リスペリドンが入った3本目の注射を連結し、さらに数回循環させて均質な懸濁液を得た。
C)  凍結乾燥 (Freeze-drying)  重合体とリスペリドンは、ガラス製注射器に予め充填されて凍結乾燥され、溶媒は第二の注射器にセットされた。当該注射器は、流体コネクタにより連結され、その後溶媒は凍結乾燥した重合体・リスペリドン混合物が入った注射器に移され、最後に均質な懸濁が達成されるまで前後方向に数回循環させることを繰り返した。
【０１５９】
調製法ＢおよびＣはまた、オスルアー・メスルアー注射器 (female-male luer syringes)を直接連結しても実施可能である。
【０１６０】
イン・ビトロ放出プロファイル：
この3通りの製法に該当する製剤から放出されたリスペリドンは、以下の手順に従い評価された。リスペリドン25 mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出媒質が慎重に添加された。放出媒質は、pH = 7.4のリン酸緩衝液250 mlであった。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50 rpmの水平振動を受け続けた。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日）で、放出媒質5mlを採取し、新しい緩衝液と入れ替え、サンプル中に存在するリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定した。
【０１６１】
インプラントから放出されたリスペリドンのプロファイルは、図44に表示される。この結果は、時間の関数として、製剤から放出される％リスペリドンで表記したものである。図44で観察され得る通り、この3通りの製法で調製した植え込み型製剤の放出プロファイルは、最初の2週間は同一であった。しかし、14日以降、調製法Ａ（バイアル）は若干より遅い放出比率を示す結果となったが、その理由は、再構成工程の間、製剤に空気が入り込んだためで、おそらく他の2通りの調製法により形成されたインプラントは、多孔性がより高いためである。
【０１６２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3 kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン15 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。ウサギの数は合計2匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を得た。
【０１６３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図45に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表記される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間後から開始し少なくとも28日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となった。異なる容器に予め充填され、その混合による再構成から成る製法（調製法ＢおよびＣ）では、わずかだがより高い初期血漿中濃度が生じた。これは、調製法Ａ（バイアル内で調製）に比べ、この2通りの調製法で用意した植え込み型製剤の多孔性がより高く、そのためより大量の初期拡散が生じるためである可能性がある。この事実は、投与後第1週目の間、血漿中濃度がより高い理由でもあり得る。
【０１６４】
ビーグル犬への筋肉内投与後のイン・ビボ血漿中濃度
本実施例の組成物Ｂのリスペリドン製剤が、平均体重10 kgのビーグル犬に筋肉内注射された。注射量は、リスペリドン25 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与された。犬の数は合計3匹であった。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を得た。
【０１６５】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価された。リスペリドン活性部分の血漿中濃度のプロファイルは、図46に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表記される。言及の図で見られるように、リスペリドン25 mgに相当する製剤の量をビーグル犬に注射する場合、異なる調製法、例えば予め重合体溶液を用意した後に薬剤添加がされる調製法（バイアル、調製法Ａ）、または固形組成物から直接再構成される調製法（注射器、調製法Ｂ）を用いることにより、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された同様の濃度が少なくとも35日まで続く結果となった。
【０１６６】
結論
上記の実験は、含有される薬剤を放出することを意図した注射可能なデポー組成物では、以下に挙げる要素のうち少なくとも１項目を制御することで、薬剤の初期バースト放出が満足に制御できることを明らかに立証している：
・  重合体溶液の粘性
・  重合体の本来粘度または固有粘度(ηinh)、および
・  薬剤の水溶性
【０１６７】
これらの要素のうち少なくとも１項目を適切に制御すると、インプラントからの薬剤放出は、1回の投与後、少なくとも最初の14日間、および6か月まで正確に制御され得る。従って、本発明の注射可能な組成物は、生体分解性且つ生体適合性重合体溶液内に懸濁液／溶解液／分散液を形成し得、かかる溶液は、例えば注射器及び針を使って非経口投与が可能で、かつ溶媒拡散により体内で固形化し、その結果、インプラントを形成する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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