(57)【要約】  下記一般式 [ I ] で表される本発明に係るチオ糖スルホニウム塩化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症に対して有効であることから、腎症の予防または治療のための抗腎症薬または抗腎症食品として有用である。また、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物[ I ]は、αグルコシダーゼ阻害活性も有することから、糖尿病関連疾患の予防または治療のための医薬、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、または高血圧症などの予防または治療のための医薬として有用である。【化１】2013133390.tif 000036
2013133390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 [ I ] ：
【化１】
2013133390.tif 000025
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｍは０〜５の整数である）を意味し、Ｒ2は、水素原子、ＳＯ３−基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表される飽和炭化水素基、またはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素原子、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表されるベンジル基もしくは置換ベンジル基を意味し、Ａ−は陰イオンを意味する。ただし、Ｒ2がＳＯ３−基である場合、Ａ−は存在しない）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腎症薬。
【請求項２】
請求項１に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ II ] ：
【化２】
2013133390.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項３】
請求項１または２に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ III ] ：
【化３】
2013133390.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるサラシノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項４】
請求項１または２に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ IV ]：  
【化４】
2013133390.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるポンコラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項５】
請求項１または２に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ V ]：
【化５】
2013133390.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるコタラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項６】
請求項１、2または３に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VI ]：
【化６】
2013133390.tif 000030
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオサラシノール、もしくは式 [ VII ]：
【化７】
2013133390.tif 000031
で表されるサラシノール、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項７】
請求項１、２または４に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VIII ]：
【化８】
2013133390.tif 000032
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオポンコラノール、もしくは式 [ IX ]：
【化９】
2013133390.tif 000033
で表されるネオポンコラノール、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項８】
請求項１、２または５に記載の抗腎症薬であって、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ X ]：
【化１０】
2013133390.tif 000034
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオコタラノール、もしくは式 [ XI ]：
【化１１】
2013133390.tif 000035
で表されるネオコタラノール、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を用いて腎症を予防または治療することからなる腎症予防・治療方法。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる肥満予防・治療薬。
【請求項１１】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を用いて肥満を予防または治療することからなる肥満予防・治療方法。
【請求項１２】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のチオ糖スルホニウム化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗腎症薬に関するものである。更に詳細には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物を有効成分として含有する抗腎症薬および抗腎症食品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腎症、特に糖尿病性腎症は、網膜症、神経障害と共に、三大糖尿病合併症の１つである。糖尿病性腎症は、糖尿病で高血糖状態が長期間持続することにより、腎臓の糸球体の毛細血管が損傷し、腎臓のろ過機能が侵されることによって発症する。糖尿病性腎症は、一旦発症すると、体内の老廃物をろ過できなくなり、タンパク質が尿中に排出されるネフローゼ症候群や、血中に老廃物がたまる尿毒症を引き起こし、最終的には腎不全となり、永続的な人工透析が必要となる極めて厄介で恐ろしい疾患である。【０００３】
我が国でも、糖尿病の増加に伴い腎症患者は増加している。糖尿病により腎不全を発症し人工透析を始めた患者は、２０年前は年間１万人台だったのが、現在では３万人を超えている。このように人工透析が必要となった腎不全発症の原因疾患の１位が糖尿病性腎症であり、現在では４０％以上を占めている。【０００４】
ところで、糖尿病性腎症の主要な原疾患である腎不全を治療する特効薬はなく、治療目的は、慢性腎不全の進行を遅らせることと、合併症を予防する点にある。そのために、腎不全の進行を遅延させるため、または合併症を予防するために様々な薬剤が使用されている。薬剤としては、例えば、降圧薬、利尿薬、経口吸着炭薬、活性型ビタミンＤ、リン吸着薬、カリウム吸着薬、エリスロポエチン製剤、重炭酸ナトリウムなどが使用されている。【０００５】
慢性腎不全になると高血圧となることが多く、高血圧は、腎不全進行の最も重要な増悪因子であるとともに、生命にかかわる合併症の原因にもなる。このため、慢性腎不全の薬物療法の中で最も重要なのが、降圧剤による薬物療法であると考えられている。【０００６】
最近では、多くの有効な薬剤が開発され、血圧をコントロールするのも楽になっている。特にアンジオテンシン変換酵素阻害薬と、アンジオテンシン受容体拮抗薬は血圧を下げるだけでなく、腎機能を保護する作用も優れている。【０００７】
例えば、国内で広く使われているアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）と呼ばれる種類の降圧剤（成分名ロサルタンカリウム）が、２型糖尿病で起きる腎症の治療薬として適用されている。この薬剤は、血圧を上昇させるホルモンの働きを妨げることから、糸球体から血液を送り出す輸出細動脈も広げるため、結果的に糸球体内の血圧も下げる作用を有している。【０００８】
さらに、2型糖尿病治療経口血糖降下薬であるアカルボース（acarbose）が、ＫＫマウスを用いた実験で、糖尿病性腎症の進行を抑制できたとの報告がなされている（非特許文献１, pp. 17(4195) - 28(4206)）。また、この報告には、ＫＫマウスに、スルホニル尿素剤（glibenclamide）を長期投与した場合も、同様に糖尿病性腎症の進行を抑制すると記載されている（非特許文献１、p.27(4205)）。【０００９】
なお、ＫＫマウスは、近藤らによって、日本在来の雑種マウスから純系化されたマウスであり、Nakamuraらによりヒトのインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に似た性質を持つことが見出され、自然発症糖尿病モデルマウスとして広く研究に用いられてきた（非特許文献２、３）。【００１０】
また、経口吸着炭薬（クレメジン）が、慢性腎不全患者における腎機能障害の進行を遅延させることが報告されている（非特許文献４）。【００１１】
さらには、最近では、糖尿病を予防または改善させる食品や食材の研究も盛んに行われるようになり、さまざまな植物素材が糖尿病に対して有効であると報告されている。例えば、スリランカ等に自生するニシキギ科の薬用植物コタラヒムブツ（Salacina reticulata）の幹の熱水抽出物（非特許文献５、６）、インド原産のトウダイグサ科の薬用植物Emblica officinalisの果実（アンマロク）の熱水抽出物（非特許文献７）、ならびにポリフェノールを多く含み強い抗酸化能を有するヒルガオ科の甘藷（Ipomoea batatas）の一品種であるすいおう（非特許文献８）について、II型糖尿病モデル動物であるＫＫ―Ａｙマウスモデルを用いた糖尿病に対する実験結果を報告している。この報告によると、コタラヒムブツは、病理組織学的にランゲルハンス島の変性や腎糸球体の硬化などの糖尿病性二次病変の悪化を抑制し、またアンマロクとすいおうには、軽度のインスリン抵抗性改善作用と糖尿病による糸球体硬化の抑制作用が認められる、と報告されている（非特許文献９）。【００１２】
しかし、この報告には、これらの植物素材に含まれる各種成分のうち、いずれの成分が、病理組織学的にランゲルハンス島の変性や腎糸球体の硬化などの糖尿病性二次病変の悪化を抑制するのか、またはインスリン抵抗性改善作用と糖尿病による糸球体硬化の抑制作用を奏しているのかについては、一切言及はもちろんのこと、示唆さえもなされていない。【００１３】
また、これらの薬剤や素材にしても、腎症の予防や治療に対する効果については不十分であり、更に有効な薬剤の開発が求められている。【００１４】
なお、有用植物コタラヒムブツについては、αグルコシダーゼ阻害作用を有する数種類の成分が単離されるとともに、その類縁体も合成され、そのαグルコシダーゼ阻害作用の有無についても研究がなされている。さらに、本発明者らによって、それらのいくつかについての合成法が完成されている。
【非特許文献１】浜田久他、薬理と治療Vol.17 No.9 Sep. ’89
【非特許文献２】近藤恭司他、実験動物6: 107-112，1957
【非特許文献３】Nakamura, M.: Zeitschr. Zellforshung. 65: 340-349，1965
【非特許文献４】岡田一義他、腎と透析Vol. 40, No. 2, pp. 271-274，1996
【非特許文献５】下田博司他、栄食誌、51. 279-287，1998
【非特許文献６】梶本修身他、栄食誌、53, 199-205，2000
【非特許文献７】Rao, T.P., et al., J. Med. Food, 8, 362-368，2005
【非特許文献８】鍔田仁人他、食品と開発、39, 57-58，2004
【非特許文献９】新井千加子他、Nippon Shokuhin Kagaku Kogaku Kaishi, Vol. 54, No. 12, 539-545，2007
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、本発明者は、有用植物コタラヒムブツの一成分でもあるサラシノール類縁体であるネオサラシノールについて自然発症糖尿病性腎症モデルKK-Ayマウスを用いて糖尿病性腎症に対する作用効果を調べたところ、糖尿病性腎症に対して有効であることを見いだして、本発明を完成した。【００１６】
したがって、本発明は、下記構造式を有するチオ糖スルホニウム塩化合物を有効成分として含有する腎症の予防または治療に有効な抗腎症薬。ことを目的としている。【００１７】
また、本発明は、上記抗腎症薬を腎症の予防または治療に適用して腎症を予防または治療する腎症予防・治療方法を提供することを目的としている。【００１８】
さらに、本発明は、下記構造式を有するチオ糖スルホニウム塩化合物を有効成分として含有する腎症の予防または治療に有用な抗腎症食品を提供することを目的としている。【００１９】
上記目的を達成するために、本発明は、一般式 [ I ] ：
【化１】
2013133390.tif 000003
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｍは０〜５の整数である）を意味し、Ｒ2は、水素原子、ＳＯ３−基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表される飽和炭化水素基、またはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素原子、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表されるベンジル基もしくは置換ベンジル基を意味し、Ａ−は陰イオンを意味する。ただし、Ｒ2がＳＯ３−基である場合、Ａ−は存在しない）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腎症薬を提供する。【００２０】
また、本発明は、別の態様として、一般式 [ II ] ：
【化２】
2013133390.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００２１】
さらに、本発明は、その別の態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ III ] ：
【化３】
2013133390.tif 000005
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるサラシノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００２２】
さらに、本発明は、その好ましい態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ IV ]：
【化４】
2013133390.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるポンコラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００２３】
さらに、本発明は、その好ましい態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、一般式 [ V ]：
【化５】
2013133390.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるコタラノール誘導体またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００２４】
さらに、本発明は、その好ましい態様として、前記チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VI ]：
【化６】
2013133390.tif 000008
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオサラシノール、もしくは式 [ VII ]：
【化７】
2013133390.tif 000009
で表されるサラシノールからなるサラシノール誘導体、または式 [ VIII ]：
【化８】
2013133390.tif 000010
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオポンコラノール、もしくは式 [ IX ]：
【化９】
2013133390.tif 000011
で表されるポンコラノールからなるポンコラノール誘導体、または式 [ X ]：
【化１０】
2013133390.tif 000012
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオコタラノール、もしくは式 [ XI ]：
【化１１】
2013133390.tif 000013
で表されるコタラノールからなるコタラノール誘導体、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００２５】
さらにまた、本発明は、本発明の化合物または抗腎症薬を適用して腎症を予防または治療することからなる腎症予防・治療方法を提供する。【００２６】
その上、本発明は、本発明の化合物を有効成分とする腎症の予防もしくは治療、特に予防に有効な抗腎症食品を提供する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明に係る化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症の予防または治療に有効な医薬品または食品として有用である。また、本発明の化合物は、現在使用されている抗腎症薬の効果が限定的であるのに対し、より有効な腎症に対する作用効果が期待できるという大きな効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明化合物をＫＫＡｙマウスに投与した時の血中グルコース値の経時的推移を示す図。
【図２】本発明化合物をＫＫＡｙマウスに投与した時の尿中アルブミン量の経時的推移を示す図。
【図３】本発明化合物をＫＫＡｙマウスに投与した時の尿中アルブミン・クレアチニン比の経時的推移を示す図。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
なお、本発明においては、説明を簡潔にするために、本発明を抗腎症薬を例に挙げて説明するが、特段の定めがない限りまたは化学常識もしくは本説明の文脈に矛盾しない限り、抗腎症食品およびその用途にも同様に適用するものとする。【００３０】
本発明は、一般式 [I] ：
【化１２】
2013133390.tif 000014
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨＯＨ）ｍ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｍは０〜５の整数である）を意味し、Ｒ2は、水素原子、ＳＯ３−基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表される飽和炭化水素基、またはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素原子、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表されるベンジル基もしくは置換ベンジル基を意味し、Ａ−は陰イオンを意味する。ただし、Ｒ2がＳＯ３−基である場合、Ａ−は存在しない）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腎症薬およびその予防・治療方法に関するものである。【００３１】
上記構造式において、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3基（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）は、炭素原子数１〜１４からなる直鎖状もしくは分岐状の一価飽和低級炭化水素基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基などのアルキル基が挙げられる。【００３２】
上記構造式の−ＣＨ２−Ｃ6Ｈ４−Ｒ3で表される置換ベンジル基において、Ｒ3で表されるハロゲン原子、ニトロ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ3（式中、ｎは0〜１３までの整数を意味する）で表されるアルキル基ならびに／もしくはハロアルキル基を意味する）で表される置換基は、ベンジル基のｏ−、ｐ−ならびに／またはｍ−位に位置することができる。かかる置換ベンジル基としては、例えば、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−クロロ、ブロモ、ヨードおよび／またはフルオロ置換ベンジル基、ｏ−、ｐ−ならびに／もしくはｍ−ニトロ置換ベンジル基、ｏ−、ｐ−ならびに／もしくはｍ−メチルベンジル基、エチルベンジル基などのアルキル置換ベンジル基、ｏ−、ｐ−ならびに／もしくはｍ−トリフルオロメチル置換ベンジル基などのハロアルキル置換ベンジル基などが挙げられる。【００３３】
上記構造式において、Ａ−で定める陰イオンは、スルホニウムイオンに対するカウンターイオンとしての役割を果たす陰イオンを意味する。具体的には、陰イオンとしては、ブレンステッド酸の共役塩基をいい、例えば、ハロゲンイオン、硫酸イオン、アルキル硫酸イオン、Ｒ４ＳＯ３−（式中、Ｒ４は、アルキル基もしくはハロゲン置換アルキル基、またはアリール基もしくはアルキル基/ハロゲン置換アリール基を意味する）で表されるスルホン酸イオン、Ｒ５ＣＯＯ−（式中、Ｒ５は、水素原子、アルキル基もしくはハロゲン置換アルキル基、またはアリール基もしくはアルキル基/ハロゲン置換アリール基を意味する）で表されるカルボン酸イオン、硫酸水素イオン、過塩素酸イオン、またはルイス酸とハロゲン化水素との共役塩基から選ばれる陰イオンを意味する。【００３４】
ここで、ハロゲンイオンならびにハロゲン置換アルキル基のハロゲンは、クロロ、ブロモ、フロロまたはヨードを意味する。【００３５】
アルキル硫酸イオンは、硫酸部分の水素原子が、炭素原子数１〜４の直鎖状または分岐鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などから選ばれるアルキル基で置換された構造を有する硫酸イオンを意味し、例えば、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、プロピル硫酸イオン、イソプロピル硫酸イオン、ブチル硫酸イオンなどが挙げられる。【００３６】
Ｒ４ＳＯ３−で表されるスルホン酸イオンにおいて、Ｒ４のアルキル基ならびにハロゲン置換アルキル基のアルキル基は、炭素原子数１〜４の直鎖状または分岐鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。また、ハロゲン置換アルキル基は、上記アルキル基に、少なくともハロゲン原子が１個置換している上記アルキル基を意味する。また、アリール基は、一価芳香環式基であって、例えばフェニル基を意味する。つまり、アルキル基/ハロゲン／ニトロ置換アリール基は、上記アリール基に、少なくとも１個の上記アルキル基および/または上記ハロゲン原子が置換した構造を有する。したがって、スルホン酸イオンとしては、例えば、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、クロロスルホン酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、ニトロベンゼンスルホン酸イオン、ジニトロベンゼンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トリクロロメタンスルホン酸イオン、パーフルオロブタンスルホン酸イオン、トリフルオロエタンスルホン酸イオン、などが挙げられる。【００３７】
Ｒ５ＣＯＯ−で表されるカルボン酸イオンにおいて、Ｒ５のアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、およびアリール基ならびにアルキル基/ハロゲン置換アリール基は、Ｒ４とそれぞれ同じ意味を有する。したがって、カルボン酸イオンとしては、例えば、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トリクロロ酢酸イオン、安息香酸イオンなどが挙げられる。また、ルイス酸とハロゲン化水素との共役塩基としては、例えば、ＢＦ４―、ＰＦ６―、ＳｂＦ４―、ＳｂＦ６―、ＢＣｌ４―などが挙げられる。【００３８】
本発明において、「チオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩」またはこれらに関連する化合物等を、説明を簡略にするために、単に「チオ糖スルホニウム塩化合物」もしくは「チオ糖スルホニウム塩」または「本発明の化合物」などの用語で表現する場合があるが、特段の定めがない限り、これらの用語は、いずれも本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を包含する意味で使用しているものと理解すべきである。【００３９】
本明細書における用語「異性体」は、立体異性体の他に、そのトポロジカル構造が異なる構造異性体をも包含する意味として使用されている。したがって、本明細書においては、用語「異性体」は、特段の定めがない限り、上記意味を有する用語として理解すべきである。【００４０】
つまり、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の異性体は、前述したように、立体異性体と、そのトポロジカル構造が異なる構造異性体をも包含している。また、本発明においては、立体異性体には、ジアステレオマーなどの様々な立体異性体も包含される。さらに、各修飾基の結合位置の一般的な立体配置は、一般式  [ II ]、[ III ]、[ IV ]および[ V ]に示すとおりである。更に具体的には、下記に示すように、一般式 [ VI ] 〜 [ XI ]に示すとおりである。【００４１】
また、本明細書における「溶媒和物」は、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] に溶媒の分子が配位した化合物を包含する意味として使用されている。したがって、本明細書においては、用語「溶媒和物」は、特段の定めがない限り、上記意味を有する用語として理解すべきである。【００４２】
つまり、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の溶媒和物は、本発明化合物に、溶媒の分子が配位したものであって、例えば、水和物、アルコール系溶媒和物、非プロトン系極性有機溶媒和物などが挙げられ、好ましくは、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられ、これらの医薬的に許容し得る溶媒和物が好ましい。【００４３】
さらに、本明細書における用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物 [ I ] に対して医薬として通常使用することができる塩を包含する意味として使用されている。したがって、本明細書においては、用語「医薬的に許容し得る塩」は、特段の定めがない限り、上記意味を有する用語として理解すべきである。【００４４】
つまり、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の医薬的に許容し得る塩は、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸、有機酸、アミノ酸等との塩などが挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。【００４５】
より具体的には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] が、一般式 [ II ] ：
【化１３】
2013133390.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００４６】
また、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] または [ II ] が、一般式 [ III ] ：
【化１４】
2013133390.tif 000016
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるサラシノール誘導体、または一般式 [ IV ]：
【化１５】
2013133390.tif 000017
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるポンコラノール誘導体、または一般式 [ V ]：
【化１６】
2013133390.tif 000018
（式中、Ｒ２およびＡは前記と同じ意味を有する）
で表されるコタラノール誘導体、またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００４７】
さらに具体的には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ] 〜 [ III ] の好ましい態様として、チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VI ]：
【化１７】
2013133390.tif 000019
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオサラシノール、または式 [ VII ]：
【化１８】
2013133390.tif 000020
で表されるサラシノールから選ばれるサラシノール誘導体であるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００４８】
さらに具体的には、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ]、[ II ] および [ IV ] のより好ましい態様として、チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ VIII ]：
【化１９】
2013133390.tif 000021
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオポンコラノール、または式 [ IX ]：
【化２０】
2013133390.tif 000022
で表されるネオポンコラノールから選ばれるポンコラノール誘導体であるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００４９】
さらに、本発明は、チオ糖スルホニウム塩化合物 [ I ]、[ II ] および [ V ] のより好ましい態様として、チオ糖スルホニウム塩化合物が、式 [ X ]：
【化２１】
2013133390.tif 000023
（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）
で表されるネオコタラノール、または式 [ XI ]：
【化２２】
2013133390.tif 000024
で表されるネオコタラノールから選ばれるコタラノール誘導体であるチオ糖スルホニウム塩化合物またはその異性体、溶媒和物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有することからなる抗腎症薬を提供する。【００５０】
さらにまた、本発明は、本発明の化合物または抗腎症薬を適用して腎症を予防または治療することからなる腎症予防・治療方法を提供する。【００５１】
その上、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する抗腎症食品およびそれを使用して腎症を予防または治療、特に予防することからなる抗腎症食品としての用途を提供する。【００５２】
本発明に使用されるチオ糖スルホニウム塩化合物は、天然素材からの抽出方法、合成方法などの様々な方法で同定・製造することができる。【００５３】
一般式 [ III ] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体のうち、Ｒ2が−ＳＯ３−であるサラシノール[ VII ]は、本発明者らによって、インドやスリランカにおいて糖尿病の治療に使用されているSalacia属薬用植物Salacia reticulataから、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367-8370; Yoshikawa, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547-1554）。【００５４】
また、サラシノールの合成法としては、例えば、(a) Yuasa, H.; Takada, J.; Hashimoto, H.; Tetrahedron Lett.2000, 41, 6615-6618; (b) GhaVami, A.; Johnston, B. D.; Pinto, B. M. J. Org. Chem. 2001, 66, 2312-2317; (c) GhaVami, A.; Sadalapure, K. S.; Johnston, B. D.; Lobera, M.; Snider, B. B.; Pinto, B. M, Synlett 2003, 1259-2162.; (d) Tanabe, G.; Yoshikai, K.; Hatanaka, T.; Yamamoto, M.; Shao, Y.; Minematsu, T.; Muraoka, O.; Wang T.; Matsuda H.; Yoshikawa M. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3926-3973; (e) 日本国特開２００２−１７９６７３号公報等に記載されている。【００５５】
上記サラシノール類縁体 [ III ] のうち、ネオサラシノール（neosalacinol）[ VI ]は、同属の薬用植物から単離され、また、上記サラシノールの脱硫酸エステル体として得られた（Minami, Y., et al. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 2734-2740; Tanabe, G., et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 3926-3973; Tanabe, G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2195-2198；村岡修他、日本国特許第４，４８６，７９２号公報）。【００５６】
一般式 [ VI ] で表されるポンコラノール（ponkoranol）類縁体のうち、Ｒ2が-ＳＯ３−であるポンコラノール[ VII ]も、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Heterocycles 2008, 75, 1397-1405）。ポンコラノールの合成法は、例えば、Johnston, B. D.; Jensen, H. H.; Pinto, B. M. J. Org. Chem. 2006, 71, 1111-1118に記載されている。【００５７】
さらに、上記ポンコラノール類縁体 [ VI ] のうち、ネオポンコラノール（neoponkoranol）[ VIII ]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022）。また、ネオポンコラノールは、例えば、サラシノールの3’位から硫酸を脱離するなどして合成することができる（(a) Eskandari, R.; Kuntz, D. A;. Rose D. R.; Pinto, B. M. Org. Lett., 2010, 12, 1632-1635; (b) Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022.）。【００５８】
一般式 [ V ] で表されるコタラノール（kotalanol）類縁体のうち、Ｒ2が-ＳＯ３−であるコタラノール[ XI ]も、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340）。また、コタラノールは全合成がなされている（Jayakanthan, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5621-5626）。さらに、コタラノールの分解生成物についても合成されている（Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett., ibid.）。これらの研究成果により、コタラノールならびにその分解生成物の絶対構造が明らかにされた。【００５９】
上記コタラノール類縁体 [ V ] のうち、ネオコタラノール（neokotalanol）[ X ]も、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340；Ozaki, S., et al., J. Nat. Prod. 2008, 71, 981-984; Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7315-7317）。【００６０】
本発明化合物を製造するに際し、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行うこと、官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換すること、各製法及び工程の順序を入れ替えることなどの工夫により効率よい製造方法を実施するのがよい。また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法を行えばよく、単離精製は、必要に応じて結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。また、場合によっては、各工程で得られる化合物は、単離精製せず次の工程に進むことができるのは、当業者にとっては化学合成に当たっては慣用の手段であるので、適宜選択することができる。【００６１】
本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物の異性体、溶媒和物ならびに医薬的に許容し得る塩は、それぞれ当該技術分野で慣用されている公知の方法に従って、製造することができる。【００６２】
本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症に対して有効であることから、抗腎症薬として適用することができる。【００６３】
したがって、本発明に係る抗腎症薬は、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物を腎症に対する有効成分として含有するとともに、医薬組成物に慣用されている医薬的に許容し得る担体と、必要に応じてその他の医薬品を含有していてもよい。その他の医薬品としては、例えば、糖尿病薬、糖尿病合併症薬、高血圧症薬、肥満症薬、脂質代謝異常症薬などが挙げられ、糖尿病薬、糖尿病合併症薬、高血圧症薬などが特に好ましい。【００６４】
本発明の抗腎症薬は、非経口または経口投与することができる。非経口投与される製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤などの液状製剤が挙げられ、また経口投与される製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの固体製剤または液状製剤が挙げられる。【００６５】
本発明の抗腎症薬は、本発明化合物、医薬的に許容し得る担体、ならびに必要により添加されるその他の医薬品を用いて、従来法に従って医薬組成物として上記の所定の形状に製剤化することができる。【００６６】
本明細書において、医薬的に許容し得る担体としては、医薬品の製剤に慣用されている担体であれば、いずれも使用することができ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤またはｐＨ調整剤、無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、清涼化剤または矯味矯臭剤、消泡剤、粘稠剤等の添加物が用いられる。【００６７】
ここで、賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。【００６８】
液状製剤における溶剤としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤またはｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。【００６９】
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテンなどが挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。清涼化剤または矯味矯臭剤としては、例えばｌ−メントールまたはハッカ水などが挙げられる。消泡剤としては、例えばジメチルポリシロキサンまたはシリコン消泡剤などが挙げられる。粘稠剤としては、例えばキサンタンガム、トラガント、メチルセルロースまたはデキストリンなどが挙げられる。【００７０】
本発明の抗腎症薬において、有効成分としての本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物に必要に応じて添加できる糖尿病薬としては、例えば、低分子インスリン経口剤等のインスリン製剤、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等のスルホニル尿素薬（ＳＵ薬）、ナテグリニド、レパグリニド等のフェニルアラニン誘導体、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩等のビグアナイド系薬、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等のαグルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン塩酸塩等のチアゾリジン誘導体、シタグリプチンリン、ビルダグプチン、アログリプチン、リナグリプチン等のＤＰＰ−４阻害薬、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等のＧＬＰ−１受容体作動薬などが挙げられる。また、その他の糖尿病薬としては、例えば、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ (FBPase)阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グルタミン・:フルクトース-6-ホスフェート・アミノトランスフェラーゼ (GFAT)阻害剤、グリコーゲン ホスホリラーゼ(GP)阻害剤、グリコーゲン シンターゼ キナーゼ−3 (GSK-3) 阻害剤、GPR40アゴニスト、ホスホエノールピルベート・カルボキシキナーゼ（PEPCK）阻害剤、プロテイン チロシン ホスファターゼ1B(PTPase 1B)阻害剤、ピルベート デヒドロキシゲナーゼ キナーゼ (PDHK)阻害剤、SGLUT阻害剤、SH2ドメイン含有イノシトール ホスファターゼ(SH2) (SHIP2)阻害剤、ｔGLP-1ペプチドアナログ、11β-HSD-1阻害剤、アジポネクチン受容体アゴニスト、AMP-活性化プロテイン キナーゼ(AMPK)活性化剤、ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト・アンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニストなどが挙げられる。【００７１】
抗糖尿病合併症薬としては、例えば、アミノグアニジン等の最終糖化反応生成物（ＡＧＥ）産生抑制剤、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、ロサルタン、バルサレタン等のアンジオテンシンII受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、イミダプリル、ぺリンドプリル、カプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）阻害剤が挙げられる。【００７２】
高血圧症治療剤としては、例えば、ドキサゾシン、ウラブジル等のα１遮断薬、メチルドパ等のα１作動薬、ベタキソロール、メトプロロール、セリプロロール、プロプラノロール、プロプラノロール、ボピンドロール、カルベジロール、アロチノロール等のβ遮断薬、イミダプリル、ぺリンドプリル、デラプリル、キナプリル、カプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、ニフェジピン、シルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、ベニジピン、エホニジピン、ニカルジピン等のジヒドロピリジン系、ジルチアゼム等のベンゾチアゼピン系、ベラパミル等のフェニルアルキルアミン系などのカルシウム拮抗薬、アリスキレンフマル酸塩等のレニン阻害薬が挙げられる。【００７３】
肥満症薬としては、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼ1 (ACC1)阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ2 (ACC2)阻害剤、ボンベシン受容体サブタイプ3(BRS-3)アゴニスト、ジアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ (DGAT)阻害剤、グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド (GIP)受容体拮抗剤、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン（MC)受容体アゴニスト、神経ペプチドY5(NPY5)受容体アンタゴニスト、ペリリピン阻害剤、脱共役タンパク質 (UCP)誘導剤・活性化剤、11β-HSD-1阻害剤、アジポネクチン受容体アゴニスト、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤、ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト・アンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニストが挙げられる。【００７４】
脂質代謝異常症剤としては、例えばアポリポタンパク質-A1(Apo-A1)誘導剤、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、内皮リパーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、リポタンパク質リパーゼ(LPL)活性化剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤、ＰＰＡＲα受容体アゴニスト、ＰＰＡＲδ受容体アゴニストが挙げられる。【００７５】
本発明化合物の製剤中の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、医薬組成物全体の０．１乃至２０重量％、好ましくは０．１乃至１０重量％である。【００７６】
本発明の抗腎症薬の投与用量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約0.１ｍｇ乃至500ｍｇ、好ましくは約0.５ｍｇ乃至１00ｍｇ、の範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。【００７７】
本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物物 [ I ] は、腎症の予防ならびに治療のための抗腎症等の食品としても有用である。したがって、本発明の抗腎症食品は、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物物 [ I ] を有効成分として含有する機能性食品であって、腎症の予防ならびに治療のために有用な機能性食品であって、特に糖尿病腎症の予防に有用である。【００７８】
これら本発明の抗腎症等の食品には、食品の種類に応じて慣用の添加剤を使用することができる。添加剤としては、例えば、上記の賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、または矯味矯臭剤などが挙げられる。また、本発明の抗腎症食品には、必要に応じて、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などの添加物を混合することもできる。【００７９】
本発明の抗腎症等の食品の素材の形状としては、例えば、ハードカプセル、ソフトカプセルのようなカプセル、錠剤、丸剤、顆粒状などの形状に加工され得る。これにより本発明の抗腎症等の食品は、例えば健康食品として供給することができる。健康食品とは、通常の飲食物よりも積極的な意味で、保健、健康維持・増進などの目的とした食品組成物を意味し、認可された特定機能性食品や、認可のないいわゆる健康食品が含まれる。例えば、本発明の抗腎症等の食品素材を食品に添加して、抗腎症等の食品を製造してもよい。前記食品としては、例えば、スナック、ビスケット、クッキー、チョコレート等の菓子類、ジュース、お茶等の飲料水等が挙げられる。これらの抗腎症等の食品には、必要に応じて、糖尿病等の予防及び／または改善に用いられるものである旨が表示される。【００８０】
本発明に使用する環状スルホニウム化合物の製造方法については、それらの環状スルホニウム化合物のほとんどが既知物質であって、それらの製造方法は上記文献中にすでに発表されているので、文献記載の方法によって製造することができる。ここでは、参考までに、以下に、ネオサラシノール[VI]を例にとって環状スルホニウム化合物の製造方法を説明するが、この製造方法にしても日本国特開2005−2051号公報に記載されている。【００８１】
以下、本発明を製造例および実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら製造例および実施例に限定されるものではない。【００８２】
下記製造例において、化合物の確認は、各種分光学的分析の解析により行なった。具体的には、比旋光度、赤外吸収スペクトル(IR）、１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR：重クロロホルム中でテトラメチルシランを内部標準として用いた）、炭素１３核磁気共鳴スペクトル（13C-NMR）、高速原子衝撃型質量分析法（FAB-MS）および高速原子衝撃型高分解能質量分析法（HR-FAB-MS）を用いた解析により行った。なお、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、次のシグナルを基準にした；重クロロホルム中：77.0ｐｐｍおよび重メタノール中：49.0ｐｐｍ。
【製造例１】
【００８３】
本製造例は、ネオサラシノール[VI]を製造する方法の１例を示すものである。
【００８４】
サラシノール[VII]28.0mg (0.08 mmol) を5%塩化水素含有メタノール0.6 mlに溶解し、 40℃で３時間反応させたところ、ネオサラシノール[VI]（A−=CH3OSO3−）27 mg (収率93%)を得た。この化合物の比旋光度、赤外吸収スペクトル、1H-NMR、13C-NMR、質量分析 (FAB (Fast Atom Bombardment)-MSおよびHR-FAB-MS)の測定結果は次の通りである。
【００８５】
[α]D20+3.6 (c=1.08, CH3OH);
IR (neat): 3321, 1420, 1207 cm-1; 
1H-NMR (CD3OD)(chemical shift): 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J=12.9, 5.2 Hz, H-4’a), 3.67 (3H, s, CH3OSO3-), 3.68 (1H, dd, J=12.9, 4.6 Hz, H-4’b), 3.72 (1H, dd, J=13.2, 8.9 Hz, H-1’a), 3.84 (1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz, H-1’b), 3.85 (1H, dd, J=12.6, 2.0 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J=12.6, 2.0 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J=10.3, 8.9 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J=8.9, 5.2 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J=10.3, 5.2 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J=8.9, 5.7, 3.2 Hz, H-2’), 4.37 (1H, br d-like, J=1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J=2.0 Hz, H-2).
13C-NMR (CD3OD) (chemical shift): 51.8 (C-1’), 52.0 (C-1), 55.2 (CH3OSO3−), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4’), 69.6 (C-2’), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3’), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3). 
FAB-MS m/z: 255 [M- CH3OSO3−]＋(pos.), 111 [CH3OSO3]− (neg.)
HR-FAB-MS m/z: 255.0912 (C9H19O6S requires 255.0902).
【製造例２】
【００８６】
製造例１で得られたネオサラシノール[VI]（A−=CH3OSO3−）(16mg, 0.44mmol)と、陽イオン交換樹脂（IRA-400, Cl−型）290ｍｇとを、メタノール0.3ｍｌと水0.5ｍｌの混合溶媒に加え、室温にて１２時間撹拌すると、ネオサラシノール[VI]（A−= Cl−）１２．２ｍｇ（収率96％）が得られた。この化合物の比旋光度、赤外吸収スペクトル、1H-NMR、13C-NMR、質量分析 (FAB (Fast Atom Bombardment)-MSおにびHR-FAB-MS)の測定結果は次の通りである。
【００８７】
[α]D20 +5.9 (c=0.8, CH3OH);
IR (neat): 3325, 1420, 1076 cm-1; 
1H-NMR (CD3OD)(chemical shift): 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J=12.9, 5.2 Hz, H-4’a), 3.68 (1H, dd, J=12.9, 5.7 Hz, H-4’b), 3.73 (1H, dd, J=13.2, 8.9 Hz, H-1’a), 3.84 (1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz, H-1’b), 3.85 (1H, dd, J=12.6, 2.3 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J=12.6, 2.3 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J=10.3, 8.6 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J=8.6, 5.5 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J=10.3, 5.5 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J=8.9, 6.3, 3.2 Hz, H-2’), 4.37 (1H, br d-like, J=1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J=2.3 Hz, H-2).
13C-NMR (CD3OD) (chemical shift): 51.8 (C-1’), 52.1 (C-1), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4’), 69.6 (C-2’), 69.6 (C-2’), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3’), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3). 
FAB-MS m/z: 255 [M- Cl]＋(pos.).
HR-FAB-MS m/z: 255.0915 (C9H19O6S requires 255.0903).
【００８８】
以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００８９】
製造例１で得られたネオサラシノールについて、自然発症糖尿病性腎症モデルKK-Ay/Taマウスを使用して、血中グルコース値、尿中アルブミン、ならびに腎症の指標である尿アルブミン／クレアチニン比を調べた。【００９０】
まず、KK-Ay/Taマウスを、投与開始前に採血・採尿して、血中グルコース値と尿中アルブミン量を測定するとともに、体重を測定した。これらの測定値から、各群に差が生じないように、多変数完全無作為法により雄マウス８匹ずつのグループ（体重が約30〜34ｇ、血中グルコース値が約230〜375 mg/dl、尿中アルブミン量が約13〜332μg/day）に分けた。【００９１】
ネオサラシノールの投与は、約２週間、50mg/kg/dayの用量で１日１回強制経口投与した。続く約１０週間は、飲料水にネオサラシノール0.3 mg/ml（16日目〜70日目）ならびに0.6 mg/ml（71日目〜84日目）を混合して投与した。対照群には、注射用水を同様な方法で投与した。投与期間中、マウスの体重、血中グルコース測定ならびに尿検査を定期的に行い、投与期間終了後、採取した血液は生化学的検査を、またマウスは陪検し腎臓の重量を測定した。【００９２】
ネオサラシノール50mg/kg/dayの用量で１日１回夕刻（16時〜17時）に13日間強制経口投与した後の尿検査（Week２）では、血中グルコース値に対する効果は認められなかった。その後、ネオサラシノール0.3 mg/mlを含む飲料水投与（Week4〜Week10）を夜間から翌朝にかけて投与したところ、血中グルコース値は低値または低値傾向を示した。また、その後のネオサラシノール0.6 mg/mlを含む飲料水投与（Week12）も同様に夜間から翌朝にかけて投与したところ、血中グルコース値はさらに低値を示した。【００９３】
ネオサラシノールの血中グルコース値の推移を調べた結果は図１に示すとおりである。この結果から、ネオサラシノールは血中グルコース値を明確に抑制することが確認された。【００９４】
ところで、ネオサラシノールの糖負荷後の血糖増加抑制効果は、ラットを用いた試験で実証されている（Okazaki, M., et al., EXp. Anim. 2002; 51(2), 191-6）。一方、本試験開始初期段階では、ネオサラシノールを１日１回夕刻に約２週間連続して強制経口投与したところ、血中グルコース値の抑制効果は認められなかった。しかし、ネオサラシノールを夜間から翌朝にかけて飲水投与したところ、ネオサラシノール濃度0.3mg/mlの場合、投与４週で血中グルコース値はすでに有意な低値を示し、その後のネオサラシノール濃度0.6mg/mlの場合には、投与12週でさらに有意な低値を示した。この結果、ネオサラシノールは、用量に依存した血中グルコース値を低下できることを示している。
【実施例２】
【００９５】
実施例１と同様にして、KK-Ay/Taマウスに、ネオサラシノールを投与した結果、ネオサラシノール50mg/kg/dayの用量で１日１回夕刻（16時〜17時）に13日間強制経口投与した後の尿検査（Week２）では、尿中アルブミン量に対する変化は認められなかった。その後、ネオサラシノールを含む飲料水投与（Week8〜Week12）では、尿中アルブミン量は低値または低値傾向を示した。【００９６】
ネオサラシノールの尿中アルブミン量の推移を調べた結果は図２に示すとおりである。この結果から、ネオサラシノールは尿中アルブミンを抑制する作用を有していることが確認された。
【実施例３】
【００９７】
実施例１と同様にして、KK-Ay/Taマウスに、ネオサラシノールを投与した結果、ネオサラシノール50mg/kg/dayの用量で１日１回に13日間強制経口投与した後の尿検査（Week２）では、アルブミン/クレアチニン比（Ａ/Ｃ比）に対する変化は認められなかった。その後、ネオサラシノールを含む飲料水投与（Week8〜Week12）では、アルブミン/クレアチニン比（Ａ/Ｃ比）は低値または低値傾向を示した。【００９８】
ネオサラシノールの尿アルブミン／クレアチニン比の推移を調べた結果は図３に示すとおりである。この結果から、ネオサラシノールは尿アルブミン／クレアチニン比を抑制する傾向が認められた。したがって、ネオサラシノールは、糖尿病性腎症に有効であることが期待できる。
【実施例４】
【００９９】
上記実施例において、ネオサラシノール投与群は、対照群と比べて、投与28日以降、体重の統計学的有意差は認められなかったが、増加抑制傾向がみられた。また、摂水量は、投与33日以降では、対照群よりも低く推移することが確認された。【０１００】
陪検時における血液生化学的検査および腎臓の肉眼所見ならびに器官重量については、対照群と相違はなかった。【０１０１】
以上の結果から、本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物は、血中グルコース値を低下させるとともに、病態動物の体重増加、摂水量増加および尿アルブミン排泄を抑制する効果を有することが確認された。
【実施例５】
【０１０２】
その他の本発明のチオ糖スルホニウム塩化合物[III]は、実施例１〜４までと実質的に同様にして処理することにより、抗腎症作用を有することを確認できる。かかるチオ糖スルホニウム塩化合物[III]としては、例えば次のような化合物を列挙することができる。
【実施例６】
【０１０３】
一般式 [III] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体において、Ｒ2が−ＳＯ３−であるサラシノール[VII]は、本発明者らによって、インドやスリランカにおいて糖尿病の治療に使用されているSalacia属薬用植物Salacia reticulataから、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8367-8370; Yoshikawa, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547-1554）。サラシノールの合成法は、例えば、日本国特開２００２−１７９６７３号公報に記載されている。
【実施例７】
【０１０４】
一般式 [VI] で表されるポンコラノール（ponkoranol）類縁体において、Ｒ2が-ＳＯ３−であるポンコラノール[VII]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Heterocycles 2008, 75, 1397-1405）。ポンコラノールの合成法は、例えば、Johnston, B. D.; Jensen, H. H.; Pinto, B. M. J. Org. Chem. 2006, 71, 1111-1118に記載されている。
【実施例８】
【０１０５】
上記ポンコラノール類縁体 [ VI ] において、ネオポンコラノール（neoponkoranol）[ VIII ]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022）。ネオポンコラノールは、例えば、サラシノールの3’位から硫酸を脱離するなどして合成することができる（(a) Eskandari, R.; Kuntz, D. A;. Rose D. R.; Pinto, B. M. Org. Lett., 2010, 12, 1632-1635; (b) Xie, W.; Tanabe, G.; Akaki, J.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Minematsu, T.; Yoshikawa, M.; Wu, X.; Muraoka, O. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2015-2022.）。
【実施例９】
【０１０６】
一般式 [V] で表されるコタラノール（kotalanol）類縁体において、Ｒ2が-ＳＯ３−であるコタラノール[XI]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、良好なαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340）。また、コタラノールは全合成がなされている（Jayakanthan, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5621-5626）。さらに、コタラノールの分解生成物についても合成されている（Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett., ibid.）。
【実施例１０】
【０１０７】
上記コタラノール類縁体 [V] において、ネオコタラノール（neokotalanol）[X]は、本発明者らによって、同属の薬用植物から、強いαグルコシダーゼ活性を有する成分として単離された（Yoshikawa, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1339-1340；Ozaki, S., et al., J. Nat. Prod. 2008, 71, 981-984; Muraoka, O., et al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7315-7317）。
【実施例１１】
【０１０８】
一般式 [III] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体において、Ｒ2がメチル基、エチル基トリデシル基またはベンジル基であり、ＡがＢＦ４またはクロロ原子であるサラシノール類縁体[III]は、強力なαグルコシダーゼ活性を有することが確認された（Tanabe, G., et al./Bioorg. Med. Chem. Lett., 21 (2011) 3159-3162）。
【実施例１２】
【０１０９】
一般式 [III] で表されるサラシノール（salacinol）類縁体において、Ｒ2がベンジル基または置換ベンジル基（置換基が、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−クロロ基、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−ニトロ基、ｏ−、ｐ−もしくはｍ−メチル基またはｏ−、ｐ−もしくはｍ−トリフルオロメチル基である）であり、ＡがＢＦ４またはクロロ原子であるサラシノール類縁体[III]は、強力なαグルコシダーゼ活性を有することが確認された（Tanabe, G., et al./Bioorg. Med. Chem. Lett., 21 (2011) 3159-3162）。
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
本発明に係るチオ糖スルホニウム塩化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症に対して有効であることから、腎症の予防または治療のための抗腎症薬または抗腎症食品として有用である。【０１１１】
また、本発明に係るチオ糖スルホニウム塩化合物は、αグルコシダーゼ阻害活性も有することから、糖尿病関連疾患の予防または治療のための医薬、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、または高血圧症などの予防または治療のための医薬として有用である。
【図１】
2013133390.tif 000037
【図２】
2013133390.tif 000038
【図３】
2013133390.tif 000039
【国際調査報告】
2013133390.tif 000040
2013133390.tif 000041
2013133390.tif 000042
2013133390.tif 000043
2013133390.tif 000044
2013133390.tif 000045