(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される、キナゾリンジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。2013161853.tif 000778
2013161853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）、
2013161853.tif 000771
〔式中
Ａは、下記式（１）または（２）を表わし、
2013161853.tif 000772
Ｑは、ＣＨ２またはＮＨを示し；
Ａ１は、Ｎ、またはＣＲ１を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Ａ２および／またはＡ３がＮの場合には、Ｒ１は、水素原子であってもよく；；
Ａ２は、Ｎ、またはＣＲ２を示し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し；
Ａ３は、Ｎ、またはＣＲ３を示し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルファニル基、またはＣ６−１０アリールスルフィニル基を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、４〜１０員芳香族複素環、３〜１２員複素環またはＣ１−６アルキルスルファニル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ１−６アルキルスルファニル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲン原子、ホルミル基、［１，３］ジオキソランまたは下記式（ｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、またはＣ２−６アルケニル基は１〜５個のアミノ基、水酸基、および／またはＯＳＯ２ＣＨ３基により置換されていてもよく、
2013161853.tif 000773
式（ｉ）中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−、を示し、
Ｙは４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のハロゲン原子、および／またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）ＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、４〜１０員芳香族環、４〜１０員芳香族複素環、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、および／またはシアノ基により置換されていてもよく、該３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、および／またはオキソ基により置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、または３を示し、
ｍは０、１、２、または３を示し、
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、３〜１２員複素環、４〜１０員芳香族複素環、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、水酸基、および／またはシアノ基により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個のアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、および／または３〜１２員複素環により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ２−６アルキニル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のＣ１−６アルコキシ基、および／またはアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｅは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒｇ、Ｒｈは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個のアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161853.tif 000774
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を示し、
Ｙ２は、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、またはＣＯＯＲｉを示し、
ｐは０、１、または２を示し、
Ｒｉは、Ｃ１−６アルキル基を示す。〕
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが下記式（１）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
2013161853.tif 000775
。
【請求項３】
ＱがＣＨ２である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−３アルキル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはハロゲン原子である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルスルファニル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６が水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示し、
2013161853.tif 000776
ＸはＣＨ２を示し、
Ｙはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキソピペラジン、アゼチジン、ピリジン、または２−オキソ−イミダゾリジンを示し、
Ｚは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）ＣＯＲｃ、ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、またはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、もしくはオキセタンを示し、該ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、またはオキセタンは１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、および／またはオキソ基により置換されていてもよく、
ｍは０、または１を示し、
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、プロパ−２−イニルまたはオキセタンを示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ４−６シクロアルキル基またはアミノ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−２アルキル基またはＣ２−３アルケニル基を示し、該Ｃ１−２アルキル基は１〜２個のＣ１−２アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｒｅは、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示し、該Ｃ１−４アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｆは、Ｃ１−３アルキル基、アミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、またはジＣ１−３アルキルアミノ基を示し、
Ｒｇ、Ｒｈは同一または異なって、水素原子、またはＣ１−３アルキル基を示す；
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161853.tif 000777
Ｘ２は、−ＣＨ２−を示し、
Ｙ２は、ピペラジンを示し、
Ｚ２は、水素原子、メチル基、またはＣＯＯＲｉを示し、
ＲｉはＣ１−６アルキル基を示す
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項１１】
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療用である請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
線維症、および／または炎症の治療用である請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および／または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
【請求項１５】
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
線維症、および／または炎症の治療剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
線維症、および／または炎症の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリンジオン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。さらに詳細には、本発明は、キナゾリンジオン誘導体に関連し、当該化合物を含む医薬、医薬組成物、ＤＤＲ１阻害剤及び前記化合物を含有するがん、がん転移・浸潤、線維症または炎症を含む疾患の治療用医薬を提供する。また、本発明は、前記化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする前記疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のためのキナゾリンジオン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Discoidin Domain Receptor1（ＤＤＲ１）は受容体型チロシンキナーゼの１つであり、ＤＤＲ１はリガンドであるコラーゲンにより活性化されることで細胞内にシグナルを伝達し、細胞の浸潤・転移や生存を促進することが知られている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。種々のがんにおいてＤＤＲ１の高発現および活性化が観察されることから、ＤＤＲ１は細胞外マトリクスとがんの悪性化をつなぐ重要な因子であると考えられる。
例えば、臨床において、非小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌などでＤＤＲ１の高発現が知られており（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、非小細胞肺癌および神経膠腫では高発現と予後不良との相関関係が報告されている。さらに、非小細胞肺癌および胆管癌ではＤＤＲ１のリン酸化亢進が認められており、その活性化が強く示唆される（非特許文献８、非特許文献９）。
一方、ＲＮＡ干渉を用いた研究によって、ＤＤＲ１が、肺癌細胞の骨転移に重要な役割を果たすこと（非特許文献５）、大腸癌や乳癌細胞の造腫瘍性やＤＮＡ傷害剤存在下での生存に寄与することが明らかとなっている（非特許文献１０）。従って、ＤＤＲ１阻害作用を有する化合物は癌治療に極めて有用である。【０００３】
また、ＤＤＲ１のリガンドであるコラーゲンは線維組織に多分に存在し、ＤＤＲ１の活性化を介した機能がさまざまな線維症に関与していることが報告されている。例えば、肝硬変患者の肝臓ではＤＤＲ１の発現が亢進している（非特許文献１１）。ＤＤＲ１を遺伝子欠損させたマウスでは、一側尿管結さつで誘導される腎臓の線維化が抑制され（非特許文献１２）、また、ブレオマイシン誘導による肺線維症モデルの線維化が軽減されることが報告されている（非特許文献１３）。以上のことから、ＤＤＲ１阻害は臓器線維症の予防、および治療に極めて有用である。また、ＤＤＲ１はリンパ球の遊走、マクロファージの遊走及び炎症機能を亢進させる（非特許文献１４、非特許文献１５）。例えば、ＤＤＲ１欠損マウスでは動脈硬化モデルにおいてマクロファージの集積が抑制される（非特許文献１５）。リンパ球やマクロファージは、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などの炎症疾患でも集積、及び活性化されることが報告されている。したがって、ＤＤＲ１阻害はこれら炎症を発端とする病気の予防、および治療においても極めて有用である。【０００４】
一方、ＤＤＲ１阻害物質としては、マルチキナーゼ阻害剤の中にその作用の一つとしてＤＤＲ１の阻害作用を有する化合物の例が存在する。例えば、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲαなどの阻害剤として３−ピリジルピリミジン構造を有するグリーベック（特許文献１、非特許文献１６、非特許文献１７）、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、Ｌｃｋ、Ｌｙｎなどの阻害剤として、３−ピリジルピリミジン構造を持つタシグナが報告されている（特許文献２、非特許文献１６、非特許文献１７）。その他、Ｓｒｃファミリーなどの阻害剤として２−メチルピリミジン構造を持つスプリセル（特許文献３、非特許文献１６、非特許文献１７）、ｂｃｒ−ａｂｌ、ＰＤＧＦＲα、Ｌｙｎ、ＺＡＫなどの阻害剤としてビピリミジン−２−イルアミノ構造のＩＮＮＯ−４０６（特許文献４、非特許文献１８）、Ｓｒｃファミリーなどの阻害剤としてチエノ［３，２−ｂ］ピリジン構造を持つＬＣＢ０３−０１１０（非特許文献１９）などが報告されている。
しかしながら、ＤＤＲ１を選択的に阻害する化合物は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５６４４０９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００５２８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０８５３８８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０６３７０９号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＦＡＳＥＢ  Ｊ、第１３巻、第Ｓ７７−Ｓ８２頁、１９９９年
【非特許文献２】Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ、第１巻、第１３−２３頁、１９９７年
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ、電子版、２０１２年２月２６日
【非特許文献４】Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ、第２４巻、第３１１−３１９頁、２０１０年
【非特許文献５】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、第１８巻、第９６９−９８０頁、２０１２年
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２５巻、第５９９４−６００２頁、２００６年
【非特許文献７】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１０巻、第５６９−５７５頁、１９９５年
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ、第１３１巻、第１１９０−１２０３頁、２００７年
【非特許文献９】ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ、第６巻、ｅ１５６４０、２０１１年
【非特許文献１０】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、第２８６巻、第１７６７２−１７６８１頁、２０１１年
【非特許文献１１】Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、第１７８巻、第１１３４−４４頁、２０１１年
【非特許文献１２】Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．第１７９巻、第８３−９１頁、２０１１年
【非特許文献１３】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１７４巻、第４２０−４２７頁、２００６年
【非特許文献１４】ＦＡＳＥＢ  Ｊ、第１５巻、第２７２４−２７２６頁、２００１年
【非特許文献１５】Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ、第１０２巻、第１２０２−１２１１頁、２００８年
【非特許文献１６】Ｂｌｏｏｄ、第１１０巻、第４０５５−４０６３頁、２００７年
【非特許文献１７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  第５９９巻、第４４−５３頁、２００８年
【非特許文献１８】Ｌｅｕｋｅｍｉａ、第２２巻、第４４−５０頁、２０１０年
【非特許文献１９】ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  第３４０巻、第５１０−５１９頁、２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）を選択的に阻害することができる低分子化合物を提供するとともに、ＤＤＲ１の異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移・浸潤、線維症、炎症に有効な医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、具体的には以下を含む。
〔１〕  下記一般式（Ｉ）、
2013161853.tif 000003
〔式中
Ａは、下記式（１）または（２）を表わし、
2013161853.tif 000004
Ｑは、ＣＨ２またはＮＨを示し；
Ａ１は、Ｎ、またはＣＲ１を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Ａ２および／またはＡ３がＮの場合には、Ｒ１は、水素原子であってもよく；；
Ａ２は、Ｎ、またはＣＲ２を示し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し；
Ａ３は、Ｎ、またはＣＲ３を示し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルファニル基、またはＣ６−１０アリールスルフィニル基を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、４〜１０員芳香族複素環、３〜１２員複素環またはＣ１−６アルキルスルファニル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ１−６アルキルスルファニル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲン原子、ホルミル基、［１，３］ジオキソランまたは下記式（ｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、またはＣ２−６アルケニル基は１〜５個のアミノ基、水酸基、および／またはＯＳＯ２ＣＨ３基により置換されていてもよく、
2013161853.tif 000005
式（ｉ）中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−、を示し、
Ｙは４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のハロゲン原子、および／またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）ＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、４〜１０員芳香族環、４〜１０員芳香族複素環、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、および／またはシアノ基により置換されていてもよく、該３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、および／またはオキソ基により置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、または３を示し、
ｍは０、１、２、または３を示し、
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、３〜１２員複素環、４〜１０員芳香族複素環、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、水酸基、および／またはシアノ基により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個のアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、および／または３〜１２員複素環により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ２−６アルキニル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のＣ１−６アルコキシ基、および／またはアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｅは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒｇ、Ｒｈは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個のアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161853.tif 000006
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を示し、
Ｙ２は、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ基、またはＣＯＯＲｉを示し、
ｐは０、１、または２を示し、
Ｒｉは、Ｃ１−６アルキル基を示す。〕
で表わされる化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【０００９】
〔２〕
Ａが下記式（１）である、〔１〕に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
2013161853.tif 000007
【００１０】
〔３〕
ＱがＣＨ２である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１１】
〔４〕
＿Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−３アルキル基である〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１２】
〔５〕
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはハロゲン原子である〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１３】
〔６〕
Ｒ４がＣ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルスルファニル基である〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１４】
〔７〕
Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１５】
〔８〕
Ｒ６が水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
2013161853.tif 000008
ＸはＣＨ２を示し、
Ｙはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピローロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキソピペラジン、アゼチジン、ピリジン、または２−オキソ−イミダゾリジンを示し、
Ｚは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）ＣＯＲｃ、ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、またはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、もしくはオキセタンを示し、該ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、およびオキセタンは１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、および／またはオキソ基により置換されていてもよく、
ｍは０、または１を示し、
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、プロパ−２−イニルまたはオキセタンを示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ４−６シクロアルキル基またはアミノ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−２アルキル基またはＣ２−３アルケニル基を示し、該Ｃ１−２アルキル基は１〜２個のＣ１−２アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｒｅは、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を示し、該Ｃ１−４アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｆは、Ｃ１−３アルキル基、アミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、またはジＣ１−３アルキルアミノ基を示し、
Ｒｇ、Ｒｈは同一または異なって、水素原子、またはＣ１−３アルキル基を示す；
〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１６】
〔９〕
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161853.tif 000009
Ｘ２は、−ＣＨ２−を示し、
Ｙ２は、ピペラジンを示し、
Ｚ２は、水素原子、メチル基、またはＣＯＯＲｉを示し、
ＲｉはＣ１−６アルキル基を示す
〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１７】
〔１０〕
〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を有効成分として含有する、医薬。【００１８】
〔１１〕
がんの予防用または治療用、および／またはがんの浸潤・転移の予防用または治療用である〔１０〕記載の医薬。【００１９】
〔１２〕
線維症、および／または炎症の予防用または治療用である〔１０〕記載の医薬。【００２０】
〔１３〕
〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。【００２１】
〔１４〕
〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および／または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。【００２２】
〔１５〕
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。【００２３】
〔１６〕
線維症、および／または炎症の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。【００２４】
〔１７〕
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００２５】
〔１８〕
線維症、および／または炎症の治療における使用のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１  （ＤＤＲ１）の選択的阻害効果を有する。本願の化合物はＤＤＲ１の異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移・浸潤、線維症、炎症に対して薬効を示すことができることがあり、これまでの治療剤では充分に効果がなかった疾患について予防及び／または治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】化合物Ｆ−１による抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図２】化合物Ｆ−１による腫瘍内におけるＤＤＲ１リン酸化阻害効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、キナゾリンジオン誘導体およびその利用に関する。本発明者らは、前記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を初めて合成し、該化合物またはその塩がＤＤＲ１阻害作用を有することを見出した。
【００２９】
本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数１〜６（Ｃ１−６、以下「Ｃｐ−ｑ」とは炭素原子数がｐ〜ｑ個であることを意味する。）のアルキル基、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル基などが挙げられる。
【００３０】
アルキルとしては、具体的には、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００３１】
本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシスまたはトランス配置をとることができる。アルケニル基として、好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基などが挙げられる。
【００３２】
アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００３３】
本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。好ましくはＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００３４】
アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。
【００３５】
アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。
【００３６】
本明細書における「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
【００３７】
本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−１０アリールなどが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、ナフチル基（たとえば、１−ナフチル基、２−ナフチル基）などが挙げられる。
【００３８】
本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００３９】
本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基などが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などがあげられる。
【００４０】
本明細書における「芳香族環」は、芳香族性の１価または２価の炭化水素環を意味する。芳香族環は、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４〜１０である（４〜１０員芳香族環）。
芳香族環としては具体的には、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価または２価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３〜１２であり（３〜１２員複素環）、より好ましくは４〜７であり（４〜７員複素環）、さらに好ましくは５〜６である（５〜６員複素環）。
複素環としては具体的には、たとえば、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキソピペラジン、２−オキソピロリジン、アゼチジン、２−オキソイミダゾリジン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソランなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書における「芳香族複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価または２価の複素環を意味する。芳香族複素環は、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、単環芳香族複素環がベンゼン環または単環芳香族複素環と縮合した２環式芳香族複素環）、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４〜１０である（４〜１０員芳香族複素環）。
芳香族複素環としては具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
【００４４】
本明細書における「モノアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が１個結合したアミノ基であることを意味する。モノアルキルアミノとして、好ましくはモノＣ１−６アルキルアミノなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書における「ジアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が２個結合したアミノ基であることを意味し、該アルキルは同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジＣ１−６アルキルアミノなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基（即ち、アルキル−ＳＯ２−）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００４７】
本明細書における「アルキルスルファニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルファニル基（即ち、アルキル−Ｓ−）であることを意味する。アルキルスルファニルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉ−プロピルスルファニルなどがこれに含まれる。
【００４８】
本明細書における「アルキルスルフィニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルフィニル基（即ち、アルキル−ＳＯ−）であることを意味する。アルキルスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニルなどがこれに含まれる。
【００４９】
本明細書における「アリールスルホニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルホニル基（即ち、アリール−ＳＯ２−）であることを意味する。アリールスルホニルとして、好ましくは、Ｃ６−１０アリールスルホニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００５０】
本明細書における「アリールスルファニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルファニル基（即ち、アリール−Ｓ−）であることを意味する。アリールスルファニルとして、好ましくは、Ｃ６−１０アリールスルファニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、２−ナフチルスルファニルなどがこれに含まれる。
【００５１】
本明細書における「アリールスルフィニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルフィニル基（即ち、アリール−ＳＯ−）であることを意味する。アリールスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ６−１０アリールスルフィニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどがこれに含まれる。
【００５２】
本明細書における「シクロアルキルスルホニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルホニル基（即ち、シクロアルキル−ＳＯ２−）であることを意味する。シクロアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００５３】
本明細書における「シクロアルキルスルファニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルファニル基（即ち、シクロアルキル−Ｓ−）であることを意味する。シクロアルキルスルファニルとして、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニルなどがこれに含まれる。
【００５４】
本明細書における「シクロアルキルスルフィニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルフィニル基（即ち、シクロアルキル−ＳＯ−）であることを意味する。シクロアルキルスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニルなどがこれに含まれる。
【００５５】
本発明に係る化合物はフリー体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【００５６】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
【００５７】
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
【００５８】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
【００５９】
本発明の化合物は大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
【００６０】
本発明に係る化合物の構造上生ずる全ての異性体（幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等）および異性体混合物は、本発明に包含される。
【００６１】
本発明に係る化合物には、結晶多形が存在することがあり、その全ての多形体は、本発明に包含される。
【００６２】
本発明に係る化合物には、そのプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
【００６３】
本発明に係る化合物には、その分子内の１つ以上の原子が同位体で置換されたものが含まれる。本発明において同位体とは、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子を意味する。本発明化合物に含まれる、同位体の置換対象となる原子の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それらの同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際に有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体置換体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って得ることができる。
【００６４】
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好適には、以下のとおりである。
【００６５】
前記Ａは、好ましくは、下記式（１）である。
2013161853.tif 000010
【００６６】
前記Ｑは、好ましくは、ＣＨ２である。
【００６７】
前記Ａ１は、好ましくは、ＣＲ１である。
【００６８】
前記Ｒ１は、好ましくは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基またはシアノ基であり、さらに好ましくは塩素原子である。
【００６９】
前記Ａ２は、好ましくは、ＣＲ２である。
【００７０】
前記Ｒ２は、好ましくは、水素原子、またはＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００７１】
前記Ａ３は、好ましくは、ＣＲ３である。
【００７２】
前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、またはハロゲン原子であり、さらに好ましくは水素原子、塩素原子、またはメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００７３】
前記Ｒ４は、好ましくは、Ｃ２−４アルキルスルホニル基、Ｃ２−４アルキルスルファニル基、またはＣ２−４アルキルスルフィニル基であり、さらに好ましくはＣ２−４アルキルスルホニル基であり、より好ましくはエチルスルホニル基である。
【００７４】
前記Ｒ５は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。前記Ｒ５は、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル基、またはＣ１−２アルコキシ基を示し、該Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。前記Ｒ５は、より好ましくはトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、塩素原子、または臭素原子であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００７５】
前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示す。
2013161853.tif 000011
【００７６】
前記Ｘは、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが１または２を表わし、さらに好ましくはｎが１である。
【００７７】
前記Ｙは、好ましくは５〜６員複素環を示し、該５〜６員複素環は１〜５個のハロゲン原子、及び／またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、さらに好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジン、（Ｒ）または（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、アゼチジンー３−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルである。
【００７８】
前記Ｚは、好ましくは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）ＣＯＲｃ、−ＯＲｄ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｇＲｈ、または５〜６員複素環を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、及び／またはシアノ基により置換されていてもよく、該５〜６員複素環は１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、及び／またはオキソ基により置換されていてもよく、ｍは０または１を表わす。さらに好ましくは、水素原子、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＣＯＲｅ、または４〜６員複素環であって、ｍが０または１を表わす。
【００７９】
前記Ｒａ、Ｒｂは、好ましくは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、または−ＳＯ２ＣＨ３、プロパ−２−イニル基、またはオキセタン−３−イル基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。さらに好ましくは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、または−ＳＯ２ＣＨ３を示す。
【００８０】
前記Ｒｃは、好ましくはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ４−６シクロアルキル基、またはアミノ基を示し、該Ｃ１−４アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個のアミノ基、モノＣ１−４アルキルアミノ基、ジＣ１−４アルキルアミノ基により置換されていてもよく、さらに好ましくは、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはアミノ基を示し、該Ｃ１−２アルキル基はそれぞれ独立に１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、ジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよい。
【００８１】
前記Ｒｄは、好ましくは水素原子またはＣ１−３アルキル基、またはＣ２−３アルケニル基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜２個のＣ１−２アルコキシ基により置換されていてもよく、さらに好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００８２】
前記Ｒｅは、好ましくは水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し、該Ｃ１−４アルキル基は１〜３個のアミノ基で置換されていてもよく、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基を示し、該Ｃ１−２アルキル基は１〜２個のアミノ基で置換されていてもよい。
【００８３】
前記Ｒｆは、好ましくはＣ１−３アルキル基、アミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基であり、さらに好ましくはメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
【００８４】
前記Ｒｇ、Ｒｈは、同一又は異なって、好ましくは水素原子、Ｃ１−３アルキル基である。
【００８５】
前記Ｒ７は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ビニル基または下記式（ｉｉ）で表わされる基である。
2013161853.tif 000012
【００８６】
前記Ｘ２は、好ましくは単結合、−（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０または１を表わし、さらに好ましくはｐが１である。
【００８７】
前記Ｙ２は、好ましくは５〜６員複素環であり、さらに好ましくはピペラジンである。
【００８８】
前記Ｚ２は、好ましくは水素原子、メチル基、−ＣＯＯＲｉである。
【００８９】
前記Ｒｉは、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基である。
【００９０】
このような本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Discoidin Domain Receptor1（ＤＤＲ１）選択的阻害作用を有する化合物として有用であり、がんの予防および／または治療、がんの浸潤・転移の予防および／または治療、線維症、炎症の予防および／または治療に有用である。
【００９１】
前記がんとしては例えば、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など）、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌が挙げられ、好ましくは非小細胞肺癌、膵癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、胆管癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌が挙げられる。
【００９２】
前記線維症、炎症としては例えば、肝線維症、腎線維症、肺線維症、強皮症／全身性硬化症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、肝炎（非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性肝炎、薬剤性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変）、糖尿病性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、膜性腎症、Ｌ鎖沈着病、ループス腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎、ＨＩＶ関連腎炎、紫斑病性腎炎、膜性増殖性腎炎、管内増殖性腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、間質性腎炎、高血圧性腎硬化症、抗ＧＢＭ腎炎 (Goodpasture syndrome)、ＨＣＶ、ＨＢＶ関連腎症、ＡＮＣＡ腎炎、アルポート症候群、慢性膵炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などが挙げられる。
【００９３】
本発明にかかる化合物もしくはその塩は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００９４】
例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００９５】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
【００９６】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００９７】
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
【００９８】
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
【００９９】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【０１００】
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０１０１】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【０１０２】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。
【０１０３】
また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【０１０４】
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。
【０１０５】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【０１０６】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
【０１０７】
本発明にかかる化合物の製造においては、原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。
【０１０８】
用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
【０１０９】
種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０１１０】
本発明にかかる化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明にかかる化合物が当該化合物の塩または溶媒和物として得られる場合、当該化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０１１１】
本発明にかかる化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
【０１１２】
本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０１１３】
以下に、本発明の化合物の一般的製造方法および実施例を示す。
本発明の化合物は様々な方法によって合成することができるが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応および条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されていることがあるが、これらはスキームの開示の制限を意図するものではない。本発明の代表的化合物は、適切な中間体、公知の化合物、および、試薬を用いて合成することができる。
【０１１４】
以下の一般的製造方法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＡｃＯＨ        酢酸
ＡＤ  ｍｉｘ      Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ  Ｍｉｘ（アシンメトリック  ジヒドロキシレーション  ミックス）
ＡＩＢＮ      アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ      ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ      二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩またはその誘導体
ＢｕＰＡｄ２    ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン
９−ＢＢＮ      ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン  
ＣＰＭＥ      シクロペンチルメチルエーテル
ＣＤＩ          １，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＣＣ      Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ      ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＤＰＰＡ      ジフェニルリン酸アジド
ｄｐｐｆ      １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＨ        エタノール
２−ＰｒＯＨ    ２−プロパノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド  
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＰＢＡ    ｍ−クロロ過安息香酸
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ    Ｎ−クロロスクシンイミド
ＭｅＯＨ    メタノール
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＲｕＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１'−ビフェニル
ＴＢＭＥ        ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＡＦ        フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ      塩化  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤＩ      １−エチル―３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｘ−Ｐｈｏｓ    ２'，４'，６'−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
【０１１５】
製造方法Ｉ
式（Ｉ）において、ＱがＣＨ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３がそれぞれＣＲ１，ＣＲ２，ＣＲ３であり、Ｒ６、Ｒ７がＨもしくはハロゲンの場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161853.tif 000013
【０１１６】
工程Ｉ−１
アニリン誘導体Ｉ−ａからの求電子置換反応によるハロゲン化（ヨウ素化）工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｉ−ａを炭酸水素ナトリウムの存在下、ヨウ素（Ｉ２）と反応させることで実施可能である。例えば、Org. Synth.,Coll.Vol.2,p.347(1943);Vol.11,p.62(1931)の方法で実施可能である。溶媒としては、アルコール、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、エタノール水溶液である。
【０１１７】
工程Ｉ−２
ヨードアニリン誘導体Ｉ−ｂからの求核置換反応によるシアノ化工程である。当工程は、ヨードアニリン誘導体Ｉ−ｂを遷移金属シアン化物と加熱反応させることで実施可能である。例えば、J.Org.Chem.,26,2522(1961)の方法で実施可能である。遷移金属シアン化物としては、好ましくはシアン化銅（Ｉ）である。溶媒としては、ピリジン、キノリンなどの芳香族アミン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡなどの極性非プロトン溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。加熱条件としては、１５０℃以上、もしくは加熱還流が望ましい。
【０１１８】
工程Ｉ−３
シアノアニリン誘導体Ｉ−ｃからのヨウ素化工程である。当工程は、シアノアニリン誘導体Ｉ−ｃを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ＴＦＡなどが挙げられるが、好ましくはＴＦＡもしくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられるが、好ましくはトリフルオロエタノールである。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
【０１１９】
工程Ｉ−４
ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｄからの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｄを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロピルチオール、ｉ−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。また、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｄをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートとＤＭＦなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報ＷＯ２００６／０３８７４１に記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｄをＰｄ触媒、Ｐｄ触媒配位子、塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの極性溶媒中、ＰＲ４に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Ｐｄ触媒として好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ触媒配位子として好ましくはＸａｎｔｐｈｏｓ、塩基として好ましくはＮ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは１，４−ジオキサンである。
【０１２０】
工程Ｉ−５
アルキルスルファニルベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｅの還元工程である。当工程は、アルキルスルファニルベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｅを還元剤と反応させることにより、ニトリル基を還元することで実施可能である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニムヒドリド、セレクトリド、スーパーヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム−ニッケルクロリドなどの金属還元剤、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などのホウ素還元剤などが挙げられる。好ましくは、水素化リチウムアルミニウムやボラン−ＴＨＦ錯体である。溶媒としては、ＴＨＦ、ジメチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくは、ＴＨＦである。
【０１２１】
工程Ｉ−６
アルデヒド体Ｉ−ｇからの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、アルデヒド体Ｉ−ｇをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル／アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。加熱は、５０℃〜９０℃が好ましい。また、工程Ｉ−４に挙げた記載の方法のように、アルデヒド体Ｉ−ｇを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報ＷＯ２００６／０３８７４１に記載の方法のように、アルデヒド体Ｉ−ｄをＰｄ触媒、Ｐｄ触媒配位子、塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの極性溶媒中、ＰＲ４に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。
【０１２２】
工程Ｉ−７
アルキルスルファニルベンズアルデヒド誘導体Ｉ−ｈのオキシム化工程である。当工程は、塩基の存在下、アルデヒド体Ｉ−ｈをＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで実施可能である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどが挙げられるが、好ましくはピリジンである。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＣＰＭＥなどが挙げられる。塩基としてピリジンを用いたときは、溶媒は用いずともよい。
【０１２３】
工程Ｉ−８
Ｏ−メチルオキシム誘導体Ｉ−ｉの還元工程である。当工程は、Ｏ−メチルオキシム誘導体Ｉ−ｉを加熱下、ホウ素試薬で還元し、その後、酸処理することで、実施可能である。ホウ素試薬としては、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、９−ＢＢＮなどのホウ素還元剤などが挙げられるが、好ましくはボラン−ＴＨＦ錯体である。酸としては、塩酸溶液などが挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。加熱は、５０℃から９０℃の間で行うとよい。
【０１２４】
工程Ｉ−９
スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｆのスルホキシド体への３段階変換工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｆの遊離の一級アミンをＢｏｃ基などで保護した後、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸で酸化しスルホキシドへと変換し、塩酸処理することによりＢｏｃ基の脱保護を行うことで実施可能であり、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にしている。保護基としては好ましくはＢｏｃ基、酸化剤としては、好ましくは２当量以上のｍＣＰＢＡである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊは、塩酸塩として単離しても構わない。
【０１２５】
工程Ｉ−１０
塩化スルホニル誘導体Ｉ−ｋのアルキル化工程である。当工程は、塩化スルホニル誘導体Ｉ−ｋを加熱下、還元剤を用いてスルフィナートへと系中にて変換し、その後、アルキル剤で処理することによるアルキル化を行うことで実施可能である。例えば、Bioorg.Med.Chem.13(2005) 397-416の方法で実施可能である。スルフィナートへの還元剤としては好ましくは亜硫酸ナトリウムであり、アルキル剤としてはハロゲン化アルキルや２−ハロカルボン酸などが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。
【０１２６】
工程Ｉ−１１
スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｌのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｌを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、ＮＢＳやＮ−ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくはＮＢＳである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは８０℃以上である。
【０１２７】
工程Ｉ−１２
ハロベンゼン誘導体Ｉ−ｍの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体Ｉ−ｍを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロピルチオール、ｉ−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。
【０１２８】
工程Ｉ−１３
スルファニルトルエン誘導体Ｉ−ｎからスルホキシドへの酸化工程である。当工程は、スルファニルトルエン誘導体Ｉ−ｎを酸化剤と反応させることで実施可能である。酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくは２当量以上のｍＣＰＢＡであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
【０１２９】
工程Ｉ−１４
スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｏのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｏを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１１と同様である。
【０１３０】
工程Ｉ−１５
ベンジルブロミド誘導体Ｉ−ｐのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体Ｉ−ｐをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。アミノ化剤としては、アンモニア水、液体アンモニア、アンモニアガスなどが挙げられるが、好ましくはアンモニア水であり、溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水、ＴＨＦ、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊは、塩酸塩として単離しても構わない。
【０１３１】
工程Ｉ−１６
スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｆのアミド化工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｆを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。縮合剤としては、ＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＤＭＴ−ＭＭなどが挙げられるが、好ましくはＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵであり、塩基としては３級アミンなどが挙げられるが好ましくはＮ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミンである。上記の好適条件において、縮合補助剤としては、ＨＯＢＴ、ＨＯＯＢＴなどが挙げられるが、好ましくはＨＯＢＴである。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどである。
【０１３２】
工程Ｉ−１７
２−アミノベンズアミド誘導体Ｉ−ｑの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体Ｉ−ｑを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン、チオホスゲン、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸アルキル、尿素、一酸化炭素などが挙げられるが、好ましくはカルボニルジイミダゾール、トリホスゲンである。塩基としては、好ましくは、ＤＢＵ、ピリジン、トリエチルアミンである。溶媒としては、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、ハロメタン系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦである。
【０１３３】
工程Ｉ−１８
スルファニルキナゾリンジオン誘導体Ｉ−ｒからスルホキシド体への酸化工程である。当工程は、スルファニルキナゾリンジオン誘導体Ｉ−ｒを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１３と同様である。
【０１３４】
工程Ｉ−１９
スルファニルベンズアミド誘導体Ｉ−ｑからスルホキシド体への酸化工程である。当工程は、スルファニルベンズアミド誘導体Ｉ−ｑを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１３と同様である。
【０１３５】
工程Ｉ−２０
スルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊのアミド化工程である。当工程は、スルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１６と同様である。
【０１３６】
工程Ｉ−２１
２−アミノベンズアミド誘導体Ｉ−ｔの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体Ｉ−ｔを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１３７】
工程Ｉ−２２
スルファニル誘導体Ｉ−ｒのスルフィニル化工程である。当工程は、スルファニル誘導体Ｉ−ｒを酸化剤と反応させることで実施可能であり、得られるスルファニル誘導体Ｉ−ｕはラセミ体である。酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくはｍＣＰＢＡであり、好ましい試薬の当量は０．９〜１．０当量である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
【０１３８】
製造方法ＩＩ
式（Ｉ）において、ＱがＣＨ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３がそれぞれＣＲ１，ＣＲ２，ＣＲ３であり、Ｒ４がスルホニル基、Ｒ６がＸ１Ｙ１Ｚ１、Ｒ７がＨで表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161853.tif 000014
【０１３９】
工程ＩＩ−１
ブロモアニリン誘導体ＩＩ−ａから安息香酸誘導体ＩＩ−ｂへの３段階変換工程である。当工程は、ブロモアニリン誘導体ＩＩ−ａのアミノ基を塩基性条件下、ジＢｏｃ基により保護し、保護体を単離精製した後、引き続き、−７８℃下にてｎ−ブチルリチウムで処理し、ｔ−ブトキシカルボニル基を転位させ、さらに酸性条件下にて、エステルのｔ−Ｂｕ基とアミン保護基のＢｏｃ基を共に脱保護することにより実施可能である。SYNLETT 20(2005)3107-3108の方法を参考にした。ジＢｏｃ化の条件においては、好ましくは触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、溶媒としてはハロメタン系やエーテル系の非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。ｔ−ブトキシカルボニル基転位においては、溶媒としては強塩基性にて安定な非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。ｔ−Ｂｕ基とＢｏｃ基の脱保護においては、酸として塩酸、硫酸、ＴＦＡなどが挙げられるが、好ましくはＴＦＡであり、溶媒としては、好ましくは、ジクロロメタンである。
【０１４０】
工程ＩＩ−２
安息香酸誘導体ＩＩ−ｂからビニル安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｃへの２段階変換工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＩ−ｂを塩基性条件下においてアルキル化剤によるカルボン酸のエステル化を行い、単離精製した後、加熱条件下、Ｐｄ触媒を用いたビニル化を行うことで実施可能である。エステル化においては、アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。ビニル化においては、Ｐｄ触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表される０価のＰｄ錯体が挙げられるが、好ましくは、酢酸パラジウム、配位子としてＢｕＰＡｄ２を用いたものである。ビニル化剤としては、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステルなどが挙げられるが、好ましくは、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムである。溶媒においては、好ましくはトルエン−水の混合溶媒である。
【０１４１】
工程ＩＩ−３
ニトロ安息香酸誘導体ＩＩ−ｄのハロゲン化工程である。当工程は、ニトロ安息香酸誘導体ＩＩ−ｄを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。好ましくは、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミドの一つであるＮＢＳである。溶媒としては、好ましくは濃硫酸である。
【０１４２】
工程ＩＩ−４
ニトロ安息香酸誘導体ＩＩ−ｅからのエステル化工程である。当工程は、ニトロ安息香酸誘導体ＩＩ−ｅを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。
【０１４３】
工程ＩＩ−５
ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｆからのＣ−Ｃ結合生成によるビニル化工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｆを塩基、ビニル化剤の存在下、Ｐｄ触媒を用いた加熱反応を行うことで実施可能である。Ｐｄ触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表される０価のＰｄ錯体が挙げられるが、好ましくは、酢酸パラジウム、配位子としてＢｕＰＡｄ２を用いたものである。ビニル化剤としては、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステルなどが挙げられるが、好ましくは、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウムである。溶媒においては、好ましくはトルエン−水の混合溶媒である。
【０１４４】
工程ＩＩ−６
ニトロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｇのアミノ化（還元）工程である。当工程は、ニトロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｇを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、すず試薬などが挙げられるが、好ましくは亜鉛粉末である。添加される酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸などが挙げられるが、好ましくは塩化アンモニウムである。溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは２−プロパノールと水の混合溶媒である。
【０１４５】
工程ＩＩ−７
ビニルアニリン誘導体ＩＩ−ｃからベンズアルデヒド誘導体ＩＩ−ｈへの２段階変換工程である。当工程は、ビニルアニリン誘導体ＩＩ−ｃにオスミウム試薬を用いたジヒドロキシル化を行い、単離精製した後、グリコール開裂を行うことで実施可能である。例えば、国際公開公報ＷＯ２０１０／０６５７６０に記載の方法などを参考にすることができる。ジヒドロキシル化においては、オスミウム試薬として四酸化オスミウム、ＡＤ−ｍｉｘなどが挙げられるが、好ましくはＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βである。溶媒としては、水溶性溶媒と水との混合溶媒が挙げられるが、好ましくはｔ−ＢｕＯＨと水との混合溶媒である。グリコール開裂においては、酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられるが、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。溶媒としては、有機溶媒と水との混合溶媒か酢酸溶液などが挙げられるが、好ましくはＴＢＭＥと水との混合溶媒である。
【０１４６】
工程ＩＩ−８
ベンズアルデヒド誘導体ＩＩ−ｈからの還元的アミノ化によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＩ−ｈを還元剤の存在下、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボランなどが挙げられるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦである。
【０１４７】
工程ＩＩ−９
安息香酸誘導体ＩＩ−ｂからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＩ−ｂを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−４と同様である。
【０１４８】
工程ＩＩ−１０
ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｉからのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｏｌａｎｄｅｒカップリング反応によるＣ−Ｃ結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｉを、パラジウム試薬、塩基の存在下、ＣＨ２−Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応するＭｏｌａｎｄｅｒ試薬（カリウムトリフルオロボラート誘導体）と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，２７５−２８６の方法で実施可能である。Ｐｄ試薬としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体などが代表として挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウムである。パラジウムリガンド用試薬としては、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ、ｎＢｕＰＡｄ２、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが挙げられるが、好ましくはＸ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｒｕ−Ｐｈｏｓである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、りん酸三カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンが挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては、アルコール、トルエン、ＴＨＦおよびそれらと水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦと水の混合溶媒、トルエン、トルエンと水の混合溶媒である。
【０１４９】
工程ＩＩ−１１
ニトロ安息香酸誘導体ＩＩ−ｋからアミノ安息香酸エステル体ＩＩ−ｌへの２段階変換工程である。当工程は、ニトロ安息香酸誘導体ＩＩ−ｋを、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させ、ニトロ安息香酸エステル誘導体を単離精製した後、引き続き、還元剤によりニトロ基を還元させることで実施可能である。エステル化におけるアルキル化剤としては、ハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。ニトロ基の還元における還元剤としては、パラジウムオンカーボンなどのパラジウム触媒、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉなどのニッケル触媒、アダムス触媒などの白金触媒等の接触水素化還元剤や、水素化リチウムアルミニウムなどのヒドリド還元剤、また、金属粉末などが挙げられる。好ましくは、パラジウムオンカーボンなどのパラジウム触媒である。溶媒としては、アルコール、酢酸エチル、ハロメタン系溶媒、芳香族系溶媒、水などが挙げられるが、好ましくはメタノールである。
【０１５０】
工程ＩＩ−１２
アミノ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｌのハロゲン化工程である。当工程は、アミノ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｌを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。好ましくは、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミドの一つであるＮＢＳやＮＣＳである。溶媒としては、好ましくはＤＭＦである。
【０１５１】
工程ＩＩ−１３
アミノ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｍのアミノ基に対するジＢｏｃ基による保護化工程である。当工程は、アミノ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｍを塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることで実施可能である。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルメチルアミン、ＤＢＵ、水素化ナトリウムなどが挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンである。反応が遅い場合には、４−ＤＭＡＰを添加することが好ましい。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはアセトニトリルやジクロロメタンである。
【０１５２】
工程ＩＩ−１４
トルエン誘導体ＩＩ−ｎのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、トルエン誘導体ＩＩ−ｎを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１１と同様である。
【０１５３】
工程ＩＩ−１５
ジＢｏｃアミン誘導体ＩＩ−ｏの脱ジＢｏｃ化工程である。当工程は、ジＢｏｃアミン誘導体ＩＩ−ｏを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、ＴＦＡ、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはＴＦＡ、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンである。
【０１５４】
工程ＩＩ−１６
臭化ベンジル誘導体ＩＩ−ｐからの置換反応によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体ＩＩ−ｐをＹ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。反応が遅い場合には、塩基を加えることが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンや炭酸カリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒や非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦである。
【０１５５】
工程ＩＩ−１７
ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｆからのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｏｌａｎｄｅｒカップリング反応によるＣ−Ｃ結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｆを、パラジウム試薬、塩基の存在下、ＣＨ２−Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応するＭｏｌａｎｄｅｒ試薬（カリウムトリフルオロボラート誘導体）と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，２７５−２８６の方法で実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１０と同様である。
【０１５６】
工程ＩＩ−１８
ニトロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｑのアミノ化（還元）工程である。当工程は、ニトロ安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｑを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−６と同様である。
【０１５７】
工程ＩＩ−１９
安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｊからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｊを無機塩基と反応させることで実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては、アルコール、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノール水溶液、もしくはメタノール水溶液である。反応が遅い場合は、４０℃から６０℃にて加熱するとよい。
【０１５８】
工程ＩＩ−２０
安息香酸誘導体ＩＩ−ｒからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＩ−ｒを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１６と同様である。
【０１５９】
工程ＩＩ−２１
２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩ−ｓの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩ−ｓを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１６０】
工程ＩＩ−２２
保護アミノスルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＩ−ｔからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミノスルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＩ−ｔを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、ＴＦＡ、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはＴＦＡ、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンである。
【０１６１】
製造方法ＩＩＩ
式（Ｉ）において、ＱがＣＨ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３がそれぞれＣＲ１，ＣＲ２，ＣＲ３であり、Ｒ４がスルホニル基、Ｒ６がＸ１Ｙ１Ｚ１、Ｒ７がハロゲンで表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161853.tif 000015
【０１６２】
工程ＩＩＩ−１
ベンズアルデヒド誘導体ＩＩ−ｈのハロゲン化工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＩ−ｈを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられるが、好ましくは、ＮＢＳやＮＣＳなどのＮ−ハロゲンコハク酸イミドである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール、水などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。
【０１６３】
工程ＩＩＩ−２
安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ａからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ａを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１９と同様である。
【０１６４】
工程ＩＩＩ−３
安息香酸誘導体ＩＩＩ−ｂからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＩＩ−ｂを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１６と同様である。
【０１６５】
工程ＩＩＩ−４
２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩＩ−ｃの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩＩ−ｃを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１６６】
工程ＩＩＩ−５
ベンズアルデヒド誘導体ＩＩＩ−ａのアルデヒド基に対する１，３−ジオキソラニル化による保護基導入工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＩＩ−ａを酸性条件下、エチレングリコールと加熱反応させることで実施可能である。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，１７２８（１９５４）の方法で実施可能である。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸、ボロントリフルオリド−ジメチルエーテルコンプレックス、塩化アルミニウム、塩化トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどが挙げられるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸水和物である。溶媒としては、芳香族系溶媒、アルコール、ハロメタン系溶媒などが挙げられるが、好ましくはトルエンである。加熱条件としては、ディーン・スターク装置を用いて水を系外に除去させつつ行う加熱還流が好ましい。
【０１６７】
工程ＩＩＩ−６
安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ｅからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ｅを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１９と同様である。
【０１６８】
工程ＩＩＩ−７
安息香酸誘導体ＩＩＩ−ｆからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＩＩ−ｆを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１６と同様である。
【０１６９】
工程ＩＩＩ−８
２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩＩ−ｇの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩＩ−ｇを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１７０】
工程ＩＩＩ−９
スルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｈからのアルデヒド保護基の脱保護工程である。当工程は、スルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｈを含水溶媒中にて、酸と反応させることで実施可能である。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、硫酸、塩酸、酢酸、ヨウ化トリメチルシリルなどが挙げられるが、好ましくは濃硫酸である。含水溶媒としては、アセトン、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリドンなどの水溶性溶媒と水との混合溶媒が挙げられるが、好ましくはＮ−メチルピロリドン水溶液である。
【０１７１】
工程ＩＩＩ−１０
キナゾリンジオンアルデヒド誘導体ＩＩＩ−ｄからの還元的アミノ化によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、キナゾリンジオンアルデヒド誘導体ＩＩＩ−ｄを還元剤の存在下、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−８と同様である。
【０１７２】
工程ＩＩＩ−１１
キナゾリンジオンアルデヒド誘導体ＩＩＩ−ｄからキナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｉへの２段階変換工程である。当工程は、キナゾリンジオンアルデヒド誘導体ＩＩＩ−ｄを還元剤と反応させることでヒドロキシル化を行い、単離精製した後、脱離基の導入を行うことで実施可能である。ヒドロキシル化において、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニム、セレクトリド、スーパーヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属還元剤、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などのホウ素還元剤などが挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。溶媒は、エーテル系溶媒、ハロメタン系溶媒、アルコールなどが挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。脱離基の導入において、脱離基としては、スルホナート化試薬によるスルホナートなどが挙げられる。具体的には、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート基が挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンなどの３級アミン存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることで実施可能なメタンスルホナートである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはジクロロメタンである。
【０１７３】
工程ＩＩＩ−１２
キナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｉからの置換反応によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、キナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｉを、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。反応が遅い場合には、塩基を加えることが好ましい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１６と同様である。
【０１７４】
工程ＩＩＩ−１３
安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｊのハロゲン化工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＩ−ｊを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩＩ−１と同様である。
【０１７５】
工程ＩＩＩ−１４
ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ｊからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ｊを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１９と同様である。
【０１７６】
工程ＩＩＩ−１５
ハロ安息香酸誘導体ＩＩＩ−ｋからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、ハロ安息香酸誘導体ＩＩＩ−ｋを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｊと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１６と同様である。
【０１７７】
工程ＩＩＩ−１６
２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩ−ｓのハロゲン化工程である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩ−ｓを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩＩ−１と同様である。
【０１７８】
工程ＩＩＩ−１７
２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩＩ−ｌの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、２−アミノベンズアミド誘導体ＩＩＩ−ｌを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１７９】
工程ＩＩＩ−１８
保護アミノスルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｍからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミノスルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＩＩ−ｍを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−２２と同様である。
【０１８０】
工程ＩＩＩ−１９
トルエン誘導体ＩＩ−ｍのハロゲン化工程である。当工程は、トルエン誘導体ＩＩ−ｍを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩＩ−１と同様である。
【０１８１】
工程ＩＩＩ−２０
ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ｏのアミノ基に対するジＢｏｃ基による保護化工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＩＩ−ｏを塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１３と同様である。
【０１８２】
工程ＩＩＩ−２１
ハロトルエン誘導体ＩＩＩ−ｐのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、ハロトルエン誘導体ＩＩＩ−ｐを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−８と同様である。
【０１８３】
工程ＩＩＩ−２２
ジＢｏｃアミン誘導体ＩＩＩ−ｑの脱ジＢｏｃ化工程である。当工程は、ジＢｏｃアミン誘導体ＩＩＩ−ｑを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１５と同様である。
【０１８４】
工程ＩＩＩ−２３
臭化ベンジル誘導体ＩＩＩ−ｒからの置換反応によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体ＩＩＩ−ｒをＹ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。反応が遅い場合には、塩基を加えることが好ましい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−１６と同様である。
【０１８５】
製造方法ＩＶ
式（Ｉ）において、ＱがＮＨ、Ａ１、Ａ２、Ａ３がそれぞれＣＲ１，ＣＲ２，ＣＲ３であり、Ｒ４がスルホニル基の場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161853.tif 000016
【０１８６】
工程ＩＶ−１
ベンゾチアゾール誘導体ＩＶ−ａの加水分解によるチアゾール環開裂工程である。当工程は、ベンゾチアゾール誘導体ＩＶ−ａを加熱下、無機塩基と反応させ、加水分解を行うことで実施可能である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２２２９−２２３９の方法で実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、エチレングリコール、水、ジメトキシエタンおよび上記の混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエチレングリコールと水の混合溶媒である。加熱は、好ましくは１００℃以上である。
【０１８７】
工程ＩＶ−２
チオフェノール誘導体ＩＶ−ｂのアルキル化工程である。当工程は、チオフェノール誘導体ＩＶ−ｂを塩基および相間移動触媒存在下、ＰＲ４に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としては、ヨードアルキル、臭化アルキル、アルキルトリフラート、アルキルメシラートなどが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨードアルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基、あるいは、ＤＢＵ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＢＵである。相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムブロミドなどが挙げられる。溶媒としては非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦである。
【０１８８】
工程ＩＶ−３
ハロアニリン誘導体ＩＶ−ｃのスルファニル化工程である。当工程は、ハロアニリン誘導体ＩＶ−ｃをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−６と同様である。
【０１８９】
工程ＩＶ−４
ハロニトロベンゼン誘導体ＩＶ−ｄのスルファニル化工程である。当工程は、ハロニトロベンゼン誘導体ＩＶ−ｄを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロピルチオール、ｉ−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。
【０１９０】
工程ＩＶ−５
スルファニルニトロベンゼン誘導体ＩＶ−ｅのアミノ化（還元）工程である。当工程は、スルファニルニトロベンゼン誘導体ＩＶ−ｅを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。例えば、特許（ＥＰ１０６５２０４）記載の方法を参考にすることができる。還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、すず試薬などが挙げられるが、好ましくは鉄粉末である。添加される酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸などが挙げられるが、好ましくは塩化アンモニウムである。溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールと水の混合溶媒である。
【０１９１】
工程ＩＶ−６
スルファニルアニリン誘導体ＩＶ−ｆのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体ＩＶ−ｆを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩からフェニルヒドラジンへの還元に用いる金属還元剤は、好ましくは、塩化すず（ＩＩ）である。溶媒としては、プロトン性酸性溶媒が挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。
【０１９２】
工程ＩＶ−７
スルファニルフェニルヒドラジン誘導体ＩＶ−ｇのアミド化工程である。当工程は、スルファニルフェニルヒドラジン誘導体ＩＶ−ｇを縮合剤の存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能である。必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。縮合剤としては、ＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＤＭＴ−ＭＭなどが挙げられるが、好ましくはＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵである。縮合補助剤としては、ＨＯＢＴ、ＨＯＯＢＴなどが挙げられるが、好ましくはＨＯＢＴであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどである。
【０１９３】
工程ＩＶ−８
アミノケトヒドラジド誘導体ＩＶ−ｈの環化工程（キナゾリンジオン化工程）である。当工程は、アミノケトヒドラジド誘導体ＩＶ−ｈを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１９４】
工程ＩＶ−９
スルファニルキナゾリンジオン誘導体ＩＶ−ｉからスルホキシド体への酸化工程である。当工程は、スルファニルキナゾリンジオン誘導体ＩＶ−ｉを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１３と同様である。
【０１９５】
工程ＩＶ−１０
スルファニルアニリン誘導体ＩＶ−ｆからスルホキシド体への酸化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体ＩＶ−ｆを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１３と同様である。
【０１９６】
工程ＩＶ−１１
スルホニルアニリン誘導体ＩＶ−ｋのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルホニルアニリン誘導体ＩＶ−ｋを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−６と同様である。
【０１９７】
工程ＩＶ−１２
アントラニル酸誘導体ＩＩ−ｒの環化工程（カルボニル化工程）である。当工程は、アントラニル酸誘導体ＩＩ−ｒを塩基存在下、カルボニル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１７と同様である。
【０１９８】
工程ＩＶ−１３
スルホニルヒドラジド誘導体ＩＶ−ｌのキナゾリンジオン化工程である。当工程は、スルホニルヒドラジド誘導体ＩＶ−ｌを封管中、ベンゾオキサジンジオン誘導体ＩＶ−ｍと加熱反応させることで実施可能である。溶媒としては、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。加熱条件は、好ましくは１００℃である。
【０１９９】
工程ＩＶ−１４
保護アミノスルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＶ−ｎからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミノスルホニルキナゾリンジオン誘導体ＩＶ−ｎを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＩ−２２と同様である。
【実施例】
【０２００】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
ＮＭＲ解析
Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ６００（６００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＥＣＡ−４００（４００ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ社製４００ＭＲ（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて行い、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（parts per million（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。【０２０１】
高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ（ＬＣ−ＭＳ）
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きＳＱＤ２マススペクトルメーター、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＺＱ）あるいは、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２４勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表１のいずれかを用いた【０２０２】
【表１】
2013161853.tif 000017
【０２０３】
市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲をいう。
全ての非水性反応は無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。ＨＰＬＣ分取においては、目的物を単離後、必要に応じて中和処理を行いフリー体として得た。
化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、［Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"（第４版，John Wiley & Sons 2007）］に記載の方法により実施した。【０２０４】
［実施例１］
化合物１
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000018
５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３．６０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４６ｍｌ）を０℃に冷却し、窒素雰囲気下炭酸カリウム（９．６０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。エタンチオール（２．０５ｍｌ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．５７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：２．４７分（分析条件Ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．【０２０５】
［実施例２］
化合物２
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン
2013161853.tif 000019
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物１，４．５７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却下、水素化アルミニウムリチウム（２．６３ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、続いて室温で１時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却下、水を加えてセライトろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．００ｇ，８５％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｃ）【０２０６】
［実施例３］
化合物３
５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩
2013161853.tif 000020
化合物３は特許（ＷＯ２００９１３１２４５）記載の方法に従って５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物２）より合成した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｃ）【０２０７】
［実施例４］
化合物４
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒド
2013161853.tif 000021
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５４６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０８ｍｌ）にナトリウムエタンチオラート（３６２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌した。１時間後、ナトリウムエタンチオラート（１２３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を追加した。１５分後、反応液を室温に戻し、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ，２４％）を黄色のオイルとして得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．【０２０８】
［実施例５］
化合物５
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム
2013161853.tif 000022
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒド（化合物４，１６３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．４２ｍｌ）にヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩（６１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液で２回、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ｄ）【０２０９】
［実施例６］
化合物６
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン
2013161853.tif 000023
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム（化合物５，１８２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の粗生成物のＴＨＦ溶液にボラン−ＴＨＦ錯体の１ｍｏｌ／ｌ  ＴＨＦ溶液（１．６６ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、粉砕した氷と１Ｎ塩酸水溶液（３ｍｌ）を加えた後、９０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした後、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．【０２１０】
［実施例７］
化合物７
（５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000024
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物６）の粗生成物のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（０．１４８ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６８ｍｇ、化合物４からの３段階通算収率７３％）を黄色油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｓ），４．３８（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．【０２１１】
［実施例８］
化合物８
（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000025
（５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７，１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．４ｍｌ）を０℃に冷却下、ｍＣＰＢＡ（２３４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９８％）を黄色の油状物質として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２２［Ｍ−（２−メチルプロペン）＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８４分（分析条件Ｄ）【０２１２】
［実施例９］
化合物９
５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩
2013161853.tif 000026
（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物８，１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２．４ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（１３０ｍｇ，収率８７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３８分（分析条件Ｄ）【０２１３】
［実施例１０］
化合物１０
４−エチルスルファニル−３−メチル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000027
化合物１と同様の条件で、４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。【０２１４】
［実施例１１］
化合物１１
４−エタンスルホニル−３−メチル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000028
４−エチルスルファニル−３−メチル−ベンゾニトリル（化合物１０、３．９６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、ｍＣＰＢＡ（１５．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層をアミノシリカゲルを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．５１ｇ、収率９７％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分（分析条件Ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【０２１５】
［実施例１２］
化合物１２
３−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000029
４−エタンスルホニル−３−メチル−ベンゾニトリル（化合物１１、４．５１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４．２２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１００ｍｌ）に７０％過酸化ベンゾイル（７４６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解させて、シリカゲルおよびアミノシリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルとＤＣＭの混合溶媒を用いて懸濁洗浄し、表題化合物（４．１４ｇ、６４％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．８７分（分析条件Ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０２１６】
［実施例１３］
化合物１３
３−アミノメチル−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000030
３−ブロモメチル−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（化合物１２、２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１２．５ｍｌ）に２５％アンモニア水溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ、４６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．２５分（分析条件Ｄ）【０２１７】
［実施例１４］
化合物１４
５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニルアミン
2013161853.tif 000031
窒素雰囲気下、２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオール（１．１３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、よう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．２１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍｌ）に、よう化エチル（０．６６ｍｌ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．１９ｇ，８８％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｋ）【０２１８】
［実施例１５］
化合物１５
５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミン
2013161853.tif 000032
化合物１１と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニルアミン（化合物１４）より、表題化合物を合成した。【０２１９】
［実施例１６］
化合物１６
（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン
2013161853.tif 000033
亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１３．３ｍｌ）を０℃冷却下、５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミン（化合物１５、５．３３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（２６．６ｍｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。０℃に冷却下、塩化第一スズ（１１．５ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（２６．６ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合液をｐＨ８〜８．５にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．８０ｇ，８４％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｋ）【０２２０】
［実施例１７］
化合物１７
４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチルベンゼン
2013161853.tif 000034
２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２６．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（５３．３ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４５．９ｇ、９９％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ）．【０２２１】
［実施例１８］
化合物１８
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000035
４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチルベンゼン（化合物１７、２０．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４３０ｍｌ）に、−７８℃にて１．５７Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（３３ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた後、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えてから室温まで昇温し、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１３．９ｇ、８２％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５５（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．【０２２２】
［実施例１９］
化合物１９
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000036
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８、１３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５０ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（８８ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｄ）【０２２３】
［実施例２０］
化合物２０
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000037
上記で得られた２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物１９）粗生成物のＤＭＦ溶液（１７６ｍｌ）に、炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４．２２ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水（１７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５．８９ｇ、化合物１８からの２段階収率６３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｄ）【０２２４】
［実施例２１］
化合物２１
２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000038
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２０、９．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６．３１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＢｕＰＡｄ２（１．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３３６ｍｌ）に蒸留水（１１２ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃にて１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７．９３ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ｄ）【０２２５】
［実施例２２］
化合物２２
２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000039
ＡＤ−ｍｉｘα（アルドリッチ社製）（６１．３ｇ）のｔ−ブチルアルコール溶液（１４０ｍｌ）に、水（１４０ｍｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。この反応液に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物２１、１４．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ溶液（１４０ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（３５．１ｇ、５０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭで洗浄し、表題化合物（１２．９ｇ、７９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件Ｄ）【０２２６】
［実施例２３］
化合物２３
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000040
２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２２、１６．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ溶液（５４６ｍｌ）に、水（２７３ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１６・４ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応混合物にＴＢＭＥを加えて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（１４．１ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｄ）【０２２７】
［実施例２４］
化合物２４
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000041
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３、３．６３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４２ｍＬ）にＮＣＳ（３．７１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて０．５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加えた後、ＴＢＭＥで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．４７ｇ、８５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ｄ）【０２２８】
［実施例２５］
化合物２５
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000042
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２４、３．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１１７ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸水溶液（２３ｍｌ）を加え、反応液を減圧濃縮して、表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６６  ［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（分析条件Ｄ）【０２２９】
［実施例２６］
化合物２６
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000043
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸の粗生成物（化合物２５、１１．７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１．９８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（５８．７ｍｌ）にＷＳＣＤＩ（２．４８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。この反応液に５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３、３．１７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２５ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（５．９ｍｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌したのち、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍｌ）を加えた。反応液をＤＣＭで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．８４ｇ、８５％）を淡黄色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｄ）【０２３０】
［実施例２７］
化合物２７
４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161853.tif 000044
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（２５．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）の濃硫酸（７５ｍｌ）溶液を８０℃に加温し、ＮＢＳ（１８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を１５分おき３回に分けて加えた。８０℃にて２時間攪拌した後、ＮＢＳ（９．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）と濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、８０℃にてさらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えて固体をろ取した。これをＨ２Ｏ、メタタールで洗浄した後、Ｈ２Ｏ／メタノール＝５／１（１２０ｍｌ）を加えて０℃にて３０分攪拌した。固体をろ取し、Ｈ２Ｏ／メタノール＝５／１で洗浄して乾燥し、表題化合物を粗生成物として得た。【０２３１】
［実施例２８］
化合物２８
４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000045
化合物２０と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物２７）より、表題化合物を合成した。【０２３２】
［実施例２９］
化合物２９
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000046
化合物２１と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物２８）より、表題化合物を合成した。【０２３３】
［実施例３０］
化合物３０
２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000047
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物２９、８４１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の２−ＰｒＯＨ（４．２ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（４．２ｍｌ）に亜鉛粉末（９０４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６８３ｍｇ，８９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件Ｄ）【０２３４】
［実施例３１］
化合物３１
２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000048
化合物２２と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物３０）より、表題化合物を合成した。【０２３５】
［実施例３２］
化合物３２
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000049
化合物２３と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物３１）より、表題化合物を合成した。【０２３６】
［実施例３３］
化合物３３
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000050
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物３２）より、表題化合物を合成した。【０２３７】
［実施例３４］
化合物３４
２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000051
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物３３、１．０８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）にエチレングリコール（３８７ｕｌ、６．９ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え９０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．１３ｇ，９２％）を橙色固体として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｄ）【０２３８】
［実施例３５］
化合物３５
２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161853.tif 000052
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物３４）より、表題化合物を合成した。【０２３９】
［実施例３６］
化合物３６
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161853.tif 000053
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物３５）より、表題化合物を合成した。【０２４０】
［実施例３７］
化合物３７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000054
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物３６、８．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．４ｕｌ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）を氷水浴で冷却下、トリホスゲン（４．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）をゆっくりと加え、０℃にて１時間攪拌した。これにトリホスゲン（１．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）をゆっくりと加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６．７ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｄ）【０２４１】
［実施例３８］
化合物３８
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド
2013161853.tif 000055
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物３７、９８６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）の混合溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加え７５℃にて１時間攪拌した。これにＮＭＰ（２０ｍｌ）を加え７５℃にて２時間攪拌した。さらにＨ２Ｏ（２ｍｌ）、濃硫酸（２ｍｌ）を加え９０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏを加え、得られる固体をＨ２Ｏで洗浄、乾燥し、表題化合物を粗生成物として得た。【０２４２】
［実施例３９］
化合物３９
４−メチル−２−ニトロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000056
化合物２０と同じ条件で、４−メチル−２−ニトロ−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０２４３】
［実施例４０］
化合物４０
２−アミノ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000057
４−メチル−２−ニトロ−安息香酸エチルエステル（化合物３９、６．３８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６４ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（６３８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。【０２４４】
［実施例４１］
化合物４１
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000058
化合物２４と同じ条件で、２−アミノ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いた。【０２４５】
［実施例４２］
化合物４２
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000059
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてアセトニトリルを用いた。【０２４６】
［実施例４３］
化合物４３
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000060
化合物１２と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４２）より、表題化合物を合成した。【０２４７】
［実施例４４］
化合物４４
２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000061
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４０）より、表題化合物を合成した。【０２４８】
［実施例４５］
化合物４５
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000062
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４４）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてアセトニトリルを用いた。【０２４９】
［実施例４６］
化合物４６
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000063
化合物１２と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４５）より、表題化合物を合成した。【０２５０】
［実施例４７］
化合物ａ１
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニル）−ヒドラジン
2013161853.tif 000064
化合物１６と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニルアミン（化合物１４）より、表題化合物を合成した。【０２５１】
［実施例４８］
化合物ａ２
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル−安息香酸Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニル）−ヒドラジド
2013161853.tif 000065
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル−安息香酸より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニル）−ヒドラジン（化合物ａ１）を用いて表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴおよびＤＩＰＥＡは加えずに反応を行なった。【０２５２】
［実施例４９］
化合物ａ３
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2013161853.tif 000066
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル−安息香酸Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニル）−ヒドラジド（化合物ａ２、２．４４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１０ｍＬ）を１００〜１１０℃にて加熱した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えた後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７〜８まで中和した。ＤＣＭで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ、５１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．９５分（分析条件Ｂ）【０２５３】
［実施例５０］
化合物ａ４
（８−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000067
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（化合物ａ３、５３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム鉱油混合物（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（４０９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０２５４】
［実施例５１］
化合物ａ５
（８−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000068
化合物１１と同様の条件で、（８−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ４）より、表題化合物を合成した。【０２５５】
［実施例５２］
化合物Ａ−１
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルホニル−フェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000069
（８−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ５、１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（２ｍｌ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨ６まで中和した。ＤＣＭで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６９ｍｇ、６８％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．４７分（分析条件Ｂ）【０２５６】
［実施例５３］
化合物ａ６
３−アミノ−４−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000070
化合物４と同様の条件で、３−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし反応はマイクロウェーブを用いて８０℃で加熱した。【０２５７】
［実施例５４］
化合物ａ７
４−エチルスルファニル−３−ヒドラジノ−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000071
化合物１６と同様の条件で、３−アミノ−４−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物ａ６）より、表題化合物を合成した。【０２５８】
［実施例５５］
化合物ａ８
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸Ｎ'−（５−シアノ−２−エチルスルファニル−フェニル）−ヒドラジド
2013161853.tif 000072
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ａ１０）より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに４−エチルスルファニル−３−ヒドラジノ−ベンゾニトリル（化合物ａ７）を用いて、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴおよびＤＩＰＥＡは加えずに反応を行なった。【０２５９】
［実施例５６］
化合物ａ９
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000073
２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（５．３４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２６．５ｍＬ）に、室温にて臭素（３．４３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６．９７ｇ、９７％）を淡黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（分析条件Ｄ）【０２６０】
［実施例５７］
化合物ａ１０
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000074
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ａ９）より、表題化合物を合成した。【０２６１】
［実施例５８］
化合物Ａ−２
３−（８−ブロモ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルアミノ）−４−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000075
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸Ｎ'−（５−シアノ−２−エチルスルファニル−フェニル）−ヒドラジド（化合物ａ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｄ）【０２６２】
［実施例５９］
化合物Ａ−３
３−（８−ブロモ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルアミノ）−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000076
化合物１１と同様の条件で、３−（８−ブロモ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルアミノ）−４−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物Ａ−２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ｄ）【０２６３】
［実施例６０］
化合物ａ１１
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000077
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０２６４】
［実施例６１］
化合物Ａ−４
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000078
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ１１、５０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）に、室温下にてＣＤＩ（５８．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２１．７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて１８時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加えて生じた固体を濾取後、水で洗浄し、減圧下乾燥することにより、表題化合物（５０．０ｍｇ，９３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（分析条件Ｄ）【０２６５】
［実施例６２］
化合物ａ１２
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161853.tif 000079
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０２６６】
［実施例６３］
化合物Ａ−５
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000080
化合物Ａ―４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物ａ１２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｄ）【０２６７】
［実施例６４］
化合物ａ１３
２−アミノ−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161853.tif 000081
化合物３０と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物２７）より、表題化合物を合成した。ただし、亜鉛の代わりに鉄を用いて１００℃にて反応を行なった。【０２６８】
［実施例６５］
化合物ａ１４
２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161853.tif 000082
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ａ１３）より、表題化合物を合成した。【０２６９】
［実施例６６］
化合物Ａ−６
７−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000083
２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物ａ１４、６５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３３ｍｌ）にＴＥＡ（１．０７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。この反応混合物にトリホスゲン（７５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．６ｍｌ）を１０分かけて滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．３ｍｌ）を加え、ＴＨＦを減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４７３ｍｇ，６９％）を橙色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｄ）【０２７０】
［実施例６７］
化合物ａ１５
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸
2013161853.tif 000084
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４１）より、表題化合物を合成した。【０２７１】
［実施例６８］
化合物ａ１６
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000085
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸（化合物ａ１５）より、表題化合物を合成した。【０２７２】
［実施例６９］
化合物Ａ−７
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000086
化合物Ａ−６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−メチル−ベンズアミド（化合物ａ１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｈ）【０２７３】
［実施例７０］
化合物ａ１７
２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000087
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）とＤＩＰＥＡの代わりに５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物２）およびＴＥＡを用い、ＨＯＢＴを加えないで反応を行なった。【０２７４】
［実施例７１］
化合物Ａ−８
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000088
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミド（化合物ａ１７）より、表題化合物を合成した。ただし、トリホスゲンの代わりにクロロギ酸エチルを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件Ａ）【０２７５】
［実施例７２］
化合物Ａ−９
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000089
化合物１１と同様の条件で、８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ａ−８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．６２分（分析条件Ｂ）【０２７６】
［実施例７３］
化合物ａ１８
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000090
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。【０２７７】
［実施例７４］
化合物ａ１９
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000091
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ａ１８）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応を行なった。【０２７８】
［実施例７５］
化合物ａ２０
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000092
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ａ１９）より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物２）を用い、ＨＯＢＴを加えずに反応を行なった。【０２７９】
［実施例７６］
化合物Ａ−１０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000093
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ２０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（分析条件Ｄ）【０２８０】
［実施例７７］
化合物Ａ−１１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000094
化合物１１と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ａ−１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（分析条件Ｄ）【０２８１】
［実施例７８］
化合物ａ２１
２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000095
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ａ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物２）を用い、溶媒はＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。【０２８２】
［実施例７９］
化合物Ａ−１２
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000096
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件Ｄ）【０２８３】
［実施例８０］
化合物Ａ−１３
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000097
化合物１１と同様の条件で、８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ａ−１２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｄ）【０２８４】
［実施例８１］
化合物ａ２２
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161853.tif 000098
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応を行なった。【０２８５】
［実施例８２］
化合物ａ２３
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161853.tif 000099
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ａ２２）より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物２）を用い、溶媒はＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。【０２８６】
［実施例８３］
化合物Ａ−１４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000100
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物ａ２３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件Ｄ）【０２８７】
［実施例８４］
化合物Ａ−１５
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000101
化合物１１と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ａ−１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｄ）【０２８８】
［実施例８５］
化合物ａ２４
２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161853.tif 000102
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物２）を用い、溶媒はＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。【０２８９】
［実施例８６］
化合物Ａ−１６
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000103
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物ａ２４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件Ｄ）【０２９０】
［実施例８７］
化合物Ａ−１７
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000104
化合物１１と同様の条件で、８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ａ−１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件Ｄ）【０２９１】
［実施例８８］
化合物ａ２５
２−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000105
化合物４と同様の条件で、２−フルオロ−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。【０２９２】
［実施例８９］
化合物ａ２６
２−エチルスルファニル−ベンジルアミン
2013161853.tif 000106
化合物２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物ａ２５）より、表題化合物を合成した。【０２９３】
［実施例９０］
化合物ａ２７
２−アミノ−Ｎ−（２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000107
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物ａ２６）を用い、ＤＩＰＥＡは加えずに反応を行なった。【０２９４】
［実施例９１］
化合物Ａ−１８
３−（２−エチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000108
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ２７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｄ）【０２９５】
［実施例９２］
化合物ａ２８
２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩
2013161853.tif 000109
５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．８ｍｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（８７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．２５分（分析条件Ｄ）【０２９６】
［実施例９３］
化合物ａ２９
２−アミノ−Ｎ−（２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000110
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ２８）を用いて、表題化合物を合成した。【０２９７】
［実施例９４］
化合物Ａ−１９
３−（２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000111
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ２９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件Ｄ）【０２９８】
［実施例９５］
化合物ａ３０
２−プロピルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000112
化合物４と同様の条件で、２−フルオロ−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、ナトリウムエタンチオラートの代わりに、ナトリウムプロパンチオラートを用いて行った。【０２９９】
［実施例９６］
化合物Ａ−２０
３−（２−プロピルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000113
２−プロピルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物ａ３０）より、化合物ａ２６、ａ２７、Ａ−１８と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９８分（分析条件Ｄ）【０３００】
［実施例９７］
化合物ａ３１
５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000114
化合物４と同様の条件で、２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、ナトリウムエタンチオラートの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いて反応を行なった。【０３０１】
［実施例９８］
化合物ａ３２
３−（５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000115
５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物ａ３１）より、化合物ａ２６、ａ２７、Ａ−１８と同様な条件で、表題化合物を合成した。【０３０２】
［実施例９９］
化合物Ａ−２１
３−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000116
化合物１１と同様の条件で、３−（５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ａ３２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｄ）【０３０３】
［実施例１００］
化合物ａ３３
２−エチルスルファニル−５−フルオロ−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000117
化合物１と同様の条件で、２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、温度は室温の代わりに９０℃にて行なった。【０３０４】
［実施例１０１］
化合物Ａ−２２
３−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000118
２−エチルスルファニル−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物ａ３３）より、化合物ａ２６、ａ２７、Ａ−１８と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ｄ）【０３０５】
［実施例１０２］
化合物Ａ−２３
３−（２−エタンスルホニル−５−フルオロ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000119
化合物１１と同様の条件で、３−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ａ−２２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ｄ）【０３０６】
［実施例１０３］
化合物ａ３４
２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000120
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）とＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴの代わりに、５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物９）およびＨＢＴＵを用いて反応を行なった。【０３０７】
［実施例１０４］
化合物Ａ−２４
３−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000121
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ３４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｄ）【０３０８】
［実施例１０５］
化合物Ａ−２５
３−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000122
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ａ１９）より、化合物ａ３４、Ａ−２４と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件Ｄ）【０３０９】
［実施例１０６］
化合物Ａ−２６
３−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000123
２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸より、化合物ａ３４、Ａ−２４と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（分析条件Ｄ）【０３１０】
［実施例１０７］
化合物Ａ−２７
３−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000124
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ａ２２）より、化合物ａ３４、Ａ−２４と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｄ）【０３１１】
［実施例１０８］
化合物ａ３５
２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000125
化合物１と同様の条件で、２−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、温度は室温の代わりに９０℃で反応を行なった。【０３１２】
［実施例１０９］
化合物ａ３６
２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンジルアミン
2013161853.tif 000126
化合物２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンゾニトリル（化合物ａ３５）より、表題化合物を合成した。【０３１３】
［実施例１１０］
化合物ａ３７
２−アミノ−Ｎ−（２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000127
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンジルアミン（化合物ａ３６）を用いて、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡは加えずに反応を行なった。【０３１４】
［実施例１１１］
化合物ａ３８
３−（２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000128
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ３７）より、表題化合物を合成した。【０３１５】
［実施例１１２］
化合物Ａ−２８
３−（２−エタンスルホニル−４−メチル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000129
化合物１１と同様の条件で、３−（２−エチルスルファニル−４−メチル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ａ３８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｄ）【０３１６】
［実施例１１３］
化合物ａ３９
１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
2013161853.tif 000130
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）の混合溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６８ｍｌ、８．７０ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えてＤＣＭで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２４５ｍｇ、８４％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０３１７】
［実施例１１４］
化合物ａ４０
（（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000131
１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物ａ３９、１７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４６７ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を０℃に冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（３０８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を５分割して５分おきに加え、０℃のまま１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６８ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２１９  ［Ｍ−（２−メチルプロペン）＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（分析条件Ｄ）【０３１８】
［実施例１１５］
化合物ａ４１
Ｃ−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
2013161853.tif 000132
（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ４０、１６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を茶色固体として得た。【０３１９】
［実施例１１６］
化合物ａ４２
２−アミノ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000133
化合物２６と同様の条件で２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりにＣ−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（化合物ａ４１）を用いて、表題化合物を合成した。【０３２０】
［実施例１１７］
化合物Ａ−２９
３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000134
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ４２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件Ｄ）【０３２１】
［実施例１１８］
化合物ａ４３
１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
2013161853.tif 000135
化合物ａ３９と同様の条件で、１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化エタンスルホニルを用い、また溶媒としてＴＨＦのみを用いて反応を行なった。【０３２２】
［実施例１１９］
化合物ａ４４
（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000136
化合物ａ４０と同様の条件で、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４３）より、表題化合物を合成した。【０３２３】
［実施例１２０］
化合物ａ４５
Ｃ−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
2013161853.tif 000137
化合物ａ４１と同様の条件で、（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ４４）より、表題化合物を合成した。【０３２４】
［実施例１２１］
化合物ａ４６
２−アミノ−Ｎ−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000138
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりにＣ−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（ａ４５）を用いて、表題化合物を合成した。【０３２５】
［実施例１２２］
化合物Ａ−３０
３−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000139
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ａ４６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ｄ）【０３２６】
［実施例１２３］
化合物ｂ１
４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000140
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２０、１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１．７１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合液を、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．４９ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｄ）【０３２７】
［実施例１２４］
化合物ｂ２
４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000141
化合物２５と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１）より、表題化合物を合成した。【０３２８】
［実施例１２５］
化合物ｂ３
４−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000142
化合物２６と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴおよびＤＩＰＥＡを用いずに行った。【０３２９】
［実施例１２６］
化合物ｂ４
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000143
化合物３７と同様の条件で、４−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ３）より、表題化合物を合成した。【０３３０】
［実施例１２７］
化合物Ｂ−１
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000144
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ４、４１．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）に氷浴下ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温に昇温後１時間攪拌した。これを減圧下濃縮したのちジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（３２．０ｍｇ，９２％）を無色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０３３１】
［実施例１２８］
化合物Ｂ−２
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000145
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１、４３．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）にパラホルムアルデヒド（１０．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（５．０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（２６．６ｍｇ，６０％）を白色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０３３２】
［実施例１２９］
化合物Ｂ−３
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000146
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１、６０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．６０３ｍｌ）にヨウ化エチル（１０．６μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を水と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（３７．４ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０３３３】
［実施例１３０］
化合物Ｂ−４
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000147
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１，５０．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．２５０ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．５ｍｌ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（４０．１ｍｇ、収率７４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．１２分（分析条件Ｉ）【０３３４】
［実施例１３１］
化合物Ｂ−５
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000148
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１，３８．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２６０ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍｌ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（６．０ｍｇ、収率１３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．０８分（分析条件Ｉ）【０３３５】
［実施例１３２］
化合物Ｂ−６
７−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000149
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１、２７．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）とピリジン（１．５ｍｌ）の混合溶液に、塩化アセチル７．１μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２３．４ｍｇ，８０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６９分（分析条件Ｄ）【０３３６】
［実施例１３３］
化合物Ｂ−７
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000150
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１、２１．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）の混合溶液に、塩化メタンスルホニル３．１μｌ（０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、得られた残渣を分取アミノシリカゲルＴＬＣ（メタノール／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１５．７ｍｇ，６４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｄ）【０３３７】
［実施例１３４］
化合物ｂ５
１，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−３−メチル−ベンゼン
2013161853.tif 000151
亜硫酸ナトリウム（５３４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７１２ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）に塩化２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え７５℃にて１時間攪拌した。これにヨードエタン（１．９８ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１１時間攪拌した。ヨードエタン（０．９８８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にてさらに３時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加えて抽出し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６６４ｍｇ，６８％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７９分（分析条件Ｄ）【０３３８】
［実施例１３５］
化合物ｂ６
１−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンゼン
2013161853.tif 000152
化合物１２と同様の条件で、１，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−３−メチル−ベンゼン（化合物ｂ５）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、四塩化メタンの代わりに、アセトニトリルを用いて行った。【０３３９】
［実施例１３６］
化合物ｂ７
３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン
2013161853.tif 000153
化合物１３と同様の条件で、１−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンゼン
（化合物ｂ６）より、表題化合物を合成した。【０３４０】
［実施例１３７］
化合物ｂ８
４−［５−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000154
化合物２６と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２）より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン（化合物ｂ７）を用いて、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴを用いずに行った。【０３４１】
［実施例１３８］
化合物ｂ９
４−［３−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000155
化合物Ａ−６と同様の条件で、４−［５−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ８）より、表題化合物を合成した。【０３４２】
［実施例１３９］
化合物Ｂ−８
３−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000156
化合物ａ４１と同様の条件で、４−［３−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０３４３】
［実施例１４０］
化合物Ｂ−９
３−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000157
３−（３，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−８、４３．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１．０ｍｌ）を６０℃で２時間攪拌した。これにパラホルムアルデヒド（２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え６０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（２８．９ｍｇ，６５％）を無色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０３４４】
［実施例１４１］
化合物ｂ１０
４−［５−アミノ−４−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000158
化合物２６と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２）より、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）の代わりに３−アミノメチル−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（化合物１３）を用いて、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴを用いずに行った。【０３４５】
［実施例１４２］
化合物ｂ１１
４−［３−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000159
化合物Ａ−６と同様の条件で、４−［５−アミノ−４−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１０）より、表題化合物を合成した。【０３４６】
［実施例１４３］
化合物Ｂ−１０
３−（２，４−ジオキソ−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000160
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０３４７】
［実施例１４４］
化合物ｂ１２
２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000161
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３、２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．６ｍｌ）に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３２８ｍｇ、９９％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０３４８】
［実施例１４５］
化合物ｂ１３
２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000162
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１２）より、表題化合物を合成した。【０３４９】
［実施例１４６］
化合物ｂ１４
｛（Ｓ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000163
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴを用いずに行った。【０３５０】
［実施例１４７］
化合物ｂ１５
｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000164
化合物Ａ−６と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１４）より、表題化合物を合成した。【０３５１】
［実施例１４８］
化合物Ｂ−１１
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000165
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０３５２】
［実施例１４９］
化合物Ｂ−１２
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000166
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０３５３】
［実施例１５０］
化合物ｂ１６
４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000167
化合物ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ１２の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを用いて反応を行った。【０３５４】
［実施例１５１］
化合物Ｂ−１３
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000168
化合物Ａ−４と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｂ１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０３５５】
［実施例１５２］
化合物Ｂ−１４
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000169
化合物ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、Ｂ−１１と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ１２の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０３５６】
［実施例１５３］
化合物Ｂ−１５
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000170
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０３５７】
［実施例１５４］
化合物Ｂ−１６
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000171
化合物ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ１２の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを用いて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０３５８】
［実施例１５５］
化合物ｂ１７
２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000172
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０３５９】
［実施例１５６］
化合物ｂ１８
２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000173
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１７）より、表題化合物を合成した。【０３６０】
［実施例１５７］
化合物ｂ１９
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000174
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ１８）より、表題化合物を合成した。【０３６１】
［実施例１５８］
化合物ｂ２０
｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000175
化合物Ａ−６と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１９）より、表題化合物を合成した。【０３６２】
［実施例１５９］
化合物Ｂ−１７
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000176
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｈ）【０３６３】
［実施例１６０］
化合物Ｂ−１８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
2013161853.tif 000177
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１７，３９．０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９２ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に無水酢酸（９．８９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（３７．８ｍｇ、収率９０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｈ）【０３６４】
［実施例１６１］
化合物ｂ２１
｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000178
化合物ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ１２の条件においては、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行った。【０３６５】
［実施例１６２］
化合物Ｂ−１９
７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000179
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｄ）【０３６６】
［実施例１６３］
化合物Ｂ−２０
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000180
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｂ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｄ）【０３６７】
［実施例１６４］
化合物ｂ２２
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000181
化合物ａ９と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。【０３６８】
［実施例１６５］
化合物Ｂ−２１
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000182
化合物ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ３の条件においては、ＨＯＢＴを加え、溶媒としてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件Ｄ）【０３６９】
［実施例１６６］
化合物Ｂ−２２
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000183
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ−２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０３７０】
［実施例１６７］
化合物ｂ２３
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000184
化合物２１と同様の条件で、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８）より、表題化合物を合成した。【０３７１】
［実施例１６８］
化合物ｂ２４
２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸
2013161853.tif 000185
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２３、０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４．４ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて４時間攪拌した後、室温まで冷却した。生じた固体を濾取後、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥することにより、表題化合物を粗生成物として得た。【０３７２】
［実施例１６９］
化合物ｂ２５
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−ベンズアミド
2013161853.tif 000186
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸の粗製体（化合物ｂ２４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴを用いずに行った。【０３７３】
［実施例１７０］
化合物ｂ２６
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−７−ビニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000187
化合物Ａ−６と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−ベンズアミド（化合物ｂ２５）より、表題化合物を合成した。【０３７４】
［実施例１７１］
化合物Ｂ−２３
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000188
化合物２２と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−７−ビニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｂ２６）より、エナンチオ混合物として表題化合物を合成した。ただし、メタンスルホン酸アミドを加えて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ｄ）【０３７５】
［実施例１７２］
化合物ｃ１
４−（４−エトキシカルボニル−５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000189
化合物ｂ１と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物２８）より、表題化合物を合成した。【０３７６】
［実施例１７３］
化合物ｃ２
４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000190
化合物３０と同様の条件で、４−（４−エトキシカルボニル−５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ１）より、表題化合物を合成した。【０３７７】
［実施例１７４］
化合物ｃ３
４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000191
化合物２５と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ２）より、表題化合物を合成した。【０３７８】
［実施例１７５］
化合物ｃ４
４−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000192
化合物２６と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ３）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴを加えずに行った。【０３７９】
［実施例１７６］
化合物ｃ５
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000193
化合物３７と同様の条件で、４−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ４）より、表題化合物を合成した。【０３８０】
［実施例１７７］
化合物Ｃ−１
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000194
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０３８１】
［実施例１７８］
化合物Ｃ−２
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000195
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０３８２】
［実施例１７９］
化合物Ｃ−３
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000196
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｈ）【０３８３】
［実施例１８０］
化合物Ｃ−４
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000197
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０３８４】
［実施例１８１］
化合物Ｃ−５
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000198
化合物Ｂ−５と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０３８５】
［実施例１８２］
化合物Ｃ−６
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000199
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１、２０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１８．３ｕｌ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に塩化メタンスルホニル（４．１４ｕｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えてヘキサン／酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（１８．７ｍｇ，８２％）を無色粉末として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｄ）【０３８６】
［実施例１８３］
化合物Ｃ−７
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000200
化合物Ｂ−５と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりに、シクロブタノンを用いて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０３８７】
［実施例１８４］
化合物Ｃ−８
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000201
化合物Ｂ−５と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりに、シクロヘキサノンを用いて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｄ）【０３８８】
［実施例１８５］
化合物ｃ６
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000202
４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物２８、７５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウム（８９８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（９７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（７．０ｍＬ）と水（３．５ｍＬ）の混合液を、５時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（８４７ｍｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０３８９】
［実施例１８６］
化合物ｃ７
｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000203
化合物ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｃ５の条件においては、ピリジンの代わりにＴＥＡを、溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦをそれぞれ用いた。【０３９０】
［実施例１８７］
化合物Ｃ−９
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000204
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｄ）【０３９１】
［実施例１８８］
化合物Ｃ−１０
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000205
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０３９２】
［実施例１８９］
化合物Ｃ−１１
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000206
化合物Ｂ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｃ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０３９３】
［実施例１９０］
化合物ｃ８
４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000207
化合物ｃ６と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物２８）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｒ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムの代わりに（Ｒ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチル−アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムを、Ｒｕ−Ｐｈｏｓの代わりに、ＢｕＰＡｄ２を用いて行った。【０３９４】
［実施例１９１］
化合物ｃ９
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000208
化合物ｃ２、ｃ３、ｃ４と同様の条件で、４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ８）より、表題化合物を合成した。ただし、ｃ４の条件においては、ＨＯＢＴを加えて行った。【０３９５】
［実施例１９２］
化合物ｃ１０
｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000209
化合物Ａ−６と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ９）より、表題化合物を合成した。【０３９６】
［実施例１９３］
化合物Ｃ−１２
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000210
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０３９７】
［実施例１９４］
化合物ｃ１１
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000211
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２．７ｍＬ）に硫酸（０．６ｍＬ）を加え、加熱還流下１１時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）と硫酸（０．６ｍＬ）を加え、加熱還流下さらに８時間攪拌した。反応液を氷冷下冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７５３ｍｇ、７７％）を淡茶色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件Ｄ）【０３９８】
［実施例１９５］
化合物ｃ１２
４−（２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000212
化合物ｂ１と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１１）より、表題化合物を合成した。【０３９９】
［実施例１９６］
化合物Ｃ−１３
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000213
化合物ｃ３、ｃ４、ｃ５と同様の条件で、４−（２−アミノ−３−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡを加えずに反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（分析条件Ｄ）【０４００】
［実施例１９７］
化合物Ｃ−１４
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000214
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ−１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０４０１】
［実施例１９８］
化合物ｄ１
４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000215
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸エチルエステル（化合物４６，６０４ｍｇ，０．８８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．１ｍｌ）に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（４９３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃から７５℃で６．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４９８ｍｇ、収率９４％）を無色のアモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｈ）【０４０２】
［実施例１９９］
化合物ｄ２
２−アミノ−５−クロロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000216
化合物ａ４１と同様の条件で、４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ１）より、表題化合物を合成した。【０４０３】
［実施例２００］
化合物ｄ３
４−（５−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000217
２−アミノ−５−クロロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ２、２４１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５０ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍｌ）を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２３０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて０℃のまま３０分攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２８７ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｈ）【０４０４】
［実施例２０１］
化合物ｄ４
４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000218
化合物２５と同様の条件で、４−（５−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ３）より、表題化合物を合成した。【０４０５】
［実施例２０２］
化合物ｄ５
４−［５−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000219
化合物２６と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴを用いずに行った。【０４０６】
［実施例２０３］
化合物ｄ６
４−［６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000220
化合物Ａ−６と同様の条件で、４−［５−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ５）より、表題化合物を合成した。【０４０７】
［実施例２０４］
化合物Ｄ−１
６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000221
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｇ）【０４０８】
［実施例２０５］
化合物Ｄ−２
６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000222
化合物Ｂ−９と同様の条件で、６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｇ）【０４０９】
［実施例２０６］
化合物ｄ７
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000223
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸エチルエステル（化合物４６）より、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムを加え、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０４１０】
［実施例２０７］
化合物ｄ８
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000224
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。【０４１１】
［実施例２０８］
化合物ｄ９
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000225
化合物ｄ３と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ８）より、表題化合物を合成した。【０４１２】
［実施例２０９］
化合物ｄ１０
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸
2013161853.tif 000226
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ９）より、表題化合物を合成した。【０４１３】
［実施例２１０］
化合物ｄ１１
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000227
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−安息香酸（化合物ｄ１０）より、表題化合物を合成した。【０４１４】
［実施例２１１］
化合物ｄ１２
｛（Ｒ）−１−［６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000228
化合物Ａ−６と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ１１）より、表題化合物を合成した。【０４１５】
［実施例２１２］
化合物Ｄ−３
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000229
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ１２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｄ）【０４１６】
［実施例２１３］
化合物Ｄ−４
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000230
化合物ｄ７、ｄ８、ｄ９、ｄ１０、ｄ１１、ｄ１２、Ｄ−３と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸エチルエステル（化合物４６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄ７の条件においては、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｄ）【０４１７】
［実施例２１４］
化合物ｄ１３
２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000231
化合物ｃ１１と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０４１８】
［実施例２１５］
化合物ｄ１４
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000232
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりに、アセトニトリルを用いて行った。【０４１９】
［実施例２１６］
化合物ｄ１５
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000233
化合物１２と同様の条件で、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１４）より、表題化合物を合成した。【０４２０】
［実施例２１７］
化合物ｄ１６
４−（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロ−３−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000234
化合物ｄ１と同様の条件で、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１５）より、表題化合物を合成した。【０４２１】
［実施例２１８］
化合物ｄ１７
２−アミノ−５−クロロ−３−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000235
化合物ａ４１と同様の条件で、４−（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロ−３−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ１６）より、表題化合物を合成した。【０４２２】
［実施例２１９］
化合物Ｄ−５
６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000236
化合物ｄ９、ｄ１０、ｄ１１、ｄ１２、Ｄ−３と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−３−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１７）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄ１１の条件においては、ＨＯＢＴを用いずに行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｈ）【０４２３】
［実施例２２０］
化合物ｄ１８
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000237
化合物ｄ１と同様の条件で、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１５）より、表題化合物を合成した。ただし、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代わりに、１−メチル−ピペラジン用いて行った。【０４２４】
［実施例２２１］
化合物ｄ１９
２−アミノ−５−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000238
化合物ａ４１と同様の条件で、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１８）より、表題化合物を合成した。【０４２５】
［実施例２２２］
化合物Ｄ−６
６−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000239
化合物ｄ４、ｄ５、ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．０２分（分析条件Ｉ）【０４２６】
［実施例２２３］
化合物ｅ１
２−アミノ−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000240
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）より、表題化合物を合成した。【０４２７】
［実施例２２４］
化合物ｅ２
４−（５−アミノ−２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000241
化合物ｄ１と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＣＭを用い、トリエチルアミンを加えた。【０４２８】
［実施例２２５］
化合物ｅ３
４−（５−アミノ−２−ブロモ−４−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000242
化合物２５と同様の条件で、４−（５−アミノ−２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ２）より、表題化合物を合成した。【０４２９】
［実施例２２６］
化合物ｅ４
４−［５−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000243
化合物２６と同様の条件で、４−（５−アミノ−２−ブロモ−４−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＭＦを用いた。【０４３０】
［実施例２２７］
化合物ｅ５
４−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000244
化合物３７と同様の条件で、４−［５−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ４）より、表題化合物を合成した。【０４３１】
［実施例２２８］
化合物Ｅ−１
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000245
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０４３２】
［実施例２２９］
化合物Ｅ−２
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000246
化合物Ｂ−９と同様の条件で、６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０４３３】
［実施例２３０］
化合物Ｅ−３
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000247
化合物Ｂ−４と同様の条件で、６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０４３４】
［実施例２３１］
化合物Ｅ−４
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000248
化合物Ｂ−５と同様の条件で、６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０４３５】
［実施例２３２］
化合物ｅ６
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000249
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）と（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＭＦを用い、炭酸カリウムを加えた。【０４３６】
［実施例２３３］
化合物ｅ７
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−ブロモ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000250
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ６）より、表題化合物を合成した。【０４３７】
［実施例２３４］
化合物ｅ８
２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000251
化合物ｄ３と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−ブロモ−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ７）より、表題化合物を合成した。【０４３８】
［実施例２３５］
化合物ｅ９
２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸
2013161853.tif 000252
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ８）より、表題化合物を合成した。【０４３９】
［実施例２３６］
化合物ｅ１０
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000253
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸（化合物ｅ９）より、表題化合物を合成した。【０４４０】
［実施例２３７］
化合物Ｅ−５
｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000254
化合物Ａ−６と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｈ）【０４４１】
［実施例２３８］
化合物Ｅ−６
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000255
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｅ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｇ）【０４４２】
［実施例２３９］
化合物Ｅ−７
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000256
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｈ）【０４４３】
［実施例２４０］
化合物Ｅ−８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000257
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｈ）【０４４４】
［実施例２４１］
化合物Ｅ−９
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000258
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｈ）【０４４５】
［実施例２４２］
化合物Ｅ−１０
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−ジメチルアミノスルホンアミド
2013161853.tif 000259
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−６，２５．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．８μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１．０ｍｌ）に塩化ジメチルスルファモイル（７．１８μｌ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１５．７ｍｇ、収率５２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｈ）【０４４６】
［実施例２４３］
化合物ｅ１１
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000260
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）より、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代わりにメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題化合物を合成した。ただし、反応は室温で行った。【０４４７】
［実施例２４４］
化合物ｅ１２
２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000261
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１１）より、表題化合物を合成した。【０４４８】
［実施例２４５］
化合物ｅ１３
２−アミノ−５−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000262
化合物ｄ３と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１２）より、表題化合物を合成した。【０４４９】
［実施例２４６］
化合物ｅ１４
２−アミノ−５−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−安息香酸
2013161853.tif 000263
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１３）より、表題化合物を合成した。【０４５０】
［実施例２４７］
化合物ｅ１５
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000264
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−安息香酸（化合物ｅ１４）より、表題化合物を合成した。【０４５１】
［実施例２４８］
化合物ｅ１６
｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000265
化合物Ａ−６と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ１５）より、表題化合物を合成した。【０４５２】
［実施例２４９］
化合物Ｅ−１１
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000266
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｈ）【０４５３】
［実施例２５０〜実施例２５３］
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）と対応するアミンより、化合物ｅ１１、ｅ１２、ｅ１３、ｅ１４、ｅ１５、ｅ１６、Ｅ−１１と同様の条件で以下の表２の化合物を合成した。【０４５４】
【表２】
2013161853.tif 000267
【０４５５】
［実施例２５４］
化合物Ｅ−１３
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000268
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−１２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）【０４５６】
［実施例２５５］
化合物Ｅ−１６
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000269
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６９分（分析条件Ｆ）【０４５７】
［実施例２５６］
化合物ｅ１７
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000270
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）より、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代わりに１−ピロリジン−３−イル−ピペリジンを用いて表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＭＦを用い、炭酸カリウムを加えた。【０４５８】
［実施例２５７］
化合物ｅ１８
２−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000271
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１７）より、表題化合物を合成した。【０４５９】
［実施例２５８］
化合物ｅ１９
２−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸
2013161853.tif 000272
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１８）より、表題化合物を合成した。【０４６０】
［実施例２５９］
化合物ｅ２０
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161853.tif 000273
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸（化合物ｅ１９）より、表題化合物を合成した。【０４６１】
［実施例２６０］
化合物Ｅ−１８
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000274
化合物Ａ−６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（化合物ｅ２０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｇ）【０４６２】
［実施例２６１〜実施例２６８］
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）と対応するアミンより、化合物ｅ１７、ｅ１８、ｅ１９、ｅ２０、Ｅ−１８と同様の条件で以下の表３の化合物を合成した。【０４６３】
【表３】
2013161853.tif 000275
【０４６４】
［実施例２６９］
化合物ｅ２１
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000276
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物４３）より、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いて表題化合物を合成した。ただし、反応は室温で行った。【０４６５】
［実施例２７０］
化合物ｅ２２
２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000277
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２１）より、表題化合物を合成した。【０４６６】
［実施例２７１］
化合物ｅ２３
２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸
2013161853.tif 000278
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２２）より、表題化合物を合成した。【０４６７】
［実施例２７２］
化合物ｅ２４
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161853.tif 000279
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸（化合物ｅ２３）より、表題化合物を合成した。【０４６８】
［実施例２７３］
化合物ｅ２５
２−アミノ−５−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド
2013161853.tif 000280
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（化合物ｅ２４，５５．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５０ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、イミダゾール（２１．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で１．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６３．９ｍｇ、収率９４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件Ｈ）【０４６９】
［実施例２７４］
化合物ｅ２６
６−ブロモ−７−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000281
化合物Ａ−６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド（化合物ｅ２５）より、表題化合物を合成した。【０４７０】
［実施例２７５］
化合物Ｅ−２７
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000282
６−ブロモ−７−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｅ２６，４５．１ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．６０ｍｌ）に０℃にて１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（０．１０１ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５４．５時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２９．１ｍｇ、収率７７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｈ）【０４７１】
［実施例２７６］
化合物ｅ２７
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸
2013161853.tif 000283
化合物ａ９と同様の条件で、２−アミノ−３−メチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＣＭの代わりに溶媒として酢酸を用いた。【０４７２】
［実施例２７７］
化合物ｅ２８
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000284
化合物２０の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸（化合物ｅ２７）より、表題化合物を合成した。【０４７３】
［実施例２７８］
化合物ｅ２９
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000285
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２８）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに溶媒としてアセトニトリルを用いた。【０４７４】
［実施例２７９］
化合物ｅ３０
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−３−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000286
化合物１２と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２９）より、表題化合物を合成した。【０４７５】
［実施例２８０］
化合物ｅ３１
４−（５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000287
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−３−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ３０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに溶媒としてＤＣＭを用い、トリエチルアミンを加えた。【０４７６】
［実施例２８１］
化合物ｅ３２
４−（５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000288
化合物２５と同様の条件で、４−（５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ３１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。【０４７７】
［実施例２８２］
化合物ｅ３３
４−［５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000289
化合物２６と同様の条件で、４−（５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ３２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＣＭの代わりに溶媒としてＤＭＦを用いた。【０４７８】
［実施例２８３］
化合物ｅ３４
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000290
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ３３）より、表題化合物を合成した。【０４７９】
［実施例２８４］
化合物ｅ３５
４−［２−アミノ−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000291
化合物ｄ３と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物ｅ３４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＣＭの代わりに溶媒としてＴＨＦを用いた。【０４８０】
［実施例２８５］
化合物ｅ３６
４−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000292
化合物３７と同様の条件で、４−［２−アミノ−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ３５）より、表題化合物を合成した。【０４８１】
［実施例２８６］
化合物Ｅ−２８
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000293
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ３６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０４８２】
［実施例２８７］
化合物Ｅ−２９
６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000294
化合物Ｂ−９と同様の条件で、６−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｅ−２８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０４８３】
［実施例２８８］
化合物ｆ１
４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000295
化合物２４と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１）より、表題化合物を合成した。【０４８４】
［実施例２８９］
化合物ｆ２
４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000296
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ１）より、表題化合物を合成した。【０４８５】
［実施例２９０］
化合物ｆ３
４−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000297
化合物２６と同様の条件で、４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２）より、表題化合物を合成した。【０４８６】
［実施例２９１］
化合物ｆ４
４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000298
化合物３７と同様の条件で、４−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ３）より、表題化合物を合成した。【０４８７】
［実施例２９２］
化合物Ｆ−１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000299
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０４８８】
［実施例２９３］
化合物Ｆ−２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000300
化合物Ｂ−９と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０４８９】
［実施例２９４］
化合物Ｆ−３
４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド
2013161853.tif 000301
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１，２０．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．０ｍｌ）にイソシアン酸トリメチルシリル（１２．０μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。６時間後、イソシアン酸トリメチルシリル（１２．０μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で１５時間攪拌した。溶媒としてＤＭＦを用いて同様の実験操作を行い、これらの反応混合液を合わせてＤＭＳＯで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１７．２ｍｇ、収率３９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ｄ）【０４９０】
［実施例２９５］
化合物Ｆ−４
４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸メチルアミド
2013161853.tif 000302
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１，２０．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１０５ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ）に２−オキソ−オキサゾリン−３−スルホン酸メチルアミン（８．０９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で攪拌した。２時間後、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−オキサゾリン−３−スルホン酸メチルアミン（１０．０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を追加し、９０℃で攪拌した。３時間後、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−オキサゾリン−３−スルホン酸メチルアミン（１８．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を追加し、９０℃でさらに１．５時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（５．８ｍｇ、収率２４％）を茶色固体として得た。ただし、２−オキソ−オキサゾリン−３−スルホン酸メチルアミンは、特許（ＷＯ２００９０８０６３８）記載の方法に従って合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｄ）【０４９１】
［実施例２９６］
化合物Ｆ−５
７−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000303
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１，３０．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（９．９８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．８０μｌ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＨＢＴＵ（２５．５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（５．００ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物のＮ−Ｂｏｃ保護体（３０．３ｍｇ、収率７９％）を無色固体として得た。【０４９２】
得られたＮ−Ｂｏｃ保護体のジクロロメタン溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し、表題化合物（１７．４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｅ）【０４９３】
［実施例２９７］
化合物Ｆ−６
７−［４−（３−アミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000304
化合物Ｆ−５と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｅ）【０４９４】
［実施例２９８］
化合物Ｆ−７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000305
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１、３１．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．４μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．２７５ｍｌ）に臭化プロパルギル（５．４０μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）を加えて、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（１３．９ｍｇ，４１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）
［実施例２９９］
化合物Ｆ−８
｛４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル
2013161853.tif 000306
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１、３０．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．２μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．２６５ｍｌ）にヨードアセトニトリル（４．３０μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８．５時間攪拌した。この反応溶液にさらにＤＩＰＥＡ（８．３３μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ヨードアセトニトリル（３．４６μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（０．２６５ｍｌ）を加え、室温にて１４．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５ｍｌ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）を加えて、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（２９．３ｍｇ，８９％）を無色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７７分（分析条件Ｃ）【０４９５】
［実施例３００］
化合物Ｆ−９
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000307
化合物Ｂ−５と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりに、オキセタン−３−オンを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０４９６】
［実施例３０１］
化合物Ｆ−１０
２−｛４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000308
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１、３２．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．８μｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（０．５６６ｍｌ）に２−ブロモアセトアミド（１１．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてＤＣＭで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（２７．７ｍｇ，７７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０４９７】
［実施例３０２］
化合物Ｆ−１１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000309
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１、３２．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．６μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．６４２ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（９．６０μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２０分攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２１．１ｍｇ，５８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｄ）【０４９８】
［実施例３０３］
化合物ｆ５
４−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000310
化合物２４と同様の条件で、４−［５−アミノ−４−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１０）より、表題化合物を合成した。【０４９９】
［実施例３０４］
化合物ｆ６
４−［８−クロロ−３−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000311
化合物Ａ−６と同様の条件で、４−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ５）より、表題化合物を合成した。【０５００】
［実施例３０５］
化合物Ｆ−１２
３−（８−クロロ−２，４−ジオキソ−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−４−エタンスルホニル−ベンゾニトリル
2013161853.tif 000312
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［８−クロロ−３−（５−シアノ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０５０１】
［実施例３０６］
化合物ｆ７
４−（８−クロロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000313
４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２、１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）にＤＢＵ（１７１ｕｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却下トリホスゲン（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）をゆっくりと加えた。０℃にて１．５時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。【０５０２】
［実施例３０７］
化合物ｆ８
４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミノ）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000314
４−（８−クロロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ７、１９７．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（化合物１６、１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を封管中１００℃で３．５時間攪拌した。これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６８．７ｍｇ，２４％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件Ｄ）【０５０３】
［実施例３０８］
化合物Ｆ−１３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミノ）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000315
化合物ａ４１と同様の条件で、４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミノ）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０５０４】
［実施例３０９］
化合物Ｆ−１４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミノ）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000316
化合物Ｂ−９と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−フェニルアミノ）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１３）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０５０５】
［実施例３１０］
化合物ｆ９
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000317
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのかわりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。【０５０６】
［実施例３１１］
化合物ｆ１０
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000318
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ９）より、表題化合物を合成した。【０５０７】
［実施例３１２］
化合物ｆ１１
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000319
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｆ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴは加えずに反応を行なった。【０５０８】
［実施例３１３］
化合物ｆ１２
｛（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000320
化合物２４と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ１１）より、表題化合物を合成した。【０５０９】
［実施例３１４］
化合物ｆ１３
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000321
化合物３７と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ１２）より、表題化合物を合成した。【０５１０】
［実施例３１５］
化合物Ｆ−１５
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000322
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０５１１】
［実施例３１６］
化合物Ｆ−１６
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000323
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０５１２】
［実施例３１７］
化合物Ｆ−１７
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000324
化合物Ｂ−７と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしピリジンの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０５１３】
［実施例３１８］
化合物Ｆ−１８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−ジメチルアミンスルホンアミド
2013161853.tif 000325
化合物Ｅ−１０と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＤＭＡの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｄ）【０５１４】
［実施例３１９］
化合物Ｆ−１９
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
2013161853.tif 000326
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５，２０．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３．９２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．９０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１９ｍｌ，０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を０℃に冷却し、ＷＳＣＤＩ（７．２８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６３時間攪拌した。反応混合液をＤＭＳＯに希釈した後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１４．１ｍｇ、収率６１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｅ）【０５１５】
［実施例３２０］
化合物Ｆ−２０
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチルアミド
2013161853.tif 000327
化合物Ｂ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただし塩化アセチル、ピリジン、ＤＣＭの代わりに塩化イソブチリル、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｅ）【０５１６】
［実施例３２１］
化合物Ｆ−２１
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
2013161853.tif 000328
化合物Ｆ−１９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ，Ｎ−ジメチルグリシン、ＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴ、ＤＣＭの代わりにシクロペンタンカルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＭＦを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ｅ）【０５１７】
［実施例３２２］
化合物Ｆ−２２
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−シクロヘキシル−アセトアミド
2013161853.tif 000329
化合物Ｆ−１９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ，Ｎ−ジメチルグリシン、ＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴ、ＤＣＭの代わりにシクロヘキシル酢酸、ＨＡＴＵ、ＤＭＦを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｅ）【０５１８】
［実施例３２３］
化合物Ｆ−２３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミド
2013161853.tif 000330
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ＨＢＴＵの代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、ＨＡＴＵを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０５１９】
［実施例３２４］
化合物Ｆ−２４
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミド
2013161853.tif 000331
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ＨＢＴＵの代わりに（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、ＨＡＴＵを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０５２０】
［実施例３２５］
化合物Ｆ−２５
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−メチル−プロピオンアミド
2013161853.tif 000332
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ＨＢＴＵの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸、ＨＡＴＵを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｅ）【０５２１】
［実施例３２６］
化合物Ｆ−２６
３−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミド
2013161853.tif 000333
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０５２２】
［実施例３２７］
化合物Ｆ−２７
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000334
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０５２３】
［実施例３２８］
化合物Ｆ−２８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−アセトアミド
2013161853.tif 000335
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、ＨＢＴＵの代わりに（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸、ＨＡＴＵを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｅ）【０５２４】
［実施例３２９］
化合物Ｆ−２９
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−尿素
2013161853.tif 000336
化合物Ｆ−３と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしアセトニトリルの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０５２５】
［実施例３３０］
化合物Ｆ−３０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［（Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000337
化合物Ｆ−１１と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５２６】
［実施例３３１］
化合物Ｆ−３１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000338
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５、３０．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．９μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（１５．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（２９．８ｍｇ，８９％）を無色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５７分（分析条件Ｃ）【０５２７】
［実施例３３２］
化合物Ｆ−３２
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルアミノ｝−アセトニトリル
2013161853.tif 000339
化合物Ｆ−８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４８分（分析条件Ｃ）【０５２８】
［実施例３３３］
化合物Ｆ−３３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［（Ｒ）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000340
化合物Ｂ−５と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。ただしテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、ＴＨＦの代わりにオキセタン−３−オン、ＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０５２９】
［実施例３３４］
化合物Ｆ−３４
２−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルアミノ｝−アセトアミド
2013161853.tif 000341
化合物Ｆ−１０と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０５３０】
［実施例３３５］
化合物Ｆ−３５
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000342
化合物Ｆ−７と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５３分（分析条件Ｃ）【０５３１】
［実施例３３６］
化合物ｆ１４
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000343
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミドを用いて反応を行なった。【０５３２】
［実施例３３７］
化合物ｆ１５
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000344
化合物２５と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１４）より、表題化合物を合成した。【０５３３】
［実施例３３８］
化合物ｆ１６
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000345
化合物２６と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｆ１５）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴは加えずに反応を行なった。【０５３４】
［実施例３３９］
化合物ｆ１７
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000346
化合物２４と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｆ１６）より、表題化合物を合成した。【０５３５】
［実施例３４０］
化合物Ｆ−３６
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000347
化合物３７と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｆ１７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０５３６】
［実施例３４１］
化合物ｆ１８
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000348
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１９）より、化合物ｆ１７、Ｆ−３６と同様な条件で、表題化合物を合成した。
［実施例３４２］
化合物Ｆ−３７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000349
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０５３７】
［実施例３４３］
化合物Ｆ−３８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
2013161853.tif 000350
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−３７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０５３８】
［実施例３４４］
化合物Ｆ−３９
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000351
化合物Ｃ−６と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−３７）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（分析条件Ｄ）【０５３９】
［実施例３４５］
化合物ｆ１９
２−アミノ−３−クロロ−４−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000352
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２４）と（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンより、表題化合物を合成した。【０５４０】
［実施例３４６］
化合物ｆ２０
２−アミノ−３−クロロ−４−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000353
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１９）より、表題化合物を合成した。【０５４１】
［実施例３４７］
化合物ｆ２１
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000354
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｆ２０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴは加えずに反応を行なった。【０５４２】
［実施例３４８］
化合物Ｆ−４１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000355
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｆ２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０５４３】
［実施例３４９］
化合物Ｆ−４２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［（Ｒ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000356
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２４）より、化合物ｆ１９、ｆ２０、ｆ２１、Ｆ−４１と同様な条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆ１９の条件においては、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに（Ｒ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用いて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０５４４】
［実施例３５０］
化合物ｆ２２
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000357
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２４）より、化合物ｆ１９、ｆ２０、ｆ２１、Ｆ−４１と同様な条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆ１９の条件においては、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに、メチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０５４５】
［実施例３５１］
化合物Ｆ−４３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000358
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｄ）【０５４６】
［実施例３５２］
化合物ｆ２３
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000359
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２４）より、化合物ｆ１９、ｆ２０、ｆ２１、Ｆ−４１と同様な条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆ１９の条件においては、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに、メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０５４７】
［実施例３５３］
化合物Ｆ−４４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000360
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｄ）【０５４８】
［実施例３５４］
化合物Ｆ−４５
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド
2013161853.tif 000361
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｄ）【０５４９】
［実施例３５５］
化合物Ｆ−４６
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000362
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０５５０】
［実施例３５６］
化合物Ｆ−４７
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000363
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−４６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０５５１】
［実施例３５７］
化合物Ｆ−４８
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000364
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−４７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５５２】
［実施例３５８］
化合物Ｆ−４９
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000365
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−４７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０５５３】
［実施例３５９］
化合物Ｆ−５０
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000366
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−４７）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０５５４】
［実施例３６０］
化合物Ｆ−５１
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000367
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｄ）【０５５５】
［実施例３６１］
化合物Ｆ−５２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000368
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−５１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０５５６】
［実施例３６２］
化合物Ｆ−５３
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000369
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｄ）【０５５７】
［実施例３６３］
化合物Ｆ−５４
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000370
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−５３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｈ）【０５５８】
［実施例３６４］
化合物Ｆ−５５
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000371
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−５４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０５５９】
［実施例３６５］
化合物Ｆ−５６
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000372
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−５４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５６０】
［実施例３６６］
化合物Ｆ−５７
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000373
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−５４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（分析条件Ｄ）【０５６１】
［実施例３６７］
化合物Ｆ−５８
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000374
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件Ｄ）【０５６２】
［実施例３６８］
化合物Ｆ−５９
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000375
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ−５８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０５６３】
［実施例３６９］
化合物Ｆ−６０
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000376
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（分析条件Ｄ）【０５６４】
［実施例３７０］
化合物Ｆ−６１
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000377
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−６０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０５６５】
［実施例３７１］
化合物Ｆ−６２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000378
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−６１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５６６】
［実施例３７２］
化合物Ｆ−６３
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000379
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−６１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５６７】
［実施例３７３］
化合物Ｆ−６４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000380
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−６１）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（分析条件Ｄ）【０５６８】
［実施例３７４〜実施例３７７］
化合物Ｆ−５と同様の条件で、以下の表４の化合物を７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−６１）と対応するアミノ酸を用いて合成した。【０５６９】
【表４】
2013161853.tif 000381
【０５７０】
［実施例３７８］
化合物Ｆ−６９
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000382
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｄ）【０５７１】
［実施例３７９］
化合物Ｆ−７０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000383
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ−６９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０５７２】
［実施例３８０］
化合物Ｆ−７１
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000384
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件Ｄ）【０５７３】
［実施例３８１］
化合物Ｆ−７２
７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000385
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−７１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０５７４】
［実施例３８２］
化合物Ｆ−７３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000386
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−７２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件Ｄ）【０５７５】
［実施例３８３］
化合物Ｆ−７４
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000387
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−７２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０５７６】
［実施例３８４］
化合物Ｆ−７５
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000388
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−７２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０５７７】
［実施例３８５］
化合物Ｆ−７６
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000389
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｄ）【０５７８】
［実施例３８６］
化合物Ｆ−７７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000390
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−７６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０５７９】
［実施例３８７］
化合物Ｆ−７８
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000391
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件Ｄ）【０５８０】
［実施例３８８］
化合物Ｆ−７９
７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000392
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−７８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０５８１】
［実施例３８９］
化合物Ｆ−８０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000393
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−７９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５８２】
［実施例３９０］
化合物Ｆ−８１
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000394
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−７９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０５８３】
［実施例３９１］
化合物Ｆ−８２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000395
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−７９）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０５８４】
［実施例３９２］
化合物Ｆ−８３
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000396
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｄ）【０５８５】
［実施例３９３］
化合物Ｆ−８４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000397
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−８３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５８６】
［実施例３９４］
化合物Ｆ−８５
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000398
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０５８７】
［実施例３９５］
化合物Ｆ−８６
７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000399
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−８５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｄ）【０５８８】
［実施例３９６］
化合物Ｆ−８７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000400
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−８６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｄ）【０５８９】
［実施例３９７］
化合物Ｆ−８８
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000401
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−８６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｄ）【０５９０】
［実施例３９８］
化合物Ｆ−８９
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000402
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−８６）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０５９１】
［実施例３９９］
化合物Ｆ−９０
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000403
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件Ｄ）【０５９２】
［実施例４００］
化合物Ｆ−９１
７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000404
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−９０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｄ）【０５９３】
［実施例４０１］
化合物Ｆ−９２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000405
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−９１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｄ）【０５９４】
［実施例４０２］
化合物Ｆ−９３
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000406
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−９１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｄ）【０５９５】
［実施例４０３］
化合物Ｆ−９４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000407
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−９１）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０５９６】
［実施例４０４］
化合物Ｆ−９５
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000408
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０５９７】
［実施例４０５］
化合物Ｆ−９６
７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000409
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−９５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｄ）【０５９８】
［実施例４０６］
化合物Ｆ−９７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000410
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−９６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｅ）【０５９９】
［実施例４０７］
化合物Ｆ−９８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000411
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−９６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０６００】
［実施例４０８］
化合物Ｆ−９９
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000412
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−９６）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６０１】
［実施例４０９］
化合物Ｆ−１００
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000413
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｄ）【０６０２】
［実施例４１０］
化合物Ｆ−１０１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000414
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−１００）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｄ）【０６０３】
［実施例４１１］
化合物Ｆ−１０２
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000415
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０６０４】
［実施例４１２］
化合物Ｆ−１０３
７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000416
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−１０２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｄ）【０６０５】
［実施例４１３］
化合物Ｆ−１０４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000417
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１０３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件Ａ）【０６０６】
［実施例４１４］
化合物Ｆ−１０５
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000418
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１０３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０６０７】
［実施例４１５］
化合物Ｆ−１０６
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000419
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１０３）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０６０８】
［実施例４１６］
化合物Ｆ−１０７
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000420
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とメチル−（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｄ）【０６０９】
［実施例４１７］
化合物Ｆ−１０８
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000421
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−１０７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｄ）【０６１０】
［実施例４１８］
化合物Ｆ−１０９
｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000422
化合物ｂ１２と同様の条件で、（８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｄ）【０６１１】
［実施例４１９］
化合物Ｆ−１１０
７−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000423
化合物ａ４１と同様の条件で、｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−１０９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｄ）【０６１２】
［実施例４２０］
化合物Ｆ−１１１
Ｎ−｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000424
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０６１３】
［実施例４２１］
化合物Ｆ−１１２
Ｎ−｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000425
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１１０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６１４】
［実施例４２２］
化合物Ｆ−１１３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000426
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペラジンより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに溶媒としてＤＣＭを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０６１５】
［実施例４２３］
化合物Ｆ−１１４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000427
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｒ）−ピロリジン−３−オールより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに溶媒としてクロロホルムを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｄ）【０６１６】
［実施例４２４〜実施例４２５］
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と対応するアミンより、化合物Ｆ−１１４と同様の条件で以下の表５の化合物を合成した。【０６１７】
【表５】
2013161853.tif 000428
【０６１８】
［実施例４２６］
化合物Ｆ−１１７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２−オキソ−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000429
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と（Ｒ）−［１，３'］ビピロリジニル−２−オンより、表題化合物を合成した。ただし反応温度は５０℃で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｈ）【０６１９】
［実施例４２７］
化合物Ｆ−１１８
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000430
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とピペラジン−２−オンより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｈ）【０６２０】
［実施例４２８〜実施例４３３］
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）と対応するアミンより、化合物Ｆ−１１８と同様の条件で以下の表６の化合物を合成した。【０６２１】
【表６】
2013161853.tif 000431
【０６２２】
［実施例４３４］
化合物ｆ２４
｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000432
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５）とピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用い、反応温度は０℃で行った。【０６２３】
［実施例４３５］
化合物Ｆ−１２５
７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000433
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０６２４】
［実施例４３６］
化合物Ｆ−１２６
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000434
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物Ｆ−４５，２４３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．９ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（５３．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２２１ｍｇ、収率９０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｄ）【０６２５】
［実施例４３７］
化合物Ｆ−１２７
メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル
2013161853.tif 000435
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−１２６，２１４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２７ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４．２ｍｌ）を０℃で冷却下、塩化メタンスルホニル（０．０４２ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃のまま１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ｈ）【０６２６】
［実施例４３８］
化合物ｆ２５
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000436
（Ｒ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に、メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７、３３．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え５０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１５．５ｍｇ，３９％）を無色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ｄ）【０６２７】
［実施例４３９］
化合物Ｆ−１２８
７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000437
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０６２８】
［実施例４４０］
化合物Ｆ−１２９
７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000438
メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）と（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物ｆ２５、Ｆ−１２８と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｄ）【０６２９】
［実施例４４１］
化合物Ｆ−１３０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000439
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）と（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０６３０】
［実施例４４２〜実施例４５５］
メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）と対応するアミンより、化合物Ｆ−１３０と同様の条件で以下の表７の化合物を合成した。【０６３１】
【表７】
2013161853.tif 000440
2013161853.tif 000441
【０６３２】
［実施例４５６］
化合物Ｆ−１３４
（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
2013161853.tif 000442
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）と（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドより、表題化合物を合成した。ただし、反応温度は５０℃〜９０℃で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（分析条件Ｄ）【０６３３】
［実施例４５７］
化合物ｆ２６
｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000443
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）とピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０６３４】
［実施例４５８］
化合物Ｆ−１４０
７−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000444
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｅ）【０６３５】
［実施例４５９］
化合物Ｆ−１４２
（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000445
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）と（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（分析条件Ｈ）【０６３６】
［実施例４６０］
化合物Ｆ−１４３
（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸
2013161853.tif 000446
（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｆ−１４２，３０．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１８．８ｍｇ、収率６７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６３７】
［実施例４６１］
化合物ｆ２７
［（｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000447
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチルエステル（化合物Ｆ−１２７）と［（（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０６３８】
［実施例４６２］
化合物Ｆ−４０
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
2013161853.tif 000448
化合物Ｂ−１と同様の条件で、［（｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ２７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０６３９】
［実施例４６３］
化合物ｆ２８
２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸
2013161853.tif 000449
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸（化合物ｂ２４）より、表題化合物を合成した。【０６４０】
［実施例４６４］
化合物ｆ２９
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−ベンズアミド
2013161853.tif 000450
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸（化合物ｆ２８）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。【０６４１】
［実施例４６５］
化合物Ｆ−１４９
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−７−ビニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000451
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−ベンズアミド（化合物ｆ２９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件Ｈ）【０６４２】
［実施例４６６］
化合物ｆ３０
２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000452
化合物３４と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２４）より、表題化合物を合成した。【０６４３】
［実施例４６７］
化合物ｆ３１
２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161853.tif 000453
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ３０）より、表題化合物を合成した。【０６４４】
［実施例４６８］
化合物ｆ３２
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161853.tif 000454
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｆ３１）より、表題化合物を合成した。【０６４５】
［実施例４６９］
化合物Ｆ−１５０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000455
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｆ３２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｈ）【０６４６】
［実施例４７０］
化合物ｇ１
４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000456
化合物２４と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ２）より、表題化合物を合成した。【０６４７】
［実施例４７１］
化合物ｇ２
４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000457
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ１）より、表題化合物を合成した。【０６４８】
［実施例４７２］
化合物ｇ３
４−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000458
化合物２６と同様の条件で、ＨＯＢｔを用いずに、４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ２）より、表題化合物を合成した。【０６４９】
［実施例４７３］
化合物ｇ４
４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000459
化合物３７と同様の条件で、４−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ３）より、表題化合物を合成した。【０６５０】
［実施例４７４］
化合物Ｇ−１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000460
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６２分（分析条件Ｃ）【０６５１】
［実施例４７５］
化合物Ｇ−２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000461
化合物Ｂ−２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０６５２】
［実施例４７６］
化合物Ｇ−３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000462
化合物Ｂ−４と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６５３】
［実施例４７７］
化合物Ｇ−４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000463
化合物Ｂ−５と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６５４】
［実施例４７８］
化合物ｇ５
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000464
化合物３０と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ６）より、表題化合物を合成した。【０６５５】
［実施例４７９］
化合物ｇ６
２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161853.tif 000465
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｇ５）より、表題化合物を合成した。【０６５６】
［実施例４８０］
化合物ｇ７
｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000466
化合物２６と同様の条件で、２−アミノ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｇ６）より、表題化合物を合成した。ただしＨＯＢｔを用いずに反応を行なった。【０６５７】
［実施例４８１］
化合物ｇ８
｛（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000467
化合物２４と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［５−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ７）より、表題化合物を合成した。【０６５８】
［実施例４８２］
化合物Ｇ−５
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000468
化合物ｇ４、Ｇ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ８）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｇ−１の条件では、ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりに４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０６５９】
［実施例４８３］
化合物Ｇ−６
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000469
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６６０】
［実施例４８４］
化合物Ｇ−７
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000470
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件Ｄ）【０６６１】
［実施例４８５］
化合物Ｇ−８
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000471
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｇ−７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０６６２】
［実施例４８６］
化合物Ｇ−９
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000472
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）と（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｄ）【０６６３】
［実施例４８７］
化合物Ｇ−１０
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000473
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｇ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０６６４】
［実施例４８８］
化合物Ｇ−１１
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000474
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６６５】
［実施例４８９］
化合物Ｇ−１２
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000475
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０６６６】
［実施例４９０］
化合物Ｇ−１３
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000476
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｄ）【０６６７】
［実施例４９１］
化合物ｇ９
｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000477
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とメチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、モレキュラーシーブス３Ａを加えて反応を行なった。【０６６８】
［実施例４９２］
化合物Ｇ−１４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000478
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６６９】
［実施例４９３］
化合物Ｇ−１５
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000479
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）と（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただしＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（分析条件Ｄ）【０６７０】
［実施例４９４］
化合物Ｇ−１６
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000480
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｇ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０６７１】
［実施例４９５］
化合物Ｇ−１７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000481
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｄ）【０６７２】
［実施例４９６］
化合物Ｇ−１８
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000482
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０６７３】
［実施例４９７］
化合物Ｇ−１９
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000483
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−１６）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｄ）【０６７４】
［実施例４９８］
化合物Ｇ−２０
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000484
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とメチル−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物Ｇ−１５、Ｇ−１６と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６７５】
［実施例４９９］
化合物Ｇ−２１
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000485
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）と（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０６７６】
［実施例５００］
化合物Ｇ−２２
７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000486
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｇ−２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０６７７】
［実施例５０１］
化合物Ｇ−２３
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000487
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−２２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６７８】
［実施例５０２］
化合物Ｇ−２４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000488
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−２２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０６７９】
［実施例５０３］
化合物Ｇ−２５
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000489
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−２２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０６８０】
［実施例５０４］
化合物Ｇ−２６
｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000490
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とメチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただしＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｄ）【０６８１】
［実施例５０５］
化合物Ｇ−２７
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000491
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｇ−２６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０６８２】
［実施例５０６］
化合物Ｇ−２８
７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000492
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）と（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物Ｇ−２６、Ｇ−２７と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０６８３】
［実施例５０７］
化合物Ｇ−２９
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000493
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−２８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６８４】
［実施例５０８］
化合物Ｇ−３０
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000494
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−２８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０６８５】
［実施例５０９］
化合物Ｇ−３１
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000495
化合物Ｃ−６と同様の条件で、７−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｇ−２８）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０６８６】
［実施例５１０］
化合物Ｇ−３２
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000496
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とメチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物Ｇ−２６、Ｇ−２７と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６８７】
［実施例５１１］
化合物Ｇ−３３
７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000497
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）と（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物Ｇ−１５、Ｇ−１６と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｄ）【０６８８】
［実施例５１２］
化合物Ｇ−３４
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000498
８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物３８）とメチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物Ｇ−１５、Ｇ−１６と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｄ）【０６８９】
［実施例５１３］
化合物ｇ１０
（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−（２−クロロ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000499
化合物３７と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ８）より過反応物として、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７５５  ［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ｄ）【０６９０】
［実施例５１４］
化合物ｇ１１
（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000500
（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−（２−クロロ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ１０、５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（３３．９ｕｌ、０．２０ｍｍｏｌ）と２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（２９．７ｕｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１２０〜１３０℃で５．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２１．８ｍｇ，３７％）を白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ８８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０６９１】
［実施例５１５］
化合物Ｇ−３５
７−［（Ｒ）−４−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000501
（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ１１、１０．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）とＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．４８ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１００〜１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２．９ｍｇ，３１％）を白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０６９２】
［実施例５１６］
化合物ｇ１２
（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−｛２−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000502
化合物Ｃ−６と同様の条件で、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを加え、（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＩＰＥＡの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。【０６９３】
［実施例５１７］
化合物Ｇ−３６
Ｎ−（２−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000503
（Ｒ）−３−［８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−｛２−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ１２、７．９ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（１．０ｍｌ）を６０℃で１時間攪拌した。これを減圧下濃縮したのち酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物（５．１ｍｇ，８４％）を無色粉末として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｄ）【０６９４】
［実施例５１８］
化合物ｈ１
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000504
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２０、６５２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１３ｍｌ）にＮ−フルオロ−Ｎ'−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（１．９８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１８６ｍｇ，２７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｄ）【０６９５】
［実施例５１９］
化合物ｈ２
４−（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000505
化合物ｂ１と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１）より、表題化合物を合成した。【０６９６】
［実施例５２０］
化合物ｈ３
４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000506
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ２）より、表題化合物を合成した。【０６９７】
［実施例５２１］
化合物ｈ４
４−［３−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000507
化合物２６と同様の条件で、４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ３）より、表題化合物を合成した。ただし、ＨＯＢＴは用いずに反応を行なった。【０６９８】
［実施例５２２］
化合物ｈ５
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000508
化合物３７と同様の条件で、４−［３−アミノ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ４）より、表題化合物を合成した。【０６９９】
［実施例５２３］
化合物Ｈ−１
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000509
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４８分（分析条件Ｃ）【０７００】
［実施例５２４］
化合物Ｈ−２
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000510
化合物Ｂ−９と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０７０１】
［実施例５２５］
化合物ｈ６
２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000511
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただしＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いて反応を行なった。【０７０２】
［実施例５２６］
化合物ｈ７
４−（３−アミノ−２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000512
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ６）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０７０３】
［実施例５２７］
化合物ｈ８
４−（３−アミノ−２−ブロモ−４−カルボキシ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000513
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ７）より、表題化合物を合成した。【０７０４】
［実施例５２８］
化合物ｈ９
４−［３−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000514
化合物２６と同様の条件で、４−（３−アミノ−２−ブロモ−４−カルボキシ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ８）より、表題化合物を合成した。【０７０５】
［実施例５２９］
化合物ｈ１０
４−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000515
化合物３７と同様の条件で、４−［３−アミノ−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ９）より、表題化合物を合成した。【０７０６】
［実施例５３０］
化合物Ｈ−３
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000516
化合物ａ４１と同様の条件で、４−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０７０７】
［実施例５３１］
化合物Ｈ−４
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000517
化合物Ｂ−９と同様の条件で、８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０７０８】
［実施例５３２］
化合物ｈ１１
２−アミノ−３−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000518
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ６）とメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。【０７０９】
［実施例５３３］
化合物Ｈ−５
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000519
化合物ｈ８、ｈ９、ｈ１０、Ｈ−３と同様な条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０７１０】
［実施例５３４］
化合物Ｈ−６
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000520
化合物ｈ７、ｈ８、ｈ９、ｈ１０、Ｈ−３と同様な条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｈ７の条件においてはピペラジンー１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０７１１】
［実施例５３５］
化合物Ｈ−７
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000521
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０７１２】
［実施例５３６］
化合物Ｈ−８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000522
化合物Ｂ−７と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−６）より、表題化合物を合成した。ただし、ピリジンの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０７１３】
［実施例５３７］
化合物Ｈ−９
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000523
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−６）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０７１４】
［実施例５３８］
化合物ｈ１２
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド
2013161853.tif 000524
２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ６）より、化合物ｈ８、ｈ９、ｈ１０と同様な条件で、表題化合物を合成した。【０７１５】
［実施例５３９］
化合物ｈ１３
｛（Ｓ）−１−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000525
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物ｈ１２）と（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。【０７１６】
［実施例５４０］
化合物Ｈ−１０
７−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000526
化合物ａ４１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｄ）【０７１７】
［実施例５４１］
化合物Ｈ−１１
７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000527
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物ｈ１２）より、化合物ｈ１３、Ｈ−１０と同様な条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｈ１３の条件においては（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０７１８】
［実施例５４２］
化合物Ｈ−１２
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000528
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルバルデヒド（化合物ｈ１２）より、化合物ｈ１３、Ｈ−１０と同様な条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｈ１３の条件においては（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにメチル−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｄ）【０７１９】
［実施例５４３］
化合物ｈ１４
２−アミノ−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000529
化合物３０と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物２８）より、表題化合物を合成した。ただし、亜鉛の代わりに鉄を用いて９０℃にて反応を行なった。【０７２０】
［実施例５４４］
化合物ｈ１５
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000530
化合物ｈ１と同様の条件で、２−アミノ−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１４）より、表題化合物を合成した。【０７２１】
［実施例５４５］
化合物ｈ１６
４−（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000531
化合物ｂ１と同様の条件で、２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１５）より、表題化合物を合成した。【０７２２】
［実施例５４６］
化合物ｈ１７
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000532
４−（３−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ１６）より、化合物ｈ８、ｈ９、ｈ１０と同様な条件で、表題化合物を合成した。【０７２３】
［実施例５４７］
化合物Ｈ−１３
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000533
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ１７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０７２４】
［実施例５４８］
化合物Ｈ−１４
３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000534
化合物Ｂ−９と同様の条件で、３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−８−フルオロ−７−ピペラジン−１−イルメチル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０７２５】
［実施例５４９］
化合物ｈ１８
２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000535
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物３２）より、表題化合物を合成した。ただしＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いて反応を行なった。【０７２６】
［実施例５５０］
化合物ｈ１９
２−アミノ−３−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000536
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１８）より、表題化合物を合成した。ただし溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行なった。【０７２７】
［実施例５５１］
化合物Ｈ−１５
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000537
２−アミノ−３−ブロモ−４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１９）より、化合物ｈ８、ｈ９、ｈ１０、Ｈ−３と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０７２８】
［実施例５５２］
化合物ｈ２０
２−アミノ−３−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000538
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１８）より、表題化合物を合成した。ただし溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル用いて反応を行なった。【０７２９】
［実施例５５３］
化合物Ｈ−１６
７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000539
２−アミノ−３−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ２０）より、化合物ｈ８、ｈ９、ｈ１０、Ｈ−３と同様な条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０７３０】
［実施例５５４］
化合物Ｈ−１７
８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000540
化合物Ｂ−９と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０７３１】
［実施例５５５］
化合物Ｈ−１８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
2013161853.tif 000541
化合物Ｂ−１８と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−１６）より、表題化合物を合成した。ただしＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０７３２】
［実施例５５６］
化合物Ｈ−１９
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
2013161853.tif 000542
化合物Ｂ−７と同様の条件で、７−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｈ−１６）より、表題化合物を合成した。ただしピリジンの代わりにＴＥＡを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０７３３】
［実施例５５７］
化合物ｉ１
２−アミノ−３，５−ジクロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000543
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４４）より、表題化合物を合成した。【０７３４】
［実施例５５８］
化合物ｉ２
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，５−ジクロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000544
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−３，５−ジクロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにアセトニトリルを用いて反応を行なった。【０７３５】
［実施例５５９］
化合物ｉ３
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000545
化合物１２と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，５−ジクロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ２）より、表題化合物を合成した。【０７３６】
［実施例５６０］
化合物ｉ４
４−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000546
化合物ｄ１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ３）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、ＴＥＡを加えて室温で反応を行なった。【０７３７】
［実施例５６１］
化合物ｉ５
２−アミノ−３，５−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000547
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ４）より、表題化合物を合成した。【０７３８】
［実施例５６２］
化合物ｉ６
４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000548
化合物ｄ３と同様の条件で、２−アミノ−３，５−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を得た。【０７３９】
［実施例５６３］
化合物ｉ７
４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000549
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ６）より、表題化合物を得た。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応を行なった。【０７４０】
［実施例５６４］
化合物ｉ８
４−［３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000550
化合物２６と同様の条件で、４−（３−アミノ−４−カルボキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ７）より、表題化合物を合成した。ただし、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いて反応を行なった。【０７４１】
［実施例５６５］
化合物ｉ９
４−［６，８−ジクロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000551
化合物３７と同様の条件で、４−［３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ８）より、表題化合物を合成した。【０７４２】
［実施例５６６］
化合物Ｉ−１
６，８−ジクロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000552
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［６，８−ジクロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｄ）【０７４３】
［実施例５６７］
化合物ｉ１０
２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000553
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４１）より、表題化合物を合成した。【０７４４】
［実施例５６８］
化合物ｉ１１
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000554
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにアセトニトリルを用いて反応を行なった。【０７４５】
［実施例５６９］
化合物ｉ１２
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモー４−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000555
化合物１２と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１１）より、表題化合物を得た。【０７４６】
［実施例５７０］
化合物ｉ１３
２−アミノ−５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000556
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１２）より、表題化合物を合成した。【０７４７】
［実施例５７１］
化合物ｉ１４
４−（３−アミノ−６−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000557
化合物ｄ１と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１３）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、ＴＥＡを加えて室温で反応を行なった。【０７４８】
［実施例５７２］
化合物ｉ１５
４−（３−アミノ−６−ブロモ−４−カルボキシ−２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000558
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−６−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ１４）より、表題化合物を得た。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに水酸化カリウムを用いて反応を行なった。【０７４９】
［実施例５７３］
化合物Ｉ−２
６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000559
４−（３−アミノ−６−ブロモ−４−カルボキシ−２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ１５）より、化合物ｉ８、ｉ９，Ｉ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０７５０】
［実施例５７４］
化合物Ｉ−３
６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000560
化合物Ｂ−２と同様の条件で、６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用い、９０℃にて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０７５１】
［実施例５７５］
化合物Ｉ−４
６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000561
化合物Ｂ−４と同様の条件で、６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用い、９０℃にて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０７５２】
［実施例５７６］
化合物Ｉ−５
６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000562
化合物Ｂ−５と同様の条件で、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用いて９０℃に加熱し、６−ブロモ−８−クロロ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０７５３】
［実施例５７７］
化合物ｉ１６
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000563
化合物１２と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物４１）より、表題化合物を合成した。【０７５４】
［実施例５７８］
化合物ｉ１７
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000564
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりにアセトニトリルを用いて反応を行なった。【０７５５】
［実施例５７９］
化合物ｉ１８
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000565
化合物１２と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１７）より、表題化合物を合成した。【０７５６】
［実施例５８０］
化合物ｉ１９
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161853.tif 000566
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１８）より、表題化合物を合成した。【０７５７】
［実施例５８１］
化合物ｉ２０
４−（３−アミノ−２，６−ジブロモ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000567
化合物ｄ１と同様の条件で、２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１９）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただしＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、ＴＥＡを加えて室温で反応を行なった。【０７５８】
［実施例５８２］
化合物ｉ２１
４−（３−アミノ−２，６−ジブロモ−４−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161853.tif 000568
化合物２５と同様の条件で、４−（３−アミノ−２，６−ジブロモ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ２０）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに水酸化カリウムを用いて反応を行なった。【０７５９】
［実施例５８３］
化合物Ｉ−６
６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000569
４−（３−アミノ−２，６−ジブロモ−４−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ２１）より、化合物ｉ８、ｉ９，Ｉ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０７６０】
［実施例５８４］
化合物Ｉ−７
６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000570
化合物Ｂ−２と同様の条件で、６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０７６１】
［実施例５８５］
化合物Ｉ−８
６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000571
化合物Ｂ−４と同様の条件で、６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−６）より、表題化合物を合成した。ただし、アセトンの代わりにアセトアルデヒドを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０７６２】
［実施例５８６］
化合物Ｉ−９
６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000572
化合物Ｂ−４と同様の条件で、６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−６）より、表題化合物を合成した。ただし、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０７６３】
［実施例５８７］
化合物Ｉ−１０
６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000573
化合物Ｂ−５と同様の条件で、６，８−ジブロモ−３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｉ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｄ）【０７６４】
［実施例５８８］
化合物ｆｆ１
２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000574
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチル（化合物２４）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７６５】
［実施例５８９］
化合物ｆｆ２
２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161853.tif 000575
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｆｆ１）より、表題化合物を合成した。【０７６６】
［実施例５９０］
化合物ｆｆ３
５−クロロ−２−プロピルスルファニルベンゾニトリル
2013161853.tif 000576
化合物１と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにプロパン−１−チオールを用いた。【０７６７】
［実施例５９１］
化合物ｆｆ４
（５−クロロ−２−プロピルスルファニルフェニル）メタンアミン
2013161853.tif 000577
化合物２と同様の条件で、５−クロロ−２−プロピルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｆｆ３）より、表題化合物を合成した。【０７６８】
［実施例５９２］
化合物ｆｆ５
（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000578
化合物３と同様の条件で、（５−クロロ−２−プロピルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｆｆ４）より、表題化合物を合成した。【０７６９】
［実施例５９３］
化合物ｆｆ６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000579
化合物２６と同様の条件で、（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｆｆ５）より、表題化合物を合成した。ただし、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物２５）の代わりに２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）を用いた。【０７７０】
［実施例５９４］
化合物ｆｆ７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000580
化合物３７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ６）より、表題化合物を合成した。【０７７１】
［実施例５９５］
化合物ＦＦ−１
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000581
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＥｔＯＡｃの代わりに１，４−ジオキサン／ＤＣＭの混合溶媒（１：１）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件Ｋ）【０７７２】
［実施例５９６］
化合物ｆｆ８
（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン
2013161853.tif 000582
化合物ｆｆ３、ｆｆ４と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、ｆｆ３の条件においてプロパン−１−チオールの代わりにチオフェノールを用いた。【０７７３】
［実施例５９７］
化合物ｆｆ９
［２−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000583
化合物７、８、９と同様の条件で、（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｆｆ８）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物７の条件においてＴＥＡを添加して行った。【０７７４】
［実施例５９８］
化合物ＦＦ−２
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−［［２−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］メチル］−８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000584
化合物ｆｆ６、ｆｆ７、ＦＦ−１と同様の条件で、［２−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］メタンアミン塩酸塩（化合物ｆｆ９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｋ）【０７７５】
［実施例５９９］
化合物ＦＦ−３
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−プロパン−２−イルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000585
化合物ｆｆ３、ｆｆ４、ｆｆ５、ｆｆ６、ｆｆ７、ＦＦ−１と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆｆ３の条件においてプロパン−１−チオールの代わりにプロパン−２−チオールを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｋ）【０７７６】
［実施例６００］
化合物ｆｆ１０
トリフルオロメタンスルホン酸（４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル）
2013161853.tif 000586
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（７ｍｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下氷冷下にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（６４８ｍｇ，９４％）を淡黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ｃ）【０７７７】
［実施例６０１］
化合物ｆｆ１１
５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシベンズアルデヒド
2013161853.tif 000587
トリフルオロメタンスルホン酸（４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル）（ｆｆ１０、３１９ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６６．８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチルキサンテン−４−イル）−ジフェニルホスファン（８３．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６２μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（２１０μｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１５分撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（１３５ｍｇ，８３％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．６４分（分析条件Ｃ）【０７７８】
［実施例６０２］
化合物ｆｆ１２
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン
2013161853.tif 000588
化合物５、６と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシベンズアルデヒド（化合物ｆｆ１１）より、表題化合物を合成した。【０７７９】
［実施例６０３］
化合物ｆｆ１３
（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000589
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン（化合物ｆｆ１２、１０５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４．０μｌ，０．６７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３０分撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１８２ｍｇ）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｄ）【０７８０】
上記で得られたＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１４８ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍｌ）に、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ（２３３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物を得た。この粗生成物Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液（６０μｌ／７５０μｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（７６０μｌ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（９９．８ｍｇ、９０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｃ）【０７８１】
［実施例６０４］
化合物ｆｆ１４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000590
（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｆｆ１３、５３．９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２、９１．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５．８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．７ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（６９．０μｌ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（８５．３ｍｇ，６８％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７０分（分析条件Ｃ）【０７８２】
［実施例６０５］
化合物ｆｆ１５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000591
化合物Ａ−４と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ１４）より、表題化合物を合成した。【０７８３】
［実施例６０６］
化合物ＦＦ−４
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000592
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４８分（分析条件Ｃ）【０７８４】
［実施例６０７］
化合物ｆｆ１６
２−ヨード−４，５−ジメチルアニリン
2013161853.tif 000593
３，４−ジメチルアニリン（８９３ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６８３ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水の混合溶液（７ｍｌ／７ｍｌ）にヨウ素（２．０６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１０回に分けて加え、窒素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ，８５％）を茶色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．９１分（分析条件Ｃ）【０７８５】
［実施例６０８］
化合物ｆｆ１７
２−アミノ−４，５−ジメチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000594
２−ヨード−４，５−ジメチルアニリン（化合物ｆｆ１６、１．５３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にシアン化銅（Ｉ）（１．２４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０−１６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、１０％アンモニア水溶液（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、不溶物をセライト濾過で除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（７９６ｍｇ，８８％）を茶色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ｄ）【０７８６】
［実施例６０９］
化合物ｆｆ１８
２−ヨード−４，５−ジメチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000595
２−アミノ−４，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ｆｆ１７、６８２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール／ＴＦＡ溶液（２７ｍｌ／２．７ｍｌ）に、水（２ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（３９２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて撹拌した。２０分後、ヨウ化カリウム（２．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（６９４ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｄ）【０７８７】
［実施例６１０］
化合物ｆｆ１９
２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000596
化合物ｆｆ１１と同様の条件で、２−ヨード−４，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ｆｆ１８）より、表題化合物を合成した。【０７８８】
［実施例６１１］
化合物ｆｆ２０
（２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルフェニル）メタンアミン
2013161853.tif 000597
化合物２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ｆｆ１９）より、表題化合物を合成した。【０７８９】
［実施例６１２］
化合物ｆｆ２１
（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000598
化合物ｆｆ１３と同様の条件で、（２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルフェニル）メタンアミン（化合物ｆｆ２０）より、表題化合物を合成した。【０７９０】
［実施例６１３］
化合物ｆｆ２２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000599
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｆｆ２１）より、表題化合物を合成した。【０７９１】
［実施例６１４］
化合物ｆｆ２３
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000600
化合物Ａ−４と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ２２）より、表題化合物を合成した。【０７９２】
［実施例６１５］
化合物ＦＦ−５
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000601
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（２−エチルスルホニル−４，５−ジメチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ２３、３７．５ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に３６％塩酸水溶液（０．２７４ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（２７．１ｍｇ，８４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５９分（分析条件Ｃ）【０７９３】
［実施例６１６］
化合物ｆｆ２４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−４−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メ
チル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000602
化合物ｆｆ１０、ｆｆ１１、ｆｆ１２、ｆｆ１３、ｆｆ１４、ｆｆ１５と同様の条件で、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒドより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆｆ１１の条件においては、反応温度を８０℃で行った。【０７９４】
［実施例６１７］
化合物ＦＦ−６
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−４−メチルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000603
化合物ＦＦ−５と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−４−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ２４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７１分（分析条件Ｃ）【０７９５】
［実施例６１８］
化合物ｆｆ２５
２−アミノ−３−クロロ−４−［［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161853.tif 000604
化合物ｆｆ１、ｆｆ２と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物２４）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆｆ１の条件においてＮ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７９６】
［実施例６１９］
化合物ｆｆ２６
７−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000605
化合物ｆｆ１４、ｆｆ１５、ＦＦ−４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｆｆ１４の条件においては、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）の代わりに２−アミノ−３−クロロ−４−［［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２５）を用いた。【０７９７】
［実施例６２０］
化合物ＦＦ−７
８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−［［３−（ジメチルスルファモイルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン
2013161853.tif 000606
化合物Ｅ−１０と同様の条件で、７−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｆｆ２６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６４分（分析条件Ｃ）【０７９８】
［実施例６２１］
化合物ＦＦ−８
８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−［［３−（メチルスルファモイルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000607
化合物Ｆ−４と同様の条件で、７−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｆｆ２６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５５分（分析条件Ｃ）【０７９９】
［実施例６２２］
化合物ｆｆ２７
Ｎ−［［１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］スルファモイル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000608
７−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｆｆ２６、２９．４ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）、（４−ジメチルアザニウミリデンピリジン−１−イル）スルホニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アザニド（２４．９ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）にＴＥＡ（１５．０μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（１８．３ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。ただし、（４−ジメチルアザニウミリデンピリジン−１−イル）スルホニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アザニドは、文献（Organic Letters、第３巻、第２２４１−２２４３頁、２００１年）記載の方法に従って合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７０分（分析条件Ｃ）【０８００】
［実施例６２３］
化合物ＦＦ−９
８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−７−［［３−（スルファモイルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン
2013161853.tif 000609
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［［１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｆｆ２７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３８分（分析条件Ｃ）【０８０１】
［実施例６２４］
化合物ｊ１
２−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000610
化合物２１と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｈ６）より、表題化合物を合成した。ただし、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムの代わりにトリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウムを用いた。【０８０２】
［実施例６２５］
化合物ｊ２
２−アミノ−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000611
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｊ１）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０８０３】
［実施例６２６］
化合物ｊ３
２−アミノ−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161853.tif 000612
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｊ２）より、表題化合物を合成した。【０８０４】
［実施例６２７］
化合物ｊ４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［３−アミノ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000613
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、２−アミノ−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｊ３）より、表題化合物を合成した。【０８０５】
［実施例６２８］
化合物ｊ５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−メチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000614
化合物Ａ−４と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［３−アミノ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｊ４）より、表題化合物を合成した。【０８０６】
［実施例６２９］
化合物Ｊ−１
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−メチル−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000615
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−メチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｊ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｄ）【０８０７】
［実施例６３０］
化合物ｊ６
２−アミノ−３−エテニル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000616
化合物２１と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｈ６）より、表題化合物を合成した。【０８０８】
［実施例６３１］
化合物ｊ７
２−アミノ−３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000617
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−エテニル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｊ６）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０８０９】
［実施例６３２］
化合物Ｊ−２
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−エテニル−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000618
化合物ｊ３、ｊ４、ｊ５、Ｊ−１と同様の条件で、２−アミノ−３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｊ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｄ）【０８１０】
［実施例６３３］
化合物ｊ８
２−アミノ−３−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000619
２−アミノ−３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｊ７，７２．１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３．５ｍｌ）に、１０％パラジウム−炭素（６．９５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。パラジウムをセライト濾過で除去後、酢酸エチルで洗浄し、濾液および洗浄液を減圧濃縮して表題化合物（６９．８ｍｇ，９６％）を淡黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｋ）【０８１１】
［実施例６３４］
化合物Ｊ−３
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−エチル−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000620
化合物ｊ３、ｊ４、ｊ５、Ｊ−１と同様の条件で、２−アミノ−３−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｊ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０８１２】
［実施例６３５］
（Ｓ）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−（（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｈ−１２，４２．４ｍｇ，０．０６５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３．５ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（１０．６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波照射下１２０度で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、ナトリウムメトキシド（２１．０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を追加し、マイクロ波照射下１４５度で３０分間攪拌した。再度室温まで冷却後、ナトリウムメトキシド（２１．０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下１７０度で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−メトキシ−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｊ−４，３．８ｍｇ，１０％）、８−ブロモ−３−［（２−エチルスルホニル−５−メトキシフェニル）メチル］−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｊ−５，１９．３ｍｇ，４６％）、３−［（２−エチルスルホニル−５−メトキシフェニル）メチル］−８−メトキシ−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｊ−６，５．１ｍｇ，１３％）をいずれも無色泡状物質として得た。【０８１３】
化合物Ｊ−４
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−８−メトキシ−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000621
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０８１４】
化合物Ｊ−５
８−ブロモ−３−［（２−エチルスルホニル−５−メトキシフェニル）メチル］−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000622
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｄ）【０８１５】
化合物Ｊ−６
３−［（２−エチルスルホニル−５−メトキシフェニル）メチル］−８−メトキシ−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000623
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｄ）【０８１６】
［実施例６３６］
化合物Ｊ−７
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボニトリル
2013161853.tif 000624
（Ｓ）−８−ブロモ−３−（５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ベンジル）−７−（（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｈ−１２，７０．８ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（１２．６ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射し１３０−１５０℃で２０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２５．４ｍｇ，３９％）を淡黄色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｋ）【０８１７】
［実施例６３７］
化合物ｋ１
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド
2013161853.tif 000625
３−クロロ−４−メチルアニリン（５．００ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．３０ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３５ｍｌ）を０度に冷却し、無水酢酸（５．００ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸水溶液で４回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミドの粗生成物を得た。得られた粗生成物の酢酸溶液（３５ｍｌ）を０度に冷却し、臭素（３．４０ｍｌ，６７．１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３．４ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、表題化合物（７．９０ｇ，８５％，２工程）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．【０８１８】
［実施例６３８］
化合物ｋ２
２−アセトアミド−４−クロロ−５−メチル安息香酸
2013161853.tif 000626
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物ｋ１，７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）を−７８度に冷却し、窒素雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（４１．４ｍｌ，６６．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応混合液に二酸化炭素ガスを通気させた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液にＤＣＭを加え、１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性にした後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭで洗浄し、表題化合物（２．５０ｇ，３７％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件Ｊ）【０８１９】
［実施例６３９］
化合物ｋ３
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸
2013161853.tif 000627
２−アセトアミド−４−クロロ−５−メチル安息香酸（化合物ｋ２，２．５５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍｌ）に、水酸化ナトリウム（２．２４ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、３５％塩酸水溶液で溶液のｐＨを４ないし５に調整した。析出した固体を濾取した後、水で洗浄し、表題化合物（１．８９ｇ，９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．【０８２０】
［実施例６４０］
化合物ｋ４
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000628
化合物Ｂ−３と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸（化合物ｋ３）より、表題化合物を合成した。【０８２１】
［実施例６４１］
化合物ｋ５
２−アミノ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000629
化合物２１、２２、２３と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ４）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物２２の条件においてＡＤ−ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−ｍｉｘ−βを用いた。【０８２２】
［実施例６４２］
化合物ｋ６
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000630
化合物３４と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ５）より、表題化合物を合成した。ただし、反応は加熱還流下で行った。【０８２３】
［実施例６４３］
化合物ｋ７
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000631
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ６）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は６５度で行った。【０８２４】
［実施例６４４］
化合物ｋ８
２−アミノ−３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル
2013161853.tif 000632
化合物ｂ１２と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ７）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。また、溶媒はＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０８２５】
［実施例６４５］
化合物ｋ９
２−アミノ−３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸
2013161853.tif 000633
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｋ８）より、表題化合物を合成した。【０８２６】
［実施例６４６］
化合物ｋ１０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−メチルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000634
化合物２６と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物３）より、表題化合物を合成した。ただし、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメ
チル−安息香酸（化合物２５）の代わりに２−アミノ−３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｋ９）を用い、溶媒としてＤＣＭの代わりにＤＭＦを用いた。【０８２７】
［実施例６４７］
化合物ｋ１１
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000635
化合物３７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−メチルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ１０）より、表題化合物を合成した。【０８２８】
［実施例６４８］
化合物Ｋ−１
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000636
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｋ）【０８２９】
［実施例６４９］
化合物ｋ１２
２−アミノ−４−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000637
化合物Ｂ−３と同様の条件で、２−アミノ−４−メチル安息香酸より、表題化合物を合成した。【０８３０】
［実施例６５０］
化合物ｋ１３
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000638
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いた。また、室温で反応を行った。【０８３１】
［実施例６５１］
化合物ｋ１４
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000639
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、トリエチルアミンを加えなかった。【０８３２】
［実施例６５２］
化合物ｋ１５
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000640
化合物１２と同様の条件で、２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ１４）より、表題化合物を合成した。【０８３３】
［実施例６５３］
化合物ｋ１６
２−アミノ−５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000641
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１５，２０．３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）の水／アセトン混合溶液（３３０ｍｌ，１：２）に硝酸銀（Ｉ）（２７．９ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、６５度で１時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物として２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルと２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルの混合物（１５．４ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた粗生成物のトルエン溶液（３３０ｍｌ）に、エチレングリコール（０．９ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（６２７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で１５時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．５０ｇ，３４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０８３４】
［実施例６５４］
化合物ｋ１７
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エテニル安息香酸エチル
2013161853.tif 000642
２−アミノ−５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸エチル（化合物ｋ１６，１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（９７．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３２ｍｌ）に、トリｎ−ブチル（エテニル）スズ（１．１１ｍｌ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却しＥｔＯＡｃを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６１５ｍｇ，７４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５９分（分析条件Ｊ）【０８３５】
［実施例６５５］
化合物ｋ１８
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エチル安息香酸エチル
2013161853.tif 000643
化合物ｊ８と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エテニル安息香酸エチル（化合物ｋ１７）より、表題化合物を合成した。【０８３６】
［実施例６５６］
化合物ｋ１９
２−アミノ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161853.tif 000644
化合物３８と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エチル安息香酸エチル（化合物ｋ１８）より、表題化合物を合成した。ただし、室温で反応を行った。【０８３７】
［実施例６５７］
化合物ｋ２０
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−エチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000645
化合物ｋ７、ｋ８、ｋ９、ｋ１０、ｋ１１と同様の条件で、２−アミノ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｋ１９）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｋ７の条件においては、温度は室温で行い、化合物ｋ８の条件においては、溶媒としてＤＣＭの代わりにクロロホルムを用いた。【０８３８】
［実施例６５８］
化合物Ｋ−２
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000646
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−エチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ２０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｋ）【０８３９】
［実施例６５９］
化合物ｋ２１
２−アミノ−４−ホルミル−５−ブロモ安息香酸エチル
2013161853.tif 000647
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１５，７．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の水／アセトン混合溶液（１１２ｍｌ，１：２）に硝酸銀（Ｉ）（９．７０ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）を加え、６５度で１時間攪拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物として２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルと２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルの混合物（３．５３ｇ）を淡褐色固体として得た。得られた粗生成物のＤＣＭ溶液（９４ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（９．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、表題化合物（１．３７ｇ，５１％，２工程）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７９分（分析条件Ｊ）【０８４０】
［実施例６６０］
化合物ｋ２２
２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161853.tif 000648
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−ブロモ安息香酸エチル（化合物ｋ２１）より、表題化合物を合成した。ただし、反応は室温で行った。【０８４１】
［実施例６６１］
化合物ｋ２３
２−アミノ−３−クロロ−５−エテニル−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161853.tif 000649
化合物ｋ１７と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｋ２２）より、表題化合物を合成した。【０８４２】
［実施例６６２］
化合物ｋ２４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−エテニル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000650
化合物ｋ８、ｋ９、ｋ１０、ｋ１１と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−エテニル−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｋ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｋ８の条件においては、溶媒としてＤＣＭの代わりにクロロホルムを用いた。【０８４３】
［実施例６６３］
化合物Ｋ−３
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−エテニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000651
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−エテニル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ２４）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として酢酸エチルの代わりに１，４−ジオキサンを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｋ）【０８４４】
［実施例６６４］
化合物ｌ１
４−クロロ−２−ヨード−６−メチルアニリン
2013161853.tif 000652
４−クロロ−２−メチルアニリン（１．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２７ｍｌ）に、ＮＩＳ（２．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて１．５時間撹拌した。ＮＩＳ（７３８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えさらに１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（１．５１ｇ，４７％）を淡茶色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．６８分（分析条件Ｃ）【０８４５】
［実施例６６５］
化合物ｌ２
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000653
化合物ｆｆ１７同様の条件で、４−クロロ−２−ヨード−６−メチルアニリン（化合物ｌ１）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度は１５０℃から１６０℃で行った。【０８４６】
［実施例６６６］
化合物ｌ３
５−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000654
化合物ｆｆ１８と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｌ２）より、表題化合物を合成した。【０８４７】
［実施例６６７］
化合物ｌ４
５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000655
化合物ｆｆ１１と同様の条件で、５−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｌ３）より、表題化合物を合成した。ただし、温度を８０℃で行った。【０８４８】
［実施例６６８］
化合物ｌ５
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルフェニル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
2013161853.tif 000656
水素化アルミニウムリチウム（２７．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．５ｍｌ）に、氷冷下、５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｌ４、９５．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して５時間撹拌した。氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（３５．８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下室温に戻して２．５時間撹拌した。氷冷下、反応懸濁液に、水（２５μｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５μｌ）、ＴＨＦ（６００μｌ）、および水（６０μｌ）を加え３０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過で留去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（６９．３ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｋ）【０８４９】
［実施例６６９］
化合物ｌ６
（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000657
化合物ｆｆ１３と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルフェニル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物ｌ５）より、表題化合物を合成した。【０８５０】
［実施例６７０］
化合物ｌ７
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３
−メチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000658
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｌ６）より、表題化合物を合成した。【０８５１】
［実施例６７１］
化合物ｌ８
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000659
化合物Ａ−４と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｌ７）より表題化合物を合成した。【０８５２】
［実施例６７２］
化合物Ｌ−１
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾ
リン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000660
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｌ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｋ）【０８５３】
［実施例６７３］
化合物Ｌ−２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
2013161853.tif 000661
化合物Ｆ−５と同様の条件で、７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−５４）より表題化合物を合成した。ただし、２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸の代わりに１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｋ）【０８５４】
［実施例６７４］
化合物Ｌ−３
４−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］ブタンアミド
2013161853.tif 000662
化合物Ｌ−２と同様の条件で、７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｆ−５４）より表題化合物を合成した。ただし、１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｋ）【０８５５】
［実施例６７５］
化合物ｌ９
（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
2013161853.tif 000663
化合物ｂ１２と同様の条件で、８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−カルバルデヒド
（化合物Ｆ−４５）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。また、温度は０℃で行った。【０８５６】
［実施例６７６］
化合物Ｌ−４
（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸
2013161853.tif 000664
化合物２５と同様の条件で、（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（化合物ｌ９）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｋ）【０８５７】
［実施例６７７］
化合物Ｌ−５
（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
2013161853.tif 000665
（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｌ−４，５５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、Ｎ'，Ｎ'−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３６ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｋ）【０８５８】
［実施例６７８］
化合物ｌ１０
Ｎ−［２−［［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000666
化合物Ｌ−５と同様の条件で、（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｌ−４）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ'，Ｎ'−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０８５９】
［実施例６７９］
化合物Ｌ−６
（３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
2013161853.tif 000667
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｌ１０）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｋ）【０８６０】
［実施例６８０］
化合物Ｌ−７
（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピペリジン−３−カルボキサミド
2013161853.tif 000668
化合物ｌ１０，Ｌ−６と同様の条件で、（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｌ−４）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｌ１０の条件において、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｋ）【０８６１】
［実施例６８１］
化合物ｍ１
Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000669
（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｆｆ８、４３５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（４５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８３μｌ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（５１０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１７−７．４２（８Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．【０８６２】
［実施例６８２］
化合物ｍ２
（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000670
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｍ１）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０℃で行った。【０８６３】
［実施例６８３］
化合物ｍ３
２−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161853.tif 000671
化合物２６と同様の条件で、（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｍ２）より、表題化合物を合成した。ただし、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物２５）の代わりに２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０８６４】
［実施例６８４］
化合物Ｍ−１
３−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000672
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｍ３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件Ｋ）【０８６５】
［実施例６８５］
化合物Ｍ−２
３−［［２−（ベンゼンスルフィニル）−５−クロロフェニル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000673
３−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物Ｍ−１、４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．６ｍｌ）に、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ（５．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、２時間後さらにｍ−ＣＰＢＡ（５．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後もう一度ｍ−ＣＰＢＡ（６．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え氷冷下にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルに通した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２３．９ｍｇ，５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｋ）【０８６６】
［実施例６８６］
化合物Ｍ−３
３−［（５−クロロ−２−エチルスルフィニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000674
化合物ｍ１，ｍ２，ｍ３，Ｍ−１，Ｍ−２と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ｋ）【０８６７】
［実施例６８７］
化合物ｍ４
２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
2013161853.tif 000675
化合物１と同様の条件で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。【０８６８】
［実施例６８８］
化合物ｍ５
［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン
2013161853.tif 000676
化合物２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物ｍ４）より、表題化合物を合成した。【０８６９】
［実施例６８９］
化合物ｍ６
［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000677
化合物ｆｆ１３と同様の条件で、［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（化合物ｍ５）より、表題化合物を合成した。【０８７０】
［実施例６９０］
化合物ｍ７
２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161853.tif 000678
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（化合物ｍ６）より、表題化合物を合成した。ただし、２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）の代わりに２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ａ１９）を用いた。【０８７１】
［実施例６９１］
化合物Ｍ−４
８−クロロ−３−［［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000679
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｍ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（分析条件Ｋ）【０８７２】
［実施例６９２］
化合物ｍ８
２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒド
2013161853.tif 000680
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍｌ）に炭酸カリウム（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２４３μｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：１）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｋ）【０８７３】
［実施例６９３］
化合物ｍ９
５−エトキシ−２−エチルスルファニルベンズアルデヒド
2013161853.tif 000681
化合物ｆｆ１１と同様の条件で、２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒド（化合物ｍ８）より、表題化合物を合成した。【０８７４】
［実施例６９４］
化合物ｍ１０
（５−エトキシ−２−エチルスルファニルフェニル）メタンアミン
2013161853.tif 000682
化合物５、６と同様の条件で、５−エトキシ−２−エチルスルファニルベンズアルデヒド（化合物ｍ９）より、表題化合物を合成した。【０８７５】
［実施例６９５］
化合物Ｍ−５
８−クロロ−３−［（５−エトキシ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000683
化合物ｍ６，ｍ７，Ｍ−４と同様の条件で、（５−エトキシ−２−エチルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｍ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（分析条件Ｋ）【０８７６】
［実施例６９６］
化合物ｎ１
２−エチルスルファニル−５−メチルベンゾニトリル
2013161853.tif 000684
化合物１と同様の条件で、２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルより表題化合物を合成した。【０８７７】
［実施例６９７］
化合物ｎ２
（２−エチルスルファニル−５−メチルフェニル）メタンアミン
2013161853.tif 000685
化合物２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−５−メチルベンゾニトリル（化合物ｎ１）より、表題化合物を合成した。【０８７８】
［実施例６９８］
化合物ｎ３
（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161853.tif 000686
化合物ｆｆ１３と同様の条件で、（２−エチルスルファニル−５−メチルフェニル）メタンアミン（化合物ｎ２）より、表題化合物を合成した。【０８７９】
［実施例６９９］
化合物ｎ４
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000687
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ３）より、表題化合物を合成した。【０８８０】
［実施例７００］
化合物ｎ５
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000688
化合物Ａ−４と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［３−アミノ−２−クロロ−４−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ４）より、表題化合物を合成した。【０８８１】
［実施例７０１］
化合物Ｎ−１
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000689
化合物ａ４１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［８−クロロ−３−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ５）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦを添加した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｋ）【０８８２】
［実施例７０２］
化合物ｎ６
４−クロロピリジン−３−カルボニトリル
2013161853.tif 000690
４−クロロピリジン−３−アミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に４８％テトラフルオロホウ酸水溶液（１０ｍｌ）を０度で加えた。得られた混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（７２５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を同温で加え、同温にて３０分間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した後、得られた褐色固体（１．９４ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にシアン化ナトリウム（９８０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（８９６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）混合溶液を０度で加え、室温まで徐々に昇温させながら１０時間撹拌した。反応混合物を０度に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え５分間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（６０５ｍｇ，４４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．【０８８３】
［実施例７０３］
化合物ｎ７
４−エチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル
2013161853.tif 000691
化合物１と同様の条件で、４−クロロピリジン−３−カルボニトリル（化合物ｎ６）より、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにナトリウムエタンチオラートを用いた。【０８８４】
［実施例７０４］
化合物ｎ８
（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メタンアミン
2013161853.tif 000692
４−エチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル（化合物ｎ７、３０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に２Ｍアンモニアメタノール溶液（６ｍｌ）および５０％ラネーニッケル懸濁水溶液（６ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、５０度で１５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄液をあわせ、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えた。得られた溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（８６ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０８８５】
［実施例７０５］
化合物ｎ９
２−アミノ−Ｎ−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161853.tif 000693
化合物２６と同様の条件で、（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メタンアミン（化合物ｎ８）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物２５）の代わりに２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０８８６】
［実施例７０６］
化合物ｎ１０
３−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000694
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｎ９）より、表題化合物を合成した。【０８８７】
［実施例７０７］
化合物Ｎ−２
３−［（４−エチルスルホニルピリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000695
化合物１１と同様の条件で、３−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｎ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度を３０度にして行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（分析条件Ｋ）【０８８８】
［実施例７０８］
化合物ｎ１１
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル
2013161853.tif 000696
化合物ｃ１１と同様の条件で、４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用い、反応温度を６５度にして行った。【０８８９】
［実施例７０９］
化合物ｎ１２
４−（４−メトキシカルボニル−３−ニトロアニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000697
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物ｎ１１，６９．０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．７ｍｌ）に４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１７時間後、反応混合液を７０度に加熱した。１時間後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１８１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１８１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６４．０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ−（２−メチルプロペン）＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（分析条件Ｋ）【０８９０】
［実施例７１０］
化合物ｎ１３
４−［４−メトキシカルボニル−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３−ニトロアニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000698
化合物１７と同様の条件で、４−（４−メトキシカルボニル−３−ニトロアニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度を５０度にして行った。【０８９１】
［実施例７１１］
化合物ｎ１４
２−アミノ−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］安息香酸
2013161853.tif 000699
化合物３０と同様の条件で、４−［４−メトキシカルボニル−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３−ニトロアニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度を８０度にして行った。【０８９２】
［実施例７１２］
化合物ｎ１５
２−アミノ−５−ブロモ−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］安息香酸
2013161853.tif 000700
化合物２４と同様の条件で、２−アミノ−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］安息香酸（化合物ｎ１４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用い、反応温度は室温で行った。【０８９３】
［実施例７１３］
化合物ｎ１６
４−［５−アミノ−２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000701
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）の代わりに２−アミノ−５−ブロモ−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］安息香酸（化合物ｎ１５）を、縮合剤としてＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０８９４】
［実施例７１４］
化合物ｎ１７
４−［［６−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000702
化合物Ａ−４と同様の方法で、４−［５−アミノ−２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１６）より、表題化合物を合成した。【０８９５】
［実施例７１５］
化合物Ｎ−３
６−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000703
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［［６−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｋ）【０８９６】
［実施例７１６］
化合物ｎ１８
３−エチルスルファニルピリジン−４−カルボニトリル
2013161853.tif 000704
化合物１と同様の条件で、３−クロロピリジン−４−カルボニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにナトリウムエタンチオラートを用いた。【０８９７】
［実施例７１７］
化合物ｎ１９
（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メタンアミン
2013161853.tif 000705
化合物ｎ８と同様の条件で、３−エチルスルファニルピリジン−４−カルボニトリル（化合物ｎ１８）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度を室温で行った。【０８９８】
［実施例７１８］
化合物ｎ２０
２−アミノ−Ｎ−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161853.tif 000706
化合物２６と同様の条件で、（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物ｎ１９）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物２５）の代わりに２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０８９９】
［実施例７１９］
化合物ｎ２１
３−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000707
化合物３７と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｎ２０）より、表題化合物を合成した。【０９００】
［実施例７２０］
化合物Ｎ−６
３−［（３−エチルスルホニルピリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000708
化合物１１と同様の条件で、３−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｎ２１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＣＭの代わりに酢酸エチルを用い、反応温度を０度にして行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ｋ）【０９０１】
［実施例７２１］
化合物ｎ２２
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000709
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル（化合物Ｆ−１２７）より、表題化合物を合成した。ただし、アミンとしてＮ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、炭酸カリウムを添加した。【０９０２】
［実施例７２２］
化合物Ｎ−７
８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−［［（３Ｓ）−３−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000710
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ２２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｋ）【０９０３】
［実施例７２３］
化合物ｎ２３
Ｎ−［２−［（３Ｓ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル
2013161853.tif 000711
化合物ｆ２５と同様の条件で、メタンスルホン酸［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル（化合物Ｆ−１２７）より、表題化合物を合成した。ただし、アミンとしてＮ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジルを用い、炭酸カリウムを添加した。【０９０４】
［実施例７２４］
化合物Ｎ−８
７−［［（３Ｓ）−３−（２−アミノエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000712
Ｎ−［２−［（３Ｓ）−１−［［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル］ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル（化合物ｎ２３、２６．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に２５％臭化水素酢酸溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１時間半攪拌した。反応混合液を水、ＤＭＳＯを用いて希釈した後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１３．０ｍｇ，６０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｋ）【０９０５】
［実施例７２５］
化合物Ｎ−９
８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−［［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000713
化合物ｎ２２、Ｎ−７と同様の条件で、メタンスルホン酸［８−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］メチル（化合物Ｆ−１２７）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ２２の条件においてＮ−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｋ）【０９０６】
［実施例７２６］
化合物ｎ２４
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161853.tif 000714
化合物Ｆ−１２６と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物２３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにＭｅＯＨを用いた。【０９０７】
［実施例７２７］
化合物ｎ２５
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161853.tif 000715
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｎ２４）より、表題化合物を合成した。【０９０８】
［実施例７２８］
化合物ｎ２６
２−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161853.tif 000716
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）の代わりに２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｎ２５）を、縮合剤としてＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０９０９】
［実施例７２９］
化合物ｎ２７
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000717
２−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｎ２６，１００ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、のＤＭＦ溶液（１．７ｍｌ）にＤＢＵ（０．０８０ｍｌ，０．５３２ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（２１６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４４４ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（９３．０ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ｋ）【０９１０】
［実施例７３０］
化合物ｎ２８
７−（ブロモメチル）−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000718
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｎ２７，１０３ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１０７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．１ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（８５．０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、四臭化炭素（１０７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８５．０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１０３ｍｇ、収率８８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（分析条件Ｋ）【０９１１】
［実施例７３１］
化合物Ｎ−１０
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−（ピリジン−４−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000719
７−（ブロモメチル）−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｎ２８、５０．０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２４．７ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８．４ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１ｍｇ，９．６４μｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／水（２／１）の混合溶媒懸濁液（０．９０ｍＬ）を７０度にて２時間攪拌した。反応混合液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（７．５ｍｇ，１５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｋ）【０９１２】
［実施例７３２］
化合物ｎ２９
５−ブロモ−４−メチル−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル
2013161853.tif 000720
化合物１７と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｋ１３）より表題化合物を合成した。【０９１３】
［実施例７３３］
化合物ｎ３０
５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル
2013161853.tif 000721
化合物１２と同様の条件で、５−ブロモ−４−メチル−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル（化合物ｎ２９）より、表題化合物を合成した。【０９１４】
［実施例７３４］
化合物ｎ３１
５−ブロモ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル
2013161853.tif 000722
化合物ｄ１と同様の条件で、５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル（化合物ｎ３０）より、表題化合物を合成した。ただし、アミンとしてピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−メチルピペラジンを用いた。【０９１５】
［実施例７３５］
化合物ｎ３２
５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル
2013161853.tif 000723
化合物Ｊ−７と同様の条件で、５−ブロモ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル（化合物ｎ３１）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度を１７０度にして行った。【０９１６】
［実施例７３６］
化合物ｎ３３
２−アミノ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸エチル
2013161853.tif 000724
化合物Ｂ−１と同様の条件で、５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］安息香酸エチル（化合物ｎ３２）より、表題化合物を合成した。【０９１７】
［実施例７３７］
化合物ｎ３４
２−アミノ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸
2013161853.tif 000725
化合物２５と同様の条件で、２−アミノ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸エチル（化合物ｎ３３）より、表題化合物を合成した。【０９１８】
［実施例７３８］
化合物ｎ３５
２−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド
2013161853.tif 000726
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）の代わりに２−アミノ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸（化合物ｎ３４）を用いた。【０９１９】
［実施例７３９］
化合物Ｎ−１１
３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−カルボニトリル
2013161853.tif 000727
化合物Ａ−４と同様の条件で、２−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド（化合物ｎ３５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｄ）【０９２０】
［実施例７４０］
化合物Ｎ−１２
３−［（４−エチルスルフィニルピリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000728
化合物Ｍ−２と同様の条件で、３−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物ｎ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度は室温で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｋ）【０９２１】
［実施例７４１］
化合物Ｎ−１３
７−［［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−８−クロロ−３−［［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000729
化合物ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ｎ−１と同様の条件で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｋ）【０９２２】
［実施例７４２］
化合物ｎ３６
５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
2013161853.tif 000730
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の硫酸（１ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）の混合溶液を０度に冷却し、発煙硝酸（１ｍｌ）を滴下後、室温で７時間攪拌した。反応混合液にジクロロメタンと氷水を加えて分液後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２１８  ［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｋ）【０９２３】
［実施例７４３］
化合物ｎ３７
５−クロロ−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ−２−ニトロ安息香酸
2013161853.tif 000731
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、２７．３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、０度で１０分間攪拌した。５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（化合物ｎ３６、５０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して３０分間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｋ）【０９２４】
［実施例７４４］
化合物ｎ３８
２−アミノ−５−クロロ−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ安息香酸
2013161853.tif 000732
化合物３０と同様の条件で、５−クロロ−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ−２−ニトロ安息香酸（化合物ｎ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、反応温度を８０度にして行った。【０９２５】
［実施例７４５］
化合物ｎ３９
４−［５−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000733
化合物ｆｆ１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として２−アミノ−３−クロロ−４−［［（３Ｒ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｆｆ２）の代わりに２−アミノ−５−クロロ−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ安息香酸（化合物ｎ３８）を、縮合剤としてＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０９２６】
［実施例７４６］
化合物ｎ４０
４−［［６−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000734
化合物Ａ−４と同様の条件で、４−［５−アミノ−２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ３９）より、表題化合物を合成した。【０９２７】
［実施例７４７］
化合物Ｎ−１４
６−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−７−ピペリジン−４−イルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
2013161853.tif 000735
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［［６−クロロ−３−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−７−イル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ４０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｋ）【０９２８】
［実施例７４８］
アミン１
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000736
Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１５ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を０度に冷却した後、クロロギ酸ベンジル（０．２７２ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）を５分間かけて滴下し、０度で２時間半攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ，８１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｄ）【０９２９】
（２Ｒ）−２−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４０７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．３７９ｍｌ，６．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．４ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６１％油性、９６．５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−［［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１４ｍｇ，９７％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｄ）【０９３０】
（２Ｒ）−２−［［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４．１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（４３．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（２５３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３−３．５１（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９３１】
［実施例７４９］
アミン２
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000737
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７６−３．４６（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９３２】
［実施例７５０］
アミン３
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000738
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７９−３．３１（５Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９３３】
［実施例７５１］
アミン４
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000739
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７５−３．３２（５Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９３４】
［実施例７５２］
アミン５
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000740
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４−３．２８（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４１（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．００−１．１９（１Ｈ，ｍ）．【０９３５】
［実施例７５３］
アミン６
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000741
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６７−３．３１（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９７−１．２０（１Ｈ，ｍ）．【０９３６】
［実施例７５４］
アミン７
４，４−ジフルオロ−１−ピロリジン−３−イルピペリジン
2013161853.tif 000742
４，４−ジフルオロ−１−ピロリジン−３−イルピペリジンは、特許（ＷＯ２００６１３４４８１）記載の方法に従って３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルより合成した。【０９３７】
［実施例７５５］
アミン８
４−フルオロ−１−ピロリジン−３−イルピペリジン
2013161853.tif 000743
４−フルオロ−１−ピロリジン−３−イルピペリジンは、４，４−ジフルオロ−１−ピロリジン−３−イルピペリジン（アミン７）と同様の方法に従って３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルより合成した。【０９３８】
［実施例７５６］
アミン９
１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン
2013161853.tif 000744
１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンは、特許（ＷＯ２００３０５１８６８）記載の方法に従って（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンより合成した。【０９３９】
［実施例７５７］
アミン１０
（３Ｒ）−３−プロパ−２−エノキシピロリジン
2013161853.tif 000745
（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞５０％油性、７５．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、０度のまま１０分間攪拌した。アリルブロミド（０．１７６ｍｌ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）−３−プロパ−２−エノキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，９７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８３−５．９８（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．２２（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．５３（４Ｈ，ｍ），１．８７−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９４０】
（３Ｒ）−３−プロパ−２−エノキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液に溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、表題化合物の塩酸塩（１７３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３７（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），５．８０−５．９７（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０４−３．３２（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．１１（２Ｈ，ｍ）．【０９４１】
［実施例７５８］
アミン１１
（２Ｓ）−Ｎ−プロパン−２−イルピロリジン−２−カルボキサミド
2013161853.tif 000746
（２Ｓ）−１−フェニルメトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（８９．４μｌ，１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）を０度に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２７７ｍｌ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら２時間半攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｓ）−２−（プロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２３３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｄ）【０９４２】
（２Ｓ）−２−（プロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２３３ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１６ｍｌ）を、連続水素化反応装置（Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ社製、Ｈ−ｃｕｂｅ）に通した（１０％パラジウム−炭素カートリッジ、流速１ｍｌ／分、水素圧１気圧）。装置を通した後の溶液を減圧濃縮して表題化合物（１１７ｍｇ，９３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．５４（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７９（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．２６（６Ｈ，ｍ）．【０９４３】
［実施例７５９］
アミン１２
（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
2013161853.tif 000747
（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミドは、特許（ＷＯ２０１１０００８５５）記載の方法に従って（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸より合成した。【０９４４】
［実施例７６０］
アミン１３
（３Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
2013161853.tif 000748
（３Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドは、特許（ＷＯ２０１１１６００２０）記載の方法に従って（３Ｓ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−カルボン酸より合成した。【０９４５】
［実施例７６１］
アミン１４
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド
2013161853.tif 000749
（３Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド（アミン１３）と同様の方法で、（３Ｓ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−カルボン酸より表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８１−３．３４（１１Ｈ，ｍ），１．８６−２．１５（２Ｈ，ｍ）．【０９４６】
［実施例７６２］
アミン１５
（２Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
2013161853.tif 000750
（２Ｒ）−１−フェニルメトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（８１．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍｌ）を０度に冷却し、トリエチルアミン（０．３３６ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｄ）【０９４７】
（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２４ｍｌ）を、連続水素化反応装置（Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ社製、Ｈ−ｃｕｂｅ）に通した（１０％パラジウム−炭素カートリッジ、流速１ｍｌ／分、水素圧１気圧）。装置を通した後の溶液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１７２ｍｇ）を茶色油状物質として得た。【０９４８】
［実施例７６３］
アミン１６
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド
2013161853.tif 000751
（２Ｒ）−１−フェニルメトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９８．２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍｌ）を０度に冷却し、トリエチルアミン（０．３３６ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３３１ｍｇ、９９％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｄ）【０９４９】
（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３３１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２４ｍｌ）を、連続水素化反応装置（Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ社製、Ｈ−ｃｕｂｅ）に通した（１０％パラジウム−炭素カートリッジ、流速１ｍｌ／分、水素圧１気圧）。装置を通した後の溶液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１６６ｍｇ）を茶色油状物質として得た。【０９５０】
［実施例７６４］
アミン１７
（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキサミド
2013161853.tif 000752
（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキサミドは、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、第２０巻、第１７５９−１７６６頁、２００９年）記載の方法に従って、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸より合成した。【０９５１】
［実施例７６５］
アミン１８
（２Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド
2013161853.tif 000753
（２Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミドは、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、第２０巻、第１７５９−１７６６頁、２００９年）記載の方法に従って、（２Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸より合成した。【０９５２】
［実施例７６６］
アミン１９
（３Ｒ）−Ｎ−（メチルスルファモイル）ピロリジン−３−アミン
2013161853.tif 000754
（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９３ｍｌ，６．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４．３ｍｌ）にＮ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（５８０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）−３−（メチルスルファモイルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９８ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５２−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．５２（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９５３】
（３Ｒ）−３−（メチルスルファモイルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩の粗生成物を得た。【０９５４】
［実施例７６７］
アミン２０
Ｎ−［２−［メチル−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000755
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸（２３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．２ｍｌ）を０度に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．３５７ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−［２−［［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ，６５％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｅ）【０９５５】
Ｎ−［２−［［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍｌ）を連続水素化反応装置（Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ社製、Ｈ−ｃｕｂｅ）に通した（１０％パラジウム−炭素カートリッジ、流速１ｍｌ／分、水素圧１気圧）。装置を通した後の溶液を減圧濃縮して表題化合物（２５２ｍｇ，８６％）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０度）δ：５．９７−６．１１（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６１−３．０１（７Ｈ，ｍ），１．８１−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．【０９５６】
［実施例７６８］
アミン２１
Ｎ−［２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル
2013161853.tif 000756
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、２３．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。水素化ナトリウム（＞６０％油性、２４．０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタンアミン臭素酸塩（１２２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−（２−アミノエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１２４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。【０９５７】
（３Ｓ）−３−（２−アミノエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１２４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（９９．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶液（１／１、２ｍｌ）にクロロギ酸ベンジル（０．１４０ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−［２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１７８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。【０９５８】
（３Ｓ）−３−［２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１７８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（２３ｍｇ、３段階収率１６％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），５．５３−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．２９−３．６１（４Ｈ，ｍ），２．６５−３．０５（５Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（１Ｈ，ｍ）．【０９５９】
［実施例７６９］
アミン２２
Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000757
Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０４ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．１０１ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５９ｍｇ，９５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｋ）【０９６０】
（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９９．５ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．６ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、１７．９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（０．１２８ｍｌ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８９．０ｍｇ，６１％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件Ｋ）【０９６１】
（３Ｓ）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８９．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（１９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（５７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６２】
［実施例７７０］
アミン２３
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161853.tif 000758
（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４８７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍｌ）にＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、分液した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０１ｍｇ）の粗生成物を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３７分（分析条件Ｋ）【０９６３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry、第１２巻、第５１４７−５１６０頁、２００４年）記載の方法に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより合成した。【０９６４】
（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１０７ｍｇ）とＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９．３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．１ｍｌ）を０度に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、０度で攪拌した。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、０度でさらに３０分間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｋ）【０９６５】
（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８０ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１８８ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３９ｍｇ，２段階収率６２％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件Ｋ）【０９６６】
（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２．２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（９１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９６７】
薬理学的試験
１．ＤＤＲ１結合活性の測定
ＤＤＲ１結合活性は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ（ライフテクノロジーズ社製）により測定した。ＤＤＲ１とＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体の混合物に、被検化合物とＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）  ６４７標識Ｋｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ  １７８（ライフテクノロジーズ社製）を添加し、室温で１時間反応させた後、蛍光共鳴エネルギー移動を測定した。被検化合物を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０９６８】
２．Ｐａｔｈ−Ｈｕｎｔｅｒ  ＤＤＲ１  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  アッセイ
ＤＤＲ１およびＳＨＣ１を過剰発現させたヒト骨肉腫細胞株Ｕ２ＯＳ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）を培地（ＭＥＭ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ  ライフテクノロジーズ社製）に１０％牛胎児血清、抗生物質（５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）  ライフテクノロジーズ社製、２５０μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）を加えた培地で、１００００  ｃｅｌｌｓ／１００μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を９６穴プレートに加え、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで１時間培養後、細胞がプレートに接着していることを確認したのち、培地を取り除いた。被験化合物をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｎｔｉｎｇ  １６  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）  ５０μＬに添加し、９６穴プレートに分注した。３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで１時間培養後、１００μｇ／ｍＬ  組織培養用コラーゲン（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ−Ｃ  新田ゼラチン社製）を５０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで２４時間培養した。培養したプレートを常温に戻し、調整したＰａｔｈ−Ｈｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）  ２５μＬをプレートに分注し、遮光し、常温で２時間培養した。蛍光プレートリーダーで１ｓｅｃ／ｗｅｌｌで測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の値より、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
結果を表８〜１７に記す。【０９６９】
【表８】
2013161853.tif 000759
【０９７０】
【表９】
2013161853.tif 000760
【０９７１】
【表１０】
2013161853.tif 000761
【０９７２】
【表１１】
2013161853.tif 000762
【０９７３】
【表１２】
2013161853.tif 000763
【０９７４】
【表１３】
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【０９７５】
【表１４】
2013161853.tif 000765
【０９７６】
【表１５】
2013161853.tif 000766
【０９７７】
【表１６】
2013161853.tif 000767
【０９７８】
【表１７】
2013161853.tif 000768
2013161853.tif 000769
【０９７９】
３．抗腫瘍効果の測定
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
抗腫瘍効果は、ＢＡＬＢ／ｃ  ヌードマウス（日本チャールズ・リバー社製）の側腹部皮下にヒト子宮体癌細胞株ＭＦＥ−２８０（ＤＳＭＺ社製）を移植した担癌マウスを用いて行った。【０９８０】
購入したヌードマウスは１週間の検疫期間の後、およそ１×１０７個のＭＦＥ−２８０細胞を側腹部皮下に移植した。腫瘍の大きさをノギスにより測定し、腫瘍体積を算出した（腫瘍体積＝長径×短径２／２（ｍｍ３））。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３になった時点でのマウスを当該実験に供した。
被検化合物は投与溶液に懸濁し、０．４ｍＬを経口で１日１回毎日投与した。抗腫瘍効果は、投与開始日から１１日後における薬剤処理群と投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖阻害として算出した。
腫瘍体積増殖阻害（ＴＧＩ）＝（１−薬剤処理群の腫瘍体積増殖／対照群の腫瘍体積増殖）×１００  （％）【０９８１】
結果を表１８および図１に示す。
【表１８】
2013161853.tif 000770
【０９８２】
４．腫瘍内におけるＤＤＲ１リン酸化阻害の測定
ＭＦＥ−２８０腫瘍内における被検化合物のＤＤＲ１阻害を、ウェスタンブロット法を用いて測定した。
最終投与４時間後の腫瘍を均質化・可溶化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行った後、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロッキング後、リン酸化Ｙ７９６−ＤＤＲ１抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ＤＤＲ１抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）およびＡｃｔｉｎ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）で処理した。１次抗体を洗浄後、ＨＲＰ標識二次抗体を処理し、洗浄後、ＥＣＬ  ＰｌｕｓまたはＥＣＬ  （ＧＥヘルスケア社製）を用いた化学発光法によってシグナルを検出した。
結果を図２に示す。【０９８３】
これらの結果より、本発明化合物の高いＤＤＲ１阻害活性と抗腫瘍効果を有することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０９８４】
本発明により、ＤＤＲ１阻害作用を有する化合物が提供される。また、本発明によりがんの予防および／または治療、がんの浸潤・転移の予防および／または治療、線維症、炎症の予防および／または治療のための医薬が提供される。
【図１】
2013161853.tif 000779
【図２】
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【国際調査報告】
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