(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
あらゆる立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する式（Ｉ）：
【化１】
0005902668.tif 000153
［式中、
Ｒ1はＨ、
フェニルまたは
場合により鎖中の１個以上の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）nから独立して選択されるヘテロ原子１種または２種以上に取り替わっていてもよくかつ鎖が場合により１個のオキソ基および／または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい非環式もしくは脂環式で飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ1-10アルキレン鎖、
であり、
Ｒ2aはＨ、ハロ、場合により１個以上の炭素が−Ｏ−、−Ｎ−およびＳ（Ｏ）mから独立して選択されるヘテロ原子１種または２種以上に取り替わっていてもよくかつ場合により鎖が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ1-8アルキレン鎖であり、
Ｒ2bはＨ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキルであり、これは場合によりＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ3はハロ、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）pＣ1-6アルキルまたはシアノであり、
Ｒ4はＨ、ハロ、ハロアルキルまたはシアノであるか、或は
Ｒ3およびＲ4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって下記：
５から６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和もしくは不飽和複素環式環、
を形成しており、
Ｌは、場合により１個以上の炭素が−Ｏ−およびＳから選択されるヘテロ原子に取り替わっていてもよくかつ場合により鎖が１もしくは２個のオキソ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ1-6アルキレン鎖であり、
Ｘはピリジンもしくはピリミジンであり、これは場合によりＣ1-3アルキルもしくはＣ1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ5はＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ6は下記：
ａ）場合により少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから独立して選択されるヘテロ原子に取り替わっていてもよくかつ場合により鎖がオキソ、ハロゲン、Ｃ6-10アリール基、５もしくは６員のヘテロアリール基、５もしくは６員のヘテロシクリル基およびＣ3-8シクロアルキル基から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ1-10アルキル鎖（ここで、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノもしくはＣ2-8ジ−アルキルアミノ、Ｃ1-4モノもしくはＣ2-8ジ−アシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ0-6アルキルＣ0-6アルキルおよびＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから選択される置換基を０から３個持つが、但し−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルと直接結合している原子は酸素原子でも硫黄原子でもないことを条件とする）、および
ｂ）Ｃ0-8アルキル−ヘテロシクリル（このヘテロシクリル基は５もしくは６員でありかつＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含みかつ前記ヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジ−アルキルアミノ、Ｃ1-4モノもしくはＣ2-8ジ−アシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ0-6アルキルＣ0-6アルキルおよびＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ0-6ヘテロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
から選択され、
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が場合によりＯＨで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ（Ｏ）ＣＨ3またはフェニルである請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである請求項２記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ2aが２、３または４位に位置するか、または
Ｒ2aが３または４位に位置するメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルであるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置する−ＯＨであるか、または
Ｒ2a３または４位に位置するがハロであるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置する、ヒドロキシル基で置換されている−Ｃ1-6アルキルであるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置する−Ｃ1-6アルコキシであるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置する−ＳＣ1-6アルキルであるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置する−ＳＯ2Ｃ1-6アルキルであるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置する−ＯＣＦ3であるか、または
Ｒ2aが３または４位に位置するＮＲ’Ｒ’’でありかつＲ’がＨ、−Ｃ1-3アルキルまたは−ＳＯ2Ｃ1-3アルキルでありそしてＲ’’がＨまたは−Ｃ1-3アルキルである、
請求項１から３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ2bがＨであるか、または
Ｒ2bが２位または３位に位置するハロであるか、または
Ｒ2aがクロロでありそしてＲ2bがクロロであるか、または
Ｒ2aがクロロでありそしてＲ2bが−ＯＣＨ3であり、それぞれ３位および４位に位置しているか、または
Ｒ2aが−ＯＣＨ3でありそしてＲ2bが−ＯＣＨ3であり、それぞれ３および４位に位置しているか、または
Ｒ2aがクロロでありそしてＲ2bが−ＯＨであり、それぞれ３位および４位に位置している、
請求項１から４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ3がフルオロ、クロロ、−ＳＯ2ＣＨ3または−ＣＦ3である、請求項１から５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＨ、クロロまたはシアノである、請求項１から６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4がそれぞれクロロおよびシアノまたはクロロおよびクロロを表し、それぞれ２位および３位に位置するか、または
Ｒ3およびＲ4が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって１Ｈ−インダゾリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルを表す、請求項１から７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
ＬがＯ、ＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＳ（Ｏ）tを表しかつｔが０、１または２であるか、または
Ｌが−ＯＣＨ2−または−ＯＣＨ2ＣＨ2−を表す、請求項１から８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｘがピリジンである、請求項１から９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ5がＨである、請求項１から１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
あらゆる立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物であって、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）
ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（７−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−アニシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）
ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）
ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）キノリン−５−イル）尿素、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−３−メチル尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェニルチオ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（３−ブロモ−４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（２−ブロモ−４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（８−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）キノリン−８−イル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）キノリン−８−イル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）キノリン−５−イル）尿素、
４−（３−ｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
４−（３−ｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸、
１−（４−（８−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
１−（４−（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素、
１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−（３−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（ｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−クロロ−３−シアノ−４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）
ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、および
１−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）
ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
から選択される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
１種以上の製薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わさった請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含み、また、呼吸器疾患の治療剤のステロイド、ベータ作動薬およびキサンチンから選択される１種以上の他の有効成分が組み合わさっていてもよい、医薬。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含んでなる、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、突発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチまたは変形性関節症に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫から選択される疾患の治療または予防で用いるための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８  マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ酵素の阻害剤（本明細書ではｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称する）、例えば、それのアルファおよびガンマキナーゼサブタイプなどの阻害剤である化合物および治療でのそれらの使用に関し、そのような治療には薬の組み合わせ、特に肺の炎症性疾患、例えば、ＣＯＰＤなどを包含する炎症性疾患の治療が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
４種類のｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）が同定されていて、各々が組織に特異的な発現パターンを示す。ｐ３８  ＭＡＰＫアルファおよびベータアイソフォームは体全体に渡って偏在的に発現しそして多種多様な細胞型の中に存在する。ｐ３８  ＭＡＰＫアルファおよびベータアイソフォームは特定の公知低分子ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤で阻害される。旧世代の化合物はそのようなアイソフォームが示す偏在的発現パターンおよび当該化合物が標的に向かわないといった影響が理由で高い毒性を示した。より最近の阻害剤はｐ３８  ＭＡＰＫアルファおよびベータアイソフォームに高い選択性を示しかつ安全域が幅広くなるように改善されている。
【０００３】
ｐ３８  ＭＡＰＫガンマおよびデルタアイソフォームについてはあまり知られていない。このようなアイソフォームは特定の組織／細胞内で発現する（ｐ３８アルファおよびｐ３８ベータアイソフォームとは異なり）。ｐ３８  ＭＡＰＫ−デルタアイソフォームは膵臓、睾丸、肺、小腸および腎臓内で多く発現する。それはまたマクロファージにも豊富に存在しかつ好中球、ＣＤ４＋  Ｔ細胞および内皮細胞内でも検出される（非特許文献１、２、３、４）。ｐ３８  ＭＡＰＫガンマの発現についてはほとんど全く知られていないが、脳、骨格筋および心臓ばかりでなくリンパ球およびマクロファージ内でより多く発現する（非特許文献５、６、７）。
【０００４】
ｐ３８  ＭＡＰＫ−ガンマおよびｐ３８  ＭＡＰＫ−デルタの選択的低分子阻害剤は現在のところ入手不能であるが、１つの現存化合物であるＢＩＲＢ  ７９６は汎アイソフォーム阻害活性を有することが知られている。その化合物をｐ３８  ＭＡＰＫアルファおよびｐ３８  ベータの阻害に必要な濃度よりも高い濃度にした時にｐ３８  ＭＡＰＫガンマおよびデルタアイソフォームが阻害されることが観察されている（非特許文献８）。ＢＩＲＢ  ７９６はまた上流のキナーゼＭＫＫ６またはＭＫＫ４によるｐ３８  ＭＡＰＫまたはＪＮＫの燐酸化も害する。非特許文献８では、その阻害剤がＭＡＰＫ蛋白質と結合することによって引き起こされる構造変化によって上流の活性化因子のための燐酸化部位とドッキング部位の両方の構造が影響を受けることでｐ３８  ＭＡＰＫまたはＪＮＫの燐酸化が害され得る可能性が論議されている。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは人の疾患、例えば、ひどい喘息およびＣＯＰＤなどにおける慢性の持続する炎症の開始および持続に関係するシグナル伝達経路の多くで極めて重要な役割を果たしていると考えられている。現在では、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼがある範囲の炎症誘発性サイトカインによって活性化されることおよびその活性化の結果としてさらなる炎症誘発性サイトカインの動員および放出がもたらされることを立証する文献が豊富に存在する。実際、いくつかの臨床試験によるデータは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた治療中に患者が示す疾患活動性に有益な変化が生じたことを立証している。例えば、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤がヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（ＩＬ−８ではなく）放出に対して抑制効果を示すことが非特許文献９に記述されている。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤を慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療で用いることが提案されている。ｐ３
８  ＭＡＰＫa／bを標的にする低分子阻害剤がＣＯＰＤを患っている患者（この患者は一般にコルチコステロイドに感受性を示さない）から得た細胞および組織（非特許文献１０）およびインビボ動物モデル（非特許文献１１、１２）で炎症の様々なパラメーターを低下させるに有効であることが確かめられている。また、ｐ３８  ＭＡＰＫα／βが核内のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）が示す結合親和性を低下させることによってコルチコステロイドの非感受性に関与していることの可能性も非特許文献１３に示唆されている。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含するある範囲のｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた臨床実験も記述されている（非特許文献１４）。
【０００６】
ＣＯＰＤは、原因となっている炎症が吸入コルチコステロイドが示す抗炎症効果に実質的に耐性を示すと報告されている炎症である。従って、固有の抗炎症効果を示しかつＣＯＰＤ患者が吸入したコルチコステロイドに対して肺組織が示す感受性を高める能力を有する優れたＣＯＰＤ治療方策が得られたならば、それはある治療介入をもたらすことになるであろう。Ｍｅｒｃａｄｏ他の最近の出版物（非特許文献１５）にｐ３８  ガンマを静めるとコルチコステロイドに対する感受性が回復する可能性があることが示されている（非特許文献１６）。このように、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤をＣＯＰＤおよびひどい喘息の治療で用いることに“二面”の利点が存在する可能性がある。
【０００７】
しかしながら、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤をヒト慢性炎症疾患の治療で用いることを妨げている主要な障害は患者に見られる毒性であった。これは進行中の数多くの化合物の臨床的開発を結果として止めざるを得ないほどひどいものであり、それらには具体的に上述したそれらの全部が含まれる。
【０００８】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤として治療的に有用でありかつ向上した治療的可能性を有し、特に関連した治療投薬量でより高い効力を示し、作用期間がより長くそして／または毒性がより低い新規な化合物を同定および開発する必要性が存在したままである。本発明の目的は、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼを阻害、例えば、特定のサブタイプ特異性を有することで良好な抗炎症可能性を示し、特に治療で用いるに適切である化合物を提供することにある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈｍｕｅｌｉ、Ｏ．他、Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  ３２６（１０−１１）：１０６７−１０７２、（２００３）／Ｇｅｎｅｃａｒｄ
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ、Ｓ．Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、１４９：３９３−４０４
【非特許文献３】Ｈａｌｅ、Ｋ．Ｋ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２（７）：４２４６−５２
【非特許文献４】Ｗａｎｇ、Ｘ．Ｓ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（３８）：２３６６８−２３６７４
【非特許文献５】Ｓｈｍｕｅｌｉ、Ｏ．他、Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、２００３、３２６（１０−１１）：１０６７−１０７２、（２００３）／Ｇｅｎｅｃａｒｄ
【非特許文献６】Ｈａｌｅ、Ｋ．Ｋ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２（７）：４２４６−５２：Ｃｏｕｒｔ、Ｎ．Ｗ．他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００２、３４（４）：４１３−２６
【非特許文献７】Ｍｅｒｔｅｎｓ、Ｓ．他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９６、３８３（３）：２７３−６
【非特許文献８】Ｋｕｍａ、Ｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０：１９４７２−１９４７９
【非特許文献９】Ｓｍｉｔｈ、Ｓ．Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、１４９：３９３−４０４
【非特許文献１０】Ｓｍｉｔｈ、Ｓ．Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、１４９：３９３−４０４
【非特許文献１１】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ、Ｄ．Ｃ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７９：Ｌ８９５−９０２
【非特許文献１２】Ｎａｔｈ、Ｐ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、５４４：１６０−１６７
【非特許文献１３】Ｉｒｕｓｅｎ、Ｅ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１０９：６４９−６５７
【非特許文献１４】Ｌｅｅ  Ｍ．Ｒ．およびＤｏｍｉｎｇｕｅｚ、Ｃ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１２：２９７９−２９９４
【非特許文献１５】２００７、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ａ５６
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明に従えば、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005902668.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｒ１はＨ、
フェニル、または
場合により鎖中の１個以上の炭素（例えば、１から３、例えば、１、２または３個の炭素）がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子１種または２種以上に置き換わっていてもよく、かつ鎖が場合により１個のオキソ基および／または１個以上のハロゲン原子（例えば、１から６個）で置換されていてもよい非環式もしくは脂環式で飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキレン鎖、
であり、
Ｒ２ａはＨ、ハロ、場合により１個以上の炭素（例えば、１から３、例えば、１、２または３個の炭素）がＯ、Ｎおよび／またはＳ（Ｏ）ｍから独立して選択されるヘテロ原子１種または２種以上に置き換わっていてもよくかつ場合により鎖が１個以上のハロゲン原子（例えば、１から６個）で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖であり、
Ｒ２ｂはＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり、これは場合によりＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ３はハロ、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルまたはシアノであり、
Ｒ４はＨ、ハロ、ハロアルキルまたはシアノであるか、或は
Ｒ３およびＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって下記：
５から６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和もしくは不飽和複素環式環、
を形成しており、
Ｌは、場合により１個以上の炭素（例えば、１から３、例えば、１、２または３個の炭素）が−Ｏ−および／またはＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっていてもよく、かつ場合により鎖が１もしくは２個のオキソ基（例えば、１または２個）で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−６アルキレン鎖（例えば、Ｃ１−３アルキレン）であり、
Ｘはピリジンもしくはピリミジンであり、これは場合によりＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は下記：
ａ）場合により少なくとも１個の炭素（例えば、１、２または３個の炭素、適切には１または２個、特に１個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子に置き換わっていてもよくかつ場合により鎖がオキソ、ハロゲン、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員のヘテロアリール基、５もしくは６員のヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１個以上の基（例えば、１、２または３個の基）で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（ここで、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される置換基を０から３個持つが、但し−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルと直接結合している原子は酸素原子でも硫黄原子でもないことを条件とする）、および
ｂ）Ｃ０−８アルキル−複素環（このヘテロシクリル基は５もしくは６員でありかつＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２または３個、適切には、１または２個、特に、１個のヘテロ原子）を含有して成りかつ前記複素環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジ−アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０−６ヘテロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
から選択され、
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩（これのあらゆる立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含）を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物が有する芳香核中の置換基Ｒ３、Ｒ４およびＬの相対的位置は決まっていない。例えば、置換基Ｒ３は環内の位置のいずれの位置、即ち２、３、４、５または６位に存在していてもよい。Ｒ４を存在させる場合、それは“アニリン窒素”および置換基Ｒ３が占めている位置以外の如何なる位置に存在していてもよい。最後に、基Ｌは“アリニノ窒素”および置換基Ｒ３およびＲ４（存在する場合）が占めていないまま
であるいずれかの位置で芳香系に結合していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１に、タバコの煙に前以てさらしておいたマウスに化合物実施例９を鼻内投与した時にそれがＢＡＬＦ中の好中球蓄積に対して示した効果を示す。
【図２】図２に、タバコの煙に前以てさらしておいたマウスに化合物実施例９を鼻内投与した時にそれがＢＡＬＦ中の活性化マクロファージ蓄積に対して示した効果を示す。
【００１５】
発明の詳細な記述
本明細書で用いる如きアルキルは、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、例えば、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルなどを指す。１つの態様におけるアルキルは直鎖アルキルを指す。アルキレンもアルキルと同様な様式で解釈されるべきである。
【００１６】
非環式鎖は環原子を持たない鎖を指す。脂環式鎖は環原子を持つ脂肪鎖を指す。
【００１７】
本明細書で用いる如きアルコキシは直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを指す。本明細書で用いる如きアルコキシはまた酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば、−Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３などにも及ぶ。このように、１つの態様におけるアルコキシは炭素を通して分子の残りと結合している。１つの態様におけるアルコキシは酸素を通して分子の残りと結合しており、例えば、−ＯＣ１−６アルキルなどである。１つの態様における開示は直鎖アルコキシに関する。
【００１８】
本明細書で用いる如きヘテロアルキルは、１個以上、例えば、１、２または３個の炭素がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ［ここで、ｒは０、１または２を表す］から選択されるヘテロ原子に置き換わっている分枝もしくは直鎖アルキルを指すことを意図する。そのヘテロ原子は第一、第二または第三炭素に置き換わっていてもよい、即ち例えば、ＣＨ３がＳＨ、ＯＨまたはＮＨ２に置き換わっていてもよく、または−ＣＨ２−がＮＨまたはＯまたはＳＯ２に置き換わっていてもよく、または−ＣＨ−または分枝第三炭素がＮに置き換わっていてもよい（技術的に適切であるならば）。
【００１９】
本明細書で用いる如きハロアルキルは、１から６個のハロゲン原子、例えば、１から５個のハロゲンを有するアルキル基を指し、それにはパーハロアルキル、特にパークロロアルキルまたはパーフルオロアルキル、より具体的には−ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３またはＣＦ３が含まれる。
【００２０】
Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジ−アシルアミノはそれぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ＝ＯＣ１−４アルキル）（Ｃ＝ＯＣ１−４アルキル）を指すことを意図する。
【００２１】
Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジ−アルキルアミノはそれぞれ−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）を指すことを意図する。
【００２２】
本明細書で用いる如きアリールは、少なくとも１個の環が芳香環である環を１から３個有する例えば、Ｃ６−１４の単もしくは多環式系を指し、それにはフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど、例えば、フェニルおよびナフチルなどが含まれる。
【００２３】
ヘテロアリールは、少なくとも１個の環がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１、２、３または４個含有する芳香核である６から１０員の芳香単環式環もしくは二環式環系である。ヘテロアリールの例にはピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランまたは１，２，３および１，２，４トリアゾールが含まれる。
【００２４】
本明細書で用いる如きヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１、２、３または４個含有しかつ場合により環中の１もしくは２個の炭素がオキソ置換基を持っていてもよい５から６員の飽和もしくは部分不飽和非芳香環を指す。本明細書で用いる如きＣ５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１、２、３または４個含有しかつ各ヘテロ原子が炭素原子に置き換わっており、かつ場合により１もしくは２個の炭素がオキソ置換基を持っていてもよい５から６員の飽和もしくは部分不飽和非芳香炭素環式環を指す。明らかに、環構造の形成または保持で用いられていないヘテロ原子の原子価はいずれも適宜水素または置換基で満たされていてもよい。このように複素環上の置換基は適宜炭素上またはヘテロ原子、例えば、窒素などの上に存在していてもよい。複素環およびＣ５−６複素環の例には、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンが含まれる。
【００２５】
ハロゲンにはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ、クロロまたはブロモ、特別にはフルオロまたはクロロが含まれる。
【００２６】
本明細書で用いる如きオキソはＣ＝Ｏを指し、それを通常はＣ（Ｏ）として表す。
【００２７】
Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキルには例えば、−ＳＯ２Ｍｅが含まれ得る。
【００２８】
本明細書で用いる如きＣ３−８シクロアルキルは、炭素原子を３から８個含有する飽和もしくは部分不飽和非芳香環を指すことを意図し、その環が含有する炭素の数は８未満であり、その環は場合により１個以上のアルキル基を持っていてもよく、その結果としてその環中の炭素原子の数とアルキル置換基中の炭素の数を足した数は全体で８以下またはＣ３−１０シクロアルキルの場合の１０以下である。
【００２９】
Ｃ１−１０アルキルにはＣ１およびＣ１０ばかりでなくＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８またはＣ９も含まれる。
【００３０】
Ｃ０−８アルキルにはＣ０およびＣ８ばかりでなくＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７も含まれる。
【００３１】
少なくとも１個の炭素（例えば、１、２または３個の炭素、適切には１または２個、特に１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっており、かつ場合により鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（または本明細書で用いる同様な言葉）に関して、技術的に適切ならば、そのヘテロ原子は第一、第二または第三炭素、即ちＣＨ３、−ＣＨ２−または−ＣＨ−、第三炭素基または−ＣＨ＝に置き換わっていてもよいことは当業者に明らかであろう。
【００３２】
飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル脂環式鎖はＣ３−１０シクロアルキルを指すことを意図する。
【００３３】
１つの態様におけるＲ１は、場合によりＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００３４】
本開示の１つの態様では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、特にｔ−ブチルである
式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００３５】
１つの態様におけるＲ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
【００３６】
１つの態様におけるＲ１はシクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロヘキシルまたはアダマンチルである。
【００３７】
１つの態様におけるＲ１はテトラヒドロピラニルまたは４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００３８】
１つの態様におけるＲ１は−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＣｌ３である。
【００３９】
１つの態様におけるＲ１はフェニルである。
【００４０】
１つの態様におけるＲ２ａは２、３または４位（即ちオルソ、メタまたはパラ位）、特にパラ（４）位にある。
【００４１】
１つの態様におけるＲ２ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル、特にメチルであり、例えば、３または４位にある。
【００４２】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＯＨであり、例えば、３または４位にある。
【００４３】
１つの態様におけるＲ２ａはハロ、例えば、クロロなどであり、例えば、３または４位にある。
【００４４】
１つの態様におけるＲ２ａはヒドロキシル基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨなどであり、例えば、３または４位にある。
【００４５】
１つの態様におけるＲ２ａは−Ｃ１−６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３などであり、例えば、３または４位にある。
【００４６】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＳＣ１−６アルキル、例えば、−ＳＣＨ３などであり、例えば、３または４位にある。
【００４７】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＳＯ２ＣＨ３などであり、例えば、３または４位にある。
【００４８】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＯＣＦ３であり、例えば、３または４位に位置する。
【００４９】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＮＲ’Ｒ’’［ここで、Ｒ’はＨ、−Ｃ１−３アルキル
または−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルでありそしてＲ’’はＨまたは−Ｃ１−３アルキルである］であり、例えば、３または４位に位置する。１つの態様におけるＲ２ａは−ＮＨ２であり、例えば、３または４位にある。
【００５０】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、例えば、３または４位にある。
【００５１】
１つの態様におけるＲ２ｂはＨである。
【００５２】
１つの態様におけるＲ２ｂはハロ、例えば、クロロであり、例えば、３位にある。
【００５３】
１つの態様におけるＲ２ａはクロロでありそしてＲ２ｂはクロロであり、例えば、３，４−ジクロロである。
【００５４】
１つの態様におけるＲ２ａはクロロでありそしてＲ２ｂは−ＯＣＨ３であり、例えば、それぞれ３，４位にある。
【００５５】
１つの態様におけるＲ２ａは−ＯＣＨ３でありそしてＲ２ｂは−ＯＣＨ３であり、例えば、３，４位にある。
【００５６】
１つの態様におけるＲ２ａはクロロでありそしてＲ２ｂは−ＯＨであり、例えば、それぞれ３，４位にある。
【００５７】
１つの態様におけるＲ３はアリニノ窒素原子に対して２位にある。
【００５８】
１つの態様におけるＲ４は３位または５位、特に３位にある。
【００５９】
１つの態様におけるＬは４位にある。
【００６０】
１つの態様におけるＲ３はフルオロ、クロロ、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００６１】
１つの態様におけるＲ４はＨ、クロロまたはシアノである。
【００６２】
１つの態様におけるＲ３およびＲ４はそれぞれクロロおよびシアノを表すか、或は両方ともクロロを表し、例えば、それぞれ２位および３位にある。
【００６３】
１つの態様におけるＲ３およびＲ４はこれらが結合しているフェニルと一緒になってインダゾリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルを表す。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物に関するＲ３およびＲ４の組み合わせ定義は芳香炭素環式基、例えば、ナフチレンなどには及ばない。
【００６５】
１つの態様におけるＬはＯ、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳ（Ｏ）ｔを表し、ここで、ｔは０、１または２、特に０または２である。
【００６６】
１つの態様におけるＬは−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００６７】
Ｌが−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す時の１つの態様では、Ｒ３およびＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になってキノリンを表すことはない。
【００６８】
１つの態様におけるＸはピリジンである。
【００６９】
１つの態様におけるＲ５はＨである。
【００７０】
１つの態様では、Ｒ６のアルキル鎖中の１、２、３または４個の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子に置き換わっている。
【００７１】
１つの態様では、Ｒ６のアルキル鎖フラグメント中の炭素１個または２個以上に置き換わっているヘテロ原子１種または２種以上をＮおよびＯから選択する。
【００７２】
１つの態様におけるフラグメントＲ６は、少なくとも１個の炭素（例えば、１、２、３または４個の炭素、特に１または２個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ場合により鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル［各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は前記式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］から選択される１個以上の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。
【００７３】
１つの態様におけるＲ６は、少なくとも１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル鎖もしくはＣ１−６アルキル鎖である。別法として、この態様におけるアルキル鎖はＣ２−８アルキルまたはＣ３−６アルキル基、例えば、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキル基などであってもよい。
【００７４】
１つの態様では、アルキル鎖中の窒素原子がフラグメント−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）のカルボニルと直接結合しておりそして加うるに、例えば、末端アミノ基であってもよい。このように、１つの態様におけるＲ６はＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ１−９アルキル、例えば、ＮＨＣ１−５アルキルまたはＮＨ２、特に−ＮＨ２を表す。
【００７５】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ１−６アルキル、例えば、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００７６】
１つの態様におけるＲ６のＣ１−１０アルキル鎖は少なくとも１個または１個のみのオキソ基で置換されており、例えば、その鎖上の置換は単一のオキソ基から成っている。
【００７７】
１つの態様におけるＲ６のＣ１−１０アルキル鎖は少なくともまたは単に１、２、３、４、５または６個のハロゲン原子で置換されている。
【００７８】
１つの態様におけるＲ６はＣ１−４アルキル−Ｖ−Ｒ７、例えば、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−Ｒ７であり、ここで、
ＶはＮＲＶ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、
ＲＶはＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７はＨまたは−Ｃ１−３アルキルであり、そして
ｐはこの上で定義した通りであるが、但し
総アルキル鎖長は置き換わったヘテロ原子を含めて炭素原子１０個分以下であることおよび結果としてもたらされる基Ｒ６が安定な基、例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２  −Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３などであることを条件とする。
【００７９】
１つの態様におけるＲ６はＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ８）ｋであり、ここで、
ＶはＮ、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ、例えば、ＮまたはＮＨから選択されるヘテロ原子であり（Ｖはｋ＝２の場合にはＮであるか、或はｋが１の場合にはＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ、特にＮＨから選択され）、
ＺはＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから独立して選択され、
Ｒ８はＨまたは−Ｃ１−３アルキルであり、
ｋは整数１または２（例えば、１）であり、そして
ｐはこの上で定義した通りであるが、但し
総アルキル鎖長は置き換わったヘテロ原子を含めて炭素原子１０個分以下であることおよび結果としてもたらされる基Ｒ６が安定な基であることを条件とする。適切にはＲ６はＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３例えば、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、特に−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋ［ここで、ｋは２を表す］、例えば、−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２などである。
【００８０】
１つの態様におけるＲ６はＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｃ２−３アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、ここで、
Ｖ、ＺおよびＹは独立してＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、Ｒ９はＨまたはメチルであり、そして
ｐはこの上で定義した通りであるが、但し
総アルキル鎖長は置き換わったヘテロ原子を含めて炭素原子１０個分以下であること、および結果としてもたらされる基Ｑが安定な基であることを条件とする。適切にはＱは基、例えば、−ＣＨ２Ｖ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、例えば、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３などである。
【００８１】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、このように、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６は尿素で構成されており、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−９飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝アルキル鎖を表し、かつ場合により１個以上の炭素、例えば、１、２または３個がＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっていてもよい。場合により、前記鎖はオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキル基（例えば、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基）から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた関連する置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノから独立して選択される置換基を０から３個持つが、但し総アルキル鎖長は置き換わったヘテロ原子を含めて炭素原子１０個分以下であることおよび結果としてもたらされる基Ｒ６が安定な基であることを条件とする。
【００８２】
この尿素態様の１つの副次態様におけるＲ１０は水素を表す。
【００８３】
尿素の例には、Ｒ１０およびＲ１１の両方が水素を表す、従ってＲ６が−ＮＨ２であるか或はＲ６が−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である尿素が含まれ、それによって例えば、フラグメント−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２がもたらされる。
【００８４】
アルキル鎖中にヘテロ原子を含有する尿素の例には、Ｒ６が−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）］２である尿素が含まれる。１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ２−６アルキルＯＣ１−３アルキル、例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などを表す。
【００８５】
オキソ置換基を含有する尿素の例には、Ｒ６が−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−３アルキル−Ｘ１−Ｃ１−３アルキル［ここで、Ｘ１はＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子でありそしてｐはこの上で定義した通りである］である尿素が含まれる。後者の例にはＲ６が−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である例が含まれる。このように、本開示の１つの態様におけるＲ６は基−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ２アルキルＯＣＨ３、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などを表す。
【００８６】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２［ここで、Ｒ１２はＯＨまたは−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、かつＲ１３は水素またはＣ１−３アルキルでありそしてＲ１４は水素またはＣ１−３アルキルである］を表し、例えば、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２は−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３などである。
【００８７】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などを表す。
【００８８】
ウレイド誘導体のさらなる副次的態様におけるＲ６は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１６）ｋを表し、ここで、
ＶはＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し、
ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し、
ｋは整数１または２を表し、
ｐは整数０、１または２を表し、
Ｒ１５はＨまたはＣ１−３アルキルを表し、そして
Ｒ１６はＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、Ｃ１−３アルキルであるが、但し
総アルキル鎖長は置き換わったヘテロ原子を含めて炭素原子１０個分以下であることおよび結果としてもたらされる基Ｒ６が安定な基であることを条件とする。
【００８９】
１つの態様におけるＲ６は、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ鎖がこの上で式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた関連する置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノなどから独立して選択される０から３個の置換基、例えば、１、２または３個、例えば、１または２個の置換基を持つアリール基で置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、例えば、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ鎖がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノもしくはジ−アルキルアミノから独立して選択される０から３個の置換基、例えば、１、２または３個、例えば、１または２個の置換基を持つアリール基で置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。１つの態様における前記アリール基はフェニル、例えば、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【００９０】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ０−６アルキルフェニル、例えば、−ＮＨフェニル
または−ＮＨベンジルなどを表す。
【００９１】
Ｒ６が置換ベンジルを含んで成るフラグメント−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６の例には、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）などが含まれ、そのメトキシ置換基は例えば、オルソ、メタまたはパラ位、例えば、パラ位にある。
【００９２】
１つの態様におけるＲ６は、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ鎖がこの上の式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた関連した置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノなどから独立して選択される０から３個の置換基（例えば、１、２または３個、例えば、１または２個の置換基）を持つヘテロアリール基で置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、例えば、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ鎖がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはジ−アルキルアミノから選択される０から３個の置換基、例えば、１、２または３個、例えば、１または２個の置換基を持つヘテロアリール基で置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。１つの態様では、前記ヘテロアリール基をチオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、１，２，３または１，２，４トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、特にピリジンおよびピリミジン、特別にはピリジンから選択する。
【００９３】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロアリール、例えば、−ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリルまたは−ＮＨＣＨ２イソオキサゾールなどを表しかつ前記イソオキサゾールは場合により置換されていてもよく、例えば、−ＮＨＣＨ２イソオキサゾール（ＣＨ３）などである。
【００９４】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロアリール、例えば、窒素を含有するヘテロアリール基または窒素と酸素を含有するヘテロアリール、より特別には−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピリジニル、特にピリジニルが炭素を介して結合しているそれ、例えば、ピリジン−４−イルまたは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２イミダゾリル、特にイミダゾリルが窒素を介して結合しているそれを表す。
【００９５】
１つの態様におけるＲ６は、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっており、かつ鎖がこの上の式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた関連した置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノなどから独立して選択される０から３個の置換基（例えば、１、２または３個、例えば、１または２個の置換基）を持つヘテロシクリル基で置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、例えば、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ鎖がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アルキルアミノから選択される０から３個の置換基、例えば、１、２または３個、例えば、１または２個の置換基を持つヘテロシクリル基で置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。
【００９６】
１つの態様では、Ｒ６のヘテロシクリルをＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上（例えば、１、２または３個、特に１または２個）のヘテロ原子を含有して成る５もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和環系、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、ピロリジンおよびオキソイミダゾリジン、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサン、特にピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択する。
【００９７】
１つの態様において、複素環式基はＲ６のアルキル鎖にか或は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに炭素または窒素、特に窒素原子を介して結合していてもよい。
【００９８】
１つの態様におけるＲ６は−Ｃ０−３アルキル複素環（例えば、−Ｃ０−１アルキル複素環）であり、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２または３個、特に１または２個のヘテロ原子）を含有して成り、かつ場合によりこの上の式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた関連した置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノなどから独立して選択される１または２または３個の基で置換されていてもよい。
【００９９】
１つの態様におけるＲ６は−Ｃ０アルキル複素環、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピロリジニルまたはモルホリニルまたはピペラジニルまたはオキソイミダゾリニル基、例えば、２−オキソイミダゾリジニル基などである。
【０１００】
Ｒ６が−Ｃ０アルキル複素環である１つの態様において、その複素環は炭素を介して結合しており、それは例えば、Ｃ−結合テトラヒドロピランまたはＣ−結合ピペリジンまたはＣ−結合モルホリンまたはＣ−結合ピペラジンなどである。
【０１０１】
Ｒ６が−Ｃ０アルキル複素環である１つの態様において、１個以上のＮ原子を含有する複素環式基はＮを介して結合している。この態様では、尿素の窒素の１つが複素環式環の中に組み込まれている尿素がもたらされる。この態様の例には、これらに限定するものでないが、Ｎ−結合モルホリンまたはＮ−結合ピペリジンまたはＮ−結合ピペラジンが含まれ、前記Ｎ−結合ピペリジニル基は場合により追加的Ｃ−もしくはＮ−置換基（例えば、Ｎ−メチル基またはＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基）を持っていてもよい。１つの態様におけるＲ６は、窒素を介して結合しているヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、特に４−ヒドロキシピペリジニルまたはピペラジニル、例えば、４−メチルピペラジニルなどである。このように、１つの態様におけるＲ６は、ヘテロシクリル基、例えば、窒素含有ヘテロシクリル基、特にＮを介して結合しているそれ、例えば、モルホリニルまたはピペラジニル（場合によりメチル、特別には４−メチルで置換されていてもよい）またはピペリジニルなどを表す。
【０１０２】
１つの態様におけるＲ６はテトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、例えば、ヒドロキシル置換基を１個持つピペリジニルなど、ピペラジニル、例えば、メチル置換基を１個持つピペラジニルなど、またはピロリジニル、例えば、ジ−メチルアミノ置換基を１個持つピロリジニルなどを表す。前記環はヘテロ原子、例えば、窒素などを介して結合していてもよい。別法として、前記環は炭素を介して結合していてもよい。その置換基は、例えば、当該環が分子の残りと結合している原子に対してパラに位置していてもよい。
【０１０３】
１つの態様におけるＲ６は、−Ｃ１アルキル複素環、例えば、テトラヒドロピラニルメ
チルまたはＣ−またはＮ−結合ピペラジニルメチルであり、これは場合により置換基（例えば、Ｃ１−６アルキル置換基、例えば、メチルなど、またはＣ１−６アルコキシ置換基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）を持っていてもよい。追加的例には、Ｃ−またはＮ−結合ピロリジニルメチルまたはＣ−またはＮ−結合オキソイミダゾリニルメチル（例えば、２−オキソイミダゾリジニルメチル）が含まれ、前記複素環は場合により置換基（例えば、Ｎ−メチルまたはＮ−ＳＯ２ＣＨ３）を持っていてもよい。
【０１０４】
１つの態様におけるＲ６は、−ＮＨヘテロシクリル（このヘテロシクリルはこの上で式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた置換基の関連したリスト、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはジ−アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルなどから選択される０から３個の置換基を持つ）、例えば、前記環は炭素を介して結合しているそれ、例えば、２−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、特に１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたは１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イルなどを表す。
【０１０５】
１つの態様におけるＲ６は、−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば、窒素含有ヘテロシクリル基、特に窒素を介して結合しているそれ、例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）３モルホリンまたは−ＮＨ（ＣＨ２）４モルホリンなどを表す。
【０１０６】
１つの態様におけるＲ６は、−ＮＨＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（このヘテロシクリルはこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた置換基の関連したリスト、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジ−アシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルなどから選択される０から３個の置換基を持つ）、例えば、窒素含有ヘテロシクリル基、特に窒素を介して結合しているそれ、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピロリンジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニルまたは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルなどを表す。
【０１０７】
１つの態様におけるＲ６は、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロシクリル、例えば、窒素含有ヘテロシクリル基または窒素および／または酸素含有ヘテロシクリル、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル、特にモルホリニルが窒素を介して結合しているそれを表す。
【０１０８】
１つの態様におけるＲ６は、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば、窒素含有ヘテロシクリル基、特に窒素を介して結合しているそれ、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３モルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４モルホリンなどを表す。
【０１０９】
１つの態様におけるＲ６は−Ｃ１−３アルキル−Ｇ−Ｃ１−３アルキル複素環［ここで、ＧはＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子である］であり、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２または３個、特に１または２個のヘテロ原子）を含有して成り、かつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して挙げた関連した置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはジ−アシルアミノなどから独立して選択される１または２または３個の基、例えば、１または２または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよい。適切にはＲ６は−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２複素環、例えば、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２テトラヒドロピラニルなど、またはヘテロシクリルが窒素または炭素を介して結合している−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２モルホリニル、またはヘテロシクリルが窒素または炭素を介して結合しており、かつ場合によりさらなるＣ−またはＮ−置換基（例えば、Ｃ１−６アルキル置換基、例えば、メチルまたはＣ１−６アルコキシ置換基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）を持っていてもよいＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピペラジニル、またはヘテロシクリルが窒素または炭素を介して結合、例えば、窒素を介して結合している−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピロリジニル、または−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２オキソイミダゾリニル（例えば、２−オキソイミダゾリジニル）、例えば、Ｎを介して結合しており、かつ場合により追加的Ｃ−またはＮ−置換基（例えば、Ｎ−メチルまたはＮ−ＳＯ２ＣＨ３）を持っていてもよく、かつＧがＯまたはＮＨであるそれである。
【０１１０】
１つの態様におけるＧはＯである。
【０１１１】
１つの態様におけるＧはＮＨである。
【０１１２】
１つの態様におけるＲ６は、少なくとも１個の炭素（例えば、１、２または３個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっておりかつ鎖がＣ３−８カルボシクリル基で置換されており、かつ場合によりアルキル鎖がオキソおよびハロゲンから選択される１個以上（例えば、１または２個）の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和Ｃ１−１０アルキル鎖である。１つの態様における前記Ｃ３−８カルボシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはジ−アシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立して選択される１個以上の基（例えば、１、２または３個の基）を持つ。
【０１１３】
１つの態様におけるＲ６は−ＮＨＣ３−６シクロアルキル、例えば、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨシクロペンチルまたは−ＮＨシクロヘキシルなどを表す。
【０１１４】
１つの態様におけるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、かつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基のリストから独立して選択される関連したさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１１５】
１つの態様におけるＣ５−６複素環は少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ちかつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１１６】
１つの態様におけるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のヒドロキシル置換基を持ちかつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１１７】
１つの態様におけるＣ５−６複素環は少なくとも１個のヒドロキシル置換基を持ち、か
つ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１１８】
１つの態様におけるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ１−４モノおよび／またはジ−アシルアミノ置換基を持ちかつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１１９】
１つの態様におけるＣ５−６複素環は少なくとも１個のＣ１−４モノおよび／またはジ−アシルアミノ置換基を持ち、かつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１２０】
１つの態様におけるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、かつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１２１】
１つの態様におけるＣ５−６複素環は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ちかつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１２２】
１つの態様におけるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ちかつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した置換基の関連したリストから独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１２３】
１つの態様におけるＣ５−６複素環は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、かつ場合によりこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した関連した置換基から独立して選択されるさらなる置換基を１または２個持っていてもよい。
【０１２４】
１つの態様におけるＲ６のアルキル鎖フラグメントは任意の置換基を全く持たない。
【０１２５】
１つの態様におけるＲ６のアルキル鎖は飽和である。
【０１２６】
１つの態様におけるＲ６のアルキル鎖は非分枝である。
【０１２７】
１つの態様におけるＲ６のアルキル鎖フラグメントは任意の置換基を１、２または３個、例えば、１または２個、特に１個持つ。
【０１２８】
技術的に適切ならば前記ヘテロ原子は第一、第二または第三炭素、即ちＣＨ３、−ＣＨ２−または−ＣＨ−基に置き換わり得ることは当業者に明らかであろう。
【０１２９】
１つの態様におけるｐは０または２である。
【０１３０】
１つの態様におけるｐは１である。
【０１３１】
１つの態様において、本開示の化合物には、フラグメントＲ６が下記：
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、特に−ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
である化合物が含まれる。
【０１３２】
１つの態様において、本開示の化合物には、式（Ｉ）中のＲ６が下記：
−ＣＨ２ＯＨ、特に−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、特に−ＣＨ２ＯＣＨ３、特別には−ＣＨ２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、特に−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、特に−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ１−３アルキル、特に−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、特に−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、特に−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、
−（ＣＨ２）２ＯＣ１−６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、特に−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ１−３アルキル、特に−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、
−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、特に−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ１−３アルキル、特に−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＯＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２、
−ＮＨ２、
−ＮＨＣ１−９アルキル、例えば、−ＮＨＣ１−７アルキル、特に−ＮＨＣＨ３
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、または
−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
で表される化合物が含まれる。
【０１３３】
１つの態様において、本開示の化合物には、Ｒ６のＣ０−８アルキルヘテロシクリルが下記：
−テトラヒドロピラニル、例えば、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
−モルホリニル、例えば、−４−モルホリニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）（３−モルホリニル）、
−ピロリジニル、例えば、−ピロリジン−１−イル、
−ピペラジニル、例えば、−ピペラジン−１−イル、
−メチルピペラジニル、例えば、−４−メチルピペラジン−１−イル、
−［（メトキシエチル）ピペラジニル］、例えば、−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］、
−オキソイミダゾリジニル例えば、−２−オキソイミダゾリジニル、特に−２−オキソイミダゾリジン−１−イル、
−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、例えば、−ＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
−ＣＨ２−モルホリニル、例えば、−ＣＨ２−４−モルホリニル、
−ＣＨ２−ピロリジニル、例えば、−ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、
−ＣＨ２−ピペラジニル、例えば、−ＣＨ２−ピペラジン−１−イル、
−ＣＨ２−（メチルピペラジニル）、例えば、−ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、
−ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］、例えば、−ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］、
−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニルなど、または
−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−３−モルホリニル、および
−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、例えば、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニルまたは−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−３−モルホリニルなど、
で表される式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。
【０１３４】
フラグメントＲ６の１つの態様において、少なくとも１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置き換わっている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択されるリンカーである。これらのフラグメントは場合によりアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基、例えば、この上に示したフラグメントＲ６で定義した如きアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基などで終結していてもよい。
【０１３５】
１つの態様における本開示は、式（ＩＡ）：
【０１３６】
【化２】
0005902668.tif 000003
【０１３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＸおよびＲ６は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物に関する。
【０１３８】
１つの態様における本開示は、式（ＩＢ）：
【０１３９】
【化３】
0005902668.tif 000004
【０１４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＸおよびＲ６、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物に関する。
【０１４１】
１つの態様における本開示は、式（ＩＣ）：
【０１４２】
【化４】
0005902668.tif 000005
【０１４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＲ６、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物に関する。
【０１４４】
１つの態様における本開示は、式（ＩＤ）：
【０１４５】
【化５】
0005902668.tif 000006
【０１４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物に関する。
【０１４７】
１つの態様における化合物は下記：
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（７−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−アニシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）キノリン−５−イル）尿素、
３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２
−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（３−ブロモ−４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（２−ブロモ−４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（８−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−５−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−（３−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、
またはこれの製薬学的に許容される塩［これのあらゆる立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含］
である。
【０１４８】
１つの態様における化合物は下記：
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセト
アミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（７−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−アニシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）キノリン−５−イル）尿素、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−３−メチル尿素、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェニルチオ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（３−ブロモ−４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（２−ブロモ−４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（８−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオ
キシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）キノリン−８−イル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）キノリン−８−イル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）キノリン−５−イル）尿素、
４−（３−ｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
４−（３−ｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸、
１−（４−（８−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
１−（４−（５−（３−３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−
３−（２−モルホリノエチル）尿素、
１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−（３−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（ｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−クロロ−３−シアノ−４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル
）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
またはこれの製薬学的に許容される塩［これのあらゆる立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含］
である。
【０１４９】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態物を包含することを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【０１５０】
化合物（Ｉ）の塩の例には、あらゆる製薬学的に許容される塩、例えば、これらに限定するものでないが、鉱酸の酸付加塩、例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩など、および有機酸の付加塩、例えば、メタンスルホン酸などの塩が含まれる。
【０１５１】
本明細書に示す開示は、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物にも及ぶ。溶媒和物の例には水化物が含まれる。
【０１５２】
本開示の化合物には、特定の原子が天然に存在するか或は天然に存在しない同位元素である化合物が含まれる。１つの態様における同位元素は安定な同位元素である。このように、本開示の化合物には、例えば、重水素を含有する化合物などが含まれる。
【０１５３】
本明細書に記述する化合物は立体中心を１個以上含有する可能性があることで、本開示はラセミ体を包含すること、および両方の鏡像異性体（例えば、各々がもう一方の鏡像異性体を実質的に含有しない）およびあらゆる立体異性体、例えば、それらからもたらされるジアステレオマーなどにも及ぶ。１つの態様では、１種類の鏡像異性体形態物が高純度の形態で存在し、それは相当する鏡像異性体形態物を実質的に含有しない。
【０１５４】
本開示はまた本明細書で定義する化合物のあらゆる多型形態物にも及ぶ。
【０１５５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）：
【０１５６】
【化６】
0005902668.tif 000007
【０１５７】
［式中、Ｌ  Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３  Ｒ４およびＲ５は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物と式（ＩＩＩａ）：
【０１５８】
【化７】
0005902668.tif 000008
【０１５９】
［式中、Ｒ６、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りであり、そしてＬＧ１は脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロなどである］
で表される化合物を反応させることを含んで成る方法で実施可能である。
【０１６０】
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６がＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ＊でありかつＲ＊がフラグメントＲ６の残りである場合、式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩｂ）：
【０１６１】
【化８】
0005902668.tif 000009
【０１６２】
で表される化合物を反応させることで実施可能である。この反応を適切には有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどを存在させて非プロトン性溶媒または溶媒混合物、例えば、ＤＣＭとＤＭＦの混合物など中で実施する。
【０１６３】
別法として、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６がＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ＊である式（Ｉ）で表される化合物の調製を式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶａ）：
【０１６４】
【化９】
0005902668.tif 000010
【０１６５】
［式中、ＬＧ２は脱離基、例えば、クロロなどでありそしてＡｒＯは脱離基、例えば、フェノキサイドなどである］
で表される化合物を反応させて式（ＩＩａ）
【０１６６】
【化１０】
0005902668.tif 000011
【０１６７】
で表される化合物を生じさせた後にアミンＲ＊ＮＨ２と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる方法で実施することも可能である。
【０１６８】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製を式（Ｖ）：
【０１６９】
【化１１】
0005902668.tif 000012
【０１７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、この上の式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物と式（ＩＶｂ）：
【０１７１】
【化１２】
0005902668.tif 000013
【０１７２】
［式中、ＬＧ３およびＬＧ４は各々独立して脱離基を表す］
で表される化合物を反応させて、例えば、ＬＧ３およびＬＧ４の両方がイミダゾリルを表す時には式（ＶＩａ）で表される化合物を生じさせるか、或は例えば、基ＬＧ３およびＬＧ４がハロゲン、例えば、クロロまたはトリハロメトキシ、例えば、トリクロロメトキシを表す時には式（ＶＩｂ）で表される化合物を生じさせ、
【０１７３】
【化１３】
0005902668.tif 000014
【０１７４】
その後に式（ＶＩＩ）：
【０１７５】
【化１４】
0005902668.tif 000015
【０１７６】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物と反応させることで実施することも可能である。
【０１７７】
この反応は適切には非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタンなど中で立体障害塩基、例えば、ＤＩＰＥＡなどを存在させて実施する。
【０１７８】
式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）で表される化合物は一般に反応性中間体でありかつそれをインシトゥで生じさせることができそしてそれの単離を行うことなくそれを式（ＶＩＩ）で表される化合物と直接反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができることを当業者は理解するであろう。更に、基Ｒ１、Ｒ２ａ  Ｒ２ｂおよびＲ６のいずれかが化学的に敏感な官能基を含有、例えば、ＯＨ基またはＮＨ２官能基を含有する場合にはこの上に記述した方法を実施する時に適切な保護基を用いる必要があり得ることも当業者は理解するであろう。
【０１７９】
式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、式（ＶＩＩＩ）
【０１８０】
【化１５】
0005902668.tif 000016
【０１８１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＬおよびＸは、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物と式（ＶＩａ）で表される化合物または式（ＶＩｂ）で表される化合物［式（Ｖ）で表される化合物から上述したようにして生じさせた］を非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタンなどおよび適切な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡなど中で化学的に敏感な官能基用の適切な保護基を用いて反応させることで実施可能である。
【０１８２】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の調製は、式（ＩＸ）：
【０１８３】
【化１６】
0005902668.tif 000017
【０１８４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＬおよびＸは、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物を式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表される化合物と反応させることで実施可能である。この反応を適切には有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどを存在させて非プロトン性溶媒または溶媒混合物、例えば、ＤＣＭとＤＭＦの混合物など中で実施する。別法として、式（ＩＸ）で表される化合物を式（ＩＶａ）で表される化合物と反応させた後に式Ｒ＊ＮＨ２で表されるアミンと反応させることも可能である。
【０１８５】
次に、そのようにして生じさせた中間体を用いて、ニトロアレンに還元を例えば、適切な触媒、例えば、炭素に担持されているパラジウムなどを存在させる水添などで受けさせて相当するアミンを生じさせると、式（ＶＩＩ）で表される化合物が現れる。ある場合には、その還元段階を化学的、例えば、金属を溶解させた条件、例えば、氷酢酸に溶解させた鉄などを用いて実施するのも有利であり得る。
【０１８６】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｘ）：
【０１８７】
【化１７】
0005902668.tif 000018
【０１８８】
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表されるフェニルヒドラジンと式（ＸＩ）：
【０１８９】
【化１８】
0005902668.tif 000019
【０１９０】
［式中、Ｒ１は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物の縮合で誘導可能である。
【０１９１】
この反応はアルコール系溶媒、例えば、エタノールなど中で鉱酸、例えば、ＨＣｌなどを存在させて実施可能であり、その後に塩基、例えば、水酸化リチウムなどを用いた処理を溶媒、例えば、ＴＨＦなど中で実施することで生成物を遊離塩基として遊離させることができる。
【０１９２】
置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかが敏感な官能基を含有する
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）で表される化合物を用いて、前記官能基を合成変換中に適切に保護する上述した方法に続いて適切な脱保護段階を設けることで実施可能である。例えば、Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂがヒドロキシアルキルを含有して成る式（Ｖ）で表される化合物の場合、上述した方法を用いて、ヒドロキシル官能基を例えば、シリルエーテルとして保護することで、それを式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。合成手順の最後に保護基を開裂させることでヒドロキシル基を出現させることができ、例えば、シリル保護基をフッ化テトラブチルアンモニウムで除去することができる。
【０１９３】
置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂのいずれかがヒドロキシアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨなどから成る式（Ｖ）で表される化合物の調製は、置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂの１個以上が相当する酸、例えば、−（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈ［ここで、ｘは式（Ｉ）で表される化合物に適する如くである］を含有する式（Ｖ）で表される化合物に還元を反応体、例えば、ボランなどを適切な溶媒、例えば、ＴＨＦなど中で用いて受けさせることで実施可能である。次に、そのヒドロキシルに場合により保護を例えば、シリルエーテルなどとして受けさせてもよく、そして上述した方法の１つを用いてその中間体をＲ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが保護されているヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）で表される化合物に変化させる。
【０１９４】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製は、式（ＩＸ）で表される化合物から相当するアミンを生じさせる還元を例えば、水添を適切な触媒、例えば、炭素に担持されているパラジウムなどの存在下で実施することなどを利用して起こさせることで実施可能である。
【０１９５】
基Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−で表されるフラグメントを含有する式（ＩＸ）で表される特定の化合物は、式（ＸＩＩａ）
【０１９６】
【化１９】
0005902668.tif 000020
【０１９７】
［式中、ＸおよびＲ５が式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物と式（ＸＩＩＩ）：
【０１９８】
【化２０】
0005902668.tif 000021
【０１９９】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物の反応を例えば、光延カップリング条件下で典型的にはトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどを存在させて起こさせることで得ることができる。この反応を適切には非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦなど中で実施する。
【０２００】
別法として、基Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−で表されるフラグメントを含有する式（ＩＸ）で表される特定の化合物は、式（ＸＩＩａ）で表される化合物と（ＸＩＶ）
【０２０１】
【化２１】
0005902668.tif 000022
【０２０２】
［式中、Ｒ３およびＲ４はこの上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りでありそしてＺはハロゲン原子、最も好適にはフッ素である］
で表される化合物の求核芳香置換（ＳＮＡｒ）反応でも得ることができる。この反応を便利には強塩基、例えば、水素化ナトリウムなどを存在させて非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦなど中で実施する。
【０２０３】
基ＬがＯ、即ちオキサリンカーである式（ＩＸ）で表される特定の化合物は、式（ＸＩＩｂ）
【０２０４】
【化２２】
0005902668.tif 000023
【０２０５】
［式中、ＸおよびＲ５は、式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物の反応で得ることができる。この反応は有機塩基、例えば、ＤＢＵなどを存在させて非プロトン性極性溶媒、例えば、アセトニトリルなど中で実施可能である。
【０２０６】
基ＬがＯ、即ちオキサリンカーである式（ＩＸ）で表される特定の化合物は、式（ＸＩＩｃ）
【０２０７】
【化２３】
0005902668.tif 000024
【０２０８】
［式中、ＸおよびＲ５は、式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りでありそしてＹはハロゲン原子、好適には塩素である］
で表される化合物と式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の反応で得ることができる。この反応は非プロトン性極性溶媒、例えば、ＮＭＰなど中で強鉱酸、例えば、濃塩酸などを存在さて高温、例えば、１７０℃または１９０℃で実施可能である。
【０２０９】
基ＬがＯ、即ちオキサリンカーである式（ＶＩＩ）で表される特定の化合物は、式（ＸＩＩｄ）
【０２１０】
【化２４】
0005902668.tif 000025
【０２１１】
［式中、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を反応させて式（ＸＶ）
【０２１２】
【化２５】
0005902668.tif 000026
【０２１３】
で表される化合物を生じさせることを通して得ることができる。
【０２１４】
式（ＸＩＶ）で表される化合物が高度に活性化された求電子剤である（Ｒ３および／またはＲ４が電子を引き付ける置換基である）場合の反応は便利に非プロトン性極性溶媒、例えば、アセトニトリルなど中で有機塩基、例えば、ＤＢＵなどを存在させて室温で実施可能である。式（ＸＩＶ）で表される化合物が反応性が低い求電子剤である（Ｒ３および／またはＲ４が電子を供与する置換基である）場合の反応は非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＳＯなど中で塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３などを用いて高温、例えば、９０℃から１００℃で実施可能である。
【０２１５】
式（ＸＶ）で表される化合物を用いてニトロアレンに還元を受けさせて相当するアミンを生じさせると式（ＶＩＩ）で表される化合物が出現する。この変換は接触水添を適切な
溶媒混合物、例えば、ＤＣＭとＭｅＯＨと酢酸の混合物など中で適切な金属触媒、例えば、グラファイトに担持されている白金などを用いて室温で起こさせることで実施可能である。別法として、その還元段階を化学的手段、例えば、金属、例えば、鉄粉などを酸、例えば、氷酢酸など中で用いて高温、例えば、６０℃で実施するのも有利であり得る。
【０２１６】
式（ＩＩ）で表される特定の化合物［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３  Ｒ４およびＲ５は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りであり、そして基ＬはＣＨ２、即ちメチレンリンカーであるか、或はＣ（Ｏ）、即ちケト基であるか、或はＳ、即ちチオエーテルリンカーである］の調製は、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸはこの上で定義した通りであり、そしてＬはＣＨ２またはＣ（Ｏ）またはＳである］で表される化合物を上述した如き式（ＶＩａ）で表される化合物または式（ＶＩｂ）で表される化合物と反応させることで実施可能である。
【０２１７】
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸはこの上で定義した通りでありそしてＬはＣＨ２またはＣ（Ｏ）である］で表される化合物は、それぞれ相当する保護されている誘導体（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）［ここで、Ｐ１およびＰ２は適切なアミン保護基を表す］に脱保護を受けさせることで得られる。例えば、Ｐ１およびＰ２の両方がＢｏｃ保護基を表す場合、化合物（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）
【０２１８】
【化２６】
0005902668.tif 000027
【０２１９】
に酸、例えば、ＴＦＡを用いた処理を不活性溶媒、例えば、ＤＣＭなど中で便利には０℃から室温で受けさせると式（ＶＩＩＩ）で表される所望の化合物が出現する。
【０２２０】
式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）で表されるカルビノール化合物にヒドロキシル基を除去するための還元工程を受けさせると得られる。例えば、式（ＸＶＩ）で表される化合物に塩化スルホニルを用いた処理を受けさせることでそれをスルホン酸エステルに変化させることができ、例えば、それに塩化メタンスルホニルを用いた処理を非プロトン性溶媒、例えば、０℃から室温のＤＣＭなど中で塩基、例えば、トリエチルアミンなどを存在させて受けさせることでメシレート（ＸＶＩａ）に変化させることができる。
【０２２１】
【化２７】
0005902668.tif 000028
【０２２２】
次に、前記式（ＸＶＩａ）で表される化合物を還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムなどとプロトン性極性溶媒、例えば、メタノールなど中で典型的には０℃から室温で反応させることで式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物に変化させることができる。
【０２２３】
式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物はまた式（ＸＶＩ）で表されるカルビノール化合物に酸化工程を受けさせて第二アルコールをケト基にすることでも得ることができる。例えば、式（ＸＶＩ）で表される化合物に酸化剤、例えば、二酸化マンガンなどを用いた処理を適切な溶媒、例えば、ＤＣＭなど中で適切な温度、例えば、０℃から室温で受けさせることでそれを式（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物に変化させることができる。
【０２２４】
式（ＸＶＩ）で表される化合物の調製は、Ｒ３、Ｒ４およびＰ１がこの上で定義した通りである式（ＸＶＩＩ）で表される芳香臭素化物にアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどを用いた処理を不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦなど中で適切な温度、例えば、−７８℃などで必要ならば温度を例えば、０に調整して受けさせた後にＸ、Ｒ５およびＰ２がこの上で定義した通りである式（ＸＶＩＩＩ）で表されるカルボキサルデヒドと反応させることで実施可能である。
【０２２５】
【化２８】
0005902668.tif 000029
【０２２６】
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、この上で定義した通りであり、そしてＬはＳ、即ちＬはチオエーテルリンカーである］で表される化合物の調製は、基Ａｒが電子が豊富な芳香核であることによって基−ＣＨ２Ａｒが酸分解による開裂に敏感である式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物を用いることで実施可能である。この目的に適切した芳香基は例えば、２，４−ジメトキシベンゼンなどである。この上で定義した如き所望の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物に酸介在開裂、例えば、塩酸などを用いた開裂をアルコール系溶媒、例えば、メタノールなど中で高温、例えば、還流温度で受けさせることで得ることができる。
【０２２７】
【化２９】
0005902668.tif 000030
【０２２８】
式（ＶＩＩＩｃ）で表される化合物は、式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、この上で定義した通りであり、そしてＹはハロゲン原子、好適には塩素である］で表される化合物と（ＸＸ）［ここで、Ｒ５およびＡｒは、この上で定義した通りである］で表される化合物の反応で得ることができる。この反応は式（ＸＸ）で表される化合物を混ぜ物なしの式（ＸＸ）で表されるアミンに入れることで生じさせた溶液として適切な温度、例えば、１２０℃に加熱することで実施可能である。
【０２２９】
【化３０】
0005902668.tif 000031
【０２３０】
式（ＸＩＸ）で表される化合物の調製は、式（ＸＸＩ）で表される化合物に還元、例えば、水素および適切な金属触媒を用いた接触還元などを受けさせることで実施可能である。この還元段階を便利には溶媒混合物、例えば、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨとＡｃＯＨの混合物など中で炭素に担持されている白金を用いて高温、例えば、５０℃などで実施する。
【０２３１】
【化３１】
0005902668.tif 000032
【０２３２】
式（ＸＸＩ）で表される化合物の調製は、この上で定義した如き式（ＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｘはこの上で定義した通りであり、Ｚはハロゲン原子、好適にはフッ素でありそしてＹはハロゲン原子、好適には塩素である］で表される化合物を適切な硫黄求核剤と一緒に反応させることで実施可能である。例えば、この反応は硫化水素ナトリウムを硫黄源として用いて非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦなど中で有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡなどを存在させて周囲温度で実施可能である。
【０２３３】
【化３２】
0005902668.tif 000033
【０２３４】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＸはこの上で定義した通りであり、Ｒ５はＨでありそしてＬはＳＯ２、即ちＬはスルホニルリンカーである］で表される特定の化合物の調製は、式（ＩＩｃ）で表される化合物に上述した方法の１つ以上を受けさせることで実施可能である。
【０２３５】
【化３３】
0005902668.tif 000034
【０２３６】
式（ＩＩｃ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）
【０２３７】
【化３４】
0005902668.tif 000035
【０２３８】
［式中、Ｒ３  Ｒ４  ＸおよびＰ１はこの上で定義した通りである］
で表される化合物に変換をインシトゥで受けさせて式（ＸＸＩＩＩａ）で表されるイソシアネートを生じさせた後に単離を行うことなくそれを式（Ｖ）で表される化合物と反応させることで生じさせることができる。この変換は式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶｂ）で表される化合物、例えば、基ＬＧ３がハロゲン、例えば、塩素でありそして基ＬＧ４がトリハロメトキシ、例えば、トリクロロメトキシであることで式（ＩＶｂ）で表される化合物がジホスゲンである化合物に接触させた後に式（Ｖ）で表される化合物と混合することで実施可能である。この反応を便利には不活性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＣＭなど中で実施した後、例えば、０℃などに冷却してもよい。次に、そのようにして得た生成物に脱保護段階を受けさせると所望の式（ＩＩｃ）で表される化合物が出現する。例えば、Ｐ１がＢｏｃ基を表す場合、保護基の除去を酸、例えば、ＴＦＡなどを用いて不活性溶媒、例えば、ＤＣＭなど中で便利には０℃から室温で起こさせることで式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る。
【０２３９】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物は式（ＸＸＩＶ）
【０２４０】
【化３５】
0005902668.tif 000036
【０２４１】
で表される化合物の還元で得ることができる。この還元は例えば、適切な触媒、例えば、炭素に担持されているパラジウムなどを用いた水添を適切な溶媒系、例えば、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨとＡｃＯＨの混合物など中で必要ならば例えば、３０℃に温めて起こさせることなどで実施可能である。
【０２４２】
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、式（ＸＸＩａ）
【０２４３】
【化３６】
0005902668.tif 000037
【０２４４】
［式中Ｒ３、Ｒ４およびＸは、この上で定義した通りであり、そしてＹは
ハロゲン原子、好適には塩素である］
で表される化合物にアミド化反応を式（ＸＸＶ）で表される化合物を用いて受けさせることで得ることができる。この変換に適切な式（ＸＸＶ）で表される化合物は、Ｒがｔ−ブチルを表す化合物であり、その結果として前記化合物（ＸＸＶ）はＨ２ＮＢｏｃである。この変換に適切した条件は、例えば、式（ＸＸＩａ）で表される化合物と式（ＸＸＶ）で表される化合物の反応を触媒系、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を用いてホスフィン配位子、例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓなどの存在下で生じさせた触媒系などの存在下で起こさせる条件などである。この反応を便利には非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦなど中で塩基、例えば、無機塩基、例えば、炭酸セシウムなどを存在させて実施する。
【０２４５】
式（ＸＸＩａ）［式中、Ｒ３およびＲ４はこの上で定義した通りでありそしてＸはピリジンである］で表される化合物は、式（ＸＸＶＩ）
【０２４６】
【化３７】
0005902668.tif 000038
【０２４７】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである］
で表される化合物に酸化を受けさせて式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせた後に塩素化剤を用いた処理を受けさせることで得ることができる。式（ＸＸＶＩ）で表される化合物から式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる変換に適した塩素化剤は例えば、ｍ−ＣＰＢＡである。この反応はハロゲン化溶媒、例えば、ＤＣＭなど中で典型的には室温以下、例えば、０℃で実施可能である。次の塩素化段階はオキシ塩化燐などの如き反応体を用いて高温、例えば、１００℃で実施可能である。
【０２４８】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、この上で定義した如き式（ＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０２４９】
【化３８】
0005902668.tif 000039
【０２５０】
で表される化合物の反応で得ることができる。この反応を便利には非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦなど中で典型的には塩基、例えば、無機塩基、例えば、炭酸カリウムなどを存在させて必要ならば冷却、例えば、０℃に冷却しながら実施する。
【０２５１】
Ｒ３およびＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成している式（Ｉ）で表される特定の化合物の調製は、式（ＸＸＩＸ）
【０２５２】
【化３９】
0005902668.tif 000040
【０２５３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ５およびＲ６は、この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りであり、そしてＲ３ａおよびＲ４ａはこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から６員の芳香環または５から６員の複素芳香環を形成している］
で表される化合物に前記環の部分飽和を伴う工程を受けさせることで実施可能である。この還元は接触水添を強制的条件、例えば、ＭｅＯＨと酢酸の混合物など中で触媒、例えば、炭に担持されているパラジウムなどを用いて高温、例えば、８０℃で起こさせることで実施可能である。
【０２５４】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）（ＩＶａ），（ＩＶｂ）（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物および前記スキームに例示した他の特定の化合物は商業的に入手可能であるか或は示した手順を用いて得たものであるか或は当業者に通常の方法を用いて容易に調製可能である。例えば、Ｒｅｇａｎ、Ｊ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６：４６７６−４６８６、ＷＯ００／０４３３８４、ＷＯ２００７／０８７４４８およびＷＯ２００７／０８９５１２を参照。
【０２５５】
工程の効率が良いことを確保する目的で、上述した反応の１つ以上を実施している間に化学的に敏感な基を保護するには保護基が必要であり得る。このように、好ましいか或は必要な場合には、中間体化合物に保護を通常の保護基を用いて受けさせてもよい。保護基およびこれらを除去する手段は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ出版、第４改訂版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。
【０２５６】
新規な中間体を本発明の１つの面として請求する。
【０２５７】
１つの面として、本化合物は治療、例えば、ＣＯＰＤおよび／または喘息などの治療で用いるに有用である。
【０２５８】
今日までに開発されたｐ３８ＭＡＰＫ阻害性化合物は典型的に経口投与を意図したものであった。この投与方法は、適切な薬物動態プロファイルを有する化合物を選択することで充分な作用持続期間が達成されるように最適にすることを伴う。このような方策によって、治療的に有効な薬物濃度が確立されかつ投与後および投与と投与の間にも維持されることで所望の臨床的利点がもたらされることが確保される。この療法の必然的結果は、あらゆる体組織、特に肝臓および腸が長期的に治療的に有効な濃度の薬剤にさらされ得る（それらが病気状態に悪影響を及ぼすか否かに拘らず）ことである。
【０２５９】
別の方策は、当該薬剤を炎症を起こした器官に直接投与する治療方策（局所的治療）を考案することにある。この方策は必ずしも全ての慢性的炎症性疾患の治療に適切ではないが、肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚病（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）および胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）に広範に利用されてきた。
【０２６０】
局所治療の場合、当該薬剤に長期の持続作用期間を持たせかつ関連した器官内に保持されるようにすることで全身毒性の危険性が最小限になることを確保するか、或は当該薬剤の所望効果の持続に利用され得る活性薬剤の“貯蔵層”を形成するような配合物を製造することを通して、効力を達成することができる。その最初の方策の例は抗コリン薬であるチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）である。この化合物はＣＯＰＤの治療薬として肺に局所的に投与されかつそれの標的受容体に対して例外的に高い親和性を示し、その結果として放出速度が非常に遅いことで作用持続期間が長い。
【０２６１】
本開示の１つの面に従い、式（Ｉ）で表される化合物の製剤を例えば、肺に局所的に投与するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤として用いることを提供する。
【０２６２】
本開示の１つの面において、本明細書に示す化合物は特に局所的送達、例えば、肺への局所的送達などで特にＣＯＰＤを治療する目的で用いるに適する。
【０２６３】
このように、１つの面は、式（Ｉ）で表される化合物をＣＯＰＤおよび／または喘息、特にＣＯＰＤまたはひどい喘息の治療で吸入、即ち肺への局所的投与で用いることを提供するものである。有利には、その肺への投与によって本化合物の有益な効果が実現されると同時に患者にとって副作用が最小限になる。
【０２６４】
１つの面において、本化合物が示す作用持続期間はＢＩＲＢ  ７９６のそれよりも長い。
【０２６５】
１つの態様における本化合物は患者をコルチコステロイドによる治療に対して敏感にさせるに適する。
【０２６６】
本明細書に示す化合物はまた関節リウマチの治療で用いるにも有用である。
【０２６７】
更に、本発明では、本開示に従う化合物を場合により１種以上の製薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含有して成る製薬学的組成物を提供する。
【０２６８】
希釈剤および担体には非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適したそれらが含まれ得る。
【０２６９】
上述したように、そのような組成物の調製は例えば、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内または関節周囲投与など用として特に液状の溶液または懸濁液の形態で実施可能であり、経口投与の場合には特に錠剤またはカプセルの形態、局所、例えば、肺または鼻内投与および経皮投与、粘膜投与、例えば、口腔、舌下または膣粘膜への投与などの場合には特に粉末、点鼻薬またはエーロゾルの形態および直腸投与の場合には例えば、座薬の形態で実施可能である。
【０２７０】
本組成物を便利には単位投薬形態物として投与してもよく、そしてそれの調製は薬剤技術分野で良く知られている方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ．（１９８５）に記述されている如き方法のいずれかを用いて実施可能である。非経口投与用の製剤には賦形剤として無菌水または食塩水、アルキレン
グリコール、例えば、プロピレングリコールなど、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールなど、植物が源の油、水添ナフタレンなどを入れてもよい。鼻投与用の製剤は固体であってもよく、それに賦形剤、例えば、ラクトースまたはデキストランなどを入れてもよく、或はそれは点鼻薬または計量スプレーの形態で用いるに適した水性もしくは油性溶液であってもよい。口腔投与の場合の典型的な賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉などが含まれる。
【０２７１】
経口投与に適切した組成物には、１種以上の生理学的に適合する担体および／または賦形剤を入れてもよく、そしてそれは固体または液体の形態であってもよい。錠剤およびカプセルの調製は結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなど、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、コーンスターチ、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなど、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなど、および界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどを用いて実施可能である。液状の組成物には通常の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチル−セルロースまたは食用油脂など、乳化剤、例えば、レシチンまたはアカシアなど、植物油、例えば、アーモンド油、ヤシ油、タラの肝油または落花生油など、防腐剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などを入れてもよい。液状の組成物を例えば、ゼラチンなどでカプセル封じすることで単位投薬形態物を生じさせることも可能である。
【０２７２】
固体状の経口投薬形態物には、錠剤、２片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルが含まれる。
【０２７３】
ドライシェル製剤は典型的にゼラチンを約４０％から６０％の濃度、可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコール）を約２０％から３０％の濃度および水を約３０％から４０％の濃度で含有して成る。また、他の材料、例えば、防腐剤、染料、不透明化剤および風味剤などを存在させることも可能である。液体で満たす材料には、溶解、可溶化または分散（懸濁剤、例えば、蜜蝋、水添ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００などを用いて）させておいた固体状薬剤または媒体もしくは媒体の組み合わせ、例えば、鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤などに入れておいた液状の薬剤を入れる。
【０２７４】
適切には、式（Ｉ）で表される化合物を局所的に肺に投与する。従って、本発明に従い、この開示する化合物を場合により１種以上の局所的に許容される希釈剤もしくは担体と一緒に含有して成る製薬学的組成物を提供する。肺への局所的投与はエーロゾル製剤を用いて達成可能である。エーロゾル製剤は典型的に適切なエーロゾル噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などに懸濁または溶解させておいた有効成分を含有して成る。適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が含まれる。適切なＨＦＣ噴射剤にはテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が含まれる。そのような噴射剤が総吸入用組成物を構成する量を重量で表して典型的に４０％から９９．５％、例えば、４０％から９０％にする。そのような製剤に賦形剤を含有させてもよく、それには共溶媒（例えば、エタノール）および界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレエートなど）が含まれる。エーロゾル製剤を小型容器に詰め込んで、そして計量用バルブで適切な量を送達する（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓまたは３Ｍが供給している如き）。
【０２７５】
肺への局所投与はまた加圧していない製剤、例えば、水溶液もしくは懸濁液を用いることでも達成可能である。これはネブライザーを用いて投与可能である。肺への局所投与はまた乾燥粉末製剤を用いることでも達成可能である。乾燥粉末製剤に本開示の化合物を微細形態、典型的には質量平均直径（ＭＭＡＤ）が１−１０μｍの形態で入れる。その製剤に典型的には局所的に許容される希釈剤、例えば、ラクトース、通常は大きな粒径、例えば、質量平均直径（ＭＭＡＤ）が１００μｍ以上のラクトースなどを入れる。乾燥粉末送達系の例にはＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが含まれる。
【０２７６】
本開示に従う化合物は治療活性を有することを意図する。さらなる面として、本発明は本開示の化合物を薬剤として用いることを提供する。
【０２７７】
本開示に従う化合物はまた呼吸器疾患の治療で用いるにも有用であり、そのような疾患にはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、突発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、特に喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤが含まれる。
【０２７８】
本開示の化合物はまた患者の状態をコルチコステロイドを用いた治療に適するように再び敏感にさせる（患者の状態がそれに無効になった時に）能力も有する。
【０２７９】
本開示の化合物はまた患者の状態がコルチコステロイドを用いた治療に無効にならないようにする能力も有する。
【０２８０】
本開示に従う化合物はまた局所または局部治療で治療可能な特定の疾患の治療で用いるにも有効であると期待しており、そのような疾患にはアレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチまたは変形性関節症に続発する炎症関節が含まれる。
【０２８１】
本開示の化合物はまた他の特定の疾患の治療で用いるにも有効であると期待しており、そのような疾患には、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制が含まれる。
【０２８２】
本開示の化合物は抗ウイルス薬としても有効であると考えており、例えば、インフルエンザを包含する病気の治療などで用いるにも有効であると考えている。特に、本開示の化合物は前記ウイルス感染の治療または予防で用いるに適する可能性があり、特に、ウイルス負荷を軽減しそして／または感染後の症状を改善する能力を持ち得る。
【０２８３】
このように、さらなる面として、本発明は、本明細書に記述する如き化合物を上述した疾患の治療で用いることを提供する。
【０２８４】
さらなる面として、本発明は、本明細書に記述する如き化合物を上述した疾患を治療するための薬剤の製造で用いることを提供する。
【０２８５】
さらなる面として、本発明は、上述した疾患を治療する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物またはこれの製薬学的組成物を有効な量で被験体に投与することを含んで成る。
【０２８６】
用語“治療”は治療的処置ばかりでなく予防も包含することを意図する。
【０２８７】
また、本開示の化合物を他の１種以上の有効成分、例えば、上述した疾患の治療で用い
るに適した有効成分などと組み合わせて投与することも可能である。呼吸器障害を治療するための可能な組み合わせには、例えば、ステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸フルチカゾン）、ベータ作動薬（例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）および／またはキサンチン（例えば、テオフィリン）との組み合わせが含まれる。
【０２８８】
実験章
本明細書で用いる省略形は以下に定義する通りである（表１）。定義しない省略形はいずれも一般に受け入れられる意味を伝えることを意図する。
表１：省略形
ＡｃＯＨ                  氷酢酸
ａｑ                      水性
Ａｃ                      アセチル
ＡＴＰ                    アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                  気管支肺胞洗浄液
９−ＢＢＮ                ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ                    ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                      幅広
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ（商標）    触媒カートリッジ
ＣＢｚ                    ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ                    １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ                  慢性閉塞性肺疾患
ｄ                        二重線
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  アザジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ．ＨＣｌ            塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド
（ＥＳ＋）                電子スプレーイオン化、正モード
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｅｘ．Ｎｏ．              実施例番号
ＦＣＳ                    ウシ胎仔血清
ＨＡＴＵ                  ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｒ                      時
ＨＲＰ                    西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＪＮＫ                    ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ
ＫＨＭＤＳ                カリウムヘキサメチルジシラザン
（Ｍ＋Ｈ）＋              プロトン化分子
ＭＡＰＫ                  分裂促進因子蛋白質活性化蛋白質キナーゼ
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＨｚ                    メガヘルツ
ｍｉｎ                    分
ＭＯＭ−Ｂｒ              ブロモメチルメチルエーテル
ＭＴＴ                    臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，
５−ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ：                  質量対電荷比
ＮＭＭ                    Ｎ−メチルモルホリン（４−メチルモルホリン）
ＮＭＰ                    １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン）
ＮＭＲ                    核磁気共鳴（分光法）
Ｏｘｏｎｅ（商標）        パーオキシモノ硫酸カリウム
Ｐｈ                      フェニル
ＰＢＳ                    燐酸塩緩衝食塩水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３                  トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ（商標）        ヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
）トリピロリジノホスホニウム
ｑ                        四重線
ＲＴ                      室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ            逆相高性能液クロ
ｓ                        一重線
ＳＣＸ                    固体担持カチオン交換（樹脂）
ＳＤＳ                    ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＮＡｒ                  求核芳香置換
ｔ                        三重線
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ          ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＭＢ                    ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                  腫瘍壊死因子アルファ
ＴＭＳ−Ｃｌ              塩化トリメチルシリル［クロロトリメチルシラン］
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル
キサンテン
【０２８９】
一般的手順
出発材料および溶媒の全部を商業源から入手するか或は文献の引用に従って調製した。特に明記しない限り、あらゆる反応物を撹拌した。有機溶液に乾燥を無水の硫酸マグネシウムを用いて常規通り受けさせた。水添をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブフロー反応槽を用いて指定条件下で実施した。
【０２９０】
前以て詰め込んでおいたシリカ（２３０−４００メッシュ、４０−６３μＭ）カートリッジを示す量で用いることでカラムクロマトグラフィーを実施した。ＳＣＸをＳｕｐｅｌｃｏから購入して、使用前に１Ｍの塩酸で処理しておいた。特に明記しない限り、精製すべき反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈した後、ＡｃＯＨを数滴加えることで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接充填した後、ＭｅＯＨで洗浄した。次に、ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３を用いた洗浄で所望物質を溶離させた。
【０２９１】
調製用逆相高性能液クロ
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２  ｘ  ５０ｍｍ）、流量２８ｍＬ／分、蟻酸を０．１％（体積／体積）入れたＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配（１０分）で溶離、紫外検出を２１５および２５４ｎｍで使用。勾配情報：０．０−０．５分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮ、０．５−７．０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮから５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに傾斜、７．０−７．９分、５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに保持、７．９−８．０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに戻す、８．０−１０．０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに保持。
【０２９２】
分析方法
逆相高性能液クロ
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６  ｘ  ５０ｍｍ）またはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６  ｘ  ５０ｍｍ）、流量２．５ｍＬ／分、蟻酸（方法１酸性）またはＮＨ３（方法１塩基性）を０．１％（体積／体積）含有させたＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配（７分）で溶離、紫外検出を２１５および２５４ｎｍで使用。勾配情報：０．０−０．１分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮ、０．１−５．０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮから５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに傾斜、５．０−５．５分、５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに保持、５．５−５．６分、５％
Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに保持、流量を３．５ｍＬ／分に上昇、５．６−６．６分、５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに保持、流量３．５ｍＬ／分、６．６−６．７５分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに戻す、流量３．５ｍＬ／分、６．７５−６．９分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに保持、流量３．５ｍＬ／分、６．９−７．０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに保持、流量を２．５ｍＬ／分に低下。
方法２：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム、１．８μｍ（４．６  ｘ  ３０ｍｍ）、４０℃、流量２．５−４．５ｍＬ／分、蟻酸を０．１％（体積／体積）含有させたＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配（４分）で溶離、紫外検出を２５４ｎｍで使用。勾配情報：０−３．００分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮから５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに傾斜、３．００−３．０１分、５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに保持、流量を４．５ｍＬ／分に上昇、３．０１−３．５０分、５％  Ｈ２Ｏ−９５％  ＭｅＣＮに保持、３．５０−３．６０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに戻す、流量を３．５０ｍＬ／分に低下、３．６０−３．９０分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに保持、３．９０−４．００分、９５％  Ｈ２Ｏ−５％  ＭｅＣＮに保持、流量を２．５ｍＬ／分に低下。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計を４００ＭＨｚで用いて残存非重水素化溶媒を標準として用いることで取得した。
【０２９４】
エーテル結合ピリジン類の一般的合成方法
末端アミドが組み込まれているエーテル結合ピリリジンの類似物
末端Ｎ−アシルアミノピリジン（ピリジンアミド）を有する種類の化合物実施例の調製を中間体Ａで表される化合物と中間体Ｂで表される化合物の反応を適切なカップリング条件下で起こさせることで実施した。
【０２９５】
【化４０】
0005902668.tif 000041
【０２９６】
この変換の実施を可能にする適切な条件には、中間体Ａから相当するＮ−アシルイミダゾリドを生じさせる変換を例えば、カルボニルジイミダゾールを用いて起こさせることが含まれる。その結果としてもたらされるＮ−アシルイミダゾールを典型的にはインシトゥで生じさせそして単離も精製も行うことなく中間体Ｂと直接反応（最も頻繁には化学量論的比率以上）させることでエーテル類のアミド実施例を生じさせる。
【０２９７】
【化４１】
0005902668.tif 000042
【０２９８】
中間体Ａ：
中間体Ａの個々の５−アミノピラゾール実施例は公知化合物であり、これを引用した文献の方法で調製したか、或は本明細書に開示する手順で得た。本明細書に開示する化合物を生じさせる時に用いる一般的合成方法は、置換アセトニトリルとフェニルヒドラジンの縮合を伴う。
【０２９９】
【化４２】
0005902668.tif 000043
【０３００】
中間体Ｂおよび中間体Ｃ：
中間体Ｂで表される化合物の生成では、Ｎ−アシルアミノピリジノールと適切に置換さ
れているニトロフルオロベンゼンのＳＮＡｒ反応に続く相当するアニリン誘導体の還元で生成を実施した。別法として、ＳＮＡｒカップリング段階をアミノピリジノール（Ｙ＝ＯＨ）を用いて実施することで中間体Ｃで表される化合物を生じさせた後にアミノピリジンエーテルのＮ−アシル化を実施することで中間体Ｂで表される化合物を生じさせた。また、求電子方法を用いることでも中間体Ｃで表される化合物を生じさせたが、その場合には、ハロピリジン（Ｙ＝Ｃｌ）とニトロフェノール（Ｚ＝ＯＨ）を酸性条件下で反応させた。中間体Ｂで表される化合物の亜類（グリシンアミド誘導体を包含）を得る時、中間体Ｃで表される化合物をクロロアセチルクロライドと反応させた後に適切なアミンを用いた処理を実施することでそれを得た。
【０３０１】
【化４３】
0005902668.tif 000044
【０３０２】
本開示のさらなる化合物を得る時、基Ｒ３ａおよびＲ４ａが一緒になって芳香またはヘテロ芳香核を形成している中間体Ｄで表される化合物に部分還元を受けさせることでそれを得た。中間体Ｄで表される化合物をこの上で考察した方法に類似した方法で得たが、それを中間体Ｂそして中間体Ａを経由して進行させた。
【０３０３】
【化４４】
0005902668.tif 000045
【０３０４】
末端尿素が組み込まれているエーテル結合ピリジンの類似物
本開示のさらなる化合物実施例には末端ウレイドピリジン（ピリジン尿素）が組み込まれている。本明細書に開示するこの種類の化合物を得る時、中間体Ｅで表される化合物と中間体Ａの反応をこの上に開示した如き適切なカップリング条件下で起こさせることでそれを得た。別法として、この種類の化合物の実施例の生成では、中間体Ｆで表される相当するアミノピリジンとイソシアネートの反応でか或は適切なアリールハロホルメート（例えば、フェニルカルボノクロリデート）を用いて前以て活性化を起こさせた後にアミンで
処理することで生成を実施した。
【０３０５】
【化４５】
0005902668.tif 000046
【０３０６】
中間体Ｅ
中間体Ｅで表される化合物の生成では、中間体Ｃで表される化合物を用いて以下に記述する方法の１つでアミノピリジンモチーフの変換を起こさせて所望のウレイド誘導体を生じさせた後にニトロアレンに還元を受けさせて相当するナフチルアミンを生じさせることで生成を実施した。
【０３０７】
【化４６】
0005902668.tif 000047
【０３０８】
中間体Ｆ
中間体Ｆで表される化合物の生成では、中間体Ｃで表される化合物を用いてニトロアレンに還元を受けさせて相当するアリールアミンを生じさせた後に中間体Ａを用いた化学選択的アシル化を適切なカップリング条件、例えば、以下に記述する方法の１つを用いて起こさせることで生成を実施した。
【０３０９】
【化４７】
0005902668.tif 000048
【０３１０】
メチルエーテル結合ピリジン類の一般的合成方法
末端アミドが組み込まれているメチルエーテル結合ピリジンの類似物
末端Ｎ−アシルアミノヘテロアリールを有する種類の化合物実施例（−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｑがアミドを表す式（Ｉ）で表される化合物）の調製では、中間体Ａと中間体Ｇの反応をこの上で考察した如き適切なカップリング条件下で起こさせることに相当する方法を用いて調製を実施した。
【０３１１】
【化４８】
0005902668.tif 000049
【０３１２】
中間体Ｇ：
中間体Ｇで表される化合物の生成では、中間体Ｈで表される化合物のＮ−アシル化に続いてニトロアレンの還元を適切な方法、例えば、接触水添または金属を溶解させる還元などで起こさせることで生成を実施した。
【０３１３】
【化４９】
0005902668.tif 000050
【０３１４】
中間体Ｈ：
中間体Ｈで表される化合物の生成では、（アミノヘテロアリール）メタノール、例えば、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールと適切に置換されているニトロベンゼン、例えば、置換フルオロニトベンゼン（Ｘ＝Ｆ）の求核芳香置換反応（ＳＮＡｒ反応）を塩基性条件下で起こさせることで生成を実施した。別法として、中間体Ｈで表される化合物を得る時、（アミノヘテロアリール）メタノール、例えば、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールとニトロフェノールの反応を光延カップリング条件、典型的にはトリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で起こさせることでそれを得た。
【０３１５】
【化５０】
0005902668.tif 000051
【０３１６】
末端尿素が組み込まれているメチルエーテル結合ピリジンの類似物
末端ウレイドヘテロアリールを有する種類の化合物実施例（−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｑが尿素を表す種類の化合物）の調製では、中間体Ａと中間体Ｊの反応をこの上で考察した如き切なカップリング条件下で起こさせることに相当する方法を用いて調製を実施した。
【０３１７】
【化５１】
0005902668.tif 000052
【０３１８】
中間体Ｊ
中間体Ｊで表される化合物の生成をまた中間体Ｈで表される化合物を用いた３段階工程でも実施した。末端アミノヘテロアリールを反応性カルバメート、例えば、カルバミン酸フェニルなどに変化させることに続いてアミンを用いた処理を行った後にニトロアレンの還元を起こさせて中間体Ｈで表される所望ウレイド誘導体を生じさせた。ある場合には、前記工程の２番目の段階と３番目の段階を実施する順を逆にするのも有利であった。
【０３１９】
【化５２】
0005902668.tif 000053
【０３２０】
エーテル結合ピリミジン類の一般的合成方法
末端アミドが組み込まれているエーテル結合ピリミジンの類似物
【０３２１】
【化５３】
0005902668.tif 000054
【０３２２】
末端Ｎ−アシルアミノピリミジン（ピリミジンアミド）を有する種類の化合物実施例の調製では、中間体Ａで表される化合物と中間体Ｌで表される化合物の反応を適切なカップリング条件、例えば、ピリジンアミドに関して上述した条件などを用いて起こさせることで調製を実施した。
【０３２３】
中間体Ｋおよび中間体Ｌ：
中間体Ｋで表される化合物の生成では、中間体Ｊで表される化合物のＮ−アシル化に続く還元で生成を実施した。このようなアリールオキシピリミジン中間体は、アミノピリミジノールと適切に置換されているニトロベンゼンのＳＮＡｒ反応で得たものであった。
【０３２４】
【化５４】
0005902668.tif 000055
【０３２５】
末端尿素が組み込まれているエーテル結合ピリミジンの類似物
ウレイドピリミジンが組み込まれている種類の化合物実施例（ピリミジン尿素）を得る時、中間体Ｍで表される化合物と中間体Ａで表される化合物のカップリング反応を本開示の他の実施例、例えば、上述したピリジンアミドなどの調製で用いた手順を利用して起こさせることでそれを得た。
【０３２６】
【化５５】
0005902668.tif 000056
【０３２７】
中間体Ｍで表される化合物の生成では、中間体Ｋで表される化合物を用いてアミノピリミジンをビス−アリールオキシカルボニル誘導体に変化させることに続いてニトロアレンの化学選択的還元を起こさせた後に生成物を所望アミンであるＲ５Ｒ６ＮＨで処理することで生成を実施した。ある場合には、この工程の２番目と３番目の段階を実施する順を逆にするのも有利であった。
【０３２８】
【化５６】
0005902668.tif 000057
【０３２９】
化合物実施例
中間体Ａ１：３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３０】
【化５７】
0005902668.tif 000058
【０３３１】
アミノピラゾール中間体Ａ１の調製では、ｐ−トリルヒドラジンの塩酸塩と４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの縮合を公開された手順：Ｃｉｒｉｌｌｏ、Ｐ．Ｆ．他、ＷＯ２０００／４３３８４、２０００年７月２７日に従って起こさせることで調製を実施した。
【０３３２】
中間体Ａ２：３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよび
中間体Ａ３：３−（ｔ−ブチル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３３】
【化５８】
0005902668.tif 000059
【０３３４】
アニソイルおよびメチルチオ類似物である中間体Ａ２および中間体Ａ３の調製を中間体Ａ１に類似した様式で公開された手順：Ｍａｔｈｉａｓ、Ｊ．Ｐ．他、ＵＳ２００６／００３５９２２、２００５年８月１０日に従って実施した。
【０３３５】
中間体Ａ４：３−ｔ−ブチル−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３６】
【化５９】
0005902668.tif 000060
【０３３７】
シリルエーテル保護フェノールである中間体４の調製を中間体Ａ２を用いて２段階工程で実施した。ルイス酸で促進させる中間体Ａ２から相当するフェノールを生じさせる脱メチルを公開された手順：Ｄｕｍａｓ、Ｊ．他、ＷＯ２００５／１１０９９４、２００５年１１月２４日に従って達成した。その結果としてもたらされたフェノールに保護をＴＢＤＭＳＣｌを用いて公開された手順：Ｍａｔｈｉａｓ、Ｊ．Ｐ．他，ＵＳ２００６／００３５９２２、２００５年８月１０日に従って受けさせた。
【０３３８】
中間体Ａ５：３−ｔ−ブチル−１−（４−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３９】
【化６０】
0005902668.tif 000061
【０３４０】
シリルエーテル保護ベンジルアルコールである中間体Ａ５の調製を以前に記述された如き３段階工程で実施した：Ｉｔｏ、Ｋ．他、ＷＯ２０１０／０６７１３１、２０１０年６月１７日。
【０３４１】
中間体Ａ６：３−ｔ−ブチル−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３４２】
【化６１】
0005902668.tif 000062
【０３４３】
メチル−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、３４．２ミリモル）をトルエン（９０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．２４ｇ、３７．７ミリモル）に続いて（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８７０ｍｇ、１．０８ｍＬ、６．８５ミリモル）および炭酸カリウム（１４．９ｇ、１０８ミリモル）を加えた。その混合物にＮ２を用いたパージ洗浄を受けさせ、ヨウ化銅（Ｉ）（３２６ｍｇ、１．７１ミリモル）を加えた後、その反応混合物をＮ２下還流に１８時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３  ｘ  １５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を分離し、クエン酸水溶液（１％（重量／体積）、１５０ｍＬ）に続いて水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３０ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％の勾配溶離）で精製することで４−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸メチルを淡黄色固体（３．６２ｇ、３５％）として得た。Ｒｔ  １．９３分（方法２）、ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３４４】
この上で調製したアミノエステルを別の実験で得た物質と一緒にすることで単一バッチの化合物（７．８３ｇ、２５．８ミリモル）にして、それをＴＨＦ（８０ｍＬ）で取り上げた後、０℃に冷却した。この溶液にＤＩＢＡＬの溶液（トルエン中１Ｍ、７７ｍＬ、７７ミリモル）を滴下し、その反応混合物を室温に３時間温めた後、０℃に再冷却しそして飽和酒石酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した。その結果としてもたらされた沈澱物を濾過で除去した後、その２相濾液の有機および水性成分を分離した。有機相を保持し、そして水層にＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥させ、真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡＣ、０−１００％の勾配溶離）で精製することで（４−（５−アミノ−３−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）メタノールを淡黄色固体（６．０２ｇ、８０％の収率）として得た。Ｒｔ  １．２２分（方法２）、ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３４５】
この上で得たアミノアルコール（６．００ｇ、２１．８ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下でイミダゾール（１．７１ｇ、２５．１ミリモル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３．６１ｇ、２４．０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温に７２時間維持した。追加的量のＴＢＤＭＳＣｌ（９００ｍｇ、６．００ミリモル）およびイミダゾール（４２７ｍｇ、２９．０ミリモル）を加え、更に２４時間後の反応混合物を真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させた後、その残留物をＭｅＯＨ（３  ｘ  ３０ｍＬ）と一緒に共蒸発させることで表題の化合物である中間体Ａ６をクリーム色の固体（８．６０ｇ、９９％）として得た。Ｒｔ  ２．８６分（方法２）、ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３４６】
中間体Ａ７：３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３４７】
【化６２】
0005902668.tif 000063
【０３４８】
アセトニトリル（５００μＬ、１０．０ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温でカリウム２−メチルブタン−２−オレートの溶液（ＴＨＦ中１．７Ｍ、１６．９ｍＬ、２８．７ミリモル）に続いて１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．２４ｇ、１４．４ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に１７時間維持した。その混合物を真空下で濃縮して〜２０ｍＬにし、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した後、ｐ−トリルヒドラジンの塩酸塩（１．５２ｇ、９．５７ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物に濃ＨＣｌ水溶液を添加して酸性にすることでｐＨ１にした後、７０℃に５時間加熱した。その反応混合物を室温に１６時間冷却し、真空下で濃縮して〜２０ｍＬにし、水（３０ｍＬ）で希釈した後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を添加して塩基性にすることでｐＨ１２にした。その溶液にＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−２０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ａ７を黄色の油として得た（約５０％の純度、３−（１−メチルシクロヘキシル）−３−オキソプロパンニトリル）（１．３ｇ、２５％）を含有、Ｒｔ  １．９７分（方法２）、ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。この物質をさらなる精製なしに次の
反応で用いた。
【０３４９】
中間体Ｂ１：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３５０】
【化６３】
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【０３５１】
中間体Ｃ１（２６０ｍｇ、０．７３ミリモル）を無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でＤＩＰＥＡ（３４０μＬ、２．１ミリモル）に続いて２−メトキシアセチルクロライド（１４０μＬ、１．５７ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温に３時間温めた後、ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３溶液（１．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させた。１０分後の混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％の勾配溶離）で精製することでＮ−（４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを白色の固体として得た（３０ｍｇ、〜９０％の純度、１１％）：Ｒｔ  １．９４分（方法２）、ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。この物質を次の段階で直接用いた。
【０３５２】
Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（３０ｍｇ、９０％の純度、０．０８４ミリモル）をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（３１ｍｇ、０．５６０ミリモル）を加え、その反応混合物を６０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６．０ｍＬ）をゆっくり加えた後の混合物にＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ１を暗黄色の油（２６ｍｇ、〜８０％の純度、８５％）：Ｒｔ  １．３６分（方法２）、ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０３５３】
中間体Ｂ２：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３５４】
【化６４】
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【０３５５】
２−メトキシ酢酸（１２３ｍＬ、１．６０モル）と４−クロロピリジン−２−アミン（５１．５ｇ、４０１ミリモル）の混合物を１６５℃に５時間加熱した。室温に冷却した後の混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した後、７０℃で１時間撹拌した。その混合物を再び室温にし、固体を濾過で集めた後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １５０ｍＬ）で洗浄した。その黄色の固体を水（１５０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、水酸化ナトリウム（６Ｍ、５３．４ｍＬ、３２０ミリモル）で処理した。撹拌を室温で１時間実施した後、金色の固体を濾過で集め、氷冷水（２  ｘ  ３０ｍＬ）そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した後、真空で一晩乾燥させることでＮ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを淡黄色の固体（４３ｇ、５７％）：ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３５６】
炭酸カリウム（８６５ｍｇ、６．２６ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に（５−クロロ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（９１０ｍｇ、４．４７ミリモル）およびＮ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（９７７ｍｇ、５．３６ミリモル）を添加することで暗オレンジ色の反応混合物を得て、それを８０℃に１６時間に続いて１００℃に２０時間加熱した。その結果として得た混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして水（４  ｘ  ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１（体積／体積）、１５ｍＬ）と一緒にして磨り潰すことで２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（メチルチオ）−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドをオレンジ色の固体（１．２５ｇ、７９％）、Ｒｔ  ４．３７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ
３５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３５７】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（メチルチオ）−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＯｘｏｎｅ（商標）（１．７６ｇ、２．８６ミリモル）に続いて水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を室温に２０時間維持した。その混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることで２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを黄色の油（３８０ｍｇ、〜９０％の純度、７８％）、Ｒｔ  １．７２分（方法２）、ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０３５８】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、０．４２５ミリモル）をＭｅＯＨとＤＣＭとＡｃＯＨの混合物（２５：１０：０．１（体積／体積／体積）、３５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブに通すことでそれに水添を受けさせた（１．０ｍＬ／分、４０℃、３０ｍｍの１０％  Ｐｄ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード、２回通す）。その反応混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物をトルエン（３．０ｍＬ）と一緒に共蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ２を無色の油（１３８ｍｇ、〜８０％の純度、７４．０％）、Ｒｔ  １．４０分（方法２）、ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この生成物をさらなる精製なしに得たまま用いた。
【０３５９】
中間体Ｂ３：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３６０】
【化６５】
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【０３６１】
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（４７９ｍｇ、２．６３ミリモル）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に室温でＤＢＵ（０．４３０μＬ、２．８７ミリモル）を加えそして２０分後に４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３０μＬ、２．３９ミリモル）を１０分かけて滴下した。その反応混合物を室温に１６時間維持した後、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機抽出液を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた。揮発物を真空下で蒸発させることで２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを明黄色の油（９２０ｍｇ、９８％）、Ｒｔ  ４．４７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３６２】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．８１ミリモル）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブに通すことでそれに水添を受けさせた（１．０ｍＬ／分、４０℃、３０ｍｍの１０％
Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード、２回通す）。その反応混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中０−２０％の［ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３］、０−２０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｂ３をオレンジ色の油（２１０ｍｇ、〜７５％の純度５７％）、Ｒｔ  ４．２４分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに後の反応で用いた。
【０３６３】
中間体Ｂ４：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３６４】
【化６６】
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【０３６５】
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（３００ｍｇ、２．６３ミリモル）をＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に室温でＤＢＵ（２７０μＬ、１．８１ミリモル）を加えた。１５分後に結果として得た混合物を２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（４６２ｍｇ、２．３１ミリモル）を無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に３０分かけて滴下した。その反応混合物を室温に温めそして１６時間後に水（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温に更に３０分間維持した後、分離してきた固体を濾過で単離することでＮ−（４−（３−クロロ−２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを明黄色の固体（０．３１１ｇ、５２％）、Ｒｔ  ４．０９分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３６６】
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）をＡｃＯＨ（４滴）を入れておいたＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（１０：１（体積／体積）、２２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ（１．０ｍＬ／分、５０℃、５５ｍｍの１０％  Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）に通すことでそれに水添を受けさせた。その反応混合物を真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ４（８７ｍｇ、〜９０％の純度、８５％）、Ｒｔ  １．６８分（方法２）、ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を得た。この低純度の物質をさらなる精製なしに後の合成変換で用いた。
【０３６７】
中間体Ｂ５：Ｎ−（４−（５−アミノキノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３６８】
【化６７】
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【０３６９】
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（４１７ｍｇ、２．２９ミリモル）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＢＵ（０．３８０μＬ、２．５０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に１時間維持した。８−フルオロ−５−ニトロキノリン（４００ｍｇ、２．０８ミリモル）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を加えた後の応混合物を室温に１６時間維持したが、その間にそれの色が暗赤色になった。水（１０ｍＬ）を加えた後の反応混
合物を更に３０分間激しく撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を分離して水（３  ｘ  ４０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、乾燥そして真空下の蒸発を実施することで２−メトキシ−Ｎ−（４−（５−ニトロキノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを暗黄色の油（６３８ｍｇ、８２％）、Ｒｔ  １．７９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３７０】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（５−ニトロキノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．５６４ミリモル）と鉄粉（１８９ｍｇ、３．３９ミリモル）をＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃に２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を撹拌しながらこれに注意深く加え、そしてその混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ５を黄色の固体（１８２ｍｇ、９４％）、Ｒｔ  ０．９９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３７１】
中間体Ｂ６：Ｎ−（４−（７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３７２】
【化６８】
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【０３７３】
中間体Ｃ２（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）をＤＩＰＥＡ（７７μＬ、０．４４ミリモル）を入れておいたＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に２−メトキシアセチルクロライド（２４μＬ、０．２７ミリモル）を２分割して加えた。その混合物を０℃に１０分維持した後、室温に温めた。１時間後に追加的量の２−メトキシアセチルクロライド（１２μＬ、０．１３ミリモル）を加えた後、その混合物を室温に２０分間維持した。その反応物にＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（７Ｍ、２．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして５分後の混合物を真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％の勾配溶離）で精製することで２−メトキシ−Ｎ−（４−（７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを淡黄色の固体（２４ｍｇ、３０％）、Ｒｔ  １．６０分（方法２）、ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３７４】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）をＴＨＦとＤＭＦの混合物（５：２（体積／体積）、７．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ
Ｈ−キューブに通すことでそれに水添を受けさせた（０．８ｍＬ／分、５０℃、３０ｍｍの１０％  Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）。その反応混合物を真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ６を褐色の油（１９ｍｇ、９９％）、Ｒｔ  １．２０分（方法２）、ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに後の段階で用いた。
【０３７５】
中間体Ｂ７：Ｎ−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０３７６】
【化６９】
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【０３７７】
中間体Ｃ３（６．００ｇ、２０．０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、４６ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃で２−クロロアセチルクロライド（１．８ｍＬ、２３ミリモル）を加え、その反応混合物を０℃に３０分間維持した後、室温に２時間温めた。その混合物を再び０℃に冷却し、２回目の分量の２−クロロアセチルクロライド（１．８ｍＬ、２３ミリモル）で処理した後、室温に更に１．５時間温めた。その結果として得た混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３  ｘ  ５０ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥＡ（７．６ｍＬ、４４ミリモル）を入れておいたＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で取り上げ、Ｎ２下で０℃に冷却した後、モルホリン（５．８ｍＬ、６６ミリモル）で処理した。その反応混合物を室温に１６時間温めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で希釈しそしてＤＣＭ（３  ｘ  ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させ、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ］、０−１００％の勾配溶離）で精製することでＮ−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミドを褐色の油（６．５３ｇ、ＨＰＬＣで９２％の純度、７０％）、Ｒｔ  １．５８分（方法２）、ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに次の段階で直接用いた。
【０３７８】
この上で得たニトロアレン（６．５３ｇ、９２％の純度、１４．１ミリモル）と鉄粉（４．７ｇ、８４ミリモル）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却しそしてセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ５０ｍＬ）に続いてＴＨＦ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒に共蒸発させた後、それをＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、１２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、２  ｘ  １００ｍＬ）で抽出し、その有機層を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ７を褐色の固体（３．８８ｇ、６５％）、Ｒｔ  １．３２分（方法２）、ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３７９】
中間体Ｂ８：（２−（（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０３８０】
【化７０】
0005902668.tif 000071
【０３８１】
中間体Ｃ３（３．５０ｇ、１１．７ミリモル）と２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸（２．７６、１４．６ミリモル）を無水ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０ミリモル）に続いてＨＡＴＵ（５．５４ｇ、１４．６ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に１８時間温めた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １００ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０−８０％の勾配溶離）で精製することで（２−（（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルをオレンジ色の油（５．２０ｇ、９５％）：Ｒｔ  ２．５４分（方法２）、ｍ／ｚ
４７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３８２】
この上で得たニトロアレン生成物（５．１９ｇ、１１．０ミリモル）をＡｃＯＨ（６０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（３．６９ｇ、６６．１ミリモル）を加え、その混合物を５０℃に１時間加熱した後、室温に冷却して、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物を逐次的にＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒に共蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、２００ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、２  ｘ  １５０ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｂ８を褐色の固体（３．９５ｇ、８０％）：Ｒｔ  ２．１８分（方法２）、ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３８３】
中間体Ｃ１：４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０３８４】
【化７１】
0005902668.tif 000072
【０３８５】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．１６ｇ、７．３８ミリモル）を無水ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に４−クロロピリジン−２−アミン（６３３ｍｇ、４．９２ミリモル）および濃塩酸（約１１Ｍ、４５μＬ、〜０．５ミリモル）を加えた。その反応混合物を前以て加熱しておいた加熱用ブロックの中に入れ、１６０℃に２時間に続いて１７０℃に２時間維持しそして最後に１９０℃に６時間維持した。その反応混合物を室温に冷却した後、それにＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせた。そのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中
のＭｅＯＨ、０−２％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｃ１を白色の固体（０．２６ｇ、〜７０％の純度、１５％）、Ｒｔ  １．１０分（方法２）、ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質には４−クロロピリジン−２−アミンが混入していたが、それをさらなる精製なしに用いた。
【０３８６】
中間体Ｃ２：４−（７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【０３８７】
【化７２】
0005902668.tif 000073
【０３８８】
２−アミノピリジン−４−オール（２２８ｍｇ、２．０７ミリモル）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＢＵ（３１０μＬ、２．０７ミリモル）を加え、その混合物を室温にあらゆる固体が完全に溶解するまで維持し、その時点で４−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２５０ｍｇ、１．３８０ミリモル）を一度に加えた。その反応混合物を室温に１時間維持した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（２  ｘ
１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ、０−１００％、次にＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ、０−２％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｃ２を黄色の固体（６５ｍｇ、１６％）、Ｒｔ  １．１０分（方法２）、ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３８９】
中間体Ｃ３：４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０３９０】
【化７３】
0005902668.tif 000074
【０３９１】
２−アミノピリジン−４−オール（７５０ｍｇ、６．８１ミリモル）をＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＢＵ（１．３４ｍＬ、８．９１ミリモル）を加え、その混合物を室温に３０分間維持することで最終的に溶液を得た。２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１０ｇ、５．２４ミリモル）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を室温に１６時間維持した。その結果として得た混合物を真空下で濃縮することで約５ｍＬにした後、水
（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）と一緒にして磨り潰すことで表題の化合物である中間体Ｃ３を黄色の固体（１．３０ｇ、７９％）、Ｒｔ  １．６３分（方法２）、ｍ／ｚ  ３００／３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０３９２】
中間体Ｄ１：Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３９３】
【化７４】
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【０３９４】
２−アミノピリジン−４−オール（５３．９ｇ、４８９ミリモル）をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにＤＢＵ（１０２ｍＬ、６７８ミリモル）を３０分かけて滴下した。その結果としてもたらされた溶液を室温に３０分間維持した後、１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（７２．０ｇ、３７７ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５０分かけて滴下することで処理した。撹拌を室温で一晩行った後、その反応物を５０℃に２時間加熱した。その反応物の加熱を止めそして撹拌を行いながら水（６００ｍＬ）を迅速な結晶化の危険性が最小限になるように分割して加えることで希釈した。その混合物を室温に２時間かけて冷却した後、０℃になるまで更に冷却した。そのようにして生じさせた黄色の沈澱物を濾過で集め、逐次的に水とアセトニトリルの混合物（１：１、２  ｘ  １００ｍＬ）に続いて水（５００ｍＬ）で洗浄することで４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを黄色の固体（７６．０ｇ、７０％）：ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３９５】
４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（７１．８ｇ、２５５ミリモル）を無水ＤＣＭ（１．１Ｌ）とＤＩＰＥＡ（８４．０ｍＬ、５１１ミリモル）に入れることで生じさせた懸濁液を０℃（氷浴）で撹拌しながらこれに２−メトキシアセチルクロライド（３５．０ｍＬ、３８３ミリモル）を２０分かけて滴下した。その結果としてもたらされた赤色溶液を室温で１時間撹拌した後、ＮＨ３をＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液（７Ｍ、１００ｍＬ）で処理した。沈澱物が直ちに生じ、その反応混合物を更に１５分間撹拌した後、揮発物を真空下で蒸発させた。その固体状残留物を水（
９００ｍＬ）と一緒に磨り潰し、濾過で集めた後、水（２  ｘ  ２５０ｍＬ）で洗浄することで２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを黄色の固体（８９．１ｇ、９６％）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３９６】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０．０ｇ、１４２ミリモル）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下で炭素に担持されているパラジウム（１０％（重量／重量）、５．０ｇ、１４．１ミリモル）を加えた。その混合物を水素でパージ洗浄した後、若干正の水素雰囲気下に４８時間維持した。その触媒をセライトに通す濾過で除去し、その詰め物をＤＭＦ（２  ｘ  １００ｍＬ）に続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。その溶媒を真空下で除去することで暗褐色の残留物を得て、それを水（１５０ｍＬ）で処理した後、その混合物に蒸発を受けさせた。トルエン（１００ｍＬ）を加えた後、蒸発を実施することで残存する水を除去した。乾燥を真空下で一晩実施した後、その物質をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を用いて磨り潰すことでＮ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを緑色の固体（４３．３ｇ、８５％）：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３９７】
ＣＤＩ（３２．５ｇ、２００ミリモル）を無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に中間体Ａ１（４６．０ｇ、２００ミリモル）を分割して１時間かけて加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌したが、その時間の間に黄色の溶液が生じた。この溶液の一定分量（２２０ｍＬ、１４７ミリモル）をＮ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（４０．０ｇ、１１１ミリモル）をＤＣＭ（６００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２０分かけて滴下した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、エタノール（５０．０ｍＬ）を加えた。更に１．５時間後に溶媒を真空下で除去することで紫色の油を得て、それをＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で取り上げそして逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２  ｘ  ２５０ｍＬ）、水（２  ｘ  ２５０ｍＬ）そして食塩水（２  ｘ  ２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで暗赤色の粘性のある油（７５ｇ）を得て、それをシリカの詰め物（ＳｉＯ２、５００ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０−１００％の勾配溶離）に通して精製することで褐色の固体（６４．５ｇ）を得た。この物質を同じようにして調製した２回目のバッチと一緒（全体で１２９ｇ）にした後、再結晶化（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：５、４．０Ｌ）させることで表題の化合物である中間体Ｄ１を淡褐色の固体（１０１ｇ、７８％）、ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０３９８】
中間体Ｅ１：１−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０３９９】
【化７５】
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【０４００】
トリエチルアミン（５４３μＬ、３．９０ミリモル）とフェニルカルボノクロリデート（４０９μＬ、３．２５ミリモル）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶
液に中間体Ｃ３（３９０ｍｇ、１．３０ミリモル）を滴下した後、その反応混合物を室温に１６時間維持した。メタンアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３２５μＬ、６．５０ミリモル）を加え、更に室温で２４時間後の反応混合物にＮＨ３メタノール溶液（１％溶液、５．０ｍＬ）を加えて反応を消滅させた後、真空下で蒸発させた。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と一緒にして磨り潰した後、水で洗浄しそして真空下で乾燥させることで１−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素を黄色の固体（２９０ｍｇ、６０％）、Ｒｔ  ４．７２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０４０１】
１−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素（２９０ｍｇ、０．８１２ミリモル）をメタノール（３５ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ（１．０ｍＬ／分、４０℃、５５ｍｍ、１０％  Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）に通すことでそれに水添を受けさせた後、真空下の蒸発を受けさせた。その残留物にＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせることで表題の化合物である中間体Ｅ１を褐色の固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた（１４７ｍｇ、８０％の純度、４４％）、Ｒｔ  １．４８分（方法２）、ｍ／ｚ  ３２７／３２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４０２】
中間体Ｅ２：Ｎ−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド．
【０４０３】
【化７６】
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【０４０４】
フェニルカルボノクロリデート（２．１ｍＬ、１６．７ミリモル）とトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に中間体Ｃ３（２．０ｇ、６．７ミリモル）を固体として５等分に分けて加えた。その反応混合物を室温に温めそして１６時間後にピロリジン（２．８ｍＬ、３３．３ミリモル）を滴下した。その反応混合物を室温に２時間維持した後、ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３溶液（３０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして更に３０分後に真空下の蒸発を実施した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と一緒にして磨り潰すことで所望の生成物を黄色の固体として得た。その上澄み液を真空下で蒸発させそしてその残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、５０−１００％の勾配溶離）で精製することで２番目のバッチの生成物を得て、それを１番目と一緒にすることでＮ−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドを黄色の固体（２．２２ｇ、８２％）、Ｒｔ
１．８９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３９７／３９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ）＋として得た。
【０４０５】
Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２．２０ｇ、５．５４ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２５ｍｌ）とＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液
をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ（１．０ｍＬ／分、４０℃、５５ｍｍの１０％  Ｐｔ／Ｃ
Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）に通すことでそれに水添を受けさせた。その反応混合物を真空下で蒸発させそしてその残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分離させた。その有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をメタノール（２０ｍＬ）と一緒にして磨り潰し、その上澄み液を傾斜法で除去しそして真空下の蒸発を実施することで表題の化合物である中間体Ｅ２を褐色の固体（１．６６ｇ、７５％の純度（ＬＣＭＳ）、６１％）、Ｒｔ  ４．４０分（方法１、塩基性）、ｍ／ｚ  ３９７／３９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ）＋として得た。この物質をさらなる精製なしに得たまま用いた。
【０４０６】
中間体Ｅ３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０４０７】
【化７７】
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【０４０８】
トリエチルアミン（７００μＬ、５．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にフェニルカルボノクロリデート（５２０μＬ、４．１７ミリモル）を加えそして１０分の間隔を置いた後に中間体Ｃ３（５００ｍｇ、１．７ミリモル）を加えそしてその混合物を室温に温めた。１．５時間後の反応混合物を再び０℃に冷却し、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５００μＬ、３．９３ミリモル）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その混合物を室温に４時間温めた。追加的量の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２５０μＬ、１．９７ミリモル）を加えそして更に１６時間後の反応混合物にＭｅＯＨ中のＮＨ３（１％の溶液、６．０ｍＬ）を加えることで反応を消滅させた後、真空下の蒸発を実施した。その残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分離させ、その有機層を分離し、食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−２０％の勾配溶離）で精製することで（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミドを黄色の固体（５１０ｍｇ、６８％）、Ｒｔ  １．３９分（方法２）、ｍ／ｚ  ４４０／４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０４０９】
この上で得たニトロアレン（１２０ｍｇ、２９０ミリモル）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）とＤＣＭ（９．０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ（１．０ｍＬ／分、４０℃、３０ｍｍの１０％  Ｐｔ／Ｃ
Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）に通すことでそれに水添を受けさせた。その反応混合物を真空下で蒸発させそしてその残留物をトルエン（１０ｍＬ）と一緒にして共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中の［ＭｅＯＨ中５％のＮＨ３］、０−１００％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である
中間体Ｅ３をピンク色の非晶質固体（１７０ｍｇ、３５％）、Ｒｔ  １．１０分（方法２）、ｍ／ｚ  ４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０４１０】
中間体Ｅ４：１−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
【０４１１】
【化７８】
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【０４１２】
中間体Ｃ３（１０．０ｇ、３３ミリモル）とトリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１００ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でフェニルカルボノクロリデート（２０．０ｍＬ、１６０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に２時間温めた。その結果として得た混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を分離し、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をトルエン（１００ｍＬ）と一緒にして共蒸発させた後、イソヘキサン（１５０ｍＬ）と一緒にして磨り潰すと結果として褐色の固体が生じ、それを濾過で単離した後、真空下で乾燥させた。その固体をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）で取り上げ、鉄粉（１４．８ｇ、２６４ミリモル）を加え、その混合物を６０℃に１．５時間加熱し、室温に冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にし、真空下で蒸発させた後、トルエン（３００ｍＬ）と一緒にして共蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させた後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １００ｍＬ）そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることでＮ，Ｎ−ジフェノキシカルボニル−４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを褐色／黄色の固体（２０．８ｇ、７０％の純度  ｂｙ  ＨＰＬＣ、７７％）、Ｒｔ  ３．８５分（方法２）、ｍ／ｚ５１０／５１２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質を次の段階で直接用いた（以下）。
【０４１３】
この上で得たビス−フェノキシカルボニルアミン（１０．０ｇ、７０％の純度、１４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃で２−モルホリノエタンアミン（１０．３ｍＬ、７８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に２２時間温めた。その結果として得た混合物を真空下で蒸発させそしてその残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで２回（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ、０−１５％の勾配溶離、次にＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中１０％のＥｔＯＡｃ］、０−１００％の勾配溶離）精製することで表題の化合物である中間体Ｅ４を白色の固体（３．０５ｇ、４７％、中間体Ｃ３から３５％）、Ｒｔ  １．１１分（方法２）、ｍ／ｚ  ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４１４】
中間体Ｅ５：１−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イ
ル）−３−シクロプロピル尿素
【０４１５】
【化７９】
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【０４１６】
中間体Ｃ３（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）を無水ピリジン（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらＮ２下でイソシアナトシクロプロパン（１７０ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に７２時間温めた。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（１％（重量／体積）、４．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させた後、真空下の蒸発を実施した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−７５％の勾配溶離）で精製することで１−シクロプロピル−３−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）尿素を淡黄色の粉末（１７６ｍｇ、９１％）、Ｒｔ  ２．１９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３８３／３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０４１７】
１−シクロプロピル−３−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）尿素（１７０ｍｇ、０．４４４ミリモル）と鉄粉（１４９ｍｇ、２．６６ミリモル）をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に１．５時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を撹拌しながらこれに注意深く加えた後、その混合物にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、１００ｍＬ、２  ｘ  ７５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｅ５を褐色の固体（１５８ｍｇ、９９％）、Ｒｔ  ０．１．６９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４１８】
中間体Ｆ１：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，３−ジクロロフェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０４１９】
【化８０】
0005902668.tif 000081
【０４２０】
中間体Ｃ３（３．１８ｇ、１０．６０ミリモル）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（３．５５ｇ、６３．６ミリモル）を加え、その混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温に冷却しそして固体状Ｋ２ＣＯ３（４０ｇ）の上にゆっくり注ぎ込んだ。その結果として得た混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２
ｘ  ７５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることで４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを黄色の油（２．８６ｇ、９５％）、Ｒｔ  ３．９２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４２１】
ＣＤＩ（２．９２ｇ、１８．０ミリモル）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に中間体Ａ２を分割して４０分かけて加えた後、その反応混合物を室温に１時間維持した。この溶液を一定分量に分けて４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２．８６ｇ、１０．６ミリモル）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６時間かけて加えた後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えそしてその結果として得た混合物を真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を分離し、水（７５ｍＬ）そして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、２−４％の勾配溶離）で精製することで中間体Ｆ１を白色の固体（１．８０ｇ、３０％）、Ｒｔ  １．８５分（方法２）、ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４２２】
中間体Ｇ１：Ｎ−（４−（（２，３−ジクロロ−４−アミノフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４２３】
【化８１】
0005902668.tif 000082
【０４２４】
中間体Ｈ１（７５０ｍｇ、２．３９ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下で２−メトキシアセチルクロライド（６６０μＬ、７．１６ミリモル）を加えた後、その混合物を室温に温めた。２時間後に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（１％、１０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして１時間後にその混合物を真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−５％の勾配溶離）で精製することでＮ−（４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドをオレンジ色の固体（５００ｍｇ、５２％）、Ｒｔ  ４．８０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３８４／３８６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４２５】
Ｎ−（４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（４９０ｍｇ、１．２７ミリモル）と鉄粉（４２５ｍｇ、７．６１ミリモル）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に４５分間加熱した後、室温に冷却しそしてセライトに通して濾過した。その濾過詰
め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄した後、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒にして真空下で共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させた。水層にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、２  ｘ  ６０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｇ１を褐色の固体（４３３ｍｇ、９１％）、Ｒｔ  ４．２０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４２６】
中間体Ｇ２：Ｎ−（４−（（５−アミノキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４２７】
【化８２】
0005902668.tif 000083
【０４２８】
中間体Ｈ２（５００ｍｇ、１．６９ミリモル）とＤＩＰＥＡ（５９０μＬ、３．４０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下で２−メトキシアセチルクロライド（２３０μＬ、２．５３ミリモル）を加えた後、その混合物を室温に３０分間温めた。メタノール中のＮＨ３溶液（１Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ミリモル）を添加して反応を消滅させそして室温で３０分後の混合物を真空下で蒸発させた。その残留物を水（５０ｍＬ、２  ｘ  ２５ｍＬ）と一緒にして磨り潰した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させそして真空下で蒸発させることで２−メトキシ−Ｎ−（４−（（５−ニトロキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを黄色の固体（５７６ｍｇ、９３％）、Ｒｔ  １．７３分（方法２）、ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４２９】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（（５−ニトロキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５４６ｍｇ、１．４８ミリモル）と鉄粉（５７９ｍｇ、１０．４ミリモル）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温に冷却しそしてセライトに通して濾過した。その濾過詰め物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｇ２を黄色の固体（４６３ｍｇ、９２％）、Ｒｔ  ０．９４分（方法２）、ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４３０】
中間体Ｈ１：４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４３１】
【化８３】
0005902668.tif 000084
【０４３２】
（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１．００ｇ、８．０６ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％（重量／重量）、３８７ｍｇ、９．６７ミリモル）を加えた。３０分後に２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．８６ｇ、８．８６ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後、その反応混合物を室温に温めた。２時間後にＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）をゆっくり添加して反応を消滅させた後、その反応混合物を真空下で蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨと一緒にして磨り潰し、その結果としてもたらされた固体を濾過で単離し、ＭｅＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物である中間体Ｈ１をオレンジ色の固体（１．０６７ｇ、４１％）、Ｒｔ  ４．６２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３１４／３１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４３３】
中間体Ｈ２：４−（（５−ニトロキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４３４】
【化８４】
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【０４３５】
５−ニトロキノリン−８−オール（２．３０ｇ、１２．２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（４．１０ｇ、１５．８ミリモル）と（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１．６６ｇ、１３．４ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２下−７０℃でＤＩＡＤ（３．３１ｍＬ、１７．０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に１６時間温めた。その混合物を真空下で蒸発させ、その残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と一緒にして磨り潰し、固体を濾過で集めた後、ＭｅＯＨ（２  ｘ  ５０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した。次に、光延カップリング反応を下記の改良プロトコルを用いて繰り返した：５−ニトロキノリン−８−オール（１．５０ｇ、７．９０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３．１０ｇ、１１．８ミリモル）と（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１．１８ｇ、９．４７ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液にＮ２下でＤＩＡＤ（２．１５ｍＬ、１１．０ミリモル）を１０分かけて滴下した。１時間後の反応混合物を前以て単離しておいた固体と一緒にした後、その混合物を直接（さらなる処理なし）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、１−１０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｈ２を黄色の固体（１．５ｇ、２５％
）、Ｒｔ  ３．７３分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４３６】
中間体Ｊ１：Ｎ−１−（４−（（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０４３７】
【化８５】
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【０４３８】
中間体Ｈ１（７５０ｍｇ、２．４ミリモル）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４ミリモル）を無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でクロロ蟻酸フェニル（９００μＬ、７．１６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に２時間温めた。その混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分離させ、その水層を分離した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで２−（Ｎ，Ｎ−（ジフェノキシカルボニル）アミノ）−４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジンを褐色の油（１．６０ｇ、１２０％の回収率）、Ｒｔ５．２０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５５４／５５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質を次の段階で追加的精製なしに直接用いた。
【０４３９】
２−（Ｎ，Ｎ−（ジフェノキシカルボニル）アミノ）−４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン（１．６０ｇ、この上に示した段階で得た粗生成物）と鉄粉（８００ｍｇ、１４．３ミリモル）をＡｃＯＨ（１８ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に１．７５時間加熱した後、室温に冷却しそしてセライトに通して濾過した。その濾過詰め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄した後、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒にして真空下で共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４：１（体積／体積）、１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４：１（体積／体積）、７５ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で取り上げて０℃に冷却した後、ＴＨＦ中のＭｅＮＨ２溶液（２Ｍ、１２．０ｍＬ、２４ミリモル）で処理した。その結果として得た混合物を０℃に３０分間維持した後、室温に１．５時間温めた。その混合物を真空下で蒸発させそしてその残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−７５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｊ１をベージュ色の固体（３４８ｍｇ、〜９０％の純度、中間体Ｈ１から３８％）、Ｒｔ  ４．２８分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４４０】
中間体Ｊ２：Ｎ−（４−（（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０４４１】
【化８６】
0005902668.tif 000087
【０４４２】
中間体Ｈ１（１．００ｇ、３．２ミリモル）を無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でフェニルカルボノクロリデート（１．２ｍＬ、９．６ミリモル）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．７ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に２．２５時間温めた。その混合物を再び０℃に冷却し、ピロリジン（１．１ｍＬ、１２．７ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に２１時間温めた。追加的量のピロリジン（０．５３ｍＬ、６．４ミリモル）を加えそして４時間後の混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＤＣＭ（７０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして分離し、乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−４％の勾配溶離）で精製することでＮ−（４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドを黄色の固体（９３０ｍｇ、〜９０％の純度、６４％）、Ｒｔ  ４．９３分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ４１１／４１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに直接用いた。
【０４４３】
鉄粉（４２８ｍｇ、７．６ミリモル）とＮ−（４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（４５０ｍｇ、〜９０％の純度、１．００ミリモル）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却してセライトに通して濾過した。その濾過詰め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄した後、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒にして真空下で共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４：１（体積／体積）、１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４：１（体積／体積）、６０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｊ２を灰色の固体（３２５ｍｇ、〜８５％の純度、７３％）、Ｒｔ  ４．３５分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４４４】
中間体Ｊ３：１−（４−（（５−アミノキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０４４５】
【化８７】
0005902668.tif 000088
【０４４６】
中間体Ｈ２（５００ｍｇ、１．６９ミリモル）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）［トリエチルアミン（７０６μＬ、５．０６ミリモル）を入れておいた］に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にフェニルカルボノクロリデート（４４６μＬ、３．５４ミリモル）を加えた後、その混合物を０℃に３０分間維持した。その反応混合物をＭｅＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（２Ｍ、４．２ｍＬ、８．４ミリモル）で処理して０℃に２時間維持すると、その間に沈澱物が生じた。その沈澱物を濾過で集め、水（５０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した後、ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）で取り上げた。鉄粉（６８４ｍｇ、１２．３ミリモル）を加え、その混合物を６０℃に１時間加熱した後、セライトに通して濾過した。そのセライトの詰め物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＴＨＦ中のＭｅＮＨ２溶液（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ミリモル）で取り上げ、その混合物を室温に１６時間放置した後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｊ３をオレンジ色の固体（２７６ｍｇ、４９％）、Ｒｔ  ０．６９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４４７】
中間体Ｊ４：Ｎ−（４−（（５−アミノキノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０４４８】
【化８８】
0005902668.tif 000089
【０４４９】
中間体Ｈ２（４６９ｍｇ、１．５８ミリモル）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）［トリエチルアミン（６６０μＬ、４．７５ミリモル）を入れておいた］に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にフェニルカルボノクロリデート（４２０μＬ、３．３２ミリモル）を加えた後、その混合物を０℃に１時間維持した。水（１０ｍＬ）を添加して反応を消滅させ、その有機層を分離した後、真空下で蒸発させた。その残留物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で取り上げ、鉄粉（６１９ｍｇ、１１．１ミリモル）を加え、その混合物を６０℃に１時間加熱した後、セライトに通して濾過した。そのセライトの詰め物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にしそして真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にピロリジン（１．３０ｍＬ、１５．８ミリモル）を加え、その混合物
を室温に６４時間維持した後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｊ４をオレンジ色の固体（３９９ｍｇ、６９％の収率）、Ｒｔ  ０．７９分（方法２）、ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４５０】
中間体Ｋ１：６−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン
【０４５１】
【化８９】
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【０４５２】
６−アミノピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、９．００ミリモル）とＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．９９ｇ、９．４５ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２分かけて加えた。その反応混合物を室温に１．５時間維持した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。１６時間に結果として得た混合物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）で酸性にした後、それにＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせた。そのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、４０−１００％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｋ１を淡黄色の粉末（６３０ｍｇ、２３％）、Ｒｔ  ４．１７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４５３】
中間体Ｋ２：４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−アミン
【０４５４】
【化９０】
0005902668.tif 000091
【０４５５】
２−アミノピリミジン−４−オール（７５０ｍｇ、６．７５ミリモル）とＤＢＵ（１．３ｍＬ、８．４ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４９ｇ、７．０９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２分かけて加えた後、その反応混合物を室温に６８時間維持した。その結果として得た混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加して酸性にした後、それにＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせた。そのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−１００％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｋ２をベージュ色の
固体（８３０ｍｇ、４１％）、Ｒｔ  ４．４０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４５６】
中間体Ｌ１：Ｎ−（６−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
【０４５７】
【化９１】
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【０４５８】
４−（ジメチルアミノ）ブタン酸の塩酸塩（４．３５ｇ、２６．０ミリモル）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩化オクザリル（２．６ｍｌ、３１ミリモル）に続いてＤＭＦ（１０滴）を加えた後、その反応混合物を室温に１時間維持した。次に、この溶液を一定分量（１０．０ｍＬ、９．０ミリモル）で中間体Ｋ１（５２１ｍｇ、１．７３ミリモル）とＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下０℃で加えた。１８時間後の反応混合物をさらなる量の前以て生じさせておいた酸クロライド溶液（２．０ｍＬ、２．０ミリモル）で処理しそして更に２４時間後にＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させた。３０分後の反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−５％の勾配溶離に続いてＤＣＭ中の［ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３］、５−１５％の勾配溶離）で精製することでＮ−（６−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミドをオレンジ色の固体（４６１ｍｇ、６３％）、Ｒｔ  １．４３分（方法２）、ｍ／ｚ  ４１４／４１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４５９】
そのニトロアレン（４６１ｍｇ、１．１１ミリモル）と鉄粉（３７３ｍｇ、６．６８ミリモル）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を５５℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却してセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にした後、真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒にして共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合物（３：１（体積／体積）、７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、２  ｘ  ７５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｌ１を黄色の固体（４１２ｍｇ、９５％）、Ｒｔ  １．１８分（方法２）、ｍ／ｚ  ３８４／３８６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４６０】
中間体Ｌ２：Ｎ−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４６１】
【化９２】
0005902668.tif 000093
【０４６２】
中間体Ｋ２（４１５ｍｇ、１．３８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（６００μＬ、３．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下０℃で２−メトキシアセチルクロライド（２２０μＬ、２．４ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温に２時間温めた後、ＮＨ３（６．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１％の溶液）を加えることで反応を消滅させた。１６時間後の混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物を水（１０ｍＬ）と一緒にして磨り潰すことでＮ−（４−（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドをベージュ色の粉末（４２９ｍｇ、８０％）、Ｒｔ  ４．３９分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３７３／３７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４６３】
この上で得たニトロアレン（１７５ｍｇ、０．４７ミリモル）と鉄粉（１８３ｍｇ、３．２８ミリモル）をＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を６０℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却しそしてセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にした後、真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒にして共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である中間体Ｌ２をベージュ色の粉末（１５６ｍｇ、９７％）、Ｒｔ  ３．８６分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４６４】
中間体Ｍ１：１−（６−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素
【０４６５】
【化９３】
0005902668.tif 000094
【０４６６】
中間体Ｋ１（３５０ｍｇ、１．１６ミリモル）とトリエチルアミン（８００μＬ、６．０ミリモル）をＤＣＭ（１２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でフェニルカルボノクロリデート（５９０μＬ、４．７ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に温めた。２時間後の混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分離させ、その水層を分離した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させることで残留物を得て、それをＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）で取り上げた。鉄粉（４５４ｍｇ、８．１３ミリモル）を加え、その混合物を６０℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却してセライトの詰め物に通して濾過した。その詰
め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にした後、真空下で蒸発させた。その残留物をトルエンと一緒にして共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で取り上げたそして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させそして真空下で蒸発させることでＮ，Ｎ−ジフェノキシカルボニル−６−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−アミンを得て、これを次の段階で直接用いた。
【０４６７】
この上で得た物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）で取り上げ、Ｎ２下で０℃に冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５１０μＬ、４．７ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３分かけて滴下することで処理した。その反応混合物を室温に温めそして５時間後に追加的Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２５μＬ、２．３ミリモル）で処理した。室温で更に１５時間後の反応混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−８０％の勾配溶離、次にＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ、０−１５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｍ１を淡黄色の油（３２６ｍｇ、ＨＰＬＣにより９２％の純度、中間体Ｋ１から６７％）、Ｒｔ  ４．１２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３８５／３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０４６８】
中間体Ｍ２：１−（４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０４６９】
【化９４】
0005902668.tif 000095
【０４７０】
中間体Ｋ２（４００ｍｇ、１．３０ミリモル）とトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、６．０ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２下でフェニルカルボノクロリデート（０．５９ｍＬ、４．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温に温めそして１７時間後にＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）で取り上げ、鉄粉（５２０ｍｇ、９．３０ミリモル）を加え、その混合物を６０℃に１．５時間加熱した後、室温に冷却してセライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をＥｔＯＡｃそしてＴＨＦで洗浄し、その濾液と洗浄液を一緒にして真空下で蒸発させた後、トルエンと一緒にして共蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることでＮ，Ｎ−ジフェノキシカルボニル−４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−アミンの粗サンプルを得て、これを直ちにＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ２下で０℃に冷却した。メチルアミンをＴＨＦに入れることで生じさせた溶液（８．０ｍＬ、２．０Ｍ、１６ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に温めそして３日後に真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ］、２０−８５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である中間体Ｍ２を白色の固体（２６０ｍｇ、ＨＰＬＣにより９２％の純度、中間体Ｋ２から５５％）、Ｒｔ
４．０９分、（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【実施例１】
【０４７１】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４７２】
【化９５】
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【０４７３】
ＣＤＩ（４２４ｍｇ、２．６２ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で固体状３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６００ｍｇ、２．６２ミリモル）を４等分して１０分かけて加えた後、その結果としてもたらされた黄色の溶液を室温に１６時間維持した。この溶液を一定分量（０．４ｍＬ、０．２１ミリモル）で中間体Ｂ１（２６ｍｇ、８０％の純度、０．０７１ミリモル）を無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加え、その反応混合物を室温に１６時間維持した後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させた。５分後の混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−５０％勾配の溶離）で精製することで低純度の生成物を無色の油として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に溶解させた後、イソヘキサン（１０ｍＬ）を添加して沈澱を起こさせた。その上澄み液を傾斜法で除去した後、固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−２％の勾配溶離）で精製した。その結果として得た油をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に溶解させ、イソヘキサン（１０ｍＬ）を添加して沈澱物を生じさせた後、濾過で集めることで表題の化合物である実施例１を白色の固体（８ｍｇ、２０％）として得た：Ｒｔ５．２２分（方法１、塩基性）、ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｂｒ  ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、重なり合うｍ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｓ）、１０．０８（１Ｈ、ｓ）（ＯＭｅのピークはＨＯＤのピークに隠れている）。
【実施例２】
【０４７４】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４７５】
【化９６】
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【０４７６】
ＣＤＩ（４２４ｍｇ、２．６２ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で固体状の中間体Ａ１（６００ｍｇ、２．６２ミリモル）を４等分して１０分かけて加えた後、その結果としてもたらされた黄色の溶液を室温に１６時間維持した。この溶液を一定分量（１．４ｍｌ、０．６５ミリモル）で中間体Ｂ２（１３８ｍｇ、〜８０％の純度、０．３１４ミリモル）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に１６時間維持した。２回目の分量のＣＤＩ付加体（０．４０ｍＬ、０．２１ミリモル）を加えた後の混合物を３５℃に更に２４時間温めた。その反応混合物にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして１０分後に真空下の蒸発を実施した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％勾配の溶離）で精製することで低純度の生成物を無色の油として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で取り上げた後、イソヘキサン（１０ｍＬ）を添加して沈澱を起こさせた。その上澄み液を傾斜法で除去した後、固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−２％の勾配溶離）で精製した。その結果として得た油をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）に溶解させ、イソヘキサン（１０ｍＬ）を添加して沈澱を起こさせ、その結果としてもたらされた固体を濾過で集めることで表題の化合物である実施例２をオフホワイトの固体（３１ｍｇ、１６％）として得た：Ｒｔ  ４．８５分（方法１、塩基性）、ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．５５（２Ｈ、重なり合うｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０４７７】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４７８】
【化９７】
0005902668.tif 000098
【０４７９】
ＣＤＩ（１．０６ｇ、６．５４ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に入れること
で生じさせた溶液にＮ２下で固体状の中間体Ａ１（１．５０ｇ、６．５４ミリモル）を４等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を一定分量（０．７５ｍＬ、０．４９ミリモル）で中間体Ｂ３（８０ｍｇ、〜７５％の純度、０．１８ミリモル）を無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に１６時間維持した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして１０分後の混合物を真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％の勾配溶離）で精製した。そのようにして得た粗生成物をＥｔＯＡｃで取り上げた後、イソヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。沈澱物を濾過で集めることで表題の化合物である実施例３を淡オレンジ色の固体として得た（３６ｍｇ、３３％）、Ｒｔ５．２５分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、１０．１４（１Ｈ、ｓ）。
【実施例４】
【０４８０】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４８１】
【化９８】
0005902668.tif 000099
【０４８２】
ＣＤＩ（１．０６ｇ、６．５４ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で固体状の中間体Ａ１（１．５０ｇ、６．５４ミリモル）を４等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を一定分量（７５μＬ、０．４９ミリモル）で中間体Ｂ４（８７ｍｇ、〜９０％の純度、０．２３５ミリモル）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に１６時間維持した。追加的量のピラゾール−ＣＤＩ付加体（１５０μＬ、０．０８ミリモル）を加えた後の混合物を室温に１２時間維持した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして１０分後に真空下の蒸発を実施した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−６０％の勾配溶離）で精製した。そのようにして得た粗物質をＥｔＯＡｃで取り上げた後、イソヘキサン（１０ｍＬ）を添加して沈澱を起こさせた。その沈澱物を濾過で集めることで表題の化合物である実施例４を白色の固体として得た（８４．５ｍｇ、６０％）、Ｒｔ５．１８分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４１（３Ｈ、重なり合うｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、９．２１（１Ｈ、ｓ）、１０．２７（１Ｈ、ｓ）。
【実施例５】
【０４８３】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４８４】
【化９９】
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【０４８５】
中間体Ｄ１（１００ｍｇ、０．１７３ミリモル）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ（１．０ｍＬ／分、８０℃、５５ｍｍの１０％  Ｐｄ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）に通すことでそれに水添を受けさせた。その反応混合物を真空下で蒸発させそしてその残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、４０−１００％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例５を白色の固体として得た（２１ｍｇ、２０％）、Ｒｔ  ２．６２分（方法２）、ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．４６（２Ｈ、ｍ）、２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例６】
【０４８６】
Ｎ−（４−（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４８７】
【化１００】
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【０４８８】
ＣＤＩ（１．０６ｇ、６．５４ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で中間体Ａ１（１．５０ｇ、６．５４ミリモル）を固体として４等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を一定分量（１．０ｍＬ、０．６５ミリモル）で中間体Ｂ５（１００ｍｇ
、０．３０８ミリモル）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に２０時間維持した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして更に５分後に真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで２回（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０−１００％の勾配溶離そして次にＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−２％の勾配溶離）精製した。そのようにして得た粗物質をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で取り上げた後、イソヘキサン（１０ｍＬ）を加えることで沈澱物を生じさせ、それを濾過で集めることで表題の化合物である実施例６をオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、５４％）、Ｒｔ  ４．７８分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３８（２Ｈ，ｄ）、７．４７（２Ｈ，ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｄ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）、９．９６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例７】
【０４８９】
Ｎ−（４−（７−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４９０】
【化１０１】
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【０４９１】
ＣＤＩ（８３ｍｇ、０．５１ミリモル）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で中間体Ａ１（１１７ｍｇ、０．５１ミリモル）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を一定分量（２．０ｍＬ、０．２５ミリモル）で中間体Ｂ６（１９ｍｇ、０．０６ミリモル）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その混合物を室温に１６時間維持した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加して反応を消滅させそして２０分後に真空下で蒸発させた。その残留物にＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせ、そのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４．０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、２−６％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例７を白色の固体として得た（１０ｍｇ、９０％の純度（ＮＭＲ）、２５％）、Ｒｔ  ２．４０分（方法２）、ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）δ：１．３２（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例８】
【０４９２】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【０４９３】
【化１０２】
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【０４９４】
ＣＤＩ（２．３０ｇ、１４．２ミリモル）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体Ａ５（５．０９ｇ、１４．２ミリモル）を分割して２５分かけて加えた後、その反応混合物を室温に１８時間維持した。その結果として得た溶液を一定分量（１８ｍＬ、８．５ミリモル）で中間体Ｂ８（２．５０ｇ、５．７ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に維持した。前以て生じさせておいたＣＤＩ付加体を追加的量（３．６ｍＬ、１．７ミリモル）で３．５および６時間後に加えそして２４時間後の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−４０％の勾配溶離）で精製することで２−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルをオフホワイトの固体（３．３６ｇ、７１％）、Ｒｔ  ３．３１分（方法２）、ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）２＋／２、（ＥＳ＋）として得た。
【０４９５】
この上で得たＮ−Ｂｏｃシリルエーテル（３．３５ｇ、４．１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、５．５ｍＬ、５．５ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に５時間維持した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２  ｘ  ７５ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で取り上げ、Ｎ２下０℃でＴＦＡ（１０．０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を室温に３時間温め、真空下で蒸発させそしてその残留物にＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせることで精製を実施した。そのようにして得た粗生成物をエーテルと一緒に磨り潰すことで表題の化合物である実施例８を白色の固体として得た（２．２６ｇ、８９％）、Ｒｔ  １．５６分（方法２）、ｍ／ｚ  ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｄ）、３．２３（２Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｔ）、４．５８（２Ｈ、ｄ）、５．３４（１Ｈ、ｔ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４８（４Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）１０．１０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例９】
【０４９６】
Ｎ−メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−アニシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
【０４９７】
【化１０３】
0005902668.tif 000104
【０４９８】
ＣＤＩ（６０．０ｍｇ、０．３６７ミリモル）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に中間体Ａ２（９０ｍｇ、０．３６７ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に４時間維持した。中間体Ｅ１（６０ｍｇ、０．１８３ミリモル）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加え、その結果として得た混合物を室温に６４時間維持した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を水（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０−１００％の勾配溶離）で精製した後、Ｅｔ２ＯとＭｅＯＨの混合物（１：１（体積／体積）、３．０ｍＬ）と一緒にして磨り潰すことで表題の化合物である実施例９をオフホワイトの固体として得た（２２ｍｇ、２０％）、Ｒｔ５．４２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５９８／６００（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．６７（３Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、９．１５（２Ｈ、ｓ）。
【実施例１０】
【０４９９】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０５００】
【化１０４】
0005902668.tif 000105
【０５０１】
ＣＤＩ（８８ｍｇ、０．５４５ミリモル）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に中間体Ａ３（１４２ｍｇ、０．５４５ミリモル）を加えそして室温で３時間後の混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）で希釈した後、中間体Ｅ２（１００ｍｇ、７５％の純度、０．２０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温に９６時間維持した後、ＤＣＭ
（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分離させた。その有機相を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０−１００％の勾配溶離）で精製し、そのようにして得た低純度の生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１（体積／体積）、３ｍＬ）と一緒に磨り潰すことで表題の化合物である実施例１０を白色の固体として得た（４６ｍｇ、３３％）、Ｒｔ５．６５分（方法１、塩基性）、ｍ／ｚ  ６５６／６５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、１．８０（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）、３．３５（４Ｈ、ｂｒ  ｍ、ＨＯＤのピークで一部が隠れている）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４１−７．４３（３Ｈ、重なり合うｍ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１１】
【０５０２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０５０３】
【化１０５】
0005902668.tif 000106
【０５０４】
ＣＤＩ（３２８ｍｇ、２．０３ミリモル）を無水ＤＣＭ（７．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体Ａ４（７００ｍｇ、２．０３ミリモル）を固体として分割して２０分かけて加えた後、その反応混合物を室温に３．５時間維持した。その結果として得た溶液の一定分量（２．７ｍＬ、０．７８ミリモル）に中間体Ｅ３（１７０ｍｇ、０．４１ミリモル）を無水ＤＣＭ（１．７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応物を室温に１６時間維持した。その反応混合物を前以て処理することなくシリカのカラムに直接充填してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中の［ＭｅＯＨ中５％のＮＨ３］、０−１００％の勾配溶離）で精製することで（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミドをベージュ色の固体（１７０ｍｇ、５０％）、Ｒｔ５．９７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ７７９／７８１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０５０５】
この上で得たシリルエーテル（１６５ｍｇ、０．２１１ミリモル）を無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、２３２μＬ、０．２３２ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に１０分間維持した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．３５Ｍの溶液）、定組成溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１１を白色の非晶質固体として得た（９８ｍ
ｇ、６８％）、Ｒｔ  ４．８９分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６６７／６６９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．６５（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．１４（６Ｈ、ｓ）、２．６１（１Ｈ、ｍ）、３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．８９（２Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、９．７９（１Ｈ、ｓ）
【実施例１２】
【０５０６】
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０５０７】
【化１０６】
0005902668.tif 000107
【０５０８】
中間体Ｆ１（６９ｍｇ、０．１３ミリモル）を無水ピリジン（３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液をＮ２下で撹拌しながらこれにエチルイソシアネート（８１μＬ、１．０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温に温めた。２４時間後に追加的エチルイソシアネート（８１μＬ、１．０ミリモル）を加え、その反応混合物を３５℃に更に２４時間温めた後、ＮＨ３（３．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１％の溶液）を添加して反応を消滅させた。１時間後の反応混合物を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ、０−１０％の勾配溶離に続いてＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−５０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１２を白色の粉末として得た（２６ｍｇ、３３％）、Ｒｔ  ２．５０分（方法２）、ｍ／ｚ  ６１２／６１４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ、ｔ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｑｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１３】
【０５０９】
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素
【０５１０】
【化１０７】
0005902668.tif 000108
【０５１１】
フェニルカルボノクロリデート（４１μＬ、０．３２ミリモル）とトエチアミン（５４μＬ、０．３９ミリモル）をＤＣＭに入れることで生じさせた−１０℃の溶液にＮ２下で中間体Ｆ１（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に４．５時間温めた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４２μＬ、０．３９ミリモル）で処理した。その混合物を室温に１７時間維持し、２番目の量のＮ，Ｎ−ジメチエチレンジアミン（８５μＬ、０．７８ミリモル）を加えそして４時間後の混合物を３５℃に２時間温めた後、最後に室温に冷却した。その反応混合物にＮＨ３（３．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１％の溶液）を添加して反応を消滅させそして４５分後に真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中の［ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３］、０−５％の勾配溶離）で精製し、そのようにして得た物質をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることで表題の化合物である実施例１３を淡黄色の粉末として得た（１４ｍｇ、１１％）、Ｒｔ５．５７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６５５／６５７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１６（６Ｈ、ｓ）、２．３１（２Ｈ、ｔ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、９．１６（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１４】
【０５１２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５１３】
【化１０８】
0005902668.tif 000109
【０５１４】
ＣＤＩ（２２３ｍｇ、１．３８ミリモル）を無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに中間体Ａ１（３１５ｍｇ、１．３８ミリモル）を固体として分割して１２分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に４時間維持した。この溶液を一定分量（２．０ｍＬ、０．７９ミリモル）で中間体Ｇ１（１４０ｍｇ、
０．３９ミリモル）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加え、その反応混合物を室温に１７時間維持した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−４５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１４をオフホワイトの固体として得た（１２７ｍｇ、５２％）、Ｒｔ５．４０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６１１／６１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．１８−７．２３（２Ｈ、重なり合うｍ）、７．３１−７．３４（２Ｈ、重なり合うｍ）、７．３８−７．４０（２Ｈ、重なり合うｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．０１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１５】
【０５１５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５１６】
【化１０９】
0005902668.tif 000110
【０５１７】
ＣＤＩ（２２３ｍｇ、１．３８ミリモル）を無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに中間体Ａ２（３３７ｍｇ、１．３８ミリモル）を固体として分割して１５分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に４時間維持した。この溶液を一定分量（２．０ｍＬ、０．７９ミリモル）で中間体Ｇ１（１４０ｍｇ、０．３９ミリモル）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に１７時間維持した。その結果として得た混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分離させ、その水層を分離した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−５０％の勾配溶離に続いてＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−２．５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１５を白色の固体として得た（７８ｍｇ、３１％）、Ｒｔ５．２７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６２７／６２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２１（２Ｈ、重なり合うｍ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．０１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１６】
【０５１８】
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５１９】
【化１１０】
0005902668.tif 000111
【０５２０】
ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２下で中間体Ａ１（１．３８ｇ、６．００ミリモル）を固体として４等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に１６時間維持した。この溶液を一定分量（４７３μＬ、０．２８４ミリモル）で中間体Ｇ２（１００ｍｇ、０．２９６ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に加えた後、その反応混合物を室温に２４時間維持した。その反応混合物をそっくりそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１６を黄色の固体として得た（１０８ｍｇ、５９％）、Ｒｔ  ４．６０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｄｄ）、１０．０４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１７】
【０５２１】
Ｎ−（４−（（５−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５２２】
【化１１１】
0005902668.tif 000112
【０５２３】
ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に入れることで
生じさせた懸濁液にＮ２下で中間体Ａ２（１．４７ｇ、６．００ミリモル）を固体として２等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に１６時間維持した。この溶液の一部（４７３μＬ、０．４７３ミリモル）を中間体Ｇ２（１００ｍｇ、０．２９６ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に加えた後、その反応混合物を室温に２４時間維持した。その反応混合物をそっくりそのまま（処理なしに）フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１７を黄色の固体として得た（１６１ｍｇ、８５％）、Ｒｔ  ４．４９分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｄｄ）、１０．０４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１８】
【０５２４】
１−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）尿素
【０５２５】
【化１１２】
0005902668.tif 000113
【０５２６】
ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２下で中間体Ａ２（１．４７ｇ、６．００ミリモル）を固体として２等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に１６時間維持した。この溶液を一定分量（４４０μＬ、０．４４ミリモル）で中間体Ｊ１（８５ｍｇ、〜９０％の純度、０．２３ミリモル）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の冷溶液に滴下した後、その反応混合物を室温に１８時間温めた。その結果として得た混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−７５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１８を白色の固体として得た（８３ｍｇ、６０％）、Ｒｔ５．２７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６１２／６１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．７３（３Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｂｒ  ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．３９−７．４２（３Ｈ、重なり合うｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．３５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１９】
【０５２７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０５２８】
【化１１３】
0005902668.tif 000114
【０５２９】
ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２下で中間体Ａ１（１．３７６ｇ、６．００ミリモル）を固体として４等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に１６時間維持した。この溶液の一部（５５０μＬ、０．３３ミリモル）を中間体Ｊ２（１０５ｍｇ、〜８５％の純度、０．２３ミリモル）を無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の冷溶液に滴下し、その反応混合物を室温に３．５時間温めた後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−７５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例１９をオフホワイトの固体として得た（１０７ｍｇ、７０％）、Ｒｔ５．４５分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６３７／６３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．８３（４Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．３９（４Ｈ、ｍ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．４０（４Ｈ、重なり合うｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２０】
【０５３０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０５３１】
【化１１４】
0005902668.tif 000115
【０５３２】
ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２下で中間体Ａ２（１．４７ｇ、６．００ミリモル）を固体として２等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に１６時間維持した。この溶液を一定分量（０．５５ｍＬ、０．５５ミリモル）で中間体Ｊ２（１０５ｍｇ、〜８５％の純度、０．２３ミリモル）を無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の冷溶液に滴下した後、その反応混合物を室温に４時間温めた。その混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の間で分離させ、その水層を分離した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−７５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例２０をオフホワイトの固体として得た（１１１ｍｇ、７１％）、Ｒｔ５．３４分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６５３／６５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．８３（４Ｈ、ｍ）、３．３９（４Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄｄ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２１】
【０５３３】
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）メトキシ）キノリン−５−イル）尿素
【０５３４】
【化１１５】
0005902668.tif 000116
【０５３５】
ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．００ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ２下で中間体Ａ１（１．３８ｇ、６．００ミリモル）を固体として４等分して１０分かけて加えた後、その結果として得た溶液を室温に１６時間維持した。この溶液を一定分量（２４７μＬ、０．１４８ミリモル）で中間体Ｊ３（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に加えた後、その反応混合物を室温に５時間維持した。その結果として得た懸濁液をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過で集めた後、水（５．０ｍＬ）に入れて懸濁させそして音波処理を３分間実施した。固体を濾過で集め、水（２  ｘ  ２．５ｍＬ）で洗浄した後、真空下４５℃で１６時間乾燥させることで表題の化合物である実施例２１を白色の固体として得た（７０ｍｇ、７４％）、Ｒｔ  ４．６７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７２（３Ｈ、ｄ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４５（３Ｈ、重なり合うｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、
ｄｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｄｄ）、９．３３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２２】
【０５３６】
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
【０５３７】
【化１１６】
0005902668.tif 000117
【０５３８】
ＣＤＩ（６５２ｍｇ、４．０２ミリモル）を無水ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体Ａ５（１．６２ｇ、４．０２ミリモル）を分割して１５分かけて加えた後、その反応混合物を室温に４時間維持した。その結果として得た溶液を一定分量（３．５ｍＬ、１．８ミリモル）で中間体Ｌ１（７９ｍｇ、０．２３ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に７２時間維持した。前以て生じさせておいたＣＤＩ付加体を追加的量（５００μＬ、０．２５ミリモル）で加えそして更に２．５時間後の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで２回（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中の［ＥｔＯＡｃ中１０％の（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）］、０−１００％の勾配溶離をもう１回繰り返す）精製することでＮ−（６−（４−（３−（３−（ｔ−ブチル）−１−（４−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミドを黄色の固体として得た（６１０ｍｇ、６８％）、Ｒｔ  ２．６７分（方法２）、ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）２＋／２、（ＥＳ＋）。
【０５３９】
この上で得たシリルエーテル（６１０ｍｇ、０．７５ミリモル）を無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、０．９ｍＬ、０．９ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に１８時間維持した後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にし、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をエーテルと一緒にして磨り潰した後、それにＳＣＸによる捕捉と放出を受けさせて精製を実施することで表題の化合物である実施例２２を黄色の非晶質固体として得た（４５０ｍｇ、８８％）、Ｒｔ  １．６６分（方法２）、ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、１．７１（２Ｈ、ｔｔ）、２．１４（６Ｈ、ｓ）、２．２４（２Ｈ、ｔ）、２．４５（２Ｈ、ｔ）、４．５７（２Ｈ、ｄ）、５．２３（１Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４８（４Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）
、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１１．０３（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）。
【実施例２３】
【０５４０】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５４１】
【化１１７】
0005902668.tif 000118
【０５４２】
ＣＤＩ（１４９ｍｇ、０．９２０ミリモル）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体Ａ２（２２６ｍｇ、０．９２０ミリモル）を分割して５分かけて加えた後、その反応混合物を室温に２０時間維持した。その結果として得た溶液を一定分量（１．０ｍＬ、０．５０ミリモル）で中間体Ｌ２（７９ｍｇ、０．２３ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（３：１（体積／体積）、４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に維持した。７．５時間後にさらなる量の前以て生じさせておいたＣＤＩ付加体（２５０μＬ、０．１２ミリモル）を加えそして更に２４時間後の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−６５％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例２３を白色の固体として得た（８１ｍｇ、５６％）。Ｒｔ５．１２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６１４／６１６（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４５（３Ｈ、重なり合うｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、１０．４２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２４】
【０５４３】
１−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
【０５４４】
【化１１８】
0005902668.tif 000119
【０５４５】
ＣＤＩ（５１０ｍｇ、３．１５ミリモル）を無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体Ａ１（７２２ｍｇ、３．１５ミリモル）を分割して１５分かけて加えた後、その反応混合物を室温に２０時間維持した。その結果として得た溶液を一定分量（８４０μＬ、０．４４ミリモル）で中間体Ｍ１、（８１ｍｇ、０．２１ミリモル）を無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加え、その反応混合物を室温に１日維持した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中の［ＭｅＯＨ中１％のＮＨ３］、０−１０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例２４を白色の固体として得た（５３ｍｇ、３７％）。Ｒｔ５．３９分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６４０／６４２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１６（６Ｈ、ｓ）、２．３３（２Ｈ、ｔ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔｄ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、７．２３−７．２８（２Ｈ、重なり合うｍ）、７．３３−７．３７（３Ｈ、重なり合うｍ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、９．６８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２５】
【０５４６】
１−（４−（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０５４７】
【化１１９】
0005902668.tif 000120
【０５４８】
ＣＤＩ（３０３ｍｇ、１．８７ミリモル）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に中間体Ａ５（７５０ｍｇ、１．８７ミリモル）を固体として分割して５分かけて加えた後、その反応混合物を室温に２０時間維持した。その結果として得た溶液を一定分量（１．０ｍＬ、０．３７ミリモル）で中間体Ｍ２（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に３．５時間維持した。２回目の分量の前以て生じさせておいたＣＤＩ
付加体（３００μＬ、０．１１ミリモル）を加えそして３日後の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−３５％の勾配溶離に続いてＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−４％の勾配溶離）で精製することで１−（４−（４−（３−（３−（ｔ−ブチル）−１−（４−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）−３−メチル尿素を白色の固体（９１ｍｇ、６２％）、Ｒｔ  ６．３０分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ７５５／７５７（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として得た。
【０５４９】
この上で得たシリルエーテル（９０ｍｇ、０．１２ミリモル）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、１４９μＬ、０．１４９ミリモル）を加え、その反応混合物を室温に７時間維持した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した後、その有機抽出液を一緒にして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中の［ＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ］、０−８０％の勾配溶離）で精製し、そのようにして得た低純度の物質をエーテルと一緒に磨り潰すことで表題の化合物である実施例２５を白色の非晶質固体として得た（３０ｍｇ、６８％）。Ｒｔ５．０７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ５９９／６０１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４８（３Ｈ、ｄ）、４．５７（２Ｈ、ｄ）、５．３３（１Ｈ、ｔ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．５２（５Ｈ、重なり合うｍ）、８．１１−８．１６（２Ｈ、重なり合うｍ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２６】
【０５５０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェニルチオ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５５１】
【化１２０】
0005902668.tif 000121
【０５５２】
硫化水素ナトリウム（７２０ｍｇ、８．７０ミリモル）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に入
れることで生じさせた溶液に音波処理とＮ２によるパージ洗浄を同時に３０分間受けさせた後、臭化水素４−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミン（２．１３ｇ、７．９４ミリモル）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせて同様にパージ洗浄を受けさせておいた溶液を３０分かけて滴下することで処理した。３０分後の反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６ミリモル）と２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．５３ミリモル）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に入れることで生じさせて窒素でパージ洗浄しておいた溶液を加えた後、その混合物を室温に１時間温めた。その反応混合物をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）で処理し、室温に更に７２時間維持した後、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた２回目の抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、水（２  ｘ  １００ｍＬ）そして食塩水（２  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）から再結晶化させ、生成物を濾過で集め、ＭｅＯＨ（２  ｘ  １０ｍＬ）そしてエーテル（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェニルチオ）メチル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体（３６０ｍｇ  １２％）、Ｒｔ  ４．７８分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ３３０／３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０５５３】
この上で得たチオエーテル（３５０ｍｇ、１．０６ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）［ＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１ミリモル）を入れておいた］に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＮ２下で２−メトキシアセチルクロライド（１２６μＬ、１．３８ミリモル）を１０分かけて滴下した。この滴下が終了した後の反応混合物を室温に温めると、その間に深赤色の溶液が得られた。１時間後の混合物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中１％の溶液、３０ｍＬ）で処理しそして３０分後に真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で取り上げ、水（２  ｘ  ３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることでＮ−（４−（（２，３−ジクロロ−４−ニトロフェニルチオ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを黄色の油（４０１ｍｇ、８９％）、Ｒｔ  ４．９２分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。
【０５５４】
この上で得たニトロアレン（４００ｍｇ、０．９９ミリモル）と鉄粉（３８９ｍｇ、６．９６ミリモル）をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を５０℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、固体状Ｋ２ＣＯ３の上に注意深く注ぎ込んだ。その結果として得た混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、その水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）そして食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させそして真空下で蒸発させることでＮ−（４−（（４−アミノ−２，３−ジクロロフェニルチオ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを淡黄色の固体（３３８ｍｇ、９０％の純度、８２％）、Ｒｔ  ４．４５分（方法１塩基性、〜９０％の純度）、ｍ／ｚ  ３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として得た。この物質をさらなる精製なしに次の段階で直接用いた。
【０５５５】
ＣＤＩ（５００ｍｇ、３．００ミリモル）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に中間体Ａ２（７５６ｍｇ、３．０８ミリモル）を加えた後、その結果として得た溶液を室温に４時間維持した。この溶液を一定分量（３．２ｍＬ、１．６ミリモル）でこの上で得たアリニノチオエーテル（３００ｍｇ、０．７２５ミリモル）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応混合物を室温に１７時間維持した。その混合物を水（５．０ｍＬ）で洗浄し、そのＤＣＭ層を分離した後、真空下
で蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０−８０％の勾配溶離）で精製することで表題の化合物である実施例２６を淡黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、７３．３％の収率）。Ｒｔ５．４７分（方法１塩基性）、ｍ／ｚ  ６４３／６４５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄｄ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．９８（１Ｈ、ｓ）。
【０５５６】
以下（表１）に示すさらなる化合物実施例の調製を適切な出発材料を用いて上述した方法を適応させることで実施した。特に明記しない限り、この表に報告するＮＭＲ分光データは全部ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いて４００ＭＨｚで得たデータである。
【０５５７】
【表１】
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【０５５８】
【表２】
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【０５５９】
【表３】
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【０５６０】
【表４】
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【０５６１】
【表５】
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【０５６２】
【表６】
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【０５６３】
【表７】
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【０５６４】
【表８】
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【０５６５】
【表９】
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【０５６６】
【表１０】
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【０５６７】
【表１１】
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【０５６８】
【表１２】
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【０５６９】
【表１３】
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【０５７０】
【表１４】
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【０５７１】
【表１５】
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【０５７２】
【表１６】
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【０５７３】
【表１７】
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【０５７４】
【表１８】
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【０５７５】
【表１９】
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【０５７６】
【表２０】
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【０５７７】
【表２１】
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【０５７８】
【表２２】
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【０５７９】
生物学的試験：実験方法および結果
酵素阻害検定
本明細書に開示する化合物が示す酵素阻害活性の測定を供与体と受容体両方の蛍光色素分子（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）による標識を付けておいた合成ペプチドを用いた蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）で実施した。組換え型燐酸化ｐ３８  ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、試験化合物で所望最終濃度になるように混合した後、室温で２時間インキュベートした。その酵素／化合物混合物にＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を加えた後、１時間インキュベートした。蛍光マイクロプレートリー
ダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標）  Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出する前に現像試薬（プロテアーゼ）を１時間かけて加えた。部位特異的プロテアーゼが非燐酸化ペプチドのみを開裂させてＦＲＥＴシグナルを消滅させる。各反応の燐酸化レベルの計算をフルオレセイン発光（受容体）に対するクマリン発光（供与体）の比率を用いて行い、比率が高いことは燐酸化レベルが高いことを示しそして比率が低いことは燐酸化レベルが低いことを示す。非阻害対照に対する各反応の阻害パーセントを計算した後、濃度応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
【０５８０】
ｐ３８  ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が示す酵素活性の評価では、下流の分子であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／燐酸化のレベルを測定することで間接的に評価を行った。ｐ３８  ＭＡＰＫα蛋白質を試験化合物と一緒にして室温で２時間混合した。次に、ｐ３８αに不活性な標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＦＲＥＴペプチド（２μＭ）［これはＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のための燐酸化標的である］およびＡＴＰ（１０μＭ）を前記酵素／化合物混合物に加えた後、その結果として得た混合物を１時間インキュベートした。次に、現像試薬を加え、その混合物を１時間インキュベートした後、蛍光による検出を行うことで検定プロトコルを完了した。
【０５８１】
細胞効力検定：
ｄ−Ｕ９３７細胞を用いたＬＰＳ−誘発ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
ヒト単球細胞系であるＵ９３７細胞をホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ、１００ｎｇ／ｍｌ）と一緒に４８から７２時間インキュベートすることでマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終的濃度の試験化合物と一緒に２時間予備インキュベートした後、０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌：Ｏ１１１：Ｂ４に由来、Ｓｉｇｍａ）による刺激を４時間受けさせた。上澄み液を集めてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット、Ｒ＆Ｄシステム）でＴＮＦαおよびＩＬ−８の濃度を測定した。ＴＮＦα産生の阻害の計算を試験１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６が化合物の各濃度で達成したそれを媒体対照に対して比較した時のパーセントとして行った。その結果として得た濃度応答曲線から相対５０％有効濃度（ＲＥＣ５０）を決定した。ＩＬ−８産生の阻害の計算を試験化合物の各濃度で媒体対照と比較することで行った。その結果として得た濃度応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０５８２】
ＴＨＰ−１細胞を用いたＬＰＳ−誘発ＴＮＦα放出
ヒト単球細胞系であるＴＨＰ−１細胞を３μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌０１１１：Ｂ４に由来、Ｓｉｇｍａ）による刺激を４時間受けさせた後、上澄み液を集めて、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット、Ｒ＆Ｄシステム）でＴＮＦαの濃度を測定した。ＴＮＦα産生の阻害の計算を各濃度で媒体対照と比較することで行った。その結果として得た濃度応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０５８３】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞を用いたポリＩ：Ｃ−誘発ＩＣＡＭ−１誘導
Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いてポリＩ：Ｃ（１μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎｅ  Ｌｔｄ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と一緒に２時間予備インキュベートした後、細胞表面上で起こるＩＣＡＭ１の発現レベルを細胞が基になったＥＬＩＳＡで測定した。ポリＩ：Ｃ  のトランスフェクションから１８時間後のある時点でＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドを用いて固定した後、アジ化ナトリウムを０．１％と過酸化水素を１％添加することで内因性ペルオキシダーゼにクエンチを受けさせた。細胞を洗浄用緩衝液（ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄しそしてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％のミルクを用いて穴にブロッキングを１時間受けさせ、細胞を抗−ヒトＩＣＡＭ−１抗体（Ｃｅ
ｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）と一緒にして４℃の１％  ＢＳＡ  ＰＢＳ中で一晩インキュベートした。その細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄した後、二次抗体（ＨＲＰ接合抗−ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ）と一緒にインキュベートした。基質を添加しそして分光計を用いて６５５ｎｍの基準波長に対する４５０ｎｍの所の吸収を読み取ることでＩＣＡＭ−１のシグナルを検出した。次に、その細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄しそしてクリスタルバイオレット染色および１％のＳＤＳ溶液を用いた溶離の後に５９５ｎｍの所の吸収を読み取ることで各穴中の総細胞数を測定した。その測定したＯＤ４５０−６５５読み取り値を各穴のＯＤ５９５読み取り値で割ることで細胞数に関する補正を実施した。ＩＣＡＭ−１発現の阻害の計算を試験化合物の各濃度で媒体対照と比較することで行った。その結果として得た濃度応答曲線から５０％阻害剤濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０５８４】
細胞生存検定：
ＭＴＴ検定
分化したＵ９３７細胞を各試験化合物と一緒にして下記の２つのプロトコル下で予備インキュベートした：１番目として５％のＦＣＳ中で４時間そして２番目として１０％のＦＣＳ中で２４時間。上澄み液を２００μＬの新しい媒体に置き換えた後、１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各穴に加えた。１時間のインキュベーション後に媒体を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各穴に加えそしてプレートを１時間軽く振とうした後、５５０ｎｍの所の吸収値を読み取った。各穴毎に媒体（０．５％のＤＭＳＯ）処置に対する細胞生存率の損失パーセントを計算した。その結果として、薬剤で処置した場合の細胞生存率の見かけ上昇率を媒体に対する負のパーセントとして表にする。
【０５８５】
上述したプロトコルを用いて測定した時に本明細書に開示する化合物実施例が示したインビトロプロファイルを以下に示す（表３）。
【０５８６】
【表２３】
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【０５８７】
【表２４】
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【０５８８】
【表２５】
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【０５８９】
【表２６】
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【０５９０】
マウスを用いたＬＰＳ−誘発好中球蓄積
非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスにＬＰＳチャレンジを受けさせて炎症反応を刺激する前の示した時間（２−８時間の範囲内）の時に媒体または試験物質のいずれかを気管内経路で投与した。Ｔ＝０の時にマウスを暴露チャンバの中に入れてＬＰＳに暴露させた。更に８時間後の動物に麻酔をかけ、それらの気管にカニューレを挿入し、１．０ｍＬのＰＢＳを注入した後に気管カテーテルでそれを肺から取り出すことでＢＡＬＦを抽出した。Ｎｅｕｂａｕｒ血球計を用いてＢＡＬＦサンプル中の総白血球数と白血球百分率を測定した。ＢＡＬＦサンプルのＣｙｔｏｓｐｉｎ標本の調製を遠心分離を室温において２００ｒｐｍで５
分間行うことで実施した後、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染料系（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて染色を実施した。油浸顕微鏡を用いて細胞の数を数えた。
【０５９１】
化合物実施例９を用いたマウスの処置では、それをＬＰＳチャレンジを行う２時間前に投与すると、ＢＡＬＦへの好中球蓄積の阻害が用量に依存してもたらされることを見いだした。その上、その処置の効果は持続し、当該化合物をエンドトキシンチャレンジの８時間前に投与した時でも検出可能であった（表４）。
【０５９２】
【表２７】
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【０５９３】
同様に、化合物実施例２４、７５、７６、８０および９１を用いてマウスを処置した時にもそれらを炎症刺激より８時間前に投与すると好中球がＢＡＬＦの中に流入することに対して阻害効果があることが分かった。化合物実施例９１（表５）および化合物実施例７５（表６）を用いた処置の効果が特に顕著であった。
【０５９４】
【表２８】
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【０５９５】
【表２９】
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【０５９６】
タバコの煙モデル
小動物用Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｓｍｏｋｅ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｄｅｌ  ＳＩＳ−ＣＳ、Ｓｉｂａｔａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、東京）を用いてＡ／Ｊマウス（オス、５週齢）をタバコの煙（空気で４％に希釈したタバコの煙）に３０分間／日で１１日間さらした。最後にタバコの煙にさらしてから３日間に渡って試験物質を日に２回鼻内投与した（５０％  ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の溶液を３５μＬ）。最後に投与してから１２時間後に動物の各々に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入した後、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集めた。抗−マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）または抗−マウス７／４抗体（好中球）を用いたＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（商標）  ＡＬＴＲＡ  ＩＩ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ、ＵＳＡ）で肺胞のマクロファージおよび好中球の数を測定した。
【０５９７】
細胞数に関するデータを平均値±ＳＥＭとして示す。この試験で用いたタバコの煙モデルはコルチコステロイド難治系であると報告されており（Ｍｅｄｉｃｈｅｒｌａ  Ｓ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００８、３２４（３）：９２１−９）、プロピオン酸フルチカゾンを１．７５μｇ／マウス（３５μＬ、ｂｉｄ、ｉ．ｎ．）［この用量でＬＰＳ−誘発好中球蓄積の＞８０％抑制がもたらされた］で用いたのでは気道への好中球の蓄積もマクロファージの蓄積も抑制されないことが立証されていた。
【０５９８】
化合物実施例９または化合物実施例７６のいずれかを用いてマウスを処置すると、前以てタバコの煙にさらしておいた動物のＢＡＬＦへのマクロファージおよび好中球両方の蓄積の抑制が用量に依存してもたらされることを見いだした（それぞれ表７および８）。
【０５９９】
【表３０】
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【０６００】
【表３１】
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【０６０１】
タバコの煙にさらしておいたマウスを化合物実施例９で処置した時にそれが好中球および活性化肺胞マクロファージの蓄積に対して示した結果を添付図（それぞれ図１および図
２）にグラフで示す。
【図１】
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【図２】
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