(57)【要約】【課題】優れたロジウム触媒およびアミン化合物の製造法の提供。【解決手段】式【化１】2013146987.tif 000215で表される化合物が配位したロジウム錯体。【選択図】なし
2013146987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2013146987.tif 000197
で表される化合物が配位したロジウム錯体。
【請求項２】
式
2013146987.tif 000198
または、
式
2013146987.tif 000199
で表される化合物が配位したロジウム錯体である請求項1記載の錯体。
【請求項３】
式
2013146987.tif 000200
[式中、Xは脱離基を示し、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩と
式
2013146987.tif 000201
[式中、Z1及びZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1及びZ2は、一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩をtert-ブトキシカリウムまたはtert-ブトキシナトリウムの存在下に反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000202
[式中の各記号は上記と同意義である。]で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項４】
式
2013146987.tif 000203
[式中、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1およびZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1とZ2は一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩を塩基の存在下に反応させることを特徴とする式
2013146987.tif 000204
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項５】
式
2013146987.tif 000205
[式中、R3は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはジC1-6アルキルアミノ基を示し、R4は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。]で表される化合物またはその塩。
【請求項６】
式
2013146987.tif 000206
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、R8およびR9は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。R5とR6、R6とR7、R7とR8、R8とR9、およびR9とR5は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として水酸基を有する芳香族化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000207
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項７】
式
2013146987.tif 000208
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、R8およびR9は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。R5とR6、R6とR7、R7とR8、R8とR9、およびR9とR5は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として
式
2013146987.tif 000209
[式中、R’およびR’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、R’’’およびR’’’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR’’’とR’’’’は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000210
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
式
2013146987.tif 000211
[式中、RaおよびRbは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、Rcは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。RaとRbおよびRbとRcは各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として
式
2013146987.tif 000212
[式中、R’およびR’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、R’’’およびR’’’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR’’’とR’’’’は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員環を形成していてもよい。]で表わされる化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000213
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法。
【請求項９】
水酸基を有する芳香族化合物がシアヌル酸である請求項6記載の製造法。
【請求項１０】
式
2013146987.tif 000214
で表わされる化合物が2,2-ジメトキシプロパンである請求項7または請求項8記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロジウム錯体触媒とアミン化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、医薬、農薬などに有用な化合物、またはその原料および中間体として用いる光学活性なアミン化合物を製造するのに効果的なロジウム錯体触媒と、アミン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アミン化合物を得る方法として、カルボニル化合物から得られるプロキラルなケチミン化合物を不斉金属錯体触媒の存在下で不斉水素化する方法がある。例えば、SKEWPHOS等の光学活性ジホスフィン化合物を配位子とするロジウム金属錯体の存在下で、ケチミン化合物を不斉水素化する方法（非特許文献1）、三置換エナミンがJOSIPHOS等の光学活性ホスフィン化合物を配位子とするイリジウム金属錯体及びヨウ素存在下で、不斉水素化する方法（非特許文献2）が開示されている。しかしながら、これらの方法は、触媒活性が低いこと、また水素化が困難とされる四置換エナミンの不斉水素化においては、満足できる結果が得られていない。【０００３】
光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類は、医薬、農薬に利用される光学活性な生理活性化合物等の合成中間体として産業上有用な光学活性アミンである。光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類は、例えば肺疾患、胃腸管疾患、中枢神経疾患、泌尿器疾患、鎮痛疾患などのニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるNK2受容体拮抗薬の重要な中間体として使用される。ヘキサヒドロピロロキノリン環類の合成は、これまでいくつかの開示はあるが、工業的にも対応できる更なる合成法が望まれている（特許文献1、２、３）。【０００４】
光学活性ジホスフィン化合物を配位子とする遷移金属錯体は、不斉反応の触媒として極めて有用であり、これまで、数多くの触媒が開発されてきた。例えば、BINAPに代表される軸不斉ジホスフィン化合物、DIOP等の炭素上に不斉をもつジホスフィン化合物、DIPAMP等のリン上に不斉をもつジホスフィン化合物が知られている。炭素上に不斉をもつジホスフィン化合物の中でもペンタン-2,4-ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（以下、SKEWPHOSと省略することもある）が汎用されているものの、基質の種類によっては反応性、立体選択性、触媒効率等の点で十分ではないため、種々の光学活性ホスフィンが製造され報告されている（非特許文献3、４、特許文献４）。
SKEWPHOSおよびSKEWPHOS類縁体の製造法としてこれまでにいくつかの開示がある（非特許文献5、６、特許文献4）。しかし、これらの方法は、ホスフィンリチウム塩もしくは、ホスフィンボランリチウム塩を得る際に工業的に取り扱い難いアルキルリチウムを使用していること、ホスフィンリチウム塩もしくは、ホスフィンボランリチウム塩の合成及びジホスフィン化合物もしくはジホスフィンジボラン化合物の合成工程に厳しい反応条件を含んでいること等から、工業的に満足できる方法ではなかった。
SKEWPHOS類縁体として、
2013146987.tif 000003
【０００５】
で表される光学活性なペンタン-2,4-ジイルビス（ビス（4-（tert-ブチル）フェニル）ホスフィン）化合物（以下、PTBP-SKEWPHOSと省略することもある）を配位子とするルテニウム金属錯体存在下で不斉水素化し、光学活性な3-キヌクリジノール類を取得する製造法の開示がある（特許文献5）。しかし、中心遷移金属は、ルテニウムに限定されており、用いる中心金属の種類や反応基質の種類等により、未だ検討の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特願2006-540061
【特許文献２】国際公開WO2010-038434号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2010-038435 号パンフレット
【特許文献４】特開2003-206295
【特許文献５】国際公開WO2006-103756号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. 1684
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1366-1367
【非特許文献３】Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1673-1676
【非特許文献４】J. Mol. Catal. 1997, 116, 199-207
【非特許文献５】Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis, 2008, WILEY-VCH
【非特許文献６】Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1673-1676
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、効率的なSKEWPHOS類縁体の合成法とそのロジウム錯体触媒および、光学活性なジホスフィン化合物を配位子とする従来の遷移金属錯体触媒に比べて優れた、光学活性なアミン化合物類、特に、光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類の製造方法の提供及び不斉水素化反応に有利な添加剤の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を鑑み、光学活性なジホスフィン配位子SKEWPHOS及びSKEWPHOS類縁体の工業的な製造方法として、アルキルリチウムを使用するリチウム塩化及び超低温反応の回避を検討した。その結果、本発明者らは、ある特定の塩基を用いることで温和な条件で反応が進行することを見出し、SKEWPHOSおよびSKEWPHOS類縁体の工業的な製造方法を完成するに至った。さらに、PTBP-SKEWPHOSを配位子とするロジウム錯体触媒が、ある特定の芳香族性水酸基を有する化合物及びある特定のアセタール類の存在下、四置換エナミンを不斉水素化し、光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環が構築されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
[１]
式
2013146987.tif 000004
【００１０】
で表される化合物が配位したロジウム錯体；
[２]
式
2013146987.tif 000005
【００１１】
または、
式
2013146987.tif 000006
【００１２】
で表される化合物が配位したロジウム錯体である前記[1]記載の錯体；
[３]
式
2013146987.tif 000007
【００１３】
[式中、Xは脱離基を示し、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩と
式
2013146987.tif 000008
【００１４】
[式中、Z1及びZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1及びZ2は、一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。]で表される化合物またはその塩をtert-ブトキシカリウムまたはtert-ブトキシナトリウムの存在下に反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000009
【００１５】
[式中の各記号は上記と同意義である。]で表される化合物またはその塩の製造法；
[４]
式
2013146987.tif 000010
【００１６】
[式中、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1およびZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1とZ2は一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩を塩基の存在下に反応させることを特徴とする式
2013146987.tif 000011
【００１７】
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表される化合物またはその塩の製造法；
[５]
式
2013146987.tif 000012
【００１８】
[式中、R3は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはジC1-6アルキルアミノ基を示し、R4は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。]で表される化合物またはその塩；
[６]
式
2013146987.tif 000013
【００１９】
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、R8およびR9は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。R5とR6、R6とR7、R7とR8、R8とR9、およびR9とR5は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として水酸基を有する芳香族化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000014
【００２０】
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法；
[７]
式
2013146987.tif 000015
【００２１】
[式中、RaおよびRbは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、Rcは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。RaとRbおよびRbとRcは各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として水酸基を有する芳香族化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000016
【００２２】
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法；
[８]
式
2013146987.tif 000017
【００２３】
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、R8およびR9は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。R5とR6、R6とR7、R7とR8、R8とR9、およびR9とR5は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として
式
2013146987.tif 000018
【００２４】
[式中、R’およびR’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、R’’’およびR’’’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR’’’とR’’’’は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000019
【００２５】
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法；
[９]
式
2013146987.tif 000020
【００２６】
[式中、RaおよびRbは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、Rcは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。RaとRbおよびRbとRcは各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩を遷移金属錯体を触媒として
式
2013146987.tif 000021
【００２７】
[式中、R’およびR’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、R’’’およびR’’’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR’’’とR’’’’は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員環を形成していてもよい。]で表わされる化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000022
【００２８】
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法；
[１０]
水酸基を有する芳香族化合物がシアヌル酸である前記[6]または前記[7]記載の製造法；
[１１]
式
2013146987.tif 000023
【００２９】
で表わされる化合物が2,2-ジメトキシプロパンである前記[8]または前記[9]記載の製造法；
[１２]
ラセミ化を伴わずに反応させることを特徴とする前記[３]記載の製造法；
[１３]
式
2013146987.tif 000024
【００３０】
[式中、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1およびZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1とZ2は一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩が、光学活性化合物である前記[３]記載の製造法；
[１４]
式
2013146987.tif 000025
【００３１】
[式中、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1およびZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1とZ2は一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩が、ラセミ体である前記[３]記載の製造法；
[１５]
ラセミ化を伴わずに反応させることを特徴とする前記[４]記載の製造法；
[１６]
式
2013146987.tif 000026
【００３２】
[式中、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1およびZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1とZ2は一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩が、光学活性化合物である前記[４]記載の製造法；
[１７]
式
2013146987.tif 000027
【００３３】
[式中、Yは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1およびZ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Z1とZ2は一緒になって隣接するリン原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩が、ラセミ体である前記[４]記載の製造法；
[１８]
式
2013146987.tif 000028
【００３４】
[式中、R1’は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR1’と式W1-C(=L2)-N-基の窒素原子が一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員含窒素複素環を形成していてもよく、L2は、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示し、W1は置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、R2’、R3’、R4’およびR5’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示すか、あるいはR2’とR3’、R3’とR4’およびR4’とR5’は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよく、R6’は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、R7’は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基示す。]
で表される化合物またはその塩を水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000029
【００３５】
[式中の各記号は上記と同意義である。] で表わされる化合物またはその塩の製造法；
[１９]
遷移金属錯体を触媒として水酸基を有する芳香族化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする前記[１８]記載の製造法；
[２０]
遷移金属錯体を触媒として
式
2013146987.tif 000030
【００３６】
[式中、R’およびR’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、R’’’およびR’’’’は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR’’’とR’’’’は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする前記[１８]記載の製造法；
[２１]
遷移金属錯体がロジウム錯体である前記[６]、前記[７]、前記[８]、前記[９]または前記[１８]のいずれかに記載の製造法；
[２２]
アセトンの存在下に反応させることを特徴とする前記[６]、前記[７]、前記[８]、前記[９]または前記[１８]のいずれかに記載の製造法；
[２３]
遷移金属錯体が
式
2013146987.tif 000031
【００３７】
で表される化合物が配位したロジウム錯体である前記[６]、前記[７]、前記[８]、前記[９]または前記[１８]のいずれかに記載の製造法；
[２４]
得られる化合物が、
式
2013146987.tif 000032
【００３８】
または、式
2013146987.tif 000033
【００３９】
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、R8およびR9は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。R5とR6、R6とR7、R7とR8、R8とR9、およびR9とR5は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩である前記[６]または前記[８]記載の製造法；
[２５]
得られる化合物が、
式
2013146987.tif 000034
【００４０】
または、
式
2013146987.tif 000035
【００４１】
[式中、RaおよびRbは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいスルフィニル基または置換基を有していてもよいチオール基を示し、Rcは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基を示す。RaとRbおよびRbとRcは各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよい。] で表わされる化合物またはその塩である前記[７]または前記[９]の製造法；
[２６]
式
2013146987.tif 000036
【００４２】
［式中、A１環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Rｄは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基または置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基を示し、X1、X2およびX3は、それぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1-5鎖状炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩を水素と反応させることを特徴とする
式
2013146987.tif 000037
【００４３】
［式中の各記号は上記と同意義である。］で表される化合物またはその塩の製造法；
[２７]
式
[Ru(Xa)(Ara)( La)] Xb
［式中、Xa はハロゲン原子を示し、Araは置換基を有してもよいベンゼン環を示し、Laはジホスフィン配位子を示し、Xbはカウンターイオンを示す。］で表される化合物とアルカリ金属の酢酸塩とを反応させることを特徴とする
式
[Ru(La)(OAc)2]
［式中、Laはジホスフィン配位子を示し、Acはアセチルを示す。］で表される化合物の製造法、に関する。
【発明の効果】
【００４４】
本発明により、医薬、農薬などに有用な化合物、またはその原料および中間体として用いる光学活性なアミン化合物を製造するのに効果的なロジウム錯体とアミン化合物の製造方法を提供することができた。【００４５】
以下に本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定はされない。各記号の各基についての説明は必要があれば本出願にわたって使用される。
「C1-4アルキル基」とは、炭素数１から４個を有す直鎖または分岐状アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。
「C1-6アルキル基」とは、炭素数１から６個を有す直鎖または分岐状アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
「C1-6アルコキシ基」は、炭素数１から６個を有す直鎖または分岐状アルコキシ基を示し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示す。
Yで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、C1-１０アルキル基、C２-１０アルケニル基、C２-１０アルキニル基、C３-１０シクロアルキル基、C３-１０シクロアルケニル基、C４-１０シクロアルカジエニル基、C６-１４アリール基、C７-１３アラルキル基、およびC８-１３アリールアルケニル基が挙げられる。
ここで、「C1-10アルキル基」とは、炭素数１から１０個を有す直鎖または分岐状アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、炭素数１から６個を有す直鎖または分岐状アルキル基が好ましい。
「C2-10アルケニル基」とは、炭素数２から１０個を有す直鎖または分岐状アルケニル基を示し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、炭素数２から６個を有す直鎖または分岐状アルケニル基が好ましい。
「C2-10アルキニル基」とは、炭素数２から１０個を有す直鎖または分岐状アルキニル基を示し、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、炭素数２から１０個を有す直鎖または分岐状アルキニル基が好ましい。【００４６】
「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素数３から１０個を有す環状アルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、炭素数３から６個を有すシクロアルキル基が好ましい。
「C3-10シクロアルケニル基」とは、炭素数３から１０個を有す環状アルケニル基を示し、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、炭素数３から６個を有すシクロアルケニル基が好ましい。
「C4-10シクロアルカジエニル基」とは、炭素数４から１０個を有す環状アルカジエニル基を示し、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、炭素数４から６個を有すシクロアルカジエニル基が好ましい。
上記の「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」および「C4-10シクロアルカジエニル基」は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、当該縮合環基としては、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記の「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」および「C4-10シクロアルカジエニル基」は、炭素数７から１０個を有す橋かけ式炭化水素基であってもよく、当該橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００４７】
さらに、上記の「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」および「C4-10シクロアルカジエニル基」は、それぞれ「C3-10シクロアルカン」、「C3-10シクロアルケン」または「C4-10シクロアルカジエン」とスピロ環基を形成していてもよい。ここで、「C3-10シクロアルカン」、「C3-10シクロアルケン」および「C4-10シクロアルカジエン」とは、上記の「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」および「C4-10シクロアルカジエニル基」に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
「C6-14アリール基」とは、炭素数６から１４個を有すアリール基を示し、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、炭素数６から１２個を有すアリール基が好ましい。
「C7-13アラルキル基」とは、炭素数７から１３個を有すアラルキル基を示し、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
「C8-13アリールアルケニル基」とは、炭素数８から１３個を有すアリールアルケニル基を示し、スチリル等が挙げられる。
Yで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」における「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」および「C2-10アルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。【００４８】
このような置換基としては、
(1)ニトロ、(2)ニトロソ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5) C1-6アルコキシ基、(6)ホルミル、(7) C1-6アルキル-カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等）、(8) C1-6アルコキシ-カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(9)カルボキシル、(10)N-モノC1-6アルキル-カルバモイル基（例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイル等）、(11)N,N-ジC1-6アルキル-カルバモイル基（例えば、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル等）、(12)ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(13)モノ- C1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等）、(14)ジ- C1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ等）等が挙げられる。
Yで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」における「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」および「C8-13アリールアルケニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００４９】
このような置換基としては、
（1）前記したC1-10アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e) C1-6アルコキシ基、および
(f) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e) C1-6アルコキシ基、および
(f) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC2-10アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c) C1-6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC7-13アラルキル基（例、ベンジル）；等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５０】
Yで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」とは、「芳香族複素環基」または「非芳香族複素環基」を示し、「芳香族複素環基」とは、芳香族性を有し炭素原子以外に酸素原子、窒素原子及び酸素原子から選択される１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む５ないし８員（単環、２環又は３環式）複素環基を示し、「非芳香族複素環基」とは、芳香族性を有さず炭素原子以外に酸素原子、窒素原子及び酸素原子から選択される１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む５ないし８員（単環、２環又は３環式）複素環基を示し、当該「複素環基」としては、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、ピロリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、3-イミダゾリニル、4-イミダゾリジニル、イミダゾリニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、1-ピペリジル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-フリル、3-フリル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、5-ピラニル、6-ピラニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、1,4-ジオキサン-3-イル等が挙げられる。
Yで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、前記「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個を有していてもよい。
Ｙは、好ましくは、置換基を有していもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、さらに好ましくは(1)ニトロ、(2)ニトロソ、(3)シアノ及び(4) C1-6アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、さらにはC1-6アルキル基が好ましく、中でもメチル、エチル、プロピルが好ましく、最も好ましくはメチルである。【００５１】
Z1及びZ2で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Z1及びZ2で表される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｙで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Z1およびZ2が、一緒になって隣接するリン原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、下式
2013146987.tif 000038
【００５２】
[式中、環A、環B、環C、環Dおよび環Eは置換基を有していてもよい]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基としては、前述のYで示される「C6-14アリール基」の置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
Z1およびZ2は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいC6-14アリール基であり、さらに好ましくは（１）C1-6アルキル基、（２）C1-6アルコキシ基及び（３）ジ-C1-6アルキルアミノ基から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である。さらには、（１）C1-6アルキル基、及び（２）C1-6アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基を有してもよいフェニルが好ましい。さらに、好ましくは（１）メチル基、（２）tert-ブチル基、及び（３）メトキシ基から選択される１ないし２個の置換基を有してもよいフェニルが好ましく、中でもtert-ブチルを置換基として有するフェニルが好ましい。
Z1およびZ2は、最も好ましくは、p-tert-ブチルフェニルである。【００５３】
Xで表される脱離基とは「置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基」または「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基」が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基」とは、1ないし5個のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ等が挙げられ、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基」とは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ基が挙げられ、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、1-ナフタレンスルホニルオキシ基、2-ナフタレンスルホニルオキシ基、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、m-トルエンスルホニルオキシ基、o-トルエンスルホニルオキシ基、4-クロロベンゼンスルホニルオキシ基、3-クロロベンゼンスルホニルオキシ基、4-メトキシベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Xとしてはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、特にp-トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。【００５４】
R３で表される「ジC1-6アルキルアミノ基」とは、２つの「C1-6アルキル基」とアミノ基からなる基を示し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ等が挙げられる。
R３は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、最も好ましくは、tert-ブチルである。
R４は、最も好ましくは、水素原子である。【００５５】
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として挙げたC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基が挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいチオール基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表されるアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、トルオイル基（o-、ｍ−、ｐ−）、シンナモイル基、ナフトイル基（1-、2-）等が挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」におけるアルコキシカルボニル基とはC1-14アルコキシカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における「置換基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における「置換基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基とは、（１）C1-10アルキル基、（２）C2-10アルケニル基、（３）C3-10シクロアルキル基、（４）C3-10シクロアルケニル基、（５）C4-10シクロアルカジエニル基、（６）C6-14アリール基、（７）C7-13アラルキル基、（８）C8-13アリールアルケニル基、（９）アシル基、（１０）C1-14アルコキシ-カルボニル基等が挙げられる。置換基の数は１ないし２個であるが、置換基の数が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」、「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」、および「C8-13アリールアルケニル基」とは、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としてそれぞれ例示した「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」、「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」、および「C8-13アリールアルケニル基」と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基としての「アシル基」とは、R5、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基としての「C1-14アルコキシ-カルボニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における「アルコキシカルボニル基」として例示した「C1-14アルコキシ-カルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、Ｙで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「アシル基」とは、R5、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。R8およびR9で表される「置換基を有していてもよいシリル基」における置換基とは、置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。置換基は１ないし３個を有してもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５６】
R5とR6が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000039
【００５７】
[式中、環F、環G、環H、環Iおよび環Jは置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R7、R８、およびR９は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
R6とR7が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000040
【００５８】
[式中、環Fa、環Ga、環Ha、環Iaおよび環Jaは置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R5、R８、およびR９は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
また、R６とR７が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000041
【００５９】
[式中、環R-1、環R-2、および環R-3は置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R５、R８、およびR９は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
R7とR8が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000042
【００６０】
[式中、環Fb、環Gb、環Hb、環Ibおよび環Jbは置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R5、R6、およびR９は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
R8とR9が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000043
【００６１】
[式中、環Fc、環Gc、環Hc、環Icおよび環Jcは置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R5、R6、およびR7は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
R9とR5が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000044
【００６２】
[式中、環Fd、環Gd、環Hd、環Idおよび環Jdは置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R6、R7、およびR8は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
また、R9とR5が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000045
【００６３】
[式中、環Q-1および環Q-2は置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R6、R7、およびR8は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
Ｒ５が、置換基を有していてもよいカルバモイル基である場合は、Ｒ６と一緒になって隣接する炭素原子とともに４ないし８員環を形成してもよく、例えば、下式
2013146987.tif 000046
[式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、前記と同意義であり、ＲＺは（１）C1-10アルキル基、（２）C2-10アルケニル基、（３）C3-10シクロアルキル基、（４）C3-10シクロアルケニル基、（５）C4-10シクロアルカジエニル基、（６）C6-14アリール基、（７）C7-13アラルキル基、（８）C8-13アリールアルケニル基、（９）アシル基、（１０）C1-14アルコキシ-カルボニル基または（１１）水素原子を示す。]で表される化合物を示す。
ＲＺで表わされる各基は、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、および置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基および置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、中でも水素原子、C1-6アルキル基、フェニル、置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、特に水素原子、C1-6アルキル基、及びC1-14アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である。中でもC1-6アルキル基で置換されたメチル、C1-6アルコキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ８およびＲ９は、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基およびアシル基である。中でも水素原子、パラ位が(1)ハロゲン原子または(2)メトキシで置換されていてもよいフェニル、およびアセチルが好ましい。
より好ましいＲ５は、置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、さらにＲ６と一緒になって隣接する炭素原子とともに４ないし８員環を形成したものが好ましく、上記の化合物（Ｗ−２）がより好ましい。中でもＲＺが(1)tert-ブトキシカルボニル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)ベンジルオキシカルボニル、(4)９−フルオレニルメチルオキシカルボニルから選ばれ、Ｒ７がメトキシメチルであり、Ｒ８およびＲ９の何れかが水素原子であり、Ｒ８およびＲ９の何れかがパラ位が(1)ハロゲン原子または(2)メトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物（Ｗ−２）が好ましい。
最も好ましくは、ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートである。【００６４】
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「アシル基」とは、R５，、R６およびR７で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」と同様のものが挙げられる。RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいチオール基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいチオール基」と同様のものが挙げられる。
Rｃで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R８およびR９で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Rｃで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R８およびR９で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Rｃで表される「アシル基」とは、R５，、R６およびR７で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Rｃで表される「置換基を有してもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし２個であるが、置換基の数が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Rｃで表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」とは、R５，、R６およびR７で示される「置換基を有していてもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
Rｃで表される「置換基を有していてもよいシリル基」とは、R８およびR９で示される「置換基を有していてもよいシリル基」と同様のものが挙げられる。【００６５】
RaとRbが、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000047
【００６６】
[式中、Rｃは、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。また、RaとRbが、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000048
【００６７】
[式中、環S-1、環S-2、環S-3、および環S-4は置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。Rｃは、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
また、RaとRbが、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000049
【００６８】
[式中、環T-1、環T-2、および環T-3は置換基を有していてもよく、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。Raは、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。RｂとRｃが、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい４ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000050
【００６９】
[式中、Raは、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
ＲaおよびＲbは、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基およびアシル基であり、より好ましくは置換基を有してもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは、（１）C1-6アルコキシ基及び（２）モノ- C1-6アルキルアミノ基から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、又は（１）C1-6アルコキシ基、（２）モノ- C1-6アルキルアミノ基、（３）ハロゲン原子及び（４）C1-6アルキル基から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である。
ＲＣは、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、およびアシル基である。ＲＣでより好ましくは、置換基を有していてもよいアミノ基である。ＲＣが置換基を有していてもよいアミノ基の場合の「置換基」としては、アシル基が好ましく、１個の置換が好ましい。前記「アシル基」で最も好ましくは、ベンゾイル基である。
最も好ましくは、ＲaおよびＲbが、メチルまたはフェニルであり、ＲＣが１個のベンゾイルで置換されたアミノ基である。【００７０】
本願発明においてR’およびR’’ で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として挙げた「C1-10アルキル基」と同様のものが挙げられ、R’およびR’’ で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として例示した「C1-10アルキル基」と同様のものが挙げられる。本願発明においてR’’’およびR’’’’ で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」は、R’およびR’’示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R’’’とR’’’’は、一緒になって隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい4ないし9員環を形成するとは、例えば、下式
2013146987.tif 000051
【００７１】
[式中、環K、環L、環M、環N、環Oおよび環Pは置換基を有していてもよく、R’およびR’’は、前記と同意義を示す]で表される化合物を示す。上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。当該「置換基」の好ましい範囲は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’’’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’’’’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
好ましくは、R’、 R’’ 、R’’’及びR’’’’がC1-4アルキル基である場合が挙げられ、さらに好ましくは、R’ 、 R’’ 、R’’’及びR’’’’がメチルである場合が挙げられる。【００７２】
本願発明において、「水酸基を有する芳香族化合物」とは、フェノール、4-ブロモフェノール、4-ベンジルフェノール、2-ベンジルフェノール、4-メトキシフェノール、3-メトキシフェノール、2-メトキシフェノール、4-エチル-2-メトキシフェノール、BINOL、パラヒドロキシベンゾフェノン、ベンズヒドロール、サリシルアルコール、クレゾール、キシレノール、ナフトール、カテコール、レソルシノール、ヒドロキノン、ピロガロール、フロログルシノール、1,2,4-ベンゼントリオール、フロプロピオン、ビフェニル-4,4’-ジオール、３−ヒドロキシピリジン、シアヌル酸が挙げられる。「水酸基を有する芳香族化合物」として好ましくは「2、又は３個の水酸基を有すベンゼン環」が挙げられ、より好ましくは4-ブロモフェノール、4-メトキシフェノール、サリシルアルコールおよびシアヌル酸が挙げられ、シアヌル酸が最も好ましい。【００７３】
本願発明の態様を以下に詳細に説明するが、記載された内容に限定はされない。
反応中に得られる生成物や中間体はそのまま次の反応に使用することもできるが、必要があれば常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
（アミン化合物の製造法）
アミン化合物は、下記に示すようなエナミンの水素化反応による方法[Ａ−１法]またはイミンの水素化反応による方法[Ａ−２法]で製造することができる。
[Ａ−１法]
2013146987.tif 000052
【００７４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
[Ａ−２法]
2013146987.tif 000053
【００７５】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
上記の[Ａ−１法]または[Ａ−２法]においては、遷移金属錯体を触媒として使用するが、触媒の活性が低い場合も多く、本発明の好ましい態様としては、例えば前記の「水酸基を有する芳香族化合物」の存在下に反応を実施する。「水酸基を有する芳香族化合物」は、反応を開始する前に予め添加しておいてもよいが、反応途中で添加してもよい。添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
いずれの反応においても遷移金属錯体を触媒として使用するが、反応系内に存在する水分で当該触媒は分解しやすいので、本発明の好ましい態様としては、例えば式（６）
2013146987.tif 000054
【００７６】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
で表される化合物の存在下で反応を実施する。式（６）で表される化合物は、反応を開始する前に予め添加しておいてもよいが、反応途中で添加してもよい。式（６）で表わされる化合物において、R’、 R’’ 、R’’’及びR’’’’の好ましい範囲は前記であり、式（６）としては、例えば、2,2-ジメトキシプロパンおよび2,2-ジエトキシプロパンなどのアセタール類が挙げられ、好ましくは2,2-ジメトキシプロパンである。
添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]で触媒として使用する「遷移金属錯体」における「遷移金属」とは、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、コバルト、白金、鉄、金、銀、銅が挙げられ、なかでもロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケルおよび銅が好ましく、ロジウム、ルテニウムおよびイリジウムが特に好ましい。
「遷移金属錯体」としては、前記「遷移金属」に「配位子」を配位させた化合物を用いる。 「配位子」には、ジホスフィン配位子やジアミン配位子等が挙げられる。
当該「遷移金属錯体」のより具体的な例示としては、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体、ニッケル錯体及び銅錯体が挙げられ、各々以下に例示する（以下の遷移金属錯体の式中、Lはジホスフィン配位子、Arは置換基を有していてもよいベンゼン（置換基としてはC1-6アルキル基が好ましい）、Cp*はペンタメチルシクロペンタジエニル、Cpはシクロペンタジエニル、codは1,5-シクロオクタジエン、Tfはトリフルオロメタンスルホニル、nbdはノルボルナジエン、Phはフェニル、Acはアセチル、Etはエチル、dmfはN,N-ジメチルホルムアミド、2-methylallylはη3-2-メチルアリル、enはエチレンジアミン、dpenは1,2-ジフェニルエチレンジアミン、daipenは1,1-ジ(4-アニシル)-2-イソプロピル-1,2-エチレンジアミン、nは1以上の整数を示す。1,2-ジフェニルエチレンジアミンおよび1,1-ジ(4-アニシル)-2-イソプロピル-1,2-エチレンジアミンは、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体の混合物（両者の比率は限定しない）が含まれるが、光学活性体であるものが好ましい。）。【００７７】
ロジウム錯体：[Rh Cl (L)]2、[Rh Br (L)]2、[Rh I (L)]2、[Rh Cp*(L)]2、[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4 、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh (L) (CH3OH)2]BF4 、[Rh (L) (CH3OH)2]ClO4 、[Rh (L) (CH3OH)2]PF6 、[Rh (L) (CH3OH)2]BPh4
ルテニウム錯体： [RuCl2(L)]n 、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L) ]n、[Ru(OAc)2 (L)]、[Ru(O2CCF3)2 (L)]、(NH2Me2)[｛RuCl(L)｝2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[｛RuCl(L)｝2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[｛RuBr(L)｝2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[｛RuBr(L)｝2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[｛RuI(L)｝2(μ-I)3]、(NH2Et2)[｛RuI(L)｝2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L) 2 (NEt3) ]、[RuCl2(L) (dmf)n]、[Ru(2-methylallyl)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2 、[Ru(L)](BF4)2 、[Ru(L)](ClO4 )2 、[Ru(L)](PF6 )2 、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L) 2]OTf 、[RuH(L) 2]BF4、[RuH(L)2]ClO4 、[RuH(L) 2]PF6 、[RuH(L) 2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN) (L)]ClO4 、[RuH(CH3CN) (L)]PF6 、[RuH(CH3CN) (L)]BPh4、[Ru Cl (L)]OTf、[Ru Cl (L)]BF4 、[Ru Cl (L)]ClO4、[Ru Cl (L)]PF6、[Ru Cl (L)]BPh4、[RuBr (L)]OTf、[Ru Br (L)]BF4 、[Ru Br (L)]ClO4 、[Ru Br (L)]PF6、[Ru Br (L)]BPh4、[Ru I (L)]OTf、[Ru I (L)]BF4 、[Ru I (L)]ClO4 、[Ru I (L)]PF6、[Ru I (L)]BPh4、[RuCl2(L)( en)]、[RuCl2(L)(dpen)]、[RuCl2(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)( en)]、[RuH(η1-BH4)(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)(dpen)]
（前記の[RuCl2(L)( en)]、[RuCl2(L)(dpen)]および[RuCl2(L)(daipen)]中のジアミン配位子であるen、dpenおよびdaipenに相当するジアミン配位子の例として、これらの他にも、1,2-シクロヘキサンジアミン、1,2-シクロヘプタンジアミン、2,3-ジメチルブタンジアミン、1-メチル-2,2-ジフェニル-1,2-エチレンジアミン、1-イソブチル-2,2-ジフェニル-1,2-エチレンジアミン、1-イソプロピル-2,2-ジフェニル-1,2-エチレンジアミン、1,1-ジ(4-アニシル)-2-メチル-1,2-エチレンジアミン、1,1-ジ(4-アニシル)-2-イソブチル-1,2-エチレンジアミン、1,1-ジ(4-アニシル)-2-ベンジル-1,2-エチレンジアミン、1-メチル-2,2-ジナフチル-1,2-エチレンジアミン、1-イソブチル-2,2-ジナフチル-1,2-エチレンジアミン、1-イソプロピル-2,2-ジナフチル-1,2-エチレンジアミン、プロパンジアミン、ブタンジアミン、フェニレンジアミンなどを用いることができる。）
イリジウム錯体：[Ir Cl (L)]2、[Ir Br (L) ]2、[Ir I (L) ]2、[Ir Cp*(L)]2、[Ir(cod)(L)]OTf、[Ir(cod)(L)]BF4 、[Ir(cod)(L)]ClO4、[Ir(cod)(L)]PF6 、[Ir(cod)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]OTf、[Ir(nbd)(L)]BF4、[Ir(nbd)(L)]ClO4、[Ir(nbd)(L)]PF6、[Ir(nbd)(L)]BPh4
パラジウム錯体：[PdCl2 (L)]、[PdBr2(L)]、[PdI2(L)]、[Pd (π-allyl) (L)]Cl、[Pd(π-allyl) (L)] OTf、[Pd (π-allyl) (L)] BF4、[Pd (π-allyl) (L)] ClO4、[Pd (π-allyl) (L)] PF6、[Pd (π-allyl) (L)] BPh4、[Pd(L)](OTf)2、[Pd(L)] (BF4)2、[Pd(L)](ClO4)2、[Pd(L)](PF6)2、[Pd(L)](BPh4)2、[Pd(L)2]、[Pd(L)(H2O)2](OTf)2、[Pd(L)(H2O)2](BF4)2、[Pd(L)(H2O)2]( ClO4)2、Pd(L)(H2O)2](PF6)2、[Pd(L)(H2O)2](BPh4)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](OTf)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](BF4)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2]( ClO4)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](PF6)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](BPh4)2
ニッケル錯体：[NiCl2 (L)]、[NiBr2(L)]、[NiI2 (L)] 、[Ni(π-allyl)(L)]Cl、[Ni(cod)(L)]、[Ni(nbd)(L)]
銅錯体：[CuCl(L)]、[CuBr(L)]、[CuI(L)]、[CuH(L)]、[Cu(η1-BH4)(L)]、[Cu(Cp)(L)]、[Cu(Cp*)(L)]、[Cu(L)(CH3CN)2]OTf、[Cu(L)(CH3CN)2]BF4、[Cu(L)(CH3CN) 2]ClO4 、[Cu(L)(CH3CN)2]PF6 、[Cu(L)(CH3CN) 2]BPh4
上記Lで示されたジホスフィン配位子としては、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）；ＢＩＮＡＰのナフチル環にＣ１−６アルキル基やＣ６−１４アリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル；ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（Ｈ８  ＢＩＮＡＰ）；ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジエチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３,５−ジ−tert-ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス（4-ジメチルアミノ-3,5-ジメチルフェニル）ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス（4-ジメチルアミノ-3,5-ジエチルフェニル）ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス（4-ジメチルアミノ-3,5-ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2'-ビス[ビス（4-ジエチルアミノフェニル）ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルおよび2,2'-ビス[ビス[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]ホスフィノ]-1,1'-ビナフチル、２，２’−ビス−（ジ−ｐ-メトキシフェニルホスフィノ）−１，１’-ビナフチル、２，２’−ビス[ビス(３,５−ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ] −１，１’-ビナフチル、２，２’−ビス[ビス(３,５−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −１，１’-ビナフチル（ＤＴＢＭ−ＢＩＮＡＰ）；２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ），２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６,６’−ジメトキシビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）,２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、ＳＫＥＷＰＨＯＳのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＳＫＥＷＰＨＯＳ誘導体、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチレンジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソ��ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）、５，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、２，２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビシクロペンチル（ＢＩＣＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（ＰｈａｎｅＰＨＯＳ）、Ｎ−置換−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢｏＰｈｏｚ）、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）、１−［２−（２’−２置換ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｗａｌｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）、２置換ホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−２置換ホスフィノフェニル−メチル］フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ）、１，１−ビス（２置換−ホスホタノ）フェロセン（ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ）、７,７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３,３’,４,４’−テトラヒドロ−４,４’−ジメチル−８,８’−ビ（２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン）（Ｓｏｌｐｈｏｓ）などが挙げられる。
光学活性なアミン化合物を製造するには、「遷移金属錯体」に用いる「配位子」として光学活性な配位子を使用する。【００７８】
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]で触媒として用いる「遷移金属錯体」は、配位子及び遷移金属源となる他の錯体から、公知の手段（ロジウム錯体の製造；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、第94巻、6429頁、1972年、オーガニック・シンセシス(Org.Synth.)、第67巻、33頁、1989年：ルテニウム錯体の製造；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第57巻、4053頁、1992年、テトラへドロン・アシンメトリー（Tetrahedron Asym.）、第2巻、43頁、1991年、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第59巻、3064頁、1994年、アンゲバンテ・へミー・インターナショナル・エディション(Angew.Chem.Int.Ed.)、第37巻、1703頁、1998年：イリジウム錯体の製造；ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー(J.Organomet.Chem.)、第428巻、213頁、1992年：パラジウム錯体の製造；オルガノメタリックス(Organometallics)、第12巻、4188頁、1993年、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、第121巻、5450頁、1999年：ニッケル錯体の製造；日本化学会編（丸善）「第5版実験化学講座」第21巻、有機遷移金属化合物、超分子錯体、293-294頁（2004年）：銅錯体の製造；日本化学会編（丸善）「第5版実験化学講座」第21巻、有機遷移金属化合物、超分子錯体、357頁(2004年)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第63巻、6090頁、1998年）により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]で触媒として用いる「遷移金属錯体」は、反応系に前記Lで示されるジホスフィンおよび遷移金属源となる他の錯体を添加することにより調製することもできる。
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]で触媒として用いる「遷移金属錯体」として好ましくは、ロジウム錯体およびイリジウム錯体であり、特に好ましくはロジウム錯体であり、中でも[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6 、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh (L) (CH3OH)2]BF4 、[Rh (L) (CH3OH)2]ClO4 、[Rh (L) (CH3OH)2]PF6 、[Rh (L) (CH3OH)2]BPh4が好ましい。【００７９】
触媒として用いる「遷移金属錯体」の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、基質である式（２）または式（４）で表される化合物１モルに対して、例えば、約０．１〜約０．００００１モルである。
触媒として用いる「遷移金属錯体」は、それ自体を反応容器に加えてもよいが、前記「遷移金属」および「配位子」を容器に添加して調製してもよい。「遷移金属」および「配位子」を容器に添加して「遷移金属錯体」を調製する場合には、「遷移金属」に対して必要となる組成比の１〜１００倍の「配位子」を添加する。例えば、[Rh(cod)(L)]OTfを触媒として用いる際には、「遷移金属」としてRh(cod)2OTfと「配位子」としてLを容器に加えて調製する。この場合、通常Rh(cod) 2OTfに対してLを１〜１００モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは1.01〜1.2モル用いる。
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]の反応では、通常塩基が用いられ、用いる塩基には、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられる。
無機塩基では、具体的には水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三カリウムが好ましく、有機塩基では脂肪族アミンがより好ましい。
塩基の使用量は、基質である式（２）または式（４）で表される化合物１モルに対し、約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約１０モルである。【００８０】
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]の反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。【００８１】
該溶媒の使用量は、基質である式（２）または式（４）で表される化合物の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはメタノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、（２）または式（４）で表される化合物の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常式（２）または式（４）で表される化合物に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、０．０１〜２００気圧、好ましくは１〜１５気圧である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
水素化反応によって得られる式（３）または式（５）で表される化合物は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。光学活性なアミンを製造する場合には、光学純度の高い式（３）または式（５）で表される化合物の塩を得るために、ジアステレオマー塩法による晶析で精製することが好ましい。
（光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類の製造法）
[Ａ−１法]または[Ａ−２法]の反応は、さらに別の反応と組み合わせてこれを同時に行なうことによって、より複雑な化合物の製造が可能となる。例えば、下記式(7)で表される化合物より式(8)で表される化合物を取得する反応例を挙げることができる。
2013146987.tif 000055
【００８２】
[式中、R1’は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、あるいはR1’と式W1-C(=L2)-N-基の窒素原子が一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員含窒素複素環を形成していてもよく、L2は、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示し、W1は置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、R2’、R3’、R4’およびR5’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示すか、あるいはR2’とR3’、R3’とR4’およびR4’とR5’は各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員環を形成していてもよく、R6’は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、R7’は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基または置換基を有していてもよいシリル基示す。]
R1’で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
L2で表される「置換基を有していてもよいイミノ基」における置換とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
W1で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
W1で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」におけるアルキルカルボニル基とは、例えばC1-6アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル）が挙げられる。「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」におけるアルコキシカルボニル基とは、例えばC1-6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、例えばN-モノC1-6アルキルカルバモイル基（例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイルなど）、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル基（例えば、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル）が挙げられる。
R６’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R６’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R６’で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
R６’で表される「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R６’で表される「置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R６’で表される「置換基を有してもよいカルバモイル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいカルバモイル基」と同様のものが挙げられる。
R７’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R７’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R７’で表されるで「アシル基」とは、R5、R6およびR7で表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R７’で表されるで「置換基を有してもよいスルホニル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有してもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
R７’で表されるで「置換基を有してもよいシリル基」とは、R８およびR９で表される「置換基を有してもよいシリル基」と同様のものが挙げられる。【００８３】
R1’とW1-C(=L2)-N-基の窒素原子が一緒になって隣接する原子と共に置換基を有していてもよい４ないし９員含窒素複素環を形成するとは、例えば下式の環構造が挙げられる。
2013146987.tif 000056
【００８４】
上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
R２’とR３’が各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有してもよい４ないし８員環を形成するとは、例えば下式の環構造が挙げられる。
2013146987.tif 000057
【００８５】
[式中、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R４’、R５’、およびR７’は、前記と同意義を示す]上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００８６】
R３’とR４’が各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有してもよい４ないし８員環を形成するとは、例えば下式の環構造が挙げられる。
2013146987.tif 000058
【００８７】
[式中、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R２’、R５’、およびR７’は、前記と同意義を示す]上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
R4’とR5’が各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有してもよい４ないし８員環を形成するとは、例えば下式の環構造が挙げられる。
2013146987.tif 000059
【００８８】
[式中、破線部は二重結合であってもよい（破線部の二重結合を介してベンゼン環と縮合してもよい）。R２’、R３’、およびR７’は、前記と同意義を示す]上記式中、環が有していてもよい置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００８９】
次に、光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類の製造例を示す。
光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類の製造例として挙げた化合物（８）は式（７）で表される化合物に水素を反応させて製造することができる。この反応に使用する触媒としては、「遷移金属錯体」が好ましく、該「遷移金属錯体」とは、[Ａ−１法]または[Ａ−２法]において触媒として使用する「遷移金属錯体」と同様のものが挙げられる。
特に当該製造においては、下記する、本願発明で得られるジホスフィン配位子を有す「遷移金属錯体」（以下「本願遷移金属錯体」と称す。）が好ましく用いられる。
特に遷移金属がロジウムである「本願遷移金属錯体」（以下「本願ロジウム錯体」と称す。）が好ましい。
本願ロジウム錯体またはその塩（以下「本願ロジウム錯体」はその塩も含む。）は、公知の方法に従って製造することができる。
ジホスフィン配位子の本願ロジウム錯体を製造する場合、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、第94巻、6429頁、1972年に記載の方法に従い、ジホスフィン配位子とジ-μ-クロロ-ビス[（シクロオクタ-1,5-ジエン）ロジウム(I)]を溶媒中で反応させることで製造することができる。また、オーガニック・シンセシス(Org.Synth.)、第67巻、33頁、1989年に記載の方法に従い、ジホスフィン配位子をジ-μ-クロロ-ビス[（シクロオクタ-1,5-ジエン）ロジウム(I)]と過塩素酸銀で反応させることにより製造することができる。
本願ロジウム錯体の中でも[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6 、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh (L) (CH3OH)2]BF4 、[Rh (L) (CH3OH)2]ClO4 、[Rh (L) (CH3OH)2]PF6 、[Rh (L) (CH3OH)2]BPh4が好ましい。【００９０】
本願ロジウム錯体に用いるジホスフィン配位子(L)は、式（９）で表される化合物である。
2013146987.tif 000060
【００９１】
[式中、各記号は、前記と同意義を示す]
以下に式（９）で表される化合物の製造法を下式に示す。
2013146987.tif 000061
【００９２】
[式中、各記号は、前記と同意義を示す]
化合物（１０）から化合物（１１）を得る方法は、脱離基Xを導入する方法であり、自体公知な方法を選択することができ、例えば、Journal of Organometallic Chemistry, 279 (1985) 23-29に記載の方法が挙げられる。
化合物(１２)またはその塩と化合物(１１)を溶媒中で、tert-ブトキシカリウムまたはtert-ブトキシナトリウムの存在下に反応させ化合物(１３)またはその塩を得た後、塩基の存在下に反応させ化合物(９)またはその塩を得るものである。
化合物(１２)の具体例としては、ジフェニルホスフィン-ボラン錯体、ビス（4-メチルフェニル）ホスフィン-ボラン錯体、ビス（4-メトキシフェニル）ホスフィン-ボラン錯体、ビス（4-tert-ブチルフェニル）ホスフィン-ボラン錯体、ビス（3,5-ジ-メチルフェニル）ホスフィン-ボラン錯体等が挙げられる。
化合物（１３）から化合物（９）を得る際に使用する「塩基」としては、1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（略称：DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（n-プロピル）アミン、トリ（n-ブチル）アミン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（略称：DBU）、テトラメチルエチレンジアミン、ジメチルアニリン、1,4-ジメチルピペラジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピロリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ジエチルアミン等のアミン類が挙げられる。このうち好ましくはDABCO、DBUおよびジエチルアミンである。特に好ましくは、ジエチルアミンである。【００９３】
化合物（９）の中でも、式（１４）で表される化合物が好ましい。
2013146987.tif 000062
【００９４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
より好ましい配位子としては、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、ＳＫＥＷＰＨＯＳのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＳＫＥＷＰＨＯＳ誘導体、が好ましい。
化合物(１４)の具体例としては、2,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（略称：skewphos）、2,4-ビス（4-メチルフェニルホスフィノ）ペンタン（略称：tol-skewphos）、2,4-ビス（4-メトキシフェニルホスフィノ）ペンタン（略称：pm-skewphos）、2,4-ビス（4-tert-ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン（略称：ptbp-skewphos）および2,4-ビス（3,5-ジ-メチルフェニルホスフィノ）ペンタン（略称：xylyl-skephos）等が挙げられ、中でも2,4-ビス（4-tert-ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン（略称：ptbp-skewphos）が好ましい。上記化合物は、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体との混合物（両者の比率は限定しない）が含まれる。
化合物(１２)の使用量は、化合物(１１)１モルに対して、約2ないし5モル、好ましくは約2ないし3モルである。
tert-ブトキシカリウムまたは、tert-ブトキシナトリウムの使用量は、化合物(１１)１モルに対して、約2ないし5モル、好ましくは約2ないし3モルである。
化合物（１３）から化合物（９）を得る際の塩基の使用量は、化合物(１３)1モルに対して約10ないし100モル、好ましくは約20ないし30モルである。化合物(１３)を得る反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。
化合物（１１）から化合物（１３）を得る際の該有機溶媒としては、炭化水素類（ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等）、アミド類（N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、エーテル類（ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素類等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、リン酸アミド類（ヘキサメチルリン酸アミド等）等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類などである。さらに好ましくはエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）である。【００９５】
化合物（１３）から化合物(９)を得る反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、炭化水素類（ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等）、アミド類（N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、エーテル類（ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素類等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、リン酸アミド類（ヘキサメチルリン酸アミド等）等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等である。さらに好ましくは芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン等）である。【００９６】
化合物（１１）から化合物(１３)を得る反応における反応温度は、約0ないし100℃、好ましくは約20ないし30℃である。該反応における反応時間は、約1ないし120時間、好ましくは約24ないし36時間である。
化合物（１３）から化合物(９)を得る反応における反応温度は、約30ないし200℃、好ましくは約50ないし100℃である。該反応における反応時間は、約1ないし240時間、好ましくは約24ないし72時間である。
前記の製造法により、化合物(１0)の構造を異性化させることなく化合物(９)の製造を行うことができる。すなわち、本発明において、光学活性な化合物(１０)の(2R,4R)体および(2S,4S)体のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、目的とする化合物(９)の光学異性体を選択的に得ることができる。例えば、化合物(１０)の(2R,4R)体を用いた場合、化合物(９)の(2S,4S)体が効率よく製造でき、化合物(１０)の(2S,4S)体を用いた場合、化合物(９)の(2R,4R)体が効率よく製造できる。
式(7)で表される化合物から式(8)で表される化合物の反応において、「水酸基を有する芳香族化合物」及び/または前記式（６）で表される化合物の添加は好ましく、添加の方法は反応を開始する前に予め添加しておいてもよいが、反応途中で添加してもよい。
「水酸基を有する芳香族化合物」の添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
式（６）で表わされる化合物の添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
「水酸基を有する芳香族化合物」及び式（６）で表わされる化合物の好ましい範囲は前記である。【００９７】
光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン化合物（８）で表される化合物の最も好ましい製造例を以下に示す。
2013146987.tif 000063
【００９８】
＜工程a-1＞
化合物(X-1)の窒素原子を保護することによって化合物(X-2)に変換することができる。保護基としてベンジルオキシカルボニル基を用いる際には、クロロギ酸ベンジルと反応させることによって実施することができる。
本反応は、予め化合物(X-1)に塩基を作用させてから反応を行なうことが望ましい。
本反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類が挙げられる。最も好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。
クロロギ酸ベンジルの使用量は、化合物（Ｘ−１）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
該塩基の使用量は、化合物（Ｘ−１）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、更に好ましくは約１〜約２モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、この中で上記のエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンで、最も好ましい溶媒はトルエンである。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（Ｘ−１）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍である。
予め化合物(X-1)に塩基を作用させるときの反応温度は、通常−７０〜２００℃、好ましくは−７０〜１５０℃、である。クロロギ酸ベンジルと反応させるときの反応温度は、通常−７０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃、である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１００分間〜２０時間、好ましくは６時間〜１０時間である。
＜工程a-２＞
化合物(Ｘ-２)をメトキシアセチルクロリドと反応させることによって化合物(X-3)に変換することができる。
本反応は、予め化合物(X-2)に塩基を作用させてから行なうのが望ましい。
本反応に用いる塩基としては、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウムで、さらに好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
メトキシアセチルクロリドの使用量は、化合物（Ｘ−２）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
該塩基の使用量は、化合物（Ｘ−２）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、更に好ましくは約１〜約２モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されず、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた溶媒が挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリルで、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（Ｘ−２）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍である。
反応温度は、通常−１００〜３０℃、好ましくは−８０〜−４０℃反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間である。
＜工程a-3＞
＜工程a-2＞で得られる化合物（Ｘ−３）に炭酸カリウムを作用させて、Ｘ−４のカリウムに変換することができる。
炭酸カリウムの使用量は、化合物（Ｘ−３）に対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない。当該溶媒としては、例えば、水；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
この中で上記のエーテル類、水、アルコール類、アミド類、ニトリル類が好ましい。好ましくは、水、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリルで、さらに好ましくは、水、エタノールである。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃、さらに好ましくは、２０〜３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。
＜工程a-4＞
化合物(Ｘ-４)をアニリンと反応させることによって化合物(X-５)に変換することができ
る。
本反応は、予め化合物(X-４)に酸を作用させて（Ｘ−３）に変換してから行なうのが望ましい。本反応に用いる酸としては、例えば無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等）、または有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等）が挙げられる。望ましい酸は、塩酸である。
変換された（Ｘ−３）をアニリンと反応させることによって化合物（Ｘ−５）に変換することができる。
本反応は、触媒量の酸の存在下で行うのが望ましい。本反応に用いる酸としては、例えば無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等）、または有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等）が挙げられる。望ましい酸は、p-トルエンスルホン酸である。
p-トルエンスルホン酸の使用量は、化合物（Ｘ−４）に対し、通常約０．００１〜約１モル、好ましくは約０．００５〜０．５モル、さらに好ましくは約０．０１から約０．１モルである。
アニリンの使用量は、化合物（Ｘ−４）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない。該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭素類、アミド類、ニトリル類が好ましい。さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、シクロヘキサンである。
反応温度は、通常２０〜２００℃、好ましくは、５０〜１５０℃、さらに好ましくは、７０〜１００℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは、１時間〜３時間である。ず、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた溶媒が挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常２０〜２００℃、好ましく５は０〜１５０℃、さらに好ましくは７０〜１００℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜３時間である。
＜工程a-5＞
化合物(X-5)の反応において、触媒として用いる「本願遷移金属錯体」の使用量は化合物(X-5)1モルに対し、約0.005モルないし約1モル、好ましくは、約0.01モルないし約0.05モルである。
化合物(X-5)の反応において、水素源としては、水素ガスを用いる。反応中の水素圧は約0.1MPaないし10MPa、好ましくは約5MPaから10MPaである。
化合物(X-5)の反応は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、スルホキシド系溶媒（ジメチルスルホキシド等）およびアミド系溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド等）から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。なかでも、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、特にアセトンが好ましい。
化合物(X-5)の反応における反応温度は、約0℃ないし約180℃、なかでも約20℃ないし約100℃で行うのが好ましい。
化合物(X-5)の反応における添加剤として使用する「水酸基を有する芳香族化合物」としては、フェノール、4-ブロモフェノール、4-ベンジルフェノール、2-ベンジルフェノール、4-メトキシフェノール、3-メトキシフェノール、2-メトキシフェノール、4-エチル-2-メトキシフェノール、BINOL、パラヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキノン、ベンズヒドロール、サリシルアルコール、ホロログリシノール、カテコール、レゾルシノール、シアヌル酸等の芳香族化合物が挙げられる。このうち好ましくは、4-ブロモフェノール、4-メトキシフェノール、サリシルアルコールおよびシアヌル酸である。特に好ましくは、シアヌル酸である。
化合物(X-5)の反応における添加剤かつ脱水剤として使用する式（６）
2013146987.tif 000064
【００９９】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で表わされる化合物としては、例えば、2,2-ジメトキシプロパンおよび2,2-ジエトキシプロパンなどのアセタール類が挙げられる。このうち好ましくは、2,2-ジメトキシプロパンである。
＜工程a-6＞
化合物(X-６)は、パラトルエンスルホン酸の塩として取得できる。
パラトルエンスルホン酸の使用量は、化合物（Ｘ−４）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
化合物(X-６)を塩にする作業は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、スルホキシド系溶媒（ジメチルスルホキシド等）およびアミド系溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド等）から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。
＜工程a-7＞
化合物（Ｘ−７）を脱保護することによって化合物（Ｘ−８）を得ることができる。
化合物（Ｘ−７）の脱保護は、塩酸水溶液中で行なうことが出来る。
塩酸の使用量は、化合物（Ｘ−７）に対して、通常約１〜約１００モル、好ましくは約５〜５０モル、さらに好ましくは約１０から約２０モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記の水、エーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは、一種または二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、水である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは、５０〜１５０℃、さらに好ましくは、６０〜１００℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１時間〜２０時間、好ましくは、１時間〜５時間である。
＜工程a-8＞
化合物(X-８)は酒石酸の塩として取得することができる。酒石酸の使用量は、化合物（Ｘ−８）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
化合物(X-８)を塩にする作業は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば前記化合物(X-7)を得る工程において挙げた溶媒から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。
式(１)で表される化合物は、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体の混合物（両者の比率は限定しない）が含まれるが、光学活性体であるものが好ましい。
（ヘキサヒドロピロロキノリン誘導体の合成）
前記の製造法によって製造される化合物(X-８)または（Ｘ−９）は、下式に示すように、国際公開WO2008-153027号パンフレットに記載されているＮＫ２受容体拮抗薬として有用な式（１６）で表される化合物の製造用原料として供することができる。
2013146987.tif 000065
【０１００】
［式中、A1環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、X1、X2およびX3は、それぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1-5鎖状炭化水素基を示す。］
A1環で表される「置換基を有していてもよいベンゼン環」における置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。Ｘ1、Ｘ２およびＸ３の「置換基を有していてもよい２価のC1-5鎖状炭化水素基」の「２価のC1-5鎖状炭化水素基」としては、メチレン（―ＣＨ２―）、エチレン（―（ＣＨ２）２―）、プロピレン（―（ＣＨ２）３―）、ブチレン（―（ＣＨ２）４―）、ペンチレン基（―（ＣＨ２）５―）等があげられる。
Ｘ１及びＸ２において、各々、同一又は異なって、メチレン（―ＣＨ２―）またはエチレン（―（ＣＨ２）２―）が好ましく、より好ましい態様は一方がメチレン（―ＣＨ２―）であり、かつ他方がエチレン（―（ＣＨ２）２―）である。Ｘ３においてはメチレン（―ＣＨ２―）が好ましい。
Ｘ1、Ｘ２およびＸ３の「置換基を有していてもよい２価のC1-5鎖状炭化水素基」の置換基としては、Yで表される「置換基を有していてもよいC1-10アルキル基」における置換基と同様のものが挙げられる。好ましくは無置換である。
該縮合反応は公知の方法を用いることができる。例えば前記国際公開WO2008153027パンフレットを参照できる。【０１０１】
以下に、式（１５）で表される化合物を含む式（１５a）で表される化合物の製造例を示す。
式（１５a）で表される化合物は、下記するように自体公知の方法で、式（１５）で表さ
れる化合物に変換できる。
2013146987.tif 000066
【０１０２】
［式中、Rｄは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基または置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Rｄで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Rｄで表される「置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基」における「C7-14アラルキル基」とは、炭素数７から１４個を有すアラルキル基を示し、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。「置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」における置換基と同様のものが挙げられる。
化合物（15a）は式（1７）で表される化合物に水素を反応させて製造することができる。本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
該溶媒の使用量は、基質である式（１７）で表される化合物の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはメタノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、（１７）で表される化合物の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常式（１７）で表される化合物に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、０．０１〜２００気圧、好ましくは１〜１５気圧である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
水素化反応によって得られる式（15a）で表される化合物は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。
Rｄが、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基または置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基の場合、自体公知の方法で加水分解反応に付して、式（１５）で表されるカルボン酸に変換することができる。
化合物（15a）は式（1７）で表される化合物に水素を反応させる際には、好ましくは触媒を使用する。該触媒としては、[Ａ−１法]または[Ａ−２法]における触媒として前記している「遷移金属錯体」が好ましい。【０１０３】
当該製造においては、「遷移金属錯体」の中でも特に遷移金属がルテニウムであるルテニウム錯体（以下「本願ルテニウム錯体」と称す。）が好ましく、その製造方法も前記「遷移金属錯体」に関して記載した公知の方法に準じて製造することができる。
「本願ルテニウム錯体」を用いて式（１５）で表される化合物を含む式（１５a）で表される化合物を製造する際には、添加剤として酸を添加するのが好ましい。添加する酸としては、例えば無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等）、または有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等）が挙げられる。好ましい無機酸としては、塩酸、またはテトラフルオロホウ酸であり、好ましい有機酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等が挙げられる。最も好ましい酸は、テトラフルオロホウ酸である。
「本願ルテニウム錯体」の中でも式（１８）で表される化合物が好ましい。
[Ru(La)(OAc)2]      （１８）
［［式中、Laはジホスフィン配位子を示し、Acはアセチルを示す。］
Laで表されるはジホスフィン配位子とは、[Ａ−１法]または[Ａ−２法]における触媒として前記している遷移金属錯体の式中に示したジホスフィン配位子として挙げた配位子が挙げられ、これらの配位子には(R)体、(S)体および(R)体と(S)体との混合物（両者の比率は限定しない）が含まれる。Laは好ましくは、[Ａ−１法]または[Ａ−２法]における触媒として前記している遷移金属錯体の式中に示したＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にC1-6アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体またはＢＩＮＡＰである。最も好ましくは、２，２’−ビス[ビス(３,５−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −１，１’-ビナフチルである。
式（１８）で表される化合物は、自体公知の方法(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)、 第57巻、4053頁、1992年、またはインオーガニック・ケミストリー(Inorg. Chem.)、第27巻、566頁、1988年)で合成できる。より好ましくは以下に示されるように、自体公知の方法（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスアクション・I（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I）、 1994年、2309）で合成された式（１９）で表される化合物とアルカリ金属の酢酸塩を反応させることによって製造できる。
2013146987.tif 000067
【０１０４】
[式中、Xa はハロゲン原子を示し、Araは置換基を有してもよいベンゼン環を示し、Xbはカウンターイオンを示し、Mはアルカリ金属を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Arで表される「置換基を有してもよいベンゼン環」における置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。Arで最も好ましくはp-シメンである。
Xbで表されるカウンターイオンとは、Cl-、Br-、I-、OTf-、ClO4-、PF6-、BF4-、BPh4-が挙げられる。Xbで最も好ましくはCl-である。Mで表されるアルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム等を示す。Mで最も好ましくはナトリウムである。Xa で表されるハロゲン原子で最も好ましくは、塩素原子である。化合物（１９）から化合物（１８）を合成する反応に用いる溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類である。より好ましくはメタノールおよびエタノールであり、最も好ましくはメタノールである。該溶媒の使用量は、基質である式（１９）で表される化合物の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはメタノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、（１９）で表される化合物の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常式（１９）で表される化合物に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
AcOMの使用量は、化合物（１９）に対し、通常約０．９〜約１００モル、好ましくは約２〜約３０モルである。
なお、自体公知の方法で合成された化合物（１９）を単離せず、AcOMと反応させて、化合物（１８）を製造してもよい。
得られた化合物（１８）は、公知の手段（例、再結晶法）により、精製してもよい。【０１０５】
本願遷移金属錯体は、反応基質によっては複雑な閉環合成反応まで達成することができる有用な触媒である。特に本願ロジウム錯体は、前記したように反応基質によっては複雑な閉環合成反応まで達成することができ、高い鏡像異性体過剰率（ee%）を有す選択的な反応を達成している。
また、本願ロジウム錯体の配位子として好ましい化合物（９）を合成するには、従来使用されている塩基（ブチルリチウム）を用いた超低温反応ではなく、使用する塩基をtert-BuOKやtert-BuONaにすることで反応基質（第二級ホスフィンボラン錯体）から直接、温和な条件下で目的とするリン化合物（配位子）を取得することができ、煩雑な操作を回避できる製造法によって得ることができる。
また、従来[Ru(La)(OAc)2]は、RuCl2(L)(dmf)n（式中記号は前記と同義）より合成されることが知られているが、 本願にて開示の製造法によれば、[Ru(Xa)(Ara)( La)] Xbより合成される [Ru(La)(OAc)2]は、RuCl2(L)(dmf)nから合成されたものより、高品質（純度がよい。dmfが配位したものと推定される錯体が混入していると触媒として使用する反応において阻害作用を示す。）であり高い反応性を示すことがわかった。
【実施例】
【０１０６】
以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本明細書中、室温は、10℃ないし35℃を示す。なお、実施例の各物性の測定には次の機器を用いた。
1H核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)：DPX500(ブルカー社製)、内部基準物質：テトラメチルシラン
13C核磁気共鳴スペクトル(13C-NMR)：DPX500(ブルカー社製)、内部基準物質：CDCl3、CD3OD
31P核磁気共鳴スペクトル(31P-NMR)：DPX500(ブルカー社製)、外部基準物質：85%H3PO4水溶液
質量分析：JMS-700T(日本電子社製)
元素分析：vario EL(elementar社製)
HPLC分析：HITACHI L-7100ポンプ及びL-7420 UV検出器
実施例1  (S,S)-PTBP-Skewphosボラン錯体の合成
2013146987.tif 000068
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管にジパラ-tert-ブチルフェニルホスフィンボラン錯体1.64g [mw.312.24, 5.25mmol]、(2R,4R)-ペンタンジオールジトシレート 1.03g [mw.412.52, 2.50mmol]、tert-ブトキシカリウム 0.65g [mw.112.21, 5.79mmol]及び有機合成用脱水テトラヒドロフラン30mLを加えた。室温下で68時間撹拌した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、メタノール20mLを加えて晶析させて、1時間室温下で撹拌した。減圧ろ過後にメタノールで洗浄し、50℃で真空乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.08g、収率62%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ0.30-1.10 (br, 6H), 1.01 (dd, J=16.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.30 (d, J=4.7Hz, 36H), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 8H), 7.57-7.62 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.52, 26.32-26.69 (m), 31.14, 34.90, 125.67-125.81 (m), 131.19-134.07 (m), 154.43-154.59 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 23.17 (brs).
実施例2  (S,S)-PTBP-Skewphosの合成
2013146987.tif 000069
【０１０７】
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管に(2S,4S)-PTBP-Skewphos-BH32.50g [mw.692.59, 3.61mmol]、有機合成用脱水トルエン12.5mL及びジエチルアミン8mL [d=0.70, mw.73.14, 76.56mmol]を加えた。65℃で65時間撹拌した。冷却後、アルゴン雰囲気下で減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムにて精製した。（シリカゲル量：25g、展開溶媒：トルエン、Rf=0.95）有効区分を減圧濃縮後、有機合成用脱水メタノール20mLを加え、1時間懸濁撹拌した。減圧ろ過を行い、結晶をメタノールで洗浄した。60℃で真空乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、2.00g、収率83%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.96 (dd, J=15.4Hz, 6.6Hz, 6H), 1.29 (d, J=9.1Hz, 36H), 1.40-1.47 (m, 2H), 2.41-2.57 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 16H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.70, 15.83, 27.60, 31.26, 31.28, 34.60, 34.61, 125.16, 125.22, 125.25, 125.31, 133.37, 133.41, 133.53,133.57, 151.67, 151.71. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -3.91-(-3.74) (m).
実施例3  (S,S)-Tol-Skewphosボラン錯体の合成
2013146987.tif 000070
アルゴン雰囲気下、200mL四つ口フラスコにジトリルフェニルホスフィンボラン錯体7.12g [mw.228.08, 31.22mmol]、(2R,4R)-ペンタンジオールジトシレート 6.13g [mw.412.52, 14.86mmol]、tert-ブトキシカリウム 3.84g [mw.112.21, 34.22mmol]及び有機合成用脱水テトラヒドロフラン110mLを加えた。室温下で24時間撹拌した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムにて精製した。（シリカゲル量：100g、展開溶媒：トルエン）有効区分を減圧濃縮後、有機合成用脱水メタノール80mLを加え、懸濁撹拌した。減圧ろ過を行い、結晶をメタノールで洗浄した。50℃で真空乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、4.83g、収率62%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ0.27-1.10 (br, 6H), 1.02 (dd, J=16.7Hz, 6.9Hz, 6H), 1.58 (m, 2H), 2.36 (s, 12H), 2.45-2.61 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 8H), 7.43-7.62 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.12, 21.46, 25.70-26.54 (m), 31.31, 124.27, 124.70, 124.81, 125.31, 128.24, 129.05, 129.51, 129.58, 132.43, 132.50, 132.72, 132.80, 141.47. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 22.39-25.32 (brs).
実施例4  (S,S)-Tol-Skewphosの合成
2013146987.tif 000071
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管に(2S,4S)-Tol-Skewphos-BH3 4.76g [mw.524.27, 9.08mmol]、ジエチルアミン95mL [d=0.70, mw.73.14, 909.21mmol]を加えた。60℃で5時間撹拌した。冷却後、メタノール95mLを加え、室温で20分間撹拌した。減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムにて精製した。（シリカゲル量：100g、展開溶媒：トルエン／n-ヘプタン=1/1）有効区分を減圧濃縮し目的化合物を得た。無色の油状物、4.07g、収率72%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.97 (dd, J=15.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 8H), 7.25-7.40 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.64, 15.78, 21.28, 27.0-28.0 (m), 36.0-37.0 (m), 129.11, 129.14, 133.50, 133.70, 133.94, 134.05, 138.51. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -2.71 (brs).
実施例5  (S,S)-Skewphosボラン錯体の合成
2013146987.tif 000072
アルゴン雰囲気下、200mLシュレンク管にジフェニルホスフィンボラン錯体5.00g [mw.200.03, 25.0mmol]、(2R,4R)-ペンタンジオールジトシレート 4.91g [mw.412.52, 11.9mmol]、tert-ブトキシカリウム 3.07g [mw.112.21, 27.4mmol]及び有機合成用脱水テトラヒドロフラン175mLを加えた。室温下で28時間撹拌した。不溶物をシリカゲルを介してろ別後、ろ液を減圧濃縮し、有機合成用脱水メタノール50mLを加え、氷浴下で1時間、懸濁撹拌した。減圧ろ過を行い、結晶を冷メタノールで洗浄した。50℃で真空乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、2.76g、収率50%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ0.27-1.25 (br, 6H), 1.05 (dd, J=16.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.49-1.69 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 7.32-7.52 (m, 12H), 7.55-7.86 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.06, 25.79-26.17 (m), 31.26, 128.73, 128.78, 131.24, 132.49, 132.73, 132.80. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 25.63-25.85 (brs).
実施例6  (S,S)-Skewphosの合成
2013146987.tif 000073
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管に(2S,4S)-Skewphos-BH3 1.00g [mw.468.17, 2.14mmol]、ジエチルアミン23mL [d=0.70, mw.73.14, 220.1mmol]を加えた。60℃で5時間撹拌した。氷浴下に冷却後、メタノール23mLを加え、氷浴下で20分間撹拌した。減圧濃縮後、有機合成用脱水メタノール23mLを加え、氷浴下で1時間、懸濁撹拌した。減圧ろ過を行い、結晶を冷メタノールで洗浄した。室温下で常圧乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、506.5mg、収率54%、、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.99 (dd, J=15.3Hz, 6.8Hz, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 8H), 7.37-7.50 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.61-15.74 (m), 27.17-27.34 (m), 36.31-36.61 (m), 128.25-128.35 (m), 128.50-128.90 (m), 133.18-133.92 (m), 136.38-137.57 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -0.36 (s).
実施例7  (S,S)-Xylyl-Skewphosボラン錯体の合成
2013146987.tif 000074
アルゴン雰囲気下、200mLシュレンク管に3,5-ジキシリルホスフィンボラン錯体5.00g [mw.256.13, 19.5mmol]、(2R,4R)-ペンタンジオールジトシレート 3.83g [mw.412.52, 9.3mmol]、tert-ブトキシカリウム 2.40g [mw.112.21, 21.4mmol]及び有機合成用脱水テトラヒドロフラン135mLを加えた。室温下で29時間撹拌した。不溶物をシリカゲルを介してろ別後、ろ液を減圧濃縮し、有機合成用脱水メタノール120mLを加え、室温下で1.5時間、懸濁撹拌した。減圧ろ過を行い、結晶をメタノールで洗浄した。50℃で真空乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、3.52g、収率65%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ0.27-1.25 (br, 6H), 1.04 (dd, J=16.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.57-1.70 (m, 2H), 2.29 (d, J=9.8Hz, 24H),2.41-2.56 (m, 2H), 7.07 (s, 4H), 7.19-7.23 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.41, 21.31, 25.65-26.38 (m), 31.65, 127.18-128.59 (m), 129.73-130.66 (m), 132.93, 138.02-138.60 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 24.65 (brs).
実施例8  (S,S)-Xylyl-Skewphosの合成
2013146987.tif 000075
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管に(2S,4S)-Xylyl-Skewphos-BH31.00g [mw.580.38, 1.72mmol]、ジエチルアミン18mL [d=0.70, mw.73.14, 220.1mmol]を加えた。60℃で5時間撹拌した。氷浴下に冷却後、メタノール18mLを加え、氷浴下で30分間撹拌した。減圧濃縮後、有機合成用脱水メタノール18mLを加え、室温下で1時間、懸濁撹拌した。減圧ろ過を行い、結晶をメタノールで洗浄した。室温下で常圧乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、844.0mg、収率89%、、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.98 (dd, J=15.3Hz, 6.8Hz, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 2.25 (d, J=6.3Hz, 24H), 2.41-2.47 (m, 2H), 6.91 (s, 4H), 7.05 (d, J=7.6Hz, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.84-15.97 (m), 21.31, 27.01-27.18 (m), 36.53-36.83 (m), 130.46, 131.20-131.46 (m), 136.28-137.30 (m), 137.52 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -0.63 (s).
実施例9  [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos]OTfの合成
2013146987.tif 000076
【０１０８】
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管内に[Rh(cod)2]OTf 491mg [mw.468.34, 1.048mmol]及び(2S,4S)-PTBP-Skewphos 767mg [mw.664.92, 1.153mmol]を加えて、管内をアルゴン置換した。有機合成用脱水アセトン10mLをアルゴン圧送にて加え、40〜50℃で1時間撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチル10mLを加えて50℃で20分間懸濁撹拌した。さらに減圧濃縮後、酢酸エチル5mLを加え、50℃で20分間懸濁撹拌し、固液分離を行った。酢酸エチルを5mLで洗浄後、固液分離を行い、真空乾燥し、目的化合物を得た。黄色の結晶性の粉末、977.6mg、収率91%、31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ(ppm) 24.87 (d, JRh-P=141.7Hz).
参考例1  ベンジル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000077
【０１０９】
ディーンスタークトラップを装着した3L四つ口フラスコにPRD 125.00g [mw.85.10, 1.47mol]及びトルエン2500mLを加えて溶解した。これに顆粒状水酸化ナトリウム59.34g [mw.40.00, 1.48mol, 1.01eq.]を加え、還流温度まで加熱した。6時間還流させ、系内の水分を留去した。（脱水量約24mL）5℃まで冷却後、5〜12℃の範囲で、Cbz-Cl 252.37g [mw.170.59, 1.48mol, 1.01eq.]を1時間で滴下した。10℃付近で1時間撹拌後、水625mLを加えて、10分間撹拌し分液した。有機層に5%硫酸水素カリウム水溶液625mLを加えて10分間撹拌し分液した。さらに、有機層を水625mLで2回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム50gを加えて乾燥した後、不溶物をろ別し、ろ取物をトルエン125mLで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、濃縮物にテトラヒドロフラン500mLを加えて溶解し、溶媒置換して目的化合物を取得した。無色液体、306.91g、収率95.2%。分析用に12.63gを抜き取り、シリカゲルカラムにて精製した。（シリカゲル量：150g、展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1、Rf=0.45）有効区分を減圧濃縮後、無色澄明液体を得た。IR (liquid film) 3063 (υCH(Ar), 2982-2895 (υCH), 1788-1717 (υC=O), 1383 (δCH), 1240 (υC-O). 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ 1.94-2.04 (m, 2H), 2.49 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.1Hz, 2H ),5.24 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3, CDCl3) δ 17.05, 32.27,45.96, 67.33, 127.68, 127.90, 128.13, 135.06, 150.98, 173.63. MS (ESI): m/z 219
M+. Anal.calcd. for C12H13NO3C 65.74, H 5.98, N 6.39, O 21.89 found C 65.46, H 5.99, N 6.35.
参考例2  ベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカ
リウム塩の合成
2013146987.tif 000078
【０１１０】
窒素気流下、10Lセパラブルフラスコに1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン 388.90g [mw.161.39, 2.41mol, 1.9eq.]及びテトラヒドロフラン1167mLを加えて溶解した。-70℃まで冷却し、-69〜-52℃の範囲、1時間で1.6mol/Lノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液1500mL [2.40mol, 1.9eq.]を加えた。-80℃付近で1時間撹拌した。-77〜-64℃、70分間でベンジル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート278.26g [mw.219.24, 1.27mol]にテトラヒドロフラン279mLを加えた溶液を加えた。-80℃付近で、80分間撹拌した。-77〜-52℃の範囲、25分間でメトキシ酢酸クロリド154.35g [mw.108.52, 1.42mol, 1.1eq.]にテトラヒドロフラン279mLを加えた溶液を加えた。-80℃付近で、80分間撹拌した。-77〜-46℃の範囲、30分間で6mol/L塩酸水溶液696mLを加えた。10℃以下で、水279mL及びトルエン1400mLを加え、20℃まで昇温し、同温度で30分間撹拌した。分液後、有機層に水835mLを加えて洗浄して有機層を減圧濃縮した。濃縮物にエタノール1848mLを加えて溶解し、40%炭酸カリウム水溶液1316gを加えて、5時間撹拌した。晶出液に水1316mL及び酢酸エチル2218mLを加えて、30分間撹拌した。分液後、有機層を減圧濃縮し、濃縮物にエタノール543mLを加えて溶解した。溶解液に酢酸エチル5415mLを加えて、晶出し90分間熟成した。得られた結晶を減圧ろ過にてろ別し、結晶をエタノール／酢酸エチル=1/10 445mLで洗浄した。50℃で真空乾燥後、目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、198.30g、収率47.4%、1H-NMR (500MHz, D2O, TMS) δ 2.32 (t, J=8.04Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.06-7.20 (m, 5H). 13C-NMR (125MHz, D2O) δ20.96, 43.02, 57.96, 67.05, 72.51, 96.54, 127.71, 128.26, 128.61, 135.89, 153.56, 170.63, 181.76.
参考例3  ベンジル  3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000079
【０１１１】
ディーンスタークトラップを装着した1L四つ口フラスコにベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩50.00g [mw.329.39, 151.8mmol]、1mol/L塩酸水溶液250mL及びトルエン500mLを加えて、1時間撹拌した。分液後、有機層に水250mLを加えて洗浄し分液した。有機層にアニリン12.72g [mw.93.13, 136.6mmol, 0.9eq.]、パラトルエンスルホン酸1水和物0.29g [mw.190.22, 1.5mmol, 0.01eq.]及びシクロヘキサン250mLを加えた。還流温度まで加熱し、2時間で約400mLを系内から留去させた。この際、系内液量が変わらないように留去分と同量分を一定速度でトルエン／シクロヘキサン（2/3）混合溶媒を加えた。（還流温度83→93℃）25℃に冷却後、5%酢酸水溶液を加え、10分間撹拌後、分液した。有機層に5%重曹水250mLを加え、分液した。さらに有機層を水250mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮後、濃縮物にメタノール500mLを加えて溶解し、活性炭5gを加えて、15分間撹拌した。活性炭をろ別後、活性炭をメタノール50mLで洗浄した。ろ洗液を減圧濃縮後、濃縮物に酢酸エチル250mLを加えて溶媒置換した。濃縮物に酢酸エチル25mLを加えて溶解し、-5℃に冷却した。種晶を接種後の晶出液にノルマルヘプタン200mLを0℃付近で加えた。25℃に昇温後、1時間熟成し、結晶を減圧ろ過にてろ別し、ノルマルヘプタン／酢酸エチル（10/1）混合溶媒で洗浄後、45℃で真空乾燥し目的化合物を得た。橙色の結晶性粉末、37.63g、収率67.6%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.73-2.85 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.27-7.49 (m, 7H), 10.55 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ20.98, 43.62, 58.47, 67.60, 68.02, 98.69, 122.80, 124.41, 128.07, 128.18, 128.55, 129.20, 135.88, 139.29, 150.55, 152.30, 169.95.
参考例４  ベンジル 3-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000080
【０１１２】
100mLナスフラスコにベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩2.93g [mw.329.39, 8.9mmol]、1mol/L塩酸16mL [16mmol]及びトルエン32mLを加え、20分間撹拌した。分液後、有機層を減圧濃縮し、濃縮物にトルエン12mL、シクロヘキサン36mL、パラトルエンスルホン酸1水和物18.0mg [mw.190.22, 0.09mmol]及びパラフルオロアニリン0.99g [mw.111.12, 8.9mmol]を加えた。ディーンスタークトラップを装着後、2時間、脱水還流した。25℃に冷却後、5w/w%重曹水10mLを加えて分液した。有機層を水10mLで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮物にトルエン20mL及び10w/w%クエン酸水溶液を加えて撹拌後、分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過後、減圧濃縮した。黄色飴状物、2.56g、収率74.8%. 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.77 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.81 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.90-7.12 (m, 5H), 7.22-7.49 (m, 5H), 10.44 (s, 1H).
参考例5  ベンジル3-(1-((4-ブロモフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000081
【０１１３】
100mLナスフラスコにベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩4.95g [mw.329.39, 15.0mmol]、1mol/L塩酸25mL [25mmol]及びトルエン50mLを加え、20分間撹拌した。分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮物にトルエン19mL、シクロヘキサン57mL、パラトルエンスルホン酸1水和物29.0mg [mw.190.22, 0.15mmol]及びパラブロモアニリン2.58g [mw.172.02, 15.0mmol]を加えた。ディーンスタークトラップを装着後、2時間、脱水還流した。25℃に冷却後、5w/w%重曹水10mLを加えて分液した。有機層を水10mLで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮物にメタノール19mL加えて溶解し、活性炭0.5gを加えて撹拌した。活性炭をろ別後、母液を減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル2mL及びジイソプロピルエーテル20mLを加えた。-16℃の冷凍庫内で一夜放置後、結晶化が確認され、室温で1時間熟成した。減圧ろ過後、結晶を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（1/10）で洗浄後、50℃で減圧乾燥した。黄色結晶、4.12g、収率61.6%、 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.78 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 5H), 7.28-7.52 (m, 7H), 10.49 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 20.95, 43.60, 58.55, 67.74, 67.97, 99.87, 117.24, 124.08,128.13, 128.58, 132.24, 135.78, 138.56, 149.72, 152.24, 169.92.
参考例6  ベンジル3-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000082
【０１１４】
200mL四つ口フラスコにベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩6.60g [mw.329.39, 20.0mmol]、1mol/L塩酸水溶液33mL及びトルエン60mLを加え、室温下で30分間撹拌した。分液後、有機層を水33mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過後、パラクロロアニリン2.56g [mw.127.57, 20.0mmol]、パラトルエンスルホン酸1水和物0.038g [mw.190.22, 0.2mmol]及びシクロヘキサン33mLを加えた。ディーンスタークトラップを装着し、90分間、加熱脱水留去を行った。室温まで冷却後、5w/w%酢酸水溶液33mLを加えて分液後、有機層を5w/w%重曹水33mL、水33mLの順に洗浄し、さらに水33mLで洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過後、減圧濃縮し、濃縮物にメタノール適量及び活性炭1gを加え、室温下で30分間撹拌した。ろ別後、母液を減圧濃縮した。濃縮物を塩基性シリカゲルカラム（シリカゲル量；25g、展開溶媒：トルエン、Rf=0.2）で精製し、有効区分を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル3mL及びジイソプロピルエーテル30mLを加えて溶解した。冷凍庫にて冷却し、結晶核の生成を行った。室温下で1時間、懸濁撹拌し、減圧ろ過後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（1/10）混液10mLで洗浄し、結晶を45℃で減圧乾燥させ、目的化合物を得た。淡黄白色の結晶、2.50g、収率31.2%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.78 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.81 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.25-7.44 (m, 7H), 10.50 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 20.95, 43.61, 58.53, 67.71, 67.96, 99.68, 123.83, 128.11, 128.25, 128.57, 129.28, 129.67, 135.81, 138.06, 149.88, 152.23, 169.93.
参考例7  ベンジル3-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000083
【０１１５】
100mLナスフラスコにベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩4.94g [mw.329.39, 15.0mmol]、1mol/L塩酸25mL [25mmol]及びトルエン50mLを加え、20分間撹拌した。分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、母液にシクロヘキサン30mL、パラトルエンスルホン酸1水和物29.0mg [mw.190.22, 0.15mmol]及びパラメトキシアニリン1.85g [mw.123.15, 15.0mmol]を加えた。ディーンスタークトラップを装着後、30分間、脱水還流した。25℃に冷却後、5w/w%重曹水25mLを加えて分液した。有機層を5w/w%酢酸水溶液25mLで洗浄後、さらに5w/w%重曹水25mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮後、塩基性シリカゲルカラムクロマトで精製した（シリカゲル量：100g、展開溶媒：トルエン、Rf=0.2）。有効区分を減圧濃縮した。黄色飴状物、3.63g、収率61.0%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ2.74-2.77 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.43 (d, J=7.2Hz, 2H), 10.41 (s, 1H).
参考例8  tert-ブチル 3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩の合成
2013146987.tif 000084
【０１１６】
窒素気流下、500mL四つ口フラスコに1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン25.83g [mw.161.39, 0.160mol,2eq.]及びテトラヒドロフラン80mLを加えて溶解した。-70℃に冷却後、-70〜-55℃の範囲で、1.6mol/Lノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液100mL [0.160mol, 2eq.]を加えた。同温度で20分間撹拌後、N-Boc-2-ピロリドン14.82g [mw.185.23, 0.080mo]のテトラヒドロフラン溶液15mLを-72〜-68℃の範囲で加えた。同温度で1時間撹拌後にメトキシ酢酸クロリド9.55g [mw.108.52, 0.088mol]のテトラヒドロフラン溶液15mLを-72〜-68℃の範囲で加えた。同温度で1時間撹拌後、-10℃以下で6mol/L塩酸水溶液44mL [0.264mol]を加えて反応を停止した。0〜15℃で水15mL及びトルエン88mLを加えて分液した。有機層を水20mLで2回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して、黄色油状物20.44gを得た。この濃縮物にエタノール100mL及び40w/w%炭酸カリウム水溶液83.0g [mw.138.21, 0.240mol,3eq.]を加えて、室温下で16時間撹拌した。酢酸エチル140mL及び水83mLを加えて分液した。有機層を減圧濃縮後、エタノール25mLを加えて溶解した。溶解液に酢酸エチル300mLを加えて、室温下で6時間撹拌した。結晶物をろ別し、目的化合物を得た。白色の結晶、2.39g、収率10.2%、1H-NMR (500MHz, D2O) δ 1.50 (s, 9H), 2.52 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.61 (t, J=8.3Hz, 2H), 4.44 (s, 2H). 13C-NMR (125MHz, D2O) δ 20.97, 27.96, 43.35, 58.16, 72.71, 82.34, 96.00, 153.32, 170.32, 181.68. MS (ESI) m/z 296.0873 [M+K]+, 256.1182 [M-H]-. Found: C, 47.00; H, 5.87; N, 4.53%. Calcd for C12H18NO5K-0.1H2O: C, 47.29; H, 5.84; N, 4.28%.
参考例9  tert-ブチル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000085
【０１１７】
200mL四つ口フラスコにtert-ブチル 3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩9.00g [mw.295.37, 30.47mmol]、1mol/L塩酸水溶液50mL及びトルエン90mLを加え、室温下で10分間撹拌した。分液後、有機層を水50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過後、アニリン2.84g [mw.93.13, 30.50mmol]、パラトルエンスルホン酸1水和物0.58g [mw.190.22, 3.05mmol]及びシクロヘキサン50mLを加えた。ディーンスタークトラップを装着し、1時間加熱脱水留去を行った。室温まで冷却後、5w/w%酢酸水溶液50mLを加えて分液後、有機層を5w/w%重曹水50mL、水50mLの順に洗浄し、さらに水50mLで洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過後、減圧濃縮し、濃縮物にメタノール78mL及び活性炭0.78gを加え、室温下で1時間撹拌した。ろ別後、母液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶媒置換した。濃縮物にジイソプロピルエーテル22mLを添加し、結晶化させ、1時間熟成させた。減圧ろ過後、ジイソプロピルエーテル8mLで洗浄し、結晶を40℃で減圧乾燥させ、目的化合物を得た。淡黄色の結晶、3.47g、収率34.3%、1H-NMR (500MHz, DMSO-d6, TMS) δ1.47 (s, 9H), 2.70 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.65 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 2H), 10.34 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 20.29, 27.74, 43.23, 57.83, 67.40, 89.97, 100.10, 121.40,123.48, 129.20, 139.43, 148.97, 150.33, 169.16. MS (ESI) m/z 333.1776 [M+H]+, 355.1629 [M+Na]+, 331.1672 [M-H]-. Found: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43%. Calcd for C18H24N2O4: C, 64.97; H, 7.20; N, 8.37%.
参考例10  アリル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000086
【０１１８】
500mL四頚フラスコに2-ピロリドン17.02g [mw.85.10, 200mmol]、トルエン340mLを加えて溶解した。これに粉末水酸化ナトリウム8.00g [mw.40.00, 200mmol]を加え、ディーンスタークトラップを装着して、4時間脱水還流した。0℃に冷却後、アリルオキシカルボニルクロリド20.10g [mw.120.53, 167mmol]を30℃以下で添加した。25℃で30分間撹拌後、水85mL及びテトラヒドロフラン85mLを加えて分液した。有機層を5w/w硫酸水素カリウム水溶液85mLで洗浄し、さらに水85mLで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮後、テトラヒドロフランで溶媒置換を行った。淡黄色の油状物、19.28g、収率57.0%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.09 (quin, J=7.7Hz, 2H), 2.54 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 2H), 5.25-5.38 (m, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 5.88-6.04 (m, 1H).13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 17.57, 32.78, 46.42, 66.87, 118.76, 131.57, 151.38, 173.98.
参考例11  アリル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000087
【０１１９】
窒素気流下、500mL四つ口フラスコに1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン25.83g [mw.161.39, 160mmol, 1.8eq.]及びテトラヒドロフラン78mLを加えて溶解した。-70℃に冷却後、-70〜-60℃の範囲で、1.6mol/Lノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液100mL [160mmol, 1.8eq.]を加えた。同温度で30分間撹拌後、アリル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート15.04g [mw.169.18, 90mmol]のテトラヒドロフラン溶液20mLを-78〜-70℃の範囲で加えた。同温度で50分間撹拌後にメトキシ酢酸クロリド9.64g [mw.108.52, 90mmol]のテトラヒドロフラン溶液20mLを-78〜-62℃の範囲で加えた。同温度で30分間撹拌後、-30℃以下で6mol/L塩酸水溶液50mL [300mmol]を加えて反応を停止した。25℃に昇温後、水25mL及びトルエン100mLを加えて分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮後、黄色油状物を得た。これにトルエン28mL、アニリン4.20g [mw.93.13, 45mmol]、パラトルエンスルホン酸1水和物170.0mg [mw.190.22, 0.9mmol]及びシクロヘキサン84mLを加えた。ディーンスタークトラップを装着後、1.5時間、脱水還流した。25℃に冷却後、10w/w%クエン酸水溶液56mL及びトルエン28mLを加えて分液した。さらに、有機層を5w/w%重曹水56mLを加えて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮物を塩基性シリカゲルにて精製した。（シリカゲル量：100g、展開溶媒：トルエン）有効区分を減圧濃縮後、ノルマルヘキサン56mL及び酢酸エチル21mLを加えて晶析させ、熟成後、減圧ろ過し、結晶をノルマルヘキサン／酢酸エチル=8/3混液33mLで洗浄後、50℃で減圧乾燥した。黄色結晶、4.85g、収率17.2%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ2.72-2.90 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.73-3.88 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.76 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.21-5.50 (m, 2H), 5.88-6.10 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.28-7.39 (m, 2H),10.44-10.66 (s, 1H).13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ20.99, 43.61, 58.49, 66.71, 68.04, 98.71, 118.66, 122.77, 124.41, 129.21, 131.95, 139.29, 150.57, 152.27, 169.92.
参考例12   (9H-フルオレン-9-イル)メチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000088
【０１２０】
500mL四頚フラスコに2-ピロリドン8.51g [mw.85.10, 100mmol]、トルエン170mLを加えて溶解した。これに粉末水酸化ナトリウム4.00g [mw.40.00, 100mmol]を加え、ディーンスタークトラップを装着して、4時間脱水還流した。0℃に冷却後、Fmoc-Cl 25.70g [mw.258.70, 99mmol]を5℃以下で添加した。25℃で2時間撹拌後、水43mLを加えて分液した。有機層を5w/w硫酸水素カリウム水溶液43mLで洗浄し、さらに水43mLで2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。淡黄色の油状物、30.56g、収率99.4%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 1.13 (d, J=6.3Hz, 1H), 2.04 (quin, J=7.7Hz, 2H), 2.57 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 4H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 17.56, 32.87, 46.41, 46.72, 68.59, 119.97, 125.35, 127.22, 127.87, 141.31, 143.53, 151.75, 173.79.
参考例13  (9H-フルオレン-9-イル)メチル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000089
【０１２１】
窒素気流下、500mL四つ口フラスコに1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン27.44g [mw.161.39, 170mmol, 1.7eq.]及びテトラヒドロフラン78mLを加えて溶解した。-70℃に冷却後、-70〜-60℃の範囲で、1.6mol/Lノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液105mL [168mmol, 1.7eq.]を加えた。同温度で30分間撹拌後、(9H-フルオレン-9-イル)メチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート 30.56g [mw.307.34, 99mmol]のテトラヒドロフラン溶液50mLを-78〜-70℃の範囲で加えた。同温度で90分間撹拌後にメトキシ酢酸クロリド9.71g [mw.108.52, 89mmol]を-78〜-67℃の範囲で加えた。同温度で90分間撹拌後、-20℃以下で6mol/L塩酸水溶液55mL [330mmol]を加えて反応を停止した。25℃に昇温後、水55mL及びトルエン110mLを加えて分液した。有機層を水55mLで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮後、黄色油状物を得た。これにトルエン28mL、アニリン8.40g [mw.93.13, 90mmol]、パラトルエンスルホン酸1水和物170.0mg [mw.190.22, 0.9mmol]及びシクロヘキサン84mLを加えた。ディーンスタークトラップを装着後、1時間、脱水還流した。25℃に冷却後、10w/w%クエン酸水溶液60mL及びトルエン28mLを加えて分液した。さらに、有機層を5w/w%重曹水60mLを加えて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮物を塩基性シリカゲルにて精製した。（シリカゲル量：250g、展開溶媒：トルエン、Rf=0.9）有効区分を減圧濃縮後、冷凍庫内に保管し、結晶化させ、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル=1/5混液60mLを加えて、室温で熟成した。結晶を減圧ろ取後、アセトンを加えて不溶物をろ別した。母液を減圧濃縮後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル=1/4混液25mLを加えて懸濁撹拌した。減圧ろ過し、結晶を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル=1/4混液で洗浄後、50℃で減圧乾燥した。黄色結晶、2.60g、収率5.7%、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.83 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.50 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 4H), 10.60 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ21.01, 43.63, 46.85, 58.54, 68.07, 68.25, 98.67, 119.94, 122.99, 124.52, 125.40, 127.20, 127.78, 129.24, 139.30, 141.30, 143.76, 150.63, 152.44, 169.89.
参考例14  ベンジル8-フルオロ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000090
【０１２２】
120mLオートクレーブにベンジル 3-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート262.0mg [mw.384.40, 0.681mmol]及び不斉水素化触媒[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 1.36*10-2mmol]を加え、アルゴン置換を7回行った。これに脱水メタノール7mLをアルゴン圧送にて加え、10分間撹拌した。水素を5MPaまで、加圧し50℃で64時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物であるベンジル8-フルオロ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、35%の割合で生成していた。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０１２３】
参考例15  ベンジル8-ブロモ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000091
【０１２４】
120mLオートクレーブにベンジル 3-(1-((4-ブロモフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート606.0mg [mw.445.31, 1.36mmol]及び不斉水素化触媒[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 1.36*10-2mmol]を加え、アルゴン置換を7回行った。これに脱水メタノール15mLをアルゴン圧送にて加え、10分間撹拌した。水素を5MPaまで、加圧し50℃で92時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物であるベンジル8-ブロモ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、2%の割合で生成していた。【０１２５】
参考例16  ベンジル8-クロロ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000092
【０１２６】
120mLステンレス製オートクレーブにベンジル 3-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート273.0mg [mw.400.86, 0.681mmol]及び[Rh(cod)(S,S)-skewphos]OTf 10.9mg [mw.800.65, 0.0136mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水メタノール10mLをアルゴン圧送にて加えた。水素圧5MPaまで、充填し、反応温度50℃で14時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物であるベンジル8-クロロ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、3%の割合で生成していた。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０１２７】
参考例17  ベンジル8-メトキシ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000093
【０１２８】
120mLオートクレーブにベンジル 3-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート270.0mg [mw.396.33, 0.681mmol]及び不斉水素化触媒[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 1.36*10-2mmol]を加え、アルゴン置換を7回行った。これに脱水メタノール10mLをアルゴン圧送にて加え、10分間撹拌した。水素を5MPaまで、加圧し50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物であるベンジル8-メトキシ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、3%の割合で生成していた。高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０１２９】
参考例18  エチル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000094
【０１３０】
120mLオートクレーブにアリル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート216.0mg [mw.316.35, 0.682mmol]及び不斉水素化触媒[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 1.36*10-2mmol]を加え、アルゴン置換を7回行った。これに脱水メタノール9mLをアルゴン圧送にて加え、10分間撹拌した。水素を5MPaまで、加圧し50℃で86時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物であるエチル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、49%の割合で生成していた。高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０１３１】
参考例19  (9H-フルオレン-9-イル)メチル4-メトキシメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000095
【０１３２】
120mLオートクレーブに(9H-フルオレン-9-イル)メチル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート310.0mg [mw.454.52, 0.682mmol]及び不斉水素化触媒[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 1.36*10-2mmol]を加え、アルゴン置換を7回行った。これに脱水メタノール13mLをアルゴン圧送にて加え、10分間撹拌した。水素を5MPaまで、加圧し50℃で21時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(9H-フルオレン-9-イル)メチル4-メトキシメチル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、10%の割合で生成していた。高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０１３３】
参考例20  (3aR,4R,9bR)-tert-ブチル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000096
【０１３４】
120mLステンレス製オートクレーブにtert-ブチル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート125.0mg [mw.332.39, 0.376mmol]及び[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 12.0mg [mw.800.65, 0.015mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水メタノール5mLをアルゴン圧送にて加えた。水素圧5MPaまで、充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-tert-ブチル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値及び光学純度を求めたところ、71%の割合で生成していた。光学純度は、52%ee.であった。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 20mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=55/45、カラムCHIRALPAK AS-RH、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間7.5分（(3aR,4R,9bR)）、保持時間7.8分（(3aS,4S,9bS)）。【０１３５】
参考例21  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000097
【０１３６】
120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート125.0mg [mw.366.41, 0.341mmol]及び[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 0.0136mmol, s/c 25]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水アセトン5mLをアルゴン圧送にて加えた。水素圧5MPaまで、充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値及び光学純度を求めたところ、57%の割合で生成していた。光学純度は、57%ee.であった。高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長220nm、移動相  高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン／高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間11.5分（(3aS,4S,9bS)）、保持時間12.6分（(3aR,4R,9bR)）。【０１３７】
参考例22  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000098
【０１３８】
参考例21と同様にアセトンの代わりにメタノールを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、57%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、62%の割合で生成していた。【０１３９】
参考例23  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000099
【０１４０】
参考例21と同様にアセトンの代わりに酢酸エチルを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、62%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、47%の割合で生成していた。【０１４１】
参考例24  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000100
【０１４２】
参考例21と同様にアセトンの代わりにn-プロパノールを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、30%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、12%の割合で生成していた。【０１４３】
参考例25  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000101
【０１４４】
参考例21と同様にアセトンの代わりに2,2,2-トリフルオロエタノールを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、19%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、46%の割合で生成していた。【０１４５】
参考例26  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000102
【０１４６】
参考例21と同様にアセトンの代わりにエチレングリコールを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、54%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、14%の割合で生成していた。【０１４７】
参考例27  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000103
【０１４８】
参考例21と同様にアセトンの代わりにメチルエチルケトンを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、50%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、56%の割合で生成していた。【０１４９】
参考例28  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000104
【０１５０】
参考例21と同様にアセトンの代わりにメチルイソブチルケトンを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、50%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、48%の割合で生成していた。【０１５１】
参考例29  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000105
【０１５２】
参考例21と同様にアセトンの代わりに酢酸ブチルを用いた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、52%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、8%の割合で生成していた。
参考例30  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000106
10mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 2.6mg [mw.468.34, 5.5μmol, s/c 25]および(2S,4S)-skewphos 2.9mg [mw.440.50, 6.6μmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水メタノール1mLをアルゴン圧送にて加えた。アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。別に120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート50.0mg [mw.366.41, 136μmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。シュレンク管内の触媒をアルゴン圧送にてオートクレーブに加えた。さらに、シュレンク管内を脱水メタノール4mLで洗浄し、洗浄液をオートクレーブにアルゴン圧送で加えた。水素圧1MPaまで充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、7%の割合で生成していた。
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件：UV検出器波長220nm、移動相20mmol/Lリン酸水素二カリウム水溶液／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=60/40、カラムCHIRALPAK AS-RH、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間22.3分。(参考例30〜51まで、この分析法を用いた)
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長220nm、移動相  高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン／高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度25℃、流速0.5mL/min、保持時間29.9分（(3aS,4S,9bS)）、保持時間33.3分（(3aR,4R,9bR)）。（参考例30〜51まで、この分析法を用いた）
参考例31  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000107
参考例30において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例30と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、8%の面積百分率値で生成していた。
参考例32  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000108
参考例30において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[(R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例30と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、20%の面積百分率値で生成していた。
参考例33  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000109
参考例30において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[(S)-2-Diphenylphosphinoferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例30と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、3%の面積百分率値で生成していた。
参考例34  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000110
参考例30において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[[(S)-2-Dicyclohexylphosphino]ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例30と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、1%の面積百分率値で生成していた。
参考例35  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000111
参考例30において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[[(S)-2-Diphenylphosphino]ferrocenyl]ethyldi-3,5-xylylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例30と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、生成物は1%以下であった。
参考例36  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000112
参考例30において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[[(S)-2-Di-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)phosphino]ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例30と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、生成物は1%以下であった。
参考例37  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000113
10mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 2.6mg [mw.468.34, 5.5μmol, s/c 25]および(2S,4S)-skewphos 2.9mg [mw.440.50, 6.6μmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水メタノール1mLをアルゴン圧送にて加えた。アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。別に120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート50.0mg [mw.366.41, 136μmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。シュレンク管内の触媒をアルゴン圧送にてオートクレーブに加えた。さらに、シュレンク管内を脱水メタノール4mLで洗浄し、洗浄液をオートクレーブにアルゴン圧送で加えた。水素圧5MPaまで充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、49%の割合で生成していた。光学純度は60%eeであった。
参考例38  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000114
参考例37において脱水メタノールを用いる代わりに脱水アセトニトリルを溶媒に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、生成物は1%以下であった。
参考例39  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000115
参考例37において脱水メタノールを用いる代わりに脱水2-プロパノールを溶媒に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、26%の面積百分率値で生成していた。光学純度は60%eeであった。
参考例40  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000116
参考例37において脱水メタノールを用いる代わりに脱水テトラヒドロフランを溶媒に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、49%の面積百分率値で生成していた。光学純度は64%eeであった。
参考例41  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000117
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、25%の面積百分率値で生成していた。
参考例42  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000118
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(R)-1-[(S)-2-Diphenylphosphinoferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、4%の面積百分率値で生成していた。
参考例43  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000119
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(S)-1-[(R)-2-Diphenylphosphinoferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphineを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、3%の面積百分率値で生成していた。
参考例44 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000120
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(2R,4R)-3,5-xylyl-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aS,4S,9bS)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、48%の面積百分率値で生成していた。
参考例45  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000121
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(2R,4R)-ptbp-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aS,4S,9bS)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、60%の面積百分率値で生成していた。
参考例46  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000122
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(S)-BINAPを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、生成物は1%以下であった。
参考例47  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000123
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(S)-2,2'-bis(bis(4-chlorophenyl)phosphino)-1,1'-binaphthaleneを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、生成物は1%以下であった。
参考例48  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000124
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(S)-2,2'-bis(bis(4-methoxyphenyl)phosphino)-1,1'-binaphthaleneを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、生成物は1%以下であった。
参考例49  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000125
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholan-1-yl)benzeneを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、光学純度分析条件の高速液体クロマトグラフィーにより面積百分率値を求めたところ、目的物の (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート及び(3aS,4S,9bS)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合算値が16%であった。
参考例50  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000126
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに1,2-bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholan-1-yl)benzeneを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、光学純度分析条件の高速液体クロマトグラフィーにより面積百分率値を求めたところ、目的物の (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート及び(3aS,4S,9bS)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合算値が26%であった。
参考例51  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000127
参考例37において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに1,2-bis((2R,5R)-2,5-diisopropylphospholan-1-yl)benzeneを不斉配位子に用いる以外は、参考例37と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、光学純度分析条件の高速液体クロマトグラフィーにより面積百分率値を求めたところ、目的物の (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート及び(3aS,4S,9bS)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合算値が13%であった。【０１５３】
実施例10  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000128
【０１５４】
参考例21と同様に仕込み時にフェノールをベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートに対して0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、68%の割合で生成していた。【０１５５】
実施例11  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000129
【０１５６】
参考例21と同様に仕込み時に(R)-BINOLを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、58%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、64%の割合で生成していた。【０１５７】
実施例12  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000130
【０１５８】
参考例21と同様に仕込み時にパラブロモフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、63%の割合で生成していた。【０１５９】
実施例13  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000131
【０１６０】
参考例21と同様に仕込み時に4-ベンジルフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、58%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、72%の割合で生成していた。【０１６１】
実施例14  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000132
【０１６２】
参考例21と同様に仕込み時にパラヒドロキシベンゾフェノンを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、57%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、76%の割合で生成していた。【０１６３】
実施例15  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000133
【０１６４】
参考例21と同様に仕込み時にパラメトキシフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、59%の割合で生成していた。【０１６５】
実施例16  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000134
【０１６６】
参考例21と同様に仕込み時にカテコールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、66%の割合で生成していた。【０１６７】
実施例17  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000135
【０１６８】
参考例21と同様に仕込み時にレゾルシノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、67%の割合で生成していた。【０１６９】
実施例18  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000136
【０１７０】
参考例21と同様に仕込み時にヒドロキノンを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、68%の割合で生成していた。【０１７１】
実施例19  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000137
【０１７２】
参考例21と同様に仕込み時にホロログルシノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、58%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、61%の割合で生成していた。【０１７３】
実施例20  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000138
【０１７４】
参考例21と同様に仕込み時にシアヌル酸を0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、64%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、77%の割合で生成していた。【０１７５】
実施例21  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000139
【０１７６】
参考例21と同様に仕込み時に2-メトキシフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、56%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、71%の割合で生成していた。【０１７７】
実施例22  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000140
【０１７８】
参考例21と同様に仕込み時に3-メトキシフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、57%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、75%の割合で生成していた。【０１７９】
実施例23  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000141
【０１８０】
参考例21と同様に仕込み時に4-エチル-2-メトキシフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、56%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、72%の割合で生成していた。【０１８１】
実施例24  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000142
【０１８２】
参考施例21と同様に仕込み時に2-ベンジルフェノールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、57%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、71%の割合で生成していた。【０１８３】
実施例25  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000143
【０１８４】
参考例21と同様に仕込み時にベンズヒドロールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、56%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、70%の割合で生成していた。【０１８５】
実施例26  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000144
【０１８６】
参考例21と同様に仕込み時にサリシルアルコールを0.1当量加えた以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、58%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、74%の割合で生成していた。【０１８７】
実施例27  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000145
【０１８８】
参考例21と同様に仕込み時にシアヌル酸を1当量加え、触媒量を半分に減じた（s/c 50）以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、56%の割合で生成していた。
実施例28  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000146
【０１８９】
参考例21と同様に仕込み時にシアヌル酸を1当量および2,2-ジメトキシプロパンを3当量加え、触媒量を半分に減じた（s/c 50）以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、58%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、74%の割合で生成していた。【０１９０】
実施例29  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000147
【０１９１】
参考例21と同様に仕込み時にシアヌル酸を1当量および2,2-ジエトキシプロパンを3当量加え、触媒量を半分に減じた（s/c 50）以外は、参考例21と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、59%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、61%の割合で生成していた。【０１９２】
実施例30  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000148
【０１９３】
120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート250.0mg [mw.366.41, 0.682mmol]、[Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf 10.9mg [mw.800.65, 0.0136mmol, s/c 25]およびシアヌル酸88.0mg [mw.129.08, 0.682mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。2,2--ジメトキシプロパン244μLおよび脱気処理した脱水アセトン10mLをアルゴン圧送にて加えた。水素圧6MPaまで、充填し、反応温度60℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値及び光学純度を求めたところ、74%の割合で生成していた。光学純度は、58%ee.であった。【０１９４】
実施例31  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000149
【０１９５】
20mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 6.4mg [mw.468.34, 0.0136mmol, s/c 50]および(2S,4S)-3,5-xylyl-skewphos 9.0mg [mw.552.71, 0.0163mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水アセトン5mLをアルゴン圧送にて加えた。アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。別に120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート250.0mg [mw.366.41, 0.682mmol]及びシアヌル酸88.0mg [mw.129.08, 0.682mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。シュレンク管内の触媒をアルゴン圧送にてオートクレーブに加えた。シュレンク管内に2,2-ジメトキシプロパン244μL [mw.104.15, 2.05mmol]及びアルゴン圧送にて脱気処理した脱水アセトン3mLを加えた混合液をオートクレーブにアルゴン圧送で加えた。さらに、シュレンク管内を脱水アセトン2mLで洗浄し、洗浄液をオートクレーブにアルゴン圧送で加えた。水素圧6MPaまで、充填し、反応温度60℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値及び光学純度を求めたところ、95%の割合で生成していた。光学純度は、22%ee.であった。【０１９６】
実施例32  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000150
【０１９７】
実施例31と同様に(2S,4S)-3,5-xylyl-skewphosの代わりに(2S,4S)-4-methoxy-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、実施例31と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、47%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、85%の割合で生成していた。【０１９８】
実施例33  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000151
【０１９９】
実施例31と同様に(2S,4S)-3,5-xylyl-skewphosの代わりに(2S,4S)-4-tolyl-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、実施例31と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、54%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、83%の割合で生成していた。【０２００】
実施例34  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000152
【０２０１】
実施例31と同様に(2S,4S)-3,5-xylyl-skewphosの代わりに(2S,4S)-ptbp-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、実施例31と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、60%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートが、94%の割合で生成していた。【０２０２】
実施例35  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート4-メチルベンゼンスルホネートの合成
2013146987.tif 000153
【０２０３】
1L高圧用オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート30.00g [mw.366.41, 81.88mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 1.40g [mw.1025.08, 1.37mmol, s/c 60]およびシアヌル酸10.57g [mw.129.07, 81.89mmol, 1eq.]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、2,2-ジメトキシプロパン15mL [d=0.874, mw.104.15, 125.88mmol, 1.5eq.]に有機合成用脱水アセトン300mLを加えた溶液を加えた。25℃で1時間撹拌した。撹拌を停止後、系内を水素ガスで10回置換した。水素ガスを6.50MPaまで加圧した。300rpmで撹拌を開始させ、45℃まで加熱した。同温度で42時間撹拌し、水素圧が5.42〜6.50になるようにその都度加圧した。25℃に冷却後、系内をアルゴン置換し、解圧した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル300mL加えて溶媒置換し、濃縮物に酢酸エチル300mLを加えて、1時間撹拌した。不溶物を減圧ろ過にてろ別し、不溶物を酢酸エチル75mLで洗浄した。ろ洗液にパラトルエンスルホン酸1水和物15.57g [mw.190.22, 81.85mmol, 1eq.]を加え、塩を晶析させた。1時間熟成後、結晶を減圧ろ過にてろ別し、酢酸エチル180mLで洗浄した。50℃で真空乾燥後に目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、36.92g、収率85.9%、62%ee.、1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ1.80-2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.13-3.37 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.42-3.64 (m, 1H), 3.69-3.86 (m, 1H), 3.88-4.08 (m, 2H), 5.09-5.38 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.88Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.20Hz, 2H), 7.64-7.88 (m, 2H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ21.27, 21.81-22.14 (m), 22.70-23.03 (m), 36.11-36.39 (m), 45.46, 53.11, 55.48, 59.27, 67.32, 70.23, 123.22-123.67 (m), 125.88, 127.81, 128.11, 128.24-128.38, 128.55, 128.80, 128.84, 129.22-129.37, 130.93-131.08, 136.57, 140.58, 141.15, 156.56.
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長220nm、移動相  高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン／高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間13.2分（(3aS,4S,9bS)）、保持時間14.5分（(3aR,4R,9bR)）。
実施例36  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000154
10mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 19.2mg [mw.468.34, 0.041mmol, s/c 100]および(2S,4S)-skewphos 21.7mg [mw.440.50, 6.6μmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水アセトン5mLをアルゴン圧送にて加えた。アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。別に120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート1.50g [mw.366.41, 4.1mmol]及びシアヌル酸0.53g[mw.129.07, 4.1mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。シュレンク管内の触媒をアルゴン圧送にてオートクレーブに加えた。さらに、シュレンク管内に脱水アセトン55mL及び2,2-ジメトキシプロパン1.5mL[mw.104.15, d=0.85, 12.3mmol, 3.0eq.]を加えアルゴン圧送にてオートクレーブに加えた。水素圧5MPaまで充填し、反応温度60℃で46時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、高速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、原料であるベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは27%残存し、反応中間体であるベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは35%、生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートは34%生成していることが確認された。生成物の光学純度は60%eeであった。
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件：UV検出器波長220nm、移動相50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化カリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。保持時間ベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート6.9分（反応中間体）、(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート9.7分（生成物）、ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート10.7分（原料）。(実施例36〜40まで、これらの分析法を用いた)
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長220nm、移動相  高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン／高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間11.4分（(3aS,4S,9bS)）、保持時間12.3分（(3aR,4R,9bR)）。(実施例36〜40まで、これらの分析法を用いた)
実施例37  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000155
実施例36において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(2S,4S)-tolyl-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、実施例36と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、原料であるベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは21%残存し、反応中間体であるベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは32%、生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートは42%生成していることが確認された。生成物の光学純度は54%eeであった。
実施例38  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000156
実施例36において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(2S,4S)-xylyl-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、実施例36と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、原料であるベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは11%残存し、反応中間体であるベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは32%、生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートは53%生成していることが確認された。生成物の光学純度は20%eeであった。
実施例39  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000157
実施例36において(2S,4S)-skewphosを用いる代わりに(2S,4S)-ptbp-skewphosを不斉配位子に用いる以外は、実施例36と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、原料であるベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは10%残存し、反応中間体であるベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは21%、生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートは67%生成していることが確認された。生成物の光学純度は65%eeであった。
以下に実施例36から実施例39における結果を表１にまとめた。
2013146987.tif 000158
表１
2013146987.tif 000159
参考例52   RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos] (pica)の合成
アルゴン置換した50mLシュレンク管に(s,s)-ptbp-skewphos 200.0mg[mw.664.92, 0.3mmol]、Ru（シクロオクタ-1,5-ジエン）（メチルアリル）2 96.0mg[mw.319.45, 0.3mmol]を仕込み、アルゴン置換を行なった。その後、ヘキサン10mLを加え、70℃で6時間撹拌した後、溶媒留去を行なった。その後アセトン20mLに溶解させ、10〜20%濃度のHBrエタノール溶液0.32mLを加え室温で30分撹拌した。溶媒留去後、2-ピコリルアミン31μL[mw.108.14, d=1.07, 0.3mmol]を仕込んだ。次いで、ジメチルホルムアミド8mLを加え、室温で一晩撹拌した。シリカゲルを詰めたガラスフィルターに反応液を通して濾過後、溶媒留去し、RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos](pica)の粉末を得た。
31P-NMRスペクトル(202MHz, H2PO4, Tol-d8):d 42.6(d, J=42Hz), 62.9(d, J=42Hz)
実施例40  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
2013146987.tif 000160
120mLステンレス製オートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート1.50g [mw.366.41, 4.1mmol]、シアヌル酸0.53g[mw.129.07, 4.1mmol]及び参考例52で合成したRuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos] (pica)42.4mg[mw.1033.94, 0.041mmol]を仕込み、系内をアルゴン置換した。脱気処理した脱水アセトン55mLに2,2-ジメトキシプロパン1.5mL[mw.104.15, d=0.85, 12.3mmol, 3.0eq.]を加えアルゴン圧送にてオートクレーブに加えた。さらに、脱水アセトン5mLで洗いこみ、アルゴン圧送にて加えた。水素圧5MPaまで充填し、反応温度60℃で46時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、高速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、原料であるベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートが残存し、反応中間体であるベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートは1%以下、生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートも1%以下であった。
参考例53   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000161
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは20%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で79%確認された。生成物の光学純度は7%eeであった。
実施例41   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000162
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]及びシアヌル酸6.5mg[mw.129.07, 0.05mmol]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは20%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で79%確認された。生成物の光学純度は4%eeであった。
実施例42   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000163
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]及びフェノール4.7mg[mw.94.11, 0.05mmol]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは17%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で82%確認された。生成物の光学純度は7%eeであった。
実施例43   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000164
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]及び(S)-BINOL14.3mg[mw.286.32, 0.05mmol]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは15%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で84%確認された。生成物の光学純度は4%eeであった。
実施例44   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000165
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]及びレゾルシノール5.5mg[mw.110.11, 0.05mmol]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは14%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で84%確認された。生成物の光学純度は5%eeであった。
実施例45   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000166
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]及びメントール7.8mg[mw.156.27, 0.05mmol]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは13%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で85%確認された。生成物の光学純度は6%eeであった。
実施例46   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000167
水素化反応装置Endeavorに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]及び(2R,4S)-ペンタン-2,4-ジイル ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)20.6mg[mw.412.52, 0.05mmol]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水アセトン5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは15%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で83%確認された。生成物の光学純度は1%eeであった。【０２０４】
参考例54   光学活性メチル 2-アセトアミド-3-フェニルプロパノエートの合成
2013146987.tif 000168
120mL高圧用オートクレーブに(Z)-メチル2-アセトアミド-3-フェニルアクリレート3.20g [mw.219.24, 14.6mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 3.0mg [mw.1025.08, 2.9μmol, s/c 5000]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水メタノール5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、3時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(Z)-メチル2-アセトアミド-3-フェニルアクリレートは完全に消失し、生成物であるメチル 2-アセトアミド-3-フェニルプロパノエートが確認され、光学純度は87%eeであった。
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件：UV検出器波長254nm、移動相25mmol/Lリン酸水素二カリウム水溶液／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=7/3、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度25℃、流速0.5mL/min、保持時間10.4分（(Z)-メチル2-アセトアミド-3-フェニルアクリレート、原料）、11.9分（メチル 2-アセトアミド-3-フェニルプロパノエート、生成物）。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長254nm、移動相  高速液体
クロマトグラフ用n-ヘキサン／高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALCEL OJ-H、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間10.0分（前半ピーク)、14.5分（後半ピーク）。
参考例55   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000169
120mL高圧用オートクレーブに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。アルゴン圧送で、有機合成用脱水メタノール5mLを加えた。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは27%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で72%確認された。生成物の光学純度は18%eeであった。
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件：UV検出器波長254nm、移動相25mmol/Lリン酸水素二カリウム水溶液／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=7/3、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度25℃、流速0.5mL/min、保持時間17.4分（N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジド、生成物）、19.4分（(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド、原料）。(実施例IMI〜IMI-3まで、これらの分析法を用いた)
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長254nm、移動相  高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン／高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALCEL OJ-H、測定温度40℃、流速1.0mL/min、保持時間7.7分（前半ピーク)、9.9分（後半ピーク）。(参考例55〜57まで、これらの分析法を用いた)
参考例56   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000170
実施例IMIにおいて脱水メタノールを用いる代わりに脱水アセトンを溶媒に用いる以外は、実施例IMIと同様に(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは25%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドが面積百分率値で74%確認された。生成物の光学純度は9%eeであった。
参考例57   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000171
120mL高圧用オートクレーブに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]、メタンスルホン酸0.5mg[mw.96.11, 5.0μmol, 0.01eq.]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。10mLシュレンクをアルゴン置換後、純水9mg[mw.18.02, 0.5mmol, 1.0eq.]及び有機合成用脱水アセトン5mLを加え、これらの溶液をオートクレーブにアルゴン圧送にて送液した。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは43%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドは45%、分解物であるアセトフェノンは7%生成していた。
実施例47   光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
2013146987.tif 000172
120mL高圧用オートクレーブに(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド119mg [mw.238.28, 0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf 5.1mg [mw.1025.08, 5.0μmol, s/c 100]、メタンスルホン酸0.5mg[mw.96.11, 5.0μmol, 0.01eq.]を仕込んだ。系内を7回アルゴン置換した。10mLシュレンクをアルゴン置換後、純水9mg[mw.18.02, 0.5mmol, 1.0eq.]、2,2-ジメトキシプロパン0.18mL[mw.104.15, d=0.85, 1.5mmol, 3.0eq.]及び有機合成用脱水アセトン5mLを加え、これらの溶液をオートクレーブにアルゴン圧送にて送液した。系内を水素ガスで置換し、水素ガスを1.0MPaまで加圧した状態で室温下、2時間撹拌した。系内を解圧し、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料である(E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジドは38%残存し、生成物であるN'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドは59%、分解物であるアセトフェノンは1%生成していた。【０２０５】
参考例58   (3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンの合成
2013146987.tif 000173
【０２０６】
500mL四つ口フラスコに(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート4-メチルベンゼンスルホネート47.37g [mw.524.63, 90.29mmol]及び6mol/L塩酸水溶液237mLを加えた。80℃に加熱し、同温度で2時間撹拌した。25℃に冷却後、トルエン237mLを加え、15分間撹拌した。分液後、水層に活性炭白鷺A 3.2gを加え、30分間撹拌した。活性炭をろ別後、活性炭を水119mLで洗浄し、ろ洗液に8mol/L水酸化ナトリウム水溶液288mLを20〜30℃で加えた。得られた晶出液を1時間熟成し、結晶を減圧ろ過にてろ別した。水95mLで洗浄後、60℃で真空乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、16.88g、収率85.6%、71%ee.、1H-NMR (500MHz,CDCl3, TMS) δ1.61-1.72 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.85-2.08 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 1H), 4.08 (br. s, 1H), 4.40 (d, J=8.20Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.25Hz, 1H), 6.69-6.80 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.57Hz, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ24.88, 40.97, 45.62, 52.48, 57.74, 58.96, 75.47, 114.89, 118.94, 125.42,127.48, 129.03, 144.82.
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長254nm、移動相  0.1mol/L六フッ化カリウム水溶液／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=85/15、カラムCHIRALCEL OD-RH、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間15.0分（(3aR,4S,9bS)）、保持時間16.4分（(3aS,4R,9bR)）。【０２０７】
参考例59   (3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシスクシネートの合成
2013146987.tif 000174
【０２０８】
500mLに四つ口フラスコにL-酒石酸6.19g [mw.150.09, 41.24mmol, 1eq.]及びエタノール248mLを加えた。50℃に加熱し溶解した。(3aS,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン9.00g [mw.218.29, 41.22mmol]を加えた。晶出液を50℃で30分間撹拌した。25℃に冷却後、1時間熟成し、減圧ろ過にて結晶をろ別した。エタノール54mLで洗浄後、50℃で真空乾燥し、目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、11.75g、収率77.4%、98%de.、1H-NMR (500MHz, D2O, TMS) δ1.85-2.11 (m, 2H), 2.73-2.88 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.42-3.59 (m, 3H), 4.42 (s, 2H),5.02 (d, J=9.14Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.20Hz, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H). 13C-NMR (125MHz, D2O) δ22.69, 38.68, 44.72, 51.20, 57.79, 58.51, 72.87, 73.51, 116.54, 116.84, 120.23, 129.58, 130.16, 145.83, 176.38.
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件：UV検出器波長254nm、移動相  0.1mol/L六フッ化カリウム水溶液／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=85/15、カラムCHIRALCEL OD-RH、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間15.0分（(3aR,4S,9bS)）、保持時間16.4分（(3aS,4R,9bR)）。【０２０９】
参考例60  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000175
【０２１０】
アルゴン雰囲気下、50mLシュレンク管に[Ru(MeCN)3Cp] 2.3mg [mw.434.30, 0.0053mmol, s/c 25]および(2S,4S)-Skewphos 2.8mg [mw.440.49, 0.0064mmol]を加えて、アルゴン置換を行った。脱水メタノール1mLを加えて、室温下で1時間撹拌した。別に120mL製ステンレススチールオートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート50.0mg [mw.366.41, 0.1365mmol]を加えてアルゴン置換した。先のルテニウム触媒溶液をアルゴン圧送にて加え、ついで、脱水メタノール4mLを加えた。水素圧5MPaまで、充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、1%以下であった。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水
素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０２１１】
参考例61  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000176
【０２１２】
参考例60と同様に[Ru(MeCN)3Cp]の代わりに[Cu(MeCN)4]PF6 2.0mg [mw.372.72, 0.0054mmol]を用いた以外は、参考例60と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、1%以下であった。【０２１３】
参考例62  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000177
【０２１４】
参考例60と同様に[Ru(MeCN)3Cp]の代わりに[Pd2Cl2(C3H5)2]PF62.0mg [mw.365.89, 0.0055mmol]を用いた以外は、参考例60と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、１%以下であった。【０２１５】
参考例63  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000178
【０２１６】
参考例60と同様に[Ru(MeCN)3Cp]の代わりにZn(OTf)2 2.0mg [mw.363.85, 0.0055mmol]を用いた以外は、参考例60と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、１％以下であった。【０２１７】
参考例64  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000179
【０２１８】
アルゴン雰囲気下、10mLシュレンク管に[Ir(cod)2]BF410.0mg [mw.495.40, 0.020mmol, s/c 25]および(2S,4S)-Skewphos 11.0mg [mw.440.49, 0.025mmol]を加えて、アルゴン置換を行った。脱水メタノール2mLを加えて、室温下で0.5時間撹拌した。別に120mL製ステンレススチールオートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート185.0mg [mw.366.41, 0.505mmol]を加えてアルゴン置換した。先のイリジウム触媒溶液をアルゴン圧送にて加え、ついで、脱水メタノール2mLを加えた。水素圧5MPaまで、充填し、反応温度40℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、１％以下であったが、中間体である、下記ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000180
【０２１９】
が、33%生成していた。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０２２０】
参考例65  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000181
【０２２１】
アルゴン雰囲気下、10mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 2.4mg [mw.468.34, 0.0051mmol, s/c 25]および(R)-(S)-JOSIPHOS 3.4mg [mw.594.59, 0.0057mmol]を加えて、アルゴン置換を行った。脱水メタノール1mLを加えて、室温下で1時間撹拌した。別に120mL製ステンレススチールオートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート50.0mg [mw.366.41, 0.1365mmol]を加えてアルゴン置換した。先のロジウム触媒溶液をアルゴン圧送にて加え、ついで、脱水メタノール4mLを加えた。水素圧1MPaまで、充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、25%の割合で生成していた。また、中間体である、下記ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000182
【０２２２】
が、8%生成していた。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０２２３】
参考例66  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000183
【０２２４】
アルゴン雰囲気下、10mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 2.4mg [mw.468.34, 0.0051mmol, s/c 25]および(S)-BINAP 3.8mg [mw.622.67, 0.0061mmol]を加えて、アルゴン置換を行った。脱水メタノール1mLを加えて、室温下で1時間撹拌した。別に120mL製ステンレススチールオートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート50.0mg [mw.366.41, 0.1365mmol]を加えてアルゴン置換した。先のロジウム触媒溶液をアルゴン圧送にて加え、ついで、脱水メタノール4mLを加えた。水素圧1MPaまで、充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、1%以下であった。また、中間体である、下記ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000184
【０２２５】
が、2%生成していた。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０２２６】
参考例67  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000185
【０２２７】
アルゴン雰囲気下、10mLシュレンク管に[Rh(cod)2]OTf 2.4mg [mw.468.34, 0.0051mmol, s/c 25]および(2S,5S)-Me-Duphos 1.9mg [mw.306.37, 0.0062mmol]を加えて、アルゴン置換を行った。脱水メタノール1mLを加えて、室温下で1時間撹拌した。別に120mL製ステンレススチールオートクレーブにベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート50.0mg [mw.366.41, 0.1365mmol]を加えてアルゴン置換した。先のロジウム触媒溶液をアルゴン圧送にて加え、ついで、脱水メタノール4mLを加えた。水素圧1MPaまで、充填し、反応温度50℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し解圧後、反応液の高速液体クロマトグラフィーにより生成物である71%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、16%の割合で生成していた。また、中間体である、下記ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000186
【０２２８】
が、32%生成していた。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液（10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの）／高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。【０２２９】
参考例68  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000187
【０２３０】
参考例67と同様に(2S,5S)-Me-Duphosの代わりに(2S,5S)-Et-Duphos 2.3mg [mw.362.48, 0.0063mmol]を用いた以外は、参考例67と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である69%ee.の(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、26%の割合で生成していた。また、中間体である、下記ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000188
【０２３１】
が、36%生成していた。【０２３２】
参考例69  (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000189
【０２３３】
参考例67と同様に(2S,5S)-Me-Duphosの代わりに(2S,5S)-iPr-Duphos 2.6mg [mw.418.58, 0.0062mmol]を用いた以外は、参考例67と同様にベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの水素化を行い、高速液体クロマトグラフィーにより生成物である (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの面積百分率値を求めたところ、13%の割合で生成していた。また、中間体である、下記ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
2013146987.tif 000190
【０２３４】
が、8%生成していた。【０２３５】
参考例70  
ジアセタト{（S）−２，２’− ビス[ビス(３,５−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −１，１’-ビナフチル}ルテニウム（II）
の合成
2013146987.tif 000191
【０２３６】
1Lシュレンク管にジクロロ（p-シメン）ルテニウムダイマー  7.65g ( 12.5mmol)、（S）−２，２’− ビス[ビス(３,５−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −１，１’-ビナフチル  29.78g (25.0mmol)を仕込み、アルゴン置換を行った。脱気メタノール（250ml）をカニュレーションで加え、60℃で3時間かき混ぜた。
同温で(酢酸ナトリウム 25.0g(304.8mmol)/脱気メタノール 230ml)溶液をカニュレーションで添加し、脱気メタノール 20mlで洗い込み、60℃±3℃を保ったまま7時間かき混ぜた。反応液を放冷し、25±5℃で1時間かき混ぜたのち加圧濾過器にてアルゴン加圧ろ過した(ケーキ体積は約100cm3)。50%メタノール水溶液 200ml, 水100mlで順次洗浄し、6時間アルゴン通気乾燥を行い、引き続いてシュレンク管に移し、30±5℃で減圧乾燥して、題記化合物をオレンジ色結晶として得た。  収量27.21g. 収率 77.1%.
参考例71  ２−｛４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル｝アミノシクロヘキセン−１―カルボン酸エチルの合成
2013146987.tif 000192
【０２３７】
100 ml フラスコに、（4−ジフルオロメトキシ）安息香酸  （5.0 g, 26.6 mmol）、トルエン (25 ml)  及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.025 ml)を室温で加えた。その後、塩化チオニル (3.48 g, 29.2 mmol)を添加し、60℃で2時間30分撹拌した。この混合物を濃縮後、アセトニトリル (10 ml)を添加して酸クロライドの溶液を調製した。別の200 ml フラスコに、2−アミノシクロヘキセン−１−カルボン酸エチル (4.94 g, 29.2 mmol)、ピリジン (2.3 g, 29.2 mmol)およびアセトニトリル (15 ml)  を仕込み、40℃に加熱した。上記で調製した酸クロライドの溶液を10分で添加した後、得られた混合物を60℃で1時間30分撹拌した。室温まで冷却後、水(50 ml)を25−30℃でゆっくり滴下し、滴下後30分間撹拌した。生成した結晶を濾取し、水 (50 ml)で洗浄後、減圧下で乾燥して題記化合物を白色結晶として得た。収量7.98g、収率88.4％。1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ  1.34 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.72 (4H, m), 2.38-2.41 (2H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.60 (1H, t, J=73.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (2H, d, 8.9 Hz), 12.60 (1H, brs)
Anal. Calcd. for C17H19NO4F2: C, 60.17; H, 5.64; N, 4.13; F, 11.20; Found: C, 60.14; H, 5.79; N, 4.01; F, 11.08HR-MS: Calcd. for C17H19NO4F2: 340.1355 [M+H]+; Found 340.1345 [M+H]+
参考例72  （１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル｝アミノシクロヘキサン−１―カルボン酸エチルの合成
2013146987.tif 000193
【０２３８】
120 ml 耐圧容器に、２−｛４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル｝アミノシクロヘキセン−１―カルボン酸エチル  〈5.0 g, 14.7 mmol〉、ジアセタト{（S）−２，２’− ビス[ビス(３,５−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −１，１’-ビナフチル}ルテニウム（II）（0.125 g, 0.0886 mmol）、42％テトラフルオロほう酸(14.3 ml, 0.1772 mmol)およびメタノール (25 ml)を仕込み撹拌した。その後水素 (1MPa)を充填し、45℃で40時間撹拌した。水素の吸収が終了したことを確認後、常圧に戻し、混合液を濃縮してジアステレオマー/エナンチオマー混合物として、題記化合物を白色結晶として得た。収量5.0g。（１Ｓ，２Ｒ）体のNMRデータ1H NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t ,J=7.1 Hz), 1.4-1.9 (7H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 4.1-4.4 (3H, m), 6.56 (1H, t, J=76.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz)
参考例73  （１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル｝アミノシクロヘキサン−１―カルボン酸の合成
2013146987.tif 000194
【０２３９】
100 ml 三ツ口フラスコに、粗（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル｝アミノシクロヘキサン−１―カルボン酸エチル (14 g, 41.0 mmol)、およびエタノール (42 ml)  を仕込み、40℃に加熱した。５規定水酸化ナトリウム水溶液 (9 ml、45 mmol)を加え、40℃で2時間30分撹拌した。25℃に冷却し、水(89 ml)、トルエン (28 ml)およびヘプタン (28 ml)を加えて攪拌したのち水層を取得した。水層をトルエン (28 ml)およびヘプタン (28 ml)の混合液で洗浄した。水層にアセトニトリル (14 ml)を加えた後、６規定塩酸および水 (47 ml)を加えると結晶が生成した。生成した結晶を濾取し、水 (70 ml)で洗浄後乾燥して題記化合物の粗生成物を得、アセトニトリル (80 ml)-水（120 ml）の系で再結晶して、題記化合物を淡灰色結晶として得た。収量8.3g。（ジアステレオマー過剰率>99.9%de）（ 鏡像体過剰率>99.9%ee）
Anal. Calcd. for C15H17NO4F2: C, 57.50; H, 5.47; N, 4.47; F, 12.13; Found: C, 57.52; H, 5.56; N, 4.41; F, 12.13HR-MS: Calcd. for C15H17NO4F2: 314.1198 [M+H]+; Found 314.1214 [M+H]+
参考例74  ２−ベンゾイルアミノシクロヘキセン−１―カルボン酸エチルの合成
2013146987.tif 000195
【０２４０】
2000 ml フラスコに2−アミノシクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（80.0g, 472.8mmol）、ピリジン (37.4 g, 472.8 mmol)、およびアセトニトリル(190 ml)を仕込み、40℃に加熱して溶解した。40〜50℃に保ちながら、これにベンジルクロライド(63.14g, 449.2 mmol)のアセトニトリル溶液(126ml)を滴下した。50〜60℃で1.5時間かき混ぜたのちに冷却し、20〜30℃で水（631ml）を30分で滴下した。同温で30分かき混ぜたのち析出物を ろ取し、水（631ml）で洗浄した。得られた粉体を60℃で減圧乾燥を行った。収量 119.62g、収率 97%。Anal. calcd. for C16H19NO3, C; 70.31, H; 7.01, N; 5.12. found C; 70.29, H; 7.15,N; 5.08. HR-Ms calcd. for C16H19NO3, 274.1438([M+H]+); found, 274.1428([M+H]+).
参考例75  （１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイルアミノシクロヘキサン−１―カルボン酸エチルの合成
2013146987.tif 000196
【０２４１】
10ml試験管にジアセタト{（S）−２，２’− ビス[ビス(３,５−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −１，１’-ビナフチル}ルテニウム（II）を12.9mg, 2−アミノシクロヘキセン−１−カルボン酸エチルを50mgを仕込み、加圧装置にセットした。アルゴン置換を行い、有機合成用脱水メタノールを2.5ml圧入した。その後水素 (1MPa)を充填し、25℃で18時間かき混ぜた。反応終了後、反応液をHPLCで分析した。
変換率 5.1%、. 鏡像体過剰率46.6%ee。
【産業上の利用可能性】
【０２４２】
本発明による前記ロジウム錯体触媒を不斉合成反応（特に、不斉還元）に用いることにより、目的とする絶対配置の化合物を効率的に得ることができる。
【国際調査報告】
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