(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病の治療方法に使用するための、グルコキナーゼ活性化因子と準最適量のメトホルミンを含む組み合わせ剤であって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩であり、メトホルミンの準最適量が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇである組み合わせ剤。
【請求項２】
メトホルミンの準最適量が、５０ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項４】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項５】
連続して投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
【請求項６】
対象において血糖を低下させる方法に使用するための、グルコキナーゼ活性化因子と準最適量のメトホルミンを含む組み合わせ剤であって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩であり、メトホルミンの準最適量が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇである組み合わせ剤。
【請求項７】
メトホルミンの準最適量が、５０ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項８】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項９】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項６に記載の組み合わせ剤。
【請求項１０】
対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法に使用するための、グルコキナーゼ活性化因子と準最適量のメトホルミンを含む組み合わせ剤であって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩であり、メトホルミンの準最適量が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇである組み合わせ剤。
【請求項１１】
メトホルミンの準最適量が、５０ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項１０に記載の組み合わせ剤。
【請求項１２】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１０に記載の組み合わせ剤。
【請求項１３】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１０に記載の組み合わせ剤。
【請求項１４】
対象においてインスリン感受性を改善する方法に使用するための、グルコキナーゼ活性化因子と準最適量のメトホルミンを含む組み合わせ剤であって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩であり、メトホルミンの準最適量が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇである組み合わせ剤。
【請求項１５】
メトホルミンの準最適量が、５０ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項１４に記載の組み合わせ剤。
【請求項１６】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１０に記載の組み合わせ剤。
【請求項１７】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１０に記載の組み合わせ剤。
【請求項１８】
グルコキナーゼ活性化因子、準最適量のメトホルミン、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む医薬組成物であって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩であり、メトホルミンの準最適量が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇである医薬組成物。
【請求項１９】
の準最適量が、５０ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
グルコキナーゼ活性化因子の量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
１つの分子カチオン及び１つの分子アニオンを含む塩であって、分子カチオンが１，１−ジメチルビグアナイドのカチオンであり、分子アニオンがグルコキナーゼ活性化因子のアニオンである塩であって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸である塩。
【請求項２３】
１つの分子カチオン及び１つの分子アニオンを含む塩、及び少なくとも医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む医薬組成物であって、分子カチオンが１，１−ジメチルビグアナイドのカチオンであり、分子アニオンがグルコキナーゼ活性化因子のアニオンであり、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸である医薬組成物。
【請求項２４】
グルコキナーゼ活性化因子と準最適量のメトホルミンを含む、２型糖尿病の治療のためのキットであって、グルコキナーゼ活性化因子が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸であり、メトホルミンの準最適量が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、グルコキナーゼ活性化因子の量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇであるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年５月２６日出願の米国仮出願第61/348,554号の優先権を主張し、その全体はあらゆる目的のため本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、グルコース代謝障害を特徴とし、特に、未治療の糖尿病患者での血糖（BG）レベルの上昇が顕在化する。糖尿病は、２つの型:患者が膵臓の腺に存在するインスリン産生β細胞を欠如した場合に生じる、1型糖尿病（又はインスリン依存性糖尿病）; 及び広範囲の他の異常に加えて、患者がβ細胞機能障害を有する場合に生じる、2型糖尿病（又は非インスリン依存性糖尿病）のいずれかとして一般的に知られる。
【０００３】
2型糖尿病の治療は、β細胞機能を刺激する、又は患者のインスリンへの組織感受性を増強する一般的な薬剤の投与を含むことができる。様々な薬剤は、β細胞機能を刺激することが知られ、例えば、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、およびレパグリニドを含む。他の薬剤は、インスリン、例えばメトホルミンへの組織感受性を増強することが知られる。
【０００４】
このような一般的な薬剤は2型糖尿病の治療で広範に使用されるが、治療は度々不満足な結果となる。多くの患者において、このような治療はBGレベルを所望の程度まで正常化せず、患者はさらに糖尿病合併症を患うより高いリスクに置かれる。その上、これらの治療は、多くの患者で副作用を生じることが知られる。例えば、単独で又は他の薬剤と併用して投与される場合に、スルホニル尿素は低血糖を誘発し得る。また、メトホルミンはスルホニル尿素と同程度の低血糖を誘発しないが、他の副作用、例えば、胃腸障害を生じる可能性があり、これらの障害の発生は高投与量で増加する。メトホルミンの長期使用はまた、ホモシステインレベルを増大し、ビタミンB12の吸収障害につながり得る。メトホルミンは乳酸の産生もまた誘発する可能性があり、これは患者集団において乳酸アシドーシスの一因となり得る。
【０００５】
近頃、メトホルミンは、他の抗糖尿病薬と組み合わせた使用が認可された。例えば、メトホルミンは、グリピジド及びグリベンクラミドを含む特定のスルホニル尿素と組み合わされる。メトホルミンは、PPAR-γ受容体を刺激する薬剤、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾンとも組み合わされ、インスリンの膵臓からの放出を刺激する薬剤、例えばレパグリニドとも組み合わされる。
【０００６】
しかしながら、ある組み合わせ療法において、メトホルミンは依然として上記を含む副作用を示す可能性がある。よって、メトホルミンと使用される場合に、血糖コントロールに相乗効果を示し、それにより対象はメトホルミンの日常摂取を減少させることができる薬剤を発見することが必要である。
【０００７】
グルコキナーゼ（GK）は、とりわけ、グルコースのグルコース-6-リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物において、GK-媒介のグルコースリン酸化は、典型的には肝臓、膵臓、腸、及び脳の細胞で生じる。これらのそれぞれの器官において、GKは、グルコースセンサーとして機能すること、BGの上昇及び/又は低下レベルに応じて代謝又は細胞機能のシフトを誘発することによって炭水化物の代謝を制御することに関与し得る。
【０００８】
低分子GK活性化因子は、GKを活性化できるので、2型糖尿病の治療において有効であり、よって間接的に身体のインスリンに対する需要を減少する。国際特許出願第2005/066145号は、GK活性化因子として、とりわけ2型糖尿病の治療に有用である新規化合物を記載する。その中で開示される化合物は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸及びその医薬的に許容される塩（「尿素誘導体1」又は「UD1」と呼ぶ）である。遊離酸の、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を、明細書中で「UD1-FA」と呼ぶ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の分野
本発明は、2型糖尿病及び他の疾患の治療のための、抗糖尿病薬、例えばメトホルミンと組み合わせたグルコキナーゼ（GK）活性化因子の使用を供する。本発明はまた、GK活性化因子及び抗糖尿病薬、例えばメトホルミンを含む医薬組成物を供する。
【００１０】
本発明の概要
本発明は、2型糖尿病及び関連疾患の治療のための、メトホルミンと組み合わせたグルコキナーゼ（GK）活性化因子の使用を供する。
【００１１】
一態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによる2型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子とメトホルミンとが別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両方の量が対象に同時に存在する（例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される）。
【００１２】
他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによる1型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。しかし、他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両者の量が対象に同時に存在する（例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される）。
【００１３】
他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによって、対象において血糖を低下させる方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。しかし、他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両者の量は同時に対象に存在する（例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される）。
【００１４】
他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによって、対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。一方、他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両者の量は同時に対象中に存在する（例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される）。
【００１５】
他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせてGK活性化因子を対象へ投与することによって、対象においてインスリン感受性を改善する方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは一方の後に投与され、両者の量は同時に対象に存在する（例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される）。
【００１６】
他の態様において、本発明は、GK活性化因子及びメトホルミンを含む医薬組成物を供する。一部の実施形態において、医薬組成物は医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物もまた含む。
【００１７】
他の態様において、本発明は、GK活性化因子のメトホルミン塩から、その塩を含む医薬組成物まで供する。さらなる態様において、GK活性化因子のメトホルミン塩を対象へを投与する工程を含む、上記方法のいずれかを供する。
【００１８】
本発明のさらなる特徴及び態様は、以下に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、結晶性の1:1のUD1-FAとメトホルミンとの塩を含むサンプルに関するPXRDディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の詳細な説明Ｉ．
概要
初期段階において、2型糖尿病に罹患する患者は、食後の血糖レベルを制御する十分なインスリンを分泌する膵臓の能力の低下を示し得る。最初は、2型糖尿病患者は、食事制限に従って、例えば低血糖指数を有する食事を消費することによって疾患の進行を制御できる。しかし、疾患が進行すると、血糖レベルの制御に食事だけでは不十分である。よって、医学的介入が必要となる。この段階で（又はこれより前段階でも）、医師は血糖コントロールに役立つ経口抗糖尿病薬を処方することができる。通常の経口抗糖尿病薬は、例えば、スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、及びビグアナイド、例えばメトホルミンを含む。
【００２１】
これらの一般の抗糖尿病薬は、特定の患者集団において不適切な副作用を有し、また血糖コントロールの所望のレベルを供することができない可能性もある。よって、科学者はこれらの一般の抗糖尿病薬の使用を取り換える又は補足する化合物を探し続けている。グルコキナーゼ（GK）活性化因子は、これらの化合物のクラスの１つを表す。
【００２２】
GKは酵素であり、とりわけグルコースのグルコース-6-リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物において、GK-媒介リン酸化は通常、肝臓、膵臓、腸、及び脳の細胞で生じる。これらの各器官において、GKはグルコースセンサーとして機能すること、血糖の上昇及び/又は低下レベルに応じて代謝又は細胞機能でのシフトを誘発することによって炭水化物代謝を制御することに関与し得る。
【００２３】
低分子GK活性化因子は、グルコースリン酸化の割合を増強し、よって血液中のグルコース量を減少することができるので、2型糖尿病の治療において有用である。よって、GK活性化因子は、特に食事摂取後のインスリンに対する身体需要を低下させる。このように、GK活性化因子は、さもなければ効果的な血糖コントロールの達成が困難である2型糖尿病患者に代替治療の選択肢を供する。
【００２４】
様々なGK活性化因子が知られる。例えば、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸がGK活性化因子である。斯かる化合物及びその塩の調製及び医薬的使用は、国際特許出願第2005/066145号に記載される。
【００２５】
以下に詳述するように、GK活性化因子が、メトホルミンと組み合わせて投与される場合に、血糖レベルを低下させることにおいて相乗効果を示し得ることが今回発見された。2型糖尿病患者は、度々メトホルミンを多量に、例えば毎日メトホルミンを1000〜2500 mg摂取する。Remingtonの、21st edition、pp. 1454-55 （2006）を参照されたい。メトホルミンがより少量で投与される場合に、グルコースの減少において大きな効果を有するであろうことは期待されていない（Id. at 1455）（対象に少なくともメトホルミンが１日1000 mg 投与されるまで、特定の治療効果が通常観察されないことに留意されたい）。GK活性化因子及びメトホルミンは相乗効果を有することができるので、対象に少量のメトホルミン（例えば、準最適量）を投与して、高投与量（法外な高投与量を含む）のメトホルミンが投与される場合にのみ観察される治療効果を達成、例えば血糖を低下させることができる。
【００２６】
よって、少なくとも１つの態様において、本発明は、2型糖尿病、1型糖尿病、及び他の関連疾患の治療のための、メトホルミンと組み合わせたグルコキナーゼ（GK）活性化因子の使用を供する。このような関連疾患は、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、耐糖能障害（IGT）、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、他の循環器疾患、高血圧、GKの活性化が有益である代謝疾患、及び神経障害、網膜症、腎症、及び創傷治癒障害を含むがそれらに限定されない糖尿病から生じる又は糖尿病と関連する合併症、を含むがそれらに限定されない。
【００２７】
本発明はまた、GK活性化因子及びメトホルミンを含む医薬組成物に関する。
【００２８】
II．医薬組成物
本発明の一部の実施形態において、メトホルミン及び/又はGK活性化因子は、医薬組成物中に含むことができる。一部のこのような実施形態において、単一の医薬組成物は、メトホルミン及びGK活性化因子双方を含む。一部のさらなるこのような実施形態において、２つ又は３つ以上の医薬組成物が供され、少なくとも１つの医薬組成物がメトホルミンを含み、少なくとも１つの他の医薬組成物がGK活性化因子を含む。本明細書において用語「医薬組成物」とは、医薬活性成分（例えば、メトホルミン及び/又はGK活性化因子）及び少なくとも担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、いずれの成分も投与量で通常生物学的に不適切でない固体組成物（例えば、顆粒）を意味する。一部の実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、別々の医薬組成物に含まれ、それぞれは医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの混合物もまた含む。他の実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、同一の医薬組成物に含まれ、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの混合物もまた含む。
【００２９】
本明細書において用語「混合物」又は「それらの混合物」とはそれぞれ、斯かる用語の前後のリストに含まれ得る任意の２つ又は３つ以上物質の混合物及び/又は組成物を意味する。斯かる語句は、任意の特定の混合物型を意味しない。よって、「混合物」とは、必ずしも本質的混合物、均質混合物等でない。さらに、「混合物」とは、リストの各成分の代表を含む必要はない。例えば、組成物が「A、B、C、又はそれらの混合物」を含む場合、用語はA及びB（C不存在）の混合物、B及びC（A不存在）の混合物、A及びC（B不存在）の混合物、及びA、B、及びCの混合物を意図する。さらなる説明として、A、B、又はCは一般的カテゴリー（例えば、ポリソルベート）を規定し、例えば、A1及びA2は属Aに含まれる種又は亜属を想定する。かかる場合において、組成物が「A、B、C、又はそれらの混合物」を含む場合、用語はA1及びA2の混合物（混合物中にB及びCが不存在）もまた意図する。
【００３０】
メトホルミン
N,N-ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドは、場合によりメトホルミン又は1,1-ジメチルビグアナイドと呼ぶ。メトホルミンは、遊離塩基として存在し得る、又は医薬的に許容される塩、例えば塩酸塩（例えば、モノ塩酸塩）を含む塩を形成し得る。Remingtonの、21st edition、pp. 1454-55 （2006）を参照されたい。本明細書において用語「メトホルミン」とは、遊離塩基に限定されず、メトホルミン塩、例えばメトホルミンの医薬的に許容される塩、メトホルミンの塩酸塩、及びモノ塩酸塩もまた含む。本明細書において用語「1,1-ジメチルビグアナイド」とは、塩形態も意図すると明細書で明確に示さない限り、遊離塩基のみを意味する。
【００３１】
メトホルミンは、任意の適した剤形で含むことができる。例えば、メトホルミンは、粉末、錠剤、カプセル等で存在することができる。このような剤形は、一部の実施形態において、徐放、制御放出、腸内放出等の効果を生じるために、特殊コーティグ、マトリックス等もまた含むことができる。一部の実施形態において、メトホルミンは、他の治療上活性成分と共に剤形で存在することができる。一部のこのような実施形態において、治療上活性成分はGK活性化因子である。一部の実施形態において、治療上活性成分は、肝臓選択的GK活性化因子である。一部の実施形態において、治療上活性成分はUD1である。
【００３２】
本明細書において、用語「医薬的に許容される塩」とは、生物学的に不適切でない遊離酸又は遊離塩基の塩を意味し、適した有機又は無機酸との通常遊離塩基の反応、又は適した有機又は無機塩基との酸の反応によって調製される。斯かる用語は、1,1-ジメチルビグアナイド、及びGK活性化因子（遊離酸又は遊離塩基官能性を有する）等を含む任意の化合物に関して使用できる。代表的な塩は、次の塩を含む。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸モノカリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸/二リン酸塩、ポリガラクツロン、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩。酸性置換基、例えばCOOHが（例えば、GK活性化因子に）存在する場合、剤形としての使用のための、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等を形成することができる。塩基性基が（例えば、GK活性化因子又は1,1-ジメチルビグアナイドに）存在する場合、例えばアミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカル、例えばピリジル、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等が形成可能であり、Stephen M. Berge等のJournal of Pharmaceutical Science、Vol. 66（1）、pp. 1-19 （1977）に記載の医薬的に許容される塩に関係した酸の塩を含む。
【００３３】
GK活性化因子
本明細書において、「GK活性化因子」とは、化合物、又はその代謝物の存在への直接又は間接応答において、哺乳類対象、例えばヒトにおいてGK活性を活性化する化合物である。国際特許出願第2005/066145号は、GK活性化因子である化合物の非限定的リストを供する。一部の実施形態において、GK活性化因子は、小分子、例えば200 amu〜2000 amu、又は200 amu〜1200 amu、又は200 amu〜800 amuの分子量を有する分子である。さらに、GK活性化因子は、GKが存在する箇所であればどこでもGKを活性化できるが、一部は特定の系又は器官において特定のGK活性に選択的とすることができる。2型糖尿病及び関連疾患の治療に関して、GK活性化因子は膵臓及び/又は肝臓において通常GK活性化と関係する。一部の実施形態において、GK活性化因子は、肝臓選択的GK活性化因子であり、グルコースに応じた膵臓によるインスリン分泌で実質増加を誘発しない（例えば、グルコースに応じた膵臓によるインスリン分泌で、25%未満、又は15% 未満、又は10% 未満、又は5% 未満、又は3%未満の増加の）用量で、GK活性化因子が肝臓で直接的に又は間接的にグルコース利用を増加することを意味する。一部の実施形態において、GK活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。
【００３４】
組み合わせ療法
本発明の一部の実施形態において、メトホルミンは、GK活性化因子と組み合わせて、又は肝臓選択的GK活性化因子と組み合わせて、又はUD1と組み合わせて投与される。投与は、典型的には、疾患、障害、又は疾病の治療のための、対象、例えばヒトに対するものである。
【００３５】
本明細書において、「投与」又は「投与すること」とは、例えば対象に化合物又は組成物を導入することを意味する。斯かる用語は、任意の特定の送達モードに限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内送達、点滴技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含むことができる。さらに、送達モードに応じて、例えば医療専門家（例えば、医者、看護師等）、薬剤師、又は対象（すなわち自己投与）を含む、様々な個体によって投与が実行できる。
【００３６】
本明細書において、「治療する」又は「治療すること」又は「治療」は、疾患、障害、又は疾病の進行の遅延; 疾患、障害、又は疾病の制御; 疾患、障害、又は疾病の発症の遅延; 疾患、障害、又は疾病の１又は２以上症状特性の寛解; 又は疾患、障害、又は疾病及びその特徴的な症状の性質に依存する、疾患、障害、又は疾病、又はその特徴的な症状の再発の遅延、の１又は２以上を意味することができる。
【００３７】
本明細書において「対象」とは、任意の哺乳類、例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、及び霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、及びアカゲザル等を意味するがそれらに限定されない。実施形態において、「対象」とは、ヒトである。他の実施形態において、「対象」とは、疾患、障害、又は疾病の症状特性の１又は２以上を示すヒトである。他の実施形態において、「対象」は、GKが関与する疾患、障害、又は疾病に罹患するヒトである。用語「対象」とは、病院、クリニック、又は研究施設に関して（例えば、入院患者、試験参加者等として）、任意の特定の状態を有することは必要でない。
【００３８】
本明細書において用語「組み合わせ」とは、例えば、他の化合物と組み合わせてある化合物を投与することとの関係で使用される場合、時間内の通常の時点において投与によって両化合物が同時に生物学的に対象へ利用できる（例えば、血漿に存在する）結果をもたらす限り、投与方法、モード、形態等に限定はない。
【００３９】
上記の通り、一部の実施形態において、メトホルミンはGK活性化因子と組み合わせて、又は肝臓選択的GK活性化因子と組み合わせて、又はUD1と組み合わせて投与される。一部のこのような実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、例えば、経口投与を介して同時に投与される。例えば、メトホルミン及びGK活性化因子は、剤形がメトホルミン及びGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子又はUD1双方を含む通常の剤形で送達される。他の例では、メトホルミン及びGK活性化因子は、ほぼ同時に（例えば、互いに30分未満内、又は15分未満内、又は10分未満内、又は5分未満内、又は2分未満内に）投与され、少なくとも１つの剤形がメトホルミンを含み、他の剤形がGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を含む２つ又は３つ以上の剤形で送達される。さらに、このような実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、好適には経口投与で、連続して投与される。例えば、メトホルミン又はGK活性化因子は、約 30分又は約 1時間、又は約 2時間、又は約 4 時間、又は約 8時間、又は約 12時間離れて投与でき、１つのメトホルミンがGK活性化因子の前に、又は後に投与される。さらに、このような実施形態において、投与によって時間内の通常の時点で両化合物が同時に生物学的に対象に利用できる（例えば、血漿に存在する）結果をもたらす限り、メトホルミン又はGK活性化因子は、一方の後に投与され、例えば、一方の投与の約 30分後、又は約 1時間後、又は約 2時間後、又は約 4時間後、又は約 8時間後、又は約 12時間後に他方を投与できる。
【００４０】
剤形
本明細書内で医薬組成物は、別々の単位（すなわち剤形）、例えばカプセル、錠剤、小袋等として、経口投与のための形態でパッケージできる。経口投与のための形態での固体組成物の調製は、当業者の能力内であり、医薬的にエレガント及び口当たりがよい調製剤を供するために、上記の群からの医薬的に許容されるさらなる成分の選択を含む。このような医薬組成物は、医薬製剤の分野で周知の方法によって調製できる。例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences、18th Ed、（Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）を参照されたい。
【００４１】
一部の実施形態において、GK活性化因子と組み合わせたメトホルミンの投与は、メトホルミン及びGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を含む剤形の投与を含むことができる。さらに一部の実施形態において、GK活性化因子と組み合わせたメトホルミンの投与は、少なくとも１つの剤形がメトホルミンを含み、他の剤形がGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を含む、２つ又は３つ以上剤形の投与を含むことができる。
【００４２】
投与量
本発明の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1の量は、メトホルミンと組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される。投与されるGK活性化因子の量は、対象の体重、対象の疾患の性質及び/又は程度等を含む様々な因子に依存して変化させることができるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、10 mg/日〜1000 mg/日、又は25 mg/日〜800 mg/日、又は37 mg/日〜750 mg/日、又は75 mg/日〜700 mg/日、又は100 mg/日〜600 mg/日、又は150 mg/日〜500 mg/日、又は200 mg/日〜400 mg/日の範囲の量でメトホルミンと組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される。一部のさらなる実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、約 100 mg/日、又は約 200 mg/日、又は約 300 mg/日、又は約 400 mg/日、又は約 500 mg/日の量でメトホルミンと組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される。一部のさらなる実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、治療上効果的な量でメトホルミンと組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される。本明細書において、用語「治療上効果的な量」とは、研究者、獣医師、医者、患者又は他の臨床医によって治療を受けている組織、系、又は対象において、治療されている疾患の症状の緩和又は軽減を含む、生物又は医薬応答を誘発する活性成分（例えば、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1）の量を意味する。
【００４３】
単独治療として、1000 mg/日〜2500 mg/日の量でメトホルミンをヒト対象へ投与できる。Remingtonの、21st edition、pp. 1454-55 （2006）を参照されたい。単独治療として投与される場合、より少量では、メトホルミンはほとんど治療効果を有さない可能性がある（Id. at 1455）。本発明の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、ある量のメトホルミンと組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される。一部の実施形態において、対象（例えば、ヒト）に投与されるメトホルミンの量は、250 mg/日〜2500 mg/日、又は500 mg/日〜1500 mg/日、又は250 mg/日〜1000 mg/日、又は350 mg/日〜850 mg/日、又は400 mg/日〜750 mg/日の範囲である。一部のさらなる実施形態において、対象（例えば、ヒト）に投与されるメトホルミンの量は、約 250 mg/日、又は約 350 mg/日、又は約 500 mg/日、又は約 600 mg/日、又は約 700 mg/日、又は約 750 mg/日、又は約 850 mg/日、又は約 1000 mg/日、又は約 1200 mg/日、又は約 1500 mg/日、又は約 2000 mg/日、又は約 2500 mg/日である。一部のさらなる実施形態において、対象（例えば、ヒト）に投与されるメトホルミンの量は、治療上効果的な量である。
【００４４】
本発明の一部の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、対象（例えば、ヒト）に投与される。本明細書において、メトホルミンに関して、「準最適量」とは、典型的な対象（例えば、ヒト対象、又は2型糖尿病又は1型糖尿病に罹患するヒト対象、又は血糖コントロールを必要とするヒト対象）において、単独治療として治療上効果的な量未満の量である。一部のこのような実施形態において、準最適量のメトホルミンは、0.01 mg/日〜1000 mg/日、又は10 mg/日〜約 850 mg/日、又は37 mg/日〜750 mg/日、又は50 mg/日〜700 mg/日、又は75 mg/日〜600 mg/日、又は100 mg/日〜500 mg/日の範囲の量である。
【００４５】
III ．治療方法
他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる2型糖尿病の治療方法を供する。
【００４６】
一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる2型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象へ同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の後に投与される。
【００４７】
他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる1型糖尿病の治療方法を供する。
【００４８】
他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによって、対象において血糖を低下させる方法を供する。
【００４９】
一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、対象において血糖を低下させる方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の投与後に投与される。
【００５０】
他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる、対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法を供する。
【００５１】
一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の投与後に投与される。
【００５２】
他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる、対象においてインスリン感受性を改善する方法を供する。
【００５３】
一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、対象においてインスリン感受性を改善する方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の後に投与される。
【００５４】
他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによって、メトホルミンの治療効果を増加又は増強する（増強グルコース低下効果に関する）方法を供する。
【００５５】
一部の実施形態において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、メトホルミンの治療効果を増強する方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の後に投与される。一部の実施形態において、メトホルミンは準最適量のメトホルミンとして投与される。
【００５６】
他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与する工程を含む、疾病の治療方法を供する。疾病は、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、耐糖能障害（IGT）、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、他の循環器疾患、高血圧、GKの活性化が有益な代謝疾患、又は神経障害、網膜症、腎症、及び創傷治癒障害を含むがそれらに限定されない糖尿病から生じる又は糖尿病と関連する合併症から選択される。
【００５７】
IV．メトホルミン及びGK活性化因子を含む医薬組成物
本発明のさらなる態様において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を、メトホルミンと共に医薬組成物に含むことができる。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、任意には少なくとも１つの他の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤の存在下で混合され、GK活性化因子及びメトホルミンは組成物中で均質に分散される。他の実施形態において、医薬組成物は、GK活性化因子及びメトホルミン双方、及び任意には少なくとも１つの他の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、活性化因子及びメトホルミンは組成物中で均質に分散される。
【００５８】
一部の実施形態において、本発明は、グルコキナーゼ活性化因子、準最適量のメトホルミン、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物の医薬組成物を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンは、医薬組成物中で均質に分散される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンは、医薬組成物中で均質に分散されない。
【００５９】
非制限的な例として、組成物は、顆粒の一方の層はGK活性化因子が豊富であり、顆粒の他方の層はメトホルミンが豊富である二層の顆粒を含む固体組成物とすることができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、それぞれがグルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンを含む顆粒を含む。このような顆粒は、当技術分野で周知の任意の適した顆粒化方法によって作成できる。斯かる方法は、様々な乾燥顆粒化及び湿潤顆粒化技術を含むがそれらに限定されない。さらに、顆粒の粒径及び粒径分布は、放出特性、溶解等を達成するために、周知技術に従って調整できる。一部の実施形態において、本発明は、それぞれがGK活性化因子及びメトホルミンを含む顆粒を含む医薬組成物を供する。一部のこのような実施形態において、少なくとも顆粒の（重量で）80%、又は少なくとも85%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95% が、1 μm〜1 mmの粒径を有する。さらに、一部のこのような実施形態において、顆粒の（重量で）少なくとも80%、又は少なくとも 85%、又は少なくとも 90%、又は少なくとも95% が、1 μm〜500 μmの粒径を有する。
【００６０】
顆粒は、均質又は不均一とすることができる。均質顆粒は、各顆粒中でグルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンの一方又は双方の同等の分布を有することができる。或いは、各顆粒の一部分が他の部分より高濃度のグルコキナーゼ活性化因子を有するように、顆粒は不均一とすることができる。グルコキナーゼ活性化因子及び/又はメトホルミンの高濃度は、例えば層を介して、様々な方法で達成できる。顆粒は、各層がグルコキナーゼ活性化因子又はメトホルミン、又はそれらの２つの組み合わせを含むことができる、１又は２以上層を含むことができる。例えば、１つの層はグルコキナーゼ活性化因子を含むことができ、他層はメトホルミンを含むことができる。或いは、第一の層は第一の濃度でメトホルミンと共にグルコキナーゼ活性化因子を含むことができ、第二の層はグルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンを第二の濃度で含むことができる。
【００６１】
一部の実施形態において、少なくとも顆粒の一部分は、グルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンが各顆粒内の斯かる部分で均質に分散された組成を有する。一部の実施形態において、少なくとも顆粒の一部分は、各顆粒の斯かる部分において、少なくとも２層（第一の層はグルコキナーゼ活性化因子が豊富であり、他層はメトホルミンが豊富である）を有する組成を有する。
【００６２】
医薬組成物中にメトホルミン及び/又はGK活性化因子が含まれる任意の実施形態において、このような医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ（troches）、トローチ（lozenges）、水性、又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、エマルション、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤とすることができる。経口使用を対象とする組成物は、任意の周知の方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガント且つ口当たりがよい調製物を供するために、甘味剤、香味料、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される１又は２以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して、活性成分を含むことができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム; 顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸; 結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア; 及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は、未コーティングとすることができる、又は、消化管での崩壊及び吸収を遅延させそれにより長期にわたり作用の持続を供するために、周知技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを利用できる。それらは、米国特許第4,356,108; 4,166,452; 及び4,265,874号に記載の、制御放出のための浸透圧性治療錠剤を形成するための技術によってコーティングできる。
【００６３】
メトホルミン塩
他の態様において、本発明は、GK活性化因子が少なくとも１つの酸性基、例えば、-CO2H基を有する、GK活性化因子とメトホルミンとの間の塩を供する。一部のこのような実施形態において、GK活性化因子は肝臓選択的GK活性化因子又はUD1である。通常、メトホルミンとGK活性化因子との化学量論比は1:1である。本発明は、斯かる塩の任意の特定量が存在することは必要でなく、GK活性化因子イオンとメトホルミン対イオンとの間の一対合で十分である。しかしながら、斯かる塩のより多くの量が存在し得る。例えば、一部の実施形態において、（組成物に存在するGK活性化因子（例えば、UD1）の分子の総数に基づき）GK活性化因子（例えば、UD1）の少なくとも5%、又は少なくとも 10%、又は少なくとも 20%、又は少なくとも 40%、又は少なくとも 60%、又は少なくとも 80%、又は少なくとも 90%、又は少なくとも 95% が、メトホルミンとの塩として組成物中に存在する。一部のさらなる実施形態において、（組成物に存在するメトホルミンの分子の総数に基づき）メトホルミンの少なくとも5%、又は少なくとも 10%、又は少なくとも 20%、又は少なくとも 40%、又は少なくとも 60%、又は少なくとも 80%、又は少なくとも 90%、又は少なくとも 95%が、GK活性化因子（例えば、UD1）との塩として組成物中に存在する。GK活性化因子とメトホルミンとの塩は、任意の特定の結晶構造又は結晶化度を有する必要なない。このような塩の調製は、以下の実施例に記載される。
【００６４】
一部の実施形態において、本発明は、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1のメトホルミン塩、さらに、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、又はそれらの混合物含む医薬組成物を供する。一部のこのような実施形態において、医薬組成物は、メトホルミン及び/又はGK活性化因子（例えば、肝臓選択的GK活性化因子又はUD1）のさらなる量もまた含むことができる。
【００６５】
一部の実施形態において、本発明は、分子カチオンが1,1,-ジメチルビグアナイドのカチオンであり、分子アニオンがグルコキナーゼ活性化因子のアニオンである、１つの分子カチオンと１つの分子アニオンとの塩を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸である。一部の実施形態において、本発明は、上記の塩及び少なくとも医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物の医薬組成物を供する。
【００６６】
上記の治療方法のいずれかにおいて、メトホルミン及びGK活性化因子の投与は、全体又は一部においてGK活性化因子のメトホルミン塩を投与することによって実施できる。
【実施例】
【００６７】
Ｖ．実施例 1：糖尿病性ob/ob マウスのUD1及びメトホルミンでの処置  処置前に、マウスを、ベースラインのグルコースレベル及び体重に基づいて４群に割り当てた（各群、n=10）。各群のマウスに、以下のいずれか１つを投与した。（1）対照物質; （2）75 mg/kg UD1; （3）100 mg/kg メトホルミン（Met）; 又は（4）75 mg/kg UD1及び100 mg/kg メトホルミン（Met）。給餌後のグルコースを、投与1、3、5、7、及び9時間後の時点に測定した。表1は、上記時点の各群に関する平均グルコースレベルを示す（mg/dL）（10個体の測定に関する標準偏差は、通常、平均測定BGレベルの10〜15%未満であった）。表1の最終列は、0〜9時間のAUCとして測定した、各群に関する9時間の過程にわたるグルコースレベルの変化（グルコースの低下の観点から）を示す（対照との比較）（単位：時間-mg/dL）。
【００６８】
【表１】
0005902676.tif 000002
【００６９】
0〜9時間のAUCから明らかな通り、メトホルミンの準最適量とのGK活性化因子（UD1）の組み合わせ療法は、単なる相加的グルコース低下効果を超えるグルコース低下効果に繋がった。よって、本結果は、UD1と準最適量のメトホルミンとの組み合わせに関して、グルコース低下の観点からob/ob マウスにおいて相乗効果を示す。
【００７０】
実施例 2：UD1のメトホルミン塩の調製
NaOH（0.8 g）を水（20 mL）中に溶解し、続いて室温まで冷却した。1,1-ジメチルビグアナイド塩酸塩（3.6 g）を続いて添加し、撹拌し、透明溶液を得た。得られた溶液を、室温で撹拌しながらエタノール（80 mL）中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（UD1）（9.1 g）の懸濁剤に添加した。反応混合物は3〜5分で透明に変化した。揮発性物質を蒸発させ、シロップを得て、エタノール（100 mL）に溶解し続いて濃縮した。蒸発によって約 50 mLの揮発性物質を除去し、白色の沈渣が得られた。この沈渣を濾過し、減圧下で乾燥させ、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の1,1-ジメチルビグアナイド塩を得た。DMSO-d6 で記録された1H NMRスペクトルは、沈渣が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸及び1,1-ジメチルビグアナイドを1:1の比で含むことを示した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ 0.85 （t, 3H）、1.05-2.15 （m, 20H）、2.92 （s, 6H）、3.18 （m, 1H）、3.30 （s, 2H）、3.34 （t, 2H）、3.45 （br, 1H）、7.1 （br, NH protons）、7.21 （s, 1H） ppm.
【００７１】
実施例 3：UD1のメトホルミン塩のPXRD
図1は、結晶性のメトホルミン及びUD1-FAの1:1の塩を含むサンプルに関するPXRDディフラクトグラムを示す。データは、Optix long、高精度焦点源を使用の、Cu-Kα入射放射線を使用したPANalytical X’Pert Prop回折計を使用して収集した。収集したデータを、X’Pert Pro Data Collectorソフトウェア（v. 2.2b）を使用して分析した。分析前に、Si 111ピーク位置を使用して較正を行った。物理的検体を、3-μm厚のフィルムの間に挟み、透過幾何学で分析し、回転させ方向統計（orientation statistics）を最適化した。ビームストップ（beam-stop）を使用した。スキャンニング位置感度検出器（X’Celerator）を使用して、検体から240 mm に位置する回折パターンを収集した。
【００７２】
実施例 4A
UD1-FAのメトホルミン塩を上記の通り調製し、水中に懸濁させた。比較のため、UD1の２つの固体製剤: カプセル（実施例4B）及び錠剤（実施例4C）を調製した。
【００７３】
実施例 4B
57.6 gのTWEEN 80及び14.4 gのHPMC E3 LVを、1100 mLの水に溶解した。1600.0 gのUD1-FA、280.0 gのAVICEL PH101、299.2 gの乳糖一水和物、及び184.0 gのAC-DI-SOLを、高剪断造粒機へ移送した。250 rpm で2分間、チョッパーオフ（chopper off）で粉末を混合した。続いて、羽根車速度250 rpm及びチョッパー速度1000 rpmで1〜2分間混合しながら、HPMC/TWEEN 80溶液を造粒機中に汲み出した。さらなる水を、顆粒化を完結するために添加した。湿潤顆粒を、Vector FL-Multi-3流動床ドライヤーに移送し、入口温度50〜60 °Cで<3.0%のLODまで顆粒を乾燥させた。乾燥させた顆粒を#30メッシュスクリーンに通した。2189.4 gの湿潤顆粒を、128.02 gのAVICEL PH101、129.46 gのAC-DI-SOL、129.46 gのアルファ化デンプン（Starch 1500）、及び12.95 gのステアリン酸マグネシウムと完全に混合した。得られた混合物を続いて、カプセル化装置を使用してスウェーデンのオレンジ色の不透明カプセルに充填した。各カプセルの重量は360 mgであり、200 mgのUD1-FAを含有した。
【００７４】
実施例 4C
12.14 gのUD1-FA、1.08 gのTWEEN 80、及び0.08 gのHPMCASを、485 mLのTHFに溶解させた。流動床顆粒化（Vector Laboratory Micro Fluid Bed）装置を使用して、7.20 gのAVICEL PH101、7.20 gの乳糖DT、及び3.0 gのクロスポビドンの混合物上で、溶液をスプレー乾燥させた。顆粒を#60メッシュスクリーンに通し、微粉末と小顆粒との混合物を得た。2.55 gのこの粉末を、0.23 gのAVICEL PH101、0.16 gのクロスポビドン、0.38 gのコーンスターチ、0.05 gのCAB-O-SIL、0.14 gのラウリル硫酸ナトリウム、1.50 gの無水炭酸ナトリウム、0.50 gの無水炭酸水素ナトリウム、及び0.03 gのステアリン酸マグネシウムと完全に混合した。得られた混合物を、Key International のSC-2単一ステーション打錠機を使用して圧縮し錠剤とした。各錠剤は、8〜12 Kpの硬度を有した。各錠剤の重量は555 mgであり、100 mgのUD1-FAを含有した。
【００７５】
実施例 4D
３つの剤形（水中の塩、カプセル、及び錠剤）を、３頭のオスのビーグル犬にそれぞれ投与した。９頭全てのイヌに、100 mgのUD1を経口投与した。各イヌに絶食状態で投与し、投与の４時間後に給餌した。血液試料を、投与後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、及び24.0時間間隔での薬物動態（PK）評価のために取り出した。次の表2は、イヌ３群の様々なPKパラメータに関する平均結果を示す。
【００７６】
【表２】
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【００７７】
UD1のメトホルミン塩は、カプセル及びさらに炭酸塩及び炭酸水素塩を含んだ錠剤にわたり、PKパラメータの改善を示した。
【００７８】
前記発明は理解を明確にする目的で説明及び例を介して詳述したが、当然に当業者は添付の特許請求の範囲内で変更及び修正が可能である。さらに、本明細書中の各参考文献は、各参考文献が個々に参照により本明細書に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明と本明細書中の参考文献との間に矛盾が存在する場合、本発明が優先されるべきである。
【図１】
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