(57)【要約】    本発明は、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種  の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、キナーゼ阻害剤の副作用を低減さ  せる副作用低減剤、及びイソロイシン、ロイシン及びバリンから選ばれる少なく  とも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、キナーゼ阻害剤とを含有する抗癌用医  薬に関する。
2013081154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、キナーゼ阻害剤の副作用を低減させることを特徴とする副作用低減剤。
【請求項２】
前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、請求項１に記載の副作用低減剤。
【請求項３】
前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド)である、請求項１に記載の副作用低減剤。
【請求項４】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項５】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項６】
前記副作用が、手足症候群及び出血からなる群より選ばれる１以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項７】
肝癌患者に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項８】
肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項９】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を組み合わせてなることを特徴とする抗癌用医薬。
【請求項１０】
前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、請求項９に記載の抗癌用医薬。
【請求項１１】
前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）である、請求項９に記載の抗癌用医薬。
【請求項１２】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１３】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１４】
肝癌患者に投与される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１５】
肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１６】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤と共に服用される、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１７】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を含むことを特徴とする医薬キット。
【請求項１８】
さらに、前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含む請求項１７に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤の副作用を低減させる副作用低減剤、分岐鎖アミノ酸とキナーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗癌用医薬、及びそれらの医薬キット等に関する。本願は、２０１１年１２月２日に、日本に出願された特願２０１１−２６４６８７号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞の増殖、血管新生等に関与する各種キナーゼの阻害剤は、抗癌剤としての機能が期待できる。例えば、生体内における多種多様なキナーゼに対して阻害活性を有するキナーゼ阻害剤ソラフェニブは、特に肝細胞癌及び腎細胞癌に対する抗癌剤として臨床で使用されている。【０００３】
一方で、抗癌剤の多くは重い副作用があり、副作用の症状や重症度によっては、投薬を断念せざるを得なくなる場合がある。例えば、ソラフェニブの服用によって、高い頻度で手足症候群や各組織からの出血が生じる。手足症候群は、抗癌剤の服用によって手や足の皮膚や爪に起こる副作用の総称である。初期症状としては、手や足にしびれ、ピリピリするような感覚の異常や、やけどした時のような痛みが起こり、重症化すると、強い痛みによって日常生活ができなくなることがある。このように患者のＱＯＬが顕著に損なわれるため、手足症候群が発症した場合には、ソラフェニブの投与を減量、休薬、又は中止することになる。このため、充分な抗癌効果を発揮しつつ、副作用を軽減する方法が求められている。【０００４】
作用機序の異なる複数の抗癌剤を組み合わせて用いることにより、それぞれ単剤で投与した場合よりも低容量で同程度の抗癌効果が得られる場合がある。例えば特許文献１には、抗癌剤として、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩と、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩とを、組み合わせて使用することが開示されており、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の一例としてソラフェニブが挙げられている。【０００５】
一方で、肝癌等の肝臓疾患に対して、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）が有効であることが知られている。例えば、非特許文献１には、マウス非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルにおいて、ＢＣＡＡが、インスリン抵抗性を改善するのみならず、肝の脂肪化を抑制し得ること、よって、ＢＣＡＡの投与によって、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防やＮＡＳＨへの進展抑制に有用であることが記載されている。また、特許文献２には、ＢＣＡＡの投与によって、肝癌の発生及び進展が抑制し得ることが記載されている。さらに、ＢＣＡＡとインターフェロンとを併用投与することにより、インターフェロンによる抗Ｃ型肝炎ウィルス活性が増強される上に、インターフェロンによる発熱等の副作用も軽減し得ることが記載されている。【０００６】
その他、特許文献４には、癌によって引き起こされた悪液質（食欲不振、即ち、食欲の欠如又は重度の減損、体重減少及び筋萎縮を特徴とする、重度の栄養失調及び負の窒素バランスの状態）又は体重減少を改善するために、少なくとも２種類以上の必須アミノ酸を含有し、かつ遊離型又は塩型のロイシンが、全アミノ酸の重量に基づき少なくとも約１０〜３５重量％の量で存在する組成物が有効であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２０１１−５１２３９５号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０５８２４３号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１３６７７号
【特許文献４】特表２００６−５０３１０５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】根本ら、「マウス非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルにおける分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の有用性の検討」、日本消化器病学会雑誌、第１０５巻、臨時増刊号、Ａ８３２（２００８年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記特許文献１〜４及び非特許文献１には、ソラフェニブをはじめとするキナーゼ阻害剤の副作用を直接低減させ得る方法については、全く開示されていない。
本発明は、ソラフェニブをはじめとするキナーゼ阻害剤の副作用を低減させる副作用低減剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、抗癌剤であるキナーゼ阻害剤ソラフェニブと、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩とを共に服用することによって、ソラフェニブによる副作用が低減されることを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（９）の副作用低減剤、（１０）〜（１７）の抗癌用医薬、及び（１８）〜（１９）の医薬キットを提供する。
（１）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、キナーゼ阻害剤の副作用を低減させる副作用低減剤。
（２）  前記キナーゼ阻害剤が、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β及びＲａｆからなる群より選択される少なくとも１つのキナーゼ阻害剤である（１）に記載の副作用低減剤。
（３）  前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、前記（１）に記載の副作用低減剤。
（４）  前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）である、前記（１）に記載の副作用低減剤。
（５）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、前記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（６）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、前記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（７）  前記副作用が、手足症候群及び出血からなる群より選ばれる１以上である、前記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（８）  肝癌患者に投与される、前記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（９）  肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、前記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（１０）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を組み合わせてなることを特徴とする抗癌用医薬。
（１１）  前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、前記（１０）に記載の抗癌用医薬。
（１２）  前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）である、前記（１０）に記載の抗癌用医薬。
（１３）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、前記（９）〜（１１）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１４）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、前記（１０）〜（１３）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１５）  肝癌患者に投与される、前記（１０）〜（１４）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１６）  肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、前記（１０）〜（１５）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１７）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤と共に服用される、前記（１０）〜（１６）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１８）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を含む医薬キット。
（１９）  さらに、前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含む前記（１８）に記載の医薬キット。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の副作用低減剤は、ソラフェニブをはじめとするキナーゼ阻害剤による副作用を効果的に低減させることができる。よって、本発明の副作用低減剤、並びにこれを含む抗癌用医薬及び医薬キットを用いることによって、各種キナーゼ阻害剤が適応される疾患、特に癌の治療において、患者のＱＯＬ（生活の質）を改善し、より高い治療効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１において、各群の生存率の経時的な変化を示した図である。
【図２】実施例２において、各群の細胞増殖抑制作用を示した図である。
【図３】実施例３において、各群の抗腫瘍作用増強効果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
＜分岐鎖アミノ酸＞
本発明の有効成分（分岐鎖アミノ酸）である、イソロイシン、ロイシン及びバリンはそれぞれＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体いずれも使用可能であるが、好ましくはＬ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくはＬ−体である。またイソロイシン、ロイシン及びバリンはそれぞれ、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態には酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、イソロイシン、ロイシン及びバリンの医薬品として許容される塩を選択することが好ましい。イソロイシン、ロイシン及びバリンにそれぞれ付加して医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。イソロイシン、ロイシン及びバリンの医薬として許容される塩基の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物あるいは炭酸化物や、アンモニア等の無機の塩基との塩、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機の塩基との塩が挙げられる。 
【００１５】
＜キナーゼ阻害剤＞
本発明及び本願明細書において、キナーゼ阻害剤とは、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３及びＰＤＧＦＲ−β等の細胞表面キナーゼ、並びにＲａｆ等の細胞内キナーゼの阻害剤である。
【００１６】
本発明の副作用低減剤によって副作用が低減されるキナーゼ阻害剤としては、具体的には、下記の化合物が挙げられる。
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）（ソラフェニブ）、4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、及び
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）。
本発明においては、前記キナーゼ阻害剤がソラフェニブであることがより好ましい。
【００１７】
キナーゼ阻害剤は、医薬として許容される塩であってもよい。キナーゼ阻害剤と医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、前記分岐鎖アミノ酸で列挙したものが挙げられる。
【００１８】
＜副作用低減剤＞
本発明の副作用低減剤は、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、キナーゼ阻害剤の副作用を低減させることを特徴とする。本発明の副作用低減剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか１種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。
【００１９】
本発明の有効成分であるイソロイシン、ロイシン及びバリンは、それぞれが単独で、若しくは任意の組み合わせで製剤に含有されていてもよく、又は全てが１種の製剤中に含有されていてもよい。別途製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても、異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。 
【００２０】
本発明の副作用低減剤に３種の分岐鎖アミノ酸が含有されている場合、イソロイシン、ロイシン、バリンの配合比（重量比）は、１：１〜３：０．５〜２．０が好ましく、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７がより好ましく、１：１．５〜２．５：０．８〜１．５がさらに好ましく、１：１．９〜２．２：１．１〜１．３がよりさらに好ましく、１：２：１．２が特に好ましい。
【００２１】
本発明において、「重量比」とは製剤中のそれぞれの成分の重量の比を示す。例えばイソロイシン、ロイシン及びバリンの各有効成分を１つの製剤中に含めた場合には個々の含有量の比であり、各有効成分のそれぞれを単独で又は任意の組み合わせで複数製剤中に含めた場合には、各製剤に含められる各有効成分の重量の比である。 
【００２２】
また本発明において、実際の投与量の比は、投与対象（即ち患者）あたりの各有効成分１回投与量あるいは１日投与量の比である。例えば、イソロイシン、ロイシン及びバリンの各有効成分を１つの製剤中に含め、それを投与対象に投与する場合には、重量比が投与量比に相当する。各有効成分を単独で又は任意の組み合わせで複数の製剤中に含めて投与する場合には、１回あるいは１日投与した各製剤中の各有効成分の合計量の比が重量比に相当する。 
【００２３】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンは既に、医薬・食品分野において広く用いられていて、安全性は確立しており、例えば、これらのアミノ酸を１：２：１．２の比で含有する本発明の医薬組成物における急性毒性（ＬＤ５０）は、マウスの経口投与において１０ｇ／Ｋｇ以上である。 
【００２４】
本発明の副作用低減剤は、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤などの固形剤、溶液剤、シロップ剤などの液剤、又は、注射剤、スプレー剤などに製剤化することができる。これらの製剤は、経口、注射、あるいは局所投与等の任意の投与方法によって投与することができる。
【００２５】
本発明の副作用低減剤は、有効成分である分岐鎖アミノ酸に、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、着色剤などを配合して製剤化される。 
【００２６】
賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類、でんぷん類、結晶セルロースなどのセルロース類などの有機系賦形剤、炭酸カルシウム、カオリンなどの無機系賦形剤などが挙げられる。結合剤としては、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩などの脂肪酸塩、タルク、珪酸塩類などが挙げられる。溶剤としては、精製水、生理的食塩水などが挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、化学修飾されたセルロースやデンプン類などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤あるいは乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリン、尿素などが挙げられる。安定化剤としては、ポリエチレングリコール、デキストラン硫酸ナトリウム、その他のアミノ酸類などが挙げられる。無痛化剤としては、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカインなどが挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。矯味矯臭剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用される甘味料、香料などが挙げられる。着色剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用される着色料が挙げられる。 
【００２７】
本発明の副作用低減剤を服用することによって、キナーゼ阻害剤の副作用が低減される。本発明の副作用低減剤は、前記で具体的に列挙されたキナーゼ阻害剤群の少なくとも１種による副作用を低減するために服用されることが好ましく、前記キナーゼ阻害剤群のうち、抗癌剤として服用されたキナーゼ阻害剤による副作用を低減するために服用されることが好ましく、ソラフェニブによる副作用を低減するために服用されることがより好ましい。分岐鎖アミノ酸は、それ自身が肝癌の発生及び進展を抑制する作用を有することから（特許文献２参照。）、本発明の副作用低減剤は、肝癌に対する抗癌剤として投与されたソラフェニブによる副作用を低減するために服用されることが特に好ましい。
【００２８】
本発明の副作用低減剤によって低減される副作用としては、例えば、手足症候群、剥脱性皮膚炎、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑、出血（消化管出血、気道出血、脳出血、口腔内出血、鼻出血、爪床出血、血腫、腫瘍出血）、劇症肝炎、肝機能障害・黄疸、肝不全、肝性脳症、劇症肝炎、ＡＳＴ（ＧＯＴ）やＡＬＴ（ＧＰＴ）の上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全、肝性脳症、急性肺障害、間質性肺炎、高血圧クリーゼ、可逆性後白質脳症、心筋虚血・心筋梗塞、うっ血性心不全、消化管穿孔、消化管潰瘍、出血性腸炎、虚血性腸炎、白血球減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少、貧血、膵炎、腎不全、ショック、アナフィラキシー様症状、横紋筋融解症が挙げられる。その他、過敏性反応（皮膚反応及び蕁麻疹を含む）、ＩＮＲ上昇、プロトロンビン時間延長、発疹、脱毛、掻痒、紅斑、皮膚乾燥、ざ瘡、皮膚落屑、湿疹、潮紅、うつ、末梢感覚神経障害、耳鳴、浮動性めまい、関節痛、筋痛、嗄声、鼻漏、高血圧、ＱＴ延長、下痢、悪心、嘔吐、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇、便秘、口内炎（口内乾燥及び舌痛を含む）、消化不良、嚥下障害、食欲不振、胃食道逆流性疾患、胃炎、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇、ビリルビン上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、胆嚢炎、胆管炎、ＬＤＨ上昇、疲労、疼痛（口内疼痛、腹痛、骨痛、頭痛及びがん疼痛を含む）、低リン酸血症、無力症、発熱、インフルエンザ様症状、体重減少、勃起不全、毛包炎、感染、女性化乳房、甲状腺機能低下、低ナトリウム血症、脱水、味覚異常、甲状腺機能亢進、放射線照射リコール反応、高カリウム血症、及び浮腫が挙げられる。
【００２９】
本発明の副作用低減剤は、特に、手足症候群、剥脱性皮膚炎、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑、発疹、脱毛、掻痒、紅斑、皮膚乾燥、ざ瘡、皮膚落屑、湿疹、潮紅等の皮膚症状、及び出血（消化管出血、気道出血、脳出血、口腔内出血、鼻出血、爪床出血、血腫、腫瘍出血）の少なくとも一種以上の低減を目的として服用されることが好ましい。
【００３０】
本発明の副作用低減剤をソラフェニブ等のキナーゼ阻害剤と併用服用することにより、キナーゼ阻害剤による副作用を低減することができる。このため、本発明の副作用低減剤を服用することによって、キナーゼ阻害剤服用者のＱＯＬを改善することができる。また、キナーゼ阻害剤の投与量を、従来、副作用により少量しか投与できなかった患者に対しても、薬効を得るために十分な量をより安全に投与することが可能になる。特に、肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａの患者に投与することが好ましい。ｃｈｉｌｄ分類Ａの患者とは、ビリルビン値が２．０ｍｇ／ｄｌより低く、アルブミン値が３．５ｇ／ｄｌより高い患者であり、腹水及び脳症の症状が表れていない栄養状態が比較的良好な患者をいう。
【００３１】
例えば、抗癌剤としてソラフェニブを使用する場合に、本発明の副作用低減剤を併用することによって、手足症候群や出血等の副作用を顕著に低減させられるため、これらの副作用のために治療を断念又は中断せざるを得なかった患者にも、ＱＯＬを過大に損なうことなく、ソラフェニブを投与することができる。また、副作用の軽減によって、投与量を増量あるいは投与期間を延長するような投与形態の選択も可能となるため、治療方針の幅を広げることも可能である。 
【００３２】
本発明の副作用低減剤は、有効成分として、分岐鎖アミノ酸又はその塩以外にも、その他の薬効成分を含有していてもよい。その他の薬効成分としては、例えば、前記キナーゼ阻害剤以外の抗癌剤、ビタミン類等の栄養剤等が挙げられる。
【００３３】
＜抗癌用医薬＞
本発明の抗癌用医薬は、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩（すなわち、本発明の副作用低減剤）と、キナーゼ阻害剤と、を組み合わせてなり、癌の治療のために投与対象に投与されることを特徴とする。本発明の抗癌用医薬は、本発明の副作用低減剤とキナーゼ阻害剤とを一の製剤としたものであってもよく、それぞれ別個の製剤として組み合わせたものであってもよい。
本発明の抗癌用医薬には、癌を治療する医薬のみならず、癌の発症・進展を抑制する医薬も含まれる。
【００３４】
キナーゼ阻害剤は、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。製剤の種類や製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容される担体としては、例えば、前記副作用低減剤で列挙したものが挙げられる。
【００３５】
キナーゼ阻害剤としては、市販されている各種キナーゼ阻害剤製剤を使用することができる。例えば、ソラフェニブは、トシル酸塩として、ネクサバール（登録商標）錠（バイエル薬品社製）が市販されている。
【００３６】
本発明の抗癌用医薬が治療対象とする疾患は、ヒト又は動物の癌（悪性腫瘍）であれば特に限定されるものではない。例えば、原発性癌であってもよく、転移性癌であってもよい。また、早期癌であってもよく、進行癌であってもよい。例えば、キナーゼ阻害剤がソラフェニブである場合、腎細胞癌や肝細胞癌の治療のために投与されることが好ましく、切除不能な肝細胞癌であり、かつ肝硬変ステージがｃｈｉｌｄ分類Ａの患者に投与されることがより好ましい。
【００３７】
＜投与方法・投与量＞ 
本発明の副作用軽減剤及び抗癌用医薬において、分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、通常、１人あたり１日、イソロイシン０．５〜３０．０ｇ、ロイシン１．０〜６０．０ｇ、バリン０．５〜３０．０ｇである。一般の成人の場合、好ましくは１人あたり１日、イソロイシン２．０〜１０．０ｇ、ロイシン３．０〜２０．０ｇ、バリン２．０〜１０．０ｇ、より好ましくは、イソロイシン２．５〜３．５ｇ、ロイシン５．０〜７．０ｇ、バリン３．０〜４．０ｇである。イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されている場合は、成人１日あたりの投与量が３種の分岐鎖アミノ酸の合計量として、通常２．０〜５０．０ｇ程度が好ましく、これを必要に応じて１〜６回、好ましくは１〜３回に分割して投与する。
１回投与当たりの分岐鎖アミノ酸の配合量は、通常０．５〜５０．０ｇ程度、好ましくは１．０〜２０．０ｇ程度、より好ましくは２．０〜６．０ｇ程度とする。
【００３８】
キナーゼ阻害剤の投与量、投与期間、投与スケジュール、投与経路等は、当該キナーゼ阻害剤の薬効が発揮される範囲内であれば特に限定されるものではない。例えば、前記で具体的に列挙された各キナーゼ阻害剤の投与量は、各種投与経路により、１日当たり０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日としてもよい。キナーゼ阻害剤がソラフェニブである場合、成人には、ソラフェニブとして１回４００ｍｇを隔日又は１日１〜２回、経口投与されることが好ましい。
【００３９】
本発明において、分岐鎖アミノ酸及びキナーゼ阻害剤は、それぞれ別々の製剤として、同一又は異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸とキナーゼ阻害剤とを同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよい。 
【００４０】
分岐鎖アミノ酸及びキナーゼ阻害剤がそれぞれ別々の製剤である場合、分岐鎖アミノ酸とキナーゼ阻害剤とは両者が体内において同時に存在するのであれば投与形態は特に限定されず、例えば、分岐鎖アミノ酸を、キナーゼ阻害剤と同時又はキナーゼ阻害剤投与の前後のいずれかに投与してもよい。併用時の投与方法及び投与量は、併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。 
【００４１】
分岐鎖アミノ酸及びキナーゼ阻害剤を、時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、分岐鎖アミノ酸を先に投与する場合、分岐鎖アミノ酸を投与した後５分〜１４日以内、好ましくは１０分〜７日以内にキナーゼ阻害剤を投与する方法が挙げられる。キナーゼ阻害剤を先に投与する場合、キナーゼ阻害剤を投与した後、５分〜１２０時間以内、好ましくは１０分〜８０時間以内に分岐鎖アミノ酸を投与する方法が挙げられる。 
【００４２】
本発明で使用する有効成分である分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）について算出する際、キナーゼ阻害剤の副作用低減の目的で使用される薬剤の有効成分として前記の算定範囲が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、或いは別の疾患の治療目的で、摂取又は投与される分岐鎖アミノ酸については、これを前記算定に含める必要はない。例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
【００４３】
＜医薬キット＞ 
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩（すなわち、本発明の副作用低減剤）を、例えば有効量のキナーゼ阻害剤製剤とそれぞれ単味剤として組み合わせて、一体包装されるような医薬用キットとすることができる。
【００４４】
当該医薬キットには、さらに、本発明の副作用低減剤が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含むことが好ましい。当該記録物は、紙等に印刷された記録物として医薬キットに添付させてもよく、本発明の副作用低減剤が収容された容器に直接印刷してもよく、本発明の副作用低減剤及びキナーゼ阻害剤を共に収容する箱又はプラスチックバック等に直接印刷してもよい。なお、容器や箱等に印刷する場合には、印刷したシールを貼着させてもよい。
【実施例】
【００４５】
次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４６】
［実施例１］
ＣＤＡＡ（コリン欠乏アミノ酸添加）食誘発肝癌モデルラットを用いて、ソラフェニブと分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の併用摂取による効果を調べた。ＣＤＡＡ食は市販品コリン欠乏食（♯５１８７５３：Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ ｉｒｏｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ  Ｌ−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｒａｔ  Ｄｉｅｔ、Ｄｙｅｔｓ社製）を用いた。
６週令のＦｉｓｃｈｅｒ３４４系ラットをＣＤＡＡ食摂取群、ソラフェニブ単独摂取群、及びＢＣＡＡ併用摂取群（各群：Ｎ＝１５）に分け、実験食を自由摂食させた。実験食として、ＣＤＡＡ食摂取群にはＣＤＡＡ食のみを供与した。ソラフェニブ単独摂取群には、ＣＤＡＡ食に、体重当たりのソラフェニブの摂取量が１６ｍｇ／ｋｇ／日（８００ｍｇ／５０ｋｇ／日）になるようにソラフェニブトシル酸塩錠（ネクサバール（登録商標）錠２００ｍｇ、バイエル薬品社製）を混合したもの（以下、「ＣＤＡＡ／ソラフェニブ食」）を供与した。ＢＣＡＡ併用摂取群には、ソラフェニブ単独摂取群に供与したＣＤＡＡ／ソラフェニブ食に、さらに、含有量が２．５質量％になるようにＢＣＡＡ製剤（リーバクト（登録商標）顆粒、味の素社製）を混合したもの（以下、「ＣＤＡＡ／ソラフェニブ／ＢＣＡＡ食」）を供与した。なお、当該ＢＣＡＡ製剤のイソロイシン、ロイシン、バリンの重量比は、１：２：１．２（イソロイシン：０．９５２ｇ、ロイシン：１．９０４ｇ、バリン：１．１４４ｇ）である。
各個体に対して、死亡時、又は試験（実験食供与）開始後５６週間後に剖検し、肝線維化抑制効果と肝発癌率と生存率による治療継続効果を検討した。【００４７】
また、肝繊維化の有無は、肝臓の組織切片をＡｚａｎ染色の結果と、肝臓中ＨＹＰ（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）濃度の測定を行い、両結果に基づいて判断した。肝発癌の有無は、肝臓の組織切片を、前癌マーカーであるＧＳＴ−Ｐ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｆｏｒｍ）に対する抗体で免疫染色し、染色の有無により評価した。【００４８】
各群の生存率の経時的な変化を、図１に示す。ＣＤＡＡ食摂取群及びＢＣＡＡ併用摂取群では、試験開始後２０週間後の時点で全てのラットが生存していたのに対して、ソラフェニブ単独摂取群では、試験開始後１６〜２０週目に、皮膚症状や全身出血を呈して全個体が死亡し、有意に死亡率が増加した。すなわち、ＢＣＡＡ併用摂取群では、ソラフェニブ単独摂取群よりもはるかに生存率が改善していた。また、肝繊維化及び前癌病変が観察されたラットは、ＣＤＡＡ食摂取群に比べて、ソラフェニブ単独摂取群及びＢＣＡＡ併用摂取群では少なく、これら両群において、肝癌の発症が抑制されていることが確認された。また、ソラフェニブ単独摂取群では、四肢に加えて、体幹部及び皮膚に発赤が確認され、かつ、肛門部も含む消化管において出血傾向が観察された。さらに、胃狭窄による食欲低下も観察された。これに対してＢＣＡＡ併用摂取群では、発赤、出血、及び食欲低下のいずれの症状も、有意に改善されていた。
これらの結果から、コリン欠乏アミノ酸添加食肝線維化・発癌ラットモデルにおいて、ソラフェニブとＢＣＡＡを併用投与させることによって、肝線維化抑制効果と肝前癌病変抑制効果が得られる上に、ソラフェニブを単独で投与した場合よりも、生存率と副作用を有意に改善させ、安定して治療継続させることが可能なことが明らかになった。【００４９】
［実施例２］
（細胞増殖抑制作用）
Huh7細胞を６×１０３cell/wellずつ９６well plateに播種し、翌日にＬＣ（ＦＢＳ１０％含）培地に置換し、０，１，２，４，８μＭの濃度のソラフェニブにそれぞれ２ｍＭのＢＣＡＡを添加して、４８時間インキュベーションした。また、ＢＣＡＡを添加せずに、４８時間インキュベーションしたものをコントロールとした。
４８時間後に、培地を除去し、４％パラホルムアルデヒドを各ｗｅｌｌに添加し１５分固定した。パラホルムアルデヒドを除去後、５％ヘキスト溶液を各ｗｅｌｌに添加し、１分放置した。５％ヘキスト溶液を除去後、ＰＢＳ溶液２００μｌを各ｗｅｌｌに添加した。
そのプレートをアレイスキャンにて細胞数を解析し、コントロール（ＬＣ１０％）を１００とした時にそれぞれの群における細胞数を％  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎとして算出した。結果を図２に示す。
図２から明らかなように、ソラフェニブ＋ＢＣＡＡ群では、特に、ソラフェニブの濃度が２、４、８μＭ刺激におけるＢＣＡＡ併用刺激において、ソラフェニブ単独刺激に比較して、有意な細胞増殖抑制作用が見られた。【００５０】
［実施例３］
（抗腫瘍作用増強効果）
Ｈｕｈ７細胞を１ｘ１０７ｃｅｌｌ／ｍｏｕｓｅにてＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの皮下へ移植した。
1週間後、腫瘍径にて群分けをし、５ｍｇ／ｋｇ  ｓｏｒａｆｅｎｉｂ経口投与±３％ＢＣＡＡ含餌供与を２週間（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ５日間投与/週）実施した。
３週目投与はｓｏｒａｆｅｎｉｂ投与量を５ｍｇ／ｋｇから、３０ｍｇ／ｋｇに増量して５日間経口投与した。その間、３％ＢＣＡＡ含餌の供与は継続した。
投与開始から３週間後の各群の腫瘍径を測定し、腫瘍体積の平均値＋ＳＥを算出した。腫瘍体積は腫瘍の長径／２ｘ（短径）２により算出した。
結果を図３に示す。
図３の結果から、明らかなように、ソラフェニブ＋ＢＣＡＡ群では、コントロール群投与に比較して、腫瘍体積の縮小の程度が大きく、２剤併用による抗腫瘍効果増強効果の傾向が見られた。
ソラフェニブ単独群、ＢＣＡＡ単独群では、コントロール群と比較して、腫瘍体積の縮小の程度は変わらなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の副作用低減剤は、ソラフェニブをはじめとするキナーゼ阻害剤による副作用を効果的に低減させることができる。このため、本発明の副作用低減剤、並びにこれを含む抗癌用医薬及び医薬キットは、各種キナーゼ阻害剤が適応される疾患、特にソラフェニブが適応される癌の治療のための医療用として好適である。
【図１】
2013081154.tif 000003
【図２】
2013081154.tif 000004
【図３】
2013081154.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月16日(2014.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、キナーゼ阻害剤の副作用を低減させることを特徴とする副作用低減剤。
【請求項２】
前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、請求項１に記載の副作用低減剤。
【請求項３】
前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide (４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド)である、請求項１に記載の副作用低減剤。
【請求項４】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項５】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項４に記載の副作用低減剤。
【請求項６】
前記副作用が、手足症候群及び出血からなる群より選ばれる１以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項７】
肝癌患者に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項８】
肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項９】
前記キナーゼ阻害剤と併用投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項１０】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を組み合わせてなることを特徴とする抗癌用医薬。
【請求項１１】
前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、請求項１０に記載の抗癌用医薬。
【請求項１２】
前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）である、請求項１０に記載の抗癌用医薬。
【請求項１３】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１４】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項１３に記載の抗癌用医薬。
【請求項１５】
肝癌患者に投与される、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１６】
肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１７】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤と共に服用される、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１８】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を含むことを特徴とする医薬キット。
【請求項１９】
さらに、前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含む請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２０】
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）であるキナーゼ阻害剤を有効成分とし、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と併用投与されることを特徴とする、キナーゼ阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（９）の副作用低減剤、（１０）〜（１７）の抗癌用医薬、（１８）〜（１９）の医薬キット、及び（２０）のキナーゼ阻害剤を提供する。
（１）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、キナーゼ阻害剤の副作用を低減させる副作用低減剤。
（２）  前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、前記（１）に記載の副作用低減剤。
（３）  前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）である、前記（１）に記載の副作用低減剤。
（４）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、前記（１）〜（３）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（５）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、前記（４）に記載の副作用低減剤。
（６）  前記副作用が、手足症候群及び出血からなる群より選ばれる１以上である、前記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（７）  肝癌患者に投与される、前記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（８）  肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、前記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（９）  前記キナーゼ阻害剤と併用投与される、前記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（１０）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、キナーゼ阻害剤と、を組み合わせてなることを特徴とする抗癌用医薬。
（１１）  前記キナーゼ阻害剤が、
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）である、前記（１０）に記載の抗癌用医薬。
（１２）  前記キナーゼ阻害剤が
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）である、前記（１０）に記載の抗癌用医薬。
（１３）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、前記（１０）〜（１２）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１４）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、前記（１３）に記載の抗癌用医薬。
（１５）  肝癌患者に投与される、前記（１０）〜（１４）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１６）  肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、前記（１０）〜（１５）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１７）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤と共に服用される、前記（１０）〜（１６）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１８）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、キナーゼ阻害剤と、を含む医薬キット。
（１９）  さらに、前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含む前記（１８）に記載の医薬キット。
（２０）4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド）、
N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea（Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア）、
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide（Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド）、
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride（１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩）、
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）、
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea（１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア）、
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide（Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド）、
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−メチルピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate（４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩）、
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide（１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide（６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド）、又は
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide（２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド）であるキナーゼ阻害剤を有効成分とし、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と併用投与されることを特徴とする、キナーゼ阻害剤。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月14日(2014.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）からなるキナーゼ阻害剤の副作用を低減させることを特徴とする副作用低減剤。
【請求項２】
前記キナーゼ阻害剤が
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）である、請求項１に記載の副作用低減剤。
【請求項３】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項１又は２に記載の副作用低減剤。
【請求項４】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項３に記載の副作用低減剤。
【請求項５】
前記副作用が、手足症候群及び出血からなる群より選ばれる１以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項６】
肝癌患者に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項７】
肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項８】
前記キナーゼ阻害剤と併用投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の副作用低減剤。
【請求項９】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を組み合わせてなり、
前記キナーゼ阻害剤が、
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）であることを特徴とする抗癌用医薬。
【請求項１０】
前記キナーゼ阻害剤が４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）である、請求項９に記載の抗癌用医薬。
【請求項１１】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項９又は１０に記載の抗癌用医薬。
【請求項１２】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項１１に記載の抗癌用医薬。
【請求項１３】
肝癌患者に投与される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１４】
肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１５】
前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤と共に服用される、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の抗癌用医薬。
【請求項１６】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、
キナーゼ阻害剤と、
を含み、前記キナーゼ阻害剤が、
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）であることを特徴とする医薬キット。
【請求項１７】
さらに、前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含む請求項１６に記載の医薬キット。
【請求項１８】
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）であるキナーゼ阻害剤を有効成分とし、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と併用投与されることを特徴とする、キナーゼ阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（８）の副作用低減剤、（９）〜（１５）の抗癌用医薬、（１６）〜（１７）の医薬キット、及び（１８）のキナーゼ阻害剤を提供する。
（１）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩を有効成分とし、
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）からなるキナーゼ阻害剤の副作用を低減させる副作用低減剤。
（２）  前記キナーゼ阻害剤が４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）である、前記（１）に記載の副作用低減剤。
（３）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、前記（１）又は（２）に記載の副作用低減剤。
（４）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、前記（３）に記載の副作用低減剤。
（５）  前記副作用が、手足症候群及び出血からなる群より選ばれる１以上である、前記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（６）  肝癌患者に投与される、前記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（７）  肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、前記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（８）  前記キナーゼ阻害剤と併用投与される、前記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の副作用低減剤。
（９）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、キナーゼ阻害剤と、を組み合わせてなり、前記キナーゼ阻害剤が、
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）であることを特徴とする抗癌用医薬。
（１０）  前記キナーゼ阻害剤が４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）である、前記（９）に記載の抗癌用医薬。
（１１）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、前記（９）又は（１０）に記載の抗癌用医薬。
（１２）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、前記（１１）に記載の抗癌用医薬。
（１３）  肝癌患者に投与される、前記（９）〜（１２）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１４）  肝硬変のステージがｃｈｉｌｄ分類Ａである患者に投与される、前記（９）〜（１３）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１５）  前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤と共に服用される、前記（９）〜（１４）のいずれか一つに記載の抗癌用医薬。
（１６）  イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と、キナーゼ阻害剤と、を含み、前記キナーゼ阻害剤が、
４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）である医薬キット。
（１７）  さらに、前記分岐鎖アミノ酸又はその塩が、前記キナーゼ阻害剤の副作用を低減させるために使用できること又は使用すべきであることを記載した記載物を含む前記（１６）に記載の医薬キット。
（１８）４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide）、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−Ｎ´−プロピルウレア（N-(2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N′-propylurea）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide）、
１−［１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］インドール−４―イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ウレア  塩酸塩（1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−Ｎ´−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea）、
１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシフェニル］−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ウレア（1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea）、
１−Ｎ´−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
Ｎ−［［３−フルオロ−４−［２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシフェニル］カルバモチオイル］−２−フェニルアセタミド（N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide）、
１−Ｎ´−［２−フルオロ−４−［２−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］オキシフェニル］−１−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
４−［３−クロロ−４−［［シクロプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−７−メトキシ  一メタンスルホン酸塩（4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate）、
１−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−［４−［［２−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ］フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide）、
１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン（1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine）、
６−［７−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］オキシ−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド（6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide）、又は
２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−４−イル］オキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide）であるキナーゼ阻害剤を有効成分とし、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸又はその塩と併用投与されることを特徴とする、キナーゼ阻害剤。
【国際調査報告】
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