(57)【要約】カンジダ属菌やアスペルギルス属菌、白癬属菌をはじめとする病原性真菌に対して抗真菌活性を示し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。  式（Ｉ）2013018735.tif 000245（式中、Ａ1は、窒素原子、又は式ＣＲ6で示される基を示し、Ａ2、及びＡ3は、同一又は異なって、窒素原子、又は式ＣＨで示される基を示し、Ｒ1は、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基等を示し、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ4、及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルキル基等を示す。）で表される化合物又はその塩は、抗真菌剤として有用である。
2013018735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2013018735.tif 000244
（式中、
Ａ1は、窒素原子、又は式ＣＲ6で示される基を示し、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は式ＣＯＲ7で示される基を示し、Ｒ7は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、アリール基、又は式ＮＲ8Ｒ9で示される基を示し、
Ｒ8、及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ8、及びＲ9は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、
Ａ2、及びＡ3は、同一又は異なって、窒素原子、又は式ＣＨで示される基を示し、
Ｒ1は、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、式ＯＲ10で示される基、式ＣＯＲ11で示される基、式ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13で示される基、式ＮＲ14ＣＯＮＲ15Ｒ16で示される基、式ＮＲ17ＣＯＲ18で示される基、式ＮＲ19ＳＯ2Ｒ20で示される基、又は式ＯＣＯＮＲ21Ｒ22で示される基を示し、
Ｒ10、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21、及びＲ22は、同一又は異なって、水素原子、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基を示し、
Ｒ11は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、又は式ＮＲ23Ｒ24で示される基を示し、
Ｒ23、及びＲ24は、同一又は異なって、水素原子、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ12、Ｒ14、Ｒ17、及びＲ19は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ18、及びＲ20は、同一又は異なって、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、式−ＯＲ25で示される基、式−ＣＯＲ26で示される基、式−ＮＲ27Ｒ28で示される基、及び式−ＳＯ2Ｒ29で示される基からなる群であり、
Ｒ25は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又はＣ1-6アルカノイル基を示し、
Ｒ26は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、又は式ＮＲ30Ｒ31で示される基を示し、
Ｒ30、及びＲ31は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ30、及びＲ31は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、
Ｒ27、及びＲ28は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
Ｒ29は、C1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基を示し、
置換基群２は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、及び式ＣＯＲ32で示される基からなる群であり、
Ｒ32は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、又は式ＮＲ33Ｒ34で示される基を示し、
Ｒ33、及びＲ34は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ33、及びＲ34は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4、及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルキル基を示し、該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、及び式ＣＯＲ35で示される基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、
Ｒ35は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、又は式ＮＲ36Ｒ37で示される基を示し、
Ｒ36、及びＲ37は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ36、及びＲ37は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、或いは
Ｒ4、及びＲ5は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示す。）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ4、及びＲ5が、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基を示し、該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、及び式ＣＯＲ35で示される基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、或いは
Ｒ4、及びＲ5が結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ4、及びＲ5が、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａ1が、窒素原子、又は式ＣＨで示される基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ1が、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、式ＯＲ10で示される基、式ＣＯＲ11で示される基、又は式ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13で示される基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する抗真菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原性真菌に対して抗真菌活性を有する新規なアミジン化合物又はその塩、及びそれらを含有する抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会の急速な進展や生活習慣病などの慢性疾患の増加に伴い、病原性真菌に起因する深在性真菌症及び表在性真菌症に罹患するリスクもまた増加している。侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられている。この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献１）。【０００３】
このような深在性真菌症の薬剤は、アムホテリシンB、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギンおよびミカファンギンの９種類にすぎない。アムホテリシンBは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化するなどの問題があるため、現在では単独で使用されることは稀である。カスポファンギンおよびミカファンギンは、クリプトコッカス属に対する活性が弱い。その他の薬剤は、いずれもアゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンBのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている（非特許文献２）。【０００４】
現在、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣から、フルコナゾール耐性カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が、高頻度に検出されている。しかも、耐性株の多くは、イトラコナゾールおよびその他のアゾール系薬剤にも交叉耐性を示す。さらに、慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ症を発症した非エイズ患者についても、耐性株の分離が報告されている（非特許文献３）。耐性の問題は、増加の一途を辿っている深在性真菌症患者のマネジメントに深刻な影響を与える（非特許文献３）。【０００５】
一方、白癬菌によって引き起こされる爪白癬症は表在性真菌症の1種であり、治療に3〜6ケ月かかる難治性の疾患である。現在その治療薬として、イトラコナゾール及びテルビナフィンの経口剤が治療に用いられている。しかし両薬剤とも報告によって差はあるものの、治癒率が十分であるとはいえず、再発も認められているのが現状である（非特許文献４、５）。またテルビナフィンでは薬剤を6ケ月間毎日服用しなければならず、長期投与に起因する服薬コンプライアンスの悪さも指摘されている（非特許文献６）。副作用も両薬剤ともおおよそ10％以上に認められ、5％程度の患者では肝機能検査値をはじめとした臨床検査値異常が確認されている。イトラコナゾールでは他の多くの薬剤と薬物相互作用を示すことが知られており、他剤との併用が難しいことから治療薬として選択されないケースもある。【０００６】
以上のことから深在性真菌症治療薬では安全性及び耐性菌に対する薬効が既存薬より優れるもの、爪白癬治療薬では既存の薬剤よりも治癒率、再発率が向上し、投与期間が短縮されたもの、あるいは安全性や薬物相互作用が改善された薬剤の登場が強く望まれている。【０００７】
アミジン構造を有し、殺菌剤として有用である化合物（特許文献１）が開示されており、それらが特定の真菌に対する抗真菌剤としても有用であること（特許文献２）が開示されているが、白癬菌に対しても抗真菌活性を有することは記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第00/46184号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2004/037239号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】臨床と微生物、第17巻、第265-266頁、1990年
【非特許文献２】臨床と微生物、第21巻、第277-283頁、1994年
【非特許文献３】臨床と微生物、第28巻、第51-58頁、2001年
【非特許文献４】BMJ.318:1031-5.1999
【非特許文献５】Arch Dermatol.138(3):353-7.2002
【非特許文献６】J. New Rem. and Clin. 56(9):228-236. 2007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、カンジダ属菌やアスペルギルス属菌、白癬属菌をはじめとする病原性真菌に対して抗真菌活性を示し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）
2013018735.tif 000003
（式中、
Ａ1は、窒素原子、又は式ＣＲ6で示される基を示し、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は式ＣＯＲ7で示される基を示し、Ｒ7は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、アリール基、又は式ＮＲ8Ｒ9で示される基を示し、
Ｒ8、及びＲ9は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ8、及びＲ9は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、
Ａ2、及びＡ3は、同一又は異なって、窒素原子、又は式ＣＨで示される基を示し、
Ｒ1は、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、式ＯＲ10で示される基、式ＣＯＲ11で示される基、式ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13で示される基、式ＮＲ14ＣＯＮＲ15Ｒ16で示される基、式ＮＲ17ＣＯＲ18で示される基、式ＮＲ19ＳＯ2Ｒ20で示される基、又は式ＯＣＯＮＲ21Ｒ22で示される基を示し、
Ｒ10、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21、及びＲ22は、同一又は異なって、水素原子、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基を示し、
Ｒ11は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、又は式ＮＲ23Ｒ24で示される基を示し、
Ｒ23、及びＲ24は、同一又は異なって、水素原子、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ12、Ｒ14、Ｒ17、及びＲ19は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ18、及びＲ20は、同一又は異なって、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、式−ＯＲ25で示される基、式−ＣＯＲ26で示される基、式−ＮＲ27Ｒ28で示される基、及び式−ＳＯ2Ｒ29で示される基からなる群であり、
Ｒ25は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又はＣ1-6アルカノイル基を示し、
Ｒ26は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、又は式ＮＲ30Ｒ31で示される基を示し、
Ｒ30、及びＲ31は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ30、及びＲ31は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、
Ｒ27、及びＲ28は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
Ｒ29は、C1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基を示し、
置換基群２は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、及び式ＣＯＲ32で示される基からなる群であり、
Ｒ32は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、又は式ＮＲ33Ｒ34で示される基を示し、
Ｒ33、及びＲ34は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ33、及びＲ34は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4、及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルキル基を示し、該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、及び式ＣＯＲ35で示される基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、
Ｒ35は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、又は式ＮＲ36Ｒ37で示される基を示し、
Ｒ36、及びＲ37は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ36、及びＲ37は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示し、或いは
Ｒ4、及びＲ5は結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示す。）で表される化合物又はその塩が抗真菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、病原性真菌に対して抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用である。また、別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、安全性にも優れ、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌および白癬属菌に対する抗真菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、Ｃx-yとは炭素数がｘからｙであることを意味する。
【００１４】
Ｃ1-6アルキル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。
【００１５】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。
【００１６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１７】
Ｃ1-6ハロアルキル基とは、上記Ｃ1-6アルキル基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は１〜３が好ましい。
【００１８】
Ｃ1-6アルキルスルファニル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルファニル基を意味し、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、sec-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニルなどを挙げることができる。
【００１９】
Ｃ1-6アルキルスルフィニル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルフィニル基を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルなどを挙げることができる。
【００２０】
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを挙げることができる。
【００２１】
Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基とは、上記Ｃ1-6アルキル基で１、又は２個置換されたアミノ基がＳＯ2を介して結合する基を意味し、例えばメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノスルホニルなどを挙げることができる。
【００２２】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００２３】
Ｃ1-6アルカノイル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどを挙げることができる。
【００２４】
複素環基とは、例えば単環複素環基、二環複素環基を挙げることができる。
単環複素環基とは、例えばフリル、チエニル、2-ピロリル、イミダゾリル、3-ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピロリジニル、ピペラジニル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、2-チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどを挙げることができる。単環複素環基は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、４〜６員であることが好ましい。上記単環複素環基の内、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含み、不飽和結合を有さない構造を飽和複素環と言う。
【００２５】
二環複素環基とは、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-インダゾリル、プリニル、クマリニル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル、1,3-ベンゾジオキサニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホロニル、2,3-ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3-c)ピリジン-7-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド(4,3-b)(1,4)オキサジン-7-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド(3,2-b)(1,4)オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド(3,2-b)(1,4)チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾチアジン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ(2,3-c)ピリジン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-(1,4)ジオキセピノ(2,3-c)ピリジン-8-イル、(1,3)ジオキソロ(4,5-c)ピリジン-6-イル、6-オキシド-2,3-ジヒドロ(1,4)ジオキシノ(2,3-c)ピリジン-7-イル、7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル、1,4-ベンゾジチアニル、チエノ(3,2-b)チオフェン-2-イル、7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド(5,4-b)(1,4)オキサジン-4-イルなどを挙げることができる。
【００２６】
アリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを挙げることができる。
【００２７】
アリールスルホニル基とは、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなどを挙げることができる。
【００２８】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００２９】
Ａ1が、窒素原子、又は式ＣＨで示される基である化合物が好ましい。
Ａ2、及びＡ3が、式ＣＨで示される基である化合物が好ましい。
Ｒ1が、置換基群１から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基群１から選ばれる１〜６個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいアリール基、置換基群２から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい複素環基、式ＯＲ10で示される基、式ＣＯＲ11で示される基、又は式ＮＲ12ＣＯ2Ｒ13で示される基である化合物が好ましい。
【００３０】
Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。
【００３１】
Ｒ4、及びＲ5が、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基を示し、該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、及び式ＣＯＲ35で示される基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、或いはＲ4、及びＲ5が結合する窒素原子と一緒になってオキソ基で置換されてもよい飽和複素環を示す化合物が好ましく、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。
【００３２】
抗真菌剤とは、病原性真菌に作用して、その生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。真菌の繁殖を抑えたり、一部の真菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。
【００３３】
病原性真菌とは、例えば酵母様真菌、糸状真菌、接合菌などを挙げることができる。酵母様真菌として、例えば、カンジダ属（カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリスなど）、クリプトコッカス属（クリプトコッカス・ネオフォルマンスなど）、マラセチア属（マラセチア・フルフルなど）、トリコスポロン属（トリコスポロン・アサヒなど）が挙げられる。糸状真菌として、例えば、アスペルギルス属（アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ニゲール、アスペルギルス・フラバスなど）、白癬菌属（トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・メンタグロファィテス、トリコフィトン・トンズランスなど）、フサリウム属（フサリウム・ソラニなど）、セドスポリウム属（セドスポリウム・アピオスペルマムなど）、小胞子菌（ミクロスポルム・カニスなど）が挙げられる。接合菌として、例えば、ムコール属（ムコール・プルムベウスなど）、リゾプス属（リゾプス・オリゼなど）、アブシディア属（アブシディア・コリンビフェラなど）が挙げられる。
本発明の抗真菌剤は、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌および白癬属菌などの菌種に対して優れた抗真菌作用を示し、白癬属菌に対してより優れた抗真菌作用を示す。
また、別の態様では、本発明の抗真菌剤は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・メンタグロファィテス、
マラセチア・フルフル、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスなどの菌種に対して優れた抗真菌作用を示す。
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基又はフェノール性ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００３５】
好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。薬理学的に許容される塩とは、真菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【００３６】
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物を形成することがあり、それらも本発明に包含される。
【００３７】
本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。
【００３８】
本発明の化合物には、投与する際にプロドラッグとして機能する化合物も存在しうるが、本発明はそれらも包含する。プロドラッグとして機能する化合物群は、好ましくは以下のような特徴を有する。
（１）プロドラッグ化合物自体は抗菌活性を有していてもよいが、必須ではない。
（２）投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の適当な酵素によって切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される。この際、プロドラッグ自身に抗菌活性があれば、体内の酵素による切断を受けずにプロドラッグ体のままで薬効を示してもよい。また、プロドラッグ体及び体内の酵素により切断された化合物がともに混在していてもよい。
（３）プロドラッグ化する事により、水溶性の増大、薬効作用の増強や持続、副作用や毒性の軽減、安定性の向上などが期待される。特に好ましくは、水溶性の増大が期待される。例えば、注射剤あるいは点滴剤としてプロドラッグを使用する場合、投与液量の少量化等のような投与条件の改善が可能となり、有効成分量の増量化や、血中濃度の上昇による薬効の増強等が期待できる。
【００３９】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。
【００４０】
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として１〜５０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
【００４１】
本発明の化合物は、例えば以下の方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
一般的製造方法１
2013018735.tif 000004
式中、Ｌ1、及びＬ2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｏ−基又はアリールスルホニル−Ｏ−基などの脱離基を示し、AlkはＣ1-6アルキル基を示し、その他式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ2およびＡ3は前記と同意義である。
【００４３】
工程１−１
一般式（1-b）の化合物は、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒や、水、アセトニトリル、またはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、一般式（1-a）の化合物にシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを反応させることによって製造することができる。
【００４４】
工程１−２
一般式（1-c）の化合物は、一般式（1-b）の化合物に濃硝酸もしくは濃硝酸と硫酸との混合物を反応させることによって製造することができる。
【００４５】
工程１−３
一般式（1-d）の化合物は、酸の存在下、一般式（1-c）の化合物をジエチルホスホロジチオ酸などと反応させることにより製造することができる。この反応は国際公開第06/137658号パンフレットおよびJournal of Medicinal Chemistry,第33巻,第2715-2720頁,1990年などに記載された方法、またはそれに準じた方法で行えばよい。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、酢酸エチルなどのエステル類が挙げられる。この反応に使用される酸としては、塩酸などが挙げられる。この反応において、ジエチルホスホロジチオ酸などの使用量は、一般式（1-c）の化合物に対して1-50当量、好ましくは1-5当量あればよい。また酸の使用量は1-50当量あればよい。この反応は0℃-200℃、好ましくは0℃-50℃で30分から48時間実施すればよい。
【００４６】
工程１−４
一般式（1-f）の化合物は、一般式（1-d）の化合物と一般式（1-e）の化合物を反応させることにより製造することができる。この反応は国際公開第05/115382号パンフレットおよび米国特許第20060052420などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、メタノール、エタノール、2-プロパノールおよび2-メチル-2-プロパノールなどのアルコール類や、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセトンおよび2-ブタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類ならびに水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。この反応において、一般式（1-e）の化合物の使用量は、一般式（1-d）に対して1-50当量、好ましくは1-5当量あればよい。この反応は0℃-200℃、好ましくは室温-150℃で30分から48時間実施すればよい。
【００４７】
工程１−５
一般式（1-g）の化合物は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中や、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくは塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒中、パラジウムカーボンやラネーニッケル、水酸化パラジウムなどの触媒存在下、一般式（1-f）の化合物に水素添加することにより製造することができる。また、一般式（1-g）の化合物は、メタノール、エタノールなどのアルコール系水溶液中、例えば、鉄（パウダー）や塩化スズ等の還元剤と塩酸または塩化アンモニウム存在下、一般式（1-f）の化合物を反応させることによっても製造することができる。還元剤は一般式（1-f）の化合物に対して2-5当量を用いる。この反応は室温から溶媒還流温度であり、反応時間は30分から24時間である。
【００４８】
工程１−６
一般式（1-k）の本発明化合物は、一般式（1-h）の化合物を塩化オキサリルまたは塩化ホスホリル等と反応させることによって得られる塩化カルバモイル体を、一般式（1-g）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応はJournal of Organic Chemistry,第73巻,第8954-8959頁,2008年、および国際公開第09/045830号パンフレットなどに記載された方法、またはそれに準じた方法で行えばよい。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。この反応において、一般式（1-h）の化合物の使用量は、一般式（1-g）に対して1-50当量、好ましくは1-5当量あればよい。この反応において、塩化オキサリルまたは塩化ホスホリル等の使用量は、一般式（1-h）に対して1-50当量、好ましくは1-5当量あればよい。この反応は-78℃-200℃、好ましくは0℃-50℃で30分から48時間実施すればよい。
また、一般式（1-k）の本発明化合物は、一般式（1-g）の化合物を (+)-10-ショウノウスルホン酸やp−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、一般式（1-i）の化合物と反応させることによって得られるホルムイミデート化合物に、一般式（1-ｊ）のアミンを反応させることによっても製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノールなどのアルコール系水溶液が良い。
【００４９】
一般的製造方法２
2013018735.tif 000005
式中のＬ2、Alk、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ2およびＡ3は前記と同意義である。
【００５０】
工程２−１
一般式（2-a）の化合物は、一般式（1-d）の化合物のニトロ基を、「工程１−５」と同様の方法で還元することによって製造することができる。
【００５１】
工程２−２
一般式（2-b）の化合物は、一般式（2-a）の化合物と一般式（1-h）の化合物もしくは一般式（1-i）の化合物と一般式（1-j）の化合物を、「工程１−６」と同様の方法で反応させて製造することができる。
【００５２】
工程２−３
一般式（1-k）の本発明化合物は、一般式（2-b）の化合物と一般式（1-e）の化合物を、「工程１−４」と同様の方法で反応させて製造することができる。
【００５３】
一般的製造方法３
2013018735.tif 000006
式中のAlk、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ2およびＡ3は前記と同意義である。
【００５４】
工程３−１
一般式（3-b）の化合物は、一般式（1-c）の化合物をo-ジクロロベンゼンやm-キシレン、デカリンなどの芳香族炭化水素系溶媒中、[3+2]環化反応させることによって製造することができる。この反応は室温から溶媒還流温度、好ましくは150℃-200℃で実施すればよい。
【００５５】
工程３−２
一般式（3-c）の化合物は、一般式（3-b）の化合物のニトロ基を、「工程１−５」と同様の方法で還元することによって製造することができる。
【００５６】
工程３−３
一般式（3-d）の本発明化合物は、一般式（3-c）の化合物と一般式（1-h）の化合物もしくは一般式（1-i）の化合物と一般式（1-j）の化合物を、「工程１−６」と同様の方法で反応させて製造することができる。
【００５７】
一般的製造方法４
2013018735.tif 000007
式中、Ｌ3はシアノ基、又は保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｌ4はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｏ−基又はアリールスルホニル−Ｏ−基などの脱離基を示し、その他式中のＬ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ａ2およびＡ3は前記と同意義である。
【００５８】
工程４−１
一般式（4-b）の化合物は、一般式（1-e）の化合物と一般式（4-a）の化合物を、「工程１−４」と同様の方法で反応させて製造することができる。
【００５９】
工程４−２
一般式（4-c）の化合物として、１−クロロ−２，５−ジメチル−４−ニトロベンゼンなどが知られている。一般式（4-d）の化合物は、塩基の存在下、一般式（4-b）の化合物を一般式（4-c）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒およびテトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ、アミド類が好ましい。
この反応において、使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、カリウムtert-ブトキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式（4-b）の化合物に対して1-20当量であればよく、好ましくは、1-5当量である。一般式（4-d）の化合物の使用量は、一般式（4-b）の化合物に対して1-20当量、好ましくは、1-5当量であればよい。この反応は、0-200℃、好ましくは0-150℃で10分間-48時間実施すればよい。
【００６０】
工程４−３
一般式（1-f）の化合物は、酸の存在下または不存在下、一般式（4-d）の化合物を脱炭酸反応させることにより製造することができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1-メチル-2-ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒およびテトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ、エーテル類が好ましい。
【００６１】
この反応において、所望により使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸や、酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、ならびにメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。好ましい酸としては、塩酸が挙げられる。酸の使用量は、一般式（4-d）の化合物に対して0.001当量以上用いればよく、好ましくは、0.01-5当量である。また、酸を溶媒として用いてもよい。この反応は、0-200℃、好ましくは50-150℃で10分間-48時間実施すればよい。一般式（1-f）の化合物は、一般的製造方法１の「工程１−５」、及び「工程１−６」を経て、一般式（1-ｋ）の本発明化合物へと導くことができる。
【実施例】
【００６２】
以下に、参考例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中の略号を以下に示す。【００６３】
特に記載のない場合、シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は関東化学株式会社製シリカゲル60N、あるいはBiotage株式会社製SANP Cartridge HP-sil、あるいはGRACE株式会社製Reveleris Silica Cartridge、NH型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスNH-DM1020、あるいはBiotage株式会社製SANP Cartridge KP-NHを用いた。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製PLCプレートシリカゲル60F254、NH型は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスNH-DM1020を用いた。Phase separatorはbiotage株式会社製のものを用いた。HP-20はSUPELCO社製のものを用いた。NMRスペクトルはプロトンNMRを示し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、δ値をppmで示した。
LC-MSは、HPLCはAgilent 1100を,MS(ESI)測定はMicroMass Platform LCを用いて測定した。用いたカラム、溶媒及び測定条件は下記の通りである。
カラム：Waters,SunFire C18,2.5μm,4.6x50mm Column
溶媒：CH3CN(0.10%CF3COOH),H2O(0.10%CF3COOH)
測定条件：0〜0.5分(10%CH3CN)、5.5分(80%CH3CN)、6.0〜6.3分(99%CH3CN)の勾配溶離
LC-分取はGILSON preparative HPLC systemを用いた。LC-分取に用いたカラム、溶媒及び測定条件は下記の通りである。
カラム：Waters,SunFire Prep C18,OBD 5.0μm,30x50mm Column
溶媒：CH3CN(0.1%CF3COOH),H2O(0.1%CF3COOH)
測定条件：0〜2分(10%CH3CN)、11分(80%CH3CN)、13.5分(95%CH3CN)の勾配溶離【００６４】
また、実施例中の略号を以下に示す。
(+)-CSA：(+)-10-ショウノウスルホン酸
APCI：大気圧化学イオン化法
aq.：水溶液
DMSO-d6：６重水素化ジメチルスルホキシド
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
LC：液体クロマトグラフィー
WSC・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
s：シングレット
br.s.：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
d：ダブレット
dd：ダブルダブレット
dt：ダブルトリプレット
m：マルチプレット
t：トリプレット
td：トリプルダブレット
tt：トリプルトリプレット
q：カルテット
quin：クインテット【００６５】
参考例1-1
(2,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)アセトニトリル
2013018735.tif 000008
(2,5-ジメチルフェニル)アセトニトリル(30g)に、氷冷下にて発煙硝酸(103mL)を滴下し、氷冷下で30分攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；クロロホルム/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から90/10)にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から60/40)にて2回精製して、標題化合物(12g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.35 - 2.41 (3 H, m), 2.58 (3 H, s), 3.69 (2 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.84 (1 H, s)【００６６】
参考例1-2
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)エタンチオアミド
2013018735.tif 000009
参考例1-1の手法で得た化合物(6.0g)に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(100mL)、ジエチルホスホロジチオ酸(7.9mL)を加え、室温で1日攪拌した。析出した固体を濾取し、ヘキサン/酢酸エチル=3/1で洗浄して標題化合物(6.3g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.37 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 4.11 (2 H, s), 6.53 (1 H, br. s), 7.18 (1 H, s), 7.45 (1 H, br. s), 7.86 (1 H, s)【００６７】
参考例1-3
2-(4-アミノ-2,5-ジメチルフェニル)エタンチオアミド
2013018735.tif 000010
参考例1-2の手法で得た化合物(5.0g)のエタノール/水=1/1(50mL)溶液に、塩化アンモニウム(3.6g)、鉄紛(3.7g)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(3.3g)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.12 (3 H, s), 2.16 (3 H, s), 3.61 (2 H, br. s.), 3.99 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 6.73 (1 H, br. s.), 6.82 (1 H, s), 7.50 (1 H, br. s)【００６８】
参考例1-4
N-エチル-N-メチルホルムアミド
2013018735.tif 000011
N-エチル-N-メチルアミン(10g)のエタノール(25mL)溶液に、氷冷下、ギ酸エチル(27ml)を加え、65℃で2時間攪拌した。室温まで放冷し、30分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(11g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.06 - 1.27 (3 H, m), 2.79 - 2.98 (3 H, m), 3.19 - 3.48 (2 H, m), 7.96 - 8.12 (1 H, m)【００６９】
参考例1-5
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルフェニル]エタンチオアミド
2013018735.tif 000012
参考例1-4の手法で得た化合物(2.4g)のクロロホルム(15mL)溶液に、塩化オキサリル(2.0mL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例1-3の手法で得た化合物(3.3g)のクロロホルム(10mL)溶液を加え、室温で1日攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=66/34から20/80)にて精製して、標題化合物(1.0g)を褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.19 - 1.23 (3 H, m), 2.20 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 3.28 - 3.44 (2 H, m), 4.04 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 6.66 - 6.74 (1 H, m), 6.91 (1 H, s), 7.38 - 7.54 (2 H, m)【００７０】
参考例2-1
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール臭化水素酸塩
2013018735.tif 000013
参考例1-2の手法で得た化合物(0.20g)の2-プロパノール(10mL)懸濁液に、2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン(0.21g)を加え、窒素雰囲気下80℃で1時間攪拌後した。室温で放冷後、生成した析出物を濾過、2-プロパノールで洗浄して、標題化合物(0.19g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.39 - 2.46 (6 H, m), 2.59 (3 H, s), 5.14 (2 H, br. s.), 7.36 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.01 (2 H, d, J=8.3 Hz)【００７１】
参考例2-2
2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アニリン臭化水素酸塩
2013018735.tif 000014
参考例2-1の手法で得られた化合物(0.19g)のメタノール(10mL)の懸濁液に、10%パラジウム-炭素(93mg)を加え水素雰囲気下、室温で19時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(0.16g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.19 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.32 (3 H, s), 4.30 (2 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.23 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1 H, s)【００７２】
参考例3-1
5-tert-ブチルピラジン-2-カルボニトリル
2013018735.tif 000015
2-シアノピラジン(60g)の水(1.5L)溶液に、ピバル酸(56mL)、ペリオキソ二硫酸アンモニウム(100g)を加えた後、硝酸銀(146g)を加えて、80℃で2時間30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、その抽出液に更に酢酸エチルを加えた懸濁液を濾過した。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から50/50)にて2回精製して、標題化合物(54g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (9 H, s), 8.77 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.83 (1 H, d, J=1.8 Hz)【００７３】
参考例3-2
1-(5-tert-ブチルピラジン-2-イル)エタノン
2013018735.tif 000016
参考例3-1の手法で得た化合物(15g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、氷冷下にて3mol/L-メチルマグネシウム臭化物-ジエチルエーテル溶液(62mL)を加え、氷冷下で4時間攪拌した。氷冷水に反応液を加え、氷冷下で6mol/L-塩酸水溶液を加えてpH2.0付近に調整し30分攪拌した。酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から83/17)にて精製して、標題化合物(8.3g)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (9 H, s), 2.70 (3 H, s), 8.69 (1 H, d, J=1.2 Hz), 9.14 (1 H, d, J=1.2 Hz)【００７４】
参考例3-3
2-ブロモ-1-(5-tert-ブチルピラジン-2-イル)エタノン臭化水素酸塩
2013018735.tif 000017
参考例3-2の手法で得た化合物(8.0g)のエタノール(80mL)溶液に、酢酸(100mL)、20〜30%-臭化水素酸-エタノール溶液(12mL)、臭素(1.9mL)を加え、密閉条件下70℃で1時間攪拌した後、臭素(0.60mL)を追加し、更に密閉条件下70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(16g)を淡黄色固体として得た。【００７５】
参考例3-4
2-tert-ブチル-5-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ピラジン
2013018735.tif 000018
参考例1-2の手法で得た化合物(2.0g)の2-プロパノール(50mL)懸濁液に、参考例3-3の手法で得た化合物(4.6g)を加え、80℃で30分間攪拌後、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から70/30)にて精製して、標題化合物(3.4g)を橙色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.42 (9 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.42 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.21 (1 H, d, J=1.5 Hz)【００７６】
参考例3-5
4-{[4-(5-tert-ブチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルアニリン
2013018735.tif 000019
参考例3-4の手法で得た化合物(3.1g)のメタノール(60mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(0.31g)を加え水素雰囲気下、室温で6日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(1.2g)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.42 (9 H, s), 2.15 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.44 - 3.66 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=1.7 Hz), 9.23 (1 H, d, J=1.7 Hz)【００７７】
参考例4-1
5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボニトリル
2013018735.tif 000020
2-シアノピラジン(6.7mL)の水(50mL)溶液に、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸(10g)、ペリオキソ二硫酸アンモニウム(22g)を加えた後、硝酸銀(16g)を加えて、80℃で8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製して、標題化合物(0.28g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 (6 H, s), 8.83 - 8.96 (2 H, m)【００７８】
参考例4-2
1-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]エタノン
2013018735.tif 000021
参考例4-1の手法で得た化合物(0.28g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、氷冷下にて3mol/L-メチルマグネシウム臭化物-ジエチルエーテル溶液(0.87mL)を加え、氷冷下で4時間攪拌した。氷冷水に反応液を加え、氷冷下で6mol/L-塩酸水溶液を加えてpH2.0付近に調整し30分攪拌した。酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から83/17)にて精製して、標題化合物(0.12g)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 (6 H, s), 2.72 (3 H, s), 8.84 (1 H, s), 9.20 (1 H, d, J=1.7 Hz)【００７９】
参考例4-3
2-ブロモ-1-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]エタノン臭化水素酸塩
2013018735.tif 000022
参考例4-2の手法で得た化合物(0.11g)のエタノール(10mL)溶液に、酢酸(12mL)、20〜30%-臭化水素酸-エタノール溶液(0.20mL)、臭素(20μL)を加え、密閉条件下70℃で1時間攪拌した後、臭素(10μL)を追加し、更に密閉条件下70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(0.15g)を淡褐色固体として得た。【００８０】
参考例4-4
2-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラジン
2013018735.tif 000023
参考例1-2の手法で得た化合物(86mg)の2-プロパノール(1.0mL)懸濁液に、参考例4-3の手法で得た化合物(0.15g)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(0.10g)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 (6 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 4.42 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 9.28 (1 H, s)【００８１】
参考例4-5
2,5-ジメチル-4-({4-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)アニリン
2013018735.tif 000024
参考例4-4の手法で得た化合物(0.10g)のメタノール(1mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(31mg)を加え水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(88mg)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 (6 H, s), 2.15 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.56 (2 H, br. s.), 4.26 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 9.31 (1 H, s)【００８２】
参考例5-1
2-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル
2013018735.tif 000025
3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル(1.0g)のクロロホルム(20mL)溶液に、臭素(0.12mL)を加え、密閉条件下70℃で1時間攪拌した後、臭素(0.12mL)を追加し、更に密閉条件下70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製して、標題化合物(0.44g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.84 (3 H, s), 5.61 (1 H, s), 7.48 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.6 Hz)【００８３】
参考例5-2
4-(4-クロロフェニル)-2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
2013018735.tif 000026
参考例1-2の手法で得た化合物(0.34g)の2-プロパノール(5.0mL)懸濁液に、参考例5-1の手法で得た化合物(0.44g)を加え、80℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(0.23g)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.40 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 4.35 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.41 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (1 H, s)【００８４】
参考例5-3
2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
2013018735.tif 000027
参考例5-2の手法で得た化合物(0.10g)のエタノール/水=1/1(2.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(38mg)、鉄紛(40mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(87mg)を褐色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 3.61 (2 H, br. s.), 3.74 (3 H, s), 4.19 (2 H, s), 6.56 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.40 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.6 Hz)【００８５】
参考例6-1
2-ブロモ-3-(4-メチルフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル
2013018735.tif 000028
3-(4-メチルフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル(1.0g)のクロロホルム(20mL)溶液に、臭素(0.12mL)を加え、密閉条件下70℃で1時間攪拌した後、臭素(0.12mL)を追加し、更に密閉条件下70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(1.3g)を褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.44 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 5.66 (1 H, s), 7.30 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.0 Hz)【００８６】
参考例6-2
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
2013018735.tif 000029
参考例1-2の手法で得た化合物(1.1g)の2-プロパノール(20mL)懸濁液に、参考例6-1の手法で得た化合物(1.3g)を加え、80℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(0.45g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.36 - 2.44 (6 H, m), 2.58 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.35 (2 H, s), 7.23 - 7.28 (3 H, m), 7.65 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, s)【００８７】
参考例6-3
2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
2013018735.tif 000030
参考例6-2の手法で得た化合物(0.45g)のエタノール/水=1/1(2.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.18mg)、鉄紛(0.19g)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.28g)を褐色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 3.59 (2 H, br. s), 3.73 (3 H, s), 4.19 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.23 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.64 - 7.67 (2 H, m)【００８８】
参考例6-4
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
2013018735.tif 000031
参考例6-2の手法で得た化合物(0.80g)のメタノール(20mL)溶液に1mol/L-水酸化ナトリウム水溶液(6.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固形物をクロロホルム/メタノール=100/1で洗浄して標題化合物(0.32g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.35 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.22 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.60 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1 H, s), 13.24 (1 H, br. s)【００８９】
参考例6-5
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-N-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2013018735.tif 000032
参考例6-4の手法で得た化合物(0.15g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(40mg)、WSC・HCl(0.11g)、HOBt・H2O(90mg)、トリエチルアミン(0.16mL)を加え、室温で1日攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から34/66)にて精製して、標題化合物(0.12g)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.40 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 2.78 (3 H, d, J=5.0 Hz), 4.32 (2 H, s), 5.69 - 5.75 (1 H, m), 7.24 (1 H, s), 7.29 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1 H, s)【００９０】
参考例6-6
2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-N-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2013018735.tif 000033
参考例6-5の手法で得た化合物(0.10g)のエタノール/水=1/1(2.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(41mg)、鉄紛(42mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(92mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.14 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 2.76 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.55 (2 H, br. s.), 4.16 (2 H, s), 5.65 - 5.69 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.27 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (2 H, d, J=7.8 Hz)【００９１】
参考例6-7
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2013018735.tif 000034
参考例6-4の手法で得た化合物(0.20g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(42mg)、WSC・HCl(0.15g)、HOBt・H2O(0.12g)、トリエチルアミン(0.22mL)を加え、室温で1日攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から25/75)にて精製して、標題化合物(0.18g)を緑色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.40 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 5.45 - 5.76 (2 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.30 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.51 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.86 (1 H, s)【００９２】
参考例6-8
2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2013018735.tif 000035
参考例6-7の手法で得た化合物(0.10g)のエタノール/水=1/1(2.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(42mg)、鉄紛(44mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(73mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.14 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 3.56 (2 H, br. s.), 4.16 (2 H, s), 5.29 - 5.72 (2 H, m), 6.54 (1 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.29 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.53 (2 H, d, J=7.8 Hz)【００９３】
参考例7-1
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルホルムアミド
2013018735.tif 000036
2-(メチルアミノ)エタノール(2.0g)のエタノール(4.0mL)溶液に、ギ酸エチル(4.0ml)を加え、70℃で1時間30分攪拌した。室温まで放冷し、10分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(2.6g)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.83 - 3.11 (3 H, m), 3.30 - 3.59 (2 H, m), 3.64 - 3.89 (2 H, m), 7.97 - 8.16 (1 H, m)【００９４】
参考例7-2
N-{2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]エチル}-N-メチルホルムアミド
2013018735.tif 000037
参考例7-1の手法で得た化合物(0.53g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(0.23g)を加え、10分間攪拌した後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.84mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、15分攪拌後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から98/2)にて精製して、標題化合物(0.38g)を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.82 - 3.07 (3 H, m), 3.34 - 3.44 (1 H, m), 3.47 - 3.63 (3 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 6.82 - 6.93 (2 H, m), 7.17 - 7.28 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=2.6 Hz)【００９５】
参考例7-3
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-{2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]エチル}-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000038
参考例7-2の手法で得た化合物(0.12g)のクロロホルム(4.0mL)溶液に、塩化オキサリル(45μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例2-2の手法で得た化合物(0.11g)のクロロホルム(4.0mL)溶液を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、15分間攪拌後、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=85/15から70/30)にて精製して、標題化合物(0.11g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.01 (3 H, s), 2.22 (6 H, br. s.), 2.38 (3 H, s), 3.05 (2 H, br. s.), 3.52 - 3.67 (2 H, m), 3.79 (3 H, s), 4.28 (2 H, s), 4.48 (2 H, s), 6.57 (1 H, s), 6.85 - 6.89 (3 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.20 - 7.27 (5 H, m), 7.78 (2 H, d, J=8.3 Hz)【００９６】
参考例8
tert-ブチル N-ホルミル-N-メチルグリシナート
2013018735.tif 000039
tert-ブチル N-メチルグリシナート塩酸塩(3.0g)のエタノール(10mL)懸濁溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(2.3mL)を加え、室温で20分間攪拌後、ギ酸エチル(2.7ml)を加え、70℃で1時間攪拌した。室温まで放冷し、4時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物に水とクロロホルム/メタノール=10/1溶液を加え溶解させた。有機層を分取し、水層をクロロホルム/メタノール=10/1溶液で抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(1.9g)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.47 (9 H, s), 3.25 (3 H, s), 3.99 (2 H, s), 8.10 (1 H, s)【００９７】
参考例9-1
4-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸メチル臭化水素酸塩
2013018735.tif 000040
参考例1-2の手法で得た化合物(0.10g)の2-プロパノール(3.0mL)懸濁液に、4-(2-ブロモアセチル)-安息香酸メチル(0.11g)を加え、80℃で2時間30分攪拌した後、室温で終夜放置した。析出した固形物を濾過し、2-プロパノールで洗浄して、標題化合物(0.12g)を淡灰色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.42 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.42 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (2 H, d, J=8.3 Hz)【００９８】
参考例9-2
4-[2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸メチル
2013018735.tif 000041
参考例9-1の手法で得た化合物(0.11g)のエタノール(4.4mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(33mg)を加え水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製して、標題化合物(40mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.56 (2 H, br. s.), 3.93 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.97 (2 H, d, J=7.0 Hz), 8.06 - 8.11 (2 H, m)【００９９】
参考例9-3
4-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸
2013018735.tif 000042
参考例9-1の手法で得た化合物(0.28g)の水/テトラヒドロフラン=1/1(6.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(46mg)を加え、室温で25時間攪拌した。反応溶液に1mol/L-塩酸水溶液を加え、析出した固形物を濾取することにより、標題化合物(0.22g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.39 (6 H, s), 4.50 (2 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.98 - 8.01 (2 H, m), 8.03 - 8.06 (2 H, m), 8.18 (1 H, s)【０１００】
参考例9-4
N-tert-ブチル-4-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンズアミド
2013018735.tif 000043
参考例9-3の手法で得た化合物(0.22g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、tert-ブチルアミン(90μL)、WSC・HCl(0.17g)、HOBt・H2O(0.14g)、トリエチルアミン(0.24mL)を加え、室温で24時間攪拌した後、更にtert-ブチルアミン(90μL)を加え、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製して、標題化合物(0.16g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 - 1.50 (9 H, m), 2.39 - 2.51 (3 H, m), 2.55 - 2.66 (3 H, m), 4.40 (2 H, s), 5.92 - 5.99 (1 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.76 - 7.81 (2 H, m), 7.89 - 7.94 (2 H, m), 8.01 (1 H, s)【０１０１】
参考例9-5
4-[2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-tert-ブチルベンズアミド
2013018735.tif 000044
参考例9-4の手法で得た化合物(0.16g)のエタノール(6.4mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(48mg)を加え水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30から50/50)にて精製して、標題化合物(0.11g)を黄色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (9 H, s), 2.15 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 5.91 - 5.99 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.76 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.7 Hz)【０１０２】
参考例10-1
(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサチアゾール-2-オン
2013018735.tif 000045
4-メチルベンズアミド(20g)のトルエン(60mL)懸濁液に塩化クロロカルボニルスルフェニル(15mL)を加え、120℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物をヘキサンで洗浄して、標題化合物(24g)を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δppm 2.40 (3 H, s), 7.39 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０１０３】
参考例10-2
5-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-チアジアゾール
2013018735.tif 000046
参考例10-1の手法で得た化合物(0.73g)のデカヒドロナフタレン(7.0mL)懸濁液に参考例1-1の手法で得た化合物(0.58g)を加え、160℃で終夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から70/30)で精製して、標題化合物(32mg)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.39 - 2.44 (6 H, m), 2.58 (3 H, s), 4.47 (2 H, s), 7.26 - 7.29 (3 H, m), 7.88 (1 H, s), 8.16 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０１０４】
参考例10-3
2,5-ジメチル-4-{[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]メチル}アニリン
2013018735.tif 000047
参考例10-2の手法で得た化合物(46mg)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(46mg)を加え水素雰囲気下、室温で21時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から60/40)にて精製して、標題化合物(32mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 3.60 (2 H, br. s.), 4.29 (2 H, s), 6.56 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.25 - 7.29 (2 H, m), 8.16 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０１０５】
参考例11-1
4-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール
2013018735.tif 000048
参考例1-2の手法で得た化合物(5.0mL)懸濁液に、1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-クロロエタノン(0.22g)を加え、80℃で3時間30分攪拌した後、室温で終夜放置した。析出した固形物を濾過し、2-プロパノールで洗浄して、標題化合物(0.29g)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (9 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.39 (2 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1 H, s)【０１０６】
参考例11-2
4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルアニリン
2013018735.tif 000049
参考例11-1の手法で得た化合物(0.27g)のエタノール(11mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(80mg)を加え水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製して、標題化合物(0.13g)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (9 H, s), 2.14 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 4.24 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 7.78 - 7.84 (2 H, m)【０１０７】
参考例12-1
[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル](フェニル)メタノン臭化水素酸塩
2013018735.tif 000050
参考例1-2の手法で得た化合物(0.38g)の2-プロパノール(10mL)懸濁液に、3-ブロモ-1-フェニルプロパン-1,2-ジオン(0.38g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えた懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル](フェニル)メタノン臭化水素酸塩(0.26g)を淡褐色固体として得た。また、得られた濾液を減圧下濃縮している途中で生成した析出物を濾過して、標題化合物(0.18g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.37 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.54 (2 H, t, J=7.8 Hz), 7.64 - 7.69 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.05 (2 H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 8.46 (1 H, s)【０１０８】
参考例12-2
[2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル](フェニル)メタノン
2013018735.tif 000051
参考例12-1の手法で得た化合物(0.24g)のエタノール(15mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(73mg)を加え水素雰囲気下、50℃で38時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から75/25)にて精製して、標題化合物(87mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.56 - 7.62 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.15 (2 H, d, J=7.0 Hz)【０１０９】
参考例13-1
5-tert-ブチル-N-メトキシ-N-メチル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド
2013018735.tif 000052
5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-カルボン酸(2.5g)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g)、WSC・HCl(3.9g)、HOBt・H2O(3.1g)、トリエチルアミン(7.1g)を加え、室温で1日攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(3.1g)を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.47 (9 H, s), 3.36 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 8.41 (1 H, s)【０１１０】
参考例13-2
1-(5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)エタノン
2013018735.tif 000053
参考例13-1の手法で得た化合物(3.1g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にて3mol/L-メチルマグネシウム臭化物-ジエチルエーテル溶液(6.8mL)を加え、氷冷下で2時間攪拌した。氷冷水に反応液を加え、氷冷下で6mol/L-塩酸水溶液を加えてpH2.0付近に調整し30分攪拌した。酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(1.9g)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (9 H, s), 2.56 (3 H, s), 8.19 (1 H, s)【０１１１】
参考例13-3
2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)エタノン臭化水素酸塩
2013018735.tif 000054
参考例13-2の手法で得た化合物(0.50g)のエタノール(5.0mL)溶液に、酢酸(5.5mL)、20〜30%-臭化水素酸-エタノール溶液(0.75mL)、臭素(0.11mL)を加え、密閉条件下70℃で1時間攪拌した後、臭素(80μL)を追加し、更に密閉条件下70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(0.94g)を淡褐色固体として得た。【０１１２】
参考例14-1
2-ブロモ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)エタノン臭化水素酸塩
2013018735.tif 000055
1-(5-フルオロピリジン-3-イル)エタノン(0.50g)のエタノール(5.0mL)溶液に、酢酸(6.0mL)を加え、氷冷下、20〜30%-臭化水素酸-エタノール溶液(1.0mL)、臭素(0.30mL)を加え、70℃で45分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(1.30g)を淡橙色固体として得た。【０１１３】
参考例14-2
3-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-5-フルオロピリジン2臭化水素酸塩
2013018735.tif 000056
参考例1-2の手法で得た化合物(0.20g)の2-プロパノール(6.0mL)懸濁液に、参考例14-1の手法で得た化合物(0.27g)を加え、80℃で2時間30分攪拌した後、室温で1時間放置した。析出した固形物を濾過し、2-プロパノールで洗浄して、標題化合物(0.17g)を淡黄褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.40 (3 H, s), 2.59 (3 H, s), 4.41 (2 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.87 - 7.90 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 8.58 - 8.63 (1 H, m), 9.23 (1 H, d, J=1.2 Hz)【０１１４】
参考例14-3
4-{[4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルアニリン
2013018735.tif 000057
参考例14-2の手法で得た化合物(0.17g)のエタノール(6.7mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(50mg)を加え水素雰囲気下、室温で22時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、再度10%パラジウム-炭素(50mg)を加え水素雰囲気下、40℃で4時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から60/40)にて精製して、標題化合物(82mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.57 (2 H, br. s.), 4.24 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 8.41 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.91 (1 H, t, J=1.4 Hz)【０１１５】
参考例15
3-(ブロモアセチル)-6-tert-ブチルピリジン-2(1H)-オン
2013018735.tif 000058
3-(アセチル)-6-tert-ブチルピリジン-2(1H)-オン(0.50g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、5,5-ジブロモバルビツル酸(0.41g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮している途中で生成した析出物を濾過して、標題化合物(0.28g)を淡褐色固体として得た。【０１１６】
参考例16
2-ブロモ-1-(5-メトキシピラジン-2-イル)エタノン
2013018735.tif 000059
1-(5-メトキシピラジン-2-イル)エタノン(0.35g)のクロロホルム(7.0mL)溶液に、テトラブチルアンモニウム3臭化物(1.2g)を加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷後クロロホルムで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から80/20)にて精製して、標題化合物(26mg)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.07 (3 H, s), 4.69 (2 H, s), 8.21 (1 H, d, J=0.8 Hz), 8.88 (1 H, s)【０１１７】
参考例17-1
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3-チアゾール
2013018735.tif 000060
参考例1-2の手法で得た化合物(0.21g)の2-プロパノール(5.0mL)懸濁液に、クロロ酢酸イソプロピル(0.58mL)を加え、80℃で4時間攪拌した後、室温まで放冷した。析出した固形物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から50/50)にて精製して、標題化合物(94mg)を黄色油状物として得た。【０１１８】
参考例17-2
2,5-ジメチル-4-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アニリン
2013018735.tif 000061
参考例17-1の手法で得た化合物(85mg)のエタノール(3.0mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(26mg)を加え、水素雰囲気下、50℃で18時間攪拌した。不溶物を濾別し、エタノール及びクロロホルムにて洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から75/25)にて精製して、標題化合物(49mg)を褐色油状物として得た。【０１１９】
参考例18
3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1,2-ジオン
2013018735.tif 000062
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1,2-ジオン(0.65g)のクロロホルム(6.0mL)溶液に、臭素(0.62mL)を加え、70℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(1.1g)を黄色油状物として得た。【０１２０】
参考例19
2-ブロモ-1-(5-メチルピラジン-2-イル)エタノン
2013018735.tif 000063
1-(5-メチルピラジン-2-イル)エタノン(1.9g)のクロロホルム(28mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(2.7mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(3.0mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(3.0g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え15分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から60/40)にて精製した後、更にヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から80/20にて精製して、標題化合物(2.1g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.62 - 2.73 (3 H, m), 4.73 (2 H, s) 8.52 (1 H, s), 9.17 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０１２１】
参考例20-1
2,5-ジメチル-5-ニトロピリジン-1-酸化物
2013018735.tif 000064
窒素雰囲気下、2,5-ジメチル-5-ニトロピリジン(1.2g)にクロロホルム(10mL)溶液に、氷冷下、カルバミドペルオキシド(1.9g)、トリフルオロ酢酸無水物(2.3mL)を滴下し、氷冷下で30分攪拌後、室温にて13時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から0/100)にて精製して、標題化合物(1.0g)を黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.38 (3 H, d, J=0.9 Hz), 2.68 (3 H, s), 7.54 (1 H, s), 8.32 (1 H, s)【０１２２】
参考例20-2
2-クロロ-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン
2013018735.tif 000065
参考例20-1の手法で得た化合物(0.98g)に塩化ホスホリル(6.0mL)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、氷水に加えてクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製して、標題化合物(0.56g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.45 (3 H, s), 2.82 (3 H, s), 8.18 (1 H, s)【０１２３】
参考例20-3
シアノ(3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-イル)酢酸tert-ブチル
2013018735.tif 000066
参考例20-2の手法で得た化合物(0.45g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、シアノ酢酸tert-ブチル(0.51g)、炭酸カリウム(0.83g)を加え、16時間加熱還流後、更にシアノ酢酸tert-ブチル(0.51g)を加え、16時間加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.40g)を橙色固体として得た。【０１２４】
参考例20-4
(3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセトニトリル
2013018735.tif 000067
参考例20-3の手法で得た化合物(0.40g)のトルエン(5.0mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(42mg)を加え、1日加熱還流した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製して、標題化合物(0.16g)を橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.46 (3 H, s), 2.83 (3 H, s), 3.93 (2 H, s), 8.13 (1 H, s)【０１２５】
参考例20-5
2-(3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-イル)エタンチオアミド塩酸塩
2013018735.tif 000068
参考例20-4の手法で得た化合物(0.10g)に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(2.0mL)、ジエチルホスホロジチオ酸(0.13mL)を加え、室温で1日攪拌した。析出した固体を濾取し、ヘキサン/酢酸エチル=3/1で洗浄して標題化合物(0.10g)黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.40 (3 H, s), 2.68 (3 H, s), 4.10 (2 H, s), 8.23 (1 H, s), 9.39 - 9.70 (2 H, m)【０１２６】
参考例20-6
2,5-ジメチル-6-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-3-ニトロピリジン
2013018735.tif 000069
参考例20-5の手法で得た化合物(0.10g)の2-プロパノール(2.0mL)懸濁液に、2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン(91mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて製して、標題化合物(83mg)を赤色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.32 (3 H, s), 2.47 (3 H, s), 2.71 (3 H, s), 4.65 (2 H, s), 7.23 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.30 - 8.36 (1 H, m)【０１２７】
参考例20-7
2,5-ジメチル-6-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピリジン-3-アミン
2013018735.tif 000070
参考例20-6の手法で得た化合物(80mg)のエタノール/水=1/1(1.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(38mg)、鉄紛(39mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(27mg)を赤色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.26 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 3.52 (2 H, br. s.), 4.47 (2 H, s), 6.76 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.77 (2 H, d, J=8.0 Hz)【０１２８】
参考例21-1
4,4'-ビ-1,3-チアゾール-2-イルアセトニトリル
2013018735.tif 000071
2-クロロ-1-(1,3-チアゾール-4-イル)エタノン(4.9g)、2-シアノエタンチオアミド(3.3g)および炭酸カリウム(4.6g)のN,N-ジメチルホルムアミド(49mL)の懸濁液を、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、薄橙色固体の標題化合物(2.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.18 (2 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.85 (1 H, d, J=2.2 Hz) 【０１２９】
参考例21-2
4,4'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル(2,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)アセトニトリル
2013018735.tif 000072
参考例21-1の手法で得た化合物(50mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温で、1-クロロ-2,5-ジメチル-4-ニトロベンゼン(49mg)を加え、69℃でカリウムtert-ブトキシド(30mg)を加え、60〜70℃で50分間撹拌した。反応混合物に1-クロロ-2,5-ジメチル-4-ニトロベンゼン(22mg)およびカリウムtert-ブトキシド(14mg)を加え、同温度で40分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸22μL、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、エチルエーテルおよびイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄褐色固体の標題化合物(29mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.45 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 5.73 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.83 - 7.91 (3 H, m), 8.84 (1 H, d, J=2.0 Hz) 【０１３０】
参考例21-3
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4,4'-ビ-1,3-チアゾール
2013018735.tif 000073
参考例21-2の手法で得た化合物(0.43g)のジオキサン(4.3mL)溶液に、室温で12mol/L-塩酸(4.3mL)を加え、加熱還流下4時間40分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、1mol/L-水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：トルエン/酢酸エチル=10/1)で精製し、イソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、微赤色固体の標題化合物(0.30g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.40 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.39 (2 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1 H, s), 8.84 (1 H, d, J=2.2 Hz)【０１３１】
参考例21-4
4-(4,4'-ビ-1,3-チアゾール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルアニリン
2013018735.tif 000074
参考例21-3の手法で得た化合物(0.30g)のエタノール(3.0mL)および酢酸エチル(3.0mL)懸濁液に、室温で10%パラジウム-炭素(60mg)を加え、水素雰囲気下、50℃で40分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノール(3.0mL)、酢酸(1.0mL)および10%パラジウム-炭素(60mg)を加え、水素雰囲気下、40〜50℃で1時間45分撹拌した。反応混合物にメタノール(3.0mL)、酢酸(1.0mL)および10%パラジウム-炭素(60mg)を加え、水素雰囲気下、40〜50℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。エチルエーテルおよびイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、薄褐色固体の標題化合物(0.24g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 3.3 - 4.0 (2 H, broad), 4.24 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.0 Hz),【０１３２】
参考例22
4-((4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチルアニリン
2013018735.tif 000075
参考例1-2の手法で得た化合物(0.20g)のイソプロピルアルコール(2.0mL)溶液に、室温で2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン(0,25g)を加え、80〜90℃で1時間20分撹拌した。12mol/L-塩酸(1.0mL)および塩化すず(II)(0.50g)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)、酢酸エチル(10mL)および20%-水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=80/20から67：33)で精製し、淡褐色固体の標題化合物(0.11g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.15 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 3.52 - 3.68 (2 H, broad), 4.23 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 7.80 - 7.86 (2 H, m)【０１３３】
参考例23
2,5-ジメチル-4-((4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル)アニリン
2013018735.tif 000076
参考例1-2の手法で得た化合物およびクロロアセトンから参考例22と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.13 (3 H, s), 2.18 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.48 - 3.60 (2 H, broad), 4.15 (2 H, s), 6.52 (1 H, s), 6.66 - 6.70 (1 H, m), 6.93 (1 H, s)【０１３４】
参考例24
4-((4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)メチル)アニリン
2013018735.tif 000077
(4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アセトニトリルから参考例21-2〜21-4と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.61 - 3.70 (2 H, broad), 4.26 (2 H, s), 6.65 - 6.71 (2 H, m), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.31 (1 H, s), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 7.80 - 7.85 (2 H, m)【０１３５】
参考例25-1
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
2013018735.tif 000078
参考例1-2の手法で得た化合物(0.20g)の2-プロパノール(9.0mL)懸濁液に、3-ブロモピルビン酸(0.15g)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液に1mol/L-塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後の水層を合成吸着剤(HP-20)を用いて精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から40/60)にて精製して、標題化合物(0.23g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.32 (3 H, s), 2.47 (3 H, s), 4.37 (2 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)【０１３６】
参考例25-2
N-シクロヘキシル-2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000079
参考例25-1の手法で得た化合物(0.10g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、シクロヘキシルアミン(40μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL)を加え、5分間攪拌後、HATU(0.16g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から70/30)で精製して、標題化合物(0.13g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.05 - 1.48 (5 H, m), 1.62 - 2.05 (5 H, m), 2.37 (3 H, s) 2.57 (3 H, s), 3.90 - 4.00 (1 H, m), 4.32 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.98 (1 H, s)【０１３７】
参考例25-3
2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-N-シクロヘキシル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000080
参考例25-2の手法で得た化合物(0.12g)のエタノール(5.0mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(36mg)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、クロロホルムにて洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から80/20)にて精製して、標題化合物(0.11g)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.06 - 1.48 (5 H, m), 1.62 - 2.05 (5 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.18 (3 H, s), 3.90 - 3.98 (1 H, m), 4.15 (2 H, s), 6.54 (1 H, s), 6.90 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, s)【０１３８】
参考例26-1
[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル](ピペリジン-1-イル)メタノン
2013018735.tif 000081
参考例25-1の手法で得た化合物(0.12g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、ピペリジン(50μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL)を加え、5分間攪拌後、HATU(0.19g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から80/20)で精製して、標題化合物(0.12g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.59 - 1.75 (6 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 3.56 - 3.76 (4 H, m), 4.34 (2 H, s), 7.21 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 7.85 (1 H, s)【０１３９】
参考例26-2
[2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル](ピペリジン-1-イル)メタノン
2013018735.tif 000082
参考例26-1の手法で得た化合物(0.11g)のエタノール(4.4mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(33mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、クロロホルムにて洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から80/20)にて精製して、標題化合物(95mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.64 - 1.74 (6 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.18 (3 H, s), 3.63 - 3.76 (4 H, m), 4.18 (2 H, s), 6.53 (1 H, s), 6.92 (1 H, s), 7.61 (1 H, s)【０１４０】
参考例27
2-ブロモ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタノン 
2013018735.tif 000083
1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタノン(0.43g)のクロロホルム(6.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.63mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.69mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.63g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え15分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製して、標題化合物(0.24g)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.66 (3 H, s), 4.41 (2 H, s), 7.30 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.17 (1 H, dd, J=7.8, 2.1 Hz), 9.09 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０１４１】
参考例28
2-ブロモ-1-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)エタノン
2013018735.tif 000084
1-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)エタノン(0.23g)のクロロホルム(3.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.27mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.32mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.27g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に水を加え15分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=99/1から95/5)にて精製して、標題化合物(0.31g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.34 (3 H, d, J=1.7 Hz), 4.48 (2 H, d, J=2.5 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=10.9, 5.6 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.5, 5.6 Hz)【０１４２】
参考例29
2-ブロモ-1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)エタノン 
2013018735.tif 000085
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)エタノン(0.50g)のクロロホルム(7.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.65mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.71mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.64g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=99/1から95/5)にて精製して、標題化合物(0.72g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.42 (3 H, s), 4.50 (2 H, d, J=2.1 Hz), 6.95 - 7.00 (1 H, m), 7.04 - 7.10 (1 H, m), 7.85 (1 H, t, J=7.8 Hz)【０１４３】
参考例30-1 
[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチルアセタート 
2013018735.tif 000086
参考例1-2の手法で得た化合物(1.4g)の2-プロパノール(15mL)溶液に、3-クロロ-2-オキソプロピルアセタート(0.75mL)、トリエチルアミン(0.65mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を室温へと放冷後、減圧下濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から0/100)にて精製し、標題化合物(1.1g)を茶色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.12 (3 H, s), 2.36 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.34 (2 H, s), 5.19 (2 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.21 (1 H, s), 7.85 (1 H, s)【０１４４】
参考例30-2 
[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]メタノール 
2013018735.tif 000087
参考例30-1の手法で得た化合物(1.1g)のメタノール(20mL)溶液に、氷冷下にて28%-ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(0.20g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.75g)を茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.36 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.76 (2 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 7.84 (1 H, s)【０１４５】
参考例30-3 
4-(ブロモメチル)-2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール 
2013018735.tif 000088
参考例30-2の手法で得た化合物(0.75g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、四臭化炭素(1.3g)、トリフェニルホスフィン(1.1g)を加え、室温で1日攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(0.79g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.36 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.34 (2 H, s), 4.56 (2 H, s), 7.18 - 7.23 (2 H, m), 7.85 (1 H, s)【０１４６】
参考例30-4 
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾール 
2013018735.tif 000089
参考例30-3の手法で得た化合物(50mg)のアセトン(1.0mL)溶液に、4-メチルフェノール(16mg)、炭酸カリウム(45mg)を加え、室温で4時間攪拌後、5時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(37mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.29 (3 H, s), 2.36 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.35 (2 H, s), 5.15 (2 H, s), 6.88 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.19 - 7.23 (2 H, m), 7.85 (1 H, s)【０１４７】
参考例30-5 
2,5-ジメチル-4-({4-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)アニリン 
2013018735.tif 000090
参考例30-4の手法で得た化合物(37mg)の50%エタノール水溶液(2.0mL)に、塩化アンモニウム(16mg)、鉄紛(17mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(23mg)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.14 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 3.55 (2 H, br. s.), 4.19 (2 H, s), 5.14 (2 H, s), 6.53 (1 H, s), 6.89 (2 H, d, J=8.7 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (1 H, t, J=1.0 Hz)【０１４８】
参考例31-1 
2,2-ジブロモ-1-(5-メチルピリミジン-2-イル)エタノン 
2013018735.tif 000091
1-(5-メチルピリミジン-2-イル)エタノン(0.20g)のクロロホルム(3.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.30mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.32mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.32g)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に水を加え15分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=80/20から60/40)にて精製して、標題化合物(0.21g)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.46 (3 H, s), 7.48 (1 H, s), 8.76 - 8.80 (2 H, m)【０１４９】
参考例31-2 
2-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-5-メチルピリミジン 
2013018735.tif 000092
参考例31-1の手法で得た化合物(0.11g)の2-プロパノール(3.0mL)溶液に、参考例1-2の手法で得た化合物(85mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=60/40から20/80)にて精製して、標題化合物(26mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.37 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.66 (2 H, s)【０１５０】
参考例31-3 
2,5-ジメチル-4-{[4-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アニリン 
2013018735.tif 000093
参考例31-2の手法で得た化合物(45mg)のエタノール(3.0mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(14mg)を加え水素雰囲気下、室温で19時間攪拌後、触媒交換を行いさらに室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮、乾燥することで、標題化合物(42mg)を淡黄色固体として得た。
11H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.14 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 3.56 (2 H, br. s.), 4.32 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.64 (2 H, s)【０１５１】
参考例32-1 
2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]-1,3-チアゾール 
2013018735.tif 000094
参考例30-3の手法で得た化合物(0.19g)の2-プロパノール(10mL)溶液に、酸化銀(0.66g)を加え、1日加熱還流した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から66/34)にて精製して、標題化合物(0.10g)を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 (6 H, d, J=5.8 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 3.71 - 3.80 (1 H, m), 4.33 (2 H, s), 4.61 (2 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.84 (1 H, s)【０１５２】
参考例32-2 
2,5-ジメチル-4-({4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)アニリン 
2013018735.tif 000095
参考例32-1の手法で得た化合物(0.10g)の50%エタノール水溶液(2.0mL)に、塩化アンモニウム(50mg)、鉄紛(52mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(73mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.13 (3 H, s), 2.17 (3 H, s), 3.55 - 3.80 (3 H, m), 4.17 (2 H, s), 4.61 (2 H, s), 6.53 (1 H, s), 6.92 (1 H, s), 7.03 (1 H, s)【０１５３】
参考例33 
2-ブロモ-1-(3-メチルピラジン-2-イル)エタノン 
2013018735.tif 000096
1-(3-メチルピラジン-2-イル)エタノン(0.50g)のクロロホルム(7.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.75mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.80mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.73g)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から85/15)にて精製して、標題化合物(0.58g)を褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.87 (3 H, s), 4.79 (2 H, s), 8.50 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０１５４】
参考例34-1 
2,2-ジブロモ-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)エタノン 
2013018735.tif 000097
1-(6-メチルピリダジン-3-イル)エタノン(0.50g)のクロロホルム(7.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.72mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.79mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.71g)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から85/15)にて精製して、標題化合物(0.34g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.86 (3 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=8.7 Hz)【０１５５】
参考例34-2 
3-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-6-メチルピリダジン 
2013018735.tif 000098
参考例1-2の手法で得た化合物(0.20g)の2-プロパノール(8.0mL)溶液に、参考例34-1の手法で得た化合物(0.26g)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製して、標題化合物(86mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.39 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (1 H, s)【０１５６】
参考例34-3 
2,5-ジメチル-4-{[4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アニリン 
2013018735.tif 000099
参考例34-2の手法で得た化合物(83mg)のエタノール(4.0mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(25mg)を加え水素雰囲気下、室温で15時間攪拌後、触媒交換を行いさらに室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮、乾燥することで、標題化合物(78mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.13 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.74 (3 H, s), 3.57 (2 H, br. s.), 4.24 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s)【０１５７】
参考例35
4-(ブロモアセチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 
2013018735.tif 000100
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(0.10g)のクロロホルム溶液(6.0mL)に氷冷下にて塩化オキサリル(0.28mL)およびN,N-ジメチルホルムアミドを1滴加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、トルエン共沸した残留物にクロロホルム(6.0mL)を加え、氷冷下にて(ジアゾメチル)トリメチルシラン(0.49mL)をゆっくり滴下し、室温にて16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル(6.0mL)を加え、氷冷下にて33%-臭化水素酸-酢酸溶液(0.13mL)をゆっくりと滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去後、乾燥することで、標題化合物(85mg)を粗生成物として得た。
MS(ESI-APCI): 230[M+H]+【０１５８】
参考例36
2-ブロモ-1-[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]エタノン 
2013018735.tif 000101
1-[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]エタノン(0.23g)のクロロホルム(7.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.17mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.19mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.17g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製して、標題化合物(0.26g)を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.12 (6 H, s), 0.96 (9 H, s), 4.45 (2 H, s), 4.81 (2 H, s), 7.45 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０１５９】
参考例37
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸臭化水素酸塩 
2013018735.tif 000102
参考例1-5の手法で得た化合物(0.26g)の2-プロパノール(10mL)溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸(0.17g)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、反応溶液にジエチルエーテル(20mL)を加えて析出した固体を濾別し、ジエチルエーテル(10mL)にて洗浄、乾燥することで、標題化合物(0.33g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 - 1.31 (3 H, m), 2.21 - 2.31 (6 H, m), 3.13 - 3.29 (3 H, m), 3.54 - 3.67 (2 H, m), 4.36 (2 H, s), 7.22 (1 H, br. s.), 7.27 (1 H, s), 8.25 - 8.35 (1 H, m), 8.42 (1 H, br. s.), 10.48 (1 H, br. s.), 12.97 (1 H, br. s.)【０１６０】
参考例38-1 
5-(1-エトキシエテニル)-2-メチルピリミジン 
2013018735.tif 000103
5-ブロモ-2-メチルピリミジン(0.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、トリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(1.5g)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.14g)を加え、100℃で1時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液にフッ化カリウム水溶液(20mL)とジエチルエーテル(20mL)を加えて撹拌した。不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から75/25)にて精製して、標題化合物(0.48g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (3 H, t, J=6.8 Hz), 2.74 (3 H, s), 3.94 (2 H, q, J=6.8 Hz), 4.31 (1 H, d, J=3.3 Hz), 4.67 (1 H, d, J=3.3 Hz), 8.82 (2 H, s)【０１６１】
参考例38-2 
1-(2-メチルピリミジン-5-イル)エタノン 
2013018735.tif 000104
参考例38-1の手法で得た化合物(0.47g)のアセトン(8.0mL)溶液に、1.0mol/L-塩酸水溶液(2.0mL)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.40g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.63 (3 H, s), 2.80 - 2.84 (3 H, m), 9.13 (2 H, s)【０１６２】
参考例38-3 
2-ブロモ-1-(2-メチルピリミジン-5-イル)エタノン 
2013018735.tif 000105
参考例38-2の手法で得た化合物(0.39g)のクロロホルム(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.57mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.62mL)を氷冷下にて加え、30分間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.56g)を加え、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から85/15)にて精製して、標題化合物(0.25g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.84 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 9.18 (2 H, s)【０１６３】
参考例39
3-(ブロモアセチル)-N-メチルベンズアミド 
2013018735.tif 000106
3-アセチル-N-メチルベンズアミド(0.33g)の酢酸(2.4mL)溶液に、室温で臭素(95μL)の酢酸(0.30mL)溶液を滴下し、 室温で3.5時間攪拌した後、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、乾燥して、標題化合物(0.50g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.06 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 6.27 (1 H, br. s.), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.4 Hz), 8.35 (1 H, s)【０１６４】
参考例40
4-(ブロモアセチル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド 
2013018735.tif 000107
シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸(0.30g)のクロロホルム溶液(6.0mL)に氷冷下にて塩化オキサリル(0.75mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.0μl)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物にテトラヒドロフラン(6.0mL)を加え、氷冷下にて2.0mol/L-メチルアミン-テトラヒドロフラン溶液(1.7mL)を加え、密閉条件下、氷冷で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物にクロロホルム(6.0mL)を加え、氷冷下にて(ジアゾメチル)トリメチルシラン(1.3mL)をゆっくり滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル(8.0mL)を加え、氷冷下にて33%-臭化水素酸-酢酸溶液(0.34mL)をゆっくりと滴下し、室温で50分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去後、乾燥することで、標題化合物(0.23g)を粗生成物として得た。
MS(ESI-APCI): 262[M+H]+【０１６５】
参考例41
2-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}安息香酸臭化水素酸塩 
2013018735.tif 000108
参考例1-5の手法で得た化合物(70mg)の2-プロパノール(3.0mL)溶液に、2-(ブロモアセチル)安息香酸(0.11g)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。室温まで放冷後、ジエチルエーテルを加えて析出した固体を濾別することにより、標題化合物(92mg)を淡緑色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 - 1.31 (3 H, m), 2.20 - 2.33 (6 H, m), 3.16 - 3.31 (3 H, m), 3.56 - 3.64 (2 H, m), 4.33 (2 H, s), 7.08 - 7.32 (3 H, m), 7.41 - 7.56 (2 H, m), 7.58 - 7.65 (2 H, m), 8.25 - 8.45 (1 H, m), 9.30 - 9.59 (1 H, m), 10.45 - 10.63 (1 H, m)【０１６６】
参考例42-1 
1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 
2013018735.tif 000109
メチル1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート(0.33g)のメタノール(5.0mL)溶液に、1mol/L-水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に1mol/L-塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾別、乾燥することで、標題化合物(0.29g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 4.44 (2 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.77 (1 H, br. s.), 13.24 (1 H, br. s.)【０１６７】
参考例42-2 
N-メトキシ-N-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミド 
2013018735.tif 000110
参考例42-1の手法で得た化合物(0.28g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(0.23mg)、WSC・HCl(0.45g)、HOBt・H2O(0.36g)、トリエチルアミン(0.83mL)を加え、室温で1日攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製して、標題化合物(90mg)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.39 (3 H, s), 3.55 (3 H, s), 4.50 (2 H, s), 6.49 (1 H, br. s.), 7.73 - 7.81 (2 H, m), 7.88 - 7.94 (1 H, m)【０１６８】
参考例42-3 
5-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン 
2013018735.tif 000111
参考例42-2の手法で得た化合物(90mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、氷冷下にて3.0mol/L-メチルマグネシウム臭化物-ジエチルエーテル溶液(0.20mL)を加え、氷冷下で2時間攪拌後、3.0mol/L-メチルマグネシウム臭化物-ジエチルエーテル溶液(0.20mL)を追加して2時間攪拌、さらに室温で3週間攪拌した。氷冷水に反応液を加え、氷冷下で6mol/L-塩酸水溶液を加えてpH2.0付近に調整し30分攪拌した。酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50から0/100)にて精製して、標題化合物(16mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.68 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 6.49 (1 H, br. s.), 7.97 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 - 8.11 (2 H, m)【０１６９】
参考例42-4 
5-(ブロモアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン 
2013018735.tif 000112
参考例42-3の手法で得た化合物(15mg)の酢酸(0.30mL)溶液に、室温で臭素(4.0μL)の酢酸(0.10mL)溶液を滴下し、 室温で2時間攪拌後、80℃で2.5時間攪拌した。さらに臭素(2.0μL)の酢酸(0.10mL)溶液を追加してさらに80℃で1時間攪拌した。室温へと放冷後、減圧下濃縮、乾燥して、標題化合物(21mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 4.41 - 4.50 (2 H, m), 5.00 (2 H, s), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.82 - 8.89 (1 H, m)【０１７０】
参考例43-1 
5-(1-エトキシエテニル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド 
2013018735.tif 000113
5-クロロ-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド(0.25g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、トリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(0.53ml)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(55mg)を加え、100℃で3時間撹拌後、室温まで放冷し、反応液を減圧下濃縮、トルエン共沸した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30から40/60)にて精製して、標題化合物(0.23g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.47 (3 H, t, J=6.4 Hz), 3.06 (3 H, d, J=5.4 Hz), 4.02 (2 H, q, J=6.4 Hz), 4.55 (1 H, d, J=2.5 Hz), 5.57 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.72 - 7.81 (1 H, m), 8.83 (1 H, d, J=1.2 Hz), 9.30 (1 H, d, J=1.2 Hz)【０１７１】
参考例43-2 
5-アセチル-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド 
2013018735.tif 000114
参考例43-1の手法で得た化合物(0.23g)のアセトン(3.0mL)溶液に、1.0mol/L-塩酸水溶液(0.70mL)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。析出した固体を濾別、乾燥することで、標題化合物(0.23g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.76 (3 H, s), 3.08 (3 H, d, J=5.0 Hz), 7.75 - 7.92 (1 H, m), 9.14 (1 H, d, J=1.7 Hz), 9.44 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０１７２】
参考例43-3 
5-(ブロモアセチル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド臭化水素酸塩 
2013018735.tif 000115
参考例43-2の手法で得た化合物(0.20g)の酢酸(1.6mL)溶液に、室温で臭素(59μL)の酢酸(0.60mL)溶液を滴下し、80℃で1.5時間攪拌後、室温で一晩攪拌後した。析出した固体を濾別、乾燥することで、標題化合物(0.22g)を黄土色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.85 (3 H, d, J=5.0 Hz), 5.05 (2 H, s), 9.05 - 9.10 (1 H, m), 9.19 (1 H, d, J=1.7 Hz), 9.28 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０１７３】
参考例44-1
5-アセチル-N,2-ジメチルベンズアミド 
2013018735.tif 000116
特許(PCT Int. Appl., 2011045258, 21 Apr 2011)記載の方法で得られた5-ブロモ-N,2-ジメチルベンズアミド(0.43g)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.3mL)溶液に、トリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(0.71ml)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(67mg)を加え、100℃で2時間撹拌した。室温まで放冷後、不溶物をセライト濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30から49/51)にて精製した。得られた淡黄色油状物(0.57g)のアセトン(8.0mL)溶液に、1.0mol/L-塩酸水溶液(2.0mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去後、乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=60/40から25/75)にて精製して、標題化合物(0.22g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.52 (3 H, s), 2.59 (3 H, s), 3.02 (3 H, d, J=5.0 Hz), 5.78 - 5.89 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.95 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０１７４】
参考例44-2
5-(ブロモアセチル)-N,2-ジメチルベンズアミド 
2013018735.tif 000117
参考例44-1の手法で得た化合物(0.10g)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.10mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.11mL)を氷冷下にて加え、1時間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.10g)を加え、氷冷下にて30分間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=60/40から15/85)にて精製して、標題化合物(70mg)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.53 (3 H, s), 3.03 (3 H, d, J=5.0 Hz), 4.41 (2 H, s), 5.75 - 5.88 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０１７５】
参考例45 
4-(クロロメチル)-2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール 
2013018735.tif 000118
参考例1-2の手法で得た化合物(0.48g)の2-プロパノール(5.0mL)溶液に、1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.27g)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を室温へと放冷後、減圧下濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製し、標題化合物(0.42g)を茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.36 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.34 (2 H, s), 4.67 (2 H, s), 7.21 (2 H, s), 7.85 (1 H, s)【０１７６】
参考例46
2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)エタノン 
2013018735.tif 000119
1-(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)エタノン(41mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(54μL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(59μL)を氷冷下にて加え、1時間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(53mg)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から67/33)にて精製して、標題化合物(35mg)を粗生成物として得た。
MS(ESI-APCI): 229[M+H]+【０１７７】
参考例47-1 
4-{[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}-N-メチルベンズアミド 
2013018735.tif 000120
参考例45の手法で得た化合物(0.10g)のアセトン(2.0mL)溶液に、4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(51mg)、炭酸カリウム(0.10g)を加え、室温で4時間攪拌後、5時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(9.1mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.36 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.01 (3 H, d, J=5.0 Hz), 4.35 (2 H, s), 5.21 (2 H, s), 6.00 - 6.10 (1 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.23 (1 H, s), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (1 H, s)【０１７８】
参考例47-2 
4-{[2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}-N-メチルベンズアミド 
2013018735.tif 000121
参考例47-1の手法で得た化合物(41mg)の50%エタノール水溶液(2.0mL)に、塩化アンモニウム(16mg)、鉄紛(17mg)を加え、2時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(32mg)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.14 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 3.00 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.75 (2 H, br. s.), 4.20 (2 H, s), 5.20 (2 H, s), 5.97 - 6.07 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz)【０１７９】
参考例48-1
メチル 2-アセチル-5-メチルベンゾエート
2013018735.tif 000122
メチル 2-ブロモ-5-メチルベンゾエート(752mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.5mL)溶液に、トリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(1.22mL)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(115.1mg)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、 セライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に、アセトン(10mL)および1mol/L-塩酸水溶液(3.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムを用いて2回抽出操作を行った。有機層をphase-separatorを用いて水層を分離し、有機層を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=86/14から65/35)にて精製して、標題化合物(0.49g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.42 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.34 - 7.37 (1 H, m), 7.38 - 7.41 (1 H, m), 7.59 (1 H, s)【０１８０】
参考例48-2
メチル 2-(ブロモアセチル)-5-メチルベンゾエート
2013018735.tif 000123
参考例48-1の手法で得た化合物(0.48g)のクロロホルム(7.3mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(0.50mL)、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.55mL)を氷冷下にて加え、1時間攪拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.50g)を加え、氷冷下にて30分間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=88/12から67/33)にて精製して、標題化合物(0.59g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.44 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 7.32 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.78 (1 H, s)【０１８１】
参考例49-1
メチル 4-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]ベンゾエート 臭化水素酸塩
2013018735.tif 000124
参考例1-5の手法で得た化合物(8.30g)の2-プロパノール(180mL)溶液に、メチル 4-(ブロモアセチル)ベンゾエート(9.51g)を加え、80℃で2時間攪拌した。析出した固体を、濾取し、2-プロパノールで洗浄することにより標題化合物(12.94g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.42 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.72 (2 H, br. s.), 7.32 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０１８２】
参考例49-2
4-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]安息香酸
2013018735.tif 000125
参考例49-1の手法で得た化合物(12.91g)のメタノール(100mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(42.2mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、50℃で1時間撹拌した。更に、テトラヒドロフラン(70mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。室温まで放冷後、1mol/L-塩酸水溶液を加えて析出した結晶を濾取することに標題化合物(10.69g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.39 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 4.50 (2 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.00 (2 H, s), 8.03 (2 H, s), 8.18 (1 H, s)【０１８３】
参考例49-3
4-[2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000126
参考例49-2の手法で得た化合物(11.59g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)溶液にメチルアミン塩酸塩(2.34g), ジイソプロピルエチルアミン(27.48mL)を加え、室温で5分間撹拌した後、HATU(14.36g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出操作を行った。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から87/13、およびNH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から87/13)を用いて精製し、標題化合物(11.64g)を淡黄色固体として得た
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.39 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.80 (3 H, d, J=4.5 Hz), 4.49 (2 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.86 - 7.92 (3 H, m), 8.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.42 - 8.50 (1 H, m)【０１８４】
参考例49-4
4-[2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000127
参考例49-3の手法で得た化合物(11.64g)のエタノール溶液(466mL)に水酸化パラジウム(3.88g)を加えて、水素ガス雰囲気下、室温で16時間攪拌後、水酸化パラジウムを交換して更に18時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、残留物をエタノールにて晶析することにより標題化合物(2.88g)を白色結晶として得た。更に母液を濃縮した後、ジイソプロピルエーテルにて固化させることにより、標題化合物(5.15g)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.01 (3 H, s), 2.11 (3 H, s), 2.79 (3 H, d, J=4.5 Hz), 4.16 (2 H, s), 4.71 - 4.75 (2 H, m), 6.43 - 6.47 (1 H, m), 6.85 - 6.88 (1 H, m), 7.87 - 7.91 (2 H, m), 7.99 - 8.02 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.43 - 8.48 (1 H, m)【０１８５】
参考例50-1
プロパン-2-イル [2-(2,5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバマート
2013018735.tif 000128
（A）参考例1-2の手法で得た化合物(50mg)とプロパン-2-イル (クロロアセチル)カルバマート(60mg)に2-プロパノール(1.0mL)を加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物にプロパン-2-イル (クロロアセチル)カルバマート(40mg)を加え、1時間10分間加熱還流した。反応混合物にプロパン-2-イル (クロロアセチル)カルバマート(20mg)を加え、50分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。
（B）参考例1-2の手法で得た化合物(0.50g)およびプロパン-2-イル (クロロアセチル)カルバマート(0.60g)に2-プロパノール(5.0mL)を加え、窒素雰囲気下、1時間35分間加熱還流した。反応混合物にプロパン-2-イル (クロロアセチル)カルバマート(0.40g)を加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。（A）と（B）の反応混合物を合わせ、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、標題化合物(0.60g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (6 H, d, J=6.1 Hz), 2.34 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.24 (2 H, s), 4.97 - 5.08 (1 H, m), 7.10 - 7.21 (2 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.84 (1 H, s)【０１８６】
参考例50-2
プロパン-2-イル [2-(4-アミノ-2,5-ジメチルベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバマート
2013018735.tif 000129
参考例50-1で得た化合物(0.60g)、塩化アンモニウム(0.92g)、鉄紛(0.48g)に80％エタノール水溶液(6.0mL)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。不溶物を濾別し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、標題化合物(0.45g)を微橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (6 H, d, J=6.0 Hz), 2.13 (3 H, s), 2.16 (3 H, s), 3.55 (2 H, br. s.), 4.09 (2 H, s), 4.96 - 5.07 (1 H, m), 6.52 (1 H, s), 6.90 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.61 (1 H, s)【０１８７】
実施例1
2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-[(E)-ピロリジン-1-イルメチリデン]アニリン
2013018735.tif 000130
参考例2-2の手法で得た化合物(0.15g)にオルトギ酸トリエチル(2.0mL)及び(+)-CSA(11mg)を加え、100℃にて2時間30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮して得られた残留物に、室温でクロロホルム(2.0mL)及びピロリジン(0.12μL)を加えて、室温で80時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残留物を、LC-分取で精製した後、凍結乾燥した。得られた固形物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、Phase saparatorで有機層を分離、減圧下濃縮して、標題化合物(34mg)を赤褐色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：390[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.93 - 1.98 (4 H, m), 2.24 - 2.26 (6 H, m), 2.38 (3 H, s), 3.49 - 3.53 (4 H, m), 4.28 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J=8.0 Hz)【０１８８】
実施例2
N'-(4-{[4-(5-tert-ブチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000131
N-エチル-N-メチルホルムアミド(0.40g)のクロロホルム(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(0.39mL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例3-5の手法で得た化合物(1.2g)のクロロホルム(10mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチルを加えた後、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加え、析出した固形物を濾取して、標題化合物(0.71g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：422[M+H]+,444[M+Na]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 1.38 (9 H, s), 2.29 - 2.34 (6 H, m), 3.21 - 3.31 (3 H, m), 3.59 - 3.70 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 7.21 - 7.27 (1 H, m), 7.31 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.28 - 8.46 (1 H, m), 8.77 (1 H, d, J=1.7 Hz), 9.11 (1 H, d, J=1.7 Hz), 10.73 - 10.93 (1 H, m)【０１８９】
実施例3
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000132
N-エチル-N-メチルホルムアミド(60mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(59μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例2-2の手法で得た化合物(0.15g)のクロロホルム(2.0mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、有機層を分取し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=80/20から20/80)にて精製した。得られた淡桃色油状物(43mg)の酢酸エチル(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(2.0mL)を加え、室温で30分攪拌した。析出した固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(38mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：378[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.27 - 2.31 (3 H, m), 2.33 (6 H, s), 3.19 - 3.30 (3 H, m), 3.58 - 3.69 (2 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.19 - 7.27 (3 H, m), 7.29 (1 H, s), 7.81 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.27 - 8.45 (1 H, m), 10.67 - 10.87 (1 H, m)【０１９０】
実施例4
N'-[2,5-ジメチル-4-({4-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000133
N-エチル-N-メチルホルムアミド(26mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(25μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例4-5の手法で得た化合物(85mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチルを加え、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(79mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：476[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 - 1.30 (3 H, m), 1.66 (6 H, s), 2.28 - 2.35 (6 H, m), 3.19 - 3.30 (3 H, m), 3.59 - 3.68 (2 H, m), 4.45 (2 H, s), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.32 (1 H, s), 8.28 - 8.45 (2 H, m), 8.95 (1 H, d, J=1.7 Hz), 9.20 (1 H, d, J=1.7 Hz), 10.62 - 10.81 (1 H, m)【０１９１】
実施例5
4-(4-クロロフェニル)-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル2塩酸塩
2013018735.tif 000134
N-エチル-N-メチルホルムアミド(27mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(26μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例5-3の手法で得た化合物(85mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチルを加え、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた黄色固体にメタノールを加え、2mol/L-塩化水素-メタノール溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(46mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：456[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.28 - 2.33 (6 H, m), 3.24 - 3.30 (3 H, m), 3.59 - 3.72 (5 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.24 - 7.26 (1 H, m), 7.33 (1 H, s), 7.52 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.28 - 8.45 (1 H, m), 10.79 - 11.01 (1 H, m)【０１９２】
実施例6
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル2塩酸塩
2013018735.tif 000135
N-エチル-N-メチルホルムアミド(92mg)のクロロホルム(2.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(90μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例6-3の手法で得た化合物(0.28g)のクロロホルム(2.5mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製した。得られた黄色油状物にメタノールを加え、2mol/L-塩化水素-メタノール溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(16mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：436[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.28 - 2.32 (6 H, m), 2.36 (3 H, s), 3.23 - 3.30 (3 H, m), 3.60 - 3.73 (5 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.22 - 7.27 (3 H, m), 7.32 (1 H, s), 7.61 (2 H, d, J=7.8 Hz), 8.27 - 8.46 (1 H, m), 10.74 - 10.97 (1 H, m)【０１９３】
実施例7
メチル N-{(E)-[(2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)イミノ]メチル}-N-メチルグリシナート
2013018735.tif 000136
メチル N-ホルミル-N-メチルグリシナート(0.12g)のクロロホルム(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(79μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例2-2の手法で得た化合物(0.26g)のクロロホルム(2.0mL)溶液を加え、室温で1時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて1時間攪拌し、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から30/70)及び分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=66/34)で精製した後、更にLC-分取で精製して、標題化合物(9.0mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：422[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.18 (3 H, br. s.), 2.25 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.09 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.11 - 4.23 (2 H, m), 4.28 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.41 - 7.53 (1 H, m), 7.71 - 7.83 (2 H, m)【０１９４】
実施例8
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
2013018735.tif 000137
実施例6の手法で得た化合物(0.15g)の水/テトラヒドロフラン=1/1(2.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.13g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を1mol/L-塩酸水溶液に加え、析出した固形物を濾取することにより、標題化合物(19mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：422[M+H]+,420[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.13 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.14 (3 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 2.91 - 2.99 (2 H, m), 3.26 - 3.30 (3 H, m), 4.19 (2 H, s), 6.66 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 - 7.75 (3 H, m)【０１９５】
実施例9
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000138
参考例7-3の手法で得た化合物(93mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて30分間攪拌し、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、LC-分取で精製して、標題化合物(28mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：394[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.23 (3 H, s), 2.26 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.11 (3 H, s), 3.57 - 3.70 (2 H, m), 3.88 (2 H, br. s.), 4.29 (2 H, s), 6.61 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.22 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J=7.8 Hz)【０１９６】
実施例10
tert-ブチル N-{(E)-[(2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)イミノ]メチル}-N-メチルグリシナート
2013018735.tif 000139
参考例8の手法で得た化合物(0.32g)のクロロホルム(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(0.16mL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例2-2の手法で得た化合物(0.38g)のクロロホルム(2.0mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて1時間攪拌し、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から80/20)にて精製して、標題化合物(32mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：464[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (9 H, s), 2.20 (3 H, br. s.), 2.25 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.07 (3 H, s), 4.03 - 4.12 (2 H, m), 4.28 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.40 - 7.51 (1 H, m), 7.78 (2 H, d, J=7.8 Hz)【０１９７】
実施例11
N-{(E)-[(2,5-ジメチル-4-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)イミノ]メチル}-N-メチルグリシン塩酸塩
2013018735.tif 000140
実施例10の手法で得た化合物(29mg)の1,4-ジオキサン(0.30mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-1,4-ジオキサン(2.0mL)を加え、70℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物にジエチルエーテル及びメタノールを加え、固形物を濾取し、標題化合物(18mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：408[M+H]+,406[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.23 - 2.31 (3 H, m), 2.33 (6 H, s), 3.24 - 3.34 (3 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 4.43 - 4.56 (2 H, m), 7.19 (1 H, s), 7.24 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 - 7.34 (1 H, m), 7.81 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.43 - 8.60 (1 H, m), 11.02 - 11.17 (1 H, m)【０１９８】
実施例12
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2013018735.tif 000141
N-エチル-N-メチルホルムアミド(25mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(25μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例6-8の手法で得た化合物(73mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製して、標題化合物(38mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：421[M+H]+,419[M-H]-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 3.27 - 3.46 (2 H, m), 4.21 (2 H, s), 5.31 - 5.71 (2 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.03 (1 H, s), 7.29 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０１９９】
実施例13
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2013018735.tif 000142
N-エチル-N-メチルホルムアミド(31mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(31μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例6-6の手法で得た化合物(92mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製して、標題化合物(47mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：435[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.22 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.75 (3 H, d, J=5.0 Hz), 2.99 (3 H, s), 3.25 - 3.47 (2 H, m), 4.19 (2 H, s), 5.63 - 5.70 (1 H, m), 6.57 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 7.26 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 7.51 (2 H, d, J=7.8 Hz)【０２００】
実施例14
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}安息香酸メチル2塩酸塩
2013018735.tif 000143
N-エチル-N-メチルホルムアミド(10mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(10μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例9-2の手法で得た化合物(30mg)のクロロホルム(1.5mL)溶液を加え、室温で3時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製した。得られた淡黄色油状物(11mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(13mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：422[M+H]+
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.33 - 1.40 (3 H, m), 2.32 - 2.39 (6 H, m), 3.36 (3 H, s), 3.63 - 3.71 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.43 (2 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.95 - 8.10 (5 H, m), 8.16 - 8.33 (1 H, m)【０２０１】
実施例15
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}安息香酸
2013018735.tif 000144
実施例14の手法で得た化合物(0.13g)の水/テトラヒドロフラン=1/1(3.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(19mg)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に1mol/L-塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.12g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：408[M+H]+,406[M-H]-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.26 (6 H, s), 3.03 (3 H, br. s.), 3.29 - 3.45 (2 H, m), 4.30 (2 H, s), 6.63 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.42 - 7.48 (2 H, m), 7.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz)【０２０２】
実施例16
N'-(2,5-ジメチル-4-{[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000145
N-エチル-N-メチルホルムアミド(14mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(14μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例10-3の手法で得た化合物(38mg)のクロロホルム(1.5mL)溶液を加え、室温で1時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から70/30)にて精製して、標題化合物(22mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：379[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.22 - 2.26 (6 H, m), 2.41 (3 H, s), 3.01 (3 H, s), 3.26 - 3.50 (2 H, m), 4.33 (2 H, s), 6.62 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.27 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.43 - 7.50 (1 H, m), 8.17 (2 H, d, J=8.0 Hz)【０２０３】
実施例17
N'-(4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000146
N-エチル-N-メチルホルムアミド(32mg)のクロロホルム(1.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(50μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例11-2の手法で得た化合物(0.13g)のクロロホルム(2.5mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から80/20)にて精製した。得られた淡黄色油状物(86mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取して、標題化合物(83mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：420[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.26 (3 H, s), 1.30 (9 H, s), 2.26 - 2.34 (6 H, m), 3.19 - 3.30 (3 H, m), 3.52 - 3.67 (2 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.29 (1 H, s), 7.45 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (1 H, s), 8.25 - 8.46 (1 H, m), 10.58 - 10.79 (1 H, m)【０２０４】
実施例18
N'-(4-{[4-(4-シアノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000147
N-エチル-N-メチルホルムアミド(31mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(30μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例9-5の手法で得た化合物(0.10g)のクロロホルム(3.5mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から75/25)にて精製した。得られた油状物(11mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(14mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：389[M+H]+,387[M-H]-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.34 - 1.40 (3 H, m), 2.32 - 2.39 (6 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.63 - 3.72 (2 H, m), 4.42 (2 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.77 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.09 (2 H, d, J=7.8 Hz), 8.15 - 8.34 (1 H, m)【０２０５】
実施例19
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(フェニルカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000148
N-エチル-N-メチルホルムアミド(33mg)のクロロホルム(1.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(30μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例12-2の手法で得た化合物(81mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から80/20)にて精製した。得られた淡褐色油状物(58mg)の酢酸エチル(1.0mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取して、標題化合物(42mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：392[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.20 - 1.30 (3 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.19 - 3.31 (3 H, m), 3.62 (2 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.56 (2 H, t, J=7.6 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.07 (2 H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.43 (2 H, s), 10.67 - 10.90 (1 H, m)【０２０６】
実施例20
N'-{4-[(5-tert-ブチル-2,4'-ビ-1,3-チアゾール-2'-イル)メチル]-2,5-ジメチルフェニル}-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000149
参考例1-5の手法で得た化合物(35mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例13-3の手法で得た化合物(50mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチル及び4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(22mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：427[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.28 (3 H, m), 1.40 (9 H, s), 2.28 - 2.31 (6 H, m), 3.20 - 3.30 (3 H, m), 3.60 - 3.66 (2 H, m), 4.36 (2 H, s), 7.21 - 7.24 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.28 - 8.44 (1 H, m), 10.56 - 10.79 (1 H, m)【０２０７】
実施例21
N-エチル-N'-(4-{[4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-メチルイミドホルムアミド3塩酸塩
2013018735.tif 000150
N-エチル-N-メチルホルムアミド(67mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(30μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例14-3の手法で得た化合物(81mg)のクロロホルム(4.0mL)溶液を加え、室温で6時間30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から50/50)にて2回精製した。得られた油状物(30mg)の酢酸エチル(1.0mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(2.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取して、標題化合物(29mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：383[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.27 - 2.34 (6 H, m), 3.22 (3 H, s), 3.60 - 3.65 (2 H, m), 4.42 (2 H, s), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 7.31 (1 H, s), 8.15 - 8.20 (1 H, m), 8.27 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J=2.9 Hz), 9.01 - 9.06 (1 H, m), 10.58 - 10.75 (1 H, m)【０２０８】
実施例22
N'-(4-{[4-(6-tert-ブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000151
参考例1-5の手法で得た化合物(31mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例15の手法で得た化合物(40mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。析出した固形物を濾取し、得られた黄色固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(5.5mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：437[M+H]+,459[M+Na]+,435[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 - 1.31 (12 H, m), 2.23 - 2.28 (6 H, m), 3.08 - 3.17 (3 H, m), 3.50 - 3.60 (2 H, m), 4.32 (2 H, s), 6.24 (1 H, d, J=6.8 Hz), 7.19 - 7.27 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.34 (1 H, s), 10.45 - 10.53 (1 H, m), 11.10 (1 H, s), 11.61 (1 H, s)【０２０９】
実施例23
N'-[2,5-ジメチル-4-({4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000152
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-エタノン(32mg)を加え、80℃で2時間攪拌後、室温で終夜放置した。反応液を濃縮して、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノール=91/9)で精製した。得られた橙色油状物の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(14mg)を淡橙色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：442[M+H]+,440[M-H]-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.33 - 1.41 (3 H, m), 2.32 - 2.39 (6 H, m), 3.15 (3 H, s), 3.28 (3 H, br. s.), 3.62 - 3.71 (2 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.97 - 8.01 (2 H, m), 8.10 - 8.34 (3 H, m)【０２１０】
実施例24
N-tert-ブチル-4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}ベンズアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000153
実施例15の手法で得た化合物(0.10g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、tert-ブチルアミン(80μL)、WSC・HCl(72mg)、HOBt・H2O(57mg)、トリエチルアミン(0.10mL)を加え、室温で48時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から50/50)にて精製した。得られた黄色油状物(54mg)の酢酸エチル(1.0mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(2.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取して、標題化合物(61mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：463[M+H]+,461[M-H]-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.34 - 1.40 (3 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.31 - 2.39 (6 H, m), 3.28 (3 H, br. s.), 3.64 - 3.71 (2 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.20 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.75 - 7.99 (6 H, m), 8.16 - 8.34 (1 H, m)【０２１１】
実施例25
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-フェニル-5-(フェニルカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000154
参考例1-5の手法で得た化合物(25mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1,3-ジフェニルプロパン-1,3-ジオン(29mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製した後、更に(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチル及び4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(23mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：468[M+H]+,466[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 - 1.28 (3 H, m), 2.30 - 2.36 (6 H, m), 3.22 - 3.29 (3 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 4.46 (2 H, s), 7.19 - 7.32 (6 H, m), 7.36 - 7.41 (3 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.57 - 7.60 (2 H, m), 8.28 - 8.45 (1 H, m), 10.71 - 10.91 (1 H, m)【０２１２】
実施例26
N-エチル-N'-(4-{[4-(5-メトキシピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-メチルイミドホルムアミド臭化水素酸塩
2013018735.tif 000155
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例16の手法で得た化合物(26mg)を加え、80℃で2時間攪拌後、室温まで放冷した。析出した固形物を濾取して、標題化合物(14mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：396[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (3 H, s), 2.22 - 2.37 (6 H, m), 3.12 - 3.25 (3 H, m), 3.55 - 3.70 (2 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.89 (2 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.20 - 7.34 (1 H, m), 7.47 - 7.63 (1 H, m), 8.46 (2 H, d, J=1.2 Hz), 9.01 (1 H, d, J=1.2 Hz), 10.41 - 10.65 (1 H, m)【０２１３】
実施例27
N'-[4-({4-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)-2,5-ジメチルフェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド臭化水素酸塩
2013018735.tif 000156
参考例1-5の手法で得た化合物(35mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、1-(4-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオン(46mg)を加え、80℃で2時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液を濃縮して、得られた残留物に、2-プロパノール/ジエチルエーテル=1/10を加え、析出した固形物を濾取して、標題化合物(35mg)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：426[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.31 (3 H, m), 2.24 - 2.34 (6 H, m), 3.16 - 3.31 (3 H, m), 3.57 - 3.66 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 7.32 (1 H, s), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.27 - 8.45 (1 H, m), 8.48 (1 H, s), 10.42 - 10.58 (1 H, m)【０２１４】
実施例28
N-エチル-N'-{4-[(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルフェニル}-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000157
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、1-ブロモ-2-ブタノン(17mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮して、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製した。得られた淡黄色油状物(14mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(17mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：316[M+H]+
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.32 - 1.41 (6 H, m), 2.28 - 2.38 (6 H, m), 2.88 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.29 (3 H, br. s.), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 4.55 (2 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.46 (1 H, s) 8.18 - 8.37 (1 H, m)【０２１５】
実施例29
N'-{4-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルフェニル}-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000158
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、1-ブロモ-3,3-ジメチル-2-ブタノン(20mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮して、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製した。得られた淡黄色油状物の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(17mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：344[M+H]+
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.33 - 1.42 (12 H, m), 2.28 - 2.37 (6 H, m), 3.29 (3 H, br. s.), 3.64 - 3.73 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.26 - 7.30 (1 H, m), 7.32 (1 H, s), 8.17 - 8.36 (1 H, m)【０２１６】
実施例30
N'-{2,5-ジメチル-4-[(4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]フェニル}-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000159
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、3-クロロ-1-((4-メチルフェニル)スルホニル)アセトン(28mg)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮して、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製した。得られた淡黄色油状物の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(17mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：456[M+H]+,454[M-H]-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.35 - 1.40 (3 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.30 - 2.35 (3 H, m), 2.44 (3 H, s), 3.28 (3 H, s), 3.64 - 3.72 (2 H, m), 4.27 (2 H, s), 4.63 (2 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.23 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.37 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.13 - 8.33 (1 H, m)【０２１７】
実施例31
{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルバミン酸エチル2塩酸塩
2013018735.tif 000160
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、エチル N-(2-クロロアセチル)カルバマート(19mg)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮して、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製した。得られた淡黄色油状物の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(4.0mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：375[M+H]+,373[M-H]-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.27 - 1.32 (3 H, m), 1.33 - 1.40 (3 H, m), 2.26 - 2.35 (6 H, m), 3.27 (3 H, br. s.), 3.64 - 3.71 (2 H, m), 4.15 - 4.22 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 7.06 (1 H, br. s.), 7.16 (1 H, br. s.), 7.25 (1 H, s), 8.11 - 8.33 (1 H, m)【０２１８】
実施例32
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000161
N-エチル-N-メチルホルムアミド(22mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(20μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例17-2の手法で得た化合物(49mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30分攪拌後、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=66/34)で精製した後、更にLC-分取で精製して、標題化合物(15mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：346[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.21 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 3.24 - 3.48 (2 H, m), 4.12 (2 H, s), 4.63 (1 H, dt, J=12.1, 6.1 Hz), 5.87 (1 H, s), 6.58 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.43 (1 H, br. s.)【０２１９】
実施例33
N'-(4-{[5-(2,2-ジメチルプロパノイル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000162
参考例1-5の手法で得た化合物(25mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-4,4-ジメチル-1-フェニル-ペンタン-1,3-ジオン(27mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した後、更に(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチル及び4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(11mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：448[M+H]+,446[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.13 (9 H, s), 1.23 - 1.27 (3 H, m), 2.29 - 2.33 (6 H, m), 3.21 - 3.30 (3 H, m), 3.63 - 3.63 (2 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 7.34 (1 H, s), 7.39 - 7.49 (5 H, m), 8.27 - 8.44 (1 H, m), 10.65 - 10.84 (1 H, m)【０２２０】
実施例34
酢酸{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}メチル2塩酸塩
2013018735.tif 000163
参考例1-5の手法で得た化合物(28mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、1-アセトキシ-3-クロロアセトン(13μL)を加え、80℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から75/25)にて精製した。得られた油状物に酢酸エチル及び4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(31mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：360[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 - 1.28 (3 H, m), 2.06 (3 H, s), 2.25 - 2.29 (6 H, m), 3.19 - 3.30 (3 H, m), 3.58 - 3.66 (2 H, m), 4.32 (2 H, s), 5.08 (2 H, s), 7.18 - 7.23 (1 H, m), 7.26 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 8.27 - 8.46 (1 H, m), 10.51 - 10.74 (1 H, m)【０２２１】
実施例35
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013018735.tif 000164
参考例1-5の手法で得た化合物(69mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、ブロモピルビン酸エチル(51mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製して、標題化合物(68mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：360[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.41 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.18 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 3.26 - 3.43 (2 H, m), 4.28 (2 H, s), 4.43 (2 H, q, J=7.3 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 7.39 - 7.49 (1 H, m), 8.00 (1 H, s)【０２２２】
実施例36
N'-{2,5-ジメチル-4-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]フェニル}-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド臭化水素酸塩
2013018735.tif 000165
参考例1-5の手法で得た化合物(43mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例18の手法で得た化合物(72mg)を加え、80℃で3時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液を濃縮して、得られた残留物に、2-プロパノール/ジエチルエーテル=1/12を加え、析出した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(48mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：460[M+H]+,458[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 - 1.27 (3 H, m), 2.26 (6 H, d, J=6.6 Hz), 3.16 (3 H, s), 3.53 - 3.62 (2 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.18 - 7.24 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.86 - 7.93 (2 H, m), 8.16 - 8.23 (2 H, m), 8.25 - 8.43 (1 H, m), 8.51 (1 H, s), 10.39 - 10.54 (1 H, m)【０２２３】
実施例37
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(5-メチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000166
参考例1-5の手法で得た化合物(32mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、参考例19の手法で得た化合物(39mg)を加え、80℃で2時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液を濃縮して、得られた残留物に、2-プロパノール/ジエチルエーテル=1/12を加え、析出した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた褐色固体をLC-分取で精製した。得られた褐色油状物(28mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(31mg)を褐色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：380[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.26 (3 H, d, J=7.0 Hz), 2.27 - 2.34 (6 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.20 - 3.31 (3 H, m), 3.62 (2 H, s), 4.43 (2 H, s), 7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.32 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.27 - 8.47 (1 H, m), 8.57 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 10.70 - 10.90 (1 H, m)【０２２４】
実施例38
N'-[4-({4-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)-2,5-ジメチルフェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000167
実施例27の手法で得た化合物(24mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.0mg)を加え、氷冷下で45分間攪拌後、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をLC-分取で精製して、標題化合物(4.0mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：428[M+H]+,426[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.20 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.01 (3 H, br. s.), 3.25 - 3.58 (2 H, m), 4.19 (2 H, s), 5.85 (1 H, s), 6.59 (1 H, br. s.), 6.75 (1 H, s) 6.99 (1 H, s), 7.30 - 7.35 (2 H, m), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.41 - 7.47 (1 H, m)【０２２５】
実施例39
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
2013018735.tif 000168
実施例35の手法で得た化合物(28mg)の水/テトラヒドロフラン=1/1(2.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.9mg)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に1mol/L-塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後の水層を合成吸着剤(HP-20)を用いて精製し、標題化合物(29mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：332[M+H]+,330[M-H]-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.23 - 1.35 (3 H, m), 2.13 - 2.33 (6 H, m), 3.21 (3 H, br. s.), 3.52 - 3.63 (2 H, m), 4.29 (2 H, br. s.), 7.00 (1 H, br. s.), 7.19 (1 H, br. s.), 7.82 (1 H, br. s.), 7.91 - 7.99 (1 H, m), 8.00 - 8.13 (1 H, m)【０２２６】
実施例40
N-エチル-N'-(4-{[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000169
実施例34での手法で得た化合物(20mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、氷冷下にて28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(31mg)を加え、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチル及び4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(13mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：318.2[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.25 - 2.29 (6 H, m), 3.20 - 3.29 (3 H, m), 3.60 - 3.65 (2 H, m), 4.28 (2 H, s), 4.50 (2 H, s), 7.18 - 7.21 (1 H, m), 7.23 - 7.26 (2 H, m), 8.27 - 8.44 (1 H, m), 10.54 - 10.70 (1 H, m)【０２２７】
実施例41
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルベンズアミド
実施例42
N-エチル-4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000170
実施例15の手法で得た化合物(76mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩(35mg)、WSC・HCl(54mg)、HOBt・H2O(43mg)、トリエチルアミン(80μL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(OH型シリカゲル；クロロホルム/メタノール=91/9)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から0/100)で精製した後、更にLC-分取で精製して、実施例41(10mg)を白色固体として得た。また実施例42(4mg)を淡黄色油状物として得た。
実施例41  MS(ESI-APCI)：421[M+H]+,419[M-H]-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.24 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 3.04 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.26 - 3.47 (2 H, m), 4.29 (2 H, s), 6.10 - 6.18 (1 H, m), 6.60 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.40 (1 H, s), 7.45 (1 H, br. s.), 7.81 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.3 Hz)
実施例42  MS(ESI-APCI)：449[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.26 (3 H, s), 2.19 - 2.30 (6 H, m), 2.91 - 3.14 (6 H, m), 3.25 - 3.64 (4 H, m), 4.29 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.45 (3 H, m, J=7.0 Hz), 7.90 - 7.94 (2 H, m)【０２２８】
実施例43
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-(プロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩
2013018735.tif 000171
実施例39での手法で得た化合物(31mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、2-プロピルアミン(10μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(80μL)を加えた後、HATU(42mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から70/30)で精製した。得られた黄色油状物の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(18mg)を淡黄色泡状物として得た。
MS(ESI-APCI)：373[M+H]+,371[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.22 - 1.30 (3 H, m), 2.23 - 2.31 (6 H, m), 3.20 - 3.29 (3 H, m), 3.59 - 3.67 (2 H, m), 4.03 - 4.13 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.28 - 8.46 (1 H, m), 10.53 - 10.71 (1 H, m)【０２２９】
実施例44
N-ベンジル-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩
2013018735.tif 000172
実施例39の手法で得た化合物(28mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、ベンジルアミン(10μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL)を加えた後、HATU(38mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から60/40)で精製した後、更に分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル=66/34)で精製した。得られた無色油状物(9.0mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(10mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：421[M+H]+,419[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.25 - 2.30 (6 H, m), 3.20 - 3.29 (3 H, m), 3.59 - 3.65 (2 H, m), 4.36 (2 H, s), 4.45 (2 H, d, J=6.6 Hz), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 7.28 - 7.33 (5 H, m), 8.09 - 8.16 (1 H, m), 8.27 - 8.45 (1 H, m), 8.85 (1 H, t, J=6.2 Hz), 10.53 - 10.70 (1 H, m)【０２３０】
実施例45
N'-{4-[(4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2,5-ジメチルフェニル}-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000173
参考例1-5の手法で得た化合物(26mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタン-1-オン(16mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から70/30)にて精製した。得られた黄色油状物(22mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(25mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：328[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.74 - 0.77 (2 H, m), 0.85 - 0.89 (2 H, m), 1.25 (3 H, q, J=7.3 Hz), 1.99 - 2.05 (1 H, m), 2.24 - 2.29 (6 H, m), 3.21 - 3.29 (3 H, m), 3.60 - 3.64 (2 H, m), 4.23 (2 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.18 - 7.21 (1 H, m), 7.22 (1 H, s), 8.23 - 8.45 (1 H, m), 10.62 - 10.82 (1 H, m)【０２３１】
実施例46
N'-(2,5-ジメチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000174
参考例1-5の手法で得た化合物(23mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン(17mg)を加え、80℃で8時間攪拌した。その後、p-トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、80℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=97/3から80/20)にて精製した。得られた黄色油状物(15mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(17mg)を淡黄色泡状物として得た。
MS(ESI-APCI)：356[M+H]+,354[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.24 - 2.31 (6 H, m), 3.21 - 3.29 (3 H, m), 3.57 - 3.69 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.29 (1 H, s), 8.25 - 8.47 (2 H, m), 10.61 - 10.84 (1 H, m)【０２３２】
実施例47
N'-(2,5-ジメチル-6-{[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピリジン-3-イル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000175
N-エチル-N-メチルホルムアミド(11mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(10μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例20-7の手法で得た化合物(25mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から50/50)にて精製して、標題化合物(22mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI)：379[M+H]+,401[M+Na]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 1.24 (3 H, m), 2.28 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.51 (3 H, s), 3.02 (3 H, s), 3.28 - 3.38 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 6.83 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.41 - 7.50 (1 H, m), 7.77 (2 H, d, J=7.8 Hz)【０２３３】
実施例48
N'-[4-(4,4'-ビ-1,3-チアゾール-2-イルメチル)-2,5-ジメチルフェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000176
N-エチル-N-メチルホルムアミド(40mg)のエチルエーテル(1.0mL)溶液に室温で塩化ホスホリル(30μL)を加え、窒素雰囲気下、室温で45分間撹拌した。反応混合物から上層を除去し、下層にエチルエーテルを加え、上層を除去する操作を3回行った。得られた油状物に、室温でエチルエーテル1mLおよび、参考例21-4の手法で得た化合物(50mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間20分撹拌し、加熱還流下2時間15分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩放置した。水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：クロロホルム：メタノール=10：1)で精製し、酢酸エチル(1mL)、4.9mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(0.1mL)およびエタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、薄褐色固体の標題化合物(35mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.30 (3 H, m), 2.31 (6 H, s), 3.23 - 3.30 (3 H, m), 3.54 - 3.76 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.26 - 8.47 (1 H, m), 9.18 (1 H, d, J=2.0 Hz), 10.80 - 11.04 (1 H, m)【０２３４】
実施例49
N'-(4-{[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000177
参考例22の手法で得た化合物(0.10g)のピリジン(1.0mL)溶液に、室温でN-エチル-N-メチルホルムアミド(70μL)およびメシルクロリド(30μL)を加え、60〜70℃で1時間30分撹拌した。反応混合物にメシルクロリド(30μL)加え、70〜80℃で20分間撹拌し、N-エチル-N-メチルホルムアミド(0.14mL)およびメシルクロリド(0.12mL)を加え、同温度で2時間10分撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびエチルエーテル20mLを加え、炭酸水素ナトリウムでpH8に調整した。有機層を分取し、水層を炭酸カリウムでpH9に調整し、エチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエチルエーテル、4mol/l-塩化水素-ジオキサン(0.15mL)および酢酸エチルを加え、固形物を濾取した。水およびエチルエーテルを加え、水層を炭酸カリウムで飽和し、有機層を分取し、水層をエチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭(20mg)を加え、30分間放置し、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび4mol/L-塩化水素-ジオキサン(0.15mL)を加え、固形物を濾取し、褐色固体の標題化合物(65mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.29 (3 H, m), 2.28 - 2.35 (6 H, m), 3.21 - 3.31 (3 H, m), 3.53 - 3.80 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.22 - 7.25 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.47 - 7.54 (2 H, m), 7.92 - 7.98 (2 H, m), 8.03 (1 H, s), 8.28 - 8.46 (1 H, m), 10.65 - 10.83 (1 H, m)【０２３５】
実施例50
N'-{2,5-ジメチル-4-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]フェニル}-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000178
参考例23の手法で得た化合物から実施例2と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.30 (3 H, m), 2.22 - 2.34 (9 H, m), 3.20 - 3.29 (3 H, m), 3.55 - 4.00 (2 H, m), 4.27 (2 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.17 - 7.22 (1 H, m), 7.23 (1 H, s), 8.26 - 8.45 (1 H, m), 10.65 - 10.84 (1 H, m)【０２３６】
実施例51
N'-(4-{[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000179
参考例24の手法で得た化合物から実施例2と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ ppm 1.21 - 1.31 (3 H, m), 3.19 - 3.34 (3 H, m), 3.55 - 3.80 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 7.40 - 7.54 (6 H, m), 7.90 - 8.00 (2 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.57 - 8.73 (1 H, m)【０２３７】
実施例52
N-シクロヘキシル-2-{[5-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-3,6-ジメチルピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩
2013018735.tif 000180
N-エチル-N-メチルホルムアミド(38mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(40μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例25-3の手法で得た化合物(99mg)のクロロホルム(4.0mL)溶液を加え、室温で30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から50/50)にて精製した。得られた橙色泡状物(63mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物(70mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI)：413[M+H]+,411[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.08 - 1.43 (8 H, m), 1.54 - 1.83 (5 H, m), 2.22 - 2.34 (6 H, m), 3.19 - 3.31 (3 H, m), 3.60 - 3.66 (2 H, m), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.27 - 8.47 (1 H, m), 10.57 - 10.75 (1 H, m)【０２３８】
実施例53
N'-(2,5-ジメチル-6-{[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピリジン-3-イル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000181
N-エチル-N-メチルホルムアミド(35mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(30μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例26-2の手法で得た化合物(88mg)のクロロホルム(3.0mL)溶液を加え、室温で30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から50/50)にて精製した。得られた淡黄色油状物(58mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物(57mg)を淡黄色泡状物として得た。
MS(ESI-APCI)：399[M+H]+,397[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.28 (3 H, m), 1.45 - 1.56 (4 H, m), 1.59 - 1.65 (2 H, m), 2.28 (6 H, s), 3.19 - 3.28 (3 H, m), 3.47 - 3.57 (4 H, m), 3.58 - 3.68 (2 H, m), 4.35 (2 H, s), 7.20 (1 H, br. s.), 7.26 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.24 - 8.46 (1 H, m), 10.60 - 10.83 (1 H, m)【０２３９】
実施例54
N-エチル-N’-(4-{[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000182
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタノン(26mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から70/30)にて精製した。得られた褐色油状物(39mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(46mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):396[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.26 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.23 - 2.34 (9 H, m), 3.20 - 3.30 (3 H, m), 3.60 - 3.68 (2 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.20 - 7.37 (3 H, m), 7.63 - 7.70 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.27 - 8.44 (1 H, m), 10.61 - 10.79 (1 H, m)【０２４０】
実施例55 
N-エチル-N’-(4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-メチルイミドホルムアミド臭化水素酸塩
2013018735.tif 000183
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(26mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、析出した固体を濾別することにより、標題化合物(27mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI):394[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 - 1.28 (3 H, m), 2.24 - 2.34 (6 H, m), 3.18 (3 H, br. s.), 3.57 - 3.64 (2 H, m), 3.79 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 6.95 - 7.02 (2 H, m), 7.20 (1 H, br. s.), 7.28 (1 H, br. s.), 7.77 (1 H, s), 7.81 - 7.88 (2 H, m), 8.24 - 8.43 (1 H, m), 10.47 (1 H, br. s.)【０２４１】
実施例56 
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000184
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(30mg)を加え、80℃で45分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から70/30)にて精製して、標題化合物(35mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):432[M+H]+,430[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.22 - 2.29 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.25 - 3.43 (2 H, m), 4.29 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.38 - 7.48 (2 H, m), 7.66 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.3 Hz)【０２４２】
実施例57 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000185
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例27の手法で得た化合物(24mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から50/50)にて精製した。得られた黄色油状物(38mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(45mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):379[M+H]+,377[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 - 1.29 (3 H, m), 2.31 (6 H, s), 2.76 (3 H, s), 3.21 - 3.31 (3 H, m), 3.69 - 3.78 (2 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.21 - 7.28 (1 H, m), 7.31 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.25 - 8.50 (2 H, m), 8.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 9.17 (1 H, d, J=1.7 Hz), 10.87 - 11.12 (1 H, m)【０２４３】
実施例58 
N’-(4-{[4-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド臭化水素酸塩
2013018735.tif 000186
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例28の手法で得た化合物(28mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した固体を濾別することにより、標題化合物(41mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):414[M+H]+,412[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.30 (3 H, m), 2.25 - 2.36 (9 H, m), 3.19 (3 H, br. s.), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 4.35 - 4.91 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.24 - 7.36 (1 H, m), 7.36 - 7.43 (1 H, m), 7.50 (1 H, s), 7.71 - 7.88 (1 H, m), 8.28 - 8.50 (1 H, m), 10.49 (1 H, br. s.)【０２４４】
実施例59 
N-エチル-N’-(4-{[4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000187
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例29の手法で得た化合物(26mg)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製した。得られた橙色油状物(33mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(36mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):396[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.25 (3 H, t, J=6.7 Hz), 2.24 - 2.37 (9 H, m), 3.19 - 3.31 (3 H, m), 3.62 - 3.71 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.07 - 7.25 (3 H, m), 7.31 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.96 (1 H, t, J=8.3 Hz), 8.28 - 8.45 (1 H, m), 10.60 - 10.77 (1 H, m)【０２４５】
実施例60 
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000188
N-エチル-N-メチルホルムアミド(8.2mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(7.1μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例30-5の手法で得た化合物(20mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0から91/9)にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(6.5mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):408[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.19 - 2.26 (6 H, m), 2.29 (3 H, s), 3.01 (3 H, br. s.), 3.27 - 3.43 (2 H, m), 4.24 (2 H, s), 5.15 (2 H, s), 6.60 (1 H, br. s.), 6.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.02 (1 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.44 (1 H, br. s.)【０２４６】
実施例61 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000189
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、 特許(WO2008/116665)記載の方法で得られた2-ブロモ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)エタノン(24mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10から70/30)にて精製した。得られた橙色油状物(35mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(40mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):379[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.26 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.28 - 2.33 (6 H, m), 2.37 (3 H, s), 3.20 - 3.31 (3 H, m), 3.62 - 3.70 (2 H, m), 4.42 (2 H, s), 7.21 - 7.26 (1 H, m), 7.31 (1 H, s), 7.83 - 7.93 (1 H, m), 8.00 - 8.10 (1 H, m), 8.25 (1 H, br. s.), 8.43 (1 H, d, J=12.8 Hz), 8.50 (1 H, s), 10.56 - 10.87 (1 H, m)【０２４７】
実施例62 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000190
N-エチル-N-メチルホルムアミド(16mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(20μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例31-3の手法で得た化合物(39mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液を加え、室温で40分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から80/20)にて精製した。得られた淡黄色油状物に酢酸エチル(0.5mL)を加え、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(14mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):380[M+H]+,402[M+Na]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 - 1.30 (3 H, m), 2.31 (9 H, br. s.), 3.18 - 3.30 (3 H, m), 3.57 - 3.69 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.31 (1 H, s), 8.25 - 8.48 (2 H, m), 8.71 (2 H, s), 10.61 - 10.83 (1 H, m)【０２４８】
実施例63 
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000191
N-エチル-N-メチルホルムアミド(35mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(30μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例32-2の手法で得た化合物(73mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製した。得られた黄色油状物に酢酸エチル(0.50mL)を加え、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えた後、減圧下濃縮して、標題化合物(70mg)を無色泡状物として得た。
MS(ESI-APCI):360[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.12 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.22 - 2.30 (6 H, m), 3.20 - 3.30 (3 H, m), 3.58 - 3.70 (3 H, m), 4.30 (2 H, s), 4.47 (2 H, s), 7.17 - 7.22 (1 H, m), 7.24 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 8.25 - 8.46 (1 H, m), 10.60 - 10.82 (1 H, m)【０２４９】
実施例64 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(3-メチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000192
参考例1-5の手法で得た化合物(25mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例33の手法で得た(38mg)を加え、80℃で45分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から70/30)にて精製した。得られた黄色油状物(35mg)の酢酸エチル(0.5mL)、メタノール溶液(0.5mL)に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(41mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):380[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 - 1.29 (3 H, m), 2.26 - 2.34 (6 H, m), 2.76 (3 H, s), 3.14 - 3.24 (3 H, m), 3.58 - 3.67 (2 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.21 - 7.24 (1 H, m), 7.32 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.26 - 8.44 (1 H, m), 8.49 - 8.54 (2 H, m), 10.63 - 10.81 (1 H, m)【０２５０】
実施例65 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(ピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000193
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-(ピラジン-2-イル)エタノン臭化水素酸塩(32mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から60/40)にて精製した。得られた黄色油状物(30mg)の酢酸エチル(0.5mL)、メタノール溶液(0.5mL)に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(35mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):366[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.26 (3 H, t, J=6.7 Hz), 2.28 - 2.35 (6 H, m), 3.19 - 3.31 (3 H, m), 3.56 - 3.68 (2 H, m), 4.45 (2 H, s), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.33 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 8.29 - 8.47 (1 H, m), 8.62 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.66 - 8.70 (1 H, m), 9.21 (1 H, d, J=1.2 Hz), 10.58 - 10.77 (1 H, m)【０２５１】
実施例66 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000194
N-エチル-N-メチルホルムアミド(31mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(30μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例34-3の手法で得た化合物(73mg)のクロロホルム(4.0mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から70/30)にて精製して、標題化合物(47mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):380[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.22 - 2.27 (6 H, m), 2.74 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 3.23 - 3.47 (2 H, m), 4.29 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (1 H, br. s.), 8.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s)【０２５２】
実施例67 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000195
参考例1-5の手法で得た化合物(25mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、参考例35の手法で得た化合物(85mg)を加え、90℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から83/17)および、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した後、更にLC-分取で精製した。得られた淡褐色泡状物(26mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(24mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI):395[M+H]+,393[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.25 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.24 - 2.34 (6 H, m), 3.17 - 3.31 (3 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.61 - 3.66 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 6.74 (1 H, dd, J=7.0, 2.1 Hz), 6.91 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.28 - 8.46 (1 H, m) , 10.58 - 10.73 (1 H, m)【０２５３】
実施例68 
N-エチル-N’-[4-({4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)-2,5-ジメチルフェニル]-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000196
参考例1-5の手法で得た化合物(60mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、参考例36の手法で得た化合物(141mg)を加え、80℃で90分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から0/100からクロロホルム/メタノール=92/8)にて精製した。得られた黄色油状物(104mg)の酢酸エチル(1.0mL)、メタノール溶液(1.0mL)に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(78mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):394[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 - 1.29 (3 H, m), 2.27 - 2.35 (6 H, m), 3.15 - 3.37 (3 H, m), 3.58 - 3.69 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 4.52 (2 H, s), 7.18 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.37 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 - 7.92 (3 H, m), 8.25 - 8.47 (1 H, m), 10.63 - 10.85 (1 H, m)【０２５４】
実施例69 
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド臭化水素酸塩
2013018735.tif 000197
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、 特許(U.S.2007/0049620)記載の方法で得られた4-(ブロモアセチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(57mg)を加え、80℃で3時間攪拌した。析出した固体を濾別することにより、標題化合物(40mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):457[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.20 - 1.29 (3 H, m), 2.24 - 2.34 (6 H, m), 2.43 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.14 - 3.29 (3 H, m), 3.55 - 3.66 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 7.23 (1 H, br. s.), 7.30 (1 H, br. s.), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 7.83 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.26 - 8.48 (1 H, m)【０２５５】
実施例70 
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000198
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、1-メチルピペラジン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から0/100)で精製した。得られた淡黄色油状物(29mg)の酢酸エチル(2.0mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(2.0mL)を加え、室温で10分間攪拌し、ジエチルエーテル(4.0mL)を加えて析出したガム状固体を濾別、乾燥して、標題化合物(27mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):414[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 - 1.28 (3 H, m), 2.24 - 2.33 (6 H, m), 2.74 - 2.81 (3 H, m), 2.98 - 3.09 (2 H, m), 3.21 - 3.31 (3 H, m), 3.36 - 3.49 (2 H, m), 3.54 - 3.68 (4 H, m), 4.37 (2 H, s), 4.46 - 4.55 (2 H, m), 7.19 - 7.24 (1 H, m), 7.27 (1 H, s), 8.06 - 8.11 (1 H, m), 8.27 - 8.45 (1 H, m), 10.80 - 11.01 (1 H, m), 11.23 (1 H, br. s.)【０２５６】
実施例71 
N-シクロヘキシル-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
2013018735.tif 000199
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、N-メチルシクロヘキサンアミン(14μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、LC-分取で精製した。得られた黄色油状物(34mg)の酢酸エチル(2.0mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(2.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。析出したガム状固体を濾別、乾燥して、標題化合物(33mg)を淡黄色泡状物として得た。
MS(ESI-APCI):427[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.96 - 1.14 (2 H, m), 1.21 - 1.28 (3 H, m), 1.29 - 1.83 (8 H, m), 2.23 - 2.30 (6 H, m), 2.80 - 2.92 (3 H, m), 3.20 - 3.29 (3 H, m), 3.57 - 4.30 (3 H, m), 4.36 (2 H, s), 7.17 - 7.30 (2 H, m), 7.85 (1 H, s), 8.24 - 8.45 (1 H, m), 10.59 - 10.79 (1 H, m)【０２５７】
実施例72 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド2塩酸塩
2013018735.tif 000200
参考例1-5の手法で得た化合物(34mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例38-3の手法で得た化合物(28mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から70/30)にて精製した。得られた淡黄色固体(31mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(33mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI):380[M+H]+,378[M-H]-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 - 1.29 (3 H, m), 2.27 - 2.34 (6 H, m), 2.66 (3 H, s), 3.19 - 3.30 (3 H, m), 3.58 - 3.64 (2 H, m), 4.42 (2 H, s), 7.21 - 7.25 (1 H, m), 7.31 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.27 - 8.45 (1 H, m), 9.19 (2 H, s), 10.62 - 10.81 (1 H, m)【０２５８】
実施例73 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド3塩酸塩
2013018735.tif 000201
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、特許(U.S.2007/0049620)記載の方法で得られた2-ブロモ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エタノン(50mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5から70/30)にて精製した。得られた橙色油状物(30mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、標題化合物(38mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):385[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.25 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.81 - 1.93 (2 H, m), 2.09 - 2.18 (2 H, m), 2.22 - 2.30 (6 H, m), 2.75 (3 H, d, J=4.5 Hz), 2.85 - 3.09 (4 H, m), 3.21 - 3.30 (3 H, m), 3.57 - 3.68 (3 H, m), 4.29 (2 H, s), 7.16 - 7.27 (2 H, m), 8.22 - 8.44 (2 H, m), 10.07 - 10.33 (1 H, m), 10.62 - 10.82 (1 H, m)【０２５９】
実施例74 
N-シクロペンチル-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000202
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、シクロペンタンアミン(11μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(36mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):399[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.49 - 1.82 (6 H, m), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 2.18 - 2.26 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.22 - 3.47 (2 H, m), 4.19 (2 H, s), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 6.60 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.29 (1 H, br. s.), 7.39 - 7.49 (1 H, m), 7.89 (1 H, s)【０２６０】
実施例75 
N-シクロブチル-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000203
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、シクロブタンアミン(9.3μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(32mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):385[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.98 - 2.09 (2 H, m), 2.17 - 2.26 (6 H, m), 2.36 - 2.46 (2 H, m), 3.00 (3 H, br. s.), 3.23 - 3.44 (2 H, m), 4.20 (2 H, s), 4.53 - 4.62 (1 H, m), 6.60 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.40 - 7.48 (2 H, m), 7.89 (1 H, s)【０２６１】
実施例76 
N-tert-ブチル-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000204
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、2-メチルプロパン-2-アミン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(32mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):387[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9 H, s), 2.17 - 2.25 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.19 - 3.48 (2 H, m), 4.18 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.43 (1 H, br. s.), 7.85 (1 H, s)【０２６２】
実施例77 
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000205
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、1-(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(22mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):437[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.24 (3 H, m), 2.16 - 2.26 (6 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.00 (3 H, br. s.), 3.20 - 3.49 (2 H, m), 4.20 (2 H, s), 4.76 (2 H, d, J=5.8 Hz), 6.58 - 6.64 (1 H, m), 6.99 (1 H, s), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.05 - 8.10 (1 H, m), 8.43 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)【０２６３】
実施例78 
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-(2-フェニルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000206
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、2-フェニルエタンアミン(14μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(39mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):435[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.18 - 2.25 (6 H, m), 2.94 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (3 H, s), 3.24 - 3.44 (2 H, m), 3.66 - 3.72 (2 H, m), 4.17 (2 H, s), 6.59 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.21 - 7.26 (3 H, m), 7.28 - 7.35 (2 H, m), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.91 (1 H, s)【０２６４】
実施例79 
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-[2-(ピラジン-2-イル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000207
参考例37の手法で得た化合物(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、2-(ピラジン-2-イル)エタンアミン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)を加えた後、HATU(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(48mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):437[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.15 - 2.26 (6 H, m), 3.00 (3 H, br. s.), 3.16 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.24 - 3.44 (2 H, m), 3.89 (2 H, q, J=6.6 Hz), 4.17 (2 H, s), 6.59 (1 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.43 (1 H, br. s), 7.71 - 7.78 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 8.41 - 8.56 (3 H, m)【０２６５】
実施例80 
N-エチル-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000208
参考例37の手法で得た化合物(41mg)の1-メチル-2-ピロリドン(2.0mL)溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール(21mg)を加えて室温で1時間攪拌した後に、ピラジン-2-アミン(14mg)を加え、室温で1時間、100℃で3.5時間攪拌後、室温で一晩攪拌、更に100℃で7.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を、LC-分取で精製して、標題化合物(2.5mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):373[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.15 - 1.25 (6 H, m), 2.17 - 2.24 (6 H, m), 2.99 (3 H, s), 3.01 - 3.24 (3 H, m), 3.25 - 3.69 (4 H, m), 4.22 (2 H, s), 6.58 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 7.43 (1 H, br. s.), 7.67 (1 H, s)【０２６６】
実施例81 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000209
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、2-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(56mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から90/10)にて精製して、標題化合物(36mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):372[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.17 - 1.25 (3 H, m), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 2.16 - 2.26 (6 H, m), 2.93 - 3.04 (4 H, m), 3.23 - 3.44 (2 H, m), 3.49 - 3.57 (2 H, m), 4.02 - 4.09 (2 H, m), 4.20 (2 H, s), 6.59 (1 H, br. s.), 6.70 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 7.43 (1 H, br. s)【０２６７】
実施例82 
3-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000210
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例39の手法で得た化合物(65mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=65/35から12/88)にて精製して、標題化合物(40mg)を淡桃色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):421[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.17 - 1.29 (3 H, m), 2.25 (6 H, s), 2.96 - 3.10 (6 H, m), 3.28 - 3.48 (2 H, m), 4.29 (2 H, s), 6.27 (1 H, br. s.), 6.63 (1 H, br. s.), 7.05 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.42 - 7.52 (2 H, m), 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.97 - 8.03 (1 H, m), 8.27 (1 H, s)【０２６８】
実施例83 
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-(ペンタン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000211
参考例37の手法で得た化合物(40mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、ペンタン-3-アミン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL)を加えた後、HATU(44mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(39mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):401[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.96 (6 H, t, J=7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.45 - 1.73 (4 H, m), 2.18 - 2.26 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.20 - 3.46 (2 H, m), 3.90 - 4.02 (1 H, m), 4.20 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, s)【０２６９】
実施例84 
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-(2-メチルプロピル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000212
参考例37の手法で得た化合物(40mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、2-メチルプロパン-1-アミン(11μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL)を加えた後、HATU(44mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(32mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):387[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.99 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.17 - 1.24 (3 H, m), 1.86 - 1.95 (1 H, m), 2.18 - 2.27 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.31 - 3.44 (2 H, m), 4.20 (2 H, s), 6.59 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.37 - 7.48 (2 H, m), 7.90 (1 H, s)【０２７０】
実施例85 
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000213
参考例37の手法で得た化合物(40mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL)を加えた後、HATU(44mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(42mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):401[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.99 (9 H, s), 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.19 - 2.26 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.25 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.29 - 3.47 (2 H, m), 4.20 (2 H, s), 6.59 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.40 - 7.51 (2 H, m), 7.90 (1 H, s)【０２７１】
実施例86 
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-(2-メチルブタン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2013018735.tif 000214
参考例37の手法で得た化合物(40mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、2-メチルブタン-2-アミン(12μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL)を加えた後、HATU(44mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(40mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):401[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.92 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (6 H, s), 1.85 (2 H, q, J=7.6 Hz), 2.17 - 2.27 (6 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.21 - 3.49 (2 H, m), 4.19 (2 H, s), 6.59 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.20 (1 H, br. s.), 7.44 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, s)【０２７２】
実施例87 
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド
2013018735.tif 000215
参考例1-5の手法で得た化合物(60mg)の2-プロパノール(4.0mL)溶液に、参考例40の手法で得た化合物(0.11g)を加え、70℃で1時間攪拌後、室温まで放冷し、反応液を減圧下留去した。得られた残留物をLC-分取で精製して、標題化合物(33mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):427[M+H]+,425[M+H]- 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.41 - 1.53 (1 H, m), 1.59 - 1.78 (2 H, m), 1.84 - 2.06 (4 H, m), 2.08 - 2.16 (1 H, m), 2.09 - 2.40 (7 H, m), 2.70 - 3.02 (6 H, m), 3.27 - 3.46 (2 H, m), 4.16 - 4.22 (2 H, m), 5.44 - 5.53 (1 H, m), 6.54 - 6.74 (2 H, m), 6.97 - 7.02 (1 H, m), 7.26 (1 H, s), 7.43 (1 H, br. s.)【０２７３】
実施例88 
2-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000216
参考例41の手法で得た化合物(88mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩(13mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL)を加えた後、HATU(82mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をLC-分取で精製して、標題化合物(33mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI):421[M+H]+,419[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.17 - 1.24 (3 H, m), 2.22 - 2.28 (6 H, m), 2.78 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.00 (3 H, br. s.), 3.26 - 3.43 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 6.13 - 6.24 (1 H, m), 6.60 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J=7.8 Hz)【０２７４】
実施例89 
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000217
参考例1-5の手法で得た化合物(26mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例42-4の手法で得た化合物(22mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から97/3)で精製した後、更にLC-分取で精製して、標題化合物(19mg)を無色固体として得た。
MS(ESI-APCI):419[M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.12 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.11 - 2.23 (6 H, m), 2.92 (3 H, br. s.), 3.37 - 3.49 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 4.43 (2 H, s), 6.62 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, s), 7.52 - 7.67 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)【０２７５】
実施例90 
5-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド
2013018735.tif 000218
参考例1-5の手法で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(1.0mL)溶液に、参考例43-3の手法で得た化合物(46mg)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、LC-分取で精製して、標題化合物(38mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):423[M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.15 - 1.26 (3 H, m), 2.25 (6 H, s), 3.01 (3 H, br. s.), 3.07 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.20 - 3.52 (2 H, m), 4.31 (2 H, s), 6.62 (1 H, br. s.), 7.06 (1 H, s), 7.46 (1 H, br. s.), 7.75 - 7.84 (1 H, m), 8.09 (1 H, s), 9.26 (1 H, d, J=1.2 Hz), 9.33 (1 H, d, J=1.2 Hz)【０２７６】
実施例91 
5-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N,2-ジメチルベンズアミド
2013018735.tif 000219
参考例1-5の手法で得た化合物(78mg)の2-プロパノール(4.0mL)溶液に、参考例44-2の手法で得た化合物(70mg)を加え、80℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=99/1から89/11)で精製し、標題化合物(103mg)を淡黄色泡状物として得た。
MS(ESI-APCI):435[M+H]+,433[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.24 (6 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.94 - 3.06 (6 H, m), 3.25 - 3.45 (2 H, m), 4.28 (2 H, s), 5.88 (1 H, d, J=4.5 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.20 - 7.30 (2 H, m), 7.45 (1 H, br. s.), 7.78 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０２７７】
実施例92 
N’-(4-{[4-(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000220
参考例1-5の手法で得た化合物(18mg)の2-プロパノール(3.0mL)溶液に、参考例46の手法で得た化合物(14mg)を加え、80℃で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、LC-分取で精製して、標題化合物(13mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI-APCI):394[M+H]+ 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (3 H, t, J=6.8 Hz), 2.20 - 2.29 (6 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.81 (3 H, br. s.), 3.01 (3 H, br. s.), 3.23 - 3.45 (2 H, m), 4.31 (2 H, s), 6.61 (1 H, br. s.), 7.06 (1 H, s), 7.45 (1 H, br. s.), 7.63 (1 H, s), 8.32 (1 H, s)【０２７８】
実施例93 
4-({2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}メトキシ)-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000221
N-エチル-N-メチルホルムアミド(12mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(10μL)を加え、室温で10分攪拌後、参考例47-2の手法で得た化合物(32mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0から66/34)にて精製して、標題化合物(16mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):451[M+H]+,449[M-H]- 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.0 Hz), 2.18 - 2.25 (6 H, m), 2.97 - 3.03 (6 H, m), 3.22 - 3.44 (2 H, m), 4.24 (2 H, s), 5.20 (2 H, s), 6.03 (1 H, br. s.), 6.59 (1 H, s), 6.97 - 7.04 (3 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.44 (1 H, br. s.), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz)【０２７９】
実施例94
メチル 2-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-5-メチルベンゾエート
2013018735.tif 000222
参考例1-5の手法で得た化合物(221mg)の2-プロパノール(5mL)溶液に、参考例48-2の手法で得た化合物(200mg)を加え、80℃で45分間撹拌した。応溶液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間攪拌した後、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=67/33から0/100および、クロロホルム/メタノール＝90/10)にて精製して、標題化合物(217mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI-APCI):436[M+H]+,458[M+Na]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.19 - 1.24 (3 H, m), 2.24 (6 H, s), 2.40 (3 H, s), 3.01 (3 H, br. s.), 3.25 - 3.43 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 4.23 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.30 (1 H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.41 - 7.47 (1 H, m), 7.48 - 7.53 (2 H, m)【０２８０】
実施例95
4-[2-(2,5-ジメチル-4-{[(E)-(メチルアミノ)メチリデン]アミノ}ベンジル)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
2013018735.tif 000223
参考例49-4の手法で得た化合物(30mg)のN-メチルホルムアミド(1.0mL)溶液にp-トルエンスルホニルクロリド(19.4mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を冷却した水酸化ナトリウム溶液に加えて中和した後、クロロホルムを用いて抽出、Phase separatorを用いて水層を分離し、得られた有機層を減圧濃縮した。残留物をLC-分取にて精製した後、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型シリカゲル;クロロホルム/メタノールの勾配溶離=95/5から50/50)にて精製して、標題化合物(24mg)を白色固体として得た。
MS(ESI-APCI):393[M+H]+,415[M+Na]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14 (3 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 2.80 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 6.53 - 6.64 (1 H, m), 6.99 - 7.07 (1 H, m), 7.54 - 7.64 (1 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.43 - 8.50 (1 H, m)【０２８１】
実施例96
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
2013018735.tif 000224
実施例39の手法で得た化合物から実施例43と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 1.65 - 2.10 (8 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.28 - 2.33 (3 H, m), 3.23 - 3.30 (3 H, m), 3.58 - 3.72 (2 H, m), 3.90 - 4.03 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.28 - 8.46 (1 H, m), 10.76 - 10.99 (1 H, m)【０２８２】
実施例97
シクロヘキシル {2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルバマート塩酸塩
2013018735.tif 000225
参考例1-5の手法で得た化合物から実施例31と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.55 (9 H, m), 1.64 - 1.74 (2 H, m), 1.80 - 1.89 (2 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.26 - 2.32 (3 H, m), 3.21 - 3.29 (3 H, m), 3.58 - 3.69 (2 H, m), 4.24 (2 H, s), 4.57 - 4.66 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.19 - 7.22 (1 H, m), 7.23 (1 H, s), 8.25 - 8.45 (1 H, m), 10.31 (1 H, s), 10.64 - 10.85 (1 H, m)【０２８３】
実施例98
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド
2013018735.tif 000226
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.13 (3 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 3.15 - 3.55 (2 H, m), 4.06 - 4.17 (1 H, m), 4.26 (2 H, s), 6.63 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.49 - 7.74 (1 H, m), 7.91 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=7.6 Hz)【０２８４】
実施例99
N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}ベンズアミド
2013018735.tif 000227
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (9 H, s), 1.13 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.15 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.95 (3 H, s), 3.12 (2 H, d, J=6.3 Hz), 3.28 - 3.49 (2 H, m), 4.27 (2 H, s), 6.67 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.53 - 7.79 (1 H, m), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.37 (1 H, t, J=6.3 Hz)【０２８５】
実施例100
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド塩酸塩
2013018735.tif 000228
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.32 (3 H, m), 2.25 - 2.37 (6 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 3.20 - 3.33 (3 H, m), 3.54 - 4.00 (2 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.47 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (2 H, d, J=7.6 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.26 - 8.48 (1 H, m), 10.82 - 11.07 (1 H, m)【０２８６】
実施例101
N'-[4-({4-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)-2,5-ジメチルフェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000229
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.30 (3 H, m), 2.15 - 2.37 (8 H, m), 3.03 - 3.20 (3 H, m), 3.25 - 3.75 (2 H, m), 4.00 - 4.13 (2 H, m), 4.26 - 4.44 (4 H, m), 6.92 - 7.33 (2 H, m), 7.63 - 7.76 (2 H, m), 7.93 - 8.18 (4 H, m)【０２８７】
実施例102
プロパン-2-イル {2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルバマート
2013018735.tif 000230
参考例50-2の手法で得た化合物から実施例2と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (3 H, t, J= 7.2 Hz), 1.29 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.19 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 3.19 - 3.56 (2 H, m), 4.12 (2 H, s), 4.96 - 5.07 (1 H, m), 6.57 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.02 - 7.10 (1 H, m), 7.36 - 7.46 (1 H, m), 7.46 - 7.56 (1 H, m)【０２８８】
実施例103
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000231
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.32 (3 H, s), 3.23 - 3.30 (3 H, m), 3.38 - 3.51 (4 H, m), 3.55 - 3.90 (2 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.21 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.58 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.26 - 8.46 (1 H, m), 10.84 - 11.07 (1 H, m)【０２８９】
実施例104
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000232
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.40 - 1.60 (4 H, m),1.60 - 1.66 (2 H, m), 2.15 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.95 (3 H, s), 3.25 - 3.65 (6 H, m), 4.27 (2 H, s), 6.69 (1 H, br. s.), 7.06 (1 H, s), 7.42 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.54 - 7.84 (1 H, m), 7.99 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (1 H, s)【０２９０】
実施例105
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(5-メチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-エチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000233
参考例3-5と同様の手法で得た化合物(50mg)のN-ホルミルエチルアミン(1.0mL)懸濁液に、p-トルエンスルホニルクロリド(37mg)を加え、室温で13時間15分間、75℃で2時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/アセトン=5/1）で精製した。得られた油状物に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、4.9mol/L-塩化水素-酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、標題化合物(31mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.27 (3 H, m), 2.13 - 2.35 (6 H, m), 2.52 (3 H, s), 3.32 - 3.56 (2 H, m), 4.37 - 4.45 (2 H, m), 7.07 - 7.37 (2 H, m), 8.15 - 8.70 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 9.98 - 10.39 (1 H, m), 10.97 - 11.49 (1 H, m)【０２９１】
実施例106
4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}ベンズアミド
2013018735.tif 000234
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.30 (3 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.32 (3  H, s), 3.22 (3 H, s), 3.57 - 3.69 (2 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.04 - 7.41 (5 H, m), 7.94 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1 H, s)【０２９２】
実施例107
N-エチル-4-{2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}ベンズアミド
2013018735.tif 000235
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.17 (6 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 3.33 - 3.37 (4 H, m), 4.26 (2 H, s), 6.64 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.51 - 7.74 (1 H, m), 7.90 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.50 (1 H, t, J=5.2 Hz)【０２９３】
実施例108
N’-(4-{[4-(tert-ブトキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2,5-ジメチルフェニル)-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000236
実施例40の手法で得た化合物(56mg)に95%アセトニトリル水溶液(1.1mL)を加え、窒素雰囲気および遮光下、tert-ブチルブロミド(81μL)および酸化銀(I)(82mg)を加え、6時間加熱還流した。反応混合物にメタノールを加え、不要物を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水=50/1/0.1)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%アセトニトリル/0.05Mリン酸-リン酸カリウム緩衝液(pH3))にて順次精製し、標題化合物(0.38mg)を黄色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.28 (3 H, m), 1.29 (9 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.23 (3H, s), 3.00 (3 H, s), 3.30 - 3.44 (2 H, m), 4.21 (2 H, s), 4.57 - 4.59 (2 H, m), 6.58 (1 H, s), 6.99 - 7.01 (1 H, m), 7.01 - 7.03 (1 H, m), 7.40 - 7.47 (1 H, m)【０２９４】
実施例109
2-[4-({(E)-[エチル(メチル)アミノ]メチリデン}アミノ)-2,5-ジメチルベンジル]-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
2013018735.tif 000237
実施例39の手法で得た化合物から実施例43と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.30 (3 H, m), 1.64 (6 H, s), 2.23 - 2.31 (6 H, m), 3.20 - 3.30 (3 H, m), 3.57 - 3.67 (2 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.28 - 8.47 (1 H, m), 10.53 - 10.67 (1 H, m)【０２９５】
実施例110
N’-[2,5-ジメチル-4-({4-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)フェニル]-N-エチル-N-メチルイミドホルムアミド塩酸塩
2013018735.tif 000238
実施例15の手法で得た化合物から実施例24と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.29 (3 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.32 (3 H, s), 3.22 - 3.30 (3 H, m), 3.30 - 3.93 (10 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.21 - 7.26 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.48 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.26 - 8.46 (1 H, m), 10.82 - 11.03 (1 H, m)【０２９６】
実施例111
N’-(2,5-ジメチル-4-{[4-(5-メチルピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}フェニル)-N-メチルイミドホルムアミド
2013018735.tif 000239
参考例3-5の手法で得た化合物から実施例105と同様の手法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 2.77 (3 H, d, J=4.4 Hz), 4.27 (2 H, s), 6.56 (1 H, s), 6.87 - 6.95 (1 H, m), 7.03 (1 H, s), 7.53 - 7.60 (1 H, m), 8.13 (1 H, s), 8.53 - 8.57 (1 H, m), 9.08 (1 H, d, J=1.5 Hz)【０２９７】
試験例
真菌の被験物質に対する感受性試験はClinical and Laboratory Standards Institute法に準じた微量液体希釈法により行った。感受性試験に用いる培地は、0.165mol/Lモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS）および50%水酸化ナトリウムにてpH7.0に調整したRPMI1640（RPMI/MOPS）とした。被験物質をDMSOに溶解し，96ウェルマイクロプレート上でDMSOを用いて2倍段階希釈後、96ウェルマイクロプレートに1μLずつ分注した。サブロー寒天培地にて35℃一晩培養したCandida albicans TIMM 1623を滅菌生理食塩液に懸濁した。細胞数を生物顕微鏡で計数し、菌懸濁液をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約1×103 cells/mL）を調製した。あるいは、-80℃に保存されているCandida albicans TIMM 1623をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約1×103 CFU/mL）を調製した。5℃に保存されているAspergillus fumigatus TIMM 0063をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約1×104 CFU/mL）を調製した。5℃又は-80℃に保存されているTrichophyton rubrum NBRC 5467をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約2×103 CFU/mL）を調製した。接種菌液199μLを各ウェルに分注し、所定濃度の被験物質、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作製した。Candida albicans及びAspergillus fumigatusは35℃で2日間培養した。Trichophyton rubrumは35℃で4日間培養した。培養終了後、目視によりMIC判定を行った。Candida albicans及びAspergillus fumigatusのMICは、被験物質無添加の発育対照に比べ約50%の生育阻害が見られる最も低い濃度とした。Trichophyton rubrumのMICは、被験物質無添加の発育対照に比べ約80%の生育阻害が見られる最も低い濃度とした。結果を表1から表3に示す。【０２９８】
【表１】
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【０２９９】
【表２】
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【０３００】
【表３−１】
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【表３−２】
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【産業上の利用可能性】
【０３０１】
本発明の化合物又はその塩は、病原性真菌に対して抗真菌活性を有することから、抗真菌剤として有用である。
【国際調査報告】
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