(57)【要約】  GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型の組み合わせと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型の組み合わせと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法。
【請求項２】
前記遺伝子多型の解析結果に基づいて、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価し、又は薬物の必要量を予測することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の工程：
（１）被験者由来の試料を用いて遺伝子多型解析を行い、遺伝子多型を選択する工程、
（２）工程（１）において選択された遺伝子多型の遺伝子型と薬物感受性との間の関連を多変量解析する工程、及び
（３）前記被験者における薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型を薬物感受性の評価に用いる工程
を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型の組み合わせと、個体の疾患脆弱性とを関連づけることを特徴とする、疾患脆弱性の評価方法。
【請求項５】
前記遺伝子多型の解析結果に基づいて、個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
以下の工程：
（１）被験者由来の試料を用いて遺伝子多型解析を行い、遺伝子多型を選択する工程、
（２）工程（１）において選択された遺伝子多型の遺伝子型と疼痛感受性との間の関連を多変量解析する工程、及び
（３）前記被験者における疼痛感受性と有意に関連した遺伝子多型を疾患脆弱性の評価に用いる工程
を含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
疾患脆弱性が、薬物感受性、疼痛感受性、又は薬物依存への脆弱性である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
遺伝子多型が、一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型及び塩基繰り返し多型からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の種類、量及び／又は投与回数を決定する方法。
【請求項１０】
以下の(a)〜(e)のオリゴヌクレオチド群から選ばれる少なくとも２つの群からそれぞれの群に属するオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ選択し、当該選択されたオリゴヌクレオチドを用いることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
(a) GIRKチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１〜１０及び４４０〜４４９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(b) ミューオピオイド受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１〜１０８のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(c) 電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１０〜１９９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(d) アドレナリン受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２００〜２６７のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(e) サイクリックAMP応答配列結合タンパク質の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２６８〜４３９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
【請求項１１】
以下の(a)〜(e)のオリゴヌクレオチド群から選ばれる少なくとも２つの群からそれぞれ選択されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドセット。
(a) GIRKチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１〜１０及び４４０〜４４９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(b) ミューオピオイド受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１〜１０８のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(c) 電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１０〜１９９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(d) アドレナリン受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２００〜２６７のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(e) サイクリックAMP応答配列結合タンパク質の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２６８〜４３９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
【請求項１２】
請求項１１に記載のオリゴヌクレオチドセットを含む、薬物感受性評価用キット。
【請求項１３】
請求項１１に記載のオリゴヌクレオチドセットを含む、疾患脆弱性評価用キット。
【請求項１４】
GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型を含む、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカー。
【請求項１５】
GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型を含む、個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの各種鎮痛関連遺伝子解析による薬物感受性の評価方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者らは、ヒトにおける薬物感受性個人差の遺伝子メカニズムを一部明らかにし（非特許文献1−5、特許文献１）、また、鎮痛や疼痛に有意に関連する遺伝子多型を多数同定した。その結果、ミューオピオイド受容体、GIRKチャネル、POMC、アドレナリン受容体、電位依存性カルシウムチャネル、及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子多型解析による薬物感受性評価法を確立させた。
しかし、それらの遺伝子多型を複数組み合わせることにより、個々人の鎮痛薬感受性を的確に予測し、実際の臨床の現場において個別化疼痛治療に役立つかどうかは不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2005/095601号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Hayashida M, Nagashima M, Satoh Y, Katoh R, Tagami M, Ide S, Kasai S, Nishizawa D, Ogai Y, Hasegawa J, Komatsu H, Sora I, Fukuda K, Koga H, Hanaoka K, Ikeda K, Analgesic requirements after major abdominal surgery are associated with OPRM1 gene polymorphism genotype and haplotype. Pharmacogenomics (2008) 9:1605-1616.
【非特許文献２】Nishizawa D, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Kasai S, Ogai Y, Han W, Hasegawa J, Shimoyama N, Sora I, Hayashida M, Ikeda K, Association between KCNJ6 (GIRK2) gene polymorphisms and postoperative analgesic requirements after major abdominal surgery. PLoS ONE (2009) 4:e7060.
【非特許文献３】青木淳, 林田眞和, 田上惠, 長島誠, 福田謙一, 西澤大輔, 大谷保和, 笠井慎也, 池田和隆, 岩橋和彦, 開腹手術の術後鎮痛における鎮痛薬必要量と5-HT2A受容体遺伝子多型との関連研究. 臨床精神薬理 (2009) 12:1159-1164.
【非特許文献４】Fukuda K, Hayashida M, Ide S, Saita N, Kokita Y, Kasai S, Nishizawa D, Ogai Y, Hasegawa J, Nagashima M, Tagami M, Komatsu H, Sora I, Koga H, Kaneko Y, Ikeda K, Association between OPRM1 gene polymorphisms and fentanyl sensitivity in patients undergoing painful cosmetic surgery. Pain (2009) 147:194-201.
【非特許文献５】Aoki J, Hayashida M, Tagami M, Nagashima M, Fukuda K, Nishizawa D, Ogai Y, Kasai S, Ikeda K, Iwahashi K Association between 5-hydroxytryptamine 2A receptor gene polymorphism and postoperative analgesic requirements after major abdominal surgery.  Neurosci. Lett. (2010) 479:40-43.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、遺伝子多型を術前に判定することで個々人の鎮痛薬感受性及び術後鎮痛薬の必要量を予測し、個別化疼痛治療を実践するための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、遺伝子多型を術前に判定することで個々人の鎮痛薬感受性及び術後鎮痛薬の必要量を予測し、個別化疼痛治療を実践するための方法を見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
I.  本発明は、GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型の組み合わせと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法である。
本発明の方法は、前記遺伝子多型の解析結果に基づいて、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価し、又は薬物の必要量を予測することを特徴とするものである。
また、本発明の方法は、以下の工程を含む。【０００８】
（１）被験者由来の試料を用いて遺伝子多型解析を行い、遺伝子多型を選択する工程、
（２）工程（１）において選択された遺伝子多型の遺伝子型と薬物感受性との間の関連を多変量解析する工程、及び
（３）前記被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型を薬物感受性の評価に用いる工程。
本発明の方法において、遺伝子多型としては、一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型及び塩基繰り返し多型からなる群から選択される少なくとも１つを挙げることができる。【０００９】
II. また、本発明は、GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型の組み合わせと、個体の疾患脆弱性とを関連づけることを特徴とする、疾患脆弱性の評価方法である。
本発明の方法は、前記遺伝子多型の解析結果に基づいて、個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価することを特徴とするものである。【００１０】
また、本発明は、以下の工程を含む。
（１）被験者由来の試料を用いて遺伝子多型解析を行い、遺伝子多型を選択する工程、
（２）工程（１）において選択された遺伝子多型の遺伝子型と疼痛感受性との間の関連を多変量解析する工程、及び
（３）前記被験者における疼痛感受性と有意に関連した遺伝子多型を疾患脆弱性の評価に用いる工程。
疾患脆弱性としては、例えば薬物感受性、疼痛感受性、又は薬物依存への脆弱性が挙げられる。
本発明の方法において、遺伝子多型としては、一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型及び塩基繰り返し多型からなる群から選択される少なくとも１つを挙げることができる。【００１１】
III. さらに、本発明は、前記I又はIIに記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の種類、量及び／又は投与回数を決定する方法である。【００１２】
IV. 上記本発明の方法においては、以下の(a)〜(e)のオリゴヌクレオチド群から選ばれる少なくとも２つの群からそれぞれの群に属するオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ選択し、当該選択されたオリゴヌクレオチドを用いることができる。
(a) GIRKチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１〜１０及び４４０〜４４９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(b) ミューオピオイド受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１〜１０８のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(c) 電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１０〜１９９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(d) アドレナリン受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２００〜２６７のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(e) サイクリックAMP応答配列結合タンパク質の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２６８〜４３９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド【００１３】
V. さらに、本発明は、以下の(a)〜(e)のオリゴヌクレオチド群から選ばれる少なくとも２つの群からそれぞれ選択されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドセットである。
(a) GIRKチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１〜１０及び４４０〜４４９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(b) ミューオピオイド受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１〜１０８のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(c) 電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号１１０〜１９９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(d) アドレナリン受容体の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２００〜２６７のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド
(e) サイクリックAMP応答配列結合タンパク質の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号２６８〜４３９のいずれか１つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド【００１４】
VI. さらに、本発明は、前記記載のオリゴヌクレオチドセットを含む、薬物感受性評価用キット又は疾患脆弱性評価用キットである。
VII. さらに、本発明は、GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型を含む、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカー、あるいは、個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカーである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、５種類の各種鎮痛関連遺伝子から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各多型の組み合わせを用いて、薬物感受性又は疾患脆弱性の評価方法等を提供することができる。この評価方法により、モルヒネ等の麻薬性薬物に関する処方適正量及び処方適正スケジュールなどを容易に知ること又は予測することが可能となり、テーラーメイド疼痛治療及び薬物依存治療などに極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】下顎形成外科手術後24時間フェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換値）に関する5多型を用いた場合の予測値と同手術における投与必要量の実測値との相関図である。
【図２】下顎形成外科手術後24時間フェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換値）に関する4多型を用いた場合の予測値と同手術における投与必要量の実測値との相関図である。
【図３】下顎形成外科手術後24時間フェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換値）に関する3多型を用いた場合の予測値と同手術における投与必要量の実測値との相関図である。
【図４】下顎形成外科手術後24時間フェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換値）に関する2多型を用いた場合の予測値と同手術における投与必要量の実測値との相関図である。
【図５】下顎形成外科手術後24時間フェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換値）に関する5多型を用いた場合の予測値と腹部外科手術における術後24時間の鎮痛薬投与必要量の実測値との相関図である。
【図６】下顎形成外科手術後24時間フェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換値）に関する5多型を用いた場合の予測値と腹部外科手術における周術期の総鎮痛薬投与必要量の実測値との相関図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2011-288940号(出願日：2011年12月28日）の明細書の内容を包含する。なお、本明細書において引用した全ての刊行物、例えば、先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が本明細書において参照として組み込まれる。
【００１８】
１．概要
本発明者は、GIRKチャネル、ミューオピオイド受容体、電位依存性カルシウムチャネル、アドレナリン受容体、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質等を対象として鎮痛薬投与量個人差や依存脆弱性個人差の遺伝子メカニズムを調べてきた(Ikeda et al., Trends Pharmacol Sci, 26:311-317, 2005; Nishizawa et al., Neuropsychobiology, 53:137-141, 2006; Hayashida et al., Pharmacogenomics, 9:1605-1616, 2008; Nishizawa et al., PLoS ONE, 4:e7060, 2009; Fukuda et al., Pain, 147:194-201, 2009など)。その結果、鎮痛や疼痛に有意に関連する遺伝子多型を多数同定した。そこで本発明においては、５種類の遺伝子を用い、それらの遺伝子多型を術前に判定することで個々人の鎮痛薬感受性及び術後鎮痛薬の必要量を予測し、個別化疼痛治療を実践するための方法論を考案した。その結果、用いた多型はいずれも術後24時間の鎮痛薬必要量の予測に有意に役立つことがわかり、個別化疼痛治療としての臨床応用に実現できることが示された。
【００１９】
そこで本発明は、各種鎮痛関連遺伝子としてGIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から少なくとも２つの遺伝子を選択し、それぞれの遺伝子における遺伝子多型を検出し、検出された多型の組み合わせと、個体の薬物感受性とを関連づけることにより、薬物感受性や疾患脆弱性を評価する方法を提供するものである。
【００２０】
２．遺伝子多型
本発明において使用される遺伝子の遺伝子多型としては、主に一塩基多型(single nucleotide polymorphism、以下SNPとも称する)を含むが、限定はされず、挿入型多型、欠失型多型、及び塩基繰り返し多型をも含みうる。
【００２１】
一塩基多型［SNP(SNPs)］とは、遺伝子の特定の1塩基が他の塩基に置換することによる遺伝子多型を意味する。挿入／欠失型多型とは、1以上の塩基が欠失／挿入することによる遺伝子多型を意味する。
【００２２】
また、塩基繰り返し多型とは、塩基配列の繰り返し数の異なることにより生じる遺伝子多型を意味する。塩基繰り返し多型は繰り返す塩基数の違いにより、マイクロサテライト多型（塩基数：2塩基〜4塩基程度）とVNTR（variable number of tandem repeat）多型（繰り返し塩基：数塩基〜数十塩基）に分けられ、その繰り返し数が個々人によって異なる。
【００２３】
３．解析対象遺伝子
（１）GIRKチャネル遺伝子
GIRKチャネルは、脳及び心臓に多く存在し、神経細胞の興奮性や心拍数の制御において重要な働きをするイオンチャネルである。GIRKチャネルは、細胞膜をM1及びM2部位で細胞膜を２回貫通し、M1及びM2部位の間にあるH5部位が細胞膜に食い込む構造をとっている。H5部位はイオンを通す中心部を形成する。GIRKチャネルは、４個のサブユニットが合わさって４量体の状態で機能する。サブユニットの種類としては、GIRK1、GIRK2、GIRK3及びGIRK4の４種類があり、脳ではGIRK1、GIRK2及びGIRK3が強く発現し、主にGIRK1とGIRK2との組合せによるGIRK1/2タイプのGIRKチャネルが機能する。なお、心臓ではGIRK1及びGIRK4が強く発現し、主にGIRK1/4タイプが機能する。
モルヒネ等の鎮痛薬が十分な鎮痛効果を発揮するためには、GIRKチャネルの開口が極めて重要なステップであると考えられている。
本発明において解析の対象となるGIRKチャネル遺伝子多型の情報を表１に示す。
【００２４】
【表１】
2013099808.tif 000002
【００２５】
表１において、「GIRK2」（斜体表記）は、GIRKチャネルのGIRK2サブユニットの遺伝子を表し、「GIRK3」（斜体表記）は、GIRKチャネルのGIRK3サブユニットの遺伝子を表す。
【００２６】
本発明は、上記遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、当該遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチドを提供する。「ハイブリダイズしうる」とは、通常のPCRやハイブリダイゼーションの過程においてDNA対を形成し得ることを意味する。従って、ハイブリダイズしうる条件は、市販のPCR試薬やハイブリダイゼーション用試薬を用いることで設定することが可能である。本明細書において、以下同様である。
【００２７】
表１（配列番号１〜１０及び４４０〜４４９）には101塩基が表示されており、その51番目に多型部位を表示してある。例えば、「A/G」と表示したものは「A」と「G」の多型であることを意味し、「C/T」は「C」と「T」の多型であることを意味する。「A/G」及び「C/T」以外の他の塩基の組み合わせもこれに準じて表示される。このうち、本発明においては、上記塩基配列（配列番号１〜１０及び４４０〜４４９）の多型部位（第51番目の塩基）を含む少なくとも10塩基、好ましくは10〜100塩基、より好ましくは10〜45塩基、さらに好ましくは14〜25塩基を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【００２８】
（２）ミューオピオイド受容体遺伝子
ミュー（μ）オピオイド受容体は、内因性のオピオイドペプチドや麻薬性鎮痛薬が、鎮痛作用並びに依存形成、耐性形成及び禁断症状といった様々な副作用を発現する上で、非常に重要な役割を担っていることが明らかにされてきた。さらに近年では、麻薬性鎮痛薬以外の薬物やアルコールに対する依存や精神疾患の一部にもその関与が知られている（Lichtman AH, et al., J Pharmacol Exp Ther, 298, 1007-14, (2001); Becker A, et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 365, 296-302, (2002); Berrendero F, et al., J Neurosci, 22, 10935-40, (2002); Contarino A, et al., Eur J Pharmacol, 446, 103-9, (2002)）。オピオイドや非オピオイドの薬物による依存形成の促進ないし抑制に、μオピオイド受容体遺伝子多型が影響する可能性が考えられていることから、本発明においては、ミューオピオイド受容体遺伝子を解析の対象とすることができる。
【００２９】
本発明において解析の対象となるミューオピオイド受容体遺伝子多型の情報を表２に示す（WO2005/095601号公報）。
【００３０】
【表２】
2013099808.tif 000003
【００３１】
表２において、「Position」はミューオピオイド受容体遺伝子のゲノム上の位置を意味し、5'又は3'非翻訳領域、エクソン、イントロンを表す。「SNP name」は、ゲノム上の位置におけるSNP（single nucleotide polymorphism）の名称であり、発明者が付与したものである。基本的に、３〜４桁の数字及び記号の前と後にそれぞれA、G、C又はTのアルファベットが付与され、どの塩基のSNPであるかが識別されている。例えば「A-5580G」は、ミューオピオイド受容体遺伝子の開始コドンから5580 bp上流(5’側)の塩基がAとGとの多型であることを示している。「Intron-1」欄の「IVS1-A4980G」は、イントロン１の中の多型で、エクソン２に接するイントロン１の塩基を１として4980bp上流の塩基がAからGになった多型であることを示している。同様に、「3’UTR」欄中の「TAA+G886A」は、終止コドンであるTAAから3’側に886bpの塩基がGからAになった多型であることを示している。
表３は、健常人におけるμオピオイド受容体遺伝子の繰り返し多型の塩基の例を示す。
【００３２】
【表３】
2013099808.tif 000004
【００３３】
表３において、「IVS3+6113(GT)n」とは、イントロン３において、エクソン３に接するイントロン３の塩基を１として6113、6114bp下流に位置するGTをn回繰り返す多型を意味する。また、「IVS3+8761(32bp)n」とは、イントロン３において同様に8761bp下流に位置する23bpを一単位としてn回繰り返す多型を意味する。
【００３４】
本発明は、上記遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、当該遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチドを提供する。本発明の遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチドを表４に示す。例えば、本発明のオリゴヌクレオチドは、前記の多型を含有する配列番号１１〜１０８に示す塩基配列又はこれに相補的な塩基配列から選択されるオリゴヌクレオチドである（表４）。
【００３５】
【表４】
2013099808.tif 000005
2013099808.tif 000006
2013099808.tif 000007
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【００３６】
表４（配列番号１１〜１０８）には101塩基が表示されており、その51番目に多型部位を表示してある。「A/G」や「C/T」などの表記は前記と同様である。また、「(AC)n」は「AC」がn回繰り返されている多型を意味し、「del(A)」は「A」のデリーション型多型であり、「ins(TTTC)」は「TTTC」のインサーション型多型であることを意味する。他の塩基についても同様に表示してある。
【００３７】
このうち、本発明においては、表４に示す塩基配列（配列番号１１〜１０８）の多型部位（第51番目の塩基）を含む少なくとも10塩基、好ましくは10〜100塩基、より好ましくは10〜45塩基、さらに好ましくは14〜25塩基を有するオリゴヌクレオチドを提供する。ここで、「51番目の塩基」は多型部位の塩基を意味するが、この多型部位の塩基は、必ずしも１個の塩基であるとは限らない。従って、デリーション型の多型では塩基は存在しないため塩基数としては算入しないこととし、また、複数の塩基が繰り返されていても「第51番目の塩基」として数えることとする。
【００３８】
なお、表４において、「TAA+7075del(322bp)」と表示した遺伝子多型（配列番号６８）に含まれる322bpの配列（配列番号１０９）を、表の枠外下に示す。
【００３９】
（３）電位依存性カルシウムチャネル遺伝子
電位依存性カルシウム（Ca2+）チャネル（VDCC）は、α1、α2、β、γ、δの5種のサブユニットから構成されており、細胞内外の電位差により、細胞内にCa2+を流入させる。これらのサブユニットのうち、Ca2+は、主にα1サブユニットを経て、細胞外から細胞内へ流入する。α1サブユニットの構造の違いから、チャネルの伝導率、イオン選択性、活性化・不活性化反応の時間、薬物に対する特異性が異なる。これまでに１０種類のα1サブユニットをコードする遺伝子が同定されており、そのうち、Cav2カルシウムチャネルファミリー（いわゆるCav2.1、Cav2.2、Cav2.3）は神経細胞のシナプス前膜に存在し、神経伝達物質遊離の制御に関わることが知られている（Tedford HW., Zamponi GW, Direct G protein modulation of Cav2 calcium channels., Pharmacol. Rev., (2006) 58:837-862.）。Cav2.1、Cav2.2及びCav2.3チャネルはそれぞれCACNA1A、CACNA1B及びCACNA1E遺伝子にコードされ、ヒトの第１９、第９、第１染色体に位置する。
【００４０】
さらに、Cav2カルシウムチャネルファミリーはGタンパク質を介して、オピオイド受容体活性化により抑制される（Soldo BL, Moises HC, μ-opioid receptor activation inhibits N- and P-type Ca2+ channel currents in magnocellular neurons of the rat supraotic nucleus., J. Physiol., (1998) 513:787-804.）。
【００４１】
遺伝子欠損マウスを用いた研究により、これらのチャネルが痛み伝達及びオピオイド鎮痛において重要な役割を持つことが明らかになった。例えば、Cav2.3欠損マウスにおいて、同じ量のモルヒネ投与により、野生型マウスに比べ、より強い鎮痛作用が認められた（田邊  勉，Caチャネルと痛み伝達，日薬理誌，(2006) 127:156-160.）。さらに、2004年の年末に、米国の食品医薬品局（FDA）は、モルヒネなどの他の治療法に不耐性又は抵抗性を示すがん性疼痛の治療のために、Cav2.2チャネルの阻害薬（Ziconotide）髄腔内投与を承認した。
【００４２】
βサブユニットは、親水性の高いタンパク質で膜貫通部位を持たず、細胞質側からα1サブユニットと相互作用し、Ca2+電流量やチャネルの開閉動態の変化などに影響を与える。
【００４３】
α2-δサブユニットは、1ヶ所の膜貫通部位を持つδと、全体が細胞外に存在し、糖鎖によって負に荷電しているα2とがS-S結合で結ばれた形で存在する。現在まで、少なくとも4種類の遺伝子にコードされているα2δ-1、α2δ-2、α2δ-3、α2δ-4が確認されている。
【００４４】
糖尿病性神経障害性疼痛や帯状疱疹を伴う神経障害性疼痛の治療薬として使われているpregabalinやgabapentinは、α2δ-1サブユニットに結合することにより、シナプスにおける神経伝達物質の放出を制御して効果を発揮していると考えられている（Field MJ. et al., Identification of the α2δ-1 subunit of voltage-dependent calcium channels as a molecular target for pain mediating the analgesic actions of pregabalin., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2006) 103:17537-17542.）。
【００４５】
本発明において使用可能な電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型の情報（日本人健常者のゲノム上で見られたCACNA1Aサブタイプ遺伝子、CACNA1Bサブタイプ遺伝子及びCACNA1Eサブタイプ遺伝子におけるSNP）を、下記表５〜７に示す。
【００４６】
【表５】
2013099808.tif 000011
【００４７】
【表６】
2013099808.tif 000012
【００４８】
【表７】
2013099808.tif 000013
【００４９】
表５〜７において、「CACNA1A」（斜体表記）、「CACNA1B」（斜体表記）及び「CACNA1E」（斜体表記）は、それぞれ、電位依存性カルシウムチャネルの、CACNA1Aサブユニットの遺伝子、CACNA1Bサブユニットの遺伝子、及びCACNA1Eサブユニットの遺伝子を表す。「LD番号」は、各遺伝子多型連鎖の不平衡(LD)ブロックを表す。
【００５０】
「遺伝子多型名」は、ゲノム上の位置におけるSNPの名称であり、dbSNPデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ からアクセス可能）に登録されたものである（本明細書において同様）。基本的に、4桁以上の数字の前に「rs」のIDが付与され、どのSNPであるかが識別されている。
【００５１】
「メジャーアレル」及び「マイナーアレル」は、それぞれ日本人健常者のゲノム上での多数派及び少数派となるアレルを表す。
【００５２】
本発明は、上記遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、以下の遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチドを提供する。  本発明のオリゴヌクレオチドとしては、例えば上記のカルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型を含有する、配列番号１１０〜１９９のいずれか１つに示される塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列から選択されるオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【００５３】
前記遺伝子多型部位は、配列番号１１０〜１９９（表８〜１０参照）のいずれか１つに示される塩基配列の第51番目の塩基である。
【表８】
2013099808.tif 000014
【００５４】
【表９】
2013099808.tif 000015
【００５５】
【表１０】
2013099808.tif 000016
【００５６】
表８〜１０において、「CACNA1A」（斜体表記）、「CACNA1B」（斜体表記）及び「CACNA1E」（斜体表記）は前記と同様である。
表８〜１０（配列番号１１０〜１９９）には101塩基が表示されており、その51番目に多型部位を表示してある。「A/G」や「C/T」などの表記は前記と同様である。本発明においては、表８〜１０に示す塩基配列（配列番号１１０〜１９９）の多型部位（第51番目の塩基）を含む少なくとも10塩基、好ましくは10〜100塩基、より好ましくは10〜45塩基、さらに好ましくは14〜25塩基を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【００５７】
（４）アドレナリン受容体遺伝子
本発明において使用可能なヒトアドレナリン受容体遺伝子多型の情報（日本人健常者のゲノム上で見られたADRB2サブタイプ遺伝子、ADRB1サブタイプ遺伝子及びADRA2Aサブタイプ遺伝子におけるSNP）を、表１１及び表１２に示す。表１１及び表１２に示す遺伝子多型は、本発明のアドレナリン受容体遺伝子多型に含まれる。
【００５８】
【表１１】
2013099808.tif 000017
【００５９】
【表１２】
2013099808.tif 000018
【００６０】
表１１及び表１２において、「ADRB2」（斜体表記）は、ADRB2サブタイプ遺伝子（アドレナリン受容体遺伝子のサブタイプであるADRB2遺伝子）を表し、「ADRB1」（斜体表記）は、ADRB1サブタイプ遺伝子（アドレナリン受容体遺伝子のサブタイプであるADRB1遺伝子）を表し、「ADRA2A」（斜体表記）は、ADRA2Aサブタイプ遺伝子（アドレナリン受容体遺伝子のサブタイプであるADRA2A遺伝子）を表す。
【００６１】
「位置」は、アドレナリン受容体遺伝子のゲノム上の位置を意味し、5’フランキング領域、3’フランキング領域、並びにエクソンを表す。
「遺伝子多型名」は、ゲノム上の位置におけるSNPの名称であり、dbSNPデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ からアクセス可能）に登録されたものである（本明細書において同様）。基本的に、4桁以上の数字の前に「rs」のIDが付与され、どのSNPであるかが識別されている。
「メジャーアレル」及び「マイナーアレル」は、それぞれ日本人健常者のゲノム上での多数派及び少数派となるアレルを表す。
【００６２】
本発明は、アドレナリン受容体遺伝子の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、上記多型のいずれか１つを含むオリゴヌクレオチドを提供する。
本発明のオリゴヌクレオチドとしては、例えば上記のアドレナリン受容体遺伝子の遺伝子多型を含有する、配列番号２００〜２６７のいずれか１つに示される塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列から選択されるオリゴヌクレオチドが挙げられる（表１３、１４）。
【００６３】
【表１３】
2013099808.tif 000019
【００６４】
【表１４】
2013099808.tif 000020
【００６５】
表１３及び１４において、 「ADRB2」（斜体表記）、「ADRB1」（斜体表記）及び「ADRA2A」は前記と同様である。表１３（配列番号２００〜２３７）及び表１４（配列番号２３８〜２６７）には101塩基が表示されており、その51番目に遺伝子多型部位を表示してある。「A/G」や「C/T」などの表記は前記と同様である。
【００６６】
前記遺伝子多型部位は、配列番号２００〜２６７のいずれか１つに示される塩基配列の第51番目の塩基である。
本発明においては、表１３及び１４に示す塩基配列（配列番号２００〜２６７）の多型部位（第51番目の塩基）を含む少なくとも10塩基、好ましくは10〜100塩基、より好ましくは10〜45塩基、さらに好ましくは14〜25塩基を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【００６７】
本発明のオリゴヌクレオチドは、後述するアドレナリン受容体遺伝子多型の検出において、アドレナリン受容体遺伝子特異的なプローブ及びプライマーとして用いることができる。
【００６８】
（５）サイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子
サイクリックAMP応答配列結合タンパク質（cAMP responsive element binding protein；CREB）とは、ミューオピオイド受容体等のGタンパク共役型の受容体の下流のシグナル伝達系を含め細胞内サイクリックAMP濃度に依存して活性化され核内ゲノムDNAのサイクリックAMP応答配列（cAMP responsive element）に結合し遺伝子発現の制御に関与するとされるタンパク質である。心筋、各種平滑筋、脂肪細胞、骨格筋の他、脳等の様々な組織・器官に存在し、各種遺伝子発現を通してニューロン新生、記憶、依存症等にも関与する。
【００６９】
モルヒネ等に代表される麻薬性鎮痛薬は、オピオイド受容体というタンパク質に作用して鎮痛を引き起こす。オピオイド受容体には、ミュー、デルタ、カッパ（μ、δ、κ）の3種類があり、いずれも鎮痛作用と関係する。これら受容体は、Gi/oタンパク質共役型受容体であるため、Gi/oタンパク質を介してGIRKチャネルの活性化とカルシウムチャネルの抑制をするが、それに加えてアデニル酸シクラーゼの抑制も行う。アデニル酸シクラーゼの活性化は、サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼを賦活し、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質（CREB）の133番目のセリン残基に対するリン酸化を通して同タンパク質の活性化を引き起こす。活性化されたCREBは活性化補助因子としてのCREB結合タンパク質（CREB-binding protein）と結合し、ゲノムDNAのサイクリックAMP応答配列に結合することにより遺伝子発現を促進する。
【００７０】
サイクリックAMP応答配列結合タンパク質は、脳及び心臓を含め様々な組織・器官にに分布し、各種遺伝子発現を通してニューロン新生、記憶、依存症発現等において重要な働きをするタンパク質である。サイクリックAMP応答配列結合タンパク質は、Q-rich domain、Kinase-inducible domain (KID)、basic region/leucine zipper (bZIP)、等を含むドメイン構造をとっている。タンパク質はゲノムDNAと結合する。
【００７１】
サイクリックAMP応答配列結合タンパク質は、2個のサブユニットが合わさって2量体の状態で機能する。受容体サブタイプの種類としては、CREB1、CREB3、CREB5、ATF2などに大別され、さらにそれらのホモログも知られている。脳及び心臓を含め様々な組織・器官に発現する。
【００７２】
本発明において使用可能なヒトサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子多型の情報（日本人健常者のゲノム上で見られたCREB1サブタイプ遺伝子、CREB3サブタイプ遺伝子、CREB5サブタイプ遺伝子及びATF2サブタイプ遺伝子におけるSNP）を、表１５及び表１６に示す。表１５及び表１６に示す遺伝子多型は、本発明のサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子多型を含む。
【００７３】
【表１５】
2013099808.tif 000021
【００７４】
【表１６】
2013099808.tif 000022
【００７５】
表１５及び表１６において、「CREB1」（斜体表記）は、CREB1サブタイプ遺伝子（サイクリックAMP応答配列結合タンパク質（CREB）遺伝子のサブタイプであるCREB1遺伝子）を表し、「CREB3」（斜体表記）は、CREB3サブタイプ遺伝子（CREB遺伝子のサブタイプであるCREB3遺伝子）を表し、「CREB5」（斜体表記）は、CREB5サブタイプ遺伝子（CREB遺伝子のサブタイプであるCREB5遺伝子）を表し、「ATF2」（斜体表記)は、ATF2サブタイプ遺伝子（CREB遺伝子のサブタイプであるCREB2遺伝子の別名であるATF2遺伝子）を表す。
【００７６】
「位置」は、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子のゲノム上の位置を意味し、5´フランキング領域、3´フランキング領域、イントロン、並びにエクソンを表す。
【００７７】
本発明のオリゴヌクレオチドとしては、例えば上記多型を含有する配列番号２６８〜４３９のいずれか１つに示される塩基配列又は該塩基配列に相補的な塩基配列から選択されるオリゴヌクレオチドが挙げられる（表１７〜２０）。
本発明のオリゴヌクレオチドは、後述するサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子多型の検出において、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子特異的なプローブ及びプライマーとして用いることができる。
【００７８】
【表１７】
2013099808.tif 000023
【００７９】
【表１８】
2013099808.tif 000024
【００８０】
【表１９】
2013099808.tif 000025
【００８１】
【表２０】
2013099808.tif 000026
【００８２】
表１７〜２０において、「CREB1」（斜体表記）、「CREB3」（斜体表記）、「CREB5」（斜体表記）及び「ATF2」（斜体表記）は前記と同様である。表１７〜２０（配列番号２６８〜４３９）には101塩基が表示されており、その51番目に遺伝子多型部位を表示してある。「A/G」や「C/T」などの表記は前記と同様である。
本発明においては、上記塩基配列（配列番号２６８〜４３９）の多型部位（第51番目の塩基）を含む少なくとも10塩基、好ましくは10〜100塩基、より好ましくは10〜45塩基、さらに好ましくは14〜25塩基を有するオリゴヌクレオチドを提供する。 
【００８３】
（６）遺伝子多型マーカー
以上のように決定された多型は、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカーとして、あるいは個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカーとして利用することができる。
本明細書において、「個体」とは、薬物感受性や疾患脆弱性を評価する対象者であり、被験者個人を意味する。
「評価する」は、具体的には、「予め知る」又は「予測する」ことを意味することがある。「高低」には薬物感受性や疾患脆弱性の強弱のほか、有無も含まれる。 
【００８４】
４．解析対象となる遺伝子によりコードされる各種タンパク質に関する薬物
本発明は、GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも２つの遺伝子の各遺伝子多型の組み合わせと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とするものである。それぞれの遺伝子によりコードされるタンパク質、すなわち解析の対象となる薬物を以下に示す。
【００８５】
ところで、下記の（１）、（３）〜（５）の各タンパク質は、オピオイド受容体の下流のシグナル伝達経路に関わるなど、オピオイド受容体機能又はその調節等に何らかの又は比較的強い機能的関連を有する。従って、例えば（２）のオピオイド受容体機能修飾薬においては、いずれの群の多型を用いても解析することができる。同様に、いずれかのタンパク質が他のタンパク質の調節等に何らかの又は比較的強い機能的関連を有する限り、各種機能修飾薬において、いずれかの群の多型を用いて解析することができる。
【００８６】
（１）GIRKチャネル
GIRKチャネルに関する薬物（GIRKチャネル機能修飾薬）としては、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニール、フェンタニル、ヘロイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、トラマドール、ジクロフェナク、インドメタシン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、フルピルチン、笑気、F3（1クロロ1，2，2トリフルオロサイクロブタン）、ハロセン、エストラジオール、ジチオトレイトール、チオリダジン、ピモザイド、フルオキセチン、パロキセチン、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、テトラミド、イソフルレン、ギンセノシド、イフェンプロディール、ブピバカイン、テルチアピン、クロザピン、ハロペリドール、SCH23390及びコカインからなる群から選択される少なくとも１つが挙げられる。
【００８７】
（２）μオピオイド受容体
μオピオイド受容体に関する薬物（ミューオピオイド受容体機能修飾薬）としては、メタンフェタミン等の覚醒剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体拮抗薬、μ、κ、δオピオイド受容体作動薬、μ、κ、δオピオイド受容体拮抗薬、アルコール等を挙げることができる。例えば、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ドパミン、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニール、フェンタニル、ヘロイン、コカイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル及びトラマドールからなる群から選択される少なくとも１つが挙げられる。
【００８８】
（３）電位依存性カルシウム（Ca2+）チャネル
電位依存性カルシウムチャネルに関する薬物（電位依存性カルシウムチャネル機能修飾薬）としては、例えばωアガトキシンIVA、ωアガトキシンTK, アムロジピン、(±)-Bay K 8664、(R)-(±)-Bay K 8664、シナロング、ω-コノトクシン、GVIA、ω-コノトクシン MVIIC、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、FPL64176、ガバペンチン、イスラジピン、ノルバスク、アダラート、アムロジン、コニール、ヘルベッサー、ペルジピン、カルスロット、ニバジール、レルカニジピン、ロペラミド、ミベフラジル、エトスクシミド、ネフィラセタム、ニグルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、NNC55-0396、ルテニウムレッド、SNX482、SR3380-5、クトキシン、アミロライド、低濃度Ni2+、エトスクシミド、ゾニサミト、ジヒドロビリジン、ベンゾチアゼピン、アルキルアミン、ニフェジピン、ジコノチド、SNX-482、プレガバリン、ニカルジピン、シルニジピン、ベラパミル、バイミカード、エマベリン、ヒポカ、及びロメリジン（フルナリジン）からなる群から選択される少なくとも１つが挙げられる。
【００８９】
（４）アドレナリン受容体
アドレナリン受容体に関する薬物（アドレナリン受容体機能修飾薬）としては、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、フェニレフリン、ナファゾリン、α‐メチルノルアドレナリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、メチルドーパ、ファドルミジン、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、ブリモニジン、シラゾリン、デトミジン、デクスメデトミジン、エピネフィリン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン、ミバゼロール、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソール、チザニジン、ダイベナミン、エルゴタミン、エルゴメトリン、フェントラミン、トラゾリン、ブナゾシン、ナフトピジル、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、トリマゾシン、フェノキシベンザミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、α-メチルドパ、ヨヒンビン、エファロキサン、イダゾキサン、ラウオルシン、アチパメゾール、ドブタミン、イソプロテレノール、キサモテロール、エピネフリン、イソプレナリン、サルブタモール(アルブテロール)、レボサルブタモール(レバルブテロール) 、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、プロカテロール、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、イソエタリン、リトドリン、メシル酸ビトルテロール、L-796568、アミベグロン、ソラベグロン、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、トレトキノール、ツロブテロール、ジルパテロール、ジンテロール、アルプレノロール、ブシンドロール、ソタロール、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、エスモロール、ネビボロール、ブトキサミン、ICI-118,551、SR 59230A、メピンドロール、オクスプレノロール、ランジオロール、レボブノロール、メチプラノロール、ラベタロール、カルベジロール、アロチノロール、アモスラロール、アンフェタミン、ドロキシドパ、チラミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アトモキセチン（トモキシチン）、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン、アミネプチン、ブプロピオン、デキサメチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メ���ルフェニデート、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、ジフェメトレックス、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ブトリプチリン、デシプラミン、ドスレピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、シクロベンザプリン、メソカルブ、ネファドゾン、ネホパム、シブトラミン、タペンタドール、トラマドール、ジプラシドン、アドヒペリフォリン、ハイパフォリン、コカイン、デスオキシピプラドロール、ジフェニルプロリノール、チレンジオキシピロバレロン、シクラジンドール、エスレボキセチン、マニファキシン、ニソキセチン、ラダファキシン、タンダミン、WYE-103231、1-(Indolin-1-yl)-1-phenyl-3-propan-2-olamines、1- or 3-(3-Amino-2-hydroxy-1-phenyl propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ones、(+)-S-21, thienyl-based、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、DOV-21,947、DOV-102,677、DOV-216,303、インダトラリン、NS-2359、オキサプロチリン、SEP-225,289、SEP-227,162、テソフェンシン及びオランダビユからなる群から選ばれる少なくとも１つが挙げられる。
【００９０】
（５）サイクリックAMP応答配列結合タンパク質
サイクリックAMP応答配列結合タンパク質に関する薬物（サイクリックAMP応答配列結合タンパク質機能修飾薬）としては、ホスホジエステラーゼ4（PDE4）、カルシニューリン、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC、ｐ90リボソームS6キナーゼ１（RSK1）、カルモジュリンキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β及びCREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1)からなる群から選択される少なくとも１つが挙げられる。
【００９１】
（６）ニコチン受容体機能修飾薬
ニコチン受容体機能修飾薬としては、カルバコール、ABT-594、バレニクリン、スキサメトニウム、ヘキサメトニウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ツボクラリン、トリメタファン、メカミラミン及びチャンピックスからなる群から選ばれる少なくとも１つが挙げられる。 
【００９２】
５．多型解析
本発明においては、GIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子（OPRM1）、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子の５種類の遺伝子の中から少なくとも２種類の遺伝子を選択し、その選択された遺伝子から各遺伝子の多型を選択する。このため、得られたデータは、複数の変数を持つことから多変量解析の対象とすることができる。
【００９３】
多変量解析とは、複数の変数に関するデータをもとにしてこれらの変数間の相互関連を分析する統計的解析手法であり、本発明においては重回帰分析、多成分分析、クラスター分析、主成分分析、因子分析などを採用することができる。
【００９４】
まず、ヒトなどの被験者の生体試料（例えば血液）よりゲノムDNAを抽出し、各遺伝子における遺伝子多型を同定する。次に、各被験者を重回帰分析などの多変量解析の対象とする。解析の対象となる変数としては、各多型情報、術前の鎮痛薬投与前における疼痛感受性データ、術後における疼痛管理データなどが挙げられる。
【００９５】
本発明においては、上記の遺伝子多型変数に、さらに年齢（year）、性別、身長（cm）、体重（kg）などを加えることができ、その他にも、術前の鎮痛薬（例えばフェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時（秒；対数変換）の測定値の変数を適宜加えることができる。変数の数に特に限定はないが、あまりにも多い場合には未知のデータに対する適合度が低くなる可能性が考えられるので、例えば一般的には本発明の実施例で示すように5〜10個程度の独立変数、そしてこれらの独立変数に従属する従属変数を用いることができる。従属変数とは、端的には独立変数の変化に応じて変わる数であり、例えば、年齢（year）、性別、身長（cm）、体重（kg）、術前の鎮痛薬（例えばフェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時（秒；対数変換）の測定値及び上記の遺伝子多型変数を独立変数とした場合、体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）を従属変数とすることができる。
【００９６】
性別や遺伝子型については、ダミー変数を設定することが好ましい。ダミー変数とは、ある1個の変数Xがm個のカテゴリーを持つとき、これをm個の変数D1，D2，...，Dm で表したものを意味する。例えば変数Xを性別とすると2個の変数が存在するので、男性をD1=0、女性をD2=1と置換して解析する。また、遺伝子型については、例えばA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0のように設定することができ、多型のダミー変数は、遺伝子の種類によって適宜変えることができる。例えば、A/A 、A/G、及びG/Gの遺伝子型を有するある遺伝子aに関する先行研究においてA/Aの遺伝子型における表現型値とA/G及びG/Gの遺伝子型における表現型値との間で有意差を示す知見が得られている場合、上記の通りA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0のように設定可能であり、C/C 、C/T、及びT/Tの遺伝子型を有する別の遺伝子bに関する先行研究においてC/C及びC/Tの遺伝子型における表現型値とT/Tの遺伝子型における表現型値との間で有意差を示す知見が得られている場合、C/C及びC/Tの遺伝子型を1、T/Tの遺伝子型を0のように設定することができる。
重回帰解析を行って鎮痛薬投与必要量を算出する場合の一例を以下に示す。
【００９７】
下記(i)〜(iii)の過程により各患者の体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）が予測可能となり、さらに(iv)及び(v)の過程を加えた下記(i)〜(v)の過程を経ることにより、そのような術後24時間の鎮痛薬必要量の多寡により推定される鎮痛薬感受性個人差を考慮した鎮痛薬の1回投与量（μg）を設定することができる。これは、個別化疼痛治療としての臨床応用を実現できることを示すものである。
(i) 各被験者の性別に関してダミー変数（性別変数）を設定する。男性を0、女性を1、とそれぞれ置換する。
(ii) 各被験者の遺伝子型に関してダミー変数を設定する。
例えば、OPRM1 rs9384179（多型変数1）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、CACNA1E rs3845446（多型変数2）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、ADRB2 rs11959113（多型変数3）におけるA/A及びA/Gの遺伝子型を1、G/Gの遺伝子型を0、GIRK2 rs2835859（多型変数4）におけるT/Tの遺伝子型を1、T/C及びC/Cの遺伝子型を0、CREB1 rs2952768（多型変数5）におけるC/Cの遺伝子型を1、T/C及びT/Tの遺伝子型を0、とそれぞれ置換する。
(iii) 下記の重回帰式を用いて、対数変換された体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値y (μg/kg)を算出する。
y = -0.667 + (-0.006) × [年齢(year)] + 0.194 × [性別変数] + 0.012 × [身長(cm)]
+ (-0.007) × [体重(kg)] + (-0.088) × [対数変換後・術前疼痛感知潜時閾値(秒)] 
+ 0.213 × [多型変数1値] + 0.241 × [多型変数2値] + 0.183 × [多型変数3値] 
+ 0.247 × [多型変数4値] + 0.542 × [多型変数5値]
(iv) [y = Ln (1 + x'')]の関係式をもとに体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値x'' (μg/kg)を算出後、[x' = x'' / 4]の関係式をもとに体重あたりの1回投与量x' (μg/kg)を設定する。x'の値が0.2 (μg/kg)以下及び1 (μg/kg)以上となった被験者（患者）においては、それぞれ0.2 (μg/kg) 及び1 (μg/kg)と設定を修正し、常に0.2 ≦ x' ≦ 1 となるようにする。
(v) [x = {体重(kg)} × x']の関係式をもとにx (μg)を被験者ごとに設定する。
【００９８】
なお、上記(iii)において、年齢（year）、性別、身長（cm）、体重（kg）及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時（秒；対数変換）の測定値の変数の項の係数を0とし、 [多型変数1値]、[多型変数2値]、[多型変数3値]、[多型変数4値]、[多型変数5値]のうちいずれかの2〜5種類の多型変数及び定数項を適切に設定することによっても、同様の予測式により対数変換された体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値y (μg/kg)を算出することが可能である。
多変量解析の結果、投与量が決定されると、その投与量は薬物感受性の指標ともなる。
【００９９】
ところで、本発明の方法では、複数の被験者由来の試料を用いて多型を解析している。従って、個人（個体）の薬物感受性等を評価する場合、多変量解析の結果、当該個人が全体のどの位置に存在又は属するかを調べることによって、各被験者個人の薬物感受性を知ることができる。また、予め規定された数の被験者（１次母集団）において多型と薬物感受性等との多変量分析を行い、得られた測定値を基本データとして、この基本データと、検出の対象となる単数又は複数の被験者由来の多型とを比較することができる。
【０１００】
さらに、上記測定された被験者由来のデータを前記母集団の値に組み込んで多型情報と薬物感受性等のレベルを再度データ処理し（組み込んだ多型情報に基づいた重回帰分析の再実行等）、対象となる被験者（母集団）の例数を増やすこともできる。例数を増やすことにより、解析の精度を高めることができる。
【０１０１】
６．解析結果の利用
上記のように解析された結果は、GIRKチャネル、μオピオイド受容体、電位依存性カルシウムチャネル、アドレナリン受容体又はサイクリックAMP応答配列結合タンパク質に関し、さまざまな薬物の感受性を予測する方法、疾患の治療若しくは予防法を選択する方法、治療用の薬物の適正投与量を決定する方法、又は副作用を予測する方法などの指標として利用することができる。なお、本発明のオリゴヌクレオチド又はマイクロアレイを用いて個々人の遺伝子型を判定することにより、薬物感受性を予測評価することが可能となる。
【０１０２】
また、本発明の遺伝子多型又は方法を用いて、人種の違いによる薬物の感受性の違いに基づく予測精度の違い等を評価することが可能である。対象者は特に限定されるものではく、日本人、欧米人などが挙げられるが、本発明においては日本人又は日本人と同様の遺伝子多型傾向を有する者であることが好ましい。
【０１０３】
ところで、モルヒネは鎮痛薬として用いられるが、呼吸抑制作用も有するために、その投与用量の決定は、慎重に行う必要がある。本発明により明らかとなった新規遺伝子多型とモルヒネ感受性との相関を解析し、どの多型のどの遺伝子型を有する個体がどのようなモルヒネ感受性を有するのかを予め定めておくと、モルヒネ投与対象患者のμオピオイド受容体遺伝子多型またはその他の遺伝子多型を調べることで、当該患者のモルヒネ感受性を明らかにして投与量を決定することができる。
【０１０４】
７．各遺伝子多型と薬物感受性又は疾患脆弱性との相関
各遺伝子に遺伝子多型が生じると、タンパク質の機能や発現量が変化する場合があると考えられる。従って、多型と、前記遺伝子によりコードされるタンパク質に関するさまざまな表現型とは相関関係にある場合がある。
【０１０５】
ここで、表現型とは、薬物の感受性に関する表現型（薬物感受性）と、疾患の発症に関する表現型（疾患脆弱性）とを挙げることができる。薬物感受性としては、薬物の有効性、薬物の副作用、薬物の有効持続期間等が挙げられる。また、疾患脆弱性としては、薬物感受性、疼痛感受性、又は薬物依存への脆弱性等が挙げられる。
【０１０６】
各遺伝子多型と表現型との相関は、例えば、以下の（１）〜（３）のように調べることができる。
（１）被験者（健常者や患者）由来の試料を用いて遺伝子多型解析を行い、遺伝子多型を選択する。
（２）次に、選択された遺伝子多型と疼痛感受性との間の関連を多変量解析する。多変量解析は、重回帰分析などの統計手法を用いることが有効である。
（３）被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型があれば、この遺伝子多型を薬物感受性の遺伝的要因（遺伝的素因）と相関すると評価することができる。また、健常者と被験者との間で遺伝子多型頻度に有意差のある遺伝子多型があれば、この遺伝子多型を疾患脆弱性の遺伝的要因（遺伝的素因）と相関すると評価することができる。
【０１０７】
ただし、遺伝子多型の傾向は、人種や出身地等に影響されることが示唆されているため、関連する遺伝子多型（例えばSNP）を見出すのに用いた母集団と同様な遺伝子多型を示す集団において、上記遺伝子多型を用いる評価を行うことが望ましい。
【０１０８】
８．多型検出法
被験者からのゲノムサンプルは、血液、唾液、皮膚等の生体試料から抽出することができるが、ゲノムサンプルを採取できるものであれば、これに限定されるものではない。ゲノムDNAの抽出及び精製法は周知である。例えば、ヒトから採取した血液、唾液、皮膚等の検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFX Genomic Blood DNA Purification Kit等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。調査するSNPがオープンリーディングフレーム中にある場合は、ゲノムDNAの代わりにmRNAやtotal RNAを抽出してもよい。以下、上記の被験サンプルの遺伝子多型検出法の一例を示す。
【０１０９】
（１）PCR法を用いた検出
PCRにより被験サンプルを増幅するには、Fidelityの高いDNAポリメラーゼ、例えば、KOD Dashポリメラーゼ（TOYOBO社）を用いることが好ましい。用いるプライマーは、被験サンプル中の対象SNPを増幅できるようにプライマーの任意の位置に遺伝子多型が含まれるように設計し合成する。
増幅反応終了後は、増幅産物の検出を行い、多型の有無を判定する。
【０１１０】
遺伝子多型情報を得る方法は、例えば、以下の通りである。
（i）ヒトから採取した検体（例えば血液）から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFX Genomic Blood DNA Purification Kit（GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製）等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。
（ii）次に、得られたゲノムDNAを鋳型として、PCR法によりゲノムDNAをいくつかに分けて増幅し、シークエンス用の鋳型DNAとする。本発明は、遺伝子多型を対象とするため、PCR法に用いる酵素はなるべくFidelity（忠実度）の高いものを用いることが望ましい。
（iii）各遺伝子多型周辺の領域を、GenBankに公開されている配列情報に基づいて設計したプライマーを用いて約500〜1000bpずつPCRにより増幅を行う。
（iv）これらのPCR断片の全領域の塩基配列を、GenBankに公開されている配列情報に基づいて設計したプライマーを用いて約500〜700bpずつシークエンス法により解読し、目的の遺伝子多型情報を得ることができる。
【０１１１】
（２）塩基配列決定法による検出
本発明においては、ジデオキシ法に基づく塩基配列決定法により本発明の多型を検出することもできる。塩基配列決定に用いるシークエンサーには、市販のABIシリーズ（アマシャムバイオサイエンス）を用いる。
（３）DNAマイクロアレイによる検出
DNAマイクロアレイは、支持体上にヌクレオチドプローブが固定されたものであり、DNAチップ、Gene チップ、マイクロチップ、ビーズアレイなどを含む。
【０１１２】
まず、被験サンプルのポリヌクレオチドを単離し、PCRにより増幅し、蛍光レポーター基により標識する。続いて、標識化DNA/mRNA, total RNAをアレイと共にインキュベートする。次にこのアレイをスキャナーに差し込み、ハイブリダイゼーションパターンを検出する。ハイブリダイゼーションのデータは、プローブアレイに結合した（すなわち標的配列に取り込まれた）蛍光レポーター基からの発光として採集する。標的配列と完全に一致したプローブは、標的配列と一致していない部分を有するものよりも強いシグナルを生じる。アレイ上の各プローブの配列及び位置は分かっているため、相補性によって、プローブアレイと反応させた標的ポリヌクレオチドの配列を決定することができる。
【０１１３】
遺伝子多型情報を得る方法は、以下の通りである。
（i）ヒトから採取した検体（例えば血液）から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFX Genomic Blood DNA Purification Kit（GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製）等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。
（ii）次に、得られたゲノムDNAをTE buffer（10 mM tris-HCl, 1 mM EDTA, pH 8.0）に溶解し、100 ng/μlに調整する。
（iii）イルミナ社製、iScanシステム（Illumina, San Diego, CA）を利用したInfinium assay II法などにより、メーカー側のプロトコルに従い全ゲノムジェノタイピングを行う。
（iv）BeadStudio Genotyping module v3.3.7（Illumina）などを用いて全ゲノムジェノタイピングデータ解析を行い、各サンプルの遺伝子多型データの品質評価（Quality control）を行う。
（v）これらの全ゲノムジェノタイピングデータより、目的の遺伝子名のアノテーション情報を手掛かりにしてその遺伝子領域及びフランキング領域に含まれる遺伝子多型を選定し、BeadStudio Genotyping module v3.3.7（Illumina）などの出力機能を用いてそれらの遺伝子多型情報を全て抽出する。
【０１１４】
（４）TaqMan PCR法による検出
TaqMan PCR法は、蛍光標識したアレル特異的オリゴとTaq DNAポリメラーゼによるPCR反応とを利用した方法である。TaqMan PCR法で用いるアレル特異的オリゴ(TaqManプローブという)は、前記遺伝子多型情報に基づいて設計することができる。
（５）インベーダー法による遺伝子多型の検出
インベーダー法は、アレル特異的オリゴと鋳型とをハイブリダイゼーションすることにより遺伝子多型を検出する方法である。インベーダー法を行うためのキットは市販されており、この方法により容易に遺伝子多型を検出することが可能である。
【０１１５】
９．キット
本発明は、薬物・疼痛感受性又は疾患脆弱性を評価するためのキットを提供する。本発明の遺伝子多型検出用キットは、本発明を実施するために必要な１種以上の成分を含む。
例えば、本発明のキットは、酵素を保存若しくは供給するためのもの、及び／又は遺伝子多型検出を実施するために必要な反応成分を含むことが好ましい。そのような成分としては、限定されるものではないが、例えば、本発明のオリゴヌクレオチド、酵素緩衝液、dNTP、コントロール用試薬（例えば、組織サンプル、ポジティブ及びネガティブコントロール用標的オリゴヌクレオチドなど）、標識用及び／又は検出用試薬、固相支持体、説明書などが挙げられる。また本発明のキットは、必要な成分のうちの一部のみを含む部分的キットであってもよく、その場合には、ユーザーが他の成分を用意することができる。
【０１１６】
本発明のキットは、上記オリゴヌクレオチドを支持体に固定したマイクロアレイとして提供することもできる。マイクロアレイは、支持体上に本発明のオリゴヌクレオチドが固定されたものであり、DNAチップ、Geneチップ、マイクロチップ、ビーズアレイなどを含む。
本発明のキットは、本発明において使用可能なGIRKチャネル遺伝子、ミューオピオイド受容体遺伝子、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子、アドレナリン受容体遺伝子及びサイクリックAMP応答配列結合タンパク質遺伝子多型を含み、これらの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうるオリゴヌクレオチドを含むことが好ましい。
【０１１７】
本発明のキットにより遺伝子多型を判定する場合、例えば、薬物を患者等に使用する前（例えば術前、癌性疼痛時等）に採血して上記タンパク質遺伝子を含むDNAを単離し、この単離したDNAをキット中のオリゴヌクレオチドと反応させて遺伝子型を判定する。
判定した遺伝子型及び遺伝子多型から薬物の種類又は用量などの投与計画を作成することができる。その結果、個体に合った薬物効果を得ることができ、オーダーメイド医療に有用となる。例えばモルヒネを使用する場合は、個体に合った鎮痛効果を得、また副作用を最低限に抑えることができる。
【０１１８】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１１９】
（１）方法
ヒト（日本人健常者：合計229名）の血液よりゲノムDNAを抽出し、ヒトGIRKチャネル遺伝子のサブタイプGIRK2のrs2835859、ヒトミューオピオイド受容体遺伝子のサブタイプOPRM1のrs9384179、ヒト電位依存性カルシウムチャネル遺伝子のサブタイプCACNA1Eのrs3845446、ヒトアドレナリン受容体遺伝子のサブタイプADRB2のrs11959113、及びヒトサイクリックAMP応答配列結合タンパク質（cAMP responsive element binding protein）遺伝子のサブタイプCREB1のrs2952768について遺伝子多型を同定した。【０１２０】
下顎形成外科手術を受けた合計229名の患者を重回帰分析の対象として用いた。術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前には手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定を行って疼痛感受性を測定した。術後疼痛管理には、PCA（Patient controlled analgesia）ポンプを用いて術後24時間におけるフェンタニル投与必要量を測定した。【０１２１】
上記の遺伝子多型変数に、年齢（year）、性別、身長（cm）、体重（kg）及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時（秒；対数変換）の測定値の変数を適宜加え、合計最大10の独立変数を用いて、体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）を従属変数として重回帰分析を行った。性別に関してはダミー変数を設定し、男性を0、女性を1、とそれぞれ置換した。また、各研究対象患者の遺伝子型に関してもダミー変数を設定することとし、今回対象として用いたOPRM1 rs9384179（多型変数1）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、CACNA1E rs3845446（多型変数2）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、ADRB2 rs11959113（多型変数3）におけるA/A及びA/Gの遺伝子型を1、G/Gの遺伝子型を0、GIRK2 rs2835859（多型変数4）におけるT/Tの遺伝子型を1、T/C及びC/Cの遺伝子型を0、CREB1 rs2952768（多型変数5）におけるC/Cの遺伝子型を1、T/C及びT/Tの遺伝子型を0、とそれぞれ置換した。【０１２２】
（２）結果
下顎形成外科手術を受けた合計229名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、GIRK2遺伝子領域の1つの多型（rs2835859）、OPRM1遺伝子領域の1つの多型（rs9384179）、CACNA1E遺伝子領域の1つの多型（rs3845446）、ADRB2遺伝子領域の1つの多型（rs11959113）、及びCREB1遺伝子領域の1つの多型（rs2952768）を判定した。これらの遺伝子多型結果以外に、年齢、性別、身長、体重及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定値の変数を独立変数として加え、体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（対数変換）を従属変数として重回帰分析した。【０１２３】
その結果、rs2835859多型（P = 0.0446）、rs9384179多型（P = 0.0306）、rs3845446多型（P = 0.00224）、rs11959113多型（P = 0.0173）、及びrs2952768多型（P = 0.0000790）に関しては、いずれもその回帰係数の傾きが有意に0ではなく（表２１参照）、また今回の回帰式は術後24時間の鎮痛薬必要量の予測に有意に役立つことがわかった（R2 = 0.230, P = 0.00000000928）。【０１２４】
【表２１】
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【０１２５】
なお、今回の術後24時間の鎮痛薬必要量の予測式により予測された鎮痛薬量値（μg/kg；対数変換）と実測値との関係を図1に示す。
同様に、下顎形成外科手術を受けた合計229名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、OPRM1遺伝子領域の1つの多型（rs9384179）、CACNA1E遺伝子領域の1つの多型（rs3845446）、ADRB2遺伝子領域の1つの多型（rs11959113）、及びCREB1遺伝子領域の1つの多型（rs2952768）を判定した。これらの遺伝子多型結果以外に、年齢、性別、身長、体重及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定値の変数を独立変数として加え、体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（対数変換）を従属変数として重回帰分析した。【０１２６】
その結果、今回の回帰式は術後24時間の鎮痛薬必要量の予測に有意に役立つことがわかった（R2 = 0.216, P = 0.0000000202）。今回の術後24時間の鎮痛薬必要量の予測式により予測された鎮痛薬量値（μg/kg；対数変換）と実測値との関係を図2に示す。なお、各多型はいずれもその回帰係数の傾きが有意に0ではなかった（表２２・有意確率参照）。【０１２７】
【表２２】
2013099808.tif 000028
【０１２８】
同様に、下顎形成外科手術を受けた合計229名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、CACNA1E遺伝子領域の1つの多型（rs3845446）、ADRB2遺伝子領域の1つの多型（rs11959113）、及びCREB1遺伝子領域の1つの多型（rs2952768）を判定した。これらの遺伝子多型結果以外に、年齢、性別、身長、体重及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定値の変数を独立変数として加え、体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（対数変換）を従属変数として重回帰分析した。【０１２９】
その結果、今回の回帰式は術後24時間の鎮痛薬必要量の予測に有意に役立つことがわかった（R2 = 0.200, P = 0.0000000480）。今回の術後24時間の鎮痛薬必要量の予測式により予測された鎮痛薬量値（μg/kg；対数変換）と実測値との関係を図3に示す。なお、各多型はいずれもその回帰係数の傾きが有意に0ではなかった（表２３・有意確率項目参照）。【０１３０】
【表２３】
2013099808.tif 000029
【０１３１】
同様に、下顎形成外科手術を受けた合計229名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、CACNA1E遺伝子領域の1つの多型（rs3845446）、及びCREB1遺伝子領域の1つの多型（rs2952768）を判定した。これらの遺伝子多型結果以外に、年齢、性別、身長、体重及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定値の変数を独立変数として加え、体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（対数変換）を従属変数として重回帰分析した。【０１３２】
その結果、今回の回帰式は術後24時間の鎮痛薬必要量の予測に有意に役立つことがわかった（R2 = 0.182, P = 0.000000150）。今回の術後24時間の鎮痛薬必要量の予測式により予測された鎮痛薬量値（μg/kg；対数変換）と実測値との関係を図4に示す。なお、各多型はいずれもその回帰係数の傾きが有意に0ではなかった（表２４・有意確率項目参照）。【０１３３】
【表２４】
2013099808.tif 000030
【実施例２】
【０１３４】
本発明者は、GIRKチャネル、ミューオピオイド受容体、電位依存性カルシウムチャネル、アドレナリン受容体、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質等を対象として鎮痛薬投与量個人差や依存脆弱性個人差の遺伝子メカニズムを調べた結果、鎮痛や疼痛に有意に関連する遺伝子多型を多数同定した。本発明においては、それらの遺伝子多型を術前に判定することで個々人の鎮痛薬感受性及び術後鎮痛薬の必要量を予測し、個別化疼痛治療を実践するための方法論を考案した。その結果、用いた多型はいずれも術後24時間の鎮痛薬必要量の予測に有意に役立つことがわかった。【０１３５】
そこで、本発明を利用して、上記の遺伝子多型変数に、年齢（year）、性別、身長（cm）、体重（kg）及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時（秒；対数変換）の測定値の変数を加えた合計最大10の変数を用いて、各患者の体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）を予測可能であることが示された。【０１３６】
具体的には、下記(i)〜(iii)の過程により各患者の体重あたりの術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）が予測可能となり、さらに(iv)及び(v)の過程を加えた下記(i)〜(v)のような過程を経ることにより、そのような術後24時間の鎮痛薬必要量の多寡により推定される鎮痛薬感受性個人差を考慮した鎮痛薬の1回投与量（μg）を設定することができ、個別化疼痛治療としての臨床応用が実現できることが示された。【０１３７】
(i) 各研究対象患者の性別に関してダミー変数（性別変数）を設定した。男性を0、女性を1、とそれぞれ置換した。
(ii) これまでの研究結果に基づき、各研究対象患者の遺伝子型に関してダミー変数を設定した。前述の3多型を用いて予測を行う場合には、OPRM1 rs9384179（多型変数1）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、CACNA1E rs3845446（多型変数2）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、ADRB2 rs11959113（多型変数3）におけるA/A及びA/Gの遺伝子型を1、G/Gの遺伝子型を0、GIRK2 rs2835859（多型変数4）におけるT/Tの遺伝子型を1、T/C及びC/Cの遺伝子型を0、CREB1 rs2952768（多型変数5）におけるC/Cの遺伝子型を1、T/C及びT/Tの遺伝子型を0、とそれぞれ置換した。
(iii) 下記の重回帰式を用いて、対数変換された体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値y (μg/kg)を算出した。
y = -0.667 + (-0.006) × [年齢(year)] + 0.194 × [性別変数] + 0.012 × [身長(cm)]
+ (-0.007) × [体重(kg)] + (-0.088) × [対数変換後・術前疼痛感知潜時閾値(秒)] 
+ 0.213 × [多型変数1値] + 0.241 × [多型変数2値] + 0.183 × [多型変数3値] 
+ 0.247 × [多型変数4値] + 0.542 × [多型変数5値]
(iv) [y = Ln (1 + x'')]の関係式をもとに体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値x'' (μg/kg)を算出後、[x' = x'' / 4]の関係式をもとに体重あたりの1回投与量x' (μg/kg)を設定した。x'の値が0.2 (μg/kg)以下及び1 (μg/kg)以上となった患者においては、それぞれ0.2 (μg/kg) 及び1 (μg/kg)と設定を修正し、常に0.2 ≦ x' ≦ 1 となるようにした。
(v) [x = {体重(kg)} × x']の関係式をもとにx (μg)を研究対象患者ごとに設定した。
なお、上記(iii)において、年齢（year）、性別、身長（cm）、体重（kg）及び術前の鎮痛薬（フェンタニル）投与前における手指氷水浸漬による疼痛感知潜時（秒；対数変換）の測定値の変数の項の係数を0とし、 [多型変数1値]、[多型変数2値]、[多型変数3値]、[多型変数4値]、[多型変数5値]、のうちいずれかの2〜5種類の多型変数及び定数項を適切に設定することによっても、同様の予測式により対数変換された体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値y (μg/kg)を算出することが可能である。その場合の定数項及び各多型変数の係数Bの値を含めた統計量を表２５〜５０に示す。【０１３８】
【表２５】
2013099808.tif 000031
【０１３９】
【表２６】
2013099808.tif 000032
【０１４０】
【表２７】
2013099808.tif 000033
【０１４１】
【表２８】
2013099808.tif 000034
【０１４２】
【表２９】
2013099808.tif 000035
【０１４３】
【表３０】
2013099808.tif 000036
【０１４４】
【表３１】
2013099808.tif 000037
【０１４５】
【表３２】
2013099808.tif 000038
【０１４６】
【表３３】
2013099808.tif 000039
【０１４７】
【表３４】
2013099808.tif 000040
【０１４８】
【表３５】
2013099808.tif 000041
【０１４９】
【表３６】
2013099808.tif 000042
【０１５０】
【表３７】
2013099808.tif 000043
【０１５１】
【表３８】
2013099808.tif 000044
【０１５２】
【表３９】
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【０１５３】
【表４０】
2013099808.tif 000046
【０１５４】
【表４１】
2013099808.tif 000047
【０１５５】
【表４２】
2013099808.tif 000048
【０１５６】
【表４３】
2013099808.tif 000049
【０１５７】
【表４４】
2013099808.tif 000050
【０１５８】
【表４５】
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【０１５９】
【表４６】
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【０１６０】
【表４７】
2013099808.tif 000053
【０１６１】
【表４８】
2013099808.tif 000054
【０１６２】
【表４９】
2013099808.tif 000055
【０１６３】
【表５０】
2013099808.tif 000056
【実施例３】
【０１６４】
（１）方法
ヒト（日本人患者：合計145名）の血液よりゲノムDNAを抽出し、ヒトGIRKチャネル遺伝子のサブタイプGIRK2のrs2835859、ヒトミューオピオイド受容体遺伝子のサブタイプOPRM1のrs9384179、ヒト電位依存性カルシウムチャネル遺伝子のサブタイプCACNA1Eのrs3845446、ヒトアドレナリン受容体遺伝子のサブタイプADRB2のrs11959113、及びヒトサイクリックAMP応答配列結合タンパク質（cAMP responsive element binding protein）遺伝子のサブタイプCREB1のrs2952768について遺伝子多型を同定した。  【０１６５】
腹部外科手術を受けた合計145名の患者を単回帰分析の対象として用いた。術後24時間における疼痛管理のための鎮痛薬投与必要量（μg/kg；対数変換）を測定した。
なお、鎮痛薬としては、主に静脈内投与されるペンタゾシン及びペチジン、主に座薬として投与されるブプレノルフィン、ジクロフェナク及びインドメタシン、また点滴静脈内注射されるフルルビプロフェンアキセチル、並びに硬膜外モルヒネといった鎮痛薬を用いた。  【０１６６】
なお、フェンタニル換算総鎮痛薬量とは、投与した各鎮痛薬をフェンタニルに換算した場合の総鎮痛薬量（mg）を意味する。各鎮痛薬のフェンタニルへの換算は、0.3mgフェンタニルと等力価が、90mgペンタゾシン、360mgペチジン（オピスタン）、1mgブプレノルフィン（レペタン）、300mgジクロフェナク（ボルタレン）、300mgフルルビプロフェンアキセチル（ロピオン）、6mg硬膜外モルヒネとして換算した。  【０１６７】
本発明を利用して、上記の遺伝子多型変数に、年齢（year）、性別、身長（cm）、及び体重（kg）の変数を加え、合計9の独立変数を用いて、各患者の体重あたりの下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）及びそれに逆相関すると考えられる鎮痛薬感受性を予測可能であることが示された。  【０１６８】
具体的には、下記(i)〜(iii)の過程により各患者の体重あたりの下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）及びそれに逆相関すると考えられる鎮痛薬感受性が予測可能となる。  【０１６９】
(i) 各研究対象患者の性別に関してダミー変数（性別変数）を設定する。男性を0、女性を1、とそれぞれ置換した。
(ii) これまでの研究結果に基づき、各研究対象患者の遺伝子型に関してダミー変数を設定した。前述の5多型を用いて予測を行う場合には、OPRM1 rs9384179（多型変数1）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、CACNA1E rs3845446（多型変数2）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、ADRB2 rs11959113（多型変数3）におけるA/A及びA/Gの遺伝子型を1、G/Gの遺伝子型を0、GIRK2 rs2835859（多型変数4）におけるT/Tの遺伝子型を1、T/C及びC/Cの遺伝子型を0、CREB1 rs2952768（多型変数5）におけるC/Cの遺伝子型を1、T/C及びT/Tの遺伝子型を0、とそれぞれ置換した。
(iii) 下記の重回帰式を用いて、対数変換された体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値y (μg/kg)を算出した。
y = -0.667 + (-0.006) × [年齢(year)] + 0.194 × [性別変数] + 0.012 × [身長(cm)] + (-0.007) × [体重(kg)] + 0.213 × [多型変数1値] + 0.241 × [多型変数2値] + 0.183 × [多型変数3値] + 0.247 × [多型変数4値] + 0.542 × [多型変数5値]   【０１７０】
（２）結果
腹部外科手術を受けた合計145名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、GIRK2遺伝子領域の1つの多型（rs2835859）、OPRM1遺伝子領域の1つの多型（rs9384179）、CACNA1E遺伝子領域の1つの多型（rs3845446）、ADRB2遺伝子領域の1つの多型（rs11959113）、及びCREB1遺伝子領域の1つの多型（rs2952768）を判定した。これらの遺伝子多型結果以外に、年齢、性別、身長、及び体重の変数を独立変数として加え、各患者の鎮痛薬感受性に逆相関すると考えられる体重あたりの下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）を予測し、それを独立変数として、腹部外科手術における術後24時間の鎮痛薬投与必要量（μg/kg；対数変換）を従属変数として単回帰分析した。  【０１７１】
その結果、下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）（P = 0.0358）に関しては、その回帰係数の傾きが有意に0ではなく（表５１参照）、また今回の回帰式を用いて算出された下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）は、各患者の鎮痛薬感受性を予測可能と考えられ、腹部外科手術における術後24時間の鎮痛薬投与必要量の予測に有意に役立つことがわかった（R2 = 0.030, P = 0.0358）。  【０１７２】
【表５１】
2013099808.tif 000057
【０１７３】
なお、今回の下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量に関する5多型を用いた場合の予測値（μg/kg；対数変換）と腹部外科手術における術後24時間の鎮痛薬投与必要量値との関係を図5に示す。
【実施例４】
【０１７４】
（１）方法
ヒト（日本人患者：合計145名）の血液よりゲノムDNAを抽出し、ヒトGIRKチャネル遺伝子のサブタイプGIRK2のrs2835859、ヒトミューオピオイド受容体遺伝子のサブタイプOPRM1のrs9384179、ヒト電位依存性カルシウムチャネル遺伝子のサブタイプCACNA1Eのrs3845446、ヒトアドレナリン受容体遺伝子のサブタイプADRB2のrs11959113、及びヒトサイクリックAMP応答配列結合タンパク質（cAMP responsive element binding protein）遺伝子のサブタイプCREB1のrs2952768について遺伝子多型を同定した。  【０１７５】
腹部外科手術を受けた合計145名の患者を単回帰分析の対象として用いた。術中に術後24時間の期間を加えた周術期における疼痛管理のための総鎮痛薬投与必要量（μg/kg；対数変換）を測定した。  【０１７６】
鎮痛薬としては、主に静脈内投与されるペンタゾシン及びペチジン、主に座薬として投与されるブプレノルフィン、ジクロフェナク及びインドメタシン、また点滴静脈内注射されるフルルビプロフェンアキセチル、並びに硬膜外モルヒネといった鎮痛薬を用いた。  【０１７７】
なお、フェンタニル換算総鎮痛薬量とは、投与した各鎮痛薬をフェンタニルに換算した場合の総鎮痛薬量（mg）を意味する。各鎮痛薬のフェンタニルへの換算は、0.3mgフェンタニルと等力価が、90mgペンタゾシン、360mgペチジン（オピスタン）、1mgブプレノルフィン（レペタン）、300mgジクロフェナク（ボルタレン）、300mgフルルビプロフェンアキセチル（ロピオン）、6mg硬膜外モルヒネとして換算した。  【０１７８】
本発明を利用して、上記の遺伝子多型変数に、年齢（year）、性別、身長（cm）、及び体重（kg）の変数を加え、合計9の独立変数を用いて、各患者の体重あたりの下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）及びそれに逆相関すると考えられる鎮痛薬感受性を予測可能であることが示された。  【０１７９】
具体的には、下記(i)〜(iii)の過程により各患者の体重あたりの下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）及びそれに逆相関すると考えられる鎮痛薬感受性が予測可能となる。  【０１８０】
(i) 各研究対象患者の性別に関してダミー変数（性別変数）を設定した。男性を0、女性を1、とそれぞれ置換した。
(ii) これまでの研究結果に基づき、各研究対象患者の遺伝子型に関してダミー変数を設定した。前述の5多型を用いて予測を行う場合には、OPRM1 rs9384179（多型変数1）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、CACNA1E rs3845446（多型変数2）におけるA/Aの遺伝子型を1、A/G及びG/Gの遺伝子型を0、ADRB2 rs11959113（多型変数3）におけるA/A及びA/Gの遺伝子型を1、G/Gの遺伝子型を0、GIRK2 rs2835859（多型変数4）におけるT/Tの遺伝子型を1、T/C及びC/Cの遺伝子型を0、CREB1 rs2952768（多型変数5）におけるC/Cの遺伝子型を1、T/C及びT/Tの遺伝子型を0、とそれぞれ置換した。
(iii) 下記の重回帰式を用いて、対数変換された体重あたりの術後24時間内フェンタニル投与必要量の予測値y (μg/kg)を算出した。
y = -0.667 + (-0.006) × [年齢(year)] + 0.194 × [性別変数] + 0.012 × [身長(cm)] + (-0.007) × [体重(kg)] + 0.213 × [多型変数1値] + 0.241 × [多型変数2値] + 0.183 × [多型変数3値] + 0.247 × [多型変数4値] + 0.542 × [多型変数5値]   【０１８１】
（２）結果
腹部外科手術を受けた合計145名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、GIRK2遺伝子領域の1つの多型（rs2835859）、OPRM1遺伝子領域の1つの多型（rs9384179）、CACNA1E遺伝子領域の1つの多型（rs3845446）、ADRB2遺伝子領域の1つの多型（rs11959113）、及びCREB1遺伝子領域の1つの多型（rs2952768）を判定した。これらの遺伝子多型結果以外に、年齢、性別、身長、及び体重の変数を独立変数として加え、各患者の鎮痛薬感受性に逆相関すると考えられる体重あたりの下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）を予測し、それを独立変数として、腹部外科手術における周術期の総鎮痛薬投与必要量（μg/kg；対数変換）を従属変数として単回帰分析した。  【０１８２】
その結果、下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）（P = 0.00005118）に関しては、その回帰係数の傾きが有意に0ではなく（表５２参照）、また今回の回帰式を用いて算出された下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量（μg/kg；対数変換）は、各患者の鎮痛薬感受性を予測可能と考えられ、腹部外科手術における周術期の総鎮痛薬投与必要量の予測に有意に役立つことがわかった（R2 = 0.109, P = 0.0000512）。  【０１８３】
【表５２】
2013099808.tif 000058
【０１８４】
なお、今回の下顎形成外科手術後24時間のフェンタニル投与必要量に関する5多型を用いた場合の予測値（μg/kg；対数変換）と腹部外科手術における周術期の総鎮痛薬投与必要量値との関係を図6に示す。 
【産業上の利用可能性】
【０１８５】
本発明により、薬物感受性又は疾患脆弱性の評価方法等を提供することができる。この評価方法により、モルヒネ等の麻薬性薬物に関する処方適正量及び処方適正スケジュールなどを容易に知ること又は予測することが可能となり、テーラーメイド疼痛治療及び薬物依存治療などに極めて有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０１８６】
配列番号２８：ｎは(ac)nを表す。
配列番号３７：ｎは(gt)nを表す。
配列番号４１：ｎは(attatcatattatgacatatatcataatatat)nを表す。
配列番号６２：ｎは(a)nを表す。
配列番号６８：ｎはdel(322bp)を表す。
配列番号７０：ｎはdel(a)を表す。
配列番号７６：ｎは(a)nを表す。
配列番号８４：ｎは(a)nを表す。
配列番号９１：ｎは(ca)nを表す。
配列番号９３：ｎはdel(tctc)を表す。
配列番号９６：ｎはins(tttc)を表す。
配列番号１０７：ｎは(t)nを表す。
【図１】
2013099808.tif 000059
【図２】
2013099808.tif 000060
【図３】
2013099808.tif 000061
【図４】
2013099808.tif 000062
【図５】
2013099808.tif 000063
【図６】
2013099808.tif 000064
【配列表】
2013099808000001.app
【国際調査報告】
2013099808.tif 000065
2013099808.tif 000066
2013099808.tif 000067
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