(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳鳴に関連する睡眠障害の処置又は予防を目的とする医薬を製造するための、ネラメキサン又はその医薬上許容される塩から選ばれる１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の使用において、上記医薬が、４週間かけて１日あたり５０ｍｇの有効用量が達成されるか、又は５週間かけて１日あたり７５ｍｇの有効用量が達成される、アップタイトレーションスキームで投与される、上記使用。
【請求項２】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が以下のスケジュールに従って投与される：第１週は１日あたり１２．５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日２回で各用量は１２．５ｍｇ、第３週は１日２回で、一方の用量は１２．５ｍｇ、且つ他方の用量は２５ｍｇ、そして第４週は１日２回で各用量は２５ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が以下のスケジュールに従って投与される：第１週は１日あたり１２．５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日２回で各用量は１２．５ｍｇ、第３週は１日２回で、一方の用量は１２．５ｍｇ、且つ他方の用量は２５ｍｇ、第４週は１日２回で各用量は２５ｍｇ、そして第５週は１日２回で各用量は３７．５ｍｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、請求項１−３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、又は１日３回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が１日２回投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が即放性製剤又は放出調節製剤として投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
睡眠障害の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤が投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩と追加医薬剤とが協同的に投与される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩と追加医薬剤とが単一の製剤として投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
睡眠障害の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤と組み合わされた、ネラメキサン又はその医薬上許容される塩から選ばれる１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の治療有効量および、場合によっては、少なくとも一つの医薬上許容される担体又は賦形剤とを含む、耳鳴に関連する睡眠障害の処置用医薬組成物において、上記医薬組成物が、４週間かけて１日あたり５０ｍｇの有効用量が達成されるか、又は５週間かけて１日あたり７５ｍｇの有効用量が達成される、アップタイトレーションスキームで投与される、上記医薬組成物。
【請求項１２】
追加医薬剤がメラトニン及びメラトニン受容体アゴニストから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ネラメキサン又はその医薬上許容される塩から選ばれる１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を含む、耳鳴に関連する睡眠障害の処置又は予防用医薬組成物において、上記組成物が、４週間かけて１日あたり５０ｍｇの有効用量が達成されるか、又は５週間かけて１日あたり７５ｍｇの有効用量が達成される、アップタイトレーションスキームで上記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を投与するために適宜パッケージ化されている、上記医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を以下のスケジュールに従って投与するために適宜パッケージ化されている：第１週は１日あたり１２．５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日２回で各用量は１２．５ｍｇ、第３週は１日２回で、一方の用量は１２．５ｍｇ、且つ他方の用量は２５ｍｇ、そして第４週は１日２回で各用量は２５ｍｇである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を以下のスケジュールに従って投与するために適宜パッケージ化されている：第１週は１日あたり１２．５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日２回で各用量は１２．５ｍｇ、第３週は１日２回で、一方の用量は１２．５ｍｇ、且つ他方の用量は２５ｍｇ、第４週は１日２回で各用量は２５ｍｇ、そして第５週は１日２回で各用量は３７．５ｍｇである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、請求項１３−１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、又は１日３回投与するために適宜パッケージ化されている、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を１日２回投与するために適宜パッケージ化されている、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を即放性製剤又は放出調節製剤として投与するために適宜パッケージ化されている、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
耳鳴に関連する睡眠障害の処置又は予防を目的とする医薬を製造するための、ネラメキサン又はその医薬上許容される塩から選ばれる１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の使用において、上記医薬が、以下のスケジュールに従うアップタイトレーションスキームで投与される：第１週は１日あたり２５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日あたり５０ｍｇの用量で１日１回、そして場合により、第３週は１日あたり７５ｍｇの用量で１日１回である、上記使用。
【請求項２１】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が即放性製剤又は放出調節製剤として投与される、請求項２０〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
睡眠障害の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤が投与される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と追加医薬剤とが協同的に投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と追加医薬剤とが単一の製剤として投与される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ネラメキサン又はその医薬上許容される塩から選ばれる１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を含む、耳鳴に関連する睡眠障害の処置又は予防用医薬組成物において、上記組成物が、第１週は１日あたり２５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日あたり５０ｍｇの用量で１日１回、そして場合により、第３週は１日あたり７５ｍｇの用量で１日１回である、スケジュールに従うアップタイトレーションスキームで上記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を投与するために適宜パッケージ化されている、上記医薬組成物。
【請求項２７】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を即放性製剤又は放出調節製剤として投与するために適宜パッケージ化されている、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
睡眠障害の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤をさらに含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記追加医薬剤がメラトニン及びメラトニン受容体アゴニストから選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を個体に投与することを含む、睡眠障害自体並びに耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害に苦しむ個体の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、睡眠障害自体並びに耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害に苦しむ個体を処置する方法に関する。
【０００３】
耳鳴（tinnitus）は一般に「耳鳴り（ringing in the ears）」と呼ばれ、外部音響信号源が存在しない状況での音の知覚である。耳鳴は「対応する機械的振動活動を蝸牛内に一切伴わず、もっぱら神経系内での活動に起因する音の知覚、即ち、錯覚による聴覚知覚（auditory phantom perception）としての耳鳴」と定義されている（Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11（3）: 162-177）。
【０００４】
自覚的耳鳴の病態生理はよく理解されておらず、耳鳴の決定的な病理発生過程はわかっていない。多くの環境要因及び物質誘発性要因が耳鳴を引き起こし得る。最も言及されることの多い要因には、急性音響性外傷、職場騒音、及び娯楽音楽がある。一般に耳鳴は、聴覚路内でのニューロン機能障害の結果であると思われる。この機能障害は、高次聴覚中枢により、誤って音として知覚されるものであり、聴覚神経系内での機能改変につながり得る。皮質構造における不適応性機能変化は、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスを変化させると考えられ、これは、より重症な耳鳴につながり得る。いずれの場合も、聴覚路及び聴覚皮質における潜在的機能不全は、前頭前皮質及び辺縁系の活動に関係づけられる。
【０００５】
ほとんどの場合（95％）、知覚される耳鳴は純粋に主観的な性質を持ち、例えば物理的音響信号源を特定することはできないので、外部からそれを聞くことはできない。客観的耳鳴（例えば、患者による音の知覚が、現実の音波源、例えば蝸牛に到達する血管中の乱流からくる音によって引き起こされるもの）である可能性を排除するために、身体検査が行われる。耳鳴は、耳鳴の持続時間及び耳鳴発現の度合（例えば耳鳴の重症度又は煩わしさ）によって分類することができる（McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26（5）: 388-393、及びDavisら著「Epidemiology of Tinnitus」、Tinnitus Handbook、Tyler R編、サンディエゴ、Singular Publishing Group、2000、p.1-23）。耳鳴の影響についていうと、耳鳴は患者にとって著しく煩わしい場合があり、社会的及び心理学的合併症を伴い得る。
【０００６】
耳鳴を持つ患者は睡眠障害を訴えることが多く、公表された罹患率は50％〜77％までの範囲にある（Croenlein et al., Prog Brain Res 2007; 166: 227-33）。入眠潜時、睡眠持続時間、熟睡相（deep-sleep phase）の持続時間、安眠度（sleep restfulness）、又は睡眠効率などといった睡眠のさまざまな側面が、耳鳴患者では影響を受けると報告されている（Burgos et al., Somnologie 2005; 9（3）: 133-138）。昼間覚醒（daytime wakefulness）が損なわれる場合もある。睡眠障害を併発する耳鳴患者は、より重症な耳鳴を訴えることが多く、逆に睡眠が改善されると、多くの耳鳴患者は耳鳴の重症度が軽減したと報告する（Folmer/Griest, Am J Otolaryngol 2000; 21（5）: 287-93）。したがって耳鳴患者は、その耳鳴の重症度を軽減する条件を尋ねられた時に、睡眠を挙げる例が、最も多かった（Stouffer et al., Am J Otol, 1991; 12（3）: 188-94）。耳鳴患者の睡眠は非回復性睡眠（non-restorative sleep）（これは、通例、睡眠の開始にも睡眠の維持にも困難を伴わない、爽快感のない睡眠（non-refreshing sleep）と記述される睡眠期間の障害である）による影響を受ける場合もある。
【０００７】
一部の患者では、音源などの装置や、マスキング音楽（masking music）によって、一定の軽減が得られる場合がある。耳鳴患者の睡眠を改善するためにOTC薬を含むさまざまな薬物も使用される。不眠の処置に慢性的に使用した場合、それらの薬物に関連する不利益がいくつかあり、耳鳴を持つ患者における耳鳴と睡眠障害の両方の処置について承認された治療法はまだない。したがって、耳鳴に関連する睡眠障害の処置に有効な医薬品が必要とされている。
【０００８】
ネラメキサン（1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとも呼ばれる）などの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類は、さまざまな疾患の治療に、特にアルツハイマー病及び神経障害性痛を含む一定の神経学的疾患において、有用であることが見出されている。ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類は、米国特許第6,034,134号及び同第6,071,966号に詳しく開示されており、これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類の治療作用は、神経細胞のN−メチル−D−アスパラギン酸（NMDA）受容体における過剰なグルタミン酸の効果の阻害に関係すると考えられており、それゆえに、これらの化合物は、NMDAアンタゴニスト又はNMDA受容体アンタゴニストとも分類される。ネラメキサンは、α9／α10ニコチン酸受容体アンタゴニストとしての活性を示すことも開示されている（Plazas et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul2; 566（1-3）: 11-19）。
【０００９】
米国特許第6,034,134号は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類が、NMDA受容体アンタゴニストとしてのその活性ゆえに、耳鳴の処置に役立ち得ることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第6,034,134号明細書
【特許文献２】米国特許第6,071,966号明細書
【特許文献３】米国特許第6,034,134号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11（3）: 162-177
【非特許文献２】McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26（5）: 388-393、
【非特許文献３】Davisら著「Epidemiology of Tinnitus」、Tinnitus Handbook、Tyler R編、サンディエゴ、Singular Publishing Group、2000、p.1-23
【非特許文献４】Croenlein et al., Prog Brain Res 2007; 166: 227-33
【非特許文献５】Burgos et al., Somnologie 2005; 9（3）: 133-138
【非特許文献６】Folmer/Griest, Am J Otolaryngol 2000; 21（5）: 287-93
【非特許文献７】Stouffer et al., Am J Otol, 1991; 12（3）: 188-94
【非特許文献８】Plazas et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul2; 566（1-3）: 11-19
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類が、耳鳴に関連する睡眠障害の処置に有効であることを発見した。
【００１３】
さらにまた、ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類は、睡眠障害自体並びに神経障害性痛及び慢性痛、線維筋痛症、又は慢性疲労症候群に関連する睡眠障害などの神経学的疾患の処置にも有効であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、その必要がある対象における睡眠障害自体並びに耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための方法であって、有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明のもう一つの態様は、その必要がある対象における耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための方法であって、有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）を投与することを含み、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）が1日あたり約5mg〜約150mgの範囲（1日あたり約5mg〜約100mgの範囲及び1日あたり約5mg〜約75mgの範囲を含む）の用量で投与されるか、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）が1日あたり約50mg又は1日あたり約75mgの用量で投与される方法に関する。
【００１６】
本発明のもう一つの態様は、その必要がある対象における耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための方法であって、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）を投与することを含み、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）が、有効用量の迅速且つ安全な達成をもたらすタイトレーションスキーム（titration scheme）で投与される方法に関する。
【００１７】
本発明のもう一つの態様は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）が以下のスケジュールに従って投与される、上記タイトレーションスキームに関する：第1週は1日あたり25mgの用量で1日1回、第2週は1日あたり50mgの用量で1日1回、そして場合により、第3週は1日あたり75mgの用量で1日1回。
【００１８】
本発明のもう一つの態様は、４週間かけてネラメキサン又は医薬上許容されるその塩のアップタイトレーション（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって１日あたり５０ｍｇの有効用量が達成されることを含む、上記タイトレーションスキームに関する。
【００１９】
本発明のもう一つの態様は、ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が以下のスケジュールに従って投与される、上記タイトレーションスキームに関する：第1週は1日あたり12.5mgの用量で1日1回、第2週は1日2回で各用量は12.5mg、第3週は1日2回で、一方の用量は12.5mg、且つ他方の用量は25mg、そして第4週は1日2回で各用量は25mg。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、５週間かけてネラメキサン又は医薬上許容されるその塩のアップタイトレーションによって１日あたり７５ｍｇの有効用量が達成されることを含む、上記タイトレーションスキームに関する。
【００２１】
本発明のもう一つの態様は、ネラメキサン又は医薬上許容されるその塩が以下のスケジュールに従って投与される、上記タイトレーションスキームに関する：第1週は1日あたり12.5mgの用量で1日1回、第2週は1日2回で各用量は12.5mg、第3週は1日2回で、一方の用量は12.5mg、且つ他方の用量は25mg、第4週は1日2回で各用量は25mg、そして第5週は1日2回で各用量は37.5mg。
【００２２】
本発明のもう一つの態様は、耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害に苦しむ個体を処置するための1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）に関する。
【００２３】
本発明のもう一つの態様は、耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害の処置又は予防を目的とする医薬を製造するための、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）の使用に関する。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）と、場合によっては、少なくとも一つの医薬上許容される担体又は賦形剤とを含む、耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明のもう一つの態様は、即放性（immediate release）製剤又は放出調節（modified release）製剤中の治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）を含む、耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、その必要がある対象における耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための方法であって、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）と、睡眠障害の処置又は予防に有効であることが示されている少なくとも一つの追加医薬剤とを投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明のもう一つの態様は、その必要がある対象における耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害を処置又は予防するための方法であって、その個体に、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）と、メラトニン及びメラトニン受容体アゴニストから選択される少なくとも一つの追加医薬剤とを投与することを含む方法に関する。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、睡眠障害の処置又は予防に有効であることが示されている追加医薬剤（例えばメラトニン及びメラトニン受容体アゴニスト）と組み合わされた治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）と、場合によっては、少なくとも一つの医薬上許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明のもう一つの態様は、他の睡眠障害治療法と組み合わされた治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬上許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）と、場合によっては、少なくとも一つの医薬上許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書で使用する耳鳴という用語は、主観的耳鳴及び客観的耳鳴、並びに急性、亜急性及び慢性型のあらゆる症状発現を包含する。
【００３１】
本明細書で使用する睡眠障害という用語は、不眠（すなわち睡眠の開始及び維持に関係する障害）、睡眠覚醒周期の障害、睡眠、睡眠段階、又は不完全覚醒（partial arousal）に関連する機能障害（睡眠時随伴症）、過剰傾眠の障害、及び非回復性睡眠を包含する。
【００３２】
本明細書で使用する神経学的疾患という用語は、神経障害性痛及び慢性痛、線維筋痛症、周期性四肢運動、下肢静止不能症候群、及び慢性疲労症候群を包含する。
【００３３】
1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体という用語は、本明細書では、1−アミノ−アルキルシクロヘキサンである化合物、又は類似しているがわずかに異なる薬物を作り出すために使用されるプロセスにおいて1−アミノ−アルキルシクロヘキサン（又は利用可能なその誘導体、例えばネラメキサン）から誘導される化合物を記述するために使用される。この1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は「1−アミノシクロヘキサン誘導体」と記述することもできる。
【００３４】
本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、一般式（I）：
【化１】
0005923305.tif 000002
［式中、
R＊は−（CH2）n−（CR6R7）m−NR8R9である；
n＋m＝0、1、又は2である；
R1〜R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群より独立して選択され、R8及びR9は、水素及びC1−6アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は全体として、低級アルキレン−（CH2）x−（式中、xは2〜5（両端を含む）である）を表す］
並びにその光学異性体、エナンチオマー、水和物、及び医薬上許容される塩によって表すことができる。
【００３５】
本発明に従って使用される1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類の限定でない例には、次に挙げるものが含まれる：
1−アミノ−1，3，5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1（trans），3（trans），5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1（cis），3（cis），5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，3，5−テトラメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、
1−アミノ−1，3，5，5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，5，5−トリメチル−3，3−ジエチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，5，5−トリメチル−cis−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−（1S，5S）cis−3−エチル−1，5，5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，5，5−トリメチル−trans−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−（1R，5S）trans−3−エチル−1，5，5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−エチル−3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−プロピル−3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキサン、
N−メチル−1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキサン、
N−エチル−1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチル−シクロヘキサン、
N−（1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
1−アミノ−1−プロピル−3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキサン、
1 アミノ−1，3，3，5（trans）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基）、
3−プロピル−1，3，5，5−テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物、
1−アミノ−1，3，5，5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，5−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3−ジメチル−3−プロピルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3（trans），5（trans）−トリメチル−3（cis）−プロピルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3−ジメチル−3−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，3−トリメチルシクロヘキサン、
cis−3−エチル−1（trans）−3（trans）−5−トリメチルシクロヘキサミン、
1−アミノ−1，3（trans）−ジメチルシクロヘキサン、
1，3，3−トリメチル−5，5−ジプロピルシクロヘキシルアミン、
1−アミノ−1−メチル−3（trans）−プロピルシクロヘキサン、
1−メチル−3（cis）−プロピルシクロヘキシルアミン、
1−アミノ−1−メチル−3（trans）−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，3−トリメチル−5（cis）−エチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，3−トリメチル−5（trans）−エチルシクロヘキサン、
cis−3−プロピル−1，5，5−トリメチルシクロヘキシルアミン、
trans−3−プロピル−1，5，5−トリメチルシクロヘキシルアミン、
N−エチル−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
N−メチル−1−アミノ−1，3，3，5.5−ペンタメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−メチルシクロヘキサン、
N，N−ジメチル−1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキサン、
2−（3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキシル）エチルアミン、
2−メチル−1−（3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキシル）プロピル−2−アミン、
2−（1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキシル）−エチルアミン半水和物、
N−（1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキシル）−ピロリジン、
1−アミノ−1，3（trans），5（trans）−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，3（cis），5（cis）−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−（1R，5S）trans−5−エチル−1，3，3−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−（1S，5S）cis−5−エチル−1，3，3−トリメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，5，5−トリメチル−3（cis）−イソプロピル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1，5，5−トリメチル−3（trans）−イソプロピル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1−メチル−3（cis）−エチル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1−メチル−3（cis）−メチル−シクロヘキサン、
1−アミノ−5，5−ジエチル−1，3，3−トリメチル−シクロヘキサン、
1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1，5，5−トリメチル−3，3−ジエチルシクロヘキサン、
1−アミノ−1−エチル−3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキサン、
N−エチル−1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキサン、
N−（1，3，5−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−[1，3（trans），5（trans）−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N−[1，3（cis），5（cis）−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，3，3，5−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，3，5，5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，5，5−トリメチル−3，3−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，3，3−トリメチル−cis−5−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−[（1S，5S）cis−5−エチル−1，3，3−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，3，3−トリメチル−trans−5−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−[（1R，5S）trans−5−エチル，3，3−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N−（1−エチル−3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−（1−プロピル−3，3，5，5−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
N−（1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
並びにその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの医薬上許容される塩、及び混合物。
【００３６】
1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン、1−アミノ−1，3，3，5，5−ペンタメチルシクロヘキサン）は米国特許第6,034,134号及び同第6,071,966号に開示されている。1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、及びプロドラッグのいずれの形態でも、本発明に従って使用することができ、本明細書における1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）への言及はいずれも、そのような塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、及びプロドラッグへの言及でもあると理解すべきである。
【００３７】
本明細書で使用するメラトニン受容体アゴニストという用語は、メラトニン受容体を調整することが当分野において知られている一群の物質の一つであり、そのような物質には、ラメルテオン（MT1及びMT2アゴニスト）又はアゴメラチン（複合メラトニン受容体アゴニスト及びセロトニン受容体アンタゴニスト）及び医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００３８】
医薬上許容される塩には、酸付加塩、例えば塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び2-アセトキシ安息香酸を使って製造されるものなどがあるが、これらに限るわけではない。これらの塩（又は他の類似する塩）は全て、従来の手段によって製造することができる。塩の性質は、それが無毒性であり、所望の薬理学的活性を実質的に妨害しない限り、決定的な問題ではない。
【００３９】
「類似体」又は「誘導体」という用語は、本明細書においては、基準分子（例えばネラメキサン）に構造的に似ているが、基準分子の一つ以上の特定置換基を代替置換基で置き換えることによって基準分子に構造的に類似する分子が生じるように、的を絞った制御された方法で修飾されている分子を指すために、従来の薬学的意味で用いられる。類似体を合成し、それを（例えば構造解析及び／又は生化学的解析を使って）スクリーニングすることにより、既知化合物にわずかな修飾が加えられた化合物であって、改善された特質又は偏った特質（例えば、特異的標的受容体タイプにおける力価及び／又は選択性の向上、哺乳動物の血液脳関門を通り抜ける能力の増大、副作用の低減など）を有し得るものを同定することは、薬化学において周知のドラッグデザインアプローチである。
【００４０】
「処置する」という用語は、本明細書においては、対象における疾患の少なくとも一つの症状を軽減又は緩和することを表すために用いられる。本発明に関して、「処置する」という用語は、発症を抑止し、遅らせ（すなわち疾患の臨床症状発現前の期間）、且つ／又は疾患を発生若しくは悪化させるリスクを低減することも表す。
【００４１】
用量又は量に適用される「治療（的に）有効（な）」という用語は、それを必要とする哺乳動物への投与後に所望の活性をもたらすのに十分な化合物又は医薬組成物の分量を指す。
【００４２】
本発明の組成物に関連して使用される「医薬上許容される」という表現は、哺乳動物（例えばヒト）に投与された場合に、その組成物の分子的実体及び他の成分が、生理学的に認容でき、不都合な反応を典型的には生じないことを指す。「医薬上許容される」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける使用に関して、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されていること、又は米国薬局方若しくは他の広く認識されている薬局方に掲載されていることも意味し得る。
【００４３】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物（例えばネラメキサン）と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、又は媒体（vehicle）を指す。そのような医薬担体は滅菌された液体、例えば水、食塩溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、及び油（石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む）であることができる。適切な医薬担体は、A. R. Gennaro編「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第20版に記載されている。
【００４４】
「約」又は「およそ」という用語は、通常、与えられた値又は範囲の20％以内、或いは10％以内（5％以内を含む）を意味する。或いは、特に生物系においては、「約」という用語は、与えられた値の約1log（すなわち1桁）以内（2分の1〜2倍を含む）を意味する。
【００４５】
本発明の方法と併せて、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を含む医薬組成物も提供される。本発明の組成物は担体又は賦形剤（全て医薬上許容されるもの）をさらに含み得る。本組成物は1日1回投与用、1日2回投与用、又は1日3回投与用に製剤化することができる。
【００４６】
本発明の活性成分（例えばメシル酸ネラメキサンなどのネラメキサン）又は組成物は、上述した障害の少なくとも一つの処置に使用することができ、その場合、医薬は、本明細書に開示する特定の投与（例えば1日1回投与、1日2回投与、又は1日3回投与）に適合するか、又はそのような投与に合わせて適切に製造される。この目的のために、添付文書及び／又は患者向け医薬品情報は、対応する情報を含む。
【００４７】
本発明の活性成分（例えばメシル酸ネラメキサンなどのネラメキサン）又は組成物は、上述した障害の少なくとも一つを処置するための医薬の製造に使用することができ、その場合、医薬は、本明細書に開示する特定の投与（例えば1日1回投与、1日2回投与、又は1日3回投与）に適合するか、又はそのような投与に合わせて適切に製造される。この目的のために、添付文書及び／又は患者向け医薬品情報は、対応する情報を含む。
【００４８】
本発明によれば、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）の剤形は、下記に従って、固形、半固形、又は液状製剤であることができる。
【００４９】
本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、従来の医薬上許容される無毒性担体を含有する投薬単位製剤（dosage unit formulation）として、経口、局所外用、非経口、又は粘膜（例えば口腔粘膜、吸入、又は直腸）投与することができる。小児対象に投与するためのもう一つの実施形態では、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を、フレーバ付きの液体（例えばペパーミントフレーバ）として製剤化することができる。本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、カプセル剤、錠剤などの形態で、又は半固形製剤、若しくは液状製剤として、経口投与することができる（A. R. Gennaro編「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第20版を参照されたい）。
【００５０】
錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するには、本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、無毒性の医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール並びに他の還元糖及び非還元糖、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ、ステアリン酸（steric acid）、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど）；崩壊剤（例えばバレイショデンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤及び着香剤、ゼラチン、甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギナート）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどと組み合わせることができる。
【００５１】
錠剤は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタンなどを含有し得る濃縮糖溶液でコーティングすることができる。或いは、易揮発性有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解するポリマーで錠剤をコーティングすることができる。特定の実施形態では、ネラメキサンが即放性（IR）錠剤又は放出調節（MR）錠剤に製剤化される。即放性固形剤形は、短期間、例えば60分以下で、活性成分の大半又は全てを放出させて、薬物の迅速な吸収を可能にする（ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類の即放性製剤は米国特許出願公開第2006/0002999号及び同第2006/0198884号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。放出調節固形経口剤形は、長期間にわたって治療的に有効な血漿中レベルを維持し、且つ／又は活性成分の他の薬物動態特性を修飾する目的で、同様に長期間にわたって活性成分を徐放させる（ネラメキサンの放出調節製剤は米国特許出願公開第2007/0141148号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。例えばメシル酸ネラメキサンは、メシル酸ネラメキサンの用量が50mgになるように、放出調節剤形（放出調節錠剤を含む）に製剤化することができる。
【００５２】
軟ゼラチンカプセル剤を製剤化するには、本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセル剤は、上述した錠剤用賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばバレイショデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンを使った、活性物質の顆粒を含有し得る。液状又は半固形の薬物も硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００５３】
本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、マイクロスフェア又はマイクロカプセル（例えばポリグリコール酸／乳酸（PGLA）から作製されるもの）中に導入することもできる（例えば米国特許第5,814,344号、同第5,100,669号及び同第4,849,222号、PCT公開番号WO95/11010及び同WO93/07861を参照されたい）。薬物の放出制御を達成するには生体適合性ポリマーを使用することができ、これには、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーが含まれる。
【００５４】
半固形又は液状である本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の製剤も使用することができる。1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、その製剤の0.1〜99重量％を構成することができ、より具体的に述べると、注射用製剤の場合は0.5〜20重量％、経口投与に適した製剤の場合は0.2〜50重量％を構成することができる。
【００５５】
本発明の一実施形態では、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が放出調節製剤として投与される。放出調節剤形は、患者のコンプライアンスを改善する手段になり、薬物有害反応の発生を減少させることによって効果的且つ安全な治療を保証する手段にもなる。即放性剤形と比較して、放出調節剤形は、投与後の薬理作用を引き延ばすために使用することができ、また、投薬間隔全体にわたる血漿中濃度の変動性を低減することにより、急激なピークを排除又は低減するために使用することができる。
【００５６】
放出調節剤形は薬物でコーティングされたコア又は薬物を含有するコアを含み得る。次に、コア部は放出調節ポリマーでコーティングされ、そのポリマー内に薬物が分散される。放出調節ポリマーは徐々に崩壊し、時間をかけて薬物を放出する。こうして、組成物の最外層は、組成物が水性環境、すなわち消化管にばく露された時に、コーティング層を横切る薬物の拡散を、効果的に減速することによって調節する。薬物の正味の拡散速度は、主として、コーティング層又はコーティングマトリックスに浸透する胃液の能力及び薬物自体の溶解性に依存する。
【００５７】
本発明のもう一つの実施形態では、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が、経口液状製剤に製剤化される。経口投与用の液状調製物は、例えば溶液剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態をとるか、又は使用前に水若しくは他の適切な媒体で再構成するための乾燥品として提示することができる。経口投与用の調製物は活性化合物の放出制御又は放出延期が起こるように適切に製剤化することができる。1−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（例えばネラメキサン）の経口液状製剤はPCT国際出願第PCT/US2004/037026号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
液状での経口投与には、本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、無毒性の医薬上許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非水性媒体（例えばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコール又は分画植物油）、保存剤（例えばメチル若しくはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）などと組み合わせることができる。剤形を安定化するために、酸化防止剤（BHA、BHT、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定剤も加えることができる。例えば、溶液剤は約0.2重量％〜約20重量％のネラメキサンを含有し、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物であることができる。場合により、そのような液状製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン、及び増粘剤としてのカルボキシメチル−セルロース、又は他の賦形剤を含有してもよい。
【００５９】
もう一つの実施形態では、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）が、保存剤、甘味剤、安定剤、及び溶媒を含有する経口溶液剤として投与される。経口溶液剤は、一つ以上の緩衝剤、香料、又は追加の賦形剤を含み得る。さらなる一実施形態では、ペパーミント又は他の香料が、ネラメキサン誘導体経口液状製剤に加えられる。
【００６０】
吸入による投与の場合、本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を使った加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形で、都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計測された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器用又はインサフレータ（insufflator）用の、例えばゼラチン製などのカプセル及びカートリッジを製剤化することができる。
【００６１】
注射による非経口適用のための溶液剤は、活性物質の医薬上許容される水溶性塩の水溶液として、例えば約0.5重量％〜約10重量％の濃度で製造することができる。これらの溶液剤は、安定剤及び／又は緩衝剤も含有することができ、さまざまな投薬単位アンプルに入れて、都合よく提供することができる。
【００６２】
本発明の製剤は、非経口的に、すなわち静脈内（i.v.）、脳室内（i.c.v.）、皮下（s.c.）、腹腔内（i.p.）、筋肉内（i.m.）、真皮下（s.d.）、又は皮内（i.d.）投与により、例えばボーラス注射又は持続注入による直接注射で、送達することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプルに入れて、又は保存剤を添加して多用量容器に入れて、提示することができる。或いは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末状であってもよい。
【００６３】
本発明は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）と、場合によっては、さらなる製剤成分とを含有する一つ以上の容器を含む、医薬パック又は医薬キットも提供する。ある特定の実施形態では、ネラメキサンが、2ティスプーン容量（2 teaspoon capacity）のシリンジ（dosage KORC（登録商標））を使って投与するための経口溶液剤（2mg/ml）として提供される。各経口シリンジは測定用のハッチマークを有し、シリンジの右側（先端を下にした場合）にtsp単位を表す線、左側にml単位を表す線が引かれている。
【００６４】
至適治療有効量は、薬物を投与する際の厳密な投与様式、その投与が目的とする適応症、関与する対象（例えば体重、健康状態、年齢、性別など）、並びに担当する医師又は獣医師の好み及び経験を考慮して、実験的に決定することができる。
【００６５】
直腸適用のための投薬単位は溶液剤又は懸濁剤であるか、中性脂肪基剤と混合されたネラメキサンを含む坐剤若しくは停留浣腸剤、又は植物油若しくはパラフィン油と混合された活性物質を含むゼラチン直腸カプセル剤の形態で製造することができる。
【００６６】
本発明の組成物の毒性及び治療有効性は、実験動物において、標準的な薬学的手順により、例えばLD50（集団の50％にとって致死的な用量）及びED50（集団の50％において治療的に有効な用量）を決定することなどによって、決定することができる。治療効果と毒性効果との用量比が治療係数であり、これは比LD50/ED50として表すことができる。大きい治療係数を示す組成物は好ましい。
【００６７】
ヒトの治療的処置における本発明の活性化合物の適切な1日量は、経口投与の場合で約0.01〜10mg/kg体重、非経口投与の場合で0.001〜10mg/kg体重である。例えば成人の場合、ネラメキサン（例えばメシル酸ネラメキサン）の適切な1日量は、1日あたり約5mg〜約150mg、例えば1日あたり約5mg〜約120mg、約5mg〜約100mg、又は約5mg〜約75mg、又は約5mg〜約50mgの範囲内、例えば25mg又は37.5mg又は50mgである。例えば1日量は、体重90kgまでは50mg/日又は体重90kg以上の患者については75mg/日など、体重に合わせて調節することができる。等モル量の、ネラメキサンの他の医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ又は誘導体、例えば塩酸ネラメキサンも、適切である。4〜14歳の小児対象には、ネラメキサン（例えばメシル酸ネラメキサン）を、経口液状剤形として、約0.5mg/日から、10mg/日の最大用量までの用量で投与することができる。
【００６８】
本明細書に示す1日量は、例えば1投与単位又は2投与単位として、1日に1回、2回、又は3回、投与することができる。したがって、1投薬単位あたりの適切な用量は、1日に投与される投薬単位の数で1日量を（例えば等しく）分割した量になり、したがって典型的には、1日量にほぼ等しいか、その2分の1、3分の1、4分の1又は6分の1になる。したがって、投薬単位あたりの投薬量は、本明細書に示す各1日投薬量から算出することができる。例えば5mgという1日量は、選択した投与レジメンに応じて、1投与単位あたり例えば約5mg、2.5mg、1.67mg、1.25mg及び0.83mgの用量を与えると理解することができる。同様に、1日あたり150mgの投薬量は、対応する投与レジメンに合わせて、1投与単位あたり約150mg、75mg、50mg、37.5mg、及び25mgの投薬量に相当する。
【００６９】
処置継続期間は、短期間、例えば数週間（例えば8〜14週間）であってもよいし、さらなる投与はもはや必要ないと担当医が考えるまでの長期間であってもよい。
【００７０】
本発明の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は、単剤療法として投与するか、又は睡眠障害の処置に処方されるもう一つの薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００７１】
活性成分に適用される「組合せ」という用語は、本明細書においては、二つの活性剤を含む単一の医薬組成物（製剤）（例えばネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と、睡眠障害の処置に処方されるもう一つの薬剤とを含む医薬組成物）を定義するか、又はそれぞれが一つの活性剤を含む二つの別個の医薬組成物（例えばネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体か睡眠障害の処置に処方されるもう一つの薬剤を含む医薬組成物）であって、協同して投与されるものを定義するために用いられる。
【００７２】
本発明に関して、「協同的（conjoint）投与」という用語は、ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と、第2の活性剤（例えば睡眠障害の処置に処方されるもう一つの薬剤）とを、一つの組成物として同時に投与すること、又は異なる組成物として同時に投与すること、又は逐次的に投与することを指すために用いられる。ただし、逐次的投与が「協同的」であるとみなされるには、ネラメキサンなどの1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と第2の活性剤とが、哺乳動物における耳鳴及び／又は神経学的疾患に関連する睡眠障害の処置にとって有益な効果がまだ生じ得るような時間間隔で投与されなければならない。
【００７３】
代表的製剤の例
よく使用される溶媒、補助剤及び担体を利用して、活性成分を錠剤、コート錠、カプセル剤、点滴液、坐剤、注射及び注入調製物などに加工し、経口経路、直腸経路、非経口経路、その他の経路で、治療的に適用することができる。経口投与に適した錠剤は、従来の製錠技法によって製造することができる。以下の例は、例示のために記載するに過ぎず、これを限定であると解釈してはならない。
【００７４】
製剤例1：メシル酸ネラメキサン即放性錠剤
次の表に、活性構成成分、コーティング剤、及び他の賦形剤を含む、投薬量12.5、25.0、37.5、及び50.0mgのネラメキサン即放性錠剤の構成を示す。
0005923305.tif 000003
0005923305.tif 000004
0005923305.tif 000005
0005923305.tif 000006
【実施例】
【００７５】
以下に、実施例を挙げて本発明を例示するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００７６】
耳鳴の処置に関するネラメキサンの二重盲検プラセボ対照パイロット治験
このパイロットプロジェクトの目的は、耳鳴の処置薬としてのネラメキサンの有効性を評価するための臨床治験を行うことだった。この試験の主目的は、少なくとも中等度の重症度である主観的耳鳴を持つ被験者において、3つの異なる投薬量（25、50又は75mg/日）でのメシル酸ネラメキサンの有効性、認容性及び安全性を、プラセボと比較することだった。
【００７７】
試験デザイン
二重盲検、多施設、ランダム化、プラセボ対照、並行群間試験で、少なくとも中等度の重症度である耳鳴を患う被験者におけるネラメキサンの有効性を評価した。特定の組み入れ基準を満たし、特定の除外基準のいずれにも合致しない、約100人の患者を、4つの二重盲検処置群（メシル酸ネラメキサン25、50、75mg/日、又はプラセボ）のそれぞれにランダムに割り当てて、患者を全部で約400人にした。
【００７８】
16週間の二重盲検処置期間は、4週間のアップタイトレーション期間と、変化させない維持b.i.d.投与が行われる12週間の固定用量処置期間とからなった。ただし、認容性が低い場合、治験責任医師は、25mg/日（又はプラセボ）の用量削減を検討できるものとした。処置相の後に、能動的処置及び並行治療制限を伴わない4週間の経過観察期間を設けた。この試験には、全部で7回の試験来院、すなわちスクリーニング、ベースライン、並びに4、8、12、16、及び20週目の最後を含めた。
【００７９】
各患者を評価するための予定来院は次のとおりにした。
【００８０】
来院1（スクリーニング）：同意書への署名後に、被験者は身体検査及び臨床検査を受けた。試験に関する患者の適格性を、組み入れ／除外基準のチェックによって評価した。初回耳鳴問診（Tinnitus Interview）を行った。被験者は、Tinnitus-Beeintraechtigungs-Fragebogen（TBF-12）（すなわち、25項目耳鳴障害度調査票（Tinnitus Handicap Inventory、すなわちTHI）（Newman CW, et al.「Development of the Tinnitus Handicap Inventory」Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122（2）: 143-148; Newman CW, et al.「Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory（THI）for evaluating treatment outcome」J Am Acad Audiol 1998; 9（2）: 153-160）の12項目ドイツ修正改訂版（Greimel KV et al.「Tinnitus-Beeintraechtigungs-Fragebogen（TBF-12）. Manual」Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000））、病院不安抑うつ尺度−抑うつ下位尺度（HADS-D）質問票（Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression Subscale（HADS-D）Questionnaire）及び聴覚過敏（Hyperacusis）（Geraeuschueberempfindlichkeit-Fragenbogen（GUEF））質問票（該当する場合）の記入も行った。
【００８１】
来院2（ベースライン）：有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録した。被験者を、組み入れ／除外基準の点検に基づいて、試験適格性について評価した。治験手順並びに併用許可薬及び併用禁止薬を被験者と共に点検した。初回耳鳴問診を行った。被験者はTBF-12、HADS-D質問票及びGUEF質問票（該当する場合）の記入も行った。被験者を試験に組み入れ、試験薬（プラセボ又はネラメキサン）を後述のように分配した。
【００８２】
来院3（4週目）：この来院は4週間のアップタイトレーションシーケンスの最後に行われた。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録した。経過観察耳鳴問診を行った。被験者はTBF-12、HADS-D質問票及びGUEF質問票（該当する場合）の記入も行った。服薬コンプライアンスを評価し、次の4週間分の薬を後述のように分配した。
【００８３】
来院4（8週目）：この来院は1回目の4週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行われた。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録した。ネラメキサン投薬前濃度を決定するために血液試料を集めた。経過観察耳鳴問診を行った。被験者はTBF-12、HADS-D質問票及びGUEF質問票（該当する場合）の記入も行った。服薬コンプライアンスを評価し、次の4週間分の薬を後述のように分配した。
【００８４】
来院5（12週目）：この来院は2回目の4週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行われた。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録した。経過観察耳鳴問診を行った。被験者はTBF-12、HADS-D質問票及びGUEF質問票（該当する場合）の記入も行った。服薬コンプライアンスを評価し、次の4週間分の薬を後述のように分配した。
【００８５】
来院6（16週目、処置の最後）：この来院は12週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行われた。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録した。臨床検査評価を行った。経過観察耳鳴問診を行い、被験者はTBF-12、HADS-D質問票及びGUEF質問票（該当する場合）の記入を行った。純音聴力検査（空気伝導）も行った。
【００８６】
来院7（20週目）：この来院は最後の試験薬投与後の4週間経過観察期間の最後に行われた。併用薬及び最後の来院以降に起こった有害事象の点検を被験者と共に行う。経過観察耳鳴問診を行い、被験者はTBF-12、HADS-D質問票及びGUEF質問票（該当する場合）の記入を行った。
【００８７】
ネラメキサンの投与
メシル酸ネラメキサン即放性錠剤（12.5mg及び25mg）及び対応するプラセボ錠剤をフィルムコート錠として投与した。
【００８８】
薬はブリスターボックスに入れて供給され、これを来院2から来院5まで分配した。各ブリスターボックスには、4処置週間用の4枚のブリスターカードと、予備として1枚のブリスターカードを入れた。ブリスターカードは処置週によって識別された。ブリスターカード内の1日分の薬は日によって識別された。各試験日用の試験薬は4つの独立した錠剤からなった。1枚のブリスターカードには、32錠（7×4錠、1日あたり4錠、及び1日分の予備4錠）が含まれた。患者1人あたりの薬のパッケージ1個は、5つのボックスからなった。ボックス2は、ボックス1（アップタイトレーション期間）用の予備薬として加えられ、被験者がボックス1のブリスターカード又はボックス全体を失った場合にのみ分配されるものとした。
【００８９】
試験薬は来院2（ベースライン、0日目）時に分配された。各患者は、二重盲検試験薬のブリスターカード（すなわち32錠）5枚（予備ブリスター1枚を含む）が入っているブリスターボックス1箱を受け取った。被験者には、試験薬を分配した翌日から開始して、彼らがそれぞれの次の試験来院（来院3）のために再訪するまで、毎日2錠を2回（4錠／日）服用するように指示した。活性薬を受け取るように割り当てられた被験者については、アップタイトレーション期間中の盲検化を保証するために、いくつかのプラセボ錠剤を投与レジメン中に組み込んだ。25、50、又は75mgメシル酸ネラメキサン／日のターゲット固定維持用量の投与を二重盲検処置の第5週から開始して、試験の間はずっと続けた。以降の各来院（4、8及び12週目の最後に対応する来院3、4、及び5）時に、患者は、次の試験来院までの介入的処置期間のための二重盲検薬が入っている4週間分のブリスターカード5枚を含むブリスターボックスを新たに一箱受け取った。投与スケジュールを表5に示す。
【００９０】
二重盲検処置期間中はずっと、患者は、毎日2×2錠の薬を12時間という一定間隔で服用し続けることとした。来院4及び6（8週目及び16週目）の日に患者が午前分の試験薬を既に服用し終わっていた場合は、予定の血液採取を行わないことにした。治験責任医師は、十分な量の試験薬を再分配する必要があった。患者は12時間という一定間隔で2×2錠を服用し続けるものとし、投薬前ネラメキサン血液採取のために来院4及び6の時間枠内に再訪した。
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【００９１】
認容性が低い場合、治験責任医師は、午前中の大きい方の錠剤を省くことによる25mg/日の用量削減（これは、75mg/日及び50mg/日のメシル酸ネラメキサン群でのみ、有効用量削減を構成する）を検討できるものとした。午前分の大きい方の錠剤（それぞれ25mg又はプラセボ）を省いた後、これらの患者は、午前分として小さい方の1錠（それぞれ12.5mg又はプラセボ）だけを服用し、夜分としてサイズの異なる2錠（それぞれ12.5mg、25mg又はプラセボ）を服用しつつ、計画どおりに試験を続けることができる。この用量は試験の最後まで一定に維持することとした。
【００９２】
被験者には、個人的に都合のよい（ただし試験中は常に一定した）時点に、可能な場合は常に、12時間という一定の投薬間隔で（例えば6:00時と18:00時又は8:00時と20:00時）、試験薬を服用するように指示した。各試験来院時に、治験責任医師は、前日の試験薬服用時点を尋ねた。服薬コンプライアンスを評価するために、4、8、12、及び16週目の最後（又は早期終了時）に、患者は、5枚のブリスターカードが入ったそれぞれのブリスターボックスを持って、試験施設を再訪した。
【００９３】
有効性
主要アウトカム
ベースライン（来院2）からエンドポイント来院（来院6、すなわち16週目）までのTBF-12合計スコアの変化を、この試験における主要有効性エンドポイントとした。
【００９４】
副次アウトカム
エンドポイント来院を除く全てのベースライン後来院時におけるTBF-12合計スコア（値及びベースラインからの絶対変化）。
16週目から20週目までのTBF-12合計スコアの変化（値及び絶対変化）。
【００９５】
全てのベースライン後来院時におけるTBF-12要因スコア（値及びベースラインからの絶対変化、16週目から20週目までの変化を含む）。
聴覚過敏が存在する場合は、全てのベースライン後来院時における、聴覚過敏質問票GUEF（「Geraeuschueberempfindlichkeits-Fragebogen」）、値及びベースラインからの絶対変化（16週目から20週目までの変化を含む）、合計スコア及び要因スコア。
【００９６】
変化の臨床的全般的印象（Clinical Global impression of change）：耳鳴経過観察問診の項目27を、何らかの改善（値1、2、3）と改善なし（値4、5、6、7）及び著しい改善（値1、2）と著しい改善なし（値3、4、5、6、7）に応答を二分した後に、要約した。
【００９７】
全てのベースライン後来院時におけるHADS-Dの合計スコア並びにうつ病及び不安下位尺度（値及びベースラインからの絶対変化、16週目から20週目までの変化を含む）。
【００９８】
全てのベースライン後来院時における耳鳴問診（初回及び経過観察）の値；経過観察問診の項目8、9、10、19、20、21、24、25及び26に関してベースラインからの絶対変化及び16週目から20週目までの変化。
【００９９】
データ解析
有効性解析は全て、ITT集団に対して、LOCF（last-observation-carried-forward）法を使って行った。感度を得るために、治験実施計画書に適合した対象集団（per-protocol set）の解析及び観察された症例（observed cases）の解析も行った。主要有効性基準（検証的試験）及び副次有効性基準（探索的試験）を検定するために使用した全ての統計的検定、並びに探索的解析に使用した他の全ての統計的検定は、5％有意水準で行われる両側仮説検定とした。全ての変量について標準的記述統計を算出した。
【０１００】
ベースライン（来院2）から16週目までのTBF-12合計スコアの変化は、処置群及び試験施設を要因とし、ベースラインTBF-12合計スコアを共変量とする、二元配置ANCOVAモデルを使って解析した。
【０１０１】
副次有効性パラメータについては、ネラメキサンとプラセボとの比較を、適当であれば来院ごとに、処置群及び試験施設を要因とし有効性パラメータの対応するベースライン値を共変量とする二元配置ANCOVAを使って行った。
【０１０２】
考察
この臨床試験は、有効性及び安全性に関して前途有望な結果を示した。50mg又は75mgメシル酸ネラメキサンの最終1日量で16週間の二重盲検処置後（来院6）に、患者は、プラセボ又は低用量（25mg）メシル酸ネラメキサンで処置された群とは明確に異なる、耳鳴の明確な改善（TBF-12で測定されるもの）を報告した。
【０１０３】
最終1日量が50mg又は75mgの患者は、16週間の二重盲検処置後に、構造化耳鳴問診（structured Tinnitus interview）の設問12/5で示されるとおり、その睡眠の明確な改善も報告し、その改善はプラセボ又は低用量（25mg）メシル酸ネラメキサンで処置された群とは明確に異なっていた。これらの結果を下記表6a〜6cに示す。
表6a〜6c−構造化耳鳴問診の設問12/5の解析
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【０１０４】
これらの知見は、ネラメキサンが、耳鳴の重症度を軽減するだけでなく、耳鳴を患う患者における睡眠障害を軽減する能力も持つことを証明している。したがってネラメキサンは、耳鳴を患う患者における睡眠障害の処置若しくは予防及び／又は既存の睡眠障害の増悪の処置若しくは予防に役立ち得る。そのような睡眠障害には、睡眠の開始及び維持の障害（不眠）、睡眠覚醒周期の障害、睡眠、睡眠段階、又は不完全覚醒に関連する機能障害（睡眠時随伴症）、過剰傾眠の障害、及び非回復性睡眠が含まれる。
【実施例２】
【０１０５】
耳鳴及び関連睡眠障害の処置に関するネラメキサンの二重盲検プラセボ対照治験
このプロジェクトの目的は、耳鳴及び関連睡眠障害の処置薬としてのネラメキサンの持続的効果をさらに評価するために、臨床治験を実施することである。この試験の主目的は、初回発症、持続性、片側又は両側主観的耳鳴を持つ被験者において、ネラメキサンの有効性、認容性及び安全性を、プラセボと比較することである。
【０１０６】
試験デザイン
二重盲検、多施設、ランダム化、プラセボ対照、並行群間試験で、耳鳴を患う被験者におけるネラメキサンの有効性を評価する。特定の組み入れ基準を満たし、特定の除外基準のいずれにも合致しない患者を、二重盲検処置群にランダムに割り当てる。
【０１０７】
試験薬物用量に依存して4週間又は5週間のアップタイトレーション期間を含む17週間にわたって、被験者をネラメキサン又はプラセボで処置した後、処置を中止した後の薬物の持続的効果を調べるために12週間の無処置観察期間を設ける。
【０１０８】
ターゲット1日量が50mgメシル酸ネラメキサンである被験者（体重90kg未満）は4週間後に定常状態に達し、ターゲット総1日量が75mgメシル酸ネラメキサンである患者（体重90kg以上）は5週間の処置後に定常状態に達する。75mg用量で用量を制限する有害事象を起こした患者については、その患者を50mg/日に切り替えることによって、投薬量を減らすことができる。50mg/日の最低投薬量を認容できない患者は中断させる。
【０１０９】
各患者を評価するための予定来院は次のとおりである。
【０１１０】
来院1（スクリーニング）：同意書への署名後に、被験者は身体検査及び臨床検査を受ける。試験に関する患者の適格性を、組み入れ／除外基準のチェックによって評価する。
【０１１１】
来院2（ベースライン）：有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録する。被験者を組み入れ／除外基準の点検に基づいて試験適格性について評価する。治験手順並びに併用許可薬及び併用禁止薬を被験者と共に点検する。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。被験者を試験に組み入れ、試験薬（プラセボ又はネラメキサン）を後述のように分配する。
【０１１２】
来院3（5週目）：この来院はアップタイトレーションシーケンスの最後に行われる。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録する。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１１３】
来院4（9週目）：この来院は1回目の4週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行われる。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録する。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１１４】
来院5（13週目）：この来院は2回目の4週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行われる。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録する。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１１５】
来院6（17週目、処置の最後）：この来院は12週間固定用量二重盲検処置期間の最後に行われる。有害事象及び併用薬／併存疾患の変化について被験者に質問し、その変化を記録する。臨床検査評価を行う。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。
【０１１６】
来院7（21週目）：この来院は最後の試験薬投与の4週間後に行われる。併用薬及び最後の来院以降に起こった有害事象の点検を被験者と共に行う。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。
【０１１７】
来院8（25週目）：この来院は最後の試験薬投与の8週間後に行われる。併用薬及び最後の来院以降に起こった有害事象の点検を被験者と共に行う。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。
【０１１８】
来院9（29週目）：この来院は最後の試験薬投与後の12週間の経過観察期間の最後に行われる。併用薬及び最後の来院以降に起こった有害事象の点検を被験者と共に行う。安全性パラメータ及び有効性パラメータを評価する。
【０１１９】
ネラメキサンの投与
メシル酸ネラメキサン即放性錠剤（12.5mg及び25mg）及び対応するプラセボ錠剤をフィルムコート錠として投与する。
【０１２０】
薬は来院2から来院5まで分配される。各試験日用の試験薬は別々の4錠からなる。投与スケジュールを表7に示す。
【０１２１】
二重盲検処置期間中は常に、患者は、毎日2×2錠の薬を12時間という一定間隔で服用し続けることとする。
0005923305.tif 000011
【０１２２】
用量を制限する有害事象があった場合、治験責任医師は、75mg/日群でのみ、25mg/日の用量削減を検討することができる。50mg/日の最低投薬量を認容できない患者は中断させる。
【０１２３】
被験者には、個人的に都合のよい（ただし試験中は常に一定した）時点に、試験薬を服用するように指示する。
【０１２４】
有効性
主要アウトカム
全てのベースライン後来院時におけるベースライン（来院2）からのTBF-12合計スコアの変化を、この試験における主要有効性エンドポイントとする。
【０１２５】
副次アウトカム
全てのベースライン後来院時におけるTBF-12要因スコア（値及びベースラインからの絶対変化）。
耳鳴の大きさ（loudness）（11段階のリッカート尺度）。
耳鳴の煩わしさ（annoyance）（11段階のリッカート尺度）。
耳鳴の生活への影響（impact on life）（11段階のリッカート尺度）。
耳鳴の大きさ、耳鳴の煩わしさ及び耳鳴の生活への影響の合計スコア（Tスコア）。
全てのベースライン後来院時における睡眠質問票（SF-B）簡易版スコア。
【０１２６】
睡眠質問票（SF-B）簡易版
回答日：＿＿＿
患者番号：＿＿＿
年齢：＿＿＿
性別：男性／女性
＜記入上の注意＞
以下に過去2週間における貴方の睡眠状態についてお尋ねします。
あなたに最も当てはまると思われる答えに印を付けてください。
質問には上から順に回答し、全ての質問にお答え下さい。
0005923305.tif 000012
0005923305.tif 000013
0005923305.tif 000014
【０１２７】
データ解析
有効性解析は全て、ITT集団に対して、LOCF（last-observation-carried-forward）法を使って行う。主要有効性（検証的試験）及び副次有効性基準（探索的試験）を検定するために使用する全ての統計的検定、並びに探索的解析に使用する全ての統計的検定は、5％有意水準で行われる両側仮説検定である。
【０１２８】
考察
この臨床試験により、ネラメキサンは耳鳴及び関連睡眠障害を持続的に改善する能力を持つことが、さらに証明されると予想される。
【０１２９】
本発明は、本明細書に記載する具体的実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、上述の説明から当業者には、本明細書に記載する実施形態の他に、本発明のさまざまな変更実施形態が明白になるだろう。そのような変更実施形態は添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０１３０】
本明細書で言及する特許、特許出願、刊行物、試験方法、文献、及び他の資料は全て、参照により本明細書に組み込まれる。