(57)【要約】  ４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ[３，２，０]ヘプタン誘導体をより収率よく製造するため、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒中で、ヒドリド型還元剤を用いて還元する還元工程を含む。【化１】2013069614.tif 000028
2013069614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
【化１】
2013069614.tif 000023
（式（Ｉ）中、Ｙはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、またはフェニル基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上である場合、複数あるＹは互いに同一でも異なっていてもよく、Ａは窒素原子またはメチン基を表す。）
下記一般式（ＩＩ）で示される化合物を、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒または少なくとも該非プロトン性の溶媒を含む混合溶媒中で、ヒドリド型還元剤を用いて還元する還元工程を含むことを特徴とする製造方法。
【化２】
2013069614.tif 000024
（式（ＩＩ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいナフチル基を表す。)
【請求項２】
上記非プロトン性の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
上記ヒドリド型還元剤は、水素化ホウ素化合物、または水素化アルミニウム化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
上記ヒドリド型還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムであることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
上記式（ＩＩ）中、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のハロアルキル基であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、塩基と反応させることにより、上記一般式（ＩＩ）で示される化合物を得る閉環工程を含む、請求項５に記載の製造方法。
【化３】
2013069614.tif 000025
（式（ＩＩＩ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｒ３は、式（ＩＩ）中のＲ３と同一である。）
【請求項７】
上記閉環工程の後、反応系中に上記ヒドリド型還元剤を添加することにより、上記還元工程を行う、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
下記一般式（ＩＶ）で示される化合物を、一般式：Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ３は、式（ＩＩＩ）中のＲ３と同一である。）で示されるスルホニルクロリド誘導体と反応させることにより、上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得るスルホニル化工程を含む、請求項６または７に記載の製造方法。
【化４】
2013069614.tif 000026
（式（ＩＶ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一である。）
【請求項９】
上記一般式（Ｉ）中、ｍは０〜３の整数であり、ｍが１以上である場合、Ｙはハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基または炭素数１〜３のハロアルコキシ基であり、Ａは窒素原子である、請求項１〜８の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
上記一般式（Ｉ）中、ｍは０〜２の整数であり、ｍが１または２である場合、Ｙはハロゲン原子であり、Ａは窒素原子である、請求項１〜９の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ３は、メチル基である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体の製造方法であって、
【化５】
2013069614.tif 000027
（式（Ｖ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｌは、ハロゲン原子を表している。）
請求項１〜１１の何れか１項に記載の製造方法を含み、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物をハロゲン酸と反応させることにより上記アゾール誘導体を得る、アゾール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
上記還元工程において、上記一般式（ＩＩ）で示される化合物を上記ヒドリド型還元剤と反応させた後、反応系中に水、アルコールもしくは有機酸もしくはこれらの混合物、またはこれらの溶液に無機酸を加えた混合溶液を添加することにより、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を得る、請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬等の中間体として使用される４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ[３，２，０]ヘプタン誘導体の新規な製造方法、および当該製造方法を包含するアゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
農園芸用薬剤および工業用材料保護剤等の有効成分として利用できる化合物として、特許文献１には、ある種の２−（ハロゲン化炭化水素置換）−５−ベンジル−１−アゾリルメチルシクロペンタノール誘導体が記載されている。同文献には、当該誘導体の製造方法の一工程として、２，２−ビスヒドロキシメチルシクロペンタノール誘導体をオキセタン環化するとともにスルホン酸エステル化し、得られたスルホン酸エステル化オキセタン誘導体を還元することにより、４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体（中間体化合物）を得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１１／０７０７７１号（２０１１年６月１６日公開）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、２−（ハロゲン化炭化水素置換）−５−ベンジル−１−アゾリルメチルシクロペンタノール誘導体を、より安価で大量に製造するためには、上記スルホン酸エステル化オキセタン誘導体を還元して４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体を得る工程における収率をさらに向上させることが求められる。【０００５】
本願発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、中間体化合物である４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体を、より収率よく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体の中間体化合物が不安定であることを見出すとともに、比較的低い温度で当該中間体化合物を還元できる反応条件、およびこの条件を用いることにより４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体をより収率よく製造できることを見出し、本願発明を完成させるに至った。本発明は係る新規知見に基づいてなされたものであり、以下の発明を包含する。【０００７】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、【０００８】
【化１】
2013069614.tif 000003
【０００９】
（式（Ｉ）中、Ｙはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、またはフェニル基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上である場合、複数あるＹは互いに同一でも異なっていてもよく、Ａは窒素原子またはメチン基を表す。）
下記一般式（ＩＩ）で示される化合物を、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒または少なくとも該非プロトン性の溶媒を含む混合溶媒中で、ヒドリド型還元剤を用いて還元する還元工程を含むことを特徴とする製造方法。【００１０】
【化２】
2013069614.tif 000004
【００１１】
（式（ＩＩ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいナフチル基を表す。)
さらに、本発明は、下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体の製造方法であって、【００１２】
【化３】
2013069614.tif 000005
【００１３】
（式（Ｖ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｌは、ハロゲン原子を表している。）
上述の製造方法を含み、上記一般式（Ｉ）で示される化合物をハロゲン酸と反応させることにより上記アゾール誘導体を得る、アゾール誘導体の製造方法も包含する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ[３，２，０]ヘプタン誘導体を、より収率よく製造できるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係る製造方法の一実施形態について説明する。
【００１６】
本実施の形態における製造方法は、下記一般式（Ｉ）で示される、４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体（以下、化合物（Ｉ）と称する）の製造方法であって、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とする）を、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒または少なくとも該非プロトン性の溶媒を含む混合溶媒中で、ヒドリド型還元剤を用いて還元する還元工程を含む、製造方法である。
【００１７】
【化４】
2013069614.tif 000006
【００１８】
式（Ｉ）中、Ｙはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、またはフェニル基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上である場合、複数あるＹは互いに同一でも異なっていてもよく、Ａは窒素原子またはメチン基を表す。
【００１９】
【化５】
2013069614.tif 000007
【００２０】
式（ＩＩ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいナフチル基を表す。
【００２１】
化合物（Ｉ）の詳細については後述する。
【００２２】
（溶媒）
アミド結合を有する非プロトン性の溶媒としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができ、なかでもＮ−メチル−２−ピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
【００２３】
アミド結合を有する非プロトン性の溶媒を少なくとも含む混合溶媒において、非プロトン性溶媒に混合される他の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、石油エーテル、ヘキサンおよびメチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類、ならびにイソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノールおよびエタノール等のアルコール類等が挙げられる。さらには、水、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド等も挙げられる。
【００２４】
（ヒドリド型還元剤）
本実施の形態における製造方法で用いるヒドリド型還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体およびジボラン等の水素化ホウ素化合物、ならびに水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、および水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物等が挙げられる。なかでも、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
【００２５】
化合物（ＩＩ）に対するヒドリド型還元剤の使用量は、例えば、０．２〜２０倍モルであり、好ましくは０．３〜１０倍モルである。ヒドリド型還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、化合物（ＩＩ）に対する使用量は、好適には０．２〜１０倍モルであり、より好適には０．３〜５倍モルである。
【００２６】
（反応条件）
本実施の形態における製造方法では、溶媒としてアミド結合を有する非プロトン性の溶媒を用い、かつ還元剤としてヒドリド型還元剤を用いることにより、化合物（ＩＩ）の還元反応を比較的低温で実施することが可能となる。すなわち、還元工程における反応温度は、例えば−１００℃〜１５０℃であり、好適には−５０℃〜１００℃であり、より好適には−５０℃〜７０℃である。化合物（ＩＩ）は不安定な化合物である。そのため、化合物（ＩＩ）に対して加熱処理をおこなうと、化合物（ＩＩ）の分解が促進され、その結果、化合物（Ｉ）の収率の低下を招来する。本実施の形態における製造方法では、上記のとおり還元反応を比較的低温で実施することができるため、化合物（ＩＩ）の分解が抑制され、その結果、化合物（Ｉ）の収率を向上させることができる。なお、比較的低温での還元反応を行った後に、残存している原料の還元反応を促進させるために、適宜、加熱処理を施してもよい。
【００２７】
還元工程における反応時間は、適宜設定することができるが、例えば、０．１時間〜３日であり、好適には０．５時間〜２日である。
【００２８】
（化合物（Ｉ））
上記のとおり、本実施の形態における製造方法によって得られる４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体は、下記一般式（Ｉ）によって示される化合物（Ｉ）である。以下、化合物（Ｉ）について説明する。
【００２９】
【化６】
2013069614.tif 000008
【００３０】
式（Ｉ）中におけるＹは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、またはフェニル基を示す。
【００３１】
Ｙにおけるハロゲン原子は、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。なかでも、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
【００３２】
Ｙにおける炭素数１〜４のアルキル基は、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。なかでも、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、炭素数１〜２のアルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
【００３３】
Ｙにおける炭素数１〜４のハロアルキル基は、１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基であり、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエチル基、１−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−クロロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、１−クロロ−１−メチルエチル基、２−クロロ−１−メチルエチル基、２−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、２−フルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、１−ブロモ−１−メチルエチル基、２−ブロモ−１−メチルエチル基、２−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、２−ヨードエチル基、１−ヨードエチル基、２，２−ジヨードエチル基、１，２−ジヨードエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基、３−ヨードプロピル基、２，３−ジヨードプロピル基、１−ヨード−１−メチルエチル基、２−ヨード−１−メチルエチル基、２−ヨードプロピル基、および４−ヨードブチル基等が挙げられる。なかでも、炭素数１〜３のハロアルキル基が好ましく、炭素数１〜２のハロアルキル基がより好ましく、炭素数１のハロアルキル基がさらに好ましく、炭素数１のトリハロアルキル基が特に好ましい。
【００３４】
Ｙにおける炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基およびｎ−プロポキシ基等が挙げられる。なかでも、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜２のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基がさらに好ましい。
【００３５】
Ｙにおける炭素数１〜４のハロアルコキシ基は、１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基であり、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。なかでも、炭素数１〜３のハロアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜２のハロアルコキシ基がより好ましく、炭素数１のハロアルコキシ基がさらに好ましく、ジハロメトキシ基およびトリハロメトキシ基が特に好ましい。
【００３６】
Ｙは、上記の定義中、より好ましくはハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびジフルオロメトキシ基であり、なかでも、さらに好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００３７】
式（Ｉ）中、ｍは、０〜５の整数を示す。ｍは、好ましくは０〜３の整数であり、より好ましくは０〜２の整数であり、さらに好ましくは０または１である。ｍが２以上の整数の場合、複数あるＹは同一でも異なっていてもよい。また、ｍが１以上の整数の場合、Ｙはフェニル基の２〜６位の何れに位置していてもよい。ｍが１の場合、Ｙはフェニル基の４位に位置していることが好ましい。
【００３８】
式（Ｉ）中、Ａは、窒素原子またはメチン基であり、好ましくは窒素原子である。
【００３９】
上記した化合物（Ｉ）の中でも、ｍは０〜３の整数であり、ｍが１以上である場合、Ｙはハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基または炭素数１〜３のハロアルコキシ基であり、Ａは窒素原子であることが好ましい。さらには、上記した化合物（Ｉ）の中でも、ｍは０〜２の整数であり、ｍが１または２である場合、Ｙはハロゲン原子であり、Ａは窒素原子であることがより好ましい。
【００４０】
（化合物（ＩＩ））
本実施の形態における製造方法の出発原料となる化合物は、上記のとおり下記一般式（ＩＩ）で示される化合物（ＩＩ）である。以下、化合物（ＩＩ）について説明する。
【００４１】
【化７】
2013069614.tif 000009
【００４２】
式（ＩＩ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一である。
【００４３】
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいナフチル基を表す。なかでも炭素数１〜３のアルキル基および炭素数１〜３のハロアルキル基が好ましい。
【００４４】
Ｒ３における炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基が挙げられる。なかでも、メチル基が好ましい。
【００４５】
Ｒ３における炭素数１〜３のハロアルキル基は、１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基である。２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている場合、複数あるハロゲン原子は互いに同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。当該ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。なかでも、フッ素原子または塩素原子であることが好ましい。このようなハロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００４６】
置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいナフチル基における置換基としては、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基およびアミノ基を挙げることができる。当該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。フェニル基およびナフチル基における置換基の位置および個数は特に限定されない。置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいナフチル基としては、例えば、４−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、および４−クロロフェニル基等が挙げられる。
【００４７】
化合物（ＩＩ）のシクロペンタン環に結合しているスルホニルオキシ基（−ＯＳＯ２Ｒ３）としては、Ｒ３が上記定義に従うものであれば特に制限されないが、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、およびジメチルアミノナフチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。なかでも、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４８】
（化合物（ＩＩ）の製造方法）
化合物（ＩＩ）の製造方法は特に限定されるものではないが、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と称する）を溶媒中で塩基と反応させることによって化合物（ＩＩ）を得る（閉環工程）ことが好ましい。
【００４９】
【化８】
2013069614.tif 000010
【００５０】
式（ＩＩＩ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｒ３は、式（ＩＩ）中のＲ３と同一である。
【００５１】
閉環工程における反応に用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウム等のアルカリ金属水素化合物、ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド等が好適に用いられる。また、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、ならびに炭酸カルシウムおよび炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等も使用できる。中でも、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ならびにアルカリ金属水素化合物およびアルカリ金属のアルコキシドが好ましく、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドが特に好ましい。
【００５２】
ここで、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を塩基として使用する場合には、水溶液として使用してもよい。
【００５３】
化合物（ＩＩＩ）に対する塩基の使用量は、０．５〜５倍モルであることが好ましく、０．８〜２倍モルであることがより好ましい。
【００５４】
閉環工程における反応に用いる溶媒としては、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ならびにこれらと他の溶媒との混合溶媒が挙げられる。混合される他の溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、石油エーテル、ヘキサンおよびメチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類、ならびにイソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノールおよびエタノール等のアルコール類等が挙げられる。さらには水、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド等も挙げられる。
【００５５】
これらの中で、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒、およびアミド結合を有する非プロトン性の溶媒と上述の他の溶媒との混合溶媒が好ましい。ここで使用されるアミド結合を有する非プロトン性の溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。
【００５６】
ここで、アミド結合を有する非プロトン性の溶媒を使用することにより、反応液から化合物（ＩＩ）を単離することなく、当該反応液（反応系）に還元剤を添加して閉環工程から連続的に還元工程を実施することができる。上述のとおり化合物（ＩＩ）は不安定であるため、化合物（ＩＩ）の単離工程を省くことで、化合物（Ｉ）の収率をより向上させることができる。
【００５７】
閉環工程における反応温度は、化合物（ＩＩＩ）、塩基および溶媒の種類により適宜設定することができ、例えば−１００〜２００℃であり、好適には−５０〜１００℃である。また、反応時間は、化合物（ＩＩＩ）、塩基および溶媒の種類により適宜設定することができ、例えば０．１時間〜３日であり、好適には０．５時間〜１２時間である。
【００５８】
（化合物（ＩＩＩ）の製造方法）
化合物（ＩＩＩ）の製造方法は特に限定されるものではないが、下記一般式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と称する）を、一般式：Ｒ３ＳＯ２Ｃｌで示されるスルホニルクロリド誘導体と反応させることによって化合物（ＩＩＩ）を得る（スルホニル化工程）ことが好ましい。
【００５９】
【化９】
2013069614.tif 000011
【００６０】
式（ＩＶ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一である。
【００６１】
スルホニルクロリド誘導体は、Ｒ３ＳＯ２Ｃｌで示される化合物であり、ここでＲ３は化合物（ＩＩＩ）におけるＲ３と同一である。なかでも、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のハロアルキル基であることが好ましい。Ｒ３が炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のハロアルキル基であるスルホニルクロリド誘導体を用いることにより、スルホニル化反応と環化反応とが同時に進行することを防ぎ、これにより後述する一般式（ＩＩａ）で示される化合物の生成を抑えることができる。ここで、特にＲ３がメチル基であることがより好ましい。
【００６２】
化合物（ＩＶ）に対するスルホニルクロリド誘導体の使用量は、例えば０．５〜１０倍モルであり、好ましくは１〜５倍モルである。また、塩基を添加しなくても反応が進行する場合もあるが、発生する塩化水素を除くために、塩基を添加することが好ましい。この場合、化合物（ＩＶ）に対する塩基の使用量は、例えば０〜１５倍モル（ただし、０は除く）であり、好ましくは１〜１０倍モルである。
【００６３】
使用される塩基としては特に限定されるものではなく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウム等のアルカリ金属水素化合物、ならびにトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン類等を挙げることができる。ここで、後述する化合物（ＩＩａ）の生成を最少化する点において、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン類の使用がより好ましい。
【００６４】
スルホニル化工程の反応における溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル類、ならびにＮ−メチル−２−ピロリジノン、ＮおよびＮ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が挙げられる。また、これらの溶媒を含む他の溶媒との混合溶媒も使用できる。混合される他の溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、石油エーテル、ヘキサンおよびメチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類を挙げることができる。さらには、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド等も挙げられる。
【００６５】
反応温度は、溶媒および塩基等の種類によって適宜設定することができる。反応温度は、好適には−１００℃〜１５０℃であり、より好適には−５０℃〜１００℃である。また、反応時間は、溶媒および塩基等によって適宜設定することができる。反応時間は、好適には０．１時間〜数日であり、より好適には０．５時間〜２日である。
【００６６】
なお、スルホニル化反応と閉環反応とが同時に進行すると、副生成物として、下記一般式（ＩＩａ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）と称する）が生成される場合がある。
【００６７】
【化１０】
2013069614.tif 000012
【００６８】
化合物（ＩＩａ）をスルホニル化して化合物（ＩＩ）を誘導するには、さらなる試薬の添加が必要となる。また、化合物（ＩＩ）は不安定な化合物であるため、化合物（ＩＩａ）を定量的にスルホニル化することは困難である。このような観点から、スルホニル化反応と閉環反応とを同一の工程で行って化合物（ＩＩ）を得るのではなく、スルホニル化工程によって先ず化合物（ＩＩＩ）を製造し、得られた化合物（ＩＩＩ）を閉環することによって化合物（ＩＩ）を得ることが好ましい。これにより化合物（ＩＩａ）の生成を抑え、化合物（ＩＩ）の生成量を増加させることができる。
【００６９】
なお、本実施の形態における化合物（Ｉ）の製造方法は、上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、塩基と反応させることにより、上記一般式（ＩＩ）で示される化合物を得る閉環工程を含む製造方法であってもよい。
【００７０】
また、上記閉環工程の後、反応系中に上記ヒドリド型還元剤を添加することにより、上記還元工程を行うことも可能である。
【００７１】
また、本実施の形態における化合物（Ｉ）の製造方法は、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を、一般式：Ｒ３ＳＯ２Ｃｌで示されるスルホニルクロリド誘導体と反応させることにより、上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得るスルホニル化工程を含む製造方法であってもよい。
【００７２】
（化合物（Ｖ）の製造方法）
本実施の形態における化合物（Ｉ）の製造方法は、農園芸用薬剤および工業用材料保護剤の有効成分として好適に利用され得る下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体（以下、化合物（Ｖ）と称する）の製造に好適に利用できる。
【００７３】
【化１１】
2013069614.tif 000013
【００７４】
式（Ｖ）中、Ｙ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｉ）中のＹ、ｍおよびＡと同一であり、Ｌは、ハロゲン原子を表している。
【００７５】
具体的には、上記の製造方法により得られた化合物（Ｉ）をハロゲン酸と反応させて開環することにより、下記一般式（Ｖ）で示される化合物を得ることができる。より詳細には、化合物（Ｉ）と化合物Ｈ−Ｌとを溶媒中で混合し、化合物(Ｉ)の有するオキセタン環を開環する（開環工程）ことにより、ハロゲン化メチル基と３級ヒドロキシ基とを生成することで化合物（Ｖ）を好適に製造することができる。
【００７６】
ここで、Ｈ−Ｌはハロゲン酸を示す。ハロゲン酸としては、塩化水素、臭化水素、およびヨウ化水素を挙げることができる。ハロゲン酸は、気体として導入してもよいし、有機溶媒溶液または水溶液に溶解させて添加してもよい。なお、ハロゲン化塩と別種の酸（例えばトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）とを添加することにより化合物(Ｉ)から化合物（Ｖ）を得るようにしてもよい。
【００７７】
溶媒は、特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ならびにテトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類を挙げることができる。また、これらの溶媒を含む他の溶媒との混合溶媒も使用できる。混合される他の溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、石油エーテル、ヘキサンおよびメチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル類、ならびにイソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノールおよびエタノール等のアルコール類等が挙げられる。さらには、水、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド等も挙げられる。
【００７８】
化合物（Ｉ）に対する化合物Ｈ−Ｌの使用量は、例えば０．５〜１００倍モルであり、好ましくは１〜３０倍モルである。
【００７９】
反応温度は、溶媒およびハロゲン酸によって適宜設定することができるが、好適には−２０℃〜２５０℃であり、より好適には−１０℃〜１５０℃である。反応時間は、溶媒およびハロゲン酸によって適宜設定することができるが、好適には０．１時間〜数日であり、より好適には０．５時間〜２日である。
【００８０】
ここで、特許文献１に記載の還元方法では、亜鉛による還元反応を促進する（スルホン酸エステルをヨウ素原子に置換）目的でハロゲン化剤としてヨウ化ナトリウムを共存させて、反応を行っている。一方、化合物（Ｉ）をハロゲン酸と反応させて開環させる反応系中に別のハロゲン化剤（例えば、Ｌが塩素原子である化合物（Ｖ）を合成する場合においては、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化リチウム等のヨウ化物、あるいは臭化ナトリウムおよび臭化リチウム等の臭化物等）が混在していると、所望の化合物（Ｖ）以外の化合物が副生成物として生じてしまう虞がある。そのため、化合物（Ｉ）を製造する反応系中に、生成させるべき化合物のＬにおけるハロゲン原子と異なるハロゲン原子が含まれているような場合には、開環反応を行なう前に、化合物（Ｉ）を精製して除去する必要がある。
【００８１】
しかしながら、本実施の形態における製造方法によれば、スルホン酸エステルをハロゲン原子に置換するようなハロゲン化剤を使用せずに化合物（Ｉ）を収率良く製造することができる。したがって、化合物（Ｖ）の合成に関し、上記還元工程における反応液から化合物（Ｉ）を単離することなく、当該反応液（反応系）にハロゲン酸を添加して還元工程から連続的に開環工程を実施することができる。化合物（Ｉ）の単離工程を省くことで、作業工程を簡略化でき、化合物（Ｖ）の収率をより向上させることができる。
【００８２】
還元工程から連続的に開環工程を実施する場合、化合物（ＩＩ）をヒドリド型還元剤と反応させた後、この反応液（反応系）中に水、アルコールもしくは酢酸等の有機酸もしくはこれらの混合物、あるいはこれらの溶液に硫酸等の無機酸を加えた混合溶液を添加することが好ましい。ヒドリド型還元剤を用いた化合物（ＩＩ）に対する還元反応では、ヒドリド型還元剤と化合物（ＩＩ）との反応により複合体が形成されているものと推測される。水、アルコールまたは有機酸を添加せずにハロゲン酸を添加すると、副反応が生じ、収率が低下する。これを回避するために、水、アルコールまたは有機酸を添加することにより、この複合体を解離させることができ、これにより還元生成物である化合物（Ｉ）を生じさせ、続くハロゲン化水素付加および開環反応を効率良く進行させることができる。したがって、反応液中に水、アルコールまたは有機酸を添加することによって、化合物（Ｉ）の存在量を増加させることができる。これにより開環反応後、化合物（Ｖ）を得る反応が促進され、その結果、化合物（Ｖ）の収率を向上させることができる。
【００８３】
この場合に使用されるアルコールとしては、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、およびｔ−ブタノール等を挙げることができ、有機酸としては酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸等の有機カルボン酸、ならびにメシル酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられる。また、無機酸としては、硫酸、過塩素酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、および硝酸等が挙げられる。また、無機酸として塩酸、臭化水素酸、およびヨウ化水素酸などのハロゲン酸を用いてもよい。ハロゲン酸を用いる場合、開環反応も一部進行して化合物（Ｖ）に変換された化合物が混入する可能性がある。そのため、ハロゲン酸を使用する場合には、化合物（Ｖ）におけるＬと同じハロゲン原子を有するハロゲン酸を使用することが好ましい。
【００８４】
なお、開環工程において用いられるハロゲン酸は、水、アルコールあるいは有機酸を添加して化合物（Ｉ）を生じさせた後に別途添加するものでもよいが、化合物（Ｉ）を生じさせるための水、アルコールまたは有機酸に予め溶解させておいてもよい。これにより、作業工程を簡略化できる。
【００８５】
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。
【実施例】
【００８６】
〔実施例１：５−（４−クロロベンジル）−２−クロロメチル−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−１−イルメチル）シクロペンタノール（化合物（５））の合成１〕
本実施例では、下記反応スキーム１にて、化合物（５）の合成を行った。
（反応スキーム１）【００８７】
【化１２】
2013069614.tif 000014
【００８８】
（１）［３−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルスルホニルオキシメチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチル］メチルメタンスルホネート（化合物（３））の合成
５−（４−クロロベンジル）−２、２−ビス（ヒドロキシルメチル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノール（０．５０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）（化合物（４））とトリエチルアミン（０．７０ｍｌ，１．４２×３．５ｍｍｏｌ）とをＤＭＥ（１５ｍｌ）に溶解した。氷冷下でメシルクロリド（０．３０ｍｌ，１．４２×２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴を除き、室温下で５時間撹拌した。攪拌終了後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムを用いて精製して、白色粘ちゅう物の化合物（３）を得た。
収量：０．６８８ｇ（収率：９５％）
（２）化合物（５）の合成
化合物（３）（０．７５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解し、ここに、ＮａＨ（０．０６５ｇ（ｃａ．６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ），１．４８×１．１ｍｍｏｌ)を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（０．０８４ｇ，１．４８×１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間撹拌した後、約６０℃で１時間反応させた。反応液を氷冷し、２０．５％塩化水素エタノール溶液（２．０ｇ，０．００１４８×７．６ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。その後、氷浴を除いてさらに１時間撹拌した。反応液に２０．５％塩化水素エタノール溶液（４．０ｇ，１．４８×１５ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、約８０℃でさらに１時間撹拌した。攪拌終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して、無色粘ちゅう物の化合物（５）を得た。得られた化合物（５）は、（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−２−クロロメチル−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−1−イルメチル）シクロペンタノールと（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−２−クロロメチル−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−1−イルメチル）シクロペンタノールとの混合物である。【００８９】
得られた化合物（５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、特許文献１に開示されている対応する化合物における１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの値とほぼ一致した。
収量：０．３７３ｇ（化合物（３）からの収率：７１％）
〔実施例２：４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン）（化合物（１））の合成１〕
本実施例では、下記反応スキーム２にて、化合物（１）の合成を行なった。
（反応スキーム２）【００９０】
【化１３】
2013069614.tif 000015
【００９１】
化合物（３）（０．７５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７ｍｌ）に溶解し、ここに、ＮａＨ（０．０７２ｇ（ｃａ.６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、１．４８×１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（０．１６８ｇ、１．４８×３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間撹拌した後、約６０℃で０．５時間反応させた。反応液に１０重量％硫酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（１）を得た。
収量：０．３７１ｇ、収率：７９％、白色固体
〔実施例３：化合物（１）の合成２〕
本実施例では、下記反応スキーム３にて、化合物（１）の合成を行なった。
（反応スキーム３）【００９２】
【化１４】
2013069614.tif 000016
【００９３】
化合物（３）（０．７５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍｌ）に溶解し、ここに、ＮａＨ（０．０６６ｇ（ｃａ．６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、１．４８×１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（０．１６８ｇ、１．４８×３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４０時間反応させた。反応液に４８重量％硫酸水溶液（２ｍｌ）および水（８ｍｌ）を加え、３時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、さらに２．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにて確認したところホウ素複合体と考えられるフラクションが残存していたため、さらに４８重量％硫酸水溶液（２ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（１）を得た。
収量：０．３２４ｇ、収率：６９％、白色固体
〔実施例４：化合物（１）の合成３〕
本実施例では、下記反応スキーム４にて、化合物（１）の合成を行なった。
（反応スキーム４）【００９４】
【化１５】
2013069614.tif 000017
【００９５】
化合物（３）（０．７５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解し、ここに、ＮａＨ（０．０６６ｇ（ｃａ．６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、１．４８×１.１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（０．０８４ｇ、１．４８×１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１４時間反応させた後、約６０℃で１時間反応させた。反応液に４８重量％硫酸水溶液（２ｍｌ）および水（８ｍｌ）を加え７時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（１）を得た。
収量：０．３３５ｇ、収率：７１％、白色固体
〔実施例５：化合物（１）の合成４〕
本実施例では、下記反応スキーム５にて、化合物（１）の合成を行なった。
（反応スキーム５）【００９６】
【化１６】
2013069614.tif 000018
【００９７】
化合物（３）（０．５０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍｌ）に溶解し、ここに、ナトリウムｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）（０．１１ｇ、０．９８４×１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（０．１１２ｇ、０．９８４×３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２１時間反応させた後、約６０℃で１時間反応させた。反応液に４８重量％硫酸水溶液（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、３．５時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（１）を得た。
収量：０．２０５ｇ、収率：６５％、白色固体
〔実施例６：化合物（１）の合成５〕
本実施例では、下記反応スキーム６にて、化合物（１）の合成を行なった。
（反応スキーム６）【００９８】
【化１７】
2013069614.tif 000019
【００９９】
化合物（３）（０．５０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）とトルエン（２ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、ここに、ＮａＨ（０．０４４ｇ（ｃａ.６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、０．９８４×１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（０．０５６ｇ、０．９８４×１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下１４時間反応させた後、約６０℃で１時間反応させた。反応液に４８重量％硫酸水溶液（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、３時間撹拌した後、４８重量％硫酸水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに３時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（１）を得た。
収量：０．２２７ｇ、収率：７３％、白色固体
〔実施例７：化合物（５）の合成２〕
本実施例では、下記反応スキーム７にて、化合物（５）の合成を行なった。
（反応スキーム７）【０１００】
【化１８】
2013069614.tif 000020
【０１０１】
５−（４−クロロベンジル）−２、２−ビス（ヒドロキシルメチル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノール（０．７０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）（化合物（４））をＮＭＰ（５ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合液に溶解した。ここに、トリエチルアミン（０．７０ｍｌ，１．９９×２．５ｍｍｏｌ）を加えて、約４５℃に昇温した後、塩化メシル（０．３２ｍｌ，１．９９×２．１ｍｍｏｌ）を加え、約５０℃で３０分間反応させた。反応液にｔＢｕＯＮａ（０．６５ｇ，１．９９×３．４ｍｍｏｌ）を加え、約５０℃で３０分間反応させた。次いで、反応液にＮａＢＨ４（０．１５ｇ，１．９９×２．０ｍｍｏｌ）を加え、約５０℃で３時間反応させた。反応液に濃塩酸（５ｍｌ）を加えた後、約５０℃で４時間反応させた。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸水溶液、水、および飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（５）を得た。
収量：０．２９７ｇ、収率：４２％、白色固体
〔実施例８：化合物（５）の合成３〕
本実施例では、下記反応スキーム８にて、化合物（５）の合成を行った。
（反応スキーム８）【０１０２】
【化１９】
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【０１０３】
化合物（４）（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２ｍｌ）とをトルエン（５ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，２．８４×２．５ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、メシルクロリド（０．４６ｍｌ，２．８４×２．１ｍｍｏｌ）を４０℃以下で添加した後、室温下で０．５時間撹拌した。反応液に２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ，２．８４×４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層にＤＭＡ（３ｍｌ）を加え、低沸物を留去した。次いで、反応液にＮａＢＨ４（０．１１８ｇ，２．８４×１．１ｍｍｏｌ）を加え、約５５℃で２時間反応させた。反応液を水冷しながらイソプロパノール（１．１ｍｌ，２．８４×５ｍｍｏｌ）を加え、約４５℃で１時間撹拌した。攪拌後、４ＮのＤＭＦ塩化水素溶液（３．６ｍｌ，２．８４×５ｍｍｏｌ）を加え、約４５℃で１時間撹拌した後、約６５℃で４時間反応させた。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して、白色固体の化合物（５）を得た。得られた化合物（５）は、（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−２−クロロメチル−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−1−イルメチル）シクロペンタノールと（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−２−クロロメチル−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−1−イルメチル）シクロペンタノールとの混合物である。【０１０４】
得られた化合物（５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、特許文献１に開示されている対応する化合物における１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの値とほぼ一致した。
収量：０．７５８ｇ（化合物（４）からの収率：７５％）
〔実施例９：化合物（１）の合成６〕
本実施例では、下記反応スキーム６にて、化合物（１）の合成を行なった。
（反応スキーム９）【０１０５】
【化２０】
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【０１０６】
化合物（３）（０．８０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解し、ここに、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．１７ｇ、１．５７×１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で０．５時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（０．１４４ｇ、１．５７×２．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、０．５時間撹拌した。次いで、氷浴を除き、室温下で１８時間反応させた後、約５０℃で１時間反応させた。次いで、ＬｉＡｌＨ４（０．０７２ｇ、１．５７×１．２ｍｍｏｌ）を加え、６時間同温度で撹拌した後、約６０℃で１時間撹拌した。反応液を２５重量％硫酸水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製して化合物（１）を得た。
収量：０．１８５ｇ、収率：３７％、白色固体
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明は、農薬等の原料となる４−ベンジル−１−メチル−６−オキサビシクロ［３，２，０］ヘプタン誘導体の製造に利用可能である。
【国際調査報告】
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