(57)【要約】   【課題】 カルボキシ基を有する化合物とグルクロン酸とのエステル化合物であるアシルグルクロン酸抱合体の新規な製造方法を提供する。  【解決手段】例えば、カルボン酸に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（テトラメチルクロロエナミン：ＴＭＣＥ）を反応させた後、得られた化合物と２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを反応させ、更に脱保護処理を行うことにより、アシルグルクロン酸抱合体を得る。  更に、２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルは、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルをアンモニアもしくはピロリジンなどのアミンと反応させることにより、安価かつ安全に製造できる。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）で表される化合物を用いる工程を含む、アシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化１】
2013157267.tif 000029
【請求項２】
前記式（３）で表される化合物とカルボン酸とを反応させる工程１と、
前記工程１により得られた化合物と式（４）で表される化合物とを反応させる工程２と、
前記工程２により得られた化合物について水酸基及びカルボキシ基の脱保護を行う工程３とを含む請求項１に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化２】
2013157267.tif 000030
式（４）中、Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニル基を表す。
【請求項３】
前記カルボン酸が式（２）で表される化合物であり、前記アシルグルクロン酸抱合体が式（１）で表される化合物である請求項２に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化３】
2013157267.tif 000031
式（１）中、Ｒは水素原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【化４】
2013157267.tif 000032
式（２）中、Ｒは上記定義と同じ。
【請求項４】
前記式（２）で表される化合物が、式（２−１）で表される化合物または式（２−２）で表される化合物である請求項３に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化５】
2013157267.tif 000033
式（２−１）中、Ｒ１は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【化６】
2013157267.tif 000034
式（２−２）中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２つは水素原子以外の官能基である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子以外の官能基であるとき、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でも異なっていてもよい。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちいずれか１つが水素原子であるとき、他の２つの官能基は同一でも異なっていてもよい。
【請求項５】
前記式（２）で表される化合物が、式（２−３）で表される化合物、または式（２−４）で表される化合物である請求項３に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化７】
2013157267.tif 000035
式（２−３）中、Ｒ５は、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【化８】
2013157267.tif 000036
式（２−４）中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【請求項６】
前記式（２）で表される化合物が、式（２−５）で表される化合物である請求項３に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化９】
2013157267.tif 000037
式（２−５）中、Ｒ９は、カルボン酸のオルト位の少なくとも１つが水素原子である置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、またはカルボン酸のオルト位の少なくとも1つが水素原子またはヘテロ原子である置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【請求項７】
Ａｌｌｏｃ基によって保護されている、式（５）で表される化合物が有するグルクロン酸の１位に結合する水酸基（以下、１位水酸基という）を、アンモニア、ヒドラジン、メチルアミン、炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミン、芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミン、またはヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンを用いて脱保護する工程を含む、式（４）で表される化合物の製造方法。
【化１０】
2013157267.tif 000038
式（４）中、Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニル基を表す。
【化１１】
2013157267.tif 000039
式（５）中、Ａｌｌｏｃは、上記定義と同じ。
【請求項８】
アンモニア、ヒドラジン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、モルホリン、またはベンジルアミンを用いて前記１位水酸基を脱保護する請求項７に記載の前記式（４）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
アンモニアを用いて前記１位水酸基を脱保護する請求項７に記載の前記式（４）で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ａｌｌｏｃ基によって保護されている、式（５）で表される化合物が有するグルクロン酸の１位に結合する水酸基（以下、１位水酸基という）を、アンモニア、ヒドラジン、メチルアミン、炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミン、芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミン、またはヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンを用いて脱保護する工程４をさらに含み、前記工程２において用いられる前記式（４）で表される化合物を前記式（５）で表される化合物から得る、請求項２から６のいずれか１つに記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【化１２】
2013157267.tif 000040
式（５）中、Ａｌｌｏｃは、上記定義と同じ。
【請求項１１】
アンモニア、ヒドラジン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、モルホリン、またはベンジルアミンを用いて前記１位水酸基を脱保護する、請求項１０に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【請求項１２】
アンモニアを用いて前記１位水酸基を脱保護する、請求項１０または１１に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
カルボキシ基を有する化合物とグルクロン酸とのエステル化合物であるアシルグルクロン酸抱合体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルクロン酸抱合体は、薬物の肝臓における主代謝物のひとつである。カルボン酸を有する薬物は、そのカルボキシ基が抱合され、アシルグルクロン酸抱合体が生成される。近年、反応性の高いアシルグルクロン酸抱合体に肝毒性が確認されたことから、カルボキシ基を有する化合物については、そのグルクロン酸抱合体を化学的に製造し、毒性試験等に付す必要性が増している。【０００３】
しかしながら、一般にアシルグルクロン酸抱合体は、反応の立体制御や位置制御が難しい上に、酸性又は塩基性条件下で不安定であるため、その合成および精製には限られた条件しか使用できず、その製造は困難であるとされていた。実際、アシルグルクロン酸の製造方法として、水酸基無保護のグルクロン酸にカルボン酸誘導体を反応させる方法（特許文献１〜４、非特許文献１、２）や光延反応を利用した方法（特許文献５〜７、非特許文献３〜６）、ハロゲン化糖などの糖の誘導体にカルボン酸誘導体を反応させる方法（特許文献８および９、非特許文献７および８）などが知られているが、その報告例は限られている。【０００４】
一方、アシルグルクロン酸抱合体の合成前駆体として、グルクロン酸の２位、３位及び４位に結合する水酸基をアリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）で、カルボキシ基をアリル基でそれぞれ保護したＤ−グルクロン酸誘導体が知られている（非特許文献３）。非特許文献３においては、本化合物は１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルの１位の水酸基を保護するＡｌｌｏｃ基をビス（トリブチルスズ）オキシドを用いて除去することにより得られることが報告されている。しかしながら、この非特許文献３の製造方法においては毒性の高いスズ化合物を使用する必要があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／００３１２０号
【特許文献２】国際公開第２０１０／００３１２７号
【特許文献３】国際公開第２００６／０７６５２９号
【特許文献４】国際公開第９０／１４０９３号  パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１２０６５５号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／００４３０５７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／００１５７７１号明細書
【特許文献８】米国特許第５２９２８９９号明細書
【特許文献９】国際公開第２００９／０１７７７７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tetrahedron 2007, 63, 7596
【非特許文献２】Org. Lett. 2005, 7, 2591-2594
【非特許文献３】J. Org. Chem. 2006, 71, 9628-9636
【非特許文献４】Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3773-3776
【非特許文献５】J. Med. Chem. 2004, 47, 2816-2825
【非特許文献６】Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1481
【非特許文献７】Synth. Commun. 2005, 35, 1649-1661
【非特許文献８】Biochem. J. 1989, 263, 403-409
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、アシルグルクロン酸抱合体を製造する新規な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者は、上記課題を克服すべく、鋭意研究を重ねた。その結果、カルボキシ基を有する化合物に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（テトラメチルクロロエナミン：ＴＭＣＥ）を反応させた後、得られた化合物に２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを反応させることにより、アシルグルクロン酸抱合体を、極めて効率的に製造できることを見出した。
また、本発明の発明者は、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルをアンモニアもしくはピロリジンなどのアミンと反応させることにより，上述の２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを安価かつ安全に製造できることを見出した。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］  式（３）で表される化合物を用いる工程を含む、アシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【０００９】
【化１】
2013157267.tif 000002
【００１０】
［２］  前記式（３）で表される化合物とカルボン酸とを反応させる工程１と、
前記工程１により得られた化合物と式（４）で表される化合物とを反応させる工程２と、
前記工程２により得られた化合物について水酸基及びカルボキシ基の脱保護を行う工程３とを含む［１］に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００１１】
【化２】
2013157267.tif 000003
式（４）中、Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニル基を表す。【００１２】
［３］  前記カルボン酸が式（２）で表される化合物であり、前記アシルグルクロン酸抱合体が式（１）で表される化合物である［２］に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００１３】
【化３】
2013157267.tif 000004
式（１）中、Ｒは水素原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。【００１４】
【化４】
2013157267.tif 000005
式（２）中、Ｒは上記定義と同じ。【００１５】
［４］  前記式（２）で表される化合物が、式（２−１）で表される化合物または式（２−２）で表される化合物である[３]に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００１６】
【化５】
2013157267.tif 000006
式（２−１）中、Ｒ１は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。【００１７】
【化６】
2013157267.tif 000007
式（２−２）中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２つは水素原子以外の官能基である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子以外の官能基であるとき、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でも異なっていてもよい。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちいずれか１つが水素原子であるとき、他の２つの官能基は同一でも異なっていてもよい。【００１８】
［５］  前記式（２）で表される化合物が、式（２−３）で表される化合物、または式（２−４）で表される化合物である[３]に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００１９】
【化７】
2013157267.tif 000008
式（２−３）中、Ｒ５は、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。【００２０】
【化８】
2013157267.tif 000009
式（２−４）中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。【００２１】
［６］  前記式（２）で表される化合物が、式（２−５）で表される化合物である[３]に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００２２】
【化９】
2013157267.tif 000010
式（２−５）中、Ｒ９は、カルボン酸のオルト位の少なくとも１つが水素原子である置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、またはカルボン酸のオルト位の少なくとも１つが水素原子またはヘテロ原子である置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。【００２３】
［７］  Ａｌｌｏｃ基によって保護されている、式（５）で表される化合物が有するグルクロン酸の１位に結合する水酸基（以下、１位水酸基という）を、アンモニア、ヒドラジン、メチルアミン、炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミン、芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミン、またはヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンを用いて脱保護する工程を含む、式（４）で表される化合物の製造方法。【００２４】
【化１０】
2013157267.tif 000011
式（４）中、Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニル基を表す。【００２５】
【化１１】
2013157267.tif 000012
式（５）中、Ａｌｌｏｃは、上記定義と同じ。【００２６】
［８］  アンモニア、ヒドラジン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、モルホリン、またはベンジルアミンを用いて前記１位水酸基を脱保護する［７］に記載の前記式（４）で表される化合物の製造方法。
［９］  アンモニアを用いて前記１位水酸基を脱保護する［７］に記載の前記式（４）で表される化合物の製造方法。【００２７】
［１０］  Ａｌｌｏｃ基によって保護されている、式（５）で表される化合物が有するグルクロン酸の１位に結合する水酸基（以下、１位水酸基という）を、アンモニア、ヒドラジン、メチルアミン、炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミン、芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミン、またはヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンを用いて脱保護する工程４をさらに含み、前記工程２において用いられる前記式（４）で表される化合物を前記式（５）で表される化合物から得る、［２］から［６］のいずれか１つに記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００２８】
【化１２】
2013157267.tif 000013
式（５）中、Ａｌｌｏｃは、上記定義と同じ。【００２９】
［１１］  アンモニア、ヒドラジン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、モルホリン、またはベンジルアミンを用いて前記１位水酸基を脱保護する、[１０]に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。【００３０】
［１２］  アンモニアを用いて前記１位水酸基を脱保護する、［１０］または［１１］に記載のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明によれば、アシルグルクロン酸抱合体を製造する新規な方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本実施形態を詳細に説明する。
本実施形態においては、式（３）で表される化合物を用いてアシルグルクロン酸抱合体を製造する。具体的には本実施形態のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法は、式（３）で表される化合物とカルボン酸とを反応させる工程を含む。
より具体的には、本実施形態のアシルグルクロン酸抱合体の製造方法は、例えば、式（３）で表される化合物とカルボン酸とを反応させる工程１と、
工程１により得られた化合物と式（４）で表される化合物とを反応させる工程２と、
工程２により得られた化合物について水酸基及びカルボキシ基の脱保護を行う工程３とを含む。
また、後述する工程４により得られた式（４）で表される化合物を、工程２において使用することができる。
【００３３】
【化１３】
2013157267.tif 000014
【００３４】
【化１４】
2013157267.tif 000015
式（４）中、Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニル基を表す。
【００３５】
本明細書中に示される「アシルグルクロン酸抱合体」とは、有機化合物のカルボン酸とグルクロン酸とがエステル結合した化合物をいう。当該エステル結合は、カルボン酸が有するＣＯＯＨ基とグルクロン酸の１位における水酸基との間の脱水縮合により形成される。
カルボン酸は、ＣＯＯＨ基を有する有機化合物であれば特に制限はない。本実施形態に係るアシルグルクロン酸抱合体の製造方法は、例えば医薬品に由来するアシルグルクロン酸抱合体を製造するために実施することができる。そのため、該カルボン酸は、分子量が１０００以下であることが好ましく、６００以下であることが更に好ましい。
【００３６】
本明細書中に示される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中に示される「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中に示される「４−１０員環のヘテロシクロアルキル基」とは、環状構造中に窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を有し、環式基の環を構成する原子が４〜１０であり、単環式、二環式または三環式の非芳香族性のヘテロシクロアルキル基を意味する。４−１０員環のヘテロシクロアルキル基として、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、チオキセタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中に示される「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基として、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、１−プロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、１−ブテン−４−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、１−ペンテン−１−イル基、１−ペンテン−２−イル基、１−ペンテン−３−イル基、２−ペンテン−１−イル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、１−ヘキセン−２−イル基、１−ヘキセン−３−イル基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中に示される「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基として、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，５−ヘキサンジインイル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中に示される「芳香族炭化水素環基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中に示される「芳香族へテロ環基」とは、環状構造中に窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を有し芳香族性を有する官能基である。当該芳香族へテロ環基は、単環式または縮合環式のいずれでもよく、また、縮合環式である場合、単環式または縮合環式の芳香族へテロ環基と芳香族ヘテロ環以外の他の環式基とが縮環していてもよい。
芳香族へテロ環基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
【００４３】
本明細書中に示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」、「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」、「置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基」、「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基」および「置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基）、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６カルボニル基（炭素数１〜６のカルボニル基）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基（炭素数１〜６のアルキルアミノ基）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（炭素数１〜６のアルコキシ基）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（炭素数１〜６のアルキルチオ基）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、芳香族炭化水素環基、芳香族へテロ環基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、４−１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および芳香族へテロ環カルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４４】
「置換基を有しても良い芳香族へテロ環基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６カルボニル基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子を有しても良い芳香族炭化水素環基、芳香族へテロ環基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、４−１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および芳香族へテロ環カルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４５】
「置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族へテロ環カルボニルアミノ基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、芳香族炭化水素環基、芳香族へテロ環基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、４−１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基および芳香族へテロ環カルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４６】
なお、本明細書中に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
【００４７】
本明細書中に示される「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基」とは、炭素数１〜６のアルキル基がカルボニル基に結合した基がアミノ基に1個置換した基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中に示される「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」とは、炭素数３〜１０個の単環性飽和脂環式炭化水素基がカルボニル基に結合した基がアミノ基に1個置換した基を意味する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルアミノ基として、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロブチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基、シクロヘプチルカルボニルアミノ基、シクロオクチルカルボニルアミノ基、シクロノニルカルボニルアミノ基、シクロデシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中に示される「４−１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基」とは、前記「４−１０員環のヘテロシクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基がアミノ基に1個置換した基を意味する。４−１０員環のヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基として、例えば、アゼチジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジルカルボニルアミノ基、ピペラジルカルボニルアミノ基、モルホリルカルボニルアミノ基、オキセタニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、チオキセタニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロチエニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロチオピラニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中に示される「芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基」とは、芳香族炭化水素環基がカルボニル基に結合した基がアミノ基に1個置換した基を意味する。芳香族炭化水素環カルボニルアミノ基として、例えば、フェニルカルボニルアミノ基、インデニルカルボニルアミノ基、ナフチルカルボニルアミノ基、アズレニルカルボニルアミノ基、ヘプタレニルカルボニルアミノ基、ビフェニルカルボニルアミノ基、インダセニルカルボニルアミノ基、アセナフチルカルボニルアミノ基、フルオレニルカルボニルアミノ基、フェナレニルカルボニルアミノ基、フェナントレニルカルボニルアミノ基、アントラセニルカルボニルアミノ基、ベンゾシクロオクテニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書中に示される「芳香族へテロ環カルボニルアミノ基」とは、前記「芳香族へテロ環基」がカルボニル基に結合した基がアミノ基に1個置換した基を意味する。芳香族へテロ環カルボニルアミノ基として、例えば、フリルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、アゼピニルカルボニルアミノ基、ピラゾリルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、イソキサゾリルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、イソチアゾリルカルボニルアミノ基、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、チアジアゾリルカルボニルアミノ基、ピラニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、イソベンゾフラニルカルボニルアミノ基、ベンゾオキサゾリルカルボニルアミノ基、ベンゾイソオキサゾリルカルボニルアミノ基、ベンゾチアゾリルカルボニルアミノ基、ベンゾイソチアゾリルカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
また、「置換基を有しても良い芳香族へテロ環カルボニルアミノ基」は、置換基を有しても良い芳香族へテロ環基がカルボニル基に結合した基がアミノ基に1個置換した基を意味する。
【００５２】
本明細書中に示される「炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミン」とは、炭素原子に結合する１つの水素が１つの炭素数１〜５の直鎖のアルキル基により置換されたメチルアミンを意味する。炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミンとして、例えば、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン，ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中に示される「芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミン」とは，芳香環上に水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１０のヘテロシクロアルキル基、および芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいベンジルアミンを意味する。芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミンとして、例えば、ベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、４−アミノベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−シクロペンチルベンジルアミン、４−（４−モルホリニル）ベンジルアミン、４−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミン等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中に示される「ヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミン」とは、酸素原子もしくは硫黄原子を有してもよい炭素数３〜６の環状アルキルアミンを意味する。ヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンとして、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００５５】
本明細書中に示される「脱保護」とは、保護基を除去する操作をいい、より具体的には、水酸基の保護基であるＡｌｌｏｃ基およびカルボキシ基の保護基であるアリル基を、水素原子に置き換える化学変換操作を表す。
続いて、好ましい本実施形態の製造方法をスキーム１から３に示す。
【００５６】
【化１５】
2013157267.tif 000016
スキーム１中、式（１）、式（２）及び式（６）におけるＲは水素原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【００５７】
工程１
工程１は、カルボン酸と式（３）で表される化合物（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（テトラメチルクロロエナミン：ＴＭＣＥ））を反応させる工程である。
カルボン酸として、例えば式（２）で表される化合物が挙げられる。なお、上述のスキーム１においては、理解を容易とするために、カルボン酸として、当該式（２）で表される化合物を例示している。
【００５８】
【化１６】
2013157267.tif 000017
式（２）中、Ｒは前述した定義と同じである。
【００５９】
特定の立体配置を有するアシルグルクロン酸抱合体をより選択的に生成できるようにする観点から、式（２）で表される好ましい化合物として、式（２−１）で表される化合物または式（２−２）で表される化合物が挙げられる。より好ましくは、式（２−３）で表される化合物または式（２−４）で表される化合物が挙げられる。
より一層好ましくは、式（２）で表される好ましい化合物として、式（２−５）で表される化合物が挙げられる。
さらにより一層好ましくは、式（２）で表される化合物として、安息香酸、４−メチル安息香酸、２−メチル安息香酸、３−ジメチルアミノ安息香酸、４−メトキシ安息香酸、４−アセチル安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−ピリジンカルボン酸、３−チオフェンカルボン酸、２−メチル−２−フェニルプロパン酸、３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸が挙げられる。
【００６０】
【化１７】
2013157267.tif 000018
式（２−１）中、Ｒ１は、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【化１８】
2013157267.tif 000019
式（２−２）中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２つは水素原子以外の官能基である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子以外の官能基であるとき、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でも異なっていてもよい。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちいずれか１つが水素原子であるとき、他の２つの官能基は同一でも異なっていてもよい。
【化１９】
2013157267.tif 000020
式（２−３）中、Ｒ５は、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【化２０】
2013157267.tif 000021
式（２−４）中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有しても良いＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基を有しても良い４−１０員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、または置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【化２１】
2013157267.tif 000022
式（２−５）中、Ｒ９は、カルボン酸のオルト位の少なくとも１つが水素原子である置換基を有しても良い芳香族炭化水素環基、またはカルボン酸のオルト位の少なくとも１つが水素原子またはヘテロ原子である置換基を有しても良い芳香族へテロ環基を表す。
【００６１】
工程１において、試薬量に関しては、特に限定されないが、式（２）で示される化合物に対し、式（３）で表される化合物の当量（モル当量、以下同じ）は、１〜５当量とすることが好ましく、１〜２当量とすることがより好ましい。
【００６２】
工程１において用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、もしくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類が挙げられる。
【００６３】
これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いることができる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。工程１の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルもしくはそれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはテトラヒドロフランなどがより好ましい。
【００６４】
工程１において、使用する溶媒の量は、反応開始時の式（２）で表される化合物の濃度が０．０３〜１．０ｍｏｌ／Ｌとなる溶媒量が好ましく、０．０５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとなる溶媒量がより好ましい。
【００６５】
工程１において、各試薬を加える順番に関しては、特に限定されないが、式（２）で表される化合物に反応溶媒を加え、次いで得られた式（２）で表される化合物の溶液に式（３）で表される化合物を添加することが好ましい。
工程１において、反応温度は−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲とすることが挙げられるが、０℃〜４０℃とすることが好ましく、２０℃〜４０℃とすることがより好ましい。反応時間は、反応温度および試薬量により、適宜調整することができる。
【００６６】
工程２
工程２は、工程１で得られた化合物に、式（４）で表されるグルクロン酸誘導体を反応させる工程である。
【００６７】
工程２において、試薬量に関しては、特に限定されないが、式（４）で表されるグルクロン酸誘導体に対し、工程１で得られた化合物の当量は、１〜５当量とすることが好ましく、１．５〜２．５当量とすることがより好ましい。
【００６８】
工程２において用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、もしくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類が挙げられる。
【００６９】
これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。工程２においては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはテトラヒドロフランなどがより好ましい。
【００７０】
工程２において、使用する溶媒の量は、反応開始時の式（２）で表される化合物の濃度が０．０３〜１．０ｍｏｌ／Ｌとなるような溶媒量が好ましく、０．０５〜１．０ｍｏｌ／Ｌとなる溶媒量がより好ましい。
【００７１】
工程２は、塩基の存在下で反応させるようにしてもよい。塩基を使用する場合、反応を阻害しないものであれば良く、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。好ましくは、Ｎ−メチルモルホリン、またはトリエチルアミンが挙げられ、より好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。塩基の量としては、特に限定しないが、式（４）で表されるグルクロン酸誘導体に対し、通常０〜５当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。
【００７２】
工程２において、各試薬を加える順番に関しては、特に限定されないが、工程１で得られた化合物に、式（４）で表されるグルクロン酸誘導体及び使用されてもよい塩基を反応溶媒に溶解させたものを添加することが好ましい。
【００７３】
工程２において、反応温度は−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲とすることが挙げられるが、０℃〜４０℃とすることが好ましく、２０℃〜４０℃とすることがより好ましい。反応時間は、反応温度および試薬量により、適宜調整することができる。
【００７４】
工程２の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等）を用いることにより、式（６）で表される化合物を精製し、単離することができる。
【００７５】
工程２においては、工程１で得られた化合物の反応性を向上させて収率を向上させる観点から、反応液にトリメチルアミン塩酸塩を添加することが好ましい。また、トリメチルアミン塩酸塩を添加した場合、反応終了後の後処理で、水を添加することにより工程１で得られた化合物が容易に分解され、式（６）で表される化合物の精製・単離が容易となることが多い。その観点からもトリメチルアミン塩酸塩を添加することが好ましい。
【００７６】
工程３
工程３は、工程２で得られた式（６）で表される化合物を脱保護し、式（１）で表されるアシルグルクロン酸誘導体を得る工程である。本工程で用いる脱保護剤は特に限定されないが、例えば、パラジウム錯体、水素供与性化合物及び有機ホスフィン誘導体を組み合わせて用いることができる。
【００７７】
工程３において使用できるパラジウム錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウムなどが挙げられる。使用するパラジウム錯体の使用量は、式（６）で表される化合物に対し、０．０１〜１当量とすることが好ましく、０．１〜０．５当量とすることがより好ましい。
【００７８】
工程３において使用できる水素供与性化合物としては、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（ジメドン）、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアミン塩、トリブチルスズヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。使用する水素供与性化合物の使用量は、式（６）で表される化合物に対し、１〜２０当量とすることが好ましく、３〜１０当量とすることがより好ましい。
【００７９】
工程３において使用できる有機ホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどが挙げられる。使用する有機ホスフィン誘導体の使用量は、式（６）で表される化合物に対し、０．０１〜２当量とすることが好ましく、０．２〜１当量とすることがより好ましい。
【００８０】
これらの、脱保護剤として用いられるパラジウム錯体、水素供与性化合物及び有機ホスフィン誘導体の組み合わせとして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／ジメドン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／ギ酸トリエチルアミン塩、酢酸パラジウム／トリ−ｎ−ブチルホスフィン／ジメドン、または酢酸パラジウム／トリ−ｎ−ブチルホスフィン／ギ酸トリエチルアミン塩が好ましい。
【００８１】
工程３において用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム若しくはシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類または水が挙げられる。
【００８２】
これらの溶媒を反応の起こりやすさに従って適宜選択し、単一または混合して用いる。工程３において用いられる反応溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
また、使用する溶媒の量は、式（６）で表される化合物に対し、溶媒を３〜１００倍量とすることが好ましく、５〜５０倍量とすることがより好ましい。
【００８３】
なお、本明細書中に示される「倍量」とは、反応に用いる化合物の重量（ｇ）に対して用いた溶媒の容積（ｍＬ）を意味し、以下の式（i）より算出している。
Ｍ＝ＳＶ／ＣＷ      （i）
式（i）中、Ｍは倍量（ｖ／ｗ）を、ＳＶは溶媒の容積（ｍＬ）を、ＣＷは、反応に用いる化合物の重量（ｇ）を示す。
【００８４】
工程３において、各試薬を加える順番に関しては、特に限定されないが、式（６）で表される化合物を反応溶媒に溶解させた後に、脱保護試薬を添加することが好ましい。
【００８５】
工程３において、反応温度は−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲とすることが挙げられる。好ましくは、反応温度は０℃〜６０℃であり、１０℃〜６０℃とすることがより好ましい。反応時間は反応温度および試薬量により、適宜調整することができる。
【００８６】
工程３の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等）を用いることにより、式（１）で表される化合物を精製し、単離することができる。
【００８７】
工程４
スキーム１で示される式（４）で表される化合物は、例えば以下に説明する工程４によって得ることができる。
工程４は、保護基であるＡｌｌｏｃ基を水素原子に置き換えることにより式（５）で表される化合物のグルクロン酸の１位に結合する水酸基（以下、１位水酸基という）を脱保護し、式（４）で表される化合物を得る工程である（スキーム２）。
【００８８】
【化２２】
2013157267.tif 000023
【００８９】
工程４では、脱保護試薬としてアンモニア、ヒドラジン、メチルアミン、炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミン、芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミン、またはヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンを用いることができる。
【００９０】
炭素原子上に１つのＣ１−Ｃ５アルキル基である置換基を有するメチルアミンとしては、例えば、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン，ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン等を用いることができる。
【００９１】
芳香環上に置換基を有しても良いベンジルアミンとしては、例えば、ベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、４−アミノベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、４−シクロペンチルベンジルアミン、４−（４−モルホリニル）ベンジルアミン、４−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミン等を用いることができる。
【００９２】
ヘテロ原子を有しても良いＣ３−Ｃ６環状アルキルアミンとしては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン 、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン等を用いることができる。
これらの中でも、収率の観点から、工程４において用いられる脱保護試薬として、アンモニア、ヒドラジン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、モルホリン、ベンジルアミンが好ましく、アンモニア、ピロリジン、ベンジルアミンが更に好ましく、アンモニアが特に好ましい。
【００９３】
工程４において、使用する脱保護試薬の量は特に限定されないが、式（５）で表される化合物に対し、０．５〜１０当量とすることが好ましく、１〜５当量とすることがより好ましく、１〜３当量とすることが更に好ましい。
【００９４】
工程４において用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム若しくはシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類または水が挙げられる。
【００９５】
これらの溶媒を反応の起こりやすさに従って適宜選択し、単一または混合して用いる。工程４における反応溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム、シクロペンチルメチルエーテル、水が好ましく、テトラヒドロフラン，水がより好ましい。
【００９６】
なお，脱保護試薬としてアンモニアを選択するとともに、当該アンモニアをアンモニア水として用いる場合、反応溶媒は、水と混和する溶媒であるテトラヒドロフランが好ましい。
工程４において、使用する溶媒の量は、式（５）で表される化合物に対し、溶媒を３〜３０倍量とすることが好ましく、５〜３０倍量とすることがより好ましく、５〜１０倍量とすることが特に好ましい。ここで「倍量」とは、上述の通りである。
【００９７】
工程４において、各試薬を加える順番に関しては、特に限定されないが、式（５）で表される化合物を反応溶媒に溶解させた後に、脱保護試薬を添加することが好ましい。
工程４において、反応温度は−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲とすることが挙げられるが、０℃〜２５℃とすることが好ましく、０℃〜１０℃とすることがより好ましい。反応時間は反応温度および試薬量により、適宜調整することができる。
【００９８】
工程４の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等）を用いることにより、式（４）で表される化合物を精製し、単離することができる。
【００９９】
また、本実施形態の製造方法においては、上記工程４の手法を用いて式（４）で表される化合物を製造するとともに、得られた式（４）で表される化合物を用いて工程２を行うことが好ましい。その場合、本実施形態の製造方法は、スキーム３に示すような製造手順となる。
【０１００】
【化２３】
2013157267.tif 000024
スキーム３の式（１）、（２）および（６）におけるＲは、前記定義と同じ。
各製造工程の詳細な条件等については、上述の通りである。
【０１０１】
本実施形態の製造方法によれば、カルボキシ基を有する化合物のグルクロン酸抱合体を効率的に製造でき、且つ、量産することが可能となる。そのため、薬物の毒性試験が可能な程度のアシルグルクロン酸抱合体をより容易に製造することができる。また、副反応や分解物の生成を抑制することができ、且つ、反応終了後の精製も容易であり、極めて効率的である。
更に、体内での代謝により医薬品に由来して生成されるアシルグルクロン酸抱合体は主にβ体である。本実施形態の製造方法によれば、カルボキシ基を有する化合物が、芳香族カルボン酸誘導体やカルボキシ基が４級炭素に結合したカルボン酸誘導体などである場合には特に、β体であるアシルグルクロン酸抱合体をより選択的に製造することができる。すなわち、医薬品の代謝物と同一の立体配置を有するアシルグルクロン酸抱合体を高選択的に製造することができるため、医薬品の代謝物であるアシルグルクロン酸抱合体の製造に好適である。
また、本実施形態の製造方法によれば、アシルグルクロン酸抱合体の合成ユニットとして有用な２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを、安価かつ安全に製造でき、且つ、量産することが可能となる。
【実施例】
【０１０２】
次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
また、実施例１２〜１６、および比較例１、２において使用した、３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸は、国際公開第２００６／０１６６３７号または国際公開第２０１０／０７４１１０号に記載の方法で製造することができる。
（実施例１）【０１０３】
１−Ｏ−ベンゾイル−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル
安息香酸（カルボン酸，２４４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）を加え、次いで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（ＴＭＣＥ，３３１μＬ，  ２．５０ｍｍｏｌ）を加えて反応液とした。当該反応液を、外温設定４０℃で２時間撹拌した。室温放冷後、反応液に２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル（４８６ｍｇ，  １．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７８μＬ，  ２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。さらに反応液に、トリメチルアミン塩酸塩（１９１ｍｇ，  ２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３９μＬ，  １．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定（測定条件Ａ）を行った後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）及び１０％食塩水（１０．０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色油状物の１−Ｏ−ベンゾイル−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルをα体，β体及び４，５−ｅｎｅ体の混合物として４５４ｍｇ（収率７３％）得た。【０１０４】
単離した化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣを測定し、目的物（β体）、ジアステレオ異性体（α体）及び副生成物（４，５−ｅｎｅ体）の保持時間を確定した。
（実施例２〜実施例１１）【０１０５】
実施例１と同様の方法で、表１に記載のカルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）を使用して反応を行い、反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。【０１０６】
なお、表１の実施例１〜１１のそれぞれについて反応選択性を理解するために、生成された各成分の割合を明らかにした。
具体的には、生成した各成分の割合を面積百分率（％）として得た。面積百分率（％）は、以下の測定条件Ａもしくは測定条件Ｂを用いてＨＰＬＣ測定を行うとともに、生成した各成分の面積百分率（％）を得た。面積百分率（％）は、得られた、目的物（β体）、ジアステレオ異性体（α体）及び副生成物（４，５−ｅｎｅ体）の面積百分率（％）を合計１００％として、以下の式（ii）を用いて計算した。
ＡＮ＝ＥＡ／ＴＡ×１００      （ｉｉ）
式（ｉｉ）中、ＡＮは各成分の面積百分率（％）を、ＥＡは各成分の面積値を、ＴＡは各成分の合計面積値を表す。【０１０７】
ここで、目的物（β体）とは１−Ｏ−アシル−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリルを、ジアステレオ異性体（α体）とは１−Ｏ−アシル−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−α−Ｄ−グルクロン酸アリルを、副生成物（４，５−ｅｎｅ体）とは（３Ｒ，４Ｓ）−２−アシルオキシ−３，４−ビス(アリルオキシカルボニルオキシ)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸アリルをそれぞれ表す。【０１０８】
測定条件Ａ
カラム；ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３  （４．６φ×１５０ｍｍ）、
プレカラム；ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３  （４．０φ×１０ｍｍ）、
移動相；Ａ液  メタノール、Ｂ液  薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜２０分；  Ａ：Ｂ＝８０：２０（アイソクラティック）、
測定波長：２２０  ｎｍ、
カラム温度：４０℃、
流量：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ。
ここで、薄めたリン酸(1 → 1000)とは、リン酸１ｍＬを水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。
【０１０９】
測定条件Ｂ
カラム；ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３  （４．６φ×１５０ｍｍ）、
プレカラム；ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３  （４．０φ×１０ｍｍ）、
移動相；Ａ液  メタノール、Ｂ液  薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜２０分；  Ａ：Ｂ＝７５：２５（アイソクラティック）、
測定波長：２２０  ｎｍ、
カラム温度：４０℃、
流量：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１１０】
【表１】
2013157267.tif 000025
【０１１１】
反応の基質となるカルボン酸として、芳香族カルボン酸を用いた場合、ほとんどの場合で良好なβ選択性及び収率で反応は進行した（実施例１〜９）。電子供与基を持ち、ｐＫａが大きなカルボン酸（実施例２〜４）の方が、電子吸引基を持ち、ｐＫａが小さなカルボン酸（実施例６〜８）より、良好なβ選択性を与えるという傾向があった。【０１１２】
反応の基質となるカルボン酸として、脂肪族カルボン酸を用いた場合、２級炭素にカルボン酸が結合した４−メチル−フェニル酢酸（実施例１１）では、α体を主生成物として与えたものの、反応は良好に進行した。一方、４級炭素にカルボン酸が結合した２−メチル−２−フェニルプロパン酸（実施例１０）では、目的のβ体を主生成物として与えた。このことから、β体を選択的に得ようとする場合は、嵩高いカルボン酸が有利であることが示唆された。
以下に実施例１〜１０に記載した化合物の物性値を示す。【０１１３】
１−Ｏ−（ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例１）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６０８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５７−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１２−５．３８（１１Ｈ，ｍ），  ５．７５−５．９５（４Ｈ，ｍ），  ６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），  ７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），  ８．０４−８．０７（２Ｈ，ｍ）．
【０１１４】
１−Ｏ−（４−メチルベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例２）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５７−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１３−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．３８（１０Ｈ，ｍ），  ５．７６−５．９４（４Ｈ，ｍ），  ６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），  ７．９２−７．９５（２Ｈ，ｍ）．【０１１５】
１−Ｏ−（２−メチルベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例３）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５５−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１５−５．３８（１１Ｈ，ｍ），  ５．７７−５．９５（４Ｈ，ｍ），  ６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１．４  Ｈｚ），  ７．９７−８．００（１Ｈ，ｍ）．
【０１１６】
１−Ｏ−（３−ジメチルアミノベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例４）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８−３．００（６Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），  ４．５７−４．６６（８Ｈ，ｍ），  ５．１３−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．３７（１０Ｈ，ｍ），  ５．７７−５．９４（４Ｈ，ｍ），  ６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ），  ７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），  ７．３７−７．４１（２Ｈ，
ｍ）．
【０１１７】
１−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５７−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１３−５．３８（１１Ｈ，ｍ），  ５．８１−５．９０（４Ｈ，ｍ），  ６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），  ７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）．
【０１１８】
１−Ｏ−（４−アセチルベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例６）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ４．５７−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１３−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３８（１０Ｈ，ｍ），  ５．７７−５．９５（４Ｈ，ｍ），  ６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ），  ８．１３−８．１５（２Ｈ，ｍ）．【０１１９】
１−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例７）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６４２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５６−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１４−５．３８（１１Ｈ，ｍ），  ５．７６−５．９５（４Ｈ，ｍ），  ６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），  ７．９７−８．００（２Ｈ，ｍ）．
【０１２０】
１−Ｏ−（４−ピリジンカルボニル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例８）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ４．５６−４．６７（８Ｈ，ｍ），  ５．１１−５．３８（１１Ｈ，ｍ），  ５．７８−５．９６（４Ｈ，ｍ），  ６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），  ８．８２−８．８０（２Ｈ，ｍ）．
【０１２１】
１−Ｏ−（３−チエノカルボニル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例９）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５７−４．６６（８Ｈ，ｍ），  ５．１５−５．３７（１１Ｈ，ｍ），  ５．７７−５．９５（４Ｈ，ｍ），  ５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．０，  ３．１  Ｈｚ），  ７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．０，  １．１  Ｈｚ），  ８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．１，  １．１  Ｈｚ）．
【０１２２】
１−Ｏ−（２−メチル−２−フェニル−プロパノイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（実施例１０）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ），  ４．３８−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６７（６Ｈ，ｍ），  ４．９３−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．３５（１０Ｈ，ｍ），  ５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．７９−５．９２（４Ｈ，ｍ），  ７．２１−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１２）【０１２３】
１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル
３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸（化合物Ａ，  １８２ｍｇ，  ４００μｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，  ２．０ｍＬ）を加え、次いで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（ＴＭＣＥ，  ６６．１μＬ，  ５００μｍｏｌ、２．５当量）を加えて反応液とした。当該反応液を、外温設定３５℃で１時間撹拌した。室温放冷後、反応液に２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル（９７．３ｍｇ，  ２００μｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ，  ５５．８μＬ，  ４００μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。さらに反応液に、トリメチルアミン塩酸塩（Ｍｅ３Ｎ・ＨＣｌ,  ３８．２ｍｇ，  ４００μｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。さらに、反応液にトリエチルアミン（２７．９μＬ，  ２００μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えてセライトろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。これに飽和食塩水（１０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色油状物の１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルをα体，β体及び４，５−ｅｎｅ体の混合物として１６６ｍｇ（収率７３％）得た。
単離した化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣを測定し、目的物（β体）、ジアステレオ異性体（α体）及び副生成物（４，５−ｅｎｅ体）の保持時間を確定した。
（実施例１３〜実施例１６）【０１２４】
実施例１２と同様の方法で、表２に記載の反応条件で３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸とＴＭＣＥとの反応、および当該反応により得られた化合物と２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルとの反応を行うとともに、反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表２に示す。
表２中、ＴＭＣＥを用いた反応における反応条件には１）を付した。また、２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを用いた反応における反応条件には２）を付した。
また、表２において、反応に使用した「３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸」は、「化合物Ａ」と表す。実施例１６において用いた添加物であるＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表す。なお、表２中において、２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルについてはその記載を省略している。各物質のモル当量は、２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを基準としている。【０１２５】
（比較例１）
２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル（１２５ｍｇ，  ０．２４ｍｍｏｌ）、３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸（１４２ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ，４２ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（６８μＬ，  ０．６２ｍｍｏｌ）、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ，５９ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４２ｍＬ）溶液(反応液)を室温で２０時間撹拌した。反応液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，８ｍｇ，  ８．２μｍｏｌ）を加え、室温で５８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）及び１０％食塩水（３ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を分取した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）及び１０％食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣のＨＰＬＣ測定を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色油状物の１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルをα体，β体及び４，５−ｅｎｅ体の混合物として１０８ｍｇ（収率５５％）得た。【０１２６】
（比較例２）
２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル（１２８ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）、３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸（１７８ｍｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，７７μＬ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．１ｍＬ）溶液(反応液)を室温で４９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色油状物の１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルをα体，β体及び４，５−ｅｎｅ体の混合物として２３４ｍｇ（収率３６％）得た。単離した化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣを測定し、目的物（β体）、ジアステレオ異性体（α体）及び副生成物（４，５−ｅｎｅ体）の保持時間を確定した。【０１２７】
表２の実施例１２〜１６及び比較例１、２のそれぞれについて、反応選択性を理解するために、生成された各成分の割合を明らかにした。
具体的には、以下の測定条件Ｃを用いてＨＰＬＣ測定を行うとともに、生成した各成分の面積百分率（％）を得た。面積百分率（％）は、得られた、目的物（β体）、ジアステレオ異性体（α体）及び副生成物（４，５−ｅｎｅ体）の面積百分率（％）を、合計１００％として、以下の式（ii）を用いて計算した。
ＡＮ＝ＥＡ／ＴＡ×１００      （ii）
式（ii）中、ＡＮは各成分の面積百分率（％）を、ＥＡは各成分の面積値を、ＴＡは各成分の合計面積値を表す。【０１２８】
ここで、目的物（β体）とは１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリルを、ジアステレオ異性体（α体）とは１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−α−Ｄ−グルクロン酸アリルを、副生成物（４，５−ｅｎｅ体）とは（３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイルオキシ）−３，４−ビス(アリルオキシカルボニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸アリルをそれぞれ表す。【０１２９】
測定条件Ｃ
カラム；ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３  （４．６φ×１５０ｍｍ）、
プレカラム；ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３  （４．０φ×１０ｍｍ）、
移動相；Ａ液  メタノール、Ｂ液  薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜２０分；  Ａ：Ｂ＝８５：１５（アイソクラティック）、
測定波長：２２０  ｎｍ、
カラム温度：３０℃、
流量：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１３０】
【表２】
2013157267.tif 000026
【０１３１】
反応条件として、ＴＭＣＥを用いる場合は、いずれの条件においても、反応は収率良く進行し、良好なβ選択性で目的物を与えた（実施例１２〜１６）。【０１３２】
一方で、ＥＤＣＩのような縮合剤を用いた場合（比較例１）や、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤを用いた光延反応条件を利用した場合（比較例２）では、効率よく反応は進行せず、また選択性も充分ではなかった。【０１３３】
次に、Ａｌｌｏｃ基及びアリル基の除去方法を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１７）【０１３４】
１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸
１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（７．００ｇ，  ７．５７ｍｍｏｌ）と５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６．３６ｇ，  ４５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７４ｍｇ，  ０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を室温で２時間３０分撹拌した。反応液にＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＭＰＡ（シグマアルドリッチ社、４．３７ｇ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄後、ろ液と洗浄液を合一し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで淡黄白色固体４．１０ｇを得た．【０１３５】
この淡黄白色固体（２．００ｇ）及びアセトニトリル（１２６ｍＬ）の懸濁液を加熱撹拌し、内温５０．０℃で精製水（５４．０ｍＬ）を投入した。更に加熱し、内温６６．１℃で不溶物をろ去し、アセトニトリル（１４．０ｍＬ）及び精製水（６．００ｍＬ）の混液で洗浄し、ろ液と洗浄液を合一した。得られた溶液を冷却後、内温４４．５℃で種晶を加えた。晶析確認後、懸濁液を内温４３．８℃〜４４．０℃で１５分間撹拌し、続いて３７．４℃〜４０．０℃で１時間撹拌した。懸濁液を徐々に冷却し、内温１５．０℃〜９．９℃で４５分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル（２２．０ｍＬ）で洗浄後、室温で５時間減圧乾燥し、アセトニトリル−水再結晶品を１．６６ｇ得た。【０１３６】
精製水（１５０ｍＬ）に内温２６．３℃でアセトニトリル-水再結晶品（１．５０ｇ）を投入後、加熱し、内温３５．０℃〜３９．８℃で１時間撹拌した。徐々に冷却し、内温１２．３℃で結晶をろ取し，精製水（２２．５ｍＬ）で洗浄後、湿潤結晶を２．８３ｇ得た。室温で３時間３０分間減圧乾燥し、水懸濁一回目品を１．４４ｇ得た。【０１３７】
精製水（１２３ｍＬ）に内温２５．５℃で水懸濁一回目品（１．２３ｇ）を投入後、加熱し、内温３５．０℃〜３９．２℃で１時間撹拌した。徐々に冷却し、内温１３．０℃で結晶をろ取し、精製水（１８．５ｍＬ）で洗浄後、湿潤結晶を１．９１ｇ得た。室温で１時間３０分間減圧乾燥後、設定温度３０℃で２４時間送風乾燥し、淡黄白色固体の１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸を１．２０ｇ得た（収率：６７％）。【０１３８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：６３２．１４６８６（Ｃａｌｃｄ  Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ９Ｓ：  ６３２．１４６９５）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４４ｃｍ−１，１７２４ｃｍ−１，１６２５ｃｍ−１，１２５９ｃｍ−１．【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．７０（２Ｈ，ｍ），  １．７７−１．９０（１Ｈ，ｍ），  １．８９−２．００（１Ｈ，ｍ），  ２．６１（３Ｈ，ｓ），  ２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），  ３．３６−３．５０（３Ｈ，ｍ），  ３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），  ３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ），  ５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），  ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），
８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．【０１４０】
ｍｐ（熱板法）：１６８〜１７０℃
ＨＰＬＣ相対純度：９９．９％、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎ  ＦｉｒｅＴＭＣ１８，４．６  ｍｍ  ×  ２５０  ｍｍ（５μｍ）、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）  （Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜５分；Ａ：Ｂ＝９０：１０（アイソクラティック）、５〜４５分；Ａ：Ｂ＝９０：１０  →  １０：９０（リニアグラジエント）、４５〜５５分；Ａ：Ｂ＝１０：９０（アイソクラティック）、測定波長：２２８  ｎｍ、カラム温度：２０℃、流量：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ．
（実施例１８〜実施例２０）【０１４１】
実施例１７と同様の方法で、表３に記載の反応条件で反応を行い、１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸を得た。その結果を表３に示す。表３中、モル当量は、１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルクロン酸アリルを基準としている。【０１４２】
【表３】
2013157267.tif 000027
【０１４３】
次に、２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルの製造方法を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお，実施例２１〜２２で原料として使用されている１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルは、非特許文献３「Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ７１， ９６２８−９６３６」に記載の方法に従って製造できる。
（実施例２１）【０１４４】
２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル（１００ｇ，１７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で２８％アンモニア水（３５．５ｍＬ，５２６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を氷冷下で５時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合一し、１０％食塩水（８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム用いて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色油状物の２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを４９．３ｇ（収率５８％）得た。【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．５８−４．７１（９Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２４−５．３８（８Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．６４−５．６６（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．９５（８Ｈ，ｍ）．
（実施例２２）【０１４６】
２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリル（４．３０ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でピロリジン（０．９４ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を氷冷下で１時間２０分撹拌した後、冷蔵庫内で一晩静置した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色油状物の２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを１．６６ｇ（収率４５％）得た。
（実施例２３〜３０）【０１４７】
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルのテトラヒドロフラン溶液に，表４に示す脱保護剤を加えて混和した。反応液のＴＬＣ（シリカゲル６０，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）によるモニタリングを行い，反応の進行が確認されたものについては以下の操作を行った。
具体的には、反応液を酢酸エチルで希釈し，０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮した。得られた残渣を重クロロホルムに溶解し，１Ｈ  ＮＭＲを測定した。【０１４８】
ＴＬＣによる反応モニタリング及び１Ｈ  ＮＭＲ測定結果を表４に示す。
表４において，「基質」とは１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルであり，「目的物」とは２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルであり，「ジオール」とは２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルからさらに１つのアリルオキシカルボニル基が脱保護された化合物である。
なお、表４において、脱保護剤のモル当量は、基質である１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルを基準としている。【０１４９】
（比較例３〜７）
表４に記載された脱保護試薬および反応条件を用いて、実施例２３〜３０と同様の操作で、反応を行った。【０１５０】
【表４】
2013157267.tif 000028
【０１５１】
脱保護試薬としてアンモニア、ピロリジン、ベンジルアミンを用いた場合に、目的物である２，３，４−トリ−Ｏ−アリルオキシカルボニル−Ｄ−グルクロン酸アリルが優先的に得られた（実施例２３〜２７）。特にアンモニアを用いると、副生成物の生成が抑制できた（実施例２６，２７）。モルホリン、ヒドラジン、ｎ−ブチルアミンを用いた場合でも，目的物の生成が確認できた。一方，ジアルキルアミンや，窒素原子に隣接する炭素原子が２級もしくは３級炭素であるアミンを用いた場合は，脱保護反応が進行しなかった（比較例３〜７）。
【０１５２】
（比較例８）
１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸アリル
Ｄ−グルクロン酸アリル（５．１４ｇ，  ２１．９ｍｍｏｌ）、３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸（１０．０ｇ，  ２１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７．２２ｍＬ，  ６５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２０ｍＬ）懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（８．３３ｇ，  ２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２５℃で１３時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中に加え、均一溶液とした後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含む混合物を９．５８ｇ得た。この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含む混合物を５．５１ｇ得た。この混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、５０℃で４５分間、２５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、淡黄色粉末の目的物を２．８７ｇ得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末の表題化合物を５１５ｍｇ得た。両者を合一し，酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で１時間、室温で７５分間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、淡黄色粉末の１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸アリルを２．８６ｇ（収率１９％）得た。
【０１５３】
１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸
１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸アリル（６００ｍｇ，８９４μｍｏｌ）およびジメドン（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７ｍｇ，１７９μｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を氷冷下で２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで黄色粉末３９８ｍｇを得た。これを水（２０ｍＬ）に懸濁後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）とアセトン（２０ｍＬ）を順次添加し、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣に水（１０ｍＬ）を加え、結晶を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥し、黄色粉末３１２ｍｇを得た。これをアセトン（１０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧乾燥し、微黄色粉末２２１ｍｇを得た。これに水をはったデシケーター中、４℃で３日間吸湿させた後、室温で１日間放置することにより、微黄色粉末の１−Ｏ−（３−｛（３Ｓ）−３−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド］ピペリジノ｝ベンゾイル）−β−Ｄ−グルクロン酸を２２４ｍｇ（収率３９％）得た。【０１５４】
比較例８は非特許文献６に記載の方法により、アシルグルクロン酸抱合体の製造を試みた例である。全工程の収率は７．４％であり、医薬品試験用の化合物を提供するには不十分な収率であった。
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
本実施形態によれば、カルボキシ基を有する薬物の主代謝物であるアシルグルクロン酸誘導体を効率的に製造することができる。アシルグルクロン酸誘導体は、カルボキシ基を有する化合物の毒性試験を行うために必要な化合物であり、これらの製造方法を提供することは、医薬品開発において重要である。したがって、本発明は産業上利用可能である。
【国際調査報告】
2013157267.tif 000041
2013157267.tif 000042
2013157267.tif 000043
2013157267.tif 000044