(57)【要約】【課題】D-アミノ酸酸化酵素(DAAO)阻害作用を有し、例えば、統合失調症、神経因性疼痛の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、DAAOを阻害する化合物について検討し、ジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物がDAAO阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。即ち、本発明のジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物は、良好なDAAO阻害作用を有しており、例えば、統合失調症、神経因性疼痛の予防及び／又は治療剤として使用しうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は、その塩を有効成分として含有するDAAOに関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【化１２】
2013073577.tif 000070
(式中、
Xは、CR2又はNであり、
Yは、CH又はNであり、但し、XがCR2の場合YはNであり、
Zは、CHであり、但し、X及びYが共にNの場合は、ZはNであってもよく、
R1は、H、C1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、ハロゲン、置換されていてもよいシクロアルキル、-L1-R4又は-L2-N(-R5)R6であり、
R2は、H、低級アルキル、ハロゲン又は-低級アルキレン-アリールであり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
L1は、-低級アルキレン-、-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-O-、-低級アルキレン-S(O)m-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、
L2は、-低級アルキレン-、-低級アルキレン-S(O)2-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、
R4は、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族へテロ環又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
R5は、H、低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールであり、
R6は、低級アルキル、-L21-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-L21-(置換されていてもよいアリール)、-L21-(置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、-L21-(置換されていてもよい芳香族へテロ環)、-低級アルキレン-OR7又は-低級アルキレン-N(R8)2であり、
R7は、H又は低級アルキルであり、
R8は、同一又は互いに異なって低級アルキルであり、
L21は、結合又は-低級アルキレン-であり、及び
mは、0から2の整数である。)
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１３】
2013073577.tif 000071
（式中、
Xは、CR2又はNであり、
Yは、CH又はNであり、但し、XがCR2の場合YはNであり、
Zは、CHであり、但し、X及びYが共にNの場合は、ZはNであってもよく、
R1は、H、C1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、ハロゲン、置換されていてもよいシクロアルキル、-L1-R4又は-L2-N(-R5)R6であり、
R2は、H、低級アルキル、ハロゲン又は-低級アルキレン-アリールであり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
L1は、-低級アルキレン-、-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-O-、-低級アルキレン-S(O)m-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、
L2は、-低級アルキレン-、-低級アルキレン-S(O)2-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、
R4は、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族へテロ環又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
R5は、H、低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールであり、
R6は、低級アルキル、-L21-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-L21-(置換されていてもよいアリール)、-L21-(置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、-L21-(置換されていてもよい芳香族へテロ環)、-低級アルキレン-OR7又は-低級アルキレン-N(R8)2であり、
R7は、H又は低級アルキルであり、
R8は、同一又は互いに異なって低級アルキルであり、
L21は、結合又は-低級アルキレン-であり、及び
mは、0から2の整数である。
但し、(１)X及びYがN、ZがCHである場合には、R1がH、メチル基及びクロロ基以外の基であり、(２)XがN、Y及びZがCHである場合には、R1がH、ハロゲン、メチル基、ヒドロキシメチル基、-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、-低級アルキレン-O-置換されていてもよいアリール、-低級アルキレン-NH-置換されていてもよいアリール、-低級アルキレン-NH-置換されていてもよい芳香族へテロ環、-低級アルキレン-C(O)-NH-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-低級アルキレン-S-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-低級アルキレン-S-置換されていてもよい芳香族へテロ環、-低級アルキレン-O-置換されていてもよい芳香族へテロ環、-低級アルキレン-O-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-低級アルケニレン-非芳香族へテロ環、-低級アルキレン-置換されていてもよい芳香族へテロ環、-低級アルキレン-(オキソ、-S-非芳香族へテロ環及び-S-芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換された非芳香族へテロ環)、4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニルメチル基及び-CH2-CH2-置換されていてもよいピロリジニル基以外の基であり、(３）XがC-Cl、YがN及びZがCHである場合には、R1がクロロ基以外の基であり、(４）YがN、X及びZがCHである場合には、R1がH、メチル基、クロロ基、ブロモ基、-低級アルキレン-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-低級アルキレン-NH-置換されていてもよいアリール及びヒドロキシメチル基以外の基であり、（５）X、Y及びZがNである場合には、R1がH、-CH2-(ニトロ基で置換されていてもよいフェニル)及び-低級アルキレン-S(O)m-置換されていてもよい芳香族へテロ環以外の基である。）
【請求項３】
X及びYがN、ZがCHである請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
XがN、Y及びZがCHである請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
X及びZがCH、YがNである請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
XがN、YがN及びZがCHであり、R1が-L1-R4であり、L1が-低級アルキレン-、-低級アルキレン-O-又は-低級アルキレン-S-であり、R4が置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールである請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R4がハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)及びアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリールである請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R4が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリールである請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
L1が-低級アルキレン-である請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
化合物が、
4-ヒドロキシ-6-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メチルフェニル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(ビフェニル-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-[2-(3-メチルフェニル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
6-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、又は、
4-ヒドロキシ-6-[2-(1-ナフチル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、又はその塩である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
請求項２に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
DAAOの関与する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
DAAOの関与する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項２に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１４】
DAAOの関与する疾患の予防若しくは治療のための請求項２に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１５】
DAAOの関与する疾患の予防若しくは治療のための請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
請求項２に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるDAAOの関与する疾患の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えばD-アミノ酸酸化酵素(DAAO)が関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用なジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、D-セリンと精神疾患、特に統合失調症との関連が指摘されている。例えば統合失調症患者の血清および脳脊髄液中において、D-セリン濃度が低下していることが報告されている(非特許文献1、非特許文献2)。また、D-セリンを既存の抗精神病薬と併用することによって、統合失調症患者の陽性症状、陰性症状、認知機能が改善することが報告されている(非特許文献3）。
D-セリンはセリンラセマーゼによりL-セリンから生成され、D-アミノ酸酸化酵素（DAAO）によって代謝される。DAAOは脳内で広範囲に分布していることから(非特許文献4)、DAAOの阻害が、脳内のD-セリン濃度を向上させ、認知機能を改善すると期待される。
また、DAAOはD-セリン酸化に伴い毒性代謝物である過酸化水素等の活性酸素種を生成する。活性酸素種は痛覚過敏などの神経因性疼痛に関与することが知られている(非特許文献5）。さらに、上記毒性代謝物はニューロンの損傷を引き起こす可能性もあることから、DAAOの阻害は統合失調症、双極性障害を初めとする精神疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び、ハンチントン病などの学習および記憶が損なわれる疾患、さらに神経因性疼痛、神経変性疾患に有用であると考えられる。【０００３】
DAAO阻害剤として安息香酸が知られており(非特許文献6)、安息香酸が痛覚過敏やアロディニア、神経因性疼痛を抑制する事(非特許文献7、8)や、他のDAAO阻害剤が神経因性疼痛モデルにおけるアロディニアを抑制する事(特許文献1、特許文献2)、学習・記憶・認知症を抑制することが知られている(特許文献3)。【０００４】
DAAO阻害作用を有する化合物がいくつか報告されており、例えば下記式（Ａ）で示される化合物が挙げられる(非特許文献9)。
【化１】
2013073577.tif 000002
【０００５】
また、ピロールカルボン酸誘導体(特許文献1、特許文献2)がDAAO阻害作用を示す事が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第WO2005/066135号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO2008/005456号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO2003/039540号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Arch Gen Psychiatry、2003年、第60巻、第6号、572〜576ページ
【非特許文献２】Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry、2005年、第29巻、第5号、767〜769ページ
【非特許文献３】Biological Psychiatry、2005年、第57巻、第6号、577〜585ページ
【非特許文献４】Journal of Neurocytology、 1999年、第28巻、第3号、169〜185ページ
【非特許文献５】Pain、2004年、第111巻、第1、2号、116〜124ページ
【非特許文献６】Journal of Biological Chemistry、1956年、第223巻、第1号、75〜83ページ
【非特許文献７】Cellular and Molecular Neurobiology、2008年、第28巻、第4号、581〜91ページ
【非特許文献８】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2010年、第332巻、第1号、248〜254ページ
【非特許文献９】Journal of Medicinal Chemistry、2009年、第52巻、第11号、3576〜3585ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬組成物、例えばD-アミノ酸酸化酵素(DAAO)が関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用なジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
阻害剤探索方法として近年FBDD（Fragment-Based Drug Design）法が注目されている。本発明者らはFBDD法を用いて鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）の化合物又はその塩が良好なDAAO阻害作用を有しており、殊に、統合失調症、神経因性疼痛の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊にDAAOの関与する疾患、例えば統合失調症、神経因性疼痛の治療用医薬組成物に関する。
【化２】
2013073577.tif 000003
(式中の記号は以下の意味を示す。
Xは、CR2又はNであり、
Yは、CH又はNであり、但し、XがCR2の場合YはNであり、
Zは、CHであり、但し、X及びYが共にNの場合は、ZはNであってもよく、
R1は、H、C1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、ハロゲン、置換されていてもよいシクロアルキル、-L1-R4又は-L2-N(-R5)R6であり、
R2は、H、低級アルキル、ハロゲン又は-低級アルキレン-アリールであり、
R3は、H又は低級アルキルであり、
L1は、-低級アルキレン-、-低級アルケニレン-、-低級アルキレン-O-、-低級アルキレン-S(O)m-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、
L2は、-低級アルキレン-、-低級アルキレン-S(O)2-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、
R4は、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族へテロ環又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
R5は、H、低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールであり、
R6は、低級アルキル、-L21-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-L21-(置換されていてもよいアリール)、-L21-(置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、-L21-(置換されていてもよい芳香族へテロ環)、-低級アルキレン-OR7又は-低級アルキレン-N(R8)2であり、
R7は、H又は低級アルキルであり、
R8は、同一又は互いに異なって低級アルキルであり、
L21は、結合又は-低級アルキレン-であり、及び
mは、0から2の整数である。)【００１０】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１１】
式（Ｉ）において、例えばL1が-低級アルキレン-O-、-低級アルキレン-S(O)m-又は-低級アルキレン-C(O)-である場合、下記式（ＩＩ）の化合物又はその塩であることを意味する。
【化３】
2013073577.tif 000004
(式中、L3は低級アルキレンを、MはO、S(O)m又はC(O)を示す。)【００１２】
式（Ｉ）において、例えばL2が-低級アルキレン-S(O)2-又は-低級アルキレン-C(O)-である場合、下記式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩であることを意味する。
【化４】
2013073577.tif 000005
(式中、QはS(O)2又はC(O)を示す。)【００１３】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するDAAOが関与する疾患、特に統合失調症、神経因性疼痛の治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するDAAOが関与する疾患の治療剤、特に、統合失調症、神経因性疼痛の治療剤を包含する。
また、本発明は、DAAOが関与する疾患、特に、統合失調症、神経因性疼痛の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、DAAOが関与する疾患、特に、統合失調症、神経因性疼痛の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、DAAOが関与する疾患、特に、統合失調症、神経因性疼痛の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるDAAOが関与する疾患、特に、統合失調症、神経因性疼痛の治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００１４】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、DAAO阻害作用を有し、例えば、統合失調症、神経因性疼痛の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は被験化合物Ex.24のMK-801(ジゾシルピン)誘発マウス自発交替行動障害改善作用を示したものである。なお、Ex.は後記実施例番号を示す。横軸のNは正常群（生理食塩水＋溶媒投与）、Cは溶媒群（MK-801＋溶媒投与）を示す。縦軸の自発交替行動率（Alternation rate (%)）は以下の式によって算出され、認知機能の指標となるものである。Alternation rate (%) = 100 × 自発交替行動数 / (アーム侵入回数の総数−2)ここで自発交替行動数とは、例えばA→B→Cのように3回続けて異なるアームに侵入した回数のことである。表中の##は、Studentのt検定の結果、危険率1%未満で正常群と比較して有意な差があることを意味する。表中の**は、Dunnettの多重比較検定の結果、危険率1%未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。ｎ＝8とは、各群のマウスが8匹であったことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本明細書において、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
【００１８】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から6(以後、C1-6と略す)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピルであり、またさらに別の態様としては、メチルである。
【００１９】
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、ブチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン、1-メチルブチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレン、プロピレンであり、さらに別の態様としては、メチレンであり、さらに別の態様としてはエチレンであり、またさらに別の態様としては、プロピレンである。
【００２０】
「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレン、例えばビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン等である。別の態様としては、C2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としては、ビニレンである。
【００２１】
「低級アルキニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルキニレン、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、1,3-ブタジイニレン、1,3-ペンタジイニレン等である。別の態様としては、C2-4アルキニレンであり、さらに別の態様としては、エチニレンである。
【００２２】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iである。別の態様としては、F、Clであり、さらに別の態様としては、Fである。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、当該シクロアルキルは、架橋を有していてもよく、環の一部の結合が不飽和であってもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい。具体的には、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル、2,3-ジヒドロ-1H-インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、インダニル、フルオレニル基等であり、別の態様としては、シクロヘキシルである。
【００２４】
「アリール」とは、C6-14の単環から三環式の芳香族炭化水素環基である。具体的には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル等であり、別の態様としてはフェニルであり、さらに別の態様としてはナフチルである。
【００２５】
「芳香族へテロ環」とは、O、N及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数5から6の芳香族へテロ環基であり、当該芳香族へテロ環はシクロアルキル、アリール若しくは、単環の芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい。具体的には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イミダゾ［1,2-a］ピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、1,8-a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジル等であり、別の態様としては、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、キノリルである。
【００２６】
「非芳香族へテロ環」とは、O、N及び、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数3から7の非芳香族へテロ環基であり、当該非芳香族へテロ環はシクロアルキル、アリール、単環の芳香族へテロ環若しくは、単環の非芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく、一部の結合が不飽和であってもよく、シクロアルキル又は非芳香族へテロ環とスピロ環を形成していてもよい。また、環構成原子である硫黄原子は酸化されていてもよい。具体的には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、インドリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ジヒドロ-スピロ[2H-インデン-2,4'-ピペリジニル]、2-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、3,4-ジヒドロ-スピロ[ナフタレン-1(2H),3'-ピペリジニル]、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジル、カルバゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジル等であり、別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルである。
【００２７】
「環状アミノ」とは、上記「非芳香族ヘテロ環」のうち、窒素原子を有する基であって、当該窒素原子上に結合手を有する非芳香族ヘテロ環であり、例えばアゼチジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-1-イル、1,4-ジアゼパン-1イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル等が挙げられる。別の態様としてはピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イルであり、さらに別の態様としてはピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イルであり、さらに別の態様としては環員数6の単環式環状アミノであり、またさらに別の態様としてはピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イルである。
【００２８】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換若しくは置換基を1から5個有していることを意味する。ある態様としては、無置換若しくは置換基を1から3個有している、別の態様としては、無置換若しくは置換基を1個有している、さらに別の態様としては無置換である。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２９】
式（Ｉ）のR1の「置換されていてもよいシクロアルキル」、R4の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」及び「置換されていてもよい芳香族へテロ環」、R5の「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいアリール」並びにR6の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」及び「置換されていてもよい芳香族へテロ環」における置換基としては、例えば、D1群からなる群より選択される置換基を挙げることができる。
D1群
（１）ハロゲン、
（２）-OH、
（３）ハロゲン、-O-低級アルキル、１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、-O-(ハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び-C(O)O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール）、-C(O)-(低級アルキル、-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)及び-C(O)-低級アルケニレン-アリール、
（４）-O-低級アルキル、
（５）低級アルキル及びアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族へテロ環、-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族へテロ環)及び-C(O)-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族へテロ環)、
（６）-OH、低級アルキル及びオキソからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)及び-C(O)-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、
（７）-NH2、-NH(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
（８）シクロアルキル及び-C(O)-シクロアルキル、
（９）-C(O)O-低級アルキル、
（１０）-C(O)-低級アルキル、
（１１）-NH-C(O)-低級アルキル、
（１２）-S(O)m-低級アルキル、-S(O)m-非芳香族へテロ環、-S(O)m-(１以上の低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)及び-S(O)m-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、
（１３）-O-C(O)-低級アルキル、
（１４）-C(O)-NH-芳香族へテロ環、
（１５）-低級アルケニレン-C(O)O-アリール、
（１６）-NH-シクロアルキル、
（１７）-低級アルケニレン-C(O)O-アルキル、及び
（１８）上記(１)〜(１７)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、低級アルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキル、並びに
（１９）オキソである。
【００３０】
D1群の別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）-OH、
（３）ハロゲン、-O-低級アルキル及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、-O-(ハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び-C(O)O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、-C(O)-(-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)及び-C(O)-低級アルケニレン-アリール、
（４）-O-低級アルキル及び-O-(１以上のハロゲンで置換されたアリール及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル)、
（５）ハロゲン、-OH、-N(低級アルキル)2、-O-低級アルキル、シクロアルキル、アリール、-O-アリール、芳香族へテロ環、非芳香族へテロ環及び-C(O)-非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
（６）非芳香族へテロ環、-O-非芳香族へテロ環及び-C(O)-非芳香族へテロ環、
（７）芳香族へテロ環、-O-芳香族へテロ環及び-C(O)-芳香族へテロ環、
（８）-C(O)O-低級アルキル、
（９）-C(O)-低級アルキル、
（１０）シクロアルキル及び-C(O)-シクロアルキル、
（１１）-N(低級アルキル)2、
（１２）-NH-C(O)-低級アルキル、
（１３）-S-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-非芳香族へテロ環、-S(O)2-(１以上の低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)、-S(O)2-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されたアリール)、
（１４）-O-C(O)-低級アルキル、
（１５）-C(O)-NH-芳香族へテロ環、
（１６）-NH-シクロアルキル、並びに
（１７）オキソである。
【００３１】
D1群のさらに別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）-O-(１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル）、並びに
（４）１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
【００３２】
D1群のまたさらに別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、及び
（３）アリールである。
【００３３】
式（Ｉ）における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基の別の態様としては、
（１）ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-OH、
（４）低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル及びC3-10シクロアルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、並びに
（５）オキソを挙げることができる。
【００３４】
式（Ｉ）における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基のさらに別の態様としては、アリールである。
【００３５】
式（Ｉ）における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基の別の態様としては、
（１）ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、アリール及び-O-アリールからなる群より選択される1以上の置換基で、低級アルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-OH、
（４）１以上の低級アルキルで、シクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいシクロアルキル及び-O-シクロアルキル、
（５）シアノ、
（６）低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-(１以上のハロゲンで置換された低級アルキル)及び１以上のハロゲンで置換された低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で、アリール部分がそれぞれ置換されていてもよいアリール、-O-アリール、-C(O)-アリール及び-C(O)-低級アルケニレン-アリール、
（７）低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で、芳香族へテロ環部分がそれぞれ置換されていてもよい芳香族へテロ環及び-O-芳香族へテロ環、
（８）低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で、非芳香族へテロ環部分がそれぞれ置換されていてもよい非芳香族へテロ環及び-O-非芳香族ヘテロ環、
（９）ハロゲン及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で、低級アルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-NH-C(O)-低級アルキル及び-低級アルケニレン-C(O)O-低級アルキル、
（１０）-NH2、-NHR8及び-N(R8)2、
（１１）-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2-低級アルキル、並びに
（１２）-NH-C(O)-低級アルキルを挙げることができる。
【００３６】
式（Ｉ）における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基のさらに別の態様としては、
（１）-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、アリール及び-O-アリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-O-(ハロゲン及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル)、
（４）1以上のハロゲンで置換されていてもよいアリール、
（５）-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいアリール)、
（６）-C(O)-アリール、
（７）-C(O)-低級アルケニレン-アリール、
（８）-NH-C(O)-低級アルキル、
（９）芳香族へテロ環、
（１０）非芳香族へテロ環、
（１１）-C(O)-低級アルキル、
（１２）-S-低級アルキル及び-S(O)2-低級アルキル、
（１３）-低級アルケニレン-C(O)O-低級アルキル、
（１４）シクロアルキル、
（１５）-O-非芳香族へテロ環、並びに
（１６）-C(O)O-低級アルキルを挙げることができる。
【００３７】
式（Ｉ）における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基のまたさらに別の態様としては、
（１）1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
（２）ハロゲン、並びに
（３）アリールを挙げることができる。
【００３８】
式（Ｉ）における「置換されていてもよい芳香族へテロ環」において許容される置換基の別の態様としては、
（１）ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で、低級アルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換された低級アルキル)及び1以上のハロゲンで置換された低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
（４）低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で、非芳香族へテロ環部分がそれぞれ置換されていてもよい非芳香族へテロ環及び-O-非芳香族ヘテロ環、並びに
（５）オキソを挙げることができる。
【００３９】
式（Ｉ）における「置換されていてもよい芳香族へテロ環」において許容される置換基のさらに別の態様としては、
（１）1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-O-低級アルキル、
（４）-O-非芳香族へテロ環、及び
（５）アリールを挙げることができる。
【００４０】
式（Ｉ）における「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」において許容される置換基の別の態様としては、
（１）ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、シクロアルキル、アリール(但し、アリールは、低級アルキル、ハロゲン、１以上のハロゲンで置換された低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、-O-アリール(但し、-O-アリールのアリール部分は、低級アルキル、ハロゲン、１以上のハロゲンで置換された低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、芳香族へテロ環（但し、芳香族へテロ環は１以上の低級アルキルで置換されていてもよい）、非芳香族ヘテロ環（但し、非芳香族へテロ環はオキソで置換されていてもよい）、-C(O)-芳香族へテロ環、-C(O)-非芳香族へテロ環及び-N(低級アルキル)2からなる群より選択される1以上の置換基で、低級アルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル及び-L21-O-低級アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-OH、
（４）１以上の低級アルキルで、シクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいシクロアルキル、-O-シクロアルキル、-NH-シクロアルキル及び-C(O)-シクロアルキル、
（５）低級アルキル、ハロゲン、-O-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基で、アリール部分がそれぞれ置換されていてもよい-L21-アリール、-O-アリール、-C(O)-アリール及び-S(O)m-アリール、
（６）低級アルキル、アリール、ハロゲン及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で、芳香族へテロ環部分がそれぞれ置換されていてもよい芳香族へテロ環、-O-芳香族へテロ環、-C(O)-芳香族へテロ環、-C(O)NH-芳香族へテロ環及び-S(O)m-芳香族へテロ環、
（７）低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1以上の置換基で、非芳香族へテロ環部分がそれぞれ置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-非芳香族へテロ環、-C(O)-非芳香族ヘテロ環及び-S(O)m-非芳香族ヘテロ環、
（８）ハロゲン及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で、低級アルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい-C(O)O-低級アルキル、-OC(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル及び-N(低級アルキル)2、並びに
（９）オキソを挙げることができる。
【００４１】
式（Ｉ）における「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」において許容される置換基のさらに別の態様としては、
（１）1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、-O-アリール、1以上の低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環、オキソで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-C(O)-非芳香族へテロ環、シクロアルキル、-O-低級アルキル及び-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
（２）-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい低級アルキル)、
（３）ハロゲン、
（４）-OH、
（５）-CN及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
（６）-O-(低級アルキル、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-C(O)O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、
（７）-C(O)-(-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、
（８）-S(O)2-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、
（９）低級アルキル、-OH及びオキソからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、
（１０）-O-非芳香族へテロ環、
（１１）-C(O)-非芳香族へテロ環、
（１２）-S(O)2-非芳香族へテロ環、
（１３）1以上のアリールで置換されていてもよい芳香族へテロ環、
（１４）-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族へテロ環)、
（１５）-C(O)-芳香族へテロ環、
（１６）-S(O)2-(1以上の低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)、
（１７）-C(O)-NH-芳香族へテロ環、
（１８）シクロアルキル、
（１９）-C(O)-シクロアルキル、
（２０）-NH-シクロアルキル、
（２１）オキソ、
（２２）-S(O)2-低級アルキル、
（２３）-C(O)O-低級アルキル、
（２４）-O-C(O)O-低級アルキル、
（２５）-O-C(O)-低級アルキル、並びに
（２６）-N(低級アルキル)2を挙げることができる。
【００４２】
式（Ｉ）における「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」において許容される置換基のまたさらに別の態様としては、
（１）ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル及び-O-C(O)-低級アルキル、
（２）１以上の-CNで置換されていてもよいアリール、-低級アルキレン-O-アリール、-低級アルキレン-(１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、-C(O)-(-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、-O-(低級アルキル、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-C(O)-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール）、-O-低級アルキレン-(１以上のハロゲンで置換されていてもよいアリール)及び-S(O)2-(ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、
（３）オキソ、-OH及び低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-S(O)2-非芳香族へテロ環、-C(O)-非芳香族へテロ環、-低級アルキレン-C(O)-非芳香族へテロ環及び-低級アルキレン-(1以上のオキソで置換されていてもよい非芳香族へテロ環）、
（４）１以上のアリールで置換されていてもよい芳香族へテロ環、-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族へテロ環）、-C(O)-芳香族へテロ環、-S(O)2-(１以上の低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)、-C(O)-NH-芳香族へテロ環及び-低級アルキレン-(１以上の低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)、
（５）シクロアルキル、-低級アルキレン-シクロアルキル、-C(O)-シクロアルキル及び-NH-シクロアルキル、
（６）-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、
（７）オキソ、並びに
（８）-N(低級アルキル)2が挙げられる。
【００４３】
本発明のある態様を以下に示す。
【００４４】
（１）X、Y及びZのある態様としては、ZがCHであり、別の態様としては、XがCH、YがN及びZがCHであり、さらに別の態様としては、XがN、YがN及びZがCHである。
（２）R1のある態様としては、R1が-L1-R4であり、別の態様としては、R1がC1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、ハロゲン、置換されていてもよいシクロアルキル又は-低級アルキレン-(置換されていてもよいシクロアルキル)であり、別の態様としては、R1が-L1-(低級アルキル、ハロゲン、1以上のハロゲンで置換された低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-OH、-O-(1以上のハロゲンで置換された低級アルキル)、-S(O)m-低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-低級アルキレン-アリール、-O-アリール、芳香族へテロ環、非芳香族へテロ環、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-低級アルケニレン-アリール、-NH-C(O)-低級アルキル及び-低級アルケニレン-C(O)O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール)であり、さらに別の態様としては、R1が-L1-(ハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)及びアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール)であり、さらに別の態様としては、R1が-L1-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)であり、さらに別の態様としては、R1が-L1-置換されていてもよいシクロアルキルであり、さらに別の態様としては、R1が-低級アルキレン-C(O)-(低級アルキル、-N(低級アルキル)2、-低級アルキレン-フェニル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、-低級アルキレン-O-フェニル及びモルホリニル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)であり、さらに別の態様としては、R1が-低級アルキレン-(置換されていてもよい芳香族ヘテロ環)であり、さらに別の態様としては、R1が-L2-N(-R5)R6であり、さらに別の態様としては、R1が-低級アルキレン-(低級アルキル、ハロゲン、1以上のハロゲンで置換された低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換された低級アルキル)及び置換されていてもよいアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル)であり、さらに別の態様としては、R1が-低級アルキレン-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル)であり、またさらに別の態様としては、R1が-低級アルキレン-O-(低級アルキル、ハロゲン、1以上のハロゲンで置換された低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換された低級アルキル)、シクロアルキル、-L21-フェニル、-O-置換されていてもよいアリール、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-フェニル、-C(O)-低級アルケニレン-アリール、-低級アルケニレン-C(O)O-低級アルキル、-NH-C(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、ピペリジル基及びキノリニル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル)である。
（３）R2のある態様としては、R2がH又は低級アルキルであり、別の態様としては、R2がHである。
（４）R3のある態様としては、R3が低級アルキルであり、別の態様としては、R3がHである。
（５）R4のある態様としては、R4が置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールであり、別の態様としては、R4がD1群からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル又はアリールであり、別の態様としては、R4がD1群からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり、さらに別の態様としては、D1群からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルであり、さらに別の態様としては、R4がハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)及びアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり、またさらに別の態様としては、R4が1以上のハロゲンで置換されていもよい低級アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリールである。
（６）R5のある態様としては、R5がH又は低級アルキルであり、別の態様としては、R5がHであり、さらに別の態様としては、R5が低級アルキルである。
（７）R6のある態様としては、R6が-低級アルキレン-N(R8)2、-低級アルキレン-(1以上の非芳香族ヘテロ環で置換されていてもよいアリール)、-低級アルキレン-(1以上の低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、-低級アルキレン-芳香族へテロ環であり、別の態様としては、R6が-低級アルキレン-N(R8)2であり、さらに別の態様としては、R6が-低級アルキレン-(1以上の非芳香族ヘテロ環で置換されていてもよいアリール)であり、さらに別の態様としては、R6が-低級アルキレン-(1以上の低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環)であり、またさらに別の態様としては、R6が-低級アルキレン-芳香族へテロ環である。
（８）R7のある態様としては、Hである。
（９）R8のある態様としては、R8がいずれもメチルである。
（１０）L1のある態様としては、L1が-低級アルキレン-、-低級アルキレン-O-、-低級アルキレン-S-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、別の態様としては、L1が-低級アルキレン-、-低級アルキレン-O-又は-低級アルキレン-S-であり、さらに別の態様としては、L1が-低級アルキレン-であり、さらに別の態様としては、L1が-低級アルキレン-O-であり、さらに別の態様としては、L1がメチレン又はエチレンであり、またさらに別の態様としては、L1がエチレンである。
（１１）L2のある態様としては、L2が-低級アルキレン-又は-低級アルキレン-C(O)-であり、別の態様としては、L2が-低級アルキレン-であり、さらに別の態様としては、L2が-低級アルキレン-C(O)-であり、さらに別の態様としては、L2がメチレン又はエチレンであり、またさらに別の態様としては、L2がエチレンである。
（１２）L21のある態様としては、L21が-低級アルキレン-である。
（１３）上記（１）〜（１２）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
【００４５】
本発明には、上記（１３）に記載したように、上記（１）〜（１２）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
【００４６】
（１４）ZがCH、R1がC1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、ハロゲン、置換されていてもよいシクロアルキル又は-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキルである化合物又はその塩。
（１５）ZがCH、R1が-L1-(低級アルキル、ハロゲン、1以上のハロゲンで置換された低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-OH、-O-(1以上のハロゲンで置換された低級アルキル)、-S(O)m-低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-低級アルキレン-アリール、-O-アリール、芳香族へテロ環、非芳香族へテロ環、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-低級アルケニレン-アリール、-NH-C(O)-低級アルキル及び-低級アルケニレン-C(O)O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール)である化合物又はその塩。
（１６)ZがCH、R1が-低級アルキレン-C(O)-(低級アルキル、-N(低級アルキル)2、-低級アルキレン-フェニル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、-低級アルキレン-O-フェニル及びモルホリニル基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)である化合物又はその塩。
（１７）ZがCH、R1が-低級アルキレン-(置換されていてもよい芳香族ヘテロ環)である化合物又はその塩。
（１８）XがN、YがN及びZがCHであり、R1が-L1-R4であり、L1が-低級アルキレン-、-低級アルキレン-O-又は-低級アルキレン-S-であり、R4が置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールである化合物又はその塩。
（１９）R4がハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-(1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)及びアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリールである（１８）記載の化合物又はその塩。
（２０）R4が1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリールである（１９）記載の化合物又はその塩。
（２１）L1が-低級アルキレン-である（２０）記載の化合物又はその塩。
（２２）ZがCH、R1が-L2-N(-R5)R6である化合物又はその塩。
（２３）R3が低級アルキルである（１４）記載の化合物又はその塩。
（２４）R5がH又は低級アルキルである(２２)記載の化合物又はその塩。
（２５）R6が-低級アルキレン-N(R8)2、-低級アルキレン-(1以上の非芳香族ヘテロ環で置換されていてもよいアリール)、-低級アルキレン-(１以上の低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環)又は-低級アルキレン-芳香族へテロ環である(２２)又は(２４)記載の化合物又はその塩。
（２６）R8がいずれもメチルである(２５)記載の化合物又はその塩。
（２７）L1が-低級アルキレン-、-低級アルキレン-O-、-低級アルキレン-S-又は-低級アルキレン-C(O)-である（１５）記載の化合物又はその塩。
（２８）L2が-低級アルキレン-又は-低級アルキレン-C(O)-である(２２)記載の化合物又はその塩。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
4-ヒドロキシ-6-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メチルフェニル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(ビフェニル-4-イル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-[2-(3-メチルフェニル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
4-ヒドロキシ-6-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、
6-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン、又は、
4-ヒドロキシ-6-[2-(1-ナフチル)エチル]ピリダジン-3(2H)-オン、
或いはこれらの塩。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、式（Ｉ）の化合物は複数の共鳴構造を有する場合がある。本発明はそのうちの1つを記載しているが、これに限定されるものではない。下記に、例えば実施例1(Ex.1)の共鳴構造式 (Ex.1-1〜Ex.1-3)を示す。なお、Ex.は後記実施例番号を示す。）。
【化５】
2013073577.tif 000006
【００４９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００５０】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００５１】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００５２】
(製造法)
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P.G.M.Wuts)及びグリーン(T.W.Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
【００５３】
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行う事もできる。なお、各発明の製造法は以下に示した例に限定されない。
【００５４】
(第一製法)
【化６】
2013073577.tif 000007
(式中、Raは同一又は互いに異なってH、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシメチル基、メチル基等の保護基を、R1'はC1-10アルキル、-低級アルキニレン-OR3、置換されていてもよいシクロアルケニル、-低級アルケニレン-R4、-低級アルケニレン-C(O)-R4、-低級アルケニレン-N(-R5)R6、-低級アルケニレン-C(O)-N(-R5)R6を、R1''はC1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、置換されていてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、-低級アルケニレン-R4、-低級アルキレン-C(O)-R4、-低級アルキレン-N(-R5)R6、-低級アルキレン-C(O)-N(-R5)R6を示す。但し、Raは互いにHを除く。)
【００５５】
本製法は、化合物1aを脱保護して、本発明化合物である化合物（Ｉ）のうちR1がC1-10アルキル、-低級アルキレン-OR3、置換されていてもよいシクロアルキル、-低級アルキレン-R4、-低級アルケニレン-R4、-低級アルキレン-C(O)-R4、-低級アルキレン-N(-R5)R6、-低級アルキレン-C(O)-N(-R5)R6である本発明化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
【００５６】
本工程は、例えばRaがベンジル基、パラメトキシベンジル基の場合、化合物1aと金属触媒とを当量若しくは一方を過剰量用い、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、トリストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物1aに対し当量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
また、化合物1aのR1'が-低級アルキニレン-OR3、置換されていてもよいシクロアルケニル、-低級アルケニレン-R4、-低級アルケニレン-C(O)-R4、-低級アルケニレン-N(-R5)R6、-低級アルケニレン-C(O)-N(-R5)R6である場合、上記の脱保護と同時にアルキニレン部分、アルケニレン部分、シクロアルケニルの不飽和部分を還元することができる。
上記の方法以外にも酸性条件下、化合物1aとチオアニソールとを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは室温で脱保護を行う事ができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等、又は無溶媒で行う事ができる。また、トリフルオロ酢酸等で酸性条件下とすることができる。
また、化合物1aと三臭化ホウ素とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは室温で脱保護を行う事ができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００５７】
(第二製法)
【化７】
2013073577.tif 000008
(式中、Bは置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）
【００５８】
本製法は本発明化合物（Ｉ）のうち、R1が-低級アルキレン-C(O)-N(-R5)R6又は-低級アルキレン-C(O)-(置換されていてもよい環状アミノ)である本発明化合物（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）を製造する方法である。
【００５９】
本工程は、化合物1bと化合物1c又は1dとのアミド化により本発明化合物（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）を得る工程である。
【００６０】
本工程は、化合物1bと化合物1c又は1dとを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間から７日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、縮合剤を担持したポリスチレン樹脂(例えば、PS-カルボジイミド (PS-Carbodiimide))が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物1bのカルボキシル基部分を反応性誘導体へと変換した後に化合物1c又は1dを反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤との反応により得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等との反応により得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等との縮合反応により得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物1c又は1dとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００６１】
(第三製法)
【化８】
2013073577.tif 000009
(式中、Rb1はクロロ基又はブロモ基を、Rb2はハロゲンを示す。但し、Rb2がクロロ基の場合、Rb1はブロモ基である。)
【００６２】
本製法は本発明化合物（Ｉ）のうち、XがC-ハロゲン、YがN、ZがCH及びR1がクロロ基又はブロモ基である本発明化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
【００６３】
本工程は、化合物1eのハロゲン化により本発明化合物（Ｉ−４）を得る工程である。
【００６４】
本工程は、化合物1eとハロゲン化剤とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱下、好ましくは室温で、通常0.1時間から5日間撹拌する。ハロゲン化剤としては、芳香環上水素のハロゲン置換反応に通常用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよく、塩素、臭素などのハロゲン単体や、ジオキサンジブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミド等の過臭化物等が好適に用いられるが、N-ブロモコハク酸イミドやN-クロロコハク酸イミド等のイミド系ハロゲン化剤、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、臭化銅(II)、塩化銅(II)等のハロゲン化銅(II)等の金属試薬を用いることもできる。
ハロゲン化剤としてハロゲン単体若しくは過臭化物を用いる場合は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な有機溶媒中においてハロゲン化剤を化合物1eに作用させればよい。このとき、必要により少量のハロゲン化水素などの触媒の存在下で反応を行ってもよく、反応温度は-30℃から使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
また、ハロゲン化剤として、ハロゲン化水素を用いる場合には、その酸性溶液若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物1eに作用させることにより行うことができ、このときの反応温度は-30℃から使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
また、金属試薬を用いる反応は、通常、化合物1eをハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類、酢酸、エステル類などの反応に不活性な有機溶媒、水又は、これらの混合溶媒に溶解し試薬を作用させ、必要により少量のハロゲン化水素などの触媒の存在下で、室温〜加熱下に実施するのが有利である。
【００６５】
(第四製法)
【化９】
2013073577.tif 000010
(式中、Tは-O-又は-S-を、Rdは低級アルキルを示す。)
【００６６】
本製法は本発明化合物（Ｉ）のうち、R1が-CH2-O-R4、-CH2-S-R4、-CH2-N(-R5)R6である本発明化合物（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）を製造する方法である。
【００６７】
(第一工程)
本工程は、化合物1fのRb部分に一酸化炭素を挿入し、続く系中の低級アルコールとの反応によりエステル体である化合物1gを合成する工程である。
【００６８】
本工程は、化合物1fと当量或いは、過剰量の一酸化炭素及び所定の低級アルコールとの混合物を反応に不活性な溶媒中、常圧から加圧下、好ましくは常圧で、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間から5日間撹拌する。所定の低級アルコールの例としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等が挙げられる。また、ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、ジアセトキシパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
【００６９】
(第二工程)
本工程は、化合物1gのエステル部分を還元し化合物1hを製造する工程である。
【００７０】
本工程は、化合物1gと所定の還元剤とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７１】
(第三工程)
本工程は、化合物1hの水酸基部分をハロゲン化し、化合物1jを製造する工程である。
【００７２】
本工程は、化合物1hと所定のハロゲン化剤とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは-30℃から加熱還流下、通常0.1時間〜5日間撹拌する。所定のハロゲン化剤としては、水酸基のハロゲン置換反応に通常用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよく、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等が好適に用いられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。ハロゲン化剤としてハロゲン単体若しくは過臭化物を用いる場合は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸などの反応に不活性な有機溶媒が好適に用いられる。
【００７３】
(第四工程)
本工程は、化合物1jをエーテル化し、化合物1m又は化合物1pを製造する工程である。
【００７４】
本工程は、化合物1jと化合物1k又は化合物1nとを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７５】
(第五工程)
本工程は、化合物1m又は化合物1pのカテコール部分をベンジルオキシ基又はパラメトキシベンジルオキシ基等で置換し、化合物1q又は1rを製造する工程である。
【００７６】
本工程は、化合物1m又は1pとベンジルアルコール又はパラメトキシベンジルアルコールとを当量若しくは一方を過剰量用い、所定の塩基存在下、例えば、t-ブトキシカリウム等、反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物が挙げられる。
【００７７】
(第六工程)
本工程は、化合物1q又は化合物1rを脱保護して、本発明化合物（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）を製造する方法である。
【００７８】
本工程は、第一製法の方法を用いることができる。
【００７９】
(原料合成１)
【化１０】
2013073577.tif 000011
【００８０】
本製法は、第一製法の原料化合物1aを製造する方法である。
【００８１】
(第一工程)
本工程は、Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction 1, 1975, (6), 534-538に記載の方法若しくはそれに準じた方法で製造した化合物2aから、鈴木カップリング反応又は薗頭カップリング反応により化合物2bを製造する工程である。
【００８２】
本工程は、化合物2aと所定の有機ホウ素化合物又は末端アルキン誘導体とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
また、薗頭カップリング反応は、ヨウ化銅等の存在下行う事が好ましい。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
【００８３】
(第二工程)
本工程は、化合物2bのカテコール部分をベンジルオキシ基又はパラメトキシベンジルオキシ基等で置換する工程である。
【００８４】
本工程は、第四製法の第五工程の方法を用いることができる。
【００８５】
(原料合成２)
【化１１】
2013073577.tif 000012
(式中、L4は低級アルケニレンを示す。)
【００８６】
本製法は、第二製法の原料化合物1bを製造する方法である。
【００８７】
(第一工程)
本工程は、Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction 1, 1975, (6), 534-538に記載の方法若しくはそれに準じた方法で製造した化合物2aから、鈴木カップリング反応により化合物2cを製造する工程である。
【００８８】
本工程は、原料合成1の第一工程の方法を用いることができる。
【００８９】
(第二工程)
本工程は、化合物2cの低級アルケニレン部分を還元し化合物2dを製造する工程である。
【００９０】
本工程は、第一製法の方法を用いることができる。
【００９１】
(第三工程)
本工程は、化合物2dのカテコール部分をベンジルオキシ基又はパラメトキシベンジルオキシ基等で置換し、化合物2eを製造する工程である。
【００９２】
本工程は、第四製法の第五工程の方法を用いることができる。また、本工程によりエステル部分を同時に加水分解することができる。
【００９３】
(第四工程)
本工程は、化合物2eを脱保護して、化合物1bを製造する工程である。
【００９４】
本工程は、第一製法の方法を用いることができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００９７】
試験例1  DAAO阻害活性試験
DAAO阻害活性は、DAAOタンパク質とフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)及びD-アラニンを反応させることで生成する過酸化水素(H2O2)量を定量し測定した。H2O2量は西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とH2O2との反応によりAmplex red(インビトロジェン社製)がresorufinに変換されて発する蛍光を測定することで定量した。384ウェル黒色低用量プレートへ、披験化合物の4%ジメチルスルホキシド(DMSO)緩衝液(50mM リン酸ナトリウム(pH7.5)、0.02% CHAPS)を4μL加えた後、大腸菌にて発現・精製した組換えヒトDAAOタンパク質(15nM)及び18μM FADの混合溶液4μLを加えて室温にて15分間インキュベートした。インキュベート後、プレートに2.25mM D-アラニン、1.5U/mL HRP及び150μＭ Amplex redの混合緩衝液4μＬを加えて室温で30分間インキュベートし、蛍光(励起波長530nm、蛍光波長590nm)をEnvisionプレートリーダー(パーキンエルマー社製)を用いて測定した。披験化合物のAmplex red変換の人為的阻害あるいはHRP活性阻害を照合するために、DAAO非存在下30μM H2O2添加条件においても蛍光を測定した。披験化合物非存在下の蛍光値を100%、DAAO非存在下の蛍光値を0%としたとき、披験化合物存在下で蛍光値が50%低下した場合にDAAO活性を阻害したものと見なし、その時の披験化合物の濃度IC50値(nM)とした。
【００９８】
上記試験例１で使用した組換えヒトDAAOタンパク質は、Protein Science, 2006, 15, 12, 2708-2717を参考に以下の方法により作成した。
【００９９】
１．ヒトD-amino acid oxidase (DAAO)のクローニングおよび発現
NCBIに登録されているDAAO（NM＿001917.4）の配列のうち154番目から1197番目の配列を有するヒトDAAOをコードするcDNAを、ヒトcDNAライブラリー（Clonetech製）からPCRでクローン化し、NdeIおよびXhoI制限酵素サイトでpET-42bベクター（Novagen製）に挿入した。構築したヒトDAAO発現ベクターで大腸菌株BL21(DE3) （Novagen製）を形質転換し、終濃度20μg/mL カナマイシンを含むLB培地に植菌して37℃で終夜振盪培養した。増殖した形質転換体を、終濃度20μg/mL カナマイシンを含むTerrific Brothに植菌し、OD600 = 3.0に到達するまで37℃で振盪培養した。その後30℃に冷却し、1mM IPTGにより発現誘導を開始した。20時間後、菌体ペレットを遠心分離により回収した。
２．ヒトD-amino acid oxidase (DAAO)の精製
上記で回収した菌体ペレットを溶解バッファー（17 mM ピロリン酸ナトリウム緩衝液 pH8.3、100μM FAD、1mM 安息香酸ナトリウム、1mM PMSF、14mM β-メルカプトエタノール、0.2mg/mL リゾチーム）で懸濁し、超音波処理で菌体を破砕した。破砕液を遠心分離し、上清を回収した。除核酸のため、この上清に終濃度0.5M NaClおよび0.05% エチレンイミン(ポリマー)を順に添加し、よく混和した後、遠心分離で上清を回収した。さらにその上清を55℃、15分間熱処理し、遠心分離で上清を回収した。この上清に40%飽和になるよう硫酸アンモニウムを添加し、よく混和後、遠心分離で塩析物を回収した。取得した塩析物をバッファーA（50mM リン酸カリウム緩衝液 pH7.4、10% グリセロール、200μM 安息香酸ナトリウム、10μM FAD、20% 飽和硫酸アンモニウム）で再溶解し、0.22μm フィルター（ミリポア製）で濾過した。取得した濾液を疎水性相互作用カラムButyl-S Sepharose 6 Fast Flow（GEヘルスケアライフサイエンス製）に適用し、バッファーB（10mM トリス緩衝液 pH8.0、200μM 安息香酸ナトリウム、10% グリセロール、10μM FAD）で溶出した。この溶出液を陰イオン交換カラムQ Sepharose Fast Flow（GEヘルスケアライフサイエンス製）に適用し、NaCl濃度勾配で溶出した。この溶出液をAmicon Ultra-15 10kDa（ミリポア製）を用いてバッファーBに置換後、陰イオン交換カラムRESOURCE Q 6mL（GEヘルスケアライフサイエンス製）に適用し、NaCl濃度勾配で溶出した。この溶出液をAmicon Ultra-15 10kDaで濃縮後、バッファーC（10mM リン酸カリウム緩衝液 pH 7.4、0.5M NaCl、400μM 安息香酸ナトリウム、20μM FAD）で平衡化したゲルろ過カラムHiLoad 26/600 Superdex 200pg（GEヘルスケアライフサイエンス製）に適用し、DAAO蛋白質の2量体画分を回収した。回収したDAAO蛋白質をAmicon Ultra-15 10kDaでバッファーD（10mM クエン酸三ナトリウム、20μM FAD、400μM 安息香酸ナトリウム）に置換後、10mg/mLに濃縮し、−80℃で凍結保存した。
【０１００】
いくつかの代表的な化合物の結果を表１に示す。なお、表中のEx.は後記実施例番号を示す。
【０１０１】
【表１】
2013073577.tif 000013
【０１０２】
いくつかの代表的な化合物は、良好なDAAO阻害活性を示した。
【０１０３】
試験例2  DAAO発現細胞を用いた細胞レベルでの阻害活性試験
本試験は、フィリップらの方法(J.Biomol.Screen. 11巻、481-487 頁、2006年)を一部改変して行った。ヒトDAAOを安定に発現するHEK293細胞をセルバンカー溶液中に5x106cells/mLで懸濁させて-80℃で凍結保存した。測定時に、細胞を1000rpmで1分間遠心分離してセルバンカー溶液を除去し、FAD含有緩衝液(50mM リン酸ナトリウム(pH7.5)、18μM FAD、0.02% CHAPS)中に5x106cells/mLで再懸濁させた。384ウェル黒色低用量プレートへ、披験化合物の4% DMSO緩衝液(50mM リン酸ナトリウム (pH7.5)、0.02% CHAPS)を4μL加えた後、細胞懸濁液4μLを加えて室温にて15分間インキュベートした。インキュベート後、プレートに150mM D-アラニン、1.5U/mL HRP及び240μM Amplex redの混合緩衝液4μLを加えて室温で30分間インキュベートし、蛍光(励起波長530 nm、蛍光波長590 nm)をEnvisionプレートリーダー(パーキンエルマー社製)を用いて測定した。披験化合物非存在下の蛍光値を100%、DAAO非存在下の蛍光値を0%としたとき、披験化合物存在下で蛍光値が50%低下した場合にDAAO活性を阻害したものと見なし、その時の披験化合物の濃度をIC50値(nM)とした。また、披験化合物の細胞毒性を評価するために、150mM D-アラニン、1.5U/mL HRP及び240μM Amplex redの混合緩衝液の代わりにAlamar blue試薬(和光純薬社製)を添加し、蛍光 (励起波長530nm、蛍光波長590nm)を測定した。
【０１０４】
上記試験例２で使用したヒトDAAOを安定に発現するHEK293細胞は以下の方法により構築した。
【０１０５】
ヒトDAAOポリヌクレオチドの単離および強制発現細胞の構築
ヒト正常腎臓組織由来RNA（クローンテック社）に対して、逆転写酵素（SuperScriptIII、ライフテクノロジーズ社）及びオリゴ（dT）プライマー（ライフテクノロジーズ社）を用いて、キット(ライフテクノロジー社)のプロトコールに従って逆転写反応を行い、cDNAを合成した。次に配列番号１で表されるhumanDAAO＿HindIII＿F及び配列番号２で表されるhumanDAAO＿BamHI＿Rを用いて、上記で得たcDNAを鋳型として、DNAポリメラーゼ（PrimeSTAR；タカラバイオ社）を用いて、PCR反応（98℃で15秒、55℃で15秒及び68℃で1分30秒を35サイクル）を行った。PCR反応後、電気泳動したところ、約1000base pairのPCR産物を得たことがわかった。PCR産物をクローニングベクター（pCR2.1−TOPO Cloning Kit；ライフテクノロジーズ社）にクローニングした。インサートはダイデオキシシーケンス法により配列を決定した（BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit；ライフテクノロジーズ社）。この結果、約1000base pairのPCR産物は、NCBIに登録されているDAAO（NM＿001917.4）の配列のうち154番目から1197番目の配列であることがわかった。
DAAOのORF全長をタンパク質として発現するために、上記のベクターを制限酵素HindIII及びBamHIで37℃、3時間の酵素反応を行い制限酵素処理したDNA断片を精製した。このORFを含むDNA断片を発現ベクター（pcDNA3.1（＋）：インビトロジェン社）のマルチクローニングサイトに存在するHindIII及びBamHIサイトにクローニングし発現プラスミド（hDAAO／pcDNA3.1）を構築した。
次に強制発現細胞株を取得するために、HEK293細胞にトランスフェクションを実施した。トランスフェクション前日にコラーゲンコートされた24ウェルプレート（コーニング社）に1ウェルあたり1.0×105個となるように細胞を播き、Lipofectamine  2000（インビトロジェン社）とhDAAO/pcDNA3.1を用いて、プロトコールに従ってトランスフェクションを実施した。その後、800μg／mLのジェネティシンを用いて細胞継代を数回実施し薬剤耐性細胞株を取得した。
ヒトDAAO発現細胞株の取得を確認するために、コラーゲンコートされた384ウェルプレート・ブラック・クリアーボトムプレートに1ウェルあたり2.5×104個となるように播き、5％CO2存在下、37℃で24時間培養した。培養後、培養上清を取り除き、Hanks−20mM Hepes（pH 7.4）バッファーに5.5μg／mLとなるようにフラビンアデニンジヌクレオチドを加えた溶液を上清を取り除いたウェルに１ウェルあたり20μL加え、5％CO2存在下、37℃で1時間反応させた。その後、Hanks−20mM Hepes（pH7.4）バッファーに250μMとなるようにAmplex Red（モレキュラープローブ社）、50mMとなるようにD‐アラニンおよび0.5U／mLとなるよにHRPを加えた溶液を１ウェルあたり5μL加え5％CO2存在下、37℃で２時間反応させAmplex Redのプロトコールに従って測定し活性を確認しヒトDAAO発現細胞株を構築した。
【０１０６】
いくつかの代表的な化合物の結果を表２に示す。なお、表中のEx.は後記実施例番号を示す。
【０１０７】
【表２】
2013073577.tif 000014
【０１０８】
いくつかの代表的な化合物は、DAAO発現細胞においても良好なDAAO阻害活性を示した。また、いくつかの代表的な化合物は細胞毒性を示さなかった。
【０１０９】
試験例3  MK-801(ジゾシルピン)誘発マウスの自発交替行動障害試験
N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の拮抗剤は、ヒトに認知障害を含む統合失調症様の症状を惹起させることが知られている。認知障害改善作用の検出には、NMDA受容体拮抗剤であるMK-801(ジゾシルピン)で誘発したマウスの自発交替行動障害(Y-maze)を用いた。
実験にはddY系雄性マウス(5週齢)を使用した。披験化合物(Normal群及びControl群にはvehicle)を経口投与し、10分後にControl群と被験化合物群に0.15 mg/kg MK-801のマレイン酸水素塩(Normal群には生理食塩水)を腹腔内投与した。その20分後に、3方向に同じ長さのアームをもつY-mazeのアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームへエントリーした場合を自発交替行動(Spontaneous alternation behavior)とし、総エントリー数に対する割合として自発交替率(Alternation rate)を以下の計算式で算出し、認知機能の指標とした。
Alternation rate (%) = 100×Alternation / (Total entry−2)
【０１１０】
代表的な化合物Ex.24の結果を図１に示す。なお、図中のEx.は後記実施例番号を示す。
【０１１１】
Control群ではNormal群に比べて自発交替率が有意に減少し、認知障害が惹起された。被験化合物Ex.24は0.03-0.1mg/kg経口投与でコントロール群に対して有意に自発交替率を増加させた。
【０１１２】
上記試験に示すように、本発明のいくつかの代表的な化合物はin vitro及び細胞系のいずれにおいても良好なDAAO阻害作用を有すること、及び、代表的な化合物Ex.24はMK-801(ジゾシルピン)誘発マウスの自発交替行動障害試験において有意に自発交替率を増加させることが確認された。したがって、式（Ｉ）の化合物はDAAOの関与する疾患、特に、統合失調症、神経因性疼痛の予防及び／若しくは治療剤として使用しうる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１１４】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１１５】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１１６】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリールアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【０１１７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、さらに、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容しうる担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１１８】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、さらに好ましくは0.1〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１１９】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【０１２１】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１２２】
製造例、実施例及び、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Str：化学構造式(Ph：フェニル、Bn：ベンジル)、PSyn：製造方法(当該化合物が、その欄に記載されている製造例番号の化合物と同様の製造法により製造した事を示す。なお、製造例115は、実施例7と同様の方法で製造した。)、Syn：製造方法(当該化合物が、その欄に記載されている実施例番号の化合物と同様の製造法により製造した事を示す)、Data：物理学的データ、NMR1：DMSO-d6中の1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、ESI+：質量分析値におけるm/z値(イオン化法ESI、断りの無い場合(M+H)+)、ESI-：m/z値(イオン化法ESI、断りの無い場合(M-H)-)、APCI+：質量分析値におけるm/z値(イオン化法APCI、断りの無い場合(M+H)+)、FAB+：質量分析値におけるm/z値(イオン化法FAB、断りの無い場合(M+H)+)、ESI/APCI+：質量分析値におけるm/z値(イオン化法ESI/APCIマルチモード、断りの無い場合(M+H)+)、ESI/APCI-：質量分析値におけるm/z値(イオン化法ESI/APCIマルチモード、断りの無い場合(M-H)-)を示す。実施例11中のPS-カルボジイミドは、縮合剤であるカルボジイミドを担持したポリスチレン樹脂を示す。また、製造例及び実施例中の「M」：mol/Lを示す。構造式中のHClは塩酸塩であることを示す。【０１２３】
構造式中、2重結合が交差している化合物（例えば、PEx.13）はE体及びZ体の混合物であることを示す。【０１２４】
製造例１
3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(600mg)にトルエン(10mL)を加え、室温にて(E)-2-フェニルビニルボロン酸(480mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(315mg)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液 (1.6mL)を加えた。反応混合物を120℃にて14時間攪拌した。水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒にて洗浄し濾別した。得られた固体を減圧下乾燥させ、3-[(E)-2-フェニルビニル][1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(386mg)を得た。【０１２５】
製造例２
氷冷下、ベンジルアルコール(350μL)のトルエン溶液(5mL)にt-ブトキシカリウム(375mg)を加え20分攪拌した。混合液に0℃にて3-[(E)-2-フェニルビニル][1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(386mg)のトルエン-ジメチルホルムアミド(1:1)懸濁液(10mL)を加え、120℃にて19時間攪拌した。水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(E)-2-フェニルビニル]ピリダジン(473mg)を得た。【０１２６】
製造例３
封管反応容器に後記の製造例９で合成した3-ヨード[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(200mg)、4-エチニルフェニルトリフルオロメチルエーテル(0.15mL)、ヨウ化銅(6mg)、トリエチルアミン(64mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド(22mg)及びジメチルホルムアミド(5mL)を加え、120℃にて0.5時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加えて、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル）で精製し3-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(100mg)を得た。【０１２７】
製造例４
アルゴン雰囲気下、3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン (500mg)に1,2-ジメトキシエタン(7.5mL)を加え攪拌し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3.0mL)、(E)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニルボロン酸(580mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(130mg)を加え100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水を加え有機層を分離、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し粗生成物(500mg)を得た。
続いてアルゴン雰囲気下、氷冷下にてベンジルアルコール(380mg)のトルエン溶液(5mL)にt-ブトキシカリウム(400mg)を加え攪拌し、当該混合物中に粗生成物(500mg)のトルエン-ジメチルホルムアミド(2:1)溶液(15mL)を0℃で滴下し、120℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水を加え有機層を分離、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ピリダジン(400mg)を得た。【０１２８】
製造例５
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]ピリダジン(200mg)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリエチルアミン(200μL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド(700mg)を加え室温にて40時間攪拌した。トリエチルアミン(200μL)、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド(700mg)を追加し、さらに室温にて24時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ピリダジン(70mg)を得た。【０１２９】
製造例６
3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(1.71g)に、ジメチルスルホキシド-メタノール(1:1)(40mL)の混合溶媒を加え攪拌した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.72g)、ジアセトキシパラジウム(350mg)及び、トリエチルアミン(2.2mL)を加え一酸化炭素雰囲気下、1気圧、80℃にて19時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製しメチル[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-カルボキシレート(950mg)を得た。【０１３０】
製造例７
メチル[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-カルボキシレート(950mg)にテトラヒドロフラン-メタノール(1:1)(20mL)の混合溶媒を加え、氷冷下攪拌した。混合物中に水素化ホウ素ナトリウム(450mg)を加え、0℃にて2時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水にて洗浄し[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イルメタノール(560mg)を得た。【０１３１】
製造例８
[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イルメタノール(8.1g)に1,2-ジクロロエタン(80mL)を加え攪拌した。臭化チオニル(38.9g)を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄して3-(ブロモメチル)[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(8.0g)を得た。【０１３２】
製造例９
アルゴン雰囲気下、3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(5.0g)、ヨウ化ナトリウム(6.79g)及びヨウ化水素(55%)(57.98g)を加え140℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し3-ヨード[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(1.95g)を得た。【０１３３】
製造例１０
3-(ブロモメチル)[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(500mg)にジメチルホルムアミド(10mL)、ヨウ化カリウム(30mg)、炭酸カリウム(750mg)及び2-ナフチルアルコール(290mg)を加え、室温にて24時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を1Mの水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用い乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、生じた固体を濾別し、減圧下乾燥させ3-[(2-ナフチルオキシ)メチル][1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(400mg)を得た。【０１３４】
製造例１１
エチル (2E)-3-([1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)アクリレート(649mg)の酢酸溶液(20mL)に10%パラジウム-炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて7日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、エチル 3-([1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)プロパノエート(609mg)を得た。【０１３５】
製造例１２
エチル 3-([1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)プロパノエート(609mg)にトルエン(10mL)、ベンジルアルコール(1.08g)のトルエン溶液(10mL)及びt-ブトキシカリウム(1.12g)を加え、120℃にて6時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルにて洗浄した。水層に1Mの塩酸(30mL)を加え、クロロホルムにて洗浄した後、水層を混合溶媒(クロロホルム:エタノール=3:1)にて抽出操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮し粗生成物(491mg)を得た。
続いて、得られた粗生成物(491mg)のエタノール溶液(20mL)に10%パラジウム-炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別、ろ液を減圧濃縮し、3-(5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)プロピオン酸(215mg)を得た。【０１３６】
製造例１３
アルゴン雰囲気下、1-エチニルナフタレン(1.0g)と1,3,2-ベンゾジオキサボロール(0.79g)の混合物を70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物１(1.21g)を得た。
続いて得られた粗生成物１(1.21g)に水(10mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え室温にて攪拌した。生じた固体を濾別し、ヘキサンにて洗浄して粗生成物２(510mg)を得た。
続いて得られた粗生成物２(430mg)に3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(400mg)、1,2-ジメトキシエタン(7.5mL)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3.0mL)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(110mg)を室温にて加えた。反応混合物を100℃にて3時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し3-[2-(1-ナフチル)ビニル][1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(600mg)を得た。【０１３７】
製造例１４
アルゴン雰囲気下、1-エチニル-2-メチルベンゼン(1.0g)と1,3,2-ベンゾジオキサボロール(1.05mL)の混合物を70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物３(1.36g)を得た。
続いて得られた粗生成物３(1.36g)に水(10mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え室温にて攪拌した。生じた固体を濾別し、ヘキサンにて洗浄して粗生成物４(160mg)を得た。
続いて得られた粗生成物４(160mg)に室温にて3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(220mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2.0mL)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(130mg)を加えた。反応混合物を100℃にて3時間攪拌した。水を加え、残渣を濾別し、粗生成物５(360mg)を得た。氷冷下、ベンジルアルコール(320mg)のトルエン溶液(5mL)にt-ブトキシカリウム(330mg)を加え10分攪拌した。混合液に0℃にて粗生成物５(360mg)のトルエン-ジメチルホルムアミド(1:2)溶液 (15mL)を加え、120℃にて4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[2-(2-メチルフェニル)ビニル]ピリダジン(410mg)を得た。【０１３８】
製造例２４
アルゴン雰囲気下、3-クロロ[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(500mg)に1,2-ジメトキエタン(7.5mL)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3.0mL)、2-[(E)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)ビニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(720mg)、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(130mg)を加えた。反応混合物を100℃にて3時間攪拌し、室温に冷却した。水を加えて得られた固体を濾別して減圧乾燥し、3-[(E)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)ビニル][1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(700mg)を得た。【０１３９】
製造例５０
氷冷下、ベンジルアルコール(580mg)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に60%水素化ナトリウム(220mg)を加え10分攪拌した。混合液に0℃にて3-[(E)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)ビニル][1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(700mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を加え、60℃にて4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(E)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)ビニル]ピリダジン(710mg)を得た。【０１４０】
実施例１
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(E)-2-フェニルビニル]ピリダジン(272mg)のエタノール溶液(8mL)に10%パラジウム-炭素(90mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル-クロロホルムを加え、生じた固体を濾別して減圧乾燥し、3-ヒドロキシ-6-(2-フェニルエチル)ピリダジン-4(1H)-オン(60mg）を得た。【０１４１】
実施例２
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]ピリダジン(150mg)のジクロロメタン溶液(5mL)に、-78℃にて1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(770μL)を加え0℃にて3時間攪拌した。メタノールを加え反応を停止した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得られた固体をエタノール-水にて洗浄した後、濾別して減圧乾燥し、6-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン(58mg)を得た。【０１４２】
実施例３
窒素雰囲気下、10%パラジウム-硫酸バリウム(120mg）をエタノール(10mL)に懸濁し、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(2-ナフチルオキシ)メチル]ピリダジン(120mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。セライトろ過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、生じた固体を濾別して減圧乾燥し、3-ヒドロキシ-6-[(2-ナフチルオキシ)メチル]ピリダジン-4(1H)-オン（30mg）を得た。【０１４３】
実施例４
3-(クロロメチル)[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(941mg)のジメチルホルムアミド溶液(130mL)を調製した。本溶液(1mL)に対し、2-フルオロフェノール(4.5mg)、炭酸カリウム(5mg)及びヨウ化カリウム(5mg)を加え室温にて20時間攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣に別途調整したパラメトキシベンジルアルコール(1.2mL)のトルエン(150mL)溶液を1mL及びt-ブトキシカリウム(10mg)を加え120℃にて17時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解し、チオアニソール(30μL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え室温にて3日間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-0.1% ギ酸水溶液)にて精製し、6-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-3-ヒドロキシピリダジン-4(1H)-オン(1.0mg)を得た。【０１４４】
実施例５
2-(クロロメチル)-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリジン-4(1H)-オン(1.62g)のジメチルホルムアミド溶液(184mL)を調製した。本溶液(1mL)に対し、1,4'-ビピペリジン-4-オール(7.4mg)及び炭酸カリウム(6mg)を加え室温にて22時間、さらに60℃にて3日間攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣にチオアニソール(100μL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温にて21時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-0.1% ギ酸水溶液)にて精製し、5-ヒドロキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)メチル]ピリジン-4(1H)-オン(1.4mg)を得た。【０１４５】
実施例６
3-(ブロモメチル)[1,4]ベンゾジオキシノ[2,3-c]ピリダジン(500mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、ヨウ化カリウム(29mg)、炭酸カリウム(620mg)及び3,5-ジフルオロフェノール(350mg)を加え室温にて24時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を1Mの水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物６(350mg)を得た。
続いて、氷冷下、ベンジルアルコール(280μL)のトルエン溶液(5mL)にt-ブトキシカリウム(300mg)を加え15分攪拌した。0℃にて粗生成物６(350mg)のN,N-ジメチルホルムアミド-トルエン(1:2)の混合溶媒(15mL)を加え、110℃にて5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用い乾燥した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を窒素雰囲気下、10%パラジウム-硫酸バリウム(500mg)のエタノール(10mL)懸濁液に加え、水素雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。セライトろ過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、6-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-3-ヒドロキシピリダジン-4(1H)-オン(73mg)を得た。【０１４６】
実施例７
5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(500mg)に酢酸(20mL)を加え、室温にてN-ブロモスクシンイミド(734mg)を加えた。反応混合物を室温にて5時間攪拌した。得られた固体を濾取後、酢酸エチルで洗浄した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-0.1% ギ酸水溶液)で精製してジメチルホルムアミドにより固化し、6-ブロモ-5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(40mg)を得た。【０１４７】
実施例８
55% 水素化ナトリウム(1.6g)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に6-ブロモ-5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(2.71g)を加え、クロロメチルメチルエーテル(2.8mL)を加え、反応混合物を室温にて3時間攪拌した。水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗生成物７(1.22g)を得た。
得られた粗生成物７(1.02g)に1,2-ジメトキシエタン(18mL)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)、トリメチルボロキシン(480μL)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(377mg)を加え、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ照射下、130℃にて1時間攪拌した。水を加えクロロホルムにて抽出し、有機相を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し粗生成物８(255mg)を得た。
続いて得られた粗生成物８(55mg)にジクロロメタン(5mL)を加えた後、氷冷下1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1mL)を加え同温で30分攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-0.1%ギ酸水溶液)にて精製し、5-クロロ-3-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(8mg)を得た。【０１４８】
実施例９
55% 水素化ナトリウム(253mg)のジメチルホルムアミド(15mL)懸濁液に氷冷下、5-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(500mg)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(435μL)を加え、室温にて3時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、粗生成物９(149mg)を得た。
続いて得られた粗生成物９(149mg)にジオキサン(10mL)、水(2mL)、trans-2-フェニルビニルボロン酸(119mg)、リン酸カリウム(341mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(62mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて6時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し粗生成物１０(114mg)を得た。
続いて得られた粗生成物１０(114mg)をエタノール(10mL)に溶解し、10% パラジウム-炭素(50mg)及びエタノール(10mL)を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物１１(94mg)を得た。
続いて得られた粗生成物１１(94mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に氷冷下1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(5mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。得られた固体を濾取後、水で洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製しエタノールで固体化することで3-ヒドロキシ-5-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン(38mg)を得た。【０１４９】
実施例１０
55% 水素化ナトリウム(1.6g)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に、6-ブロモ-5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(2.71g)とクロロメチルメチルエーテル(2.8mL)を加えて、室温にて3時間攪拌した。水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗生成物１２(1.22g)を得た。
続いて組成生物１２(1.02g)を1,2-ジメトキシエタン(18mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(479μL)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(377mg)及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を加え、130℃にて1時間マイクロウェーブ照射下で攪拌した。放冷後、水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物１３(255mg)を得た。
続いて得られた粗生成物１３(156mg)にトルエン(4mL)と水(0.5mL)を加え、室温にて(E)-2-フェニルビニルボロン酸(140mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(52mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg)及びリン酸カリウム(268mg)を加え130℃にて1時間マイクロウェーブ照射下で攪拌した。放冷後、水を加えジクロロメタンにて抽出し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗生成物１４(92mg)を得た。
続いて当該組成生物１４に上記と同様の手法により別途合成済みの粗生成物１４(38mg)を加えた。混合した粗生成物１４(130mg)のエタノール(10mL)溶液に10% パラジウム-炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗生成物１５(77mg)を得た。
続いて得られた粗生成物１５(77mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷冷下1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1mL)を加え、同温で、30分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-0.1% ギ酸水溶液)にて精製して、3-ヒドロキシ-6-メチル-5-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン(28mg)を得た。【０１５０】
実施例１１
3-(5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)プロピオン酸(215mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(158mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を調整し、当該溶液(1mL)をN,N-ジメチルエチレンジアミンのN-メチルピロリジノン溶液(0.5mol/L、30μL)に加え、PS-カルボジイミド(50mg)を加え16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール-0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)プロパンアミド(1.7mg)を得た。【０１５１】
実施例２４
10%パラジウム-炭素(280mg)、エタノール(25mL)、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-[(E)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)ビニル]ピリダジン(710mg)の混合物を水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、得られた固体を減圧乾燥し、6-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン(140mg）を得た。【０１５２】
上述の製造例及び実施例と同様にして、後記表に示す化合物を製造した。
以下の表３から表１７に製造例化合物の化学構造式、製造方法及び物理化学的データを、表１８から表３４に実施例化合物の化学構造式を、表３５から表４５に実施例化合物の製造方法及び物理化学的データを示す。【０１５３】
以下の表４６〜表５７に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いる事により、容易に合成する事ができる。【０１５４】
【表３】
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【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
【表５】
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【０１５７】
【表６】
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【０１５８】
【表７】
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【０１５９】
【表８】
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【０１６０】
【表９】
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【０１６１】
【表１０】
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【０１６２】
【表１１】
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【０１６３】
【表１２】
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【０１６４】
【表１３】
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【０１６５】
【表１４】
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【０１６６】
【表１５】
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【０１６７】
【表１６】
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【０１６８】
【表１７】
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【０１６９】
【表１８】
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【０１７０】
【表１９】
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【０１７１】
【表２０】
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【０１７２】
【表２１】
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【０１７３】
【表２２】
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【０１７４】
【表２３】
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【０１７５】
【表２４】
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【０１７６】
【表２５】
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【０１７７】
【表２６】
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【０１７８】
【表２７】
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【０１７９】
【表２８】
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【０１８０】
【表２９】
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【０１８１】
【表３０】
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【０１８２】
【表３１】
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【０１８３】
【表３２】
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【０１８４】
【表３３】
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【０１８５】
【表３４】
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【０１８６】
【表３５】
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【０１８７】
【表３６】
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【０１８８】
【表３７】
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【０１８９】
【表３８】
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【０１９０】
【表３９】
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【０１９１】
【表４０】
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【０１９２】
【表４１】
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【０１９３】
【表４２】
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【０１９４】
【表４３】
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【０１９５】
【表４４】
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【０１９６】
【表４５】
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【０１９７】
【表４６】
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【０１９８】
【表４７】
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【０１９９】
【表４８】
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【０２００】
【表４９】
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【０２０１】
【表５０】
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【０２０２】
【表５１】
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【０２０３】
【表５２】
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【０２０４】
【表５３】
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【０２０５】
【表５４】
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【０２０６】
【表５５】
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【０２０７】
【表５６】
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【０２０８】
【表５７】
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【産業上の利用可能性】
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、DAAO阻害作用を有し、例えば、統合失調症、神経因性疼痛の予防及び／又は治療剤として使用できる。【０２１０】
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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