(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼の疾患の進行を解析するために利用される情報を提供する方法であって、
２以上の異なる時に２以上の種類の異なる検査モダリティを使用して患者の眼から収集された複数の測定値を受け取ること、
変換関数を使用して、前記２以上の種類の異なる検査モダリティから収集された複数の測定値の、共通の空間分布および測定スケールでの表現を含むマップを生成すること、
解析結果を導出するために使用される前記マップを表示すること
を含む方法。
【請求項２】
前記関数の出力を表示することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記検査モダリティは、前記眼の１つの構造的な検査と１つの機能的な検査とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記検査モダリティのうちの少なくとも１つは、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚からなる群から選択されている、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
２以上の複数の測定値は、視野測定法、走査レーザー偏光分析法および光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）の中の１以上の技術を使用して収集される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記２以上の複数の測定値は、同じ技術を使用して生成される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記関数の前記共通の空間分布および測定スケールは、前記複数の測定値の１つと同じ形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記変換関数で用いられる測定値は、個々の検査モダリティの信頼性に応じて重みを付けられている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記マップは、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）マップである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記関数は、臨床的に関連する疾患の段階と関連するように最適化されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
疾患に影響を与えるイベントのタイミングを同じグラフィカルディスプレイに表示することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患に影響を与えるイベントは、前記疾患の治療に関連している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記共通のスケールは、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）カウントに比例する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患の検出、検査結果の解釈の簡素化および進行度と変化率の評価のために、２以上の診断検査からのデータの組み合わせ解析に関する。特に対象となるのは、構造的および機能的検査の組み合わせに基づいて、緑内障の検出および進行速度の評価を改善するために組み合わせ解析を開発することである。より具体的には、一または複数の検査およびその標準データベースのデータを詳細解析のために別の検査の分布およびスケールに変換して、緑内障性障害を検出するアプローチを説明する。複数の検査を使用して進行度指標および変化率を評価するアプローチも説明する。さらに、組み合わせ解析結果を表示する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は視神経（ＯＮ）と網膜神経節細胞（ＲＧＣ）およびそれらの軸索、網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）の進行性の障害から生じる複雑な神経変性疾患群である。ハンフリー（登録商標）フィールドアナライザおよびマトリックス（商標）視野計を使用して得る視感度の機能的測定値、光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）およびＧＤｘ（商標）走査レーザー偏光計を使用して得るＲＮＦＬの構造的測定値、ハイデルベルグ・レチナ・トモグラフ（視神経乳頭解析装置）（ＨＲＴ）とＯＣＴを使用して得るＯＮＨの断層撮影測定値はすべてＲＧＣの基礎母集団の代理尺度である。これらの検査間には有意な相関があるが、ある検査で緑内障患者であると確認されても、別の検査では確認されないことは珍しくなく、同様に、ある検査では正常な被験者に陽性の結果が出るが、別の検査では出ないことは珍しいことではない。検査間の明らかな不一致はテスト・リテストの変動、ダイナミックレンジの差、異なる検査に対して異なる影響を及ぼす交絡因子、および検査の質によるものであろう。
【０００３】
臨床研究は、これら診断検査を単独で使用すると、疾患の診断と進行に関する有益な情報が得られ、組み合わせて使用すると、疾患の検出と進行のモニタリングの精度が高まることになるであろう補完的な支援情報が得られることを示唆している。しかし、単独で使用したときに、患者母集団および疾患のダイナミックレンジ全体にわたり十分な診断精度と適用性が得られる診断検査は一つとしてない。適用性と精度を向上させるにはマルチモダリティ検査が望まれる。実務上、臨床医は様々な検査結果を相関させて、通常複数のレポートを見比べて、診断または進行あるいはその両方に関する臨床評価を行うことを求められることが多い。このような仕事は難しく主観的で、観察者間の変動が大きい。組み合わせ解析とは、２以上の検査を受けて、それを個別におよび組み合わせて解析し、オリジナル検査の完全な解析出力よりも単純または正確な結果、あるいは単純かつ正確な結果を出すプロセスまたは方法である。こうして臨床医は組み合わせ解析の単純な出力に基づいて診断または進行あるいはその両方に関する臨床評価を行う。組み合わせ解析は解釈のプロセスを簡素化し、一貫した信頼性のある評価を保証し、臨床評価の精度を向上させるために必要で、より適切でより早い臨床決定を行えることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本開示は、複合緑内障検出、進行度指標の計算および経時的な変化率のデータ解析アルゴリズム、解析の統合および表示技術、および報告における多数の改良点を目的とする。これらの改良点は眼内構造または眼の機能あるいはその両方の空間的な測定値のあらゆる組み合わせを使用して実施でき、さらに眼疾患の検出およびモニタリングのために本発明にしたがって解析できる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は請求項によって定義され、本セクションのいずれも請求項に対する制限と解釈するべきではない。有利なことに、本発明の実施形態は当分野における前述の問題を克服し、診断の精度および一貫性を改善する解析技術およびディスプレイを提供する。
【０００６】
本発明のある側面において、様々な検査から得られる分布が定性的および定量的な比較をしやすくするために互いに類似するように、個々の診断検査の測定値を１以上の変換関数を使用して変換する。変換は患者母集団における異なる検査の結果の類似性を最大化する。利用できる異なるモダリティの標準データベースを共通の分布およびスケールに変換して解析しやすくする。
【０００７】
本発明の別の側面において、患者の眼の異常度を、２以上の診断検査の測定値を使用して解析する。正常なものと疾患のあるものとを区別するのに最適な関数を２つの測定値に適用して、得られる出力を正常眼の測定値から作成した確率分布と比較する。正常に対する関数の状態を表示する。発明の別の側面は関数出力も表示する。関数出力は入力の１つと同じ形態でもよく、関数への入力は個々の診断検査の信頼性に応じて重みを付けることができる。
【０００８】
本発明の別の側面において、緑内障障害は様々な形態学的外観を呈するため、組み合わせ解析はマルチモダル測定値の確認のために大域的、領域別および局所的尺度にパラメータ化する。
【０００９】
本発明の別の側面において、マルチモダリティデータの現在の解釈は主観的で一貫性に欠けるため、組み合わせ解析はデータ減少により検査結果のより客観的な解釈のために簡素化する。当該データ減少方法は機械学習分類、機械学習回帰および確率の組み合わせを含む。
【００１０】
本発明の別の側面において、患者の眼疾患の進行を、疾患の進行度を測定する出力を生成する関数を作成するために２以上の診断検査の測定値を使用し、その後の患者の診察時に関数の出力を比較して解析する。これは個々のモダリティの進行度指標を計算し、共通のスケールで提示することによって成就できる。本発明の別の側面において、進行度の評価の精度とダイナミックレンジの適用範囲を改善するために、複合進行度指標を計算する。本発明の別の側面において、進行度指標は大域的指標または複数の領域別指標とすることができる。本発明の別の側面において、進行度指標は異なるモダリティの進行度指標を組み合わせて、または異なるモダリティの測定値を組み合わせた複合測定値から生成してもよい。本発明の別の側面において、測定値を正常な被験者から生成される関数出力の再現性の確率分布と比較して、疾患の進行の尤度を示すことができる。
【００１１】
本発明の別の側面において、疾患の検出の総合解釈と障害の詳細な評価を提供する表示技術を開発した。表示技術は、異なる診断検査の複数の出力パラメータを単一のグラフィカルディスプレイに時間の関数として表示することに関わる。総合解釈は本発明のさらに別の側面として分類器と一致指標（「ＡＩ」）とを含む。本発明の別の側面において、ディスプレイは大域、領域および局所障害の詳細な評価を提供する。本発明の別の側面において、トレンド評価、治療データ、および治療情報を含め、疾患に影響を与える臨床的に有用な情報も表示した。トレンド評価は複合測定値または個々のモダリティの測定値から生成できる。
【００１２】
本発明のすべての側面において、診断検査は、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚を含め、構造的および機能的な診断検査の組み合わせを含むことができる。診断検査は視野測定法、走査レーザー偏光計、および光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）を使用して実施できる。多診断検査は同じ技術を使用して実施できる。
【００１３】
異なるモダリティからの検査結果の複合解析は、疾患の検出およびモニタリングにおいて非常に重要である。ＲＧＣとその代理の複合解析は緑内障疾患の検出およびモニタリングにおいて非常に重要である。そのため、信頼性のある組み合わせ解析方法および包括的で理解しやすいレポートは臨床医および患者双方にとって極めて望ましい。本発明は長年望まれてきた未解決の臨床ニーズを満たす。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１ａ】緑内障であると分かっているが、検査結果は患者が正常範囲内にあると示す患者の視野検査の出力を示す図である。
【図１ｂ】同じ患者のＧＤｘ出力を示す図であり、右眼の実質的なびまん性のＲＮＦＬ喪失を示しており緑内障診断を裏付けている。
【図２】２４−２ＨＦＡ視野領域を視神経円板セクターに関係付けたマップを示す図である。
【図３】ある例示的な実施形態における３つのモダリティの組み合わせ解析とキー要素の概念を示す図である。
【図４】ＲＮＦＬパターンの被験者間変動によって生じるＲＮＦＬ測定値と視野測定値との変換の問題を示す図であり、３つのＲＮＦＬ画像はすべて正常眼のものである。
【図５】複合緑内障検出のためのあるアプローチを示す図である。
【図６】複合緑内障検出のための代替アプローチを示す図である。
【図７】緑内障検出のための局所的な複合解析およびディスプレイを示す図である。
【図８】緑内障検出のための局所的な複合解析およびディスプレイの変型例を示す図である。
【図９】ＧＨＴゾーンに基づいた領域別複合解析を示す図である。
【図１０ａ】機械学習分類器（ＭＬＣ）の開発のためのステップを示す図である。
【図１０ｂ】機械学習分類器（ＭＬＣ）の開発のためのステップの代替例を示す図である。
【図１１】進行度指標の評価、変化率の評価および進行イベント検出のためのステップを示す図である。
【図１２】ＨＦＡのＶＦＩ計算に基づく代替進行度指標計算を示す図である。
【図１３】データ表示の機会を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（緑内障検査）
臨床診療で、１以上の緑内障のリスク要因（ＩＯＰの上昇、家族歴、円板出血等など）または臨床診察による緑内障の兆候（視神経円板の外観など）があれば、次の検査に移るが、これは検眼鏡検査法による臨床診察より詳しい視野（ＶＦ）検査、視神経（ＯＮ）および網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）の評価を含んでもよい。臨床診察およびこれらの検査で発見された緑内障性障害パターンと一致する異常が、診断をする根拠となる。
【００１６】
診断後、臨床医は患者の障害がすぐに進行するリスクが高ければ、ＩＯＰを下げる治療を開始して治療の反応をモニタリングし、または患者の障害がすぐに進行するリスクが低ければ、治療を開始せずに患者の進行の兆候をモニタリングすることを決定してもよい。患者の障害の進行のリスクは、１）年齢、ＩＯＰ、円板出血等、２）緑内障が最初に発見されたときの障害の重症度（つまり、進行度）、および３）患者が経過観察されている場合には、変化率（つまり、進行度の進行）に依存する。
【００１７】
緑内障検査から、臨床医は以下のことを評価しようとする。
１）患者は緑内障か（つまり、検出）？
２）患者の緑内障性障害の重症度はどれくらいか（つまり、進行度）？
３）患者は悪化しているか（つまり、進行イベントの検出）？
４）患者は視力障害が危ぶまれるほど悪化するのが速いか（つまり、変化率）？
ハンフリー（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）（登録商標）フィールドアナライザ（ＨＦＡ）、マトリックス（Ｍａｔｒｉｘ）（商標）視野計、ストラタスＯＣＴ（Ｓｔｒａｔｕｓ  ＯＣＴ）（商標）網膜撮影装置、シラス（Ｃｉｒｒｕｓ）（商標）ＨＤ−ＰＣＴ、ＧＤｘ（商標）走査レーザー偏光計、およびハイデルベルグ・レチナ・トモグラフ（ＨＲＴ）などの個々の検査モダリティはすべて、臨床医がこれらの質問に答えるのに役立つ情報を提供しようと努めるものである。しかし、次のセクションで論じるように、現在のところ、単独で使用して、患者母集団および疾患のダイナミックレンジ全体にわたり緑内障検査で臨床ニーズを満たす臨床機器は一つとしてない。実務上、臨床医は少なくとも２つの緑内障検査の結果を主観的に相関させて診断を下すことを求められることが多い。検査結果の主観的な解釈は時間がかかる上、観察者間の一貫性に欠ける。
【００１８】
マルチモダリティ検査の組み合わせ解析の目的は、２以上の個々の検査モダリティの検査を組み合わせることによって、解釈のプロセスを簡素化し、診断の精度と進行度の評価を改善し、医療のワークフローと質を改善することである。
【００１９】
（マルチモダリティ検査の必要性）
視感度の機能的測定値とＲＮＦＬ厚さおよび視神経乳頭形状の構造的測定値は、すべて部分的にはＲＧＣの基礎母集団に依存する。これらの測定値を、ＲＧＣとその軸索の病理学的喪失の反映として、緑内障の検出および緑内障管理における疾患の進行をモニタリングするために使用する。視野のある部位における視感度の低下は、網膜の対応する部位のＲＧＣの喪失量に比例すること（アールエス  ハーベルス他「緑内障患者における視野欠損および網膜神経節細胞の喪失」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００６年）１２４巻：８５３−８５９頁およびエイチエー  クィグリー他「ヒトの緑内障眼における自動視野測定に相関する網膜神経節細胞萎縮」アメリカン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー（１９８９年）１０７巻：４５３−４６４頁）と、同じ網膜部位から視神経に入るＲＧＣ軸索の喪失に比例することが実証されている。そのため、視感度測定値およびＲＮＦＬ厚さ／ＯＮＨ形状の測定値は、ＲＧＣの基礎母集団の尺度に相関が高いと予想されるであろう。この緑内障における構造と機能の相関関係の予想は、猿の実験的な緑内障の進行性の影響（アールエス  ハーベルス他「神経線維層と視野測定値との関係」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００７年）４８巻：７６３−７７３頁）と、様々な進行度の緑内障患者のクロスセクショナル研究（ディーエフ  ゴールウェイ・ヒース他「正常眼圧緑内障眼における視神経円板への視野のマッピング」オフサルモロジー（２０００年）１２７巻：６７４−６８０頁、ティーエー  ベルタギ他「光干渉トモグラフィで測定した網膜神経線維層厚は緑内障眼の視機能に関係する」オフサルモロジー（２００３年）１１０巻：２１８５−２１９１頁、エヌジェイ  レウス他「標準自動視野測定値とＧＤｘＶＣＣ測定値との関係」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：８４０−８４５頁、およびエルエー  ケリガン・バウムリンド他「同一人物の閾値視野検査と比較した緑内障眼の神経節細胞数」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２０００年）４１巻：７４１−７４８頁）に関して確認されている。
【００２０】
被験者間変動およびテスト・リテストの変動は、緑内障の早期検出に深刻な問題を提示する。例えば、視感度の喪失が正常の９５％信頼限界を超えるのに先行して、４０％から５０％の神経節細胞の喪失が避けがたく（エイチエー  クィグリー他「ヒト緑内障における視神経障害。ＩＩＩ．緑内障、虚血性視神経障害、乳頭浮腫および中毒性神経障害における神経線維喪失と視野欠損との定量的相関」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（１９８２年）１００巻：１３５−１４６頁、およびエイチエー  クィグリー他「ヒトの緑内障眼における自動視野測定に相関する網膜神経節細胞萎縮」アメリカン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー（１９８９年）１０７巻：４５３−４６４頁）、ＧＤｘの測定値が正常の９５％信頼限界を超えるのに先行して、約３０％のＲＮＦＬ喪失が避けがたいことが観察されている（ＴＳＮＩＴ平均のＧＤｘ標準限界に基づく）。現在まで、単独で使用する緑内障検査はいずれも緑内障診断または緑内障の進行検出に必要な十分な精度を達成していない（エルケイ  シン他「視神経乳頭および網膜神経線維層の解析−米国眼科学会報告」オフサルモロジー（２００７年）１１４巻：１９３７−１９４９頁、およびエムエフ  デルガド他「自動視野測定法：米国眼科学会報告」オフサルモロジー（２００２年）１０９巻：２３６２−２３７４頁）。
【００２１】
ＨＦＡ、ＧＤｘ、ＯＣＴおよびＨＲＴは異なる特性に基づいて網膜神経節細胞の代理尺度を提供するため、これらの検査が患者の眼で以下の点で異なることは驚くべきことではない。
既存の障害を検出する感度
進行する障害（つまり、進行）を検出する感度
交絡因子／アーチファクト
測定の変動性（精度）
メデイロス他は、健常眼と緑内障の視野喪失がある眼とを区別するためにＧＤｘ、ＶＣＣ、ＨＲＴ  ＩＩおよびストラタスＯＣＴを比較した（エフエー  メデイロス他「緑内障検出のためのＧＤｘＶＣＣ走査レーザー偏光計、ＨＲＴ  ＩＩ共焦点走査レーザー検眼鏡およびストラタスＯＣＴ光干渉断層計の比較」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００４年）１２２巻：８２７−８３７頁）。この研究には緑内障の視野喪失がある患者１０７名と同じ年齢の健常被験者７６名が含まれた。信頼性がなく受け入れられない測定値の被験者を除いた後、最終的な研究サンプルは１４１名の被験者（緑内障の人７５名と対照健常被験者６６名）の１４１眼を含んだ。つまり、緑内障の被験者の３０％と正常な被験者の１３％が３回の検査のうち１回以上で評価できなかったことを意味する。しかし、信頼性のない被験者４２名の総数のうち、３回の検査すべてで評価できなかったのはわずか２名の被験者（１％）である。そのため、１回より多くの検査モダリティを受けると、よりよい患者の適用範囲または適用性を達成できる。この研究は構造的な機器しか比較していないが、構造的検査と機能的検査との間に同様な相補的な適用性が期待できる。この研究の母集団では、緑内障患者の視野ＭＤパラメータの平均値±ＳＤは−４．８７±３．９ｄＢで、これらの患者のうち７０％は早期の緑内障の視野障害を受けていた。３つのモダリティからの最適なパラメータについて、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＲＯＣ）間に統計的に有意な差は見られなかった。平均して、９５％の特異度で、いずれか１つの構造的な検査に基づいた感度は約６２％である。つまり、この研究の母集団では、いずれか１つの構造的検査では、視野喪失のある緑内障患者のうち約３８％は検出されないことになる。
【００２２】
上記研究は、構造的検査単独の限界を例証している。同様な限界は単独の機能的検査にも存在する。レウス他は、その他眼に視野喪失のある緑内障患者の視野測定では問題のない眼にＧＤｘＶＣＣで検出されたＲＮＦＬの菲薄化を報告した。ＮＦＩは、緑内障患者の視野測定では問題のない眼の２３眼のうち１１眼（４７．８％）、緑内障患者のＶＦ喪失の２３眼のうち１９眼（８２．６％）、および健常な対照眼の７３眼のうち３眼（４．１％）で値が≧４０であった（エヌジェイ  レウス他「緑内障患者の視野測定では問題のない眼の網膜神経線維層の走査レーザー偏光分析」オフサルモロジー（２００４年）１１１巻：２１９９−２２０３頁）。
【００２３】
構造的検査、機能的検査、または構造的および機能的な検査を比較したときに、通常、異なる検査間の一致率は中程度である。例えば、偶然を補正した一致率は、ＧＤｘとストラタス間で０．７２、ＧＤｘとＨＲＴ間で０．５０、ストラタスとＨＲＴ間で０．５５であった（エフエー  メデイロス他「緑内障検出のためのＧＤｘＶＣＣ走査レーザー偏光計、ＨＲＴ  ＩＩ共焦点走査レーザー検眼鏡およびストラタスＯＣＴ光干渉断層計の比較」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００４年）１２２巻：８２７−８３７頁）。検査間の疾患の存在の検出の一致率は、進行度に基づいて変わることに注目するべきである。進行した障害の患者では一致率がよくなることが予想され、早期の障害の患者では一致率が低くなるが予想される。そのため、マルチモダリティ検査と組み合わせ解析の利点は早期の疾患の検出に最もよく認められそうである。
【００２４】
検査間の一致率に関して、緑内障の進行の検出でも同様な観察が報告されている。チャウハン他は中央値５．５年間追跡した早期緑内障の視野障害の患者７７名の研究母集団で、ＨＲＴで測定した視神経円板の変化と、ＨＦＡで測定したものとの関係を調査した（ビーシー  チャウハン他「緑内障患者の前向き縦断的研究における視神経円板および視野の変化−走査レーザー断層撮影と従来の視野測定および視神経円板写真撮影との比較」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００１年）１１９巻：１４９２−１４９９頁）。２１名の患者（２７％）はいずれの技術でも進行を示さなかった。３１名の患者（４０％）がＨＲＴで測定したときのみ進行しており、ＨＦＡで測定したときのみ進行していたのは３名（４％）で、２２名の患者（２９％）はどちらの技術で測定しても進行していた。より最近の縦断的研究で、アルテスおよびチャウハンは、ＨＦＡおよびＨＲＴ  ＩＩ基づいた現在の進行の検出は、ほぼ独立した進行の尺度を提供することを報告した（ピー  アルテス他「緑内障の視野および視神経円板の縦断的変化」プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ（２００５年）２４巻：３３３−３５４頁）。
【００２５】
マルチモダリティ検査および組み合わせ解析の利点は、構造と機能の組み合わせだけに限定されない。例えば、ＯＣＴ（ストラタスおよびシラス）とＧＤｘはともにＲＮＦＬ構造を測定するが、組織の異なる特性に基づく。ＯＣＴはＲＮＦＬ厚さ（Ｔ）を測定し、ＧＤｘはＲＮＦＬの遅延（Ｒ）を測定するが、これはＲＮＦＬ厚さ（Ｔ）と複屈折（Δｎ）に比例し、Ｒ＝（Δｎ）×Ｔである。ＲＮＦＬの複屈折はＯＮＨ周囲の位置により変化し、上側および下側領域で高く、耳側および鼻側領域で低い（エックスアール  ホワン他「網膜神経線維層の複屈折に寄与する微小管」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００５年）４６巻：４５８８−４５９３頁）。複屈折はＲＮＦＬの超微細構造に依存し、最近の研究で示唆されるように、早期緑内障でＲＮＦＬ厚さに先行して変化することがある（ビー  フォーチュン他「非ヒト霊長類の実験的緑内障または視神経切断の発現後の厚さに先行する網膜神経線維層の複屈折の低下」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（２００８年）４９巻：アブストラクト３７６１頁、およびイー  ゲッツィンガー他「偏光感受性スペクトラルドメインＯＣＴにより測定した健常眼と緑内障眼の網膜神経線維層の複屈折」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（２００８年）４９巻：アブストラクト３７６２頁）。超微細構造の変化に基づいて早期検出ができれば、軸索の喪失の前に緑内障治療の機会が与えられる可能性があるだろう。複屈折の変化は、シラスとＧＤｘの測定値を組み合わせることによって厚さの変化と区別できる。さらに、乳頭黄斑線維束の緑内障性障害は、ＯＣＴを使用してモニタリングできる（視野との相関：ｒ＝０．７５）が、耳側領域の複屈折が低いためＧＤｘではモニタリングできない（視野との相関なし）ことから、検査を組み合わせる別の利点を例証している（エフケイ  ホーン他「局所的緑内障性視野欠損と偏光分析（ＧＤｘ）およびスペクトラルドメインＯＣＴで測定した神経線維層厚の喪失との相関」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（２００８年）４９巻：アブストラクト７３２頁）。
【００２６】
特定の技術（構造または機能）に関わらず、任意の２つの緑内障検査は、それぞれが疾患の異なる進行度における変化に感受性があれば、または一定の母集団もしくは一定の進行度に対する適用性が異なれば、互いに補完し合えるだろう。重複が少ない検査を組み合わせるときに性能の向上が大きくなると期待されるため、構造的検査と機能的検査を組み合わせることはこの範疇に入る。
【００２７】
（解釈を簡素化する必要性）
臨床診療では、臨床医はＨＦＡ、ＯＣＴまたはＧＤｘによる検査レポートを検討して、その解釈を行うことが求められるが、これは時間がかかる上、観察者間の一貫性に欠ける。解釈の複雑さを例証するために、ＨＦＡによる緑内障被験者の視野検査の結果（右眼を図示）を図１ａに示しており、ＧＤｘによる同じ患者のＲＮＦＬ検査結果（両眼を図示）を図１ｂに示している。
【００２８】
各モダリティに関して、臨床医はレポートを多面的に検討することが求められる。例えば、単一のＨＦＡ試験レポートを解釈するときには、臨床医は検査の信頼性データを検討して、測定アーチファクト（眼瞼下垂、白内障、矯正レンズのアーチファクト、学習効果等）を排除した後で、例えば、緑内障半視野検査（ＧＨＴ）、補正パターン標準偏差（ＣＰＳＤ）、およびパターン偏差プロット（ディーアール  アンダーソン「静的自動視野測定」セントルイス：モズビーイヤーブック  １９９２年）を含む多数のパラメータに関するガイドラインのセットに従い診断評価を行わなければならない。同様に、単一のＧＤｘのＲＮＦＬ検査レポートを解釈するには、臨床医は画像品質情報を検討し、測定アーチファクト（非定型スキャン、乳頭周囲の萎縮により生じる飽和部位など）を排除した後で、サマリーパラメータ（耳側−上側−鼻側−下側−耳側（ＴＳＮＩＴ）平均、上側平均、下側平均等）、機械学習分類器（ＮＦＩ）結果、ＲＮＦＬ  ＴＳＮＩＴプロット、およびＲＮＦＬ画像偏差マップを含む多数の大域的および局所的パラメータの検討に基づいて診断評価を行う必要がある。
【００２９】
マルチモダリティデータの解釈はさらに別の問題を生じる。ＧＤｘ検査は視神経乳頭（ＯＮＨ）を中心に行い、視野検査は中心窩を中心に行う。異なる検査モダリティ間で検査位置を相関させることは、あるレベルの問題を課す。データの次元が大きくなると別のレベルの問題を課す。例えば、図１の被験者の右眼はＨＦＡで検査すると正常であったが（図１ａ）、ＧＤｘで測定するとびまん性のＲＮＦＬ障害を示す（図１ｂ）。総合評価をどうするべきかははっきり分からない。多次元のデータを組み合わせるアルゴリズムがないと、疾患診断の総合評価は観察者間で異なるだろう。
【００３０】
（構造的検査と機能的検査の相関）
視野の領域と視神経円板のセクターとの相関は、ゴールウェイ・ヒース他が開発したマップに基づくことが多い（ディーエフ  ゴールウェイ・ヒース他「正常眼圧緑内障眼における視神経円板への視野のマッピング」オフサルモロジー（２０００年）１２７巻：６７４−６８０頁）。図２に図示するように、５２の視野検査の位置は、視神経円板の６つのセクターに対応する６つの領域にグループ分けされる。視野の結果とＨＲＴ、ＯＣＴおよびＧＤｘの測定値のうちの少なくとも１つとを相関させるいくつかの研究はこのマップを採用した（ティーエー  ベルタギ他「光干渉トモグラフィで測定した網膜神経線維層厚は緑内障眼の視機能に関係する」オフサルモロジー（２００３年）１１０巻：２１８５−２１９１頁、エヌジェイ  レウス他「標準自動視野測定値とＧＤｘＶＣＣ測定値との関係」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：８４０−８４５頁、イー  ゲッツィンガー他「偏光感受性スペクトラルドメインＯＣＴにより測定した健常眼と緑内障眼の網膜神経線維層の複屈折」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（２００８年）４９巻：アブストラクト３７６２頁、およびエフケイ  ホーン他「局所的緑内障性視野欠損と偏光分析（ＧＤｘ）およびスペクトラルドメインＯＣＴで測定した神経線維層厚の喪失との相関」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（２００８年）４９巻：アブストラクト７３２頁）。上側−耳側および下側−耳側セクターについては、０．７５〜０．８０までの相関係数（ｒ）が報告された（エフケイ  ホーン他「局所的緑内障性視野欠損と偏光分析（ＧＤｘ）およびスペクトラルドメインＯＣＴで測定した神経線維層厚の喪失との相関」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（２００８年）４９巻：アブストラクト７３２頁）。
【００３１】
より最近では、ＧＤｘＶＣＣのＲＮＦＬ画像から視野感度マップへの点別変換モデルがチュー他によって報告された（エイチ  チュー他「緑内障のフォローアップデータの再現性を改善するための構造的測定と機能的測定の組み合わせ」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００９年）アブストラクト２５７２頁）。このモデルは、変換した視野感度マップと測定した視野感度マップの加重平均により複合視野を生成することによって、緑内障のフォローアップにおける変動性を減らすために、１つの臨床データセットからベイズ型動径基底関数を使用して開発された。
【００３２】
ハーベルス他は、実験的な緑内障モデルに基づいて視野の所与のレベルの視感度と位置に存在する神経節細胞の密度を予測するモデルを開発し、このモデルを臨床の視野測定に適用するのに成功した（アールエス  ハーベルス他「緑内障患者における視野欠損および網膜神経節細胞の喪失」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００６年）１２４巻：８５３−８５９頁、およびアールエス  ハーベルス他「臨床視野測定における視力障害に相関する神経喪失」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：３１５２−３１６０頁）。このモデルは対数・対数座標上での構造と機能の線形関係を想定しており、勾配と切片のパラメータは離心率により体系的に変化する。このモデルの別の適用においては（アールエス  ハーベルス他「神経線維層と視野測定値との関係」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００７年）４８巻：７６３−７７３頁）、正常眼と実験的な緑内障眼について、ＳＡＰおよびＯＣＴデータから導いた神経節細胞の数は平均してほぼ一致したが、個々の大きな変動が観察された。
【００３３】
フッド他も、ＳＡＰ視野データの下位領域および上位領域と、ＯＣＴデータの上側−耳側セクターおよび下側−耳側セクターとを関係付ける単純な線形モデルを提案した（ディーシー  フッド他「緑内障障害の構造的尺度と機能的尺度を比較するためのフレームワーク」プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ（２００７年）２６巻：６８８−７１０頁）。このモデルは、ＯＣＴで測定するＲＮＦＬ厚さが２つの成分を有することを想定しており、１つの成分は網膜の神経節細胞の軸索であり、残りのもう１つは神経膠細胞および血管等である。軸索部はＳＡＰ感度の喪失に比例して線形に減少し（線形単位）、残りの部分は一定であると想定される。
【００３４】
スワンソン他が公表した研究は、離心率と緑内障性障害とを考慮して、周辺視野欠損と神経節細胞数の喪失とを相関させる別の代替モデルを記述している（ダブリュエイチ  スワンソン他「周辺視野欠損と神経節細胞の障害：２段階神経モデルを使用した線形関係の解釈」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：４６６−４７２頁）。
【００３５】
以上３つの出版物は構造的検査と機能的検査とを組み合わせるいくつかの側面を取り上げているが、いずれもマルチモダリティ検査および組み合わせ解析の臨床ニーズに応える統合的な解決策は提供していない。統合的な解決策は結果の提示を簡素化し、報告される結果の信頼度を高め、診断の有効性または変化に対する感度を高める。
【００３６】
（概要）
緑内障の検出は、臨床医の患者の管理に関する決定に即座に影響を与える。同様に、進行度を知ることは臨床医が障害がすぐに進行するリスクを評価するのに役立ち、これも臨床医の決定に直接影響を与える。さらに、個々の患者の進行速度を知ることで、臨床医は治療の効果、患者の生涯にわたる視力障害のリスクを評価でき、個々人のニーズに応じた医療を提供できる。ここで開示する組み合わせ解析方法は特定された臨床ニーズに応えることを意図している。本発明は、検査モダリティ間の変換関数、局所、領域および大域障害の検出、一致率評価、複合確率評価、および機械学習分類器からなる緑内障検出のためのアルゴリズム、進行度評価、変化率評価および進行イベント検出からなる緑内障フォローアップのためのアルゴリズム、および複合解析表示のためのアルゴリズムを対象とする。
【００３７】
本明細書において、検査モダリティとは、ＨＦＡ、マトリックス、ストラタス、シラス、ＧＤｘおよびＨＲＴなどの診断器具を使用して得られる、構造的または機能的な性質の診断検査をいう。これら器具は基礎技術として、視野測定法、走査レーザー偏光分析法および光干渉トモグラフィを使用する。シラスおよびＨＦＡなどのいくつかの器具は、同じ器具を使用していくつかの診断検査またはマルチモダリティ検査を提供できる。さらに、ある場合には、複数の診断検査を単一のデータセットにネストする、つまり複数の診断解析を単一のデータセットで行える。この一例が、乳頭周囲領域のシラスによる１回の量的スキャンがＲＮＦＬ検査とＯＮＨ検査の両方を含むことである。ＲＮＦＬ検査は乳頭周囲領域の神経線維層の厚さの定量的な尺度を提供する一方、ＯＮＨ検査は神経線維の厚さの定量的な尺度を提供する。組み合わせる唯一の検査がＲＮＦＬおよびＯＮＨ検査であるとしても、ＲＮＦＬおよびＯＮＨ検査からの解析を組み合わせることも本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
以下の詳細な説明はほとんどが１つの構造的検査、具体的にはＲＮＦＬ測定値と、１つの機能的検査、具体的には緑内障適用のための視野感度測定値との組み合わせに基づいているが、方法は緑内障の複数の診断検査の他の組み合わせ、または他の眼疾患の検査の組み合わせ、あるいはその両方に適応できる。適用可能な組み合わせは、構造と構造、構造と機能、または機能と機能を含む。疾患による障害の補完的または確証的な評価、あるいは補完的かつ確証的な評価を提供するどの検査モダリティを組み合わせてもよい。例えば、ＲＧＧ解析は黄斑の神経節細胞層厚の定量的尺度である。ＯＣＴからのＲＮＦＬ、ＯＮＨおよびＲＧＣ評価の組み合わせ解析を、緑内障管理用器具の総合的な臨床上の有用性を向上させるために作成してもよい。ＯＣＴおよびＧＤｘを使用して取得したＲＮＦＬ評価の組み合わせは、ＲＮＦＬ組織の厚さの変化を軸索の超微細構造の変化と区別するのに役立つであろう。さらに、方法は、３以上の検査モダリティの組み合わせ、例えば、ＯＣＴおよびＧＤｘによるＲＮＦＬ評価とＨＦＡによる感度評価の組み合わせに適応できる。図３の図はこの概念を実施するある例示的なアプローチを図示しており、視野測定法、走査レーザー偏光分析法（ＳＬＰ）およびＯＣＴからのデータを組み合わせて、診断および進行度指標の両方を生成するために使用する１つのＲＧＣマップにする。ＯＣＴはＲＮＦＬ、ＯＮＨおよび黄斑部内層解析を含む。
【００３９】
本明細書の実施形態、実施例および説明は本発明の原理とその実務的な用途を例示するために選んで説明しており、本発明を定義するものではないことは理解されるべきである。本発明の変更および変型は当業者には明らかであろう。
【００４０】
（緑内障の検出および表示のアルゴリズム）
（変換関数）
変換関数とは、異なる検査モダリティのデータを共通の空間分布および測定スケールで提示できるように、１以上の検査モダリティの空間的な測定値を選択した空間的な測定値に変換する算術モデルをいう。変換の目的は、解釈しやすくするために異なるモダリティの検査結果の直接の並列的な比較をしやすくすることと、詳細な解析のために複数の検査モダリティの加重平均を出すことにより複合検査パラメータを生成しやすくすることを含む。変換関数は構造的検査から機能的検査にするものでも、またはその逆でもよく、変換関数は局所的、領域別および大域的測定パラメータに関して確立してもよい。変換関数は異なる診断検査の２以上の測定値を組み合わせて１つの診断出力にしてもよい。
【００４１】
変換は、ＯＣＴおよびＧＤｘによる乳頭周囲のＲＮＦＬ検査、ＨＦＡによる中心視野感度検査およびＯＣＴによる黄斑のＲＧＣ評価と、ＯＣＴにより検査される乳頭周囲のＲＮＦＬ検査およびＯＮＨ形状との間など、十分に定義された空間対応を有するいくつかの検査モダリティ間ではより簡単になるだろう。例えば、図４に図示するように、ＨＦＡによる中心視野検査とＧＤｘまたはシラスによる乳頭周囲のＲＮＦＬ検査との間のように、空間対応の変動が大きければ検査間の変換関数を生成するのはより複雑になるであろう。図の上２つの画像に点印で示す視野検査点は中心窩を中心に分布しており、シラスおよびＧＤｘに関してそれぞれ白の点線の四角とグレーの点線の四角で示すように、ＲＮＦＬ測定値はＯＮＨを中心に分布する。乳頭周囲のＲＮＦＬ分布は個々の被験者間で大幅に異なる。この場合、検査間の空間対応と被験者間の大きさ対応の両方で被験者間で有意な変動がある。図４の下３つのスキャンは、検査間の空間対応と被験者間の大きさ対応の両方で正常な被験者によって有意な変動があることを例証している。上２つの画像は、異なる診断モダリティが互いに異なる空間関係を有することを例証している。これらの事実はともに組み合わせ解析を複雑にする。さらに、検査間のダイナミックレンジの差が変換に追加の複雑さを加えることがある。当該検査ペアの変換関数は、母集団全体の平均関係に基づいて確立してもよいが、被験者間変動に寄与する要因を特定して、性能を改善するために変換関数に含めるべきである。
【００４２】
上記説明した出版物（ディーエフ  ゴールウェイ・ヒース他「正常眼圧緑内障眼における視神経円板への視野のマッピング」オフサルモロジー（２０００年）１２７巻：６７４−６８０頁）は、視野領域とＯＮＨセクターとの空間対応を、ＲＮＦＬ欠損の位置を視野暗点の位置に視覚的に関連させて確立したが、領域別測定値の変換関数は開発しなかった。複合視野により緑内障のフォローアップの変動性を減らすために、ＧＤｘＶＣＣのＲＮＦＬ画像から２４−２視野感度マップへの点別変換モデルが報告された（エイチ  チュー他「緑内障のフォローアップデータの再現性を改善するための構造的測定と機能的測定の組み合わせ」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００９年）アブストラクト２５７２頁）。これまでのところ、このアプローチに関する技術情報はほとんど出版されていない。このアプローチは２つの検査が関係するが、被験者間変動に寄与する要因を考慮せずに、入力としてＧＤｘのＲＮＦＬマップだけに基づいているようだ。
【００４３】
上記参照した他の出版物は、対数スケールの視野感度値を線形スケールのＲＧＣカウントに相関させようとしている（アールエス  ハーベルス他「緑内障患者における視野欠損および網膜神経節細胞の喪失」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００６年）１２４巻：８５３−８５９頁、アールエス  ハーベルス他「臨床視野測定における視力障害に相関する神経喪失」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：３１５２−３１６０頁、およびダブリュエイチ  スワンソン他「周辺視野欠損と神経節細胞の障害：２段階神経モデルを使用した線形関係の解釈」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：４６６−４７２頁）か、または線形スケールのＲＮＦＬ厚さに相関させようとしている（ディーシー  フッド他「緑内障障害の構造的尺度と機能的尺度を比較するためのフレームワーク」プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ（２００７年）２６巻：６８８−７１０頁）が、空間変換を必要としていないし、既存の領域別空間対応も採用しなかった（ディーエフ  ゴールウェイ・ヒース他「正常眼圧緑内障眼における視神経円板への視野のマッピング」オフサルモロジー（２０００年）１２７巻：６７４−６８０頁）。
【００４４】
本発明において、組み合わせ解析をしやすくするために、検査モダリティの空間分布と測定スケールの両方を別の検査の最もよく合うものに変換する変換関数が望まれることは認識される。疾患の検出またはフォローアップあるいはその両方のための包括的な組み合わせ解析を提供するには、局所的または画素別変換、領域別変換および大域的パラメータ変換のすべてが必要となるかもしれない。さらに、変換誤差を低減するために、検査の測定パラメータに加えていくつかの因子を変換モデルに含むべきである。
【００４５】
変換関数の確立には、疾患のダイナミックレンジの十分に完全な適用範囲（つまり、有意なギャップなく、正常な状態から疾患後期まで）と年齢や屈折等などの因子を有するクロスセクショナルなマルチモダリティ臨床データ（訓練データ）の十分大きな集合を必要とする。変換関数は多数の基準に基づいて最適化し評価するべきである。これら基準には、変換誤差のサイズ、変換後の検査のダイナミックレンジ、疾患検出のための変換後の検査の識別力、変換後の検査のテスト・リテストの変動を含むが、これらだけに限定されない。変換誤差を低減するために、年齢、進行度（例、ＨＦＡではＭＤおよびＶＦＩ、またはＧＤｘではＴＳＮＩＴ平均およびＮＦＩ）、画像の質（例、ＧＤｘでは強度、コントラストおよびＴＳＳ、シラスでは信号雑音比）、患者の眼の特徴（例、屈折、軸方向の長さ、視神経円板中心に対する中心窩の相対的位置、網膜血管のパターンと配向、視神経円板の形状とサイズ等）、およびシステムパラメータ（例、ＧＤｘ校正パラメータ）などの追加パラメータを変換モデルに含めるために評価するべきである。変換関数の最適化は、機械学習、回帰分析および主成分分析を含め、多様な技術を使用して行ってもよい。
【００４６】
ある局所的構造・機能変換は、一般化回帰ネットワーク（ＧＲＮＮ）と呼ばれる機械学習方法を使用して、多次元の入力（乳頭周囲領域のＧＤｘまたはシラスＲＮＦＬ厚さ値）に基づいて、多次元出力（ＳＩＴＡ２４−２の５２の検査位置におけるＨＦＡ感度値）を生成する。ＧＲＮＮはラジアル基底層と特殊線形層とを含み、多次元の入力を多次元の出力マッピングにするために使用する回帰モデルを作るニューラルネットワーク訓練でしばしば使用される。この方法の実施はマットラブニューラルネットワークツールボックスで利用できる。訓練中、ネットワークの調整可能なパラメータ（重み）は、目標訓練集合において実際のネットワーク出力と所望の出力との平均誤差を最小化するように設定する。
【００４７】
ＧＲＮＮは関数「ｎｅｗｇｒｎｎ（Ｐ，Ｔ，Ｓ）」によりマットラブに実装され、ここでＰは入力ベクトル（ＧＤｘまたはシラスの測定値）からなる行列であり、Ｔは目標ベクトル（ＨＦＡの測定値）からなる行列であり、Ｓはラジアル基底関数の広がりである。この関数は一般化回帰モデルに戻る。関数のプロトタイプは次のように定義される。モデル＝ｎｅｗｇｒｎｎ（Ｐ，Ｔ，Ｓ）。Ｓが大きいほど、関数の近似化は平滑になる。小さなＳ値を使用するとデータを非常に厳密に合致でき、より大きなＳを使用するとデータをより平滑に合致できる。データを厳密に合致させるために、入力ベクトル間の典型的な距離より小さいＳを使用した。モデルを作ってしまえば、出力マップはＴ１＝ｓｉｍ（モデル，Ｐ１）を使用して生成してもよい。Ｐ１は検査または検証入力データの集合（ＧＤｘまたはシラス）であり、Ｔ１は対応する出力マップ（変換フィールド）である。
【００４８】
ＧＤｘの測定値に基づく入力ベクトル（Ｐ）に関連する前処理ステップはフルＲＮＦＬマップから開始し（１）、好ましいが必須ではない、平滑化アルゴリズムを適用して血管を除去するステップと（２）、画像をＯＮＨの中心に側方に平行移動し、中心窩の中心とＯＮＨの中心を接続する線の回転角を判断するステップと（３）、画像をＯＮＨ中心に対して回転させて、中心窩とＯＮＨ中心を接続する線を水平にするステップと（４）、ＯＮＨを中心とした２３画素の内側半径と４８画素の外側半径を有する環状領域を、入力ベクトルの対象領域として抽出するステップと（５）、任意で、領域を上側および下側の半視野に分割して、２つの個別のモデルを訓練してもよいステップと（６）、好ましいが必須ではない、入力ベクトルを［−１  １］の範囲にスケーリングするステップと（７）、任意で、入力ベクトルを線形スケールから対数スケールに変換できるステップ（８）とを含む。
【００４９】
目標ベクトル（Ｔ）の準備に関連する前処理ステップは単純で、入力ベクトル構成に一致しなければならない。これは５２の検査位置の感度値から始まり、その後次のような３つの前処理オプションが続く。入力ベクトルに同じステップを適用する場合、５２点を上側および下側の半視野に分割して、２つの個別のモデルを訓練してもよい。入力ベクトルに同じステップを適用する場合、目標ベクトルは［−１  １］の範囲にスケーリングしてもよい。入力ベクトルが線形スケールならば、目標ベクトルは対数スケールから線形スケールに変換する。
【００５０】
ＧＤｘＥＣＣとＨＦＡの組み合わせに基づいた多重変換モデル（異なる前処理構成を有する）を開発して検査し、変換後のＥＣＣ標準データベース分布および検査データセットの結果に基づいて好適なモデルが特定された。その属性と性能に関して以下の４つのモデルを選択した。
モデル１＿０＿１＿１＿３（血管の平滑化、全視野、線形スケール、スケーリング、スプレッド３）
モデル１＿０＿１＿１＿２．５（血管の平滑化、全視野、線形スケール、スケーリング、スプレッド２．５）
モデル１＿０＿２＿０＿５０（血管の平滑化、全視野、対数スケール、スケーリングなし、スプレッド５０）
モデル１＿１＿１＿１＿２（血管の平滑化、半視野、線形スケール、スケーリング、スプレッド２）
（変換フィールドのＳＴＡＴＰＡＣ様標準データ解析の実施）
ＨＦＡアンサンブルソフトウェアを、変換フィールドでＳＴＡＴＰＡＣ様解析（正常範囲に対する比較）を行うように修正した。標準限界は異なるモデルでは異なるため、解析は変換モデル特有のものとなるように行わなければならない。平均偏差（ＭＤ）、ＰＳＤ、トータル偏差およびパターン偏差の標準限界を、４つのＥＣＣ変換モデルそれぞれについて実施した。これらのパラメータに加えて、進行度指標の計算のフィージビリティ調査に含めるために、変換フィールドについての視野指標（ＶＦＩ）も計算した。アンサンブルの最も関連性のある出力はＭＤとｐ値、ＰＳＤとｐ値、ＶＦＩ、トータル偏差確率プロットおよびパターン偏差確率プロットである。４つのＥＣＣモデルそれぞれの検査データセットの変換フィールドは、モデルの性能を評価するための更なる解析のために処理してエクスポートした。
【００５１】
平均偏差（ＭＤ）とは、正常基準視野からの加重平均偏差である。ＭＤは偏差の均一な部分を見積り、（統計的に正常とされるものからヒトの視野の）高さの偏差の尺度と解釈してもよい。トータル偏差はＨＦＡ診察の各検査点の生データの結果を取り出して、その結果を確立された年齢を補正した正常値に対して比較する。偏差は特定の検査点の「統計的に」正常とされるものと、この検査点での測定値との差である。患者が正常よりよく見えたら、その結果は正の偏差となり、患者がよく見えなかったらその偏差は負となる。これらの偏差から、偏差が有意でないかどうか、または有意であればどの程度かを示す確率を判断する（この偏差は母集団の５％未満にあるか？、母集団の２％未満か？等）。パターン偏差とは、単純にいうと、トータル偏差のオフセット（上または下）である。オフセットの量をエレベータという。トータル偏差視野のこのずれは、白内障、小瞳孔、または限局性の暗点に対する感度を上げる結果を出す「超正常」視力などにより生じる雑音を取り除く。トータル偏差に関して、これらパターン偏差からこの偏差がどの程度有意かを示す確率を判断することができる。
【００５２】
視野指標（ＶＦＩ）は視野に対する緑内障性喪失の影響をパーセンテージで表した加重サマリーである。ベングトソン（Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ）およびハイル（Ｈｅｉｊｌ）は２００８年に視野指標の基準を記述した。当初緑内障進行指標（ＧＰＩ）と呼ばれていたこの指標は、パターン偏差確率マップからのデータを利用して、ＧＰＡ２ソフトウェアの新ＶＦＩグラフィカル解析に組み込む。白内障の影響を避けるために、パターン偏差確率マップは正常感度の検査点と相対的な喪失を実証するものを特定するために使用する。パターン偏差確率マップの正常範囲内の閾値感度を有する検査点は正常と考えて、感度１００％とする。０ｄＢ未満の測定閾値感度として定義される絶対欠損を有する検査点は、感度０％とする。有意に感度が低下しているが、視野測定では盲目（相対的な喪失）ではない点を、感度がパターン偏差マップでｐ＜０．０５の有意限界未満に低下する検査点として認識する。これらの点の感度をパーセントでスコアを付ける。スコアは所定の検査点が中心窩からどれくらい離れているかに応じて重みを付ける。重みは離心率が大きくなるにつれて下げる。ＶＦＩはパーセント単位の全加重スコアの平均値である。ＶＦＩに対するこの重み付けの手順の効果は傍中心窩領域で最も顕著で、周辺で少なくなる。線形回帰分析を使用してＶＦＩの変化率を求めることができる。
【００５３】
（局所、領域および大域障害の検出）
緑内障により生じる構造的および機能的な障害に幅広い形態学的な変動性があることは認識される。障害はびまん性、限局性または混合して生じることがあり、障害の位置は眼によって異なる。縦断的なフォローアップなく障害を検出するには、障害のレベルが正常眼の分布の限界を超えなければならない。標準限界はテスト・リテストの変動および正常な母集団の被験者間変動を含み、通常大域的パラメータよりも局所的パラメータの場合の方が広くなる。そのため、本発明によると、疾患の早期検出に不可欠な眼の構造および機能に対する大域、領域および局所障害のうちの少なくとも１つを捕捉するために、組み合わせ解析は可変空間分解能を使ってマルチモダリティ検査データを解析するのが望ましい。マルチモダル組み合わせ解析は新規であり、本発明のある側面に不可欠である。
【００５４】
大域障害は、ＧＤｘおよびＯＣＴの耳側−上側−鼻側−下側−耳側（ＴＳＮＩＴ）平均などの大域的パラメータ、またはＨＦＡの平均偏差（ＭＤ）およびパターン標準偏差（ＰＳＤ）を使用すると最もよく測定される。大域的パラメータはテスト・リテストの変動および被験者間変動が小さく（または最小）で、大きな面積をカバーする小レベルの障害に対する感度が高い。
【００５５】
領域障害は、障害と同様な面積をカバーする領域別パラメータを使用すると最もよく測定される。領域別パラメータは大域的パラメータよりもテスト・リテストの変動および被験者間変動が高く、検出可能な障害のレベルはびまん性障害のものよりも高くなる傾向にある。ゴールウェイ・ヒースマップで定義される６領域（ディーエフ  ゴールウェイ・ヒース他「正常眼圧緑内障眼における視神経円板への視野のマッピング」オフサルモロジー（２０００年）１２７巻：６７４−６８０頁）、およびＧＨＴ検査で定義される１０領域が、ＨＦＡの領域別パラメータの例である。ＯＮＨおよびＴＳＮＩＴプロットの６つのセクター（ディーエフ  ゴールウェイ・ヒース他「正常眼圧緑内障眼における視神経円板への視野のマッピング」オフサルモロジー（２０００年）１２７巻：６７４−６８０頁）、クロック時測定値、および４象限測定値は、ＧＤｘまたはＯＣＴあるいはその両方の領域別パラメータの例である。
【００５６】
小さな局所障害は、構造的測定値の個々の画素またはスーパーピクセルと、機能的測定値の個々の検査点からなる局所的パラメータを使用すると最もよく測定される。ＧＤｘおよびＯＣＴのＲＮＦＬ画像またはＨＦＡの視野感度マップが局所的パラメータの例である。局所的パラメータは、びまん性の障害および領域障害よりもテスト・リテストの変動および被験者間変動が高く、検出可能な小さな局所障害のレベルは高くなる傾向にある。
【００５７】
（組み合わせ解析のアプローチ）
本発明において、マルチモダル組み合わせ解析の実施のために２つの代替アプローチが確認される。図５に図示する１つめのアプローチは、マルチモダリティ検査を組み合わせて１つの検査にし、複合検査とマルチモダリティの標準限界とを比較して、その正常範囲内にある複合検査の確率を評価することである。あるいは、図６に図示する各検査モダリティを個別に解析してから、各個々の検査の正常範囲になる確率を組み合わせてマルチモダリティ複合確率を評価する。この２つのアプローチを、ＲＮＦＬ検査データの空間分布とスケールをＯＣＴまたはＧＤｘあるいはその両方の測定値から視野感度データに変換することに基づいて図５および図６に図示しているが、逆の変換も同様に考えられるであろう。黒色は初期の入力を示し、青色は中間結果を示し、赤色は出力を示し、点線と矢印は代替またはオプションの経路を示す。
【００５８】
図５のステップは以下のステップを含む。
１）緑内障検査のダイナミックレンジ（正常から後期緑内障）にわたる被験者から、視野検査（ＨＦＡ）とＯＣＴ（シラス）またはＧＤｘあるいはその両方とによる訓練データを収集するステップ（ステップ５０２）
２）訓練データセットを使用してシラスまたはＧＤｘあるいはその両方のデータの構造・機能（Ｓ−ｔｏ−Ｆ）変換関数（点別、領域別および大域的）を開発するステップ（ステップ５０４）
３）特定の被験者からＨＦＡの画像データとシラスまたはＧＤｘあるいはその両方の画像データとを取得して解析するステップ（ステップ５０６／５０８）
４）Ｓ−ｔｏ−Ｆ変換関数を解析したシラスまたはＧＤｘあるいはその両方の被験者データに適用するステップ（ステップ５１０）
５）ＨＦＡの測定値からの測定視野感度とＯＣＴまたはＧＤｘあるいはその両方の測定値からのＲＮＦＬ変換後視野感度との加重平均に基づいて複合視野感度測定値を生成し、一致マップまたは一致指標により一致率の評価を提供するステップ（ステップ５１２／５１４）
６）標準データベースにマルチモダリティデータを収集するステップ（ステップ５１６）
７）データベースのシラス／ＧＤｘの測定値に関して、Ｓ−ｔｏ−Ｆ変換を適用して変換フィールドを生成するステップ（ステップ５１８）
８）ＨＦＡデータからの標準データベースとシラスまたはＧＤｘあるいはその両方からの変換後のＲＮＦＬデータとの複合フィールドを生成するステップ（ステップ５２０）
９）複合視野感度測定値のためにＳＴＡＴＰＡＣ様解析をしやすくするために標準限界を確立するステップ（ステップ５２２）
１０）複合フィールドでＳＴＡＴＰＡＣ様解析を実行して、局所的、領域別および大域的パラメータの複合確率評価を提供するステップ（ステップ５２４／５２６）
同様に、図６のステップは以下のステップを含む。
１）緑内障検査のダイナミックレンジ（正常から後期緑内障）にわたる被験者から、視野検査（ＨＦＡ）とＯＣＴ（シラス）またはＧＤｘあるいはその両方とによる訓練データを収集するステップ（ステップ６０２）
２）訓練データセットを使用してシラスまたはＧＤｘあるいはその両方のデータのＳ−ｔｏ−Ｆ変換関数（点別、領域別および大域的）を開発するステップ（ステップ６０４）
３）個々の被験者からＨＦＡ、シラスおよびＧＤｘのうちの少なくとも１つのデータを取得して解析するステップ（ステップ６０６）
４）Ｓ−ｔｏ−Ｆ変換関数を解析したシラスまたはＧＤｘあるいはその両方の被験者データに適用して、視野を生成するステップ（ステップ６０８）
５）ＳＴＡＴＰＡＣ様解析をしやすくするために、Ｓ−ｔｏ−Ｆ変換関数を使用して既存の構造的な標準データベースを視野空間に変換するステップ（ステップ６１０）
６）変換フィールドの標準データベースを使用して、変換フィールドでＳＴＡＴＰＡＣ様解析を実行するステップ（ステップ６１２）
７）シラスまたはＧＤｘあるいはその両方のデータの標準限界を確立して、構造データの個々の確率を求めるステップ（ステップ６１４）
８）測定した視野で行うＳＴＡＴＰＡＣ解析と結果を比較して、一致マップまたは一致指標による一致率評価、および任意で複合確率の評価を提供するステップ（ステップ６１６）
どちらのアプローチも、マルチモダリティ検査からの解析をまず変換関数を使用して共通の空間分布および測定スケールに変換する必要がある。図５のアプローチは、マルチモダリティ検査データからなる標準データベースを利用できるようにする必要があり、一方図６のアプローチは、変換後の検査の標準限界を確立するために変換した、個々のモダリティの既存の標準データベースを利用できるであろう。どちらのアプローチも、変換後の検査の領域別および大域的パラメータを導くには２つの代替法があり、領域別および大域的変換関数を使用してオリジナル検査の領域別および大域的パラメータから直接変換するか、またはより高い空間分解能で変換後の検査からパラメータを導く（例、点別変換フィールドから直接導く変換フィールドの領域別パラメータ）というものである。局所（点別）変換ではおそらく被験者間変動が高くなることから、直接の領域別および大域的変換が好ましいかもしれない。
【００５９】
びまん性および局所緑内障性障害の両方を検出するためには、マルチモダリティデータは大域的解析、領域別解析および局所的解析の組み合わせに基づいて解析するべきである。例えば、図７および図８に図示するように、図６のアプローチを選ぶ場合、局所的な解析は点別変換モデルを使用してＯＣＴまたはＧＤｘのＲＮＦＬ測定値を擬似ＨＦＡ  ＳＩＴＡ２４−２フォーマット感度マップに変換する、既存のＲＮＦＬ標準データベースから変換フィールドの標準限界を確立する、変換フィールドのＳＴＡＴＰＡＣ様解析を適用して変換フィールドの偏差プロットおよび確率プロットを生成する、変換フィールドおよび測定フィールドに基づいて検査結果の並列的な比較を提供する、一致率を評価する（図７）、および望む場合には複合確率を評価する（図８）ことのうちの少なくとも１つに関わる。ＯＣＴまたはＧＤｘあるいはその両方の構造的な検査結果を測定視野データのものと同様なフォーマットで表示すると、マルチモダリティ検査結果をより簡潔に解釈しやすくなる。一致指標および複合確率はマルチモダリティデータの臨床的な解釈を一層簡素化し、観察者間の解釈の一貫性を向上させるのに役立つ。
【００６０】
領域別解析はＲＮＦＬ測定値を領域別視野感度に変換することに関わる。領域の定義は図９に図示するようにＧＨＴゾーンに基づいてもよく、図２に図示するようにゴールウェイ・ヒースゾーンに基づいてもよい。図６のアプローチに関して、領域別測定値の標準限界を、それぞれ測定視野と予測視野のために確立する必要がある。ＧＨＴゾーンを領域別  測定値の基準として選択した場合には、このステップは図９に図示する局所的解析のものと同様である。領域別解析はゴールウェイ・ヒースゾーン、または臨床的または解剖学的に感受性のある測定領域の他の定義に基づくことができよう。領域別解析結果は、領域の機能的な定義（図９）または対応する構造的な領域に基づいて表示してもよい。
【００６１】
大域的パラメータは変換後の擬似視野感度マップ、またはＲＮＦＬ大域的パラメータからの直接変換から導いてもよい。変換誤差の低い方法を採用するべきである。大域的パラメータの解析には対応する標準限界を確立する必要がある。
【００６２】
マルチモダル組み合わせ解析は２より多くの解析モードを有する必要はないことは理解されるべきである。例えば、大域的解析と領域別解析の統合、または大域的解析と局所的解析の統合をすれば十分であろう。
【００６３】
構造・機能変換関数（点別、領域別および大域的）は、組み合わせ解析の標準限界を確立するために、標準データベースとは独立した十分大きなクロスセクショナルな訓練データの集合で確立するべきである。標準データベースを生成するためのマルチモダリティデータの収集は、被験者の組み入れに関して、組み合わせ解析に含まれる検査のいずれか１つへの潜在的な偏りを避けるべきである。
【００６４】
（緑内障検出のための機械学習分類器）
マルチモダリティの機械学習分類（ＭＬＣ）は、疾患検出のための臨床的な解釈の待望の簡素化を促進する。マルチモダリティ臨床データは、機械学習分類器の訓練に必要である。データセットは、組み合わせるモダリティによって偏りのない組み入れ基準により、正常被験者と緑内障被験者の両方から構成するべきである。
【００６５】
機械学習分類器の開発ステップを図１０ａおよび図１０ｂに示しており、組み合わせるモダリティによって偏りのない組み入れ基準に基づいてマルチモダリティ臨床データを収集するステップを含む。被験者は健常者と患者を含むべきである。あるアプローチは構造的測定値と機能的測定値を標準化し、共通のスケールおよび分布にマッピングしてから、測定値を組み合わせて、複合測定値からＭＬＣ訓練用の入力特徴セットを導く。あるいは、個々のモダリティの特徴からＭＬＣ訓練用の入力特徴セットを構成することも可能である。
【００６６】
図１０ａに図示するように、機械学習分類器用の入力パラメータ（特徴セット）は、大域的、領域別および局所的パラメータ、または変換関数を使用して複合測定値から導いた対応する確率値から構成してもよい。このアプローチは複合検査の標準限界を確立する必要があってもよく、また個々のモダリティの既存の解析の全部を利用しなくてもよい。
【００６７】
あるいは、図１０ｂに図示するように、機械学習分類器の入力パラメータ（特徴セット）は、それ自体の測定単位（例、感度値またはＲＮＦＬ厚さ値）、年齢補正した正常値からの偏差、またはそれぞれの標準限界との比較に基づいた確率値で個々のモダリティから直接得られる大域的、領域別、および局所的パラメータから構成してもよい。
【００６８】
機械学習分類器の出力は、３つのカテゴリ（例、正常範囲内、境界、および正常範囲外）を有する分類、または連続指標（例、０から１００までの値）にすることができよう。特異度および感度の所望のバランスに応じて指標の閾値を設定してもよい。おそらくは、閾値を設定した指標は所定の特異度における感度を改善する、または所定の感度において特異度を改善している。そのため、個人にとっては、以前に検出されなかったケースが新たに検出される場合、または以前の誤った陽性が病理を有さないと今度は正しく認識される場合、個々の検査の確認（または誤りの証明）として考えることができる。
【００６９】
ＭＬＣのある実施形態において、ＯＮＨおよびＲＮＦＬのシラスの測定値を視野測定値を使用して臨床現場で判断される緑内障性障害にマッピングすることを学習するために、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）を使用する。ＳＶＭは入力ｎ−ｄ特徴ベクトルを選んで、その超平面から２つのクラスを分離するマージンを最大化するその空間の線形境界線を作る。これはマージン（あるクラスのオブジェクトと超平面と別のクラスのオブジェクトとの間のバッファ）を最大化することによって未知のデータを汎化する能力を改善するだけでなく、そうするために入力データをより高い次元の空間に写像するパワフルな技術であり、ＳＶＭが使用することを選択する合成特徴空間の次元に制限がない。そのため、ＳＶＭは超平面の作成時には線形であるが、さらにその超平面を見つけるより高い次元にマッピングする時には非線形である。
【００７０】
ＳＶＭ分類器を構築する前に、その識別能力を見積もるために各特徴を個別に見ることが有益である。ある尺度は、その分類に入れる母集団全体の特徴の分散とすることができるだろう。Ｆスコアは、全体の平均値に対するクラス平均値の分散を総計することによってこれを行う。２セットの数字（各クラスから１つずつ）の識別能力を測定し、そのクラス間で特徴の識別能力の尤度を与える。
【００７１】
入力訓練は、標準化のために、その特徴を所定の範囲（−１／＋１）にスケーリングする（入力範囲は未知のデータへの適用のために記憶される）。それからＳＶＭの２つのパラメータＣおよびガンマでグリッドサーチを行うことができ、入力パラメータをより高い次元の空間に写像するために適用される関数の性質を制御する。簡易グリッドサーチは１０倍の交差検証を使用して、感受性のあるパラメータ範囲を求める。ＳＶＭは訓練段階中に２つのクラスを分離する超平面からの距離を返す。これが最大マージン分類器であるため、バッファ、つまりマージンを作るので、単に平面に合致しているのではなく、より意義のある方法でデータを分割することになる。そのため観察を分類する当然の結果が、超平面自体からの距離を返すことである。距離ゼロは境界線上である。距離がマイナスの場合、それは陰性の分類であることを意味し（規約により）、これは我々にとっては正常な分類である。プラスの値は陽性の分類を意味し、これは緑内障である。そのため、公称決定閾値はゼロである。
【００７２】
４つの異なる特徴セットを使用した性能を評価した。我々はこの特徴は極めて高いＡＵＣを生成でき、人口統計が確実に捕捉された場合の性能は優れているという結論を得た。
（個々の検査の信頼性）
個々の検査の信頼性を、組み合わせ解析で評価し、考慮するべきである。信頼性の低い検査は複合測定値または複合確率を計算するときの重みを低くするべきである。信頼性のない検査は認識して、組み合わせ解析から排除するべきである。
【００７３】
検査の信頼性に影響する交絡因子は、モダリティによって異なる。ＨＦＡでは、測定値のアーチファクトは眼瞼下垂、白内障、矯正レンズのアーチファクトおよび学習効果によって生じることがある。ＧＤｘでは、測定値のアーチファクトは非定型スキャン、乳頭周囲の萎縮（ＰＰＡ）、固視不良および角膜代償不全によって生じることがある。シラスでは、測定値のアーチファクトは低い信号雑音比、眼の動き、およびセグメンテーション不良によって生じることがある。
【００７４】
アーチファクトを自動的に認識し、検査の信頼性を評価するために適切な臨床データを使用した機械学習に基づいたアルゴリズムを開発できる。こうして検査の信頼性を複合解析に含めることができよう。検査の信頼性は、必要に応じて、局部的、領域別または大域的に評価してもよい。
【００７５】
例として、ＨＦＡの結果は患者の視機能が正常な範囲内にあることを示す一方で、シラススキャンがＲＮＦＬの喪失を示す場合、アルゴリズムは信号強度が最適よりも低いことを指摘してもよく、これは低いＲＮＦＬ測定値に寄与することができよう。この場合、アルゴリズムはシラスの結果の誤りを証明する（薄いＲＮＦＬ）。代替例として、ＨＦＡ結果が患者の視機能が正常範囲外である、またはある部位で低下していることを示す一方で、シラススキャンが正常範囲内のＲＮＦＬを示す場合、アルゴリズムは検査の信頼性が最適よりも低いことを指摘してもよく、または検査の信頼性基準が低かったことを指摘してもよく、その場合アルゴリズムはＨＦＡの所見の誤りを証明する。
【００７６】
個々の検査の信頼性が不明な場合、複合解析は組み合わせる検査の等しい重み付けに基づいてもよい。さらに、個々の検査のダイナミックレンジを臨床データに基づいて確立してもよく、検査を既知のダイナミックレンジに基づいて割り当てられた適切な重みと組み合わせてもよい。ある被験者が所定の検査のダイナミックレンジの範囲外になる場合、被験者がダイナミックレンジ内になる他の検査に対して低い重みを検査に割り当てるべきである。例として、シラスのＲＮＦＬの測定値は、疾患が重症から非常に重症な緑内障に進行しても大きく変化しない。５０μｍ以下のＲＮＦＬ測定値は、ＨＦＡの結果をこの範囲の病期分類に優先させるように重みを付けてもよい。組み合わせる検査のダイナミックレンジが不明な場合、組み合わせ解析は組み合わせる検査について等しい重みに基づいてもよい。あるいは、大きな臨床データの集合が利用できる場合、機械学習は複合解析の重みを最適にするアプローチにしてもよい。
【００７７】
（緑内障のフォローアップおよび表示のためのアルゴリズム）
本発明において、進行度の評価は緑内障の初期の診察およびフォローアップで不可欠である。最低でも、大域的関数または進行度指標を提供するべきであり、望むなら、領域別または局所的進行度指標も提供するべきである。マルチモダリティ検査を組み合わせることで、進行度の評価を潜在的に改善できるであろう。縦断的なフォローアップで得られる進行度指標は、変化率の評価および進行の検出にとって適切なパラメータであると思われる。
【００７８】
ある例示的な実施形態を図１１に図示する。前述した緑内障検出の例と同様に、マルチモダリティ検査を変換関数を使用して共通の空間分布およびスケールに変換する。進行度の評価のためには、共通のスケールはＲＧＣカウントに比例するのが好ましい。測定スケールからＲＧＣカウントへの変換は、公表されている臨床研究に基づいてもよい（アールエス  ハーベルス他「緑内障患者における視野欠損および網膜神経節細胞の喪失」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（２００６年）１２４巻：８５３−８５９頁、アールエス  ハーベルス他「臨床視野測定における視力障害に相関する神経喪失」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：３１５２−３１６０頁、ディーシー  フッド他「緑内障障害の構造的尺度と機能的尺度を比較するためのフレームワーク」プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ（２００７年）２６巻：６８８−７１０頁、およびダブリュエイチ  スワンソン他「周辺視野欠損と神経節細胞の障害：２段階神経モデルを使用した線形関係の解釈」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（２００４年）４５巻：４６６−４７２頁）、または適切な訓練データに基づいてもよい。理想的には、変換はＲＧＣカウントの空間分布を出すであろう。各モダリティそれぞれの進行度指標を計算して、一致率のために指標を比較することに関心があるかもしれない。複合進行度指標を望んでもよく、個々のモダリティの指標を組み合わせて計算できる。実施は大域的、領域別および局所的指標を評価するという選択をしやすくするべきである。
【００７９】
ＲＧＣカウントへの変換の代替例は、図１２に図示するように、ある進行度指標として臨床診療に導入したＨＦＡの視野指標（ＶＦＩ）計算を利用することである。ＶＦＩは現在大域的指標として実施されている。
【００８０】
（組み合わせ解析レポートのキー要素）
解析を行った後、解釈を簡素化し、ワークフローを改善するために統合レポートにするのが望ましい。レポートは緑内障検査データと治療データを含み、緑内障検出の要約を提供し（図７〜図８）、進行度指標および治療データのトレンドプロットを提供して、視力障害および治療の効果の個々のリスクを効率的に評価しやすくするべきである。
【００８１】
トレンドプロットの例示的な実施形態を図１３に図示しており、緑内障検査データ（経時的進行度指標およびトレンド）および緑内障治療データ（経時的ＩＯＰ）を時間の関数として同じグラフィカル画像に並列に表示している。医師はこのディスプレイから、治療後にＩＯＰ低下目標が達成されているかどうか、また、ＩＯＰの低下が疾患の進行を緩和するのに望ましい効果を有するかどうかを容易に評価できる。注目すべきことに、進行度指標のスケールは、臨床的に意味があると思われれば、対数スケールで表示してもよい。
【００８２】
本発明の原則とその実用的な用途を例証するために実施形態、実施例および説明を選んで説明してきたが、本発明を定義するものではないことを理解するべきである。本発明の変更および変型は当業者には明らかであろう。本発明の範囲は請求項によって定義され、本出願の時点で周知の等価物および予測できない等価物を含む。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
患者の眼の組織の異常度を解析する方法であって、
診断検査を使用して患者の眼の複数の測定値を収集すること、
前記複数の測定値を入力として使用して第２の診断検査の形態で出力を生成する変換関数を前記複数の測定値に適用すること、
前記患者の前記関数の出力を正常な被験者の複数の測定値から作成した確率分布と比較して正常度の尤度を示すこと、
正常に対する前記関数の出力の状態を表示すること
を含む方法。
［付記２］
前記変換関数は前記収集した複数の測定値の空間分布および測定スケールを変更する、付記１に記載の方法。
［付記３］
前記関数の出力を表示することをさらに含む、付記１に記載の方法。
［付記４］
前記変換関数は、患者母集団全体の２つの診断検査の結果の類似度を最大化するように構成されている、付記１に記載の方法。
［付記５］
前記診断検査は、前記眼の１つの構造的な検査と１つの機能的な検査とを含む、付記１に記載の方法。
［付記６］
前記診断検査の少なくとも１つは、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚からなる群から選択されている、付記１に記載の方法。
［付記７］
患者の眼の異常度を解析する方法であって、
異なる複数の診断検査を使用して患者の眼の２以上の複数の測定値を収集すること、
正常なものと疾患のあるものとを区別するように最適化された出力を生成する変換関数を使用して、前記複数の測定値を組み合わせること、
前記患者の前記関数の出力を正常な被験者の複数の測定値から作成した確率分布と比較して正常度の尤度を示すこと、
正常に対する前記関数の出力の状態を表示すること
を含む方法。
［付記８］
前記複数の測定値は共通の空間分布および測定スケールを使用して組み合わせられる、付記７に記載の方法。
［付記９］
前記関数の出力を表示することをさらに含む、付記７に記載の方法。
［付記１０］
前記診断検査は前記眼の１つの構造的な検査と１つの機能的な検査とを含む、付記７に記載の方法。
［付記１１］
前記診断検査の少なくとも１つは、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚からなる群から選択されている、付記７に記載の方法。
［付記１２］
前記２以上の複数の測定値は、視野測定法、走査レーザー偏光分析法および光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）の中の１以上の技術を使用して収集される、付記７に記載の方法。
［付記１３］
前記２以上の複数の測定値は同じ技術を使用して得られる、付記１２に記載の方法。
［付記１４］
前記関数の出力は入力の１つと同じ形態である、付記７に記載の方法。
［付記１５］
前記関数への入力は個々の診断検査の信頼性に応じて重みを付けられている、付記７に記載の方法。
［付記１６］
患者の眼の疾患の進行を解析する方法であって、
２以上の異なる時に２以上の診断検査を使用して患者の眼の複数の測定値を収集すること、
進行度に対応する出力を生成する変換関数を使用して前記複数の測定値を組み合わせること、
ある時の前記患者の前記関数の出力を、異なる時の前記患者の前記関数の出力と比較すること、
経時的な前記関数の進行の出力を表示すること
を含む方法。
［付記１７］
前記複数の測定値は共通の空間分布および測定スケールを使用して組み合わせられている、付記１６に記載の方法。
［付記１８］
前記関数の出力を表示することをさらに含む、付記１６に記載の方法。
［付記１９］
前記診断検査は前記眼の１つの構造的な検査と１つの機能的な検査とを含む、付記１６に記載の方法。
［付記２０］
前記診断検査の少なくとも１つは、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚からなる群から選択されている、付記１６に記載の方法。
［付記２１］
２以上の複数の測定値は、視野測定法、走査レーザー偏光分析法および光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）の中の１以上の技術を使用して収集される、付記１６に記載の方法。
［付記２２］
２以上の複数の測定値は同じ技術を使用して得られる、付記２１に記載の方法。
［付記２３］
前記関数の出力は入力の１つと同じ形態である、付記１６に記載の方法。
［付記２４］
前記関数への入力は個々の診断検査の信頼性に応じて重みを付けられている、付記１６に記載の方法。
［付記２５］
患者の眼の疾患の進行を特定する方法であって、
２以上の異なる時に２以上の診断検査を使用して患者の眼の複数の測定値を収集すること、
出力を生成する変換関数を使用して前記複数の測定値を組み合わせること、
経時的な前記患者の前記関数の出力の変化を、正常な被験者から生成した前記関数の出力の再現性の確率分布と比較して、疾患の進行の尤度を示すこと、
前記比較に基づいて出力を表示すること
を含む方法。
［付記２６］
前記複数の測定値は共通の空間分布および測定スケールを使用して組み合わせられている、付記２５に記載の方法。
［付記２７］
前記関数の出力を表示することをさらに含む、付記２５に記載の方法。
［付記２８］
前記診断検査は前記眼の１つの構造的な検査と１つの機能的な検査とを含む、付記２５に記載の方法。
［付記２９］
前記診断検査の少なくとも１つは、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚からなる群から選択されている、付記２５に記載の方法。
［付記３０］
２以上の複数の測定値は、視野測定法、走査レーザー偏光分析法および光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）の中の１以上の技術を使用して収集される、付記２５に記載の方法。
［付記３１］
２以上の複数の測定値は同じ技術を使用して得られる、付記３０に記載の方法。
［付記３２］
前記関数の出力は入力の１つと同じ形態である、付記２５に記載の方法。
［付記３３］
前記関数への入力は個々の診断検査の信頼性に応じて重みを付けられている、付記２５に記載の方法。
［付記３４］
患者の眼の異なる診断検査から多重出力パラメータを表示する方法であって、
２以上の異なる時に２つの診断検査を使用して患者の眼の複数の測定値を収集すること、
前記複数の測定値を入力として使用して異なる診断検査の形態で出力を生成する変換関数を前記複数の測定値の１つに適用すること、
２以上の複数の測定値を時間の関数として単一のグラフィカルディスプレイに表示すること
を含む方法。
［付記３５］
前記変換関数は、前記変換関数を適用した前記複数の測定値の空間分布および測定スケールを変更する、付記３４に記載の方法。
［付記３６］
疾患に影響を与えるイベントのタイミングを同じグラフィカルディスプレイに表示することをさらに含む、付記３４に記載の方法。
［付記３７］
前記疾患に影響を与えるイベントは前記疾患の治療に関係している、付記３６に記載の方法。
［付記３８］
前記診断検査は前記眼の１つの構造的な検査と１つの機能的な検査とを含む、付記３４に記載の方法。
［付記３９］
前記診断検査の少なくとも１つは、視野検査、ＲＮＦＬ解析、ＯＮＨ解析、神経節細胞解析および黄斑部網膜内層厚からなる群から選択されている、付記３４に記載の方法。
［付記４０］
２以上の複数の測定値は、視野測定法、走査レーザー偏光分析法および光干渉トモグラフィ（ＯＣＴ）の中の１以上の技術を使用して収集される、付記３４に記載の方法。
［付記４１］
２以上の複数の測定値は同じ技術を使用して得られる、付記４０に記載の方法。
【００８３】
（定義、頭字語および略語）
ＥＣＣ：ＧＤｘの強化角膜代償撮像モード
ＥＭＲ：電子医療記録
ＥＲＧ：網膜電図記録法
ＦＤＴ：視機能検査の周波数倍増技術
ＧＤｘ：網膜神経線維層の検査のためにカール・ツァイス・メディテック・インコーポレイティッド社（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ  Ｉｎｃ．）が製造する走査レーザー偏光分析システム
ＧＨＴ：ＨＦＡの緑内障半視野検査
ＧＰＡ：ＧＤｘおよびＨＦＡの両方で利用可能な緑内障視野進行解析ソフトウェア
ＧＰＳ：緑内障確率スコア、ＨＲＴ機械学習分類器
ＨＦＡ：視野感度の検査のためにカール・ツァイス・メディテック・インコーポレイティッド社が製造するハンフリーフィールドアナライザ
ＨＥＰ：視機能を検査するためのハイデルベルグエッジペリメータ
ＨＲＴ：視神経乳頭断層撮影のためのハイデルベルグ・レチナ・トモグラフィ・システム
ＬＤＦ：線形判別関数
マトリックス：カール・ツァイス・メディテック・インコーポレイティッド社が製造するＦＤＴに基づくフィールドアナライザ
ＭＤ：平均偏差、ＨＦＡの視野指標
ＮＦＩ：神経線維インジケータ、ＧＤｘ機械学習分類器
ＯＣＴ：カール・ツァイス・メディテック・インコーポレイティッド社が製造する網膜用光干渉トモグラフィシステム
ＯＮＨ：ヒトの眼の視神経乳頭
ＰＳＤ：パターン標準偏差、ＨＦＡの視野指標
ＰＰＡ：乳頭周囲の萎縮
ＲＧＣ：網膜神経節細胞
ＲＮＦＬ：網膜神経線維層
ＳＡＰ：標準自動視野測定法
ＳＩＴＡ：ＳＩＴＡファーストおよびＳＩＴＡスタンダードを含め、ＨＦＡの視野検査のためのスウェーデン相互検査アルゴリズム
ＳＡＰ：標準自動視野測定法
ＳＬＰ：網膜神経線維層を検査するための走査レーザー偏光分析システム
ＳＴＡＴＰＡＣ：正常範囲外の視野を特定する、または視野の進行を特定するためにＨＦＡに実装する解析ソフトウェア
ＳＷＡＰ：短波長自動視野測定法
ＴＣＡ：ＨＲＴの形状変化解析
ＶＣＣ：ＧＤｘの可変角膜代償撮像モード
（参考文献）
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エムエフ  デルガド他（MF Delgado et al.）「自動視野測定法：米国眼科学会報告（Automated perimetry: a report by the American Academy of Ophthalmology）」オフサルモロジー（Ophthalmology）（２００２年）１０９巻：２３６２−２３７４頁
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ビーシー  チャウハン他（BC Chauhan et al.）「緑内障患者の前向き縦断的研究における視神経円板および視野の変化−走査レーザー断層撮影と従来の視野測定および視神経円板写真撮影との比較（Optic Disc and Visual Field Changes in a Prospective Longitudinal Study of Patients With Glaucoma - Comparison of Scanning Laser Tomography With Conventional Perimetry and Optic Disc Photography）」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（Arch Ophthalmol）（２００１年）１１９巻：１４９２−１４９９頁
ピー  アルテス他（P Artes et al.）「緑内障の視野および視神経円板の縦断的変化（Longitudinal changes in the visual field and optic disc in glaucoma）」プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ（Progress in Retinal and Eye Research）（２００５年）２４巻：３３３−３５４頁
エックスアール  ホワン他（X-R Huang et al.）「網膜神経線維層の複屈折に寄与する微小管（Microtubules Contribute to the Birefringence of the Retinal Nerve Fiber Layer）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（Invest Ophthalmol Vis Sci）（２００５年）４６巻：４５８８−４５９３頁
ビー  フォーチュン他（B Fortune et al.）「非ヒト霊長類の実験的緑内障または視神経切断の発現後の厚さに先行する網膜神経線維層の複屈折の低下（Retinal Nerve Fiber Layer Birefringence Declines Prior to Thickness After Onset of Experimental Glaucoma or Optic Nerve Transectionin Non-Human Primates）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（Invest Ophthalmol Vis Sci(Suppl)）（２００８年）４９巻：アブストラクト３７６１頁
イー  ゲッツィンガー他（E. Gotzinger et al.）「偏光感受性スペクトラルドメインＯＣＴにより測定した健常眼と緑内障眼の網膜神経線維層の複屈折（Retinal Nerve Fiber Layer Birefringence of Healthy and Glaucomatous Eyes Measured with Polarization Sensitive Spectral Domain OCT）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（Invest Ophthalmol Vis Sci (Suppl)）（２００８年）４９巻：アブストラクト３７６２頁
エフケイ  ホーン他（FK Horn et al.）「局所的緑内障性視野欠損と偏光分析（ＧＤｘ）およびスペクトラルドメインＯＣＴで測定した神経線維層厚の喪失との相関（Correlation Between Local Glaucomatous Visual Field Defects and Loss of the Nerve Fiber Layer Thickness Measured with Polarimetry(GDx) and Spectral Domain OCT）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（補遺）（Invest Ophthalmol Vis Sci (Suppl)）（２００８年）４９巻：アブストラクト７３２頁
ディーアール  アンダーソン（DR Anderson）「静的自動視野測定（Automated Static Perimetry）」セントルイス：モズビーイヤーブック（Mosby-Year Book）１９９２年
アールエス  ハーベルス他（RS Harwerth et al.）「臨床視野測定における視力障害に相関する神経喪失（Neural Losses Correlated with Visual Losses in Clinical Perimetry）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（Invest Ophthalmol Vis Sci）（２００４年）４５巻：３１５２−３１６０頁
エヌジー  ストロサイディス他（NG Strouthidis et al.）「緑内障における構造と機能：機能的な視野マップと構造的な網膜マップとの関係（Structure and Function in Glaucoma: The relationship between a Functional Visual Field Map and an Anatomic Retinal Map）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（Invest Ophthalmol Vis Sci）（２００６年）４７巻：５３５６−５３６２頁
ディーシー  フッド他（DC Hood et al.）「緑内障障害の構造的尺度と機能的尺度を比較するためのフレームワーク（A Framework for Comparing Structural and Functional Measures of Glaucoma Damage）」プログレス・イン・レチナル・アンド・アイ・リサーチ（Progress in Retinal and Eye Research）（２００７年）２６巻：６８８−７１０頁
エヌ  シャー他（N Shah et al.）「緑内障検出のための構造的検査と機能的検査の組み合わせ（Combining Structural and Functional Testing For Glaucoma detection）」オフサルモロジー（Ophthalmology）（２００６年）１１３巻：１５９３−１６０２頁
シーワイ  マーディン他（CY Mardin et al.）「視野測定とＨＲＴ測定との組み合わせによる緑内障診断の改善（Improving Glaucoma Diagnosis by the Combination of Perimetry and HRT Measurements）」ジャーナル・オブ・グラウコーマ（J Glaucoma）（２００６年）１５巻：２９９−３０５頁
ジェイエル  ホーハード他（JL Hougaard et al.）「ストラタス光干渉トモグラフィで測定した正常網膜神経線維層厚のモデリング（Modeling the Normal Retinal Nerve Fiber Layer Thickness as Measured by Stratus Optical Coherence Tomography）」グレフェズ・アーカイブ・フォー・クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・オフサルモロジー（Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol）（２００６年）２４４巻：１６０７−１６１４頁
エイチエー  クィグリー他（HA Quigley et al.）「ヒト緑内障における視神経障害。ＩＩＩ．緑内障、虚血性視神経障害、乳頭浮腫および中毒性神経障害における神経線維喪失と視野欠損との定量的相関（Optic Nerve Damage in Human Glaucoma. III. Quantitative correlation of Nerve Fiber Loss and Visual Field Defect in Glaucoma, ischemic Optic Neuropathy, Papilledema, and Toxic Neuropathy）」アーカイブ・オブ・オフサルモロジー（Arch Ophthalmol）（１９８２年）１００巻：１３５−１４６頁
エイチエー  クィグリー他（HA Quigley et al.）「ヒトの緑内障眼における自動視野測定に相関する網膜神経節細胞萎縮（Retinal Ganglion Cell Atrophy Correlated with Automated Perimetry in Human Eyes with Glaucoma）」アメリカン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー（Am J Ophthalmol）（１９８９年）１０７巻：４５３−４６４頁
ダブリュエイチ  スワンソン他（WH Swanson et al.）「周辺視野欠損と神経節細胞の障害：２段階神経モデルを使用した線形関係の解釈（Perimetric Defects and Ganglion Cell Damage: Interpreting Linear Relations Using a Two-Stage Neural Model）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（Invest Ophthalmol Vis Sci）（２００４年）４５巻：４６６−４７２頁
エイチ  チュー他（H Zhu et al.）「緑内障のフォローアップデータの再現性を改善するための構造的測定と機能的測定の組み合わせ（Combining Structural and Functional Measurements to Improve Reproducibility of Follow Up Data in Glaucoma）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（Invest Ophthalmol Vis Sci）（２００９年）アブストラクト２５７２頁
ベングトソン、ビー他（Bengtsson, B et al.）「緑内障の進行速度を計算するための視野指標（A visual field index for calculation of glaucoma rate of progression）」アメリカン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー（Am J Ophthalmol）（２００８年）１４５巻：３４３−３５３頁
チュー、エイチ他（Zhu, H et al.）「網膜神経線維層構造の測定値からの視機能予測（Predicting Visual Function from the Measurements of Retinal Nerve FibreLayer Structure）」インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアルサイエンス（Invest Ophthalmol Vis Sci）（２０１０年）５月２６日［電子版先行発表］ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：２０５０５２０７
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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