(57)【要約】  従来、内視鏡的粘膜切除術の切除効率、操作性、安全性を改善するため、切除予定部位の下層に生理的食塩水等の膨隆剤を注入し、病変部を隆起、突出（以下、単に「隆起」という。）させて該病変部位を切除する方法が行われていたが、これまでの膨隆剤は隆起させた部位に圧迫を加えると変形し易く、また隆起の度合いも低く、注入後すぐに膨隆剤が周辺組織に拡散して隆起が消失してしまうため、意図した部位を確実に切除することが難しかった。  本発明によれば、膨隆剤として、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクランなどのシュードプラスティック粘性を有する多糖類を用いることにより、上記課題を解決した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シュードプラスティック粘性を示す多糖類を含有する粘膜下膨隆剤。
【請求項２】
シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクラン又はこれらの塩である請求項１記載の粘膜下膨隆剤。
【請求項３】
シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム又はその塩である請求項１又は２記載の粘膜下膨隆剤。
【請求項４】
多糖類の濃度が０．０５〜３．５ｗ／ｖ％である請求項１〜３のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤。
【請求項５】
粘膜下膨隆剤を針径が２３Ｇでチューブ有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用注射針を用いて１００ｍｍ／分の一定速度でテクスチャーアナライザ（ＥＺ Ｔｅｓｔ ５００Ｎ：島津製作所製）で注入圧力を測定するとき、注入圧力が０．１〜１２ｋｇｆである請求項１〜４のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のシュードプラスティック粘性を示す多糖類を含有する膨隆剤を被険者の粘膜下に注入する粘膜膨隆方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管等の粘膜組織を内視鏡で切除する際に、粘膜組織を隆起させるために粘膜下に注入する材料（膨隆剤）に関するもので、その材料としてキサンタンガムなどのシュードプラスティック流動性を有する多糖類を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
胃や腸などの消化管粘膜上に形成されたポリープや小さい癌などの病変部を、開腹手術を行うことなく、内視鏡的に切除する方法（内視鏡的粘膜切除術）が臨床的に行われている。その際、粘膜病変部位は、明確に突出しているわけではなく、また粘膜表面は滑り易いために、内視鏡での検査を行いながら遠隔操作で病変部を切除するには、相応の技術的困難が伴い、病変部の取り残しや出血、穿孔などの重篤な事態が起こる危険もある。
従来、内視鏡的粘膜切除術の切除効率、操作性、安全性を改善するため、切除を予定する部位の下層に生理的食塩水を注入し、病変部を隆起、突出（以下、単に「隆起」という。）せしめ、該病変部位を切除する方法が行われていた。しかしながら、この方法によると、隆起部位は、切除に際して圧迫を加えると容易に変形し易く、また、隆起の度合いも低く、注入後すぐに周辺組織に拡散して隆起が消失してしまうため、切除すべき部位を確実に切除することが難しかった。
また、隆起させた部位を少しでも長い間隆起させておくよう、高張食塩水や５０％ブドウ糖液等が用いられることもあった。しかし、これらの高張液の隆起持続効果はあまり高くないばかりか、注入した組織に障害が生じる恐れがあった。さらに、粘膜の薄い大腸では、注入剤の隆起が低いと、電気メスなどにより穿孔の危険性があって、安全性にも問題があった。
そこで、平均分子量が８０万程度の低分子量ヒアルロン酸ナトリウムを含む製剤が開発された。その後さらに、平均分子量が１５０万〜３００万の高分子量のヒアルロン酸またはその塩を含む内視鏡用注射剤も考案され、それまでの方法に比べ、病変部の隆起の度合いおよび隆起時間が改善されたが、ヒアルロン酸ナトリウムは高価な物質であり、また粘度が高いことから内視鏡用注射針を用いて粘膜下層に注入する際に高い注入圧力を必要とするため医療関係者が現場で極めて精度の高い処置を行う場合の支障となる等の操作性の点でも問題が残っている。
さらに、１．５〜３．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む内視鏡用局注剤が考案された。通常、臨床では内視鏡用注射針は、針の外径２１ゲージ（数値が大きくなるに従って外径実寸は小さくなる。）以上で、チューブの有効長さが通常１０００ｍｍ以上のものが使用されるが、この内視鏡用局注剤は粘度が高すぎて、針径２１ゲージ、チューブ長さ１０００ｍｍ以上の標準内視鏡用注射針では粘膜下層に注入することは困難である。
そこでより安価で安全性も高く、注入圧力が低くて済み、病変部に注入したとき注入剤が周辺組織に拡散せずに隆起が保持されるといった利点を有する膨隆剤の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特願２０００−３７２４０号公報
【特許文献２】特許第４１７６４７５号公報
【特許文献３】特許第４７６１９２１号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Gastrointest.Endosc.50(5),701-704,1999
【非特許文献２】Gastrointest.Endosc.50(2),251-256,1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、安全性も高く、病変部に注入しても注入剤が長時間拡散せずに隆起が保持され、且つ注入時の注入圧が低く、注入された箇所では再び粘度が高くなるという優れた膨隆剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記条件を満足し得る膨隆剤を得るために種々研究を重ねた結果、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクランなどのシュードプラスティック粘性を有する多糖類を利用することで上記条件を備えた膨隆剤が得られることを知見し、さらに検討を重ねて本発明に至った。
すなわち本発明は、
（１）シュードプラスティック粘性を示す多糖類を有効成分として含有する粘膜下膨隆剤、
（２）シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクラン又はこれらの塩である（１）記載の粘膜下膨隆剤、
（３）シュードプラスティック粘性を示す多糖類がキサンタンガム又はその塩である（１）又は（２）記載の粘膜下膨隆剤、
（４）多糖類の濃度が０．０５〜３．５ｗ／ｖ％である（１）〜（３）のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤
（５）粘膜下膨隆剤を針径が２３Ｇでチューブ有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用注射針を用いて１００ｍｍ／分の一定速度でテクスチャーアナライザ（ＥＺ Ｔｅｓｔ ５００Ｎ：島津製作所製）で注入圧力を測定するとき、注入圧力が０．１〜１２ｋｇｆである（１）〜（４）のいずれかに記載の粘膜下膨隆剤、
（６）（１）〜（５）のいずれかに記載のシュードプラスティック粘性を示す多糖類を被験者の粘膜下に注入する粘膜下膨隆方法、
である。【０００７】
シュードプラスティック（pseudoplastic＝擬塑性）はシュードプラスティック流体（Pusedoplastic fluid）の様に使われ、本願明細書においては「ずり変形率の増加と同時に見掛けの粘性率あるいは粘稠性が減少する流体」を意味する。即ちこの糖の水溶液は、剪断力などの力が加わったときには絡み合った糖分子が整列して粘度が低下し、静止状態に戻ると糖の分子が再び絡み合って、粘度がもとに戻る。この流体の粘度の減少は、時間に依存せず、内視鏡から組織に注入する時に加わる圧力により瞬時に粘度が下がり、静止時には速やかに粘度が元に戻る。
シュードプラスティックの評価法として、ケイソン（Casson）降伏値を用いることができる。本発明においては、ケイソン降伏値が高い程静止時の粘度が高く、長時間拡散せずに隆起が保持されることを意味するが、ケイソン降伏値が高すぎると注入圧力が高くなる原因となり、投与時の操作性に影響を及ぼす。本発明の膨隆剤につき、ケイソン降伏値の範囲を求めると、通常０．１〜１００であり、好ましくは０．５〜７５であり、さらに好ましくは１〜５０である。【０００８】
シュードプラスティック性を示す物質としては、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、サクラン等の多糖類が例示される。それらの中で好ましいのは、キサンタンガムである。
また、シュードプラスティック性を示す物質を組み合わせて使用することもできる。キサンタンガムとローカストビーンガム、キサンタンガムとグアーガム等の組合せが例示される。
キサンタンガムは、キサントモナス カンペストリス(Xanthomonas campestris)という微生物から生産される多糖類で、マンノース、グルコース、グルクロン酸の糖で構成されている。主鎖はβ−１，４結合したグルコースからなり、側鎖は主鎖のグルコース残基1つおきにマンノース２分子とグルクロン酸が結合している。主鎖に結合したマンノースのＣ−６位はアセチル化されていることが多く、側鎖の末端にあるマンノースはピルビン酸塩となっている。キサンタンガムは、主鎖に対する側鎖の割合が大きく、その側鎖に含まれるカルボキシル基とピルビン酸に由来するマイナス荷電の非常に強い多糖類である。【０００９】
カラギナン(carrageenan)は直鎖含硫黄多糖類の一種で、Ｄ−ガラクトース（もしくは３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース）と硫酸から構成される陰イオン性高分子化合物である。カラギナン、カラゲナン、カラジナン、カラゲニン(carrageenin)とも呼ばれ、そのＣＡＳ登録番号９０００−０７−１である。このカラギナンは通常紅藻類からアルカリ抽出により得られる。組成は同じく紅藻類から得られるアガロース（寒天の主成分）に似ているが硫酸を多く含む点で異なる。カラギナンは弾力のある高分子で二重らせん構造を作って互いにからみあっており、これにより室温でゲルを形成する。食品その他の工業でゲル化剤、増粘剤、安定剤などとして使われる。【００１０】
ジェランガムはスフィンゴモナス エロデア（Sphingomonas elodea）という微生物が菌体外に産出する多糖類であり、増粘安定剤（増粘、ゲル化、安定）として各種食品に幅広く利用されている。ジェランガムには、脱アシル型ジェランガムとネイティブ型ジェランガムの２種類がある。ジェランガムは直鎖状のヘテロ多糖類で、グルコース、グルクロン酸、グルコース、ラムノースの４糖の繰返し単位から構成されており、グルクロン酸由来のカルボキシル基を有している。脱アシル型とネイティブ型の違いは、１−３結合したグルコースに存在するアセチル基とグリセリル基の有無であり、これらアセチル基とグリセリル基を除去したものが、脱アシル型ジェランガム（商品名ケルコゲル）である。この２種類のジェランガムは、アシル基の有無により全く異なる物性を有している。ネイティブ型ジェランガムは、弾力のある離水の少ない餅様のゲルを形成し、ゲル化温度が高く、凍結解凍耐性を有し、低濃度の使用で不溶性固形分の分散効果がある等の特徴を有している。一方、脱アシル型ジェランガムは、非常に透明性が良好で、フレーバーリリースの良い脆い食感のゲルで、耐熱、耐酸性を示すという特徴を有している。
グアーガム(Guar Gum)は、グアー豆(cluster bean)の胚乳部から得られる水溶性の天然多糖類である。CAS登録番号は９０００−３０−０である。直鎖状に結合したマンノース２分子に1分子のガラクトースの側鎖をもつ多糖類である。分子量は２０〜３０万である。【００１１】
ローカストビーンガム（locust bean gum）は、キャロブ（Ceratonia siliqua）の種子の胚乳から抽出される多糖類である。ローカストビーンガムの構造は主としてβ−Ｄ−マンノースとα−Ｄ−ガラクトースからなるガラクトマンナンである。主鎖は１，４結合のβ−Ｄ−マンノースであり、側鎖に１，６結合のα−Ｄ−ガラクトースが結合し、Ｄ−マンノースに対するＤ−ガラクトースの割合は、およそＤ−マンノース：Ｄ−ガラクトース＝４：１である。分子量は約３１万である。【００１２】
サクラン（Sacran）は、２００６年に北陸先端科学技術大学院大学の金子研究室の研究者が、日本固有の淡水性光合成微生物スイゼンジノリ（Aphanothece sacrum）が細胞外マトリックスに分泌する寒天状物質を分析し、硫酸化ムラミン酸を含む平均分子量１６００万、分子鎖長１０μｍの巨大分子からなる多糖類であることを突きとめ、サクランと命名した。このサクランの水溶液はヒアルロン酸ナトリウムの約１０倍の高い保水力と高い静的粘性を示す一方、剪断速度に依存して粘度が低下し、静止状態に戻すと急速に高粘度を再現するというキサンタンガム様のシュードプラスチィック特性を示す。【００１３】
本発明に使用されるキサンタンガム(Xanthan gum)の由来に特に制限はないが、一般的にトウモロコシなどの澱粉を原料としてキサントモナス カンペストリス（Xanthomonas campestris）から産生される。分子量は、通常、１０万〜５０００万であり、好ましくは２０万〜２０００万であり、特に好ましくは１００万〜１０００万である。グルコース２分子、マンノース２分子、グルクロン酸の繰り返し単位からなる。キサンタンガムにはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩などの塩が含まれている。水と混合すると粘性が出ることから、増粘剤、増粘安定剤として幅広い用途で用いられている。
キサンタンガムの粘度は、１％塩化カリウム液にキサンタンガムが１％となるように調製した液をブルックフィールド型回転粘度計（３号ローター）を用いて、温度２５±０．５℃でローターの回転数を６０回転／分で回転させた時、６００ｍＰａ・ｓ以上である。好ましくは、８００〜１６００ｍＰａ・ｓで、さらに好ましくは１２００〜１６００ｍＰａ・ｓである。また、試料溶液の温度を６５±０．５℃に調整し、同様の方法で試験した時、２５℃及び６５℃における粘度をＶ１及びＶ２とするとき、Ｖ１／Ｖ２は１．０２〜１．４５である。本発明に使用されるキサンタンガム(Xanthan gum)は、例えば、三晶株式会社より市販されているＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ、ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＴやＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴなどのＫＥＬＴＲＯＬシリーズ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社より市販されているエコーガムＴ、エコーガムＦ等のエコーガムシリーズ、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社より市販されているサンエースＮＸＧ−Ｓ等のサンエースシリーズ等が用いられるが、好ましくはＫＥＬＴＲＯＬシリーズであり、特に好ましくはＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔである。
また、本発明で使用される多糖類の濃度は、製剤全体に対して通常０．０５〜３．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜３．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２〜２．５ｗ／ｖ％である。なお、多糖類の濃度における％は、断りのない限りｗ／ｖ％である。【００１４】
本発明で使用する粘性多糖類は粘度調節の目的で、精製水、注射用蒸留水、生理食塩水等、医薬品で使用できる水溶性溶媒で希釈することができる。【００１５】
内視鏡用注射針（内視鏡用穿刺針）について、以下に説明する。
内視鏡用注射針の針径（Ｇ）は、針の外径により規格化され、数字が大きくなるほど外径が小さいことを意味する。内視鏡用注射針としては手術部位などにより選択されるが、通常は、２１〜２５Ｇが使用されている。同じ針径であっても、メーカーにより内径が異なり、近年、成るべく注入圧がかかりにくいように工夫された内視鏡用注射針も市販されている。本製剤は、２３Ｇ以上の内視鏡用注射針も施術者は注入の困難さを感じることなく使用可能である。内視鏡用注射針のチューブの有効長さは１０００ｍｍ以上、好ましくは１５００〜２５００ｍｍを使用することができる。【００１６】
膨隆剤の注入圧力の測定方法
５ｍＬ容のルアーロック付きプラスチックシリンジに測定溶液を充填する。針径が２３Ｇであり、チューブ有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用注射針（内視鏡用穿刺針）を先のシリンジに接続する。このシリンジをテクスチャーアナライザ（ＥＺ Ｔｅｓｔ ５００Ｎ：島津製作所製）に固定し、シリンジのピストン部を１００ｍｍ／分の一定速度で押す。シリンジ内の測定溶液が内視鏡用注射針の針先先端から排出させるために要する力を２５℃で測定し、注入圧力とする。【００１７】
注入圧力が１４ｋｇｆ以上であると、測定溶液が内視鏡用注射針の針先先端から排出されるが、シリンジのピストン部分あたりから測定溶液が漏れ出てくる。テクスチャーアナライザの代わりに、人の手で押しても、シリンジのピストンは動かない。注入圧力が１１ｋｇｆ程度であると、テクスチャーアナライザの代わりに、人の手でシリンジのピストン部を押すと測定溶液は針先先端から、排出できる。
膨隆剤の注入圧力を上記測定方法で測定する時、その注入圧力０．１〜１２ｋｇｆが好ましく、より好ましくは０．２５〜１０ｋｇｆであり、さらにより好ましくは０．５〜１０ｋｇｆであり、特に好ましくは１．０〜７ｋｇｆである。【００１８】
注射剤の粘度測定
ビスコメイト振動式粘度計（例えば、ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ−１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５±１℃で測定する。【００１９】
シュードプラスチィック粘性およびケイソン降伏値
ブルックフィールド社製デジタル粘度計（例えば、型式：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ）を用いて、２５±１℃で各回転数における粘度を測定する。ケイソン降伏値は図１の計算式により求める。【００２０】
粘膜下膨隆剤の製造方法は、溶解工程、ろ過・充填工程、滅菌工程からなる。
増粘多糖類の溶解工程は、通常のインペラータイプの攪拌機やディスパータイプの分散機等を用いることが出来る。また、増粘多糖類の性質に合わせて加温・冷却することやタンク内の空間部分を窒素や他の気体に置換することも出来る。同一タンク内に原料（固体）を順次投入して撹拌溶解しても良いが、より良くは増粘多糖類とｐＨ調整剤を別々に溶解した溶液どうしを混合する方法が好ましい。増粘多糖類には指摘ｐＨの範囲外でゲル化（又は白濁）する場合が多く、例えばキサンタンガムの場合は塩基性側（例えばｐＨ１０以上）で白濁現象が起こるため、塩基性添加物に予め酸を加えて中性〜弱塩基性（例えばｐＨ６〜８）に調整した液をキサンタンガム溶液に添加して調製する。ろ過・充填工程は、特に限定することはなく、常法によりろ過・充填することが出来る。滅菌工程も特に限定されるわけではない。ろ過滅菌、高圧蒸気滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等による方法も考えられるがより良くは、高圧蒸気滅菌による方法が望ましい。滅菌温度としては、１１５〜１１８℃で３０分間、１２１〜１２４℃で１５分間、１２６〜１２９℃で１０分間などの条件が一般的であり特に限定されるものではない。【００２１】
さらに必要により、他の医薬活性成分、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、着色剤、止血剤など適宜添加することができる。【００２２】
浸透圧調整剤としては、糖、糖アルコール、塩類などがあげられる。糖としては、ブドウ糖、マルトースなどがあげられる。糖アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどがあげられ、特に好ましいのはソルビトールである。塩類としては、塩化ナトリウムなどがあげられる。
浸透圧調整剤の添加量は、浸透圧調整剤の種類により異なるが、糖アルコールとしては、例えば、０．１〜６．０ｗ／ｖ％の範囲で選択される。ソルビトールとしては、例えば０．１〜６．０ｗ／ｖ％の範囲で選択できる。【００２３】
ｐＨ調整剤としては、トリス塩酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液などがあげられ、それぞれの適量を添加することができる。本組成物のｐＨは４〜１０の範囲にあることが好ましく、ｐＨ５〜８の範囲内にあることがより好ましい。【００２４】
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム等があげられ、それぞれの適量を添加することができる。【００２５】
着色剤としては、医薬的に許容される色素成分、例えば、インジゴカーマイン（別名：インジゴカルミン）等があげられ、適量を添加することができる。製剤の注入された範囲が視覚的にわかりやすくなる。
止血剤としては、止血・血管収縮作用を持つ成分、例えば、エピネフリン等があげられ、それぞれの適量を添加することができる。病変切除時の出血をコントロールすることができる。【００２６】
本発明の組成物は、シリンジ、バイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。本発明は、組成物を充填した容器と内視鏡用注射針とをセットにすることもできる。【００２７】
本発明の組成物は、長期保存後も安定であるが、ｐＨ調整を行うことにより、より安定化できる。たとえば、６０℃、３週間保存後も製剤の粘度は維持され、且つ注入圧力があがることはない。【００２８】
本発明の組成物の適用部位は、本組成物によって膨隆が望まれる人の粘膜又はその周辺組織であり、粘膜下層、粘膜、上皮等が例示される。好ましいのは粘膜下層である。例えば、食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸などの消化器管粘膜、肺などの呼吸器管粘膜、膀胱、尿道、膣、子宮など泌尿生殖器管粘膜である。好ましくは上部消化管粘膜（食道から胃、十二指腸まで）及び下部消化管粘膜（十二指腸より下の小腸、空腸、回腸）及び大腸（結腸、直腸）である。【００２９】
また本発明の組成物は、粘膜切除術に好適に用いられる。粘膜切除術は、粘膜切除を行う部位や用いる器具・方法等によって種々の術式が知られている。具体的には、例えば内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）、腹腔鏡下粘膜切除術、子宮鏡下粘膜切除術、経尿道的膀胱腫瘍切除術、レーザーを用いた粘膜切除術等が挙げられるが、本発明組成物はこれらの粘膜切除術のいずれにも用いることができる。【００３０】
本発明は、例えば開腹による消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時、その他の消化管蠕動を抑制する必要のある医療行為において、噴霧器や内視鏡鉗子孔などを通じて、消化管内部などの局所に直接散布される平滑筋蠕動抑制剤等と併用して使用することができる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、消化管の粘膜組織を内視鏡で切除する際に、粘膜組織を隆起させるために粘膜下に注入する膨隆剤に関するもので、その膨隆剤としてシュードプラスティック流動性を有する多糖類を利用する。これにより、注入剤を内視鏡用注射針で注入する際の注入圧を低くして注入操作を容易にし、注入後は膨隆を長時間保たせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ケイソン降伏値の計算式である。  この式は、分散物質を含む流体においてせん断応力とずれ速度との間に成立する関係を示したものである。
【図２】各注射溶液および各比較液につき、注入圧力と粘度を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は注入圧力（ｋｆｇ）を、横軸は粘度（ｃＰ）である。
【図３】各注射剤、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）および０．４ｗ／ｖ％ヒアルロン酸ナトリウム溶液につき、注入直後（一対の棒グラフの左側）及び注入３０分後（棒グラフの右側）の胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を、横軸は下記のＡ〜Ｅの溶液を示している。  Ａ：リン酸緩衝液（ＰＢＳ）  Ｂ：キサンタンガム０．２５ｗ／ｖ％（０．２５％ＸＡ）  Ｃ: キサンタンガム０．５０ｗ／ｖ％（０．５０％ＸＡ）  Ｄ: キサンタンガム１．０ｗ／ｖ％（１．０％ＸＡ）  Ｅ：ヒアルロン酸ナトリウム０．４ｗ／ｖ％（０．４％ＨＡ）
【図４】注射剤、生理食塩液および０．４ｗ／ｖ％ヒアルロン酸ナトリウム溶液につき、注入直後（一対の棒グラフの左側）、注入１時間後（一対の棒グラフの中央）及び注入４時間後（一対の棒グラフの右側）の胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は胃粘膜下層の厚み（ｍｍ）を、横軸は下記のＡ〜Ｃの溶液を示している。  Ａ：生理食塩液  Ｂ：キサンタンガム０．５ｗ／ｖ％（０．５％ＸＡ）  Ｃ:ヒアルロン酸ナトリウム０．４ｗ／ｖ％（０．４％ＨＡ）
【図５】各注射剤および比較液につき、２５℃で、初期回転数を１ｒｐｍとし、以後、５ｒｐｍずつ回転数を増加させ、各回転数における粘度を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は粘度（ｃＰ）を、横軸は回転数（ｒｐｍ）である。
【図６】各注射剤および比較液につき、初期の１ｒｐｍ（一対の棒グラフの左側）、２００ｒｐｍ（一対の棒グラフの中央）、さらに１ｒｐｍ（一対の棒グラフの右側）の順に回転数を変化させ、各回転数における粘度を測定した結果をグラフにしたものである。グラフの縦軸は粘度（ｃＰ）を、横軸は下記のＡ〜Ｃを示している。  Ａ：キサンタンガム１．０ｗ／ｖ％（１．０％ＸＡ）  Ｂ：キサンタンガム０．５ｗ／ｖ％（０．５％ＸＡ）  Ｃ:ヒアルロン酸ナトリウム０．４ｗ／ｖ％（０．４％ＨＡ）
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に実施例、比較例および試験例をあげて本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００３４】
下記の注射剤につき、注入圧力の測定を行った。注入圧力の測定方法は［００１６］の記載の方法で行った。ただし、内視鏡用注射針は下記の２種類を用いて測定した。また、注射剤を実際に手で注入して注入の困難さを確認した。
内視鏡用注射針１：針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６００ｍｍの内視鏡用穿刺針（トップ内視鏡用穿刺針の上部消化管用ハイフロータイプ：トップ社製）
内視鏡用注射針２：針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針 ＤＮＭ ＮＭ−４００Ｌ−０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）
（注射剤の調製例）
キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して４ｗ／ｖ％水溶液を調製した。４ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を注射用水で希釈し、０．０５〜４ｗ／ｖ％（表１記載の濃度）の水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。各注射剤および精製水につき、粘度（ｃＰ）と注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ−１Ｇ 山一電子製）を用いて液温２５℃で測定した。【００３５】
内視鏡用注射針１を用いたときの注射剤の粘度と注入圧力の関係
【表１】
2013077357.tif 000002
【００３６】
内視鏡用注射針２を用いたときの注射剤の粘度と注入圧力の関係
【表２】
2013077357.tif 000003
以上の実験結果から、ＸＧを実用的に使用しうる注入圧力は１．０〜１２ｋｇｆ、好ましくは１．０〜８ｋｇｆであり、ＸＧ濃度としては０．０５〜３．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜３．０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．２〜２．５ｗ／ｖ％であることが分かった。
【実施例２】
【００３７】
キサンタンガムの性能
キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して１ｗ／ｖ％水溶液を調製した。１ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を注射用水で希釈し、０．２〜１ｗ／ｖ％（表３記載の濃度）の水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。また、１ｗ／ｖ％ヒアルロン酸ナトリウム（以下、ヒアルロン酸ナトリウムを「ＨＡ」と略す）注射剤（アルツ関節注２５ｍｇ：生化学工業製）を０．９％塩化ナトリウム水溶液で希釈し、その０．２〜１ｗ／ｖ％（表３記載の濃度）溶液を調製して各比較液とした。各注射剤および各比較液につき、粘度（ｃＰ）と注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。注入圧力（ｋｇｆ）の測定は、［００１６］に記載した方法で行った。ただし、内視鏡用注射針として、針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針 ＤＮＭ ＮＭ−４００Ｌ−０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いた。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ−１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５℃で測定した。その結果を表３に示した。【００３８】
【表３】
2013077357.tif 000004
【００３９】
表３の結果から、縦軸に注入圧力、横軸に粘度を取ってグラフ化（図２）した。
図２から明らかなように、ＨＡ溶液と比較して、ＸＧ注射剤は静止時に高粘度の溶液を低い注入圧力で注入することが可能である。
【実施例３】
【００４０】
粘膜隆起度の比較実験
キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、浸透圧比１）（以下「ＰＢＳ」と略す）に溶解して、１ｗ／ｖ％ＸＧのＰＢＳ溶液を調製した。１ｗ／ｖ％ＸＧのＰＢＳ溶液をＰＢＳで希釈し、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ、０．２５ｗ／ｖ％ＸＧのＰＢＳ溶液を調製した。各濃度のＸＧのＰＢＳ溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。各注射剤及び０．４ｗ／ｖは溶液（ムコアップ：生化学工業製）につき、ｐＨ、浸透圧比、粘度（ｃＰ）および注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。注入圧力（ｋｇｆ）の測定は、［００１６］に記載した方法で行った。ただし、内視鏡用注射針として、針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針 ＤＮＭ ＮＭ−４００Ｌ−０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いた。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ−１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５℃で測定した。測定結果を表４に示した。【００４１】
【表４】
2013077357.tif 000005
【実施例４】
【００４２】
粘膜隆起度の比較実験
表４に記載の注射剤につき、ＰＢＳおよび０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液（ムコアップ：生化学工業製）を対照として粘膜隆起度の比較実験を実施した。
実験動物として、体重約３ｋｇの雄性日本白色種ウサギ（北山ラベス社製）を３０匹準備した。吸入麻酔剤であるイソフルラン（商品名フォーレン、アボットジャパン社製）によりウサギを吸入麻酔し、実験を行った。ウサギの腹部を剃毛し、正中線に沿って腹壁を切開し、胃を露出後に、各注射剤を胃奬膜側から胃粘膜下層に０．５ｍｌ注入した。注入は１匹の胃あたり２箇所とし、胃前壁側および胃後壁側にそれぞれ別々の注射剤を注入した。この実験をそれぞれ他の実験動物を用いて６回繰り返した（ｎ＝６）。注射剤を注入直後または注入３０分後に過量のチオペンタールナトリウム（商品名ラボナール、田辺三菱製薬社製）をウサギに静脈内投与する事でウサギを屠殺し、注入部組織を摘出した。摘出した組織を−８０℃に冷却したイソペンタン中で凍結し、注入部頂点から垂直に組織を金鋸で切開し、胃粘膜下層の厚みを測定し、結果を３図に示した。また、粘膜下層の厚みの結果から、注入直後に対する注入３０分後の厚みの維持率（％）を算出し、その結果を表５に示した。【００４３】
【表５】
2013077357.tif 000006
粘膜下層の厚みの維持率（％）＝注入３０分後粘膜下層の厚み（ｍｍ）÷注入直後粘膜下層の厚み（ｍｍ）×１００【００４４】
注入直後では、０．５％ＸＧ注射剤は０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液と同等の膨隆効果であったが、注入３０分後では、０．５％ＸＧ注射剤の方が優れた膨隆効果を奏することが分かった。又、ＨＡと比較してＸＧは注入３０分後の膨隆維持力が優れていることから、０．２５％ＸＧでも粘膜下膨隆剤として十分利用可能である。
【実施例５】
【００４５】
粘膜隆起度の比較実験２
処方例−１５の０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤及び０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液（ムコアップ、生化学工業製）につき、ｐＨ、浸透圧比、粘度（ｃＰ）および注入圧力（ｋｇｆ）を測定した。注入圧力（ｋｇｆ）の測定は、〔００１６〕に記載した方法で行った。ただし、内視鏡用注射針として、針径が２３Ｇであり、チューブの有効長さが１６５０ｍｍの内視鏡用穿刺針（ディスポーザブル注射針ＤＮＭ ＮＭ−４００Ｌ−０４２３ ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いた。粘度はビスコメイト振動式粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ−１Ｇ 山一電子製）を用いて、液温２５℃で測定した。測定結果を表６に示した。【００４６】
【表６】
2013077357.tif 000007
【実施例６】
【００４７】
粘膜隆起度の比較実験２
表６に記載の０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤につき、生理食塩液（大塚製薬製）および０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液を対照として粘膜隆起度の比較実験を実施した。
実験動物として、体重約３ｋｇの雄性日本白色種ウサギ（北山ラベス社製）を２７匹準備した。吸入麻酔剤であるイソフルラン（商品名フォーレン、アボットジャパン社製）によりウサギを吸入麻酔し、実験を行った。ウサギの腹部を剃毛し、正中線に沿って腹壁を切開し、胃を露出後に、各注射剤を胃奬膜側から胃粘膜下層に０．５ｍｌ注入した。注入は１匹の胃あたり２箇所とし、胃前壁側および胃後壁側にそれぞれ別々の注射剤を注入した。この実験をそれぞれ他の実験動物を用いて６回繰り返した（ｎ＝６）。注射剤を注入直後または注入３０分後に過量のチオペンタールナトリウム（商品名ラボナール、田辺三菱製薬社製）をウサギに静脈内投与する事でウサギを屠殺し、注入部組織を摘出した。摘出した組織を−８０℃に冷却したイソペンタン中で凍結し、注入部頂点から垂直に組織を金鋸で切開し、胃粘膜下層の厚みを測定し、結果を図４に示した。また、粘膜下層の厚みの結果から、注入直後に対する注入１時間および注入４時間後の厚みの維持率（％）を算出し、その結果を表７に示した。【００４８】
【表７】
2013077357.tif 000008
粘膜下層の厚みの維持率（％）＝注入１時間後又は注入４時間後の粘膜下層の厚み（ｍｍ）÷注入直後粘膜下層の厚み（ｍｍ）×１００【００４９】
注入直後の隆起は、生理食塩液、０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤の順に高かった。その後１時間で生理食塩液の隆起は約２．１ｍｍと減少し、摘出組織の肉眼所見で隆起を同定するのが不可能な程度まで減少した。注入直後から注入４時間までの間、０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液と０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤を比較すると、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射液の方が極めて良好な隆起維持を示した。
【実施例７】
【００５０】
シュードプラスティック粘性
キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理し、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤とした。各注射剤および比較液として０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液（ムコアップ：生化学工業製）につき、ブルックフィールド社製デジタル粘度計（型式：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ、スピンドルＣＰ５２）を用いて、２５℃で、初期の回転数を１ｒｐｍとし、以後、５ｒｐｍずつ回転数を増加させ、各回転数における粘度を測定し、図５に示した。
さらに、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤及び０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液につき、ブルックフィールド社製デジタル粘度計（型式：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ、スピンドルＣＰ５２）を用いて、２５℃で１ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、１ｒｐｍの順に回転数を変化させて各回転数における粘度を測定した。各回転数における測定時間は５秒に設定し、連続して測定した。各回転数（ｒｐｍ）における粘度（ｃＰ）を図６に示した。【００５１】
図５に示すとおり、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤は、シュードプラスティック粘性の性質である初期粘度（静止時に近い状態）が極端に高く、回転数の増加（力の負荷）に伴い大きく粘度が低下する傾向が、顕著に表れた。しかし、０．４ｗ／ｖ％ＨＡ溶液では、初期粘度が極端に高い傾向がみられず、シュードプラスティック粘性の性質は観察できなかった。
また、図６に示すとおり、１．０および０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤は、回転数の増加に伴い、著しい粘度低下が瞬時（測定時間５秒以下）に観察された後、回転数の減少に伴い、著しい粘度の増加（粘度の復元）が瞬時（測定時間５秒以下）に観察された。初期粘度への復元率は、１．０ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤が８０％程度で、０．５ｗ／ｖ％ＸＧ注射剤が９０％程度であり、瞬時に十分な粘度を取り戻すことが可能であった。１．０ｗ／ｖ％ＨＡ溶液についても同様に測定を試みたが、２５℃で１ｒｐｍの粘度測定後、粘度が高く、回転数を２００ｒｐｍに上げることができず測定できなかった。
以上の結果から、シュードプラスティック粘性を有する水溶液を利用することで、本発明の課題である、注入時の注入圧（力の負荷）が低く、注入された箇所では再び粘度が高くなるという優れた注入剤を提供することが可能となる。
【実施例８】
【００５２】
ケイソン降伏値の測定
キサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧＴ：ＣＰケルコ社製）（以下「ＸＧ」と略す）を注射用水に溶解して４ｗ／ｖ％水溶液を調製した。４ｗ／ｖ％ＸＧ水溶液を注射用水で希釈し、０．０５〜２．０ｗ／ｖ％（表８記載の濃度）の水溶液を調製した。各水溶液をバイアル瓶に封入し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理したものを各注射剤とした。０．５％ローカストビーンガム水溶液（０．５％ＬＢＧとする）は処方例−１０を、０．２５％キサンタンガムと０．２５％ローカストビーンガムの水溶液（０．２５％ＸＧ＋０．２５％ＬＢＧとする）は処方例−１３を、０．２５％キサンタンガムと０．２５％グアーガムの水溶液（０．２５％ＸＧ＋０．２５％ＧＧとする）は処方例−１４を準備した。各注射剤、処方例および精製水につき、ブルックフィールド社製デジタル粘度計（型式：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ）を用いて、２５℃で各回転数における粘度を測定し、ケイソン降伏値を求めた。なお、０．０５〜０．２５％ＸＧ、０．２および０．４％ＨＡ、および精製水はスピンドル（spindle）ＣＰ４０を用い、０．５〜２．０％ＸＧ、処方例１０、１３、１４はスピンドルＣＰ５２を用いた。ケイソン降伏値の計算式を図１に示した。
結果を表８に示した。【００５３】
【表８】
2013077357.tif 000009
【実施例９】
【００５４】
処方例−１
キサンタンガム                １．０％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水９０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は２１．４ｃＰ、注入圧力は４．７ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２０．６ｃＰであった。【００５５】
処方例−２
キサンタンガム                １．０％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水９０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔ）１ｇを溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は５２．９ｃＰ、注入圧力は５．０ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は４４．１ｃＰであった。【００５６】
処方例−３
キサンタンガム                １．０％
グリセリン                    ２．５％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、グリセリン２．５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４２．４ｃＰ、注入圧力は５．１ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３７．３ｃＰであった。【００５７】
処方例−４
キサンタンガム                １．０％
塩化ナトリウム                ０．９％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、塩化ナトリウム０．９ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は２６．１ｃP、注入圧力は５．３ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２３．２ｃＰであった。【００５８】
処方例−５
キサンタンガム                １．０％
マンニトール                  ２．５％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、マンニトール２．５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４２．１ｃＰ、注入圧力は５．０ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３５．２ｃＰであった。【００５９】
処方例−６
キサンタンガム                １．０％
マルトース                    ５．０％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、マルトース５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３８．４ｃＰ、注入圧力は５．０ｋｇｆの微黄色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２９．５ｃＰであった。【００６０】
処方例−７
キサンタンガム                １．０％
ブドウ糖                      ５．０％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−ＳＦＴ）１ｇを溶解した後、マンニトール５ｇを加えて溶解し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４１．３ｃＰ、注入圧力は５．１ｋｇｆの微黄色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３０．２ｃＰであった。【００６１】
処方例−８
キサンタンガム                ０．８％
Ｄ−ソルビトール              ５．０％
ｐＨ調整剤                    適量
注射用水                      適量                    
合  計                    １００．０％  （ｐＨ  ７．７）
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔ）０．８ｇを溶解した後、Ｄ−ソルビトール５ｇを加えて溶解し、塩酸適量及びトロメタモールによりｐＨを調整し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３５．０ｃＰ、注入圧力は４．８ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は３３．４ｃＰであった。【００６２】
処方例−９
キサンタンガム                ０．６％
Ｄ−ソルビトール              ５．０％
ｐＨ調整剤                    適量
注射用水                      適量                      
合  計                    １００．０％    （ｐＨ  ６．０）
注射用水８０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔ）０．６ｇを溶解した後、Ｄ−ソルビトール５ｇを加えて溶解し、クエン酸適量及びクエン酸ナトリウムによりｐＨを調整し、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は２４．２ｃＰ、注入圧力は４．３ｋｇｆの無色澄明な液体であった。また、６０℃３週間保存後の粘度は２５．０ｃＰであった。【００６３】
処方例−１０
精製ローカストビーンガム      ０．５％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水９０ｍＬに精製ローカストビーンガム（ＧＥＮＵＧＵＭ ｔｙｐｅ ＲＬ−２００Ｚ）０．５ｇを加えて、８０℃で撹拌・溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は４９．５ｃＰ、注入圧力は８．２ｋｇｆの無色澄明な液体であった。
【００６４】
処方例−１１
ジェランガム                  ０．２％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水９０ｍＬにジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＨＡ）０．２ｇを加えて、９０℃で撹拌・溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は８．２３ｃＰ、注入圧力は２．９ｋｇｆの乳白色液体であった。【００６５】
処方例−１２
ジェランガム                  ０．４％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
注射用水９０ｍＬにジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＨＡ）０．４ｇを加えて、９０℃で撹拌・溶解した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３０．０ｃＰ、注入圧力は６．４ｋｇｆで乳白色の弱いゲル状物であった。【００６６】
処方例−１３
精製ローカストビーンガム      ０．２５％
キサンタンガム                ０．２５％
注射用水                      適量    
合  計                    １００．０％
０．５％ローカストビーンガム水溶液（ＧＥＮＵＧＵＭ ｔｙｐｅ ＲＬ−２００Ｚ）と０．５％キサンタンガム水溶液（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔ）を１：１の割合で混合した。得られた混合液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は３６．４ｃＰ、注入圧力は６．３ｋｇｆの無色澄明な液体であった。【００６７】
処方例−１４
グアーガム                    ０．２５％
キサンタンガム                ０．２５％
注射用水                      適量      
合  計                    １００．０％
注射用水９０ｍＬにグアーガム（Ｓｕｐｅｒｇｅｌ ＣＳＡ２００／５０）０．５ｇを加えて撹拌した後、全量を１００ｍＬに定容した。得られた溶液と０．５％キサンタンガム水溶液（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔ）を１：１の割合で混合した溶液を、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は１８．１ｃＰ、注入圧力は４．５ｋｇｆで微乳白色の液体であった。
【実施例１０】
【００６８】
処方例−１５
キサンタンガム                ０．５％
Ｄ−ソルビトール              １．０％
塩化ナトリウム                ０．４５％
ｐＨ調整剤                    適量
注射用水                      適量                  
合  計                    １００．０％  （ｐＨ７．７）
注射用水２４０ｍＬにキサンタンガム（ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ−Ｔ）１．５ｇを溶解した後、Ｄ−ソルビトール３ｇ、塩化ナトリウム１．３５ｇを加えて溶解し、塩酸適量及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）によりｐＨを調整し、全量を３００ｍＬに定容した。得られた溶液を孔径５μｍのフィルターでろ過し、バイアルに充填・密封した後、１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌して得られた注射剤の粘度は１９．４ｃＰ、注入圧力は３．２ｋｇｆの無色澄明な液体であった。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、粘膜組織を内視鏡で切除する際に、粘膜組織を隆起させるために使用する材料に関するもので、その材料としてキサンタンガムなどのシュードプラスティック流動性を有する多糖類を使用することに関する。
このシュードプラスティック流動性を有する多糖類を使用することにより、より安価で安全性も高く、病変部に注入しても薬剤が拡散せずに隆起が保持され、且つ注入圧の小さい操作性の優れた注入剤が得られる。
【符号の説明】
【００７０】
図１においてそれぞれの記号は、次の意味を有する。
τ：せん断応力
τ０：ケイソン降伏値（Ｄｙｎｅｓ／ｃｍ２）
η：塑性粘度（ｃＰ）
Ｄ：せん断速度
図２における△はキサンタンガム、□はヒアルロン酸ナトリウムを示す。
図３における棒グラフの左側（点）は注入直後を、右側（斜線）は注入３０分後を表す。
図４における棒グラフの左側より、注入直後（白）、注入１時間後（点）、注入４時間後（斜線）を表す。
図５における□は１．０％ＸＧ、△は０．５％ＸＧ、○はヒアルロン酸ナトリウムを示す。
図６における棒グラフの左側より、初期の１ｒｐｍ（点）、その後の２００ｒｐｍ（黒塗）、さらに１ｒｐｍ（斜線）を表す。
【図１】
2013077357.tif 000010
【図２】
2013077357.tif 000011
【図３】
2013077357.tif 000012
【図４】
2013077357.tif 000013
【図５】
2013077357.tif 000014
【図６】
2013077357.tif 000015
【国際調査報告】
2013077357.tif 000016
2013077357.tif 000017
2013077357.tif 000018
2013077357.tif 000019
2013077357.tif 000020
2013077357.tif 000021