(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の処置および予防のための、治療上有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストを含み、前記ＲＸＲアゴニストはベキサロテンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＲＸＲアゴニストと組み合わせて治療上有効量のＰＰＡＲγアゴニストをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＰＰＡＲγアゴニストはトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾンからなる群から選択されるチアゾリジンジオン化合物を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＰＰＡＲγアゴニストは、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４−ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療上有効量のＬＸＲアゴニストをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年７月１０日出願の米国仮出願第６０／２２４，７０９号に基づく優先権を主張する。この仮出願の内容は、参照により本願明細書に援用したものとする。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病ならびに炎症性要素を伴う他の疾患および状態（例えば、中枢神経系損傷、皮膚障害、嚢胞性線維症）を処置するための方法および組成物に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病および他の炎症性疾患に関与する炎症促進性のおよび／または神経毒性の産物の産生を制御する薬剤を提供する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、行動、言語、および視空間上の技能の進行性の機能障害を特徴とし、最終的には死に至る、複合的な複遺伝子性の神経変性障害である。脆弱な領域内の特徴的な病態としては、細胞外のβアミロイド沈着、細胞内の神経原線維タングル、シナプス減少、および広範囲の神経細胞死が挙げられる。アルツハイマー病の原因および処置に関する研究は、研究者を数多くの道へと導いた。多くのモデルが提案されてきたが、すべての神経病理的知見および疾患の発症のための老化の必要性を満足できるほどに説明するＡＤの単一のモデルはない。疾患進行のメカニズムは、同じくはっきりしない。相当なヒトの遺伝的エビデンスは、ヒトのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の産生またはプロセシングの変化を、この疾患の病因に関係しているとしてきた。しかしながら、徹底的な研究により、ＡＤは、多くの異なる、おそらく重なり合う病因を伴う多因子性疾患であるということが判明した。
【０００４】
これまで、アルツハイマー病は、米国において３番目に最も費用がかかる疾患であり、毎年、社会でおよそ１０００億ドルがかかっている。アルツハイマー病は、高齢者の集団の中で最も蔓延している疾病のうちの１つであり、社会の高齢化に伴って、アルツハイマー病は、さらにより重大になるであろう。ＡＤに関連する費用は、直接的な医療費（長期療養施設の行う介護など）、直接的な非医療費（在宅でのデイケアなど）、および間接的な費用（失われた患者および介護者の生産性など）が挙げられる。医学的処置は、認知機能低下の速度を緩慢化すること、施設への収容を遅延すること、介護者の時間を減少させること、および生活の質を改善することによる経済的利益を有する可能性がある。薬剤経済学的な評価により、養護ホームの設置、認知、および介護者の時間に対する薬物療法の効果に関して、肯定的な結果が示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これまでのところ、試みられた治療上の戦略は、神経伝達物質の置換、または正常な脳構造の保存を標的にしてきたが、これらは、短期の救済をもたらす可能性はあるが、神経細胞変性および死を防止することはしない。従って、アルツハイマー病に関連する神経細胞変性および死を防止し、かつ長期の救済をもたらす療法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの態様は、対象においてアルツハイマー病を処置する方法に関する。この方法は、対象に、治療上有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストを投与することを含む。１つの例では、ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）を挙げることができる。
【０００７】
別の態様では、当該アルツハイマー病を処置する方法は、当該ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することを含むことができる。このＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオンまたはその誘導体を含むことができる。このチアゾリジンジオンは、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【０００８】
さらなる態様では、当該アルツハイマー病を処置する方法は、ＲＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせてＬＸＲアゴニストを投与することを含むことができる。
【０００９】
本発明の別の態様は、対象において中枢神経系損傷を処置する方法に関する。この方法は、対象に、治療上有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストを投与することを含む。１つの例では、ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテンを挙げることができる。
【００１０】
別の態様では、当該中枢神経系損傷を処置する方法は、当該ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することを含むことができる。このＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオンまたはその誘導体を含むことができる。このチアゾリジンジオンは、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【００１１】
さらなる態様では、当該神経炎症を処置する方法は、ＲＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせてＬＸＲアゴニストを投与することを含むことができる。
【００１２】
本発明の別の態様は、対象において神経炎症を処置する方法に関する。この方法は、対象に、治療上有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストを投与することを含む。１つの例では、ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテンを挙げることができる。
【００１３】
別の態様では、当該神経炎症を処置する方法は、当該ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することを含むことができる。このＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオンまたはその誘導体を含むことができる。このチアゾリジンジオンは、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【００１４】
さらなる態様では、当該神経炎症を処置する方法は、ＲＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせてＬＸＲアゴニストを投与することを含むことができる。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、対象において嚢胞性線維症を処置する方法に関する。この方法は、対象に、治療上有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストを投与することを含む。１つの例では、ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテンを挙げることができる。
【００１６】
別の態様では、当該嚢胞性線維症を処置する方法は、当該ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することを含むことができる。このＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオンまたはその誘導体を含むことができる。このチアゾリジンジオンは、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【００１７】
さらなる態様では、当該嚢胞性線維症を処置する方法は、ＲＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせてＬＸＲアゴニストを投与することを含むことができる。
【００１８】
本発明の別の態様は、対象において皮膚障害を処置する方法に関する。この方法は、対象に、治療上有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストを投与することを含む。１つの例では、ＲＸＲアゴニストとしては、ベキサロテンを挙げることができる。
【００１９】
別の態様では、当該皮膚障害を処置する方法は、当該ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することを含むことができる。このＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオンまたはその誘導体を含むことができる。このチアゾリジンジオンは、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【００２０】
さらなる態様では、当該皮膚障害を処置する方法は、ＲＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせてＬＸＲアゴニストを投与することを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】核内受容体による脂質代謝の制御を図示する概略図である。
【図２】ＲＸＲアゴニストであるベキサロテンの、ＬＸＲ標的遺伝子、ＡＢＣＡ１およびＡｐｏＥの発現を誘導する能力、ならびにＡβ分解を促す能力を図示する概略図である。
【図３】ＲＸＲ活性化がＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動することを示すイムノアッセイおよびグラフを図示する。初代ミクログリアを、増加する濃度のベキサロテンを用いて２４時間処置した。細胞可溶化物を、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥ、およびローディング対照（ｌｏａｄｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ）としてのＧＡＰＤＨについて、ウエスタン解析にかけた。
【図４】ＲＸＲアゴニスト処置後にＡｐｏＥ脂質修飾状態が高まることを示すイムノアッセイを図示する。初代星状細胞を、増加する濃度のベキサロテンを用いて４８時間処置した。馴化培地を、未変性ゲル電気泳動にかけ、次いでＡｐｏＥについてのウエスタン解析にかけた。
【図５】ＲＸＲアゴニストがＡβ分解を刺激することを示すグラフを図示する。初代ミクログリアをＲＸＲアゴニスト、９ｃｉｓＲＡ（Ａ）またはベキサロテン（Ｂ）を用いて２４時間処置し、次いで２μｇ／ｍＬの可溶性Ａβを用いて１８時間処置した。
【図６】ベキサロテンが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、遺伝子発現を駆動することを示すグラフを図示する。４匹のマウス（２匹の遺伝子導入のＡＰＰ／ＰＳ１および２匹の野生型同腹仔）に、１００ｍｇ／ｋｇ  ベキサロテンまたは溶媒を、７日間強制経口投与した。脳ホモジネートの中での遺伝子発現を、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥおよびローディング対照としてのＧＡＰＤＨについて、ウエスタン解析によってモニターした。
【図７】経口によるＲＸＲアゴニスト処置が可溶性および不溶性のＡβ１−４０および１−４２の両方を減少させるということを示すグラフを図示する。１００ｍｇ／ｋｇ／日のベキサロテンまたは溶媒（水）を７日間強制経口投与したＡＤマウスモデル（ｎ≧４）の脳ホモジネートの系列抽出物のＥＬＩＳＡデータ。ジエチルアミンを使用して可溶性Ａβを抽出し、次いでギ酸抽出を行って不溶性のＡβを得た。Ａβ−４０または１−４２のいずれかに対する検出抗体を使用して、Ａβの異なる種の減少を判定した。
【図８】経口によるＲＸＲアゴニスト処置がＡＤマウスモデルにおいてプラークの負担を低減することを示す写真およびグラフを図示する。アミロイドβタンパク質およびアミロイド前駆体タンパク質をマーキングする６Ｅ１０について染色した脳のクリオスタット切片（１０ｕｍ）。動物に、１００ｍｇ／ｋｇ／日のベキサロテン（Ｂ）または溶媒（Ａ）を７日間強制経口投与した。１つの処置あたり５匹の動物を分析した。海馬の手前約１０μｍから海馬を超えて約１００μｍまでの脳全体にわたる、１匹の動物あたり６つの切片および１つの切片あたり少なくとも４枚の皮質の写真を、プラーク面積について分析した（Ｃ）（１０倍）。
【図９】経口によるＲＸＲアゴニスト処置がＡＤ動物モデルの行動を改善するということを図示する。６月齢の遺伝子導入の陽性の（Ｔｇ  ｐｏｓ）ＡＤ動物に、ベキサロテン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）または水を、７日間強制経口投与した。複数の野生型同腹仔を対照として使用し、水を７日間強制経口投与した（ｎ＝５）。処置後、動物は文脈的恐怖条件付けを受けた。これらの動物が２分間の期間にわたって動きを止めた回数を、訓練後に評価した。
【図１０】初代星状細胞ＲＸＲ活性化がＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動することを示すイムノアッセイおよびグラフを図示する。初代星状細胞を、増加する濃度のベキサロテンを用いて、２４時間処置した。細胞可溶化物を、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびＡｐｏＥについて、ウエスタン解析にかけた。アクチンは、ロード対照としての役割を果たした。
【図１１】ＲＸＲ活性化がＰＰＡＲγ標的遺伝子、ＣＤ３６の発現を駆動することを示すグラフを図示する。マウスの初代星状細胞を、１０ｎＭ  ベキサロテンを用いて、所定の時間、処置した。細胞可溶化物を、定量的ＲＴ−ＰＣＲにかけた。ＧＡＰＤＨは対照としての役割を果たした。
【図１２】ＲＸＲアゴニストが星状細胞においてＡβ分解を刺激することを示すグラフを図示する。初代星状細胞を、ベキサロテンを用いて２４時間処置し、次いで２ｕｇ／ｍＬの可溶性Ａβを用いて１８時間処置した。
【図１３】ＲＸＲアゴニストによる分解はＡｐｏＥを必要とするということを示すグラフを図示する。マウスのＡｐｏＥノックアウトのミクログリア（Ａ）および星状細胞（Ｂ）を、ベキサロテンおよび／または外来の１μｇ／ｍＬ  ＡｐｏＥを用いて２４時間処置し、次いで２μｇ／ｍＬの可溶性Ａβおよび薬物を用いて１８時間処置した。
【図１４】ＲＸＲ媒介性の細胞内Ａβ分解が、ＰＰＡＲγまたはＬＸＲを阻害することにより防止されるということを示すグラフを図示する。ミクログリア（Ａ）および星状細胞（Ｂ）を、阻害剤を用いて１．５時間、予め処置し、次いでベキサロテンを用いて２４時間処置し、次いで阻害剤を用いてさらに１．５時間の前処理を行い、２ｕｇ／ｍＬの可溶性Ａβおよびベキサロテンを用いて１８時間処置した。
【図１５】ＧＦＡＰについて染色した脳のクリオスタット切片（１０ｕｍ）を示す写真を図示する。動物に、１００ｍｇ／ｋｇ／日のベキサロテン（Ｂ）または溶媒（Ａ）を、７日間強制経口投与した。脳半球のホモジネートを、ＧＦＡＰについてのウエスタン解析にかけた。アクチンはロード対照としての役割を果たした（図示せず）。１つの処置群あたり４匹の動物におけるＧＦＡＰの平均光学密度は、溶媒（水）で処置したマウスにおけるよりも、ベキサロテンで処置したマウスにおいて、有意に低い。
【図１６】ベキサロテンで処置したマウスの脳の中のミクログリアが、Ａβを貪食することができるということを示す写真を図示する。クリオスタット切片（１０ｕｍ）を、６Ｅ１０（プラーク病態）およびＩｂａ１、ミクログリアについてのマーカーを用いて染色した。Ｚ−スタック（Ｚ−ｓｔａｃｋ）を使用して、６Ｅ１０によってマーキングされたＡβが、Ｉｂａ１陽性ミクログリア（Ａ）内に見出される（１００倍）。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本願明細書で使用する場合「薬剤」または「薬物」は、化学的化合物、化学的化合物の混合物、生体高分子、または生物由来物質（細菌、植物、真菌、または動物、特に治療特性を有すると疑われる哺乳類の細胞もしくは組織など）から作製される抽出物を表すために、本願明細書で使用される。この薬剤または薬物は、精製されてもよいし、実質的に精製されてもよいし、または部分的に精製されてもよい。
【００２３】
本願明細書で使用する場合、用語「精製された」または「精製する」は、試料からの、１以上の混入物質の除去を指す。本発明は、精製された組成物を企図する。
【００２４】
本願明細書で使用する場合、用語「部分的に精製された」は、注目する物質が、当業者に公知の技術によって、その混合物の測定可能な量を占めるとして認識することができる程度までの、試料の混入物質の適度な部分の除去を指す。好ましくは、注目する化合物は、全調製物のうちの少なくとも５％かつ全調製物のうちの５０％までである。本願明細書で使用する場合、用語「実質的に精製された」は、注目する物質が、当業者に公知の技術によって、その混合物の中で最も豊富な物質として認識することができる程度までの、試料の混入物質のかなりの部分の除去を指す。
【００２５】
本願明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、生物活性のある分子と相互作用するとき、その生物活性のある分子の変化（例えば、亢進）を引き起こし、この変化がその生物活性のある分子の活性を調節する分子を指す。アゴニストとしては、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、または生物活性のある分子と結合もしくは相互作用する任意の他の分子が挙げられるが、これらに限定されない。例えば，アゴニストは、ＲＮＡポリメラーゼと直接相互作用することにより、または転写因子もしくはシグナル伝達経路を介して、遺伝子転写の活性を変えうる。アゴニストは、「未変性の」または「天然の」化合物の作用を模倣することができる。アゴニストは、高次構造、電荷または他の特徴に関して、これらの天然の化合物と同属的であってもよい。従って，アゴニストは、例えば、核内受容体によって認識される可能性がある。この認識は、細胞内の生理的および／または生化学的な変化を生じる可能性があり、その結果、その細胞は、その天然の化合物が存在するのと同様にして、そのアゴニストの存在に反応する。
【００２６】
用語「ＲＸＲアゴニスト」は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と組み合わされたとき、ＲＸＲのホモ二量体およびヘテロ二量体の転写制御活性を増大させる化合物または組成物を指す。
【００２７】
本願明細書で使用する場合、用語「治療上有効量」は、患者において、症候の改善または生存の延長を生じる組成物の量を指す。治療上関連する効果は、疾患もしくは状態の１以上の症候をある程度は和らげるか、またはその疾患もしくは状態と関連するかまたはその疾患もしくは状態の原因となる１以上の生理的または生化学的なパラメータを部分的にもしくは完全に正常な状態に戻す。
【００２８】
本願明細書で使用する場合、用語「ＰＰＡＲγアゴニスト」は、ＰＰＡＲγと組み合わされたとき、直接にもしくは間接的に、インビボまたはインビトロで、その受容体に典型的な反応（例えば、転写制御活性）を刺激もしくは増大する化合物または組成物を指す。増大した反応は、当業者に公知の様々なアッセイのいずれかによって測定することができる。ＰＰＡＲγアゴニストの１つの例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ  ５０７５、ダルグリタゾン、ならびにこれらの同族体、類似体、誘導体、および薬学的に許容できる塩などのチアゾリジンジオン化合物である。
【００２９】
本願明細書で使用する場合、用語「対象」は、特定の処置の受け手（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）となるべき任意の動物を指し、その例としては、ヒトおよびヒトでない動物（例えば、齧歯動物、節足動物、昆虫類、魚類（例えば、ゼブラフィッシュ）、ヒトでない霊長類、ヒツジ属の動物、ウシ亜科の動物、反すう動物、ウサギ目の動物、ブタ類、ヤギ亜科の動物、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、鳥類など）が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、用語「患者」および「対象」は、ヒト対象に関しては、本願明細書中では互換的に使用される。
【００３０】
「ＡＢＣＡ１」は、「ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１」を意味するために本願明細書で使用され、当該技術分野で「ＡＢＣ１」とも呼ばれる。
【００３１】
「活性化する」は、受容体に関連して使用する場合、受容体の高次構造を、転写活性を促すように変化させることを意味する。
【００３２】
「ＬＸＲ」は、「肝臓Ｘ受容体」を意味するために本願明細書で使用される。
【００３３】
本願明細書で使用する場合、用語「インビトロ」は、人工的な環境を、および人工的な環境内で起こるプロセスまたは反応を指す。インビトロ環境は、試験管および細胞培養液から（これらに限定されない）なる。用語「インビボ」は、天然の環境（例えば、動物または細胞）を、および天然の環境内で起こるプロセスまたは反応を指す。
【００３４】
状態または疾患の「処置すること」または「処置」は、（１）その状態の少なくとも１つの症候を予防すること、すなわち、その疾患に曝されるかもしくはその疾患に対して素因がある可能性があるがまだその疾患の症候を経験していないかもしくは呈していない対象の中で、臨床症状が重大に発症しないようにすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその症候の進行を停止または低下させること、または（３）疾患を和らげること、すなわち、疾患またはその臨床症状の後退を引き起こすこと、を包含する。ある状態を処置、予防および改善することは、本願明細書で使用する場合、例えば、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲに関連する疾患または障害に関連する有害な状態または害になる状態を減少または解消することを包含しうる。
【００３５】
本願の目的のために、用語「ＰＰＡＲγ／ＲＸＲに関連する疾患または障害」は、ＬＸＲ標的遺伝子（例えば、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、およびＡＢＣＧ１）の転写に関連する疾患および／または状態を包含する。
【００３６】
本願明細書で使用する場合、用語「皮膚障害」は、皮膚、毛髪または腺の任意の障害を指す。皮膚障害は、目に見える病変、発症前（ｐｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）病変、疼痛、接触に対する感度、刺激作用、炎症などの形態で現れる可能性がある。皮膚障害としては、皮膚単位および毛包脂腺単位の障害、または角質形成のプロセスも挙げることができる。例えば、皮膚障害は、表皮もしくは真皮の障害、または毛包脂腺単位（これは、表皮、真皮、皮下層内に存在する）内およびその周囲の障害、またはこれらの組み合わせであってもよい。皮膚障害の例としては、ざ瘡、脱毛症、乾癬、脂漏症、内方発育毛および鬚毛部仮性毛包炎（ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ  ｂａｒｂａｅ）、色素沈着過剰皮膚、皮膚感染症、扁平苔癬、グラハム−リトル症候群（Ｇｒａｈａｍ  Ｌｉｔｔｌｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、口周囲皮膚炎（ｐｅｒｉｏｒｉｆｉｃｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、酒さ、化膿性汗腺炎、解離性蜂巣炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３７】
本願明細書で使用する場合、用語「脱毛症」は、一部もしくは全体的な禿頭症、毛髪脱落、および／または毛髪菲薄化を指す。
【００３８】
本願明細書で使用する場合、用語「原発性の瘢痕性脱毛症」は、毛包の永久的な破壊を引き起こす一群の毛髪障害を指す。この用語は、毛包が破壊的な炎症プロセスの主要な標的である、毛髪障害を包含する。瘢痕性脱毛症（ＣＡ）は、リンパ球性、好中球性、およびこれらの組み合わせ（すなわち、「混合型」）として分類することができる。リンパ球性ＣＡの例としては、扁平毛孔性苔癬（ｌｉｃｈｅｎ  ｐｌａｎｏｐｉｌａｒｉｓ）、前頭線維性脱毛（ｆｒｏｎｔａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ａｌｏｐｅｃｉａ）、慢性の皮膚エリテマトーデス、萎縮性脱毛症、中枢神経性で遠心性の脱毛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ａｌｏｐｅｃｉａ）、ムチン性脱毛症、および棘状禿髪性毛包性角化症（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｉｓ  ｓｐｉｎｕｌｏｓａｄｅｃａｌｖａｎｓ）が挙げられる。好中球性ＣＡの例としては、禿髪性毛包炎、房状毛包炎、および解離性蜂巣炎が挙げられる。混合型ＣＡの例としては、頭部乳頭状皮膚炎およびびらん性皮膚疾患（ｅｒｏｓｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｓｉｓ）が挙げられる。
【００３９】
本発明は、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲに関連する疾患および障害を処置する組成物および方法に関する。ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲに関連する疾患および障害としては、神経変性疾患および神経変性障害、外傷および損傷ならびに／または炎症性要素（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）から生じる疾患および障害、ならびに炎症性要素を伴うかまたは伴わない皮膚疾患および皮膚障害を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の１つの態様では、当該組成物および方法は、対象において神経変性疾患および神経変性障害に関与する炎症促進性のおよび神経毒性の産物の産生を制御するために使用することができる。神経変性障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ならびに炎症性要素を伴う神経の疾患および状態（中枢神経系損傷、発作、神経系への虚血損傷、神経外傷（例えば、衝撃による（ｐｅｒｃｕｓｓｉｖｅ）脳損傷、脊髄傷害、および神経系への外傷性損傷が挙げられるがこれらに限定されない）、多発性硬化症および他の免疫介在性ニューロパチー（例えば、ギラン−バレー症候群およびその異型、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、およびフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ認知症複合、ならびに細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性の髄膜炎および脳炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
他の態様では、本願明細書に記載される組成物および方法は、嚢胞性線維症（ＣＦ）ならびにＣＦに関連する疾患および障害（例えば、変異型嚢胞性線維症および非ＣＦ気管支拡張症炎症反応）、ならびに嚢胞性線維症に関連する疾患または障害に関連する炎症反応を処置するために、対象に投与することができる。なおさらなる態様では、本願明細書に記載される組成物および方法は、脂質のＰＰＡＲγによって制御される遺伝子発現が低下する皮膚疾患および／または皮膚障害（例えば、ＬＰＰ）を処置するために使用することができる。
【００４２】
本発明の組成物および方法は、多様な範囲の上記のとおりのＰＰＡＲγおよび／もしくはＲＸＲに関連する疾患ならびに／またはそのＰＰＡＲγおよび／もしくはＲＸＲに関連する疾患と関連する炎症反応を抑制、阻害、または軽減するための、単独の、またはＰＰＡＲγアゴニスト（および任意にＬＸＲアゴニスト）と組み合わせた、ＲＸＲアゴニストの使用を包含することができる。
【００４３】
ＲＸＲ核内受容体は、他の核内受容体（ＰＰＡＲγおよびＬＸＲ）と協力して、細胞におけるＰＰＡＲγおよびＬＸＲ受容体の一次作用を促進するように作用するということが見出された。ＰＰＡＲγおよびＬＸＲは、ＩＩ型核内受容体であり、ＲＸＲと偏性（ｏｂｌｉｇａｔｅ）ヘテロ二量体を形成し、そして後にＤＮＡに結合しおよび遺伝子発現を刺激することができる機能的に活性を有する転写因子を形成する。ＰＰＡＲγおよびＬＸＲが協力して作用して、脂質代謝およびＡｐｏＥ発現を制御するということがこれまでに示されている（図１）。ベキサロテンなどのＲＸＲアゴニストを対象に投与することで、ＬＸＲ標的遺伝子（ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥ）およびＰＰＡＲγ標的遺伝子の発現を駆動することができ、これにより神経細胞においてβアミロイド（Ａβ）のタンパク質分解性の分解を促すことができるということも見出された。さらに、ベキサロテンなどのＲＸＲアゴニストが、相加的にまたは相乗的に作用して、アルツハイマー病および神経変性障害または神経変性損傷を処置することにおけるＬＸＲアゴニストまたはＰＰＡＲγアゴニストの作用を亢進するということが見出された。例えば、ＬＸＲおよびＲＸＲの両方のライゲーションは、ＡｐｏＥの発現および細胞からのＡβクリアランスの相乗的増大をもたらし、ならびにアルツハイマー病のインビボモデルにおいて行動障害を改善する。
【００４４】
本発明の１つの態様は、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲに関連する疾患および障害を有する対象に、治療上有効量のＲＸＲアゴニストを投与することにより、そのＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲに関連する疾患および障害を処置する方法に関する。ＲＸＲアゴニストの投与は、対象におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を増大させることができ、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲに関連する疾患および障害の処置における、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニスト剤の治療上の有効性を改善することができる。有利なことに、このＲＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲに関連する疾患および障害を相乗的に処置するために、ＰＰＡＲγアゴニストおよび任意にＬＸＲアゴニストと組み合わせて投与することができる。ＲＸＲアゴニストの投与は、対象におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を増大させることにより、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲに関連する疾患および障害の処置におけるＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニスト剤の治療上の有効性を改善することができるということが、本発明によって企図される。それゆえ本発明は、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲに関連する疾患および障害の処置のための、２以上の治療薬の相乗的な特性を利用する療法に関する。
【００４５】
当該ＲＸＲアゴニストとしては、例えば、以下の米国特許および米国特許出願（これらは、参照により本願明細書に援用される）に記載されている公知のＲＸＲアゴニストを挙げることができる：米国特許第５，３９９，５８６号明細書、同第５，４６６，８６１号明細書、同第５，７８０，６７６号明細書、および、同第５，８０１，２５３号明細書；米国特許出願第０７／８０９，９８０号、同第０８／００３，２２３号、同第０８／０２７，７４７号、同第０８／０４５，８０７号、同第０８／０５２，０５０号、同第０８／０５２，０５１号、同第０８／１７９，７５０号、同第０８／３６６，６１３号、同第０８／４８０，１２７号、同第０８／４８１，８７７号、同第０８／８７２，７０７号、および同第０８／９４４，７８３号。また、国際公開第９３／１１７５５号パンフレット、国際公開第９３／２１１４６号パンフレット、国際公開第９４／１５９０２号パンフレット、国際公開第９４／２３０６８号パンフレット、国際公開第９５／０４０３６号パンフレット、および国際公開第９６／２０９１３号パンフレットを参照。
【００４６】
本発明で使用することができる他のＲＸＲアゴニストとしては、例えば、以下の論文に記載されているＲＸＲアゴニストを挙げることができる：Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３８：３１４６（１９９４）、Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３７：２９３０（１９９４）、Ａｎｔｒａｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６６：１１５７−６１（１９９１）、Ｓａｌａｚａｒ−Ｏｌｉｖｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０４：１０  ２５７−２６３（１９９４）、およびＳａｆａｎｏｖａ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  １０４：２０１（１９９４）。このような化合物は、上述の参考文献に、ならびに以下の参考文献に記載されているように、当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよい：Ｍ．Ｌ．ＤａｗｓｏｎおよびＷ．Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、第３、８、１４および１６章、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９９０）；Ｍ．Ｌ．ＤａｗｓｏｎおよびＰ．Ｄ．Ｈｏｂｂｓ、Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｍ．Ｂ．Ｓｐｏｒｎら編、（第２版）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、ｐｐ．５−１７８（１９９４）；Ｌｉｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４０：１９３１（１９８４）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４３：５２６８（１９８３）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １５：９（１９８０）；Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、２７０：２３９０６（１９９５）；Ｂｉｓｓｏｎｅｔｔｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．、１５：５５７６（１９９５）；Ｂｅａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８：２８２０（１９９５）、Ｋｏｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９：３２２９（１９９６）；および米国特許第４，３２６，０５５号明細書および同第４，５７８，４９８号明細書。
【００４７】
本発明のいくつかの態様では、このＲＸＲアゴニストとしては、ＬＧＤ１０６９（ベキサロテンとしても知られる）、ＬＧＤ１００２６８、およびＬＧＤ１００３２４を挙げることができる。ＬＧＤ１０６９、ＬＧＤ１００２６８、およびＬＧＤ１００３２４と表記されるＲＸＲアゴニストの構造は下記に示され、そしてこれらの化合物の合成は、米国特許第７，６５５，６９９号明細書および同第５，７８０，６７６号明細書に記載されている。化合物ＬＧＤ１０６９、ＬＧＤ１００２６８、およびＬＧＤ１００３２４の合成は、例えば、国際公開第９４／１５９０２号パンフレットおよびＢｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３８（１６）：３１４６（１９９４）にも記載されている。
【００４８】
本発明のいくつかの態様では、ＲＸＲアゴニストとしては以下の一般式の化合物を挙げることができる：
【化１】
0005902619.tif 000002
【化２】
0005902619.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシルを表し；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、または薬学的に許容できる塩を表し；
Ｒ３は、水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを表すが、このときＹはＣまたはＮであり；
Ｒ４は、水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを表すが、このときＹはＣであり、ＹがＮならばＲ４は存在せず、ＹがＳ、Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２ならばＲ３もＲ４も存在せず；
Ｒ’およびＲ”は、水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシル、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、チオールもしくはチオエーテル、またはアミノを表すか、またはＲ’もしくはＲ”は一緒になってオキソ（ケト）、メタノ、チオケト、ＨＯ−Ｎ＝、ＮＣ−Ｎ＝、（Ｒ７Ｒ８）Ｎ−Ｎ＝、Ｒ１７Ｏ−Ｎ＝、Ｒ１７Ｎ＝、エポキシ、シクロプロピル、またはシクロアルキル基を形成し、ここで、このエポキシ、シクロプロピル、およびシクロアルキル基は、１〜４個の炭素を有する低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ”’およびＲ””は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシル，アルキルアミノを表すか、またはＲ”’およびＲ””は一緒になって３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル基を形成し、ここで、このシクロアルキル基は、１〜４個の炭素を有する低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、または（ＣＦ）ｎＣＦ３を表すが、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が一緒にすべて水素でありかつＺ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、およびＺ””がすべて炭素である場合にはＲ５は水素ではあり得ず、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アシルオキシを表すか、またはＲ’およびＲ”は一緒になってオキソ、メタノ、またはヒドロキシイミノ基を形成し；
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、各々独立に、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８もしくは（ＣＦ）ｎＣＦ３を表し、かつそれらが結合するＺ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、もしくはＺ””がＣである場合にのみ存在するか、またはそれらが結合するＺ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、もしくはＺ””がＮである場合には、各々独立に、水素または１〜４個の炭素を有する低級アルキルを表し、ここで、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３のうちの１つはＸであり；
Ｒ７は、水素または１〜６個の炭素を有する低級アルキルを表し；
Ｒ８は、水素または１〜６個の炭素を有する低級アルキルを表し；
Ｒ９は、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、フェニル、芳香族アルキル、またはｑ−ヒドロキシフェニル、ｑ−ブロモフェニル、ｑ−クロロフェニル、ｑ−フルオロフェニル、またはｑ−ヨードフェニルを表し、ここでｑ＝２〜４であり；
Ｒ１４は、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、１〜４個の炭素を有するアシル、ハロゲン、チオール、またはチオケトンを表し；
Ｒ１５は、１〜１２個の炭素を有する低級または分枝状のアルキルを表し、かつＲ１６がハロゲンまたは１〜８個の炭素を有する低級アルキルである場合にのみメチルであることができ；
Ｒ１６は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、またはハロゲンを表すか；
あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒になってフェニル、シクロヘキシル、またはシクロペンタ環、または以下の：
【化３】
0005902619.tif 000004
のうちの１つを形成し；
Ｒ１７は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、アルケニル（ハロゲン、アシル、ＯＲ７およびＳＲ７置換アルケンを含む）、Ｒ９、アルキルカルボン酸（ハロゲン、アシル、ＯＲ７およびＳＲ７置換アルキルを含む）、アルケニルカルボン酸（ハロゲン、アシル、ＯＲ７およびＳＲ７置換アルケンを含む）、アルキルアミン（ハロゲン、アシル、ＯＲ７およびＳＲ７置換アルキルを含む）、およびアルケニルアミン（ハロゲン、アクリル、ＯＲ７およびＳＲ７置換アルケンを含む）を表し；
Ｒ１８は、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８または（ＣＦ）ｎＣＦ３を表し；
Ｒ１９は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ７、ＳＲ７、または（ＣＦ）ｎＣＦ３を表し；
Ｘは、ＣＯＯＨ、テトラゾール、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＳＨ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＳＲ９、ＣＯＮＨＲ９、またはＣＯＯＷであり、ここでＷは薬学的に許容できる塩であり、Ｘは当該環上のいずれのＣまたはＮに結合することができ；
Ｚ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’およびＺ””は、各々独立に、Ｃ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、または薬学的に許容できる塩を表すが、二重結合によって別のそのようなＺに結合している場合またはＯもしくはＳである別のそのようなＺに結合している場合はＯもしくはＳではなく、かつ単結合によって、Ｎである別のそのようなＺに結合している場合はＮではなく；
ｎ＝０〜３であり；かつ点線は、任意の二重結合を表す。
【００４９】
加えて、チオフェン、フラニル、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、チアジアゾール、およびピロール基は、フェニル基についての同配体として機能し、これらは上記の二環式ベンジル誘導体のフェニル基の代わりに用いられてもよい。
【００５０】
本発明のＲＸＲアゴニスト化合物の具体例は、以下の一覧に与えられる：
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−メチル−ＴＴＮＣＢＮ」と表記される、ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２カルボニル）］−安息香酸；
４−［（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−ＸＰＲＴＴＮＣＢ」と表記される、ｐ（５，５，８，８−テトラメチル−，１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸；
４−［１（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８  テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−ＩＰＲＴＴＮＥＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソプロピル  ２−ナフチル−（２−メタノ）］−安息香酸；
４−［１−（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−エチル−ＴＴＮＥＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−エチル−２−ナフチル−（２−メタノ）］−安息香酸；
４−［１−（３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−ブロモ−ＴＴＮＥＢ」と表記される、ｐ［（５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ブロモ−２−ナフチル−（２−メタノ）］−安息香酸；
４−［１（３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル］エテニル安息香酸としても知られ、かつ「３−クロロ−ＴＴＮＥＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３］−クロロ−２−ナフチル−（２−メタノ）−安息香酸；
４−［１（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル／安息香酸としても知られ、かつ「３−メチル−ＴＴＮＥＢ」と表記される、ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２メタノ）］−安息香酸；
４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル］安息香酸としても知られ、かつ「３−メチル−ＴＴＮＨＭＢ」と表記される、ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−ヒドロキシメチル）］−安息香酸；
４−［（３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−ブロモ−ＴＴＮＣＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ブロモ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸；
４−［（３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−クロロ−ＴＴＮＣＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−クロロ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸；
４−［（３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−ヒドロキシ−ＴＴＮＣＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸；
４−［（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、かつ「３−エチル−ＴＴＮＣＢ」と表記される、ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−エチル−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸；
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）チオケト］安息香酸としても知られ、かつ「チオケトン」と表記される、ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−チオケト）］−安息香酸；
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドとしても知られ、かつ「３−メチル−ＴＴＮＣＨＢＰ」と表記される、ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドとしても知られ、かつ「３−メチル−ＴＴＮＥＨＢＰ」と表記される、ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−メタノ）］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
「ＴＰＮＥＰ」と表記される、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−５−カルボン酸；
「ＴＰＮＥＰＥ」と表記される、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
「ＴＴＮＥＰ」と表記される、２−［１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−５−カルボン酸；
「ＴＰＮＥＢ」と表記される、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エポキシ］安息香酸；
「ＴＰＮＣＢ」と表記される、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］安息香酸；
「３−メチルＴＴＮＥＢＴ」と表記される、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ベンゼンテトラゾール；
「ＴＰＮＥＰＣ」と表記される、５−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−２−カルボン酸；
「ＴＰＮＣＰ」と表記される、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸メチル；
３−メチル−７−プロピル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ−ノナテトラエン酸；
３−メチル−７−イソプロピル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−イル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ−ノナテトラエン酸；
３−メチル−７−ｔ−ブチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ−ノナテトラエン酸；
３−メチル−５−｛２−［２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）エテニル］シクロヘキシル｝−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ペンタ−２，４−ジエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１−［２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）エテニル］シクロプロピル）−２，４−ヘキサジエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３，８−ジメチル−ノナ−２，４，６−トリエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−７−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸；
２−［１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸；
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸オキシム；
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸メチルオキシム；
４−［１−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）エテニル］安息香酸；
４−［１−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）シクロプロピル］安息香酸；
４−［（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）カルボニル］安息香酸；
４−［（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）カルボニル］安息香酸オキシム；および
化合物１４４と表記される、４−［１−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）カルボニル］安息香酸メチルオキシム。
【００５１】
このような化合物についての代表的な構造は以下のとおりである：
【化４】
0005902619.tif 000005
【化５】
0005902619.tif 000006
【化６】
0005902619.tif 000007
【化７】
0005902619.tif 000008
【化８】
0005902619.tif 000009
【化９】
0005902619.tif 000010
【化１０】
0005902619.tif 000011
【化１１】
0005902619.tif 000012
【化１２】
0005902619.tif 000013
【化１３】
0005902619.tif 000014
【００５２】
加えて、上記の化合物の誘導体は、米国特許第５，７８０，６７６号明細書；同第５，９６２，７３１号明細書；同第６，０４３，２７９号明細書；および同第６，３２０，０７４号明細書（これらは、参照により本願明細書に援用したものとする）に従って調製することができる。
【００５３】
本発明のいくつかの態様では、当該ＲＸＲアゴニストは、以下の式から選択される構造を有する化合物を含むことができる：
【化１４】
0005902619.tif 000015
【００５４】
本発明の特定の態様では、当該ＲＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物を含むことができる；
【化１５】
0005902619.tif 000016
【００５５】
本発明の別の態様では、当該ＲＸＲアゴニストとしては、米国特許第７，３４８，３５９号明細書に開示される薬剤を挙げることができ、この薬剤は以下の一般式（ｉ）を有する：
【化１６】
0005902619.tif 000017
【００５６】
式（ｉ）において、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３ハロアルキニル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシの群から選択され、ここでこのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、１以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されているか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１以上のハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意に置換されている５員または６員の炭素環式環を形成する。Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって５〜８の複素環を形成する。
【００５７】
あるいは、ＲおよびＲ１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニル環を形成し、ここで、このアリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルは、１以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ置換基で任意に置換されている。好ましくは、ＲおよびＲ１が、それらが結合する炭素原子と一緒にアリールまたはヘテロアリールを形成するとき、このアリールおよびヘテロアリールは５〜６個の原子を有する。
【００５８】
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、１以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている。
【００５９】
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基であり、ここで、このアリールアルキル、アルキル、およびアルコキシは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基から選択される１以上の置換基で任意に置換されている。好ましくは、このアリール置換基およびヘテロアリール置換基は、各々独立に、５〜１０個の原子を有する。
【００６０】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニル環を形成し、ここで、このアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、１以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ置換基で任意に置換されている。好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒にアリールまたはヘテロアリールを形成する場合、このアリールおよびヘテロアリールは５〜１０個の原子を有する。
【００６１】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、または、１以上のハロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００６２】
Ｒ６はＨまたはハロである。
【００６３】
Ｒ１６はＯＲ１７、ＯＣＨ（Ｒ１７）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、またはアミノアルキルである。
【００６４】
Ｒ１７、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
環Ａは、以下の構造式：
【化１７】
0005902619.tif 000018
によって表されるヘテロアリール基である。
【００６７】
環Ａにおいて、Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨである。
【００６８】
Ｘ３はＮまたはＣである。
【００６９】
Ｘ４はＣＨまたはＮである。
【００７０】
Ｐは０または１である。
【００７１】
しかしながら、Ｘ１がＯまたはＳであるとき、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、かつｐは０である。
【００７２】
環Ａは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１以上の置換基で任意に置換されている。
【００７３】
この化合物群は、以下の式（ｉｉ）によって表すことができる：
【化１８】
0005902619.tif 000019
【００７４】
この式において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１６は、式（ｉ）で定義されたとおりである。
【００７５】
Ｒ１’およびＲ３’は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたは式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、１以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている。
【００７６】
Ｒ４’は、Ｈ、ハロ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基であり、ここで、このアリールアルキル、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基から選択される１以上の置換基で任意に置換されている。
【００７７】
各Ｒ７は、独立に、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００７８】
Ｒ８はＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００７９】
ｋは０、１、２または３である。
【００８０】
第２の好ましい実施形態では、本発明の化合物ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物は、別個に、またはそれらのそれぞれの医薬組成物ごとに、ベンゾ［ｂ］チエニル環Ａを有する。この化合物群は、式（ｉｉｉ）によって表すことができる：
【化１９】
0005902619.tif 000020
【００８１】
式（ｉｉｉ）において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１６は構造式ｉについて定義されるとおりであり、Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ４’は構造式ｉｉにおけるように定義される。
【００８２】
各Ｒ９は、独立に、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；かつ
ｍは０、１、２または３である。
【００８３】
１つの態様では、本発明の化合物ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物は、別個に、またはそれらのそれぞれの医薬組成物ごとに、インドリル環Ａを有する。この化合物群は、式（ｉｖ）によって表すことができる：
【化２０】
0005902619.tif 000021
【００８４】
式（ｉｖ）において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１６は構造式ｉについて定義されるとおりであり、Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ４’は構造式ｉｉにおけるように定義される。
【００８５】
Ｒ１１はＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８６】
Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８７】
各Ｒ１３は、独立に、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００８８】
ｑは０、１、２または３である。
【００８９】
本発明における使用のための、米国特許第７，３４８，３５９号明細書に開示されるＲＸＲアゴニスト剤の具体例は、以下の一覧に与えられる：
３−［５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［７−（２−プロポキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−｛７−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
エチル−２−カルボキシレート−７−（２−エトキシ−３，５−ジイソプロピルベンゼン）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−｛７−［５，５，８，８，−テトラメチル−３−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−カルボキシ−４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）２−フルオロ−３−［４−（２−ｎ−プロポキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−プロパ−２−エン酸；
（Ｅ）３−［４−（２−プロピルオキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］プロパ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（アダマンタ−１−イル）−５−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−プロピル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−プロピル−５−フェニルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−フェニル−５−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２−メチルプロポキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−［４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルインダン−４イル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−メチルブトキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３，３−ジフルオロプロポキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２−メチルプロポキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジエチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−メチルブトキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−（ジメチルフェニルメチル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛５−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フェニル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈインドール−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［４−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［Ｉ−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−イソキノリン−７イル］−ブタ−２（Ｅ）−エン酸；
３−［４−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−キノリン−６−イル］ブタ−２（Ｅ）−エン酸；
３−｛３−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリル酸；
３−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロポキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５イル］−ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸、ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
【００９０】
１つの態様では、本発明における使用のための米国特許第７，３４８，３５９号明細書に開示される薬剤の環Ａはベンゾ［ｂ］フラニルである。これらの化合物としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
３−［５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［７−（２−プロポキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−プロポキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−｛７−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジイソプロピルフェニル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジイソプロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジイソプロピルフェニル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−｛７−［５，５，８，８，−テトラメチル−３−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ａはベンゾ［ｂ］チエニルである。これらの化合物としては、以下の化合物の群が挙げられるが、これらに限定されない：
エチル−２−カルボキシレート−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルベンゼン）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−カルボキシ−４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
（Ｅ）−３−［４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［４−（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−２−プロピルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸
３−［４−（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−２−プロピルオキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−フルオロプロピルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）−３−（アダマンタ−１−イル）−５メチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロピルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）−３−プロピル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロピルオキシ）−３−プロピル−５−フェニルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３−フェニル−５−メチルベンゼン］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２−メチルプロピルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
【００９２】
別の態様では、本発明における使用のための米国特許第７，３４８，３５９号明細書に開示される薬剤の環Ａはインドリルである。これらの化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［４−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロポキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５イル］ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
【００９３】
いくつかの態様では、構造式ｉによって表される化合物は、任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたイソキノリニル、または任意に置換されたキノリニルからなる群から選択される環Ａを有する。
【００９４】
いくつかの態様では、式（ｉ）によって表される化合物は、以下の群から選択される環Ａを有する：
【化２１】
0005902619.tif 000022
【００９５】
記号「Ｕ」は、環Ａをフェニル基に連結する単結合を示し、記号「Ｔ」は、環Ａをａ、αβ−不飽和カルボニル基に連結する単結合を示す。
【００９６】
別の態様では、式（ｉ）のＲ４または好ましい実施形態４および５のＲ４は、１以上のフルオロで任意に置換されているＣ２〜Ｃ５アルコキシ基である。
【００９７】
別の態様では、好ましい実施形態１、２および３のＲ４’は、１以上のフルオロで任意に置換されているＣ２〜Ｃ５アルコキシ基である。
【００９８】
別の態様では、これまでの実施形態のいずれか１つにおいてＲ５はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００９９】
別の態様では、これまでの実施形態のいずれか１つにおいてＲ５はメチルであり、Ｒ６はフルオロである。
【０１００】
別の態様では、Ｒ１およびＲ３が存在するこれまでの実施形態のいずれか１つにおけるＲ１およびＲ３は、同じである。
【０１０１】
別の態様では、Ｒ１およびＲ３が存在するこれまでの実施形態のいずれか１つにおけるＲ１およびＲ３は、同じでありかつｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０２】
別の態様では、Ｒ１’およびＲ３’が存在するこれまでの実施形態のいずれか１つにおけるＲ１’およびＲ３’は、同じである。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ１’およびＲ３’が存在するこれまでの実施形態のいずれか１つにおけるＲ１’およびＲ３’は、同じでありかつｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０４】
任意に、ＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲに関連する疾患および障害を処置するために、ＲＸＲアゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明における使用のためのＰＰＡＲγアゴニストとしては、例えば、プロスタグランジンＪ２（ＰＧＪ２）およびその類似体（例えば、Ａ２−プロスタグランジンＪ２および１５−デオキシ−２，４−プロスタグランジンＪ２）、化合物のうちのプロスタグランジンＤ２ファミリーのメンバー、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびチアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）を挙げることができる。
【０１０５】
加えて、そのようなＰＰＡＲγアゴニストとしては、Ｌ−チロシン系化合物、ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、ＧＷ７８４５、インドールから誘導された化合物、インドール  ５−カルボン酸誘導体および２，３−二置換インドール  ５−フェニル酢酸誘導体を挙げることができるが、これらに限定されない。これらのＰＰＡＲγアゴニストのほとんどは、経口投与後の実質的なバイオアベイラビリティーを呈し、かつそれらの使用に関連する毒性をほとんど有しないかまたはまったく有しないということが予想される（例えば、ＳａｌｔｉｅｌおよびＯｌｅｆｓｋｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４５：１６６１（１９９６）；Ｗａｎｇら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２２：１４０５（１９９７）；ならびにＯａｋｅｓら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４６：９３５（１９９７）を参照）。本発明は、上で特定したＰＰＡＲγアゴニストに限定されないこと、および他の特定されたＰＰＡＲγアゴニストも使用することができるということは理解されるであろう。
【０１０６】
本発明を実施するために使用することができるＰＰＡＲγアゴニスト、およびこれらの化合物の製造方法は、国際公開第９１／０７１０７号パンフレット；国際公開第９２／０２５２０号パンフレット；国際公開第９４／０１４３３号パンフレット；国際公開第８９／０８６５１号パンフレット；国際公開第９６／３３７２４号パンフレット；国際公開第９７／３１９０７号パンフレット；米国特許第４，２８７，２００号明細書；同第４，３４０，６０５号明細書；同第４，４３８，１４１号明細書；同第４，４４４，７７９号明細書；同第４，４６１，９０２号明細書；同第４，５７２，９１２号明細書；同第４，６８７，７７７号明細書；同第４，７０３，０５２号明細書；同第４，７２５，６１０号明細書；同第４，８７３，２５５号明細書；同第４，８９７，３９３号明細書；同第４，８９７，４０５号明細書；同第４，９１８，０９１号明細書；同第４，９４８，９００号明細書；同第５，００２，９５３号明細書；同第５，０６１，７１７号明細書；同第５，１２０，７５４号明細書；同第５，１３２，３１７号明細書；同第５，１９４，４４３号明細書；同第５，２２３，５２２号明細書；同第５，２３２，９２５号明細書；同第５，２６０，４４５号明細書；同第５，８１４，６４７号明細書；同第５，９０２，７２６号明細書；同第５，９９４，５５４号明細書；同第６，２９４，５８０号明細書；同第６，３０６，８５４号明細書；同第６，４９８，１７４号明細書；同第６，５０６，７８１号明細書；同第６，５４１，４９２号明細書；同第６，５５２，０５５号明細書；同第６，５７９，８９３号明細書；同第６，５８６，４５５号明細書、同第６，６６０，７１６号明細書、同第６，６７３，８２３号明細書；同第６，６８０，３８７号明細書；同第６，７６８，００８号明細書；同第６，７８７，５５１号明細書；同第６，８４９，７４１号明細書；同第６，８７８，７４９号明細書；同第６，９５８，３５５号明細書；同第６，９６０，６０４号明細書；同第７，０２２，７２２号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００３０１３０３０６号明細書、同第２００３０１３４８８５号明細書、同第２００３０１０９５７９号明細書、同第２００３０１０９５６０号明細書、同第２００３００８８１０３号明細書、同第２００３００８７９０２号明細書、同第２００３００９６８４６号明細書、同第２００３００９２６９７号明細書、同第２００３００８７９３５号明細書、同第２００３００８２６３１号明細書、同第２００３００７８２８８号明細書、同第２００３００７３８６２号明細書、同第２００３００５５２６５号明細書、同第２００３００４５５５３号明細書、同第１２００２０１６９１９２号明細書、同第２００２０１６５２８２号明細書、同第２００２０１６０９９７号明細書、同第２００２０１２８２６０号明細書、同第２００２０１０３１８８号明細書、同第２００２００８２２９２号明細書、同第２００３００９２７３６号明細書、同第２００３００６９２７５号明細書、同第２００２０１５１５６９号明細書、および２００３００６４９３５号明細書に開示されている。
【０１０７】
これらの刊行物の開示は、とりわけ本願明細書に記載される方法で用いられてもよい、それらの刊行物の中に開示されたＰＰＡＲγアゴニストに関して、参照によりその全体を本願明細書に援用したものとする。
【０１０８】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式Ｉの化合物：
【化２２】
0005902619.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なり、そして各々水素原子またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し；Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基、芳香環脂肪族アシル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基を表し；Ｒ４およびＲ５は同じであるかまたは異なり、そして各々水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基を表すか、またはＲ４およびＲ５は一緒にＣ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ基を表し；ｎは１、２、または３であり；Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、またはＣＨＯＲ６基（この式中、Ｒ６は、Ｒ３について定義された原子または基のうちのいずれか１つを表し、かつＲ３と同じであってもよいしまたはＲ３とは異なっていてもよい）を表し；そしてＹおよびＺは同じであるかまたは異なり、かつ各々酸素原子またはイミノ（−ＮＨ）基を表す）
ならびにその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１０９】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＩの化合物：
【化２３】
0005902619.tif 000024
（式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環式基であるか、または下記の式の基：
【化２４】
0005902619.tif 000025
（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同じであるかまたは異なり、そして各々低級アルキルである（あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、直接に、または窒素、酸素、および硫黄を含むヘテロ原子によって割り込まれているかのいずれかで互いに組み合わされて５員環または６員環を形成する））であり；Ｌ１およびＬ２は同じであるかまたは異なり、そして各々水素または低級アルキルであるか、またはＬ１およびＬ２は組み合わされてアルキレン基を形成する）
またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１１０】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＩＩの化合物：
【化２５】
0005902619.tif 000026
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に水素、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ハロゲン、エチル、ナイトライト（ｎｉｔｒｉｔｅ）、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロ、またはハロゲン置換ベンジルオキシであり；ｎは０〜４である）
またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１１１】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＶの化合物：
【化２６】
0005902619.tif 000027
（式中、点線は、結合または結合なしを表し；ＶはＨＣＨ−、−ＮＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、またはＳであり；ＤはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ１７、またはＣＨ＝ＣＨであり；ＸはＳ、ＳＯ、ＮＲ１８、−ＣＨ＝Ｎ、または−Ｎ＝ＣＨであり；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｚは水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ、クロロ、もしくはブロモである同じかもしくは異なる基で一置換または二置換されているフェニルであり；Ｚ１は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ１７およびＲ１８は各々独立に水素またはメチルであり；ｎは１、２、または３である）
その薬学的に許容できるカチオン性塩；および当該化合物が塩基性窒素を含有するときにはその薬学的に許容できる酸付加塩を含むことができる。
【０１１２】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式Ｖの化合物：
【化２７】
0005902619.tif 000028
（式中、点線は、結合または結合なしを表し；ＡおよびＢは各々独立にＣＨまたはＮであるが、ただしＡまたはＢがＮであるとき、他方はＣＨであり；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣＯであり；ｎは０または１であり；Ｙ１はＣＨＲ２０またはＲ２１であるが、ただしｎが１でありかつＹ１がＮＲ２１であるとき、Ｘ１はＳＯ２またはＣＯであり；Ｚ２はＣＨＲ２２、ＣＨ２ＣＨ２、環状Ｃ２Ｈ２Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＯＣＨ２、またはＳＯ２ＣＨ２であり；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、各々独立に水素またはメチルであり；かつＸ２およびＸ３は、各々独立に水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、またはフルオロである）
またはその薬学的に許容できるカチオン性塩；またはＡもしくはＢがＮであるときにはその薬学的に許容できる酸付加塩を含むことができる。
【０１１３】
本発明の他の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＶＩの化合物：
【化２８】
0005902619.tif 000029
（式中、Ｒ２３は１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたは一置換もしくは全置換のフェニルであり、この置換基は、独立に、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである）またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１１４】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＶＩＩの化合物：
【化２９】
0005902619.tif 000030
（式中、Ａ２は、アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、またはアラルキル基（ここで、このアルキレンまたはアリール部分は、置換されていてもよいしもしくは非置換であってもよい）を表し；Ａ３は、合計３個までの任意の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｒ２４は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアルキルもしくはアリール部分は置換されていてもよいしもしくは非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表すか；またはＡ２はＲ２４と一緒に置換もしくは非置換のＣ２〜３ポリメチレン基を表し、このポリメチレン基についての任意の置換基は、アルキルもしくはアリールから選択されるか、または隣接する置換基は、それらが結合するメチレン炭素原子と一緒に置換もしくは非置換のフェニレン基を形成し；Ｒ２５およびＲ２６は、各々水素を表すか、またはＲ２５およびＲ２６は一緒に結合を表し；Ｘ４はＯまたはＳを表し；かつｎは、２〜６の範囲の整数を表す）
もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。
【０１１５】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＶＩＩＩの化合物：
【化３０】
0005902619.tif 000031
（式中、Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立に、アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、またはアリールもしくはアルキル部分において置換もしくは非置換のアラルキル基を表すか；またはＲ２７はＲ２８と一緒に連結基を表し、この連結基は任意に置換されたメチレン基またはＯもしくはＳ原子からなり、このメチレン基についての任意の置換基としてはアルキル、アリール、またはアラルキルが挙げられ、または隣接するメチレン基の置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のフェニレン基を形成し；Ｒ２９およびＲ３０は、各々、水素を表すか、またはＲ２９およびＲ３０は一緒に、結合を表し；Ａ４は、合計３個までの任意の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ５はＯまたはＳを表し；かつｎは２〜６の範囲の整数を表す）
もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。
【０１１６】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＸの化合物：
【化３１】
0005902619.tif 000032
（式中、Ａ５は、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル基を表し；Ａ６は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３２を表し、ここでＲ３２は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアリール部分は置換されていてもよいしもしくは非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ｙ２はＯまたはＳを表し；Ｒ３１はアルキル、アラルキル、またはアリール基を表し；かつｎは２〜６の範囲の整数を表す）
もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。芳香族ヘテロシクリル基としては、各環に酸素、硫黄、または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の、単環または縮合環の芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。芳香族ヘテロシクリル基としては、４〜７個の環原子、好ましくは５個または６個の環原子を有する、置換もしくは非置換の単環芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。
【０１１７】
特に、この芳香族ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される１個、２個、または３個の、とりわけ１または２個のヘテロ原子を含む。Ａ５が５員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ５についての値としては、チアゾリルおよびオキサゾイル、とりわけオキサゾイルが挙げられる。Ａ６が６員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ６についての値としては、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられる。Ｒ３１は、アルキル基、特にＣ−６アルキル基（例えば、メチル基）を表す。
【０１１８】
Ａ５は、式ＩＸのもとで式（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の部分を表すことができる：
【化３２】
0005902619.tif 000033
（式中、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立に、水素原子、アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基を表すか、またはＲ３３およびＲ３４が、各々、隣接する炭素原子に結合されているとき、Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する炭素原子と一緒にベンゼン環を形成し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４によって表される各炭素原子は、一緒に、置換されていてもよいしもしくは非置換であってもよく；かつ式（ａ）の部分において、Ｘ７は酸素または硫黄を表す）。
【０１１９】
本発明の１つの態様では、Ｒ３３およびＲ３４は一緒に、式ＩＸのもとで式（ｄ）の部分を与える：
【化３３】
0005902619.tif 000034
式中、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシを表す。
【０１２０】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式Ｘの化合物：
【化３４】
0005902619.tif 000035
（式中、Ａ７は、置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ａ８は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ８はＯ、Ｓ、またはＮＲ９を表し、ここでＲ３９は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアリール部分は、置換されていてもよいしもしくは非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ｙ３はＯまたはＳを表し；Ｒ３７は水素を表し；Ｒ３８は、水素またはアルキル、アラルキル、またはアリール基を表すか、またはＲ３７は、Ｒ３８と一緒に結合を表し；かつｎは２〜６の範囲の整数を表す）
もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。
【０１２１】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＸＩの化合物：
【化３５】
0005902619.tif 000036
（式中、Ａ１は置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル基を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアリール部分は、置換されていてもよいしもしくは非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ａ２は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；かつｎは６までの範囲の整数を表す）
もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。適切な芳香族ヘテロシクリル基としては、各環に酸素、硫黄、または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の、単環または縮合環の芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。好ましい芳香族ヘテロシクリル基としては、４〜７個の環原子、好ましくは５個または６個の環原子を有する、置換もしくは非置換の単環芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。特に、この芳香族ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される１個、２個、または３個の、とりわけ１個または２個のヘテロ原子を含む。Ａ１が５員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ１についての値としては、チアゾリルおよびオキサゾリル、とりわけオキサゾイルを挙げることができる。Ａ１が６員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ１についての値としては、ピリジルまたはピリミジニルを挙げることができる。
【０１２２】
本発明のいくつかの態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＸＩＩおよび式ＸＩＩＩの化合物：
【化３６】
0005902619.tif 000037
（式中、点線は結合または結合なしを表し；Ｒは、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フェニル、または置換フェニル（ここで、この置換基は、１〜３個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、もしくはビス（トリフルオロメチル）である）であり；Ｒ１は、１〜３個の炭素原子のアルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり；ＡはＯまたはＳであり；かつＢはＮまたはＣＨである）
またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態は、チアゾリジン誘導体と呼ばれる式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の使用を包含する。適切な場合、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンなどの、チアゾリジン誘導体の具体名が使用されることもある。
【０１２４】
特定の態様では、米国特許第５，９９４，５５４号明細書に記載されているような、例えば、式（ＸＩＶ）〜（ＸＸＶＩ）からなる群から選択される構造を有するＰＰＡＲγアゴニストの活性化因子：
【化３７】
0005902619.tif 000038
【化３８】
0005902619.tif 000039
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アミノＣ１〜８、アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノＣ１〜８アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）（Ｃ１〜８アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルヘテロアリールＣ１〜８アルキル、部分的に芳香族である９員もしくは１０員のヘテロビシクル、または部分的に芳香族である置換された９員もしくは１０員のヘテロビシクルからなる群から選択され；ＸはＳ、ＮＨ、またはＯからなる群から選択され；Ｒ２は水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、オキソＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはアミノからなる群から選択され；Ｒ５は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、（カルボニル）アルケニル、（ヒドロキシ）アルケニル、フェニル、Ｃ１〜８アルキル；Ｒ６、（ヒドロキシ）Ｃ１〜８アルキル；Ｒ６、Ｃ１〜８アルキルＣ１〜８シクロアルキル；Ｒ６、（ヒドロキシ）Ｃ１−  Ｃ１〜８シクロアルキル；Ｒ６またはＣ１〜８シクロアルキルチオＲ６からなる群から選択され；Ｒ６はフェニル、またはヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ１〜８アルコキシ置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；Ｒ７は水素、ヒドロキシ、カルボキシまたはカルボキシＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；Ｒ８は水素、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および／もしくはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）置換基で一置換もしくは全置換されたフェニル、またはフェニルＣ１〜８アルキル（ここで、このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、および／またはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）置換基で一置換または二置換されている）からなる群から選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、および／もしくはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）で一置換もしくは二置換されたカルボキシＣ１〜８アルケニル、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、および／もしくはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）で一置換または二置換されているフェニルからなる群から選択され；Ｒ１０は水素またはＣ１〜８アルキルであり；Ｒ１１は水素、Ｃ１〜８アルキルまたはシクロＣ１〜８アルキルＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；Ｒ１２は水素、ハロまたはフッ素化されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；Ｒ１３は水素、Ｃ１〜８アルコキシカルボニルまたはＣ１〜８アルコキシカルボニルＣ１〜８アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され；点線（−  −  −）は存在しないかまたは当該炭素原子のうちの２つの間の１つの二重結合であり；フッ素化されたアルキルは、水素原子のうちの１以上がフッ素原子によって置き換えられているアルキルであることができ；ヘテロアリールは任意に１個、２個、３個または４個のＮ、Ｓ、またはＯヘテロ原子によって割り込まれている５員、６員または７員の芳香環であることができるが、ただしいずれの２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されてはおらず；置換ヘテロアリールは独立にヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシで一置換、二置換、または三置換されている９員もしくは１０員のヘテロビシクルまたは部分的に芳香族である９員もしくは１０員のヘテロビシクルであることができ、より詳細には１個、２個、３個、または４個のＮヘテロ原子によって割り込まれているヘテロビシクルであり；部分的に芳香族である置換された９員もしくは１０員のヘテロビシクルは、より詳細には、独立にヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニル、フェニルＣ１〜８アルキルで一置換、二置換、三置換または四置換されている９員もしくは１０員のヘテロビシクルである）
またはその薬学的に許容できる酸付加塩もしくは塩基付加塩が使用されてもよい。
【０１２５】
さらに他の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、米国特許第６，３０６，８５４号に開示される化合物、例えば、式（ＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物：
【化３９】
0005902619.tif 000040
（式中、ｍは０〜２０であり、Ｒ６は水素および
【化４０】
0005902619.tif 000041
からなる群から選択され、そしてＲ８は、以下の：
【化４１】
0005902619.tif 000042
からなる群から選択され、式中、ｙは０、１、または２であり、各ａｌｋは、独立に水素または１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、各Ｒ基は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、フェニル、１〜６個の炭素原子を含有し、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を含有することができ、かつケトンまたはエステルなどの官能基を含有することができる直鎖状または分枝状のアルキルまたはフルオロアルキル、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルであるか、または隣接する炭素原子に結合する２つのＲ基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、脂肪族もしくは芳香族の環または多環系を形成することができ、描かれた各環は、３以下のａｌｋ基または水素ではないＲ基を有する）
ならびにそのエステル、塩、および生理的機能を有する誘導体を含むことができる。
【０１２６】
本発明のさらに他の態様では、ＰＰＡＲγアゴニストは、米国特許第６，２９４，５８０号および／またはＬｉｕら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  １１（２００１）３１１１−３１１３に開示される化合物などの化合物、例えば、式ＸＸＶＩＩＩの範囲内の構造を有する化合物：
【化４２】
0005902619.tif 000043
式中、Ａは以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択され：（ｉ）以下の、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、ナイトライト、または−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜３アルキルである）の基のうちの１以上によって任意に置換されているフェニル；（ｉｉ）酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式基；ならびに（ｉｉｉ）縮合した二環式環：
【化４３】
0005902619.tif 000044
（式中、環Ｃは、上記のポイント（ｉｉ）で定義された複素環式基を表し、この二環式環は、環Ｃの環原子を介して基Ｂに結合される）；Ｂは以下の（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）からなる群から選択され：（ｉｖ）Ｃ１〜６アルキレン；（ｖ）−Ｍ  Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６アルキレンＭ  Ｃ１〜６アルキレン（式中、ＭはＯ、Ｓ、または−ＮＲ２（式中、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキルを表す）である）；（ｖｉ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子および任意に酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含有しかつＣ１〜３アルキルによって任意に置換されている５員もしくは６員の複素環式基；ならびに（ｖｉｉ）Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキレン（式中、Ｈｅｔは、上記のポイント（ｖｉ）で定義された複素環式基を表す）；Ａｌｋは、Ｃ１〜３アルキレンを表し；Ｈｅｔは水素またはＣ１〜３アルキルを表し；Ｚは、以下の（ｖｉｉｉ）〜（ｘ）からなる群から選択される：（ｖｉｉｉ）１〜４個のＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換基で任意に置換された、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−イミダゾリル；（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）フェニル（このフェニルは、１以上のハロゲン原子によって任意に置換されている）；ならびに（ｘ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は水素またはＣ１〜３アルキルを表し、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノもしくはアミノ置換基によって任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル）、または−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｔ−Ｒ５−Ｙ−ＳＯ２−Ｒ５、または−Ｙ−（ＣＨ（ＯＨ））−Ｔ−Ｒ５（式中：（ａ）Ｙは結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ４〜６シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン、上記のポイント（ｖｉ）で定義された複素環式基、または１以上のＣ１〜３アルキル基および／もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルを表し；（ｂ）Ｔは結合、Ｃ１〜３アルキレンオキシ、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ６）−（式中Ｒ５は水素またはＣ１〜３アルキルを表す）を表し；（ｃ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキルまたはシクロアルケニル、フェニル（以下の、ハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキレンＮＲ９Ｒ１０（ここで各Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキルである）、Ｃ１〜３アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３アルキレンＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基のうちの１以上によって任意に置換されている）、上記のポイント（ｉｉ）で定義された５員もしくは６員の複素環式基、二環式縮合環：
【化４４】
0005902619.tif 000045
（式中、環Ｄは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有しかつ（＝Ｏ）によって任意に置換されている５員もしくは６員の複素環式基を表し、当該二環式環は、環Ｄの環原子を介してＴに結合されている）：または−Ｃ１〜６アルキレンＭＲ１１（Ｍは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素またはＣ１〜３アルキルである）である）を表す）を表す）
もしくはその互変異性体、ならびに／またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含むことができる。
【０１２７】
１つの具体的な化合物群は、点線が結合なしを表し、Ｒ１がメチルでありＸがＯであり、ＡがＯである、式ＸＩの化合物である。この群の中の化合物の例は、Ｒがフェニル、２−ナフチルおよび３，５−ビス（トリフルオロネチル）フェニルである化合物である。別の具体的な化合物群は、点線が結合なしを表し、Ｒ１がメチルであり、ＡがＯである、式ＸＩＩＩである。この群の中の特に好ましい化合物は、ＢがＣＨであり、Ｒがフェノール、ｐ−トリル、ｍ−トリル、シクロヘキシル、および２−ナフチルである化合物である。本発明の別の実施形態では、ＢはＮであり、Ｒはフェニルである。
【０１２８】
本発明のＰＰＡＲγアゴニスト化合物の具体例は、以下の一覧に与えられる：（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；（トログリタゾン）；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（ピオグリタゾン）；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシル−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（エングリタゾン）；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオン。
【０１２９】
本発明のさらに他の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＸＸＩＸに示される構造を有する化合物：
【化４５】
0005902619.tif 000046
（式中、Ａは水素または環のα位もしくはβ位にある脱離基から選択されるか、または環のＣａとＣｎとの間に二重結合が存在するときにはＡは存在せず；Ｘは、２〜１５個の範囲の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル基であり；かつＹは、２〜１５個の範囲の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル基である）
を含むことができる。本願明細書で使用する場合、用語「脱離基」は、例えばＥ２脱離条件下などでの求核的置換によって前駆体化合物から容易に取り除くことができる官能基を指す。例としては、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ハロゲンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
任意に、ＬＸＲアゴニストを、上記のとおりのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明を実施するために使用することができるＬＸＲアゴニスト、およびこれらの化合物の製造方法は、国際公開第０３０８２１９８（Ａ２）号パンフレットに開示されている。本発明の１つの態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、国際公開第０１１５４７５９号パンフレット（Ｔｕｌａｒｉｋ  Ｉｎｃ．、米国）、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１  １２７６２２号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ｐｌｃ  英国）、国際公開第０１１４１７０４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  ＆  ＣＯ．，ＩＮＣ）および国際公開第９７／２８１３７号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  ＆  ＣＯ．，ＩＮＣ）に開示されるアゴニストから選択される。
【０１３１】
いくつかの態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、以下の一般式（ＸＸＸ）を有する、国際特許出願国際公開第００／５４７５９号パンフレットに開示される化合物を含む：
【化４６】
0005902619.tif 000047
（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルｈまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏｈ−（Ｃ１〜ＣＳ）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、各々独立に、Ｈ、（ＣＩ〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロアルキル、ＦまたはＣｌであるが、ただしＸ１〜Ｘ６のうちの３つ以下は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロアルキルであり；かつＹは、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アリール、（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、かつ任意にＹが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−であるとき、Ｒ１２はＡｒまたはＲ２への共有結合を介して、それぞれＡｒにまたはＲ２に縮合した５員、６員または７員環を形成する）。上記のＹ基において、ＬＸＲのアゴニストとしておよび本発明の医薬製剤における使用として有用な場合は、添え字ｍは１〜２の整数である。
【０１３２】
いくつかの態様では、当該ＬＸＲアゴニストとしては、以下の構造を有する化合物を挙げることができる：
【化４７】
0005902619.tif 000048
【０１３３】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は式（ＸＸＸＩ）の化合物を開示する：
【化４８】
0005902619.tif 000049
式中、
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０〜６であり；
各Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なり、そして各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８チオアルキルからなる群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；ＺがＣＨであるとき、ｋは０〜４であり；ＺがＮであるとき、ｋは０〜３であり；
各Ｒ３は同じであるかまたは異なり、そして独立に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒｓ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５〜６員の複素環、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され；ａは０、１または２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ２〜８アルケニルからなる群から選択され；各Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なり、そして各々独立にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、およびアルケニルオキシからなる群から選択され；
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、４〜８員の複素環、および５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
各環Ｂは同じであるかまたは異なり、そして独立に、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１３４】
本発明のいくつかの態様では、このＬＸＲアゴニストは、以下の構造を有する２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノールプロポキシ｝−フェニル）酢酸を含むことができる：
【化４９】
0005902619.tif 000050
【０１３５】
本発明のいくつかの態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、各々２００２年３月２７日出願の米国仮出願第０９／３６８，４２７号、同第６０／３６８，４２５号および同第６０／３６８，４２６号に記載されている、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含むことができる：
【化５０】
0005902619.tif 000051
式中、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯＲ１３、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１６、および５もしくは６員の複素環式基から選択されるか；
またはＸおよび隣接するＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し；
ＺはＣＨ、ＣＨ３またはＮであり、ＺがＣＨまたはＣＨ３である場合、ｋは０〜４でありかつｔは０または１であり、
ＺがＮである場合、ｋは０〜３でありかつｔは０であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＲｅｔから選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＲｅｔは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＩ１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１以上の基で置換されており、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ２は、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており、ここで、この−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＲｅｔ部分は、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１以上の基で置換されており、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ３は、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｑは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され；ここで、このＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＲｅｔは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（０）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１以上の基で置換されており、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒に３〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個もしくはそれより多い、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、ここで上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれも、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；各Ｒ３は同じであるかまたは異なり、そして独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃｒ  Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ６およびＲ７は、各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；各Ｒ１１および各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ���る１以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する４〜７員の複素環式環を形成し；Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでｘは０、１または２であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する４〜７員の複素環式環を形成し、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立にハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基のうちの１以上によって任意に置換され；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；かつ
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである。
【０１３６】
本発明のいくつかの態様では、当該ＬＸＲアゴニストとしては、以下の化学構造：
【化５１】
0005902619.tif 000052
を有するＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７としても知られる）を挙げることができる。
【０１３７】
本発明における使用のために適切なＬＸＲアゴニストの他の例としては、以下のものが挙げられる：
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
【化５２】
0005902619.tif 000053
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（１，２，３，４テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン
【化５３】
0005902619.tif 000054
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
【化５４】
0005902619.tif 000055
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸塩酸塩
【化５５】
0005902619.tif 000056
【０１３８】
本発明の方法において有用なさらなるＬＸＲアゴニストとしては、２００２年３月２７日出願の米国仮出願第６０／３６８，４１５号に記載されている、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＬＸＲアゴニスト、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物が挙げられる：
【化５６】
0005902619.tif 000057
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、Ｏ、またはＳであり、ここでＹがＮ（Ｒ１０）またはＯである場合、ｔは０または１であり、ＹがＳである場合、ｔは０であり；
Ｕは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６、および５員または６員の複素環式基から選択され；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでＡがフェニル環部分である場合、ｋは０〜３でありかつｔは０または１であり、Ａがピリジル環部分である場合、ｋは０〜２でありかつｔは０であり；
Ｗ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここでこのＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ０Ｒ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１以上の基で置換されており、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており、ここで、上記−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのＣ３  Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１以上の基で置換されており、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｑは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され；ここで、このＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１以上の基で置換されており、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒に３〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個もしくはそれより多い、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ３は、同じであるかまたは異なり、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択され、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、置換されていないか、または１以上のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する４〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＡｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＨｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでｘは０、１または２であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（ＯｋＡｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（ＯｋＲｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（ＯｋＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｒｅｔおよび−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでｘは０、１または２であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する４〜７員の複素環式環を形成し、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基のうちの１以上によって任意に置換され；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；かつ
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである。
【０１３９】
特段の記載がない限り、式の化合物（Ｗ基を有する上の２つの一般式）における各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（任意の３〜５員、４〜７員または５〜７員の炭素環式環または複素環式環または環部分を含む）は、独立に、置換されていないか、または本願明細書中下記で定義される１以上の置換基で置換されている。
【０１４０】
式の化合物（直前の２つの一般式）において、基Ａはフェニルまたはピリジルの縮合環部分として定義され、例としては以下のものが挙げられる：
【化５７】
0005902619.tif 000058
【０１４１】
国際公開第０１／４１７０４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化５８】
0005902619.tif 000059
ならびに国際公開第９７／２８１３７号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）に記載される関連する化合物およびそれらの製造方法を、それらを製造するための方法とともに、開示する。
【０１４２】
本願明細書に記載される本発明のＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＬＸＲアゴニストは、薬学的に許容できる酸付加塩および／または塩基塩の両方をさらに形成することができる。
【０１４３】
本発明の薬学的に許容できる酸付加塩としては、塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒の無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの無毒の有機酸から誘導される塩を挙げることができるが、これらに限定されない。従ってこのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩（ｂｉｓｓｕｌｆｉｔｅ）、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩（ｍａｌｃａｔｅ）、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩ならびにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、およびｎ−メチルグルカミンも企図される。
【０１４４】
塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製される。遊離塩基形態は、この塩形態を塩基と接触させ、従来の方法でまたは上記のとおりに遊離塩基を単離することにより、再生してもよい。この遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性においてそのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、それ以外の点では、本発明の目的のためには、そのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【０１４５】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミドとともに形成される。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの例としては、Ｎ２−Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製される。遊離酸形態は、この塩形態を酸と接触させ、従来の方法でまたは上記のとおりに遊離酸を単離することにより、再生してもよい。この遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性においてそのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、それ以外の点では、本発明の目的のためには、そのそれぞれの遊離酸と等価である。
【０１４７】
本発明の化合物のうちのいくつかは、溶媒和されていない形態で、ならびに溶媒和された形態（水和された形態が挙げられるが、これらに限定されない）で存在することができる。一般に、溶媒和された形態（水和された形態を含む）は、溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の化合物のうちのいくつかは、１以上のキラル中心を持ち、各中心は異なる配置で存在してもよい。それゆえ、当該化合物は、立体異性体を形成する可能性がある。本願明細書中ではこれらはすべて、限られた数の分子式によって表されるが、本発明は、個々の単離された異性体およびその混合物（ラセミ化合物を含む）の両方の使用を包含する。立体特異的合成技術が用いられる場合、または当該化合物の調製における出発物質として光学活性な化合物が用いられる場合には、個々の異性体が直接調製されうる。しかしながら、異性体の混合物が調製されても、従来の分割技術によって個々の異性体が得られる可能性があり、またはその混合物がそのまま、分割されて、使用されてもよい。
【０１４８】
対象に投与される上記の医薬組成物の用量、量、および／または分量は、選択される特定のＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、または任意にＬＸＲアゴニストに依る可能性がある。使用される投薬量は特定のＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、またはＬＸＲアゴニストの効力および用いられる治療計画に依ることになるということは分かるであろう。
【０１４９】
別の態様では、組み合わせて対象に投与されるときのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストは、各化合物が単独で投与されるとすれば治療効果を成し遂げために必要とされるであろう量または用量よりも実質的に少ない（すなわち、治療用量以下または治療量以下）、治療効果を成し遂げるための量または投薬量で投与することができる。対象へのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストの同時投与は、１つの単独の薬剤に対する抵抗性を軽減する可能性もある。このような抵抗性は、薬物のより高い投薬量の必要性および／または症候の再発のいずれかを生じる。
【０１５０】
さらに、対象へのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストの同時投与は、治療効果を成し遂げるのに有効な量で単独の薬剤を投与することと潜在的に関連する毒性および副作用を軽減する可能性がある。例えば、２００７年５月２１日に公表されたＦＤＡの警告によれば、ＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾンの治療用量は、心臓発作のリスクの有意な上昇と、およびすべての心血管疾患からのさらに高い死のリスクとを伴う。加えて、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンはともに、黄斑浮腫を引き起こすと疑われてきた。それゆえ、対象が受け取ることができる量には実用上の上限がある。しかしながら、２以上の薬剤が共同して使用される場合、いずれの単独の薬物の投薬量も低くなる可能性がある。これは、患者にとって有益である。なぜなら、より低いレベルの治療薬を使用することは、一般に、患者にとってより安全であるからである。加えて、細胞は、単独の薬物に対して抵抗性を身につけるよりも、薬物の組み合わせに対して抵抗性を身につける可能性のほうが低い。このように、本発明のいくつかの態様では、本願明細書に記載される組成物を、治療レベル以下のレベルで対象に投与することができる。
【０１５１】
本発明は、当該薬剤が投与される順序によって限定されない。１つの実施形態では、当該薬剤は逐次的に投与される。別の実施形態では、当該薬剤は、複合製剤（例えば、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストを含む製剤）として投与される。
【０１５２】
当該ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストは、全身投与および／または局所投与用に製剤化することができる。本発明のＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストは、投与経路によっては限定されない。ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストを含む医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与されてもよい。本発明のいくつかの態様では、医薬組成物は、注射によって病変または損傷部位に直接投与されてもよいし、または皮膚障害の場合には、例えばクリームまたは軟膏剤の直接の塗布によって投与されてもよい。特定の態様では、１つの薬剤が１つの経路によって投与され、他方で、第２の薬剤が第２の経路によって投与される。
【０１５３】
有利なことに、当該ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストは、皮膚障害の部位へ、局在的な局所投与によって投与することができる。局所投与が望ましい。なぜなら、より低い投薬量を処置している対象に投与して、治療上有効な利点をもたらすことができるからである。加えて、より低い局所的な投薬量の投与によって、全身投与に伴う可能性がある有害な副作用を軽減することができる。
【０１５４】
局所用製剤としては、口を介した（口腔内）送達のための製剤、および皮膚のうちの少なくとも１つの層（すなわち、表皮、真皮、および／または皮下層）がＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはその誘導体と接触しているような、皮膚を通した送達のための製剤が挙げられる。局所送達システムを使用して本発明の局所用製剤を投与してもよい。局所送達システムとしては、例えば、投与されるべきＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含有する経皮パッチを挙げることができる。皮膚を通した送達は、所望に応じて、イオントフォレーシスまたはエレクトロトランスポートによってさらに成し遂げることができる。
【０１５５】
口腔中での局所投与用の製剤としては、下記のうちのいずれか１つまたは組み合わせを挙げることができる：風味付きのベース、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントの中にＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性なベースの中に、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含むパスティーユ（芳香錠）；ならびに適切な液体担体の中に、投与するべきＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはその誘導体を含むうがい薬。
【０１５６】
皮膚への局所投与用の製剤としては、薬学的に許容できる担体の中に、投与するべきＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含む軟膏剤、クリーム、ゲル、およびペーストを挙げることができる。皮膚への投与用の局所用製剤としては、例えばクリーム、軟膏剤、およびゲルを挙げることができ、そしてこの皮膚への投与用の局所用製剤は、当業者にとっては周知であるとおり、油性のまたは水溶性の軟膏基剤を使用して調製することができる。例えば、これらの製剤は、植物油、動物性脂肪、およびより好ましくは、石油から得られる半固体の炭化水素を含んでもよい。使用される特定の成分としては、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、鯨ろう、グリセリンデンプン、白ろう、黄ろう、ラノリン、無水ラノリン、およびグリセリルモノステアレートを挙げてもよい。種々の水溶性の軟膏基剤も使用してよく、その例としては、例えば、グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリソルベートが挙げられる。
【０１５７】
本発明のいくつかの態様では、上記のＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストは、アルツハイマー病、ならびに炎症性要素を伴う疾患および状態の処置において使用され、その疾患および状態の例としては、発作、神経系への虚血損傷、神経外傷（例えば、衝撃による脳損傷、脊髄傷害、および神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症および他の免疫介在性ニューロパチー（例えば、ギラン−バレー症候群およびその異型、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、およびフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤｓ認知症複合、ならびに細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性の髄膜炎および脳炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本発明の開発の中で行われた実験で、ＲＸＲアゴニストは、星状細胞によるＡβのタンパク質分解性の分解を刺激し、アルツハイマー病の動物モデルにおいて病態を低減し、アルツハイマー病の動物モデルにおいてプラークの負担を低減し、アルツハイマー病の動物モデルにおいて脳の中のＡβを減少させ、そしてアルツハイマー病の動物モデルにおいて炎症を低減するということが実証された。さらに、対象に投与されたＲＸＲアゴニストは、ＲＸＲ、ＬＸＲおよびＰＰＡＲγにとってのヘテロ二量体パートナーを阻害して、ＲＸＲ活性化の効果を低減して細胞内Ａβ分解を促進することができる。このように、本発明は、アルツハイマー病ならびに炎症性要素を伴う他の疾患および状態における進行性の神経変性プロセスを軽減するための方法および組成物を提供する。しかしながら、本発明がいずれかの特定の機序に限定される、ということは意図されていない。実際、機序の理解は、本発明を実施するためには必要ではない。
【０１５９】
本発明の別の態様では、少なくとも１つのＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を対象に局所投与することにより、様々な皮膚障害を処置することができる。皮膚障害としては、皮膚、毛髪または腺のいずれかの障害を挙げることができる。皮膚障害は、目に見える病変、発症前病変、疼痛、接触に対する感度、刺激作用、炎症などの形態で現れる可能性がある。皮膚障害としては、皮膚単位および毛包脂腺単位の障害、または角質形成のプロセスも挙げることができる。例えば、皮膚障害は、毛包脂腺単位内およびその周囲の表皮、真皮、皮下層の障害、またはこれらの組み合わせであってもよい。皮膚障害の例としては、ざ瘡、脱毛症、乾癬、脂漏症、内方発育毛および鬚毛部仮性毛包炎、色素沈着過剰皮膚、皮膚感染症、扁平苔癬、グラハム−リトル症候群、口周囲皮膚炎、酒さ、化膿性汗腺炎、解離性蜂巣炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の別の態様では、少なくとも１つの原発性の瘢痕性脱毛症（ＣＡ）は、少なくとも１つのＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および任意にＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を対象に局所投与することにより処置することができる。一般に、ＣＡは、リンパ球性、好中球性、およびこれらの組み合わせ（すなわち、「混合型」）として分類することができる。リンパ球性ＣＡの例としては、扁平毛孔性苔癬、前頭線維性脱毛、慢性の皮膚エリテマトーデス、萎縮性脱毛症、中枢神経性で遠心性の脱毛、ムチン性脱毛症、および棘状禿髪性毛包性角化症が挙げられる。好中球性ＣＡの例としては、禿髪性毛包炎、房状毛包炎、および解離性蜂巣炎が挙げられる。混合型ＣＡの例としては、頭部乳頭状皮膚炎およびびらん性皮膚疾患が挙げられる。
【０１６１】
本発明の一例では、ＬＰＰなどの原発性ＣＡを有する対象を処置するために、ロシグリタゾンおよび／またはピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、ならびにベキサロテンを含む医薬組成物を、局所投与することができる。チアゾリジンジオンおよびベキサロテンを含む局所用製剤は、例えばゲルまたは液体の中で調製し、次いでＬＰＰに罹患した対象の少なくとも１つの領域に投与されてもよい。例えば、局所用製剤は、角ばった形状および赤みがかった〜紫がかった色を有するつややかな、上部が平たい隆起を呈する、対象の頭皮の一部分に投与されてもよい。
【０１６２】
当該局所用製剤を罹患した領域に投与することは、ＰＥＸ遺伝子ならびに／または脂質のβ酸化および不飽和化と関連する遺伝子の発現を増加させることにより、皮脂腺の幹細胞の中でなどの、少なくとも１つの細胞でのペルオキシソームの喪失を阻害または低下する可能性がある。これは、次に、毛包脂腺単位での脂質の蓄積を減少または阻害する可能性があり、これにより脂質の貯留（ｌｉｐｉｄ  ｓｔｏｒｅｓ）を、β酸化を高めて、脂質過負荷の有害な効果、すなわち、炎症、毛包の喪失、および線維症を無効にするように導く。
【０１６３】
以下の実施例は、本発明の実施形態を実証するために含まれる。以下に続く実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するために本発明者によって発見された技術を表し、従って本発明の実施のための好ましい態様を構成すると考えることができるということは、当業者には理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、開示される具体的な実施形態に多くの変更がなされる可能性があり、そして本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに依然として同様または類似の結果を得ることができるということを理解するはずである。
【実施例】
【０１６４】
ＰＰＡＲγおよびＬＸＲは、協力して、脂質代謝およびＡｐｏＥ発現を制御するように作用する（図１）。簡潔に言えば、ＰＰＡＲγは生理的脂肪酸センサとして作用し、食事による脂肪酸の摂取の際に、脂肪酸およびそれらの中間代謝産物はＰＰＡＲγに結合しＰＰＡＲγを活性化する（図１）。次いでＰＰＡＲγ活性化は、ＬＸＲαの誘導を含めた、脂質代謝の酵素の発現の刺激を生じる。同様に、ＬＸＲは全身コレステロールセンサとして作用し、食事によるコレステロール摂取は、この受容体の活性化、ならびにコレステロールの輸送、代謝および廃棄を補助するいくつかの遺伝子の誘導を導く。加えて、ＬＸＲ活性化はＰＰＡＲγの誘導を生じ、これらの受容体の複合的な作用が食事からの脂質の異化作用および貯蔵に関与する際に介在するフィードフォワード機構を生じる。
【０１６５】
脳では、主要なＲＸＲの相手はＬＸＲおよびＰＰＡＲγであり、それらの代謝作用は、末梢で観察される代謝作用と類似している。重要なことは、ＲＸＲアゴニストは、単独で作用しても、ＬＸＲおよびＰＰＡＲγのヘテロ二量体の転写活性を刺激するにはそれで十分であるということである。しかしながら、脳におけるＲＸＲの作用は、広範囲にわたっては検討されていない。レチノイン酸受容体のＲＡＲクラスも、ＲＸＲとヘテロ二量体を形成するが、それらはＲＸＲライゲーションに応答しないので「非許容性（ｎｏｎｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）」と呼ばれるということを指摘することは重要である。ＲＡＲは全ｔｒａｎｓレチノイン酸に結合するが、他方でＲＸＲは結合しない。
【０１６６】
レチノイドＬＧＤ１０６９（ベキサロテン、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ）は、唯一の、ＦＤＡに承認されたＲＸＲアゴニストである。ベキサロテンは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置用に開発された非常に選択的なレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストであり、最近は、乾癬および乳癌の処置において研究されてきている。ベキサロテンは、混合型脂質異常症のマウスモデルにおいて、ＬＸＲ標的遺伝子、ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１の発現を誘導することが示されている。臨床的には、ベキサロテンは良好な安全性プロファイルを有し、顕著な副作用なく、長期間にわたってヒトに対して使用されてきた。
【０１６７】
本発明者らは、（ａ）ＲＸＲのライゲーションは、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニストの標的遺伝子の発現を刺激することおよびＡβ分解を促進することにおいて、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニストのいずれかと同程度に効果的であること、および（ｂ）ＲＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニストの応答を誘発するための有効用量を減少させる、よい方向に協働的な効果を生じること、を見出した。本発明者らは、ＲＸＲアゴニストは、単独で、またはＬＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて、ＡＤのマウスモデルにおいてプラークの負担を低減し、認知を変えるということも明らかにした。これらの結果は、（１）ＡＤのための単独療法として使用することができるであろうＦＤＡに承認されたＲＸＲアゴニストの入手可能性、および（２）限定的な血液脳関門（ＢＢＢ）透過性を有しかつＲＸＲアゴニストを用いた複合的処置によって作用を亢進させることができるチアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニストの進行中の臨床試験を考えると、潜在的な治療上の重要性をもつ。
【０１６８】
実施例１
ＲＸＲ活性化は、ＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動する
ＲＸＲ活性化がＬＸＲ標的遺伝子の発現を制御するかどうかを判定するために、本発明者らは、マウスの初代ミクログリアを、増加する用量のベキサロテンを用いて２４時間処置した。本発明者らは、このＲＸＲアゴニスト処置が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、およびＡｐｏＥの発現を駆動するということを見出した（図３）。
【０１６９】
実施例２
ＲＸＲ活性化は、ＡｐｏＥ脂質修飾の状態を亢進する
ＲＸＲライゲーションがＡｐｏＥの脂質修飾状態を亢進するかどうかを判定するために、コンフルエントなマウスの初代星状細胞を、増加する用量のベキサロテンを用いて４８時間処置した。星状細胞馴化培地を集め、未変性ゲル電気泳動によって評価した。本発明者らは、ベキサロテンが、ＡｐｏＥの脂質修飾状態を高め、従ってＡｐｏＥ粒子のサイズを大きくするということを見出した（図４）。
【０１７０】
実施例３
ＲＸＲ活性化は、ミクログリアによるＡβのタンパク質分解性分解を刺激する
ＲＸＲ活性化の、ＬＸＲ標的遺伝子発現を駆動する能力を前提として、本発明者らは、アゴニスト処置がミクログリアによるＡβのタンパク質分解性分解を促すはずであると予測した。本発明者らは、９ｃｉｓＲＡ（図５Ａ）およびベキサロテン（図５Ｂ）による処置が細胞内Ａβレベルの用量依存的な低下を生じるということを見出した。Ａβの取り込みは、いずれの薬物処置によっても影響を受けなかった。
【０１７１】
実施例４
経口によるＲＸＲアゴニスト処置は、脳における遺伝子発現を制御する
ＲＸＲアゴニスト、ベキサロテンが脳における遺伝子発現を変えるということを検証するために、本発明者らは、６月齢のマウスに、１００ｍｇ／ｋｇ  ベキサロテン（ｎ＝４）または溶媒（水）（１群あたりｎ＝４）を７日間、強制経口投与した。本発明者らは、薬物で処置した動物はＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびＡｐｏＥのレベルの上昇を示すということを見出した（図６）。これは、ベキサロテンが脳におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を直接制御することができるということを実証する。
【０１７２】
実施例５
ＲＸＲアゴニスト処置はＡＤマウスモデルの脳においてＡβを減少させる
ベキサロテンによるＲＸＲライゲーションが、ＡＰＰおよびＰＳ１の両方に変異を持つ遺伝子導入マウス（Ｂｏｒｃｈｅｌｔ動物モデル）の脳の中のＡβの濃度を変えるかどうかを判定するために、脳ホモジネートからのジエチルアミン（ＤＥＡ）抽出物およびギ酸（ＦＡ）抽出物に対してＥＬＩＳＡを実施した。Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の両方を、可溶性（ＤＥＡ）および不溶性（ＦＡ）の分画の両方に対して評価した。本発明者らは、６月齢のＢｏｒｃｈｅｌｔ動物の７日間の薬物処置が、可溶性および不溶性のＡβ分画の両方を減少させるということを見出した（図７）。本発明者らは、動物の数を、一群あたり少なくともｎ＝４まで増やした。
【０１７３】
実施例６
ＲＸＲ処置は、アルツハイマー病の動物モデルにおける病態を低減させる
ベキサロテンの処置がＡＤ病態の徴候を低減させるかどうかを判定するために、本発明者らは、６月齢のＡＤマウスを、強制経口投与によるベキサロテン（水溶液として１００ｍｇ／ｋｇ／日）を用いて７日間処置した。本発明者らは、これらのマウスの脳を抽出し、免疫組織化学によるプラーク病態（６Ｅ１０）によって評価した。ベキサロテンで処置したＡＤマウスは、ベキサロテンで処置しなかったＡＤマウスと比較して、約６２％の、プラークの負担の低下を示す（図８）。
【０１７４】
実施例７
ＲＸＲ処置は、ＡＤ動物モデルにおける文脈的恐怖条件付け（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ  ｆｅａｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）行動を改善する
ベキサロテンを用いた処置が、ＡＤ動物モデルで見出される行動欠陥を改善するかどうかを判定するために、本発明者らは、６月齢のＡＤモデルマウスに、ベキサロテン（水溶液として１００ｍｇ／ｋｇ／日）を７日間、強制経口投与した（ｎ＝８）。次いで本発明者らは、文脈的恐怖条件付け行動、アルツハイマー病研究のための受け容れられている行動試験、を評価し、ベキサロテンが行動を有意に改善するということを見出した（図９）。
【０１７５】
実施例８
ＲＸＲ活性化は、星状細胞におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を駆動する
ＲＸＲ活性化の効果がミクログリアと同様に星状細胞でも生じるかどうかを判定するために、本発明者らは、マウスの初代星状細胞を、増加する用量のベキサロテンを用いて２４時間処置した。本発明者らは、ＲＸＲアゴニスト処置がＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびＡｐｏＥの発現を駆動するということを見出した（図１０）。
【０１７６】
実施例９
ＲＸＲ活性化は、ＰＰＡＲγ遺伝子を駆動する
ＲＸＲ活性化は、ＬＸＲ標的遺伝子を駆動するだけでなく、ＰＰＡＲγ標的遺伝子も駆動するということを確認するために、本発明者らは、コンフルエントなマウスの初代星状細胞を、１０ｎＭ  ベキサロテンを用いて、時間的経過の中で処置した。本発明者らは、ＲＸＲ活性化は、ｑＲＴ−ＰＣＲによるＣＤ３６（ＰＰＡＲγによって制御される遺伝子）の発現を駆動するということを見出した（図１１）。
【０１７７】
実施例１０
ＲＸＲ活性化は、星状細胞によるＡβのタンパク質分解性分解を刺激する
上で示したように、星状細胞は、ＲＸＲ活性化後のＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動することができ、本発明者らは、アゴニスト処置は、星状細胞によるＡβの細胞内分解も促すはずであると予測した。本発明者らは、ベキサロテン（図１２）処置は、細胞内Ａβレベルの用量依存的低下を生じるということを見出した。Ａβ取り込みは、薬物処置によって影響を受けなかった（データは示さず）。
【０１７８】
実施例１１
ＡｐｏＥは、マウスのミクログリアおよび星状細胞の両方による細胞内分解を促すために必要である
ＲＸＲ活性化の、Ａβを分解する能力がＡｐｏＥ依存的かどうかを判定するために、本発明者らは、ベキサロテンの存在下で、ＡｐｏＥノックアウトのミクログリア（Ａ）または星状細胞（Ｂ）を使用した。ベキサロテンは、ＡｐｏＥの存在がなければ効果を有しないが、しかしながら、外因性のＡｐｏＥを添加すると、細胞内Ａβ分解の効果は戻る（図１３）。
【０１７９】
実施例１２
ＲＸＲ、ＬＸＲおよびＰＰＡＲγに対するヘテロ二量体の相手を阻害することは、細胞内Ａβ分解を促すという、ＲＸＲ活性化の効果を減少させる
どのヘテロ二量体の相手が、ＲＸＲ活性化によって駆動されるＡβの細胞内分解に関与するのかを判定するために、本発明者らは、ＰＰＡＲγおよびＬＸＲを、競合的阻害剤、それぞれＴＯおよび２２−ｓ−ヒドロキシコレステロールによって阻害した。ミクログリア（Ａ）または星状細胞（Ｂ）のいずれかによって媒介されるＡβ分解は、ＰＰＡＲまたはＬＸＲに対するいずれかの阻害剤を用いて阻害される。加えて、両方の阻害剤を用いた同時処置は、Ａβ分解をさらに低下させる（図１４）。
【０１８０】
実施例１３
ＲＸＲ活性化は、ＡＤの動物モデルにおいて炎症を低減する
ＲＸＲを活性化すれば、炎症が低減されるであろうかどうかを判定するために、本発明者らは、ＡＤマウスモデルを、ベキサロテン（水溶液として１００ｍｇ／ｋｇ／日）を用いて７日間処置し、炎症についてのマーカー、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を分析した。上で触れたように、本発明者らは、マウスの脳を抽出し、免疫組織化学によって、ＧＦＡＰ発現を評価した。ベキサロテンを用いて処置したＡＤマウスは、有意に低下したＧＦＡＰ発現を示す（図１５）。
【０１８１】
実施例１４
ＲＸＲ活性化は、インビボでミクログリアを、Ａβを取り込むように誘導する
ミクログリアがＡβを取り込むことができるかどうかを判定するために、本発明者らは、共焦点顕微鏡法を使用して、ミクログリア、脳のマクロファージ内のＡβペプチドを示した。本発明者らは、ベキサロテンで処置した遺伝子導入の、ＡＤマウスモデルのクリオスタット切片を、６Ｅ１０およびミクログリアについてのマーカー、Ｉｂａ１、に関して分析した。ベキサロテンで処置した動物の脳の中のミクログリアは、インビボでＡβを取り込むことができる（図１６）。
【０１８２】
本発明の上記の記載から、当業者は、改良、変更および改変に気づくであろう。当該技術分野の技術の範囲内であるそのような改良、変更および改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。本願で引用されるすべての参考文献、刊行物および特許は、参照によりその全体を本願明細書に援用したものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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