(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗微生物剤、薬学的キャリア、乳化剤、およびポリマー性溶解助剤を含む薬学的組成物であって、前記抗微生物剤が、
式：
【化１】
0005902188.tif 000060
の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（２−フルオロ−４’−（（（３−フルオロプロピル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド；
式：
【化２】
0005902188.tif 000061
の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（２−フルオロ−４’−（（（３−フルオロプロピル）（ヒドロキシ）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド；
式：
【化３】
0005902188.tif 000062
の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４’−（（（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド；
式：
【化４】
0005902188.tif 000063
の（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４’−（（（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
式：
【化５】
0005902188.tif 000064
の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド；および
式：
【化６】
0005902188.tif 000065
の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（４−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド；
からなる群から選択される、前記薬学的組成物。
【請求項２】
前記乳化剤が、ポリグリコール化グリセリドである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記乳化剤が、ラブラフィル、ラブラゾール（Ｌａｂｒｏｓｏｌ）およびゲルシアからなる群より選択される、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記乳化剤が、ゲルシア５０／１３、ゲルシア４４／１４およびその混合物からなる群より選択される、請求項１から３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ポリマー性溶解助剤が、１−エテニル−２−ピロリジノンのポリマー；ポリアミンＮ−オキシドポリマー；Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−ビニルイミダゾールのコポリマー；ポリビニルオキサゾリドンおよびポリビニルイミダゾールまたはその混合物からなる群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ポリマー性溶解助剤が、１−エテニル−２−ピロリジノンのポリマーである、請求項１から５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ポリマー性溶解助剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項１から６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項８】
結合剤、充填剤、分散剤もしくは湿潤剤、崩壊剤または滑沢剤をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項９】
水、非水性溶媒、コーティング、カプセルシェル、着色剤、香味剤、保存剤、酸化防止剤、風味相乗剤、圧縮助剤および界面活性物質からなる群より選択される１つ以上の構成要素をさらに含む、請求項１から８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
錠剤の形態の、請求項１から９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
カプセル剤の形態の、請求項１から９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記抗微生物剤が、
式：
【化７】
0005902188.tif 000066
の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４’−（（（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドである、請求項１から１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
患者の微生物感染症を処置するための、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
患者の微生物感染症を防止するための、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
患者の微生物感染症のリスクを低減するための、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
患者の微生物感染症を処置するための、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における、抗微生物剤の使用。
【請求項１７】
患者の微生物感染症を防止するための、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における、抗微生物剤の使用。
【請求項１８】
患者の微生物感染症のリスクを低減するための、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における、抗微生物剤の使用。
【請求項１９】
前記患者が哺乳動物または家畜動物である、請求項１３から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記患者がヒトである、請求項１３から１５のいずれかまたは１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記患者が哺乳動物または家畜動物である、請求項１６から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記患者がヒトである、請求項１６から１８のいずれかまたは２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記組成物が、対照組成物と比較して、２ステップ溶解検査系において少なくとも５％の溶解の改善を提供する、請求項１３から１５のいずれかまたは１９から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記２ステップ溶解系が、第１のステップにおいて約ｐＨ４のシミュレートされた胃環境にて最大３０分間溶解を測定することと、続いて第２のステップにおいてｐＨ約５．４から約６．５のシミュレートされた胃環境にて最大約６０分間溶解を測定することとを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、対照組成物と比較して、２ステップ溶解検査系において少なくとも５％の溶解の改善を提供する、請求項１６から１８のいずれかまたは２１から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
前記２ステップ溶解系が、第１のステップにおいて約ｐＨ４のシミュレートされた胃環境にて最大３０分間溶解を測定することと、続いて第２のステップにおいてｐＨ約５．４から約６．５のシミュレートされた胃環境にて最大約６０分間溶解を測定することとを含む、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６１／４０８，８３０号への優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、薬学的組成物に有用なキャリア系に関するものである。これらのキャリアは乳化剤を含む。さらなる実施形態において、これらのキャリアはポリマー性溶解助剤も含む。これらのキャリアは、抗微生物剤などの薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）を送達するのに有用である。本発明は、抗微生物剤を含む薬学的組成物、薬学的組成物を作製するための方法および微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
適切な薬学的キャリア系は一般に、薬学的活性物質の安全および有効な送達のための必要条件である。薬学的組成物全体、すなわち薬学的キャリア中で製剤化された薬学的薬剤活性物質は、上記活性物質の生物学的利用能と、薬物動態学および薬力学にも影響を及ぼす可能性がある。したがって、所望の薬学的活性物質を安全で有効な方法で送達するために、薬学的組成物を慎重に開発および製造することが重要である。
【０００４】
微生物感染症を処置するための抗微生物剤の送達は、特殊な課題を提示することがある。治療有効性を提供するために、抗微生物剤が患者に投与されて、最小発育阻止濃度（すなわちＭＩＣ）より高い、血流または標的臓器における全身濃度が、標的とされる特定の１種または複数種の微生物に対して十分な時間にわたって達成されることが一般に望まれる。結果として、インビトロで有効な抗微生物プロフィールを別途呈する抗微生物剤は、インビボ投与のために適正に製剤化されなければ、無効であるか、有害となることさえある。
【０００５】
したがって、薬学的薬剤活性物質の、特に抗微生物剤の安全および有効な送達のための、好適な薬学的キャリア系および薬学的組成物の開発および製造は、重要で継続中の要求である。本発明がこれらおよび他の要求を満足することがわかるであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、薬学的組成物に有用なキャリア系に関するものである。本発明は、乳化剤を含む、およびさらなる実施形態において、ポリマー性溶解助剤も含む、薬学的キャリアに関するものである。本発明は、薬学的活性物質をさらに含む薬学的組成物にも関する。本発明は、薬学的組成物であって、上記薬学的活性物質が抗微生物剤である薬学的組成物にも関する。本発明は、薬学的キャリアおよび組成物を作製するための方法にも関する。
【０００７】
本発明は、薬学的有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症を処置する方法を提供する。本発明は、予防的有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症を防止する方法を提供する。本発明は、予防的有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症のリスクを低減する方法を提供する。
【０００８】
本発明は、患者の微生物感染症を処置する、防止する、または患者の微生物感染症のリスクを低減するのに有用な組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、患者の微生物感染症を処置する、防止する、または患者の微生物感染症のリスクを低減するのに有用な薬学的組成物または医薬品の製造における抗微生物剤の使用を提供する。
【００１０】
本発明は、方法、組成物、または使用であって、ここで、該組成物が、対照組成物と比較して、２ステップ溶解検査系において少なくとも５％の溶解改善を提供する、方法、組成物、または使用を提供する。
【００１１】
本発明は、方法、組成物、または使用であって、ここで、該組成物が、対照組成物と比較して、２ステップ溶解検査系において少なくとも５％の溶解改善を提供する、方法、組成物、または使用を提供し、ここで、該２ステップ溶解系は、第１のステップにおいてｐＨ約４のシミュレートされた胃環境にて最大３０分間溶解を測定することと、続いて第２のステップにおいてｐＨ約５．４から約６．５のシミュレートされた胃環境にて最大約６０分間溶解を測定することとを含む。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
乳化剤を含む薬学的キャリア。
（項目２）
ポリマー性溶解助剤をさらに含む、項目１に記載の薬学的キャリア。
（項目３）
項目１または２のいずれかに記載の薬学的キャリアを含む薬学的組成物。
（項目４）
前記乳化剤がポリグリコール化グリセリドである、項目１から３のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目５）
前記乳化剤がラブラフィル、ラブラゾール（Ｌａｂｒｏｓｏｌ）、およびゲルシアからなる群より選択される、項目１から４のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目６）
前記乳化剤がゲルシア５０／１３、ゲルシア４４／１４、およびその混合物からなる群より選択される、項目１から５のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目７）
前記ポリマー性溶解助剤が１−エテニル−２−ピロリジノンのポリマー；ポリアミンＮ−オキシドポリマー；Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−ビニルイミダゾールのコポリマー；ポリビニルオキサゾリドンおよびポリビニルイミダゾールまたはその混合物からなる群より選択される、項目１から６のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目８）
前記ポリマー性溶解助剤が１−エテニル−２−ピロリジノンのポリマーである、項目１から７のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目９）
前記ポリマー性溶解助剤がポリビニルピロリドンである、項目１から８のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目１０）
結合剤、充填剤、分散剤もしくは湿潤剤、崩壊剤、または滑沢剤をさらに含む、項目１から９のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目１１）
水、非水性溶媒、コーティング、カプセルシェル、着色剤、香味剤、保存剤、酸化防止剤、風味相乗剤、圧縮助剤、および界面活性物質からなる群より選択される１つ以上の構成要素をさらに含む、項目１から１０のいずれかに記載の薬学的キャリアまたは薬学的組成物。
（項目１２）
錠剤の形態の、項目３から１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１３）
カプセル剤の形態の、項目３から１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記薬学的活性物質が抗微生物剤である、項目３から１３のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記抗微生物剤がオキサゾリジノン（たとえばリネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド、および他のオキサゾリジノン）、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミンＡ、ストレプトグラミンＢ、クロラムフェニコールおよびクロラムフェニコール誘導体、フロルフェニコール（ｆｌｕｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）およびフロルフェニコール誘導体、グリコペプチド、プロイロムチリン、アミノグリコシド、ベータ−ラクタムおよびカルバペネム（Ｃ−２位のカルバペネム部分に直接結合した７−アシル化イミダゾ［５−１，ｂ］チアゾール−２−イル基を持つカルバペネムを含む）、セファロスポリン、リンコサミド、キノロンおよびフルオロキノロン（ピリドンカルボン酸誘導体、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンを含む）  ベンゾ複素環式化合物、アミノメチルサイクリン化合物、ダルババンシン、ダプトマイシン、オリタバンシンおよびテラバンシン、または薬学的に許容され得るその塩、エステル、もしくはプロドラッグ、またはその混合物からなる群より選択される、項目３から１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記抗微生物剤がオキサゾリジノンである、項目３から１５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１７）
抗生物質化合物が
【化４５】
0005902188.tif 000002
【化４６】
0005902188.tif 000003
【化４７】
0005902188.tif 000004
からなる群より選択される、項目３から１６のいずれかに記載の薬学的組成物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１８）
薬学的有効量の項目３から１７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症を処置する方法。
（項目１９）
予防的有効量の項目３から１７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症を防止する方法。
（項目２０）
予防的有効量の項目３から１７のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、患者の微生物感染症のリスクを低減する方法。
（項目２１）
項目３から１７のいずれかに記載の、患者の微生物感染症を処置するための薬学的組成物。
（項目２２）
項目３から１７のいずれかに記載の、患者の微生物感染症を防止するための薬学的組成物。
（項目２３）
項目３から１７のいずれかに記載の、患者の微生物感染症のリスクを低減するための薬学的組成物。
（項目２４）
患者の微生物感染症を処置するための、項目３から１７のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用であって、薬学的有効量の該薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、抗生物質化合物の使用。
（項目２５）
患者の微生物感染症を防止するための、項目３から１７のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用であって、予防的有効量の該薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、抗生物質化合物の使用。
（項目２６）
患者の微生物感染症のリスクを低減するための、項目３から１７のいずれかに記載の薬学的組成物の製造における抗生物質化合物の使用であって、予防的有効量の該薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む、抗生物質化合物の使用。
（項目２７）
前記患者が哺乳動物または家畜動物である、項目１８から２６のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
（項目２８）
前記患者がヒトである、項目１８から２７のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
（項目２９）
前記組成物が、対照組成物と比較して、２ステップ溶解検査系において少なくとも５％の溶解の改善を提供する、項目１から２８のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
（項目３０）
前記２ステップ溶解系が、第１のステップにおいて約ｐＨ４のシミュレートされた胃環境にて最大３０分間溶解を測定することと、続いて第２のステップにおいてｐＨ約５．４から約６．５のシミュレートされた胃環境にて最大約６０分間溶解を測定することとを含む、項目２９に記載の方法、組成物、または使用。
【００１２】
本発明の上記および他の態様および実施形態は、以下に詳説されている記載および特許請求の範囲を参照することによってさらに十分に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、セクションＣのシミュレートされた消化器系における溶解検査例で記載したようなシミュレートされた消化器系における薬剤の２ステップ溶解検査の概略図を示す。
【図２】図２は、インビボイヌ試験に関連する、塩素イオンの存在下での薬剤凝集体の顕微鏡画像を示す。
【図３】図３は、方法１に従って行った２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査を、ｐＨ４．０の緩衝液中で０から３０分間行い、次にｐＨ５．４の緩衝液にした後に３０から９０分間行った。
【図４】図４は、方法２に従って行った２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査を、ｐＨ４．０の緩衝液中で０から３０分間、次にｐＨ６．５の緩衝液に移した後に３０から９０分間行った。
【図５】図５は、方法３に従って行った２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査を、ｐＨ４．０の緩衝液中で０から３０分間、次にｐＨ６．５の緩衝液に移した後に３０から９０分間行った。どちらの緩衝液も０．９％ＮａＣｌを有していた。０．９％ＮａＣｌによる２ステップ溶解を使用して、共通イオン効果をシミュレートした。
【図６】図６は、方法４に従って行った２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査を、ＮａＣｌを含有するｐＨ４の緩衝液中で０から３０分間、次に胆汁酸塩、界面活性物質およびＫＣｌを含有するｐＨ６．５の緩衝液に移して３０から９０分間行った。
【図７】図７は、ビーグル犬（ｎ＝３）におけるＲＸ−薬剤の製剤のＰＫプロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、薬学的組成物に有用なキャリア系に関するものである。本発明は、乳化剤を含む、およびさらなる実施形態において、ポリマー性溶解助剤も含む、薬学的組成物のためのキャリア系に関するものである。
【００１５】
１．定義
「キャリア」または「キャリア系」という用語は、患者または被験体への投与のための薬学的活性成分を送達、含有、または「担持」するのに好適な、１つ以上の適合性物質を意味する。
【００１６】
「患者」または「被験体」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の薬学的組成物を必要とする、または微生物感染症を処置する、防止する、もしくは微生物感染症のリスクを低減するための方法が必要であると見なされるであろう、ヒトまたは動物（動物の場合、より通例には、家畜哺乳動物などの哺乳動物、または家禽動物などの動物ならびに魚および他の海産食用生物もしくは淡水食用生物）を意味する。
【００１７】
「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、病態または状態、たとえば微生物感染症を処置する、防止する、またはそのリスクを低減するために、単独でまたは組み合わせて投与される場合の、薬学的活性化合物の量、または化合物の組み合わせの量、たとえば、１種もしくは複数種の抗微生物剤の量を指す。この用語は、活性化合物または化合物の組み合わせを含有する薬学的組成物の量も指す。たとえば有効量は、生物活性、たとえば抗微生物活性または抗菌活性などの抗感染活性を誘発するのに十分な、受容する患者または被験体に与えられる、製剤中に存在する化合物の量を指す。
【００１８】
「薬学的に許容され得る」という句は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、合理的な利益／リスク比に相応した活性化合物、材料、組成物、キャリアおよび／または投与剤型を指す。
【００１９】
「薬学的有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、病態または状態、たとえば微生物感染症を処置する、防止する、またはそのリスクを低減するために、単独でまたは組み合わせて投与される場合の、薬学的活性化合物の量、または化合物の組み合わせの量、たとえば１種もしくは複数種の抗微生物剤の量を指す。この用語は、活性化合物または化合物の組み合わせを含有する薬学的組成物の量も指す。たとえば、薬学的有効量は、生物活性、たとえば微生物感染症に対する活性を誘発するのに十分な、受容する患者または被験体に与えられる、本発明の薬学的組成物もしくは製剤に存在するかまたは本発明の組成物もしくは製剤を含有する医用デバイスに存在する薬学的活性物質の量を指す。
【００２０】
「予防的有効量」という用語は、病態または状態、たとえば微生物感染症を防止する、またはそのリスクを低減するために、単独でまたは組み合わせて投与される場合の、薬学的活性化合物の有効量、または化合物の組み合わせの有効量、たとえば１種または複数種の抗微生物剤の有効量、言いかえれば、防止効果または予防効果を与える量を意味する。この用語は、活性化合物または化合物の組み合わせを含有する薬学的組成物の量も指す。
【００２１】
「処置すること」という用語は、本明細書で使用する場合、患者または被験者においてすでに存在する病態または状態、たとえば微生物感染症を治癒させることを意味する。処置することは、病態または状態、たとえば微生物感染症の発達を阻害すること、すなわち阻止すること、および上記病態または状態、たとえば微生物感染症を軽減または改善すること、すなわち上記病態または状態、たとえば微生物感染症の後退を引き起こすことも含むことができる。
【００２２】
「防止すること」という用語は、本明細書で使用する場合、とりわけ患者または被験体が病態もしくは状態、たとえば微生物感染症に罹患しやすい、または病態もしくは状態、たとえば微生物感染症にかかるリスクにある場合に、患者または被験体において病態または状態、たとえば微生物感染症がおこるのを完全にまたはほぼ完全に停止させることを意味する。防止することは、たとえば病態または状態、たとえば微生物感染症がすでに存在し得る場合に、上記病態または状態、たとえば微生物感染症の発達を阻害すること、すなわち阻止すること、および上記病態または状態、たとえば微生物感染症を軽減または改善すること、すなわち上記病態または状態、たとえば微生物感染症の後退を引き起こすことも含むことができる。
【００２３】
「のリスクを低減すること」という用語は、本明細書で使用する場合、とりわけ患者または被験体が病態もしくは状態、たとえば微生物感染症に罹患しやすい、または上記病態もしくは状態、たとえば微生物感染症にかかるリスクがある場合に、患者または被験体において上記病態または状態、たとえば微生物感染症がおこる尤度または確率を低下させることを意味する。
【００２４】
当業者は、「処置すること」、「防止すること」、および「のリスクを低減すること」の定義で多少の重複があることを認識する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「錠剤」という用語は、コーティングまたは非コーティングにかかわらず、あらゆる形状およびサイズの圧縮された薬学的投薬製剤を包含することが意図される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「カプセル剤」という用語は、シェルに、例えばゼラチンシェル、例として軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルに封入された薬学的投与剤型を包含することが意図される。
【００２７】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を有することができる。非対称置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で単離することができる。ラセミ形の分割によって、または光学活性出発材料からの合成などによって、光学活性形を調製する方法は当分野で周知である。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物に存在することができ、このようなすべての安定な異性体は本明細書で想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離することができる。特定の立体化学形態または異性体形態が特に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態および幾何異性体形態のすべてが意図される。本発明の化合物およびそこで作られる中間体を調製するために使用されるすべてのプロセスは、適切な場合、本発明の一部であると見なされる。示したまたは記載した化合物のすべての互変異性体も、適切な場合、本発明の一部であると見なされる。
【００２８】
置換基への結合が、環内の２つの原子をつなぐ結合と交差するように示されている場合、ここでこのような置換基は、その環内の任意の原子に結合することができる。置換基が原子を介して所与の式の化合物の残部と結合している、その原子が示されずにそのような置換基が記載されている（ｌｉｓｔｅｄ）場合、このような置換基は、このような置換基内の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変部（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって改変される、薬学的活性化合物の誘導体を指す。薬学的に許容され得る塩の例としては、これに限定されるわけではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、たとえば無毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。たとえば、このような従来の無毒性の塩は、これに限定されるわけではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸、ならびに通常存在するアミノ酸（ａｍｉｎｅ  ａｃｉｄ）、たとえばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから誘導された塩を包含する。
【００３０】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸の形態または塩基の形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見出される。たとえば塩は、これに限定されるわけではないが、本発明の脂肪族アミン含有化合物、ヒドロキシルアミン含有化合物、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩を包含し得る。
【００３１】
加えて、本発明の化合物、たとえばその化合物の塩は、水和形態もしくは非水和（無水）形態のどちらかで、または他の溶媒分子による溶媒和物として存在することができる。水和物の非制限的な例は、一水和物、二水和物などを包含する。溶媒和物の非制限的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを包含する。
【００３２】
本発明の化合物は、エステル、たとえば薬学的に許容され得るエステルとして調製することもできる。たとえば化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、たとえばメチルエステル、エチルエステル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、たとえば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステルに変換することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、プロドラッグ、たとえば薬学的に許容され得るプロドラッグとして調製することもできる。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい品質（たとえば溶解度、生物学的利用能、製造など）を向上させることが公知であるため、本発明の化合物をプロドラッグ形態で送達することができる。このため、本発明は、本発明で請求する化合物のプロドラッグ、それを送達する方法およびそれを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるときに、インビボで本発明の活性な親薬剤を放出する、任意の共有結合キャリアを包含することが意図される。本発明のプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）は、日常的な操作でまたはインビボでのどちらかによって改変部（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が切断されて親化合物となるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製される。プロドラッグは、本発明の化合物であって、ここで、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基は、本発明のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されたときに切断されて遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合される化合物を包含する。プロドラッグの例は、これに限定されるわけではないが、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、蟻酸誘導体および安息香酸誘導体を包含する。
【００３４】
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの単離に、ならびに必要に応じて精製に、および有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分強固である化合物を示すことを意味する。
【００３５】
本明細書において、単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数も包含する。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって普通に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
【００３６】
本明細書で使用するすべてのパーセンテージおよび比は、別途明示しない限り、重量による。
【００３７】
記載を通じて、組成物が特定の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有する、包含する、または構成すると記載されている場合、組成物も列挙した構成要素から本質的になるまたは列挙した構成要素からなることが想定される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、包含する、または構成すると記載されている場合、そのプロセスも列挙した処理ステップから本質的になるまたは列挙した処理ステップからなる。さらに、ステップの順序またはある動作を行うための順序は、本発明がなお実施可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。その上、２つ以上のステップまたは動作は同時に実行することができる。
【００３８】
２．本発明の組成物
本発明の組成物のキャリアは、以下の必須のおよび随意の構成要素を含む。本発明の組成物は、薬学的活性物質も含み、薬学的活性物質については下でさらに記載する。
【００３９】
好適なキャリア構成要素は、たとえば参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に記載されている。これらのキャリア構成要素の多くに機能カテゴリを提供することができるが、構成要素は１を超える機能カテゴリに属せることと、特定の構成要素のレベルおよび他の構成要素の存在が構成要素の機能特性に影響を及ぼし得ることとを当業者が認識しているため、このような機能カテゴリは、構成要素の機能または範囲を制限することを意図しない。
【００４０】
ａ．乳化剤
さらなる実施形態における、本発明の組成物は乳化剤をさらに含む。有用な乳化剤は、ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｚｅｄ）グリセリド（ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ）グリセリドとしても公知）を包含する。これらの材料は、一般に界面活性であり、その正確な組成に応じた一連の融点および親水性／親油性バランス範囲（ＨＬＢ）を有する。これらの材料は、グリセロールなどの多価アルコールとさらに組み合わされることが多い。ポリグリコール化グリセリドは、脂肪酸のグリセリドおよびポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルの混合物である。これらの混合物において、上記脂肪酸は一般に飽和または不飽和のＣ８−Ｃ２２、たとえばＣ８−Ｃ１２またはＣ１６−Ｃ２０である。上記グリセリドは一般に、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドまたは任意の割合でのその混合物である。ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ）グリセリドは、たとえばガッテフォッセによって商標ラブラフィル、ラブラゾール（Ｌａｂｒｏｓｏｌ）、およびゲルシアで販売されている。ゲルシアポリグリコール化グリセリドは、その融点およびＨＬＢで表されることが多い。たとえばゲルシア５３／１０は、融点５３℃およびＨＬＢ  １０を有する材料を指す。本明細書で有用なゲルシア材料は、ゲルシア４４／１４およびゲルシア５０／１３を包含する。本明細書で有用な他の乳化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポロキサマー類（ｐｌｏｘａｍｅｒｓ）、およびレシチンを包含する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても公知である。
ポロキサマー（Ｐｌｏｘａｍｅｒｓ）は、商標プルロニックによって公知であり、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２本の親水性鎖が隣接したポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖からできている非イオン性トリブロックコポリマーである。
【００４１】
上記乳化剤は、本発明の組成物の約０．１％から約９９．９％を構成することができる。他の実施形態において、上記乳化剤は、本発明の組成物の約１％から約２０％、約１％から約１５％、および約１％から約１０％を構成することができる。
【００４２】
ｂ．ポリマー性溶解助剤
本発明の組成物は、ポリマー性溶解助剤を含む。このようなポリマー性溶解助剤は、１−エテニル−２−ピロリジノンのポリマー；ポリアミンＮ−オキシドポリマー；Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−ビニルイミダゾールのコポリマー；ポリビニルオキサゾリドンおよびポリビニルイミダゾールまたはその混合物を包含する。特に有用なのは、１−エテニル−２−ピロリジノンのポリマー、とりわけそのホモポリマーである。一般にこのホモポリマーは、約２５００から３，０００，０００の分子量範囲を有する。このホモポリマーはポリボニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、ＰＶＰ、またはポビドンとして公知であり、他の実例は溶解助剤、崩壊剤、懸濁化剤、または結合剤として機能することができる。
【００４３】
上記ポリマー性溶解助剤は、本発明の組成物の約０．１％から約９９．９％を構成することができる。他の実施形態において、上記ポリマー性溶解助剤は、本発明の組成物の約１％から約１０％、約１％から約５％、および約１％から約２．５％を構成することができる。
【００４４】
ｃ．結合剤
本発明の組成物は、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）または結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）をさらに含むことができる。結合剤の例は、セルロース；微晶質セルロース；微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシ−メチルセルロースナトリウムなどの低粘度水溶性セルロース誘導体；アルギン酸誘導体；ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；ゼラチン；ならびにトラガカントゴムである。好ましい結合剤はＨＰＭＣである。好ましくは、結合剤は約１％から約１０％を構成する。好ましくは、結合剤は上記組成物の約１重量％から約４重量％を構成する。
【００４５】
ｄ．ｐＨ調整剤
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含むことができる。ｐＨ調整剤の例は、一般に酸性材料または塩基性材料であり、それは、製剤またはその環境のｐＨを調整または調節するために使用できる。本明細書で有用なｐＨ調整剤の非制限的な例は、アスパラギン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、メタンスルホン酸、酒石酸、およびその混合物を包含する。
【００４６】
ｅ．充填剤
本発明の組成物は、充填剤をさらに含むことができる。充填剤の例は、微晶質セルロース；グルコース；ラクトース；デキストロース；マンニトール；ソルビトール；スクロース；デンプン；ヒュームドシリカ；炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムなどの塩；ならびにプロピレングリコールなどのポリオールである。好ましくは、充填剤は、単独でまたは組み合わされて、上記組成物の０重量％から約５０重量％の量で存在する。さらに好ましくは、これらは上記組成物の約５重量％から約２０重量％で存在する。
【００４７】
ｆ．分散剤または湿潤剤
本発明の組成物は、分散剤または湿潤剤をさらに含むことができる。分散剤または湿潤剤の例は、ポリエチレン−ポリプロピレンなどのポリマー、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性物質である。好ましくは、上記分散剤または湿潤剤は、単独でまたは組み合わされて、０重量％から約５０重量％の量で存在する。さらに好ましくは、これらは上記組成物の約５重量％から約２０重量％で存在する。
【００４８】
ｇ．崩壊剤
本発明の組成物は、崩壊剤をさらに含むことができる。崩壊剤の例は、加工デンプンまたは変性セルロースポリマー、たとえばデンプングリコール酸ナトリウムである。他の崩壊剤は、寒天；アルギン酸およびそのナトリウム塩；発泡性混合物（水性環境に接触すると、反応して、上記組成物の分解または崩壊を助ける二酸化炭素の泡を生成する、たとえば酒石酸もしくはクエン酸などの酸と重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどの塩基性塩との組み合わせ）；クロスカルメロース；クロスポビドン；カルボキシメチルデンプンナトリウム；デンプングリコール酸ナトリウム；粘土；およびイオン交換樹脂を包含する。好ましくは、上記崩壊剤は、単独でまたは組み合わされて、上記組成物の０重量％から約５０重量％の量で存在する。さらに好ましくは、上記崩壊剤は上記組成物の約５重量％から約２０重量％で存在する。
【００４９】
ｈ．滑沢剤
本発明の組成物は、滑沢剤をさらに含むことができる。一般に、滑沢剤は長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸の塩から選択される。好適な滑沢剤としては、シリカ；タルク；ステアリン酸およびそのマグネシウム塩およびカルシウム塩；硫酸カルシウムを含む固体滑沢剤；ならびにポリエチレングリコールなどの液体滑沢剤；ならびにラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂などの植物油が例示される。好ましくは、滑沢剤は、単独でまたは組み合わされて、上記組成物の０重量％から約５０重量％の量で存在する。さらに好ましくは、これは組成物の約５重量％から約２０重量％で存在する。
【００５０】
ｉ．追加の構成要素
本発明の組成物は、薬学的製剤分野で公知の多種多様の賦形剤から選択される１つ以上の追加の構成要素をさらに含むことができる。上記錠剤またはカプセル剤の所望の特性に従って、本発明の組成物の調製におけるその公知の使用に基づいて、単独でまたは組み合わされて、任意の数の成分を選択することができる。このような成分は、これに限定されるわけではないが、水；非水性溶媒（たとえばエタノール）；コーティング；カプセルシェル；着色剤；ワックス、ゼラチン；香味剤；保存剤（たとえばメチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム）；酸化防止剤［たとえばブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ならびにビタミンＥおよび酢酸トコフェロールなどのビタミンＥエステル］；風味相乗剤；甘味料（たとえばアスパルテームおよびサッカリン）；圧縮助剤；界面活性物質などを包含する。
【００５１】
３．本発明の薬学的活性物質および抗微生物剤
本発明の薬学的組成物は、薬学的キャリアおよび１つ以上の薬学的活性物質を含む。広範囲の薬学的活性物質は、所望の治療クラスならびに処置される、防止される、またはリスクの低減が所望される疾患または状態に応じて使用することができる。これらの薬学的活性物質の薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の範囲内であるように想定される。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、上記薬学的活性物質は、抗微生物剤または抗微生物化合物である。広範囲の抗微生物剤を本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。これらの抗微生物剤は、その治療効果を多種多様の生化学的機構または生物物理学的機構によって提供することができる。本発明で有用なこのような抗微生物剤としては、リボソームＲＮＡ、たとえば細菌リボソームＲＮＡに結合またはそれを調節する抗微生物剤を挙げることができる。本発明で有用なこのような抗微生物剤としては、リボソーム大サブユニット、たとえば細菌性生物のリボソーム大サブユニットに結合またはそれを調節する抗微生物剤も挙げることができる。本発明で有用なこのような抗微生物剤としては、ＤＮＡトポイソメラーゼ、たとえば細菌性ＤＮＡトポイソメラーゼに結合またはそれを調節する抗微生物剤も挙げることができる。本発明で有用なこのような抗微生物剤としては、細菌性ＤＮＡギラーゼ、たとえば細菌性ＤＮＡギラーゼ、すなわちトポイソメラーゼの例であるギラーゼに結合またはそれを調節する抗微生物剤も挙げることができる。本発明で有用なこのような抗微生物剤としては、細菌性トポイソメラーゼＩＶに結合またはそれを調節する抗微生物剤も挙げることができる。
【００５３】
有用な抗微生物剤は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および抗寄生虫剤を包含する。化合物の有用な化学クラスは、オキサゾリジノン（たとえばリネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド、および他のオキサゾリジノン）、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミンＡ、ストレプトグラミンＢ、クロラムフェニコールおよびクロラムフェニコール誘導体、フロルフェニコール（ｆｌｕｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）およびフロルフェニコール（ｆｌｕｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）誘導体、グリコペプチド、プロイロムチリン、アミノグリコシド、ベータ−ラクタムおよびカルバペネム（Ｃ−２位のカルバペネム部分に直接結合した７−アシル化イミダゾ［５−１，ｂ］チアゾール−２−イル基を持つカルバペネムを含む）、セファロスポリン、リンコサミド、キノロンおよびフルオロキノロン（たとえばピリドンカルボン酸誘導体、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシンなど）、ベンゾ複素環式化合物、アミノメチルサイクリン化合物、ダルババンシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、テラバンシン（ｔｅｌｅｖａｎｃｉｎ）、およびその混合物から選択される化合物を包含する。本明細書で有用な化合物は、いくつかの実例において、１を超える方法で分類できることに留意すべきである。１つまたは複数の化合物の記載または分類は、その１つまたは複数の化合物に制限することを意図するものではないが、便宜上制限されている。
【００５４】
本発明で有用な化合物としては、薬学的に許容され得るその塩、エステル、またはプロドラッグを挙げることができる。本発明は、任意の１つの、本発明の化合物を合成するための方法をさらに提供する。本発明は、有効量の１つ以上の本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も提供する。本発明は、これらの化合物、キャリア、および薬学的組成物を作製するための方法をさらに提供する。
【００５５】
オキサゾリジノン
オキサゾリジノンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。リネゾリド、すなわち商標または商品名ザイボックスで販売されている、（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド）は、市販のオキサゾリジノンである。２００３年５月６日に発行されたＢｅｒｇｒｅｎへの米国特許第６，５５９，３０５  Ｂ１；１９９７年１１月１８日に発行されたＢａｒｂａｃｈｙｎらへの米国特許第５，６８８，７９２；およびＭ．Ｒ．Ｂａｒｂｙｃｈａｎら、“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ：Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  Ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４２，ｐｐ．２０１０−２０２３（２００３）を参照。本発明の方法、組成物、および使用において有用な他のオキサゾリジノンおよび他の化合物は、２００５年１１月２９日に発行されたＬｏｕらへの米国特許第６，９６９，７２６  Ｂ２；２００６年３月２日に公開されたＲｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００６／０２２７９４；２００５年８月４日に公開されたＲｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００５／０７０９０４；２００５年７月７日に公開されたＲｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００５／０６１４６８；２００５年３月３日に公開されたＲｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００５／０１９２１１；２００５年２月１０日に公開されたＲｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００５／０１２２７１；２００５年２月１０日に公開されたＲｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００５／０１２２７０；２００５年２月２４日に公開されたＺｈｏｕらへの米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／００４３３１７  Ａ１；２００５年７月１４日に公開されたＣｈｅｎらへの米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５／０１５３９７１  Ａ１；１９９７年８月５日に発行されたＢａｒｂａｃｈｙｎらへの米国特許第５，６５４，４３５、ならびに２００１年１２月１３日に公開されたＤｏｎｇ  Ａ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００１／０９４３４２、ならびに２００１年１１月１日に公開されたＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢおよびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＵＫ  ＬｉｍｉｔｅｄへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０１／０８１３５０に記載されている。
【００５６】
オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｏｎｅ）の非制限的な例は、以下の化合物からなる群より選択される化合物：
【００５７】
【化１】
0005902188.tif 000005
【００５８】
【化２】
0005902188.tif 000006
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。塩の例は、上記のオキサゾリジノンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの一塩酸塩である。
【００５９】
上の化合物Ｃでは、そのトリアゾール環が「４」位にて該化合物の残部に結合される、以下のナンバリング規則を使用することができ、該トリアゾール環の位置「５」における残りの炭素原子が置換されていない箇所、すなわち該炭素原子が水素を有する箇所は、以下の通りである：
【００６０】
【化３】
0005902188.tif 000007
上記トリアゾール環が５員ヘテロ芳香族環であることと、大半の図示に描かれた２個の二重結合の位置は、描くことができる複数の構造のうち１つの随意の描出であり、便宜上使用され、制限として意図されないこととが認識されるべきである。実際に、５つの異なる構造が時には互変異性構造と呼ばれ、１，２，３−トリアゾールを示すために描くことができる。これらの互変異性構造は各構造の間の両頭矢印によって示すことができ、この矢印によってこのように示された分子が相互に平衡であることが示される。たとえば化合物Ｃでは、以下の互変異性構造を描くことができる。
【００６１】
【化４】
0005902188.tif 000008
本明細書で有用なオキサゾリジノンならびにオキサゾリジノンＣおよびＤなどの化合物に関するさらなる開示は、上で引用した２００５年１１月２９日に発行されたＬｏｕらへの米国特許第６，９６９，７２６  Ｂ２に見出される。化合物Ｃは、化学名：アセトアミド，Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４’−［［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］−メチル］−によっても公知であり、ＣＡＳ登録番号８６９８８４−７８−６を有する。化合物Ｃの一塩酸塩は、化学名：アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４’−［［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］−メチル］−、一塩酸塩によっても公知であり、ＣＡＳ登録番号８６９８８４−７７−５を有する。
【００６２】
これらおよび他のオキサゾリジノンは、式：
【００６３】
【化５】
0005902188.tif 000009
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグに関し、式中：
Ａは：
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群より選択され；
Ｂは：
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群より選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は：
【００６４】
【化６】
0005902188.tif 000010
からなる群より選択され；
Ｍは：
ａ）飽和、不飽和、または芳香族Ｃ３〜１４炭素環、ならびにｂ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、または芳香族３〜１４員複素環からなる群より選択され、
ここでａ）またはｂ）は、１つ以上のＲ５基によって必要に応じて置換され；
Ｍ−Ｌは：
ａ）Ｍ−Ｘ、ｂ）Ｍ−Ｌ１、ｃ）Ｍ−Ｌ１−Ｘ、ｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ２、ｅ）Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２、ｆ）Ｍ−Ｘ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２、ｇ）Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２−Ｘ、ｈ）Ｍ−Ｘ−Ｘ−、ｉ）Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｘ−、ｊ）Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ２、およびｋ）Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｘ−Ｌ２からなる群より選択され、
ここで
Ｘは、各出現において：
【００６５】
【化７】
0005902188.tif 000011
からなる群より独立して選択され；
Ｌ１は：
ａ）Ｃ１〜６アルキル、ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ２〜６アルキニルからなる群より選択され、
ここでａ）−ｃ）のいずれも１つ以上のＲ５基によって必要に応じて置換され；ならびに
Ｌ２は：
ａ）Ｃ１〜６アルキル、ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、およびｃ）Ｃ２〜６アルキニルからなる群より選択され、
ここでａ）−ｃ）のいずれも１つ以上のＲ５基によって必要に応じて置換され；
Ｒ１は、各出現において：
【００６６】
【化８】
0005902188.tif 000012
からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、各出現において：
【００６７】
【化９】
0005902188.tif 000013
からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は：
【００６８】
【化１０】
0005902188.tif 000014
からなる群より選択され；
Ｒ４は、各出現において：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ならびにｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでｂ）〜ｐ）のいずれも１つ以上のＲ５基によって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、各出現において：
【００６９】
【化１１】
0005902188.tif 000015
からなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、各出現において：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、およびｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでｂ）〜ｐ）のいずれも１つ以上のＲ７基によって必要に応じて置換され；
Ｒ７は、各出現において：
【００７０】
【化１２】
0005902188.tif 000016
ｈｈ）Ｃ１〜６アルキル、ｉｉ）Ｃ２〜６アルケニル、ｊｊ）Ｃ２〜６アルキニル、ｋｋ）Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、およびｌｌ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでｈｈ）〜ｌｌ）のいずれも、
【００７１】
【化１３】
0005902188.tif 000017
からなる群より選択される１つ以上の部分によって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、各出現において：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和、または芳香族炭素環、およびｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環からなる群より独立して選択され、
ここでｂ）〜ｐ）のいずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３からなる群より選択される１つ以上の部分によって必要に応じて置換され；
ｍは、各出現において、独立して０、１、２、３、または４であり；
ｎは、各出現において、独立して０、１、２、３、または４であり；ならびに
ｐは、各出現において、独立して０、１、または２である。
【００７２】
本発明の特定の実施形態は、式： 
【００７３】
【化１４】
0005902188.tif 000018
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは上で定義した通りである。
【００７４】
他の実施形態は、式：
【００７５】
【化１５】
0005902188.tif 000019
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは上記のように定義される。
【００７６】
特定の化合物は、Ａがフェニルおよびピリジルからなる群より選択され；Ｂがフェニルおよびピリジルからなる群より選択され；ｍが０、１、または２であり；ならびにｎが０、１、または２である化合物を包含する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ａ−Ｂは：
【００７８】
【化１６】
0005902188.tif 000020
であり、式中のＡ、Ｒ２、およびｎは上記のように定義される。特定の実施形態において、Ａ−Ｂは：
【００７９】
【化１７】
0005902188.tif 000021
であり、式中のＡは上記のように定義される。
【００８０】
多様な実施形態において、Ａ−Ｂは：
【００８１】
【化１８】
0005902188.tif 000022
であり、式中のＢは上記のように定義される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ４が−ＣＨ３である化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ３は：
【００８３】
【化１９】
0005902188.tif 000023
である。
【００８４】
本発明の特定の実施形態は、式：
【００８５】
【化２０】
0005902188.tif 000024
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎは上記のように定義される。
【００８６】
本発明の他の実施形態は、式
【００８７】
【化２１】
0005902188.tif 000025
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびｍは上記のように定義される。
【００８８】
本発明のなお他の実施形態は、式：
【００８９】
【化２２】
0005902188.tif 000026
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、およびｍは上記のように定義される。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態は、式：
【００９１】
【化２３】
0005902188.tif 000027
を有する化合物、または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＬ、Ｍ、およびＲ３は上記のように定義される。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００９２】
本発明の他の実施形態は、式：
【００９３】
【化２４】
0005902188.tif 000028
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびｍは上記のように定義される。
【００９４】
本発明のなお他の実施形態は、式：
【００９５】
【化２５】
0005902188.tif 000029
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＡ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、およびｍは上記のように定義される。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態は、式：
【００９７】
【化２６】
0005902188.tif 000030
を有する化合物、または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含し、式中のＬ、Ｍ、およびＲ３は上記のように定義される。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｍ−ＬはＭ−Ｌ１であり、およびＬ１はＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｍ−Ｌ１はＭ−ＣＨ２−である。
【００９９】
他の実施形態において、Ｍ−ＬはＭ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２であり、Ｘは−ＮＲ４−である。これらの実施形態による特定の化合物において、Ｘは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｏ）−、または−Ｎ（ＯＲ４）−であり、ここでＲ４はＨまたはＣ１〜６アルキルである。他の化合物は、Ｘが
【０１００】
【化２７】
0005902188.tif 000031
である化合物を包含する。
これらの実施形態によるある化合物において、Ｌ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｌ２はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−である。これらの実施形態による特定の化合物の例は、Ｍ−ＬがＭ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または
【０１０１】
【化２８】
0005902188.tif 000032
である化合物を包含する。
【０１０２】
なお他の実施形態において、Ｍ−ＬはＭ−Ｓ−Ｌ１−ＮＲ４−Ｌ２であり、式中のＬ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｌ２はＣ１〜６アルキルである。これらの実施形態による特定の化合物において、Ｍ−ＬはＭ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｍは： 
ａ）フェニル、ｂ）ピリジル、ｃ）ピラジニル、ｄ）ピリミジニル、ｅ）ピリダジニル、ｆ）オキシラニル、ｇ）アジリジニル、ｈ）フラニル、ｉ）チオフェニル、ｊ）ピロリル、ｋ）オキサゾリル、ｌ）イソオキサゾリル、ｍ）イミダゾリル、ｎ）ピラゾリル、ｏ）イソチアゾリル、ｐ）チアゾリル、ｑ）トリアゾリル、ｒ）テトラゾリル、ｓ）インドリル、ｔ）プリニル、ｕ）ベンゾフラニル、ｖ）ベンゾオキサゾリル、ｗ）ベンズイソオキサゾリル、ｘ）キノリニル、ｙ）イソキノリニル、ｚ）キノキサリニル、ａａ）キナゾリニル、ｂｂ）シンノリニル、ｃｃ）シクロプロピル、ｄｄ）シクロブチル、ｅｅ）シクロペンチル、ｆｆ）シクロヘキシル、ｇｇ）シクロヘプチル、ｈｈ）オキセタニル、ｉｉ）テトラヒドロフラニル、ｊｊ）テトラヒドロピラニル、ｋｋ）アゼチジニル、ｌｌ）ピロリジニル、ｍｍ）ピペリジニル、ｎｎ）チエタニル、ｏｏ）テトラヒドロチオフェニル、ｐｐ）テトラヒドロチオピラニル、ｑｑ）ピペラジニル、ｒｒ）キヌクリジニル、ｓｓ）１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（ｈｙｅｐｔａｎｙｌ）、ｔｔ）モルホリニル、ｕｕ）チオモルホリニル、ｖｖ）チオオキソモルホリニル、ｗｗ）チオジオキソモルホリニル、およびｘｘ）ベンゾチオフェニルからなる群より選択され、
ここでａ）〜ｘｘ）のいずれも１つ以上のＲ５基によって必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｍは、４−イソオキサゾリル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである。
【０１０４】
好ましい実施形態において、Ａはフェニル、置換フェニル、ピリジル、または置換ピリジルである。ある状況下では、Ａが２位にてＭ−Ｌによって置換されたピリジン−４−イルである場合、Ｍ−Ｌは（イミダゾール−１−イル）メチルでも（モルホリン−４−イル）メチルでもない。
【０１０５】
好ましい実施形態において、Ｂはフェニルまたは置換フェニルである。さらに好ましくは、Ｂは置換フェニルである。好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素を包含する。ある状況下では、Ｂが非置換フェニルである場合、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｘ、Ｍ−Ｌ１−Ｘ、Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２、Ｍ−Ｘ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２、Ｍ−Ｘ−Ｘ−、Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｘ−、Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ２、およびＭ−Ｌ１−Ｘ−Ｘ−Ｌ２からなる群より選択される。ある状況下では、Ｂが５位にてＡによって置換されたピリジン−２−イルである場合、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｘ、Ｍ−Ｌ１−Ｘ、Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２、Ｍ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２−Ｘ、Ｍ−Ｘ−Ｘ−、Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ２、およびＭ−Ｌ１−Ｘ−Ｘ−Ｌ２からなる群より選択される。
【０１０６】
キノロンおよびフルオロキノロン
本明細書で有用なピリドンカルボン酸誘導体などのキノロン誘導体は、その合成、製剤化および使用を含めて、２０００年１２月５日に発行されたＹａｚａｋｉらへの米国特許第６，１５６，９０３および２００１年１２月１１日のその訂正証明書；２０００年１０月１７日に発行されたＹａｚａｋｉらへの米国特許第６，１３３，２８４；１９９９年１２月７日に発行されたＹａｚａｋｉらへの米国特許第５，９９８，４３６ならびに２００１年１月２３日および２００２年１２月１７日のその訂正証明書；２００６年４月２０日に公開されたＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００６／０４２０３４、２００６年２月９日に公開されたＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００６／０１５１９４；２００１年５月１７日に公開されたＷａｋｕｎａｇａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０１／３４５９５；ならびに１９９７年３月２７日に公開されたＷａｋｕｎａｇａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ９７／１１０６８に記載されている。
【０１０７】
本発明の方法、組成物、および使用のピリドンカルボン酸誘導体は、以下の構造（ピリドンカルボン酸誘導体１）に相当する化合物
ピリドンカルボン酸誘導体１
【０１０８】
【化２９】
0005902188.tif 000033
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を表し；Ｒ２は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を表し；Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ５は、ハロゲン原子または必要に応じて置換された飽和環状アミノ基を表し；Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または必要に応じて保護されたアミノ基を表し；Ｘ、ＹおよびＺは、同じでもまたは異なっていてもよく、窒素原子、ＣＨまたはＣＲ７（ここでＲ７は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を表す）をそれぞれ表わすが、ただしＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つが窒素原子を表し、Ｗが窒素原子またはＣＲ８（ここでＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表す）を表すこと、ならびに、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３およびＲ４がフッ素原子を表し、Ｒ６が水素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、ＹがＣＲ７（ここでＲ７は、フッ素原子を表す）を表し、ＺがＣＨを表し、ＷがＣＲ８（ここでＲ８は、塩素原子を表す）である場合、このときＲ５が３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基ではないことが条件である）
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。
【０１０９】
上述の段落に記載したように、Ｒ１がカルボキシル保護基である場合、これは比較的容易に切断して対応する遊離カルボキシル基を生成する、任意のカルボン酸エステル残基であり得る。例示的なカルボキシル保護基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、へキシル基、およびへプチル基などの低級アルキル基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、およびヘプテニル基などの低級アルケニル基；ベンジル基などのアラルキル基；ならびにフェニル基およびナフチル基などのアリール基などの、加水分解、触媒還元、および温和な条件下での他の処理によって排除され得るもの；ならびにアセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基および１−エトキシカルボニルオキシエチル基などの低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；メトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；フタリジルなどのラクトニル基；１−ジメチルアミノエチル基などのジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基；ならびに（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基などの、体内でただちに排除され得るものを包含する。
【０１１０】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｅ、ｆ、およびｇは、ピリドンカルボン酸誘導体、たとえばピリドンカルボン酸誘導体１の化学構造に関して便宜のために本明細書で定義され、本発明の他の化合物の他の置換基を指してないことに留意されたい。
【０１１１】
他の実施形態において、本発明は、構造ピリドンカルボン酸誘導体１のピリドンカルボン酸誘導体に適した方法、組成物、または使用に関し、ここでＷはＣＲ８であり、ここでＲ８は水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表す。
【０１１２】
他の実施形態において、本発明は、構造ピリドンカルボン酸誘導体１のピリドンカルボン酸誘導体に適した方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ５は、以下の式（ａ）または（ｂ）によって表される基であり：
【０１１３】
【化３０】
0005902188.tif 000034
式中、Ａは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ９（ここでＲ９は、水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、ｅは３から５の数を表し、ｆは１から３の数を表し、ｇは０から２の数を表し、互いに同じでもまたは異なっていてもよいＪ１、Ｊ２およびＪ３は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子を表す。
【０１１４】
他の実施形態において、本発明は、構造ピリドンカルボン酸誘導体１のピリドンカルボン酸誘導体に適した方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ５は、式（ａ）によって表される基である。
【０１１５】
【化３１】
0005902188.tif 000035
他の実施形態において、本発明は、構造ピリドンカルボン酸誘導体１のピリドンカルボン酸誘導体に適した方法、組成物、または使用に関し、ここで式（ａ）のｅは３または４である。
【０１１６】
【化３２】
0005902188.tif 000036
他の実施形態において、本発明は、構造ピリドンカルボン酸誘導体１のピリドンカルボン酸誘導体に適した方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１は水素原子であり；Ｒ２はアミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ−低級アルキルアミノ基であり；Ｒ３はハロゲン原子であり；Ｒ４はハロゲン原子であり；Ｒ６は水素原子であり；Ｘは窒素原子であり；ＹおよびＺはＣＨまたはＣＲ７（ここでＲ７は低級アルキル基またはハロゲン原子である）であり；ＷはＣＲ８（ここでＲ８はハロゲン原子または低級アルキル基である）である。
【０１１７】
他の実施形態において、本発明は、構造ピリドンカルボン酸誘導体１のピリドンカルボン酸誘導体に適した方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ２はアミノ基であり；Ｒ３はフッ素原子であり；Ｒ４はフッ素原子であり；ＹはＣＦであり；ＺはＣＨであり；ＷはＣＲ８（ここでＲ８は塩素原子、臭素原子またはメチル基である）であり、式（ａ）のｅは３である。
【０１１８】
【化３３】
0005902188.tif 000037
他の実施形態において、本発明は、方法、組成物または使用に関し、ここで前記ピリドンカルボン酸は以下の構造：
【０１１９】
【化３４】
0005902188.tif 000038
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグに相当する。この上述のピリドンカルボン酸は、公に開示されたコード名ＡＢＴ−４９２およびＷＱ  ３０３４によっても、またその化学名１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸または１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸によっても公知である。上記化合物のこのカルボン酸形態は、ＣＡＳ登録番号１８９２７９−５８−１に相当する。さらに、上で引用したＷＯ  ２００６／０４２０３４は、この化合物のＤ−グルシトール塩［Ｄ−グルシトール１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラート（塩）］およびこの化合物のＤ−グルシトール塩の三水和物［Ｄ−グルシトール１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラート三水和物（塩）］を開示している。Ｄ−グルシトール塩およびＤ−グルシトール塩三水和物は、ＣＡＳ登録番号３５２４５８−３７−８および８８３１０５−０２−０にそれぞれ相当する。Ｄ−グルシトールは、ＣＡＳ登録番号６２８４−４０−８に相当する。ＷＯ  ２００６／０４２０３４は、約２５℃にてＣｕ−Ｋα放射線によって測定された場合に、ＷＯ  ２００６／０４２０３４の図１に示す粉末回折パターンによって特徴付けられるＤ−グルシトール塩の結晶形および約２５℃にてＣｕ−Ｋα放射線によって測定された場合に、ＷＯ  ２００６／０４２０３４の図２に示す粉末回折パターンによって特徴付けられるＤ−グルシトール塩三水和物の結晶形も開示している。これらのＤ−グルシトール塩は、本発明において有用である。Ａ．Ｒ．Ｈａｉｇｈｔら、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ＡＢＴ−４９２：Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ”，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００６），１０（４），７５１−７５６も参照。
【０１２０】
本明細書で有用な他のキノロン化合物は、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｌｆｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンなどのフルオロキノロンを包含する。
【０１２１】
ガレノキサシンならびにその薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ガレノキサシンは、１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−（１Ｒ）−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル（ｉｓｏｉｎｏｄｙｌ））−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メタンスルホナート一水和物として、ならびに公に開示されたコード名Ｔ−３８１１およびＢＭ  ２８４７５６によっても公知である。Ｍ．Ｔａｋａｈａｔａら、“Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔ−３８１１ＭＥ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｓ−Ｆ（６）−Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．４３，ｎｏ．５，ｐｐ．１０７７−１０８４（１９９９）；２０００年２月１５日に発行されたＴｏｄｏらへの米国特許第６，０２５，３７０；および１９９９年８月１０日に発行されたＴｏｄｏらへの米国特許５，９３５，９５２および２０００年１２月５日のその訂正証明書を参照。
【０１２２】
ガチフロキサシンならびにその薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ガチフロキサシンは、商標または商品名テクインで販売されている。２００３年７月８日に発行されたＲａｇｈａｖａｎらへの米国特許第６，５８９，９５５  Ｂ２；１９９９年３月９日に発行されたＭａｔｓｕｍｏｔｏらへの米国特許第５，８８０，２８３；ならびに１９９０年１２月２５日に発行されたＭａｓｕｚａｗａらへの米国特許第４，９８０，４７０および１９９２年８月１１日のその訂正証明書を参照。
【０１２３】
ゲミフロキサシンならびにその薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ゲミフロキサシンは、商標または商品名ファクティブで販売されている。２００４年１０月１２日に発行されたＡｐｐｅｌｂａｕｍらへの米国特許第６，８０３，３７６  Ｂ１；２００４年４月２０日に発行されたＫｉｍらへの米国特許第６，７２３，７３４  Ｂ２；２００２年９月２４日に発行されたＣｉｔｒｏｎらへの米国特許第６，４５５，５４０  Ｂ１；２００２年１月２２日に発行されたＤｕｂｏｉｓらへの米国特許第６，３４０，６８９  Ｂ１および２００２年６月１８日のその訂正証明書；２００１年１２月１８日に発行されたＣｉｔｒｏｎらへの米国特許第６，３３１，５５０  Ｂ１；２００１年７月１７日に発行されたＣｒａｂｂらへの米国特許第６，２６２，０７１  Ｂ１；１９９９年１０月５日に発行されたＨｏｎｇらへの米国特許第５，９６２，４６８および２０００年５月９日のその訂正証明書；１９９８年７月７日に発行されたＨｏｎｇらへの米国特許第５，７７６，９４４；ならびに１９９７年５月２７日に発行されたＨｏｎｇらへの米国特許第５，６３３，２６２を参照。
【０１２４】
レボフロキサシンならびにその薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。レボフロキサシンは、商標または商品名レバクインで販売されている。１９９１年１０月１日に発行されたＨａｙａｋａｗａらへの米国特許第５，０５３，４０７および１９９４年９月２７日のその訂正証明書を参照。
【０１２５】
モキシフロキサシンならびにその薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。モキシフロキサシンは、商標または商品名アベロックスで販売されている。１９９８年１２月１５日に発行されたＧｒｕｎｅｎｂｅｒｇらへの米国特許第５，８４９，７５２；１９９７年３月４日に発行されたＰｅｔｅｒｓｅｎらへの米国特許第５，６０７，９４２；ならびに１９９１年２月５日に発行されたＰｅｔｅｒｓｅｎらへの米国特許第４，９９０，５１７および１９９５年４月２５日のその訂正証明書を参照。
【０１２６】
ベンゾ複素環式化合物
本明細書で有用なベンゾ複素環式化合物は、その合成、製剤化および使用を含めて、２００４年６月２２日に発行されたＤｅ  Ｓｏｕｚａらへの米国特許第６，７５３，３３３  Ｂ２；２００４年６月１５日に発行されたＰａｔｅｌらへの米国特許第６，７５０，２２４  Ｂ１および２００４年１１月２日のその訂正証明書；２００３年１２月１６日に発行されたｄｅ  Ｓｏｕｚａらへの米国特許第６，６６４，２６７  Ｂ１；２００３年８月１９日に発行されたＤｅ  Ｓｏｕｚａらへの米国特許第６，６０８，０７８  Ｂ２；２００３年２月４日に発行されたＤｅ  Ｓｏｕｚａらへの米国特許第６，５１４，９８６  Ｂ２；１９８５年１１月１２日に発行されたＩｓｈｉｋａｗａらへの米国特許第４，５５２，８７９；および１９８３年８月１６日に発行されたＩｓｈｉｋａｗａらへの米国特許第４，３９９，１３４に記載されている。
【０１２７】
本発明の方法、組成物、および使用のベンゾ複素環式化合物は、以下の構造（ベンゾ複素環式化合物Ｉ）
ベンゾ複素環式化合物Ｉ
【０１２８】
【化３５】
0005902188.tif 000039
（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し；Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ３は、ヒドロキシメチル基によって置換され得る１−ピロリジニル基、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、または式
【０１２９】
【化３６】
0005902188.tif 000040
（式中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル−低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしく低級アルカノイル基によって置換され得るアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表し；およびｍは１または２である）の基を表し、ｎは１または２の整数である）に相当する化合物または薬学的に許容され得るその塩  エステルもしくはプロドラッグを包含する。
【０１３０】
上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、ｍ、およびｎは、上記ベンゾ複素環式化合物、たとえばベンゾ複素環式化合物（Ｉ）についての化学構造に関して便宜のために本明細書で定義され、本発明の他の化合物についての他の置換基を指してないことに留意されたい。
【０１３１】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでｎは２である。
【０１３２】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでｎは１である。
【０１３３】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ３は式
【０１３４】
【化３７】
0005902188.tif 000041
（式中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル−低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしく低級アルカノイル基によって置換され得るアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表し；ｍは１または２である）の基を表し、ｎは１である。
【０１３５】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ３は、ヒドロキシメチル基によって置換され得る１−ピロリジニル基または１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表す。
【０１３６】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ４は、水素原子、ヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基を表し、式
【０１３７】
【化３８】
0005902188.tif 000042
（式中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル−低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしく低級アルカノイル基によって置換され得るアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表し；ｍは１または２である）の基が結合している位置は８位であり；ｎは１である。
【０１３８】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ４は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル−低級アルキル基、低級アルキル基または低級アルカノイル基によって置換され得るアミノ基、オキソ基、カルバモイル基を表し、式
【０１３９】
【化３９】
0005902188.tif 000043
（式中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル−低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしく低級アルカノイル基によって置換され得るアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表し；ｍは１または２である）の基が結合している位置は８位であり；ｎは１である。
【０１４０】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ２はハロゲン原子を表す。
【０１４１】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ２は水素原子を表す。
【０１４２】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ２はフッ素原子を表し、該フッ素原子が結合している位置は９位である。
【０１４３】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ２は塩素原子を表し、フッ素原子が結合している位置は９位である。
【０１４４】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ１は低級アルキル基を表す。
【０１４５】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ１はメチル基を表す。
【０１４６】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ２は９位に結合したフッ素原子を表し、Ｒ１はメチル基を表す。
【０１４７】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ１はメチル基を表し、Ｒ２は９位に結合しているフッ素原子を表し、Ｒ３によって表される基が結合している位置は８位である。
【０１４８】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ３が結合している位置は９位である。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ１はメチル基を表し、Ｒ２は８位に結合しているフッ素原子を表す。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明は、構造ベンゾ複素環式化合物Ｉのベンゾ複素環式に適した方法、組成物または使用に関し、ここでＲ１はメチル基を表し、Ｒ２は８位に結合している塩素原子を表す。
【０１５１】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物が９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグである、方法、組成物、または使用に関する。
【０１５２】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物がＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグである、方法、組成物、または使用に関する。上述の化合物は、その化学名ナジフロキサシンによっても公知である。
【０１５３】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物がＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩である、方法、組成物、または使用に関する。
【０１５４】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物がＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩の特定の多形または結晶形である、方法、組成物、または使用に関する。
【０１５５】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物が以下のＸ線回折データ：（２θ）：１０．１６、１１．７８、１２．５２、１６．００、１８．９４、１９．６６、２０．３６、２１．２８、２１．９２、２２．５２、２４．７４、２５．２８、３０．７４を有する、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩である、方法、組成物、または使用に関する。
【０１５６】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物が以下のＸ線回折データ：（２θ）：１８．２８、１８．８、１９．８、２０．１２、２０．６２、２１．１０、２１．４４、２１．８８、２２．６、２３．０２を有する、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩である、方法、組成物、または使用に関する。
【０１５７】
他の実施形態において、本発明は、前記ベンゾ複素環式化合物が以下のＸ線回折データ：（２θ）：１４．０２±０．２、１４．８２±０．２、１９．２８±０．２、２２．１２±０．２、２２．９６±０．２、２３．４６±０．２、２８．３６±０．２を有する、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩である、方法、組成物、または使用に関する。
【０１５８】
上記ベンゾ複素環式化合物の特定の多形または結晶形に関して、例はアルギニン塩であり、このような化合物の公に開示されたコード名はＷＣＫ  ７７１である。
【０１５９】
ベータ−ラクタム
本明細書で有用なベータ−ラクタム、たとえばカルバペネムは、その例がＣ−２位のカルバペネム部分に直接結合した７−アシル化イミダゾ［５−１，ｂ］チアゾール−２−イル基を持つカルバペネムであり、その合成、製剤化および使用を含めて、Ｍ．Ｋｕｒａｚａｎｏら、“Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＭＥ１０３６（ＣＰ５６０９），ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ，Ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．８，ｐｐ．２８３１−２８３７（２００４年８月）；２００４年２月２６日に公開されたＫａｎｏらへの米国特許出願公開第ＵＳ  ２００４／００３８９６７  Ａ１；２００４年７月１日に公開されたＭｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  Ｋａｉｓｈａ，Ｌｔｄ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００４／０５５０２７；および２００２年５月３０日に公開されたＭｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  Ｋａｉｓｈａ，Ｌｔｄ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０２／０４２３１２に記載されている。
【０１６０】
本発明の方法、組成物、および使用のベータ−ラクタム化合物は、以下の構造（ベータ−ラクタムＩ）
ベータ−ラクタムＩ
【０１６１】
【化４０】
0005902188.tif 000044
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；低級アルキルであって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、またはＮ−カルバモイル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアンモニオ（ａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｎｏ）によって必要に応じて置換された低級アルキル；低級シクロアルキル；低級アルキルカルボニルであって、低級アルキルカルボニルのアルキル部がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、またはＮ−カルバモイル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアンモニオ（ａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｎｏ）によって必要に応じて置換された低級アルキルカルボニル；カルバモイル；１または２個の低級アルキル基によって必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換されたアリール；低級アルキルチオであって、低級アルキルチオのアルキル部がアミノ、ヒドロキシル、アジド、ハロゲン原子、シアノ、カルバモイル、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、または低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；モルホリニル；低級アルキルスルホニル；またはホルミルを表し；ｎは０から４の整数であり、ならびにＨｙは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を有する４〜７員単環式または９もしくは１０員２環式飽和もしくは不飽和複素環式基を表し、Ｈｙによって表される飽和もしくは不飽和複素環式基は、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキルであって、低級アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子；ヒドロキシル；カルバモイル；カルボキシメチル置換カルバモイル；アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノによって必要に応じて置換されたアリール；アミノスルホニルもしくはカルボキシルによって必要に応じて置換された、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または２環式複素環式基；カルボキシル；イミノ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルカルボニル；アミノスルホニルアミノ；アミノ低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；Ｎ’−（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニル−Ｎ’−低級アルキルアミノ；ハロゲン化低級アルキルカルボニル；Ｎ−アミノスルホニルピペリジニル；およびシアノから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキル；低級アルキルチオであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニルであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、１−イミノエチルアミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルコキシ；アミノフェニル置換低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ−；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；またはアミノスルホニルもしくはカルボキシルによって必要に応じて置換された、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式もしくは２環式複素環式基によって必要に応じて置換される）に相当する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。
【０１６２】
上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｙ、およびｎは、ベータ−ラクタムまたはカルバペネム、たとえばベータ−ラクタムＩおよびベータ−ラクタムＩＩについての化学構造に関して便宜のために本明細書で定義され、本発明の他の化合物についての他の置換基を指してないことに留意されたい。
【０１６３】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１は水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；低級アルキルであって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキル；低級アルキルカルボニルであって、低級アルキルカルボニルのアルキル部がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキルカルボニル；カルバモイル；アリール；または低級アルキルチオであって、低級チオアルキルのアルキル部がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキルチオを表し、ｎは０から４の整数であり、ならびにＨｙは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式または９もしくは１０員２環式飽和もしくは不飽和複素環式基を表し、Ｈｙによって表される飽和もしくは不飽和複素環式基は、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキルであって、低級アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、ならびに窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式もしくは２環式複素環式基から選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキル；低級アルキルチオであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニルであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式もしくは２環式複素環式基によって必要に応じて置換される。
【０１６４】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１は水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、必要に応じて置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、カルバモイル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アルキルチオ、モルホリニル、低級アルキルスルホニル、またはホルミルを表し、ｎは０から２の整数であり、ならびにＨｙは、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリジニウム−イル、必要に応じて置換されたテトラヒドロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたピリミジニル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたキノリニウム−イル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたジヒドロイソキノリニル、必要に応じて置換されたピペラジニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたチオモルホリニル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、および必要に応じて置換されたピロリジニルから選択される基を表す。
【０１６５】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１は水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルカルボニル、カルバモイル、アリール、または必要に応じて置換された低級アルキルチオを表し、ｎは０から４の整数であり、ならびにＨｙは、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリジニウム−イル、必要に応じて置換されたテトラヒドロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたピリミジニル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたキノリニウム−イル、および必要に応じて置換されたピロリジニルから選択される基を表す。
【０１６６】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造（ベータ−ラクタムＩＩ）
ベータ−ラクタムＩＩ
【０１６７】
【化４１】
0005902188.tif 000045
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、またはＮ−カルバモイル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアンモニオによって必要に応じて置換された低級アルキル；低級シクロアルキル；低級アルキルカルボニルであって、低級アルキルカルボニルのアルキル部がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、またはＮ−カルバモイル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアンモニオによって必要に応じて置換された低級アルキルカルボニル；カルバモイル；１または２個の低級アルキル基によって必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換されたアリール；低級アルキルチオであって、低級アルキルチオのアルキル部（ｐｏｒｔｉｏｎ）がアミノ、ヒドロキシル、アジド、ハロゲン原子、シアノ、カルバモイル、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、または低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；モルホリニル；低級アルキルスルホニル；またはホルミルを表し；ｎは０から４の整数であり、ならびにＨｙは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を有する４〜７員単環式または９もしくは１０員２環式飽和もしくは不飽和複素環式基を表し、Ｈｙによって表される飽和もしくは不飽和複素環式基は、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキルであって、低級アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子；ヒドロキシル；カルバモイル；カルボキシメチル置換カルバモイル；アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；アミノによって必要に応じて置換されたアリール；アミノスルホニルもしくはカルボキシルによって必要に応じて置換された、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または２環式複素環式基；カルボキシル；イミノ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルカルボニル；アミノスルホニルアミノ；アミノ低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；Ｎ’−（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニル−Ｎ’−低級アルキルアミノ；ハロゲン化低級アルキルカルボニル；Ｎ−アミノスルホニルピペリジニル；およびシアノから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキル；低級アルキルチオであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニルであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、１−イミノエチルアミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルコキシ；アミノフェニル置換低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ−；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；またはアミノスルホニルもしくはカルボキシルによって必要に応じて置換された、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式もしくは２環式複素環式基によって必要に応じて置換される）に相当する化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する、本発明の方法、組成物、および使用についてのベータ−ラクタム化合物に関する。
【０１６８】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１は水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキル；低級アルキルカルボニルであって、低級アルキルカルボニルのアルキル部がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキルカルボニル；カルバモイル；アリール；または低級アルキルチオであって、低級アルキルチオのアルキル部がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって必要に応じて置換された低級アルキルチオを表し、ｎは０から４の整数であり、ならびにＨｙは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式または９もしくは１０員２環式飽和もしくは不飽和複素環式基を表し、Ｈｙによって表される飽和もしくは不飽和複素環式基は、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキルであって、低級アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、ならびに窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式もしくは２環式複素環式基から選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキル；低級アルキルチオであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニルであって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって必要に応じて置換された低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式もしくは２環式複素環式基によって必要に応じて置換される。
【０１６９】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータ−ラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ２およびＲ３によって必要に応じて表される、低級アルキル基および低級アルキルカルボニル基の置換基は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、またはＮ−カルバモイル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアンモニオであり、Ｒ２およびＲ３によって必要に応じて表されるアリール基の置換基はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノであり、Ｒ２およびＲ３によって必要に応じて表される低級アルキルチオ基の置換基は、アミノ、ヒドロキシル、またはアジドであり、ならびにＨｙによって表される飽和または不飽和複素環式環の置換基は、低級アルキルであって、カルボキシルメチル置換カルバモイル、カルバモイル、フェニル、アミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、モルホリニル、ピロリジニル、カルボキシル、イミノ、アミノ低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ピペリジニル、低級アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ、Ｎ’−（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニル−Ｎ’−低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、Ｎ−アミノスルホニルピペリジニル、もしくはシアノによって必要に応じて置換された低級アルキル；カルバモイル；ピリジニル；Ｎ−アミノスルホニルピロリジニル；２−カルボキシピロリジニル；フェニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルコキシ；アミノフェニル置換低級アルコキシ；アミノ；カルボキシル；アミノによって必要に応じて置換された低級アルキルチオ；アミノ低級アルキルチオ；アミノ低級アルキルスルホニル；または１−イミノエチルアミノ低級アルキルスルホニルである。
【０１７０】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータ−ラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１は、水素原子またはメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは１位にカルバモイルメチルを有するピリジニウム−イルを表す。
【０１７１】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでｎは０（ゼロ）である。
【０１７２】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、ならびにＲ２およびＲ３は水素原子を表す。
【０１７３】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは、その１位にカルバモイル低級アルキル、カルボキシル低級アルキル、またはアミノスルホニルアミノ低級アルキルを、および１位以外の他の位置にアミノ低級アルキルチオを必要に応じて有するピリジニウム−イルを表す。
【０１７４】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙはピリジン−３−イルを表す。
【０１７５】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イルを表す。
【０１７６】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イルを表す。
【０１７７】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは１−カルバモイルメチル−５−フェニルピリジニウム−３−イルを表す。
【０１７８】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルを表す。
【０１７９】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは１−カルボキシメチルピリジニウム−３−イルを表す。
【０１８０】
他の実施形態において、本発明は、構造ベータ−ラクタムＩまたはベータラクタムＩＩのベータ−ラクタムについての方法、組成物、または使用に関し、ここでＲ１はメチルを表し、Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し、ｎは０（ゼロ）であり、ならびにＨｙは１−（２−アミノスルホニルアミノエチル）ピリジニウム−３−イルを表す。
【０１８１】
他の実施形態において、本発明は前記ベータ−ラクタムまたはカルバペネムが以下の構造：
【０１８２】
【化４２】
0005902188.tif 000046
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグに相当する、方法、組成物または使用に関する。この上述のベータ−ラクタムまたはカルバペネムは、公に開示されたコード名ＭＥ１０３６およびＣＰ５６０９によっても公知である。
【０１８３】
アミノメチルサイクリン化合物
７−メチルアミノ−９−（２，２−ジメチル−プロピル）アミノメチルサイクリンなどのアミノメチルサイクリン化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用で使用することができる。上記化合物７−メチルアミノ−９−（２，２−ジメチル−プロピル）アミノメチルサイクリンは、公に開示されたコード名ＰＴＫ０７９６およびＢＡＹ７３−６９４４によっても公知である。２００５年１月２５日に発行されたＮｅｌｓｏｎらへの米国特許第６，８４６，９３９  Ｂ２；２００５年３月３１日に公開されたＤｒａｐｅｒらへの  米国特許出願第ＵＳ  ２００５／００７０５１０  Ａ１；２００５年２月３日に公開されたＮｅｌｓｏｎらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００５／００２６８７６  Ａ１；２００５年２月３日に公開されたＮｅｌｓｏｎらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００５／００２６８７５  Ａ１；２００４年１２月２日に公開されたＤｒａｐｅｒらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／０２４２５４８  Ａ１；２００４年１０月２８日に公開されたＮｅｌｓｏｎらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／０２１４８０１  Ａ１；２００４年１０月２８日に公開されたＬｅｖｙらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／０２１４８００  Ａ１；２００４年５月１３日に公開されたＤｒａｐｅｒらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／００９２４９０  Ａ１；２００４年４月１日に公開されたＬｅｖｙらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／００６３６７４  Ａ１；２００３年９月４日に公開されたＤｒａｐｅｒらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００３／０１６６５８５  Ａ１；２００３年７月３日に公開されたＮｅｌｓｏｎらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００３／０１２５３４８  Ａ１；２００５年２月３日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００５／００９９４４；２００４年１０月２８日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００４／０９１５１３；２００４年８月５日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００４／０６４７２８；２００４年５月６日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００４／０３８００１；２００４年５月６日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００４／０３８０００；２００３年９月１８日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０３／０７５８５７；２００３年１月２３日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０３／００５９７１；２００２年９月１９日に公開されたＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０２／０７２０３１；ならびに２００２年１月１７日に公開されたＴｕｆｔｓ  ＣｏｌｌｅｇｅのＴｒｕｓｔｅｅｓおよびＰａｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０２／０４４０６を参照。
【０１８４】
ダルババンシン
ダルババンシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。半合成グリコペプチドであるダルババンシンは、公に開示されたコード名ＶＥＲ−００１およびＢＩ３９７によっても公知である。Ｇ．Ｃａｎｄｉａｎｉら、“Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ−Ｖｉｖｏ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＩ  ３９７，ａ  Ｎｅｗ  Ｓｅｍｉ−Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ”，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４４，ｐｐ．１７９−１９２（１９９９）；２００５年４月２８日に公開されたＣｏｌｏｍｂｏらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００５／００９０４３３  Ａ１；２００５年１月６日に公開されたＳｔｏｇｎｉｅｗらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００５／０００４０５０  Ａ１；２００４年１１月１１に公開されたＣａｖａｌｅｒｉらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／０２２４９０８  Ａ１；２００４年１１月４日に公開されたＣａｖａｌｅｒｉらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／０２２０１２２  Ａ１；２００４年１０月７日に公開されたＣａｖａｌｅｒｉらへの米国特許出願第ＵＳ  ２００４／０１９８７１５  Ａ１を参照。
【０１８５】
ダプトマイシン
ダプトマイシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ダプトマイシンは、商標または商品名キュビシンで販売されている。２００５年２月８日に発行されたＯｌｅｓｏｎ，Ｊｒ．らへの米国特許第６，８５２，６８９  Ｂ２；２００２年１０月２２日に発行されたＯｌｅｓｏｎ，Ｊｒ．らへの米国特許第６，４６８，９６７  Ｂ１；および１９９９年６月１５日に発行されたＢａｋｅｒらへの米国特許第５，９１２，２２６；ならびに２０００年４月６日に公開されたＣｕｂｉｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ００／１８４１９を参照。
【０１８６】
オリタバンシン
オリタバンシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。グリコペプチドであるオリタバンシンは、公に開示されたコード名ＬＹ３３３３２８によっても公知である。Ｒ．Ｃ．Ｍｅｒｃｉｅｒら、“Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ，ＬＹ３３３３２８，およびＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．４１，ｎｏ．６，ｐｐ．１３０７−１３１２（１９９７年６月）；１９９９年１２月７日に発行されたＢｅｒｇｌｕｎｄらへの米国特許第５，９９８，５８１および２０００年１１月１４日のその訂正証明書；１９９９年１１月３０日に発行されたＮｉｃａｓらへの米国特許第５，９９４，２９７；１９９９年１１月２日に発行されたＣｏｏｐｅｒらへの米国特許第５，９７７，０６２；１９９９年９月１４日に発行されたＢｅｒｇｌｕｎｄらへの米国特許第５，９５２，４６６；１９９９年８月１７日に発行されたＢｅｒｇｌｕｎｄらへの米国特許第５，９３９，３８２；１９９８年１２月１日に発行されたＣｏｏｐｅｒらへの米国特許第５，８４３，８８９および２０００年３月２８日のその訂正証明書；１９９８年１１月２４日に発行されたＣｏｏｐｅｒらへの米国特許第５，８４０，６８４；２０００年１１月９日に公開されたＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ００／６６１４４；１９９９年３月４日に公開されたＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙへの  ＰＣＴ出願第ＷＯ  ９９／１０００６；１９９８年５月２８日に公開されたＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ９８／２２１２１；１９９８年５月２８日に公開されたＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ９８／２１９５２；ならびに１９９６年１０月３日に公開されたＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ９６／３０４０１を参照。
【０１８７】
テラバンシン（Ｔｅｌｅｖａｎｃｉｎ）
テラバンシンならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ペプチドグリカンであるテラバンシンは、バンコマイシンの連続還元アミノ化およびアミノメチルホスホン酸（ａｍｉｎｏｍｅｈｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）との反応によって調製することができる。テラバンシンは、Ｎ−デシル−Ｎ−フルオレニル−メチルオキシカルボニル−２−アミノアセトアルデヒドによる、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を介したバンコマイシンの還元的アルキル化ならびにマンニッヒアミノメチル化を介したレゾルシノール位の改変によって調製することもできる。テラバンシンは、バンコマイシンまたはその類似体から、ホルムアルデヒドの存在下での、保護アミノ−アルデヒド、アミンおよび次に、アミノアルキルホスホン酸との連続反応によって調製することもできる。２００５年５月３日に発行されたＬｅａｄｂｅｔｔｅｒらへの米国特許第６，８８７，９７６  Ｂ２；２００５年４月１２日に発行されたＭａｒｑｕｅｓｓらへの米国特許第６，８７８，６８６  Ｂ２；２００５年３月２９日に発行されたＭｕへの米国特許第６，８７２，８０４  Ｂ２；２００５年３月２９日に発行されたＬｅａｄｂｅｔｔｅｒらへの米国特許第６，８７２，７０１  Ｂ２；２００５年２月２２日に発行されたＪｕｄｉｃｅらへの米国特許第６，８５８，５８４  Ｂ２；２００４年１２月１４日に発行されたＬｉｎｓｅｌｌへの米国特許第６，８３１，１５０  Ｂ２；２００４年１２月７日に発行されたＹａｎｇらへの米国特許第６，８２８，２９９  Ｂ２；２００４年８月３日に発行されたＬｉｎｓｅｌｌらへの米国特許６，７７０，６２１  Ｂ２；２００３年１０月２１日に発行されたＬｅａｄｂｅｔｔｅｒらへの米国特許第６，６３５，６１８  Ｂ２；２００３年９月１６日に発行された  Ｌｉｎｓｅｌｌらへの米国特許第６，６２０，７８１  Ｂ２；２００３年２月１１日に発行されたＣｈｅｎらへの米国特許第６，５１８，２４２  Ｂ１；および２００２年９月２４日に発行されたＪｕｄｉｃｅらへの米国特許第６，４５５，６６９  Ｂ１；ならびに２００３年４月１０日に公開されたＴｈｅｒａｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願第ＷＯ  ０３／０２９２７０を参照。
【０１８８】
ＤＫ−５０７ｋ
化合物ＤＫ−５０７ｋならびに薬学的に許容され得るその塩、エステル、およびプロドラッグは、本発明の方法、組成物、および使用において使用することができる。ＤＫ−５０７ｋは、フルオロキノロンとして記載することができる。ＤＫ−５０７ｋは、化学名（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸一塩酸塩一水和物によっても公知である。Ｏｔａｎｉら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＤＫ−５０７ｋ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．４７，ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ  ３７５０−３７５９（２００３）；２００４年９月２日のＤａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎへの日本特許第ＪＰ  ２００４２４４３８０  Ａ２；２００４年７月１５日に公開されたＤａｉｉｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＪａｐａｎへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００４／０５８２６１；２００３年９月１８日に公開されたＤａｉｉｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＪａｐａｎへのＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ２００３／０７６２４８；２００３年４月３日のＤａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎへの日本特許第ＪＰ  ２００３０９６０７５  Ａ２；２００２年９月１１日のＤａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎへの日本特許第ＪＰ  ２００２２５５９６２  Ａ２；２００２年７月１６日のＤａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎへの日本特許第ＪＰ  ２００２２０１１９１  Ａ２；２００１年１０月４日に公開されたＤａｉｉｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＪａｐａｎへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００１／０７２７３８；２００５年５月３１日に発行されたＴａｋｅｍｕｒａらへの米国特許第６，９００，２２５  Ｂ２；２００４年７月２２日に公開されたＴａｋｅｍｕｒａらへの米国特許出願第２００４／１４２９５７  Ａ１；２００３年１０月２日に公開されたＴａｋｅｍｕｒａへの米国特許出願第２００３／１８７００８  Ａ１；２００１年８月１６日に公開されたＤａｉｉｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＪａｐａｎへのＰＣＴ出願第ＷＯ  ２００１／０５８８７６；および２００３年６月２６日に公開されたＴａｋｅｍｕｒａらへの米国特許出願第２００３／１１９８４８  Ａ１を参照。
【０１８９】
ＤＫ−５０７ｋは、以下の式；
【０１９０】
【化４３】
0005902188.tif 000047
によって表すことができる。
【０１９１】
上記化合物は、粉末Ｘ線回折法を受けさせたときに、６．９、１０．５、１４．４、２３．１、２６．９、および２７．８（°）の回折角（２θ）付近に特徴的なピークを呈する結晶として得ることもできる。
【０１９２】
上の化合物の無水遊離酸、ならびに上記化合物の他の塩、エステル、およびプロドラッグ、ならびに水和物は、本発明で調製および使用することができる。上述の他の結晶形も本発明で調製および使用することができる。
【０１９３】
上記薬学的活性物質の用量および上記薬学的組成物の投与様式は、意図される患者または被験体および標的微生物、たとえば標的細菌生物に依存するである。
【０１９４】
さらに下に記載するように、上記薬学的活性物質を通常はミクロン範囲の小さいおよび均一な粒径まで粉砕すること、すなわち微粒子化が好都合なことが多い。ミリングは、当業者に周知の標準技法を使用して行うことができる。上記薬学的活性物質に有用な粒径範囲は、一般に約０．２５ミクロンから約１００ミクロン、好ましくは約０．５ミクロンから約５０ミクロン、およびなおさらに好ましくは約１ミクロンから約１０ミクロンである。
【０１９５】
４．薬学的キャリアおよび薬学的組成物を作製するための方法
経口投与のための有用なキャリアおよび組成物は、たとえば参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００６），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，およびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｌ．Ｋａｎｉｇ（１９８６）．Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（３ｒｄ  Ｅｄ．）．Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａに記載されている、薬学的分野において周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０１９６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、以下の形態：錠剤、カプセル剤、カプセル（たとえば軟カプセルおよび硬カプセルおよびゼラチンカプセルならびに硬デンプンカプセル）、サシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤などの別個の単位、または所定の量の薬剤をそれぞれ含有する他の形態であることができる。
【０１９７】
経口組成物は、容易な投与および均一な投薬量のための単位投与剤型で製剤化することができる。単位投与剤型は、処置される被験体に対する単一投与剤型として適した物理的に別個の単位を指す；各単位は、要求される薬学的キャリアと関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定量の薬学的活性化合物を含有している。本発明の単位投与剤型の仕様は、上記活性化合物の独自の特徴および達成される治療効果、ならびに個体の処置のためにこのような活性化合物を配合する分野における固有の制限によって規定され、これらに直接依存している。
【０１９８】
錠剤
本明細書の錠剤は、標準の混合技法および製造技法のいずれをも使用して作製される。上記錠剤は、湿式造粒または直接乾式圧縮のどちらかを介して作製することができる。一般に上記錠剤は、上記薬学的活性物質を含む顆粒内構成要素を有し、ここでこれらの顆粒は、追加の賦形剤、すなわち完成錠剤を形成するための顆粒外構成要素とさらに組み合わされる。上記錠剤をさらにコーティングすることができる。
【０１９９】
軟ゼラチンカプセル
本発明の薬学的組成物は、軟ゼラチンシェルにカプセル封入することもできる。必要に応じて、上記軟ゼラチンシェルは、カプセルの美観上の品質を向上させるために本質的に透明である。上記軟ゼラチンシェルは、以下の必須のならびに随意の構成要素を含む。
【０２００】
ゼラチンは、本発明の軟ゼラチンシェルの必須の構成要素である。軟カプセルの製造で使用される出発ゼラチン材料は、動物の皮膚、白色結合組織または骨などの膠原性材料の部分加水分解によって得られる。ゼラチン材料は、ブタ皮膚の酸処理から得られ、ｐＨ７とｐＨ９との間の等電点を呈するＡ型ゼラチン；ならびに骨および動物（ウシ）皮膚のアルカリ処理から得られ、ｐＨ４．７とｐＨ５．２との間の等電点を呈するＢ型ゼラチンとして分類することができる。Ａ型ゼラチンおよびＢ型ゼラチンのブレンドを使用して、カプセル製造のために必要な粘度およびブルーム強度の特徴を持つゼラチンを得ることができる。カプセル製造に好適なゼラチンは、ミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより市販されている。ゼラチンおよびゼラチンベースカプセルの一般的な記載については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０），１２４５ページおよび１５７６−１５８２ページ；ならびに１９９０年６月１９日に発行されたＢｏｒｋａｎらへの米国特許第４，９３５，２４３を参照；これら２つの参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
【０２０１】
本発明のカプセルの軟ゼラチンシェルは、当初調製されたように、約２０％から約６０％のゼラチン、さらに好ましくは約２５％から約５０％のゼラチン、および最も好ましくは約４０％から約５０％のゼラチンを含む。上記ゼラチンは、約６０から約３００の範囲に及ぶブルーム数を持つＡ型、Ｂ型またはその混合物であることができる。
【０２０２】
可塑剤は、本発明の軟ゼラチンシェルの別の必須の構成要素である。１つ以上の可塑剤を組み入れて軟ゼラチンシェルが生成される。このように得られた軟ゼラチンは、カプセル化剤として使用するために必要とされる可撓性の特徴を有する。本発明の有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビタン、ソルビトール、または同様の低分子量ポリオール、およびその混合物を包含する。
【０２０３】
本発明のシェルは、当初調製されたように、約１０％から約３５％の可塑剤、好ましくは約１０％から約２５％の可塑剤、および最も好ましくは約１０％から約２０％の可塑剤を含む。本発明で有用な好ましい可塑剤はグリセリンである。
【０２０４】
本発明の軟ゼラチンシェルは、必須の構成要素として水も含む。理論に制限されることなく、上記水は、体内で遭遇する消化液との接触の際に上記軟ゼラチンシェルの急速な溶解または破裂を補助すると考えられる。
【０２０５】
本発明のシェルは、当初調製されたように、約１５％から約５０％の水、さらに好ましくは約２５％から約４０％の水、および最も好ましくは約３０％から約４０％の水を含む。
【０２０６】
上記軟ゼラチンシェルに組み入れることができる他の随意の構成要素は、着色剤、香味剤、保存剤、酸化防止剤、エッセンスおよび他の美観上好ましい構成要素を包含する。
【０２０７】
本発明の可溶化した薬学的組成物は、合理的な期間にわたって上記組成物を実質的に含有することが可能である、任意の従来の軟ゼラチンシェル内にカプセル封入することができる。本発明の軟ゼラチンシェルは、適切な量のゼラチン、水、可塑剤、および任意の随意の構成要素を好適な容器内で組み合わせること、ならびに約６５℃まで加熱しながら均質な溶液が得られるまでかき混ぜるおよび／または撹拌することによって調製することができる。この軟ゼラチンシェル調製物は次に、一体型密封軟ゼラチンカプセルを製造するための標準の封入方法を用いて、所望の分量の可溶化充填組成物をカプセル封入するために使用することができる。上記ゼラチンカプセルは、ただちに嚥下できるように、所望の形状およびサイズに形成される。本発明の軟ゼラチンカプセルは、容易に嚥下するために好適なサイズであり、約１００ｍｇから約２０００ｍｇの上記薬学的活性組成物を通例含有する。軟ゼラチンカプセルおよびカプセル封入方法は、Ｐ．Ｋ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎら、”Ｓｏｆｔｇｅｌｓ：Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ”，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４１（Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｐ．Ｔｙｌｅ編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０）ｐｐ．４０９−４４９；Ｆ．Ｓ．Ｈｏｍら、”Ｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｓｏｆｔ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０）ｐｐ．２６９−２８４；Ｍ．Ｓ．Ｐａｔｅｌら、”Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｆｔｇｅｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔ，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．７，ｐｐ．２６−２８（１９８９年７月）；Ｍ．Ｓ．Ｐａｔｅｌら、”Ｓｏｆｔｇｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔ，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．８，ｐｐ．４７−４９（Ａｕｇｕｓｔ  １９８９）；Ｒ．Ｆ．Ｊｉｍｅｒｓｏｎ，”Ｓｏｆｔｇｅｌ（Ｓｏｆｔ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅ）Ｕｐｄａｔｅ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｉｎｔｅｒｐｈｅｘ’８６  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ），ｖｏｌ．１２，ｎｏ．８＆９，ｐｐ．１１３３−１１４４（１９８６）；およびＷ．Ｒ．Ｅｂｅｒｔ，”Ｓｏｆｔ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ：Ａ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１，ｎｏ．５，ｐｐ．４４−５０（１９７７）；に記載され、これらの参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。生じた軟ゼラチンカプセルは、水および消化液に可溶性である。上記カプセルを嚥下すると、上記ゼラチンシェルは消化管内で急速に溶解または破裂して、これにより上記薬学的活性物質が生理学的系中に導入される。
【０２０８】
硬カプセル
また別の実施形態において、上記単位投与剤型は、硬カプセル（すなわちデンプンまたはゼラチン硬カプセル）、たとえばＣａｐｓｕｌｇｅｌ（Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｓ．Ｃ．）からのＣａｐｉｌｌなどのデンプンカプセルである。上記カプセルには本発明の薬学的組成物を充填することができる。
【０２０９】
５．微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するための方法
本発明は、患者または被験体の微生物感染症を処置する、防止する、または患者または被験体の微生物感染症のリスクを低減するための方法も提供する。これらの方法は、薬学的または予防的有効量の本発明の薬学的活性物質を、薬学的組成物または製剤として本発明のキャリアから患者または被験体に適切な投薬量で投与する工程を含む。
【０２１０】
当業者は、適切な投薬量の薬学的活性物質を選択することができる。本発明の方法を実施するにあたって、上記化合物の患者または被験体における血液およびまたは組織レベルが、十分な時間間隔にわたって適切なレベルであることが望ましい。上で言及したように、治療有効性を提供するために、上記抗微生物剤が上記患者に投与されて、最小発育阻止濃度（すなわちＭＩＣ）より高い血流または標的臓器における全身濃度が、標的とされる特定の１つまたは複数の微生物に対して十分な時間にわたって達成されることが一般に望ましい。
【０２１１】
本発明の薬学的組成物は、患者または被験体、たとえばヒト、または非ヒト哺乳動物もしくは他の動物における微生物感染症などの障害を処置するのに、防止するのに、またはそのリスクを低減するのに有用である。これは薬学的有効量または予防的有効量の本発明の組成物を投与する１つまたは複数のステップを含む。微生物感染症または処置は、特に皮膚感染症、肺炎（院内感染肺炎および市中感染肺炎の両方）、ウイルス感染後肺炎（ｐｏｓｔ−ｖｉｒａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、バスキュラーアクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性微生物感染症、および結核からなる群より選択されるものを包含する。
【０２１２】
本発明の方法と併せて、薬理ゲノム科学（すなわち個体の遺伝子型とその個体の外来化合物または薬剤に対する応答との間の関係の試験）を想定することができる。治療薬の代謝の相違は、薬理学的活性薬剤の用量と血中濃度との間の関連を変えることによって、重度の毒性または治療の失敗をもたらし得る。このため医師または臨床医は、関連のある薬理ゲノム科学試験で得た知識を、薬剤を投与するかどうかの決定に、ならびに投薬量および／または上記薬剤を用いた処置の治療計画の調整に利用することを考慮できる。
【０２１３】
一般に有効投薬量の上記薬学的活性物質は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらに好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲となる。投与される量は、処置する、防止する、またはそのリスクを低減することを意図している疾患または状態、上記患者の全般健康状態、その硫酸水素塩から放出される（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ）親化合物の相対的な生物学的有効性、製剤、その製剤中の賦形剤の存在および種類、ならびに投与経路などの変数にも依存する可能性がある。また、投与される初期投薬量は、所望の血中レベルまたは組織レベルを迅速に達成すために上限レベル（ｕｐｐｅｒ  ｌｅｂｅｌ）を超えて増加できること、または初期投薬量を最適量よりも少なくし得ることが理解されるべきである。
【実施例】
【０２１４】
６．実施例
錠剤
錠剤組成物は標準の混合技法を使用して作製する。湿式造粒法および乾式造粒法の両方を使用できる。本明細書で有用な錠剤は、顆粒内ならびに顆粒外構成要素の両方を有することができ、同じ構成要素のいくつかは、上記錠剤（ｔａｂｌｅ）の顆粒内部および顆粒外部の両方で使用することができる。上記錠剤は、ワックス、ゼラチン、シェラック、および他の好適な材料によってさらにコーティングすることができ、刻印または研磨することができる。以下の表中のすべての構成要素は、別途示さない限り、すべてｍｇの重量基準によるものである。
【０２１５】
【表１】
0005902188.tif 000048
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア５０／１３
３ゲルシア４４／１４。
【０２１６】
上述の錠剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２１７】
【表２】
0005902188.tif 000049
１  Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア５０／１３
３ゲルシア４４／１４。
【０２１８】
上述の錠剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２１９】
【表３】
0005902188.tif 000050
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア５０／１３
３ゲルシア４４／１４。
【０２２０】
上述の錠剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２２１】
【表４】
0005902188.tif 000051
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア５０／１３
３ゲルシア４４／１４。
【０２２２】
上述の錠剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２２３】
カプセル剤
カプセル剤組成物は標準の混合技法を使用して作製する。湿式造粒法および乾式造粒法の両方を使用して顆粒構成要素を作製することができ、その顆粒構成要素を次に軟ゼラチンカプセルまたは２ピース型の硬ゼラチンカプセルもしくはデンプンカプセルなどのゼラチンカプセル中に充填する。すべての構成要素は、カプセル当たりｍｇの重量基準によるものである。
【０２２４】
【表５】
0005902188.tif 000052
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア４４／１４。
【０２２５】
上述のカプセル剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２２６】
【表６】
0005902188.tif 000053
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア４４／１４
３ゲルシア５０／１３。
【０２２７】
上述のカプセル剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２２８】
【表７】
0005902188.tif 000054
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア４４／１４。
【０２２９】
上述のカプセル剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
【０２３０】
【表８】
0005902188.tif 000055
１  Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩
２ゲルシア４４／１４
３ゲルシア５０／１３。
【０２３１】
上述のカプセル剤は、微生物感染症を処置する、防止する、または微生物感染症のリスクを低減するために、患者または被験体に投与するのに有用である。
軟ゼラチンカプセル剤
軟ゼラチン混合物を以下の成分から最初に調製する。
【０２３２】
【化４４】
0005902188.tif 000056
上の成分を好適な容器内で組み合わせて、約６５℃にて混合しながら加熱して、均質な溶液を形成する。標準のカプセル封入方法を用い、生じた溶液を使用して、上のカプセル剤１から２０のおおよそ６００ｍｇの組成物を含有する軟ゼラチンカプセル剤を調製する。生じた軟ゼラチンカプセル剤は経口投与に好適である。
硬ゼラチンカプセル剤
硬ゼラチンカプセルを任意の市販元から購入する。上記カプセルに手動でまたはカプセル充填機によって、およそ６００ｍｇの上のカプセル剤１から２０の組成物を充填する。生じたゼラチンカプセル剤は経口投与に好適である。
【０２３３】
【表９】
0005902188.tif 000057
１Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド一塩酸塩。１６２．５ｍｇは１５０ｍｇのその遊離塩基と等価であることに留意されたい。
２精製水は造粒剤として使用し、乾燥工程中に除去する。
【０２３４】
標準の湿式造粒手順を用いて上の成分を組み合わせて錠剤を形成し、次にこれに必要に応じて腸溶コーティングする。生じた組成物は経口投与のために好適である。
【０２３５】
実施例−シミュレートされた消化器系における溶解検査
Ａ．消化器系をシミュレートする、使いやすい２ステップ溶解方法を開発すること
溶解方法および顕微鏡法を用いて共通イオン効果を検査した。上記顕微鏡法は、水、塩化ナトリウムありまたはなしのｐＨ１．２、ｐＨ４およびｐＨ６．５の緩衝液に薬剤を懸濁させて行った。上記薬剤およびその顆粒の溶解を、以下を伴う３つの異なる２ステップ溶解方法を用いて試験した：方法＃１：ｐＨ４にて０〜３０分間およびｐＨ６．５にて３０〜９０分間の、単純２ステップ緩衝液。方法＃２：両方のステップで塩素イオンが存在する、単純２ステップ緩衝液。方法＃３：ｐＨ４にて塩素イオンが存在する、０〜３０分間の単純緩衝液；ならびにｐＨ６．５にて胆汁酸塩および界面活性物質を有する、３０〜９０分間の緩衝液。上記２ステップは、摂食後の胃および腸の状態をそれぞれ表している。
【０２３６】
上記顕微鏡法によって、塩素イオンの存在下で上記薬剤が凝集体を形成することが示された。予想外に、代わりの非塩化物塩（純薬）が凝集してより大型の凝集体となった。このため共通イオン効果および消化器状態の両方に対応する溶解方法について試験した。その結果によって、塩素イオンが存在する単純緩衝液が最も識別性のある溶解媒体であることが示された。同じ製剤について、溶解速度は以下の順番であった：塩化ナトリウムなしの２ステップ単純緩衝液＞胆汁酸塩および界面活性物質ありの２ステップ＞塩化ナトリウムありの単純緩衝液。塩化ナトリウムありの単純緩衝液系の使用によって、最大の過飽和を共通イオン効果の低下と共に達成するために、製剤をスクリーニングすることができた。これに対して、塩化ナトリウムなしの単純緩衝液系によっては、低い塩化物Ｋｓｐの薬剤からの製剤を識別するのに十分な検出力が提供されなかった。
【０２３７】
塩化ナトリウムが存在する単純緩衝液を使用する２ステップ溶解は、胆汁酸塩および界面活性物質ありの従来の２ステップ溶解系の使いやすい代用物である。このような媒体への溶解によって、水溶解度がマイクログラム未満の高用量の塩酸塩薬剤の製剤のための過飽和および共通イオン効果の試験が可能となる。
【０２３８】
Ｂ．過飽和を達成するための製剤化手法
溶解度がマイクログラム未満の薬剤について、不十分な水溶解度、共通イオン効果を克服して過飽和を得るための製剤化手法を調査する。
【０２３９】
薬剤化合物を賦形剤の多様な混合物と共に造粒した。２ステップ溶解方法を用いて、薬剤物質および造粒をｐＨ４にて０から３０分間およびｐＨ６．５にて３０〜９０分間、塩化ナトリウムの存在下または非存在下で試験した。
【０２４０】
消化器系を表す系で行った溶解データにより、溶解度が比較的低いｐＨ調整剤によって、溶解度がより高いｐＨ調整剤よりも高い程度まで改善されることが示された。上記データによって、製剤のために選択されたある界面活性物質およびポリマーにより過飽和がさらに向上して、塩化物からの共通イオン効果が低下することも示された。上記製剤に共通の水溶性賦形剤を使用すると、製造のしやすさに加えて、溶解が促進された。代わりの非塩化物塩によって酸性媒体中での溶解度が著しく上昇しても、純非塩化物塩の溶解は塩化物塩の溶解と同様である。顕微鏡法によって、非塩化物塩が塩素イオンの存在下で凝集体を形成することが示された。しかしながら、選択された賦形剤と共にひとたび製剤化されると、非塩化物塩に利点が溶解において示される。
【０２４１】
溶解度が不十分な塩基性薬剤の溶解および生物学的利用能は、選択されたｐＨ調整剤、界面活性物質およびポリマーを使用することにより向上させることができる。代わりの塩も、最適化された賦形剤と共に製剤化されるときに、溶解を上昇させることができる。消化器系および上記共通イオン効果の両方に対応する溶解方法を選択することは、曝露を最大化するための製剤の選択にとって非常に重要である。
【０２４２】
Ｃ．シミュレートされた消化器系における薬剤の２ステップ溶解検査についての試験
過飽和の提供を目的とした製剤をスクリーニングするための単純２ステップ溶解方法を開発すること
非水溶性薬剤の塩酸塩の溶解に対する塩化ナトリウムの効果について調べること
摂食後ＧＩ  ｐＨ条件下で製剤を識別すること
溶解系のインビボ・インビトロ相関を試験すること。
【０２４３】
伝統的な２ステップ溶解系は胆汁酸塩および界面活性物質を使用するが、これは使用するのに時間がかかり、製剤スクリーニングのために十分に識別できない場合がある。
【０２４４】
目標は、胆汁酸塩および界面活性物質を用いずに消化器ｐＨ値および上記共通イオン効果をシミュレートする、使いやすい２ステップ溶解方法を開発することである。
【０２４５】
非水溶性化合物の塩酸塩が共通イオン効果を提示することは周知である。このため塩化ナトリウムを溶解緩衝液に添加して、共通イオン効果をシミュレートした。
【０２４６】
下の生物薬学的特性を有する非水溶性薬剤の塩酸塩を、モデル化合物として選択した：
・ｐＫａ＝６．８および９．４；
・ｌｏｇＰ＝０．７；
・固有の溶解度＝ｐＨ６．８にて０．０１ｍｇ／ｍｌ；
・塩の水溶解度：ｐＨ４、５．４、および６．５にてそれぞれ２．６、０．２、および０．０６ｍｇ／ｍｌ
・Ｃａｃｏ−２透過性＝０．５×１０−６ｃｍ／秒；
・サル経口生物学的利用能＝２０ｍｇ／ｋｇ用量にて１５％
・正の食物効果（４×）。
【０２４７】
【表１０】
0005902188.tif 000058
出典：Ｄｒｅｓｓｍａｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｐ１６５−１７６，ｖｏｌ２３，第１，Ｊａｎ．２００６
ＢＣ＝緩衝容量。
【０２４８】
製剤調製
バルク薬剤粉末を賦形剤ありおよびなしで湿式造粒した。顆粒を乾燥させて、＃１８メッシュふるいで分粒した。
【０２４９】
偏光顕微鏡による観察
顕微鏡検査は、水、塩化ナトリウムありおよびなしのｐＨ１．２、４および６．５緩衝液に薬剤を懸濁させて行った。
【０２５０】
溶解検査：
４つの溶解媒体を検査した。これらの検査結果を図３−７に折れ線グラフ形式で示す。バルク薬剤粉末を賦形剤ありおよびなしで湿式造粒した。顆粒を乾燥させて、Ｎｏ．１８メッシュふるいで分粒した。上記薬剤およびその顆粒の溶解を、４つの異なる２ステップ溶解方法を用いて試験した。方法１：２ステップ溶解検査であり、第１の溶解ステップは０〜３０分間にわたってｐＨ４．０の緩衝液を要し、第２の溶解ステップは３０〜９０分間にわたってｐＨ５．４の緩衝液を要する（右下パネル）。方法２：２ステップ溶解検査であり、第１の溶解ステップは０〜３０分間にわたってｐＨ４．０の緩衝液を要し、第２の溶解ステップは３０〜９０分間にわたってｐＨ６．５の緩衝液を要する（右上パネル）。方法３：方法２の２ステップ溶解検査であるが、両方のステップの緩衝液が塩素イオンを含む。方法４：方法２の２ステップ溶解検査であるが、ここでは第１の溶解ステップは０〜３０分間にわたって塩素イオンありのｐＨ４．０の緩衝液を要し；第２の溶解ステップは３０〜９０分間にわたって塩素イオン、胆汁酸塩および界面活性物質ありのｐＨ６．５の緩衝液を要する。上記２ステップは、摂食後の胃および腸の状態をそれぞれ表している。腸ｐＨ（文献）は、（表１０に示すような）Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（１）：１６５−１７６（２００６）に公開された条件を示している。これらの４つの方法は、下の表１１に挙げられている。
【０２５１】
【表１１】
0005902188.tif 000059
上記試験結果を図３−７に示す。図３は、表１１（上を参照）に記載した方法１に従って実行した２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査をｐＨ４．０の緩衝液中で０から３０分間、この後にｐＨ５．４の緩衝液に移して３０から９０分間行った。上記２つの条件は、薬剤物質（示さず）を除いて、上記製剤（Ａ−Ｃ）を識別しなかった。
【０２５２】
図４は、表１１（上を参照）に記載した方法２に従って実行した２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査をｐＨ４．０の緩衝液中で０から３０分間、この後にｐＨ６．５の緩衝液に移して３０から９０分間行った。酸性化剤によって製剤ＡおよびＢから溶解したパーセントは、対照の６〜８倍の高さに達した。しかしその溶解は、上記共通イオン効果に対応せず、ポリマー性分散剤ありまたはなしの酸性化製剤を区別しなかった。
図５は、表１１（上を参照）に記載した方法３に従って実行した２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査をｐＨ４．０の緩衝液中で０から３０分間、この後にｐＨ６．５の緩衝液に移して３０から９０分間行った。どちらの緩衝液も０．９％ＮａＣｌを有した。０．９％ＮａＣｌによる２ステップ溶解を使用して、共通イオン効果をシミュレートした。方法３はより識別的であり、共通イオン効果のために製剤Ａの放出を５０％低速化した。これに対して、ゲルシアおよび結晶化遅延剤による製剤Ｃの溶解は著しく上昇したが、ゲルシアおよび結合剤に加えて酸性化剤を含有する製剤Ａよりもなお低かった。
【０２５３】
図６は、表１１（上を参照）に記載した方法４に従って実行した２ステップ溶解検査の結果を示す。ＲＸ−薬剤の溶解の検査は、ＮａＣｌを含有するｐＨ４の緩衝液中で０から３０分間、この後に胆汁酸塩、界面活性物質およびＫＣｌを含有するｐＨ６．５の緩衝液に移して３０から９０分間行った。方法４は、方法３で観察されたのと同様の順位を生じた（図５；胆汁酸塩および界面活性物質なし）。
【０２５４】
図７は、ビーグル犬（ｎ＝３）におけるＲＸ−薬剤製剤のＰＫプロフィールを示す。式Ａは製剤Ｃよりも高い曝露を提供したが、これは溶解方法Ｃ（本明細書に記載）と一致している。表にＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値、Ｔ１／２値、およびＡＵＣ値を列挙する。
【０２５５】
単純緩衝液を塩化ナトリウムと共に用いる２ステップ溶解によって、胆汁酸塩および界面活性物質ありの従来の２ステップ溶解系の使いやすい代用物が提示される。このような媒体への溶解によって、水溶解度がマイクログラムの高用量の塩酸塩薬剤の製剤のための過飽和および共通イオン効果の試験が可能となる。モデル化合物のイヌにおける曝露は、溶解の結果と一致している。これに対して、塩素イオンなしの単純緩衝液系によっては、低い塩化物Ｋｓｐの薬剤からの製剤が識別されなかった。胆汁酸塩および界面活性物質による溶解によって、製剤を順位付けするのに十分な識別性は提供されなかった。
【０２５６】
試験の結果によって、上記製剤へのポリマーおよび界面活性物質の包含は、デュアルｐＨ媒体中での、塩基性塩であるモデル化合物の溶解および過飽和度が合理的に改善されること、ポリマーおよび界面活性物質に加えたｐＨ調整剤の包含によって、上記化合物の溶解／過飽和およびインビボ曝露がさらに改善されたことも示された。
インビボイヌ試験
インビボイヌ試験をビーグル犬で行った（体重＝１２ｋｇ、ｎ＝３）。上記イヌに空腹条件下で１５０ｍｇを経口投薬した。一連の血漿試料を採取、抽出して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。ＣｍａｘおよびＡＵＣを概算して、種々の製剤からの全体の曝露を評価した。水および０．１Ｎ  ＨＣｌ中のＲＸ−薬剤（Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド）の偏光顕微鏡法を行った。上記顕微鏡法は、水、塩化ナトリウムありまたはなしのｐＨ１．２、ｐＨ４．０およびｐＨ６．５の緩衝液に薬剤を懸濁させて行った。調製のおよそ３０分後に写真を撮影した。上記顕微鏡法によって、塩素イオンの存在下で上記薬剤が凝集体を形成することが示された（左パネル）。図２は、塩素イオンの存在下での薬剤凝集体の顕微鏡画像を示す。
参照による組み入れ
訂正証明書を包含する特許文書、特許出願文書、科学論文、政府報告書、ウェブサイト、および本明細書で言及する他の参考文献それぞれの開示全体は、すべての目的のために参照によりその全体が組み入れられている。
均等物
本発明は、その精神や必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形で具現化することができる。したがって上述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であるとみなすべきである。このため本発明の範囲は、上述の記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、該特許請求の範囲の同等の意味および範囲に属する変更はすべて、本発明の範囲内であることが意図される。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図２】
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