(57)【要約】  安定性および溶解性ともに良好なゲムシタビン水溶液製剤を提供すること。  本発明のゲムシタビン水溶液製剤は、ゲムシタビン塩酸塩、ポリエチレングリコールを含有する。本発明のゲムシタビン水溶液製剤は、さらにリン酸水素二ナトリウム１２水和物、ニコチンアミド、アルギニンならびにサリチル酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つを含有してもよい。上記製剤は、望ましくは、ゲムシタビンを２０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲムシタビン塩酸塩およびポリエチレングリコールを含有し、ゲムシタビンの濃度が２０ｍｇ／ｍＬ以上であるゲムシタビン水溶液製剤。
【請求項２】
リン酸水素二ナトリウム１２水和物、ニコチンアミド、アルギニンならびにサリチル酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１つをさらに含有する、請求項１に記載の水溶液製剤。
【請求項３】
ｐＨが４〜９である、請求項１または２に記載の水溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲムシタビン水溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲムシタビンは、デオキシシチジン誘導体であり、その塩酸塩は、強力で特異性の高い代謝拮抗作用を示す抗悪性腫瘍剤として用いられる。適応症は、非小細胞肺癌、膵癌、胆道癌、尿路上皮癌、手術不能または再発乳癌などがある。ゲムシタビン塩酸塩は凍結乾燥製剤として市販されている。凍結乾燥製剤は、生理食塩液に溶解し、ゲムシタビンとして体表面積あたり１０００ｍｇまたは１２５０ｍｇ（成人１人あたり約１６００ｍｇまたは２０００ｍｇ）を３０分かけて点滴静注される。【０００３】
ゲムシタビン塩酸塩の凍結乾燥製剤としては、ジェムザール（登録商標）注射用２００ｍｇ製剤および１ｇ製剤が市販されている。これらの製剤には、ゲムシタビン塩酸塩２２８ｍｇ（ゲムシタビンとして２００ｍｇ）に対してＤ−マンニトールが２００ｍｇ、無水酢酸ナトリウムが１２．５ｍｇの割合で含有されており、さらに適量のｐＨ調節剤が添加されている。ゲムシタビン塩酸塩を生理食塩液にゲムシタビンとして１６ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した場合、その溶液のｐＨは約３、そして浸透圧比は約２である。特許文献１には、ゲムシタビンの溶解度が、ｐＨ２．７〜３．３では３８ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５付近では１６ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７付近では１５．３ｍｇ／ｍＬ、およびｐＨ９付近では１５．８ｍｇ／ｍＬであることが記載されており、酸性では中性の２倍以上の溶解度を示すことがわかる。【０００４】
このように、ジェムザール（登録商標）注射用製剤は、使用に際して溶解操作を必要とし、複数の製剤を使用しなければならない場合は、操作が煩雑化し、無菌性の確保に注意が割かれる。さらには、溶解操作時の医療従事者への抗癌剤曝露のリスクが高い。このため、医療現場ではゲムシタビン塩酸塩の液剤化が望まれていた。【０００５】
ゲムシタビン塩酸塩を生理食塩液に溶解すると、溶液は酸性となり、ゲムシタビンが加水分解を受け、安定性に問題が生じる。溶液のｐＨを中性にすると、加水分解は抑制されるが、ゲムシタビンが析出し、溶解性に問題が生じる。このように、ゲムシタビン塩酸塩を液剤化するうえで、溶液状態での安定性と溶解性とを両立させることが課題であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／００８９３２９号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Public Assessment Report Decentralised Procedure, Gemcitabine NIDDA 38mg/ml Concentration for Solution for Infusion and Gemcitabine STADA 38mg/ml Concentration for Solution for Infusion, UK/H/1859-60/001/DC, UK Licence No: PL 11204/0215-6, STADA Arzneimittel AG, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
【非特許文献２】高木博司著、「図解薬理学（新版）」、中外医学社、1991年3月、p.43
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、安定性および溶解性ともに良好なゲムシタビン水溶液製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、安定性および溶解性ともに良好なゲムシタビン水溶液製剤を提供するために鋭意研究を重ねた。その結果、ポリエチレングリコールを含有させることにより、安定性および溶解性ともに良好なゲムシタビン水溶液を得ることに成功した。【００１０】
本発明は、ゲムシタビン水溶液製剤を提供し、該製剤は、ゲムシタビン塩酸塩とポリエチレングリコールとを含有する（ただし、塩化マグネシウムは含まない）。【００１１】
１つの実施態様では、上記製剤は、さらにリン酸水素二ナトリウム１２水和物、ニコチンアミド、アルギニンならびにサリチル酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つを含有する。【００１２】
１つの実施態様では、上記製剤は、ｐＨが４〜９である。【００１３】
１つの実施態様では、上記ゲムシタビンの濃度は２０ｍｇ／ｍＬ以上である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、安定性および溶解性ともに良好なゲムシタビン水溶液製剤を提供することができる。本製剤は、使用に際して溶解操作を必要としないため、点滴バッグへの混注作業にかかる労力が軽減され、点滴静注による投与が簡便となるうえ、医療従事者への抗癌剤曝露のリスクを低減できるため、医療従事者の負担が軽減される。また、無菌性の確保も容易となる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のゲムシタビン水溶液製剤は、ゲムシタビン塩酸塩、ポリエチレングリコールを含有する（但し、塩化マグネシウムを除く）。
【００１６】
本発明の水溶液中には、溶質である固体の粒子（析出物）が認められない。
【００１７】
ゲムシタビン（gemcitabine）とは、抗癌剤として用いられる含フッ素ヌクレオシドの一種であり、シチジンのリボース環の２’位がフッ素２個で置換された構造を有する。ジェムザール（Gemzar）（登録商標）という商品名でゲムシタビン塩酸塩の凍結乾燥製剤が市販されている。ゲムシタビン塩酸塩は、白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。ゲムシタビンの溶解度は、ｐＨ２．７〜３．３では３８ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５付近では１６ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７付近では１５．３ｍｇ／ｍＬ、およびｐＨ９付近では１５．８ｍｇ／ｍＬである（特許文献１）。ゲムシタビンは、抗癌剤として体表面積あたり１０００ｍｇまたは１２５０ｍｇ（成人１人あたり約１６００ｍｇまたは２０００ｍｇ）が点滴静注にて投与される。
【００１８】
ポリエチレングリコールとは、日本薬局方（局方）または医薬品添加物規格（薬添規）に収載された規格を満たすものをいう。ポリエチレングリコールは、製剤において、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、基剤、結合剤、光沢化剤、コーティング剤、溶解補助剤、乳化剤、崩壊剤、溶解補助剤などとして用いられる。本発明において、ポリエチレングリコールは、ゲムシタビンの溶解補助剤として、最大使用量の範囲内になるように製剤中に含有される。
【００１９】
本発明は、好ましくはリン酸水素二ナトリウム１２水和物、ニコチンアミド、アルギニンならびにサリチル酸ナトリウムからなる群より選択される１つ以上の添加剤をさらに含有してもよい。
【００２０】
リン酸水素二ナトリウム１２水和物とは、日本薬局方（局方）に収載された規格を満たすリン酸水素二ナトリウム１２水和物をいう。
【００２１】
ニコチンアミドとは、白色粉末で水に溶けやすく、製剤において、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤などとして用いられる。静脈内注射の場合、最大使用量は２５０ｍｇである。本発明において、ニコチンアミドは、ゲムシタビンの溶解補助剤として、最大使用量の範囲内になるように製剤中に含有される。
【００２２】
アルギニンとは、アミノ酸の一種であり、白色粉末で水に溶けやすく、製剤において、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、溶解補助剤などとして用いられる。静脈内注射の場合、最大使用量は３．２４ｇである。本発明において、アルギニンは、ゲムシタビンの溶解補助剤として、最大使用量の範囲内になるように製剤中に含有される。
【００２３】
サリチル酸ナトリウムとは、日本薬局方（局方）または医薬品添加物規格（薬添規）に収載された規格を満たすサリチル酸ナトリウムをいう。サリチル酸ナトリウムは、白色の結晶又は結晶性の粉末であり、製剤において、安定化剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤などとして用いられる。静脈内注射の場合、最大使用量は６００ｍｇである。本発明において、サリチル酸ナトリウムは、ゲムシタビンの溶解補助剤として、最大使用量の範囲内になるように製剤中に含有される。
【００２４】
本発明の水溶液製剤は、ゲムシタビン塩酸塩および上記溶解補助剤などを水に溶解することにより製造される。必要に応じて、適量のｐＨ調節剤によりｐＨを調整する。
【００２５】
本発明の水溶液製剤のｐＨは、通常４〜９であり、好ましくは５〜８である。ｐＨが４未満では、ゲムシタビンが加水分解を受け、安定性に問題が生じる。ｐＨが９を超える場合は、溶解性に問題が生じるとともに、安定性にも問題が生じる。
【００２６】
本発明の水溶液製剤は、通常バイアルなどのガラス容器に封入されて、室温にて、好ましくは冷所にて保存される。
【００２７】
本発明の水溶液製剤は、望ましくは、ゲムシタビンを２０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で含有する。本発明の水溶液製剤は、用時、生理食塩液で希釈して用いる。
【００２８】
本発明の水溶液製剤は、例えば、非小細胞肺癌に適用する場合、点滴静脈内注射により、ゲムシタビンとして体表面積あたり１０００ｍｇ（成人１人あたり約１６００ｍｇ）が３０分かけて投与される。点滴静注に際してゲムシタビンの量は適宜調整される。例えば、水溶液製剤中のゲムシタビンの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである場合、成人１人あたり１６００ｍｇの点滴静注では、８０ｍＬを投与することになる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００３０】
（実施例１）
蒸留水１ｍＬに対して、ゲムシタビン塩酸塩２２．８ｍｇ（ゲムシタビンとして２０ｍｇ）、ポリエチレングリコール（商品名：マクロゴール４００）２８ｍｇおよびリン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇを混合した。この混合液を室温にて攪拌しながら、適量の４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨを６．７にした。得られた混合液は澄明であった。【００３１】
このように調製した混合液を室温にて１ヶ月半保存し、ゲムシタビンの溶解性を目視観察により次の指標に基づいて評価した。結果を以下の表１に示す。【００３２】
（評価指標）
○：室温にて１ヶ月半以上析出物なし
×：室温にて１ヶ月半以内に析出物あり【００３３】
得られた混合液は、室温にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００３４】
（実施例２）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてニコチンアミド２．２ｍｇを混合したこと以外は、実施例１と同様にして混合液を調製した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００３５】
得られた混合液は、室温にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００３６】
（実施例３）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてアルギニン４．８ｍｇを混合したこと以外は、実施例１と同様にして混合液を調製した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００３７】
得られた混合液は、室温にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００３８】
（実施例４）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてサリチル酸ナトリウム５．３ｍｇを混合したこと以外は、実施例１と同様にして混合液を調製した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００３９】
得られた混合液は、室温にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００４０】
（実施例５）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてエタノールを最終濃度が１０％になるように混合したこと以外は、実施例１と同様にして混合液を調製した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００４１】
得られた混合液は、室温にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００４２】
（実施例６）
蒸留水１ｍＬに対して、ゲムシタビン塩酸塩４５．６ｍｇ（ゲムシタビンとして４０ｍｇ）、ポリエチレングリコール５６ｍｇおよびエタノールを最終濃度が４０％になるように混合した。この混合液を室温にて攪拌しながら、適量の４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨを４．５に変更した。得られた混合液は澄明であった。この混合液について、実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００４３】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００４４】
（実施例７）
ｐＨを４．２に変更したこと以外は実施例６と同様にして混合液を調整した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００４５】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１ヶ月半以上析出物が認められなかった。すなわち、安定な水溶液製剤であることがわかった。【００４６】
（比較例１）
ゲムシタビン塩酸塩２２．８ｍｇ（ゲムシタビンとして２０ｍｇ）に代えてゲムシタビン塩酸塩２８．５ｍｇ（ゲムシタビンとして２５ｍｇ）を混合し、ポリエチレングリコール  ２８ｍｇの代わりに塩化マグネシウム２．３ｍｇを混合し、ｐＨを６．９６に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００４７】
得られた混合液は、室温にて１日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００４８】
（比較例２）
塩化マグネシウム２．３ｍｇに代えて塩化マグネシウム２．９ｍｇを混合し、ｐＨを６．９５に変更したこと以外は、比較例１と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であり、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００４９】
得られた混合液は、室温にて１日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００５０】
（比較例３）
ｐＨを７．９５に変更したこと以外は比較例２と同様にして、混合液を調製した。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００５１】
得られた混合液は、析出物が認められた。すなわち、水溶液製剤が得られなかった。【００５２】
（比較例４）
アセチルトリプトファン１．５ｍｇをさらに混合し、ｐＨを６．９７に変更したこと以外は、比較例１と同様にして、混合液を調製した。その混合液について、ゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００５３】
得られた混合液は、析出物が認められた。すなわち、水溶液製剤が得られなかった。【００５４】
（比較例５）
蒸留水１ｍＬに対して、ゲムシタビン塩酸塩４５．６ｍｇ（ゲムシタビンとして４０ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇ及びエタノールを最終濃度が４０％になるように混合した。この混合液を室温にて攪拌しながら、適量の４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨを４．５にした。得られた混合液は澄明であった。この混合液について、実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００５５】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１７日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００５６】
（比較例６）
ｐＨを４．２に変更したこと以外は比較例５と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００５７】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１ヶ月後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００５８】
（比較例７）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてニコチンアミド４．４ｍｇを混合したこと以外は比較例５と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００５９】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１７日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００６０】
（比較例８）
ｐＨを４．２に変更したこと以外は比較例７と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００６１】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１７日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００６２】
（比較例９）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてアルギニン４．８ｍｇを加えたこと以外は比較例５と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００６３】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１７日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００６４】
（比較例１０）
ｐＨを４．２に変更したこと以外は比較例９と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００６５】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて約１ヶ月後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００６６】
（比較例１１）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてサリチル酸ナトリウム１０ｍｇを加えたこと以外は比較例５と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００６７】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて約１ヶ月半後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００６８】
（比較例１２）
ｐＨを４．２に変更したこと以外は比較例１１と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００６９】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて約１ヶ月後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００７０】
（比較例１３）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えて塩化マグネシウム３．７ｍｇを加えたこと以外は比較例５と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００７１】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて６日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００７２】
（比較例１４）
リン酸水素二ナトリウム１２水和物３．６ｍｇに代えてアセチルトリプトファン３．０ｍｇを加えたこと以外は比較例５と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００７３】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて１７日後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００７４】
（比較例１５）
ｐＨを４．２に変更したこと以外は比較例１３と同様にして、混合液を調製した。得られた混合液は澄明であった。その混合液についてゲムシタビンの溶解性を実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００７５】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて半月後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００７６】
（比較例１６）
蒸留水１ｍＬに対して、ゲムシタビン塩酸塩４５．６ｍｇ（ゲムシタビンとして４０ｍｇ）およびエタノールを最終濃度が４０％になるように混合した。この混合液を室温にて攪拌しながら、適量の４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨを４．２に変更した。得られた混合液は澄明であった。この混合液について、実施例１と同様に評価した。結果を以下の表１に併せて示す。【００７７】
得られた混合液は、冷所（５℃）保存にて半月後に析出物が認められた。すなわち、安定な水溶液製剤が得られなかった。【００７８】
【表１】
2013062050.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明によれば安定性および溶解性ともに良好なゲムシタビン水溶液製剤を提供することができる。本製剤は、使用に際して溶解操作を必要としないため、点滴バッグへの混注作業にかかる労力が軽減され、点滴静注による投与が簡便となるうえ、医療従事者への抗癌剤曝露のリスクを低減できるため、医療従事者の負担が軽減される。また、無菌性の確保も容易となるため、薬液の菌による汚染も防ぐことができる。
【国際調査報告】
2013062050.tif 000003
2013062050.tif 000004