(57)【要約】  本発明は、掻痒に対して有効な新規な作用メカニズムに基づいて止痒効果を発揮する止痒剤を提供することを目的としている。本発明は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有する止痒剤を提供する。
2013002365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有する、止痒剤。
【請求項２】
前記中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプである、請求項１記載の止痒剤。
【請求項３】
前記中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α４β２サブタイプである、請求項１記載の止痒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、止痒剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
掻痒は、皮膚特有の感覚であり、皮膚疾患が原疾患となって起こるものが多いが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患及び鉄欠乏）や血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染及び多発性硬化症が原疾患となったり、薬剤アレルギー（薬剤性掻痒）や心的ストレス（心因性掻痒）が原因となって起こる場合もある。【０００３】
掻痒の発現メカニズムは未だ十分には解明されてはいないが、生体内では、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン又はオピオイドペプチド等の内因性刺激物質が、表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路、視床、大脳皮質の順に伝達されることにより、掻痒としての知覚が生じると考えられている（非特許文献１）。また、掻痒は、弱い痛みであると考えられていたこともあるが、掻痒と疼痛は異なる神経経路を介して伝達され、異なる機序で発生する感覚であることが明らかになってきている（非特許文献２及び３）。【０００４】
掻痒の治療には、内服剤としては主に抗ヒスタミン薬が用いられ、血液透析患者に対してはオピオイドκ受容体作動薬が用いられることもある。また、外用剤としては、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。【０００５】
一方、ニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢及び末梢組織全体に広く分布しており、α、β、γ、δ及びεサブユニットの組み合わせで構成されるホモ又はヘテロの５量体であり、様々なサブタイプが存在している。中でも、脳、延髄、脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれ、α７、α４β２、α４β４、α３β２及びα３β４等のサブタイプとして存在し、α４β２及びα７が主要なサブタイプであることが明らかになっている。例えば、α４β２サブタイプは、αサブユニットのアイソフォームであるα４サブユニット２つと、βサブユニットのアイソフォームであるβ２サブユニット３つとから構成されるヘテロの５量体で、大脳皮質、視床及び海馬に発現し、α７サブタイプは、α７サブユニット５つから構成されるホモの５量体で、大脳皮質及び海馬に発現している（非特許文献４）。【０００６】
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物については、これまでに多数の報告がある（特許文献１及び非特許文献５〜９）。α４β２及びα７サブタイプを活性化する化合物としては、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）が報告されており（非特許文献５）、その酒石酸塩は禁煙補助薬として市販されている。α４β２サブタイプを活性化する化合物としては、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンが報告されており（非特許文献６）、最近では、糖尿病患者の神経障害性疼痛に対して鎮痛作用を発揮することが報告されている（非特許文献７）。α７サブタイプを活性化する化合物としては、Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが報告され（非特許文献８）、最近では、第２相臨床試験において統合失調症における認知障害と陰性症状を改善したことが報告されている（非特許文献９）。【０００７】
また、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するアセチルコリン及びニコチンは、皮膚における掻痒を惹起する物質として一般的に知られている（非特許文献１０及び１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３２４２３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】宮地良樹著、「皮膚掻痒症治療へのアプローチ」、先端医学社、１９９６年、ｐ．２２―３３
【非特許文献２】Ｓｕｎら、Ｎａｔｕｒｅ、２００７年、第４４８巻、ｐ．７００―７０３
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第１３巻、ｐ．１４６０―１４６２
【非特許文献４】Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、２００４年、第４巻、ｐ．２８５―２９５
【非特許文献５】Ｍｉｈａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１―８０５
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７―７８６
【非特許文献７】Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２４５―２５２
【非特許文献８】Ｈａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３―８１２
【非特許文献９】ターガセプト社、２０１１年４月７日プレスリリース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔａｒｇａｃｅｐｔ．ｃｏｍ／ｗｔ／ｐａｇｅ／ｐｒ＿１３０２１７９４２９
【非特許文献１０】Ｖｏｇｅｌｓａｎｇら、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ、１９９５年、第７５巻、ｐ．４３４―４３６
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第５巻、ｐ．６９―７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、抗ヒスタミン薬等の既存の薬剤では掻痒に対する薬効が認められない疾患及び症状が臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムに基づいて掻痒に対して薬効を発揮する止痒剤の開発が切望されている。【００１１】
そこで本発明は、掻痒に対して有効な新規な作用メカニズムに基づいて止痒効果を発揮する止痒剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物が止痒効果を示すことについて一切知られていない中で鋭意研究を行い、禁煙補助薬として市販されているバレニクリンが掻痒に対して薬効を発揮し得ることを見出した。さらに、バレニクリンで認められた止痒効果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する複数の化合物においても認められることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有する、止痒剤を提供する。【００１４】
上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプ又はα４β２サブタイプであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の止痒剤は、新規な作用メカニズムである中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用に基づき、掻痒に対して優れた止痒効果を発揮する。このため、本発明の止痒剤は、既存の薬剤に対して治療抵抗性を示していた掻痒に対する治療及び予防が可能となり、患者のＱＯＬの改善と痒み引っ掻きサイクルの停止に貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬（メカミラミン塩酸塩）の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の止痒剤は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１８】
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体」とは、脳、延髄及び脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体のことであり、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体、神経性ニコチン性アセチルコリン受容体又は神経型ニコチン性アセチルコリン受容体とも呼ばれる。
【００１９】
上記の止痒剤が活性化する中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプとしては、α７、α４β２、α４β４、α３β２又α３β４が例示でき、止痒効果の強さに着目すれば、α７サブタイプ又はα４β２サブタイプが好ましく、α７サブタイプがより好ましい。
【００２０】
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する」とは、リガンドが当該受容体に結合することにより、当該受容体のチャネル部分が開口して、細胞外から陽イオンが流入し、細胞膜の脱分極又は細胞内シグナルの伝達等を促進することを意味する。
【００２１】
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物」とは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を直接的に又は間接的に活性化する化合物であればよく、例えば、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体に対してオルソステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）又はアロステリック（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ）に結合して当該受容体を活性化する化合物、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する内因性のリガンド（例えば、内因性アセチルコリン）の放出量を増加させたり、該内因性のリガンドの分解を阻害したりして、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体への内因性のリガンドの結合量を増加させて当該受容体を活性化する化合物、又は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体に対してアロステリック（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ）に結合して当該受容体のオルソステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）部位での内因性のリガンド（例えば、内因性アセチルコリン）により生ずる応答を直接的に又は間接的に増大させる化合物（ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）と呼ばれることがある）、が挙げられる。
【００２２】
具体的には、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物として、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン、Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド、（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル、２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド、ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル、（Ｒ）−スピロ（２’，３’−ジヒドロ  １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イロキシ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５（Ｒ）−カルボキシアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレア、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、１−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル）メタノール、Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシオール−５−イル）−５−メチル−２，３−ジヒドロチアゾール−２（Ｚ）−イリデン）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド若しくは３（Ｓ）−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２，３−ジヒドロチアゾール−２（Ｚ）−イリデン）ピロリジン−１−カルボキシアミド又はこれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００２３】
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物としては、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン、Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド、（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル、２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド、ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド若しくはＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド又はこれらの薬理学的に許容される塩が好ましく、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）若しくはＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド又はこれらの薬理学的に許容される塩がより好ましい。
【００２４】
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又は、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩若しくはフマル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。なお、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物がバレニクリンの場合は、酒石酸塩であることが好ましい。
【００２５】
上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、置換基の選択により、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、又は、アンモニウム塩を形成しても構わない。
【００２６】
また、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが挙げられる。また、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物に結晶多形が存在する場合には、単一の結晶形からなる結晶であってもよいし、結晶形が異なる複数の結晶の混合物であっても構わない。
【００２７】
なお、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素を有し、光学異性体が存在し得るが、それら光学異性体はいずれも、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物に包含される。
【００２８】
また、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、その誘導体又はプロドラッグであっても構わない。
【００２９】
「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティの改善や副作用の軽減等を目的として、化学修飾により薬剤の活性本体（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する。）を不活性な物質に変換したものを意味し、体内で吸収後に薬剤の活性本体へ代謝され、作用を発現する物質を意味する。すなわち、「プロドラッグ」とは、対応する薬剤の活性本体に比べ固有活性は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応、酵素触媒反応又は代謝反応が生じ、結果として薬剤の活性本体が生成する、任意の物質を意味する。
【００３０】
バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）及びその誘導体は、国際公開第９９／３５１３１号等に記載されており、主にα４β２及びα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｍｉｈａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１）。（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９８／２５９２０号等に記載されており、主にα４β２サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７）。Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０９／０１８５０５号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第３１１７２４号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０５５８７８号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（国際公開第２０１０／１３２４２３号）。１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第１２３１２１２号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｂｉｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第３２巻、ｐ．１）。２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）。５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第０６／００８１３３号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｙｄａｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第１７巻、ｐ．５２４７）。ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及びその誘導体は、国際公開第０５／０２８４７７号等に記載されており、主にα７��ブタイプ活性化作用を示す（Ｔｉｅｔｊｅら、ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第１４巻、ｐ．６５）。（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル及びその誘導体は、Ｊｉａｎｇら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９年、第３９巻、ｐ．２６４０）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｆｅｕｅｒｂａｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、第４１６巻、ｐ．６１）。（Ｒ）−スピロ（２’，３’−ジヒドロ  １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９９／０３８５９号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｓｙｄｓｅｒｆｆら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８８０）。５−（６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イロキシ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール及びその誘導体は、国際公開第０６／０６５２３３号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｍａｌｙｓｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１０年、第３３４巻、ｐ．８６３）。Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５（Ｒ）−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０２９２５２号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ａｃｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８年、第１８巻、ｐ．３６１１）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０２／１００８５７号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０４２２１０号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレア及びその誘導体は、国際公開第０３／０９３２５０号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈｕｒｓｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００５年、第２５巻、ｐ．４３９６）。Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア及びその誘導体は、国際公開第０５／０９２８４３号等に���載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００７年、第３２３巻、ｐ．２９４）。１−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル）メタノール及びその誘導体は、国際公開第０７／０３１４４０号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｉｎｋｌｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１１年、第３３６巻、ｐ．５６０）。Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシオール−５−イル）−５−メチル−２，３−ジヒドロチアゾール−２（Ｚ）−イリデン）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア及びその誘導体は、国際公開第０８／００２９５６号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００８年、第３０巻、ｐ．１１５）。４−（５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド及びその誘導体は、国際公開第０８／００２９７４号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｆａｇｈｉｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第５２巻、ｐ．３３７７）。３（Ｓ）−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２，３−ジヒドロチアゾール−２（Ｚ）−イリデン）ピロリジン−１−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０８／００２９５６号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００９年、第３１巻、ｐ．７６０）。
【００３１】
上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、公知の方法で製造することができる。例えば、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）及びその誘導体は、国際公開第９９／３５１３１号等に開示の方法により製造することができる。また、バレニクリン酒石酸塩は、錠剤等の製剤の有効成分としても入手できる。（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９８／２５９２０号等に記載の方法により製造することができる。Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０９／０１８５０５号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第３１１７２４号等に開示の方法により製造することができる。（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０５５８７８号等に開示の方法により製造することができる。１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第１２３１２１２号等に開示の方法により製造することができる。２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）の報告等に開示の方法により製造することができる。５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第０６／００８１３３号等に開示の方法により製造することができる。ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及びその誘導体は、国際公開第０５／０２８４７７号等に開示の方法により製造することができる。（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル及びその誘導体は、Ｊｉａｎｇら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９年、第３９巻、ｐ．２６４０）の報告に開示の方法により製造することができる。（Ｒ）−スピロ（２’，３’−ジヒドロ  １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９９／０３８５９号等に開示の方法により製造することができる。５−（６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イロキシ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール及びその誘導体は、国際公開第０６／０６５２３３号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５（Ｒ���−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０２９２５２号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０２／１００８５７号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０４２２１０号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレア及びその誘導体は、国際公開第０３／０９３２５０号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア及びその誘導体は、国際公開第０５／０９２８４３号等に開示の方法により製造することができる。１−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル）メタノール及びその誘導体は、国際公開第０７／０３１４４０号等に開示の方法により製造することができる。Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシオール−５−イル）−５−メチル−２，３−ジヒドロチアゾール−２（Ｚ）−イリデン）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア及びその誘導体は、国際公開第０８／００２９５６号等に開示の方法により製造することができる。４−（５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド及びその誘導体は、国際公開第０８／００２９７４号等に開示の方法により製造することができる。３（Ｓ）−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２，３−ジヒドロチアゾール−２（Ｚ）−イリデン）ピロリジン−１−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０８／００２９５６号等に開示の方法により製造することができる。なお、これらの化合物のうち商業上入手可能なものは、化学メーカー等から入手することもできる。
【００３２】
掻痒とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であり、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）とに大別されるが、本発明の止痒剤は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等を原疾患とする、抗ヒスタミン薬に対して治療抵抗性を示す掻痒が挙げられる。
【００３３】
上記の止痒剤の止痒効果は、掻痒モデル動物を用いたｉｎ  ｖｉｖｏの実験系で評価でき、ヒスタミン、クロロキン又サブスタンスＰに代表される各種起痒物質によって惹起されるネズミの引っ掻き行動を指標とする掻痒モデルが一般的である。例えば、Ｔｏｇａｓｈｉらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９）やＡｎｄｏｈらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３６巻、ｐ．２３５）に記載されている、マウスを用いたサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動や、Ｔａｋａｎｏらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第４７１巻、ｐ．２２３）に記載されている、ＮＣ／Ｎｇａ系マウスを用いた自発的引っ掻き行動は、ヒスタミンが介在しない難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。
【００３４】
なお、サブスタンスＰが惹起するマウスの引っ掻き行動は、オピオイドμ受容体拮抗薬で抑制されるため、疼痛関連反応ではなく、掻痒関連反応であるとして認知されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８６巻、ｐ．１１４０）。
【００３５】
また、マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、免疫抑制剤のタクロリムス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００８年、第３１巻、ｐ．７５２）並びに抗炎症剤であるインドメタシン及びジクロフェナクによって抑制されないが、ロイコトリエンＢ４が起痒物質として関与し、その産生を阻害するステロイドによって引っ掻き行動が抑制されるため（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１）、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルとして利用できるものである。
【００３６】
上記の止痒剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対する掻痒の治療及び予防に有用な医薬品として用いることができる。臨床で使用する際には、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のフリー体又はその塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の止痒剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の止痒剤の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００３７】
上記の止痒剤は、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として０．００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．００１ｍｇ〜５ｇ、経口剤の場合０．０１ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００３８】
上記の止痒剤の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【００３９】
上記の止痒剤は、止痒の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【００４０】
上記の止痒剤と併用し得る薬物としては、例えば、掻痒の原因となる以下の原疾患の治療に通常用いられる薬剤が挙げられる。
【００４１】
掻痒の原疾患となる皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬又は尋常性座瘡が挙げられる。また、その他の原疾患としては、例えば、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、妊娠又は多発性硬化症が挙げられる。さらに、血液透析、腹膜透析又は薬剤が掻痒の原因となる場合や、妊娠、寄生虫感染が掻痒の原因となる場合や、心因性の掻痒も知られている。
【００４２】
アトピー性皮膚炎の治療に用いられる薬剤としては、例えば、ステロイド外用剤（ベタメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾン又はプレドニゾロン等）、カルシニューリン阻害（免疫抑制）外用剤（タクロリムス等）、非ステロイド系消炎外用剤、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン又はオキサトミド、ロラタジン等）、シクロスポリン、ステロイド内服又は保湿剤（尿素、ヒルドイド又はワセリン等）が挙げられる。また、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤としては、例えば、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン等）、免疫抑制剤（メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリンＡ、タクロリムス又はミゾリビン等）、インターフェロン製剤（インターフェロンα又はインターフェロンβ等）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤（ＦＴＹ−７２０）、コポリマーＩ、免疫グロブリン、Ｔ細胞レセプターワクチン、接着分子阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、痙性を和らげる薬剤（チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン又はダントロレン等）又は鎮痛剤（インドメタシン、ジクロフェナク等）が挙げられる。
【００４３】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
（参考例１）  （Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（以下、参考例１の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：
【化１】
2013002365.tif 000003
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃に保ち攪拌した。０．５時間後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノール（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、反応溶液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ；９０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２９９【００４５】
〔第２工程〕
（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：
【化２】
2013002365.tif 000004
２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２７ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ；５６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．２１−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
１９９【００４６】
〔第３工程〕
参考例１の化合物の合成：
【化３】
2013002365.tif 000005
（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．１８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で攪拌した。０．５時間後、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例１の化合物（０．１０ｇ；７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：２．６３−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９０−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
１９９【００４７】
（参考例２）  Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（以下、参考例２の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：
【化４】
2013002365.tif 000006
３−キヌクリジノン塩酸塩（６．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（２．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３６ｍＬ）、３−ピリジンアルデヒド（４．４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、４℃まで冷却し１６時間放置した。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（７．６ｇ；９６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２１５【００４８】
〔第２工程〕
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：
【化５】
2013002365.tif 000007
２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（７．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％ｗｅｔ，０．６４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、塩酸（６．０Ｎ，９．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５９／４１，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝７８／２２）で精製し、表題化合物（５．４ｇ；７１％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．９２−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２１７【００４９】
〔第３工程〕
参考例２の化合物の合成：
【化６】
2013002365.tif 000008
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４ｍＬ）に二塩化亜鉛（６３０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。０．５時間後、ギ酸アンモニウム（１７ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、５０℃に昇温し攪拌した。３時間後、反応溶液に蒸留水、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製した。得られた精製物に対し、メタノール（１６ｍＬ）、（＋）−ジ−パラトルオイル−（Ｄ）−酒石酸（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を濃縮し、メタノール（４．０ｍＬ）を加え、９０℃に昇温し溶解した。反応溶液を１時間かけて室温、４時間かけて５℃、続いて０℃にゆっくり冷却して１６時間放置した。得られた沈殿物を濾取し、メタノール（３．０ｍＬ）を用いて再結晶した。得られた固体に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、クロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた無色液体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、これをｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．６０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、参考例２の化合物（０．２１ｇ；３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３６２【００５０】
（参考例３）  （Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例３の化合物）の合成：
〔第１工程〕
７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシリックアシッドの合成：
【化７】
2013002365.tif 000009
水酸化カリウム（１．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に対し、２−メルカプト酢酸（０．７０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で攪拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体が溶解するまで蒸留水を加えた後、ジエチルエーテルを加えた。反応溶液を有機層と水層に分離し、水層に対して１．０Ｎ塩酸をｐＨ＝５となるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、表題化合物（１．７ｇ；８２％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２１３【００５１】
〔第２工程〕
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成：
【化８】
2013002365.tif 000010
７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシリックアシッド（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ；５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．２２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．６２−８．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３２１【００５２】
〔第３工程〕
参考例３の化合物の合成：
【化９】
2013002365.tif 000011
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド（１７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例３の化合物（１７０ｍｇ；９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０７−９．１０（１Ｈ，ｍ），９．８０−９．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３２１【００５３】
（参考例４）  １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル塩酸塩（以下、参考例４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステルの合成：
【化１０】
2013002365.tif 000012
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トリホスゲン（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に４−ブロモフェノール（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）をゆっくり加え、室温で攪拌した。１時間後、この溶液に先ほど調製した１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩溶液をゆっくり加え、室温で攪拌した。４時間後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（０．２４ｇ；６５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３２６【００５４】
〔第２工程〕
参考例４の化合物の合成：
【化１１】
2013002365.tif 000013
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド  ４−ブロモフェニルエステル（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例４の化合物（２４０ｍｇ；８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９５−２．２６（４Ｈ，ｍ）、３．３２−３．４７（６Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１０．２−１１．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３２６【００５５】
（参考例５）  ２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（以下、参考例５の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールの合成：
【化１２】
2013002365.tif 000014
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％ｗｅｔ，０．４０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で攪拌した。６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８８／１２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ；９３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ）．【００５６】
〔第２工程〕
５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールの合成：
【化１３】
2013002365.tif 000015
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オール（１．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）にカリウムエチルキサンテート（３．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で攪拌した。４時間後、反応溶液を濃縮し蒸留水を加え、酢酸をｐＨ＝５となるまで加えた。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（１．２ｇ；７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．【００５７】
〔第３工程〕
５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：
【化１４】
2013002365.tif 000016
５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に炭酸カリウム（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．５６ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜６５／３５，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ；９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【００５８】
〔第４工程〕
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：
【化１５】
2013002365.tif 000017
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（９００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）に対し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、反応溶液をクロロホルム−メタノール混合溶液（９：１）で抽出し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物に対し、イソプロピルアルコール（２．７ｍＬ）、５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で攪拌した。２２時間後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ；７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２５９【００５９】
〔第５工程〕
参考例５の化合物の合成：
【化１６】
2013002365.tif 000018
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。０．５時間後、得られた白色固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで参考例５の化合物（２９０ｍｇ；８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），１１．４−１１．５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２５９【００６０】
（参考例６）  ５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド塩酸塩（以下、参考例６の化合物）の合成：
〔第１工程〕
５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミドの合成：
【化１７】
2013002365.tif 000019
４−ブロモアニリン（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）にトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で５−ブロモペンタノイルクロライド（２．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃に保ち攪拌した。３時間後、反応溶液を室温まで昇温し、０．４０Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮することで、表題化合物（５．５ｇ；９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３３６【００６１】
〔第２工程〕
５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミドの合成：
【化１８】
2013002365.tif 000020
５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミド（２．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン溶液（６０ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（１．２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７８ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で攪拌した。６時間後、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（２．３ｇ；８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３４２【００６２】
〔第３工程〕
５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミドの合成：
【化１９】
2013002365.tif 000021
５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミド（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８．０ｍＬ）にピリジン−３−ボロニックアシッド（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４Ｍ，８．０ｍＬ）を加えた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、９０℃で攪拌した。２０分後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８０／２０）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ；７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（８Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８３−８．８７（１Ｈ，ｍ），９．９８−１０．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３４０【００６３】
〔第４工程〕
参考例６の化合物の合成：
【化２０】
2013002365.tif 000022
５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド（３６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に塩酸（１．０Ｎ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例６の化合物（３４０ｍｇ；８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．５９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７６（１Ｈ，ｍ），９．１０−９．１４（１Ｈ，ｍ），１０．３−１０．４（１Ｈ，ｍ），１０．７−１０．８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３４０【００６４】
（参考例７）  ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールフマル酸塩（以下、参考例７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：
【化２１】
2013002365.tif 000023
３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．９０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｃ]ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で攪拌した。２１時間後、反応溶液を４０℃まで冷却し、水を加え、攪拌した。１時間後、得られた固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで表題化合物（０．９８ｇ；５７％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３６７【００６５】
〔第２工程〕
ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの合成：
【化２２】
2013002365.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のギ酸水溶液（２．５ｍＬ）にホルマリン（３０％，０．０８９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し濃縮した後、重曹水を加え、中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ；７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２８１【００６６】
〔第３工程〕
参考例７の化合物の合成：
【化２３】
2013002365.tif 000025
ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）にフマル酸（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、固体を濾取し、得られた白色固体をジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例７の化合物（３６０ｍｇ；８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２８１【００６７】
（参考例８）  （−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド  １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（以下、参考例８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノールの合成：
【化２４】
2013002365.tif 000026
（Ｒ）−メチルオキシアザボロリジン（０．３２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（６０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた後、１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１５０ｍＬ）を４５℃で加え、攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、メタノールを加え、濃縮した。１．０Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物（１．９ｇ；９２％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ）．【００６８】
〔第２工程〕
イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド  （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステルの合成：
【化２５】
2013002365.tif 000027
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）に（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ）を５０℃でゆっくり加え、攪拌した。４時間後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（３．１ｇ；９９％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，７．６Ｈｚ），７．３１−７．４６（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２３５【００６９】
〔第３工程〕
参考例８の化合物の合成：
【化２６】
2013002365.tif 000028
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）に対し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ  ヘキサン溶液，５．２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド  （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、５５℃で２時間攪拌し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、参考例８の化合物（４８０ｍｇ；２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３６−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５３−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２９３【００７０】
（参考例９）  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド二塩酸塩（以下、参考例９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミドの合成：
【化２７】
2013002365.tif 000029
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．１８ｍｇ；６６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．２５−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２７２【００７１】
〔第２工程〕
参考例９の化合物の合成：
【化２８】
2013002365.tif 000030
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド（１８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例９の化合物（１９０ｍｇ；８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：１．７６−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２７２【００７２】
（参考例１０）  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例１０の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミドの合成：
【化２９】
2013002365.tif 000031
２，３−ジヒドロ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキシリックアシッド（０．１８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．２２ｍｇ；７６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４４−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．０８−６．１８（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２８９【００７３】
〔第２工程〕
参考例１０の化合物の合成：
【化３０】
2013002365.tif 000032
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド（２２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例１０の化合物（１１０ｍｇ；４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（５Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ），１０．２−１０．３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２８９【００７４】
（実施例１）  中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
難治性掻痒モデルであるマウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、公知文献（Ｔｏｇａｓｈｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９等）記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第５３巻、ｐ．３４９）記載の方法に基づき、ＭｉｃｒｏＡｃｔ（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に検出し、客観的に行った。【００７５】
具体的には、薬効評価の少なくとも５日前に、イソフルラン麻酔下にて、５〜７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本エスエルシー社）の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ）を挿入した。薬効評価日の前日又は２日前に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。引っ掻き行動回数の測定開始の少なくとも１時間前に、測定用チャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）内へマウス（６〜８週齢）を１匹ずつ収容し馴化させた。馴化後、サブスタンスＰ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）又はその溶媒としてリン酸緩衝生理食塩液（以下、ＰＢＳ）を頸背部へ皮内投与（０．０５ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。引っ掻き行動回数は、測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後１５分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。【００７６】
被験化合物又はその溶媒は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０〜６０分前に投与した。バレニクリン酒石酸塩（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩（ＰＮＵ−２８２９８７）水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）は、ＰＢＳに溶解し、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例１の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例２の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例３の化合物は、蒸留水に溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に経口投与した。参考例４の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例６の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例７の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．３、１又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例８の化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に経口投与した。参考例９の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例１０の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。【００７７】
溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。【００７８】
被験化合物による引っ掻き行動の抑制率（％）は、次式より算出した。
抑制率（％）＝［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。【００７９】
統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った。有意水準は５％（両側）とした。【００８０】
表１及び表２に各被験化合物の引っ掻き行動回数に対する効果を示す。表中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。【００８１】
【表１】
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【００８２】
【表２】
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【００８３】
これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。【００８４】
（実施例２）バレニクリンのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬の作用
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例１と同様の方法で実施した。【００８５】
バレニクリン酒石酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、メカミラミン塩酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、バレニクリン酒石酸塩とメカミラミン塩酸塩（ともに０．３ｍｇ／ｍＬ）の混合溶液又はこれらの溶媒であるＰＢＳは、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。【００８６】
統計学的処理としては、Ｆ検定により分散が均一な場合はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、分散が不均一な場合はＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定を行った。有意水準は５％（両側）とした。【００８７】
評価結果を図１に示す。縦軸は、１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、バレニクリン酒石酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、メカミラミン塩酸塩投与群（メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）及びバレニクリン酒石酸塩＋メカミラミン塩酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を示す。図中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＊ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）、＃印は、バレニクリン酒石酸塩投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（＃ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）。【００８８】
ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であるメカミラミン塩酸塩を併用したところ、バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果は完全に消失した。これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物の引っ掻き行動抑制効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体が特異的に活性化した結果であることは明らかである。【００８９】
また、このサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルであると考えられている（Ａｎｄｏｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第３５３巻、ｐ．９３；Ａｎｄｏｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１）。サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動惹起の３０〜６０分前に中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を単回投与することにより、引っ掻き行動が抑制されたという結果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が掻痒刺激によるインパルスの伝導及び／又は伝達を直接的に抑制したことを示唆するものである。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明は、医薬の分野において、止痒剤として利用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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