(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
0005902192.tif 000035
[式中、
R1は、水素原子又はアセチル基を表し、
Aは、
a)-H、
b)-C3〜C8環状又はC3〜C20分枝状又はC2〜C20不飽和型若しくはC1〜C20飽和型の直鎖状のアルキル基であって、N、O及び-CO-、若しくはそれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分が場合により割り込んでおり、及び/又は、
i)-OR5、
ii)-SR5、
iii)-NR6R7、
iv)-CONHR6、
v)-CONR6R7、
vi)-COOR6、
vii)-NHCONHR6、
viii)-C(O)C1〜C4アルキル、
ix)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基、
x)5から8員を有し、O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む飽和型又は不飽和型の非芳香族複素環であって、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員のうち1つがカルボニル基であることが可能である複素環
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基で、及び/又は、C1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている-C5〜C12(ヘテロ)アリール基、
d)-NR2R3、
e)-OR4、
f)-C(O)NHR4、
g)C(O)C1〜C10アルキル
{式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、
a)-H、
b)-C3〜C8環状又はC3〜C10分枝状又はC2〜C10不飽和型又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル基であって、N、O及び-CO-、若しくはそれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分が場合により割り込んでおり、及び/又は、-OR5から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基
から選択される基を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に複素環を形成することが可能であり、この複素環は、5から8員を有し、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分を含有してもよく、及び/又は、ヒドロキシル若しくはC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有するC1〜C10炭化水素鎖で場合により置換されており、
R4は、
a)-H、
b)C3〜C8環状又はC3〜C10分枝状又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル基であって、
i)-COOR6、
ii)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基
から選択される基を表し、
R5は、H及びC3〜C8環状又はC2〜C10不飽和型又はC3〜C10分枝状又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル炭化水素基から選択され、
R6とR7とは、同一であり又は異なり、H、C3〜C8環状又はC2〜C10不飽和型又はC3〜C10分枝状又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル炭化水素基、場合により窒素原子を含有する(C1〜C4)アルキル-C6(ヘテロ)アリール基から選択され、
R6とR7とは、それらを担持している窒素と共に複素環を形成してもよく、この複素環は、5から8員を有し、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分を含有してもよく、及び/又は、C1〜C10炭化水素鎖で場合により置換されている}、
h)式(II):
【化２】
0005902192.tif 000036
{式中、
Xは、C3〜C8環状若しくはC3〜C10分枝状若しくはC1〜C10直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はC6〜C12アリーレン基、又はC1〜C4アルキレン-C6〜C8シクロアルキレン-C1〜C4アルキレン基、又はC1〜C4アルキレン-フェニレン-C1〜C4アルキレン基を表し、-OH、-COOR6(式中、R6は、H、又は、C3〜C8環状若しくはC2〜C10不飽和型若しくはC3〜C10分枝状若しくはC1〜C20直鎖状の飽和型のアルキル炭化水素基を表す)から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されており、
R1は、水素原子又はアセチル基を表す}の基
から選択される基を表し、
Aが式(II)の基を表すとき、式(I)の化合物におけるすべてのR1基は同一である]の化合物、さらに、その塩、その光学異性体、及びそのラセミ化合物。
【請求項２】
R1が、水素原子又はアセチル基を表し、
Aが、
a)-H、
b)-C3〜C8環状又はC3〜C16分枝状又はC2〜C16不飽和型又はC1〜C16直鎖状の飽和型のアルキル基であって、N、O、-CO-及び-NHC(O)-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分が場合により割り込んでおり、及び/又は、
i)-OH、
ii)C1〜C4アルコキシ、
iii)-COOR6、
iv)-CONR6R7(式中、R6とR7とは、同一であり又は異なり、H、又は、C3〜C8環状若しくはC2〜C8不飽和型若しくはC3〜C8分枝状若しくはC1〜C8直鎖状の飽和型のアルキル基を表す)、
v)1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基、
vi)5から8員を有し、O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む飽和型又は不飽和型の複素環であって、環員のうち1つがカルボニル基であることが可能である複素環
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)OH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているC5〜C12アリール基、
d)-NR2R3(式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、
i)H、
ii)C3〜C8環状若しくはC2〜C8不飽和型若しくはC3〜C8分枝状若しくはC1〜C8直鎖状の飽和型のアルキル基であって、酸素原子が場合により割り込んでおり、及び/又は、ヒドロキシル基若しくはC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているアルキル基、
iii)1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12アリール基
を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に、5から8員を有する複素環を形成することが可能であり、前記複素環は、1個又は複数の酸素原子を含有することができ、及び/又は、ヒドロキシル若しくはC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有するC1〜C6炭化水素鎖で場合により置換されている)、
e)-OR4、
f)-C(O)NHR4
{式中、R4は、-H、C3〜C8分枝状又はC1〜C8直鎖状の飽和型のアルキル基から選択される基を表し、
i)-COOR6(式中、R6は、先に定義したとおりである)、
ii)C5〜C12アリール基
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されている}、
g)式(II):
【化３】
0005902192.tif 000037
(式中、ｇは、C3〜C8環状若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はC6〜C12アリーレン基を表し、OH又はC1〜C6アルキル基から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されており、
R1は、水素原子又はアセチル基を表す)の基
から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素原子又はアセチル基を表し、
Aが、
a)H、
b)C3〜C8環状若しくはC3〜C16分枝状若しくはC2〜C16不飽和型若しくはC1〜C16直鎖状の飽和型のアルキル基であって、N及びOから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子が場合により割り込んでおり、及び/又は、
i)-OH、
ii)C1〜C4アルコキシ、
iii)-CONH2、
iv)-COOR6(式中、R6は、H、又は、C3〜C4環状若しくはC2〜C4不飽和型若しくはC3〜C4分枝状若しくはC1〜C4直鎖状の飽和型のアルキル基を表す)、
v)1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基、
vi)5から8員を有し、1個又は複数の窒素原子を含む飽和型又は不飽和型の非芳香族複素環であって、環員のうち1つがカルボニル部分であることが可能である複素環
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)C5〜C12アリール基、
d)-NR2R3(式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、H、又は、C3〜C8環状若しくはC2〜C6不飽和型若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基、又はC5〜C12アリール基を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に、5から8員を有する複素環を形成することが可能であり、前記複素環は、酸素原子を含有することが可能であり、及び/又は、ヒドロキシル若しくはC1〜C4アルコキシから選択される1つ又は複数の基を場合により含有するC1〜C6炭化水素鎖で場合により置換されている)、
e)-OR4(式中、R4は、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基を表し、
i)-COOH、
ii)C5〜C12アリール基、
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されている)、
f)式(II):
【化４】
0005902192.tif 000038
(式中、Xは、C3〜C8環状若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はC6〜C12アリーレン基を表し、1つ又は複数のヒドロキシル基で場合により置換されている)の基
から選択される基を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1=Hである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の意味:
a)R1=Hであり、A=Hである、
b)R1=Hであり、A=C3〜C16分枝状又はC1〜C16飽和直鎖状のアルキル基である、
c)R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は、1つ又は2つのヒドロキシル基で置換されており、-SR5基(式中、R5=H又はC1〜C4アルキルである)で場合により置換されている、
d)R1=Hであり、A=フェニル基又はベンジル基である、
e)R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8のアルキル基であり、このアルキル基はフェニル基で置換されており、このフェニル基は、1つ又は複数のヒドロキシル基及び/又はC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されている、
f)R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状の、-COOH基で置換されたアルキル基であり、このアルキル基は、SR5基(式中、R5=H又はC1〜C4アルキルである)で場合により置換されている、
g)R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状の、-COOR6基(式中、R6はC1〜C6アルキル基を表す)で置換されたアルキル基であり、このアルキル基は、ヒドロキシル基、及び/又は-SR5基(式中、R5=H又はC1〜C4アルキルである)及び/又は1つ若しくは複数のヒドロキシル基で場合により置換されているフェニル、又はイミダゾール基で場合により置換されている、
h)R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状の、-CONH2基で置換されたアルキル基であり、このアルキル基は、ヒドロキシル基、1つ若しくは複数のヒドロキシル基で場合により置換されているフェニル基、又は-COOR6基(式中、R6はC1〜C6アルキル基を表す)で場合により置換されている、
i)R1=Hであり、A=-OR4基(式中、R4は、H、C3〜C6分枝状又はC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基を表し、このアルキル基は、-COOH基又はフェニル基で場合により置換されている)である、
j)R1=Hであり、A=-NR2R3(式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基、又はフェニル基を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に複素環を形成することが可能であり、この複素環は、5又は6員を有し、酸素原子を含有してもよく、ヒドロキシル又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ又は複数の基を場合により含有するC1〜C6炭化水素鎖で場合により置換されている)である、
k)R1=Hであり、A=C3〜C6分枝状又はC2〜C6直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は、-CONH-基が割り込んでおりCOOH基で置換されている、
l)R1=Hであり、A=C5〜C6環状アルキル基であり、このアルキル基は-CONH-基が割り込んでいる、
m)R1=Hであり、A=C5〜C6環状アルキル基であり、このアルキル基は酸素原子が割り込んでいる、
n)R1=Hであり、A=前記式(II)(式中、Xは、C5〜C8環状若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はフェニレン基を表し、1つ又は複数のヒドロキシル基で場合により置換されている)の基である
のうち1つを有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物:
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-メチルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-エチルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-プロピルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-イソプロピルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-イソブチルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-ブチルピロリジン-2,5-ジオン
4-[(1-ブチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)メチル]ベンゼン-1,3-ジイルジアセテート
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-テトラデシルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-フェニルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルペンタン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-[1-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニル)ブタン-2-イル]ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン
[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]酢酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]プロパン酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-メチルペンタン酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-4-メチルペンタン酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-メチルブタン酸
4-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]ブタン酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-スルファニルプロパン酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-4-(メチルスルファニル)ブタン酸
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
エチル[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]アセテート
イソプロピル[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]アセテート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]プロパノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-メチルブタノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート
エチル4-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]ブタノエート
イソプロピル4-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]ブタノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-メチルペンタノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-4-メチルペンタノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-フェニルプロパノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-ヒドロキシプロパノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-スルファニルプロパノエート
エチル2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-4-(メチルスルファニル)ブタノエート
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]アセトアミド
4-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]ブタンアミド
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-フェニルプロパンアミド
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-3-ヒドロキシプロパンアミド
エチル4-アミノ-2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]-4-オキソブタノエート
N-{2-[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]プロパノイル}アラニン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(2-オキソアゼパン-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-メトキシピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-エトキシピロリジン-2,5-ジオン
{[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]オキシ}酢酸
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-ベンジルオキシピロリジン-2,5-ジオン
1-アミノ-3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(モルホリン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2'-(メトキシメチル)-1,1'-ビピロリジン-2,5-ジオン
3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-1-(フェニルアミノ)ピロリジン-2,5-ジオン
1,1'-シクロヘキサン-1,3-ジイルビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-(シクロヘキサン-1,3-ジイルジメタンジイル)ビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-プロパン-1,3-ジイルビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-(2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル)ビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-エタン-1,2-ジイルビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-ベンゼン-1,4-ジイルビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-シクロヘキサン-1,4-ジイルビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
1,1'-シクロヘキサン-1,2-ジイルビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン]
エチル2,6-ビス[3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル]ヘキサノエート
から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
生理学的に許容される媒体中に請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む組成物。
【請求項８】
前記化合物(I)が、組成物の総重量に対し0.01重量%〜10重量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
水、有機溶媒、炭化水素油、シリコーン油、蝋、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤、活性美容成分、UVフィルター、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、セラミド、臭気吸収剤、及び酸化防止剤から成る群から選択される少なくとも1つのアジュバントを含むことを特徴とする、請求項7又は8に記載の組成物。
【請求項１０】
落屑剤;鎮静剤、有機又は無機の光安定剤、保湿剤;色素除去剤又はプロピグメント化剤;抗糖化剤;NO合成酵素阻害剤;真皮若しくは表皮の巨大分子の合成を刺激する及び/又はその分解を阻害する薬剤;線維芽細胞及び/若しくはケラチン生成細胞の増殖を刺激する又はケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤;筋弛緩剤及び/又は皮膚収縮防止剤;伸張剤;抗汚染剤及び/又はフリーラジカル捕捉剤;微小循環に作用する薬剤;細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤;並びにそれらの混合物から選択される少なくとも1つの活性成分を含むことを特徴とする、請求項7から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項7から10のいずれか一項に記載の組成物を適用することを含む、ケラチン成分を色素除去、明色化、及び/又は白色化するための非治療的で美容的な方法。
【請求項１２】
皮膚を色素除去、明色化、及び/又は白色化するための請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
ケラチン成分のための白色化剤、明色化剤、及び/又は色素除去剤としての、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の非治療的で美容的な使用。
【請求項１４】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
A)レゾルシノールを、イタコン酸又はイタコン酸無水物、又は、式(B1)
【化５】
0005902192.tif 000039
(式中、Rは、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状のアルキル基を表す)のイタコン酸エステルの1つと反応させて式(III)
【化６】
0005902192.tif 000040
の化合物を形成するステップと、次いで、
B)前記式(III)の化合物を、場合により活性化状態で、式(IV) A-NH2(式中、Aは、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物について記載したものと同じ意味を有する)の化合物と、場合により塩基性又は酸性の触媒の存在下で、場合により15℃〜200℃の間の温度に加熱しながら反応させるステップと、
C)場合により、アセチル化反応を実施するステップと
を含む方法。
【請求項１５】
式(III):
【化７】
0005902192.tif 000041
(式中、Rは、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状のアルキル基を表す)の中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レゾルシノール誘導体である新しい化合物、及び、美容処置のための、具体的には、当該化合物を用いた、皮膚を色素除去及び/又は白色化するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人生のさまざまな時期において、皮膚、より特定すれば手及び顔に黒ずんだ及び/又はより色の濃い跡を生じる人がおり、このような跡があると、皮膚が異質な外見を呈する。このような跡は、具体的には、皮膚の表面に位置するケラチン生成細胞中の高濃度のメラニンに起因する。
【０００３】
良好な有効性を呈する無害の局所用色素除去物質の使用は、色素性の跡を処置するためには特に望ましい。
【０００４】
皮膚の色素沈着の形成、言い換えればメラニンの形成の機序は、とりわけ複雑であり、概略的には、
チロシン--->ドーパ--->ドパキノン--->ドパクロム--->メラニン
という主要な段階を含む。チロシナーゼ(モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン:酸素オキシドレダクターゼEC1.14.18.1)は、この一連の反応に関与する必須酵素である。とりわけ、チロシナーゼは、チロシンをドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)に変換させる反応をそのヒドロキシラーゼ活性により、また、ドーパをドパキノンに変換させる反応をそのオキシダーゼ活性により、触媒する。このチロシナーゼは、成熟形態であるときにのみ、一定の生物学的要因の作用下で作用する。
【０００５】
物質は、それが、メラニン形成の行われる表皮メラニン形成細胞の活力に直接作用する場合、及び/又は、メラニン形成に関わる酵素のうち1つを阻害するか、若しくは、メラニン合成鎖の化学化合物のうち1つの構造類似体として入り込むことでこの鎖を分断化でき、それにより確実に色素除去できるか、そのいずれかによりメラニンの生合成におけるステップの1つを妨げる場合に、色素除去物質であると認められる。
【０００６】
アルブチン及びコウジ酸は、皮膚の色素除去剤として公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP-0852949
【特許文献２】US4367390
【特許文献３】EP863145
【特許文献４】EP517104
【特許文献５】EP570838
【特許文献６】EP796851
【特許文献７】EP775698
【特許文献８】EP878469
【特許文献９】EP933376
【特許文献１０】EP507691
【特許文献１１】EP507692
【特許文献１２】EP790243
【特許文献１３】EP944624
【特許文献１４】EP669323
【特許文献１５】US2463264
【特許文献１６】US5237071
【特許文献１７】US5166355
【特許文献１８】GB2303549
【特許文献１９】DE19726184
【特許文献２０】EP893119
【特許文献２１】WO93/04665
【特許文献２２】DE19855649
【特許文献２３】EP518772
【特許文献２４】EP518773
【特許文献２５】FR-A-2734825
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts、Laufer MC、Hausmann H、Holderich WF、J of catalysis、2003、218、315〜320頁
【非特許文献２】Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts、Hoefnagel A、Gunnewegh E、Downing R、van Bekkum H、J Chem Soc Chem Commun、1995、225〜226頁
【非特許文献３】Selective esterification of non-conjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulphonic acid、Feng, Ze Wang、Zhao, Xin Qi、Bi, Hua、Science in China、Series B: Chemistry (2008)、1(10)、990〜992頁
【非特許文献４】An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA、Devi, A. Rama、Rajaram, S.、Indian Journal of Chemistry、Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000)、39B(4)、294〜296頁
【非特許文献５】A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group、Ram, Ram N.、Meher, Nabin Kumar、Journal of Chemical Research、Synopses (2000)、(6)、282〜283頁
【非特許文献６】Comprehensive Organic Transformation、R. Larock著、Wiley VCH刊、Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivativesの章
【非特許文献７】Phosphorus in organic synthesis-XI、Amino acids and peptides-XXI、Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides、Tetrahedron、32、1976、2211〜2217頁
【非特許文献８】「Protecting Groups in Organic Synthesis」、Greene、Wuts、Wiley Interscience
【非特許文献９】R. Schmidt、P. Krien、及びM. Regnier、Anal. Biochem.、235(2)、113〜18頁、1996
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
有効な色素除去作用を呈する物質、とりわけ、アルブチン及びコウジ酸の色素除去作用を超える物質の探索が行われてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この点に関し、出願人は、驚くべきことに、また予想外なことに、レゾルシノールから誘導される化合物の中には、低濃度でも良好な色素除去活性を呈するものがあることを見出した。
【００１１】
したがって、本発明は、以下に定義する式(I)の新しい化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、生理学的に許容される媒体中に以下で定義する少なくとも1つの式(I)の化合物を含む組成物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、ケラチン成分、より特定すれば皮膚を色素除去、明色化及び/又は白色化するための非治療的で美容的な方法であって、前記の組成物を適用することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、ケラチン成分、より特定すれば皮膚のための白色化剤、明色化剤、及び/又は色素除去剤としての、式(I)の化合物の非治療的で美容的な使用を提供する。
【００１５】
本発明による化合物は、ヒトの皮膚を有効に色素除去、及び/又は明色化、又はさらには白色化することを可能にする。本化合物は、より特定すれば、茶色がかった色素沈着跡若しくは老化跡がある個体の皮膚、又は、メラニン形成により生じる茶色がかった色の外見を改善したいと願う個体の皮膚に適用することを意図したものである。
【００１６】
本化合物は、体毛、まつ毛、頭髪、さらには唇、及び/又は爪を色素除去及び/又は明色化することも可能にし得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
したがって、本発明による新しい化合物は、以下の式(I):
【００１８】
【化１】
0005902192.tif 000002
【００１９】
[式中、
R1は、水素原子又はアセチル基を表し、
Aは、
a)-H、
b)-C3〜C8環状又はC3〜C20分枝状又はC2〜C20不飽和型若しくはC1〜C20飽和型の直鎖状のアルキル基であって、N、O及び-CO-、若しくはそれらの組合せ、例えば-NHCO-、-NHCONH-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分が場合により割り込んでおり、及び/又は、
i)-OR5、
ii)-SR5、
iii)-NR6R7、
iv)-CONHR6、
v)-CONR6R7、
vi)-COOR6、
vii)-NHCONHR6、
viii)-C(O)C1〜C4アルキル、
ix)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基、
x)5から8員を有し、O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む飽和型又は不飽和型の非芳香族(non-aroamtic)複素環であって、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員のうち1つがカルボニル基であることが可能である複素環
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基で、及び/又は、C1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている-C5〜C12(ヘテロ)アリール基、
d)-NR2R3、
e)-OR4、
f)-C(O)NHR4、
g)C(O)C1〜C10アルキル
{式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、
a)-H、
b)-C3〜C8環状又はC3〜C10分枝状又はC2〜C10不飽和型又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル基であって、N、O及び-CO-、若しくはそれらの組合せ、例えば-NHCO-、-NHCONH-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分が場合により割り込んでおり、及び/又は、-OR5から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子(heteratom)を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基
から選択される基を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に複素環を形成することが可能であり、この複素環は、5から8員を有し、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分を含有してもよく、及び/又は、ヒドロキシル若しくはC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有するC1〜C10炭化水素鎖で場合により置換されており、
R4は、
a)-H、
b)C3〜C8環状又はC3〜C10分枝状又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル基であって、
i)-COOR6、
ii)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12(ヘテロ)アリール基
から選択される基を表し、
R5は、H及びC3〜C8環状又はC2〜C10不飽和型又はC3〜C10分枝状又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル炭化水素基から選択され、
R6とR7とは、同一であり又は異なり、H、C3〜C8環状又はC2〜C10不飽和型又はC3〜C10分枝状又はC1〜C10直鎖状の飽和型のアルキル炭化水素基、場合により窒素原子を含有する(C1〜C4)アルキル-C6(ヘテロ)アリール基、より特定すればベンジル基から選択され、
R6とR7とは、それらを担持している窒素と共に複素環を形成してもよく、この複素環は、5から8員を有し、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分を含有してもよく、及び/又は、C1〜C10炭化水素鎖で場合により置換されている}、
h)式(II):
【００２０】
【化２】
0005902192.tif 000003
【００２１】
{式中、
Xは、C3〜C8環状若しくはC3〜C10分枝状若しくはC1〜C10直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はC6〜C12アリーレン基、例えばフェニレン、又はC1〜C4アルキレン-C6〜C8シクロアルキレン-C1〜C4アルキレン基、又はC1〜C4アルキレン-フェニレン-C1〜C4アルキレン基を表し、-OH、-COOR6(式中、R6は、H、又は、C3〜C8環状若しくはC2〜C10不飽和型若しくはC3〜C10分枝状若しくはC1〜C20直鎖状の飽和型のアルキル炭化水素基を表す)から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されており、
R1は、水素原子又はアセチル基を表す}の基
から選択される基を表し、
Aが式(II)の基を表すとき、式(I)の化合物におけるすべてのR1基は同一である]、
さらに、その塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ化合物に合致する。
【００２２】
式(I)の化合物の塩としては、前記化合物の従来型の非毒性塩、例えば、酸又は塩基から形成されるものが挙げられる。
【００２３】
式(I)の化合物（四級化可能な窒素原子を含むとき）の塩としては、
a)化合物(I)に、鉱酸、より特定すれば、塩酸、ホウ酸、臭化水素酸、ヒドロン酸(hydroic acid)、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸から選択される鉱酸を付加することにより得られる塩、
b)又は、化合物(I)に、有機酸、より特定すれば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸、酒石酸、テレフタル酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフル酸から選択される有機酸を付加することにより得られる塩
が挙げられる。
【００２４】
さらに、式(I)の化合物(酸性基を含むとき)に、無機塩基を付加することにより得られる塩、例えば、例としては、水性の水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、及び、ナトリウム、カリウム、若しくはカルシウムの炭酸塩若しくは炭酸水素塩、
又は、有機塩基、例えば第一級、第二級、若しくは第三級アルキルアミン、例としてはトリエチルアミン若しくはブチルアミンを付加することにより得られる塩
が挙げられる。この第一級、第二級、又は第三級アルキルアミンは、1個又は複数の窒素原子及び/又は酸素原子を含んでもよく、したがって、例としては1つ又は複数のアルコール官能基を含んでもよく、より特定すれば、2-アミノ-2-メチルプロパノール、エタノールアミン、トリエタノールアミン、2-ジメチルアミノプロパノール、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンが挙げられる。
【００２５】
さらに、アミノ酸(例としては、リシン、アルギニン、グアニジン、グルタミン酸、アスパラギン酸など)の塩が挙げられる。
【００２６】
式(I)の化合物(酸性基を含むとき)の塩は、有利には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩)及びアンモニウム塩から選択してもよい。
【００２７】
式(I)の化合物(四級化可能な窒素原子を含むとき)の塩は、有利には、ハロゲン化物、例えば塩化物及び臭化物から、並びに、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩から、選択してもよい。
【００２８】
本発明において記載する化合物の許容される溶媒和物は、従来型の溶媒和物、例えば、溶媒が存在する結果として前記化合物の調製中に形成されるものを含む。例としては、水、又は、直鎖状若しくは分枝状のアルコール(例えばエタノール若しくはイソプロパノール)が存在することにより得られる溶媒和物が挙げられる。
【００２９】
光学異性体は、より特定すれば、エナンチオマー及びジアステレオ異性体である。
【００３０】
直鎖状又は分枝状の基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルから選択してもよい。
【００３１】
飽和型の直鎖状又は分枝状アルキル基は、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルから選択してもよい。
【００３２】
C1〜C4アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、より好ましくはメトキシから選択してもよい。
【００３３】
式(I)の化合物は、好ましくは、
R1が、水素原子又はアセチル基を表し、
Aが、
a)-H、
b)-C3〜C8環状又はC3〜C16分枝状又はC2〜C16不飽和型又はC1〜C16直鎖状の飽和型のアルキル基であって、N、O、-CO-及び-NHC(O)-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは部分が場合により割り込んでおり、及び/又は、
i)-OH、
ii)C1〜C4アルコキシ、
iii)-COOR6、
iv)-CONR6R7(式中、R6とR7とは、同一であり又は異なり、H、又は、C3〜C8環状若しくはC2〜C8不飽和型若しくはC3〜C8分枝状若しくはC1〜C8直鎖状の飽和型のアルキル基を表す)、
v)1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基、
vi)5から8員を有し、O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む非芳香族の飽和型又は不飽和型の複素環であって、環員のうち1つがカルボニル基であることが可能である複素環
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)C5〜C12アリール基、例えばフェニルであり、OH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアリール基、
d)-NR2R3(式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、
i)H、
ii)C3〜C8環状若しくはC2〜C8不飽和型若しくはC3〜C8分枝状若しくはC1〜C8直鎖状の飽和型のアルキル基であって、酸素原子が場合により割り込んでおり、及び/又は、ヒドロキシル基若しくはC1〜C4アルコキシ基、例えばメトキシで場合により置換されているアルキル基、
iii)1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているC5〜C12アリール基
を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に、5から8員を有する複素環を形成することが可能であり、前記複素環は、1個又は複数の酸素原子を含有することができ、及び/又は、ヒドロキシル若しくはC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有するC1〜C6炭化水素鎖で場合により置換されている)、
e)-OR4、
f)-C(O)NHR4
{式中、R4は、-H、C3〜C8分枝状又はC1〜C8直鎖状の飽和型のアルキル基から選択される基を表し、
i)-COOR6(式中、R6は、先に定義したとおりである)、
ii)C5〜C12アリール基
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されている}、
g)式(II):
【００３４】
【化３】
0005902192.tif 000004
【００３５】
(式中、Xは、C3〜C8環状若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はC6〜C12アリーレン基、例えばフェニレンを表し、OH又はC1〜C6アルキル基から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されており、
R1は、水素原子又はアセチル基を表す)の基
から選択される基を表すこと、
さらに、その塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ化合物を意味する。
【００３６】
式(I)の化合物は、優先的に、
R1が、水素原子又はアセチル基を表し、
Aが、
a)H、
b)C3〜C8環状若しくはC3〜C16分枝状若しくはC2〜C16不飽和型若しくはC1〜C16直鎖状の飽和型のアルキル基であって、N及びOから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子が場合により割り込んでおり、及び/又は、
i)-OH、
ii)C1〜C4アルコキシ、
iii)-CONH2、
iv)-COOR6(式中、R6は、H、又は、C3〜C4環状若しくはC2〜C4不飽和型若しくはC3〜C4分枝状若しくはC1〜C4直鎖状の飽和型のアルキル基を表す)、
v)1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基、
vi)5から8員を有し、1個又は複数の窒素原子を含む飽和型又は不飽和型の非芳香族複素環であって、環員のうち1つがカルボニル部分であることが可能である複素環
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されているアルキル基、
c)C5〜C12アリール基、例えばフェニル、
d)-NR2R3(式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、H、又は、C3〜C8環状若しくはC2〜C6不飽和型若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基、又はC5〜C12アリール基、例えばフェニルを表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に、5から8員を有する複素環を形成することが可能であり、前記複素環は、酸素原子を含有することが可能であり、及び/又は、ヒドロキシル若しくはC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有するC1〜C6炭化水素鎖で場合により置換されている)、
e)-OR4(式中、R4は、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基を表し、
i)-COOH、
ii)C5〜C12アリール基、例えばフェニル
から選択される1つ又は複数の同一の又は異なる基で場合により置換されている)、
f)式(II):
【００３７】
【化４】
0005902192.tif 000005
【００３８】
(式中、Xは、C3〜C8環状若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はC6〜C12アリーレン基、例えばフェニレンを表し、1つ又は複数のヒドロキシル基で場合により置換されている)の基
から選択される基を表すこと、
さらに、その塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ化合物を意味する。
【００３９】
優先的には、式(I)の化合物については、R1=Hである。
【００４０】
式(I)の化合物のいくつかの実施形態を以下に記載する:
R1=Hであり、A=Hである(化合物1)。
R1=Hであり、A=C3〜C16分枝状又はC1〜C16飽和直鎖状のアルキル基である(例えば化合物2〜9)。
R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は、1つ又は2つのヒドロキシル基で置換されており、-SR5基(式中、R5=H又はC1〜C4アルキルである)で場合により置換されている(例えば化合物12〜19)。
R1=Hであり、A=フェニル基又はベンジル基である(例えば化合物10及び11)。
R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8のアルキル基であり、このアルキル基はフェニル基で置換されており、このフェニル基は、1つ又は複数のヒドロキシル基及び/又はC1〜C4アルコキシ基で場合により置換されている(例えば化合物20〜22)。
R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は-COOH基で置換されており、この-COOH基は、SR5基(式中、R5=H又はC1〜C4アルキルである)で場合により置換されている(例えば化合物23〜31)。
R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は、-COOR6基(式中、R6はC1〜C6アルキル基を表す)で置換されており、ヒドロキシル基、及び/又は-SR5基(式中、R5=H又はC1〜C4アルキル及び/又はフェニルであり、1つ若しくは複数のヒドロキシル基で場合により置換されている)、又はイミダゾール基で場合により置換されている(例えば化合物32〜45)。
R1=Hであり、A=C3〜C8分枝状又はC1〜C8飽和直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は-CONH2基で置換されており、この-CONH2基は、ヒドロキシル基又はフェニル基で場合により置換されており、このヒドロキシル基又はフェニル基は、1つ若しくは複数のヒドロキシル基、又は-COOR6基(式中、R6はC1〜C6アルキル基を表す)で場合により置換されている(例えば化合物46〜51)。
R1=Hであり、A=-OR4基(式中、R4は、H、C3〜C6分枝状又はC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基を表し、このアルキル基は、-COOH基又はフェニル基で場合により置換されている)である(例えば化合物55〜59)。
R1=Hであり、A=-NR2R3(式中、R2とR3とは、同一であり又は異なり、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型のアルキル基、又はフェニル基を表し、
R2とR3とは、それらを担持している窒素と共に複素環を形成することが可能であり、この複素環は、5又は6員を有し、酸素原子を含有してもよく、ヒドロキシル又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ又は複数の基を場合により含有するC1〜C6炭化水素鎖で場合により置換されている)である(例えば化合物60〜64)。
R1=Hであり、A=C3〜C6分枝状又はC2〜C6直鎖状のアルキル基であり、このアルキル基は、-CONH-基が割り込んでおりCOOH基で置換されている(例えば化合物52)。
R1=Hであり、A=C5〜C6環状アルキル基であり、このアルキル基は-CONH-基が割り込んでいる(例えば、化合物53)。
R1=Hであり、A=C5〜C6環状アルキル基であり、このアルキル基は酸素原子が割り込んでいる(例えば化合物54)。
R1=Hであり、A=前記式(II)(式中、Xは、C5〜C8環状若しくはC3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状の飽和型の炭化水素鎖、又はフェニレン基を表し、1つ又は複数のヒドロキシル基で場合により置換されている)の基である(例えば化合物65〜73)。
【００４１】
式(I)の化合物のうち、下記の化合物:
【００４２】
【表１Ａ】
0005902192.tif 000006
【００４３】
【表１Ｂ】
0005902192.tif 000007
【００４４】
【表１Ｃ】
0005902192.tif 000008
【００４５】
【表１Ｄ】
0005902192.tif 000009
【００４６】
【表１Ｅ】
0005902192.tif 000010
【００４７】
【表１Ｆ】
0005902192.tif 000011
【００４８】
【表１Ｇ】
0005902192.tif 000012
【００４９】
【表１Ｈ】
0005902192.tif 000013
【００５０】
【表１Ｉ】
0005902192.tif 000014
【００５１】
【表１Ｊ】
0005902192.tif 000015
【００５２】
さらに、その塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ化合物を使用することが好ましい。
【００５３】
これらの化合物のうち、下記の化合物:
【００５４】
【表２Ａ】
0005902192.tif 000016
【００５５】
【表２Ｂ】
0005902192.tif 000017
【００５６】
さらに、その塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ化合物が、中でもとりわけ優先される。
【００５７】
また、本発明は、前記の式(I)の化合物を調製する方法であって、
A)レゾルシノール(A1)を、イタコン酸(B)又はイタコン酸無水物(B')、又は、式(B1)
【００５８】
【化５】
0005902192.tif 000018
【００５９】
(式中、Rは、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状のアルキル基を表す)のイタコン酸エステルの1つと反応させて式(III)の化合物Cを形成するステップと、次いで、
B)式(III)の化合物Cを、場合により活性化状態で、式(IV) A-NH2(式中、Aは、式(I)の化合物について前述したものと同じ意味を有する)の化合物と、場合により塩基性又は酸性の触媒の存在下で、場合により15℃〜200℃の間の温度に加熱しながら反応させるステップと、
C)場合により、アセチル化反応を実施するステップと
を含む方法を提供する。
【００６０】
また、本発明は、式(III):
【００６１】
【化６】
0005902192.tif 000019
【００６２】
(式中、Rは、H、又は、C3〜C6分枝状若しくはC1〜C6直鎖状のアルキル基を表す)
の化合物Cを提供する。
【００６３】
これらの式(III)の化合物は、前述の調製方法における合成中間体である。
【００６４】
したがって、式(I)の化合物は、以下の反応スキームIに従って得られうる:
【００６５】
【化７】
0005902192.tif 000020
【００６６】
A)レゾルシノールを、イタコン酸(B)又はイタコン酸無水物(B')、又は、前述の式(B1)のイタコン酸エステルの1つの存在下、とりわけ有機溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、イソオクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソドデカン、及びそれらの混合物から選択してもよい)の存在下で、
とりわけ15〜200℃の間の温度で、場合により、次の刊行物:Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts、Laufer MC、Hausmann H、Holderich WF、J of catalysis、2003、218、315〜320頁;Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts、Hoefnagel A、Gunnewegh E、Downing R、van Bekkum H、J Chem Soc Chem Commun、1995、225〜226頁に記載されているように触媒(酸性又は塩基性)の存在下で、より特定すれば、酸性の触媒、例えばメタンスルホン酸、トリフル酸、para-トルエンスルホン酸、及びスルホン酸の樹脂、例えばDowex(登録商標)樹脂又はAmberlyst(登録商標)樹脂(Aldrichにより販売されている)の存在下で反応させて化合物C(III)を得るステップ(スキームII及びIII)。
【００６７】
【化８】
0005902192.tif 000021
【００６８】
B)次いで、化合物C(III)を式(IV) A-NH2(式中、Aは、式(I)の化合物について前述したものと同じ意味を有する)の化合物と、場合により、有機溶媒、より特定すればテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの存在下、
場合により、ルイス酸触媒若しくはブレンステッド酸触媒、又はルイス塩基触媒若しくはブレンステッド塩基触媒から選択される触媒、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、
場合により、15℃〜200℃の間、より特定すれば30℃〜150℃の間の温度で加熱しながら反応させるステップ。
このステップで、化合物(I)(式中、R1=Hである)が生成する(スキームI及びV)。
C)場合により、アセチル化反応を実施して化合物(I)(式中、R1=アセチルである)を得るステップ。
【００６９】
化合物B1(式中、RはH以外である)は、酸性媒体であるイタコン酸中で、式ROH(式中、Rは、前述した意味を有する)の1つ又は複数のアルコールでの選択的エステル化を行うことによる慣用的な方法で入手してもよく、これについては以下の文献に記載されている(Selective esterification of non-conjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulphonic acid、Feng, Ze Wang、Zhao, Xin Qi、Bi, Hua、Science in China、Series B: Chemistry (2008)、1(10)、990〜992頁/An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA、Devi, A. Rama、Rajaram, S.、Indian Journal of Chemistry、Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000)、39B(4)、294〜296頁/A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group、Ram, Ram N.、Meher, Nabin Kumar、Journal of Chemical Research、Synopses (2000)、(6)、282〜283頁)。
【００７０】
本合成方法のステップ(B)の特定の一実施形態によれば、化合物CのR基がHを表すとき、式(I)の化合物は、酸の活性化についての公知の手法、とりわけ、Comprehensive Organic Transformation、R. Larock著、Wiley VCH刊、Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivativesの章に記載されている手法に従って酸Cを活性化させることにより得てもよい。
【００７１】
酸の活性化の手法としては、
・酸塩化物の中間体形成(例:塩化チオニル又は塩化オキサリル又は1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペンアミンを用いる)、
・混合無水物の中間体形成[例:C2〜C6クロロギ酸アルキル(例えばクロロギ酸イソブチル)を、塩基(例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で用いる(スキームIV)]、
・カルバミミデート(carbamimidate)又はアシルホスホネートの中間体形成(例:カルボジイミド又はシアノリン酸ジエチルを用いる。Phosphorus in organic synthesis-XI、Amino acids and peptides-XXI、Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides、Tetrahedron、32、1976、2211〜2217頁)
が挙げられる。
【００７２】
【化９】
0005902192.tif 000022
【００７３】
【化１０】
0005902192.tif 000023
【００７４】
式(I)の化合物(式中、R1はアセチル基を表す)は、式(I)の化合物(式中、R1=Hである)をアセチル化することにより得てもよい。
【００７５】
アセチル化反応は、無水酢酸又は塩化アセチルを用いて、特に、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ピリジン、又はテトラヒドロフランの存在下で、実施してもよい。
【００７６】
アセチル化反応は、アセチル化する予定のない官能基上の保護基を用い、次いで、有機合成の公知の手法に従い脱保護反応を実施することによる、選択的アセチル化反応であってもよい。
【００７７】
これらのステップはすべて、保護/脱保護戦略を用いることもでき、このような戦略は、著作物「Protecting Groups in Organic Synthesis」、Greene、Wuts、Wiley Interscienceにまとめられているように、有機化学において一般に用いられる。
【００７８】
本調製方法の特定の一実施形態によれば、式(I)[式中、Aは、前述の式(II)の基を表す]の化合物は、化合物C(III)を、以下の反応スキーム:
【００７９】
【化１１】
0005902192.tif 000024
【００８０】
に従い、式(V) H2N-X-NH2のジアミンの存在下で反応させることにより調製してもよい。
【００８１】
この反応は、溶媒、より特定すればテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドの有無によらず行うことができる。
【００８２】
この反応は、ルイス酸触媒若しくはブレンステッド酸触媒、又はルイス塩基触媒若しくはブレンステッド塩基触媒から選択される触媒、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で行ってもよい。
【００８３】
この反応は、0℃〜200℃の間、より特定すれば30℃〜150℃の間の温度で実施してもよい。
【００８４】
本発明による式(I)の化合物は、特に化粧品分野で用いられる。
【００８５】
本発明による組成物は、生理学的に許容される媒体中に前記の式(I)の化合物を含む。
【００８６】
生理学的に許容される媒体は、ヒトのケラチン成分、例えば、顔若しくは体の皮膚、唇、粘膜、まつ毛、爪、頭皮、及び/又は毛髪と適合性のある媒体である。
【００８７】
化合物(I)は、本発明による組成物中に、組成物の総重量に対し0.01重量%〜10重量%の間、好ましくは0.1重量%から5重量%まで、とりわけ0.5重量%から3重量%までの間であってもよい量で存在してもよい。
【００８８】
本発明による組成物は、有利には化粧品組成物であり、化粧品分野において一般に用いられるアジュバントを含んでもよい。
【００８９】
具体的に挙げられるものは、水;有機溶媒、特にC2〜C6アルコール;油、特に炭化水素油、シリコーン油;蝋、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤;活性美容成分、UVフィルター、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、臭気吸収剤、及び酸化防止剤である。
【００９０】
これらの任意選択的な化粧品アジュバントは、本組成物中に、組成物の総重量に対し0.001重量%から80重量%まで、とりわけ0.1重量%から40重量%までの割合で存在してもよい。いずれの場合も、これらのアジュバントもその割合も、意図した添加により、本発明による化合物の有利な特性に悪影響が及ぶことも実質的に及ぶこともないように、当業者により選択されよう。
【００９１】
本発明による組成物中への導入に有利であろう活性剤は、落屑剤;鎮静剤、有機又は無機の光安定剤、保湿剤;色素除去剤又はプロピグメント化剤(propigmenting agent);抗糖化剤;NO合成酵素阻害剤;真皮若しくは表皮の巨大分子の合成を刺激する及び/又はその分解を阻害する薬剤;線維芽細胞及び/若しくはケラチン生成細胞の増殖を刺激する又はケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤;筋弛緩剤及び/又は皮膚収縮防止剤(dermal decontractant);伸張剤(tensioning agent);抗汚染剤(anti-pollution agent)、及び/又はフリーラジカル捕捉剤;微小循環に作用する薬剤;細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤;並びにそれらの混合物から選択される少なくとも1つの化合物である。
【００９２】
そのような追加的な化合物の例は、以下のとおりである:レチノール及びその誘導体(例えばパルミチン酸レチニル);アスコルビン酸及びその誘導体(例えばアスコルビルリン酸マグネシウム及びアスコルビルグルコシド);トコフェロール及びその誘導体(例えば酢酸トコフェリル);ニコチン酸及びその前駆体(例えばニコチンアミド);ユビキノン;グルタチオン及びその前駆体(例えばL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸);植物抽出物、特に植物タンパク質及びその加水分解産物、さらには植物ホルモン;海産物抽出物(例えば藻類抽出物);細菌抽出物;サポゲニン(例えばジオスゲニン、及び、それらを含有する自然薯抽出物);セラミド;ヒドロキシ酸(例えばサリチル酸及び5-n-オクタノイルサリチル酸);レスベラトロール;オリゴペプチド及び擬ジペプチド及びそのアシル誘導体;マンガン塩及びマグネシウム塩、とりわけグルコン酸塩;並びにそれらの混合物。
【００９３】
用語「落屑剤」は、
・剥離を促進することにより落屑に直接的に作用する能力を有する任意の化合物、例えば、β-ヒドロキシ酸、とりわけサリチル酸及びその誘導体(5-n-オクタノイルサリチル酸など);α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、若しくはマンデル酸;尿素;ゲンチシン酸;オリゴフコース;ケイ皮酸;エンジュ抽出物;レスベラトロール、
・或いは、落屑に関与する酵素に、又は、コルネオデスモソーム、グリコシダーゼ、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)、若しくは他のプロテアーゼ(トリプシン、キモトリプシン様のもの)の分解に作用する能力を有する任意の化合物、そのいずれかを意味する。落屑剤としては、無機塩をキレート化するための以下の薬剤:EDTA;N-アシル-N,N'N'-エチレンジアミン三酢酸;アミノスルホン酸化合物、とりわけ(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタン)スルホン酸(HEPES);2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(プロシステイン)誘導体;グリシンタイプのアルファアミノ酸の誘導体(EP-0852949に記載されているもの、さらにはTrilon Mの商品名でBASFにより販売されているメチルグリシン二酢酸ナトリウム);蜂蜜;糖誘導体、例えばO-オクタノイル-6-D-マルトース及びN-アセチルグルコサミンが挙げられる。
【００９４】
落屑剤は、一般に、本発明による組成物中に、組成物の総重量に対し0.01重量%から15重量%までの範囲、好ましくは0.1重量%から10重量%までの範囲の割合で存在する。
【００９５】
本発明による組成物中で使用してもよい鎮静剤としては、五環系のトリテルペン、及び、それを含有する植物(例:スペインカンゾウ)の抽出物、例としてはβ-グリチルレチン酸並びにその塩及び/又は誘導体(グリチルレチン酸モノグルクロニド、グリチルレチン酸ステアリル、又は3-ステアロイル-オキシグリシルレチン酸、ウルソール酸及びその塩、オレアノール酸及びその塩、ベツリン酸及びその塩、ボタン及び/又はシャクヤクの抽出物、サリチル酸塩、とりわけサリチル酸亜鉛、Codif社製のフィコサッカリド(phycosaccharide)、カラフトコンブの抽出物、キャノーラ油、ビサボロール及びカモミール抽出物、アラントイン、SEPPIC製のSepivital EPC(ビタミンE及びCのリン酸ジエステル)、ω-3不飽和油、例えばジャコウバラ油、クロフサスグリ油、エキウム(ecchium)油、魚油、プランクトン抽出物、カプリロイルグリシン、SEPPIC製のSeppicalm VG(パルミトイルプロリンナトリウム及びセイヨウスイレン、ピジウム抽出物、ボスウェリア・セラータ(Boswellia serrata)の抽出物、センチペーダ・カニンガミ(Centipeda cunninghami)の抽出物、ヒマワリの抽出物、アマの抽出物、トコトリエノール、コーラノキの抽出物、ピペロナール、クローブの抽出物、ヤナギランの抽出物、アロエベラ、バコパ・モニエリ(Bacopa monieri)の抽出物、フィトステロール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、及びベタメタゾンが挙げられる。
【００９６】
鎮静剤は、一般に、本発明による組成物中に、組成物の総重量に対し0.01重量%から15重量%までの範囲、好ましくは0.1重量%から10重量%までの範囲の割合で存在する。
【００９７】
有機光安定剤は、特に、以下から選択する:アントラニレート;ケイ皮酸誘導体;ジベンゾイルメタン誘導体;サリチル酸誘導体;樟脳誘導体;トリアジン誘導体、例えば、特許出願US4367390、EP863145、EP517104、EP570838、EP796851、EP775698、EP878469、EP933376、EP507691、EP507692、EP790243、EP944624に記載されているもの;ベンゾフェノン誘導体;β,β-ジフェニルアクリレート誘導体;ベンゾトリアゾール誘導体;ベンザルマロネート誘導体;ベンズイミダゾール誘導体;イミダゾリン;ビス-ベンザゾリル誘導体(特許EP669323及びUS2463264に記載されているようなもの);p-アミノ安息香酸(PABA)誘導体;メチレンビス(ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール)誘導体(特許出願US5237071、US5166355、GB2303549、DE19726184、及びEP893119に記載されているようなもの);スクリーニングポリマー及びスクリーニングシリコーン、例えば、特に特許出願WO93/04665に記載されているもの;α-アルキルスチレンベースのダイマー、例えば特許出願DE19855649に記載されているもの。
【００９８】
無機光安定剤は、特に、被覆されている又は被覆されていない金属酸化物の顔料又はナノ顔料(一次粒子の平均サイズが一般に5nm〜100nmの間、好ましくは10nm〜50nmの間)、例としては、酸化チタン(非晶質、又は、ルチル型結晶及び/若しくはアナターゼ型結晶のもの)のナノ顔料、酸化鉄のナノ顔料、酸化亜鉛のナノ顔料、酸化ジルコニウムのナノ顔料、又は酸化セリウムのナノ顔料から選択してもよく、これらはすべて、周知の紫外線安定剤である。さらに、標準的なコーティング剤は、アルミナ及び/又はステアリン酸アルミニウムである。そのような被覆されている又は被覆されていない金属酸化物のナノ顔料は、特許出願EP518772及びEP518773に具体的に記載されている。
【００９９】
光安定剤は、一般に、本発明による組成物中に、組成物の総重量に対し0.1重量%から20重量%までの範囲、好ましくは0.2重量%から15重量%までの範囲の割合で存在する。
【０１００】
本発明による組成物は、化粧品分野で普通に使用される任意の調合物形態、特に、場合によりゲル化された水溶液又は水性アルコール溶液、分散系、場合により、ローションタイプの2相分散系、水中油エマルション又は油中水エマルション又は多相エマルション(例としては、W/O/W又はO/W/O)、水性ゲル、小球を利用して水相中に油を分散させたもの(この小球は、ポリマーナノ粒子、例えばナノスフェア及びナノカプセル、又は、さらに良好には、イオン型及び/又は非イオン型の脂質ベシクルであることが考えられる)、水性又は油性のゲルの形態であってもよい。これらの組成物は、通常の方法により調製する。本発明によれば、エマルション、特に水中油エマルションの形態の組成物が、好ましくは使用される。
【０１０１】
本発明による組成物は、スキンケア組成物、特に、顔、手、足、主要な解剖学的ひだ、若しくは体のための、クレンジング用、保護用、処置用、若しくはケア用のクリーム(例としては、日中用クリーム、夜用クリーム、メイクアップ除去用クリーム、ファンデーションクリーム、若しくは日焼け止め用クリーム);液体ファンデーション、メイクアップ除去用乳液、保護用若しくはケア用の体用乳液、若しくは日焼け止め用乳液;又は、スキンケア用のローション、ゲル、若しくはムース、例えばクレンジングローションを構成してもよい。
【０１０２】
本発明を、下記の非限定的な例により、さらに詳細に例証する。
【０１０３】
(実施例)
(実施例1)
化合物10の合成
【０１０４】
【化１２】
0005902192.tif 000025
【０１０５】
a)(7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)酢酸(C1)の合成
【０１０６】
【化１３】
0005902192.tif 000026
【０１０７】
ディーン・スターク装置を備える丸底フラスコ中で、10gのレゾルシノール及び11.8gのイタコン酸を、Amberlyst 15樹脂(Aldrich製)の存在下で150mlのトルエン/ジオキサン混合物(体積比1/1)に溶解した。反応混合物を100℃で3時間加熱した。冷却した後、未精製の反応生成物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、熱いうちに酢酸エチルから再結晶化させた。これにより10gの白色の粉末が得られ、これは、予想生成物と一致した(収率50%)。
融点:174〜175℃
【０１０８】
b)化合物10の合成:
前述の(7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)酢酸(ステップaにより得たもの)450mg(2mmol)を15mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解した溶液を、223mg(2.2mmol)のトリエチルアミン及び0.3g(2.2mmol)のクロロギ酸イソブチルと混合した。反応の後、この溶液を、250mg(2.2mmol)のフェニルアミン(又はアニリン=アミンA-NH2、このときA=フェニルである)を15mlのTHFに溶解したものに加えた。20℃での撹拌に続いて、反応混合物を真空下で、次いで、40℃のTHF中にて炭酸カリウムの存在下で濃縮し、その後、濾過し、濾液を濃縮し、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーにより精製すると、0.18g(収率30%)の予想化合物10が得られた。
【０１０９】
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【０１１０】
(実施例2)
化合物11の合成
【０１１１】
【化１４】
0005902192.tif 000027
【０１１２】
ベンジルアミンを使用して、先に実施例1のb)に記載した手順を繰り返した。これにより、0.35g(収率56%)の化合物11が得られた。
【０１１３】
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【０１１４】
(実施例3)
化合物7の合成
【０１１５】
【化１５】
0005902192.tif 000028
【０１１６】
a)エチル(7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)アセテート(C2)の合成:
【０１１７】
【化１６】
0005902192.tif 000029
【０１１８】
100mlのトルエンを、4.4g(0.04mol)のレゾルシノール及び6.32g(0.04mol)のイタコン酸のエチルモノエステル、さらに8.8gのAmberlyst 15樹脂(Aldrich製)と混合した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで、濾過して冷却した。濾液を濃縮し、シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製(溶出剤はCH2Cl2:MeOH=50:1)したものをヘキサン/酢酸エチルの3/1混合物から再結晶化させると、4.6g(収率46%)の予想されたラクトンC2が、白色の固体の形態で得られた。
融点:102〜103℃
【０１１９】
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【０１２０】
b)化合物7の合成:
5.5g(22mmol)のエチル(7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)アセテート(化合物C2)を50mlのTHFに溶解した溶液を、1.6g(22mmol)のブチルアミン(アミンA-NH2、このときA=C4H9である)及び3g(22mmol)の炭酸カリウムと混合した。この混合物を40℃で12時間撹拌した。濾過及び濾液の濃縮に続いて、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5g(収率82%)の予想化合物7が得られた。
融点:122〜123℃
【０１２１】
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【０１２２】
(実施例4〜25)
化合物の合成
以下の表に挙げるとおりの異なるアミンを使用して、前述の実施例3のb)の手順を繰り返した。
【０１２３】
【表３Ａ】
0005902192.tif 000030
【０１２４】
【表３Ｂ】
0005902192.tif 000031
【０１２５】
【表３Ｃ】
0005902192.tif 000032
【０１２６】
(実施例26)
化合物69の調製
【０１２７】
【化１７】
0005902192.tif 000033
【０１２８】
25ml丸底フラスコに、1g(0.004mol)のエチル(7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)アセテート(化合物C2)、0.829g(0.06mol)の炭酸カリウム、及び0.120g(0.02mol)のエチレンジアミンを10mlのテトラヒドロフランに溶解したものを入れた。反応混合物を40℃で12時間加熱した。塩の濾過に続き、濾液を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル中に取り出した。こうして得られた沈殿物を濾過した。これをシリカカラム(溶出剤はジクロロメタン/メタノール、95/5)で精製すると、予想生成物に対応する0.35g(収率33%)の白色の粉末が得られた。
融点:125℃
【０１２９】
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【０１３０】
(実施例27)
構造的なメラニン形成に及ぼす活性の実証
生物学的試験により、化合物1、7、12、及び32の色素除去活性が実証された。化合物1がメラニン形成に及ぼす調節効果を、特許FR-A-2734825、さらにはR. Schmidt、P. Krien、及びM. Regnierによる論文であるAnal. Biochem.、235(2)、113〜18頁、1996に記載されている方法により測定した。この試験は、ケラチン生成細胞とメラニン形成細胞との共培養物に対して実施する。
【０１３１】
試験した化合物について、次のパラメーター:
・細胞毒性:ロイシンの取込量の推定による
・メラニン合成に及ぼす阻害活性:対照を100%とし、これに対するチオウラシルの取込量対ロイシンの取込量の比率を推定することによる(対照とは、試験対象とする化合物を用いずに実施する試験のことである)
を確認した。IC50値(メラニン合成の50%が阻害される濃度)を確認した。
【０１３２】
試験は、公知の色素除去化合物であるアルブチン及びコウジ酸を用いても実施した。
【０１３３】
結果を、以下の表に順に並べる。
【０１３４】
【表４】
0005902192.tif 000034
【０１３５】
したがって、本発明による化合物1、7、12、及び32は、メラニン形成の阻害における有効性が実証され、さらに、アルブチン及びコウジ酸より有効である。
【０１３６】
(実施例28)
以下(重量%):
化合物7(実施例3)                                          2%
カルボマー(Carbopol 981、Lubrizol製)                      1%
保存剤                                                    適量
水                                              100%となる量
を含む、皮膚のための色素除去用ゲルを調製する。
【０１３７】
皮膚に適用すると、本組成物は茶色の跡を除去する。
【０１３８】
化合物1(実施例15)又は化合物32(実施例5)又は化合物12(実施例6)を用いて、同様の組成物を調製する。