(57)【要約】  酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有する、錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物を提供する。このコーティング用組成物は、錠剤のコーティングに含まれる酸化チタンの光による色調変化を抑制できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物。
【請求項２】
前記組成物を基準として、酸化チタンを５〜５０質量％含有する、請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
さらに、糖類又は糖アルコールを含有する、請求項１又は２に記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
速崩壊性錠剤のための組成物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のコーティング用組成物が水及び／又はアルコールに溶解・分散されていることを特徴とする、錠剤のコーティング皮膜を形成するためのコーティング液。
【請求項７】
酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有する皮膜が、錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
【請求項８】
請求項６に記載のコーティング液を、錠剤の表面に、１００μｍ以下の厚みのコーティング層として形成することを特徴とする、コーティング錠剤の製造方法。
【請求項９】
請求項６に記載の前記コーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の光による変色を抑制する方法。
【請求項１０】
酸化チタンに対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを共存させる工程を含む、酸化チタンの光による変色を抑制する方法。
【請求項１１】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤。
【請求項１２】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用の酸化チタンの変色抑制剤。
【請求項１３】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の変色抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光による変色が抑制された酸化チタンを含有するコーティング用組成物、コーティング液、コーティング錠剤、及び酸化チタンの変色抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化チタン（TiO2）は、紫外線照射により酸素欠損が生じ、青紫色から青灰色を帯びることが知られている。この反応は可逆的であり、暗所に置くと色は元の白さに復元する。（非特許文献１）
従って、酸化チタンを化粧料など皮膚用の顔料として用いる場合に、酸化チタンの光に対する反応を減少させるため、組成物にベンゾトリアゾールシリコーンを導入する技術が開示されている（特許文献１）。
一方、錠剤という剤形は、医薬品や健康食品等の分野で汎用されている。錠剤は、素錠とコーティング錠とに大別される。コーティング錠は、内核錠（素錠など）の外側にコーティングを施したものである。コーティングは、臭いや味のマスキング、遮光、取扱い性の向上などの目的で用いられる一方で、錠剤の崩壊時間を遅らせる原因ともなりうる。
医薬品、健康食品等の分野で白色の顔料等として広く用いられている酸化チタンを、錠剤のコーティングの成分としても用いられた場合、コーティング層が光により変色すると、商品価値が低下して問題となる。
この課題に対して、リン酸塩で処理したコーティング用二酸化チタンが開示されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７５２６号公報
【特許文献２】特開平１１−２２２４４２号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】酸化チタン  物性と応用技術  清野学著  p.94〜103
【発明の概要】
【０００５】
コーティング錠剤の外観性を向上させるために、コーティングに酸化チタンを含有させたところ、光により錠剤のコーティングの色調が変化した。このとき、酸化チタンとして、光による変色防止のためにリン酸塩処理された酸化チタンを用いていたが、コーティングの光による変色を防止できなかった。これは、コーティング錠剤製造の工程で、薄層コーティングとするために適した濃度で酸化チタンを水に分散し錠剤にスプレーコーティングするときに、酸化チタンのリン酸塩処理が外れた現象によると考えられた。コーティング層厚が薄い場合、外観性向上のために、コーティングに着色料を入れる必要性が高いが、酸化チタンを用いる場合には上記のような課題があることが分かった。
本発明は、酸化チタンの光による色調の変化を抑制する、酸化チタンを含有するコーティング用組成物を提供することを目的とする。
本発明は、１００μｍ以下の厚みのコーティングに適した濃度のコーティング液を作成した場合でも酸化チタンの光による変色を抑制する、酸化チタンを含有するコーティング用組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、酸化チタンの光による色調の変化を抑制できるコーティング液、コーティング錠剤、並びにコーティング錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、酸化チタンの光による変色を抑制する方法及び酸化チタンの変色抑制剤を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明は、酸化チタンを含有するコーティング用組成物に、結晶セルロース、クロスポビドン、アルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有させると、錠剤のコーティングに含まれる酸化チタンの光による色調変化を抑制できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は以下の第一〜第七の態様を提供する。
【０００７】
第一の態様（コーティング用組成物）
すなわち、本発明の第一の態様は、錠剤のコーティングの光による変色を効果的に抑制する、酸化チタンを含有する以下のコーティング用組成物である。
（１−１）酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つの変色抑制剤を含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用組成物。
（１−２）錠剤のコーティングとして、１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための（１−１）に記載のコーティング用組成物。
（１−３）前記組成物を基準として、酸化チタンを５〜５０質量％含有する、（１−１）又は（１−２）に記載のコーティング用組成物。
（１−４）さらに糖類又は糖アルコールを含有する、（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−５）酸化チタン１００質量部に対して変色抑制剤５０質量部以上含有する、（１−１）〜（１−４）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−６）速崩壊性錠剤のための組成物であり、好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）のための組成物である、（１−１）〜（１−５）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【０００８】
（１−７）アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない、（１−１）〜（１−６）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−８）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを含有しない、（１−１）〜（１−７）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−９）ショ糖を含有しない、（１−１）〜（１−８）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−１０）さらに平均粒径が０．１〜５０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する、（１−１）〜（１−９）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−１１）結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの他に、酸化チタンの光による変色を抑制する効果をもつ物質を含有しない、（１−１）〜（１−１０）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−１２）糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの質量の和を２５〜５５質量％、酸化チタンを１５〜４０質量％、変色抑制剤を１０〜５０質量％含有する（１−１）〜（１−１１）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【０００９】
第二の態様（コーティング液）
本発明の第二の態様は、コーティングの光による変色を効果的に抑制する、以下のコーティング液である。
（２−１）上記コーティング用組成物が水及び／又はアルコールに溶解・分散されていることを特徴とする、錠剤のコーティング皮膜を形成するためのコーティング液。
（２−２）水：アルコールが１：１〜２０：１（容量比）の範囲にある上記（２−１）に記載のコーティング液。
（２−３）アルコールがメタノール及び／又はエタノールである上記（２−１）または（２−２）に記載のコーティング液。
（２−４）コーティング液中の本発明のコーティング組成物の固形分濃度が、１〜４０質量％濃度である、（２−１）〜（２−３）に記載のコーティング液。
【００１０】
第三の態様（コーティング錠剤）
本発明の第三の態様は、コーティングの光による変色が効果的に抑制された、以下のコーティング錠剤である。
（３−１）酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有する皮膜が、錠剤のコーティング層として形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
（３−２）酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有する皮膜が、錠剤のコーティング層として、１００μｍ以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
（３−３）該皮膜が、アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない、（３−１）又は（３−２）に記載のコーティング錠剤。
（３−４）該皮膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを含有しない、（３−１）〜（３−３）に記載のコーティング錠剤。
（３−５）前記錠剤が、速崩壊性錠剤であり、好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）である、（３−１）〜（３−４）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
【００１１】
（３−６）該皮膜が、さらに糖類又は糖アルコールを含有する、（３−１）〜（３−５）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−７）該皮膜が、ショ糖を含有しない、（３−１）〜（３−６）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−８）該皮膜が、さらに平均粒径が０．１〜５０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する、（３−１）〜（３−７）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−９）該皮膜が、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの他に、酸化チタンの光による変色を抑制する効果をもつ物質を含有しない、（３−１）〜（３−８）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−１０）該皮膜中、酸化チタンを５〜５０質量％含有する、（３−１）〜（３−９）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
【００１２】
第四の態様（コーティング錠剤の製造方法）
本発明の第四の態様は、コーティングの光による変色が抑制される、以下のコーティング錠剤の製造方法である。
（４−１）本発明の第一の態様のコーティング用組成物を水及び／又はアルコールに溶解・分散したコーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング錠剤の製造方法である。
（４−２）上記（２−１）〜（２−４）のいずれかに記載のコーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とするコーティング錠剤の製造方法。
（４−３）コーティング層の厚みが１００μｍ以下である、（４−１）又は（４−２）に記載のコーティング錠剤の製造方法。
【００１３】
第五の態様（酸化チタン含有組成物の光による変色を抑制する方法）
本発明の第五の態様は、コーティング用組成物、コーティング錠剤の光による変色を抑制する方法である。
（５−１）
酸化チタンを含有するコーティング用組成物に、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有させることを特徴とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の光による変色を抑制する方法。
（５−２）
本発明の第一の態様のコーティング用組成物を水及び／又はアルコールに溶解・分散したコーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の光による変色を抑制する方法。
【００１４】
第六の態様（酸化チタンの光による変色を抑制する方法）
本発明の第六の態様は、酸化チタンの光による変色を抑制する方法である。
（６−１）酸化チタンに対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを共存させる工程を含む、酸化チタンの光による変色を抑制する方法。
第七の態様（変色抑制剤）
（７−１）結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤。
（７−２）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための組成物である、（７−１）に記載の変色抑制剤。
（７−３）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、コーティング用組成物を基準として、酸化チタンを５〜５０質量％含有する組成物である、（７−１）又は（７−２）に記載の変色抑制剤。
（７−４）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、さらに、糖類又は糖アルコールを含有する組成物である、（７−１）〜（７−３）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−５）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、さらに、さらに平均粒径が０．１〜５０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する組成物である、（７−１）〜（７−４）のいずれかに記載の変色抑制剤。
【００１５】
（７−６）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、速崩壊性錠剤のための組成物であり、好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）のための組成物である、（７−１）〜（７−５）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−７）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない組成物である、（７−１）〜（７−６）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−８）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを含有しない組成物である、（７−１）〜（７−７）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−９）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、ショ糖を含有しない組成物である、（７−１）〜（７−８）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−１０）前記酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの他に、酸化チタンの光による変色を抑制する効果をもつ物質を含有しない組成物である、（７−１）〜（７−９）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−１１）変色抑制剤の有効成分として、結晶セルロース、クロスポビドン及び／又はアルブミンの合計量を、酸化チタン１００質量部に対して５０質量部以上となるように含有させる、（７−１）〜（７−１０）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−１２）変色抑制剤の有効成分として、結晶セルロース、クロスポビドン及び／又はアルブミンの合計量を、酸化チタン１００質量部に対して６０〜６００質量部となるように含有させる、（７−１）〜（７−１１）のいずれかに記載の変色抑制剤。
（７−１２）変色抑制剤も含めた組成物全体に対して、変色抑制剤の有効成分として結晶セルロース、クロスポビドン及び／又はアルブミンの合計量を、２．５〜７５質量％含有させる、（７−１）〜（７−１２）のいずれかに記載の変色抑制剤。
【００１６】
（７−２１）結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用の酸化チタンの変色抑制剤。
（７−２２）錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための、（７−２１）に記載の変色抑制剤。
（７−２３）速崩壊性錠剤のコーティング用、好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）のコーティング用の（７−２１）又は（７−２２）に記載の変色抑制剤。
（７−３１）結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の変色抑制剤。
（７−３２）前記コーティング皮膜の厚みが１００μｍであるコーティング錠剤のための（７−３１）に記載の変色抑制剤。
（７−３３）前記コーティング錠剤が速崩壊性錠剤、好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）である、（７−３２）又は（７−３３）に記載の変色抑制剤。
（７−４１）酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤の製造における結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つの使用。
（７−４２）錠剤のコーティング用の、酸化チタンの変色抑制剤の製造における結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つの使用。
（７−４３）コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の変色抑制剤の製造における結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つの使用。
【００１７】
本発明によれば、錠剤のコーティングの光による色調の変化を抑制する、酸化チタンを含有するコーティング用組成物、コーティング液、コーティング錠剤、コーティング錠剤の製造方法、酸化チタンの光による変色を抑制する方法、及び酸化チタンの変色抑制剤を提供することが可能となる。
本発明によれば、変色抑制のために表面処理した酸化チタンが効果不十分な場合、特に、酸化チタンが水及び／又はアルコールに分散して用いられるような場合においても、簡易に効果を発揮するという利点がある。
本発明のコーティング用組成物は、速崩壊性が求められる錠剤にも適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の第一の態様は、酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを必須成分として含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用組成物である。
上記コーティング用組成物は、酸化チタンの光による変色が抑制される効果を有する。また、上記コーティング用組成物を用いてコーティング錠剤を製造すると、コーティングの光による変色が抑制される効果を有する。
本発明においてコーティングとは、錠剤（素錠など）の表面に皮膜を施すこと、あるいは、その施された皮膜（コーティング層、コーティング皮膜ともいう）のことをいう。本発明では、コーティングを施した錠剤をコーティング錠剤という。
【００１９】
本発明において、光による変色とは、被験物に対してＤ６５ランプ（照度５０００Lux）で光安定性試験を行ったときの色調の変化をいう。
本発明において、光による変色を抑制するとは、被験物に対してＤ６５ランプ（照度５０００Lux）で光安定性試験を行ったときの色調の変化を、光照射直後に観察し、光照射後の被験物の色調が、光照射前と比較して変化していないことをいう。もしくは、光照射後の被験物の色調が、光照射していない対照と比較して違いがないことをいう。
酸化チタンの光による変色は、暗所に置くと元の色に戻ることが知られているため、色調の変化の観察は光照射直後に行う。
本発明において、光とは、紫外線を含むことが好ましい。
【００２０】
本発明におけるコーティング用組成物は、酸化チタンを必須成分として含有する。酸化チタンとは、酸化チタン（IV）、化学式はTiO2、チタンの酸化物であり、無機化合物である。二酸化チタン、チタニアともいわれる。
酸化チタンの結晶型には、アナターゼ（Anatase）、ルチル（Rutile）、ブルカイト（Brookite）の３種類がある。このうち、一般によく利用されているのは、アナターゼ型とルチル型である。本発明では、酸化チタンはアナターゼ型又はルチル型が望ましい。
酸化チタンは白色の着色剤である。酸化チタンを含有するコーティングを錠剤に施すことにより、コーティング錠剤の外観を向上させたり、遮光による主薬の保存安定性を向上させることができる。
本発明におけるコーティング用組成物は、酸化チタンを、コーティング用組成物を基準として５質量％以上含有するのが好ましく、好ましくは５〜５０質量％、より好ましくは５〜４５質量％、さらに好ましくは１０〜４５質量％、とりわけ好ましくは１５〜４０質量％である。
【００２１】
酸化チタンは市場から容易に入手することができる。例えば、KA-10（チタン工業）、酸化チタン（東邦チタニウム）等が挙げられる。
本発明で用いられる酸化チタンは、シリカもしくはアルミナ、あるいはリン酸塩などで表面処理した酸化チタンであってもよい。例えば、KR-380（チタン工業株式会社）、ＮＡ６５（東邦チタニウム株式会社）等が挙げられる。
【００２２】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、酸化チタンの光による変色を抑制する効果を有する物質として、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの少なくとも１つを必須成分として含有する。
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンは、本発明の実施例において、酸化チタンの光による変色抑制効果が確認された。
本発明の一つの態様は、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの少なくとも１つを有効成分とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤である（これらの物質を本明細書において変色抑制剤ということがある）。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、複数の変色抑制剤を組み合わせて含有する態様も好ましい。好ましい変色抑制剤の組合せは、結晶セルロース及びクロスポビドンである。
【００２３】
本発明において、結晶セルロースとは、α−セルロースを鉱酸で部分的に解重合し精製したものをいう。本発明において、結晶セルロースの粒子径は特に制限されず、微粒子の結晶セルロース（微結晶セルロース）も含む。
結晶セルロースは市場から容易に入手することができる。例えば、セオラスKG-802、セオラスPH-101（旭化成ケミカルズ株式会社）等が挙げられる。
【００２４】
クロスポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物である。水にほとんど溶けない。医薬品の添加物として崩壊剤として用いられる。
クロスポビドンは市場から容易に入手することができる。例えば、コリドンCL（BASFジャパン）、ポリプラスドンXL（アイエスピー・ジャパン）等が挙げられる。
【００２５】
アルブミンとは、動・植物の細胞、体液中に含まれる、一群の可溶性タンパク質の総称である。代表的なものは、卵白に含まれるオボアルブミン、乳中のラクトアルブミンなどがある。医薬品の添加物としては、ニワトリの卵白を脱糖処理して噴霧乾燥したアルブミンが利用可能である。
アルブミンは市場から容易に入手することができる。例えば、アルブミン（和光純薬）等が挙げられる。
【００２６】
本発明の変色抑制剤は、効果を発現させるため、酸化チタン１００質量部に対して、５０質量部以上用いることが好ましい。好ましくは５０〜８００質量部、より好ましくは６０〜６００質量部、さらに好ましくは６０〜４００質量部で用いられることが好ましい。
また、本発明の変色抑制剤は、コーティングの厚みを薄くするという観点からは、酸化チタン１００質量部に対して、２００質量部以下で用いる態様も好ましく、より好ましくは１５０質量部以下である。一層好ましくは６０〜２００質量部、さらに一層好ましくは７０〜１５０質量部である。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、本発明の変色抑制剤をコーティング用組成物を基準として２．５〜７５質量％含有することが好ましく、より好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％、とりわけ好ましくは１５〜４５質量％である。
【００２７】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、錠剤のコーティングとして、１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物である態様も好ましい。錠剤のコーティング皮膜を薄くすることは、参考例４−１〜４−３に示すとおり、同じ組成のコーティング用組成物でコーティングした場合、コーティングの層厚を薄くするに従い、コーティング錠剤の崩壊時間が短くなるというメリットがある。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物を用いて、錠剤のコーティングとして、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下、とりわけ好ましくは２０μｍ以下の厚みの被覆を形成することができる。
特に、好ましくは、１〜１００μｍ、より好ましくは、1〜５０μｍ、さらに好ましくは１〜３０μｍ、とりわけ好ましくは２〜２０μｍである。
また、好ましくは厚みが５μｍ以上であり、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは５〜５０μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍ、とりわけ好ましくは１０〜３０μｍである。
本発明のコーティング用組成物を用いて形成される錠剤のコーティング（皮膜）は、最外層であるのが好ましい。
【００２８】
ここで、コーティングの層厚は、科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して測定することができる。以下の方法が例示されるが、これらの方法に限定されるものではない。
コーティング錠剤をカッターで切断した断面をデジタルマイクロスコープや走査型電子顕微鏡で観察してコーティング層の厚みを複数箇所で測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。測定箇所は任意の２ヶ所以上が好ましく、任意の３ヶ所以上がさらに好ましく、通常は任意の３ヶ所の測定値の平均値で十分である。
また、例えば、コーティング錠剤を近赤外／中赤外／遠赤外イメージングシステムやテラヘルツイメージングシステムを用い、各システムの測定方法に準じて非侵襲的に層厚分布を測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。例えば、近赤外イメージングシステムとしてMatrixNIRTMシステム（スペクトラルディメンションズ社（Spectraldimentions））、Spotlight 400N（パーキンエルマー社（PerkinElmer））、近赤外／中赤外／遠赤外イメージングシステムとしてFrontier FT IR/NIR/MIR/FIRシステム（パーキンエルマー社）等が、テラヘルツイメージングシステムとしてTAS7500テラヘルツイメージングシステム（株式会社アドバンテスト）、TPI Image 2000（テラビュー社（TeraView））等が挙げられる。
【００２９】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、さらに糖類または糖アルコールを含有する態様も望ましい。（本発明において、糖類または糖アルコールをまとめて「糖類」ということがある）。このとき、錠剤のコーティングとして薄くてなめらかな皮膜を形成するために、本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、さらに平均粒径が０．１〜５０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する態様も望ましい。糖類が該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを良好に取り込み、薄くてなめらかな皮膜を形成することができる。
すなわち、本発明の第一の態様のコーティング用組成物が、糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する態様は、錠剤のコーティングとして、１００μｍ以下の厚みのなめらかな皮膜を形成するためのコーティング用組成物として好ましい。
【００３０】
好ましい糖類としては、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの糖類を用いることにより、錠剤の取扱い性がよい。
さらに好ましい糖類は、トレハロース、エリスリトール及びマンニトールからなる群から選択される少なくとも１つである。とりわけ好ましくは、トレハロース及び／又はエリスリトールである。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、複数の種類の糖類が用いられてもよい。
トレハロースは、グルコースが1,1-グリコシド結合してできた二糖の一種であり、常温常圧で白色の粉末状の結晶である。トレハロースとしては、α、α-トレハロース、α、β-トレハロース及びβ、β-トレハロースのいずれを用いてもよいが、天然に存在するα、α-トレハロースを用いるのが好ましい。また、含水結晶化物をもちいてもよい。
【００３１】
一方、ショ糖（スクロース）は、う蝕（むし歯）の問題があり、カロリーが高く、また変色の可能性もあるため、本発明の組成物は、ショ糖を含有しないことが望ましい。これらの糖類または糖アルコールは市場から容易に入手することができる。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物が糖類または糖アルコールを含有するとき、糖類または糖アルコールがコーティング用組成物全体の１０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは２０質量％以上である。また、好ましくは、１０〜７０質量％、より好ましくは、１０〜６０質量％、さらに好ましくは１５〜５０質量％、とりわけ好ましくは１５〜４０質量％である。
【００３２】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物で用いる水不溶性無機化合物としては、ケイ酸化合物が好ましい。ケイ酸化合物としては、例えば、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸などが挙げられ、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがとりわけ望ましい。
ケイ酸化合物以外の無機化合物としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛が挙げられる。また、水不溶性無機塩類としては、例えば、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物で用いる水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルとしては、例えば、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。上記の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルは市場から容易に入手することができる。例えば、タルクとしては、ハイフィラー＃７（松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径５μｍ）、ハイフィラー＃１２（松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径３μｍ）、ハイフィラー＃１７（松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径７．４μｍ）、ＵＭタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径３．６μｍ）、Ｍタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径４．７μｍ）等が挙げられる。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリンタイプＦＨ１（富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径１０．７μｍ）、ノイシリンタイプＦＬ１（富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径５．４μｍ）、ノイシリンタイプＵＦＬ２（富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径４．３μｍ）等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムとしては、プルーブ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径２２μｍ）、プルーブＣＧ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径３５μｍ）等が挙げられる。
【００３３】
ここで水不溶性とは、日本薬局方における定義で、１００号（１５０μｍ）ふるいを通過する細末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で、５分ごとに強く ３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いであり、極めて溶けにくい（溶質１ｇを溶解するのに必要な溶媒量が１０００ｍｌ以上かつ１００００ｍｌ未満）及び殆ど溶けない（１００００ｍｌ以上）を意味する。
本発明で用いる水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径は０．１〜５０μｍであり、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍである。また、平均粒径はコーティング皮膜の厚さの８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは４０％以下、さらに好ましくは２０％以下であることが望ましい。平均粒径は、例えば、レーザー回折・散乱式  粒子径・粒度分布測定装置（例えば、マイクロトラックＭＴ３１００ II（日機装株式会社））を用いたレーザー回折の方法により容易に測定することができる。
【００３４】
本発明の第一の態様のコーティング組成物は、一つの態様として、該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを、本発明のコーティング組成物を基準として、５〜６０質量％含有させるのが好ましく、より好ましくは１０〜５０質量％、さらに好ましくは１０〜４０質量％、とりわけ好ましくは１５〜３５質量％含有させるのも好ましい。
第一の態様のコーティング用組成物が、糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有するとき、糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの質量の和が、本発明のコーティング用組成物全体の２０〜６０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは２５〜５５質量％である。
【００３５】
この態様において、本発明のコーティング用組成物中、糖類：水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを１：４〜４：１（質量比）の範囲で用いるのが好ましく、１：３〜３：１（質量比）の範囲で用いるのがより好ましく、さらに好ましくは、１：２〜２：１（質量比）の範囲である。
このとき本発明の第一の態様のコーティング用組成物において、本発明のコーティング組成物全体に対する各成分の好ましい割合は、糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの質量の和が２０〜６０質量％、酸化チタンが５〜５０質量％、変色抑制剤が２．５〜７５質量％である。
より好ましくは、糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの質量の和が２５〜５５質量％、酸化チタンが１５〜４０質量％、変色抑制剤が１０〜５０質量％である。
【００３６】
上記成分に加えて、本発明の第一の態様のコーティング用組成物には、本発明の効果に影響を与えない限り、製剤学的に許容しうる種々の添加剤を含有させることができる。このような成分としては、例えば、糖類、糖アルコール、有機結合剤及び／又は水溶性高分子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、流動化剤、pH調整剤、着色剤、安定化剤、光安定化剤、防湿剤、吸着剤等が挙げられる。
有機結合剤及び／又は水溶性高分子としては、例えば、例えば、アラビアゴム末、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＨＰＭＣ２２０８）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（ＨＰＭＣ２９０６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコールなどが挙げられる。
【００３７】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物が、アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない態様も望ましい。これらの物質は水分で粘性を示す性質があり、コーティング皮膜にこれらの物質を含有するコーティング錠はぬめり感や崩壊遅延を生じやすい。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＨＰＭＣ２２０８）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（ＨＰＭＣ２９０６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）、ヒドロキシエチルセルロースを含有しない態様も好ましい。コーティング皮膜にこれらの物質を含有するコーティング錠は、湿度が高い場合に錠剤と錠剤が接着することがある。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物が、特に、速崩壊性が求められる錠剤のコーティングとして用いられるとき、崩壊遅延の原因となりうる物質を含有させる場合には、錠剤の速崩壊性に影響を与えない含量を用いることが好ましい。
錠剤の速崩壊性に影響を与えない含量とは、コーティング用組成物全体の、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下、とりわけ好ましくは５％質量以下である。
【００３８】
賦形剤としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシスターチナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴールなどが挙げられる。
【００３９】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（105）ポリオキシプロピレン（5）グリコール（PEP101)、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アマチャ、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸またはその塩、サッカリン、スクラロース、ステビアエキス、白糖、D-ソルビトール、ブドウ糖、マルチトール、D-マンニトールなどが挙げられる。
嬌味剤としては、例えばアスコルビン酸またはその塩、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸またはその塩、グリシン、グルコノ-δ-ラクトン、L-グルタミン酸またはその塩、コハク酸またはその塩、β-シクロデキストリン、酒石酸またはその塩、脱脂粉乳、炭酸水素ナトリウム、乳酸またはその塩、フマル酸またはその塩、メントール、DL-リンゴ酸またはその塩などが挙げられる。
【００４０】
流動化剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレート等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
光安定化剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（食用黄色５号、食用青色２号等）、水不溶性レーキ色素（水溶性タール色素の塩類）、リボフラビン、クロロフィル、タルク、酸化亜鉛、硫酸バリウムなどが挙げられる。本発明のコーティング用組成物は、光安定化剤を含有する態様も好ましい。
防湿剤としては、エチルセルロース、酢酸ビニル樹脂、精製セラック、セラフェート、白色セラックなどが挙げられる。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの他に、酸化チタンの光による変色を抑制する効果を持つ物質を含有しない態様も望ましい。
すなわち、本発明のコーティング用組成物中、酸化チタンの光による変色を抑制する効果をもつ物質は、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる１以上のみとする態様である。
【００４１】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、上記成分を水及び／又はアルコールに溶解・分散してなる、錠剤のコーティングを形成するためのコーティング液として用いるのが好ましい。
この際、本発明の一つの態様では、本発明のコーティング液中、本発明の第一の態様のコーティング用組成物の固形分濃度として、１〜６０質量％濃度、好ましくは１〜４０質量％濃度、より好ましくは２〜３０質量％、とりわけ好ましくは、２〜２０質量％濃度で含有するように調製することも好ましい態様である。
変色抑制のために表面処理した酸化チタンは、上記のように比較的固形分濃度が低いコーティング液に含有させると、表面処理が外れて変色抑制の効果が得られない可能性がある。しかし、本発明の第一の態様のコーティング用組成物は、比較的固形分濃度の低いコーティング液とした場合でも酸化チタンの変色を抑制する効果を発揮する利点がある。
【００４２】
本発明のコーティング液に用いるアルコールとしては低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを使用することができ、エタノール、特に無水エタノールが好ましい。ここでエタノールとは、エタノール９５容量％以上を含有するもの、無水エタノールとはエタノール９９．５容量％以上を含有するものを意味する。水：アルコールは１：１〜２０：１、好ましくは２：１〜１０：１、より好ましくは３：１〜５：１の範囲である。さらにコーティング液の界面張力を低下させる界面張力調製剤、例えば非イオン性界面活性剤を添加することもできる。アルコール溶液を使用した場合は、コーティング後の乾燥が短時間で行うことができ、製造上有利である。
本発明のコーティング液は、本発明の第一の態様のコーティング用組成物の成分を、水に溶解・分散する態様も望ましい。
【００４３】
本発明のコーティング錠剤の製造方法を説明する。
本発明のコーティング錠剤の製造方法は、酸化チタン並びに結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを必須成分として含有するコーティング用組成物を水及び／又はアルコールに溶解・分散したコーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング錠剤の製造方法である。
すなわち、本発明では、本発明のコーティング液を、常法、例えばスプレーコーティング法により、錠剤に、一定の厚みとなるように施してコーティング皮膜を形成することによりコーティング錠剤を製造するのが好ましい。
本発明の一つの態様では、コーティングの厚みは、１００μｍ以下の厚み、好ましくは２〜５０μｍ、より好ましくは５〜２０μｍの厚みとなるように形成することも好ましい。
【００４４】
市販のパンコーティング装置、流動層コーティング装置、通期式回転ドラムコーティング装置等を使用することができ、特に通期式回転ドラムコーティング装置が適している。
本発明では、本発明のコーティング液を、錠剤の表面に単一層のコーティング層として付与するのが好ましい。
本発明の一つの態様では、素錠と上記コーティング液で形成された層との間に、及び／又は、コーティング液で形成された層の外側に、１層又は複数の追加のコーティング層（以下、「追加のコーティング層」という）を設けることもできる。
このように、錠剤のコーティングが、本発明のコーティング液で形成された層を含む複数の層で形成される場合、本発明の一つの態様として、速崩壊性の錠剤をコーティングする場合には、コーティング層の合計の厚みが１００μｍ以下、さらには５０μｍ以下であるのが好ましい。
本発明において設けることができる追加のコーティング層としては、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、追加のコーティング層が酸化チタンを含有する場合には、本発明の変色抑制剤を含有させることが好ましい。
【００４５】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物を適用する錠剤は、コーティングの必要のある錠剤であれば特に限定されない。
本発明の一つの態様としては、本発明のコーティング用組成物は、速崩壊性が求められる錠剤に適用されることも好ましい。
速崩壊性が求められる錠剤としては、例えば、口腔内崩壊錠剤（素錠）、発泡錠、溶解錠、その他崩壊時間の短い錠剤が挙げられる。
本発明において、錠剤の崩壊時間が短いとは、第十六第十六改正日本薬局方製剤試験法６．０９の崩壊試験法で崩壊試験を行ったとき、錠剤が完全に溶解するまでの時間が３分以下であり、好ましくは２分以下、より好ましくは６０秒以下、さらに好ましくは４０秒以下、とりわけ好ましくは２０秒以下である。
本発明のコーティング用組成物を口腔内崩壊錠剤（素錠）に適用する場合、口腔内崩壊錠剤（素錠）としては、通常、当業界で口腔内崩壊錠剤（素錠）として使用されている範囲内のものであれば特に限定されないが、好ましくは、第十六改正日本薬局方製剤総則記載１．１．１に定義される口腔内崩壊錠であり、口腔内の唾液又は少量の水により速やかに口腔内で溶解または崩壊させて服用できる口腔内崩壊錠剤を用いることができる。また、後述の試験例３の口腔内崩壊錠試験器を用いる方法で測定した崩壊時間が６０秒以下、好ましくは４０秒以下、より好ましくは２０秒以下のものがあげられる。
【００４６】
口腔内崩壊錠剤（素錠）としては、例えば、特開平５−２７１０５４号公報に記載の薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して製造される口腔内溶解型錠剤、ＷＯ９５／２０３８０号公報に記載の成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなり、口腔内において速やかな崩壊性と溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物、ＷＯ９９／４７１２４号公報に記載の薬物、糖類（Ａ）および非晶質になりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）からなる混合物を、成形後加湿乾燥して製造される口腔内速崩壊錠、ＷＯ２００２／０９２０５７号公報に記載の薬物、稀釈剤、および前記薬物と前記稀釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、該融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、前記薬物および／または前記稀釈剤粒子を、該融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成して製造される口腔内速崩壊性錠剤、特開２００１−３２８９４８号公報に記載のゆるめ嵩密度が０．４０ｇ/ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０g/ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有する固形製剤を用いることができ、これらの口腔内崩壊錠剤（素錠）は、上記特許文献に記載の方法により容易に製造することができる。また、特表平５−５００９５６号公報に記載の発泡性崩壊剤を含有させることもできる。
【００４７】
これらのうち、口腔内崩壊錠剤（素錠）としては、活性成分である薬剤に加えて、マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等からなる群から１種類以上を含有するものが好ましい。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物を施してなるコーティング錠剤の形および大きさは特に限定されないが、服用し易さの観点から直径５〜１５ｍｍ程度、厚さ２〜５ｍｍ程度の円形錠、楕円形錠、花形錠等であるのが好ましい。また、必要に応じて錠剤を２ないし４分割できるような１ないし２本の割線を設けることもできる。
本発明のコーティング錠剤に含有される有効成分は特に限定されないが、口腔内崩壊錠として市販されている有効成分（ドロキシドパ、シロスタゾール、セレギリン塩酸塩、アカルボース、ボグリボース、グリメピリド、ピオグリダゾン、アムロジピン、ミドドリン塩酸塩、エバスチン、オロパタジン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、タムスロシン塩酸塩、ナフトピジル、ファモチジン、ランソプラゾール、イルソグラジンマレイン酸塩、沈降炭酸カルシウム、ポラプレジンク、レバミピド、タルチレリン水和物、ラモセトロン塩酸塩、リスペリドン、ブロチゾラム、ガランタミン臭化水素酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、等）、薬理活性が高く、医療従事者や介護者等の患者以外が直接手を触れてさらされることが好ましくない有効成分（ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メチルテストステロン、ジドロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、プレグナンジオール、唾液腺ホルモン、ジエナゲスト、等のホルモン様物質、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のコルチコイド、プロスタノイド類、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、等）あるいは光り安定性が低く遮光が必要な有効成分（ニフェジピン、ベニジピン、シルニジピン等のジヒドロピリジン降圧薬、ノルフロキサシン、オフロキサシン、等のニューキノロン系抗菌薬、カルマバゼピン、ビタミン類、等）があげられる。
さらに、これらの有効成分に限定されるものではなく、漢方薬、ＯＴＣ薬、特定保健用食品あるいは健康食品にも本発明の第一の態様のコーティング組成物を適用することができる。
【００４８】
本発明の第五の態様は、酸化チタンを含有するコーティング用組成物に、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有させる、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の光による変色を抑制する方法である。
本発明の第五の態様における酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、酸化チタンを必須成分として含有する組成物であり、水及び／又はアルコールに溶解・分散して、医薬品、医薬部外品、健康食品などのコーティングに用いられる。
本発明の酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、好ましくは、錠剤のコーティングに用いられる、錠剤のコーティング用組成物である。
酸化チタンを含有するコーティング用組成物については、第七の態様においてさらに詳しく述べる。
【００４９】
本発明の方法に用いられる酸化チタン、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの説明は、本発明の第一の態様の発明に記載したとおりである。
本発明の方法に用いられる酸化チタン及び本発明の変色抑制剤の含有量は、本発明の第一の態様のコーティング用組成物の記載に準ずる。
すなわち、本発明の効果を得ようとする組成物全体に対して、酸化チタンを５〜５０質量％含有させるのが好ましく、より好ましくは５〜４５質量％、さらに好ましくは１０〜４５質量％、とりわけ好ましくは１５〜４０質量％含有させるのが好ましい。
【００５０】
本発明の効果を得ようとする組成物全体に対して、本発明の変色抑制剤を２．５〜７５質量％含有させるのが好ましく、より好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％、とりわけ好ましくは１５〜４５質量％含有させるのが好ましい。ここで、複数の変色抑制剤が用いられる場合には、ここでいう変色抑制剤の質量とは、各物質の質量の和である。
本発明の方法に用いられる酸化チタンと本発明の変色抑制剤の含有量の好ましい割合は、本発明の第一の態様のコーティング用組成物の各成分の割合に準ずる。
本発明の方法においては、組成物中に酸化チタンと本発明の変色抑制剤とを含有させるタイミングは特に限定されず、酸化チタンを含有させるタイミングは、変色抑制剤を含有させるタイミングの前であっても後であってもよい。
本発明の方法においては、変色を抑制する効果を高めるため、組成物中、酸化チタンと変色抑制剤とは混合されることが望ましい。
本発明の方法において、本発明の酸化チタンを含有する組成物には、酸化チタン、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの他、本発明の効果に影響を与えない限り、製剤学的に許容しうる種々の添加剤を含有させることができる。このような成分としては、例えば、糖類、糖アルコール、有機結合剤及び／又は水溶性高分子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、流動化剤、pH調整剤、着色剤、安定化剤、光安定化剤、防湿剤、吸着剤等が挙げられる。
本発明の酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、好ましくは、本発明の第一の態様に記載の構成を有する錠剤のコーティング用組成物である。
【００５１】
本発明の一つの態様は、本発明の第一の態様のコーティング用組成物を水及び／又はアルコールに溶解・分散したコーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の光による変色を抑制する方法である。
この方法は、本発明の第一の態様のコーティング用組成物、コーティング液、コーティング錠剤についての前述の説明に準じて実施することができる。
【００５２】
本発明の第六の態様は、酸化チタンと、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを共存させる工程を含む、酸化チタンの光による変色を抑制させる方法である。
この方法についても、本発明の第一の態様のコーティング用組成物、コーティング液、コーティング錠剤についての前述の説明に準じて実施することができる。効果を得るのに必要な、酸化チタン、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの好ましい量は、前述の説明に準ずる。
【００５３】
本発明の第七の態様は、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤である。
また、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用の、酸化チタンの変色抑制剤である。
本発明の第七の態様の変色抑制剤は、有効成分として、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有する。
これらの物質の詳細は、本発明の第一の態様に記載したとおりである。
【００５４】
本発明の第七の態様における酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、酸化チタンを必須成分として含有する組成物であり、第一の態様に記載のコーティング用組成物の特徴が準用される。
本発明の酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、好ましくは、錠剤のコーティングに用いられる錠剤のコーティング用組成物である。さらに好ましくは、錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物である。
酸化チタンの含有量は、本発明の第一の態様に記載のコーティング用組成物の酸化チタンの含有量に準じ、酸化チタンを含有するコーティング用組成物全体に対して、酸化チタンを５〜５０質量％含有させるのが好ましく、より好ましくは５〜４５質量％、さらに好ましくは１０〜４５質量％、とりわけ好ましくは１５〜４０質量％である。
【００５５】
酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、さらに糖類又は糖アルコールを含有する組成物であることが好ましい。このとき、錠剤のコーティングとして薄くてなめらかな皮膜を形成するために、さらに平均粒径が０．１〜５０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する態様も望ましい。すなわち、好ましくは、酸化チタンを含有するコーティング用組成物が、糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する態様であり、錠剤のコーティングとして、１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物としても好ましい。
糖類並びに該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルについては、本発明の第一の態様の説明のとおりであり、組成物中の好ましい含有量や含有比率も本発明の第一の態様の説明に準じる。
【００５６】
酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、好ましくは、速崩壊性錠剤に用いられるための組成物であり、より好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）に用いられるための組成物である。速崩壊性の錠剤や口腔内崩壊錠剤は前述のとおりである。
酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、ぬめりや崩壊遅延を避けるため、アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない組成物であることも好ましい。
湿度が高い場合にコーティング錠剤の間の接着を避けるため、酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを含有しない組成物であることも好ましい。
ショ糖（スクロース）は、う蝕（むし歯）の問題があり、カロリーが高く、また変色の可能性もあるため、酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、ショ糖を含有しないことが望ましい。
酸化チタンを含有するコーティング用組成物は、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンの他に、酸化チタンの光による変色を抑制する効果をもつ物質を含有しない組成物である態様も好ましい。
酸化チタンを含有するコーティング用組成物には、本発明の効果に影響を与えない限り、製剤学的に許容しうる種々の添加剤を含有させることができる。
【００５７】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする変色抑制剤は、有効成分の必要な量を、酸化チタンを含有するコーティング用組成物に含有させることにより、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の光による変色を抑制する効果を発揮する。
本発明の変色抑制剤が効果を発揮するのに必要な量は、本発明の第一の態様の記載における、コーティング用組成物中の変色抑制剤の含有率、あるいは、酸化チタンと変色抑制剤の含有される割合に準ずる。すなわち、本発明の変色抑制剤の有効成分として、結晶セルロース、クロスポビドン及び／又はアルブミンの合計量を酸化チタン１００質量部に対して５０質量部以上、好ましくは５０〜８００質量部、より好ましくは６０〜６００質量部、さらに好ましくは６０〜４００質量部となるように含有させることが好ましい。また、酸化チタン１００質量部に対して、２００質量部以下で含有させる態様も好ましく、より好ましくは１５０質量部以下である。一層好ましくは６０〜２００質量部、さらに一層好ましくは７０〜１５０質量部である。
酸化チタンを含有するコーティング用組成物に本発明の変色抑制剤を含有させた組成物全体に対して、本発明の変色抑制剤の有効成分として結晶セルロース、クロスポビドン及び／又はアルブミンの合計量を２．５〜７５質量％含有させることが好ましく、より好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％、とりわけ好ましくは１５〜４５質量％である。
【００５８】
本発明の変色抑制剤は、酸化チタンを含有するコーティング用組成物に含有させた後、上記成分を水及び／又はアルコールに溶解・分散したコーティング液を、錠剤の表面に施してコーティング層を形成させる。本発明の変色抑制剤は、錠剤のコーティングとして１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するようにコーティングすることが好ましい。
コーティング液中、変色抑制剤も含めたコーティング用組成物の固形分濃度として、１〜６０質量％濃度、好ましくは１〜４０質量％、より好ましくは２〜３０質量％、とりわけ好ましくは２〜２０質量％濃度で含有するように調製することも好ましい。コーティング液は、例えば、スプレーコーティング法などにより、錠剤に一定の厚みとなるように施してコーティング皮膜を形成することによりコーティング錠剤を製造する。
錠剤のコーティングとして１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下の厚みの被覆を形成することができる。特に、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは５〜５０μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍ、とりわけ好ましくは１０〜３０μｍである。これらは第一の態様のコーティング用組成物の使用方法に準ずる。
【００５９】
本発明の一つの態様は、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有させることを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の変色抑制剤である。
また、コーティング皮膜の厚みが１００μｍであるコーティング錠剤のための変色抑制剤である態様も好ましい。
また、コーティング皮膜に酸化チタンを含有する速崩壊性錠剤、好ましくは口腔内崩壊錠剤（素錠）のための変色抑制剤である態様も好ましい。
本発明の変色抑制剤は、錠剤のコーティング皮膜に含有させることにより、酸化チタンを含有するコーティングの変色を抑制することができる。
本発明の変色抑制剤は、必要な量を、酸化チタンを含有するコーティング用組成物に含有させて、これを水及び／又はアルコールに溶解・分散したコーティング液を、錠剤のコーティング層として形成することにより、本発明の変色抑制剤を錠剤のコーティング皮膜に含有させることができ、酸化チタンを含有するコーティングの変色を抑制することができる。
酸化チタンを含有するコーティング用組成物、この組成物中の酸化チタンの含有量、変色抑制剤が効果を発揮するのに必要な量は、前述のとおりである。
またコーティング用組成物からのコーティング液の製造、コーティング錠剤の製造も前述の説明に準ずる。
【実施例】
【００６０】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜素錠の製造＞
（１）素錠Ａ
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ａ約１００ｍｇ／錠を約９ｋｇ（約９万錠）得た。
Ｄ―マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物（製品名エフメルトタイプＭ：富士化学工業） ７．２００ｋｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ） ２．１００ｋｇ
クロスポビドン（製品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ：ＢＡＳＦ） ０．５００ｋｇ
タルク（製品名ハイフィラー＃１７ 松村産業） ０．２００ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム（製品名ステアリン酸マグネシウム植物性：大平化学産業） ０．０２５ｋｇ【００６１】
（２）素錠Ｂ
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ｂ約１００ｍｇ／錠を約９ｋｇ（約９万錠）得た。
Ｄ―マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物（エフメルトタイプＭ：富士化学工業） ７．２００ｋｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ） ２．１００ｋｇ
クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ：ＢＡＳＦ） ０．５００ｋｇ
タルク（ハイフィラー＃１７ 松村産業） ０．２００ｋｇ
フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ：木村産業） ０．１００ｋｇ
（３）素錠Ｃ
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ｃ約１００ｍｇ／錠を約９０ｋｇ（約９０万錠）得た。
ジエノゲスト０．９００ｋｇ、Ｄ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク） ６４．９８０ｋｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ） １８．０００ｋｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ：ＢＡＳＦ） ４．５００ｋｇ、タルク（ハイフィラー＃１７ 松村産業） １．８００ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性：大平化学産業） ０．７２０ｋｇ【００６２】
参考例１及び実施例１
＜コーティング＞
いずれも１００μｍ以下の厚みのコーティングを施した。
参考例１−１
トレハロース（製品名トレハロースG：林原生物化学研究所）４．２ｇを評量し、精製水１９１．６ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．２ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．１質量％、タルク２．１質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて以下の条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。
給気温度：65℃
風量：40m3
スプレー速度：2.95mL/min
ドラム回転数：10rpm【００６３】
参考例１−２
トレハロース（製品名トレハロースG：林原生物化学研究所）４．２ｇを秤量し、精製水１８７．４ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．２ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）４．２ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．１質量％、タルク２．１質量％及び酸化チタン２．１質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて参考例１−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。
参考例１−３
参考例１−２のトレハロースを、エリスリトール（製品名：エリスリトール微粉：三菱フードケミカル）４．２ｇに置き換えて、同様に、素錠Ｂをコーティングした。【００６４】
実施例１−４
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）８１ｇを秤量し、精製水５９２２ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース（セオラスＰＨ―Ｆ２０ＪＰ：旭化成ケミカルズ）８１ｇ、タルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）９０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）９０ｇ及びクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｍ、平均粒径５．４μｍ：ＢＡＳＦ）３６ｇをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース１．３質量％、結晶セルロース１．３％ タルク１．４質量％、酸化チタン１．４質量％及びクロスポビドン０．６質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで３ｋｇの素錠Ａ（約３万錠）をコーティングした。
給気温度：６５℃
風量：３．５ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：２０ｍL／ｍｉｎ
ドラム回転数：１２ｒｐｍ
実施例１−５
実施例１−４に準じて、表１に記載した組成を有するコーティング錠剤を製造した。【００６５】
試験例１＜光安定性試験＞
参考例１−１〜１−３及び実施例１−４〜１−５で得られたコーティング錠剤について、環境試験器No.20 （光安定性試験装置：LT-120D3CJ：株式会社ナガノ科学機械製作所）を用いて、下記条件で測定を行った。コーティング錠剤は、ガラスシャーレ内で重ならないように並べ、環境試験器に保管した。
＜照射条件＞
使用ランプ：D65ランプ(照度5000Lux)
設置領域：中央
温度：成り行き
保存期間：最長10日間(120万Lux・h)
実施例１−１〜１−５で得られたコーティング錠剤の光安定性試験の結果を表１に示す。【００６６】
表１
2013161103.tif 000002
【００６７】
表中、「噴霧液量」とは、コーティング装置で噴霧に使用したコーティング液の実液量である。
「コーティング率（％）」とは、噴霧液量中の固形成分の質量に対する、コーティングにより増加した固形成分の質量の比率である。
すなわち、コーティング率（％）＝（コーティングにより増加した固形成分の質量）／（噴霧液量中の固形成分の質量）×１００（％）【００６８】
トレハロースとタルクを含有するコーティングを施した錠剤（参考例１−１）は、試験開始時には白色であり、１２０万Lux・ｈの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。トレハロース、タルク、酸化チタンを含有するコーティングを施した錠剤（参考例１−２）は、光照射により、錠剤の色が、開始時の白色から微青白色に変色した。トレハロースをエリスリトールに置き換えた錠剤（参考例１−３）でも、実施例１−２と同様の変色がみられた。
ところが、トレハロース、タルク、酸化チタン、結晶セルロース、及び、クロスポビドンを含有するコーティングを施した錠剤（実施例１−４及び１−５）では、１２０万Lux・ｈの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。
なお、変色したのはコーティング層のみで、素錠部は変色しなかった。
今回、結晶セルロース及び／又はクロスポビドンは、光により酸化チタンが微青白色に変色するのを抑制する効果があることがわかった。
実施例１−５では、コーティング組成物中、酸化チタン１００質量部に対して、結晶セルロースとクロスポビドンとを合わせて７０質量部含有させることにより、光による酸化チタンの変色抑制効果が得られた。
実施例１−４、１−５のコーティング液は、組成物の固形分濃度が、それぞれ６％、９％と低濃度であったが、コーティング錠剤の光による変色が抑制された。【００６９】
比較例２及び実施例２
＜コーティング＞
コーティングの厚さの平均が１００μｍ以下となるようにコーティングを施した。
比較例２−１
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）５．０ｇを秤量し、精製水１９０．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．５質量％、酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて下記の同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。
給気温度：５６℃
風量：４０ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：１．９６ｍＬ／ｍｉｎ
噴霧圧：０．１２ＭＰａ
ドラム回転数：１０ｒｐｍ【００７０】
比較例２−２
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）５．０ｇを秤量し、精製水１８５．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇ及びタルク（製品名ハイフィラー＃１７ 松村産業）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．５質量％、酸化チタン２．５質量％、タルク２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて比較例２−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。【００７１】
実施例２−３
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．０ｇを秤量し、精製水１７６．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース（製品名セオラスＰＨ―Ｆ２０ＪＰ：旭化成ケミカルズ）１５．０及び酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．０質量％、結晶セルロース７．５質量％、酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｃにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて比較例２−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｃ（約２０００錠）をコーティングした。【００７２】
実施例２−４
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．０ｇを秤量し、精製水１８１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース（製品名セオラスＰＨ―Ｆ２０ＪＰ：旭化成ケミカルズ）１０．０及び酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．０質量％、結晶セルロース５．０質量％、酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｃにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて比較例２−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｃ（約２０００錠）をコーティングした。【００７３】
実施例２−５
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．０ｇを秤量し、精製水１７６．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にクロスポビドン（製品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ：ＢＡＳＦ）１５．０及び酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．０質量％、クロスポビドン７．５質量％、酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｃにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて比較例２−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｃ（約２０００錠）をコーティングした。【００７４】
実施例２−６
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．０ｇを秤量し、精製水１８１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にクロスポビドン（製品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ：ＢＡＳＦ）１０．０及び酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．０質量％、クロスポビドン５．０質量％、酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｃにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて比較例２−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｃ（約２０００錠）をコーティングした。【００７５】
実施例２−７
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．０ｇを秤量し、精製水１８６．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にクロスポビドン（製品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ：ＢＡＳＦ）５．０及び酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．０質量％、クロスポビドン２．５質量％、酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｃにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて比較例２−１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｃ（約２００錠）をコーティングした。
実施例２−８
実施例２−３の結晶セルロースを、アルブミン（鶏卵由来：和光純薬工業）１５．０ｇに置き換えて、同様に、素錠Ｃをコーティングした。【００７６】
比較例２−９
実施例２−３の結晶セルロースを、クロスカルメロースナトリウム（製品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ：大日本住友製薬）１５．０ｇに置き換えて、同様に、素錠Ｃをコーティングした。
比較例２−１０
実施例２−３の結晶セルロースを、βシクロデキストリン（和光純薬工業）１５．０ｇに置き換えて、同様に、素錠Ｃをコーティングした。
比較例２−１１
実施例２−３の結晶セルロースを、ＤＬ-アラニン（製品名ＤＬ−アラニン：）１５．０ｇに置き換えて、同様に、素錠Ｃをコーティングした。【００７７】
試験例２＜光安定性試験＞
上記２−１〜２−１１で得られたコーティング錠剤について、光安定性試験装置（LT-120D3CJ：株式会社ナガノ科学機械製作所）を用いて、下記条件にて光照射を行い、外観変化の有無を観察した。
＜照射条件＞
使用ランプ：D65ランプ(照度5000Lux)
温度：成り行き
保存期間：最長10日間(120万Lux・h)
表２、３、４に評価の結果を示した。【００７８】
表２
2013161103.tif 000003
【００７９】
表３
2013161103.tif 000004
【００８０】
表４
2013161103.tif 000005
【００８１】
上記の表に示されるように、結晶セルロース、クロスポビドン、アルブミンをそれぞれ含有するコーティングを施した錠剤（実施例２−３〜２−８）では、１２０万Lux・hrの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。
今回、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンは、それぞれが、光により酸化チタンが微青白色に変色するのを抑制する効果があることが分かった。
クロスポビドンは、コーティング中、酸化チタン１００質量部に対して、クロスポビドン１００質量部含有する場合でも、効果が確認された（実施例２−７）。
一方、クロスカルメロースナトリウム、βシクロデキストリン、DL−アラニンは、光による酸化チタンの変色を抑制しなかった。
クロスポビドンとクロスカルメロースナトリウムは、ともに架橋重合物であり、ある程度類似の構造をもつと考えられるが、今回の試験によりクロスポビドンは効果を有し、クロスカルメロースナトリウムは効果がなかったことは、予想外の結果であった。酸化チタンの変色を抑制するという効果は、化合物の構造からは予測がつきにくい効果であると考えられた。【００８２】
実施例３
＜コーティング錠剤の特性評価試験＞
実施例１−４、１−５で得られた錠剤の特性を以下の方法で評価した。表５に評価の結果を示す。
試験例３＜崩壊時間＞
素錠あるいはコーティング錠剤につき口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ−１０１：富山産業）を用いて下記条件で測定を行った。３錠の測定値の平均値を崩壊時間とした。
試験液：水３７℃
錘：φ２０ｍｍ １０ｇ ４５ｒｐｍ
試験例４＜硬度＞
素錠あるいはコーティング錠剤につき、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて常法にて測定を行った。１０錠の測定値の平均値を硬度（ニュートン：N）とした。
試験例５＜滑り角度＞
１７ｃｍ×２８．５ｃｍである長方形のステンレス製板の短辺を水平な机の上につけ、向かい合う短辺をジャッキで持ち上げ、傾斜をつけた。ステンレス板上の最も高い所に素錠あるいはコーティング錠剤３錠をのせ、３錠全てが滑りきったときのステンレス板と机面の角度を算出し、これを滑り角度とした。【００８３】
試験例６＜落下試験＞
素錠あるいはコーティング錠剤１０錠につき、高さ１ｍからステンレス板の上に落下させ、割れ欠けの有無について目視およびデジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ−６００：キーエンス）を用いて確認した。変化の程度を以下の記号で示す。
◎：変化なし、○：目視では確認できない水準のごく微小のつぶれ、△：目視で確認できるつぶれ、欠けあり、×：割れあり
試験例７＜外観性＞
目視および指先での触診を用いて外観性を確認した。外観性の程度を以下の記号で示す。
◎：光沢感があり非常に滑らか、○：滑らか、△：多少ざらつく、または多少の凹凸がある、×：ざらつく、または凹凸が多い
試験例８＜層厚＞
カッターで切断したコーティング錠剤の断面を電子顕微鏡(Ｓ−３４００Ｎ)で観察して、コーティング層の厚みを測定した。３か所の測定値の平均値を層厚とした。【００８４】
参考例３−１
参考例１−１で得たものとほぼ同等のコーティング錠剤を、以下のとおり作成した。
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．５ｇを秤量し、精製水１９１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．５ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．３質量％、タルク２．３質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて以下の条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。
給気温度：５６℃
風量：４０ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：４．９１ｍＬ／ｍｉｎ
噴霧圧：０．１２ＭＰａ
ドラム回転数：１０ｒｐｍ
参考例３−１で得られた錠剤の特性を上記と同様に評価した。実施例１−４及び１−５のコーティング錠剤の特性と共に、評価を表５に示す。【００８５】
表５
2013161103.tif 000006
【００８６】
コーティング層の厚みはいずれも１００μｍ以下であり、表５に示されるように、コーティング錠剤の崩壊時間もいずれも３０秒以下であった。糖類のトレハロースと水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの一つであるタルクを含有するコーティング用組成物で製造したコーティング錠剤は、コーティング皮膜が薄く、速崩壊性および硬度という相反する性質を両立させ、外観性に優れ、表面がなめらかであった。【００８７】
参考例４−１
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４０．０ｇを秤量し、精製水９７．５ｇ及び９９．５％エタノール（試薬特級：和光純薬工業）３２．５ｇを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）２０．０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）１０．０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２０．０質量％、タルク１０．０質量％及び酸化チタン５．０質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。
参考例４−２
参考例４−１の噴霧液量を約２．４倍とした他は、参考例４−１の方法に従いコーティングを行った。
参考例４−３
参考例４−１の噴霧液量を約３．８倍とした他は、参考例４−１の方法に従いコーティングを行った。
上記参考例４−１〜４−３のコーティング錠剤の特性評価結果をまとめて表６に示す。【００８８】
表６
2013161103.tif 000007
【００８９】
参考例４−１は崩壊時間、硬度、滑り角度、落下試験、外観性のいずれも優れた結果となった。一方、実施例４−１よりもコーティング層が厚い参考例４−２及び４−３は、層厚が厚くなるに従い崩壊時間が遅延し、外観性においても表面の凹凸が目立つ傾向にあった。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月11日(2014.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有することを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物。
【請求項２】
前記組成物を基準として、酸化チタンを５〜５０質量％含有する、請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない、請求項１又は２に記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
最外層用である請求項１〜３のいずれか１項記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のコーティング用組成物が水及び／又はアルコールに溶解・分散されていることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング皮膜を形成するためのコーティング液。
【請求項６】
(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有する皮膜が、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング速崩壊性錠剤。
【請求項７】
請求項５に記載のコーティング液を、速崩壊性錠剤の表面に、１００μｍ以下の厚みのコーティング層として形成することを特徴とする、コーティング速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項８】
請求項５に記載の前記コーティング液を、速崩壊性錠剤の表面に施してコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング速崩壊性錠剤の光による変色を抑制する方法。
【請求項９】
酸化チタンに対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを共存させる工程を含む、酸化チタンの光による変色を抑制する方法。
【請求項１０】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤。
【請求項１１】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用の酸化チタンの変色抑制剤。
【請求項１２】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の変色抑制剤。
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月18日(2014.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有し、かつ成分(a)１００質量部に対して、成分(b)の割合が５０質量部以上であることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するためのコーティング用組成物。
【請求項２】
前記組成物を基準として、酸化チタンを５〜５０質量％含有する、請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
アラビアゴム末及びキサンタンガムを含有しない、請求項１又は２に記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
最外層用である請求項１〜３のいずれか１項記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のコーティング用組成物が水及び／又はアルコールに溶解・分散されていることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング皮膜を形成するためのコーティング液。
【請求項６】
(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有し、かつ成分(a)１００質量部に対して、成分(b)の割合が５０質量部以上である皮膜が、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング速崩壊性錠剤。
【請求項７】
請求項５に記載のコーティング液を、速崩壊性錠剤の表面に、１００μｍ以下の厚みのコーティング層として形成することを特徴とする、コーティング速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項８】
(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有するコーティング用組成物が水及び／又はアルコールに溶解・分散されているコーティング液を、速崩壊性錠剤の表面に施して１００μｍ以下の厚みのコーティング層を形成することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング速崩壊性錠剤の光による変色を抑制する方法。
【請求項９】
酸化チタンに対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを共存させる工程を含む、酸化チタンの光による変色を抑制する方法。
【請求項１０】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、酸化チタンを含有するコーティング用組成物の変色抑制剤であって、酸化チタン１００質量部に対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを５０質量部以上含有させて用いられることを特徴とする該変色抑制剤。
【請求項１１】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、錠剤のコーティング用の酸化チタンの変色抑制剤であって、酸化チタン１００質量部に対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを５０質量部以上含有させて用いられることを特徴とする該変色抑制剤。
【請求項１２】
結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、コーティング皮膜に酸化チタンを含有するコーティング錠剤の変色抑制剤であって、酸化チタン１００質量部に対して、結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つを５０質量部以上含有させて用いられることを特徴とする該変色抑制剤。
【国際調査報告】
2013161103.tif 000008
2013161103.tif 000009
2013161103.tif 000010
2013161103.tif 000011