(57)【要約】  服用性が改善された経口投与製剤、及び／又は溶出性に影響を与えない易服用性製剤に用いるコーティング用組成物が求められていた。本発明は、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤；多価金属化合物；キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）；およびスクラロース：を含むコーティング用組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤；
多価金属化合物；
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）；および
スクラロースを含むコーティング用組成物。
【請求項２】
第１の増粘剤が、実質的に多価金属イオンにより架橋されていないカルボキシビニルポリマーまたはアルギン酸ナトリウムである請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
さらに２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む請求項１または請求項２に記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする請求項４に記載のコーティング用組成物。
【請求項６】
多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項７】
アルコールを溶媒として含むことを特徴とする請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項８】
有効成分を含有する薬物核と；
該薬物核に、
カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、
多価金属化合物、
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）、および
スクラロースを含むコーティング
を有する経口用組成物。
【請求項９】
有効成分を含有する薬物核と；
該薬物核に、
水が存在した時に多価金属イオンによって架橋されたカルボキシビニルポリマーおよび多価金属イオンによって架橋されたアルギン酸ナトリウムからなる群から選択されるゲル状物質、
キサンタンガムおよびグアガムからなる群から選択される少なくとも１種以上の増粘剤、および
スクラロースを含むコーティング
を有する経口用組成物。
【請求項１０】
多価金属化合物を溶解したアルコール溶液にカルボキシビニルポリマーまたはアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）、およびスクラロースを分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることにより得られる経口用組成物。
【請求項１１】
経口用組成物の製造方法であって、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液にカルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）、およびスクラロースを分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることを特徴とする経口用組成物の製造方法。
【請求項１２】
水分に接することによりゲル化する増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコール、スクラロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティング用組成物。
【請求項１３】
有効成分を含有する薬物核と、水分に接することによりゲル化する増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコール、スクラロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングを有する経口用組成物。
【請求項１４】
有効成分としてレボフロキサシン水和物を含み、さらに、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、α化デンプンおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠核と；
該錠核上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマクロゴール６０００（商品名）を含むシールコーティングと；
該シールコーティング上に、カルボキシビニルポリマー、塩化カルシウム、キサンタンガム、スクラロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エリスリトールおよびヒドロキシプロピルセルロースを含むコーティングと；を有する経口用組成物。
【請求項１５】
有効成分としてバラシクロビル塩酸塩を含み、さらに、（ｉ）部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、α化デンプン、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウム、または、（ｉｉ）部分α化デンプン、α化デンプン、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠核と；
該錠核上に、（ｉｉｉ）α化デンプンおよびエリスリトール、または、（ｉｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエリスリトールを含むシールコーティングと；
該シールコーティング上に、カルボキシビニルポリマー、塩化カルシウム、キサンタンガム、スクラロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エリスリトールおよびヒドロキシプロピルセルロースを含むコーティングと；を有する経口用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用性を改善した易服用性経口用製剤、及び／又は溶出性を改善した易服用性製剤に用いられるコーティング用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、医薬品は経口投与製剤の占める割合が高く、その中でも固形製剤が主流であるが、中には服用量の多い製剤が多く存在し、これらの製剤はシングルユニットの錠剤とした場合は大型化し、散剤・顆粒剤とした場合は密度が低いため嵩高い製剤となり、嚥下機能の低い子供や老人にとって服用が困難な場合が多い。
錠剤の服用性を高めるために口腔内速崩壊錠の技術が開発されたが、錠剤全体に対する主薬の含有量が少ないため、主薬の含有量が多い製剤には不向きである。口腔内速崩壊錠を大きくした場合、崩壊後の口腔内での異物感が大きくなってしまう。更に主薬に苦味等の不快味がある場合はマスキングが困難であるなど課題が多い。
また、服用性が良好な剤形として液剤やゼリー剤等の製剤も提案されているが、これらの剤形にしても主薬の含量が高い場合には味のマスキングが困難で、更に水中での安定性の担保という課題を抱えている。
服用量の多い製剤の例として陰イオン交換樹脂であるコレスチミドを活性成分とするコレステロール低下剤があり、製剤をコンパクトにして服用しやすいようにするためにマルチユニット製剤 (ミニタブレット分包剤)が開発され販売されている。特許第 ３８８３５０５号 (特許文献１)では、コレスチミドのマルチユニット製剤 (ミニタブレット)の服用性を改善するために水溶性高分子セルロースでコーティングした後にエチルセルロースでコーティングすることで、口腔内でミニタブレットが崩壊・凝集して服用性が悪化するのを防ぐことができるとの記載がある。しかし、錠剤の滑りを良くして嚥下しやすくする技術に関する記載は見当たらない。【０００３】
近年、固形剤を嚥下しやすくする手法として、粘膜の滑りが良好なゲル化剤を用いた技術が開発されつつある。例えば特表２０００−５１６２２２ (特許文献２)では顆粒、ペレット及びミニタブレットにおいて内層に高粘度のゲル化剤を、外層に低粘度のゲル化剤をコーティングすることで口腔内でのまとまり、苦味マスキング及び易嚥下性を改善した製剤が記載されている。しかし、ここに開示されている方法では、ゲル形成までに長い時間がかかり、形成されたゲルは粘膜への付着性が高くなるという欠点を有する。
特開２００２−２７５０５４（特許文献３）にはゲル化剤にキサンタンガムを用いコーティング固形分組成を１００部とした場合４０部以上の糖アルコールを添加したコーティング液でコーティングされた嚥下しやすい錠剤の記載がある。このコーティングは、口腔内に含んだときにぬめり感、べたつき感がなく粘膜の滑り感が良好とされるが、キサンタンガム単独では口腔内で形成されたゲルが柔らかすぎ、苦味マスキングが不十分で粘膜の滑り感の点でも更なる改善が求められる。
特許第 ４２６７９２６号 (特許文献４) にゲル化するフィルム剤が開示されている。このフィルム剤は、薬物層を多価金属塩で架橋したカルボキシビニルポリマー層で挟んだシート状の製剤であり、口腔内で速やかにゲル化し、喉等への引っ掛かりも少なく、苦味もマスキングされると記載されている。しかし、錠剤や顆粒剤のコーティングに関しては開示されていない。本技術のカルボキシビニルポリマーは多価金属イオンにより架橋された非常に粘度の高い溶液として製造工程に供されるため、錠剤や顆粒剤へのスプレーコーティングが困難と考えられる（後述する参考例１参照）。そのため、本技術で製造され得るのはフィルム剤であり、塗布という特殊なプロセス及び装置が必要であり、錠剤や顆粒剤のコーティングに比べて製造コストが高くなる傾向にある。さらに、後述の参考例２に記載する通り、スプレーコーティング可能なように本技術を改良して製造したコーティングミニタブレットは、実用上満足すべき嚥下容易性を得られなかった。
一方、ゲル化剤でコーティングを行った場合、消化管内でゲルが形成されると薬物の拡散が抑えられ溶出遅延が起きることが懸念される。特開平１１−６０４７２ (特許文献５)ではメチルセルロースでコーティングした易嚥下コーティング錠において、糖類を添加することで溶出遅延を防止できるとの開示がある。しかし、このコーティング錠ではミニタブレット化した場合の口腔内でのまとまり感は期待できない。
このように、ゲル化剤でコーティングした製剤において薬物の溶出遅延を防止することは大きな課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３８８３５０５号
【特許文献２】特表２０００−５１６２２２号
【特許文献３】特開２００２−２７５０５４号
【特許文献４】特許第４２６７９２６号
【特許文献５】特開平１１−６０４７２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上のように、経口投与製剤、特に服用量の多い錠剤等の製剤において、苦味等の不快味のマスキング効果や、良好な嚥下性を有し、さらには製造が容易なコーティング製剤の提供が望まれている。また、溶出性が改善されたコーティング製剤の提供も望まれている。これらの性質をいずれか１つ以上、好ましくは全てを有するコーティング製剤、およびそれを製造するためのコーティング用組成物を提供することが課題となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記問題に鑑み、経口用製剤の服用性を改善することを目的に鋭意検討した結果、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー等の第１の増粘剤とキサンタンガム等の第２の増粘剤とを組み合わせ、粘度調節剤として少量の多価金属化合物を加えたコーティング用組成物で錠剤等の経口用固形物を被覆することで、不快味がマスキングされ、更に粘膜を滑りやすくなるため嚥下しやすくなることおよび製造が容易になることを見出した。また、本発明者らはコーティング用組成物にスクラロースを加えることで、不快味マスキング効果がより一層改善することを見出した。更に本発明者らはコーティング用組成物にヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載する場合がある）、特定の性質を有する糖または糖アルコールを加えることで嚥下後速やかに皮膜が崩壊し溶出遅延を防止できることを見出し、本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明の第一の態様は以下のコーティング用組成物である。
［１−１］金属架橋増粘剤である第１の増粘剤、好ましくは、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤；
多価金属化合物；ならびに、
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を含むコーティング用組成物。
［１−１ａ］カルボキシビニルポリマー、多価金属化合物及びキサンタンガムを含むコーティング用組成物。
［１−２］ 第１の増粘剤が、実質的に多価金属イオンにより架橋されていないカルボキシビニルポリマーまたはアルギン酸ナトリウムである前記［１−１］に記載のコーティング用組成物。
［１−２ａ］カルボキシビニルポリマーが実質的に架橋されていない前記［１−１ａ］に記載のコーティング用組成物。
［１−３］さらに２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む前記［１−１］、［１−２］、［１−１ａ］、および［１−２ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［１−４］さらにＨＰＭＣを含む前記 ［１−１］〜［１−３］、［１−１ａ］、および［１−２ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［１−５］ 第１の増粘剤の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［１−４］に記載のコーティング用組成物。
［１−５ａ］カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［１−４］に記載のコーティング用組成物。
［１−６］ 多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［１−１］〜［１−５］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［１−６ａ］多価金属化合物の含有量がカルボキシビニルポリマーの含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［１−１ａ］、［１−２ａ］、［１−３］、［１−４］および［１−５ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［１−７］ アルコールを溶媒として含むことを特徴とする［１−１］〜［１−６］、［１−１ａ］、［１−２ａ］、［１−５ａ］および［１−６ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［１−８］ さらにスクラロースを含む、前記［１−１］〜［１−７］、［１−１ａ］、［１−２ａ］、［１−５ａ］および［１−６ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［１−９］ 第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［１−８］に記載のコーティング用組成物。
［１−９ａ］カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［１−８］に記載のコーティング用組成物。
本発明の第一の態様のコーティング用組成物によりコーティングした経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または十分な不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様のコーティング用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。また別の好ましい態様のコーティング用組成物では、薬物核に容易にスプレーコーティングができ、乾燥も容易である。【０００８】
また、本発明の第二の態様は以下の経口用組成物である。
［２−１］ 有効成分を含有する薬物核と；
該薬物核に、
金属架橋増粘剤である第１の増粘剤、好ましくは、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、
多価金属化合物、ならびに
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を含むコーティング
を有する経口用組成物。
［２−１ａ］有効成分を含有する薬物核と、該薬物核にカルボキシビニルポリマー、多価金属化合物及びキサンタンガムを含むコーティングを有する経口用組成物。
［２−２］ 第１の増粘剤が、実質的に多価金属イオンにより架橋されていないカルボキシビニルポリマー又はアルギン酸ナトリウムである前記［２−１］に記載の経口用組成物。
［２−２ａ］カルボキシビニルポリマーが実質的に架橋されていない前記［２−１ａ］に記載の経口用組成物。
［２−３］前記コーティングがさらに ２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む前記 ［２−１］、 ［２−２］、［２−１ａ］、および［２−２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−４］ 前記コーティングがさらにＨＰＭＣを含む前記［２−１］〜［２−３］、［２−１ａ］、および［２−２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−５］ 第１の増粘剤の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［２−４］に記載の経口用組成物。
［２−５ａ］カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［２−４］に記載の経口用組成物。
［２−６］ 多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［２−１］〜［２−５］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−６ａ］多価金属化合物の含有量がカルボキシビニルポリマーの含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［２−１ａ］、［２−２ａ］、［２−３］、［２−４］、および［２−５ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−７］ 薬物核が、有効成分を含有する錠核であることを特徴とする前記［２−１］〜［２−６］、［２−１ａ］、［２−２ａ］、［２−５ａ］、および［２−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−８］ 第２の増粘剤が、キサンタンガム、グアガムおよび実質的に多価金属イオンにより架橋されていないアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の増粘剤である前記［２−１］〜［２−７］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−９］薬物核と前記コーティングの間にさらにシールコーティングを有する、前記［２−１］〜［２−８］、［２−１ａ］、［２−２ａ］、［２−５ａ］、および［２−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−１０］前記コーティングが、さらにスクラロースを含む、前記［２−１］〜［２−９］、［２−１ａ］、［２−２ａ］、［２−５ａ］、および［２−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［２−１１］第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［２−１０］に記載の経口用組成物。
［２−１１ａ］カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［２−１０］に記載の経口用組成物。
［２−１２］シールコーティングと前記コーティングの間にさらにミドルコーティングを有する、［２−９］〜［２−１１］、および［２−１１ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
本発明の第二の態様の経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様の経口用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。【０００９】
また、本発明の第三の態様は以下の経口用組成物である。
［３−１］ 多価金属化合物を溶解したアルコール溶液に金属架橋増粘剤である第１の増粘剤、好ましくは、カルボキシビニルポリマーまたはアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、およびキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることにより得られる経口用組成物。
［３−１ａ］多価金属化合物を溶解したアルコール溶液にカルボキシビニルポリマーおよびキサンタンガムを分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることにより得られる経口用組成物。
［３−２］ 第１の増粘剤が、実質的に多価金属イオンにより架橋されていないカルボキシビニルポリマー又はアルギン酸ナトリウムである前記［３−１］に記載の経口用組成物。
［３−２ａ］カルボキシビニルポリマーが実質的に架橋されていない前記［３−１ａ］に記載の経口用組成物。
［３−３］ スプレーコーティングする液に、さらに２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールがさらに分散していることを特徴とする前記［３−１］、［３−２］、［３−１ａ］ および［３−２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−４］ スプレーコーティングする液に、さらにＨＰＭＣを含む前記［３−１］〜［３−３］、［３−１ａ］、および［３−２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−５］ スプレーコーティングする液の第１の増粘剤の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［３−４］に記載の経口用組成物。
［３−５ａ］スプレーコーティングする液のカルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［３−４］に記載の経口用組成物。
［３−６］ 多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［３−１］〜［３−５］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−６ａ］多価金属化合物の含有量がカルボキシビニルポリマーの含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［３−１ａ］、［３−２ａ］、［３−３］、［３−４］、および［３−５ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−７］ 薬物核が、有効成分を含有する錠核であることを特徴とする前記［３−１］〜［３−６］、［３−１ａ］、［３−２ａ］、［３−５ａ］、および［３−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−８］ 第２の増粘剤が、キサンタンガム、グアガムおよび実質的に多価金属イオンにより架橋されていないアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の増粘剤である前記［３−１］〜［３−７］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−９］前記スプレーコーティングを施す薬物核がシールコーティングを有するシールコート薬物核である、前記［３−１］〜［３−８］、［３−１ａ］、［３−２ａ］、［３−５ａ］、および［３−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−１０］ スプレーコーティングする液にさらにスクラロースを含む、前記［３−１］〜［３−９］、［３−１ａ］、［３−２ａ］、［３−５ａ］、および［３−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［３−１１］ スプレーコーティングする液の第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［３−１０］に記載の経口用組成物。
［３−１１ａ］ スプレーコーティングする液のカルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［３−１０］に記載の経口用組成物。
［３−１２］前記シールコート薬物核が、シールコーティングの上にさらにミドルコーティングを有する、［３−９］〜［３−１１］、および［３−１１ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
本発明の第三の態様の経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または十分な不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様の経口用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。【００１０】
また、本発明の第四の態様は以下の経口用組成物の製造方法である。
［４−１］経口用組成物の製造方法であって、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液に金属架橋増粘剤である第１の増粘剤、好ましくは、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、ならびにキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることを特徴とする経口用組成物の製造方法。
［４−１ａ］経口用組成物の製造方法であって、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液にカルボキシビニルポリマーおよびキサンタンガムを分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることを特徴とする経口用組成物の製造方法。
［４−２］ 第１の増粘剤が、実質的に多価金属イオンにより架橋されていないカルボキシビニルポリマー又はアルギン酸ナトリウムである前記［４−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−２ａ］カルボキシビニルポリマーが実質的に架橋されていない前記［４−１ａ］に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−３］ スプレーコーティングする液に、さらに２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールがさらに分散していることを特徴とする前記［４−１］、［４−２］、［４−１ａ］および［４−２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−４］ スプレーコーティングする液に、さらにＨＰＭＣを含む前記［４−１］〜［４−３］、［４−１ａ］、および［４−２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−５］ スプレーコーティングする液の第１の増粘剤の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［４−４］に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−５ａ］スプレーコーティングする液のカルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［４−４］に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−６］ 多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［４−１］〜［４−５］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−６ａ］多価金属化合物の含有量がカルボキシビニルポリマーの含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする前記［４−１ａ］、［４−２ａ］、［４−３］、［４−４］、および［４−５ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−７］ 薬物核が、有効成分を含有する錠核であることを特徴とする前記［４−１］〜［４−６］、［４−１ａ］、［４−２ａ］、［４−５ａ］、および［４−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−８］ 第２の増粘剤が、キサンタンガム、グアガムおよび実質的に多価金属イオンにより架橋されていないアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の増粘剤である前記［４−１］〜［４−７］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−９］前記スプレーコーティングを施す薬物核がシールコーティングを有するシールコート薬物核である、前記［４−１］〜［４−８］、［４−１ａ］、［４−２ａ］、［４−５ａ］、および［４−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−１０］ スプレーコーティングする液にさらにスクラロースを含む、前記［４−１］〜［４−９］、［４−１ａ］、［４−２ａ］、［４−５ａ］、および［４−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−１１］ 前記スプレーコーティングする液の第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［４−１０］に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−１１ａ］前記スプレーコーティングする液のカルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［４−１０］に記載の経口用組成物の製造方法。
［４−１２］前記シールコート薬物核が、シールコーティングの上にさらにミドルコーティングを有する、［４−９］〜［４−１１］、および［４−１１ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
本発明の第四の態様の経口用組成物の製造方法は、薬物核に容易にスプレーコーティングができ、乾燥も容易である。また本製造方法で得られた経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または十分な不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様の製造方法で得られた経口用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。【００１１】
また、本発明の第五の態様は以下のコーティング用組成物である。
［５−１］ 水分に接することによりゲル化する増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールおよびＨＰＭＣを含むコーティング用組成物。
［５−２］ 増粘剤がキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である前記［５−１］に記載のコーティング用組成物。
［５−２ａ］増粘剤がキサンタンガムを含む前記［５−１］に記載のコーティング用組成物。
［５−３］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される前記［５−１］に記載のコーティング用組成物。
［５−３ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマーを含む前記［５−１］に記載のコーティング用組成物。
［５−４］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種と、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上（ただし、同物質の組合せを除く）とを含む前記［５−１］に記載のコーティング用組成物。
［５−４ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを含む前記［５−１］に記載のコーティング用組成物。
［５−５］さらに多価金属化合物を含む前記［５−３］、［５−４］、［５−３ａ］または［５−４ａ］に記載のコーティング用組成物。
［５−６］ＨＰＭＣと前記糖又は糖アルコールの配合比が１:１〜１:４であることを特徴とする前記［５−１］〜［５−５］、および［５−２ａ］〜［５−４ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［５−７］ ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［５−４］〜［５−６］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［５−７ａ］ ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［５−４ａ］、［５−５］、および［５−６］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［５−８］ アルコールを溶媒として含むことを特徴とする前記［５−１］〜［５−７］、［５−２ａ］〜［５−４ａ］、および［５−７ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［５−９］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトール、還元麦芽糖水飴およびトレハロースからなる群から選択される前記［５−１］〜［５−８］、［５−２ａ］〜［５−４ａ］、および［５−７ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［５−１０］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトールである前記［５−９］に記載のコーティング用組成物。
［５−１１］ さらにスクラロースを含む、前記［５−１］〜［５−１０］、［５−２ａ］〜［５−４ａ］、および［５−７ａ］のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
［５−１２］ ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［５−１１］に記載のコーティング用組成物。
［５−１２ａ］ ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［５−１１］に記載のコーティング用組成物。
本発明の第五の態様のコーティング組成物によりコーティングした経口用組成物は、コーティングしていない経口用組成物とほぼ同等の薬剤の溶出性を示す。また好ましい態様のコーティング用組成物では、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。また別の好ましい態様のコーティング用組成物では、薬物核に容易にスプレーコーティングができ、乾燥も容易である。【００１２】
また、本発明の第六の態様は以下の経口用組成物である。
［６−１］有効成分を含有する薬物核と、水分に接することによりゲル化する増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールおよびＨＰＭＣを含むコーティング
を有する経口用組成物。
［６−２］ 増粘剤がキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である前記［６−１］に記載の経口用組成物。
［６−２ａ］増粘剤がキサンタンガムを含む前記［６−１］に記載の経口用組成物。
［６−３］ 増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される前記［６−１］に記載の経口用組成物。
［６−３ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマーを含む前記［６−１］に記載の経口用組成物。
［６−４］ 増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種と、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上（ただし、同物質の組合せを除く）とを含む前記［６−１］に記載の経口用組成物。
［６−４ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを含む前記［６−１］に記載の経口用組成物。
［６−５］ 前記コーティングにさらに多価金属化合物を含む前記［６−３］、［６−４］、［６−３ａ］、および［６−４ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−６］ ＨＰＭＣと前記糖又は糖アルコールの配合比が１:１〜１:４であることを特徴とする前記［６−１］〜［６−５］、および［６−２ａ］〜［６−４ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−７］ ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［６−４］〜［６−６］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−７ａ］ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［６−４ａ］、［６−５］、および［６−６］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−８］薬物核が、シールコーティングを有するシールコート薬物核である、前記［６−１］〜［６−７］、［６−２ａ］〜［６−４ａ］、および［６−７ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−９］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトール、還元麦芽糖水飴およびトレハロースからなる群から選択される前記［６−１］〜［６−８］、［６−２ａ］〜［６−４ａ］、および［６−７ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−１０］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトールである前記［６−９］に記載の経口用組成物。
［６−１１］ 前記コーティングがさらにスクラロースを含む、前記［６−１］〜［６−１０］、［６−２ａ］〜［６−４ａ］、および［６−７ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［６−１２］ ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種の含有量が３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［６−１１］に記載の経口用組成物。
［６−１２ａ］ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［６−１１］に記載の経口用組成物。
［６−１３］前記シールコート薬物核が、シールコーティングの上にさらにミドルコーティングを有する、［６−８］〜［６−１２］、および［６−１２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
本発明の第六の態様の経口用組成物は、増粘剤によりコーティングされているにもかかわらず、コーティングしていない経口用組成物とほぼ同等の薬剤の溶出性を示す。また好ましい態様の経口用組成物では、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または十分な不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。【００１３】
また、本発明の第七の態様は以下の経口用組成物である。
［７−１］アルコール溶液に、水分に接することによりゲル化する増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールおよびＨＰＭＣを分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることにより得られる経口用組成物。
［７−２］ 増粘剤がキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である前記［７−１］に記載の経口用組成物。
［７−２ａ］増粘剤がキサンタンガムを含む前記［７−１］に記載の経口用組成物。
［７−３］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される前記［７−１］に記載の経口用組成物。
［７−３ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマーを含む前記［７−１］に記載の経口用組成物。
［７−４］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種と、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上（ただし、同物質の組合せを除く）とを含む前記［７−１］に記載の経口用組成物。
［７−４ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを含む前記［７−１］に記載の経口用組成物。
［７−５］スプレーコーティングする液が、さらに多価金属化合物を含む前記［７−３］、［７−４］、［７−３ａ］または［７−４ａ］に記載の経口用組成物。
［７−６］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣと前記糖又は糖アルコールの配合比が１:１〜１:４であることを特徴とする前記［７−１］〜［７−５］、および［７−２ａ］〜［７−４ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［７−７］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［７−４］〜［７−６］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［７−７ａ］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［７−４ａ］、［７−５］、および［７−６］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［７−８］前記スプレーコーティングを施す薬物核がシールコーティングを有するシールコート薬物核である、前記［７−１］〜［７−７］、［７−２ａ］〜［７−４ａ］、および［７−７ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［７−９］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトール、還元麦芽糖水飴およびトレハロースからなる群から選択される前記［７−１］〜［７−８］、［７−２ａ］〜［７−４ａ］、および［７−７ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［７−１０］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトールである前記［７−９］に記載の経口用組成物。
［７−１１］ スプレーコーティングする液がさらにスクラロースを含む、前記［７−１］〜［７−１０］、［７−２ａ］〜［７−４ａ］、および［７−７ａ］のいずれか１項に経口用組成物。
［７−１２］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［７−１１］に記載の経口用組成物。
［７−１２ａ］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［７−１１］に記載の経口用組成物。
［７−１３］前記シールコート薬物核が、シールコーティングの上にさらにミドルコーティングを有する、［７−８］〜［７−１２］、および［７−１２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
本発明の第七の態様の経口用組成物は、薬物核にアルコール溶液をスプレーコーティングし、乾燥して得られるものであり、製造が容易である。また増粘剤によりコーティングされているにもかかわらず、コーティングしていない経口用組成物とほぼ同等の薬剤の溶出性を示す。また好ましい態様の経口用組成物では、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または十分な不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。【００１４】
また、本発明の第八の態様は以下の経口用組成物の製造方法である。
［８−１］経口用組成物の製造方法であって、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液に水分に接することによりゲル化する増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールおよびＨＰＭＣを分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることを特徴とする経口用組成物の製造方法。
［８−２］ 増粘剤がキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である前記［８−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−２ａ］増粘剤がキサンタンガムを含む前記［８−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−３］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される前記［８−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−３ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマーを含む前記［８−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−４］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種と、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上（ただし、同物質の組合せを除く）とを含む前記［８−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−４ａ］増粘剤がカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを含む前記［８−１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−５］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣと前記糖又は糖アルコールの配合比が１:１〜１:４であることを特徴とする前記［８−１］〜［８−４］、および［８−２ａ］〜［８−４ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−６］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される１種の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［８−４］または［８−５］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−６ａ］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であることを特徴とする前記［８−４ａ］または［８−５］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−７］ 薬物核が、有効成分を含有する錠核であることを特徴とする前記［８−１］〜［８−６］、［８−２ａ］〜［８−４ａ］、および［８−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−８］前記スプレーコーティングを施す薬物核がシールコーティングを有するシールコート薬物核である、前記［８−１］〜［８−７］、［８−２ａ］〜［８−４ａ］、および［８−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−９］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトール、還元麦芽糖水飴およびトレハロースからなる群から選択される前記［８−１］〜［８−８］、［８−２ａ］〜［８−４ａ］、および［８−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−１０］ 前記糖又は糖アルコールがエリスリトールである前記［８−９］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−１１］ スプレーコーティングする液がさらにスクラロースを含む、前記［８−１］〜［８−１０］、［８−２ａ］〜［８−４ａ］、および［８−６ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−１２］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、前記キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［８−１１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−１２ａ］ スプレーコーティングする液のＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、カルボキシビニルポリマーの含有量が３〜２０質量％であって、キサンタンガムの含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［８−１１］に記載の経口用組成物の製造方法。
［８−１３］前記シールコート薬物核が、シールコーティングの上にさらにミドルコーティングを有する、［８−８］〜［８−１２］、および［８−１２ａ］のいずれか１項に記載の経口用組成物の製造方法。
本発明の第八の態様の経口用組成物の製造方法は、薬物核に容易にスプレーコーティングができ、乾燥も容易である。また本製造方法で得られた経口用組成物は、増粘剤によりコーティングされているにもかかわらず、コーティングしていない経口用組成物とほぼ同等の薬剤の溶出性を示す。また好ましい態様の製造方法で得られたコーティング用組成物では、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または十分な不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。【００１５】
また、本発明の第九の態様は以下の経口用組成物である。
［９−１］有効成分を含有する薬物核と；
該薬物核に、
水が存在した時に多価金属イオンによって架橋されたカルボキシビニルポリマーおよび多価金属イオンによって架橋されたアルギン酸ナトリウムからなる群から選択されるゲル状物質、ならびに
キサンタンガムおよびグアガムからなる群から選択される少なくとも１種以上の増粘剤を含むコーティング
を有する経口用組成物。
［９−２］前記コーティングがさらに ２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む前記 ［９−１］に記載の経口用組成物。
［９−３］ 前記コーティングがさらにＨＰＭＣを含む前記［９−１］または［９−２］に記載の経口用組成物。
［９−４］ ゲル状物質の含有量が３〜１５質量％もしくは３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする前記［９−３］に記載の経口用組成物。
［９−５］ 前記コーティングがさらにスクラロースを含む、前記［９−１］から［９−４］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［９−６］ ゲル状物質の含有量が３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、ＨＰＭＣの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であることを特徴とする前記［９−５］に記載の経口用組成物。
［９−７］ 薬物核と前記コーティングの間にさらにシールコーティングを有する、前記［９−１］〜［９−６］のいずれか１項に記載の経口用組成物。
［９−８］ シールコーティングと前記コーティングの間にさらにミドルコーティングを有する、［９−７］に記載の経口用組成物。
本発明の第九の態様の経口用組成物は、本発明の第二の態様の経口用組成物が口腔内の唾液等の水分により生成されるものと同等である。すなわち、本発明の第九の態様の経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または不快味マスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様の経口用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。【００１６】
また、本発明の第十の態様は以下の経口用組成物である。
［１０−１］ 有効成分としてレボフロキサシン水和物を含み、さらに、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、α化デンプン（例、ＳＷＥＬＳＴＡＲＷＢ−１(商品名)）およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠核（好ましくは、ミニタブレット）と；
該錠核上に、ＨＰＭＣ（例、ＴＣ−５Ｒ（商品名））およびマクロゴール６０００（商品名）を含むシールコーティングと；
該シールコーティング上に、カルボキシビニルポリマー（例、カーボポール９７４Ｐ（商品名））、塩化カルシウム、キサンタンガム、スクラロース、ＨＰＭＣ（例、ＴＣ−５Ｅ（商品名））、エリスリトールおよびＨＰＣ（例、ＨＰＣ−Ｌ（商品名））を含むコーティングと；を有する経口用組成物。
［１０−２］前記錠核のレボフロキサシン水和物の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は６９．７質量％であり、結晶セルロースの含有量は６．２質量％であり、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は１７．７質量％であり、α化デンプンの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は３．７質量％であり、
前記シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９５．２質量％であり、およびマクロゴール６０００(商品名)の含有量は４．８質量％であり、
前記コーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（コーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は１２．７質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．５質量％であり、キサンタンガムの含有量は２５．３質量％であり、スクラロースの含有量は０．８質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．２質量％であり、エリスリトールの含有量は３５．４質量％であり、およびＨＰＣの含有量は１０．１質量％である、上記［１０−１］記載の経口用組成物。
［１０−３］前記錠核のレボフロキサシン水和物の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は６９．７質量％であり、結晶セルロースの含有量は６．２質量％であり、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は１７．７質量％であり、α化デンプンの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は３．７質量％であり、
前記シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９５．２質量％であり、およびマクロゴール６０００(商品名)の含有量は４．８質量％であり、
前記コーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（コーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９．４質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．４質量％であり、キサンタンガムの含有量は２６．３質量％であり、スクラロースの含有量は０．９質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．８質量％であり、エリスリトールの含有量は３６．８質量％であり、およびＨＰＣの含有量は１０．５質量％である、上記［１０−１］記載の経口用組成物。
本発明の第十の態様の経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または、有効成分のレボフロキサシン水和物からくる不快味に対するマスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様の経口用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。【００１７】
また、本発明の第十一の態様は以下の経口用組成物である。
［１１−１］ 有効成分としてバラシクロビル塩酸塩を含み、さらに、（ｉ）部分α化デンプン（例、ＰＣＳ（商品名））、カルボキシメチルスターチナトリウム、α化デンプン（例、ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１（商品名））、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウム、または、（ｉｉ）部分α化デンプン（例、ＰＣＳ（商品名））、α化デンプン（例、ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１（商品名））、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠核(好ましくはミニタブレット)と；
該錠核上に、（ｉｉｉ）α化デンプン（例、ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１（商品名））およびエリスリトール、または、（ｉｖ）ＨＰＭＣ（例、ＴＣ−５Ｅ（商品名））およびエリスリトールを含むシールコーティングと；
該シールコーティング上に、カルボキシビニルポリマー（例、カーボポール９７４Ｐ(商品名)）、塩化カルシウム、キサンタンガム、スクラロース、ＨＰＭＣ（例、ＴＣ−５Ｅ（商品名））、エリスリトールおよびＨＰＣ（例、ＨＰＣ−Ｌ（商品名））を含むコーティングと；を有する経口用組成物。
［１１−２］前記錠核のバラシクロビル塩酸塩の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は７５．６質量％であり、部分α化デンプンの含有量は４．６質量％であり、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は１３．６質量％であり、α化デンプンの含有量は２．０質量％であり、タルクの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は１．４質量％であり、
前記シールコーティングのエリスリトールの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９０質量％であり、およびα化デンプンの含有量は１０質量％であり、
前記コーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（コーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は１６．７質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．６質量％であり、キサンタンガムの含有量は２３．４質量％であり、スクラロースの含有量は０．８質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１３．９質量％であり、エリスリトールの含有量は３３．４質量％であり、およびＨＰＣの含有量は１１．１質量％である、上記［１１−１］記載の経口用組成物。
［１１−３］前記錠核のバラシクロビル塩酸塩の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は７５．６質量％であり、部分α化デンプンの含有量は１８．７質量％であり、α化デンプンの含有量は１．５質量％であり、タルクの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は１．４質量％であり、
前記シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は２９．４質量％であり、およびエリスリトールの含有量は７０．６質量％であり、
前記コーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９．３質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．２質量％であり、キサンタンガムの含有量は２６．１質量％であり、スクラロースの含有量は０．９質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．５質量％であり、エリスリトールの含有量は３７．３質量％であり、およびＨＰＣの含有量は１０．６質量％である、上記［１１−１］記載の経口用組成物。
本発明の第十一の態様の経口用組成物は、滑り易さが良好で粘膜への付着性もなく良好な嚥下性を有する。または、有効成分のバラシクロビル塩酸塩からくる不快味に対するマスキング効果が得られる。好ましくは両方の効果を兼ね備える。さらに好ましい態様の経口用組成物では、薬剤の溶出性も改善されている。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の好ましいコーティングを有する組成物は、少量の水又は唾液により錠剤表層が速やかにゲル化し、同時に多価金属化合物から生成する多価金属イオンにより金属架橋増粘剤である第１の増粘剤、好ましくは、カルボキシビニルポリマーおよび／またはアルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤が架橋されることにより粘度が増大し、ゼリー状の比較的硬いゲルを形成することにより、粘膜上を滑りやすくなり嚥下性に改善をもたらす。また、ゲル化したコーティング皮膜は嚥下するまでの短時間、薬物溶出を抑制することで不快味マスキング効果を示すことが期待できる。さらにまた、本発明の好ましいコーティングを有する組成物は、嚥下後は皮膜が速やかに崩壊して薬物溶出に影響を与えないという溶出性の改善が期待できる。本発明のコーティング用組成物は、上記好ましい性質を少なくとも１つ以上、好ましくは全てを有する。本発明のさらに好ましいコーティング用組成物は、服用量が多い薬剤を製剤化する場合に、薬物溶出に影響を与えずに服用性が改善された製剤とすることができる。本発明の特に好ましいコーティング用組成物により不快味マスキング効果がより一層改善される。
また、本発明の好ましいコーティング用組成物により、通常のコーティング技術を用いて容易にコーティング製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明に用いられる第１の増粘剤は金属架橋増粘剤である。金属架橋増粘剤とは、少量の水により多価金属化合物から生成する多価金属イオンにより架橋され、水の非存在下（アルコール溶媒等の存在下）では多価金属化合物から多価金属イオンが生成されないために架橋されない物質を意味し、そのような性質を示す物質であれば特に限定されないが、具体的には、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、グルコマンナン、カルメロースナロリウム等が挙げられ、好ましくは、カルボキシビニルポリマー及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはカルボキシビニルポリマーが挙げられる。この架橋形成により、粘度が増大し、ゼリー状の比較的硬いゲルを形成することで、後述するように、服用時に粘膜上を滑りやすくなり嚥下性に改善をもたらす、嚥下するまでの短時間、薬物溶出を抑制することで不快味マスキング効果を示すことが期待できる。
本発明に用いられるカルボキシビニルポリマーは、特に限定されないが、表示粘度が４０００〜６００００ｍＰａ・ｓ(０．５％、２５℃、２０ｒｐｍ)のものが好ましく使用できる。表示粘度が、４０００〜４００００ｍＰａ・ｓのものが溶出遅延を起こしにくいため、さらに好ましい。カルボキシビニルポリマーとして、より具体的には、市販のもの、例えば、カーボポール９７１Ｐ（商品名） (Ｌｕｂｒｉｚｏｌ ＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．、表示粘度：６４２０ｍＰａ・ｓ)、カーボポール９７４Ｐ(商品名)（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．，表示粘度：３２８５０ｍＰａ・ｓ）、ハイビスワコー１０３(商品名)（和光純薬工業、表示粘度：１５０００ｍＰａ・ｓ）、ハイビスワコー１０４（商品名）（和光純薬工業、表示粘度：２６０００ｍＰａ・ｓ）、ハイビスワコー１０５(商品名)（和光純薬工業、表示粘度：４０００ｍＰａ・ｓ）などを用いることができる。
本発明に用いられるアルギン酸ナトリウムは、特に限定されないが、表示粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上(１％／１％ＫＣｌ溶液、２５℃)のものが好ましく使用できる。表示粘度が、さらに８００〜１６００ｍＰａ・ｓのものが好ましい。アルギン酸ナトリウムとして、より具体的には、市販のもの、例えば、キミカアルギンＩ−８（キミカ社、表示粘度、８００〜９００ｍＰａ・ｓ(１％、２０℃)）、ダックアルギン（商品名）（紀文フードケミファ、表示粘度：８５０ｍＰａ・ｓ）などを用いることができる。
カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤は、水の存在下で、後述する多価金属化合物から生成する多価金属イオンにより架橋されることにより粘度が増大し、ゼリー状の比較的硬いゲルを形成する金属架橋増粘剤である。本発明の組成物中のカルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムは、好ましくは、実質的に多価金属イオンにより架橋されていないものである。本発明のコーティング用組成物中の溶媒を除く全成分中の質量％として、カルボキシビニルポリマーまたはアルギン酸ナトリウムの含有量は３〜１５質量％が好ましく、１０〜１３質量％がより好ましい。あるいは、本発明のコーティング用組成物中の溶媒を除く全成分中の質量％として、カルボキシビニルポリマーまたはアルギン酸ナトリウムの含有量は３〜２０質量％が好ましく、３〜１５質量％または８〜１８質量％がより好ましく、９〜１７質量％がさらに好ましい。本発明の経口用組成物のコーティング中の全成分（以下、コーティング皮膜と記載する場合がある）に対する比率も同様である。
本明細書において、多価金属化合物とは、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの多価金属の製薬学的に許容可能な水溶性塩を意味する。具体的には、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛又はそれらの水和物等が挙げられる。好ましくは、塩化カルシウム又はその水和物であり、さらに好ましくは、塩化カルシウム２水和物である。多価金属化合物から生成する多価金属イオンは、具体的には、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、二価もしくは三価鉄イオン、亜鉛イオン等が挙げられる。好ましくは、カルシウムイオンである。
本発明に用いられる多価金属化合物の配合量はカルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤に対して２〜１５質量％が好ましい。さらに好ましくは、２〜１１質量％である。あるいは、本発明に用いられる多価金属化合物の配合量は、本発明のコーティング用組成物中の溶媒を除く全成分中の質量％として、好ましくは０．１〜１質量％、より好ましくは０．２〜０．７質量％である。
本発明に用いられるキサンタンガムは特に限定されないが、表示粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上(１％／１％ＫＣｌ溶液、２５℃)のものが好ましく使用できる。さらに表示粘度が８００〜１６００ｍＰａ・ｓのものが好ましい。キサンタンガムとして、より具体的には、市販のもの、例えば、ＫｅｌｔｒｏｌＣＧ−Ｔ（商品名）（三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）、サンエース（商品名）（三栄源エフ・エフ・アイ、表示粘度：１６００ｍＰａ・ｓ）などを用いることができる。
本発明に用いられるグアガムは特に限定されないが、表示粘度が ６００ｍＰａ・ｓ以上(１％／１％ＫＣｌ溶液、２５℃)のものが好ましく使用できる。さらに表示粘度が８００〜１６００ｍＰａ・ｓ(１％／１％ＫＣｌ溶液、２５℃)のものが好ましい。グアガムとして、より具体的には、市販のもの、例えば、グアーガムＲＧ１００（商品名）（エムアールシーポリサッカライト、表示粘度：１１００ｍＰａ・ｓ）を用いることができる。またビストップＤ−２０２９（商品名）（三栄源エフ・エフ・アイ、表示粘度：約４５０ｍＰａ・ｓ（０．５％））も用いることができる。
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムは第２の増粘剤であり、第２の増粘剤を添加することで錠剤間に適度な付着性が生じ、口腔内で錠剤同士のまとまりがよくなり嚥下しやすくなる。コーティング皮膜中のキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤の含有量は、他の成分組成に応じて適宜調整することができるが、良好な服用性をもたらすためには１０〜４０質量％が好ましく、２０〜３０質量％がより好ましい。
【００２０】
本発明のコーティング用組成物および経口用組成物における第１の増粘剤と第２の増粘剤の組合せ（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）として、次の組合せを例示することができる。
(１) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：キサンタンガムの組合せ；
(２) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：グアガムの組合せ；
(３) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：アルギン酸ナトリウムの組合せ；
(４) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：キサンタンガムおよびグアガムの組合せ；
(５) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：キサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムの組合せ：
(６) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：グアガムおよびアルギン酸ナトリウムの組合せ；
(７) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムの組合せ；
(８) 第１の増粘剤：アルギン酸ナトリウムと第２の増粘剤：キサンタンガムの組合せ；
(９) 第１の増粘剤：アルギン酸ナトリウムと第２の増粘剤：グアガムの組合せ；ならびに
(１０) 第１の増粘剤：アルギン酸ナトリウムと第２の増粘剤：キサンタンガムおよびグアガムの組合せ。
【００２１】
本発明の好ましい態様における第１の増粘剤と第２の増粘剤の組合せとして、次の組合せを例示することができる。
(１) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：キサンタンガムの組合せ；
(２) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：グアガムの組合せ；
(３) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：アルギン酸ナトリウムの組合せ；
(４) 第１の増粘剤：アルギン酸ナトリウムと第２の増粘剤：キサンタンガムの組合せ；ならびに
(５) 第１の増粘剤：アルギン酸ナトリウムと第２の増粘剤：グアガムの組合せ。
【００２２】
本発明のさらに好ましい態様における第１の増粘剤と第２の増粘剤の組合せは、(１) 第１の増粘剤：カルボキシビニルポリマーと第２の増粘剤：キサンタンガムの組合せである。
【００２３】
カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、多価金属化合物、ならびにキサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤を含むコーティング用組成物でコーティングされている経口用組成物（例、錠剤等）の表層は、少量の水又は唾液により速やかにゲル化し、同時に多価金属化合物から生成する多価金属イオンによりカルボキシビニルポリマーおよび／またはアルギン酸ナトリウムが架橋されることにより粘度が増大し、ゼリー状の比較的硬いゲルを形成することによって、粘膜上を滑りやすくなり嚥下性が改善される。同時にそのゲル化した皮膜は嚥下するまでの短時間薬物溶出を抑制することで不快味マスキング効果を示す。後述するマルチユニットに用いる場合、口腔内で錠剤同士のまとまりもよくなり、更に嚥下性が改善される。
【００２４】
本発明に用いることができるスクラロースは、スクロースの代用として広く用いられている甘味料である。コーティング皮膜中のスクラロースの含有量（コーティング皮膜中の溶媒を除く全成分に対する質量％）は０．０１〜５質量％が好ましく、０．５〜１質量%または０．１〜２質量％がより好ましい。本発明に用いることができるスクラロースは、不快味マスキング効果をより一層改善する効果を示すと考えられる。
【００２５】
本発明に用いることができる糖又は糖アルコールは、２０℃の溶解度が３０以上のものである。好ましくは５０以上のものである。溶解度とは、１００ ｇの水に溶解する溶質の最大質量(ｇ)を意味する。本発明に用いることができる好ましい糖又は糖アルコールとしては、トレハロース、マルトース、エリスリトール、マルチトール（還元麦芽糖水飴）等が挙げられる。口に入れたときに適度な甘みを感じるエリスリトールやマルチトールは、服用感の点で好ましい。また、エリスリトール、マルチトール、トレハロースは吸湿性が低く、製剤の保存安定性上特に好ましい。コーティング皮膜中の糖又は糖アルコールの含有量（コーティング皮膜中の溶媒を除く全成分に対する質量％）は１０〜５０質量％が好ましく、３０〜４０質量％がより好ましい。
本発明に用いることができる２０℃の溶解度が ３０以上の糖又は糖アルコールは、増粘剤によるゲルの膨潤を速める。さらに、このことによってゲルの崩壊をも促進し薬物の溶出性を改善する効果を示すと考えられる。
本発明に用いられるＨＰＭＣは、特に限定されないが、粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下のものがより好ましい。ＨＰＭＣとして、より具体的には、市販のもの、例えば、ＴＣ−５Ｅ（商品名）（信越化学、表示粘度：３ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名）（信越化学、表示粘度：６ｍＰａ・ｓ）などを用いることができる。
コーティング皮膜中のＨＰＭＣの含有量（コーティング皮膜中の溶媒を除く全成分に対する質量％）は５〜３５質量％が好ましく、１０〜３０質量％がより好ましい。さらに好ましくは、１０〜２０質量%または１３〜２５質量％である。
ＨＰＭＣは口腔内で２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールと組み合わせることにより、当該糖又は糖アルコール単独の場合よりも、ゲルの崩壊を促進させる。このことにより、早期にゲルの崩壊が必要な場合に、当該糖又は糖アルコールの単純な増量を防ぐことができる。
上記したように、ＨＰＭＣと２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールは、併用することで相乗効果を示し、ゲルの崩壊を促進させる。このことによって、当該ゲルが薬物核にコーティングされている場合に、薬物の溶出性の改善が効果的となる。ＨＰＭＣと当該糖又は糖アルコールの配合比（質量比）は１:１〜１:４が好ましく、１:２〜１:３がより好ましい。
【００２６】
本発明の第五〜第八の態様に用いられる増粘剤とは、水分に接することによりゲル化する物質を意味し、そのような性質を示す物質であれば特に限定されないが、本発明の第一〜第四の態様の説明に記載した金属架橋増粘剤や第２の増粘剤が含まれる。さらに具体的には、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸ナトリウム、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、グアガム、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン等が挙げられる。
増粘剤は単独でまたは数種類を組み合わせて用いてもよく、金属架橋増粘剤を含む２種以上の組み合わせが好ましい。金属架橋増粘剤としてカルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムから選択される１種以上と、キサンタンガム、グアガム及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる１種以上との組み合わせ（ただし、同物質の組み合わせは除く）が好ましい例として挙げられる。
本発明のコーティング用組成物及び本発明のコーティングを有する経口用組成物は、さらにヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載する場合がある）等を含んでいてもよい。ＨＰＣは、アルコールに溶解して適度な粘性が得られるため、コーティング用組成物をエタノールに分散してスプレーコーティングを行う際に、粒子の速い沈降を抑えることができ、均一性を保つ上で有利である。さらに、結合剤として錠剤表面への粒子の付着を助け、コーティング効率を高めると共に滑らかな皮膜を形成できる。このような理由で、コーティング用組成物にＨＰＣの一定量を添加することはコーティングを有する経口用組成物の製造に有利となる。
本発明に用いることができるＨＰＣとしては、特に限定されないが、低粘度のものが好ましく、１０ｍＰａ・ｓ(２％、２０℃)以下のものが好ましい。ＨＰＣとして、より具体的には、市販のもの、例えば、ＨＰＣ−Ｌ（商品名）（日本曹達、表示粘度：６．０〜１０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名）（日本曹達、表示粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）などを用いることができる。コーティング皮膜中のＨＰＣの含有量（コーティング皮膜中の溶媒を除く全成分中の質量）は、０．１〜１５質量％が好ましく、５〜１５質量%または０．１〜１２質量％がより好ましい。スプレーコーティングに用いられる本発明のコーティング用組成物 (コーティング液)中のＨＰＣの含有量は、コーティング液の全質量の０．１〜５質量％、好ましくは、０．２〜３質量％、さらに好ましくは０．５〜１．８質量％である。
【００２７】
本発明のコーティング組成物の調製に使用することができる溶媒としては、水、アルコール、または水とアルコールの混合溶媒等が用いることができる。この中でもアルコールが好ましい。アルコールとしては、エタノールあるいは無水エタノールが好ましい。ここで、エタノールは、エタノール (Ｃ２Ｈ６Ｏ)９５．１〜９６．９ｖｏｌ％以上を含有し、無水エタノールは、エタノール９９．５ｖｏｌ％以上含有するものをいう。好ましくは、９５．１〜９６．９ｖｏｌ％以上のエタノールである。
本発明のコーティング用組成物の調製にグリセリンを含ませてもよい。グリセリンは、コーティング用組成物中で可塑剤として働き、コーティング皮膜が水に接触したときのゲルの膨潤を促進する効果を有すると考えられる。本発明の組成物に用いられるグリセリンとしては、特に限定されないが、定量の際、換算した脱水物に対し、グリセリン９８．０％以上を含む、濃グリセリンが好ましい。グリセリンを含める場合、その含有量は、溶媒を含むコーティング用組成物の全質量の０．１〜５質量％、好ましくは、０．５〜３質量％、さらに好ましくは、０．５〜１質量％である。
なお、コーティング用組成物の調製には、使用する増粘剤の種類又は量に応じ、水あるいは水・アルコール混合溶媒などの水系の溶媒を用いることもできる。本発明のコーティング用組成物として水系の溶媒を用いる場合、コーティング用組成物の濃度を高くすると粘度が高くなり操作性が悪くなる場合があるため、適宜コーティング用組成物の性質に応じたコーティング方法を選択する必要がある。
【００２８】
本発明のいくつかの態様のコーティング用組成物は、
第１の増粘剤としてカルボキシビニルポリマー（例、カーボポール９７４Ｐ(商品名）)；
多価金属化合物として塩化カルシウム；
第２の増粘剤としてキサンタンガム；
スクラロース；
ＨＰＭＣ（例、ＴＣ−５Ｅ（商品名））；
２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールとしてエリスリトール；
ＨＰＣ（例、ＨＰＣ−Ｌ（商品名））；および
溶媒としてエタノール
を含む。
好ましくは、上記コーティング用組成物において、カルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は３〜２０質量%、より好ましくは９〜１７質量%であり、塩化カルシウムの含有量は０．１〜１質量％、より好ましくは０．２〜０．７質量％であり、キサンタンガムの含有量は１０〜４０質量%、より好ましくは２０〜３０質量%であり、スクラロースの含有量は０．０１〜５質量%、より好ましくは０．５〜１質量%であり、ＨＰＭＣの含有量は５〜３５質量%、より好ましくは１０〜２０質量%であり、エリスリトールの含有量は１０〜５０質量％、より好ましくは３０〜４０質量%であり、ＨＰＣの含有量は０．１〜１５質量%、より好ましくは５〜１５質量%である。
さらに好ましくは、上記コーティング用組成物において、カルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は１２．７質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．５質量％であり、キサンタンガムの含有量は２５．３質量％であり、スクラロースの含有量は０．８質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．２質量％であり、エリスリトールの含有量は３５．４質量％であり、ＨＰＣの含有量は１０．１質量％である。
別のさらに好ましい態様では、上記コーティング用組成物において、カルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９．４質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．４質量％であり、キサンタンガムの含有量は２６．３質量％であり、スクラロースの含有量は０．９質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．８質量％であり、エリスリトールの含有量は３６．８質量％であり、ＨＰＣの含有量は１０．５質量％である。
別のさらに好ましい態様では、上記コーティング用組成物において、カルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は１６．７質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．６質量％であり、キサンタンガムの含有量は２３．４質量％であり、スクラロースの含有量は０．８質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１３．９質量％であり、エリスリトールの含有量は３３．４質量％であり、ＨＰＣの含有量は１１．１質量％である。
別のさらに好ましい態様では、上記コーティング用組成物において、カルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９．３質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．２質量％であり、キサンタンガムの含有量は２６．１質量％であり、スクラロースの含有量は０．９質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．５質量％であり、エリスリトールの含有量は３７．３質量％であり、ＨＰＣの含有量は１０．６質量％である。
【００２９】
本発明の第一の態様のコーティング用組成物を調製する方法としては、水、アルコール、または水とアルコールの混合溶媒等に本発明のコーティング用組成物の構成成分を溶解又は均一に分散させればよい。好ましくは、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液にその他の構成成分を均一分散させる方法が好ましい。具体的には、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液に、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの第２の増粘剤(好ましくは、キサンタンガム)、ならびにカルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤（好ましくは、カルボキシビニルポリマー）（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を、好ましくは、（ｉ）さらにＨＰＭＣ及び／又は２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを、あるいは、（ｉｉ）さらにスクラロース、ＨＰＭＣ及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種以上を含む微粉末を均一に分散させることにより調製すればよい。さらに好ましくは溶媒としてエタノールを用いることである。
より好ましくは、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの第２の増粘剤(さらに好ましくは、キサンタンガム)、金属架橋増粘剤である第１の増粘剤（さらに好ましくは、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される増粘剤、より一層好ましくは、カルボキシビニルポリマー)（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）、ＨＰＭＣ、及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールの微粉末をエタノールとグリセリンの混液に均一に分散させた懸濁液を別に調製し、そこに多価金属化合物をエタノールに溶解した溶液を加えることによりコーティング液を調製することである。
さらに好ましくは、キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの第２の増粘剤(さらに好ましくは、キサンタンガム)、金属架橋増粘剤である第１の増粘剤（さらに好ましくは、カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される増粘剤、より一層好ましくは、カルボキシビニルポリマー)（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）、スクラロース、ＨＰＭＣ、及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールの微粉末をエタノールとグリセリンの混液に均一に分散させた懸濁液を別に調製し、そこに多価金属化合物をエタノールに溶解した溶液を加えることによりコーティング液を調製することである。
【００３０】
本発明の第五の態様のコーティング用組成物を調製する方法としては、増粘剤を分散させた懸濁液または溶解した溶液にＨＰＭＣ及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む微粉末を溶解あるいは均一に分散させることにより調製する。上記と同様に、溶媒としてアルコールを用いることが好ましい。さらに好ましくはエタノールである。
本発明のコーティング用組成物が均一に分散した懸濁液となるように必要に応じて構成成分の粒子径をジェットミル等の粉砕機を用いて細かくすることが好ましい。粒子径としては、メジアン径（Ｄ５０：粉体をある粒子径から２つに分けたとき大きい側と小さい側が等量となる径）が３５μｍ以下が好ましく、２５μｍ以下がより好ましく、１０μｍ以下がさらに好ましい。
本発明のコーティング用組成物を薬物核あるいは経口用固形物にコーティングする方法としては、公知のコーティング技術を用いることができ、特に限定されない。例えば、パンコーティング装置、流動層コーティング装置、通気式回転ドラムコーティング装置等が使用できる。特に後述するミニタブレットのコーティングにおいては通気式回転ドラムコーティング装置が適している。またこれらの装置を用いてスプレーコーティングや粉末コーティングを行うことにより、薬物核あるいは経口用固形物にコーティングすることができる。好ましいコーティング方法はスプレーコーティングである。特にスプレーノズルを用いて連続的に供給するのが好ましい。薬物核あるいは経口用固形物に対して単回のコーティングにてコーティングすることができる。しかし、単回に限定されることなく、複数回のコーティングを行ってもよい。
上記した好ましい例示のように溶媒としてアルコールを用いれば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤が実質的に多価金属イオンにより架橋されておらず粘度の低いコーティング用組成物を得ることができる。このため、スプレーコーティングを容易に行うことができる。またアルコール溶液であるためコーティング後の乾燥も短時間で行うことができ、製造上有利である。
なお、本発明の第二の態様の経口用組成物は、上記のように溶媒としてアルコールを用いたコーティングにより得られた場合、コーティング皮膜中のカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤は、皮膜に水分が接触しない状態であれば、実質的に多価金属イオンにより架橋されていない状態である。
溶媒として水を用いて経口用組成物を製造することもできる。溶媒として水を用いた場合、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤が実質的に多価金属イオンにより架橋され、粘度の高いコーティング用組成物となる。このためこのコーティング用組成物で薬物核あるいは経口用固形物をコーティングすることにより、多価金属イオンによって架橋されたカルボキシビニルポリマー、多価金属イオンによって架橋されたアルギン酸ナトリウム等からなる群から選択されるゲル状物質を含む、本発明の第九の態様の経口用組成物が製造される。
本発明のコーティング用組成物の固形成分量は、コーティングされる薬物核あるいは経口用固形物に対し２〜３０質量％が好ましく、３〜１５質量％が更に好ましい。このようにして得られるコーティングされた経口用組成物のコーティング皮膜の厚さは、１０μ〜１００μｍであり、好ましくは、２０〜７０μｍである。
【００３１】
スプレーコーティングに用いられる本発明のコーティング用組成物(コーティング液)のカルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤の含有量は、コーティング液中に存在する場合には、コーティング液の全質量に対し、例えば０．５〜５質量％、好ましくは、０．５〜４質量％、さらに好ましくは、０．５〜３質量％である。
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の第２の増粘剤の含有量は、コーティング液中に存在する場合には、コーティング液の全質量の例えば１〜５質量％、好ましくは、１〜４質量％、さらに好ましくは、３〜４質量％である。
増粘剤全体の含有量は、コーティング液中に存在する場合には、コーティング液の全質量の例えば１．５〜１０質量％、好ましくは１．５〜８質量％、さらに好ましくは３．５〜７質量％である。
ＨＰＭＣの含有量は、コーティング液中に存在する場合には、コーティング液の全質量の１〜１０質量％、好ましくは、１〜５質量％、さらに好ましくは１．５〜３．５質量％である。
スプレーコーティングに用いられる本発明のコーティング用組成物(コーティング液)中の２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールは、コーティング液中に存在する場合には、全質量の１〜１０質量％、好ましくは、１〜６質量％、さらに好ましくは、３〜６質量％含まれる。
スクラロースの含有量は、コーティング液中に存在する場合には、コーティング液の全質量の０．００１〜０．７質量％、好ましくは、０．０１〜０．３質量％、さらに好ましくは０．０５〜０．２質量％である。
【００３２】
本発明のコーティング用組成物は、含まれるべき成分を組合せたキット、または含まれるべき成分を２つ以上に分けた組成物の組合せまたはキットも含まれる。例えば、第１の増粘剤及び第２の増粘剤、必要に応じて（ｉ）ＨＰＭＣ及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコール、あるいは（ｉｉ）スクラロース、ＨＰＭＣ及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種以上を含むコーティング用組成物（Ａ）と、多価金属化合物を含むコーティング用組成物（Ｂ）との組合せ等である。また、前記コーティング用組成物（Ａ）と多価金属化合物（Ｃ）とを組合せたキット、第１の増粘剤及び第２の増粘剤の組合せ組成物（Ｄ）、ＨＰＭＣ及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含むコーティング用組成物（Ｅ）と、多価金属化合物（Ｃ）とを組合せたキット、第１の増粘剤及び第２の増粘剤の組合せ組成物（Ｄ）、スクラロース、ＨＰＭＣ及び２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種以上を含むコーティング用組成物（Ｅ‘）と、多価金属化合物（Ｃ）とを組合せたキット等が例示される。
これらの組合せまたはキットに含まれる成分を合わせて、上記の通り、薬物核あるいは経口用固形物にコーティングしてもよい。また、アルコール溶媒または水に溶解または均一に分散したそれぞれのコーティング用組成物を薬物核あるいは経口用固形物に順番にコーティングしてもよい。またこの時、溶媒を変えてコーティングしてもよい。上記の例示においては、アルコール溶媒に溶解または均一に分散した組成物（Ａ）を最初に薬物核あるいは経口用固形物にコーティングし、水に溶解した組成物（Ｂ）を次にコーティングすることができる。この場合、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）の境界では、第１の増粘剤が多価金属イオンによって部分的に架橋されたコーティングを含む本発明の第九の態様の経口用組成物が製造される。
【００３３】
本発明の第二の態様の経口用組成物は本発明の第一の態様のコーティング用組成物を薬物核にコーティングすることにより得ることができる。ただし、この方法に限定されるわけではなく、薬物核の表面にカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤、多価金属化合物、及びキサンタンガム、グアガム、アルギン酸ナトリウム等の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を有している経口用組成物であれば、本発明の第二の態様の経口用組成物に含まれる。
本発明の第六の態様の経口用組成物は本発明の第五の態様のコーティング用組成物を薬物核にコーティングすることにより得ることができる。ただし、この方法に限定されるわけではなく、薬物核の表面に増粘剤、２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールおよびＨＰＭＣを有している経口用組成物であれば、本発明の第六の態様の経口用組成物に含まれる。
本発明において、経口用組成物に用いられる有効成分を含有する薬物核は、錠剤核、丸剤核、カプセル剤核、ペレット核、顆粒剤核等の固形製剤が挙げられる。経口用固形物は、固形である薬剤核を含み、その他経口で使用する為の固形物であれば特に限定されない。服用量の多い製剤においては、製剤の大型化を避け、１錠あたりの薬剤含有量を少なくし、嵩を最小限にできる形態であるミニタブレットが薬物核として好ましい。ミニタブレットは通常の設備で製造可能である。
本明細書中に用いられるミニタブレットとは、錠剤の一形態であり、径及び厚さが６ｍｍ以下の粒状の固形製剤をいう。服用量が多い有効成分の場合、径が３〜４ｍｍであれば、１回の服用個数は２０〜１００個程度となる。本明細書中においては、このように１回の服用粒数が１０個以上の経口製剤における１回分の服用分を、マルチユニットと称する。好ましくは、径及び厚さが０．５〜５ｍｍ、より好ましくは、２〜４ｍｍの粒状の錠剤である。
【００３４】
本発明の経口用組成物において、有効成分を含有する薬物核あるいは経口用固形物とコーティング（本明細書中で「オーバーコーティング」という場合がある。）の間に、シールコーティングを設けてもよい。シールコーティングを有する本発明の経口用組成物は、本発明のコーティング用組成物を、シールコーティングを有するシールコート薬物核にコーティングすることなどにより得ることができる。
薬物核をシールコーティングすることにより、薬物核の成分が保存中にコーティング層に移動してコーティング層の成分と配合変化を起こすことを防ぐ、薬物核の不快味成分が保存中にコーティング層に移動してコーティングによる服用時の不快味マスキング効果を減弱することを防ぐ、あるいはコーティングによる服用時の不快味マスキング効果を増強することが期待される。
シールコーティングは、シールコーティング組成物を、有効成分を含有する薬物核に公知のコーティング技術を用いてコーティングすることにより得られる。シールコーティング組成物は、経口用組成物の保存中に薬物核の成分がコーティングに移動するのを防ぐことができるものであればよく、例えば、（ｉ）ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、アクリル酸エステル・メタクリル酸エステルの共重合体などからなる群から選択される少なくとも１つ、あるいは、（ｉｉ）ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、アクリル酸エステル・メタクリル酸エステルの共重合体、α化デンプン、エリスリトール、マクロゴール６０００（商品名)、タルク、軽質無水ケイ酸などからなる群から選択される少なくとも１つを含む組成物が挙げられる。
シールコーティング組成物の調製に使用することができる溶媒としては、水、アルコール、または水とアルコールの混合溶媒等が用いることができる。
シールコーティング用組成物の固形成分量は、コーティングされる薬物核あるいは経口用固形物に対し１〜１０質量％が好ましく、２〜５質量％が更に好ましい。このようにして得られるシールコーティングを含む経口用組成物のシールコーティング皮膜の厚さは、１０〜８０μｍであり、好ましくは、２０〜４０μｍである。
本発明のいくつかの態様の経口用組成物は、シールコーティングを有さない。
【００３５】
本発明の経口用組成物において、シールコーティングとコーティングの間にさらにミドルコーティングを設けてもよい。ミドルコーティングを有する本発明の経口用組成物は、本発明のコーティング用組成物を、シールコーティングおよびミドルコーティングを有するミドルコート−シールコート薬物核にコーティングすることなどにより得ることができる。
薬物核にミドルコーティングを設けることにより、不快味マスキング効果を保ったまま薬物の溶出速度を高めることが可能となる。
ミドルコーティングは、ミドルコーティング組成物を、シールコーティングを有するシールコート薬物核に公知のコーティング技術を用いてコーティングすることにより得られる。ミドルコーティング組成物は、本発明のコーティング組成物であるオーバーコーティングの崩壊性を増強するものであればよく、例えば、前述した２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコール、低粘度のＨＰＭＣなどからなる群から選択される少なくとも１つを含む組成物、好ましくは、エリスリトール、ＴＣ−５Ｅ（信越化学）などからなる群から選択される少なくとも１つが挙げられる。
ミドルコーティング組成物の調製に使用することができる溶媒としては、水、アルコール、または水とアルコールの混合溶媒等が用いることができる。
ミドルコーティング用組成物の固形成分量は、コーティングされる薬物核あるいは経口用固形物に対し１〜１０質量％が好ましく、２〜５質量％が更に好ましい。このようにして得られるミドルコーティングを含む経口用組成物のミドルコーティング皮膜の厚さは、１０〜８０μｍであり、好ましくは、２０〜４０μｍである。
本発明のいくつかの態様の経口用組成物は、ミドルコーティングを有さない。
【００３６】
本発明の経口用組成物は、例えば、
（ｉ）薬物核／オーバーコーティング；
（ｉｉ）薬物核／シールコーティング／オーバーコーティング；あるいは
（ｉｉｉ）薬物核／シールコーティング／ミドルコーティング／オーバーコーティング
から構成され、
好ましくは、
（ｉｉ）薬物核／シールコーティング／オーバーコーティング；あるいは
（ｉｉｉ）薬物核／シールコーティング／ミドルコーティング／オーバーコーティング
から構成され、
より好ましくは、
（ｉｉ）薬物核／シールコーティング／オーバーコーティング
から構成される。
【００３７】
本発明のいくつかの態様の経口用組成物は、
有効成分を含有する薬物核（好ましくは、錠核、より好ましくはミニタブレット）と；
該薬物核に、
第１の増粘剤としてカルボキシビニルポリマー（例、カーボポール９７４Ｐ(商品名）)、
多価金属化合物として塩化カルシウム、
第２の増粘剤としてキサンタンガム、
スクラロース、
ＨＰＭＣ（例、ＴＣ−５Ｅ（商品名））、
２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールとしてエリスリトール、および
ＨＰＣ（例、ＨＰＣ−Ｌ（商品名））、
を含むコーティング；
を有し、
薬物核と前記コーティングの間にさらにシールコーティングを有するが、
シールコーティングと前記コーティングの間のミドルコーティングを有さない。
好ましくは、上記コーティング用組成物において、オーバーコーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は３〜２０質量%、より好ましくは９〜１７質量%であり、塩化カルシウムの含有量は０．１〜１質量％、より好ましくは０．２〜０．７質量％であり、キサンタンガムの含有量は１０〜４０質量%、より好ましくは２０〜３０質量%であり、スクラロースの含有量は０．０１〜５質量%、より好ましくは０．５〜１質量%であり、ＨＰＭＣの含有量は５〜３５質量%、より好ましくは１０〜２０質量%であり、エリスリトールの含有量は１０〜５０質量％、より好ましくは３０〜４０質量%であり、ＨＰＣの含有量は０．１〜１５質量%、より好ましくは５〜１５質量%である。
本発明のいくつかの態様では、上記シールコーティングは、ＨＰＭＣとマクロゴール６０００(商品名)を含む。この場合、好ましくは、シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は６０〜９９質量%、より好ましくは９０〜９８質量%であり、マクロゴール６０００(商品名)の含有量は１〜４０質量%、より好ましくは２〜１０質量%である。
本発明の別のいくつかの態様では、上記シールコーティングは、エリスリトールと、α化デンプンを含む。この場合、好ましくは、シールコーティングのエリスリトールの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は６０〜９９質量%、より好ましくは８０〜９５質量%であり、α化デンプンの含有量は１〜４０質量%、より好ましくは５〜２０質量%である。
本発明の別のいくつかの態様では、上記シールコーティングは、ＨＰＭＣと、エリスリトールを含む。この場合、好ましくは、シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は５〜４５質量%、より好ましくは２０〜４０質量%であり、エリスリトールの含有量は５５〜９５質量%、より好ましくは６０〜８０質量%である。
【００３８】
好ましくは、上記経口用組成物において、シールコーティングは、ＨＰＭＣとマクロゴール６０００(商品名)を含む。
この時、上記経口用組成物において、オーバーコーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（オーバーコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は１２．７質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．５質量％であり、キサンタンガムの含有量は２５．３質量％であり、スクラロースの含有量は０．８質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．２質量％であり、エリスリトールの含有量は３５．４質量％であり、ＨＰＣの含有量は１０．１質量％である。また、シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９５．２質量％であり、マクロゴール６０００(商品名)の含有量は４．８質量％である。
【００３９】
好ましくは、上記経口用組成物において、シールコーティングは、ＨＰＭＣとマクロゴール６０００（商品名）を含む。
この時、上記経口用組成物において、オーバーコーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（オーバーコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９．４質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．４質量％であり、キサンタンガムの含有量は２６．３質量％であり、スクラロースの含有量は０．９質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．８質量％であり、エリスリトールの含有量は３６．８質量％であり、ＨＰＣの含有量は１０．５質量％である。また、シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９５．２質量％であり、マクロゴール６０００（商品名）の含有量は４．８質量％である。
【００４０】
好ましくは、上記経口用組成物において、シールコーティングは、エリスリトールと、α化デンプンを含む。
この時、上記経口用組成物において、オーバーコーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（オーバーコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は１６．７質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．６質量％であり、キサンタンガムの含有量は２３．４質量％であり、スクラロースの含有量は０．８質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１３．９質量％であり、エリスリトールの含有量は３３．４質量％であり、ＨＰＣの含有量は１１．１質量％である。また、シールコーティングのエリスリトールの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９０質量％であり、α化デンプンの含有量は１０質量％である。
【００４１】
好ましくは、上記経口用組成物において、シールコーティングは、ＨＰＭＣと、エリスリトールを含む。
この時、上記経口用組成物において、オーバーコーティングのカルボキシビニルポリマーの含有量（溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は９．３質量％であり、塩化カルシウムの含有量は０．２質量％であり、キサンタンガムの含有量は２６．１質量％であり、スクラロースの含有量は０．９質量％であり、ＨＰＭＣの含有量は１５．５質量％であり、エリスリトールの含有量は３７．３質量％であり、ＨＰＣの含有量は１０．６質量％である。また、シールコーティングのＨＰＭＣの含有量（シールコーティングの溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は２９．４質量％であり、エリスリトールの含有量は７０．６質量％である。
【００４２】
本発明において用いられる薬物核あるいは経口用固形物は、有効成分となる所望の薬物に加えて、製剤技術分野で慣用の製剤担体を配合して調製される。かかる製剤担体としては、製剤技術分野で公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ、セラック、メチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、プルラン等の結合剤；クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ−化デンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、ポリソルベート８０等の崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、コロイド状ケイ酸等の滑沢剤等が例示できる。カルボキシメチルスターチナトリウムを用いると、崩壊性が向上する場合がある。プリモジェル（松谷化学）エキスプロタブ（木村産業）、Ｇｌｙｃｏｌｙｓ（ロケットジャパン）が例示される。
ミニタブレットを用いてコーティング製剤とし、それをマルチユニットとして投与した場合、水に接触した後、錠剤表層がゲル化し、同時に多価金属化合物から生成する多価金属イオンによりカルボキシビニルポリマーおよび／またはアルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤が架橋されることにより粘度が増大し、ゼリー状の比較的硬いゲルを形成することにより滑りやすくなり、錠剤間のまとまりも良く嚥下しやすくなる。また、形成されたゲル層により薬物の放出が短時間抑制されるため不快味のマスキングもより効果が示される。
本発明のいくつかの態様の経口用組成物において、薬物核（好ましくは、錠核、より好ましくはミニタブレット）は、有効成分としてレボフロキサシン水和物を含み、さらに、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、α化デンプンおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。好ましくは、前記錠核のレボフロキサシン水和物の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は７〜７０質量％、より好ましくは３５〜７０質量％であり、結晶セルロースの含有量は１〜２０質量％、より好ましくは５〜７質量％であり、カルボシメチルスターチナトリウムの含有量は５〜３０質量％、より好ましくは１５〜２０質量％であり、α化デンプンの含有量は０．３〜２０質量％、より好ましくは１〜５質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は０．３〜２０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。特に好ましくは、前記錠核のレボフロキサシン水和物の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は６９．７質量％であり、結晶セルロースの含有量は６．２質量％であり、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は１７．７質量％であり、α化デンプンの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は３．７質量％である。
本発明の別のいくつかの態様の経口用組成物において、薬物核（好ましくは、錠核、より好ましくはミニタブレット）は、有効成分としてバラシクロビル塩酸塩を含み、さらに、部分α化デンプン、α化デンプン、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含み、さらに任意でカルボキシメチルスターチナトリウムを含む。好ましくは、前記薬物核は、バラシクロビル塩酸塩の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は７〜８０質量％、より好ましくは３５〜８０質量％であり、部分α化デンプンの含有量は２〜４０質量％、より好ましくは５〜２０質量％であり、カルボキシメチルスターチナトリウムの含量は０〜３０重量％、より好ましくは０〜１５重量％であり、α化デンプンの含有量は０．３〜３０質量％、より好ましくは１〜２０質量％であり、タルクの含有量は０．３〜２０質量％、より好ましくは１〜５質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は０．３〜２０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。特に好ましくは、前記薬物核は、バラシクロビル塩酸塩の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は７５．６質量％であり、部分α化デンプンの含有量は４．６質量％であり、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は１３．６質量％であり、α化デンプンの含有量は２．０質量％であり、タルクの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は１．４質量％である。また、特に好ましくは、前記薬物核は、バラシクロビル塩酸塩の含有量（錠核の溶媒を除く全成分中の質量、以下、同じ）は７５．６質量％であり、部分α化デンプンの含有量は１８．７質量％であり、α化デンプンの含有量は１．５質量％であり、タルクの含有量は２．７質量％であり、およびフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は１．４質量％である。
本発明の第四の態様および第八の態様の経口用組成物の製造方法の説明は、上記に記載したとおりである。
また、本発明の第三の態様および第七の態様の経口用組成物は、上記に記載した製造方法により得ることができる。なお、本発明の第三の態様の経口組成物は、多価金属化合物を溶解したアルコール溶液にカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等の第１の増粘剤（好ましくはカルボキシビニルポリマー）およびキサンタンガム、グアガム、アルギン酸ナトリウム等の第２の増粘剤（好ましくはキサンタンガム）（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）を分散させた液を、有効成分を含有する薬物核にスプレーコーティングすることにより製造するため、上記に記載したとおり、コーティング皮膜中のカルボキシビニルポリマー等の第１の増粘剤は、皮膜に水分が接触しない状態であれば、実質的に多価金属イオンにより架橋されていない状態である。また、本発明の経口用組成物は使用したアルコール溶媒により、容易にコーティングを洗い流すことが可能である。一方アルコール以外の溶液、例えば水溶液を溶媒として用いてコーティングした経口用組成物は、コーティング皮膜中のカルボキシビニルポリマー等の第１の増粘剤は、実質的に多価金属イオンにより架橋されている状態にあるので、コーティングを洗い流すことが容易ではない。
【００４３】
本発明における経口用組成物の嚥下しやすさについては、具体的には、後述の試験例１に記載の試験法、すなわち、下端を脱脂綿(２５〜３０ｍｇ)で栓をした長さ５ｃｍの垂直に固定したシリコンチューブ (８×１２)を用いた評価において、充填した経口用組成物に対するチューブ内に挿入したプロ−プ (径 ６ｍｍの球状)の移動(速度８ｍｍ／ｓｅｃ、上下移動距離４０ｍｍ)に要した最大応力として表すことができる。本発明の経口用組成物は、前記最大応力が、４１ｇ以下であるものが好ましく、３０ｇ以下であるものがより好ましく、２０ｇ以下であるものがさらに好ましい。また、応力・距離曲線下面積が６００ｇ・ｍｍ以下であるものが好ましく、４００ｇ・ｍｍ以下であるものがより好ましく、２００ｇ・ｍｍ以下であるものがさらに好ましい。
本発明における不快味マスキング効果については、具体的には、後述の試験例２に記載の試験法、すなわち、垂直に立てた２ｍＬプラスチックシリンジに、有効成分を含む経口用組成物を試験例２と同様に詰め、上から３７℃に加温した水を２ｍＬ／ｍｉｎの流速で一定時間、例えば３０秒間又は２分間滴下した際に、シリンジの口から流出する液中の有効成分の濃度により表すことができる。本発明の経口用組成物は、上記試験で３０秒間水を滴下した際に有効成分の不快味の閾値濃度以下の濃度になっていれば実用化に十分なマスキングがされていると判断される。例えば、レボフロキサシン水和物の場合は、３０秒間水を滴下した際にレボフロキサシンの濃度が１，０００μｇ／ｍＬ以下であるものは、不快味マスキングが良好であり好ましい。水を使用しないで服用する製剤の場合も上記試験で有効成分の不快味の閾値濃度以下の濃度になっていれば実用化に十分なマスキングがされていると判断され、例えば、レボフロキサシン水和物の場合は、濃度が１００μｇ／ｍＬ以下、好ましくは５０μｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下である。バラシクロビル塩酸塩の場合は、濃度が、例えば１００μｇ／ｍＬ以下、好ましくは６０μｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは２０μｇ／ｍＬ以下である。
本発明における溶出性については、具体的には、後述の試験例３に記載の試験例日本薬局方溶出試験パドル法による日本薬局方崩填試験液ｌ液及び回転数５０回転における評価において、３０分経過時の溶出率として表すことができる。本発明の経口用組成物は、前記溶出率が６０％以上であるものが好ましく、８０％以上であるものがより好ましい。さらに好ましくは９０％以上であるものであり、実質的な溶出遅延が生じておらず、即放性錠剤の溶出基準を満たす。
【００４４】
本発明における経口用組成物に用いられる薬物核に含有される有効成分は特に限定されないが、本発明の目的からすると１回の服用量の多い薬物が特に好適である。例えば、抗生物質であるアモキシリン、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、ホスホマイシン、セフタジジム、アンピシリン、シクラシリン、レナンピシリン、セフォチアムヘキセチル、スルタミシリン、バンコマイシン、ポリミキシンＢ、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、カナマイシン、セフチブテン、クロラムフェニコール、サイクロセリン、リファブチン、合成抗菌剤であるオフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、リネゾリド、サルファ剤であるサラゾスルファピリジン、抗真菌剤であるボリコナゾール、イトラコナゾール、抗ウイルス剤であるアシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、ネルフィナビル、ラルテグラビル、ラビブジン、エムトリシタビン、リトナビル、リバビリン、アバカビル、エファビレンツ、ネルフィナビル、テノホビル、ジソプロキシル、ダルナビル、アタザナビル、高脂血症薬であるプロブコール、クロフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、駆虫薬であるプラジカンテル、アルベンダゾール、抗原虫薬であるチニダゾール、メトロニダゾール、肝疾患用剤である分岐鎖アミノ酸、解毒剤である活性炭、消化器官用剤である５−アミノサリチル酸、ポリカルボフィルカルシウム、抗悪性腫瘍薬であるイマニチブメシル酸塩、免疫抑制剤であるミコフェノール酸モフェチル、その他の薬物としてイノシンプラノベクス等が挙げられる。更に、これらの薬物に限定されるものではなく、漢方薬、ＯＴＣ薬や健康食品にも本発明のコーティング用組成物を適用することができる。
【実施例】
【００４５】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４６】
（１）プラセボミニタブレット（素錠Ｐ）の製造：
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのプラセボミニタブレット約２５ｍｇ／錠を２ｋｇ（約８０，０００錠）得た。
乳糖                                ２．０５０ｋｇ
結晶セルロース                      ０．５１９ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．０２６ｋｇ【００４７】
（２）レボフロキサシン水和物ミニタブレット及びバラシクロビル塩酸塩ミニタブレットの製造：
水溶性が高く苦味を有するモデル薬物としてレボフロキサシン水和物又はバラシクロビル塩酸塩を選び、レボフロキサシン水和物含有ミニタブレットＡ〜Ｃ（素錠Ａ〜Ｃ）及びバラシクロビル塩酸塩含有ミニタブレットＤ〜Ｇ（素錠Ｄ〜Ｇ）を製造した。
(ｉ)レボフロキサシン水和物含有ミニタブレットＡ（素錠Ａ）の製造：
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（パウレックＶＧ−２５）に投入後混合し、バインダーとして８ｗ／ｗ％ＨＰＣ水溶液２０００ｇを加え造粒を行った。
レボフロキサシン水和物              ４．１００ｋｇ
結晶セルロース                      ０．３６４ｋｇ
カルメロース                        ０．３９２ｋｇ
フマル酸ステアリルナトリウム        ０．１０８ｋｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末４．２７７ｋｇにフマル酸ステアリルナトリウム０．０８７ｋｇを加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのレボフロキサシン水和物ミニタブレット約２４ｍｇ／錠を３．６１２ｋｇ（約１５０，５００錠）得た。【００４８】
(ｉｉ)レボフロキサシン水和物含有ミニタブレットＢ（素錠Ｂ）の製造：
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（ハイスピードミキサー）に投入後混合し、水を加え造粒を行った。
レボフロキサシン水和物                               ２０５．０ｇ
結晶セルロース                                         １８．２ｇ
α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１；旭化成）      １９．６ｇ
α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＷＢ−１；旭化成）        ９．０ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                             ５．４ｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末２３９．９ｇに、フマル酸ステアリルナトリウム４．９ｇを加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのレボフロキサシン水和物ミニタブレット約２４ｍｇ／錠を約２２０ｇ（約９，２００錠）得た。【００４９】
(ｉｉｉ)レボフロキサシン水和物含有ミニタブレットＣ（素錠Ｃ）の製造：
＜３ｋｇスケールの製造＞
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（パウレック  ＶＧ−２５）に投入後混合し、バインダーとして５ｗ／ｗ％α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲＷＢ−１；旭化成）水溶液１．９３ｋｇ及び水１．５７ｋｇを加え造粒を行った。
レボフロキサシン水和物                              ２．４７１ｋｇ
結晶セルロース                                      ０．２２０ｋｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）  ０．６２７ｋｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                        ０．０６５ｋｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末３．０９５ｋｇにフマル酸ステアリルナトリウム０．０５８ｋｇを加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのレボフロキサシン水和物ミニタブレット約２４ｍｇ／錠を約３ｋｇ（約１２５，０００錠）得た。【００５０】
＜５０ｋｇスケールの製造＞
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（パウレック  ＶＧ−１００）に投入後混合し、バインダーとして５ｗ／ｗ％α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１；旭化成）水溶液９．３６ｋｇ及び水７．００ｋｇを加え造粒を行った。
レボフロキサシン水和物                            １１．９９３ｋｇ
結晶セルロース                                      １．０６５ｋｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）  ３．０４２ｋｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                        ０．３１６ｋｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＷＳＧ−３０）で乾燥した。この操作を３回繰り返し、サブバッチをまとめて乾燥品とした。乾燥品を整粒して得られた粉末フマル酸ステアリルナトリウムを粉末１００ｍｇあたり１．８７ｍｇを加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのレボフロキサシン水和物ミニタブレットを約４９ｋｇ得た。【００５１】
(ｉｖ)バラシクロビル塩酸塩含有ミニタブレット（素錠Ｄ）の製造：
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（ハイスピードミキサー）に投入後混合し、バインダーとして６．４ｗ／ｗ％α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲＷＢ−１；旭化成）水溶液１００ｇを加え造粒を行った。
バラシクロビル塩酸塩                                １７８．０ｇ
結晶セルロース                                        １０．２ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）    ３２．０ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                            ４．３ｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末１９７．６ｇにフマル酸ステアリルナトリウム３．６ｇを加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのバラシクロビル塩酸塩ミニタブレット約２４ｍｇ／錠を１７７．７ｇ（約７，４００錠）得た。【００５２】
(ｖ)バラシクロビル塩酸塩含有ミニタブレット（素錠Ｅ）の製造：
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（パウレック  ＶＧ−２５）に投入後混合し、バインダーとして６ｗ／ｗ％α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１；旭化成）水溶液１０００ｇを加え造粒を行った。
バラシクロビル塩酸塩                                ２２２４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ）                          １３６ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）  ４００ｇ
タルク                                              ８０ｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末にフマル酸ステアリルナトリウムを粉末１００ｍｇあたり１．３８ｍｇ加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのバラシクロビル塩酸塩ミニタブレットを２７００ｇ得た。【００５３】
（ｖｉ）バラシクロビル塩酸塩含有ミニタブレット（素錠Ｆ）の製造：
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（パウレック  ＶＧ−２５）に投入後混合し、バインダーとして６ｗ／ｗ％α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１；旭化成）水溶液７５０ｇを加え造粒を行った。
バラシクロビル塩酸塩                                ２２２４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ）                            ５３６ｇ
タルク                                              ８０ｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末にフマル酸ステアリルナトリウムを粉末１００ｍｇあたり１．３８ｍｇ加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのバラシクロビル塩酸塩ミニタブレットを約２６００ｇ得た。【００５４】
（ｖｉｉ）バラシクロビル塩酸塩含有ミニタブレット（素錠Ｇ）の製造：
下記成分を秤量し、攪拌混合造粒機（パウレック  ＶＧ−２５）に投入後混合し、バインダーとして６ｗ／ｗ％α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１；旭化成）水溶液７５０ｇを加え造粒を行った。
バラシクロビル塩酸塩                                ２２２４ｇ
部分α化デンプン                                    ５５１ｇ
タルク                                              ８０ｇ
造粒物を流動層乾燥機（パウレックＭＰ−０１）で乾燥後、整粒して得られた粉末にフマル酸ステアリルナトリウムを粉末１００ｍｇあたり１．３８ｍｇ加えて混合後打錠して直径３．１ｍｍ厚さ３．１ｍｍのバラシクロビル塩酸塩ミニタブレットを約２７００ｇ得た。【００５５】
表１に素錠Ａ〜Ｇの処方（有効成分含量を５００ｍｇとしたときの各成分含量）を示す。【００５６】
【表１】
2013046453.tif 000002
【００５７】
実施例１〜２
エタノールに濃グリセリンを混和後、ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達、表示粘度：６〜１０ｍＰａ・ｓ）を加え溶解した。ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ；信越化学、表示粘度：３ｍＰａ・ｓ）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．，表示粘度：６４２０ｍＰａ・ｓ）を順次加え均一分散した。更に、エリスリトール（三菱商事フードテック）、キサンタンガム（ＫｅｌｔｒｏｌＣＧ−Ｔ；三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）をジェットミル（セイシン企業  ＳＪ−３）で粉砕後順次添加し均一分散した。最後に塩化カルシウム２水和物をエタノールに溶解した液を加えて均一分散し、コーティング液とした。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（パウレック  ドリアコーター２００）を用いてスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で約１０％）。１回のコーティングで１４０ｇの素錠（約５，８３３錠）をコーティングした。
また、実施例１−Ｐおよび２−Ｐとして、素錠Ａの代わりに素錠Ｐを用いた以外は各々実施例１および２と同じ調整法でコーティングミニタブレットを得た（１４０ｇの素錠、約５，８３３錠）。【００５８】
実施例３
実施例１のコーティング液調製法においてＨＰＣ−Ｌを加えず、あとは実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００５９】
実施例４
実施例２のコーティング液調製法においてカーボポール９７１Ｐの代わりにカーボポール９７４Ｐ（ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．， 表示粘度：３２８５０ｍＰａ・ｓ）を用いた以外は実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６０】
実施例１−１
実施例１のコーティング液調製法においてエリスリトールの代わりにジェットミルで粉砕したマンニトール(マンニットＰ；三菱商事フードテック)を用いた以外は実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６１】
実施例１−２
実施例１のコーティング液調製法においてＨＰＭＣを加えず、あとは実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６２】
実施例１−３
実施例１のコーティング液調製法においてＨＰＭＣを加えず、エリスリトールを増量した以外は、実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６３】
実施例１−４
実施例１のコーティング液調製法において、カーボポール９７１Ｐを増量し、エリスリトールを減量した以外は、実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６４】
実施例１−５
実施例１のコーティング液調製法においてエリスリトールを加えず、ＨＰＭＣを増量した以外は、実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６５】
実施例 ２−１
実施例１のコーティング液調製法において、カーボポール９７１Ｐを加えず、あとは実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６６】
実施例 ２−２
実施例 １のコーティング液調製法において、キサンタンガムを加えず、あとは実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００６７】
比較例 １
比較例１として、前記レボフロキサシン水和物ミニタブレットの製造により得られた素錠Ａを用いた。【００６８】
比較例２
遮光や苦味マスキングを目的とした通常のフイルムコーティングミニタブレットを調製した。水にＨＰＭＣ、マクロゴール６０００ (和光純薬)を溶解後、タルク (松村産業)、酸化チタン (フロイント産業)を均一分散し、コーティング液とした。このコーティング液を上記素錠Ｐ又は素錠Ａにコーティング装置 (パウレック  ドリアコー夕ー２００)を用いてコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で約１０％）。【００６９】
比較例 ３
実施例 １のコーティング液調製法においてＨＰＭＣ及び塩化カルシウム２水和物を加えず、ジェットミル粉砕したエリスリトールの代わりにジェットミルで粉砕したマンニトール (マンニットＰ；三菱商事フードテック)を用いた以外は実施例１に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７０】
表２に実施例 １〜４、１−１〜２−２及び比較例２〜３のコーティング液処方（部数）を示す。【００７１】
【表２】
2013046453.tif 000003
【００７２】
実施例５
水にマクロゴール６０００を溶解後、ＨＰＭＣ （ＴＣ−５Ｒ；信越化学）を溶解したコーティング液（シールコーティング液処方Ｉ）を前記素錠Ｃ１４０ｇにコーティング装置（パウレック  ドリアコーター２００）を用いてスプレーコーティングし、シールコーティングミニタブレットを得た（コーティング率：シールコーティングミニタブレットに対する質量比で約４％）。次に、エタノールにＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達、表示粘度：６〜１０ｍＰａ・ｓ）を加え溶解後、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ；信越化学）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ；ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．，表示粘度：６４２０ｍＰａ・ｓ）を順次加え均一分散した。更に、エリスリトール（三菱商事フードテック）、キサンタンガム（ＫｅｌｔｒｏｌＣＧ−Ｔ；三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）をジェットミル（セイシン企業  ＳＪ−３）で粉砕後順次添加し均一分散した。最後に塩化カルシウム２水和物をエタノールに溶解した液を加えて均一分散し、オーバーコーティング液とした。このオーバーコーティング液を上記シールコーティングミニタブレットにコーティング装置（パウレック  ドリアコーター２００）を用いてスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で約８％）。【００７３】
実施例６
実施例５のオーバーコーティング液調製法においてエリスリトールの代わりにジェットミルで粉砕した還元麦芽糖水飴(アマルティーＭＲ−１００；三菱商事フードテック)を用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７４】
実施例７
実施例５のオーバーコーティング液調製法においてエリスリトールの代わりにジェットミルで粉砕したトレハロース(トレハロースＳ；旭化成ケミカルズ)を用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７５】
実施例８
実施例５のオーバーコーティング液調製法においてキサンタンガムの代わりにジェットミルで粉砕したグアガム(グアーガムＲＧ１００；エムアールシーポリサッカライト、表示粘度：１１００ｍＰａ・ｓ)を用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７６】
実施例９−１
実施例５のオーバーコーティング液調製法においてキサンタンガムの代わりにジェットミルで粉砕したアルギン酸ナトリウム(キミカアルギンＩ−８；キミカ)を用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７７】
実施例９−２
実施例５のオーバーコーティング液調製法においてカルボキシビニルポリマーの代わりにジェットミルで粉砕したアルギン酸ナトリウム(キミカアルギンＩ−８；キミカ)を用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７８】
実施例１０
実施例５において素錠Ｃの代わりに素錠Ａを用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００７９】
実施例１１
実施例５において素錠Ｃの代わりに素錠Ｂを用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００８０】
実施例１２
実施例５と同じ素錠Ｃ約２ｋｇに実施例５と同じ組成のシールコーティング液（シールコーティング液処方Ｉ）をコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、シールコーティングミニタブレットを得た（コーティング率：シールコーティングミニタブレットに対する質量比で約４％）。次に、エタノールにスクラロース及びＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達）を加え溶解後、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ；信越化学）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ；ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．，表示粘度：６４２０ｍＰａ・ｓ）を順次加え均一分散した。更に、エリスリトール（三菱商事フードテック）、キサンタンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ  ＣＧ−Ｔ；三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）をジェットミル（セイシン企業  ＳＪ−３）で粉砕後順次添加し均一分散した。最後に塩化カルシウム２水和物をエタノールに溶解した液を加えて均一分散し、オーバーコーティング液とした。このオーバーコーティング液を上記シールコーティングミニタブレットにコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で４．５％）。【００８１】
実施例１３
実施例１２と同じ素錠Ｃ約５０ｋｇとに実施例１２と同じ組成のシールコーティング液（シールコーティング液処方Ｉ）をコーティング装置（パウレックコーター１５０）を用いてスプレーコーティングし、シールコーティングミニタブレットを得た（コーティング率：シールコーティングミニタブレットに対する質量比で約４％）。次に、実施例１２と同じ組成のオーバーコーティング液を上記シールコーティングミニタブレットにコーティング装置（パウレックコーター１５０）を用いてスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で４．５％）。【００８２】
比較例４
比較例４として、前記素錠Ｃを用いた。【００８３】
比較例５
比較例５として、実施例５で調製したシールコーティングミニタブレットを用いた。【００８４】
比較例６
比較例６として、素錠Ｄを用いた。【００８５】
表３に、実施例５〜８、９−１〜９−２、１０〜１３及び比較例４〜５の使用した素錠、シールコーティング及びオーバーコーティング液処方（部数）を示す。また、表４に実施例５〜２３及び比較例５〜６にコーティングしたシールコーティング液およびミドルコーティング液の処方（部数）を示す。表３中のコーティング率（％)は、次のようして求めたものである。
シールコーティングのコーティング率（％）＝（シールコーティング後の１００錠の質量−素錠１００錠の質量）／シールコーティング後の１００錠の質量×１００
オーバーコーティングのコーティング率（％）＝（オーバーコーティング後の１００錠の質量−シールコーティング錠１００錠の質量）／オーバーコーティング後の１００錠の質量×１００
（なお、それぞれの錠剤質量は水分補正値）【００８６】
【表３】
2013046453.tif 000004
【００８７】
【表４】
2013046453.tif 000005
【００８８】
実施例１４
実施例５において素錠Ｃの代わりに素錠Ｄを用いた以外は実施例５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。オーバーコーティングのコーティング率はコーティングミニタブレットに対する質量比で５．０％とした。【００８９】
実施例１５
水にエリスリトールを溶解後、α化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＷＢ−１；旭化成）を溶解したコーティング液を前記素錠Ｅ約２ｋｇにコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、シールコーティングミニタブレットを得た（シールコーティング液処方ＩＶ、コーティング率：シールコーティングミニタブレットに対する質量比で４．９％）。次に、エタノールにスクラロース及びＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達）を加え溶解後、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ；信越化学）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ；ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．，表示粘度：６４２０ｍＰａ・ｓ）を順次加え均一分散した。更に、エリスリトール（三菱商事フードテック）、キサンタンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ  ＣＧ−Ｔ；三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）をジェットミル（セイシン企業  ＳＪ−３）で粉砕後順次添加し均一分散した。最後に塩化カルシウム２水和物をエタノールに溶解した液を加えて均一分散し、オーバーコーティング液とした。このオーバーコーティング液を上記シールコーティングミニタブレットにコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で約５％）。【００９０】
実施例１６
実施例１５のシールコーティング液調製法において、α化デンプンを減量し、エリスリトールを増量（シールコーティング処方Ｖ）した以外は実施例１５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００９１】
実施例１７
実施例１５のシールコーティング液調製法において、シールコーティング液処方Ｖの代わりにシールコーティング液処方Ｉとし、オーバーコーティング液調製法においてカルボキシビニルポリマー、塩化カルシウム及びＨＰＣ−Ｌの添加量を減量し、スクラロースを追加した以外は実施例１５に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００９２】
実施例１８
実施例１７のシールコーティング液調製法において軽質無水ケイ酸を追加し（シールコーティング液処方ＩＩ）、オーバーコーティングにおいてコーティング率をコーティングミニタブレットに対する質量比で３．０％に減らした以外は実施例１７に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００９３】
実施例１９
実施例１８の素錠Ｅの代わりに素錠Ｆを用い、シールコーティング調製法において軽質無水ケイ酸の代わりにタルクを用いた（シールコーティング液処方ＩＩＩ）以外は実施例１８に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００９４】
実施例２０
実施例１８の素錠Ｅの代わりに素錠Ｆを用い、シールコーティングのコーティング率を増加し、オーバーコーティング液調製法においてカルボキシビニルポリマーの添加量増量及びオーバーコーティングのコーティング率を増加した以外は実施例１８に準じた調製法でコーティングタブレットを得た。【００９５】
実施例２１
実施例１８の素錠Ｆの代わりに素錠Ｇを用い、シールコーティング液調製法において、ＨＰＭＣをＴＣ−５Ｒからより低粘度のＴＣ−５Ｅに変更し、マクロゴール６０００及び軽質無水ケイ酸の代わりにエリスリトールを添加し、更に溶媒にエタノールを加えた（シールコーティング処方ＶＩ）以外は実施例１８に準じた調製法でコーティングミニタブレットを得た。【００９６】
実施例２２
実施例２１のシールコーティングのコーティング率を増加し、オーバーコーティング液調製法においてカルボキシビニルポリマーの添加量増量及びオーバーコーティングのコーティング率を増加した以外は実施例２１に準じた調製法でコーティングタブレットを得た。【００９７】
実施例２３
水とエタノールの混液（３５：１５）にＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ；信越化学）を溶解後、タルクを分散させたコーティング液（シールコーティング処方ＶＩＩＩ）を前記素錠Ｇ約５ｋｇにコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、シールコーティングミニタブレットを得た（コーティング率：シールコーティングミニタブレットに対する質量比で３．０％）。次に、エリスリトールを水に溶解させたコーティング液（ミドルコーティング処方ＶＩＩＩ）をコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、ミドルコーティングミニタブレットを得た（コーティング率：ミドルコーティングミニタブレットに対する質量比で３．０％）。エタノールにスクラロース及びＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達）を加え溶解後、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ；信越化学）及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ；ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｃ．，表示粘度：６４２０ｍＰａ・ｓ）を順次加え均一分散した。更に、エリスリトール（三菱商事フードテック）、キサンタンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ  ＣＧ−Ｔ；三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）をジェットミル（セイシン企業  ＳＪ−３）で粉砕後順次添加し均一分散した。最後に塩化カルシウム２水和物をエタノールに溶解した液を加えて均一分散し、オーバーコーティング液とした。このオーバーコーティング液を上記ミドルコーティングミニタブレットにコーティング装置（パウレックコーター７）を用いてスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た（コーティング率：コーティングミニタブレットに対する質量比で４．０％）。【００９８】
比較例６
比較例６として前記素錠Ｄを用いた。【００９９】
表５に、実施例１４〜２３及び比較例６で使用した素錠、シールコーティング処方及びオーバーコーティング液処方（部数）を示す。また、表５中のコーティング率（％）は、次のようして求めたものである。
シールコーティングのコーティング率（％）＝（シールコーティング後の１００錠の質量−素錠１００錠の質量）／シールコーティング後の１００錠の質量×１００
ミドルコーティングのコーティング率（％）＝（ミドルコーティング後の１００錠の質量―シールコーティング錠１００錠の質量）／ミドルコーティング後の１００錠の質量×１００
オーバーコーティングのコーティング率（％）＝（オーバーコーティング後の１００錠の質量−シールコーティング錠又はミドルコーティング錠１００錠の質量）／オーバーコーティング後の１００錠の質量×１００
（なお、それぞれの錠剤質量は水分補正値）
【０１００】
【表５】
2013046453.tif 000006
【０１０１】
参考例１
特許文献４の製造例１記載のＡ液に準じ、処方液を調製した。すなわち、精製水５５．０ｇを取り、その中にポリビニルアルコールケン化物（和光純薬工業）３．０ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、７０℃に加熱しながら約１時間攪拌して完全に溶解させた。同様に精製水４５．０ｇを取り、その中にカーボポール９７４Ｐ１．０ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、約３０分間攪拌して完全に溶解させた。これら２つの溶液を合わせて十分に攪拌した。この時点で得られた溶液は塩化カルシウム非添加のためポリアクリル酸は架橋されていないにもかかわらず非常に粘度が高く、実施例１記載のスプレーコーティング装置を用いてスプレーコーティングすることはできなかった。従って、さらに塩化カルシウムを添加し、塩化カルシウムが電離して生じるカルシウムイオンによってポリアクリル酸が架橋された溶液を用いてスプレーコーティングを行うことは困難と推定された。【０１０２】
参考例２
参考例１の処方にグリセリン０．３３ｇを添加し、精製水の添加量を合計２５０ｇとした以外は参考例１に準じて内層コーティング液を調製した。精製水１７０ｇにグリセリン１．０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、ＩＳＰ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．）３．５ｇ、塩化カルシウム０．５ｇおよびキサンタンガム（Ｋｅｌｔｒｏｌ ＣＧ−Ｔ；三晶、表示粘度：１５５５ｍＰａ・ｓ）０．５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、７０℃に加熱しながら約３０時間攪拌して完全に溶解させ、外層コーティング液を調製した。
この内層コーティング液を上記素錠Ｐにコーティング装置（パウレック  ドリアコーター２００）を用いてスプレーコーティングして乾燥後、外層コーティング液を同様にスプレーコーティングし、コーティングミニタブレットを得た。コーティングを２回に分けて実施したにもかかわらず、内層コーティングおよび外層コーティングを合わせたコーティング量はミニタブレットに対する質量比約４．３％に留まった。【０１０３】
試験例１（滑りやすさの評価）
シリコンチューブ（８×１２：内径８ｍｍ、外径１２ｍｍ）を５ｃｍの長さに切り、アルミブロックに粘着テープで垂直に固定した。下端を脱脂綿（２５〜３０ｍｇ）で栓をし、上からミニタブレットを２０錠入れタッピングした。シリンジで水５ｍＬをシリコンチューブ内に通し、水が抜けたら直ちにＳｔａｂｌｅＭｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製テクスチャーアナライザー（ＴＡ−ＸＴ−Ｐｌｕｓ）にセットしたプローブ（径６ｍｍの球状プローブ）をチューブ内に挿入し、上から下へ８ｍｍ／ｓｅｃの速度で４０ｍｍ移動させその時の応力を測定した。【０１０４】
試験例２（苦味マスキングの評価）
２．５ｍＬプラスチックシリンジを垂直に立て、レボフロキサシン水和物又はバラシクロビル塩酸塩を含むコーティングミニタブレット約２７〜３０個（レボフロキサシン又はバラシクロビルとして５００ｍｇ）を詰め、上から３７℃に加温した水を２ｍＬ／ｍｉｎの流速で滴下した。３０秒又は２分間滴下し、シリンジの口から流出する液を集め、レボフロキサシン水和物又はバラシクロビル塩酸塩の濃度を測定した。【０１０５】
試験例３（溶出性の評価）
レボフロキサシン水和物又はバラシクロビル塩酸塩を含むコーティングミニタブレット約２７〜３０個（レボフロキサシン又はバラシクロビルとして５００ｍｇ）について、日本薬局方溶出試験パドル法にて試験を行い（試験液：日本薬局方崩壊試験液１液、回転数：５０回転）試験開始後３０分における溶出率を測定した。
試験結果を表６〜８に示す。【０１０６】
【表６】
2013046453.tif 000007
【０１０７】
【表７】
2013046453.tif 000008
【０１０８】
【表８】
2013046453.tif 000009
【０１０９】
試験例 １による評価結果 (滑りやすさの評価)
比較例１(素錠Ａ)、比較例２(素錠Ａに通常のフイルムコーティング)及び、カルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを含むが多価金属塩を含まない比較例３では最大応力および応力・距離曲線下面積が大きな値を示し、粘膜上の滑りが悪く、嚥下しにくいことが推定された。比較例３では、水による多価金属イオンの生成がないために多価金属イオンによるカルボキシビニルポリマーの架橋が生じないことによる結果と考えられた。カルボキシビニルポリマー、多価金属塩及びキサンタンガムを含む実施例１〜４及び １−１〜１−５は、応力が４１ｇ以下、応力・距離曲線下面積の値が、５１６ｇ・ｍｍ以下であり、嚥下が容易であると推測された。
また、エリスリトールの代わりに還元麦芽糖水飴又はトレハロースを含む実施例６、７、キサンタンガムの代わりにグアガム又はアルギン酸ナトリウムを含む実施例８、９−１及びカルボキシビニルポリマーの代わりにアルギン酸ナトリウムを含む実施例９−２においても最大応力および応力・距離曲線下面積は小さく嚥下が容易であると推測された。
また、実施例１−Ｐおよび２−Ｐの滑りやすさは、各々実施例１および２と同等であった。このことから、素錠の形および本発明のコーティングが同じであれば素錠の組成が異なっていても、同等の滑りやすさの効果が得られることが確認された。
また、参考例２で得られたコーティングミニタブレットは水添加により若干ゲル化が観察された。しかしながら、その最大応力は６２．７ｇ、応力・距離曲線下面積は７８６ｇ・ｍｍと、本発明実施例に比べていずれも大きな値を示し、粘膜上の滑りが悪く、嚥下しにくいことが推定された。
実施例５以降の検討においてはシールコーティングを行っているが、シールコーティングの測定値への影響はほとんど見られなかった。素錠の結果も併せると、様々な表面物性の錠剤に対して最外層に本発明のコーティングを行うことで滑りやすさを改善できることが推定された。
実施例１２、１３、１５〜２３で示したように、スクラロースをコーティング溶液に添加しても、良好な滑りやすさが達成することができた。
なお、表７及び８中、最大応力欄の○は応力が４１ｇ以下、応力・距離曲線下面積欄の○は応力・距離曲線下面積の値が、５１６ｇ・ｍｍ以下を表す。【０１１０】
試験例 ２による評価 (苦味マスキングの評価)
比較例１ (素錠Ａ)、比較例２ (素錠Ａに通常のフイルムコーティング)は、２分間水を滴下した際に流出液中のレボフロキサシン水和物濃度が他の処方に比べて著しく高い値を示した。比較例２は比較例１に比べて濃度が低くなったが、マスキング効果としては不十分であると考えられた。カルボキシビニルポリマー、多価金属塩及びキサンタンガムを含む実施例１〜４及び１−１〜１−５は、２分間水を滴下した際に溶出液濃度が３μｇ／ｍＬ以下であり、良好な苦味マスキング効果を有すると考えられる。これらの結果から、カルボキシビニルポリマーとキサンタンガムを組み合わせることで高い苦味マスキング効果が得られることが明らかになった。
また、実施例５以降の検討においてはオーバーコーティング液のコーティング量を下げて実施しているが、レボフロキサシン水和物においては、３０秒間水を滴下した際に溶出液濃度は５０μｇ／ｍＬ以下であった。レボフロキサシン水和物含有の素錠Ｃにオーバーコーティングを施した実施例５〜９−２及び実施例１２、１３では比較例５（素錠Ｃにシールコーティングのみ）に比べて流出液中の薬物濃度は約１／１８０〜１／３という低い値を示し、バラシクロビル塩酸塩含有の素錠ＤないしＧのいずれかにオーバーコーティングを施した実施例１４〜２３では比較例６（素錠Ｄにシールコーティングのみ）に比べて流出液中の薬物濃度は１／６０００〜１／１００（例えば、実施例１４では比較例６に比べて流出液中の薬物濃度は約１／３６０）という低い値を示し、各々オーバーコーティングにおいて実用上十分なマスキング効果が確認された。更に、スクラロースを添加した実施例１２、１３および実施例１５〜２３では、不快味マスキング効果がより一層改善することが期待された。
素錠にシールコーティングのみを施した比較例２および５の流出液中の薬物濃度は、各々の素錠である比較例１および４に比べて約１／１５および約１／２０という低い値を示した。このことは、本発明のオーバーコーティングとシールコーティングを組み合わせることにより、服用時の不快味マスキング効果を増強する効果、および／または、薬物核の不快味成分等の成分が保存中にオーバーコーティング層に移動することを防ぎ、薬物核成分とオーバーコーティング層成分との配合変化やマスキング効果の減弱を防ぐ効果、が発揮されたものと考えられた。
特に、本発明のオーバーコーティングとミドルコーティングとシールコーティングを組み合わせた実施例２３は、本発明のオーバーコーティングとミドルコーティングを組み合わせた他の実施例と比べても流出液中の薬物濃度が低い値を示し、服用時の高い不快味マスキング効果が確認された。
なお、表７中、３０秒間流出液濃度欄の○は溶出液濃度が５０μｇ／ｍＬ以下を表し、表８中、３０秒間流出液濃度欄の○は溶出液濃度が６０μｇ／ｍＬ以下を表す。【０１１１】
試験例３による評価結果
比較例１、２は溶出速度が極めて速かった。ＨＰＭＣと糖アルコールを含む実施例１〜４、カーボポールを含まず、キサンタンガムとＨＰＭＣおよびエリスリトールを含む実施例２−１では３０分の溶出率が８０％以上となり、優れた溶出性を示した。増粘剤としてカーボポールのみを用いた実施例２−２では、７０％以上の溶出率であった。実施例１と実施例１−４の結果から、皮膜中のカーボポールの含量が１２％では溶出遅延は起きていないが１６質量％まで増量すると僅かに遅延することがわかった。
実施例５〜７の結果から、エリスリトールをマルチトール（還元麦芽糖水飴）またはトレハロースに代えても同様に優れた溶出性を示すことがわかった。
実施例５以降の検討においてはオーバーコーティング液のコーティング量を下げて実施しているが、実施例５以降の全ての処方において実用上十分な溶出率を示し、素錠の処方の違い、あるいはシールコーティングによる影響も見られなかった。
なお、表７及び表８中、３０分の溶出率欄の◎は３０分の溶出率が８０％以上を表し、○は３０分の溶出率が６０％以上を表す。【０１１２】
以上のように本発明の経口用組成物は、少量の水又は唾液により錠剤表層が速やかにゲル化し、錠剤同士がまとまりやすく、粘膜上を滑りやすくなり嚥下しやすくなる。また、ゲル化したコーティング皮膜は嚥下するまでの短時間薬物溶出を抑制することで不快味マスキング効果を示し、嚥下後は皮膜が速やかに崩壊して薬物流出に影響を与えない。
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月20日(2014.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤；
多価金属化合物；
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および 
スクラロースを含むコーティング用組成物。
【請求項２】
さらに２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（溶媒を除く全成分中の質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
アルコールを溶媒として含むことを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のコーティング用組成物。
【請求項６】
有効成分を含有する薬物核と；
該薬物核に、
カルボキシビニルポリマーおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される第１の増粘剤、
多価金属化合物、
キサンタンガム、グアガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上の第２の増粘剤（ただし、第１の増粘剤がアルギン酸ナトリウムである場合に、第２の増粘剤はアルギン酸ナトリウムではない）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
スクラロースを含むコーティング
を有する経口用組成物。
【請求項７】
さらに２０℃の溶解度が３０以上の糖又は糖アルコールを含む請求項６に記載の経口用組成物。
【請求項８】
第１の増粘剤の含有量が３〜２０質量％（コーティング中の全成分に対する質量％、以下同じ）であって、第２の増粘剤の含有量が１０〜４０質量％であって、スクラロースの含有量が０．０１〜５質量％であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が５〜３５質量％であって、前記糖又は糖アルコールの含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする請求項６または請求項７に記載の経口用組成物。
【請求項９】
多価金属化合物の含有量が第１の増粘剤の含有量に対して２〜１５質量％であることを特徴とする請求項６〜請求項８のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項１０】
薬物核が、錠剤核、ペレット核および顆粒剤核からなる群から選択される少なくとも１つである請求項６〜請求項９のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【国際調査報告】
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