(57)【要約】  液へ分散した際のミラベグロン漏出を抑制し、食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減したミラベグロン含有医薬組成物を提供する。  前記医薬組成物は、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有してなる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
アルキル硫酸が、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、およびヘキサデシル硫酸からなる群より選択される１種の酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロンドデシル硫酸塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ミラベグロンとアルキル硫酸のモル比が１：１〜１：２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
放出制御基剤が、水溶性高分子、または水不溶性物質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
放出制御基剤が、水不溶性物質である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
放出制御基剤が、水不溶性セルロースエーテル、および／または水不溶性アクリル酸系共重合体である、請求項１又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
水不溶性セルロースエーテルが、エチルセルロースである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
水不溶性アクリル酸系共重合体が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、およびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体からなる群より選択される１または２以上の物質である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
水不溶性物質の量が、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩の重量に対して０．１Ｗ／Ｗ％以上１０００Ｗ／Ｗ％以下である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
溶出試験開始３０分後のミラベグロン溶出率が約８５％未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
溶出試験開始１．５時間後のミラベグロン溶出率が約７０％以下である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、絶食投与時における最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）と比べ、食物摂取後投与時におけるＣｍａｘの低下率が約３０％以下である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比べ、食物摂取後投与時におけるＡＵＣの低下率が約３０％以下である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、および乳剤からなる群から選択される１種の製剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、液剤、懸濁剤、または乳剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
過活動膀胱治療用である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩に放出制御基剤を配合してなる医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
（１）ミラベグロンを溶媒に溶解し、（２）（１）にアルキル硫酸を配合し、（３）（２）に放出制御基剤を配合する、医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩。
【請求項２１】
アルキル硫酸が、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、およびヘキサデシル硫酸からなる群より選択される１種の酸である、請求項２０に記載の酸付加塩。
【請求項２２】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロンドデシル硫酸塩である、請求項２１に記載の酸付加塩。
【請求項２３】
ミラベグロンとアルキル硫酸のモル比が１：１〜１：２である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の酸付加塩。
【請求項２４】
過活動膀胱治療のための、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の酸付加塩の使用。
【請求項２５】
請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の酸付加塩の有効量を患者に投与することからなる、過活動膀胱治療方法。
【請求項２６】
水またはキサンタンガム溶液に分散し保存中もミラベグロンの漏出を抑制するための請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の酸付加塩の使用。
【請求項２７】
食物摂取の有無によらず薬物動態の変動を低減する医薬組成物の製造のための、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の酸付加塩の使用。
【請求項２８】
苦味抑制のための請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の酸付加塩の使用。
【請求項２９】
過活動膀胱治療用医薬組成物の製造のための、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の酸付加塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有してなる医薬組成物に関する。また、本発明は、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を含有してなる医薬組成物に関するものである。更に、本発明はアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ミラベグロンはＹＭ１７８としても知られる化合物であり、その化学名は、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝アセトアニリドであり、以下の化学構造を有する。また、ミラベグロン又はその塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。【０００３】
【化１】
2013147134.tif 000003
【０００４】
また、ミラベグロンは過活動膀胱治療剤として既に日本国および米国において上市されており、日本国においては「ベタニス（登録商標）錠」、米国においては「ＭＹＲＢＥＴＲＩＱ（登録商標）錠」として販売されている。ミラベグロンの酸付加塩としては、上記特許文献２にミラベグロン二塩酸塩が具体的に開示されている。【０００５】
前記ミラベグロンの開発段階で実施された臨床試験において、食物摂取の有無によりその薬物動態が変動することが知られている（特許文献４）。食物摂取の有無により薬物動態が変動すると、当然その作用効果にも影響を与えることとなる。特に医薬品においては、予測と異なる作用効果を生じた場合、不測の事態を招くことが考えられるため、一定の作用効果が予測できる必要がある。従って、食物摂取の有無による薬物動態の変動を最小限に抑えた薬剤の開発が強く求められているところ、ミラベグロンにおける食物摂取の有無による薬物動態の変動が、種々の添加剤を用いた薬物放出制御により低減できることが知られている（特許文献４）。しかしながら、薬物放出制御を施したベタニス（登録商標）錠の医薬品添付文書に、「１日１回食後に経口投与する。」なる用法に関しての記載があるように、現在医療の現場に提供されているベタニス（登録商標）錠は用法に制限のある製剤である（非特許文献１）。【０００６】
一方、現在、上市されているミラベグロン医薬品製剤は錠剤であり、小児の服用コンプライアンス向上等の観点から、例えば液剤、または懸濁剤もしくは乳剤、または散剤もしくは顆粒剤等、各種剤形の開発が望まれる。また、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドライン（非特許文献３）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の小児関連ガイダンス（非特許文献４）、またはＦＤＡによる薬の承認段階における小児患者に関するデータ提出の義務付けに関する法律（ＰＲＥＡ）（非特許文献５）において、小児向けに、液剤、または懸濁剤もしくは乳剤等、服用しやすく用量調節を可能とする剤形が求められている。【０００７】
しかし、ミラベグロンは非常に強い苦味を有しており、小児向けに液剤等の製剤を提供するためには、苦味を抑制する必要もある。【０００８】
したがって、食物摂取の有無による薬物動態の変動を更に低減でき、用法に制限がない製剤を提供するためには、更なる技術開発が望まれている。
また、ミラベグロンの苦味を抑え、かつミラベグロンを溶媒に分散するとき、あるいは、液剤、または懸濁剤もしくは乳剤として保存したときも、薬物の溶出が制御されて苦味が抑制もしくは低減された製剤を提供するためには、更なる技術開発が望まれている。
更に、ミラベグロンを液剤、または懸濁剤もしくは乳剤として保存することによって服用前に薬物が溶出もしくは漏出しないための技術開発が望まれる。【０００９】
なお、イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を等モル以上添加することにより、溶液状態を維持した上で、徐放化を達成した医薬組成物ができること、また該イオン性化合物としてラウリル硫酸ナトリウムやミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸を用いることができることが知られている（特許文献５、特許文献６）。しかし、ミラベグロン又はその塩への適用可能性については、具体的開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０４１２７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／２０６０７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０３／０３７８８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２０１０／０３８６９０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ９９／３３４８９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ９９／３３４９１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ベタニス錠医薬品添付文書
【非特許文献２】ベタニス錠医薬品インタビューフォーム
【非特許文献３】ICH Guidance: ICH, Guidance for Industry: E11 Clinical Investigation of Medical Products in the Pediatric Population (Dec. 2000)
【非特許文献４】FDA: Guidance for Industry: General Consideration for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products (Nov. 1998)
【非特許文献５】PREA: Guidance for Industry: How to Comply with the Pediatric Research Equity Act (Sep. 2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、医薬組成物を液剤、または懸濁剤もしくは乳剤として保存中も、ミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制し、さらに、溶媒への懸濁時や保存時においても、ミラベグロンの溶出もしくは漏出を、低減もしくは抑制した結果、苦味を抑制もしくは低減したミラベグロンまたはその塩を含有してなる医薬組成物を提供することにある。または、本発明の課題は、食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減した医薬組成物を提供することにある。さらに別の態様として、本発明の課題は、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を含有してなる医薬組成物を提供することにある。さらにまた、別の態様として、本発明の課題は、過活動膀胱治療の有効成分として有用な、アルキル硫酸とミラベグロンの酸付加塩を含有する医薬組成物を提供することにある。さらにまた、別の態様として、本発明の課題は、食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減した、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かかる状況下、本発明者らは、ミラベグロンを含有する医薬組成物を液剤、または懸濁剤もしくは乳剤として保存したときに、ミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制し、さらに、溶媒に懸濁して保存したときの、ミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制することに着目して検討を行なった。その結果、溶解度の低下したミラベグロンの形態として、ミラベグロン二ドデシル硫酸塩、ミラベグロン二テトラデシル硫酸塩、ミラベグロン二ヘキサデシル硫酸塩、ミラベグロン一ドデシル硫酸塩を含む、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を含有する医薬組成物がin vitro およびin vivoの試験において、本発明の所望の効果を有することを、また、薬物放出制御によりミラベグロンにおける食物摂取の有無による薬物動態の変動が軽減できることに着目し、溶解速度が低下したミラベグロンの形態として、ミラベグロン二ドデシル硫酸塩、ミラベグロン二テトラデシル硫酸塩、ミラベグロン二ヘキサデシル硫酸塩、ミラベグロン一ドデシル硫酸塩などのアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を含有する医薬組成物がin vitro およびin vivoの試験において、本発明の所望の効果を有することを見出して、本発明を完成させるに至った。【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有してなる医薬組成物、
［２］アルキル硫酸が、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、およびヘキサデシル硫酸からなる群より選択される１種の酸である、［１］の医薬組成物、
［３］アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロンドデシル硫酸塩である、［２］の医薬組成物、
［４］ミラベグロンとアルキル硫酸のモル比が１：１〜１：２である、［１］〜［３］のいずれかの医薬組成物、
［５］放出制御基剤が、水溶性高分子、または水不溶性物質である、［１］の医薬組成物、
［６］放出制御基剤が、水不溶性物質である、［５］の医薬組成物、
［７］放出制御基剤が、水不溶性セルロースエーテル、および／または水不溶性アクリル酸系共重合体である、［１］又は［６］に記載の医薬組成物、
［８］水不溶性セルロースエーテルが、エチルセルロースである、［７］の医薬組成物、
［９］水不溶性アクリル酸系共重合体が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、およびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体からなる群より選択される１または２以上の物質である、［７］の医薬組成物、
［１０］水不溶性物質の量が、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩の重量に対して０．１Ｗ／Ｗ％以上１０００Ｗ／Ｗ％以下である、［５］〜［９］のいずれかの医薬組成物、
［１１］溶出試験開始３０分後のミラベグロン溶出率が約８５％未満である、［１］〜［１０］のいずれかの医薬組成物、
［１２］溶出試験開始１．５時間後のミラベグロン溶出率が約７０％以下である、［１１］の医薬組成物、
［１３］医薬組成物が、絶食投与時における最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）と比べ、食物摂取後投与時におけるＣｍａｘの低下率が約３０％以下である、［１］〜［１２］のいずれかの医薬組成物、
［１４］医薬組成物が、絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比べ、食物摂取後投与時におけるＡＵＣの低下率が約３０％以下である、［１］〜［１３］のいずれかの医薬組成物、
［１５］医薬組成物が、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、および乳剤からなる群から選択される１種の製剤である、［１］〜［１４］のいずれかの医薬組成物、
［１６］医薬組成物が、液剤、懸濁剤、または乳剤である、［１５］の医薬組成物、
［１７］過活動膀胱治療用である、［１］〜［１６］のいずれかの医薬組成物、
［１８］アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩に放出制御基剤を配合してなる医薬組成物の製造方法、
［１９］（１）ミラベグロンを溶媒に溶解し、（２）（１）にアルキル硫酸を配合し、（３）（２）に放出制御基剤を配合する、医薬組成物の製造方法、
［２０］アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、
［２１］アルキル硫酸が、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、およびヘキサデシル硫酸からなる群より選択される１種の酸である、［２０］の酸付加塩、
［２２］アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロンドデシル硫酸塩である、［２１］の酸付加塩、
［２３］ミラベグロンとアルキル硫酸のモル比が１：１〜１：２である、［２０］〜［２２］のいずれかの酸付加塩、
［２４］過活動膀胱治療のための、［２０］〜［２３］のいずれかの酸付加塩の使用、
［２５］［２０］〜［２３］のいずれかの酸付加塩の有効量を患者に投与することからなる、過活動膀胱治療方法、
［２６］水またはキサンタンガム溶液に分散し保存中もミラベグロンの漏出を抑制するための［２０］〜［２３］のいずれかの酸付加塩の使用、
［２７］食物摂取の有無によらず薬物動態の変動を低減する医薬組成物の製造のための、［２０］〜［２３］のいずれかの酸付加塩の使用、
［２８］苦味抑制のための［２０］〜［２３］のいずれかの酸付加塩の使用、
［２９］過活動膀胱治療用医薬組成物の製造のための、［２０］〜［２３］のいずれかの酸付加塩の使用、
に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医薬組成物はアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有してなる。本発明医薬組成物は、ミラベグロンと比べてその溶解性もしくは溶解速度が低下もしくは低減し、溶媒に懸濁もしくは分散して保存したときのミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制する医薬組成物を提供することができる。また、本発明は、ミラベグロンと比べてより食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減したミラベグロン含有医薬組成物を提供することができる。更に、本発明は、口腔内崩壊錠、顆粒剤、散剤、液剤、または懸濁剤もしくは乳剤として使用するときミラベグロンと比べて、苦味を抑制もしくは低減することができる。
また、本発明のアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩は、ミラベグロンと比べてその溶解性もしくは溶解速度が低下もしくは低減し、溶媒に懸濁して保存したときのミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制する医薬組成物を提供することができる。また、本発明は、ミラベグロンと比べてより食物摂取の有無による薬物動態の変動の小さいミラベグロン含有医薬組成物を提供することができる。更に、本発明は、口腔内崩壊錠、顆粒剤、散剤、液剤、または懸濁剤もしくは乳剤として使用するときミラベグロンと比べて、苦味を抑制もしくは低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】試験例２において実施した、実施例１〜３で調製した本発明の酸付加塩の溶出試験（対照としてミラベグロン）の結果を示すグラフである。
【図２】試験例３において実施した、実施例４、５で調製した本発明の酸付加塩の溶出試験（比較のために比較例２〜５）の結果を示すグラフである。
【図３】試験例４において実施した、実施例１で調製した本発明の酸付加塩の薬物動態試験（イヌ）において、絶食投与時と食後投与時の血漿中ミラベグロン濃度の経時変化を示すグラフである。
【図４】試験例４において実施した、比較例１で調製した薬物水溶液の薬物動態試験（イヌ）において、絶食投与時と食後投与時の血漿中ミラベグロン濃度の経時変化を示すグラフである。
【図５】試験例５において実施した、実施例１で調製した本発明の酸付加塩の液剤での安定性試験において、キサンタンガム溶液に分散させた懸濁液を冷所（５℃）又は室温で１箇月間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図６】試験例６において実施した、実施例７〜１１で調製した本発明の医薬組成物の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図７】試験例６において実施した、実施例１２〜１５で調製した本発明の医薬組成物の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図８】試験例７において実施した、実施例７で調製した本発明の医薬組成物の薬物動態試験（イヌ）において、絶食投与時と食後投与時の血漿中ミラベグロン濃度の経時変化を示すグラフである。
【図９】試験例７において実施した、実施例１５で調製した本発明の医薬組成物の薬物動態試験（イヌ）において、絶食投与時と食後投与時の血漿中ミラベグロン濃度の経時変化を示すグラフである。
【図１０】試験例８において実施した、実施例７で調製した本発明の医薬組成物の液剤での安定性試験において、キサンタンガム溶液に分散させた懸濁液を冷所（５℃）又は室温で１箇月間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１１】試験例８において実施した、実施例１５で調製した本発明の医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を室温で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１２】試験例８において実施した、比較例６で調製した医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を室温で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１３】試験例８において実施した、比較例７で調製した医薬組成物の液剤での安定性試験において水に分散させた懸濁液を室温で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１４】試験例８において実施した、比較例８で調製した医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を室温で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１５】試験例１０において実施した、実施例１６、１７で調製した本発明の医薬組成物の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１６】試験例１１において実施した、実施例１６で調製した本発明の医薬組成物の薬物動態試験（イヌ）において、絶食投与時と食後投与時の血漿中ミラベグロン濃度の経時変化を示すグラフである。
【図１７】試験例１２において実施した、実施例１６で調製した本発明の医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を冷所（５℃）で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１８】試験例１２において実施した、実施例１７で調製した本発明の医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を冷所（５℃）で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図１９】試験例１３において実施した、実施例２０、２３で調製した本発明の医薬組成物の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図２０】試験例１４において実施した、実施例２３で調製した本発明の医薬組成物の薬物動態試験（イヌ）において、絶食投与時と食後投与時の血漿中ミラベグロン濃度の経時変化を示すグラフである。
【図２１】試験例１５において実施した、実施例２０で調製した本発明の医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を冷所（５℃）で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【図２２】試験例１５において実施した、実施例２３で調製した本発明の医薬組成物の液剤での安定性試験において、水に分散させた懸濁液を冷所（５℃）で２週間保存した後に実施した溶出試験（対照として保存前の懸濁液）の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、アルキル硫酸とは、ドデシル硫酸（ラウリル硫酸）、トリデシル硫酸、テトラデシル硫酸（ミリスチン硫酸）、ペンタデシル硫酸、ヘキサデシル硫酸（パルミチン硫酸）、ジオクチルソジウム硫酸であり、ある態様としては、ドデシル硫酸（ラウリル硫酸）、テトラデシル硫酸（ミリスチン硫酸）、ヘキサデシル硫酸（パルミチン硫酸）であり、別の態様としては、ドデシル硫酸（ラウリル硫酸）である。
【００１８】
ミラベグロンは、例えば、国際公開第ＷＯ９９／２０６０７号パンフレットに記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、またはそれらの変法によって容易に入手可能である。また、ミラベグロンの酸付加塩は、後記実施例に記載の方法、若しくはその変法、又は通常の造塩反応を適用して製造することができる。
【００１９】
本発明のアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および本発明の医薬組成物のある態様を以下に示す。
（１）アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ドデシル硫酸、トリデシル硫酸、テトラデシル硫酸、ペンタデシル硫酸、ヘキサデシル硫酸、およびジオクチルソジウム硫酸からなる群より選択される１種の酸とミラベグロンとの酸付加塩である酸付加塩。別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ドデシル硫酸、テトラデシル硫酸、およびヘキサデシル硫酸からなる群より選択される１種の酸とミラベグロンとの酸付加塩である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン二ドデシル硫酸、ミラベグロン二テトラデシル硫酸、およびミラベグロン二ヘキサデシル硫酸からなる群より選択される酸付加塩である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン二ドデシル硫酸である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン二テトラデシル硫酸である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン二ヘキサデシル硫酸である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン一ドデシル硫酸、ミラベグロン一テトラデシル硫酸、およびミラベグロン一ヘキサデシル硫酸からなる群より選択される酸付加塩である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン一ドデシル硫酸である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン一テトラデシル硫酸である酸付加塩。さらに別の態様として、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が、ミラベグロン一ヘキサデシル硫酸である酸付加塩。（２）医薬組成物が、過活動膀胱治療用医薬組成物である医薬組成物。別の態様として、医薬組成物が過活動膀胱に伴う尿意切迫感治療用医薬組成物である医薬組成物。さらに別の態様として、医薬組成物が過活動膀胱に伴う頻尿治療用医薬組成物である医薬組成物。さらに別の態様として、医薬組成物が過活動膀胱に伴う尿失禁治療用医薬組成物である医薬組成物。
（３）医薬組成物がアルキル硫酸とミラベグロンの酸付加塩、および水溶性高分子を含有する医薬組成物。別の態様として、医薬組成物がアルキル硫酸とミラベグロンの酸付加塩、および水不溶性物質を含有する医薬組成物。さらに別の態様として、医薬組成物がアルキル硫酸とミラベグロンの酸付加塩、および水不溶性高分子を含有する医薬組成物。
（４）上記（１）〜（３）に記載された態様のうち、二以上の組み合わせである化合物または医薬組成物。
【００２０】
さらに、上記態様は、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩の各種の水和物や溶媒和物、および結晶多形の物質あるいはそれを含有する医薬組成物も包含する。また、該態様は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物あるいはそれを含有する医薬組成物も包含する。
【００２１】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩における、ミラベグロンとアルキル硫酸とのモル比は、約１：１〜１：２であり、他の態様として、１：１、１：２、またはその混合物である。
【００２２】
本明細書において、「溶媒に懸濁もしくは分散して保存」とは、製薬学的に許容される溶媒に、均質に懸濁もしくは分散した状態で保存されている様を意味する。例えば、本発明の医薬組成物を、各種温度条件下（室温、２５℃、または冷所（５℃））に２週間もしくはそれ以上の期間保存することを意味する。他の態様として、室温、２５℃、または冷所（５℃）に、２週間、もしくは１箇月保存することを意味する。
懸濁用媒体もしくは分散用媒体としては、例えば、水、キサンタンガム溶液、ポリビニルアルコール溶液、グリセリン、プロピレングリコール、市販の嚥下補助剤等を含む。キサンタンガム溶液は、例えば、水にキサンタンガム（新田ゼラチン社製、製品名ＶＳ−９００、以下同じ）をキサンタンガム濃度１Ｗ／Ｗ％になるよう添加して調製できる。
【００２３】
本明細書において、「ミラベグロンの溶出もしくは漏出を、低減もしくは抑制する」とは、本発明の医薬組成物を、溶媒に分散して保存した後、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、適当な試験液９００ｍＬ（例えば、日本薬局方溶出試験第２液（ＪＰ２））を用いて、例えば、パドル回転数５０〜２００ｒｐｍの条件で溶出試験を実施するとき、保存前と比べて、溶出率の変化の最大が１５％以下であることを意味する。別の態様として１０％以下であり、また、他の態様として５％以下であり、また別の態様として３％以下である。
【００２４】
以下、本発明の、医薬組成物について、説明する。
本明細書において、「食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減」とは、絶食投与時と比べ、食後投与時における最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）あるいは血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の変動が、約３０％以下、他の態様として約２０％以下、さらに別の態様として約１０％以下であることを意味する。ＣｍａｘおよびＡＵＣの低下率は、以下の各式で表わされる。
Ｃｍａｘの低下率（％）＝（１−食後投与時のＣｍａｘ／絶食投与時Ｃｍａｘ）×１００
ＡＵＣの低下率（％）＝（１−食後投与時のＡＵＣ／絶食投与時ＡＵＣ）×１００
【００２５】
また、「食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減した医薬組成物」として、例えば、in vitro試験方法により評価することができる。in vitro試験方法として、ある態様として、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、試験液として日本薬局方溶出試験第２液（ＪＰ２）９００ｍＬを用いてパドル回転数５０〜２００ｒｐｍの条件で溶出試験を実施したときの、試験開始３０分後のミラベグロン溶出率が約８５％未満である。また、他の態様として、試験開始１．５時間後のミラベグロン溶出率が約７０％以下であり、さらに別の態様として、同１．５時間後のミラベグロンの溶出率が約７０％以下であり、かつ１０時間後のミラベグロンの溶出率が約６０％以上約１００％以下である。また別の態様として、同１．５時間後のミラベグロンの溶出率が約７０％以下であり、かつ１０時間後のミラベグロンの溶出率が約７０％以上約１００％以下である。
【００２６】
本明細書において、「苦味の抑制もしくは低減」とは、薬物の苦味を、特定の薬物濃度未満に抑制もしくは低減できている状態を意味する。例えば、本発明の医薬組成物を１０−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１０−３ｍｏｌ／Ｌ塩酸、又は精製水に添加し、振とうもしくは撹拌し、室温下で１日経過後に上清中の薬物濃度を測定したとき、薬物濃度が、ある態様として０．１ｍｇ／ｍＬ以下であり、他の態様として０．０５ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに別の態様として０．０３ｍｇ／ｍＬであることを指標とする。
【００２７】
本発明に用いられる放出制御基剤としては、例えばミラベグロンの食物摂取の有無によらず薬物動態の変動を低減させるもの、溶媒に懸濁もしくは分散したとき、または保存中においてもミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制するもの、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤として使用した場合においても、苦味を感じさせないもの、もしくは前記指標と想定される濃度以下にミラベグロン濃度を抑制できる基剤であれば特に制限されない。具体的には、例えば、水溶性高分子、水不溶性物質等が挙げられる。他の態様として、放出制御基剤は水不溶性高分子である。
【００２８】
水溶性高分子としては、例えば、ポリエチレンオキサイド、分子量が１，０００〜４，０００，０００のヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が２０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩およびその誘導体、ペクチン、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）類、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体類、メチルセルロース、並びに一般的な水溶性セルロース誘導体を含む。別の態様として、分子量１，０００〜２，０００，０００のヒプロメロース、または粘度が３，０００〜４５，０００ｃｐｓ（０．５％水溶液２５℃）のカルボキシビニルポリマーであり、さらに別の態様として、分子量１０，０００〜１，０００，０００のヒプロメロース、または粘度が４，０００〜４０，０００ｃｐｓ（０．５％水溶液２５℃）のカルボキシビニルポリマーである。
水溶性高分子の量としては製剤単位当たり５Ｗ／Ｗ％〜９５Ｗ／Ｗ％であり、別の態様として１０Ｗ／Ｗ％〜９０Ｗ／Ｗ％であり、さらに別の態様として３０Ｗ／Ｗ％〜８５Ｗ／Ｗ％である。
【００２９】
ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略記する場合がある）としては、例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０８［平均分子量：８００万、粘度：１００００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３［平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［平均分子量：５００万、粘度：５５００−７５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１［平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ［平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ［平均分子量：１００万、粘度：４００−８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−１１０５［平均分子量：９０万、粘度：８８００−１７６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−２０５［平均分子量：６０万、粘度：４５００−８８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０［平均分子量：３０万、粘度：６００−１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−８０［平均分子量：２０万、粘度：５５−９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１０［平均分子量：１０万、粘度：１２−５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（以上、ＤＯＷ社製）が含まれる。
【００３０】
ヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名メトローズ９０ＳＨ５００００（２０℃における２％水溶液の粘度：２９００−３９００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＢ−４（２０℃における２％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｍ（２０℃における２％水溶液の粘度：約４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｅ（２０℃における２％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１５０００（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１５０００ＳＲ（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（２０℃における２％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）（以上、信越化学工業（株）製）が含まれる。
【００３１】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名ＨＰＣ−ＳＳＬ（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０−２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０−５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０−１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（２０℃における２％水溶液の粘度：１５０−４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（２０℃における２％水溶液の粘度：１０００−４０００ｍＰａ・ｓ）（以上、日本曹達（株）製）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が含まれる。
【００３２】
メチルセルロース（以下、ＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名メトローズＳＭ１５（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ２５（２０℃における２％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）（以上、信越化学工業（株）製）が含まれる。
【００３３】
カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣＮａと略記することがある）としては、例えば、商品名サンローズＦ−３０ＭＣ［粘度：２５０−３５０ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１５０ＭＣ［平均分子量：２０万、粘度：１２００−１８００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−６００ＭＣ［粘度：６０００−８０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−１０００ＭＣ［平均分子量：４２万、粘度：８０００−１２０００ｍＰａ・ｓ（同）］、サンローズＦ−１４００ＭＣ［粘度：１２０００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ−３００ＭＣ［平均分子量：３０万、粘度：２５００−３０００ｍＰａ・ｓ（同）］（以上、日本製紙社製）が含まれる。
【００３４】
ヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略記することがある）としては、例えば、商品名ＨＥＣダイセルＳＥ８５０［平均分子量：１４８万、粘度：２４００−３０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、ＨＥＣダイセルＳＥ９００［平均分子量：１５６万、粘度：４０００−５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（以上、ダイセル化学工業社製）が含まれる。
【００３５】
カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、商品名カーボポール７１Ｇ（粘度：４０００−１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９７１Ｐ（粘度：４０００−１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９８１（粘度：４０００−１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９４１（粘度：４０００−１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４（粘度：３０５００−３９４００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４Ｐ（粘度：２９４００−３９４００ｍＰａ・ｓ）（以上、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）が含まれる。
【００３６】
これらの水溶性高分子は、１種または２種以上適宜組み合わせて使用することができる。また、異なるロットを組み合わせて使用してもよい。
水溶性高分子の配合量は、例えば、薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無により薬物動態の変動に影響を及ぼさない、医薬組成物が固体であり溶媒に懸濁もしくは分散したとき、または溶媒に懸濁もしくは分散して保存してもミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制できる、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤として使用した場合においても、苦味を感じさせない、あるいは、前記指標と想定されるミラベグロンの濃度以下に薬物濃度を抑制できる程度の量であれば特に制限されない。例えば、製剤全体の重量に対して１Ｗ／Ｗ％以上７０Ｗ／Ｗ％以下、他の態様として３Ｗ／Ｗ％以上７０Ｗ／Ｗ％以下である。または製剤全体の重量に対して５Ｗ／Ｗ％以上７０Ｗ／Ｗ％以下、他の態様として１０Ｗ／Ｗ％以上６０Ｗ／Ｗ％以下、更なる態様として１０Ｗ／Ｗ％以上４０Ｗ／Ｗ％以下である。また、水溶性高分子の配合量は、薬物の重量に対して０．１Ｗ／Ｗ％以上１０００Ｗ／Ｗ％以下、他の態様として１Ｗ／Ｗ％以上５００Ｗ／Ｗ％以下、更なる態様として５Ｗ／Ｗ％以上３００Ｗ／Ｗ％以下である。
なお、混合前の水溶性高分子の粘度が本発明における所定の粘度範囲から外れるものであっても、複数の水溶性高分子を組み合わせて混合することにより、使用前に粘性を測定して当該粘度範囲内の粘度を示す場合には、適宜組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
放出制御基剤として、水溶性高分子を用いる場合は、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（親水性基剤）を含有してもよい。
本発明の医薬組成物の製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（親水性基剤）としては、この親水性基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で１０ｍＬ以下、別の態様として６ｍＬ以下、更なる態様として５ｍＬ以下、更に他の態様として４ｍＬ以下のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。
【００３８】
このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ；例えば、商品名ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（日本油脂社製）］、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ；例えば、商品名ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦ社製）］等の水溶性高分子；Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類；乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖等の糖類；ポリオキシエチレン硬化ひまし油［ＨＣＯ；例えば、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０（ＢＡＳＦ社製）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ社製）］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール［例えばプルロニックＦ６８（旭電化社製等）］、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル［Ｔｗｅｅｎ；例えばＴｗｅｅｎ８０（関東化学社製）］等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類；クエン酸、酒石酸等の有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類；メグルミン等のアミノ糖類を用いることができる。
他の態様として、ＰＥＧ、ＰＶＰ、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン、メグルミンを用いることができる。更なる態様として、ＰＥＧ、ＰＶＰ、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。
【００３９】
これらの親水性基剤は、１種または２種以上適宜組合せて使用可能である。
親水性基剤の配合量は、例えば、薬物の放出を食物摂取の有無による薬物動態の変動に影響を与えない程度にコントロールし得る、医薬組成物が固体であり溶媒に懸濁もしくは分散したとき、または溶媒に懸濁もしくは分散し保存してもミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制できる、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤として使用した場合においても、苦味を感じさせない、あるいは、前記指標と想定されるミラベグロンの濃度以下に薬物濃度を苦味を感知しない程度に抑制できる割合であれば特に制限されない。例えば、製剤全体に対して５Ｗ／Ｗ％以上７５Ｗ／Ｗ％以下、他の態様として５Ｗ／Ｗ％以上７０Ｗ／Ｗ％以下、更なる態様として２０Ｗ／Ｗ％以上６０Ｗ／Ｗ％以下である。
【００４０】
水不溶性物質としては、例えば、水不溶性高分子、ワックス状物質等が挙げられる。
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（例えば、商品名エトセルＳＴＤ１０、ダウケミカル社製、エチルセルロース水分散液（例えば、商品名アクアコート  ＥＣＤ、ＦＭＣ社製））などの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｒｏｅｈｍ社製）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｒｏｅｈｍ社製）などの水不溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。
【００４１】
また、ワックス状物質としては、例えば、硬化ひまし油、硬化ヤシ油、牛脂等の固形油脂；ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコールなどが挙げられる。
好ましい水不溶性物質として、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体およびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、他の態様として、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体が挙げられ、更に別の態様としてエチルセルロースが挙げられる。
【００４２】
放出制御基剤として水不溶性高分子を用いる場合、可塑剤を含有してもよい。可塑剤としては、水不溶性高分子の可塑性を向上させるものであれば特に制限されない。例えば、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、トリアセチン、グリセリン、モノステアリン酸グリセリンまたはアセチル化モノグリセライド等が挙げられる。
水不溶性物質の配合量としては、例えば、ミラベグロンの食物摂取の有無によらず薬物動態の変動を低減させる、溶媒に懸濁もしくは分散したとき、または保存中においてもミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制できる、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤として使用した場合においても、苦味を感じさせない、あるいは、前記指標と想定されるミラベグロンの濃度以下に薬物濃度を苦味を感知しない程度に抑制できる量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩の重量に対して０．１Ｗ／Ｗ％以上１０００Ｗ／Ｗ％以下の態様が挙げられる。また、ある態様として該塩の重量に対して０．１Ｗ／Ｗ％以上３００Ｗ／Ｗ％以下、別の態様として該塩の重量に対して５０Ｗ／Ｗ％以上３００Ｗ／Ｗ％以下、他の態様として該塩の重量に対して５０Ｗ／Ｗ％以上１５０Ｗ／Ｗ％以下の態様が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物において、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩と放出制御基剤との構造体については、例えば、均一なる態様、不均一なる態様のいずれの態様においても、ミラベグロンの食物摂取の有無によらず薬物動態の変動を低減させる、医薬組成物が固体であり溶媒に懸濁もしくは分散したとき、または溶媒に懸濁もしくは分散して保存してもミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制できる、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤として使用した場合においても、苦味を感じさせない、あるいは、前記指標と想定されるミラベグロンの濃度以下に薬物濃度を苦味を感知しない程度に抑制できる態様であれば特に制限されない。具体的には、例えば、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を放出制御基剤で被覆および／または造粒する態様、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩と放出制御基剤とを混合する態様、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を放出制御基剤からなる医薬組成物をカプセルに充填する態様、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩と放出制御基剤とを溶媒に懸濁または溶解する態様、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩を含有する錠剤を放出制御基剤で被覆される態様等が挙げられる。
医薬組成物の態様は、１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００４４】
本発明の医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、安定化剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味・矯臭剤、香料、懸濁剤、分散剤、増粘剤、湿潤剤、消泡剤、溶剤等などが使用される。
【００４５】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００４６】
着色剤としては、例えば、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウムまたはその塩類、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
防腐剤として、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、ベンジルアルコール、ソルビン酸、酢酸やそれらの塩類などが挙げられる。
矯味・矯臭剤として、例えば、しょ糖、果糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖や糖アルコール、またはアスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等の甘味料などが挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリー、バナナ、ラズベリー、バブルガムフレーバーなどが挙げられる。
【００４７】
懸濁剤、分散剤あるいは増粘剤として、例えば、ローカストビンガム、グァーガム、プルラン、キサンタンガム、カラギーナン、トラガントガム、デギストリン、ペクチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの添加剤のほかに、必要に応じて非イオン性の物質を配合することができる。
湿潤剤として、例えば、ポリソルベート８０、アラセル８３のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＨＣＯ−５０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、シュガーエステル等の界面活性剤などが挙げられる。
消泡剤としては、例えば、シメチコン、ジメチコンなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、水、キサンタンガム溶液、ポリビニルアルコール溶液、グリセリン、プロピレングリコール、市販の嚥下補助剤などが挙げられる。
【００４８】
医薬添加剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
配合量については、いずれの医薬添加剤についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
【００４９】
投与は錠剤、口腔内崩壊錠、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。ある態様としては口腔内崩壊錠、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤による経口投与であり、別の態様としては口腔内崩壊錠、液剤、懸濁剤、または乳剤による経口投与である。また別の態様としては、液剤、懸濁剤、または乳剤による経口投与である。さらに別の態様としては、口腔内崩壊錠による経口投与である。
【００５０】
通常経口投与の場合、１日の投与量はミラベグロンとして、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量はミラベグロンとして、体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たりミラベグロンとして約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００５１】
本発明のアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩は、前述のアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【００５２】
以下に、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有する医薬組成物の製造方法に関して説明する。
ミラベグロン、およびアルキル硫酸をそれぞれ溶媒に溶解する。溶解する溶媒としては、ミラベグロン、およびアルキル硫酸が溶解する溶媒であれば特に制限されないが、例えば、水、塩酸、リン酸、エタノール、メタノールなどの有機溶媒、またはその混合液等が挙げられる。ミラベグロン、およびアルキル硫酸をそれぞれ完全に溶解しなくてもよい。
【００５３】
次にミラベグロン溶液とアルキル硫酸溶液を混合する。混合条件は特に制限されないが、例えば、アルキル硫酸溶液をミラベグロン溶液に送液するか、あるいは、ミラベグロン溶液をアルキル硫酸溶液に送液することで混合される。
また、ミラベグロン粉末とアルキル硫酸粉末を混合した混合物に、水や塩酸などミラベグロン、およびアルキル硫酸が溶解する溶媒を添加して混合してもよい。
混合液を調製後、ろ過回収し析出物を得る工程を入れてもよい。
【００５４】
次に得られた析出物、或いは混合液を乾燥する。乾燥の方法は、析出物、或いは混合液が乾燥出来れば特に制限されないが、例えば通風乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒機、スプレードライヤーによる乾燥などが挙げられる。乾燥温度は、例えば４０℃以上６０℃以下である。
【００５５】
上記乾燥品に更に放出制御基剤を配合する。放出制御基剤は予め水や有機溶媒に分散または溶解させ乾燥品に添加する。添加方法は特に制限されないが、例えば流動層造粒機、スプレードライヤー、撹拌造粒機、小型撹拌ミルなどによる添加方法が挙げられる。また、放出制御基剤を添加した後乾燥する工程を入れてもよい。さらには、調温調湿する工程を入れてもよい。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例に基づき、本発明のアルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、およびそれを含有する医薬組成物の製造法を説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の酸付加塩、医薬組成物に限定されるものではない。また、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、医薬組成物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、医薬組成物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００５７】
実施例１
ミラベグロン（アステラス製薬株式会社製、以下同じ）１２２ｇを０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸６１００ｇに溶解させてＡ液を調製した。ラウリル硫酸ナトリウム（Ｃｏｇｎｉｓ社製，製品名Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋ１２、以下同じ）１７８ｇを精製水６１００ｇに溶解させてＢ液を調製した。得られたＢ液を１６０ｇ／分にてＡ液に送液し、室温にてパドル１７０〜２００ｒｐｍで撹拌混合することにより、析出物を得た。得られた析出物を、０．４５μｍ  ＨＡフィルター（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製、以下同じ）を用いてろ過回収し、４０℃にて２４時間棚乾燥し、さらに６０℃１２時間減圧乾燥により、ミラベグロンとラウリル硫酸のモル比が１：２である本発明の酸付加塩（以下、ミラベグロンラウリル硫酸塩と略記することもある）の粉末を得た。【００５８】
得られた粉末を１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）により、構成成分の同定を行なった。ラウリル硫酸ナトリウムおよびミラベグロン由来のシグナルが観測され、両化合物で構成されていることが確認された。ミラベグロンのアミノ基がプロトン化され塩形成が観測された。ミラベグロンとラウリル硫酸ナトリウムの比率は１Ｈ−ＮＭＲの積分比から以下のように算出した。ミラベグロンのチアゾール基のプロトン由来であるδ４．９２（１Ｈ）ピークに対するラウリル硫酸末端のメチル基由来であるδ０．８５（３Ｈ）ピークの積分比から、ミラベグロン１ｍｏｌに対してラウリル硫酸が２ｍｏｌ付加した構造であると推定された。【００５９】
実施例２
ミラベグロン１ｇを０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に室温下で溶解させてＡ液を調製した。一方、ミリスチル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製、製品名ＮＩＫＫＯＬ  ＳＭＳ）１．６０ｇを５０℃に加温した精製水に溶解させてＢ液を調製した。Ａ液にＢ液を５０℃加温下で添加し、析出物を得た。得られた析出物を、０．４５μｍ  ＨＡフィルターを用いてろ過回収し、４０℃にて１２時間棚乾燥し、ミラベグロンとミリスチン硫酸のモル比が１：２である本発明の酸付加塩を得た。【００６０】
実施例３
ミラベグロン１ｇを０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に室温下で溶解させてＡ液を調製した。一方、セチル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製、製品名ＮＩＫＫＯＬ  ＳＣＳ）１．７４ｇを７０℃に加温した精製水に溶解させてＢ液を調製した。Ａ液にＢ液を７０℃加温下で添加し、析出物を得た。得られた析出物を、０．４５μｍ  ＨＡフィルターを用いてろ過回収し、４０℃にて１２時間棚乾燥し、ミラベグロンとセチル硫酸のモル比が１：２である本発明の酸付加塩を得た。【００６１】
実施例４
ミラベグロン９４．６ｇに０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４７２．８ｍＬを加えて溶解させ、ラウリル硫酸ナトリウム１３８ｇを徐々に添加し、室温にて万能混合撹拌機（品川工業所製、型式５ＤＭＲ）を用い６２ｒｐｍにて０．５時間撹拌混合した。得られた混合物を４０℃にて４２．５時間棚乾燥し、ミラベグロンとラウリル硫酸のモル比が１：２である本発明の酸付加塩を得た。【００６２】
実施例５
ミラベグロン２５ｇをメタノール（関東化学社製、以下同じ）５００ｍＬに溶解させ、さらに０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸６５ｍＬを加えてＡ液を調製した。得られたＡ液のｐＨは５．６２であった。一方、ラウリル硫酸ナトリウム１８．２５ｇを精製水５００ｍＬに溶解させてＢ液を調製した。得られたＢ液のｐＨは９．６９であった。得られたＢ液をＡ液に送液し、室温にてパドルにて撹拌混合した。得られた析出物を、０．４５μｍ  ＨＡフィルターを用いてろ過回収し、６０℃１２時間減圧乾燥により、ミラベグロンとラウリル硫酸のモル比が１：１である本発明の酸付加塩の粉末を得た。【００６３】
得られた粉末を１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）より、構成成分の同定を行なった。ラウリル硫酸ナトリウムおよびミラベグロン由来のシグナルが観測され、両化合物で構成されていることが確認された。ミラベグロンのアミノ基がプロトン化され塩形成が観測された。ミラベグロンとラウリル硫酸ナトリウムの比率は１Ｈ−ＮＭＲの積分比から以下のように算出した。ミラベグロンのチアゾール基のプロトン由来であるδ４．９１（１Ｈ）ピークに対するラウリル硫酸末端のメチル基由来であるδ０．８５（３Ｈ）ピークの積分比から、ミラベグロン１ｍｏｌに対してラウリル硫酸が１ｍｏｌ付加した構造であると推定された。【００６４】
実施例６
ミラベグロン２０５．５ｇをメタノール４１１０ｍＬに溶解させ、さらに０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５２９．４ｍＬを加えてＡ液を調製した。一方、ラウリル硫酸ナトリウム１５０ｇを精製水４１１０ｍＬに溶解させてＢ液を調製した。得られたＢ液をＡ液に送液し、室温にてパドルにて撹拌混合後に、６０℃にて７日間減圧乾燥することにより、ミラベグロンとラウリル硫酸のモル比が１：１である本発明の酸付加塩を得た。【００６５】
比較例１
ミラベグロン５００ｍｇを５０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液２００ｍＬに溶解させ、比較例の薬物水溶液を得た。【００６６】
比較例２
ミラベグロン１．５ｇとラウリル硫酸ナトリウム２．１９ｇを乳鉢中で乳棒で混合し、ミラベグロンとラウリル硫酸（モル比が１：２）を含有する比較例の混合物を得た。【００６７】
比較例３
ミラベグロン１．５ｇを０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸７５ｍＬに室温下で溶解させてＡ液を調製した。一方、ラウリル硫酸ナトリウム３．２９ｇを精製水７５ｍＬに溶解させてＢ液を調製した。Ａ液にＢ液を室温下で添加し、６０℃にて乾燥し、ミラベグロンとラウリル硫酸（モル比が１：３）を含有する比較例の混合物を得た。【００６８】
比較例４
ミラベグロン１．５ｇを０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸７５ｍＬに室温下で溶解させてＡ液を調製した。一方、ラウリル硫酸ナトリウム５．４８ｇを精製水７５ｍＬに溶解させてＢ液を調製した。Ａ液にＢ液を室温下で添加し、６０℃にて乾燥し、ミラベグロンとラウリル硫酸（モル比が１：５）を含有する比較例の混合物を得た。【００６９】
比較例５
ミラベグロン１ｇを０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬに室温下で溶解させてＡ液を調製した。一方、ラウリル硫酸ナトリウム１０．９５ｇを精製水１５０ｍＬに溶解させてＢ液を調製した。Ａ液にＢ液を室温下で添加し、６０℃にて乾燥し、ミラベグロンとラウリル硫酸（モル比が１：１５）を含有する比較例の混合物を得た。【００７０】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩の溶解度等を、以下の試験例によって確認した。【００７１】
試験例１
以下の方法に従って、被験化合物の薬物濃度（溶解度）を測定した。
実施例１〜３で調製した本発明の酸付加塩（ミラベグロンに換算して１５０ｍｇ）を、１０−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１０−３ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および精製水にそれぞれ添加し、２００±１０回／分の速度で２４時間、室温にて振盪した。振盪後、３０００ｒｐｍで１５分間、遠心分離した後、上清中の薬物濃度を測定した。一方、ミラベグロン１５０ｍｇを同じように１０−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１０−３ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および精製水にそれぞれ添加し、２４時間後に上清中の薬物濃度を測定した。【００７２】
ミラベグロンおよび実施例１〜３で調製した本発明の酸付加塩における薬物濃度測定結果を表１に示す。ミラベグロンは各溶液で高い薬物濃度であったのに対し、実施例１〜３はいずれの溶液においても、薬物濃度を抑制することができた。【００７３】
【表１】
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【００７４】
試験例２
実施例１〜３で調製した本発明の酸付加塩（ミラベグロンに換算して２５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従って、溶出試験を行った。試験液は日本薬局方崩壊試験第２液（ＪＰ２）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は１５０ｒｐｍで行った。【００７５】
実施例１〜３で調製した本発明の酸付加塩における溶出試験測定結果を図１に示す。実施例１〜３の溶出速度は、意外にもミラベグロンと比較して低減していた。【００７６】
試験例３
実施例４および５で調製した本発明の酸付加塩（ミラベグロンに換算して２５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従って、溶出試験を行った。試験液は日本薬局方崩壊試験第２液（ＪＰ２）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は５０ｒｐｍで行った。一方、比較例２〜５で調製した混合物についても同じように溶出試験を行った。【００７７】
溶出試験結果を表２および図２に示す。比較例２〜５に比し、実施例４と５の溶出率は大幅に低減していた。このことから、ミラベグロンをミラベグロンとラウリル硫酸をモル比を１：１〜１：２の酸付加塩にすることによって、溶出率低減できることが示された。【００７８】
【表２】
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【００７９】
試験例４
５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝溶液にスターラー撹拌下にてキサンタンガムを０．５Ｗ／Ｗ％となるよう添加し、実施例１で調製した本発明の酸付加塩（ミラベグロンに換算して５０ｍｇ）をスターラー撹拌下にて均一に分散させた懸濁液を、雄性ビーグル犬に絶食条件（ｆａｓｔ）、又は食後３０分後（ｆｅｄ）に、ゾンデにより経口投与し、一定時間後に血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。食餌としては、肉飼料５０ｇを用いた。一方、比較例１の薬物水溶液（ミラベグロンに換算して５０ｍｇ）を雄性ビーグル犬に絶食条件または食後３０分後にゾンデにより経口投与し、一定時間後の血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。【００８０】
実施例１で調製した本発明のミラベグロンの酸付加塩における結果を表３および図３に、比較例１における結果を表４および図４に示す。比較例１は、絶食時に比べ、飽食下でのＣｍａｘの低下率が５８％、ＡＵＣの低下率が４３％であったのに対し、本発明の医薬組成物（実施例１）は、絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの低下率が２２％、ＡＵＣの低下率が１９％と、有意に食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減できた。【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【００８３】
試験例５
実施例１で調製した本発明の酸付加塩（ミラベグロンに換算して２５ｍｇ）をキサンタンガム溶液５ｍＬに分散させた懸濁液をガラス瓶に充填し、密栓後、冷所（５℃）および室温条件下でそれぞれ１箇月保存した。キサンタンガム溶液はスターラー撹拌下でキサンタンガムを水に１Ｗ／Ｗ％添加して調製した。保存後、懸濁液（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い行った。試験液は日本薬局方崩壊試験第２液（ＪＰ２）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は１５０ｒｐｍで行った。【００８４】
実施例１で調製した本発明の酸付加塩における結果を図５に示す。溶出率の変化は室温では最大０．８％であり、また、冷所では全く溶出率の変化がみられず、液保存中の薬物の漏出が抑制できた。【００８５】
実施例７
アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（ＥＶＯＮＩＫ  Ｒｏｅｈｍ社製、製品名オイドラギットＲＳ１００）４００ｍｇをメタノールに溶解後、メノウ乳鉢に移し変え、実施例１で得られた酸付加塩４６８ｍｇとポリエチレングリコール（三洋化成社製、製品名ＰＥＧ６０００、以下同じ）６４ｍｇを添加し、乳棒で混合後、恒温機にメノウ乳鉢を移し、４０℃で一晩乾燥させた。フィルム状物質をメノウ乳鉢壁より剥し、乳棒で粉砕し、本発明の医薬組成物を得た。【００８６】
実施例８
実施例１で得られた酸付加塩５．８５ｇとエチルセルロース（ダウケミカル社製、製品名エトセルＳＴＤ１０、以下同じ）５ｇとの混合物を、小型撹拌ミル（オリエンタルモーター社製、以下同じ）を用いて、メタノール３．５ｍＬで造粒し、４０℃で一晩乾燥後、粉砕して、本発明の医薬組成物を得た。【００８７】
実施例９
実施例１で得られた酸付加塩５．８５ｇとエチルセルロース１５ｇとの混合物を小型撹拌ミルを用いて、メタノール７．５ｍＬで造粒し、４０℃で一晩乾燥後、粉砕して、本発明の医薬組成物を得た。【００８８】
実施例１０
実施例１で得られた酸付加塩８．７７５ｇに対して、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（ＥＶＯＮＩＫ  Ｒｏｅｈｍ社製、製品名オイドラギットＲＳ３０Ｄ）１３．７５ｇを加えた後、小型撹拌ミルを用いて造粒し、４０℃で一晩乾燥後、粉砕して、本発明の医薬組成物を得た。【００８９】
実施例１１
実施例１で得られた酸付加塩８．７７５ｇに対して、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（ＥＶＯＮＩＫ  Ｒｏｅｈｍ社製、製品名オイドラギットＲＳ３０Ｄ）  ７．５ｇを加えた後、小型撹拌ミルを用いて造粒し、４０℃で一晩乾燥後、粉砕して、本発明の医薬組成物を得た。【００９０】
実施例１２
エチルセルロース水分散液（ＦＭＣ社製、製品名アクアコートＥＣＤ−３０、以下同じ）２０ｇにクエン酸トリエチル（東京化成製、以下同じ）０．９ｇを添加し、超音波照射を５分間行い、噴霧液を調製した。実施例１で得られた酸付加塩５．８５ｇに対して、噴霧液８．５ｇを、小型撹拌ミルを用いて添加し、造粒した。４０℃で一晩乾燥後、粉砕して、本発明の医薬組成物を得た。【００９１】
実施例１３
エチルセルロース水分散液３００ｇにクエン酸トリエチル１３．５７ｇを添加し、超音波照射を５分間行い、２５０μｍの篩を通過させ、噴霧液を調製した。実施例１で得られた酸付加塩をパワーミル（ダルトン社製、以下同じ）で粉砕後、ファインインパクトミル（ホソカワミクロン社製、以下同じ）でさらに細かく粉砕した。粉砕した酸付加塩１４２．７ｇに対して、調製した噴霧液全量を、撹拌造粒機（パウレック社製、製品名ＶＧ−０１）を用いて添加し、４０℃で一晩乾燥後、粉砕して、本発明の医薬組成物を得た。【００９２】
実施例１４
実施例１で得られた酸付加塩をパワーミルで粉砕後、ファインインパクトミルでさらに細かく粉砕した。粉砕した酸付加塩７１．３ｇとクエン酸トリエチル１８．３ｇとをエチルセルロース水分散液４０６．５ｇに添加し、２５０μｍの篩を通過させ、噴霧液を調製した。この噴霧液をスプレードライヤー（大川原化工機社製、以下同じ）を用いて、噴霧した。サイクロン部分より粒子を回収し、加熱処理（７０℃、４時間）を行って、本発明の医薬組成物を得た。【００９３】
実施例１５
実施例１で得られた酸付加塩をパワーミルで粉砕後、ファインインパクトミルでさらに細かく粉砕した。粉砕した酸付加塩１４２．７ｇとクエン酸トリエチル３６．６ｇとをエチルセルロース水分散液８１３．０ｇに添加し、２５０μｍの篩を通過させ、噴霧液を調製した。調製した噴霧液を、スプレードライヤーを用いて、噴霧した。サイクロン部分より粒子を回収し、加熱処理（７０℃、４時間）を行って、本発明の医薬組成物を得た。【００９４】
比較例６
ミラベグロン１２５ｇとクエン酸トリエチル１８．２５ｇをエチルセルロース水分散液４０６．８ｇに添加し、２５０μｍの篩を通過させ、噴霧液を調製した。調製した噴霧液を、スプレードライヤーを用いて、噴霧した。サイクロン部分より粒子を回収し、加熱処理（７０℃、４時間）を行って、比較例の医薬組成物を得た。【００９５】
比較例７
ミラベグロン２５０ｇおよびクエン酸トリエチル３２．６１ｇをエチルセルロース水分散液５４３．４８ｇに添加し、さらに精製水２０２．９ｇを添加・混合し、噴霧液を調製した。調製した噴霧液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、製品名ＧＰＣＧ−１、以下同じ）を用いて、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、製品名ＣＰ−１０２Ｙ、以下同じ）２５０ｇに全量噴霧し、加熱処理（５０℃、１３時間）を行って、比較例の医薬組成物を得た。【００９６】
比較例８
（１）第１層の調製
ミラベグロン２４０ｇおよびヒプロメロース（信越化学工業社製、製品名ＴＣ−５Ｅ）６０ｇを精製水１２００ｇに添加し、噴霧液を調製した。調製した噴霧液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース３００ｇに全量噴霧し、第１層を被覆した粒子を調製した。【００９７】
（２）第２層の調製
クエン酸トリエチル５９ｇをエチルセルロース水分散液９８３．２６ｇに添加し、さらに精製水９８３．２６ｇを添加・混合し、噴霧液を調製した。調製した噴霧液を流動層造粒装置を用いて、第１層を被覆した粒子２９５ｇに全量噴霧し、加熱処理（５０℃、１３時間）を行って、比較例の医薬組成物を得た。【００９８】
試験例６
実施例７〜１５で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方崩壊試験第２液（ＪＰ２）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は１５０ｒｐｍで行った。
実施例７〜１５で調製した本発明の医薬組成物における溶出試験結果を図６、７に示す。試験開始３０分後のミラベグロンの溶出率は、実施例７は３１％、実施例８は２６％、実施例９は１７％、実施例１０は２４％、実施例１１は１７％、実施例１２は３２％、実施例１３は２９％、実施例１４は３６％、実施例１５は２９％であった。実施例７〜１５で調製した各医薬組成物からのミラベグロンの溶出率はいずれも試験開始３０分後で８５％未満であった。【００９９】
試験例７
実施例７で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを５０ｍｇ相当量含有する）をキサンタンガム溶液に、実施例１５で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを５０ｍｇ相当量含有する）を水にそれぞれ分散させた懸濁液をビーグル犬に絶食条件または食後３０分後にゾンデにより経口投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。食餌としては、肉試料５０ｇを用いた。【０１００】
実施例７および実施例１５で調製した本発明の医薬組成物における薬物動態結果を表５および図８、９に示す。
本発明の医薬組成物（実施例７および実施例１５）は、絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの低下率がそれぞれ４％および８％、ＡＵＣの低下率がそれぞれ−１％および２％となり、比較例１の結果（表４）と比較して食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減できた。【０１０１】
【表５】
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【０１０２】
試験例８
実施例７で調製した本発明の医薬組成物をキサンタンガム溶液に、実施例１５で調製した本発明の医薬組成物を水にそれぞれ分散させた懸濁液をガラス瓶に充填し、密栓後、冷所（５℃）および室温条件下でそれぞれ２週間或いは１箇月保存した。保存後、懸濁液（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い行った。試験液は日本薬局方崩壊試験第２液（ＪＰ２）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は１５０ｒｐｍで行った。一方、比較例６〜８で調製した医薬組成物を水に分散させた懸濁液を同じ条件で保存し、保存後に溶出試験を行った。【０１０３】
実施例７および５で調製した本発明の医薬組成物における溶出試験結果を図１０、１１に、比較例６〜８で調製した医薬組成物における溶出試験結果を図１２〜１４に示す。比較例６、７、８は保存前に対して、最大で２０％（室温）、１６％（室温）、５５％（室温）、それぞれ溶出率の変化があったのに対し、実施例７は０．８％（冷所）、１０％（室温）、実施例１５は５．３％（室温）であり、いずれも１５％以下に溶出の変化が抑えられ、液保存中の薬物の漏出を抑制できた。【０１０４】
試験例９
実施例１５で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンに換算して１５０ｍｇ）を、１０−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１０−３ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および精製水にそれぞれ添加し、スターラーで撹拌した。１日経過後、３０００ｒｐｍで１５分間、遠心分離した後、上清中の薬物濃度を測定した。一方、比較例７、８を同じように１０−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１０−３ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および精製水にそれぞれ添加し、１日経過後に上清中の薬物濃度を測定した。【０１０５】
実施例１５、比較例７、８で調製した医薬組成物における薬物濃度測定結果を表６に示す。実施例１５で調製した本発明の医薬組成物はいずれの溶液においても、溶解度（薬物濃度）を抑制することができた。このことから、苦味が抑えられることが期待される。【０１０６】
【表６】
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実施例１６
実施例４で得られた酸付加塩をパワーミルで粉砕後、ファインインパクトミルでさらに細かく粉砕した。エチルセルロース水分散液５０４．４ｇおよびクエン酸トリエチル２２．７ｇにより分散液を調製した。粉砕した酸付加塩２００ｇに調製した分散液全量を流動層造粒機を用いて噴霧（吸気温度６５℃、噴霧液速６ｇ／分）した。粉末を回収し、加熱処理（７０℃、４時間）を行って、本発明の医薬組成物を得た。【０１０７】
実施例１７
実施例６で得られた酸付加塩をファインインパクトミルで粉砕した。エチルセルロース水分散液６４２．３ｇおよびクエン酸トリエチル２８．９ｇにより分散液を調製した。粉砕した酸付加塩１７５．８ｇに調製した分散液全量を流動層造粒機を用いて噴霧（吸気温度６５℃、噴霧液速６ｇ／分）した。粉末を回収し、加熱処理（７０℃、４時間）を行って、本発明の医薬組成物を得た。【０１０８】
試験例１０
実施例１６および１７で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い溶出試験を行った。試験液はＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は２００ｒｐｍで行った。【０１０９】
実施例１６および１７で調製した本発明の医薬組成物における溶出試験結果を図１５に示す。試験開始３０分後のミラベグロンの溶出率は、実施例１６は４６％、実施例１７は８％であった。実施例１６および１７で調製した各医薬組成物からのミラベグロンの溶出率はいずれも試験開始３０分後で８５％未満であった。【０１１０】
試験例１１
実施例１６で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）を水１２．５ｍＬに分散させ、ビーグル犬に絶食条件および食後３０分後にゾンデにより経口投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。食餌は肉試料５０ｇを用いた。【０１１１】
実施例１６で調製した本発明の医薬組成物における薬物動態試験結果を表７および図１６に示す。
本発明の医薬組成物（実施例１６）は、絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの低下率が−１３％、ＡＵＣの低下率が１８％となり、比較例１の結果（表４）と比較して食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減する傾向がみられた。【０１１２】
【表７】
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【０１１３】
試験例１２
実施例１６および１７で調製した本発明の医薬組成物を水に分散させた懸濁液をガラス瓶に充填し、密栓後、冷所（５℃）にてそれぞれ２週間保存した。保存後、懸濁液（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い行った。試験液はＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は２００ｒｐｍで行った。【０１１４】
実施例１６または１７で調製した本発明の医薬組成物における溶出試験結果を図１７および図１８に示す。実施例１６の溶出率の変化の最大は１．４％（５℃）、実施例１７は２．３％（５℃）であり、いずれも１５％以下に溶出率の変化が抑えられ、液保存中の薬物の漏出が抑制できた。【０１１５】
実施例１８
ミラベグロン６００ｇとラウリル硫酸ナトリウム４３８ｇを混合した混合物に水４２６０ｍＬを加え、室温にて万能混合撹拌機（品川工業所製、型式２５ＡＭ−０２−ＱＲ）を用い６５ｒｐｍにて５分間撹拌混合した。続けて撹拌混合を行いながら１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５４５．６ｍＬを２５ｍＬ／分で添加し、さらに４時間撹拌混合した。得られた混合物を６０℃にて１５時間棚乾燥し、ミラベグロンとラウリル硫酸のモル比が１：１である本発明の酸付加塩を得た。さらに得られた酸付加塩をファインインパクトミルで粉砕した。エチルセルロース水分散液８００ｇおよびクエン酸トリエチル３６ｇによる分散液を、粉砕した酸付加塩４００ｇに流動層造粒機を用いて噴霧した。粒子を回収し、７１０μｍの篩を通過させ、加熱処理（７０℃、４時間）を行い、本発明の医薬組成物を得た。【０１１６】
実施例１９
実施例１８で得られた加熱処理前の粒子５７６ｇに、エチルセルロース水分散液１１３．６ｇおよびクエン酸トリエチル５．１ｇによる分散液をさらに噴霧した。粒子を回収し、７１０μｍの篩を通過させ、加熱処理（７０℃、４時間）を行い、本発明の医薬組成物を得た。【０１１７】
実施例２０
実施例１９で得られた加熱処理前の粒子５１５．２ｇに、エチルセルロース水分散液９５．１ｇおよびクエン酸トリエチル４．３ｇによる分散液をさらに噴霧した。粒子を回収し、７１０μｍの篩を通過させ、加熱処理（７０℃、４時間）を行い、本発明の医薬組成物を得た。【０１１８】
実施例２１
実施例２０で得られた加熱処理前の粒子４００．１ｇに、エチルセルロース水分散液１３９ｇおよびクエン酸トリエチル６．３ｇによる分散液を、流動層造粒機を用いて噴霧した。粒子を回収し、７１０μｍの篩を通過させ、加熱処理（７０℃、４時間）を行い、本発明の医薬組成物を得た。【０１１９】
実施例２２
実施例２１で得られた加熱処理前の粒子３４８．１ｇに、エチルセルロース水分散液５４ｇおよびクエン酸トリエチル２．４ｇによる分散液をさらに噴霧した。粒子を回収し、７１０μｍの篩を通過させ、加熱処理（７０℃、４時間）を行い、本発明の医薬組成物を得た。【０１２０】
実施例２３
実施例２２で得られた加熱処理前の粒子２６６．７ｇに、エチルセルロース水分散液３９．３ｇおよびクエン酸トリエチル１．８ｇによる分散液をさらに噴霧した。粒子を回収し、７１０μｍの篩を通過させ、加熱処理（７０℃、４時間）を行って、本発明の医薬組成物を得た。【０１２１】
試験例１３
実施例２０および２３で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い溶出試験を行った。試験液はＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は２００ｒｐｍで行った。【０１２２】
実施例２０および２３で調製した本発明の医薬組成物における溶出試験結果を図１９に示す。試験開始３０分後のミラベグロンの溶出率は、実施例２０は３４％、実施例２３は１５％であった。実施例２０および２３で調製した各医薬組成物からのミラベグロンの溶出率はいずれも試験開始３０分後で８５％未満であった。【０１２３】
試験例１４
実施例２３で調製した本発明の医薬組成物（ミラベグロンを５０ｍｇ相当量含有する）を水５０ｍＬに分散させ、ビーグル犬６例に絶食条件および食後３０分後にゾンデにより経口投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。食餌は肉試料５０ｇを用いた。【０１２４】
実施例２３で調製した本発明の医薬組成物における薬物動態試験結果を表８および図２０に示す。
本発明の医薬組成物（実施例２３）は、絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの低下率が−９％、ＡＵＣの低下率が１５％となり、比較例１の結果（表４）と比較して食物摂取の有無による薬物動態の変動を低減する傾向がみられた。【０１２５】
【表８】
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【０１２６】
試験例１５
実施例２０および２３で調製した本発明の医薬組成物を水に分散させた懸濁液をガラス瓶に充填し、密栓後、冷所（５℃）にてそれぞれ２週間保存した。保存後、懸濁液（ミラベグロンを２５ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い行った。試験液はＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた。パドル回転数は２００ｒｐｍで行った。【０１２７】
実施例２０および２３で調製した本発明の医薬組成物における溶出試験結果を図２１および図２２に示す。実施例２０の溶出率の変化の最大は３．８％、実施例２３は５．３％であり、いずれも１５％以下に溶出率の変化が抑えられ、液保存中の薬物の漏出が抑制できた。
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
アルキル硫酸とミラベグロンとの酸付加塩、および放出制御基剤を含有する医薬組成物は、ミラベグロンを含有する医薬製剤と比べて、医薬組成物を溶媒に懸濁したときのミラベグロンの溶出もしくは漏出を低減もしくは抑制し、食物摂取の有無による薬物動態の変動がより小さい、医薬組成物を提供し、以って服用コンプライアンスを向上することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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