(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病又は不安の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）が当該薬物療法は体重に関連する有害事象によって中止した（又は、中止しなくてはならない）患者におけるうつ病又は不安の維持処置のための、治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又は薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が臭化水素酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＮＳ疾患の処置における１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンは、２つの薬理学的作用機序：再取り込み阻害及び受容体活性の組み合わせを介して作用すると考えられる多面的な抗うつ薬である。インビトロでの研究は、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンが、５−ＨＴ３及び５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ｂ受容体部分アゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト及び５−ＨＴトランスポーターの阻害剤であることを示している。インビボの非臨床研究は、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンが、脳の特定領域中の神経伝達物質セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、アセチルコリン及びヒスタミンのレベルを上昇させることを実証している。これらの活性のすべては、臨床的意義があり、該化合物の作用機序に潜在的に関与すると考えられる。
【０００３】
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置におけるその使用は、ＷＯ０２／０２９２３２として公開された国際特許出願に最初に開示された。後の特許出願（ＷＯ２００７／１４４００５；ＷＯ２００８／１１３３５９；ＷＯ２００９／０６２５１７）は、該化合物の結晶塩、製造方法、及び該化合物のさらなる治療的使用を開示している。トルコのイスタンブールにて２００９年９月１２〜１６日に開催された、第２２回欧州神経精神薬理学会議において発表されたポスターP.2.c.040及び米国のサンフランシスコにて２００９年５月１６〜２１日に開催された第１６２回米国精神医学会において発表されたポスターNR4-024は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の患者における該化合物の有効性と忍容性を評価した概念実証試験の結果を開示する。各群約１００人の患者によるこの６週間の無作為化プラセボ対照試験の結果は、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンが、ＭＤＤ患者におけるうつ及び不安症状の処置においてプラセボとは顕著にかけ離れていることを示す。上記ポスターは、臨床検査結果、生命徴候、体重又はＥＣＧパラメータに臨床的意義のある変化が見られなかったことも報告している。上記の概念実証試験について報告するAlvaresらにより著された論文は、２０１１年７月１８日にInt. J. Neuropsychopharm.によってオンラインで利用可能となった。
【０００４】
体重増加は、向精神薬（phycotropic drugs）による処置に伴って一般に観察される有害事象である。最も明白に見られる作用は、おそらく、クロザピン及びオランザピンなどの抗精神病薬に伴う体重増加であるが、臨床上意義のある体重増加は抗うつ薬に関しても観察される［Exp. Opin. Pharmacother., 1, 377-389, 2000］。
【０００５】
J. Clin. Psychpharm., 8, 323-330, 1988は、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン及びデシミプラミン（desimiprmine）による処置が、０．５７〜１．３７ｋｇ／月の用量依存的な体重増加をもたらしたことを報告している。同様に、J. Affective. Disord. 7, 133-138,1984は、ＴＣＡであるアミトリプチリン、ノルトリプチリン又はイミプラミンにより処置された患者が、１．３〜２．９ｌｂｓ／月（０．５８〜１．３１ｋｇ／月）の体重増加を経験したことを報告している。実際、患者の半数が過剰の体重増加によって試験から脱落した。
【０００６】
J. Clin. Psychiatry, 65, 1365-1371, 2004は、様々な抗うつ薬で治療中の強迫性障害（ＯＣＤ）患者における体重増加を比較した２．５年間の試験について報告している。この試験においては（多くの他のものと同様に）、体重増加がベースラインレベルに対して７％以上である場合、臨床的意義がある可能性がある（ＰＣＳ）とみなされる。試験期間終了時、以下のパーセンテージの患者がＰＣＳ体重増加を有した：クロミプトラミン（clomiptramine）（３４．８％）、シタロプラム（１４．３％）、フルオキセチン（８．７％）、フルボキサミン（１０．７％）、パロキセチン（１４．３％）及びセルトラリン（４．５％）。
【０００７】
Int. Clin. Psychpharm., 13, 63-73, 1998は、抗うつ薬ミルタザピン及びアミトリプチリンの長期（２年以下）効果を比較する、再発予防試験を報告している。体重のＰＣＳ増加を示す患者の割合は、アミトリプチリンで２２％、ミルタザピンで１２．７％、及びプラセボで３．６％であった。
【０００８】
J. Clin. Psychiatry, 61, 863-867, 2000は、抗うつ薬フルオキセチン、セルトラリン及びパロキセチンの体重に対する影響を比較する長期試験（２６〜３２週間）を報告している。体重のＰＣＳ増加を示す患者の割合は、パロキセチンで２５．５％、セルトラリンで４．２％及びフルオキセチンで６．６％であった。これらの観察結果は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）よる維持療法（すなわち、長期）を受けた患者の２５〜３３％に相当量の体重増加があり、パロキセチンが、このクラスの他の薬剤よりも体重増加を誘発する可能性が高いという事例報告［J. Clin. Psychiatry 60 (suppl 21), 16-19, 1999］によって裏付けられている。
【０００９】
一方、いくつかのパロキセチンによる短期試験は、体重増加がないこと、又はむしろ体重の減少を報告している。Acta Psychiatr. Scand. 80(suppl 350), 117-123, 1989は、パロキセチンによる６週間の試験では体重増加は認められなかったことを報告している。Am. J. Psychiatry, 160, 749-756, 2003は、５６６人の患者におけるパロキセチンによる８週間の試験で、わずかな体重減少を報告している。J Clin. Psychiatry, 62, 350-536, 2001は、３２４人の患者におけるパロキセチンによる８週間の試験で、体重に対する実質的な影響はなかったことを報告している。
【００１０】
Am. J. psychiatry, 156, 1170-1176, 1999は、フルオキセチンの体重に対する影響についての長期（１年）試験を報告している。フルオキセチンは急性期においてわずかな体重減少を誘発する一方、体重に対する長期的な影響はプラセボと同様である。
【００１１】
最後に、Clin. Therapeutics, 24, 662-672, 2002は、ブプロピオンの長期的（５２週）な体重に対する影響を報告している。ブプリピオン（ｂｕｐｒｉｐｉｏｎ）は、中等度であるが有意な体重減少を引き起こす。
【００１２】
上記の引用文献は、抗うつ薬による処置に伴う体重に対する影響の予測が難しいことを示している。多くの抗うつ薬が、有害事象として体重増加を有するが、他はそうでない。短期試験により報告される結果から抗うつ薬による長期処置に関連した体重に対する影響を予測することは難しそうである。この予測不可能性は、少なくとも２つの要因により説明できそうである。第一に、抗うつ薬による処置に関連した体重増加の重症度にかかわらず、その重症度は、通常、抗精神病薬による処置よりも程度が低い。したがって、いかなる体重変化も、発生して明白になるまでにより長い時間がかかる可能性がある。第二に、体重の減少又は増加は、それ自体がうつ病の症状である可能性がある。したがって、処置中に発生した体重増加（すなわち、そのような化合物自体に関連した体重増加）は、疾患の処置によりもたらされる体重変化と混同される可能性がある；したがって、２つの作用を分けるにはより長い時間がかかる可能性がある。これらの知見は、最近発表された抗うつ薬の体重に対する影響に関する１１６の臨床試験のメタ分析により裏付けられているようである［J.lin.Psych.71,1259-1272,2010］。
【００１３】
処置中に発現した体重増加が患者に重要な意味がありうると仮定すると、体重に関連する有害事象を伴わないか、又はそれがわずかである抗うつ薬による処置を提供できることは重要である。
【発明の概要】
【００１４】
驚くべきことに、本発明者らは、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩（化合物Ｉ）による長期処置が体重増加を伴わないことを発見した。したがって、一実施形態において、本発明は、体重に関連する有害事象によって中止又は低減した（或いは中止又は低減しなくてはならない）ＣＮＳ疾患の処置のための薬物療法（medication）を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者における、前記疾患の処置における使用のための化合物Ｉに関する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置に使用するための化合物Ｉを提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の処置に使用するための化合物Ｉを提供する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、体重に関連する有害事象によって中止又は低減した（或いは、中止又は低減しなくてはならない）ＣＮＳ疾患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための方法を提供し、該方法は、治療的有効量の化合物Ｉを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患を処置する方法に関し、該方法は、治療的有効量の化合物Ｉをそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための方法に関し、ここで、該方法は、治療的有効量の化合物Ｉをそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、体重に関連する有害事象によって中止又は低減した（或いは、中止又は低減しなくてはならない）ＣＮＳ疾患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者における該疾患の処置のための医薬の製造における使用のための化合物Ｉを提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造における化合物Ｉの使用に関する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造における化合物Ｉの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の詳細な説明
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの分子構造を以下に示す。
【００２４】
【化１】
0005902169.tif 000002
【００２５】
本文脈において、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩は、化合物Ｉと呼ばれる。特別な塩、例えば、臭化水素酸塩は、化合物Ｉ  ＨＢｒと呼ばれる。
【００２６】
一実施形態において、上記薬学的に許容可能な塩は、非毒性の酸の酸付加塩である。該塩は、有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、から作られる塩、並びに、８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンから作られる塩、を含む。上記塩は、無機塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸、からも作られてよい。メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸及び硝酸から作られる塩については特に言及される。臭化水素酸塩については、明確に言及される。
【００２７】
経口剤形、特に錠剤、は、投与の容易さとその結果であるより良好な服薬遵守によって、患者及び医師に好まれることが多い。錠剤のためには、活性成分は結晶であることが好ましい。一実施形態において、本発明は、結晶形態の化合物Ｉの使用に関する。化合物Ｉの結晶度は、例えばＷＯ２００７／１４４００５に示されるＸＲＤＰによって証明されている。
【００２８】
ＷＯ２００７／１４４００５（実施例４ａ〜ｆを参照のこと）中に提供されたデータにより証明されるとおり、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩（化合物Ｉ  ＨＢｒ）は、数種の形態で存在しうる、すなわち、多形性である。多形は、異なる性質を有する。（ＷＯ２００７／１４４００５に定義された）ベータ形の化合物Ｉ  ＨＢｒは、より高いＤＳＣ融点とより低い溶解性により示されるとおり、より安定である。さらに、ベータ形は、低い吸湿性と溶解性の魅力的な組み合わせを有し、この化合物を錠剤の製造のために特に適したものとする。したがって、一実施形態において、本発明は、約６．８９、９．７３、１３，７８及び１４．６２（°２θ）（±０．１）、例えば、約６．８９、８．４８．９．７３、１３．７８、１４．６２及び２４．７３（°２θ）（±０．１）、にＸＲＤＰ反射を有する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩の使用を提供する。
【００２９】
或いは、化合物Ｉが経口ドロップ剤で提供される場合、より高い溶解性を特徴とする他の塩が好ましい可能性がある。化合物が経口ドロップ剤として投与する場合、上記薬剤の濃縮された液体製剤を数滴計り取り、患者が飲むグラスの水、ジュースなどに添加する。例として、抗うつ薬シプラミルは、４０ｍｇ／ｍｌの経口ドロップ剤として提供される。化合物ＩのＤＬ乳酸塩は、高い溶解性を有することがわかっており、したがって、経口ドロップ剤に特に適している。したがって、一実施形態において、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンのＤＬ−乳酸塩の使用を提供する。
【００３０】
一般に、及び特にＣＮＳ疾患の処置に関して、体重増加を回避しなければならない多くの理由がある。肥満及び過体重は、重篤な状態、例えば、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈性心疾患に伴う。成人として５〜７．９ｋｇの体重増加のある人は、１８才より後に安定な体重を維持している人よりも、ＩＩ型糖尿病を発症する可能性が１．９倍高い［J. Clin. Psych., 1999, 60(suppl 21), 5-9, 1999］。したがって、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈心疾患などの疾患の処置は、患者に体重減少させるための食事療法の努力に主に焦点を当てる。より一般的には、体重増加は、身体機能障害、生活の質の低下及びメンタルヘルスの不調を伴う。治療コンプライアンスはさらなる検討事項である。身体的不快感、自尊心の低下及び上記の体重増加に伴う健康リスクの増加により、処置中に発現した体重増加を経験する多くの患者が処方された薬剤の服用に消極的であり、結果として治療成果が乏しい。したがって、ＣＮＳ疾患の処置に伴う体重増加は本質的要素であり、体重に関連する有害事象がないか又はわずかである、ＣＮＳ疾患の処置を提案できることは重要である。
【００３１】
実施例に示すように、化合物Ｉは長期処置において体重増加を伴わない。したがって、化合物Ｉは、長期処置、体重に関連する有害事象によって他の薬物療法を受けられない患者の処置（すなわち、第二選択療法として）、ＣＮＳ疾患に加えて体重増加を回避することが重要である疾患に罹患する患者、及び、過体重の患者に、特によく適している。
【００３２】
本文脈において、「長期」は、維持療法を含むように意図されており、１２週間超、例えば、２４週間超、例えば、４８週間超、例えば、７２週間超の治療期間を特徴とする。長期処置は、生涯の処置などの慢性処置を含む。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患の処置に使用するための化合物Ｉに関し、ここで、該処置は、体重増加をほとんど又はまったく伴わない。特に、該処置は長期である。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患の処置に使用するための化合物Ｉに関し、ここで、該患者は体重が減少する。特に、該患者は、上記疾患の処置のための他の薬物療法を先に受けており、ここで、該他の薬物療法は、体重増加を伴う。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、体重に関連する有害事象によって中止した（或いは、中止しなくてはならない）ＣＮＳ疾患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者における上記疾患の処置に使用するための化合物Ｉを提供する。体重増加に関連する有害事象は、高血圧、血糖値レベルの上昇及び自尊心又は生活の質の低下を含む。特に、該有害事象は、体重増加である。先に受けた薬物療法は、典型的に、向精神薬、例えば、抗精神病薬又は抗うつ薬である。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置に使用するための化合物Ｉを提供する。本明細書において、「過体重」は、体格指数（ＢＭＩ）に関して定義することができる。一実施形態において、上記患者は２５超、例えば、３０超のＢＭＩを有する。ＢＭＩは、メートルで表した身長の二乗で除したキログラムで表した質量として定義される。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、体重増加を回避しなければならない（さらなる）疾患に罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の処置に使用するための化合物Ｉに関する。上記のように、かかるさらなる疾患は、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈心疾患を含む。さらに、それは、ニコチンを断つことなどの状態、例えば、禁煙を含みうる。特に、上記処置は長期である。
【００３８】
その独特の薬理学的プロフィールにより、化合物Ｉは、様々なＣＮＳ疾患の処置に有用であることが期待される。ＷＯ０３／０２９２３２、ＷＯ２００７／１４４００５、ＷＯ２００８／１１３３５９及びＷＯ２００９／０６２５１７として公開された国際特許出願は、かかるＣＮＳ疾患の例を開示している。特に、本明細書中で使用されるＣＮＳ疾患は、うつ病性障害、不安障害、慢性疼痛及び中毒（abuse）から選択される疾患を意味する。
【００３９】
うつ病性障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、二極性障害を伴ううつ病、及び不安特徴を有するうつ病（不安うつ病）を含む。不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、恐怖、強迫性障害及び外傷後心的ストレス障害を含む。慢性疼痛は、幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、ＨＩＶ神経症、偏頭痛、緊張型頭痛及び線維筋痛症候群を含む。中毒は、アルコール、麻薬及び薬物への欲求又はその中毒を含む。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、治療的有効量の化合物Ｉをそれを必要とする患者に投与することを含む、ＣＮＳ疾患の長期処置のための方法を提供し、ここで、上記投与は体重増加を伴わない。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、治療的有効量の化合物Ｉをそれを必要とする患者に投与することを含む、ＣＮＳ疾患の処置方法を提供し、ここで、上記投与は体重減少を伴わない。特に、上記患者は、上記疾患の処置のための他の薬物療法を先に受けており、ここで、該他の薬物療法は体重増加を伴う。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、体重に関連する有害事象によって中止した（或いは、中止しなくてはならない）ＣＮＳ疾患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者における上記疾患の処置方法を提供し、該方法は、治療的有効量の化合物Ｉをそれを必要とする上記患者に投与することを含む。体重増加に関連した有害事象は、高血圧、血糖値レベルの上昇、及び自尊心又は生活の質の低下を含む。特に、上記有害事象は体重増加である。先に受けた薬物療法は、典型的に向精神薬、例えば、抗精神病薬又は抗うつ薬である。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置方法を提供し、該方法は、治療的有効量の化合物Ｉを、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、上記患者は、２５超、例えば、３０超、のＢＭＩを有する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＣＮＳ疾患の処置方法を提供し、該方法は、ａ）上記患者のＢＭＩを決定するステップと；ｂ）上記ＢＭＩが、２５超、例えば、３０超、であると決定された場合に、上記患者に治療的有効量の化合物Ｉを投与するステップとを含む。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＣＮＳ疾患の処置方法に関し、ここで、該患者は、体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患しており、該方法は、治療的有効量の化合物Ｉを上記患者に投与することを含む。一実施形態において、上記さらなる疾患は、ＩＩ型糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患から選択されるか、又は該患者はニコチンを断っている。特に、上記処置は長期である。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＣＮＳ疾患の処置方法を提供し、該方法は、ａ）上記患者が、体重増加を回避しなければならない疾患に罹患しているか否かを診断するステップと；ｂ）上記診断が、上記患者が体重増加を回避しなければならない疾患に罹患していると示す場合、該患者に治療的有効量の化合物Ｉを投与するステップとを含む。特に、体重増加を回避しなければならないそのような疾患は、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈心疾患を含む。さらに、それは、ニコチンを断つことなどの状態、例えば、禁煙を含みうる。特に、上記処置は長期である。
【００４７】
一実施形態において、上記方法は、化合物Ｉの販売を促進する方法を提供し、該方法は、化合物Ｉの患者への投与が、不利に体重増加を伴うことがないか、又は化合物Ｉの患者への投与が体重増加を伴わないか、若しくは限られた程度までのみの体重増加を伴うという情報を公に頒布することを含む。
【００４８】
一実施形態において、上記情報の頒布は、口頭でのコミュニケーション、パンフレットの頒布、印刷媒体、オーディオテープ、磁気媒体、デジタル媒体、視聴覚媒体、広告用掲示板、広告、新聞、雑誌、ダイレクトメール、ラジオ、テレビ、電子メール、点字、電子媒体、バナー広告、光ファイバー、及びレーザー光ショウからなる群から選択される方法によって達成される。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ疾患の長期処置のための医薬の製造における化合物Ｉの使用を提供し、ここで、上記処置は、体重増加をほとんど又はまったく伴わない。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関し、ここで、上記患者は体重が減少する。特に、上記患者は上記疾患の処置のための他の薬物療法を先に受けており、ここで、該他の薬物療法は体重増加を伴う。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、体重に関連する有害事象によって中止した（又は、中止しなくてはならない）ＣＮＳ疾患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者における該疾患の処置のための医薬の製造における化合物Ｉの使用を提供する。体重に関連する有害事象は、高血圧、血糖値レベルの上昇、及び自尊心又は生活の質の低下を含む。特に、上記有害事象は、体重増加である。先に受けた薬物療法は、典型的に、向精神薬、例えば、抗精神病薬又は抗うつ薬である。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造における化合物Ｉの使用を提供する。一実施形態において、上記患者は、２５超、例えば、３０超のＢＭＩを有する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造における化合物Ｉの使用に関する。上記のとおり、かかるさらなる疾患は、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈心疾患を含む。さらに、それは、ニコチンを断つことなどの状態、例えば、禁煙を含みうる。特に、上記処置は長期である。
【００５４】
本明細書中で使用される化合物の「治療的有効量」は、該化合物の投与を含む治療的介入において、所与の疾患及びその合併症の臨床徴候を治癒、緩和、又は部分的に停止させるのに十分な量を意味する。これを達成するための適切な量が「治療的有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患又は傷害の重症度、並びに、対象の体重及び全身状態に依存するであろう。数値のマトリックスを構築し、該マトリックス中の様々な点を試験すること（そのすべてが熟練した医師の通常のスキルの範囲内にある）によって、日常の試験を用いて適切な用量を決定することが達成可能であることは理解されるであろう。
【００５５】
本明細書中で使用される用語「処置」及び「処置すること」は、疾患又は障害などの状態と闘う目的のための、患者の管理及びケアを意味する。該用語は、患者が罹患している所与の状態のためのすべての範囲の治療、例えば、症状又は合併症を緩和するため、疾患、障害又は状態の進行を遅らせるため、症状及び合併症を緩和又軽減するため、並びに／或いは、疾患、障害又は状態を治癒又は除去するため、並びに状態を予防するための活性化合物の投与を含むことを意図され、ここで、予防は、疾患、状態又は障害と闘う目的のための患者の管理及びケアであると理解されるべきであり、症状又は合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。それでもなお、予防的（予防のための）及び治療的（治癒的）処置は、本発明の２つの異なる態様である。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００５６】
化合物Ｉは、典型的に１〜１００ｍｇ、例えば、２〜４０ｍｇ、例えば、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５ｍｇの日用量で投与される。日用量は、毎日１回の投与、又は毎日２又は３回の投与を含んでよい。
【００５７】
化合物Ｉは、本分野における慣用方法によって調製することができる医薬組成物として好都合に投与される。活性成分を通常のアジュバント及び／又は希釈剤と混合し、その後、該混合物を慣用の打錠機で圧縮することにより調製することのできる錠剤について特に言及される。アジュバント又は希釈剤の例には、無水リン酸水素カルシウム、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、マンニトール、ポテトスターチ、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが含まれる。かかる目的のために通常使用される任意の他のアジュバント又は添加物、例えば、着色剤、風味剤、保存剤などを、活性成分と適合性であるという条件で使用してもよい。
【００５８】
注射用溶液は、活性成分及び可能な添加物を注射用溶媒好ましくは、滅菌水の一部に溶解し、該溶液を所望の体積に調整し、該溶液を滅菌し、それを好適なアンプル又はバイアルに充填することによって調製してもよい。本分野で慣用の任意の好適な添加物、例えば、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを添加してもよい。
【００５９】
経口ドロップ剤は、典型的に、活性成分に加えて、溶媒、緩衝剤、界面活性剤、表面張力調整剤、粘度調整剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、及び風味剤から選択される賦形剤を含む。
【００６０】
本発明に使用されうる医薬組成物は、任意の好適な経路、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、液剤などの形態で経口的に、又は、注射用溶液の形態で非経口的に投与してもよい。かかる組成物を調製するために、本分野で周知の方法を使用してもよく、薬学的に許容可能な任意の担体、希釈剤、賦形剤又は本分野で通常使用される他の添加物を使用してもよい。
【００６１】
化合物Ｉは、該化合物を約１〜５０ｍｇ、例えば、５、１０、１５又は２０ｍｇの量で含む、単位剤形で好都合に投与される。化合物Ｉを含む錠剤は、湿式造粒法によって好都合に調製することができる。この方法を用いて、乾燥固体（活性成分、充填剤、結合剤など）をブレンドし、水又は他の湿潤剤（例えば、アルコール）で加湿し、加湿された固体の凝集体又は顆粒を作る。所望の均一な粒子サイズが達成されるまで湿式連薬（wet massing）を継続し、その後、該造粒生成物を乾燥させる。化合物Ｉは典型的に、ラクトース一水和物、コーンスターチ及びコポビドンと、高せん断ミキサー中で水とともに混合する。顆粒の形成後、これらの顆粒を好適なふるいサイズのふるいで篩過し、次いで乾燥してもよい。その後、得られた乾燥顆粒は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、それに続いて、錠剤を圧縮する。或いは、化合物Ｉの湿式造粒は、マンニトール、コーンスターチ及びコポビドンを用いて達成され、その顆粒を、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合した後、錠剤を圧縮してもよい。或いは、化合物Ｉの湿式造粒は、無水リン酸水素カルシウム、コーンスターチ及びコポビドンを用いて達成され、その顆粒を、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した後、錠剤を圧縮してもよい。コポビドンはＰＶＰ−ＶＡコポリマーである。或いは、化合物Ｉ、マンニトール及び微結晶性セルロースを流動層造粒乾燥機中で混合し、その混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し、顆粒とすることにより、化合物Ｉを含む錠剤を得ることができる。その後、得られた顆粒を微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られた混合物を錠剤に圧縮することができる。典型的に、錠剤を好適な被覆材料で被覆する。
【００６２】
本明細書中に引用された刊行物、特許出願、及び特許を含むすべての参考文献は、それらの全体が参照されることにより本明細書中に組み込まれ、本明細書中の他の場所における特定の書類の援用が離れて提供されるかにかかわらず、あたかも各引用文献が個別にかつ具体的に参照することにより援用されるように指示され、その全体が本明細書中に記載されたかのように同じ範囲まで（法に許容される最大範囲まで）援用される。
【００６３】
用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の、本発明を記載する関係での使用は、本明細書中に特記されるか又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数及び複数の両方に及ぶと理解されるべきである。例えば、「該化合物」という句は、他に指示のない限り、本発明又は特別に記載された態様に使用される様々な化合物をさすと理解されるべきである。
【００６４】
他に指示のない限り、本明細書に提供されるすべての正確な値は、対応する近似値の代表である（例えば、特別な因子又は測定値に関して提供されるすべての正確な例示的値は、適宜、「約」によって修飾された対応する近似測定値も提供すると考えられる）。
【００６５】
要素（単数又は複数）に関して、「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いて任意の態様又は本発明の態様を本明細書中に記載することは、特記されない限り又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その特別な要素（単数又は複数）「からなる」、「から本質的になる」又は「を実質的に含む」という、類似の態様又は本発明の態様に対する裏付けを提供することを意図される（例えば、特別な要素を含む、と本明細書中に記載される組成物は、特記されない限り又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載するものと理解されるべきである）。
【実施例】
【００６６】
実施例１  ＭＤＤ患者における体重に対する長期の影響
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒによる処置に伴う体重に対する影響を、大うつ病性障害を有する患者における再発予防試験において調査した。およそ６００人の患者がオープンラベル試験に参加し、（遊離塩基として計算した）５又は１０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒを投与された。１２週間後、応答者（Ｎ約４００）を、２４週間の二重盲検プラセボ対照試験のためにプラセボ又は５／１０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒに無作為化した。患者の採用は経時的に行い、試験終了は２４週間の試験を完了した最後の患者によって決められたため、一部の患者は６４週間まで二重盲検プラセボ対照処置を受けた。この試験は、米国、ハワイ州のホノルルにおいて２０１１年５月１４〜１８日に開催された第１６４回米国精神医学会年会で発表されるポスターNR4-14でも報告する。
【００６７】
表は、オープンラベル期間の開始時及び無作為化の時点と比較した体重の平均差及び試験期間中に７％以上の体重増加、すなわち、臨床的意義のある可能性のある増加を経験した患者の割合を示す。
【００６８】
【表１】
0005902169.tif 000003
【００６９】
【表２】
0005902169.tif 000004
【００７０】
表１中のデータを評価する場合、プラセボ群の患者は最初の１２週間、有効な処置を受けたことに留意すべきである。それにもかかわらず、表１及び２に示すデータは、長期処置後でさえも、体重増加に関する限り、プラセボと１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒの間には意味のある差がないことを明確に示している。
【００７１】
実施例２  ＧＡＤ患者における体重に対する長期の影響
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒによる処置に伴う体重に対する影響を、全般性不安障害を有する患者における再発予防試験において調査した。６８７人の患者がオープンラベル試験に参加し、（遊離塩基として計算した）５又は１０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒを投与された。２０週間後、処置への応答者（Ｎ＝４５９）を、２４〜５６週の二重盲検プラセボ対照試験のために、プラセボ又は５／１０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒに無作為化した。患者の採用は経時的に行い、試験の終了は少なくとも２４週の試験を完了した最後の患者によって決められたため、一部の患者は５６週間まで二重盲検プラセボ対照処置を受けた。
【００７２】
以下の表は、オープンラベル期間の開始時及び無作為化の時点と比較した体重の平均差及び試験期間中に７％以上の体重増加、すなわち、臨床的意義のある可能性のある増加を経験した患者の割合を示す。
【００７３】
【表３】
0005902169.tif 000005
【００７４】
【表４】
0005902169.tif 000006
【００７５】
表３のデータを評価する場合、プラセボ群の患者は最初の２０週間、有効な処置を受けたことに留意すべきである。表１〜４に示すデータの組み合わせは、長期処置後でさえも、体重増加に関する限り、プラセボと１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒの間には意味のある差がないことを示している。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
患者におけるＣＮＳ疾患の長期処置に使用するための１−［２−（２，４−ジメチル−
フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩であって、
前記処置は、体重増加をほとんど又はまったく伴わない、１−［２−（２，４−ジメチル
−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［２］
体重に関連する有害事象によって中止した（又は、中止しなくてはならない）ＣＮＳ疾
患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者におけるＣ
ＮＳ疾患の処置に使用するための、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニ
ル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［３］
過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置における使用のための、１−［２−（２，４−
ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩
。
［４］
前記患者が２５超のＢＭＩを特徴とする、請求項３に記載の１−［２−（２，４−ジメ
チル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［５］
体重増加を回避しなければならない疾患にも罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の処置に
おける使用のための、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル
］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［６］
前記患者が、ＩＩ型糖尿病、高血圧又は冠動脈心疾患にも罹患するか、或いはニコチン
を断っている、請求項５に記載の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル
）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［７］
前記ＣＮＳ疾患が、うつ病、不安、慢性疼痛及び中毒から選択される、請求項１から６
のいずれかに記載の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］
ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［８］
臭化水素酸塩である、請求項１から７のいずれかに記載の１−［２−（２，４−ジメチ
ル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩。
［９］
治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピ
ペラジン及び薬学的に許容可能なその塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、
ＣＮＳ疾患の長期処置のための方法であって、前記投与は体重増加を伴わない、方法。
［１０］
体重に関連する有害事象によって中止した（又は、中止しなくてはならない）ＣＮＳ疾
患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）、処置を必要と
する患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための方法であって、治療的有効量の１−［２−（
２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能
なその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
［１１］
処置を必要とする、過体重の患者におけるＣＮＳ疾患を処置するための方法であって、
治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペ
ラジン及び薬学的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
［１２］
前記患者が、２５超のＢＭＩを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
［１３］
処置を必要とする患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための方法であって、ａ）前記患者
のＢＭＩを決定するステップと；ｂ）前記ＢＭＩが２５超であると決定される場合、治療
的有効量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジ
ン及び薬学的に許容可能なその塩を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
［１４］
処置を必要とする患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための方法であって、前記患者が、
体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患しており、前記方法が、治療的有
効量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及
び薬学的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
［１５］
前記さらなる疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血圧又は冠動脈心疾患から選択されるか、或い
は、前記患者がニコチンを断っている、請求項１４に記載の方法。
［１６］
処置を必要とする患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための方法であって、ａ）前記患者
が、体重増加を回避しなければならない疾患に罹患しているどうかを診断するステップと
；ｂ）前記診断が、前記患者が体重増加を回避しなければならない疾患に罹患していると
示す場合、治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェ
ニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩を前記患者に投与するステップとを含む
、方法。
［１７］
ステップａ）において診断される疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈心疾患から
選択されるか、或いは、前記患者がニコチンを断っている、請求項１６に記載の方法。
［１８］
前記ＣＮＳ疾患が、うつ病、不安、慢性疼痛及び中毒から選択される、請求項９から１
７のいずれかに記載の方法。
［１９］
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬
学的に許容可能なその塩の患者への投与が、不利に体重増加を伴うことがないか、又は１
−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的
に許容可能なその塩の患者への投与が、体重増加を伴わないか若しくは限られた程度まで
のみの体重増加を伴うという情報を公に頒布することを含む、１−［２−（２，４−ジメ
チル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩の販
売を促進する方法。
［２０］
前記薬学的に許容可能な塩が臭化水素酸塩である、請求項９から１９のいずれかに記載
の方法。
［２１］
ＣＮＳ疾患の長期処置のための医薬の製造における、１−［２−（２，４−ジメチル−
フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩の使用であ
って、前記処置が体重増加を伴わない、使用。
［２２］
体重に関連する有害事象によって中止した（又は、中止しなくてはならない）ＣＮＳ疾
患の処置のための薬物療法を先に受けた（又は、まだそれを受けている）患者におけるＣ
ＮＳ疾患の処置のための医薬の製造における、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニル
スルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩の使用。
［２３］
過体重の患者におけるＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造における、１−［２−（２
，４−ジメチル−フェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能な
その塩の使用。
［２４］
前記患者が、２５超のＢＭＩを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
［２５］
体重増加を回避しなければならないさらなる疾患に罹患する患者におけるＣＮＳ疾患の
処置のための医薬の製造における、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニ
ル）フェニル］ピペラジン及び薬学的に許容可能なその塩の使用。
［２６］
前記さらなる疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血圧及び冠動脈心疾患から選択されるか、或い
は、前記患者がニコチンを断っている、請求項２６に記載の方法。
［２７］
前記ＣＮＳ疾患が、うつ病、不安、慢性疼痛及び中毒から選択される、請求項２１から
２６のいずれかに記載の使用。
［２８］
前記薬学的に許容可能な塩が臭化水素酸塩である、請求項２１から２７のいずれかに記
載の使用。