(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内における出血部位に適用される、止血を補助するための生体吸収性の止血装置であって、前記生体吸収性の止血装置は：
止血特性を有する細胞外マトリックス（ＥＣＭ）であって、上皮組織に由来する圧縮、粒子化、脱水されたＥＣＭを含むウェハを含み、ここで前記ＥＣＭの成分は、その天然の三次元構造及び構成が、宿主上皮組織中に存在しているように維持された天然の構成で単離されており、前記ＥＣＭは、更に、上皮基底膜を含み、かつ固有層、筋層粘膜、粘膜下組織、及び筋層から成る群より選択される前記上皮組織の１つ以上の層で構成され；
失活した細胞外マトリックス材料を含む支持体であって、該支持体は前記ウェハと結合される支持体を含み；
止血装置が存在しない状態と比較して、前記出血部位において止血に要する時間を短縮する、止血装置。
【請求項２】
前記生体吸収性の止血装置は埋め込まれ、かつ前記患者の体内における出血部位から除去されない、請求項に１記載の止血装置。
【請求項３】
前記出血部位は頭蓋内、胸腔内、腹腔内、髄内、筋肉内及び髄腔内から成る群より選択される、請求項１に記載の止血装置。
【請求項４】
前記出血部位は、肺、心臓、筋肉、肝臓、腎臓、及び脾臓から成る群より選択される、請求項１に記載の止血装置。
【請求項５】
前記止血装置はゲルを含み、該ゲルは、前記出血部位の血管が位置する創傷へ、又は鼻孔、副鼻腔、耳管、頸部、及び歯槽から成る群より選択される身体開口部へ導入される、請求項１に記載の止血装置。
【請求項６】
前記ＥＣＭは非架橋である、請求項１に記載の止血装置。
【請求項７】
前記止血装置は、前記出血が位置する子宮及び髄腔から成る群より選択される部位に導入されるゲルを含む、請求項１に記載の止血装置。
【請求項８】
前記止血装置は、前記出血が位置する子宮及び髄腔から成る群より選択される出血部位に導入されるタンポンを含む、請求項１に記載の止血装置。
【請求項９】
前記止血装置は、前記出血が位置する肝臓、腎臓、脾臓、肺、心臓、腸、鼻孔、副鼻腔、耳管、頸部、及び歯槽から成る群より選択される部位に導入されるタンポンを含む、請求項１に記載の止血装置。
【請求項１０】
前記止血装置は固有層を含む、請求項１に記載の止血装置。
【請求項１１】
前記止血装置は粘膜下層を含む、請求項１に記載の止血装置。
【請求項１２】
止血を補助する材料を製造する方法であって、
止血特性を有する細胞外マトリックス（ＥＣＭ）であって、
上皮組織に由来する粒子化及び脱水されたＥＣＭ材料を再水和する工程であって、ここで前記ＥＣＭの成分は、その天然の三次元構造及び構成が、宿主上皮組織中に存在しているように維持された天然の構成で単離されており、前記ＥＣＭは更に、上皮基底膜を含み、かつ固有層、筋層粘膜、粘膜下組織、及び筋層から成る群より選択される１つ以上の層で構成される、工程と、
前記再水和した材料を真空下で圧縮して脱水ウェハを形成する工程と、を含み、
前記脱水ウェハは患者の出血部位に適用されたときに止血を補助する、方法。
【請求項１３】
前記ＥＣＭは更に固有層を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＣＭは更に粘膜下層を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＥＣＭは更に筋層を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記上皮基底膜は上皮細胞及び上皮細胞成分を含まない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＣＭは非架橋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記止血装置は更に、前記ウェハと結合されたＥＣＭの支持体シートを含み、一方で前記再水和されたＥＣＭは脱水される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、製造の任意の段階で前記ＥＣＭ材料に架橋剤を適用する工程を除外する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
複数のＥＣＭ層を形成する工程と、該複数のＥＣＭ層を粒子化する工程と、その後、該粒子化されたＥＣＭ材料を再水和する工程と、を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記止血は前記出血部位に止血材料を適用した後、少なくとも３０秒で開始する、請求項１に記載の止血装置。
【請求項２２】
前記ゲルは前記血管の管腔に導入される、請求項５に記載の止血装置。
【請求項２３】
前記出血部位は、腹部、胸部、頭蓋、尿道、膣、鼻腔、副鼻腔、血管、髄内腔、子宮、頭部構造、目、歯槽、肺、肝臓、骨盤腔、膀胱、皮下組織、筋肉、臓器切除部位、組織切除部位、耳管、及び経皮刺創から成る群より選択される、請求項１に記載の止血装置。
【請求項２４】
止血組成物であって、
（ｉ）非架橋ＥＣＭ成分を含む圧縮、脱水、粒子化された細胞外マトリックス材料（ＥＣＭ）であって、前記非架橋ＥＣＭ成分は、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩＩ型コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、及びラミニンから成る群より選択され、前記非架橋ＥＣＭ成分は、その天然の三次元構造及び構成が、宿主上皮組織中に存在しているように維持された天然の構成で単離されており、前記ＥＣＭは、哺乳動物の上皮組織に由来する上皮基底膜、かつ固有層、粘膜下組織及び筋層から成る群より選択される上皮組織の１つ以上の層を含む、ＥＣＭと、
（ｉｉ）前記（ｉ）のＥＣＭの表面に適用されるＥＣＭを含むシート状支持体と、を含む、止血組成物。
【請求項２５】
前記ＥＣＭは更に筋層粘膜を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
前記出血部位は、肝葉切除部位、部分的な腎切除部位、乳腺腫瘤摘出術部位、組織の空隙、組織又は臓器の切除部位、刺創、開放創、吻合部位、皮膚刺創、裂傷、切開、腹部創傷、胸部創傷、頭部創傷、脳創傷、頭蓋骨創傷、骨格骨折、四肢創傷、切断部位、臓器出血部位、腫瘍除去部位、病変組織の除去/切除部位から成る群より選択される、請求項１に記載の止血装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、止血を補助するために患者の内部又は外部の解剖学的部位に適用され得る、局所的又は埋め込み式の止血装置などの止血装置、並びに該止血装置の製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は負傷した動脈、静脈、又は損傷した実質組織からの失血を終了させるための手段である。止血のプロセスは、凝固因子などの循環タンパク質、細胞膜、及び内皮と称される血管の内壁を使用する。プロセスとしての止血は非常に複雑であり、止血は、血管収縮、局所仲介物質、血小板の血管壁への付着、血小板の凝集、及び血小板顆粒の放出により開始する。同時に、凝固カスケードは、凝固プロセスの２つの従来の部門により引き起こされる−内因性及び外因性の経路プロセスであり、それらは凝固時間によって測定される。最終的に、これらのプロセスは血小板の凝集に伴い血液凝固をもたらし、負傷した動脈又は静脈を塞ぐ。
【０００３】
軍事医療又は従来の民間人の外傷において認識され得るような外傷を受けて、医師は、例えば皮膚表面、胸部、腹部、骨盤又は後腹膜、及び骨折した四肢又は頭蓋骨などの患者からの失血の全ての源を特定する必要がある。多くの場合、外傷を負った患者はまた、低血圧、アシドーシス、低体温、臓器機能不全及び重度のショックなどの合併症に苦しむ。このような条件下において、迅速な止血は極めて重要であり、輸血が利用可能になる前にでも開始しなければならない。従って、局所的かつ埋め込み式の止血剤は、軍事分野での外傷を含む外傷の全ての原因において重要性を増している。
【０００４】
組織の外科的な切除又は除去などの病変又は損傷した組織に起因する外科的介入は、切断された血管による失血がもたらされ得る。現在の標準治療には、血管及び組織の熱凝固及び閉鎖が含まれ、これは部位及び周囲組織への熱損傷をもたらし、かつ修復及び機能を妨げ得る。患者の手術部位での非熱的な止血の達成により、改善された治療結果がもたらされ得る。
【０００５】
理想的な局所止血剤の特性としては、迅速な止血、内部及び外部の両方での容易な適用、縫合強度、生体吸収性、操作性、最小限の有害な組織反応、長い貯蔵寿命、及び低コストが挙げられる。Ｐｕｓａｔｅｒｉら  Ｍａｋｉｎｇ  ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｏｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ６０（３）：６７４−８２（２００６）。止血装置の更なる望ましい特徴は、それが抗菌特性を有することである。
【０００６】
多数の局所止血剤が開発されてきたが、これらの薬剤の全ては実質的な欠点を有する。過去１０年間は、いくつかの新たな止血包帯剤の出現により、急性外傷性出血の治療におけるターニングポイントであったが、イラクの自由作戦及び不朽の自由作戦における事前避難戦闘による死亡の許容できないほど高い割合は、制御不能の出血の結果であると考えられる。Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ：２００５，ｐ．１−４。これらの現在展開されている技術は根強い問題を抱えている：ＱｕｉｋＣｌｏｔゼオライト粒状包帯剤（ＱＣ、Ｚ−Ｍｅｄｉｃａ社）は適用部位で発熱反応を引き起こす可能性があり（Ｊ．Ｔｒａｕｍａ，２００８．６４（４）：ｐ．１０９３−９）、出血部分には効果がないかもしれない；キトサン止血包帯剤（ＨＣ，Ｈｅｍｃｏｎ社）及びＲａｐｉｄ  Ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ  Ｈｅｍｏｓｔａｔ（ＲＤＨ，  Ｍａｒｉｎｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）は非生体吸収性である、Ｊ．Ｔｒａｕｍａ．２００６，６０（３）：ｐ，６７４−８２。これらの包帯剤はいずれも、現在のところ内部での使用についてＦＤＡで許可されていない。コラーゲンスポンジ、及びゼラチンスポンジは強化された血小板凝集をもたらさず、かつ凝固時間に大きな影響を有していない可能性がある。潜在的に埋め込み可能な乾燥フィブリンシーラント包帯剤（ＤＦＳＤ、アメリカ赤十字社）は高価であり、生物学的製剤として規制されており、かつ現在は治験の使用のみで承認されている。現在の局所止血剤のいずれも抗菌特性を有すると考えられていない。
【０００７】
膀胱マトリックス（ＵＢＭ）は、種々の組織の部位特異的な組織修復のために開発され、かつインビトロでの抗菌性ならびに再生特性を有することが見出された、よく特徴付けられた足場である。
【０００８】
ＵＢＭはブタの膀胱の細胞外マトリックスに由来する。反芻動物などの他の動物もＵＢＭの適切な供給源である。ＵＢＭは、他のＥＣＭとは対照的に、膀胱の上皮基底膜及びその他の壁層を含み、かつ少なくともＩ−ＩＶ及びＶＩＩ型のコラーゲンから構成されている。ＶＩＩ型コラーゲンは、特に上皮基底膜由来のものである。ブタ起源のＵＢＭの他の成分には、
グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、及び以下の増殖因子：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）、及び結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）がある。ＫＡ  Ｋｅｎｔｎｅｒ  ＆  ＡＤ  Ｊａｎｉｓ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＧＦ−２，ＶＥＧＦ，  ＆  ＧＡＧｓ  ｉｎ  ＭａｔｒｉＳｔｅｍ  ＭｉｃｒｏＭａｔｒｉｘ  ＵＢＭ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ．  ＢＭＥＳ  ２０１１  Ｆａｌｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｈａｒｔｆｏｒｄ，ＣＴ，Ｏｃｔ．１２−１５，２０１１．ＫＡ  Ｋｅｎｔｎｅｒ，ＫＡ  Ｓｔｕａｒｔ  ＆  ＡＤ  Ｊａｎｉｓ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｒｏｍ  ＭａｔｒｉＳｔｅｍ（登録商標）ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｍａｔｒｉｘ（ＵＢＭ）ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｉｓ  ２０１２  Ｆａｉｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ  ＬＡ，Ｏｃｔ．４−６，２０１２．ＡＣ  Ｐｈｉｐｐｓ，ＫＡ  Ｋｅｎｔｎｅｒ，ＫＡ  Ｓｔｕａｒｔ，ＢＴ  Ｋｉｂａｌｏ  ａｎｄ  ＡＤ  Ｊａｎｉｓ．Ｔｕｎａｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ，ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｍａｔｒｉｘ（ＵＢＭ）ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．ＢＭＥＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｆａｌｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ．Ｏｃｔ．２４−２７，２０１２。
【０００９】
広範な前臨床研究により、心筋修復、食道再建、胸壁修復、尿失禁、陰茎膜修復、整形外科、切断された指の再構築、及び鼓室形成術を含む、ＵＢＭの広範囲の適用における有効性が実証された。前駆細胞によるＵＢＭ埋め込み片の浸透後に、ＵＢＭは埋め込み部位に適した宿主組織に徐々に置き換えられることが観察され（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．Ｐａｒｔ  Ａ．２００９．１５（５）：ｐ．１１１９−２５）、これはインビボで類似のＥＣＭ由来の足場の研究においてよく特徴付けられている作用機序である。ＵＢＭの分解生成物は、インビトロ（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．２００２．８（１）ｐ．６３−７１；Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．２００６．１２（１０）；ｐ．２９４９−５５）及びインビボにおいて抗菌活性を有することが実証されている。Ｍｅｄｂｅｒｒｙら，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０１０。
【００１０】
ＵＢＭ（ＭａｔｒｉＳｔｅｍ（登録商標）、ＡＣｅｌｌ社、メリーランド州コロンビア）は、医療機器として２００２年にＦＤＡから許可され、現在、皮膚の創傷（Ｊ  Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃｅｒｔ．Ｗｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃ．２０１０．２（３）：ｐ．５５−６９）及び火傷における局所使用から埋め込みプラスチック及びヘルニア手術修復に至るまでの適応症のために販売されている。Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ．Ｒｅｇｅｎ．２０１１．１９：ｐ．Ａ５４。ＵＢＭは、現在、粉末、凍結乾燥シート、及び真空プレス多層シートとして市販されており、ＥＣＭの構想ゲル製剤の証明が記載されている。Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８．２９（１１）：ｐ．１６３０−７；Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．１９９８，４（２）：ｐ．１５７−１７４。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，５７６，２６５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９０２，５０８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５５４，３８９号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７９３，９３９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第１０／３３７，１５２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第１２／８５１，６４６号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第１２／３５１，７５７号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｐｕｓａｔｅｒｉら  Ｍａｋｉｎｇ  ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｏｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ６０（３）：６７４−８２（２００６）
【非特許文献２】Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ：２００５，ｐ．１−４
【非特許文献３】Ｊ．Ｔｒａｕｍａ，２００８．６４（４）：ｐ．１０９３−９
【非特許文献４】Ｊ．Ｔｒａｕｍａ．２００６，６０（３）：ｐ，６７４−８２
【非特許文献５】Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．Ｐａｒｔ  Ａ．２００９．１５（５）：ｐ．１１１９−２５
【非特許文献６】Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．２００２．８（１）ｐ．６３−７１
【非特許文献７】Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．２００６．１２（１０）：ｐ．２９４９−５５
【非特許文献８】Ｍｅｄｂｅｒｒｙら，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０１０
【非特許文献９】Ｊ  Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃｅｒｔ．Ｗｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃ．２０１０．２（３）：ｐ．５５−６９
【非特許文献１０】Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ．Ｒｅｇｅｎ．２０１１．１９：ｐ．Ａ５４
【非特許文献１１】Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２００８．２９（１１）：ｐ．１６３０−７
【非特許文献１２】Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．１９９８，４（２）：ｐ．１５７−１７４
【発明の概要】
【００１３】
本明細書で使用するとき、ＥＣＭは、上皮組織の１つ以上の層の細胞外マトリックスに由来する失活した細胞外マトリックス材料を意味する。上記及び全体が本明細書において参照により援用される米国特許第６，５７６，２６５号明細書に記載のＵＢＭ、米国特許第６，５７６，２６５号明細書に記載のＳＩＭ（小腸マトリックス）、参照により援用される米国特許第４，９０２，５０８号明細書に記載のＳＩＳ、全体が本明細書において参照により援用される米国特許第５，５５４，３８９号明細書に記載のＵＢＳ、全体が本明細書において参照により援用される米国特許第６，７９３，９３９号明細書に記載のＬＢＭ、全体が本明細書において参照により援用される米国特許出願公開第１０／３３７，１５２号明細書、及び全体が本明細書において参照により援用される米国特許出願公開第１２／８５１，６４６号明細書に記載の実質性ＥＣＭ、及び全体が本明細書において参照により援用される米国特許出願公開第１２／３５１，７５７号明細書に記載の調整済みＥＣＭは、全てＥＣＭの例である。
【００１４】
本明細書で使用するとき、基底膜は上皮基底膜、上皮組織の上皮の上皮細胞の下部にあり、かつ上皮細胞を上皮組織層の下部にある間質から分離しているシート状マトリックス、固有層、例えばそれらは上皮の反管腔側にある、ことを意味する。
【００１５】
本明細書で使用するとき、天然の構成は天然の上皮組織に由来する失活した細胞外マトリックス材料を指し、天然のＥＣＭの成分、例えば、上皮組織産の複数のコラーゲン型、例としてはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩＩ型コラーゲンは、それらの天然の配向、コラーゲン鎖長、コラーゲン束、及び細胞外マトリックス材料中での互いの関係を実質的にとどめ、それ故これらのコラーゲンの天然の三次元構造及び構成はそれが宿主組織中に存在しているように実質的に維持される。
【００１６】
本明細書で使用するとき、局所は、身体の外部組織の表面上を意味し、例えば、局所止血は皮膚表面又は露出した皮下組織の血管からの出血を止める。
【００１７】
本明細書で使用するとき、止血は、限定されるものではないが毛細血管を含む、動脈又は静脈からの失血、及び組織又は臓器からの漏出又は拡散した失血を終了させることを意味する。
【００１８】
本明細書で使用するとき、出血は、血管内腔、又は負傷した実質臓器、例えば肝臓の表面からの血液の放出を意味するものとする。
【００１９】
本明細書で使用するとき、埋め込みは、患者の身体の内部部位に配置され、かつ恒久的に埋め込まれて必要に応じて生体吸収されるとき、埋め込み部位に１週間〜１２ヶ月間、又は最長で６ヶ月〜１２ヶ月間残ることを意味するものとする。
【００２０】
本明細書で使用するとき、非架橋は、化学架橋剤、熱架橋、及び／又は可視／紫外線照射による架橋の非存在下で滅菌前に処理組織に適用される。
【００２１】
一般に、一態様において、本発明は止血を補助するための方法に関する。本方法は、患者身体の出血部位に生体吸収性の止血装置を適用することを含む。生体吸収性の止血装置は、止血特性及び天然の構成で単離された細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分を含む、上皮組織に由来した圧縮、粒子化、脱水された細胞外マトリックス材料（ＥＣＭ）を含む。一実施形態では、ＥＣＭは、更に上皮基底膜を含み、かつ、例えば、筋層粘膜、固有層、粘膜下組織及び筋層から成る群より選択される上皮組織の１つ以上の層を含む。生体吸収性の止血装置は、実質的に血管の出血部位において止血装置の非存在下で起こる止血の速度を超える速度で血流を止める。
【００２２】
一般に、別の態様において、本発明は組成物及び該組成物の製造方法に関する。本組成物は、天然の構成で単離された非架橋ＥＣＭ成分を含む、圧縮、及び／又は脱水、粒子化された細胞外マトリックス材料（ＥＣＭ）である。非架橋ＥＣＭ成分は、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩＩ型コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、及びラミニンから成る群より選択される。一実施形態では、ＥＣＭは、哺乳動物の上皮組織に由来する上皮基底膜、かつ、例えば、筋層粘膜、固有層、粘膜下組織及び筋層から成る群より選択される上皮組織の１つ以上の層を含む。
【００２３】
本発明のこれらの実施形態及び他の態様は以下の詳細な説明及び添付の図面から容易に明らかとなり、これらは例示であって本発明を限定するものではないことが意図される。図面は縮尺通りではなく、その代わりに強調は概して本発明の原理を示すことに置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、本発明の一実施形態による止血装置の斜視図を示している。
【図２】図２は、本発明の別の実施形態による止血装置の斜視図を示している。
【図３】図３は、ＥＣＭ支持体なしのＵＢＭ止血装置の止血割合、ＥＣＭ支持体を有するＵＢＭ止血装置の止血割合、Ｈｅｍｃｏｎ社のキトサン包帯剤の止血割合、及びＳｕｒｇｉｃｅｌ包帯剤の止血割合の比較をグラフ形式で示し、これらはブタ肝臓出血モデルでの適用から３０、６０、９０、１２０、及び１５０分後の止血を実証している。
【００２５】
本明細書に記載の発明は、迅速な止血を誘導し、生体吸収性、操作性、安価、埋め込み可能、及び生物活性であり、長期の貯蔵寿命を有し、最小限の有害な組織反応を誘導しながら容易に外部及び内部の創傷の両方に適用され、創傷の修復、回復又は再構築の初期段階（止血）において埋め込まれた組織再生足場として機能し、並びに抗菌特性を有する装置を提供することにより、本局所止血剤でまだ対処されていない問題を解決する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一態様において、本発明は、内部及び外部の局所止血用途のための局所止血装置を製造する方法である。本発明の一実施形態では、局所止血装置は、本発明によれば、薄く、一般的には１０ｍｍ未満の厚さの、ほぼ円盤又は矩形の形状のウェハ状材料を含み、これは哺乳動物の上皮組織の失活した天然細胞外マトリックスから製造されている。好ましい実施形態では、止血装置は、哺乳動物の上皮組織の失活した天然細胞外マトリックスから製造され、及び例えば、上述のＵＢＭなどの上皮基底膜を含む。止血装置のＥＣＭは、例えば、固有層、筋層粘膜、粘膜下組織、筋層、漿膜、及び／又は上記の組み合わせを含む哺乳動物の上皮組織の追加の層を含んでもよい。
【００２７】
ＵＢＭの製造方法は、米国特許第６，５７６，２６５号に記載されている。簡潔に言えば、膀胱を哺乳動物、例えば、ブタ、ヒツジ、又はウシから取り出し、限定されるものではないが、例えば膀胱を高張食塩水に１０分〜１２０分間浸漬するなどして膀胱壁を管腔上皮細胞から剥離する。浸漬させることにより上皮細胞を下部にある上皮基底膜から除去する。この最初のステップの後に残る上皮組織の層は上皮基底膜、及び上皮基底膜の反管腔側の全ての層、すなわち、少なくとも、固有層、粘膜下組織、筋層及び漿膜である。１つ以上の組織層、例えば、固有層、筋層粘膜、粘膜下組織、筋層及び漿膜は、機械的研磨及び／又は酵素的又は他の軽度の化学的な処理によって選択的に取り出され、ＵＢＭマトリックスが形成される。
【００２８】
１つ以上の反管腔側の層が膀胱又は他の上皮組織から選択的に除去された後、得られたマトリックスは上皮細胞及び細胞要素が除去された、マトリックスの管腔表面を裏打ちする上皮基底膜、かつ上皮基底膜の反管腔側の１つ以上の組織層、例えば、筋層粘膜、固有層、粘膜下組織、筋層及び漿膜を含む。
【００２９】
本発明の一実施形態によれば、止血装置は、粒子化されたＵＢＭ、又は粒子化された任意のその他のＥＣＭ、例えばＵＢＳ、ＳＩＳ、ＬＢＭ及びＳＩＭにより製造される。本発明によるＵＢＭに関する止血装置を製造するための以下の説明は単なる例示であり、単にＵＢＭに本発明の範囲を限定することを意図するものではないが、他のＥＣＭ、限定されるものではないが、例えばＵＢＳ、ＳＩＳ、ＬＢＭ及びＳＩＭなどに使用されてもよい。
【００３０】
本発明の一実施形態によれば、止血装置は、以下に記載されるように製造され得る：ＢＴ  Ｋｉｂａｌｏ  ＆  ＡＤ  Ｊａｎｉｓ，ＭａｔｒｉＳｔｅｍ（登録商標）ＭｉｃｒｏＭａｔｒｉｘ（登録商標）に基づく止血包帯剤は、急性出血に効果的である。ＴＥＲＭＩＳ−ＮＡ  ２０１１  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ．Ｄｅｃ．１１−１４，２０１１；ｈｔｔｐ：／／ａｂｓｔｒａｃｔｓ．ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓｔｒａｔｅｇｉｓｔｓ．ｃｏｍ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／１１６５／２８０５／ｐｄｆ／ＴＥＲＭＩＳ２０１１＿０１７３．ｐｄｆ。
【００３１】
簡潔に言えば、例えば、微粒子ＥＣＭ生成物、粒子化ＵＢＭは、通常、最初にシート形態で提供されるＵＢＭ材料に、破砕／粉砕、又はそうでなければサイズ縮小処理を行うことによって製造される。得られた微粒子は、例えば、約１−１０００ミクロン、２００−７００ミクロン、好ましくは約３００−６００ミクロン、より好ましくは約４００ミクロンの範囲の粒径及び密度の任意の所望の範囲とすることができる。一実施形態では、微粒子は、真空プレス又は凍結乾燥の条件下で鋳型又は型枠中で共に圧縮され、三次元構造物の止血装置４を形成する。
【００３２】
例えば、図１を参照すると、三次元構造物４は、円盤１０又は平面矩形の形状であり得る。この構造物は、例えば、図２に示されるように、ＥＣＭ材料の支持体シート形状２０、例えば、ＵＢＭ、ＳＩＳ、ＵＢＳ、ＳＩＭ、又はＬＢＭのシートを、一実施形態では出血部位と接触しない成形された三次元ＵＢＭ構造物１０の表面に組み込むことによって、更に、又は同時に修飾することができ、止血装置４を形成する。追加された支持体シート２０は、出血部位に適用した際に血液が止血装置を通過するのを防止すること、及び血液接触が止血装置の成形された微粒子部分に含まれる状態を維持することを補助する。ウェハ及び支持体シートの形状は図に示した形状に限定されるものではなく、特定の組織適用に適合するように形状適応され得る。この支持体はまた、負傷部位への止血装置の固定を可能とする。
【００３３】
本発明の一実施形態では、例えば、ＵＢＭ粉末（微粒子材料）は、例えば、約１ｃｍ×１ｃｍ×２ｍｍ〜約４ｃｍ×４ｃｍ×４ｍｍ、好ましくは２ｃｍ×２ｃｍ×４ｍｍのウェハに圧縮され、真空下で脱水されて、かつ必要に応じて１〜６層のＵＢＭシート支持体、好ましくは２層のＵＢＭシート支持体と結合する。ＵＢＭ以外のＥＣＭは、ＵＢＭから作成されたウェハなどの構造物に対するシート支持体として選択的に適用することができる。ＥＣＭ支持体シートの利点は、他の材料と比較してその増強された止血特性、及び配置性を向上させ、かつ負傷部位への止血装置の固定を可能とするその能力によるものである。
【００３４】
シートは、経費検討、かつ製造の容易さにおいて好ましいものである。
【００３５】
一実施形態では、例えば、ＥＣＭ微粒子、ＵＢＭは、一般的に約０−１０００ミクロンの範囲、好ましくは約３００−６００ミクロンの範囲、より好ましくは約４００ミクロンの範囲ではあるものの、止血装置のサイズ又は止血装置が埋め込まれる組織の種類に基づいて、特定の粒径範囲が様々な適用に使用される可能性がある。
【００３６】
別の実施形態によれば、本発明の止血装置は、初めにＥＣＭのゲルを作成し（ＥＣＭをゲル形態に消化する）、次いで鋳型内でゲルを凍結乾燥させてウェハを作成することにより製造される。
【００３７】
別の実施形態によれば、本発明の止血装置はゲルを含む。例えば、ＵＢＭのようなＥＣＭ材料は酵素的に消化されて、ＵＢＭの微粒子／シートの形態をゲル形態の材料に変換することができる。消化を調整して、例えば、１ｍｇ／ｍＬ−２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５−１５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５−１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度範囲を生成する。一実施形態では、ＵＢＭ又は他のＥＣＭの材料は、完全にゲル形態に消化される。或いは、ＵＢＭは部分的に消化されて、ＵＢＭの残部の消化から生じたゲル形態の物質に懸濁される不完全消化微粒子ＵＢＭを含む止血装置がもたらされる。
【００３８】
他の実施形態では、止血装置はゲル形態を微粒子形態と組み合わせてウェハを作成することにより製造される。ゲルを微粒子形態と共に又は伴わずに鋳型に導入し、鋳型内で架橋させてウェハを作成することができる。架橋は、グルタルアルデヒドなどのアルデヒドベースの架橋剤を用いて達成することができる。架橋の代替手段としては、熱エネルギー、紫外線、メチレンブルー及び特定の糖系架橋剤、例えば糖類、例としてはグルコース、ガラクトース又は二糖類、例えばラクトース、スクロースが挙げられる。
【００３９】
更に別の実施形態では、装置は全て微粒子とすることができ、そこではウェハの一部はウェハの別の部分と比べて異なる密度に圧縮されてシートを形成するため、装置の一方の側は装置の他方の側よりも多孔質となる。上述の微粒子ウェハ／シート支持体の実施形態と同様に、この実施形態は、より大きな表面積を有するウェハのより多孔性の部分に血液を逃がして止血を促進し、一方で、ウェハのより密なシート状部分は、止血装置を通って妨げられずに通過する血液に対する物理的バリアとして機能する。ウェハの高密度シート状部分は、上述の支持体シートとして使用することができる。
【００４０】
更に別の態様において、本発明による異なるゲル形態の止血装置は、ＵＢＭなどのＥＣＭを架橋してスポンジ状又はフォーム材料を形成することで製造され得る。別の実施形態では、ゲルは脱水されて（例えば、凍結乾燥により）、スポンジ状又はフォーム材料の止血装置が形成される。加えて、スポンジ又はフォーム材料は、更に、微粒子のＵＢＭ又は他のＥＣＭと組み合わされ、架橋又は凍結乾燥されて、別の種類のスポンジ又はフォーム形態の材料が形成され得る。
【００４１】
更に別の実施形態では、本発明によるゲル、フォーム、又はスポンジの形態の止血装置は、ＵＢＭ又は他のＥＣＭの材料のシート、容器、成形可能又は柔軟な材料で部分的又は全体的に包まれてもよい。
【００４２】
微粒子、ゲル、フォーム、又はスポンジの形態の止血装置のいずれかは、他の生体適合性、及び生体吸収性、充填剤タイプの材料、例えば、限定されるものではないが、コラーゲン、例としては精製されたコラーゲン、無機物質、カルシウム、マグネシウム又はリンなど、及び骨への適用では、ヒアルロン酸、生分解性ポリマー、及び上記の組み合わせ、と組み合わせることができる。
【００４３】
更に別の態様では、本発明による止血装置は生体吸収性ポリマー格子を含む。格子は、止血特性を有するＥＣＭ、例えば、ＵＢＭのゲル、フォーム、又は粉末で充填され、又は、代替的に、ＥＣＭ材料を組み込むことで、格子構造のすべての隙間空間はＥＣＭ材料で充填され、及び／又は格子構造の全表面はＥＣＭ材料で被覆される。本発明の別の実施形態では、多孔質材料、又は格子構造と多孔質材料との組み合わせは、格子構造と同様の方法でＵＢＭを用いて処理される。或いは、隙間空間又は細孔空間を含む構造を有する非ＥＣＭ構造物は、ＥＣＭのゲル、フォーム、又は粉末と組み合わされることで、ＥＣＭ材料が隙間空間又は細孔空間を充填する。更に別の実施形態では、隙間空間又は細孔空間を含む構造を有する非ＥＣＭ構造物は、ＥＣＭのゲル、フォーム、又は粉末と組み合わされることで、ＥＣＭ材料が隙間空間又は細孔空間の表面を被覆する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、上述の局所止血装置を使用して止血を誘導及び加速させるための局所的方法である。本発明の止血装置を使用する方法は、内部及び外部の局所適用、例えば指での止血装置の適用、止血装置の縫合、タンポン、バルーン、クリップ、又は他の形態の局所包帯剤、例としては包帯などの形態の止血装置の適用を含む。上述の止血装置は、ゲル、接着剤、フォーム、又はスプレーの形態で止血を必要とする解剖学的部位に適用することができる。
【００４５】
選択的に上述したウェハを成形することにより、タンポン、円筒形状、又は円錐形状を作成することができる。成形は、機械的にウェハを所望の形状に切断／湾曲させることによって達成され得る。或いは、ウェハは特定の形状の鋳型によって、特定のタンポン形状にそれらを圧縮して作成される。タンポン止血装置の形態は、手動又は器具での導入により止血を必要とする解剖学的部位に導入される。本発明によるタンポン止血装置が有用であり得る部位及び適用の非限定的な例としては、乳腺腫瘤摘出術部位、腫瘍除去部位、外傷又は組織／臓器の切除に起因する組織の空隙、臓器出血位置、刺創、歯槽、尿道、膣、鼻腔、副鼻腔、血管、髄内腔及び頭部創傷が挙げられる。
【００４６】
バルーン止血装置は、シート形状のＥＣＭを膨張性バルーンに成形し、外部シートとして上述のウェハ形態をシートの外側へ押圧し、その後、低侵襲性送達を可能とするようバルーンを収縮することにより製造され得る。一実施形態では、バルーンの外側表面は、例えば、ＥＣＭのゲル、粉末、フォーム又はウェハ状の圧縮粉末で被覆される。次に、止血装置のバルーン形態は、患者の解剖学的部位の組織欠損部に挿入され得る。バルーンはバルーンを拡張するための物質で満たされているため、外部ウェハシートの成分は、患者内の解剖学的部位の組織欠損部に圧接される。バルーン自体は、止血装置を通る妨げられない血流に対する物理的バリアを提供するシート材料として機能する。
【００４７】
一実施形態では、バルーンは生理食塩水又は画像化目的のために造影剤で満たされる。或いは、バルーンは、バルーンが膨張された解剖学的部位において宿主組織に全構成物再構築を誘導し得るＥＣＭゲル又はＥＣＭペーストで充填される。
【００４８】
バルーン止血装置が有用であり得る止血部位及び適用の非限定的な例としては、低侵襲性処置によりアクセスされる内出血部位、腹腔鏡下でアクセスされる内出血部位、刺創、胸腔、腹腔、肺又は肝葉の切除部位、膣、尿道、子宮、骨盤腔、膀胱、皮下組織、及び局所包帯剤と開放創、例えば圧挫創との間がある。
【００４９】
本発明の止血装置の別の実施形態では、クリップは、例えば、それをステープル支持装置として使用して、解剖学的部位上のウェハ／シート構造物の外部固定によって作成され、ウェハ／シート構造物は腸部分の吻合などの吻合部位上を覆う連続片であり、又は２つのウェハ／シート装置は上部若しくは下部又は両面に使用され、外部のクリップ又はステープルは装置を部位に固定圧縮するために使用される。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、スプレーは、上述のＥＣＭゲル止血装置から、又はＥＣＭ微粒子ペースト止血装置から作成され、それは止血を必要とする解剖学的部位に噴霧される。ＥＣＭゲル形態又はＥＣＭ微粒子ペースト形態は送達システムにロードされ、低侵襲性処置により導入され得る。止血装置の最終的な送達は、シース、シリンジ、又はノズルを通してＥＣＭ材料の圧力又は物理的な増進によって達成されることで、ＥＣＭゲル止血装置又はＥＣＭ微粒子ペースト止血装置は所望の部位に適用される。スプレーの幅及び面積は、シース、シリンジ、又はノズルの開口部のサイズによって制御することができる。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、部位に注入されると生体内で膨張し、空間を占有して止血を達成するゲルに関する。本発明の別の実施形態は生体内で重合し得るゲルに関する。重合性ゲルの止血装置を部位に注入すると、それは重合して適所で固定された状態でとどまり止血を達成する。ゲル形態のＥＣＭ材料はｐＨの変化後に重合し得る。重合性ゲルの止血装置が所望の部位に導入されると、部位のｐＨは酸又は塩基を添加することによって変更され得、それによりゲルが生体内で適用部位において重合可能となる。ゲル形態材料はまた、所望の部位への適用後に体内ｐＨで重合し得る。
【００５２】
一般的には、本発明による止血装置を製造するために、ＥＣＭ微粒子材料、例えばＵＢＭ微粒子材料は、水中で再水和し、既製のポリマー型、例えば、Ｐｏｒｅｘ（Ｐｏｒｅｘ社、５００ボハノンロード、フェアバーン、ジョージア州  ３０２１３  米国）プラスチック型に圧入され、圧縮、真空、熱、又は凍結乾燥により脱水される。鋳型は止血装置の意図された目的のためにサイズ形成及び成形される。例えば、限定されるものではないが、止血装置形状は、ウェハ、矩形、楕円、涙滴、円形、円筒、円錐、又は部位特異的な形状であり、止血を誘導するために止血装置が適用される解剖学的部位の解剖学的構造に適合する。このような内部及び外部の解剖学的部位には、例えば、限定されるものではないが、皮膚刺創、他の皮膚創傷、例えば、裂傷又は切開、腹部創傷、胸部創傷、腹部又は胸部の臓器の創傷、脳又は頭蓋骨の創傷を含む頭部創傷、骨格骨折、外傷又は切断に起因する四肢の創傷、臓器腫瘍除去又は病変組織の除去／切除部位、及び出血部位を与える非圧縮性領域での血管内への内部適用がある。
【００５３】
本発明による止血装置は、約１０ｍｇ／ｃｍ３〜約６００ｍｇ／ｃｍ３、好ましくは約１５ｍｇ／ｃｍ３〜約４５０ｍｇ／ｃｍ３、より好ましくは約２０ｍｇ／ｃｍ３〜約３００ｍｇ／ｃｍ３の範囲の様々な密度を有する。
【００５４】
止血装置の密度は少なくとも２つの方法の１つによって変化し得る。一実施形態では、微粒子ＥＣＭ生成物の一定量と混合される再水和流体、例えば、生理食塩水、リンゲル液、又は精製水の量は、止血装置の所定の密度を達成するように設定される。或いは、別の実施形態では、微粒子生成物の量は、再水和流体の一定量と混合したときに、所定の密度を達成するように予め設定される。或いは、密度は、乾燥時の外部圧縮量、適用される真空の大きさ、微粒子生成物上に引き下ろすのに使用されるシリコン膜の柔軟性を変化させること、及び剛性の非圧縮性鋳型／被覆中で圧縮することにより変化し得る。
【００５５】
次に、再水和微粒子ＥＣＭ生成物は鋳型に圧入される。一実施形態では、例えば、水和したＥＣＭ、ＵＢＭの水和した支持体シート又は複数の支持体シート層は、鋳型に圧入された再水和微粒子ＥＣＭ生成物の上部に配置される。鋳型に圧入される再水和生成物は機械的圧縮によって脱水されて、ウェハを形成するか、又は止血装置の他の形状を形成する。必要に応じて、機械的圧縮は熱及び／又は真空と組み合わされて、成形微粒子生成物を脱水する。微粒子ＥＣＭ生成物が脱水されるとき、微粒子ＥＣＭ生成物と接触して配置されているＥＣＭの支持体シートは微粒子ＥＣＭ材料に付着する。或いは、付着は粘着剤又は機械的固定、例えば縫合によって達成され得る。
【００５６】
本発明による止血装置を製造するための特定の実施形態では、シート材料（例えば、多孔性ポリエチレン）、例えば、Ｐｏｒｅｘは、微粒子ＥＣＭ材料及び支持体ＥＣＭシートが脱水される間に、微粒子ＥＣＭ材料と接触するＥＣＭ材料の支持体シートの上に配置されてそれと接触する。Ｐｏｒｅｘのシートは均一に圧縮、熱及び／又は真空を成形微粒子ＥＣＭ生成物に適用するため、最終生成物、すなわち最終的な止血装置の望ましくない又は不均一な密度の実現を避けることができる。
【００５７】
脱水の所望のレベルを達成した後、止血装置は、例えば、放射線（電子ビーム、ガンマ線）又はガス（酸化エチレン又は二酸化窒素）により滅菌される。
【実施例】
【００５８】
凍結乾燥ＵＢＭ粉末をＷＦＩ（灌漑用の水）で再水和（４００ｍｇ／ｍｌ）し、２ｃｍ×２ｃｍ×４ｍｍのウェハに圧縮して、かつ真空下で脱水した。図１に関連して、ウェハの一部を上述のように２層のＵＢＭ支持体シートで裏打ちした。図２に関連して、残りのウェハは支持体を有さなかった。
【００５９】
上述の本発明による支持体ウェハ及び非支持体ウェハを用いて、止血の開始及び加速に関する研究を他の止血材料と比較して行った。ブタの非凝固障害肝出血モデルをこの研究に用いた。４ミリメートルの生検パンチを用いて、ブタの体外に出された肝臓に８ｍｍ深の創傷を作成した。１５秒間の出血後に創傷を拭い、ＵＢＭウェハ、サイズが一致したＨｅｍｃｏｎ社のキトサン包帯（Ｋｙｔｏｓｔａｔ）又はＳｕｒｇｉｃｅｌ  ＯＲＣ止血剤（４層、Ｅｔｈｉｃｏｎ社）をランダムに負傷に割り当て（各々Ｎ＝４）、肝臓表面の出血解剖学的部位に適用して３０秒間一定の指圧下で保持した。止血をこれらの部位及び止血装置が３０秒間適用されなかった適切な対照部位で評価し、その後は３０秒間隔で評価した。
【００６０】
図３に関連して、ＵＢＭウェハの支持体及び非支持体の全ては６０秒で止血を達成し、ＫｙｔｏＳｔａｔ包帯剤の全ては１２０秒で止血を達成し、かつＳｕｒｇｉｃｅｌ装置の全ては１５０秒で止血を達成した。非常に多孔質のＳｕｒｇｉｃｅｌファブリックを介した負傷からの血液の噴出により、Ｓｕｒｇｉｅｌの止血開始は他の包帯剤と比べて顕著に遅延した。キトサン及びＵＢＭウェハの両方は開始から３０秒で止血を達成した。評価期間中に対照部位では止血は達成されなかった。
【００６１】
別の態様において、本発明は上述の止血装置を患者の局所的な内部又は外部の部位に適用することで、止血を誘導かつ加速させる方法である。
【００６２】
本発明のこの態様の一実施形態では、止血装置は出血組織の表面上の出血中の血管上に配置される。出血組織は外部、例えば皮膚上又は複雑骨折における骨の露出端部上であり得る。或いは、出血組織は内部、例えば、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、胸腔内、髄内、筋肉内、子宮内、膣内であり、又は肺、脾臓、肝臓、若しくは腎臓からのものである。
【００６３】
特定の実施形態では、ゲル形態又はタンポン形態の止血装置は、出血中の血管の管腔に適用することができる。
【００６４】
本発明の特定の実施形態では、止血装置は出血組織の表面上に配置され、例えば、指圧で、又は包帯、縫合糸、クリップ若しくは組織接着剤で所定の位置に保持される。
【００６５】
本発明の更に別の実施形態では、止血装置は、頸部、膣、子宮、鼻孔、歯槽、又は外耳道などの出血開口部に挿入されるタンポンである。或いは、止血装置は膨張性のバルーンの表面に適用され、例えば、膀胱などの臓器の内腔の解剖学的開口部又は解剖学的空間に挿入されて、膨張して空間を充填する。
【００６６】
別の実施形態では、止血装置は上述のシート支持体を有するウェハであり、サイズ形成かつ成形されて止血を必要とする対照内部の解剖学的部位に適合する。例えば、内部組織の腫瘍切除において、止血装置は上述のタンポン、円筒形状、又は円錐形状のデザインと同様の、円盤又は楕円のシート支持体を有する長楕円形で先細りのウェハ構成要素であるため、装置を腫瘍切除部位へ挿入して止血を誘導かつ加速することが可能であり、一方で、それと同時に部位特異的な再構築のためのＥＣＭ足場が提供される。例えば、止血装置は部分的な肺葉切除後の肺の残部へ適用するためにより大きなサイズのウェハ及び支持体シートに製造することができ、そのため止血装置は止血を加速して漏れ防止シールを提供する。或いは、止血装置はシンブル又は椀形状であり、そこではウェハ構成要素は、それぞれの肝葉切除又は部分的な腎切除の後の肝臓又は腎臓への止血適用のための外部シート支持体を有するか有さない半球形である。
【００６７】
本発明の更に別の実施形態では、止血装置はゲル又はフォームを含み、出血組織の表面上に注入され、又は出血中の解剖学的部位の開口部に注入されて、止血を誘導する。更に、本発明による止血装置を表面上に噴霧することで、例えば、筋肉、後腹膜、腹膜、胸膜又は心膜の出血を処置することができる。
【００６８】
本明細書に記載されているものの変形、修正、及び他の実施は、特許請求される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者に想起されるであろう。従って、本発明は前述の例示的な説明ではなく、以下の特許請求の範囲の精神及び範囲によって定義されるべきである。
【図１】
0005902827.tif 000002
【図２】
0005902827.tif 000003
【図３】
0005902827.tif 000004