(57)【要約】本発明は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの長時間作用を有する薬物投与形態として、少なくとも１週間、有効治療量で７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを放出する、持続性注射製剤を提供することを課題とする。本発明により、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩を有効成分として含む、血中濃度が少なくとも１週間以上持続する注射製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の粒子が凝集してなる二次粒子を含み、
前記二次粒子の平均粒子径（平均二次粒子径）が１〜５０μｍであり、
前記二次粒子が、分散されて含まれる、
水性懸濁液。
【請求項２】
前記７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の粒子の平均一次粒子径が０．１〜２０μｍである、
請求項１に記載の水性懸濁液。
【請求項３】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを０．１〜４０重量％含有する、
請求項１又は２に記載の水性懸濁液。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液を含む注射製剤。
【請求項５】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩、粒子結合剤、及び注射用水を含み、
前記粒子結合剤は、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、トコフェロール、トコトリエノール及びそのエステル、酢酸トコフェロール、トコフェロールサクシネート、ベンジルアルコール、低水溶性ポリオキシエチレンジオールジ安息香酸エステル、低水溶性ポリオキシエチレンジオールジメチルスルホン酸及びそのエステル、並びに安息香酸ベンジルからなる群より選択される少なくとも１種である、
注射製剤。
【請求項６】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、二次粒子を形成しており、
該二次粒子の平均二次粒子径が１〜５０μｍである、
請求項５に記載の注射製剤。
【請求項７】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、注射用水に懸濁されて含まれる、
請求項５又は６に記載の注射製剤。
【請求項８】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、沈殿して含まれる、
請求項５又は６に記載の注射製剤。
【請求項９】
粒子結合剤が、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項５〜８のいずれかに記載の注射製剤。
【請求項１０】
注射製剤のｐＨが５〜８である、請求項４〜９のいずれかに記載の注射製剤。
【請求項１１】
統合失調症、双極性障害、又はうつの治療または再発予防用である、請求項４〜１０のいずれかに記載された注射製剤。
【請求項１２】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの二水和物である、
請求項４〜１１のいずれかに記載の注射製剤。
【請求項１３】
請求項４〜１２のいずれかに記載の注射製剤がプレフィルドされた、プレフィルドシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩を含有する注射製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、化合物（Ｉ）とも表記する）は、一般式（Ｉ）：【０００３】
【化１】
2013161830.tif 000002
で表されるベンゾチオフェン化合物であり、化合物（Ｉ）又はその塩は、ドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ２受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα１受容体アンタゴニスト作用（α１受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有することが知られており（特許文献１）、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−３１６０５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
統合失調症等の中枢神経疾患において、長時間作用を有する薬物投与形態は、患者のコンプライアンスを増大させ、それによって治療における再発率を低下させることができる点で有用である。【０００６】
本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩の長時間作用を有し、長期間保存後であっても安定で、簡便に注射することができる注射製剤を提供することを課題とする。当該注射製剤は、好ましくは少なくとも１週間、化合物（Ｉ）又はその塩の有効血中濃度を維持する、持続性を有する注射製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者が上記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有する、特定の構成を有する注射製剤が、化合物（Ｉ）の沈降が起こっても、ハードケーキとなることはなく、穏やかに撹拌する等の簡単な操作で容易に再度分散して、好適に注射できることを見出した。そして、当該特定の構成を有する注射製剤が、化合物（Ｉ）又はその塩の長時間作用を有し得ることも見出した。特に、当該注射製剤は、少なくとも１週間、有効治療量で化合物（Ｉ）又はその塩を放出させる得ることを見出した。本発明は上記知見に基づきさらに検討を重ねた結果完成されたものであり、例えば下記の項に掲げるものを包含する。
項１．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の粒子（一次粒子）が凝集してなる二次粒子を含み、
前記二次粒子の平均粒子径（平均二次粒子径）が１〜５０μｍであり、
前記二次粒子が、分散されて含まれる、
水性懸濁液。
項２．
前記７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の粒子の平均一次粒子径が０．１〜２０μｍである、
項１に記載の水性懸濁液。
項３．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを０．１〜４０重量％含有する、
項１又は２に記載の水性懸濁液。
項４．
項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液を含む注射製剤。
項５．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩、粒子結合剤、及び注射用水を含み、
前記粒子結合剤は、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、トコフェロール、トコトリエノール及びそのエステル、酢酸トコフェロール、トコフェロールサクシネート、ベンジルアルコール、低水溶性ポリオキシエチレンジオールジ安息香酸エステル、低水溶性ポリオキシエチレンジオールジメチルスルホン酸及びそのエステル、並びに安息香酸ベンジルからなる群より選択される少なくとも１種である、
注射製剤。
項６．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、二次粒子を形成しており、
該二次粒子の平均二次粒子径が１〜５０μｍである、
項５に記載の注射製剤。
項７．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、注射用水に懸濁されて含まれる、
項５又は６に記載の注射製剤。
項８．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、沈殿して含まれる、
項５又は６に記載の注射製剤。
項９．
粒子結合剤が、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、平均分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルからなる群より選択される少なくとも１種である、項５〜８のいずれかに記載の注射製剤。
項１０．
注射製剤のｐＨが５〜８である、項４〜９のいずれかに記載の注射製剤。
項１１．
統合失調症、双極性障害、又はうつの治療または再発予防用である、項４〜１０のいずれかに記載された注射製剤。
項１２ａ．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの二水和物である、
項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液。
項１２ｂ．
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩が、
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの二水和物である、
項４〜１１のいずれかに記載の注射製剤。
項１３ａ．
粒子結合剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１２ａに記載の水性懸濁液。
項１３ｂ．
粒子結合剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１２ｂに記載の注射製剤。
項１４．
項４〜１１、項１２ｂ及び項１３ｂのいずれかに記載の注射製剤がプレフィルドされた、プレフィルドシリンジ。
項Ａ．７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩を有効成分として含む注射製剤であって、該製剤は有効成分を治療有効血中濃度が少なくとも１週間以上持続するよう放出する、注射製剤。
項Ｂ．さらに結合剤を含有する項Ａに記載の注射製剤。
項Ｃ．注射製剤のｐＨが５〜８である項Ａ又はＢに記載の注射製剤。【０００８】
本発明の注射製剤は、化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含む。当該注射製剤は、当該化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有し、特定の組成を有することにより、沈殿が生じても、容易に再分散して好適に注射可能な状態に戻ることができる。さらには、化合物（Ｉ）又はその塩の有効血中濃度が少なくとも１週間以上持続する。なお、本発明の注射製剤は、投与時には、注射用水を含む懸濁液の形態で用いられる。【０００９】
また、本発明の注射製剤において、化合物（Ｉ）又はその塩は、二次粒子を形成しており、その二次粒子の平均粒子径（平均二次粒子径）は好ましくは１〜５０μｍである。そして、好ましくは（特に投与直前には）当該二次粒子は注射製剤中に懸濁されている。【００１０】
すなわち、本発明の注射製剤の最適態様の一つは、化合物（Ｉ）又はその塩の粒子（一次粒子）が凝集してなる二次粒子を含み、前記二次粒子の平均粒子径（平均二次粒子径）が好ましくは１〜５０μｍであり、前記二次粒子が懸濁されて含まれる、水性懸濁液からなる注射製剤である。【００１１】
当該二次粒子の平均粒子径（平均二次粒子径）はより好ましくは２〜３０μｍであり、さらに好ましくは３〜２０μｍであり、よりさらに好ましくは４〜１７μｍであり、なかでも好ましくは５〜１５μｍであり、特に好ましくは５〜１２μｍである。【００１２】
本発明の注射製剤は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物（Ｉ））又はその塩という特定の成分を水に懸濁させることにより、また、これに加えてさらに特定の粒子結合剤を含むことにより、化合物（Ｉ）又はその塩の一次粒子が好ましく二次粒子を形成し得、また、上記平均二次粒子径を有する化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子を好ましく安定に含むことができる。ここでの特定の粒子結合剤とは、化合物（Ｉ）又はその塩の粒子（一次粒子）を凝集させて二次粒子を形成させることができる成分を意味する。【００１３】
なお、一般に、難水溶性化合物を水に懸濁させた場合、長時間が経過すると当該化合物の粒子が沈降して固く凝集してしまう（すなわちハードケーキを形成する）ことが、しばしばある。難水溶性の有効成分を水に懸濁させて製造した注射製剤においては、このようなハードケーキが形成されると、再度有効成分を懸濁することは容易ではない。有効成分が懸濁できなければ、十分な量の有効成分を注射することができず、また、通針性が悪くなる等、問題が生じる。従って、ハードケーキの形成防止は、注射製剤において重要な課題である。【００１４】
後に詳述するように、本発明の注射製剤は、化合物（Ｉ）又はその塩の沈降が起こっても、ハードケーキとなることはなく、穏やかに撹拌する等の簡単な操作で容易に再度分散するため、有利である。限定的な解釈をのぞむものではないが、本発明の注射製剤が当該有利な効果を有するのは、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩という特定の成分が水に懸濁されることにより、また、これに加えてさらに特定の粒子結合剤を含むことにより、化合物（Ｉ）又はその塩の粒子が凝集して二次粒子を形成し、このために、化合物（Ｉ）又はその塩が沈降したとしても最密充填状態を形成しづらくなるためではないかと推測される。本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子が沈降した状態の注射製剤も包含する。【００１５】
前記平均二次粒子径を有する化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子は、例えば、好ましくは約０．１〜２０μｍ、より好ましくは約１〜１０μｍ、さらに好ましくは約２〜５μｍの平均一次粒子径を有する化合物（Ｉ）又はその塩を、後述のビヒクルとともに注射用水中で分散させることによって製造することができる。このような平均一次粒子径を有する化合物（Ｉ）又はその塩の原末を用いることにより、また、特定の粒子結合剤を用いることにより、水性懸濁液（注射製剤）としたときに、所望の平均粒子径を有するように凝集し、凝集した化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子が良好に分散される。【００１６】
ここで、“平均粒子径”とは、レーザー回折散乱法（laser diffraction-scattering）によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、レーザー回折散乱法によって測定され、平均粒子径は、粒度分布から計算される。【００１７】
より詳細に説明すると、ここでの“平均一次粒子径”は、循環セルを使用し、媒体として水を使用し、水性懸濁液循環中に超音波照射を行ったうえで、レーザー回折散乱法によって測定される粒度分布から計算される体積平均直径値である。また、ここでの“二次粒子径”は、循環セルを使用し、媒体として水を使用し、水性懸濁液を循環させながら（超音波照射は行わない）、レーザー回折散乱法によって測定される粒度分布から計算される体積平均直径値である。【００１８】
本発明に用いる特定の粒子結合剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー等の水性粒子結合剤；トコフェロール、トコトリエノール及びそのエステル、酢酸トコフェロール、トコフェロールサクシネート、ベンジルアルコール、低水溶性ポリオキシエチレンジオールジ安息香酸エステル、低水溶性ポリオキシエチレンジオールジメチルスルホン酸及びそのエステル、安息香酸ベンジル等の安息香酸エステル等の油性粒子結合剤が挙げられる。【００１９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの「脂肪酸」としては、炭素数１２〜１８の脂肪酸が好ましく、炭素数１６〜１８の脂肪酸がより好ましい。具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が例示でき、特にオレイン酸が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの中でも、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルが好ましく、具体的にはポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０が例示できる。特にポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルが好ましい。【００２０】
ポリエチレングリコールとしては、平均分子量が２００〜６０００程度のポリエチレングリコールが好ましく、具体的には、例えばマクロゴール４００及びマクロゴール４０００等を用いることができる。【００２１】
エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー（EO/POブロック・ランダム共重合体などともいう）としては、プロピレンオキサイドよりもエチレンオキサイドの重合重量割合が大きいものが好ましく、特にポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（例えば、プルロニックＦ６８）が好ましい。
これらの粒子結合剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合においては、水性粒子結合剤から２種以上を併用するか、油性粒子結合剤から２種以上を併用することが、より好ましい。また、水性粒子結合剤のみを併用すること又は油性粒子結合剤のみを併用することが好ましい。【００２２】
また、中でも、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（特にポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー（特にポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルからなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましく、少なくとも、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル、平均分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、又は安息香酸ベンジルを用いることがより好ましい。【００２３】
なかでも、塩化ナトリウムは、化合物（Ｉ）又はその塩を、特に好ましく二次粒子径へと凝集させ、二次粒子を安定に保ち得る。さらには、下述する通り、等張化剤としてもはたらく。よって、塩化ナトリウムを用いることは特に好ましい。【００２４】
また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマーには、特に注射製剤の通針性を良くする効果も奏するため、好ましい。【００２５】
本発明に用いる特定の粒子結合剤の濃度としては、用いる粒子結合剤の種類にもよるが、例えば、総注射製剤中、約０．０１〜５００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．０５〜４５０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．０６〜３００ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。また、粒子結合剤は、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、約０．０１〜５００重量部含まれることが好ましく、約０．０５〜４５０重量部含まれることがより好ましく、約０．０６〜３００重量部含まれることがさらに好ましい。【００２６】
また、粒子結合剤として用いることができる各成分の注射製剤中の濃度について次に記載する。【００２７】
塩化ナトリウムは、注射製剤中に約０．１ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で含まれることが好ましく、１ｍｇ／ｍＬ以上がより好ましい。より具体的には、約０．１〜４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれることが好ましく、約１〜２００ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約１〜１００ｍｇ／ｍＬがさらに好ましく、約１〜５０ｍｇ／ｍＬがよりさらに好ましく、約２〜４０ｍｇ／ｍＬが特に好ましい。また、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、１〜１００重量部含まれることが好ましく、１〜２００重量部がより好ましく、１〜１００重量部がさらに好ましく、１〜５０重量部がよりさらに好ましく、２〜４０重量部が特に好ましい。【００２８】
ポリエチレングリコールは、注射製剤中に約１〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度含まれることが好ましく、約５〜４０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約１０〜４０ｍｇ／ｍＬがさらに好ましく、約２０〜４０ｍｇ／ｍＬがよりさらに好ましい。また、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、ポリエチレングリコールが１〜４０重量部含まれることが好ましく、５〜４０重量部含まれることがより好ましく、１０〜４０重量部で含まれることがさらに好ましく、２０〜４０重量部含まれることがよりさらに好ましい。【００２９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、注射製剤中に約０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれることが好ましく、約０．１〜５ｍｇ／ｍＬ含まれることがより好ましく、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ含まれることがさらに好ましく、０．２〜０．５ｍｇ／ｍＬ含まれることがよりさらに好ましい。また、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが０．０１〜１０重量部で含まれることが好ましく、０．１〜５重量部含まれることがより好ましく、０．１〜１重量含まれることがさらに好ましく、０．２〜０．５重量部含まれることがよりさらに好ましい。【００３０】
安息香酸ベンジルは、注射製剤中に約０．１〜１０ｍｇ／ｍLの濃度で含まれることが好ましく、約０．５〜５ｍｇ／ｍＬ含まれることがより好ましく、０．５〜３ｍｇ／ｍＬ含まれることがさらに好ましい。また、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、安息香酸ベンジルが０．１〜１０重量部含まれることが好ましく、０．５〜５重量部含まれることがより好ましく、０．５〜３重量部含まれることがさらに好ましい。【００３１】
なお、ここで「化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部」は、注射製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の量を化合物（Ｉ）量に換算したときの１００重量部を意味する。【００３２】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）；炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）；アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、パモ酸塩等の有機酸の塩；等が挙げられる。ここで、「（低級）アルキル」とは、「炭素数１〜６のアルキル」を意味する。【００３３】
また、「化合物（Ｉ）又はその塩」は、特に断らない限り、化合物（Ｉ）又はその塩の、無水物、溶媒和物（例えば、水和物、好ましくは二水和物）、これら無水物及び溶媒和物の各種結晶形態、並びにこれらの混合物を含む。「化合物（Ｉ）又はその塩」としては、好ましくは化合物（Ｉ）又はその塩の無水物又は水和物であり、より好ましくは化合物（Ｉ）又はその塩の水和物であり、さらに好ましくは化合物（Ｉ）又はその塩の二水和物である。なお、「化合物（Ｉ）又はその塩の無水物」とは、
化合物（Ｉ）の無水物又は化合物（Ｉ）の塩の無水物という意味であり、「化合物（Ｉ）又はその塩の溶媒和物（例えば水和物）」とは、化合物（Ｉ）の溶媒和物（例えば水和物）又は化合物（Ｉ）の塩の溶媒和物（例えば水和物）という意味である。【００３４】
これらの化合物（Ｉ）又はその塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて（例えば混合して）使用してもよい。【００３５】
化合物（Ｉ）又はその塩の無水物は、例えば、特開２００６−３１６０５２号公報の実施例１及び実施例４２〜４７に記載される方法によって得られる。当該公報の記載内容は、参照により本明細書に組み込まれる。  また、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物の具体例としては、上記の通り二水和物が好ましく挙げられる。二水和物は、例えば、
（１）アルコール及び水混合溶液（好ましくはエタノール及び水混合溶液）中に、酸（好ましくは酢酸及び乳酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有機酸）、及び化合物（Ｉ）を混合し、酸性の混合溶液を調製する工程、
（２）前記工程で得られた溶液を冷却する工程、及び
（３）工程（２）で冷却した溶液に、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を配合してｐＨ７以上に調整する工程
を含む製造方法によって得られる。より詳細には、化合物（Ｉ）の二水和物は、例えば以下の方法（Ａ）又は（Ｂ）によって調製され得る。【００３６】
・調製方法（Ａ）（次の工程を含む）
（ａ１）エタノール及び水混合溶液中に、酢酸、及び化合物（Ｉ）を混合し、酸性の混合溶液を調整する工程、（ａ２）工程（ａ１）で得られた溶液を４℃以下に冷却する工程、及び
（ａ３）冷却した溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いてｐＨ７以上に調整する工程。【００３７】
・調製方法（Ｂ）（次の工程を含む）
（ｂ１）エタノール及び水混合溶液中に、乳酸、及び化合物（Ｉ）を混合し、酸性の混合溶液を調製する工程、（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた溶液を４℃以下に冷却する工程、並びに
（ｂ３）冷却した溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いてｐＨ７以上に調整する工程。【００３８】
一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩、の二水和物は、上記の工程（１）〜工程（３）によって製造され得る。工程（１）は、アルコール、水、酢酸及び乳酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有機酸、及び化合物（Ｉ）を混合し、酸性の混合溶液を調製する工程（工程（１）’）であってもよい。  工程（１）は、特に好ましくは、エタノール−水混合溶液中に、酢酸及び乳酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有機酸、並びに一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物を混合し、酸性の溶液を調製する工程である。なお、有機酸として用いられる乳酸は、Ｄ体、Ｌ体、及びその混合物のいずれの乳酸であってもよい。【００３９】
工程（１）におけるエタノール−水混合溶液を調製する際のエタノールの含有割合は、９５容量％程度以下が好ましく、７０容量％程度以下がより好ましく、６０容量％程度以下が更に好ましい。エタノールの含有割合を９５容量％以下に設定することで、二水和物の形態の化合物（Ｉ）を得ることができる。また、エタノールの含有割合の下限は、特に限定されるものではないが、例えば、２０容量％程度が好ましく、３０容量％程度がより好ましい。【００４０】
上記、エタノール−水混合溶液中における一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の濃度としては、０．１〜３０重量％程度が好ましく、０．５〜２０重量％程度がより好ましく、１〜１０重量％程度がさらに好ましい。ここでの重量％はｗ／ｗ％である。一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の濃度を上記の範囲に設定することで、エタノール−水混合溶液中に一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物を十分に溶解させることができ、後述の工程（工程（２）及び（３））を行うことで、より純度の高い二水和物を得ることができる。【００４１】
配合される上記の有機酸の含有割合としては、系内が酸性条件下となるように配合すれば特に限定されるものではないが、例えば、エタノール−水混合溶液中、０．１〜２０重量％程度が好ましく、０．３〜１０重量％程度がより好ましく、０．５〜５重量％程度がさらに好ましい。【００４２】
また、前記有機酸の配合量は、系内が酸性条件下となるように配合すれば特に限定されるものではないが、例えば、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物１００重量部に対して、５〜１００重量部程度が好ましく、２０〜８０重量部程度がより好ましい。【００４３】
工程（１）における溶液を調製する際の温度としては、エタノール−水混合溶液、及び上記の有機酸を含む液中に、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物が溶解し得る温度であり、エタノール、水、又は上記の有機酸が揮発せず、さらに、当該一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物が分解されない温度であれば、特に限定されない。具体的には、５０〜１２０℃程度が好ましく、７０〜１００℃程度がより好ましく、還流温度（８０℃程度）であればよい。  工程（２）は、前記工程（１）で得られた溶液を冷却する工程である。【００４４】
冷却温度としては、５℃以下であり、０℃程度以下が好ましく、−２℃程度以下がより好ましい。後の工程でアルカリを用いて溶液のｐＨを調整する際に発熱するため、冷却温度が５℃を超えると、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩、の二水和物が十分に得られない傾向がある。なお、工程（２）における冷却温度の下限としては、特に限定されるものではないが、後の工程で、温度を昇温させる必要がある点、水が凍る等の観点から、−２０℃程度が好ましく、−１０℃程度がより好ましい。【００４５】
工程（３）は、前記工程（２）で冷却した溶液とアルカリを混合してｐＨ７以上に調整する工程である。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。【００４６】
なお、前記工程（２）で冷却した溶液とアルカリを混合するに際しては、予めアルカリ水溶液を調製して、これを配合してもよい。アルカリ水溶液として用いる場合の濃度としては、例えば、０．１〜２５重量％程度、好ましくは０．５〜１０重量％程度の水溶液が挙げられる。【００４７】
また、上記のアルカリ（水溶液）を配合することによって系内の混合溶液の温度が急激に昇温することを避けるために、アルカリ（水溶液）を予め冷却しておくことが好ましい。アルカリ（水溶液）の温度としては、−５〜１５℃程度が好ましく、−２〜５℃程度がより好ましい。【００４８】
アルカリの配合量としては、系内の溶液がｐＨ７以上となるように配合できる量であれば、特に限定されるものではないが、例えば、工程（１）において溶液に配合した有機酸１重量部に対して、０．３〜１０重量部程度が好ましく、０．５〜３重量部程度がより好ましい。【００４９】
工程（３）におけるアルカリを用いてｐＨを調整する際のｐＨとしては、７以上であり、７．５程度以上が好ましく、８程度以上がより好ましい。ｐＨが７未満であると、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩、の二水和物が十分に得られない傾向がある。なお、ｐＨの上限としては、特に限定されるものではないが、例えば、析出した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物を容易に洗浄することができる点、当該ベンゾチオフェン化合物が塩を形成する点等から、１２程度が好ましく、１０程度がより好ましい。【００５０】
上記工程（１）〜（３）によって、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩、の二水和物が析出する。【００５１】
析出された一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩、の二水和物は、公知の方法によって、固液分離され、水を用いて洗浄することによって、精製される。【００５２】
得られる一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、さらに昇温することが好ましく、１０℃程度以上が好ましく、１０〜５０℃程度がより好ましい。【００５３】
上記の製造方法で得られる一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の理化学的性質を以下に示す。【００５４】
・Ｘ線粉末回折
一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いて測定されたＸ線粉末回折パターンによって同定される。前記Ｘ線粉末回折パターンにより、本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、図２に示されるピークを有し、下記に示す回折角（２θ）において特徴的なピークを有する。これらのピークは、公知の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物（無水物形態）についての前記Ｘ線粉末回折パターンで示されるピークと異なる特徴的なピークである。【００５５】
回折角（２θ）
８．１°
８．９°
１５．１°
１５．６°
２４．４°
また、本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、上記のピーク以外にも、図２に示すように、下記に示す回折角（２θ）においてピークを有する。【００５６】
回折角（２θ）
１１．６°，１２．２°，１４．０°，１６．３°，１８．１°，１８．４°，１８．９°，１９．５°，２０．５°，２１．５°，２２．６°，２３．３°，２５．０°，２６．１°，２６．４°，２７．１°，２８．１°，２８．５°，２８．９°，２９．８°，３０．４°，３０．７°，３１．６°，３２．９°，３３．９°，３４．４°，３５．２°，３６．０°，３６．７°，３７．４°，３８．３°
なお、前記の回折角（２θ）は、測定機器や測定条件等により、−０．２〜＋０．２°の誤差が生じる可能性があるが、本発明においては、当該誤差は、許容範囲として含まれる。【００５７】
・赤外吸収測定
一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、臭化カリウム錠剤法によって測定された赤外吸収スペクトルによって同定される。前記赤外吸収スペクトルにおいて、本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、図３に示されるスペクトルを有し、下記に示す波数（ｃｍ−１）にピークを有する。【００５８】
波数
３５０９ｃｍ−１
２９３４ｃｍ−１
２８１２ｃｍ−１
１６５１ｃｍ−１
１６２６ｃｍ−１
１４４７ｃｍ−１
１２２３ｃｍ−１
８３９ｃｍ−１
また、本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、上記のピーク以外にも、図３に示すような波数においてピークを有する。【００５９】
なお、前記の波数（ｃｍ−１）は、測定機器や測定条件等により、−０．５〜＋０．５ｃｍ−１の誤差が生じる可能性があるが、本発明においては、当該誤差は、許容範囲として含まれる。【００６０】
一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、ラマンスペクトルによって同定される。前記ラマンスペクトルにおいて、当該二水和物は、図４に示されるスペクトルを有し、下記に示す波数（ｃｍ−１）付近にピークを有する。【００６１】
波数
１４９７ｃｍ−１
１３７６ｃｍ−１
１３２３ｃｍ−１
１３１１ｃｍ−１
１２８７ｃｍ−１
１２２３ｃｍ−１
７８１ｃｍ−１
また、当該二水和物は、上記のピーク以外にも、図４に示すように、下記に示す波数付近においてピークを有する。【００６２】
波数
１６５６ｃｍ−１、１６１３ｃｍ−１、１５６３ｃｍ−１、１５１２ｃｍ−１、１４６８ｃｍ−１、１４４６ｃｍ−１、１２４１ｃｍ−１、１２０３ｃｍ−１、１１４５ｃｍ−１、１０９６ｃｍ−１、１０７０ｃｍ−１、９７１ｃｍ−１、８２２ｃｍ−１、
・水分量
一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の水分量は、６．５〜８．８重量％、より具体的には、７．３〜８．１重量％である。なお、水分量は、カールフィッシャー法の水分測定によって測定される。【００６３】
・１Ｈ−ＮＭＲ測定
一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、１Ｈ−ＮＭＲ測定によって測定されたピークによって同定される。本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物は、図１に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有し、下記実施例１において測定された１Ｈ−ＮＭＲのプロトンピークを有する。【００６４】
化合物（Ｉ）又はその塩の含有割合は、総注射製剤中、約０．１〜４０重量％が好ましく、約１〜２０重量％がより好ましく、約５〜１５重量％がさらに好ましい。即ち、化合物（Ｉ）又はその塩は、総注射製剤に基づいて、好ましくは約０．１〜４０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約１〜２０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは約２〜１５重量％（ｗ／ｖ）、よりさらに好ましくは約５〜１５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは５〜１１％（ｗ／ｖ）の範囲内の量で、注射製剤中に存在する。より具体的には、例えば、約１〜４００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約２０〜１５０ｍｇ／ｍＬがさらに好ましく、約５０〜１１０ｍｇ／ｍＬがよりさらに好ましい。【００６５】
なお、本発明の注射製剤における、化合物（Ｉ）又はその塩の含有割合値又は含有量値は、化合物（Ｉ）換算の値である。【００６６】
化合物（Ｉ）又はその塩を比較的高濃度（具体的には、２００ｍｇ／ｍＬ以上）含む本発明の注射製剤を調製するにあたっては、高粘性（泡のかみこみによる粘性の増加）により、注射液のハンドリングがしづらくなる場合がある。そのような場合は、調製工程中に脱泡工程を入れると好ましい。また、 粘性を抑制する懸濁化剤の使用や、さらに、撥水性バイアル（特にフッ素コート撥水性バイアル）を用いることも好ましい。撥水性バイアルを用いることにより、ハンドリングが向上し、泡の発生を抑制することができる。【００６７】
また、化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、総注射製剤中に約１〜４００ｍｇが好ましく、約１０〜２００ｍｇがより好ましく、約５０〜１１０ｍｇがよりさらに好ましい。【００６８】
上記所望の一次粒子の平均粒子径を有する化合物（Ｉ）又はその塩の原末を調製する方法としては、メディアを用いる湿式ボールミリング法、メディアを用いない湿式粉砕（マントンゴーリー等）等の湿式粉砕法、ジェットミル粉砕法などの乾式粉砕法が使用される。また、液体窒素中や凍結下での凍結粉砕法が使用される。【００６９】
湿式粉砕手法は、好ましくは、湿式ボールミリング（wet ball milling）である。化合物（Ｉ）又はその塩の所望の一次粒子の平均粒子径が約１μｍを超える場合、一次懸濁液（混合された化合物（Ｉ）又はその塩及びビヒクルを含む）は、約５〜約１５Ｌ／時間、好ましくは約８〜約１２Ｌ／時間、より好ましくは約１０Ｌ／時間で、単一回（シングルパス）、湿式ボールミルを通過せしめられ、化合物（Ｉ）又はその塩の一次粒子の平均粒子径を所望の範囲内、例えば、約１〜約５μｍに縮小させる。【００７０】
ボールミル（例えば、Ｄｙｎｏミル）に加えて、他の低エネルギーミル（例えば、ローラーミル）及び高エネルギーミルを使用することができ、そして高エネルギーミルとしては、例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈミル、ＤＣミル及びＰｌａｎｅｔａｒｙミルが使用される。【００７１】
使用可能な粒子径減少のための他の技術としては、制御された晶析法（aseptic controlled crystallization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）、高圧ホモジナイゼーション（high pressure homogenization）及びマイクロフルイダイゼーション（microfluidization）が挙げられる。【００７２】
本発明の注射製剤は、上記特定の平均二次粒子径を有する、化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子を安定に含むことができる。【００７３】
化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含む注射製剤においては、一次粒子のまま含む注射製剤に比べ、上記特定の平均二次粒子径を有する二次粒子として含む注射製剤の方が、投与後の持続性に優れる（具体的には、血中濃度の過剰な増大が見られず、且つ同等又はそれ以上の薬効の持続性を示す）。【００７４】
さらには、上記特定の平均二次粒子径を有する二次粒子径となった化合物（Ｉ）又はその塩を含む本発明の注射製剤は、長時間静置した際に当該二次粒子が沈殿するものの、当該沈殿はそのまま固く凝集してしまうことがなく、穏やかに撹拌する、あるいは手で軽く振るなどといった簡単な操作により、容易に当該二次粒子が懸濁され、もとの懸濁液に戻る。よって、本発明の注射製剤は、長時間保存後に沈殿が生じたとしても、簡単にもとの懸濁液に戻すことができ、そのまま好適に患者に注射することができる。【００７５】
なお、静置後に沈殿が生じる際、液面を１とした時の当該沈殿の高さ（Ｒｆ値）は、０．５以上が好ましく、０．６以上がより好ましく、０．７以上がさらに好ましく、０．８以上がよりさらに好ましい。当該Ｒｆ値は、注射製剤をよく撹拌し、室温で、５日間以上置いた後に測定した値である。Ｒｆ値が大きいほど、沈降した粒子が最密充填状態を形成しづらいと考えられ、従ってＲｆ値が大きい製剤ほど、ハードケーキ形成防止効果が高い注射製剤である可能性が高いと考えられる。【００７６】
また、本発明の注射製剤は、浸透圧比が１に近く好ましい。具体的には、浸透圧比が好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．２、よりさらに好ましくは１〜１．１である。【００７７】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を含む注射製剤は、有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩以外に、化合物（Ｉ）又はその塩のためのビヒクル、及び注射用水を含有することが好ましい。【００７８】
前記化合物（Ｉ）又はその塩のためのビヒクルとしては、例えば、粒子結合剤、分散剤（懸濁化剤）、等張化剤、安定化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、溶剤等が挙げられる。特に、前述の通り、本発明の注射製剤は特定の粒子結合剤を含むことにより、化合物（Ｉ）又はその塩を凝集して二次粒子を形成させ、安定に当該二次粒子を含むことが好ましく可能となるため、特定の粒子結合剤を含むことは重要である。その他のビヒクルは、本発明の効果を損なわない範囲において、好適に用いることができる。【００７９】
分散剤（懸濁化剤（suspending agent））としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（carboxymethylcellulose calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）、スペリオン（superione）、及びトリトン（triton）としても公知）；エチレンジアミンへのプロピレンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマー（ポロキサミン）（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅ��ｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；並びにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３））−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、メチオニン（Ｄ体、Ｌ体、及びラセミ体（ＤＬ体）のいずれであってもよい）、アラビアゴム、ポリビニルポリピロリドン等が挙げられる。これらの分散剤は１種単独で用いてもよく、２種以上を併用して用いてもよい。【００８０】
これらの分散剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、the American Pharmaceutical Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されている（The Pharmaceutical Press, 1986）。また、これらの文献に記載される薬学的賦形剤を用いることもできる。分散剤は、市販されたものを用いてもよく、また、当該分野において公知の技術によって製造することができる。【００８１】
分散剤の濃度としては、総注射製剤中、約０．１〜４５ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．５〜４０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．６〜３５ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。分散剤の含有割合としては、総注射製剤中、約０．０１〜１０重量％が好ましく、約０．０５〜８重量％がより好ましく、約０．０６〜５重量％がさらに好ましい。また、分散剤の含有量は、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、約０．０１〜４５重量部が好ましく、約０．１〜４０重量部がより好ましく、約０．５〜３５重量部がさらに好ましい。【００８２】
なお、分散剤が、他の添加剤としても機能を有する場合があり、その場合の濃度、含有割合、及び含有量は、各添加剤の濃度、含有割合、及び含有量の合計となる。【００８３】
等張化剤としては、例えば、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール等の非電解質タイプの浸透圧調整剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム等の電解質タイプの浸透圧調整剤等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上を併用して用いてもよい。【００８４】
さらに、前記粒子結合剤として油性粒子結合剤を用いる場合には、ソルビトールを用いることが好ましく、前記結合剤として水性粒子結合剤を用いる場合には、塩化ナトリウムを用いることが好ましい。【００８５】
なお、マンニトール、トレハロース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール等の糖又は糖アルコールは、製造された注射製剤を冷凍保存するにあたり、製剤を安定化する働きが期待できる点でも好ましい。【００８６】
等張化剤の濃度としては、総注射製剤中、約０．１〜７０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．５〜６０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約１〜５５ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。等張化剤の含有割合としては、総注射製剤中、約０．０５〜１０重量％が好ましく、約０．１〜７重量％がより好ましく、約０．２〜５重量％がさらに好ましい。また、等張化剤の含有量は、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、約1〜７０重量部が好ましく、約２〜６０重量部がより好ましく、約４〜５５重量部がさらに好ましい。【００８７】
なお、等張化剤が、他の添加剤としても機能を有する場合があり、その場合の濃度、含有割合、及び含有量は、各添加剤の濃度、含有割合、及び含有量の合計となる。【００８８】
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（例えば、エリスロビン酸、アスコルビン酸ナトリウム）、メチオニン等が挙げられる。なお、前記メチオニンは、Ｄ体、Ｌ体、及びラセミ体（ＤＬ体）のいずれであってもよい。【００８９】
安定化剤の濃度としては、総注射製剤中、約０．１〜５ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．５〜４ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約１〜３ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。安定化剤の含有割合としては、総注射製剤中、約０．０１〜５重量％が好ましく、約０．０５〜２重量％がより好ましく、約０．１〜０．５重量％がさらに好ましい。また、安定化剤の含有量は、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、約０．１〜５重量部が好ましく、約０．５〜４重量部がより好ましく、約０．１〜３重量部がさらに好ましい。【００９０】
なお、安定化剤が、他の添加剤としても機能を有する場合があり、その場合の濃度、含有割合、及び含有量は、各添加剤の濃度、含有割合、及び含有量の合計となる。【００９１】
緩衝剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、又はその水和物等が挙げられ、より具体的には、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上併用して用いてもよい。【００９２】
緩衝剤の含有割合及び含有量は、化合物（Ｉ）又はその塩を含む注射製剤のｐＨを、後述するｐＨ（好ましくは約４〜９、より好ましく約４．５〜８．５は、さらに好ましくは約５〜８）に調整する量で使用される。通常、緩衝剤の含有割合は、緩衝剤の種類等によって適宜変更されるが、例えば、総注射製剤中、約０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬが好ましく、約０．１〜７ｍｇ／ｍＬがより好ましく、約０．２〜５ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。総注射製剤中、約０．００１〜５重量％が好ましく、約０．０１〜１重量％がより好ましく、約０．０２〜０．８重量％がさらに好ましい。また、緩衝剤の含有量についても、緩衝剤の種類等によって適宜変更されるが、例えば、化合物（Ｉ）又はその塩１００重量部に対して、約０．０１〜１０重量部が好ましく、約０．１〜５重量部がより好ましく、約０．２〜３重量部がさらに好ましい。【００９３】
ｐＨ調整剤としては、例えば、注射製剤のｐＨが高く、ｐＨを低く設定する場合には、酸性ｐＨ調整剤が用いられ、例えば、塩酸、酢酸、クエン酸等が用いられる。好ましくは塩酸が使用される。【００９４】
注射製剤のｐＨが低く、ｐＨを高く設定する場合には、塩基性ｐＨ調整剤が用いられ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウム等が用いられる。好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。【００９５】
これらのｐＨ調整剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上併用して用いてもよい。【００９６】
ｐＨ調整剤の含有割合及び含有量は、化合物（Ｉ）又はその塩を含む注射製剤のｐＨを、後述するｐＨ（好ましくは約４〜９、より好ましく約４．５〜８．５は、さらに好ましくは約５〜８）に調整する量で使用され、前記所望のｐＨとするために、酸又は塩基が適宜選択される。【００９７】
上記化合物（Ｉ）又はその塩、及び該化合物（Ｉ）又はその塩のためのビヒクルを注射用水に懸濁させることによって、懸濁液が得られる。特に制限はされないが、まず当該ビヒクルを注射用水に溶解させて注射溶液を調製し、当該注射溶液に化合物（Ｉ）又はその塩を懸濁させることが好ましい。【００９８】
注射用水は、滅菌された水（純水）が用いられる。注射用水は、総注射製剤１ｍL中、約０．７〜１ｍＬが好ましく、約０．８〜０．９ｍＬがより好ましい。【００９９】
本発明の注射製剤は、上記懸濁液をそのまま注射製剤として用いることができる。【０１００】
得られた注射製剤のｐＨとしては、約４〜９が好ましく、約４．５〜８．５がより好ましく、約５〜８がさらに好ましい。ｐＨを約５以上に設定することで、注射溶剤に溶解する薬物量を低下させた安定な懸濁液を好ましく調製できる。また、ｐＨを約８以下に設定することで、刺激性を低下させた安定な懸濁液を好ましく調製できる。【０１０１】
本発明の注射製剤に用いられる、化合物（Ｉ）又はその塩、及び該化合物（Ｉ）又はその塩のためのビヒクルは、凍結乾燥物であっても、粉末混合物であってもよい。凍結乾燥物である場合には、例えば、化合物（Ｉ）又はその塩、及び該化合物（Ｉ）又はその塩のためのビヒクルを、水に懸濁させた後、該懸濁液を凍結乾燥させることによって得られる。なお、凍結乾燥物又は粉末混合物中の化合物（Ｉ）又はその塩及びビヒクルの含有割合は、その後注射用水を加えることによって上記の含有割合となるように、適宜調整される。【０１０２】
前記凍結乾燥物又は粉末混合物は、使用時に注射用水を加えることによって、注射製剤とすることもできる。【０１０３】
本発明の注射製剤の製造方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、粒子結合剤として水性粒子結合剤を用いる場合、ビヒクルを注射用水に溶解させ、注射溶液を得る工程、得られた注射溶液中に、さらに化合物（Ｉ）又はその塩を懸濁する工程によって製造され得る。【０１０４】
また、粒子結合剤として油性粒子結合剤を用いる場合、例えば、ビヒクルを注射用水に溶解させ、滅菌済み親油性フィルターでろ過した油性粒子結合剤を添加し、注射溶液を得る工程、得られた注射溶液中に、さらに化合物（Ｉ）又はその塩を配合し、攪拌熱処理工程によって製造され得る。【０１０５】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を含む注射製剤は、患者にコンプライアンス問題を生じさせ難く、薬物を送達するために、好ましく投与することができる。【０１０６】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を含む注射製剤を製造する際には、製造工程全てが無菌状態であることが特に好ましい。すなわち、無菌の化合物（Ｉ）又はその塩及び無菌ビヒクルが無菌的に混合されて無菌懸濁液が形成されることが好ましい。【０１０７】
無菌の化合物（Ｉ）又はその塩の原末を得る方法としては、電子線又はγ線による電離放射線照射、無菌晶析、ＵＶ照射、オートクレーブ等による滅菌、エチレンオキサイドもしくは過酸化水素によるガス滅菌、懸濁粒子ろ過滅菌、クリーンベンチ内での無菌操作等が使用される。【０１０８】
ビヒクル（粒子結合剤、分散剤（懸濁化剤）、等張化剤、安定化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、溶剤）及び水は、調製後、オートクレーブやろ過等により好ましく滅菌される。【０１０９】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を含む製剤は、ヒト患者における、統合失調症及び関連障害（例えば、双極性障害及び痴呆）を治療するために好ましく使用される。本発明の注射製剤のために使用される好ましい投薬量は、例えば、１ヶ月当たり化合物（Ｉ）又はその塩の量、約５０〜１５０ｍｇ／ｍＬを含有する単回注射又は複数注射である。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射も同様に許容される。【０１１０】
本発明の注射製剤は、化合物（Ｉ）又はその塩の体内への持続放出期間が長いため、デポ剤（持効性注射製剤）として有用である。また、刺激性も小さく、安定性においても優れている。また、通針性が悪いと刺激性が大きくなるため、通針性が良好であることが好ましい。【０１１１】
本発明の注射製剤によれば、治療が必要な患者へ、治療量の上述の持続性注射製剤を投与することができ、中枢神経疾患の治療を行うことができる。【０１１２】
本発明のベンゾチオフェン化合物の二水和物を含む注射製剤の治療対象となる中枢神経疾患の具体例としては、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、認知症に伴うBPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害があげられ、これらの中枢神経疾患の改善に極めて有効である。特に、統合失調症、双極性障害、又はうつの治療または再発予防のために好ましい。【０１１３】
本発明の注射製剤の特に好ましい粒子結合剤の処方の一例としては、（i）塩化ナトリウムと、（ii）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、並びにポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種、とを含む処方が挙げられる。ここでの（ii）としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種であることがより好ましい。特に、化合物（I）の二水和物を用いる注射製剤においては、当該粒子結合剤の処方が好ましい。【０１１４】
化合物（I）又はその塩、あるいは化合物（I）又はその塩及び塩化ナトリウムを含むことにより、化合物（I）又はその塩は好ましく二次粒子を形成し得るが、通針性がそれほど良好ではない。上記（ii）の成分は、通針性を良好とするはたらきがあり、このために粒子結合剤として（i）塩化ナトリウムと（ii）成分とを組み合わせて用いることが特に好ましい。【０１１５】
なお、上述の通り、本発明の注射製剤は、長時間静置した際に化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子が沈殿するものの、そのまま固く凝集してしまうことがなく、穏やかに撹拌する、あるいは手で軽く振るなどといった簡単な操作により、容易に当該二次粒子が懸濁され、もとの懸濁液に戻るため、当該注射製剤を予めシリンジにプレフィルドしたプレフィルドシリンジは、特に臨床現場において有用である。すなわち、当該注射製剤をプレフィルドしたプレフィルドシリンジは、静置保存により沈殿が生じた場合であっても、手で軽く振る等することで容易にもとの懸濁液に戻るため、保存安定性がよく簡便なプレフィルドシリンジといえる。本発明は、このようなプレフィルドシリンジ、及び当該プレフィルドシリンジを備えるキットも包含する。
【発明の効果】
【０１１６】
本発明によれば、化合物（Ｉ）又はその塩の長時間作用を有する薬物投与形態として、少なくとも１週間、有効治療量で化合物（Ｉ）又はその塩を放出する、持続性注射製剤として有用である。また、本発明の注射製剤は、一次粒子のまま化合物（Ｉ）又はその塩を含む注射製剤に比べ、投与後の持続性に優れる（具体的には、血中濃度の過剰な増大は見られず、且つ、薬効の持続性は同等以上である）。さらに、長時間静置した際に化合物（Ｉ）又はその塩の二次粒子が沈殿したとしても、そのまま固く凝集してしまうことがなく、穏やかに撹拌する、あるいは手で軽く振るなどといった簡単な操作により、容易に当該二次粒子が懸濁され、もとの懸濁液に戻る。よって、本発明の注射製剤は、長時間（例えば５日又はそれ以上）保存後に沈殿が生じたとしても、簡単にもとの懸濁液に戻すことができ、そのまま好適に患者に注射することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】製造例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】製造例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のＸ線粉末回折パターンである。
【図３】製造例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の赤外吸収スペクトルである。
【図４】製造例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のラマンスペクトルである。
【図５】製造例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図６】製造例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のＸ線粉末回折パターンである。
【図７】製造例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の赤外吸収スペクトルである。
【図８】製造例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のラマンスペクトルである。
【図９】製造例３で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のラマンスペクトルである。
【図１０】製造例４で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】製造例４で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物のＸ線粉末回折パターンである。
【図１２】製造例４で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物の赤外吸収スペクトルである。
【図１３】試験例１において、実施例１及び２の化合物（Ｉ）を有効成分とする各注射製剤をラットにそれぞれ注射した際の平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである。
【図１４】試験例２において、実施例３及び４の化合物（Ｉ）を有効成分とする各注射製剤をラットにそれぞれ注射した際の平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである。
【図１５】試験例３において、実施例Ａ及びＢ並びに比較例Ａ及びＢの各注射製剤をラットにそれぞれ注射した際の平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである。
【図１６】試験例４において、実施例Ｃ〜Ｆの各注射製剤をラットにそれぞれ注射した際の平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである。
【図１７】試験例５において、各実施例のＲｆ値を測定した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１１８】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１９】
製造例１（化合物（Ｉ）二水和物の調製）
メタノール１４９Ｌ、７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン１４．８７ｋｇ、及び水酸化カリウム６．２１ｋｇを混合し、得られた混合物を攪拌した。溶解後、１−ブロモ−４−クロロブタン４７．４６ｋｇを配合し、還流下７時間攪拌した。その後、１０℃で１時間攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール１５Ｌで洗浄後、ｗｅｔ晶を取り出しタンクに仕込んだ。水１４９Ｌを加え、室温で攪拌した。遠心分離し、水３０Ｌで洗浄後、ｗｅｔ晶を取り出しタンクに仕込んだ。メタノール７４Ｌを加え、還流下１時間攪拌した後、１０℃に冷却し攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール１５Ｌで洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン１５．０７ｋｇを得た。【０１２０】
次いで、水２０Ｌ、炭酸カリウム１．８４ｋｇ、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩３．１２ｋｇ、エタノール８Ｌを混合し、５０℃で攪拌し、ここへ７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン２．８０ｋｇを混合し、還流下９時間攪拌した。溶媒を常圧で８Ｌ濃縮後、９０℃ で１時間攪拌した。その後、９℃まで冷却後析出晶を遠心分離し、水８Ｌ、及びエタノール６Ｌで順次洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物４．８２ｋｇ、エタノール９６Ｌを混合し、酢酸４．８Ｌを流入した。還流下１時間攪拌し溶解をした。塩酸１．２９ｋｇを流入した後、１０℃に冷却した。再度加熱し１時間還流させた後７℃まで冷却した。析出晶を遠心分離しエタノール４．８Ｌで洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩５．０９ｋｇを得た。得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩５．００ｋｇ、エタノール４５Ｌ、水３０Ｌを混合し、還流下攪拌し溶解させた。活性炭５００ｇ、水５Ｌを加え、還流下３０分間活性炭処理を行った。熱時ろ過後、ろ液を還流下攪拌しながら水酸化ナトリウム５１１ｇを水１．５Ｌに溶解した溶液を流入した。還流下３０分間攪拌後、水１０Ｌ流入した後、４０℃付近まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水１２５Ｌで洗浄した。分離晶は８０℃で乾燥し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン３．７６ｋｇを得た。【０１２１】
得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン３．２ｋｇ、エタノール６４Ｌ、水７４Ｌ、酢酸１．７７ｋｇを混合し、酸性の混合液を調製した後、攪拌しながら還流することにより溶解させた（還流温度：８４℃）。−５℃まで冷却した後、０℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム５．９ｋｇ、水５４Ｌの溶液に攪拌しながら３０分かけて流入し、ｐＨ１０の混合液を調製した。その後、５℃以下で１時間攪拌した後、２０℃〜３０℃に昇温し、さらに７時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで（具体的には、濾液のｐＨが７になるまで）、水（３２０Ｌ）で洗浄した。恒量になるまで（すなわち、それ以上重量が変化しない状態になるまで）風乾し、白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物（未粉砕品）３．２１ｋｇを得た。【０１２２】
上記方法により調製した二水和物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）を図１に示す。図１に示すように、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）は、１．６４ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．０６ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．３２ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ＋Ｈ２Ｏ），４．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。【０１２３】
また、上記方法により調製された二水和物について、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ社製のＸ線回折装置（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ）を用いて、粉末Ｘ線回折を測定した。図２に粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図２に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．１°，８．９°，１５．１°，１５．６°、及び２４．４°に回折ピークを認めた。それ以外のピークとしては２θ＝１１．６°，１２．２°，１４．０°，１６．３°，１８．１°，１８．４°，１８．９°，１９．５°，２０．５°，２１．５°，２２．６°，２３．３°，２５．０°，２６．１°，２６．４°，２７．１°，２８．１°，２８．５°，２８．９°，２９．８°，３０．４°，３０．７°，３１．６°，３２．９°，３３．９°，３４．４°，３５．２°，３６．０°，３６．７°，３７．４°，３８．３°に回折ピークを認めた。【０１２４】
また、上記方法により調製された二水和物のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定した。図３にＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。図３に示すように、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、波数３５０９ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、２８１２ｃｍ−１、１６５１ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、１４４７ｃｍ−１、１２２３ｃｍ−１及び８３９ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１２５】
また、上記方法により調製された二水和物のラマンスペクトルを測定した。図４にラマンスペクトルを示す。図４に示すように、ラマンスペクトルは、波数１４９７ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１３１１ｃｍ−１、１２８７ｃｍ−１、１２２３ｃｍ−１、及び７８１ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１２６】
また上記の波数以外にも、１６５６ｃｍ−１、１６１３ｃｍ−１、１５６３ｃｍ−１、１５１２ｃｍ−１、１４６８ｃｍ−１、１４４６ｃｍ−１、１２４１ｃｍ−１、１２０３ｃｍ−１、１１４５ｃｍ−１、１０９６ｃｍ−１、１０７０ｃｍ−１、９７１ｃｍ−１、８２２ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１２７】
さらに、上記方法により調製された二水和物を（株）三菱化学アナリテック製の水分測定装置（ＣＡ−１００）を用いて、カールフィッシャー法により、水分量を測定した。その結果、得られた二水和物の水分量は、７．７９重量％であった。【０１２８】
製造例２（二水和物の微粉砕物の調製）
製造例１で得られた二水和物結晶２．７３ｋｇをジェットミルを使って粉砕した。この時、エアー圧５ｋｇｆ／ｃｍ２、供給機送り回転数を２０ｒｐｍに設定した。７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物の微粉砕品２．６１ｋｇ（９５．６％）を得た。【０１２９】
このようにして得られた二水和物（微粉砕品）の平均粒子径は、５．５μｍであった。なお、平均粒子径は、日機装マイクロトラックＨＲＡにより測定した。【０１３０】
上記方法により調製した二水和物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）を図５に示す。図５に示すように、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）は、１．６４ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．０６ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．３２ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ＋Ｈ２Ｏ），４．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。【０１３１】
また、上記方法により調製された二水和物の粉末Ｘ線回折を製造例１と同様の方法により測定した。図６に粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図６に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．２°、８．９°、１５．２°、１５．７°及び２４．４°に回折ピークを認めた。【０１３２】
それ以外のピークとしては２θ＝６．８°、１２．２°、１４．０°、１４．５°、１７．４°、１８．１°、１８．５°、１９．０°、１９．２°、１９．６°、２０．３°、２０．６°、２１．５°、２２．７°、２３．４°、２５．０°、２６．１°、２７．１°、２８．６°、２９．０°、３０．４°、３４．０°、３４．５°、３５．３°、３６．７°に回折ピークを認めた。【０１３３】
また、上記方法により調製された二水和物のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを製造例１と同様の方法により測定した。図７にＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。図７に示すように、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、波数３５０７ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、２８１２ｃｍ−１、１６５１ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、１４４７ｃｍ−１、１２２３ｃｍ−１及び８３９ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１３４】
また、上記方法により調製された二水和物のラマンスペクトルを測定した。図８にラマンスペクトルを示す。図８に示すように、ラマンスペクトルは、波数１４９６ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１３１１ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１２２３ｃｍ−１、及び７８１ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１３５】
また上記の波数以外にも、１６５６ｃｍ−１、１６１４ｃｍ−１、１５６３ｃｍ−１、１５１２ｃｍ−１、１４６７ｃｍ−１、１４４６ｃｍ−１、１２４１ｃｍ−１、１２０３ｃｍ−１、１１４５ｃｍ−１、１０９５ｃｍ−１、１０６９ｃｍ−１、９７１ｃｍ−１、８２２ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１３６】
さらに、上記方法により調製された二水和物を（株）三菱化学アナリテック製の水分測定装置（ＣＡ−１００）を用いて、カールフィッシャー法により、水分量を測定した。その結果、得られた二水和物の水分量は、６．７４重量％であった。【０１３７】
製造例３（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン水和物の調製）
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン５．０ｋｇ、エタノール１００Ｌ、水１１５Ｌ、ＤＬ乳酸２．２９ｋｇを混合し、酸性の混合液を調製した後、攪拌しながら還流することにより溶解させた（還流温度：８２℃）。−５℃まで冷却した後、１℃に冷却した水酸化ナトリウム１．４８ｋｇ、水１３５Ｌの溶液に攪拌しながら約１５分かけて流入し、ｐＨ１１の混合液を調製した。その後、約２〜５℃で３時間攪拌した後、４５℃に昇温し、４５〜５０℃でさらに２時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで（具体的には、濾液のｐＨが７になるまで）、水（２００Ｌ）で洗浄した。さらにエタノール１５Lと水２０Lの混合液で洗浄した。恒量になるまで室温で風乾し、白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物（未粉砕品）５．１１ｋｇを得た。【０１３８】
得られた水和物は、製造例１と同様の化合物であった。【０１３９】
また、上記方法により調製された水和物のラマンスペクトルを測定した。図９にラマンスペクトルを示す。図９に示すように、ラマンスペクトルは、波数１４９７ｃｍ−１、１３７６ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１３１１ｃｍ−１、１２８７ｃｍ−１、１２２３ｃｍ−１、及び７８２ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１４０】
また上記の波数以外にも、１６５６ｃｍ−１、１６１４ｃｍ−１、１５６３ｃｍ−１、１５１２ｃｍ−１、１４６８ｃｍ−１、１４４６ｃｍ−１、１２４１ｃｍ−１、１２０３ｃｍ−１、１１４５ｃｍ−１、１１２６ｃｍ−１、１０９６ｃｍ−１、１０７０ｃｍ−１、９７２ｃｍ−１、８２２ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１４１】
製造例４（化合物（Ｉ）無水物の製造）
前記製造例１で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン７００ｇ、エタノール１４Ｌ、酢酸１．４Ｌを混合した後、還流温度（７６℃）まで加熱し溶解させた。濃塩酸１５８ｍＬを混合し、攪拌しながら１０℃まで冷却した。その後、再度加熱し還流下１時間攪拌した後、１０℃以下になるまで冷却した。析出する固体を吸引濾過し、エタノール０．７Ｌで洗浄した。恒量になるまで６０℃で乾燥し、白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩８１４ｇを得た。７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩８００ｇ、エタノール７．２Ｌ、水４．８Ｌを混合し、攪拌しながら還流温度（８０℃）まで加熱した。熱時ろ過した後溶解させた。ここへ水酸化ナトリウム８１．６ｇを水２４０ｍｌに溶解した溶液を流入し、還流下３０分攪拌した。水２．４Ｌを流入し攪拌しながら４０℃まで冷却した。析出する固体をろ取し、水１６Ｌで洗浄した。８０℃で乾燥し白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン無水物６３７ｇを得た。【０１４２】
上記で得られた無水物の１Ｈ−ＮＭＲを製造例１と同様の方法により測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）を図１０に示す。図１０に示すように、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）は、１．６３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．０５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），４．０５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。【０１４３】
また、上記で得られた無水物の粉末Ｘ線回折を製造例１と同様の方法により測定した。粉末Ｘ線回折スペクトルを図１１に示す。図１１に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝１４．４°、１９．１°、２０．２°、２１．３°、及び２３．３°に回折ピークを認めた。【０１４４】
また、上記方法により調製された無水物のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを製造例２と同様の方法により測定した。図１２にＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。図１２に示すように、上記で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、波数２９４１ｃｍ−１、２８１８ｃｍ−１、１６５５ｃｍ−１、１６２４ｃｍ−１、１４４９ｃｍ−１、１２２１ｃｍ−１、及び８３３ｃｍ−１付近に吸収を認めた。【０１４５】
さらに、上記方法により調製された無水物の水分測定を製造例２と同様の方法により測定した。得られた無水物の水分量は、０．０４重量％であった。【０１４６】
＜注射製剤＞
上記方法により調製された、化合物（Ｉ）二水和物（製造例１で得たものを適宜粉砕した）、及び化合物（Ｉ）無水物、並びに次に示す各成分を用いて、下記に示す各実施例の注射製剤を調製した。特に記載が無い限り、化合物（Ｉ）二水和物、及び化合物（Ｉ）無水物は、適宜２〜６μｍに粉砕したものを使用した。粒子径測定は（株）島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳＡＬＤ−３１００)にて行った。なお、１ｍＬ中、化合物（Ｉ）二水和物が１０８ｍｇの割合で含まれる注射製剤は、化合物（Ｉ）換算では１００ｍｇ含まれる。【０１４７】
・ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株）製のマクロゴール４００）
・塩化ナトリウム（ナカライテスク（株）製）
・リン酸二水素ナトリウム・二水和物（ナカライテスク（株）製）
・リン酸水素二ナトリウム・十二水和物（和光純薬工業（株）製）
・ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）（日油（株）製のポリソルベート８０）
・ＤＬ−メチオニン（和光純薬（株）製）
・ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ＢＡＳＦジャパン（株）製のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８）
・水酸化ナトリウム（和光純薬（株）製）
・ソルビトール（和光純薬工業（株）製のＤ（−）−ソルビトール）
・カルボキシメチルセルロースナトリウム（Hercules Chemical Co., Ltd.製の
Sodium carboxymethyl cellulose）
・安息香酸ベンジル（ナカライテスク（株）製）【０１４８】
実施例１（水性粒子結合剤を用いた化合物（Ｉ）無水物を有効成分とする注射製剤の調製）
ビヒクルとして、ポリエチレングリコール４００（８６４０ｍｇ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（３００ｍｇ）、塩化ナトリウム（１２０００ｍｇ）、ＤＬ−メチオニン（７５０ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（２２６ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物（１７６ｍｇ）、及びポリソルベート８０（９０ｍｇ）を秤量し、５００ｍＬビーカーに加えた。注射用水を２４０ｍＬ添加し、スターラーを用いて溶解させた。前記ビヒクルが注射用水に溶解したことを確認した後に、得られた溶液をクリーンベンチ内（バイオクリーンベンチ、ＭＣＶ−Ｂ１６１Ｆ、バイオメディック（株）製）でポリエチレンスルホン（polyethersulfone）（ＰＥＳ）フィルター（Millipore Express PLUS high flow rate、７３ｍｍ／０.２２μｍ、ＳＣＧＰ Ｕ１１ ＲＥ、日本ミリポア（株）製）に通液した。クリーンベンチ内でフィルターに通過させた溶液に化合物（Ｉ）無水物を３００００ｍｇ添加し、スターラーを用いて懸濁し、さらに、ＰＥＳフィルターを通過させた１又は５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約7に調整した。メスシリンダーにて得られた溶液の容量を測定し、その一部（０．５ｍＬ）を採取した。HPLC法により化合物（Ｉ）の含量を測定後、化合物（Ｉ）濃度が100 mg/mLになるように注射用水にて調整した。【０１４９】
その後、バイアル（φ２３×３５、口径１３ｍｍ、岩田硝子工業（株））に充填し、オートクレーブ処理（１２１℃、２０分)を行い、注射製剤を得た。なお、得られた注射製剤のｐＨは６．５４であった。【０１５０】
得られた注射製剤中の化合物（Ｉ）無水物の粒子径測定を（株）島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳＡＬＤ−３１００)により行った。より具体的には、循環セルを使用し、媒体として水を使用し、循環させながら測定した平均粒子径を平均二次粒子径とし、同様の条件に加えて測定時に測定媒体に超音波照射を行って測定した平均粒子径を平均一次粒子径とした。（以下も同様とした。）化合物（Ｉ）無水物の平均二次粒子径は１０．４８０μｍであり、化合物（Ｉ）無水物の粒子が凝集し、二次粒子を形成していることが確認できた。【０１５１】
実施例２（水性粒子結合剤を用いた化合物（Ｉ）二水和物を有効成分とする注射製剤の調製）
化合物（Ｉ）無水物に代えて化合物（Ｉ）二水和物を用いたこと、及びオートクレーブ処理を行わなかったこと、以外は、実施例１と同様の方法で注射製剤を得た。なお、得られた注射製剤のｐＨは７．０８であった。【０１５２】
また、得られた注射製剤中の化合物（Ｉ）二水和物の粒子径測定を実施例１と同様の方法により測定した。化合物（Ｉ）二水和物の平均粒子径は、９．８１９μｍであり、化合物（Ｉ）二水和物の粒子が凝集し、二次粒子を形成していることが確認できた。【０１５３】
実施例１及び２によって得られた注射製剤の処方、及び処方量（すなわち、該注射製剤の組成）を表１に示す。【０１５４】
【表１】
2013161830.tif 000003
なお、実施例２を再度同様の方法で調製し直し（実施例２ｂ）、さらに同時に、塩化ナトリウム量を５ｍｇ／ｍＬではなく、１０ｍｇ／ｍＬに変更した注射製剤（実施例２ｃ）、さらに当該例からポリエチレングリコールを省いた注射製剤（実施例２ａ）を調製した。すなわち、次の表２のような製剤（実施例２ａ、２ｂ、及び２ｃ）を調製した。さらに、実施例２ａ、２ｂ、２ｃについて、６０℃で１ヶ月間静置して分散性及び再分散性を検討した。また、静置前後で平均一次粒子径及び平均二次粒子径を測定した。これらの結果も併せて表２に示す。【０１５５】
【表２】
2013161830.tif 000004
なお、表中、「分散性（６０℃／１Ｍ、Ｒｆ）」欄に記載される値は、各注射製剤を調製後に６０℃で１ヶ月静置させた際、生じた沈殿の高さが液面の高さの何倍に当たるかを示す。すなわち、液面を１とした時の沈殿の高さの割合を示す。（６０℃／１Ｍが、６０℃で１ヶ月間静置したことを示す。）
また、「再分散性（６０℃／１Ｍ）」欄に記載の「○」は、いずれの注射製剤も、６０℃で１ヶ月静置させ沈殿が生じた後、軽く手で振るだけで容易に再分散してもとの懸濁液に戻ったことを示す。【０１５６】
実施例３（油性粒子結合剤を用いた化合物（Ｉ）無水物を有効成分とする注射製剤の調製）
カルボシキメチルセルロースを秤量（１５０００ｍｇ）し、３００ｍＬビーカーに加えた。注射用水を１２０ｍＬ添加し、ホモジナイザー（OMNI TH, OMNI International）を用いて５０℃にて溶解させた。次いで、ソルビトール（７５０００ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（１１７ｍｇ）、及びポリソルベート８０（１５０ｍｇ）を秤量し、３００ｍＬビーカーに加え充分に攪拌した。溶解確認後、クリーンベンチ内（バイオクリーンベンチ、ＭＣＶ−Ｂ１６１Ｆ、バイオメディック、バイオメディック（株）製）でＰＥＳ（polyethersulfone）フィルター（Millipore Express PLUS high flow rate，７３ｍｍ／０．２２μｍ, ＳＣＧＰ Ｕ１１ ＲＥ，日本ミリポア（株）製）を通した。一方、クリーンベンチ内で、風袋重量を測定した１０ｍＬのメスフラスコの秤線までに、予めエチレンオキサイドにより滅菌処理済みのＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）フィルター（Millex（登録商標） ＦＧ ０．２ μｍ、２５ｍｍ、日本ミリポア（株））を通した安息香酸ベンジルを加え、メスフラスコの重量を秤量した。秤量結果から算出した密度を基に、添加する安息香酸ベンジルを見積もり、添加必要量の安息香酸ベンジルをＰＥＳフィルターに通した溶液に加え、十分に混合した。クリーンベンチ内で秤量した化合物（Ｉ）無水物（１６２１５ｍｇ）をさらに添加し、ＰＥＳフィルターを通過させた1もしくは５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。メスシリンダーにて容量を測定し、その一部（０．５ｍＬ）を採取した。HPLC法により化合物（Ｉ）の含量を測定後、化合物（Ｉ）の濃度が, 100 mg/mLになるように注射用水にて容量を調整した。なお、得られた注射製剤のｐＨは６．９５であった。【０１５７】
また、注射製剤中の化合物（Ｉ）無水物の粒子径測定を実施例１と同様の方法により測定した。化合物（Ｉ）無水物の平均粒子径は、１３．２３７μｍであり、化合物（Ｉ）無水物の粒子が凝集し、二次粒子を形成していることが確認できた。【０１５８】
実施例４（油性粒子結合剤を用いた化合物（Ｉ）二水和物を有効成分とする注射製剤の調製）
化合物（Ｉ）無水物に代えて、化合物（Ｉ）二水和物を用いた以外は、実施例３と同様の方法で注射製剤を得た。なお、得られた注射製剤のｐＨは７．０６であった。【０１５９】
また、注射製剤中の化合物（Ｉ）二水和物の粒子径測定を実施例１と同様の方法により測定した。化合物（Ｉ）二水和物の平均粒子径は、８．０２５μｍであり、化合物（Ｉ）二水和物の粒子が凝集し、二次粒子を形成していることが確認できた。【０１６０】
実施例３及び４によって得られた注射製剤の処方、及び処方量を表３に示す。【０１６１】
【表３】
2013161830.tif 000005
なお、実施例４を再度同様の方法で調製し直し（実施例４ｂ）、さらに同時に、安息香酸ベンジル使用量を０．８ｍｇ／ｍＬではなく、０．６ｍｇ／ｍＬ（実施例４ａ）又は１．０ｍｇ／ｍＬ（実施例４ｃ）に変更し、それ以外の条件は同様にして注射製剤を調製した。すなわち、次の表４のような製剤（実施例４ａ、４ｂ、及び４ｃ）を調製した。さらに、実施例４ａ、４ｂ、４ｃについて、６０℃で１ヶ月間静置して分散性及び再分散性を検討した。また、静置前後で平均一次粒子径及び平均二次粒子径を測定した。これらの結果も併せて表２に示す。【０１６２】
【表４】
2013161830.tif 000006
なお、表中の欄の記載は、表２について説明したのと同様である。【０１６３】
またさらに、実施例１及び実施例３についても再度調製し直して（実施例１ａ及び３ａ）それらの平均粒子径を測定したところ、実施例１ａは平均一次粒子径が５．０μｍ、平均二次粒子径が１０．３μｍであり、実施例３ａは平均一次粒子径が３．９μｍ、平均二次粒子径が１５．１μｍであった。【０１６４】
実施例５
化合物（Ｉ）無水物に代えて、化合物（Ｉ）二水和物を用いた点、及び、安息香酸ベンジル０．３ｍｇ／ｍＬの代わりにベンジルアルコール１０ｍｇ／ｍＬとなるようにした点以外は、実施例３と同様にして、注射製剤を調製した。当該注射製剤における化合物（Ｉ）二水和物の平均二次粒子径は６．９μｍであり、また、平均一次粒子径は２．３μｍであった。よって、化合物（Ｉ）二水和物の粒子が凝集し、二次粒子を形成していることが確認できた。さらに、当該注射製剤を室温で４日静置したところ、沈殿が生じたが、手で軽く振るだけで、容易にもとの懸濁液に戻った。【０１６５】
試験例１及び２
実施例１〜４において調製された化合物（Ｉ）無水物又は化合物（Ｉ）二水和物を有効成分として含む各注射製剤を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で、雄性ラットの下腿筋中へ注射した。投与後の化合物（Ｉ）の血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後０．２５、１、３、６、９、１４、２１及び２８日後に採取し、血中における化合物（Ｉ）の濃度をそれぞれ測定した。【０１６６】
図１３に実施例１及び２で調製した注射製剤を投与した結果得られた、平均血中濃度−時間プロファイルを示し、図１４に実施例３及び４で調製した注射製剤を投与した結果得られた、平均血中濃度−時間プロファイルを示す。図１３及び図１４より、化合物（Ｉ）無水物及び二水和物を用いたいずれの注射製剤を投与した場合においても、少なくとも２８日は、化合物（Ｉ）の血中濃度が持続することがわかった。特に、試験例２（図１４）の結果から、実施例４の化合物（Ｉ）二水和物を用いて得られた注射製剤を投与した場合、血中濃度の過剰な増大は見られず、安定した血中濃度を示すことがわかった。【０１６７】
試験例３
以下の表５に示す処方の注射製剤（実施例Ａ及び実施例Ｂ）を、それぞれ実施例３及び４と同様にして調製した。【０１６８】
【表５】
2013161830.tif 000007
さらに、以下の表６に示す処方の凍結乾燥注射製剤（比較例Ａ及び比較例Ｂ）を、特開２０１２−２３２９５８号公報の実施例に記載される方法にて調製した。（当該公報の内容は参照により本明細書に組み込まれる。）なお、調製は１００ｍＬのスケールで行った。【０１６９】
【表６】
2013161830.tif 000008
そして、実施例Ａ及びＢ並びに比較例Ａ及びＢを、化合物（Ｉ）２５ｍｇ／ｋｇの用量で、雄性ラットの下腿筋中へ注射した。投与後の化合物（Ｉ）の血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後０．２５、１、３、６、９、１４、２１、及び２８日後に採取し、血中における化合物（Ｉ）の濃度をそれぞれ測定した。なお、比較例Ａ及びＢの凍結乾燥注射製剤は、化合物（Ｉ）又はその塩が二次粒子径を形成していない製剤である。【０１７０】
図１５に得られた結果をグラフ化して示す。図１５から、化合物（Ｉ）又はその塩が特定の粒子径の二次粒子を形成している本発明の注射製剤であれば、二次粒子径を形成しない場合に比べて、投与開始後のバーストが低く抑えられ、且つ、薬効の持続性も良好であることがわかった。【０１７１】
試験例４
以下の表７に示す処方の注射製剤（実施例Ｃ〜実施例Ｆ）を、実施例２と同様にして調製した。【０１７２】
【表７】
2013161830.tif 000009
そして、実施例実施例Ｃ〜Ｆを、化合物（Ｉ）２５ｍｇ／ｋｇの用量で、雄性ラットの下腿筋中へ注射した。投与後の化合物（Ｉ）の血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後０．２５、１、３、６、９、１４、２１、及び２８日後に採取し、血中における化合物（Ｉ）の濃度をそれぞれ測定した。【０１７３】
図１６に得られた結果をグラフ化して示す。また、表８に、各実施例を投与した際のＣｍａｘ及びＡＵＣ２８ｄａｙを表７に示す。【０１７４】
【表８】
2013161830.tif 000010
これらの結果から、実施例Ｃ〜Ｆは、いずれも、投与から１ヶ月間、化合物（Ｉ）の血中濃度が維持されることが確認できた。【０１７５】
試験例５
実施例２と同様に、各ビヒクル成分を注射用水に溶解し、得られた注射溶液に化合物（Ｉ）二水和物を懸濁して、表９〜１２に記載の処方を有する各注射製剤（実施例Ｇ−１〜Ｇ−６、実施例Ｈ−１〜Ｈ−６、実施例Ｉ−１〜Ｉ−６、及び実施例Ｊ−１〜Ｊ−６）を調製した。【０１７６】
【表９】
2013161830.tif 000011
【０１７７】
【表１０】
2013161830.tif 000012
【０１７８】
【表１１】
2013161830.tif 000013
【０１７９】
【表１２】
2013161830.tif 000014
各実施例のＲｆ値（液面を１とした時の沈殿の高さ）を測定した結果を表１３に示す。当該Ｒｆ値は、各実施例を室温にて振動を与えながら５日間置いた時の値である。当該検討に用いた試験管及び振動試験機は次の通りである。
＜各実施例を充填した試験管＞
ねじ口試験管NR-10  （株式会社マルエム）
材質（本体）：硼珪酸ガラス、
長さ：105mm、
形状：丸底、
容量：12mL、
胴径（φ）×全高：φ16.5mm×105mm
＜各試験管を設置した振動試験機＞
新晃工業株式会社 空調機 DH-14（当該空調機の上に注射製剤を充填した試験管を設置することにより、振動機として利用した。)
振動レベル計（リオン株式会社  振動レベル計  VM-53A）を用いて当該空調機の振動を測定したところ、X軸方向：68dB、 Y軸方向：76dB、 Z軸方向：90dB の振動があった。【０１８０】
なお、振動を与えることより、沈殿が密になってハードケーキ形成を促進すると考えられることから、当該Ｒｆ値測定条件は静置に比べて厳しい条件であるといえる。【０１８１】
またさらに、表１３をグラフ化した図を図１７に示す。表１３及び図１７では、ＰＳ８０はポリソルベート８０を、ＰＥＧはマクロゴール４００を、Ｆ６８はポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８）を、それぞれ示す。また、各成分の後ろに記載される（＋）は当該成分が含まれていることを、（−）は当該成分が含まれていないことを、それぞれ示す。以下の表１４も同様である。【０１８２】
【表１３】
2013161830.tif 000015
試験例６
実施例Ｇ−１〜Ｇ−６、実施例Ｈ−１〜Ｈ−６、実施例Ｉ−１〜Ｉ−６、及び実施例Ｊ−１〜Ｊ−６の注射製剤について、次のようにして通針性を検討した。【０１８３】
調製後５日間振動させながら置いた実施例Ｇ−１〜Ｇ−６、実施例Ｈ−１〜Ｈ−６、実施例Ｉ−１〜Ｉ−６、及び実施例Ｊ−１〜Ｊ−６を転倒混和して沈殿を再分散させた。なお、いずれの注射製剤も、一度転倒混和するだけで沈殿は良好に再分散した。【０１８４】
そして、２７Ｇ×１．５ｉｎｃｈ（テルモ株式会社）注射針をつけたシリンジに各実施例の注射製剤を５００μＬずつ充填し、摘出筋肉（鶏モモ肉）に注射可能かを検討した。結果を表１４に示す。なお、表１４では、全量が注射可能であった（すなわち通針性が良好であった）注射製剤をａで、針が詰まって全量注射ができなかった注射製剤をｂで示す。【０１８５】
【表１４】
2013161830.tif 000016
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2013161830.tif 000023
【図８】
2013161830.tif 000024
【図９】
2013161830.tif 000025
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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