(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
0005923509.tif 000214
、又は
式Ｉｂ：
【化２】
0005923509.tif 000215
、又は
式Ｉｃ：
【化３】
0005923509.tif 000216
、又は
式Ｉｄ：
【化４】
0005923509.tif 000217
、又は
式Ｉｅ：
【化５】
0005923509.tif 000218
、又は式Ｉｆ：
【化６】
0005923509.tif 000219
式Ｉｇ：
【化７】
0005923509.tif 000220
、又は
式Ｉｈ：
【化８】
0005923509.tif 000221
、又は
式Ｉｉ：
【化９】
0005923509.tif 000222
、又は
式Ｉｊ：
【化１０】
0005923509.tif 000223
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、
前記アリールは１又は２個の環を含む炭素環式芳香族系であり、環は縮合した形態で相互に結合してよく、いずれのアリールも、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、及び低級アルキルアミノから選択される１又は複数の置換基を有していてもよく、
前記アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキル基のそれぞれは、鎖中に炭素の代わりにＯ又はＮ異種原子を含んでよく、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２個のＲ１が、それらが結合している環原子と一緒に３〜８員環を形成してもよく；
ｙは０、１、２、３、又は４であり；
各Ｘは、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２が、以下の構造：
【化１１】
0005923509.tif 000224
0005923509.tif 000225
0005923509.tif 000226
0005923509.tif 000227
から選択される］。
【請求項２】
式：
【化１２】
0005923509.tif 000228
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
両方のＸがＮである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
【化１３】
0005923509.tif 000229
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化１４】
0005923509.tif 000230
で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式：
【化１５】
0005923509.tif 000231
で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式：
【化１６】
0005923509.tif 000232
で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造：
【化１７】
0005923509.tif 000233
0005923509.tif 000234
0005923509.tif 000235
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造：
【化１８】
0005923509.tif 000236
0005923509.tif 000237
0005923509.tif 000238
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造：
【化１９】
0005923509.tif 000239
0005923509.tif 000240
0005923509.tif 000241
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造：
【化２０】
0005923509.tif 000242
0005923509.tif 000243
0005923509.tif 000244
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式：
【化２１】
0005923509.tif 000245
で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式：
【化２２】
0005923509.tif 000246
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式：
【化２３】
0005923509.tif 000247
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式：
【化２４】
0005923509.tif 000248
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式：
【化２５】
0005923509.tif 000249
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、固体、半固体又は液体投与形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、あらゆる目的のためにその全体を参照により本明細書に援用する２０１０年１０月２５日付で提出された同時係属中の米国仮特許出願第６１／４０６，４９８号に関連し、その利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）を阻害するのに有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は依然として現代医学の課題である。基本的に、癌は制御不能な細胞分裂がある時に生じる。制御不能な細胞分裂は、細胞の自然なライフサイクルの崩壊によって起こる。ＣＤＫは細胞ライフサイクルに関わるキナーゼのファミリーである。異常に高いＣＤＫ活性は複数の癌で見られる特徴の１つである。天然のＣＤＫ阻害タンパク質があり、異常に高いＣＤＫ活性は天然ＣＤＫ阻害剤の機能不全又はＣＤＫの過剰によるものであり得る。
【０００４】
ＣＤＫ阻害剤は当該技術分野で公知であるが、更なるＣＤＫ阻害剤のニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩：
【０００６】
【化１】
0005923509.tif 000002
、
【化２】
0005923509.tif 000003
、及び
【化３】
0005923509.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｚ、及びｙは本明細書中で定義される通りである）に関する。
【０００７】
開示されている化合物は、ＣＤＫ阻害剤として有用であり、癌等のＣＤＫが介在する疾患及び障害の処置に有用であり得る。これらの化合物及び化合物の薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物も開示される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の化合物のＲ２の実施態様を示す図である。
【図２】本発明の化合物のＲ２の実施態様を示す図である。
【図３】本発明の化合物のＲ２の実施態様を示す図である。
【図４】本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。
【図５】本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。
【図６】本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。
【図７】本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。
【図８】本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
一実施態様では、式Ｉ及びＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される：
【００１０】
【化４】
0005923509.tif 000005
、
【化５】
0005923509.tif 000006
｛式中：
Ｚは、−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３、若しくは４である）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−（ここで、ｚは２、３、又は４である）であり；
各Ｘは、独立して、ＣＨ又はＮであり；
各Ｘ’は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’’は、ＣＨ２、Ｓ、又はＮＨであり；
各Ｒ及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロアルキルであり；
各Ｒ１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキル基のそれぞれは、鎖中に炭素の代わりにＯ又はＮ異種原子を含んでよく、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２個のＲ１が、それらが結合している環原子と一緒に３〜８員環を形成してもよく；
ｙは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル；−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲｘ基が一緒になって環を形成してよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであって、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲｘ基が一緒に環を形成してもよく；あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、原子価的に可能な限りにおいて１又は複数のＲｘ基で独立して置換されていてよいヘテロシクロ環を形成してよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲｘ基が一緒に環を形成してもよく；
各Ｒ５及びＲ５＊は、
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよく；
各Ｒｘは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５であり；前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、独立して、１又は複数の−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊で更に置換されていてよく、ｎは０、１、又は２であり、ｍは０又は１であり；
各Ｒ３＊及びＲ４＊は、独立して、
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；あるいは、Ｒ３＊及びＲ４＊は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよいヘテロシクロ環を形成してよく；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルである｝。
【００１１】
いくつかの態様では、化合物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であり、Ｒ６を欠いている。
【００１２】
いくつかの態様では、化合物は式ＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される塩：
【００１３】
【化６】
0005923509.tif 000007
（変数は、式Ｉ及びＩＩの化合物で定義した通りである）である。
【００１４】
いくつかの態様では、Ｒｘは更に置換されていない。
【００１５】
いくつかの態様では、Ｒ２は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であって、いずれも、原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲｘ基は結合して環を形成してよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、又は２である。
【００１６】
いくつかの態様では、Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１７】
いくつかの態様では、Ｒは、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１８】
いくつかの態様では、Ｒ２は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、又は−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５であり、いずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲｘ基が結合して環を形成してよい。
【００１９】
いくつかの態様では、Ｒ２は、更に置換されていない−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、又は−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５である。
【００２０】
いくつかの態様では、Ｒ２中のｍは１である。更なる態様では、Ｒ２中のアルキレンはメチレンである。
【００２１】
いくつかの態様では、Ｒ２は、
【００２２】
【化７】
0005923509.tif 000008
［式中、
Ｒ２＊は、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）ｍ−、または−（アルキレン）ｍ−ＮＨ−（アルキレン）ｍ−（ここで、各ｍは独立して０又は１である）であり；
Ｐは、４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり；
各Ｒｘ１は、独立して、−（アルキレン）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｍ−（アルキレン）ｍ−（Ｎ（ＲＮ））ｍ−（アルキル）ｍ（ここで、各ｍは独立して０又は１であるが、少なくとも１つのｍは１である）、−（Ｃ（Ｏ））−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−シクロアルキル（ここで、ｍは０又は１である）、−Ｎ（ＲＮ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ｍは０又は１である）、又は−Ｎ（ＲＮ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）ｍ（ここで、ｍは１又は２である）であり、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
２個のＲｘ１は、Ｐ上のそれらが結合している原子（同じ原子であってもよい）と一緒に環を形成してもよく；
ｔは、０、１又は２である］である。
【００２３】
いくつかの態様では、各Ｒｘ１は、非置換アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシでのみ置換されていてもよい。
【００２４】
いくつかの態様では、Ｒｘ１は、水素又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２５】
いくつかの態様では、少なくとも１つのＲｘ１は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル（式中、ｍは０又は１である）である。
【００２６】
いくつかの態様では、Ｒ２は、
【００２７】
【化８】
0005923509.tif 000009
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【００２８】
いくつかの態様では、Ｒ２は、
【００２９】
【化９】
0005923509.tif 000010
である。
【００３０】
いくつかの態様では、Ｒ２は、
【００３１】
【化１０】
0005923509.tif 000011
である。
【００３２】
いくつかの態様では、Ｒ２は、
【００３３】
【化１１】
0005923509.tif 000012
［式中、
Ｒ２＊は、結合、アルキレン、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）ｍ−、及び−（アルキレン）ｍ−ＮＨ−（アルキレン）ｍ−（ここで、各ｍは独立して０又は１である）であり；
Ｐは、４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり；
Ｐ１は、４〜６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり；
各Ｒｘ２は、独立して、水素又はアルキルであり；
ｓは、０、１、又は２である］である。
【００３４】
いくつかの態様では、Ｒ２は、
【００３５】
【化１２】
0005923509.tif 000013
である。
【００３６】
いくつかの態様では、Ｐ１は少なくとも１つの窒素を含む。
【００３７】
いくつかの態様では、前述の態様中のＲ２＊中のアルキレンは、更に置換されていない。
【００３８】
いくつかの態様では、Ｒ２は図１〜３に描かれている構造から選択される。
【００３９】
いくつかの態様では、Ｒ２は
【００４０】
【化１３】
0005923509.tif 000014
である。
【００４１】
いくつかの態様では、化合物は一般式Ｉで表され、より具体的には、変数が上記で定義した通りである図４〜８の一般的構造のいずれかで表される。
【００４２】
いくつかの態様では、化合物は一般式Ｉａ
【００４３】
【化１４】
0005923509.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、及びｙは上記で定義した通りである）で表される。
【００４４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、Ｒはアルキルである。
【００４５】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、ＲはＨである。
【００４６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、Ｒ２は
【００４７】
【化１５】
0005923509.tif 000016
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００４８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、Ｒ２は
【００４９】
【化１６】
0005923509.tif 000017
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００５０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂ：
【００５１】
【化１７】
0005923509.tif 000018
（式中、Ｒ２及びＲは上記で定義した通りである）で表される。
【００５２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、Ｒはアルキルである。
【００５３】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、ＲはＨである。
【００５４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、Ｒ２は
【００５５】
【化１８】
0005923509.tif 000019
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００５６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、Ｒ２は、
【００５７】
【化１９】
0005923509.tif 000020
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００５８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃ：
【００５９】
【化２０】
0005923509.tif 000021
（式中、Ｒ２及びＲは上記で定義した通りである）で表される。
【００６０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、Ｒはアルキルである。
【００６１】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、ＲはＨである。
【００６２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、Ｒ２は、
【００６３】
【化２１】
0005923509.tif 000022
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００６４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、Ｒ２は
【００６５】
【化２２】
0005923509.tif 000023
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００６６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄ：
【００６７】
【化２３】
0005923509.tif 000024
（式中、Ｒ２及びＲは上記で定義した通りである）で表される。
【００６８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、Ｒはアルキルである。
【００６９】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、ＲはＨである。
【００７０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、Ｒ２は
【００７１】
【化２４】
0005923509.tif 000025
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００７２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、Ｒ２は
【００７３】
【化２５】
0005923509.tif 000026
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００７４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅ：
【００７５】
【化２６】
0005923509.tif 000027
で表される。
【００７６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、Ｒはアルキルである。
【００７７】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、ＲはＨである。
【００７８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、Ｒ２は
【００７９】
【化２７】
0005923509.tif 000028
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００８０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、Ｒ２は
【００８１】
【化２８】
0005923509.tif 000029
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００８２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆ：
【００８３】
【化２９】
0005923509.tif 000030
で表される。
【００８４】
いくつかの実施態様では、化合は式Ｉｆで表され、Ｒはアルキルである。
【００８５】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆで表され、ＲはＨである。
【００８６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆで表され、Ｒ２は
【００８７】
【化３０】
0005923509.tif 000031
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００８８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆで表され、Ｒ２は
【００８９】
【化３１】
0005923509.tif 000032
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００９０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇ：
【００９１】
【化３２】
0005923509.tif 000033
で表される。
【００９２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、Ｒはアルキルである。
【００９３】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、ＲはＨである。
【００９４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、Ｒ２は
【００９５】
【化３３】
0005923509.tif 000034
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【００９６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、Ｒ２は、
【００９７】
【化３４】
0005923509.tif 000035
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【００９８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈ：
【００９９】
【化３５】
0005923509.tif 000036
で表される。
【０１００】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、Ｒはアルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、ＲはＨである。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、Ｒ２は
【０１０３】
【化３６】
0005923509.tif 000037
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、Ｒ２は
【０１０５】
【化３７】
0005923509.tif 000038
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉ：
【０１０７】
【化３８】
0005923509.tif 000039
で表される。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、Ｒはアルキルである。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、ＲはＨである。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、Ｒ２は
【０１１１】
【化３９】
0005923509.tif 000040
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ２＊、Ｒｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、Ｒ２は
【０１１３】
【化４０】
0005923509.tif 000041
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２＊は上記で定義した通りである）である。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊ：
【０１１５】
【化４１】
0005923509.tif 000042
で表される。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、Ｒはアルキルである。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、ＲはＨである。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、Ｒ２は
【０１１９】
【化４２】
0005923509.tif 000043
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、Ｒ２は
【０１２１】
【化４３】
0005923509.tif 000044
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、ＲはＨであり、両方のＸがＮである。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｋ：
【０１２４】
【化４４】
0005923509.tif 000045
で表される。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｋで表され、Ｒ２は
【０１２６】
【化４５】
0005923509.tif 000046
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｋで表され、Ｒ２は
【０１２８】
【化４６】
0005923509.tif 000047
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｌ：
【０１３０】
【化４７】
0005923509.tif 000048
で表される。
【０１３１】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｌで表され、Ｒ２は
【０１３２】
【化４８】
0005923509.tif 000049
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【０１３３】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｌで表され、Ｒ２は
【０１３４】
【化４９】
0005923509.tif 000050
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
【０１３５】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍ：
【０１３６】
【化５０】
0005923509.tif 000051
で表される。
【０１３７】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍで表され、Ｒ２は
【０１３８】
【化５１】
0005923509.tif 000052
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍで表され、Ｒ２は
【０１４０】
【化５２】
0005923509.tif 000053
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩａ：
【０１４２】
【化５３】
0005923509.tif 000054
で表される。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩａで表され、Ｒ２は
【０１４４】
【化５４】
0005923509.tif 000055
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩａで表され、Ｒ２は
【０１４６】
【化５５】
0005923509.tif 000056
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩｂ：
【０１４８】
【化５６】
0005923509.tif 000057
で表される。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍで表され、Ｒ２は
【０１５０】
【化５７】
0005923509.tif 000058
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍで表され、Ｒ２は
【０１５２】
【化５８】
0005923509.tif 000059
（式中、Ｐ＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒｘ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
【０１５３】
定義
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語の定義は以下に示す通りである。明細書及び特許請求の範囲中、単数形は、文脈で明確に単数でないことが示されていない限り、複数の参照対象を含む。標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5th Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New Yorkを初めとする参照文献中に見つけることができる。本発明の実施には、特に断りのない限り、合成有機化学、質量分析法、クロマトグラフィーの分取及び分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、並びに薬理学の従来の方法が用いられる。有機化学の従来の方法には、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007に含まれているものが含まれる。
【０１５４】
単独の「アルキル」又は「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」等の他の用語内の「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状ラジカルを包含する。「低級アルキル」ラジカルは１〜約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が含まれる。「アルキレン」という用語は、直鎖状及び分岐状の架橋性二価アルキルラジカルを包含する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等が挙げられる。
【０１５５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜約１２の直鎖状又は分岐状ラジカルを包含する。「低級アルケニル」ラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向を有する又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【０１５６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し且つ２〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐上のラジカルを意味する。「低級アルキニル」ラジカルは２〜約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例としてはプロパルギル、ブチニル等が挙げられる。
【０１５７】
アルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１又は複数の官能基で置換されてもよい。
【０１５８】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立してそれぞれ１個のアルキルラジカル及び２個のアルキルラジカルで置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。「低級アルキルアミノ」ラジカルは、窒素原子に結合した炭素数１〜６のアルキルラジカルを１又は２個有する。好適なアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のモノ又はジアルキルアミノであり得る。
【０１５９】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子等のハロゲンを意味する。
【０１６０】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の１又は複数が上記で定義した１又は複数のハロで置換されたラジカルを包含する。例としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカル、例えばパーハロアルキルが挙げられる。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子の２以上又は異なるハロラジカルの組合せを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例としてはトリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１６１】
「アリール」という用語は、単独又は組合せで、１又は２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は融合した形態で相互に結合してよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族ラジカルを包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の１又は複数の置換基を有し得る。アリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１又は複数の官能基で置換されていてよい。
【０１６２】
「ヘテロシクリル」（又は「ヘテロシクロ」）という用語は、飽和した、及び部分的に飽和した、異種原子含有環ラジカルを包含し、異種原子は窒素、硫黄、及び酸素から選択され得る。複素環は、６〜８員の単環式並びに５〜１６員の二環系（架橋、融合、及びスピロ融合した二環系が含まれ得る）を含んでなる。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等の１〜３個の置換基を有し得る。
【０１６３】
飽和ヘテロシクロ基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。
【０１６４】
部分飽和及び飽和ヘテロシクロ基の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリル、１ ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリル等が挙げられる。
【０１６５】
ヘテロシクロ基としてはまた、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合したラジカル：１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；並びに１〜２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和、及び不飽和の縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びジヒドロベンゾフリル］が挙げられる。
【０１６６】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は複数の異種原子を含むアリール環系を意味し、環の窒素及び硫黄原子は酸化されていてよく、窒素原子は第４級化されていてよい。例としては、１〜４個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１６７】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキルラジカルを意味する。例としてはピリジルメチル及びチエニルエチルが含まれる。
【０１６８】
「スルホニル」という用語は、単独で用いられるにせよ、アルキルスルホニルのように他の用語につなげて用いられるにせよ、それぞれ二価ラジカル−ＳＯ２−を意味する。
【０１６９】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で用いられるにせよ、「カルボキシアルキル」のように他の用語と用いられるにせよ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【０１７０】
「カルボニル」という用語は、単独で用いられるにせよ、「アミノカルボニル」のように他の用語と用いられるにせよ、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０１７１】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のアミド基を意味する。
【０１７２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環式置換アルキルラジカルを包含する。例としてはピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが含まれる。
【０１７３】
「アリールアルキル」という用語はアリール置換アルキルラジカルを包含する。例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、及びフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル、及びハロアルコキシで更に置換されていてもよい。
【０１７４】
「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜１０の飽和炭素環式基を含む。低級シクロアルキル基はＣ３−Ｃ６環を含む。例としては、シクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１又は複数の官能基で置換されていてよい。
【０１７５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを包含する。「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルである。例としてはシクロヘキシルメチルが挙げられる。前記ラジカル中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシで更に置換されていてもよい。
【０１７６】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む１又は複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１７７】
「含んでなる」という用語は、開放的（ｏｐｅｎ  ｅｎｄｅｄ）であることを意味し、記載の構成要素を含むが、他の要素を排除しない。
【０１７８】
本発明において、「オキソ」という用語は、二重結合で結合した酸素原子を意図する。
【０１７９】
本発明において、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意図する。
【０１８０】
本発明において、「シアノ」という用語は−ＣＮを意図する。
【０１８１】
合成
開示されている化合物は以下の一般的スキームに従って製造することができる。
【０１８２】
【化５９】
0005923509.tif 000060
【０１８３】
スキーム１中、Ｒｅｆ−１は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号であり、Ｒｅｆ−２はWhite, J. D.; et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3600であり、Ｒｅｆ−３はPresser, A. and Hufner, A. Monatshefte fur Chemie 2004, 135, 1015である。
【０１８４】
【化６０】
0005923509.tif 000061
【０１８５】
スキーム２中、Ｒｅｆ−１は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号であり、Ｒｅｆ−４は国際公開第２００５／０４０１６６（Ａ１）号であり、Ｒｅｆ−５はSchoenauer, K and Zbiral, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573である。
【０１８６】
【化６１】
0005923509.tif 000062
【０１８７】
スキーム３中、Ｒｅｆ−１は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号である。
【０１８８】
【化６２】
0005923509.tif 000063
【０１８９】
【化６３】
0005923509.tif 000064
【０１９０】
スキーム５は式ＩＩの化合物の合成に有用なスキームを示している。
【実施例】
【０１９１】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カルバマート
【化６４】
0005923509.tif 000065
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．２ｇ、０．０１３５モル）のエタノール（８０ｍＬ）溶液にＨｕｎｉｇ塩基３．０ｍＬを加え、次いでＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタン（２．５ｇ、０．０１５６モル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。内容物を一晩２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜６０％）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カルバマートを得た。1H NMR (d6-DMSO) 8.21 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。LCMS (ESI) 351 (M + H)。
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマート
【化６５】
0005923509.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カルバマート（３．６ｍｍｏｌｅ、１．２６５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０．７７８ｍＬのアセタール（５．４３ｍｍｏｌ）、１４８ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２、０．７５７ｍＬのトリエチルアミン（５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を脱気した後、窒素でパージした。次いで、これに２９ｍｇのＣｕＩを加えた。反応混合物を還流下で４８時間加熱した。冷却後、内容物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートを得た。1H NMR (d6-DMSO) 8.18 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 15H)。LCMS (ESI) 399 (M + H)。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル］カルバマート
【化６６】
0005923509.tif 000067
カップリングした生成物（２．１ｇ、０．００５２６モル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に７．０ｇの固体ＴＢＡＦを加えた。内容物を６５度で２時間加熱した。濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル］カルバマートを薄い褐色の液体（１．１ｇ）として得た。1H NMR (d6-DMSO) 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H)。LCMS (ESI) 399 (M + H)。
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−クロロ−６−ホルミル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバマート
【化６７】
0005923509.tif 000068
９００ｍｇのアセタールに８．０ｍＬのＡｃＯＨ及び１．０ｍＬの水を加えた。これを室温で１６時間撹拌した。濃縮及びカラム酢酸エチル／ヘキサン（０〜６０％）により、０．５１０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−クロロ−６−ホルミル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバマートを泡状物質として得た。1H NMR (d6-DMSO) 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.14 (s, 9H)。LCMS (ESI) 325 (M + H)。
【０１９５】
７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化６８】
0005923509.tif 000069
アルデヒド（０．９４０ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にオキソン（１．９５ｇ、１．１ｅｑ）を加えた。内容物を室温で７時間撹拌した。カラムヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）により、０．５４５ｇの７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。1H NMR (d6-DMSO) 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.38  (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.48  (m, 9H)。LCMS (ESI) 341(M + H)。
【０１９６】
メチル７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
【化６９】
0005923509.tif 000070
２−クロロ−７−プロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．５４５ｇ、０．００１５６モル）のトルエン（３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（１．２ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、過剰のＴＭＳ−ジアゾメタンを酢酸（３ｍＬ）でクエンチし、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜７０％）を用いて残渣をカラムにかけ、メチル７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た（０．５２ｇ）。1H NMR (d6-DMSO) 9.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.81 (brs, 1H) 4.60  (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.18  (m, 9H)。LCMS (ESI) 355 (M + H)。
【０１９７】
クロロ三環式アミド
【化７０】
0005923509.tif 000071
メチル７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．５０ｇ、０．００１４モル）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に０．８３０ｍＬのＴＦＡを加えた。内容物を室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮することで、粗アミノエステルを得、これをトルエン（５ｍＬ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．５ｍＬ）に懸濁した。内容物を還流下で２時間加熱した。濃縮後、ヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、所望のクロロ三環式アミド（０．２６０ｇ）を得た。1H NMR (d6-DMSO) 9.08 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H) 4.33  (m, 2H), 3.64 (m, 2H)。LCMS (ESI) 223  (M + H)。
【０１９８】
クロロ−Ｎ−メチル三環式アミド
【化７１】
0005923509.tif 000072
クロロ三環式ラクタム（１８５ｍｇ、０．０００８３モル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中５５％分散、５２ｍｇ）を加えた。１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（６２μＬ、１．２ｅｑ）。内容物を室温で３０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）添加後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いで酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、Ｎ−メチル化アミドを定量的収量で得た。1H NMR (d6-DMSO) 9.05 (s, 1H), 7.17  (s, 1H) 4.38  (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)。LCMS (ESI) 237  (M + H)。
【０１９９】
１−メチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン
【化７２】
0005923509.tif 000073
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮ−メチルピペラジン（２．９６ｇ、１．１ｅｑ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。内容物を９０度で２４時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）添加後、水１００ｍＬを加え、層を分離した。乾燥させた後、濃縮し、粗生成物を得、（０〜１０％）ＤＣＭ／メタノールを用いてカラムにかけた。1H NMR (δ6-DMSO) 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
【０２００】
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化７３】
0005923509.tif 000074
１−メチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン（３．４ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／ｃ（４００ｍｇ）を加え、次いで内容物を水素下（１０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。ＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／７Ｎ  アンモニアのＭｅＯＨ（０〜５％）溶液を用いてシリカゲルで精製し、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２．２ｇ）を得た。1H NMR (d6-DMSO) 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.13 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化７４】
0005923509.tif 000075
この化合物は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号に記載されているように製造した。
【０２０２】
実施例２−更なる中間体の合成
【化７５】
0005923509.tif 000076
【０２０３】
中間体Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート
【化７６】
0005923509.tif 000077
０℃に冷却したベンジルＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（１１．０ｇ、０．０４６４モル）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１０．９９ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、次いでＤＢＵ（８．３２ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。内容物を室温に温め、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した後、有機層を分離し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。この中間体のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウムを７．５４ｇ加え、次いで、内容物を９０度で２時間加熱した。酢酸エチル及び水を加えた後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮し、油状物質を得、これを、ヘキサン／酢酸エチル（０〜７０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（６．９ｇ）を無色油状物質として得た。
【０２０４】
ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（６．９ｇ、０．０２６３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７．５９ｇ、１．１ｅｑ）を加えた。内容物を２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートを黄色油状物質として得た。
【０２０５】
ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（４．６５ｇ、０．０１９モル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１５ｇ、１．２ｅｑ）を加えた。１６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜４０％）を用いてシリカゲルカラムで精製し、中間体Ａ（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート）（６．１ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 3.18 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.89 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H)。LCMS (ESI) 337 (M + H)。
【０２０６】
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］カルバマート
【化７７】
0005923509.tif 000078
ベンジルＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（６．３ｇ、０．０２５モル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（２．１３ｍＬ、１．１ｅｑ）を０度で加えた。３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた後、粗［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］メタンスルホナートを得、これを直接次のステップに用いた。
【０２０７】
上記反応で得られた粗［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］メタンスルホナートのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２．４３ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を８５度で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで真空下で乾燥させ、粗ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマートを得た。この粗中間体にＴＨＦ（１００ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（７．２１ｇ）を加え、窒素下で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（４．５ｇ）を得た。
【０２０８】
ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（４．５ｇ、０．０１８モル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ）を加えた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１９ｇ、１．０７ｅｑ）を加えた。１６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を次のステップに用いた。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H)。LCMS (ESI) 351 (M + H)。
【０２０９】
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート
【化７８】
0005923509.tif 000079
中間体Ｃは、中間体Ｂで記載したのと同様な合成ステップを用いてベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートから合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ａのものと一致していた。
【０２１０】
中間体Ｄ：−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート
【化７９】
0005923509.tif 000080
中間体Ｄは、中間体Ｂで記載したのと同様な合成ステップを用いてベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートから合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ａのものと一致していた。
【０２１１】
中間体Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート
【化８０】
0005923509.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートカルバマート（６．３ｇ、０．０２５モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（２．１３ｍＬ、１．１ｅｑ）を０度で加えた。３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］メタンスルホナートを得、これを直接次のステップに用いた。
【０２１２】
上記反応で得られた粗［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］メタンスルホナートのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２．４３ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を８５度で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮し、粗ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマートを得た。この粗中間体にＴＨＦ（１００ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（７．２１ｇ）を加え、窒素下で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（４．５ｇ）を得た。LCMS (ESI) 203 (M + H)。
【０２１３】
中間体Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート
【化８１】
0005923509.tif 000082
中間体Ｅで記載したのと同様な合成順序でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートから中間体Ｆを合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ｅと一致していた。
【０２１４】
中間体Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］カルバマート
【化８２】
0005923509.tif 000083
中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマートから中間体Ｇを合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ｂと一致していた。
【０２１５】
中間体Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル−エチル］カルバマート
【化８３】
0005923509.tif 000084
中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］カルバマートから中間体Ｈを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 9 H) 3.11 (t, J=6.29 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 - 5.01 (m, 2 H) 6.81 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 10 H) 7.69 (d, J=8.49 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 371 (M + H)。
【０２１６】
中間体Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ペンチル］カルバマート
【化８４】
0005923509.tif 000085
中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチル］カルバマートから中間体Ｉを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 9 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H)。LCMS (ESI) 351 (M + H)。
【０２１７】
中間体Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマート
【化８５】
0005923509.tif 000086
中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−プロピル］カルバマートから中間体Ｊを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ３５１。
【０２１８】
中間体Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバマート
【化８６】
0005923509.tif 000087
ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１０．０ｇ、０．０３８１モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１５ｇ、１．１ｅｑ）を加え、内容物を室温で１６時間撹拌した。次いで、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバマート（１３．１ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.54 (m, 17 H) 1.76 - 2.06 (m, 2 H) 3.09 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.63 (d, J=17.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.49 (m, 6 H)。LCMS (ESI) 363 (M + H)。
【０２１９】
中間体Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］カルバマート
【化８７】
0005923509.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバマートと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］カルバマートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３−置換２−アミノピリジンの合成
【０２２１】
【化８８】
0005923509.tif 000089
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に１−（４−ピペリジル）ピペリジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（０．９９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波装置を用いて内容物を１２０度で３時間加熱した。次いで、粗反応物をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／メタノール（０〜２０％）で溶出して、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンを油状物質（４５７ｍｇ）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (m, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.37 (m, 5 H) 2.94 (t, J=12.74 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.47 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=9.37, 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。
【０２２２】
５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミン
【化８９】
0005923509.tif 000090
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 6 H) 1.71 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H) 2.43 (m, 2 H) 3.33 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 261 (M + H)。
【０２２３】
４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］モルホリン
【化９０】
0005923509.tif 000091
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］モルホリンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.42 (m, 5 H) 2.98 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 3.52 (s, 4 H) 4.04 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。
【０２２４】
５−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化９１】
0005923509.tif 000092
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H)。LCMS (ESI) 263 (M + H)。
【０２２５】
４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］チオモルホリン
【化９２】
0005923509.tif 000093
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］チオモルホリンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 4.09 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.22 Hz, 1 H)。
【０２２６】
５−（４−チオモルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化９３】
0005923509.tif 000094
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−チオモルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 6 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 3.33 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H).  LCMS (ESI) 279 (M + H)。
【０２２７】
２−ニトロ−５−（１−ピペリジル）ピリジン
【化９４】
0005923509.tif 000095
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で２−ニトロ−５−（１−ピペリジル）ピリジンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (m, 6 H) 3.49 (d, J=4.39 Hz, 4 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 1 H)。
【０２２８】
５−（１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化９５】
0005923509.tif 000096
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.92 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 178 (M + H)。
【０２２９】
４−（６−ニトロ−３−ピリジル）チオモルホリン
【化９６】
0005923509.tif 000097
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−（６−ニトロ−３−ピリジル）チオモルホリンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。
【０２３０】
５−チオモルホリノピリジン−２−アミン
【化９７】
0005923509.tif 000098
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−チオモルホリノピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 4 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H) 5.41 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 196 (M + H)。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化９８】
0005923509.tif 000099
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法でｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=32.21 Hz, 11 H) 1.91 (m, 2 H) 3.15 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H)。
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−アミノ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化９９】
0005923509.tif 000100
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法でｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−アミノ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=31.91 Hz, 11 H) 1.83 (m, 2 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.44 (m,1 H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 291 (M + H)。
【０２３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−アミン
【化１００】
0005923509.tif 000101
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法でＮ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 4.03 (d, J=13.76 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。
【０２３４】
５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミン
【化１０１】
0005923509.tif 000102
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (s, 6 H) 3.17 - 3.36 (m, 4 H) 5.19 - 5.38 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.63 Hz, 1 H).  LCMS (ESI) 221 (M + H)。
【０２３５】
４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリン
【化１０２】
0005923509.tif 000103
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリンを製造した。
【０２３６】
５−モルホリノピリジン−２−アミン
【化１０３】
0005923509.tif 000104
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−モルホリノピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。
【０２３７】
５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化１０４】
0005923509.tif 000105
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で１−イソブチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.10 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 235 (M + H)。
【０２３８】
５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【化１０５】
0005923509.tif 000106
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で１−イソプロピル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.59 - 2.75 (m, 5 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.08, 2.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 221 (M + H)。
【０２３９】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化１０６】
0005923509.tif 000107
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.63 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 208 (M + H)。
【０２４０】
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミン
【化１０７】
0005923509.tif 000108
２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.20 (t, J=10.83 Hz, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=11.71, 2.05 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 207 (M + H)。
【０２４１】
中間体１Ａ：
【化１０８】
0005923509.tif 000109
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマート
【化１０９】
0005923509.tif 000110
圧力ボンベ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｏｍｂ）中で３０ｐｓｉの水素下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を用いて中間体Ａのエタノール（１００ｍＬ）溶液を７時間水素化した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過した後、有機層を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）カルバマート（３．８ｇ）を得た。
【０２４３】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（７．１１ｇ、０．０３１２モル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．４５ｍＬ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）カルバマート（６．３１ｇ、０．０３１２モル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。真空下で濃縮した後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.31 - 1.39 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.94 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 393 (M + H)。
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ブチル］カルバマート
【化１１０】
0005923509.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートで記載したように薗頭条件に供した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル］カルバマートの合成で記載したようにＴＢＡＦで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ブチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.21 - 1.26 (m, 12 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.43 - 3.78 (m, 6 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 441 (M + H)。
【０２４５】
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１１１】
0005923509.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートのＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを加え、内容物を３時間還流した。次いで、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。この粗反応物に酢酸／水（９：１）を加えた後、内容物を室温で１２時間撹拌した。真空濃縮後、飽和ＮａＨＣＯ３及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥させた後、真空下で濃縮した。こうして得られた粗反応産物をＤＭＦに溶解し、次いでオキソンを加え、内容物を３時間撹拌した。酢酸エチル添加後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲルによる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.99 - 2.23 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=14.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.47 - 4.71 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 383 (M + H)。
【０２４６】
中間体１Ａ
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．０００１３モル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＤＩＣ（３２．７ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。内容物を２時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて過剰な酸を中和した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いてシリカゲル上で粗生成物のカラムクロマトグラフィーを行い、中間体１Ａを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=13.18, 4.98 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=8.05, 3.95 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 265 (M + H)。
【０２４７】
中間体１Ｂ：
【化１１２】
0005923509.tif 000113
１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｃを水素化し、中間体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチル］カルバマートを得、これを中間体１Ａに記載したのと同様な反応条件を用いて５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンで処理し、中間体１Ｂを得た。分析データはラセミ体（中間体１Ａ）で得られたものと一致する。
【０２４８】
中間体１Ｃ：
【化１１３】
0005923509.tif 000114
１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｄを水素化し、中間体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチル］カルバマートを得、これを中間体１Ａに記載したのと同様な反応条件を用いて５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンで処理し、中間体１Ｃを得た。分析データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）はラセミ体（中間体１Ａ）で得られたものと一致した。
【０２４９】
中間体１ＣＡ：
【化１１４】
0005923509.tif 000115
中間体１Ａ（８０ｍｇ、０．０００３０モル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム６０％分散油（４０ｍｇ）を加えた。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３７μＬ、２ｅｑ）を加えた。内容物を室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、中間体１ＡＡを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=13.76, 1.17 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.68 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=7.32, 3.51 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 279 (M + H)。
【０２５０】
中間体１Ｄ
【化１１５】
0005923509.tif 000116
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート
【化１１６】
0005923509.tif 000117
圧力ボンベ中で５０ｐｓｉの水素ブランケット下にて１０％Ｐｄ／Ｃのエタノール溶液を用いて中間体Ｇを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンチル］カルバマートを得、次いでこれを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件を用いて５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.32 - 1.51 (m, 11 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 3.28 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 4.21 - 4.42 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 5.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (M + H)。
【０２５２】
【化１１７】
0005923509.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート（５．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌｅ）のトルエン（３６ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ）溶液に窒素下で３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（２．８ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）、及びトリフェニルアルシン（３．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。内容物を７０度で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％）を用いてシリカゲルのカラムにかけ、（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンを得た。LCMS (ESI) 455 (M + H)。
【０２５３】
【化１１８】
0005923509.tif 000119
７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を、７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸に記載されているのと同様な合成順序で合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.49 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=13.91, 3.07 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.31, 4.13 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.90 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (M + H) 397。
【０２５４】
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｄを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=13.32, 5.42 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.47, 4.10 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 279 (M + H)。
【０２５５】
中間体１ＤＡ：
【化１１９】
0005923509.tif 000120
１ＣＡに記載したのと同様な方法で中間体１ＤＡを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.56 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=13.32, 4.25 Hz, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 293 (M + H)。
【０２５６】
中間体１Ｅ：
【化１２０】
0005923509.tif 000121
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマート
【化１２１】
0005923509.tif 000122
圧力容器中、５０ｐｓｉの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｉを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル］カルバマートを得、これを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.44 - 1.54 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.92 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407。
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマート
【化１２２】
0005923509.tif 000123
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で記載したのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.89 (m, 6 H) 1.03 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.25 - 1.42 (m, 11 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 4 H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 5.52 - 5.56 (m, 1 H) 6.76 - 7.03 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H)。LCMS (ESI) 455 (M + H)。
【０２５９】
７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２３】
0005923509.tif 000124
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.06 - 1.30 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=14.05, 3.22 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 397 (M + H)。
【０２６０】
中間体１Ａに記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｅを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.91, 4.83 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=7.91, 4.10 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 279 (M + H)。
【０２６１】
中間体１ＥＡ：
【化１２４】
0005923509.tif 000125
中間体１ＣＡと同様な方法で中間体１ＥＡを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.68 (d, J=13.76 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.39 Hz, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 293 (M + H)。
【０２６２】
中間体１Ｆ
【化１２５】
0005923509.tif 000126
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマート
【化１２６】
0005923509.tif 000127
圧力容器中、５０ｐｓｉの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｊを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマートを得、次いでこれを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートに記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマートを得た。LCMS (ESI) 407 (M + H)。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマート
【化１２７】
0005923509.tif 000128
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマートを合成した。LCMS (ESI) 455 (M + H)。
【０２６５】
７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２８】
0005923509.tif 000129
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。LCMS (ESI) 397 (M + H)。
【０２６６】
中間体１Ａに記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｆを合成した。LCMS (ESI) 279 (M + H)。
【０２６７】
中間体１ＦＡ
【化１２９】
0005923509.tif 000130
中間体１ＣＡに記載したのと同様な方法で中間体１ＦＡを合成した。LCMS (ESI) 293 (M + H)。
【０２６８】
中間体１Ｇ
【化１３０】
0005923509.tif 000131
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマート
【化１３１】
0005923509.tif 000132
圧力容器中、５０ｐｓｉの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｊを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エチル］カルバマートを得、次いでこれを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートに記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 3.29 - 3.50 (m, 2 H) 5.12 - 5.24 (m, 1 H) 7.10 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 427 (M + H)。
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマート
【化１３２】
0005923509.tif 000133
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.32 (s, 9 H) 3.39 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.90 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 475 (M + H)。
【０２７１】
７−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３３】
0005923509.tif 000134
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。LCMS (ESI)  417 (M + H)。
【０２７２】
中間体１Ｇ
中間体１Ａに記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｇを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=13.47, 4.39 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 299 (M + H)。
【０２７３】
中間体１Ｈ
【化１３４】
0005923509.tif 000135
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマート
【化１３５】
0005923509.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｅを用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 9 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.56 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 393 (M + H)。
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマート
【化１３６】
0005923509.tif 000137
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.34 - 1.36 (m, 9 H) 1.69 - 1.90 (m, 1 H) 3.34 - 3.82 (m, 6 H) 4.53 - 4.77 (m, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=15.37, 6.59 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 441 (M + H)。
【０２７６】
７−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３７】
0005923509.tif 000138
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 10 H) 4.14 (dd, J=13.61, 3.95 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.84 (dd, J=13.61, 1.32 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 383 (M + H)。
【０２７７】
中間体Ｈ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｈを合成した。LCMS (ESI) 265 (M + H)。
【０２７８】
中間体１Ｉ
【化１３８】
0005923509.tif 000139
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｆを出発材料として用い、中間体１Ｈと同様な合成ステップの順序で中間体１Ｉを合成した。分析データはその鏡像体（中間体１Ｈ）で記載したものと一致した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 265 (M + H)。
【０２７９】
中間体１Ｊ
【化１３９】
0005923509.tif 000140
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマート
【化１４０】
0005923509.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）カルバマートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。LCMS (ESI) 379 (M + H)。
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマート
【化１４１】
0005923509.tif 000142
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H) 1.31 - 1.45 (m, 15 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.76 (m, 4 H) 5.60 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.33 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 427 (M + H)。
【０２８２】
７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４２】
0005923509.tif 000143
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.73 (s, 6 H) 4.06 (s, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 9.23 (s, 1H)。LCMS (ESI) 369 (M + H)。
【０２８３】
中間体１Ｊ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｊを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 3.50 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 251 (M + H)。
【０２８４】
中間体１Ｋ
【化１４３】
0005923509.tif 000144
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマート
【化１４４】
0005923509.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｋを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.54 (m, 17 H) 2.23 (d, J=14.35 Hz, 2 H) 3.36 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 419 (M + H)。
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマート
【化１４５】
0005923509.tif 000146
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 - 1.16 (m, 6 H) 1.17 - 1.54 (m, 17 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.36 (d, J=6.73 Hz, 2 H) 3.50 - 3.69 (m, 4 H) 5.72 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.72 (br. s., 1H) 8.17 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 467 (M + H)。
【０２８７】
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４６】
0005923509.tif 000147
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.54 (m, 13 H) 1.75 (br. s., 4 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 409 (M + H)。
【０２８８】
中間体Ｋ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｋを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.69 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS 291 (M + H)。
【０２８９】
中間体１Ｌ
【化１４７】
0005923509.tif 000148
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマート
【化１４８】
0005923509.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｌを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 3.25 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.18 (t, J=6.29 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 405 (M + H)。
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマート
【化１４９】
0005923509.tif 000150
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマートを合成した。LCMS (ESI) 453 (M + H)。
【０２９２】
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５０】
0005923509.tif 000151
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 395 (M + H)。
【０２９３】
中間体１Ｌ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｌを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 (d, J=3.81 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 3.48 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 277 (M + H)。
【０２９４】
中間体１Ｍ
【化１５１】
0005923509.tif 000152
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート
【化１５２】
0005923509.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｂを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマートを合成した。分析データはＬ−エナンチオマーに記載したものと一致する。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート
【化１５３】
0005923509.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 12 H) 1.38 - 1.46 (m, 11 H) 1.70 (m, 1H) 3.24 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 4.86 (br s., 1H), 5.65 (s, 1 H) 5.85 (br s., 1H) 6.94 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 455 (M + H)。
【０２９７】
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５４】
0005923509.tif 000155
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。分析データはＬ−異性体に記載したものと一致した。
【０２９８】
中間体１Ｍ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｍを合成した。分析データはＬ−異性体に記載したものと一致した。
【０２９９】
中間体１ＭＡ
【化１５５】
0005923509.tif 000156
中間体１Ｍ（１００ｍｇ、０．０００２４モル）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散）（２７．６ｍｇ、３ｅｑ）を加えた。１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（３０、２ｅｑ）を加えた。内容物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３添加後、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、中間体１ＭＡを得た。分析データは中間体１ＤＡと同様であった。
【０３００】
中間体１Ｎ
【化１５６】
0005923509.tif 000157
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］カルバマート
【化１５７】
0005923509.tif 000158
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバマートを５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 391 (M + H)。
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバマート
【化１５８】
0005923509.tif 000159
（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, 6 H) 1.28 (s, 9 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 439 (M + H)。
【０３０３】
７−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５９】
0005923509.tif 000160
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 381 (M + H)。
【０３０４】
中間体１Ｎ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｎを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 263 (M + H)。
【０３０５】
実施例３−実施例化合物
【０３０６】
化合物１
【化１６０】
0005923509.tif 000161
窒素下のクロロ三環式ラクタム（０．０５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．０５２ｇ、１．２ｅｑ、０．２７０ｍｍｏｌｅ）を加えた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌｅ）を加えた。フラスコの内容物を１０分間脱気し、１００度で１２時間加熱した。粗反応物をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）で溶出して、所望の生成物（２６ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）に溶解したものに、３Ｎ  ＨＣｌを含むイソープロパノール（２ｅｑ）を加え、一晩撹拌した。真空下で濃縮し、塩酸塩を得た。1HNMR (d6-DMSO) 11.13 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (br m 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (brm, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H)。LCMS (ESI) 379 (M + H)。
【０３０７】
化合物２
【化１６１】
0005923509.tif 000162
窒素下のクロロ三環式ラクタム（０．０７５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０９８ｇ、１．０５ｅｑ）を加え、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ）を加えた。内容物を１１時間還流した。粗反応物をシリカゲルカラムにロードしＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出し、所望の生成物（３２ｍｇ）を得た。1HNMR (d6-DMSO) 9.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H)。LCMS (ESI) 465 (M + H)。
【０３０８】
化合物３
【化１６２】
0005923509.tif 000163
化合物２（２３ｍｇ）の１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液に、３Ｍ  ＨＣｌを含むイソ−プロパノール（１０ｍＬ）を加えた。内容物を一晩１６時間撹拌し、反応混合物を濃縮して、塩酸塩を得た。1HNMR (d6-DMSO) 9.01 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86  (m, 1H), 7.23  (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。LCMS (ESI) 465 (M + H)。
【０３０９】
化合物４
【化１６３】
0005923509.tif 000164
窒素下のクロロ−Ｎ−メチル三環式アミド（０．０８０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１０２ｇ、１．１ｅｑ）を加え、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ）を加えた。内容物を１１時間環流した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（０〜５％）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（４４ｍｇ）を得た。1HNMR (d6-DMSO) 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32  (m, 1H), 8.02  (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LCMS (ESI) 479 (M + H)。
化合物５
【化１６４】
0005923509.tif 000165
【０３１０】
３２ｍｇの化合物４に３Ｎ  ＨＣＬを含むイソプロパノール溶液（１０ｍＬ）を加え、内容物を室温で一晩１６時間撹拌した。濃縮して塩酸塩を得た。1HNMR (d6-DMSO) 9.13 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.10  (s, 1H), 7.62  (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.08  (s, 3H)。LCMS (ESI) 379 (M + H)。
【０３１１】
化合物６
【化１６５】
0005923509.tif 000166
化合物２で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物６を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.16 (dd, J=14.64, 6.73 Hz, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=7.90, 3.81 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 8.31 (dd, J=9.08, 1.46 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 507 (M + H)。
【０３１２】
化合物７
【化１６６】
0005923509.tif 000167
化合物１で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物７を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.79 (m, 8 H) 4.00 (dd, J=13.61, 4.54 Hz, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.41 (br. s., 2 H) 11.76 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 421 (M + H)。
化合物８
【化１６７】
0005923509.tif 000168
【０３１３】
化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物８を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。特性データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は化合物９で得られたものと一致していた。
【０３１４】
化合物９
【化１６８】
0005923509.tif 000169
化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物９を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.18 (dd, J=14.49, 7.17 Hz, 1 H) 3.18 - 3.84 (m, 10 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.65 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.46 (s, 2 H) 11.80 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (M+H)。
【０３１５】
化合物１０
【化１６９】
0005923509.tif 000170
化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１０を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.18 - 3.81 (m, 10 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.43 (s, 2 H) 11.77 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (M+H)。
【０３１６】
化合物１１
【化１７０】
0005923509.tif 000171
化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１１を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.22 - 3.81 (m, 8 H) 4.01 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 2 H) 9.08 (s, 1 H) 9.22 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。
【０３１７】
化合物１２
【化１７１】
0005923509.tif 000172
化合物１で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１２を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 1.42 - 1.70 (m, 3 H) 2.77 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.07 - 4.14 (m, 10 H) 4.95 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。
【０３１８】
化合物１３
【化１７２】
0005923509.tif 000173
化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１３を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=84.61 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.13 - 3.55 (m, 8 H) 3.69 (d, J=78.17 Hz, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 9.20 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。
【０３１９】
化合物１４
【化１７３】
0005923509.tif 000174
化合物１で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１４を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 2.78 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.24 - 3.84 (m, 8 H) 4.01 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.91 - 8.05 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 10.96 - 11.55 (m, 2 H)。LCMS (ESI) 449 (M+H)。
【０３２０】
化合物１５
【化１７４】
0005923509.tif 000175
化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１５を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.88 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.40 - 1.71 (m, 3 H) 3.28 - 3.83 (m, 8 H) 4.00 (d, J=3.22 Hz, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.40 (s, 2 H) 11.59 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。
【０３２１】
化合物１６
【化１７５】
0005923509.tif 000176
中間体１Ｅ（０．０６０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌｅ）に５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３５．４２ｍｇ、０．９ｅｑ）を加え、次いで１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。窒素で脱気後、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４ｍｇ）を加えた。次いで、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波を用いて内容物を９０度で３時間加熱した。次いで、反応液を、シリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）で溶出して精製し、化合物１６を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 1 H) 2.77 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 2.94 - 3.90 (m, 10 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.56 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 - 8.12 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.98 - 11.74 (m, 2 H)。LCMS (ESI) 435 (M + H)。
【０３２２】
化合物１７
【化１７６】
0005923509.tif 000177
化合物１６で記載したのと同様な方法の後、化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行い、化合物１７を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.15 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 3.17 - 3.75 (m, 10 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.28 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.39 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。
【０３２３】
化合物１８
【化１７７】
0005923509.tif 000178
化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物１８を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.77 (d, J=4.39 Hz, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.11 - 3.84 (m, 8 H) 3.98 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H) 11.66 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 449 (M+H)。
【０３２４】
化合物１９
【化１７８】
0005923509.tif 000179
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物１９を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 - 3.77 (m, 8 H) 3.97 (dd, J=13.91, 4.54 Hz, 2 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.94 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.29 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。
【０３２５】
化合物２０
【化１７９】
0005923509.tif 000180
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２０を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 3.15 - 3.87 (m, 10 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H) 8.79 - 8.98 (m, 2 H) 9.25 (s, 2 H) 9.88 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。
【０３２６】
化合物２１
【化１８０】
0005923509.tif 000181
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２１を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (s, 9 H) 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 3.06 - 3.86 (m, 10 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。
【０３２７】
化合物２２
【化１８１】
0005923509.tif 000182
化合物１６に記載したのと同様な方法で化合物２２を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 - 2.81 (m, 3 H) 3.12 - 3.16 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 6.06 - 6.09 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.61 Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.92 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 455 (M + H)。
【０３２８】
化合物２３
【化１８２】
0005923509.tif 000183
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２３を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 4 H) 3.35 - 3.67 (m, 5 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.90 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.48 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.25 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 11.77 (br, s., 1H)。LCMS (ESI) 441 (M + H)。
【０３２９】
化合物２４
【化１８３】
0005923509.tif 000184
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２４を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.72 - 1.89 (m, 1 H) 3.15 - 3.92 (m, 9 H) 4.10 - 4.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.67 (s, 2 H) 11.91 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (ESI)。
【０３３０】
化合物２５
【化１８４】
0005923509.tif 000185
化合物２４と同様な方法で化合物２５を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。特性データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は鏡像体である化合物２４で得られたものと同様であった。
【０３３１】
化合物２６
【化１８５】
0005923509.tif 000186
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２６を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (s, 6 H) 3.40 - 3.53 (m, 6 H) 3.64 - 3.73 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.45 (br. s., 2 H) 11.62 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 393 (M + H)。
【０３３２】
化合物２７
【化１８６】
0005923509.tif 000187
化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物２７を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (br. s., 6 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 447 (M + H)。
【０３３３】
化合物２８
【化１８７】
0005923509.tif 000188
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２８を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.64 (m, 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 433 (M + H)。
【０３３４】
化合物２９
【化１８８】
0005923509.tif 000189
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物２９を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 2.79 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 433 (M + H)。
【０３３５】
化合物３０
【化１８９】
0005923509.tif 000190
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物３０を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.48 - 2.56 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.42 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 2 H)。LCMS (ESI) 419 (M + H)。
【０３３６】
化合物３１
【化１９０】
0005923509.tif 000191
化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物３１を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 (br. s., 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.66 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 2 H) 11.31 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 433 (M + H)。
【０３３７】
化合物３２
【化１９１】
0005923509.tif 000192
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３２を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 4 H) 3.60 - 3.80 (m, 6 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 420 (M+H)。
【０３３８】
化合物３３
【化１９２】
0005923509.tif 000193
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３３を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 5 H) 3.65 (dd, J=21.67, 5.56 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.17 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。
【０３３９】
化合物３４
【化１９３】
0005923509.tif 000194
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３４を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 - 4.20 (m, 4 H) 7.08 (s, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 419 (M+H)。
【０３４０】
化合物３５
【化１９４】
0005923509.tif 000195
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３５を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=5.27 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.75 - 4.15 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.54 - 7.75 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 461 (M+H)。
【０３４１】
化合物３６
【化１９５】
0005923509.tif 000196
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３６を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.90 (m, 6 H) 7.24 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 475 (M+H)。
【０３４２】
化合物３７
【化１９６】
0005923509.tif 000197
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３７を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 4 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). 11.35 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 448 (M+H)。
【０３４３】
化合物３８
【化１９７】
0005923509.tif 000198
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３８を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H)  11.37 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 418 (M + H)。
【０３４４】
化合物３９
【化１９８】
0005923509.tif 000199
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３９を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.03 (s, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 4 H) 3.65 - 3.99 (m, 5 H) 7.23 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.50 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 503 (M + H)。
【０３４５】
化合物４０
【化１９９】
0005923509.tif 000200
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４０を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.85 (m, 6 H) 1.87 - 1.92 (m, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H).  11.41 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 501 (M + H)。
【０３４６】
化合物４１
【化２００】
0005923509.tif 000201
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４１を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.72 (m, 4 H) 3.44 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.61 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.41 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 436 (M + H)。
【０３４７】
化合物４２
【化２０１】
0005923509.tif 000202
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４２を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.58 - 3.70 (m, 4H) 3.77 - 3.86 (m, 4H) 7.24 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 11.36 (s, 1H)。LCMS (ESI) 447 (M + H)。
【０３４８】
化合物４３
【化２０２】
0005923509.tif 000203
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４３を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (s, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.48 - 2.52 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 3 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.62 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.46 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 519 (M + H)。
【０３４９】
化合物４４
【化２０３】
0005923509.tif 000204
化合物１６で記載したのと同様な条件を用い、次いで化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行い、化合物４４を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.25 - 3.69 (m, 5 H) 4.46 (s, 1 H) 4.67 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 431 (M + H)。
【０３５０】
化合物４５
【化２０４】
0005923509.tif 000205
化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４５を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 3 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 (d, J=4.98 Hz, 6 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.29 - 3.71 (m, 10 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.67 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H) 11.43 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 461 (M + H)。
【０３５１】
化合物４６
【化２０５】
0005923509.tif 000206
化合物２及び３で記載したのと同様な方法で化合物４６を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。分析データは鏡像体化合物１３で得られたものと一致した。
【０３５２】
化合物４７
【化２０６】
0005923509.tif 000207
化合物２及び３で記載したのと同様な方法で化合物４７を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。分析データは鏡像体化合物１５で得られたものと一致した。
【０３５３】
化合物４８
【化２０７】
0005923509.tif 000208
化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物４８を合成した後、その塩酸塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.78 (d, J=3.81 Hz, 4 H) 3.10 - 3.20 (m, 4 H) 3.47 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.98 - 4.14 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 10.97 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 419 (M + H)。
【０３５４】
化合物４９
【化２０８】
0005923509.tif 000209
化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物４９を合成した後、その塩酸塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 7.22 (s, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.75 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 405 (M + H)。
【０３５５】
化合物５０
【化２０９】
0005923509.tif 000210
【０３５６】
生物学的活性
１２チャンネルのＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ機器を検出デバイスとして用いて、３８４ウェルマイクロプレート中でキナーゼ酵素反応を行った。ペプチドが酵素でリン酸化されると実効電荷が変化するので、電気泳動で生成物を基質から分離できる。基質と生成物が分離されると２つの蛍光ピークが観察される。基質ピーク及び生成物ピークの相対的蛍光強度の変化が、測定されるパラメーターであり、酵素活性を反映する。阻害剤存在下では、生成物と基質の割合が変化する。生成物のシグナルは減少し、一方、基質のシグナルは増加する。
【０３５７】
ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性の測定では、酵素（０．２２ｎＭ）を１００ｍＭ  ＡＴＰ及びホスホアクセプター基質ペプチド（１ｍＭ）と１時間インキュベートした。ＣＤＫ４／サイクリンＤ活性の測定では、酵素（０．８５ｎＭ）を２００ｍＭ  ＡＴＰ及びホスホアクセプター基質ペプチド（１ｍＭ）と３時間インキュベートした。潜在的阻害剤化合物（ＨＣｌ塩として）を、ＡＴＰのＫｍ１点における１２点の用量反応曲線を用いて調べた。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて各化合物のＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０値から得られた結果は、化合物１及び化合物３への選択性がＣｄｋ４／ＣｙｃＤ１でＣｄｋ２／ＣｙｃＥのそれぞれ２００倍及び１００倍であることを示している。結果を表１に示す。
【０３５８】
【表１】
0005923509.tif 000211
【０３５９】
更なるＣＤＫ２／サイクリンＥデータを表２に示す。ＩＣ５０データは以下の通りである：Ａ−０．００１〜０．０１０μＭ；Ｂ−０．０１０〜０．１００μＭ；Ｃ−０．１００〜１μＭ；Ｄ−１〜１００μＭ；及びＥ−＞１００μＭ。公知のＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１についてのデータも示す。
【０３６０】
【表２】
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0005923509.tif 000213
【０３６１】
医薬組成物
一実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。第１の態様では、医薬組成物は更に、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又はビヒクル、更に必要に応じて他の治療的及び／又は予防的成分を含んでなる。そのような賦形剤は当業者に公知である。本発明の化合物には、限定されるものではないが、遊離塩基等の塩基性化合物が含まれる。薬学的に許容される賦形剤及び塩の詳細な説明はRemington's Pharmaceutical Sciences、18th Edition（Easton、Pennsylvania：Mack Publishing Company, 1990）に見つけることができる。
【０３６２】
意図する投与形態に応じて、医薬組成物は、固形、半固形、又は液体の剤形の形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、クリーム、軟膏、ローション剤等、好ましくは正確な投与量での単回投与に適した単位剤形であり得る。組成物は、選択された有効量の薬物を薬学的に許容されるキャリアと一緒に含み、更に他の医薬品、アジュバント、希釈剤、バッファー等を含んでもよい。
【０３６３】
本発明は、異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む本発明の化合物を、１又は複数の薬学的に許容されるキャリア及び必要に応じて他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。
【０３６４】
固形組成物用の従来の非毒性固体キャリアとしては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。
【０３６５】
経口投与では、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、軟質ゲルカプセル剤非水溶液、懸濁剤、又はシロップ剤の形態である。錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセル剤は通常、１又は複数の、ラクトース、コーンスターチ等の一般的に用いられるキャリアを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も添加される。液体懸濁剤を用いる場合、活性薬剤を乳化剤及び懸濁化剤と一緒に用いてよい。所望であれば、香味剤、着色剤、及び／又は矯味剤も添加してよい。必要に応じて本明細書の経口製剤に含めるその他の構成要素としては、限定されるものではないが、保存剤、懸濁化剤、増粘剤等が含まれる。
【０３６６】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に約１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位製剤であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組合せの治療有効量は、対象の種、体重、年齢、及び個々の状態、障害若しくは疾患、又は処置されている障害若しくは疾患の重症度によって異なる。通常の技術を有する医師、臨床医、又は獣医であれば、障害又は疾患の進行の防止、処置、又は抑制に必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０３６７】
本明細書中で引用した全ての刊行物及び特許出願を、個々の刊行物又は特許出願のそれぞれを個々に具体的に参照により組み込んだ場合と同じように、参照により本明細書に組み込む。
【０３６８】
理解し易いように図解及び例を用いてある程度詳細に本発明を説明したが、本発明の教示に鑑みて、特許請求の範囲で定義される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく本発明にある程度の変更及び改良を施すことができることは当業者に明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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