(57)【要約】  本発明は、顕著な抗腫瘍効果を示す新規併用療法の提供を主な課題とする。  斯かる課題を解決する手段として、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
【請求項２】
前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、並びにパクリタキセルを含有する製剤とからなる製剤形態である請求項１〜２のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤がそれぞれ静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする請求項３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、並びにパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、請求項３〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、並びに、パクリタキセルを、１日量として５０〜５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤であるである、請求項３〜６のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、並びにパクリタキセルを含有する製剤とからなるキット。
【請求項９】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを併用投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
【請求項１０】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを併用した腫瘍治療のための、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、オキサリプラチン及びパクリタキセルの使用。
【請求項１１】
テガフール、ギメラシル、及びオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、オキサリプラチンを含有する抗腫瘍組成物、並びにパクリタキセルを含有する抗腫瘍組成物からなる腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせ。
【請求項１２】
オキサリプラチン及びパクリタキセルと併用して腫瘍治療に用いるための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。
【請求項１３】
オキサリプラチン及びパクリタキセルと同時に或いは間隔を空けて投与し腫瘍患者を治療するための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。
【請求項１４】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記配合剤と、オキサリプラチン及びパクリタキセルとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。
【請求項１５】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤及びオキサリプラチンと併用して腫瘍治療に用いるための、パクリタキセル。
【請求項１６】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤及びオキサリプラチンと同時に或いは間隔を空けて投与して腫瘍患者を治療するための、パクリタキセル。
【請求項１７】
パクリタキセルを含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記パクリタキセルと、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにオキサリプラチンとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１２年３月１６日に出願された、日本国特許出願第２０１２−０５９９８７号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。【０００２】
本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン（以下、「ｌ−ＯＨＰ」とも称する）、及びパクリタキセルを含有する新規な抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、進行・再発の胃癌に対する化学療法として、国内外において５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」）、シスプラチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テガフール・ウラシル配合剤（商品名：ユーエフティー（登録商標））、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（商品名：ティーエスワン（登録商標）、以下、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウムがモル比１：０．４：１で配合された製剤を「ＴＳ−１」と称す。）などの抗腫瘍剤が単剤でもしくは併用にて臨床応用されている。欧米においては５−ＦＵとシスプラチンの併用化学療法が標準的療法となっている。しかしながら、当該療法は延命効果においてはまだ満足できるものではなく、より強い延命効果を示す併用化学療法としてＴＳ−１とシスプラチンの併用化学療法が期待されている（非特許文献１）。【０００４】
さらにＴＳ−１の抗腫瘍効果を増強するために各種併用療法が開発され、ｌ−ＯＨＰとの併用療法も高い治療効果を示すことが報告されている（特許文献１、非特許文献２）。ＴＳ−１とｌ−ＯＨＰを併用した治療法は進行及び再発の結腸・直腸癌などに対し高い治療効果をもたらす有用な治療法ではあるが、胃癌患者に対しても長期生存に寄与すべく、より強力な抗腫瘍効果を奏し、且つ副作用の少ない治療法が期待されている。【０００５】
一方、パクリタキセルは、微小管に結合して安定化させ脱重合を阻害することで、腫瘍細胞の分裂を阻害するタキサン系に類する抗腫瘍剤として知られている。また、ＴＳ−１とパクリタキセルとを併用させることにより、抗腫瘍効果が増強されることが報告されている（非特許文献３）。しかしながら、これも未だ十分満足な抗腫瘍効果を示しておらず、長期生存に寄与し、且つ副作用の少ない治療法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０５／１２０４８０
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；１０９：３３−４０．
【非特許文献２】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７（１５ｓ）：４５５３．
【非特許文献３】Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００８；７４（１−２）：３７−４１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、顕著な抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果を示す新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍治療法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する腫瘍治療法を開発すべくＴＳ−１とｌ−ＯＨＰを併用した治療法（以下、「ＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法」）と他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規な併用療法に関して研究を重ねた。その結果、パクリタキセルを併用することにより、ＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法の抗腫瘍効果が顕著に増強される一方で、副作用の発症は増強されないことを確認し、本発明を完成するに至った。抗腫瘍剤に他の抗腫瘍剤を新たに併用させる場合、抗腫瘍効果の増強に伴い、副作用も増強されることが一般的であり、本発明のように顕著に強い抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果と低い副作用の発症リスクを両立できたことは驚くべきことである。【００１０】
すなわち本発明は、以下の１）〜３３）の発明を包含する。【００１１】
１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤。【００１２】
２）前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである上記１）の抗腫瘍剤。【００１３】
３）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤とからなる製剤形態である上記１）〜２）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。【００１４】
４）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤がそれぞれ静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする上記３）に記載の抗腫瘍剤。【００１５】
５）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、上記３）〜４）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。【００１６】
６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として５０〜５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する上記１）〜５）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。【００１７】
７）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤であるである、上記３）〜６）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。【００１８】
８）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤とからなるキット。【００１９】
９）前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有する配合剤である上記８）記載のキット。【００２０】
１０）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤がそれぞれ静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする上記８）〜９）のいずれか１項記載のキット。【００２１】
１１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、上記８）〜１０）のいずれか１項記載のキット。【００２２】
１２）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として５０〜５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する上記８）〜１１）のいずれか１項記載のキット。【００２３】
１３）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記８）〜１２）のいずれか１項記載のキット。【００２４】
１４）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルを併用投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。【００２５】
１５）前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で投与することを特徴とする上記１４）記載の方法。【００２６】
１６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤とからなる製剤形態である上記１４）〜１５）のいずれか１項記載の方法。【００２７】
１７）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤が静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする上記１６）記載の方法。【００２８】
１８）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、上記１６）〜１７）のいずれか１項記載の方法。【００２９】
１９）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０〜１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として５０〜５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する上記１４）〜１８）のいずれか１項記載の方法。【００３０】
２０）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記１６）〜１９）のいずれか１項記載の方法。【００３１】
２１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルを併用した腫瘍治療のための、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、オキサリプラチン及びパクリタキセルの使用。【００３２】
２２）テガフール、ギメラシル、及びオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、オキサリプラチンを含有する抗腫瘍組成物、並びにパクリタキセルを含有する抗腫瘍組成物からなる腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせ。【００３３】
２３）オキサリプラチン及びパクリタキセルと併用して腫瘍治療に用いるための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。【００３４】
２４）オキサリプラチン及びパクリタキセルと同時に或いは間隔を空けて投与し腫瘍患者を治療するための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。【００３５】
２５）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記配合剤と、オキサリプラチン及びパクリタキセルとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。【００３６】
２６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤及びオキサリプラチンと併用して腫瘍治療に用いるための、パクリタキセル。【００３７】
２７）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにオキサリプラチンと同時に或いは間隔を空けて投与して腫瘍患者を治療するための、パクリタキセル。【００３８】
２８）製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記２６）から２７）のいずれか１項記載のパクリタキセル。【００３９】
２９）パクリタキセルを含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記パクリタキセルと、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにオキサリプラチンとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。【００４０】
３０）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記２９）記載のキット。【００４１】
３１）腫瘍を治療するための医薬製造のための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルの使用。【００４２】
３２）オキサリプラチン及びパクリタキセルと併用して腫瘍を治療するための医薬製造のための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤の使用。【００４３】
３３）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにパクリタキセルと併用して腫瘍を治療するための医薬製造のための、パクリタキセルの使用。【００４４】
さらに本発明は、以下の発明に関する。【００４５】
・テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルからなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組み合わせで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である上記１）記載の抗腫瘍剤。【００４６】
・（１）テガフール、キメラシル及びオテラシルカリウムの３成分、並びに（２）オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを有効成分とする製剤とからなる製剤形態である上記１）に記載の抗腫瘍剤。【００４７】
・有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、オキサリプラチン０．１〜５モル、並びにパクリタキセル０．０１〜１００モルである上記１）に記載の抗腫瘍剤。【００４８】
・有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：オキサリプラチン：パクリタキセル＝１：０．４：１：０．４〜２：０．３〜１０である上記１）に記載の抗腫瘍剤。【００４９】
・抗腫瘍剤が（１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤、（２）オキサリプラチンを含有してなる薬剤並びに（３）パクリタキセルを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする上記１）記載の抗腫瘍剤。【００５０】
・（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、（ｂ）治療に有効な量のオキサリプラチンを含有する抗腫瘍組成物、並びに（ｃ）治療に有効な量のパクリタキセルを含有する抗腫瘍組成物からなる哺乳動物における腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキット。【００５１】
・（１）治療に有効な量のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、（２）治療に有効な量のオキサリプラチン、並びに（３）治療に有効な量のパクリタキセルを哺乳動物、特にヒトに併用投与することを特徴とする腫瘍治療方法。
【発明の効果】
【００５２】
本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ、及びパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤の併用と比較して顕著に高い抗腫瘍効果、例えば腫瘍体積の減少や腫瘍成長の停滞などを奏する。従って、本発明の抗腫瘍剤を用いることにより、患者はより長い生存期間を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
後記実施例に示すように、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ及びパクリタキセルを併用する本発明の抗腫瘍剤は、それぞれ単独で用いた場合や２剤を併用した場合と比較して、副作用の発症を抑えつつ、顕著に高い抗腫瘍効果を実現できる。なお、本発明において抗腫瘍効果とは、腫瘍縮小効果や腫瘍増殖遅延効果などとして評価される。
【００５４】
本発明において、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤としては、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを任意の割合で混合し、適宜、後述するような薬学的に許容される担体を添加して調製された製剤が挙げられる。
【００５５】
ここで、「テガフール」は、５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンで表される公知の化合物である。テガフールは、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５−ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９−１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。
【００５６】
「ギメラシル」は、２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジンで表される公知の化合物である。ギメラシルは、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、５−ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。
【００５７】
「オテラシルカリウム」は、モノポタシウム  １，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−６−カルボキシレートで表される公知の化合物である。オテラシルカリウムは、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５−ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
【００５８】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合割合は、それぞれの配合目的を奏する範囲であれば特に制限されない。例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度とすればよい。特に好ましくは、各有効成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１であり、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」（ＴＳ−１）、大鵬薬品工業）として市販されているものが挙げられる。
【００５９】
本発明の「オキサリプラチン」（ｌ−ＯＨＰ）は、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）で表される公知の化合物である。ｌ−ＯＨＰは、腫瘍細胞のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こし、腫瘍細胞を死滅させる作用を有している。ｌ−ＯＨＰは、公知の方法、例えば特公昭６０−４１０７７号に記載されている方法に従って製造できる。
【００６０】
本発明の抗腫瘍剤におけるｌ−ＯＨＰの配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されない。例えば、１日量としてテガフール１モルに対して、ｌ−ＯＨＰを０．１〜５．０モル程度、好ましくは０．２〜３．０モル程度、特に好ましくは０．４〜２．０モル程度とすればよい。
【００６１】
本発明の「パクリタキセル」は、細胞骨格の微小管の脱重合を阻害し、細胞周期をＧ２／Ｍ期で停止させて細胞分裂を阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮する公知の化合物である。パクリタキセルは、卵巣癌，非小細胞肺癌，乳癌，胃癌，子宮体癌などに抗腫瘍効果を奏することが知られている。
【００６２】
また、本発明のパクリタキセルにはパクリタキセルの副作用の緩和を目的としたパクリタキセルの誘導体や薬物送達システム（ＤＤＳ）製剤も含まれる。例えば、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤のアルブミン結合パクリタキセル注射用懸濁液（商品名「アブラキサン」）、ポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸のブロック共重合体にパクリタキセルを内包させた高分子ミセル体（ＮＫ１０５）、脂肪酸のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をパクリタキセルと結合させたプロドラッグ（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタミン酸をパクリタキセルと結合させたプロドラッグ（商品名「Ｏｐａｘｉｏ」）、腫瘍細胞を標的とするモノクローナル抗体をパクリタキセルと結合させたプロドラッグなどが例示できる。
【００６３】
本発明のパクリタキセルの好ましい製剤形態のひとつであるパクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤は、例えば、特開２００３−３００８７８号に記載の方法に準じて製造することができる。パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤は、商品名「アブラキサン」として販売されるアルブミン結合パクリタキセル注射用懸濁液などの市販品を使用することもできる。
【００６４】
本発明の抗腫瘍剤におけるパクリタキセルの配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されない。例えば、１日量としてテガフール１モルに対して、パクリタキセルを０．０１〜１００モル程度、好ましくは０．１〜３０モル程度、特に好ましくは０．３〜１０モル程度とすればよい。
【００６５】
本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ及びパクリタキセルを上記の配合比となるように配合した配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤（単一の有効成分を含有する製剤）又は配合剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。このうち、ｌ−ＯＨＰを含有する製剤及びパクリタキセルを含有する製剤をそれぞれ単剤として調製し、別個に製剤化されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を組み合わせて、多剤型形態で用いるのが好ましい。
【００６６】
本発明の抗腫瘍剤によって治療できる腫瘍としては特に制限されるものではない。例えば、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは結腸・直腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌であり、特に好ましくは結腸・直腸癌、胃癌、肺癌、乳癌である。
【００６７】
上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。本発明の抗腫瘍剤を複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。例えば、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤は経口剤、ｌ−ＯＨＰ及びパクリタキセルを含有する製剤は注射剤とすることが好ましい。
【００６８】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤を、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは経口剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
【００６９】
ｌ−ＯＨＰを有効成分として含有する薬剤を、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態であり、静脈内、筋肉内及び皮下のいずれかによる投与経路が特に好ましい。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
【００７０】
パクリタキセルを有効成分として含有する薬剤を、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態であり、静脈内、筋肉内及び皮下のいずれかによる投与経路が特に好ましい。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
【００７１】
本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ及びパクリタキセルが併用投与される限り、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・包装・流通されるものでもよい。また、上記製剤のすべて又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもよい。
【００７２】
本発明における各有効成分を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００７３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００７４】
本発明の抗腫瘍剤における各有効成分の投与量は、それぞれの配合目的を奏する量であれば特に制限されず、患者の年齢、癌種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定される。具体的には、テガフールの投与量としては２０〜５００ｍｇ／ｍ２（体表面積あたり）／ｄａｙ、好ましくは６０〜１２０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。ギメラシルの投与量としては５．８〜１４５ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは１７．４〜３４．８ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、オテラシルカリウムの投与量としては１９．６〜４９０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは５８．８〜１１７．６ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。ｌ−ＯＨＰの投与量としては４０〜３００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは８０〜１５０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。パクリタキセルの投与量としては１０〜１０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。
【００７５】
従って、本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ−ＯＨＰ及びパクリタキセルを、１日量が上記投与量になるように含有してなるのが好ましいと云える。
【００７６】
すなわち、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で２０〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは６０〜１２０ｍｇ／ｍ２、ｌ−ＯＨＰを、１日量として４０〜３００ｍｇ／ｍ２、好ましくは８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として１０〜１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有するのが好ましい。
【００７７】
本発明における各有効成分の投与スケジュール（投与順序や投与間隔）は、相乗効果が得られる範囲であれば特に制限されない。
【００７８】
また、本発明の抗腫瘍剤をキットとする場合は、それぞれ単独の製剤を、同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。
【００７９】
本発明では、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤、ｌ−ＯＨＰ含有製剤とパクリタキセル含有製剤とを、
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、
（ｂ）治療に有効な量のｌ−ＯＨＰを含有する組成物、並びに
（ｃ）治療に有効な量のパクリタキセルを含有する組成物
からなる哺乳動物における腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。
【００８０】
ここで、本発明において、腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキットとは、医薬組成物を任意の組み合わせで含むキット、又は全有効成分を一つの形態で含むキットを意味する。
【００８１】
また、該キットは、例えば、上記（ａ）〜（ｃ）からなる少なくとも３組成物、及びこれらの組成物のための少なくとも２個の容器を含み、（ａ）と（ｃ）とが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における腫瘍治療用キットとすることができる。上記組成物（ａ）〜（ｃ）は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、（ａ）と（ｃ）とが別の容器に収納されていればよく、（ｂ）は前記２組成物と別の容器に収容されていても良いし、（ａ）又は（ｃ）と混合されて同じ容器に収容されていても良い。
【００８２】
さらに、該キットは、添付文書、ラベル、使用説明書等を含むものであってもよい。当該添付文書、ラベル、使用説明書等には、例えば、上記（ａ）〜（ｃ）からなる少なくとも３組成物を組み合わせて投与することが記載されていてもよい。
【実施例】
【００８３】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【００８４】
実施例１  ヒト胃癌株ＳＣ−２に対するＴＳ−１＋ｌ−ＯＨＰの抗腫瘍効果に対するパクリタキセルの併用効果
［投与製剤の調製］
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、ＴＳ−１）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液に懸濁し、ＴＳ−１製剤を調製した。【００８５】
ｌ−ＯＨＰを注射用５％ブドウ糖溶液（大塚糖液、大塚製薬工場社製）に溶解してｌ−ＯＨＰ製剤を調製した。【００８６】
パクリタキセルをクレモフォール（登録商標）ＥＬとエタノールの等容量混合液に溶解し、投与直前に生理食塩水で希釈し、パクリタキセル製剤（以下、「ＴＸＬ」とも称する）を調製した。ドセタキセルを市販の投与用製剤の添付文書に従い、原液に添付溶解液を加え、投与直前に生理食塩水で希釈し、ドセタキセル製剤（以下、「ＴＸＴ」とも称する）を調製した。
［製剤の投与］
ヒト胃癌ＳＣ−２株の２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。腫瘍体積（＝０．５×長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］）の平均値が約１６０ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（１群７匹、０日目）。【００８７】
ＴＳ−１製剤を群分け翌日（１日目）より連続１４日間１日１回、下記表１に示す用量（テガフール量として）で経口投与した。ｌ−ＯＨＰ製剤は５ｍｇ／ｋｇを、パクリタキセル製剤は１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇを、ドセタキセル製剤は１０ｍｇ／ｋｇをいずれも群分け翌日（１日目）と８日目に尾静脈内に投与した。【００８８】
群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比（１５日目の腫瘍体積／０日目の腫瘍体積）を相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）とした。薬剤投与群の相対腫瘍体積の平均値と担癌対照群（薬剤投与なし）の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率（％）を下記式１により算出した。
［式１］  〔（１−（投薬群の相対腫瘍体積）／（担癌対照群の相対腫瘍体積））×１００  （％）〕【００８９】
一方、群分け日（０日目）の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重差の比（体重変化率，  Ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣ、％）を、全身毒性を表す指標として、下記式２により算出した。
［式２］  〔（（１５日目のマウス体重−０日目のマウス体重）／０日目のマウス体重）×１００（％）〕
得られた結果を表１に示す。【００９０】
【表１】
2013137433.tif 000002
【００９１】
その結果、ＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法に、パクリタキセルを併用投与した場合、統計学的に有意に高い抗腫瘍効果が得られ、体重減少で評価した毒性（特に、毒性の増強。）は認められなかった。一方、ドセタキセルを併用投与した場合は、同様の抗腫瘍効果が得られるが、毒性（特に、毒性の増強。）が認められた。以上から、ＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用治療にパクリタキセルを併用することは、抗腫瘍効果と毒性のバランスが優れており、非常に有用な治療法であることが示唆された。【００９２】
実施例２  ヒト胃癌株ＳＣ−２に対するＴＳ−１＋ｌ−ＯＨＰの抗腫瘍効果に対するパクリタキセルの併用効果
［投与製剤の調製］
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、ＴＳ−１）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液に懸濁し、ＴＳ−１製剤を調製した。【００９３】
ｌ−ＯＨＰは注射用５％ブドウ糖溶液（大塚糖液、大塚製薬工場社製）に溶解してｌ−ＯＨＰ製剤を調製した。【００９４】
ヒト血清アルブミン結合ナノ粒子パクリタキセルの凍結乾燥粉末を生理食塩水に懸濁し、ヒト血清アルブミン結合ナノ粒子パクリタキセル製剤（以下、「ＡＰＸ製剤」）として用いた。
［製剤の投与］
ヒト胃癌ＳＣ−２株の２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。腫瘍体積（＝０．５×長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］）の平均値が約１２０ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（１群６匹、０日目）。【００９５】
ＴＳ−１製剤を群分け翌日（１日目）より連続１４日間１日１回、下記表１に示す用量（テガフール量として）で経口投与した。ｌ−ＯＨＰ製剤は群分け翌日（１日目）と８日目に５ｍｇ／ｋｇを尾静脈内に投与した。ＡＰＸ製剤は群分け翌日（１日目）と８日目に２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ（パクリタキセル量として）を尾静脈内投与した。【００９６】
群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比（１５日目の腫瘍体積／０日目の腫瘍体積）を相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）とした。薬剤投与群の相対腫瘍体積の平均値と担癌対照群（薬剤投与なし）の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率（％）を下記式３により算出した。
［式３］  〔（１−（投薬群の相対腫瘍体積）／（担癌対照群の相対腫瘍体積））×１００  （％）〕【００９７】
併用による効果上乗せの有無については、１５日目の相対腫瘍体積を用いて、ＩＵＴ法（Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ  ｔｅｓｔ）により解析した。【００９８】
一方、群分け日（０日目）の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重差の比（体重変化率，  Ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣ、％）を全身毒性を表す指標として下記式４により算出した。
［式４］  〔（（１５日目のマウス体重−０日目のマウス体重）／０日目のマウス体重）×１００（％）〕
得られた結果を表２に示す。【００９９】
【表２】
2013137433.tif 000003
【０１００】
その結果、ＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法に、さらにＡＰＸ製剤を併用投与することにより統計学的に有意に高い抗腫瘍効果が得られると共に、体重減少で評価した毒性（特に、毒性の増強。）は認められなかった。【０１０１】
実施例３  ヒト胃癌株ＳＣ−２に対するＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ／パクリタキセル併用による腫瘍増殖抑制効果
実施例２と同様な方法で投与製剤の調製、製剤の投与を行った。【０１０２】
群分け日を含めて１週間に２〜３回の頻度で腫瘍径を薬剤投与終了後の２週間の観察期間を含めて計４週間測定し、各群の相対腫瘍体積の平均値が４に達するまでの期間（相対腫瘍体積４（日））を算出した。薬剤投与群の相対腫瘍体積４から担癌対照群の相対腫瘍体積４を差し引いた値を求め、増殖遅延期間（日）とした。
［式５］  〔投薬群の相対腫瘍体積４−担癌対照群の相対腫瘍体積４  （日）〕
得られた結果を表３に示す。【０１０３】
【表３】
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【０１０４】
その結果、増殖遅延期間は、従来技術であるＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法では２．２日であり、ＡＰＸ製剤２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでは１０．８日及び１４．４日である。本発明であるＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法にＡＰＸ製剤２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇを併用することでは１７．０日及び１９．４日となり、従来技術から想起し得ない格別顕著な増殖遅延効果を示した。このことから、ＴＳ−１／ｌ−ＯＨＰ併用療法にパクリタキセルを併用することは、腫瘍患者の治療において優れた延命をもたらすことが示唆された。
【国際調査報告】
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