(57)【要約】  本発明は、ｓＥＨ阻害活性を示す化合物を提供するとともに、ｓＥＨ阻害作用に基づき慢性腎臓病及び肺高血圧症に対する治療効果及び予防効果を発揮する医薬を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表されるシクロヘキサンジアミド誘導体を提供する。2013161980.tif 000026【選択図】なし
2013161980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示される、シクロヘキサンジアミド誘導体。
【化１】
2013161980.tif 000025
［式中、Ｒ１は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該アルキルオキシ基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基（該フェニルオキシ基は、ベンゼン環の１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルオキシ基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７を表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子（ただし、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子を表すことはない）、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基（該アルキル基及び該アルキルオキシアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表すか、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表すか、又は、さらにＲ１と一緒になってアダマンチル基を表してもよく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基（該アルキル基及び該アルキルオキシ基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基又は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表し、
ｌは、２〜５の整数を表す。］
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表し、
Ｒ５は、ベンゼン環上の２位の置換基である、請求項１記載のシクロヘキサンジアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であり、
Ｒ５は、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基である、請求項２記載のシクロヘキサンジアミド誘導体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のシクロヘキサンジアミド誘導体を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のシクロヘキサンジアミド誘導体を有効成分として含有する、可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のシクロヘキサンジアミド誘導体を有効成分として含有する、慢性腎臓病若しくは肺高血圧症の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロヘキサンジアミド誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓病患者の増加に伴い、人工透析患者が世界中で増加し続けており、その数はこの３０年間で１０倍以上に達している。このような状況下、慢性腎臓病という新しい疾患の概念が２００２年に提唱された（非特許文献１）。慢性腎臓病とは、腎不全には至っていない腎機能低下状態から腎不全の末期までを含む大きな概念であり、腎機能の低下や腎障害を示唆する所見が持続して認められる状態であっても、放置すれば腎不全へと進行するリスクが高いことが判明したために提唱されたものである。【０００３】
慢性腎臓病の患者は、末期の腎不全にまで進行すると、人工透析や腎移植なしでは生存できなくなるため、患者のクオリティー・オブ・ライフは著しく低下する。さらに、慢性腎臓病の患者は、心血管疾患を併発することも多く、この場合には死亡リスクが一段と高まる。このため、慢性腎臓病の早期治療は極めて重要性が高く、心血管疾患の併発を抑制するという観点からも大きな意味を持つとされている。【０００４】
しかし、現在、慢性腎臓病の有効な治療剤は存在しないため、慢性腎臓病の患者には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤等のアンジオテンシン系の降圧剤が処方され、厳格な血圧管理を行うことで、慢性腎臓病の進展と心血管疾患の併発及び進展を食い止める治療がなされるのが通例である（非特許文献２）。【０００５】
一方、肺高血圧症とは、肺動脈圧の上昇を認める病態の総称であり、運動耐容能を著しく低下させ、そのほとんどが進行性で予後も不良であることが知られている。健常人は、肺動脈圧が全身の血圧より低く維持されているが、肺高血圧症患者は、平均肺動脈圧が安静時に２５ｍｍＨｇ以上あり（運動時には３０ｍｍＨｇ以上あり）、この状態が長期間持続することで右心室肥大や右心不全が誘発され、最悪の場合には死に至ることになる。【０００６】
肺高血圧症発症の原因の一つには、肺血管攣縮が関与していると考えられているため、肺高血圧症の治療には、プロスタサイクリン誘導体、エンドセリンレセプター拮抗剤及びホスホジエステラーゼ阻害剤等の短期肺血管拡張作用を示す薬剤が使用されている（非特許文献３）。【０００７】
近年、内皮細胞由来の過分極因子の一つであるエポキシエイコサトリエン酸（Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ；以下、ＥＥＴｓ）が、血圧上昇抑制作用及び血管内皮保護作用を有しており、腎臓や肺の疾患において臓器保護作用を示すことが報告された（非特許文献４及び５）。ＥＥＴｓは、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｐｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ；以下、ｓＥＨ）によってジヒドロキシエイコサトリエン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ；以下、ＤＨＥＴｓ）に代謝され失活するが、可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤（以下、ｓＥＨ阻害剤）は、ＥＥＴｓの量を増加させ、血圧上昇抑制や血管内皮保護作用を発揮することが示されている（非特許文献６〜８及び特許文献１）。【０００８】
しかし、ｓＥＨ阻害剤であっても、自然発症型高血圧（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｒａｔ）モデルに対しては治療効果を示さないことが報告されている（非特許文献９〜１１）。【０００９】
一方、ｓＥＨ阻害活性を示し、慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療に有用な化合物が、報告されている（特許文献１及び２並びに非特許文献８）が、これらの化合物の構造は、いずれもシクロヘキサンジアミド構造を有するものではない。【００１０】
また、シクロヘキサンジアミド構造を有する化合物としては、Ｏ６−アルキルグアニン誘導体（特許文献３）及びアミノメチルシクロヘキサンアミン誘導体（特許文献４）が報告されているが、これらの誘導体とｓＥＨ阻害活性との関係については一切開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／１０６５２５号
【特許文献２】特開２０１１−１６７４２号公報
【特許文献３】国際公開第２０１０／０３４９３１号
【特許文献４】国際公開第２００９／１４６５３９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＮＫＦ−Ｋ／ＤＯＱＩ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２００１年、第３７巻（ｓｕｐｐｌ．  １）、ｐ．Ｓ１８２−Ｓ２３８
【非特許文献２】飯野靖彦ら、「ＣＫＤ診療ガイド２００９」、日本腎臓学会編、２００９年、ｐ５８−６８
【非特許文献３】佐藤徹、最新医学、２０１０年、第６５巻、第８号、ｐ．１６９８−１７０２
【非特許文献４】Ｌｅｅら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻、Ｐ．３７７０−３７８１
【非特許文献５】Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎら、ＡＪＰ−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００６年、第２９１巻、Ｈ５１７−Ｈ５３１
【非特許文献６】Ｓｐｅｃｔｏｒら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年、第４３巻、ｐ．５５−９０
【非特許文献７】Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年、第２８巻、第１号、ｐ．３２−３８
【非特許文献８】Ｉｍｉｇら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、２００９年、第２巻、ｐ．２１７−２２７
【非特許文献９】Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、第１９巻、ｐ．３３９８−３４０４
【非特許文献１０】Ｓｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第５２巻、ｐ．５００９−５０１２
【非特許文献１１】Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、第１９巻、ｐ．５３１４−５３２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、慢性腎臓病の治療において、アンジオテンシン系降圧剤による血圧管理のみでは慢性腎臓病の進行を阻止するには不十分であるだけでなく、アンジオテンシン系降圧剤の使用は咳等の副作用のリスクを伴うおそれがある。また、肺高血圧症については、その治療法及び予防法は未だ確立されていないのが現状であり、肺高血圧症の治療に用いられている薬剤は、頭痛や潮紅等の副作用を高頻度で引き起こすリスクがある。中でも、プロスタサイクリン誘導体は、半減期が短いだけでなく、持続投与した場合であっても薬効が不十分であり、エンドセリンレセプター拮抗剤に至っては、肝毒性等の副作用を伴うリスクが懸念されている。【００１４】
さらに、慢性腎臓病及び肺高血圧症は、患者のクオリティー・オブ・ライフを著しく低下させるおそれがあり、死亡リスクのある重篤な疾患であるため、発症メカニズムに基づき薬効が発揮される薬剤の早期創出が強く望まれている。【００１５】
原因は不明であるが、ｓＥＨ阻害活性を示す化合物であったとしても、高血圧に対して治療効果を示すとは限らないため（非特許文献１０〜１２）、慢性腎不全や肺高血圧症に対して、治療効果を示すｓＥＨ阻害剤を見出すことは容易ではない。しかしながら、ｓＥＨを阻害しＥＥＴｓの分解を強く抑制することにより、病態の進行に伴う腎機能低下や肺動脈圧上昇に対して抑制作用を示す化合物を見出すことができれば、ｓＥＨが過剰発現していない正常組織には影響を及ぼさない、安全性の高い医薬になり得ると考えるに至った。【００１６】
そこで本発明は、ｓＥＨ阻害活性を示す化合物を提供するとともに、ｓＥＨ阻害作用に基づき慢性腎臓病及び肺高血圧症に対する治療効果及び予防効果を発揮する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規なシクロヘキサンジアミド誘導体が、ｓＥＨ阻害活性を示すこと、並びに、その作用メカニズムに基づき慢性腎臓病及び肺高血圧症に対し優れた治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成させた。【００１８】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンジアミド誘導体を提供する。
【化１】
2013161980.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該アルキルオキシ基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基（該フェニルオキシ基は、ベンゼン環の１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルオキシ基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子（ただし、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子を表すことはない）、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基（該アルキル基及び該アルキルオキシアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表すか、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表すか、又は、さらにＲ１と一緒になってアダマンチル基を表してもよく、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基（該アルキル基及び該アルキルオキシ基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基又は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表し、ｌは、２〜５の整数を表す。］【００１９】
上記のシクロヘキサンジアミド誘導体は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表し、Ｒ５が、ベンゼン環上の２位の置換基であることが好ましい。【００２０】
この場合には、より強いｓＥＨ阻害活性が期待できる点で優れている。【００２１】
また、上記のシクロヘキサンジアミド誘導体は、Ｒ１が、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることがより好ましい。【００２２】
この場合には、より強いｓＥＨ阻害活性が期待でき、加えて、薬物動態も優れていることから、慢性腎臓病及び肺高血圧症におけるより優れた治療効果が期待できる。【００２３】
また本発明は、上記のシクロヘキサンジアミド誘導体を有効成分として含有するｓＥＨ阻害剤を提供する。【００２４】
さらに本発明は、上記のシクロヘキサンジアミド誘導体を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、慢性腎臓病若しくは肺高血圧症の治療剤又は予防剤であることが特に好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明のシクロヘキサンジアミド誘導体は、ｓＥＨ阻害活性が強いことから、その作用メカニズムに基づき慢性腎臓病及び肺高血圧症に対して高い治療効果又は予防効果を発揮でき、患者の症状に合わせて、副作用を軽減した処方を選択できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ラット抗糸球体基底膜抗血清（抗ＧＢＭ抗血清）投与腎炎モデルにおける血清クレアチニン（ｓＣｒｅ）値に対する実施例化合物１及び２の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のシクロヘキサンジアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2013161980.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該アルキルオキシ基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基（該フェニルオキシ基は、ベンゼン環の１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルオキシ基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子（ただし、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子を表すことはない）、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基（該アルキル基及び該アルキルオキシアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表すか、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−を表すか、又は、さらにＲ１と一緒になってアダマンチル基を表してもよく、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基（該アルキル基及び該アルキルオキシ基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基又は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基又はシアノ基で置換されていてもよい）を表し、ｌは、２〜５の整数を表す。］
【００２８】
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、２−メチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基又は３−ペンチル基が挙げられる。
【００２９】
「炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基又は２−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００３０】
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【００３１】
「炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基」とは、炭素原子を２〜７個有し、アルキル基の１個の水素原子がアルキルオキシ基で置換された基を意味し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基又はイソプロポキシメチル基が挙げられる。
【００３２】
「炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基」とは、炭素原子を４〜７個有し、アルキル基の１個の水素原子がシクロアルキル基で置換された基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基が挙げられる。
【００３３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３４】
上記のシクロヘキサンジアミド誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であることがより好ましく、メチル基又はプロピオンアミジル基であることがさらに好ましい。この場合、炭素数１〜６のアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基であるか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）ｌ−であることが好ましく、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１〜３のアルキル基であるか、又は、一緒になって−（ＣＨ２）２−若しくは−（ＣＨ２）３−であることがより好ましく、それぞれ独立して、水素原子、メチル基又は２−プロピル基であることがさらに好ましい。
【００３６】
Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、ハロゲン原子又はシアノ基であることがより好ましい。
【００３７】
Ｒ５は、ベンゼン環上の２位の置換基であることが好ましい。また、Ｒ５は、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましく、トリフルオロメトキシ基であることがさらに好ましい。
【００３８】
Ｒ６は、メチル基であることが好ましい。
【００３９】
Ｒ７は、メチル基又はエチル基であることが好ましい。
【００４０】
ｌは、２又は３であることが好ましい。
【００４１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンジアミド誘導体（以下、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ））は、不斉炭素原子を有する化合物を包含している。この場合、光学異性体やジアステレオマーが存在するものであるが、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）は単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含するものである。
【００４２】
シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の製造に使用する出発物質と試薬は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により合成しても構わない。
【００４３】
シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ−ａ）は、例えば、以下のスキーム１に示すように、塩基及び縮合剤存在下、アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）との縮合反応により製造できる。
【化３】
2013161980.tif 000005
[式中、Ｒ１’は、水酸基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくはアルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基（該アルキル基、該アルキルオキシ基、該シクロアルキル基、該アルキルオキシアルキル基及び該シクロアルキルアルキル基は、１〜３個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７を表す。Ｒ２〜Ｒ７は、上記定義に同じ。]
【００４４】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、アミン誘導体（ＩＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４５】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル又はジメチルエーテルが挙げられるが、ＤＭＦ又はＴＨＦが好ましく、ＤＭＦがより好ましい。
【００４６】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（以下、ＴＥＡ）、ピリジン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の有機酸塩が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン誘導体（ＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００４７】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の当量は、アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．１〜１０当量がより好ましく、０．８〜２当量がさらに好ましい。
【００４８】
縮合反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、０〜３０℃がさらに好ましい。また、縮合反応の反応時間は、１分間〜４８時間が好ましく、１分間〜２４時間がより好ましく、１０分間〜２４時間がさらに好ましい。
【００４９】
縮合反応におけるアミン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００５０】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であるシクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ−ｂ）は、例えば、以下のスキーム２に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＩＶ）と酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応、又は、塩基及び縮合剤存在下、アミン誘導体（ＩＶ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との縮合反応により製造できる。
【化４】
2013161980.tif 000006
[式中、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７は、上記定義に同じ。]
【００５１】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＴＨＦが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００５２】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応に用いる酸クロリド（Ｖ）の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜１．５当量がさらに好ましい。
【００５３】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００５４】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、−２０〜６０℃がより好ましく、０〜４０℃がさらに好ましい。また、酸クロリド（Ｖ）との縮合反応の反応時間は、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜８時間がさらに好ましい。
【００５５】
酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応におけるアミン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００５６】
一方、アミン誘導体（ＩＶ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００５７】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７であるシクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ−ｃ）は、例えば、以下のスキーム３に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＩＶ）とスルホン酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）とのスルホンアミド化反応により製造できる。
【化５】
2013161980.tif 000007
[式中、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７は、上記定義に同じ。]
【００５８】
スルホンアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＴＨＦが好ましく、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。
【００５９】
スルホンアミド化反応に用いるスルホン酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜１．５当量がさらに好ましい。
【００６０】
スルホンアミド化反応に用いる塩基としては、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン誘導体（ＩＶ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００６１】
スルホンアミド化反応の反応温度は、−５０〜５０℃が好ましく、−３０〜３０℃がより好ましく、−２０〜２０℃がさらに好ましい。また、スルホンアミド化反応の反応時間は、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜８時間がさらに好ましい。
【００６２】
スルホンアミド化反応におけるアミン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００６３】
上記のスキーム２及び３における出発物質であるアミン誘導体（ＩＶ）は、例えば、以下のスキーム４に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応後、保護基を除去する脱保護反応により製造できる。
【化６】
2013161980.tif 000008
[式中、Ｒ２〜Ｒ５は、上記定義に同じであり、Ｒ８は、保護基を表す。]
【００６４】
アミン誘導体（ＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００６５】
縮合反応に続く脱保護反応は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｇｒｅｅｎら著、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記されている公知の方法により行うことができる。例えば、保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、トリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡ）等の強酸で処理することで保護基を除去することができる。
【００６６】
上記のスキーム４におけるカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。
【００６７】
上記のスキーム１及び４における出発物質であるアミン誘導体（ＩＩ）は、例えば、以下のスキーム５に示すように、塩基及び縮合剤存在下、ベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とシクロヘキサン誘導体（Ｘ）との縮合反応後、保護基を除去する脱保護反応により製造できる。
【化７】
2013161980.tif 000009
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は、上記定義に同じ。]
【００６８】
ベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とシクロヘキサン誘導体（Ｘ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００６９】
脱保護反応は、スキーム４記載の方法と同様の条件にて行うことができる。
【００７０】
スキーム５の縮合反応は、シクロヘキサン誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換し、塩基存在下にて行うこともできる。
【００７１】
シクロヘキサン誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する試薬としては、オキサリルクロリド又は塩化チオニルが挙げられるが、オキサリルクロリドが好ましい。該試薬の当量は、シクロヘキサン誘導体（Ｘ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜１．５当量がより好ましい。
【００７２】
シクロヘキサン誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン若しくはＤＭＦ、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ、又は、これらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタンとＤＭＦとの混合溶媒又はＴＨＦとＤＭＦとの混合溶媒がより好ましい。混合溶媒の比率としては、例えば、ジクロロメタンとＤＭＦとの混合溶媒の場合、ジクロロメタン：ＤＭＦ＝１〜１０００：１が好ましく、１〜１００：１がより好ましい。
【００７３】
シクロヘキサン誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、−３０〜３０℃が好ましく、−２０〜０℃がさらに好ましい。また、シクロヘキサン誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際の反応時間は、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜２時間がさらに好ましい。
【００７４】
シクロヘキサン誘導体（Ｘ）を酸クロリドへ変換する際の反応開始時のシクロヘキサン誘導体（Ｘ）の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜３Ｍがさらに好ましい。
【００７５】
上記のスキーム５におけるベンジルアミン誘導体（ＩＸ）は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。
【００７６】
また、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ−ｂ）は、例えば、以下のスキーム６に示すように、塩基及び縮合剤存在下、ベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とカルボン酸誘導体（ＸＩ）との縮合反応によっても製造できる。
【化８】
2013161980.tif 000010
[式中、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７は、上記定義に同じ。]
【００７７】
ベンジルアミン誘導体（ＩＸ）とカルボン酸誘導体（ＸＩ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００７８】
上記のスキーム６における出発物質であるカルボン酸誘導体（ＸＩ）は、例えば、以下のスキーム７に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＸＩＩ）と酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応、又は、塩基及び縮合剤存在下、アミン誘導体（ＸＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との縮合反応後、保護基を除去する脱保護反応により製造できる。
【化９】
2013161980.tif 000011
[式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、上記定義に同じであり、Ｒ９は、保護基を表す。]
【００７９】
アミン誘導体（ＸＩＩ）と酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応、又は、アミン誘導体（ＸＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩ）との縮合反応は、スキーム２と同様の条件により行うことができる。
【００８０】
縮合反応に続く脱保護反応は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｇｒｅｅｎら著、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記されている公知の方法により行うことができる。例えば、保護基が、メチル基である場合には、水酸化ナトリウム等の強塩基で処理することで保護基を除去することができる。
【００８１】
上記のスキーム７における出発物質であるアミン誘導体（ＸＩＩ）は、例えば、以下のスキーム８に示すように、塩基及び縮合剤存在下、アミン誘導体（ＸＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応後、保護基を除去する脱保護反応により製造できる。
【化１０】
2013161980.tif 000012
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８及びＲ９は、上記定義に同じ。]
【００８２】
アミン誘導体（ＸＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応は、スキーム１と同様の条件により行うことができる。
【００８３】
脱保護反応は、スキーム４記載の方法と同様の条件にて行うことができる。
【００８４】
以上のようにして得られる上記のシクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）、又は、上記のシクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の製造に用いる中間体、原料化合物若しくは試薬は、必要に応じて、抽出、蒸留、クロマトグラフィー又は再結晶等の方法で単離、精製してもよい。
【００８５】
また、本発明の医薬、ｓＥＨ阻害剤並びに慢性腎臓病若しくは肺高血圧症の治療剤及び予防剤は、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）を有効成分として含有することを特徴としている。
【００８６】
上記のシクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）は、強力なｓＥＨ阻害活性を示すことから、医薬及びｓＥＨ阻害剤として用いることができ、特に、過剰なｓＥＨによるＥＥＴｓ存在量の減少に起因する疾患である、慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療剤又は予防剤として、好ましく用いられる。
【００８７】
「ｓＥＨ」は、基質であるエポキシドの加水分解を触媒し、対応するジオールに変換する、生体内において重要な代謝酵素である。ｓＥＨの最も知られた基質は、内皮細胞由来の過分極因子の一つであるＥＥＴｓであり、ｓＥＨは、ＥＥＴｓをＤＨＥＴｓに代謝し、失活させる。ＥＥＴｓは、血圧上昇抑制作用及び血管内皮保護作用を有しており、腎臓や肺の疾患において臓器保護作用を示すことが知られている（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻、Ｐ．３７７０−３７８１及びＡＪＰ−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００６年、第２９１巻、Ｈ５１７−Ｈ５３１）。
【００８８】
「ｓＥＨ阻害活性」とは、ｓＥＨの作用を阻害する活性を意味する。したがって、ｓＥＨ阻害活性とは、ｓＥＨの基質の一つであるＥＥＴｓの加水分解を触媒するというｓＥＨの酵素反応を阻害する活性を包含する。
【００８９】
「ｓＥＨ阻害剤」とは、ｓＥＨ阻害活性を示す化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
【００９０】
ｓＥＨ阻害活性は、例えば、ヒトｓＥＨと、その基質であるＥＥＴｓとをｓＥＨ阻害剤の存在下で反応させ、産生されるＤＨＥＴｓの量を、ｓＥＨ阻害剤非存在下におけるＤＨＥＴｓ産生量と比較することで測定できる。また、市販の測定キット（Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｅｐｏｘｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ；Ｃａｙｍａｎ社）を用いるか、公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６−７５、等）に記載の方法によっても、ｓＥＨ阻害剤のｓＥＨ阻害活性を測定できる。
【００９１】
また、ｓＥＨ阻害剤存在下及び非存在下で、ｓＥＨの基質としてラセミ性４−ニトロフェニル−トランス−２，３−エポキシ−３−フェニルプロピルカルボナートを用いて、４−ニトロフェノラート陰イオンの出現を測定するか、又は、ｓＥＨの基質としてシアノ（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル  ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタートを用いて、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドの出現を測定することによっても、ｓＥＨ阻害剤のｓＥＨ阻害活性を測定できる。
【００９２】
「慢性腎臓病」とは、米国腎臓病財団―腎臓病患者の予後改善機構（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ−Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ；Ｋ／ＤＯＱＩ）により定義された疾病を意味する。すなわち、（１）糸球体濾過量（Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ；ＧＦＲ）の減少の有無に関わらず、腎臓の構造上又は機能上の異常により定義される腎臓の障害を３ヶ月間以上にわたり有する疾病、又は、（２）腎臓の障害の有無に関わらず、糸球体濾過量が３ヶ月間以上にわたり６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満である疾病を意味する。
【００９３】
「肺高血圧症」とは、血液を心臓から肺に送る肺動脈圧の上昇を認める病態のうち、安静臥位での平均肺動脈圧が２５ｍｍＨｇ以上の状態、又は、肺疾患、睡眠時無呼吸症候群及び肺胞低換気症候群では、平均肺動脈圧が安静時で２０ｍｍＨｇ以上の状態（運動時では、３０ｍｍＨｇ以上）、を意味する（ダイジェスト版  肺高血圧症治療ガイドライン（２００６年改訂版）、Ｐ２−Ｐ３．）。
【００９４】
シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の、慢性腎臓病に対する治療効果は、人為的に慢性腎臓病を誘発させた動物モデルを用いて評価することができる。そのような動物モデルとしては、例えば、マウスやラットを用いた抗糸球体基底膜抗血清（抗ＧＢＭ抗血清）投与腎炎モデル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ、２００３年、第６４巻、ｐ．１２４１−１２５２、等）又は５／６腎摘出による腎不全モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第１３巻、ｐ．２９０９−２９１５、等）が挙げられる。なお、腎臓の機能上の異常は、血清クレアチニン値を測定することで確認できる。
【００９５】
また、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の、肺高血圧症に対する治療効果は、人為的に肺高血圧症を誘発させた動物モデルを用いて評価することができる。そのような動物モデルとしては、例えば、ラットを用いたモノクロタリン投与肺高血圧症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００９年、第１１１巻、ｐ．２３５−２４３）が挙げられる。なお、肺動脈圧の上昇は、右心室収縮期圧を測定することで確認できる。また、肺高血圧症に伴う右心室肥大及び肺肥大の病態は、それぞれ、右心室重量比（右心室重量／（中隔重量＋左心室重量））及び肺重量比（肺重量／体重）を測定することで確認できる。
【００９６】
シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）を、医薬として用いる場合は、そのまま、又は、適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対して、経口的又は非経口的（例えば、経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与又は点眼投与）に投与することができる。
【００９７】
哺乳動物への投与のための剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤若しくは坐剤、又は公知の持続型製剤が挙げられる。これら剤形は、公知の方法によって製造でき、製剤分野において一般的に用いられる担体を含有するものである。そのような担体としては、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、あるいは、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤又は無痛化剤が挙げられる。また必要に応じて、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤又は湿潤剤等の添加物を用いても構わない。
【００９８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース又は軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【００９９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又はコロイドシリカが挙げられる。
【０１００】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【０１０１】
崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はＬ−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１０２】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油又はトウモロコシ油が挙げられる。
【０１０３】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０４】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム若しくはモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
【０１０５】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１０６】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール又はＤ−マンニトールが挙げられる。
【０１０７】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【０１０８】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸又はソルビン酸が挙げられる。
【０１０９】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩又はアスコルビン酸が挙げられる。
【０１１０】
上記の医薬は、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）を、０．００１〜９９重量％含有することが好ましく、０．０１〜９９重量％含有することがより好ましい。シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の、有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重又は治療すべき症状の性質若しくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇを、好ましくは１〜３００ｍｇを、１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１１１】
なお、上記の医薬は、単独で投与してもよいが、疾患の予防効果若しくは治療効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と配合するか、他の薬剤と併用して使用することもできる。
【０１１２】
配合又は併用し得る他の薬剤（以下、併用薬剤）としては、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、肺高血圧症治療剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤又は悪液質改善剤が挙げられる。
【０１１３】
上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、タンパク質、ポリペプチド若しくは抗体等の高分子又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量を基準として、適宜選択することができる。上記の医薬と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は、上記の医薬と併用薬剤の組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）に対し、併用薬剤を０．０１〜９９．９９の配合比で用いればよい。
【０１１４】
糖尿病治療剤としては、例えば、ウシ若しくはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌若しくは酵母を用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメント若しくは誘導体等のインスリン製剤、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン若しくはそのマレイン酸塩等のインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール若しくはエミグリテート等のα−グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン若しくはブホルミン等のビグアナイド剤、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド若しくはそのカルシウム塩水和物等のインスリン分泌促進剤、プラムリンチド等のアミリンアゴニスト、バナジン酸等のホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、エクセナチド、リラグルチド等のＧＬＰ−１様作用物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤又はＳＧＬＵＴ阻害剤が挙げられる。
【０１１５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット若しくはフィダレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、ＮＧＦ、ＮＴ−３若しくはＢＤＮＦ等の神経栄養因子、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、チオクト酸等の活性酸素消去剤又はチアプリド若しくはメキシレチン等の脳血管拡張剤が挙げられる。
【０１１６】
高脂血症治療剤としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン若しくはイタバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート若しくはテオフィブラート等のフィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アバシマイブ若しくはエフルシマイブ等のＡＣＡＴ阻害剤、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコモール若しくはニセリトロール等のニコチン酸系薬剤又はイコサペント酸エチル、ソイステロール若しくはガンマオリザノール等の植物ステロールが挙げられる。
【０１１７】
降圧剤としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル若しくはデラプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン若しくはタソサルタン等のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン若しくはエホニジピン等のカルシウム拮抗剤、レブクロマカリム等のカリウムチャンネル開口剤、クロニジン又はアリスキレンが挙げられる。
【０１１８】
肺高血圧症治療剤としては、例えば、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン若しくはマシテンタン等のエンドセリン受容体拮抗剤、シルデナフィル、タダラフィル若しくはバルデナフィル等のＰＤＥ−５阻害剤、ベラプロスト、イロプロスト、エポプロステノール若しくはトレプロスチニル等のプロスタサイクリン製剤、ＰＧＩ２アゴニストであるセレキシパグ又はファスジル、イマチニブ、ソラフェニブ若しくはバフェチニブ等のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１１９】
抗肥満剤としては、例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン若しくはクロベンゾレックス等の中枢性抗肥満剤、オルリスタット等の膵リパーゼ阻害剤、β３アゴニスト、レプチン若しくはＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等のペプチド性食欲抑制剤又はリンチトリプト等のコレシストキニンアゴニストが挙げられる。
【０１２０】
利尿剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン若しくはサリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド若しくはメチクロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン若しくはトリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド若しくはインダパミド等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド又はフロセミドが挙げられる。
【０１２１】
化学療法剤としては、例えば、サイクロフォスファミド若しくはイフォスファミド等のアルキル化剤、メソトレキセート若しくは５−フルオロウラシル等の代謝拮抗剤、マイトマイシン若しくはアドリアマイシン等の抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン若しくはタキソール等の植物由来抗癌剤、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン又はエトポキシド等が挙げられる。
【０１２２】
免疫療法剤としては、例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）、顆粒球コロニー刺激因子又はエリスロポエチン等が挙げられる。
【０１２３】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム若しくはダルテパリンナトリウム等のヘパリン、ワルファリンカリウム等のワルファリン、アルガトロバン等の抗トロンビン剤、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ若しくはパミテプラーゼ等の血栓溶解剤、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム若しくは塩酸サルポグレラート等の血小板凝集抑制剤が挙げられる。
【０１２４】
悪液質改善剤としては、例えば、インドメタシン若しくはジクロフェナック等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテート等のプロゲステロン誘導体、デキサメサゾン等の糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤若しくはエイコサペンタエン酸等の脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、ＩＧＦ−１又は悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６若しくはオンコスタチンＭに対する抗体が挙げられる。
【実施例】
【０１２５】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、特に記述のない場合、「ＨＩ−ＦＬＡＳＨ」カラム（山善社製）又はＰｕｒｉｆ−α２（昭光サイエンティフィックス社製）を用いて行った。【０１２６】
（実施例１）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（以下、参考例化合物１）の合成：
−７８℃下、４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４０Ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６規定、８６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。−７８℃下で１時間撹拌した後、反応溶液に、ＤＭＦ（１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃下で２時間撹拌した後、反応溶液に、クエン酸水溶液（０．２５Ｍ、０．２５Ｌ、６３ｍｍｏｌ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物１を１６ｇ（８７％）得た。【０１２７】
〔ステップ２〕
（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（以下、参考例化合物２）の合成：
−１０℃下、参考例化合物１（１６ｇ、５９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２３Ｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃下で１０分間撹拌した後、反応溶液に、アセトン（１０ｍＬ）及び１規定塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１：１）で精製し、参考例化合物２を１５ｇ（９１％）得た。【０１２８】
〔ステップ３〕
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  メタンスルホナート（以下、参考例化合物３）の合成：
室温下、参考例化合物２（０．６３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物３を２．６ｇ（定量的）得た。【０１２９】
〔ステップ４〕
２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（以下、参考例化合物４）の合成：
氷冷下、参考例化合物３（２．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、フタルイミドカリウム（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、水を加えた。生じた固体をろ取した後、水で洗浄し、乾燥後、参考例化合物４を２．７ｇ（９１％）得た。【０１３０】
〔ステップ５〕
（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（以下、参考例化合物５）の合成：
室温下、参考例化合物４（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃下で２時間撹拌した後、室温に冷却し、固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物５を１．５ｇ（８５％）得た。【０１３１】
〔ステップ６〕
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｃｉｓ−４−（（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（以下、参考例化合物６）の合成：
室温下、ｃｉｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、参考例化合物５（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で４時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→４０：６０）で精製し、参考例化合物６を０．３７ｇ（６８％）得た。【０１３２】
〔ステップ７〕
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（以下、参考例化合物７）の合成：
１５０度下、参考例化合物６（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ反応装置（ＭＯＮＯＷＡＶＥ３００；アントンパール社製）にて、１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３０：７０）で精製し、参考例化合物７を０．０１５ｇ（３４％）得た。【０１３３】
〔ステップ８〕
ｃｉｓ−４−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、参考例化合物８）の合成：
氷冷下、参考例化合物７（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物８を１．３ｇ（９３％）得た。【０１３４】
〔ステップ９〕
（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタン酸メチル（以下、参考例化合物９）の合成：
氷冷下、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（７．８ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３時間撹拌した後、反応溶液に、水及び１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２０：８０）で精製し、参考例化合物９を１２ｇ（定量的）得た。【０１３５】
〔ステップ１０〕
（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタン酸（以下、参考例化合物１０）の合成：
室温下、参考例化合物９（１１ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液に１規定塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物１０を８．５ｇ（８２％）得た。【０１３６】
〔ステップ１１〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、参考例化合物１０（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．９７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、実施例化合物１を０．６３ｇ（６５％）得た。【０１３７】
（実施例２）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−ピバルアミドシクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物２）の合成：
氷冷下、参考例化合物８（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ピバロイルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→１０：９０）で精製し、実施例化合物２を０．１３ｇ（６８％）得た。【０１３８】
（実施例３）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２−メチル−２−（メチルスルホナミド）プロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
２−メチル−２−（メチルスルホナミド）プロパン酸エチル（以下、参考例化合物１１）の合成：
氷冷下、２−アミノ−２−メチルプロパン酸エチル塩酸塩（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で２時間撹拌後、反応溶液に１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）にて精製し、参考例化合物１１を４．３ｇ（８６％）得た。【０１３９】
〔ステップ２〕
２−メチル−２−（メチルスルホナミド）プロパン酸（以下、参考例化合物１２）の合成：
室温下、参考例化合物１１（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１規定、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で８時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を１規定塩酸に溶解させた後、クロロホルム：メタノール混合溶媒（１０：１）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物１２を２．５ｇ（７２％）得た。【０１４０】
〔ステップ３〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２−メチル−２−（メチルスルホナミド）プロパナミド）シクロヘキサンカルルボキサミド（以下、実施例化合物３）の合成：
氷冷下、参考例化合物１２（０．０７４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、オキザリルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３０分撹拌後、氷冷下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、反応液を加えた。室温下で３０分撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を０．１規定塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物３を０．１１ｇ（７５％）を得た。【０１４１】
（実施例４）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（メチルスルホナミド）ブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （（Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（以下、参考例化合物１３）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２，３−ジメチルブタン酸（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製し、参考例化合物１３を０．１６ｇ（８４％）得た。【０１４２】
〔ステップ２〕
ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブタナミド）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、参考例化合物１４）の合成：
氷冷下、参考例化合物１３（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、参考例化合物１４を０．０７２ｇ（６９％）得た。【０１４３】
〔ステップ３〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（メチルスルホナミド）ブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物４）の合成：
氷冷下、参考例化合物１４（０．０３５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００７２ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、実施例化合物４を０．００４２ｇ（１０％）得た。【０１４４】
（実施例５）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物５）の合成：
氷冷下、参考例化合物１４（０．０３５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（０．００８０ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、実施例化合物５を０．００５２ｇ（１３％）得た。【０１４５】
（実施例６）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｒ）−２，３−ジメチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （（Ｒ）−１−（（ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）−２，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（以下、参考例化合物１５）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２，３−ジメチルブタン酸（０．４７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製し、参考例化合物１５を０．５５ｇ（６１％）得た。【０１４６】
〔ステップ２〕
ｃｉｓ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブタナミド）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、参考例化合物１６）の合成：
氷冷下、参考例化合物１５（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、参考例化合物１６を０．１０ｇ（９４％）得た。【０１４７】
〔ステップ３〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｒ）−２，３−ジメチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物６）の合成：
氷冷下、参考例化合物１６（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、実施例化合物６を０．００６８ｇ（１２％）得た。【０１４８】
（実施例７）
Ｎ−（ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）アダマンタン−１−カルボキサミド（以下、実施例化合物７）の合成：
氷冷下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、アダマンタン−１−カルボニルクロリド（０．０６４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、エタノール−水で再結晶し、実施例化合物７を０．１１ｇ（７２％）得た。【０１４９】
（実施例８）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物８）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（０．０４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、実施例化合物８を０．１０ｇ（７２％）得た。【０１５０】
（実施例９）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（１−プロピオナミドシクロブタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメート（以下、参考例化合物１７）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０→酢酸エチルのみ）で精製し、参考例化合物１７を０．５０ｇ（定量的）得た。【０１５１】
〔ステップ２〕
ｃｉｓ−４−（１−アミノシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、参考例化合物１８）の合成：
氷冷下、参考例化合物１７（０．０５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物１８を０．４１ｇ（定量的）得た。【０１５２】
〔ステップ３〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（１−プロピオナミドシクロブタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物９）の合成：
氷冷下、参考例化合物１８（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、実施例化合物９を０．１９ｇ（８５％）得た。【０１５３】
（実施例１０）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１０）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．０３１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製し、実施例化合物１０を０．０４０ｇ（３２％）得た。【０１５４】
（実施例１１）
３−（（ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸エチル（以下、実施例化合物１１）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２，２−ジメチル３−オキソプロパン酸（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１１を０．６５ｇ（９１％）得た。【０１５５】
（実施例１２）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２−メトキシ−２−メチルプロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１２）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（０．０３８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製した。得られた生成物をヘキサン中に懸濁させ、生じた固体をろ取し、実施例化合物１２を０．０６３ｇ（４９％）得た。【０１５６】
（実施例１３）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１３）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（０．０５４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、実施例化合物１３を０．０８０ｇ（６４％）得た。【０１５７】
（実施例１４）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１４）の合成：
氷冷下、実施例化合物１１（０．５９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム（０．０８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製し、実施例化合物１４を０．３５ｇ（６４％）得た。【０１５８】
（実施例１５）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１５）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパン酸（０．１４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製した。得られた生成物をヘキサン中に懸濁させ、生じた固体をろ取し、実施例化合物１５を０．３１ｇ（７５％）得た。【０１５９】
（実施例１６）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルフィニル）プロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１６）の合成：
氷冷下、実施例化合物１５（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％、０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で４時間撹拌した後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製し、実施例化合物１６を０．０９７ｇ（９４％）得た。【０１６０】
（実施例１７）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロパナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１７）の合成：
氷冷下、実施例化合物１５（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％、０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で４時間撹拌した後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製アミンシリカゲルＤＭ１０２０、溶離液；酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製した。得られた生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、実施例化合物１７を０．０９１ｇ（８５％）得た。【０１６１】
（実施例１８）
ｃｉｓ−４−（３−シアノ−２，２−ジメチルプロパナミド）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１８）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−シアノ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→酢酸エチルのみ）で精製した。得られた生成物をヘキサン中に懸濁させ、生じた固体をろ取し、実施例化合物１８を０．０７７ｇ（５８％）得た。【０１６２】
（実施例１９）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタン酸メチル（以下、参考例化合物１９）の合成：
氷冷下、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（０．７８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３時間撹拌した後、反応溶液に水及び１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２０：８０）で精製し、参考例化合物１９を１．２ｇ（定量的）得た。【０１６３】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタン酸（以下、参考例化合物２０）の合成：
室温下、参考例化合物１９（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液に１規定塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物２０を０．６８ｇ（７３％）得た。【０１６４】
〔ステップ３〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物１９）の合成：
室温下、参考例化合物８（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、参考例化合物２０（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、実施例化合物１９を０．３１ｇ（７５％）得た。【０１６５】
（実施例２０）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
〔ステップ１〕
ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル（以下、参考例化合物２１）の合成：
室温下、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製し、参考例化合物２１を４．０ｇ（定量的）得た。【０１６６】
〔ステップ２〕
ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタナミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル（以下、参考例化合物２２）の合成：
氷冷下、参考例化合物２１（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物２２を２．４ｇ（８９％）得た。【０１６７】
〔ステップ３〕
ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル（以下、参考例化合物２３）の合成：
氷冷下、参考例化合物２２（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロリド（０．８７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３時間撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→３０：７０）で精製し、参考例化合物２３を２．１ｇ（７５％）得た。【０１６８】
〔ステップ４〕
ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボン酸（以下、参考例化合物２４）の合成：
室温下、参考例化合物２３（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応溶液に１規定塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例化合物２４を１．０ｇ（定量的）得た。【０１６９】
〔ステップ５〕
ｃｉｓ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、実施例化合物２０）の合成：
室温下、ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）−ＸＴ（４８−ｐｏｓｉｔｉｏｎ；Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｂｏｈｄａｎ社）反応管に、参考例化合物２４（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０１７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液並びにＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。室温下で５分間撹拌した後、反応溶液に、４−クロロ−２−メチルベンジルアミン（０．００５２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、窒素を吹き付けて濃縮した。得られた粗生成物をＬＣ−ＭＳ逆相分取精製（ＬＣ−ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  １１００、カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ９．４ｍｍ×５０ｍｍ  ５．０μｍ、移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液−アセトニトリル）することで実施例化合物２０を０．００２２ｇ（１５％）得た。【０１７０】
実施例化合物２０について、以下に記載の分析方法を用いてＬＣ保持時間及び［Ｍ＋Ｈ］＋又は［Ｍ−Ｈ］−を計測した。分析方法とは、ＬＣ−ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  １１００、カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ９．４ｍｍ×５０ｍｍ  ５．０μｍ、移動相：Ａ＝アセトニトリル  Ｂ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、グラジェント：Ａ／Ｂ＝５／９５→８０／２０（６分間）、流速：４ｍＬ／分、で示される分析方法である。【０１７１】
（比較例１）
（Ｓ)−Ｎ−（ｃｉｓ−４−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）シクロヘキシル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（以下、比較例化合物１）の合成：
氷冷下、参考例化合物８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．１６ ｍＬ、１．２ ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で５分間撹拌した後、氷冷下、Ｌ−プロリノール（０．０３０ｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で５時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→酢酸エチルのみ）で精製し、比較例化合物１を０．１２ｇ（８３％）得た。【０１７２】
（比較例２）
ｃｉｓ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチルベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−プロピオナミドブタナミド）シクロヘキサンカルボキサミド（以下、比較例化合物２）の合成：
室温下、ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）−ＸＴ（４８−ｐｏｓｉｔｉｏｎ；Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｂｏｈｄａｎ社）反応管に、参考例化合物２４（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０１７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液並びにＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。室温下で５分間撹拌した後、反応溶液に、５−クロロ−２−メチルベンジルアミン（０．００５２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に水を加え、窒素を吹き付けて濃縮した。得られた粗生成物をＬＣ−ＭＳ逆相分取精製（ＬＣ−ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  １１００、カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ９．４ｍｍ×５０ｍｍ  ５．０μｍ、移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液−アセトニトリル）することで比較例化合物２を０．００３９ｇ（２６％）得た。【０１７３】
比較例化合物２について、以下に記載の分析方法を用いてＬＣ保持時間及び［Ｍ＋Ｈ］＋又は［Ｍ−Ｈ］−を計測した。分析方法とは、ＬＣ−ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  １１００、カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ９．４ｍｍ×５０ｍｍ  ５．０μｍ、移動相：Ａ＝アセトニトリル  Ｂ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、グラジェント：Ａ／Ｂ＝５／９５→８０／２０（６分間）、流速：４ｍＬ／分、で示される分析方法である。【０１７４】
以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを表１−１〜表１−３、比較例化合物の物性データを表２−１〜表２−２、及び参考例で挙げた化合物の物性データを表３−１〜表３−３に示す。なお、表中のＮ．Ｄ．は「データなし」を表す。【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲデータ中の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準としてδ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒｓ（幅広）、ｂｒｄ（幅広二重線）、ｂｒｔ（幅広三重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）又はｄｄｔ（二重二重三重線）で表した。溶媒は全て市販のものを用いた。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。【０１７６】
【表１−１】
2013161980.tif 000013
【０１７７】
【表１−２】
2013161980.tif 000014
【０１７８】
【表１−３】
2013161980.tif 000015
【０１７９】
【表１−４】
2013161980.tif 000016
【０１８０】
【表２−１】
2013161980.tif 000017
【０１８１】
【表２−２】
2013161980.tif 000018
【０１８２】
【表３−１】
2013161980.tif 000019
【０１８３】
【表３−２】
2013161980.tif 000020
【０１８４】
【表３−３】
2013161980.tif 000021
【０１８５】
（実施例２１）
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるｓＥＨ阻害活性の評価試験：
公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６−７５）記載の方法に基づき、ヒトｓＥＨを用いて、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）のｓＥＨ阻害活性を評価した。【０１８６】
リコンビナント・ヒトｓＥＨ（最終濃度０．０２６μg／ｍＬ；Ｃａｙｍａｎ社）を、被験化合物とともに、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含む２５ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中にて室温で３０分間インキュベートした。その後、蛍光基質としてシアノ（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル  ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタート（最終濃度６．２５μｍｏｌ／Ｌ；Ｃａｙｍａｎ社）を加え、さらに室温で２０分間インキュベートし、ＺｎＳＯ４（最終濃度０．２ｍｏｌ／Ｌ）を加え反応を停止させ、蛍光強度（Ｆｕｓｉｏｎα（パッカード社）；Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：３３０ｎｍ、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４８５ｎｍ）を測定した。【０１８７】
ｓＥＨ非添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を０％ｓＥＨ酵素反応率とし、ｓＥＨ添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を１００％ｓＥＨ酵素反応率として、得られた蛍光強度から、各被験化合物の各ｓＥＨ酵素反応率を算出し、ＩＣ５０を求めた。その結果を表４に示す。【０１８８】
【表４】
2013161980.tif 000022
【０１８９】
その結果、実施例化合物１〜２０は、比較例化合物１及び２と比較して、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して非常に強い阻害活性を示した。【０１９０】
したがって、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）が、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して非常に強い阻害活性を示すことが明らかとなった。【０１９１】
（実施例２２）
ラット抗糸球体基底膜抗血清（抗ＧＢＭ抗血清）投与腎炎モデルでの薬効評価試験：
ラット抗糸球体基底膜抗血清（抗ＧＢＭ抗血清）投与腎炎モデル（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、２００５年、第１０２巻、ｐ．７７３６−７７４１；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４４９巻、ｐ．１６７−１７６）に実施例化合物１又は２を投与し、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の慢性腎臓病に対する治療効果を評価した。【０１９２】
ラット（Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏ系、雄性、８週齢；日本チャールス・リバー株式会社）の尾静脈内に、文献記載の方法（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、２００５年、第１０２巻、ｐ．７７３６−７７４１；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４４９巻、ｐ．１６７−１７６）にて作成したウサギの抗糸球体基底膜抗血清（以下、抗ＧＢＭ抗血清）を投与して、腎炎を誘発させた群を「腎炎誘発群」とした。一方で、抗ＧＢＭ抗血清を投与しない群を、「正常群」とした。【０１９３】
抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後に、ラットの尾静脈又は頚静脈から採血し、血清クレアチニン（以下、ｓＣｒｅ）を測定した。ｓＣｒｅは酵素法を用いて測定した。【０１９４】
腎炎誘発群における抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後のｓＣｒｅ値（平均値±標準誤差、ｎ＝１８）は０．４７±０．０１ｍｇ／ｄＬであった。正常群におけるｓＣｒｅ値（０．２７±０．０１ｍｇ／ｄＬ（平均値±標準誤差、ｎ＝３））に比べて、統計学的に有意に上昇していた（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。すなわち、腎炎誘発群では、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後に腎不全の病態を呈していることが示された。【０１９５】
腎不全の病態を呈した腎炎誘発群のラットに、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から実験終了時まで、実施例化合物１又は２を０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日１回経口投与した。実施例化合物１又は２を投与した群をそれぞれ、「実施例化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群」又は「実施例化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）投与群」とした。また、比較対照として、腎炎誘発群のラットに、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース水溶液を同様に投与した群を、「腎炎対照群」とした。なお、正常群にも０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース水溶液を同様に投与した。また、抗ＧＢＭ抗血清投与の４週間後にも、上記と同じ方法で、ｓＣｒｅを測定した。【０１９６】
抗ＧＢＭ抗血清投与の２及び４週間後のｓＣｒｅ値の測定結果を、図１に示す。図の横軸は、抗ＧＢＭ抗血清投与後の週数を示し、縦軸は各測定値（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。【０１９７】
腎炎対照群における、抗ＧＢＭ抗血清投与の２及び４週間後のｓＣｒｅ値は、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から持続的に高値を示した。したがって、腎炎対照群は、慢性の腎炎及び腎不全の病態を呈していることが示された。【０１９８】
また、抗ＧＢＭ抗血清投与の４週間後の、実施例化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるｓＣｒｅ値は、腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値に比べて、それぞれ顕著に低値を示した（図１）。したがって、実施例化合物１及び２は、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を有することが示された。【０１９９】
この結果から、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）が、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を示すことが明らかとなった。【０２００】
（実施例２３）
ラットモノクロタリン投与肺高血圧症モデルでの薬効評価試験：
ラットモノクロタリン投与肺高血圧症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００９年、第１１１巻、ｐ．２３５−２４３）に、実施例化合物１又は２を投与し、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）の肺高血圧症に対する治療効果を評価した。【０２０１】
ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄性、５週齢；日本エスエルシー株式会社）の背部皮下に、モノクロタリン（シグマ社）水溶液（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与して、肺高血圧症を誘発させた群を、「肺高血圧症誘発群」とした。一方で、注射用水を同様に投与した群を、「正常群」とした。【０２０２】
肺高血圧症誘発群のラットに、モノクロタリン投与日から２４日間、実施例化合物１（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）又は実施例化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与した。実施例化合物１及び２は、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して用いた。実施例化合物１を、３又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群をそれぞれ、「実施例化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群」又は「実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群」とした。また、実施例化合物２を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した群を、「実施例化合物２投与群」とした。一方で、比較対照として、肺高血圧症誘発群のラットに、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース水溶液を同様に投与した群を、「肺高血圧症対照群」とした。正常群にも０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース水溶液を同様に投与した。なお、各群ｎ＝１０とした。【０２０３】
被験化合物最終投与の翌日に、右心室収縮期圧、全身収縮期血圧及び心拍数を測定した。右心室収縮期圧及び全身収縮期血圧は、血圧測定用アンプ（日本光電工業株式会社）を用いて測定し、心拍数は、瞬時心拍計ユニット（日本光電工業株式会社）を用いて測定した。また、同日に、右心室、左心室及び中隔の湿重量を測定し、右心室重量比（右心室重量／（中隔重量＋左心室重量））を求めた。【０２０４】
その結果を表５及び６に示す。【０２０５】
肺高血圧症対照群の右心室収縮期圧（平均値±標準誤差、ｎ＝１０）は１２３±５ｍｍＨｇであり、正常群の右心室収縮期圧（３１±２ｍｍＨｇ（平均値±標準誤差、ｎ＝１０））と比較して、統計学的に有意に高値を示し（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定、ｐ＜０．０５）、肺高血圧症の病態を呈していることが示された。また、実施例化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物２投与群の右心室収縮期圧は、肺高血圧症対照群の右心室収縮期圧と比較して、統計学的に有意に低値を示した（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定、ｐ＜０．０５）（表５）。したがって、実施例化合物１及び２が、肺高血圧症の病態に対して治療効果を有することが示された。【０２０６】
【表５】
2013161980.tif 000023
【０２０７】
肺高血圧症対照群の右心室重量比（平均値±標準誤差、ｎ＝１０）は０．５４±０．０２であり、正常群の右心室重量比（０．２７±０．０１（平均値±標準誤差、ｎ＝１０））と比較して、統計学的に有意に高値を示し（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定、ｐ＜０．０５）、右心室肥大の病態を呈していることが示された。また、実施例化合物２投与群の右心室重量比は、肺高血圧症対照群の右心室重量比と比較して、統計学的に有意に低値を示した（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定、ｐ＜０．０５）（表６）。また、実施例化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群の右心室重量比は、肺高血圧症対照群の右心室重量比と比較して、低値を示した（表６）。したがって、実施例化合物１及び２が、右心室肥大の病態に対しても治療効果を有することが示された。【０２０８】
【表６】
2013161980.tif 000024
【０２０９】
一方、実施例化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群、実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物２投与群の、心拍数及び全身収縮期血圧については、肺高血圧症対照群の心拍数及び全身収縮期血圧と比較して、いずれも有意な差は認められなかった（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定、ｐ＜０．０５）。【０２１０】
この結果から、シクロヘキサンジアミド誘導体（Ｉ）が、肺高血圧症に対して治療効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２１１】
本発明のシクロヘキサンジアミド誘導体は、強力なｓＥＨ阻害活性を示し、医薬の分野において慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【図１】
2013161980.tif 000027
【国際調査報告】
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2013161980.tif 000029
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