(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表わされるベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。2013161851.tif 000755
2013161851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）、
2013161851.tif 000747
〔式中
Ｑは、ＣＨ２またはＮＨを示し；
Ａ環は、下記式（１）または（２）を表わし、
2013161851.tif 000748
Ａ１は、Ｎ、またはＣＲ１を示し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ａ２および／またはＡ３がＮの場合には、Ｒ１は、水素原子であってもよく；
Ａ２は、Ｎ、またはＣＲ２を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ａ３は、Ｎ、またはＣＲ３を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルファニル基、またはＣ６−１０アリールスルフィニル基を示し；
Ｂ環は、下記式（３）乃至（９）を表わし、
2013161851.tif 000749
Ｂ１は、Ｎ、またはＣＨを示し；
Ｂ２は、Ｎ、またはＣＲ５を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、４〜１０員芳香族複素環、３〜１２員複素環またはＣ１−６アルキルスルファニル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ１−６アルキルスルファニル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｂ３は、Ｎ、またはＣＲ６を、Ｂ６はＯ、ＳまたはＮＲ６を示し；
Ｒ６は、水素原子、水酸基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ＯＣＯＣＨ３基または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
2013161851.tif 000750
式（ｉ）中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−を示し、
Ｙは、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環、４〜１０員芳香族複素環、または−（ＮＨ（ＣＨ２）ｑ）ｒ−を示し、該Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ジメチルアミノオキシド、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｉＣＯＣＨ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＲｉＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＮＲｊＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍ、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族複素環、または３〜１２員複素環を示し、該４〜１０員芳香族複素環、および３〜１２員複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、または３を示し、
ｍは０、１、２、または３を示し、
ｑは０、１、２、または３を示し、
ｒは０、１、２、または３を示し、
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１２員複素環、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１２員複素環、およびＣ２−６アルキニル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、ＯＣＨ２Ｐｈ、および／または３〜１２員複素環により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、水酸基、シアノ基、３〜１２員複素環、４〜１０員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｉは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒｊは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく
Ｒｋは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個のアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、；
Ｂ４はＮ、またはＣＲ７を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161851.tif 000751
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を示し、ｐは０、１、２、または３を示し
Ｙ２は、４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、−ＮＲｆＲｇ、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、該３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３を示し；
Ｂ５はＮ、またはＣＲ８を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはハロゲン原子を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。〕
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）、
2013161851.tif 000752
〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ４、Ｒ８の定義は、それぞれ請求項１と同義である〕
で表わされる、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＱがＣＨ２である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子、または、Ｃ１−３アルキル基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
【請求項５】
Ｒ３が水素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
【請求項６】
Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、またはＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
2013161851.tif 000753
ＸはＣＨ２を示し、
Ｙはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２−オキソー１，３ジアジナン、１，２，５−オキサジアゼパン、２−オキソピペリジン、アゼチジン、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、イミダゾールまたはベンゼンを示し、
Ｚは水素原子、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを示し、
ｍは０、１、２、または３を示し
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、４〜６員複素環、４〜６員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１−４アルキル基はそれぞれ独立に１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子、またはＣ１−２アルキル基を示し、該Ｃ１−２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい、
Ｒｅは、Ｃ１−２アルキル基または４〜６員複素環を示し、該Ｃ１−２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよく、
Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、または４〜６員複素環を示し、該Ｃ１−３アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個のアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−３アルキルアミノ基により置換されていてもよい；
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｂ４はＣＲ７を示し、
Ｒ７は塩素原子、臭素原子、水素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161851.tif 000754
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を示し、ｐは０、または１を示し
Ｙ２は、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、または３，３−ジメチル
ピペラジンを示し、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＮＲｆＲｇ、ピロリジン、モルホリン、またはテトラヒドロピランを示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３を示す
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８は水素原子を示す請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項１１】
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療用である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
線維症、および／または炎症の治療用である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および／または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
【請求項１５】
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
線維症、および／または炎症の治療剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
線維症、および／または炎症の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。さらに詳細には、本発明は、ベンズアミド誘導体に関連し、当該化合物を含む医薬、医薬組成物、ＤＤＲ１阻害剤及び前記化合物を含有するがん、がん転移・浸潤、線維症または炎症を含む疾患の治療用医薬を提供する。また、本発明は、前記化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする前記疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のためのベンズアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１  （ＤＤＲ１）は受容体型チロシンキナーゼの１つであり、ＤＤＲ１はリガンドであるコラーゲンにより活性化されることで細胞内にシグナルを伝達し、細胞の浸潤・転移や生存を促進することが知られている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。種々のがんにおいてＤＤＲ１の高発現および活性化が観察されることから、ＤＤＲ１は細胞外マトリクスとがんの悪性化をつなぐ重要な因子であると考えられる。
例えば、臨床において、非小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌などでＤＤＲ１の高発現が知られており（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、非小細胞肺癌および神経膠腫では高発現と予後不良との相関関係が報告されている。さらに、非小細胞肺癌および胆管癌ではＤＤＲ１のリン酸化亢進が認められており、その活性化が強く示唆される（非特許文献８、非特許文献９）。
一方、ＲＮＡ干渉を用いた研究によって、ＤＤＲ１が、肺癌細胞の骨転移に重要な役割を果たすこと（非特許文献５）、大腸癌や乳癌細胞の造腫瘍性やＤＮＡ傷害剤存在下での生存に寄与することが明らかとなっている（非特許文献１０）。従って、ＤＤＲ１阻害作用を有する化合物は癌治療に極めて有用である。【０００３】
また、ＤＤＲ１のリガンドであるコラーゲンは線維組織に多分に存在し、ＤＤＲ１の活性化を介した機能がさまざまな線維症に関与していることが報告されている。例えば、肝硬変患者の肝臓ではＤＤＲ１の発現が亢進している（非特許文献１１）。ＤＤＲ１を遺伝子欠損させたマウスでは、一側尿管結さつで誘導される腎臓の線維化が抑制され（非特許文献１２）、また、ブレオマイシン誘導による肺線維症モデルの線維化が軽減されることが報告されている（非特許文献１３）。以上のことから、ＤＤＲ１阻害は臓器線維症の予防、および治療に極めて有用である。また、ＤＤＲ１はリンパ球の遊走、マクロファージの遊走及び炎症機能を亢進させる（非特許文献１４、非特許文献１５）。例えば、ＤＤＲ１欠損マウスでは動脈硬化モデルにおいてマクロファージの集積が抑制される（非特許文献１５）。リンパ球やマクロファージは、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などの炎症疾患でも集積、及び活性化されることが報告されている。したがって、ＤＤＲ１阻害はこれら炎症を発端とする病気の予防、および治療においても極めて有用である。【０００４】
一方、ＤＤＲ１阻害物質としては、マルチキナーゼ阻害剤の中にその作用の一つとしてＤＤＲ１の阻害作用を有する化合物の例が存在する。例えば、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲαなどの阻害剤として３−ピリジルピリミジン構造を有するグリーベック（特許文献１、非特許文献１６、非特許文献１７）、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、Ｌｃｋ、Ｌｙｎなどの阻害剤として、３−ピリジルピリミジン構造を持つタシグナが報告されている（特許文献２、非特許文献１６、非特許文献１７）。その他、Ｓｒｃファミリーなどの阻害剤として２−メチルピリミジン構造を持つスプリセル（特許文献３、非特許文献１６、非特許文献１７）、ｂｃｒ−ａｂｌ、ＰＤＧＦＲα、Ｌｙｎ、ＺＡＫなどの阻害剤としてビピリミジン−２−イルアミノ構造のＩＮＮＯ−４０６（特許文献４、非特許文献１８）、Ｓｒｃファミリーなどの阻害剤としてチエノ［３，２−ｂ］ピリジン構造を持つＬＣＢ０３−０１１０（非特許文献１９）などが報告されている。
しかしながら、ＤＤＲ１を選択的に阻害する化合物は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許第５６４４０９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００５２８１号
【特許文献３】国際公開第２００４／０８５３８８号
【特許文献４】国際公開第２００５／０６３７０９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＦＡＳＥＢ  Ｊ、第１３巻、第Ｓ７７−Ｓ８２頁、１９９９年
【非特許文献２】Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ、第１巻、第１３−２３頁、１９９７年
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ、電子版、２０１２年２月２６日
【非特許文献４】Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ、第２４巻、第３１１−３１９頁、２０１０年
【非特許文献５】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、第１８巻、第９６９−９８０頁、２０１２年
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２５巻、第５９９４−６００２頁、２００６年
【非特許文献７】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１０巻、第５６９−５７５頁、１９９５年
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ、第１３１巻、第１１９０−１２０３頁、２００７年
【非特許文献９】ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ、第６巻、ｅ１５６４０、２０１１年
【非特許文献１０】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、第２８６巻、第１７６７２−１７６８１頁、２０１１年
【非特許文献１１】Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、第１７８巻、第１１３４−４４頁、２０１１年
【非特許文献１２】Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．第１７９巻、第８３−９１頁、２０１１年
【非特許文献１３】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、第１７４巻、第４２０−４２７頁、２００６年
【非特許文献１４】ＦＡＳＥＢ  Ｊ、第１５巻、第２７２４−２７２６頁、２００１年
【非特許文献１５】Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ、第１０２巻、第１２０２−１２１１頁、２００８年
【非特許文献１６】Ｂｌｏｏｄ、第１１０巻、第４０５５−４０６３頁、２００７年
【非特許文献１７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  第５９９巻、第４４−５３頁、２００８年
【非特許文献１８】Ｌｅｕｋｅｍｉａ、第２２巻、第４４−５０頁、２０１０年
【非特許文献１９】ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  第３４０巻、第５１０−５１９頁、２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）を選択的に阻害することができる低分子化合物を提供するとともに、ＤＤＲ１の異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移・浸潤、線維症、炎症に有効な医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、具体的には以下を含む。
〔１〕
下記一般式（Ｉ）、
2013161851.tif 000003
〔式中
Ｑは、ＣＨ２またはＮＨを示し；
Ａ環は、下記式（１）または（２）を表わし、
2013161851.tif 000004
Ａ１は、Ｎ、またはＣＲ１を示し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ａ２および／またはＡ３がＮの場合には、Ｒ１は、水素原子であってもよく；
Ａ２は、Ｎ、またはＣＲ２を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ａ３は、Ｎ、またはＣＲ３を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルファニル基、またはＣ６−１０アリールスルフィニル基を示し；
Ｂ環は、下記式（３）乃至（９）を表わし、
2013161851.tif 000005
Ｂ１は、Ｎ、またはＣＨを示し；
Ｂ２は、Ｎ、またはＣＲ５を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、４〜１０員芳香族複素環、３〜１２員複素環またはＣ１−６アルキルスルファニル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ１−６アルキルスルファニル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｂ３は、Ｎ、またはＣＲ６を、Ｂ６はＯ、ＳまたはＮＲ６を示し；
Ｒ６は、水素原子、水酸基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ＯＣＯＣＨ３基または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
2013161851.tif 000006
式（ｉ）中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−を示し、
Ｙは、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環、４〜１０員芳香族複素環、または−（ＮＨ（ＣＨ２）ｑ）ｒ−を示し、該Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ジメチルアミノオキシド、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｉＣＯＣＨ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＲｉＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＮＲｊＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒｋ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍ、Ｃ３−８シクロアルキル基、４〜１０員芳香族複素環、または３〜１２員複素環を示し、該４〜１０員芳香族複素環、および３〜１２員複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
ｎは０、１、２、または３を示し、
ｍは０、１、２、または３を示し、
ｑは０、１、２、または３を示し、
ｒは０、１、２、または３を示し、
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１２員複素環、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３〜１２員複素環、およびＣ２−６アルキニル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、ＯＣＨ２Ｐｈ、および／または３〜１２員複素環により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、水酸基、シアノ基、３〜１２員複素環、４〜１０員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個の水酸基、および／またはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｉは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒｊは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく
Ｒｋは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜３個の水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または３〜１２員複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個のアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−６アルキルアミノ基により置換されていてもよく、；
Ｂ４はＮ、またはＣＲ７を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161851.tif 000007
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を示し、ｐは０、１、２、または３を示し
Ｙ２は、４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該４〜１０員芳香族環、３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、−ＮＲｆＲｇ、３〜１２員複素環、または４〜１０員芳香族複素環を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよく、該３〜１２員複素環および４〜１０員芳香族複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよく、
Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３を示し；
Ｂ５はＮ、またはＣＲ８を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはハロゲン原子を示し、該Ｃ１−６アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。〕
で表わされる化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【０００９】
〔２〕
下記一般式（ＩＩ）、
2013161851.tif 000008
〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ４、Ｒ８の定義は、それぞれ〔１〕と同義である。〕
で表わされる、〔１〕に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１０】
〔３〕
ＱがＣＨ２である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１１】
〔４〕
Ｒ２は、水素原子、または、Ｃ１−３アルキル基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１２】
〔５〕
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。；【００１３】
〔６〕
Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１４】
〔７〕
Ｒ６が、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示し
2013161851.tif 000009
ＸはＣＨ２を示し、
Ｙはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２−オキソ−１，３ジアジナン、１，２，５−オキサジアゼパン、２−オキソピペリジン、アゼチジン、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、イミダゾールまたはベンゼンを示し、
Ｚは水素原子、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを示し、
ｍは０、１、２、または３を示し
Ｒａ、Ｒｂは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は１〜５個のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、により置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、４〜６員複素環、４〜６員芳香族複素環、またはアミノ基を示し、該Ｃ１−４アルキル基はそれぞれ独立に１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素原子、またはＣ１−２アルキル基を示し、該Ｃ１−２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい、
Ｒｅは、Ｃ１−２アルキル基または４〜６員複素環を示し、該Ｃ１−２アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよく、
Ｒｌ、Ｒｍは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、または４〜６員複素環を示し、該Ｃ１−３アルキル基はそれぞれ独立に１〜３個のアミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−３アルキルアミノ基により置換されていてもよい；
〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１５】
〔８〕
Ｂ４はＣＲ７を示し、
Ｒ７は塩素原子、臭素原子、水素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または下記式（ｉｉ）で表わされる基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
2013161851.tif 000010
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を示し、ｐは０、または１を示し
Ｙ２は、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、または３，３−ジメチルピペラジンを示し、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＮＲｆＲｇ、ピロリジン、モルホリン、またはテトラヒドロピランを示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Ｒｆ、Ｒｇは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３を示す
〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１６】
〔９〕
Ｒ８は水素原子を示す〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００１７】
〔１０〕
〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を有効成分として含有する、医薬。【００１８】
〔１１〕
がんの予防用または治療用、および／またはがんの浸潤・転移の予防用または治療用である〔１０〕記載の医薬。【００１９】
〔１２〕
線維症、および／または炎症の予防用または治療用である〔１０〕記載の医薬。【００２０】
〔１３〕
〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。【００２１】
〔１４〕
〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および／または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。【００２２】
〔１５〕
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。【００２３】
〔１６〕
線維症、および／または炎症の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用。【００２４】
〔１７〕
がん、および／またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。【００２５】
〔１８〕
線維症、および／または炎症の治療における使用のための、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の化合物、その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）の選択的阻害効果を有する。本願の化合物はＤＤＲ１の異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移・浸潤、線維症、炎症に対して薬効を示すことができることがあり、これまでの治療剤では充分に効果がなかった疾患について予防及び／または治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】化合物Ｂ−２による抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図２】化合物Ｂ−２による腫瘍内におけるＤＤＲ１リン酸化阻害効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、ベンズアミド誘導体およびその利用に関する。本発明者らは、前記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を初めて合成し、該化合物またはその塩がＤＤＲ１阻害作用を有することを見出した。
【００２９】
本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数１〜６（Ｃ１−６、以下「Ｃｐ−ｑ」とは炭素原子数がｐ〜ｑ個であることを意味する。）のアルキル基、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル基などが挙げられる。
アルキルとしては、具体的には、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００３０】
本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシスまたはトランス配置をとることができる。アルケニル基として、好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基などが挙げられる。
【００３１】
アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００３２】
本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。好ましくはＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００３３】
アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。
【００３４】
アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。
【００３５】
本明細書における「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
【００３６】
本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−１０アリールなどが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、ナフチル基（たとえば、１−ナフチル基、２−ナフチル基）などが挙げられる。
【００３７】
本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００３８】
本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基などが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などがあげられる。
【００３９】
本明細書における「芳香族環」は、芳香族性の１価または２価の炭化水素環を意味する。芳香族環は、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４〜１０である（４〜１０員芳香族環）。
芳香族環としては具体的には、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価または２価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重、および／または三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３〜１２であり（３〜１２員複素環）、さらに好ましくは４〜７である（４〜７員複素環）。
複素環としては具体的には、たとえば、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、アゼチジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソラン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２−オキソー１，３ジアジナン、１，２，５−オキサジアゼパン、２−オキソピペリジン、アゼチジン、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、または１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書における「芳香族複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価または２価の複素環を意味する。芳香族複素環は、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、単環芳香族複素環がベンゼン環または単環芳香族複素環と縮合した２環式芳香族複素環）、またはスピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４〜１０である（４〜１０員芳香族複素環）。
芳香族複素環としては具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
【００４３】
本明細書における「モノアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が１個結合したアミノ基であることを意味する。モノアルキルアミノとして、好ましくはモノＣ１−６アルキルアミノなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書における「ジアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が２個結合したアミノ基であることを意味し、該アルキルは同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジＣ１−６アルキルアミノなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基（即ち、アルキル−ＳＯ２−）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００４６】
本明細書における「アルキルスルファニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルファニル基（即ち、アルキル−Ｓ−）であることを意味する。アルキルスルファニルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−３アルキルスルファニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉ−プロピルスルファニルなどがこれに含まれる。
【００４７】
本明細書における「アルキルスルフィニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルフィニル基（即ち、アルキル−ＳＯ−）であることを意味する。アルキルスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニルなどがこれに含まれる。
【００４８】
本明細書における「アリールスルホニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルホニル基（即ち、アリール−ＳＯ２−）であることを意味する。アリールスルホニルとして、好ましくは、Ｃ６−１０アリールスルホニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００４９】
本明細書における「アリールスルファニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルファニル基（即ち、アリール−Ｓ−）であることを意味する。アリールスルファニルとして、好ましくは、Ｃ６−１０アリールスルファニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、２−ナフチルスルファニルなどがこれに含まれる。
【００５０】
本明細書における「アリールスルフィニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルフィニル基（即ち、アリール−ＳＯ−）であることを意味する。アリールスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ６−１０アリールスルフィニルが挙げられ、具体的には、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどがこれに含まれる。
【００５１】
本明細書における「シクロアルキルスルホニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルホニル基（即ち、シクロアルキル−ＳＯ２−）であることを意味する。シクロアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００５２】
本明細書における「シクロアルキルスルファニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルファニル基（即ち、シクロアルキル−Ｓ−）であることを意味する。シクロアルキルスルファニルとして、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニルなどがこれに含まれる。
【００５３】
本明細書における「シクロアルキルスルフィニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルフィニル基（即ち、シクロアルキル−ＳＯ−）であることを意味する。シクロアルキルスルフィニルとして、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニルなどがこれに含まれる。
【００５４】
本発明に係る化合物はフリー体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【００５５】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
【００５６】
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
【００５７】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
【００５８】
本発明の化合物は大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
【００５９】
本発明に係る化合物の構造上生ずる全ての異性体（幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等）および異性体混合物は、本発明に包含される。
【００６０】
本発明に係る化合物には、結晶多形が存在することがあり、その全ての多形体は、本発明に包含される。
【００６１】
本発明に係る化合物には、そのプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
【００６２】
本発明に係る化合物には、その分子内の１つ以上の原子が同位体で置換されたものが含まれる。本発明において同位体とは、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子を意味する。本発明化合物に含まれる、同位体の置換対象となる原子の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それらの同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際に有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体置換体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００６３】
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好適には、以下のとおりである。
【００６４】
前記Ｑは、好ましくは、ＣＨ２である。
【００６５】
前記Ａ１は、好ましくは、ＣＲ１である。
【００６６】
前記Ｒ１は、好ましくは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基またはシアノ基であり、さらに好ましくは塩素原子である。
【００６７】
前記Ａ２は、好ましくは、ＣＲ２である。
【００６８】
前記Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
【００６９】
前記Ａ３は、好ましくは、ＣＲ３である。
【００７０】
前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子、メチル基または塩素原子である。
【００７１】
前記Ｒ４は、好ましくは、Ｃ２−４アルキルスルホニル基、Ｃ２−４アルキルスルファニル基、またはＣ２−４アルキルスルフィニル基であり、さらに好ましくはＣ２−４アルキルスルホニル基であり、より好ましくはエチルスルホニル基である。
【００７２】
前記Ｂ１は、好ましくは、ＣＨである。
【００７３】
前記Ｂ２は、好ましくは、ＣＲ５である。
【００７４】
前記Ｒ５は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基またはＣ１−３アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。前記Ｒ５は、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２アルケニル基またはＣ１アルコキシ基を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。前記Ｒ５は、特に好ましくはトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ビニル基、塩素原子、または臭素原子である。
【００７５】
前記Ｂ３は、好ましくは、ＣＲ６である。
【００７６】
前記Ｂ６は、好ましくは、Ｏ、またはＮＲ６である。
【００７７】
前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子、または下記式（ｉ）で表わされる基を示す。
2013161851.tif 000011
【００７８】
前記Ｘは、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが１または２を表わし、さらに好ましくはｎが１である。
【００７９】
前記Ｙは、好ましくは４〜６員複素環を示し、さらに好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、２−オキソ−１，３ジアジナン、１，２，５−オキサジアゼパン、２−オキソピペリジン、アゼチジン、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、イミダゾールまたはベンゼンであり、より好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、または３，３−ジメチルピペラジンである。
【００８０】
前記Ｚは、好ましくは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲｌＲｍ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲｅ、または５〜６員複素環であって、ｍが０または１を表わす。さらに好ましくは、水素原子、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲｃ、−ＣＯＲｅ、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、またはテトラヒドロピランを表わす。
【００８１】
前記Ｒａ、Ｒｂは、好ましくは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、または−ＳＯ２ＣＨ３を示し、該Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基は１〜３個のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基により置換されていてもよく、さらに好ましくは同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、２−メチルアミノエチル基または−ＳＯ２ＣＨ３を示す。
【００８２】
前記Ｒｃは、好ましくはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基、４〜６員複素環、４〜６員芳香族複素環またはアミノ基を示し、該Ｃ１−４アルキル基はそれぞれ独立に１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよく、さらに好ましくは、Ｃ１−２アルキル基、メトキシ基またはアミノ基を示し、該Ｃ１−２アルキル基はそれぞれ独立に１〜２個のアミノ基、モノＣ１−２アルキルアミノ基、および／またはジＣ１−２アルキルアミノ基により置換されていてもよい。
【００８３】
Ｒｄは、好ましくは水素原子またはＣ１−２アルキル基であり、該Ｃ１−２アルキル基はそれぞれ独立に１〜２個のアミノ基または水酸基により置換されていてもよくさらに好ましくは水素原子、メチル基、２−アミノエチル基、または２−ヒドロキシエチル基である。
【００８４】
前記Ｒｅは、好ましくはＣ１−２アルキル基または４〜６員複素環を示し、該Ｃ１−２アルキル基は１〜３個のアミノ基で置換されていてもよく、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基を示し、該Ｃ１−２アルキル基は１〜２個のアミノ基で置換されていてもよい。
【００８５】
前記Ｂ４は、好ましくはＣＲ７である。
【００８６】
前記Ｒ７は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または−Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２で表される基であり、さらに好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ビニル基、シクロプロピル基または−Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２で表される基である。
【００８７】
前記Ｘ２は、好ましくは−（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０または１を表わす。
【００８８】
前記Ｙ２は、好ましくは５〜６員複素環を表わし、該５〜６員複素環は１〜５個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい。さらに好ましくはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、３，３−ジメチルピペラジンを表わす。
【００８９】
前記Ｚ２は、好ましくは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＮＲｆＲｇ、５〜６員複素環を示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよい。さらに好ましくは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＮＲｆＲｇ、ピロリジン、モルホリン、またはテトラヒドロピランを示し、該Ｃ１−３アルキル基は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい。
【００９０】
前記Ｒｆ、Ｒｇは好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３を表わす。
【００９１】
前記Ｂ５は、好ましくは、ＣＲ８である。
【００９２】
前記Ｒ８は、好ましくは、水素原子、フッ素原子であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００９３】
このような本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＤＤＲ１）選択的阻害作用を有する化合物として有用であり、がんの予防および／または治療、がんの浸潤・転移の予防および／または治療、線維症、炎症の予防および／または治療に有用である。
【００９４】
前記がんとしては例えば、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など）、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌が挙げられ、好ましくは非小細胞肺癌、膵癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、胆管癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌が挙げられる。
【００９５】
前記線維症、炎症としては例えば、肝線維症、腎線維症、肺線維症、強皮症／全身性硬化症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、肝炎（非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性肝炎、薬剤性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変）、糖尿病性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、膜性腎症、Ｌ鎖沈着病、ループス腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎、ＨＩＶ関連腎炎、紫斑病性腎炎、膜性増殖性腎炎、管内増殖性腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、間質性腎炎、高血圧性腎硬化症、抗ＧＢＭ腎炎(Goodpasture syndrome)、ＨＣＶ、ＨＢＶ関連腎症、ＡＮＣＡ腎炎、アルポート症候群、慢性膵炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などが挙げられる。
【００９６】
本発明にかかる化合物もしくはその塩は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００９７】
例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００９８】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
【００９９】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【０１００】
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
【０１０１】
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
【０１０２】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【０１０３】
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０１０４】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【０１０５】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。
【０１０６】
また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【０１０７】
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。
【０１０８】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【０１０９】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
【０１１０】
本発明にかかる化合物の製造においては、原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。
【０１１１】
用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
【０１１２】
種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０１１３】
本発明にかかる化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明にかかる化合物が当該化合物の塩または溶媒和物として得られる場合、当該化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０１１４】
本発明にかかる化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
【０１１５】
本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０１１６】
以下に、本発明の化合物の一般的製造方法および実施例を示す。
本発明の化合物は様々な方法によって合成することができるが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応および条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されていることがあるが、これらはスキームの開示の制限を意図するものではない。本発明の代表的化合物は、適切な中間体、公知の化合物、および、試薬を用いて合成することができる。
【０１１７】
以下の一般的製造方法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＡｃＯＨ      酢酸
ＡＤ ｍｉｘ    Asymmetric Dihydroxylation Mix
ＡＩＢＮ      アゾビスイソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ    ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル
Ｂｏｃ        ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ    二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩またはその誘導体
ＢＰＯ         過酸化ベンゾイル
９−ＢＢＮ      ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン  
ＣＰＭＥ        シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＥＡＤ        アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ    ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＤＰＰＡ        ジフェニルリン酸アジド
ｄｐｐｆ        １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＨ        エタノール
２−ＰｒＯＨ    ２−プロパノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド  
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＰＢＡ    ｍ−クロロ過安息香酸
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ          Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ          Ｎ−ヨードスクシンイミド
ｎＢｕｐＡｄ２  ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン
ＭｅＯＨ        メタノール
Ｓ−Ｐｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシビフェニル
ＴＢＭＥ        ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｘ−Ｐｈｏｓ    ２'，４'，６'−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
【０１１８】
製造方法Ｉ
式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルファニル基もしくはスルホニル基、Ｒ６がＨもしくはハロゲンの場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161851.tif 000012
【０１１９】
工程Ｉ−１  
ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ａの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ａを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロピルチオール、ｉ−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。また、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ａをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートとＤＭＦなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報ＷＯ２００６／０３８７４１に記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体Ｉ−ａをＰｄ触媒、Ｐｄ触媒配位子、塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの極性溶媒中、ＰＲ４に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Ｐｄ触媒として好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ触媒配位子として好ましくはＸａｎｔｐｈｏｓ、塩基として好ましくはＮ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは１，４−ジオキサンである。
【０１２０】
工程Ｉ−２
スルファニルベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｂの還元工程である。当工程は、スルファニルベンゾニトリル誘導体Ｉ−ｂを還元剤と反応させることにより、ニトリル基を還元することで実施可能である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニム、セレクトリド、スーパーヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム−ニッケルクロリドなどの金属還元剤、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などのホウ素還元剤などが挙げられる。好ましくは、水素化リチウムアルミニウム、ボラン−ＴＨＦ錯体である。溶媒としては、ＴＨＦ、ジメチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくは、ＴＨＦである。
【０１２１】
工程Ｉ−３  
アルデヒド誘導体Ｉ−ｄの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、アルデヒド誘導体Ｉ−ｄをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル／アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。加熱は、５０℃〜９０℃が好ましい。また、工程Ｉ−１に挙げた記載の方法のように、アルデヒド誘導体Ｉ−ｄをＰＲ４に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報ＷＯ２００６／０３８７４１に記載の方法のように、アルデヒド体Ｉ−ｄをＰｄ触媒、Ｐｄ触媒配位子、塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの極性溶媒中、ＰＲ４に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。
【０１２２】
工程Ｉ−４
スルファニルベンゾアルデヒド誘導体Ｉ−ｅのオキシム化工程である。当工程は、塩基の存在下、アルデヒド体Ｉ−ｅをＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで実施可能である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどが挙げられるが、好ましくはピリジンである。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＣＰＭＥなどが挙げられる。塩基としてピリジンを用いたときは、溶媒は用いずともよい。
【０１２３】
工程Ｉ−５
Ｏ−メチルオキシム誘導体Ｉ−ｆの還元工程である。当工程は、Ｏ−メチルオキシム誘導体Ｉ−ｆを加熱下、ホウ素試薬と反応させ、その後、酸処理することで、実施可能である。ホウ素試薬としては、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、９−ＢＢＮなどのホウ素還元剤などが挙げられるが、好ましくはボラン−ＴＨＦ錯体である。酸としては、塩酸溶液などが挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。加熱は、５０℃から９０℃の間で行うとよい。
【０１２４】
工程Ｉ−６
スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｃのスルホキシド誘導体への変換工程である。当工程は、遊離の一級アミンをＢｏｃ基などで保護した後、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸で酸化しスルホキシドへと変換し、塩酸処理することによりＢｏｃ基の脱保護を行うことで実施可能であり、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にしている。保護基としては好ましくはＢｏｃ基、酸化剤としては、好ましくはｍＣＰＢＡである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇは、塩酸塩として単離することもできる。
【０１２５】
工程Ｉ−７
塩化スルホニル誘導体Ｉ−ｈのアルキル化工程である。当工程は、塩化スルホニル誘導体Ｉ−ｈを加熱下、還元剤を用いてスルフィナートへと系中にて変換し、その後、アルキル剤で処理することによりアルキル化を行うことで実施可能である。例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５）３９７-４１６の方法で実施可能である。スルフィナートへの還元剤としては好ましくは亜硫酸ナトリウムであり、アルキル剤としてはハロゲン化アルキルや２−ハロカルボン酸などが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。
【０１２６】
工程Ｉ−８
スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｉのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｉを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、ＮＢＳやＮ−ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくはＮＢＳである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくは四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは８０℃以上である。
【０１２７】
工程Ｉ−９
ベンジルブロミド誘導体Ｉ−ｊのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体Ｉ−ｊをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。アミノ化剤としては、アンモニア水、液体アンモニア、アンモニアガスなどが挙げられるが、好ましくはアンモニア水であり、溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水、ＴＨＦ、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールである。
【０１２８】
工程Ｉ−１０
ハロベンゼン誘導体Ｉ−ｋの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体Ｉ−ｋをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−３と同様である。
【０１２９】
工程Ｉ−１１
スルファニルトルエン誘導体Ｉ−ｌのスルホキシドへの酸化工程である。当工程は、スルファニルトルエン誘導体Ｉ−ｌを酸化剤と反応させることで実施可能である。酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくは２当量以上のｍＣＰＢＡであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
【０１３０】
工程Ｉ−１２
スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｍのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、スルホニルトルエン誘導体Ｉ−ｍを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−８と同様である。
【０１３１】
工程Ｉ−１３
ベンジルブロミド誘導体Ｉ−ｎのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体Ｉ−ｎをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−９と同様である。
【０１３２】
工程Ｉ−１４
スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｃのアミド化工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｃを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。縮合剤としては、ＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＤＭＴ−ＭＭなどが挙げられるが、好ましくはＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵであり、塩基としては３級アミンなどが挙げられるが好ましくはＮ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミンである。上記の条件において、縮合補助剤としては、ＨＯＢＴ、ＨＯＯＢＴなどが挙げられるが、好ましくはＨＯＢＴであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどである。
【０１３３】
工程Ｉ−１５
スルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇのアミド化工程である。スルホニルベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１３４】
製造方法ＩＩ
式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルフィニル基、Ｒ６がＨもしくはハロゲンの場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161851.tif 000013
【０１３５】
工程ＩＩ−１
スルファニル誘導体ＩＩ−ａのスルフィニル化工程である。当工程は、スルファニル誘導体ＩＩ−ａを酸化剤と反応させることで実施可能であり、得られるスルファニル誘導体ＩＩ−ｂはラセミ体である。酸化剤としては、ｍＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨ、Ｈ２Ｏ２、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくはｍＣＰＢＡであり、好ましい試薬の当量は０．９〜１．０当量である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
【０１３６】
製造方法ＩＩＩ
式（ＩＩ）において、ＱがＮＨ、Ｒ４がスルファニル基もしくはスルホニル基、Ｒ６がＨの場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161851.tif 000014
【０１３７】
工程ＩＩＩ−１
ベンゾチアゾール誘導体ＩＩＩ−ａの加水分解によるチアゾール環開裂工程である。当工程は、ベンゾチアゾール誘導体ＩＩＩ−ａを加熱下、無機塩基と反応させ、加水分解を行うことで実施可能である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２２２９−２２３９の方法で実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、エチレングリコール、水、ジメトキシエタンおよび上記の混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエチレングリコールと水の混合溶媒である。加熱は、好ましくは１００℃以上である。
【０１３８】
工程ＩＩＩ−２
チオフェノール誘導体ＩＩＩ−ｂのアルキル化工程である。当工程は、チオフェノール誘導体ＩＩＩ−ｂを塩基および相間移動触媒存在下、ＰＲ４に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、アルキルトリフラート、アルキルメシラートなどが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基、あるいは、ＤＢＵ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＢＵである。相間移動触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。溶媒としては非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦである。
【０１３９】
工程ＩＩＩ−３
ハロベンゼン誘導体ＩＩＩ−ｃのスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体ＩＩＩ−ｃをＰＲ４に対応する金属アルキル／アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、国際公開公報ＷＯ２００９／１３１２４５に記載の方法を参考にすることができる。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−３と同様である。
【０１４０】
工程ＩＩＩ−４
ハロニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ−ｄのスルファニル化工程である。当工程は、ハロニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ−ｄを塩基の存在下、ＰＲ４に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロピルチオール、ｉ−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＦである。
【０１４１】
工程ＩＩＩ−５
スルファニルニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ−ｅのアミノ化（還元）工程である。当工程は、スルファニルニトロベンゼン誘導体ＩＩＩ−ｅを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。例えば、特許（ＥＰ１０６５２０４）記載の方法を参考にすることができる。還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、すず試薬などが挙げられるが、好ましくは鉄粉末である。添加される酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸などが挙げられるが、好ましくは塩化アンモニウムである。溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールと水の混合溶媒である。
【０１４２】
工程ＩＩＩ−６
スルファニルアニリン誘導体ＩＩＩ−ｆのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体ＩＩＩ−ｆを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩からフェニルヒドラジンへの還元に用いる金属還元剤は、好ましくは、塩化すず（ＩＩ）である。溶媒としては、プロトン性酸性溶媒が挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。
【０１４３】
工程ＩＩＩ−７
スルファニルフェニルヒドラジン誘導体ＩＩＩ−ｇのアミド化工程である。当工程は、スルファニルフェニルヒドラジン誘導体ＩＩＩ−ｇを対応するカルボン酸と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１４４】
工程ＩＩＩ−８
スルファニルケトヒドラジン誘導体ＩＩＩ−ｈのスルホキシドへの酸化工程である。当工程は、スルファニルケトヒドラジン誘導体ＩＩＩ−ｈを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１１と同様である。
【０１４５】
製造方法ＩＶ
式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルホニル基、Ｂ４がＣＨ、Ｒ６がＸ１Ｙ１Ｚ１で表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161851.tif 000015
【０１４６】
工程ＩＶ−１
ブロモアニリン誘導体ＩＶ−ａから安息香酸誘導体ＩＶ−ｂへの３段階変換工程である。当工程は、ブロモアニリン誘導体ＩＶ−ａのアミノ基を塩基性条件下、ジＢｏｃ基により保護し、保護体を単離精製した後、引き続き、−７８℃下にてｎ−ブチルリチウムで処理し、ｔ−ブトキシカルボニル基を転位させ、さらに酸性条件下にて、エステルのｔ−Ｂｕ基とアミン保護基のＢｏｃ基を共に脱保護することにより実施可能である。ＳＹＮＬＥＴＴ  ２０（２００５）３１０７-３１０８の方法を参考にした。ジＢｏｃ化の条件においては、好ましくは触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、溶媒としてはハロメタン系やエーテル系の非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。ｔ−ブトキシカルボニル基転位においては、溶媒としては強塩基性にて安定な非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。ｔ−Ｂｕ基とＢｏｃ基の脱保護においては、酸として塩酸、硫酸、ＴＦＡなどが挙げられるが、好ましくはＴＦＡであり、溶媒としては、好ましくは、ジクロロメタンである。
【０１４７】
工程ＩＶ−２
安息香酸誘導体ＩＶ−ｂからビニル安息香酸エステル体ＩＶ−ｃへの２段階変換工程である。当工程は、塩基性条件下においてアルキル化剤によるエステル化を行い、単離精製した後、塩基、ビニル化試薬存在下、Ｐｄ触媒を用いた加熱反応を行うことで実施可能である。エステル化においては、アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。ビニル化においては、Ｐｄ触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表される０価のＰｄ錯体が挙げられるが、好ましくは、酢酸パラジウム、配位子としてＸ−ＰｈｏｓやＢｕＰＡｄ２を用いたものである。ビニル化剤としては、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステルなどが挙げられるが、好ましくは、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムである。塩基としては、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒においては、好ましくはトルエン−水の混合溶媒である。
【０１４８】
工程ＩＶ−３
ビニルベンゼン誘導体ＩＶ−ｃからベンズアルデヒド誘導体ＩＶ−ｄへの２段階変換工程である。当工程は、ビニルベンゼン誘導体ＩＶ−ｃをオスミウム試薬によるジヒドロキシル化を行い、単離精製した後、グリコール開裂を行うことで実施可能である。例えば、国際公開公報ＷＯ２０１０／０６５７６０に記載の方法などを参考にすることができる。ジヒドロキシル化においては、オスミウム試薬として四酸化オスミウム、ＡＤ−ｍｉｘなどが挙げられるが、好ましくはＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはＡＤ−ｍｉｘ−βである。溶媒としては、水溶性溶媒と水との混合溶媒が挙げられるが、好ましくはｔ−ＢｕＯＨと水との混合溶媒である。グリコール開裂においては、酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられるが、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。溶媒としては、有機溶媒と水との混合溶媒か酢酸溶液などが挙げられるが、好ましくはＴＢＭＥと水との混合溶媒である。
【０１４９】
工程ＩＶ−４
アニリン誘導体ＩＶ−ｄからの脱アミノ化工程である。当工程は、アニリン誘導体ＩＶ−ｄを、酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく還元することにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩の還元における還元剤としては、好ましくは蟻酸であり、また、この蟻酸を溶媒としても用いることもできる。
【０１５０】
工程ＩＶ−５
ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ−ｅからの還元的アミノ化によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ−ｅを還元剤の存在下、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボランなどが挙げられるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦである。
【０１５１】
工程ＩＶ−６
安息香酸誘導体ＩＶ−ｆからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＶ−ｆを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。
【０１５２】
工程ＩＶ−７
安息香酸エステル誘導体ＩＶ−ｇからのブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＶ−ｇを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−８と同様である。
【０１５３】
工程ＩＶ−８
臭化ベンジル誘導体ＩＶ−ｈからの置換反応によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体ＩＶ−ｈを塩基の存在下、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンｔ−ＢｕＯＫ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンや炭酸カリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒や非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦである。
【０１５４】
工程ＩＶ−９
安息香酸誘導体ＩＶ−ｊからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＶ−ｊを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−６と同様である。
【０１５５】
工程ＩＶ−１０
ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＶ−ｋからのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｏｌａｎｄｅｒカップリング反応によるＣ−Ｃ結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体ＩＶ−ｋを、パラジウム試薬、塩基の存在下、ＣＨ２−Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応するＭｏｌａｎｄｅｒ試薬（カリウムトリフルオロボラート誘導体）と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，２７５−２８６の方法で実施可能である。Ｐｄ試薬としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体などが代表として挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウムである。パラジウムリガンド用試薬としては、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが挙げられるが、好ましくはＸ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ｎＢｕＰＡｄ２である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、りん酸三カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンが挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては、アルコール、トルエン、ＴＨＦおよびそれらと水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦと水の混合溶媒、トルエン、トルエンと水の混合溶媒である。
【０１５６】
工程ＩＶ−１１
安息香酸エステル誘導体ＩＶ−ｉからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＩＶ−ｉを無機塩基と反応させることで実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては、アルコール、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノール水溶液、もしくはメタノール水溶液である。反応が遅い場合は、４０℃から６０℃にて加熱するとよい。
【０１５７】
工程ＩＶ−１２
安息香酸誘導体ＩＶ−ｌからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＩＶ−ｌを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１５８】
工程ＩＶ−１３
トルエン誘導体ＩＶ−ｎからのジブロモ化工程である（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応）。当工程は、トルエン誘導体ＩＶ−ｎを加熱下、触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、ＮＢＳやＮ−ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくは２当量以上のＮＢＳである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくは四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは８０℃以上であり、加熱還流させるとよい。
【０１５９】
工程ＩＶ−１４
ジブロモトルエン誘導体ＩＶ−ｏからのアルデヒド化工程である。当工程は、ジブロモトルエン誘導体ＩＶ−ｏを加熱下、硝酸銀と反応させることで実施可能である。例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３９）７８１の方法で実施可能である。溶媒としては、水、水溶性溶媒、およびそれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはアセトン水溶液である。加熱温度は好ましくは６０℃である。
【０１６０】
工程ＩＶ−１５
安息香酸アルデヒド誘導体ＩＶ−ｐからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸アルデヒド誘導体ＩＶ−ｐを塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１６１】
工程ＩＶ−１６
保護アミン誘導体ＩＶ−ｍからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミン誘導体ＩＶ−ｍを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、ＴＦＡ、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはＴＦＡ、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンである。
【０１６２】
製造方法Ｖ
式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルホニル基、Ｂ４がＣＲ７、Ｒ６がＸ１Ｙ１Ｚ１、Ｒ７がハロゲンで表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161851.tif 000016
【０１６３】
工程Ｖ−１
ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ−ｄのハロゲン化工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体ＩＶ−ｄを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられるが、好ましくは、Ｎ−ハロゲンコハク酸イミドである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール、水などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。
【０１６４】
工程Ｖ−２
アニリン誘導体Ｖ−ａからの脱アミノ化工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｖ−ａを、酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく還元することにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−４と同様である。
【０１６５】
工程Ｖ−３
安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｂからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｂを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１１と同様である。
【０１６６】
工程Ｖ−４
安息香酸誘導体Ｖ−ｃからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体Ｖ−ｃを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１６７】
工程Ｖ−５
ベンズアルデヒド誘導体Ｖ−ｄからの還元的アミノ化によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体Ｖ−ｄを還元剤の存在下、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−５と同様である。
【０１６８】
工程Ｖ−６
ハロ安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｆからのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｏｌａｎｄｅｒカップリング反応によるＣ−Ｃ結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｆを、パラジウム試薬、塩基の存在下、ＣＨ２−Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応するＭｏｌａｎｄｅｒ試薬（カリウムトリフルオロボラート誘導体）と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，２７５−２８６の方法で実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１０と同様である。
【０１６９】
工程Ｖ−７
安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｇのハロゲン化工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｇをハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、加熱もしくは酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｖ−１と同様である。
【０１７０】
工程Ｖ−８
アニリン誘導体Ｖ−ｈからの脱アミノ化工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｖ−ｈを、酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく還元することにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−４と同様である。
【０１７１】
工程Ｖ−９
安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｉからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｉを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１１と同様である。
【０１７２】
工程Ｖ−１０
安息香酸誘導体Ｖ−ｊからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体Ｖ−ｊを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１７３】
工程Ｖ−１１
安息香酸誘導体Ｖ−ｋからのハロゲン化およびエステル化の２段階変換工程である。ハロゲン化工程は、安息香酸誘導体Ｖ−ｋをハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、加熱もしくは酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｖ−１と同様である。エステル化工程は、上記のハロゲン化工程で得られたハロ安息香酸誘導体を酸性条件下、Ａｌｋに対応するアルコールと加熱反応させることにより実施可能である。アルコールとしては、低級アルコールなどが挙げられるが、好ましくは、メタノールである。酸としては、無機酸などが挙げられるが、好ましくは硫酸である。
【０１７４】
工程Ｖ−１２
アニリン誘導体Ｖ−ｌからのヨウ素化工程である。当工程は、アニリン誘導体Ｖ−ｌを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後（Ｇｒｉｅｓｓ反応）、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メシル酸などが挙げられるが、好ましくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられるが、好ましくはトリフルオロエタノールである。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
【０１７５】
工程Ｖ−１３
ヨウ化ベンゼン誘導体Ｖ−ｍからのホルミル化および還元の２段階変換工程である。当工程は、ヨウ化ベンゼン誘導体Ｖ−ｍを有機金属試薬によるメタル化を行った後、ホルミル化剤と反応させ、ベンズアルデヒド誘導体ヘ変換した後、単離することなくヒドリド還元剤と反応させることにより、実施可能である。メタル化剤としては、グリニャール試薬やその他のアルキル金属などが挙げられるが、好ましくは臭化イソプロピルマグネシウムである。ホルミル化剤としては、Ｎ−ホルミルモルホリン、ＤＭＦ、蟻酸メチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルホルムアミドなどが挙げられるが、好ましくはＮ−ホルミルモルホリンである。ヒドリド還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、セレクトリドなどが挙げられるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。溶媒としては、エーテル系溶媒や芳香族系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＴＨＦである。
【０１７６】
工程Ｖ−１４
安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｎからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体Ｖ−ｎを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１１と同様である。
【０１７７】
工程Ｖ−１５
安息香酸誘導体Ｖ−ｏからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体Ｖ−ｏを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１７８】
工程Ｖ−１６
ベンジルアルコール誘導体Ｖ−ｐからの脱離基導入工程（ハロゲン化、もしくはスルホナート化）である。当工程は、ベンジルアルコール誘導体Ｖ−ｐをハロゲン化試薬、もしくはスルホナート化試薬と反応させることにより実施可能である。ハロゲン化試薬によるハロゲン化は、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸などによるブロモ化が好ましく、さらに好ましくはトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素と反応させるものである。スルホナート化試薬によるスルホナート化としては、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化、トリフラート化が挙げられるが、好ましくは、３級アミン存在下、塩化メタンスルホニルと反応させるメタンスルホニル化である。
【０１７９】
工程Ｖ−１７
アミド誘導体Ｖ−ｑからの置換反応工程である。当工程は、アミド誘導体Ｖ−ｑを、Ｙ１−Ｚ１−Ｐｒｏに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。溶媒として好ましくは、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロメタン系溶媒などが挙げられるが、好ましくはＤＭＦである。反応が遅い場合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩を加えたり、４０℃から８０℃にて加熱することが好ましい。
【０１８０】
工程Ｖ−１８
保護アミン誘導体Ｖ−ｅからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミン誘導体Ｖ−ｅを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１６と同様である。
【０１８１】
製造方法ＶＩ
式（ＩＩ）において、ＱがＣＨ２、Ｒ４がスルホニル基、Ｂ４がＣＲ７、Ｒ６がＨ、Ｒ７がＸ２Ｙ２Ｚ２で表わされる場合の骨格を構築する方法の一つである。
2013161851.tif 000017
【０１８２】
工程ＶＩ−１
安息香酸誘導体ＶＩ−ａのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＶＩ−ａを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−６と同様である。
【０１８３】
工程ＶＩ−２
ハロアリール誘導体ＶＩ−ｂのブッフバルト・ハートウィッグ反応によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、ハロアリール誘導体ＶＩ−ｂを、パラジウム触媒、パラジウムリガンド用試薬、塩基の存在下、Ｙ２−Ｚ２−Ｐｒｏに対応する２級アミンと加熱反応させることで実施可能である。例えば、Organic Syntheses, Coll.Vol.10,p.423(2004);Vol. 78,p.23(2002)やSynlett 2006(9):1283の方法で実施可能である。パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、（Ｐｄ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌｙｌ）３］２）など様々なパラジウム触媒が挙げられるが、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。パラジウムリガンド用試薬としては、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｏｐｈｏｓ、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンなどこちらも様々なパラジウムリガンド用試薬が挙げられるが、好ましくはＢＩＮＡＰである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられるが、好ましくは炭酸セシウムである。溶媒としては、好ましくはトルエンである。
【０１８４】
工程ＶＩ−３  
安息香酸エステル誘導体ＶＩ−ｃからの鹸化（加水分解）工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体ＶＩ−ｃを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１１と同様である。
【０１８５】
工程ＶＩ−４  
安息香酸誘導体ＶＩ−ｄからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＶＩ−ｄを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１８６】
工程ＶＩ−５  
保護アミン誘導体ＶＩ−ｅからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Ｂｏｃ基を指す。当工程は、保護アミン誘導体ＶＩ−ｅを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＩＶ−１６と同様である。
【０１８７】
工程ＶＩ−６  
安息香酸誘導体ＶＩ−ａからの縮合（アミド化）工程である。当工程は、安息香酸誘導体ＶＩ−ａを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミン誘導体Ｉ−ｇと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程Ｉ−１４と同様である。
【０１８８】
工程ＶＩ−７
ハロアリール誘導体ＶＩ−ｇのブッフバルト・ハートウィッグ反応によるＣ−Ｎ結合生成工程である。当工程は、ハロアリール誘導体ＶＩ−ｇを、パラジウム触媒、パラジウムリガンド用試薬、塩基の存在下、Ｙ２−Ｚ２−Ｐｒｏに対応する２級アミンと加熱反応させることで実施可能である。例えば、Organic Syntheses, Coll.Vol.10,p.423(2004);Vol. 78,p.23(2002)やSynlett 2006(9):1283の方法で実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程ＶＩ−２と同様である。
【実施例】
【０１８９】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
ＮＭＲ解析
Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ６００（６００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ社製ＥＣＡ−４００（４００ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ社製４００ＭＲ（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。【０１９０】
高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ（ＬＣ−ＭＳ）
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きＳＱＤ２マススペクトルメーター、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＺＱ）あるいは、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２４勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表１のいずれかを用いた。【０１９１】
【表１】
2013161851.tif 000018
【０１９２】
マイクロウェーブ反応
Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。【０１９３】
市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲をいう。
全ての非水性反応は無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。ＨＰＬＣ分取においては、目的物を単離後、必要に応じて中和処理を行いフリー体として得た。
化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、［Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"（第４版，John Wiley & Sons 2007)］に記載の方法により実施した。【０１９４】
［実施例１］
化合物ａ１
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
2013161851.tif 000019
５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３．６０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４６ｍｌ）を０℃に冷却し、窒素雰囲気下炭酸カリウム（９．６０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。エタンチオール（２．０５ｍｌ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．５７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：２．４７分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．【０１９５】
［実施例２］
化合物ａ２
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン
2013161851.tif 000020
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（化合物ａ１，４．５７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却下、水素化アルミニウムリチウム（２．６３ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、続いて室温で１時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却下、水を加えてセライトろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．００ｇ，８５％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｄ）【０１９６】
［実施例３］
化合物Ａ−１
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000021
５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物ａ２、３７．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１９．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（４３．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（２ｍｌ）に、ＨＯＢＴ（３５．２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加えて水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７８．０ｍｇ，９２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（分析条件Ａ）【０１９７】
［実施例４］
化合物Ａ−２
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000022
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ａ−１，７２．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（８５．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加えて水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６９．６ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ａ）【０１９８】
［実施例５］
化合物Ａ−３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000023
化合物Ａ−１と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物ａ２）と３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（分析条件Ａ）【０１９９】
［実施例６］
化合物Ａ−４
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000024
化合物Ａ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ａ−３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ａ）【０２００】
［実施例７］
化合物ａ３
５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩
2013161851.tif 000025
化合物ａ３は特許（ＷＯ２００９１３１２４５）記載の方法に従って５−クロロ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物ａ２）より合成した。【０２０１】
［実施例８］
化合物Ａ−５
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000026
５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３、２０．５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１８．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（１８．９ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（１．５ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加えて水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６．９ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ａ）【０２０２】
［実施例９〜実施例１８］
化合物Ａ−５と同様の条件で、以下の表２の化合物を対応するカルボン酸より合成した。ただし、化合物Ａ−１０の合成においては溶媒としてＤＭＦを用いた。【０２０３】
【表２】
2013161851.tif 000027
【０２０４】
［実施例１９］
化合物Ａ−１４
４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000028
５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３、１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８．５ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．９０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．５６ｇ、８７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ａ）【０２０５】
［実施例２０］
化合物ａ４
２−エチルスルファニル−５−フルオロ−フェニルアミン
2013161851.tif 000029
窒素雰囲気下、２−アミノ−４−フルオロ−ベンゼンチオール（１．１３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、よう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．２１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１０ｍｌ）に、よう化エチル（０．６６ｍｌ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．１９ｇ，８８％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．３５分（分析条件Ｄ）【０２０６】
［実施例２１］
化合物ａ５
（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン
2013161851.tif 000030
２−エチルスルファニル−５−フルオロ−フェニルアミン（化合物ａ４、３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水懸濁液（１．８ｍｌ）に濃塩酸（１．８ｍｌ）および亜硝酸ナトリウム（１４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて２時間撹拌した。この反応液に第二塩化スズ二水和物（９０９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１．８ｍｌ）を加え、氷冷下にて１時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加え、ＤＣＭで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（２９９ｍｇ、９１％）をピンク色油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０２０７】
［実施例２２］
化合物Ａ−１７
３−トリフルオロメチル−安息香酸Ｎ'−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド
2013161851.tif 000031
化合物Ａ−１と同様の条件で、（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（化合物ａ５）と３−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ａ）【０２０８】
［実施例２３］
化合物Ａ−１８
３−トリフルオロメチル−安息香酸Ｎ'−（２−エタンスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド
2013161851.tif 000032
化合物Ａ−２と同様の条件で、３−トリフルオロメチル−安息香酸  Ｎ'−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド（化合物Ａ−１７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ａ）【０２０９】
［実施例２４］
化合物Ａ−１９
Ｎ−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000033
２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルより、化合物ａ１、ａ２、Ａ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、Ａ−１の条件においては、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件Ａ）【０２１０】
［実施例２５］
化合物Ａ−２０
Ｎ−（２−エタンスルホニル−５−フルオロ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000034
化合物Ａ−２と同様の条件で、Ｎ−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ａ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）【０２１１】
［実施例２６］
化合物ａ６
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒド
2013161851.tif 000035
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５４６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０８ｍｌ）にナトリウムエタンチオラート（３６２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌した。１時間後、ナトリウムエタンチオラート（１２３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を追加した。１５分後、反応液を室温に戻し、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ，２４％）を黄色の油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．【０２１２】
［実施例２７］
化合物ａ７
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム
2013161851.tif 000036
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒド（化合物ａ６，１６３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．４２ｍｌ）にヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩（６１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液で２回、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ａ）【０２１３】
［実施例２８］
化合物ａ８
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン
2013161851.tif 000037
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム（化合物ａ７，１８２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の粗生成物のＴＨＦ溶液にボラン−ＴＨＦ錯体の１ｍｏｌ／ｌ  ＴＨＦ溶液（１．６６ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、粉砕した氷と１Ｎ塩酸水溶液（３ｍｌ）を加えた後、９０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした後、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．【０２１４】
［実施例２９］
化合物ａ９
（５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000038
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジルアミン（化合物ａ８）の粗生成物のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（０．１４８ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６８ｍｇ、化合物ａ６からの３段階通算収率７３％）を黄色の油状物質として得た。【０２１５】
［実施例３０］
化合物ａ１０
（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000039
（５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ９，１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．４ｍｌ）を０℃で冷却下、ｍＣＰＢＡ（２３４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９８％）を黄色の油状物質として得た。【０２１６】
［実施例３１］
化合物ａ１１
５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩
2013161851.tif 000040
（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ１０，１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２．４ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（１３０ｍｇ，収率８７％）を無色固体として得た。【０２１７】
［実施例３２］
化合物Ａ−２１
Ｎ−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000041
５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１、３０．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１９．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３９．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を氷水浴で冷却下、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して４．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４２．５ｍｇ，９９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）【０２１８】
［実施例３３］
化合物Ａ−２２
Ｎ−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000042
化合物Ａ−２１と同様の条件で、５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件Ａ）【０２１９】
［実施例３４］
化合物Ａ−２３
Ｎ−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000043
化合物Ａ−２１と同様の条件で、５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９８分（分析条件Ａ）【０２２０】
［実施例３５］
化合物Ａ−２４
Ｎ−（５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000044
化合物Ａ−２１と同様の条件で、５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ａ）【０２２１】
［実施例３６］
化合物Ａ−２５
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000045
２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルより、化合物ａ１、ａ２、Ａ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、ａ１の条件においてはエタンチオール、炭酸カリウムの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いて９０℃で行い、Ａ−１の条件においては３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３−トリフルオロメチル−安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ａ）【０２２２】
［実施例３７］
化合物Ａ−２６
Ｎ−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000046
化合物Ａ−２と同様の条件で、Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ａ−２５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ａ）【０２２３】
［実施例３８］
化合物ｂ１
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000047
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０３ｇ、９４％）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０２２４】
［実施例３９］
化合物ｂ２
４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000048
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１、１．０３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、カリウム  ４−トリフルオロボラトメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０／１）の混合溶媒（３５ｍＬ）を、９０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７５３ｍｇ、５１％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．１０分（分析条件Ｃ）【０２２５】
［実施例４０］
化合物ｂ３
４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000049
４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２、７５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４．４ｍｌ）と水（３．６ｍｌ）の混合溶液に、水酸化カリウム（２０３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、３０〜４５℃にて６時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨが５から６になるまで中和した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（６５２ｍｇ、９３％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件Ｃ）【０２２６】
［実施例４１］
化合物ｂ４
４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000050
Ａ−１４と同様の条件で、４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ３）より、表題化合物を合成した。【０２２７】
［実施例４２］
化合物Ｂ−１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000051
４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ４、６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍｌ）に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（５１５ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０２２８】
［実施例４３］
化合物Ｂ−２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000052
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のギ酸懸濁溶液（１ｍｌ）を８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分取ＴＬＣで精製し、表題化合物（４０ｍｇ、６０％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０２２９】
［実施例４４］
化合物Ｂ−３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000053
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３．３ｍｌ）にアセトン（０．１５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いてアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４６ｍｇ、６６％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０２３０】
［実施例４５］
化合物Ｂ−４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000054
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３．３ｍｌ）にテトラヒドロ−ピラン−４−オン（５０μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分取ＴＬＣで精製し、表題化合物（４７ｍｇ、６２％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０２３１】
［実施例４６］
化合物Ｂ−５
４−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000055
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１、８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２−｛４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ、９１％）を無色泡状物質として得た。
（２−｛４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（５４ｍｇ、６６％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）【０２３２】
［実施例４７］
化合物ｂ５
４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000056
化合物ｂ１と同様の条件で、４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０２３３】
［実施例４８］
化合物ｂ６
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000057
４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ５、１．１１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（９３６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、７０％過酸化ベンゾイル（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２４ｍｌ）を８５℃にて４時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９００ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０２３４】
［実施例４９］
化合物ｂ７
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000058
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６、４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍｌ）に（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６０５μｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５９０ｍｇ、９８％）を粘性油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０２３５】
［実施例５０］
化合物ｂ８
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000059
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ７、１９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ）を加え、４０〜６５℃にて１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液（０．９ｍｌ）を加えて中和した後、溶媒を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。【０２３６】
［実施例５１］
化合物ｂ９
｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000060
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ８）より、表題化合物を合成した。【０２３７】
［実施例５２］
化合物Ｂ−６
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000061
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）【０２３８】
［実施例５３］
化合物Ｂ−７
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000062
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）に塩化アセチル（８．５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７．７μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、続いて分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３９ｍｇ、７２％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）【０２３９】
［実施例５４］
化合物Ｂ−８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000063
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２４０】
［実施例５５］
化合物Ｂ−９
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000064
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、メシル酸クロリド（１０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、室温にて８時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２４１】
［実施例５６］
化合物Ｂ−１０
｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
2013161851.tif 000065
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６、５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にクロロギ酸メチル（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３７ｍｇ，６０％）を淡黄色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０２４２】
［実施例５７］
化合物Ｂ−１１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−４−（（Ｒ）−３−ウレイド−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000066
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．８ｍｌ）に酢酸（０．８ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。シアン酸ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（４０．１ｍｇ、４６％）を淡無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）【０２４３】
［実施例５８］
化合物Ｂ−１２
４−［（Ｒ）−３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000067
化合物Ｂ−５と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０２４４】
［実施例５９］
化合物ｂ１０
４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000068
化合物ｂ７と同様の条件で、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）とメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０２４５】
［実施例６０］
化合物ｂ１１
４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000069
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１０）より、表題化合物を合成した。【０２４６】
［実施例６１］
化合物ｂ１２
｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000070
化合物Ａ−１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ１１）より、表題化合物を合成した。【０２４７】
［実施例６２］
化合物Ｂ−１３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000071
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ１２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０２４８】
［実施例６３］
化合物ｂ１３
４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000072
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１０）より、表題化合物を合成した。【０２４９】
［実施例６４］
化合物ｂ１４
４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000073
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１３）より、表題化合物を合成した。【０２５０】
［実施例６５］
化合物ｂ１５
４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000074
化合物ｂ３と同様の条件で、４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１４）より、表題化合物を合成した。【０２５１】
［実施例６６］
化合物Ｂ−１４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000075
Ａ−１４と同様の条件で、４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０２５２】
［実施例６７］
化合物Ｂ−１５
４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000076
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９、Ｂ−６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）【０２５３】
［実施例６８］
化合物Ｂ−１６
４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000077
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０２５４】
［実施例６９］
化合物Ｂ−１７
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000078
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２５５】
［実施例７０］
化合物Ｂ−１８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000079
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２５６】
［実施例７１］
化合物Ｂ−１９
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000080
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９、Ｂ−６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０２５７】
［実施例７２］
化合物Ｂ−２０
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000081
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０２５８】
［実施例７３］
化合物Ｂ−２１
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000082
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２５９】
［実施例７４］
化合物Ｂ−２２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000083
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０２６０】
［実施例７５］
化合物Ｂ−２３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−４−（（Ｒ）−３−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000084
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０２６１】
［実施例７６］
化合物Ｂ−２４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000085
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）とメチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９、Ｂ−６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ９の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０２６２】
［実施例７７］
化合物ｂ１６
４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000086
化合物ｂ７と同様の条件で、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０２６３】
［実施例７８］
化合物Ｂ−２５
４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000087
４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１６）より、化合物ｂ８、ｂ９、Ｂ−６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、ｂ９の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２６４】
［実施例７９］
化合物Ｂ−２６
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000088
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−２５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０２６５】
［実施例８０］
化合物Ｂ−２７
４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000089
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−２５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２６６】
［実施例８１］
化合物Ｂ−２８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000090
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−２５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０２６７】
［実施例８２］
化合物Ｂ−２９
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−４−（（Ｓ）−３−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000091
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−２５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０２６８】
［実施例８３〜実施例８８］
化合物Ｂ−５と同様の条件で、以下の表３の化合物を４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−２５）と対応するアミノ酸を用いて合成した。【０２６９】
【表３】
2013161851.tif 000092
【０２７０】
［実施例８９］
化合物Ｂ−３３
４−［（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000093
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を５分攪拌後、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−２５、６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１−｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペリジン−３−イルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６０ｍｇ、７０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ８２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．１７分（分析条件Ｃ）【０２７１】
（１−｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペリジン−３−イルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．７３ｍｌ）にピペリジン（０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ、５７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０２７２】
［実施例９０］
化合物ｂ１７
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000094
４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸  エチルエステル（化合物ｂ１６、６２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．２ｍｌ）に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム鉱油混合物（ｏｉｌ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（１９５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、さらにヨウ化メチル（０．３ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて一晩攪拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。【０２７３】
［実施例９１］
化合物ｂ１８
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000095
化合物ｂ１と同様の条件で、４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ１７）粗生成物より、表題化合物を合成した。【０２７４】
［実施例９２］
化合物Ｂ−３７
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000096
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１８）より、化合物ｂ８、ｂ９、Ｂ−６と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、ｂ９の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０２７５】
［実施例９３］
化合物ｂ１９
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000097
化合物ｂ７と同様の条件で、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０２７６】
［実施例９４］
化合物Ｂ−３８
４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000098
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１９）より、化合物ｂ３、ｂ４、Ｂ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ４の条件においては、ＤＭＦのかわりにＤＣＭを用いて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３９分（分析条件Ａ）【０２７７】
［実施例９５］
化合物Ｂ−３９
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000099
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−３８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）【０２７８】
［実施例９６］
化合物Ｂ−４０
４−［（Ｓ）−３−（アセチルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000100
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−３８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０２７９】
［実施例９７］
化合物Ｂ−４１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000101
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−３８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２８０】
［実施例９８］
化合物ｂ２０
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000102
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ１９）より、表題化合物を合成した。なお、反応は室温で実施した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件Ｅ）【０２８１】
［実施例９９］
化合物ｂ２１
４−｛（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000103
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ２０、９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム鉱油混合物（ｏｉｌ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（３６．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（５７．８μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。【０２８２】
［実施例１００］
化合物ｂ２２
｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000104
化合物Ａ−１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４−｛（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ２１）より、表題化合物を合成した。【０２８３】
［実施例１０１］
化合物Ｂ−４２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000105
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ａ）【０２８４】
［実施例１０２］
化合物ｂ２３
４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000106
化合物ｂ７と同様の条件で、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０２８５】
［実施例１０３］
化合物Ｂ−４３
４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000107
４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２３）より、化合物ｂ３、ｂ４、Ｂ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし化合物ｂ４の条件においては、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ａ）【０２８６】
［実施例１０４］
化合物Ｂ−４４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000108
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−４３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）【０２８７】
［実施例１０５］
化合物Ｂ−４５
４−［（Ｒ）−３−（アセチルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000109
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−４３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）【０２８８】
［実施例１０６］
化合物Ｂ−４６
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｓ）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000110
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−４３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２８９】
［実施例１０７］
化合物ｂ２４
４−｛（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000111
化合物ｂ２１と同様の条件で、４−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２３）より、表題化合物を粗生成物として得た。【０２９０】
［実施例１０８］
化合物ｂ２５
４−｛（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000112
化合物ｂ３と同様の条件で、４−｛（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２４）の粗生成物より、表題化合物を得た。【０２９１】
［実施例１０９］
化合物ｂ２６
｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000113
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−｛（Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ２５）より、表題化合物を合成した。【０２９２】
［実施例１１０］
化合物Ｂ−４７
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000114
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ２６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）【０２９３】
［実施例１１１］
化合物Ｂ−４８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000115
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）−ピロリジン−３−オールより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０２９４】
［実施例１１２］
化合物Ｂ−４９
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000116
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）と（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジンより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０２９５】
［実施例１１３］
化合物Ｂ−５０
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000117
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ６）とピロリジンより、化合物ｂ７、ｂ８、ｂ９と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂ８の条件においては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０２９６】
［実施例１１４］
化合物ｂ２７
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000118
２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２６．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（５３．３ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチルベンゼン（４５．９ｇ、９９％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ）．【０２９７】
４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチルベンゼン（２０．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４３０ｍｌ）に、−７８℃にて１．５７Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（３３ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた後、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えてから室温まで昇温し、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．９ｇ、８２％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５５（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．【０２９８】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５０ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（８８ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ａ）【０２９９】
上で得られた２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸粗生成物のＤＭＦ溶液（１７６ｍｌ）に、炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４．２２ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水（１７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（５．８９ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ａ）【０３００】
［実施例１１５］
化合物ｂ２８
２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000119
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２７、９．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６．３１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＢｕＰＡｄ２（１．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３３６ｍｌ）に蒸留水（１１２ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃にて１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７．９３ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ａ）【０３０１】
［実施例１１６］
化合物ｂ２９
２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000120
ＡＤ−ｍｉｘ−α（６１．３ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ／水混合液（１４０ｍｌ／１４０ｍｌ）を、室温にて５分間撹拌した。この反応液に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２８、１４．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／水混合液（１４０ｍｌ／１４０ｍｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（３５．１ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭで洗浄し、表題化合物（１２．９ｇ、７９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件Ａ）【０３０２】
［実施例１１７］
化合物ｂ３０
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000121
２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２９、１６．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ溶液（５４６ｍｌ）に、水（２７３ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１６．４ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応混合物にＴＢＭＥを加えて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（１４．１ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）【０３０３】
［実施例１１８］
化合物ｂ３１
４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000122
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３０、１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１２ｍＬ）に、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（２．６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６５０ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０３０４】
［実施例１１９］
化合物ｂ３２
４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000123
４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３１、２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）に（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６５ｍｇ、７６％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．３７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０３０５】
［実施例１２０］
化合物ｂ３３
４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000124
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３２）より、表題化合物を合成した。【０３０６】
［実施例１２１］
化合物ｂ３４
｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000125
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ３３）より、表題化合物を合成した。【０３０７】
［実施例１２２］
化合物Ｂ−５１
４−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000126
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ３４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０３０８】
［実施例１２３〜実施例１２５］
化合物ｂ３２、ｂ３３、ｂ３４、Ｂ−５１と同様の条件で、以下の表４の化合物を４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３１）と対応する環状アミンを用いて合成した。【０３０９】
【表４】
2013161851.tif 000127
【０３１０】
［実施例１２６］
化合物Ｂ−５２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000128
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−５１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０３１１】
［実施例１２７］
化合物Ｂ−５５
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000129
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−５４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０３１２】
［実施例１２８］
化合物ｂ３５
４−ジブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000130
４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（２０ｍｌ）にＮＢＳ（２．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＢＰＯ／Ｈ２Ｏ（７９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加えて０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。これに０．５Ｎ塩酸水溶液を加えて酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（１．７８ｇ、１００％）を淡黄色の紛体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５９  ［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）【０３１３】
［実施例１２９］
化合物ｂ３６
４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000131
４−ジブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ３５、１．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３５ｍｌ）に硝酸銀（２．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水溶液（７ｍｌ）を加え、６０℃にて２６時間攪拌した。これに硝酸銀（４０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えさらに６０℃にて１６時間攪拌した。反応混合液に酢酸イソプロピルと１Ｎ塩酸水溶液を加えて固体を濾去した。ろ液を酢酸イソプロピルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。【０３１４】
［実施例１３０］
化合物ｂ３７
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000132
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｂ３６）の粗生成物より、表題化合物を合成した。【０３１５】
［実施例１３１］
化合物ｂ３８
｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000133
化合物ｂ３２と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｂ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用い、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０３１６】
［実施例１３２］
化合物Ｂ−５７
４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000134
｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ３８、２６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８６ｍｇ，８３％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ａ）【０３１７】
［実施例１３３］
化合物Ｂ−５８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000135
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−５７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）【０３１８】
［実施例１３４］
化合物Ｂ−５９
４−［（Ｓ）−３−（アセチルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000136
化合物Ｂ−７と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−５７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３１９】
［実施例１３５］
化合物Ｂ−６０
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000137
化合物Ｂ−９と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−５７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０３２０】
［実施例１３６］
化合物Ｂ−６１
４−｛（Ｓ）−３−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000138
化合物Ｂ−５と同様の条件で、ＴＦＡ／ＤＣＭの代わりに塩酸／酢酸エチルを用い、４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−５７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０３２１】
［実施例１３７〜実施例１３９］
化合物ｂ３８、Ｂ−５７と同様の条件で、以下の表５の化合物をＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｂ３７）と対応する環状アミンを用いて合成した。【０３２２】
【表５】
2013161851.tif 000139
【０３２３】
［実施例１４０］
化合物Ｂ−６４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000140
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０３２４】
［実施例１４１］
化合物Ｂ−６５
４−［（Ｒ）−３−（アセチルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000141
化合物Ｂ−７と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０３２５】
［実施例１４２］
化合物Ｂ−６６
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｓ）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000142
化合物Ｂ−９と同様の条件で、ＤＣＭの代わりにＤＭＦを用い、４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｂ−６３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０３２６】
［実施例１４３］
化合物ｃ１
４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000143
化合物ｂ１と同様の条件で、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０３２７】
［実施例１４４］
化合物ｃ２
４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000144
化合物ｂ２と同様の条件で、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１）より、表題化合物を合成した。【０３２８】
［実施例１４５］
化合物ｃ３
４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000145
化合物ｂ３と同様の条件で、４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ２）より、表題化合物を合成した。【０３２９】
［実施例１４６］
化合物ｃ４
４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000146
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ３）より、表題化合物を合成した。【０３３０】
［実施例１４７］
化合物Ｃ−１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000147
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３３１】
［実施例１４８］
化合物Ｃ−２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000148
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０３３２】
［実施例１４９］
化合物Ｃ−３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000149
化合物Ｂ−３と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０３３３】
［実施例１５０］
化合物Ｃ−４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000150
化合物Ｂ−４と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０３３４】
［実施例１５１］
（Ｒ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウム
2013161851.tif 000151
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間還流した。室温に冷却後、減圧濃縮したのちアセトン（５０ｍｌ）と炭酸カリウム（７４２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。これをセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。【０３３５】
［実施例１５２］
（Ｓ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウム
2013161851.tif 000152
（Ｒ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムと同様の条件で、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて合成した。【０３３６】
［実施例１５３］
化合物Ｃ−５
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000153
４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１）と（Ｒ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムより、化合物ｃ２、ｃ３、ｃ４、Ｃ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｃ２の条件においては、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりにＳ−Ｐｈｏｓを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）【０３３７】
［実施例１５４］
化合物Ｃ−６
４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000154
化合物ｃ２、ｃ３、ｃ４、Ｃ−１と同様の条件で、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１）と（Ｓ）−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）トリフルオロホウ酸カリウムより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｃ２の条件においては、Ｘ−Ｐｈｏｓの代わりにＳ−Ｐｈｏｓを用いて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）【０３３８】
［実施例１５５］
化合物ｃ５
３−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000155
４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１、１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２'，６'−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液を、９０℃にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９３５ｍｇ、９７％）を油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：３．１３分（分析条件Ｅ）【０３３９】
［実施例１５６］
化合物ｃ６
４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000156
ＡＤ−ｍｉｘ−α（アルドリッチ社製）（３３０ｍｇ）のｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に、３−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ５、５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（２１１ｍｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５６．７ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１．７７分（分析条件Ｅ）【０３４０】
［実施例１５７］
化合物ｃ７
４−ホルミル−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000157
化合物ｂ３０と同様の条件で、４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ６）より、表題化合物を合成した。【０３４１】
［実施例１５８］
化合物ｃ８
４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000158
化合物ｂ３２と同様の条件で、４−ホルミル−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０３４２】
［実施例１５９］
化合物ｃ９
４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161851.tif 000159
化合物ｂ３と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ８）より、表題化合物を合成した。【０３４３】
［実施例１６０］
化合物ｃ１０
｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000160
化合物Ａ−１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｃ９）より、表題化合物を合成した。【０３４４】
［実施例１６１］
化合物Ｃ−７
４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000161
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）【０３４５】
［実施例１６２］
化合物Ｃ−８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000162
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３４６】
［実施例１６３］
化合物Ｃ−９
４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000163
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３４７】
［実施例１６４］
化合物Ｃ−１０
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000164
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０３４８】
［実施例１６５］
化合物Ｃ−１１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（（Ｓ）−３−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000165
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０３４９】
［実施例１６６］
化合物Ｃ−１２
４−［（Ｓ）−３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000166
化合物Ｂ−５と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｃ−７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）【０３５０】
［実施例１６７］
化合物ｃ１１
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000167
化合物ｂ３２と同様の条件で、溶媒としてＤＣＭを用い、４−ホルミル−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）とメチル−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０３５１】
［実施例１６８］
化合物ｃ１２
４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161851.tif 000168
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１１）より、表題化合物を合成した。ただし、室温でおこなった。【０３５２】
［実施例１６９］
化合物ｃ１３
｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000169
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｃ１２）より、表題化合物を合成した。【０３５３】
［実施例１７０］
化合物Ｃ−１３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000170
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３５４】
［実施例１７１］
化合物ｃ１４
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000171
化合物ｂ３２と同様の条件で、４−ホルミル−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）と（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０３５５】
［実施例１７２］
化合物ｃ１５
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161851.tif 000172
化合物ｂ８と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ１４）より、表題化合物を合成した。ただし、室温でおこなった。【０３５６】
［実施例１７３］
化合物ｃ１６
｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000173
化合物Ａ−１４と同様の条件で、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用い、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｃ１５）より、表題化合物を合成した。【０３５７】
［実施例１７４］
化合物Ｃ−１４
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000174
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）【０３５８】
［実施例１７５］
化合物Ｃ−１５
４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000175
４−ホルミル−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）と（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物ｃ１４、ｃ１５、ｃ１６、Ｃ−１４と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ａ）【０３５９】
［実施例１７６］
化合物Ｃ−１６
４−（（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000176
４−ホルミル−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｃ７）と（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、化合物ｃ１４、ｃ１５、ｃ１６、Ｃ−１４と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ａ）【０３６０】
［実施例１７７］
化合物ｄ１
４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000177
２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ２７、１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１．７１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合液を、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．４９ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ａ）【０３６１】
［実施例１７８］
化合物ｄ２
４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000178
４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ１、４．６２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９０ｍｌ）にＮＣＳ（１．７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加えてヘキサン／酢酸エチル＝１／１で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．７０ｇ、５４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件Ａ）【０３６２】
［実施例１７９］
化合物ｄ３
４−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000179
化合物ｂ３１と同様の条件で、４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ２）より、表題化合物を合成した。【０３６３】
［実施例１８０］
化合物ｄ４
４−（４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000180
化合物ｂ８と同様の条件で、４−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ３）より、表題化合物を合成した。【０３６４】
［実施例１８１］
化合物ｄ５
４−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000181
化合物Ａ−５と同様の条件で、４−（４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ４）より、表題化合物を合成した。【０３６５】
［実施例１８２］
化合物Ｄ−１
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000182
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、４−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）【０３６６】
［実施例１８３］
化合物Ｄ−２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000183
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）【０３６７】
［実施例１８４］
化合物Ｄ−３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000184
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ａ）【０３６８】
［実施例１８５］
化合物Ｄ−４
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000185
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）【０３６９】
［実施例１８６］
化合物ｄ６
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000186
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３０、３．６３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４２ｍＬ）にＮＣＳ（３．７１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて０．５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加えた後、ＴＢＭＥで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．４７ｇ、８５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ａ）【０３７０】
［実施例１８７］
化合物ｄ７
３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000187
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ６）より、表題化合物を合成した。【０３７１】
［実施例１８８］
化合物ｄ８
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000188
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ７）と（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０３７２】
［実施例１８９］
化合物ｄ９
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000189
化合物ｂ８と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ８）より、表題化合物を合成した。【０３７３】
［実施例１９０］
化合物ｄ１０
｛（Ｒ）−１−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000190
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｄ９）より、表題化合物を合成した。【０３７４】
［実施例１９１］
化合物Ｄ−５
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000191
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｄ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３７５】
［実施例１９２］
化合物Ｄ−６
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000192
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ａ）【０３７６】
［実施例１９３］
化合物Ｄ−７
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000193
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０３７７】
［実施例１９４］
化合物Ｄ−８
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000194
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−５）より、表題化合物を合成した。ただし室温の代わりに０℃にて反応を行なった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０３７８】
［実施例１９５］
化合物Ｄ−９
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−（（Ｒ）−３−ウレイド−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000195
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０３７９】
［実施例１９６〜実施例２０２］
化合物ｄ８、ｄ９、ｄ１０、Ｄ−５と同様の条件で、以下の表６の化合物を３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｄ７）と対応するアミンより合成した。ただし、Ｄ−１１の合成においてｄ８の条件は溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０３８０】
【表６】
2013161851.tif 000196
【０３８１】
［実施例２０３］
化合物Ｄ−１２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000197
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）【０３８２】
［実施例２０４］
化合物Ｄ−１３
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000198
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０３８３】
［実施例２０５］
化合物Ｄ−１４
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000199
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ａ）【０３８４】
［実施例２０６］
化合物Ｄ−１５
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−（（Ｒ）−３−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000200
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０３８５】
［実施例２０７］
化合物Ｄ−１６
４−［（Ｒ）−３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000201
化合物Ｂ−５と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）【０３８６】
［実施例２０８］
化合物Ｄ−１９
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000202
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）【０３８７】
［実施例２０９］
化合物Ｄ−２０
４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000203
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０３８８】
［実施例２１０］
化合物Ｄ−２１
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000204
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ａ）【０３８９】
［実施例２１１］
化合物Ｄ−２２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−４−（（Ｓ）−３−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000205
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０３９０】
［実施例２１２］
化合物Ｄ−２３
４−［（Ｓ）−３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000206
化合物Ｂ−５と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）と３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ａ）【０３９１】
［実施例２１３］
化合物Ｄ−２４
４−［（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000207
化合物Ｂ−３３と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）【０３９２】
［実施例２１４］
化合物Ｄ−２５
４−［（Ｓ）−３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000208
化合物Ｂ−５と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）【０３９３】
［実施例２１５］
化合物ｅ１
２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸  エチルエステル
2013161851.tif 000209
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｂ３０、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮＢＳ（６３９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３４２ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）【０３９４】
［実施例２１６］
化合物ｅ２
３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000210
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ１）より、表題化合物を合成した。【０３９５】
［実施例２１７］
化合物ｅ３
３−ブロモ−４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000211
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２）と（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０３９６】
［実施例２１８］
化合物ｅ４
３−ブロモ−４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000212
化合物ｂ８と同様の条件で、３−ブロモ−４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ３）より、表題化合物を合成した。【０３９７】
［実施例２１９］
化合物ｅ５
｛（Ｓ）−１−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000213
化合物Ａ−１４と同様の条件で、３−ブロモ−４−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｅ４）より、表題化合物を合成した。【０３９８】
［実施例２２０］
化合物Ｅ−１
４−（（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000214
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）【０３９９】
［実施例２２１〜実施例２２３］
化合物ｅ３、ｅ４、ｅ５、Ｅ−１と同様の条件で、以下の表７の化合物を３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２）から対応する環状アミンを用いて合成した。【０４００】
【表７】
2013161851.tif 000215
【０４０１】
［実施例２２４］
化合物ｅ６
３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
2013161851.tif 000216
化合物ｂ８と同様の条件で、３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｅ２）より、表題化合物を合成した。【０４０２】
［実施例２２５］
化合物ｅ７
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000217
化合物Ａ−１４と同様の条件で、３−ブロモ−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物ｅ６）より、表題化合物を合成した。【０４０３】
［実施例２２６］
化合物ｅ８
｛（Ｒ）−１−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000218
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｅ７）と（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０４０４】
［実施例２２７］
化合物Ｅ−５
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000219
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｅ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）【０４０５】
［実施例２２８〜実施例２３０］
化合物ｅ８、Ｅ−５と同様の条件で、以下の表８の化合物を３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物ｅ７）から対応する環状アミンを用いて合成した。【０４０６】
【表８】
2013161851.tif 000220
【０４０７】
［実施例２３１］
化合物ｆ１
４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161851.tif 000221
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（２５．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）の濃硫酸（７５ｍｌ）溶液を８０℃に加温し、ＮＢＳ（１８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を１５分おき３回に分けて加えた。８０℃にて２時間攪拌した後、ＮＢＳ（９．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）と濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、８０℃にてさらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えて固体をろ取した。これをＨ２Ｏ、メタノールで洗浄した後、Ｈ２Ｏ／メタノール＝５／１（１２０ｍｌ）を加えて０℃にて３０分攪拌した。固体をろ取し、Ｈ２Ｏ／メタノール＝５／１で洗浄して乾燥し、表題化合物を粗生成物として得た。【０４０８】
［実施例２３２］
化合物ｆ２
４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000222
化合物ｂ１と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｆ１）より表題化合物を合成した。【０４０９】
［実施例２３３］
化合物ｆ３
４−（４−エトキシカルボニル−５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000223
化合物ｂ２と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ２）より表題化合物を合成した。【０４１０】
［実施例２３４］
化合物ｆ４
４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000224
４−（４−エトキシカルボニル−５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ３、１．２ｇ、２．５ｍｏｌ）と鉄（７０２ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）の２−ＰｒＯＨ懸濁液（１２ｍＬ）に飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７６０ｍｇ、６８％）を黄色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．１６分（分析条件Ｃ）【０４１１】
［実施例２３５］
化合物ｆ５
４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000225
化合物ｄ２と同様の条件で、４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ４）より表題化合物を合成した。【０４１２】
［実施例２３６］
化合物ｆ６
４−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000226
化合物ｂ３１と同様の条件で、４−（３−アミノ−２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ５）より表題化合物を合成した。【０４１３】
［実施例２３７］
化合物ｆ７
４−（４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000227
化合物ｂ３と同様の条件で、４−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ６）より表題化合物を合成した。【０４１４】
［実施例２３８］
化合物ｆ８
４−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000228
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ７）より、表題化合物を合成した。【０４１５】
［実施例２３９］
化合物Ｆ−１
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000229
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（分析条件Ｄ）【０４１６】
［実施例２４０］
化合物Ｆ−２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000230
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５５分（分析条件Ｄ）【０４１７】
［実施例２４１］
化合物Ｆ−３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000231
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６５分（分析条件Ｄ）【０４１８】
［実施例２４２］
化合物Ｆ−４
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000232
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分（分析条件Ｄ）【０４１９】
［実施例２４３］
化合物ｆ９
４−（３−アミノ−２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000233
４−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ４、８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と鉄（５４９ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液に、臭素（５０５μＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１９５ｍｇ、１９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．２６分（分析条件Ｃ）【０４２０】
［実施例２４４］
化合物Ｆ−５
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000234
４−（３−アミノ−２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ９）より、化合物ｆ６、ｆ７、ｆ８、Ｆ−１と同様の条件で、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０４２１】
［実施例２４５］
化合物ｆ１０
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000235
化合物ｂ２８と同様の条件で、４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ２）より、表題化合物を合成した。【０４２２】
［実施例２４６］
化合物ｆ１１
２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000236
２−ニトロ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１０、１５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の２−ＰｒＯＨ溶液（１．５ｍＬ）に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）と粉末亜鉛（１６７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０４２３】
［実施例２４７］
化合物ｆ１２
２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000237
化合物ｂ２９と同様の条件で、２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−４−ビニル−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１１）より、表題化合物を合成した。【０４２４】
［実施例２４８］
化合物ｆ１３
２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000238
化合物ｂ３０と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１２）より、表題化合物を合成した。【０４２５】
［実施例２４９］
化合物ｆ１４
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000239
化合物ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１３）より、表題化合物を合成した。【０４２６】
［実施例２５０］
化合物ｆ１５
３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000240
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１４）より、表題化合物を合成した。【０４２７】
［実施例２５１］
化合物ｆ１６
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000241
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１５）と（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を合成した。【０４２８】
［実施例２５２］
化合物ｆ１７
４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161851.tif 000242
化合物ｂ８と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１６）より、表題化合物を合成した。【０４２９】
［実施例２５３］
化合物ｆ１８
｛（Ｒ）−１−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000243
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｆ１７）より、表題化合物を合成した。【０４３０】
［実施例２５４］
化合物Ｆ−６
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000244
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｆ１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０４３１】
［実施例２５５〜実施例２５９］
３−クロロ−４−ホルミル−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｆ１５）と対応するアミンより、化合物ｆ１６、ｆ１７、ｆ１８、Ｆ−６と同様の条件で以下の表９の化合物を合成した。ただし、化合物Ｆ−７とＦ−８の合成においては、化合物ｆ１６の条件において溶媒としてクロロホルムを、化合物Ｆ−９、Ｆ−１５、Ｆ−１６の合成においては化合物ｆ１６の条件において溶媒としてＤＣＭを、Ｆ−１６の合成においては化合物ｆ１８の条件において溶媒としてＤＣＭを用いた。【０４３２】
【表９】
2013161851.tif 000245
【０４３３】
［実施例２６０］
化合物Ｆ−１０
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000246
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）【０４３４】
［実施例２６１］
化合物Ｆ−１２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000247
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）【０４３５】
［実施例２６２］
化合物Ｂ−１１と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−９）より、化合物Ｆ−１１と化合物Ｆ−１３を合成した。【０４３６】
化合物Ｆ−１１
４−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000248
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４３７】
化合物Ｆ−１３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−４−（（Ｓ）−３−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000249
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ０．５２分（分析条件Ａ）【０４３８】
［実施例２６３］
化合物Ｆ−１４
４−［（Ｓ）−３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000250
化合物Ｂ−５と同様の条件で、４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｆ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０４３９】
［実施例２６４］
化合物ｇ１
３−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000251
化合物ｂ１と同様の条件で、３−ブロモ−４−メチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０４４０】
［実施例２６５］
化合物ｇ２
３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000252
化合物ｂ６と同様の条件で、３−ブロモ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｇ１）より、表題化合物を合成した。【０４４１】
［実施例２６６］
化合物ｇ３
４−（２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000253
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｇ２、２．２８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて３時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２ｇ、４０％）を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分（分析条件Ｅ）【０４４２】
［実施例２６７］
化合物ｇ４
４−（２−ブロモ−４−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000254
化合物ｂ３と同様の条件で、４−（２−ブロモ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ３）より、表題化合物を合成した。【０４４３】
［実施例２６８］
化合物ｇ５
４−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000255
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（２−ブロモ−４−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ４）より、表題化合物を合成した。【０４４４】
［実施例２６９］
化合物Ｇ−１
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000256
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（分析条件Ｄ）【０４４５】
［実施例２７０］
化合物Ｇ−２
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000257
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件Ｄ）【０４４６】
［実施例２７１］
化合物Ｇ−３
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000258
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０４４７】
［実施例２７２］
化合物Ｇ−４
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000259
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０４４８】
［実施例２７３］
化合物ｇ６
３−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000260
化合物ｂ７と同様の条件で、３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｇ２）と（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０４４９】
［実施例２７４］
化合物ｇ７
３−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸
2013161851.tif 000261
３−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル（化合物ｇ６、１．２４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４．５ｍｌ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に塩酸水溶液を加えて中和した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。【０４５０】
［実施例２７５］
化合物ｇ８
｛（Ｒ）−１−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000262
化合物Ａ−１と同様の条件で、３−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−安息香酸（粗製体化合物ｇ７）より、表題化合物を合成した。【０４５１】
［実施例２７６］
化合物Ｇ−５
４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000263
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｒ）−１−［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｇ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３９分（分析条件Ａ）【０４５２】
［実施例２７７］
化合物Ｇ−６
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000264
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０４５３】
［実施例２７８］
化合物Ｇ−７
４−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000265
化合物Ｂ−７と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）【０４５４】
［実施例２７９］
化合物Ｇ−８
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000266
化合物Ｂ−９と同様の条件で、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０４５５】
［実施例２８０］
化合物Ｇ−９
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000267
化合物ｇ６、ｇ７、ｇ８、Ｇ−５と同様の条件で、３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｇ２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｇ６の条件においては、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ａ）【０４５６】
［実施例２８１］
化合物Ｇ−１０
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［（Ｒ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000268
化合物Ｂ−９と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（化合物Ｇ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０４５７】
［実施例２８２］
化合物Ｇ−１１
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000269
化合物ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、Ｇ−１と同様の条件で、３−クロロ−４−メチル−安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｇ４の条件においては、水酸化カリウムの代わりに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温にて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）【０４５８】
［実施例２８３］
化合物Ｇ−１２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000270
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０４５９】
［実施例２８４］
化合物Ｇ−１３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000271
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０４６０】
［実施例２８５］
化合物Ｇ−１４
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000272
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０４６１】
［実施例２８６］
化合物Ｇ−１５
３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000273
化合物ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、Ｇ−１と同様の条件で、３，５−ジブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｇ４の条件においては、水酸化カリウムの代わりに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温にて反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４６２】
［実施例２８７］
化合物Ｇ−１６
３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000274
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４６３】
［実施例２８８］
化合物Ｇ−１７
３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000275
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０４６４】
［実施例２８９］
化合物Ｇ−１８
３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000276
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３，５−ジブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｇ−１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４６５】
［実施例２９０］
化合物ｈ１
３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000277
化合物ｂ１と同様の条件で３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０４６６】
［実施例２９１］
化合物ｈ２
４−（３−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000278
化合物ｂ２と同様の条件で３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ１）より、表題化合物を合成した。【０４６７】
［実施例２９２］
化合物ｈ３
４−（３−カルボキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000279
化合物ｂ３と同様の条件で４−（３−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ２）より、表題化合物を合成した。【０４６８】
［実施例２９３］
化合物ｈ４
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000280
化合物Ａ−１４と同様の条件で４−（３−カルボキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ３）より、表題化合物を合成した。【０４６９】
［実施例２９４］
化合物Ｈ−１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000281
化合物Ｂ−１と同様の条件で４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４７０】
［実施例２９５］
化合物Ｈ−２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000282
化合物Ｂ−２と同様の条件でＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｈ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０４７１】
［実施例２９６］
化合物Ｈ−３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000283
化合物Ｂ−３と同様の条件でＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｈ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０４７２】
［実施例２９７］
化合物Ｈ−４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000284
化合物Ｂ−４と同様の条件でＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｈ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０４７３】
［実施例２９８］
化合物Ｈ−５
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000285
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｈ−１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にヨウ化エチル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（５６．９ｍｇ、９０％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０４７４】
［実施例２９９］
化合物Ｈ−６
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000286
化合物ｈ１、ｈ２、ｈ３、ｈ４、Ｈ−１と同様の条件で３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０４７５】
［実施例３００］
化合物Ｈ−７
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000287
化合物Ｂ−２と同様の条件でＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０４７６】
［実施例３０１］
化合物Ｈ−８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000288
化合物Ｂ−３と同様の条件でＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０４７７】
［実施例３０２］
化合物Ｈ−９
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000289
化合物Ｂ−４と同様の条件でＮ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（分析条件Ｄ）【０４７８】
［実施例３０３］
化合物ｈ５
３−ブロモ−５−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000290
化合物ｂ６と同様の条件で３−ブロモ−５−メチル−安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。【０４７９】
［実施例３０４］
化合物ｈ６
４−（３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000291
化合物ｇ３と同様の条件で３−ブロモ−５−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ５）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、表題化合物を合成した。【０４８０】
［実施例３０５］
化合物ｈ７
４−（３−ブロモ−５−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000292
化合物ｇ７と同様の条件で４−（３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ６）より、表題化合物を合成した。【０４８１】
［実施例３０６］
化合物Ｈ−１０
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000293
化合物ｈ４、Ｈ−１と同様の条件で４−（３−ブロモ−５−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０４８２】
［実施例３０７］
化合物Ｈ−１１
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000294
化合物Ｂ−２と同様の条件で３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０４８３】
［実施例３０８］
化合物Ｈ−１２
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000295
化合物Ｂ−３と同様の条件で３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４８４】
［実施例３０９］
化合物Ｈ−１３
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000296
化合物Ｂ−４と同様の条件で３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０４８５】
［実施例３１０］
化合物ｈ８
３−クロロ−５−メチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000297
化合物ｂ１と同様の条件で３−クロロ−５−メチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０４８６】
［実施例３１１］
化合物ｈ９
３−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000298
化合物ｂ６と同様の条件で３−クロロ−５−メチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ８）より、表題化合物を合成した。【０４８７】
［実施例３１２］
化合物ｈ１０
４−（３−カルボキシ−５−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000299
化合物ｈ６、ｈ７と同様の条件で３−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸エチルエステル（化合物ｈ９）より、表題化合物を合成した。【０４８８】
［実施例３１３］
化合物Ｈ−１４
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000300
化合物ｈ４、Ｈ−１と同様の条件で４−（３−カルボキシ−５−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｈ１０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件Ｄ）【０４８９】
［実施例３１４］
化合物Ｈ−１５
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000301
化合物Ｂ−２と同様の条件で３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０４９０】
［実施例３１５］
化合物Ｈ−１６
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000302
化合物Ｂ−３と同様の条件で３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件Ｄ）【０４９１】
［実施例３１６］
化合物Ｈ−１７
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000303
化合物Ｂ−４と同様の条件で３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物Ｈ−１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件Ｄ）【０４９２】
［実施例３１７］
化合物ｉ１
３，５−ジブロモ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000304
化合物ｂ１と同様の条件で、３，５−ジブロモ−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０４９３】
［実施例３１８］
化合物ｉ２
４−（３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000305
３，５−ジブロモ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ１、１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（２５ｍＬ）を、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０５ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：３．２５分（分析条件Ｃ）【０４９４】
［実施例３１９］
化合物ｉ３
４−（３−ブロモ−５−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000306
化合物ｇ７と同様の条件で、４−（３−ブロモ−５−エトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ２）より、表題化合物を合成した。【０４９５】
［実施例３２０］
化合物ｉ４
４−［３−ブロモ−５−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000307
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（３−ブロモ−５−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ３）より、表題化合物を合成した。【０４９６】
［実施例３２１］
化合物Ｉ−１
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド
2013161851.tif 000308
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−ブロモ−５−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０４９７】
［実施例３２２］
化合物Ｉ−２
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000309
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（化合物Ｉ−１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０４９８】
［実施例３２３］
化合物Ｉ−３
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
2013161851.tif 000310
化合物Ｂ−３と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（化合物Ｉ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０４９９】
［実施例３２４］
化合物Ｉ−４
３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
2013161851.tif 000311
化合物Ｂ−４と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（化合物Ｉ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０５００】
［実施例３２５］
化合物Ｉ−５
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000312
化合物ｉ１、ｉ２、ｉ３、ｉ４、Ｉ−１と同様の条件で、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０５０１】
［実施例３２６］
化合物Ｉ−６
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000313
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｉ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０５０２】
［実施例３２７］
化合物Ｉ−７
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000314
化合物Ｂ−３と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｉ−５）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０５０３】
［実施例３２８］
化合物Ｉ−８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000315
化合物Ｂ−４と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｉ−５）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として、ＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用い、８５℃に加熱して反応を行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０５０４】
［実施例３２９］
化合物ｉ５
３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000316
化合物ｂ１と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０５０５】
［実施例３３０］
化合物ｉ６
４−（３−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000317
化合物ｉ２と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。【０５０６】
［実施例３３１］
化合物ｉ７
４−（３−カルボキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000318
化合物ｂ３と同様の条件で、４−（３−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ６）より、表題化合物を合成した。【０５０７】
［実施例３３２］
化合物ｉ８
４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000319
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（３−カルボキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ７）より、表題化合物を合成した。【０５０８】
［実施例３３３］
化合物Ｉ−９
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000320
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０５０９】
［実施例３３４］
化合物Ｉ−１０
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000321
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０５１０】
［実施例３３５］
化合物Ｉ−１１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000322
化合物Ｂ−３と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０５１１】
［実施例３３６］
化合物Ｉ−１２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000323
化合物Ｂ−４と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ａ）【０５１２】
［実施例３３７］
化合物ｉ９
３−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000324
化合物ｉ２と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて行った。【０５１３】
［実施例３３８］
化合物ｉ１０
３−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
2013161851.tif 000325
化合物ｇ７と同様の条件で、３−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ９）より、表題化合物を合成した。【０５１４】
［実施例３３９］
化合物ｉ１１
｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000326
化合物Ａ−１４と同様の条件で、３−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（化合物ｉ１０）より、表題化合物を合成した。【０５１５】
［実施例３４０］
化合物Ｉ−１３
３−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000327
化合物Ｂ−１と同様の条件で、｛（Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｉ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０５１６】
［実施例３４１］
化合物Ｉ−１４
３−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000328
化合物Ｂ−７と同様の条件で、３−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件Ａ）【０５１７】
［実施例３４２］
化合物Ｉ−１５
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（（Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000329
化合物Ｂ−９と同様の条件で、３−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）【０５１８】
［実施例３４３］
化合物Ｉ−１６
３−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000330
化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１、Ｉ−１３と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０５１９】
［実施例３４４］
化合物Ｉ−１７
３−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000331
化合物Ｂ−７と同様の条件で、３−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件Ａ）【０５２０】
［実施例３４５］
化合物Ｉ−１８
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000332
化合物Ｂ−９と同様の条件で、３−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）【０５２１】
［実施例３４６］
化合物Ｉ−１９
３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000333
化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１、Ｉ−１３と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０５２２】
［実施例３４７］
化合物Ｉ−２０
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000334
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１９）より、表題化合物を合成した。ただし、蟻酸の代わりに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用い、溶媒として１，２−ジクロロエタンを使用した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０５２３】
［実施例３４８］
化合物Ｉ−２１
３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000335
化合物Ｂ−７と同様の条件で、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ａ）【０５２４】
［実施例３４９］
化合物Ｉ−２２
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000336
化合物Ｂ−９と同様の条件で、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｉ−１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ａ）【０５２５】
［実施例３５０］
化合物Ｉ−２３
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000337
化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１、Ｉ−１３と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ａ）【０５２６】
［実施例３５１］
化合物Ｉ−２４
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000338
化合物ｉ９、ｉ１０、ｉ１１と同様の条件で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステル（化合物ｉ５）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｉ９の条件においては、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−ヒドロキシ−ピペリジン、化合物ｉ１０の条件においては、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、化合物ｉ１１の条件においては、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭをそれぞれ用いて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ａ）【０５２７】
［実施例３５２〜実施例３５５］
化合物ｉ２と同様の条件で、以下の表１０の化合物を３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ａ−１０）と対応する環状アミンを用いて合成した。【０５２８】
【表１０】
2013161851.tif 000339
【０５２９】
［実施例３５６］
化合物ｊ１
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
2013161851.tif 000340
化合物ｂ１と同様の条件で、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸より、表題化合物を合成した。【０５３０】
［実施例３５７］
化合物ｊ２
４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000341
化合物ｉ２と同様の条件で、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（化合物ｊ１）より、表題化合物を合成した。【０５３１】
［実施例３５８］
化合物ｊ３
４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000342
化合物ｇ７と同様の条件で、４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ２）より、表題化合物を合成した。【０５３２】
［実施例３５９］
化合物ｊ４
４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000343
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ３）より、表題化合物を合成した。【０５３３】
［実施例３６０］
化合物Ｊ−１
Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2013161851.tif 000344
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分（分析条件Ｄ）【０５３４】
［実施例３６１］
化合物ｊ５
４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000345
化合物ｉ２と同様の条件で、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸エチルエステルより、表題化合物を合成した。【０５３５】
［実施例３６２］
化合物ｊ６
４−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000346
化合物ｄ２と同様の条件で、４−（４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ５）より、表題化合物を合成した。【０５３６】
［実施例３６３］
化合物ｊ７
４−（４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000347
化合物ｂ３と同様の条件で、４−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ６）より、表題化合物を合成した。【０５３７】
［実施例３６４］
化合物ｊ８
４−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000348
化合物Ａ−１４と同様の条件で、４−（４−カルボキシ−２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ７）より、表題化合物を合成した。【０５３８】
［実施例３６５］
化合物Ｊ−２
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000349
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［２−クロロ−４−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−６−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｊ８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０５３９】
［実施例３６６］
化合物Ｊ−３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
2013161851.tif 000350
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物Ｊ−２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０５４０】
［実施例３６７］
化合物ｂｂ１
４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000351
４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂ６，３０．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（１８．５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０．０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１ｍｇ，９．６４μｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／水（２／１）の混合溶媒懸濁液（０．９ｍｌ）を７０℃にて２時間攪拌した。反応混合液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０．０ｍｇ，６４％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ｆ）【０５４１】
［実施例３６８］
化合物ｂｂ２
４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000352
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂｂ１）より、表題化合物を合成した。【０５４２】
［実施例３６９］
化合物ＢＢ−１
４−［（３−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000353
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂｂ２）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｆ）【０５４３】
［実施例３７０］
化合物ＢＢ−２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000354
化合物ｂｂ１、ｂｂ２、ＢＢ−１と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂ６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂｂ１の条件においては、（３−アミノフェニル）ボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用い、化合物ＢＢ−１の条件においては、４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂｂ２）の代わりに４−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｆ）【０５４４】
［実施例３７１］
化合物ｂｂ３
４−［［４−エトキシカルボニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000355
化合物ｂｂ１と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｂ６）より、表題化合物を合成した。ただし、（３−アミノフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０５４５】
［実施例３７２］
化合物ｂｂ４
４−［［４−エトキシカルボニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000356
４−［［４−エトキシカルボニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｂｂ３，３４．０ｍｇ，８２．２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１６時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加え、メンブランフィルターで濾過後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（３１．０ｍｇ，９１％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ｆ）【０５４６】
［実施例３７３］
化合物ｂｂ５
４−［［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000357
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［［４−エトキシカルボニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｂｂ４）より、表題化合物を合成した。【０５４７】
［実施例３７４］
化合物ｂｂ６
４−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000358
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−［［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂｂ５）を用いた。【０５４８】
［実施例３７５］
化合物ＢＢ−３
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000359
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｂｂ６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）【０５４９】
［実施例３７６］
化合物ＢＢ−４
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000360
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＢＢ−３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）【０５５０】
［実施例３７７］
化合物ｂｂ７
１，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−３−メチル−ベンゼン
2013161851.tif 000361
亜硫酸ナトリウム（５３４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７１２ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）に塩化２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え７５℃にて１時間攪拌した。これにヨードエタン（１．９８ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１１時間攪拌した。ヨードエタン（０．９８８ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にてさらに３時間攪拌した。反応液にＤＣＭを加えて抽出し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６６４ｍｇ，６８％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７９分（分析条件Ｄ）【０５５１】
［実施例３７８］
化合物ｂｂ８
１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルベンゼン
2013161851.tif 000362
化合物ｂ６と同様の条件で、１，５−ジクロロ−２−エタンスルホニル−３−メチル−ベンゼン（化合物ｂｂ７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として四塩化炭素の代わりにアセトニトリルを用いた。【０５５２】
［実施例３７９］
化合物ｂｂ９
（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000363
（１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルベンゼン（化合物ｂｂ８、１４０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２ｍｌ）に、氷冷下２５％アンモニウム水溶液（４ｍｌ）を加え、室温に戻して３０分撹拌した。さらに、反応懸濁液にＴＨＦ（２ｍｌ）を加えて反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた混合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、続いてメタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（８１．９ｍｇ，７２％）を淡黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３６分（分析条件Ａ）【０５５３】
［実施例３８０］
化合物ｂｂ１０
４−［［４−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000364
（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン（化合物ｂｂ９、１２．３ｍｇ、４５．８μｍｏｌ）、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３、２０．１ｍｇ、４７．１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．４ｍｇ、５６．３μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１８．０μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０．２ｍｇ，６９％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．８４分（分析条件Ｄ）【０５５４】
［実施例３８１］
化合物ｂｂ１１
Ｎ−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000365
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、４−［［４−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｂｂ１０）より、表題化合物を合成した。【０５５５】
［実施例３８２］
化合物ＢＢ−５
Ｎ−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000366
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｂｂ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５３分（分析条件Ｄ）【０５５６】
［実施例３８３］
化合物ＢＢ−６
Ｎ−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000367
化合物ｂｂ１０、ｂｂ１１と同様の条件で、（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン（化合物ｂｂ９）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｂｂ１０の条件で４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（分析条件Ｄ）【０５５７】
［実施例３８４］
化合物ＤＤ−１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
2013161851.tif 000368
４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８，３０．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボン酸（７．２４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７．０μｌ，０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を氷水浴中０℃に冷却してＨＢＴＵ（２４．７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（２２．０ｍｇ、収率６２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｆ）【０５５８】
［実施例３８５〜実施例３８７、実施例４０２〜実施例４０４］
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、以下の表１１の化合物を４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）と、対応するカルボン酸を用いて合成した。【０５５９】
【表１１】
2013161851.tif 000369
【０５６０】
［実施例３８８］
化合物ｄｄ１
（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000370
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸を用いた。【０５６１】
［実施例３８９］
化合物ＤＤ−５
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
2013161851.tif 000371
化合物Ｂ−１と同様の条件で、（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｆ）【０５６２】
［実施例３９０〜実施例４０１］
化合物ｄｄ１、ＤＤ−５と同様の条件で、以下の表１２の化合物を４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）と、対応するカルボン酸を用いて合成した。【０５６３】
【表１２】
2013161851.tif 000372
【０５６４】
［実施例４０５］
化合物ＤＤ−２１
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000373
化合物Ｂ−３と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＴＨＦの代わりにメタノールを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）【０５６５】
［実施例４０６］
４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８，５０．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７．０μｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に３−ブロモプロピン（１６．０μｌ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、化合物ＤＤ−２２（１７．５ｍｇ，３２％）、化合物ＤＤ−２３（７．１ｍｇ，１２％）をそれぞれ黄色固体として得た。【０５６６】
化合物ＤＤ−２２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（プロパ−２−イニルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000374
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）【０５６７】
化合物ＤＤ−２３
４−［［（３Ｓ）−３−［ビス（プロパ−２−イニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000375
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（分析条件Ｆ）【０５６８】
［実施例４０７］
化合物ＤＤ−２４
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（シアノメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000376
化合物ＤＤ−２２および化合物ＤＤ−２３と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。ただし、３−ブロモプロピンの代わりに２−ヨードアセトニトリルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）【０５６９】
［実施例４０８］
化合物ＤＤ−２２および化合物ＤＤ−２３と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、化合物ＤＤ−２５と化合物ＤＤ−２６を合成した。ただし、３−ブロモプロピンの代わりにブロモアセトアミドを用いた。【０５７０】
化合物ＤＤ−２５
４−［［（３Ｓ）−３−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000377
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）【０５７１】
化合物ＤＤ−２６
４−［［（３Ｓ）−３−［ビス（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000378
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）【０５７２】
［実施例４０９］
化合物ｄｄ２
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000379
化合物Ｈ−５と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨードエタンの代わりに（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０５７３】
［実施例４１０］
化合物ＤＤ−２７
４−［［（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000380
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）【０５７４】
［実施例４１１］
化合物ＤＤ−２８
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000381
４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（６μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁溶液（１ｍｌ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。２０時間後、３−オキセタノン（６μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を追加し、室温にてさらに４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（１９ｍｇ，４９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）【０５７５】
［実施例４１２］
化合物ＤＤ−２９
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000382
４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８、５５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．０μｌ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２５．６ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（５１．０ｍｇ、８３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）【０５７６】
［実施例４１３］
化合物ｄｄ３
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−メチルアミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000383
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物Ｄ−２６）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用いた。【０５７７】
［実施例４１４］
化合物ＤＤ−３０
４−［［（３Ｓ）−３−［（２−アミノアセチル）−メチルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000384
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−メチルアミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）【０５７８】
［実施例４１５］
化合物ｄｄ４
４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000385
化合物ｄ６と同様の条件で、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸より、表題化合物を合成した。【０５７９】
［実施例４１６］
化合物ｄｄ５
４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
2013161851.tif 000386
４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ４，２１６ｇ，９０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１．０８Ｌ）に、硫酸（４８ｍｌ）を室温で加え、加熱還流下１３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、リン酸三カリウム（１９１ｇ，９０１ｍｍｏｌ）水溶液（２．５９Ｌ）を加え、ｐＨを９に調整した。析出物を濾取、水洗後、減圧下乾燥し、表題化合物（２１６ｇ，９５％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）．【０５８０】
［実施例４１７］
化合物ｄｄ６
３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
2013161851.tif 000387
４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５，２１６ｇ，８５３ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（１．７３Ｌ）に、硫酸（９１ｍｌ）を室温で加え、−５℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム（６４．７ｇ，９３８ｍｍｏｌ）水溶液（３２４ｍｌ）を２４分かけて加え３０分攪拌した。同温でヨウ化カリウム（１４９ｇ，８９５ｍｍｏｌ）水溶液（３２４ｍｌ）を３０分かけて加え、０℃で９０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム（２１５ｇ，１．７１ｍｏｌ）水溶液（２．１６Ｌ）を２５分かけて加えた。反応混合液を２０℃まで昇温し、析出物を濾取、エタノール／水混合溶液（１：１、２．１６Ｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し表題化合物（２０５ｇ，６６％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）．【０５８１】
［実施例４１８］
化合物ｄｄ７
３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
2013161851.tif 000388
３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ６，５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．７ｍｌ）を氷水浴下０℃に冷却し、０．７４Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（２．２３ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２０分間攪拌した。Ｎ−ホルミルモルホリン（０．２７７ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合液を再度氷水浴下０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７８．０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分攪拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を追加し、同温で１０分攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２２３ｍｇ、６０％）を橙色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｆ）【０５８２】
［実施例４１９］
化合物ｄｄ８
３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000389
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。【０５８３】
［実施例４２０］
化合物ｄｄ９
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000390
化合物Ａ−２１と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ８）を用いた。【０５８４】
［実施例４２１］
化合物ｄｄ１０
メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル
2013161851.tif 000391
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ９，３８３ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４０ｍｌ，２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）を氷水浴中０℃に冷却下、塩化メタンスルホニル（０．０８２ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３０５ｍｇ、６８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ｆ）【０５８５】
［実施例４２２］
化合物ｄｄ１１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000392
メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０，３０．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合液にＮ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）を追加し同温で１時間攪拌した後、さらにＮ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）を追加し同温で１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３９．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｆ）【０５８６】
［実施例４２３］
化合物ＤＤ−３１
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000393
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｆ）【０５８７】
［実施例４２４］
化合物ＤＤ−３２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000394
化合物ｄｄ１１、ＤＤ−３１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ１１の条件においてはＮ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、トリエチルアミンを添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）【０５８８】
［実施例４２５］
化合物ＤＤ−３３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
2013161851.tif 000395
化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩を用い、炭酸カリウムを添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｆ）【０５８９】
［実施例４２６、実施例４３２、実施例４３６〜実施例４３７］
化合物ｄｄ１１、ＤＤ−３１と同様の条件で、以下の表１３の化合物をメタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）と、対応するアミンを用いて合成した。【０５９０】
【表１３】
2013161851.tif 000396
【０５９１】
［実施例４２７］
化合物ｄｄ１２
Ｎ−［［（２Ｒ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000397
化合物ｂ７と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＥＡの代わりにＤＩＰＥＡをそれぞれ用いた。【０５９２】
［実施例４２８］
化合物ＤＤ−３５
４−［［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000398
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［［（２Ｒ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０５９３】
［実施例４２９］
化合物ｄｄ１３
Ｎ−［３−［［（２Ｒ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−２−イル］メチルアミノ］−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000399
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、４−［［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−３５）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。【０５９４】
［実施例４３０］
化合物ＤＤ−３６
４−［［（２Ｒ）−２−［（３−アミノプロパノイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000400
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［３−［［（２Ｒ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−２−イル］メチルアミノ］−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）【０５９５】
［実施例４３１］
化合物ＤＤ−３７
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（２Ｒ）−２−（メチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000401
化合物ｄｄ１２、ＤＤ−３５と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ１２の条件においてはＮ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｆ）【０５９６】
［実施例４３３］
化合物ｄｄ１４
Ｎ−［２−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル
2013161851.tif 000402
化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジルを用いた。【０５９７】
［実施例４３４］
化合物ＤＤ−３９
４−［［（３Ｓ）−３−（２−アミノエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000403
Ｎ−［２−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル（化合物ｄｄ１４、２３．０ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）に２５％臭化水素／酢酸溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、水層をＤＣＭで３回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（９．５０ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）【０５９８】
［実施例４３５］
化合物ＤＤ−４０
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000404
化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］オキシエタノールを用い、炭酸カリウムを添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）【０５９９】
［実施例４３８］
化合物ｄｄ１５
Ｎ−［３−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000405
化合物Ｈ−５と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨードエタンの代わりに（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０６００】
［実施例４３９］
化合物ＤＤ−４３
４−［［（３Ｓ）−３−（３−アミノプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000406
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［３−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］アミノ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）【０６０１】
［実施例４４０］
化合物ＤＤ−４４
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000407
化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］プロパン−１−オールを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｆ）【０６０２】
［実施例４４１］
化合物ＤＤ−４５
４−［（３−アミノプロピルアミノ）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000408
化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，３−プロパンジアミンを用い、温度は室温で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３８分（分析条件Ｆ）【０６０３】
［実施例４４２］
化合物ＤＤ−４６
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000409
４−［（３−アミノプロピルアミノ）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−４５，１５．０ｍｇ，２８．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．５μｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５．９０ｍｇ，２９．０μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（７．５μｌ）を加え、０度で１．５時間、室温で３時間、過熱還流下１時間攪拌した。反応混合液を０度に冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．９０ｍｇ，９．００μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた後、ＤＣＭを減圧濃縮により留去し、ＤＩＰＥＡ（７．５μｌ）を加え、室温で４５分、６０度で４０分攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（９．５０ｍｇ，６０％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｆ）【０６０４】
［実施例４４３］
化合物ＤＤ−４７
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000410
化合物ｄｄ１１と同様の条件で、メタンスルホン酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（化合物ｄｄ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ'−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用い、温度は室温で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３４分（分析条件Ｆ）【０６０５】
［実施例４４４］
化合物ＤＤ−４８
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000411
化合物ＤＤ−４６と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］プロピルアミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−４７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｆ）【０６０６】
［実施例４４５］
化合物ｄｄ１６
４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000412
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ９，１６５ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１７５ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１５２ｍｇ、８１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件Ｆ）【０６０７】
［実施例４４６］
化合物ｄｄ１７
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000413
４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６，３０．０ｍｇ，５６．０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．３ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．９ｍｇ，８４．０μｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３９．０ｍｇ、９１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ｆ）【０６０８】
［実施例４４７］
化合物ＤＤ−４９
４−［［（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000414
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｆ）【０６０９】
［実施例４４８］
化合物ＤＤ−５０
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000415
化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］エタンスルホンアミドを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｆ）【０６１０】
［実施例４４９］
化合物ｄｄ１８
Ｎ−［２−［（３Ｒ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
2013161851.tif 000416
化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］エチル］カルバミン酸ベンジルを用いた。【０６１１】
［実施例４５０］
化合物ＤＤ−５１
４−［［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000417
化合物ＤＤ−３９と同様の条件で、Ｎ−［２−［（３Ｒ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（化合物ｄｄ１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）【０６１２】
［実施例４５１］
化合物ｄｄ１９
５−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，５−オキサジアゼパン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000418
化合物ｇ３と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，２，５−オキサジアゼパン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた。【０６１３】
［実施例４５２］
化合物ＤＤ−５２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（１，２，５−オキサジアゼパン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000419
化合物Ｂ−１と同様の条件で、５−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，５−オキサジアゼパン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ｆ）【０６１４】
［実施例４５３］
化合物ｄｄ２０
（２Ｓ）−５−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000420
化合物ｇ３と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いて行った。【０６１５】
［実施例４５４］
化合物ＤＤ−５３
４−［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000421
（２Ｓ）−５−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ２０，２９．８ｍｇ，４０．０μｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール溶液（７５０μｌ）に、３６％塩酸水溶液（１４９μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）で希釈した後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（５ｍｌ、２回）を用いた共沸蒸留により乾燥させ、（Ｓ）−２−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ペンタン酸二塩酸塩の粗生成物（３２．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｆ）【０６１６】
上記で得られた（Ｓ）−２−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ペンタン酸二塩酸塩の粗生成物（３２．８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスファニウムヘキサフルオロリン酸塩（３５．７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５μｌ）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に水（１００μｌ）を加えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，４４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）【０６１７】
［実施例４５５］
化合物ｄｄ２１
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000422
化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０６１８】
［実施例４５６］
化合物ＤＤ−５４
（３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000423
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）【０６１９】
［実施例４５７］
化合物ｄｄ２２
３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000424
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。【０６２０】
［実施例４５８］
化合物ｄｄ２３
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000425
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ２２）を用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにアセトニトリルを用いて行った。【０６２１】
［実施例４５９］
化合物ｄｄ２４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000426
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。また、反応温度は０℃で行った。【０６２２】
［実施例４６０］
化合物ＤＤ−５５
４−［［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000427
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ２４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ｆ）【０６２３】
［実施例４６１］
化合物ＤＤ−５６
４−［［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000428
化合物ｄｄ２４、ＤＤ−５５と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ２４の条件においてＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）【０６２４】
［実施例４６２］
化合物ｄｄ２５
３−クロロ−４−［［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000429
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０６２５】
［実施例４６３］
化合物ｄｄ２６
３−クロロ−４−［［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000430
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−４−［［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄｄ２５）より、表題化合物を合成した。【０６２６】
［実施例４６４］
化合物ｄｄ２７
Ｎ−［１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000431
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−４−［［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ２６）を用いた。【０６２７】
［実施例４６５］
化合物ＤＤ−５７
４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000432
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ２７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件Ｄ）【０６２８】
［実施例４６６］
化合物ＤＤ−５８
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［３−（メチルスルファモイルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000433
４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−５７，２８．９ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（１５．３ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）にＴＥＡ（２３μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、６５−８０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（２０．０ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。ただし、Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドは、特許（ＷＯ２００９０８０６３８）記載の方法に従って合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４８分（分析条件Ｄ）【０６２９】
［実施例４６７］
化合物ＤＤ−５９
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［３−（ジメチルスルファモイルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000434
４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−５７，３９．７ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に、氷冷下、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（１７．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．０μｌ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（２２．６ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４５分（分析条件Ｄ）【０６３０】
［実施例４６８］
化合物ｄｄ２８
Ｎ−［［１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000435
化合物ＤＤ−５８と同様の条件で、４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−５７）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウミリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニドを用いた。
ただし、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウミリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニドは、文献（Organic Letters、第３巻、第２２４１−２２４３頁、２００１年）記載の方法に従って合成した。【０６３１】
［実施例４６９］
化合物ＤＤ−６０
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［３−（スルファモイルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000436
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［［１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ２８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件Ｄ）【０６３２】
［実施例４７０］
化合物ｄｄ２９
３−クロロ−４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000437
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０６３３】
［実施例４７１］
化合物ｄｄ３０
３−クロロ−４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000438
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄｄ２９）より、表題化合物を合成した。【０６３４】
［実施例４７２］
化合物ｄｄ３１
Ｎ−［１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000439
化合物Ａ−１４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３０）を用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０６３５】
［実施例４７３］
化合物ＤＤ−６１
４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000440
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ３１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）【０６３６】
［実施例４７４］
化合物ｄｄ３２
Ｎ−［２−［４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000441
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いて行った。【０６３７】
［実施例４７５］
化合物ＤＤ−６２
４−［［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000442
Ｎ−［２−［４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ３２，６１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．９ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．９ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３５ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｆ）【０６３８】
［実施例４７６］
化合物ＤＤ−６３
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000443
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに２−ヒドロキシ酢酸を用い、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いて行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件Ｆ）【０６３９】
［実施例４７７］
化合物ＤＤ−６４
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000444
化合物Ｈ−５と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨードエタンの代わりに２−ブロモエタノールを用いた。また、トリエチルアミンを添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）【０６４０】
［実施例４７８］
化合物ｄｄ３３
３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000445
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄ７）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０６４１】
［実施例４７９］
化合物ｄｄ３４
３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000446
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｄｄ３３）より、表題化合物を合成した。【０６４２】
［実施例４８０］
化合物ｄｄ３５
５−クロロ−２−プロピルスルファニルベンゾニトリル
2013161851.tif 000447
化合物ａ１と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにプロパン−１−チオールを用いた。【０６４３】
［実施例４８１］
化合物ｄｄ３６
（５−クロロ−２−プロピルスルファニルフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000448
化合物ａ２と同様の条件で、５−クロロ−２−プロピルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｄｄ３５）より、表題化合物を合成した。【０６４４】
［実施例４８２］
化合物ｄｄ３７
（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000449
化合物ａ３と同様の条件で、（５−クロロ−２−プロピルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ３６）より、表題化合物を合成した。【０６４５】
［実施例４８３］
化合物ｄｄ３８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000450
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｄｄ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに、３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。【０６４６】
［実施例４８４］
化合物ＤＤ−６５
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000451
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−プロピルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ３８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）【０６４７】
［実施例４８５］
化合物ｄｄ３９
（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000452
化合物ｄｄ３５、ｄｄ３６と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｄｄ３５の条件においては、プロパン−１−チオールの代わりにベンゼンチオールを用いた。【０６４８】
［実施例４８６］
化合物ｄｄ４０
［２−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000453
化合物ａ９、ａ１０、ａ１１と同様の条件で、（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ３９）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ａ９の条件においては、トリエチルアミンを添加して行った。【０６４９】
［実施例４８７］
化合物ＤＤ−６６
Ｎ−［［２−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］メチル］−３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000454
化合物ｄｄ３８、ＤＤ−６５と同様の条件で、［２−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］メタンアミン塩酸塩（化合物ｄｄ４０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｆ）【０６５０】
［実施例４８８］
化合物ＤＤ−６７
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−プロパン−２−イルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000455
化合物ｄｄ３５、ｄｄ３６、ｄｄ３７、ｄｄ３８、ＤＤ−６５と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、ｄｄ３５の条件においては、プロパン−１−チオールの代わりにプロパン−２−チオールを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｆ）【０６５１】
［実施例４８９］
化合物ｄｄ４１
トリフルオロメタンスルホン酸（４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル）
2013161851.tif 000456
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（７ｍｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下氷冷下にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（６４８ｍｇ，９４％）を淡黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）【０６５２】
［実施例４９０］
化合物ｄｄ４２
５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシベンズアルデヒド
2013161851.tif 000457
トリフルオロメタンスルホン酸（４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニル）（化合物ｄｄ４１、３１９ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６６．８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチルキサンテン−４−イル）−ジフェニルホスファン（８３．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６２ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．２１０ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１５分撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（１３５ｍｇ，８３％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．６４分（分析条件Ｄ）【０６５３】
［実施例４９１］
化合物ｄｄ４３
（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシメタンイミン
2013161851.tif 000458
化合物ａ７と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシベンズアルデヒド（化合物ｄｄ４２）より、表題化合物を合成した。【０６５４】
［実施例４９２］
化合物ｄｄ４４
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000459
化合物ａ８と同様の条件で、（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシメタンイミン（化合物ｄｄ４３）より、表題化合物を合成した。【０６５５】
［実施例４９３］
化合物ｄｄ４５
（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000460
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ４４、１０５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４．０μｌ，０．６７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３０分撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１８２ｍｇ）を灰色固体として得た。
得られたＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１４８ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍｌ）に、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ（２３３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物を得た。
上記で得られたＮ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液（６０μｌ／０．７５ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．７６０ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（９９．８ｍｇ、９０％）を無色個体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｄ）【０６５６】
［実施例４９４］
化合物ｄｄ４６
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000461
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｄｄ４５）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに、３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。【０６５７】
［実施例４９５］
化合物ＤＤ−６８
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000462
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、（Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ４６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（分析条件Ｄ）【０６５８】
［実施例４９６］
化合物ｄｄ４７
２−ヨード−４，５−ジメチルアニリン
2013161851.tif 000463
３，４−ジメチルアニリン（８９３ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６８３ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水の混合溶液（７ｍｌ／７ｍｌ）にヨウ素（２．０６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１０回に分けて加え、窒素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ，８５％）を茶色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．９１分（分析条件Ｄ）【０６５９】
［実施例４９７］
化合物ｄｄ４８
２−アミノ−４，５−ジメチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000464
２−ヨード−４，５−ジメチルアニリン（化合物ｄｄ４６、１．５３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にシアン化銅（Ｉ）（１．２４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０−１６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、１０％アンモニア水溶液（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、不溶物をセライト濾過で濾去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液の有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（７９６ｍｇ，８８％）を茶色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件Ａ）【０６６０】
［実施例４９８］
化合物ｄｄ４９
２−ヨード−４，５−ジメチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000465
２−アミノ−４，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ｄｄ４８、６８２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール／ＴＦＡ溶液（２７ｍｌ／２．７ｍｌ）に、水（２ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（３９２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて撹拌した。２０分後、ヨウ化カリウム（２．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（６９４ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ａ）【０６６１】
［実施例４９９］
化合物ｄｄ５０
２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000466
化合物ｄｄ４２と同様の条件で、２−ヨード−４，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ｄｄ４９）より、表題化合物を合成した。【０６６２】
［実施例５００］
化合物ｄｄ５１
（２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000467
化合物ａ２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ｄｄ５０）より、表題化合物を合成した。【０６６３】
［実施例５０１］
化合物ＤＤ−６９
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メトキシフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000468
化合物ｄｄ４４、ｄｄ４５、ｄｄ４６、ＤＤ−６８と同様の条件で、（２−エチルスルファニル−４，５−ジメチルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ５１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件Ｄ）【０６６４】
［実施例５０２］
化合物ＤＤ−７０
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−４−メチルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000469
化合物ｄｄ４１、ｄｄ４２、ｄｄ４３、ｄｄ４４、ｄｄ４５、ｄｄ４６、ＤＤ−６８と同様の条件で、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒドより、表題化合物を合成した。ただし、ｄｄ４２の条件においては、温度は８０℃で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）【０６６５】
［実施例５０３］
化合物ｄｄ５２
４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
2013161851.tif 000470
化合物ｄｄ１６と同様の条件で、３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ７）より、表題化合物を合成した。【０６６６】
［実施例５０４］
化合物ｄｄ５３
４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
2013161851.tif 000471
化合物ｂｂ１と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５２）より、表題化合物を合成した。【０６６７】
［実施例５０５］
化合物ｄｄ５４
４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000472
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。【０６６８】
［実施例５０６］
化合物ＤＤ−７１
４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000473
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、４−［（３−アミノフェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ５４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ｆ）【０６６９】
［実施例５０７］
化合物ｄｄ５５
４−［［２−クロロ−４−メトキシカルボニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000474
化合物ｂｂ１と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物ｄｄ５２）より、表題化合物を合成した。ただし、（３−アミノフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０６７０】
［実施例５０８］
化合物ｄｄ５６
４−［［２−クロロ−４−メトキシカルボニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000475
化合物ｂｂ４と同様の条件で、４−［［２−クロロ−４−メトキシカルボニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ５５）より、表題化合物を合成した。【０６７１】
［実施例５０９］
化合物ｄｄ５７
３−クロロ−４−［［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000476
化合物ｂ８と同様の条件で、４−［［２−クロロ−４−メトキシカルボニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ５６）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。【０６７２】
［実施例５１０］
化合物ｄｄ５８
４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000477
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３−クロロ−４−［［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ５７）を用いた。【０６７３】
［実施例５１１］
化合物ＤＤ−７２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000478
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｄｄ５８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）【０６７４】
［実施例５１２］
化合物ｅｅ１
４−［［２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000479
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０６７５】
［実施例５１３］
化合物ＥＥ−１
３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000480
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、４−［［２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｅｅ１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０６７６】
［実施例５１４］
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より化合物ＥＥ−２とＥＥ−３を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−メチルピペラジンを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０６７７】
化合物ＥＥ−２
３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000481
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０６７８】
化合物ＥＥ−３
３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000482
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ａ）【０６７９】
［実施例５１５］
化合物ＥＥ−４
４−［［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000483
化合物ｅｅ１、ＥＥ−１と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ１の条件において、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０６８０】
［実施例５１６］
化合物ＥＥ−５
３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000484
化合物ｅｅ１、ＥＥ−１と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｅ７）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ１の条件において、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ａ）【０６８１】
［実施例５１７］
化合物ｅｅ２
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000485
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−３）より表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用い、縮合剤としてＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。【０６８２】
［実施例５１８］
化合物ＥＥ−６
４−［［（３Ｓ）−３−［（２−アミノアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000486
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−ブロモ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｅｅ２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ａ）【０６８３】
［実施例５１９］
化合物ＥＥ−７
３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−［［２−（メチルアミノ）アセチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000487
化合物ｅｅ２、ＥＥ−６と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−３）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ２の条件において、２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸の代わりに２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］酢酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）【０６８４】
［実施例５２０］
化合物ＥＥ−８
４−［［（３Ｓ）−３−（３−アミノプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000488
化合物ｅｅ２、ＥＥ−６と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−３）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｅｅ２の条件において、２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸の代わりに３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ａ）【０６８５】
［実施例５２１］
化合物ｇｇ１
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド
2013161851.tif 000489
３−クロロ−４−メチルアニリン（５．０ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．３ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３５ｍｌ）を０度に冷却し、無水酢酸（５．０ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、１Ｎ  塩酸水溶液で４回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮してＮ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミドの粗生成物を得た。得られた粗生成物の酢酸溶液（３５ｍｌ）を０度に冷却し、臭素（３．４ｍｌ，６７．１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３．４ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合液にＤＣＭを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、表題化合物（７．９ｇ，８５％，２工程）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．【０６８６】
［実施例５２２］
化合物ｇｇ２
２−アセトアミド−４−クロロ−５−メチル安息香酸
2013161851.tif 000490
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物ｇｇ１，７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）を−７８度に冷却し、窒素雰囲気下１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（４１．４ｍｌ，６６．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応混合液に二酸化炭素ガスを通気させた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液にＤＣＭを加え、１Ｎ  塩酸水溶液を加え酸性にした後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭで洗浄し、表題化合物（２．５５ｇ，３７％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件Ｅ）【０６８７】
［実施例５２３］
化合物ｇｇ３
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸
2013161851.tif 000491
２−アセトアミド−４−クロロ−５−メチル安息香酸（化合物ｇｇ２，２．５５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍｌ）に、水酸化ナトリウム（２．２４ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、３５％塩酸水溶液で溶液のｐＨを４から５に調整した。析出した固体を濾取した後、水で洗浄し、表題化合物（１．８９ｇ，９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．【０６８８】
［実施例５２４］
化合物ｇｇ４
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000492
化合物ｂ１と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸（化合物ｇｇ３）より、表題化合物を合成した。【０６８９】
［実施例５２５］
化合物ｇｇ５
２−アミノ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000493
化合物ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ４）より、表題化合物を合成した。ただし、ＡＤ−ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−ｍｉｘ−βを用いた。【０６９０】
［実施例５２６］
化合物ｇｇ６
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000494
２−アミノ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ５，１．３２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６２ｍｌ）にエタン−１，２−ジオール（１．７３ｍｌ，３１．１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１１８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０度で１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え溶液を塩基性に調整した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２５ｇ，８０％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分（分析条件Ｅ）【０６９１】
［実施例５２７］
化合物ｇｇ７
２−アミノ−３−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000495
化合物ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ６）より、表題化合物を合成した。【０６９２】
［実施例５２８］
化合物ｇｇ８
３−クロロ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000496
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ７）より、表題化合物を合成した。【０６９３】
［実施例５２９］
化合物ｇｇ９
３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル
2013161851.tif 000497
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ８）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。また、温度は０度で行った。【０６９４】
［実施例５３０］
化合物ｇｇ１０
３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸
2013161851.tif 000498
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｇｇ９）より、表題化合物を合成した。【０６９５】
［実施例５３１］
化合物ｇｇ１１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−メチルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000499
化合物Ａ−１４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに３−クロロ−５−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ１０）を用いた。【０６９６】
［実施例５３２］
化合物ＧＧ−１
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］ベンズアミド
2013161851.tif 000500
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−メチルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｇｇ１１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ｆ）【０６９７】
［実施例５３３］
化合物ｇｇ１２
２−アミノ−４−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000501
化合物ｂ１と同様の条件で、２−アミノ−４−メチル安息香酸より、表題化合物を合成した。【０６９８】
［実施例５３４］
化合物ｇｇ１３
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000502
化合物ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いた。また、温度は室温で行った。【０６９９】
［実施例５３５］
化合物ｇｇ１４
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000503
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１３，１３．１ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）に４−ジメチルアミノピリジン（１．２４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え０度に冷却した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．６ｇ，１２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２１．２ｇ，９１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．３９（１８Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０７００】
［実施例５３６］
化合物ｇｇ１５
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000504
化合物ｂ３５と同様の条件で、２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１４）より、表題化合物を合成した。【０７０１】
［実施例５３７］
化合物ｇｇ１６
２−アミノ−５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000505
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｇｇ１５，２０．３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）の水／アセトン混合溶液（３３０ｍｌ，１：２）に硝酸銀（Ｉ）（２７．９ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、６５度で１時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物として２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルと２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルの混合物（１５．４ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた粗生成物のトルエン溶液（３３０ｍｌ）に、エチレングリコール（０．９ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（６２７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で１５時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．５０ｇ，３４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０７０２】
［実施例５３８］
化合物ｇｇ１７
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エテニル安息香酸エチル
2013161851.tif 000506
２−アミノ−５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸エチル（化合物ｇｇ１６，１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（９７．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３２ｍｌ）に、トリｎ−ブチル（エテニル）スズ（１．１１ｍｌ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１５時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却しＥｔＯＡｃを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６１５ｍｇ，７４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５９分（分析条件Ｅ）【０７０３】
［実施例５３９］
化合物ｇｇ１８
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000507
化合物ｂｂ４と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エテニル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１７）をより、表題化合物を合成した。【０７０４】
［実施例５４０］
化合物ｇｇ１９
２−アミノ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000508
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エチル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１８，４８０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン／水／硫酸の混合液（１８ｍｌ、１０：１：１）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３７０ｍｇ，９２％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分（分析条件Ｅ）【０７０５】
［実施例５４１］
化合物ｇｇ２０
２−アミノ−３−クロロ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000509
化合物ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ１９）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は室温で行った。【０７０６】
［実施例５４２］
化合物ｇｇ２１
３−クロロ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000510
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２０）より、表題化合物を合成した。【０７０７】
［実施例５４３］
化合物ｇｇ２２
３−クロロ−５−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル
2013161851.tif 000511
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−５−エチル−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２１）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒はＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７０８】
［実施例５４４］
化合物ｇｇ２３
３−クロロ−５−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸
2013161851.tif 000512
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−５−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ２２）より、表題化合物を合成した。【０７０９】
［実施例５４５］
化合物ｇｇ２４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−エチルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000513
化合物Ａ−１４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに３−クロロ−５−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ２３）を用いた。【０７１０】
［実施例５４６］
化合物ＧＧ−２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］ベンズアミド
2013161851.tif 000514
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−エチルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｇｇ２４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ｆ）【０７１１】
［実施例５４７］
化合物ｇｇ２５
２−アミノ−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000515
２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）安息香酸エチル（化合物ｇｇ１５，７．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の水／アセトン混合溶液（１１２ｍｌ，１：２）に硝酸銀（Ｉ）（９．７ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）を加え、６５度で１時間攪拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物として２−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルと２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチルの混合物（３．５３ｇ）を淡褐色固体として得た。得られた粗生成物のＤＣＭ溶液（９４ｍｌ）に、４Ｍ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液（９．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた固体をＤＣＭとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、表題化合物（１．３７ｇ，５１％，２工程）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７９分（分析条件Ｅ）【０７１２】
［実施例５４８］
化合物ｇｇ２６
２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000516
化合物ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２５）より、表題化合物を合成した。また、温度は室温で行った。【０７１３】
［実施例５４９］
化合物ｇｇ２７
３−ブロモ−５−クロロ−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000517
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２６）より、表題化合物を合成した。【０７１４】
［実施例５５０］
化合物ｇｇ２８
３−クロロ−５−エテニル−４−ホルミル安息香酸エチル
2013161851.tif 000518
化合物ｇｇ１７と同様の条件で、３−ブロモ−５−クロロ−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２７）より、表題化合物を合成した。【０７１５】
［実施例５５１］
化合物ｇｇ２９
３−クロロ−５−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル
2013161851.tif 000519
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−５−エテニル−４−ホルミル安息香酸エチル（化合物ｇｇ２８）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７１６】
［実施例５５２］
化合物ｇｇ３０
３−クロロ−５−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸
2013161851.tif 000520
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−５−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｇｇ２９）より、表題化合物を合成した。【０７１７】
［実施例５５３］
化合物ｇｇ３１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−エテニルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000521
化合物Ａ−１４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに３−クロロ−５−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ３０）を用いた。【０７１８】
［実施例５５４］
化合物ＧＧ−３
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］ベンズアミド
2013161851.tif 000522
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−エテニルフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｇｇ３１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）【０７１９】
［実施例５５５］
化合物ｇｇ３２
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド
2013161851.tif 000523
化合物ｇｇ１と同様の条件で、３−クロロ−４−メトキシアニリンより、表題化合物を合成した。【０７２０】
［実施例５５６］
化合物ｇｇ３３
２−アセトアミド−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸
2013161851.tif 000524
化合物ｇｇ２と同様の条件で、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物ｇｇ３２）より、表題化合物を合成した。【０７２１】
［実施例５５７］
化合物ｇｇ３４
２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸
2013161851.tif 000525
化合物ｇｇ３と同様の条件で、２−アセトアミド−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸（化合物ｇｇ３３）より、表題化合物を合成した。【０７２２】
［実施例５５８］
化合物ｇｇ３５
２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸エチル
2013161851.tif 000526
化合物ｂ１と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸（化合物ｇｇ３４）より、表題化合物を合成した。【０７２３】
［実施例５５９］
化合物ｇｇ３６
２−アミノ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル
2013161851.tif 000527
化合物ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３５）より、表題化合物を合成した。ただし、ｂ２９の条件においてＡＤ−ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−ｍｉｘ−βを用いた。【０７２４】
［実施例５６０］
化合物ｇｇ３７
２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸エチル
2013161851.tif 000528
化合物ｇｇ６と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３６）より、表題化合物を合成した。【０７２５】
［実施例５６１］
化合物ｇｇ３８
２−アミノ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル
2013161851.tif 000529
化合物ｇｇ１９と同様の条件で、２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３７）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０度でおこなった。【０７２６】
［実施例５６２］
化合物ｇｇ３９
２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル
2013161851.tif 000530
化合物ｄ６と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３８）より、表題化合物を合成した。【０７２７】
［実施例５６３］
化合物ｇｇ４０
３−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル
2013161851.tif 000531
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−３−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ３９）より、表題化合物を合成した。【０７２８】
［実施例５６４］
化合物ｇｇ４１
３−クロロ−５−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル
2013161851.tif 000532
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ４０）より、表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７２９】
［実施例５６５］
化合物ｇｇ４２
３−クロロ−５−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸
2013161851.tif 000533
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−５−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸エチル（化合物ｇｇ４１）より、表題化合物を合成した。【０７３０】
［実施例５６６］
化合物ｇｇ４３
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−メトキシフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000534
化合物Ａ−１４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに３−クロロ−５−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ４２）を用い、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いた。【０７３１】
［実施例５６７］
化合物ＧＧ−４
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］ベンズアミド
2013161851.tif 000535
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−メトキシフェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｇｇ４３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）【０７３２】
［実施例５６８］
化合物ｇｇ４４
３−クロロ−５−メトキシ−４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］安息香酸
2013161851.tif 000536
化合物ｇｇ４１、ｇｇ４２と同様の条件で、３−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸エチル（化合物ｇｇ４０）より、表題化合物を合成した。ただし、ｇｇ４１の条件においてＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０７３３】
［実施例５６９］
化合物ＧＧ−５
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000537
化合物ｇｇ４３、ＧＧ−４と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、ｇｇ４３の条件において３−クロロ−５−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ４２）の代わりに３−クロロ−５−メトキシ−４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］安息香酸（化合物ｇｇ４４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）【０７３４】
［実施例５７０］
化合物ＧＧ−６
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド
2013161851.tif 000538
化合物Ｂ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（化合物ＧＧ−５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）【０７３５】
［実施例５７１］
化合物Ｋ−１
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シアノ−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000539
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−８，７３．１ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（１２．９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波照射下１３０度から１５０度で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（３９．７ｍｇ，６０％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０７３６】
［実施例５７２］
化合物Ｋ−２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000540
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−（（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−８，１０４ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１６ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（４１．５ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波照射下１１０度から１３０度で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（８４．４ｍｇ，８８％）を無色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ａ）【０７３７】
［実施例５７３］
化合物Ｋ−３
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シアノ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000541
化合物Ｋ−１と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ−１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０７３８】
［実施例５７４］
化合物Ｋ−４
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000542
化合物Ｋ−２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ−１）より表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化銅を添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ａ）【０７３９】
［実施例５７５］
化合物Ｋ−５
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000543
化合物Ｋ−１と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ−２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０７４０】
［実施例５７６］
化合物Ｋ−６
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000544
化合物Ｋ−２と同様の条件で、３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＥＥ−２）より表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化銅を添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０７４１】
［実施例５７７］
化合物Ｋ−７
４−［［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000545
化合物Ｋ−２と同様の条件で、４−［［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−２）より表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化銅を添加して行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（分析条件Ｄ）【０７４２】
［実施例５７８］
化合物ｋ１
２−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000546
２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｅ１，６００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の混合溶液に、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（４３０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６３．３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３１ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（ＩＩ）パラジウム（１９．８ｍｇ，０．０８８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０度で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０３ｍｇ，４２％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件Ａ）【０７４３】
［実施例５７９］
化合物ｋ２
４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000547
化合物ｂ３１と同様の条件で、２−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１）より表題化合物を合成した。【０７４４】
［実施例５８０］
化合物ｋ３
４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000548
化合物ｂ８と同様の条件で、４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ２）より表題化合物を合成した。【０７４５】
［実施例５８１］
化合物ｋ４
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000549
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｋ３）を用いた。【０７４６】
［実施例５８２］
化合物ｋ５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000550
化合物ｂ３２と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７４７】
［実施例５８３］
化合物Ｋ−８
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000551
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ５）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ａ）【０７４８】
［実施例５８４］
化合物Ｋ−９
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000552
化合物ｋ５、Ｋ−８と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｋ５の条件において、Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０７４９】
［実施例５８５］
化合物Ｋ−１０
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000553
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｋ−９）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０７５０】
［実施例５８６］
化合物ｋ６
３−ブロモ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000554
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−ブロモ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｅ２）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７５１】
［実施例５８７］
化合物ｋ７
３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000555
化合物ｋ１と同様の条件で、３−ブロモ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ６）より表題化合物を合成した。ただし、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウムの代わりにトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムを用いた。【０７５２】
［実施例５８８］
化合物ｋ８
３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000556
化合物ｂ８と同様の条件で、３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ７）より表題化合物を合成した。【０７５３】
［実施例５８９］
化合物ｋ９
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000557
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｋ８）を用いた。【０７５４】
［実施例５９０］
化合物Ｋ−１１
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000558
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ９）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０７５５】
［実施例５９１］
化合物ｋ１０
３−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000559
化合物ｂｂ４と同様の条件で、３−エテニル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ７）より表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてメタノールの代わりに酢酸エチルを用いた。【０７５６】
［実施例５９２］
化合物Ｋ−１２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000560
化合物ｋ８、ｋ９、Ｋ−１１と同様の条件で、３−エチル−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１０）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０７５７】
［実施例５９３］
化合物ｋ１１
２−アミノ−３−シクロプロピル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
2013161851.tif 000561
化合物ｋ１と同様の条件で、２−アミノ−３−ブロモ−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｅ１）より表題化合物を合成した。ただし、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウムの代わりにシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを用いた。【０７５８】
［実施例５９４］
化合物ｋ１２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000562
化合物ｋ２、ｋ３、ｋ４と同様の条件で、２−アミノ−３−シクロプロピル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物ｋ１１）より表題化合物を合成した。【０７５９】
［実施例５９５］
化合物ｋ１３
４−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000563
化合物ｂ３２と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ１２）より表題化合物を合成した。ただし、（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０７６０】
［実施例５９６］
化合物Ｋ−１３
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000564
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｋ１３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５８分（分析条件Ａ）【０７６１】
［実施例５９７］
化合物Ｋ−１４
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000565
化合物Ｂ−２と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｋ−１３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ａ）【０７６２】
［実施例５９８］
化合物Ｋ−１５
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000566
化合物ｋ１３、Ｋ−１３と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｋ１２）より表題化合物を合成した。ただし、化合物ｋ１３の条件においては、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ａ）【０７６３】
［実施例５９９］
化合物ｌ１
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2013161851.tif 000567
４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５０．０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）にピリジン塩酸塩（２６２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、１０％くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（４６．０ｍｇ，９８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０５  ［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）【０７６４】
［実施例６００］
化合物Ｌ−１
酢酸［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］
2013161851.tif 000568
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｌ１，４６．０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍｌ）に塩化スルフリル（５４．０μｌ，０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をＤＣＭ（２．２ｍｌ）に溶解させ、氷水浴中０℃に冷却下５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３，７５．０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍｌ，０．６４２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９７．０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６．０ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（分析条件Ｆ）【０７６５】
［実施例６０１］
化合物 ｌ２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000569
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｌ１）を用いた。【０７６６】
［実施例６０２］
化合物 ｌ３
４−［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2013161851.tif 000570
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｌ２，３０．０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．０μｌ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．０μｌ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃にて１８時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（４３．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｆ）【０７６７】
［実施例６０３］
化合物 Ｌ−２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ピペリジン−４−イルオキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000571
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｌ３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）【０７６８】
［実施例６０４］
化合物 Ｌ−３
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］オキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000572
化合物ｌ３、Ｌ−２と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｌ２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｌ３の条件においては、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）【０７６９】
［実施例６０５］
化合物ｍ１
５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
2013161851.tif 000573
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．５０ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５ｍｌ）を０℃に冷却し、ＮＩＳ（２．０８ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温後２０時間攪拌した。その後、ＮＩＳ（１．０４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を室温で追加し７０時間攪拌した。反応混合液に水を加え、沈殿物を濾過した後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、表題化合物（２．３６ｇ，８９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件Ａ）【０７７０】
［実施例６０６］
化合物ｍ２
６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル
2013161851.tif 000574
５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（化合物ｍ１，１．２９ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１３ｍｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（８０５ｍｇ，８．９９ｍｍｏｌ）を加え、１３０−１５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をセライト濾過で留去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（８４０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０７７１】
［実施例６０７］
化合物ｍ３
６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル
2013161851.tif 000575
６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（化合物ｍ２，８４０ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に、硫酸（１ｍｌ）を室温で加え、マイクロ波を照射し１４０−１５０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、反応混合液に酢酸エチルを加えた。水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（４８３ｍｇ，４９％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０７７２】
［実施例６０８］
化合物ｍ４
６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
2013161851.tif 000576
化合物ｂ８と同様の条件で、６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物ｍ３）より、表題化合物を合成した。【０７７３】
［実施例６０９］
化合物Ｍ−１
６−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000577
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（化合物ｍ４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ａ）【０７７４】
［実施例６１０］
化合物Ｍ−２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
2013161851.tif 000578
化合物Ａ−５と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）【０７７５】
［実施例６１１］
化合物Ｎ−１
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
2013161851.tif 000579
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件Ａ）【０７７６】
［実施例６１２］
化合物Ｎ−２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
2013161851.tif 000580
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ａ）【０７７７】
［実施例６１３］
化合物Ｎ−３
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
2013161851.tif 000581
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件Ａ）【０７７８】
［実施例６１４］
化合物Ｎ−４
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−１−フェニル−５−ピロール−１−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2013161851.tif 000582
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに１−フェニル−５−ピロール−１−イルピラゾール−４−カルボン酸を用い、溶媒としてジクロロメタンの代わりにＤＭＦを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｆ）【０７７９】
［実施例６１５］
化合物Ｎ−５
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000583
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｆ）【０７８０】
［実施例６１６］
化合物Ｎ−６
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000584
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（分析条件Ｆ）【０７８１】
［実施例６１７］
化合物ｎ１
２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
2013161851.tif 000585
化合物ａ４と同様の条件で、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール塩酸塩より、表題化合物を合成した。【０７８２】
［実施例６１８］
化合物ｎ２
［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン
2013161851.tif 000586
化合物ａ５と同様の条件で、２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（化合物ｎ１）より、表題化合物を合成した。【０７８３】
［実施例６１９］
化合物ｎ３
３−クロロ−Ｎ'−［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
2013161851.tif 000587
化合物Ａ−１と同様の条件で、［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（化合物ｎ２）より、表題化合物を合成した。ただし、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０７８４】
［実施例６２０］
化合物Ｎ−７
３−クロロ−Ｎ'−［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
2013161851.tif 000588
化合物Ａ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ'−［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（化合物ｎ３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｆ）【０７８５】
［実施例６２１］
化合物ｎ４
５−エトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
2013161851.tif 000589
化合物ａ４と同様の条件で、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−オールより、表題化合物を合成した。【０７８６】
［実施例６２２］
化合物ｎ５
２−アミノ−４−エトキシベンゼンチオール
2013161851.tif 000590
５−エトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（化合物ｎ４，８５８ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下３０％ｗｔ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）とエチレングリコール（１３ｍｌ）を室温で加え、この反応懸濁混合液を加熱還流下５．５時間撹拌した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルで３回洗浄し（２０ｍｌｘ３）、水層を０℃に冷却した後、３６％塩酸水溶液を加えてｐＨ２もしくは３にしジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２４−６．２９（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．【０７８７】
［実施例６２３］
化合物Ｎ−８
３−クロロ−Ｎ'−（５−エトキシ−２−エチルスルホニルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
2013161851.tif 000591
化合物ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｎ−７と同様の条件で、２−アミノ−４−エトキシベンゼンチオール（化合物ｎ５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｆ）【０７８８】
［実施例６２４］
化合物ｎ６
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［４−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000592
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン（化合物ｂｂ９）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに４−［［（３Ｒ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１１）を用いた。【０７８９】
［実施例６２５］
化合物Ｎ−９
Ｎ−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000593
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［［４−［（３，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ６）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０７９０】
［実施例６２６］
化合物ｎ７
４−クロロ−２−ヨード−６−メチルアニリン
2013161851.tif 000594
４−クロロ−２−メチルアニリン（１．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２７ｍｌ）に、ＮＩＳ（２．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて１．５時間撹拌した。ＮＩＳ（７３８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えさらに１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物（１．５１ｇ，４７％）を淡茶色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．６８分（分析条件Ｄ）【０７９１】
［実施例６２７］
化合物ｎ８
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000595
化合物ｄｄ４８と同様の条件で、４−クロロ−２−ヨード−６−メチルアニリン（化合物ｎ７）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は１４０−１５０℃で行った。【０７９２】
［実施例６２８］
化合物ｎ９
５−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000596
化合物ｄｄ４９と同様の条件で、２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｎ８）より、表題化合物を合成した。【０７９３】
［実施例６２９］
化合物ｎ１０
５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000597
化合物ｄｄ４２と同様の条件で、５−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｎ９）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は８０℃で行った。【０７９４】
［実施例６３０］
化合物ｎ１１
（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルフェニル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
2013161851.tif 000598
水素化アルミニウムリチウム（２７．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．５ｍｌ）に、氷冷下、５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｎ１０、９５．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温に戻して５時間撹拌した。氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（３５．８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下室温に戻して２．５時間撹拌した。氷冷下、反応懸濁液に、水（２５μｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５μｌ）、ＴＨＦ（６００μｌ）、および水（６０μｌ）を加え３０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（６９．３ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）【０７９５】
［実施例６３１］
化合物ｎ１２
（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000599
化合物ｄｄ４５と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルファニル−３−メチルフェニル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物ｎ１１）より、表題化合物を合成した。【０７９６】
［実施例６３２］
化合物Ｎ−１０
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000600
化合物ｎ６、Ｎ−９と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ６の条件においては、４−［［（３Ｒ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１１）の代わりに、４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）【０７９７】
［実施例６３３］
化合物Ｎ−１１
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000601
化合物ｎ６、Ｎ−９と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニル−３−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ６の条件においては、４−［［（３Ｒ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１１）の代わりに、３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（分析条件Ｆ）【０７９８】
［実施例６３４］
化合物ｎ１３
Ｎ−［３−［４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000602
化合物ＤＤ−１と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを用いた。【０７９９】
［実施例６３５］
化合物Ｎ−１２
４−［［４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000603
化合物ＤＤ−６２と同様の条件で、Ｎ−［３−［４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１３）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４８分（分析条件Ａ）【０８００】
［実施例６３６］
化合物Ｎ−１３
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000604
化合物ｎ１３、Ｎ−１２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ１３の条件において３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０８０１】
［実施例６３７］
化合物Ｎ−１４
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000605
化合物ｎ１３、Ｎ−１２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ１３の条件において３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに（３Ｒ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ａ）【０８０２】
［実施例６３８］
化合物ｎ１４
Ｎ−［２−［４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000606
化合物Ｈ−５と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１）より、表題化合物を合成した。ただし、ヨウ化エチルの代わりにＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、ＴＥＡを添加して行った。【０８０３】
［実施例６３９］
化合物Ｎ−１５
４−［［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000607
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［２−［４−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４４分（分析条件Ｆ）【０８０４】
［実施例６４０］
化合物Ｎ−１６
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルスルファモイルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000608
化合物ＤＤ−５８と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−５５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（分析条件Ｆ）【０８０５】
［実施例６４１］
化合物Ｎ−１７
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000609
化合物Ｂ−３と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−５５）より、表題化合物を合成した。ただし、反応溶媒としてＴＨＦの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）【０８０６】
［実施例６４２］
化合物Ｎ−１８
３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｒ）−３−（メチルスルファモイルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000610
化合物ＤＤ−５８と同様の条件で、４−［［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル］−３−ブロモ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｅ−２）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）【０８０７】
［実施例６４３］
化合物Ｎ−１９
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000611
化合物ＤＤ−２８と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｄ−１８）より、表題化合物を合成した。ただし、３−オキセタノンの代わりにシクロブタノンを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（分析条件Ｆ）【０８０８】
［実施例６４４］
化合物ｎ１５
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000612
化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０８０９】
［実施例６４５］
化合物Ｎ−２０
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000613
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｆ）【０８１０】
［実施例６４６］
化合物Ｎ−２１
４−［［（３Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000614
化合物ｎ１５、Ｎ−２０と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｎ１５の条件において、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｆ）【０８１１】
［実施例６４７］
化合物ｎ１６
５−クロロ−２−シクロペンチルスルファニルベンゾニトリル
2013161851.tif 000615
化合物ａ１と同様の条件で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにシクロペンタンチオールを用いた。【０８１２】
［実施例６４８］
化合物ｎ１７
（５−クロロ−２−シクロペンチルスルファニルフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000616
化合物ａ２と同様の条件で、５−クロロ−２−シクロペンチルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｎ１６）より、表題化合物を合成した。【０８１３】
［実施例６４９］
化合物ｎ１８
（５−クロロ−２−シクロペンチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000617
化合物ａ３と同様の条件で、（５−クロロ−２−シクロペンチルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｎ１７）より、表題化合物を合成した。【０８１４】
［実施例６５０］
化合物ｎ１９
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−シクロペンチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000618
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−シクロペンチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｎ１８）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。【０８１５】
［実施例６５１］
化合物Ｎ−２２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロペンチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000619
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−シクロペンチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ１９）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（分析条件Ｆ）【０８１６】
［実施例６５２］
化合物Ｂ−２と同様の条件で、４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ＤＤ−６１）より、化合物Ｎ−２３およびＮ−２４を合成した。【０８１７】
化合物Ｎ−２３
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−［［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000620
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ａ）【０８１８】
化合物Ｎ−２４
１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンオキシド
2013161851.tif 000621
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件Ａ）【０８１９】
［実施例６５３］
化合物ｎ２０
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
2013161851.tif 000622
化合物ｂ３２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ２３）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルを用い、溶媒としてＴＨＦの代わりにクロロホルムを用いた。【０８２０】
［実施例６５４］
化合物Ｎ−２５
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸
2013161851.tif 000623
化合物ｂ８と同様の条件で、（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（化合物ｎ２０）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ｆ）【０８２１】
［実施例６５５］
化合物Ｎ−２６
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000624
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｎ−２５，６０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５７μｌ，０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６μｌ，０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ，７９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）【０８２２】
［実施例６５６］
化合物Ｎ−２７
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000625
化合物Ｎ−２６と同様の条件で、（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｎ−２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにメタンアミン塩酸塩を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件Ｆ）【０８２３】
［実施例６５７］
化合物Ｎ−２８
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000626
化合物Ｎ−２６と同様の条件で、（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｎ−２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにＮ'，Ｎ'−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）【０８２４】
［実施例６５８］
化合物ｎ２１
４−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000627
化合物Ｎ−２６と同様の条件で、（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｎ−２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０８２５】
［実施例６５９］
化合物Ｎ−２９
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピペリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000628
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｎ２１）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４２分（分析条件Ｆ）【０８２６】
［実施例６６０］
化合物ｏ１
５−クロロ−２−エチルスルファニルアニリン
2013161851.tif 000629
化合物ａ４と同様の条件で、２−アミノ−４−クロロベンゼンチオールより、表題化合物を合成した。【０８２７】
［実施例６６１］
化合物ｏ２
５−クロロ−２−エチルスルホニルアニリン
2013161851.tif 000630
化合物Ａ−２と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルファニルアニリン（化合物ｏ１）より、表題化合物を合成した。【０８２８】
［実施例６６２］
化合物ｏ３
（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン
2013161851.tif 000631
化合物ａ５と同様の条件で、５−クロロ−２−エチルスルホニルアニリン（化合物ｏ２）より、表題化合物を合成した。【０８２９】
［実施例６６３］
化合物Ｏ−１
Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボヒドラジド
2013161851.tif 000632
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件Ｆ）【０８３０】
［実施例６６４］
化合物ｏ４
１，２−ジクロロ−４−エチルスルファニル−５−ニトロベンゼン
2013161851.tif 000633
化合物ａ１と同様の条件で、１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンより、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを用いた。【０８３１】
［実施例６６５］
化合物ｏ５
４，５−ジクロロ−２−エチルスルファニルアニリン
2013161851.tif 000634
化合物ｆ４と同様の条件で、１，２−ジクロロ−４−エチルスルファニル−５−ニトロベンゼン（化合物ｏ４）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒として２−プロパノールの代わりにエタノールを用い、温度は８０℃でおこなった。【０８３２】
［実施例６６６］
化合物ｏ６
（４，５−ジクロロ−２−エチルスルファニルフェニル）ヒドラジン
2013161851.tif 000635
化合物ａ５と同様の条件で、４，５−ジクロロ−２−エチルスルファニルアニリン（化合物ｏ５）より、表題化合物を合成した。【０８３３】
［実施例６６７］
化合物ｏ７
３−クロロ−Ｎ'−（４，５−ジクロロ−２−エチルスルファニルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
2013161851.tif 000636
化合物Ａ−１と同様の条件で、（４，５−ジクロロ−２−エチルスルファニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ６）より、表題化合物を合成した。ただし、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０８３４】
［実施例６６８］
化合物Ｏ−２
３−クロロ−Ｎ'−（４，５−ジクロロ−２−エチルスルホニルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
2013161851.tif 000637
化合物Ａ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ'−（４，５−ジクロロ−２−エチルスルファニルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（化合物ｏ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件Ｆ）【０８３５】
［実施例６６９］
化合物ｏ８
３−アミノ−４−エチルスルファニルベンゾニトリル
2013161851.tif 000638
３−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１．９６ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、ナトリウムエタンチオラート（１．６２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応装置を用いて８０℃で５０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を１３％食塩水（１００ｍｌ，３回）で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．１３ｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：２．００分（分析条件Ｄ）【０８３６】
［実施例６７０］
化合物Ｏ−３
３−クロロ−Ｎ'−（５−シアノ−２−エチルスルホニルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
2013161851.tif 000639
化合物ｏ６，ｏ７，Ｏ−２と同様の条件で、３−アミノ−４−エチルスルファニルベンゾニトリル（化合物ｏ８）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物Ｏ−２の反応条件においては、ＴＨＦを添加しておこなった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（分析条件Ｆ）【０８３７】
［実施例６７１］
化合物ｏ９
４−エチルスルファニル−３−メチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000640
化合物ａ１と同様の条件で、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。【０８３８】
［実施例６７２］
化合物ｏ１０
４−エチルスルホニル−３−メチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000641
化合物Ａ−２と同様の条件で、４−エチルスルファニル−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｏ９）
より、表題化合物を合成した。【０８３９】
［実施例６７３］
化合物ｏ１１
３−（ブロモメチル）−４−エチルスルホニルベンゾニトリル
2013161851.tif 000642
化合物ｂ６と同様の条件で、４−エチルスルホニル−３−メチルベンゾニトリル（化合物ｏ１０）より、表題化合物を合成した。【０８４０】
［実施例６７４］
化合物ｏ１２
３−（アミノメチル）−４−エチルスルホニルベンゾニトリル
2013161851.tif 000643
化合物ｂｂ９と同様の条件で、３−（ブロモメチル）−４−エチルスルホニルベンゾニトリル（化合物ｏ１１）より、表題化合物を合成した。【０８４１】
［実施例６７５］
化合物Ｏ−４
３−クロロ−Ｎ−［（５−シアノ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000644
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、３−（アミノメチル）−４−エチルスルホニルベンゾニトリル（化合物ｏ１２）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８４分（分析条件Ｆ）【０８４２】
［実施例６７６］
化合物ｏ１３
Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000645
（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ｄｄ３９、４３５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（４５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８３μｌ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５１０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１７−７．４２（８Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．【０８４３】
［実施例６７７］
化合物ｏ１４
（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000646
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｏ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０℃
でおこなった。【０８４４】
［実施例６７８］
化合物Ｏ−５
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000647
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｏ１４）より、表題化合物を合成した。ただし、４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０９分（分析条件Ｆ）【０８４５】
［実施例６７９］
化合物Ｏ−６
Ｎ−［［２−（ベンゼンスルフィニル）−５−クロロフェニル］メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000648
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−フェニルスルファニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物Ｏ−５、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ）に、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、２時間後さらにｍ−ＣＰＢＡ（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後もう一度ｍ−ＣＰＢＡ（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え氷冷下にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルに通した後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ，５９％）を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｆ）【０８４６】
［実施例６８０］
化合物ｏ１５
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000649
化合物Ｎ−２６と同様の条件で、（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボン酸（化合物Ｎ−２５）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０８４７】
［実施例６８１］
化合物Ｏ−７
（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000650
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（化合物ｏ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分（分析条件Ｆ）【０８４８】
［実施例６８２］
化合物ｏ１６
４−［（２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000651
化合物ｇ３と同様の条件で、（４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナンを用い、ＤＩＰＥＡを添加した。また、溶媒はＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた。【０８４９】
［実施例６８３］
化合物Ｏ−８
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000652
４−［（２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）メチル］−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｏ１６、１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、クロロぎ酸１‐クロロエチル（３．２μｌ、０．０２９ｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。更に反応溶液にクロロぎ酸１‐クロロエチル（１．６μｌ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（２ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を加熱還流下１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（９ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（分析条件Ｆ）【０８５０】
［実施例６８４］
化合物Ｐ−１
Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−カルボヒドラジド
2013161851.tif 000653
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５０分（分析条件Ａ）【０８５１】
［実施例６８５］
化合物ｐ１
５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
2013161851.tif 000654
化合物ｎ７と同様の条件で、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンより、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムを添加して行った。【０８５２】
［実施例６８６］
化合物ｐ２
６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニトリル
2013161851.tif 000655
化合物ｍ２と同様の条件で、５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物ｐ１）より、表題化合物を合成した。【０８５３】
［実施例６８７］
化合物ｐ３
６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
2013161851.tif 000656
化合物ｍ３と同様の条件で、６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニトリル（化合物ｐ２）より、表題化合物を合成した。【０８５４】
［実施例６８８］
化合物ｐ４
６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボン酸
2013161851.tif 000657
化合物ｂ８と同様の条件で、６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物ｐ３）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、ＭｅＯＨを用いた。【０８５５】
［実施例６８９］
化合物Ｐ−２
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド
2013161851.tif 000658
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、５−クロロ−２−エタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボン酸（化合物ｐ４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ａ）【０８５６】
［実施例６９０］
化合物ｐ５
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000659
化合物ｏ１５と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メタンアミン（化合物ａ２）より、表題化合物を合成した。【０８５７】
［実施例６９１］
化合物ｐ６
（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000660
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、（Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｐ５）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は４０℃で行った。【０８５８】
［実施例６９２］
化合物ｐ７
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000661
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｐ６）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０８５９】
［実施例６９３］
化合物Ｐ−３
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルフィニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000662
化合物Ｏ−６と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルファニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｐ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｆ）【０８６０】
［実施例６９４］
化合物ｐ８
３−エチルスルファニルピリジン−４−カルボニトリル
2013161851.tif 000663
化合物ａ６と同様の条件で、３−クロロピリジン−４−カルボニトリルより、表題化合物を合成した。ただし、炭酸カリウムを添加し、温度は室温で行った。【０８６１】
［実施例６９５］
化合物ｐ９
（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メタンアミン
2013161851.tif 000664
３−エチルスルファニルピリジン−４−カルボニトリル（化合物ｐ８、８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に２Ｍアンモニアメタノール溶液（１ｍｌ）および５０％ラネーニッケル懸濁水溶液（１ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄液をあわせ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（６６ｍｇ，８０％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０８６２】
［実施例６９６］
化合物ｐ１０
３−クロロ−Ｎ−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000665
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メタンアミン（化合物ｐ９）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いた。【０８６３】
［実施例６９７］
化合物Ｐ−４
３−クロロ−Ｎ−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000666
化合物Ａ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（３−エチルスルファニルピリジン−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｐ１０）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＣＭの代わりにＥｔＯＡｃを用い、温度は−２０度から０度で行った。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（分析条件Ｆ）【０８６４】
［実施例６９８］
化合物ｐ１１
２−エチルスルファニル−５−メチルベンゾニトリル
2013161851.tif 000667
化合物ａ１と同様の条件で、２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルより、表題化合物を合成した。【０８６５】
［実施例６９９］
化合物ｐ１２
（２−エチルスルファニル−５−メチルフェニル）メタンアミン
2013161851.tif 000668
化合物ａ２と同様の条件で、２−エチルスルファニル−５−メチルベンゾニトリル（化合物ｐ１１）より、表題化合物を合成した。【０８６６】
［実施例７００］
化合物ｐ１３
（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000669
化合物ｄｄ４５と同様の条件で、（２−エチルスルファニル−５−メチルフェニル）メタンアミン（化合物ｐ１２）より、表題化合物を合成した。【０８６７】
［実施例７０１］
化合物ｐ１４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000670
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｐ１３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。【０８６８】
［実施例７０２］
化合物Ｐ−５
３−クロロ−Ｎ−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000671
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（２−エチルスルホニル−５−メチルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｐ１４）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）【０８６９】
［実施例７０３］
化合物Ｐ−６
Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジド
2013161851.tif 000672
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（分析条件Ｆ）【０８７０】
［実施例７０４］
化合物Ｐ−８
Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボヒドラジド
2013161851.tif 000673
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６９分（分析条件Ｆ）【０８７１】
［実施例７０５］
化合物ｐ１５
２−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000674
化合物ｄｄ１７と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、炭酸カリウムの代わりにＤＩＰＥＡをそれぞれ用い、温度は８０℃で行った。【０８７２】
［実施例７０６］
化合物Ｐ−９
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000675
化合物Ｂ−１と同様の条件で、２−［［２−クロロ−４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｐ１５）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）【０８７３】
［実施例７０７］
化合物Ｐ−１０
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−４−（１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000676
化合物ｐ１５、Ｐ−９と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｄｄ１６）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｐ１５の条件においては、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５９分（分析条件Ｆ）【０８７４】
［実施例７０８］
化合物ｐ１６
１−エチルスルホニルピロール−２−カルボニトリル
2013161851.tif 000677
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５００ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５１ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）の混合溶液に、塩化エタンスルホニル（０．９８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えてＤＣＭで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６９４ｍｇ，６９％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０８７５】
［実施例７０９］
化合物ｐ１７
Ｎ−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000678
１−エチルスルホニルピロール−２−カルボニトリル（化合物ｐ１６，６８６ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７１ｍｌ，７．４４ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２２１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）を０℃に冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を５分割して５分おきに加え、０℃のまま１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６２９ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １７２  ［Ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ２］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（分析条件Ａ）【０８７６】
［実施例７１０］
化合物ｐ１８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000679
化合物ｐ６、ｐ７と同様の条件で、Ｎ−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｐ１７）より、表題化合物を合成した。ただし、ｐ６の条件においては、温度は室温で行い、ｐ７の条件においては、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。【０８７７】
［実施例７１１］
化合物Ｐ−１１
３−クロロ−Ｎ−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000680
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［２−クロロ−４−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチルカルバモイル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｐ１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（分析条件Ａ）【０８７８】
［実施例７１２］
化合物ｐ１９
３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル安息香酸
2013161851.tif 000681
化合物ｆ９と同様の条件で、３−クロロ−４−メチル安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、クロロホルムは用いずに未希釈で行った。【０８７９】
［実施例７１３］
化合物ｐ２０
３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000682
化合物ｂ１と同様の条件で、３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル安息香酸（化合物ｐ１９）より、表題化合物を合成した。【０８８０】
［実施例７１４］
化合物ｐ２１
３−クロロ−５−シアノ−４−メチル安息香酸エチル
2013161851.tif 000683
化合物Ｋ−１と同様の条件で、３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｐ２０）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＤＭＦの代わりにＮＭＰを用い、温度は２００℃で行った。【０８８１】
［実施例７１５］
化合物ｐ２２
４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−シアノ安息香酸エチル
2013161851.tif 000684
化合物ｂ６と同様の条件で、３−クロロ−５−シアノ−４−メチル安息香酸エチル（化合物ｐ２１）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は７５℃で行った。【０８８２】
［実施例７１６］
化合物ｐ２３
３−クロロ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸エチル
2013161851.tif 000685
化合物ｇ３と同様の条件で、４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−シアノ安息香酸エチル（化合物ｐ２２）より、表題化合物を合成した。ただし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−メチルピペラジンを用いた。【０８８３】
［実施例７１７］
化合物ｐ２４
３−クロロ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸
2013161851.tif 000686
化合物ｂ８と同様の条件で、３−クロロ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸エチル（化合物ｐ２３）より、表題化合物を合成した。【０８８４】
［実施例７１８］
化合物Ｐ−１２
３−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド
2013161851.tif 000687
化合物ｂｂ１０と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、カルボン酸として４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ３）の代わりに３−クロロ−５−シアノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸（化合物ｐ２４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ａ）【０８８５】
［実施例７１９］
化合物ｑ１
４−クロロピリジン−３−カルボニトリル
2013161851.tif 000688
４−クロロピリジン−３−アミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に４８％テトラフルオロホウ酸水溶液（１０ｍｌ）を０度で加えた。得られた混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（７２５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を同温で加え、同温にて３０分間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した後、得られた褐色固体（１．９４ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にシアン化ナトリウム（９８０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（８９６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）混合溶液を０度で加え、室温まで徐々に昇温させながら１０時間撹拌した。反応混合物を０度に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え５分間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し表題化合物（６０５ｍｇ，４４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．【０８８６】
［実施例７２０］
化合物ｑ２
４−エチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル
2013161851.tif 000689
化合物ａ１と同様の条件で、４−クロロピリジン−３−カルボニトリル（化合物ｑ１）より、表題化合物を合成した。ただし、エタンチオールの代わりにナトリウムエタンチオラートを用いた。【０８８７】
［実施例７２１］
化合物ｑ３
（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メタンアミン
2013161851.tif 000690
化合物ｐ９と同様の条件で、４−エチルスルファニルピリジン−３−カルボニトリル（化合物ｑ２）より、表題化合物を合成した。ただし、温度は５０度でおこなった。【０８８８】
［実施例７２２］
化合物ｑ４
３−クロロ−Ｎ−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000691
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メタンアミン（化合物ｑ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、溶媒としてジクロロメタンを用いた。【０８８９】
［実施例７２３］
化合物Ｑ−２
３−クロロ−Ｎ−［（４−エチルスルホニルピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000692
化合物Ａ−２と同様の条件で、３−クロロ−Ｎ−［（４−エチルスルファニルピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物ｑ４）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてＥｔＯＡｃを用い、温度は０度でおこなった。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｆ）【０８９０】
［実施例７２４］
化合物ｑ５
（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メタンアミン塩酸塩
2013161851.tif 000693
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｐ１７）より、表題化合物を合成した。【０８９１】
［実施例７２５］
化合物Ｑ−９
Ｎ−［（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2013161851.tif 000694
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（１−エチルスルホニルピロール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物ｑ５）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、溶媒としてジクロロメタンを用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（分析条件Ａ）【０８９２】
［実施例７２６］
化合物ｑ６
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
2013161851.tif 000695
化合物Ａ−２１と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩（化合物ａ３）より、表題化合物を合成した。ただし、３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いた。【０８９３】
［実施例７２７］
化合物ｑ７
４−［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メトキシアニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000696
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド（化合物ｑ６，３０．０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９．８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応温度を５０度に昇温し、さらに２時間攪拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９．８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２８．０ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件Ｆ）【０８９４】
［実施例７２８］
化合物Ｑ−１０
Ｎ−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
2013161851.tif 000697
化合物Ｂ−１と同様の条件で、４−［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−メトキシアニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｑ７）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４７分（分析条件Ｆ）【０８９５】
［実施例７２９］
化合物ｑ８
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル
2013161851.tif 000698
化合物ｄｄ５と同様の条件で、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸より、表題化合物を合成した。ただし、温度は６５度でおこなった。【０８９６】
［実施例７３０］
化合物ｑ９
４−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルアニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000699
化合物ｑ７と同様の条件で、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（化合物ｑ８）より、表題化合物を合成した。【０８９７】
［実施例７３１］
化合物ｑ１０
３−メトキシ−４−［［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］安息香酸
2013161851.tif 000700
化合物ｂ８と同様の条件で、４−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルアニリノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｑ９）より、表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてメタノールを用いた。【０８９８】
［実施例７３２］
化合物ｑ１１
４−［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルアニリノ）カルバモイル］−２−メトキシアニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000701
化合物Ａ−１４と同様の条件で、（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）ヒドラジン（化合物ｏ３）より、表題化合物を合成した。ただし、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−４−［［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］安息香酸（化合物ｑ１０）を用いた。【０８９９】
［実施例７３３］
化合物Ｑ−１１
Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルホニルフェニル）−３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾヒドラジド塩酸塩
2013161851.tif 000702
４−［４−［（５−クロロ−２−エチルスルホニルアニリノ）カルバモイル］−２−メトキシアニリノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｑ１１，３５．９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）で精製した。目的物を含むフラクションを集めて減圧濃縮後、得られた残渣にＥｔＯＨ、１Ｎ塩酸水溶液を加えて溶解させ、再度減圧濃縮することにより、表題化合物（２０．０ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｆ）【０９００】
［実施例７３４］
化合物ｑ１２
１−ヨード−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
2013161851.tif 000703
２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．１１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、３５％塩酸水溶液（７．２ｍｌ）および水（７．２ｍｌ）の混合物に、氷冷下、氷（８ｇ）と亜硝酸ナトリウム（３７８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え２０分撹拌した後、酢酸（５ｍｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。氷冷下、亜硝酸ナトリウム（８０．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、２０分撹拌した後、水（１．５ｍｌ）に溶解させたヨウ化カリウム（１．２２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０７ｇ，６５％）を橙色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ｆ）【０９０１】
［実施例７３５］
化合物ｑ１３
１−エチルスルファニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
2013161851.tif 000704
化合物ｄｄ４２と同様の条件で、１−ヨード−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１２）より表題化合物を合成した。ただし、反応は８０度で行った。【０９０２】
［実施例７３６］
化合物ｑ１４
１−エチルスルホニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
2013161851.tif 000705
化合物Ａ−２と同様の条件で、１−エチルスルファニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１３）より表題化合物を合成した。ただし、溶媒としてジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを用いた。【０９０３】
［実施例７３７］
化合物ｑ１５
２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン
2013161851.tif 000706
化合物ｆ１１と同様の条件で、１−エチルスルホニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１４）より表題化合物を合成した。ただし、溶媒として飽和塩化アンモニウム水溶液および２−プロパノールの混合溶媒の代わりに酢酸およびメタノールの混合溶媒を用い、反応温度を室温で行った。【０９０４】
［実施例７３８］
化合物ｑ１６
［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン
2013161851.tif 000707
化合物ａ５と同様の条件で、２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（化合物ｑ１５）より表題化合物を合成した。【０９０５】
［実施例７３９］
化合物ｑ１７
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000708
化合物Ａ−１と同様の条件で、［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン（化合物ｑ１６）より表題化合物を合成した。ただし、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）を用いた。【０９０６】
［実施例７４０］
化合物Ｑ−１２
Ｎ'−［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩
2013161851.tif 000709
化合物Ｂ−５７と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［［２−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｑ１７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（分析条件Ｆ）【０９０７】
［実施例７４１］
化合物ｑ１８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000710
化合物ｑ１５、ｑ１６、ｑ１７と同様の条件で、（１−エチルスルファニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物ｑ１３）より、表題化合物を合成した。【０９０８】
［実施例７４２］
化合物Ｑ−１３
Ｎ'−［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
2013161851.tif 000711
化合物Ｂ−１と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−［［２−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバモイル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｑ１８）より、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件Ｆ）【０９０９】
［実施例７４３］
化合物ｑ１９
１，４−ジクロロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
2013161851.tif 000712
１，４−ジクロロ−２−メトキシベンゼン（１．０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）と硫酸（０．２３５ｍｌ）の混合物に、氷冷下、硫酸（０．５２０ｍｌ）および硝酸（０．５２０ｍｌ）を加え４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物（３３１ｍｇ，２６％）を橙色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ｆ）【０９１０】
［実施例７４４］
化合物ｑ２０
１−クロロ−４−エチルスルファニル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
2013161851.tif 000713
化合物ａ１と同様の条件で、１，４−ジクロロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（化合物ｑ１９）より、表題化合物を合成した。【０９１１】
［実施例７４５］
化合物Ｑ−１４
３−クロロ−Ｎ'−（５−クロロ−２−エチルスルホニル−４−メトキシフェニル）−４−［［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩
2013161851.tif 000714
化合物ｑ１４、ｑ１５、ｑ１６、ｑ１７、Ｑ−１２と同様の条件で、１−クロロ−４−エチルスルファニル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（化合物ｑ２０）より、表題化合物を合成した。ただし、化合物ｑ１７の条件で、４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｂ１７）の代わりに３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物ｄｄ３４）を用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５４分（分析条件Ｆ）【０９１２】
［実施例７４６］
アミン１
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000715
Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１５ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を０度に冷却した後、クロロギ酸ベンジル（０．２７２ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）を５分間かけて滴下し、０度で２時間半攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ，８１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件Ａ）【０９１３】
（２Ｒ）−２−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４０７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．３７９ｍｌ，６．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．４ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６１％油性、９６．５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−［［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１４ｍｇ，９７％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件Ａ）【０９１４】
（２Ｒ）−２−［［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４．１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（４３．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（２５３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３−３．５１（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９１５】
［実施例７４７］
アミン２
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000716
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７６−３．４６（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．【０９１６】
［実施例７４８］
アミン３
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000717
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４−３．２８（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４１（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．００−１．１９（１Ｈ，ｍ）．【０９１７】
［実施例７４９］
アミン４
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000718
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６７−３．３１（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９７−１．２０（１Ｈ，ｍ）．【０９１８】
［実施例７５０］
アミン５
Ｎ−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000719
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。ただし、Ｎ−アルキル化工程において、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，６０度）δ：３．０８−３．８３（５Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）．【０９１９】
［実施例７５１］
アミン６
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000720
Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン１）と同様の条件で、Ｎ−［［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，６０oＣ）δ：３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２６−１．４８（３Ｈ，ｍ）．【０９２０】
［実施例７５２］
アミン７
Ｎ−［２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］オキシエチル］カルバミン酸ベンジル
2013161851.tif 000721
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、２３．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。水素化ナトリウム（＞６０％油性、２４．０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタンアミン臭素酸塩（１２２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−（２−アミノエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１２４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（３Ｓ）−３−（２−アミノエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１２４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（９９．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶液（１／１、２ｍｌ）にクロロギ酸ベンジル（０．１４０ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−［２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１７８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（３Ｓ）−３−［２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１７８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して表題化合物（２３ｍｇ、３段階収率１６％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），５．５３−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．２９−３．６１（４Ｈ，ｍ），２．６５−３．０５（５Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（１Ｈ，ｍ）．【０９２１】
［実施例７５３］
アミン８
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000722
アミン９
Ｎ−（２−フェニルメトキシエチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000723
【０９２２】
Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０４ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．１０１ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５９ｍｇ，９５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件Ｆ）【０９２３】
（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．９ｍｌ）を０度に冷却し、水素化ナトリウム（＞６０％油性、２６．９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。２−ブロモエトキシメチルベンゼン（０．２１３ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水素化ナトリウム（＞６０％油性、２７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−（２−フェニルメトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２３ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件Ｆ）【０９２４】
（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−（２−フェニルメトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２３ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮してアミン８とアミン９の混合物（８０ｍｇ）の粗生成物を黄色油状物質として得た。【０９２５】
［実施例７５４］
アミン１０
３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］プロパン−１−オール
2013161851.tif 000724
（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４６ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）を０度に冷却し、三酸化イオウ−ピリジン錯体（４８２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍｌ）を滴下し、０度で１時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３Ｓ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（２００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（３Ｓ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１９８ｍｇ）のトルエン溶液（４ｍｌ）に（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に戻した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）−３−［（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ、２段階収率９７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．９Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１５．９Ｈｚ），３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３９（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．【０９２６】
（３Ｒ）−３−［（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ、９１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．０１−１．１５（１Ｈ，ｍ）．【０９２７】
水素化リチウムアルミニウム（３１．９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（０．８ｍｌ）を０度に冷却し、（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した後、０度で１時間攪拌した。反応混合液に水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順に加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、８４％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１９−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．１４（１Ｈ，ｍ）．【０９２８】
（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩の粗生成物（１４３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。この粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、陰イオン交換樹脂（バイオタージ・ジャパン社製、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を用いてＴＦＡを除去した。溶離液を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物（２０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９２９】
［実施例７５５］
アミン１１
Ｎ−［２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］エチル］カルバミン酸ベンジル
2013161851.tif 000725
（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５１６ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３−［（３Ｒ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−３−イル］プロパン酸の粗生成物（６６．１ｍｇ）を無色固体として得た。
（３−［（３Ｒ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−３−イル］プロパン酸の粗生成物（６６．０ｍｇ）、トリエチルアミン（５３．０μｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．３ｍｌ）にジフェニルホスホリルアジド（７７．０μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、８５度で１時間攪拌した。ベンジルアルコール（５３．０μｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、８５度でさらに１６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｒ）−３−［２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４．０ｍｇ）を無色固体として得た。
（３Ｒ）−３−［２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４．０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、表題化合物の粗生成物（４３．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ｆ）【０９３０】
［実施例７５６］
アミン１２
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000726
（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７７．０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１０４ｍｌ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、９７％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（分析条件Ｆ）【０９３１】
（３Ｓ）−３−［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．２ｍｌ）にＴＦＡ（０．８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、２−［３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］プロピル］イソインドール−１，３−ジオンの粗生成物（７８．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（分析条件Ｆ）【０９３２】
２−［３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］プロピル］イソインドール−１，３−ジオンの粗生成物（７８．０ｍｇ）、トリエチルアミン（６０．０μｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．４ｍｌ）を０度に冷却し、クロロギ酸ベンジル（５８．０μｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、０度で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６５．０ｍｇ、２段階収率４２％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件Ｆ）【０９３３】
（３Ｓ）−３−［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．６ｍｌ）にヒドラジン一水和物（８０．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（７８．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件Ｆ）【０９３４】
（３Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（４４．２ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（５３．８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のエタノール／水の混合溶液（１／１、１ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（６９．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を約半分まで減圧濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３９．０ｍｇ、２段階収率６５％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件Ｆ）【０９３５】
（３Ｓ）−３−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３９．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（２３．０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９３６】
［実施例７５７］
アミン１３
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］スルファモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000727
（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（３０２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３８分（分析条件Ｆ）【０９３７】
（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍｌ、０．８５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に２−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）エタンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２１３ｍｇ）を黄色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件Ｆ）【０９３８】
（３Ｓ）−３−［２−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３ｍｌ）にヒドラジン一水和物（２１４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４３分（分析条件Ｆ）【０９３９】
（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１４６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のエタノール／水の混合溶液（１／１、２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１８６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を約半分まで減圧濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１６６ｍｇ、２段階収率８８％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（分析条件Ｆ）【０９４０】
（３Ｓ）−３−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９２．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（６５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４１】
［実施例７５８］
アミン１４
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］エタンスルホンアミド
2013161851.tif 000728
（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１ｍｌ）にパラホルムアルデヒド（１７．６ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、８０度で４時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１７．６ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を追加し、８０度でさらに２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。このものを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２７．７ｍｇ、５１％）を茶色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（分析条件Ｆ）【０９４２】
（３Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２７．０ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（２１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４３】
［実施例７５９］
アミン１５
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000729
（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４８７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍｌ）にＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、分液した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３７分（分析条件Ｆ）【０９４４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry、第１２巻、第５１４７−５１６０頁、２００４年）記載の方法に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより合成した。
（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１０７ｍｇ）とＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９．３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２．１ｍｌ）を０度に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、０度で攪拌した。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、０度でさらに３０分間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（分析条件Ｆ）【０９４５】
（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの粗生成物（１６９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８０ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ）にＢｏｃ２Ｏ（１８８ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３９ｍｇ，２段階収率６２％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件Ｆ）【０９４６】
（３Ｓ）−３−［２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］エチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２．２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１１２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４７】
［実施例７６０］
アミン１６
Ｎ−［２−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2013161851.tif 000730
（３Ｓ）−１−フェニルメトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（７２．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．３ｍｌ）を０度に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍｌ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−３−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８１．０ｍｇ，７３％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（分析条件Ｆ）【０９４８】
（３Ｓ）−３−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］エチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８１．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２．２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（１５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（５８．０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０９４９】
薬理学的試験
１．ＤＤＲ１結合活性の測定
ＤＤＲ１結合活性は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ（ライフテクノロジーズ社製）により測定した。ＤＤＲ１とＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体の混合物に、被検化合物とＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）  ６４７標識Ｋｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ  １７８（ライフテクノロジーズ社製）を添加し、室温で１時間反応させた後、蛍光共鳴エネルギー移動を測定した。被検化合物を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０９５０】
２．Ｐａｔｈ−Ｈｕｎｔｅｒ  ＤＤＲ１  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  アッセイ
ＤＤＲ１およびＳＨＣ１を過剰発現させたヒト骨肉腫細胞株Ｕ２ＯＳ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）を培地（ＭＥＭ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）に１０％牛胎児血清、抗生物質（５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、２５０μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）を加えた培地で、１００００  ｃｅｌｌｓ／１００μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を９６穴プレートに加え、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで１時間培養後、細胞がプレートに接着していることを確認したのち、培地を取り除いた。被験化合物をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｎｔｉｎｇ  １６  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）  ５０μＬに添加し、９６穴プレートに分注した。３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで１時間培養後、１００μｇ／ｍＬ  組織培養用コラーゲン（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｔｙｐｅ  Ｉ−Ｃ  新田ゼラチン社製）を５０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで２４時間培養した。培養したプレートを常温に戻し、調製したＰａｔｈ−Ｈｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社製）  ２５μＬをプレートに分注し、遮光し、常温で２時間培養した。蛍光プレートリーダーで１ｓｅｃ／ｗｅｌｌで測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の値より、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
結果を表１４〜２４に記す。【０９５１】
【表１４】
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【０９５２】
【表１５】
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【０９５３】
【表１６】
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【０９５４】
【表１７】
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【０９５５】
【表１８】
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【０９５６】
【表１９】
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【０９５７】
【表２０】
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【０９５８】
【表２１】
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【０９５９】
【表２２】
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【０９６０】
【表２３】
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【０９６１】
【表２４】
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【０９６２】
３．抗腫瘍効果の測定
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
抗腫瘍効果は、ＢＡＬＢ／ｃ  ヌードマウス（日本チャールズ・リバー社製）の側腹部皮下にヒト子宮体癌細胞株ＭＦＥ−２８０（ＤＳＭＺ社製）を移植した担癌マウスを用いて行った。
購入したヌードマウスは１週間の検疫期間の後、およそ１Ｘ１０７個のＭＦＥ−２８０細胞を側腹部皮下に移植した。腫瘍の大きさをノギスにより測定し、腫瘍体積を算出した（腫瘍体積＝長径Ｘ短径２／２（ｍｍ３））。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３になった時点でのマウスを当該実験に供した。
被検化合物は投与溶液に懸濁し、０．４ｍＬを経口で１日１回毎日投与した。抗腫瘍効果は、投与開始日から１１日後における薬剤処理群と投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖阻害として算出した。
腫瘍体積増殖阻害（ＴＧＩ）＝（１−薬剤処理群の腫瘍体積増殖／対照群の腫瘍体積増殖）Ｘ１００  （％）【０９６３】
結果を表２５および図１に示す。【０９６４】
【表２５】
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【０９６５】
４．腫瘍内におけるＤＤＲ１リン酸化阻害の測定
ＭＦＥ−２８０腫瘍内における被検化合物のＤＤＲ１阻害を、ウェスタンブロット法を用いて測定した。
最終投与４時間後の腫瘍を均質化・可溶化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行った後、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロッキング後、リン酸化Ｙ７９６−ＤＤＲ１抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ＤＤＲ１抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）およびＡｃｔｉｎ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）で処理した。１次抗体を洗浄後、ＨＲＰ標識二次抗体を処理し、洗浄後、ＥＣＬ  ＰｌｕｓまたはＥＣＬ  （ＧＥヘルスケア社製）を用いた化学発光法によってシグナルを検出した。結果を図２に示す。【０９６６】
これらの結果より、本発明化合物の高いＤＤＲ１阻害活性と抗腫瘍効果を有することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０９６７】
本発明により、ＤＤＲ１阻害作用を有する化合物が提供される。また、本発明によりがんの予防および／または治療、がんの浸潤・転移の予防および／または治療、線維症、炎症の予防および／または治療のための医薬が提供される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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