(57)【要約】  急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）治療薬として有用なＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤を提供することを課題とする。一般式［１］で表される新規な含窒素複素環化合物またはその塩を提供する。本発明の化合物またはその塩は、ＦＬＴ３に関連した疾患または状態、たとえば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の処置のための医薬組成物の有効成分として用いることができる。2013157540.tif 000628
2013157540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2013157540.tif 000622
（式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、結合手を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはイミノ保護基を示し、
ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ｍ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
または、同一の炭素原子に結合するＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ１３）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１３は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、
ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ｎ個のＲ８は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
または、同一の炭素原子に結合するＲ７およびＲ８は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ１４）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１４は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）を示し、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基を示し、
Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、
Ｒ１２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環式基または置換されてもよいカルバモイル基を示し、
Ｘ１は、一般式［２］
【化２】
2013157540.tif 000623
（式中、Ｘ４は、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基、
一般式［３］
【化３】
2013157540.tif 000624
（式中、ｐ個のＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、ｐ個から選ばれる一つのＲ１７は、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）基（式中、Ｒ１９は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｐ個のＲ１８は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、同一の炭素原子に結合するＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ２０）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ２０は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｐは、１〜６の整数を示す。）で表される基または結合手を示し、Ｘ５は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示し、または、Ｒ２１は、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を形成してもよい。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、前記と同様の意味を有する。）または結合手を示す。）で表される基を示し、
Ｘ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基または置換されてもよい２価の複素環式基を示し、
Ｘ３は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＳ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキレン基（式中、ｑは、０、１または２を示す。）、置換されてもよいＮ（Ｒ２２）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示す。）、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、
Ｚ１は、窒素原子またはＣ（Ｒ２３）（式中、Ｒ２３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基を示す。）を示し、
ｍは、０〜６の整数を示し、
ｎは、０〜６の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚ１が窒素原子である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘ３が置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示す。）である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ３がエチニレン基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２がジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ９がＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１５が水素原子、Ｒ１６が置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１１が水素原子、Ｒ１２が置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素原子、Ｒ１２が置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピラゾリル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいオキサゾリル基、置換されてもよいチアゾリル基、置換されてもよいイソチアゾリル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基、置換されてもよいキノリル基、置換されてもよいイソキノリル基、置換されてもよいシンノリニル基、置換されてもよいフタラジニル基、置換されてもよいキノキサリニル基、置換されてもよいベンゾフラニル基または置換されてもよいベンゾチアゾリル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子またはメチル基である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｘ２が置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｘ１が一般式［２］
【化４】
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（式中、Ｘ４は、一般式［３］
【化５】
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（式中、ｐ個のＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｐ個のＲ１８は同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｐは、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し、Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、水素原子を示す。）を示す。）で表される基である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ１０が水素原子である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
一般式[１]−（１）
【化６】
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（式中、
Ｒ２ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１７ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、但し、Ｒ１７ａは、Ｒ４ａ、Ｒ４ａが結合する窒素原子、および、Ｒ１７ａが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい２価の含窒素複素環式基を形成してもよく、
Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、但し、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環式基を形成してもよく、
Ｒ９ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）を示し、
Ｒ１２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、
Ｘ２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
Ｘ３ａは、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ２ａが置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａの置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基である請求項１８に記載の化合物またはその塩、ここで、
置換基群Ａ−３は、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基およびヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
【請求項２０】
Ｒ４ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基である請求項１８または１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ１７ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基である請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂが、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂが、それらが結合する炭素原子とともに形成されるＣ（＝Ｏ）である請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ９ａが、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）である請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ１２ａが、置換されてもよいアリール基である請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｘ２ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｘ３ａが、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基である請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
化合物が、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）プロピル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−２−（シンノリン−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（（５−（５−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｅ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（（５−（（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）エチニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−
１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−モルホリノピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−（１−（（５−（４−（エチルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド、（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドから選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
ＦＬＴ３に関連する疾患または状態の処置のための請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
急性骨髄性白血病の処置のための請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有するＦＬＴ３阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３阻害剤として有用である含窒素複素環化合物またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、受容体型チロシンキナーゼのクラスIIIに属するタンパク質であり、Ｎ末細胞外ドメインに５つのｉｍｍｎｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ‐ｌｉｋｅ ｍｏｔｉｆ、Ｃ末に２つのｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎを有する。ＦＬＴ３は、正常なＣＤ３４陽性ヒト骨髄前駆細胞および樹状祖細胞上に発現が認められ、これらの細胞の増殖・分化などに重要な役割を果たす（非特許文献１）。また、ＦＬＴ３のリガンド（ＦＬ）は、骨髄間質細胞およびＴ細胞に発現し、多数の造血系統の細胞発生に影響を与えると共に、他の成長因子との相互作用により幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激するサイトカインの一つである。
ＦＬＴ３は、ＦＬが結合すると二量体化し、自己リン酸化により活性化される。その結果、ＰＩ３およびＲＡＳシグナル伝達経路のＡＫＴおよびＥＲＫのリン酸化が惹起される。ＦＬＴ３は、造血細胞の増殖・分化に重要な役割を果たす。
正常な骨髄では、ＦＬＴ３の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液癌では、ＦＬＴ３が高濃度で発現するか或いはＦＬＴ３が変異を起こすことにより、上記シグナル伝達経路の活性化を介して癌の増殖悪性化に寄与する。血液癌としては、たとえば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。
血液癌のうちＡＭＬについては、いくつかの既存療法により、ある程度の奏功がみられるものの再発・抵抗性を有することが多く、５年生存率が２４％程度（米国）と未だ難治性の癌である（非特許文献２）。その再発・抵抗性の原因の一つに、ＡＭＬ細胞の遺伝子変異があり、中でもＦＬＴ３の遺伝子変異は最も頻繁に確認されている。ＦＬＴ３遺伝子変異には，膜近傍に見られるＩｎｔｅｒｎａｌ Ｔａｎｄｅｍ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＩＴＤ）変異（非特許文献３）およびチロシンキナーゼ部位の活性化変異（非特許文献４）があり、リガンド非存在下でもＦＬＴ３が恒常的に活性化され、癌細胞の増殖を亢進させることが知られている。
特に、ＩＴＤ変異はＡＭＬ患者の約３０％に見られ、同変異を有する患者では、その生命予後が不良であることが報告されている（非特許文献５）。
ＦＬＴ３の活性化および遺伝子変異による活性化の双方の抑制は、ＡＭＬの治療および予後の改善に重要と考えられ、ＦＬＴ３阻害剤の開発が行われている。
たとえば、ＡＣ２２０（Ａｍｂｉｔ社）は、III型チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３、ｃ−ＫＩＴ、ＦＭＳ、ＰＤＧＦＲ）を選択的に阻害する化合物であり、ＡＭＬを対象にした開発が行われている（特許文献１）。
一方、生体たんぱく質に共有結合することにより、持続性に優れる薬剤の開発が行われている。たとえば、分子内にアクリル基を有するＥＧＦＲ阻害剤としてアファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）が、報告されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００７−１０９１２０Ａ２
【特許文献２】特表２００９−５１５８５１
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Brown Pら、European Journal of Cancer、第40巻、707-721頁、2004年
【非特許文献２】American Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9-24頁、2012年
【非特許文献３】Yokota Sら、Leukemia、第11巻、1605-1609頁、1997年
【非特許文献４】Choudhary Cら、Blood、第106巻、265-273頁、2005年
【非特許文献５】Kiyoi Hら、Oncogene、第21巻、2555-2563頁、2002年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＡＭＬ治療薬として有用なＦＬＴ３阻害剤が、強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、一般式［１］
【化１】
2013157540.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基を示し、または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、結合手を形成してもよく、Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはイミノ保護基を示し、ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｍ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、同一の炭素原子に結合するＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ１３）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１３は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｎ個のＲ８は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、同一の炭素原子に結合するＲ７およびＲ８は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ１４）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１４は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）を示し、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基を示し、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環式基または置換されてもよいカルバモイル基を示し、Ｘ１は、一般式［２］
【化２】
2013157540.tif 000004
（式中、Ｘ４は、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基、一般式［３］
【化３】
2013157540.tif 000005
（式中、ｐ個のＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、ｐ個から選ばれる一つのＲ１７は、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）基（式中、Ｒ１９は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｐ個のＲ１８は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、同一の炭素原子に結合するＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ２０）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはイミノ保護基を示す。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ２０は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｐは、１〜６の整数を示す。）で表される基または結合手を示し、Ｘ５は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示し、または、Ｒ２１は、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基を形成してもよい。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、前記と同様の意味を有する。）または結合手を示す。）で表される基を示し、Ｘ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基または置換されてもよい２価の複素環式基を示し、Ｘ３は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＳ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキレン基（式中、ｑは、０、１または２を示す。）、置換されてもよいＮ（Ｒ２２）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示す。）、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、Ｚ１は、窒素原子またはＣ（Ｒ２３）（式中、Ｒ２３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基を示す。）を示し、ｍは、０〜６の整数を示し、ｎは、０〜６の整数を示す。）で表される化合物またはその塩が、ＦＬＴ３阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
本発明は、下記を提供する。
（１）上で定義した一般式［１］で表される化合物またはその塩。
（２）Ｚ１が窒素原子である（１）に記載の化合物またはその塩。
（３）Ｘ３が置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示す。）である（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（４）Ｘ３がエチニレン基である（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（５）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が置換されてもよいＣ１−６アルキル基である（１）〜（４）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（６）Ｒ１が水素原子、Ｒ２がジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基である（１）〜（４）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（７）Ｒ９がＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）である（１）〜（６）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（８）Ｒ１５が水素原子、Ｒ１６が置換されてもよいＣ１−６アルキル基である（７）に記載の化合物またはその塩。
（９）Ｒ１１が水素原子、Ｒ１２が置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である（１）〜（８）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１０）Ｒ１１が水素原子、Ｒ１２が置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピラゾリル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいオキサゾリル基、置換されてもよいチアゾリル基、置換されてもよいイソチアゾリル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基、置換されてもよいキノリル基、置換されてもよいイソキノリル基、置換されてもよいシンノリニル基、置換されてもよいフタラジニル基、置換されてもよいキノキサリニル基、置換されてもよいベンゾフラニル基または置換されてもよいベンゾチアゾリル基である（１）〜（８）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１１）Ｒ４が水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である（１）〜（１０）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１２）Ｒ４が水素原子またはメチル基である（１）〜（１０）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１３）Ｘ２が置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である（１）〜（１２）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１４）Ｘ１が一般式［２］
【化４】
2013157540.tif 000006
（式中、Ｘ４は、一般式［３］
【化５】
2013157540.tif 000007
（式中、ｐ個のＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｐ個のＲ１８は同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｐは、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し、Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、水素原子を示す。）を示す。）で表される基である（１）〜（１３）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１５）Ｒ３が水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である（１）〜（１４）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１６）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子である（１）〜（１５）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１７）Ｒ１０が水素原子である（１）〜（１６）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（１８）一般式[１]−（１）
【化６】
2013157540.tif 000008
（式中、
Ｒ２ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１７ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、但し、Ｒ１７ａは、Ｒ４ａ、Ｒ４ａが結合する窒素原子、および、Ｒ１７ａが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい２価の含窒素複素環式基を形成してもよく、
Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、但し、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環式基を形成してもよく、
Ｒ９ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）を示し、
Ｒ１２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、
Ｘ２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
Ｘ３ａは、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、式中、Ｒ２２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基またはイミノ保護基を示す。）で表される化合物またはその塩。
（１９）Ｒ２ａが置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａの置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基である（１８）に記載の化合物またはその塩、ここで、置換基群Ａ−３は、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基およびヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
（２０）Ｒ４ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基である（１８）または（１９）に記載の化合物またはその塩。
（２１）Ｒ１７ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基である（１８）〜（２０）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（２２）Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂがＣ１−６アルキル基、または、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂが、それらが結合する炭素原子とともに、形成されるＣ（＝Ｏ）である（１８）〜（２１）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（２３）Ｒ９ａが、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基を示し、Ｒ１６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）である（１８）〜（２２）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（２４）Ｒ１２ａが、置換されてもよいアリール基である（１８）〜（２３）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（２５）Ｘ２ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である（１８）〜（２４）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（２６）Ｘ３ａが、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基である（１８）〜（２５）のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
（２７）（１）〜（２６）のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
（２８）ＦＬＴ３に関連する疾患または状態の処置のための（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）急性骨髄性白血病の処置のための（２７）に記載の医薬組成物。
（３０）（１）〜（２６）のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含有するＦＬＴ３阻害剤。【０００８】
本発明はまた、下記を提供する。
（ａ）医薬として用いるための、上で定義した一般式［１］で表される化合物またはその塩。
（ｂ）ＦＬＴ３に関連する疾患または状態の処置に用いるための、好ましくは急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に用いるための、より好ましくはＡＭＬおよびＡＰＬの処置に用いるための、更に好ましくはＡＭＬの処置に用いるための、一般式［１］で表される化合物またはその塩。
（ｃ）一般式［１］で表される化合物またはその塩とともに、薬理学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
（ｄ）一般式［１］で表される化合物またはその塩の、ＦＬＴ３に関連する疾患または状態の処置に用いるための、好ましくは急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に用いるための、より好ましくはＡＭＬおよびＡＰＬの処置に用いるための、更に好ましくはＡＭＬの処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｅ）ＦＬＴ３に関連する疾患の処置のための、好ましくは急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に用いるための、より好ましくはＡＭＬおよびＡＰＬの処置に用いるための、更に好ましくはＡＭＬの処置のための方法であって、一般式［１］で表される化合物またはその塩の治療上有効量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の含窒素複素環化合物またはその塩は、優れた抗腫瘍活性を有し、ＦＬＴ３阻害剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００１１】
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。【００１２】
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。【００１３】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−３アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。【００１４】
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
（α−置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α−置換）アミノアセチル基を意味する。【００１５】
アシルＣ１−６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１−６アルキル基を意味する。
アシルオキシＣ１−６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１−（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。【００１６】
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
Ｃ１−３アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を意味する。【００１７】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノ基などのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味する。【００１８】
環状アミノ基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。【００１９】
単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。【００２０】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。【００２１】
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。【００２２】
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキレン基を意味する。
Ｃ１−３アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。
Ｃ２−６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。【００２３】
２価の脂環式炭化水素基とは、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、ビシクロ（３．２．１）オクチレン、ビシクロ（２．２．０）ヘキシレンおよびビシクロ（５．２．０）ノニレン基などの脂環式炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基を意味する。
２価の４、５もしくは６員環脂環式炭化水素残基とは、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、ビシクロ（３．２．１）オクチレンおよびビシクロ（２．２．０）ヘキシレンなどの４、５もしくは６員環脂環式炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基を意味する。【００２４】
２価の芳香族炭化水素基とは、フェニレン、インデニレン、ナフチレン、フルオレニレン、フェナントレニレン、アントリレンおよびピレニレン基などの芳香族炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基を意味する。【００２５】
２価の含窒素複素環式基とは、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピロリンジイル、ピペリジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル、ホモピペリジンジイル、イミダゾリジンジイル、イミダゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペラジンジイルおよびホモピペラジンジイルなどの含窒素複素環から２個の水素原子を除去して形成される基を意味する。
２価の複素環式基とは、ピロリンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピラジンジイル、ピリジンジイルおよびピリミジンジイル基などの複素環式環から２個の水素原子を除去して形成される基を意味する。【００２６】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。【００２７】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は置換されてもよい。【００２８】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。【００２９】
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。【００３０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。【００３１】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシルＣ１−６アルキル基、アシルオキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。【００３２】
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。【００３３】
無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−メチルモルホリンを意味する。【００３４】
パラジウム触媒とは、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、（Ｅ）−ジ（μ−アセタート）ビス（ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（II）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体を意味する。【００３５】
配位子とは、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテンならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルを意味する。【００３６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。【００３７】
本発明の化合物は、一般式［１］
【化７】
2013157540.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物である。【００３８】
Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。【００３９】
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。ここで、置換されてもよいＣ１−６アルキル基としては、好ましくは、置換されてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいメチル基もしくはエチル基であり、更に好ましくは、置換されてもよいメチル基である。【００４０】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００４１】
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。【００４２】
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、アリール基、複素環式基、オキソ基。【００４３】
Ｒ２の置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基の、それぞれの置換基は、それぞれ、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、臭素原子である。
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキルアミノ基であり、より好ましくは、メチルアミノ基またはエチルアミノ基であり、更に好ましくは、メチルアミノ基である。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基または（メチル）（エチル）アミノ基であり、更に好ましくは、ジメチルアミノ基である。
複素環式基としては、好ましくは、アゼチジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基である。【００４４】
置換基群Ａ−１は、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基およびヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。【００４５】
Ｒ２は、好ましくは、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基および置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基である。
ここで、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基としては、好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基で置換されているメチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノメチル基である。
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノメチル基として、好ましくは、ジエチルアミノメチル基またはジメチルアミノメチル基であり、より好ましくは、ジメチルアミノメチル基である。【００４６】
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されてもよいＣ２−６アルキニル基であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、結合手を形成してもよい。Ｒ３は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、形成される結合手であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ３のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００４７】
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはイミノ保護基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ４のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００４８】
ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。【００４９】
ｍ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、同一の炭素原子に結合するＲ５およびＲ６は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ１３）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１３は、前記と同様の意味を有する。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１３は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。【００５０】
ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。【００５１】
ｎ個のＲ８は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、同一の炭素原子に結合するＲ７およびＲ８は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ１４）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１４は、前記と同様の意味を有する。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１４は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。【００５２】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００５３】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ５およびＲ６が一緒になって形成するＣ２−６アルキレン基、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１３は、前記と同様な意味を有する。）、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１３は、前記と同様な意味を有する。）は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００５４】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１３またはＲ１４のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００５５】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ７およびＲ８が一緒になって形成するＣ２−６アルキレン基、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ１４は、前記と同様な意味を有する。）、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１４は、前記と同様な意味を有する。）は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００５６】
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様な意味を有する。）であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５はおよびＲ１６は、前記と同様な意味を有する。）であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５はおよびＲ１６は、前記と同様な意味を有する。）であり、更に好ましくは、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５はおよびＲ１６は、前記と同様な意味を有する。）である。【００５７】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ９のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００５８】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１５のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００５９】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１６のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００６０】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００６１】
ここで、Ｒ９の置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基としては、置換されていないものを好適に挙げることができ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基およびシクロペントキシ基等を挙げられ、好ましくは、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基またはシクロプロポキシ基である。
Ｒ９の置換されてもよい複素環式基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、トリアゾリル基およびモルホリニル基等を好適に挙げることできる。また、複素環式基の置換基としては、フッ素等のハロゲン原子およびメチル基等のＣ１−３アルキル基を好適に挙げることができる。【００６２】
Ｒ１５としては、好ましくは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、更に好ましくは、水素原子である。
ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピルである。【００６３】
Ｒ１６としては、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されてもよいアリール基であり、更に好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、特に好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基；ジメチルアミノ等のジＣ１−３アルキルアミノ基；フェニル基等のアリール基；テトラヒドロピラニル基、チエニル基およびモルホリニル基等の複素環式基を好適に挙げることができ、好ましくは、フッ素原子等のハロゲン原子；または；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基である。なお、置換基を有しないＣ１−６アルキル基も好適に用いることができる。
ここで、Ｃ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、エチル基またはプロピル基であり、更に好ましくはプロピル基である。
Ｃ３−８シクロアルキル基としては、置換基を有しないものを好適に挙げることができ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
置換されてもよいアリール基の置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチル基、エチル基およびプロピル基等のＣ１−３アルキル基；メトキシ基およびエトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基を好適に挙げることができる。なお、置換基を有しないアリール基も好適に用いることができる。ここで、アリール基としては、好ましくは、フェニル基である。
置換されてもよい複素環式基の置換基としては、メトキシ基およびエトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基を好適に挙げることができる。なお、置換基を有しない複素環式基も好適に用いることができる。ここで、複素環式基としては、好ましくは、ピリジル基またはキノリル基である。【００６４】
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基であり、好ましくは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいアリール基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１０のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
置換されてもよいアリール基の置換基としてはフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子を好適に挙げることができ、アリール基としては、好ましくは、フェニル基である。【００６５】
Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１１のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００６６】
Ｒ１２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環式基または置換されてもよいカルバモイル基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、更に好ましくは、置換されてもよいアリール基である。【００６７】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１２のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、複素環式基またはカルバモイル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００６８】
Ｒ１２の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環式基または置換されてもよいカルバモイル基の、ぞれぞれの置換基は、それぞれ、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ−２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ−２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および複素環式基である。【００６９】
Ｒ１２の、置換されてもよいＣ１−６アルキル基は、好ましくは、置換されているＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、置換されているＣ１−３アルキル基、更に好ましくは、置換されているメチル基もしくは置換されているエチル基である。
置換されているＣ１−６アルキル基の置換基としては、好ましくは、ヒドロキシル基；ピリジル基、ピロリジニル基およびモルホリニル基等の複素環式基；または；ジメチルアミノ基等のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。特にピリジル基、ピロリジニル基およびモルホリニル基等の複素環式基で置換されているＣ１−６アルキル基が好ましい。【００７０】
Ｒ１２の、置換されてもよいアリール基は、好ましくは、置換されているアリール基であり、より好ましくは、置換されているフェニル基である。
置換されているフェニル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；アシル基により保護されているアミノ基；Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基；ハロゲン原子および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；または；複素環式基であり、より好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、更に好ましくは、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、特に好ましくは、シアノ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基を好適に挙げることができる。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
複素環式基としては、ピラゾリル基およびトリアゾリル基を好適に挙げることができる。【００７１】
アリール基がフェニル基である場合、フェニル基は、ｏ−位に置換基を有さず、ｍ−位および／またはｐ−位に置換基を有することが好ましく、ｏ−位に置換基を有さず、ｍ−位またはｐ−位に置換基を有することがより好ましく、ｐ−位のみに置換基を有することが更に好ましい。
ｍ−位またはｐ−位の好ましい置換基は、上記の通りである。【００７２】
Ｒ１２の、置換されてもよい複素環式基は、好ましくは、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピラゾリル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいオキサゾリル基、置換されてもよいチアゾリル基、置換されてもよいイソチアゾリル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基、置換されてもよいキノリル基、置換されてもよいイソキノリル基、置換されてもよいシンノリニル基、置換されてもよいフタラジニル基、置換されてもよいキノキサリニル基、置換されてもよいベンゾフラニル基または置換されてもよいベンゾチアゾリル基であり、より好ましくは、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいインダゾリル基または置換されてもよいピラゾロピリジニル基であり、更に好ましくは、置換されてもよいピリジル基である。【００７３】
置換されてもよいピリジル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基または複素環式基であり、より好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基またはプロピルアミノ基であり、より好ましくは、メチルアミノ基またはエチルアミノ基であり、更に好ましくは、メチルアミノ基である。
複素環式基としては、モルホリニルを好適に挙げることができる。【００７４】
Ｒ１２が、置換されてもよいピリジル基である場合、好ましくは、下記式[Ｉ]−（１）または式[Ｉ]−（２）
【化８】
2013157540.tif 000010
（式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基または複素環式基であり、＊は結合位置である。）で表されるピリジル基であり、より好ましくは、式[Ｉ]−（２）で表されるピリジル基である。
好ましい、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、上述した、置換されてもよいピリジル基の置換基に記載したものと同様である。ここで、Ｒ２４およびＲ２５のいずれか一方、または、Ｒ２６およびＲ２７のいずれか一方は、水素原子であることがより好ましい。【００７５】
置換されてもよいピリジル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；または；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；Ｃ１−６アルコキシ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基等のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を好適に挙げることができる。【００７６】
Ｒ１２が、置換されてもよいインダゾリル基である場合、好ましくは、下記式[ＩＩ]−（１）〜[ＩＩ]−（４）
【化９】
2013157540.tif 000011
（式中、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３４は、同一または異なって、水素原子；または；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３５は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；または；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基であり、＊は結合位置である。）で表されるインダゾリル基であり、より好ましくは、式[ＩＩ]−（１）または[ＩＩ]−（２）で表されるインダゾリル基であり、更に好ましくは、[ＩＩ]−（１）で表されるインダゾリル基である。
ここで、Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基等のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を好適に挙げることができる。【００７７】
Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３４は、好ましくは、水素原子；または；Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはメトキシエチル基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３５は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。【００７８】
置換されてもよいインダゾリル基の置換基としては、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；Ｃ１−６アルコキシ基である。
ここで、Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。【００７９】
Ｒ１２が、置換されてもよいピラゾロピリジニル基である場合、好ましくは、下記式[ＩＩＩ]−（１）〜[ＩＩＩ]−（４）
【化１０】
2013157540.tif 000012
（式中、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０およびＲ４２は、同一または異なって、水素原子；または；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４１およびＲ４３は、同一または異なって、水素原子；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；Ｃ１−６アルコキシ基であり、＊は結合位置である。）で表されるピラゾロピリジニル基である。より好ましくは、式[ＩＩＩ]−（１）または[ＩＩＩ]−（２）で表されるピラゾロピリジニル基であり、更に好ましくは、[ＩＩＩ]−（２）で表されるピラゾロピリジニル基である。
ここで、Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。【００８０】
Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０およびＲ４２は、好ましくは、水素原子；または；Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシエチル基またはメトキシ基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４１およびＲ４３は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、更に好ましくは水素原子である。【００８１】
Ｒ１２の、置換されてもよいピラゾリル基の置換基としては、メチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２の、置換されてもよいチエニル基の置換基としては、シアノ基やカルバモイル基等の複素環式基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２の、置換されてもよいオキサゾリル基の置換基としては、ブチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２の、置換されてもよいチアゾリル基の置換基としては、シアノ基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２の、置換されてもよいイソチアゾリル基の置換基としては、メチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２の、置換されてもよいベンゾチアゾリル基の置換基としては、メチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２の、置換されてもよいイソキノリル基、置換されてもよいシンノリニル基、置換されてもよいフタラジニル基、置換されてもよいキノキサリニル基および置換されてもよいベンゾフラニル基は、いずれも置換されていないものも好ましい。
Ｒ１２の、置換されてもよいカルバモイル基の置換基としては、ピリジル基等の複素環式基を好適に挙げることができる。【００８２】
Ｘ１は、一般式［２］
【化１１】
2013157540.tif 000013
（式中、Ｘ４およびＸ５は、前記と同様の意味を有する。）で表される基である。
Ｘ４は、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基、一般式［３］
【化１２】
2013157540.tif 000014
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびｐは、前記と同様の意味を有する。）で表される基または結合手である。【００８３】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ４の２価の脂環式炭化水素基、２価の芳香族炭化水素基または２価の複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ４が、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である場合、２価の脂環式炭化水素基は、シクロヘキシレン基を好適に挙げることができ、また、置換されていない脂環式炭化水素基も好ましい。
Ｘ４が、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基である場合、２価の芳香族炭化水素基は、フェニレン基を好適に挙げることができ、また、置換されていない芳香族炭化水素基も好ましい。
Ｘ４が、２価の複素環式基である場合、２価の複素環式基は、ピリジンジイル基を好適に挙げることができ、また、置換されていない複素環式基も好ましい。【００８４】
Ｘ４が、一般式［３］
【化１３】
2013157540.tif 000015
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびｐは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である場合、ｐ個のＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、または、ｐ個から選ばれる一つのＲ１７は、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｐ個のＲ１８は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示しまたは、同一の炭素原子に結合するＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、置換されてもよいＣ２−６アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ２０）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２０は、前記と同様な意味を有する。）、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ２０は、前記と同様な意味を有する。）を形成してもよく、ｐは、前記と同様の意味を有する。）である。【００８５】
ｐ個のＲ１７は、同一または異なって、好ましくは、水素原子もしくは置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基もしくは置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）である。
ここで、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、更に好ましくは、メチル基またはエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。【００８６】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１７のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基；および；フェニル基等のアリール基を好適に挙げることができる。【００８７】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ４およびＲ１７が一緒になって形成するＣ１−６アルキレン基、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ基、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ４と一緒になって形成する、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレンであり、より好ましくは、エチレン基である。
置換されてもよいＣ１−６アルキレン基の置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メチル基等のＣ１−３アルキル基；および；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基を好適に挙げることができる。
Ｒ４と一緒になって形成する、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）のＣ１−３アルキレンは、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基であり、より好ましくは、エチレン基またはトリメチレン基である。なお、置換されていないＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ１９は、前記と同様な意味を有する。）も好ましい。【００８８】
ｐ個のＲ１８は、同一または異なって、好ましくは、水素原子もしくは置換されてもよいＣ１−６アルキル基または同一の炭素原子に結合するＲ１７およびＲ１８が、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基である。【００８９】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって形成するＣ２−６アルキレン基、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン基、Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２０は、前記と同様な意味を有する。）、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−３アルキレン基（式中、Ｒ２０は、前記と同様な意味を有する。）は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００９０】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１８のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００９１】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１９またはＲ２０のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
ここで、Ｒ４と一緒になって形成する、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレンであり、より好ましくは、エチレン基である。
置換されてもよいＣ１−６アルキレン基の置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メチル基等のＣ１−３アルキル基；および；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基を好適に挙げることができる。
同一の炭素原子に結合するＲ１７およびＲ１８が、一緒になって形成する、置換されてもよいＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基のＣ１−３アルキレン基は、好ましくは、エチレン基である。なお、置換されていないＣ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン基も好ましい。【００９２】
Ｘ５は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、前記と同様な意味を有する。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）（式中、Ｒ２１は、前記と同様の意味を有する。）または結合手である。【００９３】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２１のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｎ（Ｒ２１）のＲ２１は、好ましくは、水素原子または、Ｒ４と一緒になって、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基である。
ここで、Ｃ１−６アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基であり、より好ましくは、エチレン基またはトリメチレン基である。
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）のＲ２１は、好ましくは、水素原子である。【００９４】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ４およびＲ２１が一緒になって形成するＣ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００９５】
ｐは、１〜６の整数であり、好ましくは、１〜４の整数であり、より好ましくは、１〜３の整数であり、更に好ましくは、１または２であり、特に好ましくは１である。【００９６】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２２のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００９７】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２３のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【００９８】
Ｘ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基または置換されてもよい２価の複素環式基である。【００９９】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ２のＣ１−６アルキレン基、２価の脂環式炭化水素基、２価の芳香族炭化水素基または２価の複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【０１００】
Ｘ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基である場合、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、より好ましくは、トリメチレン基である。
置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基の置換基は、好ましくは、オキソ基またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基またはエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。なお、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基は、置換されていないＣ１−６アルキレン基が好ましい。【０１０１】
Ｘ２が、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である場合、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基の２価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、シクロブチレン基、シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基であり、より好ましくは、シクロブチレン基またはシクロヘキシレン基であり、更に好ましくは、シクロブチレン基である。
ここで、シクロブチレン基は、好ましくは、
【化１４】
2013157540.tif 000016
（式中、＊は結合位置である。）であり、このうち、好ましくは、
【化１５】
2013157540.tif 000017
（式中、＊は結合位置である。）である。
シクロペンチレン基は、好ましくは、
【化１６】
2013157540.tif 000018
（式中、＊は結合位置である。）であり、このうち、好ましくは、
【化１７】
2013157540.tif 000019
（式中、＊は結合位置である。）であり、より好ましくは、
【化１８】
2013157540.tif 000020
（式中、＊は結合位置である。）である。
シクロヘキシレン基は好ましくは、
【化１９】
2013157540.tif 000021
（式中、＊は結合位置である。）であり、このうち、好ましくは、
【化２０】
2013157540.tif 000022
（式中、＊は結合位置である。）であり、より好ましくは、
【化２１】
2013157540.tif 000023
（式中、＊は結合位置である。）である。
なお、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基は、置換されていない２価の脂環式炭化水素基が好ましい。【０１０２】
Ｘ２が、置換されてもよい芳香族炭化水素基である場合、置換されてもよい芳香族炭化水素基の芳香族炭化水素基は、好ましくは、フェニレン基である。
ここで、フェニレン基は、好ましくは、
【化２２】
2013157540.tif 000024
（式中、＊は結合位置である。）である。【０１０３】
Ｘ２が、置換されてもよい芳香族炭化水素基である場合、置換されてもよい芳香族炭化水素基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基；または：Ｃ１−６アルコキシ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
なお、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基は、置換されていない２価の芳香族炭化水素基が好ましい。【０１０４】
Ｘ２が、置換されてもよい２価の複素環式基である場合、置換されてもよい２価の複素環式基の複素環式基は、好ましくは、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル基、テトラヒドロピリジンジイル基、ピリジンジイル基、イソオキサゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基またはベンゾオキサゾールジイル基であり、より好ましくは、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル基、テトラヒドロピリジンジイル基、ピリジンジイル基、イソオキサゾールジイル基またはオキサジアゾールジイル基であり、更に好ましくは、ピペリジンジイル基、テトラヒドロピリジンジイル基またはピリジンジイル基であり、特に好ましくは、ピリジンジイル基である。
なお、置換されてもよい２価の複素環式基は、置換されていない２価の複素環式基が好ましい。【０１０５】
Ｘ３は、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ１−６アルキレン基、置換されてもよいＳ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキレン基（式中、ｑは、０、１または２を示す。）、置換されてもよいＮ（Ｒ２２）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２２は、前記と同様な意味を有する。）、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）または結合手である。【０１０６】
他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ３のＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン基、Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２２およびｑは、前記と同様な意味を有する。）は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。【０１０７】
Ｘ３が、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様な意味を有する。）である化合物が好ましく、エチニレン基である化合物がより好ましい。【０１０８】
Ｘ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキレン基（式中、ｑは、前記と同様の意味を有する。）、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）または結合手であり、より好ましくは、Ｃ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）であり、更に好ましくは、Ｃ２−６アルキニレン基である。【０１０９】
Ｘ３について、Ｃ１−６アルキレン基は、好ましくは、エチレン基であり、Ｃ２−６アルケニレン基は、好ましくは、エテニレン基であり、Ｃ２−６アルキニレン基は、好ましくは、エチニレン基であり、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基であり、Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−６アルキレン基（式中、ｑは、前記と同様の意味を有する。）のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基であり、ｑは、好ましくは、０の整数であり、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基であり、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ１−６アルキレン基（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）のＲ２２は、好ましくは、水素原子であり、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）のＲ２２は、好ましくは、水素原子である。【０１１０】
Ｚ１は、窒素原子またはＣ（Ｒ２３）（式中、Ｒ２３は、前記と同様な意味を有する。）であり、好ましくは、窒素原子である。【０１１１】
ｍは、０〜６の整数であり、好ましくは、０〜３の整数であり、より好ましくは、０〜２の整数であり、更に好ましくは、０〜１の整数であり、特に好ましくは、０の整数である。【０１１２】
ｎは、０〜６の整数であり、好ましくは、０〜３の整数であり、より好ましくは、０〜２の整数であり、更に好ましくは、０〜１の整数であり、特に好ましくは、０の整数である。【０１１３】
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。【０１１４】
Ｒ１が、水素原子である化合物が好ましい。【０１１５】
Ｒ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物が好ましく、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物がより好ましく、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基である化合物が更に好ましい。【０１１６】
Ｒ３が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。【０１１７】
Ｒ４が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物が好ましく、Ｃ１−６アルキル基である化合物がより好ましい。【０１１８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。【０１１９】
Ｒ９が、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様な意味を有する。）である化合物が好ましい。【０１２０】
Ｒ１０が、水素原子である化合物が好ましい。【０１２１】
Ｒ１１が、水素原子である化合物が好ましい。【０１２２】
Ｒ１２が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいオキサゾリル基、置換されてもよいピラゾリル基、置換されてもよいチアゾリル基、置換されてもよいイソキノリル基または置換されてもよいシンノリル基である化合物が好ましい。【０１２３】
Ｘ１が、−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ４およびＸ５は、前記と同様な意味を有する。）である化合物が好ましく、−Ｘ４−Ｘ５−（式中、Ｘ４は、一般式［３］
【化２３】
2013157540.tif 000025
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびｐは、前記と同様な意味を有する。）で表される基を示し、Ｘ５はＣ（＝Ｏ）−ＮＨを示す。）である化合物がより好ましい。【０１２４】
Ｘ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である化合物が好ましく、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の４、５もしくは６員環脂環式炭化水素基である化合物がより好ましい。【０１２５】
Ｚ１が、窒素原子である化合物が好ましい。【０１２６】
本発明の化合物は、下記一般式[１]−（１）
【化２４】
2013157540.tif 000026
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ１２ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が好ましい。【０１２７】
Ｒ２ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
ここで、置換されてもよいＣ１−６アルキル基としては、好ましくは、置換されてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいメチル基もしくはエチル基であり、更に好ましくは、置換されてもよいメチル基である。【０１２８】
Ｒ２ａの置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ−３から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、臭素原子である。
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキルアミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１−２アルキルアミノ基であり、更に好ましくはメチルアミノ基である。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ基であり、更に好ましくは、ジメチルアミノ基である。
複素環式基としては、好ましくは、アゼチジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基である。
置換基群Ａ−３は、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基およびヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。【０１２９】
Ｒ２ａの置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、より好ましくは、置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基または置換基群Ａ−１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基であり、更に好ましくは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。
ここで、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−６アルキル基としては、好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基で置換されているＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基で置換されているメチル基もしくはエチル基であり、更に好ましくは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノメチル基である。
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノメチル基として、好ましくは、ジエチルアミノメチル基またはジメチルアミノメチル基であり、より好ましくは、ジメチルアミノメチル基である。【０１３０】
Ｒ４ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。【０１３１】
Ｒ１７ａは、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｒ１７ａは、Ｒ４ａ、Ｒ４ａが結合する窒素原子、および、Ｒ１７ａが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい２価の含窒素複素環式基を形成してもよく、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
なお、Ｒ１７ａが、Ｃ１−６アルキル基である場合、好ましくは、
【化２５】
2013157540.tif 000027
（式中、＊は窒素原子側の結合位置、＊＊は炭素原子側の結合位置である。）である。【０１３２】
ここで、置換されてもよいＣ１−６アルキル基のＣ１−６アルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、更に好ましくは、メチル基またはエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。【０１３３】
置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、好ましくは、フッ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；または；フェニル基等のアリール基である。【０１３４】
Ｒ１７ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ａが結合する窒素原子、および、Ｒ１７ａが結合する炭素原子と一緒になって形成される、置換されてもよい２価の含窒素複素環式基の２価の含窒素複素環式基は、好ましくは、アゼチジンジイル基、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル基、ホモピペリジンジイル基、ピペラジンジイル基またはホモピペラジンジイル基であり、より好ましくは、アゼチジンジイル基またはピロリジンジイル基である。
置換されてもよい２価の含窒素複素環式基の置換基は、好ましくは、フッ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メチル基等のＣ１−３アルキル基；または；メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基である。なお、置換されていないものも好ましい。【０１３５】
Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂは、それらが結合する炭素原子とともに、置換されてもよい２価の複素環式基を形成してもよく、好ましくは、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂがＣ１−６アルキル基、または、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂが、それらが結合する炭素原子とともに、形成されるＣ（＝Ｏ）、より好ましくは、Ｒ１７ｂおよびＲ１８ｂが、それらが結合する炭素原子とともに、形成されるＣ（＝Ｏ）である。
ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
複素環式基としては、好ましくは、テトラヒドロピランジイル基である。なお、置換されてもよい複素環式基は、置換されていないものも好ましい。【０１３６】
置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、好ましくは、フッ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；または：メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基である。【０１３７】
Ｒ９ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様の意味を有する。）であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様の意味を有する。）であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、更に好ましくは、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様の意味を有する。）である。【０１３８】
ここで、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基としては、置換されていないものを好適に挙げることができ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基およびシクロペンチルオキシ基等を挙げられ、好ましくは、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基またはシクロプロポキシ基である。
置換されてもよい複素環式基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、トリアゾリル基およびモルホリニル基等を好適に挙げることできる。また、複素環式基の置換基としては、フッ素等のハロゲン原子およびメチル基等のＣ１−３アルキル基を好適に挙げることができる。【０１３９】
Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様の意味を有する。）のＲ１５は、好ましくは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、更に好ましくは、水素原子である。
ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピルを好適に挙げることができる。【０１４０】
Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、前記と同様の意味を有する。）のＲ１６は、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されてもよいアリール基であり、更に好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、特に好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基としては、フッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基；ジメチルアミノ等のジＣ１−３アルキルアミノ基；フェニル基等のアリール基；テトラヒドロピラニル基、チエニル基およびモルホリニル基等の複素環式基を好適に挙げることができ、好ましくは、フッ素原子等のハロゲン原子；または；メトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基である。なお、置換基を有しないＣ１−６アルキル基も好適に用いることができる。
ここで、Ｃ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、エチル基またはプロピル基であり、更に好ましくはプロピル基である。
Ｃ３−８シクロアルキル基としては、置換基を有しないものを好適に挙げることができ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基等のＣ３−５シクロアルキル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
置換されてもよい複素環式基の置換基としては、メトキシ基およびエトキシ基等のＣ１−３アルコキシ基を好適に挙げることができる。なお、置換基を有しない複素環式基も好適に用いることができる。ここで、複素環式基としては、好ましくは、ピリジル基またはキノリル基である。【０１４１】
Ｒ１２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、好ましくは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基である。【０１４２】
Ｒ１２ａの、置換されてもよいＣ１−６アルキル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａ−４から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ａ−４から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ−４から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ−４から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ−４から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基および置換基群Ａ−４から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ−４は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および複素環式基である。【０１４３】
Ｒ１２ａの、置換されてもよいＣ１−６アルキル基は、好ましくは、置換されているＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、置換されているＣ１−３アルキル基であり、更に好ましくは、置換されているメチル基もしくはエチル基である。
置換されているＣ１−６アルキル基の置換基としては、好ましくは、ヒドロキシル基；ピリジル基、ピロリジニル基およびモルホリニル基等の複素環式基；または；ジメチルアミノ基等のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。特にピリジル基、ピロリジニル基およびモルホリニル基等の複素環式基で置換されているＣ１−６アルキル基が好ましい。【０１４４】
Ｒ１２ａの、置換されてもよいアリール基は、好ましくは、置換されているアリール基であり、より好ましくは、置換されているフェニル基である。
置換されているフェニル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；アシル基により保護されているアミノ基；Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基；ハロゲン原子および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；または；複素環式基であり、より好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、更に好ましくは、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、特に好ましくは、シアノ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基を好適に挙げることができる。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
複素環式基としては、ピラゾリル基およびトリアゾリルを好適に挙げることができる。【０１４５】
アリール基がフェニル基である場合は、フェニル基は、ｏ−位に置換基を有さず、ｍ−位および／またはｐ−位に置換基を有することが好ましくは、ｏ−位に置換基を有さず、ｍ−位またはｐ−位に置換基を有することがより好ましくは、ｐ−位のみに置換基を有することが更に好ましい。
ｍ−位またはｐ−位の好ましい置換基は、上記の通りである。【０１４６】
Ｒ１２ａの、置換されてもよい複素環式基は、好ましくは、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピラゾリル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいオキサゾリル基、置換されてもよいチアゾリル基、置換されてもよいイソチアゾリル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基、置換されてもよいキノリル基、置換されてもよいイソキノリル基、置換されてもよいシンノリニル基、置換されてもよいフタラジニル基、置換されてもよいキノキサリニル基、置換されてもよいベンゾフラニル基または置換されてもよいベンゾチアゾリル基であり、より好ましくは、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいインダゾリル基または置換されてもよいピラゾロピリジニル基であり、更に好ましくは、置換されてもよいピリジル基である。【０１４７】
置換されてもよいピリジル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基または複素環式基であり、より好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキルアミノ基としては、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基またはプロピルアミノ基であり、より好ましくは、メチルアミノ基またはエチルアミノ基であり、更に好ましくは、メチルアミノ基である。
複素環式基としては、モルホリニルを好適に挙げることができる。【０１４８】
Ｒ１２ａが、置換されてもよいピリジル基である場合、好ましくは、下記式[Ｉ]−（１）または式[Ｉ]−（２）
【化２６】
2013157540.tif 000028
（式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、前記と同様の意味を有する。）で表されるピリジル基であり、より好ましくは、式[Ｉ]−（２）で表されるピリジル基である。
好ましい、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、上述した、置換されてもよいピリジル基の置換基に記載したものと同様である。ここで、Ｒ２４およびＲ２５のいずれか一方、または、Ｒ２６およびＲ２７のいずれか一方は、水素原子であることがより好ましい。【０１４９】
置換されてもよいピリジル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；または；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；Ｃ１−６アルコキシ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基等のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を好適に挙げることができる。【０１５０】
Ｒ１２ａが、置換されてもよいインダゾリル基である場合、好ましくは、下記式[ＩＩ]−（１）〜[ＩＩ]−（４）
【化２７】
2013157540.tif 000029
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５および＊は、前記と同様の意味を有する。）で表されるインダゾリル基であり、より好ましくは、式[ＩＩ]−（１）または[ＩＩ]−（２）で表されるインダゾリル基であり、更に好ましくは、[ＩＩ]−（１）で表されるインダゾリル基である。
ここで、Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基等のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を好適に挙げることができる。【０１５１】
Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３４は、好ましくは、水素原子；または；Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはメトキシエチル基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３５は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、更に好ましくは水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。【０１５２】
置換されてもよいインダゾリル基の置換基としては、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または；Ｃ１−６アルコキシ基である。
ここで、Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。【０１５３】
Ｒ１２ａが、置換されてもよいピラゾロピリジニル基である場合、好ましくは、下記式[ＩＩＩ]−（１）〜[ＩＩＩ]−（４）
【化２８】
2013157540.tif 000030
（式中、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３および＊は、前記と同様の意味を有する。）で表されるピラゾロピリジニル基である。より好ましくは、式[ＩＩＩ]−（１）または[ＩＩＩ]−（２）で表されるピラゾロピリジニル基であり、更に好ましくは、[ＩＩＩ]−（２）で表されるピラゾロピリジニル基である。
ここで、Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。【０１５４】
Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ４０およびＲ４２は、好ましくは、水素原子；または；Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシエチル基またはメトキシ基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４１およびＲ４３は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、更に好ましくは水素原子である。【０１５５】
Ｒ１２ａの、置換されてもよいピラゾリル基の置換基としては、メチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいチエニル基の置換基としては、シアノ基やカルバモイル基等の複素環式基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいオキサゾリル基の置換基としては、ブチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいチアゾリル基の置換基としては、シアノ基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいイソチアゾリル基の置換基としては、メチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいベンゾチアゾリル基の置換基としては、メチル基等のＣ１−６アルキル基を好適に挙げることができる。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基およびベンゾフラニル基は、置換されていないものも好ましい。
Ｒ１２ａの、置換されてもよいカルバモイル基の置換基としては、ピリジル基等の複素環式基を好適に挙げることができる。【０１５６】
Ｘ２ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基である。【０１５７】
Ｘ２ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基である場合、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、より好ましくは、トリメチレン基である。
置換されてもよいＣ１−６アルキレン基のＣ１−６アルキレン基の置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基またはエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。なお、置換されてもよいＣ１−６アルキレン基は、置換されていないＣ１−６アルキレン基が好ましい。【０１５８】
Ｘ２ａが、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である場合、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基の２価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、シクロブチレン基、シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基であり、より好ましくは、シクロブチレン基またはシクロヘキシレン基であり、更に好ましくは、シクロブチレン基である。
ここで、シクロブチレン基は、好ましくは、
【化２９】
2013157540.tif 000031
（式中、＊は結合位置である。）であり、このうち、好ましくは、
【化３０】
2013157540.tif 000032
（式中、＊は結合位置である。）である。
シクロペンチレン基は、好ましくは、
【化３１】
2013157540.tif 000033
（式中、＊は結合位置である。）であり、このうち、好ましくは、
【化３２】
2013157540.tif 000034
（式中、＊は結合位置である。）であり、より好ましくは、
【化３３】
2013157540.tif 000035
（式中、＊は結合位置である。）である。
シクロヘキシレン基は好ましくは、
【化３４】
2013157540.tif 000036
（式中、＊は結合位置である。）であり、このうち、好ましくは、
【化３５】
2013157540.tif 000037
（式中、＊は結合位置である。）であり、より好ましくは、
【化３６】
2013157540.tif 000038
（式中、＊は結合位置である。）である。
なお、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基は、置換されていない２価の脂環式炭化水素基が好ましい。【０１５９】
Ｘ２ａが、置換されてもよい芳香族炭化水素基である場合、置換されてもよい芳香族炭化水素基の芳香族炭化水素基は、好ましくは、フェニレン基である。
ここで、フェニレン基は、好ましくは、
【化３７】
2013157540.tif 000039
（式中、＊は結合位置である。）である。【０１６０】
Ｘ２ａが、置換されてもよい芳香族炭化水素基である場合、置換されてもよい芳香族炭化水素基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；または：ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｃ１−６アルキル基としては、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
なお、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基は、置換されていない２価の芳香族炭化水素基が好ましい。【０１６１】
Ｘ３ａは、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）であり、好ましくは、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基である。
ここで、Ｃ２−６アルキニレン基は、好ましくは、エチニレン基であり、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２２は、前記と同様の意味を有する。）のＲ２２は、好ましくは、水素原子である。
なお、置換されてもよいＣ２−６アルキニレン基は、置換されていないＣ２−６アルキニレン基が好ましい。【０１６２】
本発明化合物の中で、好ましい化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号2‐12 ]
・（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号3‐1]
・（Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）アセトアミド）シクロヘキシル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号3‐4]
・（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号4‐8]
・（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）プロピル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号5‐1]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号6‐9]
・（Ｓ，Ｅ）−２−（シンノリン−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド[化合物番号6‐11]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐1]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐3]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（（５−（５−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド[化合物番号7‐4]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐5]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐8]
・（Ｅ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐9]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐17]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐20]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐21]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐22]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐24]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐33]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐42]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐56]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐62]
・（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐66]
・（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐72]
・（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐73]
・（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐80]
・（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐81]
・（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐82]
・（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐83]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐86]
・（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号7‐87]
・（Ｅ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号7‐88]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号8‐1]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（（５−（（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）エチニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド[化合物番号8‐2]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号9‐1]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号9‐12]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号9‐13]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号9‐15]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド[化合物番号9‐30]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号9‐31]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号9‐32]
・（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号9‐34]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号9‐35]
・（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号9‐37]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号9‐38]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐3]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−モルホリノピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐5]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（５−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐21]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐25]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐29]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−（１−（（５−（４−（エチルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐53]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号10‐54]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ））−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド[化合物番号10‐56]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号10‐66]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号10‐67]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号10‐68]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐1]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐8]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐9]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐13]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐14]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13−15]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐16]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐19]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号13‐20]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号14‐4]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号14‐6]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐5]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐8]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐9]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐10]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐13]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（３−フルオロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐14]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐15]
・（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号15‐16]
・（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号21‐32]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド[化合物番号22‐1]
・（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド[化合物番号22‐6]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号22‐31]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号22‐43]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号22‐44]
・（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド[化合物番号22‐51]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号22‐56]
・（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−Ｎ−（５−（２−（（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド[化合物番号22‐57]【０１６３】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、無水物、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。【０１６４】
本発明の一般式［１］の化合物は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、ＦＬＴ３に関連する疾患または状態の処置に有用である。なお、処置は、予防または治療などを意味する。
予防は、発症の阻害、発症リスクの低減、発症の遅延等を意味する。
治療は、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
ＦＬＴ３に関連する疾患または状態は、ＦＬＴ３を阻害することにより処置可能なあらゆる疾患または状態を意味する。たとえば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられ、ＡＭＬおよびＡＰＬが好ましく、ＡＭＬがより好ましい。【０１６５】
また、本発明の一般式［１］の化合物は、ＦＬＴ３関連疾患の予防または治療のために有用な化合物を探索するための、シード化合物、リード化合物または中間体として有用である。【０１６６】
次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法に従い、製造することができる。【０１６７】
［製造法１］
【化３８】
2013157540.tif 000040
「式中、Ｒａは、アミノ保護基またはイミノ保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。」【０１６８】
（１−１）
一般式［５］の化合物は、一般式［４］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。【０１６９】
（１−２）
一般式［６ａ］の化合物として、たとえば、クロトン酸および４−ジメチルアミノクロトン酸などが知られている。
一般式［１］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［５］の化合物を一般式［６ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、たとえば、ケミカル・レビューズ（Chemical Reviews）、第97巻、2243頁、1997年、ケミカル・シンセシス・オブ・ナチュラル・プロダクツ・ペプチド：カップリング・メソッド・フォー・ザ・インコーポレーション・オブ・ノンコーデッド・アミノ・アシッド・インツ・ペプチド（Chemical Synthesis of Natural Product Peptides : Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides）またはテトラヘドロン（Tetrahedron）2004年、第60巻、2447頁、リーセント・デベロプメント・オブ・ペプチド・カップリング・リージェント・イン・オーガニック・シンセシス（Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis）に記載の方法により行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。【０１７０】
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類などが挙げられる。
一般式［６ａ］の化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］の化合物に対して、1〜10倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１７１】
（１−３）
一般式［６ｂ］の化合物として、たとえば、アクリル酸クロリドなどが知られている。
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、一般式［５］の化合物を一般式［６ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
一般式［６ｂ］の化合物は、一般式［６ａ］の化合物をチオニルクロリドまたはオキザリルクロリドなどと反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類およびアセトニトリルが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１７２】
次に本発明化合物の製造の原料である一般式［４］の化合物の製造法について説明する。【０１７３】
［製造法２］
【化３９】
2013157540.tif 000041
「式中、Ｒｂは、カルボキシ保護基を；ＲＣは、アミノ保護基を；Ｙ１は、脱離基を；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ４、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。」【０１７４】
（２−１）
一般式［７］の化合物として、たとえば、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルなどが知られている。
一般式［８］の化合物として、たとえば、プロピルアミンなどが知られている。
一般式［９］の化合物は、塩基の存在下、一般式［７］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［７］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１７５】
（２−２）
一般式［１０］の化合物として、たとえば、４−（２−アミノエチル）ピリジンおよび４−アミノベンズアミドなどが知られている。
一般式［１１］の化合物は、一般式［９］の化合物を過酸により酸化した後、塩基の存在下、一般式［１０］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［９］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に使用される過酸としては、過酸化水素、過酢酸およびメタクロロ過安息香酸が挙げられ、メタクロロ過安息香酸がより好ましい。
過酸の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式［１０］の化合物の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１７６】
（２−３）
一般式［１２］の化合物は、一般式［１１］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。【０１７７】
（２−４）
一般式［１３ａ］の化合物として、たとえば、１，３−フェニレンジアミン、１，３−シクロヘキサンジアミンおよび１，３−ジアミノペンタンなどが知られている。
一般式［１４］の化合物は、縮合剤の存在下、一般式［１２］の化合物を一般式［１３ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）に準じて行えばよい。【０１７８】
（２−５）
一般式［１３ｂ］の化合物として、たとえば、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミンおよび１−ベンジル−３−アミノピロリジンなどが知られている。
また、一般式［１３ｂ］の化合物は、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法に準じて、一般式［１３ａ］の化合物から製造することができる。
一般式［１４］の化合物は、縮合剤の存在下、一般式［１２］の化合物を一般式［１３ｂ］の化合物と反応させた後、脱保護することによっても製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）および製造法（１−１）に準じて行えばよい。【０１７９】
（２−６）
一般式［１５］の化合物として、たとえば、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンなどが知られている。
一般式［４ａ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式［１４］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）に準じて行えばよい。【０１８０】
［製造法３］
【化４０】
2013157540.tif 000042
「式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ４、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。」【０１８１】
（３−１）
一般式［１６］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式［１３ａ］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）に準じて行えばよい。【０１８２】
（３−２）
一般式［４ａ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式［１６］の化合物を一般式［１２］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）に準じて行えばよい。【０１８３】
［製造法４］
【化４１】
2013157540.tif 000043
「式中、Ｌ１は、脱離基を；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲｂおよびＺ１は、前記と同様の意味を有する。」【０１８４】
（４−１）
一般式［１７］の化合物は、一般式［９］の化合物を過酸により酸化した後、アンモニアと反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（２−２）に準じて行えばよい。【０１８５】
（４−２）
一般式［１８］の化合物として、たとえば、４−ブロモベンゾニトリルなどが知られている。
一般式［１１ａ］の化合物は、パラジウム触媒の存在下、配位子の存在下、塩基の存在下、一般式［１７］の化合物を一般式［１８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、１，４−ジオキサンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１７］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
触媒の使用量は、一般式［１７］の化合物に対して0.001〜2倍モル、好ましくは0.01〜0.5倍モルであればよい。
配位子の使用量は、一般式［１７］の化合物に対して0.001〜2倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１７］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、0〜150℃、好ましくは20〜120℃で30分間〜48時間実施すればよい。
この反応は、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。【０１８６】
［製造法５］
【化４２】
2013157540.tif 000044
「式中、Ｙ２は、脱離基を；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ４、Ｙ１、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。」【０１８７】
（５−１）
一般式［２０］の化合物は、一般式［１９］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（２−１）に準じて行えばよい。【０１８８】
（５−２）
一般式［２１］の化合物は、一般式［２０］の化合物を一般式［１０］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２０］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［１０］の化合物の使用量は、一般式［２０］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応には、プロトン酸を用いることが好ましい。
プロトン酸としては、カンファースルホン酸が好ましい。
プロトン酸の使用量は、一般式［２０］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１８９】
（５−３）
一般式［２３］の化合物は、パラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下、塩基の存在下、一般式［２１］の化合物を一般式［２２］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２１］の化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［２２］の化合物の使用量は、一般式［２１］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
触媒の使用量は、一般式［２１］の化合物に対して0.0001〜2倍モル、好ましくは0.001〜0.2倍モルであればよい。
この反応に使用される銅塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）および酢酸銅（II）が挙げられる。
銅塩の使用量は、一般式［２１］の化合物に対して0.0001〜2倍モル、好ましくは0.001〜0.2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２１］の化合物に対して0.1〜50倍モル、好ましくは1〜10倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１９０】
（５−４）
一般式［２４］の化合物は、一般式［２３］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第790〜793頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。【０１９１】
（５−５）
一般式［４ｂ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式［２４］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）に準じて行えばよい。【０１９２】
［製造法６］
【化４３】
2013157540.tif 000045
「式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ４、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。」【０１９３】
（６−１）
一般式［２６］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式［２５］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（１−２）に準じて行えばよい。【０１９４】
（６−２）
一般式［４ｂ］の化合物は、一般式［２６］の化合物を一般式［２１］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（５−３）に準じて行えばよい。【０１９５】
［製造法７］
【化４４】
2013157540.tif 000046
「式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ２、Ｙ２、Ｚ１、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。」【０１９６】
（７−１）
一般式［２７］の化合物は、一般式［２０］の化合物を一般式［２２］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（５−３）に準じて行えばよい。【０１９７】
（７−２）
一般式［２３］の化合物は、一般式［２７］の化合物を一般式［１０］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法（５−２）に準じて行えばよい。【０１９８】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。
また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。【０１９９】
上記した製造法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。【０２００】
上記した製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。【０２０１】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体、希釈剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、着香剤、溶解補助剤、着色剤、粘稠剤などの医薬品添加物、並びに他の有効成分を適宜混合してもよい。これらは常法に従い、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。【０２０２】
次に本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。【０２０３】
試験例１ ＦＬＴ３阻害試験
本発明化合物のＦＬＴ３阻害試験は、以下に記載の方法に従って行った。
ＦＬＴ３酵素阻害試験には、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合ヒトＦＬＴ３蛋白質（細胞内領域５６４‐９９３ａａ）（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いた。
ＦＬＴ３蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む9μL反応液（1.2μg ＦＬＴ３、100mM ＨＥＰＥＳ、10mM ＭｇＣｌ２、25mM ＮａＣｌ、0.01％ ＢＳＡ、1mM ＤＴＴ、pH7.5）を15分間25℃で静置した。その後、基質ペプチドＢｉｏｔｉｎ‐ＡＡＡ‐ＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫ（東レ社）3μL(終濃度0.25μM)、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ社）3μL(終濃度50μM)をそれぞれ添加し、2分間振盪後、更に30分間25℃で静置して酵素反応を行った。
その後、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ‐Ｘｌｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）とＭａｂ ＰＴ６６‐Ｋ(Ｃｉｓｂｉｏ社)を含む酵素反応停止液（5μg／mL Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ、0.19μg／mL ＰＴ６６‐Ｋ、30mM ＨＥＰＥＳ（pH7.0）、150mM ＫＦ、75mM ＥＤＴＡ、0.15％ ＢＳＡ、0.075％ Ｔｗｅｅｎ２０）30μLを添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて615nm、665nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。【０２０４】
試験例２ 白血病細胞増殖阻害試験
白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）およびＭｏｌｍ-13（ＤＳＭＺ Ｎｕｍｂｅｒ：ＡＣＣ５５４）を用いて、本発明化合物の白血病細胞増殖阻害試験を行った。
白血病細胞増殖阻害試験は、以下に記載の方法に従って行った。
化合物による増殖阻害を測定する目的で、ホタルルシフェラーゼを使ったＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）試薬を用い、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を定量化した。Ｍｏｌｍ-1３またはＭＶ４−１１細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）、ＦＢＳを10％入れておいたＲＰＭＩ培地に入れ、２ X １０５個／ｍｌとなるように調整し、96ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）にウエル1個当たり50μLずつ（１０，０００個）細胞を播種した。
前記細胞に化合物の段階希釈液または0.1％ＤＭＳＯ（溶媒対照）50μLを加えた後、前記細胞を標準的細胞増殖条件（37℃，5％ ＣＯ２）下で72時間培養増殖させた。全細胞増殖を測定する目的で、ＡＴＰｌｉｔｅの使用説明書に従い、各ウエルに等しい体積のＡＴＰｌｉｔｅ反応液を加えた後、発光カウント数（相対的光単位，RLU）を定量した。
増殖阻害に関するＧＩ50値は、培養72時間後のＤＭＳＯ溶媒対照が示したＲＬＵシグナルを0％阻害として定義し、そのＤＭＳＯ溶媒対照における全細胞増殖の50％阻害をもたらす化合物液濃度に相当する。各データ点は、二重複サンプルにより得られた。ＧＩ50値は、XLfitソフトウエアを用い、シグモイド用量反応式による非線形回帰適合（Ｆｉｔ Ｍｏｄｅｌ（２０５））によって算出された。
結果を以下に示す。【０２０５】
【表１】
2013157540.tif 000047
【０２０６】
【表２】
2013157540.tif 000048
【０２０７】
【表３】
2013157540.tif 000049
【０２０８】
【表４】
2013157540.tif 000050
【０２０９】
【表５】
2013157540.tif 000051
【０２１０】
【表６】
2013157540.tif 000052
【０２１１】
【表７】
2013157540.tif 000053
【０２１２】
【表８】
2013157540.tif 000054
【０２１３】
【表９】
2013157540.tif 000055
【０２１４】
【表１０】
2013157540.tif 000056
【０２１５】
【表１１】
2013157540.tif 000057
【０２１６】
【表１２】
2013157540.tif 000058
【０２１７】
本発明化合物は、優れたＦＬＴ３阻害活性および白血病細胞株増殖阻害活性を有していた。
【実施例】
【０２１８】
次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０２１９】
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰ ＫＰ−ＮＨ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「溶離液：75-0％ヘキサン／酢酸エチル」は、75％ヘキサン／25％酢酸エチルの溶離液を最終的に0％ヘキサン／100％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
マイクロウェーブ合成装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
フロー式水素化反応装置は、Ｈ-Ｃｕｂｅ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社製）を使用した。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分取精製装置は、ＳＦＣ３０システム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を使用した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。【０２２０】
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ-ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル【０２２１】
［実施例１］
（１）
【化４５】
2013157540.tif 000059
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル11.6gのテトラヒドロフラン100mL溶液に、氷冷下でトリエチルアミン8.4mLおよびプロピルアミン5.1mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に1.0mol/L塩酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、オイル状の２−（メチルチオ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ａ１）11.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.61(1H,s),8.27(1H,brs),4.32(2H,q,J=7.0Hz),3.55-3.48(2H,m),2.53(3H,s),1.73-1.60(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.6Hz).【０２２２】
（２）
【化４６】
2013157540.tif 000060
２−（メチルチオ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ａ１）9.0gのＮ−メチルピロリドン88mL溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（70-75%wt）10.8gを少しずつ加え、室温で45分間攪拌した。反応混合物に室温でメタクロロ過安息香酸（70-75%wt）2.5gを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＮ−メチルピロリドン35mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン11.9mLおよび４−（２−アミノエチル）ピリジン6.3mLを加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水400mLに反応混合物を注ぎ込んだ。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、黄色固体の４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ａ２）9.2gを得た。【０２２３】
（３）
【化４７】
2013157540.tif 000061
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ａ２）9.2g、エタノール115mL、テトラヒドロフラン58mLおよび2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液115mLの混合物を、40℃で4時間撹拌した後、さらに60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、12mol/L塩酸水溶液19.5mLを加え（pH5〜6）、減圧下で有機溶媒を留去した。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）9.3gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：３００．３【０２２４】
（４）
【化４８】
2013157540.tif 000062
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）1.12g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩843mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物595mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.0mLを加え、40℃で2時間攪拌した（反応混合物Ａ）。
１，３−フェニレンジアミン1.73gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に、室温で前記の反応混合物Ａを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ４）950mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.50(1H,brs),8.74(1H,brs),8.56-8.42(3H,m),7.37(1H,brs),7.25(2H,d,J=5.3Hz),6.98-6.88(2H,m),6.72(1H,d,J=9.2Hz),6.27(1H,d,J=9.2Hz),5.02(2H,s),3.58-3.50(2H,m),3.44-3.34(2H,m),2.88(2H,t,J=6.9Hz),1.62-1.50(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).【０２２５】
（５）
【化４９】
2013157540.tif 000063
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン57mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩115mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物81mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン153μLおよびＮ−（３−アミノフェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ４）98mgを加え、同温度で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：98-90％酢酸エチル／メタノール）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−オキソ−１−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ａ５）137mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５６３．４【０２２６】
（６）
【化５０】
2013157540.tif 000064
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−オキソ−１−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ａ５）137mgのクロロホルム2mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え、同温度で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、減圧下で乾燥させ、白色固体の（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ６）75mgを得た。【０２２７】
（７）
【化５１】
2013157540.tif 000065
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ６）23.1mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液に、氷冷下でトリエチルアミン28μLおよびアクリル酸クロリド6μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下でアクリル酸クロリド2μLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（アクリルアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１-１）8.9mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.44-8.36(3H,m),7.91(1H,s),7.36-7.24(5H,m),6.36(1H,dd,J=17.2,9.9Hz),6.24(1H,dd,J=17.2,2.6Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),4.60-4.52(1H,m),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.46(2H,brs),2.99(2H,t,J=7.3Hz),1.72-1.60(2H,m),1.46(3H,d,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz).【０２２８】
（８）
【化５２】
2013157540.tif 000066
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ６）21mg、４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩16mgおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩38mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でトリエチルアミン40μLを加え、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95%クロロホルム／5%メタノール）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１-２）11mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,brs),8.66(1H,brs),8.50-8.49(2H,m),8.35-8.32(2H,m),7.69(1H,brs),7.42-7.40(1H,m),7.22-7.19(2H,m),7.13(2H,d,J=5.3Hz),6.89-6.84(2H,m),6.02(1H,d,J=15.2Hz),5.50(1H,brs),4.75(1H,q,J=6.6Hz),3.72-3.67(2H,m),3.42(2H,s),3.03(2H,d,J=5.9Hz),2.91(2H,t,J=6.9Hz),2.22(6H,s),1.66-1.61(2H,m),1.44(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).【０２２９】
［実施例２］
（１）
【化５３】
2013157540.tif 000067
ＵＳ６３４４４６５Ｂ１に記載の方法に従って合成したＮ−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド302mg、４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）627mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩545mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物377mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mLおよびトリエチルアミン766μLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：97-96％酢酸エチル／メタノール）で精製し、４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ７）186mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.89(1H,brs),8.49(2H,d,J=5.9Hz),8.35(1H,s),7.82-7.28(3H,m),7.16(2H,d,J=7.6Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz),6.68(1H,brs),5.35(1H,brs),3.75-3.65(2H,m),3.48-3.40(2H,m),3.36(3H,s),2.94(2H,t,J=8.9Hz),1.67-1.62(2H,m),1.00(3H,t,J=7.3Hz).【０２３０】
（２）
【化５４】
2013157540.tif 000068
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ７）186mgのメタノール4mLおよび水2mL溶液に、室温で炭酸カリウム92mgを加え、同温度で13時間30分攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、Ｎ−（３−（メチルアミノ）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ａ８）141mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：４０６．３【０２３１】
（３）
実施例１（４）と同様の手法により、中間体（Ａ９）〜（Ａ１２）を得た。【０２３２】
【表１３】
2013157540.tif 000069
【０２３３】
（４）
実施例１（５）と同様の手法により、中間体（Ａ１３）〜（Ａ２０）を得た。【０２３４】
【表１４】
2013157540.tif 000070
【０２３５】
（５）
実施例１（６）と同様の手法により、中間体（Ａ２１）〜（Ａ２８）を得た。【０２３６】
【表１５】
2013157540.tif 000071
【０２３７】
［実施例３］
実施例１（７）または実施例１（８）と同様の手法により、化合物（１-３）〜（１-１２）を得た。【０２３８】
【表１６】
2013157540.tif 000072
【０２３９】
【表１７】
2013157540.tif 000073
【０２４０】
【表１８】
2013157540.tif 000074
【０２４１】
［実施例４］
（１）
【化５５】
2013157540.tif 000075
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン3.50gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド20mL溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール3.34gを加え、同温度で1時間攪拌した（反応混合物Ａ）。
１，３−フェニレンジアミン3.24gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド20mL溶液に、室温で反応混合物Ａを滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｂ１）3.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.12(1H,s),7.08(1H,t,J=7.9Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),6.44(1H,d,J=7.9Hz),5.22(1H,s),3.90(2H,d,J=5.9Hz),3.69(2H,brs),1.48(9H,s).【０２４２】
（２）
【化５６】
2013157540.tif 000076
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）301mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩211mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物162mgを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン511μLおよびｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｂ１）292mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、同温度で5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-93％酢酸エチル／メタノール）で精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｂ２）437mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：５４７．２【０２４３】
（３）
【化５７】
2013157540.tif 000077
実施例１（６）および実施例１（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｂ２）からＮ−（３−（２−（アクリルアミド）アセトアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（２-１）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.43(2H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.38(1H,s),7.93(1H,s),7.38-7.21(5H,m),6.33(1H,dd,J=17.1,9.8Hz),6.28(1H,dd,J=17.1,2.1Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,2.4Hz),4.08(2H,s),3.78-3.62(2H,m),3.57-3.41(2H,br),3.01(2H,t,J=7.2Hz),1.76-1.53(2H,m),0.99(3H,t,J=7.5Hz).【０２４４】
（４）
【化５８】
2013157540.tif 000078
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）452mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩575mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物405mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLを加え、40℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン765μLおよびＮ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミン330mgを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-95％酢酸エチル／メタノール）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｂ３）481mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５８．４【０２４５】
（５）
【化５９】
2013157540.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｂ３）281mgのクロロホルム2mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：85-70％酢酸エチル／メタノール）で精製し、白色固体のＮ−（３−アミノプロピル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｂ４）142mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.89(1H,brs),8.51(2H,dd,J=6.0,1.5Hz),8.09(1H,s),8.09(1H,brs),7.15(2H,d,J=6.0Hz),5.37(1H,brs),3.67(2H,q,J=6.6Hz),3.52-3.41(4H,m),2.91(4H,t,J=6.6Hz),1.74-1.59(6H,m),0.98(3H,t,J=7.5Hz).【０２４６】
（６）
【化６０】
2013157540.tif 000080
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｂ４）57mg、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン44mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩127mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物102mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLおよびトリエチルアミン46μLを加え、同温度で7時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95-90％酢酸エチル／メタノール）で精製し、アモルファス状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｂ５）83mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１５．４【０２４７】
（７）
【化６１】
2013157540.tif 000081
実施例１（６）および実施例１（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｂ５）からＮ−（３−（２−（アクリルアミド）アセトアミド）プロピル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（２-２）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,brs),8.49(2H,dd,J=4.3,1.7Hz),8.20(1H,s),7.30(1H,brs),7.20-7.10(4H,m),6.30(1H,dd,J=17.0,2.0Hz),6.20(1H,dd,J=17.0,10.0Hz),5.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),5.61(1H,brs),4.01(2H,d,J=5.9Hz),3.68(2H,q,J=6.8Hz),3.46-3.29(6H,m),2.91(2H,t,J=6.9Hz),1.75-1.59(4H,m),0.98(3H,t,J=7.6Hz).【０２４８】
［実施例５］
（１）
【化６２】
2013157540.tif 000082
Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン1.00gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mL溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール888mgを加え、同温度で1時間20分攪拌した。反応混合物に室温で１，３−フェニレンジアミン1.15gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mL溶液を加え、同温度で18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（３−アミノフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバマート（Ｂ６）978mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,s),7.14(1H,s),7.07(2H,t,J=7.9Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),5.19(1H,s),3.70(1H,brs),3.48-3.46(2H,m),2.56(2H,t,J=5.9Hz),1.43(9H,s).【０２４９】
（２）
【化６３】
2013157540.tif 000083
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンを用い、実施例５（１）と同様の手法により、アモルファス状の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｂ７）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,s),7.14(1H,s),7.07(1H,t,J=7.9Hz),6.69(1H,d,J=7.9Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),4.95(1H,brs),4.32-4.20(1H,m),3.69(2H,brs),1.46(9H,s),1.42(3H,d,J=6.6Hz).【０２５０】
（３）
【化６４】
2013157540.tif 000084
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)イソ酪酸203mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩211mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物149mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン510μLを加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に室温で１，３−フェニレンジアミン260mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、80℃で1時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｂ８）195mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９４．２【０２５１】
（４）
【化６５】
2013157540.tif 000085
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン1.02g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.92gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.35gに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.6mLおよび１，３−フェニレンジアミン1.35gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mL溶液を加え、40℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：60%-25％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アモルファス状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｂ９）967mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９４．２【０２５２】
（５）
【化６６】
2013157540.tif 000086
５−クロロ−１，３−フェニレンジアミン1.22g、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン500mgおよび（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩1.83gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温でＮ−メチルモルホリン628μLを加え、130℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｂ１０）273mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３００．１，３０３．１【０２５３】
（６）
【化６７】
2013157540.tif 000087
４，６−ジメチル−１，３−フェニレンジアミンを用い、実施例５（５）と同様の手法により、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（５−アミノ−２，４−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｂ１１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(1H,brs),7.37(1H,s),6.84(1H,s),5.17(1H,brs),3.91(2H,d,J=6.0Hz),3.54(2H,brs),2.13(3H,s),2.10(3H,s),1.48(9H,s).【０２５４】
（７）
【化６８】
2013157540.tif 000088
Journal of Organic Chemistry,1992,vol.57,p6257-6265に記載の方法に従って合成したＮ−（３−ニトロフェニル）エチレンジアミン1.0gおよび４−ジメチルアミノピリジン674mgのアセトニトリル10mL溶液に、室温でトリエチルアミン3.8mLおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル4.8gを加え、同温度で13時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-80％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−ニトロフェニル）カルバマート（Ｂ１２）1.0gを得た。【０２５５】
（８）
【化６９】
2013157540.tif 000089
10%パラジウム−炭素500mgのメタノール4mL懸濁液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−ニトロフェニル）カルバマート（Ｂ１２）500mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間30分攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：75-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノフェニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｂ１３）140mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５２．３【０２５６】
（９）
【化７０】
2013157540.tif 000090
Journal of Medicinal Chemistry,2005,vol.48,p1107-1131に記載の方法に従って合成した４−ヨードクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル310mgのテトラヒドロフラン3mL溶液に、氷冷下でモルホリン200μL加え、室温で13時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−モルホリノ−２−ブテノアート（Ｂ１４）180mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.85-6.80(1H,m),5.91(1H,d,J=15.9Hz),3.86-3.62(4H,m),3.10(2H,d,J=3.0Hz),2.60-2.35(4H,m),1.51(9H,s).【０２５７】
（１０）
【化７１】
2013157540.tif 000091
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−モルホリノ−２−ブテノアート（Ｂ１４）179mgに室温で1.0mol/L塩酸水溶液4mLを加え、加熱還流下、1時間40分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加えた。固形物を濾取し、クロロホルムで洗浄後、減圧下で乾燥させ、（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテン酸（Ｂ１５）塩酸塩134mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.89-6.84(1H,m),6.18(1H,d,J=15.9Hz),3.94-3.92(4H,m),3.16-2.92(2H,m),2.58-2.44(4H,m).【０２５８】
（１１）
【化７２】
2013157540.tif 000092
Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例５（９）および実施例５（１０）と同様の手法により、（Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテン酸（Ｂ１６）塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.91-6.73(1H,m),6.20(1H,d,J=15.2Hz),4.00-3.00(10H,m),2.82(3H,s).【０２５９】
（１２）
【化７３】
2013157540.tif 000093
２，６−ジメチルピペラジンを用い、実施例５（９）および実施例５（１０）と同様の手法により、（Ｅ）−４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−ブテン酸（Ｂ１７）塩酸塩を得た。【０２６０】
（１３）
【化７４】
2013157540.tif 000094
１−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピペラジンを用い、実施例５（９）および実施例５（１０）と同様の手法により、（Ｅ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−ブテン酸（Ｂ１８）塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.87-6.82(1H,m),6.24(1H,d,J=15.2Hz),4.51-3.17(14H,m).【０２６１】
（１４）
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）を用い、実施例４（２）と同様の手法により、中間体（Ｂ１９）〜（Ｂ２５）を得た。【０２６２】
【表１９】
2013157540.tif 000095
【０２６３】
（１５）
実施例１（６）と同様の手法により、中間体（Ｂ２８）〜（Ｂ３４）を得た。【０２６４】
【表２０】
2013157540.tif 000096
【０２６５】
（１６）
【化７５】
2013157540.tif 000097
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）を用い、実施例４（４）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）エチル）カルバマート（Ｂ３５）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．３【０２６６】
（１７）
【化７６】
2013157540.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）エチル）カルバマート（Ｂ３５）を用い、実施例４（５）と同様の手法により、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｂ４０）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４４．３【０２６７】
（１８）
【化７７】
2013157540.tif 000099
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｂ４０）を用い、実施例４（６）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（２−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）エチル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｂ３６）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−オキソ−３−（（２−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）エチル）アミノ）プロピル）カルバマート（Ｂ３７）を得た。【０２６８】
（１９）
【化７８】
2013157540.tif 000100
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）を用い、実施例４（４）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバマート（Ｂ３８）を得た。【０２６９】
（２０）
実施例１（６）と同様の手法により、中間体（Ｂ４１）〜（Ｂ４４）を得た。【０２７０】
【表２１】
2013157540.tif 000101
【０２７１】
［実施例６］
実施例１（７）または実施例１（８）と同様の手法により、化合物（２-３）〜（２-２９）を得た。【０２７２】
【表２２】
2013157540.tif 000102
【０２７３】
【表２３】
2013157540.tif 000103
【０２７４】
【表２４】
2013157540.tif 000104
【０２７５】
【表２５】
2013157540.tif 000105
【０２７６】
【表２６】
2013157540.tif 000106
【０２７７】
【表２７】
2013157540.tif 000107
【０２７８】
［実施例７］
（１）
【化７９】
2013157540.tif 000108
２−（メチルチオ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ａ１）7.0gのクロロホルム100mL溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（70-75%wt）13.5gを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＮ−メチルピロリドン100mL溶液に、室温で４−アミノベンズアミド5.3gおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸19.1gを加え、110℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ込んだ。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、白色固体のエチル  ２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ１）8.1gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４４．２【０２７９】
（２）
【化８０】
2013157540.tif 000109
エチル  ２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ１）8.0gのテトラヒドロフラン240mLおよびメタノール240mL溶液に、室温で水40mLおよび5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液48mLを加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、pH2になるまで12mol/L塩酸水溶液を加え、反応混合物を氷水2000mLに注ぎ込んだ。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ２）4.0gを得た。【０２８０】
（３）
【化８１】
2013157540.tif 000110
２−（メチルチオ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ａ１）11.7gのＮ−メチルピロリドン90mL溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（70-75%wt）20.8gを加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン23.9mLおよび10%アンモニア水溶液60.0mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を水400mLに注ぎ込んだ。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、エチル  ２−アミノ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ３）8.0gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２２５．１【０２８１】
（４）
【化８２】
2013157540.tif 000111
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)1.14gおよび４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン1.45gの１，４−ジオキサン150mL溶液に、室温でエチル  ２−アミノ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ３）5.61g、４−ブロモベンゾニトリル6.83gおよび炭酸セシウム24.40gを加え、窒素雰囲気下、100℃で11時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾去した後、1.0mol/L塩酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、1.0mol/L塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、エチル  ２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ４）2.68gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２６．１【０２８２】
（５）
【化８３】
2013157540.tif 000112
エチル  ２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ４）0.90gのエタノール10mLおよびテトラヒドロフラン5mL溶液に、室温で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.8mLを加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酸性になるまで1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ５）738mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９８．２【０２８３】
（６）
【化８４】
2013157540.tif 000113
エチル  ２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ４）800mgのテトラヒドロフラン25mLおよびメタノール25mL溶液に、室温で水2mLおよび4.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液8mLを加え、55℃で1時間20分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、35%過酸化水素水8mLを加え、同温度で45分間攪拌した。反応混合物に中和するまで3.0mol/L塩酸水溶液を加えた。固形物を濾取し、減圧下で乾燥させ、白色固体の２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ２）500mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１６．２【０２８４】
（７）
【化８５】
2013157540.tif 000114
２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ２）400mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩970mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物780mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン430μLを加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に室温で１，３−フェニレンジアミン418mgを加え、同温度で16時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95％酢酸エチル／5%メタノール）で精製し、淡黄色固体のＮ−（３−アミノフェニル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｃ６）272mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０６．２【０２８５】
（８）
【化８６】
2013157540.tif 000115
Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｃ６）272mg、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン164mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩515mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物411mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン228μLを加え、同温度で7時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：98-95％酢酸エチル／メタノール）で精製し、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ７）339mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５９１．３【０２８６】
（９）
【化８７】
2013157540.tif 000116
２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ５）297mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩383mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物270mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7.5mLを加え、50℃で1時間20分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン697μLおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｂ９）323mgを加え、同温度で30分間攪拌した後、さらに50℃で1時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：40-10％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ８）325mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５７３．３【０２８７】
（１０）
【化８８】
2013157540.tif 000117
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ８）173mgのエタノール4mLおよびジメチルスルホキシド2mL溶液に、室温で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.45mLおよび35%過酸化水素水87μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水15mLを加えた。固形物を濾取し、水および酢酸エチルで順次洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ７）102mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５９１．３【０２８８】
（１１）
【化８９】
2013157540.tif 000118
２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ２）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｂ９）を用い、実施例７（９）と同様の手法により、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ７）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５９１．３【０２８９】
（１２）
【化９０】
2013157540.tif 000119
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ７）を用い、実施例１（６）および実施例１（８）と同様の手法により、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（３-１）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.02(1H,s),9.95(1H,s),9.88(1H,s),8.83(1H,brs),8.72(1H,s),8.08(1H,s),7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.86-7.78(3H,m),7.36-7.14(4H,m),6.70-6.52(2H,m),5.14-5.06(1H,m),3.52-3.42(2H,m),3.08-3.02(5H,m),2.15(6H,s),1.72-1.58(2H,m),1.36(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).【０２９０】
［実施例８］
（１）
【化９１】
2013157540.tif 000120
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン200mgと２−アミノベンジルアミン240mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩755mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物603mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン355μLを加え、同温度で9時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：75-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−アミノベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ９）47mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０８．２【０２９１】
（２）
【化９２】
2013157540.tif 000121
１，２−フェニレンジアミンを用い、実施例８（１）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ１０）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９４．２【０２９２】
（３）
【化９３】
2013157540.tif 000122
Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミン477mgのテトラヒドロフラン10mL溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム118mg（60wt%）を加え、窒素雰囲気下、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で２−ニトロベンジルブロミド500mgを加え、同温度で1時間撹拌した後、さらに室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（２−ニトロベンジル）オキシ）エチル）カルバマート（Ｃ１１）154mgで得た。【０２９３】
（４）
【化９４】
2013157540.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（２−ニトロベンジル）オキシ）エチル）カルバマート（Ｃ１１）154mgのエタノール5mLおよび水1mL溶液に、室温で鉄粉174mgおよび塩化アンモニウム167mgを加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：75％ヘキサン／25%酢酸エチル）で精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（２−アミノベンジル）オキシ）エチル）カルバマート（Ｃ１２）60mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６７．２【０２９４】
（５）
【化９５】
2013157540.tif 000124
トリフルオロピルビン酸メチル500mgおよび３−ニトロアニリン442mgの塩化メチレン32mL溶液に、室温で四塩化チタン350μLを加え、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.35gを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水および塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-20％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１３）391mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.13(1H,dt),7.81(1H,t),7.59(1H,t),7.28-7.23(1H,m),3.78(3H,s).【０２９５】
（６）
【化９６】
2013157540.tif 000125
メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１３）297mgのエタノール10mL溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリム121mgを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（Ｃ１４）197mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,dd),7.55(1H,t),7.35(1H,t),7.01(1H,dd),4.16-3.90(3H,m).【０２９６】
（７）
【化９７】
2013157540.tif 000126
３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（Ｃ１４）171mg、フタルイミド201mgおよびトリフェニルホスフィン305mgのテトラヒドロフラン7mL溶液に、氷冷下で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液526μLを加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｃ１５）209mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90-7.69(4H,m),7.50(1H,dd),7.43(1H,t),7.22(1H,t),6.90(1H,dd),4.50-4.35(1H,m),4.19-4.00(2H,m).【０２９７】
（８）
【化９８】
2013157540.tif 000127
２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｃ１５）209mgのエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン3mL溶液に、ヒドラジン1水和物132μLを室温で加え、同温度で19時間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ２−（３−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｃ１６）106mgを得た。【０２９８】
（９）
【化９９】
2013157540.tif 000128
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ２−（３−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（Ｃ１６）106mgのテトラヒドロフラン4mL溶液に、室温でトリエチルアミン90μLおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル140mgを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロピル）カルバマート（Ｃ１７）202mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H,dd),7.50(1H,t),7.32(1H,t),6.96(1H,dd),4.98-4.76(1H,m),3.68-3.44(2H,m),1.55(9H,s).【０２９９】
（１０）
【化１００】
2013157540.tif 000129
10%パラジウム−炭素50mgおよびギ酸アンモニウム135mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （３，３，３−トリフルオロ−２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）プロピル）カルバマート（Ｃ１７）100mgのメタノール2mL溶液を加え、同温度で3時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバマート（Ｃ１８）45mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２０．１【０３００】
（１１）
【化１０１】
2013157540.tif 000130
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン571mgのテトラヒドロフラン16mL溶液に、氷冷下でクロロギ酸イソブチル428μLおよびＮ−メチルモルホリン358μLを加え、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン500mgを加え、室温で3時間30分攪拌した。反応混合物に酢酸16mLを加え、70℃で3時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｃ１９）782mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９３．１【０３０１】
（１２）
【化１０２】
2013157540.tif 000131
10%パラジウム−炭素50mgおよびギ酸アンモニウム228mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｃ１９）106mgのメタノール4mL溶液を加え、室温で1時間30分攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｃ２０）100mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６３．２【０３０２】
（１３）
【化１０３】
2013157540.tif 000132
1−Ｂｏｃ−３−ピペリジノン256mgおよび３−ニトロアニリン190mgの塩化メチレン7mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム438mgおよび酢酸80μLを加え、同温度で15時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２１）229mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２２．１【０３０３】
（１４）
【化１０４】
2013157540.tif 000133
10%パラジウム−炭素100mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２１）229mgのテトラヒドロフラン10mLおよびメタノール4mL溶液を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−アミノフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２２）211mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．２【０３０４】
（１５）
【化１０５】
2013157540.tif 000134
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノン220mgおよび３−ニトロアニリン164mgの塩化メチレン3mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム375mgおよび酢酸67μLを加え、同温度で10時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２３）210mgを得た。【０３０５】
（１６）
【化１０６】
2013157540.tif 000135
10%パラジウム−炭素100mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２３）210mgのテトラヒドフラン10mLおよびメタノール10mL溶液を加え、水素雰囲気下、同温度で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−アミノフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｃ２４）231mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７８．２【０３０６】
（１７）
【化１０７】
2013157540.tif 000136
Ｎ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−オン141mgおよび３−ニトロアニリン91mgの塩化メチレン3mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム210mgおよび酢酸38μLを加え、同温度で10時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（３−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ２５）157mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３３６．２【０３０７】
（１８）
【化１０８】
2013157540.tif 000137
10%パラジウム−炭素30mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（３−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ２５）78mgのテトラヒドロフラン2mLおよびメタノール2mL溶液を加え、水素雰囲気下、同温度で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（３−アミノフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ２６）64mgを得た。【０３０８】
（１９）
【化１０９】
2013157540.tif 000138
1−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン150mg、３−ブロモニトロベンゼン125mgおよび炭酸セシウム507mgの１，４−ジオキサン3mL溶液に、室温でビス[ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)26mgを加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ２７）15mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２２．１【０３０９】
（２０）
【化１１０】
2013157540.tif 000139
10%パラジウム−炭素10mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ２７）15mgのテトラヒドフラン2mLおよびメタノール2mL溶液を加え、水素雰囲気下、同温度で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ２８）12mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９２．２【０３１０】
（２１）
【化１１１】
2013157540.tif 000140
亜鉛962mgのテトラヒドロフラン25mL懸濁液に、室温でトリメチルシリルクロリド1滴およびブロモジフルオロ酢酸エチル2.2mLを加え、加熱還流下、5分間攪拌した。反応混合物に３−ニトロベンズアルデヒド695mgを加え、加熱還流下、30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、1.0mol/L塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-60％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル  ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノアート（Ｃ２９）1.02gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.37-8.34(1H,brs),8.28-8.24(1H,m),7.84-7.78(1H,m),7.60(1H,t),5.38-5.27(1H,m),7.36(2H,q),1.34(3H,t).【０３１１】
（２２）
【化１１２】
2013157540.tif 000141
エチル  ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノアート（Ｃ２９）1.02gの塩化メチレン22mL溶液に、氷冷下でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド1.6mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、1.0mol/L塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、エチル  ２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノアート（Ｃ３０）1.19gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.36(2H,m),7.81-7.77(1H,m),7.69-7.62(1H,m),6.05-5.82(1H,m),4.41(2H,q),1.38(3H,t).【０３１２】
（２３）
【化１１３】
2013157540.tif 000142
エチル  ２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノアート（Ｃ３０）1.19gのエタノール43mL溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム811mgを加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃ３１）829mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.36-8.28(2H,m),7.82-7.77(1H,m),7.64(1H,t),5.98-5.74(1H,m),4.19-3.84(2H,m).【０３１３】
（２４）
【化１１４】
2013157540.tif 000143
２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃ３１）500mg、無水硫酸ナトリウム500mgおよびピリジン256μLの塩化メチレン20mL懸濁液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物521μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液および塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル  トリフルオロメタンスルホナート（Ｃ３２）709mgを得た。【０３１４】
（２５）
【化１１５】
2013157540.tif 000144
２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル  トリフルオロメタンスルホナート（Ｃ３２）709mgおよびカリウムフタルイミド1.07gに、室温でＮ−メチルピロリドン4mLを加え、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｃ３３）531mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.37-8.27(2H,m),7.95-7.75(5H,m),7.63(1H,t),5.98-5.62(1H,m),4.41-4.26(2H,m).【０３１５】
（２６）
【化１１６】
2013157540.tif 000145
２−（２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｃ３３）531mgのエタノール4mLおよびテトラヒドロフラン4mL溶液に、室温でヒドラジン1水和物349μLを加え、同温度で18時間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（Ｃ３４）224mgを得た。【０３１６】
（２７）
【化１１７】
2013157540.tif 000146
２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（Ｃ３４）224mgのテトラヒドロフラン5mL溶液に、室温でトリエチルアミン200μLおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル313mgを加え、同温度で7時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル）カルバマート（Ｃ３５）182mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.33-8.27(2H,m),7.79(1H,d),7.63(1H,t),5.78-5.54(1H,m),3.96-3.58(2H,m),1.47(9H,s).【０３１７】
（２８）
【化１１８】
2013157540.tif 000147
10%パラジウム−炭素40mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （２，２，３−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル）カルバマート（Ｃ３５）80mgのテトラヒドフラン5mLおよびメタノール5mL溶液を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（３−アミノフェニル）−２，２，３−トリフルオロプロピル）カルバマート（Ｃ３６）88mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０５．１【０３１８】
（２９）
【化１１９】
2013157540.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバマート50mgおよび３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピオンアルデヒド60mgの塩化メチレン3mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム83mgおよび酢酸15μLを加え、同温度で15時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル）カルバマート（Ｃ３７）93mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ３８０．３【０３１９】
（３０）
【化１２０】
2013157540.tif 000149
10%パラジウム−炭素50mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル）カルバマート（Ｃ３７）93mgのメタノール5mL溶液を加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−２−メチルプロピル）カルバマート（Ｃ３８）56mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.06(2H,d),2.80(2H,t),2.60(2H,t),1.68-1.55(2H,m),1.06(6H,s).【０３２０】
（３１）
【化１２１】
2013157540.tif 000150
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−シクロヘキサンジアミン200mgおよび３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピオンアルデヒド65mgの塩化メチレン4mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム133mgおよび酢酸18μLを加え、同温度で5時間30分攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（Ｃ３９）137mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ４０６．３【０３２１】
（３２）
【化１２２】
2013157540.tif 000151
10%パラジウム−炭素50mgに、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（Ｃ３９）137mgのメタノール5mL溶液を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（Ｃ４０）101mgを得た。【０３２２】
（３３）
【化１２３】
2013157540.tif 000152
２−フルオロニトロベンゼン197mgおよび炭酸カリウム193mgのアセトニトリル4mL懸濁液に、室温で１，３−シクロヘキサンジアミン480mgを加え、加熱還流下、10時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-80％酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ１−（２−ニトロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（Ｃ４１）162mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ２３６．１【０３２３】
（３４）
【化１２４】
2013157540.tif 000153
２−クロロ−３−ニトロピリジン92mg、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノプロピル）カルバマート102mgおよび炭酸カリウム161mgに、室温でアセトニトリル1.2mLを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート（Ｃ４２）186mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ２９７．２【０３２４】
（３５）
【化１２５】
2013157540.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート（Ｃ４２）53mgに、室温で4.0mol/L塩酸−ジオキサン溶液2mLおよび水100μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、溶媒をデカンテーションで除去後、減圧下で乾燥させ、Ｎ１−（３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（Ｃ４３）塩酸塩113mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： １９７．１【０３２５】
（３６）
実施例１（４）または実施例７（９）と同様の手法により、中間体（Ｃ４４）〜（Ｃ４６）を得た。【０３２６】
【表２８】
2013157540.tif 000155
【０３２７】
（３７）
中間体（Ｃ４５）および（Ｃ４６）を用い、実施例７（１０）と同様の手法により、中間体（Ｃ４７）および（Ｃ４８）を得た。【０３２８】
【表２９】
2013157540.tif 000156
【０３２９】
（３８）
中間体（Ｃ４４）を用い、実施例１（５）と同様の手法により、中間体（Ｃ４９）および（Ｃ５０）を得た。【０３３０】
【表３０】
2013157540.tif 000157
【０３３１】
（３９）
実施例１（６）と同様の手法により、中間体（Ｃ５１）〜（Ｃ５５）を得た。【０３３２】
【表３１】
2013157540.tif 000158
【０３３３】
（４０）
実施例７（７）と同様の手法により、中間体（Ｃ５６）および（Ｃ５７）を得た。【０３３４】
【表３２】
2013157540.tif 000159
【０３３５】
（４１）
実施例７（１１）と同様の手法により、中間体（Ｃ５８）〜（Ｃ７６）を得た。【０３３６】
【表３３】
2013157540.tif 000160
【０３３７】
【表３４】
2013157540.tif 000161
【０３３８】
【表３５】
2013157540.tif 000162
【０３３９】
（４２）
実施例１（６）と同様の手法により、中間体（Ｃ７７）〜（Ｃ９２）を得た。【０３４０】
【表３６】
2013157540.tif 000163
【０３４１】
【表３７】
2013157540.tif 000164
【０３４２】
（４３）
中間体（Ｃ７２）〜（Ｃ７４）を用い、実施例８（１０）と同様の手法により、中間体（Ｃ９３）〜（Ｃ９５）を得た。【０３４３】
【表３８】
2013157540.tif 000165
【０３４４】
［実施例９］
実施例７と同様の手法により、化合物（３-２）〜（３-３１）を得た。【０３４５】
【表３９】
2013157540.tif 000166
【０３４６】
【表４０】
2013157540.tif 000167
【０３４７】
【表４１】
2013157540.tif 000168
【０３４８】
【表４２】
2013157540.tif 000169
【０３４９】
【表４３】
2013157540.tif 000170
【０３５０】
［実施例１０］
【化１２６】
2013157540.tif 000171
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（３-７）100mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でピペラジン135mgを加え、同温度で1時間40分攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：85％酢酸エチル／15%メタノール）で精製し、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（４-１）57mgを得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:8.45(1H,s),7.84-7.76(5H,m),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.23(2H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,6.3Hz),6.47(1H,d,J=15.2Hz),5.28(1H,q,J=7.3Hz),3.50(2H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),2.90-2.85(4H,m),2.48(4H,brs),1.78-1.66(2H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz).【０３５１】
［実施例１１］
実施例１０と同様の手法により、化合物（４-２）〜（４-１５）を得た。【０３５２】
【表４４】
2013157540.tif 000172
【０３５３】
【表４５】
2013157540.tif 000173
【０３５４】
【表４６】
2013157540.tif 000174
【０３５５】
［実施例１２］
（１）
【化１２７】
2013157540.tif 000175
２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ５）328mg、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミン289μL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩846mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物676mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLおよびトリエチルアミン306μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：50-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｄ１）224mgを得た。【０３５６】
（２）
【化１２８】
2013157540.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｄ１）220mgのエタノール4mLおよびジメチルスルホキシド4mL溶液に、室温で1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.4mLおよび35%過酸化水素水750μLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｄ２）195mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７２．３【０３５７】
（３）
【化１２９】
2013157540.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｄ２）190mgのクロロホルム8mLおよびメタノール2mL懸濁液に、室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ３）トリフルオロ酢酸塩280mgを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７２．３【０３５８】
（４）
【化１３０】
2013157540.tif 000178
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ３）トリフルオロ酢酸塩100mg、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン47mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩128mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物102mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLおよびトリエチルアミン116μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｄ４）103mgを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５７．３【０３５９】
（５）
【化１３１】
2013157540.tif 000179
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｄ４）を用い、実施例１（６）および実施例１（８）と同様の手法により、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）プロピル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（５-１）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.05(1H,brs),8.50(1H,s),8.28(1H,brs),7.88-7.78(6H,m),7.15(1H,s),6.66-6.50(2H,m),4.99(1H,d,J=6.6Hz),3.46-3.39(2H,m),3.25-2.75(10H,m),2.14(6H,s),1.66-1.61(4H,m),1.30-1.22(2H,m),0.96(3H,t,J=7.6Hz).【０３６０】
［実施例１３］
（１）
中間体（Ｄ３）を用い、実施例１２（４）と同様の手法により、中間体（Ｄ５）および（Ｄ６）を得た。【０３６１】
【表４７】
2013157540.tif 000180
【０３６２】
（２）
中間体（Ｄ４）〜（Ｄ６）を用い、実施例１（６）〜（８）と同様の手法により、化合物（５-２）〜（５-５）を得た。【０３６３】
【表４８】
2013157540.tif 000181
【０３６４】
［実施例１４］
（１）
【化１３２】
2013157540.tif 000182
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｃ８）325mgの１，４−ジオキサン6mL懸濁液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液6mLを加え、同温度で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、（Ｓ）−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１）２塩酸塩302mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７３．２【０３６５】
（２）
【化１３３】
2013157540.tif 000183
（Ｓ）−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１）２塩酸塩58mg、４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩33mgおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩38mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン174μLを加え、同温度で15時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥した。得られた固形物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：98-88％酢酸エチル／メタノール）で精製し、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６-１）41mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.84(1H,s),8.79(1H,brs),8.38(1H,s),7.85(2H,s),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.59(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.30-7.24(1H,m),7.15(1H,d,J=7.9Hz),6.99(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.44(1H,d,J=15.2Hz),5.30(1H,q,J=6.9Hz),3.52-3.42(2H,m),3.11(2H,d,J=4.6Hz),3.03(3H,s),2.27(6H,s),1.76-1.66(2H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=6.9Hz).【０３６６】
［実施例１５］
（１）
【化１３４】
2013157540.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｂ１）および２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ５）を用い、実施例１２（１）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｄ８）を得た。【０３６７】
（２）
【化１３５】
2013157540.tif 000185
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｄ８）を用い、実施例１（６）および実施例１（７）と同様の手法により、白色固体のＮ−（３−（２−（アクリルアミド）アセトアミド）フェニル）−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６-２）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］：４９９．３【０３６８】
［実施例１６］
（１）
中間体（Ｃ３）を用い、実施例７（４）と同様の手法により、中間体（Ｅ２）を得た。
中間体（Ａ１）を用い、実施例７（１）と同様の手法により、中間体（Ｅ３）を得た。【０３６９】
【表４９】
2013157540.tif 000186
【０３７０】
（２）
中間体（Ｅ２）および（Ｅ３）を用い、実施例７（５）と同様の手法により、中間体（Ｅ２７）および（Ｅ２８）を得た。【０３７１】
【表５０】
2013157540.tif 000187
【０３７２】
（３）
中間体（Ｅ２７）および（Ｅ２８）を用い、実施例７（９）と同様の手法により中間体（Ｅ２９）および（Ｅ３０）を得た。【０３７３】
【表５１】
2013157540.tif 000188
【０３７４】
（４）
【化１３６】
2013157540.tif 000189
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ２９）を用い、実施例１４（１）および実施例１４（２）と同様の手法により、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６-３）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.03(1H,s),10.00(1H,s),9.95(1H,s),8.86(1H,brs),8.73(1H,s),8.47(1H,s),8.08(1H,s),7.95(1H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.36-7.20(3H,m),6.68-6.54(2H,m),5.14-5.06(1H,m),3.46(2H,q,J=6.6Hz),3.05(5H,brs),2.15(6H,s),1.70-1.58(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).【０３７５】
［実施例１７］
【化１３７】
2013157540.tif 000190
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル)（メチル）カルバマート（Ｅ３０）を用い、実施例１４（１）および実施例１４（２）と同様の手法により、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６-４）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,s),8.76(1H,brs),8.37(1H,s),7.97(1H,s),7.84-7.78(2H,m),7.47(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.28-7.10(4H,m),6.98(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.75-6.68(1H,m),6.43(1H,d,J=15.2Hz),5.30(1H,q,J=7.0Hz),3.52-3.44(2H,m),3.10(2H,d,J=4.6Hz),3.03(3H,s),2.26(6H,s),1.74-1.64(2H,m),1.42(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,t,J=7.6Hz).【０３７６】
［実施例１８］
（１）
【化１３８】
2013157540.tif 000191
６−ブロモイソキノリンを用い、実施例７（４）と同様の手法により、エチル  ２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ４）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５２．２【０３７７】
（２）
【化１３９】
2013157540.tif 000192
エチル  ２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ４）を用い、実施例７（５）と同様の手法により、２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ３１）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２４．２【０３７８】
（３）
【化１４０】
2013157540.tif 000193
２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ３１）を用い、実施例１２（１）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ３２）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８０．３【０３７９】
（４）
【化１４１】
2013157540.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ３２）を用い、実施例１２（３）と同様の手法により、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（イソキノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ３３）を得た。【０３８０】
（５）
実施例１２（４）と同様の手法により、中間体（Ｅ３４）〜（Ｅ３８）を得た。【０３８１】
【表５２】
2013157540.tif 000195
【０３８２】
（６）
実施例１または実施例１４と同様の手法により、化合物（６-５）〜（６-９）を得た。【０３８３】
【表５３】
2013157540.tif 000196
【０３８４】
［実施例１９］
（１）
【化１４２】
2013157540.tif 000197
６−ブロモフタラジンを用い、実施例７（４）と同様の手法により、エチル  ２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ５）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５３．２【０３８５】
（２）
【化１４３】
2013157540.tif 000198
エチル  ２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ５）を用い、実施例７（５）と同様の手法により、２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ３９）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２５．２【０３８６】
（３）
【化１４４】
2013157540.tif 000199
２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ３９）を用い、実施例１２（１）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  −（３−（２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ４０）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８１．３【０３８７】
（４）
【化１４５】
2013157540.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル  −（３−（２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ４０）を用い、実施例１２（３）と同様の手法により、Ｎ−（３−アミノプロピル）−（２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ４１）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８１．３【０３８８】
（５）
【化１４６】
2013157540.tif 000201
Ｎ−（３−アミノプロピル）−（２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ４１）を用い、実施例１２（４）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−オキソ−２−（（３−（２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｅ４２）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５２．３【０３８９】
（６）
【化１４７】
2013157540.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−オキソ−２−（（３−（２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｅ４２）を用い、実施例１と同様の手法により、Ｎ−（３−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）アセトアミド）プロピル）−２−（（フタラジン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６-１０Ａ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］：５０６．３【０３９０】
［実施例２０］
（１）
【化１４８】
2013157540.tif 000203
６−ブロモシンノリンを用い、実施例７（４）と同様の手法により、エチル  ２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ６）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５３．２【０３９１】
（２）
【化１４９】
2013157540.tif 000204
エチル  ２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ６）を用い、実施例７（５）と同様の手法により、２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ４３）を得た。【０３９２】
（３）
【化１５０】
2013157540.tif 000205
２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ４３）を用い、実施例１２（１）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ４４）を得た。【０３９３】
（４）
【化１５１】
2013157540.tif 000206
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ４４）を用い、実施例１２（３）と同様の手法により、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ４５）を得た。【０３９４】
（５）
【化１５２】
2013157540.tif 000207
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ４５）を用い、実施例１２（４）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ４６）を得た。【０３９５】
（６）
【化１５３】
2013157540.tif 000208
２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ４３）を用い、実施例７（９）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（２−（（シンノリン−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ４７）を得た。【０３９６】
（７）
中間体（Ｅ４６）および（Ｅ４７）を用い、実施例１または実施例１４と同様の手法により、化合物（６-１０Ｂ）および（６-１１）を得た。【０３９７】
【表５４】
2013157540.tif 000209
【０３９８】
［実施例２１］
（１）
【化１５４】
2013157540.tif 000210
エチル  ２−アミノ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｃ３）5.00gおよびピリジン2.2mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド45mL溶液に、氷冷下でクロロギ酸フェニル3.1mLを滴下し、同温度で40分間攪拌した。反応混合物に氷冷下でピリジン1.0mLおよびクロロギ酸フェニル1.5mLを加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込んだ。固形物を濾取し、減圧下で乾燥させ、白色固体のエチル  ２−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ７）2.89gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］：３４５．２【０３９９】
（２）
【化１５５】
2013157540.tif 000211
エチル  ２−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ７）2.89gおよび４−アミノピリジン3.16gに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mLを加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を水300mLに注ぎ込んだ。固形物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製し、白色固体のエチル  ４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ８）830mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］：３４５．２【０４００】
（３）
【化１５６】
2013157540.tif 000212
エチル  ４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ８）を用い、実施例７（５）と同様の手法により、４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ４８）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１７．２【０４０１】
（４）
【化１５７】
2013157540.tif 000213
４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ４８）を用い、実施例１２（１）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ４９）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７３．３【０４０２】
（５）
【化１５８】
2013157540.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）カルバマート（Ｅ４９）を用い、実施例１２（３）と同様の手法により、Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ５０）を得た。【０４０３】
（６）
【化１５９】
2013157540.tif 000215
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ５０）を用い、実施例１２（４）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−オキソ−２−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロピル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｅ５１）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５４４．３【０４０４】
（７）
【化１６０】
2013157540.tif 000216
４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ４８）を用い、実施例７（９）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−オキソ−１−（（３−（４−（プロピルアミノ）−２−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ｅ５２）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５９２．３【０４０５】
（８）
実施例１または実施例１４と同様の手法により、化合物（６-１２）〜（６-１５）を得た。【０４０６】
【表５５】
2013157540.tif 000217
【０４０７】
［実施例２３］
（１）
【化１６１】
2013157540.tif 000218
４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ａ３）90mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩63mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物45mgを加え、同温度で2時間30分攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン153μLおよび１−ベンジル−３−アミノピロリジン53mgを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥した。得られた固形物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ９）117mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６０．３【０４０８】
（２）
【化１６２】
2013157540.tif 000219
10%パラジウム−炭素12mgのメタノール1mL懸濁液に、室温でギ酸アンモニウム64mgおよびＮ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ９）117mgのメタノール4mL溶液を加え、加熱還流下、5時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタノールを加えた。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１０）85mgを得た。【０４０９】
（３）
【化１６３】
2013157540.tif 000220
４−アミノ−１−ベンジルピペラジンを用い、実施例２３（１）と同様の手法により、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１１）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７４．４【０４１０】
（４）
【化１６４】
2013157540.tif 000221
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１１）を用い、実施例２３（２）と同様の手法により、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（プロピルアミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１２）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８４．３【０４１１】
（５）
中間体（Ｅ１０）および（Ｅ１２）を用い、実施例１２（４）と同様の手法により、中間体（Ｅ５３）および（Ｅ５４）を得た。【０４１２】
【表５６】
2013157540.tif 000222
【０４１３】
（６）
実施例１と同様の手法により、化合物（６-１６）〜（６-１９）を得た。【０４１４】
【表５７】
2013157540.tif 000223
【０４１５】
［実施例２４］
（１）
【化１６５】
2013157540.tif 000224
水素化リチウムアルミニウム160mgのテトラヒドロフラン14mL懸濁液に、氷冷下で２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｅ３）450mgを加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に氷冷下で水素化リチウムアルミニウム80mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、同温度で2時間30分攪拌した。不溶物をセライト濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-90％酢酸エチル／メタノール）で精製し、（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（Ｅ１３）212mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７７．２【０４１６】
（２）
【化１６６】
2013157540.tif 000225
（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（Ｅ１３）26mgのクロロホルム2mL溶液に、室温で二酸化マンガン41mgを加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｅ１４）26mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７５．１【０４１７】
（３）
【化１６７】
2013157540.tif 000226
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン561mgのテトラヒドロフラン14mL溶液に、氷冷下でクロロギ酸イソブチル362μLおよびＮ−メチルモルホリン303μLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で３−ベンジルオキシアニリン500mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ１５）903mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８５．２【０４１８】
（４）
【化１６８】
2013157540.tif 000227
10%パラジウム−炭素100mgに、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ１５）166mgのメタノール4mLおよびテトラヒドロフラン2mL溶液を加え、水素雰囲気下、同温度で5時間30分攪拌した。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ１６）136mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９５．２【０４１９】
（５）
【化１６９】
2013157540.tif 000228
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ１６）68mg、（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（Ｅ１３）50mgおよびトリフェニルホスフィン52mgのテトラヒドロフラン2mL溶液に、氷冷下で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液86μLを加え、同温度で15分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ１７）54mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５３．３【０４２０】
（６）
【化１７０】
2013157540.tif 000229
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｂ９）28mgおよび２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｅ１４）24mgの塩化メチレン2mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム28mgおよび酢酸50μLを加え、同温度で5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：60-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ１８）33mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５２．３【０４２１】
（７）
【化１７１】
2013157540.tif 000230
（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（Ｅ１３）20mgおよび３−ニトロチオフェノール17mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、氷冷下でトリブチルホスフィン36μLおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン28mgを加え、室温で6時間30分攪拌した。反応混合物に室温でトリブチルホスフィン36μL および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン28mgを加え、同温度で8時間30分攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色固体のＮ２−（３−フルオロフェニル）−５−（（（３−ニトロフェニル）チオ）メチル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ１９）19mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．３【０４２２】
（８）
【化１７２】
2013157540.tif 000231
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−（（（３−ニトロフェニル）チオ）メチル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ１９）160mgのエタノール4mLおよび酢酸エチル8mL溶液に、室温で塩化スズ（II）739mgを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、５−（（（３−アミノフェニル）チオ）メチル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２０）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８４．３【０４２３】
（９）
【化１７３】
2013157540.tif 000232
上記で得られた５−（（（３−アミノフェニル）チオ）メチル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２０）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン179mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩169mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物119mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン299μLを加え、40℃で11時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-28％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ２１）47mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ５６９．４【０４２４】
（１０）
実施例１または実施例１４と同様の手法により、化合物（６-２０）〜（６-２２）を得た。【０４２５】
【表５８】
2013157540.tif 000233
【０４２６】
［実施例２５］
（１）
【化１７４】
2013157540.tif 000234
エチル  ２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｅ３）247mgのエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン1.5mL溶液に、室温で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.78mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に50℃で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.39mLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酸性になるまで1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ２２）130mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９０．１【０４２７】
（２）
【化１７５】
2013157540.tif 000235
２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｅ２２）19mgに室温で塩化チオニル2mLを加え、加熱還流下、2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニル  クロリド（Ｅ２３）を得た。【０４２８】
（３）
【化１７６】
2013157540.tif 000236
上記で得られた２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニル  クロリド（Ｅ２３）および２−アミノ−５−ニトロフェノール15mgに、室温で１，４−ジオキサン1.5mLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて210℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-20％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色固体の２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ２４）11mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２７．３【０４２９】
（４）
【化１７７】
2013157540.tif 000237
２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ２４）11mgおよびｐ−トルエンスルホン酸1水和物15mgに室温でキシレン1.5mLを加え、155℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-80％酢酸エチル／メタノール）で精製した。得られた固形物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体のＮ２−（３−フルオロフェニル）−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２５）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ４０９．３【０４３０】
（５）
【化１７８】
2013157540.tif 000238
上記で得られたＮ２−（３−フルオロフェニル）−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２５）のエタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL溶液に、室温で塩化スズ（II）49mgを加え、70℃で50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、５−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２６）を得た。【０４３１】
（６）
【化１７９】
2013157540.tif 000239
５−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｅ２６）を用い、実施例１（５）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ５５）を得た。【０４３２】
（７）
【化１８０】
2013157540.tif 000240
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｅ５５）を用い、実施例１（６）および実施例１（８）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（２−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（６-２３）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.00-8.93(2H,m),8.79(1H,s),8.11(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=10.6Hz),7.54(1H,d,J=8.6Hz),7.27-7.13(4H,m),7.02(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.74(1H,td,J=7.9,2.0Hz),6.45(1H,d,J=15.2Hz),5.40-5.26(1H,m),3.71-3.61(2H,m),3.12(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),3.05(3H,s),2.28(6H,s),1.88-1.75(2H,m),1.46(3H,d,J=6.6Hz),1.09(3H,t,J=7.6Hz).【０４３３】
［実施例３５］
（１）
【化１８１】
2013157540.tif 000241
ＷＯ２００８／１５５１４０Ａ１に記載の方法に従って合成した２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン5.77gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン7.86mLのテトラヒドロフラン83mL溶液に、氷冷下でプロピルアミン3.55mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、1.0mol/L塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、オイル状の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）6.44gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９８．３【０４３４】
（２）
【化１８２】
2013157540.tif 000242
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）596mgおよび３−フルオロアニリン1.11gのＮ−メチルピロリドン10mL溶液に、室温で（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸2.32gを加え、40〜50℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体のＮ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）685mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７３．０【０４３５】
（３）
【化１８３】
2013157540.tif 000243
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）2.50g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド472mgおよびヨウ化銅（Ｉ）256mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mL溶液に、室温でトリエチルアミン4.7mLおよびＮ−（４−ペンチニル）フタルイミド2.15gを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチルを加えた。固形物を濾取し、減圧下で乾燥させ、黄色固体の２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｆ３）1.44gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５８．８【０４３６】
（４）
【化１８４】
2013157540.tif 000244
２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｆ３）2.51gのテトラヒドロフラン20mLとエタノール10mL溶液に、室温でヒドラジン1水和物5.1mLを加え、加熱還流下、10分間攪拌した。反応混合物にエタノール10mLを加え、室温で3時間20分攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物を濾去した後、水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ４）1.10gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２８．２【０４３７】
（５）
【化１８５】
2013157540.tif 000245
５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ４）91mg、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン113mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩107mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物75mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン194μLを加え、同温度で4時間20分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：75-25％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｆ５）103mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１３．３【０４３８】
（６）
【化１８６】
2013157540.tif 000246
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｆ５）103mgの１，４−ジオキサン2mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液2mLを加え、同温度で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｆ６）２塩酸塩94mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２【０４３９】
（７）
【化１８７】
2013157540.tif 000247
４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩307mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド9mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン682μLを加え、同温度で5分間撹拌した後、氷冷下でクロロギ酸イソブチル204μLを加え、同温度で3分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｆ６）２塩酸塩300mgを加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10滴を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-90％酢酸エチル／メタノール）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（７-１）208mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(1H,s),7.82(1H,dt,J=11.9,2.3Hz),7.26-7.16(1H,m),7.11-7.06(1H,m),7.08-7.04(1H,m),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.67(1H,dt,J=7.9,2.3Hz),6.59-6.48(1H,m),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.31-6.22(1H,m),5.18(1H,q,J=7.3Hz),3.55-3.47(2H,m),3.49-3.39(2H,m),3.10(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.81-1.69(2H,m),1.71-1.64(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),1.01(3H,t,J=7.9Hz).【０４４０】
［実施例３６］
（１）
【化１８８】
2013157540.tif 000248
シクロブタノール117μLのテトラヒドロフラン2mL溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム100mgを加え、加熱還流下で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した（反応混合物Ａ）。
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン205mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、氷冷下で前記の反応混合物Ａを加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−４−シクロブトキシ−５−ヨードピリミジン（Ｆ７）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１１．０【０４４１】
（２）
【化１８９】
2013157540.tif 000249
２−エチニルベンジルアルコール1.00g、フタルイミド2.20gおよびトリフェニルホスフィン3.96gのテトラヒドロフラン30mL溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル1.9mol/Lトルエン溶液7.9mLを加え、室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：96-66％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄橙色固体の２−（２−エチニルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｆ８）1.44gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６２．２【０４４２】
（３）
【化１９０】
2013157540.tif 000250
実施例３５（３）〜（６）と同様の手法により、２−（２−エチニルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｆ８）から（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｆ９）２塩酸塩を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６１．４【０４４３】
（４）
【化１９１】
2013157540.tif 000251
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｆ９）２塩酸塩50mgのメタノール5mL溶液を調製し、フロー式水素化反応装置に10%パラジウム−炭素カートリッジをセットし、室温、流速1mL/分で水素化した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンジル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｆ１０）２塩酸塩43mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６５．４【０４４４】
（５）
【化１９２】
2013157540.tif 000252
３−ビニルアニリン19μL、Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）51mg、酢酸パラジウム（II）3mgのアセトニトリル1.5mL溶液に、室温でトリエチルアミン68μLを加え、同温度で1時間攪拌した後、80℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−５−（３−アミノスチリル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ１１）14mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３６４．３【０４４５】
（６）
【化１９３】
2013157540.tif 000253
Chemistry A European Journal,2005,11,p308-320に記載の方法に従って合成した３，３−ジメチル−４−ペンチン−１−オール6.3g、トリフェニルホスフィン29.4gおよびフタルイミド16.5gのテトラヒドロフラン200mL溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチル2.2mol/Lトルエン溶液51mLを滴下し、同温度で攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色固体の２−（３，３−ジメチル−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｆ１２）7.1gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２４２．１【０４４６】
（７）
【化１９４】
2013157540.tif 000254
Chemistry A European Journal,2005,11,p308-320に記載の方法に従って合成した２−（２−メチル−３−ブチン−２−イル）マロン酸ジエチル3.3g、Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）868mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド161mgおよびヨウ化銅（Ｉ）88mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温でトリエチルアミン1.6mLを加え、同温度で2時間30分攪拌した。反応混合物に室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）132mgを加え、同温度で1時間40分攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：94-64％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色固体のジエチル  ２−（４−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−イル）マロナート（Ｆ１３）803mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７１．４【０４４７】
（８）
【化１９５】
2013157540.tif 000255
ジエチル  ２−（４−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−イル）マロナート（Ｆ１３）400mgおよび臭化ナトリウム437mgに、室温で水140μLおよびジメチルスルホキシド10mLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：94-64％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル  ５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−４−ペンチノアート（Ｆ１４）64mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９９．４【０４４８】
（９）
【化１９６】
2013157540.tif 000256
エチル  ５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−４−ペンチノアート（Ｆ１４）120mgのテトラヒドロフラン4mL溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム114mgを加え、同温度で5分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-28％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体の５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−４−ペンチン−１−オール（Ｆ１５）75mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５７．３【０４４９】
（１０）
【化１９７】
2013157540.tif 000257
５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−４−ペンチン−１−オール（Ｆ１５）75mg、フタルイミド93mgおよびトリフェニルホスフィン165mgのテトラヒドロフラン3.5mL溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル1.9mol/Lトルエン溶液332μLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：92-52％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄黄色固体の２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｆ１６）129mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８６．４【０４５０】
（１１）
【化１９８】
2013157540.tif 000258
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）46.3mgのテトラヒドロフラン0.5mL溶液に、室温で9.8mol/Lメチルアミン−メタノール溶液0.5mLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて80℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：40-27％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体の５−ヨード−Ｎ２−メチル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２２２）32.4mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９３．１【０４５１】
（１２）
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンを用い、実施例３５（１）または実施例３６（１）と同様の手法により、中間体（Ｆ１７）〜（Ｆ２２）および中間体（Ｆ１７６）〜（Ｆ１８６）を得た。【０４５２】
【表５９】
2013157540.tif 000259
【０４５３】
【表６０】
2013157540.tif 000260
【０４５４】
（１３）
実施例３５（２）または実施例３６（１１）と同様の手法により、中間体（Ｆ２３）〜（Ｆ３９）、中間体（Ｆ１８７）〜（Ｆ２３４）および中間体（Ｆ３２７）を得た。【０４５５】
【表６１】
2013157540.tif 000261
【０４５６】
【表６２】
2013157540.tif 000262
【０４５７】
【表６３】
2013157540.tif 000263
【０４５８】
【表６４】
2013157540.tif 000264
【０４５９】
【表６５】
2013157540.tif 000265
【０４６０】
【表６６】
2013157540.tif 000266
【０４６１】
【表６７】
2013157540.tif 000267
【０４６２】
【表６８】
2013157540.tif 000268
【０４６３】
（１４）
実施例３５（３）と同様の手法により、中間体（Ｆ４０）〜（Ｆ５６）および中間体（Ｆ２３５）〜（Ｆ２４１）を得た。【０４６４】
【表６９】
2013157540.tif 000269
【０４６５】
【表７０】
2013157540.tif 000270
【０４６６】
【表７１】
2013157540.tif 000271
【０４６７】
（１５）
実施例３５（４）と同様の手法により、中間体（Ｆ５７）〜（Ｆ７３）、中間体（Ｆ２４２）〜（Ｆ２４８）および中間体（Ｆ３２８）を得た。【０４６８】
【表７２】
2013157540.tif 000272
【０４６９】
【表７３】
2013157540.tif 000273
【０４７０】
【表７４】
2013157540.tif 000274
【０４７１】
（１６）
【化１９９】
2013157540.tif 000275
４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｆ５７）を用い、実施例３５（５）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（５−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｆ７４）を得た。【０４７２】
（１７）
【化２００】
2013157540.tif 000276
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（５−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｆ７４）を用い、実施例３５（６）と同様の手法により、４−（（５−（５−（２−アミノアセトアミド）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｆ７５）２塩酸塩を得た。【０４７３】
（１８）
【化２０１】
2013157540.tif 000277
４−（（５−（５−（２−アミノアセトアミド）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｆ７５）２塩酸塩100mgのメタノール60mLおよび酢酸4mLの混合溶液を調製し、フロー式水素化反応装置に10%パラジウム−炭素カートリッジをセットし、室温、流速1mL/分で水素化した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４−（（５−（５−（２−アミノアセトアミド）ペンチル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｆ７６）２塩酸塩90mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．３【０４７４】
（１９）
【化２０２】
2013157540.tif 000278
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｆ５６）を用い、実施例３５（６）と同様の手法により、４−（（５−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）エチニル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｆ７７）２塩酸塩を得た。【０４７５】
（２０）
実施例３５（５）と同様の手法により、中間体（Ｆ７８）〜（Ｆ１２６）、中間体（Ｆ２４９）〜（Ｆ２８７）、中間体（Ｆ３２９）および（Ｆ３３０）を得た。【０４７６】
【表７５】
2013157540.tif 000279
【０４７７】
【表７６】
2013157540.tif 000280
【０４７８】
【表７７】
2013157540.tif 000281
【０４７９】
【表７８】
2013157540.tif 000282
【０４８０】
【表７９】
2013157540.tif 000283
【０４８１】
【表８０】
2013157540.tif 000284
【０４８２】
【表８１】
2013157540.tif 000285
【０４８３】
【表８２】
2013157540.tif 000286
【０４８４】
【表８３】
2013157540.tif 000287
【０４８５】
【表８４】
2013157540.tif 000288
【０４８６】
（２１）
実施例３５（６）と同様の手法により、中間体（Ｆ１２７）〜（Ｆ１７５）、中間体（Ｆ２８８）〜（Ｆ３２６）、中間体（Ｆ３３１）および（Ｆ３３２）を得た。【０４８７】
【表８５】
2013157540.tif 000289
【０４８８】
【表８６】
2013157540.tif 000290
【０４８９】
【表８７】
2013157540.tif 000291
【０４９０】
【表８８】
2013157540.tif 000292
【０４９１】
【表８９】
2013157540.tif 000293
【０４９２】
【表９０】
2013157540.tif 000294
【０４９３】
【表９１】
2013157540.tif 000295
【０４９４】
【表９２】
2013157540.tif 000296
【０４９５】
【表９３】
2013157540.tif 000297
【０４９６】
［実施例３７］
実施例３５と同様の手法により化合物（７-２）〜（７-９６）を得た。【０４９７】
【表９４】
2013157540.tif 000298
【０４９８】
【表９５】
2013157540.tif 000299
【０４９９】
【表９６】
2013157540.tif 000300
【０５００】
【表９７】
2013157540.tif 000301
【０５０１】
【表９８】
2013157540.tif 000302
【０５０２】
【表９９】
2013157540.tif 000303
【０５０３】
【表１００】
2013157540.tif 000304
【０５０４】
【表１０１】
2013157540.tif 000305
【０５０５】
【表１０２】
2013157540.tif 000306
【０５０６】
【表１０３】
2013157540.tif 000307
【０５０７】
【表１０４】
2013157540.tif 000308
【０５０８】
【表１０５】
2013157540.tif 000309
【０５０９】
【表１０６】
2013157540.tif 000310
【０５１０】
【表１０７】
2013157540.tif 000311
【０５１１】
【表１０８】
2013157540.tif 000312
【０５１２】
【表１０９】
2013157540.tif 000313
【０５１３】
【表１１０】
2013157540.tif 000314
【０５１４】
【表１１１】
2013157540.tif 000315
【０５１５】
【表１１２】
2013157540.tif 000316
【０５１６】
【表１１３】
2013157540.tif 000317
【０５１７】
【表１１４】
2013157540.tif 000318
【０５１８】
［実施例３８］
（１）
【化２０３】
2013157540.tif 000319
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン2.03g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩3.81gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物2.70gに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン5.2mLおびよ３−エチニルアニリン1.17gを加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ１）626mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.04-9.86(1H,m),7.79(1H,s),7.59(1H,d,J=7.3Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),4.70-4.30(1H,m),4.18(1H,s),2.85(3H,s),1.46-1.26(12H,m).【０５１９】
（２）
【化２０４】
2013157540.tif 000320
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）186mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド35mgおよびヨウ化銅（Ｉ）19mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL、トリエチルアミン348μLおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ１）166mgを加え、同温度で1時間20分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-35％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ２）265mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５４７．２【０５２０】
（３）
【化２０５】
2013157540.tif 000321
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ２）265mgの１，４−ジオキサン4mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４ジオキサン溶液4mLを加え、同温度で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびメタノールの混合溶媒で再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｇ３）105mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４７．２【０５２１】
（４）
【化２０６】
2013157540.tif 000322
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｇ３）67mg、４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩50mgおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩58mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.5mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン105μLを加え、同温度で13時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-94%酢酸エチル／メタノール）で精製した。得られた固形物を水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（８-１）50mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.84(1H,s),8.12(1H,s),7.82(1H,dt,J=12.1,2.1Hz),7.74(1H,s),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.32-7.18(4H,m),7.11(1H,d,J=9.2Hz),7.00(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.70(1H,td,J=8.3,2.2Hz),6.44(1H,d,J=15.2Hz),5.62(1H,brs),5.30(1H,q,J=7.0Hz),3.56-3.48(2H,m),3.12(2H,d,J=5.9Hz),3.03(3H,s),2.28(6H,s),1.76-1.72(2H,m),1.44(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.6Hz).【０５２２】
（５）
４−ペンチン酸を用い、実施例３８（１）と同様の手法により、中間体（Ｇ５２）〜（Ｇ５４）を得た。
【表１１５】
2013157540.tif 000323
【０５２３】
（６）
【化２０７】
2013157540.tif 000324
ＷＯ２０１２／０５２４５１Ａ１に記載の方法に従って合成した２−アミノ−６−エチニルピリジン（Ｇ５５）203mg、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン524mgおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート1.31gに、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.2mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.5mLを加え、45℃で12時間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（６−エチニルピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ５６）180mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０４．３【０５２４】
［実施例３９］
（１）
【化２０８】
2013157540.tif 000325
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン129mgのテトラヒドロフラン3.5mL溶液に、氷冷下でクロロギ酸イソブチル97μLおよびＮ−メチルモルホリン81μLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下でＷＯ２０１０／０６５６６８Ａ１に記載の方法に従って合成した４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン200mgを加え、室温で1時間攪拌した後、酢酸3.5mLを加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｇ４）216mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７４．０【０５２５】
（２）
【化２０９】
2013157540.tif 000326
ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｇ４）216mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド40mgおよびヨウ化銅（Ｉ）22mgのテトラヒドロフラン2mL懸濁液に、室温でトリエチルアミン243μLおよびトリメチルシリルアセチレン96μLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｇ５）82mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４４．１【０５２６】
（３）
【化２１０】
2013157540.tif 000327
ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｇ５）82mgおよび炭酸カリウム99mgに、室温でメタノール1mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−エチニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート（Ｇ６）62mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７２．１【０５２７】
（４）
【化２１１】
2013157540.tif 000328
ＵＳ４８７７７７９Ａ１に記載の方法に従って合成した４−ペンチンアール631mgおよびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバマート328mgの塩化メチレン10mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム921mgおよび酢酸99μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-80％酢酸エチル／メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メチル−２−（（４−ペンチン−１−イル）アミノ）プロピル）カルバマート（Ｇ７）172mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５５．５【０５２８】
（５）
【化２１２】
2013157540.tif 000329
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバマート1.98gおよび無水硫酸ナトリウム3.00gのトルエン5mL懸濁液に、室温でベンズアルデヒド1.07mLを加え、加熱還流下、11時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジリデンアミノ）−２−メチルプロピル）カルバマート（Ｇ８）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７７．３【０５２９】
（６）
【化２１３】
2013157540.tif 000330
上記で得られた（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジリデンアミノ）−２−メチルプロピル）カルバマート（Ｇ８）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mL溶液に、室温でヨードメタン1.96mLおよび水素化ナトリウム（60%wt）1.26gを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に室温でヨードメタン1.00mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジリデンアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート（Ｇ９）3.17gを得た。【０５３０】
（７）
【化２１４】
2013157540.tif 000331
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジリデンアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート（Ｇ９）3.17gのテトラヒドロフラン25mL溶液に、室温で5%クエン酸水溶液25mLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層と抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート（Ｇ１０）506mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２０３．２【０５３１】
（８）
【化２１５】
2013157540.tif 000332
４−（（５−ヨード−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｆ２５）289mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド53mgおよびヨウ化銅（Ｉ）28mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mL懸濁液に、室温でトリエチルアミン322μL、４−ペンチン−１−オール304mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)88mgを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をセライト濾去した。有機層を分取し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（（５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｇ１１）195mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３３６．３【０５３２】
（９）
【化２１６】
2013157540.tif 000333
４−（（５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｇ１１）124mgの塩化メチレン4mL溶液に、室温で１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン313mgを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、４−（（５−（５−オキソ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｇ１２）300mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３３４．３【０５３３】
（１０）
【化２１７】
2013157540.tif 000334
４−（（５−（５−オキソ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｇ１２）300mgおよびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート（Ｇ１０）112mgの塩化メチレン4mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム195mgおよび酢酸21μLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-80％酢酸エチル／メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート（Ｇ１３）80mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５２０．５【０５３４】
（１１）
【化２１８】
2013157540.tif 000335
Journal of the American Chemical Society,1942,vol.64,p1672に記載の方法に従って合成した４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸1.69gのテトラヒドロフラン20mLおよびｔｅｒｔ−ブタノール80mL溶液に、室温でジフェニルホスホニルアジド2.32mLおよびトリエチルアミン1.51mLを加え、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（Ｇ１４）1.38gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２２７．２【０５３５】
（１２）
【化２１９】
2013157540.tif 000336
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（Ｇ１４）210mgおよび塩化コバルト(II)241mgのメタノール9mL懸濁液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム175mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に室温で塩化コバルト(II)241mgおよび水素化ホウ素ナトリウム175mgを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（Ｇ１５）195mgを得た。【０５３６】
（１３）
【化２２０】
2013157540.tif 000337
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（Ｇ１５）195mgおよび炭酸ナトリウム449mgのアセトン5mLおよび水2mL懸濁液に、室温でベンジルオキシカルボニルクロリド241μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（Ｇ１６）141mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３６５．３【０５３７】
（１４）
【化２２１】
2013157540.tif 000338
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバマート（Ｇ１６）141mgの塩化メチレン2mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ベンジル  （（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバマート（Ｇ１７）106mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）： ２６５．２【０５３８】
（１５）
【化２２２】
2013157540.tif 000339
ベンジル  （（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバマート（Ｇ１７）106mgおよび４−ペンチンアール34mgの塩化メチレン4mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム205mgおよび酢酸22μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ベンジル  （（４−（（４−ペンチン−１−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバマート（Ｇ１８）74mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.30(5H,m),5.10(2H,s),3.73-3.64(4H,m),3.22(2H,d),2.59(2H,dt),2.31(2H,dt),2.17(1H,d),1.69-1.45(6H,m).【０５３９】
（１６）
【化２２３】
2013157540.tif 000340
European Journal of Organic Chemistry,2005,vol.20,p4313-4321に記載の方法に従って合成したメチル  ２−シアノ−４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）ブタノアート1.13gのテトラヒドロフラン10mL溶液に、室温で1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、同温度で7時間攪拌した。反応混合物にヘキサンおよびtert-ブチルメチルエーテルを加えた。水層を分取し、酢酸エチルおよび1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、２−シアノ−４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）酪酸（Ｇ１９）957mgを得た。【０５４０】
（１７）
【化２２４】
2013157540.tif 000341
２−シアノ−４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）酪酸（Ｇ１９）957mgのテトラヒドロフラン8mLおよびｔｅｒｔ−ブタノール32mL溶液に、室温でジフェニルホスホニルアジド1.63mLおよびトリエチルアミン1.00mLを加え、80℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−シアノ−１，５−ジメトキシペンタン−３−イル）カルバマート（Ｇ２０）519mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７３．３【０５４１】
（１８）
【化２２５】
2013157540.tif 000342
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−シアノ−１，５−ジメトキシペンタン−３−イル）カルバマート（Ｇ２０）192mgおよび塩化コバルト(II)183mgのメタノール7mL懸濁液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム134mgを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（アミノメチル）−１，５−ジメトキシペンタン−３−イル）カルバマート（Ｇ２１）275mgを得た。【０５４２】
（１９）
【化２２６】
2013157540.tif 000343
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（アミノメチル）−１，５−ジメトキシペンタン−３−イル）カルバマート（Ｇ２１）275mgおよび炭酸水素ナトリウム400mgの１，４−ジオキサン4mLおよび水4mL懸濁液に、氷冷下で炭酸９−フルオレニルメチルスクシンイミジル261mgを加え、同温度で2時間撹拌した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  tｅｒｔ−ブチル  （４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）ブタン−１，２−ジイル）ジカルバマート（Ｇ２２）269mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77(2H,d),7.60(2H,d),7.40(2H,t),7.31(2H,t),4.41-4.35(2H,m),4.24(1H,t),3.52-3.42(4H,m),3.33-3.29(4H,m),2.17(6H,s),1.43(9H,s).【０５４３】
（２０）
【化２２７】
2013157540.tif 000344
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  tｅｒｔ−ブチル  （４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）ブタン−１，２−ジイル）ジカルバマート（Ｇ２２）269mgの塩化メチレン2mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え、同温度で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （２−アミノ−４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）ブチル）カルバマート（Ｇ２３）186mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９９．４【０５４４】
（２１）
【化２２８】
2013157540.tif 000345
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （２−アミノ−４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）ブチル）カルバマート（Ｇ２３）186mgおよび４−ペンチンアール42mgの塩化メチレン5mL溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム247mgおよび酢酸26μLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：60-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （４−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−２−（（４−ペンチン−１−イル）アミノ）ブチル）カルバマート（Ｇ２４）102mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６５．４【０５４５】
（２２）
【化２２９】
2013157540.tif 000346
実施例３８（１）〜（３）と同様の手法により合成した（Ｓ）−４−（（５−（（３−（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェニル）エチニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｇ２５）47mgのメタノール80mLおよび酢酸2.5mLの混合溶液を調製し、フロー式水素化反応装置に10%パラジウム−炭素カートリッジをセットし、室温、流速1mL/分で水素化した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（Ｓ）−４−（（５−（３−（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェネチル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｇ２６）38mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７６．２【０５４６】
（２３）
【化２３０】
2013157540.tif 000347
３−エチニルアニリン100mgおよびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド407mgの酢酸エチル5mLおよび塩化メチレン5mL溶液に、室温で酢酸2滴およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム543mgを加え、同温度で3時間30分撹拌した。反応混合物に室温でＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド200mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム200mgを加え、同温度で攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：75％ヘキサン／25%酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−エチニルフェニル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｇ２７）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６１．１【０５４７】
（２４）
【化２３１】
2013157540.tif 000348
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）を用い、実施例３６（１１）と同様の手法により、５−ヨード−Ｎ４−プロピル−Ｎ２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｇ２８）を得た。【０５４８】
（２５）
実施例３８（２）と同様の手法により、中間体（Ｇ２９）〜（Ｇ３７）および中間体（Ｇ５７）〜（Ｇ６４）を得た。【０５４９】
【表１１６】
2013157540.tif 000349
【０５５０】
【表１１７】
2013157540.tif 000350
【０５５１】
（２６）
実施例３８（３）と同様の手法により、中間体（Ｇ３８）〜（Ｇ４７）、中間体（Ｇ６５）〜（Ｇ７２）および中間体（Ｇ７４）を得た。【０５５２】
【表１１８】
2013157540.tif 000351
【０５５３】
【表１１９】
2013157540.tif 000352
【０５５４】
（２７）
【化２３２】
2013157540.tif 000353
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）を用い、実施例３８（２）と同様の手法により、５−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｇ４８）を得た。【０５５５】
（２８）
【化２３３】
2013157540.tif 000354
５−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｇ４８）を用い、実施例１（５）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ４９）を得た。【０５５６】
（２９）
【化２３４】
2013157540.tif 000355
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ４９）を用い、実施例３８（３）と同様の手法により、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｇ５０）を得た。【０５５７】
（３０）
【化２３５】
2013157540.tif 000356
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｇ５０）を用い、実施例３６（４）または実施例３８（２２）と同様の手法により、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｇ５１）を得た。【０５５８】
［実施例４０］
（１）
実施例１（７）、実施例１（８）または実施例３５（７）と同様の手法により、化合物（８-２）〜（８-２３）を得た。【０５５９】
【表１２０】
2013157540.tif 000357
【０５６０】
【表１２１】
2013157540.tif 000358
【０５６１】
【表１２２】
2013157540.tif 000359
【０５６２】
【表１２３】
2013157540.tif 000360
【０５６３】
【表１２４】
2013157540.tif 000361
【０５６４】
［実施例４１］
（１）
【化２３６】
2013157540.tif 000362
ＷＯ２００８／１５５１４０Ａ１に記載の方法に従って合成した２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン5.00gのテトラヒドロフラン50mL溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン3.49mLとピロリジン1.65mLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、２−クロロ−５−ヨード−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（Ｈ１）4.49gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１０．１【０５６５】
（２）
【化２３７】
2013157540.tif 000363
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド1.02gおよびヨウ化銅（Ｉ）558mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド90mL懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン10.2mL、２−クロロ−５−ヨード−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（Ｈ１）4.49gおよびＮ−（４−ペンチニル）フタルイミド4.65gを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、２−（５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｈ２）3.66gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９５．２【０５６６】
（３）
【化２３８】
2013157540.tif 000364
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)835mgおよび4,5'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン1.06gの１，４−ジオキサン125mL溶液に、窒素雰囲気下、室温で２−（５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｈ２）3.60g、４−アミノベンゾニトリル2.69gおよび炭酸セシウム8.90gを加え、90℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄し、４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｈ３）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７７．３【０５６７】
（４）
【化２３９】
2013157540.tif 000365
上記で得られた４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｈ３）のテトラヒドロフラン80mLおよびエタノール80mL溶液に、室温でヒドラジン1水和物16mLを加え、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：98-85％酢酸エチル／メタノール）で精製し、４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｈ４）2.64gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．３【０５６８】
（５）
【化２４０】
2013157540.tif 000366
４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｈ４）2.64g、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン3.10g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩2.92gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物2.06gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン3.98mLを加え、同温度で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：30-5％ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｈ５）2.39gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５３２．５【０５６９】
（６）
【化２４１】
2013157540.tif 000367
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｈ５）2.39gの１，４−ジオキサン40mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液20mLを加え、同温度で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｈ６）２塩酸塩2.36gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ-Ｈ）：４３０．４【０５７０】
（７）
【化２４２】
2013157540.tif 000368
（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｈ６）２塩酸塩252mgおよび４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩331mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン660μLおよびクロロギ酸イソブチルを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5滴加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-90％酢酸エチル／メタノール）で精製した。得られた固形物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（９-１）132mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03(1H,s),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,s),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.57(1H,brs),6.42(1H,d,J=15.2Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.84(4H,brs),3.42-3.26(2H,m),3.10(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.40(2H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),2.00-1.94(4H,m),1.78-1.72(2H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz).【０５７１】
［実施例４２］
（１）
【化２４３】
2013157540.tif 000369
Ｎ−メチル−プロピルアミンおよび４−アミノ安息香酸メチルを用い、実施例４１と同様の手法によりメチル  ４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾアート（Ｈ７）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１２．４【０５７２】
（２）
【化２４４】
2013157540.tif 000370
メチル  ４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾアート（Ｈ７）634mgのテトラヒドロフラン6.2mL溶液に、室温で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.1mLを加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酸性になるまで1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の２−（（５−（２−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバモイル）安息香酸（Ｈ８）526mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１６．４【０５７３】
（３）
【化２４５】
2013157540.tif 000371
２−（（５−（２−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバモイル）安息香酸（Ｈ８）200mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mL溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩297mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物210mgを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン541μLおよびシクロプロピルアミン215μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。固形物を濾取し、減圧下で乾燥させ、白色固体218mgを得た。
上記で得られた白色固体218mgのエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン3mL溶液に、室温でヒドラジン1水和物0.5mLを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去した後、水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-88％酢酸エチル／メタノール）で精製し、白色固体の４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（Ｈ９）112mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０７．４【０５７４】
（４）
【化２４６】
2013157540.tif 000372
メチルアミンを用い、実施例４２（３）と同様の手法により、４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｈ１０）を得た。【０５７５】
（５）
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンを用い、実施例４１（１）と同様の手法により、中間体（Ｈ１１）〜（Ｈ１４）を得た。【０５７６】
【表１２５】
2013157540.tif 000373
【０５７７】
（６）
実施例４１（２）と同様の手法により、中間体（Ｈ１５）〜（Ｈ２３）および中間体（Ｈ１２５）を得た。【０５７８】
【表１２６】
2013157540.tif 000374
【０５７９】
（７）
実施例４１（３）と同様の手法により、中間体（Ｈ２５）〜（Ｈ４７）および中間体（Ｈ１２６）〜（Ｈ１３０）を得た。【０５８０】
【表１２７】
2013157540.tif 000375
【０５８１】
【表１２８】
2013157540.tif 000376
【０５８２】
【表１２９】
2013157540.tif 000377
【０５８３】
【表１３０】
2013157540.tif 000378
【０５８４】
（８）
実施例４１（４）と同様の手法により、中間体（Ｈ４８）〜（Ｈ７０）および中間体（Ｈ１３１）〜（Ｈ１３５）を得た。【０５８５】
【表１３１】
2013157540.tif 000379
【０５８６】
【表１３２】
2013157540.tif 000380
【０５８７】
【表１３３】
2013157540.tif 000381
【０５８８】
【表１３４】
2013157540.tif 000382
【０５８９】
（９）
実施例４１（５）と同様の手法により、中間体（Ｈ７１）〜（Ｈ９７）および中間体（Ｈ１３６）〜（Ｈ１４６）を得た。【０５９０】
【表１３５】
2013157540.tif 000383
【０５９１】
【表１３６】
2013157540.tif 000384
【０５９２】
【表１３７】
2013157540.tif 000385
【０５９３】
【表１３８】
2013157540.tif 000386
【０５９４】
（１０）
実施例４１（６）と同様の手法により、中間体（Ｈ９８）〜（Ｈ１２４）および中間体（Ｈ１４７）〜（Ｈ１５７）を得た。【０５９５】
【表１３９】
2013157540.tif 000387
【０５９６】
【表１４０】
2013157540.tif 000388
【０５９７】
【表１４１】
2013157540.tif 000389
【０５９８】
【表１４２】
2013157540.tif 000390
【０５９９】
［実施例４３］
実施例４１と同様の手法により、化合物（９-２）〜（９-４０）を得た。【０６００】
【表１４３】
2013157540.tif 000391
【０６０１】
【表１４４】
2013157540.tif 000392
【０６０２】
【表１４５】
2013157540.tif 000393
【０６０３】
【表１４６】
2013157540.tif 000394
【０６０４】
【表１４７】
2013157540.tif 000395
【０６０５】
【表１４８】
2013157540.tif 000396
【０６０６】
【表１４９】
2013157540.tif 000397
【０６０７】
【表１５０】
2013157540.tif 000398
【０６０８】
【表１５１】
2013157540.tif 000399
【０６０９】
［実施例４４］
（１）
【化２４７】
2013157540.tif 000400
ベンジルアルコール10.4mLのテトラヒドロフラン100mL溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム6.2gを加え、加熱還流下、40分間攪拌した（反応混合物Ａ）。
ＷＯ２００８／１５５１４０Ａ１に記載の方法に従って合成した２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン13.7gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mL溶液に、10℃以下で上記の反応混合物Ａを滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応混合物に水800mLを加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、アセトニトリルで再結晶し、減圧下で乾燥させ、白色固体の４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−５−ヨードピリミジン（Ｊ１）10.3gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．０【０６１０】
（２）
【化２４８】
2013157540.tif 000401
４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−５−ヨードピリミジン（Ｊ１）158mgのＮ−メチルピロリドン2.5mL溶液に、室温で３−フルオロアニリン66μLおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸159mgを加え、60℃で2時間攪拌した後、80℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン（Ｊ２）60mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２２．０【０６１１】
（３）
【化２４９】
2013157540.tif 000402
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン（Ｊ２）60mgおよびＮ−（４−ペンチニル）フタルイミド76mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド500μL溶液に、室温でトリエチルアミン98μL、ヨウ化銅（Ｉ）14mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド10mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄緑色固体の２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ３）69mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５０７．２【０６１２】
（４）
【化２５０】
2013157540.tif 000403
２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ３）69mgに室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え、同温度で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、薄ピンク色固体の２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ４）62mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１７．１【０６１３】
（５）
【化２５１】
2013157540.tif 000404
２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ４）36mgに室温でオキシ塩化リン1mLを加え、80℃で45分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ込んだ後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、薄黄色固体の２−（５−（４−クロロ−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ５）21mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３５．１【０６１４】
（６）
【化２５２】
2013157540.tif 000405
２−（５−（４−クロロ−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ５）124mgの１，４−ジオキサン2mL溶液に、室温でトリエチルアミン119μLおよび３−メトキシプロピルアミン88μLを加え、封管中、50℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色固体の２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ６）90mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８８．２【０６１５】
（７）
【化２５３】
2013157540.tif 000406
２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｊ６）90mgのテトラヒドロフラン1mLおよびエタノール0.5mL溶液に、室温でヒドラジン1水和物100μLを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去した後、酸性になるまで1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。水層を分取し、塩基性になるまで3.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、薄黄色固体の５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｊ７）55mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５８．２【０６１６】
（８）
【化２５４】
2013157540.tif 000407
５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｊ７）55mg、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン63mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩59mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物42mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド700μL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン108μLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｊ８）84mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５４３．１【０６１７】
（９）
【化２５５】
2013157540.tif 000408
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｊ８）81mgに室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液1mLを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、薄黄色固体の（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｊ９）２塩酸塩55mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４３．３【０６１８】
（１０）
【化２５６】
2013157540.tif 000409
４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩61mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン135μLおよびクロロギ酸イソブチル40μLを加えた後、さらに（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｊ９）２塩酸塩55mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10滴を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１０-１）45mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(1H,s),7.79(1H,dt,J=12.1,2.1Hz),7.26-7.15(1H,m),7.09(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.05(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.67(1H,dt,J=8.1,2.1Hz),6.60-6.50(1H,m),6.50-6.36(2H,m),5.18(1H,q,J=7.3Hz),3.64(2H,q,J=6.4Hz),3.53(2H,t,J=6.3Hz),3.42(2H,q,J=6.4Hz),3.35(3H,s),3.10(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),2.99(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),2.01-1.93(2H,m),1.80-1.71(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz).【０６１９】
［実施例４５］
（１）
【化２５７】
2013157540.tif 000410
４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−５−ヨードピリミジン（Ｊ１）2.02gおよび４−アミノベンズアミド3.97gのＮ−メチルピロリドン20mL溶液に、室温で（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸6.76gを加え、60℃で9時間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。固形物を濾取し、酢酸エチルおよびメタノールの混合溶媒で洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の４−（（４−（ベンジルオキシ）−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｊ１０）3.05gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４７．２【０６２０】
（２）
【化２５８】
2013157540.tif 000411
４−（（４−（ベンジルオキシ）−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｊ１０）2.84gに室温でトリフルオロ酢酸25mLを加え、40〜50℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよびクロロホルムの混合溶媒で洗浄後、減圧下で乾燥させ、淡褐色固体の４−（（４−ヒドロキシ−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｊ１１）1.35gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１【０６２１】
（３）
【化２５９】
2013157540.tif 000412
４−（（４−ヒドロキシ−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｊ１１）1.35gに室温でオキシ塩化リン14mLを加え、90℃で1時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ込んだ後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよびクロロホルムの混合溶媒で洗浄後、減圧下で乾燥させ、薄黄色固体の４−（（４−クロロ−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１２）764mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５７．０【０６２２】
（４）
【化２６０】
2013157540.tif 000413
４−（（４−クロロ−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１２）53mgおよびＮ−（４−ペンチニル）フタルイミド47mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液に、室温でトリエチルアミン103μL、ヨウ化銅（Ｉ）14mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド10mgを加え、同温度で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をクロロホルムで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の４−（（４−クロロ−５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１３）44mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４２．２【０６２３】
（５）
【化２６１】
2013157540.tif 000414
４−（（４−クロロ−５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１３）41mgの１，４−ジオキサン1.5mL溶液に、室温で４−フルオロアニリン79μLおよびトリエチルアミン115μLを加え、封管中、95℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、1.0mol/L塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をクロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で洗浄後、減圧下で乾燥させ、薄緑色固体の４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１４）32mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１７．３【０６２４】
（６）
【化２６２】
2013157540.tif 000415
実施例４４（７）〜（１０）と同様の手法により、４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１４）から（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１０-２）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26(1H,s),8.15(1H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.59(2H,dd,J=8.6,4.6Hz),7.49(2H,d,J=8.6Hz),7.45(1H,brs),7.07(2H,t,J=8.6Hz),6.93(1H,dt,J=15.0,6.1Hz),6.67-6.57(1H,m),6.41(1H,dt,J=15.0,1.3Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.54-3.49(2H,m),3.10(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),2.95(3H,s),2.54-2.43(2H,m),2.27(6H,s),1.81-1.68(2H,m),1.32(3H,d,J=7.0Hz).【０６２５】
（７）
【化２６３】
2013157540.tif 000416
４−（（４−クロロ−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１２）25mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン37μLおよび2.0mol/Lメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液105μLを加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物に水5mLを加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、４−（（５−ヨード−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｆ２２４）27mgを得た。【０６２６】
（８）
【化２６４】
2013157540.tif 000417
４−（（５−ヨード−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｆ２２４）およびと（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−オキソ−１−（４−ペンチン−１−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ｕ４）を用い、実施例３８（２）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｊ１７）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４９２．４【０６２７】
（９）
中間体（Ｊ１２）を用い、実施例４５（７）と同様の手法により、中間体（Ｊ１８）〜（Ｊ２３）を得た。【０６２８】
【表１５２】
2013157540.tif 000418
【０６２９】
（１０）
中間体（Ｊ１８）〜（Ｊ２３）を用い、実施例４５（８）と同様の手法により、中間体（Ｊ２４）〜（Ｊ２９）を得た。【０６３０】
【表１５３】
2013157540.tif 000419
【０６３１】
（１１）
４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−５−ヨードピリミジン（Ｊ１）を用い、実施例４５（１）〜（３）と同様の手法により、中間体（Ｊ３０）〜（Ｊ３３）を得た。【０６３２】
【表１５４】
2013157540.tif 000420
【０６３３】
（１２）
中間体（Ｊ３０）〜（Ｊ３３）を用い、実施例４５（８）と同様の手法により、中間体（Ｊ３４）〜（Ｊ３９）を得た。【０６３４】
【表１５５】
2013157540.tif 000421
【０６３５】
（１３）
中間体（Ｊ３４）〜（Ｊ３９）を用い、実施例４５（７）と同様の手法により、中間体（Ｊ４０）〜（Ｊ６３）を得た。【０６３６】
【表１５６】
2013157540.tif 000422
【０６３７】
【表１５７】
2013157540.tif 000423
【０６３８】
【表１５８】
2013157540.tif 000424
【０６３９】
［実施例４６］
（１）
【化２６５】
2013157540.tif 000425
４−（（４−クロロ−５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１３）を用い、実施例４５（５）と同様の手法により、４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１５）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８１．３【０６４０】
（２）
【化２６６】
2013157540.tif 000426
４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１５）51mgの塩化メチレン1mL懸濁液に、氷冷下でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド188μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。固形物を濾取し、水および酢酸エチルで順次洗浄後、減圧下で乾燥させ、薄黄色固体の４−（（４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１６）48mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６３．３【０６４１】
［実施例４７］
実施例４４および実施例４５と同様の手法により、化合物（１０-３）〜（１０-７５）を得た。【０６４２】
【表１５９】
2013157540.tif 000427
【０６４３】
【表１６０】
2013157540.tif 000428
【０６４４】
【表１６１】
2013157540.tif 000429
【０６４５】
【表１６２】
2013157540.tif 000430
【０６４６】
【表１６３】
2013157540.tif 000431
【０６４７】
【表１６４】
2013157540.tif 000432
【０６４８】
【表１６５】
2013157540.tif 000433
【０６４９】
【表１６６】
2013157540.tif 000434
【０６５０】
【表１６７】
2013157540.tif 000435
【０６５１】
【表１６８】
2013157540.tif 000436
【０６５２】
【表１６９】
2013157540.tif 000437
【０６５３】
【表１７０】
2013157540.tif 000438
【０６５４】
【表１７１】
2013157540.tif 000439
【０６５５】
【表１７２】
2013157540.tif 000440
【０６５６】
［実施例４８］
（１）
【化２６７】
2013157540.tif 000441
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）1.45g、Ｎ−（４−ペンチニル）フタルイミド2.08g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド171mgおよびヨウ化銅（I）47mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温でトリエチルアミン3.4mLを加え、60℃で1時間15分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５-イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｋ１）2.00gを得た。【０６５７】
（２）
【化２６８】
2013157540.tif 000442
２−（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５-イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｋ１）2.0gのエタノール15mLおよびテトラヒドロフラン15mL溶液に、室温でヒドラジン1水和物2.6mLを加え、同温度で3時間30分攪拌した。反応混合物を氷冷した後、1.0mol/L塩酸水溶液を加えて中和した。不溶物を濾去した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95-93％酢酸エチル／メタノール）で精製し、オイル状の５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｋ２）510mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５３．１【０６５８】
（３）
【化２６９】
2013157540.tif 000443
５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｋ２）510mg、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン493mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.16gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物930mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン690μLを加え、同温度で12時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｋ３）380mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５３７．３【０６５９】
（４）
【化２７０】
2013157540.tif 000444
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｋ３）50mgに室温で2.0mol/Lメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液1mLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて50℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：40-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（５−（２−（メチルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｋ４）35mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３３．３【０６６０】
（５）
【化２７１】
2013157540.tif 000445
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（５−（２−（メチルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｋ４）35mgの１，４−ジオキサン1mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４ジオキサン溶液1mLを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−（２−（メチルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）プロパンアミド（Ｋ５）２塩酸塩を得た。【０６６１】
（６）
【化２７２】
2013157540.tif 000446
４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩67mgおよびＮ−メチルモルホリン90μLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL溶液に、氷冷下でクロロギ酸イソブチル43μLを加え、さらに上記で得られた（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−（２−（メチルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）プロパンアミド（Ｋ５）２塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：99-96％酢酸エチル／メタノール）で精製し、オイル状の（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（メチルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド（１１-１）9mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.86(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,6.1Hz),6.50(1H,brs),6.41(1H,d,J=15.2Hz),5.90(1H,brs),5.18(1H,q,J=7.3Hz),5.04(1H,brs),3.47-3.37(4H,m),3.10(2H,d,J=6.1Hz),2.98-2.94(6H,m),2.42(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.78-1.59(4H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),0.96(3H,t,J=7.3Hz).【０６６２】
［実施例４９］
（１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｋ３）を用い、実施例４８（４）と同様の手法により、中間体（Ｋ６）〜（Ｋ１３）、（Ｋ２２）および（Ｋ２３）を得た。【０６６３】
【表１７３】
2013157540.tif 000447
【０６６４】
（２）
実施例４８（５）と同様の手法により、中間体（Ｋ１４）〜（Ｋ２１）、（Ｋ２４）および（Ｋ２５）を得た。【０６６５】
【表１７４】
2013157540.tif 000448
【０６６６】
（３）
実施例４８（６）と同様の手法により、化合物（１１-２）〜（１１-１１）を得た。【０６６７】
【表１７５】
2013157540.tif 000449
【０６６８】
【表１７６】
2013157540.tif 000450
【０６６９】
［実施例５０］
（１）
【化２７３】
2013157540.tif 000451
５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｋ２）505mgおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン270mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩635mgおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン378μLを加え、同温度で一晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：50％ヘキサン／50%酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｌ１）660mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３８．３【０６７０】
（２）
【化２７４】
2013157540.tif 000452
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｌ１）57mgおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸150mgのＮ−メチルピロリドン1mL溶液に、室温でアニリン60μLを加え、60℃で2時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：50-25％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−オキソ−１−（（５−（２−（フェニルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ｌ２）52mgを得た。【０６７１】
（３）
【化２７５】
2013157540.tif 000453
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−オキソ−１−（（５−（２−（フェニルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ｌ２）を用い、実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１−（（５−（２−（フェニルアミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−ブテンアミド（１２-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.95(1H,s),7.64(2H,d,J=7.3Hz),7.34-7.27(2H,m),7.01-6.80(2H,m),6.63(1H,t,J=5.6Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.18(1H,t,J=5.6Hz),5.19(1H,q,J=6.6Hz),3.53-3.40(4H,m),3.11-3.07(2H,m),2.99(3H,s),2.72(1H,brs),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),1.79-1.65(4H,m),1.36(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz).【０６７２】
（４）
【化２７６】
2013157540.tif 000454
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｌ１）910mgの１，４−ジオキサン10mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−ジオキサン溶液7mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｌ３）塩酸塩を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３３８．２【０６７３】
（５）
【化２７７】
2013157540.tif 000455
４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩1.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン2.3mLおよびクロロギ酸イソブチル0.8mLを加え、さらに上記で得られた（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｌ３）塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、同温度で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-90％酢酸エチル／メタノール）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（Ｌ４）610mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４９．４【０６７４】
（６）
【化２７８】
2013157540.tif 000456
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（Ｌ４）20mgおよび３−クロロアニリン28mgのテトラヒドロフラン3mL溶液に、室温で（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸52mgを加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩基性になるまでジエチルアミンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１２-２）4mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03(1H,s),7.95(1H,s),7.24-7.21(1H,m),7.02-6.97(3H,m),6.52-6.44(2H,m),6.28(1H,brs),5.21-5.18(1H,m),3.50-3.47(4H,m),3.13(3H,d,J=7.9Hz),2.99(3H,s),2.46-2.42(2H,m),2.27(6H,s),1.74-1.66(4H,m),1.39-1.35(3H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz).【０６７５】
［実施例５１］
（１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｌ１）を用い、実施例５０と同様の手法により、化合物（１２-３）〜（１２-１２）を得た。【０６７６】
【表１７７】
2013157540.tif 000457
【０６７７】
【表１７８】
2013157540.tif 000458
【０６７８】
【表１７９】
2013157540.tif 000459
【０６７９】
［実施例５２］
（１）
【化２７９】
2013157540.tif 000460
４−（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｈ１１）300mg、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｇ１）558mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド32mgおよびヨウ化銅（Ｉ）9mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温でトリエチルアミン640μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：85-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（２−クロロ−４−モルホリノピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｌ５）437mgを得た。【０６８０】
（２）
【化２８０】
2013157540.tif 000461
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（（２−クロロ−４−モルホリノピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｌ５）437mg、４−（２−アミノエチル）ピリジン214mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)80mg、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン101mgおよび炭酸セシウム856mgに、室温で１，４−ジオキサン10mLを加え、100℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95％酢酸エチル／5%メタノール）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（３−（（４−モルホリノ−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｌ６）104mgを得た。【０６８１】
（３）
【化２８１】
2013157540.tif 000462
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（３−（（４−モルホリノ−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｌ６）を用い、実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（３−（（４−モルホリノ−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド（１２-１３）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.40(2H,d,J=5.9Hz),8.00(1H,s),7.71(1H,s),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.30-7.24(3H,m),7.11(1H,d,J=7.3Hz),6.87-6.70(1H,m),6.63(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=6.6Hz),3.94(4H,t,J=4.3Hz),3.76(4H,t,J=4.3Hz),3.62(2H,t,J=6.9Hz),3.15(5H,m),2.93(3H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),1.46(3H,d,J=6.6Hz).【０６８２】
（４）
【化２８２】
2013157540.tif 000463
２−クロロ−５−ヨード−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）ピリミジン（Ｈ１２）を用い、実施例５２（１）〜（３）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（３−（（４−（メチル（プロピル）アミノ）−２−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド（１２-１４）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.40(2H,d,J=5.9Hz),7.93(1H,s),7.69(1H,s),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.25(3H,m),7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.87-6.72(1H,m),6.64(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=7.3Hz),3.81(2H,t,J=7.6Hz),3.63(2H,t,J=7.3Hz),3.30(3H,s),3.19-3.15(5H,m),2.95(2H,t,J=6.9Hz),2.28(6H,s),1.79-1.67(2H,m),1.47(3H,d,J=7.3Hz),0.91(3H,t,J=7.6Hz).【０６８３】
［実施例５３］
（１）
【化２８３】
2013157540.tif 000464
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（Ｌ４）30mg、４−（２−アミノエチル）モルホリン18μL、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)6.1mg、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン7.7mgおよび炭酸セシウム65mgに室温で１，４−ジオキサン2mLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95％酢酸エチル／5%メタノール）で精製し、オイル状の（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド（１２-１５）2.9mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92(1H,s),6.98(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.43(2H,d,J=15.2Hz),6.15(1H,brs),5.75(1H,brs),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.70(4H,t,J=4.6Hz),3.47-3.36(4H,m),3.14(6H,s),3.00-2.95(5H,m),2.73(2H,t,J=5.9Hz),2.52-2.43(8H,m),1.76-1.60(4H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),0.96(3H,t,J=7.6Hz).【０６８４】
（２）
実施例５３（１）と同様の手法により、化合物（１２-１６）〜（１２-１９）を得た。【０６８５】
【表１８０】
2013157540.tif 000465
【０６８６】
［実施例５４］
（１）
【化２８４】
2013157540.tif 000466
Chemistry A European Journal,2005,11,p6543-6551に記載の方法に従って合成したラセミ体の（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｍ１）3.00gの塩化メチレン30mL溶液に、氷冷下でカルボニルジイミダゾール2.60gを加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.72mLおよびメトキシアミン塩酸塩1.56gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1.0mol/L塩酸水溶液および塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｍ２）3.60gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８７．０【０６８７】
（２）
【化２８５】
2013157540.tif 000467
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｍ２）200mgのテトラヒドロフラン2mL溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム80mgを加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。
上記で得られた残留物および（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル126μLのメタノール6.5mL溶液に、氷冷下で炭酸カリウム193mgを加え、同温度で35分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：96-80％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｍ３）119mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２２４．２【０６８８】
（３）
【化２８６】
2013157540.tif 000468
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）100mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド19mgおよびヨウ化銅（Ｉ）10mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.7mL溶液に、室温でトリエチルアミン188μLおよびｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｍ３）90mgを加え、同温度で1時間45分攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：94-60％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｍ４）130mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６８．４【０６８９】
（４）
【化２８７】
2013157540.tif 000469
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｍ４）130mgの１，４−ジオキサン3mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液3mLを加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に室温で１，４−ジオキサン2mLおよび4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液2mLを加え、同温度で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、５−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノシクロヘキシル）エチニル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｍ５）２塩酸塩を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３６８．３【０６９０】
（５）
【化２８８】
2013157540.tif 000470
上記で得られた５−（（（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アミノシクロヘキシル）エチニル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｍ５）２塩酸塩、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン114mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩107mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物76mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン286μLを加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-20％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  −（（Ｓ）−１−（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｍ６）113mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５３．５【０６９１】
（６）
【化２８９】
2013157540.tif 000471
ｔｅｒｔ−ブチル  −（（Ｓ）−１−（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−（３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｍ６）113mgの１，４−ジオキサン2mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液2mLを加え、同温度で2時間45分攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加えた。固形物を濾取した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ７）27mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５３．４【０６９２】
（７）
【化２９０】
2013157540.tif 000472
超臨界流体クロマトグラフィー分取精製装置（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ）を用いて、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ７）27mgの立体異性体を分離し、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ８）13.2mgおよび（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ９）11.6mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５３．４【０６９３】
（８）
【化２９１】
2013157540.tif 000473
実施例３５（７）と同様の手法により、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ８）から（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１３-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(1H,s),7.79(1H,dt,J=11.8,2.0Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,6.6Hz),7.11-7.03(2H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.68(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.28(1H,d,J=8.6Hz),5.51-5.43(1H,m),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.74-3.72(1H,m),3.52-3.44(3H,m),3.11(3H,d,J=5.9Hz),2.98(4H,s),2.68-2.56(1H,m),2.35-2.28(1H,m),2.28(6H,s),2.06-1.96(1H,m),1.88-1.78(1H,m),1.80-1.61(2H,m),1.43-1.20(2H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,t,J=7.6Hz).【０６９４】
（９）
【化２９２】
2013157540.tif 000474
実施例３５（７）と同様の手法により、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ９）から（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１３-２）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.95(1H,s),7.79(1H,dt,J=11.9,2.0Hz),7.27-7.16(1H,m),7.20-7.13(1H,m),7.12-7.05(1H,m),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.68(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.30-6.23(1H,m),5.48(1H,t,J=5.6Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.79-3.69(1H,m),3.52-3.43(2H,m),3.12(2H,d,J=5.9Hz),2.97(3H,s),2.67-2.55(1H,m),2.31-2.19(1H,m),2.27(6H,s),2.06-1.83(4H,m),1.76-1.64(2H,m),1.43-1.10(4H,m),1.33(2H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=8.0Hz).【０６９５】
［実施例５５］
（１）
【化２９３】
2013157540.tif 000475
（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（Ｍ１０）500mgの塩化メチレン5mL溶液に、氷冷下でカルボニルジイミダゾール490mg、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン510μLおよびメトキシアミン塩酸塩293mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1.0mol/L塩酸水溶液および塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層と抽出液を併せ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロブチル）カルバマート（Ｍ１１）510mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５９．０【０６９６】
（２）
【化２９４】
2013157540.tif 000476
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロブチル）カルバマート（Ｍ１１）510mgのテトラヒドロフラン6.5mL溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム261mgを加え、同温度で25分間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。
上記で得られた残留物および（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル414μLのメタノール20mL溶液に、氷冷下で炭酸カリウム636mgを加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：94-80％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−エチニルシクロブチル）カルバマート（Ｍ１２）207mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１９６．１【０６９７】
（３）
【化２９５】
2013157540.tif 000477
Journal of the American Chemical Society,2005,127,p8846-8855に記載の方法に従って合成したｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマート（Ｍ１３）1.0g、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド1.1gおよび無水硫酸ナトリウム2.0gの塩化メチレン20mL懸濁液に、室温で過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム81mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ホルミルシクロペンチル）カルバマート（Ｍ１４）583mgを得た。【０６９８】
（４）
【化２９６】
2013157540.tif 000478
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ホルミルシクロペンチル）カルバマート（Ｍ１４）583mgおよび（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル608μLのメタノール20mL溶液に、氷冷下で炭酸カリウム746mgを加え、同温度で1時間15分撹拌した後、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：96-80％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）カルバマート（Ｍ１５）465mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２１０．１【０６９９】
（５）
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｍ３）、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−エチニルシクロブチル）カルバマート（Ｍ１２）、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロペンチル）カルバマート（Ｍ１５）またはｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｐ０）を用い、実施例５４（３）と同様の手法により、中間体（Ｍ１６）〜（Ｍ２３）および中間体（Ｍ５０）〜（Ｍ５９）を得た。
【化２９７】
2013157540.tif 000479
【０７００】
【表１８１】
2013157540.tif 000480
【０７０１】
【表１８２】
2013157540.tif 000481
【０７０２】
【表１８３】
2013157540.tif 000482
【０７０３】
（６）
実施例５４（４）と同様の手法により、中間体（Ｍ２４）〜（Ｍ３１）および中間体（Ｍ６０）〜（Ｍ６９）を得た。【０７０４】
【表１８４】
2013157540.tif 000483
【０７０５】
【表１８５】
2013157540.tif 000484
【０７０６】
【表１８６】
2013157540.tif 000485
【０７０７】
（７）
実施例５４（５）と同様の手法により、中間体（Ｍ３２）〜（Ｍ３９）および中間体（Ｍ７０）〜（Ｍ７９）を得た。【０７０８】
【表１８７】
2013157540.tif 000486
【０７０９】
【表１８８】
2013157540.tif 000487
【０７１０】
【表１８９】
2013157540.tif 000488
【０７１１】
（８）
実施例５４（６）と同様の手法により、中間体（Ｍ４０）〜（Ｍ４７）および中間体（Ｍ８０）〜（Ｍ８９）を得た。【０７１２】
【表１９０】
2013157540.tif 000489
【０７１３】
【表１９１】
2013157540.tif 000490
【０７１４】
【表１９２】
2013157540.tif 000491
【０７１５】
（９）
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｍ４０）を用い、実施例５４（７）と同様の手法により、中間体（Ｍ４８）および（Ｍ４９）を得た。【０７１６】
【表１９３】
2013157540.tif 000492
【０７１７】
［実施例５６］
実施例５４と同様の手法により、化合物（１３-３）〜（１３-２２）を得た。【０７１８】
【表１９４】
2013157540.tif 000493
【０７１９】
【表１９５】
2013157540.tif 000494
【０７２０】
【表１９６】
2013157540.tif 000495
【０７２１】
【表１９７】
2013157540.tif 000496
【０７２２】
【表１９８】
2013157540.tif 000497
【０７２３】
【表１９９】
2013157540.tif 000498
【０７２４】
［実施例５７］
（１）
【化２９８】
2013157540.tif 000499
Journal of the American Chemical Society,2003,125,p2844-2845に記載の方法に従って合成した（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例５４（１）および（２）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｐ０）を得た。
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）78mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド18mgおよびヨウ化銅（Ｉ）10mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でトリエチルアミン181μLおよびｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｐ０）70mgを加え、同温度で8時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：94-60％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｐ１）83mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９３．３【０７２５】
（２）
【化２９９】
2013157540.tif 000500
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｐ１）155mg、４−アミノ−２−フルオロピリジン89mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)36mg、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン45mgおよび炭酸セシウム381mgに、室温で１，４−ジオキサン5mLを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｐ２）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６９．４【０７２６】
（３）
【化３００】
2013157540.tif 000501
上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｐ２）の１，４−ジオキサン2mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液4mLを加え、同温度で2時間30分攪拌した。減圧下で溶媒を留去した。
上記で得られた残留物、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン163mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩153mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物108mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン408μLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-20％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｐ３）32mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５４．４【０７２７】
（４）
【化３０１】
2013157540.tif 000502
ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｐ３）を用い、実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１４-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.02-7.97(2H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.10(1H,d,J=5.9Hz),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.35-6.29(1H,m),5.59-5.52(1H,m),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.81-3.65(1H,m),3.52-3.44(2H,m),3.11(2H,d,J=5.9Hz),2.98(3H,s),2.69-2.57(1H,m),2.35-2.28(1H,m),2.28(6H,s),2.05-1.97(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.80-1.66(2H,m),1.40-1.27(5H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=6.6Hz).【０７２８】
［実施例５８］
（１）
実施例５７（１）と同様の手法により、中間体（Ｐ４）〜（Ｐ６）を得た。【０７２９】
【表２００】
2013157540.tif 000503
【０７３０】
（２）
実施例５７（２）と同様の手法により、中間体（Ｐ７）〜（Ｐ１０）および中間体（Ｐ１５）を得た。【０７３１】
【表２０１】
2013157540.tif 000504
【０７３２】
（３）
実施例５７（３）と同様の手法により、中間体（Ｐ１１）〜（Ｐ１４）および中間体（Ｐ１６）を得た。【０７３３】
【表２０２】
2013157540.tif 000505
【０７３４】
（４）
実施例５７（４）と同様の手法により、化合物（１４-２）〜（１４-６）を得た。【０７３５】
【表２０３】
2013157540.tif 000506
【０７３６】
【表２０４】
2013157540.tif 000507
【０７３７】
［実施例５９］
（１）
【化３０２】
2013157540.tif 000508
2，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン500mgのテトラヒドロフラン4mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mL溶液に、氷冷下で5.0mol/Lナトリウムメトキシド−メタノール溶液360μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシピリミジン（Ｑ１）460mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.59(1H,s),4.08(3H,s).【０７３８】
（２）
【化３０３】
2013157540.tif 000509
２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシピリミジン（Ｑ１）101mg、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｐ０）100mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド26mgおよびヨウ化銅（Ｉ）14mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でトリエチルアミン258μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｑ２）118mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３６６．２【０７３９】
（３）
【化３０４】
2013157540.tif 000510
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）カルバマート（Ｑ２）118mgの１，４−ジオキサン3mL溶液に、室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液3mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液3mLを加え、同温度で50分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキサンアミン（Ｑ３）塩酸塩を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６６．２【０７４０】
（４）
【化３０５】
2013157540.tif 000511
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン195mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン246μLおよびクロロギ酸イソブチル105μLを加え、同温度で2分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキサンアミン（Ｑ３）塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｑ４）120mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５１．３【０７４１】
（５）
【化３０６】
2013157540.tif 000512
ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｑ４）32mgのＮ−メチルピロリドン0.5mL溶液に、室温で４−アミノベンゾニトリル42mgおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸81mgを加え、60℃で7時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-25％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｑ５）11mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５３３．４【０７４２】
（６）
【化３０７】
2013157540.tif 000513
実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｑ５）から（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１５-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22(1H,s),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.61(2H,d,J=9.2Hz),6.92(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.30-6.24(1H,m),5.15(1H,q,J=6.6Hz),4.05(3H,s),3.82-3.65(1H,m),3.13(2H,d,J=5.9Hz),2.97(3H,s),2.67-2.58(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.29(6H,s),2.02-1.75(4H,m),1.42-1.31(2H,m),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.01(1H,m).【０７４３】
［実施例６０］
（１）
【化３０８】
2013157540.tif 000514
実施例３５（１）と同様の手法により、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（Ｑ６）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７０．０【０７４４】
（２）
実施例５９（２）と同様の手法により、中間体（Ｑ７）、（Ｑ８）、（Ｑ２５）および（Ｑ２６）を得た。【０７４５】
【表２０５】
2013157540.tif 000515
【０７４６】
（３）
実施例５９（３）と同様の手法により、中間体（Ｑ９）、（Ｑ１０）、（Ｑ２７）および（Ｑ２８）を得た。【０７４７】
【表２０６】
2013157540.tif 000516
【０７４８】
（４）
実施例５９（４）と同様の手法により、中間体（Ｑ１１）〜（Ｑ１３）、（Ｑ２９）および（Ｑ３０）を得た。【０７４９】
【表２０７】
2013157540.tif 000517
【０７５０】
（５）
実施例５９（５）と同様の手法により、中間体（Ｑ１４）〜（Ｑ２４）および中間体（Ｑ３１）〜（Ｑ３４）を得た。【０７５１】
【表２０８】
2013157540.tif 000518
【０７５２】
【表２０９】
2013157540.tif 000519
【０７５３】
（６）
実施例５９（６）と同様の手法により、化合物（１５-２）〜（１５-１６）を得た。【０７５４】
【表２１０】
2013157540.tif 000520
【０７５５】
【表２１１】
2013157540.tif 000521
【０７５６】
【表２１２】
2013157540.tif 000522
【０７５７】
【表２１３】
2013157540.tif 000523
【０７５８】
［実施例６１］
（１）
【化３０９】
2013157540.tif 000524
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン175mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン165μLおよびクロロギ酸イソブチル131μLを加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で3−ブロモフェネチルアミン100μLを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｒ１）290mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１【０７５９】
（２）
【化３１０】
2013157540.tif 000525
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｒ１）290mgのジメチルスルホキシド40mL溶液に、室温でビス（ピナコラト）ジボロン618mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体99mgおよび酢酸カリウム478mgを加え、80℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｒ２）を得た。【０７６０】
（３）
【化３１１】
2013157540.tif 000526
４−（（５−ヨード−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（Ｆ２３）55mgおよび上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２−オキソ−２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）アミノ）エチル）カルバマート（Ｒ２）のジメトキシエタン/水（5/1）1mL溶液に、室温でビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４-ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウム(II)10mgおよび炭酸ナトリウム44mgを加え、80℃で4時間40分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：91％クロロホルム／9%メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｒ３）123mgを得た。【０７６１】
（４）
【化３１２】
2013157540.tif 000527
実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｒ３）から（Ｅ）−４−（（５−（３−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）アセトアミド）エチル）フェニル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（１６-１）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:7.86-7.82(4H,m),7.71(1H,s),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.27-7.20(3H,m),6.75-6.68(1H,m),6.11(1H,d,J=15.2Hz),3.83(2H,s),3.59-3.37(4H,m),3.13(2H,t,J=6.6Hz),2.85(2H,t,J=6.9Hz),2.26(6H,s),1.69-1.65(2H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).【０７６２】
（５）
【化３１３】
2013157540.tif 000528
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン325mgのテトラヒドロフラン3mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン1.0mLおよびクロロギ酸イソブチル244μLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で４−ヨードベンジルアミン塩酸塩250mgを加え、同温度で1時間30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−ヨードベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｒ４）430mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９１．１【０７６３】
（６）
【化３１４】
2013157540.tif 000529
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン175mgのテトラヒドロフラン2mL溶液に、氷冷下でＮ−メチルモルホリン165μLおよびクロロギ酸イソブチル131μLを加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物に氷冷下で２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン100μLを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−ブロモフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（Ｒ５）を得た。【０７６４】
（７）
中間体（Ｒ４）および（Ｒ５）を用い、実施例６１（２）と同様の手法により、中間体（Ｒ６）および（Ｒ７）を得た。【０７６５】
【表２１４】
2013157540.tif 000530
【０７６６】
（８）
中間体（Ｒ６）および（Ｒ７）を用い、実施例６１（３）と同様の手法により、中間体（Ｒ８）および（Ｒ９）を得た。【０７６７】
【表２１５】
2013157540.tif 000531
【０７６８】
（９）
中間体（Ｒ８）および（Ｒ９）を用い、実施例６１（４）と同様の手法により、化合物（１６-２）および（１６-３）を得た。【０７６９】
【表２１６】
2013157540.tif 000532
【０７７０】
［実施例６２］
（１）
【化３１５】
2013157540.tif 000533
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｆ２）500mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド94mgおよびヨウ化銅（I）51mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に、室温でトリエチルアミン934μLおよびトリメチルシリルアセチレン285μLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：95-85％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ１）509mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４３．２【０７７１】
（２）
【化３１６】
2013157540.tif 000534
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ１）509mgのメタノール10mLおよびテトラヒドロフラン10mL溶液に、室温で炭酸カリウム246mgを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：94-60％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−エチニル−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ２）226mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７１．２【０７７２】
（３）
【化３１７】
2013157540.tif 000535
５−エチニル−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ２）30mg、Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,p7280-7288に記載の方法に従って合成したｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−ニトロプロピルオキシ）シラン（Ｓ３）146mgのトルエン1mL溶液に、室温でフェニルイソシアナート36μLおよびトリエチルアミン46μLを加え、60℃で4時間40分攪拌した。反応混合物にフェニルイソシアナート36μLおよびトリエチルアミン46μLを加え、さらに60℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ４）22mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７２．３【０７７３】
（４）
【化３１８】
2013157540.tif 000536
５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ４）22mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、氷冷下で1.0mol/Lフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液69μLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-5％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体の２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）エタノール（Ｓ５）5.3mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５８．２【０７７４】
（５）
【化３１９】
2013157540.tif 000537
２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）エタノール（Ｓ５）5.3mg、フタルイミド10.9mgおよびトリフェニルホスフィン19.4mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、氷冷下で1.9mol/Lアゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液39μLを加え、同温度で35分間撹拌した後、室温で2時間30分攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：84-35％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体の２−（２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ６）8.9mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８７．３【０７７５】
（６）
【化３２０】
2013157540.tif 000538
実施例３５（４）〜（７）と同様の手法により、２−（２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ６）から（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（２−（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１７-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26(1H,s),7.82(1H,d,J=11.9Hz),7.29-7.20(1H,m),7.22-7.18(1H,m),7.16-7.10(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.76-6.67(1H,m),6.72-6.64(1H,m),6.61-6.56(1H,m),6.39(1H,d,J=15.2Hz),6.26(1H,s),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.71-3.57(2H,m),3.60-3.50(2H,m),3.07(2H,d,J=5.9Hz),2.94(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),1.80-1.69(2H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.6Hz).【０７７６】
（７）
【化３２１】
2013157540.tif 000539
５−エチニル−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｓ２）62.4mgおよびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アジドエチル）カルバマート（Ｓ１８）51.6mgに、室温でｔｅｒｔ−ブタノール0.6mL、水0.6mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.2mL、アスコルビン酸ナトリウム9.15mgおよび硫酸銅3.69mgを加え、同温度で12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバマート（Ｓ１９）32.5mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５７．４【０７７７】
（８）
【化３２２】
2013157540.tif 000540
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバマート（Ｓ１９）を用い、実施例５４（４）〜（６）および実施例５４（８）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（２−（４−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１７-２）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.55-8.45(1H,m),8.18(1H,s),7.87(1H,dt,J=11.9,2.3Hz),7.82(1H,s),7.29-7.04(3H,m),6.87(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.81-6.72(1H,m),6.68(1H,dt,J=8.1,2.3Hz),6.35(1H,d,J=15.2Hz),5.05(1H,q,J=7.3Hz),4.64-4.46(2H,m),3.92-3.76(1H,m),3.76-3.52(3H,m),3.04(2H,d,J=5.9Hz),2.94(3H,s),2.22(6H,s),1.85-1.70(2H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,t,J=7.6Hz).【０７７８】
（９）
【化３２３】
2013157540.tif 000541
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル5.0gのテトラヒドロフラン50mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、氷冷下でベンジルアルコール2.66mLおよび水素化ナトリウム（60%wt）946mgを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オイル状のエチル  ４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｓ２５）5.37gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０５．２【０７７９】
（１０）
【化３２４】
2013157540.tif 000542
エチル  ４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（Ｓ２５）3.02gのテトラヒドロフラン50mL溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム1.51gを少しずつ加え、同温度で45分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLおよび酢酸エチル200mLを加えた。不溶物をセライトで濾去した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：70-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状の（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（Ｓ２６）818mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６３．２【０７８０】
（１１）
【化３２５】
2013157540.tif 000543
（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（Ｓ２６）818mgのトルエン30mL溶液に、室温で二酸化マンガン8.13gを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾去した。減圧下で溶媒を留去し、オイル状の４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｓ２０）666mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６１．２【０７８１】
（１２）
【化３２６】
2013157540.tif 000544
４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｓ２０）223mgのピリジン4.0mL溶液に、室温で塩酸ヒドロキシルアミン95.8mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド  オキシム（Ｓ２１）233mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７６．２【０７８２】
（１３）
【化３２７】
2013157540.tif 000545
４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド  オキシム（Ｓ２１）705mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6.0mL溶液に、氷冷下でピリジン20.6μLおよびＮ−クロロコハク酸イミド471mgを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎ−（３−ブチニル）フタルイミド765mgおよびトリエチルアミン603μLのテトラヒドロフラン8.5mL溶液を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ２２）439mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７３．３【０７８３】
（１４）
【化３２８】
2013157540.tif 000546
２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ２２）329mgのＮ−メチルピロリドン4.0mL溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（70-75wt%）561mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた白色固体のＮ−メチルピロリドン4.0mL溶液に、室温で３−フルオロアニリン267μLおよび（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸648mgを加え、70℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ２３）235mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５３６．４【０７８４】
（１５）
【化３２９】
2013157540.tif 000547
２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ２３）を用い、実施例４４（４）〜（６）と同様の手法により、２−（２−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ２４）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８７．５【０７８５】
（１６）
【化３３０】
2013157540.tif 000548
実施例３５（４）〜（７）と同様の手法により、２−（２−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ２４）から（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（（２−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１７-３）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,s),7.97-7.89(1H,m),7.85(1H,dt,J=11.9,2.0Hz),7.30-7.18(2H,m),7.18-7.11(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.81-6.66(2H,m),6.41-6.31(2H,m),5.14(1H,q,J=7.0Hz),3.73-3.46(4H,m),3.10-2.97(4H,m),2.94(3H,s),2.23(6H,s),1.80-1.68(2H,m),1.34(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,t,J=7.6Hz).【０７８６】
［実施例６３］
（１）
【化３３１】
2013157540.tif 000549
ＥＰ２１０８６４１Ａ１に記載の方法に従って合成した２−クロロ−４−アミノ−５−ヨードピリジン252mgおよび４−ジメチルアミノピリジン241mgのテトラヒドロフラン5mL溶液に、室温でトリエチルアミン208μL、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル273μLを加え、同温度で1時間20分攪拌した後、加熱還流下で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：100-60％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）カルバマート（Ｓ８）239mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５５．０【０７８７】
（２）
【化３３２】
2013157540.tif 000550
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）カルバマート（Ｓ８）239mgおよびヨウ化プロピル131μLのＮ−メチルピロリドン3mL溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（60%wt）80mgを加え、室温で2時間攪拌した後、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：100-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ９）155mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９７．１【０７８８】
（３）
【化３３３】
2013157540.tif 000551
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ９）155mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド27mgおよびヨウ化銅（I）15mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mL溶液に、室温でトリエチルアミン137μLおよび４−ブチン−１−オール72μLを加え、同温度で3時間攪拌した後、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。不溶物をセライト濾去した。有機層を分取し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：60-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）ピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ１０）88mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５３．２【０７８９】
（４）
【化３３４】
2013157540.tif 000552
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）ピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ１０）88mg、４−アミノベンゾニトリル59mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)22mg、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン29mgおよび炭酸セシウム203mgに、室温で１，４−ジオキサン2.5mLを加え、100℃で10時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。不溶物をセライト濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：100-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）ピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ１１）17mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３５．３【０７９０】
（５）
【化３３５】
2013157540.tif 000553
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）ピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ１１）17mg、フタルイミド12mgおよびトリフェニルホスフィン21mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、氷冷下で2.2mol/mLアゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液36μLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：100-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−５−（５−（1，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）ピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ１２）20mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５６４．４【０７９１】
（６）
【化３３６】
2013157540.tif 000554
実施例３５（４）〜（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−５−（５−（1，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）ピリジン−４−イル）（プロピル）カルバマート（Ｓ１２）から（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（６−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１８-１）を得た。【０７９２】
［実施例６４］
（１）
【化３３７】
2013157540.tif 000555
ＵＳ２００５４９４１９Ａ１の記載の方法に従って合成したエチル  ４，６−ジクロロニコチナート（Ｓ１３）1.0gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.37mLのアセトニトリル10mL溶液に、氷冷下でプロピルアミン0.90mLを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温で5時間30分攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90％ヘキサン／10%酢酸エチル）で精製し、エチル  ６−クロロ−４−（プロピルアミノ）ニコチナート（Ｓ１４）1.1gを得た。【０７９３】
（２）
【化３３８】
2013157540.tif 000556
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)80mgおよび４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン100mgの１，４−ジオキサン5mL溶液に、室温でエチル  ６−クロロ−４−（プロピルアミノ）ニコチナート（Ｓ１４）210mg、３-フルオロアニリン193mgおよび炭酸セシウム565mgを加え、80〜90℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。不溶物をフロリジル濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-60％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル  ６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチナート（Ｓ１５）247mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１８．１【０７９４】
（３）
【化３３９】
2013157540.tif 000557
エチル  ６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチナート（Ｓ１５）247mgのエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン1.5mL溶液に、室温で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.78mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に50℃で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.39mLを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酸性になるまで1.0mol/L塩酸水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチン酸（Ｓ１６）130mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９０．１【０７９５】
（４）
【化３４０】
2013157540.tif 000558
６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチン酸（Ｓ１６）87mg、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−アミノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｂ９）115mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩115mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物81mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン157μLを加え、40℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：75-35％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチンアミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｓ１７）123mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５６５．３【０７９６】
（５）
【化３４１】
2013157540.tif 000559
実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（３−（６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチンアミド）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｓ１７）から（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）フェニル）−６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ニコチンアミド（１８-２）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.73(1H,s),8.31(1H,s),8.13(1H,brs),7.82(1H,s),7.72(1H,s),7.38-7.16(5H,m),7.06-6.94(2H,m),6.79-6.72(1H,m),6.66(1H,s),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.03(1H,s),5.31(1H,q,J=7.3Hz),3.14-3.04(4H,m),3.02(3H,s),2.27(6H,s),1.72-1.64(2H,m),1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz).【０７９７】
［実施例６５］
（１）
【化３４２】
2013157540.tif 000560
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン1.00gのジメチルスルホキシド10mL溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.07mLおよびプロピルアミン0.51mLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.07mLおよびプロピルアミン0.51mLを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｔ１）776mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１８６．１、１８８．１【０７９８】
（２）
【化３４３】
2013157540.tif 000561
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｔ１）200mgの酢酸4mL懸濁液に、室温でＮ−ヨードコハク酸イミド485mgを加え、80℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-75％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−クロロ−５−ヨード−６−メチル−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｔ２）252mgで得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１２．０、３１４．０【０７９９】
（３）
【化３４４】
2013157540.tif 000562
２−クロロ−５−ヨード−６−メチル−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｔ２）150mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でＮ−（４−ペンチニル）フタルイミド133mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド34mg、ヨウ化銅（Ｉ）18mgおよびトリエチルアミン334μLを加え、窒素雰囲気下、45℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-70％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（５−（２−クロロ−４−メチル−６−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｔ３）131mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９７．２、３９９．２【０８００】
（４）
【化３４５】
2013157540.tif 000563
２−（５−（２−クロロ−４−メチル−６−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｔ３）65mgの１，４−ジオキサン3mL溶液に、室温で４−アミノベンゾニトリル29mg、炭酸セシウム133mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)30mgおよび４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン38mgを加え、反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体の４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−メチル−６−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｔ４）72mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７９．３【０８０１】
（５）
【化３４６】
2013157540.tif 000564
４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−メチル−６−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｔ４）を用い、実施例３５（４）〜（７）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−メチル−６−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（１９-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.60-6.50(1H,m),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.32-6.22(1H,m),5.19(1H,q,J=7.0Hz),3.54-3.39(4H,m),3.14-3.07(2H,m),3.00(3H,s),2.49(2H,t,J=6.6Hz),2.37(3H,s),2.27(6H,s),1.82-1.62(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.00(3H,t,J=7.4Hz).【０８０２】
（６）
実施例６５（１）〜（５）と同様の手法により、化合物（１９-２）〜（１９-５）を得た。【０８０３】
【表２１７】
2013157540.tif 000565
【０８０４】
［実施例６６］
（１）
【化３４７】
2013157540.tif 000566
４−（（４−クロロ−５−ヨードピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｊ１２）100mgおよびｔｅｒｔ−ブチル  （４−ペンチニル）カルバマート77mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、室温でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド20mg、トリエチルアミン195μLおよびヨウ化銅（I）11mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をヘキサン:酢酸エチル＝5:1で洗浄後、風乾させ、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−クロロ−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ５）73mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１２．４, ４１４．２【０８０５】
（２）
【化３４８】
2013157540.tif 000567
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−クロロ−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ５）30mgの１，４−ジオキサン146μL溶液に室温で1.0mol/L炭酸ナトリウム水溶液146μL、フェニルボロン酸10mg、トリフェニルホスフィン2mgおよび酢酸パラジウム（II）1mgを加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-55％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ６）31mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５４．３【０８０６】
（３）
【化３４９】
2013157540.tif 000568
実施例５４（４）〜（６）および実施例３５（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ６）から（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（２０-１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57(1H,s),8.12-8.05(2H,m),7.83(2H,d,J=10.9Hz),7.62(2H,d,J=10.9Hz),7.55-7.45(4H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.55-6.45(1H,m),6.42(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=6.9Hz),3.40-3.17(2H,m),3.13-3.06(2H,m),2.98(3H,s),2.41(2H,t,J=6.9Hz),2.26(6H,s),1.82-1.68(2H,m),1.35(3H,d,J=6.9Hz).【０８０７】
［実施例６７］
（１）
【化３５０】
2013157540.tif 000569
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−クロロ−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ５）30mgおよびピラゾール7mgのＮ−メチルピロリドン1mL溶液に、室温で炭酸セシウム71mgを加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：90-40％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ７）20mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．３【０８０８】
（２）
【化３５１】
2013157540.tif 000570
実施例５４（４）〜（６）および実施例３５（７）と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ７）から（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（２０-２）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.67-8.60(2H,m),7.88-7.83(1H,m),7.78(2H,d,J=8.9Hz),7.65(2H,d,J=8.9Hz),7.62-7.59(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.80-6.67(1H,m),6.54(1H,dd,J=2.6,1.0Hz),6.38(1H,d,J=15.2Hz),5.17(1H,q,J=7.3Hz),3.54-3.32(2H,m),3.07(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.52(2H,t,J=6.9Hz),2.25(6H,s),1.93-1.72(2H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz).【０８０９】
［実施例６８］
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−クロロ−２−（（４−シアノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート（Ｔ５）を用い、実施例６７と同様の手法により、化合物（２０-３）および（２０-４）を得た。【０８１０】
【表２１８】
2013157540.tif 000571
【０８１１】
［実施例６９］
（１）
【化３５２】
2013157540.tif 000572
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）カルバマート（Ｐ０）1.4gに室温で4.0mol/L塩酸−１，４−ジオキサン溶液30mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキサンアミン（Ｕ１）塩酸塩を得た。
得られた（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキサンアミン（Ｕ１）塩酸塩、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン1.9g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.8gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.28gに、氷冷下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド16mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン5.4mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：88-50％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイル状のｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｕ２）2.0gを得た。【０８１２】
（２）
【化３５３】
2013157540.tif 000573
３−（（５−ヨード−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｆ２１９）30mg、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチニルシクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｕ２）39.5mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド5.96mgおよびヨウ化銅（Ｉ）3.24mgに、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mLおよびトリエチルアミン59μLを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：84-25％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｕ３）27.4mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５３２．４【０８１３】
（３）
【化３５４】
2013157540.tif 000574
ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｕ３）を用い、実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（３−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（２１−１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.33(1H,s),7.97(1H,s),7.66-7.61(1H,m),7.40-7.32(2H,m),7.27-7.21(1H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.43-6.35(1H,m),5.50-5.43(1H,m),5.16(1H,q,J=7.0Hz),3.77-3.68(1H,m),3.13(2H,d,J=5.9Hz),3.10(3H,d,J=4.6Hz),2.98(3H,s),2.66-2.56(1H,m),2.43-2.27(1H,m),2.29(6H,s),2.07-1.98(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.44-1.24(3H,m),1.34(3H,d,J=7.0Hz),1.14-1.04(1H,m).【０８１４】
（４）
実施例６９（１）と同様の手法により、中間体（Ｕ４）および（Ｕ５）を得た。
【表２１９】
2013157540.tif 000575
【０８１５】
（５）
実施例６９（２）と同様の手法により、中間体（Ｕ６）〜（Ｕ５６）を得た。
【表２２０】
2013157540.tif 000576
【０８１６】
【表２２１】
2013157540.tif 000577
【０８１７】
【表２２２】
2013157540.tif 000578
【０８１８】
【表２２３】
2013157540.tif 000579
【０８１９】
【表２２４】
2013157540.tif 000580
【０８２０】
【表２２５】
2013157540.tif 000581
【０８２１】
（６）
実施例６９（３）と同様の手法により、化合物（２１-２）〜（２１-５２）を得た。【０８２２】
【表２２６】
2013157540.tif 000582
【０８２３】
【表２２７】
2013157540.tif 000583
【０８２４】
【表２２８】
2013157540.tif 000584
【０８２５】
【表２２９】
2013157540.tif 000585
【０８２６】
【表２３０】
2013157540.tif 000586
【０８２７】
【表２３１】
2013157540.tif 000587
【０８２８】
【表２３２】
2013157540.tif 000588
【０８２９】
【表２３３】
2013157540.tif 000589
【０８３０】
【表２３４】
2013157540.tif 000590
【０８３１】
【表２３５】
2013157540.tif 000591
【０８３２】
【表２３６】
2013157540.tif 000592
【０８３３】
【表２３７】
2013157540.tif 000593
【０８３４】
（７）
【化３５５】
2013157540.tif 000594
（Ｓ，Ｅ）−エチル  ６−（（５−（５−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド）プロパンアミド）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２１-２３）17.3mgに室温でテトラヒドロフラン1.0mLおよび1.0mol/L水酸化リチウム水溶液1.0mLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：100-90％酢酸エチル／メタノール）で精製し、淡黄色固体の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（２１-５３）9.8mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.6-10.2(1H,m),8.26(1H,s),8.03-7.92(2H,m),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.50-7.40(1H,m),7.17-7.05(1H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.78-6.64(1H,m),6.44(1H,d,J=15.2Hz),6.26-6.12(1H,m),5.20(1H,q,J=7.0Hz),3.57-3.38(4H,m),3.16-3.08(2H,m),3.01(3H,s),2.45(2H,t,J=6.6Hz),2.28(6H,s),1.83-1.65(4H,m),1.37(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,t,J=7.4Hz).【０８３５】
（８）
化合物（２１-２４）〜（２１-２６）を用い、実施例６９（７）と同様の手法により、（２１-５４）〜（２１-５６）を得た。
【表２３８】
2013157540.tif 000595
【０８３６】
［実施例７０］
（１）
【化３５６】
2013157540.tif 000596
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（Ｆ１）2.00gおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−オキソ−１−（４−ペンチン−１−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（Ｕ４）2.16gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mL溶液に、室温でトリエチルアミン4.67mL、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.47gおよびヨウ化銅（Ｉ）0.26gを加え、同温度で1.5時間撹拌した後、さらに45℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-30％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、淡黄色オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｖ１）2.49gを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３８．３【０８３７】
（２）
【化３５７】
2013157540.tif 000597
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）1.0mgの１，４−ジオキサン0.86mL溶液に、窒素雰囲気下、室温で２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル1.5mgを加え、100℃で5分間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（５−（２−クロロ−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバマート（Ｖ１）12.5mg、２−メチル−４−アミノピリジン4.0mgおよび炭酸セシウム19mgを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：80-0％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色オイル状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（５−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｖ２）5.6mgを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５１０．４【０８３８】
（３）
【化３５８】
2013157540.tif 000598
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（５−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（Ｖ２）を用い、実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（５−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−ブテンアミド（２２−１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30(1H,d,J=5.6Hz),7.98(1H,s),7.50(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,dd,J=5.6,2.0Hz),7.07-7.00(1H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.59-6.48(1H,m),6.47-6.35(2H,m),5.19(1H,q,J=7.0Hz),3.60-3.40(4H,m),3.14-3.07(2H,m),3.00(3H,s),2.52(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.85-1.65(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,t,J=7.3Hz).【０８３９】
（４）
実施例７０（１）と同様の手法により、中間体（Ｖ３）〜（Ｖ５）を得た。
【表２３９】
2013157540.tif 000599
【０８４０】
（５）
実施例７０（２）と同様の手法により、中間体（Ｖ６）〜（Ｖ５９）を得た。
【表２４０】
2013157540.tif 000600
【０８４１】
【表２４１】
2013157540.tif 000601
【０８４２】
【表２４２】
2013157540.tif 000602
【０８４３】
【表２４３】
2013157540.tif 000603
【０８４４】
【表２４４】
2013157540.tif 000604
【０８４５】
【表２４５】
2013157540.tif 000605
【０８４６】
（６）
中間体（Ｖ３）を用い、実施例３６（１１）と同様の手法により、中間体（Ｖ６０）および（Ｖ６１）を得た。
【表２４６】
2013157540.tif 000606
【０８４７】
（７）
中間体（Ｖ５）を用い、実施例３５（２）と同様の手法により、中間体（Ｖ６２）〜（Ｖ６５）を得た。
【表２４７】
2013157540.tif 000607
【０８４８】
（８）
実施例３５（６）〜（７）と同様の手法により、化合物（２２-２）〜（２２-６１）を得た。
【表２４８】
2013157540.tif 000608
【０８４９】
【表２４９】
2013157540.tif 000609
【０８５０】
【表２５０】
2013157540.tif 000610
【０８５１】
【表２５１】
2013157540.tif 000611
【０８５２】
【表２５２】
2013157540.tif 000612
【０８５３】
【表２５３】
2013157540.tif 000613
【０８５４】
【表２５４】
2013157540.tif 000614
【０８５５】
【表２５５】
2013157540.tif 000615
【０８５６】
【表２５６】
2013157540.tif 000616
【０８５７】
【表２５７】
2013157540.tif 000617
【０８５８】
【表２５８】
2013157540.tif 000618
【０８５９】
【表２５９】
2013157540.tif 000619
【０８６０】
（９）
実施例４０（２）と同様の手法により、化合物（２２-６２）〜（２２-６８）を得た。
【表２６０】
2013157540.tif 000620
【０８６１】
【表２６１】
2013157540.tif 000621
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月10日(2015.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2013157540.tif 000629
（式中、
Ｒ1は、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基または置換されてもよいＣ2-6アルキニル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基または置換されてもよいＣ2-6アルキニル基を示し、
または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、結合手を形成してもよく、
Ｒ4は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示し、
ｍ個のＲ5は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
ｍ個のＲ6は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
または、同一の炭素原子に結合するＲ5およびＲ6は、一緒になって、置換されてもよいＣ2-6アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ13）−Ｃ1-6アルキレン基（式中、Ｒ13は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキレン基、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｎ（Ｒ13）−Ｃ1-3アルキレン基（式中、Ｒ13は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）を形成してもよく、
ｎ個のＲ7は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ個のＲ8は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
または、同一の炭素原子に結合するＲ7およびＲ8は、一緒になって、置換されてもよいＣ2-6アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ14）−Ｃ1-6アルキレン基（式中、Ｒ14は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキレン基、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ1-3アルキレン基（式中、Ｒ14は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）を形成してもよく、
Ｒ9は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ15）（Ｒ16）（式中、Ｒ15は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基を示し、Ｒ16は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ15およびＲ16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）を示し、
Ｒ10は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基を示し、
Ｒ11は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基を示し、
Ｒ12は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環式基または置換されてもよいカルバモイル基を示し、
Ｘ1は、一般式［２］
【化２】
2013157540.tif 000630
（式中、Ｘ4は、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基、
一般式［３］
【化３】
2013157540.tif 000631
（式中、ｐ個のＲ17は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、または、ｐ個から選ばれる一つのＲ17は、Ｒ4と一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｏ基、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｎ（Ｒ19）基（式中、Ｒ19は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキレン基、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｎ（Ｒ19）−Ｃ1-3アルキレン基（式中、Ｒ19は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）を形成してもよく、ｐ個のＲ18は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、または、同一の炭素原子に結合するＲ17およびＲ18は、一緒になって、置換されてもよいＣ2-6アルキレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、置換されてもよいＮ（Ｒ20）−Ｃ1-6アルキレン基（式中、Ｒ20は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキレン基、置換されてもよいＣ1-3アルキレン−Ｎ（Ｒ20）−Ｃ1-3アルキレン基（式中、Ｒ20は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）を形成してもよく、ｐは、１〜６の整数を示す。）で表される基または結合手を示し、Ｘ5は、酸素原子、Ｎ（Ｒ21）（式中、Ｒ21は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示し、または、Ｒ21は、Ｒ4と一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を形成してもよい。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ21）（式中、Ｒ21は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示し、または、Ｒ21は、Ｒ4と一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を形成してもよい。）または結合手を示す。）で表される基を示し、
Ｘ2は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基または置換されてもよい２価の複素環式基を示し、
Ｘ3は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよいＣ2-6アルケニレン基、置換されてもよいＣ2-6アルキニレン基、置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、置換されてもよいＳ（Ｏ）ｑ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、ｑは、０、１または２を示す。）、置換されてもよいＮ（Ｒ22）−Ｃ1-6アルキレン基（式中、Ｒ22は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）、Ｎ（Ｒ22）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ22は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）または結合手を示し、
Ｚ1は、窒素原子またはＣ（Ｒ23）（式中、Ｒ23は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または置換されてもよい複素環式基を示す。）を示し、
ｍは、０〜６の整数を示し、
ｎは、０〜６の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
Ｘ3が置換されてもよいＣ2-6アルキニレン基またはＮ（Ｒ22）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ22は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
一般式[１]−（１）
【化６】
2013157540.tif 000632
（式中、
Ｒ2aは、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4aは、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ17aは、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、但し、Ｒ17aは、Ｒ4a、Ｒ4aが結合する窒素原子、および、Ｒ17aが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい２価の含窒素複素環式基を形成してもよく、
Ｒ17bおよびＲ18bは、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、但し、Ｒ17bおよびＲ18bは、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ（＝Ｏ）、または、Ｒ17bおよびＲ18bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環式基を形成してもよく、
Ｒ9aは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されてもよい複素環式基またはＮ（Ｒ15）（Ｒ16）（式中、Ｒ15は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基を示し、Ｒ16は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、または、Ｒ15およびＲ16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）を示し、
Ｒ12aは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し、
Ｘ2aは、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
Ｘ3aは、置換されてもよいＣ2-6アルキニレン基またはＮ（Ｒ22）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ22は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置のための請求項２８に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013157540.tif 000633
2013157540.tif 000634
2013157540.tif 000635
2013157540.tif 000636
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2013157540.tif 000638