(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メロキシカムと、膣リングから上記メロキシカムの放出量を９０日までの間増加させる薬剤としてのポリビニルピロリドンＫ−３０とを有することを特徴とする持続放出膣リング。
【請求項２】
上記有効成分を６０日までの間持続的に放出することを特徴とする請求項１に記載の膣リング。
【請求項３】
上記有効成分を３０日までの間持続的に放出することを特徴とする請求項１に記載の膣リング。
【請求項４】
上記処方の総重量に対して５重量％〜３０％重量のメロキシカムを有することを特徴とする請求項１に記載の膣リング。
【請求項５】
上記処方の総重量に対して５重量％〜２０％重量のポリビニルピロリドンＫ−３０を有することを特徴とする請求項１に記載の膣リング。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メロキシカム、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、および有効成分放出を調節する薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、女性における連続使用避妊に有用な、１か月、２か月、または３か月に１回投与される膣リングに関する。
【０００２】
技術水準
避妊法のための今日用いられる最も一般的な方法は、精子が卵子に侵入することを防ぐバリア法、外科的不妊手術法、殺精子薬法、およびステロイドホルモンを用いた月経周期改変を含む。薬剤的方法として、ホルモン避妊薬は世界中の女性に５０年以上用いられている典型的な避妊法である。これは、女性において受精が起こらない生理的期間である妊娠中に起こるホルモン変化を真似ることを前提に開発された。この全時間に、ホルモンを有し一時的な不妊を誘発する様々な製品が、主に経口避妊薬の形態で使用者に利用可能になる。
【０００３】
ホルモン避妊ピルまたは経口避妊薬（ＣＯＣ）が導入されてから５０年後、それは、世界中の家族計画に最も使用される避妊法の１つのままである。現在、１００万人を超える女性がピルを摂取する。これは、調査した国の半分、特に西洋諸国の既婚女性において、家族計画法のうちの１位にランクされる（Population Reports, Series A, No. 9, 2000）。
【０００４】
過去３５年間に、混合経口避妊薬を高用量から低用量に移行させることと新しいエストロゲン分子および主にはプロゲスチンとに主には基づく新たな避妊法の開発に顕著な前進があった。大きな衝撃を与えた前進は、性ホルモンの新たな放出システムに関するものである。現在、体内におけるホルモンの投与または放出には異なる経路があり、経口、注射、埋め込み、経皮、経膣、および子宮内の各経路が含まれる。一定レベルのホルモンの超長期間の維持を可能とする、ホルモンを有する調節放出ポリマーもまた、非常に重要な前進である。
【０００５】
しかし、女性における混合ホルモン避妊薬の投与によって、投与の経路に関わらず、静脈血栓症、心臓発作、脳卒中、アテローム生成作用、インスリン抵抗性の増加、胆嚢疾患、および肝腫瘍に関する危険性を主に構成する未克服のいくつかの不利益が生じる。喫煙者では心血管性合併症がより明白になり、その結果、混合ホルモン避妊薬は３５歳を超える喫煙女性では禁忌である。もう１つの問題は、ホルモン治療を停止すれば元に戻る高血圧の発生である。高血圧は喫煙の危険性に影響を及ぼし、周辺心臓予備能を有する患者では、体液貯留によるアクシデントを引き起こし得るので、この方法を用いるべきではない。これはまた、心臓発作または塞栓症、血餅、脳卒中、既知のまたは疑わしい癌、および肝疾患の履歴を有する女性；およびホルモン置換治療（閉経周辺期）を受けている女性においても禁忌である。
【０００６】
現在、低用量経口ホルモン避妊薬および新しいプロゲストーゲンの開発は、従来のピルよりも安全でありかつ同じように効果的な治療の実現を狙っており、それゆえ、これらの戦略は、心臓発作、脳卒中、および下肢の深部静脈血栓症によって生成される血餅を含むＣＯＣ消費に関連する主要生活危険性を顕著に低減することを求めて支持されている。それでも、異なる国の保健当局は、プロゲスチンドロスピレノンなどのこれらの新たな避妊薬の使用をたとえば表す利益および危険性を評価し続ける。最近の研究によって、エストラジオール混合ドロスピレノンを用いる女性における、深部静脈血栓症および肺塞栓症、潜在的に致命的な状態、を患う危険性の増加が示されている。
【０００７】
さらに、避妊薬効果は、省略が予期せぬ妊娠を引き起こし得るようにして、ＣＯＣの全身性投与にもまた依存する。適切に用いれば最初の１２か月の使用において妊娠率０．１％であることが、臨床的研究によって示されている。しかし、２１か国から集めた統計結果によると、率は１．７％（バングラディッシュ）から１０．５％（ボリビア）の範囲にあることが示されており、このことは、計画された避妊効果を達成するためにＣＯＣが正しく用いられていないことを示している。一方、商業的に利用可能なＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）などのホルモンを有する避妊膣リングにもまた、使用者による投与に服薬率変動がある。これは、３週間のリング使用およびそれに続く１週間のリング不使用を含む周期の間に用いるように設計される。いったん挿入されると、リングは３週間はその場所に維持されるべきであり、それから、挿入した週と同じ「曜日」に取り除かれる；これは、使用者がリングを取り除く日を思い出す必要性と、うっかり遅れて取り除く時に生じる「不確実性」とを意味する。あるいは、使用者は、３週間におけるリングの終わりにリングが速やかにもう１つのものに置き換えられるべき無生理の週を決めることができる。
【０００８】
現存する避妊薬の薬剤的な代替物に対する必要性がある。保護が高度に効果的であり、同時に、副作用がより少なく、血栓塞栓症のリスクがある生活をしている女性、または、ホルモン置換治療（閉経期前後）を受けている女性が用いることができる避妊法が必要である。加えて、それらには、膣リングまたは装置の場合に、投与時または除去時における失念または遅延による無効性および／または不確実性の要素を最小限にするために簡単に用いられることが必要である。
【０００９】
女性の生殖器系は、卵巣、ファロピウス管、子宮、子宮頸部、および膣によって構成される。卵巣では、女性の生理周期の初期に、ゴナドトロピン刺激下において、一次卵胞と呼ばれる一群の卵胞が動員される。続いて、周期の６日目に、これらの卵胞のうちの１つが、成熟期または優位期に達する。排卵される運命にない卵胞は退化し、一方、一次卵胞における卵母細胞は、前期減数分裂を停止する。
【００１０】
排卵という用語は、１つまたはそれ以上の卵子または成熟卵母細胞の卵胞からの放出を意味する。それは特定のホルモン変化を特徴とする。黄体ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の増加、および、エストロゲンレベルの減少、のちょうど前に起こる。
【００１１】
排卵の直前に、ＬＨの排卵前増加によって、排卵の最終段階、卵母細胞減数分裂の再開が引き起こされ（Tsafriri and Adashi, 1996）、これに続き、成熟卵胞の放出を可能とする卵胞壁の破裂が起こる。卵母細胞成熟の形態的な発現は、卵胞を取り囲む顆粒膜細胞の増大（卵丘増大）および肺胞の溶解である。この最終卵母細胞成熟が阻害または損傷されると、卵母細胞が精子によって受精することはない。したがって、この塊の増大は、排卵および受精のための義務的な段階であり、プロスタグランジン、特にＰＧＥ２によって制御される。この制御工程の選択性は、プロスタグランジンの合成に必要な酵素、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現は、様々な哺乳動物種において、排卵の約１０時間前に始まるという観察によって実証される。
【００１２】
卵丘−卵母細胞複合体からの卵丘細胞は、ＣＯＸ−２によって誘導されるプロスタグランジンを生産し、その他のプロスタグランジンも生産する（Jick S et al., 2006）。排卵周辺期の間、卵丘細胞における一群の遺伝子の発現が、正常な排卵および正常な受精率にとって重要である。プロスタグランジンの生産のために最初に誘導される遺伝子の間、はＣＯＸ−２であり、これは同じ酵素に対する制限された比率を有することもまた、観察されている（Sirois J et al., 1993, Wong WY et al., 1992）。ＣＯＸ−２は、排卵が起こる時に種特異時間を設定する分子時計の一部であることが提案されている（Sirois J et al., 2004）。この提案は、マカクザルにおける研究から得られた結果によって支持される。この種では、プロスタグランジン分泌のタイミングは、ＣＯＸ−２、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素の誘導に依存し、より特には、顆粒膜細胞におけるホスホリパーゼＡ２の発現および転写後活性に対して依存する（Duffy DM et al., 2005）。これらの機構は、プロスタグランジンの合成に必要な過程および排卵時間の厳密な制御を位置づける。
【００１３】
一般に、ＣＯＸ−２の存在は、とりわけ、細胞増殖および分化の炎症性過程によって誘導される。マウスでは、ＣＯＸ−２の完全変異の結果、不完全卵丘増殖ならびに排卵率および受精の減少が起こる（Dinchuk JE et al., 1995; Lim H et al., 1997; Davis BJ et al., 1999; Ochsner SA et al., 2003b）。同様に、インドメタシンで処置したラットおよびマウスの双方において、非選択的ＣＯＸ阻害剤、ＮＳ−３９８など、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤、もまた排卵およびＴＳＧ−６遺伝子の発現を妨害する（Mikuni M et al., 1998; Yoshioka S et al., 2000; Espey LL et al., 2002）。アカゲザルでは、排卵が起こるちょうど１日前（ＬＨサージの１日後）のインドメタシンの卵胞内注入によって、卵胞内に捕えられている卵母細胞の放出を防止することができることが観察され（Duffy and Stouffer, 2002）、アカゲザルにおける予想排卵時間の前に、ＣＯＸ−２の発現およびＰＧＥ２濃度が卵胞液において増加することが報告されている（Duffy および Stouffer, 2001）。
【００１４】
１回の用量のメロキシカム、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤、を腹腔内投与されたウサギにおいて、用量に依存すると共に、投与された時の交尾後時間に依存する形で排卵の阻害が起こることが、妊娠率が低下することに反映される形で、観察されている（Salhab AS et.al., 2001）。排卵前に２０ｍｇ／ｋｇの容量でメロキシカムを摂取したこれらの動物において１００％の避妊効果が観察された；しかし、高用量であっても、排卵後にメロキシカムを摂取したこれらのウサギでは妊娠が起こった。これらの結果は、１回の容量のメロキシカムは、ウサギ排卵に作用し、受精、脱落膜化、および着床を含む繁殖期に対する影響を支配することを示している。メロキシカムが経口投与、膣内投与、および直腸投与される時にも排卵の阻害が起こることが観察された（Salhab AS et al., 2003）。加えて、１回で４０ｍｇの用量を座薬の形態で交尾後にメロキシカムが投与された場合、メロキシカムの膣内投与によってウサギの妊娠が阻害される。何頭かのウサギは座薬を排出し、これらのウサギでは妊娠が観察された。メロキシカムが経口投与されたウサギの１００％においても、避妊効果が観察された。
【００１５】
１９９６年に、２つの報告によって、慢性炎症性疾患の治療のためにナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナク、またはインドメタシンを継続的に経口摂取する女性における非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）効果が示された（Smith et al., 1996; Akil et al., 1996）。これらの患者において排卵不全および避妊が観察され、ＮＳＡＩＤ中断への復帰であった状態、およびその結果、全ての患者は妊娠した。１９８７年と同じだけ早く、KillickおよびElsteinは、インドメタシンによって、誘導性異常および遅延卵胞破裂、ＮＳＡＩＤを摂取する患者における不妊の原因として確証された（Smith et al., 1996; Akil et al., 1996）ＬＵＦ（未破裂卵胞）として知られる状態が誘発されることを示した。インドメタシン処置によっても女性における排卵が２〜１２日遅れ（Athanasiou S. et al.., 1996）、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ロフェコキシブも同じ効果を有した。
【００１６】
２００１年に、Pall et al.,は、３０〜４０歳の女性において、ロフェコキシブを用いたランダム化二重盲検研究を行った。優位な卵胞が１４〜１６ｍｍの直径に達した時、連続９日間、１日に１回、２５ｍｇの経口ロフェコキシブ（６名の女性）または偽薬（７名の女性）が投与された。卵胞サイズが観察され、血清ホルモン解析もまた行われた。ロフェコキシブを摂取した６名のうち４名の女性では、偽薬群に比べて、後期卵胞破裂に遅れが観察された。プロゲステロン、エストラジオール、ＬＨ、およびＦＳＨの末梢性血清濃度は、両処置群間に違いがなかった。これらの結果は、プロスタグランジンの卵胞内濃度が低下したとしても排卵過程は起こり得るが、その過程の効率は損なわれることを示している。この研究では、試験した用量のロフェコキシブは、排卵を抑制するのに十分ではなかった。
【００１７】
メロキシカムおよびレボノルゲストレルの組み合わせを用いて処置した周期では、卵胞破裂の欠損がレボノルゲストレル単独を用いて処置した周期よりも高いことが観察されている。混合治療では、レボノルゲストレル単独よりも高い比率で排卵を阻害することが記述された（Massai et al., 2007）。
【００１８】
メロキシカムの女性排卵に対する影響、可逆性、および耐用性の研究に取り組んだ臨床的研究が、２００６年に発行された（Bata et al., 2006）。二重盲検、偽薬制御クロスオーバー研究が設計された。研究は４つの生理周期に亘った。関節リューマチに用いられる最も高い用量のメロキシカム（３０ｍｇ／日）を、連続５日間用いた。メロキシカムを用いて処置した群では、卵胞破裂の５日の遅れ、卵胞の最大直径の５５％の増加、および細胞質プロスタグランジン濃度の３３．５％の減少が観察された。観察された結果は可逆的であった。
【００１９】
２０１０年に、Jesam et al.,は、優位卵胞が直径１８ｍｍに達した後にメロキシカムを５日間摂取した女性における日々の卵胞成長を評価した研究を公表した。この結果は、後期卵胞段階において５日間投与された３０ｍｇ用量のメロキシカムは、１５ｍｇ用量よりも排卵遅延に有効であることを示した。１５ｍｇ／日で処置した群における２２周期のうちの１１周期（５０％）において、また３５ｍｇ／日で処置した群における２２周期のうちの２０周期（９１％）において、卵胞破裂は４８時間以上遅延した。排卵不全（排卵遅延）のある全ての周期において、排卵周期に匹敵するエストラジオールレベルが観察された。全ての女性は、黄体期において正常なプロゲステロンレベルを有し、メロキシカムの２つの用量間において、この段階におけるプロゲステロンの最大値に違いはなかった。ＬＨサージの開始前に３０ｍｇのメロキシカムが投与された時、排卵不全が１００％の周期において観察され、１５ｍｇの用量では４６％のみであった；しかし、ＬＨサージ後に投与が行われた場合には用量間における顕著な違いはなかった。
【００２０】
提示された証拠から、メロキシカムが「緊急」避妊薬として有効であり得ることが提案され（Pazos A. et al., Trabajo de Grado, Biblioteca del Claustro, Universidad del Rosario, Colombia, June 2010, http://hdl.handle.net/10336/1959）、すなわち、性交後におけるその経口投与によって、機能的排卵およびそれゆえ受精が避けられる。しかし、卵胞がすでに放出された時にメロキシカムが与えられた場合、避妊効果はなく受精が起こるので、既存の証拠によれば、この効果は女性の生理周期の段階に依存する。排卵前段階においてメロキシカムが投与された時、排卵は遅延するかまたは完全に阻害され、その遅延の後に排卵が起こった場合、卵母細胞が、それが置かれる細胞発達の段階によってもはや受精可能でない時、それは遅れて起こる。メロキシカムが他の受精段階において相互作用するとは示されていない。
【００２１】
周期の段階に関わらず性交が起こった時に、メロキシカム投与を避妊薬として有効化することは有益である。代替策は女性の全周期におけるメロキシカムの継続経口投与であるが、しかし胃粘膜に対するＮＳＡＩＤの副作用が知られており、特に、長期間の治療によって、上部消化管の出血、潰瘍、および穿孔、腎機能の低下、およびその結果として体液貯留および顕著な高血圧が起こりうる。血栓性事象としての心血管リスクおよび心筋梗塞もまた考慮されるべきである。これらのリスクは、ＮＳＡＩＤの長期使用によって増加し得る。
【００２２】
これを考慮すると、継続および／または長期投与時のメロキシカムとしてのＮＡＳＩＤの経口消化による副作用を最小化するために、経口経路とは異なる投与経路を用いる可能性が生じる。
【００２３】
本発明は経口投与に対する代替経路、特に、活性薬放出の増強因子およびメロキシカムの投与のための膣内経路に関する。この組成によって、活性薬の局所的な取り込みおよび放出が増加した時にさえも、膣への投与後における薬剤の細胞質濃度を低くすることが可能になる。
【００２４】
薬剤を膣内投与するための異なる薬剤形態が、座薬、溶液、クリーム、フォーム、ジェル、錠剤、および膣リングとして記述されている。膣内デリバリーシステムが、特許および特許出願：ＵＳ６０８６９０８、ＵＳ２００５０２７６８３６、ＵＳ６０８６９０９、ＥＰ０８８９７２４、ＵＳ７００４１７１、ＷＯ２００４０９５１６およびＵＳ２００５０２７６８３６に記述されており、膣内放出システムが記述されており、代替物間において膣リングが言及されている。しかし、これらの文書のいずれも、メロキシカムおよび放出増強因子を有するリングについては具体的にその詳細を述べていない。
【００２５】
製薬業界において、異なる種類の有効成分を届けるための膣リングの開発が取り組まれているが、しかしそれらのうちのホルモンを有するいくつかのみが、ヒトに使用される治療的武器の一部となっている。これは、有効性および安全性が、リング形態の少数の製品において実証されるのみだからであり、これによって、異なる国の保健当局によってリングが認可に値するものであるとされている。これらのリングは、単独療法における避妊薬（Ｐｒｏｇｅｒｉｎｇ（登録商標）、プロゲステロン）、混合治療（ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）、エトノゲストレルおよびエチニルエストラジオール）、閉経期症状治療時のエストラジオールを用いたホルモン置換療法（Ｅｓｔｒｉｎｇ（登録商標）、Ｆｅｍｒｉｎｇ（登録商標））として、さらに、不妊の場合に卵母細胞提供受領者のために外部からのプロゲステロン供給を必要とする女性における黄体サプリメント、体外受精、胚移植、および他の補助生殖医療技術（Ｆｅｒｔｉｒｉｎｇ（登録商標））として、用いられる。
【００２６】
特許ＵＳ６０８６９０９には、とりわけ非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、局所麻酔から選択される有効成分を有する、月経困難症の治療または予防に有益な膣内装置が記述されている。メロキシカムは、１つＣＯＸ−２阻害薬として言及されている。それが７．５ｍｇの用量の膣座薬として用いられ得ることがさらに述べられている。特許ＵＳ６０８６９０９の明細書には、膣リングが、放出される薬剤を有しかつ放出率を調整する薬剤を有しない第３の外部エラストマー層を任意に有する他のエラストマー層によってコーティングされる不活性エラストマーリングによって構成されることが述べられている。メロキシカムを有する膣リングの形態の薬剤商品の具体例は、なんら記述されていない。
【００２７】
特許ＵＳ６９５１６５４では、活性薬がエラストマーシステムに均一に分散され均一パターンまたはマトリックによって形成されるリングからの薬剤放出は、薬剤の初期高放出およびそれに続く薬剤の遅放出を特徴とする一次指数関数的低減を示し、薬剤が実質的に均一または制御（ゼロ次）された放出率で放出されることはできないことが言及されている。特許ＵＳ６９５１６５４には、膣内薬剤放出システムが記述されており、最初の２４時間は実質的に一次放出、その後の少なくとも３日ではゼロ次放出。抗菌薬と、活性薬の放出を増強する、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリアクリル酸、カルボメル、アルギニン酸、ラクトースなどの糖、シクロデキストリン、その他などの薬とを有するリングが言及されている。２５日目までの累積薬剤放出を示す結果の中で、同じ用量では、５０ｍｇのメトロニダゾール（ＭＥＴ）、５％および１０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を有するリングが、ＰＶＰを有しないリングよりも２５日期間に亘ってより多くの量の薬剤を放出したことが観察されている。最初の３日間、ＰＶＰおよび５０ｍｇのメトロニダゾール（ＭＥＴ）を有する膣リングからの放出は、より高い用量の活性薬（１００ｍｇのＭＥＴ）を有するがＰＶＰを有しないリングからの放出に比べてわずかに高い。６日目からＰＶＰリングからの放出が減少し始め、薬剤（１００ｍｇのＭＥＴ）を有しないシステムの放出よりも減少し始める。１３日目から、ＰＶＰを有するリングからの累積放出は、２倍の用量を有するがＰＶＰを有しないリングからの放出よりもわずかに低い。ＵＳ６９５１６５４には、ＰＶＰまたはラクトースをリングに加えると、消毒薬の放出がより増加するが、この増加は一定期間に亘って持続されることが無いこと、また、ＰＶＰを有しない、有効成分の最大用量の放出を一定時間に亘って超えることが無いことも、観察されている。
【００２８】
発明の詳細な説明
年齢および／または年齢に固有の病態に関係なく広範囲の患者に投与され得る効果的かつ安全な避妊法が必要とされている。
【００２９】
本発明は、若い女性および閉経周辺期の女性の双方に対して用いることができる継続使用のための非ホルモン避妊製品に関する。月に１回投与され、各女性の正常な生理周期を通じて自己制御され、生理周期自体によって示されることからいつ製品の投与または除去するのかを思い出す必要がないので使用者依存の治療の服薬無効因子に対する無効性のリスクを最小限にする製品にも言及する。
【００３０】
より具体的には、本発明は、継続使用されるホルモン避妊法に存在する薬剤リスクを有しない、女性に投与するための、メロキシカムを有する膣リングに関する。さらに、リング経膣的投与によって、ＣＯＸ−２阻害薬の長期経口投与に関連する副作用が最小化される。
【００３１】
本発明のメロキシカム膣リングを継続避妊法として用いれば、生殖性ホルモン環境を阻害することなく、または、生理周期を正常にしたまま、卵母細胞機能ブロックが達成される。したがって、生理周期および排卵はＣＯＸ−２阻害を改変しないので、メロキシカムを有する膣リングの投与によって視床下部−下垂体−生殖腺軸は改変されない。ホルモン性生理パラメータの改変に関連する副作用が低減または完全に回避されるので、これによって従来のステロイド避妊法に対して顕著な利点が得られる。
【００３２】
本発明の解決法は、有効成分の細胞質レベルを顕著に増加させることなく、有効成分の組織濃度を増加させることを目的とした、メロキシカムおよび放出阻害因子を有する膣リングによって構成される。
【００３３】
ＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングのみが治療の全期間において低細胞質レベルを維持しつつ薬剤の組織濃度の増加に好都合な放出特性を示したことが見出されている。この効果は、従来技術において知られている他の放出増強因子を有した場合には観察されなかった。ＰＶＰ  Ｋ−３０は、１％溶液における２６〜３５センチストロークスの粘性（またはＫ値）を有する１−ビニル−２−ピロリドン、またはポリビニルピロリドンに対応する。
【００３４】
より好ましくは、メロキシカムおよび薬剤放出増強因子、特にＰＶＰ  Ｋ−３０、を有する膣リングが提示される。驚くべきことに、メロキシカムおよびＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングを投与すると、同濃度のメロキシカムを有するがＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リングの投与に比べて、薬剤の細胞質濃度に影響を与えることなく子宮内膜メロキシカム濃度が増加することが見出されている。これによって、低細胞質濃度を維持しつつ標的組織の治療的濃度を保証し、治療的効果および既知のＮＳＡＩＤ全身性副作用および特にＣＯＸ−２阻害剤のそれの可能性の低減を保証する。
【００３５】
（図面の説明）
図１−２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかもしくは１０％または１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００３６】
図２−１．７５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかもしくは１０％または１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００３７】
図３−１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは１５％および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００３８】
図４−３．０ｇ、２．２５ｇ、１．７５ｇ、および１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは５％、１０％、１５％、および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからの、１〜４日目からのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００３９】
図５−３．０ｇ、２．２５ｇ、１．７５ｇ、および１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは５％、１０％、１５％、および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからの、５〜３０日目からのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４０】
図６−３．０ｇ、２．２５ｇ、１．７５ｇ、および１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは５％、１０％、１５％、および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからの、３１〜９０日目からのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４１】
図７−１．７５ｇ〜３．０ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リング、および、１．７５ｇのメロキシカムを有しかつ１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４２】
図８−２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リング、および、１．２５ｇのメロキシカムを有しかつ２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４３】
図９−２．２５ｇのメロキシカムを有しかつラクトース無しまたは１０％のラクトース有りあるいは１５％のラクトースを有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４４】
図１０−２．２５ｇのメロキシカムを有しかつラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有しないかまたは０．５％のＳＬＳを有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４５】
図１１−ポリマーＡおよびＢ（ＧＦ−１、表１に記述）ならびにポリマーＣおよびＤ（ＧＦ−１０、表２に記述）によって形成され、２．２５ｇのメロキシカムを有しかつ薬剤放出用の放出調節薬を有しない膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【００４６】
図１２−１．７５ｇのメロキシカムを有しかつ薬剤放出調節因子を有しない膣リングを投与した後における女性の細胞質組織および子宮内膜組織における細胞質メロキシカムのレベル。
【００４７】
図１３−１．７５ｇおよび２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リングならびに１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングを投与した後の女性の子宮内膜組織におけるメロキシカムのレベル。
【００４８】
図１４−１．７５ｇおよび２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リングならびに１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングを投与した後の女性における細胞質メロキシカムのレベル。
【００４９】
発明を適用した実施例
実施例１−メロキシカムを有する膣リング
異なる量のメロキシカムと有効成分の放出調節薬とを有する膣リングを作製し、
・ＰＶＰ  Ｋ−３０：１％溶液中において２６〜３５センチストークス（２６〜３５のＫ値）の粘着性を有するポリビニルピロリドンＫ−３０または１−ビニル−ピロリドンのポリマー
・ラウリル硫酸ナトリウム
・クレモホールＲＨ４０：エトキシレート水素付加ひまし油（ＣＡＳ６１７８８−８５０−０）
・ＡＡ−１ポリカルボフィル：ジビニルグリコール架橋アクリル酸ポリマー（ＣＡＳ９００３−９７−８）
・ラクトース
・微晶質セルロース
から選択した。
【００５０】
１．１−試験した処方
表１および表２に、試験した一般処方（ＧＦ）を詳細に示す。様々な放出調節因子と共に用いたポリマーが含まれる。
【００５１】
【表１】
0005902318.tif 000002
【００５２】
【表２】
0005902318.tif 000003
【００５３】
放出調節薬の存在下において必要な量の有効成分を適切に重合または硬化するリングを得るために、様々な処方アッセイを行った。クレモホールＲＨ４０（一般処方６、ＧＦ−６）またはポリカルボフィル（一般処方６、ＧＦ７）を含むリングは硬化しなかったので、これらの薬剤は廃棄した。表１および２に示す他のリングは、アッセイ条件の元で重合した。
【００５４】
製造したリングは、リングの厚さに応じて異なる６．０〜１５．０グラムの重量を有した。５４〜５８ｍｍの他の直径および３〜６ｍｍの断面部を有するリングも製造した。
【００５５】
１．２−膣リングの製造手順
リング型に注入される全ての成分の均質な混合物を用意した。まず、各材料の必要な量を測定した：ポリマーＡ、必要なら放出調節薬、およびメロキシカムである。均質化するまでこれらの成分を混合し、ポリマーＢを一定の混合の下で加えた。混合物を室温でリング型に注入し、それからオーブン内に１０５℃で１時間放置した。それから型を冷やして、形成されたリングをそれぞれの型から取り外して最終産物を得た。
【００５６】
上述したように各成分を測定し、しかし表２（ＧＦ−１０）に示すようにポリマーＡをポリマーＢに替えかつポリマーＣをポリマーＤに替えることによって、リングを他のポリマーを用いても作成した。加えて、ジ（２−エチルヘキサン）すずをポリマーＣとポリマーＤとの重合用の触媒として加えた。均質化するまで成分を混合し、リング型に注入した。室温（２３〜２５℃）で１時間放置した。それから形成されたリングをそれぞれの型から取り外し、最終産物を得た。
【００５７】
１．３−本発明の好ましい処方
表１および２の一般処方によると、異なる量のメロキシカムおよび薬剤放出増強因子を有する膣リングの処方が用意された。本発明の好ましい処方は表３、４、５、および６に含まれる。全ての成分量をグラム単位で示す。
【００５８】
【表３】
0005902318.tif 000004
【００５９】
【表４】
0005902318.tif 000005
【００６０】
【表５】
0005902318.tif 000006
【００６１】
【表６】
0005902318.tif 000007
【００６２】
インビトロ放出試験
表１〜６に記述される膣リングを用いたインビトロ放出試験を、以下に示す解析手順に応じて行った。処方の結果の説明時に表３〜６のアッセイ命名法を「ＳＦ−ｎ」のように示す。ここで、ｎは、これらの表に示す処方の番号である。
【００６３】
ａ）拡散媒体調製：１８９ｍｌのＺｅｐｈｉｒａｎ（登録商標）（１７％塩化ベンザルコニウム）を正しく測定し、２４リットルの蒸留水が入った鍵付きのポリエチレン容器に移した。撹拌して均質化させた。コンテナに調整バッチ番号および製造日に示すラベルを張り付けた。
【００６４】
拡散媒体をいったん調製した後、２６２．４ｎｍの吸光度を測定することによって溶液をチェックし、結果の読み取り値は１．３〜１．６の範囲にあるべきである；さもなければ溶液は廃棄すべきである。
【００６５】
ｂ）サンプル調製：無作為に選択した各処方の４つのリングを個別に測定し、それぞれの重量を記録した。適切な長さのポリエチレン糸を各リングに取り付け、リングを完全に浸すようにした。リングを、ねじ口（拡散媒体の消失を防ぐ）付きかつ広口の５００ｍＬポリエチレンボトルに懸濁させた：各ボトル底面からリングが２．０±０．２ｃｍ離れるように、リングをボトルの外表面テープで固定した。対応するリングを示すラベルをボトルに張り付けた。
【００６６】
サンプル入りのボトルを、温度を３７℃に設定して定温水浴槽（ＢＴ−４７モデル、Ｙａｍａｔｏ、日本）に置き、１００ｒｐｍで懸濁システムを稼働させた。浴槽温度および懸濁速度を毎日チェックした。温度は３７±０．５℃であるべきであり、懸濁速度は１００±５ｒｐｍ以内であるべきである。
【００６７】
媒体溶液を、日曜日を除き毎日交換した（２４時間後）。第２週目の月曜日から、サンプルを廃棄した。なお、拡散媒体は同じ時間に毎日入れ替えた。
【００６８】
ｃ）解析手順：調製サンプルおよび取得サンプルを、３５５ｎｍでのＵＶ分光光度法によって決定した。
【００６９】
ビール−ランベルトの法則に合致する範囲の濃度を決定するために、異なる媒体における異なる濃度のミクロン化したメロキシカムに対する補正カーブを作成した。調製されるべき標準濃度を規定し、かつ、必要な場合、サンプルを希釈した。
【００７０】
ｄ）メロキシカム標準溶液の調製：約１５ｍｇの標準メロキシカムを正確に測定し、１００ｍＬメスフラスコに移し、約３０ｍＬのジメチルホルムアミドを加え、５分間超音波処理し、それから２．０ｍＬの水および２５ｍＬのリン酸バッファーｐＨ＝７．２を加えた。それを撹拌してそれからリン酸バッファーで希釈した。５．０ｍＬ分を取り、５０ｍＬメスフラスコに入れて、拡散媒体との容量に持ってきた。０．４５μｍ膜フィルターを通じてそれを濾過した（Ｃ＝０．０１５ｍｇ／ｍｌ）。
【００７１】
取得したサンプルおよび調製した標準のｎｍにおける吸光度の測定を続ける。
【００７２】
日々放出されるメロキシカムの量を、次の数式を用いて計算した。
【００７３】
【数１】
0005902318.tif 000008
【００７４】
メロキシカムおよび放出調節因子を有する膣リングのインビトロ放出アッセイの結果を以下に記述する。
【００７５】
２．１  ＰＶＰ  Ｋ−３０の濃度が異なる場合における等しいＤＨＥＡ用量（２．２５ｇ）
図１は、２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリング（ＳＦ−１１）が５．４６ｍｇのメロキシカム平均初期放出（１日目）を有したことを示す（表７も参照）。１０％（ＳＦ−１８）および１５％（ＳＦ−１１９）のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングからの初期放出は、この薬剤がない場合よりも高く、それぞれ平均値にして７．３１および１０．１９ｍｇを達成した。同様に、５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリング（ＳＦ−１７）もまた、この薬剤がない場合に比べて高い放出を有し、メロキシカムが同量の場合（２．２５ｇ）に１日目に６．１１ｇの値を達成した（表７）。全ての場合に顕著な初期低減が起こるとはいえ、最初の４日間、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングではより顕著な放出が維持される（図１を参照）。
【００７６】
表７に、一覧にした濃度のＰＶＰ  Ｋ−３０を含むリングからの最初の４日間に放出された平均ＤＥＨＡ量を一覧にする。各条件に対して、４つのリングの放出媒体の４通りのサンプルを採取した。
【００７７】
【表７】
0005902318.tif 000009
【００７８】
８日目から、放出カーブの勾配はより低く、リングはメロキシカムを期間中に絶えずかつ永続的に放出し続け、これは９０日目まで維持される（挿入ボックス図１）。メロキシカムの量が同じ（２．２５ｇ）で、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリング、１０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリング、および１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングと比較すると、図１から明白に明らかなように、挿入ボックスにおいて、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングにおける長期間に亘るメロキシカムの放出が常に高いこと、より多い量のこの薬剤を有するリングではより多いことが示された。１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０では、５〜３０日目の平均メロキシカム放出は２．６ｍｇであった：一方、１０％では平均２．１７ｍｇであり、５％では平均１．８ｍｇであり、ＰＶＰ  Ｋ−３０がなければ平均１．２９ｍｇであった（図５の白い棒）。短期間において観察される傾向を維持するメロキシカムの放出が９０日目までさえも起こることが観察されることは注目すべきことである；それゆえ１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０の存在下における３１〜９０日目の平均メロキシカム放出は１．７４ｍｇであったことが分かり得る；一方、１０％では平均は１．２１ｍｇであり、５％では１．０４ｍｇであり、ＰＶＰ  Ｋ−３０がなければ０．６８ｍｇであった（図６、白い棒）。
【００７９】
２．２−ＰＶＰ  Ｋ−３０が存在しない場合および様々な濃度のＰＶＰ  Ｋ−３０が存在する場合における低メロキシカム用量
メロキシカム用量が低い（１．７５ｇ、１．２５ｇ）場合、ＰＶＰ  Ｋ−３０の同じ効果が観察された、すなわち、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングにおける有効成分の放出はより多く、薬剤濃度が増えるほど放出量が増えた（図２および図３）。加えて、図３に示すように、最も低い濃度のメロキシカム（１．２５ｇメロキシカム）を有するリングでは、ＰＶＰ  Ｋ−３０効果の飽和が観察された。１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０（ＳＦ−９）（丸形）および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０（ＳＦ−１０）（菱形）では、メロキシカムの放出に明白な違いはなかった。
【００８０】
２．３−ＰＶＰ  Ｋ−３０が存在しない場合および様々な濃度のＰＶＰ  Ｋ−３０が存在する場合における高ＤＥＨＡ用量
加えて、高用量のメロキシカム（３．０ｇ）を有し、かつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない（ＳＦ−２０）かまたはＰＶＰ  Ｋ−３０を有する（ＳＦ−２１およびＳＦ−２２）リングを試験した。これらの場合、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリングは、それぞれが４．５５ｍｇおよび４．９６ｍｇ（図４、灰色の棒）に対応する５％のＰＶＰ  Ｋ−３０（ＳＦ−２１）および１０％のＰＶＰ  Ｋ−３０（ＳＦ−２２）を有するリングに比べて、１〜４日目の間、高量のメロキシカム（５．９４ｍｇ）を放出した。この効果は、即剤に放出されることに利用可能な大質量の有効成分を残し、薬剤の放出を調節するための架橋構造ポリマーリングに含まれる、薬剤を有しない高量の活性薬に与えられることができる。それに続く日（５〜３０日目）では、ＰＶＰ  Ｋ−３０が濃度が増加するとリングからのメロキシカム放出もまた増加し、０％、５％、および１０％のＰＶＰ  Ｋ−３０に対してそれぞれ２．０１ｍｇ、２．３１ｍｇ、および２．８ｍｇであった（図５、灰色の棒）。同様に、より長い時間（３１〜９０日目）では、これらのリングから顕著な放出が依然として観察され、ＰＶＰ  Ｋ−３０濃度が０％、５％、および１０％の場合にそれぞれ１．０７ｍｇ、１．５５ｍｇ、および２．０４ｍｇであった（図６、灰色の棒）。
【００８１】
３．０ｇのメロキシカム用量は、試験した最も高い用量であり、それゆえ、ＰＶＰ  Ｋ−３０の有無に関わらず最も高いメロキシカム放出が得られた用量であった。３．０ｇのメロキシカムを有しＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない場合に観察される放出は、１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０の存在下における低濃度のメロキシカム（１．７５ｇ）（ＳＦ−１４、表３）によって達成された。この効果は図７に観察され、リングからの放出は、１．７５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない場合（ＳＦ−６）（三角形）または３．０ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリング（丸形）を有する１．０ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する場合（ＳＦ−９）（四角形）と比較された。
【００８２】
同様に、図８に示しかつ図４、５、および６において白い棒（０％のＰＶＰ  Ｋ−３０）対ハッチング付棒（１５％および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０）として比較されるように、２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリングからの放出レベルは、低用量のメロキシカム（１．２５ｇ）および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０（ＳＦー１０）を有するリングからの放出よりも低かった。
【００８３】
２．４−有効成分の他の放出調節薬
１．７５ｇ２．２５ｇの用量のメロキシカムを含みかつ１０％のラクトース（ＳＦ−２５およびＳＦ−２７）、１５％のラクトース（ＳＦ−２６およびＳＦ−２８）、５％の微晶質セルロース（ＳＦ−２９およびＳＦ−３１）または１５％の微晶質セルロース（ＳＦ−２７およびＳＦ−２９）を有するリング、メロキシカムを有するがラクトースまたは微晶質セルロースを有しないリングに比べて短期間でより高い量のメロキシカムを放出し；長時間では後者と同様の放出レベルが得られた。図９では、１〜１９日目の間においてリングからのメロキシカム放出を増加させる１０％および１５％のラクトースの効果が観察される；しかし、２１〜９０日目の間では、放出レベルは、ラクトースを有するリングと有しないリングとで区別できなかった。
【００８４】
２．２５ｇのメロキシカム、０．１％（ＳＦ−２３）または０．５％（ＳＦ−２４）のラウリル硫酸ナトリウムを含むリングもまた、ラウリル硫酸ナトリウムを含むリングに比べて、より高い量の薬剤を放出したが、それは短期間（１〜８日目）のみであった。９〜９０日目間では、図１０における０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを有するリングとラウリル硫酸ナトリウムを有しないリングとに示すように、薬剤を有するリングと有しないリングと間で違いは観察されなかった。
【００８５】
高濃度のＳＬＳ（１％）もまた試験したが、リングが適切に硬化しなかったため、廃棄した。
【００８６】
これらの結果から、我々は、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有する場合のみが薬剤を有しないリングに比べて短期間および長期間（少なくとも９０日目まで）の両方において有効成分の高放出を達成できると結論する。試験した薬剤がない場合にも同様の効果が得られたが、どのリングも、製造の重合化工程において適切に硬化しないか、または、長期間において放出に違いが見られなかった。
【００８７】
ＰＶＰ  Ｋ−３０を放出調節薬として有するリングから最も高い放出は、９０日目までも維持され、この薬剤を有しないリングに比べて放出は常に高かった。
【００８８】
試験した他の薬剤とは異なり、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングが、観察された通りの放出特性を示すことを予測するものが何もなかったので、これらの結果は完全に驚くべきものであった。
【００８９】
２．５−他のポリマー
ポリマーＣおよびＤ（図２、ＧＦ−１０を参照）によって形成され、異なる用量のメロキシカムを有し、かつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリングを試験した。示された物性のために、これらのリングはヒト用に推奨される製品として処分された。それにも関わらず、２．２５ｇのメロキシカムを有するリングの放出特性を評価し、そして、表１に記述されたＧＦ−１によれば、これらのリングは記録期間を通じてポリマーＡおよびＢからなるリング（図１１）に比べて高い量の有効成分を放出することが観察された。
【００９０】
これらの結果は、薬剤製品に対しては膣リングの形態はリングが高くかつ安定した放出率のインビトロ放出特性を示すことに十分ではなく、しかし、適切な物性、他の要素の中でもとりわけ、最終製品の受容性の必要性を満たすことをも有するべきであることを実証している。
【００９１】
３−リングの物性
メロキシカムを有する膣リングは、組織レベルに達して治療効果を達成できる有効成分の必要な放出特性を有することに加えて、使用者に対する受容性必要性の他に、膣内投与を可能にする他の特性をも有しなければならない。これらのうち、膣内に挿入するための形態にするために使用者がリングを押すことができるように、リングは柔軟でなければならない。加えて、リングは、均一な滑面を有し、触りやすく、粘着性および規則的な堅さがなく、すなわち、投与が容易になるような一定の柔らかさを有しなければならない。
【００９２】
異なる用量のメロキシカムおよび様々な濃度の異なる有効成分放出調節薬を有するリングを試験した。これらのリングにおいて、堅さ（硬度）、柔軟性、多孔性、粘着性、および明るさ特性を評価した。
【００９３】
メロキシカムを有しかつ放出調節薬としてＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングは、リング中の薬剤濃度およびメロキシカム量に応じて異なる物性を有した。ＰＶＰ  Ｋ−３０を加えると、徐々に硬度が増加し、柔軟性が低下し、かつ、多孔性が増加した。さらに、高用量のＰＶＰ  Ｋ−３０およびメロキシカムの場合、リングの粘着性が顕著に増加した。
【００９４】
これらの観察を、有効成分の放出調節薬と共に用いたメロキシカムの濃度を一覧にした表８に明確に示す。
【００９５】
膣内投与リングが有しなければならない特性に対応して、より高い堅さを有するものは廃棄され、それらは明るさを有さず、ほとんどまたはまったく柔軟性がなく、明らかに多孔性でありかつ粘着性であった。その結果、高濃度のメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有するかまたは有しないリング、すなわち、３．０ｇのメロキシカムおよび５％または１０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリング、ならびに２．２５ｇおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングは、膣内投与には適さない。
【００９６】
試験した他の放出調節因子もまた、メロキシカムを有するリングの物性を改変した。表８および表９からのデータを比較することによって観察されるように、メロキシカムの用量が同じである場合、ラクトースを有するリングは、高い堅さ、すなわち、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングよりも高い硬度を示した。２．２５ｇのメロキシカムおよびラクトースを有するリングの柔軟性は、１．７５ｇのメロキシカムおよび同じ薬剤（１０％または１５％）を有するリングに比べてより低かった。ラクトースを有するリングは、高多孔性および低レベルの輝度および粘着性を有した。物性のみを考慮すれば、高用量のメロキシカム（２．５ｇ）およびラクトース（１０％または１５％）を有するリングは、最終製品としては推奨されない（表９）。
【００９７】
【表８】
0005902318.tif 000010
【００９８】
【表９】
0005902318.tif 000011
【００９９】
メロキシカムおよび０．５％微晶質セルロースリングは、一定の程度の多孔性を示した時でさえも、高い堅さ（硬度）、および高多孔性（粗面）のために最終製品としては推奨されなかった、高用量の微晶質セルロース（１５％）を有するリング（表９）を除き、経膣的に投与されるに適した堅さ、柔軟性、粘着性、および明るさ特性を有した。
【０１００】
２．２５ｇのメロキシカムおよび０．１％または０．５％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有するリングもまた試験された。両条件の下で、リングは良好な物性を有した（表９）ので、これらのパラメータのみを考慮すれば、これらのリングは最終製品として推奨される。
【０１０１】
加えて、リング製造に用いた代替ポリマー（表２に規定されるように、ポリマーＣおよびＤ）もまた、物性に影響を与えた。型注入時の製造工程において、これらのポリマーを有する混合物が、他のポリマー（ポリマーＡおよびＢ）を有する混合物に比べて顕著により堅くかつ粘稠であり、加える圧力のために型への注入および充填が困難であった。重合（硬化）したリングはしかし非常に硬く、堅牢で、かつ柔軟性が低く、膣内投与をシミュレートするように曲げた状態を維持することは困難であった。したがって、高い堅さ（硬度）、貧しい柔軟性、一定の多孔性および粘着性（表８）のために、これらのリングは最終製品としては適さない。
【０１０２】
４−メロキシカムインビボ放出研究
インビボでのメロキシカムの膣内放出および吸収を評価するために、異なる処方の３つの膣リングを、２８〜４２歳でありかつ２８〜３２日の正常な生理周期を有する６名の健康な女性ボランティアに投与した。メロキシカムを有しかつ調節薬を有するかまたは有しないリングを投与した後に、活性薬の子宮内膜および細胞質レベルを測定した。
【０１０３】
この研究に用いたリングは、１）０．７５ｇのメロキシカムを有しかつ調節薬を有しないか、２）２．２５ｇのメロキシカムを有しかつ調節薬を有しないか、または、３）１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有した。これらのリングのそれぞれ１つを、３名のボランティアに投与した。これらの用量の活性薬および調節薬は、インビトロ放出研究が、記録期間（１〜９０日目）を通じてこれらのリング間のメロキシカム放出量に顕著な違いを示したために、かつ、またこれらのリングの物性が優れていることによって、インビボ研究のために選択された。これらの全ての特性によって、これらのリングが最終製品候補として推奨された。
【０１０４】
女性は、生理周期の５日目に膣リングを装着し、１日目は出血が開始した日である。次の時間（リング装着後の時間）：４、６、８、１０、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、２０４、３７２、５４０、および７０８時間に、各ボランティアからの血液サンプルを採取した。子宮内膜生検もまた、リング投与後の４および３６時間目、その後の９日（２０４時間）目、１６日（３７２時間）目、２３日（５４０時間）目、および３０日（７０８時間）目に採取した。全てのボランティアは、次の生理周期の開始（出血の開始）時（２３日目〜２７日目の間）にリングを外し、二番目の周期の５日目に再び挿入した。
【０１０５】
女性の生理周期に対するメロキシカムを有するリングの効果は、ホルモン避妊リングとは顕著に異なった。市場で入手可能なホルモンリングを取り外すと、エストロゲンおよびプロゲスチンレベルが急激に減少し、ホルモン欠如によって引き起こされる薬理学的生理が発生した。その代わりに、メロキシカムを有するリングは、ホルモン改変無しで生成される次の生理期間が始まる時に自発的かつ生理的に取り除かれる。これに加えて、使用者の生理周期の初日（出血の初日）によって、リングを取り外して、同じリングまたは新しいリングをその周期の５日目に再挿入することが示されるので、メロキシカムを有するリングを取り外す時を彼女が思い出す必要はない。
【０１０６】
図１２に、１．７５ｇのメロキシカムを有しかつ調節薬を有しないリングを投与した後に得られた細胞質および子宮内膜メロキシカムレベルを示す。細胞質メロキシカムレベルは非常に低く（丸形）、最大で０．０８ｇ／ｍｌ近くしか得られなかった。これは、軸ＯＹの延長に対応する図１２の挿入ボックスに明確に示されている。対照的に、子宮内膜メロキシカムレベル（四角形）は顕著に高く、組織の５μｇ／ｇに近い値が達成された。細胞質および子宮内膜の双方において、リングの投与後の３６時間後に一定レベルのメロキシカム放出が観察された。０．０６μ／ｍｌ（細胞質）および組織（子宮内膜）の３．５μｇ／ｇの値を達成した。この挙動は、サンプル採取の最後の日（細胞質および組織に対してそれぞれ３０日（７０８時間）目および２３日（５４０時間）目まで維持された。二回目の周期の初期の日では女性の大半は出血したので、３０日目には子宮内膜生検を採取することは可能ではなかった。示したように、リングは、この二番目の周期の出血が始まった時にボランティアによって取り除かれた。ボランティアは、１〜３か月の期間、膣内リングを維持し、挿入のし易さおよび除去のし易さを報告した。３か月使用した女性さえも、治療を続けるために、最初の挿入後の次の期間の開始時にリングを取り除き、生理の終了時（５日目として事前に設定）に再挿入することができたと報告した。
【０１０７】
１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングの子宮内膜メロキシカムレベルは、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリングに比べて高かった。この効果は図１３では明白に区別できる。調節薬を有するリングを投与した時、サンプルにおけるメロキシカム量は、調節薬を有しないリング（四角形）に比べて平均して２．４倍高かった（三角形）。さらには、１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０（三角形）を有するリングでは、２．２５ｇのメロキシカムを有しかつ調節薬を有しないリング（十字形）よりも平均して２．１倍高くなった。これらの結果から、膣リング投与後の４時間目における子宮内膜メロキシカムレベルにおけるピークを区別することができた。ピークはこの時間に正確に起こらず、女性から採取可能な子宮内膜生検の数が少ないために隠され得ているようである。それでも、この結果は決定的であり、ＰＶＰ  Ｋ−３０を含む膣リングの子宮内膜組織に到達するメロキシカムの量は、この薬剤を有さずかつ１．７５ｇおよび２．２５ｇのメロキシカムを有する双方のリングに比べて顕著に高かったことを示す。１．７５ｇのメロキシカムを有しかつ１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングでの５日〜３０日目におけるメロキシカムのインビトロ放出の増加は、薬剤を有しないリングに比べて平均で２．２倍（子宮内膜では対２．４倍）であったにも関わらず、２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリングに比べては１．６１倍のみであった（子宮内膜では対２．１倍、図１３）ので、これらの結果はインビトロ放出試験（図５）からは予測することができない。すなわち、１．７５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングは、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有さずかつより高い用量のメロキシカムを有するリングに比べて、予測可能であったレベルよりも高い子宮内膜におけるメロキシカムレベルを提供する。
【０１０８】
細胞質においてメロキシカムレベルを測定する時、子宮内膜組織において観察された挙動とは異なる挙動が観察された。図１４に示すように、見出された細胞質レベルは、１．７５ｇの用量のメロキシカムにおける調節薬ＰＶＰ  Ｋ−３０を含むリングに対して高かったにも関わらず；ＰＶＰ  Ｋ−３０を有さずかつ同じ用量のメロキシカム（１．７５ｇ）を有するリングに対して細胞質メロキシカム量の１．１倍の増加のみが観察された。インビトロ放出の結果（図５、破線棒）は、これらのタイプのリング間における１．６１倍の違いを示した。その代わりに、インビトロにおける放出挙動が与えられると、（図５、１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０ドット付き棒対０％のＰＶＰ  Ｋ−３０白棒）、１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングに対しては、より高い用量のメロキシカム（２．２５ｇ）を含みかつ調節薬を含まないリングに比べて２．２倍高い細胞質レベルを予測することができている；しかし、１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を含むリングに比べて２．２５ｇのメロキシカムを含むリングに対して高かった（１．８３倍）（図１４、三角形対十字形）ため、細胞質レベルに対する効果は逆転した。
【０１０９】
インビトロ放出では、ＰＶＰ  Ｋ−３０存在下におけるメロキシカム放出における、リング中のこの薬剤の濃度に依存する増加が観察されたので、これらの結果は完全に期待も予測もできないものである。これによって、我々は、インビボでは、薬剤の細胞質濃度を増加させることなくより高い濃度のメロキシカムが組織において得られることを、予測できなかった。なおさら、調節薬を有しないリング中の高メロキシカム濃度によって、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングにおいて得られるレベルよりも薬剤細胞質レベルが増加することを予測することはできなかった；その代わりに、組織レベルにおける異なる挙動、すなわち、ＰＶＰ  Ｋ−３０を含むリングでは、リングがより高濃度のこの薬剤を含む時でさえも、この薬剤を含まないリングよりも高い濃度のメロキシカムが得られることを示した。
【０１１０】
インビトロ放出の結果から、同じメロキシカム濃度では、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングは、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないリングよりも組織および子宮内膜レベルの双方において高いメロキシカム濃度を提供することが期待されたが、しかし、ＰＶＰ  Ｋ−３０を有するリングでは、より高い薬剤レベルが組織原位置において細胞質濃度に影響を与えることなく達成されることを示す驚くべき結果が得られている。
【０１１１】
子宮内膜における濃度をより高くするために、（ＰＶＰ  Ｋ−３０を加えることなく）リング内のメロキシカム量を増加させると、細胞質薬剤濃度もまた上昇する（図１４）。したがって、細胞質濃度に影響を与えることなく同様の方法で組織濃度をより高めるためには、リングにおけるメロキシカム用量を増加することなくリング内のメロキシカムおよびＰＶＰを共投与すれば十分である（図１３）。
【０１１２】
７．５ｍｇのメロキシカムを錠剤の形態で経口投与すると、４．９時間目における１．０５μｇ／ｍｌの最大細胞質濃度が得られた（ＬａｂｅｌＭＯＢＩＣ（登録商標）、http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020938s021,021530s009lbl.pdfに公開）。高齢の女性に１５ｍｇ錠剤を経口投与すると、６時間目における３．２μｇ／ｍｌの濃度が得られた。本発明では、１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を含む膣リングを投与すると、８時間目における０．０８５μｇ／ｍｌの最大細胞質濃度が得られた。これらの非常に低い全身性メロキシカムレベル（経口で観察されるよりも１２〜３７倍低い）から、メロキシカムとしてのＣＯＸ−２に典型的な副作用が発生する可能性が顕著に減少するので、膣リングの投与は非常に安全である。膣リングの投与によって、メロキシカムによって生じる既知の胃腸の影響が起こらず、同じリングの挿入は１か月に１回もしくは２か月または３か月に１回で十分であるので日々の投与の必要性がなくなる、と述べる価値がある。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかもしくは１０％または１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図２】１．７５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかもしくは１０％または１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図３】１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは１５％および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図４】３．０ｇ、２．２５ｇ、１．７５ｇ、および１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは５％、１０％、１５％、および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからの、１〜４日目からのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図５】３．０ｇ、２．２５ｇ、１．７５ｇ、および１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは５％、１０％、１５％、および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからの、５〜３０日目からのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図６】３．０ｇ、２．２５ｇ、１．７５ｇ、および１．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しないかまたは５％、１０％、１５％、および２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからの、３１〜９０日目からのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図７】１．７５ｇ〜３．０ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リング、および、１．７５ｇのメロキシカムを有しかつ１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図８】２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リング、および、１．２５ｇのメロキシカムを有しかつ２０％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図９】２．２５ｇのメロキシカムを有しかつラクトース無しまたは１０％のラクトース有りあるいは１５％のラクトースを有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図１０】２．２５ｇのメロキシカムを有しかつラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有しないかまたは０．５％のＳＬＳを有する膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図１１】ポリマーＡおよびＢ（ＧＦ−１、表１に記述）ならびにポリマーＣおよびＤ（ＧＦ−１０、表２に記述）によって形成され、２．２５ｇのメロキシカムを有しかつ薬剤放出用の放出調節薬を有しない膣リングからのメロキシカムのインビトロ放出特性。
【図１２】１．７５ｇのメロキシカムを有しかつ薬剤放出調節因子を有しない膣リングを投与した後における女性の細胞質組織および子宮内膜組織における細胞質メロキシカムのレベル。
【図１３】１．７５ｇおよび２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リングならびに１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングを投与した後の女性の子宮内膜組織におけるメロキシカムのレベル。
【図１４】１．７５ｇおよび２．２５ｇのメロキシカムを有しかつＰＶＰ  Ｋ−３０を有しない膣リングならびに１．７５ｇのメロキシカムおよび１５％のＰＶＰ  Ｋ−３０を有する膣リングを投与した後の女性における細胞質メロキシカムのレベル。
【図１】
0005902318.tif 000012
【図２】
0005902318.tif 000013
【図３】
0005902318.tif 000014
【図４】
0005902318.tif 000015
【図５】
0005902318.tif 000016
【図６】
0005902318.tif 000017
【図７】
0005902318.tif 000018
【図８】
0005902318.tif 000019
【図９】
0005902318.tif 000020
【図１０】
0005902318.tif 000021
【図１１】
0005902318.tif 000022
【図１２】
0005902318.tif 000023
【図１３】
0005902318.tif 000024
【図１４】
0005902318.tif 000025