(57)【要約】【課題】アンドロゲン受容体(AR)拮抗化合物として優れた活性を有する、(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド又はその塩、或いはそれらの溶媒和物の、医薬品の原薬として工業化に適する結晶、当該結晶を有効成分として含有する医薬組成物、並びにAR拮抗薬である当該医薬組成物を提供する。【解決手段】(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドの、ある特定の結晶形を有する、一水和物のＡ０１形結晶、塩酸塩のＡ０１形結晶、臭化水素酸塩のＡ０１形結晶、及びメタンスルホニル酸塩のＡ０１形結晶を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物。
【請求項２】
(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１４．９、１５．４、２０．１、２０．７、２４．１、２５．４、２６．５、２７．５、及び２９．８にピークを有する、請求項２記載の結晶。
【請求項４】
(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドの塩酸塩の結晶。
【請求項５】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１６０〜１６９℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、請求項４記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１３．２、１６．２、１９．５、２４．７、２５．１、２６．１、及び２７．７にピークを有する、請求項４記載の結晶。
【請求項７】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１６０〜１６９℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１３．２、１６．２、１９．５、２４．７、２５．１、２６．１、及び２７．７にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【請求項８】
(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶。
【請求項９】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．０、１９．３、２１．６、２３．０、 ２４．０、２４．４、２５．０、２６．２、２７．２、及び３０．４にピークを有する、請求項８に記載の結晶。
【請求項１１】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．０、１９．３、２１．６、２３．０、 ２４．０、２４．４、２５．０、２６．２、２７．２、及び３０．４にピークを有する、請求項８に記載の結晶。
【請求項１２】
(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドのメタンスルホニル酸塩の結晶。
【請求項１３】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、請求項１２に記載の結晶。
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．６、１８．３、２０．３、２３．９、２４．４、２７．１、及び２８．１にピークを有する、請求項１２に記載の結晶。
【請求項１５】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．６、１８．３、２０．３、２３．９、２４．４、２７．１、及び２８．１にピークを有する、請求項１２に記載の結晶。
【請求項１６】
請求項２〜１５のいずれか一項に記載の結晶又は請求項１に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体拮抗薬である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前立腺癌の治療のための、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の結晶又は請求項１に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物。
【請求項１９】
前立腺癌の治療用医薬組成物の製造のための、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の結晶又は請求項１に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の使用。
【請求項２０】
請求項２〜１５のいずれか一項に記載の結晶又は請求項１に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の有効量を対象に投与することからなる前立腺癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド（以下、化合物Ａという場合がある）又はその塩、或いはそれらの溶媒和物の、医薬品の原薬として工業化に適する結晶、当該結晶を有効成分として含有する医薬組成物、並びに当該医薬組成物を含有するアンドロゲン受容体(AR)拮抗薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者らは先に、下記式(I)で示される化合物Ａ（特許文献１、実施例3-9の化合物）が、AR拮抗作用、及びラットにおける優れた経口活性及び前立腺縮小効果を併せ持ち、アンドロゲンが増悪因子となる種々の疾患、特に前立腺癌、及び前立腺肥大症の治療剤として有用であることを見い出した（特許文献１）。
ところで、医薬品の工業化においては、一般的に一定の品質及び保存安定性を有し、安定的に大量供給可能な原薬がその製造及び開発のために必要である。したがって、化合物ＡのAR拮抗薬としての工業化においても、それに適した原薬が必要であり、当該原薬を得るには工業化に適する結晶の取得が必要である。
ここで、工業化に適する結晶は、一定の品質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、工業生産における大量合成に好適な結晶であることが望ましい。また更に、得られた結晶は、吸湿性が低く、光安定性が優れていることにより保存安定性に優れることが望ましい。
一般的に、医薬品の有効成分となる化合物の多くは、遊離体として、或いは酸又は塩基との塩を形成することによって、固体として単離することが可能である。次いで、結晶を製造する際は、得られた固体から、種々の結晶化条件に応じて、異なる結晶が製造される場合がある。
しかしながら、このように得られた結晶であっても、医薬品の原薬として工業化に適する結晶として利用できるのは、工業化に適した上記の一連の性質を併せ持つことが望ましく、その取得はしばしば容易ではなく、多くの塩及びその結晶化検討を要する場合がある。
化合物Ａについて、下記の特許文献１に合成方法は開示されるものの、当該化合物又はその塩、或いはそれらの溶媒和物の結晶又はその製造方法に関しては開示も示唆もない。
このような状況下、化合物Ａ又はその塩、或いはそれらの溶媒和物の工業化に適する結晶の取得が切望されていた。
【化１】
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特許文献２の実施例２２には、化合物Ａの一水和物結晶が開示されているが、これは、出願日に追加されたものであり、特許文献２の出願日は本願優先日と同日である。【０００３】
【特許文献１】国際公開公報第２００４/００７４７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開公報第２０１２/０５３６３０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、AR拮抗薬として優れた活性を有する化合物Ａの、医薬品の原薬として工業化に適する結晶、当該結晶を有効成分として含有する医薬組成物、並びにAR拮抗薬である当該医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、化合物Ａの医薬品の原薬として工業化に適する結晶を取得すべく、複数の塩及び結晶化条件の検討を行った。【０００６】
具体的には、化合物Ａ、化合物Ａの塩酸塩、化合物Ａの臭化水素酸塩、化合物Ａのメタンスルホン酸塩、化合物Ａのトルエンスルホン酸塩、化合物Ａの硫酸塩、化合物Ａのナトリウム塩、化合物Ａのカリウム塩、及び化合物Ａのカルシウム塩について、種々の溶媒系及び結晶化条件（すなわち、Slry:懸濁法、Evp:蒸発法、Cool:冷却法、Ppt: 貧溶媒添加による沈降法）について、結晶化検討を行った。
その結果、塩酸塩において２種、臭化水素酸塩において６種、メタンスルホン酸塩において１種、トルエンスルホン酸塩において１種、及び硫酸塩において１種の、スペクトルの異なる結晶性固体をそれぞれ取得した。
結果として幾つかの結晶性固体を取得したものの、一定の結晶形が得られない、或いは、各結晶形の熱力学的安定性が確定できない等の理由により、得られた結晶性固体の多くが工業化に適する結晶ではなかった。【０００７】
本発明者らは更なる結晶化検討により試行錯誤を重ねた結果、特定の結晶化条件で得られる化合物Ａの一水和物、及び製薬学的に許容な幾つかの塩において、一定の結晶形を有し、工業化に適する結晶を取得することに成功し、本発明を完成させた。【０００８】
即ち、本発明は以下の（１）〜（２３）に関する。
（１）(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物。
（２）(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の結晶。
（３）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が７５〜１１０℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、上記（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１４．９、１５．４、２０．１、２０．７、２４．１、２５．４、２６．５、２７．５、及び２９．８にピークを有する、上記（２）に記載の結晶。
（５）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が７５〜１１０℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１４．９、１５．４、２０．１、２０．７、２４．１、２５．４、２６．５、２７．５、及び２９．８にピークを有する、上記（２）に記載の結晶。
（６）(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド塩酸塩の結晶。
（７）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１６０〜１６９℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、上記（６）に記載の結晶。
（８）粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１３．２、１６．２、１９．５、２４．７、２５．１、２６．１、及び２７．７にピークを有する、上記（６）に記載の結晶。
（９）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１６０〜１６９℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１３．２、１６．２、１９．５、２４．７、２５．１、２６．１、及び２７．７にピークを有する、上記（６）に記載の結晶。
（１０）(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド臭化水素酸塩の結晶。
（１１）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、上記（１０）に記載の結晶。
（１２）粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．０、１９．３、２１．６、２３．０、 ２４．０、２４．４、２５．０、２６．２、２７．２、及び３０．４にピークを有する、上記（１０）に記載の結晶。
（１３）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．０、１９．３、２１．６、２３．０、 ２４．０、２４．４、２５．０、２６．２、２７．２、及び３０．４にピークを有する、上記（１０）に記載の結晶。
（１４）(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドメタンスルホン酸塩の結晶。
（１５）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有する、上記（１４）に記載の結晶。
（１６）粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．６、１８．３、２０．３、２３．９、２４．４、２７．１、及び２８．１にピークを有する、上記（１４）に記載の結晶。
（１７）示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．６、１８．３、２０．３、２３．９、２４．４、２７．１、及び２８．１にピークを有する、上記（１４）に記載の結晶。
（１８）上記（２）〜（１７）のいずれか一項に記載の結晶又は上記（１）に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１９）アンドロゲン受容体拮抗薬である上記（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）前立腺癌の治療のための、上記（２）〜（１７）のいずれか一項に記載の結晶又は上記（１）に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物。
（２１）前立腺癌の治療用医薬組成物の製造のための、上記（２）〜（１７）のいずれか一項に記載の結晶又は上記（１）に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の使用。
（２２）前立腺癌の治療のための、上記（２）〜（１７）のいずれか一項に記載の結晶又は上記（１）に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の使用。
（２３）上記（２）〜（１７）のいずれか一項に記載の結晶又は上記（１）に記載の(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド一水和物の有効量を対象に投与することからなる前立腺癌の治療方法。
なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって、AR拮抗薬として優れた活性を有する化合物Ａ又はその塩、或いはそれらの溶媒和物の、医薬品の原薬として工業化に適する結晶、当該結晶を有効成分として含有する医薬組成物、並びにAR拮抗薬である当該医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物Ａの「一水和物のＡ０１結晶」（本発明結晶）の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】化合物Ａの「塩酸塩のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の粉末Ｘ線回折図である。
【図３】化合物Ａの「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の粉末Ｘ線回折図である。
【図４】化合物Ａの「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の粉末Ｘ線回折図である。
【図５】化合物Ａ（特許文献１、実施例３−９の化合物、非晶質）の粉末Ｘ線回折図である。
【図６】化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の示差走査熱量計分析図（ＤＳＣ分析図）である。
【図７】化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の、図６のロットとは異なるロットにおける、示差走査熱量計分析図（ＤＳＣ分析図）である。
【図８】化合物Ａの「塩酸塩のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の示差走査熱量計分析図（ＤＳＣ分析図）である。
【図９】化合物Ａの「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶（本発明結晶）の示差走査熱量計分析図（ＤＳＣ分析図）である。
【図１０】化合物Ａの「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」（本発明結晶）の示差走査熱量計分析図（ＤＳＣ分析図）である。
【図１１】化合物Ａ（特許文献１、実施例３−９の化合物、非晶質）の示差走査熱量計分析図（ＤＳＣ分析図）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の、化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」、「塩酸塩のＡ０１形結晶」、「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」、及び「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」は、特定の制御可能な条件下において、一定の品質を有する単一の結晶として再現性よく得られる。また、これらの結晶は安定的に供給することが可能であり、化合物Ａの工業化に適する結晶である。
【００１２】
化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」は、その示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）において、補外開始温度が７５〜１１０℃の範囲内の何れかの温度であり、吸熱ピークトップ温度が９０〜１１５℃の範囲内の何れかの温度である吸熱ピークを示すのが特徴である。これらの数値範囲は、化合物Ａの一水和物のＡ０１形結晶の製造された複数のロットから導き出された範囲である。数値範囲が比較的広範にわたる原因としては、ＤＳＣ分析の際の加熱時に、化合物Ａに溶媒和する水分子の揮発が影響するものであり、結晶の融解は結晶固有の一定の温度によって制御され観測される平衡現象であるのに対し、水分子の揮発は速度論的依存性を示す側面を有することが考えられる。すなわち、水分子の離脱及び揮発する際の温度は、結晶サンプルの粒径、測定サンプルパン上への結晶サンプルの盛り方等に応じて異なるものであり、また、ＤＳＣ分析図における吸熱ピークのばらつきは、結晶の別ロット間のみならず、同一ロットにおいても観測され、吸熱ピークは測定プレパレーションごとに異なる（図７参照）。
【００１３】
以下、本発明について詳細に説明する。
「アンドロゲン受容体拮抗薬(AR拮抗薬)」は、アンドロゲンが増悪因子となる疾患、例えば前立腺癌の治療薬として用いられる薬剤を意味する。
化合物Ａの「一水和物」は、化合物Ａの１分子に対して水１分子が水和する、水和物を意味する。
化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」は、化合物Ａの１分子に対して水１分子が水和し、粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１４．９、１５．４、２０．１、２０．７、２４．１、２５．４、２６．５、２７．５、及び２９．８にピークを有する、化合物Ａの一水和物の結晶である。別の態様としては、化合物Ａの１分子に対して水１分子が水和し、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で、補外開始温度が７５〜１１０℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、及び/又は粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１４．９、１５．４、２０．１、２０．７、２４．１、２５．４、２６．５、２７．５、及び２９．８にピークを有する、化合物Ａの一水和物の結晶である。また別の態様としては、図１の粉末Ｘ線回折図及び/又は図６又は図７のＤＳＣ分析図、或いはそれらと同一視できる図を与える化合物Ａの一水和物の結晶である。
なお、化合物Ａの一水和物の結晶としては、他の結晶形は見い出されていない。
【００１４】
化合物Ａの「塩酸塩のＡ０１形結晶」は、化合物Ａの１分子と塩化水素酸１分子が塩を形成し、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で、補外開始温度が１６０〜１６９℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、及び/又は粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１３．２、１６．２、１９．５、２４．７、２５．１、２６．１、及び２７．７にピークを有する、化合物Ａの塩酸塩の結晶である。別の態様としては、図２の粉末Ｘ線回折図及び/又は図８のＤＳＣ分析図、或いはそれらと同一視できる図を与える化合物Ａの塩酸塩の結晶である。
なお、化合物Ａの塩酸塩の結晶としては、他に塩酸塩のＡ０２形結晶の存在が確認されている。
【００１５】
化合物Ａの「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」は、化合物Ａの１分子と臭化水素酸１分子が塩を形成し、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で、補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、及び/又は粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．０、１９．３、２１．６、２３．０、 ２４．０、２４．４、２５．０、２６．２、２７．２、及び３０．４にピークを有する、化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶である。別の態様としては、図３の粉末Ｘ線回折図及び/又は図９のＤＳＣ分析図、或いはそれらと同一視できる図を与える化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶である。
なお、化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶としては、他に臭化水素酸塩のＡ０２形結晶、及び臭化水素酸塩のＡ０３形結晶の存在が確認されている。
【００１６】
化合物Ａの「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」は、化合物Ａの１分子とメタンスルホン酸１分子が塩を形成し、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）で、補外開始温度が１８５〜１９５℃の範囲内の温度である吸熱ピークを有し、及び/又は粉末Ｘ線回折（管球：Ｃｕ）で回折角２θ（°）として約１６．６、１８．３、２０．３、２３．９、２４．４、２７．１、及び２８．１にピークを有する、化合物Ａのメタンスルホン酸塩の結晶である。別の態様としては、図４の粉末Ｘ線回折図及び/又は図１０のＤＳＣ分析図、或いはそれらと同一視できる図を与える化合物Ａのメタンスルホン酸塩の結晶である。
なお、化合物Ａのメタンスルホン酸塩の結晶としては、他にメタンスルホン酸塩のＡ０２形結晶の存在が確認されている。
【００１７】
特許文献１に開示される実施例３−９に記載された化合物Ａは、非晶質であり、図５の粉末Ｘ線回折図及び図１１のＤＳＣ分析図を示した。
【００１８】
なお、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少は変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。また、本発明は純粋な化合物Ａの一水和物、並びに化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」、「塩酸塩のＡ０１形結晶」、「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」、及び「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」に関するものであるが、純粋な化合物Ａの一水和物、並びに化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」、「塩酸塩のＡ０１形結晶」、「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」、及び「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」と本質的に同一視できる混合物もまた、本発明に包含される。
【００１９】
各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。従って、これらの誤差を考慮して、本明細書中、粉末Ｘ線回折における回折角2θの値に用いられる「約」の語は、おおよそその回折角2θの値であることを意味し、ある態様としてはその値の前後1°の範囲にあればよいことを意味し、別の態様としてはその値の前後0.5°の範囲にあればよいことを意味し、さらに別の態様としてはその値の前後0.2°の範囲にあればよいことを意味する。加えて、「日本医薬局方」における「2.58章  粉末X線回折測定法」の「５．定性分析（相の同定）」には、特に有機結晶の測定では「同一結晶形の資料と基準となる物質との間の２θ回折角は、0.2°以内で一致する」旨記載されている。
【００２０】
「粉末Ｘ線回折」及び「示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）」はそれぞれ以下の条件で測定した。
【００２１】
（粉末Ｘ線回折）
本発明結晶の粉末Ｘ線回折は、「MAC Science MXP18TAHF22」を用い、管球：Ｃｕ、管電流：４０ｍＡ、管電圧：２００ｋＶ、サンプリング幅：０．０２０°、走査速度：４°／ｍｉｎ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲（２θ）：２．５〜４０°の条件で測定した。
【００２２】
（示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析））
本発明結晶の示差走査熱量計分析は、「TA Instrument TA 2910」を用い、室温〜３００℃（１０℃／ｍｉｎ）、Ｎ2（５０ｍｌ／ｍｉｎ）、アルミニウム製サンプルパンの条件で測定した。
【００２３】
（製造法）
化合物Ａ一水和物は、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを用いて、常法により製造することができる。例えば、化合物Ａを、水、あるいは、ある特定の比率で混合された水及び有機溶媒からなる混合溶媒と混合し、必要に応じて加熱することで溶解し、その後析出した固体を回収することにより、化合物Ａ一水和物を製造することができる。ある特定の比率で混合された水及び有機溶媒からなる混合溶媒としては、例えば、アセトニトリル水、エタノール水、アセトン水、又はジオキサン水を用いることができ、別の態様としては、アセトニトリル水を用いることができる。混合溶媒の含水率は、例えば、30-80%、40-80%、50-70%、又は50%が挙げられる。アセトニトリル水としては、例えば、20-80%アセトニトリル水、30-60%アセトニトリル水、又は40-50%アセトニトリル水を用いることができ、別の態様としては50%アセトニトリル水を用いることができる。
上述の通り、化合物Ａ一水和物の結晶としては、Ａ０１型結晶しか見出されておらず、他の結晶形は見出されていない。従って、化合物Ａ一水和物Ａ０１型結晶は、上記の化合物Ａ一水和物の製造法により製造される。また、上記の化合物Ａ一水和物の製造法により製造された化合物Ａ一水和物を、上記のある特定の比率で混合された水及び有機溶媒からなる混合溶媒を用いて再結晶化することによっても、化合物Ａ一水和物Ａ０１型結晶を製造することができる。
【００２４】
化合物Ａ塩酸塩Ａ０１型結晶は、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを用い、常法に従って製造された化合物Ａ塩酸塩を適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール、メタノール、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を用いて再結晶化することにより製造することができる。化合物Ａ塩酸塩は、適当な溶媒中で塩化水素を作用させることにより製造することができ、ある態様としては、アセトニトリルを溶媒として用いて製造することができる。
また、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを、例えば、アセトニトリル、エタノール、メタノール、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒等の適当な溶媒中、塩化水素を作用させ、必要に応じて加熱することで溶解し、その後析出した固体を回収することにより、化合物Ａ塩酸塩Ａ０１型結晶を製造することもできる。
ここで、有機溶媒と水との混合溶媒の含水率は、例えば、5-30%又は10-20%が挙げられる。
【００２５】
化合物Ａ臭化水素酸塩Ａ０１型結晶は、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを用い、常法に従って製造された化合物Ａ臭化水素酸塩を適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、2-プロパノール、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を用いて再結晶化することにより製造することができる。化合物Ａ臭化水素酸塩は、適当な溶媒中で臭化水素酸を作用させることにより製造することができ、ある態様としては、アセトニトリルを溶媒として用いて製造することができる。
また、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを、例えば、アセトニトリル、2-プロパノール又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒等の適当な溶媒中、臭化水素酸を作用させ、必要に応じて加熱することで溶解し、その後析出した固体を回収することにより、化合物Ａ臭化水素酸塩Ａ０１型結晶を製造することもできる。
ここで、有機溶媒と水との混合溶媒の含水率は、例えば、5-30%又は10-20%が挙げられる。
【００２６】
化合物Ａメタンスルホン酸塩Ａ０１型結晶は、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを用い、常法に従って製造された化合物Ａメタンスルホン酸塩を適当な溶媒、例えば、アセトニトリルとメタノールの混合溶媒、アセトニトリル、又はアセトニトリル水を用いて再結晶化することにより製造することができる。化合物Ａメタンスルホン酸塩は、適当な溶媒中でメタンスルホン酸を作用させることにより製造することができ、ある態様としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はジオキサンを溶媒として用いて製造することができる。
また、特許文献１の実施例3-9に従って、あるいは当業者が通常用い得る方法で製造された化合物Ａを、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルとメタノールの混合溶媒、又はアセトニトリル水等の適当な溶媒中、メタンスルホン酸を作用させ、必要に応じて加熱することで溶解し、その後析出した固体を回収することにより、化合物Ａメタンスルホン酸塩Ａ０１型結晶を製造することもできる。
ここで、アセトニトリル水の含水率は、例えば、5-30%又は10-20%が挙げられる。アセトニトリルとメタノールの混合溶媒の比率としては、一方が、10-90%、20-80%、30-70%、又は40-80%が挙げられる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、上述の化合物Ａの、「一水和物のＡ０１形結晶」、「塩酸塩のＡ０１形結晶」、「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」、又は「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」、若しくはそれら１以上の任意の組み合わせを有効成分として含有するものであり、さらに製薬学的に許容される担体を含有し、AR拮抗薬として有用である。また、特に、前立腺癌治療薬として有用なものである。
【００２８】
本発明結晶又は一水和物の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００２９】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００３０】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００３１】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００３２】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００３３】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００３４】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の本発明結晶又は一水和物を含有する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、前立腺癌に有効である他の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【００３６】
（実施例）
以下本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
（化合物Ａの一水和物のＡ０１形結晶）
特許文献１の実施例3-9に従って製造された化合物Ａ 250 mgに室温で50%アセトニトリル水6 mlを加え、撹拌しながら穏和な還流条件まで加熱後、室温まで放冷した。放冷後、生じた固体をろ取し、化合物Ａの一水和物のＡ０１形結晶をベージュ色粉末として111 mg（44%）得た。
【００３８】
上記実施例１で得られた結晶の元素分析結果を下記表１に示す。
【表１】
2013058361.tif 000004
【００３９】
実施例２
（化合物Ａの塩酸塩のＡ０１形結晶）
特許文献１の実施例3-9に従って製造された化合物Ａ 120 mgにアセトニトリル1.2 ml及び氷冷下4M 塩化水素/酢酸エチル溶液0.08 mlを加え、室温で一夜撹拌した。生じた固体をろ取して減圧乾燥し、化合物Ａの塩酸塩のＡ０１形結晶を白色粉末として119 mg（91%）得た。
【００４０】
実施例３
(化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ０１形結晶)
特許文献１の実施例3-9に従って製造された化合物Ａ 616 mgにアセトニトリル6 ml及び氷冷下48%臭化水素酸265 mgを加え、氷冷下で1時間撹拌した。生じた固体をろ取して減圧乾燥し、ベージュ色粉末を673 mg（91%）得た。
得られたベージュ色粉末150mg及び2-プロパノール10mlの混合物を、加熱還流下で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。生じた固体をろ取して減圧乾燥し、化合物Ａの臭化水素酸塩のＡ０１形結晶をベージュ色粉末として132 mg（88%）得た。
【００４１】
上記実施例３で得られた結晶の元素分析結果を下記表２に示す。
【表２】
2013058361.tif 000005
【００４２】
実施例４
(化合物Ａのメタンスルホン酸塩Ａ０１形結晶)
特許文献１の実施例3-9に従って製造された化合物Ａ 411 mgにアセトニトリル5 ml及びメタンスルホン酸0.068 mlを加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ取して減圧乾燥し、化合物Ａのメタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶をベージュ色粉末として350mg（69%）得た。
【００４３】
上記実施例４で得られた結晶の元素分析結果を下記表３に示す。
【表３】
2013058361.tif 000006
【００４４】
上記実施例１〜４で得られた結晶について、以下の方法で吸湿性、温度に対する固体安定性、湿度に対する固体安定性、及び光安定性を測定した。
【００４５】
（吸湿性試験）
本発明結晶の吸湿性の測定は、VTI SGA-100を用い、温度：25℃、測定範囲：相対湿度5 〜 95 %、測定間隔：相対湿度5 %の条件で測定した。
【００４６】
（固体安定性）
本発明結晶の固体安定性は、温度、温湿度条件下における物理的化学的安定性、及び光照射下における化学的安定性について評価した。物理的安定性は、粉末X線回折、示差走査熱量計分析（DSC）により評価（上記の測定条件）した。化学的安定性は、HPLC（類縁物質試験及び光学異性体分離試験）により評価し、生成した不純物の割合[%]で表した。
【００４７】
（固体安定性、温度）
70℃に設定したアズワン製インキュベーターIC-450Aにて、2週間なりゆき湿度環境下、栓をして試料を保存した。
（固体安定性、温湿度）
70℃に設定したアズワン製インキュベーターIC-450Aに、飽和食塩水を用いて相対湿度を約75%に調整したデシケーターを入れ、この中で試料を開放して2週間保存した。
（固体安定性、光照射）
光安定性試験器LTL-200D3J-15にて、積算照度120万ルクス時（温度：25℃）となるように、試料を保存した。
【００４８】
（HPLC測定条件）
（類縁物質試験）
機器：  Agilent製 LC1100
移動相：A:0.01 mol/L 過塩素酸塩緩衝液 (pH 2.5)  B:MeCN
流量：0.2 mL/min
カラム：Inertsil ODS-3 3μm (2.1mm x 100mm)
カラム温度：40℃      
グラジエント条件：Bconc. 20-90%(0-18min),90%(18-23min),20%(23.1-33min) 
注入量：1 μL
検出波長：254 nm
（光学異性体分離試験）
機器：Agilent製 LC1100
移動相：ヘキサン／エタノール混液（7:3）
流量：0.5 mL/min
カラム：CHIRALPAK AS-H 5μm (4.6mm x 250mm)
カラム温度：40℃
注入量：10 μL
検出波長：254nm
【００４９】
（溶解度）
試料0.5〜1 mgを10 mLの遠沈管に秤量し、これに各溶解液（下記参照）を約150 μg/mLとなるように加えた。試料を溶解液中に均一に分散させるため、水層中で超音波照射を短時間行った後、ヤマト科学製振とう機SA31を用いて、室温にて10分間激しく振とうした。振とう後の溶液をフィルターろ過し、ろ液中の化合物濃度をHPLCにて定量した。溶解液は以下を用いた。
・JP1(日本薬局方崩壊試験第1液)：塩化ナトリウム2.0 gを塩酸7.0 mL及び水に溶かして1000 mLとする（pHは約1.2）。
・JP2（日本薬局方崩壊試験第2液）：0.2 mol/Lリン酸二水素カリウム試液250 mLに0.2 mol/L水酸化ナトリウム試液118 mL及び水を加えて1000 mLとする（pHは約6.8）。 
・JP2+胆汁酸(JP2+TC)：日本薬局方崩壊試験第2液にタウロコール酸ナトリウムを15 mmol/Lとなるように加える。
・FaSSIF（人工腸液（絶食時））：水1Lに対し、タウロコール酸ナトリウム3 mmol/L、レシチン0.75 mmol/L、リン酸二水素カリウム3.9 g、塩化カリウム7.7 gを加え、水酸化ナトリウムを用いてpHを約6.5に調整する。
・FeSSIF（人工腸液（摂食時））：水1Lに対し、タウロコール酸ナトリウム15 mmol/L、レシチン3.75 mmol/L、酢酸8.65 g、塩化カリウム15.2 gを加え、水酸化ナトリウムを用いてpHを約5.0に調整する。
（HPLC条件）
機器：Agilent製  LC-1100
移動相：A:0.01 mol/L 酢酸アンモニウム水溶液  B:0.01 mol/L 酢酸アンモニウムメタノール溶液
流量：0.3 mL/min
カラム：Develosil Combi-RP-5 5μm (2.1 mm x 50 mm)
カラム温度：40℃
グラジエント条件：Bconc. 10-50% (0-0.5 min), 50-100% (0.5-5 min), 100% (5-7 min), 10% (7.1-11.5 min) 
注入量  ：10 μL
検出波長：254 nm
【００５０】
上記の測定方法による本発明結晶の溶解度及び吸収性、について、下記表４に示す。
【表４】
2013058361.tif 000007
【００５１】
上記の結晶評価方法による本発明結晶の固体安定性（物理的）及び固体安定性（化学的）ついて、下記表５に示す。
【表５】
2013058361.tif 000008
【００５２】
以上、実施例に示される通り、本発明結晶である、化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」、「塩酸塩のＡ０１形結晶」、「臭化水素酸塩のＡ０１形結晶」、及び「メタンスルホン酸塩のＡ０１形結晶」は、特定の制御可能な条件下において、一定の結晶として製造することができ、また上記の表４及び表５に示される通り溶解度、吸湿性、物理的固体安定性、及び化学的固体安定性の種々のパラメーターにおいて、工業化に適する結晶であることが確認された。また、化合物Ａの「一水和物のＡ０１形結晶」は、結晶多形が認められていないことから、一定の品質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能であり、工業化に適する結晶として特に優れる。
【００５３】
本発明結晶のAR拮抗作用及び前立腺縮小作用は、以下に示す薬理試験により確認された。
（薬理試験）
試験例１：ヒト野生型、W741C及びT877A変異AR転写活性化阻害作用
CHO-K1細胞にW741C（AR拮抗薬であるビカルタミドに耐性を示す変異AR種）或いはT877A(AR拮抗薬であるフルタミドに耐性を示す変異AR種)変異AR発現ベクター（pSG5-W741C-hAR或いはpcDNA3.1-T877A-hAR）をトランスフェクトすることにより、ヒトW741CおよびT877A変異AR安定発現細胞を取得した。また、これらの細胞に、ARが活性化したときにルシフェラーゼを発現するように、ルシフェラーゼレポーターベクターもトランスフェクトし、ヒトW741C及びT877A変異AR安定発現細胞を取得した。
野生型(wild type, WT)、W741C或いはT877A変異AR安定発現CHO-K1細胞を、それぞれ96well細胞培養用ルミノプレートに2×104個播き、37℃で一晩インキュベートした後、DHT（終濃度 0.3 nM）と同時に種々濃度の被検化合物を添加した。その後更に、37℃で一晩インキュベートした後、ルシフェラーゼアッセイシステムで処理した細胞の発光量を、ルミノメーターを用いて測定し、WT、W741C或いはT877A変異AR転写活性化によるルシフェラーゼ活性とした。
試験例１に従って、本発明結晶の転写活性化阻害作用をルシフェラーゼ阻害活性として評価した。IC50値はSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析によって算出した。
上記試験の被検化合物として、本発明の各結晶を用いて、WT AR（野生型AR）、W741C変異AR及びT877A変異ARのそれぞれの受容体に対する転写活性化阻害作用を評価した。例えば、化合物Ａの一水和物Ａ０１形結晶のAR受容体活性化阻害作用IC50値は表６の通りである。
【表６】
2013058361.tif 000009
【００５４】
試験例２：成熟雄性ラットに対する前立腺縮小作用
9-10週令の雄性Wistarラットに対して、本発明結晶を25% プロピレングリコール/25% ツイーン80/50% 精製水に溶解し、１日２回１５日間又は３６日間連続経口投与した。最終投与６時間後、腹側前立腺の湿重量を測定し、本発明化合物の前立腺縮小作用を検討した。
本発明結晶の前立腺縮小作用は、本発明結晶を投与した群を試験群、25% プロピレングリコール/25% ツイーン80/50% 精製水のみを投与した群を対照群として、以下の計算式により算出した。縮小率（％）＝１００（Ｂ−Ａ）／Ｂ
Ａ：試験群の腹側前立腺湿重量
Ｂ：対照群の腹側前立腺湿重量
これにより求めた縮小率から直線回帰法によりED50値を算出した。その結果、化合物Ａの一水和物Ａ０１形結晶のED50値は、1日2回15日間投与で2.4mg/kg、1日2回36日間投与で0.56 mg/kgであった。
【００５５】
以上、試験例１及び試験例２により、本発明結晶はAR拮抗薬の原薬して有効であり、特に前立腺癌の治療薬になりうることが示された。また、試験例１に示される通り、本発明結晶は、野生型AR、並びにAR拮抗薬ビカルタミド及びフルタミドに耐性を有するARに対して拮抗活性を示し、野生型ARを有する前立腺癌以外にも、W741C変異及びT877A変異の前立腺癌の治療薬となりうることが示された。
【００５６】
更に、製造再現性評価により、本願に係る結晶は、医薬品の原薬として適切な一定の性質を有し、一定の品質及び安定的に供給でき、工業化可能な結晶であることが確認された。
【００５７】
本発明に係る、(2R,5S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミドの結晶は、溶解性、保存安定性、製造再現性において、良好な性質を有し、また、本発明結晶を被験薬物として用いた上記試験において、AR拮抗作用、優れた経口活性及びラットにおける前立腺縮小作用を有することから、医薬品の原薬として工業化に適する結晶、並びに当該結晶を有効成分とするAR拮抗薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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