(57)【要約】  本発明はＳ−アデノシルメチオニンの安定性を十分に維持することができる技術を提供することを目的とする。本発明は、（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを含有しモル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０である第１の組成物；成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを上記モル比となるように溶媒に添加する第１の組成物の製造方法並びにＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法；成分（Ａ）と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを含有する第２の組成物；成分（Ａ）と成分（Ｃ）とを溶媒に添加する第２の組成物の製造方法；成分（Ａ）と成分（Ｃ）とを溶媒に添加し、得られる液を乾燥するＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法；上記組成物を含む飲食品または医薬品を提供する。【化１】2013146687.tif 000020【化２】2013146687.tif 000021
2013146687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを含有し、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０である組成物。
【化１】
2013146687.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素原子、金属原子又は式（２）で表される基である。Ｒ2は水素原子又は金属原子である。Ｒ3はプリン塩基から９位の水素原子を１つ除いた基又はピリミジン塩基から１位の水素原子を１つ除いた基である。式（１）に複数個のＲ2が含まれる場合、各々のＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）
【化２】
2013146687.tif 000019
（式中、Ｒ2は水素原子又は金属原子である。各々のＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。ｎは１または２である。）
【請求項２】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加する、請求項１に記載の組成物の製造方法。
【請求項３】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、請求項１に記載の組成物の製造方法。
【請求項４】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
【請求項５】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
【請求項６】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを含有する組成物。
【請求項７】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加する、請求項６に記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、請求項６に記載の組成物の製造方法。
【請求項９】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
【請求項１０】
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
【請求項１１】
請求項１または６に記載の組成物を含む飲食品又は医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含む組成物、その製造方法、ならびにＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）は、抗うつ剤の有効成分として知られており、肝機能回復などの生理活性を有することも知られている。【０００３】
Ｓ−アデノシルメチオニンは化学的に不安定な物質であり、常温および常湿で個体保存すると分解すると言う問題点があった。Ｓ−アデノシルメチオニンの、加水分解と分子内環化による分解機構が知られており、分子内環化が水溶液中にて優先的に進行することが確認されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｅｒａｌｄ  Ｌ．Ｈｏｆｆｍａｎ（１９８６）．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｉｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，ｐｐ４４４４−４４４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、水溶液以外の固体などの形態であっても、分解を抑制することのできる安定化方法の開発が望まれていた。【０００６】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、Ｓ−アデノシルメチオニンの安定性を十分に維持することができる技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記の〔１〕〜〔１１〕を提供する。
〔１〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを含有し、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０である組成物。
【化１】
2013146687.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素原子、金属原子又は式（２）で表される基である。Ｒ2は水素原子又は金属原子である。Ｒ3はプリン塩基から９位の水素原子を１つ除いた基又はピリミジン塩基から１位の水素原子を１つ除いた基である。式（１）に複数個のＲ2が含まれる場合、各々のＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）
【化２】
2013146687.tif 000004
（式中、Ｒ2は水素原子又は金属原子である。各々のＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。ｎは１または２である。）
〔２〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加する、上記〔１〕に記載の組成物の製造方法。
〔３〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、上記〔１〕に記載の組成物の製造方法。
〔４〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
〔５〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
〔６〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを含有する組成物。
〔７〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加する、上記〔６〕に記載の組成物の製造方法。
〔８〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、上記〔６〕に記載の組成物の製造方法。
〔９〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
〔１０〕（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加し、得られる液を乾燥する、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化方法。
〔１１〕上記〔１〕または〔６〕に記載の組成物を含む飲食品又は医薬品。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、不安定なＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を安定化することができるので、各種の飲食品、医薬品として利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、グリセロリン酸カルシウムの添加量とＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の残存率との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
成分（Ａ）はＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩である。
【００１１】
Ｓ−アデノシルメチオニンは、アデノシンとメチオニンがメチルスルホニル結合をした構造をとる。メチオニンの光学異性体としてはＬ体、Ｄ体、ＤＬ体がある。本発明において、Ｓ−アデノシルメチオニンの構造中のメチオニンは前記光学異性体のいずれであってもよいが、生理活性の面からＬ体であることが好ましい。
【００１２】
Ｓ−アデノシルメチオニンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１，４−ブタンジスルホン酸、１，５−ペンタンスルホン酸、リン酸塩、塩化物、臭化物などが挙げられる。これらのうち塩酸塩が好ましい。
【００１３】
本発明において、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩は、化学合成により得られるＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩であってもよいし、微生物などの生物に由来するＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩であってもよい。Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩は、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含有する菌体等の生物もしくはその培養物であってもよい。
【００１４】
Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含有する菌体は、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を本来含有する菌体であってもよいし、本来は含有しない或いは微量を含有するに過ぎないが、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を菌体に産生させる方法を用いて、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含有させた菌体であってもよい。Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を菌体に産生させる方法の例としては、菌体を培養して、菌体内（細胞内）にＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を産生させる方法が挙げられる。係る方法の場合、得られる培養物、培養液、培養後に回収される菌体、該菌体を乾燥して得られる乾燥菌体、培養物または培養液を精製して得られる菌体精製物、および菌体精製物を乾燥して得られる乾燥菌体生成物のいずれを使用してもよい。
【００１５】
菌体の種類は特に限定されないが、酵母であることが好ましい。酵母の種類は、Ｓ−アデノシルメチオニンを産生し、経口投与可能なものであれば何でもよい。例えばサッカロマイセス属に属する酵母が挙げられ、サッカロマイセス・セルビシエが好適である。
【００１６】
本発明において、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩は、特定の由来、製法により得られる１種を単独で用いてもよいし、由来、製法の異なる２種以上を組み合わせてもよい。
【００１７】
本発明の組成物を食品、医薬品、医薬部外品等の用途において使用する場合は、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩は、化学合成されたＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含有する菌体もしくはその培養物が好ましい。
【００１８】
本発明の組成物における成分（Ａ）の含有量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無い。例えば本発明の組成物を食品、医薬品、医薬部外品等の用途において使用する場合、適応される被投与生体の年齢、状態などの要因により適宜変えることができる。成分（Ａ）の含有量は、目的の効果を得るＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の１日あたりの投与量として、通常１〜２０００ｍｇであり、１０〜１６００ｍｇが好ましく、１０〜６００ｍｇがより好ましく、２０〜１００ｍｇがさらに好ましい。
【００１９】
Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含有する酵母としては、乾燥酵母が好ましい。
【００２０】
本発明においては、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含有する酵母の市販品を用いてもよい。市販品としては例えば、三菱ガス化学株式会社製の「ＳＡＭｅ高含有乾燥酵母（商品名）」、イタリアグノーシス社製の「スーパーエッセ（商品名）」、磐田化学工業株式会社製の「アミー（商品名）」などがある。
【００２１】
成分（Ｂ）は前記式（１）で表される化合物である。
【００２２】
式（１）のＲ1は水素原子、金属原子、または前記式（２）で表される化合物である。Ｒ2は水素原子又は金属原子である。Ｒ3はプリン塩基から９位の水素原子を１つ除いた基又はピリミジン塩基から１位の水素原子を１つ除いた基である。式（１）に複数個のＲ2が含まれる場合、各々のＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
Ｒ1およびＲ2において金属原子は、通常、１価の金属原子である。１価の金属原子としては例えば、ナトリウム原子、カリウム原子が挙げられる。これらのうち、ナトリウム原子が好ましい。また、２価の金属原子でもよく、２価の金属原子としては例えば、マグネシウム原子、カルシウム原子が挙げられる。
【００２４】
Ｒ3においてプリン塩基とはプリン環を骨格とする塩基を意味する。プリン塩基としては例えば、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチンカフェイン、尿酸、イソグアニンなどを挙げることができる。これらのうち、ヒポキサンチン、アデニンが好ましい。ピリミジン塩基とはピリミジン環を骨格とする塩基を意味する。ピリミジン塩基としては、例えば、ピリミジン、シトシン、チミン、ウラシル、５−メチルシトシン、５−（ヒドロキシメチル）シトシンなどが挙げられる。これらのうち、シトシンおよびウラシルが好ましい。
【００２５】
式（１）中のＲ1は水素原子または金属原子であることが好ましく、ナトリウム原子であることがより好ましい。Ｒ2は水素原子またはナトリウム原子であることが好ましい。
【００２６】
式（２）中のＲ2は水素原子又は金属原子である。各々のＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。Ｒ2の例および好ましい例は式（１）のＲ2の例および好ましい例と同様である。ｎは１または２である。
【００２７】
式（１）で表される化合物としては、例えば以下のものが挙げられる：
５’−イノシン酸（５’−ｉｎｏｓｉｎｉｃ  ａｃｉｄ、５’−ＩＭＰ、イノシン５’−一リン酸）、５’−アデニル酸（アデノシン一リン酸、ＡＭＰ、アデノシン５’−一リン酸）、５’−グアニル酸（グアノシン一リン酸、ＧＭＰ、グアノシン５’−一リン酸）、５’−ウリジル酸（ウリジン一リン酸、ＵＭＰ、ウリジン５’−一リン酸）、５’−シチジル酸（シチジン一リン酸、ＣＭＰ、シチジン５’−一リン酸）、５’−チミジル酸（チミジン一リン酸、ＴＭＰ、チミジン５’−一リン酸）等のモノリン酸エステル；
イノシン５’−二リン酸（イノシン二リン酸、ＩＤＰ）、アデノシン５’−二リン酸（アデノシン二リン酸、ＡＤＰ）、グアノシン５’−二リン酸（グアノシン二リン酸、ＧＤＰ）、ウリジン５’−二リン酸（ウリジン二リン酸、ＵＤＰ）、シチジン５’−二リン酸（シチジン二リン酸、ＣＤＰ）、チミジン５’−二リン酸（チミジン二リン酸、ＴＤＰ）等のジリン酸エステル；
イノシン５’−三リン酸（イノシン三リン酸、ＩＴＰ）、アデノシン５’−三リン酸（アデノシン三リン酸、ＡＴＰ）、グアノシン５’−三リン酸（グアノシン三リン酸、ＧＴＰ）、ウリジン５’−三リン酸（ウリジン三リン酸、ＵＴＰ）、シチジン５’−三リン酸（シチジン三リン酸、ＣＴＰ）、チミジン５’−三リン酸（チミジン三リン酸、ＴＴＰ）等のトリリン酸エステル；および
上記化合物の塩。
これらのうち、５’−イノシン酸塩、５’−アデニル酸、５’−ウリジル酸塩、５’−シチジル酸塩および５’−シチジル酸が好ましく、５’−イノシン酸二Ｎａ、５’−アデニル酸、５’−ウリジル酸二Ｎａ、５’−シチジル酸二Ｎａおよび５’−シチジル酸がより好ましい。
【００２８】
５’−イノシン酸二Ｎａ、５’−アデニル酸、５’−ウリジル酸二Ｎａ、５’−シチジル酸二Ｎａおよび５’−シチジル酸の構造式を、それぞれ式（３）〜（７）に示す。
【００２９】
【化３】
2013146687.tif 000005
【００３０】
【化４】
2013146687.tif 000006
【００３１】
【化５】
2013146687.tif 000007
【００３２】
【化６】
2013146687.tif 000008
【００３３】
【化７】
2013146687.tif 000009
【００３４】
成分（Ｂ）は一般式（１）で表される化合物単独であってもよいし、２種類以上の一般式（１）で表される化合物の組み合わせであってもよい。
【００３５】
一般式（１）であらわされる化合物は市販品であってもよい。５’−イノシン酸二Ｎａの市販品としては例えば、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製の「イノシン５’−一リン酸二ナトリウム塩」、東京化成工業株式会社製の「イノシン５’−リン酸二ナトリウム水和物」や純正化学株式会社製の「５’−イノシン酸二ナトリウム塩水和物」、味の素株式会社「ＩＮ（商品名）」などが挙げられる。５’−アデニル酸の市販品としては、例えば、東京化成工業株式会社製の「アデノシン５’−一リン酸」、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製の「アデノシン  ５’−一リン酸一水和物」、純正化学株式会社製の「５’−アデニル酸」などが挙げられる。５’−ウリジル酸二Ｎａの市販品としては、例えば、ナカライテスク株式会社製の「ウリジン−５’−一リン酸二ナトリウム」などが挙げられる。５’−シチジル酸の市販品としては、例えば、東京化成工業株式会社製の「シチジン５’−一リン酸」、和光純薬工業株式会社製の「シチジン５’−一リン酸」、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製の「シチジン５’−一リン酸」、純正化学株式会社製の「５’−シチジル酸一水和物」などが挙げられる。５’−シチジル酸二Ｎａの市販品としては、例えば、和光純薬工業株式会社製の「シチジン５’−一リン酸二ナトリウム」、東京化成工業株式会社製の「５’−シチジル酸二ナトリウム」などが挙げられる。
【００３６】
成分（Ｃ）はグリセロリン酸および／またはその塩である。
【００３７】
グリセロリン酸（α−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）はリン酸とグリセロールから誘導される化合物であり、下記の式で表される。
【００３８】
【化８】
2013146687.tif 000010
【００３９】
グリセロリン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓａｌｔ、１，２，３−Ｐｒｏｐａｎｅｔｒｉｏｌ，Ｍｏｎｏ（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ），Ｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔ、１，２，３−プロパントリオールモノ（二水素ホスファート）カルシウム塩）などが挙げられる。中でも、グリセロリン酸カルシウムが好ましく、下記式で表されるグリセロリン酸カルシウムがより好ましい。
【００４０】
【化９】
2013146687.tif 000011
【００４１】
成分（Ｃ）はグリセロリン酸またはグリセロリン酸の塩単独であってもよいし、グリセロリン酸およびグリセロリン酸の塩の組み合わせ、もしくは、２種類以上のグリセロリン酸の塩の組み合わせであってもよい。
【００４２】
グリセロリン酸および／またはその塩は市販品であってもよい。グリセロリン酸カルシウムの市販品としては例えば、岩城製薬株式会社「グリセロリン酸Ｃａ（商品名）」などが挙げられる。
【００４３】
本発明の第１の組成物は、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含有する。本発明の組成物における成分（Ｂ）の含有量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無い。例えば本発明の組成物を食品、医薬品、医薬部外品等の用途において使用する場合、適応される被投与生体の年齢、状態などの要因により適宜変えることができる。成分（Ｂ）の含有量は、目的の効果を得る式（１）で表される化合物の１日あたりの投与量として、通常１ｍｇ〜２０ｇであり、１０ｍｇ〜１６ｇが好ましく、１０ｍｇ〜１０ｇがより好ましく、２０ｍｇ〜８ｇがさらに好ましい。
【００４４】
成分（Ａ）に対する成分（Ｂ）のモル比（Ｂ／Ａ）は２．０以上であり、４．０以上であることが好ましい。これにより、Ｓ−アデノシルメチオニンおよびその塩の安定性を顕著に向上させることができる。（Ｂ）／（Ａ）の上限は特に制限されないが、通常は３０.０以下である。
【００４５】
本発明の第２の組成物は、成分（Ａ）および成分（Ｃ）を含有する。本発明の第２の組成物における成分（Ｃ）の含有量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無い。例えば本発明の組成物を食品、医薬品、医薬部外品等の用途において使用する場合、適応される被投与生体の年齢、状態などの要因により適宜変えることができる。成分（Ｃ）の含有量は、目的の効果を得るグリセロリン酸および／またはその塩の１日あたりの投与量として、通常１ｍｇ〜２０ｇであり、１０ｍｇ〜１６ｇが好ましく、１０ｍｇ〜１０ｇがより好ましく、２０ｍｇ〜８ｇがさらに好ましい。
【００４６】
成分（Ａ）に対する成分（Ｃ）のモル比（（Ｃ）／（Ａ））は０．３以上であることが好ましく、４．０以上であることがより好ましい。これにより、Ｓ−アデノシルメチオニンおよびその塩の安定性を顕著に向上させることができる。（Ｃ）／（Ａ）の上限は特に制限されないが、通常は５５．０以下である。
【００４７】
本発明の組成物は、成分（Ａ）、成分（Ｂ）および成分（Ｃ）を含んでいてもよいが、その場合、成分（Ａ）に対する成分（Ｂ）のモル比（Ｂ／Ａ）は２．０以上であることが好ましい。成分（Ａ）に対する成分（Ｃ）のモル比（（Ｃ）／（Ａ））は０．３以上であることが好ましい。
【００４８】
本発明の組成物において成分（Ｂ）と成分（Ｃ）は、それぞれ成分（Ａ）の安定化に寄与する成分である。例えば、本発明の組成物においては、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが、または、成分（Ａ）と成分（Ｃ）とが互いに近傍しているか、あるいは接触して存在している。好ましくは、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが、または、成分（Ａ）と成分（Ｃ）とが、それぞれ分子状態で存在し相互作用している。相互作用としては、静電相互作用、水素結合もしくはπ電子間相互作用などの非共有結合が例示される。
【００４９】
本発明の組成物の製造方法は特に限定されない。例えば、成分（Ａ）および成分（Ｂ）が、または成分（Ａ）および成分（Ｃ）が、相互作用を発揮するように混合して製造する方法が挙げられる。成分（Ａ）および成分（Ｂ）が相互作用を発揮するように混合して製造する方法としては以下の方法が例示される：成分（Ａ）および成分（Ｂ）を溶媒に添加する方法；成分（Ａ）および成分（Ｂ）を溶媒に添加し、得られる液を乾燥する方法；成分（Ａ）を溶媒に添加し成分（Ｂ）に吹き付ける方法；成分（Ｂ）を溶媒に添加し成分（Ａ）に吹き付ける方法；および、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を加温して混合する方法。成分（Ａ）および成分（Ｃ）が相互作用を発揮するように混合して製造する方法としては以下の方法が例示される：成分（Ａ）および成分（Ｃ）を溶媒に添加する方法；成分（Ａ）および成分（Ｃ）を溶媒に添加し、得られる液を乾燥する方法；成分（Ａ）を溶媒に添加し成分（Ｃ）に吹き付ける方法；成分（Ｃ）を溶媒に添加し成分（Ａ）に吹き付ける方法；および、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を加温して混合する方法。これらのうち、溶媒に（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを添加することにより製造する方法、溶媒に（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを添加し、得られる液を乾燥することにより製造する方法、溶媒に（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを添加することにより製造する方法及び溶媒に（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを添加し、得られる液を乾燥することにより製造する方法が好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法において用い得る溶媒としては、組成物に含まれる各成分を溶解する溶媒であれば特に限定されない。例えば、水、メタノール、エタノールなどが挙げられる。このうち、水、メタノールが好ましく、水であることがより好ましい。溶媒は緩衝剤を含んでいてもよく、含むことが好ましい。緩衝剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、リン酸およびその塩などが挙げられる。溶媒のｐＨは特に限定されない。Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定性が良好なｐＨ（通常は２〜４）を選択することができる。
【００５１】
溶媒の使用量は特に限定されないが、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と式（１）で表される化合物の合計重量、もしくはＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩とグリセロリン酸および／またはその塩の重量に対して５倍以上であることが好ましく、１０倍以上であることがより好ましい。
【００５２】
溶媒に添加する際の、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩、式（１）で表される化合物、および、グリセロリン酸および／またはその塩は、通常、粉末状である。
【００５３】
溶媒へのＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と式（１）で表される化合物ならびにグリセロリン酸および／またはその塩からなる群より選ばれる成分との添加は、用いる成分を同時に添加してもよいし、先にいずれかを添加した後に残りを添加してもよい。それぞれの成分の添加は、一度に行ってもよいし、複数回に分けて添加してもよい。さらに、溶媒にＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を添加し、同一の又は別の溶媒に式（１）で表される化合物もしくはグリセロリン酸および／またはその塩からなる群より選ばれる成分とを添加して、それぞれから得られる液を混合してもよい。
【００５４】
各成分を溶媒に添加する際には、撹拌を行ってもよく、撹拌を行うことが好ましい。各成分の溶解の際の温度は通常５〜３０℃であり、室温（例えば、１０〜２５℃）であることが好ましい。
【００５５】
各成分を溶媒に添加した後、好ましくは、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と式（１）で表される化合物もしくはＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩とグリセロリン酸および／またはその塩が溶解した液を乾燥する。乾燥の方法としては、例えば、加熱乾燥、凍結乾燥、ドラム乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥、窒素ブローによる乾燥等が挙げられる。中でも、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の不安定化を防ぐ観点から、熱をかけない乾燥が好ましく、凍結乾燥がより好ましい。
【００５６】
本発明の組成物は成分（Ａ）、成分（Ｂ）および成分（Ｃ）以外の成分を有していてもよい。成分（Ａ）、成分（Ｂ）および成分（Ｃ）以外の成分を含有する場合の組成物の製造方法においては、溶媒を必ずしも用いる必要はなく、例えば、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、式（１）で表される化合物もしくはＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩とグリセロリン酸および／またはその塩と、他の成分を添加して、造粒する方法が挙げられる。第２の例としては、溶媒にＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、式（１）で表される化合物もしくはＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩とグリセロリン酸および／またはその塩と、他の成分を添加し、得られる液を乾燥する方法が挙げられる。この場合、溶媒への各成分の添加は、すべての成分を同時に添加してもよいし、各成分を順次添加してもよい。それぞれの成分の添加は、一度に行ってもよいし、複数回に分けて添加してもよい。溶媒にＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を添加し、同一の又は別の溶媒に式（１）で表される化合物もしくはグリセロリン酸および／またはその塩を添加し、同一の又は更に別の溶媒に他の成分を添加しそれぞれの液を混合してもよい。第３の例としては、溶媒にＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と、式（１）で表される化合物もしくはＳ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩とグリセロリン酸および／またはその塩とを添加し、得られる液を乾燥して得られる乾燥物を、他の成分と混合する方法が挙げられる。本発明の組成物の製造方法は上記例に限定されず、組成物の剤形、用途などの条件に応じた製造方法を採用することができる。
【００５７】
本発明の組成物が含んでいてもよい、成分（Ａ）、成分（Ｂ）および成分（Ｃ）以外の成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの中から、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品の剤形に応じたものを１種または２種以上選択することができる。
【００５８】
本発明の組成物の剤形は、特に限定されない。例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、液状（液剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状などが挙げられる。
【００５９】
本発明の組成物の投与形態は特に限定されない。例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）などが挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与であることがより好ましく、飲食品として経口投与されることがさらに好ましい。
【００６０】
本発明の組成物は飲食品、医薬品、医薬部外品、これらの添加剤として利用できる。これらの中でも、飲食品として利用することができる。飲食品としては、例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。更に、本発明の組成物は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品（サプリメント）、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の飲食品として利用することもできる。
【００６１】
本発明の組成物は、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を安定して含むため、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の活性を十分に発揮することができる。Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の活性としては、例えば、関節炎改善作用、抗うつ作用、肝臓保護作用、慢性疲労の緩和作用などを挙げることができる。
【００６２】
本発明においては、（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｂ）：式（１）で表される化合物とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加することにより、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化を図ることができる。成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを、モル比が（Ｂ）／（Ａ）≧２．０となるように溶媒に添加し、得られる液を乾燥することによっても、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化を図ることができる。本発明においては、（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩と（Ｃ）：グリセロリン酸および／またはその塩とを溶媒に添加することによっても、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化を図ることができる。成分（Ａ）と成分（Ｃ）とを溶媒に添加し、得られる液を乾燥することによっても、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定化を図ることができる。本発明の安定化方法において、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の具体例、式（１）で表される化合物の具体例、グリセロリン酸および／またはその塩の具体例、（Ｂ）／（Ａ）のモル比、（Ｃ）／（Ａ）のモル比、溶媒の具体例、溶媒の量、乾燥の条件などについては、本発明の組成物およびその製造方法において説明したのと同様である。
【実施例】
【００６３】
＜実施例１〜１０及び比較例１〜３＞
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニン塩酸塩をｐＨ＝３のクエン酸バッファー水溶液に溶解させ、（Ｂ）：表１および表２に示す各成分を添加し室温にて攪拌し、溶解した。その後、凍結乾燥により混合溶液を乾燥し、得られる各粉体を評価に用いた。各実施例における（Ａ）の使用量及び（Ｂ）の使用量は表１の通りである。各比較例における（Ａ）の使用量及び（Ｂ）の使用量は表２の通りである。【００６４】
＜安定性確認試験＞
各粉体を１２０℃で３分間加熱した後、1Ｈ  ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製ＥＣＸ５００）を用いて、重水中のＳ−アデノシルメチオニンのプロトンａの積分値及びプロトンｂの積分値を測定した。プロトンａは下記式のａ位のプロトンである。プロトンｂは下記式のｂ位のプロトンである。【００６５】
【化１０】
2013146687.tif 000012
【００６６】
プロトン積分値から、下記式に基づきＳ−アデノシルメチオニンの残存率を算出した。各実施例および比較例の結果を表１および表２に示した。Ｓ−アデノシルメチオニンの残存率が２０％を超えているときには、Ｓ−アデノシルメチオニンの残存率が高いと評価される。【００６７】
〔式〕
Ｓ−アデノシルメチオニンの残存率（％）＝「プロトンａの積分値を２とした時の加熱後のプロトンｂの積分値」÷「プロトンａの積分値を２とした時の加熱前のプロトンｂの積分値」×１００【００６８】
【表１】
2013146687.tif 000013
【００６９】
【表２】
2013146687.tif 000014
【００７０】
各原料のメーカー及び製品名を表３に示す。【００７１】
【表３】
2013146687.tif 000015
【００７２】
表１および２から、各実施例のＳ−アデノシルメチオニンの残存率は、比較例と比較して高いことが分かる。この結果は、本発明により、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定性を顕著に向上させることができることを示している。【００７３】
＜実施例１１〜１５、比較例４＞
（Ａ）：Ｓ−アデノシルメチオニン塩酸塩をｐＨ＝３のクエン酸バッファー水溶液に溶解させ、（Ｃ）：グリセロリン酸Ｃａを添加し、室温にて攪拌し、溶解した。その後、凍結乾燥により混合溶液を乾燥し、得られる各粉体を評価に用いた。各実施例および比較例における（Ａ）の使用量及び（Ｃ）の使用量は表１の通りである。【００７４】
＜保存安定性確認試験＞
実施例１１〜１５および比較例４の各粉体を５０℃で２４時間保存した後、ＨＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣ  （株）島津製作所）を用いてＳ−アデノシルメチオニンを定量した。測定は以下の条件で行い、各サンプル作製時の値を１００％としたときの相対値を残存率として求めた。保存安定性試験の結果を表４および図１に示す。Ｓ−アデノシルメチオニンの残存率が２２％を超えているときには、Ｓ−アデノシルメチオニンの残存率が高いと評価される。【００７５】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＯＤＳ−Ｉｎｅｒｔｓｉｌ３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、粒径：５μ、ジーエルサイエンス（株））
溶離液：０．１Ｍギ酸アンモニウム緩衝液〔ｐＨ＝４〕・０．００５Ｍ  １−オクタンスルホン酸Ｎａ水溶液／メタノール＝４／１
流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２６０ｎｍ）【００７６】
【表４】
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【００７７】
各原料のメーカー及び製品名を表５に示す。【００７８】
【表５】
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【００７９】
表４および図１から、各実施例のＳ−アデノシルメチオニンの残存率は、比較例と比較して高いことが分かる。この結果は、本発明により、Ｓ−アデノシルメチオニンおよび／またはその塩の安定性を顕著に向上させることができることを示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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