(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）で表される特定の式１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを有するイミキモドと、乳酸と、少なくとも１つの感熱剤とを含み、
前記少なくとも１つの感熱剤が、１０％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）、又は１２％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７であることを特徴とする膀胱疾患用医薬組成物。
0005923581.tif 000029
【請求項２】
式（Ｘ）で表される特定の式１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを有するイミキモドと、乳酸と、少なくとも１つの感熱剤とを含み、
前記少なくとも１つの感熱剤が、ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物であり、前記混合物の（全体）量が、２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜２７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、ポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比が、１５：５、１６：４、１７：３、１８：２、１９：１若しくは２０：１、又はこれら比の値のうちのいずれか２つにより形成される範囲であることを特徴とする膀胱疾患用医薬組成物。
0005923581.tif 000030
【請求項３】
イミキモドと乳酸とが付加構造体を形成してなる請求項１から２のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項４】
０．０２５Ｍ〜０．２００Ｍの濃度の乳酸を含む請求項１から３のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項５】
０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜４％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）、又は０．１％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の量を含む０．００５％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の量のイミキモドを含む請求項１から４のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項６】
シクロデキストリンを更に含む請求項１から５のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項７】
０．１％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）の量のシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン及びε−シクロデキストリンから選択される１以上のシクロデキストリンである請求項６に記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの感熱剤が、１５℃〜３５℃の範囲の特定の「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）を示す請求項１から７のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの感熱剤が、１０％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）、又は１２％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７である請求項１及び３から８のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの感熱剤が、１１％（ｗ／ｖ）〜１８％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７である請求項９に記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの感熱剤が、１７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）の（全体）量のポロキサマー４０７である請求項９に記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項１２】
０．０２５Ｍ〜０．２Ｍの濃度の乳酸と、０．１％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の量のイミキモドと、２％（ｗ／ｖ）〜６％（ｗ／ｖ）の量のシクロデキストリンと、１０％（ｗ／ｖ）〜２５％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７とを含む請求項６から９のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項１３】
膀胱疾患が、膀胱炎及び膀胱癌の少なくともいずれかである請求項１から１２のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項１４】
膀胱疾患を膀胱内治療するために用いられる請求項１から１３のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物。
【請求項１５】
膀胱疾患を治療する医薬組成物を製造するための請求項１から１４のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物の使用。
【請求項１６】
膀胱疾患が、膀胱炎及び膀胱癌の少なくともいずれかである請求項１５に記載の膀胱疾患用医薬組成物の使用。
【請求項１７】
それを必要としている非ヒト動物に請求項１から１４のいずれかに記載の膀胱疾患用医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする膀胱疾患を治療する方法。
【請求項１８】
膀胱疾患用医薬組成物が膀胱内に投与され、膀胱疾患が膀胱炎及び膀胱癌の少なくともいずれかである請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、自然免疫系の調節因子の分野、特に、膀胱内投与等の局所投与に適していることが好ましいイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、例えば、膀胱癌及び膀胱炎等の膀胱疾患を膀胱内治療するためのイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体の使用に関する。本発明は、更に、これら疾患の治療方法、及び本発明の医薬組成物の投与方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
自然免疫系、及びトリガーの種類によって、適応免疫系の免疫反応の誘導及び／又は増強は、多数の疾患の治療及び予防において、現代医学で重要な役割を果たしている。かかる目的のために、当該技術分野においては免疫調節組成物が広く用いられており、これは、パターン認識受容体と呼ばれる少数の受容体を対象とするものである。これらパターン認識受容体は、典型的には、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生生物等の外来生物とそのホスト細胞とを識別する、保存された分子パターンを認識する。今日知られているように、パターン認識受容体としては、特に、詳細に研究された最初のパターン認識受容体ファミリーである所謂Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーのメンバーが挙げられる。
【０００３】
ＴＬＲは、細胞外環境又はエンドソーム内腔のリガンドを認識する膜貫通タンパク質である。リガンドが結合した後、ＴＬＲは、細胞質アダプタタンパク質を介してシグナルを伝達して、ホストの防御反応を誘発し、それに伴って抗微生物性ペプチド、炎症促進性ケモカイン及びサイトカイン、抗ウイルス性サイトカイン等が産生される。今日までに、ヒトでは少なくとも１０種のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ１〜１０）が、マウスでは１３種のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ１〜１３）が同定されている。ヒトのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）としては、トリアシルリポペプチドを認識するＴＬＲ１〜ＴＬＲ２、ジアシルリポペプチドを認識するＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１〜ＴＬＲ６；ペプチドグリカンを認識するＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ２；ウイルス産物であるｄｓＲＮＡを認識することが知られているＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ３；リガンドとしてグラム陰性菌のＬＰＳ（リポ多糖類）が知られているＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ４；細菌のフラジェリンを認識するＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ５；既知のリガンドがイミダゾキノリン、グアノシン類似体、及びｓｓＲＮＡを含むＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ７／８；細菌、ウイルス、及び原生生物のゲノムには多く見られるが、脊椎動物には見られない非メチル化ＣｐＧモチーフを認識するＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ９が挙げられ；ＴＬＲ９は、更に、マラリア色素ヘモゾイン、ヘモグロビンの消化産物を認識する。最後に、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１０は、一般的なＴｏｌｌ  ＩＬ−１受容体ドメインアダプタであるＭｙＤ８８と直接結合することが示されている（例えば、非特許文献１を参照されたい）。病原性微生物を認識した後、これらＴＬＲは、典型的には、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、及びＩＬ−１２）、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−β及び複数のＩＦＮ−α）、及びケモカインを誘導する細胞内シグナル伝達経路をトリガーする（非特許文献２参照）。
【０００４】
上記ＴＬＲの中でも、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、及びＴＬＲ９が特に重要である。ＴＬＲ７は、イミキモド、Ｒ−８４８、ロキソリビン、及びブロピリミンを含む小さな合成免疫調節剤を認識し、前記免疫調節剤は、全て、ウイルス感染症及び癌に対する臨床利用に既に適用されているか、又は臨床利用が予定されている。更に、形質細胞様樹状細胞は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９を発現しており、大量のインターフェロン（ＩＦＮ−α）を産生することによりＴＬＲ７及びＴＬＲ９リガンドに応答する。これら結果は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、及びＴＬＲ９が、ウイルス感染の検出及び排除において重要な役割を果たしている可能性があることを示す。
【０００５】
上記免疫調節剤の具体例としては、イミダゾキノリン（アミン）免疫調節剤の分類に属するイミキモド（以下の明細書では、Ｒ−８３７、ＴＭＸ、ＴＭＸ−１０１とも呼ばれる）が挙げられる。免疫調節分子イミキモド（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）は、腫瘍性、ウイルス性、及び炎症性疾患において臨床的有効性を有することが示された。イミキモドの免疫賦活活性の機序は、様々な重要なサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子等）の誘導により免疫反応が増強されることにかなりの部分が起因していると考えられている。イミキモドの正確な作用機序は、未だ知られていないが、イミキモドのＴｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）への結合が、免疫系の活性化における１つの重要な工程であるとみなされている。ＴＬＲ−７を介してイミキモドによる刺激を受けた細胞は、前記剤の抗ウイルス、抗腫瘍、及び抗炎症性に寄与するサイトカイン（主に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）を分泌する。
【０００６】
イミキモドは、性器いぼ及び表在性基底細胞癌腫の第一選択局所療法として現在用いられている強力な免疫調節剤であることが示されている（非特許文献３〜５参照）。更に、イミキモドは、黒色腫及び基底細胞癌腫を含む悪性皮膚病変の治療に用いられている（非特許文献５参照）。イミキモドは、インビトロ及びインビボにおいて炎症促進性サイトカイン及びケモカインを誘導し（非特許文献６参照）、これらが、投与された局所部位に免疫細胞を誘引する（非特許文献７参照）。
【０００７】
更に、イミダゾキノリンは、膀胱癌細胞に対して直接細胞毒性効果を示し、膀胱癌細胞による炎症促進性サイトカインの分泌を誘導することが示されている（非特許文献８参照）。更に、イミダゾキノリンは、同所性膀胱癌のマウスモデルにおいて抗腫瘍作用を有することが報告されている（非特許文献８参照）。
【０００８】
更に、ＴＬＲ−７は、マウス及びヒトの膀胱癌細胞株でも発現しており、イミダゾキノリンは、細胞の生存力を低下させ、且つアポトーシス及びサイトカイン産生を誘導することにより、尿路上皮細胞癌腫細胞に対して強力且つ直接的な生物学的効果を有することが示された（非特許文献８参照）。前記直接的な効果は、ｃ−Ｍｙｃのダウンレギュレーションの結果であると思われ、イミダゾキノリンの免疫調節作用との相乗効果を示す場合もある（非特許文献９参照）。更に、免疫適格性同所性マウスモデルにおける初期結果は、インビボにおける抗腫瘍効果を示唆した（非特許文献８及び９参照）。したがって、イミダゾキノリンは、膀胱癌に対する膀胱内用剤としての治療能を有する。
【０００９】
イミキモド等の免疫調節剤の有益な効果の幾つかが知られているが、特定の箇所における特定の症状を治療するために、これら免疫調節剤を局所投与することにより治療効果を提供する能力は、様々な要因により妨げられることがある。これら要因としては、投与前、投与中、又は更には投与後に、これら免疫調節剤が基剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に溶解しない、及び／又は基剤中でこれら免疫調節剤が分解するだけでなく、成分の分離、増粘、活性成分の沈殿／凝集等の要因を含む製剤の物理的不安定性、並びに投与時に周囲の組織又は細胞に対する免疫調節剤の浸透性が乏しいことが挙げられる。特に、免疫調節剤イミキモドの可溶性が重要であり、医薬組成物、特に液体又は半液体組成物におけるイミキモドの使用は、イミキモドが疎水性であるために制限されている。イミキモドは、ＤＭＳＯ、ジメチルホルミド、及びＮ−メチル−２−ピロリドン等の極性有機溶媒に対して低濃度で可溶するが、かかる溶媒は、様々な毒性作用があるので、人体にイミキモドを投与することができない。イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）の一部は、水又はエタノール等の非毒性溶媒に対して僅かに可溶するが、低濃度（治療量を下回る濃度）でしか人体にイミキモドを投与することができない。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様によれば、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）を感知できる程度に可溶させて、それを必要としている対象に、イミキモド等の免疫調節剤をより高く有効な濃度で投与することができる医薬組成物、好ましくは、液体又は半液体製剤を提供することが必要とされている。特に、毒性作用を示さないが、可溶性が改善されており、好ましくは、製剤の物理的安定性が向上している局所投与用の上記液体又は半液体製剤を提供することが当該技術分野において必要とされている。
【００１１】
しかし、腫瘍性疾患及びウイルス性疾患の治療のために免疫調節剤、特に、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）の分類のメンバーを使用することは、様々な副作用によっても制限されている。例えば、イミキモドは、例えば、興奮、貧血、血管性水腫、不整脈、毛細血管漏出症候群、心不全、心筋症、脳血管障害、鬱病、呼吸困難、多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑症候群、特発性血小板減少性紫斑病、不眠症、虚血、白血球減少症、肝機能異常、リンパ腫、悪化した多発性硬化症、不全麻痺、蛋白尿、肺水腫、発作、失神、血小板減少症、及び甲状腺炎を引き起こすことが報告されている。
【００１２】
場合によっては生命を脅かすこともある上記重篤な副作用のリスクを低減するために、現在、本質的に、全身投与に代えて局所投与が行われている。この状況では、一般的な全身投与経路としては、例えば、経皮経路；経口経路；又は皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、及び腹腔内注射と、鼻腔内投与経路との少なくともいずれかを含む非経口経路が挙げられる。かかる全身投与は、典型的には、免疫調節剤を人体全体に分布させるので、副作用のリスクが著しく高まる。対照的に、一般的な局所投与経路としては、例えば、局部投与経路だけではなく、皮内、経皮、皮下、若しくは筋肉内注射、又は病変内、頭蓋内、肺内、手根内、及び舌下注入も挙げられ、かかる投与は、典型的には、患部に対して行われ、薬剤を直接作用させるので、全身投与時に生じることが予想される全身性副作用は、著しく減少する。
【００１３】
上に定義された免疫調節剤、特に、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の状況では、これら化合物の上述の物理化学的性質に起因する局部投与の特定の要件、及び全身投与時の副作用により、前記免疫調節剤の治療適用及び前記免疫調節剤で治療される疾患数が制限されている。現在、イミキモド又はその誘導体で治療することができる疾患の大部分は、基底細胞癌腫等の皮膚癌、ボーエン病、表在性扁平上皮癌、及び性器いぼ（尖圭コンジローム）を含む特定の皮膚疾患である。上記免疫調節剤、特に、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）で治療することができる更なる有望な疾患としては、膀胱疾患、特に、膀胱癌及び膀胱炎が挙げられる。
【００１４】
この状況では、膀胱癌とは、膀胱の（悪性又は非悪性）新生物性疾患のうちのいずれか数種を指す。膀胱癌は、多くの国における急速な高齢化により、世界中で最も急増している癌の１つである。米国では、毎年６０，０００人超が新たに膀胱癌であると診断され、そのうちの８０％は、非侵襲性膀胱癌である。膀胱癌の死亡率は、比較的低いので、欧米における患者の総数は、４００，０００人を超える。したがって、膀胱癌は、西洋社会の男性において５番目に多い悪性疾患である。膀胱癌の症例の大部分は、外科的療法及び免疫療法により治癒できる可能性のある非侵襲性の表在性腫瘍であると診断されている（非特許文献１０参照）。
【００１５】
今までのところ、非侵襲性（表在性）膀胱癌患者の大部分は、膀胱内経路を介して投与される所謂「カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）溶液」を用いて治療されている。しかし、かかるＢＣＧ溶液は、ヒト型結核菌の弱毒化形態で構成されている特性評価されていない生成物であるので、安全性プロファイルが乏しい。
【００１６】
更に、表面上で増殖する腫瘍は、経尿道切除により摘出することができるが、再発率が高い。外科的切除後の再発しない期間を延長するために、ウシ型結核菌のカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、ヒト型結核菌感染に対するワクチン株を用いた膀胱内治療が、補助的治療の選択肢として現在用いられている（非特許文献１１〜１３参照）。
【００１７】
しかし、ウシ型結核菌ＢＣＧ治療は、様々な炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＴＮＦα）（非特許文献１４参照）及び膀胱の尿路上皮における免疫細胞の浸潤を次々に開始させるケモカイン（非特許文献１５及び１６参照）を伴う膀胱内の非特異的局所炎症を誘導する。ＢＣＧ滴注は、免疫系の非特異的刺激を引き起こし、これは、細胞媒介性免疫により誘導される活性化Ｔ細胞による膀胱壁の局所浸潤を誘導する（非特許文献１７参照）。
【００１８】
膀胱の非筋肉侵襲性尿路上皮細胞癌腫（ＮＭＩＢＣ）は、発生率が高く（非特許文献１８参照）、一次経尿道切除後の再発率が高いので、有病率は、更に高い。腫瘍の再発及び／又は筋肉侵襲性疾患への進行のリスクが高い患者では、少なくとも１年間、膀胱内ＢＣＧ免疫療法が指示される（非特許文献１８参照）。しかし、ＢＣＧの有効性は、部分的でしかなく、重篤な局所及び全身性副作用が生じることがある（非特許文献１９参照）。したがって、腫瘍の再発及びＮＭＩＢＣの進行を低減する新たな膀胱内治療の選択肢を開発することが依然として必要とされている。
【００１９】
更なる膀胱疾患として、膀胱炎は、典型的には、膀胱の炎症を含み、通常は無菌である下部尿路（尿道及び膀胱）に細菌が感染したときに発生し、下部尿路が刺激され、炎症する。腎臓に感染が拡大するリスクがあり、また、高齢者及び糖尿病患者においては合併症を併発するリスクが高いので、殆どの場合迅速な治療が推奨される。細菌感染を制御するために、膀胱炎は、通常、抗生物質で治療される。治療に一般的に用いられる抗生物質としては、例えば、ニトロフラントイン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、アモキシリン、セファロスポリン、シプロフロキサシン、又はレボフロキサシン、及びドキシサイクリンが挙げられる。しかし、かかる抗生物質療法は、腸内細菌叢の正常なバランスを乱して下痢を引き起こすことが多い。更に、正常な膣細菌叢の成分として通常存在している細菌集団が抗生物質により崩壊することもあり、また、酵母の一種であるカンジダ属の外陰膣領域における異常増殖を導くこともある。
【００２０】
かかる疾患では、特に、非侵襲性癌及び／又は膀胱炎等の膀胱疾患の治療のために、免疫系の活性化を介して作用する代替薬剤を提供することが望ましい。しかし、上に定義された免疫調節剤、特に、イミキモド又はその誘導体をこれら疾患の治療に用いることができたとしても、上で説明したように全身投与時の重篤な副作用により、投与が妨げられる場合がある。更に、局所的に投与したとき、かかる免疫調節剤、特に、イミキモド又はその誘導体は、（薬学的に問題のある）物理化学的性質により、典型的には、インビボにおいて治療有効量存在できない。また、かかる医薬組成物は、当該技術分野において未だ報告されておらず、これは、当該技術分野における未解決課題であることを示している。当業者に知られているように、かかる特定の医薬組成物を提供するためには、用量、賦形剤の適合性、可溶性、安定性、無菌製造法、スケールアップの実現可能性、カテーテルによる送達可能性、コスト、及び患者のコンプライアンス等の様々な薬学的局面に加えて、生物学的活性、膜透過性、効果の持続時間、低い体循環性（全身性副作用を避けるために）、及び毒性プロファイル等の薬理学的局面を考慮しなければならない。多くの他の活性剤に関しては、所望の活性剤を含み、且つ薬剤が確実に局所送達されるように前記剤を放出する医薬組成物の提供は、各薬剤師の主な課題の１つである。更に、例えば、イミダゾキノリン（アミン）の（重要な）物理化学的性質、特に、この分類の化合物の疎水性プロファイルを考慮しなければならないが、それは、疎水性であることにより（当該技術分野において記載されているアプローチでは）、典型的に、投与された免疫調節剤化合物のインビボにおける濃度が、ＴＬＲ−７リガンドとして作用するには不十分になるためである。
【００２１】
したがって、第２の態様によれば、例えば、膀胱内投与経路を介して、例えば、膀胱疾患を治療するために、上に定義された免疫調節剤、特に、イミキモド又はその誘導体を特異的に局所送達するのに適している医薬組成物を提供することが緊急に必要とされている。
【００２２】
要約すると、上記の通り、イミキモドは、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患、及び炎症性疾患の治療に有効な活性剤である。しかし、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体の使用は、可溶性の低さにより、医薬の製造において厳しく制限されている。更に、全身投与した場合、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）により様々な副作用が引き起こされる。したがって、適切な医薬組成物を用いることにより、標的器官に剤を特異的に送達することができる製剤でこの剤を投与することが最も重要である。したがって、本明細書に言及される疾患を有効に治療するのに十分な量が可溶化している、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）を含む特定の医薬組成物を提供することが非常に望ましい。更に、膀胱疾患を治療するために、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体が、局所投与、特に膀胱内投与するために好適な製剤に製剤化される場合、それによって、重篤な全身性副作用のリスクが著しく低減されることが好ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１７４：２９４２−２９５０
【非特許文献２】Ｋａｗａｉ，Ｔ．ａｎｄ  Ｓ．Ａｋｉｒａ（２００６）．“ＴＬＲ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．”Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １３（５）：８１６−２５
【非特許文献３】Ｐｕｒｄｏｎ  ＣＨ，Ａｚｚｉ  ＣＧ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｓｍｉｔｈ  ＥＷ，Ｍａｉｂａｃｈ  ＨＩ．Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ−−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ．Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．２００４；２１：９７−１３２
【非特許文献４】Ｃｈａｎｇ  ＹＣ，Ｍａｄｋａｎ  Ｖ，Ｃｏｏｋ−Ｎｏｒｒｉｓ  Ｒ，Ｓｒａ  Ｋ，Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ．Ｓｏｕｔｈ  Ｍｅｄ  Ｊ．２００５；９８：９１４−２０
【非特許文献５】Ｗａｇｓｔａｆｆ  ＡＪ，Ｐｅｒｒｙ  ＣＭ．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ  ｗａｒｔｓ，ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ，ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｋｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｄｒｕｇｓ．２００７；６７：２１８７−２１０
【非特許文献６】Ｃｈａｎ  Ｍ，Ｈａｙａｓｈｉ  Ｔ，Ｋｕｙ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７  Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００９
【非特許文献７】Ｂａｒｎｅｔｓｏｎ  ＲＳ，Ｓａｔｃｈｅｌｌ  Ａ，Ｚｈｕａｎｇ  Ｌ，Ｓｌａｄｅ  ＨＢ，Ｈａｌｌｉｄａｙ  ＧＭ．Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅａｒｌｙ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＣＤ４  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００４；２９：６３９−４３
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ  ＥＢ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｍ，Ｋａｗａｍｏｔｏ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７；１７７：２３４７−５１
【非特許文献９】Ｌｉｕ  Ｈ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＭＪ，Ｈｗａｎｇ  ＤＨ，Ｓｃｈｅｒｒ  ＯＳ．Ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃ−Ｍｙｃ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ  ２００８；１０１：８９４−９０１
【非特許文献１０】Ｓｃｈｅｎｋ−Ｂｒａａｔ  ＥＡ，Ｂａｎｇｍａ  ＣＨ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５；５４：４１４−２３
【非特許文献１１】Ａｌｅｘａｎｄｒｏｆｆ  ＡＢ，Ｊａｃｋｓｏｎ  ＡＭ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＭＡ，Ｊａｍｅｓ  Ｋ．ＢＣＧ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ：２０  ｙｅａｒｓ  ｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９９；３５３：１６８９−９４．
【非特許文献１２】Ｄｅ  Ｊａｇｅｒ  Ｒ，Ｇｕｉｎａｎ  Ｐ，Ｌａｍｍ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ＴＩＣＥ  ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ  Ｇｕｅｒｉｎ．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ．１９９１；３８：５０７−１３．
【非特許文献１３】Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ＴＨ，Ｌｏｓｋｏｇ  Ａ，Ｅｓｓａｎｄ  Ｍ．Ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｎｄ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．ＢＪＵ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００５；９６：７２８−３５．
【非特許文献１４】Ｄｅ  Ｂｏｅｒ  ＥＣ，Ｒｏｏｉｊａｋｋｅｒｓ  ＳＪ，Ｓｃｈａｍｈａｒｔ  ＤＨ，Ｋｕｒｔｈ  ＫＨ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ：ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｖｉａｂｌｅ  ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｓｕｃｃｅｅｄｉｎｇ  Ｔｈ１  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；１７０：２００４−８
【非特許文献１５】Ｓｕｔｔｍａｎｎ  Ｈ，Ｒｉｅｍｅｎｓｂｅｒｇｅｒ  Ｊ，Ｂｅｎｔｉｅｎｇｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ  ｌｏｃａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００６；６６：８２５０−７．
【非特許文献１６】Ｓｉｍｏｎｓ  ＭＰ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＭＡ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ＴＳ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ｉｎ  ＢＣＧ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００８；２６：３４１−５
【非特許文献１７】Ｂｏｈｌｅ  Ａ，Ｂｒａｎｄａｕ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；１７０：９６４−９
【非特許文献１８】Ｂａｂｊｕｋ  Ｍ，Ｏｏｓｔｅｒｌｉｎｃｋ  Ｗ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ  Ｒ，Ｋａａｓｉｎｅｎ  Ｅ，Ｂｏｅｈｌｅ  Ａ，Ｐａｌｏｕ−Ｒｅｄｏｒｔａ  Ｊ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（ＥＡＵ）．ＥＡＵ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｎｏｎ−ｍｕｓｃｌｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２００８；５４：３０３−１４
【非特許文献１９】Ｗｉｔｊｅｓ  ＪＡ，Ｐａｌｏｕ  Ｊ，Ｓｏｌｏｗａｙ  Ｍ，Ｌａｍｍ  ０，Ｂｒａｕｓｉ  Ｍ，Ｓｐｅｒｍｏｎ  ＪＲ，Ｐｅｒｓａｄ  Ｒ，Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｒ，Ａｋａｚａ  Ｈ，Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  Ｍ，Ｂｏｅｈｌｅ  Ａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ．Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ  ＳｕｐｐＩ  ２００８；７：６６７−７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、本発明の目的は、治療有効量の免疫調節剤、特に、イミキモド等のイミダゾキノリン（アミン）を含むのに適している医薬組成物を提供することにある。更に、本発明の更なる目的は、膀胱内投与を介して、膀胱疾患、特に、非侵襲性膀胱癌及び膀胱炎を膀胱内治療するための医薬の製造において使用するのに適している医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の課題は、添付の特許請求の範囲により解決される。具体的には、本発明の課題は、（ａ）イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、例えば、イミキモド又はその誘導体と、（ｂ）酢酸及び乳酸の少なくともいずれか、又は酢酸と乳酸との混合物から選択される少なくとも１つの有機酸とを含む医薬組成物により解決される。
【００２６】
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、イミダゾキノリン（アミン）と、酢酸及び乳酸の少なくともいずれかから選択される少なくとも１つの有機酸とを含む。
【００２７】
幾つかの実施形態では、以下の条件のうちの１以上が適用される：
−  局部に塗布するための医薬組成物を除く、
−  油を含む医薬組成物を除く、
−  ｗ／ｏ（油中水型）又はｏ／ｗ（水中油型）製剤として製剤化される医薬組成物を除く、
−  油相に４％（ｗ／ｗ）のイミキモド（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン）を含み、且つ水相に１％（ｗ／ｗ）の乳酸（８５％）を含むクリームとして製剤化される医薬組成物を除く、
−  非経口投与用医薬組成物を除く、
−  グリセリン及び／又はソルビトールを含む医薬組成物を除く、
−  １％（ｗ／ｗ）の１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン、及び／又は１％（ｗ／ｗ）の１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン若しくはＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドと、１％（ｗ／ｗ）若しくは２％（ｗ／ｗ）の乳酸（８５％）又は０．６％（ｗ／ｗ）の酢酸とを含む非経口投与用医薬組成物を除く、
−  酢酸と、ソルビタンモノオレエート２０ミリスチン酸塩又はミリスチン酸イソプロピルとを含む医薬組成物を除く、
−  キトサン酢酸溶液とイミキモドとを混合することにより得られるイミキモドキトサンナノ粒子を含む医薬組成物を除く。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、好ましくは、キトサン若しくはその誘導体、又はポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）から選択される少なくとも１つの感熱剤を更に含む。
【００２９】
本発明の更に好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの感熱剤は、キトサン若しくはその誘導体、又は以下を含むポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｃａｓｔ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー３３８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ  ５００  ＢＨＴ  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー４０７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ３８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ３８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  ＬＦ  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー１８８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ７７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ７７  Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー２３７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ３１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ３５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２  ＬＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２Ｄ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ８１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ  ＩＮＨ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｎ３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ６５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８５；及びポロキサマー４０３；から選択されるか、或いは、前述の感熱剤のうちのいずれか２以上の混合物から選択される。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの感熱剤は、以下を含むポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｃａｓｔ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー３３８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ  ５００  ＢＨＴ  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー４０７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ３８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ３８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  ＬＦ  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー１８８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ７７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ７７  Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー２３７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ３１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ３５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２  ＬＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２Ｄ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ８１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ  ＩＮＨ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｎ３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ６５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８５；及びポロキサマー４０３；から選択されるか、又は前述の感熱剤のうちのいずれか２以上により形成される混合物から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
以下の図は、本発明を更に例証することを意図する。これら図は、本発明の発明主題を限定することを意図するものではない。
【図１】図１は、温度の関数として、様々な割合のポロキサマー４０７（２０％及び２５％）を含有する系の粘度を示す。
【図２】図２は、温度の関数として、様々な割合のＨＰ−β−ＣＤ（０％〜２０％）を含有する系の粘度を示す。
【図３】図３は、温度の関数として、様々な比率のポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８（０％〜３０％）を含有する系の粘度を示す。
【図４】図４は、温度の関数として、イミキモド（ＴＭＸ、０．４％）が存在する場合又は存在しない場合の、２０％のポロキサマー４０７−酢酸溶液（ＡＡ）又は２５％のポロキサマー混合物−酢酸溶液（ＡＡ）を用いて調製した系の粘度を示す。
【図５】図５は、温度の関数として、２０％のポロキサマー４０７−水溶液若しくは酢酸溶液（ＡＡ）を用いて調製した系、又は酢酸溶液中にイミキモド（ＴＭＸ）が存在する場合の系の粘度を示す。
【図６】図６は、温度の関数として、２５％のポロキサマー混合物（ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８）−水溶液若しくは酢酸溶液を用いて調製した系、又は酢酸溶液中にイミキモド（ＴＭＸ）が存在する場合の系の粘度を示す。
【図７】図７は、温度の関数として、イミキモド（ＴＭＸ、０．９％）が存在する場合又は存在しない場合の、２０％のポロキサマー４０７（ＰＧ）−乳酸溶液（ＬＡ）又は２５％のポロキサマー混合物（ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８、ＰＰＧ）−乳酸溶液を用いて調製した系の粘度を示す。
【図８】図８は、温度の関数として、２０％のポロキサマー４０７−水溶液若しくは乳酸溶液を用いて調製した系、又は乳酸溶液中にイミキモド（ＴＭＸ、０．９）が存在する場合の系の粘度を示す。
【図９】図９は、温度の関数として、２５％のポロキサマー混合物（ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８）−水溶液若しくは乳酸溶液を用いて調製した系、又は乳酸溶液中にイミキモド（ＴＭＸ、０．９）が存在する場合の系の粘度を示す。
【図１０】図１０は、イミキモドが存在しない場合（上方）及びイミキモドが存在する場合（ＴＭＸ  ＰＧ−ＬＡ１）（下方）の、ＰＧ−ＬＡ１（ポロキサマー４０７−乳酸溶液）の経時的浸食プロファイル（溶解）を示す。
【図１１】図１１は、０．１Ｍの乳酸とポロキサマー４０７（ＰＧ）又はポロキサマー４０７／ポロキサマー１８８混合物（ＰＰＧ）とを用いて調製したゲル製剤の結果として、セルロース膜を通過するイミキモド（ＴＭＸ）の拡散プロファイル（ｇ）を示し；同図において、比較目的のために、ゲル製剤を含まないイミキモド（ＴＭＸ）−０．１Ｍ乳酸溶液の拡散を示す。
【図１２】図１２は、製剤（実施例５を参照されたい）、即ち、０．１Ｍ乳酸に溶解している１５％ＨＰ−β−ＣＤ溶液、又は１５％ＨＰ−β−ＣＤを含有している１９％ポロキサマー４０７ゲル（０．１Ｍ乳酸）、又はリポソーム分散液（０．１Ｍ乳酸溶液中１％ダイズレシチン）中の０．９％イミキモドと接触させた４時間後、ＢＥ（膀胱上皮）に回収されたイミキモド（ＴＭＸ−１０１）の量を示す。本発明の製剤は、比較の目的で本明細書に示されるリポソーム製剤よりも、長期放出において著しく優れた効果を示すことが分かる。
【図１３】図１３は、様々な濃度の乳酸の存在下におけるイミキモド（ＴＭＸ−１０１）の可溶性を示す。可溶性は、乳酸濃度の関数として増加する。
【図１４】図１４の上部には、摘出され、洗浄され、３７℃のＮａＣｌ溶液に移されたブタの膀胱を示す。本発明に係る製剤を膀胱に塗布し、１０分間後に膀胱の切片を作製した。塗布された製剤のゲル状態を観察した。下部には、２０％ポロキサマー４０７７−乳酸溶液（０．１Ｍ）中にイミキモドを含む本発明の製剤を添加した後の膀胱（既にクマシーブルーで染色されている）を示す。ゲルは、依然として観察される。ゲルの接着は、観察されない。
【図１５】図１５は、様々なイミキモド製剤と接触させた４時間後、膀胱上皮（ＢＥ）に回収されたイミキモド（ＴＭＸ）の量を示す（データは、吸収面積について正規化し、３回の実験の平均である）。
【図１６】図１６は、実施例１０．３．１に係るヒト膀胱癌粘膜（下）のＴＬＲ−７を免疫組織学的に染色した図を示す（オリジナル倍率×４０）。
【図１７】図１７は、実施例１０．３．１に係るブタ膀胱粘膜（下）のＴＬＲ−７を免疫組織学的に染色した図を示す（オリジナル倍率×４０）。
【図１８】図１８は、様々なイミキモド製剤で処理されたブタの群に投与されたイミキモド（Ｒ−８３７）の薬理動態血漿パラメータを示す。０．１Ｍ乳酸に溶解している０．５％イミキモド溶液（群１）；０．１Ｍ乳酸、乳化剤としての１６％のポロキサマー４０７、安定剤としての１５％のＨＰβＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）に溶解している０．５％イミキモド溶液（群２）；０．１Ｍ乳酸、１６％のポロキサマー４０７、及び５％のＨＰβＣＤに溶解している０．５％イミキモド溶液（群３）を動物に投与した。
【図１９】図１９は、ブタ膀胱の正常な粘膜（下）の外観を示す（オリジナル倍率×２０）。
【図２０】図２０は、実施例１０．３．２の試験用薬剤（群３）を滴注した１日後の、主にリンパ球性である軽度の粘膜下炎症反応を示す（オリジナル倍率×２０）。
【図２１】図２１は、実施例１０．３．２のブタ膀胱粘膜下（群１）におけるフィブリノイド血管壁壊死を有する白血球破壊性血管炎を示す（オリジナル倍率×２０）。
【図２２】図２２は、実施例１１．３．１に係るイミキモド−０．１％乳酸溶液の膀胱内投与によるサイトカイン及びケモカイン誘導を示す。マウス（ｎ＝８）に、様々な用量のイミキモド−乳酸製剤を投与した。投与の２時間後、血清及び膀胱洗浄液を回収した。血清中のＴＮＦα（Ａ）及びＫＣ（Ｂ）、並びに膀胱洗浄液中のＴＮＦα（Ｃ）及びＫＣ（Ｄ）の濃度を測定した。２回の独立した実験の典型的なデータを示す（平均±ＳＥＭ）。＊は、ダネットの事後検定を用いた片側ＡＮＯＶＡによりビヒクル（Ｖｅｈ）で処理されたマウスと比較したときｐ＜０．０５であることを意味する。
【図２３】図２３は、実施例１１．３．２（Ａ〜Ｄ）に係る膀胱内投与後のマウスにおけるイミキモド（Ｒ−８３７）の薬物動態を示す。マウス（ｎ＝８）に５，０００ｎｍｏｌのイミキモド−乳酸又はポロキサマー製剤を投与した。血清ＴＮＦα（Ａ）、膀胱洗浄液中のＴＮＦα（Ｂ）、血清ＫＣ（Ｃ）、及び膀胱洗浄液中のＫＣ（Ｄ）の濃度を測定した。＊は、対応のないスチューデントのｔ検定によりｐ＜０．０１であると評価されたことを意味する。（Ｅ）マウス（ｎ＝６〜８）に、１，５００ｎｍｏｌのイミキモド−乳酸又はポロキサマー製剤溶液を投与した。投与の２時間後、４時間後、６時間後、２４時間後に血清を回収した。（Ｆ）マウス（ｎ＝６）に、１００μＬの乳酸又はポロキサマー製剤中様々な用量のイミキモドを投与した。投与の２時間後〜４時間後に血清を回収した。イミキモド濃度をＣｈｉｍａｎ  ＳＲＬにより決定した。２回の独立した実験からプールされた値をデータとして示す（平均±ＳＥＭ）。＊は、０時間時点の処理マウス又はビヒクル（Ｖｅｈ）のみで処理されたマウスと比較したとき、ダネットの事後検定を用いた片側ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０５であることを意味する。＊＊は、ボンフェローニの事後検定を用いた片側ＡＮＯＶＡにより統計学的に有意である（Ｐ＜０．０１）と評価されたことを意味する。
【図２４】図２４は、ＨＰβＣＤの取り込みが、実施例１１．３．３に係る全身ＴＮＦα及びＫＣ濃度を部分的に回復させることを示す。マウス（ｎ＝８）に１，５００ｎｍｏｌのイミキモド−乳酸、ポロキサマー、又はポロキサマー−ＨＰβＣＤ製剤を投与した。ＴＮＦα（Ａ）及びＫＣ（Ｂ）の濃度を示す。データは、２回の独立した実験からプールされた値を表す（平均±ＳＥＭ）。＊は、ダネットの事後検定を用いた片側ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０５であることを意味する。（Ｃ）Ｃ５７／Ｂ１６マウスに５，０００ｎｍｏｌのイミキモド−乳酸、ポロキサマー、又はポロキサマー−ＨＰβＣＤ製剤を投与した。洗浄液中のＫＣ濃度を、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズアッセイにより評価した。データは、３回の独立した実験からプールされた値を表す（平均±ＳＥＭ）。
【図２５】図２５は、実施例１１．３．４に係る０．１％イミキモド（Ｒ−８３７）−ポロキサマー−ＨＰβＣＤ製剤で処理されたマウス膀胱の典型的な組織を示す。Ａ：Ｖｅｈの単回処理（野生型Ｃ５７／Ｂ１６）。Ｂ：Ｖｅｈの３回処理（野生型Ｃ５７／Ｂ１６）。Ｃ：イミキモドの単回処理（野生型Ｃ５７／Ｂ１６）。Ｄ：イミキモドの３回処理（野生型Ｃ５７／Ｂ１６）。Ｅ：生理食塩水の３回処理（野生型Ｃ５７／Ｂ１６）。Ｆ：イミキモドの３回処理（ＴＬＲ７  ｋｏ）。Ｃ５７ＢＬ／６（Ａ〜Ｅ）又はＴＬＲ７欠損マウス（ｋｏ）（Ｆ）を、０日目に０．１％イミキモドのポロキサマー−ＨＰβＣＤ製剤で膀胱内処理し（単回処理）、０日目、４日目、及び８日目に５０μＬで処理した（３回処理）。単回処理（Ａ及びＣ）では１日目に、３回処理（Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＦ）では９日目に膀胱を回収し、Ｈ＆Ｅで染色した。ビヒクルのみでマウスを処理し（Ｖｅｈ、ｎ＝４）、ナイーブマウスを対照とした（Ｂ及びＥ）。スケールバー：１００μｍ。オリジナル倍率は、２００倍であった。
【図２６】図２６は、実施例１１．３．５に係る０．１％イミキモド−ポロキサマー−ＨＰβＣＤ製剤で処理したＭＢ４９を有するマウスの膀胱重量の減少を示す。ＭＢ４９膀胱腫瘍を有するマウス（ｎ＝１１）に、０．１％イミキモド−ポロキサマー−ＨＰβＣＤ製剤５０μＬを３日目、６日目、及び９日目に膀胱内投与した。１１日目にマウスを屠殺し、膀胱の重量を測定した。腫瘍を移植していないナイーブマウス（ナイーブ）、未処理のＭＢ４９移植マウス（未処理）、又はビヒクル処理マウス（Ｖｅｈ）を対照とした。３回の独立した実験からプールした値をデータとして示す（平均±ＳＥＭ）。クラスカル−ウォルス検定を用いた片側ＡＮＯＶＡにより統計学的有意性を評価した。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の状況では、本発明の医薬組成物は、第１の成分として、酢酸及び乳酸の少なくともいずれか、又は酢酸と乳酸との混合物から選択される少なくとも１つの有機酸を含む。有機酸「酢酸」及び「乳酸」は、一般に、医薬組成物を製剤化するために当業者に既に知られていたが、本発明の発明者らは、驚くべきことに、これら短鎖カルボン酸がイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を効率的に可溶化させるのに特に適していることを見出し、この知見は、当該技術分野において未だ公開されても論じられてもいなかった。更に、酢酸及び乳酸は、任意の他の（カルボン）酸よりも明らかに優れた可溶化性を示すことが見出された。より具体的には、また更に驚くべきことに、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）及び／又は乳酸（２−ヒドロキシプロピオン酸）は、他の短鎖（カルボン）酸、即ち、リン酸、コハク酸、及びクエン酸の３倍〜１００倍のイミダゾキノリン（アミン）を可溶化する。
【００３３】
理論に縛られるものではないが、これら驚くべき効果は、具体的には、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、例えば、イミキモドの特定の構造、及び特に酢酸及び乳酸とイミダゾキノリン（アミン）化合物との特異的相互作用が、予想外の付加構造を導くことによるものである。用語「イミダゾキノリン（アミン）」は、イミダゾキノリンのジェネリッククラス、より具体的には、好ましい実施形態では、イミダゾキノリンアミンのサブクラスの両方を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体は、塩基性官能基、特にアミン部分を有するので、先行技術文献では、イミダゾキノリン（アミン）は、そのクラスの化合物のｐＫａを下回るｐＨ値、例えば、イミキモドの場合はｐＨ約４で任意の酸性溶液に可溶化できると推測されていた。しかし、本発明の発明者らにより、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の可溶性は、単に溶液のｐＨに依存するものではないことが示された。理論に縛られるものではないが、これら優れた性質は、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、酢酸及び乳酸の少なくともいずれかから特に選択される（有機）酸との間で相互作用が生じて、両成分間で特定の付加体を形成することにより実現されると思われる。明らかに、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、任意の他の（有機）酸との間では、かかる相互作用は生じないと思われる。したがって、本発明の驚くべき結果、具体的には、有機酸である酢酸及び乳酸の少なくともいずれかに対する本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の特定の優れた可溶性は、任意の他の（有機）酸では実現せず、乳酸及び酢酸によってのみ実現する特定の構造的性質に依存していると考えられる。それによって、乳酸及び酢酸の少なくともいずれかは、付加構造体中にてアニオンを形成し、イミダゾキノリン（アミン）は、正に帯電したカチオンになる。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、酢酸及び乳酸の少なくともいずれか、又は酢酸と乳酸との混合物から選択される有機酸を以下の濃度で含む：約０．０２５Ｍ〜約０．２００Ｍ；好ましくは、約０．０２５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．１００Ｍ〜約０．２００Ｍ、若しくは約０．０７５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、例えば、約０．０２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０３０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０３５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０４０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０４５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０５０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０５５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０６０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０６５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０７０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０８０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０８５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０９０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１００Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１３０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１３５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１４０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１４５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０１５０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１５５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１６０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１６５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１７０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１７５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１８０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１８５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１９０Ｍ〜約０．２００Ｍ、若しくは約０．１９５Ｍ〜約０．２００Ｍ；又は好ましくは、約０．０５０Ｍ〜約０．１００Ｍ、例えば、約０．０５５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０６０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０６５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０７０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０８０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０８５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０９０Ｍ〜約０．１００Ｍ、若しくは約０．０９５Ｍ〜約０．１００Ｍ；又は約０．０２５Ｍ〜約０．１００Ｍ、例えば、約０．０２５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０３０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０３５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０４０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０４５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０５０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０５５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０６０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０６５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０７０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０８０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０８５〜約０．２００Ｍ、約０．０９０Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１００Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１００Ｍ；又は約０．１００Ｍ〜約０．２００Ｍ、例えば、約０．１００Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１３０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１３５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１４０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１４５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．０１５０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１５５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１６０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１６５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１７０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１７５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１８０Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１８５Ｍ〜約０．２００Ｍ、約０．１９０Ｍ〜約０．２００Ｍの濃度、若しくは約０．１９５Ｍ〜約０．２００Ｍ；又は約０．０７５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、例えば、約０．０８Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０８５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０９Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．１２５Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１２０Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１１５Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１１０Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１０５Ｍ；又は約０．０８Ｍ〜約０．１２０Ｍ、例えば、約０．０８５Ｍ〜約０．１１５Ｍ、約０．０９Ｍ〜約０．１１０Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、又は約０．１Ｍ。この状況では、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体が溶液に可溶する量は、酸濃度、即ち、酢酸及び乳酸の濃度に直接関連することが示された。したがって、より高濃度、好ましくは上記定義の範囲内の酢酸及び乳酸の少なくともいずれか、又は酢酸と乳酸との混合物が、可溶化にとって好ましい場合がある。
【００３６】
本発明の１つの特定の実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、酢酸及び乳酸（から選択される２つの有機酸）の混合物を含み、前記酢酸及び乳酸は、両方が、本発明の医薬組成物について上に定義された有機酸の「一般的な濃度」を示すことが好ましく、前記濃度は、一般に、約０．０２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、又は上に定義された任意の更なる濃度である。この状況では、「有機酸の一般的な濃度」という用語は、上に定義された濃度になるような、かかる混合物に用いられる両方の有機酸、即ち、酢酸及び乳酸のモル濃度を意味する。更により好ましくは、上に定義された酢酸及び乳酸（から選択される２つの有機酸）の混合物の両成分の酢酸：乳酸比は、約１：３０〜約３０：１、例えば、約２：３０、約３：３０、約４：３０、約５：３０、約６：３０、約７：３０、約８：３０、約９：３０、約１０：３０、約１１：３０、約１２：３０、約１３：３０、約１４：３０、約１５：３０、約１６：３０、約１７：３０、約１８：３０、約１９：３０、約２０：３０、約２１：３０、約２２：３０、約２３：３０、約２４：３０、約２５：３０、約２６：３０、約２７：３０、約２８：３０、約２９：３０、約３０：２９、約３０：２８、約３０：２７、約３０：２６、約３０：２５、約３０：２４、約３０：２３、約３０：２２、約３０：２１、約３０：２０、約３０：１９、約３０：１８、約３０：１７、約３０：１６、約３０：１５、約３０：１４、約３０：１３、約３０：１２、約３０：１１、約３０：１０、約３０：９、約３０：８、約３０：７、約３０：６、約３０：５、約３０：４、約３０：３、約３０：２、又は約３０：１を含む。酢酸：乳酸の範囲は、本明細書に開示され、これは、上記値、例えば、１：３０〜３０：２４、１：３０〜２３：３０、３０：１２〜３０：１、３０：８〜３０：１等のうちのいずれかに基づいて形成することができる。
【００３７】
本発明の１つの更なる特定の実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、酸成分として酢酸又は乳酸のいずれか一方のみを含む。いずれの場合も、特定の実施形態は、酢酸及び／又は乳酸以外には、有機酸であるか無機酸であるかに関わらずその他の酸を含まない上記本発明の組成物に関する。別の特定の実施形態では、前記医薬組成物は、（有機）酸成分として酢酸のみを含み（乳酸は含まない）、より好ましくは、酢酸以外には、有機酸であるか無機酸であるかに関わらずその他の酸を全く含まない。それに代えて、前記医薬組成物は、（別の特定の実施形態では）、（有機）酸として乳酸のみを含み（酢酸は含まない）、より好ましくは、乳酸以外には、有機酸であるか無機酸であるかに関わらずその他の酸を全く含まない。更に別の好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、有機酸成分として酢酸又は乳酸のいずれか一方のみを含んでいてもよいが、少なくとも１つの更なる無機酸、例えば、リン酸、ＨＣｌ等が本発明の医薬組成物に含まれていてもよい。
【００３８】
本発明の別の特定の実施形態によれば、本明細書に定義される本発明の医薬組成物は、酸成分として乳酸のみを含み、好ましくは、前記乳酸は、本発明の医薬組成物について上に定義された乳酸濃度を示し、前記濃度は、一般に、約０．０２５Ｍ〜約０．２００Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、又は上に定義された任意の更なる濃度である。この特定の実施形態では、上記本発明の医薬組成物は、有機酸であるか無機酸であるかに関わらず乳酸以外の任意の他の酸を含まないことが更により好ましい。この状況では、本発明の本発明者らは、驚くべきことに、乳酸が、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を酢酸よりも更により効率的に可溶化させることを見出した。驚くべきことに、乳酸は、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の可溶化において、酢酸の２倍効率的である。また、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の乳酸に対する可溶性は、医薬組成物において可溶性増強剤として通常用いられるＴｗｅｅｎ又はＰｌｕｒｏｎｉｃ等の界面活性剤の添加によって増強されないことが見出された。この知見は、本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体が、界面活性剤により形成されるミセル中に捕捉されないことを示唆し、したがって、これらイミダゾキノリン（アミン）は、特定の構造の付加体を形成することにより乳酸と相互作用していることを支持している。
【００３９】
本発明の別の特定の実施形態によれば、本明細書で定義される本発明の医薬組成物は、以下の濃度の乳酸を含む：約０．０７５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、例えば、約０．０８Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０８５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０９Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．１２５Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１２０Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１１５Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１１０Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、又は約０．０８Ｍ〜約０．１２０Ｍ、例えば、約０．０８５Ｍ〜約０．１１５Ｍ、約０．０９Ｍ〜約０．１１０Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、又は約０．１Ｍ。
【００４０】
本発明の更なる特定の実施形態によれば、本明細書で定義される本発明の医薬組成物は、典型的には、以下のｐＨ値を含む：約３〜約８、好ましくは約３〜約７、より好ましくは約３〜約６、更により好ましくは約３〜約５、最も好ましくは約３．５〜約４であり、約３．５〜約４．９、約３．５〜約４．８、約３．６〜約４．７、約３．６〜約４．６、約３．７〜約４．５、約３．７〜約４．４、約３．８〜約４．３、約３．８〜約４．２、又は約３．９〜約４．１の範囲のｐＨ値を含む。本発明の医薬組成物は、上に定義されたｐＨ値で調製及び投与してもよい。必要な場合、上記ｐＨ値は、特定の処理及び投与要件に応じて、例えば、本明細書に開示されるバッファ及び添加剤を用いて、例えば、より中性であるｐＨ値約５、６、又は７（ｐＨ５〜７）に調整してもよい。
【００４１】
本発明の状況では、本発明の医薬組成物は、生物学的（治療的）活性剤として、更なる成分、イミキモド又はその誘導体等のイミダゾキノリン（アミン）化合物を含む。本発明の状況では、「本明細書で使用されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体」という用語は、以下に定義されるイミダゾキノリン（アミン）を指すことが好ましい。
【００４２】
１つの特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、以下の式（Ｉ）から選択されるイミダゾキノリン（アミン）又はその薬学的に許容できる塩を含む：
【化１】
0005923581.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、
各々独立して、水素；３個、４個、又は５個の炭素原子を有する環状アルキル；１個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び１個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルキル（置換基は、３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；１個〜約１０個の炭素原子と１以上のフッ素又は塩基原子とを含むフルオロアルキル又はクロロアルキル；２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び２個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル（置換基は、３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；１個〜約６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２個〜約４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル（但し、任意の前記アルキル、前記置換アルキル、前記アルケニル、前記置換アルケニル、前記ヒドロキシアルキル、前記アルコキシアルキル、又は前記アシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合している完全炭素置換炭素原子を有しない）；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計６個以下である）；
−ＣＨＲｘＲｙ（式中、Ｒｙは、水素であるか又は炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、２個〜約１０個の炭素原子を含む１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルであり；更に、Ｒｙが炭素−炭素結合であるとき、Ｒｙ及びＲｘは、ヒドロキシ又は１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１以上の置換基により任意で置換されるテトラヒドロフラニル基を共に形成する）；
１個〜約８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；１個〜約６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル；モルホリノメチル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、メチル、メトキシ、又はハロゲンからなる群より選択される部分によりベンゼン環上において任意で置換されている）；
−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）
（式中、
ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素；１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル；フェニル；及び置換フェニル（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される）から選択され；
Ｘは、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；１個〜約４個の炭素原子を含むハロアルキル；アルキル基が１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルアミド；アミノ；置換アミノ（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル又はヒドロキシアルキルである）；アジド；１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルチオ；又はアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルである）
から選択され；
Ｒ４は、
水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はハロであり；
ｎは、
１、２、３、又は４であり；
Ｒａ及びＲｂは、
互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アリール、又はベンジル（これら全ては、１以上のアミノ基により任意で置換されている）であるか；或いは、
Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、又はモルホリノ基を形成し；上記式（Ｉ）の５員環における点線は、５員環の２個の窒素間に存在する炭素に、５員環の窒素を結合させる任意の結合を意味し、前記結合が存在するとき、Ｒ１又はＲ３のいずれかは存在しない；
但し、Ｒａ及びＲｂは、中心構造エレメントＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）の窒素において、又はＲａ及びＲｂの少なくともいずれかにより提供される任意の四級アンモニウムイオンにより、四級アンモニウムイオンを共に形成することができる］。本発明の意味において、薬学的に許容できる塩は、典型的には、酢酸塩又は乳酸塩を指す。
【００４３】
１つの更なる特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミダゾキノリン又はその誘導体として、典型的に、以下の式（ＩＩ）〜（ＶＩ）で表される化合物のうちの１個から選択される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン等のイミダゾキノリンアミンを含む：
例えば、かかる化合物は、以下の式（ＩＩ）で表される化合物、又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる：
【化２】
0005923581.tif 000003
［式中、
Ｒ１１は、
１個〜約１０個の炭素原子を含むアルキル；１個〜約６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アシルオキシ部分が２個〜約４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２個により置換されるとき、前記部分は、全体で６以下の炭素原子を含む）からなる群より選択され；
Ｒ２１は、
水素；１個〜約８個の炭素原子を含むアルキル；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計６個以下である）からなる群より選択され；
各Ｒ１は、
独立して、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、及び１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルからなる群より選択され；
ｎは、
０〜２の整数であるが、但し、ｎが２である場合、前記Ｒ１基が含む炭素原子数は合計６個以下である］；
或いは、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる：
【化３】
0005923581.tif 000004
［式中、
Ｒ１２は、
２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル；２個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、
水素；１個〜約８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル、１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記２個の部分により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計６個以下である）からなる群より選択され；
各Ｒ２は、
独立して、１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ；ハロゲン；及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択され；
ｎは、
０〜２の整数であるが、但し、ｎが２である場合、前記Ｒ２基が含む炭素原子数は合計６個以下である］；
或いは、式（ＩＶ）で表される化合物又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる：
【化４】
0005923581.tif 000005
［式中、
Ｒ２２は、
水素；１個〜約８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル、１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記２個の部分により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計６個以下である）からなる群より選択され；
各Ｒ３は、
独立して、１個〜約４個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルコキシ；ハロゲン；及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択され；
ｎは、
０〜２の整数であるが、但し、ｎが２である場合、前記Ｒ３基が含む炭素原子数は合計６個以下である］；
或いは、式（Ｖ）で表される化合物又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる：
【化５】
0005923581.tif 000006
［式中、
Ｒ１４は、
−ＣＨＲｘＲｙ（式中、Ｒｙは、水素であるか又は炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ；１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ；２個〜約１０個の炭素原子を含む１−アルキニル；テトラヒドロピラニル；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルであり、更に、Ｒｙが炭素−炭素結合であるとき、Ｒｙ及びＲｘは、ヒドロキシ及び１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１以上の置換基により任意で置換されるテトラヒドロフラニルを共に形成する）であり；
Ｒ２４は、
水素、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル；フェニル；及び置換フェニル（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される）からなる群より選択され；且つ、水素；１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ；ハロゲン；及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択される］；
或いは、式（ＶＩ）で表される化合物又はそのうちのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択することができる：
【化６】
0005923581.tif 000007
［式中、
Ｒ１５は、
水素；１個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；１個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルキル（置換基は、３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル；１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル、及び２個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル（置換基は、３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；１個〜約６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２個〜約４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計６個以下である）からなる群より選択され：
Ｒ２５は、
【化７】
0005923581.tif 000008
（式中、
ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素；１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル；フェニル；及び置換フェニル（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｘは、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；１個〜約４個の炭素原子を含むハロアルキル；アルキル基が１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルアミド；アミノ；置換アミノ（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル又はヒドロキシアルキルである）；アジド；クロロ；ヒドロキシ；１−モルホリノ；１−ピロリジノ；１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルチオからなる群より選択される）であり；
Ｒ５は、
水素；１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ；ハロゲン；及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択される］。
【００４４】
別の特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミダゾキノリン又はその誘導体として、以下の式（ＶＩＩ）で表されるイミダゾキノリン（アミン）、及びその薬学的に許容できる塩を含む：
【化８】
0005923581.tif 000009
［式中、
ｍは、
１、２、又は３であり；
Ｒ１６は、
水素；３個、４個、又は５個の炭素原子を有する環状アルキル；１個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル及び１個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルキル（置換基は、３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；１個〜約１０個の炭素原子と１以上のフッ素又は塩基原子とを含むフルオロアルキル又はクロロアルキル；２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル及び２個〜約１０個の炭素原子を含む置換直鎖又は分岐鎖アルケニル（置換基は、３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルにより置換されている３個〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群より選択される）；１個〜約６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２個〜約４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル（但し、任意の前記アルキル、前記置換アルキル、前記アルケニル、前記置換アルケニル、前記ヒドロキシアルキル、前記アルコキシアルキル、又は前記アシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合している完全炭素置換炭素原子を有しない）；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立して選択される１個又は２個の部分によりベンゼン環上において任意で置換されるが、但し、前記ベンゼン環が前記部分のうちの２個により置換されるとき、前記部分が含む炭素原子数は合計６個以下である）；並びに
−ＣＨＲｘＲｙ（式中、Ｒｙは、水素であるか又は炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、２個〜約１０個の炭素原子を含むｌ−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルであり；更に、Ｒｙが炭素−炭素結合であるとき、Ｒｙ及びＲｘは、ヒドロキシ及び１個〜約４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１以上の置換基により任意で置換されるテトラヒドロフラニル基を共に形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２６は、
水素；１個〜約８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；１個〜約６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル；モルホリノメチル；ベンジル；（フェニル）エチル；及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、メチル、メトキシ、及びハロゲンからなる群より選択される部分によりベンゼン環上において任意で置換されている）；並びに
−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）
（式中、
ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素；１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル；フェニル；及び置換フェニル（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される）から選択され；
Ｘは、１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシ；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；１個〜約４個の炭素原子を含むハロアルキル；アルキル基が１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルアミド；アミノ；置換アミノ（置換基は、１個〜約４個の炭素原子を含むアルキル又はヒドロキシアルキルである）；アジド；１個〜約４個の炭素原子を含むアルキルチオ；及びアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルである）
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
水素；フルオロ；クロロ；１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；及び１個〜約４個の炭素原子と少なくとも１つのフッ素又は塩基原子とを含む直鎖又は分岐鎖フルオロアルキル又はクロロアルキルからなる群より選択される］。
【００４５】
別の特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミダゾキノリン又はその誘導体として、以下の式（ＶＩＩＩ）で表されるイミダゾキノリン（アミン）、及びその薬学的に許容できる塩を含む：
【化９】
0005923581.tif 000010
［式中、
Ｒ１７は、
水素；−ＣＨ２ＲＷ（式中、ＲＷは、１個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状アルキル、２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル、１個〜約６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、及びフェニルエチルからなる群より選択される）；及び−ＣＨ＝＝ＣＲＺＲＺ（式中、各ＲＺは、独立して、１個〜約６個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ２７は、
水素；１個〜約８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；１個〜約６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１個〜約４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニル（前記ベンジル、前記（フェニル）エチル、又は前記フェニル置換基は、メチル、メトキシ、及びハロゲンからなる群より選択される部分によりベンゼン環上において任意で置換されている）；及びアルキル部分が１個〜約４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６７及びＲ７７は、
独立して、水素及び１個〜約５個の炭素原子を含むアルキルからなる群より選択されるが、但し、Ｒ６７及びＲ７７が含む炭素原子数は合計６個以下であり；更に、Ｒ７７が水素であるとき、Ｒ６７は、水素以外であり、且つＲ２７は、水素以外又はモルホリノアルキル以外であり；更に、Ｒ６７が水素であるとき、Ｒ７７及びＲ２７は、水素以外である］。
【００４６】
別の特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミダゾキノリン又はその誘導体として、以下の式（ＩＸ）で表されるイミダゾキノリン（アミン）、及びその薬学的に許容できる塩を含む：
【化１０】
0005923581.tif 000011
［式中、
Ｚは、
−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１〜４である）；
−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（ＲＤＲＥ）（ＣＨ２）ｂ−（式中、ａ及びｂは、整数であり、且つａ＋ｂは、０〜３であり；ＲＤは、水素、又は１個〜４個の炭素原子を含むアルキルであり；ＲＥは、１個〜４個の炭素原子を含むアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲＦ（式中、ＲＦは、１個〜４個の炭素原子を含むアルキルである）、及び−ＮＲＧＲ’Ｇ（式中、ＲＧ及びＲ’Ｇは、独立して、水素又は１個〜４個の炭素原子を含むアルキルである）からなる群より選択される）；及び
−（ＣＨ２）ａ−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｂ−（式中、ａ及びｂは、整数であり、且つａ＋ｂは、０〜３であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲＪ−（式中、ＲＪは、水素又は１個〜４個の炭素原子を含むアルキルである）からなる群より選択され；
ｑは、
０又は１であり；
Ｒ８は、
１個〜４個の炭素原子を含むアルキル、１個〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、及びハロゲンからなる群より選択される］。
【００４７】
更に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミダゾキノリン（アミン）として、特定の化合物イミキモド、好ましくは、特定の式：１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンで表されるイミキモド、更により好ましくは、以下の特定の構造を含むイミキモドを含む。
【化１１】
0005923581.tif 000012
【００４８】
更に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、イミダゾキノリン（アミン）として、特定の化合物レシキモド、好ましくは、以下の特定の構造を含むレシキモドを含む。
【化１２】
0005923581.tif 000013
【００４９】
また、本発明に係る医薬組成物は、上に定義されたイミダゾキノリン（アミン）の１超、典型的には、例えば、式（Ｉ）〜（ＸＩ）に係る上に開示された化合物のうちのいずれかから選択することができる２個〜４個のイミダゾキノリン（アミン）の混合物を含んでもよい。１超のイミダゾキノリン（アミン）を含むかかる薬学的活性組成物における治療活性成分のうちの少なくとも１つは、式（ＸＩ）で表されるイミキモドに相当することが好ましい。
【００５０】
上に定義されたイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の状況では、好ましくは、以下の更なる定義を適用してもよい：
・整数ｎを含む式中において、ｎは、０、１、又は２であってよく、ｎは、０又は１が好ましい。
・上記置換基Ｒ１１〜Ｒ１７は、一般に、本明細書では「１−置換基」と呼ばれる。１つの実施形態では、１−置換基は、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル、及び１個〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルが好ましく、例えば、１−置換基は、２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。
・上記置換基Ｒ２１〜Ｒ２７は、一般に、本明細書では「２−置換基」と呼ばれる。１つの実施形態では、２−置換基は、水素、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル、アルコキシ部分が１個〜４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１個〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、及び１個〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルが好ましく、例えば、２−置換基は、水素、メチル、ブチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、又はメトキシメチルである。
・用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基を含むことが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、３−メチルブチル、ヘキシル等である。
・用語「低級アルキル」は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６アルキル基を含むことが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル等である。
・用語「アルキレン」は、二価直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖（例えば、エチレン−ＣＨ２−ＣＨ２−）を指すことが好ましい。
・用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の基、及びアルキル置換Ｃ３−７シクロアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル等の直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６アルキル基、及びシクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ５−７シクロアルキル基を含む。
・用語「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のＣ１−６アルコキシ基を含むことが好ましい。
・用語「低級アルカノイル」は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、又はヘキサノイル等のＣ１−６アルカノイル基を含むことが好ましい。
・用語「Ｃ７−１１アロイル」は、ベンゾイル又はナフトイル等の基を含む。
・用語「低級アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はプロポキシカルボニル等のＣ２−７アルコキシカルボニル基を含むことが好ましい。
・用語「低級アルキルアミノ基」は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等のＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基を意味することが好ましい。
・用語「ジ（低級アルキル）アミノ基」は、同一又は異なるＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ）を意味することが好ましい。
・用語「低級アルキルカルバモイル基」は、Ｃ１−６アルキル基により置換されているカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル）を意味することが好ましい。
・用語「ジ（低級アルキル）カルバモイル基」は、同一又は異なるＣ１−６アルキル基により置換されているカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）を意味することが好ましい。
・用語「ハロゲン原子」は、本明細書で定義するとき、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子を意味することが好ましい。
・用語「アリール」は、本明細書で定義するとき、フェニル、インデニル、又はナフチル等のＣ６−１０単環式又は縮合環式アリール基を指す。
・用語「複素環式」は、本明細書で定義するとき、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、０個〜３個の窒素原子、０個〜１個の酸素原子（−Ｏ−）、及び０個〜１個の硫黄原子（−Ｓ−）を含む飽和複素単環式基、又は不飽和複素単環式若しくは複素縮合環式基を指すことが好ましい。この状況では、飽和複素単環式基の非限定的な例としては、５又は６員飽和複素環式基、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、又はピラゾリジニル等が挙げられる。不飽和複素単環式基の非限定的な例としては、５又は６員不飽和複素環式基、例えば、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、又はピリミジニル等が挙げられる。不飽和縮合複素環式基の非限定的な例としては、不飽和複素二環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチゾリル、クロマニル、ベンゾフラニル等が挙げられる。
・更に、本明細書で定義されるアルキル、アリール、及び複素環式基は、１以上の置換基で任意で置換されていてもよく、前記置換基は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、低級アルキル；メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のＣ１−６アルコキシ；カルボキシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はプロポキシカルボニル等のＣ２−７アルコキシカルボニル；及びハロゲン；Ｃ３−６シクロアルキルを含むシクロアルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；シアノ；アリール；４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニル等の置換アリール；ニトロ及びハロゲン、ヒドロキシル；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、又は３−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシＣ１−６アルキレン；低級アルコキシ；２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、又は３−メトキシプロピル等のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；ニトロ；アシル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；ハロゲン；メルカプト；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又はブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ；メトキシエチルチオ、メチルチオエチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、又はクロロエチルチオ等の置換Ｃ１−６アルキルチオ；アリール；４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニル等の置換Ｃ６−１０単環式又は縮合環式アリール；フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、又はピリミジニル等の５〜６員不飽和複素環式基；並びにインドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、ベンゾフラニル、又はフタリミノ等の不飽和複素二環式基が挙げられる。更に、本明細書で定義される複素環は、任意で、１以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキレン；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシ；及びシアノ等が挙げられる。
【００５１】
最後に、本明細書の状況において上に定義されたイミダゾキノリン（アミン）は、キラル中心を有していてもよく、且つ光学活性体及びラセミ体で単離できることが当業者には理解されるであろう。幾つかの化合物は、多形を示す場合もある。本発明は、本明細書に記載される有益な性質を有する、上に定義されたイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の任意のラセミ体、光学活性体、多形、若しくは立体異性体、又はこれらの混合物を包含することが理解され、また、本明細書に記載される標準的な試験を用いるか、又は当該技術分野において周知である他の類似の試験を用いて、（例えば、再結晶化技術によりラセミ体を分離することにより、光学活性出発物質から合成することにより、キラル合成により、又はキラル固定相を用いてクロマトグラフィー分離することにより）光学的活性体を調製する方法及びニコチンアゴニスト活性を測定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００５２】
１つの実施形態によれば、本発明に係る医薬組成物は、典型的に、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、好ましくは、イミキモド又はその誘導体を、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、又は更には約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量を含み、％（ｗ／ｖ）で規定される前記量は、例えば、液体又は半液体製剤として提供されるとき、本発明の医薬組成物の総体積に対する、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、好ましくはイミキモド又はその誘導体の重量に基づいて決定することができる。或いは、上記量は、％（ｗ／ｗ）で規定してもよく、この場合、％（ｗ／ｗ）で定義される前記量は、本発明の医薬組成物の総重量に対する、上に定義されたイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、好ましくはイミキモド又はその誘導体の重量に基づいて決定することができる。
【００５３】
１つの特に好ましい実施形態によれば、本発明に係る医薬組成物は、典型的に、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、好ましくは、イミキモド又はその誘導体を、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．３％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．４％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．６％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．７％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．８％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約０．９％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．０％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．２％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．３％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．４％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．６％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．７％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．８％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約１．９％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．０％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．２％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．３％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．４％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．５％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．６％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．７％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．８％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約２．９％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．０％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．２％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．３％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．４％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．５％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．６％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．７％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．８％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約３．９％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）；約４．０％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．２％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．４％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．６％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．７％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；約４．８％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）；又は約４．９％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の量含む。上記値は、％（ｗ／ｗ）でも定義してもよい。用語「％（ｗ／ｖ）」及び「％（ｗ／ｗ）」は、いずれも上記定義において好ましい。
【００５４】
別の特に好ましい実施形態によれば、本発明に係る医薬組成物は、典型的に、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、好ましくは、イミキモド又はその誘導体を、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量含む。
【００５５】
１つの更に特に好ましい実施形態によれば、本発明に係る医薬組成物は、典型的に、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、好ましくは、イミキモド又はその誘導体を、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．６％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．７％（ｗ／ｖ）、約０．３％（ｗ／ｖ）〜約０．８％（ｗ／ｖ）、約０．４％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、約０．６％（ｗ／ｖ）〜約１．１％（ｗ／ｖ）、約０．７％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）、約０．８％（ｗ／ｖ）〜約１．３％（ｗ／ｖ）、約０．９％（ｗ／ｖ）〜約１．４％（ｗ／ｖ）、約１．１％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）、約１．２％（ｗ／ｖ）〜約１．６％（ｗ／ｖ）、約１．３％（ｗ／ｖ）〜約１．７％（ｗ／ｖ）、約１．４％（ｗ／ｖ）〜約１．８％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）〜約１．９％（ｗ／ｖ）、約１．６％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）、約１．７％（ｗ／ｖ）〜約２．１％（ｗ／ｖ）、約１．８％（ｗ／ｖ）〜約２．２％（ｗ／ｖ）、約１．９％（ｗ／ｖ）〜約２．３％（ｗ／ｖ）、約２．０％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）、約２．１％（ｗ／ｖ）〜約２．６％（ｗ／ｖ）、約２．２％（ｗ／ｖ）〜約２．７％（ｗ／ｖ）、約２．３％（ｗ／ｖ）〜約２．８％（ｗ／ｖ）、約２．４％（ｗ／ｖ）〜約２．９％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）〜約３．０％（ｗ／ｖ）、約２．６％（ｗ／ｖ）〜約３．１％（ｗ／ｖ）、約２．７％（ｗ／ｖ）〜約３．２％（ｗ／ｖ）、約２．８％（ｗ／ｖ）〜約３．３％（ｗ／ｖ）、約２．９％（ｗ／ｖ）〜約３．４％（ｗ／ｖ）、約３．０％（ｗ／ｖ）〜約３．５％（ｗ／ｖ）、約３．１％（ｗ／ｖ）〜約３．６％（ｗ／ｖ）、約３．２％（ｗ／ｖ）〜約３．７％（ｗ／ｖ）、約３．３％（ｗ／ｖ）〜約３．８％（ｗ／ｖ）、約３．４％（ｗ／ｖ）〜約３．９％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約４．０％（ｗ／ｖ）、約３．６％（ｗ／ｖ）〜約４．１％（ｗ／ｖ）、約３．７％（ｗ／ｖ）〜約４．２％（ｗ／ｖ）、約３．８％（ｗ／ｖ）〜約４．３％（ｗ／ｖ）、約３．９％（ｗ／ｖ）〜約４．４％（ｗ／ｖ）、約４．０％（ｗ／ｖ）〜約４．５％（ｗ／ｖ）、約４．１％（ｗ／ｖ）〜約４．６％（ｗ／ｖ）、約４．２％（ｗ／ｖ）〜約４．７％（ｗ／ｖ）、約４．３％（ｗ／ｖ）〜約４．８％（ｗ／ｖ）、約４．４％（ｗ／ｖ）〜約４．９％（ｗ／ｖ）、又は約４．５％（ｗ／ｖ）〜約５．０％（ｗ／ｖ）の量含む。上記値は、％（ｗ／ｗ）でも定義してもよい。用語「％（ｗ／ｖ）」及び「％（ｗ／ｗ）」は、いずれも上記定義において好ましい。
【００５６】
しかし、本発明の医薬組成物の調製では、例えば、本発明の医薬組成物の調製中に（原）液を調製するとき、典型的には、最終的な本発明の医薬組成物について上に指示された濃度よりも高濃度で、上に定義された乳酸、酢酸、又は乳酸と酢酸との混合物のいずれかを含む（原）水溶液に本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を溶解させることができる。かかる目的のために、前記（原）液は、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を、約０．００５％（ｗ／ｖ）又は０．０１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは約１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）又は２５％（ｗ／ｖ）の量含むことができる。或いは、上記値は、％（ｗ／ｗ）として理解することもできる。これら割合「％（ｗ／ｖ）」及び「％（ｗ／ｗ）」は、上記定義の通りであることが好ましい。
【００５７】
別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、添加剤又は更なる成分を含んでもよい。有利なことに、前記添加剤又は更なる成分は、本発明の医薬組成物における本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の可溶性及び／又は膜透過性を高める。それに代えて又はそれに加えて、前記添加剤又は更なる成分により、例えば、治療される特定の疾患に対してより適している製剤を提供したり、本発明の医薬組成物に優れた耐容性を付与したりすることができる。
【００５８】
特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、シクロアミロースとも呼ばれるシクロデキストリンを含んでもよい。驚くべきことに、本発明の発明者らは、イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体は、シクロデキストリンのみに対して十分に溶解することができないにもかかわらず、シクロデキストリンを用いて、本発明の医薬組成物における本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の可溶性、そして有利なことに膜透過性を高めることができることを見出した。この状況では、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の可溶性は、シクロデキストリンを用いると、最終的な本発明の医薬組成物において高まるだけでなく、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、上に定義された有機酸、例えば、乳酸、酢酸、又はこれらの混合物等とにより形成される中間（原）液においても高まる。具体的には、先行技術の知見を鑑みて、治療活性剤を乳酸のみと組み合わせた場合の可溶性に比べて、乳酸及び／又は酢酸とシクロデキストリンとを組み合わせた場合、イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体、特にイミキモドの可溶性が、低度ではあるが有意に増加する、即ち、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、又は少なくとも約１８％増加することは、予想外の発見であった。したがって、医薬組成物の調製の任意の段階でシクロデキストリンを用いて、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の可溶性を高めることができる。本発明の状況では、シクロデキストリンは、１位と４位との間で結合している５以上のα−Ｄ−グルコピラノシド単位から構成される環状オリゴ糖のファミリーのメンバーとして理解されることが好ましく、アミロースについて知られているように、デンプンの断片である。本発明の状況では、シクロデキストリンは、特に、６員糖環分子を形成するα−シクロデキストリン、７員糖環分子を形成するβ−シクロデキストリン、８員糖環分子を形成するγ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、及びε−シクロデキストリンを含む。本発明の医薬組成物は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及び／又はγ−シクロデキストリンを含むことが特に好ましく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）等のβ−シクロデキストリンを含むことが更により好ましい。
【００５９】
驚くべきことに、本発明の医薬製剤にＨＰβＣＤを組み込むと、物理的安定性が改善されて、透明且つ均質な溶液が得られる。
【００６０】
特に好ましい実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、上に定義されたシクロデキストリンを、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、典型的には、約１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）、或いは約２％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）〜約１２％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１４％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約２６％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約２８％（ｗ／ｖ）、又は約２６％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）の量含んでもよく、ここで、％（ｗ／ｖ）で規定される前記量は、例えば、液体又は半液体製剤として提供されるとき、本発明の医薬組成物又は中間原液の総体積に対する、シクロデキストリンの重量に基づくものであると理解することができる。或いは、上記量は、％（ｗ／ｗ）で定義してもよく、この場合、％（ｗ／ｗ）で規定される前記量は、本発明の医薬組成物の総重量に対する、又は中間原液に基づく、シクロデキストリンの重量に基づいて決定することができる。
【００６１】
別の特に好ましい実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、上に定義されたシクロデキストリンを、約２％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、例えば、約２．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、又は約２．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、又は約５％（ｗ／ｖ）含んでもよい。
【００６２】
別の特に好ましい実施形態によれば、特に、特定の投与形態及び用途については、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの感熱剤を更に含む。本発明の状況では、用語「感熱剤」は、典型的に、所定の転移点（協同転移）において、凝集状態又は粘度を液体又は半液体状態から固体又は半固体状態、好ましくは固体状態に変化させることができる化合物、好ましくはポリマーを指す。より好ましくは、用語「感熱剤」は、典型的に、特定の転移点（「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）又は「ゲル転移温度」とも呼ばれる）において、凝集状態を液体又は半液体状態から固体又は半固体状態に（例えば、液体からゲル状状態又は固体状態に）変化させることができる化合物、好ましくは（有機）ポリマーを指し、前記特定の転移点は、好ましくは約１５℃〜約３５℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃、更により好ましくは約１５℃又は約２０℃〜約３０℃、最も好ましくは約１５℃又は約２０℃〜約２５℃の特定の転移温度により定義される。本発明に係る「下限臨界溶液温度」は、周囲圧力で測定され、感熱剤の場合モル質量分布に依存する。上に定義された感熱剤により、体温においては、感熱剤と、前記感熱剤と共に製剤化される任意の化合物又は組成物、例えば、本発明の医薬組成物とがインサイチュでゲルを形成することができるが、典型的には、前記医薬組成物は、（半）固体の性質を示すことが好ましい。この状況では、感熱剤と、前記感熱剤と共に製剤化される任意の化合物又は組成物とのインサイチュにおけるゲル形成は、典型的に、治療される患者の患部に本発明の医薬組成物を投与したとき、又はその直後に生じる、即ち、本発明の医薬組成物の投与前には生じない。前記インサイチュにおけるゲル形成は、本明細書に定義される本発明の医薬組成物のイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を長期間に亘って放出することを意図する特定の用途において特に有益である。前記用途は、通常、例えば、膀胱等の組織又は器官等の体腔に製剤を配置することを目的とするので、例えば、膀胱疾患の治療における膀胱内投与に特に適している場合がある。
【００６３】
感熱剤を含む本発明の医薬組成物の１つの具体的な利点は、上に定義された温度範囲に転移点を選択することによる投与の容易性である。より具体的には、上に定義された温度範囲に転移点を選択することは、液体又は半液体凝集状態で本発明の医薬組成物を調製又は保存することを可能にするだけではない。それに加えて、本発明の医薬組成物は、転移点の温度よりも高いことが好ましい周囲組織又は器官の高温により、投与直後に固化又はゲル化するので、例えば、本発明の医薬組成物（液体が好ましい）を注入により投与することが可能になる。したがって、ゲル形成は、組織又は器官内で誘導される。したがって、好適な直径のカニューレを有する注入針、注入管、内視鏡法等の（手術を伴わない）非侵襲的方法を用いて、投与を行うことができる。更に、かかるゲル形成により、本発明の医薬組成物の生体付着性が上昇して、本発明の医薬組成物のイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体にＴＬＲ−７発現細胞を長期間曝露させ、全身に薬剤が浸透するのを抑制する。上述のように、イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体にＴＬＲ−７発現細胞を曝露すると、免疫反応が誘導されて、所望の治療効果を発揮する。
【００６４】
更に、感熱剤を含む本発明の医薬組成物は、有利なことに、患部における局所投与、本発明の医薬組成物のインビボにおける粘度増加、生物学的活性剤の周囲組織への拡散減少、更に、場合によっては、生体付着性の増加によって、イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の全身性副作用を防ぐか、又は少なくとも有意に低減する。
【００６５】
最後に、感熱剤を含む本発明の医薬組成物は、有利なことに、含まれているイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の所謂「徐放」（時に「長期放出」とも呼ばれる）を可能にする。具体的には、本発明の医薬組成物のゲル形成により、ゼロ次速度過程においてイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体が持続放出され、治療効果の期間が延長される。本発明の医薬組成物に含有されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体の治療効果がこのように長期に亘ることにより、典型的に、薬剤が持続放出されない医薬組成物を用いるときには避けることができない本発明の医薬組成物の反復投与、特に、短い時間間隔における反復投与が避けられる。本発明の医薬組成物のデポー効果は、典型的に、少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、より好ましくは少なくとも７日間持続し、典型的には、経時的に略一定量の活性剤を放出する（例えば、投与２日間後及び８日間後にも、投与後２４時間以内に匹敵する量が放出される）。
【００６６】
特定の好ましい実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、本明細書に定義される感熱剤を、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１％〜５％（より好ましくは０．１％〜２％）の量、或いは、典型的には、約２％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約５％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、例えば、０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約３５％（ｗ／ｖ）、又は約３０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）の量含有し、ここで、％（ｗ／ｖ）で規定される前記量は、例えば、液体又は半液体製剤として提供されるとき、本発明の医薬組成物又は中間原液の総体積に対する、本明細書に定義される感熱剤の重量に基づくものであると理解することができる。或いは、上記量は、％（ｗ／ｗ）で規定してもよく、この場合、％（ｗ／ｗ）で定義される前記量は、本発明の医薬組成物の総重量に対する、本明細書に定義される感熱剤の重量に基づくものであると理解することができる。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、イミダゾキノリン（アミン）と、酢酸及び／又は乳酸から選択される少なくとも１つの有機酸と、少なくとも１つの感熱剤とを含み、前記少なくとも１つの感熱剤は、キトサン若しくはその誘導体から、又はポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーとも呼ばれる）から選択されることが好ましい。
【００６８】
１つの好ましい実施形態によれば、上で定義された本発明の医薬組成物は、感熱剤として、キトサン又はその誘導体を含有する。本発明の状況では、かかるキトサンは、ランダムに分布しているβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化ユニット）とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化ユニット）とから構成される直鎖状多糖類として理解されることが好ましい。キトサンは、典型的に、カニ、エビ等の甲殻類の外骨格の構造要素であるキチンを脱アセチル化することにより、商業的に生産されている。脱アセチル化度（％ＤＡ）は、典型的に、ＮＭＲ分光法により決定され、市販のキトサンの％ＤＡは、典型的に、６０％〜１００％である。本発明の状況におけるキトサンは、更に、キトサンのアミノ基がトリメチル化されているトリメチルキトサン、又はキトサンのオリゴマー誘導体（３ｋＤａ〜６ｋＤａ）等の誘導体も含む。
【００６９】
１つの更により好ましい実施形態によれば、上に定義された本発明の医薬組成物は、感熱剤としてポロキサマーを含有する。比較的高濃度で（＞１７．５％）水に可溶するポロキサマーは、（室温を下回る）低温で液体であり、且つ高温でゼリー状構造、半固体構造、固体構造、又はゲルを形成する系を作製することができる。ポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ及びＬｕｔｒｏｌ（ＢＡＳＦ  ＡＧ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）として市販されている。ポロキサマーは、可溶化剤、界面活性剤、増粘剤、及びゼリー化剤として、多くの市販医薬製品に含まれている。この状況では、本発明の医薬組成物は、例えば、ポロキサマー等の感熱剤（界面活性剤の性質も示す）以外には、界面活性剤の性質を示す任意の更なる成分を含まないことが好ましい。
【００７０】
感熱剤を含む本発明に係る医薬組成物が、特に有利である。例えば、ポロキサマー等の感熱剤を含む本発明に係る医薬組成物を膀胱内投与すると、全身吸収されず、更に、尿路上皮に対するイミダゾキノリン（アミン）の局所接触を増加させる。したがって、感熱剤の添加は、免疫細胞の持続性局所浸潤と共に、膀胱の尿路上皮からのイミダゾキノリン（アミン）の全身吸収を減少させる。
【００７１】
本発明の状況におけるポロキサマーは、典型的に、「ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ」とも略される、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマーとして理解される。したがって、かかるポロキサマーは、２本のポリオキシエチレンの親水性鎖（ポリ（エチレンオキシド））に隣接する中央のポリオキシプロピレンの疎水性鎖（ポリ（プロピレンオキシド））から構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。かかるポロキサマーの分子量は、一般的に、特に規定されず、各々の具体的な目的に適するように変更することができる。ポリマーブロックの長さは、要件に応じて変更することができるので、僅かに異なる性質を有する多くのポロキサマーを提供することができる。「ポロキサマー」という一般的な用語の場合、これらコポリマーは、通常、文字「Ｐ」（ポロキサマーの場合）と、それに続く３個の数字により命名され、前記３個の数字のうちの最初の２個の数字×１００が、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子質量であり、最後の数字×１０が、ポリオキシエチレン含量の割合である（例えば、Ｐ４０７は、ポリオキシプロピレンの分子質量が４，０００ｇ／ｍｏｌであり、且つポリオキシエチレン含量が７０％であるポロキサマーである）。商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌについては、これらコポリマーの符号の最初の文字は、室温における物理的形態（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））を規定し、その後に２個又は３個の数字が続く。数字表記における最初の数字（３個の数字の場合、２個の数字）に３００を乗じたものが、疎水性部のおおよその分子量を示し；最後の数字×１０が、ポリオキシエチレン含量の割合を示す（例えば、Ｌ６１は、ポリオキシプロピレンの分子質量が１，８００ｇ／ｍｏｌであり、且つポリオキシエチレン含量が１０％であるＰｌｕｒｏｎｉｃである）。示した例では、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）＝ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ６１である。
【００７２】
感熱剤として本発明の医薬組成物に好適なポロキサマーは、本発明の目的に好適である任意のポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー、又はかかるコポリマーの混合物、即ち、上に定義された感熱性を示す任意のＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマー又はかかるコポリマーの混合物を含むことが好ましい。かかるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーは、例えば、以下のような市販のＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマー及びその混合物も含む：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｃａｓｔ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー３３８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ  ５００  ＢＨＴ  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー４０７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ３８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ３８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  ＬＦ  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー１８８）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ７７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ７７  Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７  ＮＦ  Ｐｒｉｌｌ（ポロキサマー２３７）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８７  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８８  Ｐａｓｔｉｌｌｅ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ８８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９８；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９８  Ｐｒｉｌｌ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１０１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ３１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ３５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２  ＬＦ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２Ｄ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ８１；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ９２；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４  ＮＦ  ＩＮＨ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ポロキサマー１２４）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｎ３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０３；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ６５；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８４；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８５；及びポロキサマー４０３。かかるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーは、更に、これらＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーのうちの任意の２以上（３、４、５、６等）により形成される混合物も含む。
【００７３】
より好ましくは、感熱剤として本発明の医薬組成物に好適なポロキサマーとしては、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７から選択されるポロキサマー又はその混合物が挙げられる。したがって、ＢＡＳＦによるポロキサマーを符号化した商標を用いると、好適なポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ  ４４（ポロキサマー１２４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ  ６８（ポロキサマー１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ  ８７（ポロキサマー２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ  １０８（ポロキサマー３３８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ  １２３（ポロキサマー４０３）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ  １２７（ポロキサマー４０７）から選択される。
【００７４】
更により好ましくは、感熱剤として本発明の医薬組成物に好適なポロキサマーとしては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７から選択されるポロキサマー又はその混合物が挙げられる。
【００７５】
感熱剤として本発明の医薬組成物に好適である様々なＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリマーの中でも、ポロキサマー４０７が選択されることが最も好ましく、本発明の状況における熱応答性ゲルの作製についての第一選択ポリマーを表す。感熱剤として、ポロキサマー４０７を単独で用いてもよく、又は上記他のポロキサマー、好ましくはポロキサマー１８８と混合して用いて、選択された温度、好ましくは、室温よりも僅かに高い（＞２０℃）が体温よりも低い（＜３７℃）温度で「ゼリー化」する感熱剤の混合物を作製することもできる。
【００７６】
１つの特に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤としてポロキサマー４０７を、一般的に感熱剤について上に定義された量、より好ましくは、約０．１％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、又は１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは、約５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．１％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、又は１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１０．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１１．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１２．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１３．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１４．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１６．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１７％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１７．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１８．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１９％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１９．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２０．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２１．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２２．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２３％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２３．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、又は約２４．５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１７％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１９％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２３％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には約１４％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には約１５％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約２４％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）の量含み、ここで、％（ｗ／ｖ）で規定される前記量は、例えば、液体又は半液体製剤として提供されるとき、本発明の医薬組成物又は中間原液の総体積に対する、本明細書に定義される感熱剤の重量に基づくものであると理解することができる。或いは、上記量は、％（ｗ／ｗ）で規定してもよく、この場合、％（ｗ／ｗ）で定義される前記量は、本発明の医薬組成物の総重量に対する、本明細書に定義される感熱剤の重量に基づくものであると理解することができる。
【００７７】
更に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、上に定義されたポロキサマーのいずれか、好ましくは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０３から選択されるポロキサマーのいずれかを含んでもよい。かかるポロキサマーは、広く感熱剤について上に記載された量、又はより具体的にポロキサマー４０７について上に記載された量、感熱剤として本発明の医薬組成物に中に存在することが好ましい。
【００７８】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、上に定義された感熱剤のいずれかの混合物を含んでもよい。かかる感熱剤の混合物は、広く感熱剤について上に記載された量、又はより具体的にポロキサマー４０７について上に記載された量に類似する量の、感熱剤のかかる混合物の全体量を含むことが好ましい。更に、感熱剤のかかる混合物は、所望の温度、好ましくは、上に定義された温度範囲において「ゼリー化」する感熱剤の混合物を得られる様々な比のポロキサマーを含むことが好ましい。この状況では、混合物中の様々なポロキサマー比及び／又は量は、「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）、延いてはゲル転移温度に影響を与える場合がある。例えば、ポロキサマー１８８と混合するポロキサマー４０７の割合を低下させると、ＬＣＳＴが上昇することが見出されている。更に、混合物中の様々なポロキサマー量及び／又は比は、薬剤の可溶性を考慮して選択されることが好ましい。好ましくは、上に定義された感熱剤のうちの任意の２つは、特に、上に定義された量で提供されるとき、混合物として本発明の医薬組成物中に以下の比で含有されてもよい：約１：２０〜約２０：１、好ましくは、約１：２０、約２：２０、約３：３０、約４：２０、約５：２０、約６：２０、約７：２０、約８：２０、約９：２０、約１０：２０、約１１：２０、約１２：２０、約１３：２０、約１４：２０、約１５：２０、約１６：２０、約１７：２０、約１８：２０、約１９：２０、約２０：２０（＝１：１）の比、又は約２０：２０、約１９：２０、約１８：２０、約１７：２０、約１６：２０、約１５：２０、約１４：２０、約１３：２０、約１２：２０、約１１：２０、約１０：２０、約９：２０、約８：２０、約７：２０、約６：２０、約５：２０、約４：２０、約３：２０、約２：２０、若しくは約１：２０の比、又は約１：２０、約１：１９、約２：１８、約３：１７、約４：１６、約５：１５、約６：１４、約７：１３、約８：１２、約９：１１、約１０：１０（１：１）、約１１：９、約１２：８、約１３：７、約１４：６、約１５：５、約１６：４、約１７：３、約１８：２、約１９：１若しくは２０：１の比、或いは、上に定義された比の値のうちの任意の２つにより形成される範囲。更により好ましくは、上に定義された感熱剤のうちの任意の２つは、特に、上に定義された量で提供されるとき、混合物として本発明の医薬組成物中に以下の範囲で含有されてもよい：約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：１０、約２：１０、約３：１０、約４：１０、約５：１０、約６：１０、約７：１０、約８：１０、約９：１０、又は約１０：１０（即ち、１：１）の比、又は約１０：９、約１０：８、約１０：７、約１０：６、約１０：５、約１０：４、約１０：３、約１０：２、若しくは約１０：１の比、又は上に定義された比の値のうちの任意の２つにより形成される範囲。
【００７９】
更により好ましくは、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、ポロキサマー４０７と上記ポロキサマーのいずれかとの混合物、更により好ましくは、ポロキサマー４０７とポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０３から選択されるポロキサマーとの混合物を含んでもよい。同様に、かかる感熱剤の混合物は、広く感熱剤について上に記載された量、又はより具体的にポロキサマー４０７について記載された量に類似する量、感熱剤の混合物の全体量を含むことが好ましい。
【００８０】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物を含んでもよい。かかるポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物は、広く感熱剤について上に記載された全体量、又はより具体的にポロキサマー４０７について記載された全体量、本発明の医薬組成物中に含有されることが好ましい。かかるポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物は、本発明の医薬組成物において感熱剤として用いられるポロキサマーの混合物について広く上に記載された比で、本発明の医薬組成物中に存在することが好ましい。かかるポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比は、約１：２０、１：１９、２：１８：、３：１７、４：１６、５：１５、６：１４、７：１３、８：１２、９：１１、１０：１０（１：１）、１１：９、１２：８、１３：７、１４：６、１５：５、１６：４、１７：３、１８：２、１９：１、若しくは２０：１、又は上に定義された値のうちの任意の２つにより形成される比から選択されることが更により好ましい。かかるポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比は、約７：３、７．５：２．５、８：２、８．５：１．５、９：１、若しくは９．５：０．５、又はこれら値のうちの任意の２つにより形成される比から選択されることが最も好ましい。したがって、本発明の医薬組成物中のポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７の絶対含量は、本発明の医薬組成物中の両ポロキサマーの全体量及び特定の比に基づいて決定することができる。
【００８１】
特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤として以下の（全体）量のポロキサマー４０７を含んでもよい：約１７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１８．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１９．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２０．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２１．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２１．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約２２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）の（全体）量、又は約１０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）の（全体）量、より好ましくは、約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１９．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１８．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１７．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）の全体量、又は約１１％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１２．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１４．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約１６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）（用語（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）とは、（ｗ／ｖ）又は（ｗ／ｗ）のいずれかを意味する）、又は上に定義されたこれら値のうちの任意の２つにより形成される任意の範囲。
【００８２】
更なる特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、感熱剤として、全体量が、約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約２５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）であり、且つポロキサマー４０７：ポロキサマー１８８の比が、好ましくは、約１５：５、１６：４、１７：３、１８：２、１９：１、若しくは２０：１、又はこれら値のうちの任意の２つにより形成される比、より好ましくは、約９．５：０．５、約９：１、約８．５：１．５、若しくは約８：２の比、又はこれら値のうちの任意の２つにより形成される比であるポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物を含んでもよい。したがって、本発明の医薬組成物が、ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物を含むとき、ポロキサマー４０７は、本発明の医薬組成物中に、約１５．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２６．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、好ましくは、約１７．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約２２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）存在してもよく、一方、ポロキサマー１８８は、本発明の医薬組成物中に、約１．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約６．０％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）、好ましくは、約２．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）〜約４．５％（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）存在してもよい（用語（ｗ／ｖ）／（ｗ／ｗ）とは、（ｗ／ｖ）又は（ｗ／ｗ）のいずれかを意味する）。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、例えば、上に定義されたシクロデキストリン等の、添加剤又は更なる成分を更に含んでもよい。この状況では、添加剤、特に、シクロデキストリンの含量は、上に定義された所謂「下限臨界溶液温度」（ＬＣＳＴ）、又は「ゲル転移温度」に影響を与える場合がある。具体例としては、シクロデキストリンの割合を高めると、上に定義されたポロキサマー４０７、又はポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物のＬＣＳＴが上昇する。これは、上に定義された他のポロキサマー、及び本明細書に定義される他の感熱剤にも好適に適用することができる。
【００８４】
同様に、本発明の医薬組成物のＬＣＳＴは、酢酸及び乳酸により異なる影響を受ける。両酸は、一般的に、組成物のＬＣＳＴを上昇させる。しかし、例えば、イミキモドは、酢酸のみを含む本発明の医薬組成物のゲル転移温度に全く影響を与えないが、乳酸を含む組成物のＬＣＳＴは、上昇させる。したがって、本明細書に定義される感熱剤の最終的な割合は、用いられる酸及びシクロデキストリンが存在するかどうかに依存する場合がある。
【００８５】
更なる実施形態によれば、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容できる担体及び／又はビヒクルを更に含んでもよい。本発明に状況において、薬学的に許容できる担体は、典型的に、本発明の医薬組成物の液体基剤、例えば、発熱物質不含水を含み；前記不含水溶液は、水混和性である薬学的に許容できる有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール）と、任意の適切な比で組み合わせてもよく；以下を用いてもよい：等張生理食塩水又は（水性）緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩等の緩衝溶液、例えば、ナトリウム塩、好ましくは少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは少なくとも０．０１ｍＭのカルシウム塩、及び／又はカリウム塩、好ましくは少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含有する水性緩衝液。好ましい実施形態によれば、ナトリウム塩、カルシウム塩、及び／又はカリウム塩は、これらのハロゲン化物、例えば、塩化物、ヨウ化物、又は臭化物の形態で存在してもよく、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、又は硫酸塩等の形態で存在してもよい。これらに限定されるものではないが、ナトリウム塩の例としては、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４が挙げられ、任意のカリウム塩の例としては、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４が挙げられ、カルシウム塩の例としては、例えば、ＣａＣｌ２、ＣａＩ２、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、Ｃａ（ＯＨ）２が挙げられる。更に、前述のカチオンの有機アニオンが、本発明の組成物に含有されてもよい。より好ましい実施形態によれば、上に定義された注入目的に好適な本発明の組成物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、及び任意で塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含有してもよく、この場合、塩化物に加えて更なるアニオンが存在してもよい。また、ＣａＣｌ２をＫＣｌ等の別の塩に置換してもよい。本発明の組成物は、特定のレファレンス媒体に対して高張、等張、又は低張であってもよく、即ち、本発明の組成物は、特定のレファレンス媒体よりも多い、同一の、又は少ない塩含量を有してもよく、この場合、好ましくは、浸透又は他の濃度作用により細胞に損傷を与えない濃度の前述の塩を用いることができる。レファレンス媒体は、例えば、血液、リンパ液、細胞質液、又は他の体液等の「インビボ」法において用いられる液体、或いは、一般的なバッファ若しくは液体等の「インビトロ」法でレファレンス媒体として用いることができる液体である。かかる一般的なバッファ又は液体は、当業者に既知である。
【００８６】
しかし、治療される患者に投与するのに好適である１以上の適合性固体又は液体の充填剤又は希釈剤又は封入化合物を、本発明の医薬組成物に対して同様に用いてもよい。用語「適合性」とは、本明細書で使用するとき、典型的な使用条件下で、本発明の医薬組成物の薬学的有用性を実質的に減じる相互作用が生じないように、本発明に従って定義されたイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と本発明の医薬組成物のこれら成分とを混合できることを意味する。薬学的に許容できる担体、充填剤、及び希釈剤は、無論、治療されるヒトに投与するのに好適であるように、十分高純度且つ十分低毒性でなければならない。薬学的に許容できる担体、充填剤、又はその成分として用いることができる化合物の幾つかの例は、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖；例えば、コーンスターチ又はバレイショデンプン等のデンプン；例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タロー；例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等の固体滑剤；硫酸カルシウム；例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ属由来の油等の植物油；例えば、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等の多価アルコール；アルギン酸である。
【００８７】
本発明の医薬組成物に含まれてもよい更なる添加剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）等の乳化剤；例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤；着色剤；風味付与剤、薬学的担体；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤である。
【００８８】
別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、アジュバントを含んでもよい。この状況では、アジュバントは、自然免疫系の免疫反応、即ち、非特異的免疫反応を作動又は増強させるのに好適である任意の化合物として理解することができる。換言すれば、投与されたとき、本発明の医薬組成物は、典型的に、任意で前記医薬組成物に含有されるアジュバントにより自然免疫反応を誘発する。かかるアジュバントは、当業者に既知であり、且つ本発明に好適である、即ち、哺乳類の自然免疫反応の誘導を支持する任意のアジュバントから選択することができる。好ましくは、アジュバントは、これらに限定されるものではないが、以下を含むいずれかからなる群より選択することができる：キトサン、ＴＤＭ、ＭＤＰ、ムラミルジペプチド、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ａｌｕｍ溶液、水酸化アルミニウム、ＡＤＪＵＭＥＲ（商標）（ポリホスファゼン）；リン酸アルミニウムゲル；藻類由来のグルカン；アルガムリン（ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）；水酸化アルミニウムゲル（ａｌｕｍ）；タンパク質高吸収水酸化アルミニウムゲル；低粘度水酸化アルミニウムゲル；ＡＦ又はＳＰＴ（スクアラン（５％）、Ｔｗｅｅｎ８０（０．２％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１（１．２５％）、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）のエマルション）；ＡＶＲＩＤＩＮＥ（商標）（プロパンジアミン）；ＢＡＹ  Ｒ１００５（商標）（（Ｎ−（２−デオキシ−２−Ｌ−ロイシルアミノ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ−オクタデシル−ドデカノイル−アミドヒドロアセテート）；ＣＡＬＣＩＴＲＩＯＬ（商標）（１−α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３）；リン酸カルシウムゲル；ＣＡＰＴＭ（リン酸カルシウムナノ粒子）；コレラホロ毒素、コレラ毒素−Ａ１−プロテイン−Ａ−Ｄ−断片融合タンパク質、コレラ毒素のサブユニットＢ；ＣＲＬ１００５（ブロックコポリマーＰ１２０５）；サイトカイン含有リポソーム；ＤＤＡ（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド）；ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）；ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン）；ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）；ＤＯＣ／ａｌｕｍ複合体（デオキシコール酸ナトリウム塩）；フロイント完全アジュバント；フロイント不完全アジュバント；γイヌリン；Ｇｅｒｂｕアジュバント［ｉ）Ｎ−アセチルグルコサミニル−（Ｐ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ｉｉ）ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）、ｉｉｉ）亜鉛−Ｌ−プロリン塩複合体（ＺｎＰｒｏ−８）の混合物］；ＧＭ−ＣＳＦ）；ＧＭＤＰ（Ｎ−アセチルグルコサミニル−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）；ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート）；ＤＲＶ（脱水−再水和ベシクルから調製される免疫リポソーム）；インターフェロン−γ；インターロイキン−１β；インターロイキン−２；インターロイキン−７；インターロイキン−１２；ＩＳＣＯＭＳ（商標）；ＩＳＣＯＰＲＥＰ７．０．３（商標）；リポソーム；ＬＯＸＯＲＩＢＩＮＥ（商標）（７−アリル−８−オキソグアノシン）；ＬＴ経口アジュバント（大腸菌不安定性エンテロトキシン−プロトキシン）；任意の組成の微小球及び微粒子；ＭＦ５９（商標）；（スクアレン−水エマルション）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ５１（商標）（精製不完全フロイントアジュバント）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ７２０（商標）（代謝性油アジュバント）；ＭＰＬ（商標）（３−Ｑ−デスアシル−４’−モノホスホリルリピドＡ）；ＭＴＰ−ＰＥ及びＭＴＰ−ＰＥリポソーム（（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ヒドロキシホスホリルオキシ））−エチルアミド，一ナトリウム塩）；ＭＵＲＡＭＥＴＩＤＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３）；ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）及びＤ−ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｄ−ｉｓｏＧＩｎ−ｓｎ−グリセロジパルミトイル）；ＮＡＧＯ（ノイラミニダーゼ−ガラクトースオキシダーゼ）；任意の組成のナノ球体又はナノ粒子；ＮＩＳＶ（非イオン性界面活性剤ベシクル）；ＰＬＥＵＲＡＮ（商標）（β−グルカン）；ＰＬＧＡ、ＰＧＡ、及びＰＬＡ（乳酸及びグリコール酸のホモポリマー及びコポリマー；微小球／ナノ球体）；ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ１２１（商標）；ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）；ＰＯＤＤＳ（商標）（プロテイノイド微小球）；カルバミン酸ポリエチレン誘導体；ポリ−ｒＡ：ポリ−ｒＵ（ポリアデニル酸−ポリウリジル酸複合体）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）；タンパク質コキレート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅｓ）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）；ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（ＱＳ−２１）；Ｑｕｉｌ−Ａ（Ｑｕｉｌ−Ａサポニン）；Ｓ−２８４６３（４−アミノ−ｏｔｅｃ−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）；ＳＡＦ−１（商標）（「Ｓｙｎｔｅｘアジュバント製剤」）；Ｓｅｎｄａｉプロテオリポソーム及びＳｅｎｄａｉ含有脂質マトリクス；Ｓｐａｎ−８５（ソルビタントリオレエート）；Ｓｐｅｃｏｌ（Ｍａｒｃｏｌ５２、Ｓｐａｎ８５、及びＴｗｅｅｎ８５のエマルション）；スクアレン又はＲｏｂａｎｅ（登録商標）（２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサン及び２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサン）；ステアリルチロシン（オクタデシルチロシンヒドロクロリド）；Ｔｈｅｒａｍｉｄ（登録商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド）；トレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標）又は［ｔｈｒ１］−ＭＤＰ；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン）；Ｔｙ粒子（Ｔｙ−ＶＬＰ又はウイルス様粒子）；Ｗａｌｔｅｒ−Ｒｅｅｄリポソーム（水酸化アルミニウムに吸着されるリピドＡを含有するリポソーム）、及びＰａｍ３Ｃｙｓを含むリポペプチド、特に、Ａｄｊｕ−ｐｈｏｓ、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ等のアルミニウム塩；ＣＦＡ、ＳＡＦ、ＩＦＡ、ＭＦ５９、Ｐｒｏｖａｘ、ＴｉｔｅｒＭａｘ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ、Ｖａｘｆｅｃｔｉｎを含むエマルション；Ｏｐｔｉｖａｘ（ＣＲＬ１００５）、Ｌ１２１等を含むコポリマー；Ｓｔｅａｌｔｈを含むリポソーム、ＢＩＯＲＡＬを含むコキレート；ＱＳ２１、Ｑｕｉｌ  Ａ、Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘ、ＩＳＣＯＭを含む植物由来のアジュバント；Ｔｏｍａｔｉｎｅを含む同時刺激に好適なアジュバント、ＰＬＧ、ＰＭＭ、イヌリンを含む生体ポリマー；Ｒｏｍｕｒｔｉｄｅを含む微生物由来のアジュバント、ＤＥＴＯＸ、ＭＰＬ、ＣＷＳ、マンノース、ＣｐＧ核酸配列、ＣｐＧ７９０９、ヒトＴＬＲ１〜１０のリガンド、マウスＴＬＲ１〜１３のリガンド、ＩＳＳ−１０１８、ＩＣ３１、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、Ｒｉｂｉ５２９、ＩＭＯｘｉｎｅ、ＩＲＩＶ、ＶＬＰ、コレラ毒素、熱不安定性毒素、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、フラジェリン、ＧＰＩアンカー、ＬＮＦＰＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ  Ｘ、抗微生物性ペプチド、ＵＣ−１Ｖ１５０、ＲＳＶ融合タンパク質、ｃｄｉＧＭＰ；及びＣＧＲＰ神経ペプチドを含むアンタゴニストとして好適なアジュバント。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、免疫調節作用を更に高めるために、１以上の補助物質を更に含有してもよい。それによって、本発明に従って定義されるイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、上記の通り本発明の医薬組成物に任意で含有されてもよい補助物質との相乗作用が得られることが好ましい。補助物質の様々な種類によって、この点に関して様々な機序を考察することができる。例えば、樹状細胞（ＤＣ）を成熟させる化合物、例えば、リポ多糖類、ＴＮＦα、又はＣＤ４０リガンド等は、好適な補助物質の第１の分類を形成する。一般的に、「危険シグナル」（ＬＰＳ、ＧＰ９６等）又はＧＭ−ＣＳＦ等のサイトカインのような方法で免疫系に影響を与える任意の剤を補助物質として用いることが可能であり、これらは、標的指向化された方法で本発明に係る免疫賦活アジュバントにより生じる免疫反応を高める及び／又は影響を与えることができる。特に好ましい補助物質は、自然免疫反応を更に促進するモノカイン、リンホカイン、インターロイキン、又はケモカイン等のサイトカインであり、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＮＦ−α、ＩＦＮ−β、ＩＮＦ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−β、又はＴＮＦ−α、ｈＧＨ等の成長因子である。
【００９０】
また、本発明の医薬組成物は、これらに加えて又はこれらに代えて、ヒトＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０に対する（リガンドとしての）結合親和性により、又はマウスＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、若しくはＴＬＲ１３に対する（リガンドとしての）結合親和性により、免疫賦活性であることが知られている任意の更なる化合物を含有してもよい。
【００９１】
この状況で本発明の医薬組成物に添加してもよい化合物の別の分類は、ＣｐＧ核酸、特に、ＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡである。ＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡは、一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｓｓＣｐＧ−ＤＮＡ）、二本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓＣｐＧ−ＲＮＡ）、又は二本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｄｓＣｐＧ−ＲＮＡ）であってもよい。ＣｐＧ核酸は、ＣｐＧ−ＲＮＡの形態であることが好ましく、一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓＣｐＧ−ＲＮＡ）の形態であることがより好ましい。ＣｐＧ核酸は、少なくとも１以上の（分裂促進性）シトシン／グアニンジヌクレオチド配列（ＣｐＧモチーフ）を含むことが好ましい。第１の好ましい態様によれば、これら配列中に含まれる少なくとも１つのＣｐＧモチーフ、即ち、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）及びＧ（グアニン）は、メチル化されていない。これら配列中に任意で含まれる更なるシトシン又はグアニンは、全て、メチル化されていてもよく、メチル化されていなくてもよい。しかし、更なる好ましい態様によれば、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）及びＧ（グアニン）は、メチル化形態で存在してもよい。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、典型的に、「安全且つ有効量」の本発明の医薬組成物の上記成分、特に、本発明に従って定義されるイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体を含む。本明細書で使用するとき、「安全且つ有効量」とは、本明細書に定義される疾患又は障害の正方向への変化を有意に誘導するのに十分である、これら成分、特にイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体の量を意味する。しかし、同時に、「安全且つ有効量」は、重篤な副作用を避ける、即ち、利益とリスクとの合理的な関係を可能にするのに十分な程度少ない。これら限度の決定は、典型的に、合理的な医学的判断の範囲内で行われる。本発明の医薬組成物の成分、特に、イミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体の「安全且つ有効量」は、主治医の知見及び経験の範囲内で、治療される具体的な状態、並びに治療される患者の年齢及び身体状態、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、薬剤の活性、症状の重篤度、治療期間、同時に行う治療法の性質、用いられる具体的な薬学的に許容できる担体の性質、及び類似の要因に関連して更に変化する。本発明の医薬組成物は、ヒトに対して用いることができ、また、獣医学的目的のためにも用いることができるが、ヒトの医学的目的のために用いることが好ましい。
【００９３】
これらに限定されるものではないが、幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、十分な活性イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を含有又は放出して、約１０ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）、２０ｎｇ／ｋｇ、５０ｎｇ／ｋｇ、又は１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの前記化合物又はその塩を対象に提供する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、十分な活性イミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を含有又は放出して、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法（対象の体重を用いて対象の体表面積（ｍ２）を計算する：ｍ２＝（体重（ｋｇ）０．４２５×身長（ｃｍ）０．７２５）×０．００７１８４）に従って計算された約０．０００１ｍｇ／ｍ２、約０．００１ｍｇ／ｍ２、約０．０１ｍｇ／ｍ２、又は約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するが、幾つかの実施形態では、前記方法は、この範囲外の用量の化合物、塩、又は組成物を投与することにより実施してもよい。これら実施形態のうちの幾つかの実施形態では、前記方法は、十分なイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体を投与して、約０．０００１ｍｇ／ｍ２、約０．００１ｍｇ／ｍ２、約０．０１ｍｇ／ｍ２、又は約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．００４ｍｇ／ｍ２、約０．０４ｍｇ／ｍ２、又は約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供することを含む。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、局所的に投与してもよい。一般的に、局所投与用経路としては、例えば、局部投与経路だけでなく、膀胱内、皮内、経皮、皮下、若しくは筋肉内注入、又は病変内、頭蓋内、肺内、手根内、及び舌下注入も挙げられる。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、膀胱内経路により投与してもよい。本発明の医薬組成物の好適な投与量は、動物モデルを用いたルーチンな実験により決定することができる。かかるモデルとしては、限定するものではないが、ウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類モデルが挙げられる。注入するための好ましい単位剤形としては、滅菌水溶液、生理学的食塩水、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００９５】
以下の実施形態は、特定の成分に限定されている本発明の特に好ましい組成物である。
上に定義された本発明の医薬組成物は、本明細書に定義される少なくとも１つのイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、乳酸及び／又は酢酸から選択される上に定義された少なくとも１つの有機酸（最終的なｐＨが、ｐＨ３〜ｐＨ５、好ましくはｐＨ３．５〜ｐＨ４．５になる濃度が好ましい）とを含むことが好ましい。それによって、本発明の組成物の成分は、本発明の付加構造体を形成する。上に定義された本発明の医薬組成物は、本明細書に定義される少なくとも１つのイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、乳酸及び／又は酢酸から選択される上に定義された少なくとも１つの有機酸とを含むことが好ましいが、４、３、２、又は１以下の本明細書に定義される更なる有機酸及び／又は無機酸を含有するか、最も好ましくは本明細書に定義される更なる有機酸及び／又は無機酸を含有しない、或いは、２未満の無機酸を含有し、且つ更なる有機酸を含有しないか、更なる有機酸のみを含有し、且つ無機酸を含有しない。
【００９６】
好ましくは、上に定義された本発明の医薬組成物は、本明細書に定義される少なくとも１つのイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、乳酸及び／又は酢酸から選択される上に定義された少なくとも１つの有機酸と、４又は３未満の感熱剤、より好ましくは１つのみの感熱剤とを含む。或いは、本発明の組成物は、感熱剤を含まなくてもよい。限定された数の本発明の医薬組成物における感熱剤と、限定された数の上に定義された酸との組み合わせも提供される。したがって、上に定義された本発明の医薬組成物は、例えば、本明細書に定義される少なくとも１つのイミダゾキノリン（アミン）又はその誘導体と、乳酸及び／又は酢酸から選択される上に定義された少なくとも１つの有機酸と、４、３、２、又は１未満の本明細書に定義される更なる有機酸及び／又は無機酸と、４、３、又は２未満の感熱剤（これら全てがｐｌｕｒｏｎｉｃの分類に属していることが好ましく、本明細書において好ましいと定義されるｐｌｕｒｏｎｉｃ化合物であることがより好ましい）とを含んでもよい。
【００９７】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、（感熱剤が存在している場合）界面活性剤の性質も有している場合がある感熱剤以外には、界面活性剤を含まなくてもよい。したがって、本発明の組成物は、界面活性剤も感熱剤も含まなくてもよい。
【００９８】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、４、３、又は２未満のシクロデキストリンを含有してもよく、或いは、シクロデキストリンを全く含有しなくてもよい。これら実施形態は、好ましい上記実施形態と組み合わせてもよい。したがって、本発明の組成物は、例えば、感熱剤、シクロデキストリン、及び界面活性剤を含有しなくてもよい。更に、本発明の組成物は、乳酸及び／又は酢酸以外には、界面活性剤である更なる可溶性増強剤、別の可溶性増強化合物であるシクロデキストリンを含有しなくてもよい。
【００９９】
本発明の組成物は、少なくとも１つのイミダゾキノリン（アミン）化合物と、酢酸及び／又は乳酸と、１つ又は２つの感熱剤とを含むか、或いは感熱剤を含まず、且つ更なる可溶性増強化合物を含まず、且つ更なる治療活性成分を含まず、且つセルロース又はセルロース誘導体を含まないことが好ましい。その実施形態では、本発明の組成物は、安定剤及び保存剤の分類に属する以下の標準的な成分のうちの１以上のみを更に含んでもよい。
【０１００】
１つの特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、約０．０２５Ｍ〜約０．２Ｍの濃度の酢酸及び／又は乳酸と、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の量のイミダゾキノリン（アミン）と、約２％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の量のシクロデキストリンと、約１０％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７とを含み、好ましくは、本発明の医薬組成物は、約０．０７５〜約０．１２５Ｍ、例えば、約０．０８Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０８５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０９Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１２５Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．１２５Ｍ、又は約０．０７５Ｍ〜約０．１２０Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１１５Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１１０Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、約０．０７５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、又は約０．０８Ｍ〜約０．１２０Ｍ、例えば、約０．０８５Ｍ〜約０．１１５Ｍ、約０．０９Ｍ〜約０．１１０Ｍ、約０．０９５Ｍ〜約０．１０５Ｍ、又は約０．１Ｍの濃度の酢酸及び／又は乳酸と；約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）又は１．０％（ｗ／ｖ）の量のイミダゾキノリン（アミン）と；約２％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、例えば、約２．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）、又は約２．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）〜約５．５％（ｗ／ｖ）、又は約５％（ｗ／ｖ）の量のシクロデキストリンと；約１２％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、例えば、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより好ましくは、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又はより具体的には、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２３％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２２％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２１％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１９％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１８％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１７％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、又は約１６％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマー４０７とを含む。
【０１０１】
本発明の更なる態様によれば、本発明の課題は、本明細書に定義される疾患及び障害、例えば、光線角化症、性器いぼ（コンジローム）、ＶＩＮ（外陰上皮内新生腫瘍）、ＶＡＩＮ（膣上皮内新生腫瘍）、伝染性軟属腫、基底細胞癌腫等の皮膚癌、ボーエン病、扁平上皮癌、表在性悪性黒色腫等の前癌状態を含む皮膚障害；例えば、膀胱癌及び膀胱炎等の膀胱疾患；腹膜癌、卵巣癌等を含む癌のうちのいずれかの予防、治療、及び／又は回復（例えば、本明細書に定義される医薬組成物の製造）のために、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体を使用することにより解決される。
【０１０２】
経尿道膀胱腫瘍切除及びＢＣＧを用いたアジュバント膀胱内免疫療法が、高悪性度のＮＭＩＢＣに対する標準的な治療法である。しかし、多くの患者で疾患が再発しており、疾患の進行に対する影響は限定的なものでしかない（Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ  ＦＪ，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｉｊｄｅｎ  ＡＰ，Ｌａｍｍ  ＤＬ．ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｉｅ−Ｇｕｅｒｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ：ａ  ｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００２；１６８：１９６４７０）か、又は全く影響を与えない（Ｍａｌｍｓｔｒｏｅｍ  ＰＵ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ  ＲＪ，Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ＥＤ，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ  Ｍ，Ｋｒｅｇｅ  Ｓ，Ｒｉｎｔａｌａ  Ｅ，Ｓｏｌｓｏｎａ  Ｅ，Ｄｉ  Ｓｔａｓｉ  ＳＭ，Ｗｉｔｊｅｓ  ＪＡ．Ａｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｄａｔａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｉｍｅｔｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｍｕｓｃｌｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２００９；５６（２）：２４７２５６）。更に、ＢＣＧ治療は、重篤な局所及び全身性副作用を引き起こす場合がある（Ｗｉｔｊｅｓ  ＪＡ，Ｐａｌｏｕ  Ｊ，Ｓｏｌｏｗａｙ  Ｍ，Ｌａｍｍ  ０，Ｂｒａｕｓｉ  Ｍ，Ｓｐｅｒｍｏｎ  ＪＲ，Ｐｅｒｓａｄ  Ｒ，Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｒ，Ａｋａｚａ  Ｈ，Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  Ｍ，Ｂｏｅｈｌｅ  Ａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ．Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ  ＳｕｐｐＩ  ２００８；７：６６７−７４）。したがって、非筋肉侵襲性膀胱癌に対する、全体的な治療成功率を改善し、且つ可能な限り毒性プロファイルの低い、新規治療的処置の選択肢が緊急に必要とされている。
【０１０３】
驚くべきことに、ブタに膀胱内投与されたイミダゾキノリン（アミン）は、耐容性が良好であり、膀胱壁に毒性を引き起こさず、且つポロキサマー及びＨＰβＣＤを含む製剤がそれ程全身吸収されずに膀胱内に長時間留まることを示すことができた。膀胱内におけるイミダゾキノリン（アミン）の安全性プロファイルは、ＢＣＧ等の現在の治療法の安全性プロファイルに比べて優れている。
【０１０４】
したがって、特に好ましい実施形態によれば、本発明の課題は、例えば、膀胱癌（例えば、非筋肉侵襲性膀胱癌等）及び膀胱炎等の膀胱疾患の（膀胱内）治療（例えば、本明細書に定義される医薬組成物の製造）のために、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体を使用することにより解決される。この特定の目的のために、本明細書に定義されるイミダゾキノリン（アミン）及びその誘導体は、好ましくは、本発明の医薬組成物について上に記載した製剤で提供される。
【０１０５】
最後に、本発明は、更に、本明細書に定義されていることが好ましい本発明の医薬組成物を用いて、以下の本明細書に定義される疾患及び障害を治療する方法を更に含む：光線角化症、性器いぼ（コンジローム）、ＶＩＮ（外陰上皮内新生腫瘍）、ＶＡＩＮ（膣上皮内新生腫瘍）、伝染性軟属腫、基底細胞癌腫等の皮膚癌、ボーエン病、扁平上皮癌、表在性悪性黒色腫等の前癌状態を含む皮膚障害；例えば、膀胱癌（例えば、非筋肉侵襲性膀胱癌等）及び膀胱炎等の膀胱疾患；腹膜癌、卵巣癌等を含む癌。この状況では、上に定義された治療法は、好ましくは、局部投与経路だけではなく、膀胱内、皮内、経皮、皮下、若しくは筋肉内注入、又は病変内、頭蓋内、肺内、手根内、及び舌下注入を含む、上に定義された任意の投与方法を用いて本発明の医薬組成物を投与することを含むことが好ましい。
【０１０６】
本発明は、上に定義されていることが好ましい本発明の医薬組成物を用いて、例えば、膀胱癌（例えば、非筋肉侵襲性膀胱癌等）及び膀胱炎等の膀胱疾患を（膀胱内）治療する方法を含むことが特に好ましい。この状況では、かかる膀胱疾患の（膀胱内）治療法は、典型的に、本発明の医薬組成物を膀胱内投与することを含む。更に、本発明の医薬組成物は、好適な直径のカニューレを有する注入針、注入管、内視鏡法等の非侵襲的方法を用いて、投与することができる。
【０１０７】
方法論、プロトコル、及び試薬は、変更してもよいので、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、及び試薬に限定されるものではないことを理解されたい。また、本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけに用いられ、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解されたい。特に規定しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は、本発明を更に例証することを意図し、本発明の発明主題を実施例に限定することを意図するものではない。
【０１０９】
１．  実施例：イミキモドの可溶性
１．１  予備試験
１．１．１．  塩酸に対するイミキモドの可溶性
イミキモドを４８ｍｇ秤量し、様々な濃度で塩酸溶液に添加した：具体的には、４８．２ｍｇのイミキモドを０．１Ｎの塩酸８ｍＬで処理し、４８．６ｍｇのイミキモドを０．２Ｎの塩酸９ｍＬで処理し、４８．４ｍｇのイミキモドを２Ｎの塩酸８ｍＬで処理した。５分間ボルテックスした後、サンプルを目視検査した。
【０１１０】
薬剤は、０．１Ｎ、０．２Ｎ、及び２Ｎの塩酸に僅かに溶解する。２ＮのＨＣｌで調製した系は、７４℃で透明な溶液である。それに溶解する薬剤の理論濃度は、１．０％に相当する０．０４２Ｍであった。
【０１１１】
１．１．２．  氷酢酸に対するイミキモドの可溶性
撹拌しながら２ｍＬの氷酢酸に計量した薬剤（４８．２ｍｇ）を溶解させた。完全に溶解した後、薬剤が溶解する最高濃度を目視で評価するために、計量したイミキモドのアリコート（１５０ｍｇ）をこの溶液に添加した。この予備実験は、室温で１００％酢酸１００ｍＬにイミキモド１０ｇを溶解させる（１０％（ｗ／ｖ））ことが可能であることを示す。
【０１１２】
１．１．３．  バッファに対するイミキモドの可溶性
様々なｐＨ値におけるイミキモドの可溶性を測定した。２つの異なる手順を用いた。薬剤をバッファ（共溶媒として酢酸を含まない）に分散させた。７２ｍｇのイミキモドを１０ｍＬのクエン酸バッファに分散させ、１５５ｍｇのイミキモドを１０ｍＬのリン酸バッファに分散させ、１９２ｍｇのイミキモドを１０ｍＬの酢酸バッファに分散させた。５分間ボルテックスした後、各サンプルを目視検査した。
【０１１３】
イミキモドを氷酢酸に完全に溶解させ、この溶液（２．４１％イミキモド）１ｍＬを９ｍＬの水、０．９％ｗ／ｗ  ＮａＣｌ溶液、リン酸バッファ（ｐＨ７．０、０．１Ｍ）、クエン酸バッファ（ｐＨ６．０、０．１Ｍ）、又は酢酸バッファ（ｐＨ５．０、０．１Ｍ）で希釈した。この系を目視検査した。
【０１１４】
これら予備試験の結果は、イミキモドがバッファに僅かに溶解することを示す。薬剤を氷酢酸に溶解させ、次いで、バッファで希釈したとき、透明な溶液が得られ、これら系のｐＨは、常に３．６未満であった。
【０１１５】
１．２  イミキモドの分析
１．２．１  分光光度計による酢酸中のイミキモドの検量線
計量した薬剤（０．０１２４ｇ）を１００ｍＬの溶媒（酢酸／水  １：９）に溶解させた。溶液濃度は、０．０００５Ｍであった。様々な量のこの溶液を、同一溶媒で適切に希釈して、２×１０−６Ｍ〜５×１０−５Ｍの濃度（具体的には、２×１０−６Ｍ、５×１０−６Ｍ、１０×１０−６Ｍ、２０×１０−６Ｍ、５０×１０−６Ｍ）の５つの標準溶液を調製した。これら溶液を分光光度計によって分析した。３つの波長（２５０ｎｍ、３０５ｎｍ、３１９ｎｍ）で吸光度を測定した。
【０１１６】
方法を較正するために標準溶液の濃度を用い、３１９ｎｍ、３０５ｎｍ、及び２５０ｎｍにおける対応する吸光度を以下の表１に示す。
【表１】
0005923581.tif 000014
【０１１７】
１．２．２  ＨＰＬＣによる酢酸中のイミキモドの検量線
計量したイミキモド（０．０３１６ｇ）を２５０ｍＬの溶媒（アセトニトリル（ＡＣＮ）／水  ｐＨ３．５）に溶解させた。溶液濃度は、０．０００５Ｍであった。様々な量のこの溶液を、同一溶媒で適切に希釈して、２×１０−６Ｍ〜３×１０−５Ｍの濃度（具体的には、２×１０−６Ｍ、３×１０−６Ｍ、１０×１０−６Ｍ、２０×１０−６Ｍ、３０×１０−６Ｍ）の標準溶液を調製した。これら溶液を、イミキモドについてＨＰＬＣによって分析した。
【０１１８】
これらサンプルを、以下の条件で分析した：
・カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
・プレカラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．９×２０ｍｍ、５μｍ）
・移動相：溶液Ａ：アセトニトリル
【０１１９】
溶液Ｂ：５０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有している溶液（水１１中３．８５ｇ）
・流速（ｍＬ／分間）：１．０
・勾配：表２を参照されたい
・オーブン温度（℃）：４０
・波長（ｎｍ）：２５０
・注入体積（μＬ）：２０
【表２】
0005923581.tif 000015
【０１２０】
これら分析条件下において、イミキモドの保持時間は、１８分間であった。
【０１２１】
この方法較正に用いられる標準溶液の濃度、及び対応するピーク面積を以下の表３に示す。
【表３】
0005923581.tif 000016
【０１２２】
１．３．  可溶性試験
１．３．１  氷酢酸及びバッファに対するイミキモドの可溶性
報告したように、氷酢酸に対するイミキモドの可溶性は、室温で１００ｍｇ／ｍＬ（１０％ｗ／ｖ）であった。
【０１２３】
１，２００ｍｇの薬剤を計量し、１０ｍＬの氷酢酸を添加し、分散液を２４時間穏やかに撹拌することにより、実験的に可溶性を測定した。このサンプルを濾過（０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅメンブレンフィルタ）した後、イミキモド含量をＨＰＬＣにより分析し、ｐＨを測定した。
【０１２４】
まず、イミキモド（７３８ｍｇ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液のある体積をリン酸バッファ（ｐＨ７．０、０．１Ｍ）、クエン酸バッファ（ｐＨ６．０、０．１Ｍ）、又は酢酸バッファ（ｐＨ５．０、０．１Ｍ）で適切に希釈して、薬剤を２．０％含有する系を調製した。このサンプルを、０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅメンブレンフィルタにより濾過した後、イミキモド含量を分光光度計及びクロマトグラフィーで分析した。ｐＨを測定した。
【０１２５】
ＨＰＬＣ及び／又は分光光度計により測定した、氷酢酸、又はリン酸バッファ、クエン酸バッファ、若しくは酢酸バッファ（０．１Ｍ）で希釈された酢酸に対する薬剤の可溶性の値と、対応するｐＨ値を表４に示す。
【表４】
0005923581.tif 000017
【０１２６】
１．３．２  短鎖酸に対するイミキモドの可溶性
幾つかの無機酸及び有機酸は、薬剤の強力な可溶化剤であると考えられた。１００ｍｇのイミキモドを１０ｍＬの０．１Ｍリン酸、０．１Ｍコハク酸、０．１Ｍクエン酸、０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、及び０．１Ｍ酢酸、並びに０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、０．０８８Ｍ、及び０．１Ｍ乳酸に溶解させた。これら系を、濾過した後、イミキモドについて分光光度計で分析し、そのｐＨ値を測定した。
【０１２７】
１．３．３  シクロデキストリンの存在下におけるイミキモドの可溶性
正確に計量したイミキモド（２００ｍｇ）及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）（４，０００ｍｇ）を、１０ｍＬの
・水
・ｐＨ５．０の水（ＨＣｌで調整）
・ｐＨ３．０の水（ＨＣｌで調整）
・乳酸溶液（０．１Ｍ）
に溶解させた。
【０１２８】
２４時間撹拌し、濾過（０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅメンブレンフィルタ）した後、溶解したイミキモドを分光光度計で測定した。また、溶液のｐＨも測定した。
【０１２９】
１．３．４  界面活性剤の存在下におけるイミキモドの可溶性
イミキモド（２００ｍｇ）を計量し、界面活性剤を０．５％、２．５％、及び５％含有する製剤を調製するために、様々な量の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８）と混合した。各混合物を１０ｍＬの乳酸（０．１Ｍ）に添加し、２４時間穏やかに撹拌し、濾過し、分光光度計により分析し、ｐＨを測定した。
【０１３０】
様々な酸及び界面活性剤を用いて調製した組成の溶液中に存在するイミキモドを分光光度計により分析し、ｐＨ値と共に表５に示す。
【表５】
0005923581.tif 000018
【０１３１】
１．３．５  グリセロール又はプロピレングリコールに対するイミキモドの可溶性
イミキモドを計量（１００ｍｇ）し、体積が１０ｍＬになるようにグリセロール又はプロピレングリコールを添加した。撹拌（１２０℃で２４時間）及び冷却した後、１０ｍＬの水を添加した：分散液を濾過し、液相中のイミキモド量を測定した。溶媒としてグリセロールを用いて調製した系のｐＨ値は、５．４２であり、イミキモド濃度は、０．０２％であった。プロピレングリコールを用いたとき、ｐＨは３．０３であり、溶液中のイミキモド濃度は、０．０２％であった。
【０１３２】
１．４  結果の考察
イミキモドは、純酢酸及び純乳酸に対して感知できる程度可溶性である（＞７．５％ｗ／ｗ）。これら２つの酸を共溶媒として用いて、比較的多量の活性物質を含有する製剤を調製することができる。
【０１３３】
イミキモドの可溶化剤であると考えられる酸の中でも、酢酸及び乳酸は、薬剤と相互作用し、可溶化させる能力が確認されている。溶液中の薬剤の量は、酸濃度に直接関連する（これは、実施例６．１によっても確認される）。乳酸は、可溶化剤として、酢酸よりも効率的である。
【０１３４】
乳酸に結合している界面活性剤は、イミキモドの可溶性を向上させない。得られた結果は、これら系について、薬剤の可溶性が、乳酸に主に依存していることを示し、また、薬剤が、ミセル形態の界面活性剤に捕捉されないことを示す。
【０１３５】
封入剤については、単一で高濃度のＨＰ−β−ＣＤが用いられているが、この錯化剤は、薬剤の可溶性を実質的に調節しないことが確認できる：様々な実験でみられる濃度増加は、ｐＨ値の低下によるものである。
【０１３６】
ＨＰ−β−ＣＤを乳酸と共に用いたとき、可溶性が僅かではあるが、有意に増加（約１８％）することを観察することができた。
【０１３７】
２．  実施例：イミキモド用の熱可逆性ゲル基剤
２．１  半固体系の基剤
２．１．１  ポロキサマー４０７を含む基剤
ポロキサマー４０７を用いて、液相として
・水
・１０％酢酸溶液
・０．１Ｍ酢酸溶液
・０．１Ｍ乳酸溶液
を含有する半固体系を調製した。
【０１３８】
全ての系は、２５％のポリマー（全体量／感熱剤の濃度）から構成されていた。
【０１３９】
２．１．２  ポロキサマー４０７及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む基剤
ポロキサマーの熱ゲル化性に対する、セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＫＬ５Ｍ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、分子量１５，０００）の効果を評価した：純ＨＰＭＣは、４０℃〜５０℃でゲル相転移を示し、その下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）は、化学的修飾により低下させることができる（置換度を低下させることにより、ゲル転移温度は、約４０℃に低下し得る）。様々な量のこのポリマーを用いた：ＨＰＭＣを含有する基剤の組成は、以下の通りである。
【表６】
0005923581.tif 000019
【０１４０】
結果として、セルロース誘導体の添加は、基剤のレオロジー挙動を有意には変化させない。
【０１４１】
２．１．３  ポロキサマー及びシクロデキストリンを含む基剤
感熱性半固体系の成分としてシクロデキストリンを使用することは、文献に報告されている（ＣＤＧ．Ｐａｌｍｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１５ｔｈ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．ｏｎ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，Ｐａｒｍａ，Ｉｔａｌｙ  １８−２１  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００５）。０％〜２０％の高濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を、ポロキサマー４０７及び水で構成されている系で用い、これら基剤のＬＣＳＴを測定した。
【０１４２】
２．１．４  ポロキサマー及びポロキサマー１８８を含む基剤
ゼリー化剤として、ポロキサマーの混合物も評価した。ポロキサマー１８８（ポロキサマー４０７よりも小さい分子量を有するＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯコポリマー）を用いて、ゲルのＬＣＳＴを調節することができる。２５％に相当するポリマー量を含有するヒドロゲルを得るために、部分的にポロキサマー４０７をポロキサマー１８８に置換した。
【表７】
0005923581.tif 000020
【０１４３】
２．１．５  ポロキサマーと乳酸又は酢酸とを含む基剤
液相（水）を乳酸又は酢酸に置換した：感熱系のレオロジー挙動に対する乳酸又は酢酸の効果、及び薬剤の効果を評価した。有機酸（乳酸又は酢酸）を用いて調製した様々なゲル基剤の中でも、これらは、約２０℃のゲル転移温度を示すと考えられた。したがって、選択したゼリー化系は、
・２０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７
・２５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７／ポロキサマー１８８（重量比９：１）
を含有していた。
【０１４４】
２．１．６  イミキモドを含む製剤
試験したゲルの組成は、以下の通りであった：
イミキモドＰＰＧ−ＬＡ０１
イミキモド                            ０．９０ｇ
ポロキサマー４０７                    ２２．５０ｇ
ポロキサマー１８８                    ２．５０ｇ
乳酸溶液（０．１３５Ｍ）              ７４．０２ｇ
イミキモドＰＧ−ＬＡ０１
イミキモド                            ０．９０ｇ
ポロキサマー４０７                    ２０．００ｇ
乳酸溶液（０．１２５Ｍ）              ７９．０２ｇ
イミキモドＰＰＧ−ＡＡ０１
イミキモド                            ０．４０ｇ
ポロキサマー４０７                    ２２．５０ｇ
ポロキサマー１８８                    ２．５０ｇ
酢酸溶液（０．１３５Ｍ）              ７４．０２ｇ
イミキモドＰＧ−ＡＡ０１
イミキモド                            ０．４０ｇ
ポロキサマー４０７                    ２０．００ｇ
酢酸溶液（０．１２５Ｍ）              ７９．０２ｇ
【０１４５】
２．２  下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）に対する成分の影響
ＬＣＳＴ値は、ＤＳＣにより測定することができない：純ポロキサマー４０７から構成される系は、ゲル転移に関連している可能性がある吸熱ピークを示したが、ゲル化剤として、ポロキサマーの混合物、ＨＰ−β−ＣＤ／ポロキサマー４０７、又はＨＰＭＣ／ポロキサマー４０７を用いると、ＤＳＣ転移シグナルは失われた。したがって、粘度測定によりゲル転移温度を決定した。系の粘度は、Ｓｍａｌｌ  Ｓａｍｐｌｅ  Ａｄａｐｔｅｒ及びスピンドルＳ−２５を備えるレオメータＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ  ＤＶ−ＩＩ＋を用いて、１℃〜４０℃の温度範囲で評価した。
【０１４６】
２．２．１  様々な量のポロキサマー４０７を含有する系の濃度
ポリマーの割合が低下すると、ＬＣＳＴは上昇する（図１を参照されたい）：低濃度のポロキサマーでは、ミセルは、製剤に半固体稠度をもたらす相互作用を確立するために過剰のエネルギーを必要とする。２０％又は２５％のポロキサマー４０７と、溶媒としての水とを含有するゲルのＬＣＳＴは、それぞれ１９．９３℃及び１３．９℃である。これらの結果は、文献（Ａ．Ｃａｂａｎａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ−Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ−Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ．ＣＯＬＬＯＩＤ  ＩＮＴＥＲＦＡＣＥ  ＳＣＩ．１９０，３０７−３１２（１９９７））に報告されている結果と一致している。
【０１４７】
２．２．２  ポロキサマー及びＨＰＭＣを含有する系の粘度
検討した濃度範囲（≦２％）のＨＰＭＣは、純ポロキサマー４０７を含有する基剤のゲル転移温度を変化させないことが見出されている。
【０１４８】
２．２．３  ポロキサマー及びシクロデキストリンを含有する系の粘度
シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の割合が増加すると、ＬＣＳＴは、僅かではあるが有意に上昇する：得られた結果は、ＣＤ濃度と粘度との間に非直線的関係が存在することを示す。ＣＤは、薬剤の可溶性を上昇させるので（約１７％上昇）、最終的なゲル製剤にこの成分を使用することを検討してもよい（薬剤を含有する系に対する測定は、実施しなかった）（図２を参照されたい）。
【０１４９】
２．２．４  ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との混合物を含有する系の粘度
ポロキサマー１８８のＬＣＳＴに対する明らかな効果がみられた：この成分の比率が増加すると、ゲル転移温度が上昇する（Ｐ１８８濃度と系の粘度との間の直線関係に留意すべきである）（図３を参照されたい）。
【０１５０】
２．２．５  酢酸、乳酸、及びイミキモドを含有する系の粘度
ゼリー化系に関わりなく、酢酸は系のＬＣＳＴを上昇させる：即ち、この酸性成分は、イミキモドＰＧ−ＡＡ０１及びイミキモドＰＰＧ−ＡＡ０１の両方のＬＣＳＴを２２．８５℃に上昇させることがわかった。イミキモドは、ゲル転移温度（イミキモドＰＧ−ＡＡ０１及びイミキモドＰＰＧ−ＡＡ０１について、それぞれ２２．９５℃及び２３．００℃）を有意には変化させない（図４、５、６）。
【０１５１】
また、乳酸も、ゲル製剤のＬＣＳＴを上昇させ：酢酸で既に観察されているように、ポロキサマー４０７から構成される系のゲル転移温度は、２３．８℃である。ポロキサマー４０７／ポロキサマー１８８混合物では、乳酸の存在下で、この値は更に高くなる（＝２５．９℃）（図７、８、９）。
【０１５２】
酢酸とは異なり、イミキモドは、乳酸を用いて調製した系のＬＣＳＴに有意な影響を及ぼし：イミキモドＰＧ−ＬＡ０１製剤（純ポロキサマー４０７）については、前記薬剤は、ゲル転移温度を更に、僅かに上昇させ（図８）；ゼリー化成分の混合物を用いたとき、前記温度は、２４．１℃に低下する（薬剤が存在しない場合のゲルのＬＣＳＴ＝２５．９℃）（図９）。
【０１５３】
３．  実施例：イミキモドを含有する製剤の溶解／侵食試験及び放出実験
３．１  組成物及び実験条件
３．１．１  組成物
以下の製剤に対して試験的に溶解／侵食試験を実施した。
イミキモドＰＧ−ＬＡ０１
イミキモド                      ０．９０ｇ
ポロキサマー４０７              ２０．００ｇ
乳酸溶液（０．１２５Ｍ）        ７９．０２ｇ
ＰＧ−ＬＡ０１
ポロキサマー４０７              ２０．００ｇ
乳酸溶液（０．１２５Ｍ）        ７９．０２ｇ
【０１５４】
３．１．２  実験条件
試験は、“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７（Ｐ４０７）ｇｅｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ”  ｂｙ  Ｌ．Ｚｈａｎｇ  −Ｊ．ＣｏｎｔｒｏＩ．Ｒｅｌｅａｓｅ，８５（２００２）７３−８１に例示されている。前記試験は、エラストマーで密閉された１０ｍＬのバイアル内で実施された。ゾルとしての、計量した約３ｇの製剤（温度＝４℃）をバイアルに移し、前記バイアルを、ゼリー化するまで３７℃で保存した。次いで、バイアルを計量し、２ｍＬの酢酸バッファ（ｐＨ６．０；０．１Ｍ）をゲル上に重層した。所定の時間間隔で（１時間後、２時間後、３時間後、４時間後）、液相を完全に回収し、バイアルを計量した。新たな酢酸バッファを、残りのゲルに重層した。各時間間隔後のバイアルの重量の差は、バッファに溶解したゲルの量に相当する。溶解したゲルの割合を、時間の関数として報告する。
【０１５５】
比較のために、Ｚｈａｎｇ（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，８５（２００２）７３−８１）により試験されたゲルを検討した：これは、セフチオフルを含有する２５％ポロキサマー４０７ゲル系であった。
【０１５６】
３．２  結果及び考察
得られた結果を図１０に示す（値は、３回の反復実験の平均である）。検討した系の侵食プロファイルは、かなり類似している（ｐ＞０．９７３）ことに留意すべきであり、これは、薬剤がポリマー侵食に影響を与えないことを示す。両系の溶解／侵食は、殆ど４時間まで（約４０％侵食）０次速度プロセスであった：Ｚｈａｎｇと同一の動態が観察されたが、プロセス速度は、本発明で得られた速度（約０．１９％／分間）よりも速かった（約０．２６％／分間）。Ｚｈａｎｇは、溶解媒体のｐＨが、ゲルの溶解に対して無視できるほどの影響しか与えないことを観察し、ポリマーとは大きく異なる様々なｐＨのリン酸バッファ溶液を溶媒として用いた。本知見は、基剤の低ｐＨ又は乳酸とポロキサマーとの相互作用に関連している可能性があった。
【０１５７】
更に、イミキモドＰＧ−ＬＡ０１製剤を用いた溶解／侵食実験中、薬剤の分離／沈殿はみられなかった。
【０１５８】
４．  実施例：イミキモドの拡散／放出実験
４．１  組成物及び実験条件
４．１．１．  組成物
イミキモドＰＰＧ−ＬＡ０１
イミキモド                            ０．９０ｇ
ポロキサマー４０７                    ２２．５０ｇ
ポロキサマー１８８                    ２．５０ｇ
乳酸溶液（０．１３５Ｍ）              ７４．０２ｇ
イミキモドＰＧ−ＬＡ０１
イミキモド                            ０．９０ｇ
ポロキサマー４０７                    ２０．００ｇ
乳酸溶液（０．１２５Ｍ）              ７９．０２ｇ
ＰＧ−ＬＡ０１
ポロキサマー４０７                    ２０．００ｇ
乳酸溶液（０．１２５Ｍ）              ７９．０２ｇ
【０１５９】
４．１．２  実験条件
有効拡散領域が１．７６ｃｍ２であり、受容コンパートメントの体積が１４ｍＬであるフランツセルを用いてイミキモドの拡散／放出実験を実施した：ドナーコンパートメントは、約２ｇのゲル製剤を含んでおり、一方、受容コンパートメントには、０．１Ｍ乳酸溶液（ｐＨ＝３．５）を充填した。２つのコンパートメント間には、酢酸セルロース膜（ＭＷＣＯ＝２３，０００）が介在していた。再循環浴を用いて３７℃で実験を実施し、レセプターチャンバ内の流体を３００ｒｐｍで連続的に撹拌した。
【０１６０】
所定の時間間隔で、受容相を完全に回収し、新たな酸溶液に置換した。受容溶液を、イミキモドについてＵＶ分析した。
【０１６１】
４．２  結果及び考察
人工バリアを通過するイミキモド流は、多く（１．９５×１０−６ｇ・ｃｍ２／ｓ）且つ一定（略最初の１時間）であり、これは、膜を通過する薬剤の移動が、ポロキサマーゲルを通過するイミキモドの動態に影響を与えないことを示唆する。
【０１６２】
ゲル製剤のイミキモドプロファイルは、溶液のイミキモドプロファイルとは非常に異なるが、ゲル製剤間では非常に類似している。イミキモドは、比較的高速でゲルマトリクスを通って拡散し、６時間後、イミキモドＰＧ−ＬＡ０１製剤では約４４．４％、イミキモドＰＰＧ−ＬＡ０１では約４８．３％が、フランツセルの受容相に存在していた。両ゲル製剤の薬剤拡散プロファイルは、直線的であり、これは、擬ゼロ次速度過程であることを示唆し：ゲルマトリクスを通過するイミキモド流速は、イミキモドＰＧ−ＬＡ０１では２．００×１０−７ｇ・ｃｍ２／ｓ、イミキモドＰＰＧ−ＬＡ０１系では２．１９×１０−７ｇ・ｃｍ２／ｓである（図１１）。
【０１６３】
これら知見は、両実験系の薬剤拡散速度は、有意に異なるものではないという結論を導き、ゼリー化物質の組成は、ゲル中のイミキモド拡散に明らかな効果を及ぼさないことを示す：即ち、小分子次元（低分子量）の活性物質は、ゲルのミセル構造を通過する移動を好む。
【０１６４】
実験の進行につれて、ポリマーは、膜を通過する液体中に徐々に溶解する。薬剤に逆流する液体流は、ドナーコンパートメントから受容コンパートメントへの活性分子の拡散を変化させることができた。しかし、この効果は、無視できる程度である：膜を通過するイミキモド流は、ポロキサマー系を通過するイミキモド流よりも１０倍多い。
【０１６５】
５．  実施例：イミキモド浸透試験
５．１  組成物及び実験条件
５．１．１．  組成物
試験に用いた組成物は、以下の通りであった：
・０．１Ｍ乳酸溶液中０．９％イミキモド−１５％ＨＰ−β−ＣＤ
・１５％ＨＰ−β−ＣＤを含有する１９％ポロキサマー４０７ゲル中０．９％イミキモド（０．１Ｍ乳酸）
・リポソーム分散液中０．９％イミキモド（０．１Ｍ乳酸溶液中１％ダイズレシチン）
【０１６６】
５．１．２．  実験条件
６月齢〜９月齢の雌ブタの膀胱を用いた：摘出直後、尿道を切断し、膀胱上皮（ＢＥ）から約３ｃｍ２の面積の切片を作製した。上皮の各部分を、内面が上になるようにフランツセルのコンパートメントの間に実装した。受容相（ボトムコンパートメント）として、０．１Ｍリン酸バッファ溶液（ｐＨ７．４）を用いた：それを、実験中３７℃で撹拌しながら（約３００ｒｐｍ）維持した。報告した製剤のうちの１つをドナー相（トップコンパートメント）とする：装置の温度を３７℃にした後、製剤（２ｇ）をドナーコンパートメントに入れた。実験の終わりに（開始から４時間後）、拡散セルからＢＥを取り出し、蒸留水で十分洗浄して、過剰の製剤を除去し、ティッシュペーパーで慎重に拭いた。次いで、ＢＥを凍結させ、低温保護ミクロトームを用いて切片を作製した。５枚の連続するＢＥ切片（各々厚さ１００ｍ）をチューブに入れ、５ｍＬの乳酸（９２％）を添加し、一晩撹拌しながら維持した。液相を濾過し（０．２２μｍ）、イミキモドについてＨＰＬＣで分析した。
【０１６７】
５．２  結果
図１２は、得られた結果を示し、製剤と接触させた４時間後、ＢＥに回収されたイミキモドの量を報告する（データは、吸収面積で正規化されている）。データは、３回の実験（溶液及びリポソーム）又は６回の実験（ゲル製剤）の平均である。
【０１６８】
ゲル製剤は、イミキモドの膀胱上皮への吸収に影響を与える：ゲルから放出された活性物質の量及びＢＥに回収された活性物質の量は、溶液よりも少ない。リポソームに製剤化されたイミキモドの量及びＢＥ中に存在するイミキモドの量が、溶液中の量よりも多いと認められたことは興味深く：この結果は、薬剤の吸収に対する脂質小胞の促進効果を示唆する。
【０１６９】
６．  実施例：イミキモドを含む様々な組成物の可溶性、密度、及び粘度
６．１  可溶性
６．１．１．  組成物
様々な溶媒系でイミキモドの可溶性を測定した：
・乳酸溶液−０．０２５Ｍ、０．０５Ｍ、０．１Ｍ、及び０．２Ｍ
・５％又は１５％のＨＰ−β−ＣＤを含有する０．１Ｍ乳酸溶液
・５％、１６％、及び２０％のポロキサマー４０７を含有する０．１Ｍ乳酸溶液
・５％又は１５％のＨＰ−β−ＣＤと、１６％のポロキサマー４０７とを含有する０．１Ｍ乳酸溶液
・０．１Ｍのグリコール酸、酒石酸、及びグルタミン酸の溶液
・ＤＭＳＯ
・Ｎ−メチル−ピロリドン
・ＰＥＧ４００
【０１７０】
６．１．２．実験条件
薬剤の溶解度を超える量（２ｇ）を、様々な溶媒系（５０ｍＬ）に添加し、２５℃で２４時間撹拌（４００ｒｐｍ）した。分散液を１０分間１０，０００ｒｐｍ遠心分離し、液相を回収し、分析するまで室温で保存した。適切に希釈した後、これら溶液中のイミキモド濃度を分光光度計により分析した（λ＝３１９ｎｍ）。
【０１７１】
６．１．３．結果及び考察
得られた結果を表８に報告する。値は、３回の測定の平均値である。マレイン酸溶液に対するイミキモドの可溶性を数日間測定する。
【表８】
0005923581.tif 000021
【０１７２】
得られた結果は、以下を示す：
・乳酸とイミキモドとの間に直線関係が存在する（図１３、上）：薬剤の可溶性は、カルボン酸濃度が上昇するにつれて上昇する。
・シクロデキストリンは、イミキモドの可溶性を上昇させる：この場合も、溶解した薬剤の増加は、使用したシクロデキストリンの量に対して直線的である（図１３、下）。
・ポロキサマー４０７は、薬剤の可溶性に対して負の効果を有する：ポリマーの割合が増加するにつれて、溶液中のイミキモド濃度は低下する。
・製剤中にポロキサマー４０７及びシクロデキストリンの両方が存在するとき、これら成分の反対の効果が釣り合って、イミキモドの可溶性は、０．１Ｍ乳酸溶液に対する可溶性に対して実質的に変化しなかった。
・グリコール酸、酒石酸、及びグルタミン酸等のカルボン酸の存在下では、薬剤の可溶性は、乳酸に対する可溶性よりも低い（グルタミン酸は、その溶解度に相当する濃度、即ち、１０．６ｇ／Ｌで用いた）。酒石酸の存在下で観察されたイミキモドの可溶性は、他の酸性化合物（ヒドロキシルカルボン酸）と、この（ジカルボン）酸との構造の違いを考慮して説明することができる：可溶性の値が低いことは、薬剤／ヒドロキシ−カルボン酸付加体の形成にアルコール性官能基が関与していることを示唆する。グルタミン酸については、ヒドロキシル基の役割を、アミノ酸の一級アミノ基が果たしている。
・親水性、非水性溶媒に対するイミキモドの可溶性は、非常に低い。
【０１７３】
６．２  密度
６．２．１．  組成物
以下の組成の５ｍＬの溶液について密度測定を実施した：
・１６％ポロキサマー４０７を含有する０．１Ｍ乳酸溶液
・５％又は１５％のＨＰ−β−ＣＤと１６％ポロキサマー４０７とを含有する０．１Ｍ乳酸溶液
・５％又は１５％のＨＰ−β−ＣＤと、１６％ポロキサマー４０７と、０．５％イミキモドとを含有する０．１Ｍ乳酸溶液
・５％のＨＰ−β−ＣＤと０．５％イミキモドとを含有する０．１Ｍ乳酸溶液
【０１７４】
６．２．２．  実験条件
測定を５回実施し、平均値及び標準偏差を算出した。
【０１７５】
６．２．３．結果
【表９】
0005923581.tif 000022
【０１７６】
６．３．  粘度
６．３．１．  組成物
以下の組成物の粘度を測定した：
・１６％ポロキサマー４０７を含有するゲル
・１６％ポロキサマー４０７と１５％ＨＰ−β−ＣＤとを含有するゲル
・１６％ポロキサマー４０７と５％ＨＰ−β−ＣＤとを含有するゲル
・１５％ＨＰ−β−ＣＤを含有する０．５％イミキモド−乳酸（０．１Ｍ）溶液
・５％ＨＰ−β−ＣＤを含有する０．５％イミキモド−乳酸（０．１Ｍ）溶液
・１６％ポロキサマー４０７と１５％ＨＰ−β−ＣＤとを含有する０．５％イミキモドゲル製剤
・１６％ポロキサマー４０７と５％ＨＰ−β−ＣＤとを含有する０．５％イミキモドゲル製剤
【０１７７】
６．３．２．  結果
他の系の粘度を表１０に報告する。値は、３回の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．である。
【表１０】
0005923581.tif 000023
【０１７８】
試験した製剤について、異なる温度では有意に異なる挙動がみられた：１０℃及び２５℃では、シクロデキストリン及び／又はイミキモドをポリマー溶液に添加すると粘度が上昇するが、一方、３７℃では、シクロデキストリンの添加により粘度が低下し、薬剤の添加により粘度が上昇する。
【０１７９】
７．  実施例：塩溶液及び人工尿溶液に対するイミキモドの可溶性
７．１．  組成物
ゲル製剤に含有されているイミキモドの可溶性を、幾つかの塩溶液において評価した。以下からなるイミキモド製剤について試験を実施した：
０．９％イミキモドゲル
ポロキサマー４０７                        １６０．１６２ｍｇ
ＨＰβＣＤ                                ５０．０２５ｍｇ
イミキモド                                ９．００５ｍｇ
乳酸（９０．３％）                        １０．０１７ｍｇ
注射用水                        ｑ．ｂ．  １，０００．０００ｍｇ
０．５％イミキモドゲル
ポロキサマー４０７                        １６０．１５７ｍｇ
ＨＰβＣＤ                                ５０．０３１ｍｇ
イミキモド                                ５．００２ｍｇ
乳酸（９０．３％）                        １０．０２４ｍｇ
注射用水                        ｑ．ｂ．  １，０００．０００ｍｇ
０．１％イミキモドゲル
ポロキサマー４０７                        １６０．０９８ｍｇ
ＨＰβＣＤ                                ５０．０１３ｍｇ
イミキモド                                １．００７ｍｇ
乳酸（９０．３％）                        １０．０２８ｍｇ
注射用水                        ｑ．ｂ．  １，０００．０００ｍｇ
【０１８０】
薬剤の溶媒として、以下の溶液を使用した：
・水
・硫酸ナトリウム  １０ｍＭ
・リン酸カリウム  １４ｍＭ
・重炭酸ナトリウム  ２５ｍＭ
・ＡＵＳ
１ＭのＨＣｌでｐＨを６．５０±０．０５に調整した。
【０１８１】
人工尿溶液（ＡＵＳ）の組成は、以下の通りであった：
重炭酸ナトリウム        ２５ｍＭ
尿素                    １７０ｍＭ
尿酸                    ０．４ｍＭ
クレアチニン            ７ｍＭ
塩化ナトリウム          ９０ｍＭ
硫酸ナトリウム          １０ｍＭ
リン酸水素二カリウム    ７ｍＭ
リン酸二水素カリウム    ７ｍＭ
塩化アンモニウム        ２５ｍＭ
１ＭのＨＣｌでｐＨを６．５０±０．０５に調整した。
【０１８２】
７．２．  実験条件
溶媒／製剤の体積比が０．５、１、５、及び１０である混合物を得るために、所定の体積の製剤及び溶媒を１０ｍＬのフラスコに入れた。様々な期間、これら系を撹拌しながら維持した（それぞれ、溶媒／製剤の体積比が０．５、１、５、及び１０である系について、２５分間、５０分間、２４０分間、及び２４０分間）。選択した時間は、尿形成の時間として推定される時間に相当する（尿生成速度＝１ｍＬ／分間）（製剤／溶媒の体積比が１０である系については、算出された時間（５００分間）が、製剤と膀胱との接触の有効時間を超えているので、適用された２４０分間という期間は、予測時間よりも短い）。その後、各系のｐＨを測定した。前記系を５，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、回収した液体画分のイミキモド含量を分光光度計により分析した（Ａ＝３１９ｎｍ）。
【０１８３】
７．３．  結果及び考察
ｐＨ単位及び沈殿したイミキモドの割合として、結果（３回の反復実験の平均）を以下の表１１及び１２に報告する。
【表１１】
0005923581.tif 000024
【表１２】
0005923581.tif 000025
【０１８４】
様々な溶液（ＡＵＳを除く）のｐＨは、約６．５に調整した。
以下の点に留意すべきである：
・（塩の種類に関係なく）少量の溶液では、混合物のｐＨを制御することができない。
・製剤との体積比が高いＡ．Ｕ．Ｓ．及び重炭酸塩溶液のｐＨは、初期値と有意には異なっていなかった。
・製剤中に存在する薬剤の量は、Ａ．Ｕ．Ｓ．及び重炭酸塩溶液の緩衝能を実質的に変化させなかった：製剤中のイミキモドの割合が減少するにつれて、ｐＨ値の僅かな低下（遊離乳酸の増加）がみられた。
【０１８５】
水による希釈は、ゲル／溶液比とは関係なく、薬剤の顕著な沈殿をもたらさなかったが、溶解している薬剤濃度の一貫した低下がみられた（３０％超）水／０．９％イミキモドゲル（体積比０．５：１）の系は例外である。
【０１８６】
リン酸緩衝溶液では、薬剤の沈殿は、巨視的に明らかにはならなかった：最大量のイミキモド（０．９％）を含有し、希釈比が最大である製剤について、溶液中の薬剤の減少は、最高４．２９％であった。
【０１８７】
アニオンの中でも、重炭酸塩イオンは、薬剤を最も多く沈殿させた：体積比１０：１では、全ての製剤について、殆ど全てのイミキモドが沈殿したことが観察された。
【０１８８】
硫酸塩溶液は、０．９％及び０．５％ゲルから薬剤を分離したが、０．１％薬剤系からは分離しなかった：最大量の薬剤を含有するゲルでは、沈殿したイミキモドの割合と希釈比との間に放物線状の関係が存在していた。
【０１８９】
人工尿溶液で得られた結果は、重炭酸塩イオン及び硫酸イオンの存在に主に起因している可能性があるが、同じＡＵＳの他の成分の相加／相乗作用を除外することはできない。
【０１９０】
８．  実施例：様々な割合のポロキサマーを含有するイミキモド製剤の比較
８．１．  組成物
この実験は、様々な量のポロキサマー４０７及び薬剤を含有するイミキモド製剤の化学物理的特徴の幾つかを比較することを目的としていた。
【０１９１】
調べた系の組成は、以下の通りであった：
製剤０．５％−１６
ポロキサマー４０７                １６０．０６ｍｇ
イミキモド                        ５．０２ｍｇ
ＨＰβＣＤ                        ５０．０６ｍｇ
乳酸（９０．３％）                １０．００ｍｇ
注射用水                ｑ．ｂ．  １，０００．００ｍｇ
製剤０．１％−１６
ポロキサマー４０７                １６０．０５ｍｇ
イミキモド                        １．０１ｍｇ
ＨＰβＣＤ                        ５０．０２ｍｇ
乳酸（９０．３％）                １０．００ｍｇ
注射用水                ｑ．ｂ．  １，０００．００ｍｇ
製剤０．５％−１０
ポロキサマー４０７                １６０．０３ｍｇ
イミキモド                        ５．０１ｍｇ
ＨＰβＣＤ                        ５０．０６ｍｇ
乳酸（９０．３％）                １０．００ｍｇ
注射用水                ｑ．ｂ．  １，０００．００ｍｇ
製剤０．１％−１０
ポロキサマー４０７                １００．０６ｍｇ
イミキモド                        １．０４ｍｇ
ＨＰβＣＤ                        ５０．０１ｍｇ
乳酸（９０．３％）                １０．００ｍｇ
注射用水                ｑ．ｂ．  １，０００．００ｍｇ
【０１９２】
８．２．  結果
これら製剤の粘度及びｐＨを２５℃及び３７℃で測定し、結果を以下の表１３に報告する。
【表１３】
0005923581.tif 000026
【０１９３】
９．  実施例：インビトロにおけるブタ膀胱上皮に対するイミキモド製剤の毒性評価
９．１．  材料及び方法
９．１．１．  実験計画
以下の処理を用いて、２頭のブタに由来する膀胱上皮に対して試験を実施した：
・０．１％イミキモド製剤（０．１Ｍ乳酸中の１６％ポロキサマー、５％ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン混合物）
・ビヒクル（０．１Ｍ乳酸中の１６％ポロキサマー、５％ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン混合物）
・０．９％ＮａＣｌ溶液
【０１９４】
ブタ膀胱の一部をフランツセルのドナー（処理）チャンバとアクセプタチャンバとの間に配置した。全ての実験で受容媒体としてＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いた。実験開始の１時間後、受容媒体を回収し、イミキモド含量について分析した。膀胱を回収し；処理部を分離し、２つの部分に分割した：一方は、組織学的試験のために、ホルマリンで固定し、包埋し、切片化し、染色した（Ｈ＆Ｅ）；もう一方は、薬剤抽出及び分析に供した。
【０１９５】
９．１．２．  ピアレビュー
５枚の膀胱切片、即ち、ブタ１由来の２枚（イミキモド１及びビヒクル１と標記する）、ブタ２由来の２枚（イミキモド２及びビヒクル２と標記する）、及びＮａＣｌ溶液を用いた１枚（対照と標記する）のスライドに対して組織病理学的試験を実施した。
【０１９６】
前記スライドを、尿路上皮の完全性及び炎症を含む任意の粘膜下変化について主に調べた。
【０１９７】
９．２．  結果及び考察
尿路上皮及び粘膜下組織は、調べた全てのスライドについて正常であるようにみえた。処理間で有意な差は存在しなかった（データは示さない）。
【０１９８】
９．３．  毒性評価のためのイミキモド浸透実験
９．３．１．  目的
活性分子のブタ膀胱上皮への浸透を評価するために、一連のインビトロ浸透実験を実施した。
【０１９９】
調べたイミキモド製剤は、以下の通りであった：
−  ０．１Ｍ乳酸溶液中０．５％イミキモド
−  ０．１Ｍ乳酸溶液中０．５％イミキモド−５％ＨＰ−β−ＣＤ
−  １６％ポロキサマー４０７ゲル中０．５％イミキモド
−  １６％ポロキサマー４０７ゲル中０．５％イミキモド−５％ＨＰ−β−ＣＤ
【０２００】
系の組成は、以下の通りであった：
０．１Ｍ乳酸溶液中０．５％イミキモド
イミキモド                          ５．０２０ｍｇ
乳酸（９０．３％）                  １０．０２０ｍｇ
注射用水                  ｑ．ｂ．  １，０００．００ｍｇ
０．１Ｍ乳酸溶液中０．５％イミキモド−５％ＨＰ−β−ＣＤ
ＨＰ−β−ＣＤ                      ５０．０８０ｍｇ
イミキモド                          ５．０２０ｍｇ
乳酸（９０．３％）                  １０．０８０ｍｇ
注射用水                  ｑ．ｂ．  １，０００．０００ｍｇ
１６％ポロキサマー４０７ゲル中０．５％イミキモド
ポロキサマー４０７                  １６０．０２０ｍｇ
イミキモド                          ５．０００ｍｇ
乳酸（９０．３％）                  １０．１００ｍｇ
注射用水                  ｑ．ｂ．  １，０００．０００ｍｇ
１６％ポロキサマー４０７ゲル中０．５％イミキモド−５％ＨＰ−β−ＣＤ
ポロキサマー４０７                  １６０．１６２ｍｇ
ＨＰ−β−ＣＤ                      ５０．０２５ｍｇ
イミキモド                          ５．００５ｍｇ
乳酸（９０．３％）                  １０．０１７ｍｇ
注射用水                  ｑ．ｂ．  １，０００．０００ｍｇ
【０２０１】
９．３．２．  方法
６月齢〜９月齢の雌ブタの膀胱の切片を作製し、内面を上にしてフランツセルのコンパートメントの間に実装した。全ての実験において、０．１Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を受容相として用いた：それを、実験中３７℃で撹拌しながら（約３００ｒｐｍ）維持した。イミキモド含有製剤（２ｇ）をドナー相とした。
【０２０２】
実験の終わりに（開始から４時間後）、拡散セルから膀胱上皮（ＢＥ）を取り出し、蒸留水で十分洗浄して、過剰の製剤を除去し、ティッシュペーパーで慎重に拭いた。次いで、ＢＥを凍結させ、低温保護ミクロトームを用いて切片を作製した。５枚の連続するＢＥ切片（各々厚さ１００ｍ）をチューブに入れ、５ｍＬの乳酸（９２％）を添加し、一晩撹拌しながら維持した。液相を濾過し（０．２２ｐｍ）、イミキモドについてＨＰＬＣで分析した。
【０２０３】
９．３．３．結果
図１５は、得られた結果を示し、製剤と接触させた４時間後、ＢＥに回収されたイミキモドの量を報告する（データは、吸収面積について正規化されている。データは、３回の実験の平均である）。
【０２０４】
１０．  実施例：膀胱内のイミキモドの薬物動態及び毒性：ブタにおける前臨床研究
１０．１．  緒言
膀胱癌が、イミダゾキノリン（アミン）療法の好適な標的となり得るかどうかを試験するために、ヒト膀胱癌及び正常膀胱組織におけるＴＬＲ−７発現について調べた。モデルの妥当性を確認するためにブタ組織サンプルを試験した。その後、膀胱内で用いたときのイミダゾキノリン（アミン）の効果及びリスクを試験するために、３つの異なるイミキモドの膀胱内製剤とビヒクル対照とを用いて動物実験を行った。動物の健康状態、薬物動態の性質、サイトカイン産生、及び膀胱壁の組織について試験した。
【０２０５】
１０．２．  動物、材料及び方法
１０．２．１．  ＴＬＲ−７発現の検出
Ｍｏｓａｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＬＬＣ（Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）で、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋したヒト膀胱癌標本１５個及び正常膀胱標本６個のＴＬＲ−７を染色した。更に、２８個の異なる正常ヒト組織標本（膀胱以外）のＴＬＲ−７発現についても染色した。それに加えて、ブタの膀胱、扁桃腺、心臓、肝臓、脾臓、及び腎臓の組織サンプルについても試験した。
【０２０６】
無関係の種及びアイソタイプに結合する（ｉｓｏｔｙｐｅｍａｔｃｈｅｄ）抗体を用いて染色した隣接する切片を含む対照スライドの密度と比べて、各標本の染色密度を判定した。陰性対照試薬で標識された切片の染色を「バックグラウンド」とみなした。切片を以下のようにスコア付けした。０：バックグラウンドに比べて染色されていない、１＋：弱度に染色されている、２＋：中程度に染色されている、及び３＋：強度に染色されている。合計陽性染色（１＋、２＋、及び３＋の全ての染色の合計）を各標本について記録した。以下の等式を用いて、各強度で染色された細胞の割合の積の和に基づいてＨスコアを算出した：｛３×（３＋で染色されている細胞の百分率）｝＋｛２×（２＋で染色されている細胞の百分率）｝＋｛１×（１＋で染色されている細胞の百分率）｝。Ｈスコア値は、０〜３００であった。
【０２０７】
１０．２．２．  ブタモデル
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ，Ｒａｄｂｏｕｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｎｉｊｍｅｇｅｎ  Ｍｅｄｉｃａｉ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により承認されたプロトコルに従って、国及び欧州の規制に乗っとり、動物実験を実施した。この研究には雌ブタ（Ｄｕｔｃｈ  Ｌａｎｄｒａｃｅ）を用いた。ブタの尿生殖路は、ヒトの尿生殖系に非常に類似しており、陰茎及び包皮憩室の形状により雄ブタには経尿道カテーテル導入をすることができない。雌ブタを特殊なブタ用ステンレススチール製バタリーケージで飼育し、一般的なブタ用飼料を与えた。ブタを６頭ずつ４群に分けた。全身麻酔下で実験手技を実施した。前投薬として、１０ｍｇ／ｋｇのケタミンと０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇのミダゾラムとの混合物を１回筋肉内注射した。半量の同混合物を４５分間に１回投与することにより、鎮静状態を維持した。処理開始前に、吸引による外傷を与えることなしに膀胱を空にし（１２  Ｆｒｅｎｃｈ  Ｆｏｌｅｙカテーテルを介して）、５０ｍＬの実験薬剤を膀胱内に滴注した。０．１Ｍ乳酸に溶解させた０．５％イミキモド溶液（群１）；０．１Ｍ乳酸に溶解させた０．５％イミキモド、乳化剤としての１６％ポロキサマー４０７、及び安定剤としての１５％ＨＰβＣＤ（ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン）を含む溶液（群２）；０．１Ｍ乳酸に溶解させた０．５％イミキモド、１６％ポロキサマー４０７、及び５％ＨＰβＣＤを含む溶液（群３）、又はビヒクル対照（０．１Ｍ乳酸）（群４）を動物に投与した。カテーテルをクランプし、滴注液を６０分間膀胱内に保持し、その後、膀胱を空にした。空にした後、膀胱のすすぎは行わなかった。
【０２０８】
薬物動態分析（ＰＫ）、サイトカイン（ＩＬ−６）測定、クレアチニン測定、及び全血球計数のために、血液サンプルを採取した。穿刺角及び針の穿通深さに依存して、橈側皮静脈、内頸静脈、外頸静脈、又は共同頸静脈（ｃｏｍｍｕｎａｌ  ｊｕｇｕｌａｒ  ｖｅｉｎ）に穿刺した。
滴注前、滴注開始の６０分間後、２４時間後、及び１週間後（膀胱切除の直前）に、血球計数及びクレアチニン測定用のサンプルを、それぞれ、ゲルディバイダーを備える３ｍＬのＥＤＴＡカリウムチューブ及び３ｍＬのヘパリンリチウムチューブに回収した。サンプルを氷上で保存し、分析のために研究室に移動させた。
【０２０９】
試験薬剤の滴注前、薬剤滴注開始の１５分間後、３０分間後、６０分間後、１２０分間後、２４０分間後、及び４８０分間後、並びに膀胱切除の直前に、薬物動態分析及びサイトカイン測定用の血液サンプルを、ゲルディバイダーを備える４ｍＬのヘパリンリチウムチューブに回収した。３０分以内に、血漿処理するためにサンプルを氷上で研究室に移動させた。３，２００ｒｐｍ、４℃で１５分間血液を遠心分離し、ＰＫ及びサイトカイン分析のために血漿を回収し、−８０℃で保存し、分析のためにドライアイス上で移動させた。
【０２１０】
イミキモド濃度を分析するために、処理後に排出された膀胱の内容物及び剖検直前に排出された尿を回収した。尿は、速やかに凍結させ、プラスチック製チューブ内で−８０℃にて保存し、イミキモドを測定するためにドライアイス上で移動させた。処理前及び処理後に排出された尿、並びに剖検直前に回収された尿に対して尿試験紙による尿分析を実施した。液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳＭＳ）を用いて、ＣＨＩＭＡＮ  ｓ．ｒ．１．（Ｒｏｔｔｏｆｒｅｎｏ，Ｉｔａｌｙ）で血漿及び尿中のイミキモド濃度を測定した。ＩＬ−６測定用の血漿サンプルを、「Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  ＩＬ−６」（Ｐ６０００；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）キットを用いてＡｒｅｔａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓ．ｒ．１．（Ｇｅｒｅｎｚａｎｏ，Ｉｔａｌｙ）で分析した。
【０２１１】
処理開始前、処理開始の１時間後、８時間後、２４時間後、及び１週間後に、直腸内温度を測定した。実験前、滴注直後、及び膀胱切除直前に、プロトコル用に選択された毒性に関して可能性のある徴候及び症状のリストに基づいて、熟練のスタッフが動物の健康状態をモニタした。
【０２１２】
処理の２４時間後、１群当たり３頭の動物を屠殺し、膀胱切除し、処理の７日後、残りの動物を同手順に供した。膀胱から物質を回収し、以下の通り、組織学的試験用に処理した：頂部、三角部、右側壁、及び左側壁から１ｃｍ２の膀胱生検を採取し、１０％ホルマリン−ＰＢＳ溶液に入れた。物質をパラフィンに包埋し、切片を作製し、Ｈ＆Ｅで染色した。粘膜下及び粘膜における炎症及びアレルギー反応の徴候についてスライドを評価した。微視的な異常を、反応なし、軽度な反応、中程度の反応、又は重篤な反応に分類した。
【０２１３】
１０．３  結果
１０．３．１．  ＴＬＲ−７発現
１５個のヒト膀胱癌標本のＴＬＲ−７発現は、全てのサンプルにおいて７０％〜１００％の陽性染色を示し、平均は９０％（ＳＤ＝９％）であった。最も染色強度が高かったのは、核膜／核周囲であり、細胞質の染色強度は低かった（図１６）。Ｈスコアは、９０〜１５５であり、平均は１２７（ＳＤ＝２３）であった。また、６個の正常膀胱上皮標本でも８０％〜１００％の陽性染色がみられ、平均は９５％（ＳＤ＝８％）であった。Ｈスコアは、１００〜２３０であり、平均は１７９（８０＝５５）であった。調べた非膀胱組織の殆ど全てでＴＬＲ−７発現がみられ（データは示さない）、リンパ球組織で最も顕著に発現していた。心臓及び平滑筋は、染色されなかった。ブタ組織におけるＴＬＲ−７発現（図１７）は、対応するヒト組織と同様であった。
【０２１４】
１０．３．２．  ブタの実験
平均体重５７．１ｋｇ（４０．０ｋｇ〜８５．０ｋｇの範囲）の２４頭のブタを、６頭ずつ４群に分け、５０分間の単回膀胱内滴注により様々なイミキモド製剤で処理した。滴注後１週間の経過観察期間中（１群当たり３頭）、動物の健康状態の悪化はみられなかった。試験薬剤に起因する可能性のある毒性の軽微な徴候が、４頭のブタに現れた（即ち、群１、２、及び４の３頭のブタで食餌摂取量が低下し、群１の１頭のブタで軟便がみられた）。動物の健康状態悪化を示す他の徴候はみられなかった。
【０２１５】
試験薬剤の滴注は、処理後の体温に影響を与えず、全ての処理群で処理前の体温と同等であった。群１及び２において、滴注の１週間後に、僅かに腎臓が損傷している可能性を示すクレアチニン濃度の僅かな上昇がみられたが、処理方法との明らかな相関は認められなかった。
【０２１６】
異常な血液値（５０分間の滴注期間の終わりに、ヘモグロビン濃度２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、ヘマトクリット１２％、血小板数１８×１０９／Ｌ、白血球数８．８×１０９／Ｌ）を示した群１の１頭のブタ以外、血液値は正常範囲内であった。しかし、Ｔ＝２４ｈにおいて、異常を示したブタの殆ど全ての血液値は、血小板数（５３×１０９／Ｌ）以外正常範囲内になり、滴注の１週間後には血小板数も正常範囲内になった。
【０２１７】
処理後の尿分析（滴注開始の５０分間後）は、ビヒクル対照群以外全ての処理群で多量のイミキモドを示した（表１４）。群１の動物の尿中に回収されたイミキモド量は、群２及び３の動物の略２倍であり、群２と群３との間に大きな差はなかった。２４時間後、イミキモド濃度は非常に低かった（＜５μｇ／ｍＬ）。
【表１４】
0005923581.tif 000027
【０２１８】
薬物動態分析により、全身吸収が非常に少ないことが明らかになった（表１５及び図１８）。群１の動物の最高血漿濃度は、群２及び３の動物の最高血漿濃度の約３倍であり、したがって、ＡＵＣは２倍であった。８時間後、いずれのブタの血漿においても、イミキモドは、殆ど検出されなかった（＜２．１０ｍｇ／ｍＬ）。
【表１５】
0005923581.tif 000028
【０２１９】
ＩＬ−６サイトカイン濃度は、ビヒクル対照群を含む全ての群で同程度であり、ＩＬ−６濃度は、試験薬剤の滴注の８時間後に最大に達した（データは示さない）。
【０２２０】
切除された膀胱の巨視的検査では、イミキモドの滴注２４時間後に屠殺されたブタ（群１〜３）において一部の領域で出血していたこと以外、異常はみられなかった。７日後に屠殺されたブタでは、出血が少ないか、又は出血していなかった。
【０２２１】
切除された膀胱の微視的検査では、サンプリングされた４つの領域（左側壁、右側壁、頂部、三角部）間で差はみられなかった。３つの処理群の殆どの動物において、膀胱内滴注の２４時間後、中程度の、主にリンパ球性の粘膜下における炎症反応がみられ（図２０）、前記炎症反応は、７日後に屠殺されたブタでは、軽度の炎症に軽減されていた。滴注の２４時間後、３頭のブタで脈管炎がみられ、３本の処理群に均等に分かれていた（図２１）。群１の１頭のブタで中程度の筋肉炎がみられた。２４時間後に屠殺された殆ど全ての動物で、反応性の低い異型膀胱上皮がみられたが、時間と共に消失し、また、１週間後に屠殺された動物では視認されなかった。侵食、粘膜下浮腫、及び出血は、軽度であり、アレルギー反応は、みられなかった。
【０２２２】
１０．４．考察
本明細書で既に述べた通り、イミダゾキノリン（アミン）ファミリーの主なメンバーであるイミキモドは、多くの種類の腫瘍に対する有効性が示されている（Ｓｃｈｏｅｎ  ＭＰ，Ｓｃｈｏｅｎ  Ｍ．Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ：ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  ＤｅｒｍａｔｏＩ２００７；１５７：８−１３）。イミキモドは、ＴＬＲ−７に結合し、炎症促進性サイトカインを産生及び分泌させて、連続的に重度の腫瘍特異的細胞媒介性免疫反応を誘導する。これは、提唱されているＢＣＧの作用機序にかなり類似している。更に、イミキモドは、腫瘍細胞に対して直接アポトーシス作用を発揮することができたり、ＴＬＲ非依存性遺伝子発現を刺激することができたり、アデノシン受容体シグナル伝達経路に干渉することができたりする（Ｓｃｈｏｅｎ  ＭＰ，Ｓｃｈｏｅｎ  Ｍ．Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ：ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  ＤｅｒｍａｔｏＩ２００７；１５７：８−１３）。
【０２２３】
イミキモドは、様々な良性及び悪性皮膚病変を治療するための局所用剤として有効であり、且つ耐容性が良好である。最も一般的な副作用は、局所的な皮膚反応である（Ｇｅｉｓｓｅ  Ｊ，Ｃａｒｏ  Ｉ，Ｌｉｎｄｈｏｌｍ  Ｊ，Ｇｏｌｉｔｚ  Ｌ，Ｓｔａｍｐｏｎｅ  Ｐ，Ｏｗｅｎｓ  Ｍ．Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ５％  ｃｒｅａｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｗｏ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００４；５０：７２２−３３）。また、イミキモドの全身治療法についても研究されている：１週間に１回、高用量のイミキモドの経口投与について、癌患者の第Ｉ相試験で研究された（Ｗｉｔｔ  ＰＬ，Ｒｉｔｃｈ  ＰＳ，Ｒｅｄｉｎｇ  Ｄ，ＭｃＡｕｌｉｆｆｅ  ＴＬ，Ｗｅｓｔｒｉｃｋ  Ｌ，Ｇｒｏｓｓｂｅｒｇ  ＳＥ，Ｂｏｒｄｅｎ  ＥＣ．Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａｎ  ｏｒａｌ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９３；５３：５１７６−５１８０）。用量制限副作用は、インフルエンザ様症状及び軽度のリンパ球減少症であった。
【０２２４】
膀胱癌は、イミキモド治療の有望な標的である可能性がある：イミキモドの膀胱内投与は、悪性細胞と直接接触する皮膚病変の局部治療に類似しており、免疫反応に依存せずにイミキモドが直接細胞毒性又はアポトーシスを誘導する。更に、膀胱内滴注では、一次通過代謝による減少が避けられ、全身性副作用を最小限に抑えながら、薬剤の治療効果を望ましい部位に局在させることができる。
【０２２５】
イミダゾキノリン（アミン）が、実際に膀胱癌の治療に適している可能性があるという実験的証拠が、Ｓｍｉｔｈらにより示された。これら研究者は、ＴＬＲ−７が、マウス及びヒトの膀胱癌細胞株で発現しており、イミダゾキノリンが、これら細胞株に対して直接生物学的効果を有する：即ち、細胞の生存率が低下し、アポトーシス及びサイトカイン産生が誘導されたことを示した。更に、免疫適格性同所性マウスモデルにおける初期結果は、インビボにおける抗腫瘍効果を示唆した（Ｓｍｉｔｈ  ＥＢ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｍ，Ｋａｗａｍｏｔｏ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ．Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００７；１７７：２３４７；Ｌｉｕ  Ｈ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＭＪ，Ｈｗａｎｇ  ＤＨ，Ｓｃｈｅｒｒ  ＯＳ．Ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃ−Ｍｙｃ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ  ２００８；１０１  ：８９４−９０１）。
【０２２６】
イミキモドの標的であるＴＬＲ−７がヒト膀胱癌で発現しているかどうかを調べるために、１５個の試料におけるＴＬＲ−７発現を評価した。全てのサンプルで平均９０％の陽性染色がみられたが、強度が一部不均一であったため、Ｈスコアは９０〜１６５となった。これら結果は、膀胱癌がイミキモド療法の有望な標的である可能性があることを示す。
【０２２７】
イミキモド滴注の薬物動態、及び可能性のある毒性を評価するために、ブタで実験を行った。ブタ及びヒトの膀胱組織サンプルにおけるＴＬＲ−７発現は同程度であったので、ブタモデルの妥当性が実証された。３つの異なるイミキモド膀胱内溶液とビヒクル対照（乳酸溶液）について試験した。例えば、粘膜の外観、挙動、食餌／水の摂取等により判断したところ、試験した製剤はいずれもブタの全般的な健康状態に影響を及ぼさなかった。血漿分析により、用いた製剤にかかわらず、膀胱滴注後イミキモドの全身吸収が非常に少ないことが示された。したがって、滴注後の尿において多量のイミキモドが回収された。しかし、イミキモドの単なる乳酸溶液で処理された動物（群１）における処理後の尿中イミキモド濃度は、ポロキサマー及びＨＰβＣＤを含むイミキモド製剤で処理された動物（群２及び３）の略２倍であった。更に、群１におけるイミキモドの平均最高血漿濃度は、群２及び３の動物の３倍であった。この差は、恐らく、ポロキサマー及びＨＰβＣＤを含む薬剤製剤の膀胱壁に対する生体接着性が高まり且つ持続した結果である。しかし、イミキモド製剤にかかわらず、８時間後には、ブタの血漿中でイミキモドは殆ど検出できず、また２４時間後には、いずれの動物においても尿中でイミキモドは殆ど検出できなかったので、この効果は一時的なものであった。薬剤製剤２及び３は、イミキモドのより長く持続的な膜濃度を導くことが可能である。
【０２２８】
血漿ＩＬ−６濃度は、ビヒクル対照群を含む全ての群で同程度であり、膀胱滴注の８時間後に最高値に達した。これは、イミキモドによる免疫賦活ではなく、全身麻酔及び膀胱カテーテル導入後のストレス反応によるものである可能性が高い。更に、血漿イミキモド濃度は、全身性サイトカイン反応を起こすには低すぎた。
【０２２９】
膀胱壁の組織病理学的試験により、イミキモド処理群において意図する炎症反応が起こることが明らかになった。この意図する炎症反応以外には、顕著な異常はみられなかった。何らかの毒性反応を表している可能性があるのは脈管炎のみであるが、一時的なものであり、７日目に屠殺された動物では、脈管炎はみられなかった。１群当たりの動物数が少ないので、意味のある群間比較を行うことはできないが、試験されたイミキモド溶液間で大きな差はみられなかった。
【０２３０】
結論として、ブタに膀胱内投与されたイミキモドは、耐容性が良好であり、膀胱壁毒性を引き起こさず、また、ポロキサマー及びＨＰβＣＤを含む製剤は、それ程全身吸収されず、膀胱内に長く留まる。膀胱内イミキモドの安全性プロファイルは、ＢＣＧ等の現在行われている治療法の安全性プロファイルと比べて遜色ない。薬物動態的特徴が非常に類似していることを考慮して、ＮＭＩＢＣ患者において、０．１Ｍ乳酸溶液中の０．５％イミキモド、１６％ポロキサマー４０７、及び５％ＨＰβＣＤを用いて第Ｉ相用量増量マーカー病変試験を開始した。
【０２３１】
１１．  実施例：膀胱癌治療に対するＴｏｌｌ様受容体７アゴニストの膀胱内製剤の最適化
１１．１．  緒言
この研究の目的は、イミキモド製剤を最適化して、治療適用を改善することであった。様々なイミキモド製剤により誘導される全身及び局所炎症を比較した。感熱性ポロキサマーポリマー中のイミキモドの抗癌効果を、マウス同所性膀胱癌モデルで評価した。
【０２３２】
１１．２．  材料及び方法
１１．２．１．  マウス
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から６週齢〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入した。Ｓ．Ａｋｉｒａ氏（大阪大学、大阪、日本）よりＴＬＲ７欠損マウスを供与頂き、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドマウスに１０世代戻し交配した。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて、標準的な条件下で全てのマウスを飼育した。全ての手技及びプロトコルは、ＵＣＳＤのｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｏａｒｄにより事前承認を受けた。
【０２３３】
１１．２．２．  試薬
イミキモド（ＴＭＸ、ＴＭＸ−１０１、Ｒ−８３７）及びＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７は、Ｔｅｌｏｒｍｅｄｉｘ  ＳＡ（Ｂｉｏｇｇｉｏ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）より提供された。乳酸は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。２−（ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。最終濃度が１％（ｗ／ｖ、４１．７ｍＭ）になるように、イミキモドを０．１％乳酸（乳酸基剤）に溶解させた。０．１Ｍ乳酸にＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７（ポロキサマー４０７）を添加して、２０％にした（ポロキサマー基剤）。０．１Ｍ乳酸中１６％Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７に５％ＨＰβＣＤを混和させた（ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤）。全ての溶液を、投与前に０．２２ミクロンフィルタにより濾過した。
【０２３４】
１１．２．３．  インビボ薬理学的試験
マウスに麻酔をかけ、２０Ｇのテフロン（登録商標）静脈内カテーテル（Ｔｅｒｕｍｏ  Ｃｏ．Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＮＪ）を用いてカテーテル導入した。それぞれ、５０μＬ又は１００μＬのビヒクル中、１５０ｎｍｏｌ、５００ｎｍｏｌ、又は１，５００ｎｍｏｌのイミキモドを膀胱内投与した。５，０００ｎｍｏｌを滴注するために１２０μＬの体積を用いた。イミキモド溶液を２０分間膀胱内に保持した。製造業者の説明書に従って、Ｌｕｍｉｎｅｘマイクロビーズアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によりサイトカイン濃度を測定した。ＴＮＦα及びＫＣの最低検出濃度は、それぞれ、５ｐｇ／ｍＬ及び２５ｐｇ／ｍＬであった。Ｃｈｉｍａｎ  ＳＲＬ（Ｒｏｔｔｏｆｒｅｎｏ，Ｉｔａｌｙ）で血清中のイミキモド濃度を分析した。
【０２３５】
１１．２．４．  組織学的試験
ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤中０．１％イミキモド１００μＬを１回、又は５０μＬを４日間間隔で３回、マウスに投与した。最後の投与の２４時間後、膀胱を摘出した。ＵＣＳＤ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｅで、固定した膀胱をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０２３６】
１１．２．５．  腫瘍の移植、処理、及び評価
ポリ−Ｌ−リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ）で２０分間処理した後、既に報告されている通り１×１０６のＭＢ４９細胞を移植した（Ｈｅｇｅｌｅ  Ａ，Ｄａｌｐｋｅ  Ａ，Ｂａｒｔｈ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ＤＮＡ（ＣｐＧ−ＯＤＮ）  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  Ｃ５７−ＢＬ６／ＭＢ−４９  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｄｅｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００４；２４：２２２５−３０）。３日目、６日目、及び９日目に処理を実施した。処理を行わないか、又はビヒクルで処理したＭＢ４９移植マウスを対照とした。１１日目にマウスを屠殺し、膀胱の重量を測定した。
【０２３７】
１１．２．６．  統計分析
図のレジェンドに示した通り、統計分析にはソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ４．０，ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を用いた。ｐ＜０．０５である値を統計的に有意であるとみなした。
【０２３８】
１１．３．  結果
１１．３．１．  イミキモドの膀胱内投与により誘導される全身炎症
イミキモドは、水に不溶性であり、一般的な医薬溶媒には僅かに可溶性であることが知られている。上に示したように、酢酸及び／又は乳酸溶液は、イミキモドの可溶性を上昇させる。したがって、０．１Ｍ乳酸を用いて１％イミキモド溶液（〜４１．７ｍＭ）を調製した。１５０ｎｍｏｌ、５００ｎｍｏｌ、１，５００ｎｍｏｌ、及び５，０００ｎｍｏｌをマウスに膀胱内投与した。血清ＴＮＦα及びＫＣは、用量依存的に誘導された（図２２Ａ及びＢの０．１Ｍ乳酸）。膀胱内におけるこれら因子の濃度は、血清中の濃度よりも１０倍〜１００倍低かった（１，５００ｎｍｏｌ及び５，０００ｎｍｏｌでは、ｐ＜０．００１、図２２Ｃ及びＤ）。
【０２３９】
１１．３．２．  ポロキサマーポリマーの添加によるイミキモド吸収及びサイトカインの全身誘導の阻止
炎症促進性サイトカインの全身誘導は、ホストに食欲低下及び疲労、所謂「不調症候群（ｓｉｃｋｎｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」を引き起こす（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｔ，Ｃｏｔｔａｍ  ＨＢ，Ｃｈａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｍｕｃｏｓａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ＲｅｇｕｌＩｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８；２９５：Ｒ１２３−３２）。全身吸収を防ぐため、且つ尿路上皮に対するイミキモドの局所接触を増加させるために、感熱性ポロキサマーポリマーであるＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７を基剤に添加した。乳酸を含む基剤に比べて、この基剤で５，０００ｎｍｏｌのイミキモドを投与したマウスの血清及び膀胱におけるＴＮＦα（図２３Ａ及びＢ）及びＫＣ（図２３Ｃ及びＤ）の濃度は、有意に低下した。
膀胱の尿路上皮を介したイミキモドの全身吸収に対するポロキサマーポリマーの効果を評価するために、２時間目、４時間目、６時間目、２４時間目、及び４８時間目に、１，５００ｎｍｏｌのイミキモドを投与したマウスの血清を回収した。乳酸のみの基剤又はポロキサマー基剤のいずれかでイミキモドを投与したマウスにおいて、イミキモドの最高血清濃度は、投与の２時間後にみられた（図２３Ｅ）（Ｐ＜０．０１）。血清イミキモド濃度は、用量依存的に増加した（図２３Ｆ）。基剤にポロキサマーポリマーを添加することにより、２時間時点（Ｐ＜０．０１、図２３Ｅ）、及び５，０００ｎｍｏｌ（Ｐ＜０．０１、図２３Ｆ）におけるイミキモドの血清濃度は低下した。これらデータは、基剤中にポロキサマーを含むことにより、イミキモドの全身吸収が有意に減少することを示す。
【０２４０】
１１．３．３．  ＨＰβＣＤの混和による全身及び局所炎症の回復
物理的安定性を改善し、且つ透明で均質な溶液を得、且つポロキサマーポリマーから完全に放出させるために、ＨＰβＣＤと共に、乳酸中のポロキサマーに（ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤）イミキモドを混和させた。ＴＮＦα及びＫＣの全身濃度を評価し、他の基剤と比較した（図２４）。ポロキサマーポリマーの添加により、乳酸基剤と比べて、略ベースラインレベルまで血清ＫＣ濃度が低下した（ｐ＜０．００１、図２４Ａ及び２４Ｂ）。ＨＰβＣＤをポロキサマー基剤に添加することにより、血清ＫＣ濃度は有意に回復した（図２４Ｂ）が、ＴＮＦα濃度は回復しなかった（図２４Ａ）。ＫＣの局所濃度についても類似の傾向がみられた（図２４Ｃ）。
【０２４１】
１１．３．４．  ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤でイミキモドを膀胱内投与することによる膀胱の局所炎症の評価
膀胱の局所炎症を評価するために、ビヒクルとしてのポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤中０．１％イミキモドをマウスに膀胱内投与した。膀胱における炎症細胞の流入を組織学的試験により評価した（図２５）。患者は、臨床適用において繰り返し膀胱内治療を受けていたので、０日目、４日目、及び８日目におけるポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤によるイミキモド反復投与の効果について試験した。最初のイミキモド滴注後、ビヒクルのみに比べて（図２５Ａ）、細胞浸潤が始まった（図２５Ｃ）。３回目の処理後、イミキモドで処理された膀胱の基底膜における単核細胞の実質的な浸潤がみられた（図２５Ｄ）が、ビヒクル又は生理食塩水で処理された膀胱における細胞浸潤は僅かであった（図２５Ｂ及び２５Ｅ）。生理食塩水で処理されたマウスと同様に、ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤を用いてイミキモド処理されたＴＬＲ７欠損マウスの膀胱でも細胞浸潤の減少がみられ、これは、膀胱内でイミキモドにより誘導される炎症がＴＬＲ７依存性であることを示唆する（図２５Ｆ）。
【０２４２】
１１．３．５．  マウス同所性膀胱癌モデルにおける治療効果の評価
マウスの尿管の移行上皮癌に由来する細胞株であるＭＢ４９を用いて、同所性膀胱腫瘍モデルを作製した。ＭＢ４９膀胱腫瘍を有するマウスを、ビヒクルとしてのポロキサマー−ＨＰβＣＤ中０．１％イミキモド５０μＬで３回（３日目、６日目、及び９日目）処理した。処理群は、非処理群又はビヒクル処理群と比べて、平均腫瘍量の有意な減少を示した（Ｐ＜０．０１、図２６）。したがって、ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤を用いてイミキモド処理することにより、腫瘍を有しない（ナイーブ）マウスと略同じ膀胱重量が維持された。
【０２４３】
１１．４．  考察
この研究では、感熱性ポロキサマーポリマーを用いて、確実に局所接触時間を延長し、且つイミキモドの全身吸収を最低限に抑えた。ポリマー基剤を用いると、免疫細胞の局所浸潤が持続しながら、膀胱の尿路上皮からのイミキモドの全身吸収が減少した。前記基剤にＨＰβＣＤを混和させると、物理的安定性が改善されて、透明で均質な溶液が得られた。この製剤は、ケモカインの局所誘導を増強し、同所性膀胱癌マウスモデルにおいて抗腫瘍効果を示した。
【０２４４】
膀胱内ＢＣＧ投与は、十分確立されている表在性膀胱癌の免疫療法である（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｆｆ  ＡＢ，Ｊａｃｋｓｏｎ  ＡＭ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＭＡ，Ｊａｍｅｓ  Ｋ．ＢＣＧ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ：２０  ｙｅａｒｓ  ｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９９；３５３：１６８９−９４）。生存ＢＣＧ桿菌は、免疫反応の誘発に非常に有利であるが、生存ＢＣＧの使用は、医療従事者及び患者に対するバイオハザード予防措置を慎重に講じる必要がある（Ｇａｍｅｓ  Ｊ．Ｎｕｒｓｉｎｇ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．１９９６；１４：３６−４０）。ＢＣＧは、依然として部分的にしか有効ではなく、高熱、肺炎、肝炎、及び敗血症を含む重篤な副作用が生じることもある。膀胱癌のより安全且つより有効な治療法を開発する試みが続けられている。その中でも、個々のＴＬＲアゴニストを使用して膀胱癌を治療する試みが報告されている（Ｓｍｉｔｈ  ＥＢ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｍ，Ｋａｗａｍｏｔｏ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７；１７７：３４７−５１；Ｍａｎｇｓｂｏ  ＳＭ，Ｎｉｎａｌｇａ  Ｃ，Ｅｓｓａｎｄ  Ｍ，Ｌｏｓｋｏｇ  Ａ，Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ＴＨ．ＣｐＧ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｓ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｔｏ  ＢＣＧ  ｉｎ  ａｎ  ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００８；３１：３４−４２．）。ＴＬＲ９アゴニストの反復投与は、生存率を向上させ、且つ腫瘍量を減少させた（Ｍａｎｇｓｂｏ  ＳＭ，Ｎｉｎａｌｇａ  Ｃ，Ｅｓｓａｎｄ  Ｍ，Ｌｏｓｋｏｇ  Ａ，Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ＴＨ．ＣｐＧ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｓ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｔｏ  ＢＣＧ  ｉｎ  ａｎ  ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００８；３１：３４−４２）。ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモドは、ヒト及びマウスの膀胱癌細胞に直接影響を及ぼして、ケモカイン分泌を誘導し、且つアポトーシスを誘導し、且つ腫瘍の増殖を低減した（Ｓｍｉｔｈ  ＥＢ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｍ，Ｋａｗａｍｏｔｏ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌａｄｄｅｒ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７；１７７：２３４７−５１）。
【０２４５】
この研究では、ポロキサマーＨＰβＣＤ基剤中のイミキモドが、実質的局所自然免疫反応を作動させることができることを示した。酸性基剤はイミキモドの可溶性を高めるので、先ず、製薬業界で一般的に用いられている０．１Ｍ乳酸に溶解させたイミキモドについて試験した。乳酸基剤中のイミキモドは、全身に吸収され、全身炎症を顕著に誘導した。生存ＢＣＧ桿菌は、膀胱壁の表面に付着し（Ａｔｋｉｎｓ  Ｈ，Ｄａｖｉｅｓ  ＢＲ，Ｋｉｒｂｙ  ＪＡ，Ｋｅｌｌｙ  ＪＤ．Ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ＣｐＧ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｇｉｍｅ  ｆｏｒ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．２００３；８９：２３１２−９；Ａｋａｚａｗａ  Ｔ，Ｍａｓｕｄａ  Ｈ，Ｓａｅｋｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｒｅ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎ  ＭｙＤ８８−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００４；６４：７５７−６４）、長期間、尿路上皮及び局所免疫細胞に継続して免疫刺激を与える。感熱性ポロキサマーポリマーは、薬剤の放出を減少させ、細胞の表面上における薬剤濃度を保持し、且つ薬剤の全身吸収を防ぐ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＣ，Ｐａｎｄｉｔ  ＮＫ，Ｍａｌｌａｐｒａｇａｄａ  ＳＫ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）ｇｅｌｓ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２００１；７０：１５７−６７）。生存ＢＣＧ桿菌感染の有利な炎症促進性を再現し、且つ全身吸収を減少させ、且つ薬剤の表面接触を増加させるために、感熱性ポロキサマーポリマーを乳酸基剤に添加した。ポロキサマー基剤により、膀胱表面を通じたイミキモドの全身吸収は有意に減少し、全身サイトカイン誘導は、ベースラインレベルまで低下した。特に興味深いこの実験の要点は、ＨＰβＣＤを含む基剤が、ポロキサマー単独と比べて、イミキモドによるＫＣの誘導を回復させたことであった。ＨＰβＣＤを用いて包接錯体化することは、水性媒体における薬剤の可溶性及び安定性を高めるための一般的なアプローチである（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ  ＭＥ，Ｌｏｆｔｓｓｏｎ  Ｔ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｒｅｖｉｅｗｓ．２００７；５９：６４５−６６．［２５］  Ｂｉｌｅｎｓｏｙ  Ｅ，Ｒｏｕｆ  ＭＡ，Ｖｕｒａｌ  Ｉ，Ｓｅｎ  Ｍ，Ｈｉｎｃａｌ  ＡＡ．Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ，ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｖａｇｉｎａｌ  ｇｅｌ  ｆｏｒ  ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ：ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６；７：Ｅ３８）。更に、ポリマーにＨＰβＣＤを含有させることは、膣送達系で用いられている（Ｃｈａｎｇ  ＪＹ，Ｏｈ  ＹＫ，Ｋｏｎｇ  ＨＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｇｅｌｓ  ｏｎ  ｖａｇｉｎｉｔｉｓ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２００２；８２：３９−５０．）。２０％感熱性ポロキサマーは、短時間で膀胱内にて固化して、尿道の閉塞を引き起こすことが分かっていたので、ポロキサマー濃度を１６％に低下させた。具体的には、ＨＰβＣＤをポリマー基剤に混和させると、水に対する可溶性が向上したので、イミキモドは、同所性膀胱癌マウスモデルにおける抗腫瘍効果に関して有効であった。この知見は、後の臨床研究におけるポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤の使用を強く支持するものである。
【０２４６】
有効な抗腫瘍免疫療法は、免疫細胞を適切に動員することを必要とする（Ｓｉｍｏｎｓ  ＭＰ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＭＡ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ＴＳ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ｉｎ  ＢＣＧ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００８；２６：３４１−５；Ｓａｂａｎ  ＭＲ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｃ，Ｄａｖｉｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）．ＢＭＣ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００７；８：６）。組織学的試験は、イミキモドによる基底膜への実質的な免疫細胞浸潤を示す。イミキモドにより誘導される膀胱の細胞浸潤は、ＴＬＲ−７欠損マウスにおいて減少するので、炎症がＴＬＲ７依存的であり、ビヒクル又は機械的傷害によって引き起こされるものではないことが分かる。ビヒクルのみ（ポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤）を反復投与した後、尿路上皮の完全性は十分維持されていた。ＴＬＲ７アゴニストのリン脂質コンジュゲートである１Ｖ２７０は、優れた且つ速やかなＴｈ１適応免疫反応１２を生じさせることが報告された。生存ＢＣＧ注入による免疫療法は、腫瘍特異的なＴｈ１型適応免疫活性化を導くので（Ｌｕｏ  Ｙ，Ｃｈｅｎ  Ｘ，Ｏ’Ｄｏｎｅｌｌ  ＭＡ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ２  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ＢＣＧ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＣＧ  ｅｆｆｅｃｔ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２００３；２１：１７−２６）、前記リン脂質コンジュゲートは、膀胱癌に対する非コンジュゲート化ＴＬＲ７アゴニストの治療能を高める可能性がある。
【０２４７】
要約すると、これら結果は、可溶性の低い薬剤のポロキサマー及びＨＰβＣＤ基剤が、緩徐な放出プロファイル及び長い表面接触等の好ましい性質を示すと同時に、可能性のある全身副作用を避けることができることを示唆する。最適化されたポロキサマー−ＨＰβＣＤ基剤は、イミキモドの最大耐量を増加させ、且つ患者のコンプライアンスを向上させることができる。
【図１】
0005923581.tif 000031
【図２】
0005923581.tif 000032
【図３】
0005923581.tif 000033
【図４】
0005923581.tif 000034
【図５】
0005923581.tif 000035
【図６】
0005923581.tif 000036
【図７】
0005923581.tif 000037
【図８】
0005923581.tif 000038
【図９】
0005923581.tif 000039
【図１０】
0005923581.tif 000040
【図１１】
0005923581.tif 000041
【図１２】
0005923581.tif 000042
【図１３】
0005923581.tif 000043
【図１４】
0005923581.tif 000044
【図１５】
0005923581.tif 000045
【図１６】
0005923581.tif 000046
【図１７】
0005923581.tif 000047
【図１８】
0005923581.tif 000048
【図１９】
0005923581.tif 000049
【図２０】
0005923581.tif 000050
【図２１】
0005923581.tif 000051
【図２２】
0005923581.tif 000052
【図２３】
0005923581.tif 000053
【図２４】
0005923581.tif 000054
【図２５】
0005923581.tif 000055
【図２６】
0005923581.tif 000056