(57)【要約】  本発明のビアリール化合物の製造方法は、テトラブチルアンモニウムヨージド、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド又は過酸化水素の存在下、フェノール又はナフトールを反応させる工程を包含する。【化１】2013121873.tif 000013
2013121873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノール類をヨージド塩及び共酸化剤の存在下に反応させる工程を包含する、ビアリール化合物の製造方法。
【請求項２】
前記共酸化剤は、過酸化水素水、又は有機ヒドロペルオキシドである、請求項１記載のビアリール化合物の製造方法。
【請求項３】
前記共酸化剤は、過酸化水素、又はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項２記載のビアリール化合物の製造方法。
【請求項４】
前記ヨージド塩が、アンモニウムヨージド、ホスホニウムヨージド、及びアルカリ金属ヨージドからなる群から選ばれた一種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のビアリール化合物の製造方法。
【請求項５】
前記フェノール類が、フェノール又はナフトールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のビアリール化合物の製造方法。
【請求項６】
前記工程で、更に添加剤として無機塩基を加える、請求項１〜５のいずれか一項に記載のビアリール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビアリール化合物の製造方法、特に酸化的ビアリールカップリングによるビアリール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビアリール化合物は、ポリケチド由来天然物や生理活性化合物、有機機能性材料に含まれる有用な分子骨格であり、その効率的な製造法が強く求められている。フェノール類の酸化的ビアリールカップリングは、ビアリール化合物の有用な合成方法の一つであるが、従来法では、例えば、非特許文献１に示すように、主に銅やパラジウムのような遷移金属触媒（レアメタル）が用いられていた。【０００３】
【化１】
2013121873.tif 000003
【０００４】
また、非特許文献２には、鉄触媒を用いる酸化的ビアリールカップリング反応を鍵反応にパルビステミンＡの全合成が達成されたことが記載されている。【０００５】
【化２】
2013121873.tif 000004
【０００６】
しかしながら、遷移金属触媒は、高価であると共にその希少価値や環境に対する懸念から使用しないことが望まれていた。そこで、最近では、遷移金属触媒を用いない方法も報告されている。例えば、非特許文献３には、過剰量のＮａＯＣｌを化学量論量酸化剤とする、様々なフェノール類の酸化的カップリング反応が報告されている。塩基性条件を必要とするこの方法では、基質適用範囲が限られていた。【０００７】
【化３】
2013121873.tif 000005
【０００８】
また、非特許文献４には、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ペンタフルオロベンゼンを化学量論量酸化剤とする様々なアルコキシアレーン類の酸化的カップリング反応が報告されている。この方法では、２当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏが反応活性には必要不可欠で、高価な超原子価ヨウ素化合物が化学量論量酸化剤として用いられている。【０００９】
【化４】
2013121873.tif 000006
【００１０】
一方、本発明者らは、非特許文献５に示すように、既に、第四級アンモニウムヨージドを触媒前駆体として用い、過酸化水素水又はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）からｉｎ  ｓｉｔｕ（その場）で調製される（次）亜ヨウ素酸塩触媒を用いて、カルボニル化合物からα−アロキシカルボニル化合物を得ることに成功している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】H.Wang,Chirality,2010,22,827
【非特許文献２】J.Moody et al,Org.Lett.2011,13,3396
【非特許文献３】B.Easwaramoorthy et al,Tetrahedron Lett,2010,51,2497
【非特許文献４】Y.Kita et al,Org.Lett.2011,13,6208
【非特許文献５】M.Uyanik,D.Suzuki,T.Yasui,K.Ishihara,Angew Chem.Int.Ed.2011,50,5443
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、遷移金属（レアメタル）触媒を用いない上記方法であっても、過剰量のＮａＯＣｌや２当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ及び超原子価ヨウ素化合物が必要であった。ＮａＯＣｌの使用は、塩化物による廃棄物処理の観点から望ましいものではなく、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏは、危険かつ有害であることからその使用は望ましいものではなかった。また、超原子価ヨウ素化合物は高価であって、経済的観点から不利であった。【００１３】
本発明は、上記課題を解決し、高価な触媒を使用せず、安全かつ環境に対する負荷が低減されたビアリール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、既に開発したヨージド塩を触媒前駆体として、共酸化剤の存在下、様々なフェノール類の酸化的カップリング反応によって、対応するビフェノールやビナフトール等を良好な化学収率で得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
即ち、本発明のビアリール化合物の製造方法は、フェノール類をヨージド塩及び共酸化剤の存在下に反応させる工程を包含する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のビアリール化合物の製造方法によれば、環境に対する負荷が大きい触媒を用いずに、ヨージド塩及び共酸化剤の存在下に、フェノール類を酸化的カップリング反応させ、ビアリール化合物を製造することができる。即ち、本発明において触媒前駆体として用いられるヨージド塩は、従来使用されてきた触媒等に比べて、環境に対する負荷が極めて低減されており、しかも安全かつ安価である。また、本発明の製造方法によれば、基質であるフェノール類の適用範囲が広く、種々のフェノール類に対して適用可能である。このため種々のビアリール化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のビアリール化合物の製造方法において、使用されるフェノール類は、芳香族置換基上にヒドロキシ基を有する有機化合物である。ヒドロキシ基の数は特に限定されず、一つ又は二つ以上であってもよい。特に、良好な反応性が得られることから、一つであることが好ましい。また、ヒドロキシ基の芳香族環上の位置も特に限定されない。フェノール類には、ヒドロキシ基の他に置換基を有していてもよい。例えば、他の置換基としては、アルキル基、アリール基、アルコキシ基等が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、及びエトキシ基等が挙げられる。他の置換基の数は、特に限定されないが、例えば、一つ又は２つであって、そのヒドロキシ基に対する芳香族環上の位置は、オルト位、メタ位、又はパラ位であることができ、特にオルト位、又はパラ位であることが好ましい。
【００１８】
フェノール類を構成する芳香族環としては、いずれの芳香族環であってもよい。例えば、ベンゼン環であってもよく、或いはナフタレン環、アントラセン環、テトラセン環、及びペンタセン環等の縮合環化合物であってもよい。又は、ビフェニル等のような芳香族多環化合物であってもよい。特に良好な反応活性が得られることから、ベンゼン環、及びナフタレン環が好ましい。
【００１９】
本発明において用いられるフェノール類としては、具体的に以下の化合物が好適に使用される。
【００２０】
【化５】
2013121873.tif 000007
【００２１】
本反応において、フェノール類の水酸基をメチルで保護した基質では、反応は起こらない。従って、基質として、水酸基を有することが必要である。
【００２２】
次に、本発明において用いられるヨージド塩としては、アンモニウムヨージドやホスホニウムヨージド、アルカリ金属ヨージド等が挙げられる。アンモニウムヨージドとしては、テトラアルキルアンモニウムヨージド（テトラアルキルの４つのアルキルは、全て同じであってもよいし、２つ又は３つが同じであってもよいし、全て異なっていてもよい）、テトラアリールアンモニウムヨージド（テトラアリールの４つのアリールアリールは、全て同じであってもよいし、２つ又は３つが同じであってもよいし、全て異なっていてもよい）、テトラアリールアルキルアンモニウムヨージド（テトラアリールアルキルの４つのアリールアルキルは、全て同じであってもよいし、２つ又は３つが同じであってもよいし、全て異なっていてもよい）等の他、アルキルとアリールとが混在したり、アルキルとアリールアルキルとが混在したり、アリールとアリールアルキルとが混在したアンモニウムヨージド等が挙げられる。こうしたアンモニウムヨージドとしては、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラへプチルアンモ二ウムヨージド、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムヨージド、テトラオクタデシルアンモニウムヨージド、エチルトリメチルアンモニウムヨージド、エチルトリプロピルアンモニウムヨージド、トリメチルフェニルアンモニウムヨージド、トリエチルフェニルアンモニウムヨージド、（１，２−ジフェニルプロピル）トリメチルアンモニウムヨージド、トリメチル−（１−フェニルエチル）アンモニウムヨージド、及びベンジルトリエチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。このうち、４つのアルキル基が同じであるテトラアルキルアンモニウムヨージドが好ましい。特に、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムヨージド、及びテトラヘキシルアンモニウムヨージドが好ましく、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムヨージドである。
【００２３】
ホスホニウムヨージドについても、アンモニウムヨージドと同様である。ホスホニウムヨージドとしては、テトラフェニルホスホニウムヨージド、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、トリブチルメチルホスホニウムヨージド等が挙げられる。このうち特に、テトラフェニルホスホニウムヨージド、及びメチルトリフェニルホスホニウムヨージドが好ましい。
【００２４】
アルカリ金属ヨージドとしては、ヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等が挙げられる。特にヨウ化カリウムが、反応性に優れるために好ましい。
【００２５】
本反応において、ヨージドの代わりにブロミドやクロリト゛を用いても目的とするビアリール化合物は得られない。よって、ヨージドを用いることが必要である。
【００２６】
本発明において用いられる共酸化剤としては、過酸化水素水や有機ヒドロペルオキシドが挙げられる。過酸化水素水としては、いずれの濃度のものを用いてもよいが、例えば、試薬として市販入手可能な３０％のものが好適に用いられる。有機ヒドロペルオキシドとしては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジ−ｔｅｒｔ−アミルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルクミルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシピバレート、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、過酢酸、及び過安息香酸等が挙げられる。これらの共酸化剤は、単独で用いてもよいし、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２７】
このうち、過酸化水素、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）が好ましい。過酸化水素やＴＢＨＰは、比較的安全、安価であって、副生成物はｔ−ブチルアルコールや水のみである。従って、極めて環境への負荷が軽減される。また、過酸化水素水は、安価である点で好ましい。
【００２８】
有機ヒドロペルオキシドの使用形態としては、溶媒で希釈された形態のものが好ましく、その場合、溶媒として有機溶媒（例えば、デカン等の炭化水素系溶媒）を用いてもよいし、水を用いてもよい。
【００２９】
さらに、溶媒としては、特に限定されず、従来公知のいずれの溶媒を用いることができる。例えば、水、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、又はニトリル系溶媒等が挙げられる。このうち特に好適な溶媒は、反応性が良好であることから、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、及び炭化水素系溶媒である。例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、炭酸ジメチル、及び酢酸エチル等が挙げられる。溶媒としては、これらのいずれかを単独で用いてもよく、２種以上を混合したものであってもよい。
【００３０】
ビアリール化合物の製造方法において、反応温度は、反応速度や副生成物等を考慮して適宜設定すればよいが、例えば ０〜８０ ℃の範囲で設定することができ、特に 反応速度及びコスト面等から室温〜７０ ℃の範囲で設定することが好ましい。
【００３１】
本発明のビアリール化合物の製造方法において、反応時間は、反応温度や収率等に応じて適宜設定すればよいが、通常は数時間〜数１０時間である。好ましくは、１〜５０時間、特に１〜２４時間である。
【００３２】
また、ヨージド塩の使用量は、フェノール類の種類や反応温度、反応時間等により適宜選択され、特に限定されないが、フェノール類に対して、１〜４０ｍｏｌ％、好ましくは５〜２０ｍｏｌ％、特に１０〜２０ｍｏｌ％である。この範囲よりも少ないと活性に劣り、一方、この範囲よりも多くても反応性が向上せず、不経済である。
【００３３】
用いる共酸化剤の量は、フェノール類の種類やヨージド塩の種類等に応じて適宜選択され、特に限定されないが、好ましくはフェノール類に対して、０．５〜５当量、より好ましくは、０．５〜３当量である。この範囲よりも少ないと反応が終了しないことがあるために好ましくなく、一方、この範囲よりも多くても反応性が向上せず、不経済である。
【００３４】
用いる溶媒の使用量は、特に限定されないが、反応効率等の観点から、例えば、フェノール類の濃度が、０．０１〜２mol/l、特に０．１〜１mol/lとなる範囲とすることが好ましい。
【００３５】
また、反応系の雰囲気は、特に限定されないが、大気圧下に行うことができる。
【００３６】
本発明のビアリール化合物の製造方法において、反応性を向上させるために、添加剤として更に無機塩基を加えてもよい。無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。これらの使用量は、特に限定されないが、例えば反応基質に対して０．１〜５当量、好ましくは０．２〜１当量である。
【００３７】
本発明のビアリール化合物の製造方法において、目的とするビアリール化合物を単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、酸化剤等を中和した後抽出及びカラムクロマトグラフィーにより、容易に単離することができる。得られたビアリール化合物は、必要に応じて、再結晶等で精製することができる。また、多くの本反応でビアリールカップリング生成物は結晶性が高いため、反応終了後に析出するので、ろ過によって容易に単離することができる。
【００３８】
以上のようにして製造され得るビアリール化合物としては、種々のフェノール類がカップリングしたビアリール化合物であって、その適用範囲は限定されない。例えば、好適な例として、ビフェノール化合物、及びビナフトール化合物が挙げられる。又は、基質によってはそれらの水酸基（−OH）がさらに過剰酸化されたジフェノキノン、若しくはジナフトキノンも得ることができる。これらの化合物における水酸基等の位置は特に限定されないが、例えば、二つのアリールの結合位に対してパラ位、又はオルト位であることができる。また、ビアリール化合物は、他の置換基、例えば、アルコキシ基を一つ又は二つ以上有していてもよい。好適に得られるビアリール化合物としては、２，２’−ビフェノール、４，４’−ビフェノール、１，１’−ビ−２−ナフトール、１，１’−ビ−４−ナフトール、及びこれらがそれぞれさらに過剰酸化されたキノンが挙げられる。これらは、アルキル基、アリール基、又はアルコキシ基等の置換基を一つ又は２つ以上有していてもよい。
【００３９】
本発明の製造方法によれば、ヨージド塩を用い、共酸化剤とから、ヨウ素酸塩類をその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）調製し、この触媒の存在下に出発原料となるフェノール類を酸化的カップリング反応させることができる。触媒前駆体であるヨージド塩のヨウ化物イオンI−（―１価のヨウ素）は、共酸化剤によって、＋１価の次亜ヨウ素酸アニオン（ＩＯ−）に酸化されると推理されている。さらに酸化されると、＋３価の亜ヨウ素酸アニオン（Ｏ＝ＩＯ−）になると推理されている。これらＩＯ−イオン、及びＯ＝ＩＯ−のいずれか、又は両方が触媒種として作用しているものと推測される。
【００４０】
本発明の好適な態様において、次式に示すように、温和な条件下に、及び副生成物も水やｔ−ブチルアルコールのみといった環境に優しい反応条件において、所望のビアリール化合物を製造することができる。尚、式中、Rは他の置換基であって、例えば、アルコキシ基が挙げられる。点線で示されるベンゼン環は、あってもなくてもよく、またその数は、ナフトールのように一つであってもよく、二つ以上のベンゼン環が縮合した多環芳香族であってもよい。また、式中、M+はヨージドのカウンターカチオンであって、アンモニウムやホスホニウム、アルカリ金属である。
【００４１】
【化６】
2013121873.tif 000008
【実施例】
【００４２】
［実施例１］  フェノール類及びヨージド塩の準備
本実施例及び比較例において用いた触媒前駆体となるヨウ化物、添加剤、及び基質となるフェノール類は、それぞれ以下のようにして準備した。
（１）テトラブチルアンモニウムヨージド（TCIから入手した。）
（２）テトラオクチルアンモニウムヨージド（TCIから入手した）
（３）テトラブチルホスホニウムヨージド（和光純薬から入手した）
（４）カリウムヨージド（和光純薬から入手した。）
（５）２−メトキシ−４−メチルフェノール（和光純薬から入手した）
（６）２，６-ジメトキシフェノール（TCIから入手した）
（７）２−ｔｅrｔ-ブチル−４−メトキシフェノール（TCIから入手した。）
（８）４−メトキシ−１−ナフトール（TCIから入手した）
（９）２−メトキシ−１−ナフトール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Quideau, S. et al Tetrahedron, 2001, 57 319）
（１０）２−メチル１−１−ナフトール（Aldrichから入手した）
（１１）２−フェニル−１−ナフトール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Mal, D. et al J. of Org. Chem., 2011, 76, 3392）
（１２）３-メトキシ−２−ナフトール（Aldrichから入手した）
（１３）１，４−ジメトキシナフタレン（Aldrichから入手した）
（１４）炭酸カリウム（和光純薬から入手した。）
（１５）炭酸ナトリウム（和光純薬から入手した。）
（１６）水酸化カリウム（和光純薬から入手した。）
（１７）水酸化ナトリウム（和光純薬から入手した。）
（１８）２−メトキシ−４−プロピルフェノール（和光純薬からから入手した）
（１９）オイゲノール（TCIからから入手した）
（２０）２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェノール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Cook, S. P. et al. Org. Lett., 2006, 8, 5693）
（２１）４,８−ジメトキシナフタレン−1−オール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Syper, L. et al. Synthesis, 1989, 167）
（２１）４−（２−クロロエチル）ナフタレン−1−オール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Clive, D. L. et al J. Org. Chem. 2004, 69, 3282）
（２２）４,８−ジメトキシ−６−メチルナフタレン−1−オール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Bringmann, G. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 1090）
（２３）４,５−ジメトキシ−７−メチルナフタレン−1−オール（文献に従って合成し、分析データは文献値と一致した。文献：Takeya, T. et al. Tetrahedron 2004, 60, 9049）【００４３】
［実施例２］  条件検討
上記実施例１のように準備した２-メトキシ-４-メチルフェノールを基質に用い、触媒前駆体、酸化剤、及び反応溶媒の初期検討を行った(表１)。過酸化水素とTBHP両方とも共酸化剤として使えたが、過酸化水素水の方はより活性が高かった(実施例 ２-２)。触媒前駆体として、アンモニウムカチオンの側鎖を伸ばしたものやホスホニウムやカリウムヨージドを検討したが、同程度の活性を示した(実施例２-３〜２-５)。次に、溶媒を検討したが、酢酸エチルが最も良かった(実施例２-６〜２-８)。次に、溶媒の濃度を検討した結果、濃度が濃い方が良かった（実施例２-９〜２-１０）。一方、無触媒条件下や、本実施例とは別に、ヨージドの代わりにブロミドやクロリドを用いて、同様に反応を行ったが、目的とするビアリール化合物は得られなかった。よって、触媒前駆体としてはヨージドを用いることが必要であることが分かった(比較例１〜３)。【００４４】
反応性を向上させるため、次に添加剤を種々検討した。本反応が４０％前後で止まってしまっている原因の一つとして、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成する触媒が生成物にトラップされているためと考えられる。そこで触媒サイクルをうまく回すために様々な添加剤を検討した（実施例２−１１〜２−１７）。無機塩基である炭酸カリウムを加えて反応を行ったところ、反応性が劇的に向上した（実施例２−１１）。その理由の一つとして、生成物にトラップされている触媒は塩基によって引き離され、生成物はカリウム塩となって安定化されることにより、触媒がトラップされることなく作用したためと考えられる。炭酸カリウムを１当量加えて反応を行うと、反応時間がさらに短縮され、定量的に反応が進行した（実施例２−１２）。次に、溶媒を検討した。環境に優しい炭酸ジメチル（ＤＭＣ）を用いても、高収率で生成物が得られた（実施例２−１３）。さらに、有機溶媒を用いず、水を溶媒に用いても反応が効率よく進行した（実施例２−１４）。その際、塩基の添加量は触媒量（０．２当量）にまで下げることができた（実施例２−１５〜２−１７）。【００４５】
【表１】
2013121873.tif 000009
【００４６】
実施例２-２：反応容器において、室温下、基質である２-メトキシ-４-メチルフェノール（１３８.２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、基質に対して１０ｍｏｌ％のテトラブチルアンモニウムヨージド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、及び溶媒である酢酸エチル（５ｍｌ）を添加し、次いで、基質に対して１当量（３０ｗｔ％水溶液、Ｎａｃａｌａｉ社製、１０４μＬ、１ｍｍｏｌ）の過酸化水素水を添加した。その後、室温で２４時間攪拌し、反応を行った。反応終了後、反応容器に飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液（５ｍＬ）を加えて、反応生成物を含む反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に供して、カップリング生成物である３,３’−ジメトキシ−５,５’-ジメチル−[１,１’−ビフェニル]−２,２’−ジオールを白色固体物として得た。得られた生成物の分析データを以下に示す。【００４７】
TLC, Rf = 0.44 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33 (s, 6H), 3.92 (s, 6H), 5.96 (s, 2H), 6.72-6.73 (m, 4H).【００４８】
尚、実施例２−１、２−３〜１０、比較例１〜３についても、表１に示す反応条件を変更した以外は、上記実施例２−２と同様に行った。【００４９】
［実施例３］  ビアリール化合物の製造
上記実施例１のように準備したテトラブチルアンモニウムヨージドをそれぞれ触媒前駆体として用い、それぞれ下記表２及び表３に示すフェノール類から、下記表２及び表３にそれぞれ示される製造条件において、ビアリール化合物の製造を行った。それぞれ得られた化合物及び収率を表２及び表３に示す。【００５０】
また、比較例４で、基質であるフェノール類の水酸基をメチルで保護したものを用いた。【００５１】
【表２】
2013121873.tif 000010
【００５２】
【表３】
2013121873.tif 000011
【００５３】
表２及び表３から明らかなように、実施例３-１〜３-１４のいずれにおいても良好な収率でビアリール化合物が得られることが分かった。なお、実施例３−１では、３０％Ｈ２Ｏ２の使用量を２当量に変更して再度実験したところ、生成物が収率９５％で得られた。実施例３−３では、反応溶媒を酢酸エチル、反応時間を１時間に変更して再度実験したところ、生成物が収率９３％で得られた。実施例３−７では、ヨウ化物の使用量を２０ｍｏｌ％、反応温度を５０℃、反応時間を２５時間に変更して再度実験したところ、生成物が収率３６％で得られた。【００５４】
また、実施例３-１，３-３，３−１１，３−１２，３−１３，３−１４においては、過剰酸化され、ジナフトキノンを得ることができた。実施例３-３において得られたビアリール化合物は、綺麗な青色の結晶であって、染料として用いることができる。【００５５】
また、実施例３-２において、過剰酸化されたキノンが得られたが、単離精製するには不安定であったため、還元剤で処理することによって、ビフェノールを定量的に単離できた。【００５６】
尚、比較例４においては、基質に水酸基がないため、反応が起こらなかった。よって、フェノール類には水酸基が必要であることが分かった。【００５７】
以下に、得られた生成物の分析データを示す。
実施例３-１の生成物：３,３’,５,５’-テトラメトキシ-[１,１’-ビ(シクロヘキシリデン)]-２,２’,５,５’-テトラエン-４,４’-ジオン： 紫色固体. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.98 (s, 12H), 6.92 (s, 4H).【００５８】
実施例３-２の生成物：３,３’−ジ-ｔｅｒｔ-ブチル−５,５-ジメトキシ−[１,１’−ビフェニル]−２,２’−ジオール： 茶色固体. TLC, Rf = 0.68 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.43 (s, 18H), 3.78 (s, 6H), 5.00 (brs, 2H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 3.2 Hz, 2H).【００５９】
実施例３-３の生成物：(E)-４,４’-ジメトキシ-1Ｈ，１’Ｈ−［２，２’−ビナフタレニリデン］-１,１’-ジオン： 藍色固体. TLC, Rf = 0.61 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.09 (s, 6H), 7.51 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz), 8.43 (s, 2H).【００６０】
実施例３-４の生成物：３,３’-ジメトキシ-［１，１’−ビナフタレン］-４,４’-ジオール： 浅紫色固体. TLC, Rf = 0.32 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.00 (s, 3H), 6.09 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H).【００６１】
実施例３-５の生成物：３,３’-ジメチル-［１，１’−ビナフタレン］-４,４’-ジオール： 黒紫色固体. TLC, Rf = 0.47 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.46 (s, 6H), 5.19 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H).【００６２】
実施例３-６の生成物：３,３’-ジフェニル-［１，１’−ビナフタレン］-４,４’-ジオール： 紫色固体. TLC, Rf = 0.58 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 4H), 7.49-7.55 (m, 8H), 7.60-7.62 (m, 4H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H).【００６３】
実施例３-７の生成物：３,３’-ジメトキシ-［１，１’−ビナフタレン］-２,２’-ジオール： 橙色固体. TLC, Rf = 0.62 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.10 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.12-7.17 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H).【００６４】
実施例３-８の生成物：３,３’-ジメトキシ-５,５’-ジプロピル-［１，１’-ビフェニル］-２,２’-ジオール： 白色固体. TLC, Rf = 0.50 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.59-1.70 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 6.73 (dd, J = 7.3 Hz, J = 2.3 Hz, 4H).【００６５】
実施例３-９の生成物：５,５’-ジアリル-３,３’-ジメトキシ-［１，１’-ビフェニル］-２,２’-ジオール： 白色固体. TLC, Rf = 0.44 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.91 (s, 6H), 5.05-5.13 (m, 4H), 5.93-6.03(m, 4H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 400MHz)δ 40.0, 56.0, 110.6, 115.7, 123.1, 124.3, 131.9, 137.6, 140.8, 147.2.【００６６】
実施例３-１０の生成物：３,３’-ジメトキシ-５,５’-ビス（メトキシメチル）-［１，１’-ビフェニル］-２,２’-ジオール： 白色固体. TLC, Rf = 0.15 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 3.94 (s, 6H), 4.42 (s, 4H), 6.12 (s, 2H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 2H).【００６７】
実施例３-１１の生成物：（Ｅ）-４,４’-ビス（２-クロロエトキシ）-１Ｈ,１’Ｈ-［２，２’-ビナフタレニリデン］-１,１’-ジオン：紫色固体. TLC, Rf = 0.44 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.98-4.05 (m, 4H), 4.51-4.54 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.37 (s, 2H).【００６８】
実施例３-１２の生成物：（Ｅ）-４,４’,８,８’-テトラメトキシ-１Ｈ,１’Ｈ-［２，２’-ビナフタレニリデン］-１,１’-ジオン：紫色固体. TLC, Rf = 0.26 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.99 (s, 6H), 4.01 (s, 6H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 2H).【００６９】
実施例３-１３の生成物：（Ｅ）-４,４’,８,８’-テトラメトキシ-６,６’-ジメチル-１Ｈ,１’Ｈ-［２，２’-ビナフタレニリデン］-１,１’-ジオン：この化合物はシリカで壊れることが分かったので、カラムクロマトグラフィー精製はしなかった。通常の後処理のみで、生成物が純度よく得られた。紫色固体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.97 (s, 6H), 4.00 (s, 6H), 6.80 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.97 (s, 2H).【００７０】
実施例３-１４の生成物：（Ｅ）-４,４’,５,５’-テトラメトキシ-７,７’-ジメチル-１Ｈ,１’Ｈ-［２，２’-ビナフタレニリデン］-１,１’-ジオン：この化合物はシリカで壊れることが分かったので、カラムクロマトグラフィー精製はしなかった。通常の後処理のみで、生成物が純度よく得られた。紫色固体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.92 (s, 6H), 4.05 (s, 6H), 6.98 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 8.36 (s, 2H).【００７１】
［生成物の有用性］
本手法で得られるビアリール生成物は様々な生理活性物質や天然物の合成中間体である。例えば、抗がん作用を示す3,3’-Bisjuglone（下記参照）は実施例３-１２の生成物から既知方法によって容易に合成できる（Takeya, T. et al. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 199; Tetrahedron 2004, 60, 9049; Org. Lett. 2007, 9, 2808）。また、抗HIV作用を示すMichellamine B（下記参照）は実施例３-１３の生成物から既知方法によって容易に合成できる（Bringmann, G. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 1090）。天然物であるBiramentaceone（下記参照）も実施例３-１４の生成物から既知方法によって容易に合成できる（Takeya, T. et al. Tetrahedron 2004, 60, 9049）。これらの鍵中間体は従来法では、化学量論量酸化剤として遷移金属酸化剤やベンゾキノンを用いて合成されている。一方、本発明によって、一切遷移金属は用いず、化学量論量酸化剤として過酸化水素水を用いることで触媒的にこれらの鍵中間体の合成が可能となった。【００７２】
【化７】
2013121873.tif 000012
【００７３】
本出願は、２０１２年２月１６日に出願された日本国特許出願第２０１２−３１２２３号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明は、ビアリール化合物が基本骨格として含まれる、ポリケチド由来天然物や生理活性化合物、有機機能性材料の製造に用いることができる。このため、それらの効率的な製造の他、それらの誘導体の探索もできる。従って、本発明は、様々な医薬品や有機機能性材料等の分野において有用である。
【国際調査報告】
2013121873.tif 000014
2013121873.tif 000015
2013121873.tif 000016
2013121873.tif 000017