(57)【要約】本発明は、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、自己免疫疾患の治療又は予防、器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防、あるいはアレルギー性疾患の治療又は予防に有用な下記一般式（Ｉ）：2013161816.tif 000186［式中の各記号は、明細書に記載のとおりである。］で表される化合物を提供する。
2013161816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2013161816.tif 000185
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を示し、
Ｖは、炭素数１〜４のアルキレン、又は炭素数２〜４のアルケニレンを示し、
Ｒ２は、水素原子、或いは水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５−を示し（ここで、Ｒ５は水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す。）、
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ６−を示し（ここで、Ｒ６は水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）、
Ｂ１及びＢ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレン、置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルケニレン、又は置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルキニレンを示し、
Ｃ１及びＣ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール、置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い炭素数３〜７のシクロアルキル、又は置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、
Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、
ｍは、０又は１を示し、及び
ｎは、０又は１を示す。］で表されるアミン化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、ともに水素原子である、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
ｎが、０である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項４】
Ｖが、ＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項５】
Ｃ１が、水素原子、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール、又は置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項６】
Ｙが、Ｃ＝Ｏである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項７】
Ａ１が、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＯ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項８】
Ｒ２が、ヒドロキシメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物が、以下のａ〜ｈｈのいずれかである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
ａ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｂ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−クロロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｃ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｄ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−（３−クロロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｅ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｆ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｇ．６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｈ．３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−ヘキシルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｉ．６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｊ．３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｋ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｌ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ヘキシルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｍ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｎ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｏ．３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｐ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｑ．６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｒ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル、
ｓ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｔ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル、
ｕ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[７−（３−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｖ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｗ．リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−メトキシフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］ブチル ｝エステル、
ｘ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝ブチル ）エステル、
ｙ．リン酸  モノ［２−アミノ−４−（６−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］エステル、
ｚ．リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛７−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル）エステル、
ａａ．リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−メトキシフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ブチル｝エステル、
ｂｂ．リン酸  モノ［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（９−オキソ−７−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ブチル］エステル、
ｃｃ．リン酸  モノ［２−アミノ−４−（７−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−２−ヒドロキシメチルブチル］エステル、
ｄｄ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｅｅ．リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−２−イル］ブチル｝エステル、
ｆｆ．リン酸  モノ［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（９−オキソ−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ブチル］エステル、
ｇｇ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−２−イル｝ブチル）エステル、又は
ｈｈ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝エステル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
自己免疫疾患の治療又は予防、器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防、あるいはアレルギー性疾患の治療又は予防のために用いられる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、又はＩ型糖尿病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、又は喘息である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミン化合物及びその医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、シクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニューリン阻害薬が臓器移植の提供を受けた患者の拒絶反応を抑制するために使用されている。しかしながら、シクロスポリンのような、ある種のカルシニューリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるための安全で有効性の高い薬剤の開発が進められている。【０００３】
特許文献１〜４は、臓器又は骨髄移植における（急性又は慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患及びリウマチ疾患の治療薬として有用なアミノアルコール化合物を開示している。
それらの中で、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、ＦＴＹ７２０と称することもある）は、多発性硬化症の治療薬として上市されている化合物である。ＦＴＹ７２０は、生体内でスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化ＦＴＹ７２０［以下、ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、２−アミノ−２−ホスホノオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］へと速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは、５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下、それぞれＳ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）に対してアゴニストとして作用する（非特許文献１）。【０００４】
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−Ｐは、Ｓ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。【０００５】
その一方で、従来のアミノアルコール化合物は一過性の心拍数の低下の発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、アミノアルコール化合物を化学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数報告されている。それらの中で、特許文献４には、ＦＴＹ７２０が有するベンゼン環を２環構造にしたアミノプロパノール化合物が開示されている。また、特許文献５には、ビフェニルエーテル化合物が、特許文献６には、ビフェニルスルフィド化合物がそれぞれ開示されている。しかし、特許文献４〜６のいずれにも、三環構造を有する誘導体は開示されておらず、心拍数の低下が軽減したという記述もない。また、特許文献７には、ＦＴＹ７２０が有するベンゼン環上の置換基がトリハロアルキル基又はシアノ基である化合物が弱い心拍数の低下作用を示すことが開示されているが、三環構造を有する誘導体は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／０６０６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／４５２４９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０９６７５７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０２９１８４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０２９２０５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／０６９７１２号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２００２年，２９６号，３４６〜３４９頁
【非特許文献２】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２００４年，４２７号，３５５〜３６０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、心拍数の低下等の副作用が軽減された新規なアミン化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有するアミン化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2013161816.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を示し、
Ｖは、炭素数１〜４のアルキレン、又は炭素数２〜４のアルケニレンを示し、
Ｒ２は、水素原子、或いは水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５−を示し（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ６−を示し（ここで、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）、
Ｂ１及びＢ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレン、置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルケニレン、又は置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルキニレンを示し、
Ｃ１及びＣ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール、置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い炭素数３〜７のシクロアルキル、又は置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、
Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、
ｍは、０又は１を示し、及び
ｎは、０又は１を示す。］
で表されるアミン化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（２）Ｒ３及びＲ４が、ともに水素原子である、上記（１）に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（３）ｎが、０である、上記（１）又は（２）に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（４）Ｖが、ＣＨ２ＣＨ２である、上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（５）Ｃ１が、水素原子、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール、又は置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリールである、上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（６）Ｙが、Ｃ＝Ｏである、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（７）Ａ１が、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＯ−である、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（８）Ｒ２が、ヒドロキシメチルである、上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（９）Ｒ１が、水素原子である、上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（１０）Ｒ１は、水素原子であり、
Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、メチル、又はエチルであり、
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、又は−ＣＯ−であり、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、メチレン、又は−ＣＯ−であり、
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＯ−であり、
Ａ２は、単結合、又は酸素原子であり、
Ｂ１は、単結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル、２−エトキシエチレン、ジフルオロメチレン、５，５−ジフルオロペンタン−１，５−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１，５−ジイル、５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１，６−ジイル、６，６−ジフルオロヘキサン−１，６−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ペンテン−１，５−ジイル、ヘキセン−１，６−ジイル、ヘプテン−１，７−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンテン−１，５−ジイル、又は５，５−ジフルオロヘキセン−１，６−ジイルであり、
Ｂ２は、単結合、又は置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレンであり、
Ｃ１は、水素原子、フッ素原子、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、フルオロフェニル、フルオロ（メトキシ）フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロ（メチル）フェニル、クロロ（フルオロ）フェニル、クロロ（メトキシ）フェニル、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル、ジメチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、（メチルチオ）フェニル、シアノフェニル、シアノ（フルオロ）フェニル、メチルチエニル、クロロチエニル、又はシクロプロピルであり、
Ｃ２は、水素原子、フェニル、メチルフェニル、又は（トリフルオロメチル）フェニルであり、
Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていても良いメチルであり、
ｍは、１であり、且つ
ｎは、０である、
上記（１）に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（１１）Ｒ１は、水素原子であり、
Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、ともに水素原子であり、
Ｘは、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ｙは、メチレン、又は−ＣＯ−であり、
Ａ１は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２は、酸素原子であり、
Ｂ１は、単結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１，５−ジイル、エテン−１，２−ジイル、又は式（Ｉ）中のＡ１及びＣ１がＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−プロペン−１，３−ジイル若しくはＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−ヘキセン−１，６−ジイルであり、
Ｂ２は、単結合であり、
Ｃ１は、水素原子、フッ素原子、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、又はクロロ（フルオロ）フェニルであり、
Ｃ２は、水素原子、又はメチルフェニルであり、
Ｄは、水素原子であり、
ｍは、１であり、且つ
ｎは、０である、
上記（１）に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（１２）Ｒ１は、水素原子であり、
Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、ヒドロキシメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、ともに水素原子であり、
Ｘは、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ｙは、−ＣＯ−であり、
Ａ１は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２は、酸素原子であり、
Ｂ１は、単結合、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、又は式（Ｉ）中のＡ１及びＣ１がＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−プロペン−１，３−ジイルであり、
Ｂ２は、単結合であり、
Ｃ１は、水素原子、フッ素原子、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、又はクロロ（フルオロ）フェニルであり、
Ｃ２は、メチルフェニルであり、
Ｄは、水素原子であり、
ｍは、１であり、且つ
ｎは、０である、
上記（１）に記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
（１３）一般式（Ｉ）の化合物が、以下のａ〜ｈｈのいずれかである、上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
ａ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｂ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−クロロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｃ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｄ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−（３−クロロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｅ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｆ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｇ．６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｈ．３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−ヘキシルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン、
ｉ．６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｊ．３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｋ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｌ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ヘキシルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｍ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｎ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｏ．３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｐ．２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｑ．６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン、
ｒ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル、
ｓ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｔ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル、
ｕ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[７−（３−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｖ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｗ．リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−メトキシフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］ブチル ｝エステル、
ｘ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝ブチル ）エステル、
ｙ．リン酸  モノ［２−アミノ−４−（６−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］エステル、
ｚ．リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛７−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル）エステル、
ａａ．リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−メトキシフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ブチル｝エステル、
ｂｂ．リン酸  モノ［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（９−オキソ−７−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ブチル］エステル、
ｃｃ．リン酸  モノ［２−アミノ−４−（７−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−２−ヒドロキシメチルブチル］エステル、
ｄｄ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル、
ｅｅ．リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−２−イル］ブチル｝エステル、
ｆｆ．リン酸  モノ［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（９−オキソ−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ブチル］エステル、
ｇｇ．リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−２−イル｝ブチル）エステル、又は
ｈｈ．リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝エステル。
（１４）上記（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
（１５）自己免疫疾患の治療又は予防、器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防、あるいはアレルギー性疾患の治療又は予防のために用いられる、上記（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、又はＩ型糖尿病である、上記（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、又は喘息である、上記（１５）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、心拍数の低下等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本発明の詳細を説明する。
本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
2013161816.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を示し、
Ｖは、炭素数１〜４のアルキレン、又は炭素数２〜４のアルケニレンを示し、
Ｒ２は、水素原子、或いは水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ５−を示し（ここでＲ５は水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、
Ａ１及びＡ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ６−を示し（ここで、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）、
Ｂ１及びＢ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ単結合、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレン、置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルケニレン、又は置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルキニレンを示し、
Ｃ１及びＣ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール、置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い炭素数３〜７のシクロアルキル、又は置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示し、
Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、
ｍは、０又は１を示し、及び
ｎは、０又は１を示す。］で表されるアミン化合物（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）、又はその製薬上許容しうる酸付加塩。
【００１６】
本明細書中、「炭素数１〜４のアルキレン」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、メチルエチレン等を挙げることができ、直鎖のものが好ましい例として挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「炭素数２〜４のアルケニレン」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数２〜４のアルケニレンを意味し、例えば、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブテン−１，４−ジイル等を挙げることができる。
【００１８】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子を好ましい例として挙げることができる。
【００１９】
本明細書中、「炭素数１〜４のアルキル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）等を挙げることができる。
【００２０】
本明細書中、ハロゲン原子で置換されている場合の「炭素数１〜４のアルキル」とは、前述の炭素数１〜４のアルキルが１〜５個のハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロｎ−プロピル、トリフルオロｎ−プロピル、ペンタフルオロｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、フルオロｎ−ブチル、トリフルオロｎ−ブチル、ペンタフルオロｎ−ブチル等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等を挙げることができる。
【００２１】
本明細書中、水酸基で置換されている場合の「炭素数１〜４のアルキル」とは、上述の炭素数１〜４のアルキルが水酸基で置換されたものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシｎ−プロピル、２−ヒドロキシｎ−プロピル、３−ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル等を挙げることができる。
【００２２】
本明細書中、「炭素数１〜６のアルキル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル等を挙げることができる。
【００２３】
本明細書中、「炭素数１〜７のアシル」とは、炭素数１〜７のアルカノイル又はアロイルを意味し、アルカノイルとは炭素数１〜７の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルであり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等を挙げることができる。またアロイルとしてはベンゾイル等を挙げることができる。
【００２４】
本明細書中、「炭素数２〜７のアルコキシカルボニル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルコキシにカルボニルが結合したものであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることができる。
【００２５】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキレン」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキレン、或いは環状の炭素数３〜１０のアルキレンを意味する。直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９−ジイル、デカン−１，１０−ジイル、メチルエチレンを挙げることができ、また環状の炭素数３〜１０のアルキレンとしては、例えばシクロプロパン−１，２−ジイル等を挙げることができる。
【００２６】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルケニレン」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルケニレンを意味し、例えば、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル等のプロペン−ジイル、ブテン−１，４−ジイル等のブテン−ジイル、ペンテン−１，５−ジイル等のペンテン−ジイル、ヘキセン−１，６−ジイル等のヘキセン−ジイル、ヘプテン−１，７−ジイル等のヘキセン−ジイル、オクテン−１，８−ジイル等のオクテン−ジイル、ノネン−１，９−ジイル等のノネン−ジイル、デセン−１，１０−ジイル等のデセン−ジイルを挙げることができる。
【００２７】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルキニレン」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数２〜１０のアルキニレンを意味し、例えば、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、ブチン−１，４−ジイル等のブチン−ジイル、ペンチン−１，５−ジイル等のペンチン−ジイル、ヘキシン−１，６−ジイル、ヘプチン−１，７−ジイル等のヘプチン−ジイル、オクチン−１，８−ジイル等のオクチン−ジイル、ノニン−１，９−ジイル等のノニン−ジイル、デシン−１，１０−ジイル等のデシン−ジイルを挙げることができる。
【００２８】
本明細書中、「炭素数６〜１０のアリール」とはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を挙げることができる。
【００２９】
本明細書中、「１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル等を挙げることができる。
【００３０】
本明細書中、「炭素数３〜７のシクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
【００３１】
本明細書中、「ベンゼンと縮合していても良い炭素数３〜７のシクロアルキル」とは、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等を挙げることができる。
【００３２】
本明細書中、「１〜２個の窒素原子又は酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル」とは、例えば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等を挙げることができる。
【００３３】
本明細書中、「ベンゼンと縮合していても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル」とは、例えば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、インドリル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル等を挙げることができる。
【００３４】
本明細書中、「置換基を有していても良い」における「置換基」は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していても良いが、その数としては１〜５が好ましく、より好ましくは１〜３である。「置換基」の具体例としては、例えば、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１〜１０のアルキリデン、環状基、オキソ、水酸基、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキルオキシ、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ、炭素数２〜１０のアルキニルオキシ、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキルチオ、炭素数２〜１０のアルケニルチオ、炭素数２〜１０のアルキニルチオ、炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル、炭素数２〜１０のアルケニルスルフィニル、炭素数２〜１０のアルキニルスルフィニル、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル、炭素数２〜２０のアルケニルスルホニル、炭素数２〜１０のアルキニルスルホニル、カルボキシ、炭素数１〜１０のアルキルオキシ−カルボニル、炭素数１〜１１のアシル、炭素数１〜１０のアルキレンオキシ、炭素数１〜１０のアルキレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を挙げることができる。
【００３６】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルケニル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数２〜１０のアルケニルを意味し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等を挙げることができる。
【００３７】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルキニル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数２〜１０のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を挙げることができる。
【００３８】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキリデン」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキリデンを意味し、例えば、メチリデン、エチリデン、ｎ−プロピリデン、ｎ−ブチリデン、ｎ−ペンチリデン、イソペンチリデン、ネオペンチリデン、ｎ−ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン等を挙げることができる。
【００３９】
本明細書中、「環状基」とは、「炭素環基」又は「複素環基」を意味し、例えば、既述の炭素数６〜１０のアリール、既述の炭素数３〜７のシクロアルキル、既述の１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、既述の１〜２個の窒素原子又は酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキルオキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等を挙げることができる。
【００４１】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキルオキシ−カルボニル」とは、前記「炭素数１〜１０のアルキルオキシ」がカルボニルに結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル等を挙げることができる。
【００４２】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルケニルオキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルケニルオキシを意味し、例えば、エテニルオキシ、ｎ−プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシシ、デセニルオキシ等を挙げることができる。
【００４３】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルキニルオキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキニルオキシを意味し、例えば、エチニルオキシ、ｎ−プロピニルオキシ、ｎ−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ等を挙げることができる。
【００４４】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキルチオ」、「炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル」、「炭素数１〜１０のアルキルスルホニル」とは、それぞれのアルキル部が既述の炭素数１〜１０のアルキルで構成されており、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ペンチルチオ、デシルチオ、メタンスルフィニル、デシルスルフィニル、メタンスルホニル、デシルスルホニル等を挙げることができる。
【００４５】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルケニルチオ」、「炭素数２〜１０のアルケニルスルフィニル」、「炭素数２〜１０のアルケニルスルホニル」とは、それぞれのアルケニル部が既述の炭素数２〜１０のアルケニルで構成されており、例えば、エテニルチオ、プロペニルチオ、ペンテニルチオ、デセニルチオ、エテニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、エテニルスルホニル、デセニルスルホニル等を挙げることができる。
【００４６】
本明細書中、「炭素数２〜１０のアルキニルチオ」、「炭素数２〜１０のアルキニルスルフィニル」、「炭素数２〜１０のアルキニルスルホニル」とは、それぞれのアルキニル部が既述の炭素数２〜１０のアルキニルで構成されており、例えば、エチニルチオ、プロピニルチオ、ペンチニルチオ、デシニルチオ、エチニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、エチニルスルホニル、デシニルスルホニル等を挙げることができる。
【００４７】
本明細書中、「炭素数１〜１１のアシル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルカノイル及び炭素数７〜１１のアロイルを意味している。具体例としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル等を挙げることができる。またアロイルとしてはベンゾイル、ナフトイル等を挙げることができる。
【００４８】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキレンオキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキレンオキシを意味し、例えば、メチレンオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ（−（ＣＨ２）３−Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−（ＣＨ２）４−Ｏ−）、ペンタメチレンオキシ（−（ＣＨ２）５−Ｏ−）、ヘキサメチレンオキシ（−（ＣＨ２）６−Ｏ−）、ヘプタメチレンオキシ（−（ＣＨ２）７−Ｏ−）、オクタメチレンオキシ（−（ＣＨ２）８−Ｏ−）、ノナメチレンオキシ（−（ＣＨ２）９−Ｏ−）、デカメチレンオキシ（−（ＣＨ２）１０−Ｏ−）を挙げることができる。
【００４９】
本明細書中、「炭素数１〜１０のアルキレンジオキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜１０のアルキレンを意味し、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−）、テトラメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｏ−）、ペンタメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｏ−）、ヘキサメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）６−Ｏ−）、ヘプタメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）７−Ｏ−）、オクタメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）８−Ｏ−）、ノナメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）９−Ｏ−）、デカメチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）１０−Ｏ−）を挙げることができる。
【００５０】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ１の好ましい例としては、水素原子を挙げることができる。
【００５１】
上記一般式（Ｉ）におけるＶの好ましい例としては、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を挙げることができ、より好ましい例として、−ＣＨ２ＣＨ２−を挙げることができる。
【００５２】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ２の好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができ、より好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチルを挙げることができる。さらに好ましい例として、水素原子、メチル、ヒドロキシメチルを挙げることができ、さらにより好ましい例として、ヒドロキシメチルを挙げることができる。
【００５３】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ３及びＲ４の好ましい例としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル、エチルを挙げることができ、より好ましい例として、水素原子を挙げることができる。
【００５４】
上記一般式（Ｉ）におけるＸの好ましい例としては、単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、−ＣＯ−を挙げることができる。より好ましい例としては、酸素原子又は硫黄原子を挙げることができる。
【００５５】
上記一般式（Ｉ）におけるＹの好ましい例としては、酸素原子、硫黄原子、メチレン、−ＣＯ−を挙げることができる。より好ましい例として、メチレン、−ＣＯ−を挙げることができ、さらにより好ましい例として、−ＣＯ−を挙げることができる。
【００５６】
上記一般式（Ｉ）におけるＡ１の好ましい例としては、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−を挙げることができ、より好ましい例として、単結合、酸素原子、硫黄原子を挙げることができる。
【００５７】
上記一般式（Ｉ）におけるＢ１の好ましい例としては、単結合、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレン、置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルケニレンを挙げることができる。より好ましい例としては、単結合、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜９のアルキレン、炭素数２〜９のアルケニレンを挙げることができる。好ましい例を具体的に挙げると、単結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル（置換位置を示す数字はＡ１に結合している炭素を１としている。以下、この段落において同じ。）、２−エトキシエチレン、ジフルオロメチレン、５，５−ジフルオロペンタン−１，５−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１，５−ジイル、、５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１，６−ジイル、６，６−ジフルオロヘキサン−１，６−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ペンテン−１，５−ジイル、ヘキセン−１，６−ジイル、ヘプテン−１，７−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンテン−１，５−ジイル、５，５−ジフルオロヘキセン−１，６−ジイルを挙げることができる。より好ましい例としては、単結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１，５−ジイル、エテン−１，２−ジイル又は式（Ｉ）中のＡ１、Ｃ１がＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−プロペン−１，３−ジイル、Ａ１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−ヘキセン−１，６−ジイルを挙げることができ、さらに好ましい例としては、単結合、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、式（Ｉ）中のＡ１、Ｃ１がＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−ヘキセン−１，６−ジイルを挙げることができる。
【００５８】
上記一般式（Ｉ）におけるＣ１の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していても良いフェニル、置換基を有していても良いナフチル、置換基を有していても良いチエニル、置換基を有していても良いベンゾチエニル、置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良いシクロヘキシルを挙げることができる。より好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していても良いフェニル、置換基を有していても良いチエニル、炭素数３〜７のシクロアルキルを挙げることができ、置換されていても良いフェニルをより好ましい例として挙げることができる。
【００５９】
Ｃ１が置換基を有している場合における、置換基の好ましい例としては、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル、置換されていても良い環状基、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキルオキシ、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキルチオ、置換されていても良い炭素数１〜１１のアシル、シアノ、ニトロ、炭素数１〜１０のアルキルでモノ又はジ置換されていても良いアミノ、ハロゲン原子を挙げることができる。また、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキレン、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキレンオキシ、置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキレンジオキシによりスピロ環や縮合環を形成していてもよい。より好ましい例としては、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜３のアルキルオキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアシル、シアノ、炭素数１〜３のアルキルでモノ又はジ置換されていても良いアミノ、ハロゲン原子を挙げることができる。具体例を挙げると、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、アセチル、シアノ、ニトロ、ジメチルアミノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、プロパン−１，３−ジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシを挙げることができ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシ、フッ素原子、塩素原子をより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子をさらにより好ましい例として挙げることができる。
【００６０】
Ｃ１の好ましい例をより具体的に挙げると、水素原子、フッ素原子、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、フルオロフェニル、フルオロ（メトキシ）フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロ（メチル）フェニル、クロロ（フルオロ）フェニル、クロロ（メトキシ）フェニル、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル、ジメチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、（メチルチオ）フェニル、シアノフェニル、シアノ（フルオロ）フェニル、メチルチエニル、クロロチエニル、シクロプロピルを挙げることができ、より好ましい例として水素原子、フッ素原子、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、クロロ（フルオロ）フェニルを挙げることができる。
【００６１】
上記一般式（Ｉ）におけるＡ２の好ましい例としては、単結合又は酸素原子を挙げることができ、より好ましい例として、酸素原子を挙げることができる。
【００６２】
上記一般式（Ｉ）におけるＢ２の好ましい例としては、単結合又は置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレンを挙げることができ、より好ましい例として、単結合を挙げることができる。
【００６３】
上記一般式（Ｉ）におけるＣ２の好ましい例としては、水素原子又は置換基を有していても良いフェニルを挙げることができる。フェニルが置換基を有している場合、好ましい置換基としてはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキルを挙げることができ、より好ましくは、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜３のアルキルを挙げることができる。Ｃ２の好ましい例を具体的に例示すると、水素原子、フェニル、メチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニルを挙げることができ、水素原子、メチルフェニルがより好ましく、メチルフェニルがさらにより好ましい。
【００６４】
置換基−Ａ１−Ｂ１−Ｃ１及び−Ａ２−Ｂ２−Ｃ２は以下の構造式中
【００６５】
【化３】
2013161816.tif 000005
【００６６】
ａ、ｂ、ｃ及びｄの任意の炭素原子に結合が可能である。置換基−Ａ１−Ｂ１−Ｃ１の好ましい結合位置としては、ｂ、ｃ挙げることができ、ｂ又はｃであることがより好ましい。置換基−Ａ２−Ｂ２−Ｃ２の好ましい結合位置としては、ｂ又はｃを挙げることができる。
Ｖは以下の構造式中、
【００６７】
【化４】
2013161816.tif 000006
【００６８】
ｅ、ｆ、ｇ及びｈの任意の炭素原子に結合が可能である。Ｖの好ましい結合位置としては、ｆ又はｇを挙げることができる。
【００６９】
上記一般式（Ｉ）におけるＤの好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、ハロゲン原子で置換されていても良いメチルを挙げることができ、水素原子をより好ましい例として挙げることができる。
【００７０】
上記一般式（Ｉ）におけるｍは１、ｎは０を、それぞれ好ましい例として挙げることができる。
【００７１】
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００７２】
［化合物（Ｉ−Ａ）］
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、メチル、又はエチルであり、
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、又は−ＣＯ−であり、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、メチレン、又は−ＣＯ−であり、
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＯ−であり、
Ａ２は、単結合、又は酸素原子であり、
Ｂ１は、単結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル、２−エトキシエチレン、ジフルオロメチレン、５，５−ジフルオロペンタン−１，５−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１，５−ジイル、、５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１，６−ジイル、６，６−ジフルオロヘキサン−１，６−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ペンテン−１，５−ジイル、ヘキセン−１，６−ジイル、ヘプテン−１，７−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンテン−１，５−ジイル、又は５，５−ジフルオロヘキセン−１，６−ジイルであり、
Ｂ２は、単結合、又は置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレンであり、
Ｃ１は、水素原子、フッ素原子、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、イソプロポキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、フルオロフェニル、フルオロ（メトキシ）フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロ（メチル）フェニル、クロロ（フルオロ）フェニル、クロロ（メトキシ）フェニル、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル、ジメチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、（メチルチオ）フェニル、シアノフェニル、シアノ（フルオロ）フェニル、メチルチエニル、クロロチエニル、又はシクロプロピルであり、
Ｃ２は、水素原子、フェニル、メチルフェニル、又は（トリフルオロメチル）フェニルであり、
Ｄは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、又はハロゲン原子で置換されていても良いメチルであり、
ｍは、１であり、且つ
ｎは、０である化合物。
【００７３】
化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００７４】
［化合物（Ｉ−Ｂ）］
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、ともに水素原子であり、
Ｘは、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ｙは、メチレン、又は−ＣＯ−であり、
Ａ１は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２は、酸素原子であり、
Ｂ１は、単結合、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１，５−ジイル、エテン−１，２−ジイル、又は式（Ｉ）中のＡ１、Ｃ１がＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−プロペン−１，３−ジイル、Ａ１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−ヘキセン−１，６−ジイルであり、
Ｂ２は、単結合であり、
Ｃ１は、水素原子、フッ素原子、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、又はクロロ（フルオロ）フェニルであり、
Ｃ２は、水素原子、又はメチルフェニルであり、
Ｄは、水素原子であり、
ｍは、１であり、且つ
ｎは、０である化合物。
【００７５】
化合物（Ｉ）のさらにより好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００７６】
［化合物（Ｉ−Ｃ）］
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、ヒドロキシメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、ともに水素原子であり、
Ｘは、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ｙは、−ＣＯ−であり、
Ａ１は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子であり、
Ａ２は、酸素原子であり、
Ｂ１は、単結合、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、又は式（Ｉ）中のＡ１、Ｃ１がＡ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ１のように結合している（Ｅ）−プロペン−１，３−ジイルであり、
Ｂ２は、単結合であり、
Ｃ１は、水素原子、フッ素原子、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、又はクロロ（フルオロ）フェニルであり、
Ｃ２は、メチルフェニルであり、
Ｄは、水素原子であり、
ｍは、１であり、且つ
ｎは、０である化合物。
【００７７】
最も好ましい化合物（Ｉ）は、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（実施例５４）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−クロロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（実施例５５）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（実施例４４）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−（３−クロロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（実施例７６）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１０５）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１０８）、
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例８３）、
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−ヘキシルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（実施例２０）、
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１８０）、
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１４３）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例２２）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ヘキシルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例２３）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１１６）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１７２）、
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例４１）、
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１６４）、
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（実施例１３８）、
リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル（実施例３００）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル（実施例２９６）、
リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル（実施例２９１）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[７−（３−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル（実施例２９３）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル（実施例２３０）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−メトキシフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］ブチル ｝エステル（実施例２４１）、
リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝ブチル ）エステル（実施例２１８）、
リン酸  モノ［２−アミノ−４−（６−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］エステル（実施例３１２）、
リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛７−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル）エステル（実施例２５９）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−メトキシフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル］ブチル｝エステル（実施例２７６）、
リン酸  モノ［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（９−オキソ−７−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ブチル］エステル（実施例２２６）、
リン酸  モノ［２−アミノ−４−（７−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−２−ヒドロキシメチルブチル］エステル（実施例２２７）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−２−ヒドロキシメチルブチル｝エステル（実施例２４９）、
リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−２−イル］ブチル｝エステル（実施例２４６）、
リン酸  モノ［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（９−オキソ−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）ブチル］エステル（実施例２８７）、
リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−２−イル｝ブチル）エステル（実施例２４７）、及び
リン酸  モノ｛２−アミノ−４−[７−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル｝エステル（実施例２７１）
からなる群から選択される化合物、又はその製薬上許容しうる酸付加塩である。
【００７８】
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、無機酸塩、又は、有機酸塩などが挙げられる。また、本発明化合物には上記化合物（Ｉ）及びその製薬上許容しうる酸付加塩の他にそれらの水和物及び溶媒和物も包含される。
【００７９】
本発明化合物の合成方法としては以下のような方法を例示することができる。
【００８０】
なお、以下の反応式中の各化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）における塩と同様のものが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできる。あるいは、該化合物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００８１】
１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子を示し、Ａ１が酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ６−を示し（ここでＲ６は水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）、Ｘが単結合、硫黄原子、酸素原子又は−ＮＲ５−を示し（ここでＲ５は水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、ＹがＣ＝Ｏを示し、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、ｍが１、ｎが０で表される化合物（Ｉ−１）は以下のスキーム（Ｉ）により合成される。
スキーム（Ｉ）
【００８２】
【化５】
2013161816.tif 000007
【００８３】
（式中、Ａ１’は、酸素原子、硫黄原子、又は−ＮＲ６−を示し（ここで、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）、Ｘ’は、単結合、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ５−を示し（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、Ｖ’は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒａは、水素原子又は保護基を示し、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ保護基を示し、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ脱離基を示し、Ｘｃは、水素原子又は活性化基を示し、Ｘｄは、脱離基、水酸基又は活性基を示す。Ｒ２、Ｂ１、Ｃ１及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【００８４】
式中のＲａで示される保護基としては、一般的なカルボキシル基の保護基であれば特に限定されない。例えば、アルキル（具体的には、メチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。Ｒｂで示される保護基としては、Ａ１’を保護するものであり、脱保護の際、副反応が生じない基であれば特に限定されない。Ｒｂとして本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造であるＢ１−Ｃ１を用いた場合（その際、Ｂ１は単結合、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレン、置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルケニレンを示す。）には、Ｒｂを脱保護することなく本発明化合物（Ｉ−１）を得ることができる。式中のＲｃは水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは、炭素数２〜４程度のもの、具体的には、アセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的には、トリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的には、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒ２が水酸基を有する場合、その水酸基は、適当な保護基で保護されていても良く、その水酸基の保護基Ｒｅとしては、具体的には、Ｒｃと同様のものが挙げられる。また、ＲｃとＲｅが結合し、環状のアセタールを形成することもできる（以下、本明細書におけるＲｅは、ここで説明したのと同義で用いられる。）。式中のＲｄで示される保護基は、アミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは、炭素数２〜４程度のもの、具体的には、アセチルなど）、カルバメート（具体的には、ｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。また、ＲｃとＲｄが結合し環を形成することもできる。例えば、オキサゾリジノン等が挙げられる。Ｘａで示される脱離基は、薗頭反応の際に触媒によって活性化され脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくは、ヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。また、Ｘａは脱離基前駆体であってもよく、その際は、薗頭反応の前の他に影響のない段階で脱離基へ変換する必要がある。例えば、メトキシ基からトリフルオロメタンスルホニル基への変換等である。Ｘｂで示される脱離基は、Ｘ’−Ｘｃ基との反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、ヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｃが活性化基を示す場合、Ｘｃとしては、ホウ素酸、ホウ素酸エステル等が挙げられる。Ｘｄが脱離基を示す場合、その脱離基としては、Ａ１’ＨのＡ１’−Ｂ１−Ｃ１化時に脱離し、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｄが活性基を示す場合、Ｘｄとしては、ホウ素酸、ホウ素酸エステル等が挙げられる。なお、上記のスキーム（Ｉ）において、化合物（ＩＩ−１）の置換基Ｘｂと化合物（ＩＩ−２）の置換基Ｘ’−Ｘｃが相互に入れ替わった化合物を反応させても化合物（ＩＩ−３）が得られる。化合物（ＩＩ−１’）と化合物（ＩＩ−２’）についても同様である。
【００８５】
【化６】
2013161816.tif 000008
【００８６】
（式中の各記号は前記スキーム（Ｉ）における各記号の説明と同義である。）
【００８７】
第一工程は、Ｘｂ基を持つ化合物（ＩＩ−２）とＸ’−Ｘｃ基を持つ化合物（ＩＩ−１）の縮合により、中間体（ＩＩ−３）を得る反応である。この反応は、化合物（ＩＩ−２）の代わりに化合物（ＩＩ−２’）、化合物（ＩＩ−１）の代わりに化合物（ＩＩ−１’）を用いることができる。本工程の条件は、Ｘ’の種類に応じて適切なものが選ばれる。例えば、Ｘ’が単結合の場合、Ｘｃは活性化基であり、鈴木カップリングの一般的な反応条件が用いられる。具体的には、１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。また、テトラヒドロフランと水、１，２−ジメトキシエタンと水のような含水系若しくは二層系の溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化タリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うこともできる。さらに、場合に応じて２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルや２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等の反応補助剤を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流下で３０分〜２４時間程度が例示される。Ｘ’が酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ５−を示す（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）場合、Ｘｃは、水素原子であり、銅、酸化銅、ヨウ化銅等の銅化合物と炭酸カリウムや水酸化カリウムなどの無機塩基を用いたＵｌｌｍａｎｎ縮合を用いることができる。反応条件としては、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、水等の高沸点溶媒を用い、室温〜２５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【００８８】
第二工程は、中間体（ＩＩ−３）の保護基Ｒａの脱保護である。Ｒａを除去できる条件であり、他に影響がなければ特に限定しない。例えば、Ｒａがメチル基である場合、アルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法により除去することができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、Ｒａが水素原子である場合には、この工程を省略することができる。
【００８９】
第三工程は、中間体（ＩＩ−４）の閉環反応である。本工程は、酸性存在下行うことができる。使用する酸としては、硫酸、ポリリン酸等を挙げることができる。反応条件としては、無溶媒又は、酢酸、塩化アセチル等を溶媒として用い、氷冷下〜室温程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【００９０】
第四工程は、中間体（ＩＩ−５）のＡ１’の保護基Ｒｂの脱保護反応である。保護基Ｒｂの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、Ａ１’が酸素原子、Ｒｂがメチルであれば、塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いる方法、Ｒｂがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いる方法、Ｒｂがメトキシメチルやテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いる方法等が挙げられる。なお、第四工程の前に第五工程の反応を行うことも可能であり、その際、Ｒｂにベンジル、置換ベンジル又はベンジルオキシメチル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いている場合には、Ｒｂの脱保護は、第六工程の三重結合の還元と同時に行うこともできる。また、Ｒｂとして本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造であるＢ１−Ｃ１を用いた場合には、Ｒｂの脱保護は必要なく、最終工程におけるＡ１’ＨのＡ１’−Ｂ１−Ｃ１への変換も省略することができる。
【００９１】
第五工程は、中間体（ＩＩ−６）と公知の方法（例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），第５７巻（２００１年），６５３１−６５３８ページ）で合成される中間体（ＩＩ−７）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＩＩ−８）を得る反応である。用いられる触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また、反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷下〜還流下で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【００９２】
第六工程は、中間体（ＩＩ−８）の三重結合を還元して中間体（ＩＩ−９）を得る反応である。Ｒｂとして本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造であるＢ１−Ｃ１を用いた場合で、Ｂ１が単結合又は置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレンであり、且つＶ’が−ＣＨ２ＣＨ２−の時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えば、パラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流下で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。一方、Ｒｂとして本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造であるＢ１−Ｃ１を用いた場合で、Ｂ１が単結合、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキレン又は置換基を有していても良い炭素数２〜１０のアルケニレンであり、且つＶ’が−ＣＨ＝ＣＨ−の時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエン化合物とホスフィン化合物及びロジウム、ルテニウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【００９３】
第七工程は、中間体（ＩＩ−９）のＡ１’Ｈ基を、該当する試薬又はＢ１とＣ１を一般的に知られている合成法により得られる中間体（ＩＩ−１０）を用いて変換し、続いてＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−１）を得る反応である。化合物（Ｉ−１）のＢ１が単結合、且つＣ１が水素原子を示す場合、Ａ１’Ｈ基のＡ１’−Ｂ１−Ｃ１への変換を行う反応を省略することができる。中間体（ＩＩ−９）が有するＡ１’Ｈ基のＡ１’−Ｂ１−Ｃ１化に用いられる試薬としては、Ａ１’、Ｂ１、Ｃ１とＸｄの組み合わせに応じて適切なものが選ばれる。（１）Ｂ１が単結合以外を示す場合、又はＢ１が単結合且つＣ１がアリール、ヘテロアリール以外を示す場合、Ａ１’Ｈ基のＡ１’−Ｂ１−Ｃ１化に用いられる反応としては、Ｘｄが脱離基を示す中間体（ＩＩ−１０）と水酸化ナトリウムや炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒中、氷冷下〜還流下で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、この際、Ａ１’が酸素原子を示す場合は、Ｘｄが水酸基を示す中間体（ＩＩ−１０）とトリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾジカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。（２）（１）に含まれない化合物の中でＢ１が単結合、且つＡ１’が酸素原子を示す場合、Ｘｄが活性基を示す中間体（ＩＩ−１０）と酢酸銅、有機塩基を用いたエーテル構築反応（例えば、テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒs），第３９巻(１９９８年)，２９３３−２９３６ページ参照）を用いることもできる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。この時の反応条件としては、モレキュラーシーブス存在下、塩化メチレン等の非極性溶媒中、室温〜５０℃で１時間〜２４時間程度が挙げられる。また、Ｘｄが脱離基を示す中間体（ＩＩ−１０）と銅を用いた他の条件（例えば、アンゲバンテ  ケミ（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ），第４２巻(２００３年)，５４００−５４４９ページ参照）やパラジウムを用いた条件（例えば、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），第１２１巻(１９９９年)，４３６９−４３７８ページ参照）等も用いることができる。（３）（１）に含まれない化合物の中でＢ１が単結合、且つＡ１’が酸素原子以外を示す場合、Ｘｃが脱離基を示す中間体（ＩＩ−１０）と、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、若しくは２−プロパノール等の極性溶媒中、炭酸カリウムやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム化合物やヨウ化銅等の銅化合物を触媒として用い、必要に応じて４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のホスフィン化合物、サリシルアルドオキシム等のジオール、若しくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のジアミン等を反応補助剤として添加することによって反応を行うことができる。反応条件としては、４０℃〜還流下で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。Ａ１’ＨをＡ１’−Ｂ１−Ｃ１へ変換するこの工程は、Ｂ１−Ｃ１基がその後の反応を阻害しないもので、且つ影響を受けないものであれば、第五工程の前の中間体（ＩＩ−６）に対して行ってもよい。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えば、ＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、ＲｃとＲｄが結合しオキササゾリジノン環を形成している場合は、アミノ基を更にカルバメート（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルなど）により保護した後、加水分解を行うと容易に脱保護が可能である。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【００９４】
２）本発明化合物のうちスキーム（Ｉ）の化合物（Ｉ−１）において、Ａ１がそれぞれ単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）である化合物（Ｉ−１’−１）から化合物（Ｉ−１’−８）は、以下のスキーム（ＩＩ）からも合成される。
スキーム（ＩＩ）
【００９５】
【化７】
2013161816.tif 000009
【００９６】
（式中、Ｘｅ、Ｘｆは、活性基、Ｘｇ、Ｘｈは、脱離基、Ｒｃ、Ｒｄは、保護基、ｒは、１又は２、Ｂ１’は、存在しないか、炭素数１〜８のアルキレン、炭素数２〜８のアルケニレン又は炭素数２〜８のアルキニレン、Ｃ１’は、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール、置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換基を有していても良いベンゼンと縮合していても良い置換基を有していても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示す。Ｘ’及びＶ’は、スキーム（Ｉ）における各記号と同義である。Ｒ２、Ｂ１、Ｃ１及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。また、
【００９７】
【化８】
2013161816.tif 000010
【００９８】
は、二重結合又は三重結合を示す。）
【００９９】
式中のＲｃ、Ｒｄは前述したものと同義である。Ｘｅが示す活性化基としては、フェノール性水酸基を活性化する基であれば特に限定されない。例えば、トリフルオロメタンスルホニル等のスルホニル基が挙げられる。Ｘｆが示す活性化基としては、ホウ素酸、ホウ素酸エステルが挙げられる。Ｘｇが示す脱離基としては、アシル化反応の際脱離するものであれば特に限定されない。例えば、有機スズ化合物（トリアルキルスタニル基等）やハロゲン化マグネシウム等が挙げられる。Ｘｈが示す脱離基としては、反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、臭素原子、塩素原子など）が挙げられる。
【０１００】
第一工程は、化合物（ＩＩ−９’）のフェノール性水酸基を脱離基へと活性化した中間体（ＩＩＩ−１）へと変換する反応である。フェノール性水酸基をＸｅに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｅがトリフルオロメタンスルホニルの場合に用いられる試薬としては、無水トリフルオロメタンスルホニルが挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、０℃〜５０℃で１０分から６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１０１】
中間体（ＩＩＩ−１）を本発明化合物（Ｉ−１’−１）へと変換する工程は、化合物（ＩＩＩ−２−１）との反応と、続くＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護する反応である。反応は、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、若しくは２−プロパノール等の極性溶媒中、炭酸セシウムや炭酸カリウム、フッカカリウムやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）や酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物やヨウ化銅等の銅化合物を触媒として用い、必要に応じて２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル等のホスフィン化合物等を反応補助剤として添加することによって反応を行うことができる。反応条件としては、４０℃〜還流下で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護は、スキーム（Ｉ）の第七工程に記載の同保護基の脱保護と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
【０１０２】
中間体（ＩＩＩ−１）を本発明化合物（Ｉ−１’−２）へと変換する工程は、化合物（ＩＩＩ−２−２）との反応と、続くＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護する反応である。アリールホウ素酸やアリールホウ素酸エステル化合物（ＩＩＩ−２−２）との反応には、鈴木カップリングが挙げられる。具体的には、１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。また、テトラヒドロフランと水、１，２−ジメトキシエタンと水のような含水系若しくは二層系の溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化タリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うこともできる。さらに、場合に応じて２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルや２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルといった反応補助剤を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流下で３０分〜２４時間程度が例示される。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護は、スキーム（Ｉ）の第七工程に記載の同保護基の脱保護と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
【０１０３】
中間体（ＩＩＩ−１）を本発明化合物（Ｉ−１’−３）へと変換する工程は、化合物（ＩＩＩ−２−３）又は化合物（ＩＩＩ−２−３’）との反応と、続くＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護する反応である。ホウ素酸やホウ素酸エステル化合物（ＩＩＩ−２−３）との反応には、鈴木カップリングが挙げられる。この工程は、化合物（Ｉ−１’−２）を得る工程と同様の反応試薬、及び反応条件を挙げることができる。アルケン、アルキン化合物（ＩＩＩ−２−３’）との反応には、薗頭反応、Ｈｅｃｋ反応などが挙げられる。薗頭反応の条件としては、スキーム（Ｉ）の化合物（ＩＩ−８）を得る工程と同様の反応試薬、及び反応条件を挙げることができる。Ｈｅｃｋ反応は１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、炭酸ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基と、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物を触媒として用い、必要に応じて、１、３−ビス（ビフェニルホスフィノ）プロパン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物等を反応補助剤として添加することによって反応を行うことができる。反応条件としては、４０℃〜還流下で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護は、スキーム（Ｉ）の第七工程に記載の同保護基の脱保護と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
【０１０４】
本発明化合物（Ｉ−１’−４）は、化合物（Ｉ−１’−３）の還元反応により得られる。試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えば、パラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流下で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。この工程は、化合物（Ｉ−１’−３）の合成の際のＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは、存在しないこともある）の脱保護工程の前に行うこともできる。
【０１０５】
中間体（ＩＩＩ−１）を本発明化合物（Ｉ−１’−５）へと変換する工程は、化合物（ＩＩＩ−２−４）との反応と、続くＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護する反応である。化合物（ＩＩＩ−２−４）との反応は、トルエン等の炭化水素系溶媒、１，２−ジメトキシエタンや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等の極性溶媒等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ジｔ−ブチル亜ホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物を触媒として用い、室温〜還流下で１〜４８時間程度行われる。この反応には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加えることができる。また、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン等のホスフィン化合物等を反応促進剤として加えることもできる。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは、存在しないこともある）の脱保護は、スキーム（Ｉ）の第七工程に記載の同保護基の脱保護と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
【０１０６】
本発明化合物（Ｉ−１’−６）は、化合物（Ｉ−１’−５）の酸化反応により得られる。ｒが１の化合物を得る試薬としては、過ヨウ素酸ナトリウムや過酸化水素等の緩和な酸化剤が挙げられる。ｒが２を得る工程において用いられる試薬としては、一般的な酸化剤であれば特に限定されない。例えば、過マンガン酸塩、クロム酸、酸素、過酸化水素、有機過酸化物を用いた酸化等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。この工程は、化合物（Ｉ−１’−５）の合成の際のＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護工程の前に行うこともできる。
【０１０７】
中間体（ＩＩＩ−１）を本発明化合物（Ｉ−１’−７）へと変換する工程は、中間体（ＩＩＩ−１）から誘導できる化合物（ＩＩＩ−３）と化合物（ＩＩＩ−２−５）との反応と、続くＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護する反応である。中間体（ＩＩＩ−３）は、中間体（ＩＩＩ−１）とヘキサアルキルジスタナンとの反応によって得ることができる。反応条件としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、塩化リチウム等の無機塩とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テロラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）等のパラジウム化合物を触媒として用い、室温〜還流下で１〜２４時間程度行われる。また、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物等を反応促進剤として加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続くアシル化反応にはベンゼン、トルエン等の炭化水素溶媒やクロロホルム等のハロゲン系溶媒中、対応する酸クロリド（ＩＩＩ−２−５）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の触媒を用いることができる。必要に応じて、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物等を反応補助剤として添加することができる。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護は、スキーム（Ｉ）の第七工程に記載の同保護基の脱保護と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
【０１０８】
中間体（ＩＩＩ−１）を本発明化合物（Ｉ−１’−８）へと変換する工程は、化合物（ＩＩＩ−２−６）との反応と、続くＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）を脱保護する反応である。化合物（ＩＩＩ−２−６）との反応には、一般的に知られているパラジウムや銅等の金属化合物を用いたアミノ化反応が挙げられる。副反応が生じない条件であれば特に限定はされない。例えば、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、又は２−プロパノール等の極性溶媒中、三リン酸カリウム、炭酸カリウムやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウムやヨウ化銅等の銅を触媒として用い、必要に応じて４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジ（シクロヘキシル）ビフェニルホスフィン等のホスフィン化合物、サリシルアルドオキシム等のジオール、又はＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のジアミン等を反応補助剤として添加することによって、反応を行うことができる。反応条件としては、４０℃〜還流下で３０分〜２４時間程度が例示される。続いて行うＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（Ｒｅは、Ｒ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但し、Ｒｅは存在しないこともある）の脱保護は、スキーム（Ｉ）の第七工程に記載の同保護基の脱保護と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
【０１０９】
スキーム（ＩＩ）のＯ−Ｘｅ基の変換工程は、化合物（ＩＩ−９’）の合成前駆体であるスキーム（ＩＩＩ）の化合物（ＩＩ−６’）（スキーム（Ｉ）に記載の中間体（ＩＩ−６）に対応する）から得られる中間体（ＩＶ−１）に対して行い、本発明化合物（Ｉ−１’）（具体的には、化合物（Ｉ−１’−１）から化合物（Ｉ−１’−８））へ誘導することも可能である。
スキーム（ＩＩＩ）
【０１１０】
【化９】
2013161816.tif 000011
【０１１１】
（式中、Ｘ’、Ｄは、スキーム（ＩＩ）における記号と同義である。Ｘａは、脱離基、Ｘｅは、活性化基を示す。）
【０１１２】
式中のＸａ、Ｘｅは、前述したものと同様である。Ｏ−Ｘｅ基の変換工程はスキーム（ＩＩ）に記載の各工程と同様である。その後、スキーム（Ｉ）の第五工程以降と同様に合成を行うことで、スキーム（ＩＩ）の化合物（Ｉ−１’−１）から化合物（Ｉ−１’−８）をそれぞれ得ることができる。
【０１１３】
３）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ａ１が酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ６−を示し（ここで、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル、置換基を有していても良い炭素数１〜７のアシル又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニルを示す。）、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ５−を示し（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、ＹがＣ＝Ｏ、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが１、ｎが０で表される化合物（Ｉ−２）は、以下のスキーム（ＩＶ）からも合成される。
スキーム（ＩＶ）
【０１１４】
【化１０】
2013161816.tif 000012
【０１１５】
（式中、Ｖ’は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ａ１’は、スキーム（Ｉ）における記号と同義、Ｘ’’は、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ５−（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、Ｒｂは、保護基、Ｒｆは、水素原子又は保護基、Ｘａ、Ｘｉは、脱離基を示す。Ｒ２、Ｂ１、Ｃ１及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１１６】
式中のＸａ、Ｒｂは、前述したものと同義である。Ｒｆが保護基の場合、Ｘ’’を保護するものであれば特に限定されないが、ＲｂとＲｆが異なる場合、Ｒｆのみを脱保護できる組み合わせ、又はＲｂとＲｆが同じ場合、位置選択的にＲｆを脱保護できる保護基、例えば、アルキル（具体的には、メチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。Ｘｉで示される脱離基は、閉環反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、フッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【０１１７】
第一工程は、シアノ基を有する化合物（Ｖ−１）と化合物（Ｖ−２）の縮合により、中間体（Ｖ−３）を得る反応である。ベンゾフェノン骨格を構築できる条件であれば限定はしないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフルオロ酢酸を用いる方法（例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第７１巻(２００６年)，３５５１−３５５８ページ参照）や塩化亜鉛、塩化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸と塩酸を用いる条件等が挙げられる。
【０１１８】
第二工程は、中間体（Ｖ−３）の保護基Ｒｆの選択的脱保護である。Ｒｆを選択的に除去できる条件であれば特に限定しない。ＲｆとＲｂが同じ基である場合も、条件によっては選択的な除去が可能である。例えば、ＲｆとＲｂが共にメチル基である場合、塩化アルミニウム等のルイス酸を用いることで選択的にＲｆを除去することができる。この際の反応条件としては、塩化メチレン等の非極性溶媒中、氷冷下〜４０℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。また、Ｒｆが水素原子である場合には、この工程を省略することができる。
【０１１９】
第三工程は、中間体（Ｖ−４）の閉環反応である。本工程は水やメタノール等のプロトン性極性溶媒やＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下行うことができる。使用する塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、化合物（Ｖ−５）を得ることができる。
【０１２０】
化合物（Ｖ−５）は、スキーム（Ｉ）及び（ＩＩ）と同様の方法により、本発明化合物（Ｉ−２）へ導くことができる。スキーム（ＩＶ）に記載の化合物（Ｖ−３）は、スキーム（Ｖ）の化合物（ＶＩ−１）からも合成可能である。
スキーム（Ｖ）
【０１２１】
【化１１】
2013161816.tif 000013
【０１２２】
（式中、Ｒｂは、保護基、Ｘａ、Ｘｉは、脱離基を示し、Ｒｂ、Ｘａ、Ｘｉ、Ａ１’及びＸ’’は、スキーム（ＩＶ）における各記号と同義である。）
【０１２３】
本工程は、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）アシル化反応により化合物（ＶＩ−１）からベンゾフェノン骨格を構築する反応である。反応に用いられる試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸試薬が挙げられる。反応条件としては、ベンゼン、キシレンや塩化メチレン等の非極性溶媒やニトロベンゼン等の極性溶媒中、室温〜２５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１２４】
４）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｘ、ＹがともにＣ＝Ｏ、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが１、及びｎが０で表される化合物（Ｉ−３）は、以下のスキーム（ＶＩ）により合成される。
スキーム（ＶＩ）
【０１２５】
【化１２】
2013161816.tif 000014
【０１２６】
（式中、Ｖ’は、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ａ１’は、スキーム（Ｉ）における記号と同義、Ｒｂは、保護基、Ｘａは、脱離基を示し、前述したものと同義である。Ｒ２、Ｂ１、Ｃ１及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１２７】
第一工程は、フタル酸無水物（ＶＩＩ−１）とベンゼン化合物からアントラキノン骨格を構築する反応である。この反応は、化合物（ＶＩＩ−１）の代わりに化合物（ＶＩＩ−１’）を、化合物（ＶＩＩ−２）の代わりに化合物（ＶＩＩ−２’）をそれぞれ用いることができる。反応条件としては、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）アシル化反応の一般的な条件が用いられる。反応に用いられる試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸試薬が挙げられる。
【０１２８】
化合物（ＶＩＩ−３）は、スキーム（Ｉ）及び（ＩＩ）と同様の方法により、本発明化合物（Ｉ−３）へ導くことができる。
【０１２９】
５）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｘ、Ｙは同一でも異なっていてもよく、単結合、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲ５−を示し（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが１、ｎが０、Ｄが水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−４）は、以下のスキーム（ＶＩＩ）により合成される。
スキーム（ＶＩＩ）
【０１３０】
【化１３】
2013161816.tif 000015
【０１３１】
（式中、Ｄ’は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示し、Ａ１’、Ｖ’は、スキーム（Ｉ）における各記号と同義、Ｒｂは、保護基、Ｒｇは、水素原子又は保護基、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｊは、脱離基を示す。Ｘｃは、水素原子又は活性基を示す。Ｘ’及びＹ’は、単結合又は硫黄原子又は酸素原子又は−ＮＲ５−を示し（ここで、Ｒ５は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルを示す）、Ｒ２、Ｂ１及びＣ１は、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１３２】
式中のＸａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｒｂは、前述したものと同義である。Ｘｊで示される脱離基は、Ｙ’基との置換反応において脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、フッ素原子、ヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｒｇで示される保護基は、Ｙ’を保護するもので、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。ＸｊとＹ’−Ｒｇ、ＸｂとＸ’−Ｘｃは、それぞれ入れ替わっていてもよい。また、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｊには、段階的に反応が行える適当な組み合わせを選ぶ必要がある。例えば、最初に反応を行うＸｂとしては、ヨウ素原子を、次に反応をするＸｊとしては、塩素原子を、最後に薗頭反応において脱離するＸａとしては、水酸基から変換したトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の組み合わせである。
【０１３３】
第一工程は、Ｘｂ基を持つ化合物（ＶＩＩＩ−１）とＸ’−Ｘｃ基を持つ化合物（ＶＩＩＩ−２）の縮合により、中間体（ＶＩＩＩ−３）を得る反応である。本工程の条件は、Ｘ’の種類に応じて適切なものが選ばれ、スキーム（Ｉ）の第一工程と同様である。
【０１３４】
第二工程は、中間体（ＶＩＩＩ−３）の保護基Ｒｇの脱保護である。Ｒｇを除去できる条件であり、他に影響がなければ特に限定しない。例えば、Ｒｇがメチルであれば、塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法、Ｒｇがアセチル等のアシルであれば、アルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、Ｒｇがメトキシメチルやテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。また、Ｒｇが水素原子である場合には、この工程を省略することができる。
【０１３５】
第三工程は、中間体（ＶＩＩＩ−４）の閉環反応である。本工程の条件はＹ’の種類に応じて適切なものが選ばれる。本工程の条件は、第一工程と同様の条件が挙げられる。
【０１３６】
化合物（ＶＩＩＩ−５）は、スキーム（Ｉ）及び（ＩＩ）と同様の方法により、本発明化合物（Ｉ−４）へ導くことができる。
【０１３７】
６）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＸが−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される化合物（Ｉ−５）及び化合物（Ｉ−５’）は、以下のスキーム（ＶＩＩＩ）により合成される。スキーム（ＶＩＩＩ）
【０１３８】
【化１４】
2013161816.tif 000016
【０１３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ、Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、ｍ、ｎ、Ｖ及びＹは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１４０】
化合物（Ｉ−５）及び化合物（Ｉ−５’）は、一般式（Ｉ）中のＸが硫黄原子の化合物（ＩＸ−１）より得ることができる。化合物（Ｉ−５）を得る工程において用いられる試薬としては、過ヨウ素酸ナトリウムや過酸化水素等の緩和な酸化剤が挙げられる。化合物（Ｉ−５’）を得る工程において用いられる試薬としては、一般的な酸化剤であれば特に限定されない。例えば、過マンガン酸塩、クロム酸、酸素、過酸化水素、有機過酸化物を用いた酸化等が挙げられる。反応条件としては、−７８℃〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。本工程は、中間体（ＩＸ−１）合成の中間体に対して行うことができる。例えば、スキーム（Ｉ）における中間体（ＩＩ−５）に対応する中間体等である。また、Ａ１−Ｂ１−Ｃ１、Ａ２−Ｂ２−Ｃ２基が酸化反応の影響を受ける場合は、中間体（ＩＸ−１）へのＡ１−Ｂ１−Ｃ１、Ａ２−Ｂ２−Ｃ２基の導入前に本工程を行う必要がある。中間体（ＩＸ−１）のＹが硫黄原子である場合、化合物（Ｉ−５）及び化合物（Ｉ−５’）のＹは、それぞれ−ＳＯ−又は−ＳＯ２−で示される。
【０１４１】
７）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＹがメチレンで表される化合物（Ｉ−６）は、以下のスキーム（ＩＸ）により合成される。
スキーム（ＩＸ）
【０１４２】
【化１５】
2013161816.tif 000017
【０１４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｄ、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、ｍ、ｎ及びＶは、一般式（Ｉ）における各記号と同義であり、Ｘ'''は、単結合、酸素原子、硫黄原子、メチレン、又は−ＮＲ５’−（ここで、Ｒ５’は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルを示す。）である。）
【０１４４】
化合物（Ｉ−６）は、一般式（Ｉ）中のＹがＣ＝Ｏの化合物（Ｘ−１）より得ることができる。本工程は、化合物（Ｘ−１）を還元することにより化合物（Ｉ−６）を得る反応である。水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、ジボラン及び置換ボランと塩酸、ルイス酸等の酸を用いた方法を挙げることができる。反応条件としては、−７８℃〜８０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。また、パラジウム炭素等を用いた接触水素添加条件等も挙げられる。反応条件としては、室温〜１００℃で１０分から６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。本工程は、中間体（Ｘ−１）合成の中間体に対して行うことができる。例えば、スキーム（Ｉ）おける中間体（ＩＩ−５）に対応する中間体等である。また、Ａ１−Ｂ１−Ｃ１、Ａ２−Ｂ２−Ｃ２基が還元反応の影響を受ける場合は、中間体（Ｘ−１）へのＡ１−Ｂ１−Ｃ１、Ａ２−Ｂ２−Ｃ２基の導入前に本工程を行う必要がある。中間体（Ｘ−１）のＸ'''がＣ＝Ｏである場合、化合物（Ｉ−６）のＸ'''は、メチレンで示される。
【０１４５】
８）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のｍが１、且つｎが１で表される化合物は、本発明化合物（Ｉ）を本明細書に記載のいずれかの方法により合成する際、対応する一置換化合物を二置換化合物に代えて合成することで得ることができる。例えば、ｍ及びｎが１、且つＸ及びＹが−ＣＯ−である化合物（Ｉ−７）を例にとって説明すると、スキーム（Ｘ）に示すように、スキーム（ＶＩ）の化合物（ＶＩＩ−２）の代わりに化合物（ＸＩ−２）、化合物（ＶＩＩ−２’）の代わりに化合物（ＸＩ−２’）を用いる等である。
スキーム（Ｘ）
【０１４６】
【化１６】
2013161816.tif 000018
【０１４７】
（式中、Ａ１’、Ｖ’は、スキーム（ＶＩ）における記号と同義であり、Ａ２’は、Ａ１’と同義である。Ｄ、Ｂ１、Ｃ１、Ｂ２、Ｃ２は、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。Ｘａは、脱離基、Ｒｂ、Ｒｈは、保護基を示す。）
【０１４８】
式中、Ｘａ、Ｒｂは、スキーム（Ｉ）における記号と同義であり、Ｒｈで示される保護基としては、Ａ２’を保護するものであり、脱保護の際副反応が生じない基であれば特に限定されない。Ａ１’−Ｈ、Ａ２’−ＨからＡ１’−Ｂ１−Ｃ１、Ａ２’−Ｂ２−Ｃ２への変換をそれぞれ段階的に行う場合、Ｒｂ、Ｒｈは、選択的に脱保護が行える組み合わせを用いる。
【０１４９】
スキーム（Ｘ）の各工程はスキーム（ＶＩ）と同様である。他の本発明化合物（Ｉ）に関しても同様に、本明細書に記載のいずれかの方法により合成する際、対応する一置換化合物を二置換化合物に代えて合成することで得ることができる。
【０１５０】
９）一般式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４のどちらか一方又は両方が炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−８）は、以下のスキーム（ＸＩ）によって合成される。
【０１５１】
スキーム（ＸＩ）
【０１５２】
【化１７】
2013161816.tif 000019
【０１５３】
（式中、Ｒ３’及びＲ４’は、どちらか一方又は両方が炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、ｍ及びｎは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１５４】
本工程は、本発明化合物のうち１級アミノ基を有する化合物（ＸＩＩ−１）のアミノ基をアルキル化することによって、本発明化合物（Ｉ−８）を合成するものである。この合成には、還元的アミノ化反応やハロゲン化アルキルと塩基を用いたアミンのアルキル化反応を用いることができる。化合物中に還元反応の影響を受ける部位がない場合、還元的アミノ化反応を用いることができ、Ｒ３又はＲ４の炭素数と同じ炭素数を有するアルデヒドと化合物（ＸＩＩ−１）をメタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、目的物を得ることが出来る。還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。また、この反応は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。この還元的アミノ化反応には、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることが出来る。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。Ｒ３及びＲ４がメチルの時には、ギ酸とホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用いたＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅのメチル化反応を用いることもできる。
【０１５５】
１０）本発明化合物のうち、スキーム（Ｉ）に示される化合物（Ｉ−１）のＶが炭素数１〜４のアルキレン、又は炭素数２〜４のアルケニレンで表される化合物（Ｉ−９）は、以下のスキーム（ＸＩＩ）によって合成される。
スキーム（ＸＩＩ）
【０１５６】
【化１８】
2013161816.tif 000020
【０１５７】
（式中、Ａ１’、Ｘ’は、スキーム（Ｉ）における各記号と同義であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、保護基、Ｘｂ、Ｘｋは、脱離基、Ｘｃは、水素原子又は活性化基、ｏは、０〜２、ＰＢは、リンを含む脱離基を示す。Ｒ２、Ｂ１、Ｃ１及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。また、
【０１５８】
【化１９】
2013161816.tif 000021
【０１５９】
は、一重結合又は二重結合を示す。）
【０１６０】
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘｂ、Ｘｃは、スキーム（Ｉ）における各記号と同義である。Ｘｋで示される脱離基は、中間体（ＸＩＩＩ−６）とリン化合物との反応時に脱離し、次のアルデヒド（ＸＩＩＩ−８）との反応時に反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。ＰＢで示されるリンを含む脱離基としては、トリアリールホスホニウム（具体的には、Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）やＰ（Ｏ）（ＯＲｉ）２（Ｒｉは、炭素数１〜４のアルキルを示す。以下同じ。）が挙げられる。
【０１６１】
第一工程から第三工程の条件は、スキーム（Ｉ）の第一工程から第三工程と同様である。
【０１６２】
第四工程は、中間体（ＸＩＩＩ−５）の水酸基を脱離基Ｘｋへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｋに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｋがハロゲン原子の時に用いられる試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル、α−ハロエナミン等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｋがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては、塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１６３】
第五工程は、脱離基Ｘｋを有する中間体（ＸＩＩＩ−６）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢを有する中間体（ＸＩＩＩ−７）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（ＸＩＩＩ−７）は、中間体（ＸＩＩＩ−６）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることが出来る。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流下で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｉ）２の場合、中間体（ＸＩＩＩ−７）は、中間体（ＸＩＩＩ−６）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることが出来る。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｉ）２の場合、中間体（ＸＩＩＩ−７）は、テトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、中間体（ＸＩＩＩ−６）とホスホン酸ジエステルを反応させることによっても得ることが出来る。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１６４】
第六工程は、リンを含んだ中間体（ＸＩＩＩ−７）と公知の方法（例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），第５７巻（２００１年），６５３１−６５３８ページ、及びジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第６９巻(２００４年)，７７６５−７７６８ページ）によって合成されるアルデヒド（ＸＩＩＩ−８）を縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元後、保護基Ｒｂを脱保護することによって、Ａ１’Ｈ中間体（ＸＩＩＩ−９）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流下で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得ることができ、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｉ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流下で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンは、Ｅ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。Ｖが炭素数１〜４のアルキレンの際、続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えば、パラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流下で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基Ｒｂの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｒｂがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法、Ｒｂがアセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、Ｒｂがメトキシメチルやテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。Ｒｂにベンジル、置換ベンジル又はベンジルオキシメチル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、Ｒｂの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うこともできる。Ｖが炭素数１〜４のアルケニレンの場合、二重結合の還元を行うことなく保護基Ｒｂの脱保護を行う。脱保護に用いられる条件としては、��ルケニレンが傷まない条件であれば特に限定されないが、例えば、Ｒｉが４−メトキシベンジルの場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、Ｒｂがトリアルキルシリル等のシリルの場合、塩酸等の無機酸やテトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物による脱保護を挙げることができる。本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造であるＢ１−Ｃ１が上記還元条件の影響を受けない場合、Ｒｂに本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造であるＢ１−Ｃ１を用いることができる。その場合、Ｒｂの脱保護は必要なく、最終工程におけるＡ１’ＨのＡ１’−Ｂ１−Ｃ１への変換も省略することができる。
【０１６５】
化合物（ＸＩＩＩ−９）から本発明化合物（Ｉ−９）へは、スキーム（Ｉ）及び（ＩＩ）と同様の方法で合成できる。
【０１６６】
他のスキームに記載の本発明化合物（Ｉ）（例えば、化合物（Ｉ−１’）、化合物（Ｉ−３）、化合物（Ｉ−４）等）のＶが炭素数１〜４のアルキレン、又は炭素数２〜４のアルケニレンで表される化合物は、スキーム（ＸＩＩ）と同様にリンを含む脱離基ＰＢとアルデヒドとの反応を用いることで得ることができる。
【０１６７】
１１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＶが炭素数１〜４のアルキレン、Ｒ２がヒドロキシメチル基で表される化合物（Ｉ−１０）は、以下のスキーム（ＸＩＩＩ）からも合成される。
スキーム（ＸＩＩＩ）
【０１６８】
【化２０】
2013161816.tif 000022
【０１６９】
（式中、Ａ１’、Ｘ’は、スキーム（Ｉ）における各記号と同義であり、Ｒｂは、保護基、Ｘｌは、脱離基、ｐは、０〜３を示す。Ｂ１、Ｃ１及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１７０】
式中、Ｒｂは、スキーム（Ｉ）における記号と同義である。Ｘｌで示される脱離基は、中間体（ＸＩＩＩ−６’）とアミノマロン酸との反応時に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【０１７１】
第一工程は、化合物（ＸＩＩＩ−６）の合成と同様の方法で得られる中間体（ＸＩＩＩ−６’）とアセトアミドマロン酸ジエチルを縮合させ、中間体（ＸＩＶ−１）を得る反応である。本工程は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を挙げることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で１０分〜５時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１７２】
得られた中間体（ＸＩＶ−１）は公知の方法（例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第４３巻（２０００年），２９４６−２９６１ページ）により、本発明化合物（Ｉ−１０）へ導くことができる。Ａ１’ＨのＡ１’−Ｂ１−Ｃ１への変換はスキーム（Ｉ）及び（ＩＩ）と同様の方法で合成できる。
【０１７３】
１２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子であり、且つＲ２がω−フルオロアルキルで表される化合物（Ｉ−１１）は、以下のスキーム（ＸＩＶ）によっても合成される。
スキーム（ＸＩＶ）
【０１７４】
【化２１】
2013161816.tif 000023
【０１７５】
（式中、ｑは、１〜４の整数を示し、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、ｍ、ｎ及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１７６】
第一工程は、一般式（Ｉ）中のＲ１が水素原子、Ｒ２がω−ヒドロキシアルキルである化合物（ＸＶ−１）を保護することによって、オキサゾリン体（ＸＶ−２）を合成するものである。本工程は、アセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また、反応の促進を目的として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流下で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１７７】
第二工程は、化合物（ＸＶ−２）の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物（ＸＶ−３）を合成するものである。フッ素化剤としては、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、本工程は、化合物（ＸＶ−２）の水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えば、ｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応には、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１７８】
第三工程は、化合物（ＸＶ−３）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−１１）を調製するものである。本工程は、通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いて行うことができる。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応液は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
【０１７９】
１３）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＶが炭素数２〜４のアルキレン、炭素数２〜４のアルケニレンである化合物は、スキーム（Ｉ）における化合物（ＩＩ−７）の代わりに、以下のスキーム（ＸＶ）により合成される化合物（ＸＶＩ−３）又は化合物（ＸＶＩ−３’）を用いることによっても合成できる。
スキーム（ＸＶ）
【０１８０】
【化２２】
2013161816.tif 000024
【０１８１】
（式中、Ｘｐは、脱離基を示し、ｔは、０〜２を示し、ｔ’は、１〜３を示す。Ｒ２は、一般式（Ｉ）における記号と同義である。）
【０１８２】
式中のＲｃ、Ｒｄは前述したものと同義である。脱離基Ｘｐは、アセチレンの導入の際、脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【０１８３】
化合物（ＸＶＩ−２）を合成する第一工程は、水酸基の脱離基Ｘｐへの変換である。この工程には、スキーム（ＸＩＩ）の化合物（ＸＩＩＩ−５）から化合物（ＸＩＩＩ−６）への工程と同様の反応条件が挙げられる。
【０１８４】
第二工程は、脱離基へのアセチレンの導入反応である。アセチレンの導入が可能な条件であれば限定はされないが、例えば、リチウムアセチリド等の金属アセチリドを作用させることで得られる。反応条件としては、ジメチルスルホキシドやテトラヒドロフラン等の溶媒中−５０℃〜室温が挙げられる。
【０１８５】
化合物（ＸＶＩ−３’）は、化合物（ＸＶＩ−１’）から化合物（ＸＶＩ−４）を経て合成することが可能である。化合物（ＸＶＩ−４）を合成する工程は、酸化反応であり、ヒドロキシメチル基をアルデヒドへと酸化できる反応であれば特に限定されない。例えば、デス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン試薬を用いたデス・マーチン反応やオキサリルクロリド、ＤＭＳＯを用いたＳｗｅｒｎ酸化の条件等が挙げられる。アルデヒド（ＸＶＩ−４）を化合物（ＸＶＩ−３’）へと変換する条件としては、シンセシス（ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ），２００６年，７５３〜７５５ページに記載されている、トシルアジドとホスホン酸エステルを用いたセイファース・ギルバート（Ｓｅｙｆｅｒｔｈ−Ｇｉｌｂｅｒｔ）アルキン合成反応の条件が挙げられる。
【０１８６】
１４）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ１がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、且つＲ３及びＲ４がともに水素原子で表される化合物（Ｉ−１２）は、以下のスキーム（ＸＶＩ）により合成される。
スキーム（ＸＶＩ）
【０１８７】
【化２３】
2013161816.tif 000025
【０１８８】
（式中、Ｒｄ、Ｒｊは、保護基を示し、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、ｍ、ｎ及びＤは、一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
【０１８９】
式中のＲｄは、前述したものと同義である。化合物（ＸＶＩＩ−２）のＲ２に水酸基が含まれる場合、その水酸基は、保護基Ｒｅ（Ｒｅは、前述と同義）で保護されていても良い。また、Ｒ２が保護されたヒドロキシメチルやヒドロキシエチルの場合、その保護基ＲｅがＲｄ、又はＲｄが結合している窒素原子と結合して、下記の環状化合物（ＸＶＩＩ−２’、ＸＶＩＩ−２’’）：
【０１９０】
【化２４】
2013161816.tif 000026
【０１９１】
（式中、ｓは１又は２、その他の各記号は、スキーム（ＸＶＩ）と同義である。）を形成することによって、当該アミノ基及び水酸基を保護することもできる。式中のＲｊで示される保護基としては、リン酸基を保護するものであれば特に限定されず、例えば、アルキル（好ましくは、炭素数１〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル、フェニル等が挙げられる。
【０１９２】
第一工程は、一般式（Ｉ）中のＲ１が水素原子の化合物（ＸＶＩＩ−１）のアミノ基を保護することによって、アミノ基保護体（ＸＶＩＩ−２）を合成するものである。本工程は、通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基Ｒｄとしてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程は、メタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては、塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には、反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、アミノ基保護体（ＸＶＩＩ−２）を得ることができる。また、一般式（ＸＶＩＩ−２’）に示すようなオキサゾリンとしてアミノ基とＲ２に含まれる水酸基を同時に保護する場合、本工程は、アセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また、反応の促進を目的としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、若しくはｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流下で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、アミノ基保護体（ＸＶＩＩ−２’）を得ることができる。
【０１９３】
第二工程は、アミノ基保護体（ＸＶＩＩ−２）とリン酸化試薬（例えば、亜リン酸トリエステル、リン酸クロリド、ホスホルアミダイトと酸化剤、ピロリン酸テトラベンジルエステルなど）を反応させて、リン酸化体（ＸＶＩＩ−３）を合成するものである。リン酸化試薬として亜リン酸エステルを用いる場合、本工程は、非水条件下、好ましくは、塩化メチレンなどのハロゲン溶媒中で、ピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基と四臭化炭素等の添加剤を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃で５〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、本反応は、通常のリン酸化試薬（リン酸クロリドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤など）を公知の方法に準じて反応させ、合成することもできる。例えば、ホスホルアミダイトと酸化剤を用いる場合、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、ジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト等のホスホルアミダイトを用い、氷冷下〜５０℃で１０分〜５時間程度反応させる。この反応には、１Ｈ−テトラゾール等の反応促進剤を加えることができる。このリン酸化に続くリンの酸化反応には、ｍ−クロロ過安息香酸やｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の有機過酸化物や過酸化水素等の無機過酸化物を用いることができる。反応は、氷冷下〜５０℃で３分〜１時間程度行う。反応後は、通常の方法により精製等を行い、リン酸化体（ＸＶＩＩ−３）を得ることができる。
【０１９４】
第三工程は、リン酸化体（ＸＶＩＩ−３）から本発明化合物（Ｉ−１２）を調製するものである。本工程は、通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には、加水素分解、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。本反応に加水素分解を用いる場合、本工程は、メタノール等のアルコール性溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、室温〜６０℃で、１〜２４時間程度が挙げられる。反応液は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、本反応に酸を用いた場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒又はそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、Ｒ３、Ｒ４のどちらか一方が水素原子、他方が炭素数１〜４のアルキルの場合も同様の方法により合成することができる。
【０１９５】
１５）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、且つＲ３及びＲ４がともに炭素数１〜４のアルキルで表される化合物は、原料として化合物（ＸＶＩＩ−１）の代わりに、下記式（ＸＶＩＩ−１’）：
【０１９６】
【化２５】
2013161816.tif 000027
【０１９７】
（式中、Ｒ３’及びＲ４’はともに炭素数１〜４のアルキルを示し、その他の各記号はスキーム（ＸＶＩ）と同義である。）で表される化合物を用い、スキーム（ＸＶＩ）の第一工程を省略し、同様の方法により合成することができる。
【０１９８】
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、アルコール、エーテルなど）中、酸と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物を水、含水溶媒又はその他の溶媒（例えばアルコール等）と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
【０１９９】
かくして得られた本発明化合物は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。本発明化合物が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
【０２００】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０２０１】
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。また、本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０２０２】
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ）などで標識された化合物も、本発明化合物に包含される。
【０２０３】
本発明化合物は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病等）の治療又は予防；ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官又は組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病；アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等）の治療又は予防に有用である。
【０２０４】
本発明化合物の投与対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物等が挙げられる。
【０２０５】
また、本明細書中、「予防」とは、病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
【０２０６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【０２０７】
本明細書中、「非経口」とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
【０２０８】
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される個体と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定される。
【０２０９】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、心拍数に与える影響がなく安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【０２１０】
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらより何ら限定されるものではない。【０２１１】
参考例１
酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステルの合成【０２１２】
１）５−クロロ−２−（４−メトキシフェニルチオ）安息香酸（参考例化合物１−１）の合成【０２１３】
【化２６】
2013161816.tif 000028
【０２１４】
５−クロロ−２−ヨード安息香酸（２５．０ｇ）、４−メトキシベンゼンチオール（１０．９ｍｌ）、水酸化カリウム（１９．３ｇ）、銅粉（０．６０ｇ）及び水（３００ｍｌ）の混合物を還流下、９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水の混液へ注ぎ、撹拌しながら濃塩酸で水層を酸性した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン（１：１０）中で洗浄することによって、参考例化合物１−１（２５．０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０２１５】
２）２−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（参考例化合物１−２）の合成【０２１６】
【化２７】
2013161816.tif 000029
【０２１７】
参考例化合物１−１（２５．０ｇ）に氷冷下、硫酸（１２０ｍｌ）を加え、粉体の固まりを粉砕しながら５℃で２５分間撹拌した。反応液を氷水（１０００ｍｌ）に注ぎ、室温で４０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）中に懸濁後、室温で１０分間撹拌した。固体を濾取して乾燥させることによって、参考例化合物１−２（９．３０ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．【０２１８】
３）２−クロロ−７−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（参考例化合物１−３）の合成【０２１９】
【化２８】
2013161816.tif 000030
【０２２０】
参考例化合物１−２（９．３０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（１６８ｍｌ）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。氷冷下、メタノール（２５０ｍｌ）を徐々に加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水（５００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取した。その固体をクロロホルム（２００ｍｌ）に懸濁させた後、濾取した。得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁させて濾取することによって、参考例化合物１−３（４．８０ｇ）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）．【０２２１】
４）２−ベンジルオキシ−７−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（参考例化合物１−４）の合成【０２２２】
【化２９】
2013161816.tif 000031
【０２２３】
参考例化合物１−３（６．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．７１ｇ）と臭化ベンジル（２．９２ｍｌ）を加え、室温で２時間、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応液を水に加え、析出した固体を濾取後、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、参考例化合物１−４（７．４９ｇ）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０２２４】
５）｛５−［（７−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１−５）の合成【０２２５】
【化３０】
2013161816.tif 000032
【０２２６】
参考例化合物１−４（８．８３ｇ）、（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．７１ｇ）、炭酸セシウム（２２．４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７１５ｍｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ）及びアセトニトリル（２２０ｍｌ）の混合物を還流下、１０時間撹拌した。反応液を水（１２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサン（１：２）の混合液中で洗浄することにより、参考例化合物１−５（９．４５ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４８−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．【０２２７】
６）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステル（参考例化合物１−６）の合成【０２２８】
【化３１】
2013161816.tif 000033
【０２２９】
参考例化合物１−５（９．４５ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、９．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣と炭酸カリウム（６．８４ｇ）、臭化ベンジル（１．９６ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２Ｍ塩化水素エタノール溶液（１５０ｍｌ）と濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて析出した固体を濾取した。得られた固体に氷冷下、ピリジン（６０ｍｌ）と無水酢酸（５０ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間さらに室温で１６時間撹拌した。反応液を氷水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（８００ｍｌ）に加え、徐々に飽和重曹水（５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、１Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混合液で洗浄することによって、参考例化合物１−６（６．８０ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），４．３７（４Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ），７．３５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７−７．５５（５Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．【０２３０】
７）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステル（参考例化合物１）の合成【０２３１】
【化３２】
2013161816.tif 000034
【０２３２】
参考例化合物１−６（６．８０ｇ）の塩化メチレン（２６ｍｌ）懸濁液にヨードトリメチルシラン（２．３ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。さらにヨードトリメチルシラン（２．３ｍｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液に氷冷下、メタノールを加え反応を停止させた後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物１（３．０９ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）．【０２３３】
参考例２
酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステルの合成【０２３４】
１）４−クロロ−２−（４−メトキシフェニルチオ）安息香酸（参考例化合物２−１）の合成【０２３５】
【化３３】
2013161816.tif 000035
【０２３６】
４−クロロ−２−ヨード安息香酸（２０．０ｇ）、４−メトキシベンゼンチオール（８．７１ｍｌ）、水酸化カリウム（１５．４ｇ）、銅粉（０．４８ｇ）及び水（２４０ｍｌ）の混合物を還流下、４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｍ塩酸の混液へ注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン（１：８）中で洗浄することによって、参考例化合物２−１（１８．８ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２３７】
２）６−クロロ−２−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（参考例化合物２−２）の合成【０２３８】
【化３４】
2013161816.tif 000036
【０２３９】
参考例化合物２−１（１８．８ｇ）に氷冷下硫酸（１１０ｍｌ）を加え、粉体の固まりを粉砕しながら室温で５０分間撹拌した。反応液を氷水（７００ｍｌ）に注ぎ、室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍｌ）中に懸濁後、室温で２時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄後乾燥させることによって、参考例化合物２−２（１２．３ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０２４０】
３）６−クロロ−２−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（参考例化合物２−３）の合成【０２４１】
【化３５】
2013161816.tif 000037
【０２４２】
参考例化合物２−２（１２．３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）を加え、６０℃で７時間撹拌した。氷冷下、メタノール（２５０ｍｌ）を徐々に加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水（３５０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、析出した固体を濾取することによって、参考例化合物２−３（１０．７ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２４３】
４）｛５−［（７−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２−４）の合成【０２４４】
【化３６】
2013161816.tif 000038
【０２４５】
参考例化合物１−３から参考例化合物１−５を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物２−３から参考例化合物２−４を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２４６】
５）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステル（参考例化合物２−５）の合成【０２４７】
【化３７】
2013161816.tif 000039
【０２４８】
参考例化合物１−５から参考例化合物１−６を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物２−４から参考例化合物２−５を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．３６（４Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２４９】
６）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステル（参考例化合物２）の合成【０２５０】
【化３８】
2013161816.tif 000040
【０２５１】
参考例化合物１−６から参考例化合物１を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物２−５から参考例化合物２を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２５２】
参考例３
酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステルの合成【０２５３】
１）６−クロロ−２−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン（参考例化合物３−１）の合成【０２５４】
【化３９】
2013161816.tif 000041
【０２５５】
参考例化合物２−２（１７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２．８１ｇ）を加え、室温で３０分、還流下、３時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（１５ｍｌ）続いて１Ｍ塩化水素溶液（２−プロパノール／１，４−ジオキサン＝３／１、３００ｍｌ）を加えた。その混合物を５０℃で５時間撹拌した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水（２００ｍｌ）を加えて析出した固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥させることによって、参考例化合物３−１（１３．０ｇ）を灰色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．【０２５６】
２）｛５−［（７−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物３−２）の合成【０２５７】
【化４０】
2013161816.tif 000042
【０２５８】
参考例化合物２−２から参考例化合物２−４を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物３−１から参考例化合物３−２を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），７．３０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．【０２５９】
３）｛５−［２−（７−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物３−３）の合成【０２６０】
【化４１】
2013161816.tif 000043
【０２６１】
参考例化合物３−２（１１．５ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、参考例化合物３−３（９．１１ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（４Ｈ，ｍ）．【０２６２】
４）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステル（参考例化合物３）の合成【０２６３】
【化４２】
2013161816.tif 000044
【０２６４】
参考例化合物３−３（８．６ｇ）にエタノール（１７５ｍｌ）と濃塩酸（４０ｍｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体にピリジン（５０ｍｌ）と無水酢酸（３．９ｍｌ）を加え、室温で１昼夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（７−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステル（６．１３ｇ）を黄色粉末として得た。得られた黄色粉末（４．８３ｇ）の塩化メチレン（８．８ｍｌ）懸濁液に０℃にてヨードトリメチルシラン（１．２５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらにヨードトリメチルシラン（２．５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、ヨードトリメチルシラン（３．７５ｍｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと重曹水の懸濁液へ加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物３（３．７０ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８５（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０２（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．【０２６５】
参考例４
酢酸（｛４−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）エステルの合成【０２６６】
１）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（６−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）ブチル］エステル（参考例化合物４−１）の合成【０２６７】
【化４３】
2013161816.tif 000045
【０２６８】
４−メトキシベンゼンチオールの代わりに３−メトキシベンゼンチオールを用い、５−クロロ−２−ヨード安息香酸から参考例化合物１−６を合成した方法と同様の方法で、４−クロロ−２−ヨード安息香酸から参考例化合物４−１を薄茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），４．３６（４Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０２６９】
２）酢酸（｛４−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル｝メチル）エステル（参考例化合物４）の合成【０２７０】
【化４４】
2013161816.tif 000046
【０２７１】
参考例化合物４−１（６．３８ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）懸濁液にヨードトリメチルシラン（８．０ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。さらにヨードトリメチルシラン（８．０ｍｌ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え反応を停止させた後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物４（１．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．０Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２７２】
参考例５
酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステルの合成【０２７３】
１）２−クロロ−６−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（参考例化合物５−１）の合成【０２７４】
【化４５】
2013161816.tif 000047
【０２７５】
５−クロロ−２−ヨード安息香酸から参考例化合物１−２を合成した方法と同様の方法で、４−メトキシベンゼンチオールの代わりに３−メトキシベンゼンチオールを用い、参考例化合物５−１を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６−８．４１（２Ｈ，ｍ）．【０２７６】
２）｛５−［２−（６−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物５−２）の合成【０２７７】
【化４６】
2013161816.tif 000048
【０２７８】
参考例化合物５−１（１３．９ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、１０．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１０．１ｇ）と臭化ベンジル（３．１７ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後濾取し、ヘキサンで洗浄することによって、参考例化合物５−２（１０．０ｇ）を灰色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．３５−７．５２（７Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０２７９】
３）酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステル（参考例化合物５）の合成【０２８０】
【化４７】
2013161816.tif 000049
【０２８１】
参考例化合物３−３から参考例化合物３を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物５−２から参考例化合物５を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２８２】
参考例６
｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成【０２８３】
１）｛５−［（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物６−１）の合成【０２８４】
【化４８】
2013161816.tif 000050
【０２８５】
参考例化合物２−３（１０．７ｇ）、（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ）、炭酸セシウム（３４．５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．１６ｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２１１ｍｇ）及びアセトニトリル（２５０ｍｌ）の混合物を還流下、７時間撹拌した。反応液を水（１５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混液（１：５）に懸濁させた後、濾取することによって、参考例化合物６−１と原料である参考例化合物２−３の混合物（５：１）を得た。この混合物と（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．４７ｇ）、炭酸セシウム（３４．５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３８７ｍｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（７０．３ｍｇ）及びアセトニトリル（２００ｍｌ）の混合物を還流下、６時間撹拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液（１：１）に懸濁させた後、濾取することによって、参考例化合物６−１（１３．７ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），４．０２−４．０８（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２８６】
２）｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物６）の合成【０２８７】
【化４９】
2013161816.tif 000051
【０２８８】
参考例化合物６−１（１３．７ｇ）の１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、１３．７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応液を温め、析出した固体を溶かした後、セライトで濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することによって、参考例化合物６（１０．３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２８９】
参考例７
｛５−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物７）の合成【０２９０】
【化５０】
2013161816.tif 000052
【０２９１】
参考例化合物２−２から参考例化合物６を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物５−１から参考例化合物７を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２９２】
参考例８
｛５−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物８）の合成【０２９３】
【化５１】
2013161816.tif 000053
【０２９４】
参考例化合物１−１及び参考例化合物１−２の合成方法と同様の方法で、４−クロロ−２−ヨード安息香酸と３−メトキシベンゼンチオールから３−クロロ−６−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オンを得た後、参考例化合物７を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物８を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２９５】
参考例９
｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物９）の合成【０２９６】
【化５２】
2013161816.tif 000054
【０２９７】
参考例化合物２−４（５．８３ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、５．８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて析出した固体を濾取した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、参考例化合物９（２．６６ｇ）を黄色の不定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．２６（２Ｈ，ｍ）．【０２９８】
参考例１０
｛５−［２−（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１０）の合成【０２９９】
【化５３】
2013161816.tif 000055
【０３００】
４−メトキシベンゼンチオールの代わりに３−メトキシベンゼンチオールを用いることにより、４−クロロ−２−ヨード安息香酸から参考例化合物３−３を合成した方法と同様の方法で、参考例化合物１０を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４４（７Ｈ，ｍ）．【０３０１】
参考例１１
｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成【０３０２】
１）４−クロロ−２−フルオロ−２’，５’−ジメトキシベンゾフェノン（参考例化合物１１−１）の合成【０３０３】
【化５４】
2013161816.tif 000056
【０３０４】
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（２０．０ｇ）、１，４−ジメトキシベンゼン（３５．５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８８ｇ）、ジメチルスルホキシド（１２．８ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１８０ｍｌ）の混合物を密閉容器中９５℃で１０時間攪拌した。反応液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、７０℃で２時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物１１−１（２１．７ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０３０５】
２）４−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシ−５’−メトキシベンゾフェノン（参考例化合物１１−２）の合成【０３０６】
【化５５】
2013161816.tif 000057
【０３０７】
参考例化合物１１−１（２３．９ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム（３２．４ｇ）を２回に分けて加え、氷冷下で１時間さらに室温で１時間攪拌した。反応液を氷水（７００ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンとジイソプロピルエーテル中で結晶化させることにより、参考例化合物１１−２（２０．７ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．４７（１Ｈ，ｓ）．【０３０８】
３）６−クロロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１１−３）の合成【０３０９】
【化５６】
2013161816.tif 000058
【０３１０】
参考例化合物１１−２（２２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、３．５３ｇ）を３回に分けて加え、氷冷下で２０分さらに室温で５０分攪拌した。反応液に水（１０００ｍｌ）を注ぎ、氷冷して析出した固体を濾取後、水と少量のヘキサンで洗浄することによって、参考例化合物１１−３（２０．７ｇ）を薄黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０３１１】
４）６−クロロ−２−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１１−４）の合成【０３１２】
【化５７】
2013161816.tif 000059
【０３１３】
参考例化合物１１−３（２０．６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（３９５ｍｌ）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。氷冷下、メタノール（５００ｍｌ）を徐々に加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水（５００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取することによって、参考例化合物１１−４（１９．６ｇ）を薄黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３１４】
５）｛５−［（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１１−５）の合成【０３１５】
【化５８】
2013161816.tif 000060
【０３１６】
参考例化合物１１−４（１４．４ｇ）、（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６．４ｇ）、炭酸セシウム（４９．５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．６７ｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３０４ｍｇ）及びアセトニトリル（３００ｍｌ）の混合物を還流下、９時間撹拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、０．１Ｍ塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルとジイソプロピルエーテル（１：８）を加え、析出した固体を濾取することによって、参考例化合物１１−５（２５．３ｇ）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０３１７】
６）｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１１）の合成【０３１８】
【化５９】
2013161816.tif 000061
【０３１９】
参考例化合物１１−５（２５．３ｇ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、１２．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加え、固形化させ濾取することによって、参考例化合物１１（２２．４ｇ）を灰白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０７−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０３２０】
参考例１２
｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１２）の合成【０３２１】
【化６０】
2013161816.tif 000062
【０３２２】
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから参考例化合物１１を合成した方法と同様の方法で、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから参考例化合物１２を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３２３】
参考例１３
｛５−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成【０３２４】
１）４−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド（参考例化合物１３−１）の合成【０３２５】
【化６１】
2013161816.tif 000063
【０３２６】
４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１４．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１４０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３１ｍｌ）と塩化チオニル（８．７５ｍｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にベンゼン（５０ｍｌ）を加え減圧下濃縮することによって、参考例化合物１３−１（１５．５ｇ）を灰色油状物として得た。【０３２７】
２）４−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシベンゾフェノン（参考例化合物１３−２）の合成【０３２８】
【化６２】
2013161816.tif 000064
【０３２９】
１Ｍ三塩化ホウ素のｐ−キシレン溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下、３−メトキシフェノール（９．６４ｍｌ）のベンゼン（１１０ｍｌ）溶液と参考例化合物１３−１（１５．５ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を還流下、１１時間撹拌した。反応液に氷冷下、１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｍ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサン（１：１０）中で洗浄することにより、参考例化合物１３−２（１２．２ｇ）を薄茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．２Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．４１（１Ｈ，ｓ）．【０３３０】
３）３−クロロ−６−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１３−３）の合成【０３３１】
【化６３】
2013161816.tif 000065
【０３３２】
参考例化合物１３−２（１２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、１．９１ｇ）を２回に分けて加え、氷冷下で１．５時間攪拌した。反応液に水（４００ｍｌ）を注ぎ、氷冷して析出した固体を濾取後、水と少量のヘキサンで洗浄することによって、参考例化合物１３−３（１１．６ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０３３３】
４）３−クロロ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１３−４）の合成【０３３４】
【化６４】
2013161816.tif 000066
【０３３５】
参考例化合物１３−３（１１．６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。氷冷下、メタノール（２００ｍｌ）を徐々に加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水（５００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取することによって、参考例化合物１３−４（１１．２ｇ）を灰色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３３６】
５）３−ベンジルオキシ−６−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１３−５）の合成【０３３７】
【化６５】
2013161816.tif 000067
【０３３８】
参考例化合物１３−４（１１．１ｇ）、炭酸カリウム（１８．７ｇ）、臭化ベンジル（５．６１ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水と少量のヘキサンで洗浄することによって、参考例化合物１３−５（１４．２ｇ）を灰白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３２（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【０３３９】
６）｛５−［（６−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１３−６）の合成【０３４０】
【化６６】
2013161816.tif 000068
【０３４１】
参考例化合物１３−５（１４．１ｇ）、（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１１．８ｇ）、炭酸セシウム（３５．５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．２０ｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２１７ｍｇ）及びアセトニトリル（３００ｍｌ）の混合物を還流下、９時間撹拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、参考例化合物１３−６（１２．９ｇ）を薄黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ），７．３６−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．【０３４２】
７）｛５−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１３）の合成【０３４３】
【化６７】
2013161816.tif 000069
【０３４４】
参考例化合物１３−６（１２．８ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、２．５６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、参考例化合物１３（１０．８ｇ）を薄黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０３４５】
参考例１４
｛５−［２−（６−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１４）の合成【０３４６】
【化６８】
2013161816.tif 000070
【０３４７】
参考例化合物１３−１から参考例化合物１３を合成した方法と同様の方法で、２−フルオロ−５−クロロベンゾイルクロリドから参考例化合物１４を灰白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０３４８】
参考例１５
｛５−［２−（８−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成【０３４９】
１）５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸（参考例化合物１５−１）の合成【０３５０】
【化６９】
2013161816.tif 000071
【０３５１】
カリウムｔ−ブトキシド（４７．３ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２５０ｍｌ）溶液に氷冷下、３−メトキシフェノール（３１．４ｍｌ）を加え、２０分撹拌した。５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１５０ｍｌ）溶液を加え、２００℃でｔ−ブタノールを除きながら１０時間撹拌した。放冷後、１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄することにより、参考例化合物１５−１（１９．０ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６４−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．【０３５２】
２）７−クロロ−１−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１５−２）の合成【０３５３】
【化７０】
2013161816.tif 000072
【０３５４】
参考例化合物１５−１（２０．１ｇ）の塩化アセチル（２００ｍｌ）溶液に氷冷下、硫酸（６．７ｍｌ）を滴下し、氷冷下で１０分さらに室温で７時間撹拌した。反応液を氷水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物１５−２（４９８ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて先に溶出されるのが異性体の２−クロロ−６−メトキシキサンテン−９−オンであり、参考例化合物１５−２は、後に溶出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．【０３５５】
３）７−クロロ−１−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１５−３）の合成【０３５６】
【化７１】
2013161816.tif 000073
【０３５７】
参考例化合物１５−２（４９０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（９．４ｍｌ）を加え、６０℃で９時間撹拌した。氷冷下、メタノール（７０ｍｌ）を徐々に加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水（８０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取することによって、参考例化合物１５−３（４７３ｍｇ）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）．【０３５８】
４）１−ベンジルオキシ−７−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（参考例化合物１５−４）の合成【０３５９】
【化７２】
2013161816.tif 000074
【０３６０】
参考例化合物１５−３（４７２ｍｇ）、炭酸カリウム（８１０ｍｇ）、臭化ベンジル（０．２４４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で２時間、さらに５０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとジエチルエーテルで洗浄することにより、参考例化合物１５−４（４０８ｍｇ）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３２（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０３６１】
５）｛５−［（８−ベンジルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１５−５）の合成【０３６２】
【化７３】
2013161816.tif 000075
【０３６３】
参考例化合物１５−４（４０８ｍｇ）、（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４．６ｍｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（６．３ｍｇ）及びアセトニトリル（１２ｍｌ）の混合物を還流下、９時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物１５−５（５１２ｍｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．【０３６４】
６）｛５−［２−（８−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１５）の合成【０３６５】
【化７４】
2013161816.tif 000076
【０３６６】
参考例化合物１５−５（５１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、２６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣に、ヘキサンを加えた。析出した固体を濾取することによって、参考例化合物１５（３２９ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．６９（１Ｈ，ｓ）．【０３６７】
参考例１６
酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−イル）ブチル］エステル（参考例化合物１６）の合成【０３６８】
【化７５】
2013161816.tif 000077
【０３６９】
参考例化合物１（１．０ｇ）に塩化メチレン（１５ｍｌ）、ピリジン（０．８２ｍｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４３ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下した。室温にて１時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考例化合物１６（１．１９ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．【０３７０】
参考例１７
酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（９−オキソ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステル（参考例化合物１７）の合成【０３７１】
【化７６】
2013161816.tif 000078
【０３７２】
参考例化合物１から参考例化合物１６を合成した方法と同様の方法を用いて、参考例化合物５から参考例化合物１７を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．０４（６Ｈ，ｓ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７５（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．【０３７３】
参考例１８
｛５−［２−（９−オキソ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１８）の合成【０３７４】
【化７７】
2013161816.tif 000079
【０３７５】
参考例化合物１から参考例化合物１６を合成した方法と同様の方法を用いて、参考例化合物７から参考例化合物１８を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．７１（１ＨＨ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．６８（１ＨＨ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．【０３７６】
参考例１９
｛５−［２−（９−オキソ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物１９）の合成【０３７７】
【化７８】
2013161816.tif 000080
【０３７８】
参考例化合物１から参考例化合物１６を合成した方法と同様の方法を用いて、参考例化合物１１から参考例化合物１９を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．７０（１ＨＨ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ），７．４９（１ＨＨ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．【０３７９】
参考例２０
｛５−［２−（９−オキソ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２０）の合成【０３８０】
【化７９】
2013161816.tif 000081
【０３８１】
参考例化合物１から参考例化合物１６を合成した方法と同様の方法を用いて、参考例化合物１４から参考例化合物２０を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．７２（１ＨＨ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ），７．６４（１ＨＨ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．【０３８２】
参考例２１
｛５−［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成【０３８３】
１）２−ブロモ−７−（２−ヨードエチル）−９Ｈ−キサンテン（参考例化合物２１−１）の合成【０３８４】
【化８０】
2013161816.tif 000082
【０３８５】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（１７ｇ）、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２３．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１８ｇ）を加えた混合液を８０℃で２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物（３６ｇ）を得た。得られた油状物をエトキシエタノール（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１５ｇ）を加えた混合液を１４時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで洗浄した水層を、濃塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンの混合液にて洗浄し、濾取することで５−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］安息香酸（２２ｇ）を白色粉末として得た。得られた５−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］安息香酸（２２ｇ）を、無水酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶解した後、塩化アルミニウム（１３．５ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を氷水に加え、クロロホルムで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンの混合液にて洗浄し、濾取することで酢酸［２−（７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］エステル（１７．３ｇ）を白色粉末として得た。得られた酢酸［２−（７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］エステル（１７．３ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（３．５ｇ）を３回に分けて加え８時間加熱還流した。反応液を１Ｍ塩化水素イソプロピルアルコール溶液（２００ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合液にて洗浄し、濾取することで２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−キサンテン（１１．８ｇ）を白色粉末として得た。得られた２−ブロモ−７−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−キサンテン（１１．８ｇ）及びトリエチルアミン（６．５ｍｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にてメタンスルホニルクロリド（３．３ｍｌ）を滴下した。同温度にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメチルエチルケトン（２００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５．７ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、濾取することで参考例化合物２１−１（１１．８ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．【０３８６】
２）｛５−［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２１）の合成【０３８７】
【化８１】
2013161816.tif 000083
【０３８８】
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノマロン酸ジエチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルナトリウム（３．８ｇ）を分割して加え、同温度にて３０分攪拌した。この反応液に、参考例化合物２１−１（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］マロン酸ジエチル（１５．２ｇ）を油状物として得た。得られた［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］マロン酸ジエチル（５．４５ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混液に溶解し、塩化カルシウム（２．２ｇ）を室温にて加え、２０分攪拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を分割して加え、２４時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えた後、反応溶媒を減圧留去した。反応液を１Ｍ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄し、濾取することで［３−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５ｇ）を白色粉末として得た。得られた［３−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（５８０ｍｇ）、アセトンジメチルアセタール（０．４５ｍｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のアセトン（２０ｍＬ）溶液を６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して参考例化合物２１（６２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．【０３８９】
参考例２２
｛５−［２−（６−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２２）の合成【０３９０】
【化８２】
2013161816.tif 000084
【０３９１】
参考例２１に記載した方法と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルから参考例化合物２２を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ）．【０３９２】
参考例２３
｛５−［２−（６−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２３）の合成【０３９３】
【化８３】
2013161816.tif 000085
【０３９４】
参考例２１に記載した方法と同様の方法で、３−ヒドロキシフェネチルアルコールから参考例化合物２３を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ）．【０３９５】
参考例２４
｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成【０３９６】
１）６−クロロ−２−メトキシフルオレン−９−オン（参考例化合物２４−１）の合成【０３９７】
【化８４】
2013161816.tif 000086
【０３９８】
４−クロロ−２−ヨード安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（６．１５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（６９２ｍｇ）、三リン酸カリウム（１７．９ｇ）にテトラヒドロフラン（１１２ｍｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した後、更に４−メトキシフェニルボロン酸（３．０７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（３４６ｍｇ）を加えて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）安息香酸メチルエステルを赤色固体として得た。得られた赤色固体にメタノール（１００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え８０℃にて２時間攪拌した後、更に１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）を加え８０℃にて撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた水層に塩酸を加えｐＨ４にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルと水で洗浄することにより、４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）安息香酸（７．５ｇ）を灰色固体として得た。得られた灰色固体（７．５ｇ）にメタンスルホン酸（３０ｍｌ）を加え、１１０℃にて２時間攪拌した。析出した固体を濾取、ｎ−ヘキサンにて洗浄することにより、参考例化合物２４−１（５．７４ｇ）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．【０３９９】
２）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−クロロフルオレン−９−オン（参考例化合物２４−２）の合成【０４００】
【化８５】
2013161816.tif 000087
【０４０１】
参考例化合物２４−１（５．７４ｇ）に酢酸（１２０ｍｌ）、４７％臭化水素酸（６０ｍｌ）加え、還流下、８時間加熱した後、生じた固体を濾取、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．４２ｇ）を加えて室温にて２４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取後、水で洗浄することによって、参考例化合物２４−２（７．４１ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２３（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．【０４０２】
３）｛５−［（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−３−イル）エチニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２４−３）の合成【０４０３】
【化８６】
2013161816.tif 000088
【０４０４】
参考例化合物２４−２（７．４１ｇ）、（５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０８ｇ）、炭酸セシウム（１７．７ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３．１ｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（５５７ｍｇ）及びアセトニトリル（７２ｍｌ）の混合物を還流下、６．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物２４−３（４．２４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．９９−４．０７（４Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．【０４０５】
４）｛５−［２−（７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（参考例化合物２４）の合成【０４０６】
【化８７】
2013161816.tif 000089
【０４０７】
参考例化合物２４−３（４．２４ｇ）の１，４−ジオキサン（９５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、９５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、更に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、４７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例化合物２４（２．８５ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４０８】
実施例１
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−プロピルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（化合物１）の合成【０４０９】
【化８８】
2013161816.tif 000090
【０４１０】
参考例化合物１（１５０ｍｇ）に炭酸カリウム（１３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）、１−ブロモプロパン（０．０４ｍｌ）を加えて室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄することにより、酢酸［２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（９−オキソ−７−プロピルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）ブチル］エステル（１５７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。得られた淡黄色粉末を水（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加えて、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水で洗浄することにより、化合物１（１１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５５−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３５（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．【０４１１】
実施例１と同様の方法で、対応する出発物質、及び試薬を用いて以下の実施例２〜９の化合物を合成した。【０４１２】
【表１】
2013161816.tif 000091
【０４１３】
実施例１０
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（ペンチルオキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン塩酸塩（化合物１０）の合成【０４１４】
【化８９】
2013161816.tif 000092
【０４１５】
参考例化合物５（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、１−ブロモペンタン（０．０２５ｍｌ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄することにより、｛５−［２−（９−オキソ−６−ペンチルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。得られた黄色油状物に２Ｍ塩化水素エタノール溶液（５ｍｌ）を加えて、５０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物１０（６２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（３Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２）．【０４１６】
実施例１０と同様の方法で、対応する出発物質、及び試薬を用いて、以下の実施例１１〜４３の化合物を合成した。なお、表中の塩の欄が空欄の化合物は、遊離体であることを示す（以下、実施例化合物を示す表において同じ。）。【０４１７】
【表２】
2013161816.tif 000093
【０４１８】
【表３】
2013161816.tif 000094
【０４１９】
【表４】
2013161816.tif 000095
【０４２０】
【表５】
2013161816.tif 000096
【０４２１】
【表６】
2013161816.tif 000097
【０４２２】
実施例４４
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オンの合成【０４２３】
１）酢酸（２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル（化合物４４−１）の合成【０４２４】
【化９０】
2013161816.tif 000098
【０４２５】
参考例化合物１（３００ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブス（３００ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４８５ｍｇ）の塩化メチレン（６．５ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（０．５２０ｍｌ）、酢酸銅（２３０ｍｇ）を加えて室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４４−１（２４０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８６（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０３（５Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．【０４２６】
２）２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（化合物４４）の合成【０４２７】
【化９１】
2013161816.tif 000099
【０４２８】
化合物４４−１（２４０ｍｇ）を水（１．３ｍｌ）、メタノール（１．３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ）を加えて８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水とジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物４４（１４０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４９０ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５４−１．５８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．【０４２９】
実施例４４と同様の方法で、対応する出発物質、試薬を用いて以下の実施例４５〜７１の化合物を合成した。【０４３０】
【表７】
2013161816.tif 000100
【０４３１】
【表８】
2013161816.tif 000101
【０４３２】
【表９】
2013161816.tif 000102
【０４３３】
【表１０】
2013161816.tif 000103
【０４３４】
実施例７２
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン塩酸塩（化合物７２）の合成【０４３５】
【化９２】
2013161816.tif 000104
【０４３６】
参考例化合物４（２５０ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブス（２５０ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３４０ｍｇ）の塩化メチレン（６.０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（０．４９０ｍｌ）、酢酸銅（２２０ｍｇ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸［（４−｛２−［６−（４−フルオロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］エチル｝−２−メチル−４、５−ジヒドロ−１、３−オキサゾール−４−イル）メチル］エステルを黄色油状物として得た。得られた黄色油状物にエタノール（５ｍｌ）、濃塩酸（１ｍｌ）を加えて、５０℃にて４．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノールとジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物７２（１１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９３（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．【０４３７】
実施例７２と同様の方法で、対応する試薬を用いて以下の実施例７３〜８２の化合物を合成した。実施例７６、７７の化合物は、参考例化合物１より、実施例７８〜８２の化合物は、参考例化合物５より合成した。【０４３８】
【表１１】
2013161816.tif 000105
【０４３９】
【表１２】
2013161816.tif 000106
【０４４０】
実施例８３
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン塩酸塩（化合物８３）の合成【０４４１】
【化９３】
2013161816.tif 000107
【０４４２】
参考例化合物１１（３００ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブス（３００ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４８５ｍｇ）の塩化メチレン（６．４ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（０．５１５ｍｌ）、酢酸銅（２３２ｍｇ）を加えて室温で８．５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［５−（２−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ）を白色粉末として得た。得られた白色粉末に２Ｍ塩化水素エタノール溶液（１０ｍｌ）を加えて、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物８３（２１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ），５．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９６（３Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０４４３】
実施例８３と同様の方法で、対応する出発物質、試薬を用いて以下の実施例８４〜１５１の化合物を合成した。【０４４４】
【表１３】
2013161816.tif 000108
【０４４５】
【表１４】
2013161816.tif 000109
【０４４６】
【表１５】
2013161816.tif 000110
【０４４７】
【表１６】
2013161816.tif 000111
【０４４８】
【表１７】
2013161816.tif 000112
【０４４９】
【表１８】
2013161816.tif 000113
【０４５０】
【表１９】
2013161816.tif 000114
【０４５１】
【表２０】
2013161816.tif 000115
【０４５２】
【表２１】
2013161816.tif 000116
【０４５３】
実施例１５２
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−（４−メチルフェニルチオ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン塩酸塩（化合物１５２）の合成【０４５４】
【化９４】
2013161816.tif 000117
【０４５５】
参考例化合物１６（３００ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、４−メチルベンゼンチオール（０．５５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１３ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ）を加え、１２０℃で７．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸｛２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−［７−（４−メチルフェニルチオ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］ブチル｝エステル（２２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。得られた黄色粉末にエタノール（５ｍｌ）と濃塩酸（１ｍｌ）を加えて８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物１５２（１２５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ），５．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０４５６】
実施例１５２と同様の方法で、対応する出発物質、及び試薬を用いて、以下の実施例１５３〜１５９の化合物を合成した。【０４５７】
【表２２】
2013161816.tif 000118
【０４５８】
実施例１６０
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−メチルフェニルチオ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（化合物１６０）の合成【０４５９】
【化９５】
2013161816.tif 000119
【０４６０】
参考例化合物１７（２５０ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、４−メチルベンゼンチオール（０．４５５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸｛２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−［６−（４−メチルフェニルチオ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］ブチル｝エステルを橙色固体として得た。得られた橙色固体を水（１．５ｍｌ）、メタノール（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ）を加えて、８０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水とジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物１６０（１５３ｍｇ）を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２９（４Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【０４６１】
実施例１６０と同様の方法で、対応する出発物質、及び試薬を用いて、以下の実施例１６１〜１６３の化合物を合成した。【０４６２】
【表２３】
2013161816.tif 000120
【０４６３】
実施例１６４
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−９Ｈ−キサンテン−９−オン塩酸塩（化合物１６４）の合成【０４６４】
【化９６】
2013161816.tif 000121
【０４６５】
参考例化合物２０（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ）、三リン酸カリウム（２２０ｍｇ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２Ｍ塩化水素エタノール溶液（１０ｍｌ）を加えて５０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物１６４（１９５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ），５．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．８５−７．９５（６Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０４６６】
実施例１６４と同様の方法で、対応する出発物質、及び試薬を用いて、以下の実施例１６５〜１８２の化合物を合成した。【０４６７】
【表２４】
2013161816.tif 000122
【０４６８】
【表２５】
2013161816.tif 000123
【０４６９】
【表２６】
2013161816.tif 000124
【０４７０】
実施例１８３
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−オン塩酸塩（化合物１８３）の合成【０４７１】
【化９７】
2013161816.tif 000125
【０４７２】
化合物１８０（６０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮した。得られた残渣に、２Ｍ塩化水素エタノール溶液（２ｍｌ）を加えて、室温にて５分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物１８３（４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．８５（３Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）．【０４７３】
実施例１８３と同様の方法で、対応する実施例化合物から以下の実施例１８４〜１８７の化合物を合成した。【０４７４】
【表２７】
2013161816.tif 000126
【０４７５】
実施例１８８
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−（４−メチルフェニルチオ）−９Ｈ−チオキサンテン塩酸塩（化合物１８８）の合成【０４７６】
【化９８】
2013161816.tif 000127
【０４７７】
化合物１５２（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（１３ｍｇ）を加えて、８０℃で１．５時間攪拌した後、反応液にイソプロピルアルコール（３ｍｌ）と４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）の混合溶液を加え、８０℃で１５分攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとメタノールで洗浄することにより、化合物１８８（５１ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８４（３Ｈ，ｂｒｓ）．【０４７８】
実施例１８８と同様の方法で、対応する実施例化合物から以下の実施例１８９〜２００の化合物を合成した。【０４７９】
【表２８】
2013161816.tif 000128
【０４８０】
【表２９】
2013161816.tif 000129
【０４８１】
実施例２０１
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（化合物２０１）の合成【０４８２】
【化９９】
2013161816.tif 000130
【０４８３】
参考例化合物２−５（１００ｍｇ）を水（０．６ｍｌ）、メタノール（０．６１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を加えて８０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水とジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物２０１（６０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０４８４】
実施例２０１と同様の方法で、対応する出発物質から以下の実施例２０２の化合物を合成した。【０４８５】
【表３０】
2013161816.tif 000131
【０４８６】
実施例２０３
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン塩酸塩（化合物２０３）の合成【０４８７】
【化１００】
2013161816.tif 000132
【０４８８】
参考例化合物３−３（５００ｍｇ）にエタノール（１０ｍｌ）と濃塩酸（２．５ｍｌ）を加えて８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物２０３（３４０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｂｒｓ）．【０４８９】
実施例２０３と同様の方法で、対応する出発物質から以下の実施例２０４〜２０７の化合物を合成した。【０４９０】
【表３１】
2013161816.tif 000133
【０４９１】
実施例２０８
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン（化合物２０８）の合成【０４９２】
【化１０１】
2013161816.tif 000134
【０４９３】
参考例化合物１−６（５２０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＬｉＢＨ４（７０ｍｇ）を加えて８０℃で４．５時間攪拌した後、反応液にイソプロピルアルコール：１Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４：１）の混合溶液を加え、５０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた淡黄色固体にエタノール（５ｍｌ）、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。濾取することにより得られた赤色析出物に水、酢酸エチル、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、更にクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。生じた茶色析出物にメタノール、クロロホルム、硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、濾過をして溶媒を減圧留去した。生じた析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、化合物２０８（２３５ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ）．【０４９４】
実施例２０９
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−５，６−ビス（４−メチルフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン塩酸塩（化合物２０９）の合成【０４９５】
【化１０２】
2013161816.tif 000135
【０４９６】
実施例８３と同様の方法で、対応する出発物質、試薬を用いて実施例１０４の化合物を合成する際の副生成物として化合物２０９（７ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９１−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．８８（３Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ）．【０４９７】
実施例２１０
６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−９Ｈ−チオキサンテン塩酸塩の合成【０４９８】
１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（７−トリブチルスタンニル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２１０−１）の合成【０４９９】
【化１０３】
2013161816.tif 000136
【０５００】
参考例化合物９（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）、塩化リチウム（１７５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（３０ｍｇ）、ビストリブチルチン（１．０５ｍｌ）を加えて１００℃にて４時間攪拌した。更にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（３０ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した後、トリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）を加え、更に１．５時間加熱還流した。反応液に水を加え、セライトを用いてろ過した後、濾液を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１０−１（１６２ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２−１．０６（６Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈ），７．２６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ）．【０５０１】
２）［２,２−ジメチル−５−（２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２１０−２）の合成【０５０２】
【化１０４】
2013161816.tif 000137
【０５０３】
化合物２１０−１（１６２ｍｇ）にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．８ｍｇ）、ベンゼン（０．５ｍｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．０４２ｍｌ）を加えて１００℃にて１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１０−２（２９ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９５（４Ｈ，ｍ）．【０５０４】
３）６−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−９Ｈ−チオキサンテン塩酸塩（化合物２１０）の合成【０５０５】
【化１０５】
2013161816.tif 000138
【０５０６】
化合物２１０−２（２９ｍｇ）に２Ｍ塩化水素エタノール溶液（３ｍｌ）を加えて５０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物２１０（１４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．１Ｈ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（４Ｈ，ｍ）．【０５０７】
実施例２１１
２−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−クロロ−６−(トリフルオロメチル)−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン塩酸塩の合成【０５０８】
１）４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシベンゼン（化合物２１１−１）の合成【０５０９】
【化１０６】
2013161816.tif 000139
【０５１０】
４−ブロモ−２−クロロフェノール（２５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３３．２ｇ）とヨウ化メチル（２５．６ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物２１１−１（２６．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０５１１】
２）３−クロロ−４−メトキシベンゼンチオール（化合物２１１−２）の合成【０５１２】
【化１０７】
2013161816.tif 000140
【０５１３】
トリイソプロピルシランチオール（６．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（１２．７ｇ）を加え、室温で１５分攪拌した後、化合物２１１−１（７．２１ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．１３ｇ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（６５．０ｍｌ）溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、６５ｍｌ）を室温で滴下し、２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物２１１−２（５．９０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４０（１Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０５１４】
３）２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物２１１−３）の合成【０５１５】
【化１０８】
2013161816.tif 000141
【０５１６】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５．０ｇ）の希硫酸（濃硫酸６０ｍｌと水６００ｍｌより調製）溶液に亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム１２．４ｇと水６０ｍｌより調製）を０℃で滴下した後、ヨウ化カリウム水溶液（ヨウ化カリウム３０．０ｇと水６０ｍｌより調製）を滴下し、８０℃まで徐々に昇温し、同温度で1時間攪拌した。反応液を冷却後、２％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌し、析出した固形物を濾取することにより、固体を３０．５ｇ得た。さらに、上記と同様の手法を行い、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５．０ｇ）から固体を２２．０ｇ得た。得られた固体を併せてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１１−３（３９．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８２−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２７(１Ｈ，ｓ），１３．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５１７】
４）２−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオ］−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物２１１−４）の合成【０５１８】
【化１０９】
2013161816.tif 000142
【０５１９】
化合物２１１−２（５．８０ｇ）と化合物２１１−３（１０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）溶液に銅粉末（３６０ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後１Ｍ塩酸及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、化合物２１１−４（１２．６ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９５(３Ｈ，ｓ)，６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．８
（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５２０】
５）３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（化合物２１１−５）の合成【０５２１】
【化１１０】
2013161816.tif 000143
【０５２２】
化合物２１１−４（９．６４ｇ）に、冷却した濃塩酸（５０．０ｍｌ）を０℃で加え、室温にて５０分攪拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の固形物にジイソプロピルエーテルを加え、室温で攪拌後、０℃で攪拌し、析出した固形物を濾取し、黄色固体を得た。その黄色固体の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液、４１ｍｌ）を０℃で２０分かけて滴下後、同温度で２時間攪拌した。さらに、三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液、４１ｍｌ）を０℃で滴下後、室温にて終夜で攪拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の固形物を冷却したジイソプロピルエーテルで懸濁後、濾取することにより、化合物２１１−５（４．００ｇ）を黄色固体として得た。濾液の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体を塩化メチレンで懸濁後、濾取することにより、化合物２１１−５（１．３５ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｓ）．【０５２３】
６）３−クロロ−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（化合物２１１−６）の合成【０５２４】
【化１１１】
2013161816.tif 000144
【０５２５】
化合物２１１−５（５．３５ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン（６．４０ｇ）を加え、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４８ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣の固形物を冷却したヘキサンで懸濁後濾取することにより、化合物２１１−６（５．８９ｇ）を褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．６３（２Ｈ，ｍ）．【０５２６】
７）４−（ヨードメチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物２１１−７）の合成【０５２７】
【化１１２】
2013161816.tif 000145
【０５２８】
公知の方法（例えば、国際公開第２００７／０６９７１２号パンフレット，８１ページ）により合成できる（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１９．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（１０．７ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固形物を濾取し、これを１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）に加え、その水溶液を減圧濃縮した後、残渣にエタノールを加え、析出物を濾去した。濾液を減圧濃縮後、残渣にアセトンを加え、析出した固体を濾取することにより白色固体（９．４５ｇ）を得た。その白色固体のうち５００ｍｇをピリジン（２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６３ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にヨウ化ナトリウム（８５７ｍｇ）とメチルエチルケトン（５０．０ｍｌ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、化合物２１１−７（０．９２ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５２９】
８）４−メチル−４−（２−プロピニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物２１１−８）の合成【０５３０】
【化１１３】
2013161816.tif 000146
【０５３１】
リチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体（２．１０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液に、１０℃で化合物２１１−７（１．８３ｇ）を少量ずつ加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液をゆっくりと冷水に注ぎ、塩化メチレン及び酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物２１１−８（０．１６ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．６Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．６Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５３２】
９）４−｛３−［３−クロロ−９−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−２−プロピニル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物２１１−９）の合成【０５３３】
【化１１４】
2013161816.tif 000147
【０５３４】
化合物２１１−６（４４９ｍｇ）、化合物２１１−８（１６０ｍｇ）、トリエチルアミン（１９０ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液にヨウ化銅（２６．０ｍｇ）及びテトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド（５３０ｍｇ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応液に冷却後水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１１−９（４４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０５３５】
１０）４−｛３−［３−クロロ−９−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］プロピル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物２１１−１０）の合成【０５３６】
【化１１５】
2013161816.tif 000148
【０５３７】
化合物２１１−９（４４０ｍｇ）のモノクロロベンゼン（２０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１１−１０（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０５３８】
１１）｛４−［３−クロロ−９−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルブチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２１１−１１）の合成【０５３９】
【化１１６】
2013161816.tif 000149
【０５４０】
化合物２１１−１０（１５０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルカルボナート（１１０ｍｇ）、トリエチルアミン（６７．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）のテトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１、８ｍｌ）の混合溶液を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（１０ｍｌ）溶液に水（０．３ｍｌ）及び炭酸カリウム（３００ｍｇ）を加え、終夜室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１１−１１（１３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０５４１】
１２）２−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−クロロ−６−(トリフルオロメチル)−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン塩酸塩（化合物２１１）の合成【０５４２】
【化１１７】
2013161816.tif 000150
【０５４３】
化合物２１１−１１（１３０ｍｇ）に塩化水素含有１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサンで洗浄することにより、化合物２１１（９１．０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ５Ｄ５Ｎ）δ（ｐｐｍ）：１．７２（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０５４４】
実施例２１２
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６−（４−シアノフェノキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン塩酸塩（化合物２１２）の合成【０５４５】
【化１１８】
2013161816.tif 000151
【０５４６】
参考例化合物１４（４７０ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブス（４７０ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（２９４ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５５８ｍｌ）、酢酸銅（３６３ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し［５−（２−｛７−［６−（４−シアノフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１９８ｍｇ）を白色粉末として得た。得られた白色粉末にテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混液（４０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し｛３−［６−（４−シアノフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル］−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ）を無色透明の油状物として得た。この油状物に４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取することにより、化合物２１２（８４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ），５．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４８−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０５４７】
実施例２１２と同様の方法で、対応する出発物質から以下の実施例２１３、２１４の化合物を合成した。【０５４８】
【表３２】
2013161816.tif 000152
【０５４９】
実施例２１５
２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ベンジルオキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン塩酸塩（化合物２１５）の合成【０５５０】
【化１１９】
2013161816.tif 000153
【０５５１】
参考例化合物１−５（１３．１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４．５時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール（５０ｍｌ）、濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。更にエタノール（５０ｍｌ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。析出物をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物２１５（７．０ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．７Ｈｚ），７．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．【０５５２】
実施例２１６
２−アミノ−４−（７−ベンジルチオ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−１−ブタノール塩酸塩（化合物２１６）の合成【０５５３】
【化１２０】
2013161816.tif 000154
【０５５４】
参考例化合物２１の合成中間体である［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］マロン酸ジエチル（１５．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（１ｇ）を加え、２日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えた後、反応溶媒を減圧留去した。反応液を１Ｍ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、［３−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６．８ｇ）を得た。得られた［３−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６ｇ）、アセトンジメチルアセタール（４．５ｍｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のアセトン（１００ｍＬ）溶液を６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して４−［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ）を黄色粉末として得た。得られた４−［２−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、α−トルエンチオール（０．３ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１００ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９００ｍＬ）を加え、９時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液より溶媒を留去し、４−［２−（７−ベンジルチオ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）を得た。得られた４−［２−（７−ベンジルチオ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ）に１Ｍ塩化水素エタノール溶液（５ｍｌ）を加えて６０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、化合物２１６（２８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．８６（３Ｈ，ｂｒｓ）．【０５５５】
実施例２１６と同様の方法で、対応する実施例化合物から以下の実施例２１７の化合物を合成した。【０５５６】
【表３３】
2013161816.tif 000155
【０５５７】
実施例２１８
リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝ブチル）エステル
の合成【０５５８】
１）リン酸  ジｔ−ブチル｛［４−（２−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝エステル（化合物２１８−１）の合成【０５５９】
【化１２１】
2013161816.tif 000156
【０５６０】
化合物８３（１９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１０２ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。さらにその反応液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０５１ｍｌ）を加え、１２０℃にて２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を得た。その褐色油状物の塩化メチレン（３．７ｍｌ）とアセトニトリル（３．２５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（５２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．２０９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４５０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２１８−１（２１４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【０５６１】
２）リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝ブチル ）エステル（化合物２１８）の合成【０５６２】
【化１２２】
2013161816.tif 000157
【０５６３】
化合物２１８−１（２１４ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール、プロピレンオキシドを加え、生じた固体をメタノールで洗浄することにより、化合物２１８（９２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０５６４】
実施例２１８と同様の方法で、対応する実施例化合物を用いて、以下の実施例２１９〜２８８の化合物を合成した。【０５６５】
【表３４】
2013161816.tif 000158
【０５６６】
【表３５】
2013161816.tif 000159
【０５６７】
【表３６】
2013161816.tif 000160
【０５６８】
【表３７】
2013161816.tif 000161
【０５６９】
【表３８】
2013161816.tif 000162
【０５７０】
【表３９】
2013161816.tif 000163
【０５７１】
【表４０】
2013161816.tif 000164
【０５７２】
【表４１】
2013161816.tif 000165
【０５７３】
【表４２】
2013161816.tif 000166
【０５７４】
実施例２８９
リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[７−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル]ブチル｝エステルの合成【０５７５】
１）｛３−［７−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２８９−１）の合成【０５７６】
【化１２３】
2013161816.tif 000167
【０５７７】
実施例５０の化合物（３２３ｍｇ）にメタノール（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍｌ）、ジ-ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（２４７ｍｇ）を加えて７０℃で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２８９−１（２２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．【０５７８】
２）｛３−［７−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−１−［（ジメトキシホスホノオキシ）メチル］−１−（メトキシメトキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２８９−２）の合成【０５７９】
【化１２４】
2013161816.tif 000168
【０５８０】
化合物２８９−１（２２０ｍｇ）に塩化メチレン（４０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍｌ）を加えて、５０℃にて攪拌した。溶解したのを確認した後、室温に戻し、メトキシメチルクロリド（０．０４０ｍｌ）を加えて一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた｛３−［７−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−１−（ヒドロキシメチル）−１−（メトキシメトキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）をピリジン（３．７ｍｌ）、塩化メチレン（３．７ｍｌ）に溶解させ、四臭化炭素（１．０ｇ）、亜リン酸トリメチル（０．３５ｍｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液に０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２８９−２（１９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６４−３．６９（７Ｈ，ｍ），４．０６−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．【０５８１】
３）リン酸  モノ｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[７−（４−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル]ブチル｝エステル（化合物２８９）の合成【０５８２】
【化１２５】
2013161816.tif 000169
【０５８３】
化合物２８９−２（１９０ｍｇ）に２Ｍ塩化水素エタノール溶液（４ｍｌ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（３ｍｌ）を加え、−５℃に冷却した後、ヨードトリメチルシラン（０．１９０ｍｌ）を加えて、−５℃にて５時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、水、ジエチルエーテルを加えた。生じた固体をメタノールで洗浄することにより、化合物２８９（９２ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．【０５８４】
実施例２８９と同様の方法で、対応する実施例化合物から以下の実施例２９０〜２９９の化合物を合成した。【０５８５】
【表４３】
2013161816.tif 000170
【０５８６】
【表４４】
2013161816.tif 000171
【０５８７】
実施例３００
リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステルの合成【０５８８】
１）［５−（２−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物３００−１）の合成【０５８９】
【化１２６】
2013161816.tif 000172
【０５９０】
参考例化合物７（１．６２ｇ）、４Åモレキュラーシーブス（１．６２ｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．２７ｇ）を塩化メチレン（３３ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．８６ｍｌ）、酢酸銅（１．２１ｇ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３００−１（５５５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１，４２（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５９１】
２）（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物３００−２）の合成【０５９２】
【化１２７】
2013161816.tif 000173
【０５９３】
化合物３００−１（３７０ｍｇ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３４ｍｇ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３００−２（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．８Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０５９４】
３）（１−（ヒドロキシメチル）−１−（メトキシメトキシメチル）−３−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物３００−３）の合成【０５９５】
【化１２８】
2013161816.tif 000174
【０５９６】
化合物３００−２（３３０ｍｇ）に塩化メチレン（５．６ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍｌ）、メトキシメチルクロリド（０．０５５ｍｌ）を加えて、４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。回収した原料（化合物３００−２）（１５０ｍｇ）に対し、再度同様の方法で反応、精製を行い、一回目の反応生成物とまとめて溶媒を減圧留去することにより化合物３００−３（２５４ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０５９７】
４）（１−［（ジメトキシホスホノオキシ）メチル］−１−（メトキシメトキシメチル）−３−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物３００−４）の合成【０５９８】
【化１２９】
2013161816.tif 000175
【０５９９】
化合物３００−３（２５４ｍｇ）をピリジン（５．０ｍｌ）、塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解させ、四臭化炭素（１．３３ｇ）、亜リン酸トリメチル（０．４７３ｍｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液に０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３００−４（２７１ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６５−３．７０（７Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ｚ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０６００】
５）リン酸  モノ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−｛９−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル｝ブチル）エステル（化合物３００）の合成【０６０１】
【化１３０】
2013161816.tif 000176
【０６０２】
化合物３００−４（１９０ｍｇ）に４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を加えて室温で一昼夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン（４ｍｌ）を加えた後、ヨードトリメチルシラン（０．２６０ｍｌ）を加えて、室温にて５．５時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に水とメタノールを加え、生じた固体をメタノールで洗浄することにより、化合物３００（１５５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６−７．７３（５Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．【０６０３】
実施例３００と同様の方法で、対応する出発物質から以下の実施例３０１〜３１４の化合物を合成した。【０６０４】
【表４５】
2013161816.tif 000177
【０６０５】
【表４６】
2013161816.tif 000178
【０６０６】
実施例３１５
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ヘキシルオキシ−９Ｈ−フルオレン−９−オン塩酸塩（化合物３１５）の合成【０６０７】
【化１３１】
2013161816.tif 000179
【０６０８】
参考例化合物２４（１５０ｍｇ）に炭酸カリウム（１３７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍｌ）、１−ブロモヘキサン（６９μｌ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した後、更に１−ブロモヘキサン（３４μｌ）を加えて室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、｛５−［２−（７−ヘキシルオキシ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−３−イル）エチル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた黄色固体に２Ｎ塩酸エタノール溶液（１０ｍｌ）を加え５０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物３１５（９８ｍｇ）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］．【０６０９】
実施例３１６
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−（３−クロロフェノキシ）−９Ｈ−フルオレン−９−オン塩酸塩（化合物３１６）の合成【０６１０】
【化１３２】
2013161816.tif 000180
【０６１１】
参考例化合物２４（１５０ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブス（２５０ｍｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（１７２ｍｇ）の塩化メチレン（５.５ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．３０７ｍｌ）、酢酸銅（２００ｍｇ）を加えて、室温で１９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（５−｛２−［７−（３−クロロフェノキシ）−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−３−イル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。得られた黄色油状物に２Ｎ塩酸エタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、５０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物３１６（１７８ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ］．【０６１２】
実施例３１７
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ヘプチルオキシ−９Ｈ−フルオレン−９−オン塩酸塩（化合物３１７）の合成【０６１３】
【化１３３】
2013161816.tif 000181
【０６１４】
実施例３１５において、１−ブロモヘキサンの代わりに１−ブロモヘプタンを用いて同様に反応・処理することにより化合物３１７（１３１ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］．【０６１５】
実施例３１８
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−オクチルオキシ−９Ｈ−フルオレン−９−オン塩酸塩（化合物３１８）の合成【０６１６】
【化１３４】
2013161816.tif 000182
【０６１７】
実施例３１５において、１−ブロモヘキサンの代わりに１−ブロモオクタンを用いて同様に反応・処理することにより化合物３１８（１１６ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］．【０６１８】
実施例３１９
３−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−７−ノニルオキシ−９Ｈ−フルオレン−９−オン塩酸塩（化合物３１９）の合成【０６１９】
【化１３５】
2013161816.tif 000183
【０６２０】
実施例３１５において、１−ブロモヘキサンの代わりに１−ブロモノナンを用いて同様に反応・処理することにより化合物３１９（１５２ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］．【０６２１】
実験例１：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解又は懸濁させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、７〜１０週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与２４時間後に、エーテル麻酔下にマウスの後大静脈から、ヘパリンナトリウム（ノボ・ノルディスク社製）で処理したツベルクリン用シリンジ（テルモ社製）を用いて、末梢血を約０．３ｍｌ採取した。０．１ｍｌの血液を自動溶血処理装置（ＴＱ−Ｐｒｅｐ、ベックマン・コールター社製）を用いて溶血した後、フローサイトメーター（ＣＹＴＯＭＩＣＳ ＦＣ  ５００、ベックマン・コールター社製）を用い、既知数の標準粒子であるＦｌｏｗ−ＣｏｕｎｔＴＭＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（ベックマン・コールター社製）を内部標準として、レーザー光の前方及び側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数を測定した。ビークル群のリンパ球数を１００％としたときに、それを５０％低下させる用量を算出し、ＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ体重）とした。結果を以下に示す。【０６２２】
【表４７】
2013161816.tif 000184
【０６２３】
上記結果より、本発明化合物は、優れた末梢血リンパ球減少作用を有していることが分かった。【０６２４】
実験例２：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本住友製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後、背位に固定した。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（ＡＣ−６０１Ｇ、日本光電社製）を用いて標準四肢第ＩＩ誘導法にて心電図を計測した。心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電社製）より心拍数を計数した。本発明化合物は、２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３０秒間かけて静脈内投与した。心拍数は、投与前、投与後１、２、３、４、５、１０及び１５分に測定した。実施例２１８、実施例２４６、実施例２７６、実施例２９６、実施例３００、実施例３１２は、いずれも投与量０．０３ｍｇ／ｋｇ体重まで投与前値と比較してラットの心拍数を２０％以上低下させなかった。
【産業上の利用可能性】
【０６２５】
本発明化合物は、優れた末梢血リンパ球減少作用を有しているので、優れた免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用、アレルギー抑制作用を示すことが期待でき、自己免疫疾患の治療又は予防、器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制、骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防、アレルギー性疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。さらに、本発明化合物は、心拍数の低下等の副作用が軽減された化合物であると考えられる。【０６２６】
本出願は日本で出願された特願２０１２−０９７７４１（出願日：２０１２年４月２３日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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