(57)【要約】  薬物の特性に基づく所望の機能を付与した薬物含有粒子を含有する錠剤であっても、その機能に影響をもたらすことのある製剤化工程を経ても、当該機能を十分に発現する速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）、及びその製造方法を提供する。  前記速崩壊性錠剤は、薬物、及び超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理して得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、及び超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を含有し、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理して得られる速崩壊性錠剤。
【請求項２】
超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより融点またはガラス転移温度が降下する物質である、請求項１に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項３】
超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤、メタクリル酸コポリマーＬＤ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー／ポリビニルアルコール  プレミックス製剤、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、エチルセルロース、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、カーボマー、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項４】
超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、錠剤の重量に対し０．１重量％以上５０重量％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項５】
更に、可塑剤を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項６】
更に、崩壊剤を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項７】
錠剤硬度が２０Ｎ以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項８】
落下試験による破損錠数の割合が５％以下の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項９】
速崩壊性錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１０】
口腔内崩壊時間が１２０秒以内である、請求項９に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１１】
薬物が、温度もしくは湿度に不安定な薬物及び／または機能性粒子を構成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１２】
機能性粒子が、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、及び徐放性粒子からなる群より選択される１種または２種以上の粒子である、請求項１１に記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１３】
（１）薬物と、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質とを混合する工程、
（２）（１）の混合物を圧縮成形して錠剤を調製する工程、及び
（３）（２）の錠剤を、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理する工程
を含む、速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１４】
超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより融点またはガラス転移温度が降下する物質である、請求項１３に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１５】
超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤、メタクリル酸コポリマーＬＤ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー／ポリビニルアルコール  プレミックス製剤、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、エチルセルロース、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、及びカーボマーからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１３または１４に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１６】
超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、錠剤の重量に対し０．１重量％以上５０重量％以下である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１７】
更に、可塑剤を含む請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１８】
更に、崩壊剤を含む請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１９】
錠剤硬度が２０Ｎ以上である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項２０】
速崩壊性錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項２１】
口腔内崩壊時間が１２０秒以内である、請求項２０に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項２２】
薬物が、温度もしくは湿度に不安定な薬物及び／または機能性粒子を構成する、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項２３】
機能性粒子が、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、及び徐放性粒子からなる群より選択される１種または２種以上の粒子である、請求項２２に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項２４】
０．１ＭＰａ以上５０ＭＰａ以下、かつ−４０℃以上１００℃以下の二酸化炭素で処理することを含む、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項２５】
気体二酸化炭素により処理した、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の速崩壊性錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素にて処理することにより多孔性構造を有する、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）に関する。また、本発明は、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素にて処理することにより多孔性構造を有する、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品製剤を提供する際、温度または湿度に不安定な薬物や、苦味を有する薬物、徐放性を付与することが必要な薬物等、薬物の特性によって、ある種の機能を付与した薬物含有粒子を含む医薬品製剤の開発が求められることが多々ある。【０００３】
医薬品製剤のなかでも錠剤は、患者の服用コンプライアンス上、最適な剤形のひとつとして、広く医療の現場に提供されている。
一方、１９８０年代に行われた厚生省厚生科学研究シルバーサイエンス研究によれば、「高齢者に投与最適な新規製剤及び新規包装容器の作成研究」（東京女子医大、杉原正泰氏ほか）という報告が行われている（薬事日報 平成元年８月２２日発行；非特許文献１）。例えば、新規製剤として、ａ）口腔溶解型製剤、ｂ）ペースト状製剤、ｃ）ゼリー状製剤がとり上げられており、中でも口腔溶解型製剤及びペースト状製剤はその服用の容易さ、安定性より共に高齢者にとって服用が容易な製剤とされている。
口腔内崩壊錠は、嚥下の能力の低下した患者に適した剤形であり、水の摂取に制限のある疾患や、就寝前や外出時など水なしで飲むことも可能な利便性の高い剤形として広く知られている。【０００４】
口腔内崩壊錠に関する製剤技術としては、成形性の低い糖類を、成形性の高い糖類を結合剤として、噴霧し、被覆及び／または造粒してなる造粒物を含む口腔内崩壊錠に関する発明が報告されている（特許文献１）。
また、供給材料の流動性不良や加圧時における材料の加圧部材への付着などの障害が発生するといった製造上の不具合を改善するため、薬剤、水溶性結合剤及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を錠剤の形態として、その形態を維持可能な硬度とするために最低必要な低圧力で加圧成形する打錠工程と、打錠工程で成形された錠剤に吸湿させるための加湿工程と、加湿工程で加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程と、を備えることを特徴とする速溶解性錠剤の製造方法に関する発明が報告されている（特許文献２）。
また、薬物、糖類、及びポリエチレングリコールを含有してなる組成物において、該組成物を低圧打錠後に、前記ポリエチレングリコールが溶融する温度条件下に昇温することにより、ポリエチレングリコールが薬物及び糖類との間に粒子間架橋を形成することにより、多孔性構造を有する口腔内崩壊錠に関する発明が報告されている（特許文献３）。
更に、口腔内における崩壊時間を延長させることなく、錠剤強度を高め、摩損度を改善するため、薬物、希釈剤、及び薬物と希釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、薬物および／または希釈剤粒子間に、融点の低い糖類の溶融固化物による架橋を形成してなる口腔内速崩壊性錠剤に関する発明（特許文献４）、生理活性物質及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含有する口腔内崩壊錠に関する発明（特許文献５）、迅速な崩壊性、及び十分な錠剤強度を有する速崩壊性錠剤を製するため、（１）有効成分と、アクリルコポリマーと、少なくとも１種の薬理学的に許容される添加剤とを混合する工程、（２）（１）の工程で得られた混合物を、圧縮成形する工程、及び（３）（２）の工程で得られた圧縮成形物を５０〜１００℃の温度条件下で一定時間保温する工程からなることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法に関する発明（特許文献６）、粉末形態の成分が、加圧液化ガスまたはガス混合物と接触され、均一化され、加圧化で成形型に導入され、減圧されることを特徴とする速崩壊性錠剤の製造方法に関する発明（特許文献７）、活性成分、添加剤、及び超臨界流体可溶性物質を含む混合物を打錠して錠剤を製造する段階と、前記錠剤を超臨界流体と接触させて超臨界流体可溶性物質を抽出し、錠剤中に微細空隙を形成させる段階とを含む方法によって製造された口腔内速崩壊錠に関する発明（特許文献８）等が報告されている。【０００５】
しかしながら、流通工程における速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の割れ欠けは依然として課題となっており、更なる技術の改善が必要である。また、機能性粒子が本来有する機能を維持した上で、製剤取扱い上十分な製剤硬度を有し、かつ速やかな崩壊性を有する錠剤（速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠））を提供するためには、更なる技術の改善が必要である。
また、加熱処理や加湿処理は、薬物が分解する恐れがあることから、薬物の安定性に影響を与えない速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の製造方法を提供するために、更なる技術の改善が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９５／２０３８０号パンフレット
【特許文献２】特許第２９１９７７１号公報
【特許文献３】特開平１１−３３０８４号公報
【特許文献４】特開２００４−２９２４５７号公報
【特許文献５】特開２００６−７６９７１号公報
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００６／０７０８４５号パンフレット
【特許文献７】特開２００７−５１６９７７号公報
【特許文献８】特表２０１２−５０９３１５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「高齢者に投与最適な新規製剤及び新規包装容器の作成研究」東京女子医大、杉原正泰氏ほか、薬事日報、平成元年８月２２日発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、錠剤の割れ欠けを改善した速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を提供することにある。
また本発明の課題は、加湿処理や加温処理に不安定な薬物にも適用可能な速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を提供することにある。更に本発明の課題は、薬物の特性に基づく所望の機能を付与した薬物含有粒子（以下、機能性粒子と略記することもある。）を含有する錠剤であっても、製剤化工程（製剤設計上、高温度や高湿度で処理される場合もあり、機能性薬物含有粒子の機能に影響をもたらすこともある）を経ても、当該機能を十分に発現する、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を提供することにある。
本発明の別の課題は、加湿処理や加温処理に不安定な薬物にも適用可能な速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の製造方法を提供することにある。また、本発明の別の課題は、薬物の特性に基づく所望の機能を付与した薬物含有粒子を含有する錠剤であっても、製剤化工程（製剤設計上、高温度や高湿度で処理される場合もあり、薬物が分解する恐れ、あるいは機能性薬物含有粒子の機能に影響をもたらすこともある）を経ても、薬物自体安定な、あるいは機能性粒子の当該機能を十分に発現する、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
係る状況下、発明者らは、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理したところ、融点またはガラス転移温度が降下する物質が存在し、当該物質が成分と成分との空隙に、所謂「粒子間」架橋を構築することにより、結合剤として機能することを知った。
また、穏和な処理条件で製造が可能であることから、かくして得られた速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）は、錠剤中に温度または湿度に不安定な薬物が含まれたり、或いは機能性粒子（例えば、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、徐放性粒子等）が含まれる場合、該安定性や所望の機能を十分に維持した上で、多孔性構造を有することから、製剤取扱い上十分な錠剤硬度を有し、かつ速やかな崩壊性を有する錠剤（速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠））を提供できるものと考え、本発明を完成させるに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、
［１］薬物、及び超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を含有し、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理して得られる速崩壊性錠剤、
［２］超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより融点またはガラス転移温度が降下する物質である、［１］に記載の速崩壊性錠剤、
［３］超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤、メタクリル酸コポリマーＬＤ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー／ポリビニルアルコール  プレミックス製剤、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、エチルセルロース、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、カーボマー、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］または［２］の速崩壊性錠剤、
［４］超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、錠剤の重量に対し０．１重量％以上５０重量％以下である、［１］〜［３］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［５］更に、可塑剤を含む［１］〜［４］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［６］更に、崩壊剤を含む［１］〜［５］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［７］錠剤硬度が２０Ｎ以上である、［１］〜［６］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［８］落下試験による破損錠数の割合が５％以下の、［１］〜［７］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［９］速崩壊性錠剤が口腔内崩壊錠である、［１］〜［８］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［１０］口腔内崩壊時間が１２０秒以内である、［９］の速崩壊性錠剤、
［１１］薬物が、温度もしくは湿度に不安定な薬物及び／または機能性粒子を構成する、［１］〜［１０］のいずれかの速崩壊性錠剤、
［１２］機能性粒子が、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、及び徐放性粒子からなる群より選択される１種または２種以上の粒子である、［１１］の速崩壊性錠剤、
［１３］（１）薬物と、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質とを混合する工程、
（２）（１）の混合物を圧縮成形して錠剤を調製する工程、及び
（３）（２）の錠剤を、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理する工程
を含む、速崩壊性錠剤の製造方法、
［１４］超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより融点またはガラス転移温度が降下する物質である、［１３］の速崩壊性錠剤の製造方法、
［１５］超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤、メタクリル酸コポリマーＬＤ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー／ポリビニルアルコール  プレミックス製剤、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、エチルセルロース、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、及びカーボマーからなる群より選択される１種または２種以上である、［１３］または［１４］の速崩壊性錠剤の製造方法、
［１６］超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質が、錠剤の重量に対し０．１重量％以上５０重量％以下である、［１３］〜［１５］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［１７］更に、可塑剤を含む［１３］〜［１６］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［１８］更に、崩壊剤を含む［１３］〜［１７］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［１９］錠剤硬度が２０Ｎ以上である、［１３］〜［１８］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［２０］速崩壊性錠剤が口腔内崩壊錠である、［１３］〜［１９］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［２１］口腔内崩壊時間が１２０秒以内である、［２０］の速崩壊性錠剤の製造方法、
［２２］薬物が、温度もしくは湿度に不安定な薬物及び／または機能性粒子を構成する、［１３］〜［２１］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［２３］機能性粒子が、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、及び徐放性粒子からなる群より選択される１種または２種以上の粒子である、［２２］の速崩壊性錠剤の製造方法、
［２４］０．１ＭＰａ以上５０ＭＰａ以下、かつ−４０℃以上１００℃以下の二酸化炭素で処理することを含む、［１３］〜［２３］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法、
［２５］気体二酸化炭素により処理した、［１３］〜［２４］のいずれかの速崩壊性錠剤の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、割れ欠けを改善した耐破損性を有し、かつ口腔内で速崩壊性を有する速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の提供が可能である。また、例えば、室温程度の穏和な条件での処理が可能であることから、温度または湿度に不安定な薬物や、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、徐放性粒子等が含まれる場合、該安定性や所望の機能を十分に維持した上で、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の提供が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
本明細書において、「超臨界（状態）」とは、圧力、温度ともに臨界点を超えた非凝縮性高密度流体を意味する。
また、「亜臨界（状態）」とは、圧力、温度のいずれか一方のみ臨界点を超えた状態を意味する。臨界点は、例えば、J. W. Tom およびP. G. Debenedettiによる“Particle Formation with Supercritical Fluids-A Review”,ジャーナル オブ エアロゾール サイエンス（J. Aerosol Sci.）,22(5),555-584頁、1991年のFig.1に詳細に記載されたものをいう。
更に、圧力、温度ともに臨界点を超えず液化した状態を「液体」と称す。
更に、圧力、温度ともに臨界点を超えず気化した状態を「気体」と称す。
具体的には、超臨界状態にある二酸化炭素とは、臨界圧約７．３８メガパスカル（ＭＰａ）、臨界温度約３０４．１ケルビン（Ｋ）をともに超えた状態である。具体的には、固体状態以外のものである。例えば、液体二酸化炭素、気体二酸化炭素、超臨界二酸化炭素が挙げられる。
【００１３】
本明細書において、「製剤取扱い上十分な錠剤硬度」或いは「優れた錠剤硬度」とは、錠剤が流通工程で破損しない程度であれば特に制限されないが、例えばカバーシートから製剤を押し出して取り出すことが可能な強度のめやすとして、錠剤の縦方向の硬度が挙げられる。その硬度は錠剤の大きさ、形状により異なるが、例えば直径約８．０ｍｍで１８０ｍｇ錠の時２０Ｎ以上、直径約８．５ｍｍの時３０Ｎ以上、直径約１０．０ｍｍの時５０Ｎ以上、直径約１２．０ｍｍの時６０Ｎ以上と規定する。本発明製剤は、いずれの大きさの場合にもＰＴＰ包装からの取り出しに十分耐えうる強度を有するものである。更に、ボトル包装（ガラス、プラスチック等の容器に錠剤を封入した包装）に適用可能な強度、すなわち、通常のボトル容器内において輸送搬入時に錠剤間、または錠剤と容器壁との接触に耐え得る錠剤の強度のめやすとして、３０Ｎ以上が好ましい。また、別の態様として、例えばＰＴＰ包装された錠剤の落下試験による破損率が挙げられる。例えば、１枚のＰＴＰ包装シート内に錠剤を包装した状態のＰＴＰ包装シートを、錠剤収納部（ポケット）を上にして高さ１５０ｃｍの高さから１０枚落下させたとき、前記錠剤の破損率が５％以下、他の態様として２％以下となる強度を有することと規定する。本発明製剤は、ボトル包装における輸送または搬入に十分耐え得る強度を有するものである。
【００１４】
本明細書において、「速やかな崩壊性」を有する錠剤（速崩壊性錠剤）とは、口腔内で水を服用することなしに、だ液により実用上十分な崩壊性もしくは溶解性を有する錠剤を意味する。ここで実用上十分な崩壊性または溶解性とは、個人差もあるが、通常口腔内で１乃至３００秒程度、他の態様として１乃至１５０秒程度、更なる態様として１乃至９０秒程度、更に他の態様として１乃至６０秒程度で崩壊もしくは溶解することと規定する。またトリコープテスタで測定した際には、崩壊時間が１乃至３００秒以内、他の態様として１乃至１２０秒以内、更なる態様として１乃至９０秒以内、更に他の態様として１乃至６０秒以内、更に別の態様として１乃至４０秒以内と規定する。また、「口腔内崩壊錠」とは、個人差もあるが、通常口腔内で１乃至１２０秒程度、他の態様として１乃至９０秒程度、更なる態様として１乃至６０秒程度で崩壊もしくは溶解する錠剤を意味する。またトリコープテスタで測定した際には、崩壊時間が１乃至１２０秒以内、他の態様として１乃至９０秒以内、更なる態様として１乃至６０秒以内、更に他の態様として１乃至４０秒以内で崩壊または溶解する錠剤を意味する。
【００１５】
本明細書において、「多孔性構造」とは、錠剤が口腔内で速やかに崩壊すれば特に制限されないが、例えば、空隙率が１５％以上９０％以下、他の態様として、２５％以上７０％以下、更なる態様として３０％以上５０％以下であると規定する。
【００１６】
本発明に用いられる薬物としては、治療学的に有効な活性成分、或いは予防学的に有効な活性成分であれば特に制限されない。かかる医薬活性成分としては、例えば、催眠鎮静剤、睡眠導入剤、偏頭痛剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用薬、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬、骨粗しょう症薬等が挙げられる。かかる薬物として、例えば、ソリフェナシン、トルテロジン、ミラベグロン等の過活動性膀胱治療薬、ジフェンヒドラミン、ロラゼパム、ゾルピデム等の睡眠導入薬、インドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシブ、バルデコキシブ、トラマドール等の消炎、解熱、鎮けいまたは鎮痛薬、スマトリプタン等の偏頭痛薬、エトドラック等の抗リウマチ薬、イソニアジド、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン、テルミサルタン等の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ペルオキセチン、リスペリドン、バルプロ酸ナトリウム等の抗精神薬、イミプラミン等の抗うつ薬、メトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン等の制吐剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、硝酸チアミン、酢酸トコフェノール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド等のビタミン薬、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド等の痛風薬、レボドパ、セレギリン等のパーキンソン病薬、アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラール等の催眠鎮静薬、フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、チオテパ等の抗悪性腫瘍薬、プソイドエフェドリン、テルフェナジン等の抗アレルギー薬、アセトヘキサミド、インシュリン、トルブタミド、デスモプレッシン、グリピジド、ナテグリニド、メトホルミン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン等の糖尿病薬、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミノフィリン、フマル酸ホルモテロール、テオフィリン等の気管支拡張薬、リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、デキストロメトルファン等の鎮咳薬、硝酸キニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プロカインアミド等の抗不整脈薬、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、フェニトイン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾール、ランソプラゾール等の消化管用薬、インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、ホパテン酸カルシウム等の中枢神経系用薬、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン等の高脂血症治療剤、塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、ジョサマイシン等の抗生物質、タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸テラゾシン等のＢＰＨ治療剤、プランルカスト、ザフィルカスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニド、レベルブテロール等の抗喘息剤、ベラプロストナトリウム等のプロスタグランジンＩ２誘導体の末梢循環改善剤、ミノドロン酸、アレンドロン酸等の骨粗しょう症治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、皮膚潰瘍治療剤、等が挙げられる。
【００１７】
または、例えばステロイド性抗炎症剤、消炎鎮痛剤、解熱鎮痛剤、抗てんかん剤、化学療法剤、合成抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、ホルモン剤、血管新生抑制剤、免疫抑制剤、または潰瘍性大腸炎治療剤などが挙げられる。ステロイド抗炎症剤としては、例えば酢酸コルチゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ロトプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナード、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、または酪酸クロベタゾンなどが挙げられる。消炎鎮痛剤としては、例えばアルクロフェナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、またはメフェナム酸、モフェゾラクなどが挙げられる。解熱鎮痛剤としては、例えばアセトアミノフェン、またはスルピリンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばアセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、またはニトラゼパムなどが挙げられる。化学療法剤としては、例えばサラゾスルファピリジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトピラジン、またはスルファモノメトキシンなどのサルファ剤、エノキシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、チアンフェニコール、ナリジクス酸、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、またはレボフロキサシンなどの合成抗菌剤、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ジドブジン、またはビタラビンなどの抗ウィルス剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、またはピマリシンなどの抗真菌剤が挙げられる。ホルモン剤としては、例えばインスリン亜鉛、プロピオン酸テストステロン、または安息香酸エストラジオールなどが挙げられる。免疫抑制剤としては、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、またはタクロリムスなどが挙げられる。潰瘍性大腸炎治療剤としてはメサラジンなどが挙げられる。
【００１８】
また、本発明に用いられる薬物の別の態様として、温度または湿度に対して不安定な薬物が挙げられる。温度または湿度に対して不安定な薬物の医薬組成物中への配合の態様は通常製薬学的に用いられる方法であれば特に制限されない。例えば、薬物を医薬添加剤とともに造粒及び／または混合してもよいし、薬物を安定化剤等とともにセルフィア（旭化成製）等の核粒子にコーティングした後、医薬添加剤とともに造粒及び／または混合してもよい。
【００１９】
また、本発明に用いられる薬物の別の態様として、機能性粒子を構成する薬物（苦味のある薬物、徐放性を付すことが必要な薬物、難溶性の薬物）が挙げられる。機能性粒子としては、例えば、苦味マスキング粒子、徐放性粒子、固体分散体粒子等が挙げられる。
また、苦味のある薬物、徐放性を付すことが必要な薬物または難溶性の薬物であり、更に、温度もしくは湿度に対して不安定な薬物を機能性粒子を構成する薬物として選択してもよい。
【００２０】
薬物は、フリー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。また、薬物は、１種または２種以上組合せて用いることもできる。またこれらの薬物は、本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。
【００２１】
その配合量については、通常薬物の種類あるいは医薬用途（適応症）により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）中に０．００１〜８０重量％であり、他の態様として０．０１〜７０重量％、更に他の態様としては０．０１〜６０重量％である。
【００２２】
本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）は、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」を、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより、錠剤中で、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」が成分（例えば、薬物の他、所望により、賦形剤、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤等）間に架橋を形成することにより、多孔性構造を有する。
【００２３】
本発明に用いられる「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」としては、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理されることにより、該「物質」の融点またはガラス転移温度が降下することにより、結合剤として機能する物質であれば制限されない。他の態様として、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより、該「物質」を含む錠剤の硬度が、該「物質」を含まないものと比較して増加する物質であれば制限されない。具体的には、処理の圧力として、ある態様として、約０．１ＭＰａ〜約５０ＭＰａであり、他の態様として、約１ＭＰａ〜約２０ＭＰａである。更なる態様として、約１ＭＰａ〜１５ＭＰａである。更に他の態様として、約１ＭＰａ〜約５ＭＰａである。また別の態様として、例えば圧力２０ＭＰａにした際の融点またはガラス転移温度が例えば５℃以上降下する物質であり、他の態様として２０℃以上降下する物質である。更に別の態様として、例えば、構造式中に特に二酸化炭素と親和性をもつスチレン骨格、カルボニル基、エーテル結合、エステル結合、炭素原子間不飽和結合を有する化合物等が挙げられる。
【００２４】
スチレン骨格を有する化合物としては、例えばポリスチレン樹脂およびその共重合体などである。
カルボニル基を有する化合物としては、例えばアルデヒド化合物、ケトン化合物、カルボン酸化合物、エステル化合物、アミド化合物、エノン化合物、カルボン酸塩化（ハロゲン）物、酸無水物およびその重合体、共重合体などである。
エーテル結合を有する化合物としては、例えばポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールなどに代表されるポリエーテルである。
炭素原子間不飽和結合を有する化合物としては、例えばアルケン、エチレン、プロピレン、ベンゼンもしくはアヌレンまたはその構造を持つ重合体、共重合体である。
【００２５】
具体的には、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物（以下、コポリビドンと略すことがある）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｃａｐｒｏｌａｃｔａｍ−ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｇｒａｆｔ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポビドン、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  （８：２））、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｅｔｈｙｌ  ａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｇｒａｆｔ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  （７５：２５））、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー／ポリビニルアルコール  プレミックス製剤（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｇｒａｆｔ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  （７５：２５）  ａｎｄ  ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  （６０／４０））、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、エチルセルロース、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳと略すことがある）、セラック、カーボマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。他の態様として、コポリビドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ＨＰＭＣＡＳ、エチルセルロース、セラック、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤、ポビドン、カーボマー、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが挙げられる。更なる態様として、コポリビドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ＨＰＭＣＡＳ、エチルセルロース、ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤が挙げられる。更に別の態様として、コポリビドン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリ���ートコポリマーＥ、ＨＰＭＣＡＳ、エチルセルロースが挙げられる。また別の態様として、コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが挙げられる。さらに他の態様として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが挙げられる。
【００２６】
これらの化合物は、例えば、以下の商品名で市販品として入手可能である。
・コポリビドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４（ＢＡＳＦジャパン）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４Ｆｉｎｅ（ＢＡＳＦジャパン）、プラスドンＳ−６３０（アイエスピー・ジャパン）
・ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦジャパン）
・ポビドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ（ＢＡＳＦジャパン）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ（ＢＡＳＦジャパン）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０（ＢＡＳＦジャパン）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ（ＢＡＳＦジャパン）
・ポビドン／酢酸ビニル樹脂  プレミックス製剤：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ（ＢＡＳＦジャパン）
・メタクリル酸コポリマーＬＤ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  １００Ｐ（ＢＡＳＦジャパン）
・ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（ＢＡＳＦジャパン）
・ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー／ポリビニルアルコール  プレミックス製剤：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔ（ＢＡＳＦジャパン）
・ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：コリフォールＰ４０７（ＢＡＳＦジャパン）
・マクロゴール：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ４００（ＢＡＳＦジャパン）
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＢＡＳＦジャパン）
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ：オイドラギットＥ１００（エボニックデグサジャパン）、オイドラギットＥＰＯ（エボニックデグサジャパン）
・メタクリル酸コポリマーＬ：オイドラギットＬ１００（エボニックデグサジャパン）
・乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ：オイドラギットＬ１００−５５（エボニックデグサジャパン）
・メタクリル酸コポリマーＬＤ：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（エボニックデグサジャパン）
・メタクリル酸コポリマーＳ：オイドラギットＳ１００（エボニックデグサジャパン）
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ：オイドラギットＲＬ１００（エボニックデグサジャパン）、オイドラギットＲＬＰＯ（エボニックデグサジャパン））、オイドラギットＲＳ１００（エボニックデグサジャパン）、オイドラギットＲＳＰＯ（エボニックデグサジャパン）
・アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液：オイドラギットＮＥ３０（エボニックデグサジャパン）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦジャパン）
・エチルセルロース：エトセル（ダウケミカルジャパン）
・メチルメタクリレート・ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ ３０Ｄ（ＢＡＳＦジャパン）
・ＨＰＭＣＡＳ：ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＭＦ、  ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ（信越化学工業）
・セラック：日本シェラック工業社より市販されている乾燥透明白ラック等
・カーボマー：Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社より市販されている、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）７１Ｇ、９７１Ｐ、９７４Ｐ、９８０、９８１、５９８４、ＥＴＤ２０２０、Ｕｌｔｒｅｚ１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、１３４２等やペムラン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）ＴＲ−１、ＴＲ−２等、住友精化社から市販されているアクペック（ＡＱＵＰＥＣ）ＨＶ−５０１、ＨＶ５０１Ｅ、ＨＶ−５０１ＥＲ、ＨＶ−５０４、ＨＶ−５０４Ｅ、ＨＶ−５０５、ＨＶ−５０５Ｅ、ＨＶ−５０５ＥＤ等、和光純薬から市販されているハイビスワコー１０３、１０４、１０５等
・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：ＡＥＡ（三菱化学フーズ）等。
【００２７】
本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）においては、本発明に用いられる「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」として、１種または２種以上組み合わせて使用することができる。
「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」の形状は、粒状、針状等、特に制限されない。粉砕して使用することもできる。該物質の形状が粒状の場合、平均粒子径は、結合剤の機能を有する限り特に制限されないが、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置で測定したときの平均粒子径として、０．１〜３５０μｍが好適である。該物質は、グレード、形状、平均粒子径等の異なるものを１種または２種以上適宜組合せて使用することができる。
その配合量は、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」としての機能を発揮する量であれば制限されない。他の態様として、速速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の硬度が改善される量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）中に０．１〜５０重量％であり、別の態様として１〜３０重量％、更に別の態様としては３〜２０重量％である。
【００２８】
本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）は、所望により、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」の機能を高める可塑剤を含有させることができる。
本発明に用いられる「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」の機能を高める可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、カリオン８３、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、トリアセチン、濃グリセリン、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、モノステアリン酸グリセリン、キシリトール等の糖類が挙げられる。他の態様として、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、キシリトール等の糖類が挙げられる。別の態様としては、クエン酸トリエチルが挙げられる。可塑剤は１種または２種以上組み合わせて使用することができる。可塑剤の配合量としては、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」の機能を高める量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）中に０．１〜２０重量％であり、別の態様として０．１〜１０重量％、更に別の態様としては０．１〜７重量％であり、また別の態様としては、１〜７重量％であり、また更に別の態様としては、２〜５重量％である。また、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」に対する可塑剤の配合量としては、例えば、０．５〜２００重量％であり、別の態様としては、０．５〜４０重量％であり、更に別の態様では１０〜４０重量％である。
【００２９】
本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）には、所望により、医薬品添加剤として通常添加される賦形剤を含有させることができる。
本発明に用いられる賦形剤としては、親水性物質或いは水溶性物質であれば制限されない。ある態様としては、糖類、セルロース誘導体、リン酸塩、硫酸塩が挙げられる。糖類としては、例えば、マンニトール、乳糖、スクロース、サッカロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、白糖、マルチロールが挙げられる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００３０】
本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）においては、賦形剤は１種または２種以上組み合わせて使用することができる。
賦形剤の配合量は、具体的には、例えば、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）中に０．００１〜９９．９９重量％であり、他の態様として１〜９９．９重量％、更に他の態様としては１０〜９９重量％である。
【００３１】
本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）には、前記賦形剤以外にも、所望により更に各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが使用される。なお、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質以外にも、以下に示すような結合剤を添加することもできる。
【００３２】
結合剤としては、例えばコポリビドン、ポビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アメ粉、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カンテン、酢酸ビニル樹脂、プルラン、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、などが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムなどが挙げられる。他の態様として、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウムが挙げられる。更に別の態様として、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、グリシン、グリセリン、軽質無水ケイ酸、グルコン酸マグネシウム、キシリトール、クエン酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
医薬添加剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
これらの各種医薬添加剤の配合量は、任意に設定できる。
【００３３】
本発明の速崩壊性錠剤は、好適には口腔内崩壊錠である。
以下に本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の製造方法に関して説明する。
本発明における「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素により処理される」とは、成分と成分との間に架橋構造を構築する、所謂「結合剤」としての機能を有する物質がその「一部」乃至「完全」に溶解する処理であれば制限されない。具体的には、用いる容器の大きさや種類によって異なるが、例えば、超臨界状態もしくは亜臨界状態または液体もしくは気体状態にある約１ｍＬ〜約２０００Ｌの二酸化炭素中に対して、打錠後の錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を、ある態様として約０．１ｇ〜約２０００ｋｇ、他の態様として約５ｇ〜約１００ｋｇの割合で処理する。処理の時間は、ある態様として約１分〜約５０時間、別の態様として、約１分〜約２４時間、他の態様として約２分〜約１２時間、更に別の態様として約５分〜約２時間である。
【００３４】
処理は、耐圧性の容器内で行うのがよい。具体的には、例えば、耐圧容器：Ｈシリーズ（多摩精器製）やＥＶシリーズ（日本分光製）またはＶＥ−１（三菱化工機製）、ＣＯ２送液ポンプ：ＳＣＦ−ＧＥＴやＰＵ−２０８６（日本分光製）、ＣＯ２コンプレッサー：ＰＵ−１（三菱化工機製）、温度計：白金測温抵抗体（Ｒ３６Ｓ）（日本電測製）やＴＩ−２０６８−０１（日本分光製）、ヒーター：リボンヒーター（ＪＫ）（アズワン製）やオーブンＣＯ−２０６０（日本分光製）、温度計指示制御機：Ｅ５ＣＮ（オムロン製）、圧力指示機：ＷＧＡ−７１０Ｂ（協和電業製）、圧力計：ＰＧ−５００ＫＵ（協和電業製）、自動背圧調整弁：ＢＰ−２０８０（日本分光製）などがシステム構成に用いられている装置である。処理の温度は、本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を構成する成分の種類によって異なるが、ある態様として約−４０℃〜約１００℃である。例えば、「超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質」がコポリビドンの場合、約２５℃〜約７０℃、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの場合、約１０℃〜約６５℃、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの場合、約１０℃〜約６５℃、エチルセルロースの場合、約１０℃〜約１００℃である。処理の圧力は同様に、本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を構成する成分の種類によって異なるが、ある態様として約０．１ＭＰａ〜約５０ＭＰａであり、他の態様として約１ＭＰａ〜約２０ＭＰａである。
【００３５】
処理の際には、二酸化炭素に他の溶媒を混和などして加えることができる。他の溶媒としては、例えば、水；ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどの有機塩素系有機溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル類；ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトンなどのケトン類；酢酸、無水酢酸、オレイン酸などの脂肪酸；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類など；またはこれらの混合溶媒などが用いられ、なかでもエタノール、アセトンなどが好ましい。他の溶媒の使用量は、通常、超臨界または亜臨界状態または液体もしくは気体状態にある二酸化炭素中に、ある態様として約０．１〜約９９．９体積％、他の態様として約１〜９９体積％である。
また、処理の際には、二酸化炭素に他のガスを加えることが出来る。他のガスとしては、例えば、窒素などを用いることができる。
【００３６】
具体的には、例えば、以下の（０）の手順の後、以下の（１）〜（４）のいずれかの手順に従って、本発明の速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）を製造することができるが、以下のものに限定はされない。以後、（１）〜（４）のいずれかの手順を二酸化炭素（圧力）処理と記載することもある。
【００３７】
（０）二酸化炭素処理前の速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を調製する。
具体的には、例えば、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質に薬効成分を添加した混合物を圧縮成形する方法、薬効成分を超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を含有する水溶液で造粒し、得られた造粒物を圧縮成形する方法、薬効成分と超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を水溶液で造粒し、得られた造粒物を圧縮成形する方法、薬効成分と超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を有機溶媒で造粒し、得られた造粒物を圧縮成形する方法、薬効成分と超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を用いて造粒し、得られた造粒物を圧縮成形する方法、超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質とその他医薬添加剤を造粒し、得られた造粒物を薬効成分と混合した混合物を圧縮成形する方法、あるいは、薬効成分と超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質を噴霧乾燥機を用いて固体分散体を製し、得られた固体分散体とその他医薬添加剤を混合した混合物を圧縮成形する方法等が挙げられる。
【００３８】
（１）
・耐圧性容器に速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を入れる。
・該耐圧性容器の温度を二酸化炭素の臨界点以上に保つ。
・該耐圧性容器に二酸化炭素を充填する（必要に応じて、上記溶媒または他のガスを混和する）。
・該耐圧性容器内の圧力を二酸化炭素の臨界点以上に保ち、二酸化炭素処理を行う。
・二酸化炭素で処理完了後、抜圧し、得られた速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を取り出す。
【００３９】
（２）
・耐圧性容器に速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を入れる。
・該耐圧性容器の温度を二酸化炭素の臨界点以上に保つ。
・該耐圧性容器に二酸化炭素を充填する（必要に応じて、上記溶媒または他のガスを混和する）。
・該耐圧性容器内の圧力を二酸化炭素の臨界点未満に保ち、二酸化炭素処理を行う。
・二酸化炭素で処理完了後、抜圧し、得られた速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を取り出す。
【００４０】
（３）
・耐圧性容器に速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を入れる。
・該耐圧性容器の温度を二酸化炭素の臨界点未満に保つ。
・該耐圧性容器に二酸化炭素を充填する（必要に応じて、上記溶媒または他のガスを混和する）。
・該耐圧性容器内の圧力を二酸化炭素の臨界点以上に保ち、二酸化炭素処理を行う。
・二酸化炭素で処理完了後、抜圧し、得られた速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を取り出す。
【００４１】
（４）
・耐圧性容器に速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を入れる。
・耐圧性容器の温度を二酸化炭素の臨界点未満に保つ。
・該耐圧性容器に二酸化炭素を充填する（必要に応じて、上記溶媒または他のガスを混和する）。
・該耐圧性容器内の圧力を二酸化炭素の臨界点未満に保ち、二酸化炭素処理を行う。
・二酸化炭素で処理完了後、抜圧し、得られた速崩壊性錠剤（例えば、口腔内崩壊錠）を取り出す。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例、比較例、参考例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
なお、薬物によっては、極微量（例えば、数ｎｇや数μｇ等）を配合されるものもあることから、以下の実施例は全て、薬物が極微量が含まれているとみなす。【００４３】
実施例１
Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｉｔｏｌ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製、以下特に断りが無い場合は同様）５９．０ｗ／ｗ％、結晶セルロース（ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  ｂｕｒｓｔ、ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ  ＳＡＮＡＱＡＧ製）２０．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ、メルク製、以下特に断りが無い場合は同様）１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機（オートグラフＡＧＳ−２０ｋＮＧ、島津製作所製、以下特に断りのない場合は同様）を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は８Ｎ（ｎ＝１）であった。次にこの錠剤を耐圧性容器（耐圧セル）を用いて、二酸化炭素圧力８．０ＭＰａ、４５℃で３０分間処理後、減圧速度約１６ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００４４】
実施例２
Ｄ−マンニトール５４．０ｗ／ｗ％、結晶セルロース（ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  ｂｕｒｓｔ、ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ  ＳＡＮＡＱ  ＡＧ製）２０．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）１５．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は８Ｎ（ｎ＝１）であった。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８．０ＭＰａ、４５℃で３０分間処理後、減圧速度約１６ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００４５】
実施例３
Ｄ−マンニトール９７．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）３．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物を単発打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり２７０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径９．０ｍｍ）、錠剤硬度は１０Ｎ（ｎ＝３）であった。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６．０ＭＰａ、４０℃で３０分間処理後、なりゆきで減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００４６】
実施例４
Ｄ−マンニトール９５．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物を単発打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり２７０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径９．０ｍｍ）。錠剤硬度は１０Ｎ（ｎ＝１）であった。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６．０ＭＰａ、４０℃で３０分間処理後、なりゆきで減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００４７】
実施例５
Ｄ−マンニトール９０．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物を単発打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり２７０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径９．０ｍｍ）。錠剤硬度は１０Ｎ（ｎ＝１）であった。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６．０ＭＰａ、４０℃で３０分間処理後、なりゆきで減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００４８】
実施例６
エフメルト（富士化学製）８９．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．０ｍｍ）。錠剤硬度は１７Ｎ（ｎ＝３）であった。口腔内崩壊時間１９秒（ｎ＝３）を示した。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６．０ＭＰａ、４０℃で３０分間処理後、なりゆきで減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００４９】
実施例７
エフメルト（富士化学製）８９．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＥＸシリーズ、畑鐵工所製、以下特に断りが無い場合は同様）を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり１８０ｍｇの錠剤（参考例１）を製した（錠剤直径８．０ｍｍ）。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で５分間処理後、なりゆきで減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００５０】
実施例８
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で１５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００５１】
実施例９
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で３０分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００５２】
実施例１０
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、２５℃で５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００５３】
実施例１１
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、２５℃で１５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００５４】
実施例１２
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、２５℃で３０分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００５５】
実施例１３
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、３５℃で５分間で処理後、減圧し本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００５６】
実施例１４
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、３５℃で１５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００５７】
実施例１５
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、３５℃で３０分間で処理後、減圧し本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００５８】
実施例１６
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、３５℃で５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００５９】
実施例１７
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、３５℃で１５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００６０】
実施例１８
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、３５℃で３０分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００６１】
実施例１９
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、４５℃で５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００６２】
実施例２０
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、４５℃で１５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００６３】
実施例２１
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、４５℃で３０分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約２７ｋＰａ／秒で行った。【００６４】
実施例２２
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、４５℃で５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００６５】
実施例２３
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、４５℃で１５分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００６６】
実施例２４
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、４５℃で３０分間で処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１６ｋＰａ／秒で行った。【００６７】
実施例２５
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、４５℃で３０分間処理後、減圧速度約８００ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００６８】
実施例２６
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、４５℃で２４００分間処理後、減圧速度約８００ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００６９】
実施例２７
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８ＭＰａ、４５℃で２４００分間処理後、減圧速度約１６ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７０】
実施例２８
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力２０ＭＰａ、４５℃で３０分間処理後、減圧速度約２７ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７１】
実施例２９
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力２０ＭＰａ、４５℃で３０分間処理後、減圧速度約２０００ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７２】
実施例３０
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力２０ＭＰａ、４５℃で２４００分間処理後、減圧速度約２０００ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７３】
実施例３１
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力２０ＭＰａ、４５℃で２４００分間処理後、減圧速度約２７ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７４】
実施例３２
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力２０ＭＰａ、４０℃で３０分間処理後、減圧速度約２０００ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７５】
実施例３３
参考例１の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力２０ＭＰａ、４０℃で２４００分間処理後、減圧速度約２０００ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７６】
実施例３４
Ｄ−マンニトール５４．０ｗ／ｗ％、結晶セルロース（ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ  ＳＡＮＡＱ  ＡＧ製）２０．０ｗ／ｗ％、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス、ＢＡＳＦジャパン製）１５．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。次にこの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力８．０ＭＰａ、４５℃で３０分間処理後、減圧速度約１６ｋＰａ／秒で減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。【００７７】
比較例１
エフメルト（富士化学製）８９．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約２．５ｋＮ／杵にて１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．０ｍｍ）。【００７８】
試験例１
実施例１、２、３４（ｎ＝１）、実施例３〜６（ｎ＝３）、実施例７〜３３、比較例１（ｎ＝５）の錠剤について硬度を測定した。硬度は、錠剤硬度計（Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、“Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ”、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製）を用いて測定した。結果は表３に示す。【００７９】
試験例２
参考例１、実施例１、２、６、３４（ｎ＝１）、実施例７〜３３、比較例１（ｎ＝３）の錠剤について口腔内崩壊時間を測定した。口腔内崩壊時間は、口腔内崩壊試験機（トリコープテスタ、岡田精工社製）を用いて測定した。結果は表３に示す。【００８０】
試験例３
参考例１、実施例７〜３３、比較例１の錠剤について厚みを測定した（ｎ＝５）。錠剤の厚みは、デジマチックインジケータ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  Ａｂｓｏｌｕｔｅ、ミツトヨ社製）を用いて測定した。結果は表３に示す。【００８１】
試験例４
参考例１、実施例７〜３３、比較例１の錠剤について空隙率を測定した（ｎ＝１）。空隙率は、かさ密度測定装置（アキュビック１３３０、ＧｅｏＰｙｃＴＭ１３６０、マイクロメリティクス社製）を用いて測定した。結果は表３に示す。【００８２】
試験例５
二酸化炭素を用い、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン）及びポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＢＡＳＦジャパン）を処理した。処理時の二酸化炭素圧力及び各物質のガラス転移点を表１（コポリビドン）および表２（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）に示す。
その結果、融点またはガラス転移温度が降下する現象がみられた（表１、表２）。当該ガラス転移温度は、耐圧セル中の各物質が目視判定にて相転移を起こす温度を確認して求めた。このように二酸化炭素を用いることにより室温付近でも超臨界もしくは亜臨界状態にある二酸化炭素または液体もしくは気体二酸化炭素で処理することにより結合剤の機能を有する物質の相変化を利用することが可能となり、粒子間架橋を形成させる多孔性構造を速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）に適用できた。【００８３】
【表１】
2013129644.tif 000002
【００８４】
【表２】
2013129644.tif 000003
【００８５】
【表３】
2013129644.tif 000004
【００８６】
参考例２
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）９９．０ｗ／ｗ％にステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ、メルク製、以下特に断りが無い場合は同様）１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機（オートグラフＡＧＳ−２０ｋＮＧ、島津製作所製、以下特に断りのない場合は同様）を用いて錠剤硬度約２０Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍとなるように打錠した（錠剤直径８．５ｍｍ）。
これらの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力１０ＭＰａ、４０℃で６０分間処理後、減圧し、参考例２の錠剤を得た。【００８７】
参考例３〜８
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）７９．０ｗ／ｗ％に表４記載の各種医薬添加剤２０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて錠剤硬度約２０Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍとなるように打錠した（錠剤直径８．５ｍｍ）。
これらの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、参考例３〜８の錠剤を得た。【００８８】
参考例９〜２４
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）７９．０ｗ／ｗ％に表４記載の各種医薬添加剤２０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて錠剤硬度約２０Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍとなるように打錠した（錠剤直径８．５ｍｍ）。
これらの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力１０ＭＰａ、４０℃で６０分間処理後、減圧し、参考例９〜２４の錠剤を得た。【００８９】
試験例６
参考例２〜２４について二酸化炭素圧力処理前後の錠剤硬度をそれぞれ測定した。硬度は、錠剤硬度計（Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、“Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ”、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製）を用いて測定した。結果は表４に示す。【００９０】
【表４】
2013129644.tif 000005
【００９１】
表４の結果より、参考例２、参考例１５〜２４については二酸化炭素圧力処理後も錠剤硬度の上昇が認められなかったのに対し、参考例３〜１４では硬度上昇が確認された。本結果により、参考例３〜１４に含有される医薬添加剤と二酸化炭素圧力処理を組み合わせることで物質の相変化を利用して錠剤硬度が高められることを確認した。よって、参考例３〜１４は本発明の実施例ともなりうる。【００９２】
参考例２５
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）７９．０ｗ／ｗ％に平均粒子径１０〜２０μｍのコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦジャパン製）２０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて錠剤硬度１９Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍの錠剤を得た（錠剤直径８．５ｍｍ）。この錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し参考例２５の錠剤を得た。【００９３】
試験例７
参考例２５の錠剤について、打錠品および二酸化炭素処理したものの硬度をそれぞれ測定した。硬度は、錠剤硬度計（Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、“Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ”、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製）を用いて測定した。結果は表５に示す。【００９４】
【表５】
2013129644.tif 000006
【００９５】
表５の結果に示すように、参考例８と参考例２５の錠剤硬度を比較した結果、二酸化炭素圧力処理により結合剤の機能を有する物質について同一成分を使用した場合でも、粒径をより小さく制御することで二酸化炭素圧力処理によって相変化を誘導した際により効果的に錠剤硬度を高められることが分かった。これは相変化する成分の粒子径を小さく制御することで表面積が増大し、粒子間架橋がより効率的に進行するためと考えられた。よって、参考例２５は本発明の実施例ともなりうる。【００９６】
参考例２６
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）７９．０ｗ／ｗ％にエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ７  ＦＰ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、ダウケミカル製）２０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて錠剤硬度約２０Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍとなるように打錠した（錠剤直径８．５ｍｍ）。これらの錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、参考例２６の錠剤を得た。【００９７】
参考例２７
エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ７  ＦＰ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、ダウケミカル製）１３．５ｇとクエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ、東京化成製）１．５ｇをエタノール（エタノール９９．５％、関東化学製）１５０ｇに溶解させ、スプレードライヤー（ミニスプレードライヤー Ｂ−２９０、ビュッヒ製、以下特に断りのない場合は同様）にて噴霧乾燥することでエチルセルロース／クエン酸トリエチル（９／１）噴霧乾燥品を得た。
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）７９．０ｗ／ｗ％にエチルセルロース／クエン酸トリエチル（９／１）噴霧乾燥品２０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて錠剤硬度２２Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍの錠剤を得た（錠剤直径８．５ｍｍ）。この錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し参考例２７の錠剤を得た。【００９８】
参考例２８
エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ７  ＦＰ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、ダウケミカル製）１１．２５ｇとクエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ、東京化成製）３．７５ｇをエタノール（エタノール９９．５％、関東化学製）１５０ｇに溶解させ、スプレードライヤーにて噴霧乾燥することでエチルセルロース／クエン酸トリエチル（７．５／２．５）噴霧乾燥品を得た。
直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）７９．０ｗ／ｗ％にエチルセルロース／クエン酸トリエチル（７．５／２．５）噴霧乾燥品２０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて錠剤硬度２０Ｎ、錠剤厚みが約３．９ｍｍの錠剤を得た（錠剤直径８．５ｍｍ）。この錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力６ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し参考例２８の錠剤を得た。【００９９】
試験例８
参考例２６〜２８の錠剤について、二酸化炭素処理前後の硬度をそれぞれ測定した。硬度は、錠剤硬度計（Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、“Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ”、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製）を用いて測定した。結果は表６に示す。【０１００】
【表６】
2013129644.tif 000007
【０１０１】
表６の結果から、エチルセルロースに可塑剤を含有するスプレードライ品を使用した参考例２７および２８の錠剤においては、エチルセルロースのみの使用による効果よりも、より顕著な錠剤硬度の上昇が得られることを確認した。よって、参考例２６〜２８は本発明の実施例ともなりうる。【０１０２】
実施例３５
Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｉｔｏｌ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製、以下特に断りが無い場合は同様）４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機（フローコーター ＦＬＯ−１、フロイント産業/大河原製作所製、以下特に断りのない場合は同様）を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、エボニックデグサジャパン製、以後特に断りがなければ同様）１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＥＸシリーズ、畑鐵工所製、以下特に断りが無い場合は同様）を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１１Ｎ（ｎ＝１０）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５ＭＰａ、２５℃で５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０３】
実施例３６
実施例３５の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で６０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０４】
実施例３７
実施例３５の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３ＭＰａ、２５℃で８４０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０５】
実施例３８
実施例３５の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、１５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０６】
実施例３９
実施例３５の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、４５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０７】
実施例４０
実施例３５の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３ＭＰａ、６０℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０８】
実施例４１
エフメルト（富士化学製）８９．０ｗ／ｗ％、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１．０ｗ／ｗ％、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）９．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１．５ｋＮ／杵にて１錠あたり１７０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３ＭＰａ、４５℃で１２０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１０９】
実施例４２
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ７．５ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約２．５ｋＮ／杵にて１錠あたり約１９０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は２７Ｎ（ｎ＝２）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３ＭＰａ、４５℃で１２０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１０】
実施例４３
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ２０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）１０．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約２．０ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７６ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は３７Ｎ（ｎ＝２）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力１ＭＰａ、３５℃で８４０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１１】
実施例４４
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）５０ｇとポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）５０ｇの混液を結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約１．０ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７１ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝１０）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、窒素圧力１０ＭＰａを加えた後、更に二酸化炭素圧力５．０ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１２】
実施例４５
実施例４４の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５．０ＭＰａを加えた後、更に窒素圧力５．０ＭＰａを加え、２５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１３】
実施例４６
Ｄ−マンニトール４１０ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１３Ｎ（ｎ＝１０）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で３０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１４】
実施例４７
Ｄ−マンニトール３２０ｇをポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ、大同化成工業製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）８０ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１６Ｎ（ｎ＝２）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で３５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１５】
実施例４８
Ｄ−マンニトール３２０ｇをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）８０ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝２）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１６】
実施例４９
Ｄ−マンニトール３２０ｇをヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）８０ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝２）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１７】
実施例５０
Ｄ−マンニトール３２０ｇをポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）８０ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝２）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１８】
実施例５１
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ９．０ｗ／ｗ％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２２、信越化学工業製）９．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８５ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１３Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で３５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１１９】
実施例５２
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスカルメロースナトリウム（Ｋｉｃｃｏｌａｔｅ  ＮＤ−２ＨＳ、旭化成ケミカルズ製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で１０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２０】
実施例５３
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ９．０ｗ／ｗ％、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ製）９．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は９Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で３５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２１】
実施例５４
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ９．０ｗ／ｗ％、カルボキシメチルスターチナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ製）９．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８５ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は８Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で１０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２２】
実施例５５
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８１ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１０Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で１０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２３】
実施例５６
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ９．０ｗ／ｗ％、アルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＰＤ−１、旭化成ケミカルズ製）９．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８４ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は８Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で３５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２４】
実施例５７
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ９．０ｗ／ｗ％、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品製）９．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８１ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１１Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で１０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２５】
実施例５８
Ｄ−マンニトール４１０ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物７．５９ｇにアセトアミノフェン(山本化学工業製)０．５６g、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１．０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）０．７５ｇを混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム０．１０ｇを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１２Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で２５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２６】
実施例５９
Ｄ−マンニトール４１０ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物７．０４ｇにファモチジン(アステラス製薬製)１．１１g、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１．０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）０．７５ｇを混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム０．１０ｇを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１６Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で２５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２７】
実施例６０
Ｄ−マンニトール４１０ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物８．０９ｇにタムスロシン塩酸塩(アステラス製薬製)０．０５６g、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１．０ｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）０．７５ｇを混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム０．１０ｇを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８０ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１７Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で２５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２８】
実施例６１
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業製）２０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７６ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は２５Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５ＭＰａ、２５℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１２９】
実施例６２
Ｄ−マンニトール４１０ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業製）１５．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７６ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は２５Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５ＭＰａ、４５℃で８４０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３０】
実施例６３
実施例６２の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５ＭＰａ、６０℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３１】
実施例６４
Ｄ−マンニトール４１０ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ７  ＦＰ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、ダウケミカル製）１５．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）８．０ｗ／ｗ％、l-メントール（関東化学製）１．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７１ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は２１Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５ＭＰａ、６０℃で４５分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３２】
実施例６５
実施例３５の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３．５ＭＰａ、２５℃で１２０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３３】
実施例６６
実施例４６の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３．５ＭＰａ、２５℃で１２０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３４】
実施例６７
実施例４４の錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３．５ＭＰａ、２５℃で１２０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３５】
実施例６８
Ｄ−マンニトール４１５ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１７１ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１０Ｎ（ｎ＝１０）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力４ＭＰａ、２５℃で４０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３６】
実施例６９
Ｄ−マンニトール４１５ｇをポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（５．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物の一部にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約１．８ｋＮ／杵にて１錠あたり約１８６ｍｇの錠剤を製した（錠剤直径８．５ｍｍ）。錠剤硬度は１９Ｎ（ｎ＝１０）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力３．５ＭＰａ、２５℃で９０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１３７】
比較例２
実施例３５の錠剤を大気下で、６０℃で４５分間の処理後、比較例２の錠剤を得た。【０１３８】
比較例３
実施例６９の錠剤を大気下で、７０℃で８４０分間の処理後、比較例３の錠剤を得た。【０１３９】
比較例４
実施例７０の錠剤を大気下で、７０℃で８４０分間の処理後、比較例４の錠剤を得た。【０１４０】
試験例９
実施例３５〜６９、比較例２〜４の錠剤について、硬度をそれぞれ測定した。硬度は、錠剤硬度計（Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、“Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ”、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製）を用いて測定した。結果は表７に示す。【０１４１】
試験例１０
実施例３５〜６９、比較例２〜４の錠剤について口腔内崩壊時間を測定した。口腔内崩壊時間は、口腔内崩壊試験機（トリコープテスタ、岡田精工社製）を用いて測定した。結果は表７に示す。【０１４２】
試験例１１
実施例３５〜６９、比較例２〜４の錠剤について厚みを測定した（ｎ＝５）。錠剤の厚みは、デジマチックインジケータ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  Ａｂｓｏｌｕｔｅ、ミツトヨ社製）を用いて測定した。結果は表７に示す。【０１４３】
試験例１２
実施例６５〜６９、比較例３〜４の速崩壊性錠剤をＰＴＰシート（３４×１１１ｍｍ、７錠×２列／枚）に包装し、以下の条件で落下試験を行った。
・落下高さ：１５０ｃｍ
・落下繰り返し回数：１０回
・試験を行うＰＴＰシート数：１０枚
・ＰＴＰシートの向き：薬剤収納部（ポケット）を上とする
・破損率：（割れ及び／または欠けが発生した速崩壊性錠剤数）／１４０×１００
結果は表７に示す。【０１４４】
【表７】
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【０１４５】
表７の結果より、二酸化炭素圧力処理によるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥやＨＰＭＣＡＳおよびエチルセルロースの相変化による架橋を利用することで、錠剤硬度を高めた本発明の速崩壊性錠剤を得ることができた。
詳細には実施例３５〜４３においては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの添加量、二酸化炭素処理圧力、処理温度、処理時間を適切に組み合わせることで本発明の速崩壊性錠剤が得られることを確認した。比較例２においては大気下で６０℃４５分加熱処理を施したが、錠剤硬度の上昇は認められていなかった。その一方で、実施例３５においては二酸化炭素圧力５ＭＰａ下で２５℃５分の処理をすることで顕著な錠剤硬度の上昇を確認したことから、室温付近のマイルドな温度環境下でも錠剤硬度上昇が達成されることが確認できた。
実施例４４〜４５においては、二酸化炭素を窒素と併用することで同様に錠剤硬度の上昇を誘導できることが確認された。本結果から、本発明には二酸化炭素に加えてその他のガスも利用できる可能性が示された。
実施例４６〜５０においては造粒工程に使用される結合剤としてポビドンやポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体といった各種汎用結合剤が使用可能であることが示された。
実施例５１〜５７においては、崩壊剤として低置換度ヒドロキシルプロピセルロース、クロスカルメロースナトリウムや部分アルファー化デンプンといった各種汎用崩壊剤を利用することで本発明の速崩壊性錠剤を得られることが示された。
実施例５８〜６０においては、モデル薬物を含有する製剤においても同様の性能を有する速崩壊性錠剤を得られることが確認された。
実施例６１〜６４においては、ＨＰＭＣＡＳあるいはエチルセルロースと二酸化炭素圧力処理を組み合わせることでもアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ同様に錠剤硬度を高めることができ、本発明の速崩壊性錠剤が得られることが示された。このことから、参考例で二酸化炭素圧力によって錠剤硬度を高める機能を有した成分に代表される添加剤群についても、適切な処方設計をすることで本発明の速崩壊性錠剤が得られる可能性が示された。
実施例６５〜６９については落下試験における破損率を評価したがいずれも０〜０．７％の非常に低い破損率を確認した。その一方で、実施例６８、６９と同一処方の速崩壊性錠剤を二酸化炭素ではなく加熱処理によって同程度の錠剤硬度に高めた比較例３、４については、２．１〜５％と相対的に高い破損率を示した。本発明の速崩壊性錠剤は耐破損性にも優れることが明らかとなった。【０１４６】
実施例７０
コハク酸ソリフェナシン（アステラス製薬製）を含有し、苦みマスキング機能を有する微粒子８０．７ｇをコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン製）水溶液（１０．０ｗ／ｗ％）１００ｇを結合液として流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０．０ｗ／ｗ％、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン製）５．０ｗ／ｗ％を混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１．０ｗ／ｗ％を配合し、単発打錠機を用いて打錠圧約１ｋＮ／杵にて１錠あたり約１５０ｍｇの錠剤（コハク酸ソリフェナシン含量５ｍｇ）を製した（錠剤直径７．５ｍｍ）。錠剤硬度は１０Ｎ（ｎ＝３）であった。錠剤を耐圧セルを用いて、二酸化炭素圧力５ＭＰａ、３５℃で３０分間処理後、減圧し、本発明の速崩壊性錠剤を得た。なお減圧速度条件は、約１ＭＰａ／分で行った。【０１４７】
比較例５
実施例７０の錠剤を大気下で、７０℃で８４０分間加熱処理を施して比較例５の錠剤を得た。【０１４８】
試験例１３
実施例７０の速崩壊性錠剤および比較例５の錠剤について、硬度をそれぞれ測定した。硬度は、錠剤硬度計（Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ、“Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ”、Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製）を用いて測定した。結果は表８に示す。【０１４９】
試験例１４
実施例７０で使用した苦みマスキング粒子、実施例７０の速崩壊性錠剤、および比較例５の錠剤について溶出試験を行った。溶出試験装置はＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｅｒ  ＮＴＲ−６１００Ａ（富山化学製）を使用し、コハク酸ソリフェナシンの溶出率については液体クロマトグラフィー（島津製作所製）を用いて測定した。試験条件を下記に示す。
・パドル法  ５０ｒｐｍ
・試験液：日局崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）  ９００ｍＬ
・試験液温度：３７℃±０．５℃
・サンプリングタイム：２分、３０分
結果は表８に示す。【０１５０】
試験例１５
実施例７０で使用した苦みマスキング粒子、実施例７０の速崩壊性錠剤、および比較例５の錠剤について、コハク酸ソリフェナシン及びその分解物の総量に対する、最も量が多い分解物の生成量（以下、主分解物の生成量と略すことがある）、及びコハク酸ソリフェナシン及びその分解物の総量に対する総分解物量（以下、分解物総量と略すことがある）を測定した。結果は表８に示す。【０１５１】
【表８】
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【０１５２】
表８より、実施例７０の速崩壊性錠剤は、苦みマスキング粒子と同程度の主分解物の生成量、及び分解物総量であったのに対し、比較例５の錠剤は、顕著な増加が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０１５３】
本発明は、流通工程で発生する錠剤の割れ欠けを改善し、温度または湿度に不安定な薬物や、難溶性薬物からなる固体分散体粒子、苦味マスキング粒子、徐放性粒子等の薬物の特性に基づく所望の機能を付与した機能性粒子に付与された各種機能を十分に維持したうえで、速崩壊性錠剤（特に、口腔内崩壊錠）の提供が可能である。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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