(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＥＲ-８１９３８５：
【化１】
0005923373.tif 000056
である化合物。
【請求項２】
式(１７)：
【化２】
0005923373.tif 000057
［式中：
Ｒは水素であり； 
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、その両方が水素であるか、あるいは、一方が水素であって他方がＢｏｃであり； 
Ｒ４は非置換Ｃ５〜Ｃ１２アルキル基または非置換Ｃ５〜Ｃ１２アルケニル基であり；および
Ｒ５は、非置換Ｃ５〜Ｃ１５アルキル基または非置換Ｃ５〜Ｃ１５アルケニル基である］の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒが水素であり； Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり； Ｒ４が非置換Ｃ７アルキルであり；およびＲ５が非置換Ｃ１１アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
式ＥＲ-８１９１２０：
【化３】
0005923373.tif 000058
である、請求項３の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒが水素であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち、一方が水素であって他方がＢｏｃであり； Ｒ４が非置換Ｃ７アルキルであり；およびＲ５が非置換Ｃ１１アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項６】
式ＥＲ-８１９３０２：
【化４】
0005923373.tif 000059
である、請求項５の化合物。
【請求項７】
式(１８)：
【化５】
0005923373.tif 000060
［式中：
Ｒ４は非置換Ｃ５〜Ｃ１２アルキル基または非置換Ｃ５〜Ｃ１２アルケニル基であり；および
Ｒ５は、非置換Ｃ５〜Ｃ１５アルキル基または非置換Ｃ５〜Ｃ１５アルケニル基である］
の化合物。
【請求項８】
式ＥＲ-８１９０５９
【化６】
0005923373.tif 000061
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
三斜晶系結晶系およびＰ１空間群である、(Ｒ)-１-(((Ｒ)-４，５-ジヒドロ-２-フェニルオキサゾール-４-イル)メトキシ)デカン-３-オ-ルの結晶であって、
結晶格子パラメーター：
a = 4.6047(11)Å α = 106.008(4)°
b = 8.1161(19)Å β = 95.604(4)°
c = 13.579(3)Å  γ = 98.696(4)°
体積 = 477.0(2)Å3およびZ = 1
を特徴とする、結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般に、ワクチンは、感染性疾患の予防のための有効な方法として知られている。概して、それらはコスト効率がよく、標的病原体に対する抗生物質抵抗性を誘発せず、または、ホスト中の常在菌叢に影響しない。多くの場合、例えば抗ウイルス免疫を誘発する場合など、ワクチンは使用できる治療法または使用できる改善処置がない疾患を防ぐことができる。
【０００２】
免疫システムが薬物または抗原（通常感染性生物体またはその一部である）に対する応答を開始することを引き起こさせるワクチンの機能は, 非感染性または非病原性の形態で体内に投入される。免疫システムがいったん該生物体で“刺激され”または感作されると、後に感染性病原体であるこの生物体に免疫システムが曝露したとき、迅速で強い免疫応答を生じ、それが増殖し疾患症状を引き起こすのに十分なホスト生物体中の細胞に感染する前に、該病原体を破壊する。
【０００３】
免疫システムを刺激するのに使用される薬物または抗原は、弱毒化生物体と知られる感染性状態の低い生物体全体であり、またある場合には、該生物体の成分、例えば生物体の様々な構成成分を示す糖質、タンパク質またはペプチドでありうる。
【０００４】
多くの場合、免疫システムを十分に刺激して、ワクチンを有効とする、すなわち免疫を与えるために、ワクチン内にある抗原に対する免疫応答を高めることが必要である。多くのタンパク質ならびに大部分のペプチドおよび糖質抗原は単独で投与された場合、免疫を与える十分な抗体反応を引き出さない。該抗原は、それらが異物と認識され免疫応答を引き出す方法で、該免疫システムに提示される必要がある。この目的を達成するために、抗原を固定し免疫応答を刺激する添加物(アジュバント)が発明された
【０００５】
最もよく知られたアジュバントであるフロイント完全アジュバントは、オイル／水エマルジョン中のマイコバクテリアの混合物から成る。フロイントアジュバントは２つの方法：  １番目に細胞性および液性-媒介免疫を強化することによって、２番目に抗原チャレンジ急激な分散を防ぐ（“デポー効果”)ことによって作用する。しかしながら、頻繁に起こるこの物質に対する有毒な生理的および免疫反応のために、フロイントアジュバントはヒトに使用することができない。
【０００６】
免疫賦活性またはアジュバント活性を有するもう１つの分子は、エンドトキシンであり、リポ多糖体(ＬＰＳ)としても知られる。ＬＰＳは「自然」免疫応答-生物体がエンドトキシン(およびそれを成分とする侵入してきた細菌)を認識できるように進化させる応答-を誘発することで免疫システムを刺激し、これには、生物体が先に曝露を受けている必要はない。一方、ＬＰＳは毒性が高いためアジュバントとして使用することができないため、エンドトキシンに構造的に関連する分子、例えばモノホスホリル脂質  Ａ(“ＭＰＬ”)が、アジュバントとして臨床試験をされている。ＬＰＳおよびＭＰＬは共に、ヒトｔｏｌｌ-ｌｉｋｅレセプター-４(ＴＬＲ-４)に対するアゴニストであることが実証されている。しかし現在のところ、唯一のＦＤＡ-承認されたヒト用アジュバントは、アルミニウム塩(ミョウバン)であり、抗原を沈殿することによって抗原を“持続”するために使用する。ミョウバンもまた、抗原に対する免疫応答を刺激する。
【０００７】
従って、抗原と共投与することができ、免疫システムを刺激して、抗原が単独でまたはミョウバンと共に投入された場合に見られるよりも、該抗原に対するより強い抗体反応を生じさせる化合物を調製するための合成方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の概要
一つの態様において、本発明は該構造：
【化１】
0005923373.tif 000002
を有するＴＬＲ-４レセプターアゴニストＥ６０２０の合成方法を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明には、Ｅ６０２０のいずれかの立体異性体の合成方法が含まれる。従って、該構造：
【化２】
0005923373.tif 000003
を有する化合物を調製するための合成中間体が、本発明において提供される。
【００１０】
これらの化合物は、抗原、例えば細菌性およびウイルス性疾患のワクチンと共投与されるとき、免疫アジュバントとして有用である。本発明はまたＥ６０２０およびその立体異性体の調製に有用な合成中間体を提供する。
【００１１】
定義
本発明に従い、本明細書で使用する以下の用語は、明示的に別段の定めをした場合を除き、以下の意味に定義される。
【００１２】
本発明で開示される所定の化合物および特定の官能基の定義もまた、以下により詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、表紙裏に従って特定され、特定の官能基は概してそこで記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部位および反応性は、「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999、に記載され、その全ては本明細書に記載されたものとして引用される。さらに、当該技術分野の当業者に当然のことながら、該合成方法には、本明細書に記載されるように、様々な保護基が使用される。本明細書で使用される用語「保護基」は、多官能性化合物の別の反応性部位で選択的に反応が行われるように、特定の官能部位、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＮ、が一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は、高収率で選択的に反応し、予測される反応に安定である保護された基質が得られ； 該保護基は、直ちに入手可能で好ましくは無毒性の他の官能基をアタックしない試薬により、選択的に高収率で除去されなければならず； 該保護基は容易に分離できる誘導体を形成し(より好ましくは新たな不斉中心を生じずに)；および、更なる反応部位を避けるため、該保護基に付加される官能性は最低限である。本明細書において詳説されるように、酸素，硫黄，窒素，リン、および炭素保護基が使用されうる。
【００１３】
例えば、ある実施形態において、本明細書において詳説されるように、所定の例示の  酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基には、これらに制限されないが、メチルエーテル、置換メチルエーテル(例えば、ＭＯＭ(メトキシメチルエーテル)、ＭＴＭ(メチルチオメチルエーテル)、ＢＯＭ(ベンジルオキシメチルエーテル)、ＰＭＢＭ(ｐ-メトキシベンジルオキシメチルエーテル))、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル(例えば、ＴＭＳ(トリメチルシリルエーテル)、ＴＥＳ(トリエチルシリルエーテル)、ＴＩＰＳ(トリイソプロピルシリルエーテル)、ＴＢＤＭＳ(ｔ-ブチルジメチルシリルエーテル)、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ(ｔ-ブチルジフェニルシリルエーテル))、エステル(例えば、ギ酸、酢酸、安息香酸(Ｂｚ)、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸)、炭酸、環状アセタールおよびケタールが含まれる。亜リン酸の酸素およびリン酸の酸素の保護基には、例えば、リン酸／亜リン酸アルキル（メチル、エチル； イソプロピル； ｔ-ブチル； シクロヘキシル； １-アダマンチル； および２-トリメチルシリルプロパ-２-エニルなど）； リン酸／亜リン酸アルケニル（エテニルおよびアリルなど）； リン酸／亜リン酸２-置換エチル（２-シアノエチル、２-シアノ-１，１-ジメチルエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(４-ニトロフェニル)エチル、２-(フェニルスルホニル)エチル，および２-(ベンジルスルホニル)エチルなど）； リン酸／亜リン酸ハロエチル（２，２，２-トリクロロエチル、２，２，２-トリクロロ-１，１-ジメチルエチル、２，２，２-トリブロモエチル、２，３-ジブロモプロピルなど）、リン酸／リン酸ベンジル（ベンジル； ４-ニトロベンジル、４-クロロベンジル； １-オキシド-４-メトキシ-２-ピコリル、フルオレニル-９-メチル、５-ベンズイソオキサゾリルメチレン、(Ｃ６Ｈ５)２Ｃ＝など）； ならびに、リン酸／亜リン酸フェニル（フェニル； ４-ニトロフェニル、および４-クロロフェニルなど）； ならびに、リン酸／亜リン酸シリル（トリメチルシリルなど）が含まれる。
【００１４】
他の例示の実施形態において、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基は一価または二価の保護基、例えばこれらに限定されないが、カルバメート(例を挙げるとメチル、エチルおよび置換エチルカルバメート(例えば、Ｔｒｏｃ)を含む)アミド、環状イミド誘導体、Ｎ-アルキルおよびＮ-アリールアミン、イミン誘導体、ならびにエナミン誘導体でありうる。アミン保護基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＴＲＯＣ、ＴＭＳ-エチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、アリルオキシカルボニルまたは(Ｃ６Ｈ５)２Ｃ＝(ジフェニルメチレン)もまた、記載される。本明細書に他の例示の保護基が詳説されるが、当然のことながら、本発明はこれらの保護基に限定するものではなく； むしろ、様々な追加の同等な保護基は、上記の基準を用いて容易に特定され、本発明に使用することができる。さらに、様々な保護基は「Protective Groups in Organic Synthesis」 Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley ＆ Sons, New York:  1999、に記載され、その全ては本明細書に記載されたものとして引用される。
【００１５】
該化合物は、本明細書に記載されるように、いくつかの置換基または官能基で置換されていてもよいと理解される。概して、用語「適宜」に続くか否かに関わらず、用語「置換された」および本発明の式に含まれる置換基は、所定の構造の水素ラジカルと特定の置換基のラジカルとの置き換えをいう。所定の構造の１つ以上の位置が特定の群から選択される１つ以上の置換基で置換され得る場合、該置換基は全ての位置で同一でも異なっていてもよい。本明細書で使用される用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。一般的な態様において、許容される置換基には、非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環およびヘテロ環、芳香族および非芳香族、炭素およびヘテロ原子の有機化合物の置換基が含まれる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書に記載されるいずれかの許容される有機化合物の置換基を有していてもよく、ヘテロ原子の価数を満たす。さらに、本発明は、該許容される有機化合物の置換基によるいずれかの様式に限定されない。本発明により想定される置換基の組み合わせおよび可変は、好ましくは例えば概して上記のような疾患の治療および予防に有用な安定な化合物の構造を生じるものである。置換基の例には、これらに限定されないが、ハロ置換基、例えばＦ； Ｃｌ； Ｂｒ；またはＩ； ヒドロキシル基； Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、例えば、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、または-ＯＣＨ(ＣＨ３)２； Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、例えば-ＣＦ３； -ＣＨ２ＣＦ３；または-ＣＨＣｌ２； Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ； アミノ； モノおよびジアルキルアミノ基； -ＮＯ２； -ＣＮ； 硫酸基などがある。通常適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される個々の実施形態により説明される。
【００１６】
本明細書で使用される用語「安定な」は、好ましくは、製造において十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳説される目的に有用であるのに十分な期間に、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００１７】
本明細書で使用される用語「アルキル」には、直鎖および分岐アルキル基が含まれる。類似の慣例が、他の総称、例えば「アルケニル」、「アルキニル」などに適用する。さらに、本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などには、置換および非置換基の両方が含まれる。ある実施形態において、本明細書で使用される「低級アルキル」は、１〜６炭素原子を有するそれらのアルキル基(環状、非環状、置換、非置換、分岐または非分岐)を示すのに使用される。他の実施形態において、Ｃ１-４、Ｃ２-４、Ｃ１-３もしくはＣ３-６アルキルまたはアルケニルが好ましい。
【００１８】
ある実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、アルキル基については１〜２０個の脂肪族炭素原子、ならびにアルケニルおよびアルキニル基については２〜２０個の炭素原子を含む。他のある実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１５個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。またさらに他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。従って実例となる脂肪族基には、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｓｅｃ-ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｓｅｃ-ヘキシルなど含まれ、これらはさらに１個以上の置換基を有していてもよい。アルケニル基には、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１-メチル-２-ブテン-ｌ-イルなどが含まれる。代表的なアルキニル基には、これらに限定されないが、エチニル、２-プロピニル(プロパルギル)、１-プロピニルなどが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される用語「脂環」は、脂肪族化合物および環状化合物の特徴を結合する化合物をいい、これらに制限されないが、環状または多環状脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物を含み、これらは１個以上の官能基で適宜置換される。当該技術分野の当業者に明らかなように、本明細書における「脂環」は、これらに制限されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル基を含むことを意図し、これらは１個以上の官能基で適宜置換される。従って実例となる脂環基には、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピル、-ＣＨ２-シクロプロピル、シクロブチル、-ＣＨ２-シクロブチル、シクロペンチル、-ＣＨ２-シクロペンチル-ｎ、シクロヘキシル、-ＣＨ２-シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル基などが含まれ、これらはさらに１個以上の置換基を有していてもよい。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」(もしくは「アルキルオキシ」)または「チオアルキル」は、酸素原子または硫黄原子を介して親分子の部分に結合するアルキルまたはシクロアルキル基(先に定義した)をいう。ある実施形態において、該アルキルまたはシクロアルキル基は、１〜２０個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。他のある実施形態において、アルキルまたはシクロアルキル基は、１〜１０個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。またさらに他の実施形態において、該アルキル基は１〜６個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、該アルキル基は１〜４個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ-ヘキソキシがある。チオアルキルの例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ-ブチルチオなどがある。
【００２１】
用語「アルキルアミノ」は、構造-ＮＨＲ’を有する基をいい、式中、Ｒ’は本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。用語「ジアルキル」は、構造-Ｎ(Ｒ’)２を有する基をいい、式中、各々のＲ’は独立して本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。用語「アミノアルキル」は構造ＮＨ２Ｒ’-を有する基をいい、式中、Ｒ’は本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。ある実施形態において、該アルキル基は１〜２０個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。他のある実施形態において、該アルキルまたはシクロアルキル基は、１〜１０個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１〜８個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。またさらに他の実施形態において、該アルキルまたはシクロアルキル基は、１〜６個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、該アルキルまたはシクロアルキル基は１〜４個の脂肪族または脂環炭素原子を含む。アルキルアミノの例には、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ-プロピルアミノなどがある。
【００２２】
概して、本明細書で使用される用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、安定な単環、多環、ヘテロ環、多環、およびポリヘテロ環不飽和基をいい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、これらは各々置換または非置換でありうる。また当然のことながら、本明細書に定義されるアリールおよびヘテロアリール基は、アルキルまたはヘテロアルキル基を介して、結合しうる。従って、-(アルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、および-(ヘテロアルキル)ヘテロアリール基もまた含まれる。それ故、本明細書で使用されるフレーズ「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、-(アルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、および-(ヘテロアルキル)ヘテロアリール」は、置き換え可能である。置換基には、これらに限定されないが、上記の置換基のいずれかが含まれ、すなわち、本明細書に開示される、脂肪族基または他の基として列挙される置換基であり、安定な化合物の構造を生じる。本発明のある実施形態において、「アリール」は、１または２個の芳香族環を有する単環または二環状の炭素環系をいい、これらに制限されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれる。本発明のある実施形態において、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され； ０、１または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり； および残りの環原子は炭素である、５〜１０個の環原子を有する環状芳香族ラジカルをいい、該ラジカルは、該環原子のいずれかを介して該分子の残りに結合し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
【００２３】
当然のことながら、アリールおよびヘテロアリール基(二環状アリール基を含む)は、非置換または置換されることができ、ここで置換には、その１個以上の水素原子が独立して、概して上記の１個以上の置換基と置き換わることが含まれる。通常適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される個々の実施形態により説明される。
【００２４】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を特にいう。適当なシクロアルキルには、これらに制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど含まれ、他の脂環、ヘテロ脂環またはヘテロ環基の場合と同様に、概して上記の１個以上の置換基で適宜置換されうる。類似の慣例が、他の総称、例えば「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」などに適用される。さらに、当然のことながら、上記のおよびここに記載するいずれかの脂環またはヘテロ脂環基は、そこに縮合するアリールまたはヘテロアリール基を含むことができる。通常適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される個々の実施形態により説明される。
【００２５】
本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、主鎖中の１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族基をいう。従って、ヘテロ脂肪族基は、例えば炭素原子に代わって、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含む脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族基は分岐または直鎖非分岐であることができる。ある実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、その１個以上の水素原子が概して上記の１個以上の置換基と独立して置き換わることにより置換される。通常適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される個々の実施形態により説明される。
【００２６】
本明細書で使用される用語「ヘテロ脂環」は、ヘテロ脂肪族および環状化合物の特性を結合する化合物をいい、これらに制限されないが、飽和および不飽和の単環または多環のヘテロ環、例えばモルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなどを含み、１個以上の本明細書に定義される官能基で適宜置換される。
【００２７】
さらに、当然のことながら、上記およびここで記載するいずれかの脂環またはヘテロ脂環基は、それに縮合するアリールまたはヘテロアリール基を含むことができる。通常適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される個々の実施形態により説明される。
【００２８】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００２９】
用語「ハロアルキル」はそこに結合する１、２、または３個のハロゲン原子を有する、上記に定義したアルキル基を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどの基が例示される。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」は、非芳香族５-、６-または７-員環または多環基をいい、これらに制限されないが、縮合６員環を含む二または三環状基を含み、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、(ｉ)各５-員環は０〜１個の二重結合を有し、および各６-員環は０〜２個の二重結合を有し、(ｉｉ)該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていることができ、(ｉｉｉ)該窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていることができ、および(ｉｖ)上記のいずれかのヘテロ環は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていることができる。代表的なヘテロ環には、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルがある。ある実施形態において使用され、本明細書で使用される「置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環」基は、その１個以上の水素原子が概して上記の１個以上の置換基で独立して置き変えられることにより置換された、上記に定義されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環基をいう。更なる例または通常適用できる置換基は、本明細書に記載される実施例に示される個々の実施形態により説明される。
【００３１】
本明細書で使用される用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換および非置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖および分岐基を包含する。同様に、用語「脂環」、「ヘテロ脂環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」などは、置換および非置換、ならびに飽和および不飽和基を包含する。さらに、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換および非置換基の両方を包含する。
【００３２】
さらに、Ｅ６０２０は不斉炭素原子を含むため、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方の立体異性体として存在することができる。当該技術分野の当業者は、独創的な方法がＥ６０２０の全ての可能な立体異性体のいずれかの調製のために適応されることを認識する。一方、本明細書に提供される実施例は、特定の異性体の調製方法を開示するが、Ｅ６０２０の他の立体異性体の調製方法は、本発明の範囲内と考えられる。
【００３３】
詳細な説明
一つの態様において、本発明は該構造：
【化３】
0005923373.tif 000004
を有するＴＬＲ-４レセプターアゴニストＥ６０２０の合成方法を提供する。
【００３４】
Ｅ６０２０は強力なＴＬＲ-４レセプターアゴニストであり、従って該化合物は抗原、例えば細菌性およびウイルス性疾患のワクチンと共投与されたとき、免疫アジュバントとして有用である。例えば、Ｅ６０２０は適当な抗原またはワクチン成分、例えば、病原性および非病原性の生物体、ウイルス、および菌由来の抗原からなる群から選択される抗原剤と組み合わせて使用されうる。さらに例として、Ｅ６０２０は、タンパク質、ペプチド、抗原、およびワクチン(これらは病状および症状、例えば、天然痘、黄熱病、癌、ジステンパー、コレラ、鶏痘、猩紅熱、ジフテリア、破傷風、百日咳、インフルエンザ、狂犬病、おたふく風邪、はしか、口蹄疫、およびポリオ、に対する薬理的活性を有する)と組み合わせて使用されうる。ある実施形態において、Ｅ６０２０および該抗原は、それらでワクチン接種をされるホスト動物、胎児、または卵に投与するとき、各々免疫応答を誘導するのに有効な量で存在する。
【００３５】
別の態様において、本発明はＴＬＲ-４レセプターアゴニストＥ６０２０の立体異性体の合成方法を含む。従って、本明細書において該構造：
【化４】
0005923373.tif 000005
を有する化合物の調製方法が提供される。
【００３６】
Ｉ．  リン酸エステルウレイド二量体の調製
【００３７】
ある実施形態において、本発明方法は工程：
(ａ)構造：
【化５】
0005923373.tif 000006
［式中、
Ｒ１ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、亜リン酸の酸素保護基、またはリン酸の酸素の保護基であり；および
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素または適当な窒素保護基であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、５-または６-員ヘテロ環を形成し；(このとき、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同時に水素でない)；］
を有する化合物とホスゲンを適当な条件下で反応させ、
構造：
【化６】
0005923373.tif 000007
を有するウレイド二量体の形成を達成する
(ｂ)工程(ａ)で形成したウレイド二量体(２)を適当な条件下で脱保護し、構造：
【化７】
0005923373.tif 000008
を有する部分的に脱保護された二量体(３)の形成を達成する
(ｃ)工程(ｂ)で形成された部分的に脱保護された二量体と適当な試薬を適当な条件下で反応させ、構造：
【化８】
0005923373.tif 000009
を有する保護された二量体(４)の形成を達成する
(ｄ)工程(ｃ)で形成された二量体を１つ以上の適当な試薬で適当な条件下で処理し、構造：
【化９】
0005923373.tif 000010
を有するナトリウム塩の形成を達成する
を含む。
【００３８】
ある実施形態において、上記の化合物１〜５は、下記の立体化学：
【化１０】
0005923373.tif 000011
を有する。
【００３９】
さらに他の実施形態において、工程(ｃ)で形成された二量体を１つ以上の適当な試薬で適当な条件下で処理する工程は、構造：
【化１１】
0005923373.tif 000012
を有する化合物を形成し、
その後、精製して対応する二ナトリウム塩：
【化１２】
0005923373.tif 000013
が得られる。
【００４０】
上記等のある実施形態において、各々Ｒ１ａは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基、または亜リン酸の酸素保護基またはリン酸の酸素の保護基である。ある例示の実施形態において、各Ｒ１ａはアリルである。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒｘ、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘ、-ＳＲｘ、ＳＯ２Ｒｘであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、構造＝ＣＲｘＲｙを有する基を形成し(このとき、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同時に水素でない)、ＲｘおよびＲｙは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ(＝Ｏ)ＲＡまたは-ＺＲＡであり、Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲＢであり、ＲＡおよびＲＢは各々独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環、アリールもしくはヘテロアリール基である。ある例示の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘであり、Ｒｘは置換または非置換低級アルキルである。他の例示の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯｔＢｕである。
【００４２】
ある実施形態において、工程(ａ)の反応条件には、適当な溶媒中のホスゲンが含まれる。ある例示の実施形態において、該溶媒はＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはその組み合わせである。ある実施形態において、工程(ａ)の反応条件はさらに弱塩基を含む。ある例示の実施形態において、該弱塩基はＮａＨＣＯ３水溶液である。
【００４３】
ある実施形態において、工程(ｂ)の脱保護反応条件には、適当な溶媒中の強酸が含まれる。ある例示の実施形態において、該溶媒はＣＨ２Ｃｌ２である。他の例示の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯｔＢｕおよび該強酸はＴＦＡである。
【００４４】
ある実施形態において、工程(ｃ)の試薬は、３-オキソ-テトラデカン酸誘導体である。本明細書で使用される「カルボン酸誘導体」(例えば、３-オキソ-テトラデカン酸またはドデカン酸誘導体)は、構造ＲＣ(＝Ｏ)Ｘの化合物をいい、式中Ｒはカルボキシルラジカルであり、Ｘは一級アミンとの反応によりアミドの形成を達成するのに適当であるか、または一級アミンとの反応によりアミドの形成を達成するために化学的に変換されることができる化学基である。ある実施形態において、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、-ＯＲ、-ＳＨ、-ＳＲまたは-Ｃ(ハロ)３であり； Ｒはアルキルまたはアリールである。ある例示の実施形態において、該試薬は３-オキソ-テトラデカン酸である。ある実施形態において、工程(ｃ)の試薬は３-オキソ-テトラデカン酸であり、脱保護された二量体と該試薬を反応させる反応条件には、塩基が含まれる。ある実施形態において、該塩基は１-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。ある実施形態において、該塩基はヒューニッヒ塩基である。ある実施形態において、工程(ｃ)の反応条件には、カルボン酸活性化剤、例えばＤＣＣ、が含まれる。ある実施形態において、カルボン酸活性化剤は、１-［３-(ジメチルアミノ)プロピル］-３-エチルカルボジイミドである。ある実施形態において、該カルボン酸活性化剤はＨＢＴＵである。
【００４５】
他のある実施形態において、各Ｒ１ａはアリルであり、および工程(ｄ)の反応条件には適当な溶媒中のＰｄ(ＰＰｈ３)４が含まれる。ある例示の実施形態において、工程(ｄ)の処理条件にはさらに、トリフェニルホスフィンおよびフェニルシランが含まれる。ある例示の実施形態において、該溶媒はＴＨＦである。
【００４６】
またさらに他の実施形態において、構造：
【化１３】
0005923373.tif 000014
を有する化合物の精製には、クロマトグラフ分離および塩基での処理が含まれる。ある例示の実施形態において、該精製工程には、(ｉ)イオン交換クロマトグラフィー、(ｉｉ)Ｃ-４  Ｋｒｏｍａｓｉｌ溶出、および(ｉｉｉ)ＮａＯＡｃ水溶液での処理が含まれる。ある例示の実施形態において、該精製工程には、(ｉ)Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ-シリカクロマトグラフィー、(ｉｉ)Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ  ＨＳ-Ｃ１８  クロマトグラフィー、および(ｉｉｉ)ＮａＯＡｃ水溶液での処理が含まれる。
【００４７】
ＩＩ．  中間体１の調製方法
【００４８】
ある例示の実施形態において、構造：
【化１４】
0005923373.tif 000015
［式中、
Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは亜リン酸の酸素保護基またはリン酸の酸素の保護基であり；および
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素もしくは適当な窒素保護基であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、５-または６-員ヘテロ環を形成し；(このとき、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同時に水素でない)；］
を有する化合物は、工程：
(ａ)構造：
【化１５】
0005923373.tif 000016
を有するアルコールと、構造：
【化１６】
0005923373.tif 000017
［式中、-ＯＸ１は適当な離脱基を示す］；
を有する部分的に保護された適当なジオールを反応させて、構造：
【化１７】
0005923373.tif 000018
を有するアルコール形成する
(ｂ)アルコール８と適当なドデカン酸誘導体を適当な条件下で反応させて、構造：
【化１８】
0005923373.tif 000019
を有するエステルを形成する
(ｃ)エステル９を適当な条件下で脱保護して、構造：
【化１９】
0005923373.tif 000020
を有するヒドロキシルアミンを形成する
(ｄ)ヒドロキシルアミン１０を適当な条件下で部分的に保護し、構造：
【化２０】
0005923373.tif 000021
［式中Ｒ２ａおよびＲ２ｂは上記に定義される］；
を有するアルコールを形成する
(ｅ)アルコール１１を１つ以上の適当な試薬で適当な条件下で処理し、構造：
【化２１】
0005923373.tif 000022
［式中、Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール、亜リン酸の酸素保護基またはリン酸の酸素の保護基であり；および
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して、水素もしくは適当な窒素保護基であるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、５-または６-員ヘテロ環を形成し；(このときＲ３ａおよびＲ３ｂは同時に水素でない)］
を有するリン酸エステルの形成を達成する；および
(ｆ)１２を適当な条件下で部分的に脱保護し、アミン１：
【化２２】
0005923373.tif 000023
の形成を達成する、
を含む方法により調製される。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ１ａは各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基、または亜リン酸の酸素保護基またはリン酸の酸素の保護基である。ある例示の実施形態において、各Ｒ１ａはアリルである。
【００５０】
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒｘ、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘ、-ＳＲｘ、ＳＯ２Ｒｘであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、構造＝ＣＲｘＲｙを有する基を形成し(このとき、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同時に水素でない)、ＲｘおよびＲｙは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ(＝Ｏ)ＲＡまたは-ＺＲＡであり、Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲＢであり、ＲＡおよびＲＢは各々独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環、アリールまたはヘテロアリール基である。ある例示の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘであり、Ｒｘは置換または非置換低級アルキルである。他の例示の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯｔＢｕである。
【００５１】
ある例示の実施形態において、Ｘ１はトシルである。
【００５２】
ある実施形態において、工程(ｂ)のドデカン酸誘導体はドデカン酸である。ある実施形態において、工程(ｂ)の試薬は、ドデカン酸であり、アルコール８を反応させる反応条件には、塩基が含まれる。ある実施形態において、該塩基は４-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)である。ある実施形態において、工程(ｂ)の反応条件には、カルボン酸活性化剤、例えばＤＣＣ、が含まれる。ある実施形態において、該カルボン酸活性化剤は、１-［３-(ジメチルアミノ)プロピル］-３-エチルカルボジイミドである。
【００５３】
ある実施形態において、工程(ｃ)の脱保護反応条件には、接触水素化分解および適当な溶媒が含まれる。ある例示の実施形態において、工程(ｃ)の脱保護反応条件には、Ｈ２およびＰｄ／Ｃが含まれる。ある例示の実施形態において、該溶媒はイソプロピルアルコール(ＩＰＡ)である。
【００５４】
他の例示の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯｔＢｕであり、および工程(ｄ)の反応条件には、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネイトおよび適当な溶媒が含まれる。ある実施形態において、該溶媒はアルコールである。ある例示の実施形態において、該溶媒はイソプロピルアルコール(ＩＰＡ)である。
【００５５】
ある実施形態において、工程(ｅ)には：
(ｉ)構造：
【化２３】
0005923373.tif 000024
［式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して低級アルキルである］
を有するホスホロアミダス酸(phosphoramidous acid)エステルのin situ形成； および
(ｉｉ)構造：
【化２４】
0005923373.tif 000025
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは上記に定義される］
を有するホスホン酸エステルのin situ形成
が含まれる。
【００５６】
他のある実施形態において、処理工程(ｅ)には、リン酸化試薬が含まれ、ホスホロアミダス酸(phosphoramidous acid)エステル１３のin situ形成をもたらす。ある例示の実施形態において、該リン酸化試薬は、ジアルキルアミンの存在下でのアリルテトライソプロピルホスホロジアミダイトである。他のある実施形態において、処理工程(ｅ)には、トリフルオロ酢酸ピリジニウムが含まれる。ある例示の実施形態において、該ジアルキルアミンは、ジイソプロピルアミン(diidopropylamine)であり、および該ホスホロアミダス酸(phosphoramidous acid)エステル１３は、構造：
【化２５】
0005923373.tif 000026
を有する。
【００５７】
ある実施形態において、処理工程(ｅ)には、ホスホロアミダス酸(phosphoramidous acid)エステル１３のin situ形成、その後続いて構造：
【化２６】
0005923373.tif 000027
［式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して、水素または適当な窒素保護基であるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、５-または６-員ヘテロ環を形成し；(このときＲ３ａおよびＲ３ｂは同時に水素でない)］
を有する保護されたエタノールアミンとの反応が含まれる。ある例示の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒｘ、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘ、-ＳＲｘ、ＳＯ２Ｒｘであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、構造＝ＣＲｘＲｙを有する基を形成し(このときＲ３ａおよびＲ３ｂは同時に水素でない)、ＲｘおよびＲｙは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環、アリール、ヘテロアリール、-Ｃ(＝Ｏ)ＲＡまたは-ＺＲＡ、Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲＢであり、ＲＡおよびＲＢは各々独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環、アリールまたはヘテロアリール基である。ある例示の実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘであり、Ｒｘはアリールアルキルである。他の例示の実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘであり、Ｒｘは９-フルオレニルメチル(すなわち、Ｒ３ｂはＦｍｏｃである)である。
【００５８】
ある例示の実施形態において、処理工程(ｅ)には、ホスホロアミダス酸(phosphoramidous acid)エステル１３と保護されたエタノールアミン１５(Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂはＦｍｏｃである)のin situ反応が含まれ、および該反応条件には、酢酸およびトリフルオロ酢酸ピリジニウムが含まれる。
【００５９】
ある実施形態において、処理工程(ｅ)には、ホスホン酸エステル１４をin situ形成し、その後続いて適当な酸化剤の存在下で酸化し、リン酸エステル１２を形成する：
【化２７】
0005923373.tif 000028
ことが含まれる。ある例示の実施形態において、該酸化剤はＨ２Ｏ２である。
【００６０】
ある実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは-Ｃ(＝Ｏ)ＯｔＢｕであり、および工程(ｆ)の反応条件には、ジアルキルアミンおよび適当な溶媒が含まれる。ある例示の実施形態において、該ジアルキルアミンはジメチルアミンである。他の例示の実施形態において、該溶媒はＴＨＦである。
【００６１】
ある実施形態において、中間体６〜１３、１３ａおよび１４は、以下の立体化学：
【化２８】
0005923373.tif 000029
を有する。
【００６２】
合成の概説
【００６３】
該実施者は、リン脂質化学の既知の文献有し、本明細書の情報と組み合わせて参照し、合成方法、保護基、ならびにＥ６０２０およびその立体異性体の合成に有用な他の物質および方法の参考とする。
【００６４】
本明細書に記載する様々な特許文献および他の参考文献は、所定の単糖類出発物質の調製に関する有用な背景事情を提供する。特に、所定の試薬および出発物質は、6,551,600; 6,290,973および6,521,776に記載され、その全ては本明細書に記載されたものとして引用される。
【００６５】
さらに、該実施者は、Ｅ６０２０およびその立体異性体の合成に有用な例示の中間体に関して、本明細書に記載される特定の指示および例を対象とする。
【００６６】
Ｅ６０２０の合成における上記の化合物は、ヘプチルおよびウンデシル側鎖を有する。これらの側鎖は、Ｅ６０２０類似体の合成において適当な試薬を用いることで、異なるアルキル鎖長の様々な長さを有しうる。従って、本発明は、下記の式(１５)：
【化２９】
0005923373.tif 000030
を有する化合物に関する。
【００６７】
式(１５)中、Ａは-(ＣＨ２)ｘ-Ｏ-または共有結合であり、ｎは０または１であり、およびｘは１〜６の範囲である。Ａが-(ＣＨ２)ｘ-Ｏ-のとき、該メチレン基は、ＮＲ３ａＲ３ｂの窒素原子に結合し、該酸素は亜リン酸またはリン酸基のリン原子に結合する。好ましくは、ｘは２〜４の範囲であり、および最も好ましくは２である。ｎが０のとき、式(１５)の化合物は亜リン酸基を含む。ｎが１のとき、式(１５)の化合物はリン酸基を含む。
【００６８】
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基、または亜リン酸の酸素保護基またはリン酸の酸素の保護基である。該保護基は、当該技術分野で知られ、例示のリストが上述される。Ｒ１ａの特に好ましい基はアリル基である。
【００６９】
式(１５)において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方がＨであり、他方が一価の窒素保護基であるか； または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、二価の窒素保護基である。Ｒ３ａおよびＲ３ｂにおいて、Ａが-(ＣＨ２)-Ｏ-であるとき、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がＨであり、他方は一価の窒素保護基であるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって二価の窒素保護基である。Ａが共有結合であるとき、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、または一緒になって-(ＣＨ２)４-、-(ＣＨ２)５-、または-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２-である。好ましくは、Ａが共有結合であるとき、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＣ２-Ｃ６アルキル基、例えばエチル、プロピルまたはブチルであり、より好ましくはイソプロピル基である。
【００７０】
式(１５)の化合物中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂに結合する窒素の保護基は、酸性、塩基性、酸化的、および還元的条件から選択される最初の条件下で除去されることができ；およびＲ３ａおよびＲ３ｂに結合する窒素の保護基は、残りの３つの条件から選択される最初の条件とは異なる２番目の条件下で除去されることができる。好ましい窒素保護基は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＴＲＯＣ、ＴＭＳ-エチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、アリルオキシカルボニル、(Ｃ６Ｈ５)２Ｃ＝、テトラクロロフタルアミド、またはアジドからなる群から選択される。一般的に言えば、窒素保護基を除去するのに使用されうる４つ条件があり、酸性、塩基性、酸化的または還元的条件である。好ましい実施形態において、１個の窒素保護基が、これら４つの条件の１つで選択的に除去され、および他方の窒素保護基が、残る３つの条件の１つを使用して選択的に除去される。一つの実施形態において、該窒素保護基は、それぞれ弱酸性または弱塩基性条件で除去される。
【００７１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂに結合する窒素は、Ｂｏｃ基で保護されることができ、およびＲ３ａおよびＲ３ｂに結合する窒素は、Ｆｍｏｃ基で保護されることができ、また逆も可能でありうる。該Ｂｏｃ基は酸性条件下で選択的に除去されることができる(溶媒、例えば塩化メチレン中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸、室温で)。該Ｆｍｏｃ基は、ピペリジンまたはジメチルアミンなどの二級アミンを溶媒(例えばＴＨＦ)中で、室温で使用して、選択的に除去されうる。
【００７２】
別法として、Ｒ２ａおよびＲ２ｂに結合する窒素はＴｒｏｃ基で保護されることができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂに結合する窒素はＦｍｏｃ基で保護されることができ、また逆も可能でありうる。該Ｆｍｏｃ基は上記の条件で選択的に除去されることができ、および該Ｔｒｏｃ基は還元条件下、例えばＴＨＦ、水中の亜鉛、で切断されることができる。
【００７３】
別の例において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂに結合する窒素は、Ｔｒｏｃ基で保護されることができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂに結合する窒素は、Ｂｏｃ基で保護されることができ、また逆も可能でありうる。該Ｔｒｏｃ基は、還元条件下、例えばＴＨＦ、水中の亜鉛で切断されることができ、および該Ｂｏｃ基は上記の条件で選択的に除去されることができる。
【００７４】
Ｒ４は、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル基またはＣ５〜Ｃ１２アルケニル基である。Ｒ４は、Ｃ５〜Ｃ１２アルキル基であり； 好ましくはＣ５〜Ｃ９アルキル基であり、より好ましくはＣ７アルキル基であり、およびもっとも好ましくはｎ-ヘプチル基である。
【００７５】
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル基またはＣ５〜Ｃ１５アルケニル基である。Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル基であり、好ましくはＣ７〜Ｃ１３であり、より好ましくはＣ１１アルキル基であり、およびもっとも好ましくはｎ-ウンデシルである。
【００７６】
式(１５)の化合物の塩は合成の間に生じ、または式(Ｉ)の化合物と酸または塩基を反応させることで、調製しうる。酸付加塩が好ましい。
【００７７】
好ましい式(１５)の化合物は、(ａ)式中、Ａが-(ＣＨ２)２-Ｏ-であり； ｎが０であり； Ｒ４がＣ７アルキルであり；およびＲ５がＣ１１アルキルである；(ｂ)式中、Ａが-(ＣＨ２)２-Ｏ-であり； ｎが１であり； Ｒ４がＣ７アルキルであり；およびＲ５がＣ１１アルキルである；(ｃ)式中、Ａが共有結合であり、ｎが０であり； Ｒ４がＣ７アルキルであり；およびＲ５がＣ１１アルキルである；および(ｄ)式中、Ａが共有結合であり、ｎが０であり； Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々イソプロピルであり； Ｒ４がＣ７アルキルであり；およびＲ５がＣ１１アルキルである、それらである。
【００７８】
該中間体は、下記の式(１６)：
【化３０】
0005923373.tif 000031
を有するＥ６０２０類似体および前駆体の調製に有用である。
【００７９】
式(１６)において、式(Ｉ)において上述したとおり、ｎは０または１である。Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、亜リン酸の酸素保護基、またはリン酸の酸素の保護基である。基Ｒ１ａにおいて好ましい置換基は、上記のそれらと同一である。例えば、Ｒ２ａおよびＲ２ｃの一方はＨであり、他方は一価の窒素保護基または-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６であるか；またはＲ２ａおよびＲ２ｃは一緒になって、二価の窒素保護基である。Ｒ２ａおよびＲ２ｃにおける好ましい基は、Ｒ２ａまたはＲ２ｃの一方が-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６であることも好ましいことを除いては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける上記のそれらと同一である。Ｒ４はＣ５〜Ｃ１２アルキル基またはＣ５〜Ｃ１２アルケニル基であり、好ましい基は式(１５)と同一である。Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ５〜Ｃ１５アルキル基またはＣ５〜Ｃ１５アルケニル基であり、それらはＲ５における上記のそれらと同じ好ましい置換基を有する。
【００８０】
式(１６)の好ましい化合物は、(ａ)式中、ｎが１であり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、およびＲ５がＣ１１アルキルである、式中、ｎが１であり、Ｒ１aがアリルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｃがＢｏｃであり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、およびＲ７がＣ１１アルキルである；(ｃ)式中、ｎが１であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｃが-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、Ｒ５がＣ１１アルキルであり、およびＲ６がＣ１１アルキルである；(ｄ)式中、ｎで０であり、Ｒ１aがアリルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｃがＢｏｃであり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、およびＲ５がＣ１１アルキルである；(ｅ)式中、ｎが１であり、Ｒ１aがアリルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、およびＲ５がＣ１１アルキルである；および(ｆ)式中、ｎが０であり、Ｒ１ａはアリルであり、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｃは-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり、Ｒ４はＣ７アルキルであり、Ｒ５はＣ１１アルキルであり、およびＲ６はＣ１１アルキルである、それらである。
【００８１】
式(１６)の化合物の塩は、合成の間に生じ、または式(Ｉ)の化合物と酸または塩基を反応させて調製しうる。酸付加塩が好ましい。
【００８２】
本発明はまた、式(１７)：
【化３１】
0005923373.tif 000032
の化合物を含む。
【００８３】
式(１７)において、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくは水素である。式(１７)中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つはＨであり、他方は一価の窒素保護基であるか；またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、二価の窒素保護基である。Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける好ましい基は、上記の式(１５)におけるそれらである。Ｒ４はＣ５〜Ｃ１２アルキル基またはＣ５〜Ｃ１２アルケニル基であり、Ｒ５はＣ５〜Ｃ１５アルキル基またはＣ５〜Ｃ１５アルケニル基である。Ｒ４およびＲ５における好ましい基もまた、上記の式(１５)におけるそれらである。
【００８４】
式(１７)の好ましい化合物は、(ａ)式中、Ｒが水素であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、およびＲ５がＣ１１アルキルである；および(ｂ)式中、Ｒが水素であり、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは窒素保護基であり、Ｒ４がＣ７アルキルであり、およびＲ５がＣ１１アルキルである、それらである。
【００８５】
本発明はまた式(１８)：
【化３２】
0005923373.tif 000033
の化合物を含む。
【００８６】
式(１８)中、Ｒ４はＣ５〜Ｃ１２アルキル基またはＣ５〜Ｃ１２アルケニル基であり；およびＲ５はＣ５〜Ｃ１５アルキル基またはＣ５〜Ｃ１５アルケニル基である。Ｒ６およびＲ７における好ましい基は上記のそれらである。式(１８)の好ましい化合物はＥＲ-８１９５０９である。
【００８７】
本発明を実践するための合成方法の実施例を以下に記載し、本明細書のスキーム１〜５、および例証で詳細に説明する。当然のことながら、本明細書に記載される方法は、本明細書に開示される各化合物およびその同等物に適用することができる。さらに、該試薬および出発物質は、当該技術分野の当業者に既知である。以下のスキームは、所定の例示の中間体および保護基を説明するが、当然のことながら、別の出発物質、保護基および／または試薬の使用により他の中間体が得られ、これらは本発明の範囲内と考えられる。
【００８８】
スキーム  １
【化３３】
0005923373.tif 000034
【００８９】
本発明のある例示の実施形態において、該エステルＥＲ-８１９０５９の調製は、３工程で達成され、ジオールＥＲ-０２８６９４を適当な基で選択的に官能化し、それにより第１ヒドロキシを離脱基に変える。例えば、ジオールＥＲ-０２８６９４の第１ヒドロキシルをトシル化して、対応する付加体ＥＲ-０２８６９５を得る。その後、トシルエステルＥＲ-０２８６９５をアルコールＥＲ-８０７２７７と、塩基、例えばＮａＨＭＤＳの存在下で結合させ、対応するエーテルＥＲ-８０６１５８を得る。アルコールＥＲ-８０６１５８とラウリン酸とのエステル化、続いて該フェニルジヒドロオキサゾール基の水素化分解により、ヒドロキシルアミンＥＲ-８１９１２０を得る。該アミノ基のＢｏｃ保護により、ＥＲ-８１９３０２を得る。
【００９０】
スキーム  ２
【化３４】
0005923373.tif 000035
【化３５】
0005923373.tif 000036
【００９１】
スキーム  ３
【化３６】
0005923373.tif 000037
【００９２】
その後、Ｂｏｃ-保護ＥＲ-８１９３０２は６工程でＥ６０２０に変換されうる(スキーム２および３に概説する)。例えば、ビス(アリルオキシ)ジイソプロピルアミノホスフィンおよびジイソプロピルアミンの存在下でＥＲ-８１９３０２をリン酸化し、続いてＦｍｏｃＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨとin situ反応させ、および酸化(例えば、過酸化水素)して、リン酸化中間体ＥＲ-８１９３４４が形成し、適当な条件(例えば、Ｍｅ２ＮＨ)で脱保護して、脱保護された中間体ＥＲ-８１９３８５が形成される。適当な条件(例えば、２０％ホスゲン／トルエン、ＮａＨＣＯ３水溶液の存在下)でＥＲ-８１９３８５とホスゲンを反応させて、ジリン酸エステルＥＲ-８１９４０９が形成される。適当な酸、例えばＴＦＡを使用して、ＥＲ-８１９４０９のＢｏｃ-保護二級アミンを脱保護し、ジアミン中間体ＥＲ-８０７２８４を得る。遊離アミンを、カップリング試薬、例えばＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下、３-オキソ-１-テトラデカン酸を使用してアミド化し、最後から２番目の生成物であるＥＲ-８０７２８５を得る。過剰なトリフェニルホスフィンおよびプロトン源(フェニルシラン)の存在下、パラジウム(０)試薬、例えばパラジウム(０)テトラキストリフェニルホスフィンを使用して、該アリル-リン酸エステルを脱保護して、所望の粗生成物が得られ、精製して(例えば、適当なイオン交換クロマトグラフィー条件、続いてＮａＯＡｃ水溶液での処理)、所望の化合物Ｅ６０２０を得る。
【００９３】
当然のことながら、上記のスキーム１、２および３に記載される各反応は、上記の様々なタイプの例示の中間体の合成に記載される試薬および条件を使用して行うことができ、、またはそれらを、他の入手可能な試薬、保護基または出発物質を使用して、修正することができる。例えば、様々な尿素形成条件、リン酸化およびアミン保護／脱保護条件は、当該技術分野で既知であり、および本発明の方法に使用することができる。概して、March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley ＆ Sons, 2001;および「Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations」, Richard C. Larock, VCH publishers, 1999； その全ては本明細書に記載されたものとして引用される、および「Protective Groups in Organic Synthesis」 Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York:  1999、その全ては本明細書に記載されたものとして引用される、が参照される。
【００９４】
要約すれば、本発明は、これまでに報告された方法より有意に少ない工程で高い収率の、Ｅ６０２０の合成を提供する。本発明方法は、全体的に高い収率で、かつ高効率なルートで標記の化合物を提供する。
【００９５】
下記の代表的な実施例は、本発明を説明するために役立てることを意図し、本発明の範囲を制限するものでなく、また解釈もされない。実際、本明細書に記載されるこれらに加えて、本発明およびその多くのさらなる実施形態の様々な修正が、下記の実施例を含む本明細書の全内容、および科学参考文献および本明細書に記載の特許文献から、当該技術分野の当業者に明らかである。さらに当然のことながら、それらの参考文献の内容は、本明細書に記載されたものとして引用され、当該技術水準を説明に役立てる。
【００９６】
下記の実施例には、その様々な実施形態およびその同等物における本発明の実践に適応することができる重要な追加の情報、例証および指示が含まれる。
【００９７】
実施例
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製されまたは使用されるいくつかの過程を説明する実施例によって、さらに理解されることができる。しかし当然のことながら、これらの実施例は本発明を限定しない。本発明のバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００９８】
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製されまたは使用されるいくつかの過程を説明する実施例によって、さらに理解されることができる。しかし当然のことながら、これらの実施例は本発明を限定しない。現在知られている、またはさらに開発される本発明のバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００９９】
下記の実施例を実証するために免疫アジュバントＥ６０２０の調製を使用することは、本発明の方法および化合物を使用する、免疫アジュバント化合物の合成前駆体の合成を包含する。
【化３７】
0005923373.tif 000038
【０１００】
当該技術分野の当業者は多くのＥ６０２０の類似体が、本発明の方法および化合物により、これらに制限されないが、米国特許第6,551,600号; 第6,290,973号および第6,521,776号(その全ては本明細書に記載されたものとして引用される)に記載のそれらのＥ６０２０の類似体を含め、調製されることを認識するであろう。従って、当然のことながら、実施例による下記の合成方法は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限しない。
【０１０１】
一般的な反応手法
【０１０２】
特に記載がない限り、反応混合物は、磁気駆動の攪拌棒を使用して攪拌される。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素をいう。反応を、適当に用意した反応混合物の試料についての、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴または高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により、モニターする。
【０１０３】
本明細書に記載される一般的な有機試薬の略称を以下に示す：
【０１０４】
ＡＴＰ：  アリルテトライソプロピルホスホロジアミダイト
【０１０５】
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
【０１０６】
ＥＡ：  酢酸エチル
【０１０７】
ＥＤＣ：  １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
【０１０８】
ＨＢＴＵ：  Ｏ-ベンゾトリアゾール-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-フォスフェイト
【０１０９】
ＨＯＢＴ：  １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１１０】
ＩＰＡ：  イソ-プロピルアルコール
【０１１１】
ＭＴＢＥ：  メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル
【０１１２】
ＮａＨＭＤＳ：  ヘキサメチルジシラザンナトリウム
【０１１３】
Ｐｙｒ．ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸ピリジニウム
【０１１４】
ＴＢＭＥ：  Ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル
【０１１５】
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
【０１１６】
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
【０１１７】
ＴｓＣｌ：  トシルクロリド
【実施例】
【０１１８】
実施例１：  ＥＲ-０２８６９５の調製
【化３８】
0005923373.tif 000039
【０１１９】
調製１：  乾燥した２２Ｌの反応器中で攪拌したｐ-トルエンスルホニルクロリド(１７０４ｇ、８．９３８ｍｏｌ)の無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２４０８ｇ)溶液に、０℃、窒素雰囲気下でＥＲ-０２８６９４(９５２ｇ、５．４６ｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１０４１ｇ)を、９分間かけて加えた。残ったＥＲ-０２８６９４を無水ＴＨＦ(３６４ｇ)で反応器中にリンスした。トリエチルアミン(１．３５Ｋｇ、１３．４ｍｏｌ)を澄明黄色の反応溶液に１９分間かけて滴加し、その間に溶液は濁った。残ったトリエチルアミンを無水ＴＨＦ(３０ｇ)で該反応混合物中にリンスした。
【０１２０】
０℃で、さらに１５時間１７分間攪拌した後、該反応物を１．０Ｍの塩酸(２１２０ｇ)を３６分間かけてゆっくり加えてクエンチし、温度変化は０．１〜５．９℃であった。ブライン(７８５ｍＬ)を３分間かけて加え、さらに５分間攪拌を続け、続いて、該反応混合物(〜２２Ｌ)を５０Ｌのワークアップ反応器にＴＨＦ(０．５７Ｋｇ)で移した。該有機層を該水層(ｐＨ＝６)から分離した。該有機層を１．０Ｍ塩酸(２１２０ｇ)およびブライン(７８５ｍＬ)の混合物で洗浄した。その後、該有機層を水(２１２０ｍＬ)およびブライン(９８０ｍＬ)の混合物で洗浄した。
【０１２１】
該有機層を清潔な２２Ｌの反応器に移し、続いて窒素雰囲気下でＴＨＦ(１．６Ｋｇ)を加えた。該溶液を攪拌しながら０℃(氷水浴)まで冷却し、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液(２．０４Ｋｇ)を７分間かけて加え、温度変化は-０．４から２．３℃であった。２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液(９３５ｇ)を６分間かけて加えた(温度変化は１．９〜１２．５℃であった)後、該混合物を２５分間攪拌し、続いてヘプタン(１．１Ｋｇ)を加えた。該反応混合物をヘプタン(０．５３２Ｋｇ)で５０Ｌワークアップ反応器に移し、よく混合して、静置し、および該水層(ｐＨ１４)を捨てた。該有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液(２．０４Ｋｇ)、  続いて水(２．０４Ｋｇ)で洗浄した。該有機層溶媒を蒸発させ(ハウスバキューム(house vacuum))、該残渣とヘプタン(１．１Ｋｇ)を共沸して、澄明オレンジ色油状物を得た。該分離した物質(１．８３９Ｋｇ)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＥＲ-０２８６９５の分析データ： 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.88(t, J=7.1Hz, 3H), 1.2-1.5(m, 12H), 1.57(bs, 1H), 1.6-1.7(m, 1H), 1.8-1.9(m, 1H), 2.45(s, 3H), 3.7-3.8(m, 1H), 4.1-4.2(m, 1H), 4.2-4.3(m, 1H), 7.35, (d, J=7.8Hz, 2H), 7.80(d, J=7.8Hz, 2H). MS-APESI(M+Na)C17H28NaO4Sの計算値： 351.16 実測値： 351.23.  HPLC： ER-028695：ER-817864 比率 87.11%：11.71%.
【０１２２】
調製２：無水ＴＨＦ(２５０ｍＬ)を攪拌したｐ-トルエンスルホニルクロリド(１６１．１ｇ、０．８４５ｍｏｌ) の溶液に窒素雰囲気下で加えた。その後、ＥＲ-０２８６９４(９０．０ｇ、０．５１６ｍｏｌ)、続いてトリエチルアミン(１７６ｍＬ、１．２６ｍｏｌ)を反応器温度２２℃で加え、澄明黄色溶液を得た。該溶液は数分間後に濁った。１５時間３３分攪拌した後、１００μＬの試料を取った。ＧＣ分析は１００％の変換を示した。別に１００μＬの試料を取り、およびプロセス水(２．０ｍＬ)およびヘプタン(３．０ｍＬ)で抽出した。該有機層をプロセス水(２．０ｍＬ)で２回、その後ブライン(２．０ｍＬ)洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、無色油状物を得た。該無色油状物の１Ｈ-ＮＭＲ分析は、ＥＲ-０２８６９４／ＥＲ-０２８６９５／ＥＲ-８１７８６４  比率  １．００／９１．９３／７．０７を示した。
【０１２３】
該反応が完了したことを検出した後、１．０Ｍの塩酸溶液を加え、温度変化は２１．４℃〜２６．８℃であり、続いてブライン(７４．２ｍＬ)を加えた。該有機層(〜０．６Ｌ)を該水層(〜０．４Ｌ、ｐＨ＝１０)から分離し、１．０Ｍ塩酸(２０１ｍＬ)およびブライン(７４．２ｍＬ)の混合液、続いてプロセス水(２０１ｍＬ)およびブライン(９２．７ｍＬ)の混合液で洗浄した。その後、該有機層を清潔な反応器に移し、続いてＴＨＦ(２００ｍＬ)を  窒素雰囲気下で加えた。該溶液を１０℃まで攪拌しながら冷却し、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液(１９３ｇ)を該反応温度を２５℃より下に維持しながら２分間かけて加えた(温度変化は１５．３℃〜２１．３℃であった)。その後、ＮＨ４ＯＨ水溶液(８８．４ｇ)を５分間かけて(遅延性の発熱が認められた)、さらに該反応温度を２５℃より下に維持しながら加えた(温度変化は１５．５℃〜２２．７℃であった)。該反応混合物を２０℃まで１５分攪拌しながら加温した。該反応混合物を該水層からヘプタン(２００ｍＬ)で抽出し、該水層はｐＨ１４であった。該有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液(１９３ｇ)、続いてプロセス水(１９３ｍＬ)で洗浄した。該溶媒を濃縮し(２９〜３２℃、２０トル)、および該残渣をヘプタンで処理し(２００ｍＬ、２９〜３２℃、４．４トル)、澄明オレンジ色油状物を得た。該分離した物質を、さらに精製せずに次の工程に使用した(収率１００％と仮定して)。該無色油状物の１Ｈ−ＮＭＲ分析は、ＥＲ-０２８６９４／ＥＲ-０２８６９５／ＥＲ-８１７８６４の比率、０．９／９０．９／８．２を示した。ＫＦは１３．０ｐｐｍであった。
【０１２４】
実施例２：  ＥＲ-８０６１５８の調製
【化３９】
0005923373.tif 000040
【０１２５】
調製１：  乾燥した２２Ｌの反応器中で攪拌したＥＲ-８０７２７７(１．１７７Ｋｇ、６．６４２ｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０．５８０Ｋｇ)溶液に、-１℃、窒素雰囲気下で１．０Ｍビス(トリメチルジシリル)アミドナトリウム／ＴＨＦ(３．３００Ｋｇ)を、該反応温度を-０．８〜４．１℃に維持しながら３３分間かけて加えた。該溶液を-０．１℃でさらに１７分間攪拌した後、粗ＥＲ-０２８６９５(１．０８９Ｋｇ、３．３１６ｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(０．９６８Ｋｇ)を該反応溶液に、該温度を-０．１〜３．９℃に維持しながら５分間かけて加えた。残ったＥＲ-０２８６９５を無水ＴＨＦ(０．２５３Ｋｇ)で反応器中にリンスした。該最終反応混合物を室温に加温し、その間に該オレンジ色澄明反応溶液は懸濁液になった(約１９℃で)。室温で３時間３１分間攪拌した後、該完了した反応混合物を０．１℃に冷却し、５０Ｌワークアップ反応器中の冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４．７Ｋｇ)およびブライン(１．６５Ｌ)の混合液に注いだ(発熱性、Ｔ最高＝１６．２℃)。水(２×１．０Ｌ)続いてトルエン(３．７６９Ｋｇ)を使用して、残った反応混合物を該ワークアップ反応器にリンスした。該混合物を５分間攪拌した後、該反応混合物を５分間静置し、該得られた下部の水層(ｐＨ＝９)を捨てた。該有機層の該溶媒を３０〜３４℃、ハウスバキューム下で部分的に濃縮した。該容器を最小量のＴＨＦ(０．４Ｋｇ)でリンスし、および該リンスを該生成物と合わせた。トルエン(０．４Ｋｇ)を加熱(バス温度＝３０〜３４℃)しながら加え、該固体を移し易いようにスラリーにした。
【０１２６】
該粗スラリーを窒素下、清潔な乾燥した２２Ｌの反応器に移し、続いて１９℃以下で速く攪拌しながらヘプタン(７．５０３Ｋｇ)を加えた。さらに６時間２２分間攪拌した後、該混合物を真空ろ過(Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ５ろ紙、カタログ＃０９-８０１Ｇ)し、該ケーク(〜５．４Ｌ)をヘプタンで３回：それぞれ０．９９Ｋｇ、１．０２Ｋｇおよび１．０１Ｋｇで洗浄した。該合わせたろ液および洗浄液を、３０〜３４℃、ハウスバキューム下で濃縮し、混濁オレンジ色油状物(１．２０７Ｋｇ)を得た。該ろ過漏斗中の該白色固体ケークはＥＲ-８０７２７７である。
【０１２７】
該粗生成物(１．２０６Ｋｇ)をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)／ヘプタン＝１／４(７００ｍＬ)に溶かし、中間フリットろ過漏斗でろ過し、続いて該ろ過ケークをＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／４(３００ｍＬ)でリンスして、澄明黄色ろ液を得た。該粗ＥＲ-８０６１５８溶液を前処理したシリカゲルカートリッジ［ＭＴＢＥ(１０．４６Ｋｇ)続いてＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／４(３．１４０Ｋｇ／１１．６０６Ｋｇ)で処理された、Ｂｉｏｔａｇｅ  １５０Ｌ(５．６２Ｋｇ、空隙容量＝７．０７Ｌ)カートリッジ］に、〜８４０ｍＬ／分(溶媒圧〜２５ｐｓｉ)に調整した流量を用いて充填した。充填後、該カートリッジをＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／４(０．１４８Ｋｇ／０．５４７Ｋｇ)でリンスし、続いてＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／４(２．０９Ｋｇ／７．７４０Ｋｇ)、ＭＴＢＥ／ヘプタン＝２／３(２．０９４Ｋｇ／２．９０４Ｋｇ、ＭＴＢＥ／ヘプタン＝７／３(３．６６１Ｋｇ／１．４４８Ｋｇ)、および最後にＭＴＢＥ(４０．２９８Ｋｇ)で溶出した。該全クロマトグラフィー過程の間に、約３５０ｍＬの画分を集めた。生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、乾燥するためにヘプタン(０．５４０Ｋｇ)を用いて共沸し、続いてハウスバキューム下、３３℃で１時間１３分乾燥し、純度９８．３２面積％の澄明オレンジ色油状物(０．７９３Ｋｇ、７１％)を得た。
【０１２８】
ＥＲ-８０６１５８の結晶化
２．３７６Ｋｇの精製したＥＲ-８０６１５８をヘプタン(８．１２１Ｋｇ)に溶かし、清潔な乾燥した２２Ｌの反応器に窒素雰囲気下で移し、続いて攪拌した。該澄明黄色溶液を、０．５時間毎に〜４℃で段階的に-１５℃まで冷却した。得られた白色懸濁液を-１５℃でさらに１時間攪拌し、続いて冷却したろ過漏斗およびろ紙で、真空で、該ろ過ケーク上に窒素ブランケットをして、ろ過した。該所望の固体を、冷却したヘプタン(-１２．３℃、１．３８７Ｋｇ)で洗浄し、上記のようにろ過し、該ろ過ケークを真空下で、該固体上を窒素ブランケットしながら、１４時間１３分間(Ｔ＝１４．９〜１８．８℃)維持した。該反応器の、残りのＥＲ-８０６１５８を溶かす該母液、洗浄液、および該溶媒を、リサイクルのために合わせた。
入手：  ２．０６８Ｋｇ、収率８７．０％
ＥＲ-８０６１５８の分析データ
・  純度：  ９９．８４  ｗｔ／ｗｔ％
・  キラル純度：  ９９．７２％ｅ．ｅ．
・  ＫＦ：  ０．２１％
・  ヘプタン：  ２６８ｐｐｍ
・  1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t, J=6.9Hz, 3H), 1.2-1.6(m, 12H), 1.6-1.7(m, 1H), 1.7-1.8(m, 1H), 3.21(bs, 1H), 3.6-3.7(m, 3H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.5-3.6(m, 2 H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.5(m, 2H), 7.42, (t, J=7.6Hz, 2H), 7.49, (dd, J=6.9, 7.8Hz, 1H), 7.95(d, J=7.3Hz, 2H).
・  元素分析(EA)： C30H59NO6の計算値： C, 72.04; H, 9.37; N; 4.20 実測値： C, 71.83; H, 9.30; N, 4.08.
・  ｍ．ｐ．(ＤＳＣ)開始、２６．７℃； 最高、２９．５℃．
【０１２９】
調製２：  該反応で使用したＥＲ-０２８６９５の量(ｍｏｌ)は、実施例１、方法２で使用した出発ＥＲ-０２８６９４の量に基づいて、収率１００％と仮定して、計算した。ＥＲ-８０７２７７(１７８．３ｇ、１００６ｍｍｏｌ)を、清潔な乾燥した５Ｌの反応器に窒素雰囲気下で加えた。無水ＴＨＦ(１．８Ｌ)を攪拌しながら加え、澄明黄色溶液が得られ、該溶液をに０℃冷却した。ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ(１．０Ｍ、５５３ｍＬ)を２０分間かけて加え、該反応温度を５℃以下に(３．８〜１．３℃)維持した。該溶液を１０分間攪拌し、その後-５℃に冷却した。粗ＥＲ-０２８６９４(１６５ｇ、５０３ｍｍｏｌと計算される)を乾燥した清潔なフラスコに無水ＴＨＦ(１６５ｍＬ、１容量部)で窒素雰囲気下で攪拌しながら移し、澄明オレンジ色溶液を得た。その後、該ＥＲ-０２８６９５／ＴＨＦ溶液を該反応溶液に６分間かけて加え、該温度変化は-３．２℃〜０．４℃であった。残りのＥＲ-０２８６９５を無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)で反応器中にリンスし、該反応混合物を室温に温水浴(２３℃)中で加温した。該加温工程中、該澄明オレンジ色反応溶液は懸濁液となった。１８．７〜２１．３℃で１．７５時間攪拌した後、試料(１０μＬ)を取り、１．０ｍＬＭｅＣＮに加え、０．２μｍシリンジろ過でろ過し、無色澄明ろ液を得た。ＨＰＬＣ分析(ＴＭ-７７９)により、９８．２％変換を検出した。室温で全３時間攪拌した後は、ＨＰＬＣ分析は９９．５％変換を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(０．６６Ｌ)を一度に加え(発熱性、１８．９〜２６．０℃)、プロセス水(０．３０Ｌ)、ブライン(０．２５Ｌ)、およびトルエン(０．６６Ｌ)を加えた。該添加の後、５分間攪拌を続けた。該上部有機層(〜２．６Ｌ)の溶媒を、減圧下、２９〜３２℃で部分的に濃縮し、スラリー(４８１．７ｇ)が得られ、該下部水層(〜１．４Ｌ、ｐＨ＝１１)を捨てた。
【０１３０】
該スラリーを乾燥した清潔な５Ｌの反応器に窒素下で移した。ヘプタン(１．６５Ｌ)を速く攪拌しながら室温で加え、攪拌を１４時間続けた。該混合物を真空ろ過(中間ろ紙)し、該得られたケーク(〜０．５２Ｌ)をヘプタン(０．３３Ｌ)で洗浄し、該黄色ろ液(〜２．８Ｌ)を集めた。溶媒を減圧下で蒸発させ(２９〜３２℃)、オレンジ色油状物(１７７．９ｇ)を得た。
【０１３１】
該粗生成物(１７７．９ｇ)をＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／４(１７８ｍＬ)に溶かし、ＴＢＭＥ(２．１Ｌ)、続いてＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／４(３．１５Ｌ)で処理したＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ  シリカゲル(８３４ｇ、空隙容量＝１．０５Ｌ) カートリッジに〜１７０ｍＬ／分(溶媒圧〜１８ｐｓｉ)に調整した流量を用いて充填した。画分１-２(各画分〜３５０ｍＬ)を集めた。充填後、該カートリッジをＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／４(１７８ｍＬ)でリンスし、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／４(２．１Ｌ)で溶出して、画分２-８を採取し； ＴＢＭＥ／ヘプタン＝２／３(１．０５Ｌ)で溶出して、画分８〜１１を採取し； ＴＢＭＥ／ヘプタン＝７／３(１．０５Ｌ)で溶出して、画分１１〜１４を採取し；およびＴＢＭＥ(８．４Ｌ)で溶出し、画分１５〜３９を採取した。該採取した画分を分析し(ＴＬＣ、シリカゲルＦ２５４； 移動相、ＴＢＭＥ； 可視化、ＵＶおよびアニスアルデヒド溶液)、該生成物を含みＥＲ-８０７２７７の混入のない画分(１４〜３５)を合わせた。溶媒を蒸発させ(２９〜３２℃、８０トル)、ヘプタンで処理して(２９〜３２℃、１０．３トル)、澄明オレンジ色油状物(１１４．４ｇ)が得られ、室温に冷却すると凝固した。ＨＰＬＣ分析(ＴＭ-７７９)は９６面積％を検出した。
【０１３２】
該オレンジ色固体(１１４．４ｇ、１重量部)を加温し(２９〜３２℃)、１Ｌの乾燥した清潔な反応器にヘプタン(５７２ｍＬ)で窒素雰囲気下で攪拌しながら移した。該溶液を１４℃に冷却し、０．５時間攪拌し、ＥＲ-８０６１５８の結晶(０．１１２ｇ)をシードした。攪拌を０．５時間続け、その時固体粒子は見えた。該反応混合物を、攪拌を１時間続けながら、段階的に-１０℃まで冷却し(０．５時間毎に４℃)、さらに-１５℃まで冷却した。冷却した中間ろ過漏斗を冷却した(〜-２０℃)ヘプタン(〜２００ｍＬ)で準備し、および該反応混合物を該ロートで真空ろ過し、続いて冷却したヘプタン(〜-２０〜-１５℃)で洗浄した。真空を１．５時間続け、該ケークの上部に窒素ブランケットをした。その後得られた白色粗粒状固体をビンに移した(９８．４ｇ、０．２９５ｍｏｌ)。分析結果は：ｗｔ／ｗｔ％、９９．９５； 純度、９９．６８； 残るヘプタン、１９．１ｐｐｍ； ＫＦ、１．０４％を示した。ＤＳＣにより、融解の開始が２７℃であった。キラルＨＰＬＣ分析(ＴＭ-５７３)は、９９．８面積％を検出した。
【０１３３】
実施例３：  ＥＲ-８１９０５９の調製
【化４０】
0005923373.tif 000041
【０１３４】
調製１：  清潔な乾燥した２２Ｌのフラスコ中で、攪拌したＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(９０４ｇ、４．１７６ｍｏｌ)、ラウリン酸(精製、８８１ｇ、４．３９８ｍｏｌ)、およびＥＲ-８０６１５８(１４００ｇ、４．１９８ｍｏｌ)の無水ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(３７１０ｇ)溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(５１ｇ、０．４１７ｍｏｌ)を窒素雰囲気下で加えた。１時間１３分攪拌した後、該反応混合物は僅かに混濁した黄色溶液となり、該反応温度は最高２６．７℃に達した。６時間３４分後に、該反応は９８．９％の完了が認められ、その時、さらにＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(３０３ｇ、１．５８１ｍｏｌ)を一度に加えた。室温で全２０時間５０分攪拌した後、ＭｅＯＨ(５５６６ｇ)を該黄色反応懸濁液に一度に加えた(僅かに吸熱性、Ｔ最低＝１７．１℃)。部分的に溶媒を蒸発し(ハウスバキューム、２９〜３２℃)、該ＣＨ２Ｃｌ２(３．７１Ｋｇ)を除去し、続いて等量のヘプタン(２×２．８６ｋｇ  ｅａ．)で抽出した。該ヘプタン抽出物を濃縮し(ハウスバキューム、３０〜３５℃)、ヘプタン(０．７５Ｋｇ)を使用して乾個するまで共沸した。
【０１３５】
該生成物(２．１９２Ｋｇ)をヘプタン(３．００Ｋｇ)に溶かし、シリカゲルカートリッジ［ＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／１(１５．０Ｋｇ)で前処理したＢｉｏｔａｇｅ  １５０Ｌ  シリカゲル(５．６２Ｋｇ)］に充填した。該生成物を、〜０．８４Ｌ／分(溶媒圧＝２２ｐｓｉ)に調整した流量で、ＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／１(３１．３Ｋｇ)で溶出し、約３５０ｍＬ溶出液／画分を採取した。該生成物を含む画分を合わせて、乾固するまで濃縮し、真空乾燥し(１６℃、ハウスバキューム、１６時間１３分間)、ＥＲ-８１９０５９(２．１０２Ｋｇ、収率８６．４％)を澄明淡黄色油状物として得た。
ＥＲ-８１９０５９の分析データ
・  ＨＰＬＣ分析：  ９９．７６面積％．
・  ＫＦ：  ０．３６％
・  ヘプタン：  ７２５ｐｐｍ
・  1H-NMR(CDCl3) δ0.881(t, J=7.1Hz, 3H), 0.884(t, J=6.9Hz, 3H), 1.2-1.3(m, 26H), 1.5-1.6(m, 2H), 1.6-1.7(m, 2H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.28(t, J=7.6Hz, 2H), 3.4-3.6(m, 3H), 3.69(dd, J=3.7, 9.6Hz, 1H), 4.3-4.6(m, 3 H), 5.0(m, 1H), 7.43, (t, J=7.6Hz, 2H), 7.51, (dd, J=6.0, 7.3Hz, 1H), 7.95(d, J=6.0Hz, 2H).
・  MS-APESI(M+H)C32H54NO4の計算値： 516.41 実測値： 516.48
・  ＴＬＣ：(シリカゲルＦ２５４)：ＭＴＢＥ／ヘプタン＝１／１； ＥＲ-８１９０５９のＲｆ＝０．５１
【０１３６】
調製２：  Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(１．４９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ)、ＥＲ-８０６１５８(２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ)およびドデカン酸(１．４４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ)を乾燥した５０ｍＬのフラスコに窒素雰囲気下で加えた。その後、無水ジクロロメタン(６．０ｍＬ)を攪拌しながら加えた。僅かに混濁した溶液が生じるまで、室温で攪拌を続けた。１６時間攪拌した後、試料(１０μＬ)を取り、１．５ｍＬＭｅＣＮに加えた。ＨＰＬＣ分析(ＴＭ-７８０)は９５．１％変換を検出した。その後、さらにＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(０．３０７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ)を加えた。さらに８時間攪拌した後(トータル２４時間)、２番めの試料(１０μＬ)を取り、先の通り分析した。ＨＰＬＣ分析(ＴＭ-７８０)は９９．６％変換を検出した。さらに１５時間攪拌を続け(３９時間トータル)、その時に、３番目の試料を取り、分析した。ＨＰＬＣ(ＴＭ-７８０)分析は９９．９６％変換を検出した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０ｍＬ)、ブライン(１０ｍＬ)、およびヘプタン(１０ｍＬ)を加え、攪拌を０．５時間続けた。質の悪いエマルジョンが認められた。その後、ヘプタン(１０ｍＬ)を加えよく混合したが、実質的に該エマルジョンは改善しなかった。次に、ＭｅＯＨ(３．０ｍＬ)を加えよく混合したが、また実質的に該エマルジョンは改善しなかった。該組成物を０．５時間静置し、該下部の上に形成した該乳状の水層を排出した。該水層をＴＢＭＥ(２０ｍＬ)で抽出し、約１５分間静置した後、該下部水層を排出した。該水層のＴＬＣ分析(ＴＬＣ、シリカゲルＦ２５４； 移動相、ＴＢＭＥ； 可視化、ＵＶおよびアニスアルデヒド溶液)は有意な量の生成物を検出した。該水層を再びＴＢＭＥ(２０ｍＬ)で抽出し、該有機層を合わせた。溶媒を蒸発させ(２９〜３２℃、７．５トル)、澄明黄色油状物(３．３５ｇ)を得た。
【０１３７】
該粗生成物(３．３５ｇ)をＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１(１２ｍＬ)に溶かし、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１(３６ｍＬ)で処理したＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍシリカゲル(８．９９ｇ、空隙容量＝１１．３ｍＬ)カートリッジに充填した。該生成物を、〜１２ｍＬ／分に調整した流量で溶出し、１５画分(各〜６ｍＬ)を採取した。採取した画分を分析し(ＴＬＣ、シリカゲルＦ２５４； 移動相、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１； 可視化、ＵＶおよびアニスアルデヒド溶液)、および生成物を含む画分(３〜１５)を合わせた。溶媒を蒸発させ(２９〜３２℃、８．３トル)、澄明無色油状物(３．０３ｇ)を得た。ＨＰＬＣ分析(ＴＭ-７８０)は９９．１８面積％を検出した。該水溶液のワークアップは、質の悪いエマルジョンのため、行わなかった。
【０１３８】
実施例４：  ＥＲ-８１９１２０の調製
【化４１】
0005923373.tif 000042
【０１３９】
ＥＲ-８１９０５９(３．０３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１重量部)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０．３０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ)を清潔な５０ｍＬフラスコにＩＰＡ(２０．２ｍＬ、６．６７容量部)で、窒素雰囲気下で加えた。該フラスコを、室温で速く攪拌しながら排気し、水素(水素圧を０．０４バールに維持した)でパージした。この排気-および-パージ工程を、さらに２回繰り返した。該反応を様々な試料のＨＰＬＣ分析によりモニターした。該反応が完了した後、約３．５日間、該フラスコを排気し、窒素で３回パージした。得られた混合物を０．２μｍのシリンジフィルターでろ過し、ＩＰＡでリンスした(２×４．０ｍＬ)。その後、該無色澄明ろ液を合わせ、該粗生成物／ＩＰＡ溶液を次の反応(収率１００％と仮定して、精製無しに)使用した。
【０１４０】
実施例５：  ＥＲ-８１９３０２の調製
【化４２】
0005923373.tif 000043
【０１４１】
ＥＲ-８１９１２０(ｍｏｌ)の量を、先の工程の該出発ＥＲ-８１９０５９に基づいて計算した。
【０１４２】
ＥＲ-８１９１２０／ＩＰＡ(２．５２ｇ、ＥＲ-８１８９１２０、５．８７ｍｍｏｌに相当、〜３１．５ｍＬ)を含む５０ｍＬフラスコにジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネイト(１．３０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で攪拌しながら一度に加えた。該反応をＨＰＬＣ(試料調製：  試料１５μＬ、１．０ｍＬＭｅＣＮに加える)、およびＴＬＣ(ＴＬＣ、シリカゲルＦ２５４； 移動相、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ＝１０／８９／１； 可視化、アニスアルデヒド溶液またはニンヒドリン溶液)でモニターした。ＴＬＣはマイナーなＥＲ-８１９１２０スポットのみを検出した。さらにジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネイト(０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ)を加えた。ＴＬＣ分析により改善は認められなかった。溶媒を蒸発させ(２９〜３２℃、１０トル)、無色澄明油状物(３．２１ｇ)を得た。
【０１４３】
Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍシリカゲル(８．９９ｇ、空隙容量＝１１．３ｍＬ)カートリッジをＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１(３６ｍＬ、３  ｖ．ｖ．)で処理した。該流量を〜１２ｍＬ／分に調整した。該粗生成物(３．３５ｇ)をＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１(１２ｍＬ)に溶かした後、それを該カートリッジに充填し、およびＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１(７０ｍＬ)で溶出した。１５画分(各〜６ｍＬ)を採取し、分析した(ＴＬＣ、シリカゲルＦ２５４； 移動相、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１； 可視化、ＵＶおよびアニスアルデヒド溶液)。画分(３〜１５)からの生成物を合わせた。溶媒を蒸発させ(２９〜３２℃、８．３トル)、無色澄明油状物(３．０３ｇ)を得た。
【０１４４】
実施例６：  ＥＲ-８１９３０２の調製の別法
【化４３】
0005923373.tif 000044
【０１４５】
２つの清潔な１２Ｌの反応器にイソプロパノール(ＩＰＡ)(各４．６４７Ｋｇ)で等量に分けられたＥＲ-８１９０５９(１．９７０Ｋｇ、３．８２ｍｏｌ)に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた(９９ｇ＝フラスコ１、１０２ｇ＝フラスコ２)。該フラスコを、攪拌しながら、排気し(-０．７９バール)、その後、水素(０．０５バール)で３回パージした。該反応物を室温、水素雰囲気下で(０．０４バール)７日間と１６時間維持し、その後、該反応を排気し(ハウスバキューム)、窒素で３回パージして、痕跡量の過剰の水素を全て除去し、続いて窒素雰囲気下で０℃に冷却した。
【０１４６】
２つの分けたフラスコで、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネイト(４３４ｇ、１．９９ｍｏｌ；および４３８ｇ、２．０１ｍｏｌ、それぞれ)を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ(各２０３ｇ)に溶かした。各該フラスコに、冷却したＥＲ-８１９１２０反応混合物を５分間かけて加えた。無水ＴＨＦ(各４０ｇ)を、該反応混合物に残った試薬をリンスするために使用した。該反応は、発熱性(４．５から１０．１℃)であり、ガス発生が認められた。該反応を室温に加温し、一晩攪拌を続けた。完了した反応物を合わせ、セリット５４５(１．１４３Ｋｇ、  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ５  ２４ｃｍフィルターに充填)でろ過し、窒素ブランケット下でＩＰＡ(３．０９１Ｋｇ)でリンスし、該反応器の該残渣をＩＰＡ(１．４１７Ｋｇ)でリンスし、ろ過し、続いて該フィルターパッドをＩＰＡ(１３．４６Ｋｇ)でリンスした。該ろ過床をＩＰＡ(それぞれ４．５７３Ｋｇおよび６．３６０Ｋｇ)でさらに２回リンスした。
【０１４７】
該合わせたろ液を濃縮し、続いてヘプタン(７．５２９Ｋｇ)で共沸して、澄明無色油状物(２．４５２Ｋｇ；純度７０．５７面積％)を得た。該粗生成物を均等に４つの精製部に分けた。
【０１４８】
該粗ＥＲ-８１９３０２(６１１ｇ、１重量部)をヘプタン(６１３ｇ、１重量部)に溶かし、およびＢｉｏｔａｇｅ  １５０Ｌ  シリカゲルカートリッジ［(５．６２０Ｋｇ)ＭＴＢＥ(１０．４８Ｋｇ)、その後ヘプタン(１５．５１Ｋｇ)で、流量７００ｍＬ／分で処理した］に充填した。ヘプタン(３４０ｇ、０．５６重量部)を、残ったＥＲ-８１９３０２を該カラムにリンスするために使用した。該カラムを１５％ＭＴＢＥ／ヘプタン(７．１０２Ｋｇ／３６．９９４Ｋｇ)、その後ＭＴＢＥ(１５．７２Ｋｇ)で溶出し、約３Ｌ／各の画分を集めた。該残りの粗ＥＲ-８１９３０２を、３つの等量にして、同一の方法を使用して、別々にクロマトグラフを行った。４つの精製から所望の画分を合わせ、濃縮し、ヘプタン(０．５Ｋｇ)で乾固するまで共沸して、ＥＲ-８１９３０２を澄明無色油状物(１．９１３５Ｋｇ；収率９４．６％、純度９７．８６面積％)として得た。
ＥＲ-８１９３０２-００の分析データ
・  1H-NMR(CDCl3)δ 0.89(t, J=6.9Hz, 6H), 1.2-1.3(m, 26H), 1.46(s, 9 H), 1.5-1.7(m, 4 H), 1.7-1.8(m, 1 H), 1.8-1.9(m, 1H), 2.30(t, J=7.6Hz, 6H), 3.3-3.4(m, 1H), 3.48(td, J=6.9, 9.6Hz, 1H), 3.5-3.6(m, 2 H), 3.69(td, J=6.1, 7.1Hz, 1H), 3.76(d, J=8.2Hz, 2H), 5.0-5.1(m, 1H), 5.2(bs, 1H).
・  MS-APESI(M+Na) C30H59NNaO6の計算値： 552.42 実測値： 552.52
・  ＫＦ＝０．３０％
・  ヘプタン＝６０３４ｐｐｍ；ＭＴＢＥ＝検出なし
【０１４９】
実施例７：  ＥＲ-８１９３４４の調製
【化４４】
0005923373.tif 000045
【０１５０】
調製１：  攪拌したジイソプロピルアミン(２２．４ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)溶液に、室温、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸ピリジニウム(３０．９ｇ、０．１６０ｍｏｌ)一度に加え、若干の発熱を呈した。該反応混合物を室温に戻した後、アリルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(５１．１ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ)を加え、続いて１０分間攪拌した。ＥＲ-８１９３０２(８４．４ｇ、０．１５９ｍｏｌ)を無水ＣＨ２Ｃｌ２(３００ｍＬ)を使用して乾固するまで、該水分量が６０ｐｐｍより低いことが検出されるまで、数回共沸した。ＥＲ-８１９３０２をジクロロメタン(３００ｍＬ)に溶かした後、該溶液を上記ピリジニウム反応混合物に、該反応温度を２０〜３０℃に維持しながらゆっくり加え、続いて該試薬容器の残渣を追加のジクロロメタン(１００ｍＬ)でリンスした。
【０１５１】
該反応中間体ＥＲ-８２０１１６の形成が完了(２時間)したとき、該反応混合物を０℃に冷却し、続いて該反応温度を０〜１５℃維持しながら酢酸(１８．２ｍＬ、０．３２０ｍｏｌ)を滴加した。トリフルオロ酢酸ピリジニウム(１１ｇ、０．０５６ｍｏｌ)を該反応混合物に加え、得られた反応物を直ちに１０分間攪拌し、その後、ＥＲ-２２２５８１(４６．５ｇ、０．１６４ｍｏｌ)を一度に加えた。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、該混合物を０℃に冷却し、３０-重量％過酸化水素／水(４９ｍＬ、０．４８０ｍｏｌ)を滴加し、最終反応温度０〜１０℃に維持した(最初に強い発熱性)。該反応混合物を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌し、その後、該反応混合物を０℃に冷却した。該最終反応混合物を、１０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(３．５Ｌ)を、反応温度を０〜１０℃に維持する添加速度でゆっくり加えてクエンチした。該クエンチした反応物を室温に加温し、得られた両方の層が過酸化物検査が陰性まで攪拌した(３０分間)。
【０１５２】
得られた混合物をＭＴＢＥ(２．０Ｌ)で希釈し、１０分間攪拌し、その後ワークアップ容器に移した。該層を分離し、該有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液(２．０Ｌ)およびブライン／水の１：１混合液で各１回洗浄した。合わせ水層をＭＴＢＥ(１Ｌ)で逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム(１００ｇ)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、およびＭＴＢＥで乾固するまで共沸して、ＥＲ-８１９３４４(１４６．６ｇ、収率９７％、純度９７％、ＨＰＬＣによる)を得た。
ＥＲ-８１９３４４の分析データ
・  1H-NMR(CDCl3)δ 0.85-0.90(m, 6H), 1.20-1.36(m, 26H), 1.40-1.65(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.70-1.83(m, 2H), 2.27(t, J=7.6Hz, 2H), 3.37-3.57(m, 6H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.03-4.10(m, 1H), 4.11-4.24(m, 3H), 4.35-4.40(m, 2H), 4.50-4.60(m, 2H), 4.94-5.0(m, 1H), 5.05-5.15(m, 1H), 5.22-5.27(m, 1H), 5.30-5.40(m, 1H), 5.85-6.0(m, 2H), 6.01-6.05(m, 1H), 7.30(dd, J=7.3, 7.8Hz, 2H), 7.40(dd, J=7.3, 7.8Hz, 2H), 7.61(d, J=7.8Hz, 2H), 7.76(d, J=7.3Hz, 2H).
・  31P-NMR(CDCl3, 測定なし)0.172, 0.564(2つのジアステレオマー)
・  MS-APESI(M+Na) C50H79N2NaO11Pの計算値： 937.53 実測値： 937.65.
【０１５３】
調製２：    ＥＲ-８１９３０２(１重量部)を無水ジクロロメタン(３容量部)に溶かした。Ｋｆによる測定で該全水量がＥＲ-８１９３０２の０．７ｍｏｌ．％と同等またはそれ以上のとき、溶媒を蒸発させて水を追い出して水分量を十分な値に低くする。
【０１５４】
無水ジクロロメタン(２容量部)を乾燥した反応器に入れ、続いてジイソプロピルアミンおよびトリフルオロ酢酸ピリジニウム(１当量)を入れた(発熱を調節するために加えられる前に浴中で)。該溶液を攪拌し、該温度を浴中で２０〜２５℃に調整した。その後、アリルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(１当量)を該溶液に入れ、続いて５分間攪拌した。その後、該ＥＲ-８１９３０２のジクロロメタン溶液を該溶液に、添加速度を調節して反応温度を３０℃より下に維持しながら加えた(１容量部のジクロロメタンでリンス)。該反応過程をＴＬＣ(ＭＴＢＥ／ヘプタン／Ｅｔ３Ｎ＝４０／６０／１)およびＨＰＬＣ(ＴＭ、３０-ｕｌの反応混合物を採り、およびそれを１ｍｌのアセトニトリルに希釈して試料を調製した)によりモニターした。該ＥＲ-８１９３０２：ＥＲ-８２０１１６比が９５：５より大きくなったとき、該反応は完了し、通常２時間で生じる。該中間体ＥＲ-８２  ０１１６の形成後、該反応混合物を０〜１０℃に冷却し、酢酸を、該反応温度を１５℃より下に維持する添加速度で入れた。
【０１５５】
トリフルオロ酢酸ピリジニウム(０．４当量)を反応混合物に入れ、続いてＥＲ-２２２５８１(１当量)を入れた。該混合物を室温で約２０〜３０分間、該白色懸濁液が澄明溶液になるまで攪拌した。該反応過程を、ＴＬＣ(ＭＴＢＥ／ヘプタン／Ｅｔ３Ｎ＝４０／６０／１)およびＨＰＬＣ(ＴＭ、３０-ｕｌの反応混合物を採り、１ｍｌのアセトニトリルで希釈し、試料を調製した)によりモニターした。該反応が完了した後、約１．５または２時間、該反応混合物を-５〜０℃に冷却した。
【０１５６】
その後、３０重量％過酸化水素(３当量)／水を該反応混合物に反応温度を５℃より下に維持しながら入れた。該反応混合物を室温に加温し、その後３０分間攪拌した。それを冷却して-５〜０℃に戻し、１０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を、反応温度を５℃より下に維持しながらを入れた。該亜硫酸水素溶液を入れた後、該反応混合物を再び室温に加温し、その後３０分間攪拌した。該反応混合物が過酸化物検査片が陰性を示すまで、攪拌を続けた。
【０１５７】
メチルｔ-ブチルエーテルを該反応に入れ、１０分間攪拌した。その後、該反応混合物をワークアップ容器に移し、および該層を分離した。該水層が生成物を含むことを示したとき、それをメチルｔ-ブチルエーテルで逆抽出した。該有機層を、５％重炭酸ナトリウム水溶液、続いてハーフブラインの溶液で洗浄し(該水層が濁っているとき、メチルｔ-ブチルエーテルで逆抽出することが必要でありうる)、該有機を濃縮した(それが乳状の油状物となったとき、それにＭＴＢＥを入れ、真空ろ過した)。該粗ＥＲ-８１９３４４をにＨＰＬＣおよびＨＮＭＲにより分析した。最大スケールのランにより、８４．４ｇのＥＲ-８１９３０２(収率９７％、ＨＰＬＣにより)を得た。
【０１５８】
実施例８：  ＥＲ-８１９３８５-００の調製
【化４５】
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【０１５９】
攪拌したＥＲ-８１９３４４(１．５６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１．５ｍＬ)溶液に、２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ(８．５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ)を室温で加え、該反応混合物を２時間攪拌した。完了した反応混合物を濃縮し、該粗生成物をＭＴＢＥ(１５ｍＬ)で、乾固するまで２回共沸した。該得られた生成物をＭＴＢＥ(３０ｍＬ)に溶かし、ブライン(７．５ｍＬ)で洗浄した。該最終有機層を乾固するまで濃縮し、ＭＴＢＥ(１５ｍＬ)で１回共沸して、所望の幾分不安定なＥＲ-８１９３８５が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１６０】
調製２：  ＥＲ-８１９３４４-００(１．５６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１．５ｍＬ)に溶かし、市販のジメチルアミン／ＴＨＦ(２．０Ｍ、８．５ｍＬ)溶液に室温で加え、２時間攪拌した。ＴＬＣ分析を行い、ＥＲ-８１９３４４の消費の完了を示した。Ｕ．Ｖ．ランプおよびｐ-アニスアルデヒド染色を可視化技術として用いた。その後、該揮発性物質をロータリーエバポレーション技術により除去した。該粗生成物をＭＴＢＥ(２×１５ｍＬ)で共沸し、その後、それをＭＴＢＥ(３０ｍＬ)に溶かし、およびブライン(７．５ｍＬ、残りの低ＭＷアミン(例えば、ジメチルアミン、エタノールアミンを除去するため)で洗浄した。エマルジョンは無く、該層は容易に分離された。この洗浄後の該水層のｐＨは、〜１０であった。該有機層を乾固するまで濃縮し、ＭＴＢＥ(１×１５ｍＬ)で共沸して、所望のアミンモノマーモノマーＥＲ-８１９３８５-００を得た。
【０１６１】
実施例９：  ＥＲ-８１９４０９-００の調製
【化４６】
0005923373.tif 000047
【０１６２】
調製１：  攪拌した粗ＥＲ-８１９３８５(ｃａｌｃ．  １．１８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液(１２ｍＬ)を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、続いて２０％ホスゲン／トルエン(４６５μＬ、０．９３５ｍｍｏｌ)を滴加した。該反応物を室温に加温し、１時間攪拌し、その後０℃に冷却し、その後、２番目部の２０％ホスゲン溶液(２１０μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ)を加えた。該最終反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。水(１５ｍＬ)を加えた。さらに３０分間攪拌した後、該クエンチした反応物を、分液ロートに移し、および該層を４５分間分離した。該水層をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を乾固するまで濃縮した。該粗油状物をＭＴＢＥ／酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)(１：１、５０ｍＬ)で乾固するまで共沸して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１：１、５０ｍＬ)に溶かし、フリットロートでろ過し、塩を除去した。該粗生成物をシリカゲル(１２ｇ)で、２．５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル(５０ｍＬ)、３．８％ＭｅＯＨ／酢酸エチル(５０ｍＬ)、および最後に５．６％ＭｅＯＨ／酢酸エチル(１００ｍＬ)で溶出して精製し、ＥＲ-８１９４０９(９８４ｍｇ、収率８２％)を澄明無色油状物として得た。
【０１６３】
調製２：  ＥＲ-８１９３８５-００(１．７０ｍｍｏｌ、粗物質)をＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)に溶かし、ＮａＨＣＯ３(１２ｍＬ)飽和溶液に加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、市販のホスゲン／トルエン(４６５ｕＬ、０．５５当量)溶液に滴加しした。該反応物を１時間攪拌しながら室温に加温した。ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)およびｐ-アニスアルデヒド分析を反応生成物を可視化するために使用し、大量の出発物質がまだ存在することが明らかとなった。したがって、該反応物を０℃に冷却し、２番目の２０％ホスゲン溶液(２１０ｕＬ、０．２５当量)を添加した。該添加後、該反応物の温度をゆっくりと室温に加温した。１時間後のＴＬＣ分析は、まだ出発物質を示したが、分解の兆候はなかった。その後、該反応物を攪拌しながら一晩置いた。翌日のＴＬＣ分析は、まだ出発物質の存在を示したが、ベースライン分解の発生も明らかにした。水を該反応生成物に室温で加え(１５ｍＬ)、３０分間攪拌した。該混合物を分液ロートに移し、該層を４５分間置き、その後それらを分離した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で抽出し、該有機層を合わせ、乾固するまで濃縮した。水層および合わせた有機層のＴＬＣ分析は、アミン出発物質の存在を示さず、該反応は該ワークアップの間に完了したことを示した。
【０１６４】
該粗油状物をＭＴＢＥ／ＥＡで共沸し、〜５０ｍｌのＥＡ／ヘプタン(１：１比)に再び溶かし、フリットロートでろ過して塩を除去した。この物質をＳｉＯ２カラム(５０％ＥＡ／ｎ-ヘプタン、１００％ＥＡ、その後、５-１０％ＭｅＯＨ／ＥＡ)で精製し、９８４ｍｇの該所望の尿素ＥＲ-８１９４０９-００を、無色油状物として得た。これは該Ｆｍｏｃ脱保護以後の総合収率８２％を示す。該マスバランスは該尿素-形成段階の該一晩の攪拌間に形成したベースライン物質であった。
【０１６５】
実施例１０：  ＥＲ-８１９４０９-００のジヒドロキシ尿素合成
【化４７】
0005923373.tif 000048
【０１６６】
攪拌したトリフルオロ酢酸ピリジニウム(１０８ｇ、０．５３３ｍｏｌ)の無水アセトニトリル(３４８ｇ)溶液に、ジイソプロピルアミン(７８．７ｍＬ、０．５６１ｍｏｌ)を該反応温度を３０℃より下に維持する速度で加えた。該反応を室温に冷却した後、アリルテトライソプロピルホスホロジアミダイト(１７９ｍＬ、０．５６１ｍｏｌ)を加え(若干の吸熱、その後発熱が認められた)、続いてさらに１０分間攪拌した。次にＥＲ-８１９３０２(２８３．２ｇ、０．５３４５ｍｏｌ； ヘプタン８００ｍＬにて前処理)の無水アセトニトリル(４５３ｍＬ)溶液を、反応温度を２０および３０℃の間に維持する添加速度で加えた。さらに３０分間攪拌した後、該反応混合物を０℃に冷却し、続いて酢酸(６４ｍＬ、１．１ｍｏｌ)を、反応温度を２５℃より下に維持しながらゆっくり加えた。該反応混合物を室温で平衡にした。トリフルオロ酢酸ピリジニウム(１０３ｇ、０．５３３ｍｏｌ)／アセトニトリル(２００ｍＬ)を該反応混合物に加えた。トリフルオロ酢酸ピリジニウムを加えた後、直ちにＥＲ-８１２９７８(４０ｇ、０．２７ｍｏｌ)を加え、続いてアセトニトリル(５０ｍＬ)でリンスをした。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後それを０℃に冷却し、続いて３０重量％の過酸化水素／水(１４０ｍＬ、１．３７ｍｏｌ)を０〜２４℃に反応温度を維持しながら(最初は強い発熱)ゆっくり加えた。該最終反応混合物をさらに３０分間攪拌し、続いて２０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(３０００ｇ)を、反応温度を０および１８℃の間に維持する速度で加えた。該反応混合物を室温まで加温し、過酸化物検査で陰性となるまで攪拌した。
【０１６７】
該得られた反応混合物をワークアップ容器中、ＭＴＢＥ(３０００ｍＬ)で希釈し、１５分間攪拌した。該層を分離した後、該有機層を１０％重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)水溶液(３５００ｍＬ)、その後３０％ＮａＣｌ水溶液(２０００ｍＬ)で洗浄した。該ブライン層をＭＴＢＥ(３０００ｍＬ)で３回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝１／１(１．４Ｌ)で２回処理した。該残渣をＭＴＢＥ(７３５ｇ)に溶かし、および該懸濁液をセリットパッド(１５０ｇ)でろ過し、続いてその後３回、ＭＴＢＥ(３００ｍＬ)で該容器およびフィルターパッドを洗浄した。該ろ液を乾固するまで濃縮し、３６３．４ｇの僅かに混濁した油状物を得た。該粗ＥＲ-８１９３０２を溶かし、前処理したシリカゲルカートリッジ［ＭＴＢＥ／ヘプタン＝７／３(１５Ｋｇ)で処理したＢｉｏｔａｇｅ  １５０Ｌ(５．６２Ｋｇ、空隙容量＝７．０７Ｌ)カートリッジ］に、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝７／３(４００ｍＬ)で〜８００ｍＬ／分に調整した流量を使用して充填した。充填後、ＴＢＭＥ／ヘプタン＝７／３(５００ｍＬ)を使用して残りのＥＲ-８１９３０２をリンスし、該リンスを該カートリッジに充填した。該カートリッジをＭＴＢＥ／ヘプタン＝７／３(２６Ｋｇ)、その後ＭＴＢＥ／ヘプタン／ＭｅＯＨ＝７０／２５／５(２１．８Ｋｇ／７．１８Ｋｇ／１．７Ｋｇ)で溶出した。全３６画分をこの過程の間採取した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、ヘプタン(８Ｌ)を用いて共沸して乾燥し、続いてハウスバキューム下で乾燥し、油状物(２８１ｇ、７９％)を純度９２．６９面積％で得た。
ＥＲ-８２０１１６の分析データ
・  1H-NMR(CDCl3)δ0.870(m, 6H), 1.176(d, J=8.0 Hz, 12H), 1.254-1.282(b, 28H), 1.428(b, 9H), 1.528(b, 2H), 1.603(b, 2H), 1.790(m, 2H), 2.265(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.431(m, 2H), 3.481(m, 2H), 3.600(m, 2H), 3.751(b, 2H), 3.847(b, 1H), 3.847- 4.208(m, 2H), 4.950(b, 1H), 5.126(d, J=10Hz, 1H), 5.286(dd, J=17 Hz, J’=1.5 Hz, 1H), 5.898-5.989(m, 1H) 
・  31P-NMR(CDCl3, 測定)148.449および148.347(2 ジアステレオマー)
・  MS-APESI(M+H) C39H78N2O7Pの計算値： 717.55, 実測値： 717.66.
ＥＲ-８２１８４３の分析データ
・  31P-NMR(CDCl3, 測定)δ 139.832, 139.868, 140.170, 140.327(4 ジアステレオマー)
・  MS-APESI(M+Na) C30H59NNaO6の計算値： 552.42 実測値： マスデータなし
ＥＲ-８１９４０９の分析データ
・  ＭｅＯＨ：  検出されず
・  ＭＴＢＥ：  検出されず
・  ＭｅＣＮ：  １８５ｐｐｍ
・  ヘプタン：  １７１８ｐｐｍ
・  1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t, J=6.9Hz, 12H), 1.20-1.37(m, 52H), 1.44(s, 18H), 1.45-1.72(m, 8H), 1.76-1.85(m, 4H), 2.28(t, J=7.6Hz, 4H), 3.38-3.58(m, 12H), 3.85-3.97(m, 2H), 3.98-4.20(m, 8H), 4.53-4.58(m, 4H), 4.95-5.0(m, 2H), 5.18-5.28(m, 2H), 5.26(dd, J=1.4, 10.5Hz, 2H), 5.37(dd, J=0.9, 16.9Hz, 2H), 5.62-5.85(m, 2H), 5.87-5.99(m, 2H).
・  MS-APESI(M+Na) C71H136N4NaO19P2の計算値： 1433.92 実測値： 1433.98.
【０１６８】
実施例１１：  ＥＲ-８０７２８４-００の調製
【化４８】
0005923373.tif 000049
【０１６９】
調製１：攪拌したＥＲ-８１９４０９(４０．２５ｇ、２８．５１ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１２０ｍＬ)溶液にメタンスルホン酸(１３．８ｇ、１４４ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１４０ｍＬ)溶液を窒素雰囲気下で該反応温度を２０℃より下に維持しながら１０分間かけてゆっくり加えた。該反応混合物を２０℃に加温し、続いて１５時間攪拌した(該中間体反応の完了が検出されたとき)。得られた反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(２７．５ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ)を５分間かけて加えた。さらに５分間０℃で攪拌したのち、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(３２．５５ｇ、１７０ｍｍｏｌ)を一度に加えた。該反応混合物を０℃で１２分間攪拌し、続いてＥＲ-０２８６９９(２０．６ｇ、８５．０ｍｍｏｌ)を一度に加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌し、続いて室温に３０分間加温し、その後、該反応の完了を検出した。
【０１７０】
完了した反応混合物の４分の１(１０５ｇ)を、前処理したＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｍシリカゲルカートリッジ［(３５１ｇ  シリカゲル、ＭＴＢＥ(１Ｌ)その後ＣＨ２Ｃｌ２(２Ｌ)で処理した］に１５０-２００ｍＬ／分に調整した流量で溶出した。該カラムを１％エタノール(ＥｔＯＨ)／ＣＨ２Ｃｌ２(９００ｍＬ)、３％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(９００ｍＬ)および最後に６％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(２２５０ｍＬ)で、〜１５０ｍＬ／画分を採取しながら、連続して溶出した。該所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し(ハウスバキューム、３０〜３５℃)およびヘプタン(１００ｍＬ)で３回共沸して、８．８ｇのＥＲ-８０７２８５を得た。該完了した反応物の残りを同様に精製し、トータルで３５．２ｇ(収率７４．５％)を得た。
【０１７１】
２つの追加の実験方法を以下に記載する。それらは、該ワークアップ段階で異なる。最初のものは標準的なクエンチを含み、他方は逆クエンチを使用する。ＴＬＣ分析をＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９：９０で行った。ＴＬＣ板をｐ-アニスアルデヒド染色で黒くし、出発物質および反応生成物を可視化した。
【０１７２】
調製２：  ＥＲ-８１９４０９-００(９９５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(７．８ｍＬ)に溶かした。ＴＦＡ(１．４ｍＬ)をこの混合物に室温で１〜２分間かけて加えた。その後、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。
【０１７３】
攪拌した後、該反応混合物を氷浴中で冷却し、およびＮａＨＣＯ３(１６．０ｍＬ)の飽和水溶液を２５分間かけて加えた。該中和反応の間に記録された最高温度は〜８℃であり、平均温度は４℃であった。得られた混合物をさらに４５分間攪拌し、その間、該内部温度をゆっくりと４℃〜室温に加温した。該混合物を分離ロートに移し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた(１１．０ｍＬ)。該層を３５分間置き、その後分離した。該水層のｐＨは８〜８．５であり、これをＣＨ２Ｃｌ２(５．０ｍＬ)で抽出した。該有機層を合わせ、１０ｍＬの飽和ブライン溶液と水を３：１の比で混合して調製したサリーン水溶液で洗浄した。該層を２０分間置き、その後分離した。その後、該有機層を該冷凍庫に一晩保存した(-２０℃)。
【０１７４】
翌朝、該有機層を該冷凍庫から取り出し、室温に加温した。それをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、フリットロートでろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２(８．０ｍＬ)に再び溶かし、綿栓ろ過して、残った塩を除去した。得られた物質を乾固するまで濃縮し、該無色油状物ＥＲ-８０７２８４-００(７２７ｍｇ、８５％質量回収率)を得た。さらなるＣＨ２Ｃｌ２抽出により、９９．０ｍｇの追加の所望の物質得られた。質量回収率は９６．８％となった。精製は不要であった。
ＥＲ-８０７２８４の分析データ
・1H-NMR(CDCl3)δ0.85-0.95(m, 12H), 1.20-1.35(m, 52H), 1.45-1.65(m, 8H), 1.70-1.85(m, 4H), 2.25-2.65(bs, 4H), 2.28(t, J=7.6Hz, 4H), 3,20-3.27(m, 2H), 3.30-3.60(m, 12H), 3.98-4.22(m, 10H), 4.50-4.60(m, 4H), 4.95-5.05(m, 2H), 5.27(dd, J=0.9, 10.5Hz, 2H), 5.38(dd, J=0.9, 16.9Hz, 2H), 5.90-6.0(m, 2H).
・MS-APESI(M+H)C61H121N4O15P2の計算値： 1211.83 実測値： 1211.97.
【０１７５】
調製３：  適当な大きさの反応器にＣＨ２Ｃｌ２(２２．３ｍＬ)を含有させた。ＥＲ-８１９４０９-００(２．８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加え、該ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＴＦＡ(４．０ｍＬ)を室温で１分間かけて加えた。該反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。
【０１７６】
ワークアップ：(逆クエンチ)：  該反応混合物をテフロンカニューレによりＮａＨＣＯ３の飽和溶液に１-２分間かけて移し、０℃に冷却した。若干の温度上昇、最大発熱〜４℃が認められた。該反応フラスコをＣＨ２Ｃｌ２(４×２．５ｍＬ)でリンスし、および該洗浄液を該溶液に加えた。該冷却装置をはずし、該温度を４５分間かけて室温に加温した。さらにＣＨ２Ｃｌ２(２２ｍＬ)を加え、該混合物を分液ロートに移した。該混合物を２０分間置き、その後分離した。該水層をＣＨ２Ｃｌ２(２２ｍＬ)で抽出し、該有機層を合わせた。合わせた有機層をサリーン液、飽和ブライン／Ｈ２Ｏ(３：１比)(４０ｍＬ)で洗浄した。得られた混合物を３０分間置き、該層をゆっくり分離した。該層を分離した。該有機層は混濁したままであった。該有機層を-２０℃、冷凍庫で一晩保存した。その後、それを室温に加温し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フリットロートでろ過し、乾固するまで濃縮した。該ブライン水溶液をまたＣＨ２Ｃｌ２(２２ｍＬ)で逆抽出し、追加の物質を回収した。プロトンおよびフッ素ＮＭＲスペクトルにより、これらの２つの物質は、ＴＦＡ塩形成物を混入していることが明らかにされた。ＮａＨＣＯ３層のｐＨ分析により、そのｐＨは〜７であった(明らかに該遊離塩基ＥＲ-８０７２８４-００が得られる十分な高さ(８-８．５)でない)。上記で得られた該２つの物質を合わせ、該ワークアップを該有機物質をＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に溶かして繰り返した。該合わせ溶液を、機械的攪拌装置を装備した２５０ｍＬの三首丸底フラスコに移した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(５０ｍＬ)を加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。該反応器の内容物を２５０ｍＬ分離ロートに移した。該反応器をＣＨ２Ｃｌ２でリンスした(全２５ｍＬ)。該混合物を〜１時間置き、エマルジョンが認められた。該有機層および水層を分離し、該水層をでＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)で逆抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和ブライン(２５ｍＬ)で洗浄した。１時間置いた後でも、該有機層は混濁したままであり、その後該有機層および水層を分離した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フリットロートでろ過した。該ろ液は混濁した。該ブライン溶液をＣＨ２Ｃｌ２(２５ｍＬ)で逆抽出した。該ＣＨ２Ｃｌ２層からの物質を同様の乾燥方法の後、他方の物質と合わせた。得られた合わせた有機ろ液を乾固するまで濃縮し、ＭＴＢＥ(２×２５ｍＬ)で共沸し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に再び溶かし、１０ｍＬのシリンジに充填したセリット(３ｍＬ)栓でろ過した。そのシリンジの先にはまた、小さい粒子を捕獲するためにろ過装置を装備した。該ろ液を乾固するまで濃縮し、ＮＭＲ分光法は、該ジアミンＥＲ-８０７２８４-００が得られ、遊離のＴＦＡ塩であることを明らかにした。質量回収率は９５％以上であった。該反応物をＴＬＣで精製した。うまく該遊離塩基を生成するために、該ワークアップを繰り返さなければならならず、いくらかの分解がＴＬＣにより明らかになった。ｐＨ調節によりこの方法は改善しうる。
【０１７７】
実施例１２：  ＥＲ-８０７２８５-００の調製
【化４９】
0005923373.tif 000050
【０１７８】
調製１-  ＥＤＣ／ＨＯＢＴ：  適当な大きさの不活性反応器にＥＲ-８０７２８４-００(１．０当量)および無水塩化メチレン(８．４１重量部)を入れた。その後、該反応器に１-［３-(ジメチルアミノ)プロピル］-３-エチルカルボジイミド(２当量)続いて１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０．１８当量)を入れた。その後、該反応器に３-オキソ-テトラデカン酸(２．２当量)を三等分して入れ、各投入に間に該反応混合物を１０分間攪拌し、Ｔ内部を１５〜２０℃に維持した。該反応物をＴＬＣでＥＲ-８０７２８４の消費の完了のためにモニターした。該反応が完了したことを検出したとき(通常、１時間後)、プロセス水(５重量部)を該反応器に入れた。該混合物を２０分間攪拌し、その後２０分間分離させた。該有機層を採った。該水層を酢酸エチルで上記の方法で２回(２×６重量部)逆抽出した。その後、全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウム(８重量部)を入れ、１５分間置き、水分を吸収させた。該有機物をろ過し、該ケークをＥＲ-８０７２８５について陰性の結果が得られるまで、酢酸エチルで洗浄した。該ろ液を真空で濃縮し(〜５０トル、２８〜３５℃)、ＥＲ-８０７２８５を得た。その物質をシリカゲルクロマトグラフィーで３％〜６％のＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。所望の物質が多い画分を合わせ、ロート蒸発(rotoevaporation)により濃縮し、ＩＶＡＣポンプ(０．２トル)で２時間乾燥した。無色油状物、ＥＲ-８０７２８５の該収率は５０％であった。
【０１７９】
調製２-  ＥＤＣ／ＤＭＦ：  ＥＲ-８０７２８４-００(２０８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ．)を適当な大きさの反応器中でＤＭＦ(２．１ｍＬ)に溶かし、ＥＤＣ(２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ(１．４ｍＬ)に溶かした３-オキソテトラデカン酸(１６６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌｅ)を、３０秒間かけて滴加した。得られた反応混合物を０℃で室温に加温しながら１０分間攪拌した。該反応物をＴＬＣ(７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：該出発物質および生成物をｐ-アニスアルデヒド染色)によりモニターした。該反応を〜３時間後に０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液(８．０ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(４．０ｍＬ)およびＭＴＢＥ／ｎ-ヘプタン  １：１(１０ｍＬ)を加えることによりクエンチした。該反応混合物を分液ロートに移した。少量のＭＴＢＥ／ｎ-ヘプタン  １：１を使用して該反応器をリンスし、該反応混合物と合わせた。該反応混合物を２０〜３０分間置き、その後該有機層および水層を分離した。該有機層の全容量は〜３５ｍＬであった。該水層のＴＬＣ分析は少量のＤＭＦを示した。水層の２回目の抽出は必要なかった。該有機層をブライン(４．０ｍＬ)で洗浄し、その後１５分間置いた。すばやく分離し、エマルジョンはなかった。該有機層および水層を分離し、該有機層を乾固するまで濃縮し、粗ＥＲ-８０７２８５-００を得た。該粗ＥＲ-８０７２８５をＳｉＯ２カラム：３-６％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系を使用、で精製した。該収率は５３％、(１５１ｍｇのＥＲ-８０７２８５)、純度８８％、(ＨＰＬＣによる)であった。
【０１８０】
調製３-  ＨＢＴＵ／ヒューニッヒ塩基／ＤＭＦ：    ＥＲ-８０７２８４-００(２３２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２．５ｍＬ)に溶かした。該反応器を０℃に冷却した。ＨＢＴＵ(２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ)および３-オキソテトラデカン酸(１３９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌｅ)を加えた。これにヒューニッヒ塩基(１０６ｕＬ、０．６１２ｍｍｏｌ)を３０秒間かけて滴加した。該反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、〜１０分後に乳状となった。該反応混合物を室温に加温した。攪拌を４時間続けた。ＴＬＣモニターは、ＤＭＦのために難しかった。従って、該反応時間は短かったかもしれなかった。該反応混合物をＭＴＢＥ／ｎ-ヘプタン  １：１(１０ｍＬ)で希釈し、６０ｍＬの分液ロートに移し、クエン酸１．０Ｍ(５０ｕＬ)および飽和塩化ナトリウム(９．５ｍＬ)を混合して調製した水溶液でｐＨ３)で処理した。有意な量の塩が形成し、それが砕けて、該ロートを詰まらせた。水(５．０ｍＬ)を加え、該塩を溶かしたが、その後、徐々にＭＴＢＥを加えた後でも(１５ｍＬまで)相分離はできなかった。その後、酢酸エチルを加え、相分離の復元を始めるまで、１０ｍＬを要した。該層を〜３０分間置き、分離を達成した。該水相のｐＨをｐＨ５に調整した。該有機層を上記のように調製した希クエン酸１０ｍＬで再び洗浄し、ｐＨ３となった。該層を分離した。該有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液(２×５ｍＬ)で洗浄した。得られた水層および有機層を分離し、該有機層を乾固するまで濃縮した。ＥＲ-８０７２８５の収率は４５％(１４３ｍｇ)で、純度９１％ (ＨＰＬＣにより)であった。
【０１８１】
実施例１３：  Ｅ６０２０の調製
【化５０】
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【０１８２】
適当な大きさの不活性容器にＥＲ８０７２８５(１当量)／脱気ＴＨＦ(１．５７重量部)をアルゴン流下で入れた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０３重量部)、トリフェニルホスフィン(０．０３重量部)およびフェニルシラン(０．０７重量部)のテトラヒドロフラン(２重量部)溶液を該反応器に４０分間かけて入れた(Ｔ内部通常〜４０〜４５℃に上昇)。該反応をＥＲ-８０４０５７の消費の完了のためにＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターした。該反応の完了を検出したとき(通常＜１０分後)、該反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。この精製についての詳細は、実施例１４を参照。
【０１８３】
実施例１４：  Ｅ６０２０の精製
【化５１】
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【０１８４】
８０４０５７遊離酸を含むテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、トリフェニルホスフィン、およびフェニルシランの粗反応混合物をＳｏｕｒｃｅ  ３０Ｑイオン交換カラムに充填した。その後、非結合の反応物をメタノール／ＴＨＦ／水(７７．５／１５／５)を用いて該８０４０５７を離れて溶出した。８０４０５７のナトリウム塩(すなわち、Ｅ６０２０)を酢酸ナトリウムのリニアグラジエントの増加(０Ｍで開始し、０．０５Ｍで終了)を用いて該カラムから溶出した。不純物をこのクロマトグラフィーの間に除去した。
【０１８５】
任意の２番目の精製が好ましい。このクロマトグラフィーは、先のクロマトグラフィーで得られた該Ｅ６０２０／酢酸ナトリウムイオン交換溶液で開始する。これを直接Ｃ-４  Ｋｒｏｍａｓｉｌカラムに充填し、該アイソクラチックバッファー系メタノール／ＴＨＦ／水／酢酸ナトリウム(７７．５／１５／５／０．０５Ｍ)で溶出した。該生成物を含む画分を固体相抽出のために合わた。
【０１８６】
その後、純粋なＥ６０２０溶液を水で５０／５０に希釈し、該Ｃ-４  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  カラムに充填した。その後、これを水、水からアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出した。これにより、該塩および水が純粋なＥ６０２０から分離した。その後、該生成物を、メタノールを使用して該カラムから溶出した。純粋なＥ６０２０のメタノール溶液を得た。これをロータリーエバポレーターで２５から３０℃、フルハウスバキュームで、乾固するまで濃縮した。該ガラス状生成物を凍結乾燥し、または酢酸エチル／アセトニトリル溶液で処理して、白色固体を形成した。これを真空乾燥しＥ６０２０を得た。
【０１８７】
実施例１５：結晶性ＥＲ-８０６１５８、(Ｒ)-１-(((Ｒ)-４，５-ジヒドロ-２-フェニルオキサゾール-４-イル)メトキシ)デカン-３-オ-ルの特性化
【０１８８】
ＥＲ-８０６１５８の一部を加温したトルエンに該物質すべてが溶けるまで再び溶かし、  冷却した。これにより、単結晶が生じ、この１つを、本試験に使用するために選んだ。無色黒色結晶、寸法０．１４×０．１４×０．１０ｍｍを、少量のパラトンオイルを使用して、ガラスファイバーに付けた。
【０１８９】
Ａ．  単結晶Ｘ線回折
【０１９０】
Oxford Cryostream低-温度装置を装備する回折計に基づき、１９３Ｋで操作して、データをBruker  SMART APEX CCD(電荷結合素子)を使用して収集した。データを、３０秒間のフレームにつき０．３°のオメガスキャンを使用して測定し、半球状物を収集した。トータルで１２７１フレームを収集し、最高分解能は０．７６Åであった。データ収集の最後に最初の５０フレームを再収集し、崩壊(decay)をモニターした。セルパラメーターをＳＭＡＲＴソフトウェア(該ＣＣＤ検出器システム；Bruker Analytical X-ray Systems, Madison, WI (2001)のSMART  V 5.625(NT)ソフトウェア)を用いて取り出し、すべての観測された反射を、ＳＡＩＮＴを使用して精密化した。データ整理を、Ｌｐおよび崩壊(decay)を補正するＳＡＩＮＴソフトウェア(該ＣＣＤ検出器システム、Bruker Analytical X-ray Systems, Madison, WI (2001)のSAINT  V 6.22(NT)ソフトウェア)を使用して行った。該構造をＳＨＥＬＸＳ-９７プログラム(Sheldrick, G. M. SHELXS-90, Program for the Solution of Crystal Structure, University of Goettingen, Germany, 1990.)を用いて、直接方法により解き、およびＦ２、ＳＨＥＬＸＬ-９７、(Sheldrick, G. M. SHELXL-97, Program for the Refinement of Crystal Structure, University of Goettingen, Germany, 1997.)、これはＳＨＥＬＸＴＬ-ＰＣ  Ｖ  ６．１０、(SHELXTL 6.1 (PC-Version), Program library for Structure Solution and Molecular Graphics; Bruker Analytical X-ray Systems, Madison, WI (2000))に組み込まれる、の最小二乗法により精密化した。
【０１９１】
図１に示される構造は、系統的欠如(systematic absences)の分析により、空間群Ｐ１(＃１)において解かれた。すべての非水素原子を異方的に精密化した。水素を差フーリエ法により求め、等方的に精密化した。該回折試験に使用した該結晶は、データ収集の間に分解を示さなかった。すべての図は、５０％楕円で行った。図２は該ａ-軸に沿ったパッキングダイアグラムであり、該結晶内の水素結合、点線の最良のダイアグラムを示す。
【表１】
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【０１９２】
Ｂ．  粉末Ｘ線回折
【０１９３】
Ｓｃｉｎｔａｇ回折計に石英板を使用し、データを通常の粉末回折条件で、５〜７０度の２-シータ幅で、銅放射を使用して行い、表２に示される該条件で分析した。バックグラウンド補正は行わなかった。図３は、結晶性ＥＲ-８９６１５８の該ＰＸＲＤパターンを示す。結晶性ＥＲ-８９６１５８の該ＰＸＲＤパターンの特徴的なピークが、表３に示される。
【表２】
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【表３】
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【０１９４】
Ｃ．  ＤＳＣによる結晶性ＥＲ-８０６１５８の特性化
【０１９５】
結晶性ＥＲ-８０６１５８の固体特性化を、示差走査熱量測定(ＤＳＣ、キャピラリー法)で測定した。結晶性ＥＲ-８０６１５８の５．１７０００ｍｇの試料を使用し、該ＤＳＣを、２９２０  ＤＳＣ  Ｖ２．５Ｆ  熱量計で、アルミナ皿を用い、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で、１０℃／分で２００℃に加熱しながら行った。図４は、結晶性ＥＲ-８０６１５８のサーモグラムを示し、窒素の存在下２７℃(開始温度)で融解し、＋２９．２ｃａｌ／ｇを吸収した。該試料の再加熱の間に、融解に先立って発熱性事象が認められ、これはこのＥＲ-８０６１５８が該液相で２００℃まで安定でありうることを示す。
【０１９６】
Ｄ．  結晶性ＥＲ-８０６１５８の赤外スペクトル
結晶性ＥＲ-８０６１５８のＦＴＩＲ吸収スペクトルをニート結晶性粉末について記録した。結晶性ＥＲ-８０６１５８のＩＲ吸収スペクトルは図５に示される。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】図１は結晶性ＥＲ-８０１６１５８の構造を示す。
【０１９８】
【図２】図２はａ-軸に沿ったパッキングダイアグラムであり、ＥＲ-８０６１５８結晶内の水素結合、点線の最良のダイアグラムを示す。
【０１９９】
【図３】図３は結晶性ＥＲ-８０６１５８の粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンを示す。
【０２００】
【図４】図４は結晶性ＥＲ-８０６１５８のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０２０１】
【図５】図５は結晶性ＥＲ-８０６１５８の赤外線スペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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