(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
【化１】
0005982281.tif 000083
｛式中、
Ａは、Ｃ（＝Ｎ−Ｗ−Ｄ）またはＳを表し；
Ｂは、ＳまたはＣ（−ＮＨ−Ｗ−Ｄ）を表し；
Ｅは、ＮＨまたはＮを表し；
Ａが、Ｃ（＝Ｎ−Ｗ−Ｄ）を表す場合、Ｂが、Ｓを表し、ＥがＮＨを表すと共にＢとＥとの結合が、単結合であり；または
Ａが、Ｓを表す場合、Ｂが、Ｃ（−ＮＨ−Ｗ−Ｄ）を表し、ＥがＮを表すと共にＢとＥとの結合が、二重結合であり；
Ｘは、−Ｑ−［ＣＲｘＲｙ］ｎ−を表し；
Ｗは、−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲｘＲｙ］ｐ−を表し；
Ｑは、結合、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、または−Ｏ−を表し；
Ａ１〜Ａ５は、それぞれＣ（Ｒ１）、Ｃ（Ｒ２）、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ４）およびＣ（Ｒ５）を表すか、または、代わりに、Ａ１〜Ａ５の１つ以下がＮを表し；
Ｄは、任意選択により１つ以上のＲ６基で置換されたフェニルまたはピリジルを表し；
ＲｘおよびＲｙは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）、アリール（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択されるか、またはＲｘとＲｙは結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の非芳香環を形成し、この環自体が任意選択によりハロゲンまたはＣ１−６アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ａ１〜Ａ５を有する環が、ピリジルまたはフェニルであり；
Ｒ１〜Ｒ５は、独立してＨ、ハロゲン、−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７）３＋、−ＳＲ７、−ＯＲ７、−ＮＨ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ７、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ１６から選択される１つ以上の基で置換されている）を表すか、または、互いに隣接するＲ１〜Ｒ５のいずれか２つは、任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２つの原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ７、−ＯＲ７および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ６は、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してシアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｒ１６、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ１１、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５ｃＲ１５ｄ、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ１６から選択される１つ以上の基で置換されている）を表すか、または、互いに隣接するいずれか２つのＲ６基が、任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ７、−ＯＲ７および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は、本発明で使用するときいずれの場合も、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（後の４つの基は任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、または、Ｒ７ａとＲ７ｂは任意選択により結合して、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ７、−ＯＲ７および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃおよびＲ１５ｄは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してＨまたはＲ１６を表し；
Ｒ１６は、本発明で使用するときいずれの場合も、任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、０、１または２を表し；
ｐは、０、１または２を表す｝
（Ａ）ただし、Ｄがフェニルである場合、Ａ１〜Ａ５の少なくとも１つが（Ｃ−Ｈ）ではない、および／またはＤが１つ以上の−Ｒ６基で置換されていること、および、
（Ｂ）前記式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、４−ベンジル−５−ピクリルイミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オンではないこと、を条件とする。
【請求項２】
Ａ１〜Ａ５の少なくとも１つが（Ｃ−Ｈ）ではない、および／またはＤが１つ以上の−Ｒ６基で置換され；
ＢがＳを表し；
ＲｘとＲｙが独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（任意選択により１個以上のフッ素原子で置換されている）、アリール（任意選択により１個以上のハロゲン（例えば、塩素）原子で置換されている）から選択されるか、またはＲｘとＲｙが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の非置換非芳香環を形成し；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、１，１−シクロプロピルまたは−Ｃ（Ｈ）（４−クロロフェニル）−を表し；
Ｒ１〜Ｒ５（存在する場合）の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７）３＋、−ＳＲ７、−ＯＲ７もしくは−ＮＨ（Ｏ）Ｒ７を表すか、または、互いに隣接するＲ１〜Ｒ５のいずれか２つが任意選択により結合して、前記式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ７、−ＯＲ７および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６が、独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、シアノ、−ＮＯ２、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｒ１６、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５ｃＲ１５ｄ、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が、任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ１６から選択される１つ以上の基によって置換されている）を表すか、または、互いに隣接するいずれか２つのＲ６基が任意選択により結合して、前記式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリンを形成し、前記キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリン部分の追加の環系自体が任意選択によりハロゲン、−Ｒ７、−ＯＲ７および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｎが１または２を表す；ｍが０または１を表す；および／またはｐが０または１を表し；
Ｗが、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を表す；および／または
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を表す；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｉｉ）４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｖ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［フェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−フェネチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖｉｉｉ）４−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｘ）４−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘ）３−［［（５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
ｘｉ）５−［（６−クロロ−３−ピリジル）イミノ］−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｉｉ）４−［［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］アミノ］ベンゾニトリル；
ｘｉｉｉ）４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｉｖ）４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｖ）３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−４−イル］メチル］ベンゾニトリル；
ｘｖｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｖｉｉ）４−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−（４−クロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｖｉｉｉ）５−［（４−クロロフェニル）メチルイミノ］−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｉｘ）４−フルオロ−Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘ）２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アセトアミド；
ｘｘｉ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｉ）４−クロロ−Ｎ−（２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｉｉ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｖ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−（フェノキシ）エチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖｉ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖｉｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖｉｉｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｘ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ｘｘｘ）２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｉ）２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｉｉ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド；
ｘｘｘｉｉｉ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
ｘｘｘｉｖ）３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｖ）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｖｉ）３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｖｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−（２−フェノキシエチル）−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｘｘｖｉｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（２−フェノキシエチル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｘｘｉｘ）４−ベンズヒドリル−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｌ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド；
ｘｌｉ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド；
ｘｌｉｉ）４−クロロ−Ｎ−［３−オキソ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−ベンズアミド；
ｘｌｉｉｉ）Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
ｘｌｉｖ）Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｘｌｖ）Ｎ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
ｘｌｖｉ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｌｖｉｉ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｌｖｉｉｉ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｌｉｘ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｌ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｌｉ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−フェネチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｉ）２−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｉｉ）２−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｖ）３−［［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
ｌｖ）５−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｖｉ）２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｖｉｉ）２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｖｉｉｉ）５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｘ）５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド；
ｌｘｉ）２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｉｉ）２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｉｉｉ）２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｉｖ）２−［フェニルエチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｖ）２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｖｉ）２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｖｉｉ）２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｖｉｉｉ）２−［フェニルエチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；および
ｌｘｉｘ）４−［［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
医薬として使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬製剤。
【請求項６】
（Ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
および
（Ｂ）癌の治療に有用な他の治療薬、
を含み、
成分（Ａ）および（Ｂ）がそれぞれ、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合して製剤化されている、併用製品。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；癌の治療に有用な他の治療薬；および、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体を含む医薬製剤；あるいは、
以下の成分、
（ａ）薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤；および
（ｂ）薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、癌の治療に有用な他の治療薬を含む医薬製剤、
を含み、これらの成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ他方と併用投与されるのに適した形態で提供される、複数部分からなるキットを含む、
請求項６に記載の併用製品。
【請求項８】
成分（ａ）および（ｂ）が、癌の治療に順次、別々におよび／または同時に使用するのに適している、請求項７に記載の複数部分からなるキットを含む併用製品。
【請求項９】
前記他の治療薬が、
（ｉ）細胞増殖抑制剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｉｉ）血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｉｉｉ）タモキシフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｉｖ）アロマターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｖ）トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、または癌の治療に有用な別の抗体；
（ｖｉ）チロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｖｉｉ）グリタゾン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｖｉｉｉ）ビグアナイド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｉｘ）スタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘ）哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の活性阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｉ）オリゴマイシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｉｉ）ＡＩＣＡＲ（アミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチド）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｉｉｉ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｉｖ）Ａ−７６９６６２、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｖ）Ｄ９４２（５−（３−（４−（２−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−フェニル）プロピル）フラン−２−カルボン酸）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｖｉ）ＡＭ２５１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｘｖｉｉ）ＳＩＲＴ１活性化剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および／または
（ｘｖｉｉｉ）サリドロシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
から選択される、請求項６〜８のいずれか１項に記載の併用製品。
【請求項１０】
癌治療用の医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの、しかし条件（Ｂ）は外した、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
癌治療用の医薬品を製造するための、請求項６〜９のいずれか１項に記載の併用製品の使用。
【請求項１２】
癌の治療に使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
癌の治療に使用される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の併用製品。
【請求項１４】
前記癌が固形腫瘍もしくは造血器腫瘍である；前記癌が大腸、乳房もしくは前立腺の固形腫瘍である；前記癌が乳癌である；または前記癌が造血器腫瘍であり、該造血器腫瘍が白血病である；
請求項８に記載の併用製品。
【請求項１５】
前記癌が固形腫瘍もしくは造血器腫瘍である；前記癌が大腸、乳房もしくは前立腺の固形腫瘍である；前記癌が乳癌である；または前記癌が造血器腫瘍であり、該造血器腫瘍が白血病である；
請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
前記癌が固形腫瘍もしくは造血器腫瘍である；前記癌が大腸、乳房もしくは前立腺の固形腫瘍である；前記癌が乳癌である；または前記癌が造血器腫瘍であり、該造血器腫瘍が白血病である；
請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
前記癌が固形腫瘍もしくは造血器腫瘍である；前記癌が大腸、乳房もしくは前立腺の固形腫瘍である；前記癌が乳癌である；または前記癌が造血器腫瘍であり、該造血器腫瘍が白血病である；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記癌が固形腫瘍もしくは造血器腫瘍である；前記癌が大腸、乳房もしくは前立腺の固形腫瘍である；前記癌が乳癌である；または前記癌が造血器腫瘍であり、該造血器腫瘍が白血病である；
請求項１３に記載の併用製品。
【請求項１９】
糖尿病治療用の医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの、しかし条件（Ｂ）は外した、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
糖尿病治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表す）の化合物では、式ＩＩａ、
【化２】
0005982281.tif 000084
（式中、Ａ１〜Ａ５、Ｘ、ＷおよびＤは、請求項１に記載の通りである）の化合物を環化する工程；
（ｉｉ）式Ｉ（ＡはＳを表し、Ｗは−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−を表し、ｍは１または２を表す）の化合物では、式ＩＩＩ、
【化３】
0005982281.tif 000085
（式中、Ａ１〜Ａ５およびＸは、請求項１に記載の通りである）の化合物を式ＩＶ、
Ｌ２−Ｗ１−Ｄ  ＩＶ
（式中、Ｌ２は適した脱離基を表し、Ｗ１は−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−（式中、ｍは１を表す）を表し、Ｄは請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させる工程；
（ｉｉｉ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表し、Ｗは−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−を表し、ｍは０を表す）の化合物では、前記式ＩＩＩの化合物を式Ｖ、
Ｌ３−Ｄ    Ｖ
（式中、Ｌ３は適した脱離基であり、Ｄは請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させる工程；
（ｉｖ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表し、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲｘＲｙ］ｐ−を表す）の化合物では、前記式ＩＩＩの化合物を式ＶＩ、
Ｌ４−Ｗ２−Ｄ    ＶＩ
（式中、Ｌ４は適した脱離基または−ＯＨであり、Ｗ２は−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲｘＲｙ］ｐ−を表し、Ｄは請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させる工程；
（ｖ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表し、Ｑは結合、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である）の化合物では、式ＶＩＩ、
【化４】
0005982281.tif 000086
（式中、ＷおよびＤは請求項１に記載の通りである）の化合物を式ＶＩＩＩ、
【化５】
0005982281.tif 000087
（式中、Ａ１〜Ａ５、ＲｘおよびＲｙは請求項１に記載の通りであり、Ｌ５は適した脱離基であり、Ｑは結合、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である）の化合物と反応させる工程；
（ｖｉ）式Ｉ（式中、Ｗは−［ＣＲｘＣＲｙ］ｍ−である）の化合物では、式ＩＸ、
【化６】
0005982281.tif 000088
（式中、Ｌ６は適した脱離基を表し、Ａ１〜Ａ５およびＸは請求項１に記載の通りである）の化合物を式Ｘ、
Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｄ    Ｘ
（式中、ＷおよびＤは請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させる工程；または
（ｖｉｉ）式Ｉ（式中、ＢはＳを表す）の化合物では、式ＩＩｂ、
【化７】
0005982281.tif 000089
（式中、Ａ１〜Ａ５、Ｘ、ＷおよびＤは、上記請求項１に記載の通りである）
の化合物を環化させる工程；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に有用な化合物に関する。本発明は、また、癌の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰ活性化プロテイン・キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、癌を含む幾つかの疾患の治療の新たな標的である。
【０００３】
脂肪過多は、程度の差はあれ、結腸直腸腺腫、乳癌（閉経後）、子宮内膜癌、腎臓癌、食道腺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌および子宮頸癌などの癌の発生リスクの増加と関連する（Calle and Kaaks  (２００４), Nature Reviews Cancer,  ４，  ５７９−５９１）。
【０００４】
研究から、癌細胞は侵潤性増殖や生存のため、脂肪酸およびタンパク質を多量に合成することを必要とすることが分かった。研究から、ＡＭＰＫ活性化剤を使用して癌細胞の増殖を抑制することが可能であることが分かった。この作用は、ｍＴＯＲおよびｅＥＦ２のダウンレギュレーションと関連している。ＡＭＰＫ活性化剤はまた腫瘍細胞での脂質合成も抑制する。また、ＡＭＰＫと他の抗癌標的（ＬＫＢ１およびカスパーゼ−３活性化など）との間に関連性があることも分かった。
【０００５】
癌細胞は、正常細胞と比較してグルコースの消費量が多い（Warburg O,  １９５６）。ＡＴＰを産生するミトコンドリアでの酸化的リン酸化の代わりに、癌細胞は加水分解により糖代謝を行う。
【０００６】
最近の研究は、高インスリン血症がとりわけ結腸癌や致死的な乳癌および前立腺癌の発生と相関することを示唆している。
【０００７】
血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の上昇は、膵臓β細胞を刺激し、高インスリン血症の一因となっている。
【０００８】
前立腺癌において、高インスリン血症は、予期される死亡危険因子であることが分かったが、データから、インスリン濃度を前立腺予後マーカーとして使用できることが裏付けられている（Hammarsten and Hoegstedt  （２００５）  European Journal of Cancer,  ４１，  ２８８７）。
【０００９】
幾つかの機構により、高インスリン血症と乳癌の発生および結果を関連付けることができる。第１に、慢性高インスリン血症のため、卵巣でのテストステロンおよびエストロゲンの産生が増加し、肝臓での性ホルモン結合グロブリンの産生が抑制され、乳癌に関連する性ホルモン・プロファイルが生じる。第２に、高インスリン血症は、肝臓でのインスリン様成長因子結合タンパク質−１（ＩＧＦＢＰ−１）の産生を抑制し、従って、乳房組織に対して強力な分裂促進作用を有するＩＧＦ−１の血中濃度を増加させる。第３に、インスリン自体が乳癌細胞に対して直接的な分裂促進作用を有し得る。
【００１０】
Hardy et al（（２００５）、J. Biol. Chem.,  ２８０，  １３２８５）による研究から、ＦＦＡがＧＰＲ４０依存的に乳癌細胞の増殖を直接促進することが分かる。さらに、乳癌患者１２０人から摘出された腫瘍組織で行った発現試験ではＧＰＲ４０の高頻度の発現が認められ、これはHardyによる研究結果と臨床所見との関連を強調している（例えば、Ma et al., Cancer Cell  （２００４）  ６，  ４４５参照）。
【００１１】
結腸癌患者を対象にした臨床物質に関する別の発現研究は、類似のメカニズムがこれらの悪性度にも関連している可能性があることを示唆している（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/gds/gds#browse.cgi?gds=1263参照）。
【００１２】
癌細胞は、一般に、非形質転換細胞と比較して異常な代謝を示す。新生物細胞は、正常細胞と比較して脂質の合成量がかなり多く、糖代謝が異なる。この異常代謝が治療の標的となることが示唆された。細胞代謝を調節する経路の１つ、または好ましくは幾つかを阻止することによって、癌細胞は非形質転換細胞より感受性が高くなり、このようにして治療機会（therapeutic window）が作り出される。経路／標的の例としては、解糖阻止剤、脂質合成経路、ＡＭＰＫ活性化剤およびミトコンドリア機能に影響を及ぼす薬剤が挙げられる。
【００１３】
ＡＭＰ活性化プロテイン・キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、３つのタンパク質サブユニットからなるプロテイン・キナーゼ酵素であり、ホルモン、サイトカイン、運動、および細胞のエネルギー状態を低下させるストレス（例えば、グルコース欠乏）によって活性化される。ＡＭＰＫの活性化により、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）を生成するプロセス（例えば、脂肪酸酸化）が亢進され、ＡＴＰを消費するが生存に切実に必要というわけではない脂肪酸合成、糖脂質合成およびタンパク質合成などの他のプロセスが抑制される。逆に、細胞が持続的に糖過剰状態である場合、ＡＭＰＫ活性は低下し、脂肪酸合成、糖脂質合成およびタンパク質合成が亢進される。ＡＭＰＫは、このように、細胞のエネルギー恒常性において重要な役割を果たすプロテイン・キナーゼ酵素である。従って、ＡＭＰＫの活性化により血糖低下作用が得られ、コレステロール合成、脂質生成、トリグリセリド合成の阻害、および高インスリン血症の低下を含む他の幾つかの生物学的作用が誘発される。
【００１４】
上記に鑑みて、ＡＭＰＫは、メタボリック・シンドロームおよびとりわけ２型糖尿病の治療の好ましい標的である。ＡＭＰＫは、また、 多くの異なる疾患に重要な多数の経路にも関与している（例えば、ＡＭＰＫは、また、ＣＮＳ障害、線維化、骨粗鬆症、心不全および性機能不全に重要な多数の経路にも関与している。）。
【００１５】
ＡＭＰＫは、また、癌に重要な多数の経路にも関与している。幾つかの腫瘍抑制因子は、ＡＭＰ経路の一部である。ＡＭＰＫは、細胞成長および増殖の重要な調節因子である哺乳類ＴＯＲ（ｍＴＯＲ）およびＥＦ２経路の負の調節剤の役割を果たす。従って、調節解除は、癌（ならびに糖尿病）などの疾患と関連付けられる可能性がある。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、抗癌剤として有用となり得る。
【００１６】
現在の糖尿病治療薬（例えば、メトホルミン、グリタゾン）は、あまり強力なＡＭＰＫ活性化剤ではなく、ＡＭＰＫを間接的にしか活性化させず、有効性が低いことが知られている。しかし、細胞レベルでの生物学的ＡＭＰＫ活性化作用のため、ＡＭＰＫ活性化剤である化合物、好ましくはＡＭＰＫの直接的な活性化剤は、抗癌剤として、ならびに他の多くの疾患の治療に有用となり得る。
【００１７】
本明細書中の先行公開されていることが明らかである文献の記載または論述は、必ずしも、その文献が従来技術の一部であるかまたは共通の一般知識であることを認めるものと解釈すべきではない。
【００１８】
本開示全体を通して、様々な出版物、特許および公開特許明細書は、識別引用により参照される。これらの出版物、特許および公開特許明細書の開示は、本発明に関係する従来技術をより詳細に説明するため、参照により本開示に援用される。
【００１９】
Keilen et al.,Acta Chem. Scand.  １９８８，  Ｂ４２，  ３６２−３６６は、１，２，４−チアジアゾロ活性化ピリミジノンの生成を記載している。また、特定の１，２，４−チアジアゾロ−３−オンも開示されている。しかし、この文献は、開示した化合物に関連する生物学的作用については開示しておらず、また少なくとも１つの置換芳香環を有するアミドまたはアミン誘導体で５位が置換された１，２，４−チアジアゾロ−３−オンも開示していない。
【００２０】
Kaugars et al.,J. Org. Chem.  １９７９，  ４４  （２２），  ３８４０−３８４３は、２位がメチル基で置換されている１，２，４，チアジアゾール−３−オンの５−フェニル−および５−メチル−置換フェニル尿素誘導体を記載している。開示した化合物に関連する生物学的作用については言及していない。
【００２１】
Cho et al J.Heterocyclic Chem.  １９９１，  ２８，  １６４５−１６４９は、様々な１，２，４−チアジアゾール−３−オンを開示している。しかし、２位と５位が芳香環を有する置換基を含有する１，２，４−チアジアゾール−３−オンは開示されていない。
【００２２】
米国特許第４，０９３，６２４号明細書は、５位が−ＮＨ2または−ＮＨＡｃで、かつ２位がＨまたはリボフラノシルで置換されている１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン化合物を記載しており、この化合物は抗微生物活性を有すると記載されている。２位と５位が芳香環を有する置換基を含有する１，２，４−チアジアゾール−３−オンは開示されていない。
【００２３】
Castro et al., Bioorg. Med. Chem.  ２００８，  １６，  ４９５−５１０は、アルツハイマー病の治療に有用な可能性がある、ＧＳＫ−３β阻害剤としてのチアジアゾリジノン誘導体を記載している。このような化合物がＡＭＰＫ活性化剤として有用となり得ることには言及していない。さらに、少なくとも１つの置換芳香環を有するアミドまたはアミン誘導体で５位が置換された１，２，４−チアジアゾール−３−オンについては言及していない。
【００２４】
Martinez et al. Bioorg. Med. Chem.  １９９７，  ７，  １２７５−１２８３は、平滑筋収縮（例えば、高血圧）を伴う疾患の治療に有用な可能性がある、カリウムチャンネル開口薬としてのアリールイミノ−１，２，４−チアジアゾリジノン誘導体を記載している。しかし、２位が芳香環で置換されたこのようなチアジアゾリジノンは開示されていない。
【００２５】
米国特許出願公開第２００３／０１９５２３８号明細書は、アルツハイマー病の治療に有用な可能性がある、ＧＳＫ−３β阻害剤としてのチアジアゾリジン誘導体を記載している。しかし、この文献は主に２つのカルボニル／チオカルボニル基で置換されたチアジアゾリジン（それにより、例えば、３，５−ジオキソ−チアジアゾリジンまたは３−チオキソ−５−オキソ−チアジアゾリジンとなる）に関する。さらに、それは主に、チアジアゾリジンの両方の窒素原子が置換されている化合物に関する。この文献は、２位が芳香族基を有する基で、かつ５位が芳香族基を有するアミノまたはアミド誘導体で置換されたチアジアゾリジンに関するものではない。
【００２６】
国際出願ＷＯ２００７／０１０２７３号明細書およびＷＯ２００７／０１０２８１号明細書は両方とも、例えば、チアゾリジン−４−オンおよび１，１−ジオキソ−１，５−ジヒドロ−［１，４，２］ジチアゾール化合物を開示しており、これらはヒト乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）を使用するアッセイで試験したとき、ＦＦＡの細胞増殖促進作用に拮抗することができる。このような化合物は、従って、癌の治療におよび／またはＦＦＡの調節剤として適応される。 しかし、これらの文献は、チアジアゾリジノンを開示または示唆していない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の実施形態によれば、式Ｉ、
【化１】
0005982281.tif 000002
｛式中、
Ａは、Ｃ（＝Ｎ−Ｗ−Ｄ）またはＳを表し；
Ｂは、ＳまたはＣ（−ＮＨ−Ｗ−Ｄ）を表し；
ＡがＣ（＝Ｎ−Ｗ−Ｄ）を表し、ＢがＳを表す場合、ＢとＮＨ原子との結合は単結合であるか；または
ＡがＳを表し、ＢがＣ（−ＮＨ−Ｗ−Ｄ）を表す場合、ＢとＮＨ原子との結合は二重結合であり；
Ｘは、−Ｑ−［ＣＲxＲy］n−を表し；
Ｗは、−［ＣＲxＲy］m−または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲxＲy］p−を表し；
Ｑは、結合、−Ｎ（Ｒa）−、−Ｓ−、または−Ｏ−を表し；
Ａ1〜Ａ5は、それぞれＣ（Ｒ1）、Ｃ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ4）およびＣ（Ｒ5）を表すか、または、代わりに、Ａ1〜Ａ5の２つ以下が独立してＮを表してもよく；
Ｄは、任意選択により１つ以上のＲ6基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し；
ＲxおよびＲyは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）、アリール（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択されるか、またはＲxとＲyは結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の非芳香環を形成し、この環自体が任意選択によりハロゲンまたはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ1〜Ｒ5は、独立してＨ、ハロゲン、−Ｒ7、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ(Ｏ）ＯＲ7、 −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7）3+、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＨ（Ｏ）Ｒ7、−ＳＯ3Ｒ7、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が、任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ16から選択される１つ以上の基で置換されている）を表すか、または、互いに隣接するＲ1〜Ｒ5のいずれか２つは、任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ7、−ＯＲ7および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ6は、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してシアノ、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｒ8、 −ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ11、−Ｓｉ（Ｒ12）3、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15b、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ15cＲ15d、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ16から選択される１つ以上の基で置換されている）を表すか、または、互いに隣接するいずれか２つのＲ6基が、任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ7、−ＯＲ7および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ7は、本発明で使用するときいずれの場合も、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（後の４つの基は任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択され；
Ｒ7aおよびＲ7bは、独立してＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、または、Ｒ7aとＲ7bは任意選択により結合して、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ7、−ＯＲ7および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒa、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15a、Ｒ15b、Ｒ15cおよびＲ15dは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してＨまたはＲ16を表し；
Ｒ16は、本発明で使用するときいずれの場合も、任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ1ー6アルキルを表し；
ｎは、０、または、より好ましくは１もしくは２を表し；
ｍは、２、または、より好ましくは１もしくは０を表し；
ｐは、２、または、より好ましくは１もしくは０を表す｝
の化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する（pharmaceutically functional）誘導体を提供するが、
ただし、Ｄがフェニルである場合、Ａ1〜Ａ5の少なくとも１つが（Ｃ−Ｈ）ではない、および／またはＤが１つ以上の−Ｒ6基で置換されていることを条件とする。
【００２８】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩を挙げることができる。このような塩は、例えば、遊離酸または遊離塩基の形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基を、任意選択により溶媒中でまたは塩が溶解しない媒体中で反応させた後、標準的な方法を使用して（例えば、減圧下で、凍結乾燥により、または濾過により）前記溶媒または前記媒体を除去することなどによる従来の手段で形成されてもよい。また、塩の形態の式Ｉの化合物の対イオンを別の対イオンと、例えば、適したイオン交換樹脂を使用して交換することにより、塩を製造してもよい。
【００２９】
薬学的に許容される付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの鉱酸から；酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸から；およびナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導されるものが挙げられる。
【００３０】
本明細書で定義される式Ｉの化合物の「薬理機能を有する誘導体」は、エステル誘導体および／またはいずれかの当該化合物と同じ生物学的機能および／または生物活性を有するまたは提供する誘導体を含む。従って、本発明の目的では、この用語は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。
【００３１】
式Ｉの当該化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口投与後または非経口投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、その化合物を実験により検出可能な量で、かつ所定の時間内に（例えば、６〜２４時間（即ち、１日１回〜４回）の投与間隔内に）生成する任意の化合物を含む。誤解を避けるため、「非経口」投与という用語は、経口投与以外の全ての投与形態を含む。
【００３２】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造されてもよい。修飾は、典型的にはプロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、式Ｉの化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基がいずれかの基に結合しているが、その基がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されてそれぞれ元の遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を生成し得る、式Ｉの化合物が含まれる。
【００３３】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.Ｉ−９２， Elsevier, New York-Oxford  （１９８５）に記載されている。
【００３４】
式Ｉの化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および薬理機能を有する誘導体は、簡潔にするために、以下では、まとめて「式Ｉの化合物」と称する。
【００３５】
式Ｉの化合物は二重結合を含有し得、従って、それぞれ個々の二重結合に関してＥ（トランス型（entgegen））およびＺ（シス型（zusammen））幾何異性体として存在し得る。このような異性体およびその混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
式Ｉの化合物は位置異性体として存在し得、また互変異性を示し得る。互変異性形態およびその混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。例えば、次の互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【化２】
0005982281.tif 000003
【００３７】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し、従って光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離されてもよい。様々な立体異性体は、化合物のラセミ混合物または他の混合物を従来の方法、例えば、分別結晶法またはＨＰＬＣ法を使用して分離することにより単離されてもよい。或いは、所望の光学異性体は、適切な光学活性出発物質をラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で反応させること（即ち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質を、後で適切な段階で除去できる「キラル補助剤」と反応させることにより、例えばホモキラル酸で誘導体化（即ち、動的分割を含む分割）した後、クロマトグラフィーなどの従来の手段でジアステレオマー誘導体を分離することにより、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒と反応させることにより（これらは全て当業者に既知の条件で行われる）、製造されてもよい。立体異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
他の記載がない限り、「アルキル」という用語は、（例えば、１個以上のハロゲン原子で）置換されていてもまたは置換されていなくてもよい、非分枝状または分枝状、環状、飽和または不飽和（従って、例えば、アルケニルまたはアルキニルとなる）ヒドロカルビル基を指す。「アルキル」という用語が非環式基を指す場合、それは好ましくはＣ1-10アルキル、より好ましくはＣ1-6アルキル（エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば、分枝状または非分枝状ブチル）、ペンチル、またはより好ましくはメチルなど）である。「アルキル」という用語が環式基である場合（この場合、「シクロアルキル」基と明記してもよい）、それは、好ましくはＣ3-12シクロアルキル、より好ましくはＣ5-10（例えば、Ｃ5-7）シクロアルキルである。
【００３９】
本明細書で使用する場合、アルキレンは、Ｃ1-10（例えば、Ｃ1-5）アルキレン、好ましくはＣ1-3アルキレン、例えば、ペンチレン、ブチレン（分枝状または非分枝状）、好ましくはプロピレン（ｎ−プロピレンまたはイソプロピレン）、エチレン、または、より好ましくはメチレン（即ち、−ＣＨ2−）を指す。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４１】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ6-14（Ｃ6-13（例えば、Ｃ6-10）など）アリール基を含む。このような基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、６〜１４個の環炭素原子を有してもよく、その少なくとも１つの環は芳香環である。アリール基の結合点は、環系のどの原子であってもよい。しかし、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。Ｃ6-14アリール基としては、フェニル、およびナフチル等、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルが挙げられる。最も好ましいアリール基としてはフェニルが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基（従って、例えば、単環式、二環式、または三環式複素芳香族基となる）を指す。ヘテロアリール基としては、５〜１４（例えば、１０）員のものが挙げられ、単環式、二環式または三環式であってもよいが、ただし、環の少なくとも１つが芳香環であることを条件とする。しかし、ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。複素環基としては、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、および、より好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾキサジアゾリルを含む）、ベンゾキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルを含む）、ベンゾキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、 イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、または好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、 プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、およびトリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）等を挙げることができる。ヘテロアリール基の置換基は、適宜、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適宜）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系の任意の原子であっても、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子であってもよい。ヘテロアリール基は、また、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。特に好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピ���リル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、インダゾリル、ピリミジニル、チオフェネチル、チオフェニル、ピラニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、シノリニルおよびプテリジニル（pterdinyl）が挙げられる。特に好ましいヘテロアリール基としては、単環式ヘテロアリール基が挙げられる。
【００４３】
誤解を避けるため、式Ｉの化合物中の２つ以上の置換基の識別が同じである場合、各置換基の実際の識別は決して相互依存しない。例えば、Ｄが任意選択により１つ以上のＲ6基で置換されている場合、それらのＲ6基は同じであっても、または異なっていてもよい。同様に、Ｒ6とＲ7が両方とも１つ以上のＣ1-6アルキル基で置換されたアリール基である場合、当該アルキル基は同じであってもまたは異なってもよい。さらに、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15a、Ｒ15b、Ｒ15cおよびＲ15dが独立してＲ16を表す場合、それらのＲ16基は同じであっても、または異なってもよい。
【００４４】
誤解を避けるため、本明細書で「Ａ1〜Ａ5」などの用語を使用する場合、これは、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5のいずれか（即ち、該当する場合、幾つかまたは全て）を包括的に意味するものと当業者に理解される。
【００４５】
本明細書に記載の個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は全て、本明細書に記載の他のいずれかの特徴（好ましい特徴を含む）と切り離してまたは組み合わせて考えられてもよい（従って、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と共に、またはそれらと独立して考えられてもよい）。
【００４６】
当業者には、本発明の化合物の特定の好ましい実施形態では、上記の条件（ａ）〜（ｃ）の幾つかまたは全てが不要になる（例えば、Ａ1〜Ａ5を含有する環の少なくとも一方（または両方）および／または環Ｄが水素以外の置換基を有すると記載されている場合、上記の条件（ａ）〜（ｃ）の全てが不要である）ことが分かるであろう。
【００４７】
本発明の一実施形態では、式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｎ−Ｗ−Ｄ）を表し、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲxＲy］p−を表す）の化合物を提供する。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｎ−Ｗ−Ｄ）を表し、Ｗは−［ＣＲxＲy］m−を表す）の化合物を提供する。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態では、式Ｉ（式中、ＢはＣ（−ＮＨ−Ｗ−Ｄ）を表し、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲxＲy］p−を表す）の化合物を提供する。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態では、式Ｉ（式中、ＢはＣ（−ＮＨ−Ｗ−Ｄ）を表し、Ｗは−［ＣＲxＲy］m−を表す）の化合物を提供する。
【００５１】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａ1〜Ａ5の少なくとも１つが（Ｃ−Ｈ）ではなく、Ｄが１つ以上の−Ｒ6基で置換されているものが挙げられる。Ａ1〜Ａ5を含有する環または環ＤのどちらかがＨ以外の置換基で置換されていることが好ましい。
【００５２】
本明細書で、Ａ1〜Ａ5の少なくとも１つが（Ｃ−Ｈ）ではない、または環ＤがＨ以外の置換基で置換されていると記載されている場合、
Ａ1〜Ａ5の１つがＮを表すか、または、好ましくはＡ1〜Ａ5の１つがＣ（Ｒ1）、Ｃ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ4）もしくはＣ（Ｒ5）（適宜）を表し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4もしくはＲ5の少なくとも１個がＨ以外の置換基を表す（即ち、Ｒ1〜Ｒ5置換基の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｒ7、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7）3+、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＨ（Ｏ）Ｒ7、−ＳＯ3Ｒ7、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が、任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ16から選択される１つ以上の基で置換されている）を表すか、または、互いに隣接するＲ1〜Ｒ5のいずれか２つが本明細書で定義されるように結合している）；または
環Ｄはピリジルもしくはピリミジニルを表すか、または、好ましくは環Ｄは１つ以上のＲ6基で置換されている
ことを意味する。
【００５３】
式Ｉのより好ましい化合物としては、
Ａ1〜Ａ5の１つがＮを表すか、または、好ましくはＡ1〜Ａ5の１つがＣ（Ｒ1）、Ｃ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ4）もしくはＣ（Ｒ5）（適宜）を表し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4もしくはＲ5の少なくとも１つがＨ以外の置換基（例えば、本明細書で定義される置換基）を表し；
環Ｄがピリジルもしくはピリミジニルを表すか、または、好ましくは環Ｄが１つ以上のＲ6基で置換されたフェニルである
ものを挙げることができる。
【００５４】
式Ｉの好ましい化合物としては、ＡがＳを表すものを挙げることができる。
【００５５】
式Ｉのより好ましい化合物としては、ＢがＳを表すことができる。
【００５６】
式Ｉの化合物としては、
各−[ＣＲxＲy］−単位が独立して、
（ａ）ＲxおよびＲyが独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される単位；および
（ｂ）ＲxとＲyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されている単位；
から選択されてもよいが、
ただし、（ｂ）から選択される単位が１個以下であることを条件とする；
（例えば、各−[ＣＲxＲy］−単位が独立して、
（ａ）ＲxおよびＲyが独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される（例えば、ＲxとＲyの少なくとも１つがＨである）単位；
（ｂ）ＲxとＲyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、特にシクロプロピルから選択される非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されている単位；
から選択されてもよいが、
ただし、（ｂ）から選択される単位が１個以下であることを条件とする）
ものを挙げることができる。
【００５７】
式Ｉの化合物としては、
ＲxとＲyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンおよび／またはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
【００５８】
式Ｉの別の化合物としては、
ＲxとＲyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、特にシクロプロピル環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンおよび／またはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている、または、より好ましくは非置換である）から選択される１つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
【００５９】
式Ｉの別の化合物としては、
１つの−[ＣＲxＲy］−単位が、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されており、他の−[ＣＲxＲy］−単位が存在する場合、その追加のＲx基とＲy基が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）またはアリール（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される
ものを挙げることができる。
【００６０】
式Ｉの別の化合物としては、
１つの−[ＣＲxＲy］−単位が結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはより好ましくはシクロプロピル環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはＣ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されているか、またはより好ましくは非置換である）から選択される１つ以上の置換基で置換されており、他の−[ＣＲxＲy］−単位が存在する場合、その追加のＲx基とＲy基が独立して、フェニル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）または、より好ましくはＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される
ものを挙げることができる。
【００６１】
上記の−[ＣＲxＲy］−に関する選択は、特に、当該単位が置換基Ｘの一部である化合物に関して適用される。
【００６２】
式Ｉの化合物としては、
ＲxとＲyが独立してフェニル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）または、より好ましくはＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル（任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択される
ものを挙げることができる。
【００６３】
式Ｉの別の化合物としては、
Ｑが−Ｓ−、好ましくは−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｏ−または、より好ましくは結合を表す
ものを挙げることができる。
【００６４】
式Ｉの化合物としては、
Ｘが−Ｑ−［ＣＲxＲy］n−を表す場合、−［ＣＲxＲy］n−部分は、好ましくは−ＣＲxＲy−（例えば、−ＣＨ2−、−Ｃ（−ＣＨ2ＣＨ2−）−、即ち、−Ｃ（シクロプロピル）−、もしくは−Ｃ（Ｈ）（アリール）−）または−［ＣＲxＲy］2−（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−）を表し；
ｎが１を表す場合、ＲxとＲyが独立してＣ1-6（例えば、Ｃ1-3）アルキル、または好ましくはハロゲンもしくはアリール（例えば、任意選択により１個以上のハロゲン（例えば、塩素）原子で置換されたフェニル；従って、例えば、クロロフェニル基となる）を表すか、またはＲxとＲyが一緒に結合して、３〜６員の非芳香族炭素環式スピロ環（好ましくは、シクロプロピル）を形成し、この環は好ましくは非置換であり；
ＲxとＲyが両方とも、同じ炭素原子に結合している場合、好ましくは任意選択により置換されたアリールを表さず；
ｎが２を表す場合、ＲxとＲyは独立してＣ1-6（例えば、Ｃ1-3）アルキル、または好ましくは水素を表し；
例えば、Ｑが結合を表す場合、ｎは１または２を表す
ものを挙げることができる。
【００６５】
Ｘが表し得る最も好ましい基としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−、１，１−シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｈ）（４−クロロフェニル）−が挙げられる（即ち、Ｘが直接結合ではなく、少なくとも１個の結合原子を含有する基を表すことが好ましい）。
【００６６】
式Ｉの化合物としては、
ｍおよびｐが独立して０または１を表し；
Ｗが−［ＣＲxＲy］m−または−［ＣＲxＲy］p−を表す場合、ＲxおよびＲyは独立してＣ1-6アルキル、または好ましくは水素を表し；
Ｗが直接結合（即ち、ｍが０を表す）、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−（即ち、ｐが０を表す）または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−を表す
ものを挙げることができる。
【００６７】
Ａ1〜Ａ5を含有する環は、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジルまたは６−ピリジル）であってもよいが、好ましくはフェニルである。Ｄは、好ましくはピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジルまたは６−ピリジル）、または、より好ましくはフェニルである。各環は、非置換であっても、または本明細書で定義される１つまたは２つの置換基で（適宜、Ｒ1〜Ｒ6で）置換されていてもよい。本明細書に記載のように、本発明の好ましい実施形態では、これらの環の１つは、本明細書で定義されるように、Ｈ以外の少なくとも１つの置換基で（適宜、Ｒ1〜Ｒ6で）置換されている。
【００６８】
式Ｉの最も好ましい化合物としては、
Ａ1〜Ａ5がそれぞれＣ（Ｒ1）、Ｃ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ4）およびＣ（Ｒ5）を表し；
Ｄが、任意選択により１つ以上のＲ6基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し；
ＲxとＲyが、本明細書で使用するときいずれの場合も、独立してフッ素、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（任意選択により１個以上のフッ素原子で置換されている）、アリール（任意選択により１個以上のハロゲン（例えば、塩素）原子で置換されている）から選択されるか、またはＲxとＲyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、３〜８員の非芳香環（例えば、３〜６員環）を形成し、この環自体が、任意選択によりフッ素および／またはＣ1-6（例えば、Ｃ1-3（Ｃ1-2など））アルキル（任意選択により１個以上のフッ素原子で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されているが、この３〜８員環（例えば、３〜６員環）は、好ましくは非置換（例えば、非置換シクロプロピル）であり；
Ｒ1〜Ｒ5が、独立して−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7）3+、−ＳＲ7、または、好ましくは、Ｈ、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、−Ｒ7、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−ＯＲ7またはヘテロアリール（例えば、好ましくは１〜３個のヘテロ原子（好ましくは、窒素ヘテロ原子）を含有する５員または６員のヘテロアリール基、このヘテロアリール基は、任意選択によりＲ16、および好ましくはハロゲン（例えば、塩素）から選択される１つ以上の基で置換されている）を表し；
Ｒ6が、明細書で使用するときいずれの場合も、独立して−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ11、または好ましくはシアノ、ハロゲン、−Ｒ8または−ＯＲ8を表し；
Ｒ7が、本明細書で使用するときいずれの場合も、Ｈ、および任意選択により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ1-6（例えば、Ｃ1-3）アルキル（例えば、メチル）（従って、例えば、−ＣＨＦ2基、または好ましくは−ＣＦ3基となる）から選択され；
Ｒ7aおよびＲ7bが、独立して、Ｈ、および任意選択により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ1-6（例えば、Ｃ1-3）アルキル（例えば、メチル）（従って、例えば、−ＣＨＦ2基、または好ましくは−ＣＦ3基となる）から選択されるか；または、Ｒ7aとＲ7bが、任意選択により結合して、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくはＮヘテロ原子）を含有する３〜６員の芳香環もしくは非芳香環（好ましくは５員または６員の芳香環）を形成し、この環自体が、任意選択によりフッ素、−Ｒ7および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒa、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15a、Ｒ15b、Ｒ15cおよびＲ15dが、本明細書で使用するときいずれの場合も、独立してＨまたはＲ16を表し（しかし、ＲaおよびＲ8は、より好ましくはＲ16を表し）; 
Ｒ16が、本明細書で使用するときいずれの場合も、任意選択により１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ1-6（Ｃ1-3）アルキル（従って、例えば−ＣＨＦ2、または好ましくは−ＣＦ3基となる）を表す
ものが挙げられる。
【００６９】
式Ｉの別の化合物としては、
Ｒ1〜Ｒ5（存在する場合）の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｒ7、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7）3+、−ＳＲ7、−ＯＲ7もしくは−ＮＨ（Ｏ）Ｒ7を表すか、または互いに隣接するＲ1〜Ｒ5のいずれか２つが任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、任意選択によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−Ｒ7、−ＯＲ7および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
【００７０】
式Ｉの別の化合物としては、
Ｒ1〜Ｒ5（存在する場合）の少なくとも１つが、ヘテロアリール、−ＯＲ7、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）3+もしくは−ＮＨ（Ｏ）Ｒ7を表すか、または互いに隣接するＲ1〜Ｒ5のいずれか２つが、任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、任意選択により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはテトラヒドロキノリニルから選択される３〜８員の芳香環もしくは非芳香環を形成する
ものを挙げることができる。
【００７１】
式Ｉの別の化合物としては、
Ｒ1〜Ｒ5（存在する場合）の少なくとも１つが、ヘテロアリール、−ＯＲ7、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、−Ｎ（Ｒ7）3+または−ＮＨ（Ｏ）Ｒ7を表す
ものを挙げることができる。
【００７２】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ｒ1〜Ｒ5（存在する場合）の少なくとも１つが、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾリル、−ＯＲ7（例えば、−ＯＣＨ3、またはより好ましくは、−ＯＣＨＦ2もしくは−ＯＣＦ3）、またはより好ましくは、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7bを表す
ものを挙げることができる。
【００７３】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ｒ1〜Ｒ5（存在する場合）の少なくとも１つが、−ＯＲ7、またはより好ましくは、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7bを表す
ものを挙げることができる。
【００７４】
式Ｉの化合物としては、
Ｒ6が、独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15b、または、より好ましくはシアノ、−ＮＯ2、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｒ8、−ＯＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ15cＲ15d、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択によりかつ独立して、ハロゲンおよびＲ16から選択される１つ以上の基で置換されている）を表すか、または、互いに隣接するいずれか２つのＲ6基が任意選択により結合して、式Ｉの化合物中の必須のベンゼン環の２個の原子と共に、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリンを形成し、そのキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリン部分の追加の環系自体が任意選択によりハロゲン、−Ｒ7、−ＯＲ7および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
【００７５】
式Ｉの別の化合物としては、
Ｒ6が、独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15b、またはより好ましくは−Ｒ8、またはさらにより好ましくは、シアノ、−ＮＯ2、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ15cＲ15d、アリールもしくはヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびＲ16から選択される１つ以上の基で置換されている）を表す
ものを挙げることができる。
【００７６】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ｒ6が、独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15b、−Ｒ8、またはより好ましくは、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ14を表す
ものを挙げることができる。
【００７７】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ｒ6が、独立して−Ｒ8、またはより好ましくは−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＲ8、−ＮＲ9Ｒ10もしくは−ＳＲ11を表す
ものを挙げることができる。
【００７８】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ｒ6が、独立して−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｆ、または最も好ましくは−Ｃｌを表す
ものを挙げることができる。
【００７９】
式Ｉの化合物としては、
ｎが２、またはより好ましくは１を表す
ものを挙げることができる。
【００８０】
式Ｉの別の化合物としては、
ｍが１、またはより好ましくは０を表し；
ｐが１、またはより好ましくは０を表す
ものを挙げることができる。
【００８１】
式Ｉの別の化合物としては、
Ａ5がＮ、またはより好ましくはＣ（Ｃｌ）もしくはＣ（Ｈ）を表す
ものを挙げることができる。
【００８２】
式Ｉの別の化合物としては、
Ａ1およびＡ3が、独立してＮ、またはより好ましくはＣ（Ｈ）を表す
ものを挙げることができる。
【００８３】
式Ｉの別の化合物としては、
Ａ2がＣ（Ｒ2）を表し；
Ａ1およびＡ3〜Ａ5が、独立してＣ（Ｈ）またはＮを表す
ものを挙げることができる。
【００８４】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ａ2がＣ（Ｒ2）を表し；
Ｒ2が−ＣＦ3を表し；
Ａ1およびＡ3〜Ａ5が、独立してＣ（Ｈ）を表す
ものを挙げることができる。
【００８５】
式Ｉの別の化合物としては、
Ａ5がＣ（Ｒ5）を表し；
Ａ1〜Ａ4が、独立してＣ（Ｈ）またはＮを表す
ものを挙げることができる。
【００８６】
式Ｉのさらに別の化合物としては、
Ａ5がＣ（Ｒ5）を表し；
Ｒ5が−Ｃｌを表し；
Ａ1〜Ａ4が、独立してＣ（Ｈ）を表す
ものを挙げることができる。
【００８７】
式Ｉの化合物としては、
Ｄが（ｏ−、ｐ−）ジクロロフェニルを表す
ものを挙げることができる。
【００８８】
式Ｉの化合物としては、
Ｄがｐ−クロロフェニルを表す
ものを挙げることができる。
【００８９】
式Ｉのより好ましい化合物としては、後述の実施例のものが挙げられる。
【００９０】
式Ｉの好ましい化合物としては、
ｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｉ） ５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｉｉ）４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｖ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［フェニルメチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−フェネチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｖｉｉｉ）４−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｉｘ）４−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘ）３−［［（５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
ｘｉ）５−［（６−クロロ−３−ピリジル）イミノ］−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｉｉ）４−［［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］アミノ］ベンゾニトリル；
ｘｉｉｉ）４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｉｖ）４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｖ）３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−４−イル］メチル］ベンゾニトリル；
ｘｖｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン; 
ｘｖｉｉ）４−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−（４−クロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｖｉｉｉ）５−［（４−クロロフェニル）メチルイミノ］−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｉｘ）４−フルオロ−Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘ）２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アセトアミド；
ｘｘｉ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｉ）４−クロロ−Ｎ−（２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｉｉ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｖ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−（フェノキシ）エチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖｉ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド; 
ｘｘｖｉｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｖｉｉｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｉｘ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ｘｘｘ）２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｉ）２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｉｉ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド；
ｘｘｘｉｉｉ） Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
ｘｘｘｉｖ）３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｖ）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｖｉ）３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド；
ｘｘｘｖｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−（２−フェノキシエチル）−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｘｘｖｉｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（２−フェノキシエチル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｘｘｉｘ）４−ベンズヒドリル−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
ｘｌ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド；
ｘｌｉ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド；
ｘｌｉｉ）４−クロロ−Ｎ−［３−オキソ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−ベンズアミド；
ｘｌｉｉｉ）Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
ｘｌｉｖ） Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｘｌｖ）Ｎ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
ｘｌｖｉ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｌｖｉｉ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｌｖｉｉｉ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｘｌｉｘ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｌ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｌｉ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−フェネチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｉ）２−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｉｉ）２−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｖ）３−［［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
ｌｖ）５−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｖｉ）２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｖｉｉ）２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｖｉｉｉ）５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｉｘ）５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド；
ｌｘｉ）２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｉｉ）２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｉｉｉ）２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｉｖ）２−［フェニルエチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
ｌｘｖ）２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
Ｉｘｖｉ） ２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン; 
ｌｘｖｉｉ）２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
Ｉｘｖｉｉｉ）２−［フェニルエチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；および
ｌｘｉｘ）４−［［２−[（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アミノ］ベンゾニトリル
が挙げられる。
【００９１】
化合物の名称は、市販のソフトウェアパッケージAutonom（ＭＤＬ Information Systemsによって販売されているSymyx Draw ２．１（登録商標）オフィススイートで使用されるアドオンとして提供される命名法ソフトウェアのブランド）を使用して得られた。
【００９２】
本明細書全体を通して、構造は化学名と共に表されることもあれば、化学名と共に表されないこともある。命名法に関して疑問が生じた場合、構造が優先する。化合物が互変異性体として存在し得る場合、記載された構造は、存在し得る互変異性体の形態の１つを表し、観察される実際の互変異性体の形態は、溶媒、温度またはｐＨなどの環境要因によって変わり得る。
【００９３】
式Ｉの化合物は、例えば後述のように、当業者に周知の方法に従って製造されてもよい。
【００９４】
本発明の別の実施形態により、以下を含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
（ｉ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表す）の化合物では、式ＩＩａ、
【化３】
0005982281.tif 000004
（式中、Ａ１〜Ａ５、Ｘ、ＷおよびＤは前記定義の通りである）の化合物を、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Castro et al.（Bioorganic. Med. Chem.  ２００８，  １６，  ４９５−５１０) もしくはKaugars et al.（J. Org. Chem.  １９７９，  ４４  （２２），  ３８４０−３８４３）に記載のように、適した臭素源（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは臭素）および適した溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル）の存在下、適温（例えば、−１０℃〜８０℃）で、または、Castro et al.(ibid）、Cho et al. (J. Heterocyclic Chem.  １９９１，  ２８，  １６４５−１６４９）およびEncinas et al.（Eur. J. Org. Chem.  ２００７，  ５６０３−５６０８）に記載のように、適した塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、適した溶媒（例えば、過酸化水素含有水（例えば、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液））中、適温（例えば、−１０℃〜１００℃）で環化する工程；
（ｉｉ）式Ｉ（ＡはＳを表し、Ｗは−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−を表し、ｍは１または２を表す）の化合物では、式ＩＩＩ、
【化４】
0005982281.tif 000005
（式中、Ａ１〜Ａ５およびＸは前記定義の通りである）の化合物を式ＩＶ、
Ｌ２−Ｗ１−Ｄ  ＩＶ
（式中、Ｌ２はハロゲン（例えば、塩素）などの適した脱離基を表し、Ｗ１は−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−（式中、ｍは１を表す）を表し、Ｄは前記定義の通りである）の化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Hurst, D. T.; Stacey, A.D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M.R. Aust. J. Chem. １９９８，  ４１，  １２２１に記載のように、例えば、適した塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン、工程段階で記載の別の適した塩基またはこれらの混合物）および溶媒（例えば、ピリジン（塩基および溶媒の役割をし得る）、ＤＭＦまたはジクロロメタンの存在下（例えば、さらに、水および、任意選択により、相間移動触媒の存在下））、例えば室温で反応させる工程；
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物（式中、ＡはＳを表し、Ｗは−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−を表し、ｍは０を表す）では、前記で定義した式ＩＩＩの化合物を式Ｖ、
Ｌ３−Ｄ    Ｖ
（式中、Ｌ３は適した脱離基（例えば、ハロゲン）であり、Ｄは前記定義の通りである）の化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Harwig et al. J. Am. Chem. Soc.  （１９９４），  １１６，  ５９６９−５９７０、Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc.  （１９９４），  １１６，  ７９０１−７９０２およびBuchwald et al. Org. Process Res. Dev.  （２００６）  １０  （４），  ７６２−７６９に記載のように、例えば、適した塩基（例えば、トリブチルスズアミンまたはシクロヘキシルアミンおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、適した触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トルイル）３）２）、適した溶媒（例えば、トルエン）の存在下、適温（例えば、室温〜１０５℃）で反応させる工程；
（ｉｖ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表し、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲｘＲｙ］ｐ−を表す）の化合物では、前記で定義した式ＩＩＩの化合物を、式ＶＩ、
Ｌ４−Ｗ２−Ｄ    ＶＩ
（式中、Ｌ４は適した脱離基（例えば、ハロゲン）または−ＯＨであり、Ｗ２は−Ｃ（Ｏ）−［ＣＲｘＲｙ］ｐ−を表し、Ｄは前記定義の通りである）の化合物と反応させる工程であって、Ｌ４が適した脱離基を表す場合、当業者に既知の反応条件で、例えば、適切な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ＤＣＭ、クロロホルム）中、任意選択により塩基（例えば、ピリジン、Hunig塩基、トリエチルアミン）の存在下、低温〜高温（例えば、０℃〜１４０℃）で、または、Ｌ４がＯＨを表す場合、標準的なカップリング反応条件下で、例えば、適したカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（または、その塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム（phosponium）ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネートまたは１−シクロヘキシルカルボジイミド−３−プロピルオキシメチルポリスチレン）の存在下、任意選択により適した塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはこれらの混合物）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）の存在下、低温〜高温（例えば、０℃〜１４０℃）で反応させる工程; 
（ｖ）式Ｉ（式中、ＡはＳを表し、Ｑは結合であり、かつｎは０、１もしくは２であるか、またはＱは−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、かつｎは１もしくは２である）の化合物では、式ＶＩＩ、
【化５】
0005982281.tif 000006
（式中、ＷおよびＤは前記定義の通りである）の化合物を、式ＶＩＩＩ、
【化６】
0005982281.tif 000007
（式中、Ａ１〜Ａ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義の通りであり、Ｌ５は適した脱離基（例えば、臭素、塩素、ヨウ素）であり、Ｑは結合であり、かつｎは０、１もしくは２であるか、または、Ｑは−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、かつｎは１もしくは２である）の化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Hurst, D.T.; Stacey, A.D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M.R. Aust. J. Chem.  １９９８，  ４１，  １２２１に記載のように、例えば、適した塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン）および溶媒（例えば、ピリジン（これは塩基と溶媒の役割をし得る）、ＤＭＦまたはジクロロメタン（例えば、さらに水、および任意選択により相間移動触媒の存在下））の存在下、例えば室温で反応させる工程；
（ｖｉ）式Ｉ（式中、ＡＳを表し、Ｗは−［ＣＲｘＲｙ］ｍ−を表す）の化合物では、式ＩＸ、
【化７】
0005982281.tif 000008
（式中、Ｌ６は適した脱離基（例えば、ハロゲン）を表し、Ａ１〜Ａ５およびＸは前記定義の通りである）の化合物を、式Ｘ、
Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｄ    Ｘ
（式中、ＷおよびＤ１〜Ｄ５は前記定義の通りである）の化合物と、例えば、Keilen et al（Acta Chemica Scandinavica  １９８８，  Ｂ  ４２，  ３６３−３６６）により記載されているものなどの当業者に既知の反応条件下で、例えば、適した溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン）中、適した塩基（例えば、Hunig塩基、トリエチルアミン）の存在下、適温（例えば、室温〜１５０℃（１００℃未満など））で反応させる工程；および
（ｖｉｉ）式Ｉ（式中、ＢはＳを表す）の化合物では、式ＩＩａ、
【化８】
0005982281.tif 000009
の化合物を環化する工程。
【００９５】
式ＩＩａの化合物は、式ＸＩ、
【化９】
0005982281.tif 000010
（式中、Ａ1〜Ａ5およびＸは前記定義の通りである）の化合物を、式ＸＩＩ、
【化１０】
0005982281.tif 000011
（式中、ＷおよびＤ1〜Ｄ5は前記定義の通りである）の化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Castro et al.(Bioorganic. Med. Chem.  ２００８，  １６，  ４９５−５１０）またはKaugars et al. (J. Org. Chem.  １９７９，  ４４  （２２），  ３８４０−３８４３）に記載のように、例えば、適した溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、または２０％ジメチルホルムアミド／アセトニトリル）中、適温（例えば、−１０℃〜５０℃）で、塩基の非存在下で反応させることによって製造されてもよい。或いは、式Ｉの化合物は、このようにして生成される生成物を、前述（例えば、上記の工程段階（ｉ））のものなどの反応条件下で直接処理することによって直接生成されてもよい。
【００９６】
式ＩＩｂの化合物は、前述の式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Castro et al. （Bioorganic. Med. Chem.  ２００８，  １６，  ４９５−５１０）またはKaugars et al. （J. Org. Chem.  １９７９，  ４４  （２２），  ３８４０−３８４３）に記載のように、例えば、適した溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド）中、適温（例えば、−１０℃〜５０℃）で、適した塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下で反応させることによって製造されてもよい。或いは、式Ｉの化合物は、このようにして生成される生成物を、前述（例えば、上記の工程段階（ｖｉｉ））のものなどの反応条件下で直接処理することによって直接生成されてもよい。
【００９７】
或いは、式ＩＩｂの化合物は、Castro et al (Bioorganic. Med. Chem.  ２００８，  １６，  ４９５−５１０)によって記載されているように、Ｎ−（３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン）アミド誘導体の選択的Ｎ−アルキル化によって生成されてもよい。
【００９８】
式ＩＸの化合物は、式ＩＩＩの化合物をＮａＮＯ2および適したハロゲン源（例えば、塩酸）と、例えば、Foroumadi et al.  （１９９９） Arzneim. Forsch.  ４９，  １０３５−１０３８またはForoumadi et al.  （２００５）  Arch. Pharm. Chem. Life Sci.  ３３８，  １１２−１１６に記載のものなどの当業者に既知の反応条件下で、例えば、適した金属（例えば、銅粉末）の存在下で反応させることによって製造されてもよい。
【００９９】
式ＸＩの化合物は、Xu et al. (Tetrahedron Lett.  １９９８，  ３９，  １１０７−１１１０）およびKatritsky et al. (ＡＲＫＩＶＯＣ  (Archive for Organic Chemistry)  ２００３  （ｖｉｉｉ）  ８−１４)に記載の方法と同様に製造されてもよい。
【０１００】
式ＸＩＩ（式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−を表す）の化合物では、式ＸＩＩＩ、
【化１１】
0005982281.tif 000012
（式中、Ｄ1〜Ｄ5は前記定義の通りである）の化合物、または対応するハロゲン化アシル（例えば、塩化アシル）、またはその誘導体を、チオシアン酸塩（例えば、アルカリ金属チオシアン酸塩（チオシアン酸カリウムなど））と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Cho et al, J. Heterocyclic Chem.  １９９１，  ２８，  １６４５−１６４９）に記載のように、適した溶媒（アセトンなど）の存在下で反応させる。
【０１０１】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸおよびＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または本明細書に記載の方法（または、本明細書に記載の参考文献に記載の方法）と同様に、もしくは従来の合成手順で、標準的な方法により、入手可能な出発物質から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。
【０１０２】
式Ｉの最終化合物（またはその前駆体および他の当該中間体）中のＲ2、Ｒ3およびＲ4などの置換基は、前述の工程の後または工程中に１回以上、当業者に周知の方法で修飾されてもよい。このような方法の例としては、置換、還元（例えば、ＬｉＢＨ4またはＮａＢＨ4などの適したおよび必要に応じて化学選択的な還元剤の存在下におけるカルボニル結合の還元）、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、およびエーテル化が挙げられる。反応手順の任意の時点で、前駆体基をこのような異なる基に、または式Ｉで定義した基に変化させることができる。
【０１０３】
従来の方法を使用して、式Ｉの化合物を反応混合物から単離してもよい。
【０１０４】
当業者には、前述および後述の方法では、中間化合物の官能基を保護基で保護する必要がある可能性があることが分かるであろう。
【０１０５】
前述のスキーム中の反応の前または後に、官能基の保護および脱保護を行ってもよい。
【０１０６】
当業者に周知の方法により、および後述のように保護基を除去してもよい。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体を、標準的な脱保護法を使用して保護されていない化合物に化学的に変換してもよい。
【０１０７】
関与する化学の種類によって、保護基の必要性および種類、ならびに合成を達成する手順が決まることになる。
【０１０８】
保護基の使用については、"Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press  （１９７３）、および"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience  （１９９９）に詳細に記載されている。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「官能基」という用語は、保護されていない官能基の場合、ヒドロキシ官能基、チオキソ（thiolo-）官能基、アミノ官能基、カルボン酸を意味し、保護された官能基の場合、低級アルコキシ、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｓ−アセチル、カルボン酸エステルを意味する。
【０１１０】
医療用途および薬学的用途
式Ｉの化合物は、医薬として適応される。本発明の別の実施形態により、医薬として使用される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を提供する。
【０１１１】
有利には、式Ｉの化合物はＡＭＰＫアゴニストとなり得る、即ち、それらはＡＭＰＫを活性化し得る。「ＡＭＰＫを活性化する」とは、ＡＭＰＫ−αサブユニットのＴｈｒ−１７２部分のリン酸化の定常状態レベルが、アゴニストの非存在下におけるリン酸化の定常状態レベルと比較して上昇することを意味する。代わりに、またはそのうえ、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）などのＡＭＰＫの下流にある任意のタンパク質のリン酸化の定常状態レベルが比較的高いことを意味する。
【０１１２】
式Ｉの化合物がＡＭＰＫ活性化剤となり得る場合、それらは、従って、本明細書に記載のものなどの疾患、とりわけ癌の治療に有用となり得る。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、ヒト乳癌細胞株（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）を使用するアッセイで試験した場合、細胞増殖の速度を低下させ得る。化合物は、従って、この種の腫瘍、および一般に癌の生存能力に対して有益な抑制作用を有し得る。式Ｉの化合物はまた、ｐ５３状態に関係なく、ＭＣＦ−７、ＰＣ−３、ジャーカット（Jurkat）、ＳＫ−ＯＶ−３、ＨＬ６０、ＭＶ４−１１、ＨＴ−２９、Ｋ５６２、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６ｗｔ、Ａ−５４９、ＤＵ−１４５、ＬＯＶＯ、ＨＣＴ−１１６およびＰＡＮＣ−１など（しかし、これらに限定されるものではない）の、他の癌細胞株（例えば、任意のｐ５３突然変異体またはｐ５３ヌル細胞株）で試験した場合、細胞増殖の速度を低下させ得る。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、従って、細胞増殖の抑制に適応される。式Ｉの化合物は、従って癌の治療に適応される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態により、癌治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体の使用を提供する。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、原発癌と転移癌の両方の治療に有用となり得る。
【０１１７】
「癌」という用語は、当業者には、制御不能の細胞分裂およびこれらの細胞が他の組織に侵入する能力、侵入、増殖による隣接組織への直接浸潤、または転移による遠隔部位への着床を特徴とする障害の種類の１つ以上の疾患を含むものと理解されるであろう。
【０１１８】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、癌細胞の増殖を抑制することができる。「増殖」とは、癌細胞の数および／またはサイズの増大を含む。
【０１１９】
代わりに、または好ましくはそのうえ、式Ｉの化合物は癌細胞の転移を抑制することができる。
【０１２０】
１
「転移」とは、癌細胞が対象の体内の原発腫瘍部位から対象の体内の他の１つ以上の領域（ここで、細胞はその後、二次性腫瘍を形成し得る）に移動または移行すること（例えば、侵襲性（invasiveness））を意味する。従って、一実施形態では、本発明は、担癌対象の二次性腫瘍の形成を、全部または一部抑制する化合物および方法を提供する。当業者には、「転移」に対する式Ｉの化合物の作用は、このような化合物が癌細胞の増殖に対して有し得るまたは有し得ないどのような作用とも異なることが分かるであろう。
【０１２１】
有利には、式Ｉの化合物は、癌細胞の増殖および／または転移を選択的に抑制できる可能性がある。
【０１２２】
「選択的に」とは、併用製品（combination product）が非癌細胞の機能（例えば、増殖）を調節する以上に、癌細胞の増殖および／または転移を抑制することを意味する。好ましくは、化合物は、癌細胞の増殖および／または転移のみを抑制する。
【０１２３】
式Ｉの化合物は、あらゆる腫瘍（非固形腫瘍、および好ましくは固形腫瘍、例えば、器官に関係なく、癌、腺腫、腺癌、血液癌など）を含む、どのような種類の癌の治療にも適している可能性がある。例えば、癌細胞は、乳房、胆管、脳、結腸、胃、生殖器、甲状腺、造血系、肺および気道、皮膚、胆嚢、肝臓、鼻咽頭、神経細胞、腎臓、前立腺、リンパ腺ならびに胃腸管の癌細胞からなる群から選択され得る。好ましくは、癌は大腸癌（結腸直腸腺腫を含む）、乳癌（例えば、閉経後乳癌）、子宮体癌、造血系の癌（例えば、白血病、リンパ腫など）、甲状腺癌、腎臓癌、食道腺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、および子宮頸癌からなる群から選択される。さらに好ましくは、癌は、大腸癌、前立腺癌、および特に乳癌からなる群から選択される。癌が非固形腫瘍である場合、それは、好ましくは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病 (ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病 (ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病 (ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病 (ＣＬＬ））などの造血器腫瘍である。
【０１２４】
好ましくは、癌細胞は乳癌細胞である。
【０１２５】
本発明の別の実施形態により、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を有効量投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１２６】
式Ｉの化合物はまた、ＡＭＰＫの活性化により寛解する障害または症状の治療に有用となり得る。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、癌によって起こる副作用（例えば、悪質液）の治療に使用するのに適している可能性がある。
【０１２８】
本発明の別の実施形態により、ＡＭＰＫの活性化により寛解する障害または症状を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体の使用を提供する。
【０１２９】
「ＡＭＰＫの活性化により寛解する障害または症状」という用語は、当業者には、癌の他に、糖尿病、高インスリン血症およびそれに伴う症状、線維化が関与する症状／障害、性機能不全、骨粗鬆症、および神経変性疾患を含むものと理解されるであろう。
【０１３０】
従って、式Ｉの化合物はまた、高インスリン血症によって起こる、高インスリン血症に関連する、または高インスリン血症が一因となる障害または症状の治療に適応され得る。
【０１３１】
「高インスリン血症によって起こる、高インスリン血症に関連する、または高インスリン血症が一因となる障害または症状」または「高インスリン血症およびそれに伴う症状の治療」という用語は、当業者には、高インスリン血症およびそれに伴う症状、例えば、２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、メタボリック・シンドローム、異脂肪血症、小児高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、脂肪肝状態、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管症状（脳卒中など）、全身性エリトマトーデス、神経変性疾患（アルツハイマー病など）、および多嚢胞性卵巣症候群を含むものと理解されるであろう。他の疾患状態としては、慢性腎不全などの進行性腎疾患が挙げられる。好ましい障害としては、高インスリン血症、および特に２型糖尿病が挙げられる。
【０１３２】
式Ｉの特定の化合物はまた、部分的なアゴニスト活性を示すというさらなる利点を有し得、従って、インスリン産生の促進が必要な晩期２型糖尿病などの症状に有用となり得る。「アゴニスト活性」とは、直接および間接的に作用するアゴニストを含む。
【０１３３】
本発明の別の実施形態により、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を有効量投与することを含む、ＡＭＰＫの活性化により寛解する障害または症状の治療方法を提供する。有効量は、医師が決定することができ、以下に限定されるものではないが、疾患の段階、年齢、性別および病理組織学的所見を含む患者の臨床パラメータを評価することにより、特定の患者に対して決定されることになる。
【０１３４】
従って、式Ｉの化合物はまた、線維化が関与する症状／障害の治療にも有用となり得る。式Ｉの化合物はまた、性機能不全の治療（例えば、勃起不全の治療）にも有用となり得る。
【０１３５】
線維症が関与する症状／障害としては、瘢痕の治癒、ケロイド、強皮症、肺線維症（特発性肺線維症を含む）、腎原発性全身性線維症、および心血管線維症（心内膜心筋線維症を含む）、全身性硬化症、肝硬変、眼黄斑変性、網膜および硝子体網膜症、クローン病／炎症性腸疾患、術後瘢痕組織形成、放射線および化学療法薬によって誘発される線維症、ならびに心血管線維症が挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
【０１３６】
従って、式Ｉの化合物はまた、骨粗鬆症の治療にも有用となり得る。
【０１３７】
従って、式Ｉの化合物はまた、炎症の治療にも有用となり得る。
【０１３８】
従って、式Ｉの化合物はまた、性機能不全の治療にも有用となり得る。
【０１３９】
従って、式Ｉの化合物はまた、心不全の治療にも有用となり得る。
【０１４０】
従って、式Ｉの化合物はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ポリグルタミン病（脊髄延髄筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、および多数の脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）など））の治療にも有用となり得る。
【０１４１】
誤解を避けるため、本発明に関して、「治療」、「療法」、および「治療方法」という用語は、必要とする患者の治療的処置または対症療法、ならびに当該疾患状態に罹りやすい患者の予防的処置および／または診断を含む。
【０１４２】
「患者」は、哺乳動物（ヒトを含む）患者を含む。
【０１４３】
「有効量」という用語は、治療を受ける患者に治療効果をもたらす（例えば、疾患の治療または予防に十分な）化合物の量を指す。この効果は、客観的（即ち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）であっても、または主観的（即ち、対象が効果を示すまたは感じる）であってもよい。
【０１４４】
本発明により式Ｉの化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、化合物を薬学的に許容される剤形で含む医薬製剤の形態で、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮膚投与、皮下投与、経粘膜（例えば、舌下またはバッカル）投与、直腸投与、経皮投与、経鼻投与、経肺（例えば、経気管または経気管支）投与、局所投与、他の任意の非経口経路で投与される。好ましい投与方法としては、経口投与、静脈内投与、皮膚または皮下投与、経鼻投与、筋肉内投与、または腹腔内投与が挙げられる。
【０１４５】
式Ｉの化合物は、一般に、目的の投与経路および標準的な薬務を十分考慮して選択され得る薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された医薬製剤として投与されるであろう。このような薬学的に許容される担体は、薬理活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用または毒性のないものとすることができる。適した医薬製剤は、例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy,  １９ｔｈ  ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania  （１９９５）に記載されている。非経口投与では、発熱性物質を含有せず、必要なｐＨ、等張性、および安定性を有する非経口投与に許容される水溶液を使用してもよい。適した溶液は当業者に周知であり、多数の方法が文献に記載されている。また、薬物投与方法の簡単な総括は、例えば、Langer, Science ２４９，  １５２７  （１９９０）に記載されている。
【０１４６】
他に、適した製剤の製造は、常法を使用して、および／または、標準的なおよび／または一般に許容された薬務に従って、当業者により本発明の方法以外で達成されてもよい。
【０１４７】
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体と、薬学的に許容される製剤添加物（補助剤、賦形剤または担体など）を組み合わせて含む、医薬組成物を含む。
【０１４８】
製剤中の式Ｉの化合物の量は、治療する症状の重症度、および治療を受ける患者、ならびに使用する化合物によって決まることになるが、当業者により本発明以外の方法で決定されてもよい。
【０１４９】
式Ｉの化合物は、治療する障害、および治療を受ける患者、ならびに投与経路に応じて、様々な治療有効量で、それを必要とする患者に投与されてもよい。
【０１５０】
しかし、本発明に関して、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠で哺乳動物に治療反応を生じさせるのに十分でなければならない。当業者には、正確な用量および組成の選択ならびに最も適切な投与計画（delivery regimen）は、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療する症状の性質および重症度、および治療を受ける患者の体調および精神的明瞭性、ならびに特定の化合物の効力、治療を受ける患者の年齢、症状、体重、性別および反応、および疾患の段階／重症度に影響されることが分かるであろう。
【０１５１】
投与は、連続投与であってもまたは間欠投与（例えば、ボーラス注射による）であってもよい。用量は、また、投与のタイミングおよび頻度によって決定されてもよい。経口投与または非経口投与の場合、用量は、１日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（または、使用される場合、それに対応する量の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）の範囲であってもよい。
【０１５２】
いずれにしても、開業医または他の当業者は、個々の患者に最適となる実際の用量を慣例的に決定することができるであろう。前述の用量は、平均的な場合の典型例であり、もちろん、個々にそれより高用量または低用量の方が有利な場合もあり、このような用量も本発明の範囲に入る。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、併用療法で、癌の治療に有用な他の１種類以上の薬物と併用または併用投与されてもよい。
【０１５４】
本発明の別の実施形態により、
（Ａ）式Ｉの化合物；および
（Ｂ）癌の治療に有用な他の治療薬、
を含み、
成分（Ａ）および（Ｂ）がそれぞれ、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合して製剤化されている、
併用製品を提供する。
【０１５５】
癌の治療に有用な別の治療手段としては、医師に既知のものの中でもとりわけ、細胞増殖抑制剤、放射線療法および光線力学的治療法などの標準的な癌治療法が挙げられる。
【０１５６】
他の治療薬が細胞増殖抑制剤（タキサン（例えば、ドセタキセル、および特にパクリタキセル）または、好ましくはプラチン（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）またはアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）など）または血管新生阻害剤、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体であることが好ましい。しかし、他の治療薬はまた、以下、
（ｉ）タモキシフェン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤 （即ち、末梢組織におけるアロマターゼ経路による副腎アンドロゲンからのエストロゲンの産生を阻止する化合物）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体。好ましいＡＩとしては、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタン（exemastane）が挙げられる；
（ｉｉｉ）トラスツズマブ（Herceptin）、または癌の治療に有用な別の抗体（ベバシズマブ、セツキシマブまたはパニツムマブなど）；
（ｉｖ）チロシンキナーゼ阻害剤（即ち、チロシン残基の自己リン酸化を、測定可能な程度、阻止し（または阻止することができ）、それによって腫瘍細胞内の細胞内シグナル伝達経路の活性化を防止する化合物）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体。好ましいＴＫＩとしては、ＴＫに属する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリー、および／またはＨＥＲファミリー（ＨＥＲ−１／ヒト上皮成長因子（ＥＧＦＲ；ｅｒｂＢ１）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）、ＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）、および特にＨＥＲ２（ｅｒｂＢ２）など）の阻害剤が挙げられる。好ましいＴＫＩとしては、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、カネルチニブ、スニチニブ、ザクティマ、バタラニブ、ソラフェニブ、レフルノミド、および特にラパチニブが挙げられる；
（ｖ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｖｉ）ビグアナイド（フェンホルミン、ブホルミン、または最も好ましくはメトホルミンなど）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｖｉｉ）スタチン（フルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、および特にロバスタチンなど）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｖｉｉｉ）哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の活性阻害剤（ラパマイシンなど）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｉｘ）オリゴマイシン（オリゴマイシンＡ、オリゴマイシンＢ、オリゴマイシンＣ、オリゴマイシンＤ（ルタマイシンＡ）、オリゴマイシンＥ、オリゴマイシンＦ、ルタマイシンＢ、４４−ホモオリゴマイシンＡおよび４４−ホモオリゴマイシンＢなど）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｘ）ＡＩＣＡＲ（アミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチド）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｘｉ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（チアゾリジンジオンも含む）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｘｉｉ）Ａ−７６９６６２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｘｉｉｉ）Ｄ９４２（５−（３−（４−（２−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−フェニル）プロピル）フラン−２−カルボン酸）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｘｉｖ）ＡＭ２５１（ＣＢ1受容体アンタゴニスト）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
（ｘｖ）ＳＩＲＴ１活性化剤（レスベラトロールおよびＳＲＴ−１７２０（Ｎ−［２−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル］フェニル］キノキサリン−２−カルボキサミド）など）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；および／または
（ｘｖｉ）サリドロシド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体；
から選択されてもよい。
【０１５７】
「アゴニスト」とは、直接および間接的に作用するアゴニストを含む。
【０１５８】
前述の種類の化合物（ｖ）〜（ｖｉｉ）を前述のように癌の治療に使用し得ることが、最近、文献（例えば、Mol. Cancer Ther,  ５，  ４３０  （２００６）, Cancer Res.,  ６６，  １０２６９  （２００６）  およびInt. J. Cancer,  １１８，  ７７３  （２００６）を参照）に示唆された。
【０１５９】
他の治療薬が（特に）上記の部類（ｉ）または（ｉｉ）に入る場合、本発明の実施形態による併用製品は、ＥＲ陽性癌および／または初期乳癌の治療に、例えば、補助療法（即ち、手術後の癌の再発のリスクを低下させる）に、術前補助療法（腫瘍摘出術が可能となるように、手術前に大きい乳癌を退縮させる）に、初期治療後に再発した乳癌のコントロールに、または最初の診断時に切除不可能である乳癌のコントロールに、特に有用である。本発明の実施形態によるこのような併用製品は、また、乳癌のリスクが高い患者の治療にも特に有用である。
【０１６０】
他の治療薬が（特に）上記の部類（ｉｉｉ） または（ｉｖ）に入る場合、本発明の実施形態による併用製品は、ＨＥＲ２陽性癌の治療に特に有用である。
【０１６１】
上記の部類（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｖ）〜（ｘｖｉ）に記載の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体は、前述の通りである。特に、他の治療薬がタモキシフェンである場合、好ましい薬学的に許容される塩としてはクエン酸塩が挙げられ、他の治療薬がイマチニブである場合、好ましい薬学的に許容される塩としてはメタンスルホン酸塩が挙げられ、他の治療薬がスニチニブである場合、好ましい薬学的に許容される塩としてはマレイン酸塩が挙げられる。
【０１６２】
本明細書に記載の併用製品は、式Ｉの化合物と他の治療薬との併用投与を提供し、従って、それらの製剤の少なくとも１つが式Ｉの化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む別々の製剤として提供されてもよく、または、配合剤として提供（即ち、製剤化）されてもよい（即ち、式Ｉの化合物と他の治療薬を含む単一の製剤として提供されてもよい）。
【０１６３】
従って、さらに、
（１）式Ｉの化合物；癌の治療に有用な他の治療薬；および薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体を含む医薬製剤；ならびに
（２）以下の成分、
（ａ）薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された式Ｉの化合物を含む医薬製剤；および
（ｂ）薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、癌の治療に有用な他の治療薬を含む医薬製剤、
を含み、これらの成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ他方と併用投与されるのに適した形態で提供される、複数部分からなるキット、
を提供する。
【０１６４】
前述の複数部分からなるキットの成分（ａ）および（ｂ）は、同時に投与されてもまたは順次投与されてもよい。
【０１６５】
本発明の別の実施形態により、前記で定義した複数部分からなるキットの製造方法を提供するが、本方法は、前記で定義した成分（ａ）を前記で定義した成分（ｂ）と組み合わせて、このようにして２つの成分を互いに併用投与するのに適したものにすることを含む。
【０１６６】
２つの成分を互いに「組み合わせる」とは、複数部分からなるキットの成分（ａ）および（ｂ）を、
（ｉ）別々の製剤として（即ち、互いに独立して）提供し、併用療法で互いに併用するために、それらを後で合わせ得る；または
（ｉｉ）併用療法で互いに併用するために、「併用パック」の別々の成分として一緒に包装し、提供し得る；
ことを含む。
【０１６７】
従って、さらに、
（Ｉ）本明細書で定義した成分（ａ）および（ｂ）の一方；ならびに
（ＩＩ）その成分を２つの成分の他方と併用するための使用説明書、
を含む、複数部分からなるキットを提供する。
【０１６８】
本明細書に記載の複数部分からなるキットは、繰り返し投与するために、適切な量／用量の式Ｉの化合物を含む１種類以上の製剤、および／または適切な量／用量の他の治療薬を含む１種類以上の製剤を含んでもよい。１種類以上の製剤（どちらかの薬理活性化合物を含む）が存在する場合、このような製剤は、どちらかの化合物の用量、化学的組成および／または物理的形態に関して、同じであっても、または異なってもよい。
【０１６９】
本明細書に記載の複数部分からなるキットに関して、「併用投与」とは、式Ｉの化合物および他の治療薬を含む各製剤が、当該症状の治療期間中、順次、別々に、および／または同時に投与されることを含む。
【０１７０】
従って、本発明の実施形態による併用製品に関して、「併用投与」という用語は、当該症状の治療期間中、併用製品の２つの成分（式Ｉの化合物と他の治療薬）を一緒に、または時間的に十分近接して（任意選択により繰り返し）投与し、同じ治療期間中に式Ｉの化合物を含む製剤または他の治療薬を含む製剤のどちらかを他方の成分の非存在下で単独で（任意選択により繰り返し）投与する場合よりも大きい有益な効果を患者にもたらすことができるようにすることを含む。併用により、特定の症状に関して、および特定の症状の治療期間中に、より大きい有益な効果が得られるかどうかの判定は、治療または予防する症状によるが、当業者によって慣例的に達成されてもよい。
【０１７１】
さらに、本発明の実施形態による複数部分からなるキットに関して、「併用」という用語は、２種類の製剤の一方または他方が、他方の成分の投与前に、他方の成分の投与後に、および／または他方の成分の投与と同時に（任意選択により繰り返し）投与され得ることを含む。これに関して使用する場合、「同時投与」および「同時に投与」という用語は、式Ｉの化合物と他の治療薬の個々の用量が互いに４８時間以内（例えば、２４時間以内）に投与されることを含む。
【０１７２】
本明細書に記載の化合物／併用／方法／使用は、本明細書に記載の症状の治療において、それらが、これらの症状の治療に使用される従来技術で既知の類似の化合物、併用、方法（治療）、もしくは使用と比較して、または、さもなければ、例えば、国際出願ＷＯ２００７／０１０２７３号明細書およびＷＯ２００７／０１０２８１号明細書に開示されている化合物と比較して、医師および／または患者に好都合である、有効性が高い、毒性が低い、選択性が高い、活性範囲が広い、強力である、副作用が少ない、または他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという利点を有し得る。
【０１７３】
さらに、このような利点は、式Ｉの化合物がＡＭＰＫ活性化剤であることからもたらされる可能性がある（例えば、とりわけ、本明細書に記載の化合物は、比較的選択性が高く、副作用、例えば、胃腸の副作用が少ない可能性があると記載されている場合）。
【０１７４】
ここで、本発明の特定の態様を具体化する好ましい非限定例を、以下の図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】ＡＭＰＫリン酸化に対する実施例１の化合物または実施例２ｃの化合物の作用を示す図である。血清非含有培地中でＰＣ３細胞を２４時間飢餓処理した後、実施例１の化合物または実施例２ｃの化合物０．３μＭ、０．６μＭ、１．２μＭおよび２．５μＭを添加し、さらに４時間インキュベートした。図は、実施例１の化合物または実施例２ｃの化合物によるＡＭＰＫリン酸化の典型的な免疫ブロットを示す。実施例１の化合物および実施例２ｃの化合物は、ＰＣ３細胞中のＡＭＰＫリン酸化を促進する。
【図２】全ＡＭＰＫレベルと比較したＡＭＰＫリン酸化に対する、およびアセチル補酵素Ａ（アセチル−ＣｏＡ）カルボキシラーゼ・リン酸化（ＡＭＰＫの基質）に対する実施例の選択された化合物の作用を示す図である。血清非含有培地中でＰＣ３細胞を１６時間飢餓処理した後、選択された化合物１μＭおよび５μＭを添加し、さらに４時間インキュベートした。図は、全ＡＭＰＫレベル（Pan-AMPK）、および、ＡＭＰＫレベルおよび実施例の選択された化合物によるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ・リン酸化の典型的な免疫ブロットを示す。実施例の選択された化合物は、ＰＣ３細胞中のＡＭＰＫリン酸化を促進し、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼのリン酸化を誘導する。
【図３】図３は、実施例１および実施例２ｃの化合物がＡＭＰＫのＰＰ２Ｃ−α１介在脱リン酸化を低減し得ることを示す図である。化合物をアッセイで２．５μＭ、５μＭおよび１０μＭの濃度で（図に示す通り）試験した。
【発明を実施するための形態】
【０１７６】
以下の実施例で本発明を説明するが、実施例では以下の略語を使用することがある。
ＢｒｄＵ    ５−ブロモ−２−デオキシウリジン
ｎＢｕＬｉ    Ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＳ        エレクトロ・スプレー
Ｅｔ2Ｏ     ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＬＣ        液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＳ        質量分析法
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０１７７】
製造経路が記載されていない場合、当該中間体は市販されている（例えば、Chemical Diversity, San Diego,  ＣＡ，ＵＳＡまたは他の利用可能な販売元から）。
【０１７８】
一般的手順
ＬＣ−ＭＳは、ＡＣＥ  ３  Ｃ８カラム（３０×３．０ｍｍ）を備えたSciex  ＡＰＩ  １５０  ＬＣ／ＥＳ−ＭＳで１ｍＬ／分の流量を使用して行った。アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含有する）の２つの勾配系：Ａ）１０分未満で５〜１００％、その後２分間１００％定組成、またはＢ）２分未満で９０〜１００％、その後２分間１００％定組成を溶離に使用する。また、直接注入ＥＳ−ＭＳはBruker Esquire  ＬＣ／ＥＳ−ＭＳで行った。1Ｈ核磁気共鳴は、Bruker Avance  ＤＲＸ  ４００分光計で、４００．０１ＭＨｚで、残留溶媒を内部標準として使用して記録した。
【０１７９】
塩化ベンゾイルからベンゾイルイソチオシアネートを合成する一般的手順
塩化ベンゾイル（５ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミンブロマイド（０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合したものに、イソチオシアン酸カリウム（１３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を室温で添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、短いシリカ・ゲル・プラグでろ過し、蒸発させて、高純度のベンゾイルイソチオシアネート（1Ｈ  ＮＭＲによる）を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【実施例】
【０１８０】
実施例１
５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１２】
0005982281.tif 000013
（ｉ）１−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素
窒素下で３−トリフルオロメチルベンジル尿素（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。５分後のＨＰＬＣ分析から、期待の生成物に完全に反応したことが分かった。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）を添加して、相を分離した。水相をＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧濃縮し、黄色油状物４１２ｍｇを得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、純粋な生成物（1Ｈ  ＮＭＲによる）１９３ｍｇ（４６％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９５．２％；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １３．３４（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ，４Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）５．８２（ｓ，２Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０１８１】
（ｉｉ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
臭素（ＥｔＯＨ０．５ｍＬ中１６ｍｇ）を１−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］尿素（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析から、３０分間撹拌した後、生成物にほぼ完全に変換したことが分かった。反応を１．５時間後に完了させた。水（３ｍＬ）を添加し、得られた水相をＥｔ2Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して、粗製物４３．５ｍｇ（純度約９０％）を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）（XTerra Prep  ＭＳ  Ｃ１８  ５ｍｍ  １９ｘ５０ｍｍカラム、流量２５ｍｌ／分、５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ4ＨＣＯ3／ＡＣＮ、６分で５〜９７％ＡＣＮ、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づいて画分を収集）で精製し、生成物２１．７ｍｇ（５２％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９８．５％，ＭＳ：ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）．
【０１８２】
実施例２
次の化合物は、上記明細書中に記載の手順を使用して製造した（化合物（ｃ）および（ｅ））、または上記明細書中に記載の手順を使用して製造してもよい。
ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１３】
0005982281.tif 000014
ｂ）４−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１４】
0005982281.tif 000015
ｃ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１５】
0005982281.tif 000016
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，７．８１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８ [Ｍ＋Ｈ]+；
ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１６】
0005982281.tif 000017
ｅ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［フェニルメチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１７】
0005982281.tif 000018
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+；
ｆ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−フェネチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
【化１８】
0005982281.tif 000019
ｇ）４−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化１９】
0005982281.tif 000020
ｈ）４−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２０】
0005982281.tif 000021
ｉ）３−［［（５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２１】
0005982281.tif 000022
ｊ）５−［（６−クロロ−３−ピリジル）イミノ］−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２２】
0005982281.tif 000023
ｋ）４−［［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］アミノ］ベンゾニトリル
【化２３】
0005982281.tif 000024
ｌ）４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２４】
0005982281.tif 000025
ｍ）４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２５】
0005982281.tif 000026
ｎ）３−[５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−４−イル］メチル］ベンゾニトリル
【化２６】
0005982281.tif 000027
ｏ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−［［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２７】
0005982281.tif 000028
ｐ）４−[１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−（４−クロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２８】
0005982281.tif 000029
ｑ）５−[（４−クロロフェニル）メチルイミノ］−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化２９】
0005982281.tif 000030
【０１８３】
実施例３
Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３０】
0005982281.tif 000031
（ｉ）Ｎ−[３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−ウレイドカルボチオイル］−ベンズアミド
（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素（２１８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および１６３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）ベンゾイルイソチオシアネートをアセトンに溶解し、混合物を加熱還流した。１８時間還流した後、ＨＰＬＣ−ＭＳから、非常にクリーンな反応で期待の生成物にほぼ完全に変換したことが分かった。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色固体３４７ｍｇを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳから、純度約９０％であることが分かった。
【０１８４】
粗製物の一部は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，７．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）．
【０１８５】
（ｉｉ）Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
臭素（ＥｔＯＨ０．５ｍＬ中１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−ウレイドカルボチオイル］−ベンズアミド（上記工程（ｉ）から）（４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ））のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に室温で滴下した。ＨＰＬＣ−ＭＳから、１５分後に反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧除去して、橙色固体５１ｍｇを得た。固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、乾燥後に純粋な生成物２５ｍｇ（６３％）をオフホワイトの固体として得た。
３０ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３８０．０，ＨＰＬＣ純度：９９％．
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．６３−７．６９（ｍ，３Ｈ）７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）．
【０１８６】
実施例４
次の化合物は、上記明細書中に記載の手順を使用して製造した（化合物（ａ）〜（ｆ）および（ｊ）〜（ｒ））、または上記明細書中に記載の手順を使用して製造してもよい。
ａ）４−フルオロ−Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３１】
0005982281.tif 000032
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３９８．０，ＨＰＬＣ純度：１００％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ：８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．３７Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）；
ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アセトアミド
【化３２】
0005982281.tif 000033
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４１２，ＨＰＬＣ純度：１００％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，５．３７Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２  Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）；
ｃ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３３】
0005982281.tif 000034
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３８２．０，ＨＰＬＣ純度：１００％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２３，４．１５，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）
ｄ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３４】
0005982281.tif 000035
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３６４．０，ＨＰＬＣ純度：１００％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）；
ｅ）４−クロロ−Ｎ−［２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３５】
0005982281.tif 000036
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３８０．０，ＨＰＬＣ純度：１００％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）；
ｆ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−（フェノキシ）エチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３６】
0005982281.tif 000037
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３７７．０，ＨＰＬＣ純度：１００％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，７．３２Ｈｚ，２Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，３Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）；
ｇ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３７】
0005982281.tif 000038
ｈ）４−クロロ−Ｎ−［２−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３８】
0005982281.tif 000039
ｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化３９】
0005982281.tif 000040
ｊ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化４０】
0005982281.tif 000041
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．７８（ｓ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）；
ｋ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル]−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化４１】
0005982281.tif 000042
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３６０，ＨＰＬＣ純度：９５％；
ｌ）２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化４２】
0005982281.tif 000043
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３９８，ＨＰＬＣ純度：９５％；
ｍ）２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１  ，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化４３】
0005982281.tif 000044
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３９８，ＨＰＬＣ純度：９８％
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８０（ｓ，２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ｎ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド
【化４４】
0005982281.tif 000045
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４１４，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｏ）Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアミド
【化４５】
0005982281.tif 000046
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４６６，ＨＰＬＣ純度：９５％；
ｐ）３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化４６】
0005982281.tif 000047
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]：３６６，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｑ）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化４７】
0005982281.tif 000048
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３８２，ＨＰＬＣ純度：１００％；および
ｒ）３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ベンズアミド
【化４８】
0005982281.tif 000049
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３６６，ＨＰＬＣ純度：９５％．
【０１８７】
化合物４ｊ−４ｒは、式ＩＩＩの化合物から、式ＩＶ（式中、Ｌ2は塩素であり、Ｗ1は−Ｃ（Ｏ）−である）の化合物（置換塩化ベンゾイル）との反応により合成した。
【０１８８】
化合物４ｊ−４ｒは、次のように小規模な化合物ライブラリーとして合成した。
５−アミノ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]チアジアゾール−３−オンおよびピリジンをアセトニトリル４００μｌ中で混合した。酸塩化物のアセトニトリル（１００μｌ）溶液を添加した。終夜、反応を撹拌した。２Ｍ  ＫＯＨ５０μｌを添加して、二置換副生成物を加水分解した。１日後に、反応をＴＦＡ１００μｌで酸性化し、ＤＭＳＯ／メタノール／水で２ｍｌに希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ace Ｃ８，５μｍ、２１×５０ｍｍ、流量２５ｍｌ／分、勾配：６分間にわたり水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）で精製した。
【０１８９】
実施例５
ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−（２−フェノキシエチル）−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；および
ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（２−フェノキシエチル）−[１，２，４]チアジアゾール−３−オン；
【化４９】
0005982281.tif 000050
（ｉ）（２−フェノキシエチル）−尿素
２−フェノキシエチルアミン（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および尿素（３００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのマイクロ波合成用バイアルに入れた。濃ＨＣｌ（２００μＬ）および水（５００μＬ）を添加し、マイクロ波を照射して混合物を１５０℃に３０分間加熱した。冷却後、バイアルは白色沈殿で一杯であった。固体を濾過により捕集し、水で数回に分けて洗浄した。真空乾燥器で乾燥した後、生成物１６７ｍｇ（９３％）を白色結晶性物質として単離した。ＨＰＬＣ−ＭＳから、生成物は、生成物６７％とジアルキル化生成物３３％の混合物からなることが分かった。フラッシュ・クロマトグラフィー：（シリカ、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することにより、純粋な生成物７９ｍｇ（４４％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ，３Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９０】
（ｉｉ）（ａ）１−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］−１−（２−フェノキシエチル）尿素
（ｂ）１−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］−１−（２−フェノキシエチル）尿素
（２−フェノキシエチル）−尿素（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、上記工程（ｉ）から）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。１．５時間後のＨＰＬＣから、出発物質がほぼ完全に消失したことが分かった。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加して、相を分離した。水相をさらに２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧濃縮し、黄色油状物１５８ｍｇを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳは、期待の分子量（ｍ／ｚ＝３８４）を有する２種類の生成物を示した。
フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、
生成物ａ：２９ｍｇ，Ｔｒ＝２．８７５分（ACE、３分間で１０〜９７％ＣＨ3ＣＮ、１ｍＬ／分）：純度７３％，ｍ／ｚ＝３８４
生成物ｂ：３４ｍｇ（Ｆｒ  １１−１６）Ｔｒ＝２．９０８分（ACE、３分間で１０〜９７％ＣＨ3ＣＮ、１ｍＬ／分）：純度９７％，ｍ／ｚ＝３８４
を得た。
【０１９１】
２種類の生成物について、それ以上キャラクタリゼーションは行わなかった。それらを２つの別々の実験で環化した。
【０１９２】
ｉｉｉ）（ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−４−（２−フェノキシエチル）−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン；
（ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（２−フェノキシエチル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
実施例１の工程（ｉｉ）に記載の方法により、工程（ｉｉ）（ａ）および（ｉｉ）（ｂ）の化合物を環化して生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、所望の化合物を得た。
５（ａ）：ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３８５．０，ＨＰＬＣ純度：９７％，1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝７．３２，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ）３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ）
５（ｂ）：ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３８５．０，ＨＰＬＣ純度：１００％；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．０１（Ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，３Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９３】
実施例６
４−ベンズヒドリル−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミノ−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン
【化５０】
0005982281.tif 000051
次の化合物は、最後の環化工程で溶媒としてＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＡｃを使用したことを除き、実施例１および５に関して記載したのと同じ方法を使用し、適切な出発物質を用いて生成した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９８％（ACE），９６％（XTerra）；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，５Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，４Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）．
【０１９４】
実施例７
ａ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド
【化５１】
0005982281.tif 000052
（ｉ）Ｎ−（カルバモイルカルバモチオイル）−４−クロロ−ベンズアミド
４−クロロベンゾイルイソチオシアネート（３９５ｍｇ）および６００ｍｇ尿素（５当量）をアセトン３０ｍＬ中で混合し、１日還流撹拌した。反応を濃縮し、残留物をジエチルエーテルでスラリー化した。残留物を濾過により捕集し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０１９５】
（ｉｉ）４−クロロ−Ｎ−（３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
上記工程（ｉ）で得られたＮ−（カルバモイルカルバモチオイル）−４−クロロ−ベンズアミド（３５０ｍｇ）を酢酸エチル５０ｍＬと混合した。臭素（２２４ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を添加した。３０分後に、水１０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬを添加した。混合物を濃縮し、残留物を水／メタノールでトリチュレートし、減圧乾燥して、生成物を白色固体（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率７０％）として得た。
【０１９６】
（ｉｉｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム５５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ５ｍＬ中で混合した。４−フルオロベンジルブロマイド３８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。有機相を水２×１００ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体（８ｍｇ、２２μｍｏｌ、１１％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ５．１７（ｓ，２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．１９−８．２３（ｍ，２Ｈ）１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９３％
【０１９７】
次の化合物は、実施例７（ａ）で開示した方法により製造してもよい。
ｂ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド
【化５２】
0005982281.tif 000053
ｃ）４−クロロ−Ｎ−［３−オキソ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］ベンズアミド
【化５３】
0005982281.tif 000054
ｄ）Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化５４】
0005982281.tif 000055
ｅ）Ｎ−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化５５】
0005982281.tif 000056
ｆ）Ｎ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
【化５６】
0005982281.tif 000057
ｇ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−５−イリデン］−ベンズアミド
【化５７】
0005982281.tif 000058
【０１９８】
実施例８
次の化合物は、工程（ｉ）において、
（ｉ）尿素誘導体の第１級窒素へのイソチオシアネート誘導体のカップリングを確実にするため、第１の工程で塩基を使用しない；
（ｉｉ）２０％ＤＭＦ／アセトニトリルを溶媒として使用する；および
（ｉｉｉ）反応混合物を４８時間８０℃で撹拌した、
ことを除き、実施例１に記載の手順を使用して製造した（ａ〜ｄ、ｆ、ｋ、ｌ、ｏ〜ｒおよびｗ）、または実施例１に記載の手順を使用して製造してもよい。
【０１９９】
ａ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
【化５８】
0005982281.tif 000059
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）６．９２（ｑ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｑ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｂ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
【化５９】
0005982281.tif 000060
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８１（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ純度：９５％；
ｃ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
【化６０】
0005982281.tif 000061
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８０（ｓ，３Ｈ）７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｄ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
【化６１】
0005982281.tif 000062
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８３（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９７％；
ｅ）１，５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−（ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
【化６２】
0005982281.tif 000063
ｆ）５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−フェネチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−オン；
【化６３】
0005982281.tif 000064
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９７％；
ｇ）２−［２−［（４−クロロフェニル）−メチル−アミノ］エチル］−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化６４】
0005982281.tif 000065
ｈ）２−［２−（４−クロロフェニル）スルファニルエチル］−５−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化６５】
0005982281.tif 000066
ｉ）３−［［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−２−イル］メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化６６】
0005982281.tif 000067
ｊ）５−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化６７】
0005982281.tif 000068
ｋ）２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
【化６８】
0005982281.tif 000069
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８２（ｓ，２Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９５％；
ｌ）２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン；
【化６９】
0005982281.tif 000070
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．７９（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+ ，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｍ）５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７０】
0005982281.tif 000071
ｎ）５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７１】
0005982281.tif 000072
ｏ）２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７２】
0005982281.tif 000073
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｐ）２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７３】
0005982281.tif 000074
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８２（ｓ，２Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｑ）２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７４】
0005982281.tif 000075
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８４（ｓ，２Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：１００％；
ｒ）２−［フェニルエチル］−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７５】
0005982281.tif 000076
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９５％；
ｓ）２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７６】
0005982281.tif 000077
ｔ）２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７７】
0005982281.tif 000078
ｕ）２−［（３−フルオロフェニル）メチル]−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７８】
0005982281.tif 000079
ｖ）２−［フェニルエチル］−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−オン
【化７９】
0005982281.tif 000080
ｗ）４−［［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］アミノ］ベンゾニトリル
【化８０】
0005982281.tif 000081
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ４．８２（ｓ，２Ｈ）７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），ＭＳ：３４５［Ｍ＋Ｈ］+，ＨＰＬＣ純度：９５％．
【０２００】
生物試験
供給源、腫瘍の種類、および組織形態を含む癌細胞株の説明は、the American Type Culture Collection （ＡＴＣＣ）またはそのウェブサイト（www.atcc.org）から得ることができる。細胞株は原発腫瘍と転移部位の両方に由来する（例えば、試験したものの中でもとりわけ、ＭＣＦ−７、 ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＨＴ−２９、ＳＫＯＶ−３およびＰＣ−３）。
【０２０１】
試験Ａ
細胞増殖アッセイ
試薬
Dulbecco改変Eagle培地（Ｄ−ＭＥＭ）＋１０００ｍｇ／Ｌグルコース＋GlutaMAXTM1＋ピルビン酸塩（Gibco ＃２１８８５−０２５）
Ｖ／Ｖ牛胎児血清（Gibco １０５００−０６４）
５−ブロモ−２−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）
３０ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０２０２】
ＰＣ−３癌細胞株を、１０％牛胎児血清を添加したＤ−ＭＥＭ（Gibco ２１８８５）中で増殖させた。９６ウェル・プレートに１ウェル当たり１５０００個の細胞を播種し、終夜インキュベートした。培養培地を血清非含有Ｄ−ＭＥＭに２４時間変更した。次いで、溶媒対照として０．２％ＤＭＳＯ、または０．２％ＤＭＳＯ中０．３μＭ、０．６μＭ、１．２μＭもしくは２．５μＭ（もしくは１．２５μＭ、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ（下記の表１に示す通り））の実施例１〜実施例８の選択された化合物を含有する血清非含有Ｄ−ＭＥＭに、クアドリュプリケート（quadruplicate）で培養培地を変更した。１８時間インキュベートした後、製造業者の推奨に従いＢｒｄＵを添加した。ＢｒｄＵの存在下で６時間インキュベートした後、培養培地を除去し、製造業者の推奨に従い、"Cell Proliferation ＥＬＩＳＡ, ＢｒｄＵ colorimetric" Roche (１１６４７２２９００１)を使用してＢｒｄＵ取り込みを測定した。
【０２０３】
結果
ＢｒｄＵ取り込みで測定した場合、ＰＣ−３細胞の増殖速度は、当該濃度の被験化合物によって低下する。例えば、上記アッセイにおいて、実施例１〜実施例８の選択された化合物は、溶媒対照（１単位のＢｒｄＵ取り込みを示す）と比較して、下記の表１に示す濃度で次の（おおよその）単位のＢｒｄＵ取り込みを示した。
【０２０４】
【表１】
0005982281.tif 000082
【０２０５】
試験Ｂ
ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデル−試験１
５週齢のAthymic ＢＡＬＢ/ｃＡヌードマウスはTaconic (Denmark)から納品され、それをバリア条件下で飼育し、１週間馴化させる。６週目に、１．８×１０6個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞（ＬＧＣ  Promochem‐ＡＴＣＣ）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Gibco  １００１０−０１５, Invitrogen）およびMatrigel HC (ＢＤ Biosciences)の５０／５０ｖ／ｖ溶液に懸濁したものをマウス１７匹の側腹部に皮下注射する。
【０２０６】
１１日後、マウス１６匹の触診可能な腫瘍を観察した。マウス２匹を犠牲にし、腫瘍を解剖し、検査した。それぞれマウス７匹からなる２群は、被験化合物１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の７９％ＰＢＳ／２０％ Solutol  ＨＳ  １５  （ＢＡＳＦ）／１％ＤＭＳＯ溶液または溶媒対照を腹腔内注射することにより、１日１回、それぞれ５〜３０日間処置される。マウスを頚椎脱臼により犠牲にし、腫瘍を解剖する。
【０２０７】
病理組織学的検査
腫瘍組織をＰＢＳ（４％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド（Scharlau  ＰＡ００９５, Scharlau Chemie  ＳＡ, Spain）含有）で、＋４℃で終夜固定した。３０％ｗ／ｖスクロース（ＢＤＨ  ＃１０２７４５Ｃ（www.vwr.com））を含有するＰＢＳ中、＋４℃で２４時間インキュベートすることにより腫瘍組織を凍結保存し、Tissue-Tek包埋剤（Sakura Finetek Europa  ＢＶ, Netherlands）に包埋する。１０μｍ凍結切片を作製し、Mayers Hematoxylin (Dako)で５分間染色し、水道水中で３×１０分間脱染した。Dako faramount水性封入剤を使用してスライドを封入し、Nikon Eclipse ＴＳ１００顕微鏡を使用して検査し、Nikon coolpix ４５００を使用して記録する。
【０２０８】
被験化合物および溶媒で処置したマウスから採取した腫瘍の組織形態は、ヘマトキシリン染色凍結切片を顕微鏡検査することにより分析した。
【０２０９】
ｉｎ  ｖｉｖｏマウスモデル−試験２
上記試験手順に従うが、マウス１６匹（１７匹ではなく）に皮下注射する。
【０２１０】
６日後、マウス１６匹の触診可能な腫瘍を観察してもよい。それぞれマウス８匹からなる２群に、被験化合物７．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の７９％ＰＢＳ／２０％Solutol ＨＳ  １５（ＢＡＳＦ）／１％ＤＭＳＯ溶液または溶媒対照を腹腔内注射することにより、１日１回、それぞれ２７日間処置を行う。３日毎に腫瘍サイズをカリパスで測定する。
【０２１１】
ある一定の日数後に、（被験化合物で処置した）第１群のマウスの腫瘍面積の結果を第２（「非処置」）群のマウスと比較する。
【０２１２】
前述の試験Ｂは、考えられる多くのｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデルの１つを提供することが分かるであろう。上記の試験Ｂに変更を行ってもよい（例えば、被験化合物の配合、細胞株、および使用するマウスの種類の幾つかまたは全てを変更することにより）。
【０２１３】
試験Ｃ
ＡＭＰＫおよびＳ−７９ＡＣＣの活性化
被験化合物
実施例１、４〜６および８の選択された化合物を製造した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解することにより、１０μＭの保存溶液を調製した。
【０２１４】
細胞株および細胞培養
ヒトＰＣ３細胞は、ＬＧＣ Promochem-ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１４３５）から購入した。ＰＣ３細胞を５％牛胎児血清（Gibco  １０５００−０６４）、２５μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Gibco  ２０  １５７５０）および１×非必須アミノ酸（Gibco  １１１４０）を含有するDulbecco改変Eagle培地（Gibco  ２１８８５）中で維持培養した。５％ＣＯ2の加湿雰囲気中、３７℃で細胞をインキュベートし、トリプシン処理することにより３日毎に継代した。実験のため、ＰＣ３細胞を直径６０ｍｍのディッシュ内の１０％牛胎児血清を含有する完全培地で培養し、７０〜８０％集密状態になるまで増殖させ、血清非含有Dulbecco改変Eagle培地中で５時間培養した。次いで、細胞を実施例１の化合物１０μＭで２４時間処置した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％を超えず、０．１％ではＡＭＰＫまたはｅＥＦ２リン酸化に影響を及ぼさなかった（０．１％ＤＭＳＯを対照として使用した）。
【０２１５】
ウェスタンブロット解析
ＰＣ３細胞を緩衝液（１００ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ６．８、２％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１０ｍＭ  ＮａＦ、１０ｍＭβ−グリセロリン酸塩、１ｍＭバナジン酸Ｎａ）に溶解させた。細胞片を４℃で、１４，０００×ｇで１５分間遠心分離することにより除去し、得られる上清をウェスタン・ブロッティングに使用する。ＢＣＡタンパク質アッセイ・キット（Pierce ＃２３２２５）を使用して溶解物のタンパク質濃度を測定した。ウェスタン・ブロッティングを行うため、タンパク質１５μｇを、ＡＭＰＫまたはＳ−７９ＡＣＣ検出用の４〜１２％bis‐trisゲル（Criterion precast gel Bio-Rad  ＃３４５−０１１７）を有する各ウェルに添加し、製造業者の推奨に従って実施した。ゲルをニトロセルロース・フィルター（Hybond-C extra Amersham  ＃ＲＰＮ２０３Ｅ）にブロットした。フィルターを、２０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ７．５、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２５％ｖ／ｖ Tween ２０および５％ｗ／ｖ無脂肪粉乳中で３０分間ブロッキングした。phospho-ＡＭＰＫ（Ｔｈｒ１７２）もしくはphospho-acetyl CoA carboxylase（Cell signalling ＃２５３１および＃３６６１）を含有する、またはpan‐ＡＭＰＫ antibody（Cell signalling ＃２５３２）を含有するブロキング溶液中でフィルターを終夜インキュベートした。
フィルターを、２０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ  ７．５、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２５％ｖ／ｖ  Tween ２０中で３×５分間洗浄した。二次抗体、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Jackson immunoResearch ＃１１１−０３５−００３）を含有するブロキング溶液中でフィルターを室温で１時間インキュベートした。フィルターを上記のように３×１０分間洗浄した。SuperSignal West Dura ＥＣＬ kit （Pierce  ＃１８５９０２４）でシグナルを発生させ、Hyperfilm ＥＣＬ（Amersham  ＃２８９０６８３７）に感光させた。
【０２１６】
結果
ウェスタンブロットの結果から、実施例１、４〜６および８の選択された化合物は、図１および図２に示すように、ＡＭＰＫε−サブユニットのＴｈｒ−１７２のリン酸化を促進し（対照と比較して）、リン酸化アセチル補酵素Ａ（ＡＭＰＫの基質）の産生を増加することが分かった。
【０２１７】
試験Ｄ
９６ウェル・プレート中での幾つかの細胞株に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性データ
ＳＲＢ細胞毒性試験
細胞を播種し、様々な濃度の被験化合物の存在下で３日間（７２時間）増殖させる。次いで、細胞をプレートに固定し、染色剤スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色した。様々な量の増殖阻害剤から標準曲線を作成し、これからＩＣ50値を求める。
【０２１８】
セクションＡ：プレートへの細胞の播種
このアッセイの９６ウェル・プレートに、各細胞株に対して決定された播種密度で相応に播種する。
【０２１９】
接着細胞：
１．細胞を採取し、計数する。採取および細胞懸濁液の調製に関する手順は全て、クラスＩＩフード内で行うものとする。
２．アッセイは、滅菌９６ウェル・プレート細胞培養プレート（Microtest flat bottom tissue culture plate, Falcon  ３０７２）を使用する。
３．細胞を適切な播種密度に希釈する。
４．細胞懸濁液１００μＬをウェルＢ１〜Ｇ１２に添加する。
５．培地１００μＬを全てのブランク・ウェル（Ａ１〜Ａ１２、Ｈ１〜Ｈ１２）に添加する。
６．プレートを終夜３７℃で、５％ＣＯ2インキュベータ内でインキュベートする。
【０２２０】
懸濁細胞：
１．細胞を採取し、計数する。採取および細胞懸濁液の調製に関する手順は全て、クラスＩＩフード内で行うものとする。
２．アッセイは、滅菌９６ウェル・プレート細胞培養プレート（Microtest flat bottom tissue culture plate, Falcon  ０７２）を使用する。
３．細胞を適切な播種密度に希釈する。
４．細胞懸濁液１００μＬをウェルＢ１〜Ｇ１２に添加する。
５．培地１００μＬを全てのブランク・ウェル（Ａ１〜Ａ１２、Ｈ１〜Ｈ１２）に添加する。
６．プレーティング直後に薬物を細胞に添加する。
【０２２１】
セクションＢ：細胞への被験化合物の添加
７．被験化合物用の化合物プレートを準備し、希釈した化合物をセクションＡで準備したアッセイ・プレートに移す。
８．化合物プレートのウェルＢ３−Ｇ３〜Ｂ１０−Ｇ１０に細胞培養培地１００μＬを添加する。
９．被験物を別のチューブ内の細胞培養培地で２５０μＭに希釈し、それを出発濃度５０μＭにする。被験化合物の保存液濃度は１０ｍＭであり、従って１：４０に希釈して、２５０μＭの濃度を得る。
１０．希釈した薬物バッチ２００μＬを空のウェルＢ２〜Ｇ２に添加し、上下に３回ピペッティングすることにより混合する。
１１．これらのウェルのそれぞれから１００μＬを（マルチチャネル・ピペットを使用して）ウェルＢ２−Ｇ２等に移し、プレートを端から縦列１０まで１：２に希釈し続ける。縦列１０の各横列から余分の１００μＬを廃棄する。縦列１１には、ＤＭＳＯ対照が入る。横列１２にはブランク培地１００μＬが入る。
１２．ＤＭＳＯ対照は薬物と同様に、１００％ＤＭＳＯを培地で１：４０に希釈する。１００μＬをピペットで化合物プレートの空の横列１１に移す。これから２５μＬを、細胞を含有するアッセイ・プレートに添加し、それによって最終濃度は０．５％となる。
ブランク対照：ブランク培地１００μＬをピペットで横列１および１２に移し、これから２５μＬを、細胞を含有するアッセイ・プレートに添加する。
１３．新しいチップのセットを使用して、薬物希釈物を化合物プレートから細胞を含有するアッセイ・プレートに移す（希釈した薬物２５μＬをアッセイ・プレート内の細胞１００μＬに移した。最終体積は１２５μＬとなる）。最も低い薬物濃度から開始する。
１４．アッセイ・プレートを３７℃、５％ＣＯ2インキュベータ内で３日間インキュベートする。
【０２２２】
セクションＣ：細胞の固定および染色
インキュベート終了時に、細胞を固定しＳＲＢアッセイを後述のように行う必要がある。
１．プレートをインキュベータから４℃の細胞培養室（cell culture suite）に移し、細胞を１時間放置する。
２．接着細胞株：冷５０％ｖ／ｖトリクロロ酢酸（ＴＣＡ  ＢＤＨ  １０２８６３Ｈ）３０μＬを既にウェル内にある細胞培養培地に、ＴＣＡの最終濃度が１０％ｖ／ｖとなるように慎重に添加することによって、細胞をプレートに固定する。
【０２２３】
懸濁細胞株：冷８０％ｖ／ｖトリクロロ酢酸（ＴＣＡ  ＢＤＨ  １０２８６３Ｈ）３０μＬを既にウェル内にある細胞培養培地に、ＴＣＡの最終濃度が１６％ｖ／ｖとなるように慎重に添加することによって、細胞をプレートに固定する。
１．４℃で１時間インキュベートする。
２．各ウェルが水で満たされるように、プレートを蒸留水の入ったプラスチック容器に沈める。１分間浸漬する。洗浄液をシンクに払い落とし、この洗浄工程をさらに４回繰り返す。最後に、洗浄液を払い落とし、空気乾燥させる。
３．ウェルが完全に乾燥したら、１％ｖ／ｖ酢酸中０．４％ｗ／ｖのスルホローダミンＢ（ＳＲＢ Sigma Ｓ１４０２）１００μｌを各ウェルに添加し、室温で３０分間インキュベートする。
４．ＳＲＢを払い落とし、プレートを１％ｖ／ｖ酢酸中に１分間沈めることによって４回洗浄する。洗浄液を払い落とし、空気乾燥させる。
５．ウェルが完全に乾燥したら、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基ｐＨ１０．５（水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０．５に調整した）１００μＬを添加する。プレート振盪器に載せ、５分間混合する。SPECTRAmax マイクロプレート分光光度計を使用して、プレートを５６４ｎｍで読み取り、データを取得する。
【０２２４】
試験Ｅ
クローン原性アッセイ結果
セクションＡ：アッセイ・プレートの播種
このアッセイの２４ウェル・プレート（Falconカタログ番号：３５３０４７）に、各細胞株について決定された播種密度で相応に播種する。
【０２２５】
下層寒天培地：
１．１．６％寒天（invitrogen Select Agar）をマイクロ波で溶かし、水浴で４０〜４２℃に冷却する。
２．細胞培養培地＋２０％ＦＢＳ＋２×必要な他の任意の細胞培養用添加剤を、水浴で４０〜４２℃に加温する。温度が平衡に達するのに少なくとも３０分見ておく。
３．同体積の２種類の溶液を混合し、０．８％寒天＋培地＋１０％ＦＢＳ＋１×細胞培養用添加剤を得る。
４．０．２ｍｌ／ウェルを添加し、凝固させる。プレートは４℃で１週間まで保存することができる。
【０２２６】
上層寒天培地：
１．０．８％寒天（invitrogen Select Agar）をマイクロ波で溶かし、水浴で４０℃に冷却する。
２．培地＋２０％ＦＢＳ＋２×必要な他の任意の細胞培養用添加剤を、同じ温度に加温する。
３．細胞を採取し、計数する。採取および細胞懸濁液の調製に関する手順は全て、クラスＩＩフード内で行うものとする。
４．細胞を培地で適切な播種密度に希釈する。
５．２４ウェル・プレートを下層寒天培地で適切に標識する（プレートを冷蔵庫内で保存する場合、プレーティングの約３０分前にプレートを４℃から取り出し、室温に温まるようにする）。
６．播種用混合物を得るため、同体積の培地＋２０％ＦＢＳ＋２×細胞培養用添加剤＋細胞および軟質寒天０．８％溶液を１５ｍｌの蓋付き遠心管に入れて穏やかに混合し、各同型（replicate）ウェルに０．２ｍｌ添加する（通常、クアドリュプリケートでプレーティングする）。
７．プレートを３７℃、５％ＣＯ2インキュベータ内で終夜インキュベートする。
【０２２７】
セクションＢ：細胞への被験化合物の添加
１．被験化合物用の化合物プレートを準備した後、希釈した化合物をセクションＡで準備したアッセイ・プレートに移す。
２．被験物を、別のチューブ内の細胞培養培地で１２０μＭに希釈し、それを出発濃度４０μＭにする。
被験化合物の保存液濃度は１０ｍＭであり、従って１：８３．３に希釈して、１２０μＭの濃度を得る。
３．薬物被験溶液を１２０μＭの出発濃度から１：２で３回希釈し、２０μＭ、１０μＭおよび５μＭの被験薬物濃度に調製する。
４．各試験濃度から２００μＬを各ウェルにクアドリュプリケートで移す。縦列６には、４０μＭの被験化合物が入る。縦列５には２０μＭの被験化合物が入り、縦列４には１０μＭの被験化合物が入り、縦列３には５μＭの被験化合物が入る。
５．ＤＭＳＯ対照は薬物と同様に：１００％ＤＭＳＯを培地で１：８３．３に希釈する。２００μＬをピペットで化合物プレートの縦列２にクアドリュプリケートで移し、それによって最終濃度は０．４％となる。
６．ブランク対照：１ウェル当たりブランク培地２００μＬをピペットで縦列１にクアドリュプリケートで移す。
７．アッセイ・プレートを３７℃、５％ＣＯ2インキュベータ内で２〜３週間インキュベートする。
【０２２８】
セクションＣ：細胞コロニーの染色および計数
インキュベート終了時に、後述のように細胞コロニーを染色し、計数する必要がある：
１．各ウェルの底部に、各ウェルを少なくとも４つのセクションに分割する印を付ける。
２．プレートを０．００５％クリスタルバイオレット０．２ｍｌで、３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベータ内で１時間染色する。
３．解剖顕微鏡を使用して、各試験群について１ウェル当たりのコロニー数を計数する。
４．１群の細胞をコロニーと見なすには、 少なくとも各コロニーが５０個の細胞を有していなければならない。
５．１群当たりの各ウェルのコロニー数の平均を算出し、被験化合物によって生じる細胞コロニー形成の抑制％を、式％Ｔ／Ｃ（式中、Ｔは試験群であり、Ｃは対照である）を使用して算出する。
【０２２９】
試験Ｆ
ＰＰ２Ｃの脱リン酸化アッセイ
Invitrogen製の過リン酸化ＡＭＰＫ三量体１０（ｎｇ）（α１／β１／γ１）（PV4672）を、４０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４５、２ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１２５ｎｇ組換え型ＰＰ２Ｃ−α１（Abeam Ａｂ５１２０５）を含有する緩衝液中で、相互作用／酵素反応の阻害剤となり得る物質の存在下または非存在下、合計体積１０μＬで、３０℃にて２０分間インキュベートした。１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１／１０００に希釈したanti Phospho−ＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２） Antibody (Cell signalling  ＃２５３１)を含有する停止溶液４０μＬを添加することにより反応を停止させた。試料をグルタチオンでコーティングした９６ウェル・プレート（Pierce  ＃１５１４０）に移し、Ｏ／Ｎ＋４℃でインキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Triton  Ｘ−１００（３×２００μＬ）で洗浄した。プレートをＰＢＳ／１％ＢＳＡおよび１／１００００に希釈した西洋わさびペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（Jackson immunoresearch Laboratories Inc. ＃１１１−０３５−００３）と共に２時間、室温でインキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Triton  Ｘ−１００（３×２００μＬ）で洗浄した。Liquid Substrate System for  ＥＬＩＳＡ（Sigma,   Ｔ０４４０）１００μＬを添加することにより５〜３０分間アッセイを発色させた。各ウェルに１Ｍ（２５μＬ）を添加することにより発色反応を停止させた。吸光度を４５０ｎｍで測定したが、この吸光度はｐ−Ｔ１７２  ＡＭＰＫの量と相関する。
【０２３０】
結果
図３に示すように、実施例１および実施例２ｃの化合物は、ＰＰ２Ｃ−α１が介在するＡＭＰＫの脱リン酸化を低下させる能力を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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