(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005882329.tif 000047
式中
Ｒ１は、Ａまたは−（ＣＹ２）ｎ−Ａｒを示し、
Ｒ２は、Ｙ、−（ＣＹ２）ｐ−（Ｃ［ＹＲ６］）ｓ−Ｒ７または−ａｌｋ−Ｒ７を示し、
Ｒ３は、ＹまたはＣＮを示し、
Ｒ４は、Ｙ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹまたは−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹを示し、
Ｒ５は、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹまたは−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹを示し、
Ｒ６は、Ｙ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹ−ＣＯＯ−（ＣＹ２）ｎ−ＳｉＡ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹまたはＳＯ２Ａを示し、
Ｒ７は、−（ＣＹ２）ｐ−Ａｒまたは−（ＣＹ２）ｐ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは単結合を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、ここで１、２、３または４個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌおよび／またはＯＹにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換のあるいはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、-（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹまたは−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹにより単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、これは非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、-（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子および１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環の飽和複素環を示し、これは非置換またはＡにより単置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、および
ｎ、ｐ、ｓは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６を示す
で表される化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
副次式（ＩＡ）
【化２】
0005882329.tif 000048
式中
Ｒ２は、Ｙまたは−（ＣＹ２）ｐ−Ｃ（ＹＲ６）−Ｒ７を示し、
Ｒ５は、ＹまたはＨａｌを示し、
Ｒ６は、Ｙ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹＹまたは−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＯＹを示し、
Ｒ７は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換のあるいはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、これは非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、３、４または５個のＣ原子および１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｎ、ｐは、互いに独立して、０、１、２または３を示す
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
副次式（ＩＢ）
【化３】
0005882329.tif 000049
式中
Ｒ２は、Ｒ７、−ａｌｋ−Ａｒまたは−ａｌｋ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｒ５は、ＹまたはＨａｌを示し、
Ｒ７は、−（ＣＹ２）ｐ−Ａｒまたは−（ＣＹ２）ｐ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２または３個のＣ原子を有するアルケニルを示し、ここで１または２個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＨにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換のあるいはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、これは非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、３、４または５個のＣ原子および１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｐは、０、１、２または３を示す
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
副次式（ＩＢ−１）
【化４】
0005882329.tif 000050
式中
Ｒ２は、Ｒ７、−ａｌｋ−Ａｒまたは−ａｌｋ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｒ５は、Ｈａｌを示し、
Ｒ７は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１または２個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ａｒは、非置換のまたはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、これは非置換あるいはＨａｌまたはＡまたはにより単置換または二置換されていてもよく、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
を有する、請求項３に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
以下の群：
【表１】
0005882329.tif 000051
【表２】
0005882329.tif 000052
【表３】
0005882329.tif 000053
【表４】
0005882329.tif 000054
【表５】
0005882329.tif 000055
【表６】
0005882329.tif 000056
【表７】
0005882329.tif 000057
【表８】
0005882329.tif 000058
【表９】
0005882329.tif 000059
【表１０】
0005882329.tif 000060
【表１１】
0005882329.tif 000061
【表１２】
0005882329.tif 000062
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化５】
0005882329.tif 000063
式中、
Ｒ３は、ＣＮを示し、
Ｒ８は、ＮＯ２またはＮＹＹを示し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙおよびｍは、請求項１で示される意味を有する
で表される中間体化合物、またはその塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
請求項６に記載の中間体化合物であって、式中
Ｒ１が、Ａを示し、
Ｒ２が、Ａまたは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒを示し、
Ｒ３が、ＣＮを示し、
Ｒ５が、Ｈａｌを示し、
Ｒ８が、ＮＨ２を示し、
Ａが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換のあるいはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｍ、ｐ、ｓは、互いに独立して、０、１または２を示す
で表される前記中間体化合物、またはその塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
請求項１における式（Ｉ）、その従属式で表される化合物またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式ＩＩ
【化６】
0005882329.tif 000064
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびｍは、請求項７で示される意味を有する、
で表される化合物の、カルボン酸ハロゲン化物とのおよび溶媒中での有機塩基との反応で、
副次式（ＩＣ）
【化７】
0005882329.tif 000065
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｍは、請求項７で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および任意に
（ｂ’）副次式（ＩＣ）で表される化合物の、化合物Ｈａｌ−Ｒ４、
式中Ｒ４およびＨａｌは請求項１で示される意味を有する
との反応で、副次式（ＩＤ）
【化８】
0005882329.tif 000066
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｍは、請求項７で示される意味を有し、およびＲ４は、請求項１で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
（ｂ’’）副次式（ＩＤ）で表される化合物のＲ１、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５の変換ならびに／あるいは請求項１で示される意味を有する少なくとも１個のＲ５の副次式（ＩＤ）で表される化合物のフェニル環への付加により、式（Ｉ）
【化９】
0005882329.tif 000067
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは請求項１で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および／または
（ｂ’’’）式（Ｉ）あるいは副次式（ＩＣ）または（ＩＤ）で表される化合物の塩基または酸のその生理学的に許容できる塩の１つへの変換
を有する、前記方法。
【請求項９】
請求項６に記載の式（ＩＩ）で表される中間体化合物またはその塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化１０】
0005882329.tif 000068
式中
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、請求項６で示される意味を有する
で表される化合物の、式（ＩＶ）
【化１１】
0005882329.tif 000069
式中Ｒ３、Ｒ５およびｍは、請求項６で示される意味を有する
で表される化合物との反応により、式（ＩＩ）
【化１２】
0005882329.tif 000070
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびｍは、請求項６で示される意味を有する、
で表される化合物を得る、
および任意に
（ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物の塩基または酸のその塩の１つへの変換
を有する、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の、in vitroでの、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の、抗癌剤および／またはイオン化照射に対する癌細胞の感作のための使用であって、但し感作がヒトまたは動物体内で生じない、前記使用。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
【請求項１３】
少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせての、薬学的に耐容される補助剤とともに、活性化合物として、有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
放射線療法とおよび／または少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせての、癌、腫瘍、転移および／または血管新生の障害の予防、治療および／または進行制御における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
抗癌剤および／またはイオン化照射に対する癌細胞の感作のための使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）
【化１】
0005882329.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘおよびｍは、請求項に示した意味を有する、
で表される化合物および／または生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物に関する。式（Ｉ）の化合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害に、ならびに抗癌剤および／またはイオン化放射に対する癌細胞の感作に使用することができる。
【０００２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の、放射線療法および／または抗癌剤との組み合わせて、癌、腫瘍、転移または血管新生の障害の予防、治療、進行制御における使用に関する。本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物の反応および任意に式（Ｉ）の化合物の塩基または酸のそれらの塩の１種への変換により式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと共に活性化されるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的および遺伝子的データは、ＤＮＡ−ＰＫが、（ａ）ＤＮＡ−ＰＫｃｓと呼ばれる、触媒サブユニットおよび（ｂ）２つの調整成分（Ｋｕ７０およびＫｕ８０）からなることを示す。機能的観点から、ＤＮＡ−ＰＫは、一方でＤＮＡ二本鎖の切断（ＤＳＢｓ）の修復、および他方で体細胞またはＶ（Ｄ）Ｊ組み換えの重要な構成要素である。さらに、ＤＮＡ−ＰＫおよびその成分は、染色質構造の調節およびテロメア維持を含む多数のさらなる生理学的プロセスに関連する（Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol.21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100）。
【０００４】
ＤＮＡの形態におけるヒト遺伝子材料は、酸化の代謝の副産物として主に形成される反応性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に絶えずさらされている。ＲＯＳは一本鎖切断の形態におけるＤＮＡ損傷を引き起こすことができる。先の一本鎖切断が近接して起こる場合に二本鎖切断が生じうる。さらに、ＤＮＡ複製フォークが損傷した塩基パターンに遭遇した場合、一本鎖および二本鎖切断が引き起こされ得る。さらに、イオン化放射（例えばγまたは重イオン放射）などの外因性の影響、および特定の抗癌性医薬（例えばブレオマイシン）はＤＮＡ二本鎖切断を引き起こすことができる。
【０００５】
ＤＳＢはさらに、体細胞組み換えの中間体として生じてもよく、全ての脊椎動物の機能的免疫系の形成に重要なプロセスである。ＤＮＡ二本鎖切断が修復されないか、または誤って修復される場合、変異および／または染色体異常が生じ得、結果としてそれらが細胞死という結果にななり得る。ＤＮＡ二本鎖切断からの結果として生じる深刻な危険に対抗するために、真核生物の細胞はそれらを修復するための多くのメカニズムを発達させた。高等真核生物は、いわゆる非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を優勢に使用し、それにおいてＤＮＡ依存性プロテインキナーゼは重要な役割を採用する。生化学的調査により、ＤＮＡ−ＰＫが、ＤＮＡ−ＤＳＢの発生によって最も効果的に活性化されていることが示された。ＤＮＡ−ＰＫ成分が変異し、非機能的である細胞株は、放射感受性であると証明する（Smith and Jackson, 1999）。
【０００６】
Ｃ末端触媒のサブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）において存在し、約５００のアミノ酸に達する、その触媒領域のために、ＤＮＡ−ＰＫはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ−関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属し、ここでＤＮＡ−ＰＫは、脂質キナーゼではない（Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiaeinen & Halazonetis (2009) EMBO J.28: 3067）。
【０００７】
プロテインキナーゼＡＴＭ（毛細管拡張失調変異キナーゼ）（ataxia-telangiectasia-mutated）は同様に、ＰＩＫＫファミリーに属する。それはまた、ＤＮＡ損傷の認識における中心的な重要性を持つ。毛細管拡張失調を患う患者は、特に、イオン化放射に対する増加された感受性を示す（Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555）。
【０００８】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤であるＬＹ２９４００２は、生体外の実験においてＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害することが、Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581によって記載されている。ＩＣ５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）は、相対的に効果がない１．２５μＭ（５．０ｍＭ  ＡＴＰ）におけるものである。阻害剤であるＬＹ２９４００２が哺乳類細胞をより放射感受性にし、すなわちイオン化放射の細胞毒性が増加させるという証拠は、原則として、例えば、固形癌腫瘍の放射線療法における使用を暗示するが、イオン化放射に対する感受性への微弱な増大のみが、ＬＹ２９４００２について細胞の観点から例証された（Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149）。
【０００９】
KuDOS Pharmaceuticals社は、主要な構造であるＬＹ２９４００２を最適化し、さまざまなＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を示した。ジベンゾチオフェニル基の導入により、阻害剤であるＮＵ−７４４１、２０．０ｎＭのＩＣ５０値を有するＡＴＰ競合化合物（ATP-competitive compound）をもたらす（Hardcastle et al. (2005)J. Med. Chem. 48: 7829）。ＫＵ−００６０６４８は、ＤＮＡ−ＰＫに関し、阻害特性と水性媒体において改良された可溶性プロフィールとを組み合わせるが、Ｐ１３Ｋイソ酵素ファミリーのキナーゼは、同様にＫＵ−００６０６４８により、強く阻害される。潜在的で選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤について長期間存在する必要性は、結果として今日まで満足されていない。
【００１０】
本発明は、従来技術において示された不都合を克服し、ＰＩＫＫファミリーの関連キナーゼに関して選択的で低分子サイズの、特に、放射線および化学増感剤としての癌治療における有効な適用を可能とする、ＤＮＡ−ＰＫの有効な阻害剤を開発する目的に基づくものであり、副作用の同時低減とともに治療の効果を改善しすることを狙いとする。
【発明の概要】
【００１１】
発明の目的は、独立請求項に従って達成される。従属請求項（sub-claim）は、好ましい態様を含む。本発明に従って、式（Ｉ）
【化２】
0005882329.tif 000003
式中、
【００１２】
Ｒ１は、Ｙまたは−（ＣＹ２）ｎ−Ａｒを示し、
Ｒ２は、Ｙ、−（ＣＹ２）ｐ−（Ｃ［ＹＲ６］）ｓ−Ｒ７または−ａｌｋ−Ｒ７を示し、
Ｒ３は、ＹまたはＣＮを示し、
Ｒ４は、Ｙ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹまたは−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹを示し、
Ｒ５は、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹまたは−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹを示し、
【００１３】
Ｒ６は、Ｙ、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹ−ＣＯＯ−（ＣＹ２）ｎ−ＳｉＡ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、-ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹまたはＳＯ２Ａを示し、
Ｒ７は、−（ＣＹ２）ｐ−Ａｒまたは−（ＣＹ２）ｐ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは単結合を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６、または７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられてもよく、
【００１４】
Ａｌｋは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、ここで、１、２、３または４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられてもよく、
Ａｒは、非置換か、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹまたは−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹによって単置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは、非置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、―（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２によって単置換、二置換、三置換されてもよく、
【００１５】
Ｈｅｔ２は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子および１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を示し、それは、非置換か、またはＡによって単置換されてもよい、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、および
ｎ、ｐ、ｓは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６を示す、
で表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体ならびに全て比率でのそれらの混合物を含む、が提供される。
【００１６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼに対する阻害特性を備えることが見出された。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのアルコキシ置換、好ましくはメトキシ置換、および任意に置換されたフェニルが結合された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンのコア構造を介して、ＤＮＡ−ＰＫの強く選択的な阻害を生じるように設計される。本発明による化合物は、このように抗癌剤の抗発癌性作用に関して完全に新たな可能性を切り開く。注目すべきは、式（Ｉ）の化合物は、癌の治療において放射線および化学増感剤としての治療的役割を果たす。
【００１７】
現在まで、癌の治療において、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体が化学治療剤のエンハンサーであることが、ＷＯ１９９２／０７８４４から単に知られている。その誘導体は、ｍｄｒ１遺伝子の過剰表現の結果として腫瘍細胞の種々の耐性に対処し、流出Ｐ糖タンパク質ポンプのその遺伝子産物は、細胞内の活性化合物の濃度を低く保つ。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害剤はまた、一般的にＷＯ２００９／１５５５２７に記述され、本発明による式（Ｉ）の特定構造またはアルコキシ置換のどちらも有しない。２つの従来技術の文書のいずれも、物理化学的または薬理学的データを開示していない。市販される医薬も同様に知られていない。対照的に、本発明は、具体的に、式（Ｉ）の化合物が、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、ＤＮＡ−ＰＫなどの特定の阻害が可能であることを明らかにする。本発明による化合物およびその塩は、貴重な薬理学的特性を有し、一方で同時に耐容性良好である。
【００１８】
本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に使用し得る誘導体、塩、水和物、溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学活性形態（例えば、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物など）をまた意味するものと解されるように定義される。化合物の溶媒和物は、化合物への不活性溶媒分子のアダクション（adduction）を意味すると解され、それは相互引力により形成される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物またはアルコラートである。薬学的に使用し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆる化合物の前駆体を意味すると解される。
【００１９】
前駆体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾された式（Ｉ）の化合物を意味すると解され、それらは有機体において素早く切断され、本発明による有効な化合物を与える。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm.115, 61-67 (1995)において記述されているように、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体を含む。生体内で生物活性剤に変換され得るあらゆる化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、本発明の意味において前駆体である。本発明による化合物の生体内での代謝の結果生じるあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の意味において代謝産物である。式（Ｉ）の化合物は、１またはそれより多くのキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性形態を生じ得る。式（Ｉ）は全てのこれらの形態を含む。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での使用に関する。特に好ましいのは、本明細書においては、立体異性体化合物の混合物である。
【００２１】
本明細書において、ｍ、ｎ、ｐ、およびｓと同様に、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａｌｋ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨａｌは、特に明示されない限り、式（Ｉ）について示した意味を持つ。個々のラジカルが化合物またはラジカルの中に複数回生じる場合には、特に明示されない限り、ラジカルは、互いに独立して示された意味を採用する。例えば、ラジカルＲ４において複数回生じるラジカルＹＹは、同一または異なるが、好ましくはそれぞれの場合において、互いに独立して、特に明示されない限り、上記および／または下記に示された意味（例えばメチルおよび／またはエチル）から選択される。例えば、表記（Ｒ５）ｍにおけるインデックスｍは、ラジカルＲ５による置換の頻度を示し、すなわち、フェニルラジカルは、異なる位置においてラジカルＲ５を４個まで有してもよく（しかし、同一の位置においてラジカル４個までの連結でない）、ここでそれぞれのラジカルＲ５は、同一にまたは異なっているが、好ましくはそれぞれの場合において互いに独立して、上記および／または下記に示された意味から選択される。さらに、副次式（ＩＡ）および（ＩＢ）において複数回生じるラジカルＲ５は、同一にまたは異なっているが、好ましくはそれぞれの場合において互いに独立して、上記および／または下記に示された意味（例えばＡおよび／またはＨａｌ）から選択される。Ｒ５が複数回生ずる場合には、ラジカルはまた、代替的にＲ５’、Ｒ５’’、Ｒ５’’’およびＲ５’’’’によって示され得る。化合物の定義について本明細書における使用される用語は、一般的には化合物のための、および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の上述の化合物の説明のための用語は、記載または特許請求の範囲において示さない限り、常に以下の意味を有する。
【００２２】
用語「非置換」は、ラジカル、基または残基が置換基を有しないことを意味する。用語「置換された」は、ラジカル、基または残基が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。
【００２３】
本発明の意味における「アルキル」または「Ａ」は、非分枝状（直鎖状）、分枝状または環状であって、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する飽和または不飽和炭化水素ラジカル、すなわち、Ｃ１〜１０−アルカニルを示す。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１、１−、１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１、１、２−または１、２、２−トリメチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、１、２−、１、３−、２、２−、２、３−または３、３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ヘキシルである。
【００２４】
本発明の好ましい態様において、「Ａ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであって、ここで、互いに独立して、１、２、３、４、５、６、または７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられてもよい。「Ａ」は、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、ここで１、２、３、４または５個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌによって置き換えられてもよい、。極めて特に好ましいのは、Ｃ１〜４−アルキルであり、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられてもよい。このタイプのＣ１〜４−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチルであり、最も好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。「Ａ」の個別の意味が、本発明による式のラジカルにおいて互いに独立していることは言うまでもない。
【００２５】
本発明の意味における用語「Ａｌｋ」は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレン、アルケニルまたはアルキニル、すなわち、Ｃ１〜６−アルキレン、Ｃ２〜６−アルケニルおよびＣ２〜６−アルキニルを示す。アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルはさらに、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有してもよい。好適なアルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４‐メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレンである。
【００２６】
好適なアルケニルの例は、アリル、ビニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１、３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４‐ペンテニルおよびヘキセニルである。好適なアルキニルの例は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１−、２−または３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはペンタ−３−エン−１−イニル、特にプロピニルである。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、「Ａｌｋ」は、１〜６個のＣ原子を有するアルケニル、すなわち、メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルであって、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられてもよい。「Ａｌｋ」が、１〜３個のＣ原子を有するアルケニルを示すことは特に好ましく、ここで１〜２個のＨ原子は、Ｈａｌおよび／またはＯＨによって置き換えられてもよい。極めて特に好ましいその例は、メテニル、エテニルおよびプロペニルである。「Ａｌｋ」の個別の意味は、本発明による式のラジカルにおいて互いに独立していることは言うまでもない。
【００２８】
式（Ｉ）の骨格は、本発明の意味におけるあらゆるラジカル、例えばＡｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２が、本発明による式（Ｉ）の化合物を得るために結合することができる、包括的または非包括的構造である。
【００２９】
本発明の意味における用語「アリール」、「カルボアリール」または「Ａｒ」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の、好ましくは４〜１０個の、特に好ましくは５〜８個のＣ原子を有する、単環式または多環式芳香族炭化水素系を示し、これらは任意に置換されてもよい。用語「アリール」は、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、一部飽和および／または芳香系の一部である系を含み、例えば芳香族環が、アリールラジカルのあらゆる所望の環原子を介して「アリール」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に縮合している場合である。式（Ｉ）の基本構造への結合は、アリール基のあらゆる環原子を介して起こり得る。
【００３０】
好適な「アリール」の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、特に、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ‐またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ―、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ-メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３１】
本発明の好ましい態様において「Ａｒ」は、非置換のまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹまたは（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹにより、単置換、二置換または三置換されたフェニルである。「Ａｒ」が、非置換の、またはＨａｌにより単置換または二置換されたフェニルを示すのが特に好ましい。「Ａｒ」の個別の意味が、本発明の式のラジカルにおいて互いに独立していることは言うまでもない。
【００３２】
本発明の意味における用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の、適切な場合には２、３、４または５個のヘテロ原子を、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一または異なる、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５員の、好ましくは２〜９員の、特に好ましくは５、６または７員環単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルを示す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２、３または４個であり、酸素および硫黄原子の数は、互いに独立して０または１である。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、芳香環が二環式または多環式飽和、一部不飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、例えば、芳香環が、ヘテロアリールラジカルのあらゆる所望される環原子を介して、「アリール」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に縮合する場合である。式（Ｉ）への基本構造への結合は、Ｃ原子を介した結合が好ましく、化学的感受性を表す限り、ヘテロアリール基のあらゆる環原子を介して起こり得る。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、さらなる置換に関係なく、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾル−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾル−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンジソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、イミダゾリル、トリアジニル、フタラジニル、インドリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、またはアクリジニルを示す。
【００３５】
複素環式ラジカルはまた、一部または完全に水素化されていてもよい。よって、非置換のヘテロアリールはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または、また３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、を示す。
【００３６】
「Ｈｅｔ１」の意味における「ヘテロアリール」が、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または多環式の芳香族複素環であって、非置換であるかあるいはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、−（ＣＹ２）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯＯＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＣＯ−ＮＹＹ、−（ＣＹ２）ｐ−ＮＹ−ＣＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換、二置換または三置換されていてもよい該芳香族複素環を示すのが好ましい。「Ｈｅｔ１」が、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子ならびに１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または多環式のヘテロアリールであって、非置換であるかあるいはＨａｌ、Ａ、ＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換または多置換されていてもよい該ヘテロアリールを示すのが特に好ましい。「Ｈｅｔ１」の個々の意味が本発明による式のラジカルにおいて互いに独立していることは言うまでもない。
【００３７】
本発明の意味における用語「複素環」は、Ｃ原子および１、２、３、４または５個の複素原子、特に窒素、酸素および／またはリンを含む、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、特に好ましくは３〜１０個の環原子を有する単環系または多環系を示し、ここで該ヘテロ原子は同一であるまたは異なっている、単環系または多環系を示す。環状の系は飽和あるいは単不飽和または多不飽和であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、芳香族環が複素環の所望の環要素を介して「アリール」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」へと縮合する場合、芳香族環が二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、複素環の任意の環要素を介して生じることができる。好適な複素環の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアオゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００３８】
本発明の態様において、「Ｈｅｔ２」は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子および１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環の飽和複素環であって、非置換であるかまたはＡにより単置換されていてもよい該複素環である。「Ｈｅｔ２」が、３、４または５個のＣ原子および１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示すのが好ましい。
【００３９】
本発明の意味における用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）またはヨウ素（Ｉ）の１または２以上の原子を示す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、２、３または４個の置換基であって、それぞれの置換基が、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの群から選択されることができる該置換基に関する。「ハロゲン」は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示す。特にハロゲンがアルキル基（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換される場合、ＦおよびＣｌが特に好ましい（例えば、ＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）。
【００４０】
ラジカルＲ１は好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくはＡを示す。
ラジカルＲ２は好ましくは、Ｈ、Ａ、−（ＣＹ２）ｐ−Ｃ（ＹＲ６）−Ｒ７、Ｒ７、−Ａｌｋ−Ａｒまたは−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、特に好ましくはＨ、Ａ、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｒ７、Ｈｅｔ１または−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１を示す。
ラジカルＲ３は好ましくは、ＨまたはＣＮ、特に好ましくはＣＮを示す。
ラジカルＲ４は好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくはＡを示す。
【００４１】
ラジカルＲ５は好ましくは、ＹまたはＨａｌ、特に好ましくはＨまたはＨａｌ、非常に特に好ましくはＨａｌを示す。
ラジカルＲ６は好ましくは、Ｙ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹＹまたは−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、特に好ましくはＨ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＡ、非常に特に好ましくはＨを示す。
ラジカルＲ７は好ましくは、ＡｒまたはＨｅｔ１を示す。
【００４２】
ラジカルＸは好ましくは、Ｏまたは単結合を示す。
インデックスｍは好ましくは、０、１または２、特に好ましくは１または２を示す。
インデックスｎは好ましくは、０、１、２または３、特に好ましくは１または２を示す。
インデックスｐは好ましくは、０、１、２または３、特に好ましくは０を示す。
インデックスｓは好ましくは、０、１、２または３、特に好ましくは０または１を示す。
【００４３】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中少なくとも１のかかるラジカルが上で示される意味の１つを有する該化合物に関する。式（Ｉ）、その副次式またはそこにおける残基の態様の文脈においてより詳細には示されないラジカルは、本発明の目的を達成するために、本明細書に開示される、式（Ｉ）に対して示される意味を有することを意図する。これは、かかるラジカルは、本明細書に記述される、それらに割り当てられる意味の全て、ならびに任意の好ましい態様を、それらへと制限されることなく、そして別の特別な文脈におけるそれらの出現から独立して、採用してもよいことを意味する。特に、あるラジカルのそれぞれの態様が、１または２個以上の他のラジカルのそれぞれの態様と組み合わされることができることは言うまでもない。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＡ）
【化３】
0005882329.tif 000004
【００４５】
式中、
Ｒ２は、Ｙまたは−（ＣＹ２）ｐ−Ｃ（ＹＲ６）−Ｒ７を示し、
Ｒ５は、ＹまたはＨａｌを示し、
Ｒ６は、Ｙ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹＹまたは−ＣＯ−ＮＹ−（ＣＹ２）ｎ−ＯＹを示し、
Ｒ７は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
【００４６】
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換のまたはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する、非置換のまたは単環式または二環式のヘテロアリールを示し、それらはＨａｌ、Ａ、ＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、３、４または５個のＣ原子および１または２のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および、
ｎ、ｐは、互いに独立して、０、１、２または３個を示す、
で表されるイミダゾロニルキノリン誘導体
および／またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物が提供される。
【００４７】
本発明のもう１つの好ましい態様において、式（ＩＢ）
【化４】
0005882329.tif 000005
【００４８】
式中、
Ｒ２は、Ｒ７、−ａｌｋ−Ａｒまたは−ａｌｋ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｒ５は、ＹまたはＨａｌを示し、
Ｒ７は、−（ＣＹ２）ｐ−Ａｒまたは−（ＣＹ２）ｐ−Ｈｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２または３個のＣ原子を有するアルケニルを示し、ここで１または２個のＨ原子はＨａｌおよび／またはＯＨにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換のまたはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換または二置換されていてもよく、
【００４９】
Ａｒは、非置換またはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＹまたは−ＳＯ２−Ｈｅｔ２により単置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、３、４または５個のＣ原子および１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｐは、互いに独立して、０、１、２または３を示す
で表されるイミダゾロニルキノリン誘導体および／またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体および／または立体異性体ならびに全ての比率でのその混合物が提供される。
【００５０】
本発明の特に好ましい態様において、式（ＩＢ−１）
【化５】
0005882329.tif 000006
【００５１】
式中、
Ｒ２は、Ｒ７、−ａｌｋ−Ａｒまたは−ａｌｋ−Ｈｅｔ１、を示し、
Ｒ５は、Ｈａｌを示し、
Ｒ７は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３個のＣ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１または２個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
【００５２】
Ａｒは、非置換またはＨａｌにより単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子および１、２または３個のＮおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは非置換あるいはＨａｌまたはＡまたはにより単置換または二置換されていてもよく、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す
で表されるイミダゾロニルキノリン誘導体および／またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
非常に特に好ましいのは、表１に取りまとめられる式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＢ−１）で表される化合物である。
【００５３】
表１：式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＢ−１）で表される非常に特に好ましい化合物および／またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物
【表１−Ａ】
0005882329.tif 000007
【００５４】
【表１−Ｂ】
0005882329.tif 000008
【００５５】
【表１−Ｃ】
0005882329.tif 000009
【００５６】
【表１−Ｄ】
0005882329.tif 000010
【００５７】
【表１−Ｅ】
0005882329.tif 000011
【００５８】
【表１−Ｆ】
0005882329.tif 000012
【００５９】
【表１−Ｇ】
0005882329.tif 000013
【００６０】
【表１−Ｈ】
0005882329.tif 000014
【００６１】
【表１−Ｉ】
0005882329.tif 000015
【００６２】
【表１−Ｊ】
0005882329.tif 000016
【００６３】
【表１−Ｋ】
0005882329.tif 000017
【００６４】
【表１−Ｌ】
0005882329.tif 000018
【００６５】
式（Ｉ）で表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されており、かつ／または当業者に知られている自体公知の方法によって、また知られており、前記反応に適している反応条件下で製造される。また、本明細書でより詳細に述べない自体公知の変法を、ここで使用することができる。
【００６６】
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は−１５℃〜１５０℃、通常１０℃〜１００℃、特に好ましくは２０℃〜７０℃である。
【００６７】
当該反応を、不活性溶媒中で、および一般的には酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ピペリジンまたはジエタノールアミンの存在下で行う。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい場合がある。好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）ならびにアルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）である。
【００６８】
好適な不活性溶媒は、とりわけ炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６９】
反応混合物のプロセスおよび引き続く操作は、基本的には、バッチ反応としてまたは連続反応手順で実行することができる。連続反応手順は、例えば、攪拌ケトル反応器、攪拌ケトルカスケード、ループまたはクロスフロー反応器、フローチューブにおける、またはマイクロリアクターにおける反応を含む。反応混合物は任意に、必要に応じて、固相クロマトグラフィーによるろ過、非混合相間の分離（例えば、抽出）、固体支持上への吸着、蒸留、選択的蒸留、昇華、結晶化、共結晶化による溶媒および／または共沸混合物の除去による、または膜上でのナノろ過による操作を受ける。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物を、好ましくは式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより得ることができる。それゆえ本発明はまた、式（Ｉ）、その副次式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
【００７１】
（ａ）式（ＩＩ）
【化６】
0005882329.tif 000019
【００７２】
式中、
Ｒ１は、Ａを示し、
Ｒ２は、Ａまたは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒを示し、
Ｒ３は、ＣＮを示し、
Ｒ５は、Ｈａｌを示し、
Ｒ８は、ＮＨ２を示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＣ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換あるいはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｍ、ｐ、ｓは、互いに独立して、０、１または２を示し、
【００７３】
好ましくは式中、
Ｒ８は、ＮＯ２またはＮＹＹ、特に好ましくはＮＹＹを示し、および、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ａ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨａｌならびにｍ、ｎ、ｐおよびｓは、式（Ｉ）において上で示される意味を有する
で表される化合物の、カルボン酸ハロゲン化物とのおよび有機塩基、好ましくはヒューニッヒ塩基との、溶媒中における反応により、
【００７４】
副次式（ＩＣ）
【化７】
0005882329.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｍは、式（ＩＩ）において上で示される意味を有する
で表される化合物を得る
および任意に
【００７５】
（ｂ’）副次式（ＩＣ）で表される化合物の化合物Ｈａｌ−Ｒ４
式中、Ｒ４およびＨａｌは上で示される意味を有する、
との反応により、副次式（ＩＤ）
【化８】
0005882329.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｍは式（ＩＩ）において上で示される意味を有し、Ｒ４は上で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
【００７６】
（ｂ’’）副次式（ＩＤ）で表される化合物のＲ１、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ４の変換および／または上で示される意味を有する少なくとも１つのＲ４の副次式（ＩＤ）で表される化合物のフェニル環への添加により、式（Ｉ）
【化９】
0005882329.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは上で示される意味を有する
で表される化合物を得る、
および／または
【００７７】
（ｂ’’’）式（Ｉ）あるいは副次式（ＩＣ）または（ＩＤ）で表される化合物の塩基または酸の、その生理学的に許容できる塩への変換
を有する、前記方法に関する。
【００７８】
本発明の目的に対し、本明細書中でラジカルが「上で示される意味」を参照することにより、それをより詳細に説明することなく、明細書において先に与えられる対応するラジカルに対する全ての意味を採用することができることは言うまでもない。
【００７９】
本発明はまた、式（ＩＩ）
【化１０】
0005882329.tif 000023
式中
Ｒ８は、ＮＯ２またはＮＹＹを示し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙおよびｍは、上で示される意味を有する
で表される中間体化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【００８０】
本発明の好ましい態様において、式（ＩＩ）で表される中間体化合物であって、式中
Ｒ１が、Ａを示し、
Ｒ２が、Ａまたは−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−Ａｒを示し、
Ｒ３が、ＣＮを示し、
Ｒ５が、Ｈａｌを示し、
Ｒ８が、ＮＨ２を示し、
Ａが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換あるいはＨａｌにより単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｍ、ｐ、ｓは、互いに独立して、０、１または２を示す
前記中間体化合物、および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
【００８１】
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される中間体化合物および／またはその塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化１１】
0005882329.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＨａｌは上で示される意味を有する、
で表される化合物の、
【００８２】
式（ＩＶ）
【化１２】
0005882329.tif 000025
式中、Ｒ３、Ｒ５およびｍは、上で示される意味を有する
で表される化合物との反応により、
【００８３】
式（ＩＩ）
【化１３】
0005882329.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびｍは、上で示される意味を有する
で表される化合物を得る。
および任意に、
（ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物の塩基または酸の、その塩の１つへの変換
を有する、製造方法に関する。
【００８４】
出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物を、既知の方法によって製造することができる。所望により、出発物質をin situで生成することができ、したがってそれらを、反応混合物から単離せず、代わりに本発明の化合物に直ちにさらに変換する。反応を階段的に行うことは、同様に可能である。
【００８５】
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、当該分野において知られている手順による様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式（Ｉ）およびその部分式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分慣用の方法によって製造される。当該化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより生成することができる。
【００８６】
そのような塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびにその部分式で表される塩基を、関連する酸付加塩に、例えば酸を使用しての、等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、それと共にその後の蒸発によって変換することができる。
【００８７】
この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するもの、例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、アルキルおよびモノアリールスルホネート（例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート）、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩などである。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式（Ｉ）で表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００８８】
上述のものに関して、本関連における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が、活性化合物の遊離形態と比較して改善された薬物動態学的特性を活性化合物に対して付与する場合には、式（Ｉ）で表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることは、明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩の形態はまた、この活性化合物に初めて所望の薬物動態学的特性を提供することができ、さらに身体中でのその治療的有効性に関してこの活性化合物の薬力学に対して正の影響を及ぼし得る。
【００８９】
本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ形態または光学的に活性な形態であり得る。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはそれ自体で合成において既に使用してもよい。
【００９０】
驚くべきことに、本発明の化合物がセリン／トレオニンプロテインキナーゼの特定の阻害を生じることが見出された。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）もしくはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫおよび／またはＡＴＭ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための使用に関する。用語「阻害」は、後者が、認識、結合および遮断が可能になるように標的分子と相互作用することができる点で、本発明の特定の化合物の作用に基づく活性のあらゆる低下に関する。
【００９１】
化合物は、確実な結合および好ましくはキナーゼ活性の完全な遮断を確実にする少なくとも１種のセリン／トレオニンプロテインキナーゼへの高い親和性によって識別される。当該化合物は、特に好ましくは単一特異性であって、選択されたキナーゼの排他的であり直接的な認識を保証する。用語「認識」は、ここでは化合物と前記標的分子との間のあらゆるタイプの相互作用、特に共有結合または非共有結合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン引力、水素結合、配位子／受容体相互作用、ヌクレオチドの塩基対またはエピトープと抗体結合部位との間の相互作用に関する。
【００９２】
本発明の化合物は、本明細書中に記載した試験、例えば酵素に基づくアッセイにおいて例証することができる有利な生物学的活性を示す。キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン(Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための総括的な試験システムは、文献(Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535)に記載されている。様々なアッセイ系は、キナーゼ阻害剤の識別のために利用可能である。
【００９３】
シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、ＡＴＰを使用して測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である(Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191)。他の非放射性のＥＬＩＳＡ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる。
【００９４】
化合物の前述の使用を、in-vitroまたはin-vivoモデルにおいて行うことができる。本発明の化合物での処理に対する特定の細胞の感受性を、in vitroで試験することにより決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の生命力もしくは遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。in vitroでの試験のために、生検試料からの培養した細胞を使用することができる。
【００９５】
次いで、処理後に残留する細胞の量を決定する。in vitroでの使用を、特に癌、腫瘍、転移、血管新生の障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または病原性加齢プロセスを有する哺乳動物種の試料に対して行う。宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、ならびにげっ歯動物（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査のために興味深い。
【００９６】
複数の特異的な化合物の試験によって、患者の処置のために最も好適であると見られる活性化合物の選択が可能になる。選択された化合物のin-vivo用量を、有利にはキナーゼの感受性および／またはin-vitroデータを考慮した患者の疾患の重篤度に整合させ、その結果治療的有効性は顕著に増大する。用量は、使用する特定の化合物、特異的疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、標的組織中の所望されない細胞集団を低減し、一方患者の生存可能性を維持するのに典型的には相当に十分である。予防、治療および／または進行抑制のための医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する本発明およびその態様の以下の教示は、それが適切であると見られる場合には有効であり、キナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に限定されずに適用することができる。
【００９７】
処置を、一般的に相当な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続することができる。このタイプの試験において、本発明の化合物は、通常好適な範囲、好ましくはマイクロモル範囲およびより好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値によって実証される阻害効果を示し、生じる。キナーゼは、特に、化合物の濃度が１μＭ未満、好ましくは０．５μＭ以下、特に好ましくは０．１μＭ未満である場合には、５０％の程度まで阻害される。この濃度は、ＩＣ５０値と称される。
【００９８】
本発明はまた、式（Ｉ）またはその部分式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。本発明はまた、活性化合物として、有効量の式（Ｉ）またはその部分式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【００９９】
本明細書における「医薬」、「薬物」および「医薬組成物」または「医薬製剤」は、少なくとも一時的に、患者の有機体の全体的な状態または個々の部分の状態の病原性の修正を、好ましくは癌、腫瘍、転移、血管新生の障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または促進された加齢プロセスの結果として、特に好ましくは癌、腫瘍、転移および／または血管新生の障害の結果として示す、患者の予防、治療、進行抑制または後処置において使用することができるあらゆる組成物である。
【０１００】
本発明の化合物の保護作用または治療作用を増大させるために、薬学的に耐容されるアジュバントを加えることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物を使用して効果を促進、増強または修正するあらゆる物質は、「アジュバント」である。既知のアジュバントは、例えばアルミニウム化合物、例えば水酸化アルミニウムもしくはリン酸アルミニウム、サポニン、例えばＱＳ  ２１、ムラミルジペプチドもしくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばガンマ−インターフェロンもしくはＴＮＦ、ＭＦ  ５９、ホスファチジルコリン、スクワレンまたはポリオールである。完全フロイントアジュバント中の卵アルブミンの同時適用によって、同様に増大した細胞性免疫が生じ、したがって生成した抗体を無力化する作用が支持され得る。さらに、免疫賦活性特性を有するか、またはアジュバント効果を有するタンパク質、例えばサイトカインをコード化するＤＮＡを、平行して、または構造において適用することができる。
【０１０１】
医薬組成物の細胞または生命体中への導入を、本発明において、キナーゼが組成物中に存在する化合物と接触することを可能にし、その結果応答が誘発されるあらゆる方法において行うことができる。本発明の医薬組成物を、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、経尿道的に、膣内に、直腸内に、肺に(pulmonarily)、経腸的に、および／または非経口的に投与することができる。選択する投与のタイプは、適応症、投与するべき用量、個体に特異的なパラメーターなどに依存する。特に、様々なタイプの投与によって、副作用が最小になり、活性化合物の用量が低減される部位特異的な治療が促進される。極めて特に好ましい注射は、皮内、皮下、筋肉内または静脈内注射である。当該投与を、例えばいわゆるワクチン投与銃(vaccination gun)の補助によって、またはシリンジにより行うことができる。また、物質を、有機体、好ましくはヒト患者によって吸入されるエアゾールとして製造することが可能である。
【０１０２】
医薬組成物の投与形態を、所望のタイプの投与に対応して、好適な投薬量において、および自体公知の方法において、慣用の固体の、または液体のビヒクルおよび／または希釈剤ならびに通常使用する補助剤を使用して製造する。したがって、当業者に知られている薬学的に許容し得る賦形剤は、基本的に本発明の医薬組成物の一部を形成することができ、ここで単一用量を製造するために活性化合物と組み合わせる賦形剤物質の量は、処置するべき個体および投与のタイプに依存して変化する。
【０１０３】
これらの薬学的に耐容される添加剤は、塩、緩衝液、充填剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、潤滑剤、錠剤コーティング、フレーバー、色素、防腐剤、調整剤などを含む。このタイプの賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１０４】
医薬製剤は、錠剤、フィルムタブレット(film tablet)、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体、縣濁液、坐剤、エマルジョン、インプラント、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、セラム、オイル、スプレー、エアゾール、接着剤、プラスターまたは包帯の形態であり得る。製造する経口投与形態は、好ましくは錠剤、フィルムタブレット、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体または縣濁液である−デポー形態として含む。さらに、非経口的な医薬形態、例えば坐剤、縣濁液、エマルジョン、移植片または溶液、好ましくは油性溶液または水溶液を、考慮しなければならない。
【０１０５】
局所的適用のために、医薬活性化合物を、慣用の方式において、少なくとも１種の薬学的に許容し得るビヒクル、例えば微結晶性セルロース、および任意にさらなる補助剤、例えば保湿剤と共に処方して、皮膚に適用することができる固体処方物、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、散剤もしくはエマルジョンを得るか、または皮膚に適用することができる液体処方物、例えば溶液、縣濁液、ローション、セラム、オイル、スプレーもしくはエアゾールを得る。
【０１０６】
医薬組成物は、好ましくは注射溶液の形態である。注射溶液の製造のために、水性溶媒、例えば蒸留水または生理食塩水を使用することができ、ここで後者は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。医薬組成物はまた、例えば凍結乾燥した状態における固体組成物の形態であり得、次に使用前に溶解剤、例えば蒸留水の添加によって製造することができる。当業者は、凍結乾燥物の製造の基本的原理を熟知している。
【０１０７】
活性化合物の処方物中の濃度は、０．１〜１００重量パーセントであり得る。医薬組成物が、活性化合物として有効な量の化合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に含むことは、重要である。用語「有効な量」または「有効な容量」は、本明細書中で交換可能に使用され、細胞、組織、器官または哺乳動物における疾患または病理学的変化に対して予防的に、または治療的に関連のある作用を有する薬学的に活性な化合物の量を示す。「予防的作用」は、個々の代表の移入の後の疾患の激増またはさらに病原体での感染を防止して、それらのその後の伝播が大幅に低減されるかまたはそれらがさらに完全に非活性化されるようにする。
【０１０８】
「予防的作用」はまた、正常な生理学的機能の増大を含む。予防は、特に個体が、上述の疾患の発症のための素因、例えば家族歴、遺伝子欠損または最近乗り切った疾患を有する場合には望ましい。「治療的に関連のある作用」は、正常な状態への疾患または病理変化に関連するかまたは原因として関与する１種、１種より多い、またはすべての生理学的または生化学的パラメーターの部分的な、または完全な逆転における、１種、１種より多い、またはすべての疾患症候または結果から部分的に、または完全に解放する。進行制御はまた、化合物をある時間間隔において投与して、例えば疾患の症候を完全に解消する場合には、１つのタイプの治療的処置であるものと解釈される。
【０１０９】
本発明の化合物の投与のためのそれぞれの用量または用量範囲は、生物学的または医学的応答の誘発の所望の予防的または治療的効果を達成するのに十分に大きい。一般的に、用量は、患者の年齢、体質および性別に伴って変化し、当該疾患の重篤度を、考慮する。投与の特定の用量、頻度および継続期間がさらに、多様な要因、例えば化合物の標的および結合能力、処置するべき個体の食性、投与のタイプ、排出率および他の薬物との組み合わせに依存することは、言うまでもない。個々の用量を、原疾患に関して、およびまたあらゆる合併症の発生に関して調整することができる。正確な用量を、当業者によって、既知の手段および方法を使用して確立することができる。それが適切であると見られる場合には、本発明のこの教示は妥当であり、限定せずに式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に適用することができる。
【０１１０】
本発明の態様において、当該化合物を、投薬単位あたり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与する。１日用量は、特に０．０２〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１１１】
医学的効果を支持するために、医薬組成物は、本発明の態様において、また１種または２種以上のさらなる活性化合物を含んでもよく、ここで同時の、または連続的な投与が考えられる。本発明の医薬組成物の治療的効果は、例えば所望の副作用としてのＤＮＡ−ＰＫの阻害を通じてより良好な作用を有するある抗癌剤、または用量の低減によって低減されるこれらの医薬の副作用の数にあり得る。
【０１１２】
本発明の好ましい態様において、本発明の医薬組成物を、抗癌剤と組み合わせる。本明細書中で使用する用語「抗癌剤」は、癌、腫瘍、転移および／または血管新生の障害を有する患者に、癌の処置の目的のために投与するあらゆる剤に関する。抗癌剤は、特に好ましくはサイトカイン、ケモカイン、アポトーシス促進剤、インターフェロン、放射性化合物、エストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生抑制剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。抗癌剤が、核酸および／またはタンパク質代謝、細胞分裂、ＤＮＡ複製、プリン、ピリミジンおよび／またはアミノ酸生合成、遺伝子発現、ｍＲＮＡプロセシング、タンパク質合成、アポトーシスまたはその組み合わせを修正、特に低減するのが、好ましい。
【０１１３】
本発明はまた、本発明の化合物を含むキットとして実施することができる。当該キットは、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに（ｂ）有効量のさらなる活性化合物の個別のパックからなる。当該キットは、好適な容器、例えば箱またはカートン、個々のビン、袋またはアンプルを含む。当該キットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、各々は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに有効量のさらなる医薬活性化合物を、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む。本発明のキットはまた、指示書を含むか、または本発明の化合物の取り扱いを説明する指示書へと使用者を向けさせる。
【０１１４】
本発明において、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、治療および／または進行制御のために使用する。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、治療および／または進行制御のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１１５】
本発明により、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、治療および／または進行制御における使用に適している。対応するシグナル伝達経路の識別のために、また様々なシグナル伝達経路の間の相互作用を検出するために、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783)および遺伝子導入動物のモデル(White et al. (2001) Oncogene 20: 7064)が開発されている。
【０１１６】
シグナル伝達カスケードにおけるある段階を決定するために、相互作用する化合物を使用してシグナルを変調させることができる(Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95)。さらに、本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。本明細書中で討議するように、これらのシグナル伝達経路は、様々な疾患に関連がある。したがって、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼによる関与を伴うシグナル伝達経路に依存する疾患の予防、治療および／または進行制御において有用である。
【０１１７】
本発明において、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、癌、腫瘍、転移、血管新生の障害、レトロウイルス性疾患および／または免疫疾患、特に癌、腫瘍、転移および／または血管新生の障害の予防、治療および／または進行制御における使用に適している。本発明により、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、加齢プロセスの遅延化での使用に適しており、ここで遅延化は、処置した宿主またはその細胞、細胞培養物、組織もしくは器官の寿命の、対応する正の、もしくは負の対照および／または統計データとの比較に関連して起こる。医薬化合物の宿主もまた本発明の保護の範囲に含まれることは、言うまでもない。
【０１１８】
腫瘍は、特に、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ／または癌は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、大腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
【０１１９】
本発明のさらなる態様は、放射線療法と、および／または少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせての、好ましくは放射線療法および／または抗癌剤と組み合わせての、本発明の化合物に関する。臨床的に用いられる産業的な照射方法は好ましくは、光子照射（古典的な、電磁Ｘ線／γ線照射）、プロトン照射、重イオン照射（イオン化炭素）および中性子照射を含むが、それらに限定されない。これらの放射線療法および本発明の意味における他の好適な照射療法は、例えばHerrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie［臨床放射線生物学］, Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172などから、当業者には公知である。最も高頻度な適用として、光子照射が、照射計画および最も正確な可能な焦点化に対する性能において、ＩＭＲＴ（強度変調放射線療法（intensity-modulated radiotherapy））法による、およ画像検査法（３次元等角放射線療法）による、洗練された技術であってきた。
【０１２０】
本発明の化合物は、既存の癌化学療法および照射において相乗効果を達成し、かつ／または既存の癌化学療法および照射の有効性を回復する。放射線療法と組み合わせてのＶＥＧＦの阻害の相乗作用は、従来技術(WO 00/61186)に記載されている。さらなる医薬活性化合物は、特に好ましくは、血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の成長および伝播を阻害する化学療法薬である。その例は、ＶＥＧＦ受容体阻害剤であり、それは、ＶＥＧＦ受容体に向けられるリボザイムおよびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンを含む。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗悪性腫瘍薬のさらなる例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。
【０１２１】
他の態様において、抗癌剤は、特に好ましくはエストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生抑制剤の群から選択される。さらに、それが適切であると見られる場合には、医薬組成物に関する本発明およびその態様の先の教示は妥当であり、限定されずに第２の医学的な適応症に適用することができる。極めて特に好ましい態様は、放射線療法および／または細胞分裂阻害剤と組み合わせての本発明の化合物を包含する。
【０１２２】
本発明のなお他の態様は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、抗癌剤および／またはイオン化放射線に対する癌細胞の感作のための使用に関し、ただし感作は、ヒトまたは動物身体上ではin vivoで起こらない。感作は、好ましくは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼを含む細胞、細胞培養物、組織または器官に当該化合物を投与することにより、ex vivoまたはin vitroで起こる。
【０１２３】
ex vivoでの使用を、特に、癌、腫瘍、転移および／または血管新生の障害の群から選択された疾患によって影響を受ける動物生命体から発生する動物細胞の場合に使用する。ex vivoで処理した細胞は、後の調査のために培養物中に保持することを継続するか、または宿主動物もしくは他の動物であり得る動物中に移送することができる。本発明のex vivoでの感作は、化合物の特異的な作用を試験するために特に有利であり、したがってin vivoでの用量を、これらのex vivoデータの評価と相応させてあらかじめ調整することができる。その結果、治療的効果は、著しく増大する。
【０１２４】
代わりに、本発明はまた、in-vivoでの使用に対し設計され、そして抗癌剤および／またはイオン化照射に対する癌細胞の感作のための使用のための式（Ｉ）で表わされる化合物および／またはその生理学的に許容できる塩、互変異性体および／または立体異性体、ならびに全ての混合物に関する。
【０１２５】
本発明はさらに、癌、腫瘍、転移、血管新生の障害、レトロウイルス性疾患、免疫疾患および／または加齢プロセスの予防、治療および／または進行制御のための方法であって、本発明の少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量を、処置するべき対象に投与する、前記方法を教示する。本発明の意味における好ましい対象は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。当業者には、ここで、当該当業者が本発明の化合物を投与することができ、それを、本発明の医薬組成物として、様々な用量で、生命体、特にヒト患者に対して当然また使用することができることは、知られている。有効量および投与のタイプを、当業者によって、常習的な実験によって決定することができる。それが適切であると見られる場合には、本発明およびその態様の前の教示は妥当であり、限定せずに処置方法に適用することができる。
【０１２６】
すべての前記の、およびさらなる構成要素または成分は、当業者が熟知しており、本発明の教示についての特定の態様を常習的な実験において経験することができる。本明細書で引用したすべての文献は、それらの全体において本発明の開示中に参照として組み入れられることを意図する。
【０１２７】
本明細書中で提示した本発明の一部として、式（Ｉ）で表される新規な２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン化合物を、初めて提供した。本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫを親和的に、かつ／または選択的に制御する。式（Ｉ）からの化合物およびそれらの誘導体は、高い特異性および安定性、低い製造費用および容易な取り扱いによって識別される。これらの特性は、再現可能な作用の様式のための基礎を形成し、それは、交差反応性の欠如、および対応する標的構造との確実かつ安全な相互作用を含む。本発明はまた、本２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン誘導体の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫのシグナル伝達カスケードの阻害、調節および／または変調のための使用を含み、したがって研究および／または診断法のための新規な手段を提供する。
【０１２８】
前記化合物を含む医薬および医薬組成物、ならびにキナーゼによって促進された障害の処置のためのこれらの化合物の使用は、さらに広範囲の治療のための高度に有望なアプローチであり、症候の直接的であり即時の軽減をヒトおよび動物において達成することを可能にする。これは、単独療法として、または他の抗悪性腫瘍治療と組み合わせて重篤な疾患、例えば癌に有効に対抗するために特に有利である。ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫによる重要な関与および、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、哺乳動物細胞がより放射線感受性になることを可能にするという証拠によって、ＤＮＡ−ＰＫまたはＤＮＡ−ＰＫ／ＡＴＭまたはＡＴＭに特異的な阻害剤の、例えば固形癌腫瘍の、ＤＮＡ−ＤＳＢを目的とする放射線療法および／または化学療法による処置の一部としての治療的使用が可能になる。
【０１２９】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝物は、前記臨床的疾患概念の場合においてのみならず、同様にＤＮＡ−ＰＫシグナル伝達カスケードと関連するすべての疾患の診断および治療において、特に細胞増殖および遊走の阻害に対して有効である。さらに、本発明の阻害剤を、レトロウイルス組込みの抑制によってレトロウイルス性疾患の処置において使用することができる(R. Daniel (1999) Science 284: 644)。最後に、本発明の阻害剤を、テロメア維持の免疫調節物質および修飾薬として使用することができる。低分子量阻害剤を、個々に、ならびに／または他の処置手段、例えば外科的処置、免疫療法、放射線療法および／もしくは化学療法と組み合わせて使用する。後者は、単独療法および／またはオンターゲット／オフターゲット(on-target/off-target)併用療法としてのあらゆる所望のＮＭＥ（すなわちＮＣＥおよび／またはＮＢＥ）を伴う標的療法に関する。
【０１３０】
細胞プロセスをｄｓＤＮＡの修復によって調節する酵素のそれらの驚くほど強度であり、かつ／または選択的な阻害のために、本発明の化合物を、有利に低い用量で投与することができ、一方それらは、従来技術のより強力でないかまたはより選択性が低い阻害剤と比較して、同様であるかまたはさらに優れた生物学的有効性を達成する。低下した用量はまた、低下した医学的副作用を伴うか、または医学的副作用を伴わない。さらに、本発明の化合物による高度に選択性の阻害はまた、所望されない副作用の低減によって反映され、それは用量とは独立している。
【０１３１】
そのようなものが変化され得るので、本発明が本明細書中に記載した特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されないことは、言うまでもない。さらに、本明細書中で使用した専門用語が専ら特定の態様の記載の目的を果たし、本発明の保護の範囲を限定することを意図しないことは、言うまでもない。添付した特許請求の範囲を含む明細書中でここで使用した、単数形における語形、例えば、「１つの(a)」または「その(the)」は、文脈が他に特定的に示さない限り複数での等価なものを含む。例えば、「１種の化合物」への言及は、単数の化合物もしくは複数の化合物を含み、それは次に同一であっても異なっていてもよく、または「方法」への言及は、当業者に知られている等価なステップおよび方法を含む。
【０１３２】
本発明を、特定の態様の非限定的例を参照して、より詳細に以下に説明する。当該例を、特に、特定的に例示した特徴の組み合わせに限定されず、代わりに例示的な特徴を次に、本発明の目的が達成される限りは自由に組み合わせることができるものと解釈するべきである。
【０１３３】
本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生産物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１３４】
ＮＭＲ（１Ｈ）を、以下のパラメーターで行った。
機器：Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
参照：ＴＭＳ
ＴＤ（時間領域＝データ点またはデジタル分解能の数）：６５５３６
溶媒：ＤＭＳＯ  ｄ６
ＮＳ（走査の数）：３２
ＳＦ（分光計周波数＝伝送周波数）：５００ＭＨｚ
ＴＥ（温度）：３０３Ｋ
【０１３５】
ＨＰＬＣ−ＭＳを、以下のパラメーターで行った。
機器：Agilent Technologies 1200シリーズ
方法：ESI1ROD.MおよびPOLAR.M（３．８分、溶媒勾配）
カラム：ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶媒：アセトニトリル＋０．０５％のＨＣＯＯＨ／脱イオン水＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
検出波長：２２０ｎｍ
ＭＳタイプ：ＡＰＩ−ＥＳ
【０１３６】
例１：３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１４】
0005882329.tif 000027
【０１３７】
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（9.10 g、27.89 mmol、Acta Pharmacologica Sinica 2008, 29(12), 1529-1538を参照）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に懸濁させた。次いで塩化ホスホリル（２．８２ｍｌｍ、３０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１００℃で３０ｍｉｎ加熱させた。冷却後、反応混合物を攪拌しながら氷水（５００ｍｌ）へと添加し、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌した。形成された沈殿物を吸引でろ過し、水で洗浄し、そして真空内で乾燥させ、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン（９．５７ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）を固体として得る。MS: 345.1 (M+H+),TLC (HPTLC): Rf = 0.44（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１、容量部）。
【０１３８】
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン（６．７５  ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルを氷酢酸（１０６ｍｌ）に溶解させ、そして５０℃で１８ｈ、夜通しで攪拌した。次いで、得られた懸濁液を水（１ｌ）へと添加し、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌した。形成された沈殿物を吸引でろ別し、水ですすぎ、そして真空で乾燥させ、４−（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（６．６９ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を固体として得た。MS: 445.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.31（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１、容量部）。
【０１３９】
４−（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（６．５０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．７０ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（７８０ｍｌ）に溶解させた。次いで、反応溶液を、７０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。反応が完了した時（ＴＬＣ、ＬＣ−ＭＳ）、水（２ｌ）および酢酸エチル（１．５ｌ）を添加し、そして混合物をさらに３０ｍｉｎ、激しく攪拌した。得られた懸濁液を、珪藻土を通してろ過した。水相を再び酢酸エチル（１ｌ）で抽出し、そして混ぜ合わせた有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体材料を吸引でろ過し、そしてろ液を真空で蒸発させて乾燥させ、４−（３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（３．４０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を固体として得た。MS: 415.1 (M+H+)、TLC (HPTLC): Rf = 0.47（酢酸エチル）。
【０１４０】
４−（３−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（２．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ２ＥｔＮ、１．４３ｍｌ）とともにジクロロメタン（６９ｍｌ）に溶解させた。次いで、得られた溶液を氷浴冷却しながら、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、９３８μｌ、７．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４２ｍｌ）の混合物へと滴下で添加した。添加が完了した時、混合物を室温でさらに３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｌ）および水（１７０ｍｌ）を添加した。さらに３０ｍｉｎ攪拌後、混合物を２度、酢酸エチル（２２５ｍｌ、それぞれの回）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を一度、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で挑発させ乾燥させた。残渣をフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  酢酸エチル／０〜１７容量％のエタノール）上でクロマトグラフし、４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．８７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を固体で得た。MS: 441.1 (M+H+)、TLC (HPTLC): Rf = 0.44（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１４１】
ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．７３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解させた。次いで、ヨードメタン（２９４μｌ、４，７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で、１８ｈ夜通しで攪拌した。それから懸濁液を水（６００ｍｌ）へと添加し、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌した。沈殿物をろ別し、水ですすぎ、そしてフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  ジクロロメタン／０〜１５容量％のメタノール）上でクロマトグラフし、４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．６４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を固体として得た。MS: 455.1 (M+H+)、TLC (HPTLC): Rf = 0.34（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【数１】
0005882329.tif 000028
【０１４２】
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍ、１４．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気で、トリフルオロ酢酸（２９ｍｌ）中の４−（８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．４５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液へと、氷浴冷却しながら滴下でゆっくりと添加した。添加が完了した時、次いで混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌した。反応が完了した時（ＨＰＬＣ−ＭＳチェック）、反応混合物を注意深く水（７００ｍｌ）へと添加し、そして２度、酢酸エチル（２９０ｍｌ  それぞれの回）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水（１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして吸引でろ過した。ろ液を乾燥で蒸発させ、そして残渣をフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  酢酸エチル／０〜３３容量％のエタノール）上でクロマトグラフし、３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（１．１０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【数２】
0005882329.tif 000029
【０１４３】
例１に従って製造された化合物を、以下の表２に示す。
表２  式（Ｉ）および（ＩＡ）で表される化合物
【表２−Ａ】
0005882329.tif 000030
【０１４４】
【表２−Ｂ】
0005882329.tif 000031
【０１４５】
【表２−Ｃ】
0005882329.tif 000032
【０１４６】
例２：３−フルオロ−４−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１５】
0005882329.tif 000033
【０１４７】
３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を、乾燥アルゴン雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解させた。次いで、炭酸カリウム（８５ｍｇ、６１８μｍｏｌ）および３−クロロメチルチオフェン（１１２ｍｇ、８４５μｍｏｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中のＳＯＣｌ２を用いて３−チオフェンメタノールから製造した）を添加した。次いで、炭酸カリウム（８５ｍｇ、６１８μｍｏｌ）および３−クロロメチルチオフェン（１１２ｍｇ、８４５μｍｏｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中のＳＯＣｌ２を用いて３−チオフェンメタノールから製造した）を添加した。反応混合物を５０℃で、１８ｈ夜通しで攪拌した。反応が完了した時、混合物を水（６０ｍｌ）へと注ぎ、３０ｍｉｎ攪拌し、そして２度、酢酸エチル（７５ｍｌ  それぞれの回）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水（２５ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、吸引でろ過し、そして真空で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  酢酸エチル／０〜１７容量％のエタノール）上でクロマトグラフし、３−フルオロ−４−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（６４ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を、固体として得た。MS: 461.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.33（酢酸エチル／エタノール  ５：１、容量部）。
【０１４８】
例２からの合成手順に従って製造した化合物を、以下の表３に示す。
表３  式（Ｉ）および（ＩＡ）で表される化合物
【表３−Ａ】
0005882329.tif 000034
【０１４９】
【表３−Ｂ】
0005882329.tif 000035
【０１５０】
【表３−Ｃ】
0005882329.tif 000036
【０１５１】
【表３−Ｄ】
0005882329.tif 000037
【０１５２】
【表３−Ｅ】
0005882329.tif 000038
【０１５３】
例３ａ：３−フルオロ−４−［７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−（チアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
製造に関し、例３ｂ下の｛２−［１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５-ｃ］キノリン−８−イルオキソ］−２−チオフェン−２−イルエチル｝カルバミン酸２−トリメチルシラニルエチルの製造もまた参照：テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（６３ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合）（２９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、チアゾール−５−イルメタノール（６２ｍｇ、５４０μｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６６μｌ、８４５μｍｏｌ）を反応させ、３−フルオロ−４−［７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−（チアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ベンゾニトリル（１５ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）を固体として得た。MS: 462.0 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.44（酢酸エチル／エタノール  ２：１、容量部）。
【０１５４】
【化１６】
0005882329.tif 000039
【０１５５】
例３ｂ：４−［８−（２−アミノ−１−チオフェン−２−イルエトキシ）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−３−フルオロベンゾニトリルの合成
３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、９６１μｍｏｌ）およびジフェニル−２−ピリジルホスフィン（１．４６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０５ｍｌ）に溶解させた。次いで、（２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル）カルバミン酸２−トリメチルシラニルエチル（７８７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７８８μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５ｍｉｎ攪拌した。反応が完了した時（ＨＰＬＣ−ＭＳ）、それを酢酸エチル（５０ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）へと添加し、そして抽出した。水相をさらなる酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。
【０１５６】
混ぜ合わせた有機相を水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を真空中で蒸発させて乾燥させ、そして残渣をフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  酢酸エチル／０〜７容量％のエタノール）上でクロマトグラフし、｛２−［１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イルオキソ］−２−チオフェン−２−イルエチル｝カルバミン酸２−トリメチルシラニルエチル（２５３ｍｇ、３９９μｍｏｌ）を固体として得た。MS: 634.2 (M+H+)、TLC (HPTLC): Rf = 0.34（酢酸エチル／エタノール  ８：１、容量部）。
【０１５７】
｛２−［１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ３−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イルオキシ］−２−チオフェン−２−イルエチル｝カルバミン酸２−トリメチルシラニルエチル（２３９ｍｇ、３７７μｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）に溶解させた。次いで、ＣｓＦ（１．１５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で、１８ｈ夜通しで攪拌した。操作のために、混合物を水（３００ｍｌ）へとデカント分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。水相を３回、酢酸エチル（１００ｍｌ、それぞれの回）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液の蒸発後、残渣を分取ＨＰＬＣ（水／１〜５０容量％のアセトニトリルで１５分間、流量５０ｍｌ／ｍｉｎ）により精製し、４−［８−（２−アミノ−１−チオフェン−２−イルエトキシ）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−３−フルオロベンゾニトリル（８３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を、生産物分画のフリーズドライ後の凍結乾燥物として得た。MS: 490.1 (M+H+)、TLC (HPTLC): Rf = 0.50（メタノール／ｉＰｒ２ＥｔＮ  ９９：１、容量部）。
【０１５８】
例３ａおよび３ｂからの構成手順に従って製造した化合物を、以下の表４に示す。
表４  式（Ｉ）および（Ｉａ）で表される化合物
【表４−Ａ】
0005882329.tif 000040
【０１５９】
【表４−Ｂ】
0005882329.tif 000041
【０１６０】
例４ａ：３−フルオロ−４−［７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−（２−チオフェン−３−イルエチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ベンゾニトリルの合成
３−フルオロ−４−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、４４４μｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（３１７ｍｇ、８８７μｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３００μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させた。次いで混合物を、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。操作のために、混合物を水（５０ｍｌ）へと注ぎ、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌した。それから、形成された沈殿物を吸引でろ別し、そして水ですすいだ。ろ過ケーキを高度な吸引で夜通しで、室温で乾燥させ、そしてフラッシュシリカゲル（溶媒勾配  酢酸エチル／０〜２５容量％のエタノール）上でクロマトグラフし、トリフルオロメタンスルホン酸［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］（１８５ｍｇ、３７３μｍｏｌ）を固体として得た。MS: 497.0 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.49 （酢酸エチル／エタノール  ２：１、容量部）。
【０１６１】
トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル（１１９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−チオフェン−３−イルビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１４２ｍｇ、６０２μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１０７ｍｇ、５０４μｍｏｌ）および二塩化トランス−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、２４μｍｏｌ）を、酸素フリーのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解させた。次いで、混合物を１３０℃で４５ｍｉｎ加熱した（マイクロウェーブ）。それから、反応混合物を吸引でろ過し、ろ液を水で希釈し、そして室温で３０ｍｉｎ攪拌した。形成された沈殿物を吸引でろ別し、そして水ですすいだ。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマトグラフし（溶媒勾配  酢酸エチル／０〜２５容量％のエタノール）、３−フルオロ−４−｛７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−［（Ｅ）−２−チオフェン−３−イルビニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝ベンゾニトリル（９０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）を固体として得た。MS: 457.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.47（酢酸エチル／エタノール  ２：１、容量部）。
【０１６２】
【化１７】
0005882329.tif 000042
【０１６３】
３−フルオロ−４−｛７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−［（Ｅ）−２−チオフェン−３−イルビニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝ベンゾニトリル（６３ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、そしてＰｄ／Ｃ（１０％）上のＨ２で処置した。反応混合物を吸引で珪藻土を通してろ過し、すすぎ、そしてろ液を蒸発させて乾燥させた。精製のために、混合物をクロマトグラフし（分取ＨＰＬＣ、溶媒勾配  水／１〜４０容量％のアセトニトリル  １０分間、流量５０ｍｌ／分）、フリーズドライ後、３−フルオロ−４−［７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−（２−チオフェン−３−イルエチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ベンゾニトリル（７．４ｍｇ、１６μｍｏｌ）を凍結乾燥物として得た。MS: 458.8 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.56（酢酸エチル／エタノール  ２：１、容量部）。
【０１６４】
例４ｂ：３−フルオロ−４−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル（７９ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）キノリン（３２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）および二塩化トランス−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、４８μｍｏｌ）を、酸素フリーのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍｌ）中に溶解させた。次いで反応混合物を、１３０℃で９０ｍｉｎ加熱した（マイクロウェーブ）。それから混合物を水（５０ｍｌ）へとデカント分離し、そしてさらに３０ｍｉｎ攪拌した。形成された沈殿物を吸引でろ別し、そして水ですすいだ。次いで、ろ過ケーキを少し冷たいジメチルスルホキシドに懸濁させ、ろ別し、そして２−プロパノールですすぎ、３−フルオロ−４−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、８６μｍｏｌ）を高度な吸引での乾燥後に固体として得た。MS: 476.1 (M+H+), TLC (HPTLC): Rf = 0.24（酢酸エチル／エタノール  ５：１、容量部）。
【数３】
0005882329.tif 000043
【０１６５】
例４ａおよび４ｂからの合成手順に従って製造された化合物を、以下の表５に示す。
表５  式（Ｉ）および（ＩＢ）で表される化合物
【表５−Ａ】
0005882329.tif 000044
【０１６６】
【表５−Ｂ】
0005882329.tif 000045
【０１６７】
【表５−Ｃ】
0005882329.tif 000046
【０１６８】
例５：ＤＮＡ−ＰＫ／生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンを被覆した３４８ウェルマイクロタイターFlashPlates（登録商標）で行った。このために、１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫ／タンパク質複合体および１００ｎｇのビオチン化した基質、例えばＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫビオチン−ＮＨ２（「ビオチンＤＮＡ−ＰＫペプチド」）を、３６．５μｌの合計容積（３４．２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、７．８５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、６８．５ｍＭのＫＣｌ、５μＭのＡＴＰ、６．８５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１４ｍＭのＥＧＴＡ、０．６９ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）で、ウェルあたり５００ｎｇのウシ胸腺からのＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯと共に、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、室温で９０分間インキュベートした。当該反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭのＥＤＴＡを使用して停止した。室温でさらに３０分間インキュベーションした後、液体を除去した。各ウェルを、１００μｌの０．９％の塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。非特異性反応（ブランク値）を、１０μＭの商標で保護されたキナーゼ阻害剤を使用して決定した。放射能測定を、TopCountによって行った。ＩＣ５０値を、ＲＳ１において計算した（文献：Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257）。
【０１６９】
例６：セリン２０５６における細胞性ＤＮＡ−ＰＫリン酸化反応
ＨＣＴ１１６細胞を、３７℃において、１０％のＣＯ２で、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンとともにＭＥＭアルファ媒体中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養容器のベースから剥がし、遠心チューブ中で遠心分離し、そして新鮮な媒体中に取り込んだ。次いで、細胞密度を決定した。２００，０００細胞を１ｍｌの培養媒体中に１２ウェル細胞培養プレートの穴ごとに播種し、そして夜通し培養した。翌日、新鮮な培養媒体中の１０μＭのブレオマイシンおよび試験物質を細胞に添加し、これらをさらに６時間培養した。次いで細胞溶解を実行した。細胞溶解物を、ＤＮＡ−ＰＫ−特異性抗体（Abcam ab13852: total DNA-PK; ab18192: ホスホセリン 2056 DNA-PK）によるＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動およびウエスタンブロッティングにより調査した。酵素反応を、化学発光試薬を用いて展開させた。化学発光をドキュメンテーションシステム（VersaDoc（商標）, Bio-Rad, USA)を用いて記録し、そして機器に固有のソフトウェア（Quantity One）を用いてデンシトメトリー的に評価した。ホスホ−ＤＮＡ−ＰＫ−特異抗体の信号を、総タンパク質ＤＮＡ−ＰＫに対する抗体との信号へと標準化した。ＩＣ５０値およびパーセント阻害データを、ブレオマイシン処置ビヒクル対象群の信号レベルを参照することにより決定した。
【０１７０】
例７：細胞性コロニー増殖試験
結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を、３７℃において、１０％のＣＯ２で、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンとともにＭＥＭアルファ媒体中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養容器のベースから剥がし、遠心チューブ中で遠心分離し、そして新鮮な媒体中に取り込んだ。次いで、細胞密度を決定した。３００細胞を２ｍｌの培養媒体中で、６ウェル細胞培養プレート中に播種し、そして夜通し培養した。翌日に、細胞培養プレートを決められた線量のＸ線（一般的に、０、２．４、４．８、１２グレイ；照射機器：axitron RX-650; Faxitron X-Ray LLC, USA)で処置する前に、細胞を１時間、試験物質で処置した。用量／効果関係を決定するために、細胞をさまざまな濃度の試験物質で処置した。照射後、試験物質の存在下でさらに２４時間培養し、それから培養媒体を試験物質を含まない培養媒体に置き換え、そして細胞をさらに６〜８日間育成した。次いで、形成された細胞コロニーをCrystal Violetを用いて染色し、そしてコロニーカウンター（Gelcount, Oxford Optronics, UK）中で計数した。用量／効果曲線、特にＩＣ５０値を、非線形用量／効果相関に関する曲線対応関数（curve adaptation function）を用いて決定した。
【０１７１】
例８：トレオニン６８における細胞性ＣＨＫ２リン酸化
ＨＣＴ１１６細胞を、３７℃において、１０％のＣＯ２で、１０％のウシ胎仔血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンとともにＭＥＭアルファ媒体中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養容器のベースから剥がし、遠心チューブ中で遠心分離し、そして新鮮な媒体中に取り込んだ。次いで、細胞密度を決定した。５０，０００細胞を０．１ｍｌの培養媒体中で９６ウェル培養プレートの穴ごとに播種し、そして夜通し培養した。翌日、新鮮な培養媒体中の１０μＭのブレオマイシンおよび試験物質を細胞に添加し、そしてこれらをさらに６時間培養した。細胞の溶解後に、ＣＨＫ２キナーゼのホスホ−トレオニン６８を、溶解物中で、ホスホ−ＣＨＫ２（Ｔｈｒ６８）特異性ＥＬＩＳＡ検出システムを用いて検出した。ＥＬＩＳＡ呈色反応を、分光光度法で４５０ｎｍで測定した。非刺激の対照（ブレオマイシンなしのビヒクル対照）の吸光を、処置群の吸光値から減算した。ブレオマイシンで処置した対象を１００％と等価に設定し、そして全ての他の吸光値をそれと相対的に設定した。ＩＣ５０値をGraphPad Prism（GraphPad Software, USA）統計プログラムまたはAssay Explorer（Symyx Technologies Inc., USA）を用いて決定した。
【０１７２】
例９：医薬組成物
例Ａ：注射バイアル
本発明の１００ｇの活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌状態下で凍結乾燥し、滅菌状態下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０１７３】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明の活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融させ、型中に注入し、放冷した。各坐剤は、２０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０１７４】
例Ｃ：溶液
溶液を、１ｇの本発明の活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に製造した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌとし、照射によって滅菌した。この溶液を、点眼薬の形態で使用することができた。
【０１７５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１７６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方式で押圧して、各錠剤が１０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように錠剤を得た。
【０１７７】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様にして押圧し、次に、慣用の方式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆した。
【０１７８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方式で、各カプセルが２０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように導入した。
【０１７９】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０１８０】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの本発明の活性化合物を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的な噴霧容器中に移送した。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができた。１回のスプレー噴射（およそ０．１ｍｌ）は、およそ０．１４ｍｇの用量に相当した。