(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータが、
前記コンピュータがアクセス可能な記憶装置から、原子の種類が未定義である複数の頂点データが結合された３次元の抽象骨格データを取得し、
取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定し、
混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定し、
前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する、
処理を実行することを特徴とする生成方法。
【請求項２】
前記混成属性タイプを特定する処理は、
前記複数の頂点データのうち、混成属性タイプが未決定であり、かつ、環状結合頂点データ群を選択し、
選択された前記環状結合頂点データ群の各頂点データが同一平面上に存在するか否かを判定し、
同一平面上に存在すると判定された場合、前記環状結合頂点データ群の各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、アロマティックに決定する、
処理を含むことを特徴とする請求項１に記載の生成方法。
【請求項３】
前記選択する処理は、
混成属性タイプが未決定な第１の頂点データと、前記第１の頂点データと結合しあう第２の頂点データおよび第３の頂点データと、前記第２の頂点データと結合しあう第４の頂点データと、により構成される４連結頂点データを選択し、
前記決定する処理は、
選択された４連結頂点データの位置関係に基づいて、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを決定することを特徴とする請求項２に記載の生成方法。
【請求項４】
前記判定する処理は、
前記４連結頂点データが一直線上に配列されているか否かを判定し、
前記決定する処理は、
一直線上に配列されていると判定された場合、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓｐに決定することを特徴とする請求項３に記載の生成方法。
【請求項５】
前記判定する処理は、
前記４連結頂点データが一直線上に配列されていない場合、同一平面上に存在するか否かを判定し、
前記決定する処理は、
同一平面上に存在すると判定された場合、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓｐ２またはＳｐ３のいずれか一方の混成属性タイプに決定することを特徴とする請求項４に記載の生成方法。
【請求項６】
前記判定する処理は、
前記４連結頂点データが一直線上に配列されていない場合、同一平面上に存在するか否かを判定し、
前記決定する処理は、
同一平面上に存在しないと判定された場合、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓｐ３に決定することを特徴とする請求項４に記載の生成方法。
【請求項７】
前記コンピュータが、
化合物ごとに、化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データと、当該２次元化合物構造データの各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが特定され、かつ、頂点データ間のリンクデータの結合タイプが特定されている特定済み２次元化合物構造データと、が関連付けて記憶されているデータベースから、生成された２次元構造データを含む特定済み２次元化合物構造データを検索し、
検索された特定済み２次元化合物構造データに関連付けられている２次元化合物構造データを、前記データベースから抽出し、
抽出された２次元化合物構造データを出力する、
処理を実行することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一つに記載の生成方法。
【請求項８】
前記コンピュータが、
前記コンピュータがアクセス可能なデータベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、
指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、
前記２次元化合物構造データに、変換により得られた、前記特定済み２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する、処理を実行し、
前記検索する処理は、
格納後のデータベースから、前記２次元構造データを含む特定済み２次元化合物構造データを検索することを特徴とする請求項７に記載の生成方法。
【請求項９】
前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から環式化合物を示す環式化合物データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された環式化合物データを構成する原子を示す頂点データの各々を、前記環式化合物に対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換することを特徴とする請求項８に記載の生成方法。
【請求項１０】
前記コンピュータが
前記２次元化合物構造データの中から３重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐを示す頂点データに変換することを特徴とする請求項８に記載の生成方法。
【請求項１１】
前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から２重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐ２を示す頂点データに変換することを特徴とする請求項８に記載の生成方法。
【請求項１２】
前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から１重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐ３を示す頂点データに変換することを特徴とする請求項８に記載の生成方法。
【請求項１３】
コンピュータが、
前記コンピュータがアクセス可能なデータベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、
指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、
前記２次元化合物構造データに、変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する、
処理を実行することを特徴とする生成方法。
【請求項１４】
コンピュータに、
前記コンピュータがアクセス可能な記憶装置から、原子の種類が未定義である複数の頂点データが結合された３次元の抽象骨格データを取得し、
取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定し、
混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定し、
前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する、
処理を実行させることを特徴とする生成プログラム。
【請求項１５】
コンピュータに、
前記コンピュータがアクセス可能なデータベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、
指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、
前記２次元化合物構造データに、変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する、
処理を実行させることを特徴とする生成プログラム。
【請求項１６】
記憶装置から、原子の種類が未定義である複数の頂点データが結合された３次元の抽象骨格データを取得する取得部と、
前記取得部によって取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定する混成属性タイプ特定部と、
前記混成属性タイプ特定部によって混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定する結合タイプ特定部と、
前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに前記結合タイプ特定部によって特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する生成部と、
を有することを特徴とする生成装置。
【請求項１７】
データベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定する指定部と、
前記指定部によって指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換する変換部と、
前記２次元化合物構造データに、前記変換部による変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する格納部と、
を有することを特徴とする生成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生成方法、生成プログラム、および生成装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内の標的タンパク質に結合する生理活性化合物を、検索する従来方法が開示されている（たとえば、下記特許文献１を参照。）。当該従来方法は、質問分子であるクエリに対し原子数、原子タイプ、結合タイプ、環構造数等のパラメータを与え、データベースの中から条件を満たす分子を絞り込んで標的タンパク質への結合の可否を判断する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３９２８０００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上述した従来方法では、検索に先立って、質問分子であるクエリに対し原子タイプや結合タイプといったパラメータを指定する必要がある。したがって、ユーザは、クエリを具体化しなければならず、クエリ生成の効率が低減するという問題がある。また、この煩雑なクエリ生成による検索漏れや、２次元構造のスクリーニングにより立体的に標的タンパク質へ結合の可能性のある候補化合物をとりこぼす可能性があり、効率の良い化合物探索が行えないなどの問題がある。
【０００５】
本発明は、化合物の２次元構造データの生成の効率化を図ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一側面によれば、原子の種類が未定義である複数の頂点データ（抽象原子）が結合された３次元の抽象骨格データを取得し、取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定し、混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定し、前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示す骨格データに特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する生成方法、生成プログラム、および生成装置が提案される。
【０００７】
また、本発明の一側面によれば、データベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、前記２次元化合物構造データに、変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する生成方法、生成プログラム、および生成装置が提案される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の一側面によれば、化合物の２次元構造データの生成の効率化を図ることができるという効果を奏する。また、標的タンパク質に立体的に結合の可能性のある化合物データを網羅的に検索する事ができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、化合物探索の一例を示す説明図である。
【図２】図２は、実施の形態にかかる生成装置のハードウェア構成例を示すブロック図である。
【図３】図３は、生成装置の機能的構成例を示すブロック図である。
【図４】図４は、抽象骨格データの一例を示す説明図である。
【図５】図５は、抽象骨格データの頂点データ群のデータ構造例を示す説明図である。
【図６】図６は、抽象骨格データの骨格データ群のデータ構造例を示す説明図である。
【図７】図７は、結合タイプ特定テーブルの一例を示す説明図である。
【図８】図８は、２次元変換後の頂点データ群のデータ構造例を示す説明図である。
【図９】図９は、２次元構造データの一例を示す説明図である。
【図１０】図１０は、ＤＢの記憶内容の一例を示す説明図である。
【図１１】図１１は、第１の変換規則テーブルの一例を示す説明図である。
【図１２】図１２は、第２の変換規則テーブルの一例を示す説明図である。
【図１３】図１３は、変換部による２次元化合物構造データの変換例を示す説明図である。
【図１４】図１４は、格納部による格納後のＤＢの記憶内容の一例を示す説明図である。
【図１５】図１５は、生成装置によるクエリ生成処理手順例を示すフローチャートである。
【図１６】図１６は、図１５に示した抽象骨格データからの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ１５０２）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図１７】図１７は、図１６に示した第１の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０１）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図１８】図１８は、図１６に示した第２の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０２）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図１９】図１９は、図１５に示した原子間の結合タイプ特定処理（ステップＳ１５０３）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図２０】図２０は、生成装置によるＤＢ生成処理手順例を示すフローチャートである。
【図２１】図２１は、図２０に示した指定２次元化合物構造データからの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ２００３）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図２２】図２２は、図２１に示した第３の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０１）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図２３】図２３は、図２１に示した第４の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０２）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。
【図２４】図２４は、生成装置による化合物探索処理手順例を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に添付図面を参照して、この発明にかかる生成方法、生成プログラム、および生成装置の実施の形態を詳細に説明する。本実施の形態において、混成属性タイプの表記は、以下の通りとする。
Ａｒｏｍａｔｉｃ：ＡＲ
Ｓｐ  Ｈｙｂｒｉｄｚａｔｉｏｎ（以下、「Ｓｐ」）：Ｓ１
Ｓｐ２  Ｈｙｂｒｉｄｚａｔｉｏｎ（以下、「Ｓｐ２」）：Ｓ２
Ｓｐ３  Ｈｙｂｒｉｄｚａｔｉｏｎ（以下、「Ｓｐ３」）：Ｓ３
Ｓｐ２  ｏｒ  Ｓｐ３  Ｈｙｂｒｉｄｚａｔｉｏｎ：ＳＳ
【００１１】
＜化合物探索の一例＞
図１は、化合物探索の一例を示す説明図である。化合物探索を行うためにはクエリが必要である。本実施の形態では、抽象骨格データ１０１がクエリの元データとなる。抽象骨格データ１０１とは、原子の種類が未定義の３次元の分子構造データである。共結晶の３次元活性構造データを抽象骨格データ１０１として用いてもよい。抽象骨格データ１０１の頂点データは、原子を示す。本実施の形態では、たとえば、新規構造の化合物の設計を行わずに新規構造の化合物に相当するクエリを生成するため、原子の混成属性タイプに着目し、抽象骨格データ１０１の骨格から、頂点データにおける原子の混成属性タイプが特定される。
【００１２】
また、各頂点データにおける原子の混成属性タイプが特定されると、結合しあう頂点データの混成属性タイプの組み合わせから、頂点データ間の結合タイプも特定される。そして、混成属性タイプと結合タイプが特定された抽象骨格データ１０１を２次元変換することより、クエリとなる２次元構造データ１１０が得られる。このように、ユーザが、原子数、原子タイプ、結合タイプ、環構造数等のパラメータを意識することなく、抽象骨格データ１０１を与えるだけで、クエリが生成される。
【００１３】
また、化合物ライブラリには、２次元化合物構造データ１０２が格納されている。本実施の形態では、２次元化合物構造データ１０２についても、各原子を示す頂点データは、混成属性タイプを示す頂点データに変換される。なお、２次元化合物構造データ１０２の原子間の結合タイプは既知である。
【００１４】
これにより、クエリと混成属性タイプが特定された特定済み２次元化合物構造データ１２０とを比較することができ、クエリを包含する特定済み２次元化合物構造データ１２０が探索される。特定済み２次元化合物構造データ１２０が探索されると、変換前の２次元化合物構造データ１０２が特定される。このように、ユーザが、原子タイプや結合タイプといったパラメータを意識することなく、化合物探索が実行される。したがって、化合物探索の効率化を図ることができる。このあと、探索された２次元化合物構造データ１０２を３次元構造に変換して候補化合物とし、標的蛋白質の３次元構造データとの結合可能性を評価することができる。候補化合物である３次元化合物構造データは、クエリの生成元である抽象骨格データ１０１と同じ３次元の骨格を持つため、そのまま標的タンパク質との相互作用を計算に用いることができる。
【００１５】
（生成装置のハードウェア構成例）
図２は、実施の形態にかかる生成装置のハードウェア構成例を示すブロック図である。図２において、生成装置は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）２０１と、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）２０２と、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）２０３と、磁気ディスクドライブ２０４と、磁気ディスク２０５と、光ディスクドライブ２０６と、光ディスク２０７と、ディスプレイ２０８と、Ｉ／Ｆ（Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）２０９と、キーボード２１０と、マウス２１１と、スキャナ２１２と、プリンタ２１３と、を備えている。また、各構成部はバス２００によってそれぞれ接続されている。
【００１６】
ここで、ＣＰＵ２０１は、生成装置の全体の制御を司る。ＲＯＭ２０２は、ブートプログラムなどのプログラムを記憶している。ＲＡＭ２０３は、ＣＰＵ２０１のワークエリアとして使用される。磁気ディスクドライブ２０４は、ＣＰＵ２０１の制御にしたがって磁気ディスク２０５に対するデータのリード／ライトを制御する。磁気ディスク２０５は、磁気ディスクドライブ２０４の制御で書き込まれたデータを記憶する。
【００１７】
光ディスクドライブ２０６は、ＣＰＵ２０１の制御にしたがって光ディスク２０７に対するデータのリード／ライトを制御する。光ディスク２０７は、光ディスクドライブ２０６の制御で書き込まれたデータを記憶したり、光ディスク２０７に記憶されたデータをコンピュータに読み取らせたりする。
【００１８】
ディスプレイ２０８は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。このディスプレイ２０８は、たとえば、液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイなどを採用することができる。
【００１９】
インターフェース（以下、「Ｉ／Ｆ」と略する。）２０９は、通信回線を通じてＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ  Ａｒｅａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ＷＡＮ（Ｗｉｄｅ  Ａｒｅａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）、インターネットなどのネットワーク２１４に接続され、このネットワーク２１４を介して他の装置に接続される。そして、Ｉ／Ｆ２０９は、ネットワーク２１４と内部のインターフェースを司り、外部装置からのデータの入出力を制御する。Ｉ／Ｆ２０９には、たとえばモデムやＬＡＮアダプタなどを採用することができる。
【００２０】
キーボード２１０は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを備え、データの入力をおこなう。また、タッチパネル式の入力パッドやテンキーなどであってもよい。マウス２１１は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウィンドウの移動やサイズの変更などをおこなう。ポインティングデバイスとして同様に機能を備えるものであれば、トラックボールやジョイスティックなどであってもよい。
【００２１】
スキャナ２１２は、画像を光学的に読み取り、生成装置内に画像データを取り込む。なお、スキャナ２１２は、ＯＣＲ（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒ  Ｒｅａｄｅｒ）機能を持たせてもよい。また、プリンタ２１３は、画像データや文書データを印刷する。プリンタ２１３には、たとえば、レーザプリンタやインクジェットプリンタを採用することができる。なお、光ディスクドライブ２０６、光ディスク２０７、ディスプレイ２０８、キーボード２１０、マウス２１１、スキャナ２１２、およびプリンタ２１３の少なくともいずれか１つは、なくてもよい。
【００２２】
＜生成装置の機能的構成例＞
図３は、生成装置の機能的構成例を示すブロック図である。生成装置３００は、取得部３０１と、混成属性タイプ特定部３０２と、結合タイプ特定部３０３と、生成部３０４と、を有し、クエリとなる２次元構造データ１１０を生成する。また、生成装置３００は、指定部３０５と、検出部３０６と、変換部３０７と、格納部３０８と、を有し、混成属性タイプが特定された特定済み２次元化合物構造データ１２０を生成する。また、生成装置３００は、検索部３０９と、抽出部３１０と、出力部３１１と、を有し、化合物ライブラリを用いた化合物探索を実行する。
【００２３】
取得部３０１、混成属性タイプ特定部３０２、結合タイプ特定部３０３、生成部３０４、指定部３０５、検出部３０６、変換部３０７、格納部３０８、検索部３０９、抽出部３１０、および出力部３１１は、具体的には、たとえば、図２に示したＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５、光ディスク２０７などの記憶装置に記憶されたプログラムをＣＰＵ２０１に実行させることにより、または、Ｉ／Ｆ２０９により、その機能を実現する。また、化合物ライブラリは、具体的には、たとえば、図２に示したＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５、光ディスク２０７などの記憶装置により、その機能を実現する。
【００２４】
まず、取得部３０１は、記憶装置に記憶されている抽象骨格データ１０１を取得する。抽象骨格データ１０１は、上述したように、原子の種類が未定義の３次元の分子構造データである。抽象骨格データ１０１の一例を図４に示す。
【００２５】
図４は、抽象骨格データ１０１の一例を示す説明図である。図４に示した抽象骨格データ１０１は、原子の種類が未定義の３０個の頂点データｐ１〜ｐ３０が、結合しあう頂点データどうしで結合されて構成される。具体的には、たとえば、抽象骨格データ１０１は、リンクデータｒ１〜ｒ３４により３０個の頂点データｐ１〜ｐ３０が結合されて構成される。
【００２６】
図５は、抽象リンクデータ１０１の頂点データ群のデータ構造例を示す説明図である。頂点データ群のデータ構造５００において、抽象骨格データ１０１は、頂点データごとに、３次元の座標値と、結合先と、混成属性タイプと、を有する。結合先とは、結合しあう相手側の頂点データである。混成属性タイプについては、まだ設定されていない。図５の（Ａ）は、初期状態を示しているため、混成属性タイプは未決定である。
【００２７】
図６は、抽象骨格データ１０１のリンクデータ群のデータ構造例を示す説明図である。リンクデータ群のデータ構造６００において、抽象骨格データ１０１は、リンクデータごとに、結合しあう頂点データ対と、結合タイプと、を有する。図６の（Ａ）は、初期状態を示しているため、結合タイプは未決定である。
【００２８】
図３に戻り、混成属性タイプ特定部３０２は、取得部３０１によって取得された抽象骨格データ１０１における各頂点データの結合関係に基づいて、各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定する。具体的には、たとえば、混成属性タイプ特定部３０２は、選択部３２１と、判定部３２２と、決定部３２３と、を有する。
【００２９】
選択部３２１は、複数の頂点データのうち、混成属性タイプが未決定であり、かつ、環状結合頂点データ群（以下、「環状結合頂点データ群」）を選択する。具体的には、例えば、抽象骨格データ１０１のデータ構造を参照することにより、環状結合頂点データ群を選択する。図４の例では、たとえば、頂点データｐ１〜ｐ６、ｐ５〜ｐ１０、ｐ１３〜ｐ１８、ｐ２２〜ｐ２７、ｐ２６〜ｐ３０が、それぞれ環状結合頂点データ群として選択される。
【００３０】
判定部３２２は、選択部３２１によって選択された環状結合頂点データ群の各頂点データが同一平面上に存在するか否かを判定する。具体的には、たとえば、判定部３２２は、環状結合頂点データ群の座標値が同一平面上にあるか否かを判定する。より具体的には、判定部３２２は、頂点データ群の３個の頂点データを含む平面を平面方程式により生成する。そして、残りの頂点データが、生成された平面上に位置するか否かを判定する。
【００３１】
決定部３２３は、判定部３２２によって同一平面上に存在すると判定された場合、環状結合頂点データ群の各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、アロマティックに決定する。図４の例では、頂点データｐ１〜ｐ６、ｐ５〜ｐ１０、ｐ１３〜ｐ１８、ｐ２２〜ｐ２７、ｐ２６〜ｐ３０のうち、頂点データｐ１〜ｐ６、ｐ５〜ｐ１０、ｐ１３〜ｐ１８、ｐ２２〜ｐ２７に対応する原子の混成属性タイプがアロマティックに決定される。図５の（Ｂ）のデータ構造では、初期状態からアロマティック（図５中、「ＡＲ」で表記）に決定された状態を示している。
【００３２】
この選択部３２１、判定部３２２、および決定部３２３による一連の処理により、環状結合頂点データ群の各頂点データに対応する原子の混成属性タイプをアロマティックであるか非アロマティックであるか特定することができる。
【００３３】
また、選択部３２１は、混成属性タイプが未決定な第１の頂点データと、第１の頂点データと結合しあう第２の頂点データおよび第３の頂点データと、第２の頂点データと結合しあう第４の頂点データと、により構成される４連結頂点データを選択する。具体的には、たとえば、選択部３２１は、環状結合頂点データ群の各頂点データに対応する原子の混成属性タイプについてアロマティックであるか非アロマティックであるかの特定後に、４連結頂点データ群を選択する。
【００３４】
図４の例では、頂点データｐ１０〜ｐ１３が４連結頂点データとして選択される。４連結頂点データ群である頂点データｐ１０〜ｐ１３のうち、頂点データｐ１１が、混成属性タイプが未決定な第１の頂点データであり、頂点データｐ１２が、第１の頂点データと結合しあう第２の頂点データであり、頂点データｐ１０が、第１の頂点データと結合しあう第３の頂点データであり、頂点データｐ１３が、第２の頂点データと結合しあう第４の頂点データである。４連結頂点データ群である頂点データｐ１０〜ｐ１３のうち、頂点データｐ１０、ｐ１３に対応する原子の混成属性タイプは、すでにアロマティックに決定されている。
【００３５】
この場合、決定部３２３は、選択部３２１によって選択された４連結頂点データの位置関係に基づいて、第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを決定する。具体的には、たとえば、判定部３２２が、４連結頂点データの座標値を参照して、４連結頂点データが一直線上に配列されているか否かを判定する。決定部３２３は、判定部３２２によって一直線上に配列されていると判定された場合、第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、「Ｓ１」に決定する。上記の例では、４連結頂点データ群である頂点データｐ１０〜ｐ１３が一直線上にある場合、頂点データｐ１１に対応する原子の混成属性タイプが、「Ｓ１」に決定される。
【００３６】
判定部３２２によって一直線上に配列されていないと判定された場合、判定部３２２は、４連結頂点データが同一平面上に存在するか否かを判定する。具体的には、たとえば、判定部３２２は、４連結頂点データの座標値が同一平面上にあるか否かを判定する。より具体的には、判定部３２２は、４連結頂点データから選ばれた３個の頂点データを含む平面を平面方程式により生成する。そして、残りの１個の頂点データが、生成された平面上に位置するか否かを判定する。
【００３７】
決定部３２３は、判定部３２２によって同一平面上に存在すると判定された場合、第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓ２またはＳ３のいずれか一方の混成属性タイプに決定する。上記の例では、４連結頂点データ群である頂点データｐ１０〜ｐ１３が同一平面上にある場合、頂点データｐ１１に対応する原子の混成属性タイプが、「ＳＳ」に決定される。
【００３８】
一方、決定部３２３は、判定部３２２によって同一平面上に存在しないと判定された場合、第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、「Ｓ３」に決定する。上記の例では、４連結頂点データ群である頂点データｐ１０〜ｐ１３が同一平面上にない場合、頂点データｐ１１に対応する原子の混成属性タイプが、「Ｓ３」に決定される。図５の（Ｃ）のデータ構造５００は、図５の（Ｂ）の状態から、混成属性タイプが未決定の頂点データに対し、「Ｓ１」，「ＳＳ」，「Ｓ３」のいずれかが決定された状態を示している。
【００３９】
この選択部３２１、判定部３２２、および決定部３２３による一連の処理により、４連結頂点データのうち第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、「Ｓ１」，「ＳＳ」，「Ｓ３」のいずれかに決定することができる。
【００４０】
図３に戻り、結合タイプ特定部３０３は、混成属性タイプ特定部３０２によって混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定する。具体的には、たとえば、結合タイプ特定部３０３は、結合タイプ特定テーブルを参照することにより、結合しあう２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定する。
【００４１】
図７は、結合タイプ特定テーブルの一例を示す説明図である。結合タイプ特定テーブル７００では、結合しあう一方の頂点データに対応する原子の混成属性タイプと、他方の頂点データに対応する原子の混成属性タイプと、の組み合わせにより、「ａｒｏｍａｔｉｃ」、「ｓｉｎｇｌｅ」（１重結合）、「ｄｏｕｂｌｅ」（２重結合）、「ｔｒｉｐｌｅ」（３重結合）の中から結合タイプが特定される。図６の（Ｂ）は、結合タイプの特定後におけるデータ構造を示している。
【００４２】
また、頂点データｐ１９，ｐ２０についての混成属性タイプはともに「ＳＳ」である。したがって、頂点データｐ１９，ｐ２０を結合相手とするリンクデータｒ２１〜ｒ２３については、以下のように処理される。
【００４３】
リンクデータｒ２１の場合、頂点データｐ１８に対応する原子の混成属性タイプは「ＡＲ」であるため、頂点データｐ１９に対応する原子の混成属性タイプがＳ２である場合、結合はありえないことになる。したがって、この場合は、頂点データｐ１９に対応する混成属性タイプ「ＳＳ」は、「Ｓ３」に確定される。そして、「ＡＲ」と「Ｓ３」の組み合わせの場合、「ｓｉｎｇｌｅ」（１重結合）であるため、リンクデータｒ２１の結合タイプは１重結合に決定される。
【００４４】
また、リンクデータｒ２３の場合、結合しあう一方の頂点データｐ２０に対応する原子の混成属性タイプは「ＳＳ」であり、他方の頂点データｐ２１に対応する原子の混成属性タイプは「Ｓ３」である。この組み合わせの場合、「ＳＳ」が「Ｓ２」であっても「Ｓ３」であっても、「ｓｉｎｇｌｅ」（１重結合）であるため、リンクデータｒ２３の結合タイプは１重結合に決定される。
【００４５】
また、リンクデータｒ２２の場合、結合しあう一方の頂点データｐ１９に対応する原子の混成属性タイプは「ＳＳ」から「Ｓ３」になり、また、他方の頂点データｐ２０に対応する原子の混成属性タイプは「ＳＳ」である。この組み合わせの場合、「ＳＳ」が「Ｓ２」であっても「Ｓ３」であっても、「ｓｉｎｇｌｅ」（１重結合）であるため、リンクデータｒ２２の結合タイプは１重結合に決定される。
【００４６】
図３に戻り、生成部３０４は、抽象骨格データ１０１を構成する２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに結合タイプ特定部３０３によって特定された結合タイプが付与され、各頂点データに各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、抽象リンクデータ１０１に対し２次元変換を行うことにより、２次元構造データ１１０を生成する。生成される２次元構造データ１１０が、化合物探索のクエリになる。具体的には、たとえば、生成部３０４は、抽象骨格データ１０１の頂点データ群のデータ構造５００に記憶されている３次元の座標値を２次元の座標値に変換する。
【００４７】
図８は、２次元変換後の頂点データ群のデータ構造例を示す説明図である。２次元変換を行う場合、環状に連結された頂点データ群のうち、混成属性タイプがアロマティックである頂点データ群は、同一平面上に位置する。したがって、生成部３０４は、環状に連結された頂点データ群については、互いに平行になるように、すなわち、同一平面上に位置するように、座標変換する。図４の例では、環状結合頂点データｐ１〜ｐ６、ｐ５〜ｐ１０、ｐ１３〜ｐ１８、ｐ２２〜ｐ２７が同一平面上に配置されることになる。
【００４８】
また、混成属性タイプがアロマティックでない環状結合頂点データ群については、いずれかのリンクデータが、混成属性タイプがアロマティックである環状結合頂点データ群と同一平面上に位置するように、生成部３０４は座標変換する。図４の例では、混成属性タイプがアロマティックでない環状結合頂点データｐ２６〜ｐ３０については、リンクデータｒ３０が、混成属性タイプがアロマティックである環状結合頂点データｐ２２〜ｐ２７と同一平面上に配置されることになる。
【００４９】
また、生成部３０４は、残余の頂点データについて、リンクデータの長さを保つように、混成属性タイプがアロマティックである環状結合頂点データ群と同一平面上に座標変換する。これにより、３次元で表現されている抽象骨格データ１０１が２次元変換される。なお、２次元変換については、上述した変換例に限らず、他の公知の手法を採用してもよい。
【００５０】
このように、生成部３０４は、図６の（Ｂ）に示したリンクデータ群の各結合タイプと、図８に示した頂点データ群の変換後の座標値と結合先と混成属性タイプにより、２次元構造データ１１０を生成することができる。
【００５１】
図９は、２次元構造データ１１０の一例を示す説明図である。図９では、混成属性タイプが「ＳＳ」である頂点データが１つであるため、実際には、ＳＳ＝Ｓ２とＳＳ＝Ｓ３の２つの２次元構造データ１１０が生成されることになる。なお、図９では混成属性タイプが「ＳＳ」である頂点データが１つであるため、２通りの２次元構造データ１１０が得られるが、「ＳＳ」の個数がＮ個である場合、２N通りの２次元構造データ１１０が得られることになる。このように、取得部３０１、混成属性タイプ特定部３０２、結合タイプ特定部３０３、および生成部３０４による一連の処理により、化合物探索のクエリとなる２次元構造データ１１０が生成されることになる。
【００５２】
つぎに、２次元化合物構造データ１０２を生成するための機能について説明する。生成装置３００は、ＤＢ３２０と、指定部３０５と、検出部３０６と、変換部３０７と、格納部３０８と、を有し、混成属性タイプが特定された２次元化合物構造データ１０２を生成する。ＤＢ（Ｄａｔａ  Ｂａｓｅ）３２０は、２次元化合物構造データ１０２を記憶する化合物ライブラリである。
【００５３】
図１０は、ＤＢ３２０の記憶内容の一例を示す説明図である。ＤＢ３２０には、２次元化合物構造データ１０２が記憶されている。２次元化合物構造データ１０２は、化合物の２次元的な分子構造を示すデータである。２次元化合物構造データ１０２では、化合物を構成する原子や分子が特定されており、かつ、原子間の結合タイプも特定されている。
【００５４】
図３に戻り、指定部３０５は、ＤＢ３２０から化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データ１０２を指定する。具体的には、指定部３０５は、ＤＢ３２０の中から、原子を示す頂点データが混成属性タイプに変換されていない２次元化合物構造データ１０２を指定する。具体的には、たとえば、指定部３０５は、頂点データに対応する原子の混成属性タイプが特定された２次元化合物構造データ（以下、特定済み２次元化合物構造データ１２０）がＤＢ３２０において関連付けられていない２次元化合物構造データ１０２を指定する。
【００５５】
検出部３０６は、２次元化合物構造データの中から環式化合物を示す環式化合物データ、３重結合により結合されている一対の頂点データ、２重結合により結合されている一対の頂点データ、１重結合により結合されている一対の頂点データを検出する。検出されたデータは、後述する第１の変換規則テーブル、第２の変換規則テーブルを参照して、混成属性タイプを示すデータに変換される。
【００５６】
変換部３０７は、指定部３０５によって指定された２次元化合物構造データ１０２を構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換する。具体的には、たとえば、変換部３０７は、以下に示す変換規則テーブルを参照することにより、２次元化合物構造データ１０２を変換する。
【００５７】
図１１は、第１の変換規則テーブルの一例を示す説明図である。第１の変換規則テーブル１１００は、環式化合物の２次元化合物構造データ１０２の変換規則を規定する。具体的には、たとえば、左欄の変換元データが検出部３０６により検出されると、右欄の変換後データに変換される。
【００５８】
図１２は、第２の変換規則テーブル１２００の一例を示す説明図である。第２の変換規則テーブル１２００は、連結しあう２つの原子の結合タイプに着目した変換規則を規定する。具体的には、たとえば、左欄の変換元データが検出部３０６により検出されると、右欄の変換後データに変換される。
【００５９】
図１３は、変換部３０７による２次元化合物構造データ１０２の変換例を示す説明図である。変換部３０７は、第１の変換規則テーブル１１００および第２の変換規則テーブル１２００を参照することにより、２次元化合物構造データ１０２を変換する。図１３の右側の２次元化合物構造データが、特定済み２次元化合物構造データ１２０であり、各原子の混成属性タイプが特定されている。
【００６０】
図３に戻り、格納部３０８は、２次元化合物構造データ１０２に、変換部３０７による変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、データベースに格納する。具体的には、たとえば、格納部３０８は、特定済み２次元化合物構造データ１２０を、その変換元となった２次元化合物構造データ１０２と関連付けてＤＢ３２０に格納する。
【００６１】
図１４は、格納部３０８による格納後のＤＢ３２０の記憶内容の一例を示す説明図である。図１４において、変換元である２次元化合物構造データ１０２と、特定済み２次元化合物構造データ１２０と、が関連付けて記憶されている。したがって、クエリにより特定済み２次元化合物構造データ１２０がヒットすると、その特定済み２次元化合物構造データ１２０に関連付けられている２次元化合物構造データ１０２がＤＢ３２０から抽出されることになる。
【００６２】
このように、指定部３０５、変換部３０７、および格納部３０８による一連の処理により、特定済み２次元化合物構造データ１２０を生成して、ＤＢ３２０に、変換元の２次元化合物構造データ１０２に関連付けて格納することができる。
【００６３】
また、図３に戻り、生成装置３００は、検索部３０９と、抽出部３１０と、出力部３１１と、を有し、ＤＢ３２０を用いた化合物探索を実行する。まず、検索部３０９は、ＤＢ３２０から、生成部３０４によって生成された２次元構造データ１１０を含む特定済み２次元化合物構造データ１２０を検索する。具体的には、たとえば、検索部３０９は、クエリとなる２次元構造データ１１０を包含（完全一致含む）する特定済み２次元化合物構造データ１２０を検索する。
【００６４】
抽出部３１０は、検索部３０９によって検索された特定済み２次元化合物構造データ１２０に関連付けられている２次元化合物構造データ１０２を、ＤＢ３２０から抽出する。また、抽出部３１０は、検索部３０９によって検索された特定済み２次元化合物構造データ１２０に関連付けられている２次元化合物構造データ１０２のうち、抽出条件に該当する２次元化合物構造データ１０２を抽出することとしてもよい。抽出条件としては、たとえば、置換基や官能基を含む構造や、特定の置換基や特定の官能基を含む構造といった条件が設定される。これにより、抽出される２次元化合物構造データ１０２を絞り込むことができる。
【００６５】
また、抽出条件として、クエリから所定数分のリンクデータの結合までの構造といった条件が設定される。所定数はユーザが任意に設定可能である。たとえば、ワンボンドまでの構造とすることができる。クエリを包含する２次元化合物構造データ１０２であっても、クエリ以外の分子構造が大きいと標的蛋白質に収まらないことがあるため、抽出条件を設定することにより、抽出される２次元化合物構造データ１０２の大きさを制限することができる。
【００６６】
出力部３１１は、抽出部３１０によって抽出された２次元化合物構造データ１０２を出力する。出力形式としては、たとえば、ディスプレイ２０８への表示、プリンタ２１３への印刷、外部装置への送信、生成装置３００内の記憶装置への格納がある。このように、検索部３０９、抽出部３１０、および出力部３１１による一連の処理により、特定済み２次元化合物構造データ１２０に関連付けられている２次元化合物構造データ１０２を得ることができる。
【００６７】
＜生成処理手順＞
つぎに、生成装置３００による生成処理手順についてフローチャートを用いて説明する。図１５〜図１９のフローチャートは、取得部３０１、混成属性タイプ特定部３０２、結合タイプ特定部３０３、および生成部３０４によるクエリ生成の処理手順を示す。図２０〜図２３のフローチャートは、指定部３０５、変換部３０７、および格納部３０８によるＤＢ生成の処理手順を示す。図２４のフローチャートは、検索部３０９、抽出部３１０、および出力部３１１による化合物探索の処理手順を示す。
【００６８】
図１５は、生成装置３００によるクエリ生成処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、取得部３０１により、抽象リンクデータ１０１を読み込み（ステップＳ１５０１）、混成属性タイプ特定部３０２により、抽象リンクデータ１０１からの混成属性タイプ特定処理を実行する（ステップＳ１５０２）。抽象リンクデータ１０１からの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ１５０２）の詳細については、図１６において説明する。
【００６９】
つぎに、生成装置３００は、結合タイプ特定部３０３により、原子間の結合タイプ特定処理を実行する（ステップＳ１５０３）。原子間の結合タイプ特定処理（ステップＳ１５０３）の詳細については、図１９において説明する。そして、生成装置３００は、生成部３０４によりクエリとなる２次原構造データを生成する（ステップＳ１５０４）。これにより、クエリ生成処理が終了する。
【００７０】
図１６は、図１５に示した抽象骨格データ１０１からの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ１５０２）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、混成属性タイプ特定部３０２により、第１の混成属性タイプ決定処理を実行し（ステップＳ１６０１）、つぎに、第２の混成属性タイプ決定処理を実行する（ステップＳ１６０２）。第１の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０１）の詳細については、図１７において説明する。第２の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０２）の詳細については、図１８において説明する。
【００７１】
図１７は、図１６に示した第１の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０１）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、抽象骨格データ１０１の中から未選択の環状結合頂点データ群があるか否かを判断する（ステップＳ１７０１）。未選択の環状結合頂点データ群がある場合（ステップＳ１７０１：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、選択部３２１により、未選択の環状結合頂点データ群を選択する（ステップＳ１７０２）。つぎに、生成装置３００は、判定部３２２により、選択された環状結合頂点データ群の各頂点データが同一平面上にあるか否かを判定する（ステップＳ１７０３）。同一平面上にない場合（ステップＳ１７０３：Ｎｏ）、ステップＳ１７０１に戻る。
【００７２】
一方、同一平面上にある場合（ステップＳ１７０３：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、決定部３２３により、環状結合頂点データ群の各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、アロマティック（ＡＲ）に決定する（ステップＳ１７０４）。決定された混成属性タイプは、対応する頂点データに関連付けて、頂点データ群のデータ構造５００に格納される。このあと、ステップＳ１７０１に戻る。そして、ステップＳ１７０１において、未選択の環状結合頂点データ群がない場合（ステップＳ１７０１：Ｎｏ）、第２の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０２）に移行する。
【００７３】
図１８は、図１６に示した第２の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０２）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、混成属性タイプが未決定の頂点データがあるか否かを判断する（ステップＳ１８０１）。混成属性タイプが未決定の頂点データがある場合（ステップＳ１８０１：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、選択部３２１により、未決定の頂点データを１つ選択する（ステップＳ１８０２）。
【００７４】
つぎに、生成装置３００は、選択された頂点データ（以下、「選択頂点データ」）の結合先となる頂点データ（以下、「結合先頂点データ」）を検出する（ステップＳ１８０３）。そして、生成装置３００は、選択頂点データおよび結合先頂点データを中心とする４連結頂点データを特定する（ステップＳ１８０４）。生成装置３００は、判定部３２２により、４連結頂点データが一直線上にあるか否かを判定する（ステップＳ１８０５）。一直線上にある場合（ステップＳ１８０５：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、決定部３２３により、選択頂点データに対応する原子の混成属性タイプを「Ｓ１」に決定する（ステップＳ１８０６）。決定された混成属性タイプは、選択頂点データに関連付けて、頂点データ群のデータ構造５００に格納される。このあと、ステップＳ１８０１に戻る。
【００７５】
一方、ステップＳ１８０５において、一直線上にないと判定された場合（ステップＳ１８０５：Ｎｏ）、生成装置３００は、判定部３２２により、４連結頂点データが同一平面上にあるか否かを判定する（ステップＳ１８０７）。同一平面上にある場合（ステップＳ１８０７：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、選択頂点データに対応する原子の混成属性タイプを「ＳＳ」に決定する（ステップＳ１８０８）。決定された混成属性タイプは、選択頂点データに関連付けて、頂点データ群のデータ構造５００に格納される。このあと、ステップＳ１８０１に戻る。
【００７６】
一方、ステップＳ１８０７において、同一平面上にないと判定された場合（ステップＳ１８０７：Ｎｏ）、生成装置３００は、選択頂点データに対応する原子の混成属性タイプを「Ｓ３」に決定する（ステップＳ１８０９）。決定された混成属性タイプは、選択頂点データに関連付けて、頂点データ群のデータ構造５００に格納される。このあと、ステップＳ１８０１に戻る。また、ステップＳ１８０１において、混成属性タイプが未決定の頂点データがないと判断された場合（ステップＳ１８０１：Ｎｏ）、第２の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ１６０２）を終了し、図１５の原子間の結合タイプ特定処理（ステップＳ１５０３）に移行する。これにより、各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが抽象骨格データ１０１から特定されることになる。
【００７７】
図１９は、図１５に示した原子間の結合タイプ特定処理（ステップＳ１５０３）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、未選択の結合しあう頂点データ対が抽象骨格データ１０１にあるか否かを判断し（ステップＳ１９０１）、未選択の結合しあう頂点データ対がある場合（ステップＳ１９０１：Ｙｅｓ）、未選択の結合しあう頂点データ対を１組選択する（ステップＳ１９０２）。
【００７８】
つぎに、生成装置３００は、図７に示した結合タイプ特定テーブル７００を参照して、選択された結合しあう頂点データ対の各混成属性タイプにより、選択された頂点データ対を結合させるリンクデータの結合タイプを特定する（ステップＳ１９０３）。特定された結合タイプは、選択された頂点データ対を結合させるリンクデータに関連付けて、リンクデータ群のデータ構造６００に格納される。このあと、ステップＳ１９０１に戻る。
【００７９】
そして、ステップＳ１９０１において、未選択の結合しあう頂点データ対がない場合（ステップＳ１９０１：Ｎｏ）、原子間の結合タイプ特定処理（ステップＳ１５０３）を終了し、図１５のクエリ生成（ステップＳ１５０４）に移行する。これにより、各リンクデータの結合タイプが特定されることになる。
【００８０】
また、たとえば、ステップＳ１９０２の選択では、生成装置３００は、混成属性タイプ「ＳＳ」を含まない頂点データ対から優先的に選択する。混成属性タイプ「ＳＳ」を含まない頂点データ対がない場合は、生成装置３００は、いずれか一方の頂点データの混成属性タイプが「ＳＳ」となる頂点データ対を選択する。いずれか一方の頂点データの混成属性タイプが「ＳＳ」となる頂点データ対もない場合は、生成装置３００は、結合しあう頂点データ対の双方の混成属性タイプが「ＳＳ」となる頂点データ対を選択する。
【００８１】
このような優先的な選択をおこなうことにより、当初は混成属性タイプが「ＳＳ」であった頂点データの混成属性タイプが、「Ｓ２」または「Ｓ３」に確定する場合がある。たとえば、頂点データｐ１９は、当初は「ＳＳ」であったが、結合先の頂点データに対応する原子の混成属性タイプが「ＡＲ」であるため、「Ｓ２」はあり得ない混成属性タイプとなり、「Ｓ３」に確定することになる。
【００８２】
このように、クエリ生成処理により、利用者は、原子タイプや結合タイプのパラメータを意識しなくても、化合物探索に利用できるクエリを得ることができる。
【００８３】
図２０は、生成装置３００によるＤＢ生成処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、ＤＢ３２０の中に未指定の２次元化合物構造データ１０２があるか否かを判断する（ステップＳ２００１）。未指定の２次元化合物構造データ１０２がある場合（ステップＳ２００１：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、指定部３０５により、未指定の２次元化合物構造データ１０２を１つ指定する（ステップＳ２００２）。つぎに、生成装置３００は、検出部３０６および変換部３０７により、指定された２次元化合物構造データ１０２（以下、「指定２次元化合物構造データ１０２」）からの混成属性タイプ特定処理を実行する（ステップＳ２００３）。指定２次元化合物構造データ１０２からの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ２００３）の詳細については、図２１において説明する。
【００８４】
このあと、生成装置３００は、格納部３０８により、指定２次元化合物構造データ１０２からの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ２００３）で得られた特定済み２次元化合物構造データ１２０を、指定２次元化合物構造データ１０２に関連付けてＤＢ３２０に格納する（ステップＳ２００４）。そして、ステップＳ２００１に戻る。ステップＳ２００１において、未指定の２次元化合物構造データ１０２がない場合（ステップＳ２００１：Ｎｏ）、ＤＢ生成処理を終了する。これにより、２次元化合物構造データ１０２と特定済み２次元化合物構造データ１２０とを関連付けたＤＢ３２０を生成することができる。
【００８５】
図２１は、図２０に示した指定２次元化合物構造データ１０２からの混成属性タイプ特定処理（ステップＳ２００３）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、第３の混成属性タイプ決定処理を実行し（ステップＳ２１０１）、つぎに、第４の混成属性タイプ決定処理を実行する（ステップＳ２１０２）。第３の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０１）の詳細については、図２２において説明する。また、第４の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０２）の詳細については、図２３において説明する。
【００８６】
図２２は、図２１に示した第３の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０１）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、検出部３０６により、指定２次元化合物構造データ１０２の中の未選択の環式化合物を示す環式化合物データを検出する（ステップＳ２２０１）。未選択の環式化合物データが検出された場合（ステップＳ２２０１：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、未選択の環式化合物データを選択する（ステップＳ２２０２）。そして、生成装置３００は、変換部３０７により第１の変換規則テーブル１１００を参照して、選択された環式化合物データを構成する頂点データを、該当する混成属性タイプを示す頂点データに変換する（ステップＳ２２０３）。具体的には、たとえば、頂点データのデータ構造（不図示）に、該当する混成属性タイプが関連付けされる。このあと、ステップＳ２２０１に戻る。
【００８７】
ステップＳ２２０１において、未選択の環式化合物データが検出されない場合（ステップＳ２２０１：Ｎｏ）、第４の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０２）に移行する。このように、第３の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０１）により、環式化合物データの混成属性タイプが特定されることになる。
【００８８】
図２３は、図２１に示した第４の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０２）の詳細な処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、検出部３０６により、指定２次元化合物構造データ１０２の中の３重結合により結合しあう頂点データ対を検出する（ステップＳ２３０１）。３重結合により結合しあう頂点データ対が検出された場合（ステップＳ２３０１：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、変換部３０７により第２の変換規則テーブル１２００を参照して、検出された頂点データ対を、該当する混成属性タイプを示す頂点データ対に変換する（ステップＳ２３０２）。
【００８９】
具体的には、たとえば、頂点データ対の各頂点データのデータ構造（不図示）に、該当する混成属性タイプが関連付けされる。このあと、ステップＳ２３０１に戻る。これにより、３重結合についての混成属性タイプが、２重結合および１重結合よりも優先的に決定される。
【００９０】
一方、ステップＳ２３０１において、３重結合により結合しあう頂点データ対が検出されなかった場合（ステップＳ２３０１：Ｎｏ）、生成装置３００は、検出部３０６により、指定２次元化合物構造データ１０２の中の２重結合により結合しあう頂点データ対を検出する（ステップＳ２３０３）。２重結合により結合しあう頂点データ対が検出された場合（ステップＳ２３０３：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、変換部３０７により第２の変換規則テーブル１２００を参照して、検出された頂点データ対を、該当する混成属性タイプを示す頂点データ対に変換する（ステップＳ２３０４）。
【００９１】
具体的には、たとえば、頂点データ対の各頂点データのデータ構造（不図示）に、該当する混成属性タイプが関連付けされる。このあと、ステップＳ２３０３に戻る。これにより、２重結合についての混成属性タイプが、１重結合よりも優先的に決定される。
【００９２】
一方、ステップＳ２３０３において、２重結合により結合しあう頂点データ対が検出されなかった場合（ステップＳ２３０３：Ｎｏ）、生成装置３００は、検出部３０６により、指定２次元化合物構造データ１０２の中の１重結合により結合しあう頂点データ対を検出する（ステップＳ２３０５）。１重結合により結合しあう頂点データ対が検出された場合（ステップＳ２３０５：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、変換部３０７により第２の変換規則テーブル１２００を参照して、検出された頂点データ対を、該当する混成属性タイプを示す頂点データ対に変換する（ステップＳ２３０６）。具体的には、たとえば、頂点データ対の各頂点データのデータ構造（不図示）に、該当する混成属性タイプが関連付けされる。このあと、ステップＳ２３０５に戻る。
【００９３】
一方、ステップＳ２３０５において、１重結合により結合しあう頂点データ対が検出されなかった場合（ステップＳ２３０５：Ｎｏ）、第４の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０２）を終了する。このように、第４の混成属性タイプ決定処理（ステップＳ２１０２）により、１重結合〜３重結合についての混成属性タイプが特定された特定済み２次元化合物構造データ１２０が得られることになる。
【００９４】
図２４は、生成装置３００による化合物探索処理手順例を示すフローチャートである。生成装置３００は、まず、クエリを読み込み（ステップＳ２４０１）、抽出条件が設定されている場合には抽出条件も読み込む（ステップＳ２４０２）。そして、生成装置３００は、未選択の特定済み２次元化合物構造データ１２０がＤＢ３２０にあるか否かを判断する（ステップＳ２４０３）。未選択の特定済み２次元化合物構造データ１２０がある場合（ステップＳ２４０３：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、未選択の特定済み２次元化合物構造データ１２０をＤＢ３２０から選択する（ステップＳ２４０４）。そして、生成装置３００は、検索部３０９により、選択された特定済み２次元化合物構造データ１２０がクエリを包含するか否かを判断する（ステップＳ２４０５）。
【００９５】
包含しない場合（ステップＳ２４０５：Ｎｏ）、ステップＳ２４０３に戻る。一方、包含する場合（ステップＳ２４０５：Ｙｅｓ）、生成装置３００は、抽出部３１０により、選択された特定済み２次元化合物構造データ１２０に関連付けられている２次元化合物構造データ１０２をＤＢ３２０から抽出する（ステップＳ２４０６）。そして、ステップＳ２４０３に戻る。一方、ステップＳ２４０３において、未選択の特定済み２次元化合物構造データ１２０がない場合（ステップＳ２４０３：Ｎｏ）、生成装置３００は、出力部３１１により、抽出された２次元化合物構造データ１０２を出力する（ステップＳ２４０７）。これにより、化合物探索を終了する。このように、化合物探索処理により、利用者は、原子タイプや結合タイプのパラメータを意識せずに、化合物探索の結果を得ることができる。
【００９６】
なお、化合物探索により得られた２次元化合物構造データ１０２のうちクエリに該当する頂点データについては、クエリの生成元となる抽象骨格データ１０１の座標値を適用することにより、３次元変換される。また、クエリ以外の分子構造については、２次元化合物構造データ１０２の原子タイプと結合タイプを元にして、３次元変換される。これにより、２次元化合物構造データ１０２は、３次元化合物構造データに変換される。このあと、３次元化合物構造データを、標的蛋白質の３次元構造データに与え、分子力学法などを用いて標的蛋白質内における化合物の評価が行われることになる。
【００９７】
このように、従来では、コンピュータを利用した試薬探索において、１つの試薬を計算するのに２〜３分の時間を必要とし、大規模な試薬データベース（たとえば、１０の６乗規模）のドッキングによる評価では、半年から１年もかかっている。すなわち、現実的には実験同様、一部の試薬構造しか評価できないのが、実情である。これに対し、本実施の形態では、原子タイプや結合タイプを指定せず、抽象骨格データ１０１の形状に着目して混成属性タイプや結合タイプを特定することにより、化合物探索に用いられるクエリを効率的に生成することができる。これにより、標的蛋白質の評価の効率化を図ることができる。
【００９８】
また、環状結合頂点データ群の各々が同一平面上にあるか否かにより、混成属性タイプがアロマティックに決定されるため、一度に複数の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを決定することができ、クエリ生成の効率化を図ることができる。
【００９９】
また、４連結頂点データの形状から、Ｓ１、ＳＳ、Ｓ３といった混成属性タイプが決定されるため、原子タイプが指定されていなくても、混成属性タイプが特定される。したがって、クエリ生成の効率化を図ることができる。
【０１００】
また、検索対象となる２次元化合物構造データ１０２についても、混成属性タイプを特定することにより、クエリを用いた化合物探索を可能にすることができる。したがって、原子タイプや結合タイプが指定されていなくても、抽象骨格データ１０１とＤＢ３２０内の２次元化合物構造データ１０２があれば、効率的な化合物探索を実行することができる。これにより、標的蛋白質の評価の効率化を図ることができる。
【０１０１】
また、化合物探索において抽出条件を設定しておくことにより、抽出される２次元化合物構造データを絞り込むことができるため、効率的な化合物探索を実行することができる。これにより、標的蛋白質の評価の効率化を図ることができる。
【０１０２】
また、上述した実施の形態では、クエリ生成、ＤＢ生成、および化合物探索を、１台の生成装置３００で実現したが、クエリ生成、ＤＢ生成、および化合物探索をそれぞれ異なるコンピュータにより実現し、各コンピュータをネットワークで接続したシステムであってもよい。また、クエリ生成、ＤＢ生成、および化合物探索のうちいずれか２つを実現するコンピュータと、残余の１つを実現するコンピュータとをネットワークで接続したシステムであってもよい。また、ＤＢ３２０は、インターネットなどのネットワーク上で公開されている既存の化合物ライブラリを用いてもよい。
【０１０３】
以上説明したように、本実施の形態によれば、クエリ生成の効率化を図ることができ、化合物探索、ひいては、標的蛋白質の評価の効率化を図ることができる。
【０１０４】
なお、本実施の形態で説明した生成方法は、予め用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。本生成プログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。
【０１０５】
上述した実施の形態に関し、さらに以下の付記を開示する。
【０１０６】
（付記１）コンピュータが、
前記コンピュータがアクセス可能な記憶装置から、原子の種類が未定義である複数の頂点データが結合された３次元の抽象骨格データを取得し、
取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定し、
混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定し、
前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する、
処理を実行することを特徴とする生成方法。
【０１０７】
（付記２）前記混成属性タイプを特定する処理は、
前記複数の頂点データのうち、混成属性タイプが未決定であり、かつ、環状結合頂点データ群を選択し、
選択された前記環状結合頂点データ群の各頂点データが同一平面上に存在するか否かを判定し、
同一平面上に存在すると判定された場合、前記環状結合頂点データ群の各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、アロマティックに決定する、
処理を含むことを特徴とする付記１に記載の生成方法。
【０１０８】
（付記３）前記選択する処理は、
混成属性タイプが未決定な第１の頂点データと、前記第１の頂点データと結合しあう第２の頂点データおよび第３の頂点データと、前記第２の頂点データと結合しあう第４の頂点データと、により構成される４連結頂点データを選択し、
前記決定する処理は、
選択された４連結頂点データの位置関係に基づいて、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを決定することを特徴とする付記２に記載の生成方法。
【０１０９】
（付記４）前記判定する処理は、
前記４連結頂点データが一直線上に配列されているか否かを判定し、
前記決定する処理は、
一直線上に配列されていると判定された場合、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓｐに決定することを特徴とする付記３に記載の生成方法。
【０１１０】
（付記５）前記判定する処理は、
前記４連結頂点データが一直線上に配列されていない場合、同一平面上に存在するか否かを判定し、
前記決定する処理は、
同一平面上に存在すると判定された場合、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓｐ２またはＳｐ３のいずれか一方の混成属性タイプに決定することを特徴とする付記４に記載の生成方法。
【０１１１】
（付記６）前記判定する処理は、
前記４連結頂点データが一直線上に配列されていない場合、同一平面上に存在するか否かを判定し、
前記決定する処理は、
同一平面上に存在しないと判定された場合、前記第１の頂点データに対応する原子の混成属性タイプを、Ｓｐ３に決定することを特徴とする付記４に記載の生成方法。
【０１１２】
（付記７）前記コンピュータが、
化合物ごとに、化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データと、当該２次元化合物構造データの各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが特定され、かつ、頂点データ間のリンクデータの結合タイプが特定されている特定済み２次元化合物構造データと、が関連付けて記憶されているデータベースから、生成された２次元構造データを含む特定済み２次元化合物構造データを検索し、
検索された特定済み２次元化合物構造データに関連付けられている２次元化合物構造データを、前記データベースから抽出し、
抽出された２次元化合物構造データを出力する、
処理を実行することを特徴とする付記１〜６のいずれか一つに記載の生成方法。
【０１１３】
（付記８）前記抽出する処理は、
前記特定済み２次元化合物構造データに関連付けられている２次元化合物構造データのうち、抽出条件に該当する２次元化合物構造データを、前記データベースから抽出することを特徴とする付記７に記載の生成方法。
【０１１４】
（付記９）前記コンピュータが、
前記コンピュータがアクセス可能なデータベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、
指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、
前記２次元化合物構造データに、変換により得られた、前記特定済み２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する、処理を実行し、
前記検索する処理は、
格納後のデータベースから、前記２次元構造データを含む特定済み２次元化合物構造データを検索することを特徴とする付記７または８に記載の生成方法。
【０１１５】
（付記１０）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から環式化合物を示す環式化合物データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された環式化合物データを構成する原子を示す頂点データの各々を、前記環式化合物に対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換することを特徴とする付記９に記載の生成方法。
【０１１６】
（付記１１）前記コンピュータが
前記２次元化合物構造データの中から３重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐを示す頂点データに変換することを特徴とする付記９に記載の生成方法。
【０１１７】
（付記１２）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から２重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐ２を示す頂点データに変換することを特徴とする付記９に記載の生成方法。
【０１１８】
（付記１３）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から１重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐ３を示す頂点データに変換することを特徴とする付記９に記載の生成方法。
【０１１９】
（付記１４）コンピュータが、
前記コンピュータがアクセス可能なデータベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、
指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、
前記２次元化合物構造データに、変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する、
処理を実行することを特徴とする生成方法。
【０１２０】
（付記１５）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から環式化合物を示す環式化合物データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された環式化合物データを構成する原子を示す頂点データの各々を、前記環式化合物に対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換することを特徴とする付記１４に記載の生成方法。
【０１２１】
（付記１６）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から３重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐを示す頂点データに変換することを特徴とする付記１４に記載の生成方法。
【０１２２】
（付記１７）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から２重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐ２を示す頂点データに変換することを特徴とする付記１４に記載の生成方法。
【０１２３】
（付記１８）前記コンピュータが、
前記２次元化合物構造データの中から１重結合により結合されている一対の頂点データを検出する処理を実行し、
前記変換する処理は、
検出された一対の頂点データの各々を、Ｓｐ３を示す頂点データに変換することを特徴とする付記１４に記載の生成方法。
【０１２４】
（付記１９）コンピュータに、
前記コンピュータがアクセス可能な記憶装置から、原子の種類が未定義である複数の頂点データが結合された３次元の抽象骨格データを取得し、
取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定し、
混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定し、
前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する、
処理を実行させることを特徴とする生成プログラム。
【０１２５】
（付記２０）コンピュータに、
前記コンピュータがアクセス可能なデータベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定し、
指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換し、
前記２次元化合物構造データに、変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する、
処理を実行させることを特徴とする生成プログラム。
【０１２６】
（付記２１）記憶装置から、原子の種類が未定義である複数の頂点データが結合された３次元の抽象骨格データを取得する取得部と、
前記取得部によって取得された抽象骨格データにおける各頂点データの結合関係に基づいて、前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプを特定する混成属性タイプ特定部と、
前記混成属性タイプ特定部によって混成属性タイプが特定された頂点データ群から選ばれた結合しあう２つの頂点データに対応する原子の混成属性タイプの組み合わせにより、前記２つの頂点データに対応する原子間の結合タイプを特定する結合タイプ特定部と、
前記抽象骨格データを構成する前記２つの頂点データ間の結合を示すリンクデータに前記結合タイプ特定部によって特定された結合タイプが付与され、前記各頂点データに前記各頂点データに対応する原子の混成属性タイプが付与された、前記抽象骨格データに対し、２次元変換を行うことにより、２次元構造データを生成する生成部と、
を有することを特徴とする生成装置。
【０１２７】
（付記２２）データベースから化合物の２次元的な分子構造を示す２次元化合物構造データを指定する指定部と、
前記指定部によって指定された２次元化合物構造データを構成する原子を示す頂点データの各々を、他の頂点データとの結合関係に基づいて、対応する混成属性タイプを示す頂点データに変換する変換部と、
前記２次元化合物構造データに、前記変換部による変換後の２次元化合物構造データを関連付けて、前記データベースに格納する格納部と、
を有することを特徴とする生成装置。
【符号の説明】
【０１２８】
１０１  抽象骨格データ
１０２  ２次元化合物構造データ
１１０  ２次元構造データ
１２０  特定済み２次元化合物構造データ
３００  生成装置
３０１  取得部
３０２  混成属性タイプ特定部
３０３  結合タイプ特定部
３０４  生成部
３０５  指定部
３０６  検出部
３０７  変換部
３０８  格納部
３０９  検索部
３１０  抽出部
３１１  出力部
３２１  選択部
３２２  判定部
３２３  決定部
７００  結合タイプ特定テーブル
１１００  第１の変換規則テーブル
１２００  第２の変換規則テーブル
【図１】
0005880170.tif 000002
【図２】
0005880170.tif 000003
【図３】
0005880170.tif 000004
【図４】
0005880170.tif 000005
【図５】
0005880170.tif 000006
【図６】
0005880170.tif 000007
【図７】
0005880170.tif 000008
【図８】
0005880170.tif 000009
【図９】
0005880170.tif 000010
【図１０】
0005880170.tif 000011
【図１１】
0005880170.tif 000012
【図１２】
0005880170.tif 000013
【図１３】
0005880170.tif 000014
【図１４】
0005880170.tif 000015
【図１５】
0005880170.tif 000016
【図１６】
0005880170.tif 000017
【図１７】
0005880170.tif 000018
【図１８】
0005880170.tif 000019
【図１９】
0005880170.tif 000020
【図２０】
0005880170.tif 000021
【図２１】
0005880170.tif 000022
【図２２】
0005880170.tif 000023
【図２３】
0005880170.tif 000024
【図２４】
0005880170.tif 000025