(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化１】
0005899327.tif 000020
を有する２５％ｗ／ｗ〜３５％ｗ／ｗの結晶性化合物、
３０％ｗ／ｗのマンニトール、
３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
２．５％ｗ／ｗ〜７．５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
０．２５％ｗ／ｗ〜０．７５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および
１．２５％ｗ／ｗ〜１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、
を含み、前記結晶性化合物が、６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（±０．２°）を有する、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
３３％ｗ／ｗの前記結晶性化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
以下の構造
【化１Ａ】
0005899327.tif 000021
を有する３３％ｗ／ｗの結晶性化合物、
３０％ｗ／ｗのマンニトール、
３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および
１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含み、前記結晶性化合物が、６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（±０．２°）を有する、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物。
【請求項４】
３３％ｗ／ｗの前記結晶性化合物、
３０％ｗ／ｗのマンニトール、
２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
２．５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
０．４５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および
０．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む粒内部分を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
２．５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
０．０５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および
０．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む粒外部分をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤として製剤化される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置に使用される場合、リバビリンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
以下の構造
【化２】
0005899327.tif 000022
を有する４００ｍｇの結晶性化合物、
３６０ｍｇのマンニトール、
３５６ｍｇの微結晶性セルロース、
６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および
１８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、
を含み、前記結晶性化合物が、６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（±０．２°）を有する、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するための単位剤形。
【請求項９】
錠剤として製剤化される、請求項８に記載の単位剤形。
【請求項１０】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置に使用される場合、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とする、請求項８に記載の単位剤形。
【請求項１１】
前記単位剤形が、インターフェロンを用いない処置レジメンの一部としてリバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本明細書では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための、ＧＳ−７９７７および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物および単位剤形、ならびに上記組成物および単位剤形を生成する方法が開示される。また本明細書では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体に一定期間投与する工程を含む、該被験体、好ましくはヒトを処置する方法を開示する。一態様では、該方法は、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを含むがインターフェロンを用いない処置レジメンを被験体に投与する工程を含む。特定の一態様では、該方法は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、被験体のＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にするのに十分な方法である。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）感染症は、相当数の感染個体において肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患をもたらしている主要な健康問題であり、世界保健機関によれば、感染個体は世界人口の約３％に上ると推定されている（世界保健機関、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ（２００２年））。米国疾病管理予防センターによれば、ＨＣＶは、米国で最も一般的な血液媒介性の感染であり、米国だけで推定３２０万（１．８％）の人が慢性的に感染している（米国疾病管理予防センター、Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ−Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、２０１０年；米国疾病管理予防センター、Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ７０巻（１７号）：５３７〜５３９頁（２０１１年５月６日））。世界的には推定１億５千万人〜１億８千万人の個体がＨＣＶに慢性的に感染しており、毎年３００万人〜４００万人が感染している（世界保健機関、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ、第１６４巻（２０１２年７月）；Ｇｈａｎｙら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００９年）４９巻（４号）：１３３５〜１３７４頁）。一度感染すると、約２０％の人はウイルス除去されるが、残りの人は余生ずっとＨＣＶを保有し得る。慢性的に感染した個体の１０〜２０パーセントは、最終的に、肝臓を破壊する肝硬変またはがんを発症する（Ｎａｇｇｉｅら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０１０年）６５巻：２０６３〜２０６９頁）。ウイルス性疾患は、汚染血液および血液製剤によって、汚染針によって、または性感染によって、および感染した母親もしくはキャリアの母親から出生児への垂直感染によって、非経口により伝播する。
【０００３】
ＨＣＶビリオンは、エンベロープを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、約３，０１０アミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の単一オリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有する。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２、ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂ、ならびにＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。非構造（「ＮＳ」）タンパク質は、ウイルス複製のための触媒機構を提供すると考えられる。ＮＳ３プロテアーゼは、ポリタンパク質鎖からＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを放出する。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製周期における鋳型として働く一本鎖ウイルスＲＮＡから二本鎖ＲＮＡを合成するために必要である。したがって、ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶ複製複合体における必須成分とみなされる（Ｋ．  Ｉｓｈｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９９年）２９巻：１２２７〜１２３５頁；Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９８年）２４９巻：１０８〜１１８頁）。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成を防止し、したがってＨＣＶに特異的な抗ウイルス療法の開発に魅力的な手法となる。
【０００４】
現在、抗ＨＣＶ療法剤として直接作用する抗ウイルス剤の薬物開発に潜在的に可能な、限定されるものではないが、ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、Ｎ３プロテアーゼ、Ｎ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼを含む、いくつかの分子標的が同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムの複製に必須であり、この酵素は、医薬品化学者にとって大きな関心の的になっている。ＨＣＶの別の補助タンパク質は、ＮＳ５Ａと呼ばれる。ＮＳ５Ａ非構造タンパク質は、明らかな酵素活性をもたないリンタンパク質であるが、宿主細胞増殖、免疫および先天性免疫、ならびにウイルス複製を含む細胞経路の多機能制御因子として作用する（Ａｐｐｅｌら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（２００５年）７９巻：３１８７〜３１９４頁；Ｅｖａｎｓら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（２００４年）１０１巻：１３０３８〜１３０４３頁；Ｇａｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３６巻：９３９〜９４５頁；Ｇａｌｅら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）２３０巻：２１７〜２２７頁；Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．（１９９９年）８０巻（Ｐｔ５）：１１７９〜１１８３頁；Ｎｅｄｄｅｒｍａｎｎら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（１９９９年）７３巻：９９８４〜９９９１頁；Ｐｏｌｙａｋら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９９年）２９巻：１２６２〜１２７１頁；Ｓｈｉｍａｋａｍｉら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（２００４年）７８巻：２７３８〜２７４８頁；Ｓｈｉｒｏｔａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２００２年）２７７巻：１１１４９〜１１１５５頁；およびＴａｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９９年）９６巻：５５３３〜５５３８頁）。ＮＳ５Ａは、そのＮ末端の両親媒性ヘリックスによって宿主細胞膜と会合して、複製複合体の一部になる（Ｅｌａｚａｒら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（２００４年）７８巻：１１３９３〜１１４００頁およびＰｅｎｉｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２００４年）２７９巻：４０８３５〜４０８４３頁）。近年の研究では、ＮＳ５Ａが３つのドメインで構成されていることが示唆されている。Ｎ末端ドメインの最初の２１３アミノ酸は、ドメインＩを構成し、亜鉛結合モチーフを含有しており、このことは、このタンパク質が亜鉛金属タンパク質であることを示唆しており、ドメインＩＩおよびＩＩＩは、このタンパク質のＣ末端領域にある（Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２００４年）２７９巻：４８５７６〜４８５８７頁およびＴｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３５巻：３７４〜３７９頁）。ＮＳ５Ａは、５６ｋＤの基本形態と５８ｋＤの高リン酸化形態の２種類のリン酸化形態で存在する。このタンパク質は、主にドメインＩＩおよびＩＩＩ内のセリン残基上の特定の部位で、宿主細胞キナーゼによってリン酸化されている（Ｉｄｅら、Ｇｅｎｅ（１９９７年）２０１巻：１５１〜１５８頁；Ｋａｎｅｋｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４年）２０５巻：３２０〜３２６頁；Ｋａｔｚｅら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００年）２７８巻：５０１〜５１３頁；Ｒ��ｅｄら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４巻：２８０１１〜２８０１８頁；Ｒｅｅｄら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（１９９７年）７１巻：７１８７〜７１９７頁；およびＴａｎｊｉら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．（１９９５年）６９巻：３９８０〜３９８６頁）。
【０００５】
慢性ＨＣＶ感染症の処置に最初に承認された標準ケア（「ＳＯＣ」）は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａまたはペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（まとめて「ペグインターフェロン」または「ＰＥＧ」）の単独使用、またはリバビリン（「ＲＢＶ」）と組み合わせた併用療法である。慢性Ｃ型肝炎の処置の主要目的は、持続性ウイルス学的奏功（「ＳＶＲ」）であり、これは、処置後に一定期間、血清ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが検出不可能になることを指す。年齢、体重、人種および進行性線維症を含む宿主因子は、処置転帰に影響を及ぼすが（Ｄｉｅｎｓｔａｇ  ａｎｄ  ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００６年）１３０巻：２３１〜２６４頁、およびＭｉｓｓｉｈａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００８年）１３４巻：１６９９〜１７１４頁）、応答の予測因子としては弱い。それとは対照的に、遺伝子型および処置中のウイルス応答パターンなどのウイルス因子は、処置が成功する尤度を決定し、処置期間を個々に導き出すのに使用することができ、臨床業務において非常に有用であることが証明されている（Ｇｅら、Ｎａｔｕｒｅ（２００９年）４６１巻：３９９〜４０１頁）。
【０００６】
ある患者ではＳＯＣ処置に対して期待できる応答が得られているが、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者の、ペグインターフェロン／リバビリン併用療法に対する全体的な応答は、わずか約５０％である。遺伝子型１のＨＣＶに感染した患者では、長期（４８〜７２週間）のペグインターフェロン／リバビリン療法で処置しても、ＳＶＲ率は＜５０％である（Ｎａｇｇｉｅら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０１０年）６５巻：２０６３〜２０６９頁）。したがって、ペグインターフェロン単独またはペグインターフェロンとリバビリンとの組合せによる処置転帰と比較してＳＶＲを改善する療法を提供する必要がある。また、処置開始後に、患者が完全なウイルス抑制（陰性ＨＣＶ状態）の証拠を示すまでの期間を短縮する療法を提供する必要がある。
【０００７】
商標ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）で市販されているペグインターフェロンアルファ−２ａ（「ＰＥＧ−ＩＦＮ−α−２ａ」または「ペグインターフェロンα−２ａ」）は、単独でまたはリバビリンと組み合わせて皮下注射によって投与される、とりわけ慢性Ｃ型肝炎（「ＣＨＣ」）の処置に適応がある抗ウイルス剤である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、まだインターフェロンアルファによる処置を受けていない代償性肝疾患の患者、肝硬変および代償性肝疾患の組織学的証拠がある患者、ならびにＣＨＣ／ＨＩＶに共感染した成人のＣＨＣ処置に適応がある。ＰＥＧ−ＩＦＮ−α−２ａとリバビリンを使用する併用療法は、患者がリバビリンに対して禁忌であるか、またはリバビリンに対して著しく不耐性でない限り、推奨される。
【０００８】
商標ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）で市販されているペグインターフェロンアルファ−２ｂ（「ＰＥＧ−ＩＦＮ−α−２ｂ」または「ペグインターフェロンα−２ｂ」）は、やはり皮下注射によって投与され、代償性肝疾患患者のＣＨＣの処置に対する、単独使用またはリバビリンとの併用に適応がある。ＰＥＧ−ＩＦＮ−α−２ｂは、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α−２ａと同様に望ましくない副作用がある。
【０００９】
商標ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）で市販されているリバビリン（「ＲＢＶ」）は、まだペグインターフェロンによる処置を受けていない５歳以上の代償性肝疾患患者、およびＨＩＶに共感染しているＣＨＣの成人患者において、ペグインターフェロンを組み合わせたＣＨＣウイルス感染症処置に適応があるヌクレオシド類似体である。リバビリンは、単独ではＣＨＣ処置には承認されていない（ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）ＦＤＡ承認ラベル、２０１１年８月改訂）。臨床試験では、リバビリン単独によって、一部のＣＨＣ感染症患者の処置過程中に、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）レベルが一過性に正常化され得ることが示されている。しかし、これらの研究によれば、リバビリン単独では、治療中または治療後のＨＣＶ  ＲＮＡレベルは低下せず、持続性ウイルス学的奏功も得られなかったことが報告されている（Ｄｉ  Ｂｉｓｃｅｇｌｉｅら、Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．（１９９５年）１２３巻（１２号）：８９７〜９０３頁；Ｄｕｓｈｅｉｋｏら、Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９６年）２５巻：５９１〜５９８頁；Ｂｏｄｅｎｈｅｉｍｅｒ，  Ｊｒ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９７年）２６巻（２号）：４７３〜４７７頁）。ある臨床研究では、リバビリン単剤療法（毎日１．０〜１．２ｇ、２４週間）による処置でＨＣＶ  ＲＮＡ低下の観察が報告されたが、観察されたＨＣＶ  ＲＮＡの低下は、一時的なものであり、リバビリン単剤療法を受けた患者は、ＨＣＶ  ＲＮＡが除去されなかった（Ｐａｗｌｏｔｓｋｙら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００４年）１２６巻：７０３〜７１４頁）。
【００１０】
ペグインターフェロン単独またはペグインターフェロンとリバビリンとの組合せを使用するＣＨＣ処置には、いくつかの不利益がある。何よりもまず、この療法は、多くの患者にとって有効ではない。例えば、ペグインターフェロンとリバビリンを併用する特定の第３相臨床試験では、５４〜６３％のＳＶＲ率が報告されているが、追加研究では、特定の集団においてＳＶＲ率がはるかに低い場合があることが示されている（Ｆｅｕｒｓｔａｄｔら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１０年）５１巻（４号）：１１３７〜１１４３頁）。第２に、ペグインターフェロンとリバビリンの使用は、特定の有害事象に関連する。例えば、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ラベルの警告欄には、ペグインターフェロンを使用すると、致命的なまたは生命を危うくする精神神経性、自己免疫性、虚血性および感染性の障害が引き起こされるまたは憎悪する場合があると記載されている（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）ＦＤＡ承認ラベル、２０１１年９月改訂）。さらに、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）ラベルの警告欄には、リバビリンの有害作用に、溶血性貧血が含まれ得ること、および著しい「催奇形性および胚死滅作用（ｅｍｂｒｙｏｃｉｄａｌ  ｅｆｆｅｃｔ）が、リバビリンに曝露されたあらゆる動物種で実証されている」ことが記載されている（ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（リバビリン）ＦＤＡ承認ラベル、２０１１年８月改訂）。最後に、ペグインターフェロン／リバビリン処置プロトコルは、非常に高価である。これらの不利益を前提として、新しい抗ＨＣＶ薬物物質および処置レジメンを開発する必要性が認識されている。
【００１１】
最近になってＦＤＡは、遺伝子型１のＣＨＣの処置に対して、共にＨＣＶ  ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤であるボセプレビルおよびテラプレビルの２種類の追加の医薬品を承認した。商標ＶＩＣＴＲＥＬＩＳ（登録商標）で市販されているボセプレビルは、まだ処置を受けていないかまたは既にインターフェロンとリバビリンの療法を受けたが失敗している肝硬変を含む代償性肝疾患の成人患者（≧１８歳）の、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせた遺伝子型１のＣＨＣ感染症処置に適応がある。商標ＩＮＣＩＶＥＫ（登録商標）で市販されているテラプレビルは、処置未経験であるかまたは既にインターフェロンベースの処置を受けた先の無応答者（ｐｒｉｏｒ  ｎｕｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）、部分応答者（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）および再発者（ｒｅｌａｐｓｅｒ）を含む、肝硬変を含む代償性肝疾患の成人患者の遺伝子型１のＣＨＣ処置に、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせての適応がある。ボセプレビルとテラプレビルの両方は、ペグインターフェロンおよびリバビリンとの併用投与だけに承認されており、単剤療法やリバビリン単独との併用投与にはいずれも承認されていない（ＩＮＣＩＶＥＫ（登録商標）（テラプレビル）ＦＤＡ承認ラベル、２０１２年６月改訂；ＶＩＣＴＲＥＬＩＳ（登録商標）（ボセプレビル）ＦＤＡ承認ラベル、２０１２年７月改訂）。
【００１２】
ボセプレビルとテラプレビルの両方の導入により、ＨＣＶ感染患者に利用可能な治療選択肢が増えたが、両方の処置レジメンに、特定の不利益がある。主な不利益は、ボセプレビルとテラプレビルのレジメンでは、まだペグインターフェロンの使用が必要であるということである。さらなる不利益を以下にまとめる。
【００１３】
ボセプレビル（ペグインターフェロンα−２ａおよびリバビリンと併用される）は、投薬レジメンが複雑であり、例えば８００ｍｇ（４×２００ｍｇ）を食事と共に毎日３回（７〜９時間ごとに）投与しなければならない。さらに、末期臨床研究では、ボセプレビルをペグインターフェロンおよびリバビリンと併用しても、ＳＶＲ率は６６％であることが示されている（Ｍａｎｎｓら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ’ｌ（２０１２年）２７〜３１頁）。さらに、ボセプレビルレジメンは、４８週間投与しなければならず、このことは処置費用が非常に高価になることを意味する。最後に、ボセプレビルとペグインターフェロンおよびリバビリンの併用は、現在、ＨＣＶ遺伝子型１に感染している被験体に限定されている。
【００１４】
テラプレビルレジメン（ペグインターフェロンおよびリバビリンと併用される）は、７５０ｍｇ（２×３７５ｍｇ）を食事と共に毎日３回（７〜９時間離して）の投薬レジメンが必要である。テラプレビルとペグインターフェロンおよびリバビリンとの組合せを１２週間投与された患者では、７９％のＳＶＲ率が報告された（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．（２０１１年）３６４巻：２４０５〜２４１６頁）。しかし報告によれば、処置を受けた患者の約半数が、皮膚発疹または掻痒を発症し、少数の患者が、生命を危うくする皮膚状態である重症のスティーブンス−ジョンソン症候群を発症したことが明らかになっており、この場合にはレジメンを終了しなければならない。最後に、テラプレビルとペグインターフェロンおよびリバビリンとの併用は、現在、ＨＣＶ遺伝子型１に感染している被験体に限定されている。処置期間は、ボセプレビルと比較してテラプレビルの方が短いが、２つのレジメンにかかる処置費用は、ほぼ同じである。
【００１５】
ボセプレビルおよびテラプレビルのレジメンによって追加の選択肢が得られたものの、これらの代替処置には、やはり不利益がある。さらに、ボセプレビルおよび／またはテラプレビルをペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせた療法が失敗した遺伝子型１の患者は、望ましくないＮＳ３プロテアーゼ阻害剤耐性を生じる場合がある（例えば、Ｐａｗｌｏｔｓｋｙ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１１年）５３巻（５号）：１７４２〜１７５１頁）。ウイルスブレークスルー率および／またはウイルス耐性率の低下に関連し、より有効で安全で耐容性があり、期間がより短い、改善された処置レジメンが必要である。特に、ＣＨＣ処置に有効であり、インターフェロンまたはペグインターフェロンが関与する処置レジメンと比較して副作用が少ない、インターフェロンを用いない処置レジメンが必要である。インターフェロン不適格またはインターフェロン不耐性の、ＣＨＣ感染症に罹患している患者には、やはりインターフェロンを用いない処置レジメンが必要である。
【００１６】
ＧＳ−７９７７（ソフォスブビルとも呼ばれ、以前はＰＳＩ−７９７７と呼ばれていた）は、現在、慢性ＨＣＶ感染症処置のために第２相／第３相試験にあるヌクレオチド類似体プロドラッグである。
【００１７】
ＧＴ１、ＧＴ２またはＧＴ３  ＨＣＶの被験体に、４００ｍｇのＧＳ−７９７７を、リバビリンおよび必要に応じてペグインターフェロンと共にまたはそれなしに、８週間または１２週間投与して、その効率、安全性および耐容性を評価するために、いくつかの第２相臨床試験が実施されている。これらの試験結果と共に、インビトロ研究の場合の結果により、ＧＳ−７９７７をリバビリンと組み合わせて利用するＨＣＶ処置レジメンの、潜在的であってこれまで未知であったいくつかの利点が明らかになった。これらの結果は、本明細書に開示し本願で特許請求する、ＨＣＶ感染症を処置するための方法および組成物の基礎を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｍａｎｎｓら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ’ｌ（２０１２年）２７〜３１頁
【非特許文献２】Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．（２０１１年）３６４巻：２４０５〜２４１６頁
【非特許文献３】Ｐａｗｌｏｔｓｋｙ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１１年）５３巻（５号）：１７４２〜１７５１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
要旨
本明細書では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための、ＧＳ−７９７７および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物および単位剤形、ならびに上記組成物および単位剤形を生成する方法が開示される。
【００２０】
また本明細書では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体に一定期間投与する工程を含む、該被験体、好ましくはヒトを処置する方法を開示する。一態様では、該方法は、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを含むがインターフェロンを用いない処置レジメンを被験体に投与する工程を含む。特定の一態様では、該方法は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、被験体のＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にするのに十分な方法である。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
ａ）約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７、および
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
（項目２）
約３０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
約３０％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む、項目１に記載の組成物。
（項目４）
約３３％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む、項目１に記載の組成物。
（項目５）
結晶性ＧＳ−７９７７を含む、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２、
（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、
（３）約４．９、約６．９、約９．８、約１９．８、約２０．６、約２４．７および約２
６．１、
（４）約６．９、約９．８、約１９．７、約２０．６および約２４．６、
（５）約５．０、約６．８、約１９．９、約２０．６、約２０．９および約２４．９、
（６）約５．２、約６．６、約７．１、約１５．７、約１９．１および約２５．０、また
は
（７）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８
．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８およ
び約２３．３
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、または
（２）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８
．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８およ
び約２３．３
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０および約７．３、または
（２）約６．１および約１２．７
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目５に記載の組成物。
（項目９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤およ
び滑沢剤の少なくとも１つを含む、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、リン酸二カルシウム、セルロース
、圧縮糖、無水第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース
、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される希釈剤を
含む、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記希釈剤が、マンニトール、微結晶性セルロースおよびその組合せからなる群から選
択される、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウム、
クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ
化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびその組合せからなる群から選択され
る崩壊剤を含む、項目９に記載の組成物。
（項目１３）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク
、デンプン、デンプン誘導体およびその組合せからなる群から選択される流動促進剤を含
む、項目９に記載の組成物。
（項目１５）
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステア
リン酸、タルクおよびその組合せからなる群から選択される滑沢剤を含む、項目９に記
載の組成物。
（項目１７）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
コーティング剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、
ａ）約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの希釈剤、
ｂ）約２．５％ｗ／ｗ〜約７．５％ｗ／ｗの崩壊剤、
ｃ）約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．７５％ｗ／ｗの流動促進剤、および
ｄ）約１．２５％ｗ／ｗ〜約１．７５％ｗ／ｗの滑沢剤
を含む、項目１に記載の組成物。
（項目２０）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、
ａ）約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｂ）約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｃ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
ｄ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、項目１に記載の組成物。
（項目２１）
ａ）約３３％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、
ｂ）約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、
ｃ）約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム
を含む、項目１に記載の組成物。
（項目２２）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、または
（２）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８
．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８およ
び約２３．３
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０および約７．３、または
（２）約６．１および約１２．７
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目２１に記載の組成物。
（項目２４）
ａ）約４００ｍｇのＧＳ−７９７７、および
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤
を含む、単位剤形。
（項目２５）
結晶性ＧＳ−７９７７を含む、項目２４に記載の単位剤形。
（項目２６）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２、
（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、
（３）約４．９、約６．９、約９．８、約１９．８、約２０．６、約２４．７および約２
６．１、
（４）約６．９、約９．８、約１９．７、約２０．６および約２４．６、
（５）約５．０、約６．８、約１９．９、約２０．６、約２０．９および約２４．９、
（６）約５．２、約６．６、約７．１、約１５．７、約１９．１および約２５．０、また
は
（７）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８
．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８およ
び約２３．３
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目２５に記載の単位剤形。
（項目２７）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、または
（２）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８
．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８およ
び約２３．３
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目２５に記載の単位剤形。
（項目２８）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０および約７．３、または
（２）約６．１および約１２．７
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目２５に記載の単位剤形。
（項目２９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤およ
び滑沢剤の少なくとも１つを含む、項目２４に記載の単位剤形。
（項目３０）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、リン酸二カルシウム、セルロース
、圧縮糖、無水第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース
、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される希釈剤を
含む、項目２９に記載の単位剤形。
（項目３１）
前記希釈剤が、マンニトール、微結晶性セルロースおよびその組合せからなる群から選
択される、項目３０に記載の単位剤形。
（項目３２）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウム、
クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ
化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびその組合せからなる群から選択され
る崩壊剤を含む、項目２９に記載の単位剤形。
（項目３３）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、項目３２に記載の単位剤形。
（項目３４）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク
、デンプン、デンプン誘導体およびその組合せからなる群から選択される流動促進剤を含
む、項目２９に記載の単位剤形。
（項目３５）
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、項目３４に記載の単位剤形。
（項目３６）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステア
リン酸、タルクおよびその組合せからなる群から選択される滑沢剤を含む、項目２９に
記載の単位剤形。
（項目３７）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、項目３６に記載の単位剤形。
（項目３８）
コーティング剤をさらに含む、項目２４に記載の単位剤形。
（項目３９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、
ａ）約６６０ｍｇ〜約７８０ｍｇの希釈剤、
ｂ）約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの崩壊剤、
ｃ）約３ｍｇ〜約９ｍｇの流動促進剤、および
ｄ）約１５ｍｇ〜約２１ｍｇの滑沢剤
を含む、項目２４に記載の単位剤形。
（項目４０）
ａ）約４００ｍｇの結晶性ＧＳ−７９７７、
ｂ）約３６０ｍｇのマンニトールおよび約３５６ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ）約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
ｅ）約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、項目２４に記載の単位剤形。
（項目４１）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、または
（２）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８
．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８およ
び約２３．３
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目４０に記載の単位剤形。
（項目４２）
前記結晶性ＧＳ−７９７７が、
（１）約５．０および約７．３、または
（２）約６．１および約１２．７
のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する、項目４０に記載の単位剤形。
（項目４３）
カプセル剤または錠剤を含む、項目２４に記載の単位剤形。
（項目４４）
粒内組成物と粒外組成物をブレンドして、ブレンドされた組成物を得る工程と、
該ブレンドされた組成物を圧縮して、錠剤組成物を得る工程と、
必要に応じて該錠剤組成物をコーティングする工程と、
を含む、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含む錠剤組成物を調製する方法であって、
該粒内組成物が、ＧＳ−７９７７、第１の粒内希釈剤、必要に応じて第２の粒内希釈剤、
粒内崩壊剤、粒内流動促進剤および粒内滑沢剤を含み、
該粒外組成物が、第１の粒外希釈剤、必要に応じて第２の粒外希釈剤、粒外流動促進剤、
粒外崩壊剤および粒外滑沢剤を含む、方法。
（項目４５）
項目４４に記載の方法に従って生成された、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含む錠
剤組成物。
（項目４６）
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトに、項目１に記載の組成物を投与する工程を含
む、該ヒトを処置する方法。
（項目４７）
項目１に記載の組成物が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、項目
４６に記載の方法。
（項目４８）
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトに、項目２４に記載の単位剤形を投与する工程
を含む、該ヒトを処置する方法。
（項目４９）
項目２４に記載の単位剤形が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請
求項４８に記載の方法。
（項目５０）
項目２４に記載の単位剤形が、インターフェロンを用いない処置レジメンの一部とし
てリバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置を必要としているヒトを処置するための、項目１に記
載の組成物の使用。
（項目５２）
項目１に記載の組成物が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、項目
５１に記載の使用。
（項目５３）
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置を必要としているヒトを処置するための、項目２４に
記載の単位剤形の使用。
（項目５４）
項目２４に記載の単位剤形が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請
求項５３に記載の使用。
（項目５５）
項目２４に記載の単位剤形が、インターフェロンを用いない処置レジメンの一部とし
てリバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、項目５４に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（体重に基づき１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）との組合せを１２週間投与した、ＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験患者の、処置中および処置終了（「ＥＯＴ」）から１２週間までの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ（ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）対時間をプロットしたグラフ（ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１）。
【図２】ＧＳ−７９７７またはリバビリンで処置した、Ｓ２８２Ｔ変異を有する１ｂ、１ａ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａおよび５ａのＮＳ５Ｂを含有するＨＣＶレプリコンの、ＥＣ５０の倍数変化（対応する野生型との比較）。
【図３】長期間の継代研究（１５〜３０日）における、ＧＳ−７９７７、リバビリン、およびＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せで処置する前および処置した後の、ＨＣＶレプリコンのＳ２８２位における野生型の百分率。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
定義
句「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、本明細書で使用される場合、その実体の１つまたは複数を指し、例えば１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つもしくは複数の化合物、または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」は、本明細書では交換可能に使用することができる。
【００２３】
用語「約」（「約（〜）」でも表される）は、ＧＳ−７９７７の量、リバビリンの量、またはＨＣＶ  ＲＮＡの量に関係する場合を除き、その単純な通常の「およそ」の意味を有する。ＧＳ−７９７７の量、リバビリンの量、またはＨＣＶ  ＲＮＡの量に関する修飾語句「約」は、標準実験誤差を反映する。
【００２４】
用語「任意選択の」または「必要に応じて」は、本明細書で使用される場合、その後に記載の事象または環境が生じる場合があるが、生じる必要がない場合もあり、この記載が、その事象または環境が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。
【００２５】
用語「被験体」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を意味する。好ましくは、被験体はヒトである。
【００２６】
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、被験体のＨＣＶ感染症の症状を低減するのに十分な量を意味する。
【００２７】
用語「検出不可能な量」は、本明細書に記載のアッセイ方法によって決定されるＨＣＶ  ＲＮＡの量を指し、これは約１５ＩＵ／ｍＬの検出限界（「ＬＯＤ」）未満である。
【００２８】
本明細書に記載の処置レジメンの１つに従って処置を受けた患者の持続性ウイルス学的奏功（ＳＶＲ）は、ＨＣＶ処置レジメンが完了し、本明細書に記載のアッセイ方法に従って測定して、処置後の一定期間にＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能（すなわち、＜約１５ＩＵ／ｍＬ）である患者と定義される。ＳＶＲ−Ｎは、本明細書に開示のＨＣＶ処置レジメンの１つが完了した後、Ｎ週間の持続性ウイルス学的奏功が得られることを示す略語である。例えば、ＳＶＲ−４は、本明細書に開示のＨＣＶ処置レジメンの１つが完了した後、４週間の持続性ウイルス学的奏功が得られることを示す略語である。
【００２９】
用語「調製物」または「剤形」は、活性化合物の固体および液体製剤の両方を含むことを企図し、当業者は、活性成分が、所望の用量および薬物動態パラメータに応じて様々な調製物で存在し得ることを理解されよう。
【００３０】
用語「単位剤形」は、所定量の活性化合物を含有する物理的に別個の単位を指す。好ましい単位剤形は、１日用量もしくは１日下位単位用量、またはその適切な画分のＧＳ−７９７７を含有する単位剤形である。
【００３１】
用語「薬学的に許容される賦形剤」および「医薬賦形剤」は、本明細書で使用される場合、医薬組成物を調製するために使用され、一般に安全であり、非毒性の、生物学的にもその他の点でも望ましい化合物を指し、動物への使用ならびにヒト用医薬品への使用に許容される賦形剤を含む。
【００３２】
ＲＶＲは、速やかなウイルス学的奏功を示す略語であり、処置４週目に、血中のＨＣＶ  ＲＮＡレベルが検出不可能であることを指す。ＲＶＲの存在は、ＨＣＶ  ＧＴ−１患者におけるペグインターフェロン／リバビリンの組合せ処置による４８週間の全処置過程で、最終ＳＶＲを予測するものとして報告されている（Ｐｏｏｒｄａｄら、Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．（２００８年）４６巻：７８〜８４頁）。
【００３３】
ＱＤは、その用量が１日１回投与されることを意味する。
【００３４】
ＢＩＤは、その用量が１日２回投与されることを意味する。
【００３５】
ＴＩＤは、その用量が１日３回投与されることを意味する。
【００３６】
ＱＩＤは、その用量が１日４回投与されることを意味する。
【００３７】
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の最も高い活性は、肝細胞および横紋（骨格および心臓の）筋細胞に見出される。血清ＡＬＴ活性の増大には、肝細胞の傷害または横紋筋の壊死が伴う場合がある。細胞が傷害を受けるかまたは死滅すると、ＡＬＴはサイトゾルから抜け出す。さらに、細胞壊死に続発して、または膜損傷を伴う細胞傷害の結果として、サイトゾルからＡＬＴの放出が生じ得る。ＡＬＴ活性の定量は、肝損傷の相対的に高感度な指標になる。血清中のＡＬＴ活性の増大機構には、損傷を受けた細胞からの酵素の放出、または薬物投与による酵素合成の増大などの酵素活性の誘導が挙げられる（Ｚｅｕｚｅｍら、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００６年１０月１５日；２４巻（８号）１１３３〜１１４９頁）。
【００３８】
インターロイキン２８Ｂ（ＩＬ２８Ｂ）遺伝子は、Ｉ型インターフェロンおよびＩＬ−１０ファミリーとの関係が密接でないサイトカインをコードする。ＩＬ２８Ｂ遺伝子、インターロイキン２８Ａ（ＩＬ２８Ａ）およびインターロイキン２９（ＩＬ２９）は、１９ｑ１３にマッピングされている染色体領域上にサイトカイン遺伝子クラスターを形成する、密接な関係がある３つのサイトカイン遺伝子である。この３つの遺伝子によってコードされるサイトカインの発現は、ウイルス感染によって誘導され得る。すべての３つのサイトカインは、インターロイキン１０受容体、ベータ（ＩＬ１０ＲＢ）およびインターロイキン２８受容体アルファ（ＩＬ２８ＲＡ）からなるヘテロ二量体のクラスＩＩのサイトカイン受容体と相互作用することが示されている（国立生物工学情報センター、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  Ｅｎｔｒｙ  ｆｏｒ  ＩＬ２８Ｂ、Ｇｅｎｅ  ＩＤ：２８２６１７、２０１０年１０月２３日更新）。
【００３９】
肥満度指数（「ＢＭＩ」）は、ヒトの体重および身長に基づく測定値であり、ヒトの身長に基づく健康体重を推定して平均身体組成を想定するのに使用される。ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２である。
【００４０】
ＬＯＤは、検出限界を示す略語である。ＬＯＤは、ＨＣＶ  ＲＮＡ測定に関して本明細書で使用される場合、一態様では約１ＩＵ／ｍＬ〜約６０ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは約５ＩＵ／ｍＬ〜約３０ＩＵ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１０ＩＵ／ｍＬ〜約２０ＩＵ／ｍＬである。特に好ましい一実施形態では、ＬＯＤは約１５ＩＵ／ｍＬである。
【００４１】
ＧＴは、遺伝子型を示す略語である。
【００４２】
ＩＵは、国際単位を示す略語であり、生物活性または作用に基づく物質の量の尺度である。
【００４３】
認識されているいくつかのＨＣＶ遺伝子型（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１）が存在し、これらはさらに異なるサブタイプ、１（１ａ、１ｂおよび１ｃ）、２（２ａ、２ｂ、２ｃ）、３（３ａおよび３ｂ）、４（４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄおよび４ｅ）、５（５ａ）、６（６ａ）、７（７ａおよび７ｂ）、８（８ａおよび８ｂ）、９（９ａ）、１０（１０ａ）および１１（１１ａ）に分類することができる。遺伝子型１は、北米および南米、欧州、アジア、オーストラリア、ならびにニュージーランドで見出された優勢型である。また遺伝子型２および３は、北米、欧州、オーストラリア、東アジアおよびアフリカのある地域にわたって広く分布している。アフリカのある地域では、遺伝子型４が優勢であり、他の地域（南アフリカなど）では、遺伝子型５が優勢である。本明細書に開示の方法は、ＨＣＶ遺伝子型のそれぞれの、特に各遺伝子型サブタイプの処置に、独立に効果的であることが企図される。
【００４４】
用語「インターフェロンを用いない」は、本明細書で使用される場合、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを被験体に投与することを含まない処置レジメンを指す。
【００４５】
ＧＳ−７９７７、すなわち（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から利用可能であり、米国特許第７，９６４，５８０号に記載され、特許請求されている（米国特許出願公開第２０１０／００１６２５１号、米国特許出願公開第２０１０／０２９８２５７号、米国特許出願公開第２０１１／０２５１１５２号および米国特許出願公開第２０１２／０１０７２７８号も参照）。ＧＳ−７９７７は、以下の構造を有する。
【００４６】
【化１】
0005899327.tif 000002
ＧＳ−７９７７は、結晶性または非晶質であってよい。結晶性形態および非晶質形態のＧＳ−７９７７を調製する例は、参照によって共に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２９８２５７号（米国特許出願第１２／７８３，６８０号）および米国特許出願公開第２０１１／０２５１１５２号（米国特許出願第１３／０７６，５５２号）に開示されている。米国特許出願公開第２０１０／０２９８２５７号および／または米国特許出願公開第２０１１／０２５１１５２号に開示されているＧＳ−７９７７の多形体１〜６は、そこに開示のＸＲＰＤ法に従って測定される以下の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの２θ値を有する。
（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２（多形体１）の２θ反射角度（°）、
（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１（多形体１）の２θ反射角度（°）、
（３）約４．９、約６．９、約９．８、約１９．８、約２０．６、約２４．７および約２６．１（多形体２）の２θ反射角度（°）、
（４）約６．９、約９．８、約１９．７、約２０．６および約２４．６（多形体３）の２θ反射角度（°）、
（５）約５．０、約６．８、約１９．９、約２０．６、約２０．９および約２４．９（多形体４）の２θ反射角度（°）、
（６）約５．２、約６．６、約７．１、約１５．７、約１９．１および約２５．０（多形体５）の２θ反射角度（°）、および
（７）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８および約２３．３（多形体６）の２θ反射角度（°）。
【００４７】
あるいは多形体１および６は、米国特許出願公開第２０１０／０２９８２５７号（米国特許出願第１２／７８３，６８０号）および米国特許出願公開第２０１１／０２５１１５２号（米国特許出願第１３／０７６，５５２号）に開示の方法に従って測定される以下の特徴的なＸＲＰＤパターンの２θ値を特徴とする。
（１）約５．０および約７．３（多形体１）の２θ反射角度（°）、および
（２）約６．１および約１２．７（多形体６）の２θ反射角度（°）。
【００４８】
一態様では、開示される組成物は、ＧＳ−７９７７の多形体６を含む。多形体６は、およそ１２１℃で融解を開始し、室温および９０％ＲＨで水分吸着が０．２％未満であり、吸湿性でないことが見出された。多形体６は、４０℃／７５％ＲＨの開条件下で３０日間保存しても、化学的に安定である。
【００４９】
一態様では、ＧＳ−７９７７は、その対応するリンベースのジアステレオマーの（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを実質的に含まない。一実施形態では、ＧＳ−７９７７は、その対応するリンベースのジアステレオマーを少なくとも９５％含まない。別の実施形態では、ＧＳ−７９７７は、その対応するリンベースのジアステレオマーを少なくとも９７％含まない。別の実施形態では、ＧＳ−７９７７は、その対応するリンベースのジアステレオマーを少なくとも９９％含まない。さらなる一実施形態では、ＧＳ−７９７７は、その対応するリンベースのジアステレオマーを少なくとも９９．９％含まない。
【００５０】
リバビリン、すなわち１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１２版）、モノグラフ番号８３６５に記載されている（米国特許第４，５３０，９０１号も参照）。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患程度の低下、疾患状態の安定化（すなわち悪化させない）、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の緩和または寛解、および緩解（部分的でも全体的でも）が含まれるが、それらに限定されない。また「処置」は、処置を受けていない場合に予測される生存期間と比較して、生存期間が延長することを意味する場合がある。「処置」は、障害の病理の発症を防止し、または障害の病理を変える意図で実施される介入である。ＨＣＶ感染症の「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨＣＶ感染症に関連するか、もしくはＨＣＶ感染症によって媒介される疾患もしくは状態、またはその臨床症状の処置または予防も含む。
【００５２】
組成物および単位剤形
第１の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を処置するための、ａ）ＧＳ−７９７７、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を対象とする。
【００５３】
第１の実施形態の第１の態様では、ＨＣＶを処置するための組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む。別の態様では、組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む。別の態様では、組成物は、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％または約３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む。一下位実施形態では、組成物は、約３０％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む。別の下位実施形態では、組成物は、約３３％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む。別の下位実施形態では、組成物は、約３３．３３％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む。
【００５４】
第１の実施形態の第２の態様では、組成物は、結晶性ＧＳ−７９７７を含む。一下位実施形態では、組成物は、（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２、（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、（３）約４．９、約６．９、約９．８、約１９．８、約２０．６、約２４．７および約２６．１、（４）約６．９、約９．８、約１９．７、約２０．６および約２４．６、（５）約５．０、約６．８、約１９．９、約２０．６、約２０．９および約２４．９、（６）約５．２、約６．６、約７．１、約１５．７、約１９．１および約２５．０、または（７）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８および約２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。別の下位実施形態では、組成物は、（１）約５．０および約７．３、または（２）約６．１および約１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。好ましい一下位実施形態では、組成物は、（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）、または（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。別の好ましい下位実施形態では、組成物は、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。別の好ましい下位実施形態では、組成物は、約５．０および約７．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。さらに好ましい一下位実施形態では、組成物は、約６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。
【００５５】
第１の実施形態の第３の態様では、薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも１つを含む。
【００５６】
一下位実施形態では、希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮糖、菓子用砂糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油（タイプＩ）、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末化セルロース、粉糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、タルク、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、希釈剤は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、無水第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される。別の好ましい下位実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶性セルロースおよびその組合せからなる群から選択される。
【００５７】
別の下位実施形態では、崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類の果肉、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、イオン交換樹脂（例えば、ポラクリリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｎ）カリウム）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、変性セルロースガム、加工トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレー、天然スポンジ、ポラクリリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、バレイショデンプン、粉末化セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、酒石酸またはクエン酸などの酸味料と混ぜ合わされた重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ケイ酸塩（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）およびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびその組合せからなる群から選択される。別の好ましい下位実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））である。
【００５８】
別の下位実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００５９】
別の下位実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛およびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびその組合せからなる群から選択される。別の好ましい下位実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００６０】
別の下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの希釈剤、ｂ）約２．５％ｗ／ｗ〜約７．５％ｗ／ｗの崩壊剤、ｃ）約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．７５％ｗ／ｗの流動促進剤、およびｄ）約１．２５％ｗ／ｗ〜約１．７５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。好ましい一下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約６０％ｗ／ｗの希釈剤、ｂ）約５％ｗ／ｗの崩壊剤、ｃ）約０．５％ｗ／ｗの流動促進剤、およびｄ）約１．５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。別の好ましい下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む約６０％ｗ／ｗの希釈剤、ｂ）約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｃ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびにｄ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の好ましい下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｂ）約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、ｃ）約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびにｄ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００６１】
第１の実施形態の第４の態様では、組成物は、コーティング剤をさらに含む。一下位実施形態では、コーティング剤は、水性フィルムコート組成物から形成され、この水性フィルムコート組成物は、フィルム形成ポリマー、ビヒクルとして水および／またはアルコールを含み、必要に応じてフィルムコーティング分野で公知のものなどの１つまたは複数のアジュバントを含む。別の下位実施形態では、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ゼインおよびアクリルポリマー（例えば、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー、例えばメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー等）、ならびにポリビニルアルコールからなる群から選択される。別の下位実施形態では、コーティング剤は、ポリビニルアルコールを含む。
【００６２】
第１の実施形態の第５の態様では、組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。一下位実施形態では、組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、組成物は、約３０％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。一下位実施形態では、組成物は、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する約３０％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、組成物は、約６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する約３０％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、組成物は、約３３％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、組成物は、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する約３３％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、組成物は、約６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する約３３％ｗ／ｗの結晶性ＧＳ−７９７７、約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１．��％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、組成物は、コーティング剤をさらに含む。
【００６３】
第２の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を処置するための単位剤形を対象とし、上記組成物は、ａ）約４００ｍｇのＧＳ−７９７７、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００６４】
第２の実施形態の第１の態様では、単位剤形は、結晶性ＧＳ−７９７７を含む。一下位実施形態では、組成物は、（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２、（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１、（３）約４．９、約６．９、約９．８、約１９．８、約２０．６、約２４．７および約２６．１、（４）約６．９、約９．８、約１９．７、約２０．６および約２４．６、（５）約５．０、約６．８、約１９．９、約２０．６、約２０．９および約２４．９、（６）約５．２、約６．６、約７．１、約１５．７、約１９．１および約２５．０、または（７）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８および約２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。別の下位実施形態では、組成物は、（１）約５．０および約７．３、または（２）約６．１および約１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。好ましい一下位実施形態では、単位剤形は、（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３および約２２．２のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）、または（２）約５．０、約７．３、約９．４および約１８．１のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。別の好ましい下位実施形態では、単位剤形は、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。別の好ましい下位実施形態では、組成物は、約５．０および約７．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。さらに好ましい一下位実施形態では、組成物は、約６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する結晶性ＧＳ−７９７７を含む。
【００６５】
第２の実施形態の第２の態様では、薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも１つを含む。
【００６６】
一下位実施形態では、希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮糖、菓子用砂糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油（タイプＩ）、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末化セルロース、粉糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、タルク、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、希釈剤は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、無水第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される。別の好ましい下位実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶性セルロースおよびその組合せからなる群から選択される。
【００６７】
別の下位実施形態では、崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類の果肉、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、イオン交換樹脂（例えば、ポラクリリンカリウム）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、変性セルロースガム、加工トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレー、天然スポンジ、ポラクリリンカリウム、バレイショデンプン、粉末化セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、酒石酸またはクエン酸などの酸味料と混ぜ合わされた重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ケイ酸塩（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）およびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびその組合せからなる群から選択される。別の好ましい下位実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）である。
【００６８】
別の下位実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００６９】
別の下位実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛およびその組合せからなる群から選択される。好ましい一下位実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびその組合せからなる群から選択される。別の好ましい下位実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７０】
別の下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約６６０ｍｇ〜約７８０ｍｇの希釈剤、ｂ）約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの崩壊剤、ｃ）約３ｍｇ〜約９ｍｇの流動促進剤、およびｄ）約１５ｍｇ〜約２１ｍｇの滑沢剤を含む。好ましい一下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約７１０ｍｇ〜約７２０ｍｇの希釈剤、ｂ）約６０ｍｇの崩壊剤、ｃ）約６ｍｇの流動促進剤、およびｄ）約１８ｍｇの滑沢剤を含む。別の好ましい下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約７１６ｍｇの希釈剤、ｂ）約６０ｍｇの崩壊剤、ｃ）約６ｍｇの流動促進剤、およびｄ）約１８ｍｇの滑沢剤を含む。別の好ましい下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む約７１０ｍｇ〜約７２０ｍｇの希釈剤、ｂ）約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、ｃ）約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびにｄ）約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。別の好ましい下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む約７１６ｍｇの希釈剤、ｂ）約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、ｃ）約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびにｄ）約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。別の好ましい下位実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ａ）約３６０ｍｇのマンニトールおよび約３５６ｍｇの微結晶性セルロース、ｂ）約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、ｃ）約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびにｄ）約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７１】
第２の実施形態の第３の態様では、単位剤形は、コーティング剤をさらに含む。一下位実施形態では、コーティング剤は、矯味剤をさらに含む。一下位実施形態では、コーティング剤は、水性フィルムコート組成物から形成され、この水性フィルムコート組成物は、フィルム形成ポリマー、ビヒクルとして水および／またはアルコールを含み、必要に応じてフィルムコーティング分野で公知のものなどの１つまたは複数のアジュバントを含む。別の下位実施形態では、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼインおよびアクリルポリマー（例えば、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー、例えばメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー等）、ならびにポリビニルアルコールから選択される。別の下位実施形態では、コーティング剤は、ポリビニルアルコールを含む。別の下位実施形態では、単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）は、約２４ｍｇ〜約６０ｍｇのコーティング剤を含む。別の下位実施形態では、単位剤形は、約３６ｍｇ〜約４８ｍｇのコーティング剤を含む。別の下位実施形態では、単位剤形は、約３６ｍｇのコーティング剤を含む。別の下位実施形態では、単位剤形は、約３６ｍｇのコーティング剤を含み、矯味剤をさらに含む。
【００７２】
第２の実施形態の第４の態様では、単位剤形は、約４００ｍｇの結晶性ＧＳ−７９７７、約３６０ｍｇのマンニトールおよび約３５６ｍｇの微結晶性セルロース、約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一下位実施形態では、単位剤形は、約６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する約４００ｍｇの結晶性ＧＳ−７９７７、約３６０ｍｇのマンニトールおよび約３５６ｍｇの微結晶性セルロース、約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。別の下位実施形態では、単位剤形は、約６．１および１２．７のＸＲＰＤ２θ反射角度（°）を有する約４００ｍｇの結晶性ＧＳ−７９７７、約３６０ｍｇのマンニトールおよび約３５６ｍｇの微結晶性セルロース、約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに約１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７３】
第２の実施形態の第５の態様では、単位剤形は、カプセル剤または錠剤を含む。一下位実施形態では、単位剤形は、錠剤を含む。別の下位実施形態では、単位剤形は、錠剤を含み、コーティング剤をさらに含む。
【００７４】
コーティング剤に関して、フィルム形成ポリマーは、典型的に、水性溶媒または有機溶媒ベースの溶液または水性分散液のいずれかで提供される。しかしポリマーは、乾燥形態で単独で、または他の成分（例えば、可塑剤および／または着色剤）との粉末混合物で提供することができ、これは、使用者によって水性ビヒクルと混合することによって溶液または分散液にされる。
【００７５】
水性フィルムコート組成物は、単位剤形の表面への他の成分の送達を容易にするために、他の成分のためのビヒクルとして水をさらに含むことを理解されよう。ビヒクルは、必要に応じて、１つまたは複数の水溶性溶媒、例えば、アルコールおよび／またはケトンをさらに含むことができる。アルコールの例には、メタノール、イソプロパノール、プロパノール等が含まれるが、それらに限定されない。ケトンの非限定的な例は、アセトンである。当業者は、フィルム形成ポリマーとビヒクルの間の良好な相互作用を提供して良好なフィルム特性を確保するのに適したビヒクル成分を選択することができる。一般に、粘着強度が最も高く、したがって機械特性が最も良好なフィルムを生成するために、ポリマーとビヒクルの相互作用は、ポリマー鎖の伸展性を最大限にするように設計される。また成分は、密着性および接着性フィルムが達成されるように、単位剤形の表面上にフィルム形成ポリマーが良好に沈着するように選択される。
【００７６】
適切な水性フィルムコーティング組成物には、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．のＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から商標ＯＰＡＤＲＹおよびＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ（非限定的な例には、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ＰｕｒｐｌｅおよびＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｙｅｌｌｏｗが含まれる）で市販されている組成物が含まれる。
【００７７】
第３の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体に、ａ）約２５〜３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む、被験体を処置する方法を対象とする。
【００７８】
第３の実施形態の第１の態様では、ａ）約２５〜３５％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む組成物は、リバビリンと組み合わせて被験体に投与される。
【００７９】
第３の実施形態の第２の態様では、被験体はヒトである。
【００８０】
第４の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体に、ａ）約４００ｍｇのＧＳ−７９７７、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を投与する工程を含む、被験体を処置する方法を対象とする。
【００８１】
第４の実施形態の第１の態様では、ａ）約４００ｍｇのＧＳ−７９７７、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形は、リバビリンと組み合わせて被験体に投与される。
【００８２】
第４の実施形態の第２の態様では、被験体はヒトである。
【００８３】
錠剤の調製
賦形剤の特定のタイプおよび量、ならびに用いる打錠技術の選択は、ＧＳ−７９７７および賦形剤のさらなる特性、例えば圧縮性、流動性、粒径、適合性および密度に応じて決まる。これについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００６年、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、さらにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  １９９４年、Ａ．  ＷａｄｅおよびＰ．  Ｊ．  Ｗｅｌｌｅｒ編集、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２版、Ｌｏｎｄｏｎを参照されたい。調剤技術者は、ＧＳ−７９７７を含有する組成物を不安定にすることなく、またはそれらの処置活性を損なうことなく、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変して、数々の製剤を特定の投与経路に合わせて提供することができる。
【００８４】
錠剤は、乾燥造粒（例えば、ローラー圧縮）、湿潤造粒（例えば、流動床造粒および高せん断造粒）および直接圧縮を含む当技術分野で公知の方法に従って調製することができ、したがって、使用される賦形剤のタイプは変わることになる。乾燥造粒は、結晶性ＧＳ−７９７７を相対的に高濃度（例えば約３３％）で含み、強度が高く破壊されにくい錠剤を、商業生産に適した規模で提供するのに特に適していることが見出されている。適切な乾燥造粒錠剤は、ＧＳ−７９７７、ならびに希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の１つまたは複数を含む顆粒を含み、ここで顆粒を、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の１つまたは複数と混合すると、造粒混合物が形成され、それを圧縮すると錠剤が形成される。
【００８５】
第５の実施形態は、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含む錠剤組成物を調製する方法を対象とし、上記方法は、粒内組成物と粒外組成物をブレンドして、ブレンドされた組成物を得る工程と、ブレンドされた組成物を圧縮して、錠剤組成物を得る工程と、必要に応じて錠剤組成物をコーティングする工程とを含む。
【００８６】
第５の実施形態の第１の態様では、粒内組成物は、ＧＳ−７９７７、第１の粒内希釈剤、必要に応じて第２の粒内希釈剤、粒内崩壊剤、粒内流動促進剤および粒内滑沢剤を含み、粒外組成物は、第１の粒外希釈剤、必要に応じて第２の粒外希釈剤、粒外崩壊剤、粒外流動促進剤および粒外滑沢剤を含み、ここで第１の粒内希釈剤、第２の粒内希釈剤、第１の粒外希釈剤および第２の粒外希釈剤は、同じかまたは異なっており、粒内崩壊剤および粒外崩壊剤は、同じかまたは異なっており、粒内流動促進剤および粒外流動促進剤は、同じかまたは異なっており、粒内滑沢剤および粒外滑沢剤は、同じかまたは異なっている。
【００８７】
第５の実施形態の第２の態様では、粒内組成物は、ＧＳ−７９７７、第１の粒内希釈剤、粒内崩壊剤、粒内流動促進剤および粒内滑沢剤を含み、粒外組成物は、第１の粒外希釈剤、第２の粒外希釈剤、粒外崩壊剤、粒外流動促進剤および粒外滑沢剤を含み、ここで第１の粒内希釈剤、第１の粒外希釈剤および第２の粒外希釈剤は、同じかまたは異なっており、粒内崩壊剤および粒外崩壊剤は、同じかまたは異なっており、粒内流動促進剤および粒外流動促進剤は、同じかまたは異なっており、粒内滑沢剤および粒外滑沢剤は、同じかまたは異なっている。
【００８８】
第５の実施形態の第３の態様では、粒内組成物は、ＧＳ−７９７７、第１の粒内希釈剤、第２の粒内希釈剤、粒内崩壊剤、粒内流動促進剤および粒内滑沢剤を含み、粒外組成物は、第１の粒外希釈剤、粒外崩壊剤、粒外流動促進剤および粒外滑沢剤を含み、ここで第１の粒内希釈剤、第２の粒内希釈剤および第１の粒外希釈剤は、同じかまたは異なっており、粒内崩壊剤および粒外崩壊剤は、同じかまたは異なっており、粒内流動促進剤および粒外流動促進剤は、同じかまたは異なっており、粒内滑沢剤および粒外滑沢剤は、同じかまたは異なっている。
【００８９】
第５の実施形態の第４の態様は、以下の工程の少なくとも１つを含む。
【００９０】
（１）ふるい分け／ブレンディング：ＧＳ−７９７７および薬学的に許容される賦形剤を、製剤化過程の最中にふるい分けし、かつ／またはブレンドする。非限定的な一例では、最初にＧＳ−７９７７および粒内賦形剤（第１の希釈剤、任意選択の第２の希釈剤、流動促進剤、崩壊剤；粒内滑沢剤以外）を、２０メッシュ篩に通してふるい分けし、ブレンダーに添加し、第１のブレンディング時間にわたってブレンドして、初期ブレンドを生成する。一態様では、第１のブレンディング時間は、約５〜約３０分の範囲である。別個に、粒内滑沢剤を２０メッシュ篩に通過させ、初期ブレンドの一部と混合し、ブレンダーに添加し、第２のブレンディング時間にわたってブレンドする。一態様では、第２のブレンディング時間は、約１分〜約１０分である。別の態様では、第２のブレンディング時間は、約１分〜約５分である。別の態様では、第２のブレンディング時間は、約５分〜約１０分である。次に、粒外賦形剤（第１の希釈剤、任意選択の第２の希釈剤、流動促進剤、崩壊剤）（粒外滑沢剤以外）を、２０メッシュ篩に通してふるい分けし、最終的なブレンディングで使用する。ブレンディング時間は、製剤化過程の規模が増大するにつれて延長し得ることが企図される。
（２）乾燥造粒：
（Ａ）ローラー圧縮：ＧＳ−７９７７および薬学的に許容される賦形剤を、ローラー圧縮器に通過させて、圧縮物を生成する。次に、圧縮物を粉砕して（以下の通り）、顆粒を得る。非限定的な一例では、ＧＳ−７９７７、粒内賦形剤および滑沢剤を含むブレンドを、造粒が達成されるまでローラー圧縮器に通過させる。非限定的な例は、以下のパラメータを有する。造粒機の速度は約５０〜約９０ｒｐｍの範囲、より具体的には約７０ｒｐｍであり、圧縮器の速度は、約４〜約６ｒｐｍの範囲、より具体的には約５ｒｐｍであり、圧力は、約６５〜約１００バール、より具体的には約７５〜約１００バールの範囲である。
（Ｂ）粉砕（粉砕／ふるい分けした顆粒の調製）：ＧＳ−７９７７および薬学的に許容される賦形剤を粉砕し、かつ／またはふるい分けする。非限定的な一例では、ＧＳ−７９７７および粒内賦形剤をローラー圧縮器に通過させた後、材料をＣｏｍｉｌｌまたはＦｉｔｚ  Ｍｉｌｌを使用して２０メッシュ篩に通過させ／２０メッシュ篩を介して押し出し、次に６０メッシュ篩でふるい分けする。この非限定的な例では、６０メッシュ篩上に残った材料は、許容される顆粒であるとみなされるが、６０メッシュ篩を通過した材料は、微細物であるとみなされ、再びローラー圧縮器に循環させられる。この過程は、微細物の百分率が２０％未満になるまで反復される。非限定的な一例では、粉砕速度は、約５０〜約９０ｒｐｍの範囲、より具体的には約７０ｒｐｍである。
（３）最終的なブレンディング：ＧＳ−７９７７および粒内賦形剤を含み粉砕／ふるい分けされた顆粒を、最終的なブレンディングで粒外賦形剤とブレンドする。非限定的な一例では、ＧＳ−７９７７および粒内賦形剤（ｅｘｃｅｉｐｉｅｎｔｓ）を含む粉砕／ふるい分けされた顆粒を、粒外賦形剤（第１の希釈剤および／または第２の希釈剤、流動促進剤および崩壊剤）と共にブレンダー（例えば、ダブルコーンブレンダー、ビンブレンダーまたはＶシェルブレンダー）に添加し、約１０〜約３０分間ブレンドする。粒外滑沢剤を２０メッシュ篩に通過させ、ブレンドに添加する。ブレンド／混合物を約５分間ブレンドする。ブレンディング時間は、製剤化過程の規模が増大するにつれて延長し得ることが企図される。
（４）圧縮処理：最終ブレンドを、錠剤プレス機（例えば、Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｎｉ  Ｐｒｅｓｓ）を使用して圧縮して、錠剤にする。
（５）必要に応じて、錠剤を、フィルムコーティング剤でフィルムコーティングする。
【００９１】
第５の実施形態の第５の態様では、ＧＳ−７９７７を、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む粒内賦形剤と、ブレンダー内でブレンドする。混合物を粉砕し、ステアリン酸マグネシウムの一部とブレンドし、次にローラー圧縮器およびミルを使用して乾燥造粒する。次に、得られた顆粒を、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む粒外賦形剤とブレンドする。追加のステアリン酸マグネシウムの一部を添加し、得られた組成物を混合して、３３．３３％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む粉末ブレンドを得る。粉末ブレンドを圧縮して錠剤コアにして、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含む錠剤を得る。錠剤コアをフィルムコーティングし、次に得られたフィルムコーティングされた錠剤をパッケージする。
【００９２】
本明細書に記載の実施形態は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５年、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ編集、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、第１９版、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載の材料および方法を使用して、表明された意図から逸脱することなく当業者によって改変され得る。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  １９９４年、Ａ．  Ｗａｄｅ  および  Ｐ．  Ｊ．  Ｗｅｌｌｅｒ編集、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第２版、Ｌｏｎｄｏｎも参照されたい。当業者は、ＧＳ−７９７７を含有する組成物を不安定にすることなく、またはその処置活性を損なうことなく、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変して、数々の製剤を提供することができる。以下の非限定的な例により、開示の方法および組成物の追加の態様に関するさらなる指針を提供する。
【００９３】
処置方法
第６の実施形態は、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体に一定期間投与する工程を含む、該被験体を処置する方法を対象とする。
【００９４】
第６の実施形態の第１の態様では、一定期間は、約２週間〜約１２週間、約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約５週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、および約１２週間から選択される。一下位実施形態では、一定期間は１２週間である。別の下位実施形態では、一定期間は８週間である。
【００９５】
第６の実施形態の第２の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、１日用量のＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤで投与される。
【００９６】
第６の実施形態の第３の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、有効量のリバビリンと組み合わせて被験体に投与され、この場合、投与は同時または交互に行われる。
【００９７】
第６の実施形態の第４の態様では、リバビリンの有効量は、約６００ｍｇ〜約１４００ｍｇおよび約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、被験体の体重に基づいて１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約８００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、被験体にＢＩＤで投与される。
【００９８】
第６の実施形態の第５の態様では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせて被験体に投与される。一下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇのリバビリンと組み合わせて被験体に投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせて被験体に投与される。
【００９９】
第６の実施形態の第６の態様では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５もしくは６、またはその任意の組合せに感染している。一下位実施形態では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、またはその任意の組合せに感染している。
【０１００】
第６の実施形態の第７の態様では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。別の下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。さらなる一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。
【０１０１】
第６の実施形態の第８の態様では、被験体はヒトである。
【０１０２】
第６の実施形態の第９の態様では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンは、インターフェロンを用いない処置レジメンに従って被験体に投与される。一下位実施形態では、インターフェロンを用いない処置レジメンは、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを被験体に一定期間投与することからなる。
【０１０３】
第６の実施形態の第１０の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０１０４】
第６の実施形態の第１１の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含む。
【０１０５】
第７の実施形態は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、被験体のＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にするのに十分な有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体に該一定期間投与する工程を含む、該被験体を処置する方法を対象とする。
【０１０６】
第７の実施形態の第１の態様では、一定期間は、約２週間〜約１２週間、約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約５週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、および約１２週間から選択される。一下位実施形態では、一定期間は１２週間である。別の下位実施形態では、一定期間は８週間である。
【０１０７】
第７の実施形態の第２の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、１日用量のＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤで投与される。
【０１０８】
第７の実施形態の第３の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、有効量のリバビリンと組み合わせて被験体に投与され、この場合、投与は同時または交互に行われる。
【０１０９】
第７の実施形態の第４の態様では、リバビリンの有効量は、約６００ｍｇ〜約１４００ｍｇおよび約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、被験体の体重に基づいて１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約８００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、被験体にＢＩＤで投与される。
【０１１０】
第７の実施形態の第５の態様では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせて被験体に投与される。一下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇのリバビリンと組み合わせて被験体に投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせて被験体に投与される。
【０１１１】
第７の実施形態の第６の態様では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５もしくは６、またはその任意の組合せに感染している。一下位実施形態では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、またはその任意の組合せに感染している。
【０１１２】
第７の実施形態の第７の態様では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。別の下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。
【０１１３】
第７の実施形態の第８の態様では、被験体はヒトである。
【０１１４】
第７の実施形態の第９の態様では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンは、インターフェロンを用いない処置レジメンに従って被験体に投与される。一下位実施形態では、インターフェロンを用いない処置レジメンは、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを被験体に一定期間投与することからなる。
【０１１５】
第７の実施形態の第１０の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０１１６】
第７の実施形態の第１１の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含む。
【０１１７】
第８の実施形態は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ヒトのＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にするのに十分な有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトに該一定期間投与する工程を含む、該ヒトを処置する方法を対象とする。
【０１１８】
第８の実施形態の第１の態様では、一定期間は、約２週間〜約１２週間、約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約５週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、および約１２週間から選択される。一下位実施形態では、一定期間は１２週間である。別の下位実施形態では、一定期間は８週間である。
【０１１９】
第８の実施形態の第２の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、１日用量のＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤで投与される。
【０１２０】
第８の実施形態の第３の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、有効量のリバビリンと組み合わせて被験体に投与され、この場合、投与は同時または交互に行われる。
【０１２１】
第８の実施形態の第４の態様では、リバビリンの有効量は、約６００ｍｇ〜約１４００ｍｇおよび約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、ヒトの体重に基づいて１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約８００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、ヒトにＢＩＤで投与される。
【０１２２】
第８の実施形態の第５の態様では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与される。一下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与される。
【０１２３】
第８の実施形態の第６の態様では、ヒトは、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５もしくは６、またはその任意の組合せに感染している。一下位実施形態では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、またはその任意の組合せに感染している。
【０１２４】
第８の実施形態の第７の態様では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。一下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。別の下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。
【０１２５】
第８の実施形態の第８の態様では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンは、インターフェロンを用いない処置レジメンに従ってヒトに投与される。一下位実施形態では、インターフェロンを用いない処置レジメンは、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを被験体に一定期間投与することからなる。
【０１２６】
第８の実施形態の第９の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０１２７】
第８の実施形態の第１０の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含む。
【０１２８】
第９の実施形態は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトのＨＣＶ  ＲＮＡの量を約１５ＩＵ／ｍＬ未満にするのに十分な有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを、該ヒトに該一定期間投与する工程を含む、該ヒトを処置する方法を対象とする。
【０１２９】
第９の実施形態の第１の態様では、一定期間は、約２週間〜約１２週間、約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約５週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、および約１２週間から選択される。一下位実施形態では、一定期間は約１２週間である。別の下位実施形態では、一定期間は約８週間である。
【０１３０】
第９の実施形態の第２の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、１日用量のＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤで投与される。
【０１３１】
第９の実施形態の第３の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、有効量のリバビリンと組み合わせてヒトに投与され、この場合、投与は同時または交互に行われる。
【０１３２】
第９の実施形態の第４の態様では、リバビリンの有効量は、約６００ｍｇ〜約１４００ｍｇおよび約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、ヒトの体重に基づいて１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約８００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、リバビリンの１日用量は、ヒトにＢＩＤで投与される。
【０１３３】
第９の実施形態の第５の態様では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与される。一下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約８００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与される。
【０１３４】
第９の実施形態の第６の態様では、ヒトは、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５もしくは６、またはその任意の組合せに感染している。一下位実施形態では、ヒトは、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、またはその任意の組合せに感染している。
【０１３５】
第９の実施形態の第７の態様では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。一下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。別の下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。
【０１３６】
第９の実施形態の第８の態様では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンは、インターフェロンを用いない処置レジメンに従ってヒトに投与される。一下位実施形態では、インターフェロンを用いない処置レジメンは、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを被験体に一定期間投与することからなる。
【０１３７】
第９の実施形態の第９の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０１３８】
第９の実施形態の第１０の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含む。
【０１３９】
第１０の実施形態は、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７および約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンを、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトに一定期間投与することからなる、該ヒトを処置する方法を対象とする。
【０１４０】
第１０の実施形態の第１の態様では、一定期間は、約２週間〜約１２週間、約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約５週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、および約１２週間から選択される。一下位実施形態では、一定期間は１２週間である。別の下位実施形態では、一定期間は８週間である。
【０１４１】
第１０の実施形態の第２の態様では、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトに毎日投与される。一下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ヒトにＱＤで投与される。
【０１４２】
第１０の実施形態の第３の態様では、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンと組み合わせてヒトに投与され、この場合、投与は同時または交互に行われる。
【０１４３】
第１０の実施形態の第４の態様では、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンは、ヒトに毎日投与される。一下位実施形態では、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンは、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンは、ヒトにＢＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、１日用量で１０００ｍｇまたは１２００ｍｇのリバビリンは、体重に基づいて被験体に投与される。
【０１４４】
第１０の実施形態の第５の態様では、約８００ｍｇのリバビリンは、ヒトに毎日投与される。一下位実施形態では、１日用量で約８００ｍｇのリバビリンは、ヒトにＱＤ、ＢＩＤ、ＴＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約８００ｍｇのリバビリンは、ヒトにＢＩＤで投与される。
【０１４５】
第１０の実施形態の第６の態様では、ヒトは、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５もしくは６、またはその任意の組合せに感染している。一下位実施形態では、ヒトは、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、またはその任意の組合せに感染している。
【０１４６】
第１０の実施形態の第７の態様では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。一下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。別の下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。さらなる一下位実施形態では、ヒトは、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。
【０１４７】
第１０の実施形態の第８の態様では、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０１４８】
第１０の実施形態の第９の態様では、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含む。
【０１４９】
第１１の実施形態は、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを含む、被験体のＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するのに有用な組成物を対象とする。
【０１５０】
第１１の実施形態の第１の態様では、組成物は、ペグインターフェロンを含まない。
【０１５１】
第１１の実施形態の第２の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、および約４００ｍｇのＧＳ−７９７７で構成され、被験体に毎日投与される。一下位実施形態では、組成物は、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含み、被験体にＱＤで投与される。
【０１５２】
第１１の実施形態の第３の態様では、リバビリンの有効量は、約６００ｍｇ〜約１４００ｍｇまたは約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇで構成され、被験体に毎日投与される。一下位実施形態では、リバビリンの有効量は、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇで構成され、被験体に毎日投与される。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇであり、被験体の体重に基づいて被験体に毎日投与される。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、約８００ｍｇであり、被験体に毎日投与される。別の下位実施形態では、組成物は、有効量のリバビリンを含み、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、組成物は、有効量のリバビリンを含み、被験体にＢＩＤで投与される。
【０１５３】
第１１の実施形態の第４の態様では、組成物は、被験体にＱＤで投与される約４００ｍｇのＧＳ−７９７７および被験体にＢＩＤで投与される約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンを含む。一下位実施形態では、組成物は、被験体にＱＤで投与される約４００ｍｇのＧＳ−７９７７および被験体にＢＩＤで投与される約８００ｍｇのリバビリンを含む。別の下位実施形態では、組成物は、被験体にＱＤで投与される約４００ｍｇのＧＳ−７９７７および被験体にＢＩＤで投与される約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンを含む。
【０１５４】
第１１の実施形態の第５の態様では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にすることができる。一下位実施形態では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にすることができる。別の下位実施形態では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にすることができる。さらなる一下位実施形態では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量を検出不可能にすることができる。
【０１５５】
第１１の実施形態の第６の態様では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ＨＣＶ  ＲＮＡを約１５ＩＵ／ｍＬ未満にすることができる。一下位実施形態では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡを約１５ＩＵ／ｍＬ未満にすることができる。別の下位実施形態では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡを約１５ＩＵ／ｍＬ未満にすることができる。さらなる一下位実施形態では、組成物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している被験体を一定期間処置した後、その一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡを約１５ＩＵ／ｍＬ未満にすることができる。
【０１５６】
第１１の実施形態の第７の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含み、被験体に投与される。一下位実施形態では、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形は、被験体にＱＤで投与される。
【０１５７】
第１２の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置を必要としている被験体を処置するための、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンの使用を対象とする。
【０１５８】
第１２の実施形態の第１の態様では、使用は、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを被験体に約２週間〜約１２週間、約３週間〜約１２週間、約４週間〜約１２週間、約５週間〜約１２週間、約６週間〜約１２週間、約７週間〜約１２週間、約８週間〜約１２週間、約９週間〜約１２週間、約１０週間〜約１２週間、約１１週間〜約１２週間、および約１２週間から選択される一定期間投与することを含む。一下位実施形態では、一定期間は１２週間である。別の下位実施形態では、一定期間は８週間である。
【０１５９】
第１２の実施形態の第２の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、１日用量のＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。別の下位実施形態では、１日用量で約４００ｍｇのＧＳ−７９７７は、被験体にＱＤで投与される。
【０１６０】
第１２の実施形態の第３の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、有効量のリバビリンと併用され、この場合、ＧＳ−７９７７およびリバビリンの投与は同時または交互に行われる。
【０１６１】
第１２の実施形態の第４の態様では、リバビリンの有効量は、約６００ｍｇ〜約１４００ｍｇおよび約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される１日用量である。一下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、被験体の体重に基づいて、１日用量で約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリンの有効量は、１日用量で約８００ｍｇである。別の下位実施形態では、リバビリン１日用量は、被験体にＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与される。さらなる一下位実施形態では、リバビリン１日用量は、被験体にＢＩＤで投与される。
【０１６２】
第１２の実施形態の第５の態様では、ＧＳ−７９７７の有効量は、ＱＤで約４００ｍｇであり、リバビリンの有効量は、ＢＩＤで約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。一下位実施形態では、ＧＳ−７９７７の有効量は、ＱＤで約４００ｍｇであり、リバビリンの有効量は、ＢＩＤで約８００ｍｇである。別の下位実施形態では、ＧＳ−７９７７の有効量は、ＱＤで約４００ｍｇであり、リバビリンの有効量は、ＢＩＤで約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。
【０１６３】
第１２の実施形態の第６の態様では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５もしくは６、またはその任意の組合せに感染している。一下位実施形態では、被験体は、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、またはその任意の組合せに感染している。
【０１６４】
第１２の実施形態の第７の態様では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。別の下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。さらなる一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能である。
【０１６５】
第１２の実施形態の第８の態様では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも１２週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも２４週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。一下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも３６週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。別の下位実施形態では、被験体は、一定期間が終了した後少なくとも４８週間、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が約１５ＩＵ／ｍＬ未満である。
【０１６６】
第１２の実施形態の第９の態様では、被験体はヒトである。
【０１６７】
第１２の実施形態の第１０の態様では、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンは、インターフェロンを用いない処置レジメンに従って使用される。一下位実施形態では、インターフェロンを用いない処置レジメンは、有効量のＧＳ−７９７７および有効量のリバビリンを被験体に一定期間投与することからなる。
【０１６８】
第１２の実施形態の第１１の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０１６９】
第１２の実施形態の第１２の態様では、有効量のＧＳ−７９７７は、ＧＳ−７９７７および本明細書に開示の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を含む。
【０１７０】
参照によって本明細書に組み込まれる２０１１年８月２２日付けのＦＤＡ承認ラベルに従うと、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（リバビリン）錠剤の推奨用量は、ペグインターフェロンと併用される場合、以下の表に示す通り、体重および処置を受けるＨＣＶ遺伝子型に応じて決まる。
【０１７１】
【化２】
0005899327.tif 000003
ペグインターフェロンとの併用に適応があるＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）の１日用量は、８００ｍｇ〜１２００ｍｇであり、２回分割用量（ＢＩＤ）で経口投与される。用量は、ベースラインの疾患特徴（例えば、遺伝子型）、治療への応答、およびレジメンの耐容性に応じて被験体に合わせて個別化されるべきである。上記ならびに下記の実施例に基づくと、リバビリンの有効量は、有効量のＧＳ−７９７７と併用される場合、体重に応じて１日用量で１０００ｍｇまたは１２００ｍｇを含めて、８００ｍｇおよび１０００ｍｇ〜１２００ｍｇを含むことを企図される。
【０１７２】
本明細書で報告したデータに基づくと、ＧＳ−７９７７の有効量は、ＱＤで４００ｍｇであり、これはＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤで投与することもできる。ＧＳ−７９７７の有効量が、１００ｍｇ〜４００ｍｇおよびこの範囲内のあらゆる整数値を含み得ることも企図される。
【０１７３】
ＧＳ−７９７７は、併用投与される場合、リバビリンと共に被験体に投与される。すなわち、ＧＳ−７９７７の用量は、被験体がリバビリン用量を投与されるのと同じ期間に投与される。同時または交互投与が考慮されるが、このことは、ＧＳ−７９７７とリバビリンが同じ期間に投与され、毎日の特定の投与順は、ＧＳ−７９７７が先でリバビリンが後であってよく、ＧＳ−７９７７とリバビリンを一緒に投与することもでき、またはリバビリンが先でＧＳ−７９７７が後であってもよい。ＧＳ−７９７７は、カプセル剤もしくは錠剤形態、または任意の他の適切な単位剤形で経口投与することができ、それと共にリバビリンを経口（カプセル剤または錠剤形態）投与することができる。当然のことながら、利用可能な場合には両方の医薬品の他種の投与も企図され、例えば、鼻腔用スプレーによる、口腔内または舌下投与剤形で、経皮で、坐剤で、徐放剤形による等が企図される。活性成分を破壊することなく、かつ／または被験体に有効量のＧＳ−７９７７および／もしくは有効量のリバビリンが送達されるのを妨害することなく適切な投薬量が送達される限り、任意の投与形態が有効である。
【実施例】
【０１７４】
ローラー圧縮過程を使用するＧＳ−７９７７製剤組成物
ＧＳ−７９７７の多形体１と、様々な定量的組成の賦形剤を含有する一連の製剤を調製し、ローラー圧縮過程を使用してスクリーニングして、粒状粉末特性、ならびに錠剤の崩壊時間および溶解時間に対する様々な希釈剤および圧縮助剤の影響を評価する。ＧＳ−７９７７の多形体１の感湿性に起因して、錠剤の水分吸着特性についても考察した。
【０１７５】
すべての製剤を、高硬度および低硬度レベルの両方で、錠剤に圧縮した。製剤および錠剤の性能を、錠剤崩壊時間、含量均一性および溶解率によって決定し、表１Ａに提示した。
【０１７６】
表１Ａ．  ローラー圧縮過程を使用するＧＳ−７９７７の多形体１の錠剤の製剤組成物
【０１７７】
【表１Ａ】
0005899327.tif 000004
表１Ａの結果は、唯一の希釈剤として微結晶性セルロースを使用することによって（製剤Ａ、Ｂ１、Ｂ２）、崩壊剤を組み込まなくても許容される硬度、崩壊性および溶解度を有する錠剤が生成されたことを示している。それとは対照的に、崩壊剤を用いずに、唯一の希釈剤としてマンニトールを組み込むことによって（製剤Ｃ）、圧縮性がより低下し、崩壊時間がより長くなり、その結果、溶解速度がより緩慢になった。微結晶性セルロースと併用すると、マンニトールレベルの充填剤総量が７５％に上る場合には（製剤Ｇ）、崩壊剤が製剤に添加される限り、許容される錠剤が生成された。しかし、マンニトールレベルを下げると、より硬く、より強固な錠剤が生成された。リン酸二カルシウムをマンニトールと併用すると（製剤Ｈ）、溶解度および硬度に関して許容される錠剤は生成されなかった。表１Ａのデータによって、微結晶性セルロースおよびマンニトール／微結晶性セルロースを、特に希釈剤として含有する製剤を使用することが支持される。
【０１７８】
ローラー圧縮／造粒過程を用いて調製した、表１Ａの製剤Ｂ２およびＧ２を、さらに評価した。プロトタイプの錠剤バッチを、１瓶当たり錠剤３０個でパッケージし、各瓶に分子ふるい（Ｔｒｉ−Ｓｏｒｂ（登録商標））型の除湿剤を入れて、４０℃／７５％ＲＨの条件下で安定な状態に置いた。表１Ｂに示したデータは、マンニトールの量が増大するにつれて（微結晶性セルロースの低減に伴い）、水分レベルが低下することを示している。
【０１７９】
表１Ｂ．  ローラー圧縮過程を使用するＧＳ−７９７７の多形体１の錠剤の安定性に関するデータ
【０１８０】
【表１Ｂ】
0005899327.tif 000005
ＧＳ−７９７７  ４００ｍｇの錠剤
ＧＳ−７９７７の多形体１を含む製剤（錠剤ＡおよびＢ）を、乾燥造粒によって調製した。製剤は、表２に記載の通り、ＧＳ−７９７７（多形体１）（３３．３３％）、マンニトール（３０．００％）、微結晶性セルロース（２９．６７％）、クロスカルメロースナトリウム（５．００％）、コロイド状二酸化ケイ素（０．５０％）およびステアリン酸マグネシウム（１．５０％）を含有していた。
【０１８１】
表２．  ＧＳ−７９７７多形体１  ４００ｍｇの錠剤組成物
【０１８２】
【表２】
0005899327.tif 000006
錠剤１個当たりＧＳ−７９７７（多形体１）約４００ｍｇを含有する錠剤およびＯｐａｄｒｙ  ＩＩＰｕｒｐｌｅフィルムコーティング（表２の錠剤Ａ）を、以下の通り調製した。
【０１８３】
（１）ＧＳ−７９７７（多形体１）および粒内賦形剤（マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素）を含む組成物を、２０メッシュ篩に通してふるい分けし、ブレンダー（Ｖシェルブレンダー）に添加し、約１０〜１５分間ブレンドして、初期ブレンドを得た。別個に、粒内ステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュ篩に通過させ、初期ブレンドの一部と混合し、ブレンダーに添加し、約５分間ブレンドして、粒内ブレンドを得た。
【０１８４】
（２）別個に、粒外賦形剤である微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を、最終的なブレンディングで使用するために、２０メッシュ篩に通してふるい分けした（以下の工程（４））。
【０１８５】
（３）ＧＳ−７９７７、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む粒内ブレンドを、造粒が達成されるまで、造粒機に２０メッシュ（０．８４ｍｍ）粉砕篩、ならびに分離器に２０および６０メッシュ（０．２５ｍｍ）篩の両方を備えたローラー圧縮器に通過させた。ローラー圧縮器のパラメータは、以下の通りであった。（ｉ）造粒機の速度は、約５０〜約９０ｒｐｍの範囲、より具体的には約７０ｒｐｍであり、圧縮器の速度は、約４〜約６ｒｐｍの範囲、より具体的には約５ｒｐｍであり、圧力は、約６５〜約１００バール、より具体的には約７５〜約１００バールの範囲である。平坦な直線の溝が付いたローラーを使用して、リボンを生成した。ローラー圧縮器を通過させると、材料は２０メッシュ篩を通過し／２０メッシュ篩を介して押し出され、次にそれを６０メッシュ篩でふるい分けした。乾燥造粒機の分離器部分を使用して、顆粒を３つの分類（粗い顆粒、許容される顆粒、および微細な顆粒）に仕分けした。分離器の２０メッシュ（０．８４ｍｍ）篩上に保持された「粗い」顆粒を、０．０５５インチ（１．４ｍｍ）の円形篩を備えたＣｏｍｉｌに通過させた。６０メッシュ篩上に保持された顆粒は、「許容される」顆粒とみなした。粉砕／ふるい分けした顆粒材料を、最終的なブレンディング工程にかけた。６０メッシュ篩を通過させた材料は、「微細」であるとみなし、再びローラー圧縮器に循環させた。最小量（例えば、２０％未満）の微細顆粒が残るまで、この過程を反復した。
【０１８６】
（４）工程（３）の粉砕／ふるい分けした顆粒、および工程（２）のふるい分けした粒外賦形剤（微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素）を、ブレンダー（Ｖシェルブレンダー）に添加し、約１５分間ブレンドした。別個に、ステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュ篩に通過させた。ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加し、約５分間ブレンドして、３３．３３％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む最終的な粉末ブレンドを得た。試料を均一にブレンドした後、ブレンダーからブレンドを取り出した。
【０１８７】
（５）最終ブレンドを、錠剤プレス機（例えば、Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｎｉ  Ｐｒｅｓｓ）を使用して錠剤に圧縮して、約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含むコーティングされていない１２００ｍｇの錠剤を得た。必要に応じて、ポリビニルアルコールを含むフィルムコーティング（Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩＰｕｒｐｌｅ）のための１５％ｗ／ｗ水性懸濁液を調製し、３％（２〜４％の範囲）の標的重量増加が達成されるように適用した。コーティング用の懸濁液を、標的パン速度５ｒｐｍ（４〜８ｒｐｍの範囲）および排気温度４６±５℃において３００ｇ／分／スプレーガン４つ（２００〜４００ｇ／分／スプレーガン４つの範囲）でスプレーした。ＧＳ−７９７７錠剤を、１瓶当たり錠剤３０個および除湿剤１グラムを入れてパッケージした。
【０１８８】
ＧＳ−７９７７（多形体１）４００ｍｇを含むコーティングされていない錠剤を、ブレンドに青色および赤色レーキを使用して、同様にして調製した（表２の錠剤Ｂ）。
【０１８９】
表３に記載の通り、ＧＳ−７９７７の多形体６（３３．３３％）、マンニトール（３０．００％）、微結晶性セルロース（２９．６７％）、クロスカルメロースナトリウム（５．００％）、コロイド状二酸化ケイ素（０．５０％）およびステアリン酸マグネシウム（１．５０％）を含有する別の製剤（錠剤Ｃ）を調製した。水分グレードが低い微結晶性セルロース（ＰＨ１１２）を多形体１の製剤化に使用して、ＧＳ−７９７７の多形体１の安定性を改善したのに対して、多形体６の非吸湿性の性質に起因して、錠剤Ｃを製剤化する場合には、微結晶性セルロースのグレードをＰＨ１０２に変更した。さらに、粒内組成物に高い割合の賦形剤を組み込むことによって、粉末が分離し、ブレンド状態が変動する潜在的な可能性を低減し、錠剤Ｃを製剤化するために錠剤含量の均一性を改善した。
【０１９０】
表３．  ＧＳ−７９７７の多形体６  ４００ｍｇの錠剤組成物
【０１９１】
【表３】
0005899327.tif 000007
錠剤Ｃの製剤を、ステアリン酸マグネシウム以外の表３に列挙した粒内成分（すなわち、ＧＳ−７９７７、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素）を、ブレンダー内でブレンドすることによって調製した。混合物を粉砕し、粒内ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、ローラー圧縮過程のトレインおよびミルを使用して乾燥造粒した。得られたリボンを、粉砕用篩に通して粉砕し、次に粒外賦形剤（微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化（ｄｉｏｘｉａｄｅ）ケイ素、ステアリン酸マグネシウム）とブレンドして、３３．３３％ｗ／ｗのＧＳ−７９７７を含む粉末ブレンドを得た。粉末ブレンドを、各錠剤が約４００ｍｇのＧＳ−７９７７を含み、標的の錠剤重量が１２００ｍｇになるまで圧縮した。フィルムコーティング過程のための水性懸濁液を調製し、３％の標的重量増加が達成されるように適用した。
【０１９２】
含水量を、錠剤Ａ〜Ｃについて試験し、錠剤の安定性（６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶１つ当たり、３０個の錠剤と１グラムのＴｒｉ−ｓｏｒｂ（登録商標）除湿剤）を、錠剤ＢおよびＣについて試験した。その結果を表４に提示する。
【０１９３】
表４．  ＧＳ−７９７７  ４００ｍｇの錠剤に関する水分および安定性のデータ
【０１９４】
【表４】
0005899327.tif 000008
表４の結果は、本明細書に記載の例示的な錠剤組成物が、水分および分解の両方に対して安定性を呈することを示している。
【０１９５】
錠剤Ｂの製剤を有する錠剤の溶解プロファイル（７５ＲＰＭ、装置ＩＩ（パドル）、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、９００ｍＬ）を、初期と、４０℃および相対湿度７５％で保存した後に試験した。その結果を表５に提示する。
【０１９６】
表５．  ＧＳ−７９７７（多形体１）４００ｍｇの錠剤Ｂの組成物に関する溶解データ
【０１９７】
【表５】
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ＧＳ−９７７とリバビリンとの組合せのインビトロ抗ウイルス相乗作用
ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せによる抗ウイルス作用を、ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコンを使用して評価した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０１０年）５４巻（８号）：３０９９〜３１０６頁）。細胞を、１０％ＨｙＣｌｏｎｅ  ＦＢＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび０．１ｍＭ非必須アミノ酸を補充した、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ＧｌｕｔａＭＡＸを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含有する細胞培養培地で増殖させた。レプリコン細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）中で維持した。細胞を、集密度に達する前の３〜４日ごとに継代させた。すべての化合物を、１００％ＤＭＳＯに供給し、化合物の連続希釈を１００％ＤＭＳＯで実施した。３８４ウェルプレートの各ウェルに、２０００個の懸濁ＨＣＶレプリコン細胞および化合物溶液０．４μＬを含有する細胞培養培地（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）なし）９０μＬを添加した。最終アッセイウェルのＤＭＳＯ濃度は、０．４４％であった。プレートを、３７℃において５％ＣＯ２および湿度８５％で３日間インキュベートした。
【０１９８】
ＣＣ５０アッセイのために、３８４ウェルプレート中の培地を吸引し、ウェルをそれぞれ１×ＰＢＳ１００μＬで４回洗浄した。１×ＰＢＳ中４００ｎＭカルセインＡＭを含有する体積５０μＬの溶液を、各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした後、蛍光シグナル（励起４９０ｎｍ、発光５２０ｎｍ）を測定した。
【０１９９】
ＥＣ５０アッセイを、ＣＣ５０アッセイと同じウェルで実施した。カルセイン−ＰＢＳ溶液を吸引し、体積２０μＬのＤｕａｌ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼバッファーを各ウェルに添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートし、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ（登録商標）基質およびＤｕａｌ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ（登録商標）バッファーの１：１００混合物を含有する体積２０μＬの溶液を、各ウェルに添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光シグナルを測定した。
【０２００】
組合せの研究実験データを、ＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎによって開発されたＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩプログラムを使用して、２つの化合物の相乗作用について分析した（Ｐｒｉｃｈａｒｄら、ＭａｃＳｙｎｇｅｒｇｙ（商標）ＩＩ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０、ミシガン大学アナーバー校（１９９３年））。２つの化合物の相乗作用の定義を、表６に提示する。
【０２０１】
表６．  ２つの化合物の相乗作用の定義
【０２０２】
【表６】
0005899327.tif 000010
ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せは、３５．３±３．２ｎＭ２％のボリュームの相乗作用を示したが、これは相乗的相互作用を示す。ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せの作用を分析する細胞傷害性の研究によって、最高濃度の組合せ薬物で８５％を超える細胞生存率を示した（３２０ｎＭのＧＳ−７９７７、１６００ｎＭのリバビリン、細胞増殖に対して１４．０±４．４％阻害）（Ｈｅｂｎｅｒら、６３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｐｏｓｔｅｒ  １８７５、２０１２年１１月１２日も参照されたい）。これらの知見は、ＧＳ−７９７７をリバビリンと併用投与すると、ＧＳ−７９７７またはリバビリンの単剤療法と比較して、ウイルス抑制を増強する潜在的な可能性があることを支持している。
【０２０３】
ＧＳ−７９７７、リバビリンおよびＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せに対するＳ２８２Ｔ変異のインビトロ感受性
インビトロ研究により、Ｓ２８２Ｔが、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂおよび２ａレプリコン細胞においてＧＳ−７９７７によって選択される一次変異であることが示された（Ｌａｍら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１１年）８５巻（２３号）：１２３３４〜１２３４２頁；Ｌａｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０１２年）５６巻（６号）：３３５９〜３３６８頁）。ＮＳ５ＢにおけるＳ２８２Ｔ変異を、１ａ−Ｈ７７、１ｂのｃｏｎ−１および２ａのＪＦＨ１サブゲノムレプリコンにおける部位特異的変異誘発によって創製した。２ｂ、３ａ、４ａ、５ａまたは６ａのＮＳ５Ｂを含有する１ｂのｃｏｎ−１ベースのキメラレプリコンも、Ｓ２８２Ｔ変異を有するように操作した（Ｗｏｎｇら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１２年）４２９巻：５７〜６２頁参照）。ＧＳ−７９７７およびリバビリンに対するＳ２８２Ｔの複製能および薬物感受性を、一過性レプリコンアッセイで決定した。ＧＳ−７９７７およびリバビリンが個々に存在する状態、およびそれらが組み合わさって存在する状態で、ＧＴ２ａ中５０％Ｓ２８２Ｔおよび５０％ＷＴの混合物を継代させることによって、ＧＳ−７９７７およびリバビリンに対するＳ２８２Ｔおよび野生型（ＷＴ）ＮＳ５Ｂの感受性をさらに研究した。変異体とＷＴの相対的百分率を、ディープシークエンシングによって評価した。
【０２０４】
ＮＳ５ＢのＳ２８２Ｔ変異を１ｂ、１ａ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａおよび５ａのＨＣＶレプリコンに導入することによって、すべての７種類の遺伝子型についてＧＳ−７９７７に対する感受性が低下し、ＥＣ５０値は、対応する遺伝子型の野生型と比較して２〜１６倍増大した。驚くべきことに、Ｓ２８２Ｔレプリコンは、これらの７種類の遺伝子型について、それらの対応する野生型よりもリバビリンを用いる処置に対して３〜１０倍感受性が高かった。ＥＣ５０値は、遺伝子型６ａのＳ２８２Ｔ変異体ではシグナル対ノイズ比が低いことに起因して、算出されなかった。遺伝子型６ａの変異体は、薬物感受性データを得るのに十分には複製されなかった。これらの研究の結果を、以下の表７および図２に提示する。
【０２０５】
表７．  遺伝子型１〜６のレプリコンにおけるＳ２８２Ｔ変異体に対するＧＳ−７９７７およびリバビリンの抗ウイルス活性
【０２０６】
【表７】
0005899327.tif 000011
ＧＴ２ａレプリコンの長期間の継代研究によって、ＧＳ−７９７７が単独でＳ２８２ＴよりもＷＴを阻害し、その結果、１５日間で９２％の変異体Ｓ２８２Ｔ集団が生じることが明らかになった。リバビリン単独では、ＷＴよりもＳ２８２Ｔを抑制し、その結果、１５日後に９６％のＷＴ集団が生じた。ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せも、ＷＴよりもＳ２８２Ｔを優先的に阻害し、その結果、３０日間の処置後に９１％のＷＴ集団が生じた。継代研究の結果を、図３に提示する（Ｈａｎら、６３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｐｏｓｔｅｒ  １０７８、２０１２年１１月１１日も参照されたい）。
【０２０７】
したがって、Ｓ２８２Ｔレプリコンは、インビトロでＧＳ−７９７７に対して低い感受性を付与することが示されたが、変異体レプリコンは、野生型よりもリバビリンに対する感受性を増大することが実証された。このことは、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せによるＣＨＣ処置が、ＧＳ−７９７７単独による単剤療法と比較して、ウイルスのブレークスルーおよび耐性の発生を低下し得ることを示唆している。リバビリンに対するＳ２８２Ｔ変異体の過感受性は、Ｓ２８２Ｔ変異体の出現（ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ）の防止または遅延に関して、ＧＳ−７９７７およびリバビリンを含む組合せ処置に、追加の利点をもたらすことができる。
【０２０８】
ヒト臨床研究におけるＨＣＶ  ＲＮＡの定量化
臨床試験のための定量的ＨＣＶ  ＲＮＡ検査を、Ｒｏｃｈｅ  ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＨＣＶ  ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイを使用し、標準化自動ＲＮＡ抽出システム、ならびに標準化対照および検定物質を使用して実施した。アッセイの確立されたＬＯＤは、１５ＩＵ／ｍＬであった（ＷＨＯ標準品との９５％ヒット率によって定義される）。血清試料を使用してＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定した。
【０２０９】
また、参照によって組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２２６８８５号（米国特許出願第１２／３７６，１８０号）は、患者がＨＣＶ陰性状態を達成したかどうかを、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定するＲＴ−ＰＣＲを使用して測定する方法を開示している。
【０２１０】
処置レジメン−Ｐ７９７７−０２２１およびＰＲＯＴＯＮ臨床研究
第２ａ相の３つのコホートによるプラセボ対照研究（Ｐ７９７７−０２２１）により、処置未経験のＧＴ１のＨＣＶ被験体で、ＧＳ−７９７７（１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇ、ＱＤ）をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて４週間処置し、その後ＳＯＣペグインターフェロンおよびリバビリンによってさらに４４週間まで処置して評価した。すべての３つのＧＳ−７９７７処置群で高いＲＶＲ（８８〜９４％）が観察された。ＧＳ−７９７７を中断した後、抗ウイルス応答の持続性（ＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４）は、４００ｍｇの処置群で最も高かった（それぞれ８６．７％および８０．０％）。ＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４率は、２００ｍｇのＧＳ−７９７７処置レジメンを受けた患者では、それぞれ７２．２％および８３．３％であり、ＧＳ−７９７７処置を受けたがＳＶＲを達成できなかった患者の大部分については、ＱＤ用量１００ｍｇのＧＳ−７９７７を投与していた。
【０２１１】
第２ｂ相のＰＲＯＴＯＮ研究により、ＧＳ−７９７７、ペグインターフェロンおよびリバビリンの組合せを用いて、ＧＳ−７９７７の毎日の投薬レベルを２００ｍｇおよび４００ｍｇで１２週間処置し、その後ＳＯＣペグインターフェロンおよびリバビリンを用いてさらに３６週間まで処置して評価した。投薬レベル４００ｍｇのＧＳ−７９７７を休止したがペグインターフェロン／リバビリン処置を投与し続けた後は、ウイルスブレークスルーはなかったのに対して、投薬レベル２００ｍｇのＧＳ−７９７７を休止したがペグインターフェロン／リバビリン処置を投与し続けた後、かなり多数の被験体がウイルスブレークスルーを経験した。
【０２１２】
上記の研究により、１日用量レベル２００ｍｇのＧＳ−７９７７と比較して、１日用量レベル４００ｍｇのＧＳ−７９７７で効率の増強が示される。
【０２１３】
処置レジメン−ＥＬＥＣＴＲＯＮ臨床研究
進行中の第２ａ相ＥＬＥＣＴＲＯＮ臨床研究によって、ＧＴ１、ＧＴ２またはＧＴ３のＨＣＶ感染症の被験体において、ＱＤで４００ｍｇのＧＳ−７９７７を、リバビリンおよび／またはペグインターフェロンと組み合わせて、または組み合わせずに８週間または１２週間投与して評価した。予備試験データは、ペグインターフェロンの存在に関わらず、処置未経験のＧＴ２またはＧＴ３ＨＣＶ患者をＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せで処置した場合には、ＳＶＲ−１２が１００％であり、処置未経験のＧＴ１のＨＣＶ患者がＧＳ−７９７７およびリバビリンによる組合せ処置を受けた場合には、ＳＶＲ−１２が８４％であったことを実証している。比較として、処置未経験のＧＴ２／ＧＴ３のＨＣＶ患者がＧＳ−７９７７単剤療法を受けた場合には、６０％しかＳＶＲ−１２を達成しなかった。
【０２１４】
ＥＬＥＣＴＲＯＮ試験のパート１では、ＱＤで４００ｍｇのＧＳ−７９７７をリバビリン（ＲＢＶ）だけ（体重により１０００／１２０００ｍｇ、ＢＩＤ）と組み合わせた１２週間のレジメン、および別個のアームで、処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ２またはＧＴ３患者において４週、８週または１２週間の短縮期間のペグインターフェロンと組み合わせて評価した。
群１：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で１２週間（ペグインターフェロンなし）（ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験者）、ならびに
群２、３、４：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で１２週間、およびＰＥＧ（毎週１８０μｇ）を１〜４週間だけ／ＰＥＧ（毎週１８０μｇ）を１〜８週間だけ／ＰＥＧ（毎週１８０μｇ）を１〜１２週間（ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験者）。
【０２１５】
ＥＬＥＣＴＲＯＮ試験のパート２では、追加の３０人の患者が、ＧＳ−７９７７単剤療法、ならびにＧＳ−７９７７、ＲＢＶおよびＰＥＧの組合せを用いる短縮期間による全療法の探究的レジメンに登録した。
群５：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）単剤療法で１２週間（ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験者）、
群６：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＰＥＧ（毎週１８０μｇ）およびＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で８週間（ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験者）、ならびに
群７：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で１２週間（ＧＴ１の無応答者）。
【０２１６】
ＥＬＥＣＴＲＯＮ試験のパート３では、２つの追加のペグインターフェロンを用いないレジメンを、処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ１患者、および処置の経験があるＨＣＶ  ＧＴ２またはＨＣＶ  ＧＴ３患者で探求した。
群８：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で１２週間（ＧＴ１の処置未経験者）、および
群９：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で１２週間（ＧＴ２／ＧＴ３の処置経験者）。
【０２１７】
ＥＬＥＣＴＲＯＮ試験のパート４では、ペグインターフェロンを用いない２つのさらなるレジメンを追加した。
群１０：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（１０００／１２００ｍｇ、ＢＩＤ）で８週間（ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験者）、および
群１１：ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶ（８００ｍｇ、ＢＩＤ）で１２週間（ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験者）。
【０２１８】
無応答者は、ペグインターフェロンおよびリバビリンによる処置を少なくとも１２週間受けた後、ベースラインＨＣＶ  ＲＮＡから＜２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ低下した患者として定義した。
【０２１９】
処置経験患者は、ペグインターフェロンおよびリバビリンによる処置を少なくとも１２週間受けた後、以下の応答のいずれかを有していた患者と定義した。（１）ベースラインＨＣＶ  ＲＮＡから＜２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ低下、（２）ＨＣＶ  ＲＮＡの≧ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ低下、しかし処置終了時にＨＣＶ  ＲＮＡ＞定量限界（「ＬＯＱ」）、および（３）処置終了時にＨＣＶ  ＲＮＡ＜ＬＯＱ、しかしその後ＨＣＶ  ＲＮＡ＞ＬＯＱ（再発者）。
【０２２０】
ＥＬＥＣＴＲＯＮ試験の予備試験結果を以下に提示する。
【０２２１】
ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜９の患者集団および人口統計を、以下の表８Ａおよび８Ｂにまとめる。
【０２２２】
表８Ａ．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ患者人口統計（群１〜５）
【０２２３】
【表８Ａ】
0005899327.tif 000012
表８Ｂ．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ患者人口統計（群６〜９）
【０２２４】
【表８Ｂ】
0005899327.tif 000013
処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３群１〜５の患者の結果の概要を、検出限界（ＬＯＤ）未満の量のＨＣＶ  ＲＮＡを有する患者の百分率に関するものとして、表９にまとめる。
【０２２５】
表９．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜５の患者の結果
【０２２６】
【表９】
0005899327.tif 000014
表９から、ＧＳ−７９７７およびＲＢＶで１２週間処置したすべての処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ２およびＧＴ３患者（群１〜４）では、全処置期間中（ＰＥＧありまたはなし）、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能であったことがわかる。ＧＳ−７９７７およびＲＢＶの組合せで処置したこのようなすべての患者（ＰＥＧありまたはなし）では、処置終了後１２週目にも２４週目にも、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能であった。
【０２２７】
また表９により、ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）単剤療法を１２週間受けた、すべてのＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験患者（群５）で、全処置期間中、ＨＣＶ  ＲＮＡの量が検出不可能であったことが明らかである。しかし、ＧＳ−７９７７単剤療法を受けた患者の６０％しか、ＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４を達成できなかった。
【０２２８】
リバビリン単独は、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルに対してほとんどか全く作用しないことが報告されているので、群１（ＧＳ−７９７７＋ＲＢＶ）を群５（ＧＳ−７９７７単剤療法）と比較すると、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せは、ＳＶＲ−４、ＳＶＲ−８、ＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４率を相乗的に増大するようである。
【０２２９】
表１０は、処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３患者（Ｎ＝１０）について、ＱＤで４００ｍｇのＧＳ−７９７７と、ＢＩＤで１０００／１２００ｍｇ（体重に基づく）のＲＢＶとの組合せを投与した患者（群１）に関する、処置期間（１２週間）と処置後１２週間（Ｗ２４）までの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ値（ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）を提示している。表１０はまた、処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３患者（Ｎ＝１０）について、ＱＤで４００ｍｇのＧＳ−７９７７だけによる１２週間のレジメンを受けた患者（群５）に関する、処置期間（１２週間）の平均ＨＣＶ  ＲＮＡ値（ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）を提示している。用語「Ｄ１（６時間）」および「Ｄ１（１２時間）」は、それぞれ１日目の投薬後の１日目の６時間目および１２時間目に行って記録した測定値を指す。表１０に提示のデータは、図１にも図示されている。
【０２３０】
表１０．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１および群５のＨＣＶ  ＲＮＡ値（ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）
【０２３１】
【表１０】
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表１０および図１のデータは、ＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験患者を、ＧＳ−７９７７とＲＢＶとの組合せ（上記の量）で処置すると、４〜１２週間の処置期間中に検出限界未満の平均ＨＣＶ  ＲＮＡレベル、ならびにＳＶＲ−１２が得られることを明示している。このデータによれば、ＧＳ−７９７７単剤療法を受けた患者でも、平均ＨＣＶ  ＲＮＡ値が３〜１２週間の処置期間中に検出限界未満であることが示される。しかし、また表１０および図１は、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せを１２週間投与した患者（群１）では、ＧＳ−７９７７による単剤療法を投与した患者（群５）と比較して、処置休止後１２週間にわたって低い平均ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが維持されたことを示している。
【０２３２】
これらの結果によって、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せは、患者に、ペグインターフェロン処置を用いずにＨＣＶ処置を施すことができ、高いＳＶＲ−１２率を達成できるという点で有利であることが実証される。
【０２３３】
すべての９つの完全に報告されたＥＬＥＣＴＲＯＮ試験コホートについて予備試験患者の結果の概要を、検出限界（ＬＯＤ）未満の量のＨＣＶ  ＲＮＡを有していた患者の百分率に関するものとして、表１１にまとめる。
【０２３４】
表１１．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜９の患者の結果
【０２３５】
【表１１】
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表１１のデータは、ＧＳ−７９７７（４００ｍｇ、ＱＤ）とＲＢＶとの組合せによって処置すると、ペグインターフェロンの存在に関わらず、処置未経験のＨＣＶ  ＧＴ２／ＧＴ３患者（群１〜４、６）ではＳＶＲ−１２率が１００％であったことを実証している。また表１１のデータは、ペグインターフェロンなしにＧＳ−７９７７とＲＢＶとの組合せで処置したＨＣＶ  ＧＴｌの患者（群８）ではＳＶＲ−１２率が８４％であったことを実証している。それとは対照的に、ＧＴ２／ＧＴ３の処置未経験患者に対するＧＳ−７９７７による単剤療法（群５）では、ＳＶＲ−１２率が６０％であった。
【０２３６】
群１０に登録したすべての患者（処置未経験のＧＴ２／ＧＴ３のＨＣＶ被験体における８週間のＧＳ−７９７７＋リバビリンの併用療法）で、速やかなウイルス学的奏功が達成され、処置中断や処置中のブレークスルーはなかった。
【０２３７】
ＨＣＶに感染した被験体を、有効量のＧＳ−７９７７単独を投与するか、または有効量のＲＢＶと併用投与して処置することは、普通ならばペグインターフェロンに関連して生じる副作用を回避できることを意味する。表１２は、ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜９の任意の処置群において、被験体の少なくとも１５％で報告された有害事象を提示している。
【０２３８】
表１２．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜９の任意の処置群において被験体の少なくとも１５％で報告された有害事象
【０２３９】
【表１２−１】
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【０２４０】
【表１２−２】
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表１２のデータによれば、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せを用いる処置レジメン（群１、７、８、９）では、ペグインターフェロンも用いる処置レジメン（群２、３、４）と比較して、いくつかのタイプの有害事象の発生率（％）が低いと報告されたことが明らかである。ＧＳ−７９７７とリバビリンを組み合わせ、インターフェロンを用いない処置レジメンでは、例えば、以下の有害事象の発生率の低下が報告された。血液およびリンパ系障害（貧血を含む）、疼痛および悪寒、代謝および栄養障害（食欲低下を含む）、筋骨格および結合組織の障害（筋肉痛、背痛および関節痛を含む）、神経系障害（頭痛およびめまい感を含む）、精神障害（不眠症を含む）、呼吸器、胸部および縦隔の障害（呼吸困難を含む）、ならびに皮膚および皮下組織の障害（そう痒、皮膚乾燥および脱毛を含む）。
【０２４１】
以下の表１３のデータによれば、インターフェロンを用いない群１、５、７、８および９では、ペグインターフェロンを含む処置レジメンを受けた群２、３、４および６と比較して、グレード３およびグレード４の血液学的異常の頻度が少なかったことが明らかである。
【０２４２】
表１３．  ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜９で報告されたグレード３／４の血液学的異常
【０２４３】
【表１３】
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ここでは示していないが追加の結果により、処置期間（１２週）中、およびデータが利用可能な範囲で処置期間終了後の期間中、ＥＬＥＣＴＲＯＮ群１〜５のすべての患者においてＡＬＴレベルの速やかな正常化が示されている。
【０２４４】
ヒト臨床研究におけるＧＳ−７９７７耐性
現在まで、ＧＳ−７９７７による処置中にウイルス学的ブレークスルーは観察されなかったが、このことは、耐性に対する障壁が強いことを示唆している。ＧＳ−７９７７単独を用いるか、またはリバビリンおよび／もしくはペグインターフェロンと組み合わせて用いる処置レジメンの、Ｐ７９７７−０２２１、ＰＲＯＴＯＮ、ＥＬＥＣＴＲＯＮ（群１〜９）およびＡＴＯＭＩＣ第２相ヒト臨床研究では、６２１人中５３人の患者が、ＧＳ−７９７７を含有する処置の休止後にウイルス再発を経験した。ウイルス再発試料の集団シークエンシングは、Ｓ２８２Ｔが、５３人の患者のわずか１人に検出されたことを示しており、この患者は、ＧＴ２ｂであり、１２週間のＧＳ−７９７７単剤療法が完了してから４週間で再発した。ディープシークエンシングによって、再発時にこのＧＴ２ｂ患者で９９％のＳ２８２Ｔが明らかになった。集団およびクローン表現型分析では、ＧＴ２ｂ  Ｓ２８２Ｔを含有する試料は、対応するベースラインウイルスと比較して、ＧＳ−７９７７の影響を８〜１３倍受けにくいことが実証された。再発を経験した他の５２人の患者については、ベースラインおよび再発時のディープシークエンシングではＳ２８２Ｔが示されず、他の残りの患者については、集団またはディープシークエンシングではＧＳ−７９７７耐性に関連するとされる特定のＮＳ５Ｂ変異は同定されなかった（Ｓｖａｒｏｖｓｋａｉａら、６３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｐｏｓｔｅｒ  ７５３、２０１２年１１月１１日も参照されたい）。
【０２４５】
上記のことにより、ＧＳ−７９７７は耐性障壁が強いことが示される。特に、Ｓ２８２Ｔ変異は、ＧＳ−７９７７とリバビリンを組み合わせた処置レジメンを受けた患者では観察されなかった。
【０２４６】
ＧＳ−７９７７とリバビリンおよび必要に応じてペグインターフェロンを組み合わせた処置レジメンに関するＳＶＲ−４とＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４の一致
Ｆｌｏｒｉａｎらは、ペグインターフェロン／リバビリンの組合せ処置、ならびにペグインターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルまたはボセプレビルを組み合わせた処置レジメンを用いる試験を含む、ＨＣＶ臨床試験の大集団データベースで、ＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４が一致し、ＳＶＲ−１２はＳＶＲ−２４に対して９８％の陽性予測値を有すると報告している（Ｆｌｏｒｉａｎら、ＡＡＳＬＤ  ２０１１、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＬＢ−２８；Ｍａｒｔｉｎｏｔ−Ｐｅｉｇｎｏｕｘら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１０年）５１巻（４号）：１１２２〜１１２６頁も参照されたい）。
【０２４７】
ＧＳ−７９７７を単独で、またはリバビリンおよび必要に応じてペグインターフェロンと組み合わせた処置を少なくとも１２週間受けた、処置未経験のＧＴ１、ＧＴ２およびＧＴ３患者のＰＲＯＴＯＮ、ＥＬＥＣＴＲＯＮおよびＡＴＯＭＩＣ第２相研究のＨＣＶデータを評価した。４００ｍｇのＧＳ−７９７７で少なくとも１２週間処置を受けて、ＳＶＲ−４およびＳＶＲ−１２のデータ、またはＳＶＲ−４およびＳＶＲ−２４のデータを有していた患者だけを分析の対象とした（患者５９６人中２５９人）。この分析によって、ＳＶＲ−４を達成し、処置後１２週間のデータが利用可能であった患者では、すべてのレジメンで、ＳＶＲ−４とＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４の両方とが９９〜１００％一致したことが見出された。これらの結果は、４００ｍｇのＧＳ−７９７７およびリバビリンならびに必要に応じてペグインターフェロンによる処置を受けたＧＴ１、ＧＴ３およびＧＴ３のＨＣＶ患者では、ＳＶＲ−４がＳＶＲ−１２およびＳＶＲ−２４と高度に一致することを示している（Ｌａｗｉｔｚら、ＧＳ−７９７７  Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌｓ：  Ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ  ｏｆ  ＳＶＲ４  ｗｉｔｈ  ＳＶＲ１２  ａｎｄ  ＳＶＲ２４  ｉｎ  ＨＣＶ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  １−３、ＥＡＳＬ（２０１２年４月１８〜２２日））。
【０２４８】
上記のことは、本明細書に提示のＳＶＲデータが、ＳＶＲ−２４、ＳＶＲ−３６およびＳＶＲ−４８を含む長期ＳＶＲ率の予測値となり得ることを示唆している。
【０２４９】
本明細書に開示のＧＳ−７９７７を含む組成物および単位剤形は、水分および分解に対して良好な安定性を示し、望ましい溶解および崩壊プロファイルをもたらす。これらの組成物および単位剤形は、ＨＣＶ感染症を処置するために、必要に応じてリバビリン、ペグインターフェロンまたは任意の他の抗ウイルス剤と併用することができる。
【０２５０】
さらに、上記のデータは、ＧＳ−７９７７をリバビリンと併用投与すると（ペグインターフェロンありまたはなし）、ＨＣＶ  ＧＴ１、ＧＴ２およびＧＴ３の患者においてＨＣＶ  ＲＮＡおよび処置終了時応答（ＥＯＴＲ）の速やかな低減が引き出されたことを示している。ＧＳ−７９７７をリバビリンおよび必要に応じてペグインターフェロンと組み合わせて投与した場合を含み、ＧＳ−７９７７による処置過程中にウイルスブレークスルーは観察されなかった。ＳＶＲ−１２は、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せを１２週間投与したＨＣＶ  ＧＴ２およびＧＴ３の処置未経験患者では１００％であり、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せを１２週間投与したＨＣＶ  ＧＴ１の処置未経験患者では８４％であったが、これに対してＧＳ−７９７７だけを投与したＨＣＶ  ＧＴ２およびＧＴ３の処置未経験患者では、ＳＶＲ−１２は６０％であった。リバビリン単独は、ヒト臨床試験においてＨＣＶ  ＲＮＡレベルにほとんどか全く作用しなかったことを考慮すると、上記の臨床データおよびインビトロデータは、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せが、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを相乗的に低減することを実証している。
【０２５１】
さらに、ＧＳ−７９７７をリバビリンと組み合わせて投与したＥＬＥＣＴＲＯＮ試験の処置アームでは、ペグインターフェロンも投与した処置アームと比較して、副作用の発生が少なかったことが報告された。このことは、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せを用いるがインターフェロンを用いない処置が、ペグインターフェロンを用いる処置レジメンよりも利点を付与し得ることを示唆している。
【０２５２】
またさらに、ＧＳ−７９７７に対して感受性が低いＳ２８２Ｔ変異を有するＨＣＶレプリコンが、リバビリンに対して高い感受性を呈することを示すインビトロ結果によって、ＧＳ−７９７７とリバビリンとの組合せが、ＧＳ−７９７７による単剤療法と比較して耐性率の低下をもたらす処置レジメンを提供できることが示唆される。これまでに、ＧＳ−７９７７の単剤療法を受けた１人の患者で変異が観察されたことと比較して、ＧＳ−７９７７とリバビリンの併用療法を受けた患者では、Ｓ２８２Ｔ変異が観察されなかった。
【０２５３】
本明細書に記載の方法に従って、ペグインターフェロンを用いずに有効な療法を提供する能力には、ＨＣＶ感染症に罹患している個体への治療選択肢を有意に改善する潜在可能性がある。
【０２５４】
本発明の上記の説明は、例示し説明するものであるが、本発明を網羅するものではなく、または開示事項に本発明を厳密に限定するものではない。上記の教示に照らして修正および改変を加えることも可能であり、または本発明を実施することによって修正および改変を加えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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