(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系高分子と、親水性高分子と、２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体とからなる血液処理用分離膜であって、
前記側鎖に水酸基を有する重合体が、アクリレート系単量体及び／又はメタクリレート系単量体のみからなる重合体である、又は、それらの単量体を一部含む単量体からなる重合体あり、
前記分離膜中の前記重合体の含量が０．０１〜０．６質量％であり、
前記分離膜の分離機能表面における前記重合体の平均濃度が２０質量％以上であり、かつ前記分離機能表面における前記重合体の濃度の最大値及び最小値が、（前記分離機能表面における前記重合体の平均濃度）±１５％の範囲にあり、かつ
前記分離機能表面における前記重合体の平均濃度が前記分離膜中の前記重合体の含量に対して１００倍以上である、血液処理用分離膜。
【請求項２】
滅菌された、請求項１に記載の血液処理用分離膜。
【請求項３】
前記親水性高分子が、ポリビニルピロリドンである、請求項１又は２に記載の血液処理用分離膜。
【請求項４】
前記ポリスルホン系高分子が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、及びこれらの共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項５】
前記側鎖に水酸基を有する重合体が、アクリレート系単量体及び／又はメタクリレート系単量体のみからなる重合体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項６】
前記側鎖に水酸基を有する重合体の重量平均分子量が２０万以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の血液処理用分離膜を組み込んだ血液処理器。
【請求項８】
放射線滅菌する滅菌工程を含む、請求項１〜６に記載の血液処理用分離膜又は請求項７に記載の血液処理器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液処理用分離膜、及びその分離膜を組み込んだ血液処理器に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の原因により血液中に蓄積する病因物質や毒性の老廃物を血液から除去することによって症状改善を行う治療方法として、体外循環式の血液浄化療法が広く普及している。
体外循環式の血液浄化療法に血液処理器が用いられている。血液処理器としては、例えば、血液透析器、血液濾過器、血液成分分画器、血漿分離器等が挙げられる。また、血液処理用分離膜は、血液処理器に充填される分離膜であり、現在では、血液処理器の大部分を中空糸膜型の血液処理器が占めている。【０００３】
血液処理用分離膜の膜基材として、セルロース系、セルロースアセテート系、ポリアミド系、ポリオレフィン系、ポリアクリロニトリル系、ポリスルホン系等の高分子を主体とする膜基材が用いられてきた。中でも、ポリスルホン系高分子は、生物学的安全性や化学的安定性に加えて製膜性に優れており、様々な透過性や膜構造を設計できるレンジが広いため、近年では血液処理用分離膜の基材として急速に普及してきた。これら高分子は、放射線、加熱、酸又はアルカリ等の化学薬品に対し優れた耐性を有する点が特徴であるが、疎水性高分子であるため、そのままでは血液との親和性を欠く。【０００４】
そこで、血液処理用分離膜の親水化剤として、血液に対する刺激が少ない親水性高分子が用いられている。かかる親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
特許文献１には、親水性を付与するために、ポリエチレングリコールを含むポリアルキレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド及びポリエチレンイミンを少なくとも１種添加することが開示されており、また、膜にこれら親水性高分子を含ませることで、膜表面が親水化され、膜へのタンパク質の吸着抑制効果が得られることが開示されている。
特許文献２ないし５には、更なる血液適合性の向上を図るために、ビニルピロリドンユニットと、ポリスルホン系ユニット以外の疎水性ユニットと、を有し、親水性と疎水性のバランスを制御し、タンパク質や血小板の付着を効果的に抑制する方法が開示されている。【０００５】
一方、上記のような創意工夫を施して作製した血液処理用分離膜であっても、経時的に初期性能が低下又は消失することが起こり得る。例えば、輸送時及び保管中において、酸素、温度、光等により、分離膜が劣化する。注意を払い室温程度で保管される状況であっても、保管が長期に渡れば、少なからず血液処理器内の分離膜に化学的変化が起こり得る。更に輸送時には、分離膜が高温に晒される可能性もあり得る。
分離膜に化学的変化が生じれば、保管初期に有していた血液適合性は低下し、親水性高分子が分解し、分離膜から溶出物が増えることは容易に推察される。分離膜における化学的変化を抑える方法として、特許文献６には、分離膜の含水率、包装材料の気密性、及び包装体内の雰囲気に着目し、包装時に血液処理器を脱酸素剤と共に包装し、脱酸素下に置くことで、長期間に渡って分離膜からの溶出物の変動が少なくなることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９−２０２１３４号公報
【特許文献２】特開２００９−２６２１４７号公報
【特許文献３】特開２０１０−１０４９８４号公報
【特許文献４】特開２０１１−７２９８７号公報
【特許文献５】特開２０１１−７８９７４号公報
【特許文献６】特開２００５−６６３８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、脱酸素剤を血液処理器と同封しても、包装体にピンホールが発生すると、包装体内は脱酸素されず、分離膜の品質は劣化する。また、包装の完全性を厳密に管理する必要があり、そのため、包装材料の特殊化を行うことが必要になる場合がある。しかし、包装材料の特殊化の生産コストが高いことから、脱酸素剤等により包装の完全性を達成するのは困難である。
すなわち、親水性を付与し、強いてはタンパク質吸着を抑制することのできる、より高血液適合性を発現させた分離膜が求められていた。【０００８】
本発明者らの検討により、保管による分離膜の経時劣化に加え、滅菌処理時の放射線の照射によっても分離膜の性能が劣化することが明らかになった。放射線照射によってラジカルが発生すると、親水性高分子の分解反応や架橋反応が進行し分離膜表面は疎水性になり、血液処理時にはタンパク質の吸着や血球成分の付着が進行し、血液適合性は著しく低下する。更に、親水性高分子の分解産物の溶出が発生するという問題も発生する。
したがって、ラジカル発生による分解反応や架橋反応から親水性高分子を保護する手段が必要となる。
また、滅菌時又は保管時の酸素、熱や光によってラジカルの発生が起こり得、それにより分離膜に付加した親水性高分子に分解反応や架橋反応が進行すると、分離膜表面は疎水性になり、更に分解産物の溶出が発生する。分離膜表面が疎水性になると、血液処理時にはタンパク質吸着や血球成分の付着が進行し、血液適合性は著しく低下する。また、分解産物の生成は、血液中への溶出も懸念される。【０００９】
本発明は、これらの問題や懸念を解決すべく血液適合性が高く、保管安定性を有し、かつ放射線滅菌処理を施しても膜性能が劣化しない血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器を提供することを目的とする。同時に、血液処理膜のプライミング処理時に良好なエア抜け性を有する血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、ポリスルホン系高分子及び親水性高分子からなる従来の膜基材に対し、２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体を分離機能表面に局在化した状態で付与することで、血液適合性が高く、保管安定性を有し、かつ放射線滅菌処理を施しても膜性能が劣化しないこと、同時に、血液処理用分離膜のプライミング処理時に良好なエア抜け性を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下のとおりである。【００１１】
（１）
ポリスルホン系高分子と、親水性高分子と、２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体とからなる血液処理用分離膜であって、
前記分離膜中の前記重合体の含量が０．０１〜０．６質量％であり、
前記分離膜の分離機能表面における前記重合体の平均濃度が２０質量％以上であり、かつ前記分離機能表面における前記重合体の濃度の最大値及び最小値が、（前記分離機能表面における前記重合体の平均濃度）±１５％の範囲にあり、かつ
前記分離機能表面における前記重合体の平均濃度が前記分離膜中の前記重合体の含量に対して１００倍以上である、血液処理用分離膜。
（２）
放射線滅菌された、（１）に記載の血液処理用分離膜。
（３）
前記親水性高分子が、ポリビニルピロリドンである、（１）又は（２）に記載の血液処理用分離膜。
（４）
前記ポリスルホン系高分子が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、及びこれらの共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）〜（３）のいずれかに記載の血液処理用分離膜。
（５）
（１）〜（４）のいずれかに記載の血液処理用分離膜を組み込んだ血液処理器。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ分離処理器は、物質除去性能はもとより血液適合性に優れ、高い保管安定性を有し、かつ放射線滅菌処理を施しても膜性能が劣化しないという効果、同時に、血液処理用分離膜のプライミング時の良好なエア抜け性を有する効果を奏するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１４】
本実施形態の血液処理用分離膜（以下、単に、「分離膜」と記載する場合がある。）は、ポリスルホン系高分子と、親水性高分子と、２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体とからなる分離膜である。
本実施形態の分離膜においては、ポリスルホン系高分子を主体とし、これに分離膜の親水化剤として、親水性高分子を含むことが必要である。かかる親水性高分子によって、分離膜へのタンパク質の吸着を抑制でき、生体適合性の高い分離膜とすることができる。
本実施形態の分離膜においては、更に、２０℃における水１００ｇへの溶解度が０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体（以下、単に、「重合体」と記載する場合がある。）を含むことが必要である。かかる重合体を用いたことによって、放射線滅菌処理及び、長期又は高温での保管による親水性高分子の分解反応及び架橋反応が抑制され、血液適合性に優れ、更に膜性能の安定性に優れた血液処理用分離膜とすることができる。同時に、血液処理用分離膜のプライミング時の良好なエア抜け性を有する血液処理用分離膜とすることができる。
【００１５】
＜ポリスルホン系高分子＞
ポリスルホン系高分子とは、スルホン（−ＳＯ２−）基含有合成高分子であり、耐熱性や耐薬品性に優れる。
ポリスルホン系高分子としては、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、及びこれらの共重合体等が挙げられる。
ポリスルホン系高分子としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。
【００１６】
ポリスルホン系高分子の中でも、分画性を制御する観点で、下記式（１）又は下記式（２）で示されるポリスルホン系高分子等が好ましい。
（−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａｒ−Ｏ−）ｎ（１）
（−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ−Ｏ−）ｎ                               （２）
式（１）及び式（２）中、Ａｒはベンゼン環を、ｎはポリマーの繰り返しを表す。式（１）で示されるポリスルホンは、例えばソルベイ社からは「ユーデル（商標）」の名称で、ビー・エー・エス・エフ社からは「ウルトラゾーン（商標）」の名称で市販されており、また、式（２）で示されるポリエーテルスルホンは住友化学から「スミカエクセル（商標）」の名称で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するので、これらを適宜利用することができる。
【００１７】
＜親水性高分子＞
親水性高分子とは、水との親和性を有し、特に血液適合性を有する高分子を意味する。
親水性高分子としては、ビニルピロリドンを含む（共）重合体、または、アルキレンオキサイドを含む（共）重合体等が挙げられる。親水性高分子について、ビニルピロリドンを含む（共）重合体とは、単量体として、ビニルピロリドンを用いることにより得られる（共）重合体であることを意味する。
親水性高分子としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。
膜基材として、親水性高分子を用いることにより、用途に応じた分画制御を実現でき、かつ後述する微細な膜構造を具備した分離膜とすることができる。
【００１８】
親水性高分子の中でも、高い血液適合性の観点で、ポリビニルピロリドンが好ましい。ポリビニルピロリドンとは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の基材として広く用いられている。ポリビニルピロリドンは、ビー・エー・エス・エフ社からは「ルビテック（商標）」の名称でそれぞれいくつかの分子量のものが市販されているので、これらを適宜利用することができる。
【００１９】
＜２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体＞
本実施形態の分離膜は、膜基材として、２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体を含む。
分離膜の膜基材として、ポリスルホン系高分子及び親水性高分子に加え、更に２０℃における水１００ｇへの溶解度が０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体を含むことにより、血液適合性、保管安定性及びプライミング時の良好なエア抜け性を有する分離膜とすることができる。
ここで、側鎖に水酸基を有する重合体とは、側鎖に水酸基を有する単量体のみから重合して、又はその単量体を一部含むように重合して得られたものを意味する。後者の側鎖に水酸基を有する重合体としては、側鎖に水酸基を有する単量体と、側鎖に水酸基を有しない単量体とを共重合して得ることができる。
側鎖は、繰り返し結合している部分である主鎖に対する用語として用いられ、該単量体の有する水酸基を有する側鎖としては、例えば、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等の水酸基を有するアルキル基や、水酸基を有する芳香族基等が挙げられ、側鎖に水酸基を有する単量体としては、側鎖に水酸基を有する、アクリレート系単量体やメタクリレート系単量体等が挙げられる。
かかる単量体としては、具体的には、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート等が挙げられる。
【００２０】
側鎖に水酸基を有する重合体としては、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシプロピルアクリレート、ポリヒドロキシブチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシブチルメタクリレート等が挙げられる。
【００２１】
本実施形態において用いられる２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下の側鎖に水酸基を有する重合体は、処理液への溶出を防止するために水への溶解性は不溶又は難溶であることが必要であるため、側鎖に水酸基を有する重合体のうち、２０℃における水１００ｇへの溶解度が０．５ｇ以下であるものを用いる。側鎖に水酸基を有する重合体の水１００ｇへの溶解度は、０．１ｇ未満であることがより好ましい。
【００２２】
重合体の溶解度は、（１）重合体自身と（２）分離膜中に存在する重合体から溶解度を求めることができる。
（１）重合体を用いて溶解度を求める場合は以下のように求めることができる。水１００ｇと回転子をフラスコに入れ、恒温槽で２０℃にし、測定する重合体を５ｇ投入し、１２時間以上攪拌する。Ｎｏ．５Ａのろ紙を用いて濾過し、濾紙ごと恒量となるまで、６０℃で乾燥し、不溶成分の重量を秤量する。投入量５ｇと不溶成分重量の差分を、水１００ｇへの溶解度とする。
（２）分離膜から重合体の溶解度を求める場合は以下のように求めることができる。血液処理器を分解して分離膜を得る。得られた分離膜をジメチルホルムアミドに５０質量％となる濃度で溶解する。分離膜を溶解したジメチルホルムアミド溶液に対し１００倍重量の２０℃の純水に、分離膜を溶解したジメチルホルムアミド溶液をゆっくり投入する。投入した溶液を、遠心分離（５０００ｇ以上、２０℃、１５分）で、ポリスルホン系高分子を中心とする析出した固形分（Ａ）と水溶液（Ｂ）を分離する。水溶液（Ｂ）を採取し、固形分（Ａ）のみを遠心管に残す。固形分（Ａ）の残った遠心管に新たな純水（水溶液（Ｂ）の半重量程度）を加え、８０℃にて１時間撹拌する。撹拌終了後に２０℃以下に冷却後、遠心分離（５０００ｇ以上、２０℃、１５分）を実施して固形分を分離し純水部を廃棄する。この作業を３回繰り返し、固形分（Ａ）を乾燥させ、重量を測定した。得られた固形分（Ａ）を、固形分重量の１０倍重量のエタノールに浸漬し、恒温槽で２０℃にて１２時間以上攪拌する。撹拌後、固形分の入ったエタノールをろ過する。このとき、ポリスルホン系高分子はエタノールに溶解せず、重合体とポリスルホン系高分子のオリゴマー成分が抽出されるため、ゲルろ過クロマトグラフィー等を用いて重合体成分を分取する。分取する際には溶離液をエタノールで実施するのが簡便である。分取した重合体を含むエタノールを蒸発乾固させ、重合体を得て、上記（１）記載のように重合体の溶解度求める。上記水溶液（Ｂ）中に重合体が存在する場合には、水溶液を蒸発乾固して固形分を得る。この固形分重量の１００倍重量の２０℃の純水に再溶解させて、全溶解する場合には重合体の溶解度は高く０．５ｇより大きいと判定する。残渣がある場合には、ろ過採取し乾燥後に、上記（１）記載のように溶解度を求める。
本実施形態においては、（１）重合体を用いて溶解度を求めることが好ましいが、（２）により重合体の溶解度を求めてもよい。本実施形態において、（２）により溶解度を求め、かかる溶解度が０．５ｇ以下である場合には、重合体の溶解度として、２０℃における水１００ｇへの溶解度０．５ｇ以下であると判定することができる。
【００２３】
本実施形態において用いられる重合体は、側鎖に水酸基を有する重合体がより高分子量であるほど分離膜からの溶出を低減することができるので、重量平均分子量が２０万以上であることが好ましく、３０万以上であることがより好ましい。また、側鎖に水酸基を有する重合体の水１００ｇへの溶解度を所望の範囲に制御するという点からも側鎖に水酸基を有する重合体の重量平均分子量が２０万以上であることが好ましい。
本実施形態において用いられる重合体としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。
【００２４】
本実施形態において用いられる重合体は、分離膜の親水性高分子の保護効果を向上させるためには、分離膜中に多く付与することが望ましいが、溶出を防止する観点からは少量を付与する方がよいため、両者を相互考慮して適宜付与する量（含量）は検討することが必要である。
重合体の分離膜中の含量［Ａ］は、分離膜基材の固形分中、親水性高分子の保護効果や溶出防止の観点から、０．０１〜０．６質量％であることが好ましく、０．０２〜０．５質量％であることがより好ましい。
【００２５】
本実施形態の分離膜が、重合体を含むことで、血液適合性が良く、かつ優れた保管安定性を有する理由は、保管時の酸素、温度すなわち熱、光等から発生するラジカルを水酸基が消失せしめるためと推測できる。更に、本実施形態の分離膜が、重合体を含むことで、放射線滅菌を施しても生体適合性を保持しうる理由は、放射線滅菌を施す際に生じるラジカルを水酸基が消失せしめるためと推測できる。分離膜の滅菌処理又は保管の際に、熱や光、酸素等によって発生するラジカルを消失できない場合、分離膜の基材であるポリスルホン系高分子や親水性高分子に、分解反応又は架橋反応が進行する。ポリスルホン系高分子は分解反応や架橋反応に対して比較的耐性を有するが、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子においては分解反応や架橋反応が容易に進行する。親水性高分子の分解反応や架橋反応が進行すると、分離膜表面においては、ポリスルホン系高分子の存在割合が高くなるため、血液処理時にタンパク質の吸着や血球成分の付着が進行し、血液適合性は著しく低下する。更に処理液である血液中への、膜基材、特に、親水性高分子に由来する分解産物の溶出も懸念される。
本実施形態の分離膜においては、以上のとおり、重合体を付与することで、滅菌時又は保管の際に生じるラジカルから、膜基材、特に親水性高分子を保護し得ると考えられる。
【００２６】
本実施形態において用いられる重合体は、分離膜の分離機能表面に局在化させることが好ましい。分離膜全体に重合体を付与するとラジカルからの保護効果が膜全体で確保できるが、分離機能表面以外にも溶解性が極めて低い重合体が付与され、濡れ性が低下しプライミング時のエア抜け性が低下する。エア抜け性が低下すると膜孔部の液置換が困難になりプライミング液量が増加し経済性は悪化するのみならず、血液処理中にエアが漏れ出し誤検知する可能性があり好ましくない。本実施形態においては、重合体を分離膜の分離機能表面に局在化させることにより、膜厚内部の多孔質構造表面に親水性高分子が露出した状態を維持することができ、プライミング時に中空糸膜厚部のエア抜け性が著しく向上する。そして、血液適合性等の長期維持は、分離機能表面に求められる性質であり、分離機能表面に対し重合体を付与すればよい。機能発現は、分離処理器における膜機能の維持の観点で、分離機能表面における重合体の平均濃度が２０質量％以上であり、３０質量％以上であることが好ましい。
ここで、分離機能表面における重合体の平均濃度［Ｂ］は、分離膜の分離機能表面を数点（３点以上）で測定した重合体濃度の平均値を意味する。
血液処理器内において、分離膜の分離機能表面における重合体の濃度はバラツキが少ない方が血液処理器全体の安定性を生む。数点測定した各重合体の濃度の最大値と最小値は、数点の結果をもとに求めた平均濃度に対して±１５％の範囲にあり、±１０％の範囲にあることが好ましい。最大値及び最小値が、平均濃度に対して、±１５％の範囲にあるとは、最大値及び最小値がいずれも、（重合体の平均濃度−１５）％〜（重合体の平均濃度＋１５）％の範囲内にあることを意味する。
更に、プライミング性の悪化を防ぐために、分離膜中の重合体の存在は分離機能表面に局在化することが望ましい。分離機能表面における重合体の平均濃度［Ｂ］を分離膜中の重合体の含量［Ａ］で割り返した、分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比（［Ｂ］／[Ａ]）は１００倍以上であり、好ましくは１３０倍以上である。
【００２７】
本実施形態において、分離機能表面とは、分離膜において分離機能を発現する表面を意味する。血液処理器は、分離膜により分離する液を導入する側と分離膜を透過した液を排出する側に隔離される。分離膜がシート状の場合には分離する溶液を導入する側の表面が分離機能表面である。分離膜が中空糸形状の場合には分離する液を中空糸膜内側に通液し外側に向けて透過させる場合には、中空糸膜内表面が分離機能表面である。逆に、中空糸膜外側から内側に向けて分離する液を透過させる場合には、中空糸膜外表面が分離機能表面である。
分離機能表面を構成する高分子組成を解析する手法としては、例えばＸ線光電子分光法（ＸＰＳ，ＥＳＣＡ（Electron Spectroscopy for Chemical Analysis））が適している。ＸＰＳは極表面の高分子組成情報を得ることができるため、分離機能を発現する表面組成のみを的確に検出することが可能である。
なお、本発明で定義する分離機能表面の「表面」とは、接触面（２次元平面）のみに限定されるものではなく、膜厚方向への厚みをある程度含む概念である。例えば、上述したＸＰＳのような表面解析手法を用いても、解析対象領域は厳密な意味での接触面（２次元平面）に限定されるものではなく、ある程度の膜厚方向への厚みを含む２次元平面を解析評価している。但し、ＸＰＳで検出可能な膜厚方向への深度はｎｍオーダ程度であり、かかる表面解析手法は、分離機能表面における重合体の濃度の測定法として適切である。
本実施形態において、分離機能表面における重合体の濃度と、分離膜中の重合体の含量は、具体的には、実施例に記載する方法により測定することができる。
【００２８】
本実施形態において、重合体を分離膜に付与する方法としては、製膜時の凝固液に混合溶解させる方法が好適に用いられる。重合体を製膜紡糸原液に混合溶解して成型する方法は、重合体を分離膜全体に付与することとなり、上述の通り、エア抜け性が悪化することから好ましくない。分離膜を得た後に血液処理器とし、重合体を溶解した溶液を通液して分離機能表面にコーティングする方法もある。重合体は水に難溶であるため、通常ポリスルホン系高分子が溶解しない有機溶媒に溶解してコーティングされる。このときアルコール又はアルコール水溶液等が有機溶媒として好適であるが、アルコールはポリスルホン系高分子を膨潤させるため、重合体が膜厚さ方向に浸潤することが見られる。浸潤した溶解性の低い重合体が膜孔部に付与されると濡れ性が低下し、結果としてプライミング時のエア抜け性が低下して膜孔部の液置換が困難になることから好ましくない。同時に、コーティングする方法では、血液処理器中の分離膜の分離機能表面に前記重合体を均一に付与することが難しく、血液処理器の上下や内外周等の部位で付与量が異なってしまい、同一処理器内で安定性の異なる分離機能表面をもたらすこととなり、好ましくない。
以上のことより、製膜時の凝固液に重合体を混合溶解させる方法が好適であり、また、重合体の使用量を抑制しつつ重合体を分離膜の分離機能表面に局在化させることができる。例えば、凝固液として、重合体を溶解させた中空内液と、ポリスルホン系高分子と親水性高分子と溶媒を含む製膜紡糸原液とを、同時にチューブインオリフィス型紡糸口金から吐出させることにより、重合体と親水性高分子を共存させることができる。
【００２９】
＜血液処理器＞
本実施形態の血液処理器は、血液透析器、血液濾過器、血液成分分画器、血漿分離器等の体外循環式の血液浄化療法に用いられ、本実施形態の分離膜が組み込まれている。
血液処理器に組み込まれた分離膜により、血液処理を行うと、血液適合性が良く、保管安定性を有し、かつ放射線滅菌処理を施しても膜性能が劣化しない。
血液処理器としては、血液透析器、血液濾過器、血液濾過透析器等において好ましく用いられ、これらの持続的用途である、持続式血液透析器、持続式血液濾過器、持続式血液濾過透析器として用いることがより好適である。各用途に応じて、分離膜の寸法や分画性等の詳細仕様が決定される。
血液処理器に組み込む分離膜の形状としては、中空糸形状を有していることが好ましい。
【００３０】
＜血液処理器の製造方法＞
以下に、本実施形態の血液処理器の製造方法の一例として、分離膜として中空糸膜を用い、ポリスルホン系高分子としてポリスルホンを用い、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いる場合を示す。
中空糸製膜紡糸原液は、ポリスルホンとポリビニルピロリドンを溶媒に溶解することによって調整することができる。溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、スルホラン、ジオキサン等が挙げられる。
溶媒としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合溶媒を用いてもよい。また、製膜紡糸原液には、製膜紡糸原液の安定性を損なう傾向があるため、出来るだけ添加しないことが好ましいが、水等の添加物を加えてもよい。
【００３１】
製膜紡糸原液中のポリスルホン濃度は、製膜可能で、かつ得られた分離膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、５〜３５質量％であることが好ましく、１０〜３０質量％であることがより好ましい。高い透水性能を達成する場合にはポリスルホン濃度は低い方がよく、１０〜２５質量％であることが更に好ましい。
【００３２】
製膜紡糸原液中のポリビニルピロリドン濃度は、ポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率が好ましくは２７質量％以下、より好ましくは１８〜２７質量％、更に好ましくは２０〜２７質量％となるように調整する。
ポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７質量％以下とすることにより、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができる。また、好適には、１８質量％以上とすることにより、分離機能表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れる。
【００３３】
次に、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから製膜紡糸原液を、チューブから該製膜紡糸原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。中空内液は水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、一般的には製膜紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、２０〜７０質量％のジメチルアセトアミド水溶液等が用いられる。中空内液中の製膜紡糸原液に使った溶剤の割合が高くなると、溶解した重合体が膜厚さ方向に浸潤することが見られる。浸潤した溶解性の低い重合体が膜孔部に付与されると濡れ性が低下しプライミング時のエア抜け性が低下し、膜孔部の液置換が困難になり、プライミング性は低下する。一方、重合体濃度が低すぎると分離機能表面における重合体の濃度が２０質量％以上を得ることができない。この中空内液に重合体を所望の濃度で溶解させておく。好適な範囲として、中空内液の０．００５質量％〜１質量％であればよく、０．０１質量％〜０．１質量％であることがより好ましい。
この際、製膜紡糸原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。
中空糸膜の内径は、血液処理用途においては１７０〜２５０μｍであればよく、１８０〜２２０μｍであることが好ましい。透過膜としての物質移動抵抗による低分子量物の拡散除去の効率の観点から、中空糸膜の膜厚は５０μｍ以下であることが好ましい。
【００３４】
紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜紡糸原液は、エアーギャップ部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入され、そして、一定時間浸漬されて凝固が完了する。このとき、プライミング時の有効なエア抜け性の観点で、製膜紡糸原液吐出線速度と引取速度の比で表されるドラフトが１以下であることが好ましい。
エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味し、製膜紡糸原液は、紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の水等の貧溶媒成分によって、内表面側から凝固が開始する。
ドラフトが１より大きくなると、吐出された製膜紡糸原液が中空内液と接触し凝固する際に開始する相分離が変化し、中空内液に溶解した重合体が膜厚さ方向に浸潤する。浸潤した溶解性の低い重合体が膜孔部に付与されると濡れ性が低下し、結果としてプライミング時のエア抜け性が低下して膜孔部の液置換が困難になる（プライミング性の低下）。そのため、凝固開始時に中空内液に溶解した重合体が膜厚さ方向に浸潤することなく、平滑な分離膜表面を形成し分離膜構造が安定となるため、ドラフトは１以下が好ましく、より好ましくは０．９５以下である。
【００３５】
次いで、熱水等による洗浄によって中空糸膜に残留している溶媒を除去した後、連続的に乾燥機内に導き、熱風等により乾燥した中空糸膜を得ることができる。
洗浄は、不要な親水性高分子を除去するため、６０℃以上の熱水にて１２０秒以上実施することが好ましく、７０℃以上の熱水にて１５０秒以上洗浄することがより好ましい。
後工程においてウレタン樹脂で包埋するため、中空糸膜は乾燥時の自重に対しては１００％以下の水分包液率まで乾燥することが好ましく、乾燥時の自重に対しては２０％以下の水分包液率まで乾燥することがより好ましい。
【００３６】
以上の工程を経て得られた中空糸膜は、所望の膜面積となるように、長さと本数を調整した束としてモジュール製造工程に供される。この工程では、側面の両端部付近に２本のノズルを有する筒状容器に充填され、両端部がウレタン樹脂で包埋される。次に硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工する。この両端部に、液体導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填して血液処理器の形状に組み上げる。次いで、中空糸分離膜を組み込んだ血液処理器に対して、放射線滅菌処理を施す。放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができ、いずれを用いてもよい。放射線の照射線量は、電子線やガンマ線の場合は、通常５〜５０ｋＧｙであり、２０〜４０ｋＧｙの線量範囲で照射することが好ましい。このような条件下で放射線滅菌することにより、中空糸膜を構成するポリビニルピロリドンは部分架橋され、良好な血液適合性を維持したままポリビニルピロリドンの溶出を抑制することができる。放射線滅菌等の滅菌工程を経て、血液処理器として完成する。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本実施例で用いた測定方法は以下のとおりである。【００３８】
［溶解度の測定］
水１００ｇと回転子をフラスコに入れ、恒温槽で２０℃にした。測定する重合体を５ｇ投入し、１２時間以上攪拌した。Ｎｏ．５Ａのろ紙を用いて濾過し、濾紙ごと恒量となるまで、６０℃で乾燥し、不溶成分の重量を秤量した。投入量５ｇと不溶成分重量の差分を、水１００ｇへの溶解度とした。不溶成分を濾別できなかった場合は溶解度を５ｇ以上とし、投入量５ｇと不溶成分重量の差分が０．１ｇ未満であった場合は、ほぼ不溶という意味合いで溶解度を０．１ｇ未満とした。【００３９】
［重量平均分子量の測定］
測定する重合体に溶離液を加えて、重合体濃度が１．０ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、一晩静置にて溶解した。０．４５ミクロンフィルターでろ過し、ろ液を試料とした。下記条件にてゲル浸透クロマトグラフィーを用いて重合体の重量平均分子量を測定した。
データ処理：東ソー  ＧＰＣ−８０２０
装置      ：東ソー  ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ
カラム    ：ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈ（６．０ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）２本
オーブン  ：４０℃
溶離液    ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ＬｉＢｒ  ｉｎ  ＤＭＦ（０．６ｍＬ／ｍｉｎ）
試料量    ：４０μＬ×１．０ｍｇ／ｍＬ
検出器    ：ＲＩ
較正曲線  ：ポリスチレン（アジレント社製ＥａｓｉＣａｌ（ＰＳ−１））【００４０】
［分離膜中の重合体の含量の測定］
血液処理器を分解して分離膜を得た。得られた分離膜から３０ｍｇ採取し、重水素化ジメチルホルムアミドに５質量％となる濃度で溶解した。下記条件にて分離膜の溶解液を核磁気共鳴装置により測定し、分離膜中の重合体の含量を定量した。
測定装置  ：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ６００
観測核    ：１Ｈ
観測周波数：６００ＭＨｚ
積算回数  ：１０２４回
ポリスルホンのピークとして、７ｐｐｍ付近のエーテル結合のオルソ位に位置するフェニルプロトン由来のピーク、ポリビニルピロリドンのピークとして３．３ｐｐｍ付近のＮに隣接するＣＨ２由来のピーク、ポリヒドロキシプロピルメタクリレートのピークとして５ｐｐｍ付近のＯＨ基由来のピークを用い、これらの積分強度から、各成分の重合体含量を求めた。【００４１】
［分離機能表面における重合体の濃度の測定］
血液処理器から分離膜を採取した。血液処理器が中空糸膜モジュールの場合、中空糸膜束中心部分から１本、束最外周部１本、その反対側の束最外周部から１本の計３本の中空糸膜を３本採取した。採取した中空糸膜１本の繊維軸方向の長さに対して、中央、中央と両端との中心の３か所、合計で９か所の測定を行った。各箇所において、繊維軸に沿って分離膜を切り開いて分離機能表面を露出させ、Ｘ線光電子分光法により、下記条件にて重合体の分離機能表面における重合体の濃度を測定した。湿潤膜や保護剤が付与されている場合には、純水で洗浄後に、凍結乾燥させた後に測定を実施した。
測定装置        ：サーモフィッシャー  ＥＳＣＡＬＡＢ２５０
励起現          ：単色化ＡｌＫα  １５ｋＶ×１０ｍＡ
分析サイズ      ：約１ｍｍ
光電子脱出角度  ：０°（分光器の軸が試料面対して垂直）
パルスエネルギー：２０ｅＶ
分離機能表面における重合体の濃度は、アクリレート系やメタクリレート系が有するエステル基を指標にして以下の手順で求めた。炭素量、酸素量、窒素量、硫黄量は、Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐの面積強度から各元素の相対感度係数(Ｃ１ｓ：１．００、Ｏ１ｓ：２．７２、Ｎ１ｓ：１．６８、Ｓ２ｐ：１．９８)を用いて相対量（ａｔｏｍｉｃ％）として求めた。
エステル基の定量は、Ｃ１ｓのピーク分割を実施して全元素（水素以外）に対するエステル基由来ピーク面積の割合を計算して、エステル基由来の炭素量（ａｔｏｍｉｃ％）とした。この時、Ｃ１ｓのピーク分割は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｓ結合由来の成分、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｎ結合由来の成分、Ｃ＝Ｏ(アミド結合)由来の成分、エステル基由来の成分、π−π＊ｓｈａｋｅ  ｕｐ成分の５成分で行なった。また、ポリスルホンの指標として硫黄量（ａｔｏｍｉｃ％）を、ポリビニルピロリドンの指標として窒素量（ａｔｏｍｉｃ％）を用いた。重合体として、ポリヒドロキシプロピルメタクリレートを用いた場合、単量体の分子量は１４４であり、分離機能表面における重合体の濃度は下記式から算出した。
分離機能表面における重合体の濃度（質量％）＝（「エステル基由来炭素量」×１４４／（「窒素量」×１１１＋硫黄量×４４２＋「エステル基由来炭素量」×１４４））×１００
ここで、１１１はポリビニルピロリドンの単量体分子量、及び４４２はポリスルホンの単量体分子量である。合計９か所の重合体の濃度の平均値を分離機能表面における重合体の平均濃度とし、９点の濃度の最大値と最小値を平均濃度と比較した。
アクリレート系やメタクリレート系以外の重合体を用いる場合には、エステル基以外のピークから算出すればよい。【００４２】
［分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比］
分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、上述の評価結果から下記式から算出した。
分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比＝分離機能表面における重合体の濃度（質量％）／分離膜中の重合体の含量（質量％）【００４３】
［プライミング時のエア抜け性評価］
血液処理器が中空糸膜型モジュールの場合について説明する。血液側および透析側に回路を接続した。透析液側ポートに栓をし、血液側入口ポートを下にした状態で、生理食塩水（大塚製薬社製、大塚生食注）を血液側入口ポートから１００ｍＬ／分で３分間流し、血液側入口および出口の回路を鉗子を用いて止めた。続いて、透析液側ポートの下から上へ、５００ｍＬ／分で１分間流し、透析側入口および出口の回路を鉗子を用いて止めた。血液処理器内を完全に生理食塩水で満たされた状態とした。血液側入口と透析液側出口の鉗子をはずし、血液側入口ポートから１００ｍＬ／分で生理食塩水をろ過通液し、透析液側出口ポートに流出する気泡を目視にて確認した。
１分以内に気泡が消失する場合を良好として「○」、１分を超えて３分以内に気泡が消失する場合に「△」、気泡消失に５分以上要する場合を不良として「×」と判定した。【００４４】
［乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の測定］
分離膜の血液適合性は膜表面への血小板の付着性で評価し、分離膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素の活性を指標として定量化した。
生理食塩水（大塚製薬社製、大塚生食注）にて血液処理器の洗浄を実施した。プライミング後の血液処理器を分解して採取した分離膜を有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５×１０−３ｍ２となるように両端をシリコンで加工し、ミニモジュールを作成した。
このミニモジュールに対し、生理食塩水１０ｍＬを中空糸内側に流し洗浄した。その後、ヘパリンを添加した人血１５ｍＬ（ヘパリン１０００ＩＵ／Ｌ）を１．３ｍＬ／ｍｉｎの流速で上記作製したミニモジュールに３７℃で４時間循環させた。生理食塩水によりミニモジュールの内側を１０ｍＬ、外側を１０ｍＬでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから長さ７ｃｍの中空糸膜を全体の半数本採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業社製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍＬ添加後、超音波処理を６０分行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍＬ分取し、更に０.６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２.７ｍＬ、１．２７７ｍｇ／ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０.３ｍＬを加えて反応させ、直ちにその０．５ｍＬを分取して３４０ｎｍの吸光度を測定した。残液を更に３７℃で１時間反応させた後に３４０ｎｍの吸光度を測定し、反応直後からの吸光度の減少を測定した。同様に血液と反応させていない膜（ブランク）についても吸光度を測定し、下記式により吸光度の差を算出した。本方法では、この減少幅が大きいほどＬＤＨ活性が高い、すなわち膜表面への血小板の付着量が多いことを意味する。測定は３回行い、平均値として記載した。
Δ３４０ｎｍ＝（サンプルの反応直後吸光度−サンプルの６０分後吸光度）−（ブランクの反応直後吸光度−ブランクの６０分後吸光度）【００４５】
[溶出量の測定]
血液処理器作成後品（ｔ＝０）の溶出物と６０℃で１ヶ月保管品の溶出物を、ＵＶを指標に比較し、保管安定性の指標とした。
透析型人工腎臓装置製造承認基準をもとに、測定を実施した。血液処理器より分離膜を１ｇ採取し、純水１００ｍＬ中に浸漬し、７０℃で１時間抽出した液を試験液とした。試験液を紫外可視分光光度計にて２２０〜３５０ｎｍでの吸光度を測定した。【００４６】
［実施例１］
重合体として、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート（ＰＨＰＭＡ、アルドリッチ社製）を用いた。重合体の水１００ｇへの溶解度は０．１ｇ未満、重量平均分子量は３３０，０００であった。
ポリスルホン（ＰＳ、ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７質量部、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）４質量部、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７９質量部からなる製膜紡糸原液を作成した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシプロピルメタクリレートを０．０３質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９１であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、電子線滅菌を実施し血液処理器を得た。【００４７】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．１９質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は３４質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は４１質量％、最小値は３０質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１７９であった。
ＬＤＨ活性は、１４[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０４１、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０４４であった。基準０．１以下を満足した。【００４８】
［実施例２］
重合体として、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ、アルドリッチ社製）を用いた。重合体の水１００ｇへの溶解度は０．１ｇ未満、重量平均分子量は１，７００，０００であった。
実施例１記載の製膜紡糸原液を使用した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシエチルメタクリレートを０．０１質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９１であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、電子線滅菌を実施し血液処理器を得た。【００４９】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．１１質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は２１質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は２２質量％、最小値は２０質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１９１であった。
ＬＤＨ活性は、１２[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３５、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０４１であった。基準０．１以下を満足した。【００５０】
［実施例３］
実施例２記載の重合体を使用した。
実施例１記載の製膜紡糸原液を使用した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシエチルメタクリレートを０．１質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９１であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げた。【００５１】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．６０質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は８３質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は９０質量％、最小値は７９質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１３８であった。
ＬＤＨ活性は、１６[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３２、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０４０であった。基準０．１以下を満足した。【００５２】
［実施例４］
実施例１記載の重合体を使用した。
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ、住友化学社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７質量部、ポリビニルピロリドン（ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）４質量部、ジメチルアセトアミド（キシダ化学、試薬特級）７９質量部からなる製膜紡糸原液を作成した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシプロピルメタクリレートを０．０３質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９８であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、電子線滅菌を実施し血液処理器を得た。【００５３】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．２０質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は３６質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は４６質量％、最小値は３０質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１８０であった。
ＬＤＨ活性は、１９[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３９、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０４６であった。基準０．１以下を満足した。【００５４】
［実施例５］
実施例１記載の重合体を使用した。
ポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７質量部、ポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）（ＶＡ６４、ビーエーエスエフ社製、ＬｕｖｉｔｅｃＶＡ６４）４質量部、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７９質量部からなる製膜紡糸原液を作成した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシプロピルメタクリレートを０．０３質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９５であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、電子線滅菌を実施し血液処理器を得た。【００５５】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．１６質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は４９質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は５７質量％、最小値は４３質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、３０６であった。
ＬＤＨ活性は、２１[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３４、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０３９であった。基準０．１以下を満足した。【００５６】
［実施例６］
重合体として、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリマーサイエンテフィックプロダクト社製）を用いた。重合体の水１００ｇへの溶解度は０．１ｇ未満、重量平均分子量は２００，０００であった。
実施例１記載の製膜紡糸原液を使用した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６５質量％水溶液にポリヒドロキシエチルメタクリレートを０．０５質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９５であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、ガンマ滅菌を実施し血液処理器を得た。【００５７】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．４８質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は４８質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は５８質量％、最小値は３３質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１００であった。
ＬＤＨ活性は、１８[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３３、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０４０であった。基準０．１以下を満足した。【００５８】
［実施例７］
重合体として、ポリヒドロキシブチルメタクリレート（ＰＨＢＭＡ、ポリマーサイエンテフィックプロダクト社製）を用いた。重合体の水１００ｇへの溶解度は０．１ｇ未満、重量平均分子量は３８０，０００であった。
実施例１記載の製膜紡糸原液を使用した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシブチルメタクリレートを０．０３質量％となるように溶解して作成した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９１であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、ガンマ滅菌を実施し血液処理器を得た。【００５９】
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中の重合体の含量は０．１８質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は３３質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は３６質量％、最小値は２９質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１８３であった。
ＬＤＨ活性は、１３[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３０、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０３９であった。基準０．１以下を満足した。【００６０】
［比較例１］
中空内液として、重合体を含まない、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液とする以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であったが、重合体を含まないことから、ＬＤＨ活性は、３９８[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３４、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．１３３であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００６１】
［比較例２］
ポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７質量部、ジメチルアセトアミド（キシダ化学、試薬特級）８３質量部からなる製膜紡糸原液と、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシプロピルメタクリレートを０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用いた以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
気泡消失に５分以上を要しエア抜け性は不良であった。
分離膜中の重合体の含量は０．５０質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は７３質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は８４質量％、最小値は６４質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体との濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、１４６であった。
ＬＤＨ活性は、３９３[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．００７、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０１０であった。基準０．１以下を満足した。【００６２】
［比較例３］
ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシプロピルメタクリレートを０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用い、紡糸速度４０ｍ／分とし、ドラフト１．１５とした以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
３分以内に気泡が消失しエア抜け性は「△」判定であった。
分離膜中の重合体の含量は０．３３質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は２８質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は４２質量％、最小値は１０質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲を逸脱し、バラツキが大きい結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、８５であった。
ＬＤＨ活性は、３３[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０２９、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０６９であった。基準０．１以下を満足した。【００６３】
［比較例４］
ジメチルアセトアミド７５質量％水溶液にポリヒドロキシプロピルメタクリレートを０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用い、紡糸速度４０ｍ／分とし、ドラフト１．１５とした以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
３分以内に気泡が消失しエア抜け性は「△」判定であった。
分離膜中の重合体の含量は０．２９質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は１３質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は１９質量％、最小値は３質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、４５であった。
ＬＤＨ活性は、３４８[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３９、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０８８であった。基準０．１以下を満足した。【００６４】
［比較例５］
ポリヒドロキシエチルメタクリレートを以下のようにして得た。
フラスコにエタノール２６００ｇを投入した。窒素雰囲気下、攪拌をしながら、ヒドロキシエチルメタクリレート（共栄社化学社製、ライトエステルＨＯ）２６００ｇを加え、次いで、パーロイルＩＰＰ（日本油脂社製）７ｇを加えた。反応溶液温度を６０℃に調節しながら、６時間攪拌し続けた。６時間終了後に、水を投入し反応を停止し、減圧乾燥させてポリヒドロキシエチルメタクリレート得た。ポリヒドロキシエチルメタクリレートの水１００ｇへの溶解度は０．７ｇ、重量平均分子量は１１０，０００であった。
ジメチルアセトアミド１５質量％水溶液にポリヒドロキシエチルメタクリレートを０．０５質量％となるように溶解して作成した中空内液を用い、紡糸速度４０ｍ／分とし、ドラフト１．１５とした以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
３分以内に気泡が消失しエア抜け性は「△」判定であった。
分離膜中のポリヒドロキシエチルメタクリレートの含量は０．２０質量％であり、分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルメタクリレートの平均濃度は１６質量％であった。分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルメタクリレートの濃度の最大値は２５質量％、最小値は８質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルメタクリレートの平均濃度と分離膜中のポリヒドロキシエチルメタクリレートの含量の比は、８０であった。
ＬＤＨ活性は、３２９[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３１、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．１４５であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００６５】
［比較例６］
実施例１記載の重合体を使用した。
ポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７質量部、ポリビニルピロリドン（ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）４質量部、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート０．５質量部、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７８．５質量部からなる製膜紡糸原液を作成した。
中空内液として、重合体を含まない、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９１であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げ、電子線滅菌を実施し血液処理器を得た。
気泡消失に５分以上を要しエア抜け性は不良であった。
分離膜中の重合体の含量は０．９８質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は２１質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は２６質量％、最小値は１７質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、２１であった。
ＬＤＨ活性は、１５[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３０、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０３８であった。基準０．１以下を満足した。【００６６】
［比較例７］
実施例１記載の製膜紡糸原液を使用した。
中空内液として、重合体を含まない、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。この際、吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃であった。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、紡糸速度３０ｍ／分とした。ドラフトは、０．９１であった。水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。ここで水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
得られた分離膜から有効膜面積１．５ｍ２のモジュールを組み上げた。
エタノール４０質量％水溶液に実施例６記載のポリヒドロキシエチルメタクリレートを０．２質量％となるように溶解してコート液を作成した。コート液５００ｍＬを、２００ｍＬ／分で液体導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップより注入し、圧縮空気を用いて余分な溶液を除去した。その後、恒量となるまで減圧乾燥した。乾燥終了後、電子線滅菌を実施し血液処理器を得た。
気泡消失に５分以上を要しエア抜け性は不良であった。
分離膜中の重合体の含量は０．６０質量％であり、分離機能表面における重合体の平均濃度は５５質量％であった。分離機能表面における重合体の濃度の最大値は７３質量％、最小値は３８質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲を逸脱し、バラツキが大きい結果であった。分離機能表面における重合体の平均濃度と分離膜中の重合体の含量の比は、９２であった。
ＬＤＨ活性は、１３[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３１、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０４０であった。基準０．１以下を満足した。【００６７】
［比較例８］
重合体に代えて、ポリヒドロキシエチルアクリレート（ＰＨＥＡ、サイエンティフィックポリマープロダクト社製）を使用した。ポリヒドロキシエチルアクリレートの水１００ｇへの溶解度は５ｇ以上、重量平均分子量は２６０，０００であった。
ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシエチルアクリレートを０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用いた以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中のポリヒドロキシエチルアクリレートの含量は０．４０質量％であり、分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルアクリレートの平均濃度は４５質量％であった。分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルアクリレートの濃度の最大値は５１質量％、最小値は４２質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルアクリレートの平均濃度と分離膜中のポリヒドロキシエチルアクリレートの含量の比は、１１３であった。
ＬＤＨ活性は、３７８[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０４２、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．１４０であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００６８】
［比較例９］
末端に水酸基を有する重合体として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、和光純薬工業社製）を使用した。ポリエチレングリコールの水１００ｇへの溶解度は５ｇ以上、重量平均分子量は５６０，０００であった。
ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリエチレングリコールを０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用いた以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中のポリエチレングリコールの含量は０．３３質量％であり、分離機能表面におけるポリエチレングリコールの平均濃度は４１質量％であった。分離機能表面におけるポリエチレングリコールの濃度の最大値は４８質量％、最小値は３７質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面におけるポリエチレングリコールの平均濃度と分離膜中のポリエチレングリコールの含量の比は、１２４であった。
ＬＤＨ活性は、３８４[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０３４、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．１１０であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００６９】
［比較例１０］
重合体に代えて、スタイリーゼ２０００（Ｓｔｙｌｅｚｅ２０００、ＩＳＰ社製）を使用した。スタイリーゼ２０００は、ビニルピロリドン、アクリル酸、ラウリルメタクリレートの共重合体である。水に対し懸濁し不溶成分を濾別できなかったため、水１００ｇへの溶解度を測定不可とした。重量平均分子量は９８０，０００であった。
ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にスタイリーゼ２０００を０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用いる以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中のスタイリーゼ２０００の含量は０．４２質量％で、分離機能表面における分離機能表面における重合体の平均濃度は４９質量％であった。分離機能表面におけるスタイリーゼ２０００の濃度の最大値は５４質量％、最小値は４２質量％であった。最大値及び最小値は、平均濃度±１５％の範囲内であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面におけるスタイリーゼ２０００の平均濃度と分離膜中のスタイリーゼ２０００の含量の比は、１１７であった。
ＬＤＨ活性は、２３[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０４６、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．１０５であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００７０】
［比較例１１］
重合体に代えて、ポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）（和光純薬工業社製）を使用した。ポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）の水１００ｇへの溶解度は２．１ｇ、重量平均分子量は５１，０００であった。
ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）を０．１質量％となるように溶解して作成した中空内液を用いた以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
１分以内に気泡が消失しエア抜け性は良好であった。
分離膜中のポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）の含量は０．３７質量％であり、分離機能表面におけるポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）の平均濃度は３６質量％であった。分離機能表面におけるポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）の濃度の最大値は４６質量％、最小値は３０質量％であった。最大値及び最小値は、平均値±１５％の範囲であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面におけるポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）の平均濃度と分離膜中のポリ（ビニルピロリドン−ビニルアセテート）の含量の比は、９７であった。
ＬＤＨ活性は、２８[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり良好な結果であった。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０５８、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．１３３であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００７１】
［比較例１２］
比較例５記載のポリヒドロキシエチルメタクリレートを使用した。
ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液にポリヒドロキシエチルアクリレートを１０質量％となるように溶解して作成した中空内液を用いた以外は、実施例１と同様にして、血液処理器を得た。
気泡消失に５分以上を要しエア抜け性は不良であった。
分離膜中のポリヒドロキシエチルメタクリレートの含量は３２質量％で、分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルメタクリレートの平均濃度は１００質量％であった。分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルメタクリレートの濃度の最大値は１００質量％、最小値は９８質量％であった。平均値±１５％の範囲であり、バラツキは少ない結果であった。分離機能表面におけるポリヒドロキシエチルメタクリレートの平均濃度と分離膜中のポリヒドロキシエチルメタクリレートの含量の比は、３であった。
ＬＤＨ活性は、２６８[Δａｂｓ／ｈｒ／ｍ２]であり劣悪な血小板付着を認めた。
溶出量評価結果は、処理器作製後の吸光度は０．０４４、６０℃にて１ヶ月保管後の吸光度は０．０５５であり、基準０．１を超過し保管安定性を有していないことを確認した。【００７２】
【表１】
0005899235.tif 000002
【００７３】
【表２】
0005899235.tif 000003
【００７４】
【表３】
0005899235.tif 000004
【００７５】
本出願は、２０１１年１１月４日出願の日本特許出願（特願２０１１−２４２２６０号）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明は、物質除去性能はもとより血液適合性が優れ、かつ保管安定性を有する効果、同時に、血液処理用分離膜のプライミング処理時に良好なエア抜け性を有する効果を発現する血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器を提供することができるので、体外循環式の血液浄化療法に用いる分離膜として産業上の利用可能性を有する。