(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびエチルアルコールを含む浸透促進剤と；
０．０１〜５質量％の範囲の濃度の、遊離形態または薬学的に許容しうるその塩として定義されるビマトプロストと、
を含み、皮膚への局所投与用に配合された、局所適用により発毛させるための組成物。
【請求項２】
溶液、ゲル、軟膏、フォーム、フィルム、塗布薬、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレーおよびエアロゾルからなる群より選択される１つの形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
皮膚への適用のためのアプリケータを含むキット内に包装される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびエチルアルコールを含む浸透促進剤と；
０．０１〜５重量％の範囲の濃度の、遊離形態または薬学的に許容しうるその塩として定義される、ビマトプロストの、
皮膚への局所投与用に配合された、発毛を刺激するための組成物の製造のための使用。
【請求項５】
前記組成物が頭皮に少なくとも１日１回適用される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記組成物が以下の、円形脱毛症、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ  ａｌｏｐｅｃｉａ）、瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ  ａｌｏｐｅｃｉａ）；毛幹の異常、結節性裂毛症、疎成長期毛症候群、抜毛症、牽引性脱毛症；感染性毛髪障害、頭部白癬、脂漏性皮膚炎、頭皮の毛包炎、およびアンドロゲン性脱毛症からなる群より選択される状態の１つの処置のために、頭皮に少なくとも１日１回適用される、請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】
前記組成物が化学療法、ホルモンバランス異常、頭皮の真菌感染、抗凝固剤、痛風、うつ病、高血圧、又は心臓疾患用の薬品による脱毛に見舞われた患者のために、頭皮および眉毛の両方に少なくとも１日１回適用される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、２００９年１１月９日出願の米国特許仮出願第６１／２５９，３６８号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本明細書に開示されるのは、発毛を刺激して、脱毛をもたらす障害を処置する組成物および方法であり、前記組成物は、式Ｉ：
【化１】
0005982287.tif 000002
（式中、破線の結合は、二重結合の存在または非存在を表わし、二重結合は、シスまたはトランス配置であってもよく、そしてＡ、Ｂ，Ｚ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、本明細書に定義された通りである）
により表わされるシクロペンタンヘプタン酸，２−シクロアルキルまたはアリールアルキル化合物と、浸透促進剤とを包含する。そのような組成物は、ヒトまたはヒト以外の動物の発毛を刺激するのに用いられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
皮膚科専門医は、多くの異なるタイプの脱毛を認識しているが、その最も共通するのは、ヒト（ほとんどが男性）は側頭部および頭頂部の頭髪を損失し始める「脱毛症」または「禿頭症」である。しかし脱毛は、多くの他の障害を原因とする場合がある。
【０００４】
脱毛は、多くの場合、発毛周期の変化を伴う。ホ乳類の毛髪は全て、毛髪の成長期、退行期および休止期をはじめとするライフサイクルを経る。成長期は、活発な発毛の期間である。頭皮において、この期間は、３〜５年間継続する。退行期は、成長期と休止期の間の短い１〜２週間の移行期である。最後の休止期は、発育が全て停止する「休息期」と見なされる。この期間も比較的短期間であり、毛髪が抜けて新しい毛髪が生え始める前に約３〜４ヶ月間継続する。禿頭症の発症により、継続的に大部分の毛髪が休止期に入り、対応して発育が活発な成長期の毛髪は少なくなる。
【０００５】
加えて、硬毛、軟毛および改質型の硬毛をはじめとする異なるタイプの毛髪が存在する。硬毛は、毛包の毛球部が真皮内の深部に閉じ込められた、粗く着色された長髪である。その一方で軟毛は、毛球部が真皮内の表層に存在する、細く弱々しい非着色の短髪である。改質型の硬毛は、まつ毛および眉毛の中に見られる。脱毛症が進行するに連れ、毛髪自体が硬毛タイプから軟毛タイプに変化する変遷が起こる。したがって脱毛症（禿頭症）は、硬毛の欠乏も包含する。
【０００６】
脱毛症のための非薬物処置の１つが、植毛である。毛髪を含む皮膚の移植片を、毛髪が発育している頭皮の部分から禿頭部分へ移植する。このアプローチは適度に成功する可能性があるが、高価で時間がかかり、痛みを伴う。脱毛症を処置する他の非薬物関連のアプローチとしては、紫外線照射、マッサージ、精神医学的処置および運動療法が挙げられる。しかしこれらのアプローチのいずれも、一般には効果的と受け留められていない。血管再生術またははり治療のようなことも、効果があったとしてもほんのわずかしか示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本明細書において、効果的な量の、少なくとも１種の浸透促進剤と、式Ｉ：
【化２】
0005982287.tif 000003
（式中、破線の結合は、二重結合の存在または非存在を表わし、二重結合は、シスまたはトランス配置であってもよく、Ａは、炭素原子を２〜６個有するアルキレンまたはアルケニレン基であり、その基は、オキソ基１個以上により中断されていてもよく、ヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基１個以上により置換されていてもよく、ここでアルキル基は、炭素原子を１〜６個含み；Ｂは、炭素原子を３〜７個有するシクロアルキル基、またはアリール基であり、水素、炭素原子を４〜１０個有する低級アルキル基から選択され、ここでヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択され；Ｘは、--Ｎ（Ｒ4）2であり、ここでＲ4は、水素、炭素原子を１〜６個有する低級アルキル基、
【化３】
0005982287.tif 000004
からなる群より選択され、式中Ｒ5は、炭素原子を１〜６個有する低級アルキル基であり；Ｚは、＝Ｏであり；Ｒ1およびＲ2の一方は＝Ｏ、--ＯＨもしくは--Ｏ（ＣＯ）Ｒ6基で、他方は--ＯＨもしくは--Ｏ（ＣＯ）Ｒ6であるか、またはＲ1は＝Ｏで、Ｒ2はＨであり、ここでＲ6は、炭素原子を１〜約２０個有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または--（ＣＨ2）mＲ7であり、ここでｍは、０または１〜１０の整数であり、Ｒ7は、炭素原子を３〜７個有するシクロアルキル基、またはヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である）
により表わされ、ホ乳類の皮膚への局所適用に適合した特定の配合剤中で浸透促進剤と会合した、遊離形態または薬学的に許容しうるその塩として定義される、シクロペンタンヘプタン酸，２−シクロアルキルまたはアリールアルキル化合物とを含む、局所適用するための組成物および方法が開示される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態において、式Ｉにより表わされるシクロペンタンヘプタン酸，２−シクロアルキルまたはアリールアルキル化合物は、ビマトプロスト化合物である。
【０００９】
別の実施形態は、約０．００１〜１．５重量％、０．０１〜１．０重量％、０．０２〜１．０重量％、０．０３〜約１．０重量％、０．０３〜０．９重量％、０．０４〜０．８重量％、０．０５〜０．７重量％、０．０６〜０．６重量％、０．０７〜０．５重量％、０．０８〜０．４重量％、０．０９〜０．３重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％および１．０重量％の濃度のビマトプロストを含む組成物を包含する。以下の賦形剤：約０．０５〜１．０重量％の濃度のカルボマー；約０．０１〜約２．０重量％の濃度の塩基；約１０〜約９０重量％の濃度のエタノール；約１．０〜約２０重量％の濃度のグリセリン；約１．０〜約５０重量％の濃度のジエチルグリコールモノエチルエーテル；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート２０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート４０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート６０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート８０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のＰＰＧ−５セテス−２０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のオレイン酸；約０．１〜約１０重量％の濃度のイソステアリン酸イソステアリル；約０．１〜約１０重量％の濃度のミリスチン酸イソプロピル；約１〜約５０重量％の濃度のジプロピレングリコールジメチルエーテル；約１〜約５０重量％の濃度のジエチレングリコール；約１〜約５０重量％の濃度のジプロピレングリコール；約０．１〜約１０重量％の濃度のカプリル酸／カプリン酸；約０．１〜約２．０重量％の濃度のベンジルアルコール；約０．１〜約１０重量％の濃度のシリコーン、および／または約０〜約９０重量％の濃度の水、が包含されていてもよい。
【００１０】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．１０重量％のカルボマー；約０．０３５重量％のＮａＯＨ；約１５．０重量％のエタノール；約１０．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル；および約７４．８重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１１】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．１５重量％のカルボマー；約０．２２重量％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）；約１５．０重量％のエタノール；約１０．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル；約４．０重量％のポリソルベート４０；および約７０．５重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１２】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．１２５重量％のカルボマー；約０．１８重量％のＴＥＡ；約３０．０重量％のエタノール；約２０．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル；および約４９．５９重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１３】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．１０重量％のカルボマー；約０．１５重量％のＴＥＡ；約３０．０重量％のエタノール；約２０．０重量％のプロピレングリコール；および約４９．７重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１４】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．２０重量％のカルボマー；約０．２２重量％のＴＥＡ；約６０．０重量％のエタノール；約５．０重量％のグリセリン；および約３４．４８重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１５】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．２５重量％のカルボマー；約０．３８重量％のＴＥＡ；約６０．０重量％のエタノール；約４．０重量％のポリソルベート２０；および約３５．２７重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１６】
別の実施形態は、約０．１重量％のビマトプロスト；約０．２５重量％のカルボマー；約０．３８重量％のＴＥＡ；約５０．０重量％のエタノール；約１０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル；約４．０重量％のポリソルベート２０；および約３５．２７重量％の水を含む組成物を包含する。
【００１７】
該組成物を、以下の一般的手順を用いて製造した。非水性成分（例えば、ビマトプロスト、エタノール、グリコール）をビーカー内で混和して、溶液が透明になるまでプロペラ式オーバーヘッドミキサーを用いて撹拌した。水を非水性混合物に添加した後、増ちょう剤を添加した。増ちょう剤を分散させる際に、塩基を添加してポリマーを中和し、溶液をゲル状の他の所望の組成物に増ちょうした。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
ビマトプロストは、皮膚への局所送達により発髪を刺激することを目的とした、中程度に可溶性の化合物である。発毛には、非限定的に、軟毛の変換を刺激して硬毛として発育させること、および硬毛の発育速度を上昇させることが挙げられる。本明細書に開示された実施形態は、ビマトプロストおよび類似の化合物と浸透促進剤との配合剤を提供する。これらの浸透促進剤は、皮膚内の作用部位での有効成分の浸透および／または保持を促す。本明細書に開示された配合剤は、抗菌剤、例えばベンジルアルコールを自己保存または含有することができる。
【００１９】
本明細書に開示された実施形態によれば、有効成分は、
【化４】
0005982287.tif 000005
により表わされる。
【００２０】
該有効成分は、浸透促進剤を包含する特定の配合剤中で提供される。本明細書に開示された実施形態の実践に有用となる代表的な化合物の数例としては、表１に示した化合物が挙げられる：
【表１】
0005982287.tif 000006
【００２１】
一実施形態において、該化合物は、式II：
【化５】
0005982287.tif 000007
（式中、ｙは、０または１であり、ｘは、０または１であり、ｘおよびｙは、両者ともに１になることはなく、Ｙは、アルキル、ハロ、例えばフルオロ、クロロなど、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルなどからなる群より選択され、前記アルキル基は、炭素原子を１〜６個含み、ｎは、０または１〜３の整数であり、Ｒ3は、＝Ｏ、--ＯＨまたは--Ｏ（ＣＯ）Ｒ6であり、ここでＲ6は、先に定義された通りである）により表わされるシクロペンタンヘプタン酸，２−（フェニルアルキルもしくはフェニルオキシアルキル）、または薬学的に許容しうるその塩である。
【００２２】
別の実施形態において、該化合物は、式III：
【化６】
0005982287.tif 000008
（式中、陰影線（ｈａｔｃｈｅｄ  ｌｉｎｅｓ）は、α配置を示し、黒い三角形は、β配置を示すために用いられている）で示される化合物である。別の実施形態において、ｙは、１であり、ｘは、０であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ヒドロキシである。
【００２３】
１つの例示的化合物は、ビマトプロストとしても公知であり、米国カリフォルニアのＡｌｌｅｒｇａｎ，  Ｉｎｃ．，によりＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）の名称で販売される、シクロペンタンＮ−エチルヘプタンアミド−５−シス−２−（３α−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−３，５−ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］である。この化合物は、以下の構造を有する：
【化７】
0005982287.tif 000009
【００２４】
上記化合物の合成は、全体が参照により組み入れられた米国特許第５，６０７，９７８号に開示されている。
【００２５】
活性化合物の効果的量は、当業者により決定することができるが、用いられる化合物、適用頻度および所望の結果に応じて変動するであろう。該化合物は、一般に、組成物の約１×１0-7〜約５０重量％、一実施形態では組成物の約０．００１〜約５０重量％、別の実施形態では組成物の約０．１〜約３０重量％の範囲内である。約１０〜５０重量％、約２０〜５０重量％、約３０〜４０重量％の範囲および約３５％も包含される。
【００２６】
本明細書に開示された医薬配合剤は、浸透促進剤を１種以上包含することができる。語句「浸透促進剤」は、有効成分が作用部位へ移動するのを促し、そして／または作用部位でそれらを保持する任意の薬剤を包含する。適切な浸透促進剤の分類の非限定的例としては、アルコール、グリコール、脂肪酸、エーテル、エステル、密封剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）および界面活性剤が挙げられる。これらの分類の代表的な例を、以下に提供する。
【００２７】
アルコールとしては、一実施形態において、全体の内容が参照により本明細書に組み入れられた米国特許第５，７８９，２４４号に記載された通り、非限定的に、エタノール、プロパノール、Ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、オクタノール、ベンジルアルコールおよびアセチルアルコールが挙げられる。脂肪アルコールとしては、例えば、ステアリルアルコールおよびオレイルアルコールが挙げられる。
【００２８】
グリコールとしては、非限定的に、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび他の低分子量グリコール、例えばグリセロールおよびチオグリセロールが挙げられる。
【００２９】
脂肪酸、エステルおよびエーテルとしては、非限定的に、オレイン酸、パルミトレイン酸、直鎖状Ｃ4〜Ｃ20飽和モノカルボン酸およびジカルボン酸、オクタン酸およびデカン酸、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ならびにＣ2〜Ｃ4アルカンジオールまたはトリオールが脂肪エーテル置換基１または２個で置換されている化合物が挙げられる。
【００３０】
密封剤としては、非限定的に、シリコーン、鉱物油および脂、長鎖酸、動物性脂肪および脂、植物性脂肪および脂、水溶性ポリマー、パラフィン、パラフィン油、流動パラフィン、ワセリン、流動ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、微結晶ろうおよびセレシンが挙げられる。
【００３１】
界面活性剤としては、非限定的に、ポリソルベート２０、４０、６０および８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）（２０、４０、６０、８０）、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）（２３１、１８２、１８４）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、レシチン、リゾレシチン、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール４００、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリコールエーテル界面活性剤、ＤＭＳＯ、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
【００３２】
更なる浸透促進剤は、局所薬物送達の当業者に公知であり、そして／または適切な教書および文献に記載されている。
【００３３】
本明細書に開示された実施形態は、増粘剤を包含することもできる。適切な薬剤としては、非限定的に、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸が挙げられる。
【００３４】
本明細書に開示された特定の実施形態は、非限定的にベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチル−、プロピル−、またはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、非限定的に硝酸塩、塩化物、酢酸塩、およびホウ酸塩をはじめとするフェニル水銀塩、ならびにベタインをはじめとする防腐剤を包含することもできる。
【００３５】
先に同定されたものに加えて、様々な他の添加剤を、本発明の組成物に包含させてもよい。これらには、非限定的に、抗酸化剤、収れん剤、香料、柔軟剤、顔料、染色剤、保湿剤、噴射剤、および日焼け防止剤、ならびに存在することが美容的、医療的または他の面で所望となりうる他の分類の材料が挙げられる。該組成物および配合剤を、ミノキシジルおよびＰｒｏｐｅｃｉａと一緒に取り入れてもよい。
【００３６】
組成物は、「徐放性」配合剤として配合させることで、有効成分の活性を処置の間隔で長時間持続させることもできる。
【００３７】
本明細書に開示された特定の実施形態は、先に議論された成分それぞれを包含することができるが、他の特定の実施形態で、様々な組み合わせのこれらの成分１種以上を「実質的に含まない」ことを要求することができる。本明細書で用いられる「実質的に含まない」は、該成分が配合剤に添加されていないこと、および約１重量％を超える任意の量で存在しえないことを意味する。
【００３８】
先の段落の表現的排除の範囲を限定するものではないが、本明細書に開示された特定の実施形態は、ビマトプロスト、カルボマー、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、エタノール、グリセリン、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＰＰＧ−５セテス−２０、オレイン酸、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸、ベンジルアルコール、シリコーンおよび水のうちの１種以上を実質的に含まなくてもよい。
【００３９】
本明細書に記載された配合剤の成分全てが、皮膚科学的に許容しうる量で包含されるであろう。本明細書で用いられる「皮膚科学的に許容しうる」は、その組成物または成分がヒトの皮膚へ接触する使用に適し、不適当な毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応などを有さないことを意味する。活性剤および賦形剤への適用で本明細書において用いられる用語「約」は、生物学的同等性があると見なされる、濃度の変動を指す。
【００４０】
本明細書に開示された実施形態は、ヒトおよび動物の両方を含むホ乳類種において用途を見出す。ヒトでは、本明細書に開示された実施形態の化合物は、非限定的に頭皮、顔面、あごひげ、頭部、陰部、上唇、眉毛およびまつ毛に適用することができる。本発明の組成物は、非限定的に円形脱毛症、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ  ａｌｏｐｅｃｉａ）および瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ  ａｌｏｐｅｃｉａ）；毛幹の異常、例えば結節性裂毛症、疎成長期毛症候群、抜毛症および牽引性脱毛症；感染性毛髪障害、例えば頭部白癬、脂蝋性皮膚炎、および頭皮の毛包炎；遺伝子障害、例えばアンドロゲン性脱毛症、ならびに化学療法、ホルモンバランス異常（例えば、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症など甲状腺の状態、妊娠、出産、避妊ピルの中止および月経周期の変化）、白癬などの頭皮の真菌感染、抗凝固剤などの脱毛を引き起こす薬品、痛風、うつ病、高血圧用の薬品、および特定の心臓用薬剤により脱毛に見舞われた患者をはじめとする様々な脱毛障害を処置するのに用いてもよい。本発明の配合剤は、他の疾患、例えば糖尿病、狼瘡、および栄養不良、例えば手術、疾病および高熱による精神的および身体的ストレス、に関連する脱毛を処置するのに用いてもよい。環境因子および毛髪の処置（染色、色合い付けおよび脱色）に用いられる化学薬品。
【００４１】
毛皮用に育成される動物、例えばミンクにおいて、配合剤は、商業的理由で毛皮全体を改善するのに、体表全体に適用することができる。その工程は、動物の美容的理由で動物に用いることができ、例えば疥癬またはある程度の脱毛症を引き起こす他の疾患により禿げた部分を有するイヌおよびネコの皮膚に適用することもできる。
【００４２】
本発明の組成物および方法は、脱毛に見舞われた患者、または単に身体の任意部分の発毛を増加させたい健常患者において適用してもよい。
【００４３】
本明細書に開示された組成物は、局所投与用に配合される。本明細書で用いられる用語「局所投与」は、本明細書に記載された配合剤を外皮または毛髪に適用することを包含する。該適用は、一般に、所望の発毛領域で、またはその付近で行われる。
【００４４】
従って適切な配合剤または組成物のタイプとしては、非限定的に、溶液、ゲル、軟膏、フォーム、フィルム、塗布薬、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ジェリー、スプレーおよびエアロゾルが挙げられる。そのような配合剤のタイプは、処置される状況および身体部分に応じて、スワッス（ｓｗａｔｈｓ）、パッチ、アプリケータ内で、または含浸包帯の使用により、適用することができる。
【００４５】
典型的には、本明細書に記載された配合剤は、処置される身体部分に長期間、繰返し適用される。特定の実施形態において、本明細書に開示された配合剤は、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも１年の処置期間に、または処置が所望の結果を実現するまで、もしくは所望の結果を実現してそれを維持するまで、少なくとも１日に１回以上、１週間に１回以上、１ヶ月に１回以上、または１年に１回以上の適用を包含することができる。
【００４６】
本明細書に記載された配合剤は、安全で効果的な量、投与されるであろう。本明細書で用いられる「安全で効果的な量」は、該組成物が任意の医療処置に伴う合理的なベネフィット／リスク比で、所望の発毛刺激効果を提供するのに十分な量を包含する。正常な医療的判断の範囲内では、用いられる有効成分の量は、処置される特定の状態、状態の重症度、状態の原因、処置の期間、用いられる具体的な有効成分、その濃度、用いられる具体的なビヒクル、患者の全身の健康状態、投与の様々な影響に対する患者の認容性、患者に投与されている他の薬物、ならびに患者または担当医の専門知識および専門技術内の類似因子により変動させることができる。
【００４７】
連日投与では、適切な用量は、非限定的に約０．１ng〜約１００mg、約１ng〜約１０mg／日または別の実施形態では約１０ng〜約１mg／日を包含することができる。
【００４８】
幾つかの成分と適切な濃度範囲および機能の非限定的実施例を、以下の表１に提供する。非限定的配合剤または組成物の特定の実施例を、表２に提供する。
【表２】
0005982287.tif 000010
【表３】
0005982287.tif 000011
【実施例】
【００４９】
実施例Ｉ．
ビマトプロスト頭皮発毛ゲル組成物の調製
エチルアルコールを、混合用に具備された適切な媒体容器で計量し、その後、ビマトプロストをエチルアルコールに添加して、ビマトプロストが溶解するまで適度な速度で撹拌する。別個の注入用混合タンクの水に、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびプロピレングリコールを添加して、溶媒が分散されるまで混合する。その後、エチルアルコール／ビマトプロスト溶液を水性混合物に添加して、成分が均一に混合されるまで混合する（約５分間の混合）。前記混合物にカルボマー増ちょう剤を添加して、十分に分散されるまで混合し、分散されたら塩基を添加して、溶液をゲル状に増ちょうする。前記方法により製造された代表的な配合剤を、以下の表３に示す。
【表４】
0005982287.tif 000012
【００５０】
実施例II．インビボ処置
表３の通りビマトプロストゲル配合剤を投与された頭皮および眉毛の毛髪の出現を系統的に評価するために、試験を開始する。試験は、男性５名および女性５名からなる平均年齢７０歳（５０〜９４歳の範囲）の対象１０名を含む。表３の０．３重量％ビマトプロスト配合剤で、ビマトプロストを局所適用することにより、各対象を連日処置する。
【００５１】
試験は、３カ月を超えてビマトプロストを投与された対象に限定する。対照と試験群の目とで、毛髪および眉毛の発毛パラメータを評価する前の、０．３重量％ビマトプロストゲル配合剤への平均暴露期間は、１２９日（９０〜２５４日の範囲）である。高倍率の細隙灯生体顕微鏡で、観察を実施する。対照と処置部分の間の差異を、細隙灯生体顕微鏡との使用に特に適合するカメラを用いて記述する。
【００５２】
観察の結果は、以下の通りである：
【００５３】
両群の毛髪および眉毛の長さ：毛髪の長さの増加を、定期的に観察する。長さの差は、およそ１０％〜３０％で変動する。
【００５４】
毛髪および眉毛の数：毛髪の数の増加を、各患者の頭皮および眉毛で観察する。毛髪および眉毛の数の差は、およそ５％〜３０％で変動する。統計的に有意であるか否かに関わらず、浸透促進剤を含むビマトプロストは、浸透促進剤を含まないビマトプロストよりも良好で、そして／または急速な結果を提供するであろう。
【００５５】
前述の観察は、０．０３重量％ビマトプロスト組成物が、皮膚を浸透して発毛させることを確定することになる。
【００５６】
実施例III．局所クリーム
局所０．２重量％ビマトプロストクリームを、以下の通り調製する：テガシド（ｔｅｇａｃｉｄ）およびスペルマセチを、７０〜８０℃の温度で一緒に溶融する。メチルパラベンを水約５００ｇに溶解して、７５〜８０℃の温度を保持しながら、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、ビマトプロストおよび浸透促進剤を逐次添加する。一定して撹拌しながら、メチルパラベン混合物をテガシドおよびスペルマセチ溶融物に緩やかに添加する。温度が４０〜４５℃に降下するまで、更に撹拌しながら添加を少なくとも３０分間継続する。最後に、十分な水を添加して、最終的な重量を１０００ｇに合わせ、冷却して凝結するまで、調製物を撹拌して均一性を保持する。
【００５７】
実施例IV．局所クリーム
０．１重量％ビマトプロスト局所クリームを、以下の通り調製する：テガシドおよびスペルマセチを、７０〜８０℃の温度で一緒に溶融する。メチルパラベンを水に溶解して、７５〜８０℃の温度を保持しながら、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、ビマトプロストおよび浸透促進剤を逐次添加する。一定して撹拌しながら、メチルパラベン混合物をテガシドおよびスペルマセチ溶融物に緩やかに添加する。温度が４０〜４５℃に降下するまで、更に撹拌しながら添加を少なくとも３０分間継続する。最後に、十分な水を添加して、最終的な重量を１０００ｇに合わせ、冷却して凝結するまで、調製物を撹拌して均一性を保持する。
【００５８】
実施例Ｖ．局所軟膏
２．０重量％ビマトプロストを含有する軟膏を、以下の通り調製する：
【００５９】
白色ワセリンおよび羊毛脂を溶融して漉し、流動ワセリンをそれに添加する。ビマトプロスト、浸透促進剤、酸化亜鉛、およびカラミンを残りの流動ワセリンに添加して、粉末が微粒子化して均一に分散されるまで、混合物を摩砕する。混合物を白色ワセリン中で撹拌して、溶融し、軟膏が凝結するまで撹拌しながら冷却する。他の変形例で、酸化亜鉛および／またはカラミンを省略して、配合剤が酸化亜鉛またはカラミンを実質的に含まないようにすることができる。
【００６０】
実施例VI．軟膏
５重量％ビマトプロストおよび浸透促進剤を含有する軟膏を、活性化合物を軽流動ワセリンに添加することにより、調製する。白色ワセリンを羊毛脂と共に溶融して漉し、温度を４５〜５０℃に調整する。流動ワセリンのスラリーを添加して、凝結するまで軟膏を撹拌する。その軟膏を、３０mgチューブに包装することができる。
【００６１】
実施例VII．スプレー配合剤
０．０３重量％ビマトプロストおよび浸透促進剤を含有する水性スプレー配合剤を、以下の通り調製する。ビマトプロストおよび浸透促進剤を水に溶解し、得られた溶液をろ過により滅菌する。頭頂部に適用するためのスプレーノズルを用いて、溶液を滅菌容器に無菌的に充填する。配合は以下の通りである：
【表５】
0005982287.tif 000013
【００６２】
実施例VIII．ローション
ビマトプロストおよび浸透促進剤の試料をＮ−メチルピロリドンおよびプロピレングリコールのビヒクルに溶解して、頭皮または発毛させる身体の他の部分に適用する０．５重量％ビマトプロストローションを製造する。
【００６３】
実施例IX．エアロゾル
およそ０．１重量％のビマトプロストおよび浸透促進剤を無水アルコールに溶解することにより、それらをを含有するエアロゾルを調製する。得られた溶液をろ過して、粒子およびリントを除去する。この溶液を約−３０℃に凍結する。その後、ジクロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタンとの凍結混合物を、その溶液に添加する。１３mLプラスチックコート褐色瓶に得られた溶液の各１１．５ｇを低温充填して、蓋をしてもよい。頭皮または発毛させる身体の他の部分にエアロゾルをスプレーしてもよい。
【００６４】
実施例Ｘ．局所フォーム配合剤
０．１重量％ビマトプロスト局所フォーム配合剤を、以下の通り調製する：メチルパラベンを水約５００ｇに溶解し、７５〜８０℃の温度を保持しながら、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、ビマトプロストおよび浸透促進剤を逐次添加する。一定して撹拌しながら、メチルパラベン混合物をテガシドおよびスペルマセチ溶融物に緩やかに添加する。温度が４０〜４５℃に降下するまで、更に撹拌しながら添加を少なくとも３０分間継続する。最後に、十分な水を添加して、最終的な重量を１０００ｇに合わせ、冷却して凝結するまで、調製物を撹拌して均一性を保持する。
【００６５】
表Ｖの実施例Ｘに教示されたものと類似の手法で調製された別のフォーム配合剤は、以下の通りである：
【表６】
0005982287.tif 000014
【００６６】
実施例XI．粉剤
ビマトプロスト化合物および浸透促進剤の粉末を、乾燥形態でタルカムパウダーと１：１：１０の重量／重量比で混合することにより調製する。
【００６７】
実施例XII．関連の化合物
先の実施例の手順に従い、先の実施例に開示されたビマトプロストの代わりに表１の化合物の等モル量を用いて、組成物を同様に調製する。
【００６８】
他に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲で用いられる、成分の量を表わす全ての数、分子量、反応条件などの特性は、用語「約」により全ての例が修正されると理解しなければならない。「約」は、ＦＤＡおよび他の規制当局により生物学的同等性があると見なされた、賦形剤濃度および賦形剤タイプの変動を指す。
【００６９】
実施例XIII
円形脱毛症により脱毛に見舞われた４４歳の白人男性が、表３の０．１重量％ビマトプロスト組成物を就寝前に１日１回６ヶ月間適用する。適用の３ヶ月後に、対象は、それまでは何も存在せず古い毛髪の毛包の黒ずみがあった部分で、新たな発毛に気付くであろう。新たな発毛を、高倍率の細隙灯生体顕微鏡およびコンピューター支援での画像解析により観察する。対照部分と処置部分との差異を、細隙灯生体顕微鏡との使用に特に適合するカメラを用いて記述する。
【００７０】
実施例XIV
アンドロゲン性脱毛症による男性型禿頭症に見舞われた３７歳ヒスパニック系男性が、表３の０．２重量％ビマトプロスト組成物を毛髪が著しくまばらな部分に１日２回適応する。適用の６３日後に、高倍率の細隙灯生体顕微鏡およびコンピューター支援での画像解析により測定すると新たな発毛があることから、発毛増加に気付くであろう。十分な量の発毛が観察された後、患者は０．２重量％ビマトプロスト組成物を１週間に２回だけ適用する。
【００７１】
実施例XV
２９歳の健常な白人女性が、医師により疾患または脱毛状態が診断されなくとも、より多くの毛髪およびより多くの発毛を有することを希望している。患者は、表３の０．３重量％ビマトプロスト組成物を、使用のおよそ３ヶ月後により多くの発毛が観察されるまで、１日１回適用する。患者は該組成物を１週間に１回継続して適用し、発毛増加を保持する。
【００７２】
実施例XVI
毛包変性症候群および関連の脱毛と診断された３５歳のアフリカ系アメリカ人男性が、表３の０．０３重量％ビマトプロスト組成物を適用する。該組成物を午前のシャワー後に１回と夕方に１回の１日２回適用する。適用の４６日後に、発毛が増加していることに気付き、毛包変性症候群の症状が緩和するであろう。患者は、更に６ヶ月間適用を継続する。