(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性汎発性全身性脱毛症（alopecia universalise）、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（opsocionus myoclonus syndrome）、視神経炎、オード甲状腺炎（ord's thyroiditis）、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発筋痛症、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎および白斑からなる群から選択されるＴ細胞媒介性炎症性免疫疾患の治療のための、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる薬剤。
【請求項２】
前記化合物が遊離塩基として投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
接触過敏症、接触皮膚炎、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギーおよびグルテン過敏性腸症からなる群より選択されるＴ細胞媒介性過敏性疾患の治療のための、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる薬剤。
【請求項４】
前記化合物が遊離塩基として投与される、請求項３に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＺＨ２／ＥＺＨ１を阻害する化合物およびＴ細胞媒介性炎症性免疫疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の翻訳後修飾は、受容体からのシグナル伝達、クロマチンリモデリング、および遺伝子転写の調節において非常に重要な役割を担う。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化が含まれる。ＥＺＨ（ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー）１および２は、ポリコーム抑制複合体２（Polycomb Repressor Complex 2）（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットであり、リジンアミノ酸のメチル化を触媒することができるメチル基転移酵素活性を示す（Margueron R、Reinberg D:The Polycomb complex PRC2 and its mark in life. Nature. 2011 Jan 20;469 (7330):343-9）。
【０００３】
ＥＺＨ１およびＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリジン２７をジメチル化またはトリメチル化すること（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２／３）による遺伝子発現のエピジェネティックな長期サイレンシングにおいて非常に重要な役割を担う。ヒストンＨ３は、真核細胞におけるクロマチンの構造にかかわる５つの主要なヒストンタンパク質の１つである。クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡおよびタンパク質の複合的な組み合わせである。それは真核細胞の核の内部に見られ、（凝集した）ヘテロクロマチンと（弛緩した）ユークロマチンに分類される。クロマチンの基本構成要素は、ヌクレオソームであり、その各々は、１４６塩基対のＤＮＡが巻かれている、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４の各２コピーずつからなるヒストン八量体から構成される。クロマチンの機能は、ＤＮＡを小さい体積にパッケージして細胞内に合うようにすること、ＤＮＡを強くして有糸分裂および減数分裂を可能にすること、および遺伝子発現およびＤＮＡ複製を制御する機構として役割を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４に対する一連の翻訳後修飾、最も一般的には、コアヌクレオソーム構造を超えて突出する「ヒストン尾部」内での一連の翻訳後修飾によって制御される。酵素およびアダプタータンパク質のヒストン尾部の翻訳後修飾への結合が、クロマチン動態および遺伝子発現を調節する。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３は、ヒストン脱アセチル化酵素を修飾されたヌクレオソームに動員することによって遺伝子発現を止め、ポリメラーゼＩＩによる転写伸長を止めると考えられている。よって、ＥＺＨ１およびＥＺＨ２の酵素活性の阻害は、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の消失および標的遺伝子の上方調節をもたらす。
【０００４】
ヒストンＨ３修飾のその核の機能にくわえて、ＥＺＨ２は細胞の細胞質におけるアクチン重合につながるシグナル伝達の調節に関係があるとされている（Su IH, Dobenecker MW, Dickinson E, Oser M, Basavaraj A, Marqueron R, Viale A, Reinberg D, Wulfing C, Tarakhovsky A: Polycomb group protein ezh2 controls actin polymerization and cell signaling. Cell. 2005 May 6;121(3):425-36）。アクチン細胞骨格の再構築は、抗原提示細胞をもつＴ細胞または標的細胞の相互作用を促進することによってＴ細胞応答に寄与する。くわえて、アクチンリモデリングは、Ｔ細胞の炎症部位への動員の間のその遊走性および運動性において重要な役割を果たす。ＥＺＨ２タンパク質の画分は、Ｔ細胞の細胞質に限局し、アクチンリモデリングにかかわる低分子量ＧＴＰ結合タンパク質ＶＡＶ１と相互に作用することが見出された。ＥＺＨ２の遺伝子削除によって、ＴＣＲを刺激されたＴ細胞またはＴ細胞−抗原提示細胞インターフェーズにおけるアクチンの重合が結果として損なわれた。さらに、ＥＺＨ２過剰発現によって誘発されたアクチン重合は、ＥＺＨ２のメチル（methy）転移酵素活性に依存した。また、ＥＺＨ２が非存在下では、ＴＣＲに応答したＴ細胞の増殖が弱められた。よって、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の阻害は、Ｔ細胞の活性化を抑制しうる。
【０００５】
成熟Ｔ細胞は、抗原提示細胞による適切な共刺激の存在下で外来ペプチド抗原に応答する。成熟Ｔ細胞は、胸腺における外来抗原に対して特異的なＴＣＲレパートリーの選択、末梢における自己反応性Ｔ細胞クローンの寛容誘導、および制御性Ｔ細胞によるＴ細胞の自己抗原による活性化の制御の結果として、自己および非自己を識別する能力を有する。サイトカインならびに他の可溶性および細胞結合性生成物の異なるセットの発現の結果として、異なる種類の獲得免疫応答を媒介することによって、Ｔ細胞はさまざまな類の病原体に対する防御を提供する。くわえて、成熟Ｔ細胞は、自然免疫系の細胞および非免疫細胞における適切な炎症反応およびエフェクター反応の主要な(principle)増幅因子および誘導因子として作用する。そのような協調した免疫応答は、病原体に対する強力な防御を提供することができる一方で、それはまた、自己抗原および環境抗原ならびに共生微生物に対する望まれない免疫応答に伴う炎症、ならびに病原体に対する免疫応答の副作用として宿主に二次的な損傷をもたらしうる。ＣＤ８Ｔ細胞は、細胞内の病原体をもつ細胞を溶解することができるが、組織の損傷にも寄与し、炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＦＮｇを分泌しうる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、それらのある特定のサイトカイン発現プロフィールに依存する炎症における多様な機能を有することができる。ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞は、細胞内の病原体の排除にとって重要であるが、ＴＮＦおよびＩＦＮｇの発現を通して炎症における非常に重要な役割も担う。また、好中球増加症ならびに組織リモデリングおよび組織修復を媒介する、ＩＬ−１７を発現するＣＤ４＋Ｔｈ１７細胞は、多くの炎症性病態にかかわることが示されている。ＣＤ４＋Ｔｈ２細胞は、気道過敏症、好酸球動員、およびＩｇＥ産生を媒介するＩＬ−１３、ＩＬ−５、およびＩＬ−４を発現することによってアレルギー反応にかかわる。よって、Ｔ細胞活性化は多くの炎症性免疫疾患の中心とみなされている。したがって、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２活性を阻害し、Ｔ細胞活性化を抑制する化合物は、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患の治療に有用であることになる。
【０００６】
がんの治療に有用であるＥＺＨ１／ＥＺＨ２の阻害剤は、ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５３３６、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５３４０、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５３４４に報告されている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法に関し、その方法は、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる。
【０００８】
さらなる面では、本発明は、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療するのに用いる、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００９】
さらなる面では、本発明は、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療するための薬剤の製造における、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤は、Ｔ細胞受容体に誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞増殖を弱める。分裂指数（Division index）は、１０μｇ／ｍＬのαＣＤ３＋２μｇ／ｍＬのαＣＤ２８での刺激の６日後にＣＦＳＥ蛍光によって算出した。データは平均値±平均値の標準誤差として表わす、ｎ＝４。
【図２】ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体に誘導されるエフェクターサイトカイン産生を弱める。サイトカイン産生は、１０μｇ／ｍＬのαＣＤ３＋２μｇ／ｍＬのαＣＤ２８での刺激の７２時間後に測定した。データは平均値±平均値の標準誤差として表わす、ｎ＝４。
【図３】ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体に誘導されるＩＬ−２産生を弱める。ＩＬ−２産生は、１０μｇ／ｍＬのαＣＤ３＋２μｇ／ｍＬのαＣＤ２８での刺激の１８時間後に測定した。データは、平均値±平均値の標準誤差として表わす、ｎ＝４。
【００１１】
表１：ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体に誘導されるエフェクターサイトカイン産生を弱める。サイトカイン産生は、１０μｇ／ｍＬのαＣＤ３＋２μｇ／ｍＬのαＣＤ２８での刺激の７２時間後に測定した。データは、ｐＩＣ５０±ｓｅｍとして表わす；ｎ＝４。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、上記のようにＴ細胞媒介性炎症性免疫疾患を治療する方法に関する。
【００１３】
本発明は、上記のようにＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法に関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法に関する。
【００１５】
【化１】
0006005753.tif 000002
（式中、
ＸおよびＺが、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈまたはハロであり、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、またはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−Ｂ（ＯＨ）２、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
そこにおいて、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの任意のアリールまたはヘテロアリール部分が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、
−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、もしくは−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
各Ｒｃが独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜８員飽和もしくは不飽和環を表わし、ここで、前記環が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２もしくは３つの基によって所望により置換され、ここで、前記環が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合し；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合する、６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。
【００１６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物は、以下のサブグループの１つでさらに定義される上記の方法に関する。
サブグループ（Ｉ）（Ａ）
ＸおよびＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｙが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２、または３つの基によって所望により置換され；
各Ｒｃが独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜８員飽和もしくは不飽和環を表わし、ここで、前記環が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２もしくは３つの基によって所望により置換され、ここで、前記環が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合し；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合する、６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。この特定のサブグループＡのアリールもしくはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または別のアリールもしくはヘテロアリール基が次のとおりである：
【化２】
0006005753.tif 000003
（（１）の式中、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルである）または
【化３】
0006005753.tif 000004
（（２）の式中、
Ｄが、Ｎ、または水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルによって所望により置換されたＣである）または
【化４】
0006005753.tif 000005
（（３）の式中、
ＥがＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化５】
0006005753.tif 000006
（（４）の式中、
Ｊが、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＯである）または
【化６】
0006005753.tif 000007
（（５）の式中、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮ；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化７】
0006005753.tif 000008
（６の式中、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化８】
0006005753.tif 000009
（７の式中、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化９】
0006005753.tif 000010
（（８）の式中、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮであり；およびｎが、０〜２である）または
【化１０】
0006005753.tif 000011
（（９）の式中、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであり、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであり、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）であり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）。
【００１７】
サブグループ（Ｉ）（Ｂ）
ＸおよびＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２、または３つの基によって所望により置換され；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜８員飽和もしくは不飽和環を表わし、ここで、前記環が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２もしくは３つの基によって所望により置換され、ここで、前記環が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合し；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合する、６〜１０員の架橋二環式環系を表わし；
この定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または化合物または別のアリールもしくはヘテロアリール基が次のとおりである：
【化１１】
0006005753.tif 000012
（（１）の式中、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルである）または
【００１８】
【化１２】
0006005753.tif 000013
（（２）の式中、
Ｄが、Ｎ、または水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルによって所望により置換されたＣである）または
【化１３】
0006005753.tif 000014
（（３）の式中、
ＥがＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化１４】
0006005753.tif 000015
（（４）の式中、
Ｊが、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＯである）または
【化１５】
0006005753.tif 000016
（（５）の式中、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮ；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化１６】
0006005753.tif 000017
（６の式中、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化１７】
0006005753.tif 000018
（７の式中、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化１８】
0006005753.tif 000019
（８）
（（８）の式中、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮであり；およびｎが、０〜２である）または
【化１９】
0006005753.tif 000020
（９）
（（９）の式中、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであり、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであり、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）であり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）。
【００１９】
サブグループ（Ｉ）（Ｃ）
Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル（propanaminyl）、ベンジル、または４−ピリジルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはＢｒであり；および
Ｒ６が、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル；１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２−アミノ‐６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ‐５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ‐４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである。
【００２０】
また、本発明は、以下を含む群から選択される化合物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法に関する：
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノ‐３−ピリジニル）−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロブチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロブチル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
メチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンゾエート；
メチル５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ピリジンカルボキシレート；
メチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンエアート；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−ベンジル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
メチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンゾエート；
メチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンゾエート；
メチル５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ピリジンカルボキシレート；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−エチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−フェニル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−ホルミル−３−ピリジニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３，６−ジブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドラピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノ‐２−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［２−アミノ‐６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−アミノ‐４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（３−アミノ‐１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−｛６−［（メチルアミノ）メチル］−３−ピリジニル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（２−メチル−４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−（｛２−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；および（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（２−オキソピペラジン（ピペラジン）−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（２−｛３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
６−［６−（アミノメチル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（３−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］安息香酸；
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］安息香酸；
５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−（｛２−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（２−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
１−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ‐２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドラピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドラピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（３，３−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドラピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンオイック酸；
６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ボロン酸；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−オキセタニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チオ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルエチニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；ならびに
２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
またはその薬学的に（pharmaceuticcaly）許容可能な塩。
【００２１】
本明細書において使用する場合、「所望により」という用語は、その後に記載される事象（複数）が起こることも、起こらないこともあることを意味し、起こる事象（複数）と起こらない事象（複数）の両方を含む。
【００２２】
本明細書において使用する場合、別途規定がない限り、「所望により置換された」という句は、またはその変形は、１つ以上の置換基（substitutent group）での、複数の程度の置換を含む随意の置換を意味する。その句は、本明細書において記載および描写されている置換の重複として解釈されるべきではない。例示的な所望による置換基として、アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、およびニトロが挙げられる。
【００２３】
「独立して」という用語は、１つより多くの置換基が、可能性のある置換基の多くから選択される場合、それらの置換基は同じでも、異なってもよいことを意味する。
【００２４】
「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的反応または医学的反応を生じさせることになる、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受けていない、対応する対象と比較して、疾患、障害の治療、治癒、防止、もしくは寛解の向上、もしくは副作用、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。また、その用語は、その範囲に正常な生理機能を高めるのに効果的な量を含む。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、ある特定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、そこで例えば本明細書において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも１つ最大で８つの炭素原子アルキル基を指す。本発明において有用な、そのような分枝鎖または直鎖アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル、ならびに後ろの５つの直鎖アルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」という用語は、上記アルキルの定義によって示されたとおり、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、例えば−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣ（ＣＨ３）３などを意味する。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、上記アルキルの定義によって示されたとおり、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、例えば−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３などを意味する。
【００２８】
「アシルオキシ」という用語は、上記アルキルの定義によって示されたとおり、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２９】
「アシルアミノ」という用語は、上記アルキルの定義によって示されたとおり、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００３０】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、または−Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００３１】
「アリールアミノ」とは、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（置換アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、または−ＮＨ（置換ヘテロアリール）などを意味する。
【００３２】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）という用語が使用される場合、それは、ある特定の数の炭素原子ならびに少なくとも１つおよび最大で５つの炭素間二重結合を含有する直鎖または分枝炭素水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００３３】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）という用語が使用される場合、それは、ある特定の数の炭素原子、ならびに少なくとも１つおよび最大で５つの炭素間三重結合を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００３４】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基、好適には１〜６つの置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルは、トリフルオロメチルを含む。
【００３５】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは、ある特定の数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。それ故に例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜８つの炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。本発明において有用な、例示的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、ある特定の数の炭素原子および最大で３つの炭素間二重結合を有する非芳香族単環カルボキシシクリック（carboxycyclic）環を指す。「シクロアルケニル」は、例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【００３７】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和または１つ以上の不飽和度を有する、ある特定の数の環原子を含有し、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子置換を含有する非芳香複素環を意味する。そのような環は、所望により１つ以上の他の「複素環式」環（複数）またはシクロアルキル環（複数）に縮合していてよい。本明細書において以下に例を与える。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、別途規定がない限り、芳香族、炭化水素、環系を意味する。環系は、単環式または縮合多環式（例えば二環式、三環式）で、置換または非置換されうる。さまざまな実施態様では、単環アリール環は、Ｃ５−Ｃ１０、またはＣ５−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６であり、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数を指す。Ｃ６環系、すなわちフェニル環が好適なアリール基である。さまざまな実施態様では、多環式環は、二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基は、Ｃ８−Ｃ１２またはＣ９−Ｃ１０である。１０炭素原子を有するナフチル環は、好適な多環式アリール基である。アリールに関する好適な置換基は、別途規定がない限り、「所望により置換された」の定義中に後述されている。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、別途規定がない限り、炭素（複数）および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、芳香族、環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式で、置換または非置換されうる。単環式ヘテロアリール基は１〜４つのヘテロ原子を有しうる一方で、多環式ヘテロアリールは１〜１０つのヘテロ原子を含有しうる。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ、または架橋環連結を含有してもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２つの構成原子を含有しうる。単環ヘテロアリール環は、５〜８つの構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有しうる。例示的なヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールに関する好適な置換基は、別途規定がない限り、「所望により置換された」の定義中に後述されている。
【００４０】
ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２を阻害することによって改善することができ、それによって、例えば、メチル化により活性化される標的遺伝子およびメチル化により抑制される標的遺伝子の発現のレベルを調節したり、シグナル伝達タンパク質の活性を調節したりする、自己免疫および炎症性の病態および疾患の治療または予防の方法が、本明細書において提供される。方法は、本明細書において記載されている薬剤の治療上有効な量を、ヒト、例えばそれを必要とするヒトに投与することを含んでなりうる。
【００４１】
よって、１つの面では、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療するための薬剤の製造における、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（すなわちＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１阻害剤）の使用が提供される。
【００４２】
さらなる面では、ＥＺＨ１および／ＥＺＨ２阻害剤の治療上有効な量を投与することを含んでなる、ヒトにおけるＴ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患の治療の方法が提供される。
【００４３】
炎症は、外傷に対する、一群の血管性、細胞性、および神経性の応答を意味する。炎症は、単球、好中球、および顆粒球などの炎症細胞組織への移動として特徴付けられることができる。これは通常、内皮バリアー機能の減少および組織への浮腫を伴う。炎症は、急性または慢性のいずれかとして分類されることができる。急性炎症は、有害な刺激に対する体の初期応答であり、血液から傷害組織への血漿および白血球の移動の増加によって達成される。生化学的な事象のカスケードが伝播し、傷害組織内の局所血管系、免疫系、およびさまざまな細胞を巻き込んで、炎症反応を成熟させる。長期の炎症は、慢性炎症として知られ、炎症の部位に存在する細胞の種類の漸進的な変化を導き、炎症プロセスから同時に起こる組織の破壊および治癒を特徴とする。
【００４４】
感染症に対する免疫応答の一部として、または外傷に対する急性の応答として起こる場合、炎症は有益であり、通常は自己限定的である。しかし、炎症はさまざまな病態の下で有害な可能性がある。これには、感染体に応えて過剰な炎症が生じることが含まれ、臓器障害および死（例えば、敗血症の場合）につながる可能性がある。そのうえ、慢性炎症は、一般に有害であり、組織への重篤で不可逆的な障害を引き起して、数多くの慢性疾患の根源にある。そのような場合では、外来物質に対する慢性の応答はまた、自己組織に対するバイスタンダー（bystander）障害につながる可能性があるが、免疫応答はしばしば、自己組織（自己免疫）に向けられる。
【００４５】
したがって、抗炎症治療の目的は、この炎症を減じること、存在する場合、自己免疫を阻害すること、および生理的プロセスまたは治癒および組織修復の進行を可能にすることである。
【００４６】
下記に例示されるように、薬剤は、筋骨格系炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖系の炎症、他の炎症を含む、体のいかなる組織および臓器の炎症を治療するのに使用されうる。
【００４７】
筋骨格系炎症は、筋骨格系のいかなる炎症病態、特に手、手首、ひじ、肩、あご、脊椎、首、臀部、膝（knew）、足首、および足の関節を含む骨格関節を冒す炎症病態、ならびに腱などの筋肉を骨に結合させる組織を冒す病態を指す。本発明の化合物で治療されうる筋骨格系炎症の例としては、関節炎（例えば、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風に伴う感染性関節炎、ならびに若年性特発性関節炎）、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎（線維筋痛症）、上顆炎、筋炎、ならびに骨炎（例えば、ページェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎（osteitis fibrosa cystic）を含む）が挙げられる。
【００４８】
眼炎症は、眼瞼を含む眼のいかなる構造体の炎症を指す。本発明において治療されうる眼炎症としては、例えば、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎が挙げられる。
【００４９】
本発明において治療されうる神経系の炎症としては、例えば、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症が挙げられる。
【００５０】
本発明において治療されうる血管系またはリンパ系の炎症としては、例えば、動脈硬化（arthrosclerosis）、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
【００５１】
本発明において治療されうる消化器系の炎症病態としては、例えば、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。
【００５２】
本発明において治療されうる生殖系の炎症病態としては、例えば、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、副睾丸炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、腟炎、外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。
【００５３】
薬剤を使用して、炎症性の構成要素を有する自己免疫の病態を治療しうる。そのような病態としては、急性汎発性全身性脱毛症（alopecia universalise）、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（opsocionus myoclonus syndrome）、視神経炎、オード甲状腺炎（ord's thyroiditis）、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発筋痛症、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
【００５４】
薬剤を使用して、炎症性の構成要素を有するＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療しうる。そのような病態としては、接触過敏症、接触皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病（Celliac disease））が挙げられる。
【００５５】
本発明において処理治療されうる他の炎症病態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎（percarditis）、腹膜炎（peritonoitis）、咽頭炎、胸膜炎、肺臓炎、前立腺炎（prostatistis）、腎盂腎炎、および口内炎（stomatisi）、移植による拒否反応（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば島細胞）、骨髄、角膜、小腸などの臓器、皮膚同種異系移植片、皮膚同種同系移植片、および心臓弁異種移植片（xengraft）、血清病（sewrum sickness）、ならびに移植片対宿主病を含む）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セクザリー症候群（Sexary’s syndrome）、先天性副腎過形成症、非化濃性甲状腺炎、がんに伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支ぜんそく、接触皮膚炎、アトピー性（astopic）皮膚炎、薬物過敏（hypersensistivity）反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎（oiridocyclitis）、網脈絡膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人における白血病およびリンパ腫、小児の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症が挙げられる。
【００５６】
好ましい治療は、移植による拒否反応、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（lupus erythematosis）、慢性肺疾患、および感染性の病態（例えば敗血症）に伴う炎症の治療にいずれか１つを含む。
【００５７】
本発明（inevntion）で用いる化合物の塩は、典型的には薬学的に許容可能な塩であるが、絶対的ではない。「薬学的に許容可能な塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでなりうる。一般には、塩は、薬学的に許容可能な無機酸および有機酸から形成される。好適な酸性塩のより具体例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フミン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイック（aleic）酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック（palmoic）酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイック（teroic）酸塩、タンニン酸塩、などが挙げられる。
【００５８】
他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が挙げられる。
【００５９】
薬学的に許容可能でない他の塩は、本発明に用いる化合物の調製に有用でありうる。シュウ酸塩またはトリフルオロアセテートなどのこれらの塩は、それ自身は薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を得るにあたり中間体として有用な塩の調製に有用でありうる。
【００６０】
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、経直腸、鼻内、局所（頬側、舌下、もしくは経皮）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内）経路による投与に適合されうる。そのような組成物は、任意の薬学の技術分野において公知の方法によって、例えば、式（formal）（Ｉ）の化合物を担体（複数の担体）または賦形剤（複数の担体）と結合させることによって調製しうる。
【００６１】
経口投与に適応した医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用の泡もしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの別個の単位として存在しうる。
【００６２】
カプセル剤は、上記のように、粉末混合物を調製し、成形ゼラチン殻に充てんすることによって作られる。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充てん操作前に、粉末混合物に加えられることができる。また、カプセルが摂取されたときの薬剤の利用可能性を向上するのに、寒天−寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も加えられることができる。
【００６３】
そのうえ、所望の場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に組み込まれることができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。これらの剤形に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、粒化またはスラッギングすること、潤滑剤および崩壊剤を加えること、ならびに錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、化合物、好適には粉末状の化合物を、上記のように希釈剤または基剤と、ならびに所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウムなどの吸収剤と混ぜることによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を加えることで、錠剤成形型打ち機によって粒状にすることができる。次に、滑らかになった混合物は、錠剤に圧縮される。また、本発明に用いる化合物は、自由流動性不活性担体と合わせられ、粒化またはスラッギング工程を経ることなく、錠剤に直接圧縮することもできる。セラックのシーラー、糖または高分子材料のコーティング、およびろうのポリッシュコーティングからなる、透明または不透明の保護コーティングが与えられることができる。染料が、これらのコーティングに加えられ、異なる単位投与量を区別することができる。
【００６４】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液体は、所与の量が式（Ｉ）の化合物のあらかじめ定められた量を含有するように、投与単位剤形（dosage unit form）に調製することができる。シロップは、好適に風味付けされた水溶液に化合物を溶かすことによって調製されることができ、一方でエリキシルは、非毒性アルコール性媒体の使用を通して調製される。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散させることによって製剤化されることができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの風味添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料などを加えられることができる。
【００６５】
必要に応じて、経口投与用の用量単位医薬組成物は、マイクロカプセル化することができる。または、製剤は、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどにコーティングすること、または埋め込むことによって、放出を延長または持続させるように調製することもできる。
【００６６】
直腸投与に適応した医薬組成物は、坐薬としてまたは浣腸剤として提示されうる。
【００６７】
膣内投与に適応した医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提示されうる。
【００６８】
非経口投与に適応した医薬製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および意図される受容者の血液と等張の組成物をもたらす溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性無菌懸濁剤を含む。医薬組成物は、単位投与または複数回投与容器、例えば密閉したアンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を加えることのみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。即時調合注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。
【００６９】
特に上に言及されている成分に加えて、医薬組成物は、当該製剤の種類に鑑みて、当該技術分野において従来から用いられる他の薬剤を含みうり、例えば経口投与に適したものは着香料を含みうることを理解すべきである。
【００７０】
本発明に用いる化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を要する正確な病態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子に依存することになるが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によることになる。しかし、貧血症の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は、一般的には１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／受容者の体重ｋｇの範囲、好適には１日当たり．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であろう。７０ｋｇの成人哺乳動物に対しては、１日当たりの実際の量は好適には７〜７００ｍｇになり、この量を１日当たり単回投与量で与えてもよいが、より一般的には総１日投与量が同じになるように１日当たり何回かの（例えば２、３、４、５、または６回）の副投与量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に対応する量として決定されうる。類似した投与量が上述の他の病態の治療に適切であろうことが想定される。
【００７１】
実験
化学的背景
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェア、例えば、ＩＳＩＳｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ、またはｅＬＮＢによって自動的に命名される。異なるソフトウェアによって作成される化学名がわずかに違う可能性があることを、当業者は理解する。本発明の化合物は、標準的な化学作用を含むさまざまな方法によって作られうる。先に規定されている変数はすべて、他に指示がない限り、先に規定されている意味を持ち続けるであろう。例示的な一般的合成方法を以下に述べ、次いで調製される具体的な本発明の化合物を実施例に示す。
【００７２】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野において公知の方法によって調製されうる。以下に記載のスキームのすべてにおいて、必要な場合、感受性の高い基または反応性の基に対して、化学の一般原則にしたがって保護基が用いられることが十分理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の都合よい段階で除去される。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含む。また、本発明の化合物の完全または部分的に重水素化した形態も、本発明に含まれる。化合物が単一の鏡像異性体であることが望ましい場合、それは、立体特異性合成、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により実施されうる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【実施例】
【００７３】
一般的な実験方法
実験を通して以下の略称が使用され、以下の意味を有する：
ａｑ      水溶液
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（binapthyl）
ｃａ．      約
ＣＤＣｌ３−ｄ      クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ−ｄ４      メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
セライト（登録商標）      珪藻土のセライト社（Celite Corp.）ブランドの登録商標
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ      ジクロロエタン
ＤＣＭ      塩化メチレン
ＤＭＥ      １，２  ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ−ｄ６      ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（carbodimmide）塩酸塩
ｈ      時間
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ      塩酸
ＨＯＡＴ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ      ２−プロパノール
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム
ＫＯＨ      水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ      分
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＳ      質量分析
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム
ＮＭＭ      ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ      Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム（１０重量％）炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２      塩化チオニル
ＳＰｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
【００７４】
以下のガイドラインが、本明細書において記載されている実験手順のすべてに適用される。反応のすべては、他に指示がない限り、オーブンで乾燥したガラス製品を使って陽圧の窒素の下で行われた。指定される温度は、外側（すなわち浴温）の、おおよその温度である。空気および水分の影響を受ける液体は、注射器によって移された。試薬は、受け取ったそのまま使用された。利用された溶媒は、供給業者によって「無水」として記載されたものであった。溶液中の試薬に関して載っているモル濃度は、おおよそであり、対応する標準に対して前滴定することなく使用された。反応のすべては、他に指示がない限り、かくはん子によってかき混ぜられた。加熱は、他に指示がない限り、シリコン油を含有する熱浴を使用して行われた。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）によって行われた反応は、バイオタージＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０計測器と、バイオタージマイクロウェーブＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）ならびにセプタムおよび蓋を使用して行われた。溶媒およびイオン電荷に基づいて利用した照射レベル（すなわち高、標準、低）は、供給業者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２‐プロパノールを使用して行われた。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、無水のグレードであり、互いに代替可能的に使用された。「真空下で」または「減圧下で」除去されると記載された溶媒は、回転蒸発によってそのようにされた。
【００７５】
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯゴールドシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ計測器、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０計測器、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたバイオタージＳＰ１計測器のいずれかを使用して実施された。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、ＹＭＣ‐ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ‐Ａ７５×３０ｍｍ）を固相として使用して行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分、Ａ（アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水‐０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配、Ａ（１０分）の移動相と、２１４ｎＭでのＵＶ検出を利用した。
【００７６】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、オンタリオ州、カナダ）を、陽イオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化を使用して操作した。霧化ガスは、ゼロエアジェネレーター（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、マサチューセッツ州、米国）から発生させ、６５ｐｓｉで送られ、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送られる高純度の窒素であった。エレクトロスプレー針に印加された電圧は、４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマス（ｓｔｅｐ  ｍａｓｓ）を使用してプロファイルデータを集めて０．５ｓｃａｎ／秒の速度で走査した。
【００７７】
方法Ａ、ＬＣＭＳ
Ｖａｌｃｏ１０口注入バルブに注入を行うハミルトン１０ｕＬ注射器を備えたＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ノースカロライナ州）を使用して、試料を質量分析計に導入した。ＨＰＬＣポンプは、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ‐１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、メリーランド州）であり、０．３ｍＬ／分、３．２分で４．５％のＡから９０％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は、Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラムの寸法は、１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによるものであった。
【００７８】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ
別法としては、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析ＨＰＬＣシステムを使用し、１ｍＬ／分および２．２分で５％のＡから１００％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は、粒径３．５μｍをもつＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラムの寸法は、２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによるものであった。
【００７９】
方法Ｃ、ＬＣＭＳ
別法としては、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を装備したＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００を使用した。ＨＰＬＣは、カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ‐１２００シリーズＵＰＬＣシステムで、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液で溶離して行った。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で行った。
【００８０】
１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ計測器を使用して４００ＭＨｚで記録し、再処理用にＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖ．１０を使用した。示される多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｘｔ＝セクステット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットなどであり、ｂｒはブロードなシグナルを示す。特に断りのない限り、ＮＭＲはすべてＤＭＳＯ中。
【００８１】
分析用ＨＰＬＣ：４．５×７５ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＸＤＢ‐Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備え、２ｍＬ／分およびＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分の勾配および１分の保持を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析クロマトグラフィーシステムで、生成物を分析した。
【００８２】
式（Ｉ）の合成物は、スキーム１に従うか、類似した方法によって作ることができる。塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下でハロゲン化アルキルを用いるか、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリドおよび塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下でアルコールを用いて、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（Ｉ）をアルキル化して、式ＩＩの化合物を得る。塩基水溶液を用いるエステルの鹸化によって、式ＩＩＩの化合物を得て、それを、標準ペプチドカップリング試薬（例えばＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＮＭＭ）を利用して、さまざまなアミノメチルピリドンＩＶに結合して、式Ｖの化合物を得る。さまざまなボロン酸（またはボロン酸エステル）とＶとの、パラジウム媒介クロスカップリングによって、式ＶＩの化合物を得る。
スキーム１
【化２０】
0006005753.tif 000021
【００８３】
以下の例は例示目的にすぎず、本発明の範囲を限定するとを意図しない。化合物は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ソフトウェア［Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．、（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、トロント、カナダ（http://www.acdlabs.com/products/name_lab/）］を使用して命名された。
【００８４】
実施例１
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２１】
0006005753.tif 000022
【００８５】
１ａ）メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化２２】
0006005753.tif 000023
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド中の固体メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）溶液（２５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１７３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間撹拌し、その時点で２−ブロモプロパン（０．５５４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応を室温に温め、一晩維持した。ＬＣＭＳにより約２５％の出発材料が残っていることが示された。反応を４５℃で４時間加熱したが、さらなる変換は認められなかった。反応容器を氷浴に戻し、１５分間撹拌した。次に過剰のＮａＨ（６０％）を加え、１０分間撹拌し、次に２−ブロモプロパン（過剰）を加えた。氷浴を除去し、反応を１時間撹拌した。反応体積の約半分を真空下で除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注いだ。これをエーテル（２×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；勾配Ｂ：５〜２５％、Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチル）による精製によって、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。
【００８６】
１ｂ）６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化２３】
0006005753.tif 000024
メタノール中（１５ｍＬ）のメチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．７５６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を注射器によって（２分かけて）滴下して加えた。溶液を室温で２時間維持した、その時点でＬＣＭＳはわずか１２％の生成物への変換を示した。次に、１．５ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨを加え、溶液を一晩室温で維持した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。真空下で揮発性物質を除去し、水に残留物を溶かし、１Ｍ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化した（固体が沈殿した）。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、真空下で濃縮し、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。
【００８７】
１ｃ）６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２４】
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ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．７１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．５７５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５１４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．７２４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１．１０７ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を注射器によってすばやく加えた。固体をゆっくりと溶解し、反応を一晩室温で維持した。反応を、氷−水（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌し、次に１０分間静置した。固体をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、１５分間空気乾燥し、次に真空オーブン中で４５℃にて４時間乾燥して、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．８２ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 6 H) 2.09 - 2.15 (m, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.82 (quin, J=6.63 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.86 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.31 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.55 (br. s., 1 H). MS(ES) [M+H]+ 416.0
【００８８】
実施例２
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２５】
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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（０．０８７ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（三塩基性）（０．１５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、その時点でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２９ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を密閉して、１００℃で２時間加熱した。次に、反応を室温に冷やし、一晩静置し、その時点でそれをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｉｓｃｏゴールドシリカカラム；勾配Ｂ：５〜９０％；Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：メタノール中２Ｍアンモニア含有１０％クロロホルム）による残留物の精製によって、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 6 H) 2.38 - 2.46 (m, 4 H) 3.49 - 3.57 (m, 4 H) 4.37 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.86 - 4.98 (m, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H) 8.28 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.55 (s, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 513.3
【００８９】
実施例３−必須の４−アミノメチルピリドンおよび６−置換−４−インドールカルボキシレートから出発して、実施例１および２について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によってｘｘを調製した。ルーチンな変形としては、鈴木型カップリングに関する臭化物とボロン酸カップリングパートナー（coupling partner）を逆にすること、またはボロン酸エステルがインサイチュ（in situ）で形成されるワンポット法を使用することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
【表１】
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【００９１】
実施例２６４
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２６】
0006005753.tif 000153
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．５５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、内容物をアルゴンで３０分間脱気した。その後ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、再度内容物をアルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を、還流状態で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、および濃縮して、粗生成物（２．８ｇ）を得た。粗化合物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、さらに得られた生成物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレーションして、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．２ｇ、５０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.493 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.092 (s, 3H), 2.286 (s, 3H), 2.409 (s, 3H), 2.424 (s, 3H), 2.632 (s,  4H), 3.621 (s, 4H), 4.603-4.685 (m, 3H), 5.880 (s, 1H), 6.606 (d, J = 8.8 Hz ,1H), 7.016 (s, 1H), 7.261 (s, 1H), 7.433 (s, 1H), 7.675 - 7.704 (dd, J = 9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.425 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.699 (brs, 1H); LCMS (ES+):  525.23 [M-H]
【００９２】
実施例２６５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２７】
0006005753.tif 000154
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１．９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ），１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（１．２７７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（２．８１ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬ圧力容器に入れ、それに続いて、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）を加えた。懸濁液を撹拌し、Ｎ２下で１５分間脱気した（エマルション）。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３６１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、２分間脱気した。反応フラスコを密閉し、内容物を、還流状態で２時間加熱した。懸濁液をろ過し、ジオキサンを真空下で除去した。結果として得られた油を、３００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水とに分配し、層を分離した。脱色炭を加え、１０分後、有機層をシリカのショートパッドを通してろ過した。３００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加え、ＮａＯＨで（ｐＨ〜９に）中和した。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物をジエチルエーテル中に懸濁し、ろ過した。標題化合物を、黄色の固体として単離した（９５０ｍｇ、収率４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (br. s., 1H), 8.52 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 5.05 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.53, 8.84 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.85 (quin, J = 6.63 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.49 - 3.63 (m, 4H), 2.81 - 3.02 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.57 Hz, 6H); LCMS = 513.3 (MH+)
【００９３】
実施例２６６
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２８】
0006005753.tif 000155
反応フラスコに、６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１．３３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１．２１３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８７５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２３３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を順に加え、それに続いてＤＭＳＯ（３０ｍＬ、注射器によって）を、次にＮ−メチルモルホリン（１．８８６ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ、注射器によって）を加えた。内容物を密閉し、室温で撹拌し、固体を徐々に溶解した。内容物を、室温で３２時間撹拌し、次に２２０ｍＬの氷−水に、撹拌しながらゆっくりと希釈した。内容物を１０分間撹拌し、次にさらに１０分間放置した。内容物をろ過し、ろ過した固体をさらに水（５０ｍＬ）で洗浄した。次に固体を１０分間風乾し、次に真空オーブン中で５０℃で計２３時間乾燥した。生成物を１．７５ｇ（８７％）集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.77 (dq, J=10.29, 7.09 Hz, 2H), 2.12 (d, J=9.09 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.30 (d, J=5.05 Hz, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.99 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.25 (t, J=4.93 Hz, 1H), 11.49 (br. s., 1H); LCMS = 444.1 (MH+)
【００９４】
実施例２６７および２６８
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（実施例２６７）および（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（実施例２６８）
【化２９】
0006005753.tif 000156
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（ラセミ混合物、１．９ｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＵＶ検出：２４０ｎＭ、流速：１００ｍＬ／分、Ｔ＝２０℃、溶離液：６０：４０：０．１  ｎ−ヘプタン：エタノール：イソプロピルアミン（無勾配））によって分離した。実験各々について、１００ｍｇのラセミ化合物を、数滴のイソプロピルアミンとともに加えて、３０体積（３．０ｍＬ）の温エタノールに溶かした。計１９回の実験を行った。ベースライン分解が実験各々に観察された。８．３〜１０．１分に溶出した異性体を、白色の固体として集め（以下の濃度）、それを５０℃で乾燥し（＜５ｍｍＨｇ）９０１ｍｇを得て、Ｓ異性体＊であることを決定した（実施例２６７；キラルＨＰＬＣ：＞９９．５％ｅｅ（Ｒ異性体は検出されず）。１０．８〜１３．０分に溶出した異性体を、白色の固体として集め（以下の濃度）、それを５０℃で乾燥し（＜５ｍｍＨｇ）８６５ｍｇを得て、Ｒ異性体＊であることを決定した（実施例２６８；キラルＨＰＬＣ：９９．２％ｅｅ；Ｓ異性体は０．４％検出された）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、親ラセミ体と一致した。＊絶対配置は、光延反応を介して、対応する市販のホモキラルアルコールから各鏡像異性体を独立して合成することによって決定された。立体化学的（sterochemical）分析もまた、振動円偏光二色性（ＶＣＤ）分析と一致した。
【００９５】
実施例２６９
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３０】
0006005753.tif 000157
反応バイアルに、６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．１２７ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（三塩基性）（０．２８７ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を順に加え、それに続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、脱気しながらＮ２下で１０分間撹拌し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉し、９５℃の熱ブロックに置き、１．５時間撹拌した。内容物を加熱から外し、室温に冷やした。反応バイアルの底部からピペットによって、水層を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、それに続いて、チオール−３ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ樹脂およびシリカゲルを各々０．２ｇ加えた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をハイバック（hi-vac）で１時間乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー（ドライロード（dry loaded）、溶離液：Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中の２Ｍアンモニア）、勾配Ｂ：８〜９５％）によって精製した。得られた固体をＴＢＭＥから濃縮し、真空オーブン中で４５℃で１８時間乾燥した。生成物を１２９ｍｇ（７０％）集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.80 (dq, J=10.07, 7.08 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.14 - 2.19 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.76 - 2.85 (m, 4H), 3.41 - 3.49 (m, 4H), 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2H), 4.54 - 4.67 (m, 1H), 5.87 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.26 (s
, 1H), 7.73 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1H), 8.16 (t, J=5.05 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H),11.48 (br. s.,1H) ; LCMS MH+ =527.3
【００９６】
実施例２７０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３１】
0006005753.tif 000158
３０ｍＬマイクロウェーブバイアル（microwave vial）に、（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（８５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（０．３３８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素を泡立てることによって、混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．７０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉した。混合物を、１４０℃で１０分間照射した（マイクロ波）。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ろ過した。ろ液を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として９１ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.78 (m, 3H), 1.37 - 1.44 (m, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 4H), 3.41 - 3.49 (m, 4H), 4.35 (d, J=5.31 Hz, 2H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1H), 8.16 (t, J=5.05 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H); LCMS: 527.8 (MH+)
【００９７】
実施例２７１
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３２】
0006005753.tif 000159
３０ｍＬマイクロウェーブバイアルに、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（８５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（０．３３８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素を泡立てることによって、混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．７０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉した。混合物を、１４０℃で１０分間照射した（マイクロ波）。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ろ過した。ろ液を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として９０ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (m, 3H), 1.41 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.81 (td, J=7.14, 2.91 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 - 2.20 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.77 - 2.83 (m, 4H), 3.41 - 3.49 (m, 4H), 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1H), 8.16 (t, J=5.05 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.27 Hz, 1H); LCMS: 527.7 (MH+)
【００９８】
実施例２７２
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３３】
0006005753.tif 000160
反応バイアルに、６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン−塩酸塩（０．１３１ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（三塩基性）（０．２８７ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を順に加え、それに続いて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を加えた。ヘプタン懸濁液を、脱気しながらＮ２下で１０分間撹拌し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉し、９５℃の熱ブロックに置き、１．５時間撹拌した。内容物を加熱から外し、室温に冷やした。反応バイアルの底部からピペットによって、水層を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、それに続いて、チオール−３ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ樹脂およびシリカゲルを各々０．２ｇ加えた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をハイバックで１時間乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー（ドライロード）、溶離液：Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中の２Ｍアンモニア）、勾配Ｂ：８〜９５％）によって精製した。得られた固体をＴＢＭＥから濃縮し、真空オーブン中で４５℃で１８時間乾燥した。生成物を１１６ｍｇ（６５％）集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.82 (dq, J=9.85, 7.16 Hz, 2H), 2.08 - 2.12 (m, 3H), 2.15 -2.21 (m, 9H), 2.24 (s, 3H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.36 -7.44 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.76 (
d, J=1.26 Hz, H), 8.21 (t, J=5.05 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H) ; LCMS M+H=499.3
【００９９】
実施例２７３
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３４】
0006005753.tif 000161
ＤＭＦ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン，ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０分間撹拌した。炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、不溶性の混合物を、１５０℃で１５分間照射した（マイクロ波）。内容物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルに前吸収し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、勾配、ＤＣＭ中０〜８０：２０：２）を使用して精製した。まず、単離した生成物を、若干のヘキサンとともにＥｔＯＡｃで処理した。次に、生成物をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（３０×１００  Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８カラム、溶離液：１０〜８０％  ０．１％ＴＦＡを含む水のＭｅＣＮの勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒の大部分を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。析出した固体をろ過し、１５分間風乾し、真空オーブン（vaccum-oven）中で一晩乾燥した。固体生成物を８７ｍｇ（７５％）集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br. s., 1 H), 8.23 (t, J=4.67 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 4.35(s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 9 H), 2.11 (s, 3 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.41 (d, J=6.57 Hz, 3 H), 0.74 (t, J=7.33 Hz, 3 H); LCMS: 499.4 (MH+)
【０１００】
実施例２７４
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３５】
0006005753.tif 000162
ＤＭＦ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分間撹拌した。炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、不溶性混合物を１５０℃で１５分間照射した（マイクロ波）。内容物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルに前吸着し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、勾配  ＤＣＭ中０〜８０：２０：２）を使用して精製した。まず、単離した生成物を、若干のヘキサンとともにＥｔＯＡｃで処置した。次に、生成物をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（３０×１００  Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８カラム、溶離液：０．１％ＴＦＡを含む水のＭｅＣＮの勾配１０〜８０％）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒の大部分を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。析出した固体をろ過し、１５分間風乾し、真空オーブン中で一晩乾燥した。固体生成物を８５ｍｇ（７５％）集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 1 H) 8.21 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m,2 H) 7.41 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 4.36 (s, 1 H) 4.35 (s, 1 H) 3.49 (br. s., 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.19 (d, J=8.84 Hz, 9 H) 2.11 (s, 3 H) 1.77 - 1.88 (m,2 H) 1.41 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 0.74 (t, J=7.33 Hz, 3 H); LCMS: 499.4 (MH+)
【０１０１】
実施例２７５
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３６】
0006005753.tif 000163
３０ｍＬマイクロウェーブバイアルに、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（６５．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（０．２６３ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素を泡立てることによって、混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．４５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉した。混合物を、１４０℃で１０分間照射した（マイクロ波）。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ろ過した。逆相ＨＰＬＣ（溶離液：２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して、ろ液を精製して、７２ｍｇの生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.65 - 1.89 (m, 6H), 2.08 - 2.19 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.76 - 2.84 (m, 4H), 3.40 - 3.48 (m, 4H), 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1H), 8.15 (t, J=5.05 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.53 Hz, 1H); LCMS: 539.8 (MH+)
【０１０２】
Ｂｏｃ保護アミンを含有するボロン酸（またはボロン酸エステル）から上記のように調製した例が幾つかあった。これらの例では、標題化合物を得るのに、Ｂｏｃ−保護基の除去を必要とした。
【０１０３】
実施例２７６
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３７】
0006005753.tif 000164
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛５−［１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処置し、ろ過した。固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５１ｍｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (m, 3 H), 1.47 (d, J=4.00Hz, 6H), 1.53 - 1.60 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.89 - 2.98 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 4 H),  4.40 (d, J=5.05 Hz, 2 H),  4.93 (quin, J=6.63 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H),  8.28 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H). MS: (M+H)+=527.2
【０１０４】
必須のＮ−Ｂｏｃ保護材料から出発して、実施例２７６について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例２７７〜２８５を調製した。
【０１０５】
【表２】
0006005753.tif 000165
0006005753.tif 000166
0006005753.tif 000167
0006005753.tif 000168
0006005753.tif 000169
【０１０６】
アルキルエステルを含有するボロン酸（またはボロン酸エステル）から上記のように調製した例が幾つかあった。これらの例では、対応するカルボン酸を得るのに、Ｂｏｃ−保護基の除去を必要とした。
【０１０７】
実施例２８６
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］安息香酸
【化３８】
0006005753.tif 000170
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．０３１ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で１２時間加熱し、その時点でそれを周囲温度まで放冷し、酸性の氷水で処理して、ｐＨを６にもっていった。固体をろ過し、水および酸性の（ｐＨ２）氷水：ＭｅＯＨの８：２混合物で数回洗浄した。逆相ギルソン（Gilson）ＨＰＬＣ（１０〜８０％、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム  ７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム  ７分）による精製によって、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３９．５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (br. s., 1 H) 11.48 (br. s., 1 H) 8.23 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.87 - 7.94 (m, 4 H) 7.38 (s, 1 H) 7.32 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 4.91 (quin, J=6.63 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.44 (d, J= 6.57 Hz, 6 H). MS(ES) [M+H]+ 486.1
【０１０８】
必須のアルキルエステルから出発して、実施例２８６について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例２８７〜２８８を調製した。
【０１０９】
【表３】
0006005753.tif 000171
0006005753.tif 000172
【０１１０】
実施例２８９
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３９】
0006005753.tif 000173
Ｎ２雰囲気下でフラスコに、１０％パラジウム炭素（０．０２８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）（触媒を湿らすため）を加えた。次に、フラスコを６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）で満たした。懸濁液をＮ２下で撹拌し、次に排気して、Ｈ２（バルーン）で再充てんし、一晩撹拌した。次に、反応をＮ２下に戻し、１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈した。セライトを加え、混合物を１５分間撹拌し、セライトのパッドを通してろ過した、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）に溶かし、ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×７５ｍｍ；勾配Ｂ：１５〜７５％；Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。結果として生じた残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶かし、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネート樹脂（１．５ｇ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、セライトを通してろ過し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、メチル−ｔ−ブチルエーテルで処理した。溶媒をＮ２流によって除去し、固体を真空オーブン中で４５℃、１８時間乾燥して、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 6 H) 2.09 - 2.15 (m, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 4.35 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.79 (quin, J=6.63 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.84 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.39 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 11.54 (br. s., 1 H). MS(ES) [M+H]+ 338.6
【０１１１】
必須の６−ハロインドール、アルケン、またはＣＢｚ保護アミンから出発して、実施例２８９について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例２９０〜２９５を調製した。
【０１１２】
【表４】
0006005753.tif 000174
0006005753.tif 000175
0006005753.tif 000176
【０１１３】
実施例２９６
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４０】
0006005753.tif 000177
Ｎ２流の下で、バイアルに、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０８４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（sodium methanesulfinate）（０．０５６ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレン（dimethyletylene）ジアミン（０．０５３ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。深青色の反応物を５分間撹拌し、次に６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１２０℃で３時間加熱し、その時点でそれを水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を３０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２×）（エマルションを破壊するために温める必要あり）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２グラム  Ｉｓｃｏゴールドシリカカラム；勾配Ｂ：５〜８５％；Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）による残留物の精製によって、１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（８３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率７９％）を、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1 H), 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 4.34 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.52 (tt, J=7.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.09 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H). MS(ES) [M+H]+427.8
【０１１４】
必須の６−ブロモインドールから出発して、実施例２９６について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例２９７〜３０２を調製した。
【０１１５】
【表５】
0006005753.tif 000178
0006005753.tif 000179
0006005753.tif 000180
【０１１６】
スキーム２
【化４１】
0006005753.tif 000181
【０１１７】
実施例３０３
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４２】
0006005753.tif 000182
【０１１８】
ａ）４−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化４３】
0006005753.tif 000183
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１８２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。２−ブロモプロパン（０．５３３ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。次に、反応を１０％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を精製し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、白色の固体として標題化合物（４６０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ ppm 1.56 - 1.61 (m, 6 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 6.65 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.45 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H). MS: (M+H)+=306.2
【０１１９】
ｂ）１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化４４】
0006005753.tif 000184
１０−ｍＬマイクロウェーブチューブに、４−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（３３０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１４６ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、および水（０．０４０ｍＬ）を加え、Ｎ２を泡立てることによって、混合物を５分間脱気した。ｓ−Ｐｈｏｓ（４８．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の固体として標題化合物（２１０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.61 (m, 6 H), 4.79 (spt, J=6.69 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H). MS: (M+H)+=253.2
【０１２０】
ｃ）１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化４５】
0006005753.tif 000185
エタノール（５ｍＬ）中の１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で一晩加熱した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して〜ｐＨ４にした。沈殿物をろ過によって集め、高真空下で乾燥して、標題化合物（１６７ｍｇ、８６％）を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.60 (m, 6 H), 4.96 - 5.13 (m, 1 H), 7.11 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.89 - 8.05 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 13.15 (br. s., 1 H). MS: (M+H)+=272.0
【０１２１】
ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４６】
0006005753.tif 000186
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（４１．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０．１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５６．５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。沈殿物をろ過によって集め、高真空下で乾燥して、標題化合物（３９ｍｇ、６３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (m, 6 H), 2.13 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.36 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.99 (dt, J=13.20, 6.66 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 6.98 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.45 (t, J=4.93 Hz, 1 H), 11.56 (s, 1 H). MS: (M+H)+=406.1
【０１２２】
実施例３０４
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４７】
0006005753.tif 000187
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドに関して記載されている手順を使用して、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=8.00 Hz 3 H), 1.39 - 1.63 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H), 4.39 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.99 (dt, J=13.26, 6.76 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.98 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.44 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 11.57 (s, 1 H). MS: (M+H)+=434.1
【０１２３】
スキーム３
【化４８】
0006005753.tif 000188
【０１２４】
実施例３０５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４９】
0006005753.tif 000189
【０１２５】
ａ）６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化５０】
0006005753.tif 000190
１０−ｍＬマイクロウェーブチューブに、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ピペリジニル）メタンアミン（５２．８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（７１．４ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間脱気した。ショーロ（Choro）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（１１）Ｍｅ−ｔ−ブチルエーテル付加物（１３．９６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉した。２０時間撹拌しながら、混合物を９８℃で撹拌した。次に、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＡＸＩＡ；３０×１００ｍｍ  ５ミクロン；（３０ｍＬ／分、７％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸〜３７％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を使用して、残留物を精製して、標題化合物（６５ｍｇ、５４％）を黄白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 1.58 - 1.71 (m, 1 H), 1.82 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 10 H), 2.66 (td, J=11.94, 1.89 Hz, 2 H), 3.57 - 3.71 (m, 2 H), 4.70 (quin, J=6.63 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.60, 1.52 Hz, 2 H). MS: (M+H)+=358.2
【０１２６】
ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化５１】
0006005753.tif 000191
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（４２．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９５ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４７．２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６６．５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＡＸＩＡ；３０×１００ｍｍ  ５ミクロン；３０ｍＬ／分、８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸〜３８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を使用して精製して、標題化合物（５２ｍｇ、５５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.26 (m, 2 H), 1.35 - 1.41 (m, 6 H), 1.57 - 1.71 (m, 1 H), 1.80 (d, J=11.12 Hz, 2 H), 2.10 (d, J=10.36 Hz, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 - 2.33 (m, 8 H), 2.57 - 2.72 (m, 2 H), 3.61 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 6.69 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H). MS: (M+H)+=492.1
【０１２７】
必須のアミンを使用して、実施例３０５について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例３０６〜３１７を調製した。
【０１２８】
【表６】
0006005753.tif 000192
0006005753.tif 000193
0006005753.tif 000194
0006005753.tif 000195
0006005753.tif 000196
0006005753.tif 000197
【０１２９】
スキーム４
【化５２】
0006005753.tif 000198
【０１３０】
実施例３１８
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  （６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５３】
0006005753.tif 000199
【０１３１】
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
0006005753.tif 000200
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ−エタノール（３２０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９４８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）混合物に、ＤＥＡＤ（６２０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム中の２％ＭｅＯＨで溶出することによるカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、６０％）を無色のガムとして得た。LCMS (ES+): m/z= 305.36[M+H]
【０１３２】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化５５】
0006005753.tif 000201
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を還流状態で５時間加熱し、その時点でＴＨＦを減圧下で除去した。残りの混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ〜６）、クロロホルム中の１０％ＭｅＯＨで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に使用した。LCMS (ES+): m/z= 291.30 [M+H]
【０１３３】
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５６】
0006005753.tif 000202
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）および３−アミノメチル−６−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温め、１６時間撹拌し、その時点でそれをで水（２０ｍＬ）希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、クロロホルム中の３％ＭｅＯＨで溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（１２０ｍｇ、１９％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92-0.88 (t, 3H), 1.43-1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.56 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 4.11-4.09 (t, 2H), 4.36-4.34 (d,  J = 4.8 Hz, 2H), 4.76-4.73 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.74-6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.43-7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.10-8.07 (bs, 1H), 11.55 (bs, 1H). LCMS (ES+): m/z= 453.23[M+H]
【０１３４】
必須のアルコール（光延反応）およびアミノメチルピリドンを使用して、実施例３１８について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例３１９〜３２０を調製した。
【０１３５】
【表７】
0006005753.tif 000203
【０１３６】
実施例３２１
１−イソプロピル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５７】
0006005753.tif 000204
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（２−｛１−イソプロピル−４−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ；実施例ｘｘの手順に従って調製した）の撹拌した溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、結果して生じた水層をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性（ｐＨ〜８）にし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、１−イソプロピル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（４８ｍｇ、２０％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (t, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.57 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.45-2.2 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.75 (t, 4H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 11.58 (bs, 1H). LCMS (ES+): m/z= 494.57[M+H]
【０１３７】
スキーム５
【化５８】
0006005753.tif 000205
【０１３８】
実施例３２２
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化５９】
0006005753.tif 000206
【０１３９】
ａ）４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化６０】
0006005753.tif 000207
１００ｍＬ丸底還流冷却器を使用して、ＰＣｌ５（６．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、および３０ｍＬＣＨＣｌ３（乾燥）を５分間撹拌した（参照:Heterocycles, vol. 60, No. 6, 2003, 1461-1468)。４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。熱い間に反応をクエンチし、１００「ｇ」氷、２４ｍＬのＮＨ４ＯＨが入った１Ｌビーカーに注ぎ、紙によるｐＨは８〜９であった。５分間撹拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。固体をエタノールに懸濁し、ろ過し、エタノールで洗浄した。４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１．７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 6.53 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) MS(ES) [M+H]+ 168.9
【０１４０】
ｂ）４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化６１】
0006005753.tif 000208
１０ｍＬマイクロウェーブバイアルに、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、次にエチルアミン（５．５６ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。濃ＨＣｌを一滴を加え、バイアルにキャップをし、反応をマイクロ波で１２０℃、１時間処理した。反応を冷やし、固体をろ過し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 11.05 (br. s., 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 5.78 (br. s., 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 1.10 (t, J=7.07 Hz, 3 H) MS(ES) [M+H]+ 177.8
【０１４１】
ｃ）１，１−ジメチルエチル｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート
【化６２】
0006005753.tif 000209
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｎ２下で４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を固体として加え、次にメタノール（５０ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷やした。次に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１０ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。塩化ニッケル六水和物（３３５ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）固体を加え、それに続いてＮａＢＨ４（７４７ｍｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を固体として加えた（黒変し、ガス発生があるので、３つの部分で、部分間は１分あける）。添加して０℃での〜１０分間の撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、注射器によって、反応をジエチレントリアミン（０．６１３ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物は２０分間撹拌し続けた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×）。有機層を真空下で固体に濃縮した。固体を５％ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）とともに撹拌し、次にろ過した。固体を５％ＭｅＯＨ／水および水で洗浄し（２×）、乾燥して、１，１−ジメチルエチル｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（５００ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 10.64 (br. s., 1 H) 7.08 (br. s., 1 H) 6.25 (br. s., 1 H) 5.64 (s, 1 H) 3.96 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.14 (t, 3 H) [M+H]+ 282.5
【０１４２】
ｄ）６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６３】
0006005753.tif 000210
５０ｍＬ丸底中に、１，１−ジメチルエチル｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸塩（５００ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０．００ｍＬ）を加えた。ＴＦＡ（１．０９５ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは脱保護を示した。反応を蒸発させ、ＤＣＭから蒸発させた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）を丸底に加え、それに続いて６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（１．１７２ｍＬ、１０．６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３６３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５１１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。反応を室温で１２時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、１０分間静置し、ろ過した。水（１０ｍＬ）で固体を洗った。逆相ギルソンＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム  ７分）による固体の精製によって、０．１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、蒸発させ、水から沈殿した後、所望の生成物を白色の固体として得た。６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、収率２９．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 10.70 (s, 1 H) 8.87 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 2 H) 6.89 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.71 (m, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 4.82 (m, 1 H) 4.34 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 1.43 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.18 (t, 3 H) MS(ES) [M+H]+ 445.1
【０１４３】
ｅ）Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６４】
0006005753.tif 000211
２０ｍＬマイクロウェーブバイアルに、６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、および１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（５９．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．６７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４５．３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、反応を１時間８５℃に加熱した。反応を冷やし、蒸発させた。材料をメタノール／ＤＭＳＯに溶かし、アクロディスク（acrodisk）を通してろ過し、逆相ギルソンＨＰＬＣ（５〜８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム  ７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム、６分）によって精製した。所望の画分を集め、０．１Ｎ  ＮａＯＨから蒸発させ、所望の生成物Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 10.68 (s, 1 H) 8.89 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.60 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 2 H) 5.66 (s, 1 H) 4.85 - 4.98 (m, 1 H) 4.39 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.63 (br. s., 4H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 2.7 (bs, 4 
H) 2.08 (s, 3 H) 1.47 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.20 (t, 3 H). MS(ES) [M+H]+ 542.4
【０１４４】
必須のアミンを使用して、実施例３２２について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例３２３〜３２４を調製した。
【０１４５】
【表８】
0006005753.tif 000212
【０１４６】
実施例３２５
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６５】
0006005753.tif 000213
【０１４７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
【化６６】
0006005753.tif 000214
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．４４ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．２１ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ遊離塩基（０．２５ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、次に真空下で蒸発させて乾燥した。残りをシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．８１ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 9.42 (s, 1 H), 8.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 545.2 [M+H]+
【０１４８】
ｂ）Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６７】
0006005753.tif 000215
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．８０ｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＴＭＳＩ（０．５０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。還流冷却器を取り付け、反応をＮ２でパージし、７０℃で加熱した。３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した（純度８９％と、唯一の他の不純物としておそらくヨウ化された副生成物１１％）。１時間後、反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。鮮明な茶色の溶液を、真空下で蒸発させて乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した（形成した沈殿はろ過して除いた）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−１０ｇ、０〜７％（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））による精製によって、生成物Ｎ−（（６−アミノ‐４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５９．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率９．４％）を白色の固体として得た。注記：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液での洗浄中にろ過して除いた沈殿は、生成物を含有することが後に示された。この固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、さらなる生成物をオフホワイト色の固体として得た（６０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、９５％、ＬＣＭＳによる純度１００％）。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 10.59 (br. s., 1 H), 8.13 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.83 (br. s., 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.74 (dt, J = 6.6, 13.3 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(
ES)+ m/e 431.1 [M+H]+
【０１４９】
必須のアミンを使用して、実施例３２５について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例３２６〜３３４を調製した。
【０１５０】
【表９】
0006005753.tif 000216
0006005753.tif 000217
0006005753.tif 000218
0006005753.tif 000219
【０１５１】
実施例３３５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６８】
0006005753.tif 000220
【０１５２】
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化６９】
0006005753.tif 000221
６−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７０．８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（５９．８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を、マイクロウェーブバイアルを加え、１０分間脱気した。Ｐｄ  ＸＰｈｏｓ（１０．４５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間１００℃に加熱した。濃縮して、ＤＣＭおよび水を加えた。ろ過して、相を分配した。ＤＣＭで水相をさらに２回抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ロータリーエバポレーターでＤＣＭを蒸発させて除いた。残留物を、バイオタージ（０％〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製した。２８ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.16 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 1.44 - 1.57 (m, 15 H), 2.06 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.87 - 3.36 (m, 3 H), 3.57 (s, 1 H), 3.86 - 4.30 (m, 3 H), 4.50 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 4.58 - 4.79 (m, 3 H), 5.87 (s, 1 H), 6.64 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 12.42 (br. s., 1 H). LCMS: [M+H]+ 627.5
【０１５３】
ｂ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７０】
0006005753.tif 000222
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮した。ＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分配し、分離し、水、ブラインでＤＣＭ相を洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＤＣＭをロータリーエバポレーターで蒸発させた。２５ｍｇの標題化合物を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.19 (d, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.83 (dd, J=12.13, 3.54 Hz, 1 H), 2.96 - 3.29 (m, 4 H), 3.90 (br. s., 1 H), 4.47 - 4.76 (m, 5 H), 6.00 (s, 1 H), 6.51 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 10.11 - 12.70 (m, 1 H). LCMS: [M+H]+ 527.5
【０１５４】
必須のアミンを使用して、実施例３３５について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例３３６〜３４６を調製した。
【０１５５】
【表１０】
0006005753.tif 000223
0006005753.tif 000224
0006005753.tif 000225
0006005753.tif 000226
0006005753.tif 000227
0006005753.tif 000228
0006005753.tif 000229
【０１５６】
実施例３４７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７１】
0006005753.tif 000230
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．０３５ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて硫酸ナトリウム（３１．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１２時間撹拌し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム（１６．５７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間および４５℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させた。逆相ギルソンＨＰＬＣ（１０〜６０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム  ７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム  ７分）による精製、それに続く単離およびＥｔＯＡｃ／０．１Ｎ  ＮａＯＨでの抽出によって、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを有機層から蒸発させ、黄色の発泡固体（６８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５７．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (br. s., 1 H)  9.06 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.08, 2.27 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 4.92-4.89 (m, 1 H) 4.59 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.36 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.34 (br. s., 4 H) 2.25 (s, 3 H) 2.17 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.99 (br.s., 4 H) 1.45 (d, J=6.57 Hz, 6 H). 
LCMS: [M+H]+ = 512.3
【０１５７】
必須のアミンを使用して、実施例３４７について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例３４８〜３５０を調製した。
【０１５８】
【表１１】
0006005753.tif 000231
0006005753.tif 000232
【０１５９】
実施例３５１
６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７２】
0006005753.tif 000233
【０１６０】
ａ）６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７３】
0006005753.tif 000234
ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．２９ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．４８ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．２２ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ遊離塩基（０．３０ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、次に真空下で蒸発させて乾燥した。残りをシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．７３ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.46 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.31 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.74 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 460.2 [M+H]+
【０１６１】
ｂ）６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７４】
0006005753.tif 000235
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６Ｎ（ＨＣｌ  １５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間８０℃で加熱しながら、Ｎ２下で撹拌した。反応を室温に冷やし、真空下で蒸発させて乾燥した。残りをシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥した。少量の水でトリチュレーションし、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１８９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.30 (s, 1 H), 8.27 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.74 (dt, J = 6.7, 13.2 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 446.1 [M+H]+
【０１６２】
実施例３５２
Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（carboxamidE）
【化７５】
0006005753.tif 000236
【０１６３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化７６】
0006005753.tif 000237
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（０．５５ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．６３ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．２７ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ遊離塩基（０．３４ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次に真空下で蒸発させて乾燥した。残りをシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．０７ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.74 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 559.3 [M+H]+
【０１６４】
ｂ）Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７７】
0006005753.tif 000238
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間８０℃で加熱しながら、Ｎ２下で撹拌した。反応を室温に冷やし、真空下で蒸発させて乾燥した。残りをシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥した。少量のＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、ゆっくりとヘキサンを加えることによってスクラッチングし、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（３２８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.26 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.77 (s, 0 H), 4.74 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 445.2 [M+H]+
【０１６５】
実施例３５３
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化７８】
0006005753.tif 000239
５ｍＬマイクロウェーブバイアルに、６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、ＫＯＨ（４１．６ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を粉砕し、加えた、それに続いてエタノール（８ｍＬ）を加え、反応を１４５℃で２２時間マイクロ波で処理した。反応を酸性の氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。層を分離し、大部分の生成物はＥｔＯＡｃ中にあり、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、材料を氷で析出し、ろ過して、生成物３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  11.49 (br. s., 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 5.90 (s, 1 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 4.36 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.55 (br. s., 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 0.94 (t, J=7.33 Hz, 3 H)  MS(ES) [M+H]+ 423.8
【０１６６】
実施例３５４
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンオイック酸
【化７９】
0006005753.tif 000240
【０１６７】
ａ）エチル（２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−プロペノエート
【化８０】
0006005753.tif 000241
鈴木クロスカップリングに関して上記で詳述されている一般的な手順に従って（実施例２を参照されたい）、エチル（２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−プロペノエート（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (s, 1 H) 8.12 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.27 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.19 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.53-2.58 (m, 2 H) 2.14 (d, J=11.12 Hz, 6 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.43 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.27 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.93 - 0.97 (m, 3 H). MS(ES) [M+H]+ 477.9
【０１６８】
ｂ）エチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパノエート
【化８１】
0006005753.tif 000242
５０ｍＬフラスコ中に、エチル（２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−プロペノエート（１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）を加えた。ＰｄＯＨ２（７０．６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、反応をＮ２で１５分間脱気し、次にＨ２を（バルーンによって）泡立て、反応を１２時間撹拌した。反応をＮ２で３０分間パージし、次にアクロディスクを通してろ過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／水（２ｍＬ／４ｍＬ）に懸濁し、ろ過し、水で洗浄して、白色の固体、エチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパノエート（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   δ ppm 11.49 (br. s., 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 4.34 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.04 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.55-2.62 (m, 2H) 2.12 (s, 6 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 1.40 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 1.16 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 0.94 (t, J=7.20 Hz, 3 H). MS(ES) [M+H]+ 479.8
【０１６９】
ｃ）３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンオイック酸
【化８２】
0006005753.tif 000243
鈴木クロスカップリングに関して上記で詳述されている一般的な手順に従って（実施例２を参照されたい）、３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］プロパンオイック酸（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   δ ppm  12.05 (br.s, 1 H) 11.49 (br. s., 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.64-4.73 (m, 1 H) 4.34 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.89 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.55 - 2.60 (m, 4 H) 2.12 (s, 6 H) 1.53 - 1.61 (m, 2 H) 1.40 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 0.92 - 0.96 (m, 3 H). MS(ES) [M+H]+ 451.9
【０１７０】
実施例３５５
６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化８３】
0006005753.tif 000244
【０１７１】
ａ）６−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化８４】
0006005753.tif 000245
ガラス圧力瓶中に、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブチル−Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、トルエン（２４ｍＬ）、および水（８ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、Ｎ２でパージした。反応に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１６０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、反応にキャップをし、９５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応をＥｔＯＡｃに溶解し、水で希釈し、ろ過して不溶性物質を除去した。有機相を除去し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、メチルエステルを得た。
【０１７２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエステルに、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流状態で８０℃で２４時間撹拌した（ゆっくりとした鹸化）。室温に冷やした後、反応を真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和し、水でトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥して、生成物６−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８６５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率８３．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 12.69 (br. s., 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.89 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.71 (dt, J = 6.6, 13.3 Hz, 1 H), 3.23 - 3.10 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.37 (s, 9 H). MS(ES)+ m/e 361.2 [M+H]+
【０１７３】
ｂ）６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化８５】
0006005753.tif 000246
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ塩（３４０ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４５ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ遊離塩基（２８０ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を蒸発させて乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて乾燥した。水中の５０％ＭｅＯＨでトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥して、Ｂｏｃ保護生成物を、オフホワイト色の固体として得た。Ｂｏｃ保護生成物を少量のＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４ＮＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を蒸発させて乾燥し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥して、生成物６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ、収率７７％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6 + D2O) δ 8.05 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.00 (br. s., 2 H), 7.39 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.69 (dt, J = 6.6, 13.3 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.06 (dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 2 H), 3.01 - 2.91 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 394.9 [M+H]+
【０１７４】
実施例３５６
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化８６】
0006005753.tif 000247
【０１７５】
ａ）メチル６−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化８７】
0006005753.tif 000248
ガラス圧力容器に、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ホルミルベンゼンボロン酸（３７５ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、および水（３ｍＬ）を加えた。反応をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）で満たした。反応にキャップをし、１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、生成物メチル６−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ、収率９８％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 10.30 (s, 1 H), 8.24 - 8.13 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.46 (m, 2 H), 4.98 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 354.2 [M+H]+
【０１７６】
ｂ）６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化８８】
0006005753.tif 000249
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のメチル６−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎ  ジメチルアミン（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）および酢酸（１７０μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を小分けにして１０分かけて加えた。反応を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物、ならびに相当量のアルコールおよび１つの同定不能な副生成物を示した。反応を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。最後の画分が所望の生成物を含み、合わせて、蒸発させて乾燥した。ヘキサンでトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥することによって、メチルエステル生成物（０．２５ｇ、０．６５ｍＭｏｌ、４１％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１７７】
エステルをＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理した。反応を一晩還流（８０℃油浴）した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を室温に冷やし、真空下で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で中和することによって生成物を沈殿させ、それを少量の冷水でトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥して、生成物６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を、白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 12.84 (br. s., 1 H), 10.80 (br. s., 1 H), 8.18 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.01 - 7.85 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.95 (dt, J = 6.6, 13.1 Hz, 1 H), 4.43 (br. s., 2 H), 2.80 (s, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 369.0 [M+H]+
【０１７８】
ｃ）６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化８９】
0006005753.tif 000250
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ塩（１４０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（８２μｌ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ遊離塩基（１１０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で４時間撹拌し、濃縮して真空下でほぼ乾燥した。生成物が沈殿するまで水を加えた。懸濁液をトリチュレーションし、ろ過し、冷水ですすぎ、次に真空下で乾燥して、生成物６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１８６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を、淡い黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.47 (br. s., 1 H), 8.15 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.86 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.88 (dt, J = 6.6, 13.3 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.26 (br. s., 2 H), 2.69 (s, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 503.0 [M+H]+
【０１７９】
実施例３５７
６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９０】
0006005753.tif 000251
１０−ｍＬマイクロウェーブチューブに、６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）、および五硫化二リン（０．５８５ｍｇ、２．６３μｍｏｌ）を加え、混合物を５分間脱気した。チューブを密閉し、マイクロ波中で混合物を１２０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酸性の条件下で逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、３２ｍｇの生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1.46 (m, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.75 (quin, J=6.69 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 2H), 8.16 - 8.26 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H). MS: (M+H)+=419.9
【０１８０】
上記の一般的な方法および／または確立した合成手順に従って、実施例３５８〜３６６を調製した。
【０１８１】
【表１２】
0006005753.tif 000252
0006005753.tif 000253
0006005753.tif 000254
0006005753.tif 000255
0006005753.tif 000256
【０１８２】
スキーム６
【化９１】
0006005753.tif 000257
【０１８３】
実施例３６７
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【０１８４】
ａ）メチル７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化９２】
0006005753.tif 000258
Ｎ２雰囲気下で、７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、硫酸（３００μＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５０ｍＬ）を、還流状態で１０時間加熱した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残留物を３０ｍＬ  ＤＣＭに溶かした。溶液を、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ；０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ；２５ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.38 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.32 (br. s., 1 H)
【０１８５】
ｂ）メチル７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化９３】
0006005753.tif 000259
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチルメチル７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）の冷やした（氷／水浴）溶液に、水素化ナトリウム（４３．４ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−ヨードプロパン（０．１５１ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が１０％のみ完了したことを示した。水素化ナトリウム（４３．４ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて２−ヨードプロパン（０．１５１ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＬＣＭＳは反応が１５％完了したことを示した。さらに水素化ナトリウム（４３．４ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次にさらに２−ブロモプロパン（０．１４２ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは反応が５０％完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭを加え、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（バイオタージ；０％〜１００％ＤＣＭ：Ｈｅｘ；２５ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製して、１３７ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.48 - 1.60 (m, 6 H), 2.78 (s, 3 H), 3.94 - 4.02 (m, 3 H), 5.17 (dt, J=13.20, 6.66 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H),7.28 1H,  7.40 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.58 Hz, 1 H).   MS(ES) [M+H]+232.1
【０１８６】
ｃ）７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化９４】
0006005753.tif 000260
エタノール（３０ｍＬ）中のメチル７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  水酸化ナトリウム（２．３６９ｍＬ、２．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で２時間加熱し、その時点でそれを濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって酸性化した。混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して１０４ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.55 (d, 6 H), 2.82 (s, 3 H), 5.11 - 5.28 (m, 1 H), 7.00 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H).   MS(ES) [M+H]+218.3
【０１８７】
ｄ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９５】
0006005753.tif 000261
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（５６．４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６５．２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１０５ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。２５ｍＬの水を加え、１０分間撹拌した。固体をろ過して除いた。固体をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（バイオタージ；０％〜２０％勾配ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製して、５５ｍｇのＮ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.49 (d, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.63 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 5.17 (dt, J=13.20, 6.66 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 12.59 (br. s., 1 H).   MS(ES) [M+H]+352.4
【０１８８】
実施例３６８
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９６】
0006005753.tif 000262
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを、実施例３６７の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 3 H), 1.50 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 1.63 (qt, J=7.56, 7.36 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 5 H), 4.64 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 5.17 (dq, J=6.82, 6.65 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 12.13 (br. s., 1 H).   MS(ES) [M+H]+380.2
【０１８９】
スキーム７
【化９７】
0006005753.tif 000263
【０１９０】
実施例３６９
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９８】
0006005753.tif 000264
【０１９１】
ａ）７−（メチルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化９９】
0006005753.tif 000265
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（３ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）の冷やした（氷水浴）溶液に、水素化ナトリウム（０．６１８ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。１５分後、２０ｍＬのＤＭＦ中の塩化ベンゼンスルホニル（３．９４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その時点でそれを濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄した、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ；０％〜１００％ＤＣＭ：Ｈｅｘ；５０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製して、３．６５ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 3.65 (s, 3 H), 6.60 - 6.75 (m, 2 H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.40 - 7.62 (m, 3 H), 7.77 - 7.92 (m, 3 H). MS(ES) [M+H]+ 288.0
【０１９２】
ｂ）メチル７−（メチルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１００】
0006005753.tif 000266
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（８．４７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（５．５６ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−（メチルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３．６５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を室温で１時間撹拌し、その時点でそれをブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて乾燥した。１００ｍＬのＭｅＯＨを残留物に加え、還流状態で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ；０％〜１００％ＤＣＭ：Ｈｅｘ；５０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製して、２．３ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 3.70 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 6.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=3.54 Hz, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 346.0
【０１９３】
ｃ）メチル１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１０１】
0006005753.tif 000267
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）の冷やした（氷／水浴）溶液に、水素化ナトリウム（５６．０ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−ヨードプロパン（０．１８８ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌し、それに続いて５０℃で２時間加熱した。次に反応を氷水浴で冷やし、さらに水素化ナトリウム（５６．０ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．１８８ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で３時間加熱し、その時点でそれを濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４００ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.49 (d, 6 H), 3.95 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.46 (dt, J=13.39, 6.69 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 248.2
【０１９４】
ｄ）１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１０２】
0006005753.tif 000268
１Ｎ  水酸化ナトリウム（６．４７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のメチル  １−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、還流状態で３時間加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、残留物を２０ｍＬの水に溶かした。１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって溶液を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、３５０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.51 (d, 6 H), 4.03 (s, 3 H), 5.47 (dt, J=13.39, 6.69 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=3.03 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.34 Hz, 2 H). MS(ES) [M+H]+ 234.0
【０１９５】
ｅ）１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０３】
0006005753.tif 000269
１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１８６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８７ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６３ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．３０２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。２５ｍＬの水を加え、１０分間撹拌した。固体をろ過して除き、真空下で乾燥した。固体をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ；０％〜１５％勾配ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）によって精製して、１６５ｍｇの１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ ppm 1.01 (t, 3 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 1.63 (m, J=7.45, 7.45, 7.45, 7.45, 7.33 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.64 (br. s., 2 H), 5.45 (quin, J=6.63 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.74 (br. s., 1 H), 12.46 (br. s., 1 H). MS(ES) [M+H]+ 395.7
【０１９６】
実施例３７０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０４】
0006005753.tif 000270
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを、実施例３６９の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ppm 1.45 (d, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.63 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 5.35 - 5.57 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.61 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 12.73 (br. s., 1 H). MS(ES) [M+H]+ 368.1
【０１９７】
実施例３７１
６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０５】
0006005753.tif 000271
【０１９８】
ａ）メチル６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１０６】
0006005753.tif 000272
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３０ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下でパラジウムテトラキス（０．１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。３時間後、さらに１００ｕＬのトリメチルボロキシンを加えた。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、生成物メチル６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ、収率８１％）を透明な粘性のある油として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.81 (dt, J = 6.9, 13.9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 6 H)
MS(ES)+ m/e 280.1 [M+H]+
【０１９９】
ｂ）６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０７】
0006005753.tif 000273
メタノール（１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中のメチル６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間還流（７０℃油浴）した。反応を真空下で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、カルボン酸（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１００％を、淡い黄色の固形物として得た。MS(ES)+ m/e 266.1 [M+H]+
【０２００】
上述のカルボン酸に、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１６０ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）を加えて溶かした。撹拌しながら、ＥＤＣ遊離塩基（２１０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を、真空下で蒸発させて乾燥し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した（迅速に行った）。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残りの固体を、ヘキサン中の２５％ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレーションし、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（４３１ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、収率８８％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.49 (s, 1 H), 8.16 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.75 (dt, J = 6.9, 13.9 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.52 ( 2H 未満 DMSO), 2.33 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 1.61 - 1.51 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS(ES)+ m/e 428.3 [M+H]+
【０２０１】
実施例３７２
６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０８】
0006005753.tif 000274
【０２０２】
ａ）メチル６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１０９】
0006005753.tif 000275
ジオキサン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、カリウム（（ジメチルアミノ）メチル）トリフルオロホウ酸塩（０．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）（Ｎ２でパージした））の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびｓＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃に加熱し、Ｎ２下で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ろ過して不溶性物質を除去した。ＥｔＯＡｃ相を除去し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））によって精製した。生成物画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥して、生成物メチル６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を淡い黄色の油として得た（ＬＣＭＳによる純度わずかに８４％）。これをそのまま次の反応に使用した。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.96 (dt, J = 7.1, 14.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.52 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 323.2 [M+H]+, 278.1 [M+H]+ -45 (HNMe2)
【０２０３】
ｂ）６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩
【化１１０】
0006005753.tif 000276
メチル６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＮ２でパージし、還流冷却器を取り付け、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を室温に冷やし、等量の水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で蒸発させて乾燥して、生成物６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩（０．４２ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ、収率８９％）をベージュ色の固体として得た（ＬＣＭＳによる純度８６％、前反応から〜１０％のデスクロロ（des-chloro）副生成物を含む）。そのまま次の工程に使用した。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 13.19 (br. s., 1 H), 10.45 (br. s., 1 H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.91 (quin, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 309.2 [M+H]+, 264.1 [M+H]+ -45 (HNMe2)
【０２０４】
ｃ）６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１１１】
0006005753.tif 000277
６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩（０．４２ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１７ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、およびＮ−メチルモルホリン（１３５μＬ、１．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、ＥＤＣ遊離塩基（０．２０ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を真空下で蒸発させて乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて乾燥し、次にヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃに溶解した。スクラッチングにより生成物が晶出し、それをろ過し、ヘキサンで洗浄して、生成物６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（３６２ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.49 (s, 1 H), 8.24 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.91 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.52 (2H 未満 DMSO), 2.14 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.62 - 1.53 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS(ES)+ m/e 471.3 [M+H]+
【０２０５】
実施例３７３
２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１１２】
0006005753.tif 000278
【０２０６】
ａ）メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１１３】
0006005753.tif 000279
トルエン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、カリウム（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロホウ酸塩（０．３０ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）（Ｎ２でパージした）の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９５℃に加熱し、Ｎ２下で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは依然としてＳＭを示した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をもう一度加え、反応を９５℃でさらに１８分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応がその時点でほぼ終わったことを示した。反応をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ろ過して不溶性物質を除去した。ＥｔＯＡｃ相を除去し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。３つの画分を集めた。第１の画分は相当量のデスブロモ（desbromo）生成物を含有し、第２の画分は未知のものの混合物であり、最後の画分は生成物を含有した（注記；ＴＬＣと逆の順序）。生成物画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥し、ヘキサンでトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥して、生成物メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を、白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.07 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.97 - 2.85 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H). MS(ES)+ m/e 409.2 [M+H]+
【０２０７】
ｂ）２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１１４】
0006005753.tif 000280
メタノール（９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間還流（７０℃油浴）した（１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨのみで、反応は６０℃で非常にゆっくりと進んだ）。反応を真空下で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、カルボン酸（０．１４ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。MS(ES)+ m/e 395.0 [M+H]+
【０２０８】
上述のカルボン酸に、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）を加えて溶かした。撹拌しながら、ＥＤＣ遊離塩基（７０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を真空下で蒸発させて乾燥し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂｏｃ保護最終生成物（０．２０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。MS(ES)+ m/e 557.3 [M+H]+
【０２０９】
上記をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶かし、次にジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液で撹拌しながら処理した。反応を３０分間撹拌し、次に真空下で蒸発させて乾燥した。固体を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションし、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド塩酸塩（１６１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡い黄色の固形物として得た。MS(ES)+ m/e 457.2 [M+H]+
【０２１０】
中間体
中間体１
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１１５】
0006005753.tif 000281
パラジウム炭素（１０％）（３．２４ｇ）を、２Ｌの乾燥したパールボトル（Parr bottle）に満たし、少量の酸を加えた。次に、４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０．７５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）、酸化白金（０．２１８ｇ），および酢酸（１Ｌ）を加えた。瓶にキャップをし、パール装置（Parr apparatus）に置き、Ｈ２（１００ｐｓｉ）の雰囲気下で２日間振とうした。反応混合物をろ過した。溶媒を除去して残留物を得て、それを１５０ｍＬの濃ＨＣｌで処理して、形成した固体をろ過した。黄色のろ液を濃縮した。粗化合物に、３０ｍＬの濃ＨＣｌおよび１５０ｍＬのＥｔＯＨを加え、内容物を０℃に冷やし、０℃で２時間撹拌した。形成した固体をろ過し、冷ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄し、乾燥した。生成物を３６ｇ集めた。このバッチを、より小規模に調製した他のバッチと合わせ、エーテルでトリチュレーションして５１ｇの純粋な化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (br s,1 H) 8.13 (br s, 3 H) 5.93 - 6.01 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H)
【０２１１】
中間体２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１６】
0006005753.tif 000282
乾燥した、窒素注入口付きの５００ｍＬパールボトルに、酢酸ナトリウム（１．５０２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．５７９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、および少量の酢酸を加えて、窒素気流下で触媒を湿らせた。次に２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて酢酸（１７５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。内容物を密閉し、パール振とう器（Parr shaker）を置き、４０ｐｓｉのＨ２で約６時間、Ｈ２ｐｓｉを２０〜４０ｐｓｉを保ちつつ反応させた（容器を２回再充てんした）。容器を窒素でパージし、反応混合物を、セライトを通してろ過し、フィルターパッドを少量の酢酸でさらに洗浄した。揮発性物質を真空下で除去して残留物を得て、それを高真空下で４５分間乾燥した。固体を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に懸濁し、撹拌し、ろ過した。透明なろ液を真空下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。回収した固体を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。内容物をかき混ぜ、約０℃（冷凍庫）で３０分間保存して、白色の固体を得た。固体をろ過し、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。固体をろ過し、真空オーブン中で１時間乾燥して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．９５ｇ、４０％）を得た。LCMS E-S (M+H) = 206.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 3.40 - 3.62 (m, 2 H), 3.87 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 8.12 - 8.37 (m, 3 H)
【０２１２】
中間体３
３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１７】
0006005753.tif 000283
【０２１３】
３ａ）４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のＣｒＣｌ２（５８ｇ、４７２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、１，１−ジクロロ−２−プロパノン（１０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボアルデヒド（８．８４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流状態で２時間加熱し、次に１．０Ｍ  ＨＣｌを加えることによってクエンチした。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空下で濃縮した。粗残留物（１０ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＫ（７．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（６．１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）の溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（２２．５ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を、酸素の雰囲気下でさらに１時間撹拌した。内容物を、アルゴンでパージし、４体積のＨ２Ｏで希釈し、次に５体積の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（４．５ｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.25 (s, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.24-1.46 (m, 6H)
【０２１４】
３ｂ）３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
工程１からの生成物（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷やしたＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物を還流状態で３時間加熱し、次に室温に冷やした。０℃に冷やした後、反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆっくりと加えることによって酸性化した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンを固体（０．５ｇ、２５％）として得た。LCMS E-S (M+H) = 221.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.8 - 11.9 (br s, 1H), 7.80-7.93 (br s, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.58-1.72 (m, 5H), 1.19 - 1.41 (m, 5H)
【０２１５】
中間体４
３−（アミノメチル）−４−シクロプロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１８】
0006005753.tif 000284
３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体３）に関して記載したのと同じ方法で、４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を調製した。０．５０ｇ（１０％）を得た。LCMS E-S (M+H) = 179.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 - 11.78 (br s, 1H), 7.82 - 7.92 (br s, 3H), 5.61 (s, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 0.95 - 1.01 (m, 2H), 0.74 - 0.79 (m, 2H)
【０２１６】
中間体５
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１９】
0006005753.tif 000285
５ａ）６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の溶液に、（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で３０分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（６０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を、酸素の雰囲気下でさらに１時間置いた。反応混合物を、アルゴンでパージし、４体積のＨ２Ｏで希釈し、次に５体積の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１０ｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 - 12.40 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.57 - 1.64 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)
【０２１７】
５ｂ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体３）に関して記載したのと同じ方法で、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を調製した。１．２ｇ（６０％）を得た。LCMS E-S (M+H) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.95 (br s, 3H), 5.99 (s, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)
【０２１８】
中間体６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２０】
0006005753.tif 000286
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）に関して記載したのと同じ方法で、（３Ｅ）−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を調製した。LCMS E-S (M+H) = 215.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.2 - 12.3 (br s, 1H), 7.88 - 8.00 (br s, 3H), 7.43 - 7.51 (m, 3H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
【０２１９】
中間体７
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２１】
0006005753.tif 000287
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）に関して記載したのと同じ方法で、（３Ｅ）−５−メチル−３−ヘキセン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を調製した。LCMS E-S (M+H) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.8 - 11.9 (br s, 1H), 7.86 - 7.96 (br s, 3H), 6,.10 (s, 1H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.08 (d, 6H)
【０２２０】
中間体８
３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２２】
0006005753.tif 000288
【０２２１】
８ａ）４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
３０℃で、無水エーテル（５００ｍＬ）中のＮａＮＨ２（３２．５ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酪酸エチルエステル（５０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）およびアセトン（３７．５ｇ、６４６．５ｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水に注いだ。エーテルをさらに加え、層を分離した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ５．０にし、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ７．５にした。次に水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物、２，４−ヘプタンジオン（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、および２−シアノアセトアミド（１３．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、７５℃でＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に懸濁し、それに続いてピペリジン（１３．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を撹拌し、還流状態で１時間加熱した。混合物を室温に冷やし、ろ過した。回収した固体を水に懸濁し、１時間撹拌した。混合物をろ過し、乾燥して４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１１ｇ、４０％）を得た。LCMS E-S (M+H) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 - 12.4 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
【０２２２】
８ｂ）３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
酢酸ナトリウム（３．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．８１ｇ）、および酸化白金（０．１ｇ）を、窒素で流して、乾燥したパールボトルに置き、それに続いて（触媒を湿らすために）少量の酢酸を加えた。酢酸中の４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、パールボトルに加え、それに続いてさらに酢酸（２００ｍＬ）を加えた。容器にキャップをし、パール装置に置き、４５ｐｓｉで１２時間水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（ＴＦＡ塩）を４．１ｇ（８７％）得た。LCMS E-S (M+H)) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.8 - 11.9 (br s, 1H), 7.83 - 7.88 (br s, 3H), 5.99 (s, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
【０２２３】
中間体９
３−（アミノメチル）−６−シクロプロピル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１２３】
0006005753.tif 000289
【０２２４】
９ａ）１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン
【化１２４】
0006005753.tif 000290
ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロプロピルメチルケトン（３．２７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＴＨＦ中の酢酸エチル（９．６９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で滴下ロートによって２５分かけて加えた。内容物を加熱して、６０℃で撹拌した。３時間後、内容物を加熱から外し、室温に冷やした。反応混合物を慎重に３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。分離が良好な、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオンを、３．９ｇの淡い黄色の油として、〜７５％の純度（残留溶媒）、総収率７０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 1.09-1.15 (m, 2 H), 1.59-1.69 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 5.63 (s, 1 H), 15.5 - 16.0 (br s, 1H)
【０２２５】
９ｂ）６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１２５】
0006005753.tif 000291
エタノール（５ｍＬ）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（５０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、不均一な内容物を均一になるまで加熱した（約７５℃）。ピペリジン（０．３９５ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、ここで沈殿が結果として生じた。固体沈殿物をろ過し、取っておいた。ろ液を真空下で濃縮し、油状の残留物を最少量のＥｔＯＡｃで処理し、次に１０ｍＬのヘキサンで処理して、固体の第２の収穫物を得た。固体生成物の収穫物を合わせ、水（７ｍＬ）懸濁し、激しく撹拌し、真空ろ過して、６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを、ほぼ白色の固体（３８０ｍｇ、７３％）として得た。LCMS E-S (M+H) = 175.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H), 1.28 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 2 H), 1.95-2.01 (m, 1H),  2.43 (s, 3H), 5.82 (s, 1 H)
【０２２６】
９ｃ）１，１−ジメチルエチル［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート
【化１２６】
0006005753.tif 000292
６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．３５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、撹拌した内容物を−１０℃に冷やした。次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（０．９３３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。次に固体としてＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）に加え、５分間撹拌した。次にＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を６つの部分にわけて、各部分を５分間隔で加えた。次に氷浴を取り外し、内容物を室温に温めながら一晩撹拌した。反応混合物を−１０℃に戻し、それに続いてさらに３つの部分のＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を、ジエチルエチレンアミン（０．２１８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えることによってクエンチし、４５分間室温で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁した。有機層をさらにＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製した。集めた生成物を、高真空下で１時間乾燥し、次にエーテルで処理し、ろ過した。真空オーブン中で４５℃、２時間乾燥した後、１，１−ジメチルエチル［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメートを集めた（０．２８ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.80 (m, 2 H), 0.88 - 0.96 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.95 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 6.51 (t, J=4.80 Hz, 1 H) ,11.50 (br. s., 1 H)
【０２２７】
９ｄ）３−（アミノメチル）−６−シクロプロピル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸塩（０．２８ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に加えた。懸濁液を室温で５分間撹拌し、それに続いてジオキサン（５．０３ｍＬ、２０．１２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、内容物を室温で一晩撹拌した。次に揮発性物質を真空下で除去して固体を得た。固体をエーテルでトリチュレーションし、ろ過し、真空オーブン中で４５℃、４時間乾燥した。標題化合物を集めた（０．２２ｇ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.86 (m, 2 H), 0.95 - 1.03 (m, 2 H), 1.83 (tt, J=8.46, 5.05 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 3 H), 3.75 (q, J=5.47 Hz, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 3 H), 11.92 (br. s., 1 H)
【０２２８】
中間体１０
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１２７】
0006005753.tif 000293
【０２２９】
１０ａ）ヘキサ−３−エン−２−オン
【化１２８】
0006005753.tif 000294
室温で、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、プロピオンアルデヒド（１４０ｍＬ、１９２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。通常の蒸留を使用して、溶媒（ＤＣＭ）を蒸留して取り除いた。次に残留物を、真空下（〜４５０ｍｂａｒ）で分別蒸留を使用して蒸留し、所望の生成物を単離した。標題化合物、ヘキサ−３−エン−２−オン（２０ｇ、６６％）を１１０℃で集めた。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ ppm 1.071-1.121 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.250-2.299 (m, 5H), 6.054-6.094 (d, 1H, J =16Hz), 6.823-6.895 (m, 1H)
【０２３０】
１０ｂ）４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル
【化１２９】
0006005753.tif 000295
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２２．８５ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１８．８ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサ−３−エン−２−オン（２０ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にさらにｔ−ＢｕＯＫ（６８．５ｇ、６１２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスを酸素ガスで置き換え、混合物を酸素の存在下、室温で４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を０℃に冷やし、水（１００ｍＬ）で希釈し、それに続いて４Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１５分間撹拌し、結果として生じた固形物をろ過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０．５ｇ、３１％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) :  δ ppm 1.148-1.185 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.237 ( s, 3H), 2.557-2.614(m, 2H), 6.211 (s, 1H), 12.330 (broad s, 1H). MS(ES) [M+H]+  161.06
【０２３１】
１０ｃ）３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３０】
0006005753.tif 000296
メタノール（２００ｍＬ）中のラネーニッケル（６ｇ）の懸濁液に、４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（methanolic ammonia）（７５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温、水素圧力（８０ｐｓｉ）下で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用するフィルターカラムによって精製し、ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで溶出して、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、５４％）を、オフホワイト色の固体を得た。1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) (遊離アミン):  δ ppm 1.063-1.101 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.101 (s, 3H), 2.412-2.449 ( m, 2H), 3.448 (s, 2H), 5.835 (s,1H). MS(ES) [M+H]+  167.06
【０２３２】
１０ｄ）３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化１３１】
0006005753.tif 000297
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５６０ｍＬ）に懸濁し、不可溶性の内容物／粒子をろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加え、１０分間撹拌し、その時点で反応混合物を高真空下で濃縮し、乾燥した。結果として生じた粗固形物を、ヘキサン（１５０ｍＬ）でトリチュレーションし、ろ過した。固体を真空下で乾燥した。３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５．９ｇ、８６％）を集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.082-1.120 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.179 (s, 3H), 2.503-2.544 (m, 2H), 3.785-3.798 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.024 (s,1H),7.985 (broad s,2H), 11.858 (broad s,1H). MS(ES) [M+H]+ 167.2
【０２３３】
中間体１１
３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３２】
0006005753.tif 000298
【０２３４】
１１ａ）４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＣＨ３ＣＮ（２２５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１７．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｅ）−３−ヘキセン−２−オン（１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、さらにｔ−ＢｕＯＫ（５１．４ｇ）を加え、Ｎ２を酸素で置き換えた。外部冷却なしに１時間撹拌した後、４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりとよく撹拌しながら加えて混合物を希釈した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br. s., 1H), 6.18 (s, 1H), 2.45 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
【０２３５】
１１ｂ）３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
氷浴で冷やした、６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（４．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＩ２（１１．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を３０分間撹拌した。次に反応混合物を還流状態で一晩加熱した。反応混合物を冷やし、０℃で４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えることによって、慎重に中和した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣによって精製して、３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンをＴＦＡ塩（１．９ｇ，２６．４％）として得た。LCMS MH+ = 167.1  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br. s., 1H), 7.82 (br s, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
【０２３６】
中間体１２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３３】
0006005753.tif 000299
【０２３７】
１２ａ）（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン
【化１３４】
0006005753.tif 000300
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル４−ピリジンカルボキシレート（３０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）およびアセトン（３４．５８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２．８７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を３５〜４０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に還流状態で３時間加熱した。混合物を室温に冷やし、ろ過して固体を得て、それをｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶かした。溶液を酢酸で酸性化し、結果として生じた油状の生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得て（１２ｇ、３７％）、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.21 (s, 3H); 注記：エノールのＯＨは出現せず。
【０２３８】
１２ｂ）６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルおよび４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル
【化１３５】
0006005753.tif 000301
無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン（８ｇ、粗製物、４９ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（４．１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４．１７ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、７５℃、Ｎ２下で加えた。混合物を還流状態で１時間加熱し、次に室温に冷やした。ろ過した後、固体を集め、Ｈ２Ｏで洗浄して、粗生成物（４ｇ）を２つの異性体として得た。ＨＰＬＣによって分離した後、１．８ｇの６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルおよび１．２ｇの４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルの性質を、ｎＯＥ解析（nOE analysis）によって確かめた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br. s., 1H), 8.75 (d, 2H), 7.58 (d, 2 H), 6.37 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)
【０２３９】
１２ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン
氷浴で冷やした、６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．４３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびＩ２（４．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。次に反応混合物を還流状態で４時間加熱した。０℃に冷やした後、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。混合物を真空下で濃縮して、粗化合物を得て、それをＨＰＬＣによって精製して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、３１％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS MH+ = 216.0  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in D2O) δ 8.87 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H)
【０２４０】
中間体１３
３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３６】
0006005753.tif 000302
【０２４１】
１３ａ）エチルシクロブタンカルボキシレート
【化１３７】
0006005753.tif 000303
ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のシクロブタンカルボン酸（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を還流状態で一晩撹拌し、次に冷やし、Ｈ２Ｏに注いだ。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、エチルシクロブタンカルボキシレートを無色の油（４４ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3) δ 4.04 (q, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)
【０２４２】
１３ｂ）１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン
【化１３８】
0006005753.tif 000304
無水エーテル（１５０ｍＬ）中のＮａＮＨ２（１１．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃、Ｎ２下で、エチルシクロブタンカルボキシレート（１９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびアセトン（２１．７５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間撹拌し、次に撹拌しながら氷水に注いだ。エーテルを加え、未反応の成分を有機相に抽出した。透明な水性抽出物を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ５．０にし、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ７．５にした。溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、１−シクロブチル−１，３−ブタンジオンの粗生成物（９．７ｇ、７６％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3) δ 5.42 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.11-2.23 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.99 (m, 2H)
【０２４３】
１３ｃ）６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１３９】
0006005753.tif 000305
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン（１．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、７５℃でピペリジン（１．０８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を温めながら撹拌して還流した。１時間後、混合物を室温に冷やし、その間沈殿が生じた。内容物をろ過し、ろ過した固体を水に懸濁し、１時間撹拌した。不均一な混合物をろ過し、乾燥して、６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルの混合物（１．１４ｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in D2O) δ 12.15-12.30 (br s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.40-2.28 (m, 7 H), 2.23-2.25 (m, 3H), 2.18-2.21 (m, 4H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H)
【０２４４】
１３ｄ）３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４０】
0006005753.tif 000306
氷浴で冷やした、６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．７３ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）およびＩ２（８．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物を還流状態で３時間加熱した。０℃に冷やした後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。内容物を乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの混合物（５．６ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60-11.70 (br s, 2H), 7.85 (br s, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.05-2.10 (m, 6H), 1.88-1.93 (m, 4H), 1.69-1.79 (m, 4H)
【０２４５】
１３ｅ）１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート
【化１４１】
0006005753.tif 000307
氷浴で冷やした、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に内容物を３０℃で３０分間撹拌した。反応を、氷水を加えることによってクエンチし、その間沈殿が生じた。反応混合物をろ過し、乾燥して、粗生成物の混合物を得た。粗生成物をＨＰＬＣによって分離して、１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート（２．１ｇ、２０％）および１，１−ジメチルエチル［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート（１ｇ、９．５％）を得た。１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸塩に関するデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.85 (br s, 2H), 1.97-2.14 (m, 7H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)
【０２４６】
１３ｆ）３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１４２】
0006005753.tif 000308
（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）４Ｎ  ＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ピリジニル）メチル］カルバメート（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷やした。混合物をろ過し、乾燥して、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（１．９５ｇ、９０％）として得た。LCMS MH+ = 193.1  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 8.01 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H)
【０２４７】
中間体１４
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４３】
0006005753.tif 000309
【０２４８】
１４ａ）１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン
【化１４４】
0006005753.tif 000310
乾燥トルエン（６２．５ｍＬ）中のナトリウム（５．８３ｇ、２４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、（メチルオキシ）酢酸エチル（２４ｇ、２０３．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、アセトン（１４ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その際混合物は茶色で粘稠になった。次に、７２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後ナトリウム塩が沈殿した。沈殿を集めて、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、ナトリウム塩を４６ｍＬの２０％Ｈ２ＳＯ４に溶かした。内容物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮して、１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン（９．７６ｇ、３６．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3) δ 5.76 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
【０２４９】
１４ｂ）６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４５】
0006005753.tif 000311
１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン（９．５１ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（６．１７ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７６ｍＬ）に溶かし、均一になるまで加熱（約７５℃）した。ピペリジン（６．２５ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流状態で２０分間加熱し、それに続いて室温に冷やした。内容物をろ過して固体を得て、それを１４０ｍＬの水に懸濁し、２０分間激しく撹拌した。不均一な混合物をろ過して、６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７．８ｇ、６５．６％）を得た。LCMS MH+ = 179.0    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
【０２５０】
１４ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１．０００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）に懸濁し、溶液を１ｍＬ／分の速度にて５０ｐｓｉおよび６０℃で、ラネーニッケルカートリッジを装備したＨ−キューブ（H-cube）計測器に通した。１８時間後、酢酸を減圧下で除去し、残りの残留物をＭｅＯＨに溶かした。メタノール性の溶液を、０．２μｍテフロンシリンジフィルターに通した。メタノール性のろ液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５０×１００  ５μｍカラム、１回目（Run 1）：３分、９０〜１０％、２回目（Run 2）：５分、０〜１０％、３回目（Run 3）：１０分、０〜２０％）によって精製した。生成物画分を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４計測器で濃縮して乾燥して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノンを、薄い灰色のろう様の固体（９００ｍｇ、収率７０．２％）として得た。LCMS MH+ = 183.0  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (br. s., 1H), 6.10 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
【０２５１】
中間体１５
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４６】
0006005753.tif 000312
【０２５２】
１５ａ）１−フェニル−２，４−ペンタンジオン
【化１４７】
0006005753.tif 000313
無水エーテル（４００ｍＬ）中のＮａＮＨ２（１９．０２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル酢酸エチル（１９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、−５℃、Ｎ２下で滴下し、次に激しく撹拌しながらアセトン（２１．２３ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０〜５．０に酸性化した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3) δ 15.49 (br s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 5.53 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)
【０２５３】
１５ｂ）６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４８】
0006005753.tif 000314
１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（８．７４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）に溶かし、均一になるまで加熱（約７５℃）した。ピペリジン（８．８６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流状態で１５〜３０分間加熱し、それに続いて室温に冷やし、その間沈殿が生じた。不均一な内容物をろ過して固体を得て、それを２００ｍＬの水に懸濁し、２０分間激しく撹拌した。不均一な混合物をろ過して、６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１２．０６ｇ、５２％）を得た。LCMS MH+ = 225.1    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (化合物の混合物)  δ 7.21-7.31 (m, 10H), 6.06 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
【０２５４】
１５ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４９】
0006005753.tif 000315
酢酸ナトリウム（６．１４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ）、および酸化白金（ＩＩ）（４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、乾燥した、窒素注入口付きのパールボトルに入れた。少量の酢酸を加えて、触媒を湿らした。酢酸（３００ｍＬ）中の６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、容器に加えた。内容物を密閉し、パール振とう器上で、４５ｐｓｉで１２時間水素添加した。反応混合物をろ過し、酢酸で洗浄した。ろ液を減圧下で除去した。残留物をメタノールで洗浄し、ろ過して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンの粗混合物を得た。反応を二つ組で行って、１４．５ｇの合計粗製物回収を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記の粗生成物混合物（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（５．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めながら撹拌し、次にさらに４時間撹拌した。内容物を氷水で希釈し、次にろ過した。集めた固体を乾燥し、生成物をＨＰＬＣによって分離して、１．２ｇの１，１−ジメチルエチル｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55-1.60 (br s, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)および１．０ｇの１，１−ジメチルエチル｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50-11.55 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)を得た。
【０２５５】
１５ｄ）３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１５０】
0006005753.tif 000316
（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）４Ｎ  ＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷やした。混合物をろ過し、乾燥して、３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（０．７２５ｇ、８７％）として得た。LCMS MH+ = 229.1  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9-12.0 (br s, 1H), 7.99 (br s, 3H), 7.20 (s, 5H), 5.97 (s, 1H), 3.72-3.75 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)
【０２５６】
１５ｅ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１５１】
0006005753.tif 000317
（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）４Ｎ  ＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸塩（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷やした。混合物をろ過し、乾燥して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（０．６００ｇ、８６％）として得た。LCMS MH+ = 229.1  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9-12.0 (br s, 1H), 8.03 (br s, 3H), 7.16-7.30 (m, 5H), 5.84 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)
【０２５７】
中間体１６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５２】
0006005753.tif 000318
【０２５８】
ａ）５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン
【化１５３】
0006005753.tif 000319
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（２−プロピン−１−イル）モルホリン（２．２ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の冷やした（−４０℃、ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）溶液に、注射器によってＮ２下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を滴下した。反応を１時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．２ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に加えた。反応を２時間撹拌し（室温にゆっくりと温めることを可能にする）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて（evaoprated）真空下で乾燥した。残りを、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて乾燥して、生成物５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン（２．０９ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を黄色の油として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 3.62 - 3.57 (m, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H). MS(ES)+ m/e 168.0 [M+H]+
【０２５９】
ｂ）６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１５４】
0006005753.tif 000320
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、ＥｔＯＨ（４．２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）中の２１重量％ナトリウムエトキシドの撹拌した溶液に、２−シアノアセトアミド（１．１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＨ中の５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に反応に加えた（反応は急速に暗赤色に変わった）。反応を一晩撹拌し、室温で、６Ｎ  ＨＣｌ（２．１７ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）で中和し、真空下で蒸発させて乾燥した。真空下で一晩乾燥した。残りの暗い色（dark）の固体を、（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液でトリチュレーションし、不溶性の物質をろ過し、（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させて乾燥した。暗い色の固体を、ヘキサン中の（１：１）ＥｔＯＡｃの溶液でトリチュレーションし、ろ過し、ヘキサン中の（１：１）ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、茶色の固体（速く流れる（fast running）非極性不純物の多くを除去）を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、０〜１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて乾燥し、ヘキサンでトリチュレーションし、真空下で乾燥し、生成物６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．９０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を淡い黄褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 12.44 (br. s., 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.63 - 3.56 (m, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.45 - 2.36 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H)
MS(ES)+ m/e 234.1 [M+H]+
【０２６０】
ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５５】
0006005753.tif 000321
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．６０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の透明な溶液を、Ｈ−キューブ装置（５０ｐｓｉ、６０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で、１８時間一晩処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を蒸発させて乾燥し、少量のＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を真空下で蒸発させて乾燥し（蒸発中に沈殿し始めた）、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥して、生成物３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．７６ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ、収率９５％）、薄い灰色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 6.39 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.87 (br. s., 4 H), 3.27 (br. s., 4 H), 2.22 (s, 3 H)
MS(ES)+ m/e 238.0 [M+H]+(弱), 221.3 [M+H]+ -NH3 (強)
【０２６１】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
【化１５６】
0006005753.tif 000322
【０２６２】
ａ）エチル４−エトキシ−２−オキソペント−３−エノアート
エタノール（６０ｍＬ）中の２，４−ジオキソペンタン酸エチル（３６．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（４１ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム（３．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応がほぼ終わったことを示した。（ＬＣＭＳである程度まで加水分解？）反応を真空下で濃縮した。残りの油を、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ろ過して不溶性の物質を除去し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、真空下で濃縮した。生成物を真空下で短行程蒸留（０．０９ｍｍＨｇで、ｂｐ７０〜７７℃）によって得て、生成物エチル４−エトキシ−２−オキソペント−３−エノアート（３６．５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、収率７９％）を、淡い黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ  ，クロロホルム−ｄ） δ 6.24 (s, 1 H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(ES)+ m/e 186.8 [M+H]+,208.8 M+Na+
【０２６３】
ｂ）エチル５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート
アセトン（２５０ｍＬ）中のエチル４−エトキシ−２−オキソペント−３−エノアート（２２．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０時間還流（８５℃油浴）した（反応は、深紅の溶液中に粘性のある沈殿形成した）。スラリーを、氷中の１Ｎ  冷ＨＣｌ（２３０ｍＬ）に加えた。３０分間撹拌した後、懸濁液をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物エチル５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（１４．５１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を、薄いピンク色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ12.60 (br. s., 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(ES)+ m/e 206.8 [M+H]+
【０２６４】
ｃ）エチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のエチル５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２．０ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、室温で２４時間撹拌した（反応は最後には完全に完了した）。反応に、１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２相を取り出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、生成物エチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート（１．１３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を、白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(ES)+ m/e 221.2 [M+H]+
【０２６５】
ｄ）５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、２時間撹拌した（ただちに反応は完全に完了した）。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を室温に冷やし、濃縮してほぼ乾燥した。スラリーを６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し、水で希釈し、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸（０．７６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ13.65 (br. s., 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H). MS(ES)+ m/e 192.9 [M+H]+
【０２６６】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ‐ブタノール（２５ｍＬ）中の５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸（０．７５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が透明になった後、ＤＰＰＡ（１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応に１００℃にゆっくりと加熱し、４時間撹拌した。反応を室温に冷やし、真空下で蒸発させて乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粉末にして、ヘキサンからろ過した後、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．６１ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ10.20 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H). MS(ES)+ m/e 264.0 [M+H]+
【０２６７】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸塩（０．６０ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）の透明な溶液を、Ｈ−キューブ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で、１８時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（純度８６％）。反応を真空下で蒸発させて乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１２％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．４２ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H). MS(ES)+ m/e 268.1 [M+H]+
【０２６８】
中間体１８
［５−（アミノメチル）−４−メチル−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール
【化１５７】
0006005753.tif 000323
ａ）６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
氷浴中０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０．０ｍＬ）中のエチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート（５．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にゆっくりと温め、１８時間撹拌した。大量の沈殿が形成され、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。等量のＥｔＯＡｃを加え、反応を１時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０−１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、生成物６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（３．７５ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H). MS(ES)+ m/e 179.1 [M+H]+
【０２６９】
ｂ）（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（０．５０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の透明な溶液を、Ｈ−キューブ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で、１８時間一晩処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（粗製物は、生成物を５７％、二量体の副生成物を４３％含有した）。反応を真空下で蒸発させて乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１２％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨ４ＯＨ））（二量体の副生成物を溶出するのに８％へ、次に生成物を溶出するのに１２％への段階勾配）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥して、生成物（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．３０ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を白色の固体として得た。MS(ES)+ m/e 183.1 [M+H]+,166.1 [M+H]+ - NH3
【０２７０】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化１５８】
0006005753.tif 000324
【０２７１】
ａ）６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
氷浴中０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（１．５０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＤＩＡＤ（１．８ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。数分以内に、白色の懸濁液を形成した。さらにＴＨＦ（〜５０ｍＬ）を加えて撹拌した。反応を室温に温め、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を真空下で蒸発させて乾燥した。残りの固体を、少量のＥｔＯＡｃでトリチュレーションし、ろ過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した、次に真空下で乾燥して、生成物６−（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（２．１２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 8.00 - 7.92 (m, 2 H), 7.92 - 7.87 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H). MS(ES)+ m/e 308.2 [M+H]+
【０２７２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
エタノール（１００ｍＬ）中の６−（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（２．１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した微細懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終わったことを示した。粘性のある白色の懸濁液をろ過し、加圧乾燥し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させて乾燥した。残りの固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ろ過してさらに不溶性の物質を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。透明なろ液に、撹拌しながらＢｏｃ２Ｏ（１．８０９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて乾燥して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．４２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H). MS(ES)+ m/e 278.2 [M+H]+
【０２７３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミメート
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（０．６５ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）の透明な溶液を、Ｈ−キューブ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で、１８時間一晩処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を真空下で蒸発させて乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて乾燥して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸塩（０．５８ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ、収率８８％）を、透明な粘性のある油として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 7.31 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.06 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.53 (br. s., 2 H), 1.41 (s, 9 H). MS(ES)+ m/e 282.2 [M+H]+
【０２７４】
中間体２０
【化１５９】
0006005753.tif 000325
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１０ｃ）に関して記載したのと同じ方法で、標題化合物を調製した。LCMS (ES+) m/z = 195.22 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.809-0.774 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.113-1.097 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.504-1.468 (t, 2H, J =7.2 Hz), 2.184 (s, 3H), 2.839-2.822 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.822 (s, 2H), 6.059 (s, 1H), 8.315 (bs, 2H)
【０２７５】
スキーム８
【化１６０】
0006005753.tif 000326
【０２７６】
中間体２１
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【０２７７】
ａ）５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸
【化１６１】
0006005753.tif 000327
濃Ｈ２ＳＯ４（１．５Ｌ）中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３００ｇ、１６４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，３−ジブロモ−５，５ジメチル−２，４−イマダゾリジンジオン（imadazolidinedione）（２５８ｇ、９０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（４Ｌ）にゆっくり加え、固体を沈殿させた。固体をろ過して除き、水（１．２Ｌ）、石油エーテル（１ｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色の固体として（４１１ｇ、９６％）得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (DMSO, 400 MHz) : δ2.446 (s, 3H), 8.136 (s, 1H), 8.294 (s, 1H)
LCMS (ES-) m/z = 257.93 (M-H)-
【０２７８】
ｂ）メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６２】
0006005753.tif 000328
ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸（１４０ｇ、５３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５９９ｍＬ、４８４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留内容物（１７６ｇ、５３６．５ｍｍｏｌ）を酢酸（６９６ｍＬ）に溶かし、５０℃で、酢酸（１．４Ｌ）中の鉄（３２９．２ｇ、５９０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。添加を完了した後、反応混合物を８０〜９０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３×７００ｍｌ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空（vaccum）下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の１０％酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を固体（８０ｇ、５９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)  δ: 3.980 (s, 3H), 7.168 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.334 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.734 (s, 1H), 8.017 (s, 1H), 8.384 (brs, 1H); LCMS (ES-) m/z = 251.9 (M-H)
【０２７９】
ｃ）メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６３】
0006005753.tif 000329
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１００ｇ、３９３．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−ヨードプロパン（１６０ｇ、９４４．８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて０℃で、水素化ナトリウム（２０．４ｇ、５１１．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。冷水で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、そして最後に有機層を冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用し、５％ＥｔＯＡＣ：石油エーテルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｇ、５５．７％）を固体として得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ 1.53 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 3.973 (s, 3H), 4.598 - 4.664 (m, 1H), 7.111 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.338 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.711 (s,1H), 7.987 (s, 1H)
【０２８０】
ｄ）６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１６４】
0006005753.tif 000330
メタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．７５６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、注射器によって（２分かけて）滴下して加えた。溶液を室温で２時間維持した、その時点でＬＣＭＳは１２％のみが生成物へ変換したことを示した。次に、１．５ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨを加え、溶液を一晩室温で維持した。ＬＣＭＳは生成物への完全な変換を示した。真空下で揮発性物質を除去し、残留物を水に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化した（固体が沈殿した）。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、真空下で濃縮して、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。
【０２８１】
代替的に、インドール窒素のアルキル化を次のように行うことが可能であった：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）（トリメチル）ホスホニウムクロリド（１４．９１ｇ、９８ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）懸濁液に、２−プロパノール（６．０６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて水素化ナトリウム（３．４６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは生成物が形成しなかったことを示した。５０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈し、（塩化メチレンで洗浄した）シリカのパッドを通した。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ６５−２００ｇ；５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（９．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 296.2, 298.4
【０２８２】
必須の２−メチル−３−ニトロ安息香酸から開始して、中間体１６について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例２２〜２３を調製した。
【０２８３】
【表１３】
0006005753.tif 000331
【０２８４】
スキーム９
【化１６５】
0006005753.tif 000332
【０２８５】
中間体２４
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６６】
0006005753.tif 000333
【０２８６】
２４ａ）メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６７】
0006005753.tif 000334
ＤＭＦ（１．０４ｌｉｔ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（４０．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｇ、２１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。冷水で反応混合物を希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用してＰＨ〜８に調整し、酢酸エチル（４×１ｌｉｔ）で抽出した。有機層を、冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｇ、９１．３％）を得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) :  δ 1.588 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 3.994 (s, 3H), 4.634 - 4.701 (m, 1H),  7.760 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.958 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.122 (s, 1H) , 10.446 (s, 1H). LC-MS (ES+) m/z = 324.02 (M+H)
【０２８７】
２４ｂ）メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６８】
0006005753.tif 000335
ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ‐トルエンスルホン酸モノヒドリド（４．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４４．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてスルホラン（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。内容物を室温に冷やし、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６．５ｇ、７４０ｍｍｏｌ）を、２５分の時間をかけて少しずつ加えた。次に混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで抽出し、そして最後に有機層を冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用し、２０％ＤＣＭ：石油エーテルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２４ｇ、純度８９．２％）、（１６ｇ、および純度６２．２％）を得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ 1.486 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.361 (s, 3H), 3.947 (s, 3H), 4.535 -  4.602 ( m, 1H), 7.080 (s, 1H), 7.619 (s, 1H), 7.684 (s, 1H).LCMS (ES+) m/z = 310.07 (M+H)
【０２８８】
２４ｃ）６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１６９】
0006005753.tif 000336
エタノール（４００ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２４ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（４．０２ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）、水（１１ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で６時間撹拌した。エタノールを蒸留して取り除き、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ〜３に調整し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、そして最後に有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を石油エーテルで洗浄し、固体をろ過し、乾燥して、所望の生成物６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２０．６ｇ、８９．８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.407 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.296 (s, 3H), 4.754 - 4.819 (m, 1H), 7.455 (s, 1H), 7.472 (s,1H), 7.938 (s, 1H) , 12.950 (brs, 1H).LCMS (ES+) m/z = 296.15 (M+H)
【０２８９】
中間体２５
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７０】
0006005753.tif 000337
【０２９０】
ａ）メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７１】
0006005753.tif 000338
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．６６ｇ、１４１．７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４）（３０ｇ、１１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、２０分間撹拌した。次に、２−ブロモブタン（２９．１ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、冷水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをシリカゲル上で、５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）によって精製して、標題化合物メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート、５（１４ｇ、４０．１％）を黄白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ 0.843-0.870 (m,3H), 1.512 (d, J = 6.4 Hz,3H), 1.844-1.926 (m, 2H), 3.976 (s, 3H), 4.333 - 4.385 (m, 1H), 7.132 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.302 (d,  J = 3.6 Hz,1H), 7.707 (s, 1H), 7.984 (d, J = 1.6 Hz, 1H)
【０２９１】
ｂ）メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７２】
0006005753.tif 000339
丸底フラスコ中で、ＰＯＣｌ３（８．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＤＭＦ（２３０ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート、５（１４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ〜８に調整し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート、６（１５．２ｇ、９９％）を黄白色の固体として得た。これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) δ (0.831-0.859 (m, 3H), 1.515-1.574 (d, J = 6.8 Hz,3H), 1.729-1.972 (m, 2H) 3.997 (s, 3H), 4.394-4.445 (m, 1H),  7.756 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.958 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.079 (s, 1H), 10.452 (s, 1H)
【０２９２】
ｃ）メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７３】
0006005753.tif 000340
ＤＭＦ（１１５ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてスルホラン（１１５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．９ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）を、５分の時間をかけて少しずつ処理し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、３０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで抽出した。有機層を冷水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをシリカゲル上で、５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、標題化合物メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（７．８８ｇ、５４．６％）を黄白色ガムとして得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz): δ 0.804-0.841 (t, J=7.4 Hz, 3H),1.454-1.470 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.865-1.884 (m, 2H), 2.363 (s, 3H), 3.950 (s, 3H), 4.265 -  4.316 ( m, 1H), 7.038 (s, 1H), 7.609 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.671 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (ES+): 324.19 [M+H] イオン存在
【０２９３】
ｄ）６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７４】
0006005753.tif 000341
メチル６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３．２４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）に溶かした。内容物を５分間撹拌し、次に３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１９．９９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下ロートによって３分かけて加えた。内容物は急速に黄色の懸濁液になり、室温で６５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水（６０ｍＬ）に溶かした。内容物をエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷浴で冷やし、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に調整し、そこから油状の残留物が沈殿した。内容物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＴＢＭＥで処理し、真空下で濃縮し、次に高真空下で乾燥して、黄色の泡（foam）を３．０８ｇ（９３％）得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.48 - 4.62 (m, 1H), 7.40- 7.49 (m, 2H), 7.96 (d, J=1.77 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H); LCMS = 310.0/312.0 (MH+)
【０２９４】
必須の６−置換インドールから開始して、中間体１６について上記に記載されている方法またはそのルーチンな変形によって実施例２６〜２７を調製した。
【０２９５】
【表１４】
0006005753.tif 000342
【０２９６】
中間体２８
６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７５】
0006005753.tif 000343
【０２９７】
ａ）メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７６】
0006005753.tif 000344
オーブンで乾燥した、かくはん子、セプタム、および窒素注入口付きの１００ｍＬのＲＢＦ中に、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）を加えた。溶液を１５分間撹拌した、次にシクロプロピルボロン酸（０．３４４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４２４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸銅（ＩＩ）（０．３６３ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（０．３１２ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に希釈し、混合物を加熱し、熱い懸濁液を加えて反応させた。反応を７０℃で加熱し、ＬＣＭＳによってモニターした。６時間後に加熱をやめ、室温で３日間静置した。飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水を加えて本能させた。ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製（２４ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；勾配Ｂ：３〜２５％．Ａ：ヘキサン．Ｂ：酢酸エチル）によって、メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を黄色の残留物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.96 - 1.01 (m, 2 H) 1.06 - 1.12 (m, 2 H) 3.52 (dt, J=7.20, 3.47 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.57 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 294.1
【０２９８】
ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７７】
0006005753.tif 000345
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．９４９ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、その時点で揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化してｐＨ４〜５にし、次にＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．３７６ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.01 (m, 2 H) 1.05 - 1.12 (m, 2 H) 3.51 (tt, J=7.07, 3.66 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H). MS(ES) [M+H]+ 280.1
【０２９９】
中間体２９
６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７８】
0006005753.tif 000346
【０３００】
ａ）メチル６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７９】
0006005753.tif 000347
オーブンで乾燥した、かくはん子、隔壁、および窒素注入口付きの１００ｍＬのＲＢＦ中に、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）（トリメチル）ホスホニウムクロリド（１．４９１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加え、懸濁液を５分間撹拌した。反応を氷浴で１０分間冷やし、次にシクロブタノール（０．６１６ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて水素化ナトリウム（０．３４６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。氷浴を取り外し、反応を周囲温度で４５分間撹拌し、次に５０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは大部分はＳＭであることを示した。７５℃で２４時間加熱した。反応を室温に冷やし、次に水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製（４０ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；勾配Ｂ：２〜２５％；Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ）によって、メチル６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３ｇ、収率２５％、ＨＰＬＣによる純度〜４５％）を得た。MS(ES) [M+H]+  308.2
【０３０１】
ｂ）６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８０】
0006005753.tif 000348
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）（上記からの粗残渣）の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．２９８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌し、その時点で揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化してｐＨ３−４にした。固体をろ過し、ハイバック（hivac）で１６時間乾燥して、６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．２１ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.84 (s, 1 H) 5.08 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.81 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.01 - 8.05 (m, 1 H) 13.03 (br. s., 1 H). MS(ES) [M+H]+  294.1
【０３０２】
中間体３０
１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８１】
0006005753.tif 000349
３０−ｍＬマイクロウェーブチューブに、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸（２１２ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１８．１０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を泡立てることによって、混合物を５分間脱気した。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（６３．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉した。混合物を、１６５℃で撹拌しながら一晩加熱した。混合物を放冷し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＡＸＩＡ；３０×１００ｍｍ  ５ミクロン；３０ｍＬ／分、３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を使用して精製して、標題化合物（１１８ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1.47 (d, J=8.00Hz, 6 H), 2.30 - 2.41 (m, 3 H), 4.94 (quin, J=6.63 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 13.17 (br. s., 1 H). MS: (M+H)+=296.3
【０３０３】
中間体３１
１−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８２】
0006005753.tif 000350
１０−ｍＬマイクロウェーブチューブに、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（６．１９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を泡立てることによって、混合物を５分間脱気した。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（２５．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１６５℃で撹拌しながら２時間加熱した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣを使用して、ＤＭＳＯ溶液を精製して、１４ｍｇの生成物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1.51 (d, J=4.00 Hz, 6 H), 4.90 - 5.11 (m, 1 H), 7.13 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 8.32 - 8.46 (m, 1 H), 13.19 (br. s., 1 H). MS: (M+H)+=281.9
【０３０４】
中間体３２
６−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８３】
0006005753.tif 000351
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (dd, J=7.71, 2.40 Hz, 2 H), 1.17 (dd, J=7.20, 3.41 Hz, 2 H), 1.50 (d, 6 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 5.02 (dt, J=13.14, 6.57 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.28 (s, 1H). MS: (M+H)+=308.3
【０３０５】
中間体３３
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８４】
0006005753.tif 000352
新しく調製したナトリウムメトキシド（５ｍＬメタノール中の５００ｍｇ）を、ＮＭＰ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加え、次に１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液からＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７００ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.80-4.76 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.33 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 12.65 (bs, 1H). LCMS (ES+): m/z= 234.11 [M+H]
【０３０６】
ＭｅＯＨ中の１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（４４０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に還流状態で３時間加熱した。メタノールを減圧下で蒸留して完全に取り除き、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水（anhyrous）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００〜２００）によって精製して、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、３２．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.81-4.78 (m, 1H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H). LCMS (ES+): m/z= 248.16[M+H]
【０３０７】
中間体３４
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８５】
0006005753.tif 000353
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、還流状態で２時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、結果として生じた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜６）し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (d, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.68 (s, 1H)
【０３０８】
中間体３５
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８６】
0006005753.tif 000354
トルエン（２０ｍＬ）中の１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、無水塩化アルミニウム（５．１１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２時間加熱して還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中の３〜１５％酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、８３％）を黄色のガムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.65-4.61 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.32 (bs, 1H). LCMS (ES+): m/z= 234.09 [M+H]
【０３０９】
中間体３６
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８７】
0006005753.tif 000355
メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（８ｍＬ）を加えた。混合物に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量％溶液（４．０ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。反応を１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応を放冷し、温度が８０℃に達したとき、水（２００ｕＬ）を加えた。反応を放冷し続け室温とし、一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）で酸性化し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分液漏斗に注ぎ、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製し、濃縮し、ヘキサンでトリチュレーションし、ろ過し、真空下で乾燥した後、３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８２５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡い黄色の固形物として得た。MS(ES)+ m/e 248.3 [M+H]+
【０３１０】
中間体３７
６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８８】
0006005753.tif 000356
ジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２００μＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＮ２でパージし、次に一晩還流（１１０℃油浴）した。ＬＣＭＳは、反応が９０％完了し、６％のＳＭが残ったことを示した。別の０．７５ｇのヨウ化ナトリウムおよび７５ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を加え、反応をさらに２４分間還流した（ＬＣＭＳは４％未満の臭化物ＳＭを示した）。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、エステル生成物を淡い黄色の油（１．２７ｇ、１００％）として得た。MS(ES)+ m/e 344.0 [M+H]+
【０３１１】
上記エステルを４０ｍＬの（３：１）ＭｅＯＨ、ＴＨＦに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷やし、真空下で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和することによって、白色の懸濁液を得て、それをろ過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１．１２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡い黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 12.94 (br. s., 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.86 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 330.0 [M+H]+
【０３１２】
中間体３８
６−シアノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８９】
0006005753.tif 000357
【０３１３】
ａ）メチル６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９０】
0006005753.tif 000358
１０ｍＬマイクロウェーブバイアルに、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１５０ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物を脱気した、室温、Ｎ２下で１５分間撹拌した。混合物にパラジウムテトラキス（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応を９５℃で１時間撹拌した。反応を放冷し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）（１：１）で抽出し、それに続いてろ過し、蒸発させて残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ、３０分）によって精製して、メチル６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.71 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 1.45 (d, J= 6.57 Hz, 6 H). MS(ES) [M+H]+ 257.4
【０３１４】
ｂ）６−シアノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９１】
0006005753.tif 000359
５０ｍＬ丸底に、メチル６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（０．４４９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌した。反応を蒸発させ、酸性の水で処理してｐＨ５にした。茶色の固体が析出し、ろ過によって集めた。固体は不純物であった。液体のｐＨを３に調整し、液体を蒸発させ、残留物が残った。残留物の水でのトリチュレーション、それに続くろ過によって、６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6)δppm 13.16 (br. s., 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 4.81 - 4.98 (m, 1 H) 2.33 (s, 4 H) 1.45 (d, J=6.57 Hz, 6 H). MS(ES) [M+H]+ 243.3
【０３１５】
中間体３９
１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９２】
0006005753.tif 000360
【０３１６】
ａ）メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９３】
0006005753.tif 000361
小さいバイアル中で、アジドトリメチルシラン（１．０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）中のメチル６−シアノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８５℃に加熱し、（小さい還流冷却器を取り付けて）１８時間撹拌した（反応は半固体のかたまりになった）。反応をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄した（溶けるまで撹拌した）。有機相を除去し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０−８０ｇ、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２含０．１％ＨＯＡｃ）による精製によって、生成物メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.86 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 300.3 [M+H]+
【０３１７】
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９４】
0006005753.tif 000362
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の撹拌した溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を真空下で濃縮してほぼ乾燥し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、トリチュレーションし、ろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．２６ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を淡い黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 13.04 (br. s., 1 H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.85 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 286.1 [M+H]+
【０３１８】
中間体４０
６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９５】
0006005753.tif 000363
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ中の溶液としてのメチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．１００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびマグネットかくはん子を加えた。同上に、１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．５４６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、系を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、メチル６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを（粘性のある金色の油として）得て、それを次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 4.90 (quin, J = 6.63 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.57 Hz, 6H). MS(ES) [M+H]+ 332.2
【０３１９】
ＴＨＦ（２．３６８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４．２１ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（１．５７３ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を５５℃で４時間加熱した。反応を熱から外し、溶媒を真空下で除去した。残りの残留物を水（１２ｍＬ）で溶かし、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して酸性にした。生成物を沈殿させ、スラリーは粘性がありすぎて撹拌できず、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿が止まった後、それ以上酸を加えなかった。固体を真空ろ過によって集め、水で洗浄し、真空下で一晩空気乾燥して、６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６５０ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ、２段階かけて収率５６．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 4.88 (quin, J = 6.63 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.57 Hz, 6H). MS(ES) [M+H]+ 316.0
【０３２０】
中間体４１
メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９６】
0006005753.tif 000364
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２．５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間撹拌し、次に真空下で蒸発させて乾燥した。反応をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０−８０ｇ、ヘキサン中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）、次に（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中の２５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．７９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を透明な油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.05 (dt, J = 6.7, 13.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 6 H). MS(ES)+ m/e 344.0 [M+H]+
【０３２１】
中間体４２
１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９７】
0006005753.tif 000365
【０３２２】
ａ）メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９８】
0006005753.tif 000366
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４８３６μｌ）を加え、それに続いて４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１７９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびマグネットかくはん子を加えた。フラスコを還流冷却器および排気バブリング装置に搭載し、１０５℃に加熱した。反応溶液は３０分で暗茶色に変化した。ＬＣＭＳ（１０５Ｃ−３ｈ）は、反応が完了したことを示した。反応溶媒を真空下で除去し、残りの残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）で溶解した。ＤＭＳＯ溶液を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １００×３０ｍｍカラム、中性アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸、４０〜７０％、１０分勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分をＧｅｎｏｖａｃ  ＥＺ−２エバポレーター中で乾燥し、固体の残留物を合わせた。生成物、メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−δ４） δ 9.68 (δ, J = 1.26 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.53, 5.56 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.96 (dt, J = 6.60, 13.33 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (d, 6H). MS(ES) [M+H]+ 310.2
【０３２３】
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９９】
0006005753.tif 000367
【０３２４】
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（７４．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、メタノール（１５９５μｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１８９μｌ）、およびマグネットかくはん子を加えた。同上に、水酸化リチウム一水和物（３０．１ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。ＬＣＭＳ（週末（weekend））は５０％の変換を示した。反応混合物に、水酸化リチウム一水和物（２０．０８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を撹拌し続け、５５℃に加熱した。完全な変換後、反応溶媒を除去し、残りの残留物を水（１．５ｍｌ）で溶かした。１Ｎ  ＨＣｌを滴下して、沈殿が完了するまで水溶液を酸性にした。固体を真空ろ過によって集め、水（５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、一晩空気に開放した。生成物、１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率９５％）を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ 9.71 - 9.83 (m, 1H), 9.23 (dd, J = 1.26, 5.56 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 2.65, 5.43 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.90 - 5.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.82 Hz, 6H). MS(ES) [M+H]+296.2
【０３２５】
中間体４３
６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化２００】
0006005753.tif 000368
【０３２６】
ａ）メチル６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化２０１】
0006005753.tif 000369
２０ｍＬバイアルに、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（セレクトフルオル（selectfluor））１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザニアビシクロ（diazoniabicyclo）［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（７８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてマグネットかくはん子およびニトロエタン（２ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップをした、反応を室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了した後、反応溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（１．４ｍｌ）で溶かした。ＤＣＭ溶液をアナロジックス（analogix）Ｓｉ３５  ＳＦ１０−８グラムカラムに詰めた。化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜１５％、２０分で溶出した。所望の生成物および副生成物ＭＷ６２９を共溶出した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）で溶かし、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  ３０×１００ｍｍカラム、中性アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、５０〜８０％、７分勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物は６．８分で溶出し、副生成物ＭＷ６２９は９．５分で溶出した。所望の画分を残留物にまで濃縮した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは所望の構造を確認し、分析用ＨＰＬＣは１００％の純度を示した。生成物、メチル６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２０．５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ 7.95 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 4.76 - 4.84 (m, J = 1.64, 6.65, 6.65, 13.36 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.50 (d, 6H). MS(ES)[M+H]+315.1
【０３２７】
ｂ）６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化２０２】
0006005753.tif 000370
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３３．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、メタノール（７００μｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４０１μｌ）、およびマグネットかくはん子を加えた。同上に、水酸化リチウム一水和物(lithium hydroxide, H2O)（１３．２２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。ＬＣＭＳ（１８ｈ））は６０％の変換を示した。反応をアルミニウム加熱ブロック中で撹拌しながら５０℃に加熱した。完全に変換した後、溶媒を真空下で除去し、残りの残留物を水（１ｍｌ）で溶かし、１Ｎ  ＨＣｌを沈殿が止まるまで滴下した（９滴）。微細な黄白色の固体を真空ろ過によって集めた。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは１００％の純度を示し、ＮＭＲは所望の構造を確認した。生成物、６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 8.12 (t, J = 1.89 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 4.88 (qd, J = 5.31, 6.65 Hz, 1H), 1.40 (d, 6H). MS(ES) [M+H]+ 300.1
【０３２８】
中間体４４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２０３】
0006005753.tif 000371
試行実験：２０ｍＬマイクロウェーブバイアル中で、１０ｍＬのジオキサン中の６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（０．４７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０４ｍｇ、００．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素で１０分間泡立てて、続いてキャップをして、油浴で８０℃、３時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了したことを示した。脱臭素副生成物が４％のみ検出された。
【０３２９】
生産本番実験：１９０ｍＬのジオキサン中の６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２２．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．５８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（１０．２９ｇ、１０５ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．３０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で逆流させた（繰り返し４×）。混合物を油浴で９０℃、２時間加熱した。暗茶色の混合物を、上記試行実験からの粗混合物と合わせ、（ＥｔＯＡｃですすぎながら）セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、９つの等しい部分に分けた。１つの部分をセライトを充填したドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出（勾配：０〜５分、２５％ＥｔＯＡｃ、５〜２０分、直線勾配２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、２５−６５分、１００％ＥｔＯＡｃ）を使用する、ＳＦ４０−８０ｇシリカゲルカートリッジで行った。所望の生成物は、１００％ＥｔＯＡｃで（長いすそ部分（tail）とともに）溶出した。ＤＡＳＩ部分がプロセス中に詰まり、クロマトグラフィーを続けるのに除去する必要があり、材料を失うことになった。よって、ＦＣＣの使用をやめ、重力カラムに切り替えた。
【０３３０】
残りの８つの部分を合わせ、ＣＨＣｌ３に溶かし、それに続いてシリカゲルカラム（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃに充填された５００ｇの粗等級（coarse grade）シリカゲル）に加え、次に１Ｌのヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ、１Ｌの５０％ＥｔＯＡｃ、１Ｌのヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃ、２Ｌの１００％ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨを２５ｍＬずつ漸増した１ＬのＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物は、１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中２５ｍＬ〜１００ｍＬのＭｅＯＨ画分にて溶出した。
【０３３１】
ＥｔＯＡｃ画分を、ＦＣＣで精製した物質と混ぜ合わせた。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁液として溶解し、それをろ過した。ケーキをヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で室温、４時間乾燥しＮ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１４．０１ｇ）を薄いベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 4.33 (d, J=8 Hz,  2 H), 4.79 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.04 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 11.46 (s, 1 H)
【０３３２】
アッセイプロトコール
本明細書において含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチル基転移酵素活性を阻害する能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体を、５つの構成タンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）の各々をＳｆ９細胞中に共発現し、続いて共精製することによって調製した。酵素活性をシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定し、そこではトリチウム標識したメチル基が、３Ｈ−ＳＡＭからＨｅＬａ細胞から精製したモノヌクレオソームのヒストンＨ３のリジン残基に転移する。モノヌクレオソームをＳＰＡビーズに捕らえ、結果として生じたシグナルをＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダー上で読み取った。
【０３３３】
パートＡ  化合物調製
１．  １００％ＤＭＳＯ中に固体から化合物の１０ｍＭストックを調製する。
２．  ３８４ウェルプレートにおいて、各試験化合物について１００％ＤＭＳＯ中に１１段階連続希釈（１：３希釈剤、最高濃度１０ｍＭ）をセットアップし、列６および列１８をＤＭＳＯ対照用に残す。
３．  １００ｎＬの化合物を希釈プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、Ｃａｔ＃７８４０７５）に分注する。
【０３３４】
パートＢ  試薬調製
以下の溶液を調製する：
１．  ５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８：１Ｌのベースバッファー当たり、１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）および蒸留水（９５０ｍＬ）を合わせる。
２．  １×アッセイバッファー：１０ｍＬの１×アッセイバッファー当たり、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８（９９５８ｕＬ）、１Ｍ  ＭｇＣｌ２（２０ｕＬ）、２Ｍ  ＤＴＴ（２０ｕＬ）、および１０％ツイン２０（２ｕＬ）を合わせて、最終濃度５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００２％ツイン２０(Tween-20)を得る。
３．  ２×酵素溶液：１０ｍＬの２×酵素溶液当たり、１×アッセイバッファーおよびＰＲＣ２複合体を合わせて、１０ｎＭの最終酵素濃度を得る。
４．  ＳＰＡビーズ懸濁液：１ｍＬのＳＰＡビーズ懸濁液当たり、ＰＳ−ＰＥＩをコートしたＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）およびｄｄＨ２Ｏ（１ｍＬ）を合わせて、４０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得る。
５．  ２×基質溶液：１０ｍＬの２×基質溶液当たり、１×アッセイバッファー（９７２８．５５ｕＬ）、８００ｕｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５ｕＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４ｕＬ）、および７．０２ｕＭ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５ｕＬ；０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を合わせて、最終濃度５ｕｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２ｕＭ冷ＳＡＭ、および０．０５ｕＭ３Ｈ−ＳＡＭを得る。
６．  ２．６７×クエンチ／ビーズ混合物：１０ｍＬの２．６７×クエンチ／ビーズ混合物当たり、ｄｄＨ２Ｏ（９３５８ｕＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７ｕＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５ｕＬ）を合わせて、最終濃度の１００ｕＭ冷ＳＡＭおよび０．５ｍｇ／ｍＬＳＰＡビーズを得る。
【０３３５】
パートＣ  ３８４ウェル  Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートにおけるアッセイ反応
化合物添加
１．  １００ｎＬ／ウェルの１００×化合物を、試験ウェルに（上述の通り）分注する。
２．  １００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを、列６および列１８にそれぞれ高対照および低対照用として分注する。
【０３３６】
アッセイ
１．  ５ｕＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを列１８に分注する（低対照反応）。
２．  ５ｕＬ／ウェルの２×酵素溶液を、列１〜１７、１９〜２４に分注する。
３．  アッセイプレートを〜１分間５００ｒｐｍで遠心する。
４．  アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートを覆う。
５．  化合物／ＤＭＳＯを酵素とともに室温で３０分間インキュベーションする。
６．  ５ｕＬ／ウェルの２×基質溶液を列１〜２４に分注する。
７．  アッセイプレートを〜１分間５００ｒｐｍで遠心する。
８．  アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートを覆う。
９．  アッセイプレートを室温で１時間インキュベーションする。
【０３３７】
クエンチ／ビーズ添加
１．  ５ｕＬ／ウェルの３×クエンチ／ビーズ混合物を列１〜２４に分注する。
２．  各アッセイプレートの上部を粘着性のＴｏｐＳｅａｌで閉じる。
３．  アッセイプレートを〜１分間５００ｒｐｍで遠心する。
４．  プレートを＞２０分間平衡化する
【０３３８】
プレート読み取り
１．  ６１３ｎｍ発光フィルター（emission filter）を利用して、読み取り時間３００秒で、アッセイプレートをＶｉｅｗｌｕｘプレートリーダーで読み取る。
【０３３９】
試薬の添加は、手動または自動液体取り扱い装置（liquid handler）で行うことができる。
＊このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
＊陽性対照は列６であり、陰性対照は列１８である。
＊化合物の最終開始濃度は１００μＭである。
【０３４０】
パートＤ  データ分析
各化合物濃度について、阻害百分率割合をＤＭＳＯ対照に相対して計算し、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウェアパッケージ内の標準ＩＣ５０フィッティングパラメーターを使用して、結果として生じる値をあてはめる。
【０３４１】
本発明の例示化合物を、上記または類似したアッセイに従って広くテストし、ＥＺＨ２の阻害剤であることがわかった。ＩＣ５０値は約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲であり、より活性のある化合物のＩＣ５０値は約１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり、最も活性のある化合物は５０ｎＭ未満であった。上述のアッセイまたは類似したアッセイでテストして、さまざまな実施例化合物から、上記化合物表中のｐＩＣ５０データまたは後述の段落中のＩＣ５０データを得た。アッセイ実験を繰り返しは、幾分異なる結果をもたらしうる。
【０３４２】
実施例７８、１８００；実施例１７４、１８；実施例２１１、１４；実施例２１２、９；実施例２３４、１０００；実施例２４４、２９；実施例２６４、１３；実施例２６５、１３；実施例２６６、２５；実施例２６７、２０；実施例２６８、４０；実施例２６９、４；実施例２７０、４；実施例２７１、８；実施例２７２、１３；実施例２７３、１０；実施例２７４、３２；実施例２７５、３；実施例３３９、１３
【０３４３】
Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生研究においてテストした具体的な化合物（化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）の調製：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２０４】
0006005753.tif 000372
ジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミン（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム（４８．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、不溶性の混合物を、マイクロ波で１００℃で２０分間照射した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルに前吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；勾配  ＤＣＭ中の０〜８０：２０：２）を使用して精製した。単離した生成物を熱したＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中のＭｅＣＮの勾配２５〜８０％）を使用して精製した。合わせた生成物画分から溶媒の大部分を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、析出した固体をろ過し、１５分間風乾し、真空オーブン中で一晩乾燥した。生成物を白色の固体として集めた（５６ｍｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) TM ppm 11.54 (br. s., 1 H) 8.64 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H). LC-MS (ES) m/z = 528.1 [M+H]+
【０３４４】
化合物Ａは上記の例に類似した手順に従って調製することができる：
化合物Ａ：１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
【化２０５】
0006005753.tif 000373
標題化合物を、上記の例に関して記載されている類似の方法で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および１−メチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（９２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から調製する。最終の生成物を薄茶色の固体として集めた（５４ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) TM ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) TM ppm 11.54 (br. s., 1 H) 8.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.04 - 8.08 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 6.96 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 5.14 (quin, J=6.57 Hz, 1H) 4.42 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 3.53 - 3.59 (m, 4 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 1.51 - 1.58 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 0.88 (t, J=7.33 Hz, 3 H). LC-MS (ES) m/z = 542.2 [M+H]+
【０３４５】
化合物Ｂ：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２０６】
0006005753.tif 000374
化合物Ｂは上記の実験セクションに記載されている一般的な手順に従って調製することができる：
６−シクロプロピル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
【化２０７】
0006005753.tif 000375
【０３４６】
６−シクロプロピル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（１６７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノントリフルオロアセテート（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１３９ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９５ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ），およびＮ−メチルモルホリン（０．２９９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油に濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ中の４０〜６０％ＡＣＮ）によって精製した。単離した生成物を真空オーブン中で一晩乾燥し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体として、０．１１３ｇ（３２％）得た。LCMS E-S (M+H) = 408.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.98 (m, 3 H), 1.06 (d, J = 7.07 Hz, 4 H), 1.46 (d, J = 6.82 Hz, 6 H), 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 4 H), 2.37 (t, J = 7.58 Hz, 2 H), 4.36 (d, J = 4.80 Hz, 2 H), 5.02 - 5.27 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.62 - 8.87 (m, 1 H), 11.54 (br. s., 1 H)
【０３４７】
化合物Ｃは上記の例に類似した手順に従って調製することができる：
６−シクロプロピル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
【化２０８】
0006005753.tif 000376
【０３４８】
実施例
増殖研究：
ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤、化合物Ａおよび化合物Ｂは、Ｔ細胞受容体誘導性のＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を濃度依存的に弱め、ｐＩＣ５０はそれぞれ、５．３０±０．０６および４．９３±０．０５であった（ｎ＝４；図１）。対照的に、化合物Ｃは、Ｔ細胞受容体誘導性のＣＤ４＋Ｔ細胞増殖に効果がなかった（ｎ＝４）。
【０３４９】
サイトカイン産生研究：
ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤、化合物Ａおよび化合物Ｂは、Ｔ細胞受容体誘導性の、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＦＮ、およびＴＮＦの産生を濃度依存的に弱め、ｐＩＣ５０値はそれぞれ、５．６５±０．０６〜５．２３±０．０３および５．２１±０．０９〜４．９４±０．０３（ｎ＝４；図２および表１）の範囲であった。対照的に、化合物Ｃは、Ｔ細胞受容体誘導性の、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−１７またはＩＦＮの産生に効果がなかった（ｎ＝４）。高濃度の化合物Ｃ（すなわち＞１５μＭ）は、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＴＮＦ産生を減じた（ｎ＝４）。
【０３５０】
ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤、化合物Ａおよび化合物Ｂは、Ｔ細胞受容体誘導性の、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−２の産生を濃度依存的に弱め、ｐＩＣ５０値はそれぞれ、６．２４±０．２４および５．７６±０．２５であった（ｎ＝４；図３）。また、化合物Ｃは、Ｔ細胞受容体誘導性の、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−２の産生を損なったが、ｐＩＣ５０を算出することはできなかった（ｎ＝４；図３）。
【０３５１】
方法：
ヒト血液からのＣＤ４＋Ｔ細胞の単離：
ドナー一人当たり、８×５０ｍＬ  ａｃｃｕｓｐｉｎチューブに１５ｍＬのフィコール（ficoll）を加えた。全血試料（２００ｍＬ＋１％ヘパリン）をヒト提供者から集めた。約２５ｍＬの血液を、フィルターで５０ｍｌファルコン（falcon）チューブに予め充てんした各フィコールに加え、細胞分離の妨害を避けるように、ブレーキ無しで１５００ＲＰＭで２０分間遠心分離した。４５ｍＬのＰＢＳを各チューブのＰＢＭＣ画分に加え、ブレーキ有りで１５００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。上澄みを破棄し、細胞ペレットを２ｍＬのリン酸緩衝食塩水に再懸濁した。各ドナーの細胞懸濁液を１つのファルコンチューブに再度合わせ、リン酸緩衝食塩水で４５ｍＬにし、１５００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＢｉｏｔｅｃｈのＣＤ４＋Ｔ細胞単離キット（CD4T cell Isolation Kit）を使用し、製造業者のプロトコルに従って、負の除去選択によって単離した。
【０３５２】
増殖研究：
９６ウェル平底プレートを、１０μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３＋２μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８で、４℃、一晩コーティングした。次の日、プレートをＰＢＳで洗浄した。増殖研究のために、製造業者のプロトコールに従って、細胞をＣＦＳＥ（インビトロジェン）で染色した。次に、ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤（化合物Ａおよび化合物Ｂ）、不活性対照化合物（化合物Ｃ）、または溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）の存在下で、細胞を、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で予めコーティングした９６‐ウェルプレートに０．２×１０６細胞／ウェルで加え、３７℃／５％ＣＯ２で６日間インキュベーションした。次に、細胞を９６ウェル丸底プレートに移し、洗浄し、次にフローサイトメトリーによって分析した。
【０３５３】
サイトカイン産生研究：
９６ウェル平底プレートを、１０μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３＋２μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８で、４℃、一晩コーティングした。次の日、プレートをＰＢＳで洗浄した。サイトカイン産生研究のために、ＥＺＨ１／ＥＺＨ２阻害剤（化合物Ａおよび化合物Ｂ）または溶媒の存在下で、細胞を、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で予めコーティングした９６‐ウェルプレートに０．４×１０６細胞／ウェルで加え、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベーションした。上澄みを１８時間（ＩＬ−２）または７２時間（ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＦＮ、ＴＮＦ）に採取し、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのマルチプレックス（multiplex）ＥＬＩＳＡにより、製造業者のプロトコルに従ってサイトカイン産生を決定した。
【０３５４】
薬物および材料
抗ＣＤ３（ＨＵ  ＣＤ３  ＮＡＬＥ  ＭＡＢ  ＵＣＨＴ１；Ｃａｔ＃５５５３２９）および抗ＣＤ２８（ＨＵ  ＣＤ２８  ＮＡＬＥ  ＭＡＢ  ＣＤ２８．２；Ｃａｔ＃：５５５７２５）は、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから入手し、ダルベッコーのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ）（含Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋；Ｇｉｂｃｏ）に溶かした。Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ（Ｃａｔ＃１７−１４４０−０３）は、ＧＥヘルスケアから入手した。ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キット（Ｃａｔ＃１３０−０９１−１５５）は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃから入手した。細胞は１０％ＦＣＳ＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン＋１％Ｌ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養した。ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  ＣＦＳＥ細胞増殖キット（Ｃａｔ＃Ｃ３４５５４）は、インビトロジェンから入手した。化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃはすべて社内で合成し、１００％ＤＭＳＯに溶かした。
【０３５５】
データ分析
増殖研究：
フロージョー（Flowjo）ソフトウェアを使用して、分裂指数（division index）を、蛍光強度を用いて算出した。データは、平均値±平均値の標準誤差として表わし、ｎ値は、使用したヒト提供者の数である。ｐＩＣ５０値は、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウェアおよび非線形シグモイド用量曲線フィッティングを使って生成した。
【０３５６】
サイトカイン産生研究：
エクセルを使用してデータを解析し、平均値±平均値の標準誤差として表わし、ｎ値は、使用したヒト提供者の数である。ｐＩＣ５０値は、グラフパッドプリズムソフトウェアおよび非線形シグモイド用量曲線フィッティングを使って生成した。
［１］
Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法であって、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
［２］
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法：
【化２０９】
0006005753.tif 000377
（Ｉ）、またはその塩
（式中、
ＸおよびＺが、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈまたはハロであり、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、またはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−Ｂ（ＯＨ）２、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール‐（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの任意のアリールまたはヘテロアリール部分が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、
−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、      −ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、そこにおいて、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、もしくは−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
各Ｒｃが独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜８員飽和もしくは不飽和環を表わし、そこにおいて、前記環が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２もしくは３つの基によって所望により置換され、ここで、前記環が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合し；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、所望により（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に縮合する、６〜１０員の架橋二環式環系を表わす）。
［３］
ＸおよびＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｙが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換される場合があり；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２、または３つの基によって所望により置換され；
各Ｒｃが独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５〜８員飽和もしくは不飽和環を表わし、ここで、前記環が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２もしくは３つの基によって所望により置換され、ここで、前記環が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合し；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合する、６〜１０員の架橋二環式環系を表わし；この特定のサブグループＡのアリールもしくはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または別のアリールもしくはヘテロアリール基が次のとおりである、［２］に記載の方法：
【化２１０】
0006005753.tif 000378
(（１）の式中、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルである）または
【化２１１】
0006005753.tif 000379
（（２）の式中、
Ｄが、Ｎ、または水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルによって所望により置換されたＣである）または
【化２１２】
0006005753.tif 000380
（（３）の式中、
ＥがＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化２１３】
0006005753.tif 000381
（（４）の式中、
Ｊが、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＯである）または
【化２１４】
0006005753.tif 000382
（（５）の式中、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮ；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、      ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化２１５】
0006005753.tif 000383
（６の式中、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化２１６】
0006005753.tif 000384
（７の式中、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；そこにおいて、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化２１７】
0006005753.tif 000385
（（８）の式中、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮであり；およびｎが、０〜２である）または
【化２１８】
0006005753.tif 000386
（（９）の式中、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであり、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであり、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）であり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）。
［４］
ＸおよびＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２、または３つの基によって所望により置換され；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素、および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５〜８員飽和もしくは不飽和環を表わし、ここで、前記環が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２もしくは３つの基によって所望により置換され、ここで、前記環が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に所望により縮合し；
またはＲａおよびＲｂが、それらに結合する窒素と一緒になって、所望により（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環に縮合する、６〜１０員の架橋二環式環系を表わし；
該定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または化合物または別のアリールもしくはヘテロアリール基が次のとおりである、［２］に記載の方法：
【化２１９】
0006005753.tif 000387
（（１）の式中、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルである）または
【化２２０】
0006005753.tif 000388
（（２）の式中、
Ｄが、Ｎ、または水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルによって所望により置換されたＣであり；または
【化２２１】
0006005753.tif 000389
（（３）の式中、
ＥがＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化２２２】
0006005753.tif 000390
（（４）の式中、
Ｊが、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＯである）または
【化２２３】
0006005753.tif 000391
（（５）の式中、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮ；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され、
ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化２２４】
0006005753.tif 000392
（６の式中、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２である）または
【化２２５】
0006005753.tif 000393
（７の式中、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）または
【化２２６】
0006005753.tif 000394
（（８）の式中、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮであり；およびｎが、０〜２である）または
【化２２７】
0006005753.tif 000395
（（９）の式中、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであり、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであり、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）であり、      ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって所望により置換され、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記定義の通りである）。
［５］
Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル（propanaminyl）、ベンジル、または４−ピリジルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはハロであり、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルが、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される１〜２つの基で置換されてもよく；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはＢｒであり；および
Ｒ６が、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル；１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２−アミノ‐６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ‐５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール‐４‐イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ‐４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである、［２］に記載の方法。
［６］
前記Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患が、急性汎発性全身性脱毛症（alopecia universalise）、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（opsocionus myoclonus syndrome）、視神経炎、オード甲状腺炎（ord's thyroiditis）、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発筋痛症、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎および白斑からなる群から選択される、先行するいずれかに記載の方法。
［７］
該Ｔ細胞媒介性過敏性疾患が、接触過敏症、接触皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病（Celliac disease））からなる群より選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［８］
Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法であって、薬学的に許容可能な組成物中の、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
［９］
Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療する方法であって、薬学的に許容可能な組成物中の、［２］〜［５］のいずれかに規定された化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
［１０］
Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療において使用するための、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］
Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患またはＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療するための薬剤の製造における、ＥＺＨ２および／またはＥＺＨ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［１２］
前記Ｔ細胞媒介性炎症性免疫疾患が、急性汎発性全身性脱毛症（alopecia universalise）、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（opsocionus myoclonus syndrome）、視神経炎、オード甲状腺炎（ord's thyroiditis）、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発筋痛症、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎および白斑からなる群から選択される、［１０］または［１１］に記載の化合物または使用。
［１３］
前記Ｔ細胞媒介性過敏性疾患が、接触過敏症、接触皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病（Celliac disease））からなる群より選択される、［１０］または［１１］に記載の化合物または使用。
［１４］
前記化合物が、［２］〜［５］のいずれか一項に規定された化合物である、［１０］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または使用。
【図４】
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【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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