(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005893738.tif 000161
式中、
Ｒ１は、Ｙ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃを示し；
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＹまたはＳＯ２Ｙを示し；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮ、ＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化２】
0005893738.tif 000162
を示し；
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＹ（ＯＨ）−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＹ−Ａｒを示し；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）を示し；
Ｙは、ＨまたはＡを示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができ、および／またはここで１つのＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられることができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができるか、および／またはＡｒによって置換されることができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式のまたは二環式の炭素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができ；
Ｈｅｔは、１〜１２個のＣ原子および１〜４個のＮ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＳＯ２Ａｒ、ＣＮおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
ｍは、１、２または３を示し；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を示す；
で表される化合物またはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、互いに独立してＨまたはＡを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＡｒまたはＣＹ（ＯＨ）−Ａｒを示す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
副次式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）
【化３】
0005893738.tif 000163
式中、
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＹ、ＣＡｒ３または
【化４】
0005893738.tif 000164
を示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ
または
【化５】
0005893738.tif 000165
を示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒを示し；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ｍおよびｎは請求項１で定義したとおりの意味を有する；
を有する請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
副次式（ＩＡ−１）または（ＩＡ−２）
【化６】
0005893738.tif 000166
式中、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；および
Ｒ５およびＹは請求項４で定義したとおりの意味を有する；
を有する請求項４に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキル、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができる、を示し；
Ａｒが、３〜１２個のＣ原子を有する芳香族単環式のまたは二環式の炭素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができ；
Ｈｅｔが、２〜１２個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＳＯ２Ｙ、ＳＯ２Ａｒ、ＣＮおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基によって単置換、二置換または三置換されることができ；および／または
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化７】
0005893738.tif 000167
【化８】
0005893738.tif 000168
【化９】
0005893738.tif 000169
【化１０】
0005893738.tif 000170
【化１１】
0005893738.tif 000171
【化１２】
0005893738.tif 000172
【化１３】
0005893738.tif 000173
【化１４】
0005893738.tif 000174
【化１５】
0005893738.tif 000175
【化１６】
0005893738.tif 000176
の群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を含む薬剤。
【請求項９】
活性成分として有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を、薬学的に耐容可能なアジュバントと一緒に、任意に少なくとも第二の活性医薬成分と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスの群から選択される状態の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、Ｄｏｗｎ症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅａｎパーキンソニズム、Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソニズム認知症複合、Ｐｉｃｋ病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病（ＣＪＤ）、変異型Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性（ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ）神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンチントン病またはパーキンソン病の群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
タウオパチーを処置するための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
グリコシダーゼを阻害するための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害し、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005893738.tif 000002
式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＸは特許請求の範囲に記載の意味を有する、
で表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩に関する。式（Ｉ）で表される化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として使用することができる。本発明の目的はまた、式（Ｉ）で表される化合物含む医薬組成物、およびアルツハイマー病の処置のための式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【背景技術】
【０００２】
核と細胞質の両方の多様な細胞タンパク質は、Ｏ−グリコシド結合を介して結合する単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後修飾される。この修飾は、一般にＯ−結合Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。多数の核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびスレオニン残基にβ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を翻訳後連結させるのを負う酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴase）である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾をタンパク質の寿命期間中に数回起こる動的サイクルにする。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解および細胞シグナル伝達を含めて、生命維持に必要な広範囲の細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多数の構造タンパク質上にも見られる。例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロフィラメントタンパク質、シナプシン、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３およびアンキリンＧを含めて、幾つかの細胞骨格タンパク質上に見いだされた。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳に豊富であることが見いだされた。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、アルツハイマー病（ＡＤ）及びがんを含めて、幾つかの疾患の原因に明白に関係しているタンパク質上にも見いだされた。
【０００４】
例えば、Ｄｏｗｎ症候群、Ｐｉｃｋ病、Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ病Ｃ型、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含めて、ＡＤ及び幾つかの関連タウオパチーは、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生によってある程度特徴づけられることが十分に証明されている。これらのＮＦＴは、二重らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常な形態の細胞骨格タンパク質「タウ」で構成される。通常、タウは、ニューロン内のタンパク質及び栄養素の分配に不可欠である微小管の重要な細胞ネットワークを安定化する。しかしながら、ＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化（hyperphosphorylate）され、その正常機能を破壊し、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。ヒト脳にはタウの６種類のアイソフォームが見られる。ＡＤ患者では、タウの全６種類のアイソフォームがＮＦＴ中に見られ、すべてが著しく過剰リン酸化されている。健全な脳組織中のタウは、２または３個のリン酸基しか持たないのに対して、ＡＤ患者の脳中に見られるタウは、平均８個のリン酸基を有する。ＡＤ患者の脳中のＮＦＴレベルと認知症の重症度との明瞭な対応は、ＡＤにおけるタウ機能不全の重要な役割を強く裏付けている。タウのこの過剰リン酸化の正確な原因は、把握されないままである。したがって、ａ）タウ過剰リン酸化の分子生理学的根拠を解明すること；およびｂ）アルツハイマー病の進行を停止させ、さらには逆転できることを期待して、タウ過剰リン酸化を抑制することができる戦略を突きとめることに、かなりの努力が払われてきた。これまで、幾つかのキナーゼの上方制御が、タウの過剰リン酸化に関与し得ることが幾つかの証拠によって示唆されたが、ごく最近では、この過剰リン酸化の代替的根拠が前進した。
【０００５】
特に、最近、タウのリン酸レベルがタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルによって調節されることが明らかになった。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルとタウリン酸化レベルとを相関させる研究を活発にした。この分野の最近の関心は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、多数のタンパク質上のリン酸化されることも知られているアミノ酸残基において発生することが見いだされた観察結果に由来する。この観察結果に一致して、リン酸化レベルが増加するとＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが減少し、逆に高Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは低リン酸化レベルと相関することが見いだされた。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化とのこの相互関係は、「陰陽仮説（Yin-Yang hypothesis）」と呼ばれ４０、タンパク質からリン酸基を除去するように作用するホスファターゼとの機能複合体を酵素ＯＧＴ４が形成するという最近の発見によって強力な生化学的裏付けを得た。リン酸化同様、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質寿命中に数回除去され、再建され得る動的修飾である。示唆的なことに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをコードする遺伝子は、ＡＤに連鎖した染色体座に位置づけられた。ヒトＡＤ脳における過剰リン酸化タウは、健全なヒト脳で見られるよりも著しく低レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃを有する２１。ごく最近、ＡＤに罹患したヒト脳由来の可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが健全な脳由来のものより著しく低いことが示された。さらに、患部脳由来のＰＨＦは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を全く完全に欠くことが示唆された。タウのこの低グリコシル化の分子的根拠は不明であるが、高キナーゼ活性、及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセシングに関与する複数の酵素のうちの１種類の機能不全に起因するかもしれない。
【０００６】
この後者の考えを支持して、ＰＣ−１２神経細胞とマウス由来の脳組織切片の両方において、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼインヒビターを使用してタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増大させると、その後すぐにリン酸化レベルの低下が認められた。これらの結果を総合すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの作用の阻害などによりＡＤ患者における正常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することによって、例えばＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の作用を阻害することによって、タウ過剰リン酸化、ならびにＮＦＴの形成および下流の効果を含めたタウ過剰リン酸化の関連効果のすべてを遮断することができるはずである。しかしながら、リソソームβヘキソサミニダーゼが重要であるので、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの作用を遮断するＡＤ処置に対する有望な治療的介入はいずれも、リソソームヘキソサミニダーゼＡとＢとの両方を同時に阻害することは避けなければならない。
【０００７】
ヘキソサミン生合成経路の公知の諸性質、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）の酵素的諸性質、及びＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との相互関係と一致して、脳における低グルコース利用能はタウ過剰リン酸化をもたらすことが示された４４。したがって、グルコース輸送及び代謝の漸進的悪化は、低Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ及びタウ（及び別のタンパク質）の過剰リン酸化をもたらす。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、健康個体及びＡＤまたは関連神経変性疾患患者の脳内の糖代謝の加齢性障害を相殺するはずである。
【０００８】
これらの結果は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを制御する機序の機能不全が、ＮＦＴ及び関連神経変性の形成に極めて重要であり得ることを示唆している。治療上有用な介入としてタウ過剰リン酸化を遮断することの十分な裏付けは、ヒトタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼインヒビターで処理したときに、マウスが典型的な運動異常を発症せず、別の場合には、低レベルの不溶性タウを示すことを明らかにした最近の研究に由来する。これらの研究は、この疾患のマウスモデルにおけるタウリン酸化レベルの低下とＡＤ様行動症状の軽減との明確な関連性を示している。
【０００９】
高レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾が、虚血、出血、血液量増加性ショック、及びカルシウムパラドックスに起因するストレスを含めて、心組織におけるストレスの病原性作用に対する保護作用を与えることを示す証拠も多数ある。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再潅流、外傷性出血、血液量増加性ショック及びカルシウムパラドックスの動物モデルにおいて保護作用を示すことが実証された。さらに、強力な証拠によれば、これらの心保護作用は高レベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾によって媒介される。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、パーキンソン病およびハンチントン病を含めて、種々の神経変性疾患においてある役割を果たす証拠もある。
【００１０】
ヒトは、末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を複合糖質から切断する酵素をコードする３種類の遺伝子を有する。その第１の遺伝子は、酵素Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）をコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、原核病原体からヒトまでの多様な生物体由来の酵素を含むグリコシド加水分解酵素ファミリー８４の一メンバーである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後修飾タンパク質のセリン及びスレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解除去するように作用する。多数の細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ型糖尿病、ＡＤ及びがんを含めて、幾つかの疾患の原因においてある役割を有するように見える。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅはおそらくより早期に単離されていたが、タンパク質のセリン及びスレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断するように作用するその生化学的役割が理解されるまでに約２０年かかった。より最近では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、クローン化され、ある程度特徴づけられ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとして更なる活性を有することが示唆された。
【００１１】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含めて、ほ乳動物のグリコシダーゼの機能を遮断するインヒビターを開発する際の主要な課題は、多数の機能的に関連した酵素が高等真核生物の組織中に存在することである。したがって、特定の一酵素の細胞的及び生物体的な生理学的役割の研究における非選択的インヒビターの使用は、かかる機能的に関連した酵素の同時阻害から複雑な表現型が生じるので、複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ機能を遮断するように作用する既存の化合物は、非特異的であり、強力に作用して、リソソームβヘキソサミニダーゼを阻害する。
【００１２】
低分子量ＯＧＡ阻害剤は、国際出願WO 2008/025170、WO 2011/140640、WO 2012/061927、WO 2012/062157、WO 2012/083435に開示され、これらは参照により本明細書に組みこむ。依然として、ＯＧＡを選択的に阻害する低分子量分子を必要とする。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に薬剤の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
驚くべきことに、本発明に係る化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。特に、それらはグリコシダーゼ阻害剤として作用する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
0005893738.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｙ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃを示し；
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＹまたはＳＯ２Ｙを示し；
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、ＯＣＯＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮ、ＮＹＹ、ＮＹＯＹ、Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−、ＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、
【化３】
0005893738.tif 000004
を示し；
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＹ（ＯＨ）−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＹ−Ａｒを示し；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）を示し；
Ｙは、ＨまたはＡを示し；
【００１５】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができ、および／または１つのＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられることができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができるか、および／またはＡｒによって置換されることができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式のまたは二環式の炭素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができ；
Ｈｅｔは、１〜１２個のＣ原子および１〜４個のＮ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＳＯ２Ａｒ、ＣＮおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
ｍは、１、２または３を示し；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を示す；
で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
特に、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0005893738.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ｙ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃを示し；
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、ＹまたはＳＯ２Ｙを示し；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮ、ＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化５】
0005893738.tif 000006
を示し；
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＹ（ＯＨ）−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＹ−Ａｒを示し；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）を示し；
Ｙは、ＨまたはＡを示し；
【００１７】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができ、および／またはここで１つのＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられることができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができるか、および／またはＡｒによって置換されることができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式のまたは二環式の炭素環であり、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができ；
Ｈｅｔは、１〜１２個のＣ原子および１〜４個のＮ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環であり、これはＨａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＳＯ２Ａｒ、ＣＮおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
ｍは、１、２または３を示し；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を示す；
で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
本発明の意味するところにおいて、化合物は、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、ラセミ体および立体異性体を含み、すべての比率のそれらの混合物を含む。
【００１９】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば本発明に係る化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。用語、化合物の「溶媒和物」は、相互の引力により形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。本発明はまた、本発明に係る化合物の塩の溶媒和物も包含する。用語「プロドラッグ」は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾された本発明に係る化合物であり、かつこれらは本発明に係る有効な化合物を形成するために生物内で速やかに切断される、を意味すると解釈される。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されているような本発明に係る化合物の生分解性高分子も含む。
【００２０】
本発明の化合物は、例えば、エステル、カーボナート、カルバマート、尿素、アミドまたはホスフェートなどの任意の所望のプロドラッグの形態であることが、実際に生物学的に活性な形態が代謝のみによって放出される場合において同様に可能である。生物活性剤（すなわち、本発明の化合物）を提供するためにｉｎ−ｖｉｖｏで変換することができる任意の化合物は、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で周知であり、記載されている（例えば、Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991)。前記参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。また化学物質は、必要に応じて、いくつかの状況において、さらに顕著な形態で、所望の生物学的効果を同様に引き出し得る代謝物に変換されることが知られている。本発明の化合物の任意のものから代謝によってｉｎ−ｖｉｖｏ内で変換された生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内にある代謝物である。
【００２１】
本発明の化合物は、これらの二重結合異性体の形態、ＥまたはＺ異性体として、あるいはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在してもよい。可能であれば、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形態であってもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかを意図する。本発明の化合物は、いずれかの炭素原子に不斉中心を有することができる。したがって、それらは、それらのラセミ体の形態で、純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態、あるいはそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態で、存在することができる。よって、例えば、１または２以上のキラル中心を有し、ラセミ体として、またはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、自体公知の方法によって、それらの光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーに分割することができる。本発明の化合物の分離は、キラルもしくは非キラル相のカラム分離によって、または任意に光学活性溶媒からの再結晶によって、または光学活性な酸もしくは塩基を使用して、または例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬による誘導体化、および続くラジカルの除去によって行うことができる。
【００２２】
本発明はまた、例えば２種のジアステレオマーの混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での本発明に係る化合物の混合物の使用に関する。これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【００２３】
化合物、特に本発明に係る化合物を定義するために本明細書で使用する命名法は、一般に化学化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の上記化合物の説明のために記した用語は、記述または特許請求の範囲において特記しない限り、常に以下の意味を有する：
【００２４】
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有さないことを意味する。用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１または２以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有しており、種々の置換基の選択が特定される場合、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。ラジカルが特定の指定された複数の置換基（例えば、Ａｒ３はまたはＹＹ）を有していても、かかる置換基の表現が互いに異なっていてもよい（例えば、メチルおよびエチル）。したがって、本発明の任意のラジカルによる多重置換は、同一または異なる基を伴ってもよいことが理解されるものとする。ゆえに、化合物中に個々のラジカルが複数回出現する場合、ラジカルは互いに独立して前記の意味に適合する。多重置換の場合において、ラジカルは代替的にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’などで指定することができ得る。
【００２５】
用語「アルキル」または「Ａ」は非環式の飽和のもしくは不飽和の炭化水素ラジカルを指し、これは分枝状もしくは直鎖でもよく、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有していてもよい、すなわちＣ１−Ｃ１０−アルケニル。好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、および／または１個のＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えることができる。Ａのより好ましい態様は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜４個の原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができる。本発明の最も好ましい態様において、Ａは１〜４個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は互いに独立してＨａｌによって置き換えられることができる。Ａが１〜４個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は互いに独立してＦおよび／またはＣｌによって置き換えられることができることが極めて好ましい。特に好ましいのはＣ１−４−アルキルである。Ｃ１−４−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである。Ａのそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００２７】
本発明の目的のために、用語「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」は、飽和のおよび部分不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを指し、３〜２０個、好ましくは３〜１２、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含有する１〜３個の環を有する。シクロアルキルラジカルはまた、二環式のまたは多環式の系の一部であってもよく、例えば、シクロアルキルラジカルは任意の可能な及び所望の環員（単数または複数）によって本明細書に定義されるように、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合する。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能な環員を介して生じさせることができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、Ｃｙｃは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられてもよく、および／またはＡｒによって置換されることができる。より好ましいのは、Ａｒによって一置換されることができるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。最も好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、Ａの定義はまたは、シクロアルキルを包含するものとし、それはＣｙｃに準用されるべきである。Ｃｙｃのそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００２９】
本発明の目的のために、用語「アリール」または「カルボアリール」は、任意に置換されることができる、３〜１４、好ましくは５〜１０、より好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単環式のまたは多環式の芳香族炭化水素系を指す。用語「アリール」はまた、芳香族環が、二環式のまたは多環式の飽和、部分飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、例えば、本明細書に定義されるように、アリールラジカルの任意の所望のおよび可能な環員を介して、芳香族環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合している場合などである。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して生じさせることができる。好適なアリールラジカルは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様に、インダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。本発明の好ましいカルボアニールは、任意に置換されていてもよい、フェニル、ナフチルおよびビフェニル、より好ましくは任意に置換されていてもよい６〜８個のＣ原子を有する単環式のカルボアリール、最も好ましくは任意に置換されていてもよいフェニルである。
【００３０】
本発明の別の態様において、炭素環は、限定されずに、カルボアリールを含み、「Ａｒ」として定義される。好適なＡｒラジカルの例は、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ．−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３１】
Ａｒは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができる、３〜１２個のＣ原子を有する不飽和または芳香族の単環式のまたは二環式の炭素環を示す。本発明のより好ましい態様において、Ａｒは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができる、３〜１２個のＣ原子を有する芳香族の単環式のまたは二環式の炭素環を示す。本発明の最も好ましい態様において、Ａｒは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮおよびフェノキシの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されることができる、４〜１０個のＣ原子を有する芳香族単環式の炭素環を示す。Ａｒが、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＨ、ＳＯ２ＡまたはＣＮによって単置換されることができる、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式の炭素環を示すのが極めて好ましい。本発明の特に極めて好ましい態様において、Ａｒはフェニルを示す。Ａｒのそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００３２】
本発明の目的のために、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、１〜１５個の環原子、好ましくは１〜１２個の環原子、より好ましくは３〜９個の環原子を含む、単環式のまたは多環式の系を指し、炭素原子および同一または異なる１、２、３、４、または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む。環系は、飽和または一不飽和もしくは多不飽和、好ましくは不飽和であってもよい。少なくとも２つの環からなる環系の場合において、環は縮合、スピロまたは他の方法で接続していてもよい。かかるヘテロシクリルラジカルは、任意の環員を介して結合させることができる。用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が、二環式のまたは多環式の、飽和、部分飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、例えば、本明細書に定義されるように、ヘテロシクリルラジカルの任意の所望のおよび可能な環員を介して、複素環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合している場合などである。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環員を介して生じさせることができる。好適なヘテロシクリルラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００３３】
本発明の目的のために、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切にまた２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄、ここでヘテロ原子は同一または異なる、を含む、１〜１５、好ましくは１〜１２、より好ましくは３〜９、最も好ましくは５−、６−または７−員の、単環式のまたは多環式の芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、窒素原子の数は、０、１、２、３または４であり、酸素および硫黄原子の数は、互いに独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香族環が、二環式のまたは多環式の飽和、部分飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、例えば、本明細書に定義されるように、ヘテロアリールラジカルの任意の所望のおよび可能な環員を介して、芳香族環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に縮合している場合などである。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環員を介して生じさせることができる。好適なヘテロアリールラジカルの例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアジル、イソチアジル、オキサジル、オキサジアジル、イソキサジル、ピラジル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラジル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、およびアクリジニルである。
【００３４】
「Ｈｅｔ」の領域において複素環またはヘテロアリールは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＨＣＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＳＯ２Ａｒ、ＣＮおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、１〜１２個のＣ原子および１〜４個のＮ原子を有する、不飽和または芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示すのが好ましい。好適な例は、任意に置換されることができる、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラジル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジルおよびカルバゾリルである。本発明のより好ましい態様において、Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＹ、（ＣＹ２）ｎ−ＮＹＹ、ＳＯ２Ｙ、ＳＯ２Ａｒ、ＣＮおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基によって単置換、二置換または三置換され得る、２〜１２個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示す。Ｈｅｔは、Ａ、ＳＯ２Ａｒおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも１つの置換基によって単置換、二置換または三置換され得る、３〜９個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する、不飽和または芳香族の単環式のまたは二環式の複素環を示すのが最も好ましい。極めて好ましいＨｅｔは、５〜７個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する、不飽和または芳香族の単環式のまたは二環式の複素環である。ベンゾトリアゾリルが特に好ましい。Ｈｅｔのそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００３５】
本発明の目的のために、用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、１または適切な場合には、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。表記「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、それぞれ２、３および４個の置換基を指し、各置換基は独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択され得る。ハロゲンは好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を意味する。特に、ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えば、ＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）上で置換されている場合は、フッ素および塩素がより好ましい。ハロゲンがＣｌ、ＢｒまたはＩを意味することは、別の好ましい側面である。「Ｈａｌ」のそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨまたはＡ、より好ましくはＨを示す。
本発明の別の好ましい態様において、Ｒ４は、Ｈａｌ、Ｈ、ＯＹ、ＯＣＯＯＡ、ＣＯＯＡ、ＮＹＹ、ＮＡＯＡ、Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−、ＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、
【化６】
0005893738.tif 000007
より好ましくは、Ｈａｌ、Ｈ、ＣＯＯＡ、ＮＹＹ、ＮＡＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、
【化７】
0005893738.tif 000008
および最も好ましくは、Ｈａｌ、ＮＹＹ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは
【化８】
0005893738.tif 000009
を示す。
【００３７】
本発明の別のより好ましい側面は、Ｒ４がＨａｌ、Ｈ、ＣＯＯＹ、ＳＯ２Ｙ、ＣＮ、ＣＡｒ３、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、
【化９】
0005893738.tif 000010
最も好ましくはＨａｌ、Ｈ、ＣＯＯＹ、ＣＡｒ３または
【化１０】
0005893738.tif 000011
極めて好ましくは
【化１１】
0005893738.tif 000012
および特に極めて好ましくは
【化１２】
0005893738.tif 000013
を示す。
【００３８】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ５が（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＹ（ＯＨ）−Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＡ−Ａｒ；より好ましくは（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＡｒまたはＣＹ（ＯＨ）−Ａｒ；および最も好ましくは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＡｒまたはＣＹ（ＯＨ）−Ａｒを示す。
本発明の別の好ましい態様は、Ｘが、ＣＨ２、ＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）を示す、但し、Ｒ４がＨを示す場合、ＣＨ２および／またはＣＨ（ＯＨ）は除く。
本発明の一側面において、ＹはＨまたはＡを示す。「Ｙ」のそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００３９】
本発明に係るｍインデックスの好ましい態様は、１または２、より好ましくは２であることである。
本発明に係るｎインデックスの好ましい態様は、０、１、２、３、４または５、より好ましくは０、１、２、３または４、最も好ましくは０、１、２または３であることである。ｎのそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
【００４０】
本発明の別の好ましい側面において、１または２以上の以下の化合物は式（Ｉ）またはその副次式の範囲から除く：
【化１３】
0005893738.tif 000014
【００４１】
したがって、本発明の主題は、式（I）で表される化合物に関し、少なくとも1つの前述のラジカルは任意の意味を有し、特に上記のとおりの任意の好ましい態様を実現する。式（Ｉ）、その副次式またはこれらへの他のラジカルの任意の態様との関連で明示的に特定されていないラジカルは、本発明の課題を解決するために、以下に開示されるとおりの式（Ｉ）に係る任意のそれぞれの記号を表すよう解釈されるものとする。すなわち、上述のラジカルは、本明細書の前でまたは次の過程で各記載されているとおり、存在する文脈にかかわらず、全ての指定された意味に適合してもよく、限定されずに任意の好ましい態様を含む。特に、あるラジカルの任意の態様は、1または２以上の他のラジカルの任意の態様と組み合わせることができることが理解されるものとする。
【００４２】
本発明の別の好ましい態様において、副次式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）
【化１４】
0005893738.tif 000015
【００４３】
式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、Ｙ、ＯＹ、ＯＣＯＯＹ、ＣＯＯＹ、ＮＹＹ、Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−、ＣＡｒ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、
ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは
【化１５】
0005893738.tif 000016
を示し；
Ｒ７は、Ｙ、ＯＹ、ＮＹＹ、ＮＹＯＹ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔまたは
【化１６】
0005893738.tif 000017
を示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒを示し；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、Ａ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ｍおよびｎは上で定義したとおりの意味を有する；
で表される誘導体、および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩を提供する。
【００４４】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ４の異なる部分集合であり、またＲ４との関連で指定することもできる、例えばＲ４−ＩＡ、Ｒ４−ＩＢおよびＲ４−ＩＣ。
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ６がＨａｌ、Ｈ、ＯＹ、ＯＣＯＯＡ、ＣＯＯＹ、ＮＹＹ、Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−、ＣＡｒ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは
【化１７】
0005893738.tif 000018
より好ましくはＨａｌ、Ｈ、ＣＯＯＹ、ＣＡｒ３または
【化１８】
0005893738.tif 000019
最も好ましくは、Ｈａｌ、ＣＯＯＡまたは
【化１９】
0005893738.tif 000020
および極めて好ましくはＨａｌまたは
【化２０】
0005893738.tif 000021
である。
【００４５】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ７がＨ、ＯＹ、ＮＹＹ、ＮＡＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＹ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃ、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔまたは
【化２１】
0005893738.tif 000022
より好ましくはＨ、ＮＹＹ、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは
【化２２】
0005893738.tif 000023
最も好ましくはＨ、ＮＡＡ、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは
【化２３】
0005893738.tif 000024
極めて好ましくはＨ、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは
【化２４】
0005893738.tif 000025
および特に極めて好ましくはＨを示すことである。
【００４６】
本発明のまた別の好ましい態様は、副次式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）
【化２５】
0005893738.tif 000026
【００４７】
式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、Ｈ、ＣＯＯＹ、ＣＡｒ３または
【化２６】
0005893738.tif 000027
より好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＹ、ＣＡｒ３または
【化２７】
0005893738.tif 000028
を示し；
Ｒ７は、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは
【化２８】
0005893738.tif 000029
より好ましくは（ＣＨ２）ｍ−Ａｒまたは
【化２９】
0005893738.tif 000030
を示し；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒを示し；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ｍおよびｎは上で定義したとおりの意味を有する；
で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩が提供されることである。
【００４８】
本発明の別のより好ましい態様において、副次式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）
【化３０】
0005893738.tif 000031
式中、
Ｒ９は、Ｙ、ＯＹ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔを示し；および
Ｒ５、Ｙ、Ａ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌおよびｎは上で定義したとおりの意味を有する；
で表される誘導体および／またはその生理学的に許容可能な塩を提供する。
【００４９】
本発明の好ましい態様は、Ｒ９がＨ、ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙｃまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ；好ましくはＮＹＹ；およびより好ましくはＮＡＡを示す。
本発明のまた別のより好ましい態様において、式（ＩＡ−１）または（ＩＡ−２）
【化３１】
0005893738.tif 000032
式中、
Ｒ５、ＹおよびＨａｌは上で定義したとおりの意味を有する；
で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を提供する。
Ｈａｌのより好ましい態様は、副次式（ＩＡ−１）においてＣｌ、ＢｒまたはＩであることである。
【００５０】
任意のラジカルの定義およびそれらの好ましい態様を含む、式（Ｉ）で表される化合物に関する本明細書の先行教示は、好都合な場合、限定することなく、副次式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＢ−１）、（ＩＣ）およびそれらの塩に、有効かつ適用可能なものとする。
最も好ましい態様は表１に列記されたとおりの（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＢ−１）、（ＩＣ）で表されるこれらの化合物である。
【００５１】
表１：（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ）、（ＩＢ−１）、（ＩＣ）で表される化合物
ＯＧＡ酵素阻害アッセイ：例４９。ＯＧＡ細胞阻害アッセイ：例５０。
【化３２】
0005893738.tif 000033
【００５２】
【化３３】
0005893738.tif 000034
【００５３】
【化３４】
0005893738.tif 000035
【００５４】
【化３５】
0005893738.tif 000036
【００５５】
【化３６】
0005893738.tif 000037
【００５６】
【化３７】
0005893738.tif 000038
【００５７】
【化３８】
0005893738.tif 000039
【００５８】
【化３９】
0005893738.tif 000040
【００５９】
【化４０】
0005893738.tif 000041
【００６０】
【化４１】
0005893738.tif 000042
【００６１】
【化４２】
0005893738.tif 000043
【００６２】
【化４３】
0005893738.tif 000044
【００６３】
【化４４】
0005893738.tif 000045
【００６４】
【化４５】
0005893738.tif 000046
【００６５】
【化４６】
0005893738.tif 000047
【００６６】
【化４７】
0005893738.tif 000048
【００６７】
【化４８】
0005893738.tif 000049
【００６８】
【化４９】
0005893738.tif 000050
【００６９】
【化５０】
0005893738.tif 000051
【００７０】
【化５１】
0005893738.tif 000052
【００７１】
【化５２】
0005893738.tif 000053
【００７２】
【化５３】
0005893738.tif 000054
【００７３】
【化５４】
0005893738.tif 000055
【００７４】
【化５５】
0005893738.tif 000056
【００７５】
【化５６】
0005893738.tif 000057
【００７６】
【化５７】
0005893738.tif 000058
【００７７】
【化５８】
0005893738.tif 000059
【００７８】
極めて好ましい態様は以下
【化５９】
0005893738.tif 000060
【００７９】
【化６０】
0005893738.tif 000061
【００８０】
【化６１】
0005893738.tif 000062
【００８１】
【化６２】
0005893738.tif 000063
【００８２】
【化６３】
0005893738.tif 000064
【００８３】
【化６４】
0005893738.tif 000065
【００８４】
【化６５】
0005893738.tif 000066
【００８５】
【化６６】
0005893738.tif 000067
【００８６】
【化６７】
0005893738.tif 000068
【００８７】
【化６８】
0005893738.tif 000069
の群から選択される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩である。
【００８８】
特に極めて好ましい態様は、
【化６９】
0005893738.tif 000070
【化７０】
0005893738.tif 000071
の群から選択される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩である。
【００８９】
式（Ｉ）に係る化合物およびその調製のための出発物質は、文献（例えば標準的な書、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されているとおり、それぞれ自体公知の方法によって、すなわち前記反応について公知のおよび好適な反応条件下で、製造される。
【００９０】
使用はまた、自体公知の変形体でなされることができるが、本明細書において非常に詳細には記載していない。所望の場合は、出発材料はまた、粗反応混合物中、非単離の状態で残存するが、すぐに本発明による化合物にさらに変換することによってｉｎ−ｓｉｔｕ形成することもできる。一方、反応を段階的に行うことが可能である。
【００９１】
反応は好ましくは塩基性条件下で実施される。適切な塩基は、例えば酸化アルミニウムなどの金属酸化物、アルカリ金属水酸化物（とりわけ水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（とりわけ水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコラート（とりわけカリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）およびいくつかの有機塩基（例えば、とりわけＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンまたはジエタノールアミン）である。
【００９２】
反応は一般に不活性溶媒中で行われる。好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、メタノール、ＴＦＡ、ｔｅｒｔ．ブタノール、ｔｅｒｔ．アミルアルコール、トリエチルアミンまたはジオキサンである。
使用される条件に応じて、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜１３０℃、好ましくは３０℃〜１２５℃である。
【００９３】
本発明はまた、以下の工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する：
（ａ）  溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
【化７１】
0005893738.tif 000072
式中、
Ｒ１〜Ｒ３およびＸは、上で定義したとおりの意味を有する、で表される化合物を反応させることにより、ワンポットまたはマルチポット合成を実施し、
式（Ｉ）
【化７２】
0005893738.tif 000073
式中、
Ｒ１〜Ｒ４およびＸは上で定義したとおりの意味を有する、
で表される化合物を得ること、
および任意に、
（ｂ）  式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること。
【００９４】
化合物番号１、９および４５は好ましくは中間体として、より好ましくは本発明の意味における他の化合物の調製のための中間体として使用することができる。本発明の別の好ましい中間体は、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールである。
スキームに限定されることなく、条件および化合物を含む以下の反応が特に好ましく、本発明の範囲に含まれる、ラジカルＲ１〜Ｒ３はＨに限定されないが、Ｒ１〜Ｒ３を定義するそれぞれのマーカッシュグループの任意の要素は、Ｈの代わりに適用することができる。他のラジカルは、上で定義したとおりの意味を有する。
【００９５】
スキーム１：副次式（ＩＡ−１）で表される化合物についての反応順序
【化７３】
0005893738.tif 000074
副次式（ＩＡ−１）で表される化合物はスキーム１に表現するとおりに合成することができた。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールの第一級アルコール（Carbosynthカタログ♯MD08856）を、ＤＭＦ中のトリフェニルホスフィンとＮ−ハロスクシンイミド（ＮＣＳまたはＮＢＳのいずれか）の混合物と選択的に反応させ、対応するハロゲン化アナログを得る。フッ素化アナログは（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、ジクロロメタン中ＤＡＳＴで処理することによって合成することができた。
【００９６】
スキーム２：副次式（ＩＡ−２）で表される化合物についての反応順序
【化７４】
0005893738.tif 000075
副次式（ＩＡ−２）で表される化合物はスキーム２に表現される経路によって合成することができた。第一の工程において、Bose-Mitsunobu条件下で、ジフェニルホスホリルアジドを使用する（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールのアジ化は第一級アジドを選択的に与える（化合物番号１）。銅触媒の存在下における、様々なアルキンでのアジドアナログのその後の処置は、トリアゾール環状付加生成物を与える。
【００９７】
スキーム３：副次式（ＩＢ−１）で表される化合物についての反応順序
【化７５】
0005893738.tif 000076
副次式（ＩＢ−１）で表される化合物は、スキーム３に概説した経路に従って合成した。アミドは、２工程で調製した：第一に、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールの第一級アルコールのカルボン酸への選択的酸化（化合物番号９；例えば例４８参照）、次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミドを使用した種々のアミンとのカップリング。
【００９８】
スキーム４: 副次式（ＩＣ）で表される化合物についての反応順序
【化７６】
0005893738.tif 000077
副次式（ＩＣ）で表される化合物は、スキーム４に表現した経路を使用して調製した。Ｃ−６カルボン酸アナログ（化合物番号９；スキーム３に示されるとおりに調製した）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよびプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を使用して、対応するワインレブアミド（化合物番号４５）に変換された。ワインレブアミドへのグリニャール試薬の添加はケトンを生成し、続いて水素化ホウ素ナトリウムにより還元され、Ｃ−６位に第二級アルコールを有する化合物を生じた。
【００９９】
式（Ｉ）で表される化合物は、上の経路を介して入手可能である。式（ＩＩ）で表される化合物を含む出発物質は、通常、当業者に知られているか、または彼らは公知の方法により容易に調製することができる。したがって、式（ＩＩ）で表される任意の化合物は、精製し、中間生成物として提供することができ、および式（Ｉ）で表される化合物の調製のための出発物質として使用することができる。
【０１００】
式（Ｉ）で表される化合物は、水素化または金属還元など、塩素を除去するために改変する、または置換反応させることができるか、および／または酸もしくは塩基、好ましくは強酸で塩に転換されるものであり得る。多くの論文および方法は、有機化学、化学戦略および戦術、合成経路、中間体の保護、切断および精製手順、単離および特性評価の点で、当業者に利用可能であり、有用である。一般的な化学修飾は当業者に公知である。酸類、アルコール類、フェノール類およびそれらの互変異性構造のハロゲンによるアリールのハロゲン化またはヒドロキシ置換は、好ましくはＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＳＯ２Ｃｌ２を使用することによって行うことができる。場合によっては、塩化オキサリルも有用である。温度はピリドン構造またはカルボン酸またはスルホン酸をハロゲン化するタスクに応じて０℃から還流まで変化することができる。時間も数分から数時間または終夜にまで調整されるであろう。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成は、当業者に公知である。アリールボロン酸でのアリール化は、Ｐｄ触媒、適切なリガンドおよび塩基、好ましくはナトリウム、カリウムまたはセシウムの炭酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩の存在下において実施することができる。
【０１０１】
Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基またはより塩基性のＤＢＵもまた使用することができる。溶媒もトルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、モノグライム、アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、いくつかの場合において水さえも、および他のものから変化させることができる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２型ＰｄＯ触媒の前駆体触媒などの一般的に使用される触媒は、より効率的なリガンドをもつより複雑なものへと進化している。Ｃ−Ｃアリール化において、ボロン酸およびエステルに代って、アリール−トリフルオロボレートカリウム塩（Suzuki-Miyauraカップリング）、オルガノシラン類（Hiyamaカップリング)、グリニャード試薬（Kumada）、有機亜鉛化合物類（Negishiカップリング）およびスタンナン類（Stilleカップリング）も有用であり得る。この経験は、Ｎ−およびＯ−アリール化に転用することができる。多くの論文および方法は、Ｎ−アリール化の点においておよび電子不足アニリンの点でさえ（Biscoe et al. JACS 130: 6686 (2008)）、ならびにアリールクロライド類およびアニリン類を用いる（Fors et al. JACS 130: 13552 (2008)）、ならびにＣｕ触媒およびＰｄ触媒を使用したＯ−アリール化について、当業者に利用可能であり、有用である。
【０１０２】
上の方法の最終工程において、式（Ｉ）〜（ＩＩ）、好ましくは式（Ｉ）による化合物の塩は、任意に提供される。本発明に係る前記化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明はまた、当技術分野で公知の手段によって種々の有機および無機酸および塩基から誘導することができる、薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。本発明に係る化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、ほとんどの部分について従来の方法によって調製される。本発明に係る化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、対応する塩基付加塩を得るための好適な塩基と化合物との反応によって形成することができる。
【０１０３】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明に係る化合物のアルミニウム塩は同様に含まれる。本発明に係る特定の化合物の場合において、酸付加塩は、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および対応するその塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、および他の有機酸および対応するその塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などでこれらの化合物を処理することによって形成することができる。
【０１０４】
したがって、本発明による薬学的に許容される酸付加塩は以下を含む：アセタート、アジパート、アルジナート、アルギナート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ビスルファート、亜硫酸水素塩、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンホスルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ジヒドロゲンホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、モノヒドロゲンホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、ペルスルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラート、しかしこれは限定を表すものではない。
【０１０５】
上で述べたものに関して、本明細書において交換可能に使用される表現「薬学的に許容可能な塩」および「生理学的に許容可能な塩」は、本関連において、特に、この塩形態が、遊離形態と比べてまたは初期に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比べて、活性成分に改善された薬物動態学的特性を付与する場合、本発明による化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると解釈されているとみることができる。有効成分の薬学的に許容可能な塩形態はまた、以前に有さなかった所望の薬物動態学的特性を初めて持つ活性成分を提供することができ、およびさらには体内においてその治療有効性に関して、この活性成分の薬力学にプラスの影響を有することができる。
【０１０６】
本発明の目的はまた、式（Ｉ）に係る化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の、グリコシダーゼを阻害するための使用である。用語「阻害」は、可能な認識、結合およびブロッキングさせるような方法で、ターゲットグリコシダーゼと相互作用することができる特定の本発明の化合物に基づく、グリコシダーゼ活性の任意の低下を示す。化合物は、信頼性のある結合、好ましくはグリコシダーゼ活性の完全なブロッキングを確実にする少なくとも１つのグリコシドヒドロラーゼに対するかかるかなりの親和性によって特徴付けられる。より好ましくは、物質は、選択された単一のグリコシダーゼターゲットとの独占的かつ直接認識を保証するために単一特異性である。本発明の文脈において、用語「認識」は、限定されることなく、特定の化合物とターゲットとの間の任意の型の相互作用、特に共有結合または非共有結合または例えば共有結合、親水性／疎水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−レセプター相互作用などの会合などに関する。かかる会合はまた、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子の存在を包含してもよい。レセプター−リガンド相互作用は、好ましくは、高親和性、高選択性ならびに処置される態様に対して不健康なおよび有害な他のターゲット分子に対する交差反応性を最小限にまたは同等に欠いていることを特徴とする。
【０１０７】
本発明の好ましい態様において、グリコシダーゼは、グリコシドヒドロラーゼ類、より好ましくはグリコシドヒドロラーゼファミリー８４、最も好ましくはＯ−グリコプロテイン−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（ＯＧＡ）、極めて好ましくは哺乳類のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む。特に好ましくは、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物は選択的にＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅと結合することが好ましく、例えばそれにより、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドの開裂を阻害し、一方これらは実質的にリソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害しない。
【０１０８】
本発明に係る化合物は、好ましくは、本明細書に記載のまたは従来技術から知られているとおりの酵素活性アッセイにおいて容易に実証される有利な生物学的活性を示す。かかるｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、化合物は、好ましくは、阻害効果を示し、および引き起こす。ＩＣ５０は、その化合物についての最大阻害の５０％を生じる化合物の濃度である。化合物の濃度が１μＭ以下、好ましくは０．５μＭ以下、より好ましくは０．２μＭ以下、最も好ましくは０．１μＭ未満になる場合、グリコシダーゼターゲットは、本明細書に記載の化合物によって特に半数阻害される。
【０１０９】
本発明に係る化合物の有利な生物学的活性はまた、細胞培養ベースアッセイ、例えば参照によって本明細書に組み込むWO 2008/025170に記載されているようなアッセイ、で実証することができる。本明細書に記載の化合物を細胞アッセイで試験する場合、Ｏ−ＧｌｃＮアシル化（ＯＧＡの阻害に起因）の増加を測定する。ＥＣ５０は、その化合物についての最大可能反応の５０％を生じる化合物の効果濃度である。本発明の化合物のＥＣ５０値は、１０ｎＭ〜２５μＭの範囲にある。本発明の化合物は、１μＭ以下、好ましくは０．５μＭ以下、より好ましくは０．２μＭ以下、最も好ましくは０．１μＭ未満のＥＣ５０標準によって表されるような活性を有することが好ましい。
【０１１０】
本発明の好ましい目的は、グリコシダーゼを阻害するための方法に関し、ここでグリコシダーゼを発現可能または発現する細胞は、グリコシダーゼが阻害される条件下で、少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩と接触する。式（Ｉ）で表される化合物、その任意の好ましい態様を含む、に関する本明細書の先行教示は、グリコシダーゼを阻害するための方法において使用する場合、限定することなく、式（Ｉ）による化合物およびその塩に有効かつ適用可能である。
【０１１１】
本明細書で論じるように、グリコシダーゼシグナル伝達経路は、種々の疾患、好ましくは神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスに関連する。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／または治療に、それらの１または２以上と相互作用することによって有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはＯＧＡ媒介性シグナル伝達の阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【０１１２】
本発明の方法は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏまたはｉｎ−ｖｉｖｏのいずれかで実施することができる。本発明による化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、特にｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験によって、研究または臨床応用の過程で決定することができる。典型的には、細胞の培養は、活性剤がグリコシダーゼ活性を調節することが可能になるのに十分な時間の期間、通常約１時間〜１週間、種々の濃度の本発明に係る化合物と組み合わされる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ処置は、任意の試料または細胞株からの培養細胞を使用して行うことができる。
【０１１３】
宿主または患者は、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどの任意の哺乳動物種に属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査のために重要である。
【０１１４】
シグナル伝達経路の同定のため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発した。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階を決定するために、相互作用する化合物は、信号を調節するために利用することができる。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べた臨床疾患において、ＯＧＡ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【０１１５】
本明細書の前の段落に係る使用は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏまたはｉｎ−ｖｉｖｏモデルのいずれかで実施してもよい。阻害は、本明細書の中に記載の技術によってモニターすることができる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ使用は、好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスに苦しむヒトのサンプルに適用する。いくつかの特定の化合物および／またはその誘導体の試験は、ヒト対象の処置に最も適している活性成分の選択を可能にする。選択された誘導体のｉｎ−ｖｉｖｏ投与量は、有利には、ｉｎ−ｖｉｔｒｏデータに関して、各対象のグリコシダーゼ感受性および／または疾患の重篤度に予め調整される。したがって、治療効果は著しく向上する。予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の製造のための一般式（Ｉ）による化合物およびその誘導体の使用に関する、後続の本明細書の教示は、限定なしに、好都合な場合、グリコシダーゼ活性、好ましくＯＧＡ活性の阻害のための化合物の使用に、有効かつ適用可能と考慮される。
【０１１６】
さらに本発明は、少なくとも１種の本発明に係る化合物および／または薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物およびその立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物も含まれる、を含む薬剤に関する。好ましくは、本発明は少なくとも１種の本発明による化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を含む薬剤に関する。
【０１１７】
本発明の意味における「薬剤」は医薬の分野における任意の剤であり、１または２以上の式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの調剤を含み（例えば、医薬組成物または医薬製剤）、ＯＧＡ活性に関連する疾患に苦しむ患者の予防、治療、フォローアップまたはアフターケアに、それらの全体的な状態のまたは生物の特定の領域の状態の病原性修飾を少なくとも一時的に確立することができるような方法で使用することができる。
【０１１８】
したがって、本発明はまた、活性成分として有効量の、少なくとも一種の本発明による式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に耐容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバントおよび／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０１１９】
本発明の意味において「アジュバント」は、同時に、同期に（contemporarily）または連続して投与される場合、本発明の活性成分に対する特異的応答を可能にする、増強する、または変更する全ての物質を示す。公知の注射溶液のための公知のアジュバントは、例えば、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム組成物、ＱＳ２１、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチドなどのサポニン、γ−インターフェロンまたはＴＮＦなどのタンパク質、Ｍ５９、スクワレンまたはポリオールである。
【０１２０】
さらに、活性成分は、単独でまたは他の処置と組み合わせて投与してもよい。相乗効果は、医薬組成物中の１より多い化合物を使用することによって達成され得る、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される別の化合物または異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとももう１つの剤と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用することができる。本発明の化合物は当業者に公知の剤（例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/025170）との組み合わせに好適である。
【０１２１】
本発明はまた、有効量の本発明に係る化合物および／または薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物およびその立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物も含まれる、ならびに有効量のさらなる医薬活性成分の個別の包装からなるセット（キット）に関する。セットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、有効量の本発明による化合物および／または薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物およびその立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物も含まれる、ならびに有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解した形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する、個別のアンプルを含んでいてもよい。
【０１２２】
医薬製剤は、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法により、任意の所望の方法を介する投与に適合させることができる。かかる製剤は医薬分野で知られている全てのプロセスを使用して、例えば活性成分と賦形剤または補助剤と組み合わせることによって、製造することができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、一般的な固体もしくは液体の担体、希釈剤および／または添加剤および製薬工学のための通常のアジュバントを、適切な投与量で使用して製造される。単一の投与形態を製造するための活性剤と組み合わされる賦形剤材料の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所適用などの異なる投与経路に好適な有機または無機物質を含み、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と反応しない。好適な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたはデンプン、マグネシウムステアラート、タルクおよびワセリンである。
【０１２４】
経口投与に適合した医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の溶液または懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの個別の単位として投与することができる。
【０１２５】
非経口投与に適した医薬製剤には、処置されるべきレシピエントの血液と等張にする手段で、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単一用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアル、およびフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されたもので投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的のための水を、迅速に添加することしか必要としない。処方箋に従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２６】
これは、上で特に言及した構成要素に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含んでもよいことは言うまでもない；よって、例えば、経口投与に適する製剤は、フレーバーを含んでもよい。
【０１２７】
本発明の好ましい態様において、医薬組成物は、経口投与のために適合される。調剤は滅菌することができ、および／または担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、潤滑剤、防腐剤、安定剤、充填剤、キレート剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を及ぼすための）、バッファー物質、着色剤、フレーバーおよび１または２以上のさらなる活性物質、例えば１または２以上のビタミンを含むことができる。添加剤は、当該技術分野において周知であり、これらは種々の製剤に使用される。
【０１２８】
したがって、本発明はまた、活性成分として有効量の、少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を、薬学的に耐容可能なアジュバントおよび／または賦形剤と一緒に、任意に少なくとももう１つの活性医薬成分と組み合わせて含む、経口投与のための医薬組成物に関する。投与経路および組み合わせ製品に関する本明細書の前の教示は、好都合な場合、限定なく、両方の特徴の組み合わせに有効かつ適用可能である。
【０１２９】
用語「有効量」または「有効用量」または「投与量」は、本明細書において互換的に使用され、疾患または病的状態に予防的または治療的に関連する効果を有する医薬化合物の量を示し、すなわち組織、系、動物またはヒトにおける、例えば研究者または医師によって、探索されるまたは所望される生物学的または医学的応答をもたらす。「予防効果」は、疾患を発症する可能性を減少させる、あるいは疾患の発症を防止する。「治療効果」は、１または２以上の疾患の症状をある程度軽減するか、あるいは部分的または完全に、疾患または病的状態と関連するかまたは原因である、１または２以上の生理学的パラメータを正常に戻す。また、表現「治療的有効量」は、この量を受けていない対応する対象と比較して以下の結果を有する量を示す：改善された治療、治癒、予防、または疾患、症候群、症状、愁訴、障害もしくは副作用の排除、またはさらに疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減。表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【０１３０】
本発明による医薬組成物を投与するためのそれぞれの用量または用量範囲は、上述の疾患の症状を軽減する所望の予防的または治療的効果を達成するために十分に高い。これは、任意の特別なヒトへの特定の用量レベル、頻度および投与の期間は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組み合わせならびに特別な療法が適用される特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。周知の手法および方法を使用して、正確な用量は、当業者によってルーチン実験として決定することができる。本明細書の先行教示は、好都合な場合、限定なく、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に有効かつ適用可能である。
【０１３１】
医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。製剤中の予防的または治療的活性成分の濃度は、約０．１〜１００重量％で変化してもよい。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、投薬単位あたり、約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般に、かかる用量範囲は、１日の取り込みの総量に対して適切である。他の観点において、１日用量は、好ましくは体重の約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇの間であることが好ましい。しかしながら、各患者のための特定の用量は、既に本明細書に記載したとおり、広範な種々の要因に依存する（例えば、処置された条件、投与方法、および患者の年齢、体重および状態に依存する）。好ましい投与単位製剤は、上で示したとおり、１日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分の対応する画分である。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般的に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１３２】
本発明による化合物の治療有効量は、最終的には、多くの要因（例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質および投与方法）を考慮することによって処置する医師または獣医師によって決定されなければならないが、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、および特に典型的には１日あたり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇの間であり、この量は、１日あたり単回用量として、または通常一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）として投与することができ、総日用量は同じになる。有効量の塩または溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体は、有効量の本発明による化合物自体の画分として決定することができる。同様の用量が、上で言及した他の状態の処置に適していると想定することができる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、ヒト医学および獣医学において薬剤として使用することができる。本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的塩は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに適している。特に好ましくは、疾患は、神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレス、より好ましくは神経変性疾患、最も好ましくはタウオパチー、極めて好ましくはアルツハイマー病である。化合物の宿主は、本発明による本願の保護の範囲に含まれることが理解されるものとする。
【０１３４】
神経変性疾患または状態は、より好ましくは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、Ｄｏｗｎ症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅａｎパーキンソニズム、Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソニズム認知症複合、Ｐｉｃｋ病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病（ＣＪＤ）、変異型Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性（ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ）神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンチントン病またはパーキンソン病の群から選択される。
【０１３５】
本発明はまた、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）に係る化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。さらに本発明は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための薬剤の生産のための、式（Ｉ）による化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩は、さらなる薬剤活性成分の調製のための中間体として用いることができる。薬剤は、好ましくは、非化学的方法、例えば少なくとも１種の固体、液体および／または半液体担体または賦形剤、および任意に単一または複数の他の活性物質と組み合わせて、適切な投与形態で調製される。
【０１３６】
本発明の別の目的は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩である。に関する。本発明の別の好ましい目的は、神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスの予防的または治療的処置および／またはモニタリングに使用するための式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩である。任意の好ましい態様を含む、式（Ｉ）で表される化合物に関する、本明細書の先行教示は、限定なく、神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスの予防的または治療的処置および／またはモニタリングにおける使用のための式（Ｉ）による化合物およびその塩に有効かつ適用可能である。
【０１３７】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物は、疾患の発症前にまたは後に、１回または複数回投与することができ、治療として作用することができる。前述の本発明の使用の化合物および医療製品は、特に治療的処置のために使用される。治療効果は、疾患の１または２以上の症状をある程度軽減するか、あるいは部分的または完全に、疾患または病的状態と関連するかまたは原因である、１または２以上の生理学的パラメータを正常に戻す。モニタリングは、例えば応答をブーストするため、および疾病の病原体および／または症状を根絶するために、化合物が明確な間隔で投与されることを条件とする治療法の一種と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかを適用することができる。薬剤はまた、前もって、疾患を発症する可能性を低減するため、またはＯＧＡ活性に関する障害の開始さえも防止するため、あるいは発生するまたは継続する症状を処置するために使用することができる。本発明が関するような障害は、好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスである。 
【０１３８】
本発明の意味するところにおいて、対象が、例えば家族性素質（familial disposition）、遺伝的欠陥、または以前に経験した疾患などの上述の生理学的または病理学的状態に対して任意の前提条件を持っている場合は、予防的治療が望ましい。
【０１３９】
本発明の別の目的は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患を処置するための方法を提供することであり、ここでは有効量の少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩が、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与される。本発明の別の好ましい目的は、神経変性疾患、糖尿病、癌、ストレス、好ましくは、タウオパチーを処置するための方法を提供することであり、ここでは有効量の少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩が、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与される。好ましい処置は経口投与である。本発明の先行教示およびその態様は、好都合な場合、限定なく処置の方法に、有効かつ適用可能である。
【０１４０】
本発明の範囲において、式（Ｉ）で表される化合物は初めて提供される。本発明の低分子量化合物は、Ｃ−６位置でより親油性の部分によって付与される改善された受動的透過性を持つ、強力かつ選択的なグリコシダーゼ阻害剤である。核および細胞質タンパク質のＯ−ＧｌｃＮアシル化は、動物および植物の中で最も一般的な翻訳後修飾の１種である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクルは、細胞プロセスの数を変調し、証拠は、Ｏ−ＧｌｃＮアシル化の調節異常が、アルツハイマー病を含むいくつかの疾患の病因において役割を果たしていることをマウントする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）とＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのサイクルを調節する２つの酵素である。新たなデータは、ＯＧＡをブロックする阻害剤はアルツハイマー病患者における健康なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持するのを助けることにより、神経原線維変化の形成を阻害し得ることを示唆している。したがって、本発明は、グリコシダーゼシグナルカスケードの制御、調節および／または阻害における式（Ｉ）で表される化合物の使用を含み、これは、診断用および／または任意のＯＧＡシグナリングおよび阻害に応答する障害の処置において、有利に研究ツールとして適用することができる。
【０１４１】
低分子量阻害剤は、それ自体でおよび／または治療の有効性の診断のための物理的測定と組み合わせて適用することができる。前記化合物を含有する薬剤および医薬組成物ならびにグリコシダーゼ媒介状態を処置するための化合物は、人間や動物を問わず、健康状態に直接かつ即時の改善をもたらす幅広い治療法のための有望な、新規なアプローチである。インパクトは、単独で、または他の神経変性の治療法と組み合わせて、アルツハイマー病と効率的に闘うために特別に有益であることである。
【０１４２】
受動的透過性を伴う、驚くべきかなりのＯＧＡに対する阻害活性のため、本発明の化合物は、同等またはさらに優れた所望の生物学的効果を達成しながら、先行技術の低い効能または低い選択性の他の阻害剤と比較して、より低用量で有利に投与することができる。また、かかる用量の低減は、有利に、医薬の副作用を減らすまたはさらには無くすことにつながる。
【０１４３】
式（Ｉ）で表される化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高特異性および高安定性、低製造コストならびに便利な取り扱いによって特徴付けられる。これらの特徴は、交差反応性の欠如を含む再現可能な作用のための、およびターゲット構造との信頼あるおよび安全な相互作用のための基礎を形成する。
【０１４４】
本明細書に引用された全ての文献は参照によって本明細書による本発明の開示に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載される特定の化合物、医薬組成物、使用及び方法に限定されないことが理解されるべきであり、これはかかる事項がもちろん変化できるからである。また本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってしか規定されない本発明の範囲を限定する意図はないことも理解されるべきである。特許請求の範囲も含めて、本明細書では、「a」、「an」および「the」などの単語の単数形は、文脈が明確に指示しない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。よって、例えば「a compound」への言及は、単一または複数の異なる化合物を含み、および「a method」への言及は、等価な工程および当業者に公知の方法およびその他を含む。他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４５】
本発明による不可欠な技術が本明細書に詳細に記載されている。詳細には説明されない他の技術は、当業者によく知られている標準的な方法、または引用した参考文献、特許出願または標準的な文献に詳細に記載されている技術に対応する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な例を以下に記載する。以下の例は、例示として、そして限定ではなく提供される。例中、（実際上はいつでも）汚染作用がない標準試薬および緩衝液が使用される。例は、それらが、明示的に実証された特徴の組み合わせに限定されないように解釈されるべきであるが、例示した特徴は、本発明の技術的課題が解決される場合、制限されずに再度組み合わせてもよい。同様に、任意の請求項の特徴は、１または２以上の他の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【０１４６】
以下の例において、「従来のワークアップ」は以下を意味する：必要であれば水を加えた、必要であれば最終生成物の構成に依存してｐＨを２〜１０の値に調整した、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出した、相を分離した、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製した。Ｒｆ値をシリカゲル上で決定した。溶離液は酢酸エチル／メタノール９：１であった。
【０１４７】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ分析ならびに１Ｈ  ＮＭＲは以下のとおり実施した：
ＬＣＭＳ−分析：
方法Ａ：A - 0.1 % TFA in H2O, B - 0.1 % TFA in ACN: Flow - 0.8 mL/分.
グラジエント：5 - 95 % B in 3.5 分; 波長: 254 nm; Mass Scan: 100 - 900 Da.
カラム: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 5μm).
方法Ｂ：A - 10 mM NH4HCO3 in H2O, B - ACN ; Flow - 1.0 mL/分.
カラム：XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μm).
ＨＰＬＣ：−分析：
方法Ａ：A - 0.1 % TFA in H2O, B - 0.1 % TFA in ACN: Flow - 2.0 mL/分.
カラム：XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μm).
方法Ｂ：A - 10 mM NH4HCO3 in H2O, B - ACN ; Flow - 1.0 mL/分.
カラム：XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μm).
ＲＴ： 保持時間
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲは、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Jeol 400 MHzまたはVarian 500 MHz分光計で記録した。化学シフト(δ)は、残留溶媒信号に対するppmで報告する(δ = 2.49 ppm for 1H NMR in DMSO-d6)。１Ｈ  ＮＭＲデータは以下のとおり報告する:化学シフト（多重線、結合定数、および水素の数）。多重線は以下のとおり略する: ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）。
【０１４９】
例１：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−［（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号７）
攪拌棒を備えた５ｍＬのsealバイアルにおいて、セプタムに、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アジドメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（４０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ＡＣＤによって支持されない銅（６５．１０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；７．００ｅｑ．）および硫酸銅（ＩＩ）５水和物（７．３１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２を充填した。この手順は、エタノール（０．４０ｍｌ）／水（０．６０ｍｌ）中／２−メチルプロパン−２−オール（１．００ｍｌ）および２−エチニルピリジン（０．０３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を混合物に添加する前に２回繰り返した。３ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、凍結乾燥を介して乾燥させる前に、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物をYamazen C1酸性条件で生成し、凍結乾燥後、白色固体として１４．４ｍｇ（２０．１％）の表題化合物を得た（ＨＰＬＣ９９％、保持時間＝１．７３分）。
【数１】
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【０１５０】
例２：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号２）
表題化合物はエチニルベンゼン（０．０１ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を使用して上記の方法で調製した。混合物をYamazen Channel 2（中性条件）で精製して、凍結乾燥後、白色固体として標記化合物８．４ｍｇ（３１％）を得た。
【数２】
0005893738.tif 000079
【０１５１】
例３：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号１４）
表題化合物は、プロパ−２−イン−１−イルベンゼン（０．０３ｍｌ；０．２７ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で調製した。混合物は、Waters pre-HPLC（流速４０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ／ＣＡＮ＝６４／３６での所望の生成物流出）を介して生成し、凍結乾燥されると、白色固体として表題化合物２６．３ｍｇ（３９％）を得た。
【数３】
0005893738.tif 000080
【０１５２】
例４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−｛［４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号６）
表題化合物は、ブタ−３−イン−１−イルベンゼン（０．０３ｍｌ；０．２２ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を使用して上記の方法で調製した。この混合物をYamazen Channel1（中性条件、３５ｇ  Interchim C18 カラム、流速３０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝６０／４０で所望の生成物が現れた）で精製し、凍結乾燥後、３５．３ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数４】
0005893738.tif 000081
【０１５３】
例５：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−｛［４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号３０）
表題化合物は、ペント−４−イン−１−イルベンゼン（１２０．２μｌ；０．７８７ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLC（流速６０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝５３／４７で所望の生成物流出）で精製し、凍結乾燥後、１１．１ｍｇ（１１％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数５】
0005893738.tif 000082
【０１５４】
例６：メチル１−｛［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（化合物番号１０）
表題化合物は、メチル プロピオラート（０．０３ｍｌ；０．３５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、１２．１ｍｇ（１５％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数６】
0005893738.tif 000083
【０１５５】
例７：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物１１）
表題化合物は、３−メトキシプロパ−１−イン（０．０３ｍｌ；０．３５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、８．２ｍｇ（１０％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数７】
0005893738.tif 000084
【０１５６】
例８：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５７）
表題化合物は、１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１００．６６μｌ；０．６６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、３２．６ｍｇ（２７％）の表題化合物を薄青色固体として得た。
【数８】
0005893738.tif 000085
【０１５７】
例９：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−｛［４−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５８）
表題化合物は、（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１１２．８１μｌ；０．８８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、３３．１ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数９】
0005893738.tif 000086
【０１５８】
例１０：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アジドメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５０）
表題化合物は、プロパ−２−イン−１−イルシクロヘキサン（１２７．１６μｌ；０．８８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLC（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝５３／４７で生成物流出）で精製し、凍結乾燥後、４５．２ｍｇ（３９．０％）の表題化合物を白色発砲体として得た。
【数１０】
0005893738.tif 000087
【０１５９】
例１１：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（クロロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号３２）
攪拌棒を備えた５ｍＬのsealバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（３０．００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２４．２０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を添加し、その後トリフェニルホスフィン（６３．３８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を添加した。透明な溶液を５０℃で２時間撹拌した後、色がワインレッドになった。それを濃縮し、２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解する前に、反応物を終夜撹拌した。Yamazen HPLC Channel1（酸性条件、２２０ｎｍ、５５ｇInterchimカラム、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝７５／２５で生成物流出）を使用し、凍結乾燥後、５．４ｍｇ（１２％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数１１】
0005893738.tif 000088
【０１６０】
例１２：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ブロモメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５）
表題化合物は、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６９．８９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を使用して上記の方法で製造した。混合物をYamazen C1（酸性条件、５５ｇInterchimからのＣ１８カラム３０μｍ、流速２０ｍＬ／分，（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝６５／３５）で所望の生成物流出）で精製し、凍結乾燥後、２３．３ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数１２】
0005893738.tif 000089
【０１６１】
例１３：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（化合物番号４７）
乾燥sealバイアルに、トルエン（１．００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加した。ヒドリド（ジイソブチル）アルミニウム（９６２．８１μｌ；１．００Ｍ；０．９６ｍｍｏｌ；４．２０ｅｑ．）をゆっくりと添加する前に、透明な溶液を−７８℃に冷却した。反応を−７８℃で１ｍＬＨ２Ｏの添加によりクエンチする前に、得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。室温に温める前に、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ液を凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得た。
【数１３】
0005893738.tif 000090
【０１６２】
例１４：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号３６）
５ｍＬｓｕｒｅｓｅａｌバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（５３．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加し、二カリウムカルボナート（５５．８５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）およびヨードメタン（２９．６９μｌ；０．４０ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を添加した。濃縮する前に、混合物を室温で終夜撹拌し、YamazenＣ１（４０ｇカラム、２２０ｎｍ）で精製し、凍結乾燥後７．３ｍｇ（９．３％）のモノメチル化された化合物を白色固体として得て、２セットのピークがＮＭＲで見られた、比＝３：１。
【数１４】
0005893738.tif 000091
【０１６３】
例１６：メチル−（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−６，７−ジ−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラート（化合物番号１０３）
乾燥sure-sealバイアルに、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（６００．００ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５６８．６９ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）およびｔＢｕＯＨ（４．００ｍｌ）を添加した。透明溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、４０ｇ Interchim ＨＰカラム（３０μｍ）で精製した。１つのピークのみが検出された、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝５５：４５から流出、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝６５：３５で終了。回収した溶液を濃縮し、凍結乾燥後、５３５．０ｍｇ（６６％）の表題化合物を、部分的に粘着性の白色発砲体および白色固体として得た。
【数１５】
0005893738.tif 000092
【０１６４】
例１７  （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アジドメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号１）
撹拌棒を具備した２．５ｍＬ sealバイアルに、テトラヒドロフラン（２．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１５０．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（３１６．９０ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、イソプロピル（Ｚ）−（イソプロポキシアセチル）ジアゼンカルボキシラート（０．２５ｍｌ；１．２１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を添加した。ジフェニルアジドホスファート（０．２６ｍｌ；１．２１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）をその後１５分間滴下した。添加する間、先に得られた緑−黄色の透明な溶液はゆっくりと濁り、最後に再び透明になった。混合物は室温で４８時間撹拌した。混合物をYamazen channel 2を介して精製し、凍結乾燥後１３４．６ｍｇ（８１％）の表題化合物を白色固体として得た。
【数１６】
0005893738.tif 000093
【０１６５】
例１８：（２Ｅ）−Ｎ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］ブタ−２−エンアミド（化合物番号１９）
１０ｍＬ反応バイアルに、メタノール（２．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイルアミノ］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジイルジアセタート（４０．００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加し、続いてナトリウムメタノラート（０．００ｍｌ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物および副生成物の強いＳＭプラスのピークを示した（ｍ／ｚ＝３３１）。５時間後、ＬＭＣＳは生成物のピークのみ示した。溶液は５０ｍＬ丸底フラスコに移す前に、１０ｍＬＭｅＯＨで希釈した。スプーン半分の樹脂（Dowex 50WX8）を添加した。ろ過する前に混合物を１０秒間優しく撹拌した。３０ｍＬＭｅＯＨをケーキをすすぐために使用した。得られた溶液を濃縮し、凍結乾燥後、９０．６％の表題化合物を白色固体として得た。
【数１７】
0005893738.tif 000094
【０１６６】
例１９：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号６１）
メタノール（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アジドメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（４０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、酢酸（１０．００μｌ）を添加した。混合物を、H-cube instrument（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）カートリッジを、全Ｈ２（full Ｈ２）、４０℃で、連続的に１時間通過させた。混合物は濃縮した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーで単離して（ＫＰＮＨカラム，０〜８０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１０．９ｍｇ，３０％）を、白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数１８】
0005893738.tif 000095
【０１６７】
例２０：ｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］メチルカルボナート（化合物番号３）
ＴＨＦ（２．００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、窒素下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５２．７４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．９２ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）およびトリエチルアミン（０．０３ｍｌ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。さらに１ｅｑ．のＢｏｃ２Ｏおよび０．２ｅｑ．のＤＭＡＰを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した（前撹拌時間４０時間）。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって単離して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］メチルカルボナート（５．３０ｍｇ，８％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数１９】
0005893738.tif 000096
【０１６８】
例２１：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号４）
ＤＣＭ（３．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０８ｍｌ；０．６０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ１５ＣＶ）によって単離した。まだ完全に純粋ではない得られた生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １５ＣＶ）によって再度精製し、再度（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（６．０３ｍｇ，６％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２０】
0005893738.tif 000097
【０１６９】
例２２：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−９−オール（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）およびモレキュラーシーブ（４Å）にナトリウムシアノボロヒドリド（３７．３６ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。その後反応物を０℃に冷却し、塩化水素（０．３７ｍｌ；２．００Ｍ；０．７４ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）をゆっくり添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮し、ＤＣＭで再び希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム）によって精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１２ｍｇ，２４％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２１】
0005893738.tif 000098
【０１７０】
例２３：Ｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（化合物番号１２）
ｔＢｕＯＨ（２．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０５．４７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ（０〜１５％Ｂ，２５分，２２０ｎｍ，中性条件）で単離し、ｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（８３．５ｍｇ，６０％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２２】
0005893738.tif 000099
【０１７１】
例２４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６−オール（化合物番号１５）
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチル［（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−９−メトキシ−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルバマート（３０．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）にトリフルオロ酢酸（５０．００μｌ；０．６７ｍｍｏｌ；１０．１１ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム，１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって単離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６−オール（１３．７ｍｇ，７８％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２３】
0005893738.tif 000100
【０１７２】
例２５：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−エチル−６，７−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン（化合物番号１３）
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（２２．３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、トリフルオロ酢酸（１０．００μｌ；０．１３ｍｍｏｌ；２．３６ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム，１０−５０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）で単離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−エチル−６，７−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン（１３．１ｍｇ，７９％）を無色油として得た（凍結乾燥後）。
【数２４】
0005893738.tif 000101
【０１７３】
例２６：Ｔｅｒｔ−ブチル｛（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル｝エチルカルバマート（化合物番号１６）
ｔＢｕＯＨ（２．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１００．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７０．９４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加した。反応物を３７℃で終夜撹拌した。所望の生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ（中性条件，２０〜６０％Ｂ，２０分間，２２０ｎｍ）で単離して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル｝エチルカルバマート（４８．４ｍｇ，３７％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２５】
0005893738.tif 000102
【０１７４】
例２７：（３ａＲ，４ａＲ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−９−イルメタンスルホナート（化合物２９）
ＤＣＭ（２．００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチル［（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］カルバマート（１９９．００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍｌ；０．６８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０９ｍｌ；０．６８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ，２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で単離して、（３ａＲ，４ａＲ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−９−イルメタンスルホナート（９０ｍｇ，３８％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２６】
0005893738.tif 000103
【０１７５】
例２８：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号２３）
ＤＭＳＯ（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（７０．００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（７２．１３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１０２．３３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）および２−（４−ビフェニル）エチルアミン（１０５．３０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の材料をカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム，０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって単離して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−Ｎ−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（２０．９ｍｇ，１８％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２７】
0005893738.tif 000104
【０１７６】
例２９：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号２８）
ＤＭＳＯ（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（７０．００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（７２．１３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１０２．３３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、ジメチルアミンヒドロクロリド（４３．５３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ；０．５３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の材料をｐｒｅｐＨＰＬＣ（１０分間０％Ｂ，その後３０％Ｂまでを１０分間，２２０ｎｍ，０．１％ＴＦＡ）で単離して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（６．４ｍｇ，６％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数２８】
0005893738.tif 000105
【０１７７】
例３０：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号３１）
例２８と同様の方法で、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）およびアニリン（０．０５ｍｌ；０．５７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミドが得られた。９．３ｍｇ（５％）の表題化合物が白色固体として単離された。
【数２９】
0005893738.tif 000106
【０１７８】
例３１：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号３３）
例２８と同様の方法で、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および２−（４−フェノキシフェニル）エタンアミン（０．１１ｍｌ；０．５７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミドが得られた。７．３ｍｇ（４％）の表題化合物が白色固体として単離された。
【数３０】
0005893738.tif 000107
【０１７９】
例３２：メチル−（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラート（化合物番号４２）
メタノール（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、チオニルクロリド（０．０５ｍｌ；０．７６ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，１５ＣＶ）で単離して、メチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキシラート（８１．４ｍｇ，７７％）をオフホワイト固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３１】
0005893738.tif 000108
【０１８０】
例３３：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号４５）
ＤＭＦ（１０．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ；７．６３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、ｎ，ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１１５．７０ｍｇ；１１．４４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．），ｎ，ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（３．３３ｍｌ；１９．０６ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）を添加し、その後２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（３．３７ｍｌ；１１．４４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）（Ｔ３Ｐ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を６５℃に加熱し、出発材料を完全に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した、ＤＭＦの容量が２−３ｍＬに減少するまで濃縮し、所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム，０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で単離して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（１．２３ｇ，５２％）を黄色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３２】
0005893738.tif 000109
【０１８１】
例３４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−イルメタンスルホナート（化合物番号４６）
ＤＣＭ（１００．００μｌ）中の（３ａＲ，４ａＲ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−９−イルメタンスルホナート（３０．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、トリフルオロ酢酸（１０．００μｌ；０．１３ｍｍｏｌ；２．３１ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ，０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で単離した。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−イルメタンスルホナート（１９．２ｍｇ，６４％）が白色固体として得られた（凍結乾燥後）。
【数３３】
0005893738.tif 000110
【０１８２】
例３５：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号４８）
メタノール（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（７６．００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、ベンジルアミン（０．０５ｍｌ；０．４６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、および０．５ｍＬＭｅＯＨ中のナトリウムシアノボロヒドリド（９．７０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ（０％Ｂを１０分間、その後０〜３０％Ｂを１０分間，０．１％ＴＦＡ，２２０ｎｍ）で単離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１２．２ｍｇ，１２％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３４】
0005893738.tif 000111
【０１８３】
例３６：メチル−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（化合物番号４９）
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９ｍｌ；０．５２ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）を加えた。混合物を０℃に冷却し、その後メチルクロロホルマート（０．０５ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ．）を滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム，１０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で単離して、メチル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（１９．６ｍｇ，１６％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３５】
0005893738.tif 000112
【０１８４】
例３７：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５１）
ＭｅＯＨ（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルバルデヒド（４０．００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、ジメチルアミンヒドロクロリド（１５．８９ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、および０．５ｍＬＭｅＯＨ中のナトリウムシアノボロヒドリド（５．１０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨカラム，０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，１５ＣＶ）で単離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（９．６ｍｇ，２１％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３６】
0005893738.tif 000113
【０１８５】
例３８：１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（化合物番号５９）
ＴＨＦ（１．００ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（１００．００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、フェネチルマグネシウムブロミド（１．９６ｍｌ；１．００Ｍ；１．９６ｍｍｏｌ；６．００ｅｑ．）を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後フェネチルマグネシウムブロミド（１．９６ｍｌ；１．００Ｍ；１．９６ｍｍｏｌ；６．００ｅｑ．）を再度ゆっくり添加し、室温で終夜撹拌し続けた。さらにフェネチルマグネシウムブロミド（１．９６ｍｌ；１．００Ｍ；１．９６ｍｍｏｌ；６．００ｅｑ．）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、濃縮し、さらに水を添加し、凍結乾燥した。これは、次の工程で粗製の半分を使用した。残りの半分をｐｒｅｐＨＰＬＣ（５分間１０％Ｂその後２０分にわたって４０％まで、０．１％ＴＦＡ、２２０ｎｍ）で精製して、１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（１２．７ｍｇ，８％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３７】
0005893738.tif 000114
【０１８６】
例３９：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−エチルアミノ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５３）
ＭｅＯＨ（３．００ｍｌ）中の粗１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（２００．００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、ナトリウムボロヒドリド（２１．５９ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。所望の生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ（１０分間０％Ｂ、その後１０分間３０％まで、０．１％ＴＦＡ，２２０ｎｍ）で単離して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−エチルアミノ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１．９ｍｇ，１％）を白色固体として得た（凍結乾燥後）。
【数３８】
0005893738.tif 000115
任意に６−アルコールの立体化学を割り当てた。
【０１８７】
例４０：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−エチルアミノ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５４）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−エチルアミノ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールは、他の異性体１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（１．５ｍｇ，１％）から単離した。
【数３９】
0005893738.tif 000116
任意に６−アルコールの立体化学を割り当てた。
【０１８８】
例４１：１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−４−フェニルブタン−１−オン（化合物番号６０）
例３８と同様の方法で、１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド（１００．００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および３−（フェニル）プロピルマグネシウムブロミド（１．９６ｍｌ；１．００Ｍ；１．９６ｍｍｏｌ；６．００ｅｑ．）から、１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−４−フェニルブタン−１−オンを白色固体として得た（凍結乾燥後）（１６．５ｍｇ，１１％）。
【数４０】
0005893738.tif 000117
【０１８９】
例４２：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５５）
例３９と同様の方法で、１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（２００．００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールが無色油として得られた（４ｍｇ，２％）。
【数４１】
0005893738.tif 000118
任意に６−アルコールの立体化学を割り当てた。
【０１９０】
例４３：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号５６）
例３８と同様の方法で、１−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（２００．００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールが無色油として得られた（２．４ｍｇ，１％）。
【数４２】
0005893738.tif 000119
任意に６−アルコールの立体化学を割り当てた。
【０１９１】
例４４：フェニル−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（化合物番号６３）
例３６と同様の方法で、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）およびフェニルクロリドカルボナート（０．０５ｍｌ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマートが得られた。９６ｍｇ（６５％）の表題化合物が白色固体として単離された。
【数４３】
0005893738.tif 000120
【０１９２】
例４５：ベンジル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマート（化合物番号６２）
例３６と同様の方法で、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、ベンジルクロリドカルボナート（０．０６ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、ベンジル［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル］エチルカルバマートが得られた。６９ｍｇ（４５％）の表題化合物が白色固体として得られた。
【数４４】
0005893738.tif 000121
【０１９３】
例４６：Ｎ−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−３，３−ジメチル−ブチルアミド（化合物番号１０４）
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−エチルアミノ−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（２００．００ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および３−ジメチル酪酸（０．１２ｍｌ；０．９７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から、Ｎ−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−３，３−ジメチル−ブチルアミドが得られた。４０．０ｍｇ（１０．８％）の表題化合物が白色固体として得られた。
【数４５】
0005893738.tif 000122
【０１９４】
例４７：２−エチルアミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（化合物番号６７）
１０ｍＬｒｂフラスコ中に、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アジドメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ．），銅ターニング（ｃｏｐｐｅｒ ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（６６ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ；７．００ｅｑ．）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７．５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）を添加した。フラスコを排気し、窒素を充填した。この手順は、エタノール（０．５ｍｌ）／水（０．７ｍｌ）／２−メチルプロパン−２−オール（１．３ｍｌ）ａｎｄ２−フェニルブタ−３−イン−２−オール（２２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を混合物に添加し、２４時間撹拌して反応を完結する前に、２回繰り返した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。溶液を２ｍＬＨ２Ｏで希釈し、乾燥し、質量ベースのｐｒｅｐＨＰＬＣで分離し、所望の生成物を得た。
収率：２１％（１６ｍｇ，オフホワイト固体）。
【０１９５】
以下の化合物を同様の方法で得た。
【数４６】
0005893738.tif 000123
【数４７】
0005893738.tif 000124
【数４８】
0005893738.tif 000125
【数４９】
0005893738.tif 000126
【数５０】
0005893738.tif 000127
【数５１】
0005893738.tif 000128
【０１９６】
【数５２】
0005893738.tif 000129
【数５３】
0005893738.tif 000130
【数５４】
0005893738.tif 000131
【数５５】
0005893738.tif 000132
【数５６】
0005893738.tif 000133
【０１９７】
【数５７】
0005893738.tif 000134
【数５８】
0005893738.tif 000135
【数５９】
0005893738.tif 000136
【数６０】
0005893738.tif 000137
【数６１】
0005893738.tif 000138
【０１９８】
【数６２】
0005893738.tif 000139
【数６３】
0005893738.tif 000140
【数６４】
0005893738.tif 000141
【数６５】
0005893738.tif 000142
【数６６】
0005893738.tif 000143
【０１９９】
【数６７】
0005893738.tif 000144
【数６８】
0005893738.tif 000145
【数６９】
0005893738.tif 000146
【数７０】
0005893738.tif 000147
【数７１】
0005893738.tif 000148
【０２００】
【数７２】
0005893738.tif 000149
【数７３】
0005893738.tif 000150
【数７４】
0005893738.tif 000151
【数７５】
0005893738.tif 000152
【数７６】
0005893738.tif 000153
【０２０１】
【数７７】
0005893738.tif 000154
【数７８】
0005893738.tif 000155
【数７９】
0005893738.tif 000156
【数８０】
0005893738.tif 000157
【数８１】
0005893738.tif 000158
【０２０２】
【数８２】
0005893738.tif 000159
【数８３】
0005893738.tif 000160
【０２０３】
例４８：  （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸
以下のようにスキーム１〜３のカルボン酸中間体を合成した：
１：１ ＴＨＦ／ＮａＨＣＯ３（１２００ｍＬ）水溶液中の（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（２３ｇ，９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＭＰＯ（３．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびカリウムブロミド（３．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をその後０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１９０ｍＬ，９％活性塩素基準）を滴加した。１時間後、次亜塩素酸ナトリウム溶液（９５ｍＬ）およびＴＥＭＰＯ（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の追加量を添加した。ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示した後、反応溶液をジエチルエーテルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。水相を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、その後，減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（１％〜５０％）のグラジエントを使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２３ｇ）。
MS (m/z): 263 [M+H]+。
【０２０４】
例４９：ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ
TTP LabTech Mosquito液体ハンドラー器具で、適切な濃度の１００％ＤＭＳＯ（用量反応曲線の計算用）中の阻害剤の溶液を、３８４ウェルプレート（Aurora Biotechnologies, Part # 30311）の各ウェルにピペットで取った。以下の反応成分をMcIlvaine’s 緩衝液（ｐＨ６．５）中、最終用量１０μＬまで添加した：20 nM HisタグhOGAおよび１０μＭ  フルオロセインモノ−β−Ｄ−（２−デオキシ−２−Ｎ−アセチル）グルコピラノシド(FL-GlcNAc; Marker Gene Technologies Inc, Part # M1485)。プレートを室温で６０分間インキュベートし、その後、反応を１０μＬの停止緩衝液（２００ｍＭグリシン、ｐＨ１０．７５）の添加により停止させた。励起フィルターの設定として４８５ｎｍ＋ダンパー、発光フィルタ設定として５２０ｎｍで、トップミラーを使用して、蛍光形式で、Envisionプ゜ラットフォーム上でプレートを読み取った。測定された蛍光の量を阻害剤の濃度に対してプロットし、Ｓ字状用量反応曲線を作成し、そこからＩＣ５０を算出した。
【０２０５】
例５０：Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を阻害する化合物の細胞活性を決定するためのアッセイ
細胞タンパク質からＯ−ＧｌｃＮＡｃを除去するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、細胞中のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅタンパク質のレベルの増加をもたらす。細胞タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの増加は、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮアシル化タンパク質に結合するCTD110.6などの抗体によって測定することができる。Ｏ−ＧｌｃＮアシル化タンパク質の量は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）技術によって決定することができる。
【０２０６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの内因性レベルを発現する、例えば、ラットＢ３５、ラットＰＣ−１２およびヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞などの細胞株は、利用することができた。
細胞は、約１０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。試験される化合物は、１０ｍＭストック溶液としてＤＭＳＯに溶解し、その後まずＤＭＳＯで、次にBravoワークステーションを使用して培養培地で希釈した。細胞を約１６時間、希釈した化合物で処理した。典型的には、２５μＭから始まる８の４倍希釈工程は、細胞内の化合物濃度依存的応答を測定するために、所望の阻害剤の最終濃度を達成するために使用した。細胞溶解物を調製するために、化合物処理した細胞から培地を除去し、細胞をDulbecco’sリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で１回洗浄し、その後１００μｌ／ウェルのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む氷冷ＲＩＰＡ緩衝液中で３０分間溶解させた。
【０２０７】
アッセイのＥＬＩＳＡ部分は、８０μｌの／ウェルの細胞溶解液で４℃で終夜コーティングしたＥＩＡ／ＲＩＡプレートで実施した。翌日、ウェルを２００μｌの洗浄緩衝液（ＤＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で６回洗浄した。ウェルを２００μｌのブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ，ＤＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で１時間、室温でブロックした。その後、各ウェルを２００μｌの洗浄緩衝液で６回洗浄した。抗Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ抗体ＣＴＤ１１０．６(Covance, Princeton, NJ)を１００μＬ／ウェルで１０μｇ／ｍｌの濃度で添加した。プレートを室温で１時間インキュベートした。その後、ウェルを２００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液で６回洗浄した。細胞溶解物に結合したＣＴＤ１１０．６の量を検出するために、アルカリフォスファターゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＭ（ブロッキング緩衝液に１：５００希釈）を１００μｌ／ウェルで添加し、室温で４５分間インキュベートした。その後、各ウェルを２００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液で６回洗浄した。ジエタノールアミン基質緩衝液に溶解したＰＮＰＰ錠剤および１００μｌ／ウェルを、検出試薬として添加した。検出反応を２５分間、室温でインキュベートし、吸光度を４０５ｎｍで読み取った。
【０２０８】
Ｏ−ＧｌｃＮアシル化タンパク質の量は、ＥＬＩＳＡアッセイによって検出されるように、Ｓ字状用量応答曲線のための標準曲線適合アルゴリズムを使用して、試験化合物の各濃度についてプロットした。データの４パラメーターロジスティック曲線適合のための値を、試験化合物の効力値である曲線の変曲点で決定した。
【０２０９】
例５１：医薬調剤
（Ａ）注射バイアル：３ｌの再蒸留水中の、１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのジナトリウム水素ホスファートの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨを６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封した。
各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有していた。
（Ｂ）坐剤：２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバター１００ｇと共に溶かし、型に注ぎ、冷却させた。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有していた。
【０２１０】
（Ｃ）溶液：溶液は、９４０ｍｌの再蒸留水中、１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇのベンザルコニウムクロリドから調製した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で使用することができた。
（Ｄ）軟膏剤：５００ｍｇの本発明による活性成分を無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合した。
【０２１１】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのマグネシウムステアラートの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、従来の方法で圧縮し錠剤を得た。
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤は、例Ｅと同様に圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで、従来の方法でコーティングした。
【０２１２】
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明による活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入した。
（Ｈ）アンプル：６０ｌの再蒸留水中の１ｋｇの本発明による活性成分溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有していた。
（Ｉ）吸入スプレー：１４ｇの本発明による活性成分を、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液をポンプ機構を備える市販のスプレー容器に移した。溶液は、口または鼻の中に噴霧することができた。１スプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に対応していた。