(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬組成物であって、
第１のポリマーを含んでおり、組成物の機械的強度を高めるバリア層と、
第２のポリマーを含み、前記バリア層を実質的に包被する、拡散層とからなり、
前記拡散層は、前記バリア層に結合されているとともに、前記第２のポリマー内に実質的に均質に分配され、かつ消化（ＧＩ）管内で拡散する薬物を含んでおり、
前記第２のポリマーおよび前記第１のポリマーが、第４級アンモニウムアクリルまたはメタクリルポリマー、アクリルまたはメタクリルポリマー、エチルアクリレートとメチルアクリレートとのコポリマーから成る群より選択されたものであり、
前記第２のポリマーが、前記薬物を前記拡散層から十分に拡散させ得る量で存在し、
オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外の薬物を含まないものであり、
拡張可能なポリマーを含む拡張層を有しており、前記バリア層が、その拡張層を実質的に包被していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項２】
前記拡張層が、剤形の総重量に基づき、５〜９０重量％の範囲で存在するポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物が物理的に損傷を受け、前記拡張層を含有する前記医薬組成物の粒子が形成され、液体に曝露された際、前記拡張可能な層の拡張可能なポリマーが、前記液体の少なくとも一部を吸収するように構成される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記拡散層が、前記バリア層に物理的に結合される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物が無傷形態で投与される際、前記バリア層の前記第１のポリマーが、ＧＩ管で実質的に溶解されないように構成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記拡散層の前記第２のポリマーが、６〜２４時間にわたる薬物の時限放出を提供する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物が物理的に損傷を受け、前記拡散層および前記バリア層を含有する前記医薬組成物の粒子が形成される際、前記粒子内の前記拡散層とバリア層との間の結合が実質的に保存されるように構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、投与後２時間後に達成されるＣｍａｘが、前記医薬組成物が無傷形態で投与された際に達成されるＣｍａｘと実質的に同一またはそれを下回るように構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、投与後２時間後に達成されるＣｍａｘが、前記医薬組成物が被験体に無傷形態で投与される際に達成されるＣｍａｘよりも２０〜７５％下回るように構成される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、追加の放出層を含み、前記追加の放出層が、前記拡散層を実質的に包被する即時放出層であり、前記追加の放出層が、少なくとも１つの追加の薬物を含み、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外の薬物を含まないことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記追加の放出層内の前記少なくとも１つの追加の薬物が、アセトアミノフェン、および非ステロイド系抗炎症性薬物から成る群より選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、マイクロタブレット、顆粒、ペレット、トローチ剤、キャンディ、およびコーティングされたカプセルから成る群より選択される医薬剤形である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬剤形が錠剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬物が、中枢神経系刺激薬および中枢神経系抑制薬から成る群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬物が、オピオイド、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、およびアンフェタミンから成る群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、およびこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、オピオイドである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記オピオイドが、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩であり、５ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記オピオイドが、モルヒネまたはその薬学的に許容される塩であり、１５ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記オピオイドが、ヒドロモルフォンまたはその薬学的に許容される塩であり約１ｍｇ〜６４ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記オピオイドが、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩であり、５ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記オピオイドが、オキシモルフォンまたはその薬学的に許容される塩であり、４ｍｇ〜８０ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
乱用抵抗性経口医薬組成物を作製する方法であって、拡張可能なポリマーを含む拡張層を形成するステップと、組成物の機械的強度を高めるバリア層を前記拡張層上に塗布して、前記拡張層を実質的に包被するステップであって、前記バリア層が第１のポリマーを含む、ステップと、拡散層を前記バリア層上に塗布して、前記バリア層を実質的に包被するステップであって、前記拡散層は第２のポリマーと、前記第２のポリマー内に均質に分配される薬物と、を含むステップと、前記拡散層を前記バリア層に結合するステップと、を含むものであり、
前記第２のポリマーおよび前記第１のポリマーが、第４級アンモニウムアクリルまたはメタクリルポリマー、アクリルまたはメタクリルポリマー、エチルアクリレートとメチルアクリレートとのコポリマーから成る群より選択されたものであり、
オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外の薬物を含まないことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記拡散層を前記バリア層に結合する前記ステップが、物理的結合である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
噴霧または乾燥コーティングによって、前記バリア層を前記拡張層に塗布するステップを含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
病態の治療を必要とする患者に投与されるものであることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して医薬組成物の分野に関し、具体的には、薬剤の不適切な投与、および指示もしくは処方されない方法でのそれらの使用の可能性を低減するように設計される、組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、任意の薬物、特に乱用しやすい薬剤を含み得る。より具体的には、鎮痛薬、不安発作を低減もしくは排除する薬剤（精神療法薬）、刺激薬、および睡眠薬に関連する。これらの一般的な種類の薬物には、薬物過服用、中毒、準最適な効果、および／または死という結果に至らしめ得る乱用の可能性がある。
【０００３】
具体的には、本発明は、拡散層およびバリア層（これらに限定されない）を有する乱用抵抗性組成物（例えば、鎮痛薬、不安発作薬、睡眠薬または刺激薬のための）、疾病または病態を治療するための剤形のかかる組成物の使用、ならびに拡散層およびバリア層を有する乱用防止組成物の作製方法に関する。一部の実施形態において、該組成物はまた、拡張層を含む。
【０００４】
オピオイド作動薬は、脳、脊髄、および消化管で見られる、オピオイド受容体と呼ばれる特定のタンパク質に結合することによって作用する物質である。これらの薬物が、脳および脊髄内のあるオピオイド受容体に結合すると、脳への疼痛のメッセージの伝達を効果的に遮断することができる。オキシコドン、モルヒネ、オキシモルフォン、ヒドロコドン、およびヒドロモルフォン等のオピオイド鎮痛剤は、効果のある、治療上有用な鎮痛薬である。残念ながら、それらはまた、気分を変える、および／または多幸感（「ハイな気分」）を生じさせるそれらの能力により、故意の乱用の脅威ももたらす。長期間にわたって製剤から放出されることになる比較的多量の原薬を含む、かかる薬物の現在利用可能な持続放出製剤は、製剤を粗砕もしくは粉砕することによって、持続放出作用を破壊することができるため、乱用者には特に魅力的である。結果として得られた物質（すなわち、粗砕された製剤）は、もはや薬物の放出を制御することができない。原薬によっては、乱用者はその後、（１）該物質を鼻から吸引する、（２）該物質を嚥下する、または（３）該物質を水もしくはアルコールに溶解し、その後それを静脈内に注射する可能性がある。したがって、製剤に含有される薬物の用量は、鼻もしくは胃腸粘膜（それぞれ、鼻からの吸引もしくは嚥下の場合）を通じて直ちに吸収されるか、または体循環へボーラス投与される（静脈内注射の場合）。
【０００５】
これらの乱用方法によって、単一の錠剤もしくはカプセルに含有される比較的高用量の薬物の急速なバイオアベイラビリティをもたらし、乱用者を「ハイな気分」にする。多幸感、つまり「ハイな気分」は、原薬のピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）と高度に相関する。かかる高血中濃度は、いくつかの即時放出もしくは持続放出錠剤を一度に服用することで得ることができるが、複数の錠剤を入手することはより困難であり、また、恐らくより重要なことには、一度にいくつかの錠剤を服用することに関連する極めて高い用量が、過服用のリスクの深刻な増加に関連するので（通常、長期間にわたる原薬の高血中レベルの関数。頭文字「ＡＵＣ」でも知られる、時間に対する血中濃度の積分である曲線下の面積が高くなる）、乱用者がそのように摂取することは防止されている。過服用のリスクを低減するために、一般的な乱用者は、単一の錠剤もしくはカプセルから高ピーク血中濃度を得ることを好む。薬理学者の科学用語では、一般的な乱用者は、ＡＵＣを最小にしつつＣｍａｘを最大にするか、または代替的に、Ｃｍａｘ／ＡＵＣ比を最大にすると考えられる。
【０００６】
場合によっては、乱用者は、「ハイな気分」により素早く到達するように、即時および／または長期放出製剤とともにアルコールを消費する。乱用者は、薬物を急速に抽出するために、水もしくはアルコールに入れることもある。これらの液体の同時投与は、ピーク血漿濃度およびＣｍａｘが到達される薬物投与後の時間を、時折減少させることが知られている。乱用者は時折、薬物を抽出して、それを注射できるようにするために、フレオン、塩化メチレン、エタノール、およびアセトン等の他の溶媒に製剤を入れる。錠剤等の剤形から薬物を抽出するための乱用による別の手法は、錠剤のコーティングを払拭し、錠剤を微粉末に粗砕し、該粉末を滅菌水に入れ、その後注射器に吸入することである。さらに、一般的に、粗砕、粉砕、および噛砕によって、剤形に物理的に損傷を与えることも可能である。
【０００７】
比較的単純な方法（粗砕、粉砕、噛砕および／または水もしくはアルコールへの溶解）を使用して、単一の長期放出錠剤もしくはカプセル製剤を乱用可能な形態に変形することができることから、これらの従来の剤形は、潜在的な乱用者への防止策を実際には提供しない。
【０００８】
ＦＤＡは近年、乱用および転用が継続して報告されているため、軽度から重度の疼痛の治療に認可された麻薬である、オキシコンチン（登録商標）（オキシコドンＨＣｌ制御放出）錠剤のラベルの警告および注意欄の強化を行った。オキシコンチン（登録商標）は、モルヒネに類似した依存症の可能性を有するオピオイド作動薬である、オキシコドンＨＣｌ（１０、２０、４０、８０、および１６０ｍｇの濃度で入手可能）を含有する。オキシコンチン（登録商標）は、制御放出剤形で供給され、軽度から重度の疼痛の軽減を最大１２時間提供することを目的としている。ＦＤＡの警告では、錠剤は全体を口からのみ摂取しなければならないことを具体的に記載している。錠剤を噛砕もしくは粗砕し、その内容物を嚥下、鼻孔内へ鼻から吸引、または溶解して、その後静脈内に注射した場合、制御放出機構が破壊され、危険な用量のオキシコドンが、生物学的に利用可能となり、これは、本製品の使用者、特に初回使用者にとって潜在的に致命的である。
【０００９】
近年、いくつかの州におけるオキシコドンの転用および乱用の多くの報告が出されている。例えば、麻薬取締局（ＤＥＡ）の流用管理事務局（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、２０００年１月から２００１年６月の間に、米国内で７００件のオキシコンチン（登録商標）盗難を報告した。これらの報告された事例のうちの一部は、死亡を含む、深刻な結果と関連している。
【００１０】
オキシコドンは、規制物質法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ａｃｔ：ＣＳＡ）のスケジュールＩＩの規制物質であり、これは、麻薬取締局（Ｄｒｕｇ  Ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＤＥＡ）により管理されている。スケジュールＩＩは、認可された医薬品に対してＣＳＡ下で可能な最大量の管理を提供するという事実にも関わらず、実際は、司法当局にとって、正規の処方箋の転用もしくは誤用を規制するのは困難である。乱用、誤用、および転用は、オキシコドンを含むすべてのオピオイドに関する潜在的な問題であるが、オピオイドは、医師の慎重な監督の下で適切に使用された場合は、疼痛管理のための医療装備の極めて重要な一部である。かかる薬物のための現在利用可能な製剤は、経口投与用に設計されるが、噛砕、注射、および鼻からの吸引等の不適切な投与方法を予防もしくは阻止する機構を含んでいない。米国内で書かれる多数の正規の処方箋を考慮すると（例えば、米国内のオピオイドの医療用途は、１９９６年から２０００で４００％増加）、これは、深刻な問題を表す。
【００１１】
乱用に伴う問題は、重大かつ長期にわたるものであり、新たな乱用抵抗性もしくは乱用防止製剤を設計する取り組みは、ほとんど不成功であった。特許文献１は、摂取可能な固体の水溶液を濃縮する際に、粘度を急速に増加（ゲル化）させる、摂取可能な固体の組み込みを説明する。特許文献２は、水抽出への薬物耐性を与えるのに十分な量の非毒性の水ゲル化性物質の組み込み、よって原薬の放出を阻止することを説明する。特許文献３は、錠剤の別々の層に１つもしくは複数の薬物および１つもしくは複数のゲル化剤を含む２つ以上の層を含有する、経口投与のための錠剤を説明する。本特許の実施例は、すべて、従来の即時放出製剤および結果として得られた錠剤が、薬物を溶解するのに必要な容積の水と混合する際にゲルを形成し、したがってこの製剤は、錠剤からの薬物の抽出性を低減することを説明する。これらの組成物は、注射による乱用を不可能にし得るが、この手法は、オキシコンチン（登録商標）に関連して共通して報告された乱用方法である、製剤の粗砕および嚥下または鼻からの吸引を予防できないであろうことに留意されたい。
【００１２】
特許文献４、特許文献５、および特許文献６は、経口送達される場合、鎮痛効果があるが、身体的に依存した被験体には有害である割合での、経口活性オピオイド作動薬と経口活性オピオイド拮抗薬との組み合わせを含む、経口剤形を説明する。かかる製剤は、乱用の防止に功を奏す可能性があるが、正規の患者に悪影響をもたらす可能性もある。
【００１３】
特許文献７は、乱用抵抗性オピオイドであって、該オピオイドがナイアシン、ビオチン、またはペプチドに結合する、乱用抵抗性オピオイドを開示する。
【００１４】
特許文献８は、オピオイドと、該オピオイドが実質的にポリマーから即時放出不可能となるように、該オピオイドに結合可能な１つもしくは複数の頑強な架橋ポリマーを含む不正使用防止マトリクスと、を含む、医薬組成物を開示する。さらに好ましい態様は、ｐＨ非感受性物質（エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、アクリレート／メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トリグリセリド、水添植物油、トリグリセリドポリアルコキシアルキルエステル、脂肪、ろう、および不水溶性の部分的に分解されたタンパク質等）を含む不水溶性マトリクス物質を使用する。表面コーティング物質は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸塩、ポリアクリルアミドおよびメタクリル酸グリシジルコポリマー等の、薬学的に許容されるアクリルポリマー等の疎水性ポリマーを含む。ある好ましい実施形態において、該アクリルポリマーは、１つもしくは複数のアンモニオメタクリル酸塩コポリマーから成る。アンモニオメタクリル酸コポリマーは、当該技術分野で公知であり、低量の第４級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーとして、ＮＦ  ＸＶＩＩに説明される。
【００１５】
特許文献９は、乱用抵抗性薬物を生成するための、脂質または脂肪酸に結合したオピオイドを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第３，９８０，７６６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０７０，４９４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３０９，６６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２７７，３８４号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３７５，９５７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４７５，４９４号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／００６６５３７号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６／０１０４９０９号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５／０２８１７４８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
薬物の不適切な投与または使用の可能性を著しく低減するが、指示どおりに投与した場合には、治療有効用量を送達することができる、医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。特に、本発明は、従来の製剤と比較して、不適切な投与で生じ得る「多幸感」効果の発生の強度、質、頻度、および割合を減少させる、医薬品の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、第１のポリマーを含むバリア層と、第２のポリマーを含み、バリア層を実質的に包被する、拡散層と、を含む、乱用抵抗性経口医薬組成物であって、拡散層は、バリア層に結合され、第２のポリマー内に実質的に均質に分配され、消化（ＧＩ）管内で拡散層から拡散する薬物を含む。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。該医薬組成物は、任意選択で、拡張可能なポリマーを含む拡張層を含み、バリア層は、実質的に拡張層を包被する、乱用抵抗性経口医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明はまた、治療有効量の薬物およびポリマーを含有した拡張層を備えており、前記薬物が胃腸管内で前記拡散層から拡散する拡散経口医薬組成物であって、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、２時間、４時間、８時間、および１６時間から成る群より選択される時間内に該組成物から放出される薬物の速度が、該医薬組成物が無傷形態で投与される際に放出される薬物の速度と実質的に同一またはそれを下回るように構成される、経口医薬組成物にも関する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２０】
本発明はまた、治療有効量の薬物およびポリマーを含有した拡張層を備えており、前記薬物が胃腸管内で前記拡散層から拡散する拡散経口医薬組成物であって、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、２時間、４時間、８時間、および１６時間から成る群より選択される時間内に該組成物から放出される薬物の量が、該医薬組成物が無傷形態で投与される際に放出される薬物の量と実質的に同一またはそれを下回る、好ましくは２０％未満、より好ましくは３０％未満、および最も好ましくは４０％未満となるように構成される、経口医薬組成物にも関する。本出願の文脈においては、「実質的に同一」という句は、（＋／−）３０％内、好ましくは（＋／−）２０％内、およびより好ましくは（＋／−）１０％内を意味する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２１】
本発明はまた、治療有効量の薬物およびポリマーを含有した拡張層を備えており、前記薬物が胃腸管内で前記拡散層から拡散する拡散経口医薬組成物であって、該医薬組成物がアルコールと接触するか、またはアルコールと一緒に消費される際、２時間、４時間、８時間、および１６時間から成る群より選択される時間内に該組成物から放出される薬物の速度が、該医薬組成物がアルコールと一緒には投与されない際に放出される薬物の速度と実質的に同一またはそれを下回る、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、および最も好ましくは２０％未満となるように構成される、経口医薬組成物にも関する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２２】
本発明はまた、治療有効量の薬物およびポリマーを含有した拡張層を備えており、前記薬物が胃腸管内で前記拡散層から拡散する拡散経口医薬組成物であって、該医薬組成物が無傷形態で投与される際は、薬物の量の少なくとも５０％が、８時間後に放出され、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で投与される際は、薬物の量の４０％以下、好ましくは３０％以下が１時間後に放出されるように構成される、経口医薬組成物にも関する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２３】
本発明はまた、治療有効量の薬物およびポリマーを含有した拡張層を備えており、前記薬物が胃腸管内で前記拡散層から拡散する拡散経口医薬組成物であって、該医薬組成物が無傷形態で投与される際は、薬物の量の少なくとも９０％が１時間に放出され、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で投与される際は、薬物の量の７５％以下が１時間後に放出されるように構成される、経口医薬組成物にも関する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２４】
本発明はまた、乱用抵抗性経口医薬組成物を作製する方法であって、バリア層を形成するステップであって、該バリア層が第１のポリマーを含む、ステップと、拡散層を該バリア層上に塗布して、実質的に該バリア層を包被するステップであって、該拡散層が第２のポリマーと、第２のポリマー内に均質に分配された薬物と、を含む、ステップと、該拡散層を該バリア層に、好ましくは物理的結合によって結合するステップと、を含む方法にも関する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２５】
本発明はまた、乱用抵抗性経口医薬組成物を作製する方法であって、拡張可能なポリマーを含む拡張層を形成するステップと、バリア層を該拡張層上に塗布して、実質的に該拡張層を包被するステップであって、該バリア層が第１のポリマーを含む、ステップと、該拡散層を該バリア層上に塗布して、実質的に該バリア層を包被するステップであって、該拡散層が第２のポリマーと、第２のポリマー内に均質に分配された薬物とを含む、ステップと、該拡散層を該バリア層に、好ましくは物理的結合によって結合するステップと、を含む方法にも関する。一部の実施形態において、該バリア層は、該拡張層上に、噴霧もしくは乾燥コーティングによって塗布することができる。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【００２６】
本発明はまた、病態の治療を必要とする患者に投与されるものである医薬組成物にも関する。
【００２７】
本発明はまた、治療有効量の薬物およびポリマーを含有した拡張層を備えており、前記薬物が胃腸管内で前記拡散層から拡散する拡散経口医薬組成物であって、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、多幸感の強度が、乱用を防止するための手段を含まない、物理的に損傷を受けた、生物学的に同等な組成物の投与後に達成される多幸感の強度と実質的に同一またはそれを下回るように構成される、経口医薬組成物にも関する。なお、薬物は、オピオイド作動薬、中枢神経系刺激薬、またはザレブロン以外のものを含まない。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の利益は、何らかの種類の損傷付与活動によって医薬品から原薬を急速に抽出し、鼻から吸引、嚥下、または注射によって、原薬の乱用を意図するいかなる人物にとってもそれを実行することが困難であることである。結果として、従来の製剤と比較して、本発明の不適切な投与は、多幸感の強度および質の減少、ならびに多幸感が生じる速度の減少をもたらす。したがって、本組成物を不適切に使用することによって、「ハイな気分」に達したい、または多幸感を経験したい乱用者は、所望の「ハイな気分」または多幸感を達成することができない。むしろ、たとえあったとしてもより弱い効果が、より遅い速度で達成される。洗練された、時間のかかる抽出方法を採用しない限り、本発明を適用することによって、かなりの比率の原薬が、結果として得られた、損傷を受けた医薬品に封じ込められ、そこから分離できなくなり、よって、鼻からの吸入、嚥下、または注射後のバイオアベイラビリティ全体を低減する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】同一の錠剤製剤の粉砕形態と比較した、適切（無傷）に摂取された際の、実施例３１に従って作製された錠剤の、放出速度率（％）対時間のグラフである。
【図２】オキシコンチン（登録商標）の粉砕された錠剤と、実施例３１の製剤の粉砕された錠剤との、放出速度率（％）対時間のグラフである。
【図３】Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌソフトウェアプログラムを利用して作成した、本発明の特長を示す、生体内シミュレーションである。現在市販されている即時または長期放出錠剤は、錠剤を粉砕し、その後粉砕した粉末を鼻から吸引した後、図示のとおりのＣｍａｘ−１を呈するであろう。同一の錠剤を無傷で摂取した際は、吸収速度が消化管内の生理的因子によって遅延するので、Ｃｍａｘ−２を示すであろう。本発明の生物学的に同等な錠剤製剤は、Ｃｍａｘ−２曲線と同一のプロファイルを示すであろう。しかしながら、本発明の錠剤は、粉砕され鼻から吸引された際、Ｃｍａｘ−３を下回るであろう。
【図４】同一の錠剤製剤の「切断形態」と比較した、適切（無傷）に摂取された際の実施例３１に従って作製された錠剤の、放出速度率（％）対時間のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
乱用抵抗性医薬組成物の本発明の概念は、潜在的な乱用者が、「ハイな気分」を経験するため、または急速な死を誘導するために、組成物を作り変える能力を減少させつつ、薬剤効果（疼痛緩和等）を達成するために必要な量の薬物を患者に提供することである。一般的に乱用される薬物、したがって、本発明に好適である薬物としては、とりわけ、オピオイド等の鎮痛薬、不安発作薬、睡眠薬、および刺激薬が挙げられる。
【００３１】
本発明の乱用防止組成物は、該組成物を含有する剤形の物理的完全性が損傷を受け、結果として得られた製剤をその後鼻から吸引、注射、または嚥下した際、剤形からの原薬の放出を遅延すること、または少なくとも著しく増加させないことが可能である。該組成物は、無傷形態以外の形態である場合、「物理的に損傷を受けた」状態である。これは、噛砕、切刻、粉砕、粗砕、またはアルコール（例えば、エチルアルコール）を含有するもの、および／または水等の溶媒内に入れる等の、種々の手段によって達成され得る。したがって、本発明の組成物は、無傷の製剤と比較して、薬物が製剤から即時および急速に放出されず、薬物放出の実際の量を減少させることができるので、溶媒に溶解された薬物の静脈内注射、粗砕された製剤の経鼻もしくは経口投与を含む、不適切な投与の一般的な方法の防止を提供する。原薬は、指示どおりに投与されると、消化（ＧＩ）管内で、好ましくは溶解および／または拡散機構によって、該組成物からより漸次的に放出される。
【００３２】
一実施形態によると、本発明の乱用抵抗性医薬組成物は、第１のポリマーを含むバリア層と、第２のポリマーを含み、実質的にバリア層を包被する拡散層と、を含み、拡散層は、バリア層に結合され、第２のポリマー内に実質的に均質に分配され、消化管内で拡散層から拡散する薬物を含む。該医薬組成物は、任意選択で、拡張可能なポリマーを含む拡張層を含む。該医薬組成物が拡張層を含む実施形態において、バリア層は、実質的に拡張層を包被する。
【００３３】
本発明の乱用防止組成物は、経口投与のために設計された、約６〜約２４時間の期間にわたり、薬物が一般的に生体内もしくは生体外で低速で放出される（好ましくは約１２〜約２４時間に放出される薬物の少なくとも８０％）長期放出製剤、ならびに、好ましくは１時間内に薬物の少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％が放出される即時放出製剤のいずれか一方もしくはこれらの双方を含むことができる。
【００３４】
該乱用抵抗性経口医薬組成物は、錠剤、カプセル、マイクロタブレット、顆粒、ペレット、キャンディ、トローチ剤、およびコーティングされたカプセルを含むが、これらに限定されない、いかなる医薬剤形であってもよい。好ましい実施形態において、該乱用抵抗性経口医薬組成物は、錠剤剤形である。
【００３５】
該乱用抵抗性経口医薬組成物が任意選択の拡張層を含む実施形態において、拡張層は、該薬物組成物の３つの層の最も内側である。拡張層は、好ましくは、いかなる薬物も含有しない、不活性層であり、拡張可能なポリマーを含む。拡張層は、好ましくは、約０．５〜１５ｍｍ、より好ましくは約２〜１２ｍｍ、および最も好ましくは約４〜１０ｍｍの厚さを有する。拡張層の厚さは、好ましくは、錠剤の厚さの約５〜９５％、より好ましくは約４０％〜９５％、および最も好ましくは約５０％〜９０％である。
【００３６】
一部の実施形態において、任意選択の拡張層の拡張可能なポリマーが、液体、好ましくは水および／またはエチルアルコール等のアルコールを含む液体に曝露された際、拡張可能なポリマーは、液体を吸収、および好ましくは拡張および／またはゲルを形成する。それは、親水性ポリマーが好ましく、液体と接触すると膨張および／またはゲル化する親水性ポリマーが最も好ましい。好ましい形態において、乱用防止組成物が物理的に損傷を受け、拡張層を含有する組成物の断片が形成された後で、拡張層が液体に曝露された際、拡張可能なポリマーは、液体の少なくとも一部を吸収し、ゲルを形成する。好ましくは、該ゲルは、拡散層からの薬物の放出をさらに遅延させる。さらに、粘度の増加により、乱用者が注射のために該製剤を注射器に吸入することを困難にさせ得る。拡張層は、好ましくは、剤形の総重量に基づき、５〜９０重量％の範囲で存在するポリマーを含む。
【００３７】
拡張層に採用される一般的な物質（agents）としては、メエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ポリアクリル酸、およびトラガカント、またはこれらの物質の２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。時折メトセル（登録商標）という商標名で市販されるヒドロキシプロピルメチルセルロース、および時折カルボポル（登録商標）という商標名で市販されるポリアクリル酸が最も好ましい。
【００３８】
拡張層はまた、拡張層が素早く液体に分散するのに役立つ、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤も含み得る。拡張層に存在し得る追加の成分としては、充填剤、染料、滑剤、または塩化ナトリウム等の水浸透増強剤が挙げられるが、これらに限定されない。高可溶性ポリマー、崩壊剤、またはこれらの組み合わせの使用は、薬学分野においては概して既知であり、当業者が理解するように、いかなる好適な高可溶性ポリマーもしくは崩壊剤、または同等の物質も、本発明、およびその実施形態とともに使用され得る。
【００３９】
バリア層は、拡散層の内側にある。該医薬組成物が拡張層を含む一部の実施形態において、拡張層は、３つの層の最も内側にあり、バリア層は実質的に拡張層を包被する。拡張層の実質的な包被とは、拡張層の８０％超、より好ましくは９０％超、および最も好ましくは９５％超が、バリア層によって包被されることを意味する。１００％の包被が最も好適である。
【００４０】
バリア層は、好ましくは、約０．１〜２．５ｍｍ、より好ましくは、約０．２〜２．０ｍｍ、および最も好ましくは約０．５〜１．５ｍｍの厚さを有する。バリア層の厚さは、好ましくは該組成物の総厚さの約５〜５０％、より好ましくは約８〜３０％、および最も好ましくは約１０〜２５％である。
【００４１】
バリア層は、いくつかの機能を果たす。例えば、バリア層は、拡散層と拡張層との間のバリアとして作用し、剤形が無傷形態である場合に、拡張層に進入し得る液体の量を減少させる。さらに、バリア層は、該組成物の機械的強度を改善するように作用する。
【００４２】
バリア層は、ポリマーを含む。典型的なバリア層ポリマーとしては、ポリアクリレートおよびそのコポリマー（商標名ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄとして市販されるもの等）、ユードラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ユードラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、カラーコン（登録商標）のスレレアーゼ（登録商標）、ＦＭＣ（登録商標）のアクアコート（登録商標）、およびユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄとアクアコート（登録商標）との混合物、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。バリア層の好ましいポリマーは、ポリアクリレートおよびポリエチレングリコール、ならびに特にポリアクリレート分散体である。該医薬組成物が拡張層を含む実施形態において、バリア層は、それを拡張層に接着するのに役立つ接着剤も含有し得る。生分解に抵抗性があるポリマー、接着剤、またはこれらの組み合わせの使用は、薬学分野においては概して既知であり、当業者が理解するように、いかなる好適な生物抵抗性ポリマーまたは接着増強剤も、本発明、およびその実施形態とともに使用され得る。
【００４３】
好ましくは、本発明の乱用防止医薬組成物を含有する剤形が、被験体に無傷形態で投与される際、バリア層ポリマーは、実質的に、消化管、粘膜、血管、または肺で溶解しない。むしろ、バリア層ポリマーは、実質的に非溶解形態で体内を通過する。「実質的に非溶解」とは、ポリマーの３０％未満、より好ましくは２０％未満、および最も好ましくは１０％未満が溶解されることを意味する。
【００４４】
拡散層は、実質的にバリア層を包被する。バリア層の実質的な包被とは、拡張層の８０％超、より好ましくは９０％超、および最も好ましくは９５％超が、バリア層によって包被されることを意味する。１００％の包被が最も好適である。
【００４５】
拡散層は、ポリマーと、薬物（好ましくは、ポリマー内に実質的に均質に分配された薬物）と、を含む。「実質的に均質に分配された」とは、薬物の８０％超、より好ましくは９０％超、および最も好ましくは９５％超が均質に分配されていることを意味する。拡散層のポリマーおよび薬物分散体は、バリア層に塗布および結合される。
【００４６】
拡散層は、好ましくは、層の厚さに対して、広い表面積を有する薄い層である。拡散層は、好ましくは、約０．１〜１．０ｍｍ、より好ましくは約０．１５〜０．７ｍｍ、および最も好ましくは約０．２〜０．４ｍｍの厚さを有する。該拡散層の厚さは、好ましくは錠剤の厚さの約１〜３０％、より好ましくは約２〜２０％、および最も好ましくは約３〜１０％である。本発明の好ましい実施形態において、拡散層は、拡散層の表面積と比較して、比較的薄い。
【００４７】
一部の好ましい実施形態において、これらの層のうちの１つもしくは複数は、液体または唾液と接触した際、染みもしくは色を生成する、染料を含有することができる。これは、本発明の錠剤の乱用抵抗性特性を補助し得る。染料の例としては、ＦＤ＆Ｃレッド＃３、ＦＤ＆Ｃレッド＃２８、およびＦＤ＆Ｃブルー＃１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の医薬組成物に組み込まれる薬物は、いかなる薬物、２つ以上の薬物のいかなる組み合わせであってもよい。しかし、通常、薬物（１つまたは複数）は、中枢神経系刺激薬および抑制薬等の、しばしば乱用されるものである。中枢神経系刺激薬の例としては、アンフェタミン、およびコカイン等の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。中枢神経抑制薬の例としては、オピオイド、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、および他の不安および睡眠医薬が挙げられるが、これらに限定されない。２つの薬物の組み合わせの例としては、オキシコドンおよびモルヒネが挙げられる。
【００４９】
オピオイドの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドール。いかなるオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルも、乱用防止組成物に使用されてもよい。好ましいオピオイドとしては、フェンタニル、スフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロオキシコドン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、メタドン、チリジン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、レボルファノール、コデイン、オキシモルフォン、メペリジン、およびジヒドロコデイノンが挙げられる。より好ましいオピオイドとしては、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、およびヒドロモルフォン、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。最も特に好ましいオピオイドは、オキシコドンおよびモルヒネ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５０】
バルビツール酸の例としては、メフォバルビタール（時折メバレル（登録商標）という商標名で市販）、およびペントバルビタールナトリウム（時折ネンブタール（登録商標）という商標名で市販）が挙げられるが、これらに限定されない。バルビツール酸は、しばしば、不安、緊張、および睡眠障害を治療するために処方される。
【００５１】
ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン誘導体の例としては、ジアゼパム（時折バリウム（登録商標）という商標名で市販）、アルプラゾラム（時折キサナックス（登録商標）という商標名で市販）、トリアゾラム（ハルシオン（登録商標））、およびエスタゾラム（プロサム（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾジアゼピンは、しばしば、不安、急性ストレス反応、およびパニック発作を治療するために処方される。
【００５２】
別の中枢神経系抑制薬の例は、ザレプロンであり、時折ソナタ（登録商標）という商標名で市販される。
【００５３】
種々の分類の中枢神経系抑制薬は異なって作用するが、それらは、睡眠障害および不安等の病態に罹患する個人において、有益な眠気または沈静効果をもたらすことができる。しかしながら、これらの薬物を一定期間以上使用する場合、体が耐性を獲得し、初期効果を達成するためにより多くの用量が必要となり得る。また、継続的な使用は、身体的依存性につながる可能性があり、および使用を減らすか、または止めた場合は、離脱症状につながる可能性がある。バルビツール酸およびベンゾジアゼピンの双方には、乱用の可能性があり、処方箋でのみ使用されるべきである。オピオイドと同様に、これらの薬物の過服用は、致命的となる可能性がある。
【００５４】
刺激薬は、心拍数、血圧、および代謝を増加させ、時折、高揚感および活力感、ならびに精神的敏捷性の増加を提供する。メチルフェニデート（時折リタリン（登録商標）という商標名で市販）およびデキストロアンフェタミン（時折アデラル（登録商標）およびデキセドリン（登録商標）という商標名で市販）等のアンフェタミンは、しばしば、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、および他の治療に反応しなかったうつ病の治療に処方される。それらは、肥満症の短期治療にも使用され得る。個人は、刺激薬が生成することができる幸福感および増強された活力感に中毒になる恐れがある。しかしながら、高用量の刺激薬を短期間にわたって繰り返し摂取することが、敵意または妄想症につながる可能性がある。さらに、高用量の刺激薬の摂取は、危険なほど高い体温および不規則な心拍をもたらす恐れがある。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態は、以下のような薬物および量を含む。オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（約５ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在）、モルヒネまたはその薬学的に許容される塩（約１５ｍｇ〜約８００ｍｇで存在）、ヒドロモルフォンまたはその薬学的に許容される塩（約１ｍｇ〜約６４ｍｇの量で存在）、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩（約５ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在）、およびオキシモルフォンまたはその薬学的に許容される塩（約４ｍｇ〜約８０ｍｇの量で存在）。
【００５６】
１つもしくは複数の薬物に加え、拡散層は、１つもしくは複数のポリマーを含有する。拡散層に使用することができるポリマーの例としては、エチルセルロース、第４級アンモニウムアクリルまたはメタクリルポリマー、アクリルまたはメタクリルエステルコポリマー、または持続放出剤として使用することもできるこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一般的な商標名としては、種々の等級のユードラギット（登録商標）（すべてローム社製）、およびスレレアーゼ（登録商標）（カラーコン（登録商標）社製）が挙げられる。拡散層の好ましいポリマーは、アクリルまたはメタクリルポリマー、および特に、アクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチル分散体である。拡散ポリマー、好ましくは漸次的に摩滅するポリマーの使用は、薬学分野において概して既知であり、当業者が理解するように、いかなる好適な漸次的に摩滅するポリマーまたは薬剤も、本発明、およびその実施形態とともに使用され得る。
【００５７】
好適なろうを、拡散層のポリマーの一部またはすべてと置き換えることができる。好適なろうとしては、合成および天然ろうの両方、ならびにろう状物質、脂質、および脂質性物質、パラフィンのような炭化水素、蜜ろう、カルナウバワックス等（これらの物質の組み合わせを含む）が挙げられる。これらの物質は、消化管で非常にゆっくり溶解するか、またはすべてが溶解されるわけではない。ろう状物質の使用は、薬学分野において概して既知であり、当業者が理解するように、いかなる好適なろう状物質も、本発明、およびその実施形態とともに使用され得る。
【００５８】
拡散層は任意選択で、維持もしくは長期放出および／または腸溶コーティングも含有し得る。かかる材料の例は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリル酸：アクリル酸エステルコポリマー、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、トリメリト酸酢酸セルロース、およびこれらの混合物である。拡散層はまた、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１，７００〜２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール、ならびにポリビニルアルコールおよびそのモノマー、ならびにこれらの混合物等の水溶性ポリマーも含有し得る。持続、長期、および腸溶コーティング材料の使用は、薬学分野において概して既知であり、当業者が理解するように、いかなる好適な持続、長期、および腸溶コーティング材料、または類似の薬剤も、本発明、およびその実施形態とともに使用され得る。
【００５９】
好ましい実施形態において、バリアならびに拡散層に関しては、アクリルコーティングは、ユードラギット（登録商標）という商標名でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社より市販されている、水性分散体の形態で使用されるアクリル系ラッカーである。
【００６０】
拡散層のポリマー内の薬物の実質的に均質な分配は、例えば、拡散層が薬物をゆっくりと放出するように、消化管内での規定の所望の速度での薬物の放出を可能にする。拡散層は、即時放出層または長期放出層であり得る。拡散層は、好ましくは、層が小片に破砕された場合でも、従来の無傷製剤と同一の放出プロファイルを、好ましくは最大２４時間維持する。拡散層内の薬物の存在は、拡散層のポリマーの細孔の形成の一因となると考えられる。細孔の存在により、拡散層の漸次的な侵食、および薬物の放出が可能となる。薬物の放出速度は、ポリマーの細孔サイズを変化させることによって調節することができる。例えば、ポリマーの細孔サイズの低減により、薬物の放出速度を低減することができる。拡散層の伸縮、または溶媒への曝露もまた、ポリマーの細孔サイズを低減し、薬物の放出速度を低減する。
【００６１】
拡散およびバリア層は、互いに結合する。これらの層は、当該技術分野で既知のいかなる方法によっても結合され得る。一部の実施形態において、これらの層は、化学的に結合するか、または好ましくはそれらが物理的に結合する。好ましい実施形態において、物理的結合は、熱硬化によって層間に形成される。別の好ましい実施形態において、これらの層は、粉末形態であり、錠剤プレスを使用して物理的に結合される。一部の実施形態において、該拡張およびバリア層は、バルク錠剤として製造され、該バリア層が硬化していない限り、一定期間、好ましくは最大７日間、保存され得る。
【００６２】
好ましくは、該組成物は、該医薬組成物が物理的に損傷を受け、拡散層およびバリア層を含有する医薬組成物の粒子が形成された際、粒子内の拡散層とバリア層との間の結合が実質的に保存されるように構成される。本発明の好ましい実施形態において、この様態で医薬品に損傷を与えると、損傷付与作用から生じる粒子内でともにきつく結合された拡散層の片およびバリア層の片がもたらされる。したがって、本発明の好ましい実施形態において、拡散層の比表面積は、粒子が５００メッシュ〜８メッシュの範囲で生成された際、ほんのわずかに（例えば、５０％以下、好ましくは２５％以下、最も好ましくは１０％以下）増加する。本発明の好ましい実施形態における薬物拡散表面積の制御により、損傷を受けた場合でさえも、医薬品成分からの医薬品の急速な放出が阻止される。
【００６３】
拡散層とバリア層との間の結合の形成は、本発明の剤形が物理的に損傷を受けた際、バリア層が拡散層の内側を保護し、薬物放出の著しい放出を阻止することから、乱用抵抗性を達成する上で重要である。したがって、原薬は、拡散層の外側から、実質的にその設計された速度で漸次的に放出を維持する。
【００６４】
層結合設計の特長は、バリア層を塗布した直後に拡散層を塗布し、次いでそれらを共に硬化することによって最適化され得る。
【００６５】
拡散層ポリマーは、その中に薬物を保持し、したがって、剤形を作り変えた後の原薬のダンピングを阻止することができる。バリア層および任意選択の拡張層は、該医薬組成物の乱用抵抗性特長を増強する。
【００６６】
他の成分が、種々の層のいずれかまたはすべてに追加され得るが、但し、それらが薬物を妨害せず、製薬に所望の利益を提供することを条件とする。例示的なかかる成分は、既知の様態で使用される、可塑剤、抗接着剤、不活性充填剤、親油性薬剤、および顔料である。水分散性薄膜形成物質の粘着性は、単にコーティングに抗接着剤を組み込むことによって克服され得る。抗接着剤の例は、ステアリン酸金属塩、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、アエロジル（登録商標）２００、およびタルクである。当業者は、製造、保存期間、または放出プロファイル問題を克服するための、かかる他の成分の必要性および適用性を理解するであろう。
【００６７】
本発明に従う使用のための可塑剤の例としては、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、オリーブ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールが挙げられる。
【００６８】
スクロース、ソルビトール、マンニトール、種々の等級のラクトース、種々の等級の微結晶性セルロース、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンもしくは化工デンプン、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等の充填剤／希釈剤／結合剤を組み込んでもよい。
【００６９】
微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、不溶性ポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルデンプンナトリウムを含む、セルロース誘導体等の崩壊剤を使用してもよい。
【００７０】
ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、ろう、および高い融点を有するグリセリド、コロイド状シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ならびにアルキル硫酸塩等の、流動促進剤および滑剤を組み込んでもよい。
【００７１】
非イオン性（種々の等級のポリソルベート）、ドクセ−トナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性、および塩化ベンザルコニウム等の陽イオン性等の、界面活性剤を採用してもよい。両性界面活性剤の例は、１，２−ジアシル−Ｌ−フォスファチジルコリンである。好ましい界面活性剤は、ツィーン（登録商標）８０、ＢＲＩＪ（登録商標）、およびＮａｎｏｘｙｌ−１００である。
【００７２】
他の適切な薬学的に許容される賦形剤としては、着色剤、着香剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、湿潤剤、溶媒耐性剤、および緩衝剤が挙げられる。
【００７３】
１つもしくは複数の他の層を、拡張層の下、または拡張層とバリア層との間、または拡散層の上側に、つまり上に堆積させてもよい。例えば、一部の実施形態において、１つもしくは複数の層を拡張層とバリア層との間に堆積させることができるので、拡張層は、バリア層と直接接触しない。他の実施形態において、拡張層は、拡張層の下に堆積される別の層を包被することができる。一部の実施形態において、１つもしくは複数の追加の薬物を含む、１つもしくは複数の追加の放出層を、拡散層の上に位置づけることが可能である。一部の実施形態において、追加の放出層は、長期放出層または即時放出層であることが可能である。一部の実施形態において、長期放出層および即時放出層の双方は、拡散層の上に位置づけることが可能である。１つもしくは複数の追加の薬物は、オピオイド、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、およびアンフェタミン等の中枢神経系刺激薬および抑制薬等の、該組成物の拡散層の一部であり得る薬物を含む、いかなる薬物であってもよい。好ましくは、拡散層の上の層は、即時放出層であり、即時放出層内の薬物としては、アセトアミノフェンおよび非ステロイド系抗炎症性薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
上述した特長により、本発明の医薬組成物の乱用の可能性が減少する。さらに、該特長により、一部の実施形態において、患者は剤形を、無傷錠剤のわずかな用量を含有する小片に切断することを防止することができる。例えば、８０ｍｇ錠剤を４つの２０ｍｇ錠剤片に切断しようとしている患者は、損傷を受けていない２０ｍｇ錠剤と比較して、切断された２０ｍｇ錠剤片による必要な治療効果を達成することができないであろう。本発明の本実施形態において、切断された２０ｍｇ錠剤片は、錠剤片内の薬物の２０ｍｇ全量を放出しないので、これは事実である。
【００７５】
好ましくは、錠剤が無傷形態で適切に投与される場合、薬物は、所望の放出速度で拡散層から放出され、バリア層は該組成物の残りが消化管で破砕されるのを阻止するので、該医薬組成物の残りは、患者の体を不活性様態で通過する。所望の放出速度は、商業的な医薬品に関連する処方情報に記載されるもの等、意図した使用から一般的に得られる放出速度であり得る。
【００７６】
該組成物が拡張層を含む、本発明の好ましい実施形態において、医薬品に物理的に損傷を与えることは、拡張層が、拡散層およびバリア層成分、またはその両方を含有する粒子の成分として、拡散層およびバリア層成分を含有する粒子間に分散する結果となる。したがって、本発明の好ましい実施形態において、かかる体液もしくは他の液体への原薬の最終的な拡散が、損傷を受けていない医薬品からの拡散から認められる速度よりも、実質的に低い速度で生じるように、体液もしくは他の液体に曝露されると、拡散層およびバリア層成分を含有する粒子は、膨張した拡張層に埋め込まれる。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態において、結果として得られた医薬組成物は、該組成物の原薬を含有する区画からの原薬の拡散の速度を制御および概して維持するための機構、ならびに該組成物の原薬を含有する区画からの原薬の拡散を遅延し、かつ該組成物が損傷を受け、全体としてまたは部分的に液体に曝露された際、かなりの割合の原薬を保持するための機構の両方を有する。本発明の利益は、何らかの種類の損傷付与活動によって医薬品から原薬を急速に抽出し、鼻から吸引、嚥下、または注射によって、原薬の乱用を意図するいかなる人物にとってもそれを実行することが困難であることである。結果として、従来の製剤と比較して、本発明の不適切な投与は、多幸感の強度および質の減少、ならびに多幸感が生じる速度の減少をもたらす。したがって、本組成物を不適切に使用することによって、「ハイな気分」に達したい、または多幸感を経験したい乱用者は、所望の「ハイな気分」または多幸感を達成することができない。むしろ、たとえあったとしてもより弱い効果が、より遅い速度で達成される。洗練された、時間のかかる抽出方法を採用しない限り、本発明を適用することによって、かなりの比率の原薬が、結果として得られた、損傷を受けた医薬品に封じ込められ、そこから分離できなくなり、よって、鼻からの吸入、嚥下、または注射後のバイオアベイラビリティ全体を低減する。
【００７８】
好ましい実施形態において、本組成物は、損傷を受けると、無傷で、損傷を受けていない組成物と比較して、実質的に同一またはそれを下回る割合の薬物を放出する。好ましい実施形態において、２時間、４時間、８時間、および１６時間から成る群より選択される時間内に、損傷を受けた組成物は、同一の時間にわたって、無傷で、損傷を受けていない錠剤と比較して、薬物の９０％以下、より好ましくは７５％以下、およびより好ましくは６０％以下を放出する。
【００７９】
上述する機構および利益は、生体内血漿測定または生体外薬物溶解等の、従来の薬学的な生体内および生体外分析手法によって測定可能である。これらの手法により、経時的な該医薬組成物に存在する原薬の放出を監視し、かかる組成物にもともと存在する原薬の放出された割合（％）として表すことができる。本発明の好ましい実施形態において、放出される原薬の割合（％）は、本発明を採用する医薬組成物が物理的に損傷を受け、その後生体外溶解試験で試験される場合よりも実質的に低い。
【００８０】
本発明の生成物の放出特性を述べる上で、有効量の薬物を含む剤形は、３７℃でｐＨ１．６および７．２の９００ｍＬの水性緩衝液で、１００ｒｐｍ（バスケット）で、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉを用いて、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）のＵＳＰパドル法によって測定される、生体外での溶解速度を有する。
【００８１】
好ましくは、生体外放出は、１時間後に約５重量％〜約５０重量％の原薬の放出、４時間後に約２０重量％〜約６５重量％の原薬の放出、８時間後に約３５重量％〜約８５重量％の原薬の放出、および１６時間後に６０重量％超の原薬の放出であり、より好ましくは、１時間後に約５％〜約４０％、４時間後に約１５％〜約６０％、８時間後に約４０％〜約８０％、および１６時間後に約５０％〜約９０％であり、より好ましくは、１時間後に約１０％〜約３５％、４時間後に約１５％〜約５５％、８時間後に約３５％〜約７５％、および１６時間後に約５０％〜約８０％であり、最も好ましくは、１時間後に約１０％〜約３０％、４時間後に約２５％〜約６０％、８時間後に約４０％〜約８０％、および１６時間後に約５５％〜約７５％である。上述の機構および利益はまた、ヒト患者または他の哺乳類における薬物動態の特性化に一般的に採用される、従来の薬物動態研究手法によって測定可能である。
【００８２】
本発明の特長および利益を理解するための最も関連性のある薬物動態パラメータは、Ｃｍａｘ（原薬および／または活性代謝産物の最高血中濃度）、ならびにＡＵＣ（血中濃度曲線下面積。時間に対する原薬および／または活性代謝産物の血中濃度の積分）である。本発明の好ましい実施形態において、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、投与後２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、および４８時間から成る群より選択される時間後に達成されるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣは、該医薬組成物が無傷形態で投与される際に達成されるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣと実質的に同一またはそれを下回り、好ましくは約２０〜７５％下回る。
【００８３】
本発明の一実施形態は、医薬組成物であって、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、投与後２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、および４８時間から成る群より選択される時間後に達成される、損傷を受けた医薬品から生じるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣが、同等量の、乱用を防止するための手段を採用しない、物理的に損傷を受けた、生物学的に同等な組成物から生じるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣを下回り、好ましくは、約２０〜７５％下回るように構成される、医薬組成物に関する。「生物学的に同等な」薬物組成物とは、同一の薬物を含有し、かつ基準薬物組成物のＡＵＣおよびＣｍａｘの８０〜１２５％の範囲内のＡＵＣおよびＣｍａｘを有する、無傷組成物を指す。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物であって、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、投与後２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、および４８時間から成る群より選択される時間後に達成される、損傷を受けた医薬品から生じるＣｍａｘ／ＡＵＣ比が、乱用を防止するための手段を含まない、物理的に損傷を受けた、生物学的に同等な医薬品から生じるＣｍａｘ／ＡＵＣ比を下回り、好ましくは２０〜７５％下回るように構成される、医薬組成物に関する。
【００８５】
本発明の別の好ましい実施形態は、治療有効量の薬物を含む経口医薬組成物であって、該組成物は、該医薬組成物が無傷形態で投与される際は、薬物の量の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％が、８時間後に放出され、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で投与される際は、薬物の量の４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、および最も好ましくは２５％以下が、１時間後に放出されるように構成される、経口医薬組成物である。好ましくは、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で投与される際は、薬物の量の３５％以下、より好ましくは３０％以下、および最も好ましくは２５％以下が、１５分以内に放出される
【００８６】
本発明の別の好ましい実施形態は、治療有効量の薬物を含む経口医薬組成物であって、該医薬組成物は、該医薬組成物が無傷形態で投与される際は、薬物の量の少なくとも９０％が１時間後に放出され、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で投与される際は、薬物の量の７５％以下、好ましくは６０％以下が１時間後に放出されるように構成される、経口医薬組成物である。
【００８７】
本発明はまた、治療有効量の薬物を含む経口医薬組成物であって、該医薬組成物は、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、多幸感の強度が、乱用を防止するための手段を含まない、物理的に損傷を受けた、生物学的に同等な組成物の投与後に達成される、多幸感の強度と実質的に同一またはそれを下回るように構成される、経口医薬組成物に関する。多幸感とは、ハイな気分もしくは極度の高揚感であり、これは、しばしば、乱用者が中枢神経系薬物を含有する医薬組成物を投与された後に経験する。多幸感の量または強度は、いくつかの異なる方法で測定することができる。多幸感を測定する方法または手法は、時折、疼痛等の他の病態を測定する方法または手法に類似している。例えば、多幸感の量または強度は、数字もしくは線形尺度で測定することができ、また、多幸感を経験する人物は、多幸感の量または強度を定量化または評価することができる。例えば、一部の実施形態において、多幸感の量または強度は、０〜１０の尺度で測定することができ、ここでは、高い量の多幸感は数字の１０で示され、多幸感がない場合は、数字の０で示される。同様に、一部の実施形態において、多幸感の量または強度は、線形尺度で測定することができ、ここでは、線の一端が多幸感がないことを表し、線の反対端が高い量の多幸感を表す。一部の実施形態において、該医薬組成物は、該医薬組成物が物理的に損傷を受けた形態で被験体に投与される際、多幸感の強度が、乱用を防止するための手段を含まない、物理的に損傷を受けた、生物学的に同等な組成物の投与後に達成される、多幸感の強度と実質的に同一、または好ましくはそれを１０％下回る、より好ましくは３０％下回る、およびより好ましくは５０％下回るように構成される。
【００８８】
本発明の薬物組成物は、好ましくは、その放出プロファイルにおいて、ｐＨ非依存的である。さらに、好ましくは、３７℃でｐＨ１．６および７．２の９００ｍＬの水性緩衝液で１００ｒｐｍ（バスケット）でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉを用いて、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）のＵＳＰバスケット法によって測定した場合、７５％の相対湿度で４０℃で３ヶ月保管した後の、製剤の放出速度において、有意な変化がない（好ましくは１０％未満の変化）。
【００８９】
本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例を採用して、本発明を実証および図示する。
【００９１】
（実施例１）
マンニトール―９０ｍｇ
微結晶性セルロース―５０ｍｇ
カルボポル（登録商標）７１Ｇ―１２８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―１２８ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
ステアリン酸マグネシウム―４ｍｇ  
【００９２】
手順：マンニトール、微結晶性セルロース、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、およびメトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲを、＃２０メッシュでふるいにかけ、ブレンダで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュでふるいにかけ、ブレンダに添加し、５分間混合して、混合物を滑らかにした。最終混合物を圧縮して４００ｍｇの重量および８〜１５ｋｐの硬度の錠剤を作製した。
【００９３】
（実施例２）
マンニトール―２２．５ｍｇ
微結晶性セルロース―１２．５ｍｇ
カルボポル（登録商標）７１Ｇ―３２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―３２ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
ステアリン酸マグネシウム―１ｍｇ
【００９４】
手順：マンニトール、微結晶性セルロース、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、およびメトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲを、＃２０メッシュでふるいにかけ、ブレンダで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、＃４０メッシュでふるいにかけ、ブレンダに添加し、５分間混合して、混合物を滑らかにした。最終混合物を圧縮して１００ｍｇの重量および４〜９ｋｐの硬度の錠剤を作製した。
【００９５】
（実施例３）
マンニトール―１３５ｍｇ
微結晶性セルロース―７５ｍｇ
カルボポル（登録商標）７１Ｇ―１９２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―１９２ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
ステアリン酸マグネシウム―６ｍｇ
【００９６】
手順：マンニトール、微結晶性セルロース、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、およびメトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲを、＃２０メッシュでふるいにかけ、ブレンダで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、＃４０メッシュでふるいにかけ、ブレンダに添加し、５分間混合して、混合物を滑らかにした。最終混合物を圧縮して６００ｍｇの重量および８〜１５ｋｐの硬度の錠剤を作製した。
【００９７】
（実施例４）
マンニトール―７０ｍｇ
微結晶性セルロース―５０ｍｇ
カルボポル（商標）７１Ｇ―１２８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―１２８ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
クロスカルメロースナトリウム―２０ｍｇ（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））
ステアリン酸マグネシウム―４ｍｇ
【００９８】
手順：マンニトール、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、微結晶性セルロース、メトセル（商標）Ｋ４ＣＲ、およびＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）を、＃２０メッシュでふるいにかけ、ブレンダで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、＃４０メッシュでふるいにかけ、ブレンダに添加し、５分間混合して、混合物を滑らかにした。最終混合物を圧縮して４００ｍｇの重量および８〜１５ｋｐの硬度の錠剤を作製した。
【００９９】
カルボポル（登録商標）とメトセル（商標）との組み合わせ（実施例４）は、比較的迅速な拡張能力を提供したため、好ましい製剤である。ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）等の超崩壊剤の添加は、拡張能力を補助する。また、実施例１から３に示される、異なる拡張層の錠剤の重量は、拡張層の同一の所望の特性をもたらした。
【０１００】
（実施例５）
マンニトール―４５ｍｇ
微結晶性セルロース―２５ｍｇ
カルボポル（商標）７１Ｇ―６４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―６４ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
ステアリン酸マグネシウム―２ｍｇ
【０１０１】
手順：マンニトール、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、微結晶性セルロース、およびメトセル（商標）Ｋ４ＣＲを、＃２０メッシュでふるいにかけ、ブレンダで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、＃４０メッシュでふるいにかけ、ブレンダに添加し、５分間混合して、混合物を滑らかにした。最終混合物を圧縮して４００ｍｇの重量および８〜１５ｋｐの硬度の錠剤を作製した。
【０１０２】
（実施例６）
拡張層錠剤（実施例４）―３７０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―３００ｇ
ステアリン酸カルシウム粉末―１５ｇ
シメチコン固体―０．１５ｇ
精製水―８５ｇ
【０１０３】
手順：４００ｍｇの単位重量を有する拡張層錠剤を、従来のコーティングパンに充填し、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、シメチコンエマルション３０％、ステアリン酸カルシウムおよび精製水の懸濁液を、従来のコーティング手法を使用して拡張層錠剤に噴霧して、バリア層を形成した。該懸濁液は、まずシメチコンエマルションを混合しながら精製水に添加することによって調製した。約１０分間混合した後、ステアリン酸カルシウム粉末を混合しながら添加した。約１５分間混合した後、ステアリン酸カルシウム懸濁液を、好適なホモジナイザを使用して、中速で１０分間均質化した。別の容器に、所要の量のユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを添加し、混合しながら、ステアリン酸カルシウム懸濁液を添加した。最終コーティング懸濁液を、錠剤への噴霧の前に、約２０分間混合した。次いで、コーティングされたバリア層錠剤を６０℃で１〜３時間硬化し、薄膜を安定化させた。次いで、硬化した錠剤を拡散層のために使用した。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、２〜１０ｇ／分であった。
【０１０４】
（実施例７）
拡張層錠剤（実施例４）―３７０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―３００ｇ
ステアリン酸カルシウム―１５ｇ
シメチコンエマルション固体―０．１５ｇ
精製水―８５ｇ
【０１０５】
手順：コーティング懸濁液の調製、およびバリア層のコーティングプロセスは、先の実施例と同一とした。本実施例において、拡散層のコーティングは、バリア層のコーティングが終了した直後に塗布され、その後錠剤を６０℃で１〜３時間硬化した。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、２〜１０ｇ／分であった。
【０１０６】
（実施例８）
拡張層錠剤（実施例５）―４００ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１５０ｇ
ステアリン酸カルシウム―５ｇ
シメチコンエマルション固体―０．０５ｇ
精製水―２８ｇ
【０１０７】
手順：２００ｍｇの単位重量を有する拡張層錠剤を、従来のコーティングパンに充填した。ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ステアリン酸カルシウム、シメチコンエマルション３０％懸濁液および精製水を含有するコーティング懸濁液は、実施例６と同様に調製し、従来のコーティング手法を使用して拡張層錠剤に噴霧し、バリア層を形成した。バリア層、拡散層、および硬化プロセスの適用は、実施例７と同様であった。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、２〜１０ｇ／分であった。
【０１０８】
（実施例９）
拡張層錠剤（実施例３）―６００ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１５０ｇ
アエロジル２００―５ｇ
【０１０９】
手順：６００ｍｇの単位重量を有する拡張層錠剤を、従来のコーティングパンに充填し、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル２００および精製水の懸濁液を、従来のコーティング手法を使用して拡張層錠剤に噴霧し、バリア層を形成した。該コーティング懸濁液は、アエロジル２００を混合しながら所要の量のユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄに添加することによって調製した。最終コーティング懸濁液を、錠剤への噴霧の前に約２０分間混合した。バリア層、拡散層、および硬化プロセスの適用は、実施例７および８と同様であった。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、２〜１０ｇ／分であった。
【０１１０】
（実施例１０）
拡張層錠剤（実施例２）―４００ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１５０ｇ
タルク―１５ｇ
精製水―５０ｇ
【０１１１】
手順：１００ｍｇの単位重量を有する拡張層錠剤を、従来のコーティングパンに充填し、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、タルクおよび精製水の分散体を、従来のコーティング手法を使用して拡張層錠剤に噴霧し、バリア層を形成した。バリア層コーティング懸濁液は、タルクを所要の量の精製水を混合することによって調製した。約１５分間混合した後、該懸濁液を１０分間、中速で均質化した。別の容器に、ユードラギットＮＥ３０Ｄを添加した。混合しながら、タルク懸濁液を添加し、結果として得られたコーティング懸濁液を、錠剤への噴霧のために、約２０分間混合した。バリア層、拡散層、および硬化プロセスの適用は、実施例７、８、および９と同様であった。該バリア層は、拡散層と拡張層とを分離し、また、錠剤に、粗砕、破砕、および応力を印加する他の物理的手段に対して抵抗性を持たせる。
【０１１２】
（実施例１１）
拡張層錠剤（実施例４）―３７０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２００ｇ
ユードラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ分散体―１００ｇ
タルク―２５ｇ
精製水―１４２ｇ
【０１１３】
手順：４００ｍｇの単位重量を有する拡張層錠剤を、従来のコーティングパンに充填し、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ユードラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、タルクおよび精製水の懸濁液を、従来のコーティング手法を使用して拡張層錠剤に噴霧し、バリア層を形成した。コーティング懸濁液の調製は、先の実施例と非常に類似していた。ユードラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄポリマーをバリア層コーティングに組み込むことによって、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄポリマーの水不浸透性特性を増強することが可能である。
【０１１４】
バリアコーティングされた錠剤の強度および水不浸透性特性は、タルク、アエロジル２００、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセリン等の抗粘着剤に非依存的であった。拡張層錠剤の開始重量に基づき計算された乾燥物質の５〜９５重量％のバリアコーティングは、比較的粗砕耐性があり、水不浸透性の錠剤を提供した。バリアコーティングに対する好ましい範囲は、１０〜６０重量％であった。拡散層をバリアコーティングの直後に塗布し、次いでともに硬化した場合、バリアコーティングおよび次の拡散ポリマーコーティングは、破砕、粉砕、または粗砕した際分離不可能であった。
【０１１５】
（実施例１２）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
塩酸オキシコドン―３７ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１７５ｇ
ツィーン（登録商標）８０―１．５ｇ
アエロジル（登録商標）２００―２．０ｇ
精製水―１００ｇ
【０１１６】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、ツィーン（登録商標）８０、アエロジル（登録商標）２００、およびユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ懸濁液から成る薬物・ポリマーコーティングを、バリアコーティングされた錠剤に噴霧した。該懸濁液は、まずツィーン（登録商標）８０を、混合しながら所要の量の精製水に添加することによって調製した。混合をさらに約１０分間継続した。混合しながら、アエロジル（登録商標）２００粉末を先のステップの懸濁液に添加し、約１０分間混合した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加し、混合しながら、塩酸オキシコドン粉末を添加し、混合をさらに約１５分継続して、均質な懸濁液を得た。混合しながら、懸濁液を含有するツィーン・アエロジルを添加し、最終懸濁液を、錠剤への噴霧の前に、約２０分間混合した。次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１１７】
（実施例１３）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
塩酸オキシコドン―３７ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２７５ｇ
ステアリン酸カルシウム―６ｇ
シメチコンエマルション固体―０．０６ｇ
精製水―３４．４ｇ
【０１１８】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層コーティングを従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。懸濁液は、まずシメチコンエマルションを精製水に混合しながら添加することによって調製した。約１０分間混合した後、ステアリン酸カルシウム粉末を混合しながら添加した。約１５分間混合した後、ステアリン酸カルシウム懸濁液を、好適なホモジナイザを使用して、１０分間、中速で均質化した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加し、混合しながら、塩酸オキシコドン粉末を添加し、約１５分間混合を継続して、均質な懸濁液を得た。この均質な懸濁液に、ステアリン酸カルシウム懸濁液を添加した。最終コーティング懸濁液を、錠剤への噴霧の前に約２０分間混合した。次いで、拡散層を施した錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１１９】
（実施例１４）
バリアコーティングされた錠剤（実施例１１）―４８５ｇ
塩酸オキシコドン―７４ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―３５０ｇ
ツィーン８０―２ｇ
ステアリン酸カルシウム―１１ｇ
シメチコンエマルション固体―０．１１ｇ
精製水―６０ｇ
【０１２０】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ステアリン酸カルシウム、シメチコンエマルション分散体３０％、および精製水の懸濁液から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧した。該懸濁液は、まずシメチコンエマルションを精製水に混合しながら添加することによって調製した。約１０分間混合した後、ステアリン酸カルシウム粉末を混合しながら添加した。約１５分間混合した後、ステアリン酸カルシウム懸濁液を、好適なホモジナイザを使用して、１０分間、中速で均質化した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加し、混合しながら、ツィーン（登録商標）８０を添加し、混合を約１０分間継続した。その後、塩酸オキシコドン粉末を混合しながら添加した。約１５分間混合した後、ステアリン酸カルシウム懸濁液を添加した。最終コーティング懸濁液を、錠剤への噴霧の前に約２０分間混合した。次いで、拡散層を施した錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１２１】
（実施例１５）
バリアコーティングされた錠剤（実施例８）―４５０ｇ
塩酸オキシコドン―１０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１００ｇ
アエロジル２００―２ｇ
精製水―１００ｇ
【０１２２】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル（登録商標）２００および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティング懸濁液の調製については、実施例１２を参照されたい。
【０１２３】
（実施例１６）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
酒石酸水素ヒドロコドン―９．２５ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１５５ｇ
アエロジル（登録商標）２００粉末―５ｇ
ツィーン８０（登録商標）―１．５ｇ
精製水―１８５ｇ
【０１２４】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。拡散層分散体は、まずツィーン（登録商標）８０およびアエロジル（登録商標）２００粉末を精製水に添加し、該懸濁液を約１０分間混合することによって調製した。次いで、酒石酸水素ヒドロコドン粉末を該懸濁液に添加した。該懸濁液を約１５分間混合して、薬物の均一な分配を達成した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加する。混合しながら、活性ツィーン・アエロジル懸濁液をユードラギットＮＥ３０Ｄ分散体に添加し、バリアコーティングされた錠剤への噴霧の前に、２０分間以上混合する。次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１２５】
（実施例１７）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
硫酸モルヒネ―５５．６ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２７５ｇ
アエロジル２００―５．０ｇ
精製水―１５０ｇ
【０１２６】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。硫酸モルヒネ、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル２００および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を、６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。拡散層分散体は、まずアエロジル（登録商標）２００粉末を精製水に添加し、該懸濁液を約１０分間混合することによって調製した。次いで、硫酸モルヒネ粉末を該懸濁液に添加する。均一な懸濁液が得られるまで混合する。該懸濁液を約１０分間、中速で均質化した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加する。混合しながら、薬物・アエロジル懸濁液をユードラギットＮＥ３０Ｄ分散体に添加し、バリアコーティングされた錠剤への噴霧の前に、２０分間以上混合する。
【０１２７】
（実施例１８）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
塩酸ヒドロモルフォン―１４．８ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２５０ｇ
アエロジル（登録商標）２００―５．０ｇ
精製水―１００ｇ
【０１２８】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸ヒドロモルフォン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル（登録商標）２００および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。懸濁液の調製については、先の実施例を参照されたい。
【０１２９】
（実施例１９）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
塩酸オキシモルフォン―３７ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２２０ｇ
ツィーン（登録商標）８０―２．５ｇ
アエロジル（登録商標）２００―５０ｇ
精製水―１００ｇ
【０１３０】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸オキシモルフォン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ツィーン（登録商標）８０、アエロジル（登録商標）および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧した。拡散層分散体は、まずツィーン（登録商標）８０およびアエロジル（登録商標）２００粉末を精製水に添加し、該懸濁液を約１０分間混合することによって調製した。次いで、塩酸オキシモルフォン粉末を、該懸濁液に添加した。該懸濁液を約１５分間混合して、薬物の均一な分配を達成した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加する。混合しながら、活性ツィーン・アエロジル懸濁液をユードラギットＮＥ３０Ｄ分散体に添加し、バリアコーティングされた錠剤への噴霧の前に、２０分間以上混合する。次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１３１】
（実施例２０）
バリアコーティングされた錠剤（実施例８）―４７５ｇ
塩酸デキサメチルフェニデート―１０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１００ｇ
アエロジル２００―１ｇ
精製水―１００ｇ
【０１３２】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸デキサメチルフェニデート、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル（登録商標）２００および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１３３】
（実施例２１）
バリアコーティングされた錠剤（実施例１０）―４５０ｇ
ザレプロン―２０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１００ｇ
アエロジル（登録商標）２００―１ｇ
ツィーン（登録商標）８０―５ｇ
精製水―１００ｇ
【０１３４】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。ザレプロン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル（登録商標）２００、ツィーン（登録商標）８０、および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧した。拡散層分散体は、まずツィーン（登録商標）８０およびアエロジル（登録商標）２００粉末を精製水に添加し、該懸濁液を約１０分間混合することによって調製した。次いで、ザレプロン粉末を該懸濁液に添加した。該懸濁液を約１５分間混合し、１０分間均質化して、薬物の均一な分配を達成した。別の容器に、所要の量のユードラギットＮＥ３０Ｄを添加する。混合しながら、活性ツィーン・アエロジル懸濁液をユードラギットＮＥ３０Ｄ分散体に添加し、バリアコーティングされた錠剤への噴霧の前に、２０分間以上混合する。次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１３５】
（実施例２２）
バリアコーティングされた錠剤（実施例９）―６９５ｇ
塩酸プロプラノロール―８０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１５０ｇ
アエロジル（登録商標）２００―５ｇ
ツィーン（登録商標）溶液―１ｇ
精製水―１００ｇ
【０１３６】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸プロプラノロール、アエロジル（登録商標）２００、ツィーン（登録商標）８０、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１３７】
（実施例２３）
バリアコーティングされた錠剤（実施例６）―４７５ｇ
塩酸トラマドール―９２．６ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２９０ｇ
ツィーン（登録商標）８０―０．５ｇ
アエロジル（登録商標）２００―５ｇ
精製水―２５０ｇ
【０１３８】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸トラマドール、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ツィーン（登録商標）８０、アエロジル（登録商標）２００および精製水の分散体から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１３９】
（実施例２４）（複数の医薬品、従来の即時放出）
バリアコーティングされた錠剤（実施例８）―４５０ｇ
オキシコドン拡散コーティング：
塩酸オキシコドン―１０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１００ｇ
アエロジル（登録商標）２００―１ｇ
精製水―１００ｇ
サブコーティング、アセトアミノフェノンコーティングおよびシールコーティング：
５％ＨＰＭＣ溶液サブコーティング―１００ｇ
アセトアミノフェノン粉末―２０００ｇ
１０％ＨＰＭＣ溶液―１０００ｇ
精製水―１０００ｇ
５％ＨＰＭＣシールコーティング―１００ｇ
【０１４０】
手順：バリアコーティングの完了後、塩酸オキシコドン拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル（登録商標）２００および精製水の懸濁液から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に塗布した。拡散層でコーティングされた錠剤を、６０℃で１〜３時間硬化し、薄膜を安定化させた。硬化プロセスが完了したら、５％ＨＰＭＣサブコーティングを塗布し、その後アセトアミノフェノンコーティングを塗布した。該アセトアミノフェノンＨＰＭＣ懸濁液を５〜２５ｇ／分で錠剤に噴霧した。該アセトアミノフェノン懸濁液は、まず１０％メトセル溶液を所要の量の精製水と混合し、次いで、混合しながら、活性薬物を懸濁させることによって調製した。該懸濁液を約１５分間混合し、次いで、懸濁させる噴霧の前に、１０分間均質化した。代替として、該活性薬物粉末を、粉末フィーダを使用して、コーティングパンに粉付することができ、また１０％ＨＰＭＣ溶液を、噴霧ノズルを使用して噴霧することができる。生成物温度は、約３０〜３５℃に維持した。該懸濁液のすべてを塗布したら、ＨＰＭＣシールコーティングを塗布する。コーティングパンから排出する前に、該錠剤を３８〜４０℃の生成物温度で５分間乾燥させた。
【０１４１】
（実施例２５）
バリアコーティングされた錠剤―４７５ｇ
拡散層コーティング：
塩酸オキシコドン―３７ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２７５ｇ
ツィーン（登録商標）８０―２．５ｇ
ステアリン酸カルシウム―６ｇ
シメチコン固体―０．０６ｇ
精製水―３４．４ｇ
持続放出層コーティング：
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―３０ｇ
ＨＰＭＣ１０％溶液―３０ｇ
アエロジル（登録商標）２００―２．５ｇ
精製水―６６ｇ
【０１４２】
バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ツィーン（登録商標）８０、ステアリン酸カルシウム、シメチコンエマルション３０％分散体および精製水の懸濁液から成る拡散層を、バリアコーティングされた錠剤に噴霧し、その後、持続放出コーティング懸濁液を噴霧した。持続放出コーティング懸濁液は、（約１５分）ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、１０％ＨＰＭＣ溶液、アエロジル（登録商標）２００、および精製水を混合することによって調製した。コーティングの完了後、次いでコーティングされた錠剤を６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１４３】
（実施例２６）
拡散層錠剤（実施例１３）―６００ｇ
オパドライ８５Ｆｌ８４２２白色粉末―５０ｇ
精製水―２５０ｇ
【０１４４】
拡散コーティングの完了後、カラーコーティングを従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。カラーコーティング懸濁液は、オパドライ粉末を精製水に懸濁することによって調製する。約３００ｇのカラー懸濁液を、拡散層でコーティングされた錠剤に、噴霧速度５〜１５ｇ／分で噴霧する。該プロセスの間、３６〜３８℃の生成物温度を維持する。
【０１４５】
（実施例２７）
バリアコーティングされた錠剤（実施例８）―４５０ｇ
塩酸オキシコドン―１０ｇ
硫酸モルヒネ―２０ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―１２５ｇ
ツィーン（登録商標）８０―１．０ｇ
アエロジル（登録商標）２００―２．０ｇ
精製水―１００ｇ
【０１４６】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパン内で塗布した。塩酸オキシコドン、硫酸モルヒネ、ツィーン（登録商標）８０、アエロジル（登録商標）２００およびユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ懸濁液から成る薬物・ポリマーコーティングを、バリアコーティングされた錠剤に噴霧した。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１４７】
（実施例２８）
バリアコーティングされた錠剤（実施例７）―４７５ｇ
塩酸オキシコドン―９．３ｇ
硫酸モルヒネ―１８．５ｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散体―２７５ｇ
ツィーン（登録商標）８０―２．０ｇ
アエロジル（登録商標）２００―２．５ｇ
精製水―１００ｇ
【０１４８】
手順：バリアコーティングの完了後、拡散層を従来のコーティングパンに直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、硫酸モルヒネ、ツィーン（登録商標）８０、アエロジル（登録商標）２００、およびユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ懸濁液から成る薬物・ポリマーコーティングを、バリアコーティングされた錠剤に噴霧した。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１４９】
（実施例２９）―乱用抵抗性カプセル製剤
拡張層
マンニトール―５２．５ｍｇ
微結晶性セルロース―３７．５ｍｇ
カルボポル７１Ｇ―９６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―９６ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
クロスカルメロースナトリウム―１５ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））
ステアリン酸マグネシウム―３ｍｇ
ＨＰＭＣサイズ＃２カプセル―６０ｍｇ
バリア層
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―９７．３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム―１６．２ｍｇ
シメチコンエマルション―０．２ｍｇ
精製水―               ‐‐‐‐‐
拡散層
塩酸オキシコドン―４０ｍｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―６３．５ｍｇ
アエロジル（登録商標）２００―２．５ｍｇ
ツィーン８０（登録商標）８０―１．５ｍｇ
精製水―                 ‐‐‐‐‐
持続放出コーティング
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―１５ｍｇ
アエロジル（登録商標）２００―２．５ｍｇ
ＨＰＭＣ  Ｅ６固体―５ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐
カラーコーティング
オパドライ８５Ｆｌ  ８４２２粉末―３０ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐
【０１５０】
手順：マンニトール、微結晶性セルロース、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、およびメトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲを、＃２０メッシュでふるいにかけ、ブレンダで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを、＃４０メッシュでふるいにかけ、ブレンダに添加し、５分間混合して、混合物を滑らかにした。最終混合物をＨＰＭＣサイズ＃２カプセルに３００ｍｇの重量でカプセル化した。拡張層カプセルを従来のコーティングパンに充填し、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ステアリン酸カルシウム、シメチコンエマルションおよび精製水の懸濁液をカプセルに噴霧し、バリア層を形成した。バリアコーティングの完了後、拡散層、その後持続放出コーティングを、従来のコーティングパン内で直ちに塗布した。次いで、持続放出コーティングされたカプセルを６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。硬化プロセスの後、カラーコーティングを塗布した。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。
【０１５１】
（実施例３０）―乱用抵抗性ペレット製剤  
拡張層
マンニトール―３５ｍｇ
微結晶性セルロース―２５ｍｇ
カルボポル７１Ｇ―６４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―６４ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
クロスカルメロースナトリウム―１０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））
メトセルＥ６固体―２０ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐
バリア層
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―９７ｍｇ
ユードラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ固体―３２ｍｇ
タルク粉末―５０ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐  
拡散層
塩酸オキシコドン―４０ｍｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―８９ｍｇ
アエロジル（登録商標）２００―２ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐  
錠剤処方
アビセルＰＨ１０２―１００ｍｇ
アビセルＰＨ２００―１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム―８ｍｇ
カラーコーティング
オパドライ８５Ｆ１８４２２粉末―３０ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐
【０１５２】
１つもしくは複数の活性成分を、１つもしくは複数の個々のペレットに配置してもよい。一部の実施形態において、各種類のペレットが異なる活性成分を含有する、２つ以上の異なる種類のペレットを共に使用してもよい。
【０１５３】
手順：マンニトール、微結晶性セルロース、カルボポル（登録商標）７１Ｇ、およびメトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲを、＃２０メッシュでふるいにかけ、トップスプレーコーティングノズルを装着した流動床乾燥機／被覆機に充填した。１０％メトセル溶液を結合剤溶液として噴霧して、粉末を顆粒化した。所望の顆粒化が達成された後、顆粒を約２％の水分レベルまで乾燥させた。乾燥した顆粒を流動床機から排出し、ストークス振動顆粒化機等の好適なミル粉砕機を使用してサイズ決定する。次いで、乾燥させ、サイズ決定された顆粒を、同一の流動床乾燥機／被覆機に充填し、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ユードラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、タルクおよび精製水の分散体をペレット／顆粒に噴霧し、バリア層を形成した。バリアコーティングの完了後、該拡散層を直ちに塗布した。塩酸オキシコドン、ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、アエロジル（登録商標）２００および精製水の懸濁液から成る拡散層を、バリアコーティングされたカプセルに噴霧し、次いで、拡散層でコーティングされたペレットを６０℃で１〜３時間硬化して、薄膜を安定化させた。コーティングプロセスの間、３０〜３５℃の生成物温度を維持した。噴霧速度範囲は、５〜１５ｇ／分であった。次いで、硬化したペレットを、好適なブレンダを使用して、アビセルＰＨ１０２およびアビセルＰＨ２００と約１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを該ブレンダに添加し、５分間混合した。最終混合物を圧縮して７６６ｍｇの重量および８〜１６ｋｐの硬度の錠剤を作製した。次いで、圧縮した錠剤を、カラーコーティングのために、従来のコーティングパンに充填した。
【０１５４】
（実施例３１）
拡張層
マンニトール―７０ｍｇ
微結晶性セルロース―５０ｍｇ
カルボポル７１Ｇ―１２８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タイプ２９１０―１２８ｍｇ
（メトセル（商標）Ｋ４Ｍ  ＣＲ）
クロスカルメロースナトリウム―２０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））
ステアリン酸マグネシウム―４ｍｇ
バリア層
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―９７．３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム―１６．２ｍｇ
シメチコンエマルション―０．２ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐
拡散層
塩酸オキシコドン―４０ｍｇ
ユードラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ固体―８９．２ｍｇ
アエロジル（登録商標）２００―２ｍｇ
ツィーン（登録商標）８０―２ｍｇ
精製水―                        ‐‐‐‐‐
カラーコーティング
オパドライ８５Ｆｌ８４２２粉末―３０ｍｇ
精製水―   ‐‐‐‐‐
【０１５５】
オキシコドンに関する本製剤を、同一の錠剤製剤の粉砕形態と比較して、適切に（無傷）摂取した際の実施例３１に従って作製された錠剤の放出速度を比較することによって試験した。結果を図１に報告し、これは、錠剤が適切に摂取された際は、薬剤のほとんどが患者に放出されることを示す。
【０１５６】
実施例３１の医薬組成物を含む錠剤を、ナイフおよびはさみ等の鋭利な器具を使用して、２片および８片に切断した。拡張層粉末を完全に除去した。図４は、この速度の比較を示す。これは、本発明の錠剤が物理的に損傷を受けた場合、拡散層とバリア層との間の物理的結合が、実質的に保存されることを示す。拡散層の比表面積はわずかに増加するのみであり、薬物放出の著しい増加を阻止する。したがって、一部の実施形態において、本発明の医薬組成物を含有する剤形が物理的に損傷を受けた場合でさえも、原薬は、無傷剤形と比較して、本質的に同一の放出プロファイルを維持する。
【図１】
0005965583.tif 000002
【図２】
0005965583.tif 000003
【図３】
0005965583.tif 000004
【図４】
0005965583.tif 000005