(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005934782.tif 000083
（式中
Ｒ１は：
（ｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
（ｉｉ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＯＲ１ａ（ここで、Ｒ１ａはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される）；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）２（ここで、各存在のＲ１ｂはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択されるか、あるいは２個のＲ１ｂが、これらが結合しているＮ原子と一体となって式
【化２】
0005934782.tif 000084
の基を形成しており、式中、ｒは１、２、３または４である）；
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｖｉｉ）ハロ；
（ｖｉｉｉ）Ｈ；ならびに
（ｉｘ）モルホリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ２ｂ、または−Ｆであり；
ここで、各存在のＲ２ａはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２ｂはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、−ＯＨ  Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ３ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ｂ）２、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ここで、Ｒ３ａはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３ｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、前記フェニルは非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ３ｄは、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）２、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ここで、Ｒ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４ｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、前記フェニルは非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ４ｄは、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ５ｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｂ）２、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ここで、Ｒ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５ｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、前記フェニルは非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ５ｄは、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ６は：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）；
（ｖ）−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
（ｂ）式
【化３】
0005934782.tif 000085
の基（式中、ｍは１、２、３または４である）；
（ｃ）式
【化４】
0005934782.tif 000086
の基（式中、Ｒ６ａ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である）；ならびに
（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール
からなる群より選択され、Ｒ６ａは非置換であるか、またはハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜３個のＲ６ａ２部分で置換されている）；
（ｖｉ）−Ｏ−Ｒ６ｂ（ここで、Ｒ６ｂは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（ｂ）式
【化５】
0005934782.tif 000087
の基（式中、ｐは０、１または２であり、ｑは１、２または３である）
からなる群より選択され、Ｒ６ｂは非置換であるか、またはフルオロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜２個のＲ６ｂ１部分で置換されている）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ６ｃ）２（ここで、各存在のＲ６ｃはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ｄ）２（ここで、各Ｒ６ｄはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）；
（ｘｉ）ハロ；ならびに
（ｘｉｉ）Ｈ
からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ８は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ９は、Ｈまたはハロであり；
ｎは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
Ｒ３が、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり；
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ４ｂ）２であり；
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、および−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり；
Ｒ６が：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）；
（ｖ）−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
（ｂ）式
【化６】
0005934782.tif 000088
の基（式中、ｍは１、２、３または４である）；
（ｃ）式
【化７】
0005934782.tif 000089
の基（式中、Ｒ６ａ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である）；および
（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール
からなる群より選択され、Ｒ６ａは非置換であるか、またはハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜３個のＲ６ａ２部分で置換されている）；
（ｖｉ）−Ｏ−Ｒ６ｂ（ここで、Ｒ６ｂは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（ｂ）式
【化８】
0005934782.tif 000090
の基（式中、ｐは０、１または２であり、ｑは１、２または３である）
からなる群より選択され、Ｒ６ｂは非置換であるか、またはフルオロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜２個のＲ６ｂ１部分で置換されている）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ６ｃ）２（ここで、各存在のＲ６ｃは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｘｉ）ハロ；ならびに
（ｘｉｉ）Ｈ
からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２または−ＣＨ２ＯＨである場合；Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｎ（Ｒ４ｂ）２であり、Ｒ５がＨまたはハロであり；
Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−ＣＨ２ＯＨである場合；Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり、Ｒ５がＨまたはハロである、
請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ２がＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
ｎが１である、１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式ＩＡ
【化９】
0005934782.tif 000091
を有し、
式中、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨであり（ここで、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される）；
Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ６が：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
（ｉｖ）−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ）式
【化１０】
0005934782.tif 000092
の基（式中、Ｒ６ａ１はＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である）；および
（ｃ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール
からなる群より選択され、Ｒ６ａは非置換であるか、またはハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜３個のＲ６ａ２部分で置換されている）；
（ｖ）−Ｏ−Ｒ６ｂ（ここで、Ｒ６ｂは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（ｂ）式
【化１１】
0005934782.tif 000093
の基（式中、ｐは１または２であり、ｑは１または２である）
からなる群より選択され、Ｒ６ｂは非置換である）
からなる群より選択され；
Ｒ７がＨまたはハロである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ４ａであり、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化１２】
0005934782.tif 000094
および−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される、請求項６および７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ７がＨまたはクロロである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨであり（ここで、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される）；
Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化１３】
0005934782.tif 000095
および−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ７が、Ｈまたはクロロである、
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−｛５−［６−（｛４−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−シクロブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロピルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−エチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（３−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（５−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（３，５−ジブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−｛５−［４−（アセチルアミノ）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（４−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
メチル−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
９−ヒドロキシ−９−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル；
１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
１−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
６−ブロモ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル；
１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸ジエチル；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ボロン酸；
５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（アセチルアミノ）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；および
５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロポキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
（５Ｒ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
（５Ｒ）−５−｛５−［４−（アセチルアミノ）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）によって媒介される疾患または病状の処置のための医薬組成物。
【請求項２０】
Ｓｙｋによって媒介される疾患または病状が喘息または慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、さらなる治療用薬剤を含む、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）によって媒介される疾患または病状の処置のための医薬組成物。
【請求項２２】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）によって媒介される疾患または病状を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）キナーゼ活性の阻害薬である式（Ｉ）の特定のアミノ−ピリジン含有化合物（本明細書において「式（Ｉ）の化合物（「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍｕｌａ  （Ｉ）」または「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｕｌａ  （Ｉ）」）」とも記載している）に関する。また、本発明は、かかる化合物を含む組成物、ならびに不適切なＳｙｋ活性と関連している病状または障害の処置のため、特にＳｙｋによって媒介される疾患状態の処置および予防におけるかかる化合物使用方法を提供する。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、がん、ＨＩＶおよび狼瘡が挙げられ得る。
【背景技術】
【０００２】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、宿主の炎症細胞、例えば、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球の免疫受容体シグナル伝達の枢要なメディエータであると説明されているプロテインチロシンキナーゼである。このような免疫受容体、例えば、Ｆｃ受容体およびＢ細胞受容体は、アレルギー性疾患と抗体媒介性自己免疫疾患の両方に重要であり、したがって、Ｓｙｋの薬理学的干渉により、考えられる限りではこのような障害が処置され得る。
【０００３】
アレルギー性鼻炎および喘息は、多くの細胞型、例えば、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞が関与している過敏反応および炎症事象と関連している疾患である。アレルゲンに曝露されると、ＩｇＥおよびＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体が架橋された状態となって肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化させ、炎症促進性メディエータおよび気道スパスモーゲンの放出をもたらす。肥満細胞において、例えば、ＩｇＥ受容体がアレルゲンによって架橋されると、メディエータ、例えば、既に形成されている顆粒からのヒスタミンの放出、ならびに新たに合成される脂質メディエータ、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成および放出がもたらされる。
【０００４】
Ｓｙｋキナーゼは、ＦｃεＲＩおよびまたはＦｃεＲＩ受容体の架橋と関連している下流細胞内シグナルの伝達において重要な非受容体結合型チロシンキナーゼであり、このシグナル伝達カスケードの初期において存在する。肥満細胞において、例えば、アレルゲンが受容体−ＩｇＥ複合体に架橋した後のＦｃεＲＩシグナル伝達の初期シーケンスには、まずＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）が、次いでＳｙｋが関与する。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害薬により、下流のすべてのシグナル伝達カスケードが阻害され、それにより、炎症促進性メディエータおよびスパスモーゲンの放出によって起こる即時型アレルギー反応および有害事象が緩和されると予測される（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２）。
【０００５】
最近、Ｓｙｋキナーゼ阻害薬Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ）をアレルギー性鼻炎の処置のフェーズＩ／ＩＩ試験において鼻腔内投与すると、枢要な免疫メディエータであるＰＧＤ２の統計学的に有意な減少がもたらされることが示され、これは、アレルギー性鼻漏の改善と高度に相関しているとともに、一連のインジケータの中でも安全であり、したがって、経表面Ｓｙｋキナーゼ阻害薬の臨床的安全性および有効性の最初の証拠が得られた（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６）。もっと最近のアレルギー性鼻炎のフェーズＩＩ臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００１５０８９）では、Ｒ１１２は、プラセボと対比して有効性に欠けることが示された。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、人口のおよそ１％が罹患している自己免疫疾患である。これは、骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症を特徴とする。可逆的Ｂ細胞枯渇をもたらすリツキシマブを用いた最近の臨床試験（Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１）により、Ｂ細胞機能の標的化がＲＡなどの自己免疫疾患における適切な治療ストラテジーであると示された。臨床的有益性は自己反応性抗体（またはリウマチ因子）の低減と相関しており、この試験により、Ｂ細胞機能および実際には自己抗体の生成が該疾患の進行中の病態の中心であることが示唆される。
【０００７】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）が欠損しているマウス由来の細胞を用いた試験において、Ｂ細胞機能におけるこのキナーゼの非冗長的役割が示された。Ｓｙｋの欠損はＢ細胞発生の阻止を特徴とする（Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６）。この試験により、Ｓｙｋ欠損成熟Ｂ細胞に関する試験（Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９）とともに、ＳｙｋはＢ細胞の分化と活性化に必要とされることが示される。したがって、ＲＡ患者においてＳｙｋを阻害することにより、おそらくＢ細胞機能が阻止され、それによりリウマチ因子の生成が低減される。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加え、ＲＡの処置においてさらに重要なのは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナル伝達においてＳｙｋ活性の必要条件であることである。ＲＡにおいて免疫複合体によるＦｃＲ活性化が、複数の炎症促進性メディエータの放出に寄与していると示唆されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２
【非特許文献２】Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６
【非特許文献３】Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１
【非特許文献４】Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２
【非特許文献５】Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６
【非特許文献６】Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、強力なＳｙｋ阻害薬である新規な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式（Ｉ）のＳｙｋ阻害薬化合物は、Ｓｙｋタンパク質によって媒介される疾患および障害の処置および予防に有用である；かかる疾患および障害としては、限定されないが、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、がんおよび特発性血小板減少性紫斑病が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】中間体、５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルボン酸メチルの調製に使用される合成に使用される流れ図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味はその各存在において独立している。とはいえ、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を説明するのに互換的に用いている場合があり得る。ある化学物質化合物が、化学構造と化学名の両方を用いて言及されており、その構造と名称の間で不明確さが存在する場合、構造によって支配される。これらの定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか他の用語との組合せで使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１３】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
【００１４】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００１５】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、痛みまたは炎症性の疾患もしくは障害に苦しんでいる患者に投与されたとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、治療有効量は、個々の各薬剤に言及している場合または組合せ全体として言及している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が総合的に有効であって、該組合せの成分薬剤は個別には有効量で存在していない場合があり得る。
【００１６】
用語「予防する」は、がんまたは炎症性の疾患もしくは障害に関して本明細書で用いる場合、がんの痛みまたは炎症性の疾患もしくは障害の尤度を低減させることをいう。
【００１７】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられており、指定された数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基をいう。異なる実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むもの（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または約１〜約３個の炭素原子を含むもの（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、−Ｏ−アルキル基をいい、該アルキル基は上記に定義したとおりである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基はその酸素原子によって結合される。
【００１９】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系をいう。一実施形態において、アリール基は約６〜１０個の炭素原子を含むもの（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）である。別の実施形態では、アリール基はフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、指定された数の環内炭素原子を含み、ヘテロ原子を含んでいない飽和環をいう。同様の様式で、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の環内炭素原子を有する飽和環（ｒｉｎｇ  ｒｉｎｇ）をいう。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２１】
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロ基は−Ｆまたは−Ｃｌである。別の実施形態では、ハロ基は−Ｆである。
【００２２】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において、その水素原子の１個以上がフッ素で置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、フルオロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、フルオロアルキル基は１〜３個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、フルオロアルキル基は１〜３個のＦ原子で置換されたものである。フルオロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するフルオロアルキル基をいう。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約５〜約１４個の環内原子を含み、環内原子のうち１〜３個が独立してＮ、ＯまたはＳであり、残りの環内原子が炭素原子である単環式または多環式の芳香族環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式の環系であり、５個または６個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式の環系である。ヘテロアリール基は環内炭素原子によって連接される。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルなどが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。
【００２４】
用語「置換されている」とは、指定された原子上の１個以上の水素が、表示された群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該原子が存在している状況下においてその通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な度合の純度までの単離および有効な治療用薬剤への製剤化に耐えるのに充分に頑強である化合物を意図する。
【００２５】
置換基または可変部（あれば）が、任意の構成要素または式（Ｉ）の化合物において１回より多く存在している場合、特に記載のない限り、各存在に対するその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
【００２６】
用語「精製された形態の」とは、本明細書で用いる場合、化合物を合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離した後の該化合物の物理的状態をいう。また、用語「精製された形態の」とは、化合物を本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１つもしくは複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）により得た後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によって特性評価可能であるのに充分な純度である該化合物の物理的状態もいう。
【００２７】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において結合価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、結合価を満たすのに充分な数の水素原子を有していることを前提としていることは認識されよう。
【００２８】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在するものがあり得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態のどちらも包含していることを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合）。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物のどちらも包含している。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得るものである。分子上の種々の置換基の性質によっては、さらなる不斉中心が存在することもあり得る。かかる不斉中心により、各々独立して２種類の光学異性体が得られ、考えられ得るすべての混合物状態の光学異性体およびジアステレオマーならびに純粋な、または一部精製された化合物は本発明の範囲に含まれることを意図する。本明細書に記載の化合物の式、構造または名称において具体的な立体化学を明示していないもの（あれば）は、存在する任意のあらゆる異性体（上記）およびその任意の割合での混合物を包含していることを意図する。立体化学を明示している場合、本発明は、純粋な形態の、または他の異性体との任意の割合での混合物の一部としての該具体的な異性体を包含していることを意図する。
【００３０】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶など）によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、一部の式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。
【００３１】
また、式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて本発明の範囲内に包含される。
【００３２】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩および溶媒和物ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が本発明の範囲に含まれることが想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含んでいないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは選択された他の立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成していてもよく、該塩もまた本発明の範囲に含まれる。本明細書における式（Ｉ）の化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も包含していると理解されたい。用語「塩」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含むものである場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩」に包含される。本発明の範囲において使用されるかかる酸性および塩基性の塩は、薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の生理学的に許容され得る）塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、塩析沈殿させるものなどの媒体または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００３４】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物による薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト））に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）との塩、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【００３６】
本発明は、さらに、単離されたあらゆる形態の式（Ｉ）の化合物を包含している。例えば、上記において特定した化合物は、該化合物のあらゆる形態、例えば、その溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異性体（あれば）を包含していることを意図する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。
【００３８】
一般式（Ｉ）の化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体標識された一般式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、必要以上に実験を行うことなく、同位体富化した適切な試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびｎは以下において規定する。以下に、式（Ｉ）の化合物の実施形態を説明する。式（ＩＡ）の化合物（以下に詳細に説明）は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である。
【００３９】
【化１】
0005934782.tif 000002
実施形態番号１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、
Ｒ１は：
（ｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
（ｉｉ）フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＯＲ１ａ（ここで、Ｒ１ａはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される）；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）２（ここで、各存在のＲ１ｂはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択されるか、あるいは２個のＲ１ｂが、これらが結合しているＮ原子と一体となって式
【００４０】
【化２】
0005934782.tif 000003
の基を形成しており、式中、ｒは１、２、３または４である）；
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｖｉｉ）ハロ；
（ｖｉｉｉ）Ｈ；ならびに
（ｉｘ）モルホリニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ２ｂ、または−Ｆであり；
ここで、各存在のＲ２ａはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２ｂはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、−ＯＨ  Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ３ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ｂ）２、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ここで、Ｒ３ａはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３ｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、前記フェニルは非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ３ｄは、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）２、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ここで、Ｒ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４ｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、前記フェニルは非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ４ｄは、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ５ｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｂ）２、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ここで、Ｒ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５ｂは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、前記フェニルは非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ５ｄは、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ６は：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）；
（ｖ）−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
（ｂ）式
【００４１】
【化３】
0005934782.tif 000004
の基（式中、ｍは１、２、３または４である）；
（ｃ）式
【００４２】
【化４】
0005934782.tif 000005
の基（式中、Ｒ６ａ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である）；ならびに
（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール
からなる群より選択され、Ｒ６ａは非置換であるか、またはハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜３個のＲ６ａ２部分で置換されている）；
（ｖｉ）−Ｏ−Ｒ６ｂ（ここで、Ｒ６ｂは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（ｂ）式
【００４３】
【化５】
0005934782.tif 000006
の基（式中、ｐは０、１または２であり、ｑは１、２または３である）
からなる群より選択され、Ｒ６ｂは非置換であるか、またはフルオロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜２個のＲ６ｂ１部分で置換されている）；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ６ｃ）２（ここで、各存在のＲ６ｃはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；
（ｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ｄ）２（ここで、各Ｒ６ｄはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）；
（ｘｉ）ハロ；ならびに
（ｘｉｉ）Ｈ
からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ８は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ９は、Ｈまたはハロであり；
ｎは、０、１または２である。
【００４４】
実施形態番号２では、
Ｒ２が、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
Ｒ３が、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり；
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ４ｂ）２であり；
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、および−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり；
Ｒ６は、実施形態番号１の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）、（ｘｉ）または（ｘｉｉ）に記載のとおりであり；
残りの可変部は実施形態番号１に記載のとおりである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の上記に図示した構造式において、Ｒ２および図示したチアゾール環に結合している環内原子には、この炭素原子がキラルであることを示すために該図において、識別表示「＊」を示している。実施形態番号３では、この炭素原子の立体配置はＲである。実施形態番号４では、この炭素原子の立体配置はＳである。
【００４６】
実施形態番号５では、
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２または−ＣＨ２ＯＨである場合；Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｎ（Ｒ４ｂ）２であり、Ｒ５がＨまたはハロであり；
Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−ＣＨ２ＯＨである場合；Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり、Ｒ５がＨまたはハロであり、
残りの可変部は実施形態番号１または２に記載のとおりである。
【００４７】
実施形態番号６では、
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、または−ＣＨ２ＯＨである場合；Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり；
Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−ＣＨ２ＯＨである場合；Ｒ３とＲ５はＨであり、
残りの可変部は実施形態番号１または２に記載のとおりである。
【００４８】
実施形態番号７では、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４とＲ５がＨであり、残りの可変部は実施形態番号１または２に記載のとおりである。
【００４９】
実施形態番号８では、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ａであり、Ｒ４とＲ５がＨであり、残りの可変部は実施形態番号１に記載のとおりである。
【００５０】
実施形態番号９では、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ３ａであり、Ｒ４とＲ５がＨであり、残りの可変部は実施形態番号１または２に記載のとおりである。
【００５１】
実施形態番号１０では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態番号８または９に記載のとおりであり、Ｒ３ａがＨであり、残りの可変部は実施形態番号１または２に記載のとおりである。
【００５２】
実施形態番号１１では、Ｒ５がＨまたはフルオロであり、残りの可変部は実施形態番号１〜５のいずれか１つに記載のとおりである。
【００５３】
実施形態番号１２では、Ｒ６が：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
（ｉｖ）−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ）式
【００５４】
【化６】
0005934782.tif 000007
の基（式中、Ｒ６ａ１はＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である）；および
（ｃ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール
からなる群より選択され、Ｒ６ａは非置換であるか、またはハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１〜３個のＲ６ａ２部分で置換されている）；
（ｖ）−Ｏ−Ｒ６ｂ（ここで、Ｒ６ｂは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（ｂ）式
【００５５】
【化７】
0005934782.tif 000008
の基（式中、ｐは１または２であり、ｑは１または２である）
からなる群より選択され、Ｒ６ｂは非置換である）
からなる群より選択され、残りの可変部は実施形態番号１〜１１のいずれか１つに記載のとおりである。
【００５６】
実施形態番号１３では、Ｒ７がＨまたはクロロであり、残りの可変部は実施形態番号１〜１２のいずれか１つに記載のとおりである。
【００５７】
実施形態番号１４では、Ｒ８とＲ９のうち一方がハロであり、他方がＨであり、残りの可変部は実施形態番号１〜１３のいずれか１つに記載のとおりである。
【００５８】
実施形態番号１５では、Ｒ８とＲ９の両方がＨであり、残りの可変部は実施形態番号１〜１３のいずれか１つに記載のとおりである。
【００５９】
実施形態番号１６では、Ｒ２がＯＨであり、残りの可変部は実施形態番号１〜１５のいずれか１つに記載のとおりである。
【００６０】
実施形態番号１７では、ｎが１であり、残りの可変部は実施形態番号１〜１６のいずれか１つに記載のとおりである。
【００６１】
実施形態番号１８では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）
【００６２】
【化８】
0005934782.tif 000009
を有し、
式中、
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨであり（ここで、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される）；
Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ６が：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
（ｉｖ）−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ）式
【００６３】
【化９】
0005934782.tif 000010
の基（式中、Ｒ６ａ１はＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である）；および
（ｃ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、チエニルおよびオキサジアゾリル）
からなる群より選択され、Ｒ６ａは非置換であるか、またはハロおよびＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル）からなる群より選択される１〜３個のＲ６ａ２部分で置換されている）；
（ｖ）−Ｏ−Ｒ６ｂ（ここで、Ｒ６ｂは：
（ａ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；および
（ｂ）式
【００６４】
【化１０】
0005934782.tif 000011
の基（式中、ｐは１または２であり、ｑは１または２である）
からなる群より選択され、Ｒ６ｂは非置換である）
からなる群より選択され；
Ｒ７がＨまたはハロである。
【００６５】
実施形態番号１９では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ４ａであり、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、残りの可変部は実施形態番号１８に記載のとおりである。
【００６６】
実施形態番号２０では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ４が−ＣＯ２Ｈであり、残りの可変部は実施形態番号１８に記載のとおりである。
【００６７】
実施形態番号２１では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００６８】
【化１１】
0005934782.tif 000012
0005934782.tif 000013
および−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され、残りの可変部は実施形態番号１８〜２０のいずれか１つに記載のとおりである。
【００６９】
実施形態番号２２では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ６がＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選択され、残りの可変部は実施形態番号１８〜２０のいずれか１つに記載のとおりである。
【００７０】
実施形態番号２３では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ７がＨまたはクロロであり、残りの可変部は実施形態番号１８〜２２のいずれか１つに記載のとおりである。
【００７１】
実施形態番号２４では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨであり（ここで、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される）；
Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００７２】
【化１２】
0005934782.tif 000014
および−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ７が、Ｈまたはクロロである。
【００７３】
実施形態番号２５では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ４ａであり（ここで、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される）；
Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および−Ｃ（Ｈ）Ｆ２からなる群より選択され；
Ｒ７が、Ｈまたはクロロである。
【００７４】
実施形態番号２６では、該化合物が式（Ｉ）を有し、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、残りの可変部は実施形態番号１に記載のとおりである。
【００７５】
実施形態番号２７では、該化合物が式（Ｉ）を有し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾール、
【００７６】
【化１３】
0005934782.tif 000015
および−Ｂ（ＯＨ）２からなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちその他の２つが各々、Ｈまたはハロであり；
残りの可変部は実施形態番号１に示したとおりである。
【００７７】
実施形態番号２８では、該化合物が式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が−ＯＨであり；
Ｒ６がＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が各々、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は実施形態番号２７に記載のとおりであり；
残りの可変部は実施形態番号１に記載のとおりである。
【００７８】
実施形態番号２９では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００７９】
【化１４】
0005934782.tif 000016
および−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され、残りの可変部は実施形態番号１８〜２０のいずれか１つに記載のとおりである。
【００８０】
実施形態番号３０では、該化合物が式（ＩＡ）を有し、Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨであり（ここで、Ｒ４ａはＨおよびＣＨ３からなる群より選択される）；
Ｒ５が、Ｈまたはフルオロであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【００８１】
【化１５】
0005934782.tif 000017
および−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ７が、Ｈまたはクロロである。
【００８２】
本発明の代表的な化合物は以下のもの、ならびにその薬学的に許容され得る塩である：
５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−｛５−［６−（｛４−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−シクロブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロピルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（６−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−エチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（３−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（５−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（３，５−ジブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−｛５−［４−（アセチルアミノ）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−［５−（４−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
９−ヒドロキシ−９−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル；
１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
１−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
６−ブロモ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル；
１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸ジエチル；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ボロン酸；
５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−（アセチルアミノ）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；および
５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロポキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸。
【００８３】
本発明のさらなる代表的な化合物は以下のものであり、その薬学的に許容され得る塩を含む：
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（６−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−｛５−［６−（｛４−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（６−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−シクロブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（６−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロピルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（６−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−エチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｒ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｒ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（３−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（５−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（３，５−ジブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−｛５−［４−（アセチルアミノ）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（４−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−メチル−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
（９Ｒ）−９−ヒドロキシ−９−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−カルボン酸；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル；
（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
（５Ｒ）−１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（１Ｒ）−６−ブロモ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
｛（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸ジエチル；
｛（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸；
｛（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ボロン酸；
（５Ｒ）−５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｒ）−５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−（アセチルアミノ）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；および
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロポキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸。
【００８４】
本発明のさらなる代表的な化合物は以下のものであり、その薬学的に許容され得る塩を含む：
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（６−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−｛５−［６−（｛４−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（６−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−シクロブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（６−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロピルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（６−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−エチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｓ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｓ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（３−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（５−ブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（３，５−ジブロモ−４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−｛５−［４−（アセチルアミノ）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−［５−（４−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−メチル−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
（５Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
（９Ｓ）−９−ヒドロキシ−９−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−カルボン酸；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル；
（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸；
（５Ｓ）−１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｓ）−１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−１−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（１Ｓ）−６−ブロモ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル；
（１Ｓ）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−シアノ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
｛（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸ジエチル；
｛（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ホスホン酸；
｛（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝ボロン酸；
（５Ｓ）−５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル；
（５Ｓ）−５−フルオロ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ）−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸；および
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（５−｛４−メチル−６−［（４−プロポキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸。
【００８５】
また、本発明は、精製された形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
化合物の使用
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩ならびにかかる化合物を含む医薬組成物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）によって媒介されるさまざまな病状または疾患を処置または予防するために使用され得る。かかる病状および疾患としては、限定されないが：（１）関節炎、例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節症；（２）喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人呼吸促進症候群、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患、例えば、気腫；（３）自己免疫性の疾患または障害、例えば、単独器官または単独細胞型の自己免疫障害として指定されるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、例えば、特発性血小板減少性紫斑病、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーヴズ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害が関連しているものとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）系またはＴ細胞系であり得るさらなる自己免疫疾患、例えば、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎；（４）がんまたは腫瘍、例えば、消化管／胃腸管のがん、結腸がん、肝臓がん、皮膚がん、例えば、肥満細胞腫および扁平上皮がん、乳房がんおよび乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫および白血病（例えば限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、ＮＨＬ  Ｂ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｂ−ＡＬＬ、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫ細胞およびＴ細胞リンパ腫；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合駆動型腫瘍）骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害  腎臓がん、肺がん、筋肉のがん、骨のがん、膀胱がん、脳のがん、黒色腫、例えば、口腔黒色腫および転移性黒色腫、カポジ肉腫、増殖性糖尿病網膜症、ならびに血管形成関連障害、例えば、充実性腫瘍および膵がん；（５）糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症；（６）目の疾患、障害または病状、例えば、目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、例えば、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼の天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト‐小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼新生血管形成；（７）腸の炎症、アレルギーまたは病状、��えば、クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、ならびに肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例えば、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、または外傷、打撲（ｓｔｒｉｋｅ）、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；卒中における虚血性／再灌流障害、心筋虚血（ｉｓｃｈｅｍｉｃａ）、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化および動脈硬化、器官低酸素状態；（９）血小板凝集および血小板の活性化と関連しているか、またはこれによって引き起こされる疾患、例えば、動脈硬化、血栓症、内膜過形成および血管損傷後の再狭窄；（１０）心血管疾患と関連している病状、例えば、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症と関連している血栓性疾患、体外循環と関連している血栓性合併症、器具使用（心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント挿入または心臓弁など）と関連している血栓性合併症、人工補装具の装着を必要とする病状など；（１１）皮膚の疾患、病状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒性の病状；（１２）アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応；（１３）移植拒絶、例えば、膵ランゲルハンス島移植拒絶、骨髄移植拒絶、対宿主性移植片病、器官および細胞移植拒絶（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、小島、腎臓、肢節（ｌｉｍｂ）、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、または気管、および異種移植片移植など）；（１４）低悪性度瘢痕形成、例えば、強皮症、線維形成増大、ケロイド、術後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、片頭痛、再灌流障害、および心筋梗塞後が挙げられる。
【００８６】
したがって、本発明は、治療、特に、不適切なＳｙｋ活性によって媒介される疾患および病状の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。本明細書でいう不適切なＳｙｋ活性は、特定の患者において予測される正常なＳｙｋ活性から外れた任意のＳｙｋ活性である。不適切なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増大、またはＳｙｋ活性のタイミングおよびもしくは制御の異常の形態であり得る。そのため、かかる不適切な活性は、例えば、不適切または制御不能な活性化をもたらす該プロテインキナーゼの過剰発現または変異に起因するものであり得る。
【００８７】
さらなる実施形態において、本発明は、調整されていないＳｙｋ活性に関連する障害の予防および／または処置のためのＳｙｋの調節、モジュレーションまたは阻害方法に関する。
【００８８】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害に苦しんでいる患者の処置方法であって、前記患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物あるいはその生理学的に機能性の誘導体の使用を提供する。
【００８９】
さらなる実施形態において、Ｓｙｋ活性によって媒介される前記障害は喘息である。さらなる実施形態では、前記障害は関節リウマチである。また別の実施形態では、前記障害はがんである。さらなる実施形態では、前記障害は眼の結膜炎である。
【００９０】
本発明のまた別の態様は、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケード、例えばＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ媒介性脱顆粒の化学メディエータの放出または合成によって引き起こされる、および／またはこれと関連していることを特徴とする疾患の処置または予防に対する治療アプローチとして、かかるＦｃ受容体シグナル伝達カスケードまたは脱顆粒によって引き起こされるか、またはこれに関連している疾患の処置方法を提供する。また、Ｓｙｋは、イムノチロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、Ｔ細胞受容体シグナル伝達に緊要な役割を果たしており、好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）およびβ（３）シグナル伝達の必須成分であることが知られている。したがって、本発明の化合物は、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードによって誘起される細胞応答を調節するために使用され得る。調節または阻害され得る細胞応答の非限定的な例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞拡延、細胞遊走、食作用、カルシウムイオン流出、血小板凝集および細胞成熟が挙げられる。
組成物および投与
治療における使用のために、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩がそのままの化学物質で投与される可能性がある一方、活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は上記のとおりである。担体は、製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で許容され得るものでなければならない。また、本発明の別の態様により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を１種類以上の薬学的に許容され得る担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、単位用量あたりに所定量の活性成分を含む単位投薬形態で提示され得る。かかる単位には、処置対象の病状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および体調に応じて、例えば５μｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が内包され得る。したがって、かかる単位用量を１日１回より多くで投与してもよい。好ましい単位投薬組成物は、本明細書において上記に記載のような日用量もしくは下位用量（１日１回より多くでの投与のため）、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（例えば、口腔内もしくは舌下）、経直腸、経表面、吸入、経鼻、経眼または非経口（例えば、静脈内および筋肉内）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬技術分野で知られた任意の方法、例えば、活性成分を担体（１種類もしくは複数種）または賦形剤（１種類もしくは複数種）と合わせることによって調製され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤などが挙げられる。
【００９３】
さらなる実施形態において、本発明は、例えば関節リウマチの処置のための経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００９４】
さらなる実施形態では、本発明は、例えばアレルギー性鼻炎の処置のための経鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００９５】
さらなる実施形態では、本発明は、例えば喘息、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳの処置のための吸入経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００９６】
さらなる実施形態では、本発明は、例えば喘息またはＣＯＰＤの処置のための吸入経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００９７】
さらなる実施形態では、本発明は、目の疾患、例えば結膜炎の処置のための経眼経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００９８】
さらなる実施形態では、本発明は、例えばがんの処置のための非経口（例えば、静脈内）経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００９９】
経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、個別単位、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食型のフォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤として提示され得る。
【０１００】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬物成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と合わされ得る。散剤は、該化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体（食用糖質、例えば、デンプンまたはマンニトールなど）と混合することにより調製される。また、フレーバー剤、保存料、分散化剤および着色剤を存在させてもよい。
【０１０１】
カプセル剤は、上記のような散剤混合物を調製し、成形されたゼラチン鞘に充填することにより作製される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールが該散剤混合物に、充填作業前に添加され得る。また、カプセル剤を摂取したときの医薬の利用可能性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも添加してもよい。
【０１０２】
さらに、所望される場合、または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も該混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。このような投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤と崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製剤化される。散剤混合物は、該化合物（適当に粉砕したもの）を、上記のような希釈剤または基剤と混合することにより調製され、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延物質（パラフィンなど）、吸収加速剤（第４級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなど）を混合してもよい。散剤混合物は、結合剤（シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など）で湿潤させ、スクリーンに押し付けて通すことにより造粒され得る。造粒の代替法として、散剤混合物を打錠機で処理し、結果物を不完全にスラッギング形成して顆粒剤に破砕してもよい。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加する手段によって、錠剤形成ダイへの付着を抑制するために滑らかにされ得る。滑らかにされた混合物は、次いで錠剤に圧縮される。また、本発明の化合物を自由流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラッギングする工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシールコート、糖類または高分子物質のコーティングおよびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを施してもよい。種々の単位投薬を識別するために、このようなコーティングに染料を添加してもよい。
【０１０３】
経口液状剤、例えば、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所与の量に所定量の該化合物が含有されるように単位投薬形態に調製され得る。シロップ剤は、該化合物を適当なフレーバーを添加した水溶液に溶解させることにより調製され得、一方、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、該化合物を無毒性のビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。また、可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存料、フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料）などを添加してもよい。
【０１０４】
適切な場合は、経口投与のための投薬単位組成物をマイクロカプセル封入してもよい。また、製剤を長期放出または徐放のために、例えば、微粒状物質をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは包埋することによって調製してもよい。
【０１０５】
また、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩をリポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞で多層の小胞の形態で投与してもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンで形成されたものであり得る。
【０１０６】
また、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達してもよい。また、該化合物に、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーをカップリングさせてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、該化合物を、薬物の制御放出を得るのに有用な類型の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびハイドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
【０１０７】
吸入投与のための投薬形態は、エーロゾル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
【０１０８】
吸入投与に適した、および／または適合させた組成物では、式（Ｉ）の化合物または塩が粒径サイズリダクション形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズリダクション形態は微粒子化によって得られる、または得られ得るものである。サイズリダクション（例えば、微粒子化）された化合物または塩または溶媒和物の好ましい粒径は、Ｄ５０値が約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定したとき）と規定される。
【０１０９】
例えば吸入投与のためのエーロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容され得る水性または非水性溶媒中の液剤または微細懸濁剤を含むものであり得る。エーロゾル製剤は単回投与用量または反復投与用量で滅菌形態で密封容器内に提示され得、該容器は、アトマイザー型デバイスまたは吸入器での使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態であり得る。あるいはまた、密封容器は、ユニット型施薬デバイス、例えば、単回用量経鼻吸入器または絞り弁が取り付けられたエーロゾル剤ディスペンサー（定量吸入器）であってもよく、これは、容器内の佩用物が消費されたら廃棄されることが意図されたものである。
【０１１０】
投薬形態がエーロゾル剤ディスペンサーを備えたものである場合、好ましくは、これに圧力下の適当な噴射剤（圧縮空気、二酸化炭素など）または有機噴射剤（ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）など）を含有させる。好適なＨＦＣ噴射剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。また、エーロゾル剤投薬形態はポンプ式アトマイザーの形態であってもよい。加圧エーロゾル剤は、活性化合物の液剤または懸濁液を含有するものであり得る。これには、懸濁剤製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／または界面活性剤の組込みが必要とされ得る。また、液剤製剤でもエタノールなどの共溶媒の添加が必要とされ得る。また、例えば、製剤の安定性および／または味覚および／または微粒子塊特性（量および／またはプロフィール）を改善するための他の賦形剤である改良剤を組み込んでもよい。
【０１１１】
吸入投与に適した、および／または適合させた医薬組成物では、医薬組成物が吸入用乾燥粉末剤組成物であることが好ましい。かかる組成物は、粉末基剤（ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなど）、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（好ましくは、粒径サイズリダクション形態、例えば微粒子化形態）を含むものであり得、性能改良剤、例えば、Ｌ−ロイシンもしくは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなど）を含めてもよい。好ましくは、吸入用乾燥粉末剤組成物は、ラクトースと式（Ｉ）の化合物またはその塩の乾燥粉末剤ブレンドを含むものである。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物および／または好ましくは吸入等級および／または微粉等級ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上（重量基準または容量基準）が１０００ミクロン（マイクロメートル）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が５００ミクロン未満（例えば、１０〜５００ミクロン）の直径であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上が３００ミクロン未満（例えば、１０〜３００ミクロン  例えば、５０〜３００ミクロン）の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が１００ミクロン未満の直径であると規定される。ラクトースの粒径を、ラクトース粒子の９０％以上が１００〜２００ミクロン未満の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が４０〜７０ミクロン未満の直径であると規定してもよい。粒子の約３〜約３０％（例えば、約１０％）（重量基準または容量基準）が５０ミクロン未満または２０ミクロン未満の直径であることが好ましい。例えば、限定されないが、好適な吸入等級ラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％が微粒）（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ  ２５，８０１７  Ｊ  Ｄ  Ｚｗｏｌｌｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。
【０１１２】
特に、吸入用乾燥粉末剤組成物では、吸入投与のための医薬組成物を、適当な吸入デバイス内部の細片またはリボン内に縦方向に載置される複数の密封用量容器（例えば、乾燥粉末剤組成物が内包）内に組み込んでもよい。容器は、必要な時に破断可能または剥離開封可能なものであり、例えば、乾燥粉末剤組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などのデバイスからの吸入によって投与され得る。他の乾燥粉末剤吸入器は当業者によく知られており、多くのかかるデバイスが市販されており、代表的なデバイスとしては、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡｉｒｍａｘＴＭ（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、ＥｃｌｉｐｓｅＴＭ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒＴＭｏｒ  ＣｅｒｔｉｈａｌｅｒＴＭ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが挙げられる。
【０１１３】
経眼投与のための投薬形態は、眼科使用に適した賦形剤を用いて液剤または懸濁剤として製剤化され得る。
【０１１４】
経鼻投与のための投薬形態は、エーロゾル剤、液剤、滴剤、ゲル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
【０１１５】
吸入による投与に適合させた医薬組成物としては、微粒子の粉剤もしくはミスト剤が挙げられ、これらは種々の型の定量投与加圧エーロゾル、ネブライザまたは吹送器によって生成させ得る。
【０１１６】
鼻腔内投与に適した、および／または適合させた医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、液状剤ディスペンサーからの送達のための液状剤製剤として製剤化され得る。かかる液状剤ディスペンサーは、例えば、液状剤ディスペンサーのポンプ機構にユーザーによって力が加えられると、定量の液状剤製剤が内部を通して施薬される施薬ノズルまたは施薬オリフィスを有するものであり得る。かかる液状剤ディスペンサーは一般的に定量液状剤製剤の複数のレザーバを備えており、該用量は、逐次ポンプを作動させると施薬可能になっている。施薬ノズルまたはオリフィスは、鼻腔内への液状剤製剤の噴霧施薬のためにユーザーの外鼻孔内に挿入されるように構成され得る。上記の型の液状剤ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号（その全内容は引用により本明細書に組み込まれる）に説明および図解されている。ディスペンサーはハウジングを有し、該ハウジングには、液状剤製剤を内包している容器上に載置された圧縮ポンプを有する液状剤排出デバイスが収容されている。該ハウジングは、指で操作可能な少なくとも１つのサイドレバーを有し、該サイドレバーは、ハウジング内で該容器が上方にカム動作してポンプを押圧すると定量の製剤がポンプ幹部からハウジングの経鼻ノズルを通してポンプ輸送されるようにハウジングに対して内側に可動性になっている。特に好ましい液状剤ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号の図３０〜４０に図解された一般的な型のものである。
【０１１７】
以下は、本発明の化合物の代表的な医薬投薬形態の一例である：
注射用懸濁剤（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍＬ
式（Ｉ）の化合物                １０
メチルセルロース                ５．０
Ｔｗｅｅｎ  ８０                ０．５
ベンジルアルコール              ９．０
塩化ベンザルコニウム            １．０
１ｍＬの全容量まで注射用水
錠剤 ｍｇ／錠剤
式（Ｉ）の化合物                ２５
微晶質セルロース                ４１５
ポビドン                        １４．０
α化デンプン                    ４３．５
ステアリン酸マグネシウム        ２．５             
５００
カプセル剤                        ｍｇ／カプセル剤
式（Ｉ）の化合物                ２５
ラクトース粉末                  ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム        １．５            
６００
エーロゾル剤 キャニスターあたり
式（Ｉ）の化合物                ２４ｍｇ
レシチン，ＮＦ液状濃縮物        １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン，ＮＦ  ４．０２５ｇｍ
ジクロロジフルオロメタン，ＮＦ  １２．１５ｇｍ
本発明の化合物を、通常、吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与される他の治療用薬剤と併用して投与する場合、得られる医薬組成物を同じ経路で投与してもよいことは認識されよう。
【０１１８】
具体的に上記に挙げた成分に加えて、該組成物には、対象の製剤の型を考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含めてもよいことは理解されよう（例えば、経口投与に適したものとしてはフレーバー剤が挙げられ得る）。
【０１１９】
本発明の化合物の治療有効量は、いくつかの要素、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要としている厳密な病状およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路などに依存し、最終的には担当医師または獣医の判断にまかされる。しかしながら、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患または病状の処置のための化合物の有効量の式（Ｉ）は、一般的に、５μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（患者）体重／日であり、より通常には５μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。この量は１日に単回用量で投与してもよく、またはより通常には１日あたり何回か（２回、３回、４回、５回または６回など）の下位用量で全日用量が同じとなるように投与され得る。その塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量のある割合として決定され得る。
【０１２０】
本発明の組成物は、さらに、以下にさらに詳細に論考するような１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであってもよい。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）薬学的に許容され得る担体を含む組成物であって、該組成物の量が総合的に、上記に論考した疾患または病状のうちの１つを処置するのに有効である組成物を提供する。
併用療法
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、単一の製剤で、または別々の製剤として共投与のいずれかで、本明細書に記載の疾患および病状を処置または予防するための少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤と併用して使用してもよい。このようなさらなる治療用薬剤としては、限定されないが：（１）ＤＰ受容体拮抗薬、例えば、Ｓ−５７５１およびラロピプラント；（２）コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンおよびモメタゾン；（３）β２−アドレナリン作動薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）ロイコトリエン修飾薬、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、例えば、モンテルカスト、ザフィルルーカスト、プランルカスト、またはリポオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、５−リポオキシゲナーゼ阻害薬およびＦＬＡＰ（５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害薬、例えば、ジレウトン；（５）抗ヒスタミン薬、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（６）鬱血除去薬、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシエフェドリン；（７）鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；（８）別のプロスタグランジンリガンド、例えば、プロスタグランジンＦ作動薬、例えば、ラタノプロスト；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オモプロストールまたはロサプロストール；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよ��テノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬、例えば、アリフロ、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（１４）コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、隔離剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、ならびにプロブコール；（１５）抗糖尿病剤、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンβ調製物（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）；（１７）抗コリン作動剤、例えば、ムスカリン性拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、ならびに選択的ムスカリン性Ｍ３拮抗薬；（１８）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の処置に一般的に使用されるトリプタン、例えば、スマトリプタン（ｓｕｍｉｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタン；（２０）アレンドロネートおよび他の骨粗鬆症の処置薬；（２１）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞傷害性のがん化学療法剤、ブラジキニン（ＢＫ２）拮抗薬、例えば、ＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体拮抗薬、例えば、セラトロダスト、ノイロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４拮抗薬（米国特許第５，５１０，３３２号明細書、国際公開第９７／０３０９４号、同第９７／０２２８９号、同第９６／４０７８１、同第９６／２２９６６号、同第９６／２０２１６号、同第９６／０１６４４号、同第９６／０６１０８、同第９５／１５９７３号および同第９６／３１２０６号に記載のものなど）が挙げられる。また、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に、無毒性の治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、すぐ上に挙げたかかる成分のうちの１種類以上と共投与してもよい方法も包含している。
【０１２１】
併用療法の施与をかかる施与を必要とする患者に施す場合、該併用または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物の該治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行、一緒、同時などで投与され得る。
【０１２２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、該さらなる治療用薬剤が予防効果または治療効果を奏している期間中に投与されるか、あるいはその逆である。
【０１２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および該さらなる治療用薬剤は、かかる薬剤が単独療法として該障害を処置するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０１２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および該さらなる治療用薬剤は、かかる薬剤が単独療法として該障害を処置するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１２５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物と該さらなる治療用薬剤を、経口投与に適した同じ組成物中に存在させる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物と該さらなる治療用薬剤は、相加的に作用するものであっても相乗的に作用するものであってもよい。相乗的併用により、併用療法において１種類以上の薬剤をより少ない投薬量で、および／または１種類以上の薬剤をより少ない投与頻度で使用することが可能となり得る。１種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療の有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０１２７】
疾患または障害の処置または予防のための本発明の併用療法において使用される該さらなる治療用薬剤の用量および投薬レジメンは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメン；患者の年齢、性別および一般健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。
【０１２８】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩（上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含めてもよい）および薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を備えたキットである。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明の化合物は、さまざまな方法（標準的な化学反応など）によって作製され得る。先に定義した可変部（あれば）は、特に記載のない限り、引き続き、先に定義した意味を有する。実例としての一般的な合成方法を以下に示し、次いで、式（Ｉ）の具体的な化合物を実施例において調製する。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機合成技術分野で知られた方法（一部を以下の合成スキームに示す）によって調製され得る。以下に記載するスキームではすべて、化学反応の一般原則に従って必要な場合は、感受性または反応性の基に対して保護基が使用されることは充分に理解されよう。保護基は標準的な有機合成法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。このような基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易にわかる方法を用いて除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に整合させるものとする。当業者には、式（Ｉ）の化合物に不斉中心が存在するかどうかが認識されよう。したがって、本発明は、考えられ得るすべての立体異性体を包含し、立体異性体の混合物（ラセミ体の化合物など）だけでなく、個々の立体異性体も同様に包含する。化合物が単独のエナンチオマーであることが所望される場合、これは、立体特異的合成または最終生成物もしくは簡便な中間体（あれば）の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によって行われ得る。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【０１３０】
以下の溶媒、試薬、保護基、部分、および他の表示は、その略号を括弧内に記載している場合があり得る。
【０１３１】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉＰｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｄ＝アダマンチル
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
Ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン：
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡまたはヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝１，２−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ＧＳＴ＝グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ＝時間
ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ｒａｃ＝ラセミ混合物
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲，約２５℃）
ｓａｔ＝飽和
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ無水酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
一般的な方法
スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物は、ブロモ置換アミノピリジン（Ｓ２）と置換チアゾール（Ｓ１）間のヘックカップリングによって調製され得る。得られた中間体（Ｓ３）を、脱保護後、次いで置換ブロモ−またはクロロピリジン（Ｓ４）と反応させ、エステル部分をアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解させるとカルボン酸（Ｓ５）が得られ得る。
スキームＩ
【０１３２】
【化１６】
0005934782.tif 000018
ブロモ置換アミノピリジン（Ｓ２）は、スキームＩＩに示すように、ジブロモピリジン（Ｓ２ａ）とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ２ｂ）間の反応によって調製され得る。
スキームＩＩ
【０１３３】
【化１７】
0005934782.tif 000019
置換チアゾール（Ｓ１）は、スキームＩＩＩに示すように、５−オキソテトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（Ｓ１ａ）のエステル化、続いてチアゾールを用いたグリニャール反応によって調製され得る。所望により、置換チアゾール（Ｓ１）を、例えばキラルクロマトグラフィーの使用によって精製エナンチオマーＳ１ｃとＳ１ｄに分割してもよい。
スキームＩＩＩ
【０１３４】
【化１８】
0005934782.tif 000020
記載の化合物の調製に用いた出発物質および試薬は、市販の供給元から入手可能なもの、または当業者に知られた文献の方法によって調製したもののいずれかである。例えば、Ｓ１ａの一例である５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸は、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｏｍｂｉａ，Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）から入手可能である。１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸は、ＤＬ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能である。５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸の合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９６２，２７（１），７０−７６に記載されている。Ｓ２ａの一例である２，６−ジブロモ−４−メチルピリジンはＡｃｅｓ  Ｐｈａｒｍａ（Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から購入することができる。
【０１３５】
これらの実施例は、本発明をさらに例示するために示している。実施例は例示の目的のためにすぎず；本発明の範囲が実施例によってなんら限定されるとみなされるべきでない。
【０１３６】
以下の実施例において質量スペクトル（ＭＳ）データを示している場合、解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの６１２０四重極型ＬＣ／ＭＳを用いて行った。エナンチオマーの分割は、典型的には、超臨界流体クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍｏｔａｇｒａｐｈｙ）を使用し、Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＡＤまたはＡＤ−Ｈカラム（粒径が５または１０ミクロンの固定相）を用いて行い、移動相はＣＯ２ならびに低級アルコールおよび／またはＴＨＦとした。
【実施例】
【０１３７】
調製例１  −  ６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（ＰｒｅｐＥｘ−１）
【０１３８】
【化１９】
0005934782.tif 000021
Ｎ２を、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２．０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）と２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（１８．５７ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）の溶液中で５分間起泡させた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８３ｇ，８１ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．２０４ｇ，１．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を７５℃まで加熱し；磁気攪拌器を用いて混合物を攪拌した。終了したら、反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と５％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（２２．５ｇ，６７．７ｍｍｏｌ，９２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２，実測値３３２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
調製例２  −  ４−メチル−６−（１，３−チアゾル−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（ＰｒｅｐＥｘ−２）
【０１３９】
【化２０】
0005934782.tif 000022
乾燥フラスコ内で、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（１．３３３ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）とブチルジアダマンチルホスフィン（５．２３ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）を、脱気したジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。容器をエバキュエーションし、アルゴンを再充填し（３回）、次いでｒｔで１０分間攪拌した。さらに脱気したジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（１２．１ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）、チアゾール（１０．３６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．１１ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、およびピバル酸（６．３４ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加した。容器をエバキュエーションし、アルゴンを再充填し（３回）、アルゴン下で１３０℃にて一晩攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ｒｔまで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。この粗製生成物の混合物に水を添加し、生じた析出物を濾過によって収集し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に供した。精製によって４−メチル−６−（１，３−チアゾル−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５．２９ｇ，１５．７２ｍｍｏｌ，４３％収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７，実測値３３７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
調製例３  −  （６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰｒｅｐＥｘ−３）
【０１４０】
【化２１】
0005934782.tif 000023
フラスコ内に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）と２，６−ジブロモ−４−メチル−ピリジン（１２ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を添加した後、脱気した２−ＭｅＴＨＦ（１２０ｍＬ）を添加した。次いで、固体のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をエバキュエーションし、窒素を３回再充填した。溶液を７０℃まで４時間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、セライト（登録商標）に通して濾過した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２ｇ，８２％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８７，実測値２８７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
調製例４  −  （ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−４ＡおよびＰｒｅｐＥｘ−４Ｂ）
【０１４１】
【化２２】
0005934782.tif 000024
工程１：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２２．０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１３２ｍＬ）溶液に硫酸（２２．７ｇ，２３１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を６０℃まで４時間加熱した。この溶液を冷却すると晶出が始まり、そのとき水（１３０ｍＬ）を添加した。スラリーを濾過し、固形物を真空乾燥させ、メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２０．６ｇ，１０１ｍｍｏｌ，８７％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５，実測値２０５。
【０１４２】
工程２：チアゾール（１４．６ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を、温度を０〜５℃に維持しながら塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１４２ｍＬ，ＴＨＦ中１．３Ｍ，１８５ｍｍｏｌ）溶液ゆっくり添加した。得られたスラリーを１時間攪拌し、次いで−２０℃まで冷却した。メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２７．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、温度を０〜５℃に維持しながら添加し、溶液を２時間攪拌した。得られたスラリーをメタノール（７．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）と酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を添加した後、２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた水層を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた物質をシリカゲルで精製し、５−ヒドロキシ−５−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｈａｔｈｌｅｎｅ）−２−カルボン酸メチル（３８．３ｇ，７８ｍｍｏｌ）を得た。ＡＤカラムでのキラルクロマトグラフィーにより（４０％のエタノールを含むＣＯ２を使用）、ヒドロキシ−５−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルの各エナンチオマー（１８．０ｇ，３５ｍｍｏｌ，２７％の各異性体）を得た。第２溶出エナンチオマー（調製例５において「エナンチオマー２」と称する）を後続の反応に使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０，実測値２９０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ），２．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，９．９、３．２Ｈｚ），２．２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．９，３．１Ｈｚ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４３】
その後、エナンチオマー２はＲ配置を有すると判定された。
調製例５  −  （Ｒ）５−［５−（６−アミノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−５）
【０１４４】
【化２３】
0005934782.tif 000025
フラスコ内に、ブチルジアダマンチルホスフィン（６．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）と塩化アリルパラジウム二量体（１．５６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素パージしたジメチルアセトアミド（９８ｍＬ）を添加した。１０分間の攪拌後、炭酸カリウム（１７．６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（６．５ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）、（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−５−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（調製例４のエナンチオマー２，１１．０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーをエバキュエーションし、窒素を３回再充填し、次いで、１００℃までゆっくり加熱し、その温度で１２時間攪拌した。スラリーを３５℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いでスラリーをセライト（登録商標）に通して濾過し、１０％水性ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルで精製した。これにより得られた２種類の生成物（Ｒ）−（５−（５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルと（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−ピバルアミドピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル）をＨＣｌ（２０ｍＬの６Ｎ溶液）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。溶液をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、エバポレーション後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−５−［６−アミノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２．６ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６，実測値３９６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ），２．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，９．６，３．２Ｈｚ），２．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．２，３．１Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
調製例６  −  ６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（ＰｒｅｐＥｘ−６）
【０１４５】
【化２４】
0005934782.tif 000026
工程１：４−クロロピリジン−２−アミン（３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１２．６ｇ，２３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１５０℃で３時間攪拌し、次いで氷水に注入した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）、４−メトキシピリジン−２−アミン（４６０ｍｇ，１６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １２５，実測値１２５。
【０１４６】
工程２：４−メトキシピリジン−２−アミン（６２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）と２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（１１２３ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１８ｍＬ）の溶液に、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３７ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物をマイクロ波照射下で８０℃にて１．５時間攪拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（７５％石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、濃縮し、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（６２７ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＣＩ２Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４，実測値２９４。
【０１４７】
下記の化合物：
【０１４８】
【化２５】
0005934782.tif 000027
を同様の様式でを合成した。
【０１４９】
６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−プロポキシピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン。  ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２２，実測値３２２。
調製例７  −  Ｎ−（２−ブロモ−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＰｒｅｐＥｘ−７）
【０１５０】
【化２６】
0005934782.tif 000028
工程１：２，６−ジブロモピリジン−４−アミン（１．０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４８ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８２ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．９４ｍＬ）溶液にｒｔで、無水酢酸（０．４１２ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物をｒｔで１６時間攪拌し、この時間後、反応液を６５℃まで５日間加熱した。ｒｔまで冷却後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応液を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、減圧濃縮し、Ｎ−（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）アセトアミド（１．１０ｇ，９４％）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ７Ｈ６Ｂｒ２Ｎ２Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９３，実測値２９３。
【０１５１】
工程２：マイクロ波用チューブに攪拌バー、Ｎ−（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）アセトアミド（０．９５ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５７６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７３ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２８１ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．１０６ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物にアルゴンを３回真空パージし、次いで脱気ジオキサン（６．４６ｍＬ）を添加した。反応液を密封し、１００℃まで３時間加熱し、この時間後、反応液をｒｔまで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、濃縮し、Ｎ−（２−ブロモ−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）アセトアミド（６０５ｍｇ，５０％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５，実測値３７５。
調製例８  −  ６−ブロモ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（ＰｒｅｐＥｘ−８）
【０１５２】
【化２７】
0005934782.tif 000029
工程１：２−ブロモ−４−エチニルピリジン（１ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、４−メトキシベンジルアジド（８９６ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（Ｈ２Ｏ）５（１３７ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５４４ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、水（１３．７ｍＬ）およびｔＢｕＯＨ（１３．７ｍＬ）を添加し、反応液をｒｔで１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）とブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（３０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物画分を濃縮し、２−ブロモ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（１．４６ｇ，７７％）を白色粉末として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４５，実測値３４５。
【０１５３】
工程２：フラスコに、２−ブロモ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（３２９ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチル−６−アミノピリジン（１７８ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．４ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２１ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物にアルゴンを３回真空パージした。脱気した１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃まで３０分間加熱した。この時間後、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。反応液を濾過し、次いで、シリカに乾式負荷し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（３０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を濃縮し、６−ブロモ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（２５５ｍｇ，５９％）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１，実測値４５１。
調製例９  −  （ＲおよびＳ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−９Ａおよび９Ｂ）
【０１５４】
【化２８】
0005934782.tif 000030
オーブン乾燥させ、Ｎ２パージしたフラスコに、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（７．９１ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１８．４ｍＬ）を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。次いで、チアゾール（０．８１３ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．１８ｍＬ）溶液を添加し、反応液を０℃で４５分間攪拌し、次いで−１０℃まで冷却した。次いで、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（１．５ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．１８ｍＬ）溶液を添加し、その後、反応液をｒｔまで４時間にわたって昇温させた。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応液を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、濃縮し、ラセミ体の５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルを黄色油状物として得た。このエナンチオマーをキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＡＹ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ，５ｕＭカラムを用いて、２０％から５０％までのＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２で溶出して分割した。７０ｍＬ／分の流速で、２種類のエナンチオマーが２．３８分と２．７９分において溶出された。
【０１５５】
ＰｒｅｐＥｘ−９Ａ：速く溶出した方のエナンチオマー：５９１ｍｇ（２８％）。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０，実測値２９０。
【０１５６】
ＰｒｅｐＥｘ−９Ｂ：遅く溶出した方のエナンチオマー：５９２ｍｇ（２８％）。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０，実測値２９０。
調製例１０  −  ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−１０）
【０１５７】
【化２９】
0005934782.tif 000031
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ２（１７ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をｒｔで１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０：１から３：１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配溶媒系を使用）、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（２．０ｇ，６１％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１００３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １９１，実測値１９１。
調製例１１  −  １−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−１１）
【０１５８】
【化３０】
0005934782.tif 000032
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（４０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ）を添加し、混合物を２．５ＭＰａのＣＯ下で４８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃを使用）、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル（２．９ｇ，６４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １９１，実測値１９１。
調製例１２  −  ５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−１２Ａ）および９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸メチル（ＰｒｅｐＥｘ−１２Ｂ）
【０１５９】
【化３１】
0005934782.tif 000033
工程１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、ＡｌＣｌ３（１６．６ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２下で滴下し、混合物をｒ．ｔ．で３０分間攪拌し、次いでＢｒ２（３ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を８０℃までさらに５分間加熱した。次いで混合物を、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）と氷（２００ｇ）の混合物に注入し、１０分間攪拌した。次いで混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（６ｇ，粗製）と３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（４ｇ，粗製）を得、これらを次の工程に直接使用した。
【０１６０】
工程２ａ：１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（４ｇ，粗製）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４００ｍｇ）を添加し、混合物を２ＭＰａのＣＯ下で４８時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−カルボン酸メチル（２６０ｍｇ，２．４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１９，実測値２１９。
【０１６１】
工程２ｂ：３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（６ｇ，粗製）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６００ｍｇ）を添加し、混合物を２ＭＰａのＣＯ下で４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸メチル（１．４ｇ，１３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１９，実測値２１９。
調製例１３  −  ５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル（ＰｒｅｐＥｘ−１３）
【０１６２】
【化３２】
0005934782.tif 000034
工程１：（３−カルボキシプロピル（ｐｒｏｐｙ））トリフェニルホスホニウムブロミド（２５ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５３ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１２．４ｇ，１１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２０分間攪拌した。次いで、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（９．３ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）、５−（３−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン酸（４．８ｇ，３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．３（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】
工程２：５−（３−ブロモ−フェニル）−ペント−４−エン酸（４ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）と４０％ＨＢｒのＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１気圧の水素下でｒｔにて１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）、５−（３−ブロモ−フェニル）−ペンタン酸（３．２ｇ，８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ）。
【０１６４】
工程３：５−（３−ブロモ−フェニル）−ペンタン酸（６ｇ，２３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３００ｍＬ）溶液にＰＰＡ（１８ｇ）を添加し、混合物を８時間加熱還流した。混合物をｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）、２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（２．４ｇ，４２．９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３９，実測値２３９。
【０１６５】
工程４：２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（２．５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を２ＭＰａのＣＯ下で４８時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）、５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ，７４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１９，実測値２１９．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９（ｍ，２Ｈ）。
調製例１４  −  １−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（ＰｒｅｐＥｘ−１４）
【０１６６】
【化３３】
0005934782.tif 000035
工程１：フラスコに６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（５．３０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３２９ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８５ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を分割して１時間にわたって添加した。次いで混合物を０℃で３時間攪拌した。反応液を水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から６５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を濃縮し、６−アミノ−５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（７．８ｇ，８７％）を淡黄褐色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯの計算値２４０［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値２４０。
【０１６７】
工程２：６−アミノ−５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（７．８ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍＬ）とテトラフルオロホウ酸（７８ｍＬ，４２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、亜硝酸ナトリウム（４．９３ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。次いで混合物をｒｔまで３０分間にわたって昇温させた。混合物を濾過し、次いで、ヘキサフルオロリン酸（３２．１ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた析出物を濾過によって収集し、１−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−ジアゾニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．２２ｇ、２８％）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ＋の計算値２５１［Ｍ］＋，実測値２５１。
【０１６８】
工程３：１−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−ジアゾニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．０ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０７６ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ，７４２ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔにて一酸化炭素で１時間起泡させ、この時間後、反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧濃縮した。その物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から６５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、減圧濃縮し、１−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２４３ｍｇ，１３％）を橙色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＯ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８３，実測値２８３。
調製例１５  −  （Ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（Ｐｒｅｐ−Ｅｘ．４Ａと４Ｂのラセミ混合物）の択一的な調製
流通反応器
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．３Ｍ）を、圧力計を備えた１／８”ティーと２フィートの１／８”ステンレス鋼チューブ（予備冷却用）にポンプ輸送する（プッシュプル式シリンジポンプ）。このチューブは１／４インチＴ字型ミキサーに接続する。チアゾール（ＴＨＦ中０．５Ｍ）をポンプの１００μＬ容ヘッド（Ｆｌｕｉｄ  Ｍｅｔｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｓｙｏｓｓｅｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＵＳＡ）を用いて、同じＴ字型ミキサーに接続された２フィートの１／８”ステンレス鋼チューブ（予備冷却用）にポンプ輸送する。Ｔ字型ミキサーは、１／４”エルボーと１／４”ステンレス鋼チューブ（６インチ長（３．３ｍＬ容））に接続されたスタティックミキサー１／４−３４（５．３ｍＬ）（Ｋｏｆｌｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｙ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  ＵＳＡ）に接続する。この６インチ長のチューブを別の１／４”Ｔ字型ミキサーに接続し、また、このミキサーは、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルおよびＢＦ３（ＴＨＦ中０．５Ｍ，ＦＭＩポンプでポンプ輸送，１００μＬ容ヘッド）の供給部と、第２のスタティックミキサーＫｏｆｌｏ  １／４−３４（５．３ｍＬ）（１／４”ステンレス鋼の「ループ」（２．５フィート長，１６．８ｍＬ容）が続いている）とに接続する。反応器は３０．７ｍＬの総容積を有し、−４５℃（±５℃，ドライアイス／アセトン）の冷水浴中に配置する。次いで、排出流を、インサイチュクエンチング用のメタノール（ＦＭＩポンプ，１００μＬ容ヘッド）を供給した１／８”Ｔ字型ミキサー（冷水浴外）に接続し、最終的に、ＭＴＢＥと水性リン酸（１．５Ｍ）を入れた抽出器内に収集する。このアセンブリのフロー図を図１に示す。
方法の説明および仕様
使用した方法は、チアゾールアニオンを予備形成し、次いでケトエステル／ＢＦ３でクエンチする段階的プロセスとした。次いで、反応生成物をメタノールでインサイチュにてクエンチした。
−４５℃（±５℃）、τ１＝０．１３分（８秒）、τ２＝０．１７分（１０秒）（τｔｏｔａｌ＝０．３分（１８秒））。
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル−０．５Ｍ／ＴＨＦ，３８．５０ｍＬ／分は
１．１当量のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ
チアゾール−０．５Ｍ  ＴＨＦ，５７．７５ｍＬ／分（１．５当量）
ＢｕＬｉ−２．３Ｍ／Ｈｅｘ，８．７５ｍＬ／分（１．０５当量）
メタノール＝７．８０ｍＬ／分（１０当量）
を含む
【０１６９】
【化３４】
0005934782.tif 000036
反応器を−４５℃（±５℃，ドライアイス／アセトン）の冷水浴中に入れ、４つすべてのポンプを始動させた（上記に表示した流速で）。１分以内に定常状態に達した。操作中、必要に応じて一握りのドライアイスを添加することによって冷水浴の温度を−４５℃±５℃に維持した。排出流をＭＴＢＥ（４Ｌ）と水性リン酸（１．５Ｍ，２．５Ｌ）の攪拌二相混合物中に収集した。ポンプ輸送を２．１時間持続させた（４．９Ｌの５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル溶液，０．５Ｋｇ，２．４５モル）。操作終了時、反応器にＴＨＦとヘキサン（ｎ−ＢｕＬｉ供給口において）を数分間フラッシングした。
【０１７０】
二相混合物の層を分離し、有機層を水（２×４Ｌ）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を減圧濃縮した。溶媒を２−プロパノールに交換し、この期間中に生成物が晶出し、白色スラリーを得た。容量を約．３Ｌ／Ｋｇに調整した（最終容量１．８Ｌの２−プロパノール）。次いで水を１時間にわたってｒｔでゆっくり添加した（４．２Ｌ，最終比率７０／３０の水／２−プロパノール，１０Ｌ／Ｋｇ）。スラリーをさらに１８時間熟成させ、次いで濾過し、１Ｌの７０／３０の水／２−プロパノール中で洗浄した。焼結漏斗での１時間の吸引後、ウェットケークを真空炉内で窒素流下にて＋５０℃で４８時間乾燥させ、６２６ｇの生成物をオフホワイト色固形物として得た。
実施例１  −  （Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，アンモニア塩（１）
【０１７１】
【化３５】
0005934782.tif 000037
乾燥試験管に攪拌バー、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン（１０１．２ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．５２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２９．３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８４ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この試験管を密封し、エバキュエーションし、アルゴンを再充填した。（Ｒ）−５−［５−（６−アミノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を、充分に脱気したジオキサン（１０１１μＬ）にアルゴン下で溶解させ、次いで反応混合物に添加し、これを密封し、１００℃で一晩攪拌した。この試験管をｒｔまで冷却し、水酸化カリウム（水中４０％，５６７μｌ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をそのままで４時間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、障壁濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８カラム，水−アセトニトリル，水酸化アンモニウムモディファイア）、（Ｒ）−５−（５−｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，アンモニア塩（４７．４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，４３％収率）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１，実測値５３１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７２】
【化３６】
0005934782.tif 000038
【０１７３】
【表１】
0005934782.tif 000039
0005934782.tif 000040
0005934782.tif 000041
0005934782.tif 000042
0005934782.tif 000043
実施例２  −  （Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２）
【０１７４】
【化３７】
0005934782.tif 000044
工程１：ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（５．９５ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１．８６２ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の懸濁液を窒素下で１０分間攪拌すると黄色スラリーが形成された。次いで、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１７．３９ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（エナンチオマー２，１２ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８．９０ｇ，１２４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（７．２２ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を３回真空パージし、次いで窒素下で２０時間加熱還流した。反応液をｒｔまで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ中で洗浄した。有機濾液を逐次、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し（４０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルを薄黄色固形物（１８ｇ，８０％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４１，実測値５４１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７５】
工程２：（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１２．８ｇ，２３．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９２ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水性ＬｉＯＨ（８３ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を添加した。この白色懸濁液を４５℃まで４時間加熱し、この期間中に反応液が明黄色になった。反応液をｒｔまで冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、この期間中に生成物が析出した。濾過により、（Ｒ）５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸をオフホワイト色固形物（１１．５ｇ，９２％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３  −  （ｒａｃ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル，トリフルオロ酢酸塩（３）
【０１７６】
【化３８】
0005934782.tif 000045
工程１：３−フルオロ−５−オキソ−６，７，８−トリヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．１０ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．５２ｍＬ）とジクロロメタン（１７．６１ｍＬ）にｒｔで溶解させた。トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ，７．９３ｍＬ，１５．８５ｍｍｏｌ）を、黄色の着色が持続するまでゆっくり添加した。溶媒を真空にてエバポレートし、３−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１．１３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ，９６％収率）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１１ＦＯ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２３，実測値２２３．この物質をさらに精製せずに工程２で使用した。
【０１７７】
工程２：４−メチル−６−（１，３−チアゾル−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（６００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．９ｍＬ）溶液に、アルゴン下で−７８℃にて、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．６８ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物をその温度で３０分間攪拌した。３−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（４９６ｍｇ，２．２３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をｒｔまで２時間にわたって昇温させた。さらに１２時間後、反応液をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，水−アセトニトリル，ＴＦＡモディファイア）により、（ｒａｃ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル，トリフルオロ酢酸塩（３５５．１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，３０％収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９，実測値５５９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４  −  （５Ｒ）−および（５Ｓ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（４，４Ａおよび４Ｂ）
【０１７８】
【化３９】
0005934782.tif 000046
工程１：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル，トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液にアルゴン下で、水酸化カリウム（４０％水溶液，８３４μｌ，５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をｒｔで１６時間攪拌した。水性ＨＣｌ（２．０Ｍ）の添加によってｐＨを５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、（ｒａｃ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１１５．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，７１％収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５，実測値５４５。
【０１７９】
工程２：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を、ＡＤ−Ｈカラムでのキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製し（ＣＯ２−メタノールで溶出）、（５Ｒ）−および（５Ｓ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を２種類の白色固形物として得た。
【０１８０】
異性体４Ａ（第１溶出エナンチオマー）：（３８．１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，３８％収率）ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５，実測値５４５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８１】
異性体４Ｂ：（３８．９ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，３９％収率）ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５，実測値５４５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５  −  （ｒａｃ）−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール，トリフルオロ酢酸塩（５）
【０１８２】
【化４０】
0005934782.tif 000047
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル，トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にアルゴン下でｒｔにて、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２２３μＬ，０．２２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をｒｔで１６時間攪拌した。反応液をメタノール（１．５ｍＬ）とトリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｒｏ）酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈した。この混合物を障壁濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８カラム，水−アセトニトリル，ＴＦＡモディファイア）、（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール，トリフルオロ酢酸塩（６．０ｍｇ，０．００９３１ｍｍｏｌ，１３％収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１，実測値５３１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例６  −  （ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（６）
【０１８３】
【化４１】
0005934782.tif 000048
工程１：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１０．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５２．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０．６４ｍＬ，２６３ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ，７９ｍＬ，１５８ｍｍｏｌ）を、溶液が黄変し、ガスの発生が静まるまで滴下した。次いで反応液を減圧濃縮し、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１０．７２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ，１００％収率）を褐色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５，実測値２０５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
工程２：４−メチル−６−（ｌ，３−チアゾル−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，１．４８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．９ｍＬ）溶液にアルゴン下で−７８℃にて、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，２．２ｍＬ，４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をそのまま３０分間攪拌した。この混合物に、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（３７９ｍｇ，１．８５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、次いで反応液をｒｔまで２時間にわたって昇温させた。さらに１４時間攪拌後、反応液をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、直接濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）により、（ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルを淡褐色固形物（７１８．０ｍｇ，１．３２８ｍｍｏｌ，８９％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４１，実測値５４１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７  −  （ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０１８５】
【化４２】
0005934782.tif 000049
（ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（４０％水溶液，１．３ｍＬ，９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をｒｔで３日間攪拌した。反応液をメタノール（２ｍＬ）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、障壁濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８カラム，水−アセトニトリル，ＴＦＡモディファイア）、（ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩を淡褐色固形物（１３３．８ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，４５％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８  −  （５Ｓ）および（５Ｒ）５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（８および２）の単離
【０１８６】
【化４３】
0005934782.tif 000050
（ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）をＡＤ−Ｈカラムでのキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製し（ＣＯ２−エタノールで溶出）、（５Ｓ）−および（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩を２種類の白色固形物として得た。異性体８（第１溶出エナンチオマー）：（３３．２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，４７％収率）ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８７】
実施例２で調製したものと同じ化合物である異性体（第２溶出エナンチオマー）：（３４．１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，４９％収率）ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．この異性体はＲエナンチオマーであると判定された。
実施例９  −  （ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（９）
【０１８８】
【化４４】
0005934782.tif 000051
（ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２．６ｍｇ，１．１７１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４４．５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７８１μＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４０．９μｌ，０．２３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、障壁濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８カラム，水−アセトニトリル，ＴＦＡモディファイア）、（ｒａｃ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（２７．４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，４３％収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６，実測値５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１０  −  （Ｒ）−５−（５−（６−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１０）
【０１８９】
【化４５】
0005934782.tif 000052
工程１：マイクロ波用バイアルに６−ブロモ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（２４７ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１５８ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（７８ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２４９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（９５μｌ，０．８２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２４．６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液に真空でアルゴンを３回パージし、次いで脱気し、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃まで１６時間加熱した。反応液をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。反応液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（３０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、濃縮し、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（６−（（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１２１ｍｇ，３４％）を白色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６６０，実測値６６０。
【０１９０】
工程２：マイクロ波用バイアルに（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（６−（（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１．５３ｍＬ）を添加し、この溶液を３０℃まで２日間加熱し、この時点で反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムをを使用、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡでモディファイ）で溶出）。生成物含有画分を凍結乾燥させ、（Ｒ）−５−（５−（６−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルのトリフルオロ酢酸塩（７．５ｍｇ，８％）を白色粉末として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０，実測値５４０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１  −  （Ｒ）−５−（５−（６−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１１）
【０１９１】
【化４６】
0005934782.tif 000053
（Ｒ）−５−（５−（６−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（５ｍｇ，７．６５μｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６９５μｌ）とエタノール（６９．５μｌ）を入れたフラスコにＫＯＨ（６．５０μｌ，０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃まで４時間加熱した。ＴＦＡ（５．１９μｌ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）を移動相としてを使用）。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥させ、（Ｒ）−５−（５−（６−（（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（２．５ｍｇ，５１％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６，実測値５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１２  −  Ｒ８および／またはＲ９にブロモ置換基を含む式（Ｉ）の化合物（１３Ａ，１３Ｂおよび１３Ｃ）
【０１９２】
【化４７】
0005934782.tif 000054
（Ｒ）５−ヒドロキシ−５−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にｒｔで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を分割して１０分間にわたって添加した。次いで反応液をｒｔで１６時間攪拌した。生成物の混合物を逆相ｈｐｌｃによって精製し（Ｃ１８カラムを、ＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の移動相とともに使用）、以下の生成物を得た：
１２Ａ：（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−６−（２−（６−カルボキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾル−５−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウムトリフルオロアセテート．ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５，実測値６０５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９３】
１２Ｂ：（Ｒ）−２−（（３−ブロモ−６−（２−（６−カルボキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾル−５−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウムトリフルオロアセテート。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５，実測値６０５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６０（１Ｈ，ｓ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９４】
１２Ｃ：２（Ｒ）−２−（（３，５−ジブロモ−６−（２−（６−カルボキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）チアゾル−５−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウムトリフルオロアセテート．ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０Ｂｒ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６８５，実測値６８５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３  （Ｒ）−５−（５−（４−アセトアミド−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１３Ａおよび１３Ｂ）
【０１９５】
【化４８】
0005934782.tif 000055
マイクロ波用バイアルに６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１５４ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．９４ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ブチル−ジアダマンチルホスフィン（７６ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ２（２４３ｍｇ，１．５９９ｍｍｏｌ）およびピバル酸（９３μｌ，０．８００ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを３回真空パージした。脱気ジオキサン（１．８ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれを密封し、１００℃で１６時間攪拌した。ｒｔまで冷却後、水性水酸化カリウム（５６７μｌ，５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再密封し、ｒｔで４時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、濃縮した。
【０１９６】
１３Ａ：（Ｒ）−５−（５−（４−アセトアミド−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（６８ｍｇ，２０％），白色固形物。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７０，実測値５７０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９７】
１３Ｂ：（Ｒ）−５−（５−（４−アミノ−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ，３３％），淡黄色固形物。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８，実測値５２８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１）、６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１４  −  （ＲおよびＳ）５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（１４Ａおよび１４Ｂ）
【０１９８】
【化４９】
0005934782.tif 000056
マイクロ波用バイアルに（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチル（０．０７５ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０９５ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）（実施例９のもの）、ＣｓＦ（０．１１８ｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１２ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、カタクキシウム（ｃａｔａｃｘｉｕｍ）Ａ（０．０３７ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．０４５ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）および脱気ジオキサン（１．２９ｍＬ）を添加した。混合物にＮ２を５分間パージし、次いで１００℃まで１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から１００％までのＥｔＯＡｃを含むＤＣＭの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、（ＲまたはＳ）５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルを黄色固形物として得た。９２ｍｇ，６６％．他方のエナンチオマーも同じ様式で、５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルの反対のエナンチオマーから調製した。
【０１９９】
１４Ａ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４１，実測値５４１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．５，３Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝２９．６，１６．７，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２００】
１４Ｂ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４１，実測値５４１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．８，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈａ，３Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１７．２，８．４、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０１】
【化５０】
0005934782.tif 000057
１４Ａおよび１４Ｂに対する加水分解反応を、実施例７に記載のものと同様の方法を用いて行い、カルボン酸１４Ｃと１４Ｄを得た。
【０２０２】
１４Ｃ／Ｄ（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。
実施例１５  −  （ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−３−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１５Ａおよび１５Ｂ）
【０２０３】
【化５１】
0005934782.tif 000058
工程１：４−メチル−６−（チアゾル−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３８０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＬＤＡ（２．５ｍｍｏｌ，新たに調製）を添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、反応液をｒｔまで４時間にわたって昇温させ、次いでｒｔでさらに１５時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体の３−ヒドロキシ−３−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチルを得、これをキラルＳＦＣによって分割し（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ内径，５ｕｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）を含むＣＯ２（５％から４０％まで）；流速：２．３５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）、各エナンチオマーを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。
【０２０４】
工程２：（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−３−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（速く溶出した方または遅く溶出した方のエナンチオマー，１０５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２ｍＬ，０．３Ｍ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。有機溶媒を減圧除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで６に調整し、これにより白色析出物の形成がもたらされた。析出物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−３−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（質量収量，パーセント）を白色粉末として得た。
【０２０５】
１５Ａ（第１溶出エナンチオマーから加水分解）：得られた白色粉末を分取用ＴＬＣによってさらに精製した（１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、減圧濃縮し、（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−３−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸の酢酸塩（２２ｍｇ，収率２１％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３，実測値５１３．１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
１５Ｂ（第２溶出エナンチオマーから加水分解）：（遊離塩基）（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ−３−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（８６ｍｇ，収率８４％）ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３，実測値５１３．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
下記の化合物を同様の様式で、上記の構成ブロックを用いて調製した：
【０２０８】
【化５２】
0005934782.tif 000059
【０２０９】
【表２】
0005934782.tif 000060
0005934782.tif 000061
実施例１６  −  （ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１６Ａおよび１６Ｂ）
【０２１０】
【化５３】
0005934782.tif 000062
工程１：４−メチル−６−（チアゾル−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．７ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（２Ｍ，６．６９ｍＬ，１３．３８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。別の乾燥フラスコ内で、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（１．０６ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでこの溶液を反応混合物に添加し、次いでこれをｒｔまで３時間にわたって昇温させ、次いでｒｔでさらに１３時間攪拌した。２ｍＬ  ＭｅＯＨの添加によって反応液をクエンチし、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに直接負荷し、０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を用いて精製した。生成物含有画分をエバポレートし、１−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル１６Ｃ（９１２ｍｇ，３９％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。
【０２１１】
工程２：１−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（９００ｍｇ，１．７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．６ｍＬ）溶液に、水性水酸化カリウム（１．８２ｍＬ，１７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈し、有機溶媒を減圧除去した。１Ｍ  ＨＣｌの添加によってｐＨを約３に調整し、この期間中に生成物が析出した。析出物を濾過によって収集し、ラセミ体の１−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（７４９ｍｇ，８５％）を白色固形物として得た。このラセミ混合物をキラルＳＦＣによって分割した（Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＩＡ−Ｈ  ３．０×２５ｃｍ，５ｕＭ容カラムおよび５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２の溶媒系を使用，７０ｍＬ／分で泳動）。この条件下で、２種類のエナンチオマーが５．５分と１０．５分において溶出された。
【０２１２】
１６Ａ：速く溶出した方のエナンチオマー：（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１８５ｍｇ，２５％），黄色固形物。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３，実測値５１３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１３】
１６Ｂ：遅く溶出した方のエナンチオマー：（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１８５ｍｇ，２５％），黄色固形物。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３，実測値５１３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０，ＩＨ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７  −  １−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１７）
【０２１４】
【化５４】
0005934782.tif 000063
工程１：オーブン乾燥させたフラスコに４−メチル−６−（チアゾル−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７．１ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（１．３４ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、オーブン乾燥させた別のフラスコ内で、１−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（３１６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を反応混合物に添加し、次いでこれをｒｔまで３時間にわたって昇温させた。次いで反応液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル１７Ａ（２１０ｍｇ，３８％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１９，実測値６１９。
【０２１５】
工程２：１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に、水性水酸化カリウム（１７２μｌ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間攪拌し、この時間後に反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の混合物を使用）。生成物含有画分をｐＨ４のバッファー（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ））で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２５ｍｇ，５２％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５，実測値６０５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８  −  １−シアノ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（１８）
【０２１６】
【化５５】
0005934782.tif 000064
マイクロ波用バイアルに、塩化アリルパラジウム（１．４８ｍｇ，４．０４μｍｏｌ）およびｘ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）（６．７３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（８０７μＬ）を仕込んだ。容器にアルゴンを３回真空パージし、次いで６５℃に加熱し、３０分間攪拌した。次いで、１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（ＩＩ）（１２．３２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。容器にアルゴンを３回真空パージし、次いで１００℃まで１６時間加熱した。反応液をｒｔまで冷却し、次いで、水性水酸化リチウム（４０４μｌ，０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１６時間攪拌し、この時間後にＴＦＡをｐＨが約４になるまで添加し、混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）とＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を濃縮し、１−シアノ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（２９ｍｇ，５４％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２，実測値５５２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝６．３、２Ｈ）．ｐｐｍ。
実施例１９  −  ５−ヒドロキシ−１−メトキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１９）
【０２１７】
【化５６】
0005934782.tif 000065
マイクロ波用バイアルに１−ブロモ−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３３ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３９ｍｇ，８．０７μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．８３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器にアルゴンを３回真空パージし、次いで脱気ジオキサン（８０７μｌ）を反応混合物に添加し、これを密封し、１００℃で一晩加熱した。次いで反応液をｒｔまで冷却し、水性水酸化リチウム（４０４μｌ，０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで５時間攪拌した。反応液をＴＦＡで酸性化し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）とＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムを、溶媒系としてＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）とともに使用）。生成物含有画分を濃縮し、５−ヒドロキシ−１−メトキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（５４ｍｇ，２２％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５７，実測値５５７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２０  −  ５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（２０Ｂ）
【０２１８】
【化５７】
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マイクロ波用バイアルに６−ブロモ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール２０Ａ（６５０ｍｇ，１．１５８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１５０ｍｇ，１．２７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにアルゴンを３回真空パージし、次いで脱気し、ＤＭＦ（２３１６μｌ）を添加し、反応液を１００℃で１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、反応液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）。生成物含有画分をエバポレーションし、５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル２０Ｂ（５３３ｍｇ，９１％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２１  −  １−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２１）
【０２１９】
【化５８】
0005934782.tif 000067
マイクロ波用バイアルに５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２．０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（１１１ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２４６３μｌ）を添加した。このチューブを密封し、１２５℃まで１６時間加熱した。反応液をｒｔまで冷却し、濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムをＭｅＣＮとＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡでモディファイ）を含む溶媒系とともに使用）。生成物含有画分を凍結乾燥させ、１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３５ｍｇ，１３％）を白色粉末として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ８ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１  ，実測値５５１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．３，２Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２２  −  （Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２２）
【０２２０】
【化５９】
0005934782.tif 000068
（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）とメタンスルホンアミド（４．３４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の懸濁液にｒｔで、ＨＡＴＵ（２８．９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、続いてヒューニッヒ塩基（０．０４０ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１６時間混合物を攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥させ、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２２．４ｍｇ，８２％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４，実測値６０４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２１】
下記の化合物を同様の方法論を用いて合成した。
【０２２２】
【化６０】
0005934782.tif 000069
【０２２３】
【表３】
0005934782.tif 000070
実施例２３  −  （Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ホスホン酸ジエチル（２３）
【０２２４】
【化６１】
0005934782.tif 000071
マイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０５８ｍｇ，１．７８１μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、亜リン酸ジエチル（４．６０μｌ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．４５μｌ，０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、マイクロ波放射下で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥させ、（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ホスホン酸ジエチルのトリフルオロ酢酸塩（２１．６ｍｇ，８３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＰＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１９，実測値６１９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．７，６Ｈ）。
実施例２４  −  （Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ホスホン酸（２４）
【０２２５】
【化６２】
0005934782.tif 000072
（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ホスホン酸ジエチルのトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水性ＮａＯＨ（０．０３１ｍＬ，０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃まで加熱し、その温度で１時間攪拌した。次いで有機溶媒を減圧除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（３１ｕｌ）で酸性化し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥させ、（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ホスホン酸のトリフルオロ酢酸塩（６．５ｍｇ，３１％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＰＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３，実測値５６３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．０，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．８，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ）
実施例２５  （Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（２５）
【０２２６】
【化６３】
0005934782.tif 000073
工程１：マイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２７．１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．３６ｍｇ，５．３４μｍｏｌ）ならびに酢酸カリウム（１５．７３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、９０℃まで１６時間加熱した。ｒｔまで冷却後、混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。この物質をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２２７】
工程２：この粗製物質にＥｔＯＨ（２ｍＬ）と２Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、次いで残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にし、次いで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過した。次いで混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥させ、（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸のトリフルオロ酢酸塩（１．４ｍｇ，４．４％）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２２ＢＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２４−１０．１７（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６  ５−フルオロ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２６Ａ）
【０２２８】
【化６４】
0005934782.tif 000074
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）溶液にデオキソフルオル（１０７μｌ，０．５７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を密封し、ｒｔで２時間攪拌した。反応液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）、５−フルオロ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１６６ｍｇ，６６％）を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４３，実測値５４３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２９】
【化６５】
0005934782.tif 000075
２６の加水分解を、実施例７に記載のものと同様の方法を用いて行った。
２６Ｂ：５−フルオロ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸．ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］５２９，実測値５２９。
実施例２７  ５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２７）
【０２３０】
【化６６】
0005934782.tif 000076
工程１：（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６．１ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物にｒｔでＴＦＡ（０．０１６ｍＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をｒｔで１６時間攪拌し、この時間後に反応液を４０℃まで５日間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製５−アジド−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルを褐色油状物として得、これをそのまま以下の変換に使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６６，実測値５６６。
【０２３１】
工程２：粗製５−アジド−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の溶液にｒｔで、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１３３ｍＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＣＮ：ＤＭＳＯ（１：１）に再溶解させ、濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８カラムをＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の移動相とともに使用）。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させ、５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルのトリフルオロ酢酸塩を白色固形物（３０ｍｇ，６３％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０，実測値５４０。
【０２３２】
工程３：５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で４５分間攪拌した。次いで有機溶媒を減圧除去し、残渣を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）で中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーによって精製した（Ｃ１８カラムをＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の移動相とともに使用）。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させ、５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を白色固形物（８．９ｍｇ，２５％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６，実測値５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
２７のエナンチオマーを、以下に記載のようにして調製した。
【０２３４】
【化６７】
0005934782.tif 000077
工程１：ラセミ体の５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィーによって分割した（Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＡＳ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ，５ｍｍカラムを使用，２５から７５％までのＭｅＯＨ（０．２５％Ｅｔ２ＮＭｅでモディファイ）を含むＣＯ２の移動相を使用）。この条件下で、５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルの２種類のエナンチオマーが６．０６分と７．９３分において溶出された。生成物含有画分を収集し、減圧濃縮した。
【０２３５】
速く溶出した方のエナンチオマー：９２ｍｇ，オフホワイト色固形物．ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０，実測値５４０。
【０２３６】
遅く溶出した方のエナンチオマー：１４６ｍｇ，オフホワイト色固形物．ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０，実測値５４０。
【０２３７】
工程２：（ＲまたはＳ）−５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（速く溶出した方のエナンチオマー）（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱し、その温度で１時間攪拌し、この時点で有機溶媒を減圧除去した。ＨＣｌ（１Ｍ，１ｍＬ）の添加によって残渣を酸性化し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の溶媒系を使用）。生成物含有画分を凍結乾燥させ、（ＲまたはＳ）−５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を黄色固形物として得た  ２７Ａ。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６，実測値５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
２７Ｂ：同様の手順を用いてエナンチオマーを作製し、（ＲまたはＳ）−５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６，実測値５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８  （Ｒａｃ）−５−アセトアミド−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（２８）
【０２３９】
【化６８】
0005934782.tif 000078
５−アミノ−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ）の溶液に無水酢酸（１．１ｍＬ，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１時間攪拌し、この時間後に溶媒を減圧除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）でｒｔにて１０分間処理し、この時間後に有機溶媒を減圧除去した。得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８カラムおよびＭｅＣＮと水（０．１％ＴＦＡでモディファイ）の混合物を使用）。生成物含有画分を凍結乾燥させ、５−アセトアミド−５−（５−（４−メチル−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（３．７ｍｇ，６９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６８，実測値５６８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２９  −  （ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２９Ａおよび２９Ｂ）
【０２４０】
【化６９】
0005934782.tif 000079
工程１：チアゾール（１４．６ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体の溶液（１４２ｍＬ，ＴＨＦ中１．３Ｍ，１８５ｍｍｏｌ）に、温度を０〜５℃に維持しながらゆっくり添加した。得られたスラリーを１時間攪拌し、次いで−２０℃まで冷却した。温度を０〜５℃に維持しながらメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２７．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、溶液を２時間攪拌した。得られたスラリーをメタノール（７．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）と酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を添加した後、２Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた水層を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた物質をシリカゲルで精製し、５−ヒドロキシ−５−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（３８．３ｇ，５７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０，実測値２９０。
【０２４１】
工程２：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１４３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１０分間攪拌し、この期間中に黄色スラリーが生成した。次いで、６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（４１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−５−（チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２８９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（４５６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１５３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物にＮ２を真空パージし、次いでＮ２下で２０時間加熱還流した。ｒｔまで冷却後、反応液をセライト（登録商標）に通して濾過し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用）、ラセミ体の５−ヒドロキシ−５−（５−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ，合計５２％）を得、これを超臨界流体クロマトグラフィーによって分割し（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０＊４．６ｍｍ内径，５ｕｍカラムおよび５から４０％までのＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）を含むＣＯ２の移動相を、波長２２０ｎｍで流速３ｍＬ／分にて使用）、２種類のエナンチオマーを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３，実測値５０３。
【０２４２】
工程３：（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（工程２の速い方または遅い方のエナンチオマー，１０１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウムの溶液（２ｍＬ，０．３Ｍ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。メタノールを減圧除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで６に調整し、この期間中に析出物が生じた。この白色析出物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシ−５−（５−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を得た。
【０２４３】
２９Ａ（速く移動した方のエナンチオマー）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９，実測値４８９．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＤＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
２９Ｂ（遅く移動した方のエナンチオマー）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４０４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９，実測値４８９．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４，（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
また、下記のエナンチオマーペアも、実施例２９において上記のものと同様の方法を用いて調製した。
【０２４６】
【化７０】
0005934782.tif 000080
【０２４７】
【表４】
0005934782.tif 000081
生物学的アッセイ
組換えヒトＳｙｋ酵素の均質系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
組換えＧＳＴ−ｈＳｙｋ融合タンパク質を使用し、化合物がヒトＳｙｋ活性を阻害する効力を測定した。組換えヒトＧＳＴ−Ｓｙｋ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃０８−１７６）（５ｐＭ終濃度）を種々の濃度の阻害薬（ＤＭＳＯ中で希釈（０．１％終濃度））とともに、ｒｔで１０分間、１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），０．０１％ｔｗｅｅｎ  ２０，２ｍＭ  ＤＴＴ中で３８４ウェルプレート形式にてインキュベートした。反応を開始させるため、Ｓｙｋのリン酸化部位を含むビオチン化基質ペプチド（２５０ｎＭ終濃度）をマグネシウム（５ｍＭ終濃度）およびＡＴＰ（２５μＭ終濃度）とともに添加した。反応液の最終容量は１０μＬとした。該ペプチドのリン酸化をｒｔで４５分間進行させた。反応液をクエンチしてリン酸化生成物を検出するため、２ｎＭのユーロピウム−抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０１６１）と７０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＃ＣＲ１３０−１００）を１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，４０ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１％ｔｗｅｅｎ  ２０中に一緒に添加した。クエンチ溶液の最終容量は１０μＬとした。得られたＨＴＲＦシグナルを３０分間後にＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）リーダーで、時間分解蛍光プロトコルを用いて測定した。１０用量滴定（１０μＭ〜０．５０８ｎＭ）および４パラメータロジスティック曲線フィッティングに従い、アッセイデータ解析装置を用いてＩＣ５０を求めた。最低試験濃度より下のＩＣ５０値を有する化合物は、そのＩＣ５０値を「＜０．５０」と表示している。
【０２４８】
【表５】
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本発明を上記に示した具体的な実施形態に関して説明したが、多くのその択一例、修正例および他の改変例が当業者に明らかであろう。かかる択一例、修正例および改変例はすべて、本発明の精神および範囲に含まれることを意図する。
【図１】
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