(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
潰瘍ならびに外傷の治療用の局所投与に適する剤形に製剤化されている組成物であり、
該組成物は、
ａ）セイヨウスノキ抽出物に由来する、アントシアノシドの重亜硫酸付加物：
ｂ）エキナセア  アングスティフォリア、または、ムラサキバレンギクの脂溶性抽出物；ならびに、
場合により、
ｃ）ビスナジンおよび／またはエスクロシド
を含み、
前記ａ）セイヨウスノキ抽出物に由来する、アントシアノシドの重亜硫酸付加物は、
該組成物中において、セイヨウスノキ抽出物に由来する、純粋なアントシアノシドから、系内で形成される、重亜硫酸付加物である； あるいは、
該組成物中において、セイヨウスノキ抽出物中に含まれる、アントシアノシドから、系内で形成される、重亜硫酸付加物である
ことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
セイヨウスノキ抽出物に由来する、アントシアノシドの含有率３６±５％を有する、セイヨウスノキ抽出物を０．０５〜２％、ならびに、前記セイヨウスノキ抽出物の質量の約半分の質量の重亜硫酸塩；
０．０１〜１％のエキナセア  アングスティフォリア、または、ムラサキバレンギクの脂溶性抽出物；ならびに、
場合によって、
０，１〜１％のビスナジンおよび／またはエスクロシド
を含有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セイヨウスノキ抽出物に由来する、アントシアノシドの含有率３６±５％を有する、セイヨウスノキ抽出物を０．５〜１％、ならびに、前記セイヨウスノキ抽出物の質量の約半分の質量の重亜硫酸塩；
０．０５〜０．３％のエキナセア  アングスティフォリア、または、ムラサキバレンギクの脂溶性抽出物；ならびに、
場合によって、
０，１〜１％のビスナジンおよび／またはエスクロシド
を含有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記腫瘍ならびに外傷の治療用の局所投与に適する剤形は、水性ゲル、水／オイル  エマルジョン、閉塞性製剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
放射線療法により誘発される放射線皮膚炎、または、潰瘍性痔核の治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
放射線性皮膚炎、または、下肢の静脈うっ血に起因する潰瘍の治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
糖尿病性潰瘍、静脈うっ血に起因する手足の潰瘍、放射線に起因する潰瘍、あるいは、床ずれの治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
潰瘍ならびに外傷の治療用の局所投与用組成物の調製における、セイヨウスノキ抽出物に由来する、アントシアノシドの重亜硫酸付加物の使用であって、
前記セイヨウスノキ抽出物に由来する、アントシアノシドの重亜硫酸付加物は、
該組成物中において、セイヨウスノキ抽出物に由来する、純粋なアントシアノシドから、系内で形成される、重亜硫酸付加物である； あるいは、
該組成物中において、セイヨウスノキ抽出物中に含まれる、アントシアノシドから、系内で形成される、重亜硫酸付加物である
ことを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、潰瘍ならびに外傷の治療における局所薬剤（ｔｏｐｉｃａｌ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）として使用するための、純粋なアントシアノシドの重亜硫酸付加物、または、それらを含む抽出物に関する。
【０００２】
本発明はまた、抗炎症薬／鎮痛剤と併用して、細胞増殖誘発剤として、前記重亜硫酸付加物を含有する組成物に関する。本発明にかかる組成物は、放射線性皮膚炎、やけど、糖尿病性潰瘍、手足の静脈閉塞に起因する潰瘍、床ずれ等の種々の原因の末梢性潰瘍、ならびに、それらに関連する皮膚感染の治療に有用である。
【０００３】
より具体的には、本発明は、純粋なアントシアノシドの重亜硫酸付加物、または、それらを含む抽出物、および、エキナセア種の抽出物を含有する組成物に関する。該組成物はまた、場合により、天然または合成された血管作動剤（ｖａｓｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）等の、他の活性成分を含有することができる。
【背景技術】
【０００４】
技術的背景
末梢性潰瘍は、幾つかの症状を共通に有するものの、外傷性要因あるいは代謝性要因のものか、例えば、糖尿病性潰瘍、あるいは、手足の静脈閉塞に起因する潰瘍、床ずれ、ならびにそれらに関連する皮膚感染であるかによって、異なる病因を有している。幾つかは、末梢性の微小循環ならびに血液循環に関係しており、そして、掻痒の結果の引掻き、または偶発的な要因に起因して結果として浮腫を伴う中位および細い動脈の閉塞を引き起こすとともに、結果として生じる細菌性、および／または真菌性感染により治癒するには遅い病変に至る、動脈硬化と主に結びついている。
【０００５】
放射線、あるいは、熱的または機械的損傷に起因する潰瘍、および床ずれ等の他の潰瘍は、明確な原因を有している。
【０００６】
慢性的な静脈の機能不全に付随する潰瘍は、異なる、相乗的な作用を有する物質の組み合わせを用いた長期間の治療を必要とする。糖尿病性潰瘍は、前者と同様の原因を有しており、末梢性の痛みと紫斑を伴っている。外傷に起因する潰瘍は、強力な鎮痛成分を含む。
【０００７】
個々では外傷を治癒することはできないが、血管作動剤（ｖａｓｏｋｉｎｅｔｉｃ）と血管保護剤（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）は、一般に特には、床ずれの場合において外傷の治癒を改善する。従って、薬理学的治療には、外傷治癒性および血管作動性作用を、鎮痛性および消毒性／抗細菌性作用と組み合わせる必要性が感じられる。
【０００８】
動脈の微小循環活性の保持と、リンパ液排液手段による潰瘍領域からのタンパク質漏出の除去は、組織の上皮再形成をさらに促進する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の説明
純粋な形態のアントシアノシドの重亜硫酸付加物、または、それらを含む抽出物は、元のアントシアノシドよりも優れた生物学的活性を有することを見出した。
【００１０】
また、エキナセア種の脂溶性抽出物と、前記アントシアノシドの重亜硫酸付加物の組み合わせは驚くべきことに、タンパク質の漏出とフィブリン産生の即時の低減による周囲の浮腫の低減と上皮再形成を伴う、速やかな外傷の治癒を誘発し、ただれの除去と、肉芽組織の速やかな増殖を可能とすることも見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
従って、本発明は、活性成分として、
ａ）純粋な形態のアントシアノシドの重亜硫酸付加物または、それらを含む抽出物：
ｂ）エキナセア種（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ）の脂溶性抽出物；ならびに、
場合によって、
ｃ）血管作動作用を有する物質、
を含む組成物に関する。
【００１２】
本発明にかかる組成物は、放射線性皮膚炎、やけど、痔核、閉塞性または糖尿病性潰瘍、床ずれ等の、種々の原因の末梢性潰瘍、ならびに、それに付随した皮膚感染の治療に有用である。
【００１３】
アントシアニン主鎖を有する物質は、線維芽細胞の増殖に対するインビトロ活性、結合組織の基質に対する抗プロテアーゼ活性、ならびに、静脈およびリンパ管レベルにおける血管作動活性を有していることがよく知られている。しかしながら、これらの化合物は、潰瘍部および基部組織の望ましくない、容認できない汚染を引き起こすため、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）塗布には適していない。二酸化イオウ、ならびに、重亜硫酸塩は、オキソニウム型塩基に作用して、下記の付加物を形成する無色の化合物を与えることが知られている。
【００１４】
【化１】
0006026540.tif 000002
【００１５】
式中、Ｒは、水素またはメチル基である。
【００１６】
医薬製剤における、前記付加物の使用は、それらのかなりの抗細菌活性ならびに抗真菌活性を明らかにし、それは、抗菌性安定化剤の排除を可能とする。重亜硫酸付加物はアントシアニン化合物と平衡しているが、しかし、それと接触する組織を汚染することはない。
【００１７】
本発明においては、前記付加物は製剤の際、アントシアニン／アントシアノシドを、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩と混合することで、直接形成することができる。付加物は、単離された形態、あるいは、それを含有する抽出物の形態で存在してもよい。抽出物の形態で存在する場合には、以下のものが好ましく使用できる：ツツジ科植物の抽出物、好ましくは、セイヨウスノキ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、アクシバ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｅｒｙｔｈｒｏｃａｒｐｏｎ）、オオミノツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）、ヒメツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｃａｒｐｕｍ）、ならびにツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｏｘｙｃｏｃｃｏｓ）等のスノキ属の種からの抽出物；ユキノシタ科植物の抽出物、好ましくは、クロフサスグリ（Ｒｉｂｅｓ  ｎｉｇｒｕｍ）；ブドウ科植物の抽出物、好ましくは、ビニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）；スイカズラ科植物の抽出物、好ましくは、セイヨウニワトコ（Ｓａｍｂｕｃｕｓ  ｎｉｇｒａ）；ならびに、ホルトノキ科植物の抽出物、好ましくは、チリワインベリー（Ａｒｉｓｔｏｔｅｌｉａ  ｃｈｉｌｅｎｓｉｓ）。
【００１８】
セイヨウスノキ、ビニフェラ、クロフサスグリ、あるいは、セイヨウニワトコの熟した果実の抽出物が好ましい。
【００１９】
用語アントシアノシドは、厳密にその名称を付されている、アントシアノシドと、それらのアグリコン（アントシアニジン）の双方を包含している。
【００２０】
好ましい形態では、アントシアノシドは、ビルベリー（セイヨウスノキ）抽出物に由来することが好ましい。ビルベリー抽出物は、顕著な外傷の治癒活性を有しており、その結果、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に使用されており；ならびに、特に、局所レベルにおいて（ａｔ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｌｅｖｅｌ）、毛細血管の透過性および脆弱性に対する活性により、顕著な抗炎症活性を有していることが知られている。ビルベリーのアントシアノシドは、また、静菌活性ならびに抗ウイルス活性も持っている。
【００２１】
アントシアノシドを含有する、ビルベリー抽出物の調製は、知られている。
【００２２】
エキナセアの脂溶性抽出物は鎮痛活性、抗ウイルス性ならびに抗炎症性活性を発揮し、外傷の治癒において全体的な改善をもたらし；また、静脈のうっ血に起因するただれの形成をしばしば伴う症状である掻痒の全ての形態に著しい効果を有しており；そして、ただれの治療、中でも、予防に有用である。イソブチルアミド成分による鎮痛効果は、カンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２との相互作用と、バニロイドの活性化とも、関連している。
【００２３】
本発明の好ましい形態においては、エキナセア種の脂溶性抽出物は、エキナセア  アングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、または、ムラサキバレンギク（ｐｕｒｐｕｒｅａ）の脂溶性抽出物である。
【００２４】
活性成分の含有率は、カテキン  ポリフェノールまたはアントシアノシド、あるいは、それらを含有する抽出物については、０．０５〜２％、エキナセア種の脂溶性抽出物については、０．０１〜１％の範囲とすることができる。
【００２５】
ビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎｅ）またはエスクロシド（ｅｓｃｕｌｏｓｉｄｅ）から選択される血管作動剤が、床ずれの治療のために添加されることが好ましい。
【００２６】
本発明にかかる組成物は、好ましくは、活性成分を下記の含有率範囲で含有できる：
ａ）アントシアノシドの重亜硫酸付加物または、それらを含む抽出物：０．０５〜２％、好ましくは、０．５％〜１％；
ｂ）０．０１〜１％、好ましくは、０．０５〜０．３％のエキナセア種の脂溶性抽出物；ならびに、場合により、
ｃ）０．２〜１％のビスナジンまたはエスクロシド、好ましくは、０．５％の含有率のビスナジン。
【００２７】
重亜硫酸付加物は、アントシアニンまたはそれを含有する抽出物に対して、アントシアノシド、または、３６±５％のアントシアノシド含有量を有する、アントシアニン抽出物の重量の約半分の量で、重亜硫酸塩を加えることで形成される。
【００２８】
本発明にかかる組成物は、例えば、水／オイル  エマルジョン、無菌の撒布剤、または、閉塞性製剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として、局所的に塗布することができる。好ましい形態では、閉塞性製剤は、塗布する際に水分を加えるように設計された固形状であり、ゲル化多糖類として、アルギン酸を含有できる。
【００２９】
製剤において使用される、好ましい付形剤は、外傷の治癒を誘発する保護膜の形成を助ける、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、あるいはアルギン酸等の、多糖類である。
【００３０】
製剤は、外傷に塗布され、製剤が吸収される。特に、感染を受けた外傷は、粘着性膏剤で被覆しなければならない。機械的損傷に対して、外傷や潰瘍を保護することに留意して、1日、1〜３回、治療を繰り返す。
【００３１】
本発明にかかる組成物は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA,に記載される、周知の従来手法に従って、好適な付形剤を用いて、調製することができる。
【００３２】
下記の実施例は、本発明を詳細に説明する。
【００３３】
例１：水性ゲル
【００３４】
【表１】
0006026540.tif 000003
【００３５】
例２：クリーム（Ｏ／Ｗエマルジョン）
【００３６】
【表２】
0006026540.tif 000004
【００３７】
例３：下肢の静脈うっ血に起因する潰瘍に対する効果
下肢の静脈うっ血に起因する潰瘍を患っているが、その他の血管障害を併発していない、５０名の患者（各群１０名）が、研究に含まれていた。
【００３８】
一日当たり二度、２ｃｍの量（１ｇに相当）を病変部位に塗布して、例１に記載の製剤により、患者を治療した。外的原因物質および／または機械的外傷に対して病変部位を保護するとともに、ゲルが脱落しないことを確実にするため、治療した病変部位を包帯で覆った。病変部位を２１日間経過観察し、二つの径を測定することで上皮再形成を評価した。
【００３９】
結果は、測定された、二つの径の平均によって示される。
【００４０】
結果を、以下の表に示す。
【００４１】
【表３】
0006026540.tif 000005
【００４２】
放射線性皮膚炎の治療において、放射線に起因する損傷の回復時間をそのまま評価する：放射線性皮膚炎のうち、最も頻度の高い種類は、頭部、頚部、胸部、子宮、前立腺の腫瘍の治療時に生じるものである。前述する事例では、放射線治療は、広範囲に亘る潰瘍を引き起こすため、速やかな上皮再形成が不可能な場合、治療サイクルを中断しなければならない。
【００４３】
例えば、唾液線の腫瘍の場合、顔−頸部の露出領域における初期病変の完全な快癒は、４８時間以内に起こっており、通常の腫瘍学的実務における、少なくとも１週間に匹敵している。
【００４４】
また、本発明に係る製剤は、放射線療法により誘発される直腸炎の再発時間を、従来の治療が施された患者、ならびに、治療されていない対照と比較して、５００％も低減することが、驚くことに見出された。