(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における糖尿病の進行、発症、又は処置の効力を決定するための方法であって、
前記の患者から得られた生物学的液体サンプルにおいてペプチドのレベルを決定すること；
ここで、前記のペプチドは、：
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含み、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
；及び
レベルを、糖尿病の進行、発症、又は処置の効力と相関させること
を含む、方法。
【請求項２】
ペプチドのレベルがイムノアッセイを使用して決定される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
糖尿病がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、又は妊娠糖尿病である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は以下にも関連する：
（１）米国出願第１０／５７２，８８２号、２００４年９月１６日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ０４／１０３８３の国内段階移行である；
（２）米国出願第１０／５７２，８８３号、２００４年９月１６日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ０４／１０３８４の国内段階移行である；
（３）２００５年１２月７日に出願された米国出願第６０／７４８，３０５号；
（４）２００６年１２月４日に出願されたＷＯ  ２００７／１２０，３１１；
（５）２００７年１１月３０日に出願された米国出願第６０／９９１，３２８号；及び
（６）２００８年７月９日に出願された米国出願第１２／１６９，９８３号；
それらの完全な開示が、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の属する技術分野
本発明は、一般的に、アディポネクチン受容体フラグメントに関連する。特に、本発明は、アディポネクチン受容体フラグメントの単量体又は二量体形態、アディポネクチン受容体フラグメントの単量体又は二量体形態を診断的又は治療的に使用する方法、及びアディポネクチン受容体フラグメントの単量体又は二量体形態を含む組成物、投与形態、及びキットに関連する。
発明の背景
【０００３】
アディポネクチン受容体１（ＡＤＩＰＯＲ１）は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。例えば、ＷＯ０１／０１２６６２及びＷＯ０１／０９０３０４を参照のこと。多くの医学的に有意な生物学的プロセスが、Ｇタンパク質を含むシグナル伝達経路により媒介される［Lefkowitz, Nature 351, 353-354 (1991)］。特定の細胞外メッセンジャー（ＥＣＭ）又はＣ末端フラグメント（ＣＴＦ）（ＡＤＩＰＯＲ１（Ｒ１  ＣＴＦ）及びＡＤＩＰＯＲ２（Ｒ２  ＣＴＦ）のＣ末端からのペプチドフラグメントである）が、ヒト血液において診断値を有する。それらの有用性は、質量測定ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ免疫親和性方法を用いたポリクローナル抗体を使用して確認された。それらの発明は、関連出願ＷＯ２００７／１２０，３１１の対象であり、それは参照により本明細書に組み入れられる。その研究において、Ｒ１  ＣＴＦの特定の３２のアミノ酸の長いペプチド配列が同定され、それは検査された全ての糖尿病患者で完全に欠如していた。より短いペプチド配列が、しかし、健康な及び糖尿病の患者の両方における血液中でも見い出された。より短いペプチド配列のレベルは、一般的に、疾患状態に伴って増加した。
【０００４】
単量体ＥＣＭ３２（配列番号１）（Ｒ１  ＣＴＦ３２）（２つの別々のモノクローナル抗体により確認された３４７３Daのフラグメント）が、患者に投与された場合にインスリン増感剤として作用することも以前に発見された。その発明は、２００８年７月９日に出願された同時係属出願米国第１２／１６９，９８３号の対象である。そのようなものとして、ＡＤＩＰＯＲ１のこのＣ末端フラグメントは、それを必要とする患者（しかし、限定はされないが、糖尿病、異常な脂肪細胞活性、及びインスリン抵抗性に苦しむ患者を含む）においてインスリン分泌を増加するための有用な治療用薬剤でありうる。
【０００５】
現在、ＥＣＭ３２の二量体形態及びＥＣＭ２５の二量体形態が生物学的に活性であることが発見されている。ＥＣＭ３２のヘテロ二量体形態、又はＲ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２（ジスルフィド結合を介して配列番号２に連結された配列番号１）が、ＥＣＭ３２のホモ二量体形態（Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ１  ＣＴＦ３２）（ジスルフィド結合を介して配列番号１に連結された配列番号１又はジスルフィド結合を介して配列番号２に連結された配列番号２）よりも活性が高いことも発見されている。本発明の方法、組成物、投与形態、及びキットは、これら、ならびに他の重要な目的に向けられる。
【０００６】
発明の概要
ＡＤＩＰＯＲ１のＣ末端フラグメントの特定の二量体形態が、ＡＤＡＭ−１７及びインスリン分解酵素（ＩＤＥ）の酵素活性を阻害し、それによりインスリンレベル及びこれらの酵素（例えばＴＮＦ−αなど）により影響を与えられるシグナルペプチドに影響を与えることが予想外に発見されている。したがって、Ｃ末端フラグメントのこれらの二量体形態は、糖尿病、異常な脂肪細胞活性、及びインスリン抵抗性を処置する治療的方法において有用である。Ｃ末端フラグメントの二量体形態のレベルを決定することは、診断的に使用されうる。有用な組成物、投与形態、及びキットも発見されている。
【０００７】
本発明は、部分的に、患者における脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力を決定するための方法に向けられ、以下：
前記の患者から得られた生物学的液体サンプルにおいてペプチドのレベルを決定すること；
ここで、前記のペプチドは、以下：
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択され；及び
レベルを、脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる前記の状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させること
を含む。
【０００８】
本発明は、また、部分的に、それを必要とする患者において糖尿病を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０００９】
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者において異常な脂肪細胞活性を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者においてインスリン抵抗性を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１１】
さらに他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者においてメタボリックシンドロームを処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１２】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてインスリン分解酵素（ＩＤＥ）を阻害する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１３】
他の実施態様において、本発明は、患者においてアルツハイマー病を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、患者においてアディポネクチンレベルに関連する心臓血管疾患を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１５】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてＡＤＡＭ−１７酵素を阻害する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
このように、本発明のペプチドは、抗ＴＮＦアルファ治療として及び抗ＨＥＲ２  ｎｅｕ治療として有用である。抗ＴＮＦアルファ治療は、炎症及び自己免疫疾患（例えば狼瘡、関節リウマチ、及び１型糖尿病など）を処置する際に重要である。抗ＨＥＲ２  ｎｅｕ治療は、腫瘍増殖、特に乳癌に影響を与える際に重要である。
【００１６】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてＴＮＦ−アルファに関連する状態を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１７】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてＨＥＲ２  ｎｅｕに関連する状態を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００１８】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてプロテアーゼを阻害する方法に向けられ、以下：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択され；そして
ここで、前記のプロテアーゼは、インスリシン（ｉｎｓｕｌｙｓｉｎ）／インスリン分解酵素（ＩＤＥ）、ＡＤＡＭ−１７ペプチダーゼ、オムプチン（ｏｍｐｔｉｎ）、オーレオリシン（ａｕｒｅｏｌｙｓｉｎ）、ファルシリシン（ｆａｌｃｉｌｙｓｉｎ）、ペプシンＡ、ペプシンＢ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＧ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、アクロシリンドロペプシン（ａｃｒｏｃｙｌｉｎｄｒｏｐｅｐｓｉｎ）、酸性ペプチダーゼ（クラドスポリウム）、ロドトルラペプシン（ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｐｅｐｓｉｎ）、グリホリシン（ｇｒｉｆｏｌｉｓｉｎ）、フィサロリシン（ｐｈｙｓａｒｏｌｉｓｉｎ）、ペプチダーゼＫ、スブチリシンａｐｒＭ、スブチリシンＢＰＮ’、高アルカリプロテアーゼ、ＭペプチダーゼＫＳＭ−Ｋ１６種、スブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇ、メプリンペプチダーゼ（ｍｅｐｒｉｎｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ストレプトグリシンＢ（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒｉｓｉｎ  Ｂ）、キモトリプシンＣ、ペプチダーゼＣｉ、カメリシス（ｃａｍｅｌｙｓｉｓ）、デウテロリシン（ｄｅｕｔｅｒｏｌｙｓｉｎ）、アミノペプチダーゼＡｐ１、エンドセリン変換酵素１、ネプリリシン（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ）、ロイコリシン（ｌｅｕｃｏｌｙｓｉｓｎ）、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）、サーモプシン（ｔｈｅｒｍｏｐｓｉｎ）、レトロペプシン（ヒトＴ細胞白血病ウイルス）、ウシ免疫不全ウイルスレトロペプシン、カンジダペプシンＳＡＰ２、カンジダペプシンＳＡＰ３、カンジダペプシンＳＡＰ６、カンジダペプシンＳＡＰ１、又はリゾプスペプシン（ｒｈｉｚｏｐｕｓｐｅｐｓｉｎ）である（ただし、前記のプロテアーゼは、前記のペプチドが配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチドである場合、ＩＤＥ又はＡＤＡＭ−１７ペプチダーゼではない）。
【００１９】
さらに他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者においてインスリン抵抗性を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００２０】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてインスリン分泌を起こす方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含む；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００２１】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてインスリンレベルを増加する方法に向けられ、ここで前記の患者は糖尿病に苦しまず、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含む；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、以下：
ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される；及び
少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体
を含む組成物に向けられる。
【００２３】
さらなる実施態様において、本発明は、以下：
精製されたペプチド又はその医薬的に許容可能な塩；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される；及び
場合により、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体
を含む組成物に向けられる。
【００２４】
さらに他の実施態様において、本発明は、以下：
本明細書に記載する組成物；及び
前記ペプチドのための少なくとも１つの溶媒
を含む注射可能な投与形態に向けられる。
【００２５】
他の実施態様において、本発明は、以下：
本明細書に記載する組成物；及び
吸入を介した前記ペプチドの投与のための少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体
を含む吸入可能な投与形態に向けられる。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、以下：
注射可能な投与形態を患者に投与するための指示；
本明細書に記載する組成物を含む容器；
前記組成物のための医薬的に許容可能な溶媒を含む容器
を含むキットに向けられる。
【００２７】
他の実施態様において、本発明は、以下：
吸入可能な投与形態を患者に投与するための指示；
本明細書に記載する組成物を含む容器；
前記組成物のための医薬的に許容可能な溶媒を含む容器
を含むキットに向けられる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書の部分に組み入れられ、それを構成し、本発明の実施態様を例示し、この説明と一緒に、本発明の原理を説明するのに役立つ。図面において：
【図１】図１は、２時間のインキュベーションを用いたＲ２  ＣＴＦ３２（配列番号２）のレベルの関数としてのＩＤＥ活性のプロットである。
【図２】図２は、２時間のインキュベーションを用いたＲ２  ＣＴＦ３２（配列番号２）のレベルの関数としてのＴＡＣＥ／ＡＤＡＭ−１７活性のプロットである。
【図３】図３は、糖尿病患者及び正常患者においてＲ１の血漿中レベルを決定するための、実施例２に記載するＲ１  ＣＴＦ  ３２モノクローナル抗体及びＲ１  ＣＴＦ３２ポリクローナル抗体を使用したＲ１  ＣＴＦ３２（配列番号１）についてのアッセイの実施例４からの結果を示す。このアッセイでは、Ｒ１形態の任意の形態が検出される（単量体、二量体、又は結合型のいずれも）。
【図４】図４は、糖尿病患者及び正常患者においてヘテロ二量体Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２の血漿中レベルを決定するための、実施例２に記載するＲ１  ＣＴＦ  ３２モノクローナル抗体及びＲ２  ＣＴＦ３２ポリクローナル抗体を使用したＲ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２（配列番号２に連結した配列番号１）についてのアッセイの実施例４からの結果を示す。このアッセイでは、単量体形態は検出されないが、ヘテロ二量体形態だけが検出されうる。
【００２９】
発明の詳細な説明
上で及び開示を通して用いられる以下の用語は、別に示されない場合、以下の意味を有すると理解されたい。
【００３０】
本明細書で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別を示さない場合、複数の参照を含む。
【００３１】
本明細書で使用する用語「約」は、測定可能な値、例えば量、時間的持続などを指す場合、特定値から±２０%、好ましくは±１０%、より好ましくは±５%、さらにより好ましくは±１%、さらにより好ましくは±０．１%の変動を包含することを意味する。そのようなものとして、変動は、開示する方法及び組成物を実施するために適切である。
【００３２】
本明細書で使用する「有効量」は、症状又は状態を予防、低下、又は除去するために効果的でありうる、本明細書に記載する活性成分の量を指し、本発明に関連して、糖尿病及びアディポネクチンレベル、ＴＮＦアルファ、ＨＥＲ２  ｎｅｕに関連する、本明細書に開示する任意の他の状態を処置すること、異常な脂肪細胞活性を処置すること、メタボリックシンドロームを処置すること、インスリン分泌をおこすこと、インスリンレベルを増加すること、インスリン分解酵素を阻害すること、アルツハイマー病を処置すること、アディポネクチンレベルに関連する心臓血管疾患を処置すること、ＡＤＡＭ−１７酵素を阻害すること、ＴＮＦアルファに関連する状態を処置すること、及びＨＥＲ２  ｎｅｕに関連する状態を処置することを含む。一般的に、本発明のＡＤＩＰＯ  Ｒ１フラグメントの有効量は、約０．２５mg/kg患者体重〜約２００mg/kg患者体重、好ましくは約２５mg/kg患者体重〜約１７５mg/kg患者体重、より好ましくは約３０mg/kg患者体重〜約１５０mg/kg患者体重（ならびに本明細書における全ての組み合わせ及びサブコンビネーション）の範囲である。
【００３３】
本明細書で使用する「処置する」とは、状態の予防的、治癒的、及び緩和的処置を指し、緩和的効果を最小限に要求する。
【００３４】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は合理的なリスク・ベネフィット比に相当する他の問題となる合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触に適する化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態を指す。
【００３５】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸性塩又は塩基性塩（酸付加塩及び塩基付加塩を含む）を作製することにより修飾される。医薬的に許容可能な塩の例は、限定はされないが、塩基性残基（例えばアミンなど）の鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸など）のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のものを含む。用語「酸付加塩」は、酸の付加により調製されている親化合物の対応する塩誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩は、従来の塩、又は、例えば、無機酸もしくは有機酸から形成された親化合物の第４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の塩は、限定はされないが、以下を含む：無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）に由来する塩；及び有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン塩、ヘミスルファニックアシッド（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ペクチニン酸、リン酸、硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酪酸、カンフル酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、双硫酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、及びウンデカン酸など）から調製される塩。このように、用語「塩基付加塩」は、塩基の付加により調製されている親化合物の対応する塩誘導体を指す。また、塩基性の窒素含有基を、以下のような薬剤を用いて四級化することができる：低級ハロゲン化アルキル（例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチルなど）、臭化物、及びヨウ化物；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、及び塩化ステアリルなど）、臭化物及びヨウ化物、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジル及び臭化フェネチル）、及びその他。医薬的に許容可能な塩は、従来の塩、又は、例えば、無機塩基もしくは有機塩基から形成された親化合物の第４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の塩は、限定はされないが、無機塩基に由来する塩（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、及び水酸化アンモニウムなど）ならびに有機アミンから調製される塩（例えばメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ピペリシン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピロリジン、エタノールアミン、モルホリン、ジアゼピン（ｄｉａｚａｐｉｎｅ）、エチレンジアミン���ピリシン、キノリン、キヌクリシンなどを含む。
【００３６】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な担体」は、医薬的投与に適合する任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸着遅延剤などを含むことが意図される。医薬的に活性な物質のためのそのような媒質及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒質又は薬剤が活性化合物と不適合である限りを除き、組成物中でのその使用が熟慮される。補助活性化合物も組成物中に取り込むことができる。
【００３７】
本明細書で使用する「投与単位」は、処置される特定の患者のための単一投与量として適した物理的に分離した単位を指す。各単位は、要求される医薬担体に関連する所望の治療効果を産生するように計算された、活性化合物の所定量を含みうる。本発明の投与単位形態のための仕様は、（ａ）活性化合物のユニークな特徴及び達成される特定の治療効果、ならびに（ｂ）そのような活性化合物を配合する当技術分野に固有の限界により決められうる。
【００３８】
本明細書で使用する「患者」は、動物（哺乳動物を含む）、好ましくはヒトを指す。
【００３９】
本明細書で使用する「健康な」は、現在、状態又は疾患に苦しんでいない患者を指し、状態に苦しむ傾向のある患者を含む。例えば、糖尿病前患者は、本発明の目的のための健康な患者と考えられうる。
【００４０】
本明細書で使用する「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質フラグメント」は、本明細書において互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。これらの用語は、１つ又は複数のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーを含む。
【００４１】
本明細書で使用する「ポリヌクレオチド」は、少なくとも約１０塩基又は塩基対の長さのヌクレオチドのポリマー形態（リボヌクレオチドもしくはデオキシリボヌクレオチド又はその改変形態のいずれか）を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する「パーセント同一性」は、参照ポリペプチド配列と一致するポリペプチド配列の割合を指し、比較ウィンドウ上で２つの最適に整列された配列を比較することにより決定することができ、ここで、比較ウィンドウ中のポリペプチド配列は、２つの配列の最適な整列化のための参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、付加、欠失（即ち、ギャップ）、誘導体化、及び／又は保存的アミノ酸置換を含みうる。パーセンテージは、同一のアミノ酸残基が両方の配列において生じ、一致した位置の数をもたらす位置の数を決定し、一致した位置の数を、比較のウィンドウ中の位置の総数により割り、結果に１００を掛けて、配列同一性のパーセンテージをもたらすことにより算出する。同一性を、当技術分野において公知の種々の配列比較アルゴリズム及びプログラムのいずれかを使用して評価する。そのようなアルゴリズム及びプログラムは、決して限定されないが、ＴＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＴＦＡＳＴＡ、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、ＦＡＳＴＤＢを含み、その全開示が参照により本明細書に組み入れられる。また、Pearson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85: 2444-2448, 1988;Atlschul, et al., J. Mol. Biol., 215: 403410, 1990;Thompson, et al., Nucleic Acids Res., 22: 4673-4680, 1994;Higgins, et al., Meth. Enzymol., 266:383402, 1996;Altschul, et al., Nature Genetics, 3: 266-272, 1993;Brutlag, et al., Comp. App. Biosci., 6: 237-44, 1990を参照のこと。
【００４３】
本明細書で使用する「誘導体化」は、技術、例えばユビキチン化、標識、ペグ化（即ち、ポリエチレングリコールを用いた誘導体化）、及びアミノ酸（例えばオルニチンなど）の化学的挿入又は置換などによる化学的修飾のプロセスを指し、それらは、通常、ヒトタンパク質においては生じない。
【００４４】
本明細書で使用する「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸と、類似の構造及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸との置換、例えば、ロイシンとイソロイシン又はバリンとの、アスパラギン酸とグルタミン酸との、又はスレオニンとセリンとの置換などを指す。
【００４５】
本明細書で使用する「ＴＡＣＥ」は、腫瘍壊死因子α変換酵素を指し、「ＡＤＡＭ−１７」（ディスインテグリン及びメタロプロテアーゼドメイン１７、ＴＮＦ及びＨＥＲｎを切断する酵素を指す）と互換的に使用してもよい。
【００４６】
本明細書で使用する「糖尿病」は、真性糖尿病、不完全なインスリン分泌及び／又は作用に起因する慢性高血糖症を指す。World Health Organizationでは真性糖尿病の３つの主な形態が認識されている：Ｉ型、ＩＩ型、及び妊娠糖尿病。全ての形態が、高血糖症を予防するために十分なインスリンを産生することができない膵臓のベータ細胞に起因し、原因は異なる。Ｉ型糖尿病は、通常、膵臓のベータ細胞の自己免疫破壊に起因する。ＩＩ型糖尿病は、標的組織におけるインスリン抵抗性により特徴付けられ、それによって異常に高い量のインスリンの必要性が生まれ、糖尿病は、ベータ細胞がその需要を満たすことができない場合に発生する。妊娠糖尿病は、それがインスリン抵抗性を含む点で、ＩＩ型糖尿病と類似している；妊娠のホルモンは、遺伝的にこの状態を発生する素因がある女性においてインスリン抵抗性を起こしうる。妊娠糖尿病は、典型的には、子供の分娩に伴い消散するが、しかし、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病は慢性状態である。全ての型が、インスリンを用いて処置可能である。Ｉ型糖尿病は、インスリンが膵臓により分泌されず、注射又は吸入されたインスリンを用いてのみ直接的に処置可能であるが、食事及び他の生活習慣の調整は管理の部分である。ＩＩ型は、食事処置、錠剤及び注射、ならびに、しばしば、インスリン補給の組み合わせを用いて管理されうる。
【００４７】
正常なインスリン感受性が、インスリンによって脂肪細胞のアディポネクチン産生が起こる場合にもたらされる。アディポネクチンは、肝臓においてアディポネクチン受容体２と、筋肉においてアディポネクチン受容体１と相互作用し、グルコース産生を停止させ、解糖及び脂肪酸酸化を起こす。アディポネクチン受容体１が切断形態のアディポネクチン（球状アディポネクチンと呼ばれる）と相互作用するのに対し、アディポネクチン受容体２は全長のアディポネクチンと相互作用する。
【００４８】
インスリン抵抗性は、脂肪細胞が肥大し、インスリンに応答してより少ないアディポネクチンを産生する場合に生じる。この状態において、細胞はよりアポトーシス性となり、細胞分裂は遅くなる。結果として、血漿中アディポネクチンレベルが減少する。インスリンレベルは、細胞がより多くのアディポネクチンを放出しようとする際に上昇する。しかし、インスリン抵抗性が悪化するにつれて、より多くのインスリン及びより少ないアディポネクチンが産生される。より低いレベルのアディポネクチンは、筋肉におけるより少ない解糖及び脂肪酸酸化をもたらし、肝臓グルコース産生の停止を防止する。本明細書で使用する「インスリン抵抗性」は、血流からのグルコースの処理速度により評価される、個人における、インビボでのインスリンの生物学的作用における減少を指す。
【００４９】
本明細書で使用する「メタボリックシンドローム」又は「シンドロームＸ」は、過体重及び肥満の患者ならびにＩＩ型真性糖尿病を伴う患者の間での過剰な心臓血管疾患の罹患率の原因とされるリスクファクターのクラスターを指す。World Health Organization及びNational Cholesterol Education Program - Adult Treatment Patent（NCEP-ATP III）の両方によって、メタボリックシンドロームのための診断基準が定められている（Darwin Deen, American Family Physician, 69(12): 2875-2882 (2004)）：
【表１】
0005882196.tif 000002
【００５０】
本明細書で使用する「心臓血管疾患」は、心臓及び血管に影響を及ぼす任意の疾患を指し、心臓発作及び特定の型の脳卒中を起こしうるアテローム性動脈硬化症（動脈疾患）に関連する疾患を含む。ならびに、具体的には、限定はされないが、心臓血管疾患は、鬱血性心不全、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、血管閉塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血、及びその組み合わせを含む。
【００５１】
本明細書で使用する「ＴＮＦアルファに関連する状態」は、哺乳動物におけるＴＮＦアルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）により媒介される任意の病理学的状態又は疾患を指す。そのような状態及び疾患の例は、限定はされないが、以下を含む：ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸窮迫症候群；骨吸収疾患；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血性ショック；敗血症；エンドトキシンショック；血行動態ショック；敗血症症候群；虚血後再潅流傷害；髄膜炎；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）；移植片拒絶；自己免疫疾病；リウマチ様脊椎炎；関節炎状態、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、及び骨関節炎など；骨粗鬆症；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性結腸炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；ハンセン病におけるＥＮＬ；放射線障害；喘息；１型糖尿病、及び過酸素肺胞傷害、ならびにその組み合わせ。Tracey, et al., 1987, Nature 330: 662 664及びHinshaw, et al., 1990, Circ. Shock 30: 279 292（エンドトキシンショック）；Dezube, et al., 1990, Lancet, 335: 662（悪液質）；Millar, et al., 1989, Lancet 2: 712 714及びFerrai-Baliviera, et al., 1989, Arch. Surg. 124: 1400 1405(成人呼吸窮迫症候群); Bertolini, et al., 1986, Nature 319: 516 518, Johnson, et al., 1989, Endocrinology 124: 1424 1427, Holler, et al., 1990, Blood 75: 1011 1016、及びGrau, et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586 1591（骨吸収疾患）；Pignet,et al., 1990, Nature, 344: 245 247, Bissonnette, et al., 1989, Inflammation 13: 329 339及びBaughman, et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36 42（慢性肺炎症疾患）；Elliot, et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141 145（関節リウマチ）；von Dullemen, et al., 1995, Gastroenterology, 109: 129 135（クローン病）；Duh, et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974 5978, Poll, et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 782 785, Monto, et al., 1990, Blood 79: 2670, Clouse, et al., 1989, J. Immunol. 142,431 438, Poll, et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus,191 197,Poli,et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782 784, Folks, et al., 1989, PNAS 86: 2365 2368（ＨＩＶ及びＨＩＶに起因する日和見感染）。
【００５２】
本明細書で使用する「ＨＥＲ２−ｎｅｕに関連する状態」は、哺乳動物においてヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２−ｎｅｕ）により媒介される任意の病理学的状態又は疾患（腫瘍増殖、特に乳癌を含む）を指す。
【００５３】
ＡＤＩＰＯＲ１のヌクレオチド配列は、公的データベースにおいて受入番号ＮＭ＿０１５９９９によりアクセス可能であり、配列番号３に与えられる。ＡＤＩＰＯＲ１のアミノ酸配列は、配列番号４に描写される。アディポネクチン受容体ＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２は、球状及び全長アディポネクチンのための受容体としての役割を果たし、ＡＭＰＫ及びＰＰＡＲアルファリガンド活性の増加、ならびにアディポネクチンによる脂肪酸酸化及びグルコース取り込みを媒介する［Yamauchi, et al., Nature 423: 762-769 (2003)］。Yamauchi, et al.［Yamauchi, et al., Nature 423: 762-769 (2003)］は、発現クローニングによりＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２をコードするｃＤＮＡを単離した。受容体ＡＤＩＰＯＲ１が［Yamauchi, et al., Nature 423: 762-769 (2003)］に公表されている。
【００５４】
ＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態を診断的及び治療的に使用してもよい。
【００５５】
一局面において、本発明は、患者における脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力を決定するための方法に向けられ、以下：
前記の患者から得られた生物学的液体サンプルにおいてペプチドのレベルを決定すること；
ここで、前記のペプチドは、以下：
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される；及び
レベルを、脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる前記の状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させること
を含む。
【００５６】
好ましい実施態様において、ペプチドのレベルは、イムノアッセイ、特にＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定する。特定の好ましい実施態様において、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体（Ｒ１  ＣＴＦ又はＲ２  ＣＴＦのいずれかに特異的である）を用いる。以下の抗原配列を使用し、交差反応なしにＲ１  ＣＴＦ又はＲ２  ＣＴＦのいずれかを検出する際に特異的である抗体を産生してもよい。
【化１】
0005882196.tif 000003
【００５７】
診断方法の特定の実施態様において、ペプチドの二量体形態を担体タンパク質に結合する。他の実施態様において、ペプチドの二量体形態は未結合である。
【００５８】
特定の実施態様において、診断方法は、さらに、被験者から得られた生物学的サンプル中でのアディポネクチンのレベルを決定すること及びアディポネクチンのレベルを、状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させることを含む。
【００５９】
特定の実施態様において、診断方法は、さらに、被験者から得られた生物学的サンプル中でのビクニンのレベルを決定すること及びビクニンのレベルを、状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させることを含む。
【００６０】
特定の実施態様において、診断方法は、さらに、被験者から得られた生物学的サンプル中での二量体ペプチドのレベルを決定すること及び二量体ペプチドのレベルを、状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させることを含む。
【００６１】
特定の実施態様において、診断方法は、さらに、被験者から得られた生物学的サンプル中での白血球のレベルを決定すること及び白血球のレベルを、状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させることを含む。
【００６２】
特定の実施態様において、診断方法は、さらに、被験者から得られた生物学的サンプル中での二量体ペプチドのレベルを決定すること及び二量体ペプチドのレベルを、状態の進行、状態の発症、又は状態の処置の効力と相関させることを含む。
【００６３】
特定の実施態様において、診断方法は、脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる状態の発症を決定するためである。他の実施態様において、診断方法は、脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる状態の進行を決定するためである。さらに他の実施態様において、診断方法は、脂肪細胞の不均衡により特徴付けられる状態の処置の効力を決定するためである。特定の実施態様において、処置はＰＰＡＲガンマアゴニストの投与である。
【００６４】
診断方法の特定の実施態様において、状態は、メタボリックシンドローム、血管閉塞、糖尿病Ｉ型、糖尿病ＩＩ型、動脈硬化症、心臓血管疾患（限定はされないが、鬱血性心不全、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、又はその組み合わせを含む）、インスリン抵抗性、又はその組み合わせである。
【００６５】
本発明は、体液中の本発明のペプチドの存在もしくは非存在についてアッセイするため及び／又はそのレベルを決定するための方法を提供する。表現「レベルを決定する」は、サンプル中の分析物の存在又は非存在を検出すること、あるいは相対的又は絶対的な用語において量を定量化することを意味する。相対量は、例えば、高、中、又は低でありうる。絶対量は、シグナルの測定強度又はこのシグナル強度の別の定量的フォーマット（例えばマイクログラム/ml）への翻訳を反映しうる。
【００６６】
本発明の方法、組成物、及びキットにおいて有用なＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態を、任意の適した方法により検出することができる。用いることができる検出パラダイムは、例えば、光学的方法、電気化学的方法（ボルタメトリー及びアンペロメトリー技術）、原子間力顕微鏡法、及びラジオ周波数方法（例、多極共鳴スペクトロスコピー）を含む。光学的方法は、例えば、比色アッセイ、電子インピーダンススペクトロスコピー、及び顕微鏡法、蛍光、発光、化学発光吸収、反射、透過、及び複屈折又は屈折率の共焦点及び非共焦点検出を含む（例、表面プラズモン共鳴、エリプソメトリー、共振ミラー方法、格子結合導波管方法又は干渉分光法）。
【００６７】
特定の好ましい実施態様において、発現のレベル（本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態の存在又は非存在を含む）を、イムノアッセイによりアッセイする。当業者は、その最も広い文脈において、「イムノアッセイ」が、テストサンプルを、標的に特異的な１つ又は複数の免疫相互作用分子と、それに対する結合及び前記の結合の検出のために十分な時間及び条件下でインキュベートすることを含むことを知っている。本明細書で使用する用語「標的」は、プローブが結合するように設計されている分析物を指す。特定の好ましい実施態様において、免疫相互作用分子は抗体でありうる。抗体とテストサンプルをインキュベートするのための条件は、アッセイに用いられるフォーマット、用いられる検出方法、ならびにアッセイにおいて使用される抗体分子の型及び性質に依存して変動する。当業者は、一般的に利用可能な免疫学的アッセイフォーマットのいずれか１つ、例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫比濁法、及び免疫比ろう法（ｉｍｍｕｎｏｎｅｐｈｒｏｍｅｔｒｉｃ）、磁性免疫粒子分離、免疫クロマトグラフィー、免疫マイクロ流体、免疫遠心、拡散ベースのオクタロニー法、ロケットゲル免疫電気泳動又はインサイチュイムノアッセイが本発明の目的に容易に適応させることができることを認識するであろう。
【００６８】
イムノアッセイは、テストサンプル中の本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態の定量化において、特に、本発明のペプチドのレベルが、非罹患個人において検出可能な正常レベルと比較して変化するか否かを決定するために有用である。結果として、そのようなイムノアッセイは、患者が疾患又は疾患に対する素因を有しうるか否かを決定する際に特に有用である。イムノアッセイは、他の使用、例えば、疾患進行のモニタリング又は治療的介入に対する応答のモニタリングにおける使用なども有しうる。本明細書に記載する本発明は、免疫相互作用分子及び診断アッセイでの全てのそのような使用に拡大され、それらの性能のために前記のイムノアッセイを要求する。
【００６９】
例としてだけ、特定の実施態様において、フラグメントに対して産生された抗体を、固体基質上に固定し、第１の複合体を形成し、患者からの生物学的テストサンプルを、結合分子と接触させる。適したインキュベーション期間後、抗体−二次複合体の形成を可能にするために十分な期間にわたり、検出可能なシグナルを産生することが可能であるレポーター分子を用いて標識された二次抗体を次に加え、インキュベートし、三次複合体の形成のために十分な時間を与える。任意の未反応物質を洗い流し、三次複合体の存在を、レポーター分子により産生されるシグナルの観察により決定する。結果は、可視シグナルの簡単な観察による定性的、又は、既知量のハプテンを含むコントロールサンプルとの比較による定量的のいずれかでありうる。このアッセイのバリエーションは、同時アッセイ（サンプルと標識抗体の両方を同時に結合抗体に加える）、又はリバースアッセイ（標識抗体とテストされるサンプルを最初に合わせて、インキュベートし、次に、同時に結合抗体に加える）を含む。これらの技術は当業者に周知であり、バリエーションの可能性は容易に明白でありうる。
【００７０】
「レポーター分子」により、本明細書に使用される通り、その化学的性質により、抗原結合抗体の検出を可能にする分析的に同定可能なシグナルを産生する分子を意味する。検出は、定性的又は定量的のいずれかでありうる。この型のアッセイにおいて最も一般的に使用されるレポーター分子は、着色されたラテックス粒子、金属粒子、酵素、フルオロフォア、又は放射性核種を含む分子（即ち、ラジオアイソトープ）のいずれかである。
【００７１】
固体基質は、典型的には、ガラス又はポリマーであり、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ニトロセルロース、ポリスチレン、ポリビニルクロライド、又はポリプロピレンである。固体支持体は、細片、カセット、チューブ、ビーズ、ディスク、又はマイクロプレートの形態、あるいはイムノアッセイを行うために適した任意の他の表面でありうる。結合プロセスは当技術分野において周知であり、一般的に、架橋、共有結合、又は不溶性担体への分子の物理的吸着からなる。
【００７２】
種々のイムノアッセイフォーマット（例えば、競合及び非競合イムノアッセイフォーマット、抗原捕捉アッセイ、及び２抗体サンドイッチアッセイを含む）を、本発明の方法において使用することができる（Self and Cook, Curr. Opin. Biotechnol. 7: 60-65 (1996)）。抗原捕捉アッセイにおいて、抗体を固相に結合させ、サンプルを加えて、本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、又はヘテロ二量体形態を、抗体により結合させる。未結合タンパク質を洗浄により除去した後、結合した抗原の量を、所望の場合、例えば、ラジオアッセイを使用して定量化することができる（Harfow and Lane, Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; New York.(1988)）。イムノアッセイは、抗体過剰の条件下で、又は抗原競合として実施し、抗原の量を定量化し、このように、本発明のペプチドのレベルを決定することができる。
【００７３】
酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）は、本発明の特定の方法において有用でありうる。酵素イムノアッセイの場合において、酵素を、一般的にはグルタルアルデヒド又は過ヨウ素酸を用いて第２抗体に抱合する。容易に認識されうる通り、しかし、多種多様な異なる抱合技術が存在し、それらは当業者に容易に利用可能である。一般的に使用される酵素は、例えば、とりわけ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、及びアルカリホスファターゼを含む。特異的な酵素と使用される基質は、一般的に、対応する酵素による加水分解時に、検出可能な色の変化の産生について選ばれる。例えば、蛍光発生基質を用いることも可能であり、それは蛍光産物をもたらす。酵素、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、βガラクトシダーゼ、又はウレアーゼなどを、例えば、抗アディポネクチン受容体Ｃ末端フラグメントに又は本発明の方法における使用のための二次抗体に連結することができる。ホースラディッシュペルオキシダーゼ検出システムを、例えば、発色基質テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）と使用することができ、それは、過酸化水素の存在において可溶性産物をもたらし、それは４５０nmで検出可能である。他の便利な酵素結合システムは、例えば、アルカリホスファターゼ検出システムを含み、それは、例えば、発色基質ｐニトロフェニルリン酸と使用して、４０５nmで容易に検出可能である可溶性産物をもたらすことができる。同様に、βガラクトシダーゼ検出システムを、例えば、発色基質ｏ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ）と使用して、４１０nmで検出可能な可溶性産物をもたらすことができる。又は、ウレアーゼ検出システムを、例えば、基質、例えば尿素−ブロモクレゾールパープル（Sigma Immunochemicals, St. Louis, Missouri）などと使用することができる。有用な酵素結合一次及び二次抗体を、多くの商業的な供給源、例えばJackson Immuno-Research（West Grove, Pennsylvania）などから得ることができる。
【００７４】
特定の実施態様において、本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態を、化学発光検出を使用して検出及び測定することができる。例えば、特定の実施態様において、本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態に特異的な抗体を使用して、生物学的サンプル中に存在するフラグメントを捕捉し、特異的な抗体に特異的で、化学発光標識を用いて標識された抗体を使用して、サンプル中に存在するフラグメントを検出する。任意の化学発光標識及び検出システムを、本方法において使用することができる。化学発光二次抗体を、種々の供給源（例えばAmershamなど）から商業的に得ることができる。化学発光二次抗体を検出する方法は、当技術分野において公知であり、本明細書では詳細に考察されない。
【００７５】
蛍光検出は、また、本発明の特定の方法において本発明のペプチドを検出するために有用でありうる。有用な蛍光色素は、例えば、ＤＡＰＩ、フルオレセイン、ランタニド金属、Hoechst 33258、Ｒフィコシアニン、Ｂフィコエリトリン、Ｒフィコエリトリン、ローダミン、Texasレッド、及びリサミンを含む。フルオレセイン又はローダミン標識されたα２−ＭＧ−、ＨＡ−、ＴＩＭＰ−１、又はＹＫＬ−４０特異的な結合剤、例えば抗α２−ＭＧ、抗ＨＡ、抗ＴＩＭＰ−１、もしくは抗ＹＫＬ−４０抗体、又はフルオレセインもしくはローダミン標識された二次抗体などが、本発明において有用になりうる。有用な蛍光抗体は、例えば、以下にさらに記載される通り、Tago Immunologicals（Burlingame, California）から商業的に得ることができる。蛍光化合物を、それらの結合能力を変えることなく、抗体に化学的に共役させることができる。特定の波長の光を用いた照明により活性化された場合、蛍光色素で標識された抗体は、光エネルギーを吸収し、分子において励起状態を誘導し、光学顕微鏡を用いて視覚的に検出可能な特徴的な色での光の放出が続く。
【００７６】
ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）は、また、本発明の特定の方法において有用になりうる。そのようなアッセイは、当技術分野において周知である。ラジオイムノアッセイは、例えば、１２５Ｉ標識した一次又は二次抗体を用いて実施することができる（Harlow and Lane, supra, 1988）。
【００７７】
検出可能な試薬からのシグナルを、例えば、発光基質から色を検出するための分光光度計；放射線を検出するための放射線カウンター（例えば１２５Ｉの検出のためのガンマカウンターなど）、又は特定の波長の光の存在において蛍光を検出するための蛍光光度計を使用して分析することができる。酵素結合アッセイを使用する場合、本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態の量の定量的分析を、分光光度計、例えばEMAX Microplate Reader（Molecular Devices;Menlo Park, California）などを、製造者の指示に従って使用して実施することができる。本発明のアッセイは、所望の場合、自動化する又はロボットで実施することができ、複数のサンプルからのシグナルを同時に検出することができる。
【００７８】
本発明の方法は、また、キャピラリー電気泳動ベースのイムノアッセイ（ＣＥＩＡ）の使用を包含し、それは、所望の場合、自動化することができる。イムノアッセイは、また、例えば、Schmalzing and Nashabeh, Electrophoresis 18: 2184-93 (1997)及びBao, J. Chromatogr. B, Biomed Sci. 699: 463-80 (1997)に記載されるレーザー誘導性蛍光と併せて使用することができる。リポソームイムノアッセイ、例えばフローインジェクションイムノアッセイ及びリポソーム免疫センサーなどを使用し、本発明の特定の方法に従って、本発明のペプチドを検出する又は本発明のペプチドのレベルを決定することもできる（Rongen, et al., J. Immunol. Methods 204: 105-133 (1997)）。
【００７９】
サンドイッチ酵素イムノアッセイは、また、本発明の特定の方法において有用でありうる。２抗体サンドイッチアッセイにおいて、第１抗体を固体支持体に結合させ、抗原を、第１抗体に結合させる。可溶性Ｃ末端アディポネクチンフラグメントの量を、それに結合する第２抗体の量を測定することにより定量化することができる。
【００８０】
定量的ウエスタンブロットを使用して、本発明の方法において可溶性Ｃ末端アディポネクチンフラグメントのレベルを決定することもできる。ウエスタンプロットは、周知の方法、例えばスキャニングデンシトメトリーなどにより定量化することができる。例として、タンパク質サンプルを１０%ＳＤＳ−ＰＡＧＥ  Ｌａｅｍｍｌｉゲルで電気泳動する。一次マウスモノクローナル抗体をブロットと反応させ、抗体結合が線形であることを、予備スロットブロット実験を使用して確認する。ヤギ抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ共役抗体（BioRad）を二次抗体として使用し、シグナル検出を、例えば、Renaissanceケミルミネッセンスキット（New England Nuclear: Boston, Massachusetts）を用いたケミルミネッセンスを製造者の指示に従って使用して実施する。ブロットのオートラジオグラフを、スキャニングデンシトメトリー（Molecular Dynamics; Sunnyvale, California）を使用して分析し、ポジティブコントロールに対して標準化する。値を、例えば、実際の値とポジティブコントロール（デンシトメトリー指数）の間での比率として報告する。そのような方法は当技術分野において周知であり、例えば、Parra et al., J. Vasc. Surg. 28: 669-675 {1998}に記載されている。
【００８１】
本発明のペプチドのレベルは、タンパク質マイクロアレイを使用して決定することもできる。臨床サンプル中でのタンパク質レベルの検出のために適応させてもよいタンパク質マイクロアレイを産生する方法が、当技術分野において記載されている（例えば、Xiao, et al., (2005) Mol. Cell Endocrinol.; 230(1-2): 95-10; Protein Microarrays (2004) Mark Schena (Ed) Jones & Bartlett Publishers, Inc.を参照のこと）。米国特許公開第２００３／０１５３０１３号には、抗体をタンパク質マイクロアレイにおいて膜上に固定化し、マイクロアレイを、タンパク質に結合し、タンパク質複合体を形成することができる検出タンパク質と接触させることによる、タンパク質（例、抗原又は抗体）を検出する方法が記載されている。同様に、米国特許公開第２００４／００３８４２８号には、タンパク質マイクロアレイを構築する方法が記載されている。
【００８２】
特定の好ましい実施態様において、サンプルはバイオチップを用いて分析する。バイオチップは、一般的に、固体基質を含み、一般的に平面な表面を有し、それに捕捉試薬（吸着剤又はアフィニティー試薬とも呼ばれる）が付着している。しばしば、バイオチップの表面は、複数のアドレス可能な位置を含み、その各々がそれに結合した捕捉試薬を有する。
【００８３】
タンパク質バイオチップは、ペプチドの捕捉のために適応されたバイオチップである。多くのタンパク質バイオチップが、当技術分野において記載されている。これらは、例えば、Ciphergen Biosystems, Inc.（Fremont, CA）、Packard BioScience Company（Meriden, CT）、Zyomyx（Hayward, CA）、Phylos（Lexington, MA）、及びBiacore（Uppsala, Sweden）により産生されるタンパク質バイオチップを含む。そのようなタンパク質バイオチップの例が、以下の特許及び公開された特許出願に記載されている：ＵＳ−Ａ−６，２２５，０４７、ＷＯ  ９９／５１７７３、ＵＳ−Ｂ−６３２９，２０９、ＷＯ  ００／５６９３４、及びＵＳ−Ａ−５，２４２，８２８、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み入れられる。
【００８４】
本明細書での使用のために、アッセイ方法は、本発明のペプチドを固体基質上に捕捉することを含むことができる。典型的には、それらは、生体特異的な捕捉試薬（例えば抗体及び、特に、イムノアッセイに使用する抗体など）を使用して捕捉される。生体特異的な捕捉試薬は、例えば、少なくとも１０−９M、１０−１０M、１０−１１M、又は１０−１２Mの親和性を伴う標的分析物を結合する分子を含む。これらの分子は、また、非特異的方法、例えばクロマトグラフ材料などを用いて捕捉することができる。
【００８５】
本発明の特定の実施態様において、本発明のペプチドはマススペクトロメトリーにより検出される。マススペクトロメーターの例は、飛行時間磁気セクター、四重極フィルター、イオントラップ、イオンサイクロトロン共鳴、静電気セクター分析器、及びこれらの混成物である。
【００８６】
本発明の使用のための好ましいマススペクトロメトリー技術は、「表面増強レーザー脱着及びイオン化」又は「ＳＥＬＤＩ」であり、例えば、ＵＳ−Ａ−５，７１９，０６０及びＵＳ−Ａ−６，２２５，０４７において記載され、その各々が、その全体において全ての目的のために参照により本明細書により組み入れられる。これは、脱着／イオン化気相イオンスペクトロメーターの方法（例、レーザー脱着／イオン化マススペクトロメーター）を指し、それにおいて分析物は、ＳＥＬＤＩプローブの表面（マススペクトロメーターのプローブ界面を結合する）上で捕捉される。
【００８７】
ＳＥＬＤＩの１つのバージョンは「アフィニティーマススペクトロメトリー」と呼ばれる。このバージョンは、吸収性表面を含むプローブ（「アフィニティーマススペクトロメトリープローブ」）の使用を含む。これに関連して、「プローブ」は、プローブ界面を結合し、分析物を、イオン化及びマススペクトロメーター中への導入のために、イオン化エネルギーに提示するように適応されたデバイスを指す。プローブは、典型的には、固体基質（柔軟性又は剛性のいずれか）を含み、サンプル提示表面を有し、その上で、分析物を、イオン化エネルギーの供給源に提示する。
【００８８】
ＳＥＬＤＩの別のバージョンは、表面増強Ｎｅａｔ脱着（Ｓｕｒｆａｃｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｎｅａｔ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＳＥＮＤ）であり、それは、プローブ表面に付着したエネルギー吸収性分子を含むプローブ（「ＳＥＮＤプローブ」）の使用を含む。表現「エネルギー吸収分子」（ＥＡＭ）は、レーザー脱着／イオン化供給源からのエネルギーを吸収し、その後に、それと接触した分析分子の脱着及びイオン化に寄与することが可能である分子を示す。ＥＡＭカテゴリーは、ＭＡＬＤＩにおいて使用される分子を含み、しばしば、「マトリクス」と呼ばれ、桂皮酸誘導体、シナピン酸（ＳＰＡ）、シアノ−ヒドロキシ桂皮酸（ＣＨＣＡ）、及びジヒドロキシ安息香酸、フェルラ酸、及びヒドロキシアセトフェノン誘導体により例示される。特定の実施態様において、エネルギー吸収分子は、線形又は架橋ポリマー（例、多メタクリル酸）中に取り込まれる。例えば、組成物は、α−シアノ−４−メタクリロイルオキシケイ皮酸及びアクリル酸のコポリマーでありうる。別の実施形態において、組成物は、α−シアノ−４−メタクリロイルオキシケイ皮酸、アクリル酸、及び３−（トリエトキシ）シリルプロピルメタクリル酸のコポリマーである。別の実施形態において、組成物は、α−シアノ−４−メタクリロイルオキシケイ皮酸及びオクタデシルメタクリル酸のコポリマーである（「Ｃ１８  ＳＥＮＤ」）。ＳＥＮＤは、ＵＳ−Ａ−６，１２４，１３７にさらに記載されており、それはその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【００８９】
「選択的表面」を使用して、ＳＥＬＤＩ分析のためのフラグメントを捕捉することができる。選択的表面は「吸着剤」を有し、表面に付着した「結合成分」又は「捕捉試薬」とも呼ばれる。「吸着剤」又は「捕捉試薬」又は「結合成分」は、分析物に結合することが可能である任意の物質でありうる。捕捉試薬は、選択的表面の基質に直接的に付着することができ、又は、基質は、例えば、共有結合又は配位共有結合を形成する反応を通じて捕捉試薬を結合することが可能である「反応性成分」を持つ「反応性表面」でありうる。エポキシド及びカルボジイミダゾールは、ポリペプチド捕捉試薬（例えば抗体又は細胞受容体など）に共有結合する有用な反応性成分である。ニトリロ酢酸及びイミノ二酢酸は、ヒスチジン含有ペプチドと非共有結合的に相互作用する金属イオンを結合するキレート剤として機能する有用な反応性成分である。
【００９０】
特定の実施態様において、本発明のペプチドを捕捉するために使用される吸着剤は、二特異的な捕捉試薬を含む。「二特異的な吸着剤」は、少なくとも１０−９M、１０−１０M、１０−１１M、又は１０−１２Mの親和性で分析物に結合する吸着剤を指す。好ましい二特異的な捕捉試薬は、抗体又はその結合フラグメントである。これは、インタクトな免疫グロブリンならびに当技術分野において周知のそれらのバリアント及び部分、例えばＦａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ）’２フラグメント、及びｓｃＦｖタンパク質などを含む。他の二特異的な捕捉試薬はアフィボディを含む（Affibody, Teknikringen 30, floor 6, Box 700 04.Stockholm SE, 10044, Sweden, US-A-5,831,012;Surface Logix, Inc., 50 Soldiers Held Place, Brighton, MA 02135 and Hodneland, C. D, et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci. 99: 5048-5052を参照のこと）。
【００９１】
本発明のフラグメントを、クロマトグラフィー吸着剤上に捕捉することができる。「クロマトグラフィー吸着剤」は、クロマトグラフィーにおいて典型的に使用される吸着物質を指す。クロマトグラフィー吸着剤は、例えば、ニトロセルロース膜、イオン交換物質、金属キレーター（例、ニトリロ酢酸又はイミノ二酢酸）、固定化金属キレート、疎水性相互作用吸着剤、親水性相互作用吸着剤、色素、単純な生体分子（例、ヌクレオチド、アミノ酸、単糖、及び脂肪酸）、及び混合モード吸着剤（例、疎水性引力／静電反発吸着剤）を含む。
【００９２】
特定の実施態様において、吸着剤を伴う基質を、サンプル（例、患者血清）と、存在しうる標的分析物が吸着剤に結合することを可能にするために十分な期間にわたり接触させる。インキュベーション期間後、基質を洗浄し、未結合物質を除去する。任意の適した洗浄溶液を使用することができる；好ましくは、水溶液を用いる。分子が結合したままになる範囲は、洗浄のストリンジェンシーを調整することにより操作することができる。洗浄溶液の溶出特徴は、例えば、ｐＨ、イオン強度、疎水性、カオトロピズムの程度、界面活性強度、及び温度に依存しうる。プローブがＳＥＡＣ及びＳＥＮＤの両方の特性を有さない場合、エネルギー吸収分子を、次に、結合した標的分析物を伴う基質に適用する。
【００９３】
基質に結合した生体分子を、気相イオンスペクトロメーター（例えば飛行時間マススペクトロメトリーなど）において検出することができる。標的分析物を、イオン化供給源（例えばレーザーなど）によりイオン化し、生成されたイオンを、イオン光学アセンブリーにより回収し、次に、質量分析器が通過イオンを分散し、分析する。検出器は、次に、検出されたイオンの情報を質量対電荷比に変換する。標的分析物の検出は、典型的には、シグナル強度の検出を含みうる。このように、標的分析物の量及び質量の両方を決定することができる。
【００９４】
別のマススペクトロメトリー方法において、標的分析物を、最初に、標的分析物（例、抗体）を結合するクロマトグラフィー特性を有するクロマトグラフィー樹脂上で捕捉することができ、この実施例において、これは、Ｃ末端アディポネクチン受容体フラグメントを結合する抗体を含む免疫クロマトグラフィー樹脂を含みうる。非結合材料を樹脂から洗浄することができる。次に、標的分析物を樹脂から溶出することができる。最終的に、溶出された標的分析物は、ＭＡＬＤＩにより又はＳＥＬＤＩにより検出することができる。
【００９５】
「飛行時間」マススペクトロメトリーによる分析物の分析によって、飛行時間スペクトルが生成される。最終的に分析される飛行時間スペクトルは、典型的には、サンプルに対するイオン化エネルギーの単一パルスからのシグナルを示さず、しかし、むしろ、多くのパルスからのシグナルの合計を示す。これはノイズを低下させ、ダイナミックレンジを増加させる。この飛行時間データを、次に、データ処理に供する。
【００９６】
標的分析物の脱着及び検出により生成されるデータを、プログラム可能なデジタルコンピューターの使用により分析することができる。コンピュータープログラムによってデータを分析し、検出されるタンパク質の数、ならびに、場合により、シグナルの強度、及び検出される各標的分析物についての決定された分子量を示す。データ分析は、標的分析物のシグナル強度を決定すること及び所定の統計的分布から逸脱するデータを除去することを含みうる。例えば、観察されたピークを、特定の参照と比較して各ピークの高さを計算することにより標準化することができる。参照は、機器により生成されたバックグラウンドノイズ及び化学物質（例えばエネルギー吸収分子）でありうるが、それはスケールにおいてゼロとして設定される。
【００９７】
分析は、一般的に、分析物からのシグナルを示すスペクトルにおけるピークの同定を含む。ピーク選択は、視覚的に行うことができるが、しかし、ピークの検出を自動化することができるソフトウェアを利用可能である。一般的に、このソフトウェアは、選択された閾値を上回るシグナル対ノイズ比を有するシグナルを同定すること及びピークシグナルの重心でピークの質量を標識することにより機能する。１つの有用な適用において、多くのスペクトルを比較して、質量スペクトルの特定の選択されたパーセンテージで存在する同一のピークを同定する。このソフトウェアの１つのバージョンでは、種々のスペクトルにおいて出現する全てのピークを、定められた質量範囲内にクラスター化し、質量（Ｍ／Ｚ）を、質量（Ｍ／Ｚ）クラスターの中点近くにある全てのピークに割り当てる。
【００９８】
データを分析するために使用されるソフトウェアは、アルゴリズムをシグナルの分析に適用し、シグナルが、本発明の大きな分析物に対応するシグナルにおけるピークを示すか否かを決定するコードを含みうる。ソフトウェアは、また、観察された標的分析物ピークに関するデータを、分類ツリー又はＡＮＮ分析に供して、標的分析物ピーク又は標的分析物ピークの組み合わせ（心臓血管疾患の状態を示す）が存在するか否かを決定することができる。データの分析は、サンプルの質量分光分析から直接的又は間接的に得られる種々のパラメーターに「入力」してもよい。これらのパラメーターは、限定はされないが、１つ又は複数のピークの存在又は非存在、ピーク又はピークの群の形状、１つ又は複数のピークの高さ、１つ又は複数のピークの高さの対数、及びピーク高さデータの他の算術的操作を含む。
【００９９】
本発明は、さらに、アディポネクチン受容体のＣ末端フラグメントに特異的に結合する抗体を提供する。抗体に結合特異性を持たせて、ペプチドを選択する方法は、当技術分野において周知である。例えば、そのような抗体は、標的分子を用いて動物を免疫化すること、抗体を生成すること、及び同定すべき抗体（特定の抗体が標的分子と結合するか否かに関わらず）をテストすることにより選択することができる。標的分子と結合する抗体を選択することができる。例えば、これらの分子に対するモノクローナル抗体を生成することができる。
【０１００】
表現「特異的に結合する」は、他の生物製剤の異種集団の存在における標的の存在を決定する結合反応を指す。このように、指定されたアッセイ条件下で、特定の結合部位が、特定の標的に優先的に結合し、テストサンプル中に存在する他の成分には有意な量で結合しない。そのような条件下での標的への特異的な結合には、特定の標的についてのその特異性について選択される結合成分が要求されうる。種々のアッセイフォーマットを使用して、特定の分析物と特異的に反応する結合領域を選択することができる。典型的には、特異的又は選択的な反応は、バックグラウンドシグナル又はノイズの少なくとも２倍、より典型的には、バックグラウンドの１０倍超である。
【０１０１】
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ポリエピトープ特異性を伴う抗体組成物、二特異的抗体、ダイアボディ、キメラ、単鎖、及びヒト化抗体、ならびに抗体フラグメント（例、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）を、それらが所望の生物学的活性を示す限り、対象とする。抗体は、生物学的アッセイにおける使用のために標識して（例、ラジオアイソトープ標識、蛍光標識）、抗体の検出を助けることができる。
【０１０２】
抗体は、生物学的アッセイにおける使用のためにレポーター分子に標識／抱合して（例、ラジオアイソトープ標識、蛍光標識）、本明細書に記載するフラグメントの検出を助けることができる。
【０１０３】
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を含む個々の抗体が、少量で存在しうる可能な天然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。さらに、従来の（ポリクローナル）抗体調製（典型的には、異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を含む）とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンにより汚染されていない点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を要求すると解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler, et al., Nature, 256: 495, 1975により最初に記載されたハイブリドーマ方法により作製することができる、又は、組換えＤＮＡ方法（例、US. Pat. No. 4,816,567, Cabilly, et al.を参照のこと）により作製することができる。「モノクローナル抗体」は、また、例えば、Clackson, et al., 624-628, 1991;  Marks, et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597, 1991に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離することができる。
【０１０４】
本明細書のモノクローナル抗体は、具体的には、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含み、それにおいて、重鎖及び／又は軽鎖の部分は、特定の種に由来する抗体中の対応する配列と同一もしくは同種であり、又は、特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属し、鎖の残りは、別の種に由来する抗体中の対応する配列と同一もしくは同種である、又は、別の抗体クラスもしくはサブクラス、ならびにそのような抗体のフラグメントに属する（それらが所望の生物学的活性を示す限り）（Cabilly, et al., supra;Morrison, et al., Proc. Natl. Acad., Sci. U.S.A., 81: 6851-6855, 1984）。
【０１０５】
モノクローナル抗体は、当業者によく知られた種々の技術により得ることができる。簡単には、所望の抗原を用いて免疫化した動物からの脾臓細胞を、一般的にはミエローマ細胞との融合（Kohler, et al., Eur. J. Immunol., 6: 511-519, 1976を参照のこと）により不死化する。不死化の代替方法は、エプスタイン・バーウイルス、オンコジーン、又はレトロウイルスを用いた形質転換、あるいは当技術分野において周知の他の方法を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原についての所望の特異性及び親和性の抗体の産生、ならびにそのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の産出を、種々の技術（脊椎動物宿主の腹腔中への注射を含む）により増強することができる。あるいは、モノクローナル抗体又はその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列を、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、Huse, et al., Science, 246: 1275-1281, 1989により概説される一般的プロトコールに従って単離することができる。
【０１０６】
モノクローナル抗体及びポリクローナル血清を回収し、イムノアッセイ、例えば、固体支持体に固定化された免疫原を用いた固相イムノアッセイにおいて免疫原タンパク質に対して滴定することができる。典型的には、力価１０４又はそれ以上のポリクローナル抗血清を選択し、競合結合イムノアッセイを使用して、それらの交差反応性についてテストする。特異的ポリクローナル抗血清及びモノクローナル抗体は、通常、少なくとも約０．１mM、より通常は少なくとも約１μM、好ましくは少なくとも０．１μM又はそれ以上、最も好ましくは約０．０１μM又はそれ以上のＫｄで結合する。
【０１０７】
非ヒト（例、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はそのフラグメント（例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又は抗体の他の抗原結合サブ配列など）であり、それらは非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む。大部分について、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、それにおいて、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基は、非ヒト種(ドナー抗体)（例えばマウス、ラット、又はウサギなど）のＣＤＲからの所望の特異性、親和性、及び能力を有する残基により置換される。一部の例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク（ＦＲ）残基を、対応する非ヒト残基により置換する。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又は移入されたＣＤＲもしくはフレームワーク配列のいずれでも見出されない残基を含むことができる。これらの改変を作製して、抗体性能をさらに洗練し、最適化する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンの部分も含みうる。さらなる詳細については、Jones, et al., Nature, 321: 522-525, 1986;  Reichmann, et al., Nature, 332: 323-329, 1988;  Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992を参照のこと。ヒト化抗体はPrimatized（商標）抗体を含み、それにおいて、抗体の抗原結合領域は、目的の抗原を用いてマカクザルを免疫化することにより産生された抗体に由来する。
【０１０８】
本明細書に記載するフラグメント部分を含む多くの免疫原を使用して、フラグメントに特異的に反応する抗体を産生することができる。例えば、本発明のフラグメントを、当技術分野において公知の技術を使用して単離することができる。組換えタンパク質を、上記の通りに、真核細胞又は原核細胞において発現させ、一般的に上記の通りに精製することができる。組換えタンパク質は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体の産生のための好ましい免疫原である。あるいは、本明細書に開示する配列に由来し、担体タンパク質に抱合された合成ペプチドを、免疫原として使用することができる。天然タンパク質を、純粋な又は不純な形態のいずれかで使用することもできる。産物を、次に、抗体を産生することが可能である動物に注射する。モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体のいずれかを、タンパク質を測定するためのイムノアッセイにおけるその後の使用のために生成することができる。
【０１０９】
ポリクローナル抗体の産生の方法は、当業者に公知である。近交系マウス（例、ＢＡＬＢ／Ｃマウス）又はウサギを、標準アジュバント（例えばフロイントアジュバントなど）を使用したタンパク質及び標準的な免疫化プロトコールを用いて免疫化する。免疫原調製物に対する動物の免疫応答を、テスト採血及びベータ鎖サブユニットに対する反応性の力価決定によりモニターする。免疫原に対する抗体の適切に高い力価を得る場合、血液を動物から採取し、抗血清を調製する。タンパク質に反応性の抗体について濃縮するための抗血清のさらなる分画を、所望の場合に行うことができる（Harlow & Lane, supraを参照のこと）。
【０１１０】
さらなる実施態様において、抗体又は抗体フラグメントを、McCafferty, et al., Nature, 348: 552-554, 1990に記載される技術を使用して生成された抗体ファージライブラリーから単離することができる；Clackson, et al., Nature, 352: 624-628, 1991;Marks, et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597, 1991には、ファージライブラリーを使用したマウス及びヒト抗体の単離がそれぞれ記載されている。その後の刊行物では、鎖シャフリング（Mark, et al.,  Bio/Technology, 10: 779-783, 1992）、ならびに非常に大きなファージライブラリーを構築するための戦略としての組み合わせ感染及びインビボでの組換え（Waterhouse, et al., Nuc. Acids. Res., 21: 2265-2266, 1993）による高親和性（nM範囲）ヒト抗体の産生について記載されている。このように、これらの技術は、モノクローナル抗体の単離のための伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に対する実行可能な代替法である。
【０１１１】
特定の実施態様において、抗体を、Ｃ末端アディポネクチン受容体の１つのフラグメントと別のフラグメントの間で区別するために選択する。即ち、同じアッセイ条件下で、１つの形態とは特異的に結合するが、しかし、別の形態とはしない抗体を選択する。
【０１１２】
したがって、本発明は、配列番号１、配列番号２、配列番号５、又は配列番号６を有するアディポネクチン受容体フラグメントのエピトープに特異的に結合する抗体を提供する。
【０１１３】
特定の実施態様において、状態は、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、及び妊娠糖尿病を含む）、心臓血管疾患（鬱血性心不全、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、血管閉塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血、又はその組み合わせを含む）、インスリン抵抗性、及びアルツハイマー疾患である。
【０１１４】
したがって、本発明は、部分的に、それを必要とする患者において糖尿病を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１１５】
他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者において異常な脂肪細胞活性を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者においてインスリン抵抗性を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１１７】
さらに他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者においてメタボリックシンドロームを処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様において、患者はＩ型又はＩＩ型糖尿病に苦しむ。本発明の他の実施態様において、患者は妊娠糖尿病に苦しむ。
【０１１９】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてインスリン分解酵素（ＩＤＥ）を阻害する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２０】
他の実施態様において、本発明は、患者においてアルツハイマー病を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２１】
他の実施態様において、本発明は、患者においてアディポネクチンレベルに関連する心臓血管疾患を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２２】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてＡＤＡＭ−１７酵素を阻害する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
このように、本発明のペプチドは、抗ＴＮＦアルファ治療として及び抗ＨＥＲ２  ｎｅｕ治療として有用である。抗ＴＮＦアルファ治療は、炎症及び自己免疫疾患（例えば狼瘡、関節リウマチ、及び１型糖尿病など）を処置する際に重要である。抗ＨＥＲ２  ｎｅｕ治療は、腫瘍増殖、特に乳癌に影響を与える際に重要である。
【０１２３】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてＴＮＦ−アルファに関連する状態を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２４】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてＨＥＲ２  ｎｅｕに関連する状態を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２５】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてプロテアーゼを阻害する方法に向けられ、以下：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択され；そして
ここで、前記のプロテアーゼは、インスリシン／インスリン分解酵素（ＩＤＥ）、ＡＤＡＭ−１７ペプチダーゼ、オムプチン、オーレオリシン、ファルシリシン、ペプシンＡ、ペプシンＢ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＧ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、アクロシリンドロペプシン、酸性ペプチダーゼ（クラドスポリウム）、ロドトルラペプシン、グリホリシン、フィサロリシン、ペプチダーゼＫ、スブチリシンａｐｒＭ、スブチリシンＢＰＮ’、高アルカリプロテアーゼ、ＭペプチダーゼＫＳＭ−Ｋ１６種、スブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇ、メプリンペプチダーゼ、ストレプトグリシンＢ、キモトリプシンＣ、ペプチダーゼＣｉ、カメリシス、デウテロリシン、アミノペプチダーゼＡｐ１、エンドセリン変換酵素１、ネプリリシン、ロイコリシン、プレセニリン、サーモプシン、レトロペプシン（ヒトＴ細胞白血病ウイルス）、ウシ免疫不全ウイルスレトロペプシン、カンジダペプシンＳＡＰ２、カンジダペプシンＳＡＰ３、カンジダペプシンＳＡＰ６、カンジダペプシンＳＡＰ１、又はリゾプスペプシンである（ただし、前記のプロテアーゼは、前記のペプチドが配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチドである場合、ＩＤＥ又はＡＤＡＭ−１７ペプチダーゼではない）。
【０１２６】
さらに他の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者においてインスリン抵抗性を処置する方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２７】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてインスリン分泌を起こす方法に向けられ、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
特定の実施態様において、患者は糖尿病に苦しむ。他の実施態様において、患者は異常な脂肪細胞活性に苦しむ。さらに他の実施態様において、患者はインスリン抵抗性に苦しむ。特定の実施態様において、患者はメタボリックシンドロームに苦しむ。
【０１２８】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者においてインスリンレベルを増加する方法に向けられ、ここで、前記の患者は糖尿病に苦しまず、以下の工程：
前記の患者に、有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること
を含み；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される。
【０１２９】
特定の例において、本発明の方法、組成物、投与形態、及びキットにおいて有用なＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態は、本明細書に記載する厳密な配列を有さないが、しかし、バリアント形態として存在する。例えば、本発明のＡＤＩＰＯＲ１及びＡＤＩＰＯＲ２のＣ末端フラグメントの単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体形態は、機能喪失を有することのないそれらのアミノ酸の少なくとも約５%、少なくとも約１０%、又はさらに少なくとも約２５%を構成することができる。したがって、ヘテロ二量体のペプチドにおけるアミノ酸の少なくとも一部を、他のアミノ酸で置換することができる。
【０１３０】
本発明の特定の実施態様において、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約７８%同一性を有し、好ましくは、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約８１%同一性を有し、より好ましくは、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約８４%同一性を有し、さらにより好ましくは、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約８７%同一性を有し、さらにより好ましくは、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約９３%同一性を有し、さらにより好ましくは、単量体ペプチドは、配列番号１と少なくとも約９６%同一性を有する。
【０１３１】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＣＴＦ３２のヘテロ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約７８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約７８%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８１%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８１%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８４%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８４%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８７%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８７%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９３%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９３%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９６%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９６%同一性を有する。
【０１３２】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ１  ＣＴＦ３２のホモ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約７８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約７８%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８１%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８１%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８４%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８４%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８７%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８７%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９３%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９３%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９６%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９６%同一性を有する。
【０１３３】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ２  ＣＴＦ３２のホモ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約７８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約７８%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８１%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８１%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８４%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８４%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８７%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８７%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９３%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９３%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９６%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９６%同一性を有する。
【０１３４】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ１  ＣＴＦ２５とＲ２  ＣＴＦ２５のヘテロ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１３５】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ１  ＣＴＦ  ２５のホモ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ２  ＣＴＦ  ２５のホモ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ１  ＣＴＦ２５とＲ１  ＣＴＦ３２のヘテロ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１３８】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ２  ＣＴＦ２５とＲ１  ＣＴＦ３２のヘテロ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号１と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ１  ＣＴＦ２５とＲ２  ＣＴＦ３２のヘテロ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号５と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１４０】
本発明の特定の実施態様において、そこではペプチドはＲ２  ＣＴＦ２５とＲ２  ＣＴＦ３２のヘテロ二量体であり、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８０%同一性を有し、好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約８５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約８５%同一性を有し、より好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９０%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９０%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９５%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９５%同一性を有し、さらにより好ましくは、第１のｍｅｒ単位は、配列番号２と少なくとも約９８%同一性を有し、第２のｍｅｒ単位は、配列番号６と少なくとも約９８%同一性を有する。
【０１４１】
特定の実施態様において、方法は、糖尿病に苦しむ患者を処置することに向けられる。特定の実施態様において、方法は、異常な脂肪細胞活性に苦しむ患者を処置することに向けられる。特定の実施態様において、方法は、インスリン抵抗性に苦しむ患者を処置することに向けられる。特定の実施態様において、方法は、メタボリックシンドロームに苦しむ患者を処置することに向けられる。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様において、ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を、非経口経路を介して投与する。特定の好ましい実施態様において、ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を、注射を介して投与する。他の好ましい実施態様において、ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を、注入を介して投与する。さらに他の好ましい実施態様において、ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を、吸入を介して投与する。
【０１４３】
別の実施態様において、本発明は、以下：
ペプチド又はその医薬的に許容可能な塩；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される；及び
少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体
を含む組成物に向けられる。
【０１４４】
さらなる実施態様において、本発明は、以下：
精製されたペプチド又はその医薬的に許容可能な塩；
ここで、前記のペプチドは、以下：
配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有する単量体ペプチド；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第１のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第２のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のホモ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第３のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第４のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号１と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第５のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号５と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
第１のｍｅｒ単位及び第２のｍｅｒ単位を含む第６のヘテロ二量体であって、ここで、前記の第１のｍｅｒ単位が配列番号２と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第２のｍｅｒ単位が配列番号６と少なくとも約７５%の同一性を有し、及びここで、前記の第１のｍｅｒ単位と前記の第２のｍｅｒ単位が、ジスルフィド結合を介して連結されている；
前記の第１のヘテロ二量体の二量体；
前記の第１のホモ二量体の二量体；
前記の第２のホモ二量体の二量体；
前記の第２のヘテロ二量体の二量体；
前記の第３のホモ二量体の二量体；
前記の第４のホモ二量体の二量体；
前記の第３のヘテロ二量体の二量体；
前記の第４のヘテロ二量体の二量体；
前記の第５のヘテロ二量体の二量体；及び
前記の第６のヘテロ二量体の二量体からなる群より選択される；
場合により、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体
を含む組成物に向けられる。
【０１４５】
さらに他の実施態様において、本発明は、以下：
本明細書に記載する組成物；及び
前記ペプチドのための少なくとも１つの溶媒
を含む注射可能な投与形態に向けられる。
【０１４６】
他の実施態様において、本発明は、以下：
本明細書に記載する組成物；及び
吸入を介した前記ペプチドの投与のための少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体
を含む吸入可能な投与形態に向けられる。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、以下：
注射可能な投与形態を患者に投与するための指示；
本明細書に記載する組成物を含む容器；
前記組成物のための医薬的に許容可能な溶媒を含む容器
を含むキットに向けられる。
【０１４８】
他の実施態様において、本発明は、以下：
吸入可能な投与形態を患者に投与するための指示；  
本明細書に記載する組成物を含む容器；  
前記組成物のための医薬的に許容可能な溶媒を含む容器
を含むキットに向けられる。
【０１４９】
本発明の特定の実施態様において、組成物を凍結乾燥する。
【０１５０】
本発明の医薬的組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化され、それは、好ましくは、非経口経路、特に静脈内（注射を介する又は注入を介する）又は吸入を介する。非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含むことができる：無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば酢酸、クエン酸、又はリン酸など、及び浸透圧を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースなど。ｐＨを、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムなどを用いて調整することができる。非経口調製物を、ガラス又はプラスチックで作製されたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、又は複数回用量バイアル中に同封することができる。
【０１５１】
注射可能な使用のために適した医薬的組成物は、無菌水溶液（水に可溶性である場合）又は分散液及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末を含む。静脈内投与のために、適した担体は、生理食塩水、静菌水、Cremophor EM（商標）（BASF, Parsippany, NJ）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、簡単なシリンジ化が存在する程度まで流動的あるべきである。それは、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、微生物（例えば細菌及び真菌など）の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、医薬的に許容可能なポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びその適した混合物など）を含む溶媒又は分散媒質でありうる。適した流動性は、例えば、コーティング（例えばレシチンなど）の使用により、分散の場合においては、要求される粒径の保持により、及び界面活性剤の使用により保持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期吸収を、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を含むことによりもたらすことができる。無菌注射溶液は、要求される量の活性成分を、適切な溶媒中に、上に列挙する成分の１つ又は組み合わせを用いて取り込ませることにより調製することができ、ろ過滅菌が続く。一般的に、分散液は、活性成分を、基礎分散媒質及び上に列挙する成分からの他の要求される成分を含む無菌媒質中に取り込ませることにより調製する。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥である。それらによって、先に無菌ろ過されたその溶液から活性成分及び所望の成分の粉末がもたらされる。
【０１５２】
吸入を介した投与のために、ペプチドは、適した噴霧剤、例、ガス（例えば二酸化炭素など）を含む加圧容器又はディスペンサー、あるいはネブライザーからのエアロゾルスプレイの形態で送達される。
【０１５３】
投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態において組成物を製剤化することが特に有利である。投与単位形態は、本明細書で使用する通り、処置される患者のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を指す；各単位は、要求される医薬的担体と関連する所望の治療効果を産生するように算出されたペプチドの所定量を含む。本発明の投与単位形態のための仕様は、活性化合物のユニークな特徴及び達成される特定の治療効果、ならびに患者の処置のためのそのような活性化合物を配合する当技術分野に固有の限界により決められ、直接的に依存する。
【０１５４】
医薬的組成物は、容器、パック、又はディスペンサー中に、投与のための指示と一緒に含むことができる。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様において、組成物は、さらに、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む。特定の好ましい実施態様において、医薬的に許容可能な担体は乳酸ナトリウムである。溶液において有用な他の医薬的担体及び本発明の実行において有用な組成物は、限定はされないが、以下を含む：タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、ポリマー、及び炭水化物（例、糖、モノサッカライド、ジ、トリ、テトラ、及びオリゴサッカライド；誘導体化糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖、及びポリサッカライド又は糖ポリマーを含む）。それらは単独で又は組み合わせで存在しうる。例示的なタンパク質担体は、血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、遺伝子組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、及びカゼインなどを含む。代表的なアミノ酸／ポリペプチド成分（それらは緩衝能力においても機能しうる）は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、プロリン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、及びアスパルテームを含む。代表的なアミノ酸（例えばジロイシン及びトリロイシンなど）のポリアミノ酸も、本発明との使用に適している。本発明における使用に適した炭水化物担体は、例えば、単糖類、例えばフルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄマンノース、及びソルボースなど；二糖類、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖類、例えばラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、及びデンプンなど；及びアルジトール、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、及びミオイノシトールなどを含む。また、本発明において有用な溶液及び組成物は、ポリマー担体、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フィコール（ポリマー糖）、デキストラン、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）（例、シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−Ｐ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルスターチなど）、ポリエチレングリコール、ペクチン、塩（例、塩化ナトリウム）、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例、ポリソルベート、例えば「TWEEN 20」及び「TWEEN 80」、レシチン、オレイン酸、塩化ベンザルコニウム、ならびにソルビタンエステルなど）、脂質（例、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例、コレステロール）、及びキレート剤（例、ＥＤＴＡ）を含みうる。本発明の溶液及び組成物中での使用のために適した医薬的担体及び／又は添加剤の他の例は、Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 20th ed., Williams & Williams, (2000)において、及びPhysician's Desk Reference, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J.(1998)において列挙され、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５６】
本発明の特定の実施態様において、本発明のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩のための医薬的に許容可能な溶媒は、水、塩化ナトリウム水溶液、塩化カリウム水溶液、塩化マグネシウム六水和物水溶液、酢酸ナトリウム三水和物水溶液、グルコン酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、デキストロース水溶液、乳酸リンゲル溶液、又はその組み合わせである。本発明の特定の実施態様において、本発明のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩のための医薬的に許容可能な溶媒は、含水アルコール、例えば、２０%エタノールなどである。
【０１５７】
本発明の特定の実施態様において、本発明のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を含む溶液は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。溶液は、また、緩衝剤又はｐＨ調整薬剤を含みうる；典型的には、緩衝剤は、有機酸又は有機塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤は、有機酸塩、例えばクエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩；トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤などを含む。
【０１５８】
本発明の特定の実施態様において、本発明のペプチド及びその医薬的に許容可能な塩又はこれらのヘテロ二量体を含む組成物を凍結乾燥する。
【０１５９】
種々の投与形態を、許容可能な医薬的手順、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, (2000)に記載されるものなどに従って調製する。
【０１６０】
また、本発明の組成物は、さらに、本発明のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩に加えて、第２の活性成分を含みうるが、それは、糖尿病、異常な脂肪細胞活性、及びインスリン抵抗性の同時又は相乗処置のために有用である。これらの化合物及びその組成物は、糖尿病、異常な脂肪細胞活性、及びインスリン抵抗性の処置のために有用であることが公知である追加の化合物を含みうる。適した追加の化合物は、スルホニルウレア、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）／エキセンジン４、及びその組み合わせを含む。
【０１６１】
本発明のペプチド又は本発明のその医薬的に許容可能な塩を、当業者に周知の多くの方法で調製してもよい。本発明のペプチド及びそれらの医薬的に許容可能な塩を、例えば、以下に記載する方法、当業者により理解されるそのバリエーションにより合成することができる。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、任意のスケール（ミリグラム、グラム、多グラム、キログラム、多キログラム、又は市販の工業的なスケールを含む）で実行するように熟慮される。
【０１６２】
本発明において有用であるヘテロ二量体は、液相又は固相における従来の方法により、手動技術又は自動化技術を使用して、組換え調製又は合成してもよい。適した方法は、一般的に、Atherton, E. and Sheppard, R. C., Solid Phase peptide synthesis: a practical approach. Oxford, England: IRL Press (1989); Stewart, J. M. and Young, J. D., Solid phase peptide synthesis, 2nd edition, Rockford: Pierce Chemical Company, 91 (1984); R. B. Merrifield, "Solid Phase Peptide Synthesis. I. The Synthesis of a Tetrapeptide," J. Am. Chem. Soc. 85 (14): 2149-2154 (1963);及びL. A. Carpino "1-Hydroxy-7-azabenzotriazole. An efficient peptide coupling additive," J. Am. Chem. Soc. 115 (10): 4397-4398 (1993)に記載されている；それらは、参照により本明細書に組み入れられる。また、ペプチドのアミノ酸配列の任意の部分を、合成中に変化させる、及び／又は、化学方法を使用して、他のタンパク質の配列と組み合わせて、バリアントペプチドを産生することができる。
【０１６３】
好ましくは、ペプチドは、従来の固相ペプチド合成方法により調製する。Ｆｍｏｃ化学に基づく標準的な合成プロトコールを使用してもよい。合成後、粗ペプチドを固体支持体から切断し、側鎖保護基を除去する。粗ペプチドを、例えば、調製用の高速液体クロマトグラフィー（例えばＣ１８逆相ＨＰＬＣなど）により精製することができる。精製されたペプチドを、ＨＰＬＣによりさらに脱塩し、乾燥形態に凍結乾燥することができる。好ましくは、ペプチドは、窒素下の密封容器中で保存される。
【０１６４】
本発明のペプチドの全ての形態（遊離酸、遊離塩基、双性イオン形態、同形結晶形態、全てのキラル、エナンチオマー、ラセミ形態、水和物、溶媒和物、塩、及び酸性含水塩を含む）が、本発明の範囲内にあると熟慮される。遊離酸ならびにナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩が好ましい形態である。
【０１６５】
本発明のペプチドは、１つ又は複数の非対称に置換された炭素原子を含みうるが、光学活性形態又はラセミ形態で単離されうる。このように、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及び構造の全ての幾何学的異性体形態が、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されない場合に意図される。そのような光学活性形態を調製及び単離することは当技術分野において周知である。例えば、立体異性体の混合物を、標準的な技術（限定はされないが、ラセミ形態の分解、通常の逆相及びキラルクロマトグラフィー、選択的な塩形成、再結晶化などを含む）により、又はキラル物質からのキラル合成により、もしくは標的キラル中心の計画的合成により分離しうる。
【０１６６】
容易に理解される通り、存在する官能基は、合成の過程中に保護基を含んでもよい。保護基は、それ自体が、化学官能基として公知であり、官能基（例えばヒドロキシル基及びカルボキシ基など）に選択的に付加される又それから除去されうる。これらの基は化学的な化合物中に存在し、そのような官能基を、化合物が曝露されている化学反応条件に対して不活性にする。種々の保護基のいずれかを本発明と用いてもよい。好ましい保護基は、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を含む。本発明に従って用いてもよい他の好ましい保護基が、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に記載されうる。
【０１６７】
例えば、糖尿病、異常な脂肪細胞活性、及びインスリン抵抗性において有用な医薬的キットは、本発明の有効量のペプチド又はその医薬的に許容可能な塩を１つ又は複数の滅菌容器中に含み、また、本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者に周知である従来の滅菌方法を使用して行ってもよい。材料の滅菌容器は、所望の場合、別々の容器、あるいは１つ又は複数の複数部分容器を含みうる。UNIVIAL（商標）二部分容器により例示される（Abbott Labs, Chicago, Illinoisから入手可能である）。そのようなキットは、さらに、所望の場合、種々の従来の医薬的キット成分の１つ又は複数、例えば、成分などの混合のための追加バイアルなどを含み、当業者に容易に明白でありうる。指示（インサート又はラベルのいずれかとして）は、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び／又は成分を混合するためのガイドラインを示し、キット中に含めてもよい。
【０１６８】
本発明は、さらに、以下の実施例において定義され、それにおいて全ての部分及びパーセンテージは、別に記載のない場合、重量による。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を示し、例示としてのみ与えられることを理解すべきである。上の考察及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴を、その精神及び範囲から逸脱することなく確認することができ、本発明の種々の変化及び改変を作製し、それを種々の使用及び条件に適応させることができる。
【０１６９】
実施例
実施例１：単量体ペプチド及び二量体ペプチドの合成
単量体ペプチド（Ｒ１  ＣＴＦ３２、Ｒ２  ＣＴＦ３２、Ｒ１  ＣＴＦ  ３０、Ｒ１  ＣＴＦ２５、Ｒ２  ＣＴＦ  ２５、Ｒ１  ＣＴＦ１８、Ｒ２  ＣＴＦ１８、Ｒ１  ＣＴＦ９、Ｒ２  ＣＴＦ９）、ホモ二量体ペプチド（Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ１  ＣＴＦ３２、Ｒ２  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２、Ｒ１  ＣＴＦ２５  Ｒ１  ＣＴＦ２５、Ｒ２  ＣＴＦ２５  Ｒ２  ＣＴＦ２５）、及びヘテロ二量体ペプチド（Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２、Ｒ１  ＣＴＦ２５  Ｒ２  ＣＴＦ２５）を、従来の固相ペプチド合成方法を使用して合成した。
単量体ペプチド単位
【化２】
0005882196.tif 000004
ホモ二量体ペプチド
（単量体単位を、第１のｍｅｒ単位中のシステインと第２のｍｅｒ単位中のシステインの間のジスルフィド結合を介して結合する）
【化３】
0005882196.tif 000005
ヘテロ二量体ペプチド
（単量体単位を、第１のｍｅｒ単位中のシステインと第２のｍｅｒ単位中のシステインの間のジスルフィド結合を介して結合する）
【化４】
0005882196.tif 000006
【０１７０】
Ｆｍｏｃ化学に基づく標準的な合成プロトコールを、単量体ペプチドを調製するために使用し、次に二量体ペプチドを調製するために使用した。合成後、粗ペプチドを固体支持体から切断し、側鎖保護基を除去した。粗ペプチドを、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより、Varian SD-2 Instrumentを使用して精製した。ペプチドを、緩衝液Ｂの勾配を用いて３０分間にわたり溶出した（緩衝液Ａ：０．１%  ＴＦＡ、ｐＨ  ２．５を伴う水相及び緩衝液Ｂ：アセトニトリル；流速６００ml/分及び２３０mmで検出）。精製されたペプチドを、ＨＰＬＣによりさらに脱塩し、乾燥形態に凍結乾燥することができる。ペプチドを、分析的ＨＰＬＣ分析及びマススペクトロメトリー分析により特徴付けし、次に窒素で満たした密封バイアル中に充填した。
【０１７１】
ホモ二量体ペプチド又はヘテロ二量体ペプチドを形成するために、適切な単量体ペプチドを最初に形成し、次に、各単量体ペプチド中のシステイン単位のチオール基を酸化させ、ジスルフィド結合を形成する。
【０１７２】
１を上回るシステインがｍｅｒ単位中に存在する場合、システインの全てを酸化させて、バッチプロセスにおいて適した酸化試薬と混ぜることにより熱力学的に安定な産物を形成してもよい。あるいは、１を上回るシステインがｍｅｒ単位中に存在する場合、所望のシステイン対（第１のｍｅｒ単位からの１つ及び第２のｍｅｒ単位からの他方）が選択的に形成され、その時に、任意の他のシステインが依然として保護されている。２つのチオールをジスルフィド結合に変換するための適した酸化試薬は、限定はされないが、酸素（気体）、ジメチルスルホキシド、酸化グルタチオン、フェリシアン化カリウム、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）を含む。トランス［Ｐｔ（ｅｎ）２Ｃｌ２］２＋を、ペプチドにおける分子内ジスルフィド結合の定量的な形成のために使用してもよい（J. Am. Chem. Soc., (2001), 122, 6809-6815）。
【０１７３】
二量体の二量体が、二量体の種々のｍｅｒ単位の間での会合反応（水素結合）を介して形成される。例えば、ヘテロ二量体の二量体について、Ｒ１  ＣＴＦ  ｍｅｒとＲ２  ＣＴＦ  ｍｅｒの間に会合が存在し、それは２つの二量体を好ましい結合方向で保持する。会合反応は、血漿中で、生理学的ｐＨ条件で天然に生じる。二量体の二量体を、溶液のｐＨを生理学的な血液ｐＨ条件（即ち、約ｐＨ  ７．４）に調整することにより形成してもよい。
【０１７４】
実施例２：ヘテロ二量体の証拠
臨床サンプル中でのヘテロ二量体Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２（配列番号２に連結された配列番号１）の存在を、Ｒ１  ＣＴＦ３２（配列番号１）又はＲ２  ＣＴＦ３２（配列番号２）のいずれかについて特異的な抗体を用いてテストするＥＬＩＳＡを使用して決定した。ＥＬＩＳＡプレートを、Ｒ１  ＣＴＦ２５（配列番号５）のためのモノクローナル抗体を用いてコーティングした。このモノクローナル抗体は、Ｒ２  ＣＴＦ３２（配列番号２）を捕捉しない。結合した分析物を、第２のポリクローナル抗体を用いて検出した。この実験は２回行った：Ｒ１  ＣＴＦ３２（配列番号１）を検出したポリクローナル抗体を用いた１回及びＲ２  ＣＴＦ３２（配列番号２）を検出したポリクローナル抗体を用いた別の１回。いずれの抗体も、他の受容体フラグメントと交差反応しなかった。
【０１７５】
実施例３：酵素の阻害
インスリン分解酵素（ＩＤＥ）の阻害は、ＣＴＦの生物学的機能である。この阻害は、肝臓及び他の組織においてインスリン分解を低下させ、それにより血液中でのインスリンレベルを増加させる。二量体の切断のための酵素も潜在的な治療標的である。実施例１において合成されたペプチドの各々を、切断及び標的酵素（ＡＤＡＭ−１７及びＩＤＥ、濃度４００ng/ml）に対するそれらの効果についてテストした。結果を以下の表２に示す。
【表２】
0005882196.tif 000007
【０１７６】
表２中のデータは、ＣＴＦのホモ二量体及びヘテロ二量体が、ＡＤＡＭ−１７を阻害し、ＩＤＥを阻害することを示す。データは、さらに、ヘテロ二量体（Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２）が対応するホモ二量体（Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ１  ＣＴＦ３２及びＲ２  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２）よりも活性であったことを示す。これは予想外である。なぜなら、Ｒ１  ＣＴＦ３２とＲ２  ＣＴＦ３２の間での相同性は非常に高く、大きな反応性の差は、Ｒ１  ＣＴＦ３２とＲ２  ＣＴＦ３２の間で観察されなかった。Ｒ２  ＣＴＦ３２についてのＩＤＥ活性及びＴＡＣＥ活性の効果についてのデータを図１及び図２に示す。
【０１７７】
実施例４：糖尿病患者でのテスト
実施例２に記載されるＲ１  ＣＴＦ  ３２モノクローナル抗体及びＲ１  ＣＴＦ３２ポリクローナル抗体を使用したＲ１  ＣＴＦ３２（配列番号１）についてのアッセイを使用し、糖尿病患者及び正常患者におけるＲ１の血漿中レベルを決定した。このアッセイでは、Ｒ１形態の任意の形態を検出する（単量体、二量体、又は結合型）。結果を図３に示す。
【０１７８】
実施例２に記載される  Ｒ１  ＣＴＦ  ３２モノクローナル抗体及びＲ２  ＣＴＦ３２ポリクローナル抗体を使用したＲ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２（配列番号２に連結した配列番号１）についてのアッセイを使用し、糖尿病患者及び正常患者におけるヘテロ二量体Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２の血漿中レベルを決定した。このアッセイでは単量体形態は検出されず、ヘテロ二量体形態だけが検出されうる。他のタンパク質結合を除去するためのサンプルのろ過では、ヘテロ二量体Ｒ１  ＣＴＦ３２  Ｒ２  ＣＴＦ３２は結果に影響を及ぼさなかった。結果を図４に示す。
【０１７９】
範囲を、本明細書において、物理的特性（例えば分子量など）、又は化学的特性（例えば化学式など）について使用する場合、範囲の全ての組み合わせ及びサブコンビネーション、本明細書における特定の実施態様が含まれることが意図される。
【０１８０】
各特許、特許出願、及びこの文書において引用又は記載される刊行物の開示が、それにより、その全体において参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８１】
当業者は、多数の変化及び改変を、本発明の好ましい実施態様に対して作製することができること、及び、そのような変化及び改変を、本発明の精神から逸脱することなく作製することができることを理解しうる。従って、添付の特許請求の範囲が、全てのそのような等価のバリエーションを対象とすることが意図され、本発明の真の精神及び範囲内に入る。
【図１】
0005882196.tif 000008
【図２】
0005882196.tif 000009
【図３】
0005882196.tif 000010
【図４】
0005882196.tif 000011
【配列表】
0005882196000001.app