(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ヒト動物に抗生物質を与える必要性の減少における使用のための、活性成分としてのアザペロンを含んでなる医薬組成物であって、ここで該組成物をアザペロン基準で０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で該動物に継続的に経口投与する医薬組成物。
【請求項２】
該組成物を食物又は飲料水と一緒に投与する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該組成物を飲料水と一緒に投与する請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該組成物を、飲料水供給系を介して投与する請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
非ヒト動物に抗生物質を与える必要性の減少における使用のための活性成分としてのアザペロンを含んでなる医薬組成物であって、ここで該組成物を飲料水のリットル当たりアザペロン基準で２ｍｇ〜１３．０ｍｇの範囲の濃度で該動物に継続的に経口投与する医薬組成物。
【請求項６】
該組成物をアザペロン基準で飲料水のリットル当たり６ｍｇの濃度で投与する請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
該組成物を１〜６日間投与する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
該組成物を３日間投与する請求項７に記載の薬剤としての組成物。
【請求項９】
非ヒト動物が家禽、反芻動物及びブタから選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
アザペロンを０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で非ヒト動物に継続的に経口投与することを含んでなる、非ヒト動物に抗生物質を与える必要性を減らす方法。
【請求項１１】
アザペロンを食物又は飲料水と一緒に投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アザペロンを飲料水のリットル当たり２ｍｇ〜１３．０ｍｇの範囲の濃度で非ヒト動物に継続的に経口投与することを含んでなる、非ヒト動物に抗生物質を与える必要性を減らす方法。
【請求項１３】
アザペロンを飲料水のリットル当たり６ｍｇの濃度で投与する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アザペロンを１〜６日間、特に３日間投与する請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
非ヒト動物が家禽、反芻動物及びブタから選ばれる請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口的に投与されるアザペロン（ａｚａｐｅｒｏｎｅ）の使用を介して、動物における抗生物質使用を減らすための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アザペロンは、１９６０年代初期にＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ研究所により発見されたブチロフェノン神経弛緩薬であり、現在はＳｔｒｅｓｎｉｌＴＭと呼ばれる４％の無菌注射溶液として入手可能である。化学的にそれは４’−フルオロ−４−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル−ブチロフェノンであり、以下の構造を有する：
【０００３】
【化１】
0005893406.tif 000002
【０００４】
ＳｔｒｅｓｎｉｌＴＭ（アザペロン）注射は、種々の程度の鎮静の誘導による攻撃性及びストレスの予防のために指示される（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）。ＳｔｒｅｓｎｉｌＴＭの１回の投薬後、ブタを混ぜる（ｍｉｘ）ことができ、けんかはなくなるか、又は非常に減少する。
【０００５】
ＳｔｒｅｓｎｉｌＴＭ注射は有力な鎮静性−精神安定薬であり、それはブタにおいて予測可能且つ一貫した鎮静反応を生む。薬剤は即効性（ｆａｓｔ  ａｃｔｉｎｇ）であり、鎮静の開始は筋肉内注射から約５〜１０分後である。筋肉内投与から数分後以内に、動物は足がふらふらするようになり、横たわる。動物は意識があるままであるが、静かであり、周囲に無関心である。鎮静の程度は、投与される薬剤の量に正比例し、ブタのためのアザペロンの推奨される投薬量は、体重のｋｇ当たり０．４〜２ｍｇである。
【０００６】
抗生物質は通常バクテリア感染の処置のために投与され、多くの場合にそれを食物と混合することにより家畜に投与される。しかしながら、家畜産業（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ）における抗生物質の使用は、それが人間、動物における、ならびに環境における抗生物質−耐性バクテリア株の存在の増加に結び付けられてきたために、問題となってきている。さらに、肉類中の残留抗生物質も心配なことである。従って、家畜産業における抗生物質の使用を減らすための方法を見出し且つ開発する必要がある。
【０００７】
離乳後のブタにおける向精神薬アザペロン及びアンペロジド（ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ）の効果は、Ｂｊｏｅｒｋ  Ａ．Ｋ．Ｋ．により非特許文献１において記載されている。Ｃａｃｃｉａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．は、非特許文献２において、経口的にアザペロンを与えられたラットからの生物試料を用いるアザペロンの代謝産物の同定及び定量を開示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｊｏｅｒｋ  Ａ．Ｋ．Ｋ．著，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３，１９８９年，３９−４７
【非特許文献２】Ｃａｃｃｉａ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２８３，１９８４年，２１１−２２１
【発明の概要】
【０００９】
今回、食物又は飲料水と一緒に継続的に与えられる低投薬量のアザペロンの経口投与が、動物における抗生物質使用を減少させることが見出された。
【００１０】
「抗生物質」という用語は、例えばベータ−ラクタム抗生物質、例えばベンジルペニシリン、ペネタメート（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ）、フェノキシメチルペニシリン、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）；セファロスポリン類、例えばセファレキシン（ｃｅｆａｌｅｘｉｎ）、セフクイノメ（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）、セフォベシン（ｃｅｆｏｖｅｃｉｎ）、セフチオフル（ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ）；アミノシド抗生物質、例えばパロモマイシン（ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；フルオルフェニコール；テトラサイクリン類、例えばドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン；マクロリド抗生物質、例えばアセチルイソバレリルチロシン、エリトロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）、ツラトロマイシン（ｔｕｌａｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、チロシン、チルミコシン（ｔｉｌｍｉｃｏｓｉｎ）；リンコサミド抗生物質、例えばクリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）及びリンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）；プレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）抗生物質、例えばチアムリン（ｔｉａｍｕｌｉｎ）及びバルネムリン（ｖａｌｎｅｍｕｌｉｎ）；ポリミキシン抗生物質、例えばコリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）；バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）；スルファミジン（ｓｕｌｆａｍｉｄｉｎ）、トリメトプリム（ｔｈｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）；（フルオロ）キノロン抗生物質、例えばダノフロキサシン（ｄａｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ジフロキサシン（ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、フルメクイン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）、イバフロキサシン（ｉｂａｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、マルボフロキサシン（ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、オルビフロキサシン（ｏｒｂｉｆｌｏｘａｃｉｎ）又はポリペプチド抗生物質、例えばポリミキシン  Ｂ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  Ｂ）のような抗バクテリア剤を指す。
【００１１】
「動物」という用語は、ヒト以下の温血動物、特に消費用に生産されるもの、例えば家禽（ニワトリ、七面鳥、アヒル、ダチョウ、エミュー、ウズラなど）及び反芻動物（ヤギ、ヒツジ及び畜牛）、ブタ及びウサギを指す。
【００１２】
第１の態様において、本発明は、動物に抗生物質を与える必要性を減らす方法に関し、その方法は、１日につきｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１日につきｋｇ当たり３．０ｍｇの範囲の投薬量におけるアザペロンの継続的な経口投与を含んでなる。
【００１３】
アザペロンを食物又は飲料水と混合することにより、それを経口的に投与することができる。飲料水を与えるためのような水の分配系を介するアザペロンの投与は好ましい。多くの家畜農場は、飲料水を介して薬剤を投与するために必要な装置をすでに備えているので、水の分配系を介して飲料水と一緒にアザペロンを投与するために特別な変更は必要でない。アザペロンの投薬量を家畜の水の消費の関数として調整することができる。例えば７ｋｇの体重を有する子ブタは、１日当たり平均で約１．６リットルの水を飲む。１日につき体重のｋｇ当たりに０．５ｍｇ〜１日につき体重のｋｇ当たり３．０ｍｇの範囲の投
薬量でアザペロンを投与する場合、これはリットル当たり２．２〜１３．１ｍｇの範囲の飲料水中のアザペロンの濃度に変換される。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、動物に抗生物質を与える必要性を減らす方法に関し、その方法は、該動物に飲料水のリットル当たり２ｍｇ〜１３．０ｍｇの範囲の濃度でアザペロンを継続的に経口投与することを含んでなる。実際は、飲料水のリットル当たり約６ｍｇのアザペロンの濃度が典型的に用いられる。
【００１５】
第３の態様において、本発明は、動物に抗生物質を与える必要性を減らす方法に関し、その方法は、１〜６日の期間、さらに特定的に３日の期間、１日につきｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１日につきｋｇ当たり３．０ｍｇの範囲の投薬量でアザペロンを継続的に経口投与することを含んでなる。
【００１６】
第４の態様において、本発明は、動物に抗生物質を与える必要性を減らす方法に関し、その方法は、１〜６日の期間、さらに特定的に３日の期間、該動物に飲料水のリットル当たり２ｍｇ〜１３．０ｍｇの範囲の濃度でアザペロンを継続的に経口投与することを含んでなる。実際は、飲料水のリットル当たり約６ｍｇのアザペロンの濃度が典型的に用いられる。
【００１７】
他の側面において、本発明は、動物に抗生物質を与える必要性の減少において用いるための薬剤としてのアザペロンの使用に関し、ここで該薬剤は０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で、該動物に継続的に経口投与される。食物又は飲料水と混合して経口的にアザペロンを投与することができ、ここで飲料水供給系を介して飲料水を供給することができる。
【００１８】
第５の態様において、本発明は、動物に抗生物質を与える必要性の減少において用いるための薬剤としてのアザペロンの使用に関し、ここで該薬剤は飲料水のリットル当たり２ｍｇ〜１３．０ｍｇの範囲の濃度で該動物に継続的に経口投与される。実際は、飲料水のリットル当たり約６ｍｇのアザペロンの濃度が典型的に用いられる。
【００１９】
食物と一緒に投与するために、アザペロンを完全飼料、飼料製品に加えられる濃厚物、飼料製品と混合され得るプレ−ミックスの形態で、又は飼料組成物の上に適用されるか又は広げられる製品として調製することができる。そのような食物と一緒に投与するのに適したアザペロンの調製物は、当該技術分野において既知の方法を用いて調製され得る。
【００２０】
飲料水と一緒に、又は水供給系を介して投与するために、アザペロンは水で希釈可能な適した濃厚溶液の形態で調製される。そのような調製物の例は、例えば：
処方１：（１００ｍｇ／ｍｌ）：
アザペロン                        １００ｍｇ
クエン酸                            ８０ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル          ２ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル    ０．２ｍｇ
精製水                            １ｍｌとするのに十分な量
である。
【００２１】
抗生物質の投与に対する必要性を減らすために飲料水系を介して経口的に投与されるアザペロンの有効性を、以下の実施例において示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
飲料水を介して投与されるアザペロンの効果の前臨床的研究
離乳後の下痢及びそれに伴う抗生物質の使用、行動、飼料転換（ｆｅｅｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）、成長及び成長の均一性への、飲料水を介して継続的に経口投与されるアザペロンの効果を調べるために、離乳したブタにおいて研究を行った。
【００２３】
約２５０匹のブタのグループを、それらが離乳した時点から開始される研究に登録した。通常の養トン場における毎日の飼養条件に従ってブタを収容した。すべてのブタを類似の建物内に収容した。各グループを２つの区画内に収容し、若い雌ブタと雄ブタを別の区画内に収容した。約１２匹づつの囲い内にブタを保った。
【００２４】
離乳後、最初の４８時間、子ブタを継続的な人工光中に収容した。後に、さらなる研究の継続期間、観察の間（１日２回）を除いて継続的に暗い中でブタを収容した。研究の経過の間、ブタにワクチン接種しなかった。各グループにおいて、飲料水を介するメタフィラチックコリスチン処置（ｍｅｔａｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｃｏｌｉｓｔｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を、離乳から後の５日目から開始して適用した。処置を７日間続けた。
【００２５】
ブタは随意に飼料を与えられた。飼料おけ（ｔｒｏｕｇｈｓ）は、コンピューター化された系を用いて自動的に満たされ、系は囲い当たりに供給された飼料の重量を記録する。養育期間の最初の１０日間、分娩装置中でも子ブタが得られたペレット化された離乳食をブタに供給した。養育室において第１０日と第１５日の間に、離乳食を徐々に成長動物用ペレット（ｇｒｏｗｅｒ  ｐｅｌｌｅｔｓ）により置き換え、それを第３５日まで与えた。最後に、第３５日と第４０日の間、成長動物用ペレットから発育促進ペレット（ｓｔａｒｔｅｒ  ｐｅｌｌｅｔｓ）に切り替えた。研究の全期間、水道水を得られ、それは給飼おけ（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔｒｏｕｇｈ）中の水ニップル（ｗａｔｅｒ  ｎｉｐｐｌｅ）を介して供給された。
【００２６】
アザペロンを含んでなる飲料水は、ＳｔｒｅｓｎｉｌＴＭ注射を水中で希釈して、飲料水のリットル当たり６ｍｇのアザペロンの濃度を得ることにより得られた。９０ｍｌのＳｔｒｅｓｎｉｌＴＭ４％注射溶液を水道水で希釈して６リットルの調製物を得ることにより、一次希釈液を調製した。この一次希釈液を、調製物を１対１００の比において飲料水中で連続的に希釈する自動投薬系と２４時間連結した。一次希釈液の１回の調製は、６００リットルの飲料水の処理に十分であり、それは１区画中のブタにより毎日消費されると予測される水の体積を超えていた。続く２日間、朝毎に新しい一次希釈液を新しくし、自動投薬系に２４時間連結した。
【００２７】
この研究は、それぞれ約２５０匹の離乳したブタの４つの連続するグループを用いる管理された平行研究であった。第１及び第３グループは、連続３日間、飲料水を介してアザペロンで処置された。第２及び第４グループは、プラシーボ（混ざり物のない（ｐｌａｉｎ）飲料水）で処置される標準グループであった。
【００２８】
【表１】
0005893406.tif 000003
【００２９】
試験期間の第１日に、リットル当たり６ｍｇのアザペロンを含有する水又はプラシーボを得られるようにした。第４日から開始して、飲料水はもはやアザペロンを含有しなかった。すべてのブタは、さらなる肥育のための正常な手順に従った。研究の間（３日間の投薬及び３９日間の追跡）、畜殺場に連れてこられたブタはなかった。
【００３０】
囲い当たりの下痢の得点
離乳後の下痢の開始及びそれに伴う抗生物質の治療的使用への経口的アザペロン投与の効果を評価するために、グループ１〜４において下痢の発生を追跡し、Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒにより毎日記録した。個々の囲いのすべてをＰｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒにより検査し、下痢の得点を以下の通りに記した：
Ｎ＝下痢なし
Ｐ＝軟便
Ｖ＝液便
【００３１】
動物の離乳及びグループ分けから後の最初の３週間、グループ１〜４における抗生物質のいずれの使用も記録された。動物を抗生物質で処置する決定は、Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒにより、その農場での毎日の慣例に従ってなされた。
【００３２】
養育期間の間、合計で２６匹のプラシーボ−処置された子ブタが治療的理由で抗生物質で処置され、合計で２９回の個々の注射（２ｘアンピシリン、２２ｘエンロフロキサシン、５ｘオキシテトラサイクリン）を受けた。アザペロン−処置されたグループにおいては、７匹の子ブタが合計で７回の抗生物質を用いる注射を受けた（１ｘアンピシリン、４ｘエンロフロキサシン、２ｘオキシテトラサイクリン）。これらの治療的抗生物質注射が施された時点を表１に示す：
【００３３】
【表２】
0005893406.tif 000004
【００３４】
結論：この研究で、アザペロンが、４２日の試験期間の最初の３日の間、水のリットル当たり６ｍｇの投薬量で飲料水を介して離乳したブタに投与されると、プラシーボ−処置されたグループと比較してアザペロン−処置されたグループの間で、処置される子ブタの数（２９に対して１１）ならびに個々の抗生物質処置の回数（３３に対して１３）の両方において抗生物質の使用を有意に減少させることが観察された。