(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３０％未満の結晶化度を有する、４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の固体形態物。
【請求項２】
非晶質である、請求項１に記載の固体形態物。
【請求項３】
特性ピークを示すＦＴＩＲスペクトルを３４２１、３１３７、３０５４、２９５９、２８５９、２５４０、２４４７、１６３２、１６００、１５５７、１５０９、１４８７、１４４２、１３７２、１３０５、１２９０、１２５６、１２３６、１１９９、１１６９、１１３０、１１００、１０４６、１０１３、９８２、９３３、９１７、８６１、８１９および７４８ｃｍ−１に有する、請求項２に記載の固体形態物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体形態物の調製方法であって：
ａ）４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩を適切な溶媒または溶媒混合物中に溶解する工程と、
ｂ）溶媒または溶媒混合物を蒸発させる工程とを含んでなり、
前記溶媒または溶媒混合物が、水、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリル−水、イソプロパノール−水、およびメタノール−水からなる群から選択されるものである、方法。
【請求項５】
４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩を室温から１２０℃の範囲の温度で溶解させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒を室温乃至６０℃で蒸発させる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体形態物の調製方法であって：
−  ａ）４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）、ポリ塩化ビニル、ポリアクリルアミド、ポリスルホンからなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中に溶解する工程；およびｂ）溶媒または溶媒混合物を蒸発させる工程；
−  ａ）４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩を、ポリ（アクリル酸）、ポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）、ポリ塩化ビニル、ポリ（ビニルアルコール）およびポリアクリルアミドからなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中に溶解する工程；およびｂ）貧溶媒としてジイソプロピルエーテルを添加する工程；または
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナイロン６／６、ポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）、ポリ塩化ビニル、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド（Ｐｏｌｙａｃｒｉｌａｍｉｄｅ）、ポリスルホンまたはポリ（メタクリル酸メチル）からなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物の熱飽和溶液からの結晶化工程を含んでなり、
前記溶媒または溶媒混合物が、水、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリル−水、イソプロパノール−水、およびメタノール−水からなる群から選択されるものである方法。
【請求項８】
４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の多形体の一つを調製するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体形態物の使用。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体形態を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリンの塩酸塩（Ｐ０２７）の、低い結晶化度を有する固体形態、および実質的に非晶質の形態、ならびにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をより良く理解することによって大いに促進されている。これらのタンパク質の１つの重要な種類は、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体であり、この受容体はオピオイドの不快作用、幻覚作用、および心臓刺激作用と関連している可能性がある。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病、および運動性疾患（ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなど）、およびハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害の治療において、およびパーキンソン病において有用であり得るという証拠が示されてきている（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療において効果を臨床的に示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７）。シグマ結合部位は、ある特定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体（例えば、（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシン）に対して、さらに一部の催眠薬（例えば、ハロペリドール）に対しても優先的親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体には少なくとも二つのサブタイプがあり、これらのサブタイプはこれらの薬理活性薬物の立体選択的異性体によって識別され得る。ＳＫＦ１００４７はシグマ１（σ−１）部位に対してナノモルの親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがそれらの１つであることが示唆されている。考えられるシグマ部位介在薬物効果には、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動、および認知の調節がある（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５〜８６）。ほとんどの研究により、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜成分であることが示唆されている。選択的シグマリガンドであることが報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２〜８０７７）。ＣＮＳ、免疫系、および内分泌系においてシグマ受容体が存在することから、シグマ受容体がそれらの３つの系を結びつける役割を果たし得るという可能性が示唆されている。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的治療用途を考慮して、選択的リガンドの発見に多大な努力が向けられてきた。そして、先行技術では種々のシグマ受容体リガンドが開示されている。４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリンは、このような有望なシグマ受容体リガンドの１つである。この化合物およびその合成は、国際公開番号ＷＯ２００６／０２１４６２に開示され、特許請求されている。
【０００５】
４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリンは、高度に選択的なシグマ−１（s−１）受容体アンタゴニストである。本化合物は、慢性疼痛および急性疼痛、とりわけ神経因性疼痛の治療および予防において強力な鎮痛作用を示している。本化合物の分子量は３３７．４２ｕｍａである。本化合物の構造式は以下のとおりである：
【化１】
0005899214.tif 000002
【０００６】
医薬化合物の固体物性は、化合物が固体形態で得られる条件に影響され得る。固体物性には、例えば、医薬生成物への加工中の化合物の取り扱いやすさに影響を及ぼす粉砕固体の流動性が含まれる。医薬化合物の別の重要な固体特性は、水性体液中での溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与した活性成分が血液に到達し得る速度の上限を定めるので治療的効果をもつ。化合物の固体形態は、その溶解性、バイオアベイラビリティー、圧縮時の挙動、安定性、またはその静電性にも影響を及ぼし得る。
【０００７】
多形性は、固体において２以上の結晶形態または非晶質形態をとる、分子および分子複合体の特性である。一般に、多形性は、物質の分子がそのコンホメーションを変化させる能力、または種々の分子間および分子内相互作用、特に水素結合を形成する能力によって生じ、種々の多形の結晶格子中の種々の原子配列に反映される。したがって、多形は同じ分子式を共有する別の固体であり、多形ファミリーの他の形態と比較して有利なおよび／または不利な異なる物性を有する。
【０００８】
医薬化合物の新規な結晶多形形態または非晶質形態の発見は、例えば、標的化放出プロファイルまたは他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形の設計において、製剤科学者が使用できる材料のレパートリーが広がるという点で、医薬生成物の物理特性または性能特性を向上させる機会を与える。
【０００９】
４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩（Ｐ０２７）の多形相Ｉおよびその合成は、２０１０年２月４日付で出願された同時係属出願ＥＰ１０３８２０２５．４に開示され、特許請求されている。前記多形相Ｉは、高度に経時的に安定しており、良好な流動特性および溶解特性を有していることが見出され、これにより有利な製造性、取り扱い性、貯蔵性および治療特性を与える。
【００１０】
Ｐ０２７化合物の他の固体形態は、本願と同時に出願された未公開の同時係属出願ＥＰ１０３８２２２６．８に開示されている。
【００１１】
それでもなお、その医薬開発を成し遂げ、その可能性を引き出すには、当該技術分野において、この有効医薬成分のより良い製剤の調製を促進するさらなる４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリンの固体形態が必要である。この点において、本化合物の代替形の形態は広くさまざまな性質を有することができ、他の形態（例えば、上述の高度に安定な形態Ｉ）の中間体となることができ、または代替形の形態自体がこの有効医薬成分を有するさらに良い製剤をもたらすことができる。したがって、医薬用途のための所望の特性を有するこのような形態を見出すことは重要である。
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは、驚くべきことに、４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩（Ｐ０２７）の新規な固体形態が、上述の目的の１つまたはそれ以上を達成し得ることを見出し、実証した。本明細書に開示されるＰ０２７の新規非晶質形態物は、経時的に安定であり、良好な流動特性および溶解特性を有し、とりわけ、Ｐ０２７の結晶形態Ｉなどの他の形態の中間体として有用である可能性がある。さらに、これらは種々の手法および条件下で得ることができる。
【００１３】
したがって、本発明は、Ｐ０２７の実質的に非晶質の形態および低い結晶化度を有するＰ０２７の形態の双方、ならびにそれらを調製するためのいくつかの方法に関する。
【００１４】
一つの実施形態において、本発明は、約１０％未満、約２０％未満、または約３０％未満の結晶化度を有する４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の固体形態物に関する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の実質的に非晶質の形態物に関する。
【００１６】
好ましくは、前記Ｐ０２７の非晶質の形態物はおおよそ３４２１、３１３７、３０５４、２９５９、２８５９、２５４０、２４４７、１６３２、１６００、１５５７、１５０９、１４８７、１４４２、１３７２、１３０５、１２９０、１２５６、１２３６、１１９９、１１６９、１１３０、１１００、１０４６、１０１３、９８２、９３３、９１７、８６１、８１９および７４８ｃｍ−１に特性ピークを示すＦＴＩＲスペクトルを有する。
【００１７】
非晶質のまたは低い結晶化度を有するＰ０２７の固体形態物の調製は、本発明のさらなる実施形態を提示する。これらＰ０２７の固体形態物は、適切な溶媒または溶媒の混合物を用いた溶媒蒸発によって得ることができる。
【００１８】
Ｐ０２７の固体形態物は：
−  溶媒蒸発；
−  貧溶媒添加；または
−  熱飽和溶液からの結晶化
によりポリマーの結晶化を誘導することで得ることもできる。
【００１９】
好ましくは、上記方法において用いられる溶媒は、水、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、または水を含有する混合物である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、実質的に非晶質の形態を含め、低い結晶化度を有するＰ０２７の固体形態を、より安定な多形形態（例えば、相Ｉ形態）へ変換することを包含する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、上述の４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の固体形態物を含む医薬組成物を包含する。
【００２２】
これらの態様およびその好ましい実施形態は、さらに特許請求の範囲においても規定される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１で調製されたＰ０２７の非晶質相の標準ＰＸＲＤパターンである。
【図２】実施例１で調製されたＰ０２７の非晶質相の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３】実施例１で調製されたＰ０２７の非晶質相のＤＳＣ分析およびＴＧＡ分析である。
【図４】実施例１で調製されたＰ０２７の非晶質相のＦＴＩＲ分析である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明者らは、有利な製造性、取り扱い性、貯蔵性および治療特性を与える４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリンの塩酸塩（Ｐ０２７）の新規な形態、具体的には非晶質の形態を見出した。この新規Ｐ０２７化合物非晶質形態は、経時的に安定であり、良好な流動特性および溶解特性を有し、安定な組成物および良好な薬理特性をもたらすように製剤化そして投与され得る。さらに、Ｐ０２７の非晶質形態は、他の形態（例えば、Ｐ０２７の結晶相Ｉ形態）を得るために用いることができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「約（おおよそ）」という用語は、特定の値のわずかな変動値、好ましくは特定の値の１０％以内の値を意味する。それでもなお、「約（おおよそ）」という用語は、例えば用いる実験技術に依存するより高い変動許容値を意味することがある。特定の値の前記変動値は当業者によって理解され、本発明の範囲内にある。さらに、より簡潔な記載を提供するために、本明細書に示される量的な語句の一部は「約（おおよそ）」という用語で修飾されない。「約（おおよそ）」という用語が明確に使用されようとされまいと、本明細書に示されるあらゆる量は実際の既定値をさすものとし、そしてそのような既定値に関する実験条件および／または測定条件による均等値および近似値を含め、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測されるそのような既定値の近似値もさすものとすることが理解される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「室温」またはその略語「ｒｔ」は、２０〜２５℃を意味するとされる。
【００２７】
得られたＰ０２７の非晶質形態を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）およびフーリエ変換赤外分光法によって特性決定した。本発明は、一つの態様において、その特性決定のために用いた技術にかかわらず、Ｐ０２７の非晶質形態自体を対象とする。したがって、本明細書に示す技術および結果は、本発明を限定することを意図するものではなく、本発明の特性決定に役立つことを意図するものである。当業者は、本明細書に記載された説明および結果があれば、化合物４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩（Ｐ０２７）の非晶質相を利用可能な技術を用いて比較および特性決定し得るであろう。
【００２８】
記載されるように、本発明はＰ０２７の実質的に非晶質の形態、および低い結晶化度を有するＰ０２７の形態の双方を包含する。低い結晶化度には、約１０％未満、約２０％未満、または約３０％未満の結晶化度が含まれる。結晶化度は、国際公開公報ＷＯ９７／４１１１４に記載の方法に従い、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いて、以下のように算出され得る：粉砕したサンプルの薄層を、測定の間回転する切断シリコン単結晶ゼロバックグラウンドホルダーに塗沫する。ＣｕＫα放射線、一定のまたは自動の散乱線防止および発散スリットを用いて、１または２°（２θ）から少なくとも３５°の回折図を得た。結晶化度（％）を以下の式を用いて算出する：
％  結晶度＝１００×Ｃ／（Ａ＋Ｃ）
Ｃ＝回折図におけるピークからの面積（「結晶面積」）、  
Ａ＝ピークとバックグラウンドとの間の面積（「非晶質面積」）
【００２９】
「実質的に非晶質の形態」という語句は、ＰＸＲＤパターンでピークを示さない形態、すなわち約０％に等しい結晶化度を有する形態をいう。
【００３０】
化合物Ｐ０２７の固体サンプルの調製は、一連の４０種類の溶媒中で行った（表１）。溶媒は、多様な特性を網羅する目的で、以前の経験に従って選択した。
【００３１】
【表１】
0005899214.tif 000003
【００３２】
結晶化スクリーニングを計画するために、Ｐ０２７の溶解度を、以下の方法を用いて表１の一連の溶媒中において室温で測定した（表２）：１０ｍｇの投入したサンプルを０．２ｍＬの対応する溶媒中において室温で懸濁し、固体が完全に溶解するまで、または最大８ｍＬまで、溶媒の連続添加（最初は０．２ｍＬ、そして最後は０．５ｍＬ）を行った。各溶媒の添加後、懸濁液を１０〜１５分間力激しく攪拌し、固体が完全に溶解したか否かを視覚的に調べて決定した。溶解度の範囲を表２に列挙する。
【００３３】
【表２】
0005899214.tif 000004
【００３４】
Ｐ０２７が溶解しない溶媒を貧溶媒として用いた（例えば、これらの溶媒は１．２ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を示す）。例えば、ｎ−ヘプタン（ＨＥＰ）およびジイソプロピルエーテル（ＤＩＥ）を貧溶媒として用いた。他の溶媒は、アッセイする種々の結晶化ストラテジーにおいて溶解溶媒として用いた。
【００３５】
可能な限り広い結晶化範囲を網羅するために、表１に記載の溶媒を用いて、いくつかの結晶化方法を使用した。熱力学的に安定な相を得ることを目的と向した手法および動力学的に好ましい相を得ることを目的とした手法を使用した。さらに、溶媒媒介型および無溶媒の結晶化手法をアッセイした。本発明で用いた結晶化手法のリストは以下のとおりである：
−  室温で２種類の速度での溶媒蒸発
−  異なる温度（−２１℃、４℃および６０℃）での溶媒蒸発
−  ２種類の冷却速度での熱飽和溶液からの結晶化
−  水和物の調製を目的とする結晶化
−  貧溶媒の添加による結晶化
−  貧溶媒の拡散による結晶化
−  粉砕実験
−  加圧実験
−  スラリー実験
【００３６】
本発明の一つの実施形態において、低い結晶化度を有する新規Ｐ０２７固体形態または実質的に非晶質の新規Ｐ０２７固体形態は、適切な溶媒または溶媒混合物中にＰ０２７化合物を溶解し、次いで溶媒または溶媒混合物を蒸発させて非晶質形態を得ることによって得られる。本発明の好ましい実施形態において、溶媒は、水、水と極性溶媒との混合物、または極性溶媒である。より好ましい溶媒は、水、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、または水を含有する混合物（例えば、アセトニトリル−水の混合物、イソプロパノール−水の混合物、またはメタノール−水の混合物）から選択される。より好ましくは、溶媒は、水、またはアセトニトリル−水の混合物、イソプロパノール−水の混合物、またはメタノール−水の混合物である。
【００３７】
本発明の方法の一つの変形によれば、Ｐ０２７化合物は、おおよそ室温（約２０〜約２５℃）の温度またはそれよりも高い温度（例えば、おおよそ室温から約１２０℃の範囲の温度）で溶解し得る。本発明の方法の別の変形によれば、Ｐ０２７の非晶質形態は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で溶媒を蒸発させると得ることができる。同様に、溶媒をおおよそ室温またはそれよりも高い温度で簡便に蒸発させることができる。
【００３８】
標準結晶化手法に加え、ポリマーを用いて新規固体の結晶化を誘導する新たな方法を使用した。文献に記載されるように、ポリマーの使用により、新たな結晶相の形成を促進することができる（Ｍ．Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１４８３４；Ｃ．Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，５５１２）。さらに、ポリマーの存在は、より大きな単結晶の形成を支持し、溶媒和物の形態を安定化させることができる。一連のポリマー（表３を参照）をＰ０２７の溶液に触媒量で添加し、以下の方法を使用して結晶化させた：
−  室温での溶媒蒸発
−  貧溶媒添加による結晶化
−  熱飽和溶液からの結晶化
−  粉砕実験
【００３９】
【表３】
0005899214.tif 000005
【００４０】
ポリマーに関して本明細書で使用される場合、「触媒量」は、化合物Ｐ０２７に対して不足当量のポリマーの量（好ましくは化合物Ｐ０２７の量の２５重量％未満）を意味する。特定の実施形態において、「触媒量」は、化合物Ｐ０２７の２０重量％未満を意味する。さらに特定の実施形態において、「触媒量」は、化合物Ｐ０２７の１０重量％未満を意味する。
【００４１】
ポリマーを用いる結晶化の実験において、溶媒は、ポリマーを用いない実験における上述のリストから選択した。本発明の好ましい実施形態において、ポリマーを用いる場合、溶媒は、水、水と極性溶媒との混合物、または極性溶媒である。より好ましくは、溶媒は、水、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、または水を含有する混合物（例えば、アセトニトリル−水の混合物、イソプロパノール−水の混合物、またはメタノール−水の混合物）から選択される。より好ましくは、溶媒は、水またはメタノールである。
【００４２】
ポリマーを用いる、溶媒蒸発または貧溶媒添加による結晶化の実験において、Ｐ０２７化合物は、おおよそ室温（約２０〜約２５℃）の温度またはそれよりも高い温度（例えば、おおよそ室温から約１２０℃の範囲の温度）で溶解し得る。次いで、溶媒をおおよそ室温またはそれよりも高い温度で簡便に蒸発させることができる。
【００４３】
ポリマーを用いる、熱飽和溶液からの結晶化の実験において、温度は用いる溶媒に依存し得る。例えば、水では約１００℃の温度が適している。
【００４４】
種々の結晶化方法を使用して得たすべての固体はＰＸＲＤによって特性決定し、得られた種々のＰＸＲＤパターンに従って分類した。実施したさらなる分析も考慮に入れて、固体を分類した（実験の項を参照）。
【００４５】
得られた非晶質相の標準ＰＸＲＤパターンを図１に示す。予想通り、ピークは観察されなかった。ＰＸＲＤは非晶質相の安定性を評価するためにも用いた。
【００４６】
さらに、得られた非晶質形態のいくつかのサンプルを１Ｈ  ＮＭＲで分析し、塩の安定性を調べた（図２は非晶質相の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルの化学シフトおよび積分値はすべてのサンプルで一致し、ＨＣｌの損失またはサンプルの分解の兆候は観察できなかった。
【００４７】
非晶質形態サンプルのＤＳＣ分析を１０℃／分の昇温速度で行った。ＤＳＣ分析は、オンセット温度１０５℃およびエンタルピー８３Ｊｇ−１のブロードな発熱ピーク（おそらくサンプルの再結晶と重なった水の損失に起因する）と、オンセット温度１９４℃およびエンタルピー９５Ｊｇ−１のシャープな発熱ピーク（相Ｉの溶融およびそれに続く分解に起因する）を示す（図３を参照）。
【００４８】
非晶質形態サンプルのＴＧＡ分析は、４０℃と１４０℃の間で２．４％の重量損失を示した。サンプルの融解直後の分解が１９０℃よりも高い温度で観察された（図３を参照）。
【００４９】
Ｐ０２７非晶質のＦＴＩＲスペクトルは、おおよそ３４２１、３１３７、３０５４、２９５９、２８５９、２５４０、２４４７、１６３２、１６００、１５５７、１５０９、１４８７、１４４２、１３７２、１３０５、１２９０、１２５６、１２３６、１１９９、１１６９、１１３０、１１００、１０４６、１０１３、９８２、９３３、９１７、８６１、８１９および７４８ｃｍ−１に強いピークを示した（図４を参照）。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態は、実質的に非晶質の形態を含め、低い結晶化度を有するＰ０２７固体形態をより安定な多形形態（例えば、相Ｉ形態）へ変換することを包含する。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態は、４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の上述の固体形態を含む医薬組成物を包含する。
【００５２】
本発明を一般論として説明してきたが、以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されるが、実施例は例示として示されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００５３】
４−［２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の非晶質形態の特性決定に用いた機器
ａ）粉末Ｘ線回折分析（ＰＸＲＤ）
約２０ｍｇの未処理サンプルを２枚のポリアセテート箔を用いて標準サンプルホルダーに準備した。
【００５４】
粉末回折パターンは、透過幾何学におけるＣｕＫα−放射線（波長：１．５４０６０Å）を用いたＤ８アドバンスシリーズ２θシータ／θ粉末回折システムで得た。このシステムは、ＶＡＮＴＥＣ−１単一光子計数ＰＳＤ、ゲルマニウムモノクロメータ、９０位置自動変換サンプルステージ、固定発散スリットおよびラジアルソーラー（ｒａｄｉａｌ  ｓｏｌｌｅｒ）を備えていた。用いたプログラム：データ収集についてＤＩＦＦＲＡＣプラスＸＲＤコマンダーＶ２．５．１、評価についてＥＶＡ  Ｖ．１２．０。
【００５５】
ｂ）プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）
プロトン核磁気共鳴分析は、ＡＴＭ付きｚ−勾配５ｍｍＢＢＯ（ブロードバンド観察）プローブおよび自動ＢＡＣＳ−１２０オートサンプラーを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ウルトラシールドＮＭＲ分光計にて重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中で記録した。０．６ｍＬの重水素化溶媒中に２〜１０ｍｇのサンプルを溶解させてスペクトルを得た。
【００５６】
ｃ）示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
標準ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅにて記録した。１〜２ｍｇのサンプルを、ピンホール蓋付きの４０μＬアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下（５０ｍＬ／分）、１０℃／分で、３０℃から３００℃まで昇温した。データ収集および評価はソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
【００５７】
ｄ）熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＤＴＡ８５１ｅにて記録した。３〜４ｍｇのサンプルを、ピンホール蓋付きの開口４０μＬアルミニウムるつぼ中に秤量し（マイクロスケールＭＸ５（Ｍｅｔｔｌｅｒ）を用いて）、窒素下（８０ｍＬ／分）、１０℃／分で、３０℃から５００℃の間で昇温した。データ収集および評価はソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
【００５８】
ｅ）フーリエ変換赤外分析（ＦＴＩＲ）
ＦＴＩＲペクトルは、ＭＫＩＩ金ゲート単一反射ＡＴＲシステム、励起源として中間赤外線源、およびＤＴＧＳ検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ２７を用いて記録した。スペクトルは４ｃｍ−１の解像度にて３２回のスキャンで得た。分析を行うのにサンプル調製は必要なかった。
【００５９】
実施例１
Ｐ０２７の非晶質形態の調製および特性決定
０．２ｇの化合物Ｐ０２７を室温で４．８ｍＬの水に溶解した。得られた溶液を６０℃でペトリ皿中に放置して蒸発させた。得られた凝固油および得られた固体を、ＰＸＲＤ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴＩＲおよびＫＦによって分析した。
【００６０】
Ｐ０２７非晶質形態も水を含有する溶媒混合物を用いて調製した。溶液を６０℃で０．２ｍｌの溶媒／水混合物中の２０ｍｇの化合物Ｐ０２７から調製した。用いた溶媒の割合および結晶化時間は、それぞれ以下のとおりであった：
−  アセトニトリル／Ｈ２Ｏが７５／２５で、１か月間；
−  イソプロパノール／Ｈ２Ｏが２５／７５で、１か月間；および
−  メタノール／Ｈ２Ｏが５０／５０および２５／７５で、１か月間。
【００６１】
Ｋ．Ｆ．分析：３．６±０．１％（理論上は３．０４％）。
【００６２】
Ｐ０２７の非晶質形態の特性決定は、以下のとおりである（図２〜４）：
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００６４】
ＤＳＣ（１０℃／分）：ＤＳＣ分析は、オンセット温度１０５℃およびエンタルピー８３Ｊｇ−１のブロードな発熱ピーク（おそらくサンプルの再結晶と重った水の損失に起因する）と、オンセット温度１９４℃およびエンタルピー９５Ｊｇ−１のシャープな発熱ピーク（相Ｉの溶融およびそれに続く分解に起因する）を示す。
【００６５】
ＴＧＡ（１０℃／分）：４０℃と１４０℃の間で２．４％の重量損失、および融解直後の分解に相当する１９０℃前後で始まる重量損失。
【００６６】
ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）：３４２１，３１３７，３０５４，２９５９，２８５９，２５４０，２４４７，１６３２，１６００，１５５７，１５０９，１４８７，１４４２，１３７２，１３０５，１２９０，１２５６，１２３６，１１９９，１１６９，１１３０，１１００，１０４６，１０１３，９８２，９３３，９１７，８６１，８１９および７４８ｃｍ−１．
【００６７】
１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの化合物を用い、より高温でのＰ０２７の水溶液の蒸発によって、非晶質相のスケールアップを行った。各々の試験例で得られた結果を表４に集める。
【００６８】
【表４】
0005899214.tif 000006
【００６９】
スケールアップにおいて、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇスケールで実験を行い、非晶質相を得た。
【００７０】
実施例２
得られたＰ０２７の非晶質形態の安定性評価
非晶質相の安定性を試験し、その安定性を調べるために、非晶質相の種々の部分を様々な温度で４時間乾燥させた（表５）。サンプルが乾燥したところで、固体をＰＸＲＤによって分析した。最大６０℃までの温度で４時間行った乾燥実験において、非晶質相を回収した。６０℃を超える温度では、非晶質相はわすかに結晶相に変換し、明確には同定されなかった。１００℃よりも高い温度で４時間乾燥後、非晶質相は明確に相Ｉに変換した。
【００７１】
【表５】
0005899214.tif 000007
【００７２】
第２の実験において、非晶質相の種々の部分を真空条件下（５〜７ｍｂａｒ）、室温、４０℃および６０℃で、異なる時間（４、８、１６および２４時間；表６）乾燥させた（表５）。サンプルが乾燥したところで、固体をＰＸＲＤによって分析した。真空下、室温で行った実験では、非晶質相は乾燥後変化しなかった。４０℃で行った実験では、非晶質相は１６時間後に結晶化し始めた。６０℃で行った実験では、非晶質相は８時間後に結晶化し始め、１６時間後に相Ｉを明確に同定することができた。
【００７３】
【表６】
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【００７４】
実施例３
非晶質形態を得るための触媒量のポリマーを用いる結晶化スクリーニング
ポリマーの選択
Ｐ０２７の新規結晶形態の形成を誘導する目的で、触媒量のポリマーを結晶化実験に添加した。用いたポリマーを表３に列挙する。
【００７５】
室温での溶媒蒸発
Ｐ０２７のサンプル（２０〜２５ｍｇ）を室温で最小量の対応する溶媒に溶解し、少量のポリマー（４〜５ｍｇ）を対応する溶液に添加した（表７および８）。得られた溶液または懸濁液を室温で開口バイアル中に放置して蒸発させた。すべての固体サンプルをＰＸＲＤによって分析した。
【００７６】
【表７】
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【００７７】
【表８】
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【００７８】
貧溶媒の添加による結晶化
ジイソプロピルエーテル（ＤＩＥ）を貧溶媒の添加による結晶化実験のための貧溶媒として選択した。Ｐ０２７（２０〜２５ｍｇ）のサンプルおよび対応するポリマー（５〜６ｍｇ）を最小量の溶解溶媒中に室温で溶解し、激しく攪拌しながら貧溶媒を添加した（表９）。貧溶媒添加後に固体が得られた場合、これらの固体を遠心分離によって分離した。固体が得られなければ、溶液を室温に放置して蒸発させた。得られた固体をＰＸＲＤによって分析した。
【００７９】
【表９】
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【００８０】
熱飽和溶液からの結晶化
Ｐ０２７（２０〜３０ｍｇ）のサンプルおよび対応するポリマー（４〜５ｍｇ）を最小量の対応する溶媒中に高温で溶解し、飽和溶液を得て、室温までゆっくり冷却した（表１０）。室温で冷却後に固体が得られた場合、これらの固体を遠心分離によって分離した。固体が得られなければ、溶液を室温に放置して乾燥するまで蒸発させた。得られたすべての固体をＰＸＲＤによって分析した。
【００８１】
【表１０】
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【図１】
0005899214.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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