(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化１】
0005893724.tif 000255
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、又はオキソであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｘは、独立に、Ｃ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜１であり、但し、ｎが０であるとき、ＹはＣＲ３であり、
【化２】
0005893724.tif 000256
は、Ｒ５が水素又はヒドロキシルである場合には単結合を表し、Ｒ５がオキソである場合には二重結合を表す。）。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）により表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化３】
0005893724.tif 000257
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｘは、独立に、Ｃ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜１であり、但し、ｎが０であるとき、ＹはＣＲ３である）。
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）により表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化４】
0005893724.tif 000258
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｘは、独立に、Ｃ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜１であり、但し、ｎが０であるとき、ＹはＣＲ３である）。
【請求項４】
式（Ｉ）（Ｃ）により表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化５】
0005893724.tif 000259
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、又はオキソであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｘは、独立に、Ｃ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３であり、
【化６】
0005893724.tif 000260
は、Ｒ５が水素又はヒドロキシルである場合には単結合を表し、Ｒ５がオキソである場合には二重結合を表す。）。
【請求項５】
式（Ｉ）（Ｄ）により表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化７】
0005893724.tif 000261
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル又はオキソであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｘは、独立に、Ｃ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり、
Ｙは、ＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３であり、
【化８】
0005893724.tif 000262
は、Ｒ５が水素又はヒドロキシルである場合には単結合を表し、Ｒ５がオキソである場合には二重結合を表す。）。
【請求項６】
式（Ｉ）（Ｆ）により表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化９】
0005893724.tif 000263
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３である）。
【請求項７】
式（Ｉ）（Ｈ）により表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化１０】
0005893724.tif 000264
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。）であり、
Ｘは、独立に、Ｃ又はＮであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜２である）。
【請求項８】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項９】
ＸがＣである、請求項１〜５、７及び８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル、エチル、ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、Ｃｌ又はＦからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１３】
ＹがＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１４】
ＹがＣＲ３であり、ここでＲ３は、メチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３又はエチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１５】
ＹがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１６】
Ｒ４が−ＣＨ２ＣＯＯＨ又はＣＯＯＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１７】
以下の化合物：
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［４−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸；
３−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝プロパン酸；
３−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝プロパン酸；
３−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロパン酸；
２−（６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛６−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（２−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［４−（｛［３−（ペンタフルオロλ６−スルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［４−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸（エナンチオマー−１）；
２−［６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸（エナンチオマー−２）；
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−ヒドロキシ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−５−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝酢酸；
２−｛１−オキソ−５−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝酢酸；
２−｛１−オキソ−５−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝酢酸；
２−［５−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸；
２−［５−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（６−｛３−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［２−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（６−｛２−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛１−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
３−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝プロパン酸；
３−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸；
３−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸；
３−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝プロパン酸；
３−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸；
２−メチル−２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝プロパン酸；
２−メチル−２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−メチルプロパン酸；
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［２−メチル−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−メチル−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−メチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）；
２−［２−メチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）；
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（６−｛３−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［３−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−メチル−６−｛２−メチル−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［２−メチル−６−（２−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−メチル−６−［２−メチル−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−メチル−６−［２−メチル−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［２−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［２−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−（６−｛２−クロロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−（６−｛２−シアノ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−（２−メチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−メチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（６−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［２−エチル−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［（２Ｓ）−２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［（２Ｒ）−２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［２−クロロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛６−［２−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（６−｛２−クロロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−（２−エチル−６−｛３−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−（６−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛２−エチル−６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（５−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（５−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−６−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリダジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（６−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリダジン−３−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（６−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛６−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［（２Ｓ）−６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［（２Ｒ）−６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）；
２−［２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）；
２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛１−オキソ−２−プロピル−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛１−オキソ−２−プロピル−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）ブタン酸；
２−（２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）酢酸；
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）ブタン酸；
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド｝−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド｝−３−メチルペンタン酸；
２−｛２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド｝酢酸；
２−｛２−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−フルオロ−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−ヒドロキシ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（２−メトキシ−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−｛２−メトキシ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）；
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−（メトキシメチル）−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−（１−ヒドロキシ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−｛２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−｛２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸；
２−［２−（メトキシメチル）−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−｛５−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［（２Ｓ）−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−［２−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［１−オキソ−６−（５−｛［（ペンタン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（５−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−｛４−［（ブチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［２−メトキシ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸；及び
２−［６−｛５−［（シクロブチルカルバモイル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１８】
肥満症の治療が必要なヒトの肥満症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又塩の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル補酵素Ａの阻害剤である新規化合物：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）、それらを含有する医薬組成物、それらを製造するプロセス、並びにＤＧＡＴ−１機能不全に関する疾患又はＤＧＡＴ−１活性の調節が治療の利益を有し得る、限定されないが、肥満症、肥満症関連障害、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、乳糜血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン耐性、代謝症候群、Ｃ型肝炎ウイルス感染及びニキビ又は他の皮膚障害を含む疾患の予防又は治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、世界中の多くの国々における人々の間で流行になりつつある病態である。それは、生命活性及び生活様式を攪乱する他の疾患又は状態とも関連し又はそれを誘発する状態である。肥満症は、糖尿病、高血圧症、及び動脈硬化症などの他の疾患及び状態の重大なリスク因子として認識されている。肥満症に基づいて増加した体重は、膝関節などの関節に負荷をかけることになり、関節炎、疼痛、及び硬直を惹起することが知られている。
【０００３】
過食及び肥満症が、一般世間においてそのような問題になったので、多くの個々人は、今や体重を減らし、体重を減少させ、及び健康的な体重及び望ましい生活様式を維持することに関心がある。肥満症を治療する一つの取り組み方は、食物摂取及び／又は高脂血症を減少させることである。トリグリセリドの蓄積を防止するために開発された分子が、肥満症を減少させるだけでなく、糖尿病の進行の原因となる第１の要因であるインスリン耐性を減少させる有益な効果も有するということも示唆されている。
【０００４】
アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）は、哺乳動物のトリグリセリド合成における最終ステップを触媒する２種の既知のＤＧＡＴ酵素の１つである。ＤＧＡＴ−１は、糖尿病及びインスリン耐性の両方の進行に関わる酵素である。ＤＧＡＴ−１欠損マウスの研究により、ＤＧＡＴ−１欠損は、インスリン耐性及び肥満症に対する防御になることが示されている。Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９（８），１０４９−１０５５（２００２）を参照されたい。それ故、ＤＧＡＴ−１の阻害剤は、代謝障害、例えば肥満症、２型糖尿病、及びインスリン耐性症候群（又は代謝症候群）及び他の関連又は関係する疾患及び状態の治療のために有用であるはずである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩に関する：
【化１】
0005893724.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、又はオキソであり；
各Ｒ７は独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；各Ｘは独立にＣ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり；
ＹはＮ又はＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択された１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり、但しｎが０であるとき、ＹはＣＲ３である）。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０００７】
本発明は、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、肥満症を治療する方法にも関する。
【発明の具体的説明】
【０００８】
本発明は上で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明は式（Ｉ）（Ａ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化２】
0005893724.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロから選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；
各Ｒ７は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｘは独立にＣ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり；
ＹはＮ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり、但しｎが０であるとき、ＹはＣＲ３である）。
【００１０】
本発明は式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化３】
0005893724.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；
各Ｒ７は独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｘは独立にＣ又はＮであり、但し少なくとも２個のＸはＣであり；
ＹはＮ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり、但し、ｎが０であるとき、ＹはＣＲ３である）。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化４】
0005893724.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、又はオキソでありであり；
各Ｒ７は独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；各Ｘは独立にＣ又はＮであり、但し少なくとも２個のＸはＣであり；
ＹはＮ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択された１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３である）。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）（Ｄ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化５】
0005893724.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、又はオキソであり；
各Ｒ７は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；各Ｘは独立にＣ又はＮであり、但し少なくとも２個のＸはＣであり；
ＹはＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３である）
【００１３】
本発明は式（Ｉ）（Ｅ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化６】
0005893724.tif 000007
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３である）。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）（Ｆ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化７】
0005893724.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜３である）。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）（Ｇ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化８】
0005893724.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；
Ｘは独立にＣ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜２である）。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する：
【化９】
0005893724.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり；
Ｘは独立にＣ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは０〜２である）。
【００１７】
本発明は式（Ｉ）（Ｋ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩に関する：
【化１０】
0005893724.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それらは、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、尿素、アミド、ヒドロキシル、ＳＦ５、オキソ、及びニトロからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよく、及び
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
あるいはＲ１及びＲ６は、それらが結合しているＮと一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく且つ１から３個のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はアルコキシにより置換されていてもよい単環式又は二環式環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、又はアミドであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、又はオキソであり、
各Ｒ７は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｘは独立にＣ又はＮであり、但し、少なくとも２個のＸはＣであり、
ＹはＮ又はＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、又はアルコキシであり、ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸、及びエステルから選択される１から３個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｍは０〜３である）。
【００１８】
本発明は、Ｒ５がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００１９】
本発明は、ＸがＣである式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｇ）若しくは（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２０】
本発明は、ここでＸは独立にＣ又はＮであり、且つ２個のＸはＮである式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）若しくは（Ｉ）（Ｄ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２１】
本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、Ｃｌ若しくはＦからなる群から選択される１から３個の基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）若しくは（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２２】
本発明は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）若しくは（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２３】
本発明は、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＣＮである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）若しくは（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２４】
本発明は、ＹがＣＲ３であり、Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ、若しくはアルコキシである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、若しくは（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）若しくは（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２５】
本発明は、ＹがＣＲ３であり、Ｒ３がメチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３又はエチルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）若しくは（Ｉ）（Ｄ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２６】
本発明は、ここでＹがＮである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）又は（Ｉ）（Ｄ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２７】
本発明は、ｍが０である式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）又は（Ｉ）（Ｈ）の化合物にも関する。
【００２８】
本発明は、Ｒ４がＣＨ２ＣＯＯＨ又はＣＯＯＨである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）又は（Ｉ）（Ｈ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００２９】
本発明は、ＹがＣＲ３であり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシメチル、ヒドロキシルアルキル又はアルコキシである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）又は（Ｉ）（Ｄ）の化合物、又は薬学的に許容可能なそれらの塩にも関する。
【００３０】
本発明は、実験の部で例示する化合物にも関する。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［４−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝酢酸、
３−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝プロパン酸、
３−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝プロパン酸、
３−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロパン酸、
２−｛［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］メチル｝ペンタン二酸、
２−（６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛６−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（２−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［４−（｛［３−（ペンタフルオロλ６−スルファニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［４−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）、
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−ヒドロキシ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−５−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝酢酸、
２−｛１−オキソ−５−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝酢酸、
２−｛１−オキソ−５−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝酢酸、
２−［５−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸、
２−［５−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（６−｛３−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［２−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（６−｛２−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛１−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
３−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝プロパン酸、
３−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸、
３−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸、
３−［６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸、
３−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝プロパン酸、
３−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸、
３−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン酸、
２−メチル−２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝プロパン酸、
２−メチル−２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［２−メチル−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−メチル−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）、
２−｛６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（６−｛３−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［３−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−メチル−６−｛２−メチル−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［２−メチル−６−（２−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−メチル−６−［２−メチル−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−メチル−６−［２−メチル−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［２−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［２−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−（６−｛２−クロロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−｛２−シアノ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−（２−メチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−メチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛２−メチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（６−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［２−エチル−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［（２Ｓ）−２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［（２Ｒ）−２−エチル−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）、
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［２−クロロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛６−［２−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（６−｛２−クロロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（２−エチル−６−｛３−フルオロ−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛２−エチル−６−［３−フルオロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（５−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（５−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−エチル−６−（５−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリダジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（６−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリダジン−３−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−エチル−１−オキソ−６−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（６−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−｛６−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［（２Ｓ）−６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［（２Ｒ）−６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−２−エチル−１−オキソ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）、
２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛１−オキソ−２−プロピル−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛１−オキソ−２−プロピル−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）ブタン酸、
２−（２−｛１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）酢酸、
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）ブタン酸、
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−｛６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アセトアミド）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−｛２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド｝−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−｛２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド｝−３−メチルペンタン酸、
２−｛２−［６−（３−フルオロ−４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド｝酢酸、
２−｛２−フルオロ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−フルオロ−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−ヒドロキシ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（２−メトキシ−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−｛２−メトキシ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−２）、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸（エナンチオマー−１）、
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−（メトキシメチル）−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−（１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（１−ヒドロキシ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−［６−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−｛２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−｛２−エチル−１−ヒドロキシ−６−［５−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝酢酸、
２−［２−（メトキシメチル）−１−オキソ−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−（メトキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−｛５−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
２−［（２Ｓ）−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−［２−クロロ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−１−オキソ−６−（５−｛［（ペンタン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（５−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−｛４−［（ブチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（５−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（２−クロロ−４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−２−メトキシ−１−オキソ−６−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ）−６−｛５−［シクロブチルカルバモイル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸、
又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む。
【００３２】
当業者は、本発明の化合物は、異なった命名ソフトウェアが使用される場合に別の名称を有することがあることを認識している。以下の実施例で示した化合物は、下表に例示した別の化学名を有する。
【表１】
0005893724.tif 000012
0005893724.tif 000013
0005893724.tif 000014
0005893724.tif 000015
【００３３】
本発明は、医薬としての使用するための式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ｈ）、（Ｉ）（Ｋ）の化合物又は任意の例示された化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００３４】
本発明は、肥満症の治療において使用するための式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ｈ）、（Ｉ）（Ｋ）の化合物、又は任意の例示された化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００３５】
本発明は、肥満症の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（ＩＥ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ｈ）、（Ｉ）（Ｋ）の化合物、又は任意の例示された化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００３６】
一般的であるが絶対的にではなく、本発明の塩は、薬学的に許容可能な塩である。用語「薬学的に許容可能な塩」で包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含有する開示された化合物の塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により、又は有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコキシル酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸又はシンナミド酸など、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理を含む当技術分野において知られた任意の適当な方法により調製することができる。薬学的に許容可能な塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４二酸、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタレート、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、及びスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩などが挙げられる。
【００３７】
カルボン酸又は他の酸性官能基を含有する開示された化合物の塩は、適当な塩基を用いて調製することができる。そのような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能なカチオンを与える塩基を用いて作製することができ、それにはアルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに生理学的に許容される有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、並びに、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニン、キノリン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン及びアルギニンなどから作製された塩が含まれる。
【００３８】
薬学的に許容されない他の塩が、本発明の化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明のさらなる側面を形成するとみなされるべきである。シュウ酸又はトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００３９】
本明細書において使用する用語「式（Ｉ）の化合物（a compound of Formula (I))」又は「式（Ｉ）の化合物（the compound of Formula (I)）」は、式（Ｉ）による１種又は複数種の化合物を指す。式（Ｉ）の化合物は、固体又は液体の形態で存在することができる。固体状態において、それは結晶性又は非結晶性形態で、又はそれらの混合物として存在することができる。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶性又は非結晶性化合物として形成され得ることを認識するであろう。結晶性溶媒和物において、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子の中に組み込まれる。溶媒和物は、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、又は酢酸エチルなどの非水溶媒を含んでもよく、又はそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含むこともできる。水が結晶性格子中に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論水和物並びに水の可変量を含有する組成物を含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物を含む。
【００４０】
当業者は、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形で存在するある種の本発明の化合物が、多形性（即ち、異なる結晶構造で生じる可能性）を示すことがあることをさらに認識するであろう。これらの異なった結晶形は、典型的には「多形」として知られている。本発明は、全てのそのような多形を含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配列、及び他の記述的性質において異なる。多形は、それ故、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解性などの異なった物理的性質を有し得る。多形は、典型的には異なった融点、ＩＲスペクトル、及び粉末Ｘ線回折像を示し、それらは同定のために使用することができる。当業者は、異なった多形は、例えば、化合物を作製する際に使用される反応条件又は試薬を変更又は調節することにより製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒における変化は、多形を生じ得る。それに加えて、１つの多形は、ある条件下で他の多形に自発的に転化することがある。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は、立体異性体形態（例えば、それは１個又は複数の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、式に示した以外の互変異性形態で存在することもあり、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書で定義した特定の群の全ての組合せ及び部分集合を含むと理解される。本発明の範囲は、立体異性体並びに精製されたエナンチオマーの混合物又はエナンチオマー／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明は、本明細書で定義した特定の群の全ての組合せ及び部分集合を含むと理解される。
【００４２】
主題の発明は、１個又は複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられたという事実を除いて、式（Ｉ）以下に挙げたものと同一の同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩中に組み込める同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどが挙げられる。
【００４３】
上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化、即ち３Ｈ同位体、及び炭素１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらが調製し易く且つ検出容易なので特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、全てが、脳撮像において有用である。重水素などのより重い同位体即ち２Ｈによる置換により、より大きい代謝の安定性、例えば増大したインビボ半減期又は減少した投薬量の要求から生じるある治療的利点を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式Ｉ以下の同位体で標識した化合物は、下のスキーム及び／又は実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体で標識した試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体で標識した試薬を置き換えることにより一般的に実施することができる。
【００４４】
定義
用語は、それらが受け取られている意味で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図するが制限するものではない。
【００４５】
別に定義されない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」（又は「アルキレン」）は、本発明の範囲内に含まれる、好ましくは１から１２個の炭素原子を有する、非置換でも置換されていてもよい、飽和又は不飽和で、置換度が複数、好ましくは１、２若しくは３の直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。適当な置換基は、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、カルボン酸及びアルキルチオからなる群から選択される。本明細書で使用される「アルキル」の例として、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル等、並びに置換されたそれらの変形体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、別に定義されない限り、非置換の又は置換された単環式又は多環式非芳香族飽和環を意味し、それはアルキレンリンカーを含んでよく、それを通してシクロアルキルが結合することができる。典型的「シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等並びに非置換の及び置換されたそれらの変形体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、別に定義されない限り、−ＯＲａ基を指し、ここでＲａは、上で定義したＣ１〜Ｃ４アルキル又はシクロアルキルである。
【００４８】
本明細書において使用する用語「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄを指し、ここでＲｃ及びＲｄは各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、又はＲｃは天然若しくは非天然アミノ酸の残部である。
【００４９】
本明細書において使用する用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１個又は複数のヘテロ原子を含有する非置換の及び置換された単環式又は多環式非芳香環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳを含み、Ｎ−オキシド、酸化硫黄、及び二酸化硫黄を含む。好ましくは、環は３から８員であり、完全に飽和しているか又は１若しくは複数の不飽和度を有するかのいずれかである。複数の置換度は本明細書の定義内に含まれる。「ヘテロシクロ」基の例として、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、及びそれらの種々の互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書において使用する用語「アリール」は、別に定義されない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、置換又は非置換の単環式又は縮合多環式（例えば、二環式、三環式その他）であってもよい。種々の実施態様において、単環式アリール環は、Ｃ５〜Ｃ１０、又はＣ５〜Ｃ７、又はＣ５〜Ｃ６であり、ここで、これらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を指す。Ｃ６環系、即ちフェニル環は、適当なアリール基である。種々の実施態様において、多環式環は二環式アリール基であり、ここで、適当な二環式アリール基は、Ｃ８〜Ｃ１２、又はＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適当な多環式アリール基である。アリールに対する適当な置換基は、下で「置換されていてもよい」の定義において記載される。
【００５１】
本明細書において使用する用語「ヘテロアリール」は、別に定義されない限り、炭素（単数又は複数）及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式であっても多環式であっても、置換されていても又は非置換であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１から４個のヘテロ原子を有することができ、一方多環式ヘテロアリールは、１から１０個のヘテロ原子を含有することができる。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ又は架橋の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８から１２個の原子を含有することができる。単環式ヘテロアリール環は、５から８個の原子（炭素及びヘテロ原子）を含有することができる。典型的ヘテロアリール基として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、及びチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールに対して適当な置換基は、「置換されていてもよい」の定義において下で記載される。
【００５２】
本明細書において使用する用語「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００５３】
本明細書において使用する用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を指し、ここでＲｂは、各々本明細書において定義されたアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである。
【００５４】
本明細書において使用する用語「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ基を指し、ここでＲｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５５】
本明細書において使用する用語「尿素」は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄ基を指し、ここでＲｃ及びＲｄは各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５６】
本明細書において使用する用語「・・・されていてもよい（optionally）」は、前に記載される事象（単数又は複数）が起こることもあり又は起こらないこともあることを意味し、起こる事象（単数又は複数）及び起こらない事象（単数又は複数）の両方を含む。
【００５７】
別に定義されない限り、本明細書で使用される語句「置換されていてもよい（optionally substituted）」又はそれらの変形は、任意選択の置換を示し、１つ又は複数、好ましくは１、２又は３個の置換基による複数の置換度を含む。この語句は、本明細書に記載し描かれた置換の同意語と解釈されるべきではない。典型的な任意選択の置換基として、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、及びニトロが挙げられる。
【００５８】
医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び１又は複数の賦形剤（薬学分野において担体及び／又は希釈剤とも称する）を含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも称する）をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり且つそれらの受容者（即ち患者）に有害でないという意味で許容される。
【００５９】
本発明の他の側面により、式Ｉの化合物又はそれらの塩を少なくとも１種の賦形剤と混合（又は混入）することを含む医薬組成物の調製プロセスが提供される。
【００６０】
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の有効成分を含有する単位用量形態であってもよい。そのような単位は、治療に有効な用量の式Ｉの化合物もしくはそれらの塩、又は複数の単位剤形が所望の治療に有効な用量になるように所与の時間で投与され得る治療に有効な用量の分画を含有することができる。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上で挙げた毎日の用量又は部分用量、又は有効成分のそれらの適当な分画を含有する製剤である。さらに、そのような医薬組成物は、調剤技術においてよく知られた任意の方法により調製することができる。
【００６１】
医薬組成物は、任意の適当な経路により、例えば、経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、鼻、局所（バッカル、舌下、又は経皮を含む）、膣内、又は非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、調剤技術分野において知られた任意の方法により、例えば、有効成分を賦形剤（単数又は複数）と合同させることにより調製することができる。
【００６２】
経口投与に適合するようにされたとき、医薬組成物は、錠剤又はカプセル、散剤又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、食用発泡剤（仮訳）又はホイップ、水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションなどの離散的単位であってもよい。本発明の化合物若しくはそれらの塩又は本発明の医薬組成物は、「即効性」医薬として投与するためのキャンディ、ウェファ、及び／又は舌テープ剤形に組み込むこともできる。
【００６３】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するために、有効薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口の、無毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。散剤又は顆粒は、化合物を粉砕して適当な微細サイズとし、例えば、デンプン又はマンニトールのような可食性炭水化物などの同様に粉砕された薬学的担体と混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤、及び着色剤が存在することもできる。
【００６４】
カプセル剤は、上記のようにして、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン又は非ゼラチンのケースに充填することにより作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの滑走剤及び潤滑剤は、充填操作前に、粉末混合物に添加することができる。寒天−寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は安定剤は、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善するために添加することもできる。
【００６５】
それに加えて、所望の又は必要なときに、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然ゴム及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を加えて、錠剤に圧縮することにより剤形化される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記のように、希釈剤又は基剤と、場合により、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸エステル、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊などの結合剤、又はセルロース系若しくはポリマー材料の溶液を加えて湿らせ、力を加えて金網を通すことにより顆粒化することができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を錠剤成形機にかけることができるが、結果は不完全に形成されたスラッグの顆粒である。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加により潤滑して、錠剤成形鋳型に固着することを防止することができる。次に、潤滑された混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物又は塩は、自由に流動する不活性担体と組み合わせて、顆粒化又はスラッグ化ステップを通らずに、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラック（ラックカイガラムシ（Laccifera lacca）の分泌する樹脂状物質）の封止コート、蔗糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別することために、色素をこれらコーティングに添加することができる。
【００６７】
溶液、シロップ、及びエリキシルなどの経口液剤を、所与量が有効成分の所定の量を含有するように、単位用量形態で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物又はそれらの塩を、適当に着香した水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシルは、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液剤は、本発明の化合物又は塩を無毒性ビヒクル中に分散することにより製剤化することができる。エトキシル化されたイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、又は他の人工甘味剤等も添加することができる。
【００６８】
必要に応じて、経口投与のための用量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。製剤は、放出を延長又は持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマー又はワックス等でコーティング又は包埋することにより調製することができる。
【００６９】
本発明において、錠剤及びカプセルは、医薬組成物の送達のために好ましい。
【００７０】
本明細書において使用する用語「治療」は、予防を含み、特定の状態を緩和すること、状態の１つ又は複数の症状を排除又は軽減すること、状態の進行を遅らせ又は止めること、及び以前に罹患した又は診断された患者又は被験者における状態の再発を防止又は遅らせることを意味する。予防（即ち、疾患発症の防止又は遅延）は、疾患又は状態が発現した患者に対するのと同じ又は同様な様式で薬剤を投与することにより達成される。
【００７１】
本発明は、肥満症、糖尿病、高血圧症、うつ病、不安症、薬剤依存、物質依存、又はそれらの組合せを患う哺乳動物、特にヒトにおける治療方法を提供する。そのような治療は、治療的有効量の式Ｉの化合物又はそれらの塩を、前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含む。治療は、式Ｉの化合物又はそれらの塩を含有する医薬組成物の治療的有効量を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程も含むことができる。
【００７２】
本明細書において使用する用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医により求められている、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す薬剤又は薬学的活性剤の量を意味する。
【００７３】
用語「治療的有効量」は、そのような量を受けたことがない対応する対象者と比較して、疾患、障害、又は副作用の向上した治療、治癒、予防、若しくは改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を強化するのに効果的な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、式Ｉの化合物並びにそれらの塩の治療的有効量は、粗化学物質として投与することもできる。それに加えて、有効成分は医薬組成物として提供することもできる。
【００７４】
療法において使用するために、治療的有効量の式Ｉの化合物又はそれらの塩を粗化学物質として提供することも可能であるが、それは、典型的には医薬組成物又は製剤の有効成分として提供される。
【００７５】
本発明の化合物又はそれらの塩の正確な治療的有効量は、治療される対象（患者）の年齢及び体重、治療を要する当の障害及びその重症度、医薬製剤／組成物の性質、及び投与経路を含むがこれらに限定されない多数の因子に依存し、究極的には、治療を担当する医師又は獣医の裁量によるであろう。典型的には、式Ｉの化合物又はそれらの塩は、治療のために、受容者（患者、哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり１日約０．１から１００ｍｇの範囲内、さらに通常は１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で与えられる。許容される毎日の用量は、約１から約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１から約１００ｍｇ／日であってもよい。この量は、１日当たりの単回用量で又は毎日の合計用量が同じであるようにして１日当たり数回の（２、３、４、又は５以上など）分割用量で与えることもできる。有効量のそれらの塩は、有効量の式Ｉの化合物それ自体の比率として決定することができる。同様な用量は、治療のために本明細書において言及する他の状態の治療（予防を含む）のために適当であるはずである。一般に、適当な投薬量の決定は、医薬又は調薬の当業者により容易に到達され得る。
【００７６】
それに加えて、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの塩又はそれらの医薬組成物を少なくとも１種の他の抗肥満症薬及び／又は少なくとも１種の抗糖尿病薬とともに含む。そのような抗肥満症薬は、例えば、メトホルミン（又はグルコファージ）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、及び神経伝達物質再取込み阻害剤を含むことができる。本発明の化合物が他の抗肥満症薬又は抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、組合せの各化合物又は薬剤の用量は、薬剤又は化合物が単独で使用される場合と異なってもよいことは当業者により認識されるべきである。適当な用量は、当業者により容易に認識され及び決定されるであろう。式Ｉの化合物又はそれらの塩及び治療に有効な他の活性剤（単数又は複数）の適当な用量及び投与の相対的タイミングは、所望の組合せの治療効果を達成するために選択され、主治医又は臨床医の専門知識及び裁量による。
【００７７】
化合物調製
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示の一般的合成方法を下に示し、次に特定の本発明の化合物が実施例で調製される。当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定な適当な保護基で保護さ得ることを認識するであろう。保護基は、反応配列の適当なところで除去して所望の中間体又は標的化合物を提供することができる。下に記載する全てスキームにおいて、過敏な又は反応性の基に対する保護基は、合成化学の一般的原理により必要な場合に使用される。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｇａｒｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に理解できる方法を使用する化合物合成の都合のよい段階で除去される。プロセス並びに反応条件の選択及びそれらの実行の順序は、本発明の化合物の調製と一致するべきである。一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な誘導体及びそれらの塩の合成は、下のスキーム１〜１５で概略を示したようにして当業者により達成され得る。以下の記載において、特に断らない限り、基は式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りである。出発原料は、市販であるか又は市販の出発原料から当業者に知られた方法を使用して作製される。
【００７８】
【化１１】
0005893724.tif 000016
スキーム１．試薬及び条件：ａ）ＮａＮ３、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｂ）ＢＨ３：ＳＭｅ２、ＴＨＦ、６０℃、ｃ）Ｘ〜Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｒ４、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｅ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、ｆ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｇ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示したように調製することができる。中間体Ａは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でＭｅＳＯ３Ｈ中のＮａＮ３を用いて５−ブロモ−１−インダノンの転位反応により得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中におけるＢＨ３：ＳＭｅ２などの還元剤による中間体Ａの還元により、中間体Ｂ（Ｒ５＝Ｈ）が得られ、それは、当業者に知られた標準的条件下で適切に置換されたハロゲン化アルキル（Ｘ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｒ４）及びＥｔ３Ｎなどの塩基を使用してアルキル化してＣを形成することができる。中間体Ａは、適切に置換されたハロゲン化アルキルにより同様な条件下で直接アルキル化して、Ｒ７がオキソである中間体Ｃを形成することもできる。Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在で標準的条件下における中間体Ｃと適切に置換されたボロン酸又はエステルとのパラジウムを触媒とする鈴木カップリングにより中間体Ｄが得られる。標準的水素化還元条件下におけるＤ中のニトロ官能基の還元によりアニリン中間体Ｅが提供される。Ｅと適切に置換されたイソシアネートとのカップリングにより、式（Ｉ）の尿素化合物（Ｒ７がＨであるＩａ）が得られる。Ｒ４がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである化合物Ｉａにおいては、ＬｉＯＨなどの塩基によるエステル基の加水分解により、Ｒ４がそれぞれＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）（１ｂ）の他の化合物が提供される。
【００７９】
【化１２】
0005893724.tif 000017
スキーム２．試薬及び条件：ａ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、ｄ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示したようにして調製することができる。中間体Ｆは、ＤＭＦなどの溶媒中で６−ブロモ−２−テトラロンから、ＮａＨなどの塩基とともにＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔなどの標準的なＷｉｔｔｉｇ反応の条件を使用して調製することができる。Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下におけるＦと適切に置換されたボロン酸／エステルとのパラジウムを触媒とする鈴木カップリングによりニトロ中間体Ｇが得られる。標準的水素化還元反応により、ＧがアニリンＨに変換されて、それを適切に置換されたイソシアネート（Ｒ１ＮＣＯ）とカップルさせて式（Ｉ）の化合物（１ｃ）を形成することができる。１ｃ中のエステルは、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨなどの塩基性条件下でさらに加水分解して他の式（Ｉ）の化合物（１ｄ）にすることができる。
【００８０】
【化１３】
0005893724.tif 000018
スキーム３．試薬及び条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｂ）ＥｔＯＡｃ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃からＲＴ、ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、ｄ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｅ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に例示したようにして調製することができる。６−ブロモ−２−テトラロンと適切に置換されたボロン酸／エステルとのパラジウムを触媒とする鈴木カップリングにより、中間体Ｉが得られ、それは、ＴＨＦなどの溶媒中のＬｉ−ＨＭＤＳ中で酢酸エチルの存在下に中間体Ｊに変換することができる。標準的水素化条件を使用するＪ中のニトロ基の還元により、提供するアニリンＫが提供され、それは、適切に置換されたイソシアネート（Ｒ１ＮＣＯ）とカップルして式（Ｉ）の化合物（１ｅ）を提供する。ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏなどの溶媒中でＩｅ中のエステル基をＮａＯＨなどの塩基を用いてさらに加水分解すると式（Ｉ）の他の化合物（１ｆ）が得られる。
【００８１】
【化１４】
0005893724.tif 000019
スキーム４．試薬及び条件：ａ）ＣＯ（ＯＭｅ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、７５℃、ｂ）ＢｒＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ、７５℃、ｃ）ＮａＨ、Ｒ’−Ｘ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｄ）置換されたボロン酸／エステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｅ）Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、ｆ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｇ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に例示したようにして調製することができる。５−ブロモインダノンは、ＮａＨ及びジメチルカーボネートの存在下で中間体Ｌに変換することができる。中間体Ｌは、エチルブロモアセテートと続いて脱炭酸条件を用いて中間体Ｍに変換することができる。ハロゲン化アルキル（例えば、Ｒ’−Ｘ（式中、Ｒ’は置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであることができ、及びＸはヨードなどのハロであることができる）などの適切に置換されたアルキル化剤によるＭのアルキル化により、中間体Ｎが提供され、それは、鈴木カップリング、ニトロ還元、尿素形成、及び／又はそれに続くスキーム１〜２で記載した加水分解条件を使用して式（Ｉ）の化合物（１ｇ、１ｈ）に変換することができる。中間体Ｍは、同様な化学的転換（鈴木カップリング、ニトロ還元、尿素形成、及び／又はそれに続く加水分解条件）を受けて、Ｒ’がＨである式（Ｉ）の化合物（１ｇ、１ｈ）を形成することもできる。
【００８２】
【化１５】
0005893724.tif 000020
スキーム５．試薬及び条件：ａ）グリオキサル酸、Ｈ２ＳＯ４、ジグリム、８５℃、ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、８０°Ｃ、ｃ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００°Ｃ、ｄ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｅ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、ｆ）Ｒ’−Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｇ）置換されたボロン酸／エステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｈ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｉ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｊ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に例示したようにして調製することができる。６−メトキシテトラロンは、ジグリム中の加熱条件で、グリオキサル酸を、続いて硫酸を使用して中間体Ｑに変換することができる。ＡｃＯＨ中Ｚｎなどの還元条件の存在でオレフィンを還元すると中間体Ｒが得られ、それは、ＨＢｒ水溶液を使用して脱メチル化し、フェノール化合物Ｓを提供することができる。標準的条件下におけるＳのエステル化により、フェノール性官能基を塩基性条件下でトリフレート無水物を使用してトリフレートＵとして保護することができるエステルＴが提供される。ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル又はヨウ化トリフルオロエチルなどの適切に置換されたハロゲン化アルキル（Ｒ’−Ｘ）によるＵのアルキル化により、中間体Ｖが提供され、それは、スキーム１〜２に記載したように、鈴木カップリング、ニトロ還元、尿素形成、及び／又はそれに続く加水分解条件を使用して、式（Ｉ）の化合物（１ｉ、１ｊ）に変換することができる。中間体Ｕも、同様な化学的転換（鈴木カップリング、ニトロ還元、尿素形成、及び／又はそれに続く加水分解条件）を受けてＲ’がＨである式（Ｉ）の化合物（１ｉ、１ｊ）を形成することができる。
【００８３】
【化１６】
0005893724.tif 000021
スキーム６．試薬及び条件：ａ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｃ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に例示したようにして調製することもできる。中間体Ｖは、ボロン酸エステルに変換することができ、それは、次に適切に置換されたハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとのパラジウムを触媒とする鈴木反応を経て、式（Ｉ）の化合物（１ｉ）を形成することができる。適切に置換されたハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールは、当業者に知られた反応条件を使用して、例えば、適切に置換されたアミンと適切に置換されたイソシアネートとのカップリングにより調製することができる。１ｉは、それに続いて標準的加水分解条件により他の式（Ｉ）の化合物（１ｊ）に変換することができる。
【００８４】
【化１７】
0005893724.tif 000022
スキーム７．
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に例示したように、カップリングの組合せをスキーム６におけるのと逆にして調製することができる。中間体Ｖは、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件を使用して、適切に置換されたボロン酸エステルＺとカップルさせて、式（Ｉ）の化合物（１ｉ）を形成することができる。適切に置換されたボロン酸エステルＺは、当業者に知られた反応条件を使用して、例えば、加熱条件下にＤＭＦなどの溶媒中でＫＯＡｃ及び触媒量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下にビス−ピナコラトジボランを使用して、適切に置換されたハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールをボロン酸エステルに変換することにより調製することができる。
【００８５】
【化１８】
0005893724.tif 000023
スキーム８．試薬及び条件：ａ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｂ）Ｒ’−Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｃ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、ｄ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｅ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ。
中間体Ｖは、スキーム８に例示したようにして調製することもできる。Ｒのエステル化により、エステルＡＡが提供され、それは、ＭｅＩ、ＥｔＩ及びトリフルオロヨウ化エチルなどの適切に置換されたハロゲン化アルキル（Ｒ’−Ｘ）によりアルキル化されて中間体ＡＢを提供することができる。ＡＢの脱メチル化により、フェノールＡＣが提供され、それはエステル化して、ＡＤを得ることができる。フェノール基は、トリフレートとして保護され、中間体Ｖを形成することができる。中間体Ｖは、上記のスキーム５〜７を使用して式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００８６】
エナンチオマーが富化した化合物は、適当な中間体又は式（Ｉ）の化合物のキラル分離により得ることができる。例えば、化合物１ｉのラセミ混合物について、純エナンチオマーをキラルＰＡＫＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）５μなどのキラルカラム及び適当な移動層を使用してキラルカラム上で分離して、１ｉのエナンチオマーが富化した化合物を得ることができる。次に、１ｉのエナンチオマーが富化した化合物は、エステルの加水分解などの追加の化学的転換を経て１ｊのエナンチオマーが富化した化合物を提供することができる。
【００８７】
【化１９】
0005893724.tif 000024
スキーム９．試薬及び条件：ａ）シンコニジン、ＩＰＡ−Ｈ２Ｏ、８０℃〜ＲＴ、２４ｈ、次に６Ｎ  ＨＣｌ。
あるいは、エナンチオマーが富化した化合物は、化合物のラセミ混合物の化学的分割により得ることもできる。例えば、スキーム９に示したように、ラセミ中間体ＡＣは、ＩＰＡ−Ｈ２Ｏなどの溶媒の存在で、シンコニジンを使用して純粋エナンチオマーＡＣに分割することができる。エナンチオマーが富化した中間体ＡＣは、次に、スキーム５〜８に記載した反応と同様な反応を使用して、エナンチオマーが富化した式（Ｉ）の化合物（１ｉ、１ｊ）に変換することができる。
【００８８】
【化２０】
0005893724.tif 000025
スキーム１０．試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＴＨＦ、アミノ酸メチルエステル（ＮＨ２−ＣＨ（Ｒ”）ＣＯ２Ｍｅ）、ＲＴ、ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた化学的転換を使用して式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、スキーム１０に示したように、当業者に知られたカップリング条件下で、式（Ｉ）の化合物（１ｋ）とアミノ酸のメチルエステル（ＮＨ２−ＣＨ（Ｒ”）ＣＯ２Ｍｅ）とをカップルさせて式Ｉの他の化合物（１ｌ）にすることができ、それは、次に加水分解されて式（Ｉ）の化合物（１ｍ）を形成することができる。
【００８９】
【化２１】
0005893724.tif 000026
スキーム１１．試薬及び条件：ａ）Ａｑ  ＨＢｒ還流、ｂ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、ＲＴ、ｃ）置換されたアリール／ヘテロアリールボロン酸又はエステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｄ）ｓｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ、ＭｅＯＨ、８０℃、ｅ）臭化アリル、ＴＢＡＩ、ＫＯＨ、ＲＴ、ｆ）Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、還流、ｇ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｈ）ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４、アセトン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１１に例示したようにして調製することができる。６−メトキシ−１−テトラロンは、脱メチルされてフェノールＡＥを生じることができ、それは次にトリフレートＡＦとして保護される。ＡＦと適切に置換されたアリール／ヘテロアリールボロン酸又はエステルとのパラジウムを触媒とする鈴木カップリングによりＡＧが得られ、それはフッ素化されてＡＨを生じることができる。臭化アリルによるアルキル化によりＡＩが提供され、それは、水素化条件により還元されてＡＪを提供することができる。ＡＪと適切に置換されたイソシアネートとのカップリングはＡＫを生じる。ＡＫのＫＭｎＯ４及びＮａＩＯ４などの酸化剤によるアセトン−水などの溶媒中の酸化により、式（Ｉ）の化合物（１ｎ）が提供される。
【００９０】
【化２２】
0005893724.tif 000027
スキーム１２．試薬及び条件：ａ）ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｂ）重クロム酸ピリジニウム、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｃ）ＬｉＨＭＤＳ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、０℃からＲＴ、ｄ）３Ｎ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｆ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｇ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に例示したようにして調製することもできる。ＡＧのヒドロキシル化によりＡＬが提供され、それはケトンＡＭに酸化することができる。ＬｉＨＭＤＳ中におけるケトンＡＭへのＥｔＯＡｃの付加によりＡＮが生じ、それは次に３Ｎ  ＨＣｌと反応してＡＯを提供する。ＡＯ中のニトロ基の水素化によりアニリンＡＰが得られ、それは、適切に置換されたイソシアネートと反応して式（Ｉ）の尿素化合物（１ｏ）を提供することができる。１ｏの加水分解により式（Ｉ）の他の化合物（１ｐ）が提供される。
【００９１】
【化２３】
0005893724.tif 000028
スキーム１３．試薬及び条件：ａ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｂ）３Ｎ  ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｃ）臭化アリル、ＴＢＡＩ、ＫＯＨ、トルエン、ＲＴ、ｄ）ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４、ＲＴ、ｅ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｆ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、９０℃、ｇ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１３に例示したようにして調製することができる。中間体ＡＬをＭｅＩなどのアルキル化剤により塩基性条件下でアルキル化するとＡＱが提供され、次にそれはＨＣｌと反応してケトンＡＲを生じる。ＡＲの臭化アリルによるアルキル化によりＡＳが得られ、それは酸ＡＴに酸化することができる。ＡＴのエステル化によりＡＵが提供され、次にそれは、還元及び尿素形成を経て式（Ｉ）の化合物（１ｑ）を形成する。それに続く１ｑの加水分解により式（Ｉ）の他の化合物（１ｒ）が提供される。
【００９２】
【化２４】
0005893724.tif 000029
スキーム１４．試薬及び条件：ａ）臭化アリル、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｂ）ＢＢＲ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｃ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｄ）置換されたアリール／ヘテロアリールボロン酸／エステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｅ）ＨＣＨＯ、２Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｆ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｇ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、９０℃、ｈ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｉ）ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４、アセトン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１４に例示したようにして調製することができる。塩基性条件下における臭化アリルによる６−メトキシ−１−テトラロンのアルキル化はＡＷを生ずる。ＡＷの脱メチル化によりフェノールＡＸが生じ、それから当業者に知られた標準的条件を使用してトリフレートＡＹが形成される。ＡＹと適切に置換されたボロン酸又はエステルとの鈴木カップリングにより、ニトロ中間体ＡＺが提供され、次にそれはホルムアルデヒドと反応してアルコールＢＡを形成する。ヨウ化メチルなどのアルキル化剤によるアルコールのアルキル化はＢＢを生ずる。ＢＢ中のニトロ基の水素化によりアニリンＢＣが生じ、それは次に適切に置換されたイソシアネートと反応して尿素化合物ＢＤを形成することができる。ＢＣ中のオレフィンの酸化により式（Ｉ）の化合物（１ｓ）が生成する。
【００９３】
【化２５】
0005893724.tif 000030
スキーム１５．試薬及び条件：ａ）ＨＣＨＯ、２Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｂ）ＡｑＨＢｒ、１００℃、ｃ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｅ）Ｒ１ＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５に例示したようにして調製することができる。環状エステルＢＥは、中間体ＡＡから、ＮａＯＨ中のホルムアルデヒド及び溶媒としてＴＨＦを使用して形成することができる。水性ＨＢｒによるＢＥの脱メチル化によりフェノールＢＦが得られ、それは、トリフレート無水物及びピリジンを使用してトリフレートＢＧに変換することができる。ＢＧと適切に置換されたボロン酸又はエステルとの鈴木カップリングによりアニリンＢＨが得られる。ＢＨと適切に置換されたイソシアネートとのカップリングにより、尿素ＢＩが提供され、それは加水分解できて式Ｉの化合物（１ｔ）を形成する。
【００９４】
【化２６】
0005893724.tif 000031
スキーム１６．試薬及び条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＲＴ。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、スキーム１６に例示したように、式Ｉの化合物（１ｕ）は、当業者に知られた標準的還元条件下でアルコールに還元することができて化合物１ｖとなる。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物及び方法を準備及び使用する指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに種々の変化及び改変がなされ得ることを認識するであろう。特に断らない限り、試薬は市販されているか又は文献における手順にしたがって調製される。プロセス、スキーム、及び実施例の記載中で使用される記号及び約束事は、現代の科学的文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと同じである。
【００９６】
実施例において、
化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツの単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見かけの複数の線を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｍ（複数のｔ）、ｂｒ（広幅）と表示する。
【００９７】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルで実施した。使用された命名プログラムは、ＡＣＤＬＡＢｓ  １１．０  Ｎａｍｅｂａｔｃｈ、ＡＣＤ  ＩＵＰＡＣ又はＣｈｅｍ  Ｄｒａｗである。
【００９８】
略記号
ＢＨ３：ＳＭｅ２  ボラン：ジメチルスルフィド
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
ＤＭＡＰ        ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｆｅ            鉄
ｈ              時間（単数又は複数）
Ｈ２            水素ガス
Ｈ２Ｏ          水
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ        臭化水素酸
ＨＣｌ        塩酸
ＫＯＨ        水酸化カリウム
ＫＭｎＯ４    過マンガン酸カリウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
ＮａＨ        水素化ナトリウム
ＮａＩＯ４    過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＮ３      ナトリウムアジド
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＭｅＩ        ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ  メタンスルホン酸
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｙ        ピリジン
ｒｔ        室温
ＴＢＡＩ    ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
Ｔｆ２Ｏ    トリフレート無水物
【００９９】
実施例１
【化２７】
0005893724.tif 000032
試薬及び条件：ａ）ＮａＮ３、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、８ｈ、ｂ）ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＮａＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、３ｈ、ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｄ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、４ｈ、ｅ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１４ｈ。
手順：
２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸：
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−１（１Ａ）：
【化２８】
0005893724.tif 000033
ＮａＮ３（６．２ｇ、９４．７８ｍｍｏｌ）を小分けしてメタンスルホン酸とジクロロメタン（１：１）の混合物４０ｍＬ中の５−ブロモ−１−インダノン（１０ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃〜５℃で加えた。生じた混合物を８ｈ室温で攪拌した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、５％Ａｑ．ＮａＯＨで中和して、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（６．４ｇ、６０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１００】
エチル２−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｂ）：
【化２９】
0005893724.tif 000034
ＮａＨ（０．４２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの生成物（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の氷冷溶液に小分けして加え、混合物を１５分間攪拌した。次にエチルブロモアセテート（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物の反応を氷冷水で停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、８０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０１】
エチル２−（６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｃ）：
【化３０】
0005893724.tif 000035
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの生成物（３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１）混合液３５ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（９．３８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱ガスした。次に反応混合物を５ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（２ｇ、６４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３〜８．３（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０２】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｄ）：
【化３１】
0005893724.tif 000036
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を実施例１Ｃの生成物（１．１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の溶液に加え、混合物をＨ２雰囲気下に室温で４ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で除去して、ジエチルエーテル及びペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．９７ｇ、９７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｂｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０３】
エチル２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｅ）：
【化３２】
0005893724.tif 000037
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１４ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｄの生成物（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物にジエチルエーテル及びペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．２６ｇ、６６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．５（ｍ、８Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０４】
２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（１）：
【化３３】
0005893724.tif 000038
水酸化リチウム（０．０５４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅの生成物（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（４：１）混合液１０ｍＬ中の溶液に加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層を、ＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加によりｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．１５ｇ、７９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ−Ｈ）−、ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０１０５】
実施例２〜９は、適当な出発原料を用いて、実施例１で記載したものと類似の手順を使用して調製した。
【表２】
0005893724.tif 000039
0005893724.tif 000040
【０１０６】
実施例１０
【化３４】
0005893724.tif 000041
試薬及び条件：ａ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、１８ｈ、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、６ｈ、ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、１８ｈ、ｄ）ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
手順：
２−（６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）アセテート（１０Ａ）：
【化３５】
0005893724.tif 000042
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ（５ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−テトラロン（５．０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．６９ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（４．０ｇ、６１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
エチル２−（６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）アセテート（１０Ｂ）：
【化３６】
0005893724.tif 000043
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１０Ａの生成物（４．０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液８０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（８．８ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（２．２５ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を６ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（４．０ｇ、８７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０８】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１０Ｃ）：
【化３７】
0005893724.tif 000044
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を、実施例１０Ｂの生成物（４．０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ中の溶液に加えた。混合物をＨ２雰囲気下に室温で１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過して、濾液を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去した。粗生成物をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、表題化合物（３．２ｇ、８７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
エチル２−（６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１０Ｄ）：
【化３８】
0005893724.tif 000045
フェニルイソシアネート（０．０８４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例１０Ｃの生成物（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより１％メタノールを含むクロロホルムを使用して精製し、表題化合物（０．１４ｇ、５０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．３〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
２−（６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１０）：
【化３９】
0005893724.tif 000046
水酸化リチウム（０．０６８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、実施例１０Ｄの生成物（０．１４ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（３：１）１０ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．１ｇ、７６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９０％。
【０１１１】
実施例１１〜３９は、適当な出発原料を使用して、例えば実施例１０で記載したのと類似の手順により調製した。キラル化合物は、実施例１２９で記載したものと類似の手順を使用して分離した。
【表３】
0005893724.tif 000047
0005893724.tif 000048
0005893724.tif 000049
0005893724.tif 000050
0005893724.tif 000051
0005893724.tif 000052
【０１１２】
実施例４０
【化４０】
0005893724.tif 000053
試薬及び条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、４ｈ、ｂ）ＥｔＯＡｃ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃からＲＴ、４ｈ、ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、３ｈ、ｄ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｅ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０１１３】
手順：
２−（２−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−１（４０Ａ）：
【化４１】
0005893724.tif 000054
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−テトラロン（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液５０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（６．４９ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（１．３２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を４ｈ還流させて溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１８％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９ｇ、５０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１４】
エチル２−（２−ヒドロキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４０Ｂ）：
【化４２】
0005893724.tif 000055
酢酸エチル（０．４４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、Ｌｉ−ＨＭＤＳ（０．８３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液に−７８℃で加えた。混合物を１５分間攪拌し、続いて実施例４０Ａの生成物（０．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を室温にして４ｈ攪拌した。反応混合物の反応をを１Ｎ  ＨＣｌで停止させた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．３５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ  ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４０Ｃ）：
【化４３】
0005893724.tif 000056
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を、実施例４０Ｂの生成物（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去した。粗生成物をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、表題化合物（０．２６ｇ、８１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ  ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｓ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
エチル２−（２−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセテート（４０Ｄ）：
【化４４】
0005893724.tif 000057
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０８２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例４０Ｃの生成物（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物（０．１ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
２−（２−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（４０）：
【化４５】
0005893724.tif 000058
水酸化ナトリウム（０．０２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を実施例４０Ｄの生成物（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール−水（２：１：１）混合物１５ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０６ｇ、６３％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ），９．１（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．４〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例４１を、適当な出発原料を使用して、実施例４０で記載したのと類似の手順により調製した。
【表４】
0005893724.tif 000059
【０１１９】
実施例４２
【化４６】
0005893724.tif 000060
試薬及び条件：ａ）ＣＯ（ＯＭｅ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、７５℃、１６ｈ、ｂ）ＢｒＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ、７５℃、５ｈ、ｃ）ＮａＨ、ＥｔＩ、ＤＭＦ、ＲＴ、４ｈ、ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｅ）Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、３ｈ、ｆ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｇ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０１２０】
手順：
２−（２−エチル−１−オキソ−５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸：
（５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ナトリウム（４２Ａ）：
【化４７】
0005893724.tif 000061
５−ブロモインダノン（８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（２．７２ｇ、１１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。次にジメチルカーボネート（１７．２５ｇ、１８９．５６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１６ｈ還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。溶液のｐＨをＮａＯＨの飽和水溶液を使用して塩基性にして、酢酸エチルで２回抽出し、真空下に濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨの飽和水溶液を攪拌しながら加えた（１０ｍＬ）。生じたナトリウム塩を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（７ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）。
【０１２１】
２−（５−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（４２Ｂ）：
【化４８】
0005893724.tif 000062
エチルブロモアセテート（１０．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ａの生成物（７ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を５ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下で濃縮した。１：１  ＨＣｌ−酢酸混合物（４０ｍＬ）を残渣に加え１６ｈ還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して水で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（６ｇ、６０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、２Ｈ）。
【０１２２】
エチル２−（５−ブロモ−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（４２Ｃ）：
【化４９】
0005893724.tif 000063
実施例４２Ｂの生成物（４．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、３０分かけてＮａＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。次にヨウ化エチル（１３．１ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４ｈ室温で攪拌した。次に反応混合物を０℃にして、過剰のＮａＨを氷水で失活させ、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、粗な表題化合物（１ｇ、１８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４〜７．６（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２３】
エチル２−（２−エチル−５−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（４２Ｄ）：
【化５０】
0005893724.tif 000064
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｃの生成物（０．８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液２０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（０．４９７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱ガスした。反応混合物を５ｈ還流させて溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物（０．８ｇ、９０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４〜８．３（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７〜７．６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２４】
エチル２−（５−（４−アミノフェニル）−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（４２Ｅ）：
【化５１】
0005893724.tif 000065
鉄粉末（０．３６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を実施例４２Ｄの生成物（０．８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（２：１）１５ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．０５８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過して取り出し、表題化合物（０．６５ｇ、８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．８〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．８（ｍ、３Ｈ）。
【０１２５】
エチル２−（２−エチル−１−オキソ−５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（４２Ｆ）：
【化５２】
0005893724.tif 000066
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｅの生成物（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して生成物にジエチルエーテル及びペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．２１ｇ、５４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８〜７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２６】
２−（２−エチル−１−オキソ−５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（４２）：
【化５３】
0005893724.tif 000067
水酸化リチウム（０．０４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｆの生成物（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．１５ｇ、７９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、７．８〜７．６（ｍ、４Ｈ）、７．４６〜７．４（ｍ、３Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．６％。
【０１２７】
実施例４３〜４６を、適当な出発原料を使用して、実施例４３〜４５では実施例４２におけるようなＮａＨの存在下のヨウ化エチルによるアルキル化ステップが実施されなかったことを除いて、実施例４２に記載したのと類似の手順により調製した。
【表５】
0005893724.tif 000068
【０１２８】
実施例４７
【化５４】
0005893724.tif 000069
試薬及び条件：ａ）ｎ−ＢμＬｉ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ２，−６０℃、１６ｈ、ｂ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、１６ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、５ｈ、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、２ｈ、ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、２ｈ、ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、ＲＴ、３ｈ、ｇ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０１２９】
手順：
２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
２−（６−メトキシ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（４７Ａ）：
【化５５】
0005893724.tif 000070
ｎ−ブチルリチウム（３．２７ｇ、５１．０４ｍｍｏｌ）をジ−イソプロピルアミン（６．８８ｇ、６８．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に−６０℃で加え、混合物を０．５ｈ攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（６ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に徐々に加え、混合物を４５分間攪拌して、ブロモ酢酸エチル（１１．９ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で１６ｈ攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、５．３ｇの表題化合物を得た。
【０１３０】
あるいは、実施例４７Ａは、実施例７９Ｃについて記載したのと同様な手順を使用して得ることができる。
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（４７Ｂ）：
【化５６】
0005893724.tif 000071
ＨＢｒ水溶液（７５ｍＬ）を実施例４７Ａの生成物（５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を１６ｈ還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中２５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（３ｇ、７１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３（ｂｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、３．３〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０１３１】
エチル２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４７Ｃ）：
【化５７】
0005893724.tif 000072
メタンスルホン酸（５ｍＬ）を実施例４７Ｂ（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で６ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下で除去して表題化合物（２．１５ｇ、９７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３２】
エチル２−（１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４７Ｄ）：
【化５８】
0005893724.tif 000073
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４１ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を、実施例４７Ｃの生成物（３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（２．８ｇ、６２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３３】
エチル２−（６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４７Ｅ）：
【化５９】
0005893724.tif 000074
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例４７Ｄの生成物（４．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液２６ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（１１．７３ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を２ｈ還流させて溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．２ｇ、５９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３〜３．０（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３４】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４７Ｆ）：
【化６０】
0005893724.tif 000075
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を実施例４７Ｅの生成物（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ中の溶液に加えて、混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、表題化合物（０．８ｇ、８０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．１４〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０１３５】
エチル２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（４７Ｇ）：
【化６１】
0005893724.tif 000076
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．２３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例４７Ｆの生成物（０．２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１ｇ、３１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．４６（ｍ、８Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３６】
２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（４７）：
【化６２】
0005893724.tif 000077
水酸化リチウム（０．０１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を実施例４７Ｈの生成物（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０４２ｇ、７５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４−９．０（ｂｓ、２Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．７−７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９２．５％。
【０１３７】
実施例４８〜６７を、適当な出発原料を使用して、実施例４７について上記したような類似の手順により調製した。本発明で利用した必須のボロン酸（及び適切に官能基を保護したそれらの変形体）は、市販で入手し得るならば購入し、文献に記載されたように又は当業者に知られたそれらの日常的改変により合成するか、又は当業者に知られた代替的手順により合成した。
【表６】
0005893724.tif 000078
0005893724.tif 000079
0005893724.tif 000080
0005893724.tif 000081
【０１３８】
実施例６８
【化６３】
0005893724.tif 000082
試薬及び条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１６ｈ。
手順：
２−（１−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（６８）：
【化６４】
0005893724.tif 000083
水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を小分けして、実施例４７の生成物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し水で希釈した。生じた固体を濾過してジエチルエーテル及びｎ−ペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．０６８ｇ、８５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、４Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）。
【０１３９】
実施例６９
【化６５】
0005893724.tif 000084
試薬及び条件：ａ）ＬＤＡ、エチルブロモプロピオネート、ＴＨＦ、−７８℃〜ＲＴ、１０ｈ、ｂ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、１２ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１８ｈ、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｙ、ＲＴ、２ｈ、ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｇ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０１４０】
手順：
３−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸：
エチル−３−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（６９Ａ）：
【化６６】
0005893724.tif 000085
新たに調製した１．８Ｍ  ＬＤＡ（２４．４ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−１−テトラロン（４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の予冷した溶液に、−７８℃で１５分かけて加えた。反応混合物を、−７８℃で１ｈ攪拌した。エチルブロモプロピオネート（４．４ｍＬ、３９．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて加え、混合物を室温で１０ｈ攪拌した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗な表題生成物（４．５ｇ、６９％）を液体として得た。
【０１４１】
３−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸（６９Ｂ）：
【化６７】
0005893724.tif 000086
ＨＢｒ水溶液（５０ｍＬ）を実施例６９Ａの生成物（４．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を終夜還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．８５ｇ、２４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０１４２】
エチル３−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（６９Ｃ）：
【化６８】
0005893724.tif 000087
メタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を実施例６９Ｂの生成物（０．８５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ））中の溶液に加えて、混合物を室温で１８ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９ｇ、２４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）２．１３〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４３】
エチル３−（１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（６９Ｄ）：
【化６９】
0005893724.tif 000088
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、実施例６９Ｃの生成物（０．９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３２５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、混合物を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９５ｇ、７０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４４】
エチル３−（６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（６９Ｅ）：
【化７０】
0005893724.tif 000089
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、実施例６９Ｄの生成物（０．９５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液３０ｍＬ中の溶液に、アルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間脱ガスした。次に反応混合物を３ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．７ｇ、７９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４５】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（６９Ｆ）：
【化７１】
0005893724.tif 000090
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を実施例６９Ｅの生成物（０．７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の溶液に加えて、混合物を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で除去した。粗生成物をＥｔ２Ｏ及びペンタンで洗浄し、表題化合物（０．６１ｇ、９５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｂｓ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４６】
エチル３−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（６９Ｇ）：
【化７２】
0005893724.tif 000091
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を、実施例６９Ｆの生成物（０．１８ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１ｇ、３５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．１９〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４７】
３−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸（６９）：
【化７３】
0005893724.tif 000092
水酸化リチウム（０．０２４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を実施例６９Ｇの生成物（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（２：１）混合液２０ｍＬ中の溶液に加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥して、表題化合物（０．０６０ｇ、６３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）７．７２〜７．６８（ｍ、２Ｈ），７．６５〜７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）２．２７〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９９．２２％。
【０１４８】
実施例７０〜７５を、適当な出発原料を使用して、例えば６９に記載したのと類似の手順により調製した。本発明で利用した必須のボロン酸（及び適切に官能基を保護したそれらの変形体）は、市販で入手可能なら購入し、文献に記載されたようにして又は当業者に知られたそれらの日常的改変により合成したか、又は当業者に知られた代替手順により合成した。
【表７】
0005893724.tif 000093
0005893724.tif 000094
【０１４９】
実施例７６
【化７４】
0005893724.tif 000095
試薬及び条件：ａ）α−ブロモイソ酪酸エチル、ＮａＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｂ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｇ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
手順：
２−メチル−２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸（７６）：
エチル２−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピオネート（７６Ａ）：
【化７５】
0005893724.tif 000096
水素化ナトリウム（２．１８ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−１−テトラロン（８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、混合物を１０分間攪拌した。α−ブロモイソ酪酸エチル（１７．７ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３ｈ攪拌した。反応混合物の反応を氷冷水で停止させて酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１３ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（７６Ｂ）：
【化７６】
0005893724.tif 000097
ＨＢｒ水溶液（１９０ｍＬ）を実施例７６Ａの生成物（１３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を終夜還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０（ｓ、３Ｈ）。
【０１５１】
エチル２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピオネート（７６Ｃ）：
【化７７】
0005893724.tif 000098
メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を実施例７６Ｂの生成物（１１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を室温で５ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（６．４ｇ、５１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
エチル２−メチル−２−（１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（７６Ｄ）：
【化７８】
0005893724.tif 000099
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．５３ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｃの生成物（６．４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０１ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、混合物を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（３．８ｇ、４０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
エチル２−メチル−２−（６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（７６Ｅ）：
【化７９】
0005893724.tif 000100
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｄの生成物（３．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液３５ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（９．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（１．７１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。次に反応混合物を５ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．５ｇ、７１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｍ、１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピオネート（７６Ｆ）：
【化８０】
0005893724.tif 000101
鉄粉末（０．６６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｅの生成物（１．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（２：１）１５ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．１０６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（１．３ｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
エチル２−メチル−２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオネート（７６Ｇ）：
【化８１】
0005893724.tif 000102
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１８ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を実施例７６Ｆの生成物（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物にジエチルエーテル及びペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．２ｇ、５９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．６（ｍ、４Ｈ）、７．４４〜７．２８（ｍ、８Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】
２−メチル−２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸（７６）：
【化８２】
0005893724.tif 000103
水酸化リチウム（０．０６２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｇの生成物（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０７５ｇ、４０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８〜７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９０％。
【０１５７】
実施例７７〜７８を、適当な出発原料を使用して上記のように実施例７６に類似の手順により調製した。
【０１５８】
【表８】
0005893724.tif 000104
【０１５９】
実施例７９
【化８３】
0005893724.tif 000105
試薬及び条件：ａ）グリオキサル酸、Ｈ２ＳＯ４、ジグリム、８５℃、１２ｈ、ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、８０℃、２ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、５ｈ、ｄ）ＭｅＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、４ｈ、ｅ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、１２ｈ、ｆ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、５ｈ、ｇ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｈ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｉ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、３ｈ、ｊ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ，１２ｈ、ｋ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
手順：
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
２−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）酢酸（７９Ａ）：
【化８４】
0005893724.tif 000106
グリオキサル酸（３０ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）及び水（１４ｍＬ）を、６−メトキシテトラロン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のジグリム（５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に加え、続いて硫酸（６．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜８５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、生じた固体を濾別して水で洗浄し（３×２５ｍＬ）、減圧下で乾燥して、表題化合物（２８ｇ、８５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
２−（６−メトキシ−１−オキソ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（７９Ｂ）：
【化８５】
0005893724.tif 000107
亜鉛（１９．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を実施例７９Ａの生成物（２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の酢酸−水混合液（２２４ｍＬ＋８４ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を８０℃で２ｈ攪拌した。次に反応混合物をセライト床で濾過して、有機層を減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）を残渣に加えた。生じた固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（２７ｇ、９５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１６１】
エチル２−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｃ）：
【化８６】
0005893724.tif 000108
メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を、実施例７９Ｂの生成物（２０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を室温で５ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈してブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（１０ｇ、７１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６２】
代替経路：
ＬＤＡ（４．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、−６０℃で６−メトキシ−１−テトラロン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を４０分間攪拌した。次にブロモ酢酸エチル（５．６９ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌した。次に反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、７ｇの表題化合物を得た。
【０１６３】
エチル２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｄ）：
【化８７】
0005893724.tif 000109
実施例７９Ｃの生成物（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、３０分かけてＮａＨ（４．５８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。次にヨウ化メチル（２７．０８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で４ｈ攪拌した。次に反応混合物を０℃にして、過剰のＮａＨを氷水で失活させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、粗な表題化合物（１２ｇ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．７（ｍ、３Ｈ）、２．４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）。
【０１６４】
２−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（７９Ｅ）：
【化８８】
0005893724.tif 000110
ＨＢｒ水溶液（１８０ｍＬ）を実施例７９Ｄの生成物（１２ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を終夜還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを使用してヘキサン中４０％の酢酸エチルで精製し、表題化合物（８．２ｇ、８０．６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４９〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）。
【０１６５】
エチル２−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｆ）：
【化８９】
0005893724.tif 000111
メタンスルホン酸（１５ｍＬ）を実施例７９Ｅの生成物（８．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で５ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（７．１ｇ、７７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３〜１．１８（ｍ、６Ｈ）。
【０１６６】
エチル２−（２−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｇ）：
【化９０】
0005893724.tif 000112
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．３８ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を、実施例７９Ｆの生成物（５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６５ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（４ｇ、５３％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２−２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５２〜２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６７】
エチル２−（２−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｈ）：
【化９１】
0005893724.tif 000113
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を実施例７９Ｇの生成物（２．６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液２０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（６．４５ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（１．２１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を５ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．６ｇ、６９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０１６８】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｉ）：
【化９２】
0005893724.tif 000114
鉄粉末（０．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を実施例７９Ｈの生成物（１．６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（２：１）４５ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．１１７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（１．３ｇ、８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．１１〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）。
【０１６９】
エチル２−（２−メチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（７９Ｊ）：
【化９３】
0005893724.tif 000115
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．４５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、実施例７９Ｉの生成物（０．５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．４５ｇ、５３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、６Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５６〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ
、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（７９）：
【化９４】
0005893724.tif 000116
水酸化リチウム（０．０２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を実施例７９Ｊの生成物（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール−水（４：１）混合液１０ｍＬ中の溶液に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０６ｇ、５４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６〜７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：９８％。
【０１７１】
実施例８０〜１１４を、適当な出発原料を使用して、実施例７９に記載したのと類似の手順により調製した。本発明で利用した必須のボロン酸（及び適切に官能基を保護したそれらの変形体）は、市販で入手し得るなら購入し、文献に記載されたようにして又は当業者により知られたそれらの日常的改変により合成するか、又は当業者に知られた代替手順により合成した。キラル化合物は、実施例１２９に記載されたのと同様な手順を使用して得た。
【表９】
0005893724.tif 000117
0005893724.tif 000118
0005893724.tif 000119
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0005893724.tif 000122
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【０１７２】
実施例１１５
【化９５】
0005893724.tif 000124
試薬及び条件：ａ）ＥｔＩ、ＫＯＨ、アセトン、ＲＴ、１２ｈ、ｂ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、２ｈ、ｃ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
手順：
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（２−エチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１５Ａ）：
【化９６】
0005893724.tif 000125
水酸化カリウム（０．５７ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例４７Ｅの生成物（１．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に加え、続いてヨウ化エチル（２．５７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。アセトンを減圧下で除去して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中１５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．４３ｇ、３３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７３】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート  （１１５Ｂ）：
【化９７】
0005893724.tif 000126
鉄粉末（０．１８９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を実施例１１５Ａの生成物（０．４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（２：１）２２ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．０３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、真空で濃縮し、ｎ−ペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．３５ｇ、８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６〜７．３（ｍ、４Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７４】
エチル２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１５Ｃ）：
【化９８】
0005893724.tif 000127
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０８４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を実施例１１５Ｂの生成物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中２５〜３０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．２５ｇ、８１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ、９Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ、５Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７５】
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１１５）：
【化９９】
0005893724.tif 000128
水酸化リチウム（０．０５４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例１１５Ｃの生成物（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１）混合液３ｍＬ中の溶液に加えた。混合物を室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた固体を濾過により捕集し、ｎ−ペンタン及びジエチルエーテルを加えて粉砕し、真空で乾燥して、表題化合物（０．１５ｇ、６３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．３（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７−７．５（ｍ、８Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０１７６】
実施例１１６
【化１００】
0005893724.tif 000129
試薬及び条件：ａ）ＥｔＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、５ｈ、ｂ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、３ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１６ｈ、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、２ｈ、ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、４ｈ、ｆ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、４ｈ、ｇ）４〜ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０１７７】
手順：
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（２−エチル−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１６Ａ）：
【化１０１】
0005893724.tif 000130
実施例７９Ｃの生成物（７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（１．９３ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を小分けして加え、反応混合物を１０分間攪拌した。次にヨウ化エチル（２０．９１ｇ、１３４．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５ｈ攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（７．８ｇ）を固体として得た。
【０１７８】
２−（２−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１１６Ｂ）：
【化１０２】
0005893724.tif 000131
ＨＢｒ水溶液（１２０ｍＬ）を実施例１１６Ａの生成物（７．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を３ｈ還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中３０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（３．５ｇ、５３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７９】
エチル２−（２−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１６Ｃ）：
【化１０３】
0005893724.tif 000132
メタンスルホン酸（６ｍＬ）を、実施例１１６Ｂの生成物（３．５ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に加え、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（３．２ｇ、８２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．２〜２．７（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
エチル２−（２−エチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１６Ｄ）：
【化１０４】
0005893724.tif 000133
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、実施例１１６Ｃの生成物（３．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（３ｇ、６３％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．２〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８１】
エチル２−（２−エチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１６Ｅ）：
【化１０５】
0005893724.tif 000134
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を実施例１１６Ｄの生成物（０．６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（２：１）混合液１４ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（０．２４６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスして４ｈ還流させた。次に溶媒を減圧下で除去して残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中１５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．５ｇ、８９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８２】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１６Ｆ）：
【化１０６】
0005893724.tif 000135
鉄粉末（０．２４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を実施例１１６Ｅの生成物（０．５５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（２：１）３０ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．０３９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌して４ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濾液を減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタンを加えて粉砕し、表題化合物（０．３ｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６〜７．３（ｍ、４Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８３】
エチル２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１６Ｇ）：
【化１０７】
0005893724.tif 000136
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１０６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を実施例１１６Ｆの生成物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中２５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１８ｇ、５８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５５〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８４】
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１１６）：
【化１０８】
0005893724.tif 000137
水酸化リチウム（０．１２８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を実施例１１６Ｇの生成物（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１）混合液６ｍＬ中の溶液に加えた。混合物を室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた固体を濾過により捕集して、ｎ−ペンタンを加えて粉砕し、真空で乾燥して、表題化合物（０．１ｇ、５９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８〜７．５（ｍ、１０Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１，８〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０１８５】
実施例１１７〜１２８を、適当な出発原料を使用して、実施例１１６に記載したのと類似の手順により調製した。
【表１０】
0005893724.tif 000138
0005893724.tif 000139
0005893724.tif 000140
【０１８６】
実施例１２９
【化１０９】
0005893724.tif 000141
試薬及び条件：ａ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、６ｈ、ｂ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
手順：
（Ｓ）−２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
（Ｓ）−エチル２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１１５Ｃ１）：
【化１１０】
0005893724.tif 000142
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１８５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、実施例１１５Ｂの生成物（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、実施例１１５Ｃ（０．３４ｇ、７７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ、９Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ、５Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
実施例１１５Ｃ（上で得られた０．３２ｇ及び実施例１１５Ｃについて記載したのと同様な手順を使用してさらに１バッチの１８０ｍｇから誘導された０．５ｇ）は、エナンチオマー比が１：１のラセミ混合物であり、キラルカラムで以下の条件を使用して分離され、１１５Ｃ１（Ｒｔ  １５．６７分）及び１１５Ｃ２（Ｒｔ  ２０．１６分）の単独エナンチオマーが得られた。
カラム：キラルＰＡＫＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μ
移動相：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール
Ａ：Ｂ（Ｉｓｏ）  ８５：１５、流速：０．８ｍＬ／分
１１５Ｃ１：０．１７ｇ、ＲＴ１５．６７分、旋光度＋２２（ｃｌ  ＣＨＣｌ３）
１１５Ｃ２：０．１６８ｇ、ＲＴ２０．１６分、旋光度−２２（ｃｌ  ＣＨＣｌ３）
ＶＣＤ検討により確認された絶対配置：
１１５Ｇ１の絶対配置はＳであり、１１５Ｇ２はＲである。
【０１８８】
（Ｓ）−２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１２９）：
【化１１１】
0005893724.tif 000143
水酸化リチウム（０．０２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を実施例１１５Ｃ１の生成物（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して、ｎ−ペンタンを加えて粉砕し、真空で乾燥して、表題化合物（０．０８ｇ、７２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｂｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６〜７．４（ｍ、８Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１２９の代替的合成：
【化１１２】
0005893724.tif 000144
試薬及び条件：ａ）シンコニジン、ＩＰＡ−Ｈ２Ｏ、８０℃−ＲＴ、２４ｈ次に６Ｎ  ＨＣｌ、ＲＴ、ｂ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ、７０℃、１２ｈ、ｃ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）４−ニトロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｅ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、３ｈ、ｆ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｇ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
手順：
（Ｓ）−２−（２−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１２９Ａ）：
【化１１３】
0005893724.tif 000145
シンコニジン（１１．８５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を実施例１１６Ｂの生成物（１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（６４ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を８０℃に４ｈ加熱した。生じた溶液を室温で１６ｈ攪拌して、塩を濾過してイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。塩を６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解して酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、表題化合物（１．３ｇ、２６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１〜９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９０】
実施例１２９Ｂ、１２９Ｃ、１２９Ｄ、１２９Ｅ及び１１５Ｃ１を、キラルな１２９Ａ化合物から実施例１１６について記載したのと同様な手順を使用して合成した。
【０１９１】
実施例１３０〜１７２を、適当な出発原料を使用して、実施例１１６及び１２９に記載したのと類似の手順により調製した。本発明で利用した必須のボロン酸（及び適切に官能基を保護したそれらの変形体）は、市販で入手し得るなら購入し、文献に記載されたように又は当業者に知られたそれらの日常的改変により合成するか、又は当業者に知られた代替的手順により合成した。
【表１１】
0005893724.tif 000146
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0005893724.tif 000153
0005893724.tif 000154
【０１９２】
実施例１７３
【化１１４】
0005893724.tif 000155
試薬及び条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、ＲＴ、５ｈ、ｂ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、８ｈ。
手順：
２−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１７３Ａ）：
【化１１５】
0005893724.tif 000156
水素化ホウ素ナトリウム（０．１９７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を小分けして実施例１１５Ｇ１の生成物（０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、混合物を室温で５ｈ攪拌した。エタノールを減圧下で濃縮して水で希釈した。生じた固体を濾過して粗生成物フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．２２ｇ、５５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９３】
２−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ヒドロキシ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１７３）：
【化１１６】
0005893724.tif 000157
水酸化リチウム（０．０４６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を実施例１７３Ａの生成物（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加え、反応混合物を室温で８ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０５ｇ、３６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７（ｂｓ、１Ｈ）、９．４６（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５４〜７．４（ｍ、４Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｓ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．８〜１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０１９４】
実施例１７４を、適当な出発原料を使用して実施例１７３に記載したのと類似の手順により調製した。
【０１９５】
【表１２】
0005893724.tif 000158
【０１９６】
実施例１７５
【化１１７】
0005893724.tif 000159
試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＴＨＦ、バリンメチルエステル、ＲＴ、８ｈ、ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
手順：
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド）ブタン酸：
（２Ｓ）−メチル３−メチル−２−（２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド）ブタノエート（１７５Ａ）：
【化１１８】
0005893724.tif 000160
ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を実施例４７Ａの生成物（０．２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、続いてバリンメチルエステル（０．０７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８ｈ攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中２５％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．１２ｇ、４９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｂｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２〜１．８（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｓ、６Ｈ）。
【０１９７】
（２Ｓ）−３−メチル−２−（２−（１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド）ブタン酸（１７５）：
【化１１９】
0005893724.tif 000161
水酸化リチウム（０．０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を実施例１７５Ａの生成物（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０５ｇ、５１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６〜７．５（ｍ、６Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．８％。
【０１９８】
実施例１７６〜１８１を、実施例１７５に記載したのと類似の手順又はそれらの日常的変形により、必須のテトラロン−２−酢酸（例えば、実施例４７）及びアミノ酸、又は適切に官能基が保護されたそれらの変形体から出発し、続いて当業者に周知の手順により脱保護して調製した。
【０１９９】
【表１３】
0005893724.tif 000162
0005893724.tif 000163
【０２００】
実施例１８２
【化１２０】
0005893724.tif 000164
試薬及び条件：ａ）Ａｑ  ＨＢｒ還流、１２ｈ、ｂ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、ＲＴ、１ｈ、ｃ）４−ＮＯ２フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｄ）ｓｅｌｅｃｔ  Ｆｌｕｏｒ、ＭｅＯＨ、８０℃、４ｈ、ｅ）臭化アリル、ＴＢＡＩ、ＫＯＨ、ＲＴ、１８ｈ、ｆ）Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、還流、２ｈ、ｇ）３−ＣＦ３−ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２０１】
手順：２−（２−フルオロ−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１８２Ａ）：
【化１２１】
0005893724.tif 000165
ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）を６−メトキシ−１−テトラロン（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を終夜還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（８．０ｇ、８６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１８２Ｂ）：
【化１２２】
0005893724.tif 000166
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を実施例１８２Ａの生成物（８．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（５．２０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１ｈ攪拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１２ｇ、８５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１８２Ｃ）：
【化１２３】
0005893724.tif 000167
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例１８２Ｂの生成物（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液６０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（２．８１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。次に反応混合物を５ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３．５ｇ、７７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４〜８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
２−フルオロ−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１８２Ｄ）：
【化１２４】
0005893724.tif 000168
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．２７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬ中の実施例１８２Ｃの生成物（０．８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４ｈ還流させ、次に溶媒を真空下で除去して残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解した。不溶性材料を濾過して濾液を水で続いてブライン洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、表題化合物（０．６ｇ、７０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、５．３０〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
２−アリル−２−フルオロ−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１８２Ｅ）：
【化１２５】
0005893724.tif 000169
臭化アリル（１．８９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を実施例１８２Ｄの生成物（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．１７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．７７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。次に反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（２．５ｇ、７３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８〜８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
２−アリル−６−（４−アミノフェニル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１８２Ｆ）：
【化１２６】
0005893724.tif 000170
鉄粉末（０．２１４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、実施例１８２Ｅの生成物（０．５１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１）混合液２５ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を２ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより２％メタノール含有クロロホルムを使用して精製し、表題化合物（０．３ｇ、６６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８〜５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｂｓ、２Ｈ）、３．１６〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
１−（４−（６−アリル−６−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル）−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８２Ｇ）：
【化１２７】
0005893724.tif 000171
３（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１５８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、実施例１８２Ｆの生成物（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．２ｇ、５０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、５．９０〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
２−（２−フルオロ−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１８２）：
【化１２８】
0005893724.tif 000172
ＫＭｎＯ４（０．１９６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を実施例１８２Ｇの生成物（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１．３３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のアセトン−水（２：１）混合液３０ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．０７５ｇ、２５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０２０９】
実施例１８３〜１８４を、適当な出発原料を使用して、実施例１８２で上記したのと類似の手順により調製した。
【表１４】
0005893724.tif 000173
0005893724.tif 000174
【０２１０】
実施例１８５
【化１２９】
0005893724.tif 000175
試薬及び条件：ａ）ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、ＡｃＯＨ、ＲＴ、１６ｈ、ｂ）重クロム酸ピリジニウム、アセトン、ＲＴ、１８ｈ、ｃ）ＬｉＨＭＤＳ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、０℃からＲＴ，４ｈ、ｄ）３Ｎ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１８ｈ、ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、ＲＴ、３ｈ、ｆ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１８ｈ。
【０２１１】
手順：
２−（２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
１，１−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１８５Ａ）：
【化１３０】
0005893724.tif 000176
ＫＯＨ（４．４０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を実施例１８２Ｃの生成物（７．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（８．４４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮した。生成物をペンタンで洗浄し、表題化合物（７．０ｇ、８１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
１，１−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−１（１８５Ｂ）：
【化１３１】
0005893724.tif 000177
重クロム酸ピリジニウム（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を実施例１８５Ａの生成物（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（３Ａ、０．５ｇ）のジクロロメタン１０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて無水酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８ｈ室温で攪拌した。次に反応混合物を濾過して、濾液を水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１２ｇ、６３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
エチル−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１８５Ｃ）：
【化１３２】
0005893724.tif 000178
酢酸エチル（０．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＬｉＨＭＤＳ（０．６３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液に−７８℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。次に実施例１８５Ｂの生成物（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃から室温で４ｈ実施して、次に１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１５ｇ、４８％）オフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
エチル２−（２−ヒドロキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１８５Ｄ）：
【化１３３】
0005893724.tif 000179
３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を実施例１８５Ｃの生成物（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の溶液に０℃で加えてＲＴで１８ｈ攪拌した。反応混合物の反応を水で停止させて、固体を濾過により捕集し、表題化合物（０．０８ｇ、６１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｂｓ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１８５Ｅ）：
【化１３４】
0005893724.tif 000180
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を実施例１８５Ｄの生成物（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過して、濾液を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去した。粗生成物をＥｔ２Ｏ及びペンタンで洗浄し、表題化合物（０．０５ｇ、６８％）オフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
エチル−２−（２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１８５Ｆ）：
【化１３５】
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３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例１８５Ｅの生成物（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより１％メタノール含有クロロホルムを使用して精製し、表題化合物（０．１４ｇ、４５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．４５（ｍ、８Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
２−（２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１８５）：
【化１３６】
0005893724.tif 000182
２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を実施例１８５Ｆの生成物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（２：１）混合液１５ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｎ  Ａｑ．ＨＣｌで中和した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０９ｇ、６９％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４（ｂｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０（ｂｓ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ純度：９６．４９％。
【０２１８】
実施例１８６〜１８９を、適当な出発原料を使用して、実施例１８５に記載したのと類似の手順により調製した。
【表１５】
0005893724.tif 000183
【０２１９】
実施例１９０
【化１３７】
0005893724.tif 000184
試薬及び条件：ａ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、ＲＴ、１６ｈ、ｂ）３Ｎ  ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、３ｈ、ｃ）臭化アリル、ＴＢＡＩ、ＫＯＨ、トルエン、ＲＴ、１６ｈ、ｄ）ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４、ＲＴ、１６ｈ、ｅ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１２ｈ、ｆ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、９０℃、２ｈ、ｇ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２２０】
手順：
２−（２−メトキシ−１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
１，１，２−トリメトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１９０Ａ）：
【化１３８】
0005893724.tif 000185
ヨウ化メチル（１５．１ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を、実施例１８５Ａの生成物（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．７６ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。次に反応混合物の反応を氷冷水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で除去し、表題化合物（６．０ｇ、８３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２９〜８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．１９（ｍ、２Ｈ））、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９０Ｂ）：
【化１３９】
0005893724.tif 000186
３Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を実施例１９０Ａの生成物（６．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、反応混合物を室温で３ｈ攪拌した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。溶媒を減圧下で除去して、水を化合物が沈殿析出するまで加えた。固体を濾過により捕集して乾燥した。生成物をペンタンで洗浄して、表題化合物（５．０ｇ、９６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
２−アリル−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１９０Ｃ）：
【化１４０】
0005893724.tif 000187
臭化アリル（３．６３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を実施例１９０Ｂの生成物（６．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．８２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２．９８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（４．４６ｇ、６４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
２−（２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１９０Ｄ）：
【化１４１】
0005893724.tif 000188
ＫＭｎＯ４（０．１８７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を実施例１９０Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１．２６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のアセトン−水（２：１）混合液中の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で除去し、表題化合物（０．１４ｇ、６９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．３１（ｍ、３Ｈ）、８〜１６−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
エチル２−（２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１９０Ｅ）：
【化１４２】
0005893724.tif 000189
メタンスルホン酸（０．５ｍｌ）を実施例１９０Ｄの生成物（０．２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０７ｇ、４６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−２−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１９０Ｆ）：
【化１４３】
0005893724.tif 000190
鉄粉末（０．１８２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０３４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例１９０Ｅの生成物（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１）混合液３０ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を２ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより２％メタノール含有クロロホルムを使用して精製し、表題化合物（０．４ｇ、８６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．５３〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
エチル２−（２−メトキシ−１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１９０Ｇ）：
【化１４４】
0005893724.tif 000191
フェニルイソシアネート（０．０６７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１９０Ｆの生成物（０．２００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％      を使用して精製し、表題化合物（０．２ｇ、７６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
２−（２−メトキシ−１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１９０）：
【化１４５】
0005893724.tif 000192
水酸化リチウム（０．０８８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、実施例１９０Ｇの生成物（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（３：１）混合液１２ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０５ｇ、２６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、  ２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９０％。
【０２２８】
実施例１９１〜１９６を、適当な出発原料を使用して、実施例１９０に記載したのと類似の手順により調製した。エナンチオマーをラセミ混合物から実施例１２９に記載したのと同様な手順を使用して分離した。
【表１６】
0005893724.tif 000193
0005893724.tif 000194
【０２２９】
実施例１９７
【化１４６】
0005893724.tif 000195
試薬及び条件：ａ）臭化アリル、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、ＲＴ、１８ｈ、ｂ）ＢＢＲ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、１２ｈ、ｃ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、３ｈ、ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｅ）ＨＣＨＯ、２Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、３ｈ、ｆ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、ＲＴ、１８ｈ、ｇ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、９０℃、２ｈ、ｈ）３−ＣＦ３ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｉ）ＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４、アセトン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１８ｈ。
【０２３０】
手順：
２−（２−（メトキシメチル）−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
２−アリル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９７Ａ）：
【化１４７】
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臭化アリル（５．４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−１−テトラロン（１０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより４％酢酸エチル含有ヘキサンを使用して精製し、表題化合物（２．０ｇ、１５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ１＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．８９〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０２３１】
２−アリル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９７Ｂ）：
【化１４８】
0005893724.tif 000197
ＢＲ３を、実施例１９７Ａの生成物（２．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）に−７８℃でジクロロメタン（７５ｍＬ）中で徐々に滴下して、反応混合物を終夜攪拌した。次に反応混合物の反応を氷冷水で停止させて、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９ｇ、６０％）液体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．９０〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．１２〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０２３２】
６−アリル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９７Ｃ）：
【化１４９】
0005893724.tif 000198
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１９７Ｂの生成物（０．９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４２１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、反応混合物を室温で３ｈ攪拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．１ｇ、６１％）を固体として得た．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．９０〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１４〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜１．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０２３３】
２−アリル−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９７Ｄ）：
【化１５０】
0005893724.tif 000199
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、実施例１９７Ｃの生成物（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液２０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（２．４２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（０．６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。次に反応混合物を３ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９ｇ、６１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．９１〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０２３４】
２−アリル−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９７Ｅ）：
【化１５１】
0005893724.tif 000200
３７％ホルムアルデヒド溶液（５ｍＬ）を、実施例１９７Ｄの生成物（０．９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ７ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）をＲＴで加えた。反応混合物を３ｈ攪拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．６２ｇ、６１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、５．７９〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
２−アリル−２−（メトキシメチル）−６−（４−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９７Ｆ）：
【化１５２】
0005893724.tif 000201
ヨウ化メチル（１．２９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を実施例１９７Ｅの生成物（０．６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．１４６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。次に反応混合物を水で希釈して酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．３ｇ、％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．８０〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１１〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２３６】
２−アリル−６−（４−アミノフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−１（１９７Ｇ）：
【化１５３】
0005893724.tif 000202
鉄粉末（０．０９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０２３ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を、１９７Ｆ（０．３ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１）混合液２５ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を２ｈ還流させて、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、表題化合物（０．２２ｇ、％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．０９〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９９〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
１−（４−（６−アリル−６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１９７Ｈ）：
【化１５４】
0005893724.tif 000203
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．２５６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１９７Ｇの生成物（０．２６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより１％メタノール含有クロロホルムを使用して精製し、表題化合物（０．４６ｇ、３１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７〜５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０２３８】
２−（２−（メトキシメチル）−１−オキソ−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１９７）：
【化１５５】
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ＫＭｎＯ４（０．０１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を実施例１９７Ｈの生成物（０．４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４のアセトン−水（３：１）混合液１５ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９８．６３％。
【０２３９】
実施例１９８
【化１５６】
0005893724.tif 000205
試薬及び条件：ａ）ＨＣＨＯ、２Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＲＴ、３ｈ、ｂ）ＡｑＨＢｒ、１００℃、１ｈ、ｃ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、３ｈ、ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｅ）３−ＣｌＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、４ｈ、ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、４ｈ。
【０２４０】
２−（６−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−ナフタレン］−１’，５（４Ｈ）−ジオン（１９８Ａ）：
【化１５７】
0005893724.tif 000206
３７％ホルムアルデヒド溶液（１５ｍＬ）を実施例７９Ａの生成物（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いてＮａＯＨの２Ｎ水溶液（０．０６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３ｈ攪拌し、溶媒を真空下で除去して、残渣を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出して分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、粗な表題化合物（０．６ｇ、３１％）をゴム状物質として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０２４１】
６’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−ナフタレン］−１’，５（４Ｈ）−ジオン（１９８Ｂ）：
【化１５８】
0005893724.tif 000207
ＨＢｒ水溶液（２０ｍＬ）を実施例１９８Ａの生成物（０．６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を１ｈ還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。分離した有機層硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、表題化合物（０．３７ｇ、６５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４２】
１’，５−ジオキソ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−ナフタレン］−６’−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９８Ｃ）：
【化１５９】
0005893724.tif 000208
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４９３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を実施例１９８Ｂの生成物（０．３７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．４６ｇ、７９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
６’−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−ナフタレン］−１’，５（４Ｈ）−ジオン（１９８Ｄ）：
【化１６０】
0005893724.tif 000209
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を実施例１９８Ｃの生成物（０．３ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液１２ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ２−フルオロフェニルボロン酸（０．２３４ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間脱ガスした。次に反応混合物を３ｈ還流させて溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．３ｇ、７２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
３−クロロ−Ｎ−（４−（１’，５−ジオキソ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−ナフタレン］−６’−イル）−２−フルオロフェニル）ベンズアミド（１９８Ｅ）：
【化１６１】
0005893724.tif 000210
３−クロロフェニルイソシアネート（０．０５２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、実施例１９８Ｄの生成物（０．１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で４ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０９ｇ、３１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．６３〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４５】
２−（６−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１９８）：
【化１６２】
0005893724.tif 000211
水酸化リチウム（０．０２３ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を実施例１９８Ｅの生成物（０．０９ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（２：１）混合液１５ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物室温で４ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０５ｇ、５３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ〜ＣＨ２ＯＨ）。
【０２４６】
実施例１９９〜２００を、適当な出発原料を使用して、実施例１９８に記載したのと類似の手順により調製した。
【表１７】
0005893724.tif 000212
【０２４７】
実施例２０１
【化１６３】
0005893724.tif 000213
試薬及び条件：ａ）ＣＦ３ＣＨ２Ｉ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、４ｈ、ｂ）Ａｑ．ＨＢｒ、１００℃、１２ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、５ｈ、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｆ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｇ）ＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２４８】
手順：
２−（１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（６−メトキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２０１Ａ）：
【化１６４】
0005893724.tif 000214
エチル２−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、３０分かけてＮａＨ（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、反応混合物を１０分間攪拌した。次にトリフルオロヨウ化エチル（５．９ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を２ｈ室温で攪拌した。次に反応混合物を０℃にして、過剰のＮａＨを氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（１．５ｇ、３８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜２．９（ｍ、４Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２０１Ｂ）：
【化１６５】
0005893724.tif 000215
ＨＢｒ水溶液（１５ｍＬ）を実施例２０１Ａの生成物（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を終夜還流させた。次に反応混合物を室温にして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去し、粗化合物（１．２ｇ）を固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。
【０２５０】
エチル２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２０１Ｃ）：
【化１６６】
0005893724.tif 000216
メタンスルホン酸（２ｍＬ）を実施例２０１Ｂの生成物（１．２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９ｇ、６２％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６２〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ−Ｈ）−
【０２５１】
エチル２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２０１Ｄ）：
【化１６７】
0005893724.tif 000217
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、実施例２０１Ｃの生成物（１．３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、反応混合物を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．１ｇ、６１％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５２】
エチル２−（６−（４−ニトロフェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２０１Ｅ）：
【化１６８】
0005893724.tif 000218
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を実施例２０１Ｄの生成物（０．９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液１３ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を４ｈ還流させ、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．４ｇ、４７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
エチル２−（６−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２０１Ｆ）：
【化１６９】
0005893724.tif 000219
鉄粉末（０．１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を実施例２０１Ｅの生成物（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（２：１）１５ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．０２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を４ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で除去し、表題化合物（０．２ｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｂｓ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
エチル２−（１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２０１Ｇ）：
【化１７０】
0005893724.tif 000220
フェニルイソシアネート（０．０３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、実施例２０１Ｆの生成物（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０８ｇ、６６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
２−（１−オキソ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２０１）：
【化１７１】
0005893724.tif 000221
水酸化リチウム（０．０２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を実施例２０１Ｇの生成物（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（３：１）混合液４ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０５ｇ、６６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．８３〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ−Ｈ）−、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０２５６】
実施例２０２〜２１１を、適当な出発原料を使用して、実施例１７３、１９７及び２０１に記載したのと類似の手順により調製した。
【表１８】
0005893724.tif 000222
0005893724.tif 000223
【０２５７】
実施例２１２
【化１７２】
0005893724.tif 000224
試薬及び条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｂ）３−ＣｌＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２５８】
手順：
２−（６−（２−クロロ−４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１２Ａ）：
【化１７３】
0005893724.tif 000225
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、実施例７９Ｅの生成物（２．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１）混合液３５ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（６．２ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．６０７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を５ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２ｇ、８５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４〜６．６１（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０２５９】
エチル２−（６−（２−クロロ−４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１２Ｂ）：
【化１７４】
0005893724.tif 000226
１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（０．８９２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、実施例２１２Ａの生成物（１．８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０２４ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．２ｇ、４７．２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．０３（ｍ、５Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６０】
化合物２１２Ｂ（０．８８ｇ）はエナンチオマー比１：１のラセミ混合物であり、キラルカラムで以下の条件を使用して分離すると、２１２Ｂ１（Ｒｔ  １７．３２分）及び２１２Ｂ２（Ｒｔ  １９．０６分）の単一エナンチオマーが得られた。
カラム：キラルＰＡＫＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
カラムＩＤ：ＡＮＬ＿キラルＩＡ＿１４１
移動相：Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｃ＝エタノール；ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：９０：１０、流速：１．０ｍＬ／分
【０２６１】
２−（６−（２−クロロ−４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２１２）：
【化１７５】
0005893724.tif 000227
水酸化リチウム（０．０８ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、実施例２１２Ｂ１の生成物（０．２５ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（４：１）混合液１０ｍＬ中の溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．１９ｇ、８０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ−Ｈ）−、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０２６２】
実施例２１３
【化１７６】
0005893724.tif 000228
試薬及び条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｂ）３−ＣｌＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２６３】
手順：
２−（６−（２−クロロ−４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１３Ａ）：
【化１７７】
0005893724.tif 000229
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を実施例１１５Ｄの生成物（３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液４０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（７．１８ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．８６２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を３ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ、５８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ１＝２Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６４】
エチル２−（６−（２−クロロ−４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１３Ｂ）：
【化１７８】
0005893724.tif 000230
３−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（０．９４４ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を、実施例２１３Ａの生成物（３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１ｇ、１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６５】
化合物２１３Ｂ（１ｇ）は、エナンチオマー比１：１のラセミ混合物であり、以下の条件を使用してキラルカラムで分離され、２１３Ｂ１（Ｒｔ１５．１５分）及び２１３Ｂ２（Ｒｔ１６．９７分）の単独エナンチオマーが得られた：
カラム：キラルＰＡＫＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
カラムＩＤ：ＡＮＬ＿キラルＩＡ＿１４１
移動相：Ｄ＝ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、Ｃ＝エタノール、ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：９０：１０、流速：１．０ｍＬ／分。
【０２６６】
２−（６−（２−クロロ−４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２１３）：
【化１７９】
0005893724.tif 000231
水酸化リチウム（０．１３６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を実施例２１３Ｂ１の生成物（０．３５ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（５：１）混合液１２ｍＬ中の溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．２４ｇ、７１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、９．２１（ｂｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．０８〜７．０（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：９８．６％ｍ／ｚ＝  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０２６７】
実施例２１４
【化１８０】
0005893724.tif 000232
試薬及び条件：ａ）３−ＣｌＰｈＮＣＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２６８】
手順：
２−（６−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
エチル２−（６−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１４Ａ）：
【化１８１】
0005893724.tif 000233
３−クロロフェニルイソシアネート（０．６０４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、実施例２０１Ｆの生成物（１．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．６ｇ、６４．５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．５７（ｍ、７Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７２〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。収率＝６４．５％。
【０２６９】
化合物２１４Ａはエナンチオマー比１：１のラセミ混合物であり、キラルカラムで以下の調製条件を使用して分離され、２１４Ａ１（Ｒｔ５．８３２分）及び２１４Ａ２（Ｒｔ６．４６９分）の単独エナンチオマーが得られた：
カラム：キラルＰＡＫＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
カラムＩＤ：ＡＮＬ＿キラルＩＡ＿１１０
移動相：Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｃ＝エタノール、ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：６０：４０、流速：１．０ｍＬ／分
【０２７０】
２−（６−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２１４）：
【化１８２】
0005893724.tif 000234
水酸化リチウム（０．１３１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を実施例２１４Ａ１の生成物（０．３５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（４：１）混合液１０ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．２２ｇ、６５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８（ｂｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７−７．５（ｍ、６Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６〜２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ−Ｈ）−、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０２７１】
実施例２１４の代替的合成：
【化１８３】
0005893724.tif 000235
試薬及び条件：ａ）シンコニジン、ＩＰＡ−Ｈ２Ｏ、８０℃〜ＲＴ、２４ｈ次に５Ｎ  ＨＣｌ、ＲＴ、ｂ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ、７０℃、１２ｈ、ｃ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ。
【０２７２】
手順：
（Ｓ）−２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
【化１８４】
0005893724.tif 000236
シンコニジン（０．９７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を実施例２０１Ｂの生成物（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を８０℃に４ｈ加熱した。生じた溶液を室温で１６ｈ攪拌し、塩を濾過してイソプロピルアルコール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液で洗浄した。塩を５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解して、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、脱水して濃縮し、表題化合物（０．１８ｇ、１８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．０５〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０２７３】
化合物２１４Ｂ、２１４Ｃ及び２１４は、キラル２１４Ａ化合物から例えば、２０１及び２１４に記載したのと類似の手順を使用して合成することができる。
【０２７４】
実施例２１５
【化１８５】
0005893724.tif 000237
試薬及び条件：ｅ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃、５ｈ、ｂ）２−アミノ−４−ブロモピラジン、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１２０℃、１２ｈ、ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｄ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２７５】
手順：
２−（６−（５−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素（２１５Ａ）：
【化１８６】
0005893724.tif 000238
３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（８．８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−ブロモピラジン（９ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に加えて、反応混合物を１２０℃で１２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物（１０ｇ、５９％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
エチル２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１５Ｂ）：
【化１８７】
0005893724.tif 000239
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を実施例２０１Ｄ（６．６ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン５０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気中で加え、続いて酢酸カリウム（４．１９ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．６２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を５ｈ還流させ、室温に冷却してセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（５．６ｇ、８９％）粘稠液体として得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ、１２Ｈ）。
【０２７７】
エチル２−（６−（５−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１５Ｃ）：
【化１８８】
0005893724.tif 000240
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例２１５Ｂ（２．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１）混合液６０ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（５．１１ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）及び化合物２１５Ａ（２．０６３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間脱ガスした。反応混合物を１６ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配して、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１８％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１ｇ、３２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７８〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜３．９８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
化合物２１５Ｃは、エナンチオマー比１：１のラセミ混合物であり、キラルカラムで以下の調製条件を使用して分離され、２１５Ｃ１（Ｒｔ  ９．３９４分）及び２１５Ｃ２（Ｒｔ  １２．３４２分）の単独エナンチオマーが得られた。
カラム：キラルＰＡＫＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
移動相：Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｃ＝イソプロパノール、ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分
【０２７９】
２−（６−（５−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２１５）：
【化１８９】
0005893724.tif 000241
水酸化リチウム（０．０７５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を実施例２１５Ｃの生成物（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のエタノール−水（５：１）混合液３０ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液の添加により、ｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．２５５ｇ、７６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４２（ｂｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１〜７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７８〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．１４（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５｛（Ｍ＋Ｈ）＋｝。ＨＰＬＣ純度：９８．８７％。
【０２８０】
実施例２１６
【化１９０】
0005893724.tif 000242
試薬及び条件：ａ）シクロヘキシルイソシアネート、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１２０℃、１２ｈ、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、５ｈ、ｃ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２８１】
手順：
２−（６−（５−（３〜シクロヘキシルウレイド）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシルウレア（２１６Ａ）：
【化１９１】
0005893724.tif 000243
イソシアナトシクロヘキサン（２．１５８ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−ブロモピラジン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン中の溶液に加え、１２０℃で５ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．６０ｇ、３１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．４９〜１．１３（ｍ、５Ｈ）。
【０２８２】
エチル２−（６−（５−（３〜シクロヘキシルウレイド）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１６Ｂ）：
【化１９２】
0005893724.tif 000244
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、実施例２１６Ａ（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液１５ｍＬ中の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（４．９０ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）及び実施例２１６Ｂ（２．２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスした。反応混合物を５ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．８８ｇ、３３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ８．８（ｂｓ、２Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ、３Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ、８Ｈ）。
【０２８３】
化合物２１６Ｂ（０．８８ｇ）はエナンチオマー比１：１のラセミ混合物であり、以下の条件を使用してキラルカラムで分離されて２１６Ｂ１（Ｒｔ  １１．１分）及び２１６Ｂ２（Ｒｔ  １５．１分）の単独エナンチオマーが得られた。
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）５μ
移動相  Ｄ＝ｎ−ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＩＰＡ、ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：Ｄ：Ｂ＝８０：２０、流速：１．０ｍＬ／分
【０２８４】
２−（６−（５−（３〜シクロヘキシルウレイド）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２１６）：
【化１９３】
0005893724.tif 000245
ＬｉＯＨ（４０．５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を実施例２１６Ｂ１（３００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合液７ｍＬ中の溶液に加えて、反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和クエン酸溶液の添加によりｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．２２０ｇ、７７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．０６〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．５〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５（ｍ、３Ｈ）、１．３９〜１．２（ｍ、５Ｈ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度＝９７．８％。
【０２８５】
実施例２１７
【化１９４】
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試薬及び条件：ａ）４−ブロモアニリン、ＴＨＦ、ＲＴ、１２ｈ、ｂ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス−ピナコラトジボラン、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、８５℃、６ｈ、ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、１２ｈ、ｄ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【０２８６】
手順：
（Ｓ）−２−（６−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素（２１７Ａ）：
【化１９５】
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３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を４−ブロモアニリン（０．７５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に加えて、室温で２ｈｒ攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣にクロロホルム（６０ｍＬ）を加えて粉砕し、表題化合物（０．６ｇ、４２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）。
【０２８７】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（２１７Ｂ）：
【化１９６】
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ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を実施例２１７Ａ（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ中の溶液に加え、続いて酢酸カリウム（０．６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを使用して溶液を３０分間脱ガスした。反応混合物を８５℃で６ｈ攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離しＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中１５％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．６ｇ、５２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、１２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（Ｓ）−メチル２−（６−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２１７Ｃ）：
【化１９７】
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Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液１０ｍＬ中の（Ｓ）−エチル２−（２−エチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１２９Ｃ、０．３ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加え、続いて炭酸セシウム（０．７４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び実施例２１７Ｂ（０．３１３ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間脱ガスした。反応混合物を１２ｈ還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１５ｇ、４０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（Ｓ）−２−（６−（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２１７）：
【化１９８】
0005893724.tif 000250
ＬｉＯＨ（１７．９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を実施例２１７Ｃ（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液５ｍＬ中の溶液に加え、反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和クエン酸溶液の添加によりｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集して真空で乾燥し、表題化合物（０．０３５ｇ、５１％）淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度＝９５％。
【０２９０】
実施例２１８〜２３０を、実施例１９０、及び２１２〜２１７に記載したのと類似の手順により調製した。本発明で利用した必須のボロン酸（及び適切に官能基を保護したそれらの変形体）は、市販で入手可能なら購入し、文献に記載されたように又は当業者に知られたそれらの日常的改変により合成するか、又は当業者に知られた代替手順により合成した。
【表１９】
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【０２９１】
生物学的アッセイ
インビトロにおけるヒトＤＧＡＴ１活性の阻害
ヒトＤＧＡＴ１を、Ｓｆ９昆虫細胞でバキュロウイルス発現系を使用して発現させた。ミクロソームを、補酵素Ａ又はトリデカノイルグリセロール生成物の産生を、それぞれ測定する２方式のいずれかでインビトロ阻害試験するための酵素として調製し使用した。全てのステップは、２１〜２３℃で実施した。試験化合物によるＤＧＡＴ１阻害についての全てのデータは、生成物形成が反応時間に対して直線的である条件で収集した。
【０２９２】
ＣｏＡ生成物形成を阻害するために、試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製し、アッセイ緩衝液中に１００倍に希釈して、１０μＬを９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ６７５０７６）の半分に加えた。緩衝液中の３×酵素を等体積（１０μＬ）加え、内容液を予備反応インキュベーションのために３０分間インキュベートして、酵素と試験化合物を結合平衡に達せさせた。３×酵素混合物は、完全に阻害された対照ウェルについて、３０μＭ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有していた。幾つかのアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションでジデカノイルグリセロールを含んで実施された。ＤＧＡＴの反応（３０μＬ）は、１０μＬの３×基質溶液の添加で開始させた。最終反応条件は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、５０μＭジデカノイルグリセロール、３μＭデカノイル−ＣｏＡ、１μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、及び１％ＤＭＳＯからなる。６０分の反応インキュベーションの後、反応を停止させ、ＣｏＡ生成物を、１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸及び５０μＭの７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）を含有する３０μＬの緩衝液で誘導体化した。最終溶液の添加後約３０分に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用してＥｘ４０５ｎｍ／Ｅｍ４８０ｎｍで蛍光を読んだ。ＤＭＳＯ又は１０μＭ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して、阻害を規格化した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄプリズムを使用してＳ字型用量応答に適合させた。
【０２９３】
トリアシルグリセロール生成物形成の阻害のために、１１μＬの反応を、白色Ｐｏｌｙｐｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００７３００）中で、２．２×酵素５μＬと試験化合物又は対照化合物、｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する１００％ＤＭＳＯ  １μＬとの３０分の予備反応インキュベーションで開始して行った。幾つかのアッセイを、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにジデカノイルグリセロールを含ませて実施した。反応は、３０分の予備反応インキュベーション後、５μＬの２．２×基質の添加により開始させた。最終反応条件は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２５μＭジデカノイルグリセロール、０．５μＭデカノイル−ＣｏＡ、０．３ｎＣｉ／μＬ［１４Ｃ］−デカノイル−ＣｏＡ又は０．５ｎＣｉ／μＬ［３Ｈ］−デカノイル−ＣｏＡ、０．０５〜４μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、及び１％ＤＭＳＯからなる。６０分の反応インキュベーションに続いて、反応を４０μＬの４５％イソプロパノール及び水中５０ｍＭの炭酸ナトリウムで停止させて混合した。トリデカノイルグリセロール生成物の抽出は、３０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加及び２時間のインキュベーション（密封）により行った。プレートはＭｉｃｒｏβマイクロプレートリーダーで読んだ。阻害を、ＤＭＳＯ又は１０μＭ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して規格化した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄプリズムを使用してＳ字型用量応答に適合させた。
【０２９４】
生物学的データ
例示した本発明の化合物は、１回又は複数回の上記のＤＧＡＴアッセイで試験して、１０μＭでＩＣ５０＜１０μＭ又は阻害率（％）＞５０であり、ＤＧＡＴ１の阻害剤であると認められた。ヒトＤＧＡＴ１蛍光（ＣＰＭ）アッセイで試験した幾つかの特定の実施例のデータを下に掲げる。
【表２０】
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