(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0006026544.tif 000374
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａは水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂは水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂは水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの１個のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａは水素または重水素であり；
Ｒ５ｂは水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
Ｒ６は、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ３−１０シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｂおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６は、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化２】
0006026544.tif 000375
の基を形成し、
ここで、ｎは１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルであり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(III)
【化３】
0006026544.tif 000376
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(IV)
【化４】
0006026544.tif 000377
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがいずれも水素である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂが水素、メチル、エチルまたはＣＦ３である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５ｂがメチルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−３アルキルである、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４ｂが水素またはメチルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４ｂが水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４ａが水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、ベンジルまたはピリジニルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４ａがイソプロピルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６がメチル、Ｃ５−１０シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいピリジニル、場合により置換されていてよいピリミジニル、場合により置換されていてよいピリダジニル、場合により置換されていてよいピラジニル、場合により置換されていてよいトリアゾリル、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいチアゾリル、場合により置換されていてよい１,３,４−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよい１,２,４−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよいイソオキサゾリル、チエニル、オキサゾリル、キノリニル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３,４]チアジアゾリル、場合により置換されていてよいピペリジニル、場合により置換されていてよいピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、場合により置換されていてよいテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トラゾロ[４,３−ａ]ピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、インドリジニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシドが、各々場合により式(Ｉ)において定義した１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりシアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりフルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)および５〜６員ヘテロアリール(場合により１個または２個のメチル基で置換されていてよい)から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてよい、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ６が場合により置換されていてよい１,３,４−オキサジアゾリルまたは場合により置換されていてよい１,２,４−オキサジアゾリルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６が１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ基、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｂ基、−ＯＲａ基、−ＮＲａＲｂ基、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ基、−ＳＯ２Ｒａ基または−ＳＯ２Ｒｂ基で置換されている、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒａが
(ａ)  場合によりフルオロ、クロロおよびブロモから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニル；
(ｂ)  場合により置換されていてよい５〜６員ヘテロアリール；
(ｃ)  場合によりフルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびＣ１−３ハロアルコキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキル；または
(ｄ)  場合によりヒドロキシ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１,４−ジアゼパニル、４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[４.２.０]オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロリルおよび５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニルから成る群から選択されるヘテロ環基である、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ６が場合により置換されていてよいフェニルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
フェニルが１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基でパラ位を置換されている、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式(Ｖ)
【化５】
0006026544.tif 000378
〔式中、Ｒ４ａはフェニルであり、Ｒ４ｂは水素である。〕
である請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(２−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−４−メチル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(６−フェニルピリジン−３−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ベンゾイルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(１−(５−フェニルピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
３−(５−フルオロ−２−((１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(ｍ−トリル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(３−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−イソブトキシ−３−メチルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(５−フルオロ−４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；および
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(１−(４−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピラジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；および
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(Ｓ)−３−(２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(６−クロロ−２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタン−４−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；および
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各Ｒ１およびＲ２が独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａが水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂが水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂが水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの１個のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａが水素または重水素であり；
Ｒ５ｂが水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
Ｒ６が、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルが、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ５−１０シクロアルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６が、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化６】
0006026544.tif 000379
の基を形成し、
ここで、ｎが１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａが独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該４〜７員ヘテロ環式が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂが独立して水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａが水素、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ３ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり；
Ｒ４ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ５ａがＨであり；
Ｒ５ｂが水素、メチル、エチルまたはＣＦ３である
請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ６がイソプロピル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいピリジニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルまたは場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含み、前記疾患または障害は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(ｐＮＥＴ)のような脳の癌；急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病；黒色腫を含む皮膚癌；前立腺癌；甲状腺癌；結腸癌；肺癌；中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫；線維肉腫およびＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項３０】
新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および他の治療剤を含み、前記疾患または障害は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(ｐＮＥＴ)のような脳の癌；急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病；黒色腫を含む皮膚癌；前立腺癌；甲状腺癌；結腸癌；肺癌；中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫；線維肉腫およびＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項３１】
新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含み、前記疾患または障害は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(ｐＮＥＴ)のような脳の癌；急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病；黒色腫を含む皮膚癌；前立腺癌；甲状腺癌；結腸癌；肺癌；中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫；線維肉腫およびＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症からなる群から選択され、前記医薬組成物は、他の治療剤と組み合わせて使用される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規３−ピリミジニル−４−イル−オキサゾリジン−２−オン化合物、これらの化合物を含む組成物、新形態活性(neomorphic activity)を有する変異体ＩＤＨタンパク質の阻害および癌のような細胞増殖障害を含むが、これに限定されない、このような変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の処置における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
イソクエン酸脱水素酵素(ＩＤＨ)は、細胞代謝において見られる鍵となるファミリーの酵素群である。これらは、酵素群EC1.1.1.42のＮＡＤＰ＋／ＮＡＤ＋および金属依存性酸化還元酵素群である。野生型タンパク質は、イソクエン酸からアルファ−ケトグルタル酸への酸化的脱カルボキシル化を触媒し、その過程で二酸化炭素およびＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨを産生する。これらはまたオキサロコハク酸をアルファ−ケトグルタル酸に変換することも知られている。ＩＤＨ１(サイトゾル)およびＩＤＨ２(ミトコンドリア)における変異は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫および黒色腫を含むが、これらに限定されない複数の癌で同定されている(L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al.,  J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008参照)。この変異は、ＩＤＨ１においてはＧ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３ＱおよびＡ１３４ＤおよびＩＤＨ２においてはＲ１４０およびＲ１７２の活性部位の鍵となる残基においてまたはその近辺で見られている(L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457参照)。
【０００３】
これらのＩＤＨの変異体形態は新形態活性(機能獲得活性としても知られる)を有することが示され、アルファ−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸(２−ＨＧ)に還元する(P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225参照)。一般に、２−ＨＧの産生はエナンチオ特異的であり、Ｄ−エナンチオマー(ＲエナンチオマーまたはＲ−２−ＨＧとしても知られる)を生じる。正常細胞の２−ＨＧの自然のレベルは低く、一方で、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２にこれらの変異を有する細胞は２−ＨＧのレベルが顕著に高い。高レベルの２−ＨＧが、本変異を有する腫瘍で検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、変異体ＩＤＨを含むＡＭＬの患者の血漿で検出されている(S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339参照)。高レベルの２−ＨＧが腫瘍形成と高度に関連している。
【０００４】
変異体ＩＤＨ２もまた稀な神経代謝障害であるＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症II型(Ｄ−２−ＨＧＡII型)と関連する。Ｄ−２−ＨＧＡII型を有する１５名の患者のＩＤＨ２のＲ１４０における生殖系列変異が見つかっている。この障害を有する患者はまた尿、血漿および脳脊髄液のＤ−２−ＨＧレベルが一貫して上昇している(Kranendijk, M. et al., Science, 2010, 330, 336参照)。最後に、オリエ病およびマフッチ症候群(軟骨腫瘍になりやすい二つの稀な障害)の患者は、ＩＤＨ１および２変異について体細胞的にモザイックであることが示され、高レベルのＤ−２−ＨＧを示す(Amary et al., Nature Genetics, 2011 and Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011参照)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故に、これらのタンパク質と関連する疾患および障害の処置のための新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質の小分子阻害剤に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
一つの面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
0006026544.tif 000002
〔式中、Ｒ１〜Ｒ６はここに定義する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
第二の面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
第三の面において、本発明は、アルファ−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸に還元するような新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質(２−ＨＧ新形態活性)の阻害剤としての、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用のために提供する。好適には、本発明は、２−ＨＧ新形態活性のような新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１および／または２−ＨＧ新形態活性のような新形態活性を有する変異体ＩＤＨ２の阻害剤としての使用のために、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、残基９７、１００または１３２に変異を有する、例えばＧ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖを有するＩＤＨ１の阻害剤および／または残基１４０または１７２に変異を有する、例えばＲ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗを有するＩＤＨ２の阻害剤としての使用のために提供する。
【０００９】
第四の面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法を提供する。一つの態様において、疾患または障害は癌のような細胞増殖障害である。他の態様において、癌は神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(ｐＮＥＴ)のような脳の癌、急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病、黒色腫を含む皮膚癌、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、肺癌、中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫および線維肉腫である。他の態様において、疾患または障害はＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症である。
【００１０】
第五の面において、本発明は、他の治療剤と組み合わせた式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明のこれらのおよび他の面は、次の発明の詳細な記載の項でさらに説明する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、式(Ｉ)
【化２】
0006026544.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａは水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂは水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂは水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの１個のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａは水素または重水素であり；
Ｒ５ｂは水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
【００１３】
Ｒ６は、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ３−１０シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｂおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６は、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化３】
0006026544.tif 000004
の基を形成し、
ここで、ｎは１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルであり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物に関する。
【００１４】
“アルキル”は、特定した数の炭素原子を有する単価飽和炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を言う。アルキル基は、場合により、式(Ｉ)において定義する１個以上の置換基で置換されていてよい。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。代表的分枝アルキル基は、１箇所、２箇所または３箇所の分枝を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル(ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)、ペンチル(ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
“アルコキシ”は、酸素架橋を介して結合しているあらゆるアルキル基を言う(すなわち−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基であって、Ｃ１−３アルキルはここに定義するとおりである)。このような基の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
“アリール”は、芳香環を有する炭化水素環系を言う。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環はフェニルを言う。二環式アリール環はナフチルおよびフェニルがここに定義するＣ５−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル環に縮合している環を言う。アリール基は、場合により、式(Ｉ)において定義する１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１７】
“シクロアルキル”は、特定した数の炭素原子を有する飽和炭化水素環系を言う。シクロアルキル基は単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ５−１０シクロアルキルは、５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を言う。シクロアルキル基は、場合により、式(Ｉ)において定義する１個以上の置換基で置換されていてよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンタニルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
“シクロアルケニル”は、特定した数の炭素原子を有し、かつ環内に炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素環系を言う。例えば、Ｃ５−７シクロアルケニルは、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を言う。ある態様において、シクロアルケニル基は環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の態様において、シクロアルケニル基は環内に１個を超える炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、場合により、式(Ｉ)において定義する１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
“ハロ”は、ハロゲン基フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
“ハロアルキル”は、アルキル基内の炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子がハロに置き換わっているアルキル基を言う。ハロ置換基の数は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の置換基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメチルを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
“ハロアルコキシ”は、酸素架橋を介して結合するハロアルキル基を言う(すなわち−Ｏ−Ｃ１−３ハロアルキル基であって、ここで、Ｃ１−３ハロアルキルはここに定義するとおりである)。ハロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシである。
【００２１】
“ヘテロアリール”は、１〜５個のヘテロ原子を含む芳香環系を言う。１個を超えるヘテロ原子を含むヘテロアリール基は種々のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、場合により、式(Ｉ)において定義する１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は単環式環系または縮合二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は５〜６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は８〜１０員原子を含む。二環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール環がフェニル環に縮合している環系を含む。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(１,３,４−オキサジアゾリルおよび１,２,４−オキサジアゾリルを含む)、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フランザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル(２−、３−および４−ピリジニルを含む)、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トラジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３,４]チアジアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。
“ヘテロ原子”は窒素、酸素または硫黄原子を言う。
【００２２】
“ヘテロ環”は、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１１員飽和または不飽和単環式または二環式環を言う。ヘテロ環式環系は芳香族ではない。１個を超えるヘテロ原子を含むヘテロ環基は種々のヘテロ原子を含み得る。ヘテロ環式は、硫黄原子が酸化してＳＯまたはＳＯ２を形成する環系を含む。ヘテロ環基は、場合により、式(Ｉ)において定義する１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロ環基は単環式、スピロまたは縮合または架橋二環式環系である。単環式ヘテロ環式環は３〜７個の環原子を有する。単環式ヘテロ環基の例はオキシタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１,３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１,４−ジアゼパニルなどを含む。縮合ヘテロ環式環系は、８〜１１個の環原子を有し、ヘテロ環式環がフェニル環、ヘテロアリール環または他のヘテロ環式環に縮合している基を含む。縮合ヘテロ環式環の例は２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロリル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニルなどを含む。架橋ヘテロ環基の例は３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[４.２.０]オクタニルなどを含む。スピロヘテロ環基の例は４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタニルなどを含む。
【００２３】
“４〜７員ヘテロ環”は、４〜７個の環原子を有し、１〜４個のヘテロ原子を含む、上に定義したヘテロ環基を言う。
【００２４】
“５〜６員ヘテロ環”は、５または６個の環原子を有し、１〜４個のヘテロ原子を含む、上に定義したヘテロ環基を言う。
【００２５】
“場合により置換されていてよい”は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、フェニルおよびベンジルのような基が非置換でよくまたは該基が式(Ｉ)に定義した１個以上の置換基で置換されていてよいことを指す。
“オキソ”はＣ＝Ｏ基を言う。
【００２６】
“薬学的に許容される”は、医薬使用に適切な化合物を言う。医薬として使用するのに適切な本発明の化合物の塩類および溶媒和物(例えば水和物および塩類の水和物)は、対イオンまたは結合溶媒が薬学的に許容されることものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンまたは結合溶媒を有する塩類および溶媒和物は、例えば、他の本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類および溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００２７】
アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロ環のような基と関連する“置換”は、該基中の原子に結合した１個以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換わっていることを示す。用語“置換”は、このような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が安定な化合物(すなわち自然に、例えば、加水分解、転位、環化または除去による変化を受けず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分安定である)をもたらすことが絶対条件である。ある基が１個以上の置換基を含み得ると記載されているとき、基内の１個以上の(適当な)原子は置換されていてよい。さらに、基内の一原子は、置換が該原子の許容される原子価に従う限り、１個を超える置換基を含んでよい。適切な置換基は各置換されたまたは場合により置換されていてよい基について定義されている。
【００２８】
当業者には当然であるが、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩類を含む塩類を製造し得る。これらの塩類は、化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで製造してもまたは別に精製した遊離酸または遊離塩基形態の化合物と適切な塩基または酸をそれぞれ反応させて製造してもよい。
【００２９】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオビリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。
【００３０】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００３１】
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【００３２】
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜XII列の金属を含む。ある態様において、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００３３】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００３４】
本発明の薬学的に許容される塩類は、塩基性基または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、そのような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、可能であるとき、望ましい。その他の適切な塩類のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される溶媒和物を含む溶媒和物も製造し得る。“溶媒和物”は、溶質および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を言う。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。適切な溶媒の例は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨを含むが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的に水和物と呼ぶ。水和物は、化学量論量の水を含む組成物、ならびに種々の量の水を含む組成物を含む。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物は、その塩類および溶媒和物を含み、結晶形態、非結晶形態またはそれらの混合物で存在し得る。化合物またはその塩または溶媒和物はまた多形形成性、すなわち種々の結晶形態で存在する能力も示す。これらの種々の結晶形態は典型的に“多形”として知られる。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何的配置および他の特性が異なる。それ故に、多形は、形、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性のような物理特性が異なり得る。多形は、典型的に異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、この全てを同定に使用し得る。当業者は、種々の多形を、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶化／再結晶における条件を変更または調節することにより製造し得ることを認識する。
【００３７】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の種々の異性体を含む。“異性体”は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を言う。差異は構造(幾何異性体)または偏光平面を回転させる能力(立体異性体)であり得る。立体異性体に関して、式(Ｉ)の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する可能性があり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体形態は、それらの混合物を含み、本発明に包含される。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた包含されることを意図する。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)はラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００３９】
従って、ここで使用する式(Ｉ)の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の形態の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
【００４０】
あらゆる得られる異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【００４１】
最終生成物または中間体のあらゆる得られるラセミ体は、知られた方法で、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、このように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００４２】
本発明は、非標識形態ならびに同位体標識された形態の式(Ｉ)の化合物を含む。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものまたは２Ｈおよび１３Ｃのような非放射活性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃ)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に下に記載する実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００４３】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００４４】
代表的態様
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供しうることは認識される。
【００４５】
本発明の一つの態様は、式(Ｉ)の化合物であって、ここで、
各Ｒ１およびＲ２は独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａは水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂは水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂは水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの一方のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａは水素または重水素であり；
Ｒ５ｂは水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
【００４６】
Ｒ６は、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ５−１０シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６は、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化４】
0006026544.tif 000005
の基を形成し、
ここで、ｎは１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該４〜７員ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。
【００４７】
本発明の他の態様において、Ｒ１は水素、ハロまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルである。好適にはＲ１は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。他の態様において、Ｒ１は水素、フルオロまたはクロロである。好適にはＲ１は水素である。
【００４８】
本発明の他の態様において、Ｒ２は水素、ハロまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルである。好適にはＲ２は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。他の態様において、Ｒ２は水素またはフルオロである。本発明の他の態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の他の態様において、Ｒ１およびＲ２は両者とも水素である。
【００４９】
本発明の他の態様において、Ｒ３ａは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである。好適にはＲ３ａは水素、メチルまたはフェニルである。好適にはＲ３ａは水素またはメチルである。好適にはＲ３ａは水素である。
【００５０】
本発明の他の態様において、Ｒ３ｂは水素またはメチルである。好適にはＲ３ｂは水素である。
他の態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両者とも水素である。
【００５１】
本発明の他の態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一体となってオキセタニルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成する。
【００５２】
本発明の他の態様は、式(II)
【化５】
0006026544.tif 000006
の化合物である。
【００５３】
本発明の他の態様において、Ｒ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００５４】
本発明の他の態様において、Ｒ４ａは水素、Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンである。好適にはＲ４ａは水素、Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいピリジニルまたはメチレン−ジベンゼンである。より好適にはＲ４ａは水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジルまたはメチレン−ジベンゼンである。他の態様において、Ｒ４ａは水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、ベンジルまたはピリジニルである。好適にはＲ４ａはイソプロピルである。
【００５５】
本発明の他の態様において、Ｒ４ｂは水素またはメチルである。好適にはＲ４ｂは水素である。
【００５６】
他の態様において、Ｒ４ａはイソプロピルであり、Ｒ４ｂはメチルである。他の態様において、Ｒ４ａはイソプロピルであり、Ｒ４ｂは水素である。
【００５７】
本発明の他の態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一体となってシクロペンチルを形成する。
【００５８】
本発明の他の態様は、式(III)
【化６】
0006026544.tif 000007
の化合物である。
【００５９】
本発明の他の態様において、Ｒ５ａは水素である。他の態様において、Ｒ５ａは重水素である。
【００６０】
本発明の他の態様において、Ｒ５ｂは水素、メチル、エチルまたはＣＦ３である。好適にはＲ５ｂはメチルである。
【００６１】
本発明の他の態様において、Ｒ６はイソプロピル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいピリジニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルまたは場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルである。好適にはＲ６はイソプロピル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルまたはＣ５−１０シクロアルキルであり、ここで、該フェニルおよびナフチルは各々場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔ−ブチル、フェニル、ピロリル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、フェノキシおよび−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００６２】
本発明の他の態様において、Ｒ６は、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルである。
【００６３】
本発明の他の態様において、Ｒ６はメチル、Ｃ５−１０シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいピリジニル、場合により置換されていてよいピリミジニル、場合により置換されていてよいピリダジニル、場合により置換されていてよいピラジニル、場合により置換されていてよいトリアゾリル、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいチアゾリル、場合により置換されていてよい１,３,４−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよい１,２,４−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよいイソオキサゾリル、チエニル、オキサゾリル、キノリニル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３,４]チアジアゾリル、場合により置換されていてよいピペリジニル、場合により置換されていてよいピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、場合により置換されていてよいテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トラゾロ [４,３−ａ]ピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルまたはインドリジニルであり、ここで、該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシドは、各々場合により式(Ｉ)において定義した１個または２個の置換基で置換されていてよい。好適にはＲ６は、場合により１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニルである。好適にはＲ６は、場合により置換されていてよい１,３,４−オキサジアゾリルまたは１,２,４−場合により置換されていてよいオキサジアゾリルである。好適にはＲ６は、場合により１個の置換基で置換されていてよいピリミジニルである。
【００６４】
他の態様において、Ｒ６は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりシアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりフルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびメトキシ、から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)および５〜６員ヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびピリジニル)(場合により１個または２個のメチル基で置換されていてよい)から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００６５】
他の態様において、Ｒ６は１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ基、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｂ基、−ＯＲａ基、−ＮＲａＲｂ基、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ基、−ＳＯ２Ｒａ基または−ＳＯ２Ｒｂ基で置換されている。好適にはＲ６は１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−ＯＲａ基で置換されている。
【００６６】
他の態様において、Ｒ６は、１個のフルオロ基またはクロロ基および１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基で置換されているフェニルであり、ここで、該−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基は該フェニル環のパラ位にある。好適にはＲ６は１個のフルオロ基および１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基で置換されているフェニルであり、ここで、該−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基は該フェニル環のパラ位にある。他の態様において、Ｒ６は、１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基でパラ位を置換されているフェニルである。他の態様において、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｒａでパラ位を置換されているフェニルである。
【００６７】
他の態様において、Ｒａは、場合によりフルオロ、クロロおよびブロモから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニルである。
【００６８】
他の態様において、Ｒａは、場合により置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。好適にはＲａは、場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである。好適にはＲａは、場合により１個のトリフルオロメチルで置換されていてよいピリジニルまたはピリミジニルである。
【００６９】
他の態様において、Ｒａは、場合によりフルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびＣ１−３ハロアルコキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルである。
【００７０】
他の態様において、Ｒａは、場合により置換されていてよいヘテロ環である。好適にはＲａはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１,４−ジアゼパニル、４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[４.２.０]オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロリルおよび５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニルであり、この各々は、場合によりヒドロキシ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。好適にはＲａはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、この各々は、場合によりヒドロキシ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００７１】
本発明の他の態様において、Ｒ５ｂおよびＲ６は、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)の基を形成する。
【００７２】
本発明の他の態様において、各Ｒｂは独立して水素またはメチルである。
他の態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々水素である。
【００７３】
本発明の他の態様は式(IV)
【化７】
0006026544.tif 000008
の化合物である。
【００７４】
本発明の他の態様は、式(Ｖ)
【化８】
0006026544.tif 000009
〔式中、Ｒ４ａはフェニルであり、Ｒ４ｂは水素である。〕
の化合物である。
【００７５】
本発明で選択された化合物には次のものが含まれる：
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(２−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−４−メチル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(６−フェニルピリジン−３−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ベンゾイルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(１−(５−フェニルピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
３−(５−フルオロ−２−((１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(ｍ−トリル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(３−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−イソブトキシ−３−メチルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(５−フルオロ−４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；および
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。
【００７６】
本発明で選択された化合物には次のものが含まれる：
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(１−(４−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピラジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；および
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。
【００７７】
本発明で選択された化合物には次のものが含まれる：
(Ｓ)−３−(２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(６−クロロ−２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタｎ−４−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；および
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド。
【００７８】
例示される態様
態様１. 式(Ｉ)
【化９】
0006026544.tif 000010
〔式中、
各Ｒ１およびＲ２は独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａは水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂは水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂは水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの１個のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａは水素または重水素であり；
Ｒ５ｂは水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
Ｒ６は、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ５−１０シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６は、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化１０】
0006026544.tif 000011
の基を形成し、
ここで、ｎは１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該４〜７員ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７９】
態様２. Ｒ２が水素である、態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８０】
態様３. Ｒ１が水素、ハロまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルである、態様２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８１】
態様４. Ｒ１が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、態様３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８２】
態様５. Ｒ３ａが水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ３ｂが水素またはＣ１−６アルキルである、態様４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８３】
態様６. Ｒ３ｂが水素またはメチルである、態様５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８４】
態様７. Ｒ３ａが水素、メチルまたはフェニルである、態様６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８５】
態様８. Ｒ４ａが水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−３アルキルである、
態様７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８６】
態様９. 態様８に記載の化合物Ｒ４ｂが水素またはメチルまたはその薬学的に許容される塩。
【００８７】
態様１０. Ｒ４ａが水素、Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンである、態様９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８８】
態様１１. Ｒ４ａが水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジルまたはメチレン−ジベンゼンである、態様１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８９】
態様１２. 態様１１に記載の化合物Ｒ５ａがＨまたはその薬学的に許容される塩。
【００９０】
態様１３. Ｒ５ｂが水素、メチル、エチルまたはＣＦ３である、態様１２に記載の化合物。
【００９１】
態様１４. Ｒ６がイソプロピル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいピリジニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルまたは場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルである、態様１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００９２】
態様１５. 態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【００９３】
態様１６. 態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法。
【００９４】
態様１７. 態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および他の治療剤を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法。
【００９５】
一般的合成方法
本発明の化合物は、標準的化学を含む、多様な方法により製造し得る。適切な合成経路を下記スキームに示す。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物は、部分的に次の合成スキームに示す有機合成技術で知られた方法により製造され得る。下記スキームにおいて、化学の一般的法則により必要とされるときは、官能性または反応性の基のために保護基を用いることは当然である。保護基は有機合成の標準的方法に従って使用される(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は、化合物合成の適切な段階で、当業者に自明な方法を用いて除去される。方法の選択、反応条件およびその実施順序は、式(Ｉ)の化合物の製造方法と齟齬があってはならない。
【００９７】
式(Ｉ)の化合物における立体中心の存否は当業者に明らかである。従って、本発明は、可能な両方の立体異性体を含み、かつラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも含む。単一エナンチオマーまたはジアステレオマーとしての化合物が所望であるとき、それは立体特異的合成または最終生成物もしくは適切な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当分野で知られた適切な方法により行い得る。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【００９８】
ここに記載する化合物は市販の出発物質から製造されてもよく、知られている有機、無機および／または酵素的方法を使用して合成されてもよい。
【００９９】
【化１１】
0006026544.tif 000012
市販されていないアミノ酸類はスキーム１の方法に従い製造され得る。ケトン１を対応するイミダゾリジ−２,４−ジオン２へ変換し、次いで加水分解して、アミノ酸３を得る。
【０１００】
【化１２】
0006026544.tif 000013
【０１０１】
オキサゾリジノンの前駆体であるアミノアルコールが市販されていないとき、それは、スキーム２の方法に従いアミノ酸３から製造できる。Ｒ３ａ＝Ｒ３ｂであるとき、保護アミノエステル５を適当なグリニャール試薬で処理して、保護アミノアルコール６を得て、それを塩基性または酸性脱保護工程に付す。Ｒ３ａ≠Ｒ３ｂであるとき、保護アミノ酸８をワインレブアミド９に変換し、それを異なるグリニャール試薬で段階的に処理して、保護アミノアルコール１０を得る。１０の塩基性または酸性脱保護により、１１を得る。オキサゾリジノン１２を得るための７または１１へのＣＯ基の導入は、スキーム２に示すとおり、数種の反応材、例えばトリホスゲン、Ｅｔ２ＣＯ３またはＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(これらに限定されない)を用いて達成される。
【０１０２】
【化１３】
0006026544.tif 000014
オキサゾリジノン１２をＮａＨ存在下にジハロゲノピリミジン１３とカップリングさせて得られる１４を、スキーム３に示すいくつかの反応条件下に１級アミン１５で処理して、１６を得る。
【０１０３】
【化１４】
0006026544.tif 000015
別途、中間体１４は、アミノアルコール１１とジハロゲノピリミジン１３を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でカップリングさせて中間体１７とし、これを２,６−ルチジンのような塩基の存在下にトリホスゲンで処理して中間体１４とすることにより製造され得る。
【０１０４】
使用方法
本発明の化合物は、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質の阻害剤であり、癌のような細胞増殖障害を含み、かつこれに限定されないこの種のタンパク質と関連する疾患または障害の処置に有用である。
【０１０５】
新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質の例は変異体ＩＤＨ１および変異体ＩＤＨ２である。変異体ＩＤＨ１および変異体ＩＤＨ２と関連する新形態活性は、２−ヒドロキシグルタル酸を形成する能力(２−ＨＧ新形態活性)、特にＲ−２−ＨＧを形成する能力(Ｒ−２−ＨＧ新形態活性)である。ＩＤＨ１における２−ＨＧ新形態活性、特にＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連する変異は、残基９７、１００および１３２での変異、例えばＧ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖを含む。ＩＤＨ２における２−ＨＧ新形態活性、特にＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連する変異は、残基１４０および１７２での変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗを含む。
【０１０６】
新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する細胞増殖障害は、癌を含むが、これに限定されない。このような癌の例は、急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児；急性骨髄球性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児(その他)；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド類、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、消化器；癌、副腎皮質；癌、島細胞；原発性未知の癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；頚部癌；小児癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌、小児；皮膚性Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児；上皮性癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；ユーイングファミリーの腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼の癌、眼内黒色腫；眼の癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃(胃部)癌；胃(胃部)癌、小児；消化器カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視覚経路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞性(肝臓)癌、成人(原発性)；肝細胞性(肝臓)癌、小児(原発性)；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視覚経路神経膠腫、小児；眼内黒色腫；島細胞癌(内分泌膵臓)；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄球性、成人；白血病、急性骨髄球性、小児；白血病、慢性リンパ性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇および口腔癌；肝臓癌、成人(原発性)；肝臓癌、小児(原発性)；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系(原発性)；リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；妊娠中のリンパ腫、ホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；妊娠中のリンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；潜在的原発性を伴う扁平上皮頚部癌の転移；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／血漿細胞新生物；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄球性白血病、小児急��；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽頭癌；鼻咽頭癌、小児；神経芽腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；非妊娠中のホジキンリンパ腫；非小細胞性肺癌；口腔癌、小児；口腔および口唇癌；中咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮性癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、島細胞；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；血漿細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓癌、成人；原発性肝臓癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞(腎臓)癌；腎細胞癌、小児；腎盂および輸尿管、移行性細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫(骨肉腫)／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟組織、成人；肉腫、軟組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌(黒色腫)；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉腫、成人；軟組織肉腫、小児；潜在的原発性を伴う扁平上皮頚部癌、転移；胃(胃部)癌；胃(胃部)癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎盂および輸尿管の移行性細胞癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；未知原発性部位の癌、小児；小児の稀な癌；輸尿管および腎盂、移行性細胞癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視覚経路および視床下部神経膠腫、小児；外陰部癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍を含む。
【０１０７】
他の態様において、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌は、脳の癌、例えば星状細胞腫瘍(例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、汎発性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞神経膠芽腫、神経膠芽腫、二次性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫および原発性小児神経膠芽腫)；乏突起膠細胞腫瘍(例えば、乏突起神経膠腫および未分化乏突起神経膠腫)；乏突起星状細胞腫瘍(例えば、乏突起星状細胞腫および未分化乏突起星状細胞腫)；上衣腫(例えば、粘液乳頭状上衣腫および未分化上衣腫)；髄芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン腫、髄膜腫、変型性髄膜腫、未分化髄膜腫；および下垂体腺腫である。他の態様において、脳の癌は神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫またはテント上始原的神経外胚葉性腫瘍(ｓＰＮＥＴ)である。
【０１０８】
他の態様において、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌は、白血病、例えば急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、骨髄増殖性新生物(ＭＰＮ)、慢性骨髄単球性白血病を含むＭＤＳ.ＭＰＮ、ＭＤＳ後ＡＭＬ、ＭＰＮ後ＡＭＬ、ＭＤＳ／ＭＰＮ後ＡＭＬ、ｄｅｌ(５ｑ)関連高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫および急性リンパ芽球性白血病である。
【０１０９】
他の態様において、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌は黒色腫を含む皮膚癌である。
【０１１０】
他の態様において、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌は前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌または肺癌である。
【０１１１】
他の態様において、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌は中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫および線維肉腫である。
【０１１２】
他の態様において、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌は胆管癌である。
【０１１３】
Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する他の疾患または障害はＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症である。
【０１１４】
Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する他の疾患または障害はディラー病およびマフッチ症候群である。
【０１１５】
ここで使用する用語“新形態活性”は、タンパク質の、野生型タンパク質が有しないまたは意味のある程度まで示さない、新規活性の獲得を言う。例えば、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の変異体形態と関連する新形態活性は、アルファ−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸(すなわち２−ＨＧ、特にＲ−２−ＨＧ)に還元する能力である。ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の野生型形態はアルファ−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸(すなわち２−ＨＧ、特にＲ−２−ＨＧ)に還元する能力を有しないか、たとえこの能力を有していたとしても、相当な(すなわち有害なまたは疾患の原因となる)量の２−ＨＧを産生しない。
【０１１６】
ここで使用する用語“対象”は動物を言う。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども言う。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【０１１７】
本発明の化合物と関連してここで使用する用語“治療有効量”は、合理的な医学的判断の範囲内で対象の疾患または状態を処置するのに十分であるが、重度の副作用を避けるのに十分に低い(合理的な利益／リスク比)化合物の量を意味する。化合物の治療有効量は、選択した特定の化合物(例えば化合物の効力、有効性および半減期を考慮)；選択した投与経路；処置する状態；処置する状態の重症度；処置する対象の年齢、大きさ、体重および身体的状況；処置する対象の薬歴；処置期間；併用治療の性質；所望の治療効果；および類似の因子により変わり、当業者により日常的に決定され得る。
【０１１８】
ここで使用する何らかの疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の寛解(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも一つの遅延または停止または発生減少)を言う。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者により認識し得ないものも含む身体的パラメータの少なくとも一つの軽減または寛解を言う。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)または両者による、疾患または障害の調節を言う。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の発生または発症もしくは進行の予防または遅延を言う。
【０１１９】
ここで使用する対象は、このような処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【０１２０】
本発明の化合物は、経口投与および非経腸投与を含むあらゆる適切な経路により投与し得る。非経腸投与は典型的に注射または点滴により、静脈内、筋肉内および皮下注射または点滴を含む。
【０１２１】
本発明の化合物は１回または複数投与量を種々の間隔で一定期間投与する投与レジメンに従い投与し得る。例えば、投与量を１日１回、２回、３回または４回投与し得る。所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与量を投与し得る。本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、当業者により決定できる吸収、分布および半減期のような化合物の薬物動態特性による。さらに、本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、このようなレジメンを投与する期間を含み、当業者の知識および専門知識の範囲内である処置する疾患または状態、疾患または状態の重症度、処置する対象の年齢および身体的状態、処置する対象の薬歴、併用治療の性質、所望の治療効果および類似の因子による。適切な投与レジメンは、投与レジメンに対する個々の対象の応答を考慮してまたは個々の対象の要求が変わるために経時的に調節することが必要であるかもしれないことが当業者にはさらに理解される。典型的１日投与量は、選択した特定の投与経路により変わり得る。約７０kgの体重のヒトへの経口投与のための典型的１日投与量は、約５mg〜約５００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり得る。
【０１２２】
本発明の一つの態様は、式(Ｉ)の化合物の治療有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置方法を提供する。一つの態様において、新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害は細胞増殖障害である。他の態様において、細胞増殖障害は癌である。他の態様において、癌は２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１または２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ２と関連する癌である。他の態様において、新形態活性はＲ−２−ＨＧ新形態活性である。他の態様において、癌はＧ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖのような残基９７、１００または１３２に変異を有する２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１と関連する。他の態様において、癌は残基１４０または１７２に変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗを有する２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ２と関連する。他の態様において、癌は脳腫瘍、白血病、皮膚癌、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、肺癌または肉腫である。他の態様において、癌は神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原発性神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄球性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心型軟骨肉腫、中枢および骨膜軟骨腫腫瘍、線維肉腫および胆管癌である。
【０１２３】
本発明の他の態様は、式(Ｉ)の化合物の治療有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置方法であって、ここで、疾患または障害はＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエ病またはマフッチ症候群である。
【０１２４】
本発明の他の態様は、治療における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、治療は新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害である。他の態様において、治療は新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する細胞増殖障害である。他の態様において、治療は癌である。他の態様において、治療は、２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１または２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ２のようは新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌である。他の態様において、新形態活性はＲ−２−ＨＧ新形態活性である。他の態様において、癌はＧ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖのような残基９７、１００または１３２に変異を有する、２−ＨＧ新形態活性またはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１と関連する。他の態様において、癌は、残基Ｒ１４０または１７２に変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗを有する、２−ＨＧを有する変異体ＩＤＨ２またはＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連する。他の態様において、癌は脳腫瘍、白血病、皮膚癌、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、肺癌または肉腫である。他の態様において、癌は神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原発性神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄球性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心型軟骨肉腫、中枢および骨膜軟骨腫腫瘍、線維肉腫および胆管癌である。
【０１２５】
本発明の他の態様は、治療における式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、治療はＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエ病またはマフッチ症候群である。
【０１２６】
本発明の他の態様は、新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。一つの態様において、新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害は細胞増殖障害である。他の態様において、細胞増殖障害は癌である。他の態様において、癌は、２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１または２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ２のような新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する癌である。他の態様において、新形態活性はＲ−２−ＨＧ新形態活性である。他の態様において、癌はＧ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖのような残基９７、１００または１３２に変異を有する２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ１と関連する。他の態様において、癌は、残基１４０または１７２に変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗを有する、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異体ＩＤＨ２と関連する。他の態様において、癌は脳腫瘍、白血病、皮膚癌、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、肺癌または肉腫である。他の態様において、癌は神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原発性神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄球性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心型軟骨肉腫、中枢および骨膜軟骨腫腫瘍、線維肉腫および胆管癌である。
【０１２７】
本発明の他の態様は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有するＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該疾患または障害はＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエ病またはマフッチ症候群である。
【０１２８】
組成物
他の面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、粉末またはシロップのような、治療有効量の本発明の化合物を取り出し、対象に与えることができるバルク形態で製造および包装してよい。あるいは、本発明の医薬組成物を、物理的に分離された個々の単位が治療有効量の本発明の化合物を含む、単位投与量形態で製造および包装し得る。単位投与量形態で製造するとき、本発明の医薬組成物は、典型的に約５mg〜５００mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１３０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体または添加物”は、例えば、医薬組成物に一定の形態または堅牢性を与えるために含ませる薬学的に許容される物質、組成物または媒体を意味する。各添加物は、混合するとき、本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用を回避しまたは対象に投与するとき薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、各添加物は、当然、薬学的に許容されるように、十分に高純度でなければならない。
【０１３１】
本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加物は、典型的に所望の投与経路により対象に投与するのに適した投与形態に製剤される。例えば、投与形態は、(１)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、エマルジョン剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適するもの；および(２)無菌溶液、懸濁液および再構成用粉末のような非経腸投与に適するものを含む。適切な薬学的に許容される添加物は、選択する特定の投与形態による。さらに、適切な薬学的に許容される添加物は、組成物中で提供され得る特定の機能により選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容される添加物は、均一な投与形態の製造を容易にする能力により選択され得る。ある種の薬学的に許容される添加物は、安定な投与形態の製造を容易にする能力により選択され得る。ある種の薬学的に許容される添加物は、対象に投与され後、本発明の１個のまたは複数個の化合物の、一つの臓器または体の一部から他の臓器または体の他の一部への運搬または輸送を促進する能力により選択され得る。ある種の薬学的に許容される添加物は、患者コンプライアンスを高める能力により選択され得る。
【０１３２】
適切な薬学的に許容される添加物は次のタイプの添加物を含む：希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、風味マスキング剤、着色剤、抗ケーキング剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。
【０１３３】
当業者は、本発明において使用するための適当な量で適切な薬学的に許容される担体および添加物を選択する知識を有し、当分野の技術はそれを可能にする。さらに、薬学的に許容される担体および添加物を記載し、適切な薬学的に許容される担体および添加物の選択に有用であり得る、多くの資料が当業者に利用可能である。それらは、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsを含む。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は当業者に知られた技術および方法を使用して製造される。当分野で一般的に使用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１３５】
一つの面において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む、錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与形態に関する。適切な希釈剤および充填剤はラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば微結晶セルロース)、硫酸カルシウムおよび二塩基性リン酸カルシウムを含む。経口固体投与形態はさらに結合剤を含み得る。適切な結合剤は、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体(例えば微結晶セルロース)を含む。経口固体投与形態は、さらに崩壊剤を含み得る。適切な崩壊剤はクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む。経口固体投与形態はさらに滑沢剤を含み得る。適切な滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。
【０１３６】
適当であるとき、経口投与のための投与量単位製剤は、マイクロカプセル化し得る。組成物はまた、例えば、粒子物質をポリマー類、蝋などでコーティングするかまたはこれらに包埋することにより、放出を延長または持続するように製剤できる。
【０１３７】
本発明の化合物はまた標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマー類と結合させ得る。このようなポリマー類はポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬物の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアナクリレート類およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性のブロックコポリマー類と結合させ得る。
【０１３８】
他の面において、本発明は、液体経口投与形態に関する。溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液体は、一定量が予定した量の本発明の化合物を含むように、投与量単位形態で製造できる。シロップ剤は、本発明の化合物を好適に風味付けされた水溶液に溶解することにより製造し、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体の使用を介して製造する。懸濁液剤は、本発明の化合物を非毒性媒体に分散させることにより製剤できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、防腐剤、風味付加剤、例えば薄荷油または他の天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤なども添加できる。
【０１３９】
他の面において、本発明は、非経腸投与に関する。非経腸投与に適する医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図され被投与者の血液と製剤を等張にする溶質を含み得る水性および非水性無菌注射溶液ならびに懸濁化剤および濃化剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含む。組成物は、単位投与量または複数投与量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルで提供され得て、使用直前に無菌液体担体、例えば水の付加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件下に保存し得る。即時注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒および錠剤から製造し得る。
【０１４０】
組み合わせ剤
本発明の化合物は、他の治療剤と同時にまたは前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と同時に、同じまたは異なる投与経路でまたは他の治療剤と同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
【０１４１】
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための式(Ｉ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、ＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を同一医薬組成物中に共存させまたは式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む、組成物を含む。
【０１４２】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は上記した薬学的に許容される添加物を含み得る。
【０１４３】
一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその１個が式(Ｉ)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットのようなこれらの組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの典型的例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されているブリスターパックである。
【０１４４】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは他方に対して別の組成物をタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
【０１４５】
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、(ｉ)医師への組み合わせ製品の送達前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身(または医師の指導下に)が投与直前に；(iii)患者自身により、例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に組み合わせられ得る。
【０１４６】
従って、本発明は、ＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与のために製造される。本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と投与される。
【０１４７】
本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤との投与のために製造される。本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式(Ｉ)の化合物との投与のために製造される。本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤と投与される。本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式(Ｉ)の化合物と投与される。
【０１４８】
本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＩＤＨの変異体形態と関連する疾患または障害を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
【０１４９】
一つの態様において、他の治療剤は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、smoothen阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド類および他の細胞毒性剤から選択される。
【０１５０】
血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤の例は、ベバシズマブ(商品名Avastin(登録商標)としてGenentech/Rocheが販売)、アクシチニブ、(Ｎ−メチル−２−[[３−[(Ｅ)−２−ピリジン−２−イルエテニル]−１Ｈ−インダゾール−６−イル]スルファニル]ベンズアミド(別名AG013736およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／００２３６９に記載)、ブリバニブアラニナート((Ｓ)−((Ｒ)−１−(４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)プロパン−２−イル)２−アミノプロパノエート、別名BMS-582664)、モテサニブ(Ｎ−(２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−２−[(４−ピリジニルメチル)アミノ]−３−ピリジンカルボキサミドおよびＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０６６４７０に記載)、パシレオチド(別名SOM230およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１０１９２に記載)およびソラフェニブ(商品名Nexavar(登録商標)で販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
トポイソメラーゼII阻害剤の例は、エトポシド(別名VP-16およびエトポシドホスフェート、商品名Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)およびEtopophos(登録商標)で販売)およびテニポシド(別名VM-26、商品名Vumon(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
アルキル化剤の例は、テモゾロミド(商品名Temodar(登録商標)およびTemodal(登録商標)でSchering-Plough/Merckにより販売)、ダクチノマイシン(別名アクチノマイシン−Ｄおよび商品名Cosmegen(登録商標)として販売)、メルファラン(別名L-PAM、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタード、商品名Alkeran(登録商標)として販売)、アルトレタミン(別名ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)、商品名Hexalen(登録商標)として販売)、カルムスチン(商品名BiCNU(登録商標)として販売)、ベンダムスチン(商品名Treanda(登録商標)として販売)、ブスルファン(商品名Busulfex(登録商標)およびMyleran(登録商標)として販売)、カルボプラチン(商品名Paraplatin(登録商標)として販売)、ロムスチン(別名CCNU、商品名CeeNU(登録商標)として販売)、シスプラチン(別名CDDP、商品名Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)-AQ)、クロラムブシル(商品名Leukeran(登録商標)として販売)、シクロホスファミド(商品名Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標)として販売)、ダカルバジン(別名DTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミド、商品名DTIC-Dome(登録商標)として販売)、アルトレタミン(別名ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)、商品名Hexalen(登録商標)として販売)、イホスファミド(商品名Ifex(登録商標)として販売)、プロカルバジン(商品名Matulane(登録商標)として販売)、メクロレタミン(別名窒素マスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩、商品名Mustargen(登録商標)として販売)、ストレプトゾシン(商品名Zanosar(登録商標)として販売)、チオテパ(別名チオホスホアミド、TESPAおよびTSPAおよび商品名Thioplex(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
抗腫瘍抗生物質の例は、ドキソルビシン(商品名アドリアマイシン(登録商標)およびRubex(登録商標)として販売)、ブレオマイシン(商品名lenoxane(登録商標)として販売)、ダウノルビシン(別名ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩、商品名Cerubidine(登録商標)として販売)、ダウノルビシンリポソーム(ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商品名DaunoXome(登録商標)として販売)、ミトキサントロン(別名DHAD、商品名Novantrone(登録商標)として販売)、エピルビシン(商品名EllenceTMとして販売)、イダルビシン(商品名Idamycin(登録商標)、Idamycin PFS(登録商標)として販売)およびマイトマイシンＣ(商品名Mutamycin(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
代謝拮抗剤の例は、クラドリビン(２−クロロデオキシアデノシン、商品名leustatin(登録商標)として販売)、５−フルオロウラシル(商品名Adrucil(登録商標)として販売)、６−チオグアニン(商品名ピュリネソール(登録商標)として販売)、ペメトレキセド(商品名Alimta(登録商標)として販売)、シタラビン(別名アラビノシルシトシン(Ａｒａ−Ｃ)、商品名Cytosar-U(登録商標)として販売)、シタラビンリポソーム(別名リポソームＡｒａ−Ｃ、商品名DepoCytTMとして販売)、デシタビン(商品名Dacogen(登録商標)として販売)、ヒドロキシウレア(商品名Hydrea(登録商標)、DroxiaTMおよびMylocelTMとして販売)、フルダラビン(商品名Fludara(登録商標)として販売)、フロクスウリジン(商品名FUDR(登録商標)として販売)、クラドリビン(別名２−クロロデオキシアデノシン(２−ＣｄＡ)、商品名LeustatinTMとして販売)、メトトレキサート(別名アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム(ＭＴＸ)、商品名Rheumatrex(登録商標)およびTrexallTMとして販売)およびペントスタチン(商品名Nipent(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
レチノイド類の例は、アリトレチノイン(商品名Panretin(登録商標)として販売)、トレチノイン(全ｔｒａｎｓレチノイン酸、別名ＡＴＲＡ、商品名Vesanoid(登録商標)として販売)、イソトレチノイン(１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、商品名Accutane(登録商標)、Amnesteem(登録商標)、Claravis(登録商標)、Clarus(登録商標)、Decutan(登録商標)、Isotane(登録商標)、Izotech(登録商標)、Oratane(登録商標)、Isotret(登録商標)およびSotret(登録商標)として販売)およびベキサロテン(商品名Targretin(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
他の細胞毒性剤の例は、三酸化ヒ素(商品名Trisenox(登録商標)として販売)、アスパラギナーゼ(別名Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、商品名Elspar(登録商標)およびKidrolase(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
中間体および実施例
次の実施例は説明のみを意図し、如何なる意味でも限定することを意図しない。特に断らない限り、次の中間体および実施例化合物は、Teledyne Isco, Inc.のRediSep(登録商標)Rfカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製した。使用する略語は当分野で慣用のものまたは次のものである：
【表１】
0006026544.tif 000016
【表２】
0006026544.tif 000017
【０１５８】
装置
ＬＣＭＳ：
ＬＣＭＳデータ(ここでは単にＭＳとも記載する)をWaters System(Acuity UPLCおよびMicromass ZQマススペクトロメーター；カラム：Acuity HSS C18 １.８ミクロン、２.１×５０mm；勾配：０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％アセトニトリルの水溶液を１.８分間；流速１.２mL／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃)。記載する全ての質量は、特に断らない限りプロトン化親イオンのものである。
【０１５９】
高分解能マススペクトロメトリー(ＨＲＭＳ)：
ＨＲＭＳ方法Ａ：ＥＳＩ−ＭＳデータをエレクトロスプレーイオン化源と共にSynapt G2 HDMS(TOFマススペクトロメーター、Waters)で記録した。ＭＳシステムの分解能は約１５０００であった。ロイシンエンケファリンを、locksparyプローブから固定質量(lock mass)(内部標準)として注入した。化合物をマススペクトロメーターにサンプルプローブからＵＰＬＣ(Acquity、Waters)として注入した。Acquity UPLC BEH C18  １×５０mmカラムで０.２mL／分の流速で５％〜９５％を３分間の溶媒で分離した。溶媒Ａは水と０.１％ギ酸であり、溶媒Ｂはアセトニトリルと０.１％ギ酸であった。本システムの質量精度は固定質量で＜５ppmであることが判明した。
【０１６０】
ＨＲＭＳ方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳＩ−ＭＳデータをAcquity G2 Xevo QTof - Rs(FWHM) >20000精度<5ppmで記録した。Acquity CSH 1.7μm  ２.１×５０mmで分離した  −  ５０℃カラム溶離剤Ａ：水＋３.７５mM  酢酸アンモニウム。溶離剤Ｂ：アセトニトリル。勾配：２〜９８％Ｂを４.４分間−流速１.０mL／分。
【０１６１】
ＨＲＭＳ方法ＡおよびＢを、以後それぞれＨＲＭＳ(Ａ)またはＨＲＭＳ(Ｂ)と称する。
【０１６２】
中間体
中間体Ａ：(Ｒ)−４−イソブチルオキサゾリジン−２−オン
【化１５】
0006026544.tif 000018
冷却中の(４℃)(Ｒ)−２−アミノ−４−メチルペンタｎ−１−オール(２.９８ｇ、２５.４mmol)およびトリエチルアミン(７.６mL、５４mmol、２.１当量)のＣＨ２Ｃｌ２(８０mL)溶液に、１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中のトリホスゲン(２.５２ｇ、８.４９mmol、０.３３４当量)の溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物を４℃で１５分間撹拌し、室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(２５mL)、続いてＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で処理し、得られた混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。併せた水層をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−４−イソブチルオキサゾリジン−２−オン(３.２２ｇ)を８８％収率で得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.53 - 4.47 (m, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 2 H), 1.67 (ddq, J = 13, 8.0, 6.5 Hz, 1 H), 1.56 - 1.48 (m, 1 H), 1.40 - 1.32 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3 H)
【０１６３】
表１の中間体を中間体Ａの製造について記載した方法に準じて製造した。
【表３】
0006026544.tif 000019
【０１６４】
【表４】
0006026544.tif 000020
【０１６５】
中間体Ｍ：４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
【化１６】
0006026544.tif 000021
工程１：４−(アミノ(フェニル)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの製造
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１００１mg、１０mmol)およびトリエチルアミン(０.２７９mL、２.００mmol)をゆっくりＴＭＳ−ＣＮ(１１９０mg、１２.００mmol)に添加した[注意：発熱反応]。１時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。ジエチルエーテル(１０mL)に溶解した残渣を臭化フェニルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、４.３３mL、１３.００mmol)にゆっくり滴下した。さらに〜５mLのジエチルエーテルを添加し、懸濁液を〜４時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ(３.０mL)をきわめてゆっくり添加し、続いてＮａＢＨ４(４５４mg、１２.００mmol)およびＭｅＯＨ(１２mL)を注意深く、ゆっくり少量ずつ添加した(ガス発生が観察された)。反応混合物を一夜撹拌し、水(〜６mL)、続いて１０％ＨＣｌ水溶液(〜２０mL)を注意深く添加した。混合物を４時間激しく撹拌し、ジエチルエーテルを添加した。分離した有機層を１０％ＨＣｌ水溶液(１×〜２０mL)で抽出した。併せた水層をジエチルエーテル(２×)で洗浄した。酸性層を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性とした。乳白色混合物をＤＣＭ(１×)、酢酸エチル／ＴＨＦ(１：１；１×)および酢酸エチル(２×)で抽出した。有機層(ＤＣＭ溶液および酢酸エチル溶液をそれぞれ)を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、粗製の４−(アミノ(フェニル)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを得て、これをさらに精製することなく直ちに次反応で使用した。
帯黄色液体。収量：４５１mg。LCMS m/z 208.2 (M+H)+, Rt 0.29 min
【０１６６】
工程２：４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンの製造
ＣＤＩ(３８８mg、２.３９４mmol)のＴＨＦ(１.５mL)中の混合物に、４−(アミノ(フェニル)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(４５１mg、２.１７６mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液をゆっくり添加した。混合物をアルゴン下に〜５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈した。分離した水層をＤＣＭ(２×)で抽出し、併せた有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチル]で精製して、４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンを白色固体として得た。収量：３３０mg。LCMS m/z 234.1 (M+H)+; Rt 0.52 min
【０１６７】
中間体Ｎ：(Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化１７】
0006026544.tif 000022
工程１：ビニルビフェニルの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(５.１０ｇ、１４.２７mmol)のＴＨＦ(２６mL)懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４.２７mL)〜２０分間かけて、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４−ビフェニルカルボアルデヒド(２.０ｇ、１０.９８mmol)のＴＨＦ(９mL)溶液を２０分間かけて添加した。反応混合物を室温に温め、〜１９時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解／懸濁し、シリカパッドで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製して、ビニルビフェニル(１.８４５ｇ)を白色固体として得た。LCMS Rt 0.79 min
【０１６８】
工程２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシエチルカルバメートの製造
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.８２ｇ、２４.０８mmol)の１−プロパノール(３０mL)溶液に、ＮａＯＨ水溶液(０.３８Ｍ、６１.５mL、２３.３６mmol)を添加した。混合物を５分間撹拌し、１,３−ジクロロ−５,５−ジメチルイミダゾリジ−２,４−ジオン(２.３５１ｇ、１１.９３mmol)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、１−プロパノール(３０mL)に溶解した(ＤＨＱ)２ＰＨＡＬ(０.３０３ｇ、０.３８８mmol)を添加し、ビニルビフェニル(１.４ｇ、７.７７mmol)の１−プロパノール(６０mL)溶液を添加した。オスミウム酸カリウム二水和物(０.１１４ｇ、０.３１１mmol)のＮａＯＨ水溶液(０.３８Ｍ、０.６１３mL、０.２３３mmol)中の懸濁液を添加し、混合物を〜１６時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(２×４００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシエチルカルバメート(６０９mg)を得た。LCMS m/z 258.2 (M+H; loss of t-Bu)+, Rt 0.97 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 - 7.56 (m, 4 H), 7.45 - 7.37 (m, 4 H), 7.34 - 7.2(m, 1 H), 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9 H)
【０１６９】
工程３：(Ｓ)−２−アミノ−２−(ビフェニル−４−イル)エタノールの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(ビフェニル−４−イル)−２−ヒドロキシエチルカルバメート(６０８mg、１.９４０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、８mL)を室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ(１０mL)／水(１.０mL)に溶解し、ＮａＨＣＯ３と１時間撹拌した。混合物を濾別し、ＤＣＭで濯いだ。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、(Ｓ)−２−アミノ−２−(ビフェニル−４−イル)エタノール(１７１mg)を白色固体として得た。LCMS m/z 214.2 (M+H)+, Rt 0.58 min
【０１７０】
工程４：(Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)オキサゾリジン−２−オンの製造
(Ｓ)−２−アミノ−２−(ビフェニル−４−イル)エタノール(１７１mg、０.８０２mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ＣＤＩ(１３２mg、０.８１４mmol)を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(４０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層を０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液(３０mL)、塩水(４０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、減圧下に濃縮して、粗製の(Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(１５６mg)をベージュ色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 240.1 (M+H)+, Rt 0.80 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.19 (dd, J = 8.61, 6.50 Hz, 1 H) 4.80 (t, J = 8.73 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J = 8.78, 6.48 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 4 H) 7.55 - 7.71 (m, 4 H)
【０１７１】
中間体Ｐ：４,４,５,５−テトラメチルオキサゾリジン−２−オン
【化１８】
0006026544.tif 000023
工程１：メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロパノエートの製造
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロパン酸(１０.０３ｇ、４９.４mmol)のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(６０mL／１４０mL)溶液に、室温で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(３７.０mL、７４.０mmol)を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。酢酸を滴下して、(トリメチルシリル)ジアゾメタンを消費させた。反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(１０.５６ｇ)。LCMS m/z 240.2 (M + Na)+, Rt 0.71 min
【０１７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルブタン−２−イルカルバメートの製造
メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロパノエート(１０.５６ｇ、４８.６mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム(６４.８mL、１９４mmol)を添加した。冷却浴を１時間後外した。反応物を２０℃で４時間撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(９.０２ｇ)。LCMS m/z 240.1 (M + Na)+, Rt 0.78 min
【０１７３】
工程３：４,４,５,５−テトラメチルオキサゾリジン−２−オンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルブタン−２−イルカルバメート(１０.０２ｇ、４６.１mmol)のＴＨＦ(３００ml)溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート(７.２４ｇ、６４.６mmol)を少しずつ添加した。反応物を５時間撹拌し、ＨＣｌ(１Ｍ、６６mL)でｐＨ＝２までクエンチした。反応混合物を約１／３の体積まで減圧下で濃縮し、水(５０mL)で希釈した。水層をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、粗製の生成物を明黄褐色油状物として得た(６.２５ｇ)。LCMS m/z 144.1 (M+H)+, Rt 0.42 min
【０１７４】
表２ｂの中間体を中間体Ｐの製造について記載した方法に準じて製造した。
【表５】
0006026544.tif 000024
【０１７５】
中間体１：(Ｒ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【化１９】
0006026544.tif 000025
(Ｒ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(２.９４８４ｇ、１８.０７mmol)および２,４−ジクロロピリミジン(３.１８７２ｇ、２１.３９mmol、１.１８４当量)のＤＭＦ(３０mL)をＮａＨ(９５％、０.４７７３ｇ、１８.８９mmol、１.０４６当量)で処理し、得られた混合物(黄色乃至赤色の濁った)を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(７５mL)および４％ＮａＣｌ水溶液(２×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜４０％)で精製して、(Ｒ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(２.７０２０ｇ、白色粘性固体)を４６.９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30 (m, 5 H), 5.81 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.88 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H); MS m/z 276.4 (M+H)+
【０１７６】
表３の中間体を中間体１の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表６】
0006026544.tif 000026
【表７】
0006026544.tif 000027
【０１７７】
【表８】
0006026544.tif 000028
【表９】
0006026544.tif 000029
【０１７８】
【表１０】
0006026544.tif 000030
【表１１】
0006026544.tif 000031
【０１７９】
中間体３１：(Ｓ)−３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化２０】
0006026544.tif 000032
２,４−ジフルオロピリミジン(３.５mL、４１mmol)および(Ｓ)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(５.３ｇ、４１mmol)のＤＭＦ(３０mL)を、Ｎ２雰囲気下、０℃に冷却した。ＮａＨ(２.１ｇの６０％懸濁液、５３mmol)をゆっくり添加した。泡だった発熱が観察された。内部温度を５℃以下に維持した。５分間後、冷却浴を外した。反応混合物(砂状懸濁液)を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出した。有機層を各５０mLの水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上で減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜１００％勾配)で精製して、３.１ｇの(Ｓ)−３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(IV)を結晶性白色固体として得た(３３％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 2.64 (heptd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z 471.8 and 471.8 (M+H)+
【０１８０】
表４ｂの中間体を中間体１および３１の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表１２】
0006026544.tif 000033
【０１８１】
【表１３】
0006026544.tif 000034
【０１８２】
中間体４６：(Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化２１】
0006026544.tif 000035
２,４−ジクロロピリミジン(４６.５mg、０.３１２mmol)および(Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(７４.７mg、０.３１２mmol)のＤＭＦ(７００μL)溶液に、ＮａＨ(６０％wt.、１０.４９mg、０.４３７mmol)を２回に分けて[注意：発熱；ガス発生]〜５分間以内に室温(水浴)で添加した。反応混合物を１.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、５分間撹拌し、希塩水(１０mL；１：１塩水／水)でゆっくり希釈した。混合物を希塩水(４０mL)およびＥｔＯＡｃ(２５mL)に注加した。分離した有機層を希塩水(３×４０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製して、(Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(４９.５mg)を得た。LCMS m/z 352.2 (M+H)+, Rt 1.06 min
【０１８３】
中間体４７：３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
【化２２】
0006026544.tif 000036
４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン(３００mg、１.２８６mmol)および２,４−ジクロロピリミジン(１９２mg、１.２８６mmol)のＤＭＦ(７mL)中の混合物に、アルゴン下、ＮａＨ(６０％wt.、６７.９mg、２.８３mmol)を２回に分けて添加した。混合物を〜１時間撹拌した。反応混合物を氷冷０.２５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注意深く注加した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。分離した水層をＤＣＭ(３×)および酢酸エチル(１×)で抽出した。有機層(ＤＣＭおよび酢酸エチル含有層を独立して)を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別した。有機層を併せ、減圧下濃縮して、粗製の３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン(３３０mg)を帯黄色液体として得て、これをさらに精製することなく直ちに次反応で使用した。LCMS m/z 346.1 (M+H)+, Rt 0.83 min
【０１８４】
中間体４８：７−(２−クロロピリミジン−４−イル)−８−フェニル−２,５−ジオキサ−７−アザスピロ[３.４]オクタン−６−オン
【化２３】
0006026544.tif 000037
上記３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンに準じる方法を使用して、オキセタン−３−オンから出発して製造した。
LCMS m/z 318.1 (M+H)+, Rt 0.78 min
【０１８５】
中間体５０：３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
【化２４】
0006026544.tif 000038
工程１
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン(２ｇ、１１.９８mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を凍結しないように−４０℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルアミン(３.８２mL、２１.８８mmol)、続いて１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール(１.５ｇ、１６.８３mmol)を添加した。反応混合物を冷却浴から外し、室温に温め、一夜(〜１８時間)撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン(〜１.５〜２mL)に溶解し、わずかに濁るまでヘプタンで希釈した。この混合物を４０グラムBioRadシリカゲルカートリッジに充填した。フラッシュクロマトグラフィー(Analogix System、２０分勾配、０〜２５％メタノール／ジクロロメタン、４０mL／分)で精製して、１−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。LCMS m/z 220.1, 221.8 (M+H)+, Rt 0.49 min
【０１８６】
工程２
１−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オール(４００mg、１.８２)のＤＣＭ／酢酸エチル(５mL)懸濁液に、２,６−ルチジン(１mL、８.５９mmol)を添加した。反応物を−７８℃に冷却し、トリホスゲン(２９２mg、０.９８３mmol)を一度に添加した。反応物を冷却浴から外し、室温に温めた。この時点で反応物は帯桃色であった。ＬＣＭＳは出発物質の消費および中間体クロロギ酸アシル付加物の１−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オールへの変換を示した。反応物を密閉し、一夜撹拌した。反応物を室温で一夜撹拌して、一部のみ中間体ギ酸アシルから環状カルバメートへ閉環した。反応物(密閉)を中間体クロロギ酸アシルが消費されるまで６０℃で〜４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ(〜５０mL)で希釈し、水(１×５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(１×５０mL)で洗浄した。水層をＤＣＭ(〜５０mL)で逆抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をＤＣＭ(〜１５mL)に溶解し、セライト(〜４ｇ)を添加した。混合物を濃縮し、減圧下に乾燥して、続く精製のための固体前負荷を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Analogix System、８０グラムシリカゲルカラム、２５分間。勾配、０〜２５％メタノール／ジクロロメタン、４０mL／分)で精製して、３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.58 (s, 8 H) 4.02 (s, 2 H) 8.59 (d, J = 3.13 Hz, 1 H): LCMS m/z (M+H)+ 246.1, 247.8.0, Rt 0.61 min
【０１８７】
表４ｄを中間体５０の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表１４】
0006026544.tif 000039
【０１８８】
【表１５】
0006026544.tif 000040
【０１８９】
中間体５３：３−(２,６−ジクロロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
【化２５】
0006026544.tif 000041
４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(０.１０３ｇ、０.８９５mmol)および２,４,６−トリクロロピリミジン(０.１８１ｇ、０.９８４mmol、１.１０当量)のＤＭＦ(３mL)溶液をＮａＨ(６０％、０.０４２９ｇ、１.０７mmol、１.２当量)で処理し、得られた混合物(黄色)を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液(２×２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜４０％)で精製して、３−(２,６−ジクロロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(０.１４６ｇ、白色固体)を６２.３％収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s,1 H), 4.16 (s, 2 H), 1.74 (s, 9H); LCMS m/z 261.9 (M+H)+, Rt 0.91 min
【０１９０】
表４ｆの中間体を中間体５３の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表１６】
0006026544.tif 000042
【０１９１】
【表１７】
0006026544.tif 000043
【０１９２】
中間体５６：(Ｓ)−メチル４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ベンゾエート
【化２６】
0006026544.tif 000044
(Ｓ)−メチル４−(１−アミノエチル)ベンゾエート(４.９ｇ、２２.７mmol)のＤＣＭ(１１４mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(５.９５ｇ、２７.３mmol)およびトリエチルアミン(６.９７mL、５０mmol)を添加した。溶液を１６時間、室温で撹拌し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−メチル４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ベンゾエートを白色固体として得た(６.３５ｇ、１００％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 12H); MS m/z 224.0 (M - 56 + H)
【０１９３】
中間体５７：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルカルバメート
【化２７】
0006026544.tif 000045
冷却中の(０℃)(Ｓ)−メチル４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ベンゾエート(６.３５ｇ、２２.７mmol)のＴＨＦ(１１４mL)溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ溶液(２.０Ｍ、１３.６４mL、２７.３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物にガス発生が止むまで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加して反応停止させた。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２×１５０mL)で洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜１００％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(５.０１ｇ、８４％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.23 (m, 4H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.67 (s,2H), 2.04 (bs, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 12H); MS m/z 196.0 (M - 56 + H)
【０１９４】
中間体５８：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(クロロメチル)フェニル)エチルカルバメート
【化２８】
0006026544.tif 000046
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルカルバメート(５０３mg、２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２７５mg、２.４mmol)およびトリエチルアミン(０.５６mL、４mmol)を添加した。溶液を１６時間、室温で撹拌し、水および塩水で洗浄した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(クロロメチル)フェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(２５４ｇ、４７.１％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.50 - 1.30 (br m, 12H); MS m/z 214.0 (M - 56 + H)
【０１９５】
中間体５９：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−((５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメート
【化２９】
0006026544.tif 000047
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(クロロメチル)フェニル)エチルカルバメート(１２７mg、０.４７mmol)、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン(９１mg、０.５６mmol)およびＤＩＰＥＡ(１８３mg、１.４１mmol)のＤＭＳＯ(２.３mL)溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２×１５mL)で洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 358.3 (M+H)
【０１９６】
中間体６０：(Ｓ)−１−(４−((５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)フェニル)エタナミン
【化３０】
0006026544.tif 000048
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−((５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメート(１６８mg、０.４７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL、２６mmol)を−７８℃でゆっくり添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ(１０mL)で希釈した。溶液を３当量のＭＰ−カーボネート樹脂(３.２８mmol／ｇ、Biotage)と、１時間を室温で撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ(２×５mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 258.2 (M+H)
【０１９７】
中間体６１：(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−フルオロ安息香酸
【化３１】
0006026544.tif 000049
(Ｓ)−４−(１−アミノエチル)−２−フルオロ安息香酸(５ｇ、２２.７６mmol)の水(６６mL)およびＴＨＦ(６６mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(６.９５ｇ、３１.９mmol)および炭酸ナトリウム(５.７４ｇ、６８.３mmol)を添加した。溶液を１６時間、室温で撹拌し、ＴＨＦを減圧下除去した。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た(１.９４ｇ、３０.１％収率)。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 12H); MS m/z 282.0 (M-H)
【０１９８】
中間体６２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−(メトキシ(メチル)カルバモイル)フェニル)エチルカルバメート
【化３２】
0006026544.tif 000050
(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−フルオロ安息香酸(１.４１６ｇ、５mmol)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(７３２mg、７.５mmol)、ＨＡＴＵ(２.８５ｇ、７.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.４９mL、２０mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２×７５mL)で洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２〜１００％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−(メトキシ(メチル)カルバモイル)フェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(１.５ｇ、９２％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 12H); MS m/z 327.1 (M+H)
【０１９９】
中間体６３：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−ホルミルフェニル)エチルカルバメート
【化３３】
0006026544.tif 000051
方法１：冷却中の(０℃)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−(メトキシ(メチル)カルバモイル)フェニル)エチルカルバメート(１.１７５ｇ、３.６mmol)のＴＨＦ(３６mL)溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ溶液(１.０Ｍ、１８mL、１８mmol)を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をガス発生が止むまで飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を添加して反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２〜１００％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−ホルミルフェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(７６０mg、７９％収率)。
【０２００】
方法２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)エチルカルバメート(３１８mg、１mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、８４０μL、２.１mmol)を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ(２３２μL、３.００mmol)を一度に添加した。反応物をさらに３０分間、−７８℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−ホルミルフェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(７０mg、２６.２％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 1.45 (br s, 12H); MS m/z 212.1 (M - 56 + H)
【０２０１】
中間体６４：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメート
【化３４】
0006026544.tif 000052
(還元的アミノ化のための一般法Ａ)
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−ホルミルフェニル)エチルカルバメート(２６７mg、１mmol)および１,２,２−トリメチルピペラジン二塩酸塩(４０２mg、２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を室温で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８４８mg、４mmol)で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１５mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜１０％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−フルオロ−４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(１８６mg、４９％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.24 (br s, 5H), 1.42 (br s, 12H), 1.04 (s, 6H); MS m/z 380.4 (M+H)
【０２０２】
中間体６５：ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(４−((３,４−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメート
【化３５】
0006026544.tif 000053
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−ホルミルフェニル)エチルカルバメート(８４.１mg、０.３３７mmol)[(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エタナミンから、２００８年７月１０日公開、端早田  隆のＰＣＴ国際出願２００８／０８１９１０に従い製造]および１,２−ジメチルピペラジン(８６.３mg、０.７５６mmol、２.２４当量)のＴＨＦ(１.５mL)溶液を室温で６５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７７.２mg、１.３０８mmol、３.８８当量)で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１５mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５×１５mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜２０％)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(４−((３,４−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメート(９０.７mg)を３４.５％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 4 H), 4.68 (br s, 1 H), 3.54 - 3.47 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 2.84 - 2.74 (m, 3 H), 2.38 (td, J = 12, 2.5 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.28 - 2.22 (m, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 1 H), 1.40 (br s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS m/z 348.2 (M+H)
【０２０３】
中間体６６：(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミド
【化３６】
0006026544.tif 000054
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド(２.０３ｇ、１８.４４mmol)をＴＨＦ(３０ml)に溶解し、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２.３５、１９.３９mmol)、続いてＴｉ(ＯＥｔ)４(８.４１mmol、３６.９０mmol)を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳはほとんど目的物であることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、４％ＮａＣｌ水溶液(２×１５０、２×５０mL)で洗浄した。併せた水層をＥｔＯＡｃ(１００ml)で逆抽出した。併せた有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＲＥＤＩ  ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜１００％を３３分かけて、１００％を７分)で精製して、表題化合物を得た(２.２５ｇ、１０.５５mmol)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). MS 214.2 m/z (M+H)
【０２０４】
中間体６７：(Ｒ)−２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化３７】
0006026544.tif 000055
(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミド(２.２５ｇ、１０.５５mmol)をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(３Ｍ、１２.５ml、３７.５mmol)を滴下し、得られた溶液を１時間撹拌した。氷浴を外し、反応物をさらに１５時間撹拌した。さらに２.５当量の臭化メチルマグネシウムＭｅＭｇＢｒ(０℃で)を添加した。ＬＣＭＳで大きな変化はなかった。
反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、水層をＴＨＦ(２×)で洗浄した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(１.７９ｇ、７.８０mmol)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (s, 1H), 4.49 (qd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H). MS 230.2 m/z (M+H)
【０２０５】
中間体６８：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３８】
0006026544.tif 000056
(Ｒ)−２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(２９０mg、１.２６mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(４５８mg、１.４１mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ベンジルブロマイド(２１６mg、１.２６mmol)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどが生成物であり、僅かな出発ピラゾールを含んでいることを示した。ＢｎＢｒ(０.１ml)およびＣｓ２ＣＯ３(１３５mg)を追
加した。さらに２４時間、５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、４％ＮａＣｌ水溶液(２×１５０、２×５０mL)で洗浄した。併せた水層をＥｔＯＡｃ(１００ml)で逆抽出した。併せた有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜８０％で精製して、表題化合物を得た(位置異性体混合物、１５０mg、０.４７０mmol)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 0.6H), 7.46 (s, 0.4H), 7.36 - 6.99 (m, 5H), 5.31 (s, 0.8H), 5.21 (s, 1.2H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 (2s, 3H), 1.54 (2dt, 3H), 1.17 (s, 9H). MS 320.2 m/z (M+H)
【０２０６】
中間体６９：
(Ｓ)−１−(１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エタナミン塩酸塩
【化３９】
0006026544.tif 000057
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをジオキサン(５ml)に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１.２ml、１０当量)を添加した。１時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２と２回共蒸発させた。ＮＭＲにより幾分かのｔ−ブチルが観察された。該反応条件および後処理に再び付して、表題化合物を得た。
1H NMR 位置異性体混合物(400 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 0.7H), 7.80 (s, 0.3H), 7.52 - 6.96 (m, 5H), 5.40 (s, 0.6H), 5.36 (s, 1.4H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 2.1H), 2.32 (s, 0.9H), 1.62 (2d, J = 6.9 Hz, 3H)
MS 216.3 m/z (M+H)
【０２０７】
表４ｈは、中間体５６〜６９に記載の方法に実質的に順ずる方法により製造した。
【表１８】
0006026544.tif 000058
【表１９】
0006026544.tif 000059
【表２０】
0006026544.tif 000060
【０２０８】
【表２１】
0006026544.tif 000061
【表２２】
0006026544.tif 000062
【０２０９】
【表２３】
0006026544.tif 000063
【表２４】
0006026544.tif 000064
【０２１０】
【表２５】
0006026544.tif 000065
【表２６】
0006026544.tif 000066
【０２１１】
中間体１２６：(Ｓ)−(４−(１−アミノエチル)−３−フルオロフェニル)メタノール
【化４０】
0006026544.tif 000067
冷却中の(０℃)(Ｓ)−メチル４−(１−アミノエチル)−３−フルオロベンゾエート塩酸塩(０.１０９ｇ、０.４６８mmol)のＴＨＦ(１５mL)懸濁液にＬＡＨのＴＨＦ溶液(２.０Ｍ、１.０５mL、２.１０mmol、４.４９当量)を添加し、得られた混合物を０℃で２時間２０分間、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を、ガス発生が止むまでＮａ２ＳＯ４十水和物およびセライト(重量で１：１)の混合物を添加して反応停止させた。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次反応で使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.32 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.42 - 1.40 (m, 3 H)
【０２１２】
中間体１２７：４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアルデヒド
【化４１】
0006026544.tif 000068
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(２８５mg、０.８mmol)および二酸化マンガン(２.７８ｇ、３２mmol、４０当量)のＤＣＭ(１６mL)溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を濃縮し、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０２１３】
中間体１２８：ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化４２】
0006026544.tif 000069
４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアルデヒド(７１mg、０.２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(４７.１mg、０.２２mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に酢酸(１４.４mg、０.２４mmol)および５−エチル−２−メチルピリジンボラン複合体(２７mg、０.２mmol、sigma aldrich)を添加した。溶液を５０℃で４時間撹拌し、５滴の水を添加した。溶液を室温でさらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た(８０mg、７２.４％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 5.46 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (br s, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 0.80 - 0.57 (m, 6H); MS m/z 252.1 (M+H)
【０２１４】
中間体１２９：ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート
【化４３】
0006026544.tif 000070
中間体１２８に記載の製造法に順ずる方法で製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (br s, 4H), 5.40 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (dt, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 3.47 (br s, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.26 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 1.60 (br s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.69 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). MS m/z 553.6 (M+H)
【０２１５】
中間体１３０：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エチル(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)カルバメート
【化４４】
0006026544.tif 000071
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１.６２ｇ、４mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.３１ｇ、６mmol)、ＤＭＡＰ(４９mg、０.４mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.４０mL、８mmol)を添加した。溶液を５０℃で７日間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(４０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜８０％)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エチル(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)カルバメートを白色固体として得た(１.０３ｇ、５０.９％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.84 (d, J = 7.0, 3H), 0.83 (d, J = 7.0, 3H); MS m/z 507.0 (M+H)
【０２１６】
中間体１３１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル((Ｓ)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチル)カルバメート
【化４５】
0006026544.tif 000072
５mL  マイクロ波バイアル中、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エチル(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)カルバメート(１０１mg、０.２mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５０mg、０.２４mmol)、重炭酸ナトリウム(０.２mL、０.４mmol、２Ｍ水溶液)のジオキサン(２mL)溶液をＮ２で３分間通気し、Ｃｌ２Ｐｄ(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２(１６mg、０.０２mmol)を添加した。蓋したチューブを１００℃で１６時間加熱した。冷却後反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液１２〜１００％)で精製して、白色固体を得た(５０mg、４９.３％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z 507.1 (M+H)
【０２１７】
中間体１３２：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−(シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)エチル(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)カルバメート
【化４６】
0006026544.tif 000073
５ml  マイクロ波反応バイアルにｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エチル(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)カルバメート(１０１mg、０.２mmol)、シクロヘキサンカルボキサミド(３０mg、０.２４mol)、炭酸セシウム(９１mg、０.２８mmol)、XANTPHOS(７mg、０.０１２mmol、strem chemicals)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４mg、０.０２mmol)を仕込んだ。バイアルを密閉し、３回排気および乾燥窒素通気をして、ジオキサン(１.６mL)を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間、油浴中で加熱した。冷却後反応物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液１２〜１００％)で精製して、白色固体を得た(６５mg、５８.９％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 5.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.20 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.2, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.71- 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.33-1.25(m, 12H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS m/z 552.1 (M+H)
【０２１８】
中間体１３３：(Ｓ)−メチル２−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)プロパノエート
【化４７】
0006026544.tif 000074
(Ｓ)−メチル２−アミノプロパノエート(２７０mg、２.０mmol、１０mlのＤＭＳＯ中１.２当量)および(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４３０mg、１.８mmol、１.０当量)にＤＩＰＥＡ(８０５mg、６.２３mmol、３.５当量)を添加し、反応混合物を１１０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を水(４０ml)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘプタン溶液１０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−メチル２−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)プロパノエート(２６０mg、白色固体)を４７.４％収率で得た。LCMS m/z 309.1 (M+H)+ RT = 1.53 min
【０２１９】
中間体１３４：(Ｓ)−２−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)プロパンヒドラジド
【化４８】
0006026544.tif 000075
(Ｓ)−メチル２−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)プロパノエート(１２０mg、５mlのＭｅＯＨ中０.３９mmol)に９９％ヒドラジン水和物を添加し、反応溶液を室温で一夜(２４時間)撹拌し、溶媒を除去して、所望の生成物(９９mg)を７８％収率で得て、精製せずに次工程で使用した。LCMS m/z 309.1 (M+H)+ RT = 1.25 min
【０２２０】
中間体１３５：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル)カルバメート
【化４９】
0006026544.tif 000076
ヒドラジン(２３４mg、７.３１mmol、８mlのＴＨＦ中１.５当量)を(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(１０００mg、４.８８mmol、１.０当量)に添加し、封管中で撹拌し、一夜(１８時間)還流し(７２℃)、溶媒を除去して、所望の生成物(８８０mg、白色固体)を８４％収率で得た。
【０２２１】
中間体１３６：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(２−ベンゾイルヒドラジニル)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバメート
【化５０】
0006026544.tif 000077
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル)カルバメート(２９３mg、１.４４mmol、３mlのＤＣＭ中１.０当量)にベンゾイルフルオライド(１７９mg、２mlのＤＣＭ中１.４４mmol)を添加し、反応溶液を室温で５０分間撹拌し、溶媒を除去して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.32 (b, 1H), 4.45 (b, 1H), 1.46 (s, 9H)
【０２２２】
中間体１３７：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチル)カルバメート
【化５１】
0006026544.tif 000078
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(２−ベンゾイルヒドラジニル)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバメート(１５５mg、０.５mmol、５mlのＴＨＦ中１.０当量)に、ローソン試薬(３６.４mg、０.５mmol、１.０当量)を添加し、反応混合物を還流で３時間撹拌し、反応混合物を濾過し、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘプタン溶液１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチル)カルバメート(１１４.６mg、白色固体)を７０.７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.94 - 7.72 (m, 2H), 7.52 - 7.26 (m, 3H), 5.59 (b, 1H), 5.11 (b, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H)
【０２２３】
中間体１３８：(Ｓ)−１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エタナミン
【化５２】
0006026544.tif 000079
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチル)カルバメート(１１０mg、０.４mmol、５mlのＤＣＭ中)にＴＦＡ(１ml)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去して、所望の生成物(５２mg)を６６.８％収率で得た。LCMS m/z 206.0 (M+H)+ RT = 0.97min
【０２２４】
中間体１３９：１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５３】
0006026544.tif 000080
濁った１−(５−ブロモピリミジン−２−イル)エタノン(３００mg、１.４９mmol)、３−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(５６７mg、２.９８mmol)、Ｋ３ＰＯ４(９５０mg、４.４８mmol)、DavePhosリガンド[２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル](５９mg、０.１５mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(１７mg、０.０７５mmol)のトルエン(６mL)溶液を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ(３０mL)で濯いだ。濾液を水(２０mL)に注加した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出した。併せた有機層を水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で直接濃縮した。カラムクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、０.２６ｇの１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン(Ｖ)を黄褐色固体として得た。MS m/z 267.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2H), 7.93 - 7.69 (m, 4H), 2.87 (s, 3H)
【０２２５】
次の中間体は、中間体１３９について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。分析的ＲＰ−ＨＰＬＣカラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm使用。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ)
【０２２６】
中間体１４０：１−(５−(３,４−ジクロロフェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５４】
0006026544.tif 000081
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.17 min. MS m/z 266.9 (M+H)+
【０２２７】
中間体１４１：１−(５−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５５】
0006026544.tif 000082
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.07 min. MS m/z 231.1 (M+H)+
【０２２８】
中間体１４２：１−(５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５６】
0006026544.tif 000083
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.18 min.MS m/z 231.1 (M+H)+
【０２２９】
中間体１４３：１−(５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５７】
0006026544.tif 000084
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.16 min. MS m/z 231.2 (M+H)+
【０２３０】
中間体１４４：１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５８】
0006026544.tif 000085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (d, J = 2.0 Hz, 3H). 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.20 min.MS m/z 231.0 (M+H)+
【０２３１】
中間体１４５：１−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化５９】
0006026544.tif 000086
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.15 min. MS m/z 267.9 (M+H)+
【０２３２】
中間体１４６：１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エタノン
【化６０】
0006026544.tif 000087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 3H). 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.40 min. MS m/z 230.8 (M+H)+
【０２３３】
中間体１４７：１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６１】
0006026544.tif 000088
１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エタノン(２６０mg、０.９７７mmol)、ＮＨ４ＯＡｃ(１.１３ｇ、１４.６mmol)およびＮａＢＨ３ＣＮ(２４５mg、３.９１mmol)を２００プルーフＥｔＯＨ(８mL)に溶解し、１２０℃で５分間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。粗製物質を３０ml  水＋２５mL  ＥｔＯＡｃに溶解した。６Ｎ  ＮａＯＨを水性ｐＨが〜１０になるまで添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２５ml)で抽出した。併せた有機層を塩水(２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下に濃縮して、２６２mgの粗製の黄色油状物を得て、これをさらに精製することなく次に進んだ。分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.90 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ)  MS m/z 268.1 (M +H)+
【０２３４】
次の中間体は、中間体１４７について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
【０２３５】
中間体１４８：１−(５−(３,４−ジクロロフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６２】
0006026544.tif 000089
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔR = 1.09 min(勾配：２〜９８％Ｂを１.７分間−流速１mL／分。溶離剤Ａ：水＋３.７５mM  ＮＨ４Ａｃ＋２％ＡＣＮ。カラム：Acquity CSH  １.７μm  ２.１×５０mm  −  ５０℃) MS m/z 268.4 (M+H)+
【０２３６】
中間体１４９：１−(５−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６３】
0006026544.tif 000090
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.99 min(勾配：２〜９８％Ｂを１.７分間−流速１mL／分。溶離剤Ａ：水＋３.７５mM  ＮＨ４Ａｃ＋２％ＡＣＮ。カラム：Acquity CSH  １.７μm  ２.１×５０mm  −  ５０℃) MS m/z 232.4 (M+H)+
【０２３７】
中間体１５０：１−(５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６４】
0006026544.tif 000091
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.87 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 231.0 (M)-
【０２３８】
中間体１５１：１−(５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６５】
0006026544.tif 000092
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.79 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 232.0 (M+H)+
【０２３９】
中間体１５２：１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６６】
0006026544.tif 000093
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.81 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 231.9 (M+H)+
【０２４０】
中間体１５３：１−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６７】
0006026544.tif 000094
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.01 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 269.0 (M+H)+
【０２４１】
中間体１５４：１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エタナミン
【化６８】
0006026544.tif 000095
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.92 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 230.9 (M+H)+
【０２４２】
中間体１５５：１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化６９】
0006026544.tif 000096
工程１：１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)エタノン(７００mg、５.０mmol)および４−フルオロフェノール(６１６mg、５.５０mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液を炭酸カリウム(８２９mg、６.０mmol)で処理し、５０℃で３.５時間加熱した。反応混合物を水(２０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。有機層を各２０mLの水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ)で精製して、２９５mg(２５％)の１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノンを白色固体として得て、直ちに次工程で使用した。MS m/z 233.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 2.78 (s, 3H)
【０２４３】
工程２：１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノン(２９０mg、１.２５mmol)、ＮＨ４ＯＡｃ(１.９ｇ、２４.６mmol)およびＮａＢＨ３ＣＮ(３１４mg、５.００mmol)を２００プルーフＥｔＯＨ(２０mL)に溶解し、１３０℃で３分間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。粗製物質を３０ml  水＋２５mL  ＥｔＯＡｃに溶解した。６Ｎ  ＮａＯＨを水性ｐＨが〜１０になるまで添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２５ml)で抽出した。併せた有機層を塩水(２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下に濃縮して、２７５mg  粗製の黄褐色油状物を得て、これをさらに精製することなく次に進んだ。主生成物分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.26 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ)  MS m/z 234.1 (M+H)+
【０２４４】
次の中間体を中間体１５５に記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【０２４５】
中間体１５６：１−(５−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化７０】
0006026544.tif 000097
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.81 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 252.1 (M+H)+
【０２４６】
中間体１５７：１−(５−(５−ブロモピリジン−３−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化７１】
0006026544.tif 000098
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.29 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 297.3 (M+H)+
【０２４７】
中間体１５８：１−(５−(３−クロロ−４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化７２】
0006026544.tif 000099
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.40 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 268.0 (M+H)+
【０２４８】
中間体１５９：１−(５−(ピリジン−３−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化７３】
0006026544.tif 000100
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.21 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 218.4 (M+H)+
【０２４９】
中間体１６０：１−(５−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化７４】
0006026544.tif 000101
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.16 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 285.4 (M+H)+
【０２５０】
中間体１６１：４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７５】
0006026544.tif 000102
４−クロロピリミジン−２−カルボニトリル(０.６３ｇ、４.５１mmol)および４−フルオロフェノール(０.５１ｇ、４.５１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃に冷却した。ＮａＨ(０.２１７ｇの６０％懸濁液、５.４２mmol)をゆっくり添加した。泡だった発熱が観察された。内部温度を５℃以下に維持した。１５分間後、冷却浴を外した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水(４０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。有機層を各４０mLの水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上で減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜１００％勾配)で精製して、０.７２ｇ(７４％)の(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−カルボニトリルを結晶白色固体として得た。分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.38min, 勾配：２〜９８％Ｂを１.７分間−流速１mL／分。溶離剤Ａ：水＋３.７５mM  ＮＨ４Ａｃ＋２％ＡＣＮ。カラム：Acquity CSH  １.７μm  ２.１×５０mm  −  ５０℃。MS m/z 216.1 (M+H)+
【０２５１】
中間体１６２：１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノン
【化７６】
0006026544.tif 000103
４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−カルボニトリル(４５０mg、２.０９mmol)を無水エーテル(１２mL)にＮ２雰囲気下に溶解した。容器を０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ(３.１mLのブチルエーテル中１.０Ｍ溶液、３.１０mmol)を５分間かけて添加した。黄色−緑色懸濁液を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５０mL)で反応停止させた。濃ＨＣｌでｐＨを〜６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出した。有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、１５７mg(３２％)の１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノンを黄色油状物として得た。分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.44 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 233.2 (M+H)+
【０２５２】
中間体１６３：１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノール
【化７７】
0006026544.tif 000104
１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノン(０.１５０ｇ、０.６４６mmol)を４：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ(２.５mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(４９mg、１.３０mmol)を添加した。泡立ちが観察された。１０分間後、冷却浴を外し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。白色残渣を水(１０mL)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。有機層を塩水(１０mL)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して、１４３mg(９５％)の１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノールを無色油状物として得た。分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.38 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 235.1 (M+H)+
【０２５３】
中間体１６４：２−(１−アジドエチル)−４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン
【化７８】
0006026544.tif 000105
Ｎ２雰囲気下、１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタノール(１４０mg、０.５９８mmol)を無水ＤＣＭ(３mL)に溶解した。トリエチルアミン(０.１７５mL、１.２６mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ(０.０７０mL、０.８９７mmol)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。０℃に維持しながら、ＤＣＭ溶媒をＮ２流下に除去した。残渣を乾燥ＤＭＦ(２mL)に溶解した。ＮａＮ３(７８mg、１.１９mmol)を添加し、反応物をｒｔで２４時間撹拌した。混合物を水(２０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出した。有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して、１２０mg(７７％)の２−(１−アジドエチル)−４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジンを黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 - 6.90 (m, 4H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H)
【０２５４】
中間体１６５：１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミン
【化７９】
0006026544.tif 000106
２−(１−アジドエチル)−４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン(１２０mg、０.４６３mmol)を非希釈(neat)ＥｔＯＨ(２mL)に溶解した。１０％パラジウム／炭素触媒２４.６mg(０.０２３mmol)を添加した。激しく撹拌しながら、反応バイアルを排気し、３回Ｈ２を通気した。反応容器にＨ２バルーンを付け、２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、７５mg(６９％)の１−(４−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エタナミンを褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 4H), 6.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 3H). 分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.18 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 234.2 (M+H)+
【０２５５】
次の中間体を中間体１６１〜１６５に記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【０２５６】
中間体１６６：１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)エタナミン
【化８０】
0006026544.tif 000107
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 0.91 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 233.1 (M+H)+
【０２５７】
中間体１６７：１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピラジン−２−イル)エタナミン
【化８１】
0006026544.tif 000108
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 1.39 min(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 217.1  (主フラグメント＋Ｈ)＋。
【０２５８】
中間体１６８：１−(２−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−５−イル)エタナミン
【化８２】
0006026544.tif 000109
分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ  ＝１.２０  ｍｉｎ(カラム＝Inertsil C8カラム、３.０μm、３.０×３０mm。カラム温度＝５０℃。溶離剤＝Ａ：水(５mM  ギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ)；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２mL／分。勾配＝０分間５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１.７０分間；０.３分間９５％Ｂ；２.１分間１％Ｂ) MS m/z 233.9 (M+H)+
【０２５９】
中間体１６９：(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−メチル−プロプ−２−イニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン
【化８３】
0006026544.tif 000110
化合物(Ｓ)−３−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン(１.０３ｇ、４.３mmol)のＤＭＳＯ(１２mL)溶液に、メチル−プロプ−２−イニルアミンＨＣｌ塩(４５０mg、４.３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.２mL、１２.６mmol)を添加した。反応物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜７５％)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−メチル−プロプ−２−イニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(３６０mg)を３１％収率で得た。
LC-MS m/z: 275.1 (M - Boc)+; RT.: 1.33 min
【０２６０】
中間体１７０：(Ｓ)−４,６−ジフルオロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)ピリミジン−２−アミン
【化８４】
0006026544.tif 000111
２,４,６−トリフルオロピリミジン(１２８.４mg、０.９６mmol)およびイソプロピルエチルアミン(０.５０mL、２.９mmol、３当量)のジオキサン(５mL)溶液を氷浴で０℃に冷却した。３０分間後、氷浴を外し、反応物を室温に温めた。一夜撹拌後、反応物を濃縮して明褐色油状物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜１００％)で精製して、(Ｓ)−４,６−ジフルオロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)ピリミジン−２−アミン(１５１.２mg、白色固体)を４５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.08 (q, J = 6.91 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS m/z 236.1 (M+H)+, Rt 0.95 min
【０２６１】
中間体１７１：(Ｓ)−４,６−ジフルオロ−Ｎ−(１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−２−アミン
【化８５】
0006026544.tif 000112
中間体１７１を中間体１７０に記載のものに準じる方法で製造した. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.35 (q, J = 6.91 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.04 Hz, 3H). MS m/z 321.9 (M+H)+, Rt 1.11 min
【０２６２】
中間体１７２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
【化８６】
0006026544.tif 000113
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロパン酸(６.６２ｇ、３２.６mmol)、Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(３.５０ｇ、３５.８mmol)およびＨＡＴＵ(１４.８６ｇ、３９.１mmol)をＤＭＦ(１００mL)中で併せた。この溶液にヒューニッヒ塩基(１７.０７mL、９８mmol)を添加した。反応物を一夜(１７時間)撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、水(２×８０mL)で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(６.３６ｇ)。LCMS m/z 247.2 (M+H)+, Rt 0.61 min
【０２６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(４.２６ｇ、１７.３０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７０℃でメチルリチウム(３２.４mL、５１.９mmol)を滴下した。冷却浴を−４０℃浴に変え、反応物を４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(２.３６ｇ)。LCMS m/z 224.2 (M+Na)+, Rt 0.7 min
【０２６４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソブタン−２−イルカルバメート(２.３６ｇ、１１.７３mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、０℃でＮａＢＨ４(０.８８７ｇ、２３.４５mmol)を少量ずつ添加した。冷却浴を外し、反応物を１時間撹拌した。ＨＣｌ溶液(１Ｍ、０.２mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(１０mL)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(２.１２ｇ)。LCMS m/z 204.1 (M+H)+, Rt 0.69 min
【０２６５】
中間体１７３：ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタｎ−３−イル)カルバメート
【化８７】
0006026544.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタン酸(５.８６ｇ、２７.０mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、０℃でジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(４.８１ｇ、２９.７mmol)を添加した。冷却浴を外し、反応物を２０℃で３０分間撹拌した。Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(３.１６ｇ、３２.４mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(３.２８ｇ、３２.４mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で一夜(１８時間)撹拌し、ＤＣＭ(２００mL)で希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ、２×５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×５０mL)、Ｈ２Ｏ(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た(６.６１ｇ)。LCMS m/z 261.2 (M+H)+, Rt 0.77 min
【０２６６】
工程２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソペンタｎ−３−イルカルバメートの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート(４.２３ｇ、１６.２５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７０℃でメチルリチウム(１.０７１ｇ、４８.７mmol)を滴下した。冷却浴を−４０℃浴(ＭｅＣＮ中ドライアイス)に代え、反応物を４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(３.０１ｇ)。LCMS m/z 238.2 (M+Na)+, Rt 0.78 min
【０２６７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イルカルバメートの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソペンタｎ−３−イルカルバメート(２.６５ｇ、１２.３１mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、０℃でＮａＢＨ４(０.９３１ｇ、２４.６２mmol)を滴下した。冷却浴を外し、反応物を１時間撹拌した。ＨＣｌ溶液(１Ｍ、０.３mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(１０mL)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(２.０５ｇ)。LCMS m/z 240.2 (M+Na)+, Rt 0.69 min
【０２６８】
中間体１７４：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)カルバメート
【化８８】
0006026544.tif 000115
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−シクロプロピル酢酸(５.０１ｇ、２３.２８mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(１８.６２ml、３７.２mmol)を泡が立たなくなるまで滴下した。反応物を３０分間撹拌し、数滴のＨＯＡｃ(０.１mL)で反応停止させた。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を明黄褐色油状物として得た(５.３５ｇ)。LCMS m/z 252.1 (M+Na)+, Rt 0.77 min
【０２６９】
工程２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)カルバメートの製造
(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−シクロプロピルアセテート(５.３５ｇ、２３.３３mmol)のＥｔ２Ｏ(１００ml)溶液に、ＬｉＢＨ４(０.７６２ｇ、３５.０mmol)を添加し、続いてメタノール(１.４２０ml、３５.０mmol)を滴下した。反応物を４０℃で１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水層のｐＨが２になるまでＨＣｌ(１Ｍ)でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(４.１６ｇ)。LCMS m/z 224.1 (M+Na)+, Rt 0.62 min
【０２７０】
中間体１７５：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８９】
0006026544.tif 000116
工程１
攪拌子を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(５ｇ、２４.６mmol)、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３.２８ｇ、２７.１mmol)およびＤＣＥ(４９mL)を仕込んだ。この混合物に硫酸銅(II)(５.９０ｇ、３６.９mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で５５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮して、粘性黄色油状物の(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(４−ブロモ−２−フルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た(７.７３ｇ、２５.２mmol、１０３％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.87 (t, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H). LCMS m/z 307.9 (M+H)+, Rt 1.01 min
【０２７１】
工程２
(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(４−ブロモ−２−フルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(７.７３ｇ、２５.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５２mL)溶液に、窒素下、０℃に冷却し(水／氷浴)、３Ｍ  臭化メチルマグネシウム(３３.７mL、１０１mmol)のＥｔ２Ｏ溶液を添加した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、徐々に室温に温め、１時間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくり添加して反応停止させた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０〜１００％)で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４.９３ｇ、１５.３mmol、６０％収率)を白色結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.56 (d, J = 6.70 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H). LCMS m/z 324.0 (M+H)+, Rt 0.90 min
【０２７２】
工程３
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−(１ｇ、３.１０mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(１.５１ml、８.０７mmol)、ＤＭＥ(８ml)、炭酸ナトリウム(７.７６ml、１５.５mmol)(２.０Ｍ水溶液)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１２７ｇ、０.１５５mmol)を仕込んだ。容器を蓋し、マイクロ波照射下に２０分間、１００℃で加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０〜１００％)で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(８３０mg、２.９３mmol、９４％収率)を淡褐色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.11 (m, 9 H) 1.47 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 2.09 (d, J = 0.54 Hz, 3 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 5.14 (t, J = 1.32 Hz, 1 H) 5.43 (d, J = 5.58 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H). LCMS m/z 284.0 (M+H)+, Rt 0.93 min
【０２７３】
工程４
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−(０.３７ｇ、１.３１mmol)のＤＣＥ(１３mL)溶液を含む丸底フラスコに、０℃で、アルゴン下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中１.０Ｍ)(１３.１mL、１３.１mmol)を添加し、続いてクロロヨードメタン(０.９５mL、１３.１mmol)を滴下した。反応混合物室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、二回目のジエチル亜鉛(ヘキサン中１.０Ｍ)(１３.１mL、１３.１mmol)を添加し、続いてクロロヨードメタン(０.９５mL、１３.１mmol)を添加した。反応混合物室温に温め、アルゴン下、１８時間撹拌した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、冷反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくり添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜１００％)で精製して、白色結晶の(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(８９mg、０.２９９mmol、２２.９２％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 - 0.79 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.55 (s, 3 H) 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 1 H) 3.34 (d, J = 5.23 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J = 12.30, 1.74 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J = 8.05, 1.78 Hz, 1 H) 7.22 (t, J = 7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 298.1 (M+H)+, Rt 1.01 min
【０２７４】
表４ｋの中間体を中間体１７５の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表２７】
0006026544.tif 000117
【０２７５】
【表２８】
0006026544.tif 000118
【０２７６】
中間体１７８：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(１−エトキシシクロプロピル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９０】
0006026544.tif 000119
工程１
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(５００mg、１.５５mmol)を仕込み、続いてトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１.１２ｇ、３.１０mmol)、トリエチルアミン(０.６５ml、４.６５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６３mg、０.０７８mmol)を添加した。固体にトルエン(１０ml)を添加した。バイアルに蓋し、予熱した砂浴で、１００℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに負荷した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜１０％と１％ＮＨ４ＯＨ緩衝液)で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(１−エトキシビニル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４９８mg、１.５９mmol、１０２％収率)を褐色粘性油状物として得て、これを静置により結晶化させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J = 6.97 Hz, 3 H) 1.58 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 3.35 (d, J = 4.74 Hz, 1 H) 3.92 (q, J = 6.96 Hz, 2H) 4.23 (d, J = 2.79 Hz, 1 H) 4.65 (d, J = 2.79 Hz, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (dd, J = 8.07, 1.66 Hz, 1 H)
【０２７７】
工程２
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(１−エトキシビニル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(０.４９ｇ、１.５６mmol)およびクロロヨードメタン(１.１４mL、１５.６mmol)のトルエン(１５mL)溶液を仕込んだ丸底フラスコに、０℃で、アルゴン下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中１.０Ｍ)(１５.６mL、１５.６mmol)を添加した。反応混合物室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、冷反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくり添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜１０％)で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(１−エトキシシクロプロピル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１４５mg、０.４４mmol、２８％収率)を粘性褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.22 - 1.27 (m, 2 H) 1.57 - 1.61 (m, 4 H) 3.35 (d, J = 4.98 Hz, 1 H) 3.45 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 6.98 (dd, J = 7.58, 1.43 Hz, 3 H) 7.00 - 7.03 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H). LCMS m/z 328.1 (M+H)+, Rt 0.95 min
【０２７８】
表４ｎの中間体を中間体１７８の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表２９】
0006026544.tif 000120
【０２７９】
【表３０】
0006026544.tif 000121
【０２８０】
中間体１８２：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(１−シアノシクロプロピル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９１】
0006026544.tif 000122
工程１
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３００mg、０.９３mmol)、４−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステル(２１８mg、１.１２mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７６mg、０.０９mmol)、フッ化カリウム(２.７mL、１.０Ｍ水溶液、２.７９mmol)および最後にＤＭＳＯ(９mL)を添加した。反応混合物を窒素バブリング(３分間)により脱気し、バイアルに蓋し、予熱した油浴で１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０〜１００％)で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(シアノメチル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１３６mg、０.４８mmol、５２％収率)を粘性褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 9 H) 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.39 (d, J = 4.35 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.04 (d, J = 10.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.38 (t, J = 7.73 Hz, 1 H). LCMS m/z 283.0 (M+H)+, Rt 0.72 min
【０２８１】
工程２
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(シアノメチル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−(８６mg、０.３１mmol)を仕込んだ攪拌子付きシンチレーションバイアルに、トルエン(２mL)を添加した。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム(１９mg、０.０６mmol)を添加し、続いてＮａＯＨ(１.５２ml、１.０Ｍ(水性)、１.５２mmol)および１,２−ジブロモエタン(０.１１ml、１.２２mmol)を添加した。バイアルに蓋し、反応混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。１,２−ジブロモエタン(０.１１ml、１.２２mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(１９mg、０.０６mmol)を添加し、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。３回目の１,２−ジブロモエタン(０.１１ml、１.２２mmol)を添加し、反応混合物５０℃でさらに１８時間、予熱したアルミニウムトレイ中で加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させ、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、２回水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質を１０％ＭｅＯＨ：９０％ＤＣＭを使用するシリカゲルの小プラグを通して、生成物を溶出させた。溶液を濃縮して、粘性橙色油状物の(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(１−シアノシクロプロピル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２３mg、０.０８mmol、２４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 1.56 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (d, J = 4.45 Hz, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J = 11.35, 1.91 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 8.07, 1.91 Hz, 1 H) 7.34 (t, J = 7.90 Hz, 1 H). LCMS m/z 309.2 (M+H)+, Rt 0.83 min
【０２８２】
中間体１８３：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９２】
0006026544.tif 000123
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(プロプ−１−エン−２−イル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２０４mg、０.７２mmol)を仕込んだ攪拌子付き丸底フラスコに、ＭｅＯＨ(７.２mL)を添加した。この溶液にパラジウム／炭素(７７mg、１０％、０.０７mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その時点でさらにパラジウム／炭素(３００mg)のＭｅＯＨ(５mL)溶液を添加した。水素雰囲気を再び導入し、反応混合物をさらに１８時間、室温で撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、濃縮して、明褐色粘性油状物の(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１４９mg、０.５２mmol、７３％収率)を得て、これを静置により結晶化させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.24 (d, J = 5.87 Hz, 6 H) 1.58 (d, J = 6.70 Hz, 3 H) 2.89 (dt, J = 13.79, 6.90 Hz, 1 H) 3.35 (d, J = 5.04 Hz, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J = 12.03, 1.52 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J = 7.90, 1.54 Hz, 1 H) 7.24 (t, J = 7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 286.3 (M+H)+, Rt 1.01 min
【０２８３】
中間体１８４：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９３】
0006026544.tif 000124
攪拌子を付したマイクロ波バイアルに、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１００mg、０.３１mmol)を仕込み、続いてシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(４５９mg、３.１０mmol)、炭酸セシウム(５０６mg、１.５５mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)およびジ(１−アダマンチル)−ｎ−ブチルホスフィン(２２mg、０.０６mmol)、トルエン(２.６mL)および最後に水(０.５mL)を添加した。バイアルに蓋し、マイクロ波照射下に２０分間、１００℃で加熱し、続いて１００℃で、予熱したアルミニウムトレイ中で１８時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色結晶の(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１１６mg、０.３３mmol、１０６％収率)を得た。LCMS m/z 284.0 (M+H)+, Rt 0.90 min
【０２８４】
中間体１８５：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９４】
0006026544.tif 000125
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを中間体１８４得るために使用した方法に準じて製造する。MS m/z 267.1 (M+H)+, Rt 0.44 min
【０２８５】
中間体１８６：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９５】
0006026544.tif 000126
攪拌子を備えた２個のマイクロ波バイアルに、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.５ｇ、４.６５mmol)、１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(２.９１ｇ、１３.９mmol)、ＤＭＥ(２０mL)、炭酸ナトリウム(１１.６mL、２３.３mmol、２.０Ｍ水溶液)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１９０mg、０.２３mmol)を２個のバイアルに分けて仕込んだ。バイアルに蓋し、それぞれマイクロ波照射下に２０分間、１００℃で加熱した。反応混合物を併せ、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０〜１００％)で精製して、橙色結晶の(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.０７ｇ、３.３１mmol、７１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.60 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.36 (d, J = 4.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 7.13 (dd, J = 11.69, 1.61 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 8.00, 1.64 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H). LCMS m/z 324.0 (M+H)+, Rt 0.74 min
【０２８６】
表４ｑの中間体を中間体１８６の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表３１】
0006026544.tif 000127
【０２８７】
【表３２】
0006026544.tif 000128
【０２８８】
中間体１９０：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９６】
0006026544.tif 000129
工程１
オーブン乾燥した攪拌子付き丸底フラスコに２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５ｇ、２６.０mmol)、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３.４７ｇ、２８.６mmol)およびＤＣＥ(５２mL)を仕込んだ。この混合物に硫酸銅(II)(６.２３ｇ、３９.０mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で、５５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。濾液を濃縮して、粘性緑色油状物の(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(７.３ｇ、２４.７mmol、９５％収率)を得た。物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 7.44 (d, J = 10.08 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 8.27 Hz, 1 H) 8.13 (t, J = 7.46 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H). LCMS m/z 296.0 (M+H)+, Rt 1.02 min
【０２８９】
工程２
(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(７.３ｇ、２４.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２４７mL)溶液に、窒素下、０℃に冷却し(水／氷浴)、３Ｍ  臭化メチルマグネシウム(３３mL、９９mmol)のＥｔ２Ｏ溶液を添加した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、徐々に室温に温め、１時間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくり添加して反応停止させた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０〜１００％)で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(４.６８ｇ、１５.０mmol、６１％収率)を白色結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9 H) 1.60 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.38 (d, J = 4.01 Hz, 1 H) 4.87 - 4.97 (m, 1 H) 7.33 (d, J = 10.32 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H). LCMS m/z 312.0 (M+H)+, Rt 0.92 min
【０２９０】
中間体１９１：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９７】
0006026544.tif 000130
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを中間体１９０の製造に使用した方法に準じて製造する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9 H) 1.37 (s, 9 H) 1.57 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 3.31 (d, J = 3.37 Hz, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 7.32 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J = 8.24, 2.23 Hz, 1 H) 8.54 (d, J = 2.05 Hz, 1 H). MS m/z 283.1 (M+H)+, Rt 0.51 min
【０２９１】
中間体１９２：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−クロロ−４−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメート
【化９８】
0006026544.tif 000131
工程１
攪拌子を備えた丸底フラスコに、４−((Ｓ)−１アミノエチル−２−クロロ安息香酸ＨＣｌ塩(１.０５ｇ、４.４５mmol)を仕込み、続いてＴＨＦ(４０mL)を添加した。この溶液にＤＩＥＡ(１.８６ml、１０.７mmol)を添加した。反応混合物は濁った白色となり、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０７ｇ、４.８９mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を６０℃で２時間、油浴で加熱した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０７ｇ、４.８９mmol)およびＮＭＰ(２０ml)を添加し、得られた反応混合物を２時間、６０℃で撹拌した。揮発物を除去した。得られた油状物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、２回水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して粘性黄色油状物の(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−クロロ安息香酸(２.３２ｇ、６.１９mmol、１３９％収率)を得て、これは少し過剰の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮＭＰを含んだ。LCMS m/z 284.9 (M+H)+(カルボン酸フラグメント+CH3CN付加物), Rt 0.75 min
【０２９２】
工程２
攪拌子を備えた丸底フラスコに(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−クロロ安息香酸(４５０mg、１.２０mmol)、シクロペンチルアミン(３５５μL、３.６０mmol)、ＥＤＣ  ＨＣｌ(４６０mg、２.４０mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール(２２９mg、１.６８mmol)およびＤＭＦ(６mL)を仕込んだ。この混合物にＤＩＥＡ(６２９μL、３.６０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せ、２回水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して褐色結晶の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−クロロ−４−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメート(４７６mg、１.１７mmol、９７％収率)を得た。LCMS m/z 367.0 (M+H)+, Rt 0.90 min
【０２９３】
表４ｓの中間体を中間体１９２の製造について記載した方法に準じて製造した。
【表３３】
0006026544.tif 000132
【０２９４】
【表３４】
0006026544.tif 000133
【０２９５】
中間体１９５：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート
【化９９】
0006026544.tif 000134
(Ｓ)−３−(１−アミノエチル)フェノール(１.１８８ｇ、６.８４mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１.７４７mL、７.５３mmol)のＤＣＭ(１７.１０mL)中のスラリーを、室温で、Ｎ２下、ＤＩＥＡ(１.４３４mL、８.２１mmol)をゆっくり添加しながら撹拌した。最初に不溶性出発物質がゆっくり溶解する。溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。元の水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、これを塩水で洗浄し、先のＥｔＯＡｃ抽出液と併せた。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２.４ｇの粗製の透明帯黄色油状物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜３０％)で精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメートを透明無色油状物として得て、これを静置により固化させた(１.７９ｇ、７.５５mmol、１１０％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br. s., 12 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, J = 7.46, 1.83 Hz, 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H). LCMS m/z 223.0/182.0 (親は観察されず, Bocフラグメントのみ)(M+H)+, Rt 0.71 min
【０２９６】
中間体１９６：(Ｓ)−１−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタナミン塩酸塩
【化１００】
0006026544.tif 000135
工程１：光延Ａ
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート(１０７.５mg、０.４５３mmol)、ＰＰｈ３(２３８mg、０.９０６mmol)およびシクロペンタノール(０.１６４ml、１.８１２mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、室温でＤＥＡＤ(０.１４３ml、０.９０６mmol)をＮ２下に滴下した。得られた黄色溶液を４時間撹拌し、濃縮した。粘性黄色油状物をＤＭＳＯに再溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。併せた生成物フラクションを等量のＥｔＯＡｃおよび約２５０mg  Ｎａ２ＣＯ３を分液漏斗に添加することにより脱塩した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(７５.１mg、０.２４６mmol、５４.３％収率)を白色固体フィルムとして得た。LCMS m/z 291.1/250.0 (親は観察されず, Bocフラグメントのみ)(M+H)+, Rt 1.07 min
【０２９７】
工程２
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(７５.１mg、０.２４６mmol)を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１ml、４.００mmol)に溶解し、得られた混合物を１時間静置し、濃縮して、(Ｓ)−１−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタナミンをＨＣｌ塩として得た(収率は定量的と推定)。LCMS m/z 206.1 (M+H)+, Rt 0.61 min
【０２９８】
中間体１９７：(Ｓ)−１−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エタナミン塩酸塩
【化１０１】
0006026544.tif 000136
工程１：光延Ｂ
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート(１００mg、０.４２１mmol)、シクロヘキサノール(０.１８０ml、１.６８６mmol)およびＰＰｈ３(２２１mg、０.８４３mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、ＤＥＡＤ(０.１３３ml、０.８４３mmol)を、Ｎ２下、室温で滴下した。得られた黄色溶液を３時間撹拌し、その時点でさらにシクロヘキサノール(０.１８０ml、１.６８６mmol)、ＰＰｈ３(２２１mg、０.８４３mmol)および１０分後ＤＥＡＤ(０.１３３ml、０.８４３mmol)を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。粗製の透明油状物をＤＭＳＯに再溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。併せた生成物フラクションを等量のＥｔＯＡｃおよび約２５０mg  Ｎａ２ＣＯ３を分液漏斗に添加することにより脱塩した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(７４.１mg、０.２３２mmol、５５.０％収率)を透明無色フィルムとして得た。LCMS m/z 305.0/264.0 (親は観察されず, Bocフラグメントのみ)(M+H)+, Rt 1.12 min
【０２９９】
工程２
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(７４.１mg、０.２３２mmol)を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１ml、４.００mmol)に溶解し、得られた混合物を１時間静置し、濃縮して、(Ｓ)−１−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エタナミンをＨＣｌ塩として得た(収率は定量的と見なす)。LCMS m/z 220.1 (M+H)+, Rt 0.66 min
【０３００】
表４ｖは、中間体１９６または中間体１９７の製造について記載したいずれかの方法を使用して製造した。
【表３５】
0006026544.tif 000137
【０３０１】
中間体２０５：(Ｓ)−１−(３−フェノキシフェニル)エタナミン
【化１０２】
0006026544.tif 000138
２０ml  マイクロ波バイアルに１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−オンリガンド(９０mg、０.６６５mmol)、フェノール(４０７mg、４.３２mmol)、ＣｕＢｒ(４７.７mg、０.３３２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２１６６mg、６.６５mmol)を測り入れた。混合物にＤＭＳＯ(５ml)および(Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)エタナミン(０.５ml、３.３２mmol)を添加した。チューブをＮ２で通気し、蓋をし、黒色混合物を油浴中、９０℃で１８時間加熱した。不均質混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、焼結ガラス濾過器で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびさらに５mlのＤＭＳＯで溶出した。揮発物を減圧下に除去し、粗製の褐色液体を１μm  ＰＴＦＥフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。併せた生成物フラクションを等量のＥｔＯＡｃおよび約２５０mg  Ｎａ２ＣＯ３を分液漏斗に添加することにより脱塩した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、(Ｓ)−１−(３−フェノキシフェニル)エタナミン(３６１.５mg、１.６７８mmol、５０.５％収率)を琥珀色油状物として得た。LCMS m/z 214.1 (M+H)+, Rt 0.61 min
【０３０２】
中間体２０６：(Ｓ)−１−(２,３−ジフルオロフェニル)エタナミン
【化１０３】
0006026544.tif 000139
工程１
オーブン乾燥した攪拌子付き丸底フラスコに２,３−ジフルオロベンズアルデヒド(０.５ｇ、３.５２mmol)、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(０.４６９ｇ、３.８７mmol)およびＤＣＥ(７.０４mL)を仕込んだ。この混合物に硫酸銅(II)(０.８４２ｇ、５.２８mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で５５℃で２４時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。併せた濾液を濃縮して、粘性黄色油状物の(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(０.８００７ｇ、３.２６mmol、９３％収率)を得た。LCMS m/z 246.1 (M+H)+, Rt 0.91 min
【０３０３】
工程２
(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(０.８００ｇ、３.２６mmol)のＤＣＭ(３２.６mL)溶液、に、Ｎ２下０℃に冷却し(水／氷浴)、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ(４.３５mL、１３.０５mmol)のジエチルエーテル溶液を添加した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌した。徐々に室温に温め、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をゆっくり添加して反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分け、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(０.７８６８ｇ、３.０１mmol、９２％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 262.0 (M+H)+, Rt 0.70 min
【０３０４】
工程３
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２,３−ジフルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(７８６.８mg、３.０１mmol)を仕込んだ丸底フラスコに、ジオキサン(１０.０００mL)を添加した。この溶液に４.０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５０５mL、６.０２mmol)を添加し、溶液を１５分間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ(１０ml)に溶解し、再び濃縮した。Ｅｔ２Ｏを再び添加し、得られた混合物を超音波処理し、固体物質を濾過し、乾燥して、(Ｓ)−１−(２,３−ジフルオロフェニル)エタナミン(０.４２１３ｇ、２.１７６mmol、７２.３％収率)を白色結晶ＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) d ppm 1.55 (d, J = 6.99 Hz, 3 H) 4.71 (q, J = 6.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H); LCMS m/z 158.0 (M+H)+, Rt 0.37 min
【０３０５】
中間体２０７：(Ｓ)−１−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロフェニル)エタナミン
【化１０４】
0006026544.tif 000140
工程１：１−ブロモ−４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンゼンの製造
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド(２.０３ｇ、１０mmol)および三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(ＤＡＳＴ；１.３２mL、１０mmol)の混合物を発熱反応が起こるまで注意深く加熱し、６０℃で１５分間加熱し、室温に冷却する。混合物をＤＣＭ(２０mL)で希釈し、氷／水(３０mL)に注加した。混合物をＮａＨＣＯ３で〜ｐＨ８に中和した。分離した水層をＤＣＭ(２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル]で精製して、１−ブロモ−４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンゼン(０.８４５ｇ)を透明無色油状物として得た。
【０３０６】
工程２：４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンズアルデヒドの製造
１−ブロモ−４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンゼン(３１１mg、１.３８２mmol)のＴＨＦ(２.９９mL)の溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液；０.８８１mL、１.４１０mmol)を、〜５分間かけて、−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、ＤＭＦ(０.１６１mL、２.０７３mmol)を〜１分間かけて滴下した。撹拌を２０分間続けた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＭｅＯＨ(２：１、３mL)で反応停止させ、室温に温めた。混合物を５mLの水で希釈した。分離した水層をエーテル(５mL)で洗浄した。併せた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(１０mL)および飽和塩水(１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。４２０mgの１−ブロモ−４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンゼンで反応を繰り返し、粗製の物質を精製のために併せた。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル]で精製して、４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンズアルデヒド(１６２.８mg)を黄色油状物として得た。
【０３０７】
工程３：(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造
４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンズアルデヒド(１６２mg、０.９３０mmol)および(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１２４mg、１.０２３mmol)のＤＣＥ(３mL)中の混合物に硫酸銅(２２３mg、１.３９６mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で５５℃で３８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＥで洗浄した。併せた濾液を減圧下濃縮して、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２６６mg)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 278.1 (M+H)+, Rt 0.98 min
【０３０８】
工程４：(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造
(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロベンジリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２６６mg、０.９５９mmol)のＤＣＭ(９.６mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ；１.２０mL)を０℃で添加した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、徐々に室温に温め、１時間、室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(３mL)で注意深く反応停止させた。分離した水層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル]で精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１６０.５mg)を白色固体として得た。LCMS m/z 294.5 (M+H)+, Rt 0.85 min
【０３０９】
工程５：(Ｓ)−１−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロフェニル)エタナミンの製造
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロフェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１６０mg、０.５４５mmol)に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(４０９μL)を添加して、黄色溶液を得た。得られた混合物を室温で〜１時間撹拌した。混合物にジエチルエーテル(〜２０mL)をゆっくり添加した。固体を濾別し、ジエチルエーテルに懸濁し、濾別し、ジエチルエーテルで濯ぎ、減圧下に乾燥して、(Ｓ)−１−(４−(ジフルオロメチル)−２−フルオロフェニル)エタナミン(１０３mg)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 190.1 (M+H)+, Rt 0.42 min
【０３１０】
中間体２０８：(Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エタナミン
【化１０５】
0006026544.tif 000141
工程１：４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンズアルデヒドの製造
ピリミジン−５−オール(５００mg、５.２０mmol)のＤＭＦ(５.２０mL)溶液に、アルゴン下、４−フルオロベンズアルデヒド(０.５５８mL、５.２０mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(１３３mg、１.３０mmol)および炭酸カリウム(１.０７９ｇ、７.８１mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(２５mL)で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し(２×５０mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル]で精製して、４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンズアルデヒド(６６６mg)を黄色固体として得た。LCMS m/z 201.0 (M+H)+, Rt 0.52 min
【０３１１】
工程２：(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンジリデン)プロパン−２−スルフィンアミドの製造
４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンズアルデヒド(６６６mg、３.３３mmol)、(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド(４５０mg、３.７１mmol)および無水の硫酸銅(７９６mg、４.９９mmol)のジクロロエタン(７.６４８mL)中の混合物を、アルゴン下５５℃で〜２１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。スラリーをセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ(５×１０mL)で溶出した。併せた濾液を減圧下濃縮し、得られた帯黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル]で精製して、(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンジリデン)プロパン−２−スルフィンアミド(８３６mg)を青白色粘性油状物として得た。LCMS m/z 304.0 (M+H)+, Rt 0.79 min
【０３１２】
工程３：２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミドの製造
(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンジリデン)プロパン−２−スルフィンアミド(８３０mg、２.７４mmol)のＤＣＭ(６.７２mL)溶液を−４０℃に冷却した。溶液に臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ；１.８１mL)を１０分間かけて滴下した。さらにＤＣＭ(５mL)を添加して、撹拌を維持した。黄色懸濁液を−４０℃で〜３０分間撹拌し、その間に−２０℃まで温めた。混合物を−４０℃に冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ；１.８mL)を添加した。懸濁液を〜３時間撹拌し、その間に−２０℃までゆっくり温めた。混合物を〜−４０℃に冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ；０.４mL)を添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、−１０℃に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０mL)で１０分間かけてゆっくり反応停止させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(３０mL)および水(１５mL)で希釈した。分離した水層をＤＣＭ(２×７５mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル続いて５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液]で精製して、２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(５５mg；純度〜８７％)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 320.0 (M+H)+, Rt 0.69 min
【０３１３】
工程４：(Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エタナミンの製造
２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(５５mg、０.１７２mmol)に４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(８００μL、３.２０mmol)を添加して、白色懸濁液を得た。この得られた混合物を室温で〜３５分間撹拌し、減圧下濃縮して、粗製の(Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エタナミン(４４mg)をそのＨＣｌ塩として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 217.1 (M+H)+, Rt 0.37 min
【０３１４】
中間体２０９：５−クロロ−６−(１,１−ジフルオロエチル)ニコチンアルデヒド
【化１０６】
0006026544.tif 000142
工程１：５,６−ジクロロニコチン酸エチルの製造
５,６−ジクロロニコチン酸(２０.０１ｇ、１０４mmol)のＥｔＯＨ(５００mL)溶液に、２０℃でクロロトリメチルシラン(１３２mL、１０４２mmol)を添加した。反応物を７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(２１.２５ｇ)。LCMS m/z 220.1 (M+H)+, Rt 0.94 min
【０３１５】
工程２：６−アセチル−５−クロロニコチン酸エチルの製造
５,６−ジクロロニコチン酸エチル(５.２６ｇ、２３.９０mmol)およびテトラエチルアンモニウム−クロライド(１１.８８ｇ、７１.７mmol)のＭｅＣＮ(５０mL)懸濁液に、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(９.５０ｇ、２６.３mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.６７１ｇ、０.９５６mmol)を添加した。反応物を密閉し、８０℃で５時間加熱した。暗色透明溶液を得た。反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製の５−クロロ−６−(１−エトキシビニル)ニコチン酸エチルを得た。残渣をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、ＨＣｌ(２０mL、Ｈ２Ｏ中３Ｍ)を添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨが８になるまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)および水(５０mL)で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、所望の生成物を得た(３.５６ｇ)。LCMS m/z 228.5 (M+H)+, Rt 0.83 min
【０３１６】
工程３：５−クロロ−６−(１,１−ジフルオロエチル)ニコチン酸エチルの製造
６−アセチル−５−クロロニコチン酸エチル(３.０１ｇ、１３.２２mmol)のＣＨＣｌ３(７mL)溶液に、ＤＡＳＴ(５.２０mL、３９.７mmol)およびエタノール(０.０６１ｇ、１.３２mmol)を添加した。反応物を密閉し、６０℃で２４時間加熱した。暗色透明溶液を得た。反応混合物を２０℃に冷却し、冷却しながらＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を注意深く添加した。水層をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(２.８８ｇ)。LCMS m/z 250.1 (M+H)+, Rt 0.99 min
【０３１７】
工程４：(５−クロロ−６−(１,１−ジフルオロエチル)ピリジン−３−イル)メタノールの製造
５−クロロ−６−(１,１−ジフルオロエチル)ニコチン酸エチル(２.６８ｇ、１０.７４mmol)のＥｔ２Ｏ(４０mL)溶液にＬｉＢＨ４(０.３５１ｇ、１６.１０mmol)を添加し、続いてメタノール(０.６５３mL、１６.１０mmol)を滴下した。反応物を４０℃で１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水層のｐＨが２になるまでＨＣｌ(１Ｍ)でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(２.１２ｇ)。LCMS m/z 208.0 (M+H)+, Rt 0.63 min
【０３１８】
工程５：５−クロロ−６−(１,１−ジフルオロエチル)ニコチンアルデヒドの製造
(５−クロロ−６−(１,１−ジフルオロエチル)ピリジン−３−イル)メタノール(２.１２ｇ、１０.２１mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液に、ＰＣＣ(３.３０ｇ、１５.３２mmol)を添加した。反応物を２０℃で３時間撹拌した。暗色懸濁液が得られた。ＬＣＭＳは生成物への綺麗な変換を示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ(２００mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た(１.７８ｇ)。LCMS m/z 224.0 (M+H2O+H)+, Rt 0.72 min
【０３１９】
中間体２１０：５−クロロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチンアルデヒド
【化１０７】
0006026544.tif 000143
工程１：５−クロロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルの製造
５,６−ジクロロニコチン酸エチル(６.２８ｇ、２８.５mmol)および２,２,２−トリフルオロエタノール(２.７１ml、３７.１mmol)のＴＨＦ(９０ml溶液に、−７３℃でＮａＨＭＤＳ(３７.１ml、３７.１mmol)を添加した。反応物を−７３℃で３０分間、０℃で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(３０mL)で反応停止させた。反応混合物を塩水(５０mL)に注加し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮した。１００％ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、最終の生成物を得た(７.５１ｇ)。LCMS m/z 284.1 (M+H)+, Rt 1.07 min
【０３２０】
工程２：(５−クロロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル)メタノールの製造
５−クロロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(７.５１ｇ、２６.５mmol)のＥｔ２Ｏ(２００mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(０.８６５ｇ、３９.７mmol)を添加し、続いてメタノール(１.６１１ml、３９.７mmol)を滴下した。反応物を４０℃で１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水層のｐＨが２になるまでＨＣｌ(１Ｍ)を加えて反応を停止させた。層を分離し、水層をＤＣＭ(３×２００mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(６.３１ｇ)。LCMS m/z 242.1 (M+H)+, Rt 0.77 min
【０３２１】
工程３：５−クロロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチンアルデヒドの製造
(５−クロロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル)メタノール(４.００ｇ、１６.５６mmol)のＥｔＯＡｃ(１５mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(１６.９３ｇ、１６６mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾過物を濃縮して、粗製の生成物を得た(３.３８ｇ)。
【０３２２】
表４ｗは、中間体２１０および１９２の製造に使用した方法に準じて製造した。
【表３６】
0006026544.tif 000144
【０３２３】
中間体２１３：(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(クロロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化１０８】
0006026544.tif 000145
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(７１mg、０.２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２７mg、０.２４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０７０mL、０.４mmol)を添加した。溶液を１６時間、室温で撹拌し、水および塩水で洗浄した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
MS m/z 373.4 (M-H)
【０３２４】
中間体２１４：ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[４.２.０]オクタン−８−カルボキシレート
【化１０９】
0006026544.tif 000146
表題化合物を白色固体(６４mg、５８.１％収率)として、中間体１２８の製造に使用した方法に順ずるが、４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル３,８−ジアザビシクロ[４.２.０]オクタン−８−カルボキシレートを使用して製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 5.39 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 2H), 3.89 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.10 (br s, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.52 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.7 Hz, 9H), 0.71 (br s, 3H), 0.66 (br s, 3H). MS m/z 569.1 (M+H)
【０３２５】
中間体２１５：ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１１０】
0006026544.tif 000147
表題化合物を白色固体(３２mg、５９％収率)として、中間体１２８の製造に使用した方法に順ずるが、４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートを使用して製造した。MS m/z 539.4 (M+H)
【実施例】
【０３２６】
実施例１：(Ｓ)−５,５−ジメチル−４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化１１１】
0006026544.tif 000148
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−５,５−ジメチル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(３３.９mg、０.１１２mmol)および(Ｓ)−(−)−１−フェニルエタナミン(０.１５mL、１.２mmol、１０当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で１４０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−５,５−ジメチル−４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(３７.０mg、白色固体)を８５％収率で得た。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.24 (m, 3 H), 7.19 - 7.11 (m, 5 H), 7.01 (br s 2 H), 5.48 (s, 1 H), 4.86 - 4.80 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 (s, 3 H); HRMS(B) m/z 389.1987 (M+H)+
【０３２７】
別法
実施例１１３：(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化１１２】
0006026544.tif 000149
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４２mg、０.１７mmol)、(Ｓ)−４−(１−アミノエチル)フェノール塩酸塩(１０７mg、０.６１６mmol、３.５当量)およびｉＰｒ２Ｎｅｔ(０.１２１mL、０.６９５mmol、４.０当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で３時間および１３０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(３mg)を５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J 8.1 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.75 (br s, 3 H), 0.62 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 343.1776 (M+H)+
【０３２８】
表５に記載の化合物を実施例１および１１３に記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【表３７】
0006026544.tif 000150
【表３８】
0006026544.tif 000151
【０３２９】
【表３９】
0006026544.tif 000152
【表４０】
0006026544.tif 000153
【０３３０】
【表４１】
0006026544.tif 000154
【表４２】
0006026544.tif 000155
【０３３１】
【表４３】
0006026544.tif 000156
【表４４】
0006026544.tif 000157
【０３３２】
【表４５】
0006026544.tif 000158
【表４６】
0006026544.tif 000159
【０３３３】
【表４７】
0006026544.tif 000160
【表４８】
0006026544.tif 000161
【０３３４】
【表４９】
0006026544.tif 000162
【表５０】
0006026544.tif 000163
【０３３５】
【表５１】
0006026544.tif 000164
【表５２】
0006026544.tif 000165
【０３３６】
【表５３】
0006026544.tif 000166
【表５４】
0006026544.tif 000167
【０３３７】
【表５５】
0006026544.tif 000168
【表５６】
0006026544.tif 000169
【０３３８】
【表５７】
0006026544.tif 000170
【表５８】
0006026544.tif 000171
【０３３９】
【表５９】
0006026544.tif 000172
【表６０】
0006026544.tif 000173
【０３４０】
【表６１】
0006026544.tif 000174
【表６２】
0006026544.tif 000175
【０３４１】
【表６３】
0006026544.tif 000176
【表６４】
0006026544.tif 000177
【０３４２】
【表６５】
0006026544.tif 000178
【表６６】
0006026544.tif 000179
【０３４３】
【表６７】
0006026544.tif 000180
【表６８】
0006026544.tif 000181
【０３４４】
【表６９】
0006026544.tif 000182
【表７０】
0006026544.tif 000183
【０３４５】
【表７１】
0006026544.tif 000184
【表７２】
0006026544.tif 000185
【表７３】
0006026544.tif 000186
【０３４６】
実施例１７０：(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化１１３】
0006026544.tif 000187
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１６３mg、０.６７４mmol)、２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエタナミン(６２４mg、３.５６mmol、５.３当量)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３２１mg、１.６９mmol、２.５当量)のｎ−ＢｕＯＨ(３mL)溶液を１１０℃で２時間加熱し、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３２１mg、１.６９mmol、２.５当量)で処理し、１１０℃で１.５時間加熱した。冷却後、固体反応混合物をＭｅＣＮで処理し、超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜３０％)で精製して、(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(６５mg)を２５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.215 (d, J = 6.1 Hz, 0.5 H), 8.212 (d, J = 6.1 Hz, 0.5 H), 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.34 (m, 3 H), 5.86 (qd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.83 - 4.75 (m, 1 H), 4.42 - 4.33 (m, 2 H), 2.62 (dtd, J = 14, 7.0, 3.8 Hz, 0.5 H), 2.28 (br s, 0.5 H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 1.5 H), 0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1.5 H), 0.88 (d, J = 7.11 Hz, 1.5 H), 0.73 (d, J = 7.1 Hz, 1.5 H); HRMS(B) m/z 381.1545 (M+H)+
【０３４７】
実施例１７１および１７２
【化１１４】
0006026544.tif 000188
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１０６mg、０.４３９mmol)および１−(３−フルオロフェニル)エタナミン(１９６mg、１.４１mmol、３.２１当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(３−フルオロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３−フルオロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３４８】
実施例１７１  最初に溶出した生成物(２８mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 (dt, J = 10, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 - 6.88 (m, 1 H), 4.98 - 4.93 (m, 1 H), 4.42 (br s, 1 H), 4.32 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.64 (dtd, J = 14, 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 345.1729 (M+H)+
【０３４９】
実施例１７２  二番目に溶出した生成物(２２mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.29 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.06 - 7.04 (m, 1 H), 6.94 - 6.87 (m, 1 H), 5.03 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.79 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.70 (br s, 3 H), 0.58 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 345.1727 (M+H)+
【０３５０】
実施例１７３および１７４
【化１１５】
0006026544.tif 000189
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９０mg、０.３７mmol)、ｉＰｒ２ＮＥｔ(０.４５５mL、２.６１mmol、７.０当量)および１−(ビフェニル−４−イル)エタナミン塩酸塩(８７mg、０.３７mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(ビフェニル−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(ビフェニル−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３５１】
実施例１７３  最初に溶出した生成物(１７mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.54 (m, 4 H), 7.43 - 7.28 (m, 6 H), 5.01 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.32 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.67 (dtd, J = 14, 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 403.2141 (M+H)+
【０３５２】
実施例１７４  二番目に溶出した生成物(２１mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.52 (m, 4 H), 7.42 - 7.28 (m, 6 H), 5.06 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.63 (br s, 1 H), 4.34 - 4.25 (m, 2 H), 1.79 (br s, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.65 (br s, 3 H), 0.53 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 403.2139 (M+H)+
【０３５３】
実施例１７５および１７６
【化１１６】
0006026544.tif 000190
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９６mg、０.４０mmol)および１−(４−クロロフェニル)エタナミン(２０４mg、１.３１mmol、３.３当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(４−クロロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３５４】
実施例１７５  最初に溶出した生成物(３２mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.28 (m, 5 H), 4.95 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 4.35 - 4.26 (m, 2 H), 2.64 (dtt, J = 11, 7.0, 3.4 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 361.1430 (M+H)+
【０３５５】
実施例１７６  二番目に溶出した生成物(４０mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.36 - 7.26 (m, 5 H), 5.00 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4,62 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.77 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.68 (br s, 3 H), 0.59 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 361.1431 (M+H)+
【０３５６】
実施例１７７および１７８
【化１１７】
0006026544.tif 000191
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９３mg、０.３８mmol)および１−(３,４−ジクロロフェニル)エタナミン(７３.１mg、０.３８５mmol、１.０当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３５７】
実施例１７７  最初に溶出した生成物(２１mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.94 - 4.88 (m, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.35 - 4.26 (m, 2 H), 2.68 - 2.60 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 395.1035 (M+H)+
【０３５８】
実施例１７８  二番目に溶出した生成物(２８mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 5.01 - 4.96 (m, 1 H), 4.61 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.72 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.67 (br s, 3 H), 0.60 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 395.1044 (M+H)+
【０３５９】
実施例１７９および１８０
【化１１８】
0006026544.tif 000192
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(８６mg、０.３６mmol)および１−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)エタナミン(１００mg、０.５３７mmol、１.５当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３６０】
実施例１７９  最初に溶出した生成物(１４mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8. 11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.29 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 5.03 - 4.97 (m, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.31 - 4.20 (m, 2 H), 2.64 (dtd, J = 14, 7.0, 3.8 Hz, 1 H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 392.2092 (M+H)+
【０３６１】
実施例１８０  二番目に溶出した生成物(１０mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.09 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.32 - 4.23 (m, 2 H), 1.84 (br s, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.54 (br s, 6 H); HRMS(B) m/z 392.2090 (M+H)+
【０３６２】
実施例１８１および１８２
【化１１９】
0006026544.tif 000193
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４４mg、０.１８mmol)および１−(４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)エタナミン(３３.９mg、０.１８２mmol、１当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３６３】
実施例１８１  最初に溶出した生成物(１８mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 4 H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.24 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.02 - 4.96 (m, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.34 - 4.25 (m, 2 H), 2.66 (dtd, J = 14, 7.0, 3.3 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 392.2089 (M+H)+
【０３６４】
実施例１８２  二番目に溶出した生成物(９mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 4 H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.05 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.87 (br s, 1 H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.68 (br s, 3 H), 0.57 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 392.2082 (M+H)+
【０３６５】
実施例１８３および１８４
【化１２０】
0006026544.tif 000194
(４Ｓ)−３−(２−((１−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(実施例１１８)の混合物をカラム(AS-H ４.６×１００mm)でＣＯ２中３０％ｉＰｒＯＨを使用して分割して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３６６】
実施例１８３  最初に溶出した生成物(１３mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.97 (br d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.92 - 6.88 (m, 2 H), 4.96 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.61 - 4.55 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 2 H), 3.803 (s, 3 H), 3.800 (s, 3 H), 2.63 (dtd, J = 14, 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 387.2031 (M+H)+
【０３６７】
実施例１８４  二番目に溶出した生成物(１０mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.94 (br d, J = 1.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.84 (m, 2 H), 4.99 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.67 - 4.63 (m, 1 H), 4.36 - 4.26 (m, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 2.01 (br s, 1 H), 1.51(d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 387.2029 (M+H)+
【０３６８】
実施例１８５および１８６
【化１２１】
0006026544.tif 000195
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９３mg、０.３８mmol)および１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エタナミン(４１０mg、２.０１mmol、５.２当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜１００％)で精製して、(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(５７mg)を３６％収率で得た。(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンの混合物を、カラム(AD-H ４.６×１００mm)でＣＯ２中５〜５５％ＭｅＯＨと０.２％Ｅｔ２ＮＨを使用して分割して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｒ)−１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３６９】
実施例１８５  最初に溶出した生成物(１６mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.20 (m, 2 H), 6.94 - 6.91 (m, 2 H), 4.93 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.34 - 4.27 (m, 2 H), 3.11 - 3.08 (m, 4 H), 2.63 (dtd, J = 14, 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.73 - 1.67 (m, 4 H), 1.60 - 1.54 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 410.2555 (M+H)+
【０３７０】
実施例１８６  二番目に溶出した生成物(１６mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 4.98 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.36 - 4.26 (m, 2 H), 3.10 - 3.07 (m, 4 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.73 - 1.67 (m, J = 4 H), 1.60 - 1.54 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.63 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 410.2556 (M+H)+
【０３７１】
実施例１８７および１８８
【化１２２】
0006026544.tif 000196
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９６mg、０.４０mmol)および１−(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エタナミン(３８７mg、２.９７mmol、５.２当量)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液を１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｒ)−１−(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３７２】
実施例１８７  最初に溶出した生成物(１３mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 - 7.66 (m, 3 H), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 5.20 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.75 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.33 (m, 2 H), 2.61 (dtt, J = 11, 7.0, 3.6 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 393.2029 (M+H)+
【０３７３】
実施例１８８  二番目に溶出した生成物(１１mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 3 H), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 5.19 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.74 (dt, J = 8.5, 3.6 Hz, 1 H), 4.38 - 4.29 (m, 2 H), 2.37 - 2.33 (m, 1 H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.73 (s, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 393.2039 (M+H)+
【０３７４】
実施例１８９および１９０
【化１２３】
0006026544.tif 000197
(Ｒ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(９７mg、０.３５mmol)、１−(ビフェニル−４−イル)エタナミン塩酸塩(３０４mg、１.３０mmol、３.７当量)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(０.３０７mL、１.７６mmol、５.０当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１１０℃で１.５時間および１３０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％)で精製して、(Ｒ)−３−(２−((Ｒ)−１−(ビフェニル−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｒ)−３−(２−((Ｓ)−１−(ビフェニル−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３７５】
実施例１８９  最初に溶出した生成物(１２mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.55 (m, 2 H), 7.44 - 7.37 (m, 6 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.14 (m, 6 H), 5.84 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.94 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 437.1981 (M+H)+
【０３７６】
実施例１９０  二番目に溶出した生成物(１１mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 4 H), 7.44 - 7.28 (m, 11 H), 5.60 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.77 - 4.69 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 437.1971 (M+H)+
【０３７７】
実施例１９１および１９２
【化１２４】
0006026544.tif 000198
(４Ｓ)−３−(２−(１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(実施例１３０、５２mg)をカラム(ＩＡ  ４.６×１００mm)で、ＣＯ２中４０％ｉＰｒＯＨを使用して分割して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３７８】
実施例１９１  最初に溶出した生成物(７mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.31 (m, 1 H), 6.82 - 6.74 (m, 3 H), 4.88 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.58 - 4.53 (m, 1 H), 4.34 - 4.28 (m, 2 H), 4.21 - 4.18 (m, 4 H), 2.63 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 385.1875 (M+H)+
【０３７９】
実施例１９２  二番目に溶出した生成物(１９mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.31 (m, 1 H), 6.78 - 6.72 (m, 3 H), 4.93 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.68 - 4.64 (m, 1 H), 4.36 - 4.27 (m, 2 H), 2.08 (br s, 1 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.76 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.65 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 385.1873 (M+H)+
【０３８０】
実施例１９３および１９４
【化１２５】
0006026544.tif 000199
(Ｒ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(８３mg、０.３０mmol)および１−(３,４−ジクロロフェニル)エタナミン(２６０mg、１.３７mmol、４.５当量)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液を１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜４０％)で精製して、(Ｒ)−３−(２−((Ｒ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｒ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３８１】
実施例１９３  最初に溶出した生成物(１３mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 5 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.27 - 7.25 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.59 - 4.53 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 429.0899 (M+H)+
【０３８２】
実施例１９４  二番目に溶出した生成物(２６mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.25 - 7.18 (m, 5 H), 7.09 - 7.06 (m, 2 H), 6.95 - 6.93 (m, 1 H), 5.78 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.89 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 1.42 (d. J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 429.0887 (M+H)+
【０３８３】
実施例１９５および１９６
【化１２６】
0006026544.tif 000200
(４Ｓ)−４−メチル−４−フェニル−３−(２−(１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(実施例１４１、５１mg)を、カラム(ＩＡ  ４.６×１００mm)でＣＯ２中４５％ＭｅＯＨを使用して分割して、(Ｓ)−４−メチル−４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−４−メチル−４−フェニル−３−(２−((Ｒ)−１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３８４】
実施例１９５  最初に溶出した生成物(２１.６mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.33 (m, 4 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 6.88 - 6.82 (br m, 4 H), 5.01 (br s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.16 - 3.13 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.76 - 1.57 (br m, 6 H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 458.2558 (M+H)+
【０３８５】
実施例１９６  二番目に溶出した生成物(２０.６mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.27 (m, 6 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.96 - 6.92 (br m, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.21 - 3.13 (m, 4 H), 1.78 - 1.76 (br m, 7 H), 1.63 - 1.57 (br m, 2 H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 458.2559 (M+H)+
【０３８６】
実施例１９７および１９８
【化１２７】
0006026544.tif 000201
４,４−ジメチル−３−(２−(１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(実施例１８３、７０mg)を、カラム(ＩＡ  ４.６×１００mm)でＣＯ２中４０％ＭｅＯＨを使用して分割して、(Ｓ)−４,４−ジメチル−３−(２−(１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｒ)−４,４−ジメチル−３−(２−(１−(４−(ピペリジン−１−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３８７】
実施例１９７  最初に溶出した生成物(２３.８mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 3 H), 6.93 (br d, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.44 (br s, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.05 - 3.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H), 1.77 - 1.70 (m, 8 H), 1.61 - 1.54 (m, 5 H), 1.32 (br s, 2 H); HRMS(B) m/z 396.2413 (M+H)+
【０３８８】
実施例１９８  二番目に溶出した生成物(２２.３mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 3 H), 6.94 (br d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.48 (br s, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.05 - 3.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H), 1.77 - 1.70 (m, 8 H), 1.61 - 1.54 (m, 5 H), 1.31 (br s, 2 H); HRMS(B) m/z 396.2410 (M+H)+
【０３８９】
実施例１９９および２００
【化１２８】
0006026544.tif 000202
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９８mg、０.４１mmol)、１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エタナミン塩酸塩(５０２mg、２.０８mmol、５.１当量)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(０.６３７mL、３.６５mmol、９.０当量)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜８０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３９０】
実施例１９９  最初に溶出した生成物(４９mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.16 (m, 2 H), 5.20 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.74 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1 H), 4.40 - 4.34 (m, 2 H), 2.60 (dtd, J = 14, 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 411.1943 (M+H)+
【０３９１】
実施例２００  二番目に溶出した生成物(２７mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.69 - 7.66 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.16 (m, 2 H), 5.19 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.73 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1 H), 4.39 - 4.30 (m, 2 H), 2.38 - 2.31 (m, 1 H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 411.1937 (M+H)+
【０３９２】
実施例２０１および２０２
【化１２９】
0006026544.tif 000203
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(９３mg、０.３８mmol)、１−(１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エタナミン塩酸塩(５１４mg、２.０３mmol、５.３当量)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(０.６０５mL、３.４６mmol、９.０当量)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜７０％)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｒ)−１−(１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３９３】
実施例２０１  最初に溶出した生成物(１７mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 - 7.54 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 2 H), 5.19 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.75 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.33 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.61 (dtd, J = 14, 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 423.2138 (M+H)+
【０３９４】
実施例２０２  二番目に溶出した生成物(１８mg)  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 - 7.53 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 2 H), 5.18 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.76 - 4.72 (m, 1 H), 4.39 - 4.30 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.31 (br s, 1 H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.80 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 423.214 (M+H)+
【０３９５】
実施例２０３および２０４
【化１３０】
0006026544.tif 000204
４−(４−メトキシフェニル)−５,５−ジメチル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(実施例５４、６２mg)を、カラム(AD-H ４.６×１００mm)で、ＣＯ２中０.２％Ｅｔ２ＮＨで修飾された３０％ＭｅＯＨを使用して分割して、(Ｓ)−４−(４−メトキシフェニル)−５,５−ジメチル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｒ)−４−(４−メトキシフェニル)−５,５−ジメチル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３９６】
実施例２０３  最初に溶出した生成物(２２mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 5 H), 7.08 - 7.05 (m, 2 H), 6.92 - 6.89 (m, 2 H), 5.47 (br s, 1 H), 5.02 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.28 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (s, 3 H); HRMS(B) m/z 419.208 (M+H)+
【０３９７】
実施例２０４  二番目に溶出した生成物(２２.２mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 3 H), 7.08 (br s, 2 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.40 (br s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.83 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.04 (s, 2 H); HRMS(B) m/z 419.2083 (M+H)+
【０３９８】
実施例２０５
【化１３１】
0006026544.tif 000205
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(７８mg、０.１４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液にＴＦＡ(１mL、１２mmol)を−７８℃でゆっくり添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ(１０mL)で希釈した。溶液を３当量のＭＰ−カーボネート樹脂(３.２８mmol／ｇ、Biotage)と１時間、室温で撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ(２×５mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((３,３−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た(２３mg、３６％収率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 5.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.81 (br t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.67 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 453.2969 (M+H)+
【０３９９】
実施例２０６
【化１３２】
0006026544.tif 000206
ベンジル４−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１９０mg、０.３４mmol)および１０％Ｐｄ−Ｃ(４０mg、０.０３８mmol)のエタノール(３.４ml)中の混合物を、１気圧の水素と３時間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得る(９７mg、６７.２％収率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 5.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (br s, 4H), 1.89 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 425.2662 (M+H)+
【０４００】
実施例２０７
【化１３３】
0006026544.tif 000207
５mL  マイクロ波バイアル中、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(８６mg、０.２１mmol)、ピリジン−４−イルボロン酸(２６mg、０.２１mmol)、重炭酸ナトリウム(０.２１mL、０.４２mmol、２Ｍ溶液)のジオキサン(１mL)溶液をＮ２で３分間通気し、Ｃｌ２Ｐｄ(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(１７mg、０.０２１mmol)を添加した。蓋したチューブを１００℃で１６時間加熱した。冷却後反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液１２〜１００％)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(２−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た(２７mg、３０.５％収率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 (br s, 3H), 0.43 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 418.2227 (M+H)+
【０４０１】
実施例２０８
【化１３４】
0006026544.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル((Ｓ)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチル)カルバメート(４５mg、０.０９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL、１２mmol)を−７８℃でゆっくり添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ(１０mL)で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。分離後、水層をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た(３５mg、９７％収率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.66 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.60 (br s, 3H), 0.48 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 407.2179 (M+H)+
【０４０２】
実施例２０９
【化１３５】
0006026544.tif 000209
上記実施例２０８の方法に従い、Ｎ−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体(４５mg、９２％収率)としてｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−(シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)エチル(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)カルバメートから製造した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.30 (tt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.14 (m, 4H), 0.67 (br s, 3H), 0.54 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 452.2636 (M+H)+
【０４０３】
実施例２１０
【化１３６】
0006026544.tif 000210
４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアルデヒド(３５mg、０.１mmol)および２−メチルオクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール(１４mg、０.１１mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に酢酸(７.２mg、０.１２mmol)および５−エチル−２−メチルピリジンボラン複合体(１４mg、０.１mmol、sigma aldrich)を添加した。溶液を５０℃で４時間撹拌し、５滴の水を添加した。溶液を室温でさらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＨＰＬＣで精製して、(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((１Ｓ)−１−(４−((５−メチルヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た(１０mg、２１.７％収率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.68 (dh, J = 13.6, 4.3, 3.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.36 - 2.29 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.84 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 465.2975 (M+H)+
【０４０４】
実施例２１１
【化１３７】
0006026544.tif 000211
３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(８９.１mg、０.４８７mmol)、１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エタナミン(１１５.９mg、０.５１８mmol、１.０６当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２０mL、１.１mmol、２.４当量)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液を１１０℃で１００分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液０〜５％)で精製して、３−(２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(１８.２mg、白色固体)を１０.３％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.21 (br s, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 2 H), 7.65 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 5,28 (br s, 1 H), 4.44 - 4.38 (br m, 2 H), 4.14 - 4.08 (m, 1 H), 3.99 (br s, 0.5 H), 3.75 (br s, 0.5 H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 387.0962 (M+H)+
【０４０５】
実施例２１２
【化１３８】
0006026544.tif 000212
(Ｓ)−１−(４−フェノキシフェニル)エタナミン塩酸塩(２８１mg、１.１２５mmol)、３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(１０３mg、０.３７９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３３１ml、１.８９６mmol)のＤＭＳＯ溶液を１１０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳでは生成物を殆ど検出できなかった。さらに１６時間加熱した。ＬＣＭＳはなお出発物質の存在を示した。さらに５当量のＤＩＰＥＡおよび１当量のＫＦを添加した。１１０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは生成物を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(３×８mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−１−(５−フルオロ−２−(１−(４−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(６２mg、０.１３８mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.7, 4.9, 2.3 Hz, 4H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 4.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.80 (ddd, J = 12.7, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (br m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). HRMS(B)(M+H) 449.1984 計算値(M+H) 449.1989
【０４０６】
表７を、実施例１、１１３、２１１および２１２について記載した方法に実質的に準じるものを使用して製造した。
【表７４】
0006026544.tif 000213
【表７５】
0006026544.tif 000214
【０４０７】
【表７６】
0006026544.tif 000215
【表７７】
0006026544.tif 000216
【０４０８】
【表７８】
0006026544.tif 000217
【表７９】
0006026544.tif 000218
【０４０９】
【表８０】
0006026544.tif 000219
【表８１】
0006026544.tif 000220
【０４１０】
【表８２】
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【表８３】
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【０４１１】
【表８４】
0006026544.tif 000223
【表８５】
0006026544.tif 000224
【０４１２】
【表８６】
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【表８７】
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【０４１３】
【表８８】
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【表８９】
0006026544.tif 000228
【０４１４】
【表９０】
0006026544.tif 000229
【表９１】
0006026544.tif 000230
【０４１５】
【表９２】
0006026544.tif 000231
【表９３】
0006026544.tif 000232
【０４１６】
【表９４】
0006026544.tif 000233
【表９５】
0006026544.tif 000234
【０４１７】
【表９６】
0006026544.tif 000235
【表９７】
0006026544.tif 000236
【表９８】
0006026544.tif 000237
【０４１８】
表９の化合物を、１個のジアステレオマーを単離するためのキラル分割を含み、実施例１、１１３および１７１〜２１２について記載した方法に実質的に準じるものを使用して製造した。
【表９９】
0006026544.tif 000238
【表１００】
0006026544.tif 000239
【０４１９】
【表１０１】
0006026544.tif 000240
【表１０２】
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【表１０３】
0006026544.tif 000242
【０４２０】
【表１０４】
0006026544.tif 000243
【表１０５】
0006026544.tif 000244
【０４２１】
【表１０６】
0006026544.tif 000245
【表１０７】
0006026544.tif 000246
【０４２２】
【表１０８】
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【表１０９】
0006026544.tif 000248
【０４２３】
【表１１０】
0006026544.tif 000249
【表１１１】
0006026544.tif 000250
【０４２４】
【表１１２】
0006026544.tif 000251
【表１１３】
0006026544.tif 000252
【０４２５】
【表１１４】
0006026544.tif 000253
【表１１５】
0006026544.tif 000254
【０４２６】
【表１１６】
0006026544.tif 000255
【表１１７】
0006026544.tif 000256
【０４２７】
【表１１８】
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【表１１９】
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【０４２８】
【表１２０】
0006026544.tif 000259
【表１２１】
0006026544.tif 000260
【０４２９】
【表１２２】
0006026544.tif 000261
【表１２３】
0006026544.tif 000262
【０４３０】
【表１２４】
0006026544.tif 000263
【表１２５】
0006026544.tif 000264
【表１２６】
0006026544.tif 000265
【０４３１】
実施例４５９
【化１３９】
0006026544.tif 000266
(Ｓ)−(４−(１−アミノエチル)フェニル)メタノール塩酸塩(４.０３０１ｇ、２１.４７mmol、NetChemから購入)、(Ｓ)−３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(５.３６４８ｇ、２３.８２mmol、１.１１当量)およびＤＩＰＥＡ(３８.０mL、２１８mmol、１０.１当量)のＤＭＳＯ(４０mL)溶液を１１０℃で１３５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(２００mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２×１５０mL)で洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０〜１００％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(６.４２ｇ)を８４％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.28 (m, 5 H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.37 - 4.29 (m, 2 H), 1.80 (br s, 1 H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.74 (br s, 3 H), 0.61 (br s, 3 H); MS m/z 355.1 (M-H)
【０４３２】
実施例４６０
【化１４０】
0006026544.tif 000267
Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを、実施例４５９に記載したものに準じる方法を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.51 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 11, Hz, 1 H), 6.09 (br s, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.61 - 4.55 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.21 (m, 1 H), 3.00 (s, 1 H), 1.89 (br s, 1 H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.67 (br s, 6 H); MS m/z 375.0 (M+H)
【０４３３】
実施例４６１
【化１４１】
0006026544.tif 000268
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(５０mg、０.１６５mmol)、２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエタナミン(１６０mg、０.９１３mmol)およびｐＴｓＯＨ(７８mg、０.４１２mmol)の２−ＢｕＯＨ溶液を１１０℃で２.５時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質と共に生成物の存在を示した。さらに７８mgのｐＴｓＯＨおよび９８mgの２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエタナミンを添加し、１１０℃で１.５時間加熱した。殆どが生成物で、若干の出発物質が存在していた。
冷却後混合物は固化した。アセトニトリルを添加し、超音波処理した。固体を濾取した(２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエタナミンのｐＴｓＯＨ塩)。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、続いて逆相ＨＰＬＣ(XBridge C18  ５μM  １０〜８５％ＡＣＮ／水を１２分間と０.０１％ＮＨ４ＯＨモディファイヤー)で精製して、(４Ｒ)−５,５−ジメチル−４−フェニル−３−(２−(２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(２８mg、０.０６３mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 15.9, 9.2, 4.5 Hz, 5H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 5.50 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 5.29 (br s, 1 H), 1.70 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 1.03 (s, 1.5H). HRMS(B)(M+H) 443.1682 計算値(M+H) 443.1695
【０４３４】
実施例４６２および４６３
【化１４２】
0006026544.tif 000269
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１６３mg、０.６７４mmol)、２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエタナミン(６２４mg、３.５６mmol、５.３当量)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３２１mg、１.６９mmol、２.５当量)のｎ−ＢｕＯＨ(３mL)溶液を１１０℃で２時間加熱し、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３２１mg、１.６９mmol、２.５当量)で処理し、１１０℃で１.５時間加熱した。冷却後、固体反応混合物をＭｅＣＮで処理し、超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜３０％)で精製して、(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(６５mg)を２５％収率で得た。HRMS(B) m/z 381.1545 (M+H)+。分析的ＲＰ−ＨＰＬＣ  tR = 4.31//4.46 min(１.０mL／分流速で５％〜１５％アセトニトリルと０.０５％ギ酸の５.００分間、次いで１５％〜９５％アセトニトリルと０.０５％ギ酸を５.００分間〜９.５０分間の勾配、水層０.１％ギ酸で修飾。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２個のジアステレオマー(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｒ)−２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−２,２,２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンに分割した。
第一のピーク：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (qt, J = 5.0, 2.2 Hz, 3H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 2.65 (ddp, J = 10.4, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
第二のピーク：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (br s, 3H)
【０４３５】
実施例４６４
【化１４３】
0006026544.tif 000270
(Ｓ)−３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１０５５mg、４.６８mmol)、１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エタナミン(１３００mg、５.６２mmol、１.２当量)およびジイソプロピルエチルアミン(９０８mg、７.０３mmol、１.５当量)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液を１１０℃で１時間で加熱した。反応混合物を水(６０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層を水(４０mL)、塩水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより(Ｓ)−３−(２−(１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(５６０mgのジアステレオマー混合物を得た)。キラル分割をＳＦＣ(ＩＤ、５μm、２０×２５０mm)で、ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨを使用して行い、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０４３６】
実施例４６４  最初に溶出した生成物(３０２mg)  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.75 (dt, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.66-1.62 (m, 3H), 0.90 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 3H), 0.78 (br s, 3H). HRMS(B) m/z 437.2093 (M+H)+
【０４３７】
実施例４６５
【化１４４】
0006026544.tif 000271
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(ピペリジン−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(２２５mg、０.６７５mmol)、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(１４６mg、０.７５０mmol)およびＤＩＰＥＡ(１ml)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４.５mg、０.００９mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 5.13 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.26 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dddd, J = 11.8, 6.4, 4.7, 2.3 Hz, 2H), 2.89 (ddq, J = 10.7, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.69 (tdd, J = 11.6, 8.9, 2.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.82 (dddt, J = 11.9, 9.0, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 492.2069 計算値(M+H) 492.2081
【０４３８】
次の実施例を、実施例４６５に記載の方法に実質的に準じるものを使用して製造した。
【０４３９】
実施例４６６
【化１４５】
0006026544.tif 000272
カラムクロマトグラフィー(２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ)、続いて逆相分取クロマトグラフィー(Ｃ１８カラム、１０〜８５％ＡＣＮ／水０.１％ＮＨ４ＯＨモディファイヤーを１２分間)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１２mg、０.０２６mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.82 (td, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.60 (pd, J = 7.1, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.80 (dtd, J = 15.3, 9.4, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.31 (br s, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 456.2384 計算値(M+H) 456.2411
【０４４０】
実施例４６７
【化１４６】
0006026544.tif 000273
カラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜２０％)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(１５mg、０.０３４mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.96 (ddd, J = 11.6, 4.3, 2.2 Hz, 3H), 3.51 (tq, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 5H), 1.61 (ddt, J = 10.7, 4.0, 2.3 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 446.2748 計算値(M+H) 446.2767
【０４４１】
実施例４６８
【化１４７】
0006026544.tif 000274
カラムクロマトグラフィー(５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピペリジン−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(２１mg、０.０４７mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.80 (tt, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.60 (ddq, J = 10.4, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (ddt, J = 18.5, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 447.2690 計算値(M+H) 447.2720
【０４４２】
実施例４６９
【化１４８】
0006026544.tif 000275
カラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(１−(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.1, 10.1, 6.6 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 25.1, 23.5, 13.0 Hz, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 8H), 1.54 - 1.08 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 444.2953 計算値(M+H) 444.2975
【０４４３】
実施例４７０
【化１４９】
0006026544.tif 000276
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−アミノフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１００mg、０.３０mmol)、ベンゼンスルホニルクロライド(６５mg、０.３６mmol、１.２当量)およびピリジン(３５mg、０.４５mmol、１.５当量)のＤＣＭ(５mL)溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１：０〜９：１)で精製して、溶媒を除去して、純粋生成物(４６.８mg、白色固体)を３１.５％収率で得た。Ｎ−(４−((Ｓ)−１−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 1H), 4.28 - 3.99 (m, 2H), 1.91 - 1.65 (b, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 (b, J = 21.1 Hz, 6H). HRMS(B) m/z 482.1847 (M+H)+. RT = 2.60 min
【０４４４】
実施例４７１
【化１５０】
0006026544.tif 000277
(トリエトキシメチル)ベンゼン(３６０mg、１.６mmol、５mLのベンゼンおよび０.５mLの氷ＡｃＯＨ中５.０当量)を(Ｓ)−２−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)プロパンヒドラジド(９９mg、０.３０mmol、１.０当量)に添加し、反応混合物を還流下に１.５時間撹拌し、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘプタン溶液１０〜９０％)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(２１.２mg、白色固体)を１５.９％収率で得た。HRMS(B) m/z 395.1820, (M+H)+, RT = 2.42 min
【０４４５】
実施例４７２
【化１５１】
0006026544.tif 000278
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(メチルチオ)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(１０２mg、１.５mlのＣＨ３ＣＯＯＨ中０.２８mmol)にＫＭｎＯ４(６６.４mg、０.４２mmol、２.５mlの水中１.５当量)を滴下した。溶液を室温で２５分間撹拌し、混合物を重亜硫酸ナトリウムで脱色し、得られた溶液をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、純粋な所望の生成物を白色固体として得た。(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(メチルスルホニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(８３mg、白色固体)を７１％収率。HRMS(B) m/z 397.1281 (M+H)+. RT = 1.80 min
【０４４６】
実施例４７３および４７４
【化１５２】
0006026544.tif 000279
１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−エタノン(７５mg、０.４６８mmol)、酢酸アンモニウム(７２２mg、９.３６mmol、２０.０当量)およびナトリウムシアノボロデューテライド(１３１mg、１.９９９mmol、４.２５当量)をプロパン−２−オール(５ml)中で併せ、赤外線照射下に１３０℃で４分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ(１５ml)および水(１５ml)で希釈し、６Ｍ  ＮａＯＨ溶液(１ml)でｐＨ〜１０まで処理した。生成物である１−ジュウテロ−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)エタナミンをさらに精製することなく次工程で使用した。
３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(９９mg、０.４４１mmol)、１−ジュウテロ−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)エタナミン(７２mg、０.４４１mmol、１.０当量)およびＤＩＥＡ(０.１５４mL、０.８８２mmol、２.０当量)のＤＭＳＯ(１mL)溶液を１３０℃で１２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。４０〜５０％ＭｅＯＨ／０.２％ＤＥＡ／ＣＯ２(ｖ／ｖ)で溶出するＡＩカラム(７５ｇ／分、１２０バール、２０×２５０mm)上のキラルＳＦＣクロマトグラフィーを介する(４Ｓ)−３−(２−((１−ジュウテロ−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンの分割により、(４Ｓ)−３−(２−(((Ｒ)−１−ジュウテロ−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンおよび(４Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−ジュウテロ−１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを得た。
【０４４７】
第一のピーク  実施例４７３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 3H), 4.59 (dt, J = 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.78 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.57 (s, 6H). LCMS m/z 368.1 (M+H) RT = 2.36 min
第二のピーク  実施例４７４
LCMS m/z 368.1 (M+H) RT = 2.66 min
【０４４８】
実施例４７５
【化１５３】
0006026544.tif 000280
３−(２−フルオロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(１００mg、０.４４４mmol)、(３−(ｐ−トリル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メタンアミン(８４mg、０.４４４mmol、１.０当量)およびＴＥＡ(０.１８６mL、１.３３２mmol、３.０当量)のブタン−１−オール(２mL)溶液を１００℃で９０分間加熱した。プロパン−１−オール(１ml)を添加し、１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラム(シリカ、２４ｇ)により、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(３−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オン(９５mg、白色泡状物)を５４.２％収率で得た。HRMS(B) m/z 394.1753 2.38 min
【０４４９】
実施例４７６
【化１５４】
0006026544.tif 000281
４−{(Ｓ)−１−[４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２２mg)のメタノール(５mL)溶液に水酸化パラジウム／炭素(７mg、０.０５mmol)を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の物質を逆相Ｃ１８  ＯＤＢカラム(水−アセトニトリル０.１％ＴＦＡモディファイヤー)で修飾して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(１１mg)を７０％収率で得た。
HRMS(B) m/z 333.2165 (M+H)+; RT.: 1.09 min
【０４５０】
実施例４７７
【化１５５】
0006026544.tif 000282
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(２８mg、０.０８４mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液にシクロブタノン(１４mg、０.２０mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２８mg、０.１３mmol)を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の物質を逆相Ｃ１８  ＯＤＢカラム(水−アセトニトリル０.１％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、(Ｓ)−３−{２−[(Ｓ)−１−(１−シクロブチル−ピペリジン−４−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン(２０mg)を６２％収率で得た。
HRMS(B) m/z 388.2717 (M+H)+; RT.: 2.32 min
【０４５１】
実施例４７８
【化１５６】
0006026544.tif 000283
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(２０mg、０.０６０mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液にシクロブタノン(１０mg、０.１７mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２０mg、０.０９mmol)を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の物質を逆相Ｃ１８  ＯＤＢカラム(水−アセトニトリル０.１％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(Ｓ)−１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オン(２０mg)を６２％収率で得た。
HRMS(B) m/z 376.2705 (M+H)+; RT.: 1.24 min
【０４５２】
実施例４７９
【化１５７】
0006026544.tif 000284
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(２０mg、０.４８mmol)のジクロロメタン(１mL)およびＤＭＦ(１mL)溶液にＨＡＴＵ(２３mg、０.０６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３mL、０.１８mmol)を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の物質を逆相Ｃ１８  ＯＤＢカラム(水−アセトニトリル０.１％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−{(Ｓ)−１−[１−(ピリジン−４−カルボニル)−ピペリジン−４−イル]−エチルアミノ}−ピリミジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン(２mg)を８％収率で得た。
HRMS(B) m/z 438.2379 (M+H)+; RT.: 1.82 min
【０４５３】
実施例４８０
【化１５８】
0006026544.tif 000285
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(１６mg、０.４８mmol)のジクロロメタン(１mL)およびＤＭＦ(１mL)溶液にＨＡＴＵ(２０mg、０.０５mmol)およびＤｉＰＥＡ(０.０３mL、０.１５mmol)を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の物質を逆相Ｃ１８  ＯＤＢカラム(水−アセトニトリル０.１％ＴＦＡモディファイヤー)で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−{(Ｓ)−１−[１−(ピリジン−４−カルボニル)−ピペリジン−４−イル]−エチルアミノ}−ピリミジン−３−イル)−オキサゾリジン−２−オン(２mg)を８％収率で得た。
HRMS(B) m/z 438.2379 (M+H)+; RT.: 1.83 min
【０４５４】
実施例４８１および４８２
【化１５９】
0006026544.tif 000286
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−メチル−プロプ−２−イニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(６０mg、０.２２mmol)およびベンジルアジド(３０mg、０.２３mmol)の水(０.５mL)およびＤＭＳＯ(３mL)溶液に、硫酸銅五水和物(５６mg、０.２３mmol)およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩(４５mg、０.２３mmol)を添加した。反応物を４８時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、水(１５mL)および１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を水−アセトニトリルＴＦＡをモディファイヤーとして使用するＣ１８カラムを使用する逆相で精製し、これはまた２個のジアステレオマー生成物(Ｓ)−３−{２−[(Ｓ)−１−(１−ベンジル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３−{２−[(Ｒ)−１−(１−ベンジル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンの分離も達成した。
第一のピーク実施例４８１：HRMS(B) m/z 407.2070 (M+H)+; RT.: 2.26 min
第二のピーク実施例４８２：HRMS(B) m/z 407.2070 (M+H)+; RT.: 2.32 min
【０４５５】
実施例４８３および４８４
【化１６０】
0006026544.tif 000287
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−[２−((Ｓ)−１−メチル−プロプ−２−イニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−オキサゾリジン−２−オン(８２mg、０.３０mmol)およびアジドベンゼン(３６mg、０.３０mmol)の水(０.５mL)およびＤＭＳＯ(３mL)溶液に硫酸銅五水和物(７５mg、０.２３mmol)およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩(６０mg、０.２３mmol)を添加した。反応物を４８時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、水(１５mL)および１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を水−アセトニトリルＴＦＡをモディファイヤーとして使用するＣ１８カラムを使用する逆相で精製し、これはまた２個のジアステレオマー生成物(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(Ｓ)−１−(１−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オンおよび(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(Ｒ)−１−(１−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オンの分離も達成した。
第一のピーク実施例４８３：HRMS(B) m/z 393.1913 (M+H)+; RT.: 2.31 min
第二のピーク実施例４８４：HRMS(B) m/z 393.1913 (M+H)+; RT.: 2.40 min
【０４５６】
実施例４８５
【化１６１】
0006026544.tif 000288
室温の３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(３０mg、０.１２２mmol)のＤＭＳＯ(３００μL)溶液をＤＩＰＥＡ(６８μL、０.３６６mmol)で処理し、続いて(Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタナミン(４１.４mg、０.２mmol)を添加した。反応物を密閉し、９５℃で〜１８時間加熱した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、トリフルオロ酢酸塩の(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(６.０mg、白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.44 - 1.58 (m, 12 H) 3.50 - 3.74 (m, 1 H) 3.88 (d, J = 9.8 Hz 1 H) 5.29 (d, J = 7.04 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.6 (t, J = 8.22 Hz 1 H) 8.16 (d, J = 3.13 Hz, 1 H); HRMS(A) m/z 417.1360 (M+H)+, Rt 2.29 min
【０４５７】
表１１に記載の化合物を実施例４８５に記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【表１２７】
0006026544.tif 000289
【表１２８】
0006026544.tif 000290
【０４５８】
【表１２９】
0006026544.tif 000291
【表１３０】
0006026544.tif 000292
【０４５９】
【表１３１】
0006026544.tif 000293
【表１３２】
0006026544.tif 000294
【０４６０】
実施例５０８
【化１６２】
0006026544.tif 000295
３−(２,６−ジクロロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(７０.０mg、０.２６７mmol)、(Ｓ)−(−)−１−フェニルエタナミン(０.０３４mL、０.２６７mmol、１.０当量)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.０７０mL、０.４０１mmol、１.５当量)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液を８５℃で２〜４時間加熱した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、トリフルオロ酢酸塩の(Ｓ)−３−(６−クロロ−２−(１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(２０.０mg、白色固体)を１６％収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 4H),7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.48 (br m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H); HRMS(A) m/z 347.1274 (M+H)+, Rt 2.32 min
【０４６１】
表１３に記載の化合物を実施例５０８に記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【表１３３】
0006026544.tif 000296
【０４６２】
【表１３４】
0006026544.tif 000297
【０４６３】
実施例５１４：
【化１６３】
0006026544.tif 000298
(Ｓ)−３−(２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)−６−フルオロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(２９.０mg、０.０５３mmol)および１Ｎ塩酸水溶液(０.７０mL)の１,４−ジオキサン(０.７mL)溶液を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、トリフルオロ酢酸塩の(Ｓ)−３−(２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(１６mg、白色固体)を５５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.33 (br m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); HRMS(A) m/z 431.1245 (M+H)+, Rt 1.80 min
【０４６４】
実施例５１５
【化１６４】
0006026544.tif 000299
工程１
(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(８７mg、０.２９mmol)を仕込んだ丸底フラスコに、ジオキサン(２mL)を添加した。この溶液に塩酸のジオキサン溶液(４.０Ｍ、０.１５ml、０.５９mmol)を添加し、溶液を１０分間、室温で撹拌した。揮発物を除去した。Ｅｔ２Ｏ(１０mL)を添加し、反応混合物を超音波処理した。揮発物を再び除去した。Ｅｔ２Ｏ(１０ml)を再び添加し、懸濁液を超音波処理した。固体物質を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、ＨＣｌ塩の(Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エタナミン(４２mg、０.１８mmol、６３％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 194.1 (M+H)+, Rt 0.60 min
【０４６５】
工程２
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(３０mg、０.１２mmol)およびＤＭＳＯ(１mL)を仕込んだ。この反応混合物に(Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エタナミン(５１mg、０.２２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０９ml、０.５０mmol)を添加した。バイアルに蓋し、反応混合物を予熱した油浴で、１１０℃で１８時間加熱した。溶液を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを併せ、凍結および凍結乾燥して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(３.３mg、６.３μmｏｌ、５％収率)をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.58 (br. s., 3 H) 0.77 (td, J = 5.23, 1.76 Hz, 5 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.57 (d, J = 6.94 Hz, 3 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 4.67 (br. s., 1 H) 5.33 (d, J = 7.97 Hz, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 6.85 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 6.65 Hz, 1 H). LCMS m/z 399.4 (M+H)+, Rt 0.93 min. HRMS(A) m/z 399.2202 (M+H)+, Rt 2.23 min
【０４６６】
表１５に記載の化合物を実施例５１５に記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【表１３５】
0006026544.tif 000300
【表１３６】
0006026544.tif 000301
【０４６７】
【表１３７】
0006026544.tif 000302
【表１３８】
0006026544.tif 000303
【０４６８】
【表１３９】
0006026544.tif 000304
【表１４０】
0006026544.tif 000305
【０４６９】
【表１４１】
0006026544.tif 000306
【表１４２】
0006026544.tif 000307
【０４７０】
実施例５４７
【化１６５】
0006026544.tif 000308
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(クロロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(７５mg、０.２mmol)および５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン(２５mg、０.２mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２０mL)で洗浄した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２×１５mL)で洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液０〜１０％)で精製して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(５８mg、白色固体)を６２.８％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 1.84 (br s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.57 (br s, 3H); HRMS m/z 462.2606 (M+H)+
【０４７１】
次の化合物を、実施例２０５の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【０４７２】
実施例５４８
【化１６６】
0006026544.tif 000309
(４Ｓ)−３−(２−((１Ｓ)−１−(４−(３,８−ジアザビシクロ[４.２.０]オクタン−３−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 1H),.2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (ddd, J = 16.2, 12.8, 5.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.68 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 1H), 0.56 (br s, 1H); HRMS m/z 451.2810 (M+H)+
【０４７３】
実施例５４９
【化１６７】
0006026544.tif 000310
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アミノピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 2.05 (tt, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 5H), 0.72 (br s, 4H), 0.55 (br s, 3H); HRMS m/z 439.2805 (M+H)+
【０４７４】
次の化合物を、実施例２１０の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【０４７５】
実施例５５０
【化１６８】
0006026544.tif 000311
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 5.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.51 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.52 (br s, 2H), 2.44 (br s, 2H), 1.81 (br s, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.56 (br s, 3H); HRMS m/z 454.2816 (M+H)+
【０４７６】
実施例５５２
【化１６９】
0006026544.tif 000312
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (br s, 3H), 0.56 (br s, 3H); HRMS m/z 460.2537 (M+H)+
【０４７７】
実施例５５３
【化１７０】
0006026544.tif 000313
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタン−７−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.28 (br s, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 5H), 0.45 (t, J = 3.2 Hz, 2H); HRMS m/z 451.2809 (M+H)+
【０４７８】
実施例５５４
【化１７１】
0006026544.tif 000314
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタン−４−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 6H), 1.87 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.63 (m, 5H), 0.63 - 0.46 (m, 5H); HRMS m/z 451.2810 (M+H)+
【０４７９】
実施例５５５
【化１７２】
0006026544.tif 000315
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((３,３,４,４−テトラフルオロピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
HRMS m/z 482.2161 (M+H)+; RT = 2.78 min
【０４８０】
実施例５５６
【化１７３】
0006026544.tif 000316
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
HRMS m/z 467.2752 (M+H)+; RT = 1.92 min
【０４８１】
実施例５５７
【化１７４】
0006026544.tif 000317
(Ｓ)−４,６−ジフルオロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)ピリミジン−２−アミン(４８.８mg、０.２１mmol)をＮａＨ(９５％、６.１mg、０.２５mmol、１.２当量)のＤＭＦ(２mL)溶液に０℃で添加した。５分間後、(Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン(２７.９mg、０.２２mmol、１.０当量)を添加した。反応物を１０分間、０℃で撹拌し、室温に温めた。４時間後、反応混合物を水で反応停止させ、希塩水(１：１飽和塩水：水)およびＥｔＯＡｃに注加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層を希塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して桃色油状物を得た。逆相ＨＰＬＣ、続いて生成物含有フラクションの凍結乾燥による精製により、(Ｓ)−３−(６−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを白色固体(２２.５mg  ＴＦＡ塩)として３１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.39 (m, 4H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.05 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.19 - 4.41 (m, 2H), 1.77 (br. s., 1H), 1.51 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 0.44 - 0.78 (m, 6H); LCMS m/z 345.1 (M+H)+., Rt 1.00 min; UPLC Rt 5.038 min
【０４８２】
表１７に記載の化合物を実施例５５７の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【表１４３】
0006026544.tif 000318
【０４８３】
【表１４４】
0006026544.tif 000319
【０４８４】
実施例５５９
【化１７５】
0006026544.tif 000320
(Ｒ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(５５.３mg、０.２０mmol)、(Ｓ)−１−シクロプロピルエチルアミン(４０μＬ、０.２６mmol、１.３当量)およびｉＰｒ２Ｎｅｔ(０.２０mL、１.１５mmol、５.７当量)のＮＭＰ(１mL)中の混合物を、マイクロ波照射下に１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−３−(２−(((Ｓ)−１−シクロプロピルエチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを白色固体(８.８mg)として１０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 6H), 5.76 (dd, J = 4.11, 8.80 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.30, 8.61 Hz, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 3.52, 6.65 Hz, 1H), 0.88 - 0.97 (m, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.53 - 0.62 (m, 1H), 0.50 (dt, J = 4.11, 8.51 Hz, 1H), 0.33 (qd, J = 4.78, 9.54 Hz, 1H), 0.26 (td, J = 4.60, 9.59 Hz, 1H); HRMS(A) m/z 325.1667 (M+H)+, Rt 1.54 min; UPLC 2.807 min
【０４８５】
表１９に記載の化合物を実施例５５９の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【表１４５】
0006026544.tif 000321
【０４８６】
【表１４６】
0006026544.tif 000322
【０４８７】
実施例５６３
【化１７６】
0006026544.tif 000323
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４３.２mg、０.１８mmol)、(１Ｓ)−１−[４−(２−メチルプロポキシ)フェニル]エタン−１−アミン(８４.０mg、０.３７mmol、２.０当量)およびｉＰｒ２Ｎｅｔ(０.３０mL、１.７２mmol、４.７当量)のＮＭＰ(１mL)中の混合物を１０５℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを白色固体(５.３mg、ＴＦＡ塩)として４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 1.96 - 2.15 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.65 Hz, 6H); HRMS(A) m/z 399.2399 (M+H)+, Rt 2.60 min; UPLC 4.223 min
【０４８８】
表２１に記載の化合物を実施例５６３の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【表１４７】
0006026544.tif 000324
【０４８９】
【表１４８】
0006026544.tif 000325
【０４９０】
実施例５６６
【化１７７】
0006026544.tif 000326
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(２４.９６mg、０.１０３mmol)のＤＭＳＯ(１６５３μL)を仕込んだ。この反応混合物に(Ｓ)−１−(２,３−ジフルオロフェニル)エタナミン(４０mg、０.２０７mmol)およびＤＩＥＡ(１４４μL、０.８２６mmol)を添加した。バイアルに蓋し、１１０℃で週末中かけて加熱した。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを併せ、凍結し、凍結乾燥して、((Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２,３−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１０.２mg、０.０２１mmol、１０.２６％収率)をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59 (br. s., 3 H) 0.75 (br. s., 3 H) 1.59 (d, J = 6.99 Hz, 3 H) 1.69 (br. s., 1 H) 4.37 (d, J = 5.67 Hz, 2 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.40 (d, J = 7.38 Hz, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 3 H) 7.70 (d, J = 6.90 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 6.46 Hz, 1 H); LCMS m/z 363.3 (M+H)+, Rt 0.77 min.; HRMS(A) m/z 363.1642 (M+H)+, Rt 1.89 min
【０４９１】
実施例５６７
【化１７８】
0006026544.tif 000327
(Ｓ)−３−(２−(１−(２,３−ジフルオロフェニル)エチルアミノ)−５−フルオロピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オンを、実施例５６６の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.09 - 4.20 (m, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 5.26 (q, J = 6.68 Hz, 1 H) 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 3.37 Hz, 1 H). HRMS(A) m/z 339.1075 (M+H)+, Rt 1.86 min
【０４９２】
実施例５６８
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
【化１７９】
0006026544.tif 000328
工程１：(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−フルオロ安息香酸の製造
(Ｓ)−４−(１−アミノエチル)−２−フルオロ安息香酸(９００mg、４.１０mmol)にＤＣＭ(１１ml)、ヒューニッヒ塩基(２.１４７ml、１２.２９mmol)およびＢＯＣ−無水物(１.９９８ml、８.６１mmol)を添加した。ＮＭＰ(１１.００ml)を溶解性補助のために添加した。反応物を１０分間超音波処理し、室温で２２時間撹拌し、続いてＬＣＭＳに付した。ＤＣＭはほとんど濃縮除去されていた。粗製の反応物に水(１２０ml)を添加し、５Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml)で塩基性化した。塩基性水溶液を１５％酢酸エチルのヘプタン溶液(２×５０ml)で抽出した。塩基性水溶液(生成物含有)に酢酸エチル(１５０ml)を添加し、撹拌しながら、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。酢酸エチル層を分離して、保存し、酸性水を再び酢酸エチル(１００ml)で抽出した。有機層を併せ、０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１×４０ml)、水(３×４０ml)で洗浄し、定重量になるまで濃縮して、１１０４mgの(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−フルオロ安息香酸を得て、そのまま使用した。269.0 (M+H-15フラグメント)および弱228.0 (M+H-56フラグメント)のLCMS m/z BOCパターンを予測された284.0 (M+H)+と比較、Rt 0.72 min
【０４９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメートの製造
(Ｓ)−４−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−２−フルオロ安息香酸(４０.８mg、０.１４４mmol)にＮＭＰ(０.５ml)、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(４１.５mg、０.３６０mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.１０１ml、０.５７６mmol)およびＨＡＴＵ(１１０mg、０.２８８mmol)を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。反応物にＮＭＰ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、３３mgのｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメートをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 381.1 (M+H)+, Rt 0.70 min
【０４９４】
工程３：４−((Ｓ)−１−アミノエチル)−２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメート(３３mg、０.０８７mmol)に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL、８.００mmol)およびＭｅＯＨ(０.２ml)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。溶媒を濃縮除去して残渣を得て、４−((Ｓ)−１−アミノエチル)−２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミドを定量的収率(０.０８７mmol)でＨＣｌ塩として得た。LCMS m/z 281.1 (M+H)+, Rt 0.33 min
【０４９５】
工程４：２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミドの製造
４−((Ｓ)−１−アミノエチル)−２−フルオロ−Ｎ−((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド(０.０２４ｇ、０.０８７mmol)に(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(０.０３４ｇ、０.１３９mmol)、ＤＭＳＯ(０.６ml)およびヒューニッヒ塩基(０.０５３ml、０.３０５mmol)を添加した。反応物を１００〜１０５℃で１６時間またはＬＣＭＳで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、ＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１０.１mgの２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 486.2 (M+H)+, Rt 0.57 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.28 (m, 2H), 5.16 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 1H), 3.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 0.50 - 0.88 (m, 6H); HRMS(A) m/z 486.2523 (M+H)+
【０４９６】
実施例５６９
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(６−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−３−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化１８０】
0006026544.tif 000329
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(２８mg、０.１１６mmol)に、(Ｓ)−１−(６−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−３−イル)エタナミン(４６.７mg、０.１７４mmol)、ＤＭＳＯ(０.６ml)およびヒューニッヒ塩基(０.０７１ml、０.４０６mmol)を添加した。反応物を１０５〜１１０℃で２４時間またはＬＣＭＳで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、ＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、７.１mgの(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(６−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−３−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 438.2 (M+H)+, Rt 0.82 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.94 - 7.10 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.78 (m, 6H); HRMS(A) m/z 438.1946 (M+H)+
【０４９７】
実施例５７０
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化１８１】
0006026544.tif 000330
(Ｓ)−(４−(１−アミノエチル)−２−フルオロフェニル)(ピペリジン−１−イル)メタノン(０.０１９ｇ、０.０７６mmol)に(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(０.０２８ｇ、０.１１４mmol)、ＮＭＰ(０.５ml)およびヒューニッヒ塩基(０.０３３ml、０.１９０mmol)を添加した。反応物を１０５〜１１０℃で１６時間またはＬＣＭＳで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、ＮＭＰ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、４.０mgの(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 456.1 (M+H)+, rt 0.74 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 2H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 5H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 0.77 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 456.2416 (M+H)+
【０４９８】
実施例５７１
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化１８２】
0006026544.tif 000331
(Ｓ)−(４−(１−アミノエチル)−２−フルオロフェニル)(ピペリジン−１−イル)メタノン(０.０１９ｇ、０.０７６mmol)に(Ｓ)−３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(０.０３０ｇ、０.１１４mmol)、ＮＭＰ(０.５ml)およびヒューニッヒ塩基(０.０３３ml、０.１９０mmol)を添加した。反応物を１０５〜１１０℃で８時間またはＬＣＭＳで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、ＮＭＰ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、４.５mgの(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 474.2 (M+H)+, Rt 0.91 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 1.57 - 1.75 (m, 5H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 0.69 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 474.2330 (M+H)+
【０４９９】
実施例５７２
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(５−フルオロ−４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
【化１８３】
0006026544.tif 000332
(Ｓ)−４−(１−アミノエチル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド(１６mg、０.０６１mmol)に(Ｓ)−３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(３１.４mg、０.１２１mmol)、ＮＭＰ(０.５ml)およびヒューニッヒ塩基(０.０３２ml、０.１８２mmol)を添加した。反応物を１２５℃で４時間またはＬＣＭＳで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、ＮＭＰ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２.５mgのＮ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(５−フルオロ−４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 488.2 (M+H)+, Rt 0.99 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (br. s., 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.54 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.42 (m, 6H), 0.61 (br. s., 6H); HRMS(A) m/z 488.2484 (M+H)+
【０５００】
実施例５７３
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
【化１８４】
0006026544.tif 000333
(Ｓ)−４−(１−アミノエチル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド(１６mg、０.０６１mmol)に(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(２９.３mg、０.１２１mmol)、ＮＭＰ(０.５ml)およびヒューニッヒ塩基(０.０３２ml、０.１８２mmol)を添加した。反応物を１２５℃で４時間またはＬＣＭＳで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、ＮＭＰ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥して、５.６mgのＮ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。LCMS m/z 470.2 (M+H)+, Rt 0.83 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (br. s., 1H), 7.57 - 7.73 (m, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.94 (m, 1H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.50 (m, 6H), 0.73 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 470.2572 (M+H)+
【０５０１】
実施例５７４
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化１８５】
0006026544.tif 000334
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４３mg、０.１６９mmol)のＮＭＰ(０.７mL)溶液に(Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エタナミン(４１mg、０.１６９mmol)およびＤＩＥＡ(８８μL、０.５０７mmol)を添加した。褐色反応混合物を１１０℃で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[Ｃ−１８]で精製して、(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(７mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS m/z 421.3 (M+H)+, Rt 0.68 min
HRMS(A) m/z 421.1996 (M+H)+, Rt 1.54 min
【０５０２】
実施例５７５
４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
【化１８６】
0006026544.tif 000335
粗製の３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニル−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン(３３０mg、０.９５４mmol)、(Ｓ)−１−フェニルエタナミン(８１０mg、６.６８mmol)、ヒューニッヒ塩基(１.１７mL、６.６８mmol)のＤＭＡ(３.５mL)中の混合物を、封管中、８０℃で〜１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製した。選択したフラクションを併せ、凍結乾燥して、４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として、白色固体として得た。LCMS m/z 431.2 (M+H)+, Rt 0.83 min
固体を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン(１２０mg)を得た。
【０５０３】
実施例５７６および５７７
(Ｓ)−４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンおよび(Ｒ)−４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
【化１８７】
0006026544.tif 000336
１２０mgの４−フェニル−３−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１,８−ジオキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンをＥｔＯＨ(１０mL)に溶解した。
分析分離：
カラム：Chiralpak AD-H(５μm)  １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)。
溶媒：ｎ−ヘプタン：エチルアルコール＝７０：３０
流速：１.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：5.84 min
フラクション２：保持時間：10.18 min
分取分離：
カラム：Chiralpak AD-prep(１０μm)  ２×２５cm
溶媒：ｎ−ヘプタン：エチルアルコール＝７０：３０
流速：２０mL／分；５３０psi；注入：４mL；検出：ＵＶ＝２１０nm
フラクションを減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、水で希釈し、凍結乾燥した。
実施例５７６：ピーク１：白色粉末。収量：５２.０mg；ｄｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)
LCMS m/z 431.3 (M+H)+, Rt 0.81 min
実施例５７７：ピーク２：白色粉末。収量：４７.８mg；ｄｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)
LCMS m/z 431.3 (M+H)+, Rt 0.81 min
【０５０４】
実施例５７８および５７９
(Ｒ)−８−フェニル−７−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２,５−ジオキサ−７−アザスピロ[３.４]オクタン−６−オンおよび
(Ｓ)−８−フェニル−７−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２,５−ジオキサ−７−アザスピロ[３.４]オクタン−６−オンに記載の化合物を、実施例５７６および５７７を製造するために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【表１４９】
0006026544.tif 000337
【０５０５】
表２４に記載の化合物を、実施例５６９を製造するために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【表１５０】
0006026544.tif 000338
【０５０６】
【表１５１】
0006026544.tif 000339
【０５０７】
実施例５８３および５８４
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｒ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化１８８】
0006026544.tif 000340
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(４０mg、０.１６６mmol)の２−ブタノール溶液に１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン(７４.９mg、０.６６２mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(７４.９mg、０.６６２mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下、密閉バイアル中、〜７日間、１１５℃で加熱した。別に、(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン(１００mg、０.４１４mmol)の２−ブタノール溶液を１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン(１８７mg、１.６５５mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(１５７mg、０.８２８mmol)に添加した。混合物をアルゴン下に、密閉バイアル中、１１５℃で〜４日間加熱した。２個の反応混合物を併せ、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯおよび水(〜１０vol.％のＤＭＳＯ)で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、２個の異性体を白色固体として、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５０８】
第一のピーク５８３：収量：２９.１mg。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 0.98 - 1.02 (m, 3 H) 1.45 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 2.59 (dtd, J = 13.89, 6.95, 6.95, 3.52 Hz, 1 H) 4.43 - 4.47 (m, 2 H) 4.76 - 4.83 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 6.26 Hz, 1 H)
LCMS m/z 319.3 (M+H)+, Rt 0.73 min. HRMS(A) m/z 319.1391 (M+H)+, Rt 1.89 min
【０５０９】
二番目のピーク５８４：収量：３８.５mg。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 0.98 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 1.45 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 2 H) 4.88 - 4.95 (m, 2 H) 7.69 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 6.65 Hz, 1 H)
LCMS m/z 319.3 (M+H)+, Rt 0.73 min. HRMS(A) m/z 319.1385 (M+H)+, Rt 1.88 min
【０５１０】
実施例５８５
(４Ｓ)−４−フェニル−３−(２−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン
【化１８９】
0006026544.tif 000341
(Ｓ)−３−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(４０mg、０.１４５mmol)、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン(８２mg、０.７２５mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.０３８mL、０.２１８mmol)のＤＭＳＯ(０.４mL)中の混合物を、アルゴン下、１１５℃で〜３日間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物をＤＭＳＯおよび水(〜１０vol.％のＤＭＳＯ)で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、(４Ｓ)−４−フェニル−３−(２−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(２異性体比：７／３)を白色固体として、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS m/z 353.2 (M+H)+, Rt 0.78 min. HRMS(A) m/z 353.1231 (M+H)+, Rt 1.92/1.96 min
【０５１１】
実施例５８６
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−シクロプロピルエチルアミノ)−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【化１９０】
0006026544.tif 000342
(Ｓ)−３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(４０mg、０.１３６mmol)、(Ｓ)−１−シクロプロピルエタナミン(３４.８mg、０.４０９mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.１１９mL、０.６８１mmol)のＤＭＳＯ(０.４mL)中の混合物を、アルゴン下、１０５−１１５℃で〜１時間加熱した(別法：１２０〜１３５℃で〜９０分間)。混合物を室温に冷却した。混合物をＤＭＳＯおよび水(〜１０vol.％のＤＭＳＯ)で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−シクロプロピルエチルアミノ)−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(２６mg)を白色固体として、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm -0.14 - -0.05 (m, 1 H) 0.01 - 0.08 (m, 1 H) 0.23 - 0.31 (m, 1 H) 0.36 - 0.44 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H) 1.19 (d, J = 6.65 Hz, 3 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 4.89 - 4.90 (m, 1 H) 5.77 (t, J = 8.61 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 5 H) 8.15 (d, J = 3.52 Hz, 1 H)
LCMS m/z 343.1 (M+H)+, Rt 0.88 min. HRMS(A) m/z 343.1577 (M+H)+, Rt 2.09 min
【０５１２】
表２６に記載の化合物を、実施例５８６の製造のために記載のものに準じる方法を使用して製造した。
【表１５２】
0006026544.tif 000343
【０５１３】
【表１５３】
0006026544.tif 000344
【０５１４】
表２８に記載の化合物を、実施例５６８の製造のために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
【表１５４】
0006026544.tif 000345
【表１５５】
0006026544.tif 000346
【０５１５】
【表１５６】
0006026544.tif 000347
【表１５７】
0006026544.tif 000348
【表１５８】
0006026544.tif 000349
【０５１６】
生物学的データ
変異体ＩＤＨ１生化学的アッセイ：２−ＨＧのＬＣ−ＭＳ検出
変異体ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ触媒活性を、ＮＡＤＰＨ依存性アルファ−ＫＧ還元反応の産物である２−ＨＧの定量的液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー(ＬＣ−ＭＳ)検出を使用してモニターした。
より具体的に、本生化学的反応を、室温で３８４ウェルGreiner平底プレート(Costar、Cat. No. 781201)で、３０μLの最終反応体積および次のアッセイ緩衝液条件を使用して行った：５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、１０mM  ＭｇＣｌ２、５０mM  ＫＣｌ、１mM  ＤＴＴ、０.０２％ＢＳＡ、５μM  ＮＡＤＰＨおよび１００μMアルファ−ＫＧ。
【０５１７】
最終反応混合物は３.３％ＤＭＳＯおよび０.０２〜５０μMの濃度範囲の阻害剤を含んだ。ＩＤＨ１酵素を０.２５nMの最終濃度で使用した。４５分間インキュベーション後、反応混合物を８００nMの５−炭素標識１３Ｃ−２−ＨＧを含む１０μLの１６％ギ酸の添加により反応停止させた。次いで、タンパク質を２.５体積のアセトニトリル添加と続く延伸分離(３０００×ｇ、２０分間)により沈殿させた。得られた上清の２−ＨＧ濃度をＬＣ−ＭＳで測定した(下記参照)。
【０５１８】
ＬＣ−ＭＳ方法。反応混合物上清を、BiobasicAXカラム(２.１mm×２０mm、５μm粒子、Thermo Scientific Inc.)でのクロマトグラフィー分離に付した。クロマトグラフィー移動相はＡ)２５mM重炭酸アンモニウムおよびＢ)アセトニトリル(０.１％水酸化アンモニウム)であった。ニコチンアミドを１ml／分で０.９分間にわたる８５〜５％Ｂの勾配で溶出し(Agilent 1200SL LCシステム、Thermofisher LX-4オートサンプラー)、陽エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ＋)モードでAPI4000 QTrapマススペクトロメーター(ＡBSciex, Framingham, MA)で多反応モニタリング(ＭＲＭ)により分析した。２−ＨＧおよび１３Ｃ−２−ＨＧの質量推移はそれぞれ１４７→１２９および１５２→１３４であった。関連応答(２−ＨＧ／１３Ｃ−２−ＨＧ)を種々の阻害剤濃度で測定し、阻害ＩＣ５０値(標準化ＩＣ５０回帰曲線)。
【０５１９】
Ｒ１３２タンパク質発現および精製
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを、制限部位ＸｍａＩ／ＸｈｏＩを使用してｐＥＴ４７ｂベクターにクローン化し、これは、Prescissionプロテアーゼで開列可能なＮ末端Ｈｉｓ６部位をもたらした。このプラスミドをRosettaTM 2(DE3)(Novagen)細胞に形質転換した。振盪フラスコ中で、８Ｌの細胞をテリフィック培地(Teknova)(カナマイシン５０μｇ／mLおよびクロラムフェニコール３４μｇ／mL添加)で３７℃で０.８のＯＤ６００まで増殖させ、タンパク質発現を０.２０mMの濃度までのＩＰＴＧの添加により誘発した。細胞を続いて１８時間、１８℃で増殖させた。
【０５２０】
Ｈｉｓ６−ＩＤＨ１(Ｒ１３２Ｈ)非切断タンパク質
【表１５９】
0006026544.tif 000350
【０５２１】
ＩＤＨ１(Ｒ１３２Ｈ)Prescission切断タンパク質(Ｎ末端ｇｐｇはクローニング人工産物)
【表１６０】
0006026544.tif 000351
【０５２２】
精製
細胞を、プロテアーゼ阻害剤(Complete無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche)、１錠／５０mLの緩衝液)、ＤＮＡｓｅおよび２００μMまでのＰＭＳＦを含む溶解緩衝液で均質化し、マイクロフルイダイザーで溶解した。溶解後、Triton X-100を０.１％まで添加し、４℃で３０分間撹拌した。
浄化した溶解物を２×５mL  HisTrap FFクルード・カラム(ＧＥ)に充填し、溶解緩衝液でＡ２８０が安定するまで照って気的に洗浄し、Ｎｉ溶出緩衝液で溶出した。ピーク溶出フラクションを３０mLに濃縮し、ＥＤＴＡを１mMまで添加し、ＧＳＴ−Prescissionプロテアーゼを３Ｕ／１００μgのタンパク質まで添加した。サンプルを２Ｌ透析緩衝液Ｉ(MWCO 50kDa)で６時間、４℃で透析し、ついで２Ｌの透析緩衝液IIで少なくともさらに６時間透析した。ＧＳＴ−Prescission開列サンプルをグルタチオンアガロースビーズに固定し、沈降させ、上清を５mL  HisTrap HPカラムに充填し、フロー・スルーを回収した。
次いでフロー・スルーを氷冷２０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.４および１mM  ＴＣＥＰで、伝導度が５mS／cm未満に低下するまで希釈した(凡そ３倍希釈)。次いでこのサンプルをHiTrap Qカラムを通し、フロー・スルーを１０mLに濃縮し、移動相としてＳＥＣ緩衝液を使用して平衡化した26/60 Superdex 200カラムに充填した。ピークフラクションを回収し、濃縮し、等分した。
【０５２３】
溶解緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝７.４、５００mM  ＮａＣｌ、２０mM  イミダゾールおよび１mM  ＴＣＥＰ
Ｎｉ溶出緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝７.４、１５０mM  ＮａＣｌ、２００mM  イミダゾールおよび１mM  ＴＣＥＰ
透析緩衝液Ｉ：２０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝７.４、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＴＣＥＰおよび５０mM  イミダゾール
透析緩衝液II：２０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝７.４、１５０mM  ＮａＣｌおよび１mM  ＴＣＥＰ
ＳＥＣ緩衝液：２０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝７.４、１５０mM  ＮａＣｌおよび１mM  ＴＣＥＰ
【０５２４】
変異体ＩＤＨ１生化学的アッセイ(ｍＩＤＨ  Ｒ１３２Ｈ)の結果を表３０に示す。実施例化合物のいくつかを複数回アッセイしており、故に、ＩＣ５０値を活性範囲で示す。
【０５２５】
蛍光生化学的アッセイ
ＩＤＨ１(Ｒ１３２Ｈ)変異体はＮＡＤＰ＋(ＮＡＤＰＨ)の還元型およびα−ケトグルタル酸(α−ＫＧ)を触媒し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(ＮＡＤＰ＋)およびＲ(−)−２−ヒドロキシグルタル酸(２ＨＧ)を形成させる。本反応を、３５５nmの励起および５３０nmの発光で蛍光を使用して測定するＮＡＤＰＨからＮＡＤＰ＋の酸化を追跡することにより、動力学的にモニターできる。反応をPerkin-Elmer Envision、モデル2101を使用してモニターした。より具体的に、生化学的反応を室温で３８４ウェルGreiner平底プレート(Cat. No. 781076)で、２０μLの最終反応体積および次のアッセイ緩衝液条件を使用して行った：５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０２％ＢＳＡ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、１０μM  ＮＡＤＰＨおよび１００μM  α−ＫＧ。最終反応混合物は２.５％ＤＭＳＯおよび０.００００００８〜２５μMの範囲の濃度の試験化合物を含んだ。ＩＤＨ１(Ｒ１３２Ｈ)酵素を１０nMの最終濃度で使用した。用量応答ＩＣ５０決定のための曲線フィッティングを、ソフトウェアパッケージDAVIDのHeliosモジュールを使用して行った。４パラメータロジスティックモデルを使用した：ｙ＝ｍｉｎ＋((ｍａｘ−ｍｉｎ)／１＋(ｘ／ＩＣ５０)傾斜)
【０５２６】
【表１６１】
0006026544.tif 000352
【表１６２】
0006026544.tif 000353
【表１６３】
0006026544.tif 000354
【表１６４】
0006026544.tif 000355
【表１６５】
0006026544.tif 000356
【表１６６】
0006026544.tif 000357
【表１６７】
0006026544.tif 000358
【表１６８】
0006026544.tif 000359
【表１６９】
0006026544.tif 000360
【表１７０】
0006026544.tif 000361
【表１７１】
0006026544.tif 000362
【表１７２】
0006026544.tif 000363
【表１７３】
0006026544.tif 000364
【表１７４】
0006026544.tif 000365
【表１７５】
0006026544.tif 000366
【表１７６】
0006026544.tif 000367
【０５２７】
ＩＤＨ細胞アッセイ
ＩＤＨ細胞アッセイは、１)ＬＣ−ＭＳを使用する２ＨＧ癌代謝物検出アッセイ(ＬＣ−ＭＳの詳細については変異体ＩＤＨ１生化学的アッセイ参照)および２)細胞のオフターゲット死滅をモニターするためおよび２ＨＧレベル変化を標準化するための細胞増殖アッセイの２種の対照比較アッセイから成る。ＩＤＨ１細胞スクリーニングをＨＣＴ−１１６細胞株(内在性レベルのIDH1mut R132Hを発現、Horizon Discoveries X-Man同質遺伝子的ヒト細胞株、catalog # HD104-013から入手可能)で行った。細胞を１０％ウシ胎児血清(Gibco cat# 10099)および１×非必須アミノ酸類(NEAA LONZA cat# 13-114E)添加ＤＭＥＭ(LONZA Cat# 12-540F)で増殖させた。パネルアッセイを、種々の内因性変異  −  ＨＴ１０８０(IDH1mut R132C, EMEM＋１０％ＦＢＳ)、ＳＮＵ−１０７９(IDH1mut R132C, RPMI＋１０％ＦＢＳ＋１％ピルビン酸ナトリウム)およびＳＷ１３５３(IDH2mut R172S, RPMI＋１０％ＦＢＳ＋１％ピルビン酸ナトリウム)を有する細胞株における化合物活性を試験するために周期的に行った。
【０５２８】
アッセイ法は次のとおりである：
１日目：細胞を、細胞増殖および２ＨＧアッセイの両者について３８４ウェルプレート(Corning Cat# 3707)にトリプリケートで播種し、３７℃、９５％Ｒｈ、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。
２日目：化合物を１：３(ＤＭＳＯ中１０mM溶液から１０点希釈)に連続的に希釈し、最終濃度３０μM〜１.５nMの範囲で超音波ディスペンサーで細胞アッセイプレートに移した。
プレートを処理後にインキュベーターに戻し、４８時間インキュベートした。
４日目増殖アッセイ：ＣＴＧ(cell titer-glo、Promega part # G755B)をアッセイプレートに添加し、発光シグナルをプレートリーダーで読んだ。
４日目２ＨＧアッセイ：抽出サンプル調製は、アッセイプレートからの全培地の吸引、７０μlの９０％メタノール水溶液添加、１５分間ドライアイスインキュベーション、全粒子が沈降していることを確実にするための２０００rpmで３０分間の遠心分離および３０μlの上清のＬＣ−ＭＳ調整済プレートへの移動から成る。ＬＣ−ＭＳ分析が続いた。
ある種の本発明の化合物をＩＤＨ細胞アッセイで試験している。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式(Ｉ)
【化１９１】
0006026544.tif 000368
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａは水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂは水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂは水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの１個のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａは水素または重水素であり；
Ｒ５ｂは水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
Ｒ６は、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ３−１０シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｂおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６は、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化１９２】
0006026544.tif 000369
の基を形成し、
ここで、ｎは１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルであり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］
式(III)
【化１９３】
0006026544.tif 000370
である、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
式(IV)
【化１９４】
0006026544.tif 000371
である、上記［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがいずれも水素である、上記［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂが水素、メチル、エチルまたはＣＦ３である、上記［４］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ５ｂがメチルである、上記［５］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ１が水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、上記［６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］
Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である、上記［７］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、−ＣＯＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−３アルキルである、
上記［８］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０］
Ｒ４ｂが水素またはメチルである、上記［９］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｒ４ｂが水素である、上記［１０］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
Ｒ４ａが水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、ベンジルまたはピリジニルである、上記［１１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
Ｒ４ａがイソプロピルである、上記［１２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］
Ｒ６がメチル、Ｃ５−１０シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいピリジニル、場合により置換されていてよいピリミジニル、場合により置換されていてよいピリダジニル、場合により置換されていてよいピラジニル、場合により置換されていてよいトリアゾリル、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいチアゾリル、場合により置換されていてよい１,３,４−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよい１,２,４−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよいイソオキサゾリル、チエニル、オキサゾリル、キノリニル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３,４]チアジアゾリル、場合により置換されていてよいピペリジニル、場合により置換されていてよいピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、場合により置換されていてよいテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トラゾロ[４,３−ａ]ピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、インドリジニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシドが、各々場合により式(Ｉ)において定義した１個または２個の置換基で置換されていてよい、上記［１］〜［１３］に記載の化合物のいずれかに記載の化合物。
［１５］
Ｒ６がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりシアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりフルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)および５〜６員ヘテロアリール(場合により１個または２個のメチル基で置換されていてよい)から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてよい、上記［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１６］
Ｒ６が場合により置換されていてよい１,３,４−オキサジアゾリルまたは場合により置換されていてよい１,２,４−オキサジアゾリルである、上記［１５］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１７］
Ｒ６が１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ基、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｂ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｂ基、−ＯＲａ基、−ＮＲａＲｂ基、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ基、−ＳＯ２Ｒａ基または−ＳＯ２Ｒｂ基で置換されている、上記［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１８］
Ｒａが
(ａ)  場合によりフルオロ、クロロおよびブロモから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニル；
(ｂ)  場合により置換されていてよい５〜６員ヘテロアリール；
(ｃ)  場合によりフルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびＣ１−３ハロアルコキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキル；または
(ｄ)  場合によりヒドロキシ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラン１,１−ジオキシド、１,４−ジアゼパニル、４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタニル、３,８−ジアザ−ビシクロ[４.２.０]オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロリルおよび５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニルから成る群から選択されるヘテロ環基である、
上記［１７］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１９］
Ｒ６が場合により置換されていてよいフェニルである、上記［１８］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２０］
フェニルが１個の−ＣＨ２Ｒａ基、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ基または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲａ基でパラ位を置換されている、上記［１９］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２１］
式(Ｖ)
【化１９５】
0006026544.tif 000372
〔式中、Ｒ４ａはフェニルであり、Ｒ４ｂは水素である。〕
である上記［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２２］
次のものから成る群から選択される、上記［１］に記載の化合物：
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−(２−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−(４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−((４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−４−メチル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(６−フェニルピリジン−３−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−ベンゾイルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(４Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(１−(５−フェニルピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
３−(５−フルオロ−２−((１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(ｍ−トリル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−{２−[(３−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−イソブトキシ−３−メチルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−(ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(５−フルオロ−４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；および
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
またはその薬学的に許容される塩。
［２３］
次のものから成る群から選択される、上記［１］に記載の化合物：
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−((３,３,４−トリメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−((４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(１−(４−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(５−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロフェノキシ)ピラジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；および
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(５−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)ピリミジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
またはその薬学的に許容される塩。
［２４］
次のものから成る群から選択される、上記［１］に記載の化合物：
(Ｓ)−３−(２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)−５−フルオロピリミジン−４−イル)−４,４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(６−クロロ−２−(１−(３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(１−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−(４,７−ジアザスピロ[２.５]オクタン−４−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−((Ｓ)−１−(４−((４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−２−(((Ｓ)−１−(４−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；および
２−フルオロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−((Ｓ)−１−(４−((Ｓ)−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
［２５］
各Ｒ１およびＲ２が独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
ここで、該Ｃ１−４アルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３ａが水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ３ｂが水素、重水素またはＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４ｂが水素、重水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、一体となって場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
ただし、Ｒ３ａとＲ３ｂおよびＲ４ａとＲ４ｂの１個のみが一体となって環を形成し；
Ｒ５ａが水素または重水素であり；
Ｒ５ｂが水素、重水素、メチル、エチル、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、
Ｒ６が、場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ１−６アルキルが、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＯＲａから成る群から選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびＣ５−１０シクロアルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、フェノキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてよい)、−ＣＨ２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ５ｂおよびＲ６が、一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(ａ)
【化１９６】
0006026544.tif 000373
の基を形成し、
ここで、ｎが１、２または３であり、
該Ｃ３−７シクロアルキルおよび式(ａ)の基が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロ環、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｂおよびＮＲｂＲｂから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａが独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい４〜７員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該４〜７員ヘテロ環式が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｒｂが独立して水素またはＣ１−６アルキルである、
上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２６］
Ｒ１が水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａが水素、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ３ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり；
Ｒ４ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ５ａがＨであり；
Ｒ５ｂが水素、メチル、エチルまたはＣＦ３である
上記［２５］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２７］
Ｒ６がイソプロピル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいピリジニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルまたは場合により置換されていてよいＣ５−１０シクロアルキルである、上記［２６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２８］
上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
［２９］
上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法。
［３０］
上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および他の治療剤を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法。