(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡもしくはＩＢ：
【化１】
0005878546.tif 000136
による化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
丸で囲まれた文字Ｂによる記号は、環Ｂを表し、環Ｂは、フェニルまたは６員のヘテロアリール環であり、ここで前記６員のヘテロアリール環は、１個または２個の窒素環原子を含有し；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪBは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族、−ＯＲB、またはＣ3-8脂環式基から選択され；各前記Ｃ1-6脂肪族および各前記Ｃ3-8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ3で置換され；
各ＲBは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、またはＣ3-8脂環式から選択され；各前記Ｃ1-6脂肪族および各前記Ｃ3-8脂環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ3で置換され；
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）から選択され；
環Ｄは、ｍ個のＪＤで置換された、式ＩＢの５員のヘテロアリール環または式ＩＡの６員のヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＣから選択され；
各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され；
ｍは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪDは、炭素または窒素環原子上の置換基であり、かつ独立して、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲD、−ＳＲD、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD）2、−ＣＮ、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−ＲD、Ｃ3-8脂環式環、６〜１０員のアリール環、４〜８員の複素環式環、または５〜１０員のヘテロアリール環から選択され；各前記４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各前記５〜１０員のヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ1-6脂肪族、各前記Ｃ3-8脂環式環、各前記６〜１０員のアリール環、各前記４〜８員の複素環式環、および各前記５〜１０員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5で置換され；
各ＲDは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−Ｒf、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され；各前記４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各前記５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ1-6脂肪族、各前記Ｃ3-8脂環式環、各前記４〜８員の複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5で置換され；
各Ｒdは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−Ｒf、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され；各前記複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各前記ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ1-6脂肪族、各前記Ｃ3-8脂環式環、各前記４〜８員の複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換され；
各Ｒfは独立して、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され；各前記複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各前記ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ1-6脂肪族、各前記Ｃ3-8脂環式環、各前記４〜８員の複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換されるか；
代替的に、ＪDの同じ窒素原子に連結されたＲDの２つは、ＪDの前記窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各前記４〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換されるか；あるいは
代替的に、ＪDの炭素、酸素、または硫黄原子に連結されたＲDの１つ、および同じＪDの窒素原子に連結されたＲdの１つは、その同じＪDの前記炭素、酸素、または硫黄および前記窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各前記４〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換され；
各Ｒ5は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ7-12アラルキル、Ｃ3-8シクロアルキル環、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ6、フェニル、またはオキソ基から選択され；各前記フェニル基は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）最大３つで置換され；各前記Ｃ7-12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換され；
各Ｒ6は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ7-12アラルキル、またはＣ3-8シクロアルキル環から選択され；前記Ｃ1-4アルキル、各前記フェニル、各前記Ｃ7-12アラルキル、および各前記シクロアルキル基の各々は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換されるか；
代替的に、Ｒ5の同じ窒素原子に連結されたＲ6の２つは、Ｒ5の前記窒素原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し；各前記５〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有するか；あるいは
代替的に、Ｒ5の窒素原子に連結されたＲ6の１つ、および同じＲ5の炭素または硫黄原子に連結されたＲ6の１つは、同じＲ5の前記窒素および前記炭素または硫黄原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し；各前記５〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有するか；
あるいは、代替的に、２個の近接環Ｄ原子に結合された２個のＪD基は、前記２個の近接環Ｄ原子と一緒になって、縮合環Ｄをもたらす５〜７員の複素環を形成し、前記５〜７員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；かつ前記５〜７員の複素環は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、またはオキソ最大３つによって置換され；
ＲCは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、または環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、二環式８〜１０員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環であり；前記単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員のヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；前記フェニル、単環式５〜６員のヘテロアリール環、二環式８〜１０員のヘテロアリール環、または単環式４〜１０員の複素環は、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換され；
各ＪCは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族、−ＯＲH、−ＳＲH、−Ｎ（ＲH）2、Ｃ3-8脂環式環、または４〜８員の複素環式環から選択され；前記４〜８員の複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ1-6脂肪族、各前記Ｃ3-8脂環式環、および各前記４〜８員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7で置換されるか；あるいは代替的に、２個の近接環Ｃ原子に結合された２個のＪC基は、前記２個の近接環Ｃ原子と一緒になって、縮合環Ｃをもたらす５〜７員の複素環を形成し；前記５〜７員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲHは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-8脂環式環、または４〜８員の複素環式環から選択され；各前記４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ1-6脂肪族、各前記Ｃ3-8脂環式環、各前記４〜８員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7で置換されるか；
代替的に、ＪCの同じ窒素原子に連結されたＲHの２つは、ＪCの前記窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各前記４〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7によって置換されるか；あるいは
各Ｒ7は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル環、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、またはオキソ基から選択され；各前記シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換され；
各Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ3-8シクロアルキル環から選択され；各前記シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換されるか；
代替的に、Ｒ7の同じ窒素原子に連結されたＲ8の２つは、Ｒ7の前記窒素原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し；各前記５〜８員の複素環式環および各前記５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し；ならびに
前記化合物が、下に表される化合物：
【化２】
0005878546.tif 000137
のうちの１つでないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ｂが、フェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、１〜３から選択される整数であり、各ＪBが独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、または−ＯＲBから選択される、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各ＪBが独立して、ハロゲン原子から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各ＪBが独立して、フルオロまたはクロロから選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各ＪBが、フルオロである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
各ＪBが、Ｃ1-6脂肪族である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
各ＪBが、メチルまたはエチルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、１である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＪBが、ハロゲン原子から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＪBが、フルオロまたはクロロである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＪBが、フルオロである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
少なくとも１つのＪBが、環Ｂとトリアゾリル環との間のメチレンリンカーの結合部位に対してオルトである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
各ＪBが独立して、ハロゲン原子から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
各ＪBが独立して、フルオロまたはクロロから選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
各ＪBが、フルオロである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎが、１であり、環Ｂと前記トリアゾリル環との間の前記メチレンリンカーの前記結合部位に対してオルトである前記ＪBが、フルオロである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ｂが、６員のヘテロアリール環である、請求項１もしくは３〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
環Ｂが、ピリジル環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
環Ｂが、ピリミジニル環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式ＩＡの環ＤにおけるＸが、環炭素原子であり、それが、任意に置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式ＩＡの環ＤにおけるＸが、Ｎである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式ＩＢの環Ｄにおける前記４つのＹのうちの１つが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、環Ｄにおける残りの３つのＹが、炭素原子であり、前記炭素原子が、任意に置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｍが、０である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｍが、１、２、または３から選択される整数であり、各ＪDが独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、−ＳＲD、−ＯＲD、または任意に置換されたＣ3-8脂環式環から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各ＪDが独立して、ハロゲン原子から選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各ＪDが独立して、クロロまたはフルオロから選択される、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
各ＪDが独立して、Ｃ1-6脂肪族またはＣ3-8脂環式環から選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
各ＪDが独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
各ＪDが独立して、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
各ＪDが独立して、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、または−ＯＲDから選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
各Ｒdが独立して、Ｃ1-4アルキルまたは水素から選択され、各ＲDが独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
各Ｒdが独立して、水素またはメチルから選択され、各ＲDが独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
各Ｒdおよび各ＲDが独立して、水素またはメチルから選択される、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
ｍが、１、２、または３であり、各ＪDが独立して、メチル、フルオロ、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、または−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲDから選択され、各Ｒdおよび各ＲDが独立して、水素またはメチルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲCが、−ＣＮまたはハロである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ＲCが、Ｃ1-6アルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ＲCが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルから選択される、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
ＲCが、環Ｃである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
環Ｃが、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環であり；前記フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、または単環式４〜１０員の複素環の各々が、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換される、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
環Ｃが、フェニル、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜６員の脂環式環、または単環式４〜６員の複素環であり；前記フェニル、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、または単環式４〜６員の複素環の各々が、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換される、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
環Ｃが、単環式３〜６員の脂環式環である、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
環Ｃが、シクロプロピルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
環Ｃが、シクロブチルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
環Ｃが、シクロペンチルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
環Ｃが、シクロヘキシルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
環Ｃが、１〜３のＪCによって置換される４員の脂環式環、１〜３のＪCによって置換される５員の脂環式環、または１〜３のＪCによって置換される６員の脂環式環であり、各ＪCが独立して、ハロゲンから選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
環Ｃが、最大３つのＪCによって任意にかつ独立して置換される、フェニルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
環Ｃが、非置換フェニルである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
環Ｃが、１〜３のＪCによって置換され、各ＪCが独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ1-6脂肪族）から選択される、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
各ＪCが独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＮ、または−ＮＨ2から選択される、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
環Ｃが、１〜２のＪCによって置換されるフェニルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
各ＪCが独立して、フルオロ、メチル、−ＣＮ、または−ＯＣＨ3から選択される、請求項５１もしくは５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
環Ｃが、最大３つのＪCによって任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環である、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
環Ｃが、非置換５〜６員のヘテロアリール環である、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
環Ｃとしての前記５〜６員のヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される、請求項５４もしくは５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
環Ｃとしての前記５〜６員のヘテロアリール環が、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジン−３−イルから選択される、請求項５６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
環Ｃとしての前記５〜６員のヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、またはピリジニルから選択される、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
環Ｃとしての前記５〜６員のヘテロアリール環が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、またはピリミジン−４−イルから選択され；任意にかつ独立して、最大２つのＪCで置換される、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
各ＪCが独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ2、または−Ｏ（Ｃ1-6脂肪族）から選択される、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
環Ｃが、１〜３のＪCによって置換されるチエニルまたはピリジニルであり、各ＪCが独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−ＮＨ2、または−Ｏ（Ｃ1-6脂肪族）から選択される、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
各ＪCが独立して、Ｃ1-6脂肪族から選択される、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
各ＪCが独立して、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択される、請求項６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
各ＪCが独立して、ハロゲン原子、メチル、−ＮＨ2、または−ＯＣＨ3から選択される、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
環Ｃが、二環式７〜１０員のヘテロアリール環である、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
環Ｃが、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニル、またはインドリルである、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
環Ｃが、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはベンゾチエニルである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
式ＩＡを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
式ＩＩＡ：
【化３】
0005878546.tif 000138
を有する、請求項６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化４】
0005878546.tif 000139
を有する、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
式ＶＡ、ＶＣ、ＶＤ、およびＶＦ：
【化５】
0005878546.tif 000140
【化６】
0005878546.tif 000141
のうちのいずれか１つを有する、請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
式ＩＩＢ：
【化７】
0005878546.tif 000142
を有する、請求項７２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
ＲCが、ハロ、−ＣＮ、または−Ｃ1-6アルキルである、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
ＲCが、式ＶＩ：
【化８】
0005878546.tif 000143
によって表されるように−ＣＮである、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
式ＶＩＩ：
【化９】
0005878546.tif 000144
を有し、式中、丸で囲まれた文字Ｃの記号が、環Ｃを表す、請求項７３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
環Ｃが、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４、５もしくは６員の複素環から選択され；前記フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜８員の脂環式環、または単環式４、５もしくは６員の複素環の各々が、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換される、請求項７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
環Ｃが、フェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、アゼチジニル環、チアゾリル環、またはオキサゾリル環から選択される、請求項７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
環Ｃが、チアゾリル環またはオキサゾリル環である、請求項７８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
環Ｃが、チアゾール−２−イル環、チアゾール−４−イル環、オキサゾール−２−イル環、またはオキサゾール−４−イル環から選択される、請求項７９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
環Ｃが、チアゾール−２−イル環またはチアゾール−４−イル環である、請求項８０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
表１ａもしくは１ｂ：
【化１０】
0005878546.tif 000145
【化１１】
0005878546.tif 000146
【化１２】
0005878546.tif 000147
【化１３】
0005878546.tif 000148
【化１４】
0005878546.tif 000149
【化１５】
0005878546.tif 000150
【化１６】
0005878546.tif 000151
【化１７】
0005878546.tif 000152
【化１８】
0005878546.tif 000153
【化１９】
0005878546.tif 000154
から選択される、請求項１もしくは６８〜８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
対象における疾患、健康状態、または障害を治療するための請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態、または障害が、
（ａ）肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および肺血管圧迫から選択される、末梢または心臓血管障害または健康状態；
（ｂ）急性および慢性冠状血圧増加、動脈性高血圧、心疾患、脳卒中、脳虚血、もしくは腎不全からもたらされる血管障害、鬱血性心不全、血栓塞栓性障害、虚血症、心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血発作、安定もしくは不安定狭心症、不整脈、拡張機能障害、冠不全から選択される、高血圧および冠血流減少に関係する健康障害；
（ｃ）アテローム性動脈硬化症、再狭窄、経皮的冠動脈形成術もしくは炎症；
（ｄ）肝硬変、肝線維症、肝星細胞活性、肝線維コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積、壊死性炎症性のおよび／もしくは免疫学的起源の肝臓病；あるいは
（ｅ）腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、前立腺肥大、勃起機能不全、女性性機能不全、および失禁から選択される、泌尿生殖系障害である、医薬組成物。
【請求項８４】
前記疾患、健康状態、または障害が、
（ａ）肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；  左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、または肺血管圧迫から選択される、末梢または心臓血管障害または健康状態；
（ｂ）肝硬変、あるいは
（ｃ）腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全から選択される、泌尿生殖系障害である、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記疾患、健康状態、または障害が、肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全である、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記疾患、健康状態、または障害が、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、または特発性肺高血圧症である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
１つ以上の更なる治療剤との併用療法において使用するための、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記１つ以上の更なる治療剤が、内皮由来放出因子（ｅｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ濃度を増大する物質、一酸化窒素合成酵素基質、ｅＮＯＳ転写を増強する化合物、ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤、ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤；ｃＧＭＰ分解阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン誘導体、抗高脂血症、抗凝血剤、抗血小板薬、ＡＣＥ阻害剤、酸素補充、ベータ遮断薬、抗不整脈剤、利尿剤、外来性血管拡張薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、栄養補助食品、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、非ステロイド性抗喘息薬、非ステロイド性抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、または抗糖尿剤から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１０年１１月９日に出願された米国仮出願第６１／４１１，７３０号、および２０１１年１０月１３日に出願された第６１／５４６，７０７号の利益を主張し、それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、酸化窒素（ＮＯ）の濃度が増加が望ましくあり得る種々の疾患を治療および／または予防するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、その薬学的製剤、およびその刺激剤を単独で、または１つ以上の更なる薬剤と組み合わせて使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、インビボでの酸化窒素（ＮＯ）に対する一次受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性機構の両方を介して活性化され得る。この活性化に反応して、ｓＧＣは、ＧＴＰを二次メッセンジャー環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）へと変換する。増加したレベルのｃＧＭＰは、次いで、タンパク質キナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、およびイオンチャネルを含む、下流エフェクターの活性を調節する。
【０００４】
体内で、ＮＯは、アルギニンおよび酸素から、種々の酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によって、および無機硝酸塩の逐次的還元によって合成される。以下の３つの、ＮＯＳの明確に異なるアイソフォームが特定されている：活性化マクロファージ細胞中で見出される誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）、神経伝達および長期増強に関与する恒常的神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）、ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する恒常的内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）。
【０００５】
実験的および臨床的証拠は、内因性で産生されたＮＯに対する低減された生物学的利用能および／または反応性が、心血管、内皮型、腎疾患および肝疾患、ならびに勃起機能不全の発症に寄与することを示す。特に、ＮＯシグナル伝達経路は、例えば、全身性および肺高血圧症、心不全、脳卒中、血栓症、およびアテローム性動脈硬化症を含む、心血管疾患において変化させられる。
【０００６】
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺脈管構造（肺動脈、肺静脈、および肺毛細血管）における血圧の持続的上昇を特徴とする疾患であり、右心肥大症をもたらし、最終的に右心不全および死亡につながる。ＰＨにおいて、ＮＯおよびおよびプロスタサイクリン等の他の血管拡張因子の生物活性が低減する一方で、エンドセリン等の内因性血管収縮因子の産生が増加し、過度の肺血管収縮をもたらす。ｓＧＣ刺激剤は、それらが平滑筋の弛緩を促進し、血管拡張につながるので、ＰＨを治療するために使用されている。
【０００７】
ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤での治療はまた、健康なラビット、ラット、およびヒトの海綿体における平滑筋弛緩を促進して、陰茎勃起を引き起こし、ｓＧＣ刺激剤が勃起機能不全を治療するのに有用であることを示した。
【０００８】
本明細書に開示されるもの等の、ＮＯ非依存性のヘム依存性ｓＧＣ刺激剤は、それらの活性のための低減された補欠ヘム部分の存在への必須の依存性、ＮＯと組み合わされたときの強力な相乗酵素活性化、およびＮＯから独立したｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰの合成の刺激を含む、複数の重要な差別化する特徴を有する。ベンジルインダゾール（ｂｅｎｚｙｌｉｎｄａｚｏｌｅ）化合物ＹＣ−１は、特定された最初のｓＧＣ刺激剤であった。ｓＧＣに対する改善された効力および特異性を有する更なるｓＧＣ刺激剤が、それ以来開発されてきた。これらの化合物は、抗凝集性、抗増殖性、および血管拡張効果を生み出すことが示されている。
【０００９】
ＮＯ非依存性様態でｓＧＣを刺激する化合物は、他の現在の代替療法を上回る相当な利点を提供するため、ｓＧＣの新規刺激剤を開発する必要性がある。それらは、肺高血圧症、動脈性高血圧症、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起機能不全、および他の心血管障害等の障害の予防、管理、および治療において有用であろう。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式ＩＡまたはＩＢ：
【００１１】
【化１】
0005878546.tif 000002
【００１２】
による化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、式中、
丸で囲まれた文字Ｂの記号は、環Ｂを表し、環Ｂは、フェニル、または１個または２個の窒素環原子を含有する６員のヘテロアリール環であり、
ｎは、０〜３から選択される整数であり、
各ＪBは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族、−ＯＲB、またはＣ3-8脂環式基から選択され、各該Ｃ1-6脂肪族および各該Ｃ3-8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ3で置換され、
各ＲBは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、またはＣ3-8脂環式から選択され、各該Ｃ1-6脂肪族および各該Ｃ3-8脂環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ3で置換され、
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）から選択され、
Ｘは、ＮまたはＣから選択され、
各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｍは、０〜３から選択される整数であり、
各ＪDは、炭素または窒素環原子上の置換基であり、独立して、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲD、−ＳＲD、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD）2、−ＣＮ、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−ＲD、Ｃ3-8脂環式環、６〜１０員のアリール環、４〜８員の複素環式環、または５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、各該４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該５〜１０員のヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該６〜１０員のアリール環、各該４〜８員の複素環式環、および各該５〜１０員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5で置換され、
各ＲDは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−Ｒf、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、各該４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環、各該フェニル、および各該５〜１０員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5で置換され、
各Ｒdは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−Ｒf、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環、各該フェニル、および各該５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換され、
各Ｒfは独立して、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環、各該フェニル、および各該５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換されるか、
代替的に、ＪDの同じ窒素原子に連結された２つのＲDが、ＪDの該窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換されるか、あるいは
代替的に、ＪDの炭素、酸素、または硫黄原子に連結された１つのＲD、および同じＪDの窒素原子に連結された１つのＲdが、その同じＪDの該炭素、酸素、または硫黄および該窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換され、
各Ｒ5は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ7-12アラルキル、Ｃ3-8シクロアルキル環、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ6−Ｎ（Ｒ6）2、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ6、フェニル、またはオキソ基から選択され、各該フェニル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）で置換され、各該Ｃ7-12アラルキルおよび各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換され、
各Ｒ6は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ7-12アラルキル、またはＣ3-8シクロアルキル環から選択され、該Ｃ1-4アルキルの各々、各該フェニル、各該Ｃ7-12アラルキル、および各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換されるか、
代替的に、Ｒ5の同じ窒素原子に連結された２つのＲ6が、Ｒ5の該窒素原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該５〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有するか、あるいは
代替的に、Ｒ5の窒素原子に連結された１つのＲ6、および同じＲ5の炭素または硫黄原子に連結された１つのＲ6が、同じＲ5の該窒素および該炭素または硫黄原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該５〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有するか、
あるいは、代替的に、２個の近接環Ｄ原子に結合された２個のＪD基が、該２個の近接環Ｄ原子と一緒になって、縮合環Ｄをもたらす５〜７員の複素環を形成し、該５〜７員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ該５〜７員の複素環は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、またはオキソによって置換され、
ＲCは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、または環Ｃから選択され、
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、二環式８〜１０員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環であり、該単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、該二環式８〜１０員のヘテロアリール環、または該単環式４〜１０員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、単環式５〜６員のヘテロアリール環、二環式８〜１０員のヘテロアリール環、または単環式４〜１０員の複素環は、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換され、
各ＪCは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族、−ＯＲH、−ＳＲH、−Ｎ（ＲH）2、Ｃ3-8脂環式環、または４〜８員の複素環式環から選択され、該４〜８員の複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、および各該４〜８員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7で置換されるか、あるいは代替的に、２個の近接環Ｃ原子に結合された２個のＪC基は、該２個の近接環Ｃ原子と一緒になって、縮合環Ｃをもたらす５〜７員の複素環を形成し、該５〜７員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、
各ＲHは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-8脂環式環、または４〜８員の複素環式環から選択され、各該４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7で置換されるか、
代替的に、ＪCの同じ窒素原子に連結された２つのＲHが、ＪCの該窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7によって置換されるか、あるいは
各Ｒ7は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル環、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、またはオキソ基から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換され、
各Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ3-8シクロアルキル環から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換されるか、
代替的に、Ｒ7の同じ窒素原子に連結された２つのＲ8が、Ｒ7の該窒素原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該５〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、
ＲAは、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4ハロアルキルから選択されるが、該化合物が、下に表される化合物：
【００１３】
【化２】
0005878546.tif 000003
【００１４】
のうちの１つでないことを条件とする。
【００１５】
本発明はまた、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまた、単独でまたは併用療法で、治療上または予防上有効量の式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、治療または予防を必要とする対象における疾患、健康状態、または障害を治療または予防する方法も提供し、ここで疾患、健康状態、または障害は、ｓＧＣ刺激から便益を得る可能性がある、末梢もしくは心臓血管障害／病態、または泌尿生殖系障害である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ここで本発明のある種の実施形態への参照を詳細に行ない、それらの例は、添付の構造および式において例証される。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定するようには意図されないことが理解されるであろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替手段、修正、均等物を網羅することが意図される。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に限定されず、本発明の実践に使用され得る本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の、任意の方法および材料を含む。定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むが、これらに限定されない、組み込まれた参考文献、特許、または同様の資料のうちの１つ以上が、本出願と異なるか、または矛盾する場合、本出願が優先される。
【００１８】
定義および一般的専門用語
本開示の目的のために、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、化学・物理学ハンドブック、第７５版、１９９４年に従って特定される。更に、有機化学の一般的原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５th  Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、それらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００１９】
本明細書に記載されるとき、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物は、下に一般に例証されるもの、または特定のクラス、サブクラス、および本発明の種によって例示されるもの等の、１個以上の置換基で置換されてもよい。「任意に置換される」という語句は、「置換または非置換」という語句と交換可能に使用される。一般に、「置換される」という用語は、所与の構造における１個以上の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。別途指示しない限り、任意に置換される基は、その基の各々置換可能な位置において置換基を有してもよい。所与の構造において１つを超える位置が、指定の基から選択される１個を超える置換基で置換可能であるとき、置換基は、各位置において同じであっても、異なってもよい。置換基ラジカルまたは構造が、「任意に置換される」として特定または定義されない場合、置換基ラジカルまたは構造は、置換されない。当業者にとって明らかであろうが、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−ＯＣＦ3等の基は、置換可能な基とはならない。
【００２０】
「最大」という語句は、本明細書で使用されるとき、その語句に続く数以下である、ゼロまたは任意の整数を指す。例えば、「最大３」は、０、１、２、または３のうちのいずれか１つを意味する。本明細書に記載されるとき、原子の指定の数範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有する可能性がある。任意の可変要素が、１回を超えて任意の位置で生じるとき、各出現についてのその定義は、あらゆる他の出現から独立している。
【００２１】
本開示によって想定される置換基および組み合わせの選択は、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすもののみである。かかる選定および組み合わせは、当業者にとって明らかとなり、過度の実験なしに決定され得る。「安定な」という用語は、本明細書で使用されるとき、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための、化合物の産生、検出、ならびに幾つかの実施形態では、それらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に供されるとき、実質的に変化させられない化合物を指す。幾つかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、２５℃以下の温度で、水分の不在下または他の化学反応性条件下で保たれるとき、少なくとも１週間、実質的に変化させられないものである。
【００２２】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、または本明細書に開示される他の化合物等の化合物は、その遊離型でまたは共形態（ｃｏ−ｆｏｒｍ）の一部として存在し得る。化合物は、固体形態（例えば、非晶質形態、または結晶形態もしくは多形体）で存在してもよい。ある種の条件下で、化合物はまた、塩を形成してもよい。共形態の構成成分のうちの１つが、一部分を明確に他方の構成成分に移したとき、結果として生じる共形態は、「塩」と称される。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａにおける差異の大きさによって決定される。
【００２３】
異性体のうちの１つのみが具体的に引用または挙げられない限り、本明細書で図示される構造はまた、その構造の全ての立体異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、アトロプ異性、およびシス−トランス異性）型、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、各不斉軸に対するＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス立体配座異性体を含むことが意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体ならびにラセミ体と、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびシス−トランス異性体（二重結合または立体配座）の混合物とが、本開示の範囲内である。別途定めのない限り、本開示の化合物の全ての互変異性型は、本開示の範囲内である。
【００２４】
本開示はまた、１個以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物、およびそれらの使用の範囲内に企図される。本発明の化合物中に組み込むことができる例示的な同位体には、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、および125Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明のある種の同位体標識された化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの調製の簡便性および検出性のために有用である。更に、重水素（すなわち、2Ｈ）等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされるある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低減）をもたらす場合があり、故に状況によっては好ましい場合がある。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、および18Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占拠を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は一般に、本明細書の下記のスキームにおよび／または実施例に開示されるものに類似した手順に従うことによって、同位体標識された試薬で、非同位体標識試薬を置換することによって、調製することができる。
【００２５】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐した、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。依然として他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有し、なおも他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基の具体的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。別途明記されない限り、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ2二重結合を有する直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここでアルケニルラジカルには、「シス」および「トランス」配向、または代替的に、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。別途明記されない限り、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、ビニル、アリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、不飽和の少なくとも１つの部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。別途明記されない限り、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、エチニル、プロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「炭素環式」という用語は、炭素原子および水素原子のみによって形成される環系を指す。別途明記されない限り、本開示全体を通じて、炭素環は、「非芳香族炭素環」または「脂環式」の同義語として使用される。場合によっては、その用語は、「芳香族炭素環」という語句において使用することができ、この場合それは、下に定義される「アリール基」を指す。
【００３０】
「脂環式」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」）という用語は、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく、かつ分子の残りに対して単一の結合点を有する、環状炭化水素を指す。別途明記されない限り、脂環式基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ、または架橋であってもよい。一実施形態では、「脂環式」という用語は、単環式Ｃ3−Ｃ12炭化水素または二環式Ｃ7−Ｃ12炭化水素を指す。幾つかの実施形態では、二環式または三環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。好適な脂環式基には、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。
【００３１】
「脂環式」という用語にはまた、ラジカルまたは結合点が非芳香族炭素環式環上にある限り、非芳香族炭素環式環が、１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環またはそれらの組み合わせに「縮合」され得る、多環式環系が含まれる。
【００３２】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」もしくは「複素環式）は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく、かつ分子の残りに対して単一の結合点を有する、環系を指す。別途明記されない限り、本開示を通じて、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として使用される。場合によっては、その用語は、「芳香族複素環」という語句において使用することができ、この場合それは、下に定義される「ヘテロアリール基」を指す。複素環という用語にはまた、縮合、スピロ、または架橋複素環式環系が含まれる。別途明記されない限り、複素環は、単環式、二環式、または三環式であってもよい。幾つかの実施形態では、複素環は、３〜１８の環員を有し、ここで１つ以上の環員は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、その系における各環は、３〜７の環員を含有する。他の実施形態では、複素環は、３〜７の環員（２〜６個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、または７〜１０の環員（４〜９個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であってもよい。二環式複素環式環系の例としては、アダマンタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「複素環」という用語にはまた、ラジカルまたは結合点が複素環式環上にある限り、複素環式環が１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環と、またはそれらの組み合わせと縮合される、多環式環系が含まれる。
【００３４】
複素環式環の例としては、次の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに次の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きい部分の一部として使用される、「アリール」（「アリール環」または「アリール基」にあるような）という用語は、その系における少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ分子の残りに対して単一の結合点を有する、炭素環式環系を指す。別途明記されない限り、アリール基は、単環式、二環式、または三環式であり、６〜１８の環員を含有してもよい。その用語にはまた、ラジカルまたは結合点がアリール環内にある限り、アリール環が１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環と、またはそれらの組み合わせと縮合される、多環式環系も含まれる。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基で置換されるアリール環を有するラジカルを指し、ここでアルキレン基の開いた末端（ｏｐｅｎ  ｅｎｄ）は、アラルキルラジカルが式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の別の部分に結合することを可能にする。アルキレン基は、二価の、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基である。本明細書で使用されるとき、「Ｃ7-12アラルキル」という用語は、アリール環およびアルキレン基の組み合わせにおける炭素原子の総数が７〜１２である、アラルキルラジカルを意味する。「アラルキル」の例としては、Ｃ1-6アルキレン基によって置換されるフェニル環、例えば、ベンジルおよびフェニルエチル、およびＣ1-2アルキレン基によって置換されるナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」）という用語は、その系における少なくとも１つの環が芳香族であり、１個以上のヘテロ原子を含有し、その系における各環が３〜７の環員を含有し、かつ分子の残りに対して単一の結合点を有する環系を指す。別途明記されない限り、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式、または三環式であり、総計５〜１４の環員を有してもよい。一実施形態では、ヘテロアリール系における全ての環が芳香族である。ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環内にある限り、ヘテロアリール環が、１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合されるヘテロアリールラジカルもまた、この定義に含まれる。例えば、二環式６、５ヘテロ芳香族系は、本明細書で使用されるとき、ラジカルまたは結合点が６員環上にある、第２の５員環に縮合される６員のヘテロ芳香族環である。
【００３８】
ヘテロアリール環には、次の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに次の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「シクロ」（または「環状」、または「環状部分」）は、脂環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、一環式、二環式、および三環式環系を包含し、それらの各々は、前に定義された。
【００４０】
「縮合」二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。
【００４１】
「架橋」二環式環系は、３個または４個の隣接した環原子を共有する２つの環を含む。本明細書で使用されるとき、「架橋」という用語は、分子の２つの異なる部分を接続する、原子または原子の鎖を指す。架橋（通常は２個の三級炭素原子であるが、常にそうではない）を通じて接続される２個の原子は、「橋頭」と称される。架橋に加えて、２つの橋頭は、個々の原子または原子の鎖のうちの少なくとも２つによって接続される。架橋二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、二環［３．２．１］オクチル、二環［２．２．２］オクチル、二環［３．３．１］ノニル、二環［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。「スピロ」二環式環系は、２つの環の間で１個の環原子（通常は四級炭素原子）のみを共有する。
【００４２】
「環原子」という用語は、芳香族基、脂環式基、またはヘテロアリール環の環の一部である、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の原子を指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子に結合される環炭素または窒素原子である。水素は任意に、好適な置換基で置換することができる。故に、「置換可能な環原子」という用語は、２つの環が縮合されるときに共有される環窒素または炭素原子を含まない。更に、「置換可能な環原子」は、構造が、環炭素または窒素原子が水素以外の１つ以上の部分にすでに結合され、どの水素も置換のために利用可能でないことを図示するとき、環炭素または窒素原子を含まない。
【００４３】
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つ以上を指し、窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化型、任意の塩基性窒素の四級化型、または複素環式環もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）、またはＮＲ+（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）を含む。
【００４４】
幾つかの実施形態では、可変要素の２つの独立した出現は、各可変要素が結合される原子（複数可）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。置換基の２つの独立した出現が、各可変要素が結合される原子（複数可）と一緒になるときに形成される、例示的な環には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合され、その原子と一緒になって環を形成する、置換基の２つの独立した出現（ここで置換基の両方の出現は、それらが結合される原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはアリール環を形成し、ここで基は、単一の結合点によって分子の残りに結合される）、ならびにｂ）異なる原子に結合され、それらの原子の両方と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはアリール環を形成する、置換基の２つの独立した出現（ここで形成される環は、分子の残りとの２つの結合点を有する）。例えば、フェニル基が、式Ｄ１：
【００４５】
【化３】
0005878546.tif 000004
【００４６】
にあるようにＲ°の２つの出現で置換される場合、Ｒ°のこれらの２つの出現は、それらが結合される酸素原子と一緒になって、式Ｄ２：
【００４７】
【化４】
0005878546.tif 000005
【００４８】
にあるような縮合された６員の酸素含有環を形成する。
【００４９】
置換基の２つの独立した出現が、各置換基が結合される原子（複数可）と一緒になるとき、多様な他の環が形成され得、上に詳述される例は、限定的であるように意図されないことが理解されるであろう。
【００５０】
幾つかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖は、任意に別の原子または基で割り込まれ得る。これは、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位が、任意に、該他の原子または基で置換され得ることを意味する。別途明記されない限り、任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の割り込みは、鎖内および／または鎖のいずれかの末端の両方で、すなわち、分子の残りに対する結合点（複数可）および／または末端の両方で、生じる可能性がある。２つの任意の置換はまた、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接する可能性もある。別途明記されない限り、置換または割り込みが鎖の末端で生じる場合、置換原子は、末端上のＨに結合される。例えば、仮に−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が任意に−Ｏ−で割り込まれた場合、結果として生じる化合物は、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり得る。別の例では、仮に二価のリンカー−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が任意に−Ｏ−で割り込まれた場合、結果として生じる化合物は、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり得る。任意の置換原子はまた、鎖内の炭素原子の全てを完全に置換する可能性もある。例えば、Ｃ3脂肪族は任意に、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ’）−によって置換されて、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成することができる。
【００５１】
一般に、「近接」という用語は、置換基の、２個以上の炭素原子を含む基上の配置を指し、ここで置換基は、隣接した炭素原子に結合される。
【００５２】
一般に、「ジェミナル」という用語は、置換基の、２個以上の炭素原子を含む基上の配置を指し、ここで置換基は、同じ炭素原子に結合される。
【００５３】
「末端で」および「内部で」という用語は、置換基内での基の場所を指す。基が、化学構造の残りに更に結合されずに置換基の末端（ｅｎｄ）に存在するとき、その基は、末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）にある。カルボキシアルキル、すなわち、ＲxＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の例である。基が、化学構造の残りに結合された置換基の末端で、その置換基の中央に存在するとき、その基は、内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【００５４】
本明細書に記載されるとき、多環系内において、置換基から１つの環の中心まで引かれる結合（下に示されるように）は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４：
【００５５】
【化５】
0005878546.tif 000006
【００５６】
に示される位置のいずれかにおける可能性のある置換を表す。
【００５７】
これはまた、任意の環系（それは点線によって表されるであろう）に縮合される多環系にも当てはまる。例えば、式Ｄ５において、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方についての任意の置換基である。
【００５８】
【化６】
0005878546.tif 000007
【００５９】
しかしながら、多環系における２つの環が各々、各環の中心から引かれる異なる置換基を有する場合、別途明記されない限り、各置換基は、それが結合される環上の置換を表すにすぎない。例えば、式Ｄ６において、Ｙは、環Ａのみについての任意の置換基であり、Ｘは、環Ｂのみについての任意の置換基である。
【００６０】
【化７】
0005878546.tif 000008
【００６１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、分子に、または別の鎖もしくは環に、酸素（「アルコキシ」すなわち、−Ｏ−アルキル）、または硫黄（「アルキルチオ」、すなわち、−Ｓ−アルキル）原子を通じて結合される、前に定義されたアルキル基を指す。
【００６２】
Ｃn-m「アルコキシアルキル」、Ｃn-m「アルコキシアルケニル」、Ｃn-m「アルコキシ脂肪族」、およびＣn-m「アルコキシアルコキシ」という用語は、それぞれ、１個以上のアルコキシ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味し、ここで組み合わされたアルキルおよびアルコキシ基、アルケニルおよびアルコキシ基、脂肪族およびアルコキシ基、またはアルコキシおよびアルコキシ基の組み合わされた炭素の総数は、場合によっては、ｎとｍとの間の値である。例えば、Ｃ4-6アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分との間で分割された総計４〜６個の炭素を有し、例えば、それは、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり得る。
【００６３】
先行する段落に記載される部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が任意に置換されるとき、それらは、酸素または硫黄の両側上の部分（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）のいずれかまたは両方において置換される可能性がある。例えば、任意に置換されるＣ4アルコキシアルキルは、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2（Ｍｅ）ＣＨ3または−ＣＨ2（ＯＨ）Ｏ  ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり得、Ｃ5アルコキシアルケニルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨＯ  ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり得る。
【００６４】
アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシ、またはベンジルチオという用語は、アリールもしくはベンジル基に、または別の鎖もしくは環に、酸素（「アリールオキシ」、ベンジルオキシ、例えば、−Ｏ−Ｐｈ、−ＯＣＨ2Ｐｈ）または硫黄（「アリールチオ」、例えば、−Ｓ−Ｐｈ、−Ｓ−ＣＨ2Ｐｈ）原子を通じて結合される分子を指す。更に、「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」、および「アリールオキシ脂肪族」という用語は、それぞれ、１個以上のアリールオキシまたはベンジルオキシ基で置換される、それぞれ、アルキル、アルケニル、または脂肪族を意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、または脂肪族に対する原子の数は、別個に示される。故に、５〜６員のアリールオキシ（Ｃ1-4アルキル）は、酸素原子を介してＣ1-4アルキル鎖に結合される５〜６員のアリール環であり、それが次いで、分子の残りに、Ｃ1-4アルキル鎖の末端炭素を介して結合される。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００６６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれ、１個以上のハロゲン原子で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3ハロアルキルは、−ＣＦＨＣＨ2ＣＨＦ2であり得、Ｃ1-2ハロアルコキシは、−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ2であり得る。この用語には、−ＣＦ3および−ＣＦ2ＣＦ3等の全フッ素置換されたアルキル基が含まれる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」という用語は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【００６８】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、および「シアノアルコキシ」という用語は、それぞれ、１個以上のシアノ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3シアノアルキルは、−Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2ＣＨ3であり得、Ｃ1-2シアノアルケニルは、＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ2であり得る。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、「アミノ」基は、−ＮＨ2を指す。
【００７０】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、および「アミノアルコキシ」という用語は、それぞれ、１個以上のアミノ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3アミノアルキルは、−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であり得、Ｃ1-2アミノアルコキシは、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であり得る。
【００７１】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【００７２】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」、および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、それぞれ、１個以上の−ＯＨ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3ヒドロキシアルキルは、−ＣＨ2（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ3であり得、Ｃ4ヒドロキシアルコキシは、−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）（ＯＨ）ＣＨ3であり得る。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、単独で、または別の基に関連して使用される「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。例えば、本明細書で使用されるとき、「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）等の基を指す。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、「オキソ」は、＝Ｏを指し、ここでオキソは、通常は炭素原子に結合されるが、常にそうであるわけではない（例えば、それは硫黄原子に結合され得る）。脂肪族鎖は、カルボニル基によって任意に割り込まれ得るか、またはオキソ基によって任意に置換され得、双方の表現は、同じ：例えば、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3を指す。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、樹脂化学（例えば、固体樹脂または可溶性樹脂またはビーズを使用する）の文脈において、「リンカー」という用語は、化合物を固体支持体または可溶性支持体に結合する二官能性化学部分を指す。
【００７６】
全ての他の状況において、「リンカー」は、本明細書で使用されるとき、２つの自由原子価が、異なる原子（例えば、炭素またはヘテロ原子）上にある、または同じ原子上にあるが２個の異なる置換基によって置換され得る、二価の基を指す。例えば、メチレン基は、自由原子価の各々に対する基である、２個の異なる基によって置換され得るＣ1アルキルリンカー（−ＣＨ2−）であり得る（例えば、メチレンが２つのフェニル環の間のリンカーとして作用する、Ｐｈ−ＣＨ2−Ｐｈにおけるように）。エチレンは、２つの自由原子価が、異なる原子上にある、Ｃ2アルキルリンカー（−ＣＨ2ＣＨ2−）であり得る。例えば、アミド基は、鎖の内部位置に配置されるとき（例えば、−ＣＯＮＨ−）、リンカーとして作用することができる。リンカーは、ある種の官能基によって脂肪族鎖に割り込むか、または該官能基によって該鎖上のメチレン単位を置換する結果であり得る。例えば、リンカーは、最大２つのメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−によって置換される、Ｃ1-6脂肪族鎖であり得る（−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−におけるように）。同じ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−基を定義するための代替的な方法は、最大２つの−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−部分によって任意に割り込まれる、Ｃ3アルキル鎖としてである。環状基もまた、リンカーを形成することができる：例えば、１，６−シクロヘキサンジイルは、以下：
【００７７】
【化８】
0005878546.tif 000009
【００７８】
におけるように、２個のＲ基の間のリンカーであり得る。リンカーは、更に、任意の部分または位置において任意に置換され得る。
【００７９】
双方の自由原子価が同じ原子中にあり、同じ置換基に結合される、Ｒ−ＣＨ＝またはＲ2Ｃ＝型の二価の基もまた、可能である。この場合、それらは、それらのＩＵＰＡＣ承認名によって言及されるであろう。例えばアルキリデン（例えば、メチリデン（＝ＣＨ2）またはエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ3）等）は、本開示のリンカーの定義によって包含されない。
【００８０】
「保護基」という用語は、本明細書で使用されるとき、多重官能性化合物における１つ以上の所望の反応性部位を一時的に遮断するために使用される薬剤を指す。ある種の実施形態では、保護基は、次の特徴のうちの１つ以上、または好ましくは全てを有する：ａ）好収率で選択的に反応して、その他の反応性部位のうちの１つ以上において生じる反応に対して安定である保護された基質をもたらす、およびｂ）再生官能基を攻撃しない試薬によって、好収率で選択的に除去可能である。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に詳述され、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用されるとき、多重官能性化合物における１つ以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上に例示される特徴も有し、ある種の例示的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述され、それらの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、「置換可能部分」または「脱離基」という用語は、本明細書に定義される脂肪族または芳香族基に関連し、求核試薬による求核攻撃によって置換される対象となる、基を指す。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「アミドカップリング剤」または「アミドカップリング試薬」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それによって、それを求核攻撃に敏感にさせる化合物を意味する。例示的なアミドカップリング剤には、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ｐｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等が含まれる。
【００８３】
本発明の態様のうちの１つは、式ＩＡまたはＩＢによる化合物：
【００８４】
【化９】
0005878546.tif 000010
【００８５】
またはその薬学的に許容される塩を対象とし、式中、
丸で囲まれた文字Ｂによる記号は、環Ｂを表し、環Ｂは、フェニル、１個または２個の窒素環原子を含有する、または６員のヘテロアリール環であり、
ｎは、０〜３から選択される整数であり、
各ＪBは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族、−ＯＲB、またはＣ3-8脂環式基から選択され、各該Ｃ1-6脂肪族および各該Ｃ3-8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ3で置換され、
各ＲBは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、またはＣ3-8脂環式から選択され、各該Ｃ1-6脂肪族および各該Ｃ3-8脂環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ3で置換され、
各Ｒ3は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）から選択され、
Ｘは、ＮまたはＣから選択され、
各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｍは、０〜３から選択される整数であり、
各ＪDは、炭素または窒素環原子上の置換基であり、独立して、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲD、−ＳＲD、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲD）2、−ＣＮ、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−ＲD、Ｃ3-8脂環式環、６〜１０員のアリール環、４〜８員の複素環式環、または５〜１０員のヘテロアリール環から選択され、各該４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該５〜１０員のヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該６〜１０員のアリール環、各該４〜８員の複素環式環、および各該５〜１０員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5で置換され、
各ＲDは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−Ｒf、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、各該４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該５〜６員のヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環、各該フェニル、および各該５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5で置換され、
各Ｒdは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−（Ｃ1-6脂肪族）−Ｒf、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環、各該フェニル、および各該５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換され、
各Ｒfは独立して、Ｃ3-8脂環式環、４〜８員の複素環式環、フェニル、または５〜６員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環および各該ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環、各該フェニル、および各該５〜６員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5よって置換されるか、
代替的に、ＪDの同じ窒素原子に連結された２つのＲDが、ＪDの該窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5よって置換されるか、あるいは
代替的に、ＪDの炭素、酸素、または硫黄原子に連結された１つのＲD、および同じＪDの窒素原子に連結された１つのＲdが、その同じＪDの該炭素、酸素、または硫黄および該窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ5によって置換され、
各Ｒ5は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ7-12アラルキル、Ｃ3-8シクロアルキル環、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ6、フェニル、またはオキソ基から選択され、各該フェニル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、または−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）で置換され、各該Ｃ7-12アラルキルおよび各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換され、
各Ｒ6は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ7-12アラルキル、またはＣ3-8シクロアルキル環から選択され、該Ｃ1-4アルキルの各々、各該フェニル、各該Ｃ7-12アラルキル、および各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲン置換されるか、
代替的に、Ｒ5の同じ窒素原子に連結された２つのＲ6が、Ｒ5の該窒素原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該５〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有するか、あるいは
代替的に、Ｒ5の窒素原子に連結された１つのＲ6、および同じＲ5の炭素または硫黄原子に連結された１つのＲ6が、同じＲ5の該窒素および該炭素または硫黄原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該５〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有するか、
あるいは、代替的に、２個の近接環Ｄ原子に結合された２個のＪD基が、該２個の近接環Ｄ原子と一緒になって、縮合環Ｄをもたらす５〜７員の複素環を形成し、該５〜７員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ該５〜７員の複素環は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、またはオキソによって置換され、
ＲCは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、または環Ｃから選択され、環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、二環式８〜１０員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環であり、該単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、該二環式８〜１０員のヘテロアリール環、または該単環式４〜１０員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、単環式５〜６員のヘテロアリール環、二環式８〜１０員のヘテロアリール環、または単環式４〜１０員の複素環は、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換され、
各ＪCは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族、−ＯＲH、−ＳＲH、−Ｎ（ＲH）2、Ｃ3-8脂環式環、または４〜８員の複素環式環から選択され、該４〜８員の複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、および各該４〜８員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7で置換されるか、あるいは代替的に、２個の近接環Ｃ原子に結合された２個のＪC基は、該２個の近接環Ｃ原子と一緒になって、縮合環Ｃをもたらす５〜７員の複素環を形成し、該５〜７員の複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、
各ＲHは独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-8脂環式環、または４〜８員の複素環式環から選択され、各該４〜８員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各該Ｃ1-6脂肪族、各該Ｃ3-8脂環式環、各該４〜８員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7で置換されるか、
代替的に、ＪCの同じ窒素原子に連結された２つのＲHが、ＪCの該窒素原子と一緒に、４〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、各該４〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大３つのＲ7によって置換されるか、あるいは
各Ｒ7は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル環、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、またはオキソ基から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換され、
各Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ3-8シクロアルキル環から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大３つのハロゲンで置換されるか、
代替的に、Ｒ7の同じ窒素原子に連結された２つのＲ8がは、Ｒ7の該窒素原子と一緒に、５〜８員の複素環式環または５員のヘテロアリール環を形成し、各該５〜８員の複素環式環および各該５員のヘテロアリール環は、任意に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大２個の更なるヘテロ原子を含有し、
ＲAは、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4ハロアルキルから選択されるが、該化合物が、下に表される化合物：
【００８６】
【化１０】
0005878546.tif 000011
【００８７】
のうちの１つでないことを条件とする。
【００８８】
式ＩＡまたはＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、環Ｂは、フェニルである。
【００８９】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｎは、１〜３から選択される整数であり、各ＪBは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、または−ＯＲBから選択される。更なる実施形態では、各ＪBは独立して、ハロゲン原子から選択される。依然として更なる実施形態では、各ＪBは独立して、フルオロまたはクロロから選択される。なおも更なる実施形態では、各ＪBは、フルオロである。
【００９０】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｎは、１〜３から選択される整数であり、各ＪBは、Ｃ1-6脂肪族である。更なる実施形態では、各ＪBは、メチルまたはエチルである。
【００９１】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｎは、１である。更なる実施形態では、ＪBは、ハロゲン原子から選択される。依然として更なる実施形態では、ＪBは、フルオロまたはクロロである。なおも更なる実施形態では、ＪBは、フルオロである。
【００９２】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｎは、１〜３から選択される整数であり、各ＪBは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、または−ＯＲBから選択される。更なる実施形態では、少なくとも１つのＪBは、環Ｂとトリアゾリル環との間のメチレンリンカーの結合部位に対してオルトである。依然として更なる実施形態では、各ＪBは独立して、ハロゲン原子から選択される。なおも更なる実施形態では、各ＪBは独立して、フルオロまたはクロロから選択される。なおも依然として更なる実施形態では、各ＪBは、フルオロである。
【００９３】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｎは、１であり、各ＪBは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、または−ＯＲBから選択され、ここで環Ｂとトリアゾリル環との間のメチレンリンカーの結合部位に対してオルトであるＪB基のうちの少なくとも１つは、フルオロである。
【００９４】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、環Ｂは、６員のヘテロアリール環である。
【００９５】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、環Ｂは、ピリジルまたはピリミジニル環である。
【００９６】
式ＩＡ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、式ＡＩの環ＤにおけるＸは、環炭素原子であり、それは、任意に置換される。更なる実施形態では、環Ｂは、フェニル環または６員のヘテロアリール環である。依然として更なる実施形態では、環Ｂは、フェニルである。代替的に、実施形態のうちの幾つかでは、環Ｂは、ピリジルまたはピリミジニル環である。
【００９７】
式ＩＡ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、式ＡＩの環ＤにおけるＸは、環窒素原子である。
【００９８】
式ＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、環Ｄにおける４つのＹのうちの１つは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、環Ｄにおける、残りの３つのＹは、炭素原子であり、該炭素原子は、任意に置換される。
【００９９】
式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、環Ｄは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、またはオキサゾール−４−イル環等のチアゾリルまたはオキサゾリル環である。式ＩＢの化合物更なる実施形態では、ＲCは、環Ｃであり、環Ｃは、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはチアゾール環である。
【０１００】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｍは、０である。
【０１０１】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｍは、１、２、または３から選択される整数であり、各ＪDは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、−ＳＲD、−ＯＲD、または任意に置換されたＣ3-8脂環式環から選択される。更なる実施形態では、各ＪDは独立して、ハロゲン原子から選択される。依然として更なる実施形態では、各ＪDは独立して、クロロまたはフルオロから選択される。
【０１０２】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｍは、１、２、または３から選択される整数であり、各ＪDは独立して、Ｃ1-6脂肪族またはＣ3-8脂環式環から選択される。更なる実施形態では、各ＪDは独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルである。依然として更なる実施形態では、各ＪDは独立して、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
【０１０３】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｍは、１、２、または３から選択される整数であり、各ＪDは独立して、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲD、または−ＯＲDから選択される。更なる実施形態では、各Ｒdは独立して、Ｃ1-4アルキルまたは水素から選択され、各ＲDは独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される。依然として更なる実施形態では、各Ｒdは独立して、水素またはメチルから選択され、各ＲDは独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択される。なおも更なる実施形態では、各Ｒdおよび各ＲDは独立して、水素またはメチルから選択される。
【０１０４】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ｍは、１、２、または３から選択される整数であり、各ＪDは独立して、メチル、フルオロ、−Ｎ（ＲD）2、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒd）Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ2Ｎ（ＲD）2、または−Ｎ（Ｒd）ＳＯ2ＲDから選択され、各Ｒdおよび各ＲDは独立して、水素またはメチルから選択される。更なる実施形態では、ＲCは、−ＣＮまたはハロである。代替的に、ＲCは、Ｃ1-6アルキルである。他の代替的な実施形態では、ＲCは、環Ｃである。代替的な実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環であり、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環の各々は、任意にかつ独立して、最大６つのＪCで置換される。
【０１０５】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、−ＣＮまたはハロである。
【０１０６】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、Ｃ1-6アルキルである。更なる実施形態では、ＲCは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルから選択される。
【０１０７】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃである。更なる実施形態では、環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環であり、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４〜１０員の複素環の各々は、任意にかつ独立して、最大６つのＪCで置換される。依然として更なる実施形態では、環Ｃは、フェニル、単環式５または６員のヘテロアリール環、単環式３〜６員の脂環式環、または単環式４〜６員の複素環であり、それらの各々は、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換される。
【０１０８】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、最大２つのＪCで任意に置換される、単環式３〜６員の脂環式環である。更なる実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１０９】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、１〜３のＪCによって置換される４員の脂環式環、１〜４のＪCによって置換される５員の脂環式環、または１〜５のＪCによって置換される６員の脂環式環であり、各ＪCは独立して、ハロゲンまたはＣ1-6脂肪族から選択される。
【０１１０】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃはフェニルであり、最大５つのＪCによって任意にかつ独立して置換される。更なる実施形態では、ＲCは、環Ｃであり、環Ｃは、非置換フェニルである。
【０１１１】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、環Ｃは、置換フェニルである。更なる実施形態では、環Ｃは、１〜３のＪCによって置換され、各ＪCは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−ＮＨ2、−ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ1-6脂肪族）から選択される。依然として更なる実施形態では、各ＪCは独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＮ、または−ＮＨ2から選択される。なおも更なる実施形態では、環Ｃは、１〜２のＪCによって置換されるフェニルである。なおも依然として更なる実施形態では、各ＪCは独立して、フルオロ、メチル、−ＣＮ、または−ＯＣＨ3から選択される。
【０１１２】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、最大５つのＪCによって任意に置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。
【０１１３】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、非置換は５〜６員のヘテロアリール環である。更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される。依然として更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジン−３−イルから選択される。なおも更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサゾリ（ｏｘａｚｏｌｙ）、１，３，４−オキサジアゾリル、またはピリジニルから選択される。なおも依然として更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、またはピリミジン−４−イルから選択される。
【０１１４】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、最大５つのＪCによって置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される。依然として更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジン−３−イルから選択される。なおも更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、またはピリジニルから選択される。なおも依然として更なる実施形態では、環Ｃとしての５〜６員のヘテロアリール環は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、またはピリミジン−４−イルから選択され、かつ独立して、最大２つのＪCで置換される。実施形態のうちの幾つかでは、各ＪCは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ2、または−Ｏ（Ｃ1-6脂肪族）から選択される。
【０１１５】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、１〜３のＪCによって置換されるチエニルまたはピリジニルであり、各ＪCは独立して、ハロゲン、Ｃ1-6脂肪族、−ＮＨ2、または−Ｏ（Ｃ1-6脂肪族）から選択される。更なる実施形態では、各ＪCは独立して、Ｃ1-6脂肪族から選択される。依然として更なる実施形態では、各ＪCは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択される。なおも更なる実施形態では、各ＪCは独立して、ハロゲン原子、メチル、−ＮＨ2、または−ＯＣＨ3から選択される。
【０１１６】
式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、ＲＣは、環Ｃであり、ここで環Ｃは、二環式７〜１０員のヘテロアリール環である。更なる実施形態では、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニル、またはインドリルである。依然として更なる実施形態では、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはベンゾチエニルである。
【０１１７】
実施形態のうちの幾つかでは、本発明は、式ＩＡを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０１１８】
式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、化合物は、式ＩＩＡ：
【０１１９】
【化１１】
0005878546.tif 000012
【０１２０】
を有する。
【０１２１】
式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちの幾つかでは、化合物は、式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【０１２２】
【化１２】
0005878546.tif 000013
【０１２３】
を有する。
【０１２４】
更なる実施形態では、化合物は、式ＶＡ、ＶＣ、ＶＤ、およびＶＦ：
【化１３】
0005878546.tif 000014
【０１２５】
のうちの１つを有する。
【０１２６】
実施形態のうちの幾つかでは、本発明は、式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とする。更なる実施形態では、化合物は、式ＩＩＢ：
【０１２７】
【化１４】
0005878546.tif 000015
【０１２８】
を有する。
【０１２９】
式ＩＩＢの化合物の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、ハロ、−ＣＮ、または−Ｃ1-6アルキルである。
【０１３０】
式ＩＩＢの化合物の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、−ＣＮであり、化合物は、式ＶＩ：
【０１３１】
【化１５】
0005878546.tif 000016
【０１３２】
によって表される。
【０１３３】
式ＩＩＢの化合物の実施形態のうちの幾つかでは、ＲCは、環Ｃであり、化合物は、式ＶＩＩ：
【０１３４】
【化１６】
0005878546.tif 000017
【０１３５】
によって表され、式中、丸で囲まれた文字Ｃの記号は、環Ｃを表す。更なる実施形態では、環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜１０員の脂環式環、または単環式４、５、もしくは６員の複素環から選択され、該フェニル環、単環式５もしくは６員のヘテロアリール環、単環式３〜８員の脂環式環、または単環式４、５、もしくは６員の複素環の各々は、任意にかつ独立して、最大３つのＪCで置換される。依然として更なる実施形態では、環Ｃは、フェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、アゼチジニル環、チアゾリル環、またはオキサゾリル環から選択される。なおも更なる実施形態では、環Ｃは、チアゾリル環またはオキサゾリル環、例えば、チアゾール−２−イル環、チアゾール−４−イル環、オキサゾール−２−イル環、およびオキサゾール−４−イル環である。なおも依然として更なる実施形態では、環Ｃは、チアゾール−２−イル環またはチアゾール−４−イル環である。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、ここに示す表１ａおよび１ｂに列挙されるものから選択される。
【０１３７】
【表１】
0005878546.tif 000018
【０１３８】
【表２】
0005878546.tif 000019
【０１３９】
【表３】
0005878546.tif 000020
【０１４０】
【表４】
0005878546.tif 000021
【０１４１】
【表５】
0005878546.tif 000022
【０１４２】
【表６】
0005878546.tif 000023
【０１４３】
【表７】
0005878546.tif 000024
【０１４４】
【表８】
0005878546.tif 000025
【０１４５】
【表９】
0005878546.tif 000026
【０１４６】
【表１０】
0005878546.tif 000027
【０１４７】
【表１１】
0005878546.tif 000028
【０１４８】
【表１２】
0005878546.tif 000029
【０１４９】
【表１３】
0005878546.tif 000030
【０１５０】
【表１４】
0005878546.tif 000031
【０１５１】
化合物を調製する方法
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物は、下に図示され説明されるスキームおよび実施例に従って調製されてもよい。別途明記されない限り、出発物質および種々の中間体は、商業的供給源から得ても、市販の化合物から調製されても、または周知の合成方法を使用して調製されてもよい。本発明の別の態様は、本明細書に開示される式ＩＡまたは式ＩＢの化合物を調製するプロセスである。
【０１５２】
本発明の化合物のための一般的合成手順は、下に記載される。合成スキームは、例として提示され、本発明の範囲をいかなるようにも限定しない。
【０１５３】
一般的手順Ａ
【化１７】
0005878546.tif 000032
【０１５４】
ステップ１：トリアゾール形成：密封バイアル中、ＥｔＯＨ（可溶性に応じて０．０５〜０．３Ｍ）中のヒドラジドＡ（１．０当量）およびアミジンＢ（１．０当量）の混合物を、例えば、約１００〜１１０℃（浴温）まで加熱し、ＬＣ／ＭＳ分析によって監視する。一旦完了すると（反応時間は典型的に２４時間）、反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸させ、真空で乾燥させて、塩酸塩としてトリアゾールＣを得る。それを、いずれの更なる精製も行わずに、アルキル化ステップへと進める。
【０１５５】
ステップ２：アルキル化：トリアゾールＣを、ＤＭＦ中に溶解させ、水素化ナトリウム（例えば、鉱物油中約６０ｗ／ｗ％、約２．０当量）および適切な臭化ベンジル（例えば、約１．５当量）で処理する。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析によって監視する。一旦完了すると（反応時間は典型的に３０分間）、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水（例えば、４回）およびブラインで洗浄する。有機層を、例えば、ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ４上で、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を使用して精製して、生成物ＤおよびＥを得る。全ての場合において、２つの位置異性体は、容易に分離可能である。構造帰属は、１Ｈ  ＮＭＲ分析に基づき、生物学的アッセイにおいて観察された活性によって確認する。
【０１５６】
一般的手順Ｂ
【化１８】
0005878546.tif 000033
【０１５７】
アミジン形成：ニトリルＦを、室温のナトリウムメトキシド（例えば、メタノール中約０．５Ｍ、約０．５当量）で処理し、ＬＣ／ＭＳ分析によって監視する。一旦、出発ニトリルが消費されると（反応時間は典型的に２〜７時間であった）、塩化アンモニウム（例えば、約１．１当量）を添加し、反応混合物を、約１６〜２４時間撹拌する。反応物混合物を濃縮し、真空で乾燥させる。場合によっては、粗アミジンを、濾過によって収集する。
【０１５８】
粗アミジンを次いで、出発化合物のうちの１つとして、上述の一般手順Ａにおいて、いずれの更なる精製も行わずに使用して、化合物ＤおよびＥを得る。
【０１５９】
一般的手順Ｃ
【化１９】
0005878546.tif 000034
【０１６０】
ＤＭＡ中の２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６）の溶液を、大過剰のアゼチジン（例えば、約３０当量）で処理する。結果として生じる溶液を、約１００℃まで加温し、その温度で１８時間撹拌する。反応物溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、例えば、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４上で、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（１：７）／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、固体として、２−（５−（アゼチジン−１−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−２３）を得る。
【０１６１】
一般的手順Ｄ
【化２０】
0005878546.tif 000035
【０１６２】
ＤＭＦ中のピラゾール（１．１当量）の溶液を、水素化ナトリウム（例えば、鉱物油中約６０ｗ／ｗ％、約１．２当量）で処理し、約１０分間室温で撹拌する。２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６、例えば、１．０当量）を次いで添加する。結果として生じる混合物を、約５０℃まで加温し、その温度で約１時間撹拌する。反応物溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ、濾過して、固体として、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１０）を得る。
【０１６３】
一般的手順Ｅ
【化２１】
0005878546.tif 000036
【０１６４】
Ν，Ν−ジメチルホルムアミド（例えば、９．５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６、例えば、約０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（例えば、約０．９２８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を約１００℃で約２２時間加熱した後、溶液を、酢酸エチル（例えば、約１２５ｍＬ）および水（例えば、約１００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチル（例えば、約２×５０ｍＬ）で抽出する。有機物を組み合わせ、水（例えば、約５０ｍＬ）およびブライン（例えば、約５０ｍＬ）で洗浄し、例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物、Ｉ−３３を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチル）による精製により、固体として１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリルＩ−３３（Ｉ−３３）を得る。
【０１６５】
メタノール（例えば、約３．６ｍＬ）中の１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル（Ｉ−３３、例えば、約１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（例えば、約１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（例えば、約７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を約７０℃まで約１．２５時間加熱し、その時点で溶液を酢酸エチル（例えば、約２０ｍＬ）で希釈し、固体を綿栓に通して濾去する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水（例えば、約５０ｍＬ）ならびにジクロロメタンおよび２−プロパノールの混合物、例えば、ジクロロメタンおよび２−プロパノールの５：１混合物（例えば、約５０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を水（例えば、約５０ｍＬ）で洗浄し、例えば、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で、乾燥させ、溶媒を真空で除去する。結果として生じる粗１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシイミドアミドに、オルトギ酸トリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏｒｆｏｍａｔｅ）（例えば、約４．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（例えば、約３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、約１００℃まで約１．５時間加熱し、過剰のオルトギ酸エステルを真空で除去して、粗生成物、Ｉ−３４を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（例えば、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）による精製により、固体として３−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、Ｉ−３４を得る。
【０１６６】
一般的手順Ｆ
式ＩＡまたはＩＢの化合物において、環Ｄ上の任意のブロモ置換基（すなわち、ＪDがＢｒであるとき）を、下に示される手順を用いてアミノ置換基へと変換して、ＪDとして−ＮＨ2を有する対応する化合物を得ることができる。同様に、式ＩＡまたはＩＢの化合物において、環Ｃ上の任意のブロモ置換基（すなわち、ＪCがＢｒであるとき）を、下に示される手順を用いてアミノ置換基へと変換して、ＪCとして−ＮＨ2を有する対応する化合物を得ることができる。下記の反応スキームにおいて、化合物Ｉ−１９を例として使用して、式ＩＡまたはＩＢの化合物におけるブロモ環置換基、例えば、ＪDとしてのＢｒの、アミノ環置換基、例えば、ＪDとしての−ＮＨ2への変換を示す。
【０１６７】
【化２２】
0005878546.tif 000037
【０１６８】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（例えば、約４：１）中の２−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−１９）および酸化銅（Ｉ）（例えば、約０．２当量）の懸濁液に、水酸化アンモニウム溶液（例えば、水中約２９％、約３０当量）を添加する。結果として生じる混合物を、約１００℃まで加温し、その温度で約２４時間撹拌する。反応物溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、例えば、Ｎａ2ＳＯ4またはＭｇＳＯ4上で、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、固体として６−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−１４）を得る。
【０１６９】
薬学的に許容される塩
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用されるとき、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。薬品における使用のために、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかしながら、他の塩が、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン等の別の分子の組み込みを伴ってもよい。対イオンは、親化合物に対する電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であってもよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造中に１個を超える荷電原子を有してもよい。多数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合の実例では、多数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容される塩は、１個以上の荷電原子および／または１個以上の対イオンを有することができる。
【０１７０】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものを含む。幾つかの実施形態では、塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイツで調製することができる。他の実施形態では塩は、別個の合成ステップにおいて、化合物の遊離型から調製することができる。
【０１７１】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物が酸性であるか、または十分に酸性のバイオイソスターを含有するとき、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミン、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ1−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【０１７２】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物が塩基性であるか、または十分に塩基性のバイオイソスターを含有するとき、塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性酸から調製されてもよい。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特定の実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸酸が含まれる。他の例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
上述の薬学的に許容される塩、および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によってより完全に記載される。
【０１７４】
薬学的組成物および投与方法
本明細書に開示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的組成物または「製剤」として製剤化されてもよい。
【０１７５】
典型的な製剤は、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨潤性重合体、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物が製剤化されている手段および目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、当業者によって、哺乳動物に投与されるのに安全であると認識される（ＧＲＡＳ、一般に安全と認められる）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、および水溶性または水混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定剤、抗接着剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、コーティング（例えば、腸溶性放出または緩徐放出）、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、および薬物（すなわち、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的組成物）の優美な見栄えを提供するため、または薬学的生成物（すなわち、医薬品）の製造を補助するための、他の既知の添加剤等の他のタイプの賦形剤を含んでもよい。
【０１７６】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルク原薬（すなわち、式ＩＡまたはＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体化薬剤等の安定した形態であり得る、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、その薬学的に許容される塩）は、好適な溶媒中に、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で溶解させられる。所望の度合いの純度を有する化合物は、任意に、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤と、凍結乾燥製剤、破砕粉体、または水溶液の形態で混合される。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の度合いの純度で、生理的に許容される担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。本明細書に記載される薬剤が、溶媒プロセスによって形成される非晶質固体分散体であるとき、添加剤は、添加剤が溶液中にスラリーとして溶解または懸濁させられ、それが次いで噴霧乾燥させられる等、混合物を形成するときに噴霧乾燥溶液に直接添加されてもよい。代替的に、添加剤が、噴霧乾燥プロセスに続いて添加されて、最終製剤化生成物の形成を補助してもよい。
【０１７７】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、典型的に、薬学的剤形へと製剤化されて、簡便に制御可能な薬物投薬量を提供し、処方されたレジメンに対する患者の服薬遵守を可能にする。式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩の薬学的製剤は、種々の投与経路および投与タイプのために調製されてもよい。異なる病状は、異なる投与経路の正当な理由となり得るため、種々の剤形が、同じ化合物のために存在してもよい。
【０１７８】
単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される徐放性製剤は、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変動し得る、適切かつ好都合な量の担体物質と混ぜあわせて、含有してもよい。薬学的組成物は、投与のための簡便に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入のために意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での好適な体積の注入が生じ得るように、溶液１ミリリットル当たり、約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。一般の提案として、投与される最初の薬学的有効量の阻害剤は、１回用量当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち１日当たり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１７９】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床医が求める、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的な反応を導く、活性化合物または医薬品の量を意味する。投与対象の治療上有効量または薬学的有効量の化合物は、かかる考慮によって統治され、それは疾患もしくは障害、またはその症状のうちの１つ以上を寛解させる、治癒する、または治療するために必要な最低量である。
【０１８０】
式ＩＡまたは式ＩＢの薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、および経路で、製剤化、投薬、および投与されるであろう。この文脈において考慮すべき要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与方法、投与のスケジュール管理、ならびに年齢、体重、および個々の患者の反応等の開業医に既知の他の要因が含まれる。
【０１８１】
「予防上有効量」という用語は、疾患もしくは障害を予防するか、または疾患もしくは障害に罹る可能性を実質的に低下させること、あるいはそれに罹る前に疾患もしくは障害の重症度を低減すること、または症状が発症する前にその症状のうちの１つ以上の重症度を低減することにおいて、有効な量を指す。概ね、予防的措置は、一次予防法（疾患の発症を予防するため）と、二次予防法（それによって、疾患がすでに発症しており、患者がこのプロセスの悪化から保護される）との間で分割される。
【０１８２】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、および安定剤は、用いられる投薬量および濃度で、受容者に対して非毒性のものであり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノールアルコール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール等）；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン等のアミノ酸；ブドウ糖、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。活性薬学成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマイクロエマルション中に、取り込まれてもよい。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの文献：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｓ．，２００５（これ以降、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの文献」）に開示される。
【０１８３】
「制御薬物送達系」は、薬物を、薬物および治療されている病態に適するように正確に制御された様態で、身体に供給する。その主要な目的は、作用部位で、所望の持続期間にわたって治療的薬物濃度を達成することである。「制御放出」という用語は、しばしば、剤形からの薬物の放出を調節する、多様な方法を指すように使用される。この用語には、「持続放出」、「遅延放出」、「調節放出」、または「徐放」と呼ばれる調製物が含まれる。一般に、侵食性および非侵食性マトリックス、浸透圧性制御デバイス、種々のリザーバデバイス、腸溶性コーティング、ならびに多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）制御デバイスを含む、多種多様な高分子担体および制御放出系の使用を通じて、本明細書に記載される薬剤の制御放出を提供することができる。
【０１８４】
「徐放性調製物」は、制御放出の最も一般的な適用である。徐放性調製物の好適な例としては、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、造形品、例えば、薄膜またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸塩）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１８５】
「即放性調製物」がまた、調製されてもよい。これらの製剤の目的は、薬物を、可能な限り迅速に、血流中へと、および作用部位へと到達させることである。例えば、迅速な溶解のために、ほとんどの錠剤は、顆粒への迅速な崩壊およびその後の微粒子への脱凝集を経るように設計される。これは、より大きな、溶解媒体に曝露される表面積を提供して、より速い溶解速度をもたらす。
【０１８６】
本明細書に記載される薬剤は、侵食性または非侵食性高分子マトリックス制御放出デバイス中に組み込むことができる。侵食性マトリックスとは、純水中で侵食性もしくは膨潤性もしくは溶解可能であるという意味で、または侵食もしくは溶解を引き起こすのに十分なほど高分子マトリックスをイオン化するために酸もしくは塩基の存在を必要とするという意味で、水侵食性（ａｑｕｅｏｕｓ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ）または水膨潤性または水溶性であることを意味する。水性使用環境に接触させられるとき、侵食性高分子マトリックスは、水を吸収し、本明細書に記載される薬剤を捕捉する水膨潤性ゲルまたはマトリックスを形成する。水膨潤性マトリックスは、使用環境において徐々に侵食、膨潤、崩壊、または溶解し、それによって本明細書に記載される化合物の、使用環境への放出を制御する。この水膨潤性マトリックスの１つの成分は、水膨潤性、侵食性、または可溶性ポリマーであり、それは一般に、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーとして説明されてもよい。かかるポリマーは、線状、分岐状であっても、または交差架橋されてもよい。そのポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。ある種の実施形態では、それらは、ビニル、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、ウレタン、エステル、およびオキシドモノマーに由来する合成ポリマーであってもよい。他の実施形態では、それらは、多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、ホスファチド（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、またはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロース系等の天然産ポリマーの誘導体であり得る。セルロース系は、糖類反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部分を、化合物と反応させて、エステル結合またはエーテル結合置換基を形成することによって修飾された、セルロースポリマーである。例えば、セルロース系エチルセルロースは、糖類反復単位に結合されたエーテル結合エチル置換基を有するが、セルロース系酢酸セルロースは、エステル結合酢酸塩置換基を有する。ある種の実施形態では、水溶性および水侵食性セルロース系を含む侵食性マトリックスのためのセルロース系には、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、トリメリト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）が含まれ得る。ある種の実施形態では、セルロース系は、低粘度（５０，０００ダルトン以下の分子量、例えば、Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶ、およびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５０，０００ダルトンよりも大きい分子量、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、およびＫ１００ＭならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）ＨＰＭＣの種々のグレードを含む。他の市販タイプのＨＰＭＣは、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨシリーズを含む。
【０１８７】
侵食性マトリックス物質として有用な他の物質には、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ならびにメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）、およびメタクリル酸（トリメチルアミノエチル）クロリドのホモポリマーおよびコポリマー等の他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
代替的に、本発明の薬剤は、非侵食性マトリックスデバイスによって投与されるか、またはその中に組み込まれてもよい。かかるデバイスにおいて、本明細書に記載される薬剤は、不活性マトリックス中に分配される。薬剤は、不活性マトリックスを通じて拡散によって放出される。不活性マトリックスに好適な物質の例としては、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、交差架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られる））、および脂肪族化合物（例えば、カルナウバろう、微結晶ろう、およびトリグリセリド）が挙げられる。かかるデバイスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に更に記載される。
【０１８９】
上述のように、本明細書に記載される薬剤はまた、浸透圧性制御デバイス中に組み込まれてもよい。かかるデバイスは一般に、本明細書に記載される１つ以上の薬剤を含有するコアと、使用環境へのコアの一部または全ての押出しによって薬物放出を引き起こすために、水性使用環境からコア中への水の流入を制御する、コアを囲む水透過性、非溶解性、かつ非侵食性のコーティングとを含む。ある種の実施形態では、コーティングは、高分子の水性透過性（ａｑｕｅｏｕｓ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ）であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。浸透圧性デバイスのコアは、任意に、かかる半透過性膜を介して周囲の環境から水を吸収するように作用する浸透圧剤を含む。このデバイスのコア中に含有される浸透圧剤は、水膨潤性親水性ポリマーであってもよく、またはそれは、オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としても知られる、オスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）であってもよい。圧力がデバイス内で生成され、それが薬剤（複数可）を、開口部（静水圧力頭の上昇を予防しながら溶質拡散を最小化するように設計されるサイズである）を介してデバイスから押し出す。浸透圧性制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願第０９／４９５，０６１号に開示される。
【０１９０】
コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％の範囲（例えば、１０〜５０重量％を含む）であり得る。コア物質の非限定的例としては、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等の多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および交差架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、およびメタクリル酸メチル、酢酸ビニル等の疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔ）が挙げられる。他の物質には、付加重合によってまたは縮重合によって形成され得る、ポリマーの相互浸透型ネットワークを含むヒドロゲルが含まれ、その構成成分は、直前で言及されたもの等の親水性および疎水性モノマーを含んでもよい。水膨潤性親水性ポリマーには、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ナトリウムクロスカルメロース、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ならびにそれらの交差架橋バージョンまたは混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
コアはまた、オスモゲン（またはオスマゲント）を含み得る。コア中に存在するオスモゲンの量は、約２〜約７０重量％の範囲（例えば、１０〜５０重量％を含む）であってもよい。好適なオスモゲンの典型的なクラスは、水を吸収して、それによってまわりを囲むコーティングの障壁にわたって浸透圧勾配を達成することが可能な、水溶性有機酸、塩、および糖である。典型的な有用オスモゲンには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、クエン酸、コハク酸、酒石酸、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、オスモゲンは、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、それらの組み合わせを含む。
【０１９２】
薬物送達の速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の度合い、ならびにデバイスの表面積等の要因によって制御される。当業者であれば、コーティングの厚さを増加させることは、放出速度を低減する一方で、次のうちのいずれも、放出速度を増加させることを理解するであろう：コーティングの透過性を増加させること、ヒドロゲル層の親水性を増加させること、薬物含有層の浸透圧を増加させること、またはデバイスの表面積を増加させること。
【０１９３】
ある種の実施形態では、かかる浸透圧性デバイスの作動中に、本明細書に記載される薬剤の粒子が押出流体中へ同伴されることが望ましい。粒子が良好に同伴されるように、薬剤の剤形は、粒子が錠剤コア内で沈殿する状況になる前に、流体中に分散される。これを達成する１つの手段は、圧縮したコアをその微粒子構成成分に分割する役目を果たす崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の非限定的例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ）、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微晶質ケイ酸化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏＩｖ（商標））、およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））、ならびに当業者に既知の他の崩壊剤等の物質が挙げられる。特定の製剤に応じて、ある崩壊剤は他の崩壊剤よりも良好に働く。いくつかの崩壊剤は、それらが水と共に膨潤するときゲルを形成する傾向があり、故にデバイスからの薬物送達を妨げる。非ゲル化性の非膨潤性崩壊剤は、水がコアに侵入するとき、薬物粒子のコア内でのより迅速な分散を提供する。ある種の実施形態では、非ゲル化性の非膨潤性崩壊剤は、樹脂、例えば、イオン交換樹脂である。一実施形態では、樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ８８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能）である。使用されるとき、崩壊剤は、コア薬剤の約１〜２５％の範囲の量で存在する。
【０１９４】
浸透圧性デバイスの別の例は、浸透圧性カプセルである。カプセル外殻またはカプセル外殻の部分は、半透過性にすることができる。カプセルには、本明細書に記載される薬剤、水を吸収して浸透ポテンシャルを提供する賦形剤、および／もしくは水膨潤性ポリマー、または任意に可溶化賦形剤からなる、粉末または液体のいずれかを充填することができる。カプセルコアはまた、それが、上述の二層、三層、または同心円形状に類似した、二層または多層薬剤を有するように作製することもできる。
【０１９５】
本発明において有用な浸透圧性デバイスの別のクラスは、例えば、欧州特許第３７８４０４号に記載される、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書に記載される薬剤、および膨潤性物質、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、それは穴または細孔を含有する膜でコーティングされ、それを通じて、水性使用環境において親水性ポリマーが押出しして薬剤を運び出すことができる。代替的に、膜は、高分子または低分子量の水溶性ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）を含有してもよい。ポロシゲンは、水性使用環境で溶解して細孔を提供し、それを通じて親水性ポリマーおよび薬剤が押出ししてもよい。ポロシゲンの例は、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ等の水溶性ポリマー、およびグリセロール、ショ糖、ブドウ糖、および塩化ナトリウム等の低分子量化合物である。更に、細孔は、レーザーまたは他の機械的手段を使用してコーティングに穿孔することによって、コーティングにおいて形成されてもよい。このクラスの浸透圧性デバイスにおいて、膜物質は、水透過性または不透過性であるポリマーを含む、任意の薄膜形成ポリマーを含んでもよいが、錠剤コア上に沈着された膜が、水の侵入および薬物放出のために、多孔質であるか、または水溶性ポロシゲンを含有するか、もしくは巨視的な穴を有することを条件とする。このクラスの徐放デバイスの実施形態はまた、例えば、欧州特許第３７８４０４号に記載されるように、多層にされてもよい。
【０１９６】
本明細書に記載される薬剤が、例えば、国際公開第０５／０１１６３４号に記載されるように、脂質ビヒクル製剤等の液体または油であるとき、浸透圧性制御放出デバイスは、複合壁により形成され、液体製剤を含有する、軟性ゲルまたはゼラチンカプセルを含んでもよく、ここで壁は、カプセルの外表面を覆って形成された障壁層、障壁層を覆って形成された膨張可能な層、および膨張可能な層を覆って形成された半透過性層を含む。送達ポートは、液体製剤を水性使用環境と接続する。かかるデバイスは、例えば、米国特許第６４１９９５２号、米国特許第６３４２２４９号、米国特許第５３２４２８０号、米国特許第４６７２８５０号、米国特許第４６２７８５０号、米国特許第４２０３４４０号、および米国特許第３９９５６３１号に記載される。
【０１９７】
更に上述のように、本明細書に記載される薬剤は、一般に約１０μｍ〜約２ｍｍの範囲のサイズである（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍを含む）、超微粒子の形態で提供されてもよい。かかる多粒子は、例えば、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、もしくはデンプン等の水溶性ポリマーから形成されるカプセル等の、カプセル中に、パッケージ化されても、液体中の懸濁液またはスラリーとして投薬されてもよく、あるいはそれらは、圧縮または当該技術分野で既知の他のプロセスによって、錠剤、カプレット、または丸薬へと形成されてもよい。かかる多粒子は、湿式および乾式造粒プロセス、押出し／球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ローラー圧縮、溶融凝固（ｍｅｌｔ−ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）等の任意の既知のプロセスによって、またはシードコアの噴霧コーティングによって作製されてもよい。例えば、湿式および乾式造粒プロセスにおいて、本明細書に記載される薬剤および任意の賦形剤は、造粒されて、所望のサイズの多粒子を形成してもよい。
【０１９８】
薬剤は、マイクロエマルション中に組み込むことができ、それらは一般には、界面活性分子の界面薄膜によって安定化される、油および水等の２つの非混和性液体の、熱力学的に安定で、等方的に透明な分散化剤である（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９２，ｖｏｌｕｍｅ  ９）。マイクロエマルションの調製のためには、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ））、油相および水相が必要である。好適な界面活性剤には、エマルションの調製において有用ないずれの界面活性剤、例えば、クリームの調製において典型的に使用される乳化剤が含まれる。補助界面活性剤（または「補助乳化剤」）は、一般に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは、必ずしもそうではないが一般に、次のものからなる群から選択される：モノステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール；ならびにカプリリック（ｃａｐｒｉｌｉｃ）およびカプリン酸トリグリセリド、およびオレオイルマクロゴルグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）。水相は、水だけでなく、典型的に、緩衝液、ブドウ糖、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくはより低分子量のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００）、および／またはグリセロール等もまた含むが、油相は、一般には、例えば、脂肪酸エステル、加工植物油、シリコーン油、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノエステルおよびジエステル（例えば、オレオイルマクロゴルグリセリド）等を含むであろう。
【０１９９】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノスフェア、およびナノカプセル製剤中に組み込むことができる（Ｄｅｌｉｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １０：６５−８０）。ナノカプセルは、一般に、安定かつ再生可能な方法で化合物を捕捉することができる。細胞内高分子過負荷に起因する副作用を回避するために、超微粒子（約０．１μｍのサイズにされる）は、インビボで分解可能なポリマー（例えば、生体分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）を使用して設計することができる。かかる粒子は、先行技術に記載される。
【０２００】
本発明の化合物でコーティングされた埋め込み可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。化合物をまた、ビーズ等の埋め込み可能な医療デバイス上にコーティングするか、またはポリマーもしくは他の分子と共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）して「薬物デポー」を提供し、故に、薬物の水溶液の投与よりも長い期間にわたって薬物が放出されるのを許容することができる。好適なコーティングおよびコーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号、および第５，３０４，１２１号に記載される。コーティングは、典型的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物等の生体適合性高分子物質である。コーティングは任意に、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせである好適なトップコートによって更に被覆して、組成物における制御放出特徴を付与してもよい。
【０２０１】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に好適なものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学技術分野で周知の方法のいずれによって調製されてもよい。技法および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの文献において見出される。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０２０２】
本発明の化合物、組成物、または製剤に関連して、「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物を、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物が、１つ以上の他の活性剤と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形は、各々、化合物およびその他の活性剤の並行導入および／または逐次導入を含むことが理解される。
【０２０３】
本明細書に記載される組成物は、治療されている疾患の重症度およびタイプに応じて、全身性でまたは局所的に、例えば、経口的に（例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠剤等を使用して）、吸入によって（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、噴霧器等を用いて）、耳に（例えば、点耳液を使用して）、局所的に（例えば、クリーム、ゲル、塗布剤、ローション、軟膏、ペースト、経皮パッチ等を使用して）、眼内に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）（例えば、点眼液、眼内ゲル、眼内軟膏を用いて）、直腸に（例えば、浣腸剤または坐剤を使用して）、経鼻的に、頬側で、膣内に（例えば、生体用洗浄器、子宮内デバイス、膣坐剤、腟リング、または錠剤等を使用して）、埋込み型リザーバ等を介して、または非経口的に、投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技法が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０２０４】
本明細書に記載される薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口用に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物等の、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントが含まれ得る。
【０２０５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の吸湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸着剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または不快な味を隠すためもしくは消化管における崩壊および吸収を遅延させるためのマイクロカプセル封入を含む、既知の技法によってコーティングされて、それによってより長い期間にわたる持続的な作用を提供しもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質が、単独でまたはろうと共に用いられてもよい。ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロース等の水溶性矯味物質が用いられてもよい。
【０２０６】
経口投与に好適な式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の製剤は、錠剤、丸薬、トローチ、薬用飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬性または軟性カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシルのような個別的な単位として調製されてもよい。経口使用のために意図される化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための、当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよい。
【０２０７】
圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散化剤と混合して、圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を成形することによって作製されてもよい。
【０２０８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟性ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。
【０２０９】
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤と共に、マイクロカプセル封入型にすることができる。
【０２１０】
水性懸濁液が経口使用のために要求されるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある種の甘味剤および／または香味剤が添加されてもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖と共に製剤化されてもよい。かかる製剤はまた、粘滑薬（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、防腐剤、香味剤および着色剤、ならびに酸化防止剤を含有してもよい。
【０２１１】
本明細書に記載される組成物の滅菌注射用形態（例えば、非経口投与のため）は、水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に従って、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化されてもよい。減菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてのものであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、減菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、注射剤の調製において有用であり、オリーブ油またはヒマシ油等、とりわけ、それらのポリオキシエチル化バージョンでの、天然の薬学的に許容される油も有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散化剤等の長鎖アルコール希釈剤または分散化剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ等の、他の一般的に使用される界面活性剤、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）もまた、注射用製剤の目的で使用されてもよい。
【０２１２】
油性懸濁液は、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油中に、または液体パラフィン等の鉱物油中に懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、硬性パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。上述のもの等の甘味剤、および香味剤を添加して、味のよい経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロール等の酸化防止剤の添加によって保存されてもよい。
【０２１３】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和された活性物質を含有する。かかる賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム等の懸濁化剤、ならびに天然産ホスファチド（例えば、レシチン）等の分散化剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル等の１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびショ糖またはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有してもよい。
【０２１４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）を通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２１５】
本明細書に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが、しばしば望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。化合物の吸収速度は、そこで、その溶解速度に依存し、その溶解速度が次いで、結晶のサイズおよび結晶質形態に依存する。代替的に、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延は、その化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、化合物のマイクロカプセ封入マトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコライド等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、化合物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによって調製される。
【０２１６】
注射用溶液またはマイクロエマルションは、患者の血流中に、局所ボーラス注射によって導入されてもよい。代替的に、溶液またはマイクロエマルションを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利である場合がある。かかる一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達デバイスが利用されてもよい。かかるデバイスの例としては、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
【０２１７】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本明細書に記載される化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出する、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコール、または坐剤ろう等の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤でありる。膣投与に好適な他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡剤、または噴霧剤として提示されてもよい。
【０２１８】
本明細書に記載される薬学的組成物はまた、とりわけ治療の標的が、眼、耳、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能である領域または臓器を含むとき、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々のために容易に調製される。
【０２１９】
本明細書に記載される化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要に応じて、任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と混和される。眼内製剤、点耳液、および点眼液もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、それは化合物の身体への制御送達を提供するという追加的利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解また分与することによって作製することができる。吸収増進剤を使用して、皮膚を通した化合物の流入を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照されたい）において、または好適な浣腸製剤において達成することができる。局所的経皮パッチがまた使用されてもよい。
【０２２０】
局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する好適な軟膏において製剤化されてもい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する好適なローションまたはクリームにおいて製剤化することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
眼内使用のために、薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等の防腐剤を含むかもしくは含まない、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。代替的に、眼内使用のために、薬学的組成物は、ワセリン等の軟膏において製剤化されてもよい。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は、例えば、０．０７５〜２０ｗ／ｗ％の量の活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用されてもよい。軟膏において製剤化されるとき、活性成分は、油性、パラフィン性、または水−混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。
【０２２２】
代替的に、活性成分は、水中油クリーム基剤を有するクリームにおいて製剤化されてもよい。所望される場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）、ならびにそれらの混合物等の２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、活性成分の皮膚または他の罹患領域を通じた吸収または浸透を増大する化合物を含む。かかる皮膚浸透増進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関係する類似体が挙げられる。
【０２２３】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物を使用して調製されるエマルションの油相は、既知の成分から既知の様態で構成されてもよい。相は単に乳化剤（あるいはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）を含んでもよいが、それは望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含む。親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれてもよい。幾つかの実施形態では、乳化剤は、油および脂肪の両方を含む。一緒になって、安定剤（複数可）を含むもしくは含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうは、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の製剤における使用に好適なエマルジェントおよびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（商標）−６０、Ｓｐａｎ（商標）−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２２４】
薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルによって、または吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技法に従って調製され、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を増大するための吸収促進剤、フルオロ炭素、および／または他の慣習的な可溶化剤もしくは分散化剤を用いて調製されてもよい。肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロン（ｍｉｃｒｏｓ）の範囲の粒径を有し（０．５、１、３０、３５ミクロン等のミクロンの増分で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子を含む）、それは経鼻通路を通じた迅速な吸入によって、または肺胞嚢に到達するための口を通じた吸入によって投与される。
【０２２５】
使用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な方法でパッケージ化されてもよい。一般に、分配のための物品には、適切な形態の薬学的製剤が中に蓄積される容器が含まれる。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒等の物質が含まれる。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するための不正開封防止用組み合わせ品（ｔａｍｐｅｒ−ｐｒｏｏｆ  ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を含んでもよい。更に、容器は、容器の内容物を記載する、その上に付着されたラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含む。
【０２２６】
製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に包装されてもよく、また使用直前に、注射のために滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保管されてもよい。即時調合注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、活性成分の、本明細書の上に列挙される一日用量もしくは単位１日副用量、またはそれらの適切な分率を含有するものである。
【０２２７】
別の態様では、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、獣医学的担体を含む獣医学的組成物において製剤化されてもよい。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、さもなければ不活性であるか、または獣医学の技術分野で許容され、かつ活性成分と適合性である、固体、液体、または気体状物質であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０２２８】
治療方法
本開示は、肺高血圧症、動脈性高血圧症、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起機能不全、および他の関係する心血管障害等の、ＮＯの濃度における増加が望ましい場合がある種々の疾患を治療および／または予防するための、単独でのまたは１つ以上の更なる薬剤と組み合わせた、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、その薬学的製剤、およびそれらの使用に関する。
【０２２９】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｃＧＭＰの濃度を増加させることが望ましいと考えられる病態、疾患、または障害を予防するおよび／または治療するために使用することができる、ＮＯ非依存性のヘム依存性ｓＧＣ刺激剤である。ｃＧＭＰの濃度の増加は、血管拡張、血小板凝集および粘着の阻害、抗高血圧効果、抗再構築効果、抗アポトーシス効果、抗炎症効果および神経型シグナル伝達効果につながる。故に、ｓＧＣ刺激剤を使用して、心血管、内皮、肺、腎、肝、および性疾患および障害を含むが、これらに限定されない、様々な疾患および障害を治療および／または予防し得る。
【０２３０】
他の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの病態に関連するもの等の、ＮＯの生物学的利用能および／またはＮＯに対する感受性の望ましくない低減を特徴とする疾患および障害の予防および／または治療において有用であり得る、ｓＧＣ刺激剤である。
【０２３１】
ｓＧＣ刺激剤を投与することによって治療および／または予防され得る障害の具体的な疾患には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：動脈性高血圧症、肺高血圧症、心不全、脳卒中、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、血栓症、腎線維症、虚血性腎疾患および腎不全、肝硬変、勃起機能不全、男性および女性性機能不全、鎌状赤血球貧血症、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、ならびに神経炎症性疾患または障害。
【０２３２】
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺脈管構造（肺動脈、肺静脈、および肺毛細血管）における血圧の持続的上昇を特徴とする疾患であり、それは右心肥大症をもたらし、最終的に右心不全および死亡につながる。ＰＨの一般的な症状には、息切れ、目まい、および失神が含まれ、それらの全ては、労作によって悪化する。治療なしでは、診断後の余命の中央値は、２．８年である。ＰＨは、多くの異なる形態で存在し、それらは、それらの病因に従って類別される。類別には、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、左心疾患を有するＰＨ、肺疾患および／または低酸素血症に関連するＰＨ、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因するＰＨ、ならびに雑多なＰＨが含まれる。ＰＡＨは、一般的集団においてまれであるが、罹患率は、ＨＩＶ感染症、強皮症、および鎌状赤血球症等のある種の一般的な病態に関連して増加する。ＰＨの他の型は、一般に、ＰＡＨよりも一般的であり、例えば、ＰＨと慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との関連は、特に懸念される。肺高血圧症に対する現在の治療は、疾患の病期および機構に依存する。
【０２３３】
ｓＧＣの刺激剤としての、本発明の式ＩＡまたは式ＩＢによる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、ｓＧＣ刺激から恩恵を受け得る、次のタイプの疾患、病態、および障害の予防および／または治療において有用である：
（１）末梢または心臓血管障害／病態：
・肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性高血圧症、および関連する肺管再構築（例えば、限局性血栓症および右心肥大症）；肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）；原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、または異物に起因する）、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および肺血管圧迫（アデノパシー、腫瘍、または線維形成性縦隔炎に起因する等）
・心臓および腎合併症（例えば、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全）からもたらされる、急性および慢性冠状血圧増加、動脈性高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、ならびに血管障害；鬱血性心不全；心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血性発作等の血栓塞栓性障害および虚血症；安定もしくは不安定狭心症；不整脈；拡張機能障害；冠不全等の、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）および冠血流減少に関係する障害、
・アテローム性動脈硬化症（例えば、内皮損傷、血小板および単球粘着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連する）；再狭窄（例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、およびバイパス手術後に発症する）；炎症、
・慢性肝臓病、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維コラーゲン、および総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；壊死性炎症性のおよび／もしくは免疫学的起源の肝臓病、ならびに
（２）腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全（例えば、蓄積／堆積および組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）に起因する）；前立腺肥大症；勃起機能不全；女性性機能不全および失禁等の、泌尿生殖系障害。
【０２３４】
本発明の幾つかの実施形態では、式ＩＡまたは式ＩＢによる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩はまた、ｓＧＣ刺激から恩恵を受け得る、次のタイプの疾患、病態、および障害の予防および／または治療においても有用である：
（ａ）肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、または肺血管圧迫から選択される、末梢または心臓血管障害または健康状態、
（ｂ）肝硬変、あるいは（ｃ）腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全から選択される、泌尿生殖系障害。
【０２３５】
本発明の他の実施形態では、式ＩＡまたは式ＩＢによる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、ｓＧＣ刺激から恩恵を受け得る、次のタイプの疾患、病態、および障害の予防および／または治療において有用である：
肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全。
【０２３６】
依然として他の実施形態では、式ＩＡまたは式ＩＢによる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、ｓＧＣ刺激から恩恵を受け得る、次のタイプの疾患、病態、および障害の予防および／または治療において有用である：
肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、肺動脈性高血圧症、および関連する肺管再構築、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｏｎｉａ）、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、または特発性肺高血圧症。
【０２３７】
「疾患」、「障害」、および「病態」という用語は、本明細書でｓＧＣ、ｃＧＭＰ、および／またはＮＯ媒介型医学的または病的状態を指すように交換可能に使用される。
【０２３８】
本明細書で使用されるとき、「対象」および「患者」という用語は、交換可能に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウ等のトリ、または哺乳動物）を指し、特に「哺乳動物」は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジー、およびヒト）を含み、より特定的にはヒトである。幾つかの実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）等の非ヒト動物である。幾つかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２３９】
本発明はまた、治療を必要とする対象において、治療上有効量の式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるこれらの疾患、病態、および障害のうちの１つを治療するための方法も提供する。代替的に、本発明は、治療を必要とする対象におけるこれらの疾患、病態、および障害のうちの１つの治療における、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は更に、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することを含む、これらの疾患、病態、および障害のうちの１つを治療するのに有用な医薬品を作製する方法を提供する。
【０２４０】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用されるとき、インビトロまたはエクスビボ試料を指し、限定なしに、細胞培養物もしくはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検による（ｂｉｏｐｓｉｅｄ）物質もしくはそれらの抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、リンパ液、眼液、硝子体液、または他の体液もしくはそれらの抽出物を含む。
【０２４１】
障害または疾患に関して「治療する」、「治療すること」、または「治療」とは、障害または疾患の原因および／または効果を緩和することまたは抑止することを指す。本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療」、および「治療すること」という用語は、１つ以上の療法（例えば、本発明の化合物または組成物等の１つ以上の治療剤）を施すことからもたらされる、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、および／もしくはＮＯ媒介型病態の進行、重症度、および／もしくは持続期間の低減もしくは寛解、または該病態の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の識別可能な症状）の寛解（すなわち病態を「治癒すること」なしに「管理すること」）を指す。具体的な実施形態では、「治療する」、「治療」、および「治療すること」という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、および／またはＮＯ媒介型病態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの寛解を指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」、および「治療すること」という用語は、物理的に、例えば、識別可能な症状の安定化による、または生理的に、例えば、物理的パラメータの安定化による、または両方による、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、および／またはＮＯ媒介型病態の進行の阻害を指す。
【０２４２】
本明細書で使用される「予防する」という用語は、疾患または障害の１つ以上の症状の出現を避けるまたは未然に防ぐために、医薬品を事前に投与することを指す。医療技術分野の専門家は、「予防する」という用語が絶対的な用語でないことを認識する。医療技術分野において、それは病態の可能性もしくは重篤度、または病態の症状を実質的に減らすための薬物の予防的投与を指すことが理解され、これは本開示で意図される意味である。当該分野で標準的な教科書であるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅは、「予防する」という用語を数百回使用している。本教科書で使用されるとき、障害または疾患に関して「予防する」、「予防する」、および「予防」という用語は、疾患または障害が完全に現れる前に、疾患または障害の原因、影響、症状、または進行を避けることを指す。
【０２４３】
一実施形態では、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、および／またはＮＯ関連疾患、障害、または症状を発症することに対する素因（例えば、遺伝的素因）を有する患者、特にヒトに対する、予防的、または「先制的」措置である。
【０２４４】
他の実施形態では、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭ、またはＮＯ関連疾患、障害、または症状を発症する危険性を与える疾患、障害、または病態を患う患者、特にヒトに対する、予防的、または「先制的」措置である。
【０２４５】
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、および／またはＮＯによって媒介、調節、または影響される疾患もしくは障害の治療または予防のために、単独でまたは併用療法で使用することができる。
【０２４６】
本明細書で開示される化合物および組成物はまた、限定なしに、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、モルモット、ラビット、ウマ、ブタ、および畜牛を含む、愛玩動物、珍しい動物、および家畜の獣医学的治療に有用である。
【０２４７】
他の実施形態では、本発明は、該生物学的試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む、生物学的試料においてｓＧＣ活性を刺激する方法を提供する。生物学的試料におけるｓＧＣ刺激剤の使用は、当業者に知られている多様な目的に有用である。かかる目的の例としては、限定なしに、生物学的アッセイおよび生物学的検体保管が挙げられる。
【０２４８】
併用療法
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、１つ以上の更なる治療剤との併用療法において使用され得る。活性剤が別個の投薬製剤中にある、１つを超える活性剤との併用治療について、活性剤は、別個にまたは併せて投与されてもよい。更に、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与の前、それと並行して、またはその後であってもよい。
【０２４９】
他の薬剤と共投与されるとき、例えば、別の鎮痛薬と共投与されるとき、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに依存するであろう。承認される薬剤についての好適な投薬量は既知であり、対象の病態、治療されている病態（複数可）のタイプ、および使用されている本明細書に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整することができる。量が何ら明示的に注記されない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書に記載される化合物は、対象に、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投薬量範囲で投与され得る。
【０２５０】
「併用療法」が用いられるとき、有効量は、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩の第１の量、ならびに更なる好適な治療剤の第２の量を使用して達成することができる。
【０２５１】
本発明の一実施形態では、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、ならびに更なる治療剤は、有効量（すなわち、各々、単独で投与される場合に治療上有効であろう量）で各々投与される。別の実施形態では、構造式ＩＡまたは式ＩＢの化合物、ならびに更なる治療剤は、単独では治療的効果を提供しない量（治療量より低い用量）で各々投与される。なおも別の実施形態では、構造式ＩＡまたは式ＩＢの化合物は、有効量で投与され得る一方で、更なる治療剤は、治療量より低い用量で投与される。依然として別の実施形態では、構造式ＩＡまたは式ＩＢの化合物は、治療量より低い用量で投与され得る一方で、更なる治療剤、例えば、好適な癌治療剤は、有効量で投与される。
【０２５２】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせて」または「共投与」という用語は、１つを超える療法（例えば、１つ以上の予防剤および／または治療剤）の使用を指すように、交換可能に使用され得る。その用語の使用は、療法（例えば、予防剤および／または治療剤）が対象に施される順序を制限しない。
【０２５３】
共投与は、化合物の第１および第２の量の、単一の薬学的組成物、例えば、第１および第２の量の固定比率を有するカプセルもしくは錠剤中、または各々のための複数の別個のカプセルもしくは錠剤中等の、本質的に同時的様態での投与を包含する。更に、かかる共投与はまた、各化合物の、いずれの順序による逐次的様態での使用も包含する。共投与が、構造式Ｉの化合物の第１の量および更なる治療剤の第２の量の別個の投与を伴うとき、化合物は、所望の治療的効果を有するように、時間的に十分に接近して投与される。例えば、所望の治療的効果をもたらすことができる各投与の間の期間は、数分間〜数時間の範囲であり得、効力、可溶性、生物学的利用能、血漿半減期、および動態プロフィール等の各化合物の特性を考慮して決定され得る。例えば、式ＩＡおよび式ＩＢの化合物ならびに第２の治療剤は、任意の順序で、相互の約２４時間以内、相互の約１６時間以内、相互の約８時間以内、相互の約４時間以内、相互の約１時間以内、または相互の約３０分以内に投与され得る。
【０２５４】
より具体的に、第１の療法（例えば、本明細書に記載される化合物等の予防剤または治療剤）は、第２の療法（例えば、抗癌剤等の予防剤または治療剤）の対象への施与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと併用して、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）投与され得る。
【０２５５】
本開示の化合物と組み合わされ得る他の治療剤の例としては、別個に投与されるかまたは同じ薬学的組成物中で投与されるかのいずれにせよ、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
（１）内皮由来放出因子（ＥＤＲＦ）。
【０２５７】
（２）ニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン（ｎｉｔｒｏｓｉｍｉｎｅ）、ニトロチロシン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素、またはフロキサン等のＮＯドナー。これらのタイプの化合物の幾つかの例としては、次のものが挙げられる：グリセロールの硝酸エステルである、三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）、およびトリニトログリセリンとしても知られる）；ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）（ここで酸化窒素の分子は、鉄金属に配位されて正方両すい型錯体を形成する）；モルホリンおよびシドノンイミンの組み合わせによって形成される双性イオン化合物である、３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）；ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体である、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ジエチレントリアミンに共有結合した酸化窒素の化合物である、ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）；およびアセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルである、ＮＣＸ  ４０１６。これらのクラスのＮＯドナーの幾つかのより具体的な例としては、次のものが挙げられる：ニトログリセリン、アミル亜硝酸塩、硝酸イソソルビド、イソソルビド５−一硝酸塩、およびニコランジルを含む、有機硝酸塩および亜硝酸エステル等の古典的なニトロ血管拡張薬；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、ＦＫ  ４０９（ＮＯＲ−３）；ＦＲ  １４４４２０（ＮＯＲ−４）；３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミン塩酸塩（「ＳＩＮ−ｌ」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；ＡＺＤ３５８２（ＣＩＮＯＤ先導化合物）、ＮＣＸ  ４０１６、ＮＣＸ  ７０１、ＮＣＸ  １０２２、ＨＣＴ  １０２６、ＮＣＸ  １０１５、ＮＣＸ  ９５０、ＮＣＸ  １０００、ＮＣＸ  １０２０、ＡＺＤ  ４７１７、ＮＣＸ  １５１０／ＮＣＸ  １５１２、ＮＣＸ  ２２１６、およびＮＣＸ  ４０４０（全てＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノ−エチル−エステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン（ＮＯＣ−９）、またはジエチルアミンＮＯＮＯエート。酸化窒素ドナーはまた、米国特許第５，１５５，１３７号、第５，３６６，９９７号、第５，４０５，９１９号、第５，６５０，４４２号、第５，７００，８３０号、第５，６３２，９８１号、第６，２９０，９８１号、第５，６９１，４２３  ５，７２１，３６５号、第５，７１４，５１１号、第６，５１１，９１１号、および第５，８１４，６６６号、Ｃｈｒｙｓｓｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４５���５４０６−９（ＮＯドナー１４および１７等）、ならびにＮｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｄｏｎｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅｄｓ：Ｐｅｎｇ  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗａｎｇ，Ｔｉｎｇｗｅｉ  Ｂｉｌｌ  Ｃａｉ，Ｎａｏｙｕｋｉ  Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，２００５に開示される通りである。
【０２５８】
（３）プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸、およびフェニルヒドラジン誘導体等の、ｃＧＭＰ濃度を増強する他の材料。
【０２５９】
（４）酸化窒素シンターゼ基質：例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３、４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３、４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）等のｎ−ヒドロキシグアニジン系類似体；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−
（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポ（ｃａｒｐｏｉｃ）酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン等）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン等）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（それぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を担持する、Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびそのパラ置換誘導体等）；３−（トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ））プロピルグアニジン等のグアニジン誘導体；ならびにＣａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：７２１−７３６）において概説され、そこに引用される参考文献に開示される他のもの。
【０２６０】
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物：例えば、国際公開第０２／０６４１４６号、国際公開第０２／０６４５４５号、国際公開第０２／０６４５４６号、および国際公開第０２／０６４５６５号、ならびに米国特許第２００３／０００８９１５号、米国特許第２００３／００２２９３５号、米国特許第２００３／００２２９３９号、および米国特許第２００３／００５５０９３等の対応する特許文書に記載されるもの。他のｅＮＯＳ転写増進剤には、米国特許第２００５０１０１５９９号（例えば、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−カルボン酸インダン−２−イルアミド、および４−フルオロ−Ｎ−（インダン−２−イル）−ベンズアミド）、ならびにＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ化合物であるＡＶＥ３０８５およびＡＶＥ９４８８（ＣＡ登録番号９１６５１４−７０−０、Ｓｃｈａｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ２００５、第３巻、追補１：抄録番号Ｐ１４８７）に記載されるものが含まれる。
【０２６１】
（６）以下のものが含まれるが、これらに限定されない、ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤：
【０２６２】
ＢＡＹ  ５８−２６６７（特許刊行物の独国特許第１９９４３６３５号を参照されたい）
【化２３】
0005878546.tif 000038
【０２６３】
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアト（ａｔａｃｉｇｕａｔ）ナトリウム、特許刊行物の国際公開第２０００００２８５１号を参照されたい）
【化２４】
0005878546.tif 000039
【０２６４】
Ｓ  ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許刊行物の独国特許第１９８３０４３０号および国際公開第２０００００２８５１号を参照されたい）
【化２５】
0005878546.tif 000040
【０２６５】
およびＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。
【０２６６】
（７）以下のものを含むが、これらに限定されない、ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤：
【０２６７】
ＹＣ−１（特許刊行物の欧州特許第６６７３４５号および独国特許第１９７４４０２６号を参照されたい）
【化２６】
0005878546.tif 000041
【０２６８】
ＢＡＹ  ４１−２２７２（特許刊行物の独国特許第１９８３４０７４号および独国特許第１９９４２８０９号を参照されたい）
【化２７】
0005878546.tif 000042
【０２６９】
ＢＡＹ  ４１−８５４３（特許刊行物の独国特許第１９８３４０４４号を参照されたい）
【化２８】
0005878546.tif 000043
【０２７０】
ＢＡＹ  ６３−２５２１（特許刊行物の独国特許第１９８３４０４４号を参照されたい）
ＣＦＭ−１５７１（特許刊行物の国際公開第２００００２７３９４号を参照されたい）
【化２９】
0005878546.tif 000044
【０２７１】
Ａ３５０−６１９
【化３０】
0005878546.tif 000045
【０２７２】
Ａ−３４４９０５
【化３１】
0005878546.tif 000046
【０２７３】
Ａ−７７８９３５
【化３２】
0005878546.tif 000047
【０２７４】
ならびにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３に開示される他の化合物。
【０２７５】
（８）以下のもの等のｃＧＭＰの分解を阻害する化合物：
例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ならびにアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィル等の他の関係する薬剤；アルプロスタジル；ならびに
ジピリダモール等の、ＰＤＥ５阻害剤。
【０２７６】
（９）以下のもの等のカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬：アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ）、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ）、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ）、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ）、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ）、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ、Ｃｉｎａｌｏｎｇ、Ｓｉｓｃａｒｄ）、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ）、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ、Ｌａｃｉｐｉｌ）、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ）、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ、Ｍａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ）、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ａｄａｌａｔ）、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ、Ｓｕｌａｒ、Ｓｙｓｃｏｒ）、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ）、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ）；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬：ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）
【０２７７】
【化３３】
0005878546.tif 000048
【０２７８】
ガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン：ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）；
【０２７９】
【化３４】
0005878546.tif 000049
【０２８０】
以下のもの等の非選択的カルシウムチャネル阻害剤：ミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、フェンジリン。
【０２８１】
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）：例えば、二重（ＥＴAおよびＥＴB）エンドセリン受容体アンタゴニストであるボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）として市販される）；Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標）の名称の下に市販される、シタキセ
ンタン；アンブリセンタンは、米国においてＬｅｔａｉｒｉｓ（登録商標）として市販される；２００８年に臨床試験に入った、二重／非選択的エンドセリンアンタゴニストであるアクテリオン−１。
【０２８２】
（１１）プロスタサイクリン誘導体：例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ2）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）として市販される）；トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標）として市販される）；開発中であるＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）の経口および吸入型；日本および韓国で入手可能な経口プロスタノイドである、ベラプロスト。
【０２８３】
（１２）以下のもの等の抗高脂血症薬：コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム；アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、およびプラバスタチン等のスタチン；ロスバスタチン；また、スタチン、ナイアシン、腸内コレステロール吸収阻害補助食品の組み合わせ（エゼチミブおよびその他、ならびにはるかに低い程度でのフィブラート系薬剤）。
【０２８４】
（１３）以下のタイプ等の抗凝血剤：
・クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）：大半が米国および英国において使用される、Ｗａｒｆａｒｉｎ（登録商標）（クマジン）；主に他の国において使用される、Ａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ（登録商標）およびＰｈｅｎｐｒｏｃｏｕｍｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｉｎｄｉｏｎｅ（登録商標）；
・以下のもの等のヘパリンおよび誘導体材料：ヘパリン；低分子量ヘパリンである、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
・以下のもの等の直接トロンビン阻害剤：アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、およびダビガトラン；米国では承認されていない、キシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；
・アルテプラーゼ等の、血栓を溶解させ、動脈の閉塞を取り除くために使用される、組織プラスミノーゲン活性化剤。
【０２８５】
（１４）抗血小板薬：例えば、ロピドグレル（Ｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）およびチクロピジン等のチエノピリジン；ジピリダモール；アスピリン。
【０２８６】
（１５）ＡＣＥ阻害剤、例えば、以下のタイプ：
・最初のＡＣＥ阻害剤である、カプトプリル（商標名Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル等の、スルフヒドリル含有薬剤；
・エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））；ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ／Ｔｒｉｔａｃｅ／Ｒａｍａｃｅ／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））；キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ／Ａｃｅｏｎ（登録商標））；リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ／Ｌｏｐｒｉｌ／Ｎｏｖａｔｅｃ／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））等の、ジカルボン酸塩含有薬剤；
・以下のもの等のホスホン酸塩含有薬剤：ホシノプリル；
・以下のもの等の天然産ＡＣＥ阻害剤：乳製品、とりわけ発酵乳の摂取後に天然に生じるカゼインおよびホエーの分解生成物である、カソキニン（Ｃａｓｏｋｉｎｉｎｓ）およびラクトキニン（ｌａｃｔｏｋｉｎｉｎｓ）；生菌ラクトバチルス・ヘルベティカスによって産生される、またはカゼインに由来する、ラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏもまた、ＡＣＥ阻害および抗高血圧機能を有する。
【０２８７】
（１６）酸素補充療法。
【０２８８】
（１７）以下のタイプ等のベータ遮断薬：
・非選択的薬剤：アルプレノロール（登録商標）、ブシンドロール（登録商標）、カルテオロール（登録商標）、カルベジロール（登録商標）（更なるα遮断活性を有する）、ラベタロール（登録商標）（更なるα遮断活性を有する）、ナドロール（登録商標）、ペンブトロール（登録商標）（内因性交感神経刺激作用を有する）、ピンドロール（登録商標）（内因性交感神経刺激作用を有する）、プロプラノロール（登録商標）、およびチモロール（登録商標）；
・β1−選択的薬剤：アセブトロール（登録商標）（内因性交感神経刺激作用を有する）、アテノロール（登録商標）、ベタキソロール（登録商標）、ビソプロロール（登録商標）、セリプロロール（登録商標）、エスモロール（登録商標）、メトロプロロール（登録商標）、およびネビボロール（登録商標）；
・β2−選択的薬剤：ブタキサミン（登録商標）（弱いαアドレナリン作動性アゴニスト活性）。
【０２８９】
（１８）以下のタイプ等の抗不整脈剤：
・Ｉ型（ナトリウムチャネル遮断薬）：キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・ＩＩＩ型（カリウムチャネル遮断薬）：アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・Ｖ型：アデノシン、ジゴキシン。
【０２９０】
（１９）以下のもの等の利尿剤：チアジド利尿剤、例えば、クロロチアジド、クロルタリドン、およびヒドロクロロチアジド；フロセミド等のループ利尿剤  ；アミロライド、スピロノラクトン、およびトリアムテレン等のカリウム保持性利尿剤；これらの薬剤の組み合わせ。
【０２９１】
（２０）以下のもの等の外来性血管拡張薬：
・主に抗不整脈薬として使用されるアデノシンアゴニストである、アデノカード（登録商標）；
・アルファ遮断薬（アドレナリンの血管収縮性効果を遮断する）；
・心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）；
・エタノール；
・肥満細胞および好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を触発することによって、タンパク質Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、およびＣ５ａの働きを補完するヒスタミン誘導物質；
・小規模な血管拡張効果を有する、マリファナにおける主要な活性化学物質である、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）；
・ケシ中で見出されるアルカロイドである、パパベリン。
【０２９２】
（２１）気管支拡張薬：下に例示される、２つの主要なタイプの気管支拡張薬、すなわちβ2アゴニストおよび抗コリン作働性薬が存在する：
・β2アゴニスト：サルブタモール（登録商標）またはアルブテロール（一般的なブランド名：ベントリン）およびテルブタリン（登録商標）は、ＣＯＰＤ症状の迅速な軽減のための短時間作用型β2アゴニストである。サルメテロール（登録商標）およびホルモテロール（登録商標）等の長時間作用型β2アゴニスト（ＬＡＢＡ）；
・抗コリン作働性薬：イプラトロピウム（登録商標）は、最も広範に処方される短時間作用型抗コリン作働性薬である。チオトロピウム（登録商標）は、ＣＯＰＤにおける最も一般的に処方される長時間作用型抗コリン作働性薬である；
・気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤である、テオフィリン（登録商標）。
【０２９３】
（２２）コルチコステロイド：ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン等、ならびにブデソニド等のコルチコステロイド類似体。
【０２９４】
（２３）例えば、以下のもの等の栄養補助食品：オメガ−３油；葉酸（ｆｏｌｉｄ  ａｃｉｄ）、ナイアシン、亜鉛、銅、紅参、銀杏、マツ樹皮、ハマビシ、アルギニン、エンバク、ホーニーゴートウィード、マカ球根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェディッシュ・フラワーポーレン；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロン補助食品、ゾラキセル（Ｚｏｒａｘｅｌ）、ナルトレキソン、ブレメラノチド（かつてはＰＴ−１４１）、メラノタンＩＩ、ｈＭａｘｉ−Ｋ；プレロックス：天然産成分、Ｌ−アルギニンアスパラギン酸塩、およびピクノジェノールの専売の混合物／組み合わせ。
【０２９５】
（２４）米国公開出願第ＵＳ２００２００２２２１８号、第ＵＳ２００１００５１６２４号、および第ＵＳ２００３００５５０７７、ＰＣＴ公開出願第Ｗ０９７００８５３号、第Ｗ０９８２５９１９号、第ＷＯ０３０６６０４６号、第ＷＯ０３０６６０４７号、第ＷＯ０３１０１９６１号、第ＷＯ０３１０１９８１号、第ＷＯ０４００７４５１号、第ＷＯ０１７８６９７号、第ＷＯ０４０３２８４８号、第ＷＯ０３０９７０４２号、第ＷＯ０３０９７５９８号、第ＷＯ０３０２２８１４号、第ＷＯ０３０２２８１３号、および第ＷＯ０４０５８１６４号、欧州特許出願第ＥＰ９４５４５０号および第ＥＰ９４４６１４号においてＰＧＤ２拮抗型活性を有するものとして記載される化合物、ならびに  Ｔｏｒｉｓｕｅｔ  ａｌ．２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４：４５５７、Ｔｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４  １４：４８９１、およびＴｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４  １２：４６８５に列挙されるものを含むが、これらに限定されないＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
【０２９６】
（２５）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、ならびに他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノール酸塩、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））等の、免疫抑制剤。
【０２９７】
（２６）β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール  およびピルブテロール）およびβ２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ１００５）等の、非ステロイド性抗ぜんそく薬。
【０２９８】
（２７）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、
チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ならびにピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）等の、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）。
【０２９９】
（２８）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、およびルミラコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン等のオピオイド鎮痛薬。
【０３００】
（２９）インスリンおよびインスリン模倣体、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ））、ビグアナイド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、ならびにエングリタゾン等の、抗糖尿病剤。
【０３０１】
キット
本明細書に記載される化合物および薬学的製剤は、キット中に含有されてもよい。キットは、各々が個々にパッケージ化もしくは製剤化された、２つ以上の薬剤の単回もしくは多回用量を含んでもよく、または組み合わせてパッケージ化もしくは製剤化された、２つ以上の薬剤の単回もしくは多回用量を含んでもよい。故に、１つ以上の薬剤が、第１の容器中に存在し得、キットは、任意に、１つ以上の薬剤を第２の容器中に含み得る。その容器またはその複数の容器は、パッケージ内に配置され、パッケージは、任意に、投与または投薬量指示書を含み得る。キットは、シリンジまたは薬剤を投与するための他の手段、ならびに希釈剤または製剤化のための他の手段等の更なる構成要素を含み得る。故に、キットは、以下のものを含み得る：ａ）本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む薬学的組成物、ならびにｂ）容器またはパッケージング。キットは任意に、本明細書に記載される方法のうちの１つ以上（例えば、本明細書に記載される疾患および障害のうちの１つ以上を予防するまたは治療すること）において、薬学的組成物を使用する方法を説明する使用説明書を含んでもよい。キットは任意に、共同療法使用のために、本明細書に記載される１つ以上の更なる薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む、第２の薬学的組成物を含んでもよい。キット中に含有される、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物および第２の薬学的組成物は任意に、同じ薬学的組成物中に組み合わされてもよい。
【０３０２】
キットは、薬学的組成物を含有するための容器またはパッケージングを含み、また、分割された瓶または分割されたホイル小包等の分割された容器を含んでもよい。容器は、例えば、紙もしくはボール紙の箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶またはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器中への配置のために錠剤の「リフィル」を保有するため）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を有するブリスターパックであり得る。単一の剤形を市販するために１つを超える容器が単一のパッケージ中で一緒に使用され得ることが実現可能である。例えば、錠剤が瓶中に含有され、その瓶が今度は箱内に含有されてもよい。
【０３０３】
キットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージング業界において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）のパッケージングのために広範に使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック物質のホイルで被覆される、比較的剛性の物質のシートからなる。パッケージングプロセス中に、陥凹がプラスチックホイルにおいて形成される。陥凹は、包装対象の個々の錠剤もしくはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または包装対象の多数の錠剤および／もしくはカプセルを収容するためのサイズおよび形状を有してもよい。次に、錠剤またはカプセルが、陥凹中に適宜配置され、比較的剛性の物質のシートは、陥凹が形成された方向から反対側であるホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、所望に応じて、プラスチックホイルとシートとの間の陥凹中に個々に密封または集合的に密封される。好ましくはシートの強度は、圧力を陥凹に対して手動で適用し、それによって陥凹の場所でシートに開口部が形成されることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセルは次いで、該開口部を介して取り出すことができる。
【０３０４】
いつ薬物を摂取するべきであるか関して、情報および／または指示書を収容する書面による記憶補助を、医師、薬剤師、または対象のために提供することが望ましい場合がある。「一日用量」は、所与の日に摂取されるべき単一の錠剤もしくはカプセルまたは複数の錠剤もしくはカプセルであり得る。キットが別個の組成物を含有するとき、キットの１つ以上の組成物の一日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなり得る一方で、キットの別の１つ以上の組成物の一日用量は、複数の錠剤またはカプセルからなり得る。キットは、一日用量を一度に１つずつ、それらの意図される使用の順序で分与するように設計される、ディスペンサーの形態をとり得る。ディスペンサーには、レジメンの遵守を更に促進するために、記憶補助が装着され得る。かかる記憶補助の例は、分与された一日用量の数を示す機械的計数器である。かかる記憶補助の別の例は、液晶表示装置と連結された電池式マイクロチップメモリ、または例えば、最後の一日用量が摂取された日付を読み出す、および／もしくはいつ次の用量が摂取されるべきかを注意喚起する、可聴式の注意喚起シグナルである。
【実施例】
【０３０５】
実施例に提供される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるとき、全ての略語、記号、および規則は、現代の科学文献において使用されるものと一致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２nd  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照されたく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０６】
下記の実施例１〜３の生成物を、次の２つのステップを含有する、上述の一般的手順Ａを使用して調製した。
【０３０７】
ステップ１：トリアゾール形成：密封バイアル中、ＥｔＯＨ（可溶性に応じて０．０５〜０．３Ｍ）中のヒドラジドＡ（１．０当量）およびアミジンＢ（１．０当量）の混合物を１００〜１１０℃（浴温）で加熱し、ＬＣ／ＭＳ分析によって監視した。一旦完了すると（反応時間は典型的に２４時間であった）、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸させ、真空で乾燥させて、塩酸塩としてトリアゾールＣを得た。トリアゾールＣを、いずれの更なる精製も行わずに、アルキル化ステップへと進めた。
【０３０８】
ステップ２：アルキル化：トリアゾールＣを、ＤＭＦ中に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０ｗ／ｗ％、２．０当量）および適切な臭化ベンジル（１．５当量）で処理した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析によって監視した。一旦完了すると（反応時間は典型的に３０分間であった）、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水（４回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を使用して精製して、生成物ＤおよびＥを得た。全ての場合において、２つの位置異性体は、容易に分離可能であった。構造帰属は、１Ｈ  ＮＭＲ分析に基づき、生物学的アッセイにおいて観察された活性によって確認した。
【０３０９】
実施例１：化合物１〜８および１〜９
【化３５】
0005878546.tif 000050
【０３１０】
ピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−２−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で２３時間加熱した。２つの出発物質は、ほぼ即座に溶液となった。黄色の溶液を冷却し（沈殿物が形成された）、濃縮した。試料をトルエンと２回共沸した。主要なピークのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５．１５（Ｍ＋ｌ）。この粗生成物を、更なる精製も、特性評価も行わずに使用した。生成物は、黄色の固体であった。
【０３１１】
【化３６】
0005878546.tif 000051
【０３１２】
２−（３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾール塩酸塩（３９５ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、水素化ナトリウム（１５７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。反応物は、気体を放出し、黄色となり、それを室温で約３０分間撹拌した。次いで１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．３１０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を８０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムに添加し、０％〜２０％の勾配（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ  ［７：１］）／ＤＣＭにより精製した。
【０３１３】
質量分析法を用いた、双方の生成物、Ｉ−８およびＩ−９の試験は、次のピークをもたらした：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．３（Ｍ＋１）。
【０３１４】
Ｉ−８：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔｄ、１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．３（Ｍ＋１）。
【０３１５】
Ｉ−９：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．３（Ｍ＋１）。
【０３１６】
実施例２：化合物Ｉ−１２およびＩ−１３
エタノール（８．９ｍＬ）中のオキサゾール−４−カルボヒドラジド（２２８ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピコリンイミドアミド（ｐｉｃｏｌｉｎｉｍｉｄａｍｉｄｅ）塩酸塩（２８３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の溶液を１００℃で５０時間加熱した後、溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン（２×４ｍＬ）と共沸させて、５１４ｍｇの粗物質を得た。１８７ｍｇの粗物質（０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で一度に、周囲温度で処理した。２０分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１３６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を更に４５分間撹拌し、その時点で溶液を水（７５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、オレンジ色の油として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）による精製により、褐色の固体として、４−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾール、Ｉ−１２（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２ステップにわたって収率２４％）、および茶色の固体として、４−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキサゾール、Ｉ−１３（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２ステップにわたって収率８．７％）を得た。
【０３１７】
【化３７】
0005878546.tif 000052
【０３１８】
Ｉ−１２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７５−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）。
【０３１９】
【化３８】
0005878546.tif 000053
【０３２０】
Ｉ−１３：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６３−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０３２１】
実施例３：化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−１１、Ｉ−１６、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−４５、Ｉ−４６、およびＩ−５４、ならびに中間体−１
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−１１、Ｉ−１６、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−４５、Ｉ−４６、およびＩ−５４、ならびに中間体−１を、同様に、一般的スキームＡに要約され、実施例１および実施例２によって例示される条件を使用して調製した。
【０３２２】
化合物Ｉ−１
化合物Ｉ−１を、白色の固体（２ステップにわたって収率９．４％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてピコリノヒドラジド（ｐｉｃｏｌｉｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）およびピコリンイミドアミド、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３２３】
【化３９】
0005878546.tif 000054
【０３２４】
１−１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２５】
化合物Ｉ−２
化合物Ｉ−２を、透明の油（２０％）として、２ステップにわたって、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてベンゾヒドラジド、およびステップ２において２−アミジノピリジン塩酸塩および２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３２６】
【化４０】
0005878546.tif 000055
【０３２７】
Ｉ−２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８０（見かけの（ａｐｐ．）ｔｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１６（見かけのｔ、１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３１。
【０３２８】
化合物Ｉ−３およびＩ−２０
【化４１】
0005878546.tif 000056
【０３２９】
Ｉ−３：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｄ、２Ｈ）、８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
【化４２】
0005878546.tif 000057
【０３３１】
Ｉ−２０：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．９１（ｄｄ、２Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１  １（ｔｄ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．３（Ｍ＋１）。
【０３３２】
化合物Ｉ−４およびＩ−５
【化４３】
0005878546.tif 000058
【０３３３】
Ｉ−４：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．７７−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．３（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化４４】
0005878546.tif 000059
【０３３５】
１−５：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．６４−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄｔ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｔｄ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．３（Ｍ＋１）。
【０３３６】
化合物Ｉ−６およびＩ−７
【化４５】
0005878546.tif 000060
【０３３７】
Ｉ−６：第１の溶出生成物：（１５％（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ  ［７／ｌ］）／ＤＣＭ中、Ｒｆ値０．５１）（Ｉ−６）を、白色の固体（１２４．３ｍｇ、２４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔｄ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔｄ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．３（Ｍ＋１）。
【０３３８】
【化４６】
0005878546.tif 000061
【０３３９】
Ｉ−７：第２の溶出生成物：（１５％（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ  ［７／ｌ］）／ＤＣＭ中、Ｒｆ値０．４０）（１−７）を、白色の固体（１３２．７ｍｇ、２６％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．６４−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ  １Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．３（Ｍ＋１）。
【０３４０】
化合物Ｉ−１１
【化４７】
0005878546.tif 000062
【０３４１】
Ｉ−１１：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／４００ＭＨｚ）δ８．９０（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．３（Ｍ＋１）。
【０３４２】
化合物Ｉ−１６および中間体−１
Ｉ−１６および中間体−１を、それぞれ、白色の固体（４９％）および灰白色の固体（３９％）として、一般的手順Ａに従って（ステップ２のみ）、市販の２−（５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３４３】
【化４８】
0005878546.tif 000063
【０３４４】
Ｉ−１６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（見かけのｔ、１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３、３３５（臭素同位体）。
【０３４５】
【化４９】
0005878546.tif 000064
【０３４６】
中間体１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３、３３５（臭素同位体）。
【０３４７】
化合物Ｉ−２１
化合物Ｉ−２１を、白色の固体（１６％）として、２ステップにわたって、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてシクロプロパンカルボヒドラジドおよび２−アミジノピリジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３４８】
【化５０】
0005878546.tif 000065
【０３４９】
Ｉ−２１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６０（広域のｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（見かけのｔ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９５。
【０３５０】
化合物１−２４
化合物Ｉ−２４を、透明の油（２ステップにわたって１７％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてシクロブタンカルボヒドラジドおよび２−アミジノピリジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。他の異性体は、この実験において単離されなかった。
【０３５１】
【化５１】
0005878546.tif 000066
【０３５２】
Ｉ−２４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７５（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５９（見かけの五重項、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０９。
【０３５３】
化合物Ｉ−２５およびＩ−２６
化合物Ｉ−２５およびＩ−２６を、白色の固体（２ステップにわたって、それぞれ、２６％および１６％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−アミジノピリジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３５４】
【化５２】
0005878546.tif 000067
【０３５５】
Ｉ−２５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３８。
【０３５６】
【化５３】
0005878546.tif 000068
【０３５７】
Ｉ−２６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３８。
【０３５８】
化合物Ｉ−２７
化合物Ｉ−２７を、白色の固体（２ステップにわたって４８％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてベンゼンヒドラジドおよび２−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３５９】
【化５４】
0005878546.tif 000069
【０３６０】
Ｉ−２７：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３４（見かけのｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３２。
【０３６１】
化合物Ｉ−２８
化合物Ｉ−２８を、透明の油（２ステップにわたって４８％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１において酢酸ヒドラジドおよび２−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３６２】
【化５５】
0005878546.tif 000070
【０３６３】
Ｉ−２８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８８（ｄ、２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（見かけのｔ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７０。
【０３６４】
化合物Ｉ−２９およびＩ−３０
これらの２つの位置異性体、Ｉ−２９およびＩ−３０を、白色の固体（２０％、Ｉ−３０）および薄黄色の固体（２６％、Ｉ−２９）として、２ステップにわたって、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３６５】
【化５６】
0005878546.tif 000071
【０３６６】
Ｉ−２９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９２（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（見かけのｔ、１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３９。
【０３６７】
【化５７】
0005878546.tif 000072
【０３６８】
Ｉ−３０：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９４（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３６（見かけのｔ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３９。
【０３６９】
化合物Ｉ−３１およびＩ−３２
これらの位置異性体、Ｉ−３１およびＩ−３２を、白色の固体（２ステップにわたって、それぞれ、Ｉ−３１およびＩ−３２について２９％および２３％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてピコリノヒドラジドおよび２−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ２において２−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
【０３７０】
【化５８】
0005878546.tif 000073
【０３７１】
Ｉ−３１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．３４（見かけのｔ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（見かけのｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３。
【０３７２】
【化５９】
0005878546.tif 000074
【０３７３】
Ｉ−３２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９４（ｄ、２Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．３５（見かけのｔ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３。
【０３７４】
化合物Ｉ−５８およびＩ−５９
ステップ２：ＤＭＦ中の３−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イソオキサゾール塩酸塩（１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．１当量）を添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．１当量）を添加し、反応を一晩室温で撹拌した。ブラインを使用して、反応物を反応停止処理した。塩化メチレンを使用して、水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより、収率１３．５％で固体として、３−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イソオキサゾール、および収率１５．７％で固体として、３−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イソオキサゾールを得た。
【０３７５】
【化６０】
0005878546.tif 000075
【０３７６】
Ｉ−５８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．７２−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｔｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｔ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）。
【０３７７】
【化６１】
0005878546.tif 000076
【０３７８】
Ｉ−５９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．９０−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．４９−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０３７９】
化合物Ｉ−５１および５２
ステップ２：ＤＭＦ中の４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．１当量）を添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．１当量）を添加し、反応を一晩室温で撹拌した。ブラインを使用して、反応物を反応停止処理した。塩化メチレンを使用して、水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより、収率１％で固体として、４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール、および収率１％で固体として、４−（５−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾールを得た。
【０３８０】
【化６２】
0005878546.tif 000077
【０３８１】
Ｉ−５１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．３９−８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０３８２】
【化６３】
0005878546.tif 000078
【０３８３】
Ｉ−５２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）。
化合物Ｉ−５４
【０３８４】
【化６４】
0005878546.tif 000079
【０３８５】
ステップ２：ＤＭＦ中の４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾール（１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．１当量）を添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．１当量）を添加し、反応を一晩室温で撹拌した。ブラインを使用して、反応物を反応停止処理した。塩化メチレンを使用して、水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより、固体として、収率１％で４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾールを得た。
Ｉ−５４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．５５（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）。
【０３８６】
化合物Ｉ−４５およびＩ−４６
これらを（白色の固体、２ステップにわたって、それぞれ１．５％および２．７％）として、一般的手順Ａに従って、ステップ１においてピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩およびオキサゾール−４−カルボヒドラジドを使用して合成した。
【０３８７】
【化６５】
0005878546.tif 000080
【０３８８】
Ｉ−４５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｄ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０３８９】
【化６６】
0005878546.tif 000081
【０３９０】
Ｉ−４６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８９（ｄ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）。
【０３９１】
実施例４：Ｉ−１５、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−６２、およびＩ−６３
化合物Ｉ−１５、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−６２、およびＩ−６３を、上述の一般的手順Ｂに従って、次の条件に従って合成した。
【０３９２】
ステップ１：アミジン形成：ニトリルＦを、室温でナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、０．５当量）で処理し、反応をＬＣ／ＭＳ分析によって監視した。一旦、出発ニトリルが消費されると（反応時間は典型的に２〜７時間であった）、塩化アンモニウム（約１．１当量）を添加し、反応混合物を、１６〜２４時間撹拌した。反応物混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、アミジンＢをもたらした。場合によっては、粗アミジンを、濾過によって収集した。粗アミジンを、一般的手順Ａに記載されるように、いずれの更なる精製も行わずに進めて、生成物ＤおよびＥを得た。
【０３９３】
化合物Ｉ−１５
化合物Ｉ−１５を、薄黄色の固体（３ステップにわたって３３％）として、一般的手順Ｂに従って、ステップ１において２−シアノチアゾールを使用して合成した。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０３９４】
【化６７】
0005878546.tif 000082
【０３９５】
Ｉ−１５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１６（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４４。
【０３９６】
化合物Ｉ−１８およびＩ−１９
化合物Ｉ−１９およびＩ−１８を、白色の固体（３ステップにわたって、それぞれ、１３％および８％）として、一般的手順Ｂに従って、ステップ１において６−ブロモピコリノニトリルを使用して合成した。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０３９７】
【化６８】
0005878546.tif 000083
【０３９８】
Ｉ−１８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７０（見かけのｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１６、４１８（臭素同位体）。
【０３９９】
【化６９】
0005878546.tif 000084
【０４００】
Ｉ−１９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（見かけのｔ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１６、４１８（臭素同位体）。
【０４０１】
化合物Ｉ−３６およびＩ−３７
これらの化合物を、一般的手順Ｂに従って、ステップ１において４−ブロモピコリノニトリルを使用して合成した（白色の固体、３ステップにわたって、それぞれ、３３％および２４％）。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０４０２】
【化７０】
0005878546.tif 000085
【０４０３】
Ｉ−３６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１６、４１８（臭素同位体）。
【０４０４】
【化７１】
0005878546.tif 000086
【０４０５】
Ｉ−３７：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１６、４１８（臭素同位体）。
【０４０６】
化合物Ｉ−３８およびＩ−３９
これらの化合物を、一般的手順Ｂに従って、ステップ１において５−フルオロピコリノニトリルを使用して合成した（白色の固体、３ステップにわたって、それぞれ２２％および２０％）。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０４０７】
【化７２】
0005878546.tif 000087
【０４０８】
Ｉ−３８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５１（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５６。
【０４０９】
【化７３】
0005878546.tif 000088
【０４１０】
Ｉ−３９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５６。
【０４１１】
化合物Ｉ−４０およびＩ−４１
これらの化合物を、一般的手順Ｂに従って、ステップ１において２−シアノチアゾールを使用して合成した（灰白色の固体、３ステップにわたって、それぞれ１１％および３０％）。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−４−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０４１２】
【化７４】
0005878546.tif 000089
【０４１３】
１−４０：ＸＨ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４４。
【０４１４】
【化７５】
0005878546.tif 000090
【０４１５】
Ｉ−４１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４４。
【０４１６】
化合物Ｉ−５５およびＩ−５６
これらの化合物を、一般的手順Ｂに従って、ステップ１においてピラジン−２−カルボニトリルを使用して合成した（灰白色の固体、３ステップにわたって、それぞれ１４％および３８％）。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−４−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０４１７】
【化７６】
0005878546.tif 000091
【０４１８】
Ｉ−５５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．６１（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３９。
【０４１９】
【化７７】
0005878546.tif 000092
【０４２０】
１−５６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．４４（ｄ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３９。
【０４２１】
化合物Ｉ−６２およびＩ−６３
これらの化合物を、一般的手順Ｂに従って、ステップ１においてオキサゾール−４−カルボニトリルを使用して合成した、（３ステップにわたって、それぞれ、褐色の固体３％、および白色の固体５％）。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Ａに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−２−カルボン酸ヒドラジドおよび２−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
【０４２２】
【化７８】
0005878546.tif 000093
【０４２３】
Ｉ−６２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、 ６．１９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２８。
【０４２４】
【化７９】
0005878546.tif 000094
【０４２５】
Ｉ−６３：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２８。
【０４２６】
実施例５：化合物Ｉ−２３
この化合物を一般的手順Ｃに従って調製した。
【０４２７】
【化８０】
0005878546.tif 000095
【０４２８】
ＤＭＡ中の２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６）の溶液を、大過剰のアゼチジン（約３０当量）で処理した。結果として生じた溶液を１００℃まで加温し、その温度で１８時間撹拌した。反応物溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（１：７）／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して精製して、白色の固体（収率８８％）として、２−（５−（アゼチジン−１−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、Ｉ−２３を得た。
【０４２９】
Ｉ−２３：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、４Ｈ）、２．３４（五重項、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３１０。
【０４３０】
実施例６：化合物Ｉ−１０、Ｉ−１７、Ｉ−６７、Ｉ−４９、およびＩ−５０
化合物Ｉ−１０、Ｉ−１７、Ｉ−６７、Ｉ−４９、およびＩ−５０を、一般的手順Ｄを用いて調製した。
【０４３１】
化合物Ｉ−１０
【化８１】
0005878546.tif 000096
【０４３２】
ＤＭＦ中のピラゾール（１．１当量）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱物油中６０ｗ／ｗ％、１．２当量）で処理し、１０分間室温で撹拌した。２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６、１．０当量）を次いで添加した。結果として生じた混合物を５０℃まで加温し、その温度で１時間撹拌した。反応物溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ、濾過して、白色の固体（収率８４％）として、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、Ｉ−１０を得た。
【０４３３】
Ｉ−１０：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７６（広域のｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．７７（広域のｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２１。
【０４３４】
化合物Ｉ−１７
化合物Ｉ−１７を、灰白色の固体（収率１２％）として、２−（３−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン（中間体１）から合成した。この実験において、温度を１４０℃まで高め、更なる当量のピラゾールおよび水素化ナトリウムを反応中に添加した。
【０４３５】
【化８２】
0005878546.tif 000097
【０４３６】
Ｉ−１７：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（広域のｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（見かけのｔｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２１。
【０４３７】
化合物Ｉ−６７（Ａ＋Ｂ混合物）
【化８３】
0005878546.tif 000098
【０４３８】
１，２，３−トリアゾール（１．８当量）を、バイアル中、ＤＭＦ中に撹拌して入れた。水素化ナトリウム（２．５当量）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ブラインを反応混合物中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。２つの異性体が生成され、それをＳｉＯ2クロマトグラフィーによって一緒に精製した。双方の異性体を、収率４７．１％で２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、および２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンとして特性評価した。それらは、３：１混合物で存在するようであるが、どちらの化合物が大部分であるかを識別することは困難である。
【０４３９】
Ｉ−６７（Ａ＋Ｂ）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．７５−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｄ、０．３Ｈ）、８．２６−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｍ、０．３Ｈ）、７．８８（ｄ、０．３Ｈ）、７．８−７．８４（ｍ、１．３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１．３Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ、２．５Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）。
【０４４０】
化合物Ｉ−４９
【化８４】
0005878546.tif 000099
【０４４１】
ＤＭＦ中のイミダゾール（１．２当量）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（２当量）を添加した。反応物は気体を生成し、それを１０分間撹拌した。次いで２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を、ブラインで反応停止処理し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。混合物をＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、固体として収率２６．７％で、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを得た。
【０４４２】
Ｉ−４９：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．７５−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）。
【０４４３】
化合物Ｉ−５０
【化８５】
0005878546.tif 000100
【０４４４】
ＤＭＦ中の１，２，３−トリアゾール（１．８当量）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（２．５当量）を添加した。反応物は気体を生成し、それを１０分間撹拌した。次いで２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を、ブラインで反応停止処理し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。混合物をＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、収率１７．３％で、２’−（２−フルオロベンジル）−５’−（ピリジン−２−イル）−２’Ｈ−１，３’−ビ（１’，２’，４−トリアゾール）を得た。
【０４４５】
Ｉ−５０：1Ｈ  ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）。
【０４４６】
実施例７：化合物Ｉ−３３およびＩ−３４
化合物Ｉ−３３およびＩ−３４を、一般手順Ｅに従って調製した。
【０４４７】
【化８６】
0005878546.tif 000101
【０４４８】
化合物Ｉ−３３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（Ｉ−１６、０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（０．９２８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃で２２時間加熱した後、溶液を酢酸エチル（１２５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、オレンジ色の油として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチル）による精製により、白色の固体として、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル、Ｉ−３３（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
【０４４９】
【化８７】
0005878546.tif 000102
【０４５０】
Ｉ−３３：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６７−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）。
【０４５１】
化合物Ｉ−３４
メタノール中（３．６ｍＬ）の１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル（Ｉ−３３、１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で１．２５時間加熱し、その時点で溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、固体を綿栓に通して濾去した。溶媒を真空で除去し、粗残渣を水（５０ｍＬ）ならびにジクロロメタンおよび２−プロパノールの５：１混合物（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。結果として生じた粗１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシイミドアミドに、オルトギ酸トリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏｒｆｏｍａｔｅ）（４．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃１．５時間で加熱し、過剰のオルトギ酸エステルを真空で除去して、鈍黄色の固体として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）による精製により、白色の固体として、３−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、Ｉ−３４（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２ステップにわたって収率４６％）を得た。
【０４５２】
【化８８】
0005878546.tif 000103
【０４５３】
Ｉ−３４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｔ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）。
【０４５４】
実施例８：Ｉ−１４、Ｉ−２２、Ｉ−４４、Ｉ−４７、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−５３、Ｉ−６８
化合物Ｉ−１４、Ｉ−２２、Ｉ−４４、Ｉ−４７、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−５３、Ｉ−６８を、一般的手順Ｆを用いて調製した。
【０４５５】
化合物Ｉ−１４
【化８９】
0005878546.tif 000104
【０４５６】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（４：１）中の２−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−１９）および酸化銅（Ｉ）（０．２当量）の懸濁液に、水酸化アンモニウム溶液（水中約２９％、約３０当量）を添加した。結果として生じた混合物を１００℃まで加温し、その温度で２４時間撹拌した。反応物溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の固体（Ｉ−１４、収率６９％）として、６−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを得た。
Ｉ−１４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５５（見かけのｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（広域のｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５３。
【０４５７】
化合物Ｉ−２２
化合物Ｉ−２２を、一般的手順Ｆに従って、白色の固体（収率８１％）として、２−（５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（Ｉ−１８）から合成した。
【０４５８】
【化９０】
0005878546.tif 000105
【０４５９】
Ｉ−２２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ、ＩＨ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（見かけのｔ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、４．５０（広域のｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５３。
【０４６０】
化合物Ｉ−４４
【化９１】
0005878546.tif 000106
【０４６１】
この化合物を、淡緑色の固体（収率７３％）として、２−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−３６）から合成した。
【０４６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、４．２４（広域のｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５３。
【０４６３】
化合物Ｉ−４７
【化９２】
0005878546.tif 000107
【０４６４】
これを、白色の固体（収率８１％）として、２−（５−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（Ｉ−３７）から合成した。
【０４６５】
Ｉ−４７：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（見かけのｔ、１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、４．２８（広域のｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５３。
【０４６６】
化合物Ｉ−６４
【化９３】
0005878546.tif 000108
【０４６７】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（およそ４：１）中の２−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−３６、１当量）の撹拌懸濁液に、シアン化銅（Ｉ）（３当量）を添加した。結果として生じた反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、固体として収率１１％で、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソニコチンアミドを得た。
【０４６８】
Ｉ−６４：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０４６９】
化合物Ｉ−６５
【化９４】
0005878546.tif 000109
【０４７０】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（およそ４：１）中の２−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−３６、１当量）および酸化銅（Ｉ）（１当量）の撹拌懸濁液に、モルホリン（３０当量）を添加した。結果として生じた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ブラインで処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール）を使用して精製して、固体として収率７９％で、４−（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０４７１】
Ｉ−６５：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６６−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３９（ｍ、４Ｈ）。
【０４７２】
化合物Ｉ−６６
【化９５】
0005878546.tif 000110
【０４７３】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（およそ４：１）中の４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾール（Ｉ−５４、１当量）および酸化銅（Ｉ）（０．２当量）の撹拌懸濁液に、水酸化アンモニウム（３０当量）を添加した。結果として生じた反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＡＮ／ＭｅＯＨ）を使用して精製して、収率４１．２％で、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−アミンを得た。
【０４７４】
Ｉ−６６：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０４７５】
化合物Ｉ−６８
【化９６】
0005878546.tif 000111
【０４７６】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（およそ４：１）中の４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾール（Ｉ−５４、１当量）および酸化銅（Ｉ）（１当量）の撹拌懸濁液に、モルホリン（３０当量）を添加した。結果として生じた反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール）を使用して精製して、収率１０．３％で、４−（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０４７７】
Ｉ−６８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．７１−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０４７８】
化合物Ｉ−５３
【化９７】
0005878546.tif 000112
【０４７９】
封管中、エチレングリコール−ジオキサン（およそ４：１）中の４−（３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−５１、１当量）および酸化銅（Ｉ）（１当量）の撹拌懸濁液に、水酸化アンモニウムを添加した。結果として生じた反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール）を使用して精製して、固体として収率５９．６％で、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−アミンを得た。
【０４８０】
Ｉ−５３：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、２Ｈ）、４．６９（広域のｓ、２Ｈ）。
【０４８１】
実施例９：次の化合物を、それぞれの場合に記載されるように調製した。
化合物Ｉ−４３およびＩ−４８、ならびに中間体２、３、４、５、および６
ステップ１：
【化９８】
0005878546.tif 000113
【０４８２】
エタノール（１５０ｍＬ）中のチアゾール−２−カルボヒドラジド（４．２ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノ−２−チオキソ酢酸塩（１当量）、および塩化アンモニウム（６当量）の懸濁液を封管中に配置し、これを１１０℃まで加温し、その温度で１１日間撹拌した。反応物溶液を室温まで冷却し、濃縮した。ブラインを添加し、混合物をｐＨ約６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して精製して、灰白色の固体（中間体−２、収率３７％）として、エチル３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩を得た。
【０４８３】
ステップ２：
【化９９】
0005878546.tif 000114
【０４８４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩（中間体−２、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２当量）を添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．２当量）を添加した。反応物を周囲温度で３５分間撹拌した。反応物混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の固体（収率４４％）として、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸塩（４８％）およびエチル１−（２−フルオロベンジル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩を得た。
【０４８５】
中間体−３：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸塩1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３。
【０４８６】
Ｉ−４３：エチル１−（２−フルオロベンジル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（見かけのｔ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３３。
【０４８７】
ステップ３：
【化１００】
0005878546.tif 000115
【０４８８】
封管中、アンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｎ、３０当量、３．４ｍＬ）中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸塩（中間体−３、０．７８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．１当量）の溶液を、９０℃で２４時間加熱した。反応物混合物を室温まで冷却し、濃縮し、真空で乾燥させて、褐色の固体（収率＞９９％）として、１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを得た。
【０４８９】
ステップ４：
【化１０１】
0005878546.tif 000116
【０４９０】
０℃のピリジン（３．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（中間体−４、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ無水酢酸（２当量）で液滴により５分間にわたって処理した。反応物を次いで周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。反応物混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の固体（収率８８％）として、１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０４９１】
ステップ５：
【化１０２】
0005878546.tif 000117
【０４９２】
１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（中間体−５、０．７４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（０．５Ｍ、４当量、５．９ｍＬ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、更なる分量のナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（１当量）を添加した。２時間後、塩化アンモニウム（１０当量）を添加し、結果として生じた混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応物混合物を濃縮した。半飽和ＮａＨＣＯ3／１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０：１）を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体（収率＞９９％）として、１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドを得た。
【０４９３】
ステップ６：
【化１０３】
0005878546.tif 000118
【０４９４】
１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−６、０．３３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（３ｍＬ）中の３−エトキシアクリロニトリル（３当量）およびＤＢＵ（１当量）の保存液を添加した。反応物を１１０℃まで加温し、４６時間撹拌した。反応物混合物を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して精製して、薄褐色の固体（収率７８％）として、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−４８）を得た。
【０４９５】
Ｉ−４８：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（広域のｓ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５４。
【０４９６】
化合物Ｉ−５７および中間体−７
ステップ１：
【化１０４】
0005878546.tif 000119
【０４９７】
封管中、エタノール（６ｍＬ）中の１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−６、０．３８ｍｍｏｌ）および２−（フェニルジアゼニル）マロノニトリル（１当量）の懸濁液を、１１０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮して、オレンジ色の固体（収率＞９９％）として、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（フェニルジアゼニル）ピリミジン−４，６−ジアミンを得た。
【０４９８】
ステップ２：
【化１０５】
0005878546.tif 000120
【０４９９】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（フェニルジアゼニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−７、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３当量）および亜ジチオン酸ナトリウム（５．５当量）を添加した。反応物を１５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して精製して、褐色の固体（収率８９％）として、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４，５，６−トリアミンを得た。
【０５００】
Ｉ−５７：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、５．８３（広域のｓ、４Ｈ）、４．１０（広域のｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８４。
【０５０１】
化合物Ｉ−６０
【化１０６】
0005878546.tif 000121
【０５０２】
０℃のピリジン（２．０ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４，５，６−トリアミン（Ｉ−５７、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルクロロギ酸塩（１当量）で処理した。３０分後、更なる分量のメチルクロロギ酸塩（３当量）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物混合物を水中に注ぎ、結果として生じた褐色の固体を濾過によって収集して、メチル４，６−ジアミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルカルバミド酸塩（収率７４％）を得た。
【０５０３】
Ｉ−６０：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９８（広域のｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．２２（広域のｓ、４Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４２。
【０５０４】
化合物Ｉ−６１
【化１０７】
0005878546.tif 000122
【０５０５】
０℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のメチル４，６−ジアミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルカルバミド酸塩（Ｉ−６０、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ナトリウム（１．１当量）で処理した。１５分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、１５分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ヨードメタン（１．１当量）を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度にし、２０分間撹拌した。水を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃおよびｉＰｒＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：４）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーおよび適切な勾配（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して精製して、灰白色の固体（収率８１％）として、メチル４，６−ジアミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−５−イル（メチル）カルバミン酸塩を得た。
【０５０６】
Ｉ−６１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（広域のｓ、４Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈの０．３、回転異性体）、３．５２（ｓ、３Ｈの０．７、回転異性体）、２．９７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５６。
【０５０７】
化合物Ｉ−３５
【化１０８】
0005878546.tif 000123
【０５０８】
メタノール（２．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル（Ｉ−３３、１２０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３．７５時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、続いて１Ｎ塩酸（約１ｍＬ）を、ｐＨ約３になるまで添加した。４５分間撹拌した後、メタノールを真空で除去し、粗残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に取り込んだ。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、白色の固体として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）による精製により、白色の固体として、メチル１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩（収率９９％）を得た。
【０５０９】
1ＨＨ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７６−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｔ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０５１０】
化合物Ｉ−４２
【化１０９】
0005878546.tif 000124
【０５１１】
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩Ｉ−３５（１１５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（７２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃まで３．５時間加熱し、その時点で溶媒を真空で除去して、白色の固体として、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボヒドラジドＣを得た。酢酸エチル（６００μＬ）中に懸濁させた粗固体（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、無水酢酸ギ酸（０．０３ｍＬ、２：１（モル比）のギ酸対無水酢酸から取得し、添加の２時間前にエイジングさせた）を添加した。１．２５時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗中間体Ｄを得、それを、更なる精製を行わずに進めた。粗固体に塩化ホスホリル（２３７μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃まで６．５  時間加熱した。溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜９５％酢酸エチル）による精製により、白色の固体として、２−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾールＩ−４２（７．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３ステップにわたって収率４２％）を得た。
【０５１２】
Ｉ−４２：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７８−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）。
【０５１３】
実施例１０：ｓＧＣ−ＨＥＫ−ｃＧＭＰアッセイによる生物学的活性測定
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を内因性で発現する、ヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）を使用して、試験化合物の活性を評価した。ｓＧＣ受容体を刺激する化合物は、ｃＧＭＰの細胞内濃度の増加を引き起こすはずである。ＨＥＫ２９３細胞を、２００μＬ容量のウシ胎児血清（１０％最終）およびＬ−グルタミン（２ｍＭ最終）を補充したダルベッコ変法イーグル培地中に、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされた９６ウェル平底プレート中、１×１０5細胞／ウェルの密度で播種し、一晩、３７℃で増殖させた。培地を吸引し、細胞を１倍ハンクス平衡塩溶液（２００μＬ）で洗浄した。細胞を次いで、１５分間、３７℃で、０．５ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（２００μＬ）とともにインキュベートした。試験品を次いでアッセイ混合物（２μＬ）に添加し、１０μΜニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）の存在下で、３７℃で１０分間インキュベートした。１０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を吸引し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２００μＬ）を細胞に添加した。プレートを、４℃で３０分間、０．１Ｍ  ＨＣｌ中でインキュベートして反応を停止し、細胞を溶解させた。プレートを次いで、１，２００ｇで５分間、室温で遠心分離した。上清を収集し、分析のために新たな平底９６ウェルプレートに移した。ビヒクル対照は、ＤＭＳＯ（１％）を使用して行った。既知のｓＧＣ刺激剤であるＢＡＹ  ４１−２２７２を、陽性対照として使用した。
【０５１４】
試料を等体積の１Ｍアンモニウム酢酸塩（ｐＨ７）で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。２倍ｃＧＭＰ標準曲線を０．１ＭＨＣｌ中で作製し、次いで、等体積の１Ｍアンモニウム酢酸塩で希釈し、ｎＭ単位で次の最終濃度にした：１０２４、５１２、２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１。ｃＧＭＰ濃度は、各試料から、ＬＣ／ＭＳ条件（下記の表２）および算出された標準曲線を使用して決定した。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアを用いて生成された濃度−反応曲線から算出した。
【０５１５】
【表１５】
0005878546.tif 000125
【０５１６】
ｓＧＣ−ＨＥＫアッセイを用いて決定された、式ＩＡまたは式ＩＢによる化合物の幾つかの生物学的活性を、下記の表３に要約する。
【０５１７】
【表１６】
0005878546.tif 000126
【０５１８】
【表１７】
0005878546.tif 000127
【０５１９】
【表１８】
0005878546.tif 000128
【０５２０】
【表１９】
0005878546.tif 000129
【０５２１】
*化合物は、１０または３０μΜの濃度で試験した。得られた、Ｅmax％として表されるｓＧＣ活性についてのコード（すなわち、陽性対照のＢＡＹ  ４１−２２７２により得られたｓＧＣ活性に対する百分率；ここでＥmax＝１００％は、陽性対照により得られたＨＥＫアッセイにおけるｓＧＣ活性であった）は次の通りである：
Ａ＝０％〜＜５％
Ｂ＝５％〜＜１０％
Ｃ＝１０％〜＜２０％
Ｄ＝２０％〜＜４０％
Ｅ＝４０％〜＜６０％
【０５２２】
実施例１１：精製ヒトｓＧＣ酵素活性アッセイによる生物学的活性測定
Ｅｎｚｏ  Ｉｎｃ．（Ｐ／Ｎ：ＡＬＸ−２０１−１７７）から入手したヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素（ｈｓＧＣ）を使用して、試験化合物の活性を評価した。アッセイ反応物は、０．１Ｍトリス（ｐＨ８．０）、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ｐＨ８．０）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、３００μΜ  ＧＴＰ、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、および５ｎｇヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素を含有した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を次いで添加し（２μＬ、１０または３０μΜ最終濃度）、３７℃で３０分間インキュベートした（２００μＬ、９６ウェルプレート型）。対照は、２μＬ、ＤＭＳＯを使用して行った。３０分間のインキュベーション後、反応を、２００μＬの冷メタノールの添加により停止した。プレートを次いで、３，２００ｒｐｍで１０分間、室温で遠心分離した。上清（２００μＬ）を収集し、分析のために新たな９６ウェルプレートに移した。
【０５２３】
８点ｃＧＭＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ／Ｎ：Ｇ６１２９）標準曲線を、０．１５６〜２０μΜの範囲のアッセイ緩衝液中で作製した。ｃＧＭＰ標準曲線のための試料を次いで、等体積のメタノールで希釈して、０．０７８〜１０μΜの最終ｃＧＭＰ濃度を得た。
【０５２４】
全ての試料中のｃＧＭＰ濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を使用して、下記の表４に列挙される条件を使用して決定した。ｃＧＭＰ標準曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアを使用して生成した。
【０５２５】
算出：比活性を、１ｍｇのｓＧＣにつき１分間当たりに形成されたｃＧＭＰの量（ナノモル）によって決定した。酵素活性「倍率変化」を、試験化合物についての比活性を、ＤＭＳＯ対照の比活性で割ることによって算出した。
【０５２６】
【表２０】
0005878546.tif 000130
【０５２７】
【表２１】
0005878546.tif 000131
【０５２８】
酸化窒素ドナーであるニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）の添加なしに、１０または３０μｍの試験化合物の各々の存在下で個々に決定された、精製ヒトｓＧＣ酵素の酵素活性倍率変化を、表５に提示する。
【０５２９】
酵素アッセイを、上述のとおりであるが、１μΜニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）の存在下でも行った。ＳＮＰの存在下で行われた酵素活性アッセイの結果もまた、表５に提示される。酵素活性倍率変化は、ＳＮＰおよび試験化合物の両方の存在下での選択試験化合物について報告される。これらを、ＤＭＳＯおよびＳＮＰ中に溶解させた試験化合物についての比活性（活性増加）を、ＤＭＳＯおよびＳＮＰの混合物についての比活性に対して割ることによって算出した。
【表２２】
0005878546.tif 000132
【０５３０】
【表２３】
0005878546.tif 000133
【０５３１】
【表２４】
0005878546.tif 000134
【０５３２】
*ＳＮＰを含むまたは含まない試験化合物の存在下でのｓＧＣ酵素の活性の増加についてのコード：
Ａ＝増加なし〜＜１倍増加
Ｂ＝１倍〜＜２倍増加
Ｃ＝２倍〜＜５倍増加
Ｄ＝５倍〜＜１０倍増加
Ｅ＝１０倍〜＜２０倍増加
Ｆ＝２０倍〜＜５０倍増加
Ｎ＝未決定
【０５３３】
実施例１２：胸部大動脈輪アッセイによる生物学的活性測定
胸部大動脈輪を、体重２７５〜２９９ｇの（イソフルランで）麻酔されたオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから切り離した。組織を即座に、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で３０分間通気させた、氷冷クレブス‐ヘンゼライト液に移した。結合組織の除去に続いて、大動脈切片を４つの輪（各々約２ｍｍ）に切り分け、２つのＬ字形フック上に吊り下げ、一方のフックは、組織溶液槽（Ｓｃｈｕｌｅｒ  Ｏｒｇａｎ  Ｂａｔｈ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の底部で固定し、他方は、力変換器（Ｆ３０力変換器、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に接続した。溶液槽は、３７℃まで加熱し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で通気した、クレブス‐ヘンゼライト液（１０ｍＬ）を含有した。環に０．３〜０．５ｇの初張力をかけ、１．０ｇの静止張力まで６０分間にわたって徐々に高めた。環をクレブス‐ヘンゼライト液（３７℃まで加熱し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で通気した）で、安定なベースラインが得られるまで１５分間隔ですすいだ。輪は、調整の必要なしに１．０ｇの静止張力が維持されると（およそ１０分間にわたって）、安定であると見なした。輪を次いで、１００μＬの１０μｇ／ｍＬフェニレフリン保存液を添加することによって、１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリンを用いて収縮させた。安定な収縮を達成した組織を次いで、累積の用量依存的様態で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製された試験化合物を用いて処理した。場合によっては、組織を３回、５分の期間にわたって、クレブス‐ヘンゼライト液（３７℃まで加熱し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で通気した）ですすぎ、ベースラインで安定化させ、次いで他の試験品またはＤＭＳＯ効果の特性評価のために使用した。全てのデータは、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓによって提供されるＨＳＥ−ＡＣＡＤソフトウェアを使用して収集した。弛緩効果パーセントを、マイクロソフト・エクセルにおいて、１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理の記録された張力値を０％阻害として使用して算出し、組織を緩衝液で洗浄した後、組織の元の静止張力を１００％阻害として使用する。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアを用いて生成された濃度−反応曲線から算出した。
【０５３４】
胸部大動脈輪アッセイによって決定された、参照化合物としての先行技術化合物であるＢＡＹ  ４１−２２７２と比較した、式ＩＡおよび式ＩＢの化合物の幾つかについての生物学的データを、下記の表６に提示する。
【表２５】
0005878546.tif 000135
【０５３５】
*化合物の各々は、実施例１１に記載される方法を使用して、１、３、または１０μΜの濃度で試験してデータを得た。大動脈輪の弛緩パーセントについてのコードは次の通りである：
Ａ＝０％〜＜１０％
Ｂ＝１０％〜＜２０％
Ｃ＝２０％〜＜４０％
Ｄ＝４０％〜＜６０％
Ｅ＝６０％〜＜８０％
Ｆ＝８０％〜＜１００％
Ｇ＝１００％〜＜１２０％
Ｎ＝未決定
**得られたＥＣ50値についてのコードは次の通りである：
Ａ＝０μΜ〜＜１μΜ
Ｂ＝１μΜ〜＜２μΜ
Ｃ＝２μΜ〜＜３μΜ
Ｎ＝未決定
【０５３６】
幾つかの実施形態が記載された。しかしながら、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正が行われてもよいことが理解されるであろう。