(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式(I)のキナゾリン誘導体、ならびにその塩、異性体、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物：
【化１】
0005934707.tif 000028
［式中、
Ｚは、Ｎであり、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、水素、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイルまたはＣ２−６アルキノイルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６アルキニルオキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、各々、独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−１０アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ１−３アルコキシであり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであって、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、または−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ５−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、ここで、ｌは、０〜３の整数であり、
該Ｒ６及びＲ７は、適宜、互いに連結して環状構造を形成することができ、
該Ｒ７は、適宜、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ５−１０アリール及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されており、ここで、ｐは、０〜３の整数であり、
該Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ５−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０〜３の整数であり、
該Ｒ８及びＲ９は、適宜、互いに連結して環状構造を形成することができる］。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはプロパルギルオキシエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはベンジルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、メトキシ、２−メトキシエトキシまたは３−テトラヒドロフラニルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、水素、アミン、４−ブロモ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン、５−クロロベンゾ−［１，３］ジオキソール−４−アミン、２，４−ジフルオロ−３−クロロアニリン、４−クロロ−３−フルオロアミノベンゼン、フェニルメチルアミノ、２−クロロ−Ｎ１−ｐ−トリルベンゼン−１，４−ジアミン、２−クロロアニリン、４−メトキシアニリン、メチルアミン、ピペリジン、２−メチルアニリン、２，４−ジフルオロアニリン、２−メトキシアニリン、Ｎ−メチルアニリン、２−アミノナフタレン、２−アミノピリジン、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、２，４−ジフルオロベンジルアミン、３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン、シクロヘキシルアミン、４−ビフェニルアミン、４−フェノキシアニリン、２，３−ジフルオロアニリン、ジメチルアミン、２−トリフルオロメチルアニリン、１−フェニル尿素、２−ニトリルアニリン、３，４−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン、２−モルホリンアニリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン、５−アミノキノリン、６−アミノキノリン、８−アミノキノリン、１Ｈ−インダゾール−５−アミン、１−アミノナフタレン、アセトアミド、４−フルオロアニリン、４−クロロアニリン、３−エチニルアニリン、３−クロロアニリン、３−メトキシアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン、ベンズアミド、４−ジメチルアミノアニリン、４−ジエチルアミノアニリン、４−（ピロリジン−１−イル）アニリン、４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン、３−フルオロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン、Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド、４−アミノピリジン、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）アセトアミド、１−（２−フルオロフェニル）尿素、２，３−ジクロロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、２−クロロピリジン−３−アミン、２−クロロ−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミン、２−フェニルエタンアミン、３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン、３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン、３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−モルホリノアニリン、３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル���メチル）アニリン、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）アニリン、４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）アニリン、４−（１−メチルピペリジン−３−イル）アニリン、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン、４−（２−プロピン−１−イルオキシ）アニリン、４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン、４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロアニリン、４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン、４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリン、４−モルホリノアニリン、４−ブロモ−２−クロロアニリン、４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン、５−アミノインドリン−２−オン、６−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−アミン、６−クロロピリジン−３−アミン、７−アミノ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、シクロヘキシルメタンアミン、４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン及びＮ−（４−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記：
１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１）（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アクリルアミドプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１８）（Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド
２１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−ブロモフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
２７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（ｏ−トルイジノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３１）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチル（フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３６）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−（プロパ−２−イニルオキシ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４６）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（２−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４９）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−ジメチルアミノ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６６）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６８）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７１）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−アセトアミノ−２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−ベンズアミドフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（フェネチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（６−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８９）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９１）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１００）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０６）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０８）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０９）（２Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、及び
１１３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、癌、炎症、自己免疫疾患または神経変性障害の予防または治療用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を２つ以上含む、化合物ライブラリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）の過剰発現によって誘発する癌、炎症、自己免疫疾患または神経変性障害の予防または治療に効果的な新規なキノリンまたはキナゾリン誘導体、及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスあるいはプログラム細胞死は、多細胞生物の恒常性において重要な役割を果たす。このようなアポトーシスは、細胞の成長と死滅を調節することによって生命体を維持するが、いくつかの要因により阻害される場合、癌、自己免疫疾患、神経変性障害などを含む病理学的多様性をもたらしうる［非特許文献１；非特許文献２参照］。
【０００３】
腫瘍発生段階において、このようなアポトーシスの調節段階は、過剰発現を通じてＩＡＰ（アポトーシス阻害タンパク質）を細胞内に蓄積させてアポトーシス段階を経る突然変異癌細胞のプログラム細胞死を阻害することによって、多様なアポトーシスシグナル（例えば、ＤＮＡ損傷、化学物質及び紫外線などによる刺激）による癌細胞の発生、増殖及び転移過程における天然のアポトーシスメカニズムの阻害をもたらす［非特許文献３；非特許文献４参照］。
【０００４】
ＩＡＰは、プログラム細胞死に関与するシステインプロテアーゼの類であるカスパーゼに結合してこれを無力化させる。カスパーゼは、約７０個のアミノ酸亜鉛結合モチーフであるＩＡＰのＢＩＲ（バキュロウイルスＩＡＰ反復）ドメインに結合する。ＸＩＡＰ（ヒトＸ染色体コード化（ｈｕｍａｎ  Ｘ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｅｎｃｏｄｅｄ）ＩＡＰ）、ｃＩＡＰ−１（細胞ＩＡＰ１）及びｃＩＡＰ−２（細胞ＩＡＰ２）のそれぞれは、Ｎ末端にタンデムに連結された３つのＢＩＲドメインからなり、他の哺乳類ＩＡＰは、１つのＢＩＲドメインを有している。ＸＩＡＰはＩＡＰ系の中で最も効果的なカスパーゼ阻害剤であり、カスパーゼ―９（イニシエーターカスパーゼ）及びカスパーゼ３／７（エフェクターカスパーゼ）の両方にそれぞれ結合する。プログラム細胞死におけるｃＩＡＰ１及び２の役割は未だ知られていないが、これらのすべてがＴＮＦ受容体１シグナル伝達複合体に結合する。
【０００５】
アポトーシスシグナルの放出の間、ミトコンドリアから放出されるポリペプチドであるＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ（第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子／低ｐＩでの直接ＩＡＰ−結合タンパク質（ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ／ｄｉｒｅｃｔ  ＩＡＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ  ｐＩ））は、ＩＡＰが結合する同一の部位に結合することによってＩＡＰの活性を調節する。また、ＩＡＰ遺伝子の増幅及びＩＡＰの過剰発現は多くの腫瘍細胞で発見されている。
【０００６】
前記の理由で、アポトーシスに対する腫瘍細胞の抵抗性が腫瘍進行において重要なメカニズムと見なされ、これによって、腫瘍細胞におけるメカニズムと、正常細胞におけるメカニズムとの間の相違を活用することが効果的な抗癌治療戦略になり得ることが提示されてきた。さらに、このような薬物は、癌細胞に選択的に作用して正常細胞に悪影響を及ぼしてはならない。
【０００７】
このような薬物は、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）社による特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）社による特許文献７、特許文献８、アエゲラ（Ａｅｇｅｒａ）社による特許文献９、テトラロジック（ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ）社による特許文献１０などに開示されたように、いくつかの国際的な製薬企業によって研究されてきた。
【０００８】
ＩＡＰを阻害するための方法として、天然ＩＡＰ阻害タンパク質であるＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯの模倣体に対する研究が現在進行中である。その結果、アラニン−バリン−プロリン−イソロイシン（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、ＡＶＰＩ）の主要な配列がＩＡＰと結合する必須タンパク質であることが明らかになった［非特許文献５参照］。この主要な配列（ＡＶＰＩまたはＡＶＰＦ）は、インビトロ分析で１２０−５００ｎＭの薬理活性を示したが、低い細胞透過性を克服できなかった。
【０００９】
本発明者らは、優れた細胞透過性を有する天然ＩＡＰ阻害配列であるＡＶＰＩ特性を有する化合物を検索し、癌、炎症、自己免疫疾患及び神経変性障害に対する該化合物の活性を評価するために努力した。その結果、ＩＡＰに対して、優れたかつ選択的効能を有する新規なキノリンまたはキナゾリン誘導体を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７３３０５Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００８／０７３３０６Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２００８／０１６８９３Ａ２
【特許文献４】ＷＯ２００６／１０７９６３Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２００６／１１３３７６Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２００５／０９７７９１Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００９／０８９５０２Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００８／０７９７３５Ａ１
【特許文献９】ＷＯ２００７／１３１３６６Ａ１
【特許文献１０】ＷＯ２００８／０１４２５２Ａ２
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ｂ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７，１４５６−１４６２（１９９５）
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．，Ｃｅｌｌ，１００，５７−７０（２０００）
【非特許文献３】Ｇｅｏｒｇｅ  Ｌ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，７３４４−７３４９（２００２）
【非特許文献４】ＹｉｇｏｎｇＳｈｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，５，８９７−９０７，（２００４）
【非特許文献５】Ｙｉｇｏｎｇ  Ｓｈｉ，Ｎａｔｕｒｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ，８，３９４−４０１，（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、アポトーシス阻害により引き起こされる、癌細胞の成長、炎症性疾患、自己免疫疾患及び神経変性障害を選択的かつ効果的に阻害しながらも、副作用を最小化した新規な化合物及び該化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様によれば、下記化学式(I)のキノリンまたはキナゾリン誘導体、ならびにその塩、異性体、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物を提供する。
【化１】
0005934707.tif 000002
式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｙは、水素、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイルまたはＣ２−６アルキノイルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６アルキニルオキシＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、各々、独立して、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−１０アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−１０ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ１−３アルコキシであり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであって、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、または−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ５−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、ここで、ｌは、０〜３の整数であり、
該Ｒ６及びＲ７は、適宜、互いに連結して環状構造を形成することができ、
該Ｒ７は、適宜、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ５−１０アリール及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されており、ここで、ｐは、０〜３の整数であり、
該Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ５−１０アリールまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０〜３の整数であり、
該Ｒ８及びＲ９は、適宜、互いに連結して環状構造を形成することができる。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、前記化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明のまた他の態様によれば、前記化合物を含む癌、炎症、自己免疫疾患または神経変性障害の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、２つ以上の前記化合物を含む化合物ライブラリーを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本願における用語「ハロゲン」は、他に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１８】
本願における用語「アルキル」は、他に指定のない限り、直鎖状、環鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。
【００１９】
本願における用語「シクロアルキル」は、他に指定のない限り、シクロプロピルなどを含む環状アルキルを意味する。
【００２０】
本願における用語「アリール」は、他に指定のない限り、フェニル、ナフチルなどを含む芳香族基を意味する。
【００２１】
本願における用語「ヘテロシクロアルキル」は、他に指定のない限り、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する単環式または二環式などを含む環状アルキルを意味する。単環式ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル及びこれと類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、他に指定のない限り、Ｏ、ＮまたはＳより選択されるヘテロ原子を含む単環式または二環式などを含む芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれと類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリル、フラニル、フロピリジニル及びこれと類似する基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
また、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような塩は、陰イオンを含有する薬学的に許容可能な無毒性酸付加塩であり得るが、これらに限定されるものではない。例えば、該塩は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸（carbonic acid）；及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸によって形成された酸付加塩が挙げられる。これらのうち、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などによって形成された酸付加塩が好ましい。
【００２４】
一方、本発明の化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、ＲもしくはＳ異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または個々のジアステレオマーとして存在することができ、これらのすべての異性体及び混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
加えて、式（I）の化合物の溶媒和物及び水和物も本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
本発明の式（I）のキノリンまたはキナゾリン誘導体において、好ましくは、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、Ｒ１は、水素、メチルまたはアクロイルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはプロパルギルオキシエチルであり、Ｒ４は、水素またはベンジルオキシであり、Ｒ５は、水素、メトキシ、メトキシエチル、または３−テトラヒドロフラニルオキシルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｙは、水素、アミン、４−ブロモ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン、５−クロロベンゾ−［１，３］ジオキソール−４−アミン、２，４−ジフルオロ−３−クロロアニリン、４−クロロ−３−フルオロアミノベンゼン、フェニルメチルアミノ、２−クロロ−Ｎ１−ｐ−トリルベンゼン（tolylbenzene）−１，４−ジアミン、２−クロロアニリン、４−メトキシアニリン、メチルアミン、ピペリジン、２−メチルアニリン、２，４−ジフルオロアニリン、２−メトキシアニリン、Ｎ−メチルアニリン、２−アミノナフタレン、２−アミノピリジン、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、２，４−ジフルオロベンジルアミン、３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン、シクロヘキシルアミン、４−ビフェニルアミン、４−フェノキシアニリン、２，３−ジフルオロアニリン、ジメチルアミン、２−トリフルオロメチルアニリン、１−フェニル尿素、２−ニトリルアニリン、３，４−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン、２−モルホリンアニリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン、５−アミノキノリン、６−アミノキノリン、８−アミノキノリン、１Ｈ−インダゾール−５−アミン、１−アミノナフタレン、アセトアミド、４−フルオロアニリン、４−クロロアニリン、３−エチニルアニリン、３−クロロアニリン、３−メトキシアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン、ベンズアミド、４−ジメチルアミノアニリン、４−ジエチルアミノアニリン、４−（ピロリジン−１−イル）アニリン、４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン、３−フルオロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン、Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド、４−アミノピリジン、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）アセトアミド、１−（２−フルオロフェニル）尿素、２，３−ジクロロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、２−クロロピリジン−３−アミン、２−クロロ−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミン、２−フェニルエタンアミン、３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン、３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン、３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−モルホリノアニリン、３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン、４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）アニリン、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）アニリン、４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）アニリン、４−（１−メチルピペリジン−３−イル）アニリン、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン、４−（２−プロピン−１−イルオキシ）アニリン、４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン、４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロアニリン、４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン、４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリン、４−モルホリノアニリン、４−ブロモ−２−クロロアニリン、４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン、５−アミノインドリン−２−オン、６−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−アミン、６−クロロピリジン−３−アミン、７−アミノ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、シクロヘキシルメタンアミン、４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン及びＮ−（４−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンからなる群から選択される。また、該薬学的に許容可能な塩は好ましくは塩酸塩である。
【００２７】
本発明の好ましいキノリンまたはキナゾリン誘導体の例は以下の通りである。該誘導体に加えて、それらの薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物または溶媒和物を用いてもよい。
１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１）（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アクリルアミドプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１８）（Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド
２１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−ブロモフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド
２６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
２７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（ｏ−トルイジノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３１）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチル（フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３６）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
３９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４４）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリニル−７−オキシ）メチル）ピペリジン）−１−カルボニル）−１−ピロリジニル）−３，３−ジメチルオキソブタン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
４５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−（プロパ−２−イニルオキシ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４６）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（２−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
４９）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
５９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−ジメチルアミノ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６６）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６８）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
６９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７１）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−アセトアミノ−２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−ベンズアミドフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
７９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８０）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（フェネチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（６−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８９）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９１）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９３）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９５）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
９９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１００）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０２）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０４）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０５）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０６）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０７）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０８）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１０９）（２Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１０）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１２）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、及び
１１３）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【００２８】
本発明のライブラリーのペプチド類似体の合成は、反応スキーム１に示すようなＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ模倣体のライブラリーを製造する一般反応スキームを用いて行ってもよく、質量分析は、Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ ＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて行ってもよい。
【００２９】
このような方法により製造された誘導体、塩、異性体、水和物または溶媒和物を活性成分として含む医薬組成物を、ＩＡＰの過剰発現により引き起こされる癌、炎症、自己免疫疾患及び神経変性障害の予防及び治療用として用いてもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、通常的な方法によって製剤化されてもよく、錠剤、丸剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルション、マイクロエマルションなどのような経口製剤、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口製剤の形態で製造されてもよい。
【００３１】
経口製剤の場合、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシでんぷん、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などのような担体を使用してもよい。注射製剤の場合、水、食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液類似物、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などのような担体を使用してもよい。
【００３２】
さらに、本発明は、被験者における癌、炎症、自己免疫疾患または神経変性障害を予防または治療するための方法であって、処置を必要とする被験者に本発明の化合物を投与することを含む、該方法を提供する。
【００３３】
ヒト（約７０ｋｇ体重）への投与における本発明の化合物の提案された一日用量は１ｍｇ／日〜２，０００ｍｇ／日の範囲であってよい。本発明の化合物は、一日当たり単回投与または分割投与で投与してよい。該一日用量は、治療対象の状態、年齢、体重及び性別、投与経路、ならびに疾患の重症度を含む多様な関連因子に照らして決定されるべきであり、したがって、前記の提案された投与量は決して本発明の範囲を制限するものと解されるべきではないと理解される。
【００３４】
以下の製造方法及び実施例において、下記の略語が使用される。
Ｂｏｃ−：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ−：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｆｍｏｃ−：９−フルオレニルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：［２−（１Ｈ−９−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］
Ｈｅｘ．：ヘキサン
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍａｓｓ：質量分析クロマトグラム（mass chromatogram）
ＭＣ：塩化メチレン
ＭｅＯＨ：メタノール
−ＯＢｎ：−Ｏ−ベンジル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｌｅ：ｔ−ブチルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ａｌａ：アラニン
ＭｅＡｌａ：メチルアラニン
【実施例】
【００３５】
本発明の化学式１の化合物は反応スキーム１で示された固相合成方法により製造できる。
[反応スキーム１]
【化２】
0005934707.tif 000003
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ５、及びｎは化学式（I）で定義した通りであり、ＰＧは保護基であり、Ｗは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＯである。
該反応スキーム１において、Ｙ基の残基に応じて、第４段階と第５段階の順序を変えてもよい。該反応過程を下記の段階反応で例示する。
第１段階
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１当量）及びホルムアミド（５〜６当量）の混合物に、触媒量（ホルムアミド体積の１／１６０〜１／１４０）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して、撹拌する。該混合物を１７０〜１９０℃の温度まで加熱して１２〜１４時間さらに撹拌する。該混合物を室温まで冷却した後、蒸留水（ホルムアミド体積の７〜８倍）を添加する。得られた混合物を２０〜４０分間撹拌して濾過し、目的化合物を固形物として得た。
第２段階
第１段階で得た化合物（１当量）を、硫酸（０．３〜０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び硝酸（０．３〜０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合溶液に、−１０〜０℃で１０〜２０分間、徐々に添加する。該溶液を室温で１〜２時間撹拌し、１００〜１２０℃まで加熱した後、２〜３時間さらに撹拌する。該溶液を室温まで冷却し、氷水（１０ｍｍｏｌ／９〜１２ｍＬ）を添加する。得られた混合物を２０〜３０分間撹拌して濾過し、目的化合物を固形物として得た。
第３段階
第２段階で得た化合物（１当量）に、塩化チオニル（２．０〜２．５ｍＬ／ｇ）、オキシ塩化リン（１．４〜１．６ｍＬ／ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加する。該溶液を９０〜１１０℃まで加熱する。化合物が完全に溶解された後、該溶液を２〜３時間撹拌する。該溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留する。得られた残渣をトルエン（１４〜１６ｍＬ／ｇ）と混合し、再び減圧蒸留する。この過程を３回繰り返して目的化合物を得た。
第４段階
第３段階で得た化合物（１当量）及びアミン（１．１〜１．３当量）を２−プロパノール（２０〜２２ｍＬ／ｇ）に溶解させる。該混合物を７０〜９０℃まで加熱し、４〜５時間さらに撹拌する。次いで、該混合物を室温まで冷却し、アセトン（２０〜２５ｍＬ／ｇ）で希釈した後、１０〜２０分間撹拌する。得られた混合物を濾過して目的化合物を固形物として得た。
第５段階
第４段階で得た化合物（６．３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＹａ（Ｙａ＝Ｒ５；２．５〜３．０当量）をＤＭＳＯ（１．８〜２．２ｍＬ／ｇ）に溶解させる。該混合物に、ＫＯＴＭＳ（カリウムトリメチルシラノラート（potassium trimethylsilanolate）；３．５〜４．５当量）を１０〜２０分間添加する。該混合溶液を４〜５時間撹拌し、ＴＬＣを用いて反応終了を確認する。次いで、−１０〜０℃で水（１５〜２０ｍＬ／ｇ）を加えて、該溶液を３０〜４０分間撹拌する。得られた混合物を濾過して水ですすぎ、乾燥させて目的化合物を固形物として得た。
第６段階
鉄（０．９〜１．１ｍｇ／ｇ）を５％酢酸水溶液（５〜６ｍＬ／ｇ）で希釈し、該溶液を９０〜１１０℃まで加熱することにより活性化させる。第５段階で得た化合物（１当量）を塩化メチレン（３〜４ｍＬ／ｇ）及び酢酸（１〜１．５ｍＬ／ｇ）に溶解させ、該混合物を該活性化された鉄に添加した後、９０〜１１０℃で２〜３時間還流する。反応が終結した後、該混合溶液をセライトパッドを通して濾過し、クロロホルム及びイソプロピルアルコールの混合物（４：１（ｖ／ｖ）、８０〜９０ｍＬ／ｇ）ですすぎ、得られた濾過液を炭酸水素ナトリウム水溶液ですすぐ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧乾燥させて目的化合物を得た。
第７段階
第６段階で得た化合物（１当量）とＡｌａ−Ｔｌｅ−Ｐｒｏ誘導体（１．０〜１．２当量）及びＥＤＣＩ（１．２〜１．４当量）をピリジン溶媒（２９〜３１ｍＬ／ｇ）に溶解させる。該混合物を５５〜６５℃まで加熱し、４〜５時間さらに撹拌し、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。
第８段階
第７段階で得た化合物（１当量）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（９〜１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、室温で１〜２時間撹拌する。該混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを用いて再結晶させて目的化合物を得た。
【００３６】
下記実施例は、本発明をさらに例示するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３７】
製造例１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸の製造
＜段階１＞（Ｓ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの製造
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した後、ＥＤＣＩ（８９．１ｇ、０．４６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．７ｇ，０．０５ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６２ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）及びベンジルアルコール（４８ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を滴加した。該混合物を室温で１２時間撹拌した。該混合物を５％クエン酸水溶液で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物を黄色の油状物として得た（７０．０ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階２＞（Ｓ）−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の製造
＜段階１＞で得た化合物（７０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１７５ｍＬ）に溶解させ、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、該混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを用いて再結晶化させ、の標題化合物を白色の固形物として得た（４２．６ｇ、７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階３＞（Ｓ）−ベンジル １−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの製造
＜段階２＞で得た化合物（３０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した後、Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ（２６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を滴加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を濾過して不溶性成分を除去し、５％クエン酸水溶液で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（移動相ＭＣ／メタノール）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（４７．０ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階４＞（Ｓ）−ベンジル １−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の製造
前記＜段階３＞で得た化合物（４７．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１１５ｍＬ）に溶解させ、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、該混合物を減圧濃縮して透明油の標題化合物を得た（３９．０ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．１８（ｑ，２Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階５＞（Ｓ）−ベンジル １−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの製造
＜段階４＞で得た化合物（２９．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した後、Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ（２４．９ｇ，０．１２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を滴加した。該混合物を室温で１２時間撹拌し、５％クエン酸水溶液で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を透明の油状物として得た（３０．０ｇ、７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｑ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸の製造
＜段階５＞で得た化合物（２８．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、ここに１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）を加えた後、水素化条件下で１．５時間撹拌した。不溶性成分を濾過により除去し、該濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色の固形物として得た（２１．０ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．５７（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３８】
製造例２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタン酸の製造
＜段階１＞（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸の製造
Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ（４．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（４．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（５ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。該混合物を室温で１２時間撹拌した。該混合物を５％クエン酸水溶液で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物を黄色の油状物として得た（６．７ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階２＞（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート塩酸塩の製造
＜段階１＞で得た化合物（６．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１７ｍＬ）に溶解し、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得た（５．０ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階３＞（Ｓ）−ベンジル ２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノエートの製造
＜段階２＞で得た（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート塩酸塩（３０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した後、Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ（２６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を滴加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。不溶性成分を濾過により除去し、５％クエン酸水溶液で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（４７．０ｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階４＞（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタン酸の製造
＜段階３＞で得た化合物（５．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ここに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加した後、水素化条件下で２時間撹拌した。不溶性成分を濾過により除去し、該濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色の固形物として得た（３．０ｇ、７１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３９】
実施例１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階１＞７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）とホルムアミド（１５４ｍＬ、３．８７ｍｏｌ）を触媒量（１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと混合した。該混合物を１８０℃まで加熱し、１４時間さらに撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、ここに蒸留水（１０００ｍＬ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌して濾過して標題化合物（８６ｇ、８１．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階２＞７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
＜段階１＞で得た化合物（２５ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、硫酸（５０ｍＬ）及び硝酸（５１ｍＬ）の溶液に滴加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、１１０℃まで加熱した後、２時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、ここに氷水（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌して濾過し、標題化合物（２５ｇ、７９％）を固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階３＞４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリンの製造
＜段階２＞で得た化合物（２０ｇ、９６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１７０ｍＬ）、オキシ塩化リン（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と撹拌して混合した。該化合物を完全に溶解させるため、該混合物を１００℃まで加熱した。該混合物を室温まで冷却して減圧蒸留した。得られた残渣をトルエン（３００ｍＬ）と混合し、該混合物を再び減圧蒸留した。該過程を３回繰り返して標題化合物（２１ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階４＞（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミンの製造
＜段階３＞で得た４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリン（５．３９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０９ｍＬ）に溶解させた。該混合物を８０℃まで加熱して４時間さらに撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、アセトン（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して標題化合物（７．２１ｇ、９２％）を固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階５＞（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−アミンの製造
＜段階４＞で得た化合物（６．３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（２．７８ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。次いで、ここにＫＯＴＭＳ（８．８２ｇ、６８．７２ｍｍｏｌ）を１０分間添加した。該混合物を４時間撹拌した。ＴＬＣを用いて反応終了を確認した後、０℃で水（２００ｍＬ）を添加し、その後、３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固形物として得た（３．５ｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞Ｎ４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
鉄（１００ｍｇ）を５％酢酸水溶液（５ｍＬ）で希釈し、１００℃まで加熱して活性化させた。＜段階５＞で得た化合物（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩化メチレン及び１ｍＬの酢酸に溶解させ、該活性化された鉄と混合した後、該混合物を１００℃で２時間還流した。反応終了後、該混合物をセライトパッドを通して減圧濾過し、クロロホルム：イソプロピルアルコール＝４：１（ｖ／ｖ）溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物を得た（５５１ｍｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．４０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
ピリジン溶媒（２９．７ｍＬ）中の、＜段階６＞で得た化合物（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および得られたＡＶＰ誘導体（１．２３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）。該混合物を６０℃まで加熱し、４時間さらに撹拌し、減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（１．２１ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階７＞で得た化合物（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、該混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを用いて再結晶化し、標題化合物を白色の油状物として得た（７５ｍｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．３４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ、１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４０】
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フルオロ−４−クロロ−アニリンを用いて、＜段階５＞のＮａＯＭｅの代わりに２−メトキシエタノールを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物を得た（３００ｍｇ、９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４１】
実施例３：（（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに５−クロロ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３８ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３９（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４２】
実施例４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階１＞の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の代わりに２−アミノ安息香酸を用い、＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フルオロ−３−クロロ−アニリンを用い、＜段階５＞を省略したことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３５ｍｇ、７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４３】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを用いたことを除いては、実施例２の過程を繰り返して標題化合物（５７ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１０Ｈ），２．０１（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４４】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，４−ジフルオロ−３−クロロ−アニリンを用いたことを除いては、実施例２の過程を繰り返して標題化合物（５２ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７８（ｓ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４５】
実施例７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フルオロ−３−クロロ−アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１７２ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，９Ｈ），３．７９（ｍ，１５Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４６】
実施例８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３，４−ジクロロ−２−フルオロ−アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３２ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，３Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６４７，６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４７】
実施例９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フルオロ−４−ブロモアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２９０ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６９６，６９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４８】
実施例１０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３２ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２５０ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
実施例１２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
製造例１においての＜段階５＞のＢｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１００ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｓ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，８Ｈ），３．０１（ｍ，１３Ｈ），２．００（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５１】
実施例１３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アクリルアミドプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例１２で得た化合物（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解させ、ここに０℃で塩化アクリロイル（０．００４ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、ここにＮａＨＣＯ３水溶液を加えた後、クロロホルムで数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１５ｍｇ，８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７ ．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５２】
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階５＞のＮａＯＭｅの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４０２ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６８７，６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５３】
実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
製造例１において、＜段階３＞のＢｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７１ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｍ，９Ｈ），３．６７（ｍ，９Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５４】
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階５＞のＮａＯＭｅの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４１ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，７Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６８７，６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
実施例１７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，３，４−トリフルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（６１ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
実施例１８：（Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにベンジルアミンを用いて室温で反応させたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１５３ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９５−８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
実施例１９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１３４ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９ ．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７ ．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７４０，７４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階７＞（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の製造
実施例１の＜段階６＞で得た化合物（３００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（２６９ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７７ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。次いで、ここにＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．５６４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４５℃で１２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、透明な固体の標題化合物（３００ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
＜段階８＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階７＞で得た化合物（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、ここにＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。該濃縮物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過及び減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２５ｍｇ、６３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ）
＜段階９＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞で得た化合物（１５２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ここにＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４５℃で１２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈して炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過及び減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８０ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７１８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階１０＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階９＞で得た化合物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、該混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを用いて再結晶化させ、標題化合物（１０ｍｇ、１４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）
【００５９】
実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−クロロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３２０ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８（ｍ，１Ｈ０，９．４（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｍ，１Ｈ），８．８（ｍ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），２．３−１．９（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−ブロモフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−クロロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２００ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７（ｍ，１Ｈ），９．８（ｍ，１Ｈ），９．４（ｍ，１Ｈ），９．３（ｍ，１Ｈ），８．９（ｍ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３ ．７（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．３（ｄ，２Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
実施例２３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの製造
実施例１で＜段階４＞の４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦに溶解、２．０Ｍ、１１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１４ｍＬ）に溶解させ、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をクロロホルム（６４ｍＬ）で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物（６２３ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２３（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの製造
＜段階６＞の（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）アミンの代わりに（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミン（６２３ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３１３ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階６＞で得た化合物（３１３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのエタノールに溶解させ、ここにＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ）を添加した後、該混合物を水素バルーン下に室温で５時間撹拌した。該混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧蒸留して標題化合物（１９６ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
製造例１で得たＡＶＰ誘導体（５９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶媒（５．０ｍＬ）に室温で３０分間撹拌して溶解させた。次いで、ここに＜段階７＞で得た化合物（１９６ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４５℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、減圧濾過及び減圧蒸留した。得られた油状物を酢酸エチルとヘキサンを用いて再結晶化させ、標題化合物（５０６ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階８＞で得た化合物（５０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ここにトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留した。酢酸エチルとヘキサンを用いて再結晶化させ、標題化合物（２４０ｍｇ、５７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１.９７（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
実施例２４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにピペリジンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３３０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５７（ｍ，７Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
実施例２５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）アゼチジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階７＞の１−Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−カルボニル−２−ピペリジン−カルボン酸を用いたことを除いては、実施例２０の過程を繰り返して標題化合物（３ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３ ．９８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
【００６４】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階７＞の１−Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−カルボニル−３−ピペリジン−カルボン酸を用いたことを除いては、実施例２０の過程を繰り返して標題化合物（３ｍｇ、２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）
【００６５】
実施例２７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（ｏ−トルイジノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにｏ−トルイジンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７０ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４（ｍ，１Ｈ），９．８（ｍ，１Ｈ），９．４８（ｍ，１Ｈ），９．１（ｍ，１Ｈ），８．９（ｍ，１Ｈ），８．８（ｍ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，４−ジフルオロ−アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５７ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フルオロ−４−クロロ−アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７５ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，４Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
実施例３０：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−メトキシアニリンを用いて室温で反応させたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１００ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４（ｍ，１Ｈ），９．８５（ｍ，１Ｈ），９．６（ｍ，１Ｈ），９．１（ｍ，１Ｈ），８．９（ｍ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），８．６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），０ ．９５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
実施例３１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチル（フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにＮ−メチルアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例３２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ナフタレン−２−イルアミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに２−ナフチルアミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（６６ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ナフタレン−２−イルアミンの製造
＜段階６＞の（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ナフタレン−２−イルアミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４２ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−メトキシ−Ｎ４−ナフタレン−２−イル−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（３７ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１７ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１−（１−｛２−［７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２．５ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８ ．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例３３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階７＞（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ピリジン−２−イルアミンの製造
実施例２３の＜段階６＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イルアミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１５８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８８８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を６．５ｍＬの１，４−ジオキサン下で密閉容器に入れて脱気し、該混合物を１２０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、ここに５０ｍＬの水を添加し、クロロホルム／イソプロパノール（４：１）溶液で洗浄した。該混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物（７８．５ｍｇ，２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞７−メトキシ−Ｎ４−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（３０ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階８＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（３５ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階１０＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）カルバミン酸メチルｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１−（１−｛２−［７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル）エチル］カルバミン酸メチルｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２１ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例３４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて室温で反応させたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１２（ｄ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．１４〜１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
【００７３】
実施例３５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，４−ジフルオロベンジルアミンを室温で反応させたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，１Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
【００７４】
実施例３６：（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イルアミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりにアンモニアを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（７．５ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イルアミンの製造
＜段階６＞の（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イルアミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（３．９ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イルアミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１５８ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４２ｍｇ、９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１−｛１−［２−（４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（５ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），６．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例３７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（６１ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７１９，７２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例３８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを室温で反応させたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３２ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
【００７７】
実施例３９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−アミノ−ビフェニルを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５ｍｇ，３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例４０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−フェノキシアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２５ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例４１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７２ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１３，６１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例４２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，３−ジフルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４７ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例４３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞のＮａＯＭｅの代わりにベンジルアルコルを用い、＜段階８＞の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液の代わりにトリフルオロ酢酸を用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１．２ｍｇ、１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例４４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリニル−７−オキシ）メチル）ピペリジン）−１−カルボニル）−１−ピロリジニル）−３，３−ジメチルオキソブタン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩の製造
＜段階１＞４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの製造
硝酸（１００ｍＬ）を０℃まで冷却し、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、ここに蒸留水を添加して該混合物を３０分間撹拌した後、固形物を濾過して標題化合物（２０．５２ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階２＞４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸の製造
＜段階１＞で得た化合物（２０ｇ、６９．６２ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させ、ここに、３０℃にて、熱い１０％過マンガン酸カリウム溶液を徐々に添加した。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。続いて、該混合物をセライトパッドを通して濾過し、アセトンと少量の熱水（hot water）で洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、０℃まで冷却した。次いで、該濃縮物を塩酸を用いてｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を３０分間撹拌した後、濾過して標題化合物（１８．５ｇ、８８％）を固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階３＞４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミドの製造
＜段階２＞で得た化合物（１８．５ｇ、６１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、ここに塩化オキサリル（８ｍＬ、９１．５０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２時間還流加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させ、アンモニアガス下で２時間撹拌した。得られた固形物をヘキサンに溶解させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して標題化合物（１８．２２ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階４＞２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンズアミドの製造
＜段階３＞で得た化合物（１７．９ｇ、５９．２２ｍｍｏｌ）を酢酸（２５０ｍＬ）に溶解し、該混合物を９０℃まで加熱した後、１０分間撹拌した。次いで、鉄（２９．８ｇ，５３２．９５ｍｍｏｌ）を加えて該混合物を１時間還流加熱した。該混合物を５０℃まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を０℃まで冷却し、１０％の塩酸溶液を用いて酸性化し、得られた固形物を濾過した。次いで、該白色の固形物を熱水に溶解し、１５％の水酸化ナトリウムを用いて塩基性化し、得られた固形物を濾過した。該固形物を乾燥させて標題化合物（５．２ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階５＞７−ベンジルオキシ６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
＜段階４＞で得た化合物（５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かし、ここにゴールド（Gold）試薬（４．５ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１２時間還流加熱した。次いで、酢酸ナトリウム（１．５３ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸（５３０μＬ）を加えた後、該溶液を３時間還流加熱した。該溶液を減圧濃縮し、水を加えた。得られた固形物を濾過し、標題化合物（４．５ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩の製造
＜段階５＞で得た化合物（３．７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ、触媒量）、塩化チオニル（１８ｍＬ、２６２．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．８ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ）と混合した後、該混合物を２時間還流加熱した。該混合物を減圧濃縮し、氷水を加えた。得られた混合物を濾過して、標題化合物（４．４ｇ、１００％）を茶色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，７Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階６＞で得た化合物をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、ここに４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（３．２２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、該混合物を２時間還流加熱した。該混合物を室温まで冷却した後、得られた固形物を濾過して、標題化合物（４．０ｇ、６２％）を茶色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ０，５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−オールの製造
＜段階７＞で得た化合物（２．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で希釈し、該溶液を２時間加熱撹拌した。該溶液をメタノールと水で連続的に中和し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、得られた固形物を濾過して、標題化合物（１．０ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジニル−４−メトキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の製造
＜段階８＞で得た化合物（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１．３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６２ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１、酢酸エチル）で精製した。得られた中間体を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ここに４Ｍ−塩酸／ジオキサン溶液（５．５ｍＬ）を加えた後、室温で１０時間撹拌した。得られた固形物を濾過して標題化合物（４１０ｍｇ、２段階で４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階１０＞（Ｓ）−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリニル−７−オキシ）メチル）−１−ピペリジニル）−２−ピロリジニル）メタノン塩酸塩の製造
＜段階９＞で得た化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ここに（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製した。得られた中間体を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ここに４Ｍ−塩酸／ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を加えた後、室温で１０時間撹拌した。得られた固形物を濾過して標題化合物（９４ｍｇ、２段階で１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階１１＞（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリニル−７−オキシ）メチル）−１−ピペリジン）−１−カルボニル）−１−ピロリジニル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン塩酸塩の製造
＜段階１０＞で得た化合物（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ここに（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ｔ−ブチルグリシン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製した。得られた中間体を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ここに４Ｍ−塩酸／ジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加えた後、室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過して標題化合物（６９ｍｇ、２段階７９％）を固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階１２＞（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリニル−７−オキシ）メチル）ピペリジン）−１−カルボニル）−１−ピロリジニル）−３，３−ジメチルオキソブタン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩の製造
＜段階１１＞で得た化合物（４７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ここに（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−アラニン（１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製した。得られた中間体を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、ここに４Ｍ−塩酸／ジオキサン溶液（０．１４ｍＬ）を加えた後、室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過して標題化合物（３０ｍｇ、２段階で６２％）を固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
実施例４５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−（プロパ−２−イニルオキシ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
製造例１の＜段階３＞のＢｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨの代わりに２−Ｂｏｃ−３−（エチニルオキシ）ブタン酸を用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３００ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例４６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
製造例１の＜段階３＞のＢｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３５ｍｇ、７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例４７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（２−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞７−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに２−モルホリノアニリンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（３００ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞７−メトキシ−４−（２−モルホリノフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階６＞の（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに７−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２００ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−メトキシ−Ｎ４−（２−モルホリノフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに７−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（６５ｍｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４−（２−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに７−メトキシ−Ｎ４−（２−モルホリノフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１１９ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１−（１−｛２−［７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２６ｍｇ，２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３ ．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例４８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞４−クロロ−６−ニトロキナゾリンの製造
＜段階４＞の７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４４８ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階５＞Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（５３５ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞Ｎ４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
鉄（８８８ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）及び蒸留水（４ｍＬ）の溶媒下で３０分間還流し、ここに＜段階５＞で得た化合物（５３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間還流した。該混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧蒸留した。得られた油状物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物（４０６ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４３９ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４５ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
実施例４９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにρ−アニシジンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５７ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，７Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例５０：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５２ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１３６ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５２（ｄ，１Ｈ），２．１２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例５２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに５−アミノインダンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１７２ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，７Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例５３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞７−フルオロ−６−ニトロ−Ｎ−（キノリン−６−イル）キナゾリン−４−アミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに６−アミノキノリンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（５７８ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞７−メトキシ−６−ニトロ−Ｎ−（キノリン−６−イル）キナゾリン−４−アミンの製造
＜段階６＞の（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階５＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１８９ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−メトキシ−Ｎ４−（キノリン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（５５ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（７６ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−６−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに前記＜段階８＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１５ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．００（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｑ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例５４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞７−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに５−アミノインダゾールを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（７１０ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階６＞の（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階５＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１５８ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞７−メトキシ−Ｎ４−（キノリン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（８７ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１４３ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに前記＜段階８＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２３ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例５５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１００ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例５６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１５ｍｇ，８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例５７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−メトキシアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５５ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例５８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，４−ジクロロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７８ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４。６３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例５９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに２，６−ジフルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（３７８ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階６＞の（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階５＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１３４ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞Ｎ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（８５ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１１８ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに前記＜段階８＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１２ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例６０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階５＞Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階５＞のメチルアミンの代わりに４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（７６２ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造
＜段階６＞の（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階５＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２１２ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４，６−ジアミンの製造
＜段階７＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（１４８ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（２０７ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに前記＜段階８＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４３ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例６１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３，４−（メチレンジオキシ）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７１ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，ｓＨ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例６２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−アミノキノリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５７ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，２Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
実施例６３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（キノリン−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに５−アミノキノリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３８ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
実施例６４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−ジメチルアミノ−）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−ジメチルアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（６８ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
実施例６５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７５ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例６６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（ピペリジン−１−イル）ベンゼンアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１２Ｈ），３．４２（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｍ，９Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例６７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３３４ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３３（ｍ，２Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例６８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−ジエチルアミノ−）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−ジエチルアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（８９ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８ ．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，６Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例６９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
実施例１で＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにＮ−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミドを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（８９ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｑ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
【０１０８】
実施例７０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（８ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４２（ｑ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．１６−１．２０（ｄ，３Ｈ），１．００−１．０５（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７４２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
実施例７１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３２ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例７２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２．７ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，７Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例７３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−アミノピリジンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
実施例７４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４４ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
実施例７５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−アセトアミノ−２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
実施例１の＜段階３＞の７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００ｍＬ）に溶解し、氷水浴中でナトリウムメトキシド（４６．５ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、該氷水浴（the water bath）中にＫＯＴＭＳ（１４７ｇ、１１５０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、該混合物を一日間反応させた。次いで、該混合物を２Ｎ塩酸溶液で中和させた。その後、生成された固形物を濾過し、乾燥させて標題化合物（４８ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階５＞４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンの製造
＜段階４＞の７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに前記＜段階４＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３３２ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階６＞Ｎ−（４−クロロ−３−（７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミドの製造
＜段階５＞の４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリンの代わりに前記＜段階５＞で得た化合物を、また、メチルアミンの代わりにＮ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）アセトアミドを用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４５５ｍｇ,９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階７＞Ｎ−（３−（６−アミノ−７−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−４−クロロフェニル）アセトアミドの製造
＜段階７＞の７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）メチルアミンの代わりに前記＜段階６＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（４２ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階８＞ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（５−アセトアミド−２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートの製造
＜段階８＞の７−メトキシ−Ｎ４−メチルキナゾリン−４，６−ジアミンの代わりに前記＜段階７＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（７４ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７５４［Ｍ＋Ｈ］＋
＜段階９＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−アセトアミノ−２−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階９＞の（１−｛１−［２−（７−メトキシ−４−メチルアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに前記＜段階８＞で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２３の過程を繰り返して標題化合物（５ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例７６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−ベンズアミドフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにＮ−（４−アミノ−フェニル）−ベンズアミドを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１０ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６２（ｂｒ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
【０１１５】
実施例７７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（５３０ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例７８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−クロロピリジン−３−アミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２０ｍｇ、０．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例７９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに６−クロロピリジン−３−アミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４５ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
実施例８０：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−ブロモ−２−クロロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１１２ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例８１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２，３−ジクロロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（６５ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
実施例８２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（９２ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，３Ｈ），２．１３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例８３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（フェネチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−フェニルエタンアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１３８ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
実施例８４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（６−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに６−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３−アミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７１．６ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５７（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５３（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３３（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
【０１２３】
実施例８５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１９７ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），９．８６  （ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５８（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３３（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
【０１２４】
実施例８６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１３０ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｄ，１Ｈ），４．８１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３３（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例８７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｔ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９６（ｑ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｑ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３３（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）
【０１２６】
実施例８８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１３ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例８９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）尿素を用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４２ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５３（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
【０１２８】
実施例９０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−モルホリノアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４５ｍｇ、１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例９１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（２−プロピン−１−イルオキシ）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２０ｍｇ、２５％）を得た。
ｓ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．６３（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
実施例９２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１０６ｍｇ、３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，３Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，１０Ｈ），０．３９（ｑ，２Ｈ），０．０２（ｑ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
実施例９３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに７−アミノ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１８ｍｇ、１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例９４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに５−アミノインドリン−２−オンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２０ｍｇ、１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例９５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−モルホリノアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（８５ｍｇ、３．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例９６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４８ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例９７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１５ｍｇ、６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
実施例９８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１５ｍｇ、６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例９９：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに２−クロロ−Ｎ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１４ｍｇ、６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
実施例１００：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４０ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｔ，１Ｈ），４．７５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．２５（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．８３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．１１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例１０１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１４７ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．１０）ｓ，２Ｈ），４．４７−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．１３（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例１０２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２２６ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．７１（ｄ，１Ｈ），８．５６−８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．１９（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例１０３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２３ｍｇ、５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例１０４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３０ｍｇ，６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４９（ｂｒ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例１０５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（２０ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．５２−９．５４（ｄ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｄ，２Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｄ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０５（ｑ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例１０６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３２ｍｇ、７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例１０７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１６ｍｇ、５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例１０８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（３４ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例１０９：（２Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（１−メチルピペリジン−３−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１８ｍｇ、３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例１１０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（７−メトキシ−４−（（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（６２ｍｇ、９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例１１１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（１７ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．６３（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，３Ｈ），７．３４−７．３７（ｄ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３６（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例１１２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−Ｎ−（４−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（４８ｍｇ、１．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），４．８８−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例１１３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの製造
＜段階４＞の３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンの代わりに３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の過程を繰り返して標題化合物（７１ｍｇ、２．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｑ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
前記実施例１〜１１３から得られた化合物の構造式を下記表１に示した。
【表１】
0005934707.tif 000004
【表２】
0005934707.tif 000005
【表３】
0005934707.tif 000006
【表４】
0005934707.tif 000007
【表５】
0005934707.tif 000008
【表６】
0005934707.tif 000009
【表７】
0005934707.tif 000010
【表８】
0005934707.tif 000011
【表９】
0005934707.tif 000012
【表１０】
0005934707.tif 000013
【表１１】
0005934707.tif 000014
【表１２】
0005934707.tif 000015
【表１３】
0005934707.tif 000016
【表１４】
0005934707.tif 000017
【表１５】
0005934707.tif 000018
【表１６】
0005934707.tif 000019
【表１７】
0005934707.tif 000020
【表１８】
0005934707.tif 000021
【表１９】
0005934707.tif 000022
【０１５３】
前記実施例で製造された化合物について、次のような生物学的試験を実施した。
【０１５４】
試験例１：カスパーゼ活性の評価
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣ  ＃  ＨＴＢ−２６）を９６ウェルプレートに１．０〜１．５×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、細胞を、それぞれ、０μＭ、０．５μＭ、１μＭ及び５μＭ濃度の試験化合物を用いて、カスパーゼ３／７に対しては１２時間、カスパーゼ９に対しては１６時間、処理した。次いで、培地を除去し、細胞を４℃でＰＢＳを用いて２回洗浄した。Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）９アッセイキット（Ｃａｔ＃．Ｇ８２１０；Ｐｒｏｍｅｇａ社製、ＵＳＡ）とＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）３／７アッセイキット（Ｃａｔ＃．Ｇ８０９０；Ｐｒｏｍｅｇａ社製、ＵＳＡ）を用い、１４０μＬ／ウェルの量の分析試料と培地の溶液（１：１）で該細胞を処理した。細胞を３７℃で２時間培養した後、インフィニット（商標）Ｍ１０００マルチリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（商標）  Ｍ１０００ ｍｕｌｔｉ  ｒｅａｄｅｒ；Ｔｅｃａｎ社製）を用いて発光を測定した。
代表的な化合物の測定値を下記表２に示し、ＩＡＰ拮抗剤（Ａｂｏｔｔ社製）を対照群として用いた。
該値と処理されない正常ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株の値とを比較して、６倍以上は「＊＊＊」、４倍〜６倍未満は「＊＊」、１倍〜４倍未満は「＊」と表示した。
【表２０】
0005934707.tif 000023
表２に示したように、本発明の化合物は、癌細胞株のアポトーシスにおいて重要な作用基の役割をするカスパーゼの活性を増加させて、アポトーシスを誘導した。
【０１５５】
試験例２：結合親和性の評価
ＢＩＲ−３ドメインとの結合親和性を分析するために、１．２５μＭに予め希釈したＸＩＡＰ  ＢＩＲを、黒い丸底の９６ウェルプレートに、５μＬ／ウェルで入れ、ここに０．０６２５μＭに予め希釈した４Ｆ（ＡｂｕＲＰＦ−Ｋ（５−Ｆａｍ）−ＮＨ２）を暗条件下で１０μＬ／ウェルで添加した。この時、ＸＩＡＲ  ＢＩＲは、ヒトのＸＩＡＰタンパク質の２４１〜３５６番目のアミノ酸残基であって、それは、標準的なＤＮＡクローニング方法とＰＣＲ法（文献［Ｓａｍｂｒｏｏｋ＆Ｒｕｓｓｅｌｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １．Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ］参考）を用いてｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）から製造された組み換えベクターを用いてＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を形質転換させることにより製造された。
【０１５６】
具体的には、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３タンパク質を発現する遺伝子の導入のためにｐＥＴ２８ａ（＋）ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）を用いた。鋳型として１μＬのＫ５６２（Ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｌｙｍｐｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ｃＤＮＡ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのｄＮＰＴｓ、０．４ｍＭセンス及びアンチセンスＰＣＲプライマー（配列番号１及び２）及び２．０ｕｎｉｔ Ｔａｑポリメラーゼ（Ｅｌｐｉｓ  ｂｉｏｔｅｃｈ社製、Ｋｏｒｅａ）を含む反応混合物を用いて、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３をＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲは下記条件下で行った：９４℃で５分間初期変性；９４℃で３０秒間の変性、５２℃で３０秒間のアニーリング、及び７２℃で３０秒間の伸長を３５サイクル；ならびに、７２℃で７分間の最終的な伸長反応。実験に用いたプライマーの配列を表３に示す。
【表２１】
0005934707.tif 000024
【０１５７】
増幅させたＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ドメインＤＮＡをｐＥＴ２８ａ（＋）ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）内に挿入し、前記ベクターでＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を形質変換させて培養した。該培養液がＯＤ０．６に到逹した時、０．１ｍＭ  ＩＰＴＧを添加し、ヒトのＸＩＡＰ  ＢＩＲ３タンパク質を過剰発現させた。該過剰発現されたＸＩＡＰ  ＢＩＲ３タンパク質のアミノ酸配列は配列番号３に示されており、これは末端に６つのヒスチジン（Ｈｉｓ−ｔａｇ）が結合されている。
【０１５８】
その後、前記過剰発現されたタンパク質を含む細胞を超音波処理した後、遠心分離して上清液を得た。該上清液をＨｉｓ−Ｔａｇに特異的に結合できるアフィニティビーズ（ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｂｅａｄ）と反応させて、他のタンパク質から所望のタンパク質を単離した。ＸＩＡＰ  ＢＩＲタンパク質を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ８．０）及び１００ｍＭのイミダゾール緩衝液を用いてアフィニティビーズから溶出させた。
【０１５９】
ここに、１００ｍＭリン酸カルシウム（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍＬウシγ−グロブリン及び０．０２％のアジ化ナトリウムからなる結合アッセイ緩衝液を１０５μＬ／ウェルずつ添加した後、室温で１５分間反応させた。その後、陽性対照ＡＲＰＦ−ＮＨ２（アラニン−アルギニン−プロリン−フェニルアラニン−ＮＨ２）、および０．０１〜１０００μＭ濃度まで連続希釈した試験化合物を５μＬ／ウェルで添加した。０％及び１００％阻害対照の場合は、代わりにＤＭＳＯを用いた。暗条件下で３時間反応させた後、インフィニット（商標）Ｍ１０００マルチリーダー（Ｔｅｃａｎ社製）を用いて、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３０ｎｍで、蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）値を測定した。前記値から試験化合物のＩＣ５０値及び４Ｆ（ＡＲＰＦ−ＮＨ２）のＫｄ値を得て、これから算出された試験化合物のＫｉ値を表４に示す。Ｋｉ値を１００ｎＭ未満の場合「＊＊＊」、１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ未満の場合「＊＊」、１，０００ｎＭ以上の場合「＊」と表示した。
【表２２】
0005934707.tif 000025
表４に示したように、本発明の化合物はアポトーシス阻害タンパク質であるＩＡＰのＢＩＲ３  ドメインに高い親和力を表し、これはその選択的機序を示す。
【０１６０】
試験例３：細胞成長阻害評価（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）
ＸＩＡＰを過剰発現すると報告されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株（ＡＴＣＣ  ＃ ＨＴＢ−２６）とＢｘＰＣ−３膵膓癌細胞株（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ  １６８７）をＡＴＣＣ（アメリカ培養細胞系統保存機関；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得た。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株は１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社製）を添加したＬ−１５培地でＴ−７５ｃｍ２増殖フラスコで培養させた。また、ＢｘＰＣ−３細胞株は１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ培地で培養した。正常細胞に対する毒性実験については、線維芽細胞であるＨｓ２７（ＡＴＣＣ  ＃  ＣＲＬ  １６３４）及びＢａｌｂ／ｃ３ｔ３（ＡＴＣＣ  ＃  ＣＣＬ  １６３）を用いた。色々な細胞株を３，０００〜５，０００細胞／１００μＬ密度で９６ウェルプレートに移した後、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気及び１００％の相対湿度条件下で、２４時間培養した（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は大気条件下で培養した）。該細胞に１０μＭ〜０．１ｎＭの試験化合物を処理し、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＢｘＰＣ−３及び正常細胞株をそれぞれ１２０時間、９６時間、及び７２時間培養した。
【０１６１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株の細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（商標）  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（ＭＴＳ、プロメガ社製）を用いて４９０ｎｍ吸光度で測定し、ＢｘＰＣ−３及び正常細胞株の細胞生存率は１０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）で細胞を固定し、ＳＲＢ（スルホローダミン  Ｂ）で染色した後、５４０ｎｍで測定した。該値から、試験化合物が癌細胞の増殖を５０％で減少させるＧＩ５０値を算出した。癌細胞増殖率を下記式１または２により算出した。
[式１]
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００（Ｔｉ≧Ｔｚの場合）
[式２]
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００（Ｔｉ＜Ｔｚの場合）
式１及び２において、Ｔｚは未処理の細胞の密度であって、０％細胞増殖群における吸光度を示す。Ｃは培地のみを添加して培養された細胞の密度を示し、Ｔｉは試験化合物で処理された細胞の密度を示す。
【０１６２】
ＧＩ５０の値は、該式１の値が５０である場合の試験化合物の濃度であり、これは癌細胞を５０％まで阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。測定ごとの各試験化合物を対照群と比較した。
各化合物の活性値（ＧＩ５０値）を下記表５に表し、ＩＡＰ拮抗剤を対照として用いた。
【０１６３】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株での活性測定において、該値を、１００ｎＭ以下の場合「＊＊＊」、１００ｎＭ超過１，０００ｎＭ未満の場合「＊＊」、１，０００ｎＭ以上の場合「＊」と表示した。正常細胞株であるＢａｌｂ／ＣとＨｓ２７での測定において、該値を、１０，０００ｎＭ以上の場合は「＋＋＋」、５，０００ｎＭ超過１０，０００ｎＭ未満の場合は「＋＋」、５，０００ｎＭ以下の場合は「＋」と表示した。
【表２３】
0005934707.tif 000026
【表２４】
0005934707.tif 000027
表５に示したように、本発明の化学式(I)の化合物は、ＩＡＰが過剰発現されているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株の増殖を低い薬物濃度でも非常に効果的に阻害した。
【０１６４】
これに対し、本発明の化合物は、正常マウス細胞株であるＢａｌｂ／Ｃと、正常ヒト細胞株であるＨｓ２７の成長を高い濃度でも阻害しておらず、これは本発明の化合物が腫瘍及び異常細胞株に対して高い選択性を有することを示す。
【０１６５】
以上から分かるように、本発明の化合物はＩＡＰに選択的に作用して、正常細胞には悪影響を及ぼさずに、腫瘍及び異常細胞で正常アポトーシス機序を可能にする。したがって、これらの化合物は、副作用を起こすことなく、癌、炎症、自己免疫疾患及び神経変性障害の予防または治療に、単独あるいは組み合わせて使用されうる。
【０１６６】
本発明は、本発明の多様な実施態様及び態様が記載されている詳細な説明により説明されているが、当業者にとって、本発明の全範囲が本願に提供された実施例によって限定されないことは自明である。したがって、本発明の実質的な範囲は添付された特許請求の範囲及びそれらの均等物により定義される。
【配列表】
0005934707000001.app