(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クローン病を患う対象者の治療のために有効な量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩及び１種以上の薬学的に許容される担体からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩、及びある量の５−アミノサリチル酸、抗生物質、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦα薬、または抗インテグリンからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
クローン病を患う対象者を治療するための医薬の製造における、治療に有効な量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項５】
前記量のラキニモドが前記対象者に対して定期的に投与されるべき請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ラキニモドの前記量が、前記対象者のクローン病の症状を軽減する、臨床応答を誘発する、臨床的寛解を誘導もしくは維持する、疾患の進行を阻止する、または前記対象者において疾患の合併症を阻止するために有効な量である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ラキニモドの前記量が、前記対象者のクローン病活性指数スコアを減少する、前記対象者のＣ反応性タンパク質レベルを低下する、前記対象者の便中カルプロテインレベルを低下する、または前記対象者における開放排膿性瘻孔の数を減少するのに有効な量である請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記対象者のクローン病活性指数スコアが、少なくとも１００ポイント減少する請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記定期的投与が経口投与である請求項５〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記量がラキニモドの単位用量の０．５ｍｇとして投与される請求項５〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記定期的投与が連日投与である、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ラキニモドの前記量が、０．５〜２．０ｍｇ／日の量である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記所期用量と異なる量の負荷投与量が、前記定期的投与の開始時の期間に亘り投与される請求項５〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記負荷投与量が前記所期用量の２倍の量である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記負荷投与量が、前記定期的投与の開始時の２日間に亘り投与される請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記対象者が、前記ラキニモドの投与前に、活性な中等度から重度のクローン病を有していた請求項５〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記対象者が、前記ラキニモドの投与前に２２０〜４５０のクローン病活性指数スコアを有していた請求項５〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記対象者が、前記ラキニモドの投与前に５ｍｇ／Ｌを超えるＣ反応性タンパク質レベルを有していた請求項４〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
定期的投与が８週間または８週間以上続く請求項５〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記ラキニモドが、ラキニモドナトリウムの形態である請求項５〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、単独でまたは薬学的に許容される担体と混合されて前記医薬中に存在する、請求項４〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年７月３０日出願の米国特許仮出願第６１／２７３，１６７号の優先権を主張し、その全体の内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本出願全体を通して、様々な特許公報が参照される。全体としてこれらの特許公報は、本発明が関連する現況技術をより完全に記載するために、参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の２つの主要なタイプである−胃腸（ＧＩ）管の非特異的で特発性の炎症性障害の一群の一般的分類であり、これはまた不定型大腸炎（ＩＣ：Ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）を含む。不定型大腸炎は、１５％までのＩＢＤ症例に言及し、ＣＤとＵＣとの識別は不可能である（Ｋａｓｐｅｒ、２００８年）。ＣＤとＵＣの両方は、事実上、慢性である傾向にあり、悪化と寛解によって特徴付けられる経過をたどる。
【０００４】
ＣＤは、ＧＩ管の任意の部分で発生し得るが、最も一般的には、遠位回腸および結腸に発症する。ＣＤは、正常組織の「不連続」領域が点在するために疾患に特徴的な内視鏡およびＸ線写真の像をもたらす胃腸壁の壁貫通性炎症を特徴とする。症例の約半分において、生検検体により非乾酪変性肉芽腫の特徴的な組織像が明らかになる（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年）。
【０００５】
ＣＤは通常、急性または慢性腸炎症として示されるが、炎症過程は、疾患の１つもしくは２つのパターン、すなわち、それぞれ治療および予後が異なる線維狭窄閉塞（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｔｉｃ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｎｇ）パターンまたは穿通性瘻（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ−ｆｉｓｔｕｌｏｕｓ）パターンにより進展する（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年）。
【０００６】
クローン病の特徴的な炎症症状は、腹痛、下痢、発熱および体重減少であり、腸の瘻孔形成、閉塞、または両方が合併することがある。瘻孔形成は、隣接する腸、皮膚、泌尿器の膀胱、または他の位置で起こり得る。閉塞が存在する場合、この閉塞は、最初は腸壁浮腫および痙縮により断続的であり、さらに進行すると、慢性瘢痕および狭窄形成をもたらし得る。肛門周囲疾患が一般的であり、裂肛、肛門周囲の瘻孔、または膿瘍として現れ得る（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年；Ｗｕ、２００７年）。
【０００７】
腸外での兆候も起こり得、関節の炎症（例えば、末梢関節炎、強直性脊椎炎）、皮膚病変（例えば、結節性紅斑、壊疽性膿皮症）、眼の合併症（例えば、虹彩炎、ぶどう膜炎）および肝臓障害（例えば、脂肪肝、原発性硬化性胆管炎）が含まれる（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年；Ｗｕ、２００７年）。
【０００８】
ＣＤの発症率は、異なる地理学的区域内で変わる。発症率は、ＵＳ、ＵＫ、ノルウェーおよびスウェーデンなどの北方の国々で最も高い。ＵＳにおけるＣＤの発症率は、１００，０００人当たりおよそ７人である。南ヨーロッパ、南アフリカおよびオーストラリアの国々は、１００，０００人当たり０．９から３．１人の低い発症率を有する。この疾患は、アジアおよび南アメリカでは稀である（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年）。
【０００９】
クローン病の発症のピーク年齢は、１５歳から３０歳の間であり、発症の第２のピークは、６０歳から８０歳の間である（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年）。
【００１０】
ＣＤの根本的な原因は知られていない。ＣＤの病態生理に影響を及ぼす４つの基本要因が存在する:遺伝的特質、免疫調節異常、上皮性関門機能障害および微生物叢の構成。証拠は、遺伝的素因が、環境、食事もしくは感染性の原因物質への制御されない腸管免疫応答をもたらすことを示唆する（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年；Ｗｅｎ、２００４年）。いくつかの研究により、ＣＤが、Ｔ−ヘルパー１（Ｔｈ−１）媒介疾患であり、［インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αを含む］広範囲の炎症性サイトカインの産生および炎症誘発性反応性と抗炎症性反応性との間の不均衡をもたらす過剰なＴｈ１−細胞活性が、ＣＤの決定的な構成要素であることが示唆されている（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ、２００２年）。しかし、原因となる抗原は同定されていない。
【００１１】
最重要な診断検査がない場合には、クローン病の診断は、限局的な、非対称性の壁貫通性または肉芽腫性の特徴を立証する内視鏡所見、Ｘ線所見および病理所見に基づく。臨床検査値異常には、沈降速度およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇など炎症の非特異的なマーカーが含まれる。より重症例では、所見に、低アルブミン血症、貧血および白血球増加症が含まれることがある（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年；Ｗｕ、２００７年）。
【００１２】
ＣＤのための決定的な治療または治癒法はない。主な治療目標は、徴候および症状の軽減、寛解の誘導および維持であり、最も重要なことは、疾患進行および合併症の予防である。
【００１３】
スルファサラジンおよび他の５−アミノサリチル酸薬剤、メトロニダゾールおよびシプロフロキサシンなどの抗生物質、コルチコステロイド、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの免疫抑制剤ならびに白血球浸潤を予防する抗ＴＮＦα薬および抗インテグリンなどの生物製剤は、寛解の誘導および／またはその維持に有用であることが示される（Ｔａｒｇａｎ、１９７７年；Ｈａｎａｕｅｒ、２００２年；Ｃｏｌｏｍｂｅｌ、２００７年；Ｇｈｏｓｈ、２００３年；Ｓａｎｄｂｏｒｎ、２００５年；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、２００５年；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、２００７年；Ｋｏｚｕｃｈ、２００８年）。しかし、これらの医薬の多くは、効果が中等度でしかなく、挑戦的な副作用を伴う（Ｈｏｍｍｅｓ、２００３年；Ｔｈｏｍａｓ、２００４年；Ｃｏｌｏｍｂｅｌ、２００４年；Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅ、２００５年；Ｖｅｒｍｅｉｒｅ、２００３年；Ｓｗｅｅｔｍａｎ、２００６年）。さらに、より新しい生物製剤は、比較的不都合な非経口投与経路を有する。したがって、現在利用可能な選択肢よりも優れた危険／利益プロファイルおよび都合のよい投与経路を有する代替治療が明らかに必要とされている。
【００１４】
ラキニモドを用いてクローン病を治療する方法が開示される。ラキニモドは、経口バイオアベイラビリティが高い新規な合成化合物であり、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）のための経口製剤であることが示唆されている。
【００１５】
ラキニモドおよびそのナトリウム塩の形態は、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。クローン病に対するラキニモドの効果は報告されていない。
【発明の概要】
【００１６】
本出願は、クローン病を患う対象を治療する方法を提供し、この方法は、対象を治療するために有効な量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することを含む。
【００１７】
本出願は、クローン病を患う対象を治療するための医薬の製造におけるラキニモドの使用を提供する。
【００１８】
本出願はまた、クローン病を患う対象の治療において使用するためのラキニモドを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本出願は、クローン病を患う対象を治療する方法を提供し、この方法は、対象を治療するために有効な量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することを含む。
【００２０】
一実施形態では、ラキニモドの量は、対象においてクローン病の症状を軽減する、臨床応答を誘発する、臨床的寛解を誘導もしくは維持する、疾患進行を阻止する、または対象において疾患合併症を阻止するのに有効な量である。
【００２１】
他の実施形態では、ラキニモドの量は、対象のクローン病活性指数スコアを減少させる、対象のＣ反応性タンパク質レベルを低下させる、対象の便中カルプロテインレベルを低下させる、または対象における開放排膿性瘻孔の数を減少させるのに有効な量である。
【００２２】
一実施形態では、ラキニモドの量は、ステロイドに対する対象の依存を低下させるのに有効な量である。
【００２３】
一実施形態では、対象のクローン病活性指数スコアは、少なくとも１００ポイント減少する。他の実施形態では、対象のクローン病活性指数スコアは、１５０未満に減少する。
【００２４】
一実施形態では、対象における開放排膿性瘻孔の数は、定期的投与の開始前に比べて少なくとも５０％減少する。
【００２５】
一実施形態では、定期的投与は経口投与である。
【００２６】
一実施形態では、量が、ラキニモドの単位用量の０．５ｍｇにより投与される。他の実施形態では、定期的投与は連日投与である。他の実施形態では、ラキニモドの量は０．５〜２．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、ラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、ラキニモドの量は１．５ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、ラキニモドの量は２．０ｍｇ／日である。
【００２７】
一実施形態では、所期用量と異なる量の負荷投与量が、定期的投与の開始時の期間に亘り投与される。他の実施形態では、所期用量の２倍の量の負荷投与量が、定期的投与の開始時の期間に亘り投与される。他の実施形態では、所期用量とは異なる量の負荷投与量が、定期的投与の開始時の２日間に亘り投与される。さらに他の実施形態では、所期用量の２倍の量の負荷投与量が、定期的投与の開始時の２日間に亘り投与される。
【００２８】
一実施形態では、対象は、ラキニモドの投与前に活性な中等度から重度のクローン病を有した。他の実施形態では、対象は、ラキニモドの投与前に２２０〜４５０のクローン病活性指数スコアを有した。他の実施形態では、対象は、ラキニモドの投与前に５ｍｇ／Ｌ以上のＣ反応性タンパク質レベルを有した。他の実施形態では、投与前の対象の診断によって、不定型大腸炎が除かれた。さらに他の実施形態では、投与前の対象の診断によって、潰瘍性大腸炎が除かれた。
【００２９】
一実施形態では、定期的投与は８週間または８週間以上続く。
【００３０】
一実施形態では、ラキニモドは、ラキニモドナトリウムの形態である。
【００３１】
一実施形態では、対象はヒトである。
【００３２】
一実施形態では、方法は、５−アミノサリチル酸、抗生物質、コルチコステロイド、免疫抑制剤、またはＴＮＦα薬および抗インテグリンを含めた生物製剤の投与をさらに含む。
【００３３】
本出願はまた、クローン病を患う対象を治療するための医薬の製造におけるラキニモドの使用を提供する。
【００３４】
本出願はまた、クローン病を患う対象の治療において使用するためのラキニモドを含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本明細書に記載した様々な構成要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲内である。
【００３６】
本出願に用いられるラキニモドの薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マグネシウム、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が含まれる。ラキニモドの塩配合物およびそれを調製するためのプロセスは、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載され、それぞれを参照により本出願に組み込む。
【００３７】
投与単位は、単一の化合物またはそれらの化合物の混合物を含むことができる。投与単位は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤などの経口剤形用に調製することができる。
【００３８】
ラキニモドは、投与の所期形態に関して、および従来の医薬慣行と矛盾しないように、適切に選択される、適切な薬学的な希釈剤、増量剤、添加剤、または担体（本明細書では、集合的に薬学的に許容される担体という）との混合物中で投与されてよい。その単位は、経口投与に適した形態となる。ラキニモドは、単独で用いられてもよいが、一般に薬学的に許容される担体と混合され、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形態で、または凝集粉末として共投与されてもよい。適切な固体担体の例は、乳糖、スクロース、ゼラチンおよび寒天を含む。カプセル剤または錠剤は、容易に配合することができ、嚥下しやすくまたは咀嚼しやすくされてもよく；他の固形形態には、顆粒剤、および原薬粉末が含まれる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、流動誘発剤、および溶解剤を含んでもよい。
【００３９】
本発明の経口剤形を配合するために用いることができる記述、薬学的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号、第ＷＯ２００７／０４７８６３号、および第ＷＯ／２００７／１４６２４８号に記載され、それぞれを参照により本出願に組み込む。
【００４０】
本発明に有用な剤形を製造するための一般的な技術および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｉｔｏｒｓ、１９７９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１年）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第２版（１９７６年）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｅｄｓ．、１９９２年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｅｄｓ．、１９９５年）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｅｄ．、１９８９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ  ６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ、Ｅｄ．、１９９３年）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｅｄｓ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｓ．）。この全体のこれらの参考文献を、参照により本出願に組み込む。
【００４１】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、流動誘発剤および溶解剤を含むことができる。例えば、錠剤またはカプセル剤の投与単位形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、乳糖、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどの経口、非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−乳糖などの天然の糖、コーンスターチ、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどを含む。崩壊剤は、これらに限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含む。
【００４２】
［用語］
本明細書では、および他の記載がない限り、以下の用語は、それぞれ以下に記載の定義を有するものとする。
【００４３】
ミリグラムで測定されたラキニモドの「量」または「用量」は、調製の形態にかかわらず、製剤中に存在するラキニモド酸のミリグラムをいう。
【００４４】
本明細書では、「負荷投与量」は、より低い「所期用量」または「維持用量」に減らす前に治療過程の初期に与え得る薬物の初期のより高い用量をいう。
【００４５】
本明細書では、「クローン病活性指数」または「ＣＤＡＩ」は、クローン病の患者の症状を定量するために、１９７６年に米国イリノイ州のＭｉｄｗｅｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ＣｅｎｔｅｒによるＷＲ  Ｂｅｓｔおよび共同研究者らによって開発された研究手段である（Ｂｅｓｔ、１９７６年）。指数は、クローン病活性を評価するために最も広く用いられるツールであり（Ｂｅｓｔ、１９７６年；Ｂｅｓｔ、１９７９年；Ｓａｎｄｂｏｒｎ、２００２年）、８つの因子／変数からなる。
【００４６】
８つの変数は、重み付け因子で修正された後に合計される。ＣＤＡＩの構成要素および重み付け因子は、以下の表に示される。
【表１】
0005882208.tif 000002
【００４７】
これらの変数の初めの４つおよび３７．８℃以上の発熱の存在は、対象の日記において自己申告され、残りの４つは、試験来院で評価される。身長および標準体重評価は、標準身長−体重表に基づく。
【００４８】
総ＣＤＡＩスコアは０からおよそ６００の範囲であり、スコアが高いほど疾患が活性である。１５０ポイント未満のＣＤＡＩスコアは、クローン病の「臨床的寛解」を意味し、１５０から２１９ポイントは、「活性の軽度のクローン病」を意味し、２２０から４５０ポイントは「活性の中等度のクローン病」を意味し、４５１ポイント以上は、「活性の重度のクローン病」を意味する。
【００４９】
「臨床応答」は、対象のクローン病の症状が、重症度および／または数値において減少していることを意味する。「臨床的寛解」は、対象のクローン病の症状が、重症度および／または定義されたレベルを下回る数値、例えば、ＣＤＡＩスケールで１５０ポイントを下回る数値に減少していることを意味する。「臨床的寛解」および「臨床応答」は、クローン病の治療のための新規な医薬の開発に関するＥＭＥＡガイドラインの草稿に従って測定されてよい。ＥＭＥＡガイドラインは、「臨床的寛解」をＣＤＡＩスコアの１５０ポイント以下の総スコアへの低下と定義し、寛解が達成しているまたは治療期間の終了時にベースラインと比較して、総ＣＤＡＩスコアの少なくとも１００ポイントの低下が観察されているような場合を「臨床応答」と定義する（ＥＭＥＡ、２００７年）。
【００５０】
「不定型大腸炎」または「ＩＣ」は、結腸切除前に結腸鏡検査または大腸生検のいずれかにおいて潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病（ＣＤ）のいずれかの確定診断がなされていない炎症性腸疾患の一部の形態を有する患者において臨床的に用いられる。不定型大腸炎の診断をされた一部の患者が、進行してＵＣまたはＣＤを発症するが、研究では、１０年の追跡期間中央値によって、多くの患者は、不定型大腸炎の診断をされたままであることが示されている（Ｇｕｉｎｄｉ、２００４年）。
【００５１】
対象における疾患進行または疾患合併症の「阻止」は、対象における疾患進行および／または疾患合併症を予防するまたは軽減することを意味する。
【００５２】
ここにおいて「Ｃ反応性タンパク質」または「ＣＲＰ」は、レベルが、急性炎症性再発の状態で上昇し、炎症が鎮静化すると速やかに正常化する炎症媒介物質である。クローン病は、疾患の挙動、すなわち、優勢型非狭窄性（ｎｏｎｓｔｒｉｃｔｕｒｉｎｇ）非貫通性（炎症性）、狭窄性（ｓｔｒｉｃｔｕｒｉｎｇ）または貫通性によって特徴付けることができる（Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ、２００５年）。（ＣＤＡＩスコアに影響を与える）下痢、疲労、または腹痛などの症状の起源は、多因子性となり得、胃腸（ＧＩ）管の際立った炎症性病変の存在と必ずしも相関しない。優勢型非狭窄性非貫通性（炎症性）クローン病は、高ＣＲＰレベルを特徴とし得る。したがって、ＣＲＰは、炎症性疾患活性および治療への応答をモニターする代用マーカーとして使用することができる（Ｓｏｌｅｍ、２００５年；Ｄｅｎｉｓ、２００７年；Ｃｈａｍｏｕａｒｄ、２００６年）。
【００５３】
ここにおいて「カルプロテクチン」は、顆粒球によって放出されるカルシウムおよび亜鉛に結合した抗菌タンパク質である。このタンパク質は、便中に検出することができ、その濃度は、腸管内腔に移動する多形核白血球（ＰＭＮ）の数を示す。したがって、腸管の炎症のバイオマーカーとみなされる。
【００５４】
ここにおいて使用されるとき、ラキニモドの量に言及するときの「有効な」は、本発明の様式において使用されるときに、妥当な利益／危険比で過度の副作用（毒性、刺激性、またはアレルギー反応など）を伴わずに、所期の治療応答を得るために十分なラキニモドの量をいう。
【００５５】
ここにおいて使用されるとき、「治療する」は、例えば、障害の阻止、後退または静止を誘導することを包含する。
【００５６】
ここにおいて使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、妥当な利益／危険比で過度の副作用（毒性、刺激性、またはアレルギー反応など）を伴わずに、ヒトおよび／または動物に用いるのに適した担体または添加剤をいう。これは、本発明の化合物を対象に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルとなってよい。
【００５７】
パラメータ範囲が示される場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１が、更に本発明によって提供されると理解される。例えば、「５〜１０％」は、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％などから１０．０％までを含む。
【００５８】
本発明は、次の実験詳細の参照によって、より良く理解されるが、当業者には、詳細な具体的な実験が、その後に続く特許請求の範囲でさらに十分に記載される通りの本発明の例示に過ぎないことが容易に理解されるだろう。
【００５９】
［実験詳細］
例１
臨床試験（第ＩＩａ相）−活性の中等度から重度クローン病における経口ラキニモドの評価
第ＩＩａ相多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照逐次コホート用量範囲設定試験を実施して、活性の中等度から重度クローン病におけるラキニモドの漸増用量を評価する。
【００６０】
試験の表題
活性の中等度から重度クローン病におけるラキニモドの漸増用量の安全性、忍容性および臨床効果を評価するための第ＩＩａ相多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照逐次コホート用量範囲設定試験
参加国および施設数
ヨーロッパ（ベルギー、フランス、イタリア、オランダ、スペイン、ポーランドおよびＵＫ）、イスラエルおよび南アフリカのおよそ５０施設。
【００６１】
対象数
２：１の比（ラキニモドの対象約３０名およびプラセボの対象約１５名）で無作為化された各コホートについておよそ４５名の対象を有する４つの異なる逐次コホートがある。全体として約１８０名までのクローン病患者が登録される。
【００６２】
治験薬（ＩＭＰ：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ）および用量
ラキニモド０．５ｍｇまたは同等のプラセボを含む１または１以上のカプセルを、１日１回経口で投与する。
【００６３】
第１のコホート−ラキニモド０．５ｍｇ（１×０．５）または同等のプラセボ；
第２のコホート−ラキニモド１．０ｍｇ（２×０．５）または同等のプラセボ；
第３のコホート−ラキニモド１．５ｍｇ（３×０．５）または同等のプラセボ；および
第４のコホート−ラキニモド２．０ｍｇ（４×０．５）または同等のプラセボ。
【００６４】
０．５ｍｇラキニモドカプセルを、（ラキニモド酸０．５ｍｇに等しい）１カプセル当たりにラキニモドナトリウム０．５３４ｍｇを用いて調製した。カプセルを、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３７２１号（ＷＯ２００７／１４６２４８）に記載の０．６ｍｇカプセルに比例する混合物を用いて調製した。カプセルを、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３７２１号（ＷＯ２００７／１４６２４８）に記載の方法に従って調製し、これは参照により本出願に組み込まれる。
【００６５】
維持／所期用量の２倍の負荷投与量の投与計画を、試験薬治療の最初の２日間の間行う。その後、３日目に開始し、１日維持／所期用量を投与する。
【００６６】
表１は、治療期間を通して異なる時点でのそれぞれの４試験のコホートについて１日に投与されるカプセル数および総用量をまとめたものである。「ＢＩＤ」は、用量を１日２回投与することを示す。「ＱＤ」は、用量を１日１回投与することを示す。
【表２】
0005882208.tif 000003
【００６７】
対象は、スクリーニング期間の各日に、仮に無作為化した場合には、治療期間およびフォローアップ期間の各日にＣＤＡＩ日記カードをつけることが求められる。ベースライン来院前および１、２、４、６、８および１２週までにそれぞれ完了した７つの連続した日記から得られたスコアが、各時点での総ＣＤＡＩスコアに寄与する。
【００６８】
ケア治療の許可された以前の標準は、（ここで定義される通り、フォローアップ期間を含めて）試験を通して安定に保たれる。
【００６９】
試験期間
各コホート（用量群）を１４週までの間評価する
スクリーニング：１〜２週間
治療期間：８週間
フォローアップ期間：４週間。
【００７０】
試験母集団
クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）スコア２２０〜４５０（包含）により決定された中等度から重度クローン病（ＣＤ）対象。
【００７１】
試験デザイン
活性の中等度から重度クローン病におけるラキニモドの漸増用量の安全性、忍容性および臨床効果を評価するための本第ＩＩａ相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、逐次コホート、用量範囲設定試験は、活性ＣＤ対象におけるラキニモドの安全性、忍容性および効力を評価する第１の試験である。
【００７２】
本試験は、１日０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇおよび２．０ｍｇでのラキニモド用量について評価する。各用量は、異なるコホートにおいて順次試験される。
【００７３】
対象は、ベースラインの１から２週間前に試験適格性について評価される。
【００７４】
およそ４５名の適確な対象が、各コホートに割り当てられる。対象は、以下の治療群のいずれかについて２：１の比で無作為化される：
１．経口ラキニモド（対象約３０名）。
【００７５】
２．同等の経口プラセボ（対象約１５名）。
【００７６】
各継続的コホートを、以下の２つの条件が満たされるときにのみ、スクリーニング／無作為化する：
１．先行するコホートのための少なくとも４５名の対象の無作為化、ならびに先行するコホートのスクリーニングおよび無作為化の閉鎖。
【００７７】
２．次の用量レベルに進むための安全委員会の決定。
【００７８】
この決定は、先行するコホートにおいて治療の少なくとも４週間で完了している少なくとも１５名の対象のデータ評価、ならびに先行するコホートのいずれかに関する試験において得られた他のすべてのデータに基づく。
【００７９】
すべての治験責任医師は、先行するコホートについて、スクリーニングおよび／または無作為化が閉鎖されるとき、並びに次のコホート／用量レベルについて開始されるときに通知される。スクリーニング相におけるすべての対象は、無作為化／ベースライン来院時にどちらか開始されるにしても、（もし適格である場合には）先行するコホートまたは次のコホートに無作為化される。
【００８０】
安全委員会は、これらの安全性評価のいずれかで、用量制限毒性（ＤＬＴ）に到達したと決定することができる。ＤＬＴの基準は、事前定義されず、単に安全委員会の最良の医学的判断に基づく。
【００８１】
用量制限毒性に到達した場合には、安全委員会のために以下の決定オプションが存在する：
１．次の用量レベル／コホートに進まずに現在のコホートを終了する；および
２．試験を直ちに終了する。
【００８２】
予定された診療所内の訪問（ｉｎ−ｃｌｉｎｉｃ  ｖｉｓｉｔ）を、スクリーニング時、ベースライン時および１、２、４、６および８週目に行う。ラキニモド／プラセボによる治療を８週目の来院で中止し、フォローアップ／試験終了来院を１２週目に行う。８週目の来院前に試験薬を早期に中断する対象は、試験薬中断の４週間（２８日）以内にフォローアップを終了するために来院する。
【００８３】
安全性のためまたは他の任意の理由のための予定されていない来院は、試験中いかなるときに行ってもよい。
【００８４】
試験期間中、通常の安全性臨床検査およびＰＫ分析に加えてＣＤＡＩスコアを評価する。
【００８５】
以前の薬物動態学的試験に基づいて、ラキニモドは、定常状態になり、約１０〜１２日の１日維持投与が続く。３倍定常状態までに低下させ、応答時間を潜在的に縮小するために、後述の負荷投与量の投与計画を用いて定常状態レベルをおよそ６〜７日で達成するようにする。
【００８６】
試験薬の負荷投与量の投与計画を、治療の最初の２日間（１日目／ベースラインおよびその後）に投与する。試験の最初の負荷投与量をその部位で行う。負荷投与量を最初の２日間に亘り所期用量の２倍にし、１２時間の投与の間隔で１日２回（ＢＩＤ）投与する。その後、３日目に開始し、投与計画は、所期用量１日１回（ＱＤ）からなる（表１を参照のこと）：
１．１日目（ベースライン）：薬物の負荷投与量（当該部位で、０時間に所期用量および１２時間目に所期用量）。総用量は２回の所期用量である。
【００８７】
２．２日目：試験薬の負荷投与量（０時間に所期用量および１２時間目に所期用量）。総用量は２回の所期用量である。
【００８８】
３．３日目：試験薬の所期／維持用量。
【００８９】
ケア治療の許可された以前の標準は、（ここにおいて定義される通り、フォローアップ期間を含めて）試験に亘り安定に保たれる。
【００９０】
ＰＫ分析
薬物動態学的なサブ試験（ＰＫ）−施設のサブセットで行われた補助的試験
ＰＫ分析用の血液試料（２４時間プロファイル）を、４週間目に第１のコホート（０．５ｍｇ／プラセボ）において対象から収集する。
【００９１】
１つの投与前試料を、定常状態経過評価の一部として１週目に第１のコホート（０．５ｍｇ／プラセボ）から採取する。
【００９２】
母集団ＰＫ試験（ＰＰＫ）
ＰＰＫ評価用の血液試料を、全コホート中のすべての対象から２週目および８週目に採取する。投与前試料および０．５から６時間以内の範囲の投与後の時点で１回の試料を収集する。
【００９３】
遺伝薬理学的サブ試験
遺伝薬理学的サブ試験用の血液試料を、別のインフォームドコンセント用紙および倫理委員会（ＥＣ）の承認に署名したすべての対象から採取する。
【００９４】
試験中の許可された併用薬剤
一般に、許可された併用薬剤の用量は、（フォローアップ期間を含めて）試験中安定に保たれる。試験治療期間中、ＣＤ用の任意の新規な薬剤／治療またはプロトコールによって許可されない用量の増加は、主な試験実施計画書違反になり、治療の失敗とみなされる。プロトコールによって許可されない用量の減少または用量投与計画はまた、主な試験実施計画書違反になる。
【００９５】
試験治療期間中、ＣＤ手術、生物学的治療または新規の免疫抑制薬は、治療の失敗とみなされ、早期の治療中断になる。
【００９６】
５−ＡＳＡ化合物
５−ＡＳＡ化合物の使用は、試験の期間に亘り安定に保たれている。
【００９７】
抗生物質
クローン病の治療のための抗生物質の使用は、試験期間を通じて安定に保たれる。（クローン病に関連しない）急性感染を管理することは許可される。
【００９８】
コルチコステロイド
経口コルチコステロイドの用量は、試験期間を通じて安定に保たれている：
１．経口全身コルチコステロイド−ベースラインと比較してプレドニゾロン２．５ｍｇ／日（または当量）以下の増加または減少；
２．ブデソニド−ベースラインと比べて変化することは認めない；
３．ＩＶもしくはＩＭコルチコステロイド投与およびコルチコステロイド浣腸は許可されない。
【００９９】
免疫抑制薬
プロトコールによって許可された免疫抑制治療（ＡＺＡ／６ＭＰ／ＭＴＸ）は、試験期間を通じて安定に保たれる。新規な免疫抑制薬を追加することは許可されない。
【０１００】
その他
１．止痢薬、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤおよび局所用製剤（局所皮膚科学的な、眼科用もしくは吸入ステロイドを含めて）は許可される。
【０１０１】
２．プロバイオティクスの使用は、試験期間を通じて安定に保たれる。
【０１０２】
介在／除外基準
介在基準
対象は、適格であるとされるべきすべての介在基準を満たさなければならない。
【０１０３】
１．１８〜７５歳の男女（両端を含む）。
【０１０４】
２．スクリーニング前の少なくとも３ヵ月間にクローン病と診断された対象であり、適切に記録されており、内視鏡検査もしくは（スクリーニング前および外科的切除後３６ヵ月以内に行われた）放射線、または手術によって裏付けられている。
【０１０５】
３．２２０〜４５０（両端を含む）のＣＤＡＩスコアによって決定された中等度から重度のクローン病患者。
【０１０６】
４．ベースライン時を含めて、スクリーニング時またはスクリーニングとベースラインとの任意の時間に５ｍｇ／Ｌ以上のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する対象またはベースライン前の４週間以内に記録された粘膜潰瘍の内視鏡的な証拠を有する対象。
【０１０７】
ａ．粘膜潰瘍の証拠は、少なくとも≧１０ｍｍの２つの潰瘍の存在として定義される。
【０１０８】
ｂ．証拠書類には、裏付ける写真またはビデオと共に内視鏡検査報告が含まれる。
【０１０９】
５．書面によるインフォームドコンセントを提出することに積極的でありそれが可能な対象。
【０１１０】
除外基準
以下のいずれかにより、対象は本試験への参加から除かれる。
【０１１１】
１．不定型大腸炎の診断を有する対象。
【０１１２】
２．スクリーニング時に腸内病原体（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、ＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒまたはＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ  Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素アッセイ）についての便培養で陽性の結果を有する対象。
【０１１３】
３．スクリーニング前の３ヵ月以内に腸手術を実施した対象または（試験コンプライアンスまたは成果に干渉し得る）試験経過中に選択的手術または入院が計画されている対象。
【０１１４】
４．臨床的に重要な短腸症候群を有する対象。
【０１１５】
５．臨床的に重要なＧＩ閉塞性症状を有する対象。
【０１１６】
６．腹腔内の膿瘍を有する対象。
【０１１７】
７．膿瘍の臨床上のもしくは放射線医学的な証拠がある瘻孔を有する対象。
【０１１８】
８．回腸造瘻術、人工肛門形成術を有する対象または非経口栄養を受ける対象。
【０１１９】
９．試験責任医師の意見において、病歴、身体検査、ＥＣＧ、臨床検査または画像処理によって決定された通りの安全かつ完全な試験参加を妨げる臨床的に重要または不安定な医学的状態または外科的状態を有する対象。かかる状態を含み得る。
【０１２０】
ａ．試験プロトコールによって認められた標準治療によって十分に制御できない心臓血管もしくは肺障害。
【０１２１】
ｂ．腎、メタボリドもしくは血液疾患。
【０１２２】
ｃ．急性または慢性肝疾患の任意の形態。
【０１２３】
ｄ．公知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性状態。
【０１２４】
ｅ．スクリーニング時の全身感染症。
【０１２５】
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴。
【０１２６】
ｇ．薬物および／またはアルコール依存歴。
【０１２７】
ｈ．現在の主な精神障害。
【０１２８】
１０．スクリーニング時に以下のいずれかを有する対象：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＫＰまたは直接ビリルビンのいずれかの正常な（ＵＬＮ）血清上昇の上限の２倍以上。
【０１２９】
１１．以下から得られる（装置出力に従う）ＱＴｃ間隔が＞５００ｍｓｅｃ以下。
【０１３０】
ａ．スクリーニング来院時に２回のＥＣＧ記録、または
ｂ．２つのベースラインＥＣＧ記録から算出された平均値。
【０１３１】
１２．基底細胞癌を除いて、スクリーニング前の前年に任意の悪性腫瘍の病歴を有する対象。
【０１３２】
１３．スクリーニング前の４週間未満のうちにこの治療を開始している、経口コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン／ブデソニド）により治療された対象。
【０１３３】
１４．スクリーニング時にＣＤに対してプレドニゾロン（もしくは当量）２０ｍｇ／日以上または＞６ｍｇ／日のブデソニドにより治療された対象、またはコルチコステロイド用量レジメンがベースライン前に少なくとも２週間安定していない対象［≦２．５ｍｇプレドニゾロン（もしくは当量）増加または減少として定義された安定用量、ブデソニド変化なし、およびベースライン前の最近２週間以内のＩＶもしくはＩＭステロイド投与なし］。
【０１３４】
１５．スクリーニング前少なくとも２週間安定的に投与されていない５−ＡＳＡにより治療された対象。
【０１３５】
１６．スクリーニング前少なくとも２週間安定的に投与されていないＣＤのための抗生物質により治療された対象。
【０１３６】
１７．スクリーニング前１２週間以内にこの治療を開始されている、またはスクリーニング前少なくとも６週間安定的に投与されていない６−ＭＰ、ＡＺＡまたはＭＴＸにより治療された対象。
【０１３７】
１８．スクリーニング前４週間以内に抗ＴＮＦにより治療された対象［抗ＴＮＦ薬により前もって治療された対象の百分率が、各コホートについて無作為化された対象のおよそ６０％に限定される。抗ＴＮＦ薬による以前の治療の分担分が各コホートについて達成されたとき、試験依頼者はすべての主席治験責任医師に連絡する］。
【０１３８】
１９．スクリーニング前２ヵ月以内にシクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルまたはサリドマイドにより治療された対象。
【０１３９】
２０．スクリーニング前６ヵ月以内にナタリズマブにより治療された対象。
【０１４０】
２１．スクリーニング前３ヵ月以内に他の任意の治験薬を用いている対象。
【０１４１】
２２．ベースライン来院前２週間以内のＣＹＰ３Ａ４阻害薬の使用（フルオキセチンの場合１ヵ月）。
【０１４２】
２３．スクリーニング来院前２年以内のアミオダロンの使用。
【０１４３】
２４．スクリーニング時に妊娠もしくは授乳中である女性、または試験期間中にそれらを予定している女性。
【０１４４】
２５．受胎調節の許容される方法を実行していない妊娠の可能性のある女性。本試験における受胎調節の許容される方法は、外科的滅菌、子宮内器具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用性注射用避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法（殺精子薬を含むコンドームまたはペッサリー）である。
【０１４５】
２６．マンニトール、メグルミンまたはステアリルフマル酸ナトリウムへの過敏症など、試験薬の投与を妨げる公知の薬物過敏症。
【０１４６】
２７．試験来院および試験手順の計画されたスケジュールに従うことができない対象。
【０１４７】
離脱基準／治療の失敗
１．試験責任医師の指示で、治療プロトコールへ応答しない対象は、試験から退場させる。
【０１４８】
２．試験治療期間を通して、クローン病の救済療法（プロトコールによって認められていない、任意の新規な薬剤／治療または用量増加）は、主な試験実施計画書違反となり、治療の失敗とみなされる。
【０１４９】
３．試験治療期間を通して、ＣＤ手術、新規な免疫抑制薬の生物学的治療は、治療の失敗とみなされ、早期の治療中断になる。
【０１５０】
モニタリング計画および安全性による停止基準
以下に挙げた事象のいずれかの場合、対象の本試験への参加を直ちに中止する。症状または臨床検査値異常が解決もしくは安定化するまで対象を追跡する。
【０１５１】
１．ＩＮＲのＵＬＮ上昇が≧１．５倍であるか、または総ビリルビンのＵＬＮ上昇が≧２倍のいずれかを伴う、≧３倍のＵＬＮまでのＡＬＴまたはＡＳＴの任意の増加。
【０１５２】
２．疲労、悪心、嘔吐、右上腹部の疼痛もしくは圧痛、発熱、発疹、または好酸球増加症の悪化を発現する≧３倍のＵＬＮまでのＡＬＴもしくはＡＳＴの任意の増加。
【０１５３】
３．反復測定の≧２週間に亘り持続性である、≧５倍であり＜８倍のＵＬＮのレベルまでのＡｌｔまたはＡＳＴの任意の増加。
【０１５４】
４．≧８倍のＵＬＮのレベルまでのＡＬＴまたはＡＳＴの任意の増加。
【０１５５】
成果の測定
臨床効果
試験探索的効果の成果の測定を、活性クローン病の治療／寛解の誘導のためのＥＭＥＡガイドラインの草稿に従って選択する（ＥＭＥＡ、２００７年）。
【０１５６】
１．４、６、８および１２週目の臨床的寛解（総ＣＤＡＩスコア＜１５０）における対象の割合。
【０１５７】
２．４、６、８および１２週目に治療に応答する（ＣＤＡＩスコアにおいてベースラインから少なくとも１００ポイント減少するまたは寛解の）対象の割合。
【０１５８】
３．寛解までの期間。
【０１５９】
４．応答までの期間。
【０１６０】
５．ベースラインから２、４、６、８および１２週目のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）変化。
【０１６１】
６．ベースラインから２、４、６、８および１２週目までの便中カルプロテクチン変化。
【０１６２】
７．ベースラインから開放排膿性瘻孔の数の少なくとも５０％の減少を有する対象の割合。
【０１６３】
安全性／忍容性
１．有害事象（ＡＥ）。
【０１６４】
２．臨床検査値。
【０１６５】
３．バイタルサイン。
【０１６６】
４．ＥＣＧ。
【０１６７】
５．治療を途中で中止する対象の割合。
【０１６８】
６．ＡＥにより治療を途中で中止する対象の割合。
【０１６９】
７．早期の治療中止までの期間。
【０１７０】
８．ＡＥによる早期の治療中止までの期間。
【０１７１】
最高耐容量の決定
安全性評価のいずれかで、安全委員会は、用量制限毒性（ＤＬＴ）に到達したことを決定することができる。ＤＬＴに関する基準は、事前定義されず、単に安全委員会の最良の医学的判断に基づいている。
【０１７２】
最高耐容量を、安全委員会の決定に従って、さらに漸増が可能でない用量を下回る用量レベルとして定義する。
【０１７３】
薬物動態／母集団ＰＫ
定常状態パラメータ（ＡＵＣtau、Ｃmax、およびＣmin）を、（施設のサブセットにおいて）０．５ｍｇ用量のみを算出する。
【０１７４】
可能であれば、母集団手法を用いてすべての用量群から得られた血漿濃度−時間データを適合する。ラキニモドの薬物動態に対する異なる共変量の効果を、モデルにおいて評価する（すべての施設、すべてのコホート）。
【０１７５】
結果
０．５ｍｇ／日
中等度から重度のクローン病（２２０〜４５０のＣＤＡＩスコア）を有する対象におけるラキニモド経口用量０．５ｍｇ／日は、対象においてクローン病の症状を軽減し、臨床応答を誘発し、臨床的寛解を誘導および／または維持し、かつ／または対象において疾患進行および／または疾患合併症を阻止する。具体的には、ラキニモドの投与は、対象のクローン病活性指数スコアを減少させ、対象のＣ反応性タンパク質レベルおよび／または便中カルプロテインレベルを低下させ、かつ／または対象において開放排膿性瘻孔の数を減少させる。さらに、中等度から重度のクローン病を有する対象におけるラキニモド経口用量０．５ｍｇ／日は、ステロイドへの対象の依存を低下する。
【０１７６】
１．０ｍｇ／日
中等度から重度のクローン病（２２０〜４５０のＣＤＡＩスコア）を有する対象におけるラキニモド経口用量１．０ｍｇ／日は、対象においてクローン病の症状を軽減し、臨床応答を誘発し、臨床的寛解を誘導および／または維持し、かつ／または対象において疾患進行および／または疾患合併症を阻止する。具体的には、ラキニモドの投与は、対象のクローン病活性指数スコアを減少させ、対象のＣ反応性タンパク質レベルおよび／または便中カルプロテクチンレベルを低下させ、かつ／または対象において開放排膿性瘻孔の数を減少させる。さらに、中等度から重度のクローン病を有する対象におけるラキニモド経口用量１．０ｍｇ／日は、ステロイドへの対象の依存を低下する。
【０１７７】
１．５ｍｇ／日
中等度から重度のクローン病（２２０〜４５０のＣＤＡＩスコア）を有する対象におけるラキニモド経口用量１．５ｍｇ／日は、対象においてクローン病の症状を軽減し、臨床応答を誘発し、臨床的寛解を誘導するおよび／または維持し、かつ／または対象において疾患進行および／または疾患合併症を阻止する。具体的には、ラキニモドの投与は、対象のクローン病活性指数スコアを減少させ、対象のＣ反応性タンパク質レベルおよび／または便中カルプロテインレベルを低下させ、かつ／または対象において開放排膿性瘻孔の数を減少させる。さらに、中等度から重度のクローン病を有する対象におけるラキニモド経口用量１．５ｍｇ／日は、ステロイドへの対象の依存を低下する。
【０１７８】
２．０ｍｇ／日
中等度から重度のクローン病（２２０〜４５０のＣＤＡＩスコア）を有する対象におけるラキニモド経口用量２．０ｍｇ／日は、対象においてクローン病の症状を軽減し、臨床応答を誘発し、臨床的寛解を誘導および／または維持し、かつ／または対象において疾患進行および／または疾患合併症を阻止する。具体的には、ラキニモドの投与は、対象のクローン病活性指数スコアを減少させ、対象のＣ反応性タンパク質レベルおよび／または便中カルプロテインレベルを低下させ、かつ／または対象において開放排膿性瘻孔の数を減少させる。さらに、中等度から重度のクローン病を有する対象におけるラキニモド経口用量２．０ｍｇ／日は、ステロイドへの対象の依存を低下する。
［付記］
［１］  クローン病を患う対象を治療する方法であって、前記対象を治療するために有効な量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を前記対象に定期的に投与することを含む方法。
［２］  ラキニモドの前記量が、前記対象のクローン病の症状を軽減する、臨床応答を誘発する、臨床的寛解を誘導もしくは維持する、疾患の進行を阻止する、または前記対象において疾患の合併症を阻止するために有効な量である前記［１］に記載の方法。
［３］  ラキニモドの前記量が、前記対象のクローン病活性指数スコアを減少する、前記対象のＣ反応性タンパク質レベルを低下する、前記対象の便中カルプロテインレベルを低下する、または前記対象における開放排膿性瘻孔の数を減少するのに有効な量である前記［１］に記載の方法。
［４］  前記対象のクローン病活性指数スコアが、少なくとも１００ポイント減少する前記［３］に記載の方法。
［５］  前記対象のクローン病活性指数スコアが、１５０未満まで減少する前記［３］または［４］に記載の方法。
［６］  前記対象における開放排膿性瘻孔の数が、前記定期的投与の開始前に比べて少なくとも５０％減少する前記［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］  前記定期的投与が経口投与である前記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］  前記量がラキニモドの単位用量の０．５ｍｇにより投与される前記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］  前記定期的投与が連日投与である、前記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］  ラキニモドの前記量が、０．５〜２．０ｍｇ／日の量である前記［９］に記載の方法。
［１１］  ラキニモドの前記量が、１．０ｍｇ／日の量である前記［１０］に記載の方法。
［１２］  ラキニモドの前記量が１．５ｍｇ／日の量である前記［１０］に記載の方法。
［１３］  ラキニモドの前記量が２．０ｍｇ／日の量である前記［１０］に記載の方法。
［１４］  前記所期用量と異なる量の負荷投与量が、前記定期的投与の開始時の期間に亘り投与される前記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］  前記負荷投与量が前記所期用量の２倍の量である前記［１４］に記載の方法。
［１６］  前記負荷投が、前記所期投与の開始時の２日間に亘り投与される前記［１４］または［１５］に記載の方法。
［１７］  前記対象が、前記ラキニモドの投与前に、活性な中等度から重度のクローン病を有していた前記［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］  前記対象が、前記ラキニモドの投与前に２２０〜４５０のクローン病活性指数スコアを有していた前記［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］  前記対象が、前記ラキニモドの投与前に５ｍｇ／Ｌ以上のＣ反応性タンパク質レベルを有していた前記［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］  投与前の前記対象の診断によって、不定型大腸炎が除かれた前記［１７］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］  投与前の前記対象の診断によって、潰瘍性大腸炎が除かれた前記［１７］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］  定期的投与が８週間または８週間以上続く前記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］  前記ラキニモドが、ラキニモドナトリウムの形態である前記［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］  前記対象がヒトである前記［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］  ５−アミノサリチル酸、抗生物質、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦα薬、または抗インテグリンの投与をさらに含む前記［１］〜［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］  クローン病を患う対象の治療するための医薬の製造におけるラキニモドの使用。
［２７］  クローン病を患う対象の治療において使用するためのラキニモドを含む医薬組成物。
【参考文献】
【０１７９】
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