(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記
【化１】
0005934403.tif 000296
及び
【化２】
0005934403.tif 000297
から選択される化合物。
【請求項２】
【化３】
0005934403.tif 000298
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
0005934403.tif 000299
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
0005934403.tif 000300
及び
【化６】
0005934403.tif 000301
から選択される化合物。
【請求項５】
【化７】
0005934403.tif 000302
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
【化８】
0005934403.tif 000303
である請求項４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物類、及び、該化合物を含有する、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎は世界的に重大な健康問題である。世界保健機構は、１億７千万人の人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の慢性保菌者であって、米国だけでも４００万人の保菌者がいると概算している。米国内では、ＨＣＶ感染症が慢性肝疾患の４０％を占めており、ＨＣＶ疾患は肝移植の原因として最多である。ＨＣＶへの感染は慢性感染へとつながり、感染者のうち約７０％が慢性的な肝組織変化（慢性肝炎）へと進行し、１０〜４０％の肝硬変のリスクを伴い、また肝細胞癌の生涯リスクは４％であると見積もられている。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）は、毎年米国では３５，０００のＨＣＶ感染症の新症例があり、ＨＣＶ疾患によって約１万人が死亡していると概算している。
【０００３】
現在行われている標準療法はペグインターフェロン／リバビリンの併用によるもので、この治療には約３１，０００ドル／年の費用を要する。上記薬剤は重大な投薬上の問題と副作用を抱えており、ＨＣＶに感染したと診断された患者又は患畜の約半数が、この問題のせいで投薬対象から外されている。ペグインターフェロン治療は危険なインフルエンザ様症状や過敏症、集中不能、自殺念慮、白血球減少症を伴う。リバビリンは溶血性貧血や先天的欠損症を伴う。
【０００４】
この標準療法に対する全奏功率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）も低く、患者又は患畜の約３分の１には効果がない。効果があった患者又は患畜のうち、大半は６〜１２カ月間の治療が完了したのち６カ月以内に再発する。その結果、治療に入った全患者又は患畜に対する長期奏功率は約５０％でしかない。現在行われている療法である抗ＨＣＶ薬治療は比較的奏功率が低く、かつ、重大な副作用を伴うことから、慢性ＨＣＶ感染症に対する長期に渡る効果が否定的であることも相まって、より改良された治療法を望む医薬上の継続的なニーズがある。ＨＣＶのようなＲＮＡウイルス疾患を治療する抗ウイルス製剤はほとんどなく、上述したように多数の副作用を伴う場合が多い。
【０００５】
Ｃ型肝炎感染の治療に有用なＮＳ５Ｂ阻害剤を開示した刊行物がいくつか見られる。例えば、（［１，２−ｂ］ピリダジノン化合物類を開示する）特許文献１；（あるピリダジノン類を開示する）特許文献２；（選択された複素環式化合物類を開示する）特許文献３；並びに、（それぞれ特定の置換チアジアジン類を記載する）特許文献４、特許文献５及び特許文献６等を参照されたい。
【０００６】
症例によっては疾患の症状を軽減する市販の薬がある一方で、根本的な原因であるウイルスの複製を効果的に阻害する薬剤はほとんどない。Ｃ型肝炎ウイルスによる慢性感染症など（但しこれに限定されない）のＲＮＡウイルス疾患の重大性及び有病率を見るに、現在用いられている抗ウイルス製剤の有用性及び有効性が限定されていることも相まって、これらの疾患を治療するための新規製剤に対する切実かつ継続的なニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１８９６０２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０２５２７８５号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０５９３５６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０９８４２４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／８５１７２号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療や予防を必要とする患者又は患畜に治療上又は予防上有効な量の５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を投与することにより上記患者又は患畜のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防するのに有用な、新規５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物類、及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
包括的な態様においては、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
0005934403.tif 000002
［式中、ＸはＮ又はＣＲ３であり、
Ａは
【００１１】
【化２】
0005934403.tif 000003
又は
【００１２】
【化３】
0005934403.tif 000004
であり、
環Ｂは１〜３個のＲ１基で置換されていてもよい６員環のアリール又はヘテロサイクリルであって、Ｒ１はＨ、ハロ、ニトロ、−ＣＨＲ４−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５）＝ＣＨＲ４−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、若しくはヘテロサイクリルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５、若しくは、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している原子と結びついて５若しくは６員環のヘテロサイクリル環を形成しており、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン（ヘテロサイクリル）、アリール、又はヘテロサイクリルであり、
Ｒ３はＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｚは−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−、又はＯであり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の定義において示された上記アルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、又はヘテロサイクリル基はそれぞれ独立に、下記置換基：
アルキルアミン；
アミノ；
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル；
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）；
カルボキシル；
シアノ；
ハロ；
ヒドロキシ；
ケト；
ニトロ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロサイクリル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
該置換基はそれぞれ、さらに、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基中、アルキルはそれぞれ、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよい］、
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、若しくは立体異性体
に関する。
【００１３】
ある実施形態においては、本発明は、環Ｂが下記：
【００１４】
【化４】
0005934403.tif 000005
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
別のある実施形態においては、環Ｂが下記：
【００１６】
【化５】
0005934403.tif 000006
（式中、Ｒ１がＨ、ハロ、ニトロ、−ＣＨＲ４−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５）＝ＣＨＲ４−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６である）である。
【００１７】
ある実施形態においては、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５が独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
別のある実施形態においては、本発明は、Ｒ１が下記：
【００１９】
【化６】
0005934403.tif 000007
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
ある実施形態においては、本発明は、Ｒ２が下記：
【００２１】
【化７】
0005934403.tif 000008
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
別のある実施形態においては、本発明は、Ｒ２が下記：
【００２３】
【化８】
0005934403.tif 000009
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
さらに別のある実施形態においては、本発明は、Ｒ２が下記：
【００２５】
【化９】
0005934403.tif 000010
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
ある実施形態においては、本発明はＲ３が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
別のある実施形態においては、本発明は、Ｒ３が下記：
【００２８】
【化１０】
0005934403.tif 000011
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
ある実施形態においては、本発明は、Ｒ７及びＲ８がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
ある実施形態においては、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６が独立に、下記：
【００３１】
【化１１】
0005934403.tif 000012
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
さらに別の実施形態においては、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ
１４、Ｒ１５、及びＲ１６が独立に、下記：
【００３３】
【化１２】
0005934403.tif 000013
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
別の実施形態においては、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨ又はヒドロキシである式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
さらに別の実施形態においては、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
別の実施形態において、ｎは１である。
【００３７】
別のある実施形態において、本発明は、下記：
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジ
エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ
−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−
１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６
−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド−Ｎ−イソプロピルカーバメート、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−［３−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（２Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（２Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−７−ピロリジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−３−イソブチル−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−
４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６，９−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，Ｌ−アルギニン塩、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，Ｌ−リシン塩、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ヘミマグネシウム塩、
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］
チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩、及び
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，カリウム塩
から選択される化合物に関する。
【００３８】
また本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される溶媒和物にも関する。式Ｉの化合物を作るための有利な方法についても説明する。
【００３９】
ある態様においては、本発明は治療や予防を必要とする哺乳動物、好ましくは治療や予防を必要とするヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、治療上または予防上有効な量の式Ｉの化合物を上記患者又は患畜に投与する方法を包含する。ある実施形態において、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である式Ｉの化合物を、治療上又は予防上有効な量で、それを必要とする患者又は患畜に投与することによってＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を包含する。
【００４０】
別の態様においては、本発明は、治療や予防を必要とする患者又は患畜においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤、基剤、又はビヒクルとを該患者又は患畜に投与する方法を包含する。
【００４１】
別の態様においては、本発明は治療や予防を必要とする患者又は患畜においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉの化合物と、追加の治療剤、好ましくは追加の抗ウイルス剤または免疫調節剤とを該患者又は患畜に投与する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
＜発明の詳細な説明＞
下記用語が本願明細書で使用される際、下記用語は以下に説明する意味として用いている。
【００４３】
本明細書中、「含む（含有する）」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）、「有する」（“ｈａｖｉｎｇ”）及び「含む（包含する）」（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は、オープンの、非限定的な意味で用いている。
【００４４】
「アルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では直鎖、分枝又は環状部分（縮合状の二環及びスピロ環部分、及び橋かけ構造を有する二環及びスピロ環部分を含む）、あるいは上記部分の組み合わせの構造を有する、炭素数１〜１２の一価の飽和炭化水素基を包含する。環部分を有するアルキル基は３以上の炭素原子を有していなければならない。
【００４５】
「アルキレン（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、アルキル基由来の、炭素数１〜１２の２価の基（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等）を包含する。
【００４６】
「アルケニル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、炭素数１〜１２のアルキル部分（アルキル（基）は上記定義の通り）を包含し、上記アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。
【００４７】
「アルキニル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、炭素数１〜１２のアルキル部分（アルキル（基）は上記定義の通り）を包含する。
【００４８】
「アルコキシ（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、Ｏ−アルキル基（アルキル（基）は上記定義の通り）を包含する。
【００４９】
“Ｍｅ”という語はメチル（基）を意味し、“Ｅｔ”はエチル（基）を意味し、“Ａｃ”はアセチル（基）を意味する。
【００５０】
「シクロアルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、本願明細書で言及される、全体で３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環内炭素原子を含んでいる、非芳香族の飽和又は部分飽和の、単環、又は、縮合環、スピロ環若しくは非縮合環である二環若しくは三環の炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルの具体例としては、限定されないが、以下のものに由来する基が挙げられる。
【００５１】
【化１３】
0005934403.tif 000014
【００５２】
「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では芳香族炭化水素から一つの水素を取り除いた、全体で６〜１０の炭素原子を含む有機基（例えばフェニル基又はナフチル基等）を包含する。
【００５３】
「ヘテロ環（基）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」あるいは「ヘテロサイクリル（基）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、Ｏ、Ｓ及びＮから各々選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリル基（例えばヘテロアリール（基））及び非芳香族ヘテロサイクリル基であって、各へテロサイクリル基は、環構造内に４〜１０個の原子を含んでいるが、但しヘテロサイクリル基の環内に隣り合った二つの酸素原子は存在しない、という基を包含する。非芳香族ヘテロサイクリル（基）は、その環構造内に３つの原子しか有しない基も含んでいる。しかし芳香族ヘテロサイクリル（基）はその環構造内に少なくとも５つの原子を有していなければならない。ヘテロサイクリル基はベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ）環系を含む。４員環ヘテロサイクリル基の一例はアゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員環ヘテロサイクリル基の一例はチアゾリルである。また１０員環ヘテロサイクリル基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキ
セパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニル基である。芳香族ヘテロサイクリル基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上に列挙した群から派生する基のような、上述の基は、可能であれば、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えばピロール由来の基はピロール−１−イル（Ｎで結合）でもよく、ピロール−２−イル（Ｃで結合）でもよく、ピロール−３−イル（Ｃで結合）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基はイミダゾール−１−イル（Ｎで結合）でもよく、イミダゾール−２−イル（Ｃで結合）でもよい。４〜１０員環のヘテロ環基は環内の炭素、硫黄又は窒素原子が、環一つ当たり１〜２個のオキソ（基）で置換されていてもよい。２つの環炭素原子がオキソ部分で置換されたヘテロ環基の例は１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１０員環へテロ環基の他の具体例としては、以下に限定されないが、以下のものから由来する基が挙げられる。
【００５４】
【化１４】
0005934403.tif 000015
【００５５】
特に断りがない限り、「アルキル（基）」、「アルキレン（基）」、「アルケニル（基）」、「アルキニル（基）」、「アリール（基）」、「シクロアルキル（基）」又は「ヘテロサイクリル（基）」は、それぞれ独立に、アルキルアミン、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロサイクリル及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、これらの任意の置換基はそれぞれ、さらに、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基中、アルキルはそれぞれ１個以上のハロ置換基（例えばＣＦ３）で置換されていてもよい。
【００５６】
「免疫調節剤」という用語は、刺激又は抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を通して正常な又は異常な免疫系を調節（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）する能力のある天然物又は合成物をいう。
【００５７】
「予防（する）」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）という用語は、本願明細書で特定する疾患を有していると診断された患者又は患畜、あるいは当該疾患が発症する危険性がある患者又は患畜において、当該疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力をいう。「予防（する）」という用語はまた、上記疾患を既に患っている、あるいは上記疾患の兆候を有している患者又は患畜において、疾患が更に進行しないよう防ぐことも包含している。
【００５８】
「患者・患畜（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、動物（例えばウシ、ウマ、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）又は哺乳動物を意味し、キメラ動物及び哺乳動物、並びに形質転換動物及び哺乳動物も包含する。ＨＣＶ感染症の治療又は予防において、「患者・患畜（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、好ましくはサル又はヒトであり、最も好ましくはヒトを意味する。ある特定の実施形態において、患者・患畜又は対象はＣ型肝炎ウイルスに感染している、又はＣ型肝炎ウイルスに曝されている。ある実施形態においては、患者はヒトの乳幼児（０〜２歳児）、子供（２〜１７歳）、青年（１２〜１７歳）、成人（１８歳以上）又は老人（７０歳以上）の患者である。さらに、上記患者又は患畜にはＨＩＶ陽性の患者又は患畜、癌患者又は患畜、免疫療法又は化学療法にて治療中の患者又は患畜等といった免疫不全（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）患者又は患畜が含まれる。ある特定の実施形態においては、上記患者又は患畜は健常者（健常体）、すなわち他のウイルス感染の兆候を示していない個人（個体）である。
【００５９】
「治療上有効な量」という用語は、本発明の化合物の、ウイルス性疾患の治療若しくは予防における利益をもたらすのに充分な量、又はウイルス感染症若しくはウイルス誘導疾患に関連する症状を遅延若しくは最小化するのに充分な量、又は疾患若しくは感染症、若し
くはその原因を治療若しくは改善するのに充分な量をいう。特に、治療上有効な量は、インビボで治療上の効能をもたらすのに充分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いる場合には、上記用語は好ましくは、総治療率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）を向上させる無毒性量、疾患の症状や原因を減少又は回避する無毒性量、あるいは、他の治療剤の治療効能又は他の治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。
【００６０】
「予防上有効な量」という用語は、本発明の化合物又は他の有効成分の、ウイルス感染症の感染、再発又は蔓延を防止するのに充分な量をいう。予防上有効な量は、初期感染、又は感染症の再発若しくは蔓延、又は感染に伴う疾患を防止するのに充分な量をいう場合もある。本発明の化合物の量に関して用いる場合には、上記用語は好ましくは、総予防率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を向上させる無毒性量、あるいは、他の予防剤若しくは治療剤の予防効能、又は他の予防剤若しくは治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。
【００６１】
「組み合わせ（て）（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、それぞれの効能が相加的又は相乗的になるよう、同時に又は逐次的に２種以上の予防剤及び／又は治療剤を使用することをいう。
【００６２】
「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、
（ｉ）疾患、異常及び／又は身体不調が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、該疾患、異常又は身体不調を発生させないようにすること、
（ｉｉ）該疾患、異常又は身体不調を抑止する、すなわち、その発生を阻止すること、並びに、
（ｉｉｉ）該疾患、異常又は身体不調を和らげる、すなわち、該疾患、異常及び／又は身体不調を退縮させること
をいう。
【００６３】
Ｒ”及び“Ｓ”という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。
【００６４】
“ｒａｃ”という用語は、化合物がラセミ化合物であることを示したものである。ラセミ化合物とは一対のエナンチオマーの等モル混合物として定義される。“ｒａｃ”化合物は光学活性を示さない。ラセミ化合物の化学名又は式は、（±）−若しくはｒａｃ−（若しくはｒａｃｅｍ−）という接頭辞、又は、ＲＳ及びＳＲという符号によりエナンチオマーと区別することができる。
【００６５】
「エンド（ｅｎｄｏ）」及び「エキソ（ｅｘｏ）」という用語は、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルカン（ｘ≧ｙ＞ｚ＞０）中の橋頭原子ではない原子に結合した置換基の相対的な向きを表す言葉である。
【００６６】
「シン（ｓｙｎ）」及び「アンチ（ａｎｔｉ）」という用語は、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルカン（ｘ≧ｙ＞ｚ＞０）中の橋頭原子に結合した置換基の相対的な向きを表す言葉である。
【００６７】
【化１５】
0005934403.tif 000016
【００６８】
“ｅｘｏ”という言葉は、最も大きな番号のついた橋（ｚ橋、例えば下記例のＣ−７）側に向いた置換基（例えば下記に示す例において、Ｃ−２に結合したＢｒ基）に付される。もしその置換基が最も大きな番号のついた橋から離れる側に向いている場合には、その置換基には“ｅｎｄｏ”という言葉が付される。
【００６９】
“ｓｙｎ”という言葉は、最も大きな番号のついた橋（ｚ橋）に結合した置換基（例えば下記に示す例において、Ｃ−７に結合したＦ）に付され、最も小さな番号のついた橋（ｘ橋、例えば下記例のＣ−２やＣ−３）側に向いている。もしその置換基が最も小さな番号のついた橋から離れる側に向いている場合には、その置換基には“ａｎｔｉ”という言葉が付される。
【００７０】
【化１６】
0005934403.tif 000017
【００７１】
「シス（ｃｉｓ）」及び「トランス（ｔｒａｎｓ）」という言葉は、二重結合によって結ばれている異なる原子、又は環構造に含まれている異なる原子に結合した２つの配位子の関係を示す言葉である。２つの配位子が面の同じ側にある場合には、その２つの配位子は互いにシスの位置にあると言われる。２つの配位子が相対する側にある場合、その相対的な位置はトランスであるとされる。二重結合の適切な基準面は、関連するσ結合の面に垂直で、二重結合を通る面である。環の場合、基準面は環の中央面である。
【００７２】
本発明の化合物は互変異性現象を示すものであってもよい。式Ｉは、すべての考えうる互変異性形態を明確には描いていないものの、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しているものと解されるべきものであって、式に描かれた特定の化合物に単に限定されるものではない。図解のために示すと、互変異性体の範囲を決して限定するものではないものの、式Ｉの化合物は以下のような形で存在することができる。
【００７３】
【化１７】
0005934403.tif 000018
【００７４】
あるいは、式Ｉの化合物は次のように存在することもできる。
【００７５】
【化１８】
0005934403.tif 000019
【００７６】
本発明の化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まないもの）であってもよく、ラセミ化合物であってもよく、且つ／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物であってもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物は全て、本発明の範囲に属することを意図している。好ましくは本発
明の光学活性を有する化合物は光学的に純粋な形態で使用される。
【００７７】
当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的に成る〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）である〕。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋で、且つ鏡像異性的にも純粋である。好ましくは、本発明の化合物は、本化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを１０％以上は含んでいない形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（“ｅ．ｅ．”）又はジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”）以上〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、更に好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。
【００７８】
さらに式Ｉは、同定された構造の溶媒和されていない形態に共に、溶媒和された形態も含むものである。例えば、式Ｉは同定された構造の水和物と非水和物の両方を含む。他の溶媒和物として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸ペンチル、酢酸、又はエタノールアミンと結合した構造を含む。
【００７９】
式Ｉの化合物に加え、本発明は薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝産物、並びに該化合物及び代謝産物の薬学的に許容される塩を包含する。
【００８０】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって特定の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩へと変換された後に薬理学的効果を発揮しうる化合物である。典型的には、プロドラッグは化学的安定性の向上、患者又は患畜の受容性（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）及び服薬率（コンプライアンス）の向上、バイオアベイラビィリティの向上、作用持続時間の延長、器官選択性の向上、処方の改善（例えば水溶解性の向上等）及び／又は副作用（例えば毒性等）の低減等を目的として処方される。プロドラッグは式Ｉの化合物から当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）に記載された方法等を用いて容易に調製できる。公知の方法としては、さらにＢｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＆Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）も参照されたい。
【００８１】
「薬学的に活性な代謝産物」とは、体内における特定の化合物又はその塩の代謝を通して作られる、薬理学的に活性な物質を意味することを意図している。体内に入った後、ほとんどの薬は化学反応の基質となり、その際物性や生物学的な効果が変わり得る。これらの代謝による変換は、通常式Ｉの化合物の極性に影響を与えるのだが、体内での薬の分配経路と体からの排出経路を変える。しかしながら、薬の代謝は、治療上の効果を与える上で
必要な場合もある。例えば抗がん剤が代謝拮抗薬の一種である場合には、癌細胞に輸送された後、活性型に変換されなければならない。
【００８２】
ほとんどの薬はある種の代謝による変換を受けることから、薬の代謝において役割を果たす生化学反応は非常に多く且つ多岐に渡るものであろう。他の組織も関与するものの、薬代謝の主要部位は肝臓である。
【００８３】
これら多くの変換の特徴は、代謝生成物または「代謝物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）」が、親薬剤よりも極性が高くなっていることである。但し、極性が高い薬がより極性の低い物質を生成することも当然あり得る。脂質／水・分配係数が高い物質は細胞膜を容易に通過するが、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿へと向かう逆方向への拡散もしやすい。従って、そのような物質は腎クリアランスが低く、体内滞留時間が長い傾向がある。薬がより極性の高い化合物、すなわち、より低い分配係数を有するものへと代謝された場合、その管での再吸収が大幅に減少するであろう。さらに、近位尿細管及び肝実質細胞でのアニオンとカチオンに対する特定の分泌機構は極性の高い物質に対して働く。
【００８４】
具体例としては、フェナセチン（アセトフェネチジン）やアセトアニリドは、効き目が穏やかな鎮痛剤でもありかつ解熱剤でもあるが、体内で、より極性が高く、より効能の高い代謝物であるｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に変換される。ｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）は今日広く使われているものである。ある処方量のアセトアニリドがヒトに投与されたとき、血漿中ではその後発生する代謝物の極大化と消失が連続して起こる。最初の時間帯にはアセトアニリドは血漿の主成分である。第２の時間帯では、アセトアニリドの濃度が減少するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度が極大に達する。最後に、数時間経過後、血漿の主成分は、不活性で体外に排出され得る、さらに代謝が進んだ産物である。このように、１つ又は複数の代謝物の血漿中濃度は、薬剤そのものの濃度と同様に、薬理学的に重要な場合がある。
【００８５】
「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離の酸及び塩基の生物学的効果を保持しつつ、生物学的に、あるいは他の理由から不適合ではない塩を意味することを意図している。本発明の化合物は充分に酸性な官能基、充分に塩基性な官能基、あるいはその両方を有していてもよく、従って、多くの任意の無機塩基や有機塩基、及び無機酸や有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成できる。薬学的に許容される塩の例としては、本発明の化合物と、鉱酸又は有機酸、又は無機塩基との反応により調製される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（モノハイドロジェンホスフェート）、二水素リン酸塩（ジハイドロジェンホスフェート）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホネート、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩等が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用できるいかなる好適な方法により調製してもよい。例えば、無機酸〔例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等〕、又は有機酸〔例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピ
ラノシジル酸（例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸等）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸等）、芳香族酸（例えば安息香酸又は桂皮酸等）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）等〕を用いた遊離塩基の処理により上記塩を調製することができる。
【００８７】
本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容される塩はいかなる好適な方法により調製してもよい。例えば無機又は有機の塩基〔例えばアミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等〕を用いた遊離酸の処理により上記塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸（例えばグリシン及びアルギニン等）、アンモニア、１級、２級及び３級アミン、並びに環状アミン（例えばピペリジン、モルホリン及びピベラジン等）由来の有機塩や、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩等が挙げられる。
【００８８】
固体剤の場合、当業者の解するところだが、本発明の化合物及び塩は異なる結晶形態、共結晶形態、又は多形形態で存在していてもよく、これら全てが本発明及び本明細書で特定された式の範囲内に含まれることを意図している。
【００８９】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防方法
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染（症）を、その治療や予防を必要とする患者又は患畜において治療又は予防するための方法を提供する。
【００９０】
本発明はさらに、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防において、治療上有効な量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の組み合わせを患者又は患畜の血流内に導入する方法を提供する。
【００９１】
しかしながら、感染の急性期又は慢性期での治療や予防における、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質や重症度、活性成分が投与される経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の感染症、個々の患者又は患畜の年齢、体重、反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要素を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。
【００９２】
本発明の方法はヒトの患者に特に適している。特に、本発明の方法と投与量は免疫不全患者又は患畜、例えば、以下に限定されないが、癌患者又は患畜、ＨＩＶ感染患者又は患畜、免疫変性疾患を患う患者又は患畜等にとって有用な可能性がある。さらに、上記方法は、現在は寛解状態にある免疫不全患者又は患畜にとって有用な可能性がある。本発明の方法及び投与量は他の抗ウイルス治療を受けている患者又は患畜にとっても有用である。本発明の予防方法は、特にウイルス感染の危険性がある患者又は患畜に有用である。このような患者又は患畜としては、以下に限定されないが、ヘルスケア関連業務への従事者、例えば医者、看護師、ホスピスの介護人；兵士；教師；保育者；社会支援従事者、宣教師、外交官等の外国、特に第三世界の地域に旅行する患者又は患畜又は居住している患者又は患畜等が含まれる。最後に、上記方法及び組成物は、不応性患者又は患畜や、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤等への耐性など、治療に耐性のある患者又は患畜の治療を包含している。
【００９３】
投与量
本発明の化合物の毒性と効能は、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手順により決定することができ、例えばＬＤ５０（母集団の５０％が死亡する投与量）及びＥＤ５０
（母集団の５０％において治療上有効な投与量）の測定等が挙げられる。毒性のある投与量と治療上効果のある投与量の比（投与量比）は治療上の指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。
【００９４】
細胞培養アッセイと動物実験から得られるデータは、ヒトに使用するための化合物の投与量範囲を定式化するのに用いることができる。上記化合物の投与量は、毒性がほとんどないか又は毒性が全くなく、かつＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であるのが好ましい。投与量は用いる投与形態や利用する投与経路に応じてこの範囲内で変えてもよい。本発明の方法で使用される化合物いずれに対しても、治療上有効な投与量は、最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。投与量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ５０（すなわち、症状の阻害が最大値の半分に達するときの試験化合物の濃度）を含む体内血漿中濃度範囲に達するよう動物モデルにおいて定式化してもよい。別の方法としては、式Ｉの化合物の投与量は、動物モデルにおいて、化合物の体内血漿中濃度が、反応が所定の大きさに達するのに必要な濃度に相当する濃度範囲になるよう定式化してもよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するのに用いることができる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。
【００９５】
本発明のプロトコルや組成物は、ヒトに使用する前に、インヴィトロ（試験管内）で、次にインビボ（生体内）で所望の治療活性又は予防活性をテストするのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの適用を指示すべきかどうか決定するのに使用することができるインヴィトロでのアッセイには、インヴィトロでの細胞培養アッセイが含まれる。この細胞培養アッセイでは、式Ｉの化合物の作用に対して反応性の高い細胞をリガンドに曝露し、適切な技術によって反応の大きさが測定される。次に式Ｉの化合物のアセスメントは、式Ｉの化合物の効能、及び式Ｉの化合物のプロドラッグの変換率の点から評価される。本発明の方法において使用される化合物は、ヒトで試験する前に適当な動物モデル系においてテストすることができる。そのような動物モデル系には、以下に限定されないが、ラット、マウス、鶏、ウシ、サル、ウサギ、ハムスター等が含まれる。上記化合物は、その後適当な臨床試験で用いることができる。
【００９６】
感染又は身体不調の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本発明の式Ｉの化合物のプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質や重症度、及び活性成分を投与する経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の感染症、個々の患者又は患畜の年齢、体重及び反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要素を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。ある実施形態においては、上記投与量は使用する特定の化合物、及び患者又は患畜の体重や健康状態に応じたものである。また、上記投与量は、種々の具体的な式Ｉの化合物によって変わりうる。好適な投与量は上述のインヴィトロでの測定や動物実験に基づき予測することができる。例えば、上述した系または本願明細書に引用する系において測定した場合に、他の式Ｉの化合物よりも低い濃度で効果を示す式Ｉの化合物に対してはより少ない投与量が好適である、といったように予測することができる。概ね、一日当たりの投与量は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。Ｃ型肝炎ウイルスに感染したヒトを治療するには、約０．１ｍｇ〜約１５ｇ／日、好ましくは１００ｍｇ〜１２ｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ〜８０００ｍｇ／日を、１日大体１〜４回に分けて投与する。
【００９７】
さらに、推奨される一日当たりの投与量を、単一薬剤として、又は他の治療剤と組み合わせて周期的に投与することができる。ある実施形態においては、一日当たりの投与量は単回投与又はいくつかに同量ずつ分割した投与形態で投与される。関連する実施形態においては、推奨される一日当たりの投与量を一週間に１回、一週間に２回、一週間に３回、一
週間に４回、又は一週間に５回投与することができる。
【００９８】
ある実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、患者又は患畜の全身へ分配される。関連する実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、体内全体において効果を発揮する。
【００９９】
他の実施形態においては、本発明の化合物は経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与等）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与等）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与等）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与等）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。さらに特定のある実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与される。さらに特定のある実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与されない。
【０１００】
別の感染症に対しては、当業者であれば容易に分かる通り、別の治療上有効な量を適用することができる。同様に、そのような感染症を治療又は予防するのに充分であるが、従来の治療法が伴っていた副作用を起こすには至らない量、又はその副作用を低減するのに充分な量も、上述した投与量と投薬頻度スケジュールに包含されるものである。
【０１０１】
併用（組み合わせ）治療
本発明の特定の方法はさらに追加の治療剤（すなわち本発明の化合物以外の治療剤）を投与することを含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、以下に限定されないが、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗がん剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン類、サイトカイン類、又はｔｏｌｌ様受容体モジュレーターが含まれる。ある実施形態においては、本発明はＨＣＶ特異性を有する又は抗ＨＣＶ活性を発揮する追加の治療剤をさらに投与することを包含する。
【０１０２】
本発明の式Ｉの化合物は抗生物質と組み合わせて投与あるいは処方することができる。例えば、本発明の式Ｉの化合物は、マクロライド〔例えばトブラマイシン（Ｔｏｂｉ（Ｒ））〕、セファロスポリン〔例えば、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（Ｒ））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（Ｒ））、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ（Ｒ））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（Ｒ））、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ（Ｒ））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（Ｒ））若しくはセファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（Ｒ））〕、クラリスロマイシン〔例えば、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（Ｒ））〕、エリスロマイシン〔例えば、エリスロマイシン（ＥＭｙｃｉｎ（Ｒ））〕、ペニシリン〔例えばペニシリンＶ（Ｖ−Ｃｉｌｌｉｎ  Ｋ（Ｒ）若しくはＰｅｎ  Ｖｅｅ  Ｋ（Ｒ））〕又はキノロン〔例えば、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（Ｒ））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（Ｒ））若しくはノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（Ｒ））〕、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン及びスペクチノマイシン）、アムフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びチアンフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（例えばリファミド及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ）、カルバペネム類（例えば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド及びセフピロム）、セファマイシン類
（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール及びセフミノクス）、モノバクタム類（例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム）、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム）、ペニシリン類〔例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ペナマクシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヨウ化水素酸塩（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン及びフェネチシリン（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ）カリウム〕、リンコサミド類（例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、テトラサイクリン類（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン及びデメクロサイクリン）、２，４−ジアミノピリミジン類（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン及び塩化フラゾリウム）、キノロン類及びその類似体〔例えばシノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン及びグレパグロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ）〕、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタアミド、スルファクリソイジン及びスルファシチン）、スルホン類（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム及びソラスルホン）、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリンと共に処方することができる。
【０１０３】
本発明の式Ｉの化合物は制吐剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な制吐剤としては、以下に限定されないが、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物等が挙げられる。
【０１０４】
本発明の式Ｉの化合物は抗うつ剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な抗うつ剤としては、以下に限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマ
トポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジン等が挙げられる。
【０１０５】
本発明の式Ｉの化合物は抗真菌剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な抗真菌剤としては、以下に限定されないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナート及びグリセオフルビン等が挙げられる。
【０１０６】
本発明の式Ｉの化合物は抗炎症剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。有用な抗炎症剤としては、以下に限定されないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリド等の非ステロイド系抗炎症剤；以下に限定されないが、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィン等のロイコトリエン・アンタゴニスト；以下に限定されないが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、安息香酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン及びトリアムシノロンヘキサアセトニド等のステロイド；並びに、以下に限定されないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン等の他の抗炎症剤等が挙げられる。
【０１０７】
本発明の式Ｉの化合物は他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。有用な抗ウイルス剤としては、以下に限定されないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体等が挙げられる。上記抗ウイルス剤としては、以下に限定されないが、ジドブジン、アシク
ロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、更にホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン類；β−インターフェロン類；アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖａｄｉｎｅ）、エンテカビル、プレコナリル等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の式Ｉの化合物は免疫調節剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。免疫調節剤には、以下に限定されないが、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｈｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド類〔例えば、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）〕、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及びサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティック、及び抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、単クローン、多クローン、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント、又はエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重ヘリックス）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれる。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例としては、以下に限定されないが、抗Ｔ細胞受容体抗体、例えば抗ＣＤ４抗体〔例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（Ｒ）（ＩＤＥＣとＳＫＢ）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４、オルソクローン及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）〕；抗ＣＤ３抗体〔例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）又はリツキサン（ＩＤＥＣ）等〕；抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）；抗ＣＤ７抗体〔例えば、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）〕；抗ＣＤ８抗体；抗ＣＤ４０リガンド単クローン抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）〕；抗ＣＤ５２抗体〔例えばＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ）〕；抗ＣＤ２抗体；抗ＣＤ１１ａ抗体〔例えばＸａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）〕；抗Ｂ７抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）〕；ＣＴＬＡ４免疫グロブリン；及び、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター等が挙げられる。サイトカイン受容体モジュレーターの例としては、以下に限定されないが、可溶性サイトカイン受容体（例えばＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、及びＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント）；サイトカイン又はそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ）；抗サイトカイン受容体抗体［例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体〔例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）〕、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、及び抗ＩＬ−１２受容体抗体］；抗サイトカイン抗体［例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体〔例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）〕及び抗ＩＬ−１２抗体］等が挙げられる。
【０１０９】
本発明の式Ｉの化合物はウイルス酵素阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。限定されないが、ウイルス酵素阻害剤としては、例えばＢＩＬＮ２０６１、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１又はＶＸ−９５０等のＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；及び、ＮＭ１０７（及びそのプロドラッグであるＮＭ２８３）、Ｒ１６２６、Ｒ７０７８、ＢＩＬＮ１９４１、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＩＬＤ９１２８又はＨＣＶ−７９６等のＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤等が挙げられる。
【０１１０】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｗｕ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  
Ｄｉｓｏｒｄ．２００３，３（３），２０７−１９に記載されているような、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する薬剤や、Ｂｒｅｔｎｅｒ  ＭらのＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．２００３，２２（５−８），１５３１に記載されているようなウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物、あるいはＺｈａｎｇ
Ｘ．，ＩＤｒｕｇｓ  ２００２，５（２），１５４−８に記載されているようなＨＣＶ特異的な他の標的の阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。
【０１１１】
本発明の式Ｉの化合物はウイルス複製阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。
【０１１２】
本発明の式Ｉの化合物はサイトカイン類と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。サイトカイン類の例としては、以下に限定されないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、赤血球生成促進因子（Ｅｐｏ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及びインターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮ−α、及びＩＦＮ−γ）等が挙げられる。
【０１１３】
本発明の式Ｉの化合物はホルモン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。ホルモン類の例としては、以下に限定されないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量へパリン、ヘパリノイド、合成及び天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、並びにエンドルフィン等が挙げられる。
【０１１４】
本発明の式Ｉの化合物はβ−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。以下に限定されないが、β−インターフェロン類の例としてはインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ等が挙げられる。
【０１１５】
本発明の式Ｉの化合物はα−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。α−インターフェロン類の例としては、以下に限定されないが、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ〔ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）〕、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、コンセンサスインターフェロン〔インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）〕及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の式Ｉの化合物は吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。そのような吸収促進剤には、以下に限定されないが、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，７，１−３３（当該文献は、その全体を本願明細書に引用して援用する）において報告されているものなどが含まれる。他の公知の吸収促進剤も使用することができる。このように本発明は、１種以上の本発明の式Ｉの化合物と１種以上の吸収促進剤とを含む医薬組成物をも包含する。
【０１１７】
本発明の式Ｉの化合物は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができ、これによりシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される式Ｉの化合物の薬物動態を改善（例えば、半減期の延長、血漿中濃度がピークとなる時間の増加、血液中濃度の増加など）することができる。そのようなシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、リトナビル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグ等が挙げられる。このように、本発明は、本発明の式Ｉの化合物と１種以上のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤とを含む医薬組成物をも包含する。
【０１１８】
本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の消化管での吸収性を高め、式Ｉの化合物のバイオアベイラビリティを向上させるために、食品と組み合わせて摂取させることもできる。
【０１１９】
本発明の式Ｉの化合物はアルキル化剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。アルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェン−マスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロマイド等が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物及び他の治療剤は相加的に、あるいは、より好ましくは相乗的に作用し得る。ある実施形態においては本発明の化合物を含有する組成物は他の治療剤の投与と同時に投与される。この場合、他の治療剤は同一組成物の一部であってもよく、又は本発明の化合物を含有する組成物とは別の組成物として投与してもよい。他の実施形態においては、本発明の化合物は、他の治療剤の投与の前に、又は他の治療剤の投与後に投与する。別の実施形態においては、過去には他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けたことがない患者若しくは患畜、又は現在は他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けていない患者若しくは患畜に本発明の化合物を投与する。
【０１２１】
ある実施形態においては、本発明の方法は、他の治療剤を用いずに本発明の式Ｉの化合物を１種以上投与することを含む。
【０１２２】
医薬組成物及び投与形態
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含有する医薬組成物及びシングルユニット型投与形態も本発明に包含される。本発明の各投与形態は、経口投与、経粘膜投与（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮投与、又は、局所投与に好適である。また、本発明の医薬組成物及び投与形態は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する。無菌的投与形態も考えられる。
【０１２３】
別の実施形態において、本実施形態に包含される医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、少なくとも１つの追加の治療剤とを含有する。追加の治療剤としては特に限定されず、上記のものが例として挙げられる。
【０１２４】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的には、その用途に応じて異なるものである。例えば、ある疾病又は関連疾病の急性期治療で用いる投与形態は、１つ以上の有効成分を、同一疾病の慢性期治療で用いる投与形態より多くの量含有してもよい。同様に、非経口投与形態では、１つ以上の有効成分の含有量が、経口投与形態で同一の疾病又は疾患を治療する場合よりも少なくてもよい。本発明に包含される特定の投与形態が、このように又は別の態様で変動するものであることは、当業者には容易に明らかであろう。例え
ば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。投与形態には、以下に限定されないが、例えば錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、点鼻スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は、油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤等の、患者又は患畜への経口又は粘膜投与に好適な液状の投与形態；患者又は患畜への非経口投与に好適な液状の投与形態；並びに、液体に溶かすことにより、患者又は患畜への非経口投与に好適な液状の投与形態になり得る無菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）等が挙げられる。
【０１２５】
典型的な医薬組成物及び投与形態は、基剤、賦形剤又は希釈剤を１つ以上含有する。好適な賦形剤は薬学分野の当業者には周知である。好適な賦形剤の例を本明細書に記載するが、それに限定されるものではない。特定の賦形剤が医薬組成物又は投与形態に好適に配合されるか否かは、当該技術分野において従来から周知の様々な要因に依存する。上記要因として、投与形態を患者又は患畜に投与する方法が挙げられるが、これに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態には不適な賦形剤を含有してもよい。また、特定の賦形剤が好適か否かは、投与形態中の特定の有効成分に依存することもある。
【０１２６】
水によって化合物の分解が促進される場合があるので、本発明は有効成分を含有する無水の医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。医薬技術において、有効期限又は経時安定性等の製剤の特性を測定するために、例えば、水（例えば５％）の添加が長期保存の模擬手段として広く認められている。例えば、Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク市，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水や熱により分解が加速する化合物がある。このように、製剤は製造、取扱、包装、保存、輸送及び使用時において、概して水分及び／又は湿気に曝されるので、製剤に及ぼす水の影響は非常に重要となる。
【０１２７】
本発明の無水の医薬組成物及び投与形態は、無水の原料又は低水分含有原料を用い、低水分又は低湿条件で調製可能である。
【０１２８】
無水の医薬組成物は、無水性を維持したまま調製され、保存される必要がある。従って、無水組成物は、水への曝露を防止する公知の材料を用いて包装され、好適な処方キット内に収められることが好ましい。好適な包装には、以下に限定されないが、例えば、密閉フォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及び、ストリップパックが含まれる。
【０１２９】
本発明は、有効成分の分解速度を低減する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。このような化合物（本明細書では「安定剤」という）には、以下に限定されないが、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれる。
【０１３０】
賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態中の有効成分の量及び具体的な種類は、ある要因に応じて異なっていてもよい。上記要因としては、以下に限定されないが、患者又は患畜への投与経路等が挙げられる。一方、本発明の典型的な投与形態は、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を、１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ含有しており、１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの服用を可能にする。
【０１３１】
経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、味付シロップ）等の個別の投与形態とすることができる。このような投与形態は、所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の薬学的方法によって調製可能である。概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。
【０１３２】
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の薬剤調合技術に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と完全に混合することにより調製される。賦形剤は、投与に適した製剤の形態に応じて、様々の形態を取り得る。例えば、経口用液状又はエアゾール式投与形態に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれる。固体状の経口投与形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。
【０１３３】
固体賦形剤を使用した錠剤及びカプセルは、その投与が容易であるので、経口投与単位形態として最も有利である。必要であれば、水性又は非水性の標準技術により錠剤をコーティングしてもよい。このような投与形態は、任意の薬学的方法により調製可能である。医薬組成物及び投与形態は一般に、有効成分を、液状の基剤又は微細化した固体基剤、又はその両方と均質かつ十分に混合し、必要であれば生成物を所望の形状に成形することにより調製される。
【０１３４】
例えば、打錠又は成形することにより、錠剤を調製することができる。打錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動する有効成分を、必要により賦形剤と混合し、好適な機械中で打錠することにより調製可能である。成形錠は、不活性希釈液で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製可能である。
【０１３５】
本発明の経口投与形態に使用可能な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び投与形態に好適に用いられる結合剤には、以下に限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、品番２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１３６】
本明細書に開示された医薬組成物及び投与形態で好適に用いられる増量剤には、以下に限定されないが、例えばタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤の含有量は、医薬組成物又は投与形態の約５０〜約９９重量％である。
【０１３７】
好適な微結晶性セルロースの形態には、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５〔ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカンビスコ−ス部門、Ａｖｉｃｅｌ
販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）から入手可能〕として市販のもの、及びこれらの混合物が含まれる。結合剤の具体例としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物等が挙げられる。好適な無水若しくは低水分賦形剤又は添加物としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＴＭ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭ等が挙げられる。
【０１３８】
崩壊剤を本発明の組成物に用いることによって、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤の含有量が過剰である錠剤は、保存中に分解することがあり、一方、含有量が少なすぎると、所望の速度で、又は所望の条件下で分解しないことがある。従って、有効成分の放出に変化をきたす不都合がないように過不足ない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体状の経口投与形態を調製するべきである。崩壊剤の使用量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者には容易に識別可能である。医薬組成物は一般的に、崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含有する。
【０１３９】
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース及びゴム、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらに滑沢剤としては、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル〔ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造〕、合成シリカの凝結エアゾール〔デグサ社（テキサス州プレーノー）販売〕、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ〔火成二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売〕、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を使用する場合、典型的には医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で配合する。
【０１４１】
遅延放出型投与形態
本発明の有効成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスにより投与可能である。限定されないが、その例としては、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；及び米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書、及び米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載のものが挙げられる（上記文献の各々を本明細書に引用して援用する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いることによって、１つ以上の有効成分の放出を遅延又は制御することを可能にし、様々な割合での所望の放出様式を可能にする。本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の有効成分と共に使用する上で容易に選択できる。従って、本発明は、以下に限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットといった放出制御が可能な、経口投与に好適なシングルユニット型投与形態を包含する。
【０１４２】
制御放出医薬品は全て、制御していない医薬品の場合よりも得られる薬物治療効果を向上させることを共通の目的としている。最適設計された制御放出製剤を治療に用いることによって、必要最低限の製剤原料を使用し、最短期間で症状を治療又は制御することが理想である。制御放出製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、及び、患者又は患畜のコンプライアンスの向上等が挙げられる。また制御放出製剤を使用すると、薬剤の作用開始時間、又は他の特性（血中薬剤濃度等）に影響を及ぼす可能性があり、ひいては、副作用（例えば有害な副作用）の発生に影響を及ぼす可能性がある。
【０１４３】
制御放出製剤の大部分は、まず、所望の治療効果を迅速にもたらす量の薬剤（有効成分）を放出し、徐々にかつ断続的に残りの薬剤を放出し、長期間にわたって治療効果又は予防効果のレベルが維持されるように設計されている。体中薬剤濃度をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、体外に排出される薬剤の量を補充する速度で、投与形態から薬剤が放出されなければならない。有効成分の制御放出は、例えば、以下に限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物等の様々な条件の影響を受け得る。
【０１４４】
非経口投与形態
非経口投与形態は、様々な経路により患者又は患畜に投与することができる。以下に限定されないが、上記経路には、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内が含まれる。このような投与を行う場合、典型的には汚染物質に対して患者又は患畜が生来持つ免疫系を通らないことから、非経口投与形態は、無菌であること、又は、患者若しくは患畜への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口投与形態の例としては、以下に限定されないが、注射用溶液、薬学的に許容されるビヒクル中に溶解又は懸濁させて注射可能な調剤にできる乾燥物及び／又は凍結乾燥物（液体に溶いて再構成することが可能な粉末）、注射用懸濁液、並びにエマルジョン等が挙げられる。
【０１４５】
本発明の非経口投与形態を可能にする好適なビヒクルは、当業者に周知である。以下に限定されないが、その例としては、米国薬局方注射液用水；水性ビヒクル（以下に限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液等）；水混和性ビヒクル（以下に限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）；並びに、非水性ビヒクル（以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等）が挙げられる。
【０１４６】
また、本明細書中に開示された１つ以上の有効成分の可溶性を向上させる化合物も、本発明の非経口投与形態に配合してもよい。
【０１４７】
経皮投与形態
経皮投与形態には、皮膚に貼り付け、所望量の有効成分が浸透するように、特定期間付着可能な「リザーバー式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
【０１４８】
本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４９】
治療対象である具体的な組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。好適な浸透促進剤には、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び、種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。
【０１５０】
１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１５１】
局所投与形態
本発明の局所投与形態には、以下に限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の投与形態が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）などを参照されたい。
【０１５２】
本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１５３】
治療対象である具体的な組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。浸透促進剤としては、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が好ましい。
【０１５４】
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には、以下に限定されないが、点眼剤、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態等が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）；及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態は、口内洗浄液又は経口ゲルとして処方することができる。一実施形態において、エアゾールは基剤を含み、他の実施形態においては、エアゾールは基剤を含まない。
【０１５５】
また、本発明の式Ｉの化合物は、吸入により肺に直接投与されてもよい。吸入によって投与される場合、多種多様なデバイスにより式Ｉの化合物を肺に簡便に送達することができる。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）が入った缶を用いる定量噴霧式吸入器〔“Ｍｅｔｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ”（ＭＤＩ）〕により、式Ｉの化合物を肺に直接送達することができる。ＭＤＩデバイスは、３Ｍ社、アベンティス社、ベーリンガーインゲルハイム社、フォレストラボラトリーズ社、グラクソ・ウエルカム社、シェリング・プラウ社及びベクチュラ社等、多くの供給元より入手可能である。
【０１５６】
また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を用いて、式Ｉの化合物を肺に投与することもできる（例えば、Ｒａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ＤＰＩデバイスでは、典型的に、ガスの噴出等の機構により、乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。この乾燥粉末の雲を患者又は患畜は吸入することができる。ＤＰＩデバイスもまた当該技術分野において周知であり、例えばファイソンズ社、グラクソ・ウエルカム社、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＭＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｑｄｏｓｅ社及びベクチュラ社等、多くの供給元より購入可能である。バリエーションとしては、反復投与ＤＰＩ〔“ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ”（ＭＤＤＰＩ）〕システムがよく知られている。このＭＤＤＰＩでは複数回分の治療投与量を送達することができる。ＭＤＤＰＩデバイスは、アストラゼネカ社、グラクソ・ウエルカム社、ＩＶＡＸ社、シェリング・プラウ社、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ社及びベクチュラ社等より入手可能である。例えば、吸入器又は散布器で用いるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプン等のこのようなシステムに好適な粉末基剤との混合粉末を含有させて調剤することができる。
【０１５７】
式Ｉの化合物の肺への送達を可能にする別の種類のデバイスとしては、例えばＡｒａｄｉｇｍ社供給の液体噴霧デバイスがある。液体噴霧システムでは、非常に小さなノズル孔により液状製剤をエアゾール化し、製剤の肺への直接吸入を可能にする。
【０１５８】
一実施形態においては、ネブライザーデバイスにより、式Ｉの化合物を肺へ送達する。ネブライザーは、超音波エネルギー等により液状製剤からエアゾールを生成させ、容易に吸引可能な微粒子を発生させる（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ  ２，９６を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ネブライザーの例としては、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ社（Ａｒｍｅｒらの米国特許第５，９５４，０４７号明細書、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９５０，６１９号明細書、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９７０，９７４号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）、アベンティス社及びＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社供給のデバイス等が挙げられる。
【０１５９】
一実施形態においては、電気流体力学（“ＥＨＤ”）エアゾールデバイスを用いて、式Ｉの化合物を肺に送達する。ＥＨＤエアゾールデバイスは、電気エネルギーにより液状薬剤
溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１２２８５号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１４５４３号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３４号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３５号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／３２８０７号パンフレットを参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。式Ｉの化合物の製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾールデバイスによって肺にこの薬剤を送達する際に最適化するべき重要なパラメータとなり得る。また、このような最適化は、当業者であれば通常行うものである。ＥＨＤエアゾールデバイスは、既存の肺への送達技術よりも効率的に薬剤を肺へ送達することができる。式Ｉの化合物を肺内へ送達する他の方法も当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。
【０１６０】
ネブライザー、液体噴霧デバイス及びＥＨＤエアゾールデバイスでの使用に適した液状製剤は、薬学的に許容される基剤と共に式Ｉの化合物を含有するのが典型的である。薬学的に許容される基剤としては、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体が好ましい。式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変えるために、必要であれば別の材料を添加してもよい。この材料としては、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体が好ましい。エアゾールデバイスで好適に使用される液状の薬剤溶液又は懸濁液を調剤する他の方法は、当業者に公知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号明細書；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。式Ｉの化合物は、例えば、カカオバター若しくは他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有するような坐薬又は保持浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）等の直腸又は膣用組成物中にも調剤可能である。
【０１６１】
式Ｉの化合物は、すでに記載した製剤の他に、デポー剤としても調剤することができる。このような長期間作用が持続する製剤は、植え込み（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、上記化合物を好適なポリマー性材料若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として調剤可能である。
【０１６２】
また、他の薬剤送達システムを用いてもよい。式Ｉの化合物の送達を可能にする送達ビヒクルの周知の例としては、リポソーム及びエマルジョン等が挙げられる。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用することができる（但し毒性の高さを代償とする場合が多い）。式Ｉの化合物は、制御放出システムによっても送達可能である。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。他の実施形態においては、高分子材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；及び、Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，７１，１０５（１９８９）を参照されたい）。更に他の実施形態においては、本発明の化合物の標的（例えば肺）の近傍に制御放出システムを配置することができるので、全身投与量の一部しか必要と
しなくてよい（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（上述），ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）を参照されたい）。他の制御放出システムを用いることもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７を参照）。
【０１６３】
本発明に包含される粘膜投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する具体的な部位又は方法に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤としては、以下に限定されないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物等が挙げられる。これらは無毒で、薬学的に許容されるものである。このような追加の成分の例は、当業界において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。
【０１６４】
１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１６５】
キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Ｉの化合物が入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Ｉの化合物が入った１つ以上の容器と、追加の治療剤（例えば、上記のもの、特に、抗ウイルス剤、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤等が挙げられるが、それらに限定されない）が入った１つ以上の容器とを含む医薬用パック又はキットを提供する。追加の治療剤はＨＣＶ特異的であるか、又は抗ＨＣＶ活性を示すことが好ましい。
【０１６６】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分が１種以上入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的商品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意で添付されていてもよい。この注意書は人体への投与を目的とした製造、使用又は販売に関する機関の承認を意味する。
【０１６７】
本発明の薬剤は、当業界にて公知の一般的な技術を用いて、容易に入手可能な出発原料から、下記の反応経路及び合成スキームにより調製可能である。例示されていない本発明に係る化合物は、当業者には明白な変更、例えば、妨害基を適切に保護したり、先行技術において公知の他の好適な試薬へ変更したり、又は、反応条件を慣例的に変更したりすることによって、成功裏に合成可能である。また、本明細書に開示されている、又は当業界において広く知られている他の反応が、本発明の別の化合物を調製する際に適用可能であることは明らかであろう。
【０１６８】
化合物の調製
下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度（℃）であ
り、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率で示してある。
【０１６９】
試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、納入されたものをそのまま使用した。
【０１７０】
以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）周囲温度で、アルゴン又は窒素の正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジで基質や試薬を投入できるようにした。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。
【０１７１】
反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又は、ＬＣ−ＭＳ若しくはＨＰＬＣで分析し、出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液若しくは硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色を用いて加熱することにより可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。
【０１７２】
ワークアップは、特に断りのない限り、典型的には、反応溶媒か抽出溶媒で反応系の体積を２倍にし、次に、抽出体積の２５％の体積の指定の水性溶液で洗滌することによって行った。生成物溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４及び／又はＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、溶媒が減圧下で除去されたことを確認した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ若しくは５０〜２００メッシュ中性アルミナ、ＩＳＣＯフラッシュ−クロマトグラフィー〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムを使用〕、又はＡｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィ〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラムを使用〕を用いて正圧下で行った。水素添加分解は、実施例に示されている圧力、又は周囲圧力で行った。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、適宜、クロロホルムの参照標準（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）を用いるＣＤＣｌ３溶液、ＣＤ３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）、又は、内部標準であるテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークが報告されている場合には、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いる。カップリング定数は測定時、ヘルツ（Ｈｚ）で表す。
【０１７４】
赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ  ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）の油状液体又は固体として記録し、測定時には波数（ｃｍ−１）で表している。報告されるマススペクトルはＡｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）は
オープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。
【０１７５】
鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）カラムのＡＳ−ＲＨ，２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，λ＝３１２ｎｍ又はＡＳ−ＲＨ，４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，λ＝３１０ｎｍを用いたＨＰＬＣ分析によって決定した。
【０１７６】
ＡＳ−ＲＨ，２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン：二種の溶媒を混合した勾配ＨＰＬＣ分離。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液。サンプルを５０％メタノール−５０％水中に溶解［０．１ｍｇ／ｍＬ］させたものを１０μＬ、注入した。
時間（分）    ％Ｂ      Ｆｌｏｗ（ｍＬ／分）
０．０        ５５      ０．３
５．０        ９５      ０．３
５．５        ９５      ０．３
６．０        ５５      ０．３
１２．０        ５５      ０．３
【０１７７】
ＡＳ−ＲＨ，４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン：二種の溶媒を混合した勾配ＨＰＬＣ分離。溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。サンプルをアセトニトリル中に溶解［１ｍｇ／ｍＬ］させたものを３〜５μｌ、注入した。
時間（分）    ％Ｂ      Ｆｌｏｗ（ｍＬ／分）
０．０        ５０      ０．８
８．０        ９５      ０．８
１０．０        ９５      ０．８
１１．０        ５０      ０．８
１３．０        ５０      ０．８
【０１７８】
記載した合成経路及び実験手順には多くの一般的な化学略号を用いている。例えば、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢｎＯＨ（ベンジルアルコール）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ〔カリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＫＮ（ＴＭＳ）２〔カリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、Ｎａ
Ｈ（水素化ナトリウム）、ＮａＮ（ＴＭＳ）２〔ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド〕、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。
【０１７９】
スキーム１は、式Ｉの飽和５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を調製するために用いることができる概括的な手順を示したものである。
【０１８０】
【化１９】
0005934403.tif 000020
【０１８１】
飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体は、スキーム３、４、６、７又は８に記載のいずれかの方法によって得られるものであるが、アミド結合を形成するのに用いられる標準のペプチドカップリング条件、例えばＤＣＣなどを用いて、カルボン酸中間体（又はその塩、例えば、ナトリウム塩）と縮合させることにより、スキームに示すアミドを得ることができる。この中間体を、単離するか、単離することなく、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で環化させることにより、所望の飽和５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得ることができる。
【０１８２】
スキーム２は、式Ｉの不飽和５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を調製
するのに用いることができる概括的な手順を示したものである。
【０１８３】
【化２０】
0005934403.tif 000021
【０１８４】
不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体（スキーム１で定義されたＲを有している）は、スキーム５又は９に記載された方法のいずれかによって得られるものであるが、アミド結合を形成するのに用いられる標準のペプチドカップリング条件、例えばＤＣＣなどを用いて、カルボン酸中間体（又はその塩、例えば、ナトリウム塩）と縮合させることにより、スキームに示すアミドを得ることができる。この中間体を単離するか、単離することなく、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で環化させることにより、所望の不飽和５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得ることができる。
【０１８５】
スキーム３は飽和酸無水物から飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順を示している。
【０１８６】
【化２１】
0005934403.tif 000022
【０１８７】
市販の飽和環状メソ−酸無水物は、文献で述べられているような、酵素、あるいは、キナ・アルカロイド（例えばキニン又はキニジン等）のようなキラル剤を用いて、光学活性飽和環状ジカルボン酸モノエステル（スキーム１で定義したＲ基を有するもの）へと非対称化することができる。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，６９８４−６９９１（２０００）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，１７１９−１７３０（２００１）や、その中で引用されている参照文献を参照されたい。
【０１８８】
これらの中間体から、クルツィウス転移（Ｃｕｒｔｉｕｓ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ；スキーム中に示す）やホフマン分解（Ｈｏｆｍａｎｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）などの転移反応を介して、さらに保護−光学活性飽和環状β−アミノ酸エステル類（例えば、Ｃｂｚ−保護体）を合成することができる。標準条件における保護−飽和環状β−アミノ酸エステルの水素添加は、保護基を除去して、光学活性飽和環状β−アミノ酸エステルとするのに用いることができる。当該光学活性飽和環状β−アミノ酸エステルは、遊離塩基、又はそれに対応する塩として単離（及び使用）できる。光学活性飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩）を、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、アルデヒド又はケトンで処理することにより、所望の光学活性飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を得ることができる。なおスキーム中、ＲｘとＲｗは独立に、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン（アリール）、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン（ヘテロサイクリル）、アリール、若しくはヘテロサイクリルであるか、又は、ＲｗはＲｘと結合して３〜８員環を形成していても良い。あるいは、上記反応シーケンスは、酵素又はキラル剤なしで行って、アキラルな中間体や生成物としてもよい。
【０１８９】
スキーム４は、不飽和酸無水物から飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順を示している。
【０１９０】
【化２２】
0005934403.tif 000023
【０１９１】
市販の不飽和環状メソ−酸無水物は上述（スキーム３）のように非対称化して、光学活性不飽和環状ジカルボン酸モノエステル（スキーム１で定義したＲ基を有するもの）とすることができる。これらの中間体から、クルツィウス転移（スキーム中に示す）やホフマン分解などの転移反応を介して、さらに保護−光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル（例えば、Ｃｂｚ−保護体）を合成することができる。標準条件における保護−光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステルの水素添加により、保護基は除去され、オレフィンが還元されて、光学活性飽和環状β−アミノ酸エステルとなる。この光学活性飽和環状β−アミノ酸エステルは、遊離塩基又はそれに相当する塩として単離（及び使用）することができる。
【０１９２】
光学活性飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩）は、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）で処理することにより、所望の光学活性飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体とすることができる。あるいは、上記反応シーケンスは、酵素又はキラル剤なしで行って、アキラルな中間体や生成物としてもよい。
【０１９３】
スキーム５は不飽和酸無水物から不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順を示している。
【０１９４】
【化２３】
0005934403.tif 000024
【０１９５】
市販の不飽和環状メソ−酸無水物は上述（スキーム４）のように非対称化して、光学活性不飽和環状ジカルボン酸モノエステル（スキーム１で定義したＲ基を有するもの）とすることができる。これらの中間体から、クルツィウス転移（スキーム中に示す）やホフマン分解などの転移反応を介して、さらに保護−光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル（例えば、Ｂｏｃ−保護体）を合成することができる。その後、Ｂｏｃ保護基をオレフィンの存在下で選択的に除去し、光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル中間体とすることができる。この光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル中間体は、塩又はそれに相当する遊離塩基として単離（及び使用）することができる。
【０１９６】
光学活性不飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩）は、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）で処理して、所望の光学活性不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体とすることができる。あるいは、上記反応シーケンスは、酵素又はキラル剤なしで行って、アキラルな中間体や生成物としてもよい。
【０１９７】
スキーム６は飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順を示している。
【０１９８】
【化２４】
0005934403.tif 000025
【０１９９】
二環式オレフィン（例えばノルボルネン）は、クロロスルホニルイソシアネートと反応させてスキームに示すβ−ラクタムとすることができる。これらの中間体は、強酸（例えば塩酸）の存在下、加水分解して、飽和環状β−アミノ酸（又はその塩）とすることができる。次に、この飽和環状β−アミノ酸（又はその塩）から、標準条件（スキーム１で定義したＲ基を有するもの）を用いて、対応するエステルを合成することができる。この飽和環状β−アミノ酸エステルを、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）で処理して、所望の飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体とすることができる。
【０２００】
スキーム７は、ジアステレオマー法による晶析によって、ジ−ｅｘｏエナンチオマーを光学分割するのに用いることができる方法を述べた概括的なスキームを示している。
【０２０１】
【化２５】
0005934403.tif 000026
【０２０２】
上述のようにしてノルボルネンから得られたラセミ体のジ−ｅｘｏ−β−アミノ酸エステル誘導体は、光学的に純粋な酸、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸などを用いてジアステレオマー塩を形成させることにより光学分割することができる。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル誘導体は、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸と結晶状の塩を形成し、この結晶塩を好適な溶媒（例えば酢酸エチル）を用いた濾過によって選択的に単離することができる。次にその塩を炭酸ナトリウムなどの塩基で処理すると、遊離の、エナンチオマー的に純粋な環状（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステルが得られる。光学的に純粋な環状（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル（又はその塩）を、次に還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）で処理することにより、所望の光学的に純粋な飽和環状Ｎ−置換−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル中間体が得られる。
【０２０３】
スキーム８は、エナンチオマー的に純粋な飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる別の手順を示したものである。
【０２０４】
【化２６】
0005934403.tif 000027
【０２０５】
β−ラクタム（スキーム６記載の方法で調製されたもの）を、アルコール（例えば、エタノール）の存在下、光学的に純粋な酸、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（スキーム７に記載のもの）などを用いてジアステレオマー塩を形成させることにより、開環させて光学分割することによって、ジアステレオマー的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステルを、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸との塩として直接得ることができる。炭酸カリウムなどの塩基で処理し、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）を用いて還元的アルキル化を行うことにより、所望のエナン
チオマー的に純粋な飽和環状Ｎ−置換−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−β−アミノ酸エステル中間体が得られる。
【０２０６】
スキーム９は、飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体の調製に用いることができる概括的な手順を示したものである。
【０２０７】
【化２７】
0005934403.tif 000028
【０２０８】
飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩、スキーム１で定義したＲ基を有するもの）は、購入することもできるし、対応する市販の飽和環状β−アミノ酸から調製することもできるし、またスキーム３、４、６又は７に記載の方法によって調製することもできる。次に飽和環状β−アミノ酸エステルを、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）で処理することにより、所望の飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を得ることができる。それぞれのケースにおいて、飽和環状β−アミノ酸エステル又は所望の飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体は光学活性であってもよい。
【０２０９】
スキーム１０は、飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる別の概括的な手順を示したものである。
【０２１０】
【化２８】
0005934403.tif 000029
【０２１１】
飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩、スキーム１で定義したＲ基を有するもの）は、購入することもできるし、対応する市販の飽和環状β−アミノ酸から調製することもできるし、またスキーム３、４、６又は７に記載の方法によって調製することもできる。次に飽和環状β−アミノ酸エステル類を、銅（例えばＵｌｌｍａｎｎ反応条件下で）又はパラジウム（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応条件下で）などの金属触媒の存在下で、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物Ｘａ（例えば、臭化物、ヨウ化物又はトリフラート等）で処理することにより、所望の飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を得ることができる。なおスキーム中、Ｒｖはアリール又はヘテロサイクリルである。それぞれのケースにおいて、飽和環状β−アミノ酸エステル又は所望の飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体は光学活性であってもよい。
【０２１２】
スキーム１１は不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順を示したものである。
【０２１３】
【化２９】
0005934403.tif 000030
【０２１４】
不飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩、スキーム１で定義したＲ基を有するもの）は、購入することもできるし、対応する市販の不飽和環状β−アミノ酸から調製することもできるし、またスキーム５に記載の方法によって調製することもできる。次に不飽和環状β−アミノ酸エステルを、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、アルデヒド又はケトン（スキーム３で定義したＲｘやＲｗを有するもの）で処理することにより、所望の不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を得ることができる。それぞれのケースにおいて、不飽和環状β−アミノ酸エステル又は所望の不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体は光学活性であってもよい。
【０２１５】
スキーム１２は、不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を調製するのに使用することができる別の概括的な手順を示したものである。
【０２１６】
【化３０】
0005934403.tif 000031
【０２１７】
不飽和環状β−アミノ酸エステル（又はその塩、スキーム１で定義したＲ基を有するもの）は、購入することもできるし、対応する市販の不飽和環状β−アミノ酸から調製することもできるし、またスキーム５に記載の方法によって調製することもできる。不飽和環状β−アミノ酸エステルを、銅（例えばＵｌｌｍａｎｎ反応条件下で）などの金属触媒の存在下で、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物Ｘａ（例えば、臭化物、ヨウ化物又はトリフラート等）で処理することにより、所望の不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体を得ることができる。なおスキーム中、Ｒｖはアリール又はヘテロサイクリルである。それぞれのケースにおいて、不飽和環状β−アミノ酸エステル又は所望の不飽和環状Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル中間体は光学活性であってもよい。
【０２１８】
スキーム１３は、７−置換−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル−酢酸中間体を調製するのに使用することができる概括的な手順を示したものである。
【０２１９】
【化３１】
0005934403.tif 000032
【０２２０】
市販の６−ニトロベンゾチアゾールを、ヒドラジンで処理することにより、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオールを得ることができる。続いてこの２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンチオールをクロロアセトアセテートと反応させることにより、（７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステルが得られる。ニトロ基のアミノ基への還元は、塩化スズ（ＩＩ）との反応によって達成できる。引き続き塩化メチルスルホニル等の塩化スルホニルと反応させると、対応するスルホンアミドを得ることができる。両方の窒素の好適な保護基（例えばＢｏｃ基など）による保護は、アミノ基を保護するための標準的な方法を用いて行うことができる。スルフィドは好適な酸化剤（例えばＭＣＰＢＡ等）を用いて酸化し、スルホンとすることができる。最後に、トリフルオロ酢酸を用いてアミノ基の脱保護を行い、次にエステルを加水分解して、所望の酸中間体を得ることができる。
【０２２１】
スキーム１４は、７−置換−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル−酢酸中間体を調製するのに用いることができる概括的な手順である。
【０２２２】
【化３２】
0005934403.tif 000033
【０２２３】
市販の２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸を塩化チオニルで処理することにより、塩化スルホニルを得ることができる。この塩化スルホニルをさらにアンモニアで処理して、スルホンアミド中間体とすることができる。この塩化物は、硫酸銅（ＩＩ）の存在下、水酸化アンモニウムと炭酸アンモニウムで処理することにより、アンモニアと置換反応させることができる。標準的な水素添加条件下でニトロ基を還元することによりアニリン中間体が得られる。このアニリン中間体を塩化メチルスルホニル等の塩化スルホニルで処理することにより、対応するスルホンアミドを得ることができる。塩化マロニル（例えば、３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル等）を用いた２−アミノ基のアシル化によって、対応するアミドが得られる。同時に、このアミドはチアジアジン−ジオキシドへと環化され、加水分解されて所望の酸中間体が得られる。
【０２２４】
スキーム１５は、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するために使用することができる別の手順を示したものである。
【０２２５】
【化３３】
0005934403.tif 000034
【０２２６】
市販の２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホン酸は、スルホランなどの好適な共溶媒の存在下、塩化ホスホリルを用いて対応の塩化スルホニルへと変換することができる。アンモニア（例えば水酸化アンモニウム水溶液又はアンモニアガス等）で処理することにより、所望の２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得ることができる。
【０２２７】
スキーム１６は、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を調製するのに用いることができる別の手順を示したものである。
【０２２８】
【化３４】
0005934403.tif 000035
【０２２９】
２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド中間体（スキーム１４記載の方法で調製されたもの）は、ベンジルアミン等のベンジル型アミン類で処理することにより、塩素基を置換することができる。酸（例えばメタンスルホン酸等）の存在下、標準条件下で水素添加を行うことにより、ベンジル基を除去しつつ同時にニトロ基を還元して、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を塩として得ることができる。あるいは、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド塩は、酸（例えばメタンスルホン酸等）の存在下、標準の水素添加条件で２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（スキーム１４及び１５に記載の方法によって調製したもの）を還元することにより得ることができる。引き続き塩化メタンスルホニルと反応させることにより、所望の２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド中間体を得ることができる。
【０２３０】
スキーム１７は、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸中間体を調製するのに用いられた手順を示したものである。
【０２３１】
【化３５】
0005934403.tif 000036
【０２３２】
市販の２−アミノベンゼンスルホンアミドをＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）で処理することにより、２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。マロニルハライドモノエステル（例えば３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル等）、又はジアルキルマロネート（例えばジエチルマロネート等）でアシル化することにより、対応するアミドを得る。同時に、このアミドをチアジアジン−ジオキシドへと環化し、加水分解して、所望の酸中間体（又はその塩、例えばナトリウム塩）にすることができる。
【０２３３】
スキーム１８は（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸中間体を調製するのに使用した手順を示したものである。
【０２３４】
【化３６】
0005934403.tif 000037
【０２３５】
市販の２−アミノベンゼンスルホンアミドを、マロニルハライドモノエステル（例えば３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル等）、又はジアルキルマロネート（例えばジエチルマロネート等）でアシル化することにより、対応するアミドを得ることができる。同時に、このアミドをチアジアジン−ジオキシドへと環化し、加水分解して、所望の酸中間体（又はその塩、例えばナトリウム塩）にすることができる。
【０２３６】
スキーム１９は３−アミノ−ピリジン−４−スルホン酸アミド中間体を調製するのに使用した手順を示したものである。
【０２３７】
【化３７】
0005934403.tif 000038
【０２３８】
３−アミノ−ピリジン−４−スルホン酸アミド中間体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１３６４５−１３６５４（ステップ２〜４）に記載の以下の方法に従って調製することができる。市販の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを硫化ナトリウム水和物で処理することにより塩素基を置換することができる。クロラミンで処理し、酸化剤（例えばＭＣＰＢＡ等）を用いて硫黄を酸化することにより、ニトロ−スルホンアミド中間体とする。標準条件（例えば塩化スズ（ＩＩ））を用いてニトロ基を還元することにより、
所望の３−アミノ−ピリジン−４−スルホン酸アミド中間体を得る。
【０２３９】
スキーム２０は４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド中間体を調製するのに使用した手順を示すものである。
【０２４０】
【化３８】
0005934403.tif 000039
【０２４１】
市販のピリジン−４−イルアミンを、塩化チオニルの存在下、クロロスルホン酸で処理することにより、塩化スルホニル中間体を得ることができる。水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより、所望の４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド中間体とすることができる。
【０２４２】
スキーム２１は３−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド中間体を調製するのに使用した手順を示すものである。
【０２４３】
【化３９】
0005934403.tif 000040
【０２４４】
市販の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下で、ベンジルメルカプタンで処理することにより、スルフィド中間体を得ることができる。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−ヒダントインを用いて酸化することにより、塩化スルホニルとする。この塩化スルホニルを水酸化アンモニウム水溶液で処理することによりスルホンアミド中間体を得ることができる。標準の水素添加条件下でニトロ基を還元することにより所望の３−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド中間体を得ることができる。
【０２４５】
スキーム２２は４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド中間体を調製するのに使用した手順を示している。
【０２４６】
【化４０】
0005934403.tif 000041
【０２４７】
市販の４−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸アミドはアジ化ナトリウムで処理してアジド中間体とすることができる。このアジド中間体を、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム等）で還元することにより、所望の４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド中間体を得ることができる。
【０２４８】
スキーム２３はアミノピリジンスルホン酸アミド中間体由来の酸中間体を調製するのに使用した手順を示している。
【０２４９】
【化４１】
0005934403.tif 000042
【０２５０】
スキーム１９〜２１に記載のアミノピリジンスルホン酸アミド中間体を、マロニルハライドモノエステル（例えば３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル等）、又はジアルキルマロネート（例えばジエチルマロネート等）でアシル化することにより、対応するアミドを得ることができる。同時に、このアミドをチアジアジン−ジオキシドへと環化し、加水分解して、所望の酸中間体（又はその塩、例えばナトリウム塩）にすることができる。
【０２５１】
スキーム２４は、式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を、対応するヨード前駆体から調製するのに使用した概括的な手順を示すものである。
【０２５２】
【化４２】
0005934403.tif 000043
【０２５３】
置換基を有していても良い５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、銅が媒介する置換反応において、置換基を有するスルホンアミドで処理することにより、所望の式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得ることができる。
【０２５４】
スキーム２５はスルファミド基を有する式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を、対応するヨード前駆体から調製するのに使用した概括的な手順である。
【０２５５】
【化４３】
0005934403.tif 000044
【０２５６】
置換基を有していても良い５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、アジ化ナトリウムで処理することによりヨード基を置換することができる。アジド中間体を標準条件、例えば触媒的水素添加などを用いて還元することにより、アニリン中間体を得る。さらに塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下で、置換基を有していても良いスルファモイルクロリドと反応させることにより、所望の式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得る。
【０２５７】
スキーム２６は式ＩのＮ−置換５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を調製するのに使用した概括的な手順を示している。
【０２５８】
【化４４】
0005934403.tif 000045
【０２５９】
置換基を有していても良い５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンのスルホンアミド基を、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、アルキルハライド又は擬ハロゲン化物Ｘａ（例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレート、トリフラート、又はクロロホルメート）等のアルキル化剤で処理してＮ−アルキル化することにより、所望の式ＩのＮ−置換５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得ることができる。
【０２６０】
スキーム２７は、式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を、対応するヨード前駆体から調製するのに使用した手順を示している。
【０２６１】
【化４５】
0005934403.tif 000046
【０２６２】
置換基を有していても良い５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、Ｓｔｉｌｌｅ型パラジウム触媒反応において、スタンナン類（上記不飽和環状スルホンなど）で処理することにより、スキームに示す不飽和中間体を得ることができる。このアルケンを標準の水素添加条件を用いて還元することにより、所望の式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を得る。
【０２６３】
スキーム２８は、式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物を、対応するヨード前駆体から調製するのに使用した概括的な手順を示したものである。
【０２６４】
【化４６】
0005934403.tif 000047
【０２６５】
置換基を有していてもよい５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンは、銅が媒介する置換反応においてアミン類で処理することにより、所望の式Ｉの５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン化合物とすることができる。
【０２６６】
実施例１
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０２６７】
【化４７】
0005934403.tif 000048
ａ）２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２６８】
【化４８】
0005934403.tif 000049
【０２６９】
塩化チオニル（１１ｍＬ）と２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホン酸（４．７８ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２μＬ）を添加し、反応混合液を還流下４時間加熱した。次に反応混合液を注意深く水中に注いで反応を停止させ、生成物を減圧濾過で単離した。塩化スルホニルを最少量のトルエン中に溶解させ、次に濃水酸化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物に−１０℃で添加した。２時間攪拌後、ｐＨが４になるまで６．０Ｍ塩酸を加えて反応を停止させた。分液を行い、有機相をスラリー状になるまで減圧下で濃縮した。ペンタンを加え、減圧濾過により生成物を単離して、２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ，４２．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（ｂｓ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。
ｂ）２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２７０】
【化４９】
0005934403.tif 000050
【０２７１】
２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．９５ｋｇ，８．３０ｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１．９８３ｋｇ，２０．６４ｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）（３９４ｇ，２．４７ｍｏｌ）をオートクレーブ中に仕込み、３０％水酸化アンモニウム水溶液（１１．７Ｌ，３３０ｍｏｌ）で希釈した。混合物を１１８℃で３日間加熱し、その後２３℃に冷却した。混合物を濾過し、次に固体を水（２０Ｌ）で洗滌した。この固体を温メタノール（２０ｍＬ／ｇ）中に溶解させ、混合物を濾過して不溶固体を除去した。濾液を４℃で一晩保存し、その後得られた固体生成物を濾過した。減圧蒸留により濾液を部分的に濃縮し、濃縮液を冷却して２３℃になった時、固体の生成物を濾別した。２回にわたって得られた固体を寄せ集めて、さらに減圧下、４５℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．１０ｋｇ，５．０６ｍｏｌ，６１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（
ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７２】
あるいは、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミドは下記のようにして調製することもできる。
【０２７３】
２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホン酸（２００．００ｇ，０．９１７ｍｏｌ）を温スルホラン（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を８０℃に加熱した。オキシ塩化リン（１２６ｍＬ，１．３７５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０〜１２０℃に加熱し、４時間攪拌した。得られた溶液を６０℃に冷却し、１０℃未満の温度の濃水酸化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ，１１．９ｍｏｌ）に滴下した。フラスコを温スルホラン（５０ｍＬ）で洗滌し、洗浄液を上記反応混合物に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１時間攪拌し、９５℃に加熱して、１時間攪拌した。混合物を８０℃に冷却し、３．０Ｍ塩酸（約６００ｍＬ）でｐＨを６〜８に調整し、２５℃にまで放冷した。深緑色の懸濁液を濾過し、湿潤濾過ケーキを水（３００ｍＬ）で洗滌し、６０℃で一晩乾燥させて粗生成物（１４０ｇ）を緑黄色固体として得た。粗生成物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４Ｌ，０．７ｍｏｌ）中に溶解させた。炭（１４ｇ）を加え、混合物を加熱して還流させ、１５分攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して濾過し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗滌した。濃塩酸（約６０ｍＬ）を用いて濾液のｐＨを６〜８に調整し、黄色懸濁液を２５℃にまで放冷した。混合物を濾過し、湿潤濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗滌し、６０℃で一晩乾燥させることにより、所望の生成物である、２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（１３０ｇ，０．５９９ｍｏｌ，６５％）を、明るい黄色の粉末として得た。
ｃ）２，５−ジアミノベンゼンスルホンアミド
【０２７４】
【化５０】
0005934403.tif 000051
【０２７５】
２−アミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５．００ｋｇ，２３．０ｍｏｌ）、メタノール（６５Ｌ）、テトラヒドロフラン（６５Ｌ）、及び１０％パラジウム炭素（２５０ｇ）をオートクレーブに仕込んだ。混合物の窒素、水素パージを３回くり返し、その後、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）、２３℃で一晩攪拌した。触媒を濾過で除去し、次に濾液を減圧下で濃縮し、茶色の固体を得た。固体をさらに減圧下、４５℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド（４．２１ｋｇ，２２．４ｍｏｌ，９８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．５４（２Ｈ，ｂｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｓ），６．５５−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｓ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値１８７．０４，実測値１８８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【０２７６】
【化５１】
0005934403.tif 000052
【０２７７】
２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミド（４．２０ｋｇ，２２．４ｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０Ｌ）及びピリジン（８．００ｋｇ，８９．９ｍｏｌ）中に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．８０ｋｇ，２４．４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を２３℃まで昇温した後、２日間攪拌した。混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタン（２×２０Ｌ）で洗滌した。その固体を水（１００Ｌ）及び１．０Ｍ塩酸（２５Ｌ）で希釈し、その後２３℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた固体を水（２０Ｌ）で、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１０Ｌ）で洗滌した。さらに固体を減圧下、４５℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（４．３９ｋｇ，１６．５ｍｏｌ，７３％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値２６５．０２，実測値２６６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７８】
あるいは、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミドは下記のようにして調製することもできる。
ａ’）２−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０２７９】
【化５２】
0005934403.tif 000053
【０２８０】
２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．２０ｋｇ，９．３０ｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．５Ｌ，１３．９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５Ｌ，１８．１ｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２２．０Ｌ）の混合物を９２℃で２０時間加熱した。その後、混合物を４０℃に冷却し、その後減圧下で部分的に濃縮した。残留物を０℃の水（２２．０Ｌ）に添加し、得られた懸濁液を２３℃まで昇温した後、２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、次に固体を水（５Ｌ）で洗滌した。洗滌した固体を無水エタノール（１１Ｌ）中に懸濁させ、次に濾過し、無水エタノール（５Ｌ）で洗滌した。固体をさらに減圧下４５℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、２−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．４０ｋｇ，７．８１ｍｏｌ，８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２３−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｂｓ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値３０７．０６，実測値３０８．２［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），６１５．２［２Ｍ＋Ｈ＋］（８１％）。
ｂ’）２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート
【０２８１】
【化５３】
0005934403.tif 000054
【０２８２】
メタンスルホン酸（４６５ｍＬ，７．１６ｍｏｌ）を、２−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．２０ｋｇ，７．１６ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１１．０Ｌ）の溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液を、水素添加反応器中で、１０％パラジウム炭素（５０％水湿潤触媒２２０ｇ）と水（１．１Ｌ）の混合物に添加した。混合物をさらに無水エタノール（２１．０Ｌ）で希釈し、５５ｐｓｉ水素で５０℃、２１時間水素添加した。１０％パラジウム炭素（５０％水湿潤触媒５５ｇ）をさらに加え、５５ｐｓｉ及び５０℃での水素添加を２２時間行った。得られた懸濁液を水（１．１Ｌ）で希釈し、次にセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のパッドを通して懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、次にアセトニトリル（１５．４Ｌ）で希釈した。溶液を、再度減圧下で部分的に濃縮し、アセトニトリル（１５．４Ｌ）で希釈した。得られた懸濁液を減圧下で部分的に濃縮し、２３℃で２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、次に固体をアセトニトリル（３Ｌ）で洗滌した。さらに固体を減圧下、４５℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート（１．８８ｋｇ，６．６４ｍｏｌ，９３％）を紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｂ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．６２（３Ｈ，ｂ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ９ＮＯ２Ｓに対する計算値１８７．０４，実測値１８７．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８３】
あるいは、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドメタンスルホネートは下記のようにして調製することもできる。
【０２８４】
２−アミノ−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例１ｂに従って調製したもの，１００．００ｇ，０．４６０ｍｏｌ）及び５％パラジウム炭素（湿潤，５．００ｇ）を、エタノール（２Ｌ）及び水（１００ｍＬ）中に懸濁した。メタンスルホン酸（３３ｍＬ，０．５１ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃に加熱し、８時間水素雰囲気下で攪拌した。混合物を濾過し、体積が約４５０ｍＬになるまで濾液を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（１Ｌ）を濃縮液に添加し、得られた混合物を２５℃で一晩攪拌した。懸濁液を濾過することにより、所望の生成物である、２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート（１２２．３６ｇ，０．４３２ｍｏｌ，９３．８％）を紫色の固体として得た。
ｃ’）２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【０２８５】
【化５４】
0005934403.tif 000055
【０２８６】
２，５−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート（１．８０ｋｇ，６．３５ｍｏｌ）をアセトニトリル（２４Ｌ）中に懸濁させた。ピリジン（１．５５Ｌ，１９．１ｍｏｌ）を加え、その後、塩化メタンスルホニル（５１７ｍＬ，６．６８ｍｏｌ）を注意深くゆっくりと加えた。２３℃で２０時間攪拌した後、混合物を減圧下、５５℃で部分的に濃縮した。水（１８Ｌ）を濃縮物に添加し、得られた懸濁液を２３℃で２時間攪拌した。固体を濾過し、次に固体を水（４Ｌ）で洗滌し、フィルター上で風乾させた。固体を無水エタノール（９Ｌ）中に懸濁させ、２３℃で９時間攪拌し、次に濾過した。固体を無水エタノール（２×２Ｌ）で洗滌し、その後さらに減圧下５０℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（１．４５ｋｇ，５．４８ｍｏｌ，８６％）を紫色の固体として得た。
ｅ）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
【０２８７】
【化５５】
0005934403.tif 000056
【０２８８】
２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（２３．２７ｇ，８７．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解させた。３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１３．８８ｇ，９２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、さらに減圧下で溶媒の大部分を除去することにより、体積を約１００ｍＬとした。
【０２８９】
攪拌しながら、上記溶液にヘキサン（約１００ｍＬ）を添加した。添加した際には沈殿が形成した。その沈殿を減圧濾過で回収し、ヘキサンで洗滌し、高減圧下で乾燥させることにより、分析上純粋な生成物である、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（３１．２２ｇ，８５．５３ｍｍｏｌ，９７．４％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，四重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ｆ）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイルフェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
【０２９０】
【化５６】
0005934403.tif 000057
【０２９１】
２−アミノ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１ｄに従って調製したもの，１．７０ｋｇ，６．４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５Ｌ）中に溶解させ、その後０℃に冷やした。３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（７９２ｍＬ，７．４０ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後得られた混合物を２３℃まで昇温し、２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後残留物を水（４Ｌ）及び飽和重曹水溶液（２Ｌ）で希釈した。得られた固体を濾過し、次に水（５Ｌ）で洗滌した。固体を温メタノール中に懸濁させ（１５ｍＬ／ｇ）、次に２３℃に冷却し、濾過することにより、所望の生成物である、Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル（１．６８ｋｇ，４．６１ｍｏｌ，７２％）を茶色の固
体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｂｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
ｇ）（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸
【０２９２】
【化５７】
0005934403.tif 000058
【０２９３】
Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（実施例１ｅに従って調製したもの，９．５５ｇ，２６．１６ｍｍｏｌ）を、８％水酸化ナトリウム水溶液（２６２ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で１．５時間加熱した。反応溶液を０℃まで冷却し、溶液のｐＨが１〜２になるまで１２．０Ｍ塩酸をゆっくり加えて溶液を酸性化した。沈殿が生じはじめ、懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、冷水で洗滌し、高減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（７．２０ｇ，２１．６２１ｍｍｏｌ，８２．６％）を薄桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ），１３．０２（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値３３３．０１，実測値３３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９４】
あるいは、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸は以下の方法でも調製することができる。
【０２９５】
Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル（実施例１ｇに従って調製したもの，１．３５ｋｇ，３．６９ｍｏｌ）を３．８ｗｔ．％水酸化ナトリウム水溶液（１４．０ｋｇ）に加えた。得られた混合物を２３℃で３０時間攪拌し、その後０℃にまで冷却した。２．０Ｍ塩酸（９．７２Ｌ）をゆっくりと加え、０℃での攪拌を３０分間続け、その後、混合物を濾過した。固体を水（１．４Ｌ）で洗滌し、その後、メタノール（１．４Ｌ）及びジエチルエーテル（２．７Ｌ）の混合液中にてスラリー化した。濾過後、固体をジエチルエーテル（２×１．４Ｌ）で洗滌し、さらに減圧下、２３℃で乾燥させて、所望の生成物である、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（１．０７ｋｇ，３．２１ｍｏｌ，８７％）を薄茶色の固体として得た。
ｈ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２９６】
【化５８】
0005934403.tif 000059
【０２９７】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の１：１混合物に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９９３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，７４％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．１６，実測値２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｉ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０２９８】
【化５９】
0005934403.tif 000060
【０２９９】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中に溶解させた。（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．３１５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に抽出した。有機相を１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２５ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，０〜１％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製し、次にメタノールから晶析すること
により、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０８ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，４７％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１８−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５９（５Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。  ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝７．７２分，ｔ２＝９．００分。
【０３００】
実施例２
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３０１】
【化６０】
0005934403.tif 000061
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３０２】
【化６１】
0005934403.tif 000062
【０３０３】
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢
酸エチル（２００ｍＬ）の１：１混合物中へと注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ジ−ｅｎｄｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０９６ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，８２％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．１６，実測値２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３０４】
【化６２】
0005934403.tif 000063
【０３０５】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中に溶解させた。（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．３１５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）中へ注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に抽出した。有機相を１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２５ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，０〜１％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製し、メタノールから晶析することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０９２ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，５５％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２５−１．４８（６Ｈ，ｍ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。  ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．
８ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝７．５８分，ｔ２＝１０．０８分。
【０３０６】
実施例３
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３０７】
【化６３】
0005934403.tif 000064
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３０８】
【化６４】
0005934403.tif 000065
【０３０９】
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を添加し、次に５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．５７６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の１：１混合物中へと注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２４７ｇ，４．２７ｍｍｏｌ，９３％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２に対する計算値２９２．１６，実測値２９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３１０】
【化６５】
0005934403.tif 000066
【０３１１】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中に溶解させた。（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０８８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．３１５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中へと抽出した。有機相を１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２５ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールから晶析することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０８７ｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，５２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２４−１．５０（６Ｈ，ｍ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６１．１２，実測値５６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１２】
実施例４
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３１３】
【化６６】
0005934403.tif 000067
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
【０３１４】
【化６７】
0005934403.tif 000068
【０３１５】
出発物質（ａ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１に記載の方法に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｎｄｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（４．１０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、トルエンと四塩化炭素（５００ｍＬ）の１：１混合物中に懸濁させた。混合物を２０分間攪拌した。キニン（８．９２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃に冷却した。攪拌しながら、メタノール（３．０４ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で２０時間攪拌した。２５℃に昇温して、混合物を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体とした。その油状液体を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｍ塩酸（２×４００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（４．８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，９８％）を透明なワックス状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｓ），３．２１−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），６．０２−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．１６（１Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
【０３１６】
【化６８】
0005934403.tif 000069
【０３１７】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（４．６１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで
冷却した。トリエチルアミン（９．９ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（４．４８ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。さらにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（４．５８ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温した後、２時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）中へ注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で２時間攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（２．６８ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（６．６１ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流した。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，１５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（５．５１ｇ，１８．３１ｍｍｏｌ，７８％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝９．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．３８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．５［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
【０３１８】
【化６９】
0005934403.tif 000070
【０３１９】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（５．５ｇ，１８．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（６５０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、塩化水素酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（９０ｍＬ）中に添加して得た混合物に、激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を２０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに減圧下で１時間乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボ
キシレート塩酸塩（２．６１ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ，６９％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３４−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），８．０７（３Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．２［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３２０】
【化７０】
0005934403.tif 000071
【０３２１】
メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。さらに、有機相を飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．１７２ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，９２％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３２２】
【化７１】
0005934403.tif 000072
【０３２３】
メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を全成分が溶解するまで約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）を添加することにより生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、さらに減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０８０５ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，４８％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３−１．４８（６Ｈ，ｍ），２．６７−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。  ｅｅ＝９９％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝７．５８分（主成分），ｔ２＝１０．０８分］。
【０３２４】
実施例５
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３２５】
【化７２】
0005934403.tif 000073
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
【０３２６】
【化７３】
0005934403.tif 000074
【０３２７】
出発物質（ａ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１に記載の方法に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｎｄｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（８．２１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、トルエンと四塩化炭素の１：１混合物（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１０分間攪拌した。キニジン（１７．８４ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃まで冷却した。攪拌しながら、メタノール（６．０８ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で１８時間攪拌した。２５℃まで昇温し、混合物を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体とした。油状液体を酢酸エチル（４００ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸（３００ｍＬ）の混合物中に溶解させた。振盪後、分液を行い、有機相をさらに１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（９．１５ｇ，４６．６ｍｍｏｌ，９４％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｓ），３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），６．０２−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．１６（１Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
【０３２８】
【化７４】
0005934403.tif 000075
【０３２９】
中間体（ｂ）をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１１，１７１９−１７３０に記載の方法に従って調製した。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（８．９４ｇ，４５．５７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１９．２ｍＬ，１３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（８．６９ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（８．８９ｇ，１３６．７ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温した後、２時間攪拌した。混合物を水（４００ｍＬ）中へ注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×２００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２×２００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、かすかに茶色の油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１００ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で２時間、攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに茶色の
油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（５．１９ｍＬ，５０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（１２．８１ｍＬ，９１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，１０％酢酸エチルｉｎヘキサン）による精製を行うことにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１０．１ｇ，３３．５５ｍｍｏｌ，７４％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．５［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
【０３３０】
【化７５】
0005934403.tif 000076
【０３３１】
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１０ｇ，３３．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（１．５ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。濾液を、体積が５０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。塩化水素酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に添加して得た混合物に、溶液を激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を１０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（５．２１ｇ，２５．３３ｍｍｏｌ，７６．３％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４６−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．１Ｈｚ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），８．０９（３Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．２［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３３２】
【化７６】
0005934403.tif 000077
【０３３３】
メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．７５５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．１１ｇ，４．０ｍｍｏｌ，８７％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３３４】
【化７７】
0005934403.tif 000078
【０３３５】
メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却し、溶液を酢酸エチル（２５
ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加えることにより生成物を沈殿させた。固体を減圧濾過で回収し、さらに減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０７８１ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，４６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３−１．４８（６Ｈ，ｍ），２．６７−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。  ｅｅ＝９９％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ，ｔ１＝７．５８分，ｔ２＝１０．０８分（主成分）］。
【０３３６】
実施例６
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３３７】
【化７８】
0005934403.tif 000079
ａ）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
【０３３８】
【化７９】
0005934403.tif 000080
【０３３９】
出発物質（ａ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１に記載の方法に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｘｏ−２，３−ジカルボン酸無水
物（５ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）を、トルエンと四塩化炭素の１：１混合物（６１０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１０分間攪拌した。キニン（１０．８７ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃まで冷却した。攪拌しながら、メタノール（３．７ｍＬ，９１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で１６時間攪拌した。２５℃まで昇温し、混合物を減圧下で濃縮して、フォーム状とした。そのフォームを酢酸エチル（４００ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸（４００ｍＬ）の混合物中に溶解させた。分液を行い、有機相をさらに１．０Ｍ塩酸（２×２００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ，９９％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｂｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），６．１７−６．２１（２Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
【０３４０】
【化８０】
0005934403.tif 000081
【０３４１】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１２．６４ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（５．７２ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（５．８６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌を続けた。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄茶色の油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（６６ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で２時間攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、薄茶色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（３．４１ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（８．４４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間攪拌させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ；１ｓｔ  ｃｏｌｕｍｎ：３：１ヘキサン／酢酸エチル；２ｎｄ  ｃｏｌｕｍｎ：２：４：１ジクロロメタン／ペンタン／ジエチルエーテル）による精製により、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（６．９５ｇ，２３．０９ｍｍｏｌ，７７％）を淡黄色油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），５．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．１７−６．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．５［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
【０３４２】
【化８１】
0005934403.tif 000082
【０３４３】
メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１．８ｍＬ）をジエチルエーテル（１８ｍＬ）中に添加して得た混合物に、激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。さらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．６４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，９４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１７−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），８．０５（３Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．３［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３４４】
【化８２】
0005934403.tif 000083
【０３４５】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（実施例６ｃに従って調製したもの，０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．５ｇ）及び４−フルオロ−ベ
ンズアルデヒド（０．３０２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６６３ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，９８％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３４６】
【化８３】
0005934403.tif 000084
【０３４７】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．７２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。
【０３４８】
２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（３×３００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，０〜０．７５％メタノールｉｎジクロロメタン）によって精製することにより、生成物を白色フォームとして得た。そのフォームをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加することにより生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、さらに減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．５７３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，４７％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１６−１．２２（２Ｈ，
ｍ），１．３７−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。  ｅｅ＝９０％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．３ｍＬ／分，３１２ｎｍ，ｔ１＝４．３分（主成分），ｔ２＝６．０分］。
【０３４９】
あるいは、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドは以下の方法でも調製することができる。
ｆ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン
【０３５０】
【化８４】
0005934403.tif 000085
【０３５１】
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン（１０００ｇ，１０．６ｍｏｌ）を酢酸エチル（１．７Ｌ）中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（９６９ｍＬ，１１．１ｍｏｌ）を０〜２０℃で３０分かけて添加した。混合物を２５℃に昇温し、４時間攪拌し、その後０℃に冷却した。亜硫酸ナトリウム（１５００ｇ，１１．９ｍｏｌ）の水（６Ｌ）中混合物を０〜２０℃で添加した。乳状の懸濁液を２５℃で３０分間攪拌し、０℃に冷却した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．６Ｌ，３０．３ｍｏｌ）を０〜１５℃で添加し、ｐＨを７に調整した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加して、ｐＨを７．５〜８．０に調整した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（３×２Ｌ）で洗滌し、固体を廃棄した。集めた酢酸エチル抽出物を飽和ブライン水溶液（２Ｌ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶液を減圧下で乾燥状態になるまで濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン（１２２０ｇ，８．９ｍｏｌ，８４％）を白色のガラス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０２−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），１．５１−１．７２（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
ｇ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩
【０３５２】
【化８５】
0005934403.tif 000086
【０３５３】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン（２３．３７ｇ，１７０．４ｍｍｏｌ）に、１２．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、粗製の化合物を０．５時間、高減圧下で乾燥した。粗製の化合物をアセトンと共に摩砕し、濾過することにより、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩（２８．４３ｇ，１４８．３ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３−３．２６（１Ｈ，ｍ），７．９３（３Ｈ，ｂｓ），１２．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３５４】
ｈ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０３５５】
【化８６】
0005934403.tif 000087
【０３５６】
−１０℃の無水エタノール（７５ｍＬ）に塩化チオニル（４．１ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩（９．６０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃で４時間攪拌し、還流下で０．５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥させることにより、粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１１．０１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ，１００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１７−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．００−４．１３（２Ｈ，ｍ），８．０６（３Ｈ，ｂｓ）。
【０３５７】
ｉ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３５８】
【化８７】
0005934403.tif 000088
【０３５９】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１１．０１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）に飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。粗生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高減圧下で２時間乾燥させることにより、粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（８．１７ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，８９％）を茶色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１０−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｓ），１．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ）。
ｊ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート
【０３６０】
【化８８】
0005934403.tif 000089
【０３６１】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（４０８．４７ｇ，２．９８ｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（６９１．７０ｇ，２．９８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）中溶液を、５０〜７５℃で３０分かけて添加した。得られた溶液を７０℃で１時間攪拌した。さらに酢酸エチル（２．７Ｌ）を５５℃以下にはならない温度で添加した。溶液を５０℃まで放冷し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（約２０ｍｇ）を種晶として加えた。混合物を２５℃まで放冷し、１６時間攪拌した。懸濁液を濾過し、湿潤濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗滌した。粗製塩をエタノール（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（３Ｌ）から再結晶し、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（３３４．８４ｇ，０．８０６ｍｏｌ，２７％，＞９９．５％ｄｅ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８４（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），１．９５−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１８．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｓ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．７６−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．
１４−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．８０（３Ｈ，ｂｓ）。
【０３６２】
あるいは、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネートは以下の方法でも調製することができる。
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０２，５］ノナン−４−オン（実施例６ｆに従って調製したもの，１２２０ｇ，８．９ｍｏｌ）を酢酸エチル（１．７Ｌ）中に溶解させた。溶液を５０℃に加熱し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２０６６ｇ，８．９ｍｏｌ）のエタノール（２．５Ｌ）中溶液を５０〜７５℃で３０分かけて添加した。得られた溶液を７０℃で２時間攪拌した。さらに酢酸エチル（８Ｌ）を添加し、温度を５５℃以下にはならない温度まで冷まし、溶液に（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（約１００ｍｇ）を種晶として加えた。混合物を２５℃にまで放冷し、１６時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、湿潤濾過ケーキを酢酸エチル（２×２Ｌ）で洗滌した。粗製の塩を２５℃で４８時間乾燥し、次にエタノール（２Ｌ）と酢酸エチル（２．５Ｌ）から再結晶することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（９２０ｇ，２．２１ｍｏｌ，２５％，＞９９．９％ｄｅ）を白色固体として得た。
ｋ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３６３】
【化８９】
0005934403.tif 000090
【０３６４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（２．７６ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２８ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高減圧下で１時間乾燥させることにより、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，９５％）を無色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１０−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｓ），１．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０９−４．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０３６５】
鏡像体過剰率（ｅｅ）を決定するために、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを、以下のようにして（Ｓ）−マンデル酸塩へと誘導体化した。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（３４．２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−α−ヒドロキシフェニル酢酸（２８．７ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。
固体を濾過し、高減圧下で乾燥させることにより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（Ｓ）−α−ヒドロキシフェニルアセテート（１１．４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，１８％，ｄｅ＝９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０８−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｓ），２．４６−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．４９（３Ｈ，ｂｓ），７．２２−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ｌ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３６６】
【化９０】
0005934403.tif 000091
【０３６７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４ｍＬ，６．９９ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）を用いて０．５時間で反応を停止させた。セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して混合物を濾過した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。全溶媒を除去すると、固体が形成した。固体を濾過し、水で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．７４ｇ，５．９７ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０５−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３６８】
あるいは、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルは以下の方法でも調製することができる。
【０３６９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（実施例６ｊに従って調製したもの，２０００ｇ，４．８１ｍｏｌ）及び粉末炭酸カリウム（１３２０ｇ，９．６２ｍｏｌ）を酢酸エチル（２０Ｌ）中に懸濁させた。懸濁液を２５℃で１６
時間攪拌し、濾過した。酢酸エチル濾液を減圧下で濃縮することにより、遊離アミン（１０５０ｇ）を液体として得た。その液体をエタノール（１０Ｌ）中に溶解させ、４−フルオロベンズアルデヒド（５５８ｍＬ，５．３ｍｏｌ）及び酢酸（３６２ｍＬ，６．３ｍｏｌ）を添加し、温度を２８〜３０℃に上げた。溶液を２５℃にまで放冷し、３０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５６ｇ，１２．０３ｍｏｌ）をエタノール（５Ｌ）中に添加して得た白濁した溶液を２０分で添加し、温度を４５〜５０℃に上げた。混合物を２５℃にまで放冷し、１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、体積を約１３〜１４Ｌとした。水（１〜２Ｌ）を加え、得られた混合物をさらに減圧下で濃縮した。攪拌しながら飽和重曹水溶液（４Ｌ）と水（４Ｌ）を添加した。さらに飽和重曹水溶液（約５００ｍＬ）を加えてｐＨを８．０〜８．５に調整した。混合物を１時間した後、固体を濾過で回収して、湿潤濾過ケーキを水（２Ｌ）で洗滌した。固体を減圧下、３５℃で６４時間乾燥させることにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１３５０ｇ，４．６３ｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
ｍ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３７０】
【化９１】
0005934403.tif 000092
【０３７１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１００．６ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１２０．８ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０．９ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸でｐＨ１にまで酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥させることにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルをほのかに黄色の油状液体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値６０６．１６，実測値６０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｎ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３７２】
【化９２】
0005934403.tif 000093
【０３７３】
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（４−フルオロベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルの無水エタノール溶液（３ｍＬ）に、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．５１ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸でｐＨ１にまで酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１３１．５ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，２つのステップを通して６８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．５７−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。  ｅｅ＝９８．５％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．３ｍＬ／分，３１２ｎｍ，ｔ１＝７．５８分（主成分），ｔ２＝８．９５分］。
【０３７４】
あるいは、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドは以下の方法でも調製することができる。
【０３７５】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１．８８ｋｇ，５．６３ｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｌに従って調製したもの，１．７２ｋｇ，５．９１ｍｏｌ）を２３℃でアセトニトリル（１８．８Ｌ）中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（１．２５ｋｇ，１２．４
ｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２３℃で１時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１９ｋｇ，６．２０ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、その後２３℃まで昇温し、一晩攪拌した。トリエチルアミン（１．８８ｋｇ，１８．６ｍｏｌ）を加え、その後、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下４５℃で部分的に濃縮し、次に酢酸エチル（２２．５Ｌ）で希釈し、２．０Ｍ塩酸（２２．６Ｌ）で洗滌した。得られた水溶性画分を酢酸エチル（２×９．４Ｌ）で抽出した。集めた有機相の抽出物を１．０Ｍ塩酸（１０．４Ｌ）で、次に水（１８．８Ｌ）で洗滌した。得られた有機画分をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕（６００ｇ）を通して濾過し、次に濾液を減圧下、４５℃で部分的に濃縮した。無水エタノール（５．６Ｌ）を濃縮残留物に添加し、その後、攪拌しながら混合物を５０℃で加熱した。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を、晶析が始まるまで何度かに分けて添加した。無水エタノール（２０．７Ｌ）を１時間かけて何度かに分けて添加し、得られた混合物を２３℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、次に固体を無水エタノール（１．９Ｌ）で洗滌した。固体をさらに減圧下４５℃で乾燥させ、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（２．４６ｋｇ，４．３９ｍｏｌ，７８％）をオフホワイトの結晶状固体として得た。
【０３７６】
Ｘ線のデータ：
グラフ１はＮ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６においてｋｇスケールで調製したもの）のＸ線回折図を示している。該Ｘ線グラフにおいて、回折角度２θはｘ軸上にプロットし、ピーク強度はｙ軸上にプロットした。Ｘ線回折グラフにおける極大ピークは６．２°、１７．９°、１９．７°、２０．５°、２２．６°、及び２４．８°±０．３°の角度に確認できる。またそれよりも強度の小さいピークは、１２．４°、１６．５°、１８．７°、２１．６°、２３．２°、２４．１°、２５．６°、２６．６°、２７．１°、２８．５°、及び２９．３°に確認できる。
【０３７７】
【表１】
0005934403.tif 000094
【０３７８】
ＩＲデータ：
グラフ２はＮ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６においてｋｇスケールで調製したもの）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。上記化合物は、以下の主要なＩＲバンド：１６１７、１５２４、１３２１、１２６０、１２２９、１２１７、及び１１６３ｃｍ−１と、以下の小さなバンド：１４９８、１４６５、１１４７、８３６、７２７、４０６ｃｍ−１によって特徴付けられる。
【０３７９】
【表２】
0005934403.tif 000095
【０３８０】
実施例７
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３８１】
【化９３】
0005934403.tif 000096
ａ）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
【０３８２】
【化９４】
0005934403.tif 000097
【０３８３】
出発物質（ａ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６９８４−６９９１に記載の方法に従って調製した。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｘｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（５ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）をトルエンと四塩化炭素の１：１混合物（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１０分間攪拌した。キニジン（１０．９ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを脱気し、窒素を充填した。溶液を−５５℃に冷却した。攪拌しながら、メタノール（３．７ｍＬ，９１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５５℃で１６時間攪拌した。２５℃まで昇温し、混合物を減圧下で濃縮してフォームとした。そのフォームを酢酸エチル（４００ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸（４００ｍＬ）の混合物中に溶解させた。分液を行い、有機相をさらに１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９２ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，９９％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．４７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），６．１５−６．２０（２Ｈ，ｍ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート
【０３８４】
【化９５】
0005934403.tif 000098
【０３８５】
中間体（ｂ）を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１１，１７１９−１７３０に記載の方法に従って調製した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（５．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１２．６４ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、激しく攪拌しながらクロロギ酸エチル（５．７２ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（５．８６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で反応混合物に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を取り除いた。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌を続けた。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄茶色の油状液体を得た。
【０３８６】
その油状液体を無水ベンゼン（６６ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で２時間攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油状液体を得
た。その油状液体をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（３．４１ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（８．４４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ；１ｓｔ  ｃｏｌｕｍｎ：３：１ヘキサン／酢酸エチル；２ｎｄ  ｃｏｌｕｍｎ：２：４：１ジクロロメタン／ペンタン／ジエチルエーテル）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（６．１９５ｇ，２０．５８ｍｍｏｌ，６９％）をほのかに黄色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１８−６．２３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値３０１．１３，実測値２５８．１（１００％），３０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］（７０％），６０３．４［２Ｍ＋Ｈ＋］（２０％）。
ｃ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩
【０３８７】
【化９６】
0005934403.tif 000099
【０３８８】
メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート（１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１８ｍＬ）中に添加して得た混合物に、激しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。さらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．５５４ｇ，２．７ｍｍｏｌ，８１％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１８−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），８．０３（３Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６９．１１，実測値１７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３９．３［２Ｍ＋Ｈ＋］（５０％）。
ｄ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３８９】
【化９７】
0005934403.tif 000100
【０３９０】
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．５ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．３０２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と共に振盪した。両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６７５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，９９％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２７７．１５，実測値２７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３９１】
【化９８】
0005934403.tif 000101
【０３９２】
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．７２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．９１ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（３
００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（３×３００ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，０〜０．７５％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、生成物を白色のフォームとして得た。そのフォームをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながら１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えることにより生成物を沈殿させた。固体を減圧濾過で回収し、さらに減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．５９２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，４９％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１２，実測値５６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅｅ＝９６％［ＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  ２．１×１５０ｍｍ，５ミクロン，室温，溶媒Ａ−溶媒Ｂ（勾配は表を参照），０．３ｍＬ／分，３１２ｎｍ，ｔ１＝４．３分，ｔ２＝６．０分（主成分）］。
【０３９３】
実施例８
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３９４】
【化９９】
0005934403.tif 000102
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３９５】
【化１００】
0005934403.tif 000103
【０３９６】
攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボン酸（１．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）の無水メタノール及びベンゼン（１：１，２０ｍＬ）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（６．３７ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０２ｇ，５．８５ｍｍｏｌ，９４％）を無色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３９７】
【化１０１】
0005934403.tif 000104
【０３９８】
窒素雰囲気下、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．６２ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０２ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。１０分間攪拌した後、氷酢酸（０．８ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２０ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を高減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ，８６％）を無色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．７３（４Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ）。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３９９】
【化１０２】
0005934403.tif 000105
【０４００】
攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１９０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１８５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１４９μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で３時間攪拌した後、反応混合液を１．０Ｍ塩酸に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物である（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルをさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値５９４．１３，実測値５９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４０１】
【化１０３】
0005934403.tif 000106
【０４０２】
攪拌しながら、粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの無水エタノール（８ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．８１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次に２５℃に冷却した。１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加した。その際、白色の固体が沈殿した。懸濁液を１５分間攪拌し、濾過用漏斗を通して濾過し、水
で洗滌した。固体を回収し、高減圧下で乾燥させることにより、分析上純粋な（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２つのステップを通して５３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．６７（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１３．８９（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６２．１０，実測値５６３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０３】
実施例９
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４０４】
【化１０４】
0005934403.tif 000107
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化１０５】
0005934403.tif 000108
【０４０５】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）中に溶解させた。ベンゼン（１０ｍＬ）を添加し、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジクロロメタン溶液（５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。黄色の溶液を２５℃で１０分間攪拌した。さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジクロロメタン溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を２５℃で１０分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮することにより、黄色油状液体を得た。その油状液体をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．０７ｇ，５．２５ｍｍｏｌ，９９％）を黄色油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１６７．０９，実測値１６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％），３３５．４［２Ｍ＋Ｈ＋］（２５％）。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４０６】
【化１０６】
0005934403.tif 000109
【０４０７】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．０７ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．８６５ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．６２１ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６２ｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の１：１混合物に注ぎ込んだ。混合物を振盪し、分液を行った。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０４４ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，７６％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＦＮＯ２に対する計算値２７５．１３，実測値２７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４０８】
【化１０７】
0005934403.tif 000110
【０４０９】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０８３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却した後、溶液を１．０Ｍ塩酸（８ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を減圧濾過で回収し、メタノール中に
溶解させ、減圧下で濃縮することにより、粗生成物をベージュの粉末として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，０〜０．７５％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより生成物を白色フォームとして得た。そのフォームをジエチルエーテルとヘキサンの１：１混合液（６ｍＬ）と共に摩砕し、得られた固体を減圧濾過で回収した。固体を減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（４０．３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，２４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５５８．１０，実測値５５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１０】
実施例１０
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４１１】
【化１０８】
0005934403.tif 000111
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸エチルエステル
【０４１２】
【化１０９】
0005934403.tif 000112
【０４１３】
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２３ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．７５３ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．５７ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７７ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の１：１混合物へと注ぎ込んだ。混合物を振盪し、分液を行った。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１８ｇ，４．０８ｍｍｏｌ，８８％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２０ＦＮＯ２に対する計算値２８９．１５，実測値２９０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４１４】
【化１１０】
0005934403.tif 000113
【０４１５】
（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０８７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却した後、溶液を１．０Ｍ塩酸（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）で希釈した。得られた沈殿物を減圧濾過で回収し、メタノール中に溶解させ、減圧下で濃縮することにより、粗生成物をベージュの粉末として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，０〜０．７５％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、生成物を白色のフォームとして得た。そのフォームをジエチルエーテルとヘキサンの１：１混合液（６ｍＬ）と共に摩砕し、得られた固体を減圧濾過で回収した。固体を減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｎｄｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（６９．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，４１％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２８−１．２８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．
３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．８９−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．１１−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５５８．１０，実測値５５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１６】
実施例１１
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４１７】
【化１１１】
0005934403.tif 000114
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
【０４１８】
【化１１２】
0005934403.tif 000115
【０４１９】
ｅｘｏ−４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−３，５−ジオン（５．１０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をトルエンと四塩化炭素の１：１混合液（６００ｍＬ）中に溶解させた。窒素雰囲気下、混合物を−５５℃に冷却し、次にキニン（１０．５４ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（３．５９ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）をトルエンと四塩化炭素の１：１混合液（３０ｍＬ）中に加えたものを滴下漏斗を介してゆっくりと添加した。懸濁液を−５５℃で６０時間攪拌し、次に２５℃まで昇温した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｍ塩酸（２×３００ｍＬ）と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２．４６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ，４１％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．４９−１．５３（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｍ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４２０】
【化１１３】
0005934403.tif 000116
【０４２１】
窒素雰囲気下、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２．４６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中に溶解させ、−１０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．１３ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（２．３５ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。すぐに沈殿が形成されるのが確認された。混合物を−１０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（２．４０ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を水（１７ｍＬ）中に溶解させ、−１０℃で反応混合物に添加した。混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、その後を２５℃まで昇温し、２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和重曹水溶液と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、アシルアジト中間体を透明油状液体として得た。その油状液体を無水ベンゼン（８０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で２時間還流させた。溶液を２５℃まで放冷し、減圧下で濃縮することにより、黄色油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．４６ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１．２７ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１６時間還流させた。混合物を２５℃まで放冷し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜５０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．２３ｇ，７．３０ｍｍｏｌ，５９％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５に対する計算値３０５．１，実測値３０６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４２２】
【化１１４】
0005934403.tif 000117
【０４２３】
メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．２３ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）中溶液に、５％パラジウム炭素（０．５ｇ，２２重量％）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、酢酸エチルで洗滌した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、メチ
ル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ，８０％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
ｄ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４２４】
【化１１５】
0005934403.tif 000118
【０４２５】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（０．２９ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、その後酢酸（０．４ｍＬ）を添加し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６８ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後、飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。分液を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６１０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，８０％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ）。
ｅ）Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４２６】
【化１１６】
0005934403.tif 000119
【０４２７】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１１４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）との無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７５ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を２５℃で２．５時間攪拌し、１．０Ｍ塩酸に注ぎ込み、次に酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、アミド中間体を得た。この中間体はさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０４２８】
上記中間体をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．５ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に０．３Ｍ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。攪拌すると生成物が沈殿した。固体を濾過によって回収し、水で洗滌し、分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］でさらに精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，３１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５０−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０６−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５７６．１，実測値５７７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。  分析Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，４．３７；Ｎ，９．７２；実測値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．７７。
【０４２９】
実施例１２
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２
，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４３０】
【化１１７】
0005934403.tif 000120
【０４３１】
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４３２】
【化１１８】
0005934403.tif 000121
【０４３３】
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（０．１４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８ａに従って調製したもの，２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。２０分間攪拌した後、氷酢酸（０．３ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１６７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，４９％）を黄色油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ３に対する計算値２９３．１４，実測値２９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４３４】
【化１１９】
0005934403.tif 000122
【０４３５】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（２６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２２μＬ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。２５℃で１．５時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、粗製の中間体を得た。粗製のアミド中間体を無水エタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．１３ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後２５℃まで放冷した。１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）をその混合物にゆっくりと添加し、攪拌すると白色の固体が沈殿した。固体を濾過によって回収し、水で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，４３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．０４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５７６．１１，実測値５７７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４３６】
実施例１３
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４３７】
【化１２０】
0005934403.tif 000123
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４３８】
【化１２１】
0005934403.tif 000124
【０４３９】
窒素雰囲気下、３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（１２０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８ａに従って調製したもの，２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。２０分間攪拌した後、氷酢酸（０．３ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１００％）を黄色油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９１（９Ｈ，ｓ），１．４２（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３に対する計算値２５５．１８，実測値２５６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０４４０】
【化１２２】
0005934403.tif 000125
【０４４１】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，２８７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を順次加えた。２５℃で２．５時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、粗製のアミド中間体を得た。上記中間体を無水エタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．１７ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、次に２５℃にまで放冷した。１．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）をゆっくりとその混合物に加え、攪拌すると白色の固体が沈殿した。固体を濾過によって回収し、水で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｂｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２６ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５７１．０６，実測値５７２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４４２】
【化１２３】
0005934403.tif 000126
【０４４３】
反応フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（１０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（８３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１１１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素を充填し、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で１６時間激しく攪拌し、次に２５℃にまで放冷した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗滌した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，２７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５３８．１６，実測値５３９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４４４】
実施例１４
Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４４５】
【化１２４】
0005934403.tif 000127
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−メチル３−アミノ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４４６】
【化１２５】
0005934403.tif 000128
【０４４７】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を無水メタノールとベンゼンの１：１混合液（２０ｍＬ）中に添加して得た溶液を攪拌しながら、この溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン溶液（６．３７ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−メチル３−アミノ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ，５．９６ｍｍｏｌ，９４％）を無色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−メチル３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４４８】
【化１２６】
0005934403.tif 000129
【０４４９】
窒素雰囲気下、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．６２ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−メチル３−アミノ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。１０分間攪拌した後、氷酢酸（０．８ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２０ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−メチル３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．４０ｇ，５．０１ｍｍｏｌ，８６％）を無色の油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ）。
ｃ）メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４５０】
【化１２７】
0005934403.tif 000130
【０４５１】
攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−メチル３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（５７．２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を滴下した。１５分間攪拌すると、透明溶液は白濁し、懸濁液となった。そのまま攪拌を２０分間続けた。固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、マンデル酸塩の形態をとる所望の生成物（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，５６％）（＞９６％ｄｅ，１Ｈ  ＮＭＲ分析に基づく）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０４５２】
上述のようにして得られた中間体（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、飽和重曹水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の１：１混合物中に懸濁させ、２５℃で３０分間攪拌した。分液を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、遊離アミンである、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，９５％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．２５−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ）。
ｄ）Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４５３】
【化１２８】
0005934403.tif 000131
【０４５４】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、メチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０５６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．０７０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に放冷し、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（４８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，４１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．５１−１．７１（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６２．１，実測値５６３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。  分析  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値：Ｃ，５１．２４；Ｈ，４．１２；Ｎ，９．９６；実測値：Ｃ，５１．１０；Ｈ，４．５１；Ｎ，９．９８。  ｅｅ＞９８％［ＨＰＬＣ−分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ
４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ］。
【０４５５】
実施例１５
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４５６】
【化１２９】
0005934403.tif 000132
ａ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４５７】
【化１３０】
0005934403.tif 000133
【０４５８】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（実施例６ｃに従って調製したもの，０．３２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．２６ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．３２ｇ）及び４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（０．１９ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合液に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．３５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ，７７％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．３６，実測値２９２．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４５９】
【化１３１】
0005934403.tif 000134
【０４６０】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０９０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０７１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；５０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，６８％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３−２．８５（９Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．４７（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（３Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７４．６４，実測値５７５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６１】
実施例１６
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４６２】
【化１３２】
0005934403.tif 000135
ａ）メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４６３】
【化１３３】
0005934403.tif 000136
【０４６４】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩（実施例６ｃに従って調製したもの，０．３２ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．２６ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次に次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．３３ｇ）と３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合液に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．３６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，７８％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２に対する計算値２９５．３２，実測値２９６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４６５】
【化１３４】
0005934403.tif 000137
【０４６６】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０８８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．０６９ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン水溶
液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；５０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０８２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，４７％）を白色粉末として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．４９（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（３Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７８．６１，実測値５７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６７】
実施例１７
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０４６８】
【化１３５】
0005934403.tif 000138
【０４６９】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例１６に従って調製したもの，１１４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．０１４ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応系を２５℃で１８時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（９４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，７７％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４
７−３．４９（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．７２−８．０１（３Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５９２．６３，実測値５９３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７０】
実施例１８
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０４７１】
【化１３６】
0005934403.tif 000139
【０４７２】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例１５に従って調製したもの，９２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．０１１ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応系を２５℃で１８時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（９１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，９６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８−２．８５（９Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．４７（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２１（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．７２−８．０２（３Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８８．６７，実測値５８９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７３】
実施例１９
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０４７４】
【化１３７】
0005934403.tif 000140
【０４７５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．５２ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を、順次、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｌに従って調製したもの，１．０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）と（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，１．２６ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１９時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の油状液体をエタノール（５０ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（３．３３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で３時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合液を、体積が約５ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、その後１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜６０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（１．０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，４９％）を淡黄色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１５−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６１（３Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２１ＦＩＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５９３．０３，実測値５９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７６】
実施例２０
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０４７７】
【化１３８】
0005934403.tif 000141
【０４７８】
窒素雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１９に従って調製したもの，２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とトリブチル−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−２−イル）−スタナン（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）との無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２２時間攪拌し、その後２５℃まで放冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（３８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，２０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１９（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８３．１２，実測値５８４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７９】
実施例２１
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０４８０】
【化１３９】
0005934403.tif 000142
【０４８１】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例２０に従って調製したもの，３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム炭（１００ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗滌し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ
５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（２６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，８６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１９（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８５．１４，実測値５８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８２】
実施例２２
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４８３】
【化１４０】
0005934403.tif 000143
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０４８４】
【化１４１】
0005934403.tif 000144
【０４８５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解させた。イソバレルアルデヒド（０．２３３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に酢酸（１ｍＬ）を添加した。その溶液を２５℃で１０分間攪拌し続けた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２４ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で５時間攪拌した。混合物を半飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４３ｇ，１．７ｍｍｏｌ，６３％）を薄黄色の油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値２５３．２，実測値２５４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０４８６】
【化１４２】
0005934403.tif 000145
【０４８７】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０
．２１６ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させた。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１６４ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｎ−メチルモルホリン（０．１３８ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を上述の反応混合物に添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを薄黄色の油状液体として得た。この油状液体はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６８．２，実測値５６９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４８８】
【化１４３】
0005934403.tif 000146
【０４８９】
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルをエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．１５ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌し、２５℃に冷却した。混合物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１００％酢酸エチル）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１９ｇ，０．３６４ｍｍｏｌ，２つのステップを通して５６．１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．８９−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．１６−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．６２（７Ｈ，ｍ），１．９９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｂｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ），１
０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５２２．１６，実測値５２３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４９０】
実施例２３
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４９１】
【化１４４】
0005934403.tif 000147
ａ）シクロプロピルアセトアルデヒド
【０４９２】
【化１４５】
0005934403.tif 000148
【０４９３】
−７８℃の塩化オキサリルの２．０Ｍジクロロメタン溶液（９．８ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシドを滴下した。−７８℃で１５分間攪拌した後、シクロプロピルエチルアルコール（１．５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液を加えた。さらに１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ，９８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃まで昇温し、水で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下０℃で濃縮することにより、粗生成物であるシクロプロピルアセトアルデヒドを得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ），０．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．３Ｈｚ），１．０３−０．９７（１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４９４】
【化１４６】
0005934403.tif 000149
【０４９５】
窒素雰囲気下、シクロプロピルアセトアルデヒド（１４８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８ａに従って調製したもの，３００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。２０分間攪拌した後、氷酢酸（０．３ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，５３％）を黄色油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．１９（２Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｍ），０．７０（１Ｈ，ｍ），１．６５−２．００（６Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０４９６】
【化１４７】
0005934403.tif 000150
【０４９７】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１０７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で２時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、粗製の中間体を得た。粗製のアミド中間体を無水エタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．８ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後２５℃まで放冷した。０．５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、次に混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウン
デカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．０７（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｍ），０．７０（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．７２（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５２２．１２，実測値５２３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４９８】
実施例２４
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０４９９】
【化１４８】
0005934403.tif 000151
【０５００】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例２２に従って調製したもの，９０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．０４ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、次にヨードメタン（０．０２７ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．０５２ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，５６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．６３（７Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｓ），２．６３−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．７２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５３６．１８，実測値５３７．６．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０１】
実施例２５
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５０２】
【化１４９】
0005934403.tif 000152
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５０３】
【化１５０】
0005934403.tif 000153
【０５０４】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８ａに従って調製したもの，０．４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。イソバレルアルデヒド（０．２０２ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次に酢酸（１ｍＬ）を添加した。２５℃で１０分間その溶液の攪拌を続けた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を半飽和重曹水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ，５３．１％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３に対する計算値２４１．１７，実測値２４２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５０５】
【化１５１】
0005934403.tif 000154
【０５０６】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．２１１ｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解させた。（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１６８ｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４ｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｎ−メチルモルホリン（０．１４８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を上述の反応混合物に添加した。混合物を２５℃で５時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルを薄黄色の油状液体として得た。この油状液体はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値５５６．１７，実測値５５７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５０７】
【化１５２】
0005934403.tif 000155
【０５０８】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール（７ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．３ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌し、２５℃に冷却した。混合物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  
ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１００％酢酸エチル）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０７ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，２つのステップを通して１９．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．０６−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．７２（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．７３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（３Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５２４．１４，実測値５２５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０９】
実施例２６
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５１０】
【化１５３】
0005934403.tif 000156
【０５１１】
反応フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（２０４ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１９に従って調製したもの，１００ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１７９ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素を充填し、その後無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で１７時間激しく攪拌し、その後２５℃まで放冷した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×２０ｍＬ）と飽和ブライン水溶液（４０ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１ｓｔ  ｃｏｌｕｍｎ：１００％ジクロロメタン，２ｎｄ  ｃｏｌｕｍｎ：５％ヘキサンｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物を得た。粗生成物を無水エタノール（３×）と共に摩砕し、減圧下６０℃で乾燥させることにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（７０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，７１％）を固
体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１７−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８６．１４，実測値５８７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１２】
実施例２７
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０５１３】
【化１５４】
0005934403.tif 000157
【０５１４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミニウム（１’Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート（実施例６ｊに従って調製したもの，５．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．１６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）との酢酸エチル（８０ｍＬ）中懸濁液を２５℃で５時間攪拌し、その後メディウムフリット（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔ）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（２．１４ｇ）を得た。この物質の一部（１．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）と（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１．８４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に２５℃で溶解させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１１ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．２７ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を２５℃で２２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の油状液体をエタノール（７０ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１０．７ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を９０℃で３日間加熱した。２５℃に冷却した後、体積が約５ｍＬになるまで反応混合液を減圧下で濃縮し、次に１．０Ｍ塩酸（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ
ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜７％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（０．２５ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ，
１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５８（３Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｓ），２．３２（１Ｈ，ｂｓ），２．６４−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｂｓ），３．６３（１Ｈ，ｂｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値４５２．０８，実測値４５３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１５】
実施例２８
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５１６】
【化１５５】
0005934403.tif 000158
ａ）Ｎ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
【０５１７】
【化１５６】
0005934403.tif 000159
【０５１８】
２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）中に溶解させた。３−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（４．６ｇ，３０．４５ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に添加した。反応混合液を２５℃で３時間攪拌した。生成物が沈殿し始め、その生成物を減圧濾過で回収した。固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、Ｎ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステルを白色固体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｂｓ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値２８６．０６，実測値２８７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸
【０５１９】
【化１５７】
0005934403.tif 000160
【０５２０】
固体の水酸化ナトリウム（３．４８ｇ，８７ｍｍｏｌ）を水に溶解させて飽和溶液を調製した。粗製のＮ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステルをその水酸化ナトリウム溶液に添加した。反応混合液を１１０℃で２．５時間加熱し、その後２５℃に冷却した。氷水浴中で冷却しながら、反応混合液に１２．０Ｍ塩酸（９．６７ｇ，１１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて酸性化した。生成物が沈殿し、その生成物を減圧濾過で回収した。固体を冷水で洗滌し、高減圧下で乾燥させることにより、粗生成物である、（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，２つのステップを通して７１．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．５８（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｂｓ），１３．０３（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値２４０．０２，実測値２４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０５２１】
【化１５８】
0005934403.tif 000161
【０５２２】
（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（０．２ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させた。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｌに従って調製したもの，０．２４４ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６８ｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｎ−メチルモルホリン（０．１７７ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を上述の反応混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色の油状液体として得た。この油状液体はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５
１３．５８，実測値５１４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５２３】
【化１５９】
0005934403.tif 000162
【０５２４】
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルをエタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．６ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌し、２５℃に冷却した。混合物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。生成物が沈殿し始め、その生成物を減圧濾過で回収した。沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１００％酢酸エチル）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．２４２ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，２つのステップを通して６２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｂｓ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値４６７．１３，実測値４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。分析  Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．９９；実測値Ｃ，６１．９６；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．９９。
【０５２５】
実施例２９
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５２６】
【化１６０】
0005934403.tif 000163
ａ）（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸
【０５２７】
【化１６１】
0005934403.tif 000164
【０５２８】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，６００ｍｇ，１．６６６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（４．１７ｍＬ，８．３３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を２５℃まで昇温し、１時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、反応混合液を氷上の０．５Ｍ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、橙色の固体を得た。粗製の固体をジエチルエーテルと共に摩砕することにより、所望の生成物である、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（４０９ｍｇ，１．２３２ｍｍｏｌ，７３．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値３３２．４，実測値３３３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５２９】
【化１６２】
0005934403.tif 000165
【０５３０】
メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（実施例６ｄに従って調製したもの，０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６
−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（０．２３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を集めて飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．６５ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で１６時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；２２〜７５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０２０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，５．３％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．２１−１．６４（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．７１（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．５２（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２８（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（３Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値５５９．６３，実測値５６０．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５３１】
実施例３０
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５３２】
【化１６３】
0005934403.tif 000166
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アジド−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５３３】
【化１６４】
0005934403.tif 000167
【０５３４】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１９に従って調製したもの，０．５１３ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０８６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２０ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドと水の５：１混合物（１０ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。反応フラスコを脱気し、窒素を充填した（５×）。２５℃で１４時間攪拌した後、反応混合液を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜６０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アジド−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．３４８ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，７９％）を暗褐色のフォームとして得た。そのフォームは、さらに精製することなく次のステップで用いた。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５３５】
【化１６５】
0005934403.tif 000168
【０５３６】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アジド−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．３４８ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）をメタノールと酢酸エチルの１：１混合物（１５ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。パラジウム炭素（０．４０ｇ，５％，「湿潤」）を加えると、黒色の懸濁液となった。反応系を２５℃で６時間、水素雰囲気下（バルーン）に保持し、その後をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して濾過し
た。そのセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗滌し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；５０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．１５９ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，４８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０８−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５７（３Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．８６−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｂｓ），１３．７９（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４８２．１４，実測値４８３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５３７】
実施例３１
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５３８】
【化１６６】
0005934403.tif 000169
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０５３９】
【化１６７】
0005934403.tif 000170
【０５４０】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１．０ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）中に溶解させた。ベンゼン（１０ｍＬ）を添加し、次に（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間攪拌した後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに２０分攪拌した後には、黄色を帯びた溶液となった。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）中に溶かし、溶媒を減圧下で除去することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．９８ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，９１．６％）を黄色油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製
することなく次のステップで用いた。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５４１】
【化１６８】
0005934403.tif 000171
【０５４２】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．９５５ｇ，４．７０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．７９１ｇ，９．６５２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）及び３−メチル−ブチルアルデヒド（０．３８５ｇ，４．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５９３ｇ，９．４０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分液を行い、有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１０％メタノールｉｎジクロロメタン）でさらに精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７７４ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，６６．７％）を黄色油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１．２７−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．４２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｓ），２．９２（１Ｈ，ｂｓ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値２３７．１７，実測値２３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５４３】
【化１６９】
0005934403.tif 000172
【０５４４】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（２０８．７ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミ
ノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，３５１．７ｍｇ，１．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、全ての物質が完全に溶解するまで混合物を渦状に激しく攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（１．１４４ｍＬ，１．１４４ｍｍｏｌ）を上述の溶液に添加し、窒素雰囲気下、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。沈殿したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕上で濾過することにより取り出し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗滌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ブライン水溶液と飽和重曹水溶液と水とで洗滌した。分液を行い、水相を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物（２０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５５２．１７，実測値５５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５４５】
【化１７０】
0005934403.tif 000173
【０５４６】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．１４１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸を添加すると、生成物が沈殿し、その生成物を減圧濾過で回収した。ジクロロメタンと酢酸エチルと共に摩砕することによりさらに精製すると、黄褐色の固体が得られた。この固体をさらに酢酸エチルで洗滌し、その後減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１１６．６ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ，２５．５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．３５−１．７０（５Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５８（３Ｈ，ｍ），１０
．１８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５２０．１５，実測値５２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５４７】
実施例３２
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５４８】
【化１７１】
0005934403.tif 000174
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５４９】
【化１７２】
0005934403.tif 000175
【０５５０】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．９８４ｇ，４．８４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸ナトリウム（０．７９５ｇ，９．６９２ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（１．０ｇ）と３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．４６１ｇ，４．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１０ｇ，９．６９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分液を行い、有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１０％メタノールｉｎジクロロメタン）でさらに精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７７３ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，６３．５％）を黄色油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９１（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６４−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｂｓ），２．９３（１Ｈ，ｂｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値２５１．１９，実測値２５
２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５５１】
【化１７３】
0005934403.tif 000176
【０５５２】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（２３３．３ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，３７１．２ｍｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、全ての物質が完全に溶解するまで混合物を渦状に激しく攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（１．２０８ｍＬ，１．２０８ｍｍｏｌ）を上述の溶液に添加し、窒素雰囲気下、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。沈殿したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕上で濾過することにより取り出し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗滌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ブライン水溶液と飽和重曹水溶液と水とで洗滌した。分液を行い、水相を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液（２０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６６．１９，実測値５６７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５５３】
【化１７４】
0005934403.tif 000177
【０５５４】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（７１０．８ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．２０４ｇ，３．７１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸を添加すると、生成物が沈殿し、その沈殿物を減圧濾過で回収した。ジクロロメタンと酢酸エチルで摩砕することでさらに精製することにより、黄褐色の固体を得た。この固体をさらに酢酸エチルで洗滌し、その後減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（２１０．７ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，２つのステップを通して４２．５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．５６（４Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５３４．１６，実測値５３５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５５５】
実施例３３
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５５６】
【化１７５】
0005934403.tif 000178
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５５７】
【化１７６】
0005934403.tif 000179
【０５５８】
（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，０．２ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させた。（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２５ａに従って調製したもの，０．１３２ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｎ−メチルモルホリン（０．１１６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を上述の反応混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルを薄黄色の油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２８ＩＮ３Ｏ６Ｓに対する計算値５８９．０７，実測値５９０．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５５９】
【化１７７】
0005934403.tif 000180
【０５６０】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を上述の溶液に添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌し、２５℃まで放冷した。混合物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。生成物が沈殿し始め、その沈殿物を減圧濾過で回収した。沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１００％酢酸エチル）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．０６６ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，２つのステップを通して２１．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１−１．７３（７Ｈ，ｍ），２．５２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ）
，４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２４ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５５７．０５，実測値５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。  分析  Ｃ２１Ｈ２４ＩＮ３Ｏ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，４．４５；Ｎ，７．４５；実測値Ｃ，４４．６９；Ｈ，４．１５；Ｎ，７．４５。
【０５６１】
実施例３４
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５６２】
【化１７８】
0005934403.tif 000181
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０５６３】
【化１７９】
0005934403.tif 000182
【０５６４】
（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，０．２ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させた。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２２ａに従って調製したもの，０．１３８ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｎ−メチルモルホリン（０．１１６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を上述の反応混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボン酸エチルエステルを薄黄色の油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ３２ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値６０１．１１，実測値６０２．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０５６５】
【化１８０】
0005934403.tif 000183
【０５６６】
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５４６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を上述の溶液に添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌し、２５℃まで放冷した。混合物を０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。生成物が沈殿し始め、その生成物を減圧濾過で回収した。沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．１２２ｇ，０．２ｍｍｏｌ，２つのステップを通して４０．３％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１６−１．６３（９Ｈ，ｍ），２．９９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２６ＩＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５５５．０７，実測値５５６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６７】
実施例３５
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０５６８】
【化１８１】
0005934403.tif 000184
【０５６９】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１９に従って調製したもの，８１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１３２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ），サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１７３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填した（３×）。反応系を１００℃で４時間攪拌した。混合物を２５℃まで放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜８％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、シクロプロパンスルホン酸｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（７６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，９６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．８５−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｓ），５．１７−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８６．１４，実測値５８７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７０】
実施例３６
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５７１】
【化１８２】
0005934403.tif 000185
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５７２】
【化１８３】
0005934403.tif 000186
【０５７３】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３２ａに従って調製したもの，１０３ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（実施例２９ａに従って調製したもの，１３６ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８７．１ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２．３ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で９０分間攪拌した後、１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）と飽和ブライン水溶液を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをさらに精製することなく直接次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６５．１９，実測値５６６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５７４】
【化１８４】
0005934403.tif 000187
【０５７５】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．３９９ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２．５時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、さらに３０分攪拌した後、追加の１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加えると生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗滌し、その後減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（５９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，２つのステップを通して２７．１％）を黄色−黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．００−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．２６−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．９０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．２０（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．２７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．７３（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．１７−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．３９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値５３３．１７，実測値５３４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７６】
実施例３７
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５７７】
【化１８５】
0005934403.tif 000188
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５７８】
【化１８６】
0005934403.tif 000189
【０５７９】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ｂに従って調製したもの，１１２．７ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（実施例２９ａに従って調製したもの，１３６ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８７．１ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２．３ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で９０分間攪拌した後、１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）及び飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値５８９．１４，実測値５９０．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５８０】
【化１８７】
0005934403.tif 000190
【０５８１】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（４−フルオロ−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール中に溶解させた。この溶液にナトリウム
エトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．３９９ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２．５時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、さらに３０分攪拌した後、追加の１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）を添加すると生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗滌し、その後減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（４４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，２つのステップを通して１９．３％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８３−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値５５７．１１，実測値５５８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８２】
実施例３８
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５８３】
【化１８８】
0005934403.tif 000191
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５８４】
【化１８９】
0005934403.tif 000192
【０５８５】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（実施
例３１ｂに従って調製したもの，９７．２ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（実施例２９ａに従って調製したもの，１３６ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８７．１ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２．３ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で９０分間攪拌した後、１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）及び飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対する計算値５５１．１８，実測値５５２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０５８６】
【化１９０】
0005934403.tif 000193
【０５８７】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．３９９ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２．５時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、さらに３０分攪拌した後、追加の１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）を添加すると生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗滌し、その後減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（４８．６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，２つのステップを通して２２．８％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９６−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．２６−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７３（５Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｓ），３．３７−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．９０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．２１（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．２８（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．７２（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．１７−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．３９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．
６２（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．６９（１Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対する計算値５１９．１５，実測値５２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８８】
実施例３９
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０５８９】
【化１９１】
0005934403.tif 000194
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン
【０５９０】
【化１９２】
0005934403.tif 000195
【０５９１】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９ｂに従って調製したもの，４００ｍｇ，１．４５４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中溶液に、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，５３２．１ｍｇ，１．４５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０９ｍｇ，３．０５３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９２ｍｇ，１．５２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で４時間攪拌した後、トリエチルアミン（４４１ｍｇ，４．３６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２５℃にまで放冷し、１６時間攪拌を続けた。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加すると白色の沈殿物が形成され、その沈殿物を減圧濾過で回収し、１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（２８０．２ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ，３２．６％）を白色固体として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１６−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｓ），３．２１（１Ｈ，ｂｓ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１３−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１９ＦＩＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５９１．０１，実測値５９２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０５９２】
【化１９３】
0005934403.tif 000196
【０５９３】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（０．１００ｇ，０．１６９２ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．１０７５ｇ，０．５０７６ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（０．００９４ｇ，０．１０１５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００１２８ｇ，０．０６７７ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、次にＮ−メチルメタンスルホンアミド（０．０９２２３ｇ，０．８４６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、窒素を充填した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．００１０５ｇ，０．０１８４ｍｍｏｌ，１０．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｂｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｂｓ），３．７５（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．１１−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７２．１２，実測値５７３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５９４】
実施例４０
シクロプロパンスルホン酸｛３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０５９５】
【化１９４】
0005934403.tif 000197
【０５９６】
反応フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（１４．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（１２５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例３４に従って調製したもの，１１５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１７６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素を充填し、その後無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で３時間激しく攪拌し、次に２５℃まで放冷した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗滌した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、シクロプロパンスルホン酸｛３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２−０．９８（１０Ｈ，ｍ），１．２０−１．６４（９Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（３Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５４８．１８，実測値５４９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５９７】
実施例４１
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０５９８】
【化１９５】
0005934403.tif 000198
【０５９９】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１９に従って調製したもの，０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホン酸アミド（０．２１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（０．０２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．２２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填した（３×）。反応系を１００℃で４時間攪拌した。混合物を２５℃に放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜８％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，９２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１６−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５７（５Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（３Ｈ，ｍ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値６２２．６９，実測値６２３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６００】
実施例４２
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６０１】
【化１９６】
0005934403.tif 000199
【０６０２】
反応フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（１４．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（１２５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例３３に従って調製したもの，１１５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１７５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素を充填し、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で５時間激しく攪拌し、次に２５℃にまで放冷した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗滌した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（１７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９１−０．９６（１０Ｈ，ｍ），１．４０−１．７６（７Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｂｓ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（３Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５５０．１６，実測値５５１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６０３】
実施例４３
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６０４】
【化１９７】
0005934403.tif 000200
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６０５】
【化１９８】
0005934403.tif 000201
【０６０６】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３２ａに従って調製したもの，２２７．８ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，３９８．２ｍｇ，１．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、全ての物質が完全に溶解するまで混合物を渦状に激しく攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（１．１７９ｍＬ，１．１７９ｍｍｏｌ）を上述の溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１８時間攪拌した。沈殿したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕上で濾過することにより取り出し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗滌し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ブライン水溶液と飽和重曹水溶液と水とで洗滌した。分液を行い、水相を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液（２０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５９９．１０，実測値６００．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン
【０６０７】
【化１９９】
0005934403.tif 000202
【０６０８】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−｛（３，３−ジメチル−ブチル）−［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（８７７．２ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．１７６ｇ，３．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加すると、生成物が沈殿し始めた。反応混合液をさらに３０分攪拌し、沈殿物を減圧濾過で回収した。固体を１．０Ｍ塩酸で、次に水で洗滌し、減圧下で乾燥した。得られた固体をメタノールと共に摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥した。さらにフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜５０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（１５４．１ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ，３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０１（９Ｈ，ｓ），１．３２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．１０−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ），６．１７−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．４６（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６ＩＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５６７．０７，実測値５６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６０９】
【化２００】
0005934403.tif 000203
【０６１０】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（０．１５５ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．２７１ｇ，１．２７５ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（０．０２７ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を添加し、次にシクロプロパンスルホン酸アミド（０．１５５ｇ，１．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、窒素を充填した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（０．０８９ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，６２．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．００（９Ｈ，ｓ），１．１４−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８８（１Ｈ，ｍ），６．１７−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６０．１８，実測値５６１．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１１】
実施例４４
Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０６１２】
【化２０１】
0005934403.tif 000204
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロペンチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０６１３】
【化２０２】
0005934403.tif 000205
【０６１４】
窒素雰囲気下、シクロペンタノン（０．１２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，２３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。１０分間攪拌した後、氷酢酸（０．５ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロペンチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（２３７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，７５％）を黄色油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値２５１．１９，実測値２５２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０６１５】
【化２０３】
0005934403.tif 000206
【０６１６】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロペンチルアミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）との無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を２５℃で４５分間攪拌し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で６０時間攪拌した。反応混合液を２５℃に放冷し、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８
Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２０−１．６５（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（３Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５２０．１５，実測値５２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１７】
実施例４５
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６１８】
【化２０４】
0005934403.tif 000207
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６１９】
【化２０５】
0005934403.tif 000208
【０６２０】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３１ｂに従って調製したもの，２１４．８ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（米国特許出願公開第２００８／００３１８５２号明細書に記載の方法に従って調製したもの，３９７．７ｍｇ，１．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、全ての物質が完全に溶解するまで混合物を渦状に激しく攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの１．０Ｍジクロロメタン溶液（１．１７８ｍＬ，１．１７８ｍｍｏｌ）を上述の溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１８時間攪拌した。沈殿したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕上
で濾過することにより取り出し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗滌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ブライン水溶液、飽和重曹水溶液及び水で洗滌した。分液を行い、水相を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液（２０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５８５．０８，実測値５８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン
【０６２１】
【化２０６】
0005934403.tif 000209
【０６２２】
粗製の（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−［［２−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチルエステルをエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．１７４ｇ，３．６２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２５℃で２時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加すると生成物が沈殿し始めた。反応混合液をさらに３０分間攪拌し、沈殿物を減圧濾過で回収した。固体を１．０Ｍ塩酸で、次に水で洗滌し、その後減圧下で乾燥した。次に得られた固体をメタノールと共に摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥した。さらにフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜５０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（２８．７ｍｇ，０．０５１９ｍｍｏｌ，２つのステップを通して５．７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１．４７−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．０８−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４１（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２４ＩＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５５３．０５，実測値５５４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−
（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６２３】
【化２０７】
0005934403.tif 000210
【０６２４】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（０．０２９ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．０５５ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（０．００６ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を添加し、次にシクロプロパンスルホン酸アミド（０．０３１ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、窒素を充填した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（０．００９ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，３１．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９８−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．１７−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５４６．１６，実測値５４７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６２５】
実施例４６
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６２６】
【化２０８】
0005934403.tif 000211
【０６２７】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−４−オン（実施例３９ａに従って調製したもの，０．１６９ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．３０３ｇ，１．４２６ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（０．０３１ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を添加し、次にシクロプロパンスルホン酸アミド（０．１７３ｇ，１．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、窒素を充填した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−シクロプロパンスルホン酸｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５，９−ジエン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（０．０９３ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，５５．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９７−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．４８−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．０９−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８４．１２，実測値５８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６２８】
実施例４７
Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド−Ｎ−イソプロピルカーバメート
【０６２９】
【化２０９】
0005934403.tif 000212
【０６３０】
窒素雰囲気下、Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（実施例４４に従って調製したもの，４８．５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２ｍＬ）中に溶解させた。クロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍトルエン溶液（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を２５℃で１５分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が終結したことを確認した。メタノール（１ｍＬ）を用いて反応を停止させ、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）
１００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−［３−（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド−Ｎ−イソプロピルカーバメート（１５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３０−１．６５（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ８Ｓ２に対する計算値６０６．１６，実測値６０７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６３１】
実施例４８
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−［３−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０６３２】
【化２１０】
0005934403.tif 000213
ａ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−シクロペンチルアミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６３３】
【化２１１】
0005934403.tif 000214
【０６３４】
窒素雰囲気下、シクロペンタノン（０．５６ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８ａに従って調製したもの，１．１０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。２０分間攪拌した後、氷酢酸（０．７５ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ，１５．９２ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−シクロペンチルアミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０６ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，７０％）を黄色油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３に対する計算値２３９．１５，実測値２４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−［３−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０６３５】
【化２１２】
0005934403.tif 000215
【０６３６】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−３−シクロペンチルアミノ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）と（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇ
に従って調製したもの，１９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）との無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３２ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を２５℃に放冷し、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸と飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ
１５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−［３−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，３８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．４８−１．９６（１２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５２２．１２，実測値５２３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６３７】
実施例４９
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６３８】
【化２１３】
0005934403.tif 000216
ａ）４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカン−３，５−ジオン
【０６３９】
【化２１４】
0005934403.tif 000217
【０６４０】
４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカ−８−エン−３，５−ジオン（４．００ｇ，２２．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させた。１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜３０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカン−３，５−ジオン（２．９２ｇ，１６．２０ｍｍｏｌ，７２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５５−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３に対する計算値１８０．２０，実測値１８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル
【０６４１】
【化２１５】
0005934403.tif 000218
【０６４２】
４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカ−３，５−ジオン（０．９０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び四塩化炭素（５０ｍＬ）中に溶解させた。キニン（１．７８ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−５５℃に冷却した。メタノール（０．６１ｍＬ，１４．９７ｍｍｏｌ）を上述の混合物に滴下した。反応系を−５５℃で１８時間攪拌した。反応系を２５℃まで昇温し、減圧下で濃縮した。粗製物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｍ塩酸（２×４０ｍＬ）で洗滌した。有機相をさらに飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜５０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（２Ｓ，３Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．１０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，９２％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２０．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．４Ｈｚ），１．５２−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｂｓ），２．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１６Ｏ４に対する計算値２１２．２４，実測値２１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６４３】
【化２１６】
0005934403.tif 000219
【０６４４】
（２Ｓ，３Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．０１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルア
ミン（１．９９ｍＬ，１４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（０．９１ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（０．９３ｇ，１４．２８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除去した。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、攪拌しながら２時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアルコール（０．５４ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（１．３３ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，３８％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４に対する計算値３１７．３８，実測値３１７．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０６４５】
【化２１７】
0005934403.tif 000220
【０６４６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５７ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（６ｍＬ）に溶解させ、激しく攪拌しながら、塩化水素酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１．０２ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）との混合物に滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を２０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、さらにジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．３３ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，８４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ），１．５５−１．６３（５Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｂｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．９７（３Ｈ
，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１８３．２５，実測値１８４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６４７】
【化２１８】
0005934403.tif 000221
【０６４８】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．３４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．２５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．３４ｇ）と４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との混合物に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，７２％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．３６，実測値２９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｆ）Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６４９】
【化２１９】
0005934403.tif 000222
【０６５０】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（９３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１０７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（７４μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．３６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１６時間還流させた。１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をさらに飽和重曹溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（２Ｓ，７Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，５９％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５４−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７４．６４，実測値５７５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。  ｍ．ｐ．：２０３．８−２０５．７℃。  ｅｅ＝９４．４％［ＨＰＬＣ−分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＳ−ＲＨ  ４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン，０．８ｍＬ／分，３１０ｎｍ］。
【０６５１】
実施例５０
ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６５２】
【化２２０】
0005934403.tif 000223
ａ）ｃｉｓ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル
【０６５３】
【化２２１】
0005934403.tif 000224
【０６５４】
４−オキサ−トリシクロ［５．２．２．０２，６］ウンデカ−８−エン−３，５−ジオン（１．００ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を２５℃で７２時間静置した。その後溶液を減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜６０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、ｃｉｓ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．１０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，９２％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２０．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．４Ｈｚ），１．５２−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｂｓ），２．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１６Ｏ４に対する計算値２１２．２４，実測値２１３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６５５】
【化２２２】
0005934403.tif 000225
【０６５６】
ｃｉｓ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．０９ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．１５ｍＬ，１５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（０．９８ｍＬ，１０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（１．００ｇ，１５．４２ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除去した。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌した。混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下、２時間攪拌しながら還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色い油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（０．５８ｍＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（１．４３ｍＬ，１０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、
金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３２ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，８１％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４に対する計算値３１７．３８，実測値３１７．９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）ｃｉｓ−３−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０６５７】
【化２２３】
0005934403.tif 000226
【０６５８】
ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６７ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（９７ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（６．７ｍＬ）中に溶解させ、激しく攪拌しながら、塩化水素酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１．２ｍＬ）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）中に添加して得た混合物に滴下した。所望の生成物が白色固体として析出し始めた。混合物を２０分間攪拌した。沈殿物を減圧濾過で回収し、追加のジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗滌した。固体をさらに１時間減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、ｃｉｓ−３−アミノ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．３５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，７５％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ），１．５５−１．６３（５Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｂｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．９７（３Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１８３．２５，実測値１８４．０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）ｃｉｓ−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６５９】
【化２２４】
0005934403.tif 000227
【０６６０】
ｃｉｓ−３−アミノ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．３４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．２５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末モレキュラーシーブ（０．３４ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との混合液に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、ｃｉｓ−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，７５％）を透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．３６，実測値２９２．１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６６１】
【化２２５】
0005934403.tif 000228
【０６６２】
ｃｉｓ−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．２３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．３０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，７６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５４−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４
．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７４．６４，実測値５７５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。  ｍ．ｐ．：２０３．８−２０５．７℃。  分析  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２・０．４ＰｈＭｅに対する計算値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．１６；実測値Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．３８。
【０６６３】
実施例５１
（２Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６６４】
【化２２６】
0005934403.tif 000229
ａ）ｅｘｏ−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロプ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン及びｅｎｄｏ−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロプ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン
【０６６５】
【化２２７】
0005934403.tif 000230
【０６６６】
フラン−２，５−ジオン（５．３２ｇ，５４．２６ｍｍｏｌ）をキシレン（１００ｍＬ）中に部分的に溶解させた。シクロヘプタ−１，３，５−トリエン（５ｇ，５４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１４４℃で５時間攪拌した。混合物を２５℃まで放冷し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、ｅｘｏ−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロプ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（７．４６ｇ，３９．２２ｍｍｏｌ，７２％）及びｅｎｄｏ−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロプ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（０．８８ｇ，４．６３ｍｍｏｌ，８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：ｅｘｏ：０．２７−０．４２（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．１５（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ），５．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ）；ｅｎｄｏ：０．１４−０．２６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１６（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１
＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３に対する計算値１９０．２０，実測値ｅｘｏ  １９１．０；ｅｎｄｏ  １９１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−（メトキシカルボニル）トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボン酸
【０６６７】
【化２２８】
0005934403.tif 000231
【０６６８】
ｅｘｏ−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロプ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（１．００ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応系を２５℃で７２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜６０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（６Ｒ，７Ｓ）−７−（メトキシカルボニル）トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボン酸（１．１１ｇ，５．００ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．０１−０．１０（２Ｈ，ｍ），０．９３−１．０２（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），５．６８−５．７７（２Ｈ，ｍ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４に対する計算値２２２．２４，実測値２２３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボキシレート
【０６６９】
【化２２９】
0005934403.tif 000232
【０６７０】
（６Ｒ，７Ｓ）−７−（メトキシカルボニル）トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボン酸（０．７８ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．４８ｍＬ，１０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（０．６７ｍＬ，７．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（０．６９ｇ，１０．５９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除去した。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌した。混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながら窒素下で２時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（０．４０ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボキシレート（０．６２ｇ，１．８９ｍｍｏｌ，５４％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．１７−０．２２（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．０５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値３２７．３７，実測値３２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノトリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート塩酸塩
【０６７１】
【化２３０】
0005934403.tif 000233
【０６７２】
メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボキシレート（０．６１ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（０．１０ｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粘稠な透明油状液体を得た。その油状液体をジエチルエーテル（６ｍＬ）中に溶解させ、激しく攪拌しながら、塩化水素酸の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（０．９３ｍＬ）をジエチルエーテル（１１ｍＬ）中に添加して得た混合液に滴下した。混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノトリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．４３ｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１００％）を粘着性のあるゴム状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１９５．２６，実測値１９６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート
【０６７３】
【化２３１】
0005934403.tif 000234
【０６７４】
メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノトリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．４３ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム（０．３０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次に４Å粉末
モレキュラーシーブ（０．４０ｇ）及び４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．２０ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との混合液に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレートを透明油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．３６，実測値２９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（２Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６７５】
【化２３２】
0005934403.tif 000235
【０６７６】
メチル（６Ｓ，７Ｒ）−７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート（０．１５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．１６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、（２Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．２３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，８２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．４４−１．２８（１０Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｂｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１２−７．６０（７Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８６．６５，実測値５８７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６７７】
実施例５２
（２Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６７８】
【化２３３】
0005934403.tif 000236
ａ）（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニル）トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボン酸
【０６７９】
【化２３４】
0005934403.tif 000237
【０６８０】
ｅｎｄｏ−４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−４，６−エテノ−１Ｈ−シクロプロプ［ｆ］イソベンゾフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（実施例５１ａに従って調製したもの，０．８６ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応系を２５℃で７２時間攪拌した。混合物を濃縮することにより、透明な油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜６０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニル）トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボン酸（０．９４ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０６−０．１７（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．８５−５．８６（２Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４に対する計算値２２２．２４，実測値２２３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボキシレート
【０６８１】
【化２３５】
0005934403.tif 000238
【０６８２】
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニル）トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン
−８−エン−６−カルボン酸（０．６８ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次に、激しく攪拌しながら、クロロギ酸エチル（０．５８ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（０．６０ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を０℃で５分間攪拌した。氷浴を除去した。混合物を２５℃まで昇温し、２時間攪拌した。混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に抽出した。有機相をさらに半飽和重曹水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、透明油状液体を得た。その油状液体を無水ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながら窒素下で２時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、かすかに黄色の油状液体を得た。その油状液体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアルコール（０．３５ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次にトリエチルアミン（０．８６ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間還流させた。２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボキシレート（０．３６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，３６％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．１１−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．１３−１．３４（２Ｈ，ｍ），２．７７−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１４（２Ｈ，ｍ），５．７９−５．８５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値３２７．３７，実測値３２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノトリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート
【０６８３】
【化２３６】
0005934403.tif 000239
【０６８４】
メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−８−エン−６−カルボキシレート（０．３５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。５％パラジウム炭素（０．０４ｇ）を加えた。フラスコを脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノトリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレートを粘稠な透明油状液体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２（遊離アミン）に対する計算値１９５．２６，実測値１９６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレート
【０６８５】
【化２３７】
0005934403.tif 000240
【０６８６】
粗製のメチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノトリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレートをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（０．１２ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次に４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和重曹水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との混合液に注ぎ込んだ。振盪後、両方の相をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相をさらに飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、メチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレートを透明油状液体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ２に対する計算値２９１．３６，実測値２９２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）（２Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０６８７】
【化２３８】
0005934403.tif 000241
【０６８８】
粗製のメチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノナン−６−カルボキシレートを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解させた。（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．２２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。全成分が溶解するまで混合物を約５分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却して、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜２
０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、（２Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−テトラシクロ［６．３．２．０２，７．０９，１１］トリデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．５０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，３つのステップを通して８０％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．３３−１．３４（１０Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｂｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．１３−７．６０（７Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５８６．６５，実測値５８７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６８９】
実施例５３
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−７−ピロリジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０６９０】
【化２３９】
0005934403.tif 000242
【０６９１】
窒素雰囲気下、ピロリジン（１５μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（３．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５７．３ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をフラスコ内に仕込んだ。（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例３４に従って調製したもの，５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させ、上述の混合物に加えた。混合物を８０℃で２６時間攪拌した。追加のピロリジン（５０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（１０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ−ＭＳでの分析において反応の終結が示されるまで混合物を８０℃でさらに１６時間攪拌した。上述のものと同じスケールで反応をくり返し、８０℃で２４時間攪拌した後、追加のピロリジン（５０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（１０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ−ＭＳでの分析において反応の終結が示されるまで混合物を８０℃でさらに１８時間攪拌した。両方のバッチを合わせて、セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通して濾過した。濾過ケーキをメタノールの１０％ジクロロメタン溶液（２×２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で洗滌した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することによ
り、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−７−ピロリジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（３６．７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，４０．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．２１−１．６０（９Ｈ，ｍ），１．９６−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値４９８．２３，実測値４９９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。  分析  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．０４；実測値：Ｃ，６１．４５，Ｈ，６．７４，Ｎ，１０．９１。
【０６９２】
実施例５４
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド
【０６９３】
【化２４０】
0005934403.tif 000243
【０６９４】
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−５−（７−ヨード−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例１９に従って調製したもの，１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−スルホン酸アミド（８１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）（２３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２１６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを脱気し、窒素を充填した（３×）。反応系を１００℃で４時間攪拌した。混合物を２５℃にまで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜８％メタノールｉｎジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物である、ピリジン−３−スルホン酸｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−アミド（５６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，５４％）を白
色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．３８−１．５８（６Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ），１３．９９（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６Ｓ２に対する計算値６２３．６８，実測値６２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６９５】
実施例５５
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファミド
【０６９６】
【化２４１】
0005934403.tif 000244
ａ）ベンジル［Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファモイル］カーバメート
【０６９７】
【化２４２】
0005934403.tif 000245
【０６９８】
ベンジルアルコール（３５μＬ，０．３３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（２９．４μＬ，０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２．５時間攪拌した。０℃でトリエチルアミン（４７μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例３０に従って調製したもの，８１．４ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２５℃で１７時間攪拌した。混合物を水（２×２ｍＬ）と飽和ブライン水溶液（２ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、さらに高減圧下で１６時間乾燥させ
ることにより、粗生成物である、ベンジル［Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファモイル］カーバメートを得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ３０ＦＮ５Ｏ８Ｓ２に対する計算値６９５．１５，実測値６９６．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファミド
【０６９９】
【化２４３】
0005934403.tif 000246
【０７００】
粗製のベンジル［Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファモイル］カーバメートをメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を脱気し、窒素を充填した（３×）。パラジウム炭素（１０％乾燥品，１８０ｍｇ）を加え、混合物を脱気し、バルーンを介して水素ガスを充填した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−スルファミド（５５．７ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，２つのステップを通して５８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１９−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値５６１．１２，実測値５６２．５［Ｍ＋Ｈ＋］。  分析  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５０．５１；Ｈ，４．４２；Ｎ，１２．２７；実測値：Ｃ，５０．４２，Ｈ，４．３５，Ｎ，１１．９０。
【０７０１】
実施例５６
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０７０２】
【化２４４】
0005934403.tif 000247
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７０３】
【化２４５】
0005934403.tif 000248
【０７０４】
ベンズアルデヒド（０．４５４ｍＬ，４．４７ｍｍｏｌ）と氷酢酸１０滴とを、順次、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，０．８２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２５℃で２時間攪拌し、その後、半飽和重曹水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜３５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８７５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ，７２％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０６−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（４Ｈ，ｍ）。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０７０５】
【化２４６】
0005934403.tif 000249
【０７０６】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．２００ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２１ｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．１３９ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を、順次、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１６４ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に２５℃で加えた。反応混合液を２５℃で２時間攪拌し、その後１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（１５ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．９７２ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で１時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；４０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（０．１２０ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ，３７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１５−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｓ），２．６４（１Ｈ，ｂｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５４２．１３，実測値５４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７０７】
実施例５７
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−３−イソブチル−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０７０８】
【化２４７】
0005934403.tif 000250
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−イソブチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７０９】
【化２４８】
0005934403.tif 000251
【０７１０】
イソバレルアルデヒド（０．３７４ｍＬ，４．１０ｍｍｏｌ）と氷酢酸１０滴とを、順次、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，０．７５０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に２５℃で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２５℃で２時間攪拌し、その後、半飽和重曹水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−イソブチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを透明油状液体として得た。この油状液体は、さらに精製することなく次のステップで用いた。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−３−イソブチル−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【０７１１】
【化２４９】
0005934403.tif 000252
【０７１２】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．３１７ｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．２２０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を、順次、粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−
３−イソブチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２２８ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に２５℃で加えた。反応混合液を２５℃で２時間攪拌し、その後１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（１５ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．２３ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で１．５時間加熱した。２５℃まで冷却した後、反応混合液を１．０Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；４０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−３−イソブチル−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（０．０９６ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ，２０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．６３（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｓ），２．６１−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５０８．１５，実測値５０９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７１３】
実施例５８
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７１４】
【化２５０】
0005934403.tif 000253
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７１５】
【化２５１】
0005934403.tif 000254
【０７１６】
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．７１０ｍＬ，４．４８ｍｍｏｌ）と１０滴の氷酢酸とを、順次、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，０．８２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２５℃で２時間攪拌し、その後、半飽和重曹水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜３５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，７７％）を透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０４−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ）。
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７１７】
【化２５２】
0005934403.tif 000255
【０７１８】
（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，０．２５８ｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５６ｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１７０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を、順次、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（
３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５２ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。反応混合液を２５℃で２時間攪拌した後、１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．００ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で１時間加熱した。２５℃に冷却後、反応混合液を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ
ｃｏｌｕｍｎ；４０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．１９６ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．０４−１．２１（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．６０（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（４Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１３．９６（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５９４．０８，実測値５９５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７１９】
実施例５９
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０７２０】
【化２５３】
0005934403.tif 000256
【０７２１】
（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例２５に従って調製したもの，６７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．００８ｍＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応系を２５℃で２時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、油状液体を得た。フラッ
シュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；０〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、（ｒａｃ−ジ−ｅｘｏ）−Ｎ−｛３−［６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−４−オキソ−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（３６ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１６−１．６５（７Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５３８．１６，実測値５３９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７２２】
実施例６０
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７２３】
【化２５４】
0005934403.tif 000257
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７２４】
【化２５５】
0005934403.tif 000258
【０７２５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，３００ｍｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に懸濁させた。３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（０．２ｍＬ，１．６３７ｍｍｏｌ）を添加し、次に氷酢酸（０．１ｍＬ，３．７２４ｍｍｏｌ）及び４Å粉末モレキュラーシーブ（０．６ｇ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５９３ｇ，９．４０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下５０℃で１８時間攪拌した。冷却して、セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して混合物
を濾過した。濾液を半飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。分液を行い、有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１ｓｔ  ｃｏｌｕｍｎ：０〜２５％酢酸エチルｉｎヘキサン；２ｎｄ  ｃｏｌｕｍｎ：０〜２０％酢酸エチルｉｎヘキサン）でさらに精製することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（２２１ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ，４４％）を粘稠な透明油状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．０４−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２４ＦＮＯ２に対する計算値３０５．１８，実測値３０５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７２６】
【化２５６】
0005934403.tif 000259
【０７２７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（９２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中に添加して得た溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間攪拌した後、混合物を１．０Ｍ塩酸に注ぎ込み、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色油状液体として得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値６２０．１８，実測値６２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７２８】
【化２５７】
0005934403.tif 000260
【０７２９】
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルをエタノール（５ｍＬ）中に２５℃で溶解させた。ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（０．２２４ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｃｏｌｕｍｎ；１ｓｔ  ｃｏｌｕｍｎ：０〜１０％酢酸エチルｉｎヘキサン；２ｎｄ  ｃｏｌｕｍｎ：３０〜８０％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（５３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，２つのステップを通して３１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１２−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６４（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｂｓ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５７４．１４，実測値５７５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７３０】
実施例６１
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７３１】
【化２５８】
0005934403.tif 000261
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸アミド
【０７３２】
【化２５９】
0005934403.tif 000262
【０７３３】
２５℃で攪拌しながら、クロロスルホン酸（４０ｍＬ，６０２ｍｍｏｌ）に５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、混合物を１６０℃で３時間加熱した。２５℃に冷却して、茶色の溶液を氷（約５００ｇ）上に注意深く注いだ。生じた沈殿物を減圧濾過で回収し、水で洗滌することにより、中間体の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニルクロリドをベージュ色固体として得た。この固体を１５％水酸化アンモニウム水溶液中に懸濁させた。反応混合物を４５分間攪拌した。この時点で全成分を完全に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、１２．０Ｍ塩酸を注意深く添加してｐＨを約８に調整した。固体が沈殿し、その固体を減圧濾過で回収し、水（２×５０ｍＬ）で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸アミド（７．４８ｇ，２９．７ｍｍｏｌ，５１％）を淡いベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：６．６９（２Ｈ，ｂｓ），７．５４（２Ｈ，ｂｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
ｂ）Ｎ−（５−ブロモ−３−スルファモイル−ピリジン−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステル
【０７３４】
【化２６０】
0005934403.tif 000263
【０７３５】
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸アミド（２．５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させた。クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１．９ｍＬ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら混合物を９０℃で２時間加熱した。２５℃に冷却し、混合物を半飽和重曹水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。固体が沈殿し、その固体を減圧濾過で回収し、水（５０ｍＬ）で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、Ｎ−（５−ブロモ−３−スルファモイル−ピリジン−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（２．５ｇ，６．８２ｍｍｏｌ，６９％）を淡いベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｂｓ）。
ｃ）（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０７３６】
【化２６１】
0005934403.tif 000264
【０７３７】
密閉した試験管中で、Ｎ−（５−ブロモ−３−スルファモイル−ピリジン−２−イル）−マロンアミド酸エチルエステル（２．２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（４４ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（１１ｍＬ，７８．９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、混合物を１１０℃で３０分間加熱した。固体は完全に溶解したものの、混和しない油状の残留物がフラスコの底部周辺に確認された。２５℃に冷却して、酢酸エチル（約５０ｍＬ）を加えた。全成分が混和した。溶液を減圧下で濃縮することにより、金色の油状液体を得た。その油状液体をメタノール（約５０ｍＬ）中に溶解させ、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．１８ｇ，＞６．０ｍｍｏｌ，１００％，未だ幾分かの溶媒を含む）を金色の油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値３４６．９６，実測値３４８．１（１００％），３４９．２（１０％），３５０．２（９９％）［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸ナトリウム
【０７３８】
【化２６２】
0005934403.tif 000265
【０７３９】
粗製の（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．１４ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。固体の水酸化ナトリウム（０．３９２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に水（１０ｍＬ）を添加した。およそ５分間以内に全成分が完全に溶解した。約２０分後、固体が沈殿し始めた。混合物の攪拌を１０分間続けた。生成物を減圧濾過で回収し、メタノール（約５ｍＬ）で洗滌し、減圧下で乾燥させることにより、所望の生成物である、（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸ナトリウム（０．４８ｇ，１．５ｍｍｏｌ，４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ：３．３０（２Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。注：ＤＭＳＯ−ｄ６中で生成物のＮＭＲデータを継続的に取得すると、約３０分間にわたって脱カルボキシル化が起こり、７−ブロモ−３−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシドが生成しているのが確認された。しかしながら、生成物は固体のナトリウム塩の形態として安定なようである。
ｅ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７４０】
【化２６３】
0005934403.tif 000266
【０７４１】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｌに従って調製したもの，０．２１３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸ナトリウム（０．２５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．３０５ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を、全成分が溶解するまで約１分間激しく振盪した。溶液の攪拌を１時間続けた。トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、体積を約５ｍＬとした。水（約２０ｍＬ）を加えると、生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａｌ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ；３５％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製することにより、所望の生成物（０．２４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，６０％）を白色の脆さのあるフォームとして得た。生成物の一部（０．０７ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（０．５ｍＬ）から再結晶することにより、純粋な所望の生成物である、５−（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．０４４ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，６３％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１３−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５４６．０４，実測値５４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７４２】
実施例６２
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７４３】
【化２６４】
0005934403.tif 000267
【０７４４】
メタンスルホンアミド（０．３４８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０７８ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０２１ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０３５ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。フラスコを脱気した後、アルゴンを充填した。攪拌しながら混合物を１１０℃で５分間加熱した。５−（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例６２に従って調製したもの，０．１ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物へ移した。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合物を振盪し、全量をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通した。有機相を濾液から分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のワックス状の固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ；０〜５０％酢酸エチルｉｎジクロロメタン）により、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（０．０１８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，１７．５％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．０４−１．５２（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｓ２に対する計算値５６１．１２，実測値５６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７４５】
実施例６３
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７４６】
【化２６５】
0005934403.tif 000268
【０７４７】
５−（７−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（実施例６２に従って調製したもの，０．０７ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた。ギ酸アンモニウム（０．２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次に１０％パラジウム炭素（湿潤，０．１ｇ）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を振盪し、分液を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、透明油状液体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ；２０〜４０％酢酸エチルｉｎヘキサン）により、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．０４４１ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，７４％）を白色の、脆いフォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１１−１．６１（６Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４６８．１３，実測値４６９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７４８】
実施例６４
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７４９】
【化２６６】
0005934403.tif 000269
ａ）４−アジド−ピリジン−３−スルホン酸アミド
【０７５０】
【化２６７】
0005934403.tif 000270
【０７５１】
４−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸アミド（４ｇ，２０．７７ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１３．７ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間攪拌した。冷却して、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（６×２００ｍＬ）中に抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、４−アジド−ピリジン−３−スルホン酸アミド（３．７５ｇ，１８．８３ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．５４（２Ｈ，ｂｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド
【０７５２】
【化２６８】
0005934403.tif 000271
【０７５３】
４−アジド−ピリジン−３−スルホン酸アミド（３．７５ｇ，１８．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（０．７１２ｇ，１８．８３ｍｍｏｌ）を何度かに分けて注意深く添加した。激しい発泡が確認された。２５℃で混合物の攪拌を２５分間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、粘稠な黄色のスラッジ状とした。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）との混合液中に溶解させた。水相を酢酸エチル（６×２００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド（１．８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，５５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：６．６３（２Ｈ，ｂｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｂｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０７５４】
【化２６９】
0005934403.tif 000272
【０７５５】
４−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸アミド（０．２５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をマロン酸ジメチルエステル（５ｍＬ，４３．７５ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。フラスコ内において窒素パージを行い、混合物を１８０℃で６０分間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈すると、すぐに不要な副生成物の沈殿が生じた。固体を減圧濾過で除去し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗滌した。濾液をシリカゲルのプラグに通し、酢酸エチルで溶離させた後、さらにメタノールの５％酢酸エチル溶液で溶離させた。メタノールの５％酢酸エチル溶液を含む画分を集め、減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１３５ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ，３７％）を黄色の油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値２５５．０３，実測値２５６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｄ）（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸ナトリウム
【０７５６】
【化２７０】
0005934403.tif 000273
【０７５７】
（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（０．０８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）中に溶解させた。両溶液を混合し、２５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸ナトリウムを黄色油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ４Ｓ（遊離の酸）に対する計算値２４１．０２，実測値２４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｅ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７５８】
【化２７１】
0005934403.tif 000274
【０７５９】
粗製の（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸ナトリウム、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｌに従って調製したもの，０．１４９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．１９４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を混合し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２５ｍＬ）と飽和ブライン水溶液（２５ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，４０〜６３μｍ，７５％〜１００％酢酸エチルｉｎヘキサン）で精製し、次に、得られた油状液体をヘキサンとジエチルエーテルの１：１混合液（２ｍＬ）を用いて摩砕することにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．０１８４ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，２つのステップを通して７．７％）を淡黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４６８．１３，実測値４６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．０１−１．５４（６Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．０８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０７６０】
実施例６５
（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７６１】
【化２７２】
0005934403.tif 000275
ａ）２−ベンジルスルファニル−３−ニトロ−ピリジン
【０７６２】
【化２７３】
0005934403.tif 000276
【０７６３】
エタノール（１５０ｍＬ）を、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５ｇ，３１．５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ベンジルメルカプタン（４．０９ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。水（３５０ｍＬ）を加えると、生成物が沈殿した。固体を減圧濾過で回収し、水（１００ｍＬ）で洗滌し、減圧下で４時間乾燥させることにより、所望の生成物である、２−ベンジルスルファニル−３−ニトロ−ピリジン（６．６ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，８５％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４７（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）。
ｂ）３−ニトロ−ピリジン−２−スルホニルクロライド
【０７６４】
【化２７４】
0005934403.tif 000277
【０７６５】
２−ベンジルスルファニル−３−ニトロ−ピリジン（６ｇ，２４．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８４ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（１２ｍＬ）と水（２４ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１４．４ｇ，７３．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４８ｍＬ）中懸濁液として何度かに分けて添加した。混合物をゆっくりと２５℃まで昇温し、攪拌を１６時間続けた。混合物を５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、充分に振盪した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び２０％リン酸二カリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を充分に振盪した。分液を行った。有機相中に溶解した、粗製の所望の生成物である、３−ニトロ−ピリジン−２−スルホニルクロライドをさらに単離や特性測定を行うことなく直接次のステップで用いた。
ｃ）３−ニトロ−ピリジン−２−スルホン酸アミド
【０７６６】
【化２７５】
0005934403.tif 000278
【０７６７】
有機相を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液（ｐＨが７未満になるまで加えた。約２００ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの１：１混合液（約１５ｍＬ）と共に摩砕し、減圧濾過で回収し、減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物である、３−ニトロ−ピリジン−２−スルホン酸アミド（３．１ｇ，１５．２６ｍｍｏｌ，６３％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。
ｄ）３−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド
【０７６８】
【化２７６】
0005934403.tif 000279
【０７６９】
３−ニトロ−ピリジン−２−スルホン酸アミド（３ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ）と鉄粉（５ｇ，１０ミクロン未満）をエタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、混合物を１０５℃で１．５時間攪拌した。２５℃に冷却して、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を激しく振盪した。混合物全量をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕のプラグに通して濾過した。得られた濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分液を行った。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより乾燥状態にした。得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの３：１混合液（約１０ｍＬ）と共に摩砕した。固体を減圧濾過で回収し、減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物である、３−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド（１．９５ｇ，１１．２７ｍｍｏｌ，７６％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：５．９８（２Ｈ，ｂｓ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｂｓ），７．７９−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９１（１Ｈ，ｍ）。
ｅ）（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０７７０】
【化２７７】
0005934403.tif 000280
【０７７１】
３−アミノ−ピリジン−２−スルホン酸アミド（１．８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中に溶解させた。クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１．５７ｍＬ，１２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、半飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）で、その後飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状の残留物を、トルエン（３６ｍＬ）とトリエチルアミン（９ｍＬ）で処理した。混合物を密封した試験管中、１１０℃で１．５時間攪拌した。残留物が完全に溶解することはなかった。冷却し、混合物を減圧下で濃縮することにより、粘稠な油状液体とした。最少量の酢酸エチル（約５ｍＬ）と共に摩砕することにより生成物を固形化した。固体を減圧濾過で回収し、減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物である、（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．３ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，四重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），１２．２９（１Ｈ，ｂｓ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値２６９．０５，実測値２７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｆ）（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−酢酸ナトリウム塩
【０７７２】
【化２７８】
0005934403.tif 000281
【０７７３】
（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．２５ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）を約６０℃でメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（０．１１１ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍＬ）中に溶解させた。２５℃に冷却して、両溶液を混合した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を−４０℃で１６時間保存した。混合物を減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−酢酸ナトリウム塩（約０．９２８ｍｍｏｌ）を黄色のフィルム状で得た。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで用いた。
ｇ）（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン
【０７７４】
【化２７９】
0005934403.tif 000282
【０７７５】
粗製の（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３−イル）−酢酸ナトリウム塩（約０．９２８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２７ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．４９４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を混合し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却して、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２５ｍＬ）と飽和ブライン水溶液（２５ｍＬ）で洗滌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（約１５ｍＬ）と共に摩砕し、生成物を固体化した。固体を減圧濾過で回収し、減圧下で１６時間乾燥させることにより、所望の生成物である、（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−チア−２，４，８−トリアザ−ナフタレン−３
−イル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−４−オン（０．０３ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，６．９％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．９２−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．４６（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値４６８．１３，実測値４６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７７６】
実施例６６
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７７７】
【化２８０】
0005934403.tif 000283
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７７８】
【化２８１】
0005934403.tif 000284
【０７７９】
窒素雰囲気下、シクロプロピルアセトアルデヒドの１．４Ｍジクロロメタン溶液（実施例２３ａに従って調製したもの，３．４ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例６ｋに従って調製したもの，５８０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で加えた。２０分間攪拌した後、氷酢酸（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２０時間攪拌した。飽和重曹水溶液（２５ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所望の生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カ
ルボン酸エチルエステル（６７６．４ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ，８４．９％）を黄色油状液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値２５１．１９，実測値２５２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（２−シクロプロピル−エチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７８０】
【化２８２】
0005934403.tif 000285
【０７８１】
窒素雰囲気下で攪拌しながら、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−エチルアミノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（３３８．２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，４９３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３３ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を順次添加した。２５℃で２１時間振盪した後、追加の（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（実施例１ｇに従って調製したもの，１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２６時間後、１．０Ｍ塩酸（１２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和ブライン水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物である、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（２−シクロプロピル−エチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルを赤色油状液体として得た。この粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５６６．１９，実測値５６７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ｃ）Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７８２】
【化２８３】
0005934403.tif 000286
【０７８３】
粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛（２−シクロプロピル−エチル）−［２−（７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステルの無水エタノール（１１ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（２．４ｍＬ，７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２３時間振盪した後、さらにナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．０ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で６時間振盪した後、さらにナトリウムエトキシドの２１ｗｔ．％エタノール溶液（１．０ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間振盪した。その後、混合物を１．０Ｍ塩酸（２２ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Å  ＡＸＩＡ  １５０×２１．２ｍｍ，５ミクロン，３０％〜９５％ｉｎ７分＠流速３０ｍＬ／分，０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎアセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ水］で精製して、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−エチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１６０．７ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ，２つのステップを通して２２．９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０９−０．１５（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．７３（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ２に対する計算値５２０．１５，実測値５２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７８４】
実施例６７
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６，９−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
【０７８５】
【化２８４】
0005934403.tif 000287
【０７８６】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６に従って調製したもの，１６８ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中に溶解させた。無水Ｄ−グルコース（３．３ｇ）、ＧＤＨ−１０２（３７５ｍｇ）及びＮＡＤＰ＋（５７０ｍｇ）を１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ８．０）水溶液（７００ｍＬ）中で混合することにより、反応緩衝液（バッファー）を調製した。凍結乾燥させたＭＣＹＰ−Ｐ１Ｃ１１（１８００ｍｇ，１５００ｎｍｏｌ，０．８４ｎｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｇ，Ｃｏｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．）を５０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ８．０）水溶液（２９ｍＬ）中に溶解させた。以下の成分を２．８Ｌのバッフル付Ｆｅｒｎｂａｃｈフラスコへと順次添加した：反応緩衝液、次にＭＣＹＰ−Ｐ１Ｃ１１ストック溶液、その後Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド溶液。Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドストック溶液を調製するのに用いたバイアルを、０．１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ８．０）水溶液（６ｍＬ）で洗滌し、次にこの溶液をフラスコに加え、反応溶液の全体積を７５０ｍＬとした。その後、混合物を優しく振盪させながら２４時間３０℃でインキュベートし、その後−８０℃で冷凍した。解凍した反応混合物にメタノール（１．５Ｌ）を添加すると、沈殿が形成した。固体を４５分間、１０，０００ｒｐｍで遠心分離することによりペレットとして除去した。上澄みを減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６，９−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（４９．５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４．７Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），１．４６−１．５９（３Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１��．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），７．５９−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），１４．０８（１Ｈ，ｓ），１５．０３（１Ｈ，ｂｓ）。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７Ｓ２に対する計算値５７６．１１，実測値５７７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７８７】
実施例６８
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，Ｌ−アルギニン塩
【０７８８】
【化２８５】
0005934403.tif 000288
【０７８９】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６に従って調製したもの，０．２８０ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）中に溶解させた。０．１ＭのＬ−アルギニン水溶液（３．０ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、次にＬ−アルギニンの０．１Ｍ  １−プロパノール溶液（２．０ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃で６時間攪拌した後、フラスコを開放系とし、懸濁液を１６時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、さらに減圧下、２３℃で乾燥させて、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，Ｌ−アルギニン塩・一水和物（０．２５７ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，６８％）を結晶状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９６−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ａｐｐ
ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．３５−１．８２（７Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ａｐｐ
ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．０４−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），７．３５−７．５１（４Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１５．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。  分析  Ｃ３１Ｈ３９ＦＮ８Ｏ８Ｓ２・Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４９．４６；Ｈ，５．４９；Ｎ，１４．８８；Ｏ，１９．１３；Ｓ，８．５２；Ｆ，２．５２；実測値：Ｃ，４９．４９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．９６；Ｏ，１８．６９；Ｓ，８．８２；Ｆ，２．８１。  ｍ．ｐ．＝２１６℃（ＤＳＣ）。
【０７９０】
実施例６９
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，Ｌ−リシン塩
【０７９１】
【化２８６】
0005934403.tif 000289
【０７９２】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６に従って調製したもの，０．０９０ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中で溶解させた。Ｌ−リシン水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ水溶液の０．４６９ｍＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下で溶媒を留去し、エタノール（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３５℃で２日間攪拌し、次に超音波浴中に浸した。水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で３日間攪拌した。固体を濾過によって回収し、さらに減圧下、２３℃で乾燥させて、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，Ｌ−リシン塩・一水和物（０．０７０ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，６０％）を結晶状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９６−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．７６（１０Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０７−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。  分析  Ｃ３１Ｈ３９ＦＮ６Ｏ８Ｓ２・Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．５９；Ｏ，１９．８７；Ｓ，８．８５；Ｆ，２．６２；実測値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．６３；Ｏ，２０．０７；Ｓ，９．２０；Ｆ，２．７１。  ｍ．ｐ．＝２００℃（ＤＳＣ）。
【０７９３】
実施例７０
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ヘミマグネシウム塩
【０７９４】
【化２８７】
0005934403.tif 000290
【０７９５】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６に従って調製したもの，０．４６５ｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）をアセトン（９．０ｍＬ）中に溶解させた。マグネシウムメトキシドの７〜８ｗｔ．％メタノール溶液（０．５９３ｍＬ，０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を留去し、次に残留物を水（０．９ｍＬ）及びアセトン（１．８ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、さらに減圧下、２３℃で乾燥させて、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ヘミマグネシウム塩・三水和物（０．３７７ｇ，０．６０２ｍｍｏｌ，７３％）を結晶状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９６−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．０３−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．４８（４Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１５．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。分析  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ＦＳ２・０．５Ｍｇ・３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．９８；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．９５；Ｏ，２３．０１；Ｓ，１０．２５；Ｆ，３．０４；Ｍｇ，１．９４；実測値：Ｃ，４７．６６；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．９８；Ｏ，２３．００；Ｓ，１１．３６；Ｆ，３．０９；Ｍｇ，１．８２。  ｍ．ｐ．＝１８４℃（ＤＳＣ）。
【０７９６】
実施例７１
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩
【０７９７】
【化２８８】
0005934403.tif 000291
【０７９８】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６に従って調製したもの，０．４０７ｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１１．０ｍＬ）中で懸濁させた。１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７２６ｍＬ，０．７２６ｍｍｏｌ）及び水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物に、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩（別のバッチから作られたもの）の結晶を種晶として加え、その後、混合物を２３℃で１日間攪拌した。固体を濾過によって回収し、さらに減圧下２３℃で乾燥させて、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩・水和物（２．２５モル当量の水）（０．２３５ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，５２％）を結晶状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９９−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．３６−１．５３（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．０９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１５．３２（１Ｈ，ｓ）。分析  Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ４ＮａＯ６Ｓ２・２．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，４．６１；Ｎ，８．９９；Ｏ，２１．１８；Ｓ，１０．２９；Ｆ，３．０５；Ｎａ，３．６９；実測値：Ｃ，４８．１４；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．９７；Ｏ，２１．０７；Ｓ，１０．２５；Ｆ，３．１３；Ｎａ，３．８７。  ｍ．ｐ．＝１８２−１８８℃（ＤＳＣ）。
【０７９９】
実施例７２
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，カリウム塩
【０８００】
【化２８９】
0005934403.tif 000292
【０８０１】
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（実施例６に従って調製したもの，０
．２８１ｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（８．０ｍＬ）中に溶解させた。０．５Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．０ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に、結晶状のＮ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，カリウム塩（別のバッチから作られたもの）を種晶として加え、その後、得られた混合物を２３℃で３時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、さらに減圧下２３℃で乾燥させて、所望の生成物である、Ｎ−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−アザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−５−エン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド，カリウム塩・水和物（０．７５モル当量の水）（０．１２７ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，４１％）を結晶状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．９９−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．３６−１．５４（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０９−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１５．３０（１Ｈ，ｓ）。分析  Ｃ２５Ｈ２４ＦＫＮ４Ｏ６Ｓ２・０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４９．０５；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．１５；Ｏ，１７．６４；Ｓ，１０．４８；Ｆ，３．１０；Ｋ，６．３９；実測値：Ｃ，４８．８２；Ｈ，４．１１；Ｎ，９．０６；Ｏ，１７．３５；Ｓ，１０．３７；Ｆ，３．１８；Ｋ，６．７５。  ｍ．ｐ．＝２７８℃（ＤＳＣ）。
【０８０２】
＜生物学的試験＞
式Ｉの化合物の、ＨＣＶ複製を阻害する能力は以下のインヴィトロでのアッセイによって実証することができる。
【０８０３】
化合物のＨＣＶポリメラーゼ阻害能を調べた。アッセイは、ストレプトアビジンで被覆した９６ウェルフラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ）において、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）と５ｍＭのＭｇＣｌ２と５ｍＭジチオトレイトールと０．１ｇ／Ｌウシ血清アルブミンと１００Ｕ／ｍＬのＲＮＡｓｅ（リボヌクレアーゼ）阻害剤とを含んだ混合物中で２０ｎＭの酵素、０．５μＣｉの［α−３３Ｐ］ＧＴＰ、０．６μＭのＧＴＰ、及び２５０ｎＭの５’ビオチン化オリゴ（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｏｌｉｇｏ）（ｒＧ１３）／ｐｏｌｙ  ｒＣを用いて行った。２８℃で７５分経た後、吸引によって反応を止め、プレートを数回洗滌した。プレートの洗滌及び乾燥の後、取り込まれた放射能を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを用いて計数した。ＩＣ５０値は、阻害されていない対照に対する値として計算し、阻害率のデータは４−パラメータのＩＣ５０の方程式に当てはめた。非常に強力な阻害剤に対しては、データを、タイトバインディング二次方程式に当てはめてＩＣ５０値を得た。
【０８０４】
式Ｉの化合物に対するテスト結果（ＩＣ５０値）を表１にまとめる。表１中、「＋＋＋＋」はＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害率が、ＩＣ５０値で０．０２μＭ未満であり、「＋＋＋」はＩＣ５０値で０．０２μＭ〜０．１μＭであり、「＋＋」はＩＣ５０値で０．１μＭ〜１μＭであり、「＋」はＩＣ５０値で１μＭ〜１００μＭであることを意味する。表１の実施例番号６４と６５の試験結果はＥＣ５０値である。表１中、「＊＊＊＊」はＨＣＶレプリコン阻害率が、ＥＣ５０値で０．０２μＭ未満であり、「＊＊＊」はＥＣ５０値で０．０２μＭ〜０．１μＭであり、「＊＊」はＥＣ５０値で０．１μＭ〜１μＭであり、「＊」はＥＣ５０値で１μＭ〜１００μＭであることを意味する。
【０８０５】
【表３−１】
0005934403.tif 000293
【０８０６】
【表３−２】
0005934403.tif 000294
【０８０７】
【表３−３】
0005934403.tif 000295
【０８０８】
＜ＨＣＶレプリコンアッセイ（レプリコンＥＣ５０（μＭ））＞
アッセイにおける各細胞培養は、本質的には、Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００２，３５，６９４−７０３において説明されている内容に従って行う。すなわち、指数関数的に増殖するＨＣＶ  Ｈｕｈ−７／Ｃ２４レプリコン細胞を４．５×１０３細胞／ウェルの量で９６ウェルプレート中に播種し、２４時間後、６点半対数濃度（ｓｉｘ  ｐｏｉｎｔ  ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の化合物で処理する。７２時間曝露した後、培地を化合物のアッセイプレートから廃棄し、１５０μＬの混合溶解剤（Ｇｅｎｏｓｐｅｃｔｒａ）を添加し、４５分間５３℃でインキュベートすることによって細胞単層を溶解する。インキュベーションの後、溶解物をそれぞれよく混合し、次に、各溶解物のうち５μｌ（ＮＳ３プローブ）又は１０μｌ（ＧＡＰＤＨプローブ）をキャプチャープレートに移し、ｂＤＮＡアッセイによって分析する。
【０８０９】
＜分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）アッセイ＞
ＮＳ３［ＡＪ２４２６５２］に対して提供されている配列に基づき、Ｇｅｎｏｓｐｅｃｔｒａ（フリーモント，カリフォルニア，米国）により、（ＧＡＰＤＨと共に）これらの検体に対するプローブが設計され、合成された。細胞ｂＤＮＡ分析は、本質的にＧｅｎｏｓｐｅｃｔｒａのプロトコル〔詳細は、Ｓｈｙａｍａｌａ，Ｖ．ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，２６６，１４０−７〕に記載されている方法に従って行われる。すなわち、キャプチャープレートに細胞溶解物を５又は１０μＬ添加した後、標的に特異的なキャプチャーエキステンダー、ラベルエキステンダー及びブロッキングプローブを添加する。一晩アニーリングした後（この間に、キャプチャーエキステンダーとの相互作用を通じて標的ＲＮＡはプレートに捕捉される）、プレートを洗滌し、次にアンプリファイア（ラベルエキステンダーを介して結合する）及びラベルプローブを逐次添加する。
【０８１０】
続いて化学発光基質（ジオキセタン）を添加してから、各プレートを照度計（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  ２）で読み取る。発光シグナルは各溶解物中に存在するｍＲＮＡの量と比例している。サンプルに加え、細胞の溶解物のみ（プローブなし）のバックグラウンド対照（コントロール）も各ｂＤＮＡアッセイプレートに含まれており、この対照ウェルからの平均シグナルを分析の前にサンプルの読み取り値から減じる。薬剤未使用の対照のパーセントは、ＮＳ３とＧＡＰＤＨのシグナルの両方から決定し、各化合物に関しても同様である。阻害率（％）は、薬剤未使用の対照と比較して各化合物の濃度により決定し、ＥＣ５０を算出する。
【０８１１】
＜ルシフェラーゼに基づいたＨＣＶレプリコンアッセイプロトコル＞
指数関数的に増殖するＨＣＶ  Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴレプリコン細胞を６×１０３細胞／ウェルの量で９６ウェルアッセイプレート中に播種した。２４時間後、その細胞を種々の化合物濃度（一つの濃度ごとに３サンプルずつ）で処理した。化合物に７２時間曝露した後、ウェル中のルシフェラーゼ活性を、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，マディソン，ウィスコンシン州）を用い、照度計（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  ２）を使って測定した。バックグラウンドとなる対照は、１００ｎＭの、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤であるＢＩＬＮ−２０６１で処理したレプリコン細胞であった。阻害率（％）は陰性対照（化合物未使用）と比較して各化合物の濃度により決定し、ＥＣ５０を算出した。
【０８１２】
上述の説明は、本質的に例示のため、かつ説明のためのものと解されるべきものであって、本発明とその好ましい実施形態を説明することを目的とするものである。通常の実験を通して、当業者は、本発明の趣旨から逸脱することなく、明白な改変や変法がなされることを認識するであろう。