(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、またはそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物。
【化１】
0006005656.tif 000046
上式中、
各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はＢｒおよびＣｌからなる群より選ばれ；
Ｒ3は−（ＣＲ6Ｒ7）n−Ｒ8であり；
Ｒ4はＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｒ5は、ＸがＣであるとき存在し、ここで、各Ｒ5は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選ばれ；
ＸがＮであるとき、Ｒ5は存在せず；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキルおよびＣ3−Ｃ7シクロアルキル
から選ばれるか、または
Ｒ6とＲ7は一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子の１個以上を場合により含有していてもよい５〜６員脂肪族もしくは芳香族環を形成し；
Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ6
Ｒ7、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ6ＳＯ2Ｒ
7、ＣＯＮＨＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨ−Ｒ6−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7ＣＯＮＲ6ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フタルイミド、またはＮ、Ｓ、Ｏからなる群より選ばれるヘテロ原子の１個以上を場合により含有していてもよい５〜６員脂肪族もしくは芳香族環からなる群より選ばれ；
ｎは１〜６の値を有する整数である。
【請求項２】
Ｒ2がＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6およびＲ7がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２〜４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ8がＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3およびＳＯ2ＣＨ3からなる群より選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ8がＦ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＯ2ＣＨ3からなる群より選ばれる、請求項１〜６のいず
れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の
化合物。
【請求項９】
一つのＸがＮであり、他のＸがＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式
【化２】
0006005656.tif 000047
で表される化合物である請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは金属複合体。
【請求項１１】
化合物が、式
【化３】
0006005656.tif 000048
で表される化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得るキャリヤーと有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療上効果的な量をお互いに混和するように混合することを含んでなる、上記方法。
【請求項１５】
ＲＳＶ複製を阻害するための医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、特に、呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性、を有するベンゾイミダゾールに関する。さらに、本発明は、これらのベンゾイミダゾールの製造、これらの化合物を含む組成物および呼吸合胞体ウイルス感染の治療において使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶまたは呼吸合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶとともに、パラミクソウイルス科のニューモウイルス亜科に属する巨大ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは全世界のすべての年齢の人々における一定のスペクトルの気道疾患の原因である。それは新生児期および小児期中の低部気道障害の主たる原因である。新生児の半分以上がそれらの生涯の初期およびそれらの最初の２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の子供における感染は、数年間存続する肺傷害を引き起こし得、後の生涯において慢性肺疾患（慢性のゼイゼイ息をする喘息）の一因となり得る。年長の子供および成人はＲＳＶ感染により（悪性の）ありふれた風邪を患うことがよくある。老年では、再度、感受性が高まり、ＲＳＶは著しい死をもたらす老年性肺炎の多くの発生に関連付けられてきた。
【０００３】
一定のサブグループからのウイルスの感染は、次の冬期における同じサブグループからのＲＳＶ分離体によるその後の感染に対して防護しない。こうして、ＲＳＶの再感染は、単に２つの亜型ＡおよびＢが存在するにすぎないにもかかわらず、ありふれたものとなる。
【０００４】
今日、３つの薬剤がＲＳＶ感染について使用するために承認されているにすぎない。最初の一つは、ヌクレオチド類似体リバビリンであり、入院した子供の重篤なＲＳＶ感染についてのエアゾール治療を提供する。このエアゾール投与経路、毒性（奇形遺伝性のリスク）、コストおよび高度に変動する効能がその使用を限定する。他の２つの薬剤、レスピガム（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ））およびシナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）パルビツマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ））、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤が、防護方法において使用することが意図されている。両者とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。
【０００５】
安全で効果的なＲＳＶワクチンを開発する別の試みは、これまで全て失敗に終わった。不活化ワクチンは疾患を防護することができず、現に、いくつかのケースでは、その後の感染中に疾患が亢進した。生の弱毒性ワクチンが試みられたが成功は限定されたものであった。明らかのことに、ＲＳＶ複製に対して効果的な非毒性、かつ、投与することが簡易な薬剤を提供することの必要性がある。経口的に投与できるＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが特に好ましいであろう。ベンゾイミダゾール抗ウイルス剤についての文献は、特許文献１である。この文献中の化合物は広範な０．００１μｍから５０μＭ（これは、通常望ましい生物学的活性を示さない）ごとき高いところまでの全体に及ぶＥＣ５０値の抗ウイルス活性を有するものとして提供されている。別の文献は特許文献２であり、同じ範囲内にある活性の置換２−メチルベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス剤に関する。同じ範囲内にある活性化合物に対する他の関連の背景となる文献はベンゾイミダゾーロン抗ウイルス剤に関する特許文献３である。５−置換ベンゾイミダゾール化合物のＲＳＶ阻害に関して、構造と活性の関連性に対する文献は、非特許文献１である。
【０００６】
抗ウイルス活性を有する新たな薬剤の提供が望まれる。特に、ＲＳＶ複製の阻害活性を有する新たな薬剤を提供することが望まれるであろう。さらに、先行技術のより高い抗ウ
イルス生物学的活性、特に、０．００１μＭを下回るＥＤ５０値により表される活性を有する、を得ることを可能にする化合物構造に改変することが望まれるであろう。さらに望ましいのは、経口抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことにある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ  ０１／９５９１０
【特許文献２】ＷＯ  ０３／０５３３４４
【特許文献３】ＷＯ  ０２／２６２２８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）４５９２−４５９８
【発明の概要】
【０００９】
上記欲求の１つ以上を一層よく処理するために、一つの態様の本発明は、式Ｉで表される抗ウイルス性ベンゾイミダゾール化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物が提供される。
【００１０】
【化１】
0006005656.tif 000002
【００１１】
式中、
各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＢｒおよびＣｌからなる群より選ばれ；
Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８、−ＣＨ２−ｐ−フルオロフェニル、ＣＨ２ＣＦ３および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選ばれ；
Ｒ５は、ＸがＣであるとき存在し、ここで、各Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選ばれ；
ＸがＮであるとき、Ｒ５は存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれるか、または
Ｒ６とＲ７は一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子の１個以上を場合により含有していてもよい５〜６員脂肪族もしくは芳香族環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＣ１−Ｃ６ア
ルキル、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、フタルイミド、またはＮ、Ｓ、Ｏからなる群より選ばれるヘテロ原子の１個以上を場合により含有していてもよい５〜６員脂肪族もしくは芳香族環からなる群より選ばれ；
ｎは１〜６の値を有する整数である。
別の態様において、
各Ｘが独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＢｒおよびＣｌからなる群より選ばれ；
Ｒ３が−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８であり；
Ｒ４がＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、ＸがＣであるとき存在し、ここで、各Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選ばれ；
ＸがＮであるとき、Ｒ５が存在せず；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選ばれるか、または
Ｒ６とＲ７が一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子の１個を場合により含有していてもよい５〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選ばれ；
ｎが２〜６の整数である。
【００１２】
別の態様では、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療において使用するための前記化合物に関する。さらなる別の態様では、本発明は、必要とする患者におけるウイルスＲＳＶ感染症の治療方法であって、該患者に上記に定義した化合物の効果的な量を投与することを含む方法を提供する。さらなる別の態様では、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における医薬の製造のための、上記化合物の使用にある。
【００１３】
さらなる別の態様では、本発明は、上記に定義した化合物および製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１４】
まだその上のさらなる態様では、本発明は、上記に定義した化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明は、一定の５−置換ベンゾイミダゾール化合物、特に、塩素または臭素置換基Ｒ２が、ＲＳＶに対して予想外に強力な生物学的活性を有する化合物を提供するとの、予期せぬ発見に基づく。構造と活性についての系統立った提示（上記Ｗａｎｇの文献）においてすら、本発明の賢明な組み合わせは顕れてこない。Ｗａｎｇより提供された結果のどれも上記の０．００１μＭ〜５０μＭの範囲より優れた生物学的活性を示唆しない。
【００１６】
本発明は、特定の態様に関して、一定の例を参照しながらさらに記述されるが、本発明をこれらに限定するものでなく、請求項のみにより限定されるにすぎない。本明細書および請求項において「含んでなる」の語が使用される場合、それは他の態様またはステップを除外するものでない。単一の名詞、例えば、“ａ”もしくは“ａｎ”，“ｔｈｅ”に言及する不定冠詞または定冠詞が使用される場合、これは特に別の何かが述べられていない限り、その名詞の複数を包含する。
【００１７】
本明細書全体を通じて使用される語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えば、該誘導体の生物変換の結果得られる生成物が式（Ｉ）の化合物において定義されるところの活性薬剤であるような、エステルまたはアミドを意味する。一般的にプロドラッグを記載するグッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の文献、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｐ．１３−１５の内容を本明細書に組み入れる。プロドラッグは良好な水溶性および生物学的利用能に、かつ、インビボで容易に活性阻害剤までに代謝されることに特徴がある。
【００１８】
本明細書で基または基の部分として使用されるＣ１−Ｃ６アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、等として定義する。
【００１９】
基としてまたは基の部分としてのＣ１−Ｃ１０アルキルは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルについて定義した基、ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルペプチル、デシル、２−メチルノニル、等として定義する。
【００２０】
本明細書で基または基の部分として使用される語「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは一つの二重結合、および２〜１０個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を含むものとの意味を有し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルへプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イル、等である。
【００２１】
本明細書で使用される語−（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、サブグループＣＲ６Ｒ７のｎ回反復として定義し、これらのサブグループの各々は独立して定義される。
【００２２】
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基がヘテロ原子に結合する場合、好ましくは、飽和炭素原子を介して結合する。
【００２３】
基または基の一部としてＣ１−Ｃ６アルコキシは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは独立して上記に提供した意味を有する。
【００２４】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルについての総称である。
【００２５】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードについての総称である。
【００２６】
上記定義において使用される如何なる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、かような部分上のどこであってもよいものと認識されなければならない。
【００２７】
可変的なものの上記定義において使用される基は、別に指定されていない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペン
チルを包含する。いずれかの構成において一度以上いずれかの変化が起こる場合は、各定義は独立している。
【００２８】
下記で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明化合物」または類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物を包含することを意味する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を含み、立体化学異性体として存在するものと認識され得る。
【００３０】
上文で用いたところの用語「立体化学異性体形態物」は、同じ一続きの結合により結合される複数原子により構成されるが、相互変換できない異なる三次元構造を有し、式（Ｉ）の化合物が持つことのできる、可能なすべての化合物と定義する。
【００３１】
別に記載しないか、または表示しないかぎり、化合物の化学名は、該化合物が持ち得る可能な立体化学異性体形態物すべての混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明化合物のすべての立体化学異性体は、純粋な形態または相互に混合物の形態の両者が本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。
【００３２】
本明細書に記載される化合物および中間体の立体化学的に純粋な形態は、該化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義する。特に、用語「立体異性体的に純粋」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の一つの異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の一つの異性体と他の異性体無し）までを有する化合物または中間体、より特別には、９０％から１００％まで立体異性体過剰を有する、さらにより特別には９４％から１００％まで立体異性体過剰を有する、最も特別には、９７％から１００％まで立体異性体過剰を有する、化合物または中間体に関する。用語「純粋なエナンチオマー」および「純粋なジアステレオマー」は、同様な意味に理解しなければならないが、しかし一方では、問題の混合物の、それぞれ、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰を考慮している。
【００３３】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、技術的に既知の方法により取得することができる。例えば、エナンチオマーはそれらのジアステレオマーと光学的に活性な酸または塩基との選択的な結晶化により相互に分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、エナンチオマーはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー技法により分離できる。該純粋な立体化学的異性体形態物は、反応が立体特異的に起こることを前提条件に、適当な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体形態物から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成できる。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を用いるのが有利である。
【００３４】
式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ化合物は常法により分離して取得できる。有利に用いることのできる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー（例、カラムクロマトグラフィー）である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミン、または金属複合体、およびそれらの製造に用いる中間体のいくつかについては、絶対的な立体配置は実験的に決定されていない。当業者は、かような化合物の絶対的な立体配
置を技術的に既知の方法、例えば、Ｘ線回折等、を用いて決定できる。
【００３６】
本発明は、本化合物上に存在する全ての原子のアイソト−プを包含することも意図されている。アイソト−プは同じ原子数をもつが、異なる質量数をもつそれらの原子を包含する。限定するものでない一般的な例によると、水素のアイソトープにはトリチウムおよびジュ−テリウムが含まれる。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００３７】
治療用途について、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし、製薬学的に許容され得るものでない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容され得る化合物の製造または精製において使用できることも見出されている。製薬学的に許容され得るか、またはされ得ないに拘わらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
上記の製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成できる、治療上有効な、非毒性酸および塩基の付加塩形態を含むことを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態物をかような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸、等の無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、等、を包含する。
【００３９】
前記塩と逆の形態物は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基形態物に転換できる。
【００４０】
酸性プロトン含有式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性金属またはアミン付加塩の形態物に転換することもできる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、等）ならびに有機塩基（例、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、および例えば、アルギニン、リシン、等のアミノ酸との塩を包含する。
【００４１】
上記で使用されるところの用語酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成できる、溶媒和物も含む。かような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、等である。
【００４２】
上記で使用されるところの用語第四級アミンは、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な四級化剤（例えば、場合により置換されていてもよい、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル、具体的には、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル）の間の反応により生成できる第四級アンモニウム塩として定義する。良好な脱離基を有する他の反応体、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル等も使用できる。第四級アミンは正荷電窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入できる。
【００４３】
本発明化合物のＮ−オキシド形態物は、一つまたは数個の窒素原子が所謂、Ｎ−オキシドまで酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は金属バインディング、キレート化、複合体形成特性を有し得るので、金属複合体または金属キレート化物として存在できることが認識されている。このような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。
【００４５】
また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、互変異性体の形態物として存在することもできる。このような形態物は上記式中に具体的に示すことができないが、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。
【００４６】
本発明の範囲全体を害するものでないが、一定の態様についてより詳細に下記に論ずる。
【００４７】
ある態様では、Ｒ２がＢｒである。他の態様では、Ｒ２がＣｌである。最も好ましい態様では、Ｒ２はＢｒである。
【００４８】
上記に定義した−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８であるＲ３に関して、好ましい態様では、Ｒ６およびＲ７の両者がＨである。さらに好ましいものとしては、ｎが２〜４であり、最も好ましくは、ｎは３または４である。
【００４９】
Ｒ８は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮおよびＳＯ２ＣＨ３からなる群より選ばれる。
【００５０】
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＣＨ２ＣＦ３および−ＳＯ２ＣＨ３、より好ましくは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ４はＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣＨ２ＣＦ３である。最も好ましくは、Ｒ４はシクロプロピルまたはＣＨ２ＣＦ３である。
【００５１】
好ましい態様、および他の好ましい態様と一緒になってより好ましい態様では、Ｘの１つがＮであり、他のＸがＣである。最も好ましい態様では、Ｎである１つのＸが、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位にあるＸである。
【００５２】
好ましくは、多くて、１つのＲ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選ばれる。最も好ましくは、Ｒ５のすべてがＨである。
【００５３】
さらなる別の好ましい態様では、Ｒ２がＣｌであり、１つのＸがＮであり、他のＸがＣであり、ここで該ＮはＮ−Ｒ４に対してパラ位にあり、かつ、Ｒ４がシクロプロピルまたはＣＨ２ＣＦ３である。
【００５４】
好ましい化合物は、下記の表１および２に列挙される化合物である。最も好ましものは、
化合物Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５、Ｐ１６，Ｐ１７、Ｐ２２、Ｐ２３、Ｐ２４、Ｐ２５、Ｐ２６およびＰ２７である。これらの示された化合物でより好ましいものは、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ６およびＰ２４である。これらの示された最も好ましい化合物は、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４である。
【００５５】
式Ｉの化合物は、例えば、スキーム１に示される方法の一つを使用して合成できる。一般的には、フラグメントＡまたはＢを、式（Ｉ）の誘導体をもたらすフラグメントＣとカ
ップリングさせる。
【００５６】
【化２】
0006005656.tif 000003
【００５７】
方法１について、フラグメントＡとフラグメントＣを反応させて式（Ｉ）型の化合物を形成するための適当な「カップリング条件」は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応である。この型の反応に適する溶媒は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。
【００５８】
別法として（限定されるものでないが）は、フラグメントＢ型の化合物（式中、Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｏｓ、ＯＭｓ）を、塩基媒介型のカップリング反応を介してフラグメントＣ型化合物と反応させ得る（方法２）。この反応を遂行するための可能な塩基は、限定されるものでないが、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、水素化ナトリウムである。塩基媒介型のカップリング反応に適する溶媒は、限定されるものでないが、ＤＭＡ（ジメチルホルムアミド）である。
【００５９】
フラグメントＡ型の化合物は、一般的には、スキーム２に図解されるように製造できる。
【００６０】
【化３】
0006005656.tif 000004
【００６１】
一般的には、フラグメントＢ型の化合物は、限定されるものでないが、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌのような試薬との反応を介してフラグメントＡ型の化合物から製造できる。
【００６２】
【化４】
0006005656.tif 000005
【００６３】
フラグメントＣ型の化合物はスキーム４に図解されるように製造できる。
【００６４】
【化５】
0006005656.tif 000006
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための当該技術分野で公知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形態物に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発原料を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を包含し、適当な有機過酸化物は、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸（例、３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸（例、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を包含する。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例、エタノール等）、炭化水素（例、トルエン）、ケトン（例、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）およびかような溶媒の混合物である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態物は、当該技術分野で既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的な結晶化およびクロマト
グラフィー技法（例、向流分配、液体クロマトグラフィー、等）のような物理的方法により分離できる。
【００６７】
上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、一般的に、エナンチオマーのラセミ混合物であり、該混合物は当該技術分野で既知の分離方法に従い相互に分離できる。十分に塩基または酸である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適当なキラル酸またはキラル塩基により対応するジアステレオマー塩に変換できる。前記ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、該エナンチオマーはアルカリまたは酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態物を分離する別法は、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。前記の純粋な立体化学的異性体形態物をまた、対応する純粋は立体化学的異性体形態物の適当な出発原料から誘導できるが、ただし、この反応は立体化学的に起こることが前提条件である。仮に特定の立体異性体が望まれる場合には、好ましくは、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利には、エナチオマー的に純粋な出発原料を用いることができる。
【００６８】
さらなる態様では、本発明は本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の治療上効果的な量および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物に関する。この文脈上、治療上効果的な量は、感染した患者または感染するリスクのある患者において、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、または該感染を安定させ若しくは低減させるために十分な量である。またさらなる態様では、本発明は本明細書で特定したところの製薬学的組成物の調製方法に関し、該方法は本明細書に特定したところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の治療上効果的な量と製薬学的に許容され得るキャリヤーを密接に混合することを含んでなる。
【００６９】
したがって、本発明の化合物またはそのいずれかの態様は、投与目的のための種々の製薬学的剤形に配合できる。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤に通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物、任意の酸付加塩形態物または金属複合体の有効量を、投与に望まれる調製物の形態に依存して多種多様な形態をとることができる、製薬学的に許容され得るキャリヤーと密接に混合した状態で配合される。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、経皮、または非経口注入により投与するのに適する単一投与剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与製剤における組成物の調製に際しては、常用の製薬学的媒質のすべて、懸濁剤、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、等など、または粉剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤、等などの固体キャリヤーを使用することができる。これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位製剤を表し、この場合には固体の製薬学的キャリヤー使用されることが明らかである。非経口組成物について、キャリヤーは通常、少なくとも大部分を滅菌水が占めるが、例えば、溶解性を促進するための他の成分を含めてもよい。注入可能な溶液は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースの混合溶液中で調製できる。注入可能な懸濁剤は、適当な液体キャリヤー、懸濁剤、等を使用して調製できる。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図する固体製剤も包含される。経皮投与に適する組成物では、キャリヤーは、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、より小さな割合では、どのような性質の適当な添加剤が配合されていてもよく、添加剤は皮膚に著しい悪影響を及ぼすものであってはならない。
【００７０】
本発明の化合物は、経口吸入または経口ガス注入により投与でき、この様式を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により投与される。したがって、一般的に本発明の化合物は、液体、懸濁剤または乾燥粉末の状態で肺に投与できるが、液体が好ましいものである。経口吸入または経口ガス注入による液体、懸濁剤または乾燥粉末のデリバリー用に開発される系は、本発明化合物の投与に適する。
【００７１】
従って、本発明はまた、口を介する吸入またはガス注入による投与に適合された、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧型またはエアゾール型剤形の溶液の吸入を介して投与される。
【００７２】
容易な投与および均一な投薬のためには、前記の製薬学的組成物を単位投薬製剤に配合することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位投薬製剤は、一元の投薬として適する物理的に個別の単位を意味し、各単位は、必要な製薬学的キャリヤーと共に所望の治療に効果を奏するものと計算された有効成分の予め決定された量を含有する。このような単位投薬製剤の例は、錠剤（切り込み線入りまたはコートされた錠剤を包含する）、カプセル剤、ピル、坐剤、粉末小包、カシェ剤、注入可能なお溶液剤もしくは懸濁剤、等、およびそれらの隔離された多重剤である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置できるウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシ呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染症を包含する。本発明の大多数の化合物は、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物は、有利な薬物動態プロファイルを示し、許容され得る半減期、ＡＵＣおよびピーク値を含み、不十分に早い発病および組織滞留のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能による魅力ある特性を有する。
【００７４】
本発明化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、本明細書の実験部に記載されるように試験され、また、ウイルス収量低減アッセイ（ｖｉｒｕｓ  ｙｉｅｌｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）において例証される。本発明化合物のＲＳＶに対するインビボ抗ウルス活性は、Ｗｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９８），３８，３１−４２）に記載されるようなコトン  ラット（ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔｓ）を用いる試験モデルにより例証できる。
【００７５】
それらの抗ウイルス特性、特に、抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの態様、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四吸アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物は、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の体験者の治療、またはこれらの感染症の予防に有用である。一般的には、本発明の化合物はウイルス、特に呼吸合胞体ウイルスに感染した温血動物において有用であり得る。
【００７６】
したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの態様は医薬として使用される。医薬または治療方法での上記使用は、ウイルスの感染した患者またはウイルス感染のおそれがある患者への、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するのに効果的な量の全身投与を含んでなる。
【００７７】
本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防用医薬の製造における本発明化合物またはそれらのいずれかの態様の使用にも関する。
【００７８】
さらに本発明は、ウイルス、特にＲＳＶの感染した、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染のリスクのある温血動物の治療方法に関し、該方法は、本明細書に特定されている
式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物のいずれかサブグループの化合物の抗ウイルス的に効果的な量を投与することを含む。
【００７９】
一般的には、抗ウイルス上効果的な一日量は、体重１ｋｇ当り、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇである。一日中、適当な間隔で２、３、４またはそれより多くのサブ用量として必要な用量を投与するように供することできる。該サブ用量は、単位投薬製剤当り、有効成分を例えば、１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇ含有する単位投薬製剤として処方できる。
【００８０】
正確な投薬量と投与頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、性別、特定の患者の疾患および物理的状態の程度、ならびに患者が摂取している当業者に周知である他の薬剤により左右される。さらに、前記効果的な一日量は、処置される患者の応答に応じおよび／または本発明の化合物を処方する医師の判断に応じ低減または増加できることが明らかである。したがって、上記の効果的な一日量の範囲は、単なる指標にすぎない。
【００８１】
また、他の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することもできる。こうして、本発明はまた、抗ウイルス処置における、同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）他の抗ウイルス剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容され得るキャリヤーと共に単一の製剤中で配合できる。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するためにインターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせることができる。
【００８２】
本発明は、次の非限定性例を参照しながら下記に具体的に説明される。
【実施例】
【００８３】
例１
３−（｛５−ブロモ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（Ｐ２）の合成の詳細な記述、本発明の代表的な具体例がスキーム５に示される。
【００８４】
【化６】
0006005656.tif 000007
【００８５】
１００ｍＬ乾燥フラスコ中で、フラグメントＡ２（７５０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４５ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ）およびフラグメントＣ１（３９３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮ２雰囲気下に置き、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．４８４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ）を注射器により加えた。反応混合物を窒素下、一晩中室温で撹拌した。混合物を乾燥するま
でエバポレートし、溶離液として水−ＣＨ３ＣＮ溶液中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３を使用するＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８カラム（１０μｍ，２５０ｇ，５ｃｍ）による調製ＨＰＬＣにより精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、白色固体６２０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ，５７．５％）を得た。
【００８６】
｛５−ブロモ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メタノール（フラグメントＡ２）の合成をスキーム６に示すように行った。
【００８７】
【化７】
0006005656.tif 000008
【００８８】
化合物１（７．６ｇ，３５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（６ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３．５ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍＬ）に溶解し、１４時間還流した。この混合物を２０℃に冷やした。沈殿をろ過し、エタノールで洗浄した。１１ｇ（９４％）の化合物２をオレンジ色の粉末として得た。メタノール（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２（１０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を触媒としてラネーＮｉ（１０ｇ）を用い、３時間２０℃（１  気圧）にて水素化した。Ｈ２（３ｅｑ）消費後、触媒を、ろ去し、ろ液をエバポレートして１０ｇ（９０％）の化合物３を黒色固体として得た。エタノール（１３．５ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）における２４重量％ＫＯＥｔ中で、化合物３（１０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシアセテート（９．２ｇ，６８．３１ｍｍｏｌ）を攪拌し、一晩中還流した。この混合物を真空下でエバポレートした。水（２００ｍＬ）を加えた。酢酸を加えて混合物を中和した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して化合物４の１２．３ｇ（９０％）を暗色のオイルとして得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物４（１２．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、０．５時間２０℃で攪拌して溶解した。濃ＨＣｌ（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４２ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流させ、次いで−１０℃に冷却した。ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）を加え、次いで注意しながらＮａＢＨ４（２４ｇ，６２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で０．５時間攪拌し、真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られた固体を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。フラグメントＡ２の６．８ｇ（６０％）をオフホワイト固体として得た。
ｍ／ｚ＝３４７および３４９（ｍ＋Ｈ）＋Ｂｒパターン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
１−（シクロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（フラグメントＣ１）の合成をスキーム７に示されるように行った。
【００９０】
【化８】
0006005656.tif 000009
【００９１】
丸底フラスコに、３−ニトロ−４−クロロピリジン（６００ｇ，３．８ｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（３Ｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１３２０ｍＬ，７．６ｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４３２ｇ，７．６ｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を１０時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ろ過により固体を集めた。ろ過ケーキを冷エタノール（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、化合物６を得た。母液を濃縮し、水（１０００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して第二バッチの生成物（合計：６５０ｍｇ，９６％）を得た。ＥｔＯＨ（７Ｌ）中、化合物６（６５０ｇ，３．６５ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水；１６３ｇ）の懸濁物を、室温で１６時間５０プサイ（ｐｓｉ）のＨ２で水素化した。懸濁物を，セライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥して化合物７を得た（４９０ｇ，９０．６％）。０℃にてＣＨ３ＣＮ（４Ｌ）中の化合物７（４９０ｇ，３．２９ｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５５９ｇ，３．４５ｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を加え、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌した。沈殿をろ過により集め、固体を冷ＣＨ３ＣＮ（２Ｘ１０００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、フラグメンＣ１を得た（４５０ｇ，７８．２％）。ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【００９２】
例２〜２７
誘導体Ｐ１およびＰ３〜Ｐ２７を、Ｐ２の合成について上記した方法に従って合成した。Ｐ１〜Ｐ２７をＲＳＶ阻害活性について試験した（表１）。
【００９３】
例２８
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ３４）の合成
【００９４】
【化９】
0006005656.tif 000010
【００９５】
【化１０】
0006005656.tif 000011
【００９６】
ジクロロメタン３０ｍＬ中のアルコール８（３６３ｍｇ，１．４１４ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン１０ｍＬ中の塩化チオニル（３３６ｍｇ，２ｅｑ）溶液を滴下した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次いで、真空下で濃縮し、所望の中間体９を塩酸塩として得た（４４０ｍｇ，９９％）。この塩酸塩は、次のステップでそのまま使用した。
【００９７】
【化１１】
0006005656.tif 000012
【００９８】
超乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩  １０（７２０ｍｇ，２．６２６ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２５３ｍｍｏｌ、オイル中６０％懸濁物）を室温にて少しずつ加えた。２０分後、ＤＭＦ５ｍＬ中の５−クロロ−２−（クロロメチル）１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩  ９（４４０ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。室温で撹拌を一晩中続けた。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた淡オレンジ色オイルをＤＣＭ中ですりつぶし、沈殿をろ別した。さらに、ＤＣＭ、次いでイソプロピルエーテルで洗浄して、標題の生成物３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン  Ｐ３４を白色固体として収率４０％で得た。ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
例２９
４−（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタン酸（Ｐ４５）の合成
【０１００】
【化１２】
0006005656.tif 000013
【０１０１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した化合物Ｐ５２（２．８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に、水２５ｍＬに溶解した水酸化リチウム（５５６ｍｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込み、１Ｍ塩化水素酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物Ｐ４５を白色粉末として得た（２．３７ｇ，８４％）。ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
例３０
３−（（５−ブロモ−１−（４−モルホリノ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ４８）の合成
【０１０３】
【化１３】
0006005656.tif 000014
【０１０４】
アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解したカルボン酸Ｐ８４（５００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、カルボニルジイミダゾール（２０７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を５０℃で一晩中撹拌した。次いで、室温まで冷まし、モルホリン（２７８ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで水に注ぎ込み、ジク
ロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Ｐ４８を白色粉末として単離した（２００ｍｇ，３４％）。ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
例３１
４−（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ブタンアミド（Ｐ４９）の合成
【０１０６】
【化１４】
0006005656.tif 000015
【０１０７】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＰ４５（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、室温に冷まし、シクロプロパンスルホナミド（１５７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２６８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を、１Ｍ塩化水素酸溶液を用いてｐＨ４まで酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末としてＰ４９（４８７ｍｇ、７８％）を得た。ｍ／ｚ＝５４４（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
例３２
３−（｛５−クロロ−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（Ｐ５１）の合成
【０１０９】
【化１５】
0006005656.tif 000016
【０１１０】
【化１６】
0006005656.tif 000017
【０１１１】
４−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−ニトロアニリン（１１，５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬメタノール（ＭｅＯＨ）に溶解し、活性炭上パラジウム（１０％、１２０ｍｇ、０．１ｅｑ．）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をセライトを介してろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２中０から１０％メタノールまでの勾配）により精製し、固体として４−クロロ−Ｎ１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンゼン−１，２−ジアミン（１２，２．１８ｇ，４９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
【化１７】
0006005656.tif 000018
【０１１３】
グリコール酸（１．９８ｇ，２６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）をＨＣｌ（６Ｎ，２０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンゼン−１，２−ジアミン（１２，２．１８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、水１００ｍＬで希釈し，次いでｐＨがほぼ７になるまでＮａＨＣＯ３を添加した。ＣＨ２ＣＨ２（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をさらに追加のＣＨ２ＣＨ２（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに供して白色固体として｛５−クロロ−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−メタノール（１３，７４０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
【化１８】
0006005656.tif 000019
【０１１５】
１００ｍＬフラスコ中で、｛５−クロロ−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−メタノール（１３）（７４０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６６７．５ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（フラグメントＣ１）（４４３．３ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮ２雰囲気下に置き、注射器を介してジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．７５２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を窒素下、１６時間室温にて撹拌した。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ｃｏｌｕｍｎ（ＯＢＤ−１０μｍ，３０ｘ１５０ｍｍ）上で、溶離液として水−ＣＨ３ＣＮ溶液中０．２５％Ｈ４ＨＣＯ３を使用する調製ＨＰＬＣにより精製した。真空下でエバポレートし、乾燥した後、３−（｛５−クロロ−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−メチル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（Ｐ５１，６３５ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
例３３
４−（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（Ｐ５９）の合成
【０１１７】
【化１９】
0006005656.tif 000020
【０１１８】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｐ４９（５００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（６１６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間室温で攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．０５９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩中室温で撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し，濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末としてＰ５９（１２０ｍｇ，２１％）を得た。ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
例３４
（３−｛［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（Ｐ６７）の合成
【０１２０】
【化２０】
0006005656.tif 000021
【０１２１】
１００ｍＬ乾燥フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（Ｐ３３）（１．７４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬテトラヒドロフラン／水（３／１）混合液に溶解した。この溶液に水酸化リチウム（１６７．３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）をｐＨがほぼ６になるまで加えた。ジクロロメタン（４０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、有機層を分離した。水層を乾燥するまでエバポレートし、オーブン中で乾燥させて（３−｛［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（Ｐ６７，１．６ｇ，１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
例３５
２−（３−｛〔５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル〕メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（Ｐ６８）の合成
【０１２３】
【化２１】
0006005656.tif 000022
【０１２４】
１００ｍＬフラスコ中で、（３−｛［５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（Ｐ６７，３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）、シクロプロピルアミン（６０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンマグネシウム（ＨＡＴＵ，３１６．９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮ２下に置き、１時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、エバポレートした。残渣をさらにジイソプロピルエーテル／アセトニトリル中で結晶化した。固体をろ別し、１６時間オーブン中で乾燥して２−（３−｛〔５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル〕メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（Ｐ６８，８６ｇ，２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１〔Ｍ＋Ｈ〕＋
【０１２５】
例３６
４−（５−ブロモ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−スルファモイルブタンアミド（Ｐ７６）の合成
【０１２６】
【化２２】
0006005656.tif 000023
【０１２７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で、化合物Ｐ３６（４．５ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．０ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）およびＳｕＯＨ（１．４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を１４時間２０℃にて撹拌した。この混合物を氷−水（１００ｍＬ）中に注入した。この混合物をＣＨ２ＣＨ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートして中間体４．５ｇ（これはさらなる精製をすることなく次のステップで使用した。）を得た。
【０１２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で先の中間体（１．０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、スルホンアミド（０．５１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を攪拌し、１４時間還流させた。次いで、この混合物を真空下でエバポレートした。残渣を高性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８，溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１５／８５から３５／６５まで、緩衝液として１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌを含む）により精製した。純粋なフラクションを集め、有機層をエバポレートした。１０％ＮａＨＣＯ３をｐＨが８になるまで加えた。この混合物をろ別し、固体をＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。生成物
を凍結乾燥することにより得た（８０ｍｇ、収率１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝３．４７Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝８．６８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６８，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
【０１２９】
例３７−８５
上記の方法に従い、誘導体Ｐ２８−３３、Ｐ３５−４４、Ｐ４６、４７、５０、Ｐ５２−５８、Ｐ６０−６６、Ｐ６９−７５およびＰ７７−Ｐ８５を製造した。
化合物Ｐ２８−８３のすべてをＲＳＶ阻害活性について試験した（表２）。
【０１３０】
例８６−８９
誘導体Ｐ８６−Ｐ８９は上記の方法に従い、および／または当該技術分野で公知の方法に従い調製した（表３）。
【０１３１】
一般的な実験の詳細
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下のいずれか一つを使用して行った。
【０１３２】
方法１：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％  ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は１００％Ａを１分間保持した。次いで、４分中に勾配を４０％Ａおよび６０％Ｂまでかけた。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。
【０１３３】
方法２：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％  ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次いで、３．７分中に勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまでかけ、３分間保持した。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃
であった（ＭＳの極性：正）。
【０１３４】
方法３：
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μ、４．６ｘ５０ｍｍ、移動層Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中０．１％  ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ  流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝３．５分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．５分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．６分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、６５％Ａ、３５％Ｂ。
【０１３５】
方法４：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μ、４．６ｘ１００ｍｍ、移動層Ａ：水中、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ  流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．６分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．８分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝１２分、６５％Ａ、３５％Ｂ。
【０１３６】
ＮＭＲスペクトルは、ブルカー  エイヴァンス（Ｂｒｕｋｅｒ）４００スペクトロメタ−により記録し、１Ｈについては４００ＭＨｚで操作する。ケミカルシフトは、ｐｐｍおよびＨｚにおけるＪ値で提供される。多重度は、ダブレットについてｄ、トリプレットについてｔ、マルチプレットについてｍ、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル  ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）でコートされた５ｘ１０ｃｍのアルミニウムシート上で行った。
【０１３７】
抗ウイルス活性
黒色（Ｂｌａｃｋ）９６−ウェル  クリアー−ボトム  マイクロタイター  プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を、培地〔フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および０．５％ＤＭＳＯ〕の最終容量５０μｌにおける化合物の一連の４倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のＨｅＬａ細胞懸濁物（５ｘ１０４細胞／ｍＬ）の１００μｌを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して５０μｌの培地中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子を含むように操作されたウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ  ｅｔ  ａｌ，２０００），ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）からイン−ライセンスされた（ｉｎ−ｌｉｃｅｎｓｅｄ）ものである。培地、ウイルス−および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下の３７℃にてインキュベートした。ウイルス暴露後３日のウイルスの複製を、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）により細胞中のＧＦＰ発現を測定することによって定量した。ＥＣ５０は、ＧＦＰ発現についての５０％阻害濃度と定義された。平行して一式の白色９６−ウェル  マイクロタイター  プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、化合物を３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞における化合物の毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の説明書に従い細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ５０は、細胞毒性についての５０％濃度と定義された。
【０１３８】
文献
Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件（Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
．）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０、１０５０８−１０５１３（２０００）。
【０１３９】
心臓血管の安全性の評価
本明細書に記載されている化合物および対照化合物ＢＭＳ−４３３７７１の心臓血管の血流力学的および心臓血管の電気生理学的パラメーターに対する効果を麻酔モルモットにおいて評価した。この目的について、表面心電図（ＥＣＧ）、脈拍および平均動脈性血圧の特性は２群の実験で測定した。第一の群（ｎ＝７）においては、増加する用量の評価化合物（０．３２，０．６４、１．２５、２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ）を１５分間間隔で、５分かけて静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。第二の群（ｎ＝７）においては、相当する容量のベヒクルを同じプロトコールにしたがって投与した。この実験モデルは、ヒトにおいて予期されるものと同様な、心臓の電気生理学的変化（ＱＴｃインターバルの延長を含む）をもたらす化合物により誘導される簡易検出ＥＣＧ効果として公知である（ＤｅＣｌｅｒｃｋ、Ｆ、Ｆｕｎｄａｍ．  Ｃｌｎ．  Ｐｈａｒｍ．；  ２００２；  １６：１２５−１３９；  Ｔｅｓｔａｉ  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．：２００４；２４：
２１７−２２２）。
【０１４０】
麻酔モルモットモデルにおいて、有意なＱＴｃＢ延長（ｐ＜０．０５）のもたらす濃度は、対照化合物ＢＭＳ−４３３７７１に関して３．５μＭであるが、本発明の代表的な化合物は１８μＭより上の濃度で有意な延長を示すにすぎない（Ｐ６）。
【０１４１】
【表１−１】
0006005656.tif 000024
【０１４２】
【表１−２】
0006005656.tif 000025
【０１４３】
【表１−３】
0006005656.tif 000026
【０１４４】
【表１−４】
0006005656.tif 000027
【０１４５】
【表１−５】
0006005656.tif 000028
【０１４６】
【表１−６】
0006005656.tif 000029
【０１４７】
【表２−１】
0006005656.tif 000030
【０１４８】
【表２−２】
0006005656.tif 000031
【０１４９】
【表２−３】
0006005656.tif 000032
【０１５０】
【表２−４】
0006005656.tif 000033
【０１５１】
【表２−５】
0006005656.tif 000034
【０１５２】
【表２−６】
0006005656.tif 000035
【０１５３】
【表２−７】
0006005656.tif 000036
【０１５４】
【表２−８】
0006005656.tif 000037
【０１５５】
【表２−９】
0006005656.tif 000038
【０１５６】
【表２−１０】
0006005656.tif 000039
【０１５７】
【表２−１１】
0006005656.tif 000040
【０１５８】
【表２−１２】
0006005656.tif 000041
【０１５９】
【表２−１３】
0006005656.tif 000042
【０１６０】
【表２−１４】
0006005656.tif 000043
【０１６１】
【表２−１５】
0006005656.tif 000044
【０１６２】
【表３】
0006005656.tif 000045