(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）直鎖アクリルホモポリマーまたは直鎖アクリルコポリマーを有する生物学的に適合性がある構造要素と、
（ｂ）生体有益性成分とアクリレート成分とを有するコポリマーを含む生体有益性要素とを含み、
前記直鎖アクリルホモポリマーまたは直鎖アクリルコポリマーが、化学式：CH2=CX-COOR（式中、Ｘは水素又はメチル基、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル又は２−ヒドロキシエチル）で表される１又は複数のアクリルモノマーを重合することにより得られ、
前記生体有益性要素中のコポリマーが、化学式：
【化１】
0005934774.tif 000018
（式中、
（ａ）ｍ１，ｎ１，ｐ１，ｒ１，ｍ２，ｎ２，ｐ２及びｒ２がすべて整数であり；
（ｂ）ｍ１≧０、ｎ１＞０、ｐ１≧０、ｒ１＞０；ｍ２≧０、ｎ２＞０、ｐ２≧０、ｒ２＞０であり；
（ｃ）
（ｉ）ｍ１＝０の場合、ｐ１＞０であり；
（ｉｉ）ｐ１＝０の場合、ｍ１＞０であり；
（ｉｉｉ）ｍ２＝０の場合、ｐ２＞０であり；
（ｉｖ）ｐ２＝０の場合、ｍ２＞０であり；
（ｖ）ｒ１とｒ２は同じであるか、或いは異なり；
（ｖｉ）ｍ１とｍ２は同じであるか、或いは異なり；
（ｖｉｉ）ｎ１とｎ２は同じであるか、或いは異なり；
（ｖｉｉｉ）ｐ１とｐ２は同じであるか、或いは異なり；
（ｄ）Ｘは水素又はメチル基であり；
（ｅ）各Ｒ、Ｒ１、及びＲ2は個別にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル、２−ヒドロキシエチルであり；
（ｆ）Ｂ−ユニットは生体有益性成分であり、ＱはＢ−ユニットに生体有益性を付与し、
前記Ｑは、ポリ（アルキレングリコール）、スーパーオキシドジスムターゼ擬似体（ＳＯＤｍ）、ジアゼニウムジオレート型酸化窒素供与体、ポリカチオン性ペプチド、多糖類、ピロリドン、ビタミンＥ、スルホン化デキストラン、β−フェノキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−エタノール、マンノース−６−ホスフェート、スルホン酸、スルホン酸の誘導体又はその混合物に由来し、
前記ＳＯＤｍは、銅、鉄又はマンガンカチオンを含有する酸化還元酵素ベースの複合体であり、
前記スルホン酸の誘導体は、プロパンスルホン酸、２−メチル−１−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルフォン酸、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸又はその混合物である）を有し、
前記構造要素と生体有益性要素とは混合され、または、化学的に結合している、組成物。
【請求項２】
埋め込み型医療デバイスにコーティングされた請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記構造要素と生体有益性要素の質量比が９９：１〜１：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記構造要素と生体有益性要素の質量比が１９：１〜９：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記構造要素と生体有益性要素の質量比が３：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記アクリルホモポリマー又は直鎖アクリルコポリマーが、構造：
【化２】
0005934774.tif 000019
（式中、
（ａ）Ｘは水素又はメチル基であり；
（ｂ）各Ｒ及びＲ１は個別にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル又は２−ヒドロキシエチルであり；
（ｃ）ｍは正の整数であり；
（ｄ）ｎは０又は正の整数である）を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記アクリルホモポリマー又は直鎖アクリルコポリマーが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソ−プロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ラウリルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はその混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記生体有益性要素が、ランダム、ブロック、グラフト又はブラッシュコポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ブロックコポリマーが、ＡＢ−、ＡＢＡ−、ＢＡＢ−、ＡＢＣ−又はＡＢＣＢＡ−ブロックコポリマーを含み、
前記ＡＢ−、ＡＢＡ−又はＢＡＢ−ブロックコポリマーにおける成分ＡまたはＢの一方がアクリレート成分であり、他方が生体有益性成分であり、
前記ＡＢＣ−又はＡＢＣＢＡ−ブロックコポリマーにおける成分Ａ、Ｂ、Ｃのいずれか１または２がアクリレート成分であり、残りが生体有益性成分である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリ（アルキレングリコール）が、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）又はその混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリカチオン性ペプチドが、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（δ−グアニジノ−α−アミノ酪酸）、ポリ（Ｌ−アルギニン）若しくはポリ（Ｄ−アルギニン）のラセミ混合物又はその混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記多糖類が、ヘパリン又はその誘導体、グリコサミノグリカン、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸類又はその混合物であり、
前記ヘパリンの誘導体が、ヘパリン類似物質、疎水性対イオンを有するヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン塩又はその混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ヘパリン塩が、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンマグネシウム、アドレナリンナトリウム又はその混合物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アクリレート成分と生体有益性成分の質量比が９９：１〜１：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アクリレート成分と生体有益性成分の質量比が１９：１〜９：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アクリレート成分と生体有益性成分の質量比が３：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記生体有益性要素中のコポリマーが、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）又はその混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記生体有益性要素が、
（ａ）少なくとも1つの
【化３】
0005934774.tif 000020
及び
（ｂ）少なくとも1つの
【化４】
0005934774.tif 000021
を含む、ランダム、ブロック、グラフト又はブラッシュコポリマーを含み、
式中、
（ｃ）Ｘは水素又はメチル基であり；
（ｄ）Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル又は２−ヒドロキシエチルであり；
（ｅ）Ｑはコポリマーに生体有益性を付与する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記生体有益性要素コポリマーが、少なくとも１つの
【化５】
0005934774.tif 000022
を含み、
式中、Ｑ２がＱと異なる場合、Ｑ２はコポリマーに生体有益性を付与する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ポリカチオン性ペプチドが、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（δ−グアニジノ−α−アミノ酪酸）、ポリ（Ｌ−アルギニン）若しくはポリ（Ｄ−アルギニン）のラセミ混合物又はその混合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記多糖類が、ヘパリン又はその誘導体、グリコサミノグリカン、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸類又はその混合物であり、
前記ヘパリンの誘導体が、ヘパリン類似物質、疎水性対イオンを有するヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン塩又はその混合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
埋め込み型医療デバイス及び前記デバイスの少なくとも一部分に施したコーティングを含む医療用製品であって、
前記コーティングが、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物を含む医療用製品。
【請求項２３】
前記埋め込み型医療デバイスがステントである、請求項２２に記載の医療用製品。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物を含むポリマー混合物を埋め込み型医療デバイスの少なくとも一部にコーティングを施すために付着させるステップを含む、請求項２２に記載の医療用製品を製造する方法。
【請求項２５】
前記埋め込み型医療デバイスがステントである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、その全体を参照して本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／３１７，４３５号の一部継続出願である。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、医療デバイス又は移植可能な人工器官用のコーティングのような医療用途に使用されるポリマーに関する。
【背景技術】
【０００３】
近年の医療における多くの進歩の中に外科医の技量を補助する医療デバイスの進展がある。この例には、他の方法では大手術によってのみ可能な循環系の遠隔部位を処置するのに使用可能な種々の血管カテーテル及びガイドワイヤーがある。別例には血管形成術後の再狭窄を遅延するデバイスであるステントがある。別例には白内障に罹患した高齢者に対して青年期の視力を回復させる眼球内レンズがある。心臓弁、人工ペースメーカー及び整形外科インプラントは長大なリストの中の一部である。
【０００４】
前記デバイスのほぼすべては侵襲することを全く意図しなかったプラスチック及び金属から構成され、時には長期間人体に残留する。これらのデバイスは、概して親水性、スリップ性及び明らかに生体適合性の臓器の表面にほとんど或いは全く類似しない表面を呈する。生体適合性でない侵襲的デバイスが負う欠点は、人体の免疫系により異物と捉えられる傾向にあることである。炎症及び血栓が生じることが多い。
【０００５】
このような材料から既に設計及び製造されたデバイスの表面は、適正に設計したコーティングにより生体適合性並びに親水性及びスリップ性にすることができる。従って、特定の物理特性を有する従来のプラスチック及び金属から医療デバイスを作製し、次に、好適なコーティングを塗布し、その表面に所望の特性を付与する方法が開かれた。
【０００６】
表面の生体適合性を改善することに加え、ポリマーは生物学的及び薬学的に活性な薬剤を処置部位に送達するのに使用することができる。例えば、ステントは治療物質の局所投与のためのポリマーにより改質されている。処置部位において有効濃度を付与すべく、薬剤の全身投与は患者に対して有害な或いは毒性の副作用を生じることが多い。局所送達は全身投与に比して少ない総薬物量が投与され、この薬剤が特定部位に集中するため、好ましい処置方法である。従って、局所送達は副作用を生じることが少なく、より良好な結果を達成する。簡潔に述べると、溶媒、この溶媒に溶解したポリマー及びこの混合物に分散した治療物質を含む溶液がステントに塗布される。次に、この溶媒を蒸発させ、ポリマー及びポリマーに含浸した治療物質のコーティングをステント表面に残す。ステントが処置部位に埋め込まれると、治療物質がポリマーコーティングから経時的に放出される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
コーティングされたステントは患者の薬物治療を改善し、患者における医療デバイスの生体適合性を改善するが、コーティングは更に改善することが可能である。特に、クリープコンプライアントであって、コーティング全体の吸水率の増加により調節された薬剤放出速度を提供することが可能な生物学的に有益な（生体有益性）ステント用コーティングを有することが望ましい。本発明の実施形態はこれらの利点及び他の利点を有するステント用コーティングを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
直鎖アクリルホモポリマー、直鎖アクリルコポリマー又はスチレンのような生物学的に適合性がある構造要素と、生理活性又は生体有益性成分を有するコポリマーを含む生体有益性要素を含む組成物を提供する。生体有益性要素はアクリレート成分も含み得る。この組成物はステント用のような医療用途におけるコーティングとして使用することができる。この組成物は薬剤又は治療物質の送達に使用することもできる。構造要素と生体有益性要素の質量比は約９９：１〜約１：１、より厳密には約１９：１〜約９：１、例えば約３：１であり得る。構造要素を作製するのに使用可能なアクリルホモポリマー及び直鎖アクリルコポリマーの例には、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ラウリルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）及びその混合物が含まれる。生体有益性成分を有するコポリマーの一例は、化学式
【化１】
0005934774.tif 000002
（式中、ｍ１，ｎ１，ｐ１，ｒ１，ｍ２，ｎ２，ｐ２及びｒ２はすべて整数であり、ここで各ｍ１，ｍ２，ｐ１及びｐ２は０又はそれ以上であり得る；各ｎ１，ｎ２，ｒ１及びｒ２は０超であり得て、ｒ１とｒ２は同じであるか、或いは異なり得る；ｍ１とｍ２は同じであるか、或いは異なり得る；ｎ１とｎ２は同じであるか、或いは異なり得る；ｐ１とｐ２は同じであるか、或いは異なり得る；Ｘは水素又はメチル基であり得る；各Ｒ及びＲ１は個別にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル又は２−ヒドロキシエチルであり得る；Ｑは生体有益性特性を供与する断片であり得る）を有するブロックコポリマーであり得る。Ｑ断片は、特にポリ（アルキレングリコール）、スーパーオキシドジスムターゼ（dismutate）擬似体（ＳＯＤｍ）、ジアゼニウムジオレート型酸化窒素供与体、ポリカチオン性ペプチド、多糖類、ピロリドン、ビタミンＥ、スルホン化デキストラン、β−フェノキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−エタノール、マンノース−６−ホスフェート、スルホン酸及びスルホン酸の誘導体から誘導され得る。
【０００９】
本発明は医療用製品の製造方法にも関する。本方法は、直鎖アクリルホモポリマー又は直鎖アクリルコポリマーを含む構造要素と、アクリレート成分及び生体有益性成分を有するコポリマーを含む生体有益性要素を含むポリマー組合物を製造するステップ、この組合物から医療用製品を形成するステップ又はこの組合物を医療用製品に付着させるステップを含む。この生体有益性要素は、ランダム、ブロック、グラフト又はブラッシュコポリマーを含み得る。ブロックコポリマーを作製する一方法は、リビング遊離ラジカル共重合を用いて開始−移動剤によるリビング鎖の停止によりアクリレートと生体有益性モノマーを共重合するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（用語および定義）
以下の定義を適用する：
「ブロックコポリマー」および「グラフトコポリマー」という用語は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が用いる用語法に従う。「ブロックコポリマー」とは、ブロックの直鎖配置を有するコポリマーをいう。ブロックは、モノマー単位が隣接部分には存在しない、少なくとも１つの構造的或いは配置的特徴を有する、ポリマー分子の一部と定義される。「グラフトコポリマー」とは、１つ以上のブロック種が側鎖として主鎖に結合した高分子から成るポリマーをいい、この側鎖は主鎖とは異なる構造的或いは配置的特徴を有する。
【００１１】
「ＡＢ−ブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝ｘ−（式中、各ｍ、ｎ及びｘは正の整数であり、ｍは≧２であってｎは≧２であり得る）に従って配置されたＡ及びＢ部分を有するブロックコポリマーと定義される。
【００１２】
「ＡＢＡ−ブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ−］ｎ−［Ａ］ｐ｝ｘ−（式中、各ｍ、ｎ、ｐ及びｘは正の整数であり、ｍは≧２であって、ｎは≧２であって、ｐは≧２であり得る）に従って配置されたＡ及びＢ部分を有するブロックコポリマーと定義される。
【００１３】
「ＡＢＣ−ブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ−］ｎ−［Ｃ］ｐ｝ｘ−（式中、各ｍ、ｎ、ｐ及びｘは正の整数であり、ｍは≧２であって、ｎは≧２であって、ｐは≧２であり得る）に従って配置されたＡ、Ｂ及びＣ部分を有するブロックコポリマーと定義される。
【００１４】
ブロック長を決定する整数値が、個々のブロックが独立してポリマーであるようにするため、これらのブロックは末端で連結される必要はない。従って、ＡＢＡ−ブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢ−ブロック−ｃｏ−ポリＡ−ブロックコポリマーと命名することができ、ＡＢＣ−ブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢ−ブロック−ｃｏ−ポリＣ−ブロックコポリマーと命名することができ、ＡＢ−ブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢ−ブロックコポリマーと命名することができる。ブロックＡ、Ｂ及びＣは３つのブロックより長くなり得て、交互或いは不規則でよい。
【００１５】
「コポリマー」という用語は、本開示を目的として２つ以上の構成モノマーを包含し、２つのみのモノマーのポリマーを示唆するのではないことに留意されたい。
【００１６】
「ブラッシュコポリマー」という用語は２種類のコポリマーを含む。第一のタイプは一部に実施形態において３を超える官能価を有する幾つかの分岐点を持つポリマーを含む。第二のタイプは次の構造を含む。
【００１７】
【化２】
0005934774.tif 000003
【００１８】
構造Ｉにおいて、水平鎖はポリマー骨格鎖、例えばポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）鎖を表し、垂直鎖は骨格鎖に結合した側鎖を表す。側鎖を形成することが可能なポリマーの一例はポリ（エチレングリコール）である。
【００１９】
「直鎖ポリマー」は３を超える鎖長を有する分岐を有さないポリマーである。
【００２０】
一部の実施形態において、熱可塑性ポリマーは架橋を形成し得ないポリマーであり、従って、架橋触媒の有無に関わらず加熱した際に架橋を形成しない。架橋断片を含む熱可塑性ポリマーは架橋することができる。このような断片の例にはπ−結合及びアミノ、エポキシ、ウレタンなどの官能基が含まれる。非架橋熱可塑性ポリマーは、加熱すると軟化して溶融し、冷却すると凝固する。この溶融−凝固周期はポリマーを実質的に化学的に変化させることなく、何回も反復可能である。また、溶媒溶解性熱可塑性ポリマーは何回もの溶融−凝固周期の後でも溶解性を維持する。
【００２１】
直鎖及び熱可塑性であるポリマーは「直鎖熱可塑性ポリマー」である。本出願を目的として、「直鎖ポリマー」又は「熱可塑性ポリマー」又は「直鎖熱可塑性ポリマー」という用語を用いる場合は、常時、一部の実施形態において、これらの用語は架橋を有するポリマーを特定的に除外する。一部の実施形態において、「直鎖ポリマー」及び「熱可塑性ポリマー」は架橋断片を実質的に含まず、一部の実施形態では架橋断片を完全に含まない。
【００２２】
（実施形態）
本発明の実施形態に従って、当該組成物は、一部の実施形態において熱可塑性であり得る直鎖アクリルホモポリマー又はコポリマー又はスチレンを含む構造要素と、アクリレート成分及び生体有益性成分を有するコポリマーを含む生体有益性要素を含み得る。この構造要素と生体有益性要素は混合することができる。一部の実施形態において、この２つの部分は、例えば連結剤により結合、連結され、共役結合又は架橋結合され得る。
この構造要素と生体有益性要素の質量比は約９９：１〜約１：１、より厳密には約１９：１〜約９：１、例えば約３：１であり得る。生体有益性要素において、アクリレート成分と生体有益性成分の質量比は約９９：１〜約１：１、より厳密には約１９：１〜約９：１、例えば約３：１であり得る。
【００２３】
（構造要素）
生物学的に適合性がある構造要素は、例えば直鎖アクリルホモポリマー又はコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ホモ−及びコ−ポリマーは熱可塑性であり得る。直鎖アクリルホモポリマー及びコポリマーの構造は一般的化学式Ｉにより例示することができる。
【００２４】
【化３】
0005934774.tif 000004
式中、Ｘは水素又はメチル基であり得る；各Ｒ及びＲ１は個別にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル又は２−ヒドロキシエチルであり得る；ｍは正の整数であり、ｎは０又は正の整数であり得る。ｎ＝０の場合、化学式Ｉにより表されるポリマーはアクリルホモポリマーであり、ｎ≠０の場合、化学式Ｉにより表されるポリマーはアクリルコポリマーである。
【００２５】
化学式Ｉに対応する直鎖アクリルホモポリマーは、一般的な技法を用いて１つのアクリルモノマーＣＨ２＝ＣＸ−Ｍを重合することにより得られる。化学式Ｉに対応する直鎖アクリルコポリマーを得るには、２つ以上のアクリルモノマーＣＨ２＝ＣＸ−Ｍを共重合することができる。任意の組合せのアクリルモノマーを用いて化学式Ｉによる直鎖アクリルコポリマーを製造することができる。使用可能なＣＨ２＝ＣＸ−Ｍモノマーの例を表１に示す。
【００２６】
【表１】
0005934774.tif 000005
【００２７】
構造要素に好適な直鎖アクリルホモポリマーの一例はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）である。ＰＢＭＡの構造は化学式Ｉに対応し、式中、Ｘ＝ＣＨ３、Ｒ＝ｎ−Ｃ４Ｈ９及びｎ＝０である。ＰＢＭＡは熱可塑性ホモポリマーである。構造要素に好適な直鎖アクリルコポリマーの例には、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ−ＨＥＭＡ）及びポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ−ＨＥＭＡ）が含まれる。化学式Ｉに記載の他のホモポリマー又はコポリマー又はその混合物も使用できる。
【００２８】
（生体有益性要素）
生体有益性要素は少なくとも１つのアクリレート成分及び少なくとも１つの生体有益性成分を有するコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ランダム、ブロック、グラフト又はブラッシュコポリマーを使用することができる。ランダムコポリマーではコポリマーの一部の構成ユニットはアクリレート成分を含み得て、他の構成ユニットは生体有益性成分を含み得る。
【００２９】
有用なブロックコポリマーの例には、ＡＢ−、ＡＢＡ−、ＢＡＢ−、ＡＢＣ−又はＡＢＣＢＡブロックコポリマーが含まれる。ＡＢ−、ＡＢＡ−又はＢＡＢ−ブロックコポリマーでは、成分Ａ又はＢをアクリレート成分とすることができ、他の成分を生体有益性成分とすることができる。同様に、ＡＢＣブロックコポリマーでは、成分Ａ、Ｂ若しくはＣ或いはＡ、Ｂ及びＣの任意の２つをアクリレート成分とすることができ、一方、残りの成分を生体有益性とすることができる。
【００３０】
使用可能なブロックコポリマーの一例を化学式ＩＩに示す。
【００３１】
【化４】
0005934774.tif 000006
式中、
（ａ）ｍ１，ｎ１，ｐ１，ｒ１，ｍ２，ｎ２，ｐ２及びｒ２はすべて整数であり、ここでｍ１≧０、ｎ１＞０、ｐ１≧０、ｒ１＞０；ｍ２≧０、ｎ２＞０、ｐ２≧０、ｒ２＞０；ｍ１＝０の場合、ｐ１＞０であり、ｐ１＝０の場合、ｍ１＞０である；ｍ２＝０の場合、ｐ２＞０であり、ｐ２＝０の場合、ｍ２＞０である；ｒ１とｒ２は同じであるか、或いは異なり得る；ｍ１とｍ２は同じであるか、或いは異なり得る；ｎ１とｎ２は同じであるか、或いは異なり得る；ｐ１とｐ２は同じであるか、或いは異なり得る；
（ｂ）Ｘは水素又はメチル基であり得る；
（ｃ）各Ｒ及びＲ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル、２−ヒドロキシエチルであり得る；そして
（ｄ）Ｂ−ユニットは生体有益性成分であり、これは種々の方法で、例えばアシル基又はメチレン架橋によりブロックコポリマーの骨格に結合可能である。ＱはＢ−ユニットを生体有益性にさせる。
【００３２】
ランダムコポリマーが生体有益性要素として使用される場合、そのランダムコポリマーの構造はＡ−、Ｂ−を除き化学式ＩＩに示す構造に概して類似しており、ランダムコポリマーにおけるＣ−ユニットはランダムに分布している。
【００３３】
Ｂ−ユニットに生体有益性特性を付与するＱの例には、ポリ（アルキレングリコール）に由来する例、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、スーパーオキシドジスムターゼ（dismutate）擬似体（ＳＯＤｍ）、ジアゼニウムジオレート型酸化窒素供与体、ポリカチオン性ペプチド、多糖類、例えばヘパリン又はヘパリン誘導体、ピロリドン、ビタミンＥ、スルホン化デキストラン、β−フェノキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−エタノール、マンノース−６−ホスフェート、スルホン酸及びスルホン酸の誘導体、例えばプロパンスルホン酸、２−メチル−１−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルフォン酸及び３−メトキシ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸が含まれる。
【００３４】
スーパーオキシドジスムターゼ（dismutate）擬似体（ＳＯＤｍ）は、銅、鉄又はマンガンカチオンを含有する酸化還元酵素ベースの複合体である。ＳＯＤｍは過酸化酸素及び過酸化水素に対してスーパーオキシド、ラジカルＯ２−を不均化することにより、細胞を酸素毒性から防御する主要細胞内酵素である。七配位マンガンベースのＳＯＤｍであるマンガン（ＩＩ）ジクロロアミノエチル−チオール化ペンタアザテトラシクロヘキサコサトリエン（ＳＯＤ−４０４７０）（ミズーリ州セントルイス、Ｍｅｔａｐｈｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により製造）が、Ｂ−ユニットにおいて使用可能なＳＯＤｍの一例である。所望であれば他の種類のＳＯＤｍも使用可能である。
【００３５】
ジアゼニウムジオレート型酸化窒素供与体は求核性アミンを有する酸化窒素（ＮＯ）の付加物である。ジアゼニウムジオレートはＮＯＮＯエートとしても知られ、高度に生物学的に適合性があり、有益な薬効成分を有する。弱酸性媒体において、これは優れた治療特性を有するＮＯを自発的に放出する。Ｂ−ユニットを作製するのに使用可能なジアゼニウムジオレートの一例は、脂肪族ＮＯＮＯエート、１，３−プロパンジアミン、Ｎ−｛４−［１−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ］ブチル｝−ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートであり、スペルミン（speramine）ジアゼニウムジオレート（ＳＤＤ）としても知られ、化学式ＮＨ２−（ＣＨ２）３−Ｎ［Ｎ＋（Ｏ）−（Ｎ−ＯＨ）］−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有する。ＳＤＤはオレゴン州ユージーン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．により製造されている。或いは、他のジアゼニウムジオレート型ＮＯ供与体を使用することが可能である。好適なジアゼニウムジオレート型ＮＯ供与体の一例は、化学式ＣＨ３−Ｎ＋Ｈ２−（ＣＨ２）６−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＋（Ｏ−）＝Ｎ−Ｏ−（ＭＡＨＭＡ−ＮＯ）を有する１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルアンモニオ）ヘキシル］アミノ｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである。好適な代替のＮＯＮＯエートの別例は、化学式Ｏ−Ｎ＋［Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＋Ｈ３］＝Ｎ−Ｏ−（ＤＥＴＡ−ＮＯ）を有するＺ−１−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−アンモニオエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートである。
【００３６】
Ｂ−ユニットを作製するのに使用可能なポリカチオン性ペプチドの例には、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（δ−グアニジノ−α−アミノ酪酸）及びポリ（Ｌ−アルギニン）とポリ（Ｄ−アルギニン）のラセミ混合物が含まれる。「ポリ（Ｌ−アルギニン）」、「ポリ（Ｄ−アルギニン）」、「ポリ（Ｄ，Ｌ−アルギニン）」という用語は、ポリマー及びオリゴマー形態の双方でＬ−、Ｄ−及び／又はＤ，Ｌ−アルギニンを含む。
【００３７】
ヘパリン誘導体もＢ−ユニットに使用することができる。ヘパリンはＤ−グルコサミンに基づく硫酸化多糖鎖とＤ−グルクロン酸（glucoronic acid）又はＬ−イズロン酸の混合物から誘導される。一部の実施形態において、「ヘパリン誘導体」はヘパリンの任意の機能的又は構造的な変形例を含む。代表的な変形例には、ヘパリン類似物質、疎水性対イオンを有するヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリンのアルカリ金属又はアルカリ希土類金属塩、例えば、ヘパリンナトリウム（ｈｅｐｓａｌ又はｐｕｌａｒｉｎとしても知られる）、ヘパリンカリウム（以前にはｃｌａｒｉｎとして知られていた）、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム（ｃａｌｃｉｐａｒｉｎｅとしても知られる）、ヘパリンマグネシウム（ｃｕｔｈｅｐａｒｉｎｅとしても知られる）、低分子量ヘパリン（アルデパリンナトリウムとしても知られる）及びその混合物が含まれる。或いは、一部の実施形態では、ヘパリン類似物質、疎水性対イオンを有するヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリンのアルカリ金属又はアルカリ希土類金属塩、ヘパリンナトリウム（ｈｅｐｓａｌ又はｐｕｌａｒｉｎとしても知られる）、ヘパリンカリウム（以前にはｃｌａｒｉｎとして知られていた）、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム（ｃａｌｃｉｐａｒｉｎｅとしても知られる）、ヘパリンマグネシウム（ｃｕｔｈｅｐａｒｉｎｅとしても知られる）又は低分子量ヘパリン（アルデパリンナトリウムとしても知られる）のいずれか１つ又は任意の組合せを特定的に除外して「ヘパリン誘導体」を定義する。
【００３８】
他のＢ−ユニットに好適な多糖類の例には、グリコサミノグリカン（又はムコ多糖類）、例えば、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸（コンドロイチン硫酸Ｂとしても知られる）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸類及びその混合物が含まれる。
【００３９】
ランダム又はブロックコポリマーの一部を形成するアクリレート成分（化学式ＩＩにおけるＡ−及び／又はＣ−ユニット）は、ＣＨ２＝ＣＸ−Ｍアクリレートから誘導することができる。例えば、表１に示す任意のモノマーを使用することができる。
【００４０】
ランダム又はブロックコポリマーを形成する生体有益性成分（化学式ＩＩにおけるＢ−ユニット）は不飽和モノマー又はオリゴマーに由来する。モノマー又はオリゴマーの選択は所望の生体反応に依存する。例えば、生体有益性成分は抗再狭窄になり得て、或いはより良好な血液適合性を確実にし得て、或いは細胞接着を促進し得る。
【００４１】
誘導可能な抗再狭窄成分を生成するモノマー又はオリゴマーの例には、ＳＯＤｍのアクリロイル−、メタクリロイル−、ビニル又はアリル変性付加物、アクリロイル−、メタクリロイル−、ビニル又はアリル変性させたＮＯ供与体が含まれ、ＮＯ供与体の例にはＤＥＴＡ又はスペルミン（speramine）、ホスホリルコリンのアクリロイル−、メタクリロイル−、ビニル又はアリル変性付加物とアクリロイル−、メタクリロイル−、ビニル又はアリル変性させたポリ−Ｌ−アルギニンのようなポリカチオン性ペプチドが含まれる。
【００４２】
生体有益性成分を形成可能なモノマーの例には、２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニルスルホン酸、４−スチレンスルホン酸及び３−アリルオキシ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸が含まれる。スルホン酸に基づくモノマーはすべてアルカリ金属塩（例えば、Ｋ＋又はＮａ＋）又は酸であり得る。
【００４３】
化学式ＩＩにより表されるポリマー構造に再び転じると、使用可能な当該構造を有する特定のコポリマーの一部の例には、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＭＡ−ＰＥＧ、ＡＢＡブロックコポリマー）又はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ−ＰＥＧ−ＰＢＭＡ、ＢＡＢブロックコポリマー）が含まれる。ＰＥＧ−ＰＢＭＡ−ＰＥＧとＰＢＭＡ−ＰＥＧ−ＰＢＭＡの双方において、ＰＥＧユニットの分子量は約５００〜３０，０００ダルトンであり得て、ＰＢＭＡユニットの分子量は約５００〜３０，０００ダルトンであり得る。
【００４４】
化学式ＩＩにより表されるランダム又はブロックコポリマーは、一般的な合成法、例えば、好適な開始剤を用いたバルク、溶液、懸濁液又は乳化液中にＡ−、Ｂ−及び／又はＣ−ユニットを形成するモノマーのラジカル共重合により得られる。
【００４５】
ランダムコポリマーを製造するには標準的なラジカル重合開始剤を用いることができる。好適な開始剤の例には、アゾビス（イソブチロニトリル）及び２，２−ジメトキシ−２−フェノールアセトフェノンが含まれる。任意で光増感剤、ベンゾフェノンを２，２−ジメトキシ−２−フェノールアセトフェノンに加えることができる。
【００４６】
リビング遊離ラジカル共重合と引き続いての開始−移動剤によるリビングポリマー鎖の停止（インファーター法（inferter process））により、本発明のブロックコポリマーを生成することができる。インファーター法では遊離ラジカルの熱／光分解を示す開始剤を用いる。この開始剤の例にはベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメート（ＢＤＣ）又はｐ−キシリレン−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメート（ＸＤＣ）がある。ＢＤＣはトルエン誘導体であり、化学式ＩＩＩに示す化学式を有する。
【００４７】
【化５】
0005934774.tif 000007
【００４８】
ＸＤＣはｐ−キシレン誘導体であり、化学式ＩＶに示す化学式を有する。
【００４９】
【化６】
0005934774.tif 000008
【００５０】
ＢＤＣ又はＸＤＣ開始剤はナトリウムＮ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメートとベンジルブロミドを結合することにより合成することができる。一部の実施形態では等モル比又は実質的に等しいモル比を用いる。この混合物をほぼ室温で約２４時間攪拌し、ＢＤＣ溶液を生成することができる。この溶液は減圧にてメタノールを蒸発させ、或いは真空蒸留により除去することができる。ＸＤＣの合成も同様であるが、例外としてα，α−ジブロモ−ｐ−キシレンがベンジルブロミドを置換し、ナトリウムＮ，Ｎ−ジエチルジチオカーバメートとα，α−ジブロモ−ｐ−キシレンのモル比は約１：２．３まで高まる。こうしてＸＤＣが生成され、これをメタノール中の再結晶化により精製することができる。
【００５１】
（任意の構成部分）
一部の実施形態において、他のポリマーを組成物に加えることが可能である。これは単純な混合又は連結、共役結合又は結合工程の形態で可能である。代表例には、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、    ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリセロール−セバケート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、テンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー、ビニルハリドポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニルクロリド）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハリド（例えば、ポリビニリデンフルオリド及びポリビニリデンクロリド）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリビニルアセテート）、ビニルモノマー同士及びオレフィンのコポリマー（例えば、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー）、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、他のポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、他のポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、可溶性フッ素化ポリマー並びにカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００５２】
別のポリマーに加えて、或いはその代わりに薬剤又は治療剤が任意の構成部分として機能し得る。治療剤は患者に対して治療、診断又は予防効果を及ぼすことが可能な任意の物質を含み得る。治療剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどを含み得る。治療剤は、例えば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するように設計することが可能である。これは平滑筋細胞の異常或いは不適切な移動又は増殖を阻害することができる。使用可能な治療物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体と類似体のような抗増殖物質が含まれる（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製又はＭｅｒｃｋ社から市販されているＣＯＳＭＥＧＥＮ）。アクチノマイシンＤの同義語にはアクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１及びアクチノマイシンＣ１が含まれる。活性剤は、抗腫瘍、抗炎症、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質に分類される。このような抗腫瘍剤及び／又は抗有糸分裂剤の例には、パクリタキセル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．によるＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（例えば、ドイツ、フランクフルト、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．から市販されているタキソテール（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、ニュージャージー州ピーパック、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから市販されているアドリアマイシン（登録商標））及びマイトマイシン（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤及び抗トロンビン剤の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン並びにＡＮＧＩＯＭＡＸ（マサチューセッツ州ケンブリッジ、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）のようなトロンビン阻害剤が含まれる。このような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、カプトプリル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているカポテン（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されているプリニビル（登録商標）及びプリンザイド（登録商標））のようなアンジオテンシン変換
酵素阻害剤、（ニフェジピンのような）カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されている、商品名メバコール（登録商標））、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的であるような）モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）及び酸化窒素が含まれる。抗アレルギー剤の一例にはペミロラスト（permirolast）カリウムがある。適切であると思われる他の治療物質又は治療剤には、アルファ−インターフェロン、遺伝子処理した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン及びラパマイシン並びに４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から市販されているＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳの商標名により公知）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのような、その構造誘導体又は機能的類似体が含まれる。
【００５３】
（医療デバイスの用途）
当該組成物から医療デバイスを製造し、或いは当該組成物を医療デバイスにコーティングすることができる。このデバイスは任意の医療デバイス、好ましくはカテーテル、バルーン、ガイドワイヤー、ステント、グラフト、ステントグラフト、眼球内レンズ、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極及び心臓内リード線のような埋め込み型医療デバイスを含み得る。デバイスの基礎構造はほぼ如何なる設計でも可能である。デバイスは金属材料又は合金から製造することができ、例えば、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレススチール（３１６Ｌ）、“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム又はその混合物があげられるが、これらに限定されない。“ＭＰ３５Ｎ”及び“ＭＰ２０Ｎ”は、コバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金に対する商標であり、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのＳｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．から市販されている。“ＭＰ３５Ｎ”はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％から成る。“ＭＰ２０Ｎ”はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％から成る。生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作製されるデバイスは、本発明の実施形態とともに使用することもできる。一実施例において、デバイスは生体吸収性又は腐食性である。
【００５４】
（ステント）
本発明の実施形態はステント用コーティングとして使用することができる。ステントはプライマー層；薬剤−ポリマー層（「溜め」又は「溜層」とも称される）或いはポリマー非含有薬剤層；トップコート層；及び仕上塗布層を含み得る。トップコート層又はプライマー層は如何なる薬剤も含有しないことが可能である。一部の薬剤は製造工程中又は製造工程後にこれらの層に移動し得る。本発明の組成物を溶媒又は溶媒混合物に溶解し、噴霧又は液浸によりこの溶液をステントに塗布することにより、ステント上に任意の１つ又は組合せのコーティング層を形成することができる。溶媒を除去することにより乾燥コーティングを生成できる。温度を上昇させて乾燥を速めることができる。コーティングの熱安定性を向上させるため、完成したコーティングを約４０〜約１５０℃で約５〜約６０分アニーリングすることができる。薬剤を溜層に組み込むため、この薬剤をポリマー溶液に混合することができる。
【００５５】
前記コーティングを有するステントは種々の医療処置に有用であり、その例として胆管、食道、気管／気管支及び他の生体通路における腫瘍に惹起される閉塞の処置が含まれる。前記コーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常或いは不適切な移動又は増殖により引き起こされる血管の閉塞部位、血栓及び再狭窄を処置するのに特に有用である。ステントは多様な血管、動脈と静脈の双方に留置し得る。代表的な部位の例には回腸動脈、腎動脈及び冠動脈が含まれる。
【００５６】
本発明の組成物は哺乳動物における種々の疾患の処置に使用することができ、これにはアテロ−ム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄症、出血、血管の解離又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全体閉塞、間欠性跛行、血管及び人工血管の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍による閉塞、癌並びに他の疾患が含まれる。
【００５７】
本発明の実施形態を次の実施例により更に示す。本実施例のセクション全体にわたり、また、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたり、言葉の節約のため「溶媒」とは純粋溶媒及び溶媒の混合物系をいう。
【実施例１】
【００５８】
（ランダムコポリマーの合成）
モノマー、熱開始剤及び溶媒の混合物を含む溶液を、次の成分を完全に混合することにより調製することができる：
（ａ）約２５質量％の第一のモノマー、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）；
（ｂ）約１９質量％の第二のモノマー、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）；
（ｃ）約８質量％の第三のモノマー、ポリ（エチレングリコール）−メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）、ここでＰＥＧは重量平均分子量約６，０００；
（ｄ）約０．５質量％〜約３．０質量％、例えば約１．５質量％の熱開始剤、アゾビス−イソ−ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）；及び
（ｅ）ベンゼンのような溶媒のバランス。
【００５９】
ＡＩＢＮは有用な熱開始剤の一例である。当業者には、例えばペルオキシド型開始剤のような他の開始剤も既知である。
【００６０】
熱ラジカル共重合は約５０〜約６０℃で一定時間、例えば約２時間行うことができる。この工程は不活性雰囲気下で、例えば窒素又はアルゴンのような不活性ガスを約３０分溶液に通してバブリングすることにより生成されるようにして、実施できる。５０〜６０℃でＡＩＢＮは分解し、窒素を放出し、遊離ラジカルを生成する。
【００６１】
次に、これらの遊離ラジカルは混合物中に存在するＭＭＡ、ＢＭＡ及びＰＥＧＭＡと反応し、ラジカル共重合を開始して促進し、ランダムコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−ポリ（エチレングリコール）−メタクリレート）又はＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ−ＰＥＧＭＡ）を生成する。Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ−ＰＥＧＭＡ）の１つの考え得る構造を化学式Ｖに示す。
【００６２】
【化７】
0005934774.tif 000009
【００６３】
任意でＰ（ＭＭＡ−ＢＭＡ−ＰＥＧＭＡ）はＵＶ開始法により得られる。この方法を実施するには、ベンゼン中のＢＭＡ、ＭＭＡ及びＰＥＧＭＡの混合物を含む溶液を前記のように調製することができる。光開始剤、例えば２，２−ジメトキシ−２−フェノールアセトフェノンをＡＩＢＮの代わりに溶液中に溶解することができる。２，２−ジメトキシ−２−フェノールアセトフェノンの量は前記と同様である。次に、この溶液を攪拌しながら波長３６０ｎｍにてＵＶ線に約１０分暴露し、Ｐ（ＭＭＡ−ＢＭＡ−ＰＥＧＭＡ）、化学式Ｖを生成する。
【実施例２】
【００６４】
（ＡＢＡ−ブロックコポリマーの合成）
第一のステップとして、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）を２−ブタノンに溶解し、開始剤ＸＤＣを加えることができる。成分量を表２に要約する。
【００６５】
【表２】
0005934774.tif 000010
【００６６】
２−ブタノン中のＢＭＡ及びＸＤＣの溶液をホウケイ酸バイアルに入れ、乾燥窒素により約３０分浄化し、バイアルを密封することができる。この内容物を約３１０及び約４００ｎｍの波長にて約１２時間ＵＶ照射することができる。次に、このバイアルを開け、内容物を−７６℃でエタノールに滴加することができる。この結果、ポリ（ブチルメタクリレート）−ＸＤＣ−付加物（ＰＢＭＡ−ＸＤＣ）を沈殿し、回収し、真空ファネルを用いて真空乾燥させることができる。
【００６７】
次に、ＰＢＭＡ−ＸＤＣを表３に示す量にてアクリロイルポリ（エチレングリコール）（アクリロイル−ＰＥＧ）及び２−ブタノンと結合させることができる。
【００６８】
【表３】
0005934774.tif 000011
【００６９】
アクリロイル−ＰＥＧはアクリル酸のエステル化生成物であり、化学式ＶＩを有する。
【００７０】
【化８】
0005934774.tif 000012
【００７１】
数量平均分子量（Ｍｎ）約３７５を有する低分子量のアクリロイル−ＰＥＧオリゴマーを使用することができる。これは約７の化学式ＶＩにおけるｘの値に対応する。ＰＢＭＡ−ＸＤＣ、アクリロイル−ＰＥＧ及び２−ブタノンの混合物を約３１０及び４００ｎｍの波長にて約１２時間ＵＶ照射することができる。次に、このバイアルを開け、内容物を水に滴加し、約７０℃で約２時間激しく攪拌し、２−ブタノンを蒸発させ、ポリ（アクリロイル−ＰＥＧ）−ブロック−ｎ−ブチルメタクリレート−ブロック−アクリロイル−ＰＥＧ）−ＸＤＣを懸濁することができる。この懸濁液を室温まで冷却し、沈殿物を回収し、真空ファネルを用いて真空乾燥させることができる。次に、この付加物を強塩基の存在下にて加水分解し、ＸＤＣを除去する。この結果、化学式ＶＩＩを有するＡＢＡ−ブロックコポリマーであるポリ（アクリロイル−ＰＥＧ−ブロック−ｎ−ブチルメタクリレート−ブロック−アクリロイル−ＰＥＧ）（ＰＥＧ−ＰＢＭＡ−ＰＥＧ）を沈殿させることができる。
【００７２】
【化９】
0005934774.tif 000013
【実施例３】
【００７３】
（ＡＢブロックコポリマーの合成）
第一に、ＰＢＭＡ−ＸＤＣ付加物を実施例２から得ることができる。第二に、ＰＢＭＡ−ＸＤＣを表４に示す量にてアクリロイルポリ（エチレングリコール）（アクリロイル−ＰＥＧ）及び２−ブタノンに結合させることができる。
【００７４】
【表４】
0005934774.tif 000014
【００７５】
数量平均分子量（Ｍｎ）約３７５を有する低分子量のアクリロイル−ＰＥＧオリゴマーを使用することができる。これは約７の化学式ＶＩＩにおけるｘの値に対応する。ＰＢＭＡ−ＸＤＣ、アクリロイル−ＰＥＧ及び２−ブタノンの混合物を約３１０及び４００ｎｍの波長にて約１２時間ＵＶ照射することができる。次に、このバイアルを開け、内容物を水に滴加し、約７０℃で約２時間激しく攪拌し、２−ブタノンを蒸発させ、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ブロック−アクリロイル−ＰＥＧ）−ＸＤＣを懸濁することができる。この懸濁液を室温まで冷却し、沈殿物を回収し、真空乾燥させることができる。次に、この付加物を強塩基の存在下にて加水分解し、ＸＤＣを除去し、化学式ＶＩＩＩを有するＡＢ−ブロックコポリマーであるポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ブロック−アクリロイル−ＰＥＧ）（ＰＢＭＡ−ＰＥＧ）を生成することができる。
【００７６】
【化１０】
0005934774.tif 000015
【実施例４】
【００７７】
（ホスホリルコリン成分を含有するコポリマーの合成）
等モル比量のｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、アクリロイル−ＰＥＧ及びアクリロイル−ホスホリルコリンを混合し、２−ブタノン中に溶解することができる。ホスホリルコリンはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−アミノエチル−ホスホネートとしても知られている。アクリロイル−ホスホリルコリンは化学式ＩＸを有するホスホリルコリンのアクリル誘導体である。
【００７８】
【化１１】
0005934774.tif 000016
【００７９】
数量平均分子量（Ｍｎ）約３７５を有する低分子量のアクリロイル−ＰＥＧオリゴマーを使用することができる。これは約７の化学式Ｘにおけるｘの値に対応する。ＢＭＡ、アクリロイル−ＰＥＧ、アクリロイル−ホスホリルコリン及び２−ブタノンの混合物を約３１０及び４００ｎｍの波長にて約１２時間ＵＶ照射することができる。次に、このバイアルを開け、内容物を水に滴加し、約７０℃で約２時間激しく攪拌し、２−ブタノンを蒸発させ、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリロイル−ＰＥＧ−ｃｏ−アクリロイル−ホスホリルコリン）を懸濁することができる。この懸濁液を室温まで冷却し、沈殿物を回収し、真空乾燥させることができる。この結果、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリロイル−ＰＥＧ−ｃｏ−アクリロイル−ホスホリルコリン）（ＰＢＭＡ−ＰＥＧ−ＰＣ）を得ることができる。ＰＢＭＡ−ＰＥＧ−ＰＣの１つの考えられ得る構造を化学式Ｘに示す。
【００８０】
【化１２】
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【実施例５】
【００８１】
次の成分を混合することにより第一の組成物を製造することができる：
（ａ）約２．０質量％のＰＢＭＡ）；及び
（ｂ）バランス、質量比約７：３のアセトンとシクロヘキサノンの溶媒混合物。
【００８２】
この第一の組成物をベア１３ｍｍ  ＴＥＴＲＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）の表面に噴霧し、乾燥させてプライマー層を形成することができる。０．０１４ファンノズルを約６０℃に維持し、約０．２気圧（約３ｐｓｉ）の給圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧によりスプレーコーターを使用できる。このプライマー層を約８０℃で３０分焼成し、乾燥プライマー層を生成することができる。この乾燥プライマー層は約６０μｇのＰＢＭＡを含有し得る。
【００８３】
次の成分を混合することにより第二の組成物を製造することができる：
（ａ）約１．５質量％ＰＢＭＡ；及び
（ｂ）実施例３に記載のように得られる約０．５質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックコポリマー；
（ｃ）約１．０質量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；及び
（ｄ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００８４】
全体的にこの第二の組成物は約６００μｇの混合物を含有し得る。プライマー層の噴霧技法及び装置を用いて、その組成物を乾燥プライマー層に塗布し、溜層を生成できる。この後に乾燥、例えば約５０℃で約２時間焼成することにより乾燥させ、乾燥溜層を生成する。
【００８５】
次の成分を混合することにより第三の組成物を製造することができる：
（ａ）実施例３に記載の約２．０質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックポリマー；及び
（ｂ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００８６】
プライマー層及び溜層に塗布するのと同じ噴霧技法及び装置を用いて、この第三の組成物を乾燥溜層に塗布し、トップコート層を形成できる。この湿潤トップコート層は乾燥させ、約５０℃で約２時間焼成することができる。この乾燥トップコート層は約２００μｇのＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックポリマーを含有し得る。
【実施例６】
【００８７】
実施例５に記載のようにプライマー層を製造することができる。
【００８８】
次の成分を混合することにより第一の組成物を製造することができる：
（ａ）約１．５質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）実施例３に記載のように得られる約０．５質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックコポリマー；
（ｃ）約４，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、約０．０５質量％ＰＥＧ；（この実施例において０．０６質量％までのＰＥＧ）
（ｄ）約１．０質量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；及び
（ｅ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００８９】
全体的にこの第二の組成物は約６００μｇの混合物を含有し得る。実施例５に記載のように、これを乾燥プライマー層に塗布し、溜層を形成できる。
【００９０】
次の成分を混合することにより第三の組成物を製造することができる：
（ａ）実施例３に記載の約２．０質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックポリマー；及び
（ｂ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００９１】
実施例５に記載のように、この第三の組成物を乾燥溜層に塗布し、トップコート層を形成できる。
【実施例７】
【００９２】
実施例５に記載のようにプライマー層を製造することができる。
【００９３】
次の成分を混合することにより第一の組成物を製造することができる：
（ａ）約１．５質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）実施例３に記載のように得られる約０．５質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックコポリマー；
（ｃ）約４，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、約０．０５質量％ＰＥＧ；（この実施例において０．０６質量％までのＰＥＧ）
（ｄ）約０．０６質量％Ｎａヘパリン；（２．５質量％までのＮａヘパリン）
（ｅ）約１．０質量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；及び
（ｆ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００９４】
全体的にこの第二の組成物は約６００μｇの混合物を含有し得る。Ｎａヘパリンを用いる場合、Ｎａヘパリンは溶媒に対して完全には可溶性ではないため、組成物は必ずしも溶液である必要はない。実施例５に記載のように、これを乾燥プライマー層に塗布し、溜層を形成できる。
【００９５】
次の成分を混合することにより第三の組成物を製造することができる：
（ａ）実施例３に記載の約２．０質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックポリマー；及び
（ｂ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００９６】
実施例５に記載のように、この第三の組成物を乾燥溜層に塗布し、トップコート層を形成できる。
【実施例８】
【００９７】
実施例５に記載のようにプライマー層を製造することができる。
【００９８】
次の成分を混合することにより第一の組成物を製造することができる：
（ａ）約１．５質量％のＰＢＭＡ；
（ｂ）実施例３に記載のように得られる約０．５質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックコポリマー；
（ｃ）約４，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、約０．０５質量％ＰＥＧ；（この実施例において０．０６質量％までのＰＥＧ）
（ｄ）約０．０６質量％疎水性四級化ヘパリン；（２．５質量％までの疎水性四級化ヘパリン）
（ｅ）約１．０質量％ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ；及び
（ｆ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【００９９】
全体的にこの第二の組成物は約６００μｇの混合物を含有し得る。実施例５に記載のように、これを乾燥プライマー層に塗布し、溜層を形成できる。
【０１００】
次の成分を混合することにより第三の組成物を製造することができる：
（ａ）実施例３に記載の約２．０質量％ＰＢＭＡ−ＰＥＧブロックポリマー；及び
（ｂ）バランス、溶媒としてＤＭＡＣ（或いは、シクロヘキサノンを溶媒として使用可能）。
【０１０１】
実施例５に記載のように、この第三の組成物を乾燥溜層に塗布し、トップコート層を形成できる。
【実施例９】
【０１０２】
実施例５に記載のようにプライマー層及び溜層を製造することができる。
【０１０３】
次の成分を混合することにより組成物を製造することができる：
（ａ）約２．０質量％のＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥコポリマー；
（ｂ）バランス、１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルムの質量比が約４：１である１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルムの溶媒混合物
【０１０４】
ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥはポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック  ポリ（エチレングリコール）コポリマー（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）であり、オランダのＩｓｏＴｉｓ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。使用可能なＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥのグレードは、ＰＢＴ由来の約４５モル％単位及びＰＥＧ由来の約５５モル％単位を有し得る。ＰＥＧユニットの分子量は約３００ダルトンであり得る。ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥの全体的な重量平均分子量（Ｍｗ）は約７５，０００ダルトン〜約１２５，０００ダルトンであり得る。
【０１０５】
実施例５に記載のように、この組成物を乾燥溜層に塗布し、トップコート層を形成することができる。
【０１０６】
本発明の特定の実施形態を示して説明したが、本発明から逸脱することなくより広範に変更および改変が可能であることは当業者には明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲はその範囲内に、本発明の真の精神および範囲内に含まれる、こうしたあらゆる変更および改変を包含するものとする。