(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0006026525.tif 000164
［式中：
Ｇは、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に、Ｃ３−６シクロアルキリデンを形成し；
各Ｒ３ａは、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され；
Ｒ４は、
【化２】
0006026525.tif 000165
から選択され、
【化３】
0006026525.tif 000166
は、結合点を表し；
Ｒ４ｃは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され、但し、ＧがＯである場合、Ｒ４ｃは、非置換メチルでなく；
Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、各々独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され；又は
Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、それらが結合する原子と共に、各々、５又は６つの環原子、Ｎである少なくとも１つのヘテロ原子、及び随意に、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのさらなるヘテロ原子を有するＣ３−５複素環−ジイル又はＣ３−５ヘテロアリーレンを形成し、前記Ｃ３−５複素環−ジイル又は前記Ｃ３−５ヘテロアリーレンは、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択される１〜４つの置換基で随意に置換され；
Ｒ４ｆは、各々、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択される１〜５つの置換基で随意に置換されるＣ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及びＣ１−９ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；又は
Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それらが結合する原子と共に、Ｃ３−６シクロアルキリデンを形成し；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５ヘテロアリール、及びＲ１０から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル部分は、独立して、ハロ、−ＣＮ、オキソ、及びＲ１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換され、前記ヘテロシクリル部分は、３〜６つの環原子を有し、並びに前記ヘテロアリール部分は、５又は６つの環原子を有し、並びに前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＲ１０から選択される１〜４つの置換基で、各々、随意に置換され；
各Ｒ６は、独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
各Ｒ７は、独立して、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＲ１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−５ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；各Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−５ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、各非水素置換基は、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＲ１０から選択される１〜５つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ１０は、独立して、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
各ｎは、独立して、０、１及び２から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ｒ４ｆ、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９について引用される前記ヘテロアリール部分の各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を有し、並びにＲ４ｆ、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９について引用される前記ヘテロシクリル部分の各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する。］
で表される化合物又はその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が両方とも水素である、請求項１に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ５が、水素、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項４】
ｐが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ４が
【化４】
0006026525.tif 000167
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ４が
【化５】
0006026525.tif 000168
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化６】
0006026525.tif 000169
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項８】
ＧがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項９】
ＧがＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項１０】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
エチル２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボキシラート；
２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−クロロフェネチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−クロロスチリル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−クロロスチリル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（インドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボニトリル；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（インドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボニトリル；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
前述した化合物のいずれかの立体異性体；及び
前述した化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩又はその立体異性体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩；及び
薬剤的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項１３】
癌から選択される疾患又は病態の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩。
【請求項１４】
前記疾患又は病態が、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びＴ細胞リンパ腫から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾患又は病態が、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部の癌、頸部癌、腎癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、結腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、及び甲状腺癌から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体、それらを含有する医薬組成物、並びに関節リウマチなどの免疫系及び炎症にかかわる障害及び病態を治療するためのその化合物の使用に関する。置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体は、脾臓チロシンキナーゼの阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、７２ｋＤａの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、ゼータ関連タンパク質−７０（ＺＡＰ−７０）の配列に類似した一次アミノ酸配列を有し、受容体により媒介されるシグナル伝達にかかわる。ＳＹＫのＮ末端領域は、２つのＳｒｃ相同領域２（ＳＨ２）を含有し、それは、多くの免疫受容体複合体の細胞質シグナリング領域に見い出される二リン酸化された免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）に結合する。そのＣ末端は触媒領域を含有し、受容体により誘導されるＳＹＫ活性化及びそれに続く下流シグナル伝播に関与する幾つかの触媒ループ自己リン酸化サイトを含む。ＳＹＫは、例えば、リンパ球（Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞）、顆粒球（好塩基球、好中球、及び好酸球）、単球、マクロファージ、樹状細胞、並びにマスト細胞を含む、適応免疫及び自然免疫にかかわる多くの細胞タイプに発現する。ＳＹＫは、例えば、上部呼吸器系における気道上皮及び線維芽細胞を含むその他の細胞タイプに発現する。例えば、Ｍａｒｔｉｎ  Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  （２０００）  ２１（３）：１４８−５４；  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｐ．  Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ  −  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  （２００９）  ８：８７−９５を参照のこと。
【０００３】
多くの細胞タイプにおけるＳＹＫのＩＴＡＭ依存的なシグナリング及びその発現の役割は、ＳＹＫ活性を阻害する化合物が、免疫系及び炎症にかかわる障害の治療に有用であり得ることを示唆している。そのような障害として、Ｉ型過敏性反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、及び免疫性血小板減少性紫斑病）；並びに肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）が挙げられる。例えば、Ｂｒｉａｎ  Ｒ．  Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  （２００４）  １３（７）：７４３−６２；  Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）；  Ｊａｎｅ  Ｄｅｎｙｅｒ  ＆  Ｖｉｐｕｌ  Ｐａｔｅｌ，  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  （２００９）  ２２（３）：１４６−５０；  Ｅｓｔｅｂａｎ  Ｓ．  Ｍａｓｕｄａ  ＆  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｓｃｈｍｉｔｚ，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００８）  ２１：４６１−６７；  Ｍａｌｉｎｉ  Ｂａｊｐａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  （２００８）  １７（５）：６４１−５９；  ａｎｄ  Ａｎｎａ  Ｐｏｄｏｌａｎｃｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  （２００９）  １１３：３１５４−６０を参照のこと。他の障害としては、急性脊髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）などの血液悪性疾患；並びに肺癌、膵癌、及び結腸癌などの上皮性癌が挙げられる。例えば、Ｃｙｎｔｈｉａ  Ｋ．  Ｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  （２００９）  １６：２８１−２９４；  Ｄ．  Ｈ．  Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｎｏｌ．  Ｒｅｖ．  （１９９８）  １６５：１６７−１８０；  Ａ．  Ｌ．  Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２００８）  ２２：１１３９−４３；  Ａ．  Ｒｉｎａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  （２００６）  １３２：３０３−３１６；  Ｂ．  Ｓｔｒｅｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２００６）  ２０：３１３−１８；  Ｍａｉｋｅ  Ｂｕｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２００９）  ６９（１３）：５４２４−３２；  Ａ．  Ｄ．  Ｂａｕｄｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  （２００９）  ２８：３２６１−７３；  ａｎｄ  Ａｎｕｒａｇ  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  （２００９）  １５：４８９−５００を参照のこと。
【０００４】
さまざまなＳＹＫ阻害剤が、公開特許出願において記載されており、例えば、欧州特許出願公開第１１８４３７６Ａ１号；国際公開第０１／８３４８５Ａ１号；同第０３／０５７６９５Ａ１号；同第２００６／１２９１００Ａ１号；同第０１／０９１３４Ａ１号；同第０３／０６３７９４Ａ１号；同第２００５／０１２２９４Ａ１号；同第２００４／０８７６９９Ａ２号；同第２００９／０２６１０７Ａ１号；同第２００９１３６９９５Ａ２号；及び同第２００９／１４５８５６Ａ１号及び同第２０１１／０７９０５１Ａ１号を参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体、及びその化合物の薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。また、本発明は、置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体を含有する医薬組成物、並びに、関節リウマチなどの免疫系及び炎症にかかわる障害及び病態を治療するためのその化合物の使用も提供する。
【０００６】
本発明の１つの態様は、式１の化合物を提供する：
【０００７】
【化１】
0006026525.tif 000002
【０００８】
又はその薬剤的に許容できる塩、式中：
Ｇは、Ｏ及びＣＨ２から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に、Ｃ３−６シクロアルキリデンを形成し；
各Ｒ３ａは、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され；
Ｒ４は、
【０００９】
【化２】
0006026525.tif 000003
【００１０】
から選択され、
【００１１】
【化３】
0006026525.tif 000004
【００１２】
は、結合点を表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され、但し、（ａ）Ｒ４ａが水素である場合、Ｒ４ｂは、非置換メチルでなく；（ｂ）Ｒ４ｂが水素である場合、Ｒ４ａは、水素でも非置換メチルでもなく；（ｃ）Ｒ４ｂが水素であり、ＧがＯである場合、Ｒ４ａは、クロロでなく；又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する原子と共に、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択される１〜４つの置換基で、各々、随意に置換されるフェニレン又はＣ３−５ヘテロアリーレンを形成し、前記Ｃ３−５ヘテロアリーレン部分は、５又は６つの環原子を有し、及び１又は２つはヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子の各々は、Ｎであり；
Ｒ４ｃは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され、但し、ＧがＯである場合、Ｒ４ｃは、非置換メチルでなく；
Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、各々独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択され；又は
Ｒ４ｄ及びＲ４ｅは、それらが結合する原子と共に、各々、５又は６つの環原子、Ｎである少なくとも１つのヘテロ原子、及び随意に、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのさらなるヘテロ原子を有するＣ３−５複素環−ジイル又はＣ３−５ヘテロアリーレンを形成し、前記Ｃ３−５複素環−ジイル又は前記Ｃ３−５ヘテロアリーレンは、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択される１〜４つの置換基で随意に置換され；
Ｒ４ｆは、各々、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択される１〜５つの置換基で随意に置換されるＣ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及びＣ１−９ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択され；又は
Ｒ４ｇ及びＲ４ｈは、それらが結合する原子と共に、Ｃ３−６シクロアルキリデンを形成し；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５ヘテロアリール、及びＲ１０から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル部分は、独立して、ハロ、−ＣＮ、オキソ、及びＲ１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換され、前記ヘテロシクリル部分は、３〜６つの環原子を有し、並びに前記ヘテロアリール部分は、５又は６つの環原子を有し、並びに前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＲ１０から選択される１〜４つの置換基で、各々、随意に置換され；
各Ｒ６は、独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
各Ｒ７は、独立して、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＲ１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−５ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−５ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され、各非水素置換基は、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＲ１０から選択される１〜５つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ１０は、独立して、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され；
各ｎは、独立して、０、１及び２から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ｒ４ｆ、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９について引用される前記ヘテロアリール部分の各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を有し、並びにＲ４ｆ、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９について引用される前記ヘテロシクリル部分の各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する。
【００１３】
本発明の別の態様は、以下の群の化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩から選択される化合物を提供する：
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル；
２−（６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
エチル２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボキシラート；
２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−クロロフェネチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−クロロスチリル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−クロロスチリル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（インドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボニトリル；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（インドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボニトリル；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
上述した化合物のいずれかの立体異性体及びそれらの薬剤的に許容できる塩。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、上記で定義したような式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は前述の段落で定義された化合物の群から選択される化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物の使用、若しくはその薬剤的に許容できる塩の、薬剤としての使用を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＳＹＫ阻害剤がその治療に適応される疾患又は病態の治療用薬剤の製造のための、式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物の使用、若しくはその薬剤的に許容できる塩の使用を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、ＳＹＫ阻害剤がその治療に適応される対象における疾患又は病態を治療する方法であって、式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、対象における疾患又は病態を治療する方法であって、式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法であって、前記疾患又は病態が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患、及び血栓症から選択される方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、対象における疾患又は病態を治療する方法であって、式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩の有効量を対象に投与することを含む方法であって、式中、その疾患又は病態が癌から選択される方法を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、式１の化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、若しくはその薬剤的に許容できる塩、及び少なくとも１つのさらなる薬理活性薬剤の有効量の組み合わせを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特に指定のない限り、本開示は以下の定義を使用する。
【００２２】
「置換された」とは、化学置換基又は部分と結合して用いられる場合（例えばアルキル基）、置換基又は部分の１つ以上の水素原子が原子価の要件を満たしており及び化学的に安定した化合物が前記置換から生ずるのであれば、１つ以上以上の水素以外の原子又は基に置換されたことを意味する。
【００２３】
「約」又は「おおよそ」とは、測定可能な数値変数とともに用いられる場合、変数の指示値、及び指示値の実験誤差以内又は指示値の±１０パーセント以内にある変数の全ての値のどちらか大きい方を指す。
【００２４】
「アルキル」とは、一般的に特定の数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝飽和炭化水素基を指す（例えばＣ１−３アルキルは、１〜３つ（すなわち、１、２又は３）の炭素原子を有するアルキル基、Ｃ１−６アルキルは１〜６つの炭素原子を有するアルキル基を指す、など）。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル，２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」とは、１つ以上以上の炭素−炭素二重結合を有し、及び一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭化水素基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキニル」とは、１つ以上以上の三重の炭素−炭素結合を有し、及び一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭化水素基を指す。アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが挙げられる。
【００２７】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は互換的に用いられ得、及びフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００２８】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」とは、各々、１つ以上以上のハロゲン原子に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を指し、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは上で定義され、及び一般的に特定の数の炭素原子を有する。ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、前記環を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは環員として、３〜８つの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基は孤立環（炭素原子を共有しない２つの環）、スピロ環（１つの環を共有する炭素原子２つの環）、縮合環（２つの炭素原子及び前記２つの共通の炭素原子の間に結合を共有する２つの環）、及び架橋環（２つの炭素原子を共有するが、共通の結合を共有しない２つの環）を含み得る。前記シクロアルキル基は、結合が原子価の要件を違反しない限り、いずれかの環原子で結合され得る。加えて、前記シクロアルキル基は、置換が原子価の要件を違反しない限り、１つ以上以上の水素原子以外の置換基を含み得る。
【００３０】
単環式シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基としては、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（いわゆるビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基としては、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基としては、例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。孤立二環式シクロアルキル基としては、例えば、ビ（シクロブタン）、シクロブタネシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタネシクロヘキサン、シクロペンタネシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）などから由来するものが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキリデン」は、シクロアルキルが上記で定義され、基の単一炭素原子を介して結合する二価単環式シクロアルキル基を指し、前記環を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３−６シクロアルキリデンは、環員として３〜６つの炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指す）。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
【００３２】
「シクロアルケニル」とは、部分的に不飽和の単環式及び二環式炭化水素基を指し、前記環を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する。シクロアルキル基と同様に、前記二環式シクロアルケニル基は孤立、スピロ、縮合又は架橋環を含み得る。同様に、いずれかの環原子で前記シクロアルケニル基は結合され得、及び、結合又は置換基が原子価の条件に反しない限り、１つ以上以上の水素以外の置換基を含み得る。シクロアルケニル基としては、例えば、シクロブテニル（いわゆるシクロブテン−１−イル及びシクロブテン−３−イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルなどのような、上述のシクロアルキル基の部分的に不飽和の類似体が挙げられる。
【００３３】
「アリール」とは、環員（例えば、Ｃ６−１４アリールは、環員として、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する、少なくとも１つの芳香族環で、単環式及び二環式の双方のアリール基を有する、十分に不飽和の単環式の芳香族の炭化水素、及び多環式炭化水素を指す。前記基は、いずれかの環原子で結合され得、及び、結合又は置換基が原子価の条件に反しない限り、１つ以上の水素以外の置換基を含み得る。アリール基としては、例えば、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから由来する基などが挙げられる。
【００３４】
「アリーレン」は、アリールが上記で定義される二価アリール基を指す。アリーレン基の例としては、フェニレン（すなわち、ベンゼン−１，２−ジイル）が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロサイクル」及び「ヘテロシクリル」は互換的に用いられ得、及び窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を含む環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を指す。単環式及び二環式基の双方は、一般的に、前記環の中に、特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−５ヘテロシクリルは、環員として２〜５つの炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、孤立環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を含み得る。前記ヘテロシクリル基は、いずれかの環原子で結合され得、及び、結合又は置換が原子価の要件を違反せず、又は不安定な化合物を生じない限り、１つ以上の水素以外の置換基を含み得る。単環式ヘテロシクリル基としては、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル（例えばアジリジン−１−イル及びアジリジン−２−イル）、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００３６】
「複素環−ジイル」は、基の２つの環原子を介して結合し、ヘテロシクリルが上記で定義されるヘテロシクリル基を指す。これらは、一般的に特定の数の炭素原子をそれらの１又は複数の環中に有する（例えば、Ｃ３−５複素環−ジイルは、環員として３〜５つの炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を有する複素環−ジイル基を指す）。複素環−ジイル基の例としては、モルホリン−３，４−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、１−ピロリジニル−２−イリデン、１−ピリジニル−２−イリデン、１−（４Ｈ）−ピラゾリル−５−イリデン、１−（３Ｈ）−イミダゾリル−２−イリデン、３−オキサゾリル−２−イリデン、１−ピペリジニル−２−イリデン、１−ピペラジニル−６−イリデンなどのような上記複素環基の多価類似体が挙げられる。
【００３７】
「複素環芳香族」及び「ヘテロアリール」は、互換的に用いられ得て、少なくとも１つの芳香族環を有する不飽和単環式芳香族基及び多環式基を指し、基の各々は、炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子から構成される環原子を有する。単環式及び多環式基は両方とも、環員として一般的に特定の数の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１−９ヘテロアリールは、環員として１〜９つの炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す）、上に挙げた単環式複素環のいずれもがベンゼン環に縮合する、二環式基のいずれも含み得る。ヘテロアリール基は、いずれの環原子（又は縮合環についての環原子）で結合され得て、そのような結合又は置換が原子価の条件に反さず、化学的に不安定な化合物を生じない限り、１又は複数の水素以外の置換基を含み得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、及びピロール−３−イル）、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルのような単環式基が挙げられる。
【００３８】
ヘテロアリール基としては、また、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾ［ｃ］チオフェンイル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、及びピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルのような二環式基が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリーレン」は、基の２つの環原子で結合する、ヘテロアリールが上記で定義されるヘテロアリール基を指す。これらは、一般的に特定の数の炭素原子をそれらの１又は複数の環中に有する（例えば、Ｃ３−５ヘテロアリーレンは、環員として３〜５つの炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例としては、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピラゾール−４，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイルなどのような上記で定義されるヘテロアリール基の多価類似体が挙げられる。
【００４０】
「オキソ」とは二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
【００４１】
「脱離基」とは、置換反応、脱離反応及び付加脱離反応を含むフラグメンテーションプロセス中に分子を脱離するいずれかの基を指す。脱離基は、前記基は事前に脱離基と分子の間で結合を為した一対の電子と共に脱離する離核性であり得、又は前記基は一対の電子を有さずに脱離する離電子性であり得る。離核性の脱離する能力は、塩基の強さに依存し、塩基が強ければ弱い脱離基となる。共通の離核性脱離基として、窒素（例えばジアゾニウム塩からの）；アルキルスルホン酸類（例えばメシル酸）を含むスルホン酸、フルオロアルキルスルホン酸類（例えばトリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート、及びトレシレート）、及びアリールスルホン酸類（例えばトシレート、ブロシレート、クロシレート及びノシレート）が挙げられる。他には、炭酸塩、ハロゲンイオン類、カルボン酸アニオン類、フェノレートイオン類、及びアルコキシド類が挙げられる。ＮＨ２￣及びＯＨ￣のようないくつかのより強い塩基は、酸で処理することにより、より良好な脱離基となる可能性がある。共通の離電子性脱離基として、陽子、ＣＯ２、及び金属が挙げられる。
【００４２】
「反対の鏡像異性体」とは、参照の分子の重ねることができない鏡像である分子を指し、参照の分子の全ての不斉中心を逆転することにより得ることができる。例えば、参照の分子がＳ絶対立体化学的配置を有するならば、そのとき、反対の鏡像異性体はＲ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照の分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有するならば、そのとき、反対の鏡像異性体はＲ，Ｒ立体化学的配置などを有する。
【００４３】
一定の立体化学的配置での化合物の「立体異性体」又は「立体異性体」とは、前記化合物の反対の鏡像異性体、及び前記化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含むすべてのジアステレオマーを指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有するならば、その立体異性体はＲ，Ｓ，Ｚ配置を有する反対の鏡像異性体、及びＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するジアステレオマーを含むだろう。化合物の立体化学的配置が特定されないならば、そのとき「立体異性体」は、化合物のあり得る立体化学的配置のいずれか１つを指す。
【００４４】
「実質的に純粋な立体異性体」及びその変異体は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含むサンプルを指し、サンプルの少なくとも約９５％を含む。
【００４５】
「純粋な立体異性体」及びその変異体は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含むサンプルを指し、サンプルの少なくとも約９９．５％を含む。
【００４６】
「対象」とはヒトを含む哺乳類を指す。
【００４７】
「薬剤的に許容し得る」物質とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、対象の細胞に接触して用いることに適した医学的判断と思われる範囲内にあり、理にかなった利益／リスク比に釣り合い、及び使用目的に対して効果のある物質のことを指す。
【００４８】
「治療すること」とは、このような用語が当てはまる障害、疾病又は病態の進行を逆戻りさせること、緩和すること、抑制すること、又は前記障害、疾病又は病態を予防すること、又は、このような障害、疾病、病態の１つ以上以上の症状の進行を逆戻りさせること、緩和すること、抑制すること、又は前記障害、疾病、病態の１つ以上以上の症状を予防することを指す。
【００４９】
「治療」とは直ぐ上で定義した「治療すること」の行為を指す。
【００５０】
「薬」、「原薬」、「医薬品原料」などとは、治療を必要とする対象を治療するために用いられ得る化合物（例えば、式１の化合物及び上で具体的に名付けられた化合物）を指す。
【００５１】
薬の「治療有効量」とは、対象を治療するために用いられ得る薬の量及びその中でも、対象の体重及び年齢及び投与の経路に依存し得る。
【００５２】
「賦形剤」とは、薬物のバイオアベイラビリティに影響を与える可能性があるが、一方、薬理学的に不活性である任意の物質を指す。
【００５３】
「医薬組成物」とは、１つ以上の薬剤物質及び１つ以上の賦形剤の組み合わせを指す。
【００５４】
「医薬品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などとは、治療を必要とする対象に投与する医薬組成物を指し、及び一般的には、錠剤、カプセル、粉又は顆粒を含んでいる袋、液剤又は懸濁剤、パッチ、フィルムなどの形状であり得る。
【００５５】
本明細書全体にわたって以下の略語を使用する。
Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ−ビス−イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（活性医薬成分）；ａｑ（水溶液）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＣＯＤ（１，５−シクロオクタジエン）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＡエトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチル−アミン）；  ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＦＡＭ（５−カルボキシフルオレセイン）；ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール）；ＩＣ５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（イソプロピルアセタート）；ＩＰＥ（イソプロピルエテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチル  エーテル）；ＭＯＩ（感染多重度）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ−Ｂｕ（ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ＩＣ５０がモル（Ｍ）単位で与えられたとき）；Ｐｒ（プロピル）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、おおよそ２０℃〜２５℃）；ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）；ＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｓ（トシル）；及びトリス緩衝液（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール  バッファー）。
【００５６】
本開示は、式１の化合物に関するもので、具体的に上記に示した化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩類、溶媒化合物類、並びに水和物類を含む。また、本開示は、式１の化合物の材料及び方法、それらを含む医薬品組成物、並びに障害、疾病、及び、関節リウマチ、血液悪性腫瘍、上皮癌を含む悪性腫瘍（すなわち癌）、及びＳＹＫの阻害が必要を示す他の障害、疾患、及び症状を含む、免疫系と炎症に関する症状を治療するためのそれらの使用に関する。
【００５７】
また、式１の化合物は、式中、（ａ）Ｒ１が水素、及びＲ２はＣ１−３アルキル、特にメチル又はエチル；（ｂ）Ｒ１及びＲ２が共にＣ１−３アルキル基、特にメチル；（ｃ）Ｒ１及びＲ２がそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；又は（ｄ）Ｒ１及びＲ２が共に水素原子である化合物である。
【００５８】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｄ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｅ）Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、特にメチル又はエチル；（ｆ）Ｒ５が水素又はハロ、又はさらに詳細には、クロロ若しくはフルオロ；又はＲ５がフルオロである化合物である。
【００５９】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｆ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｇ）ｐが０である化合物である。
【００６０】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｇ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｈ）Ｒ４が
【００６１】
【化４】
0006026525.tif 000005
【００６２】
から選択され；（ｉ）Ｒ４が
【００６３】
【化５】
0006026525.tif 000006
【００６４】
；（ｊ）Ｒ４が
【００６５】
【化６】
0006026525.tif 000007
【００６６】
；又は（ｋ）
【００６７】
【化７】
0006026525.tif 000008
【００６８】
である化合物である。
【００６９】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｉ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｌ）Ｒ４ａが水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、又はＣ３−８シクロアルキル、特にシクロプロピル、及びＲ４ｂがハロ、−ＣＮ、Ｃ２−４アルキル、特にエチル、プロピル若しくはイソプロピル、又はＣ３−８シクロアルキル、特にシクロプロピル；（ｍ）Ｒ４ａが水素、ハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピル、及びＲ４ｂがハロ、−ＣＮ、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピル；（ｎ）Ｒ４ａがフルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ２−４アルキル、特にエチル、プロピル若しくはイソプロピル、又はＣ３−８シクロアルキル、特にシクロプロピル、及びＲ４ｂが水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、又はＣ３−８シクロアルキル、特にシクロプロピル；（ｏ）Ｒ４ａがフルオロ、ブロモ、−ＣＮ、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピル、及びＲ４ｂが水素、ハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルである化合物である。
【００７０】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｉ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｐ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれらが結合する原子と共に、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から選択される１〜４つの置換基で、各々、随意に置換されるフェニレン又はＣ３−５ヘテロアリーレンを形成し、前記Ｃ３−５ヘテロアリーレン部分が５又は６つの環原子を有し、及び１又は２つはヘテロ原子であり、ヘテロ原子の各々がＮである化合物である。
【００７１】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｈ）及び（ｊ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｑ）Ｒ４ｃが水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はＣ３−８シクロアルキル、特にシクロプロピルであり、但し、ＧがＯである場合、Ｒ４ｃが非置換メチルでない化合物である。
【００７２】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｈ）及び（ｋ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｒ）Ｒ４ｄ及びＲ４ｅが各々独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル、又はＣ３−８シクロアルキル、特にシクロプロピルである化合物である。
【００７３】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｈ）及び（ｋ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｓ）Ｒ４ｄ及びＲ４ｅがそれらが結合する原子と共に、各々、５又は６つの環原子、Ｎである少なくとも１つのヘテロ原子、及び随意にＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２つのさらなるヘテロ原子を有するＣ３−５複素環−ジイル又はＣ３−５ヘテロアリーレンを形成し、並びにＣ３−５複素環−ジイル又はＣ３−５ヘテロアリーレンがハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ６、及びＲ７から独立して選択される１〜４つの置換基で随意に置換される化合物である。
【００７４】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｇ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｔ）Ｒ４が
【００７５】
【化８】
0006026525.tif 000009
【００７６】
から選択される化合物である。
【００７７】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｔ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｕ）ＧがＣＨ２である化合物である。
【００７８】
さらに、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｔ）の１又は複数に代わるものとして、式１の化合物は、式中、（ｖ）ＧがＯである化合物である。
【００７９】
また、式１の化合物は、式中、（ｗ）Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｅ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９置換基の１又は複数が随意の置換基を有さない、前述した実施形態のいずれかである。
【００８０】
式１の化合物は、式中、（ｘ）式１Ａにより挙げられる立体化学構造を有する化合物である：
【００８１】
【化９】
0006026525.tif 000010
【００８２】
式中、式１ＡのＧ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、及びＲ５は、式１に定義したものであり、又は前述した段落の実施形態（ａ）から（ｗ）の１又は複数に定義したものである。
【００８３】
式１の化合物には、前述した段落に記載される実施形態（ａ）から（ｘ）及び上記及び実施例で具体的に命名される化合物の全てが含まれ、一般的に式１の化合物の塩、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶の全てが含まれる。同様に、式１の化合物に対する言及には、式１の化合物の塩の複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶の全てが含まれる。
【００８４】
式１の化合物は、具体的に上記に示した化合物を含み、薬剤的に許容できる複合体、塩類、溶媒和物類、及び水和物類を形成しても良い。これらの塩類には、酸付加塩類（二価酸を含む）及び塩基性塩類が含まれる。薬剤的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜燐酸などの無機酸に由来の非毒性塩類と同様に、脂肪族モノ及びジカルボン酸類、フェニル置換アルカン酸類、ヒドロキシアルカン酸類、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸に由来の非毒性塩類が含まれる。このような塩類には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレートギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩が挙げられる。
【００８５】
薬剤的に許容できる塩基性塩類には、塩基由来の非毒性塩類が含まれ、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンと同様に、アミン類がある。適切な金属カチオンとしては、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、及びアルミニウム（Ａｌ３＋）が挙げられる。適切なアミン類としては、例えば、アルギニン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸性付加塩類及び塩基性塩類の議論については、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらの文献Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７７）  ６６：１−１９を参照のこと；また、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈの薬理学的塩、特性及び利用のハンドブック（２００２）を参照のこと。
【００８６】
薬剤的に許容できる塩は、様々な方法を用いて調製してもよい。例えば、式１の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得てもよい。また、式１の化合物の前駆体を酸若しくは塩基と反応させて、酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去するか、又は前駆体のラクトン若しくはラクタム基を開いてもよい。更に、式１の化合物の塩を、適切な酸若しくは塩基で処理を行い、又はイオン交換樹脂と接触させることで、別の塩に転換してもよい。次いで、反応後、溶液から沈殿する場合には、濾過により、又は蒸発させて塩を回収することにより、塩を単離してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００８７】
式１の化合物は、完全に非結晶性から完全に結晶性に及ぶ固体の連続体で存在してもよい。用語「非結晶性」用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠く状態を指し、温度に応じて、固体又は液体の物理的特性を示すことができる。一般的に、このような物質は特有のＸ線回折パターンを生じず、固体の特性を示すが、より正式には液体とみなされる。加熱すると、状態変化、一般的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体特性への変化が起こる。用語「結晶」は、物質が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ特有のＸ線回折パターンを生じる固相を指す。また、このような物質も、十分に加熱すると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、一般的には一次（「融点」）を特徴とする。
【００８８】
また、式１の化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在することができる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物、及び、１又は複数の薬剤的に許容できる溶媒分子（例えばエタノール）を含む分子複合体について記述する。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。薬剤的に許容できる溶媒和物類には、溶剤を同位体的に置換することができるもの（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）が挙げられる。
【００８９】
有機化合物の溶媒和物類及び水和物類について現在認められている分類体系は、単離部位、チャネル、及び溶媒和物類及び水和物類を配位した金属イオンとを識別するものである。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ  （１９９５）、Ｋ．  Ｒ．  Ｍｏｒｒｉｓ  （Ｈ．  Ｇ．  Ｂｒｉｔｔａｉｎ  ｅｄ．）著を参照のこと。単離部位の溶媒和物類及び水和物類は、有機化合物の分子を介在させることにより、溶媒（例えば、水分子）が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル溶媒和物類では、溶媒分子は、格子チャネルに存在し、他の溶媒分子に隣接している。溶媒和物類を配位した金属イオンにおいて、溶媒分子は金属イオンに結合される。
【００９０】
溶媒又は水が密接に結合しているとき、複合体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物類及び吸湿性化合物のような、溶媒又は水の結合が弱いとき、水又は溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存することになる。このような場合、非化学量論が、一般的に認められるであろう。
【００９１】
また、式１の化合物は、多成分複合体（塩類及び溶媒和物類以外）として存在し、化合物（薬剤）及び少なくとも１つの他の成分が、化学量論的、又は非化学量論的な量で存在する。この種の複合体には、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）及び共結晶が含まれる。後者は、非共有結合の相互作用を通じて供に結合された中性分子成分の結晶性の複合体として一般的に定義されるが、塩を備えた中性分子の複合体でも可能である。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、又は成分と供に物理的に粉砕することによって作成してもよい。例えば、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  （２００４）  １７：１８８９−１８９６、Ｏ．  Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ．  Ｊ．  Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著を参照のこと。多成分複合体の一般的な総説については、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７５）  ６４（８）：１２６９−８８、Ｊ．  Ｋ．  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著を参照のこと。
【００９２】
適切な条件下に置かれたとき、式１の化合物は、中間状態（中間相又は液晶）で存在してもよい。中間状態は、真の結晶の状態と真の液体状態（溶融体又は溶液のいずれか）との間にある。温度変化の結果として発生する液晶性は「サーモトロピック」とみなされ、水又は別の溶媒などの第二の成分の添加から生じる液晶性は「リオトロピック」とみなされる。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」とみなされ、極性のイオン部分（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋）、又は極性の非イオン部分（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子を含む。例えば、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  （４ｔｈ  ｅｄ，  １９７０）、Ｎ．  Ｈ．  Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ及びＡ．  Ｓｔｕａｒｔ著を参照のこと。
【００９３】
式１の化合物には、一般的にその多形及び晶癖、プロドラッグ、代謝物質、立体異性体、及び互変異性体の全て、並びにその同位体標識された化合物の全てが含まれる。
【００９４】
「プロドラッグ」とは、薬理活性がほとんどない、又はまったくない化合物を指し、生体内で代謝させるとき、所望の薬理活性を有する化合物に転換を起こす化合物を指す。プロドラッグは、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ著に記載されたとおり、「プロ成分」を持つ薬理的に活性な化合物に存在する適切な官能基の置換により調製してもよい。プロドラッグとしては、例えば、エステル、エーテル、又は、カルボン酸、水酸基、若しくはアミノ官能基をそれぞれ有する式１の化合物のアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグに関する更なる議論については、例えば、“Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４  （１９７５）、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．  Ｓｔｅｌｌａ著、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  （１９８７）、Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅら著を参照のこと。
【００９５】
「代謝物質」とは、薬理的に活性な化合物の投与で生体内に形成された化合物を指す。例として、ヒドロキシメチル、水酸基、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、並びにメチル基、アルコキシ基、三級アミノ基、二級アミノ基、フェニル基、及びアミド基をそれぞれ有する式１の化合物のカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００９６】
本明細書に記載される特定の化合物は、立体異性体を有してもよい。これらの化合物は、単一の光学異性体（エナンチオピュアな化合物）、又は光学異性体の混合物（富化されたラセミ化合物の試料）として存在してもよく、試料中の別の光学異性体に対して、相対的に過剰な特定の１つの光学異性体に応じて、光学活性を示してもよい。このような立体異性体は、重ねることができない鏡像であるが、不斉軸、又は１つ若しくは複数の不斉中心（すなわちキラリティー）を有する。他の化合物は鏡像ではない立体異性体であってもよい。このような立体異性体は、ジアステレオ異性体として知られているが、キラル、又はアキラル（不斉中心を含まない）であってもよい。それらには、シス／トランス（又は、Ｚ／Ｅ）立体異性体が可能なようなアルケニル、若しくは環式基を含有する分子、又は単一の立体中心の反転が、対応するジアステレオ異性体を生じる２つ以上の立体中心を含有する分子が含まれる。記述のない限り、又は明らかではない限り（例えば、立体結合、立体中心記述子などの使用を介して）、本発明の範囲、及び開示には、一般的に、それらが各々、純粋である（例えば、エナンチオピュアである）か、又は混合物である（例えば、鏡像異性的に富化された、又はラセミの）かにかかわらず、参照化合物、及びその立体異性体が含まれる。
【００９７】
幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィー及び分別再結晶のような従来技術によって分離してもよい。
【００９８】
化合物の個々の光学異性体は、適切な光学的に純粋な前駆体からキラル合成によって作成してもよく、又は、例えば、キラルのＨＰＬＣを用いて、ラセミ化合物（又は塩、若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割によって単離してもよい。或いは、ラセミ化合物（又はラセミ化合物の前駆体）は、適切な鏡像異性的に純粋な化合物（例えば、酸又は塩基）と反応させて、１組のジアステレオ異性体を得てもよく、それぞれ単一の光学異性体から構成され、例えば、分別再結晶又はクロマトグラフィーによって分離してもよい。所望の光学異性体は、その後、適切なジアステレオ異性体から再生される。しばしば、所望の光学異性体は、十分な量（例えば、一般的に少なくとも約８５％ｅｅ、ある場合では、少なくとも約９０％ｅｅ）で利用可能なとき、適切な溶媒中（例えば、ＡＣＮ）で再結晶によって更に富化されてもよい。立体異性体を分離するための技術に関する更なる議論については、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （１９９４）、Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ及びＳ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ著を参照のこと。
【００９９】
「互変異性体」とは、低いエネルギー障壁によって相互転換できる構造異性体を指す。互変体の異性（互変異性）は、例えば、イミノ、ケト若しくはオキシム基を含有する化合物において陽子互変異性の形態、又は芳香族部分を含有する化合物において原子価互変異性の形態をとってもよい。
【０１００】
また、本明細書に記載された化合物には、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界にある原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置換される、薬剤的に許容できる全ての同位体変異が含まれる。式１の化合物に含有に適している同位体には、例えば、２Ｈと３Ｈなどの水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体；３５Ｓなどの硫黄の同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；３６Ｃｌなどの塩素の同位体、並びに１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が挙げられる。同位体変異（例えば、重水素、２Ｈ）の使用は代謝安定性の向上、例えば生体内での半減期の増加、又は必要投薬量の減少の結果として生じるいくつかの治療上の利点をもたらし得る。更に、開示された化合物のある同位体変異は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、又は１４Ｃ）を取り込むことができ、薬剤、及び／又は基質組織分布の研究に有用となり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体を用いた置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他の箇所に記載したプロセスと類似したプロセスによって作成することができる。
【０１０１】
化学式１の化合物は、以下に記載する技術を使用して調製し得る。スキーム及び例の幾つかでは、例えば、酸化、還元などを含む一般の反応、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化など）、及び分析手順の詳細を省略し得る。それら詳細は、有機化学分野の当業者に公知である。そのような反応及び技術詳細は、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （１９９９）、及びＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ編の複数巻からなるシリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  （１９７４  ｅｔ  ｓｅｑ．）を含む、多くの論文に見出すことができる。出発物質及び試薬は、商業的な供給元からを入手するか、又は文献の方法を使って調製し得る。反応スキームの幾つかでは、化学変換によって生ずる微量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二塩基酸の脱炭酸からのＣＯ２など）を省略し得る。くわえて、幾つかの例では、反応中間体を、分離又は精製すること無しに（すなわち、そのままで）、それに続く工程で使用し得る。
【０１０２】
出発物質及び試薬は、市販源から得ることができ、又は文献の方法を使用して調製することができる。有用な出発物質及び中間体の記載については、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年１２月１７日に両方とも出願された同時係属及び同一出願人による米国及びＰＣＴ公開特許出願の米国特許出願公開第２０１１−０１５２２７３Ａ１号及び国際公開第２０１１／０７９０５１Ａ１号参照。
【０１０３】
以下の反応スキーム及び例の幾つかでは、特定の化合物を、保護基を使用して調製することができ、それらは、保護基を使用しなければ反応する部位での望ましくない化学反応を防止する。また、保護基を、溶解度を増すため、又は別の面では化合物の物理的性質を変更するために使用し得る。保護基戦略の考察、保護基を導入及び除去するための材料及び方法についての説明、並びに、例えばアミン基、カルボン酸基、アルコール基、ケトン基、アルデヒド基など、一般の官能基に対する有用な保護基について編集したものに関しては、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９９）  ａｎｄ  Ｐ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  （２０００）を参照のこと。
【０１０４】
一般に、本明細書全体にわたって記載された化学変換は、特定の反応では１つ以上の反応物質を過度に使用することから恩恵を受け得るが、反応物質の実質的な化学量論量を使用して実施してよい。くわえて、本明細書の全体にわたって開示された反応の多くは、大体、室温（ＲＴ）及び常圧で実施し得るが、反応速度論、収率などに依存して、幾つかの反応は、高圧で行なったり、より高い温度（例えば、還流条件）、又はより低い温度（例えば、−７８℃〜０℃）を用いてよい。本開示中の、化学量論量の範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などに対するいかなる参照は、「範囲」という語が明示的に使用されるか否かのいずれにせよ、その示された端点を含む。
【０１０５】
また、化学変換の多くは、１つ以上の適合溶媒を用いてよく、それらは、反応速度及び収率に影響を与え得る。反応物質の特質に依存して、１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（例えば、水）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、又は幾つかの組合せであり得る。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メエトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１，−ジオキシド）；及びリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。
【０１０６】
以下のスキームにおいて、置換基識別子（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、Ｇなど）は、式１について上記で定義したものである。しかしながら、前述のように、出発物質及び中間体の幾つかは、保護基を含み得て、それは、最終の生成物を得る前に除去される。そのような場合、置換基識別子とは、式１で定義される部分、及び適当な保護基をもつそれらの部分を指す。例えば、スキームにおける出発物質又は中間体は、潜在的に反応性のアミンを有する置換基識別子（例えば、Ｒ４）を含んでもよい。そのような場合、置換基識別子は、保護部分（例えば、例としてアミンに結合するＢｏｃ又はＣｂｚ基）及び非保護部分を含むことになる。
【０１０７】
スキーム１は、化合物１−９を調製する方法を示す。出発物質１−０（２−クロロ−３−ヨードピリジン）は、−７８℃でＴＨＦ中でＬＤＡでの処理を介するオルト指向性リチオ化を受ける。ドライアイスによる急冷により、１−１を得て、続いてそれを室温でヨードメタン及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用してエステル化する。中間体１−２のヨード基を、パラジウム触媒シアン化又は高温での適した溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなど）中でのシアノ銅若しくはシアン化亜鉛での処理を介してニトリル基に変換する。Ｒ４置換基を、鈴木反応を使用して１−３上に付加し、中間体１−４を得る。過酸化水素／尿素複合体での処理を介するピリジン部分のＮ酸化により、活性化した中間体１−５を得て、それを高温（例えば、９０〜１００℃）でオキシ塩化リンとの反応を介して塩素化する。適切に置換されるアミン１−７との反応を介する１−６のクロロ基の置換により、中間体１−８を得る。パラジウム触媒水素化及び環化を介する後続の反応により、化合物１−９を得る。ここで、以下のスキームにおいて、Ｒ３ｂは、アミン保護基である。保護基の性質に応じて、水素化は、Ｒ３ｂの除去をもたらし得る（例えば、Ｒ３ｂがＣｂｚ、ベンジルなどである場合）一方、他方では、別個の脱保護工程が必要であり得る（例えば、Ｒ３ｂがＢｏｃ基である場合、酸での処理）。
【０１０８】
【化１０】
0006026525.tif 000011
【０１０９】
スキーム２は、化合物２−５の合成を示す。出発物質２−０（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸）を、−７８℃でのＴＨＦ中でＬＤＡでの処理を介してリチオ化する。ＤＭＦによる急冷により、アルデヒド中間体２−１を得て、それはアミン（例えば、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン）及び還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）との反応を介する還元的アミノ化を受ける。得られたアミノ酸（図示せず）を、適したカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣなど）、触媒（ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰなど）、及び溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭなど）を用いるアミドカップリングを介して環化する。上記スキームのように、化合物２−２のクロロ基を適切なアミン１−７により置換することにより、中間体２−３を得て、続いてそれをボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ４−Ｂ（ＯＲ１３）２、式中、各Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２など）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ２ＣＯ３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下で高温（例えば、約９０℃）で反応させ、２−４を得る。鈴木カップリング後、例えば、Ｒ３ｂがＢｏｃ基である場合、高温（例えば、４０〜６０℃）におけるＴＦＡでの２−４の処理を介するアミン及びラクタム窒素の脱保護により、２−５を作り出す。
【０１１０】
【化１１】
0006026525.tif 000012
【０１１１】
スキーム３は、化合物２−５の代替的な合成を示す。出発物質３−０（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル）を、高温（例えば、約６５℃）における濃硫酸での処理により加水分解し、アミド３−１を得て、それを約０℃におけるＬｉＨＭＤＳでの処理又は−７８℃におけるＴＨＦ中でのＬＤＡとの反応を介してリチオ化する。ＤＭＦとの反応により、酸後処理（例えば、水性ＨＣｌでの処理）時、アルデヒド（図示せず）を得て、それを環化し、中間体３−２を形成する。中間体３−２を、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で還元剤（例えば、トリエチルシラン）及び酸（例えば、ＴＦＡ）での処理によりラクタム３−３に還元する。ラクタム３−３上のＢｏｃ保護基の付加に続いて、適切なアミン１−７との反応を介する化合物３−４上のクロロ基の置換により中間体３−５を得る。続いて、中間体をボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ４−Ｂ（ＯＲ１３）２と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）、随意のリガンド（例えば、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ２ＣＯ３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下で反応させて化合物３−６を得る。鈴木反応を、高温（例えば、９０〜１６０℃）において、従来の加熱をするか、又はマイクロ波照射を介するかのいずれかで、実施する。代替的に、化合物３−５は、芳香族スズ試薬（例えば、Ｒ４−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、高温（例えば、約１００℃）において反応させることができる。鈴木又はスティルカップリングに続いて、例えば、Ｒ３ｂがＢｏｃ基である場合、室温以上（例えば、２０〜６０℃）における酸（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）での３−６の処理を介するアミン及びラクタム窒素の脱保護により、２−５を作り出す。
【０１１２】
【化１２】
0006026525.tif 000013
【０１１３】
スキーム４は、中間体３−５の代替的な合成を示す。出発物質３−０（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル）を、無水ＤＭＳＯ中でフッ化カリウムと反応させ、ジフルオロ中間体４−１を得て、それをパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＰｄＣｌ２）及びアセトアミドとＴＨＦ／水中で高温（例えば、約６０℃）において反応させる。得られたアミド４−２を、約０℃におけるＴＨＦ中でのＬｉＨＭＤＳでの処理又は−７８℃におけるＴＨＦ中でのＬＤＡとの反応を介してリチオ化する。ＤＭＦとの反応に続く酸後処理により、中間体４−３を得て、それを、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での還元剤（例えば、トリエチルシラン）及び酸（例えば、ＴＦＡ）での処理によりラクタム４−４に還元する。ラクタム４−４上のＢｏｃ保護基の付加に続き、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下での、及び高温（例えば、約６０℃）における適切なアミン１−７との反応を介する化合物４−５上のフルオロ基の置換により、中間体３−５を得る。
【０１１４】
【化１３】
0006026525.tif 000014
【０１１５】
スキーム５及び６は、化合物５−７を調製する方法を示す。スキーム２に従って調製することができる出発物質２−１を、室温でＭｅＯＨ中で（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンと反応させる。得られたイミン５−１を、−７８℃でＴＨＦ中でオルガノリチウム試薬（Ｒ１−Ｌｉ）と反応させる。後続の酸での処理によりラクタム５−２を得て、それを還元剤（例えば、トリエチルシラン）及び酸（例えば、ＴＦＡ）と、還流条件において反応させ、化合物５−３を得る。ラクタム窒素上のＢｏｃ保護基の付加に続き、適切なアミン１−７との反応を介する中間体５−４上のクロロの置換により、中間体５−５を得る。続いて、中間体をボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ４−Ｂ（ＯＲ１３）２と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）、随意のリガンド（例えば、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ２ＣＯ３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下で反応させ、化合物５−６を得る。鈴木反応を、高温（例えば、９０〜１６０℃）において、従来の加熱をするか、又はマイクロ波照射を介するかのいずれかで実施する。鈴木カップリングに続き、例えば、Ｒ３ｂがＢｏｃ基である場合、室温以上（例えば、２０〜６０℃）における酸（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）での５−６の処理を介するアミン及びラクタム窒素の脱保護により、５−７を得る。
【０１１６】
【化１４】
0006026525.tif 000015
【０１１７】
代替的に、中間体５−２を、スキーム６において示されるアミン１−７と反応させ、中間体６−１を得て、続いてそれをボロン酸又はホウ酸塩と鈴木条件下で反応させ、化合物６−２を得ることができる。脱保護により所望の化合物５−７を得る。
【０１１８】
【化１５】
0006026525.tif 000016
【０１１９】
スキーム７は、化合物７−２、７−３、７−４、７−５、及び７−６を調製する方法を説明する。上記の方法を使用して調製し得る、出発物質７−０を、ＮＢＳ又はＮＩＳと反応させ、ハロ−ピリジン中間体７−１（Ｙ１はＢｒ又はＩ）を得ることができることができる。中間体７−１のハロ基を、パラジウム触媒シアン化を介して、ニトリル基に変換し、７−２を得ることができる。続いて、化合物７−２を、グリニャール試薬（Ｒ７−ＭｇＢｒ）と反応し、イミン中間体（図示せず）を得て、それを酸加水分解し、化合物７−３を生じる。代替的に、ハロ−ピリジン中間体７−１を、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、化学量論量の塩基（例えば、ＮａＯｔ−Ｂｕ）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエンなど）の存在下で、高温（例えば、約１００℃）にて、ＮＨＲ８Ｒ９と反応させ得る。ブッフバルト−ハートウィッグカップリングにより、ヘテロアリールアミン７−４を得る。くわえて、７−１は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２）、銅（Ｉ）助触媒（例えば、ＣｕＩ）、及びアミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下において、室温にて、末端アルキン（ＨＣ≡Ｒ１３、例えば、Ｒ１３がＨ又はＣ１−４アルキル）と反応し得る。薗頭カップリングに続いて、アルキン部分の還元によって、例えば、Ｃ１−５アルキルであるＲ５をもつ化合物７−５を生ずる。出発物質７−１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２など）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ２ＣＯ３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下において、ボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ５−Ｂ（ＯＲ１３）２、式中、Ｒ５は、Ｃ１−９ヘテロアリール、及びＲ１３は、Ｈ又はＣ１−４アルキル）と反応させ得る。鈴木型カップリングを高温（例えば、約９０℃）にて実施し、Ｃ１−９ヘテロアリールであるＲ５をもつ化合物７−５を得る。
【０１２０】
スキーム７に示すように、代替的に、化合物７−０を、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）又は有機溶媒の混合物（例えば、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ）中で、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ジテトラフルオロボラート）などのフッ素化剤で処理し、フルオロ−ピリジン誘導体７−６（Ｙ２はＦ）を得ることができる。同様に、７−０を、非プロトン溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、ＮＣＳなどの塩素化剤で処理し、クロロピリジン誘導体７−６（Ｙ２はＣｌ）を得ることができる。
【０１２１】
【化１６】
0006026525.tif 000017
【０１２２】
スキーム１−７において示される方法は、所望により変えることができる。例えば、保護基を、経路における種々の工程において付加又は除去することができる。さらに、中間体は、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキネーション（ａｌｋｙｎａｔｉｏｎ）、アルキエネーション（ａｌｋｙｅｎａｔｉｏｎ）などを介してさらに生成し、所望の最終生成物を得ることができる。
【０１２３】
上記で名前を挙げた化合物を含む、式１の化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、それらのｐＨ全域にわたる溶解度及び溶液安定性、浸透性などを含む生物薬学的性質について評価し、適切な剤形及び投与の経路を選択しなければならない。薬剤使用を意図する化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与することができ、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥又は高周波乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、粉末又はフィルムとして得ることができる。
【０１２４】
式１の化合物は、単独で、又は互いに組み合わせて、若しくは化学式１の化合物と異なる薬理活性化合物の１つ以上と組合せて投与され得る。一般に、１つ以上のこれら化合物は、１つ以上の薬剤的に許容できる賦形剤を伴う医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、特定の投与形態、溶解度及び安定性へのその賦形剤の影響、並びに剤形の特質に依存する。有用な医薬組成物及びそれらを調製する方法は、例えば、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）に見い出され得る。
【０１２５】
式１の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、嚥下を含み、その場合は、化合物は消化管を経て血流に入り得る。代替的に又はくわえて、経口投与は、化合物が口の粘膜を通して血流に入るように、粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を含み得る。
【０１２６】
経口投与に適した製剤としては、錠剤、多粒子若しくはナノ粒子、液体又は粉末を含有する軟又は硬カプセル剤、液体が充填され得るトローチ剤、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、ゲル剤、急速分散剤形、フィルム剤、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤、並びに口腔若しくは粘膜付着性貼付剤などの固体、半固体及び液体系が挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られた）中の充填剤として用いられてよく、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油）と、１つ以上の乳化剤、懸濁化剤又はその両方を含む。また、液体製剤は、（例えばサシェからの）固体の再構成によって調製され得る。
【０１２７】
また、式１の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００１）  １１（６）：９８１−９８６に記載されているものなど、速溶性、速崩壊性の剤形でも使用し得る。
【０１２８】
錠剤剤形では、投与量に応じて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を占め得る。ＡＰＩにくわえて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、香料、防腐剤、及び矯味剤を含み得る。崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１−６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化でんぷん、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めることになる。
【０１２９】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム二水和物などの賦形剤も含有し得る。
【０１３０】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの表面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤も含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占め、流動促進剤は錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を占め得る。
【０１３１】
また、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有し得る。滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を占め得る。
【０１３２】
錠剤配合を、直接又はローラー圧縮によって固めて、錠剤を形成し得る。代替的に、錠剤配合又は配合の一部を、湿式造粒、乾式造粒、若しくは溶融造粒、溶解凝固又は押出した後、錠剤化し得る。望ましい場合は、配合前に、１つ以上の成分をスクリーニング又は製粉又はその両方によってある大きさに形成し得る。最終的な剤形は、１つ以上の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくても、又はカプセル化されてもよい。例示的な錠剤は、最大約８０％のＡＰＩ、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有し得る。配合、造粒、製粉、スクリーニング、錠剤化、コーティングについての考察、及び、薬品を調製する代替的な技術の説明に関して、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）；  Ｈ．  Ａ．  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌ．  １−３  （２ｄ  ｅｄ．，  １９９０）；  ａｎｄ  Ｄ．  Ｋ．  Ｐａｒｉｋｈ  ＆  Ｃ．  Ｋ．  Ｐａｒｉｋｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ８１  （１９９７）を参照のこと。
【０１３３】
ヒト又は動物に使用するための摂取可能な経口フィルムは、速やかに溶解し得るか、又は粘膜付着性であり得る、柔軟で、水溶性又は水膨潤性である薄いフィルム剤形である。ＡＰＩにくわえて、典型的なフィルムは、１つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘度変性剤及び溶媒を含む。他のフィルム成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤及び調味料、防腐剤、唾液刺激剤（ｓａｌｉｖａｒｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、冷却剤、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）（例えば、油）、軟化剤、充てん剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤が挙げられ得る。製剤の幾つかの成分は、１つより多い機能を果たし得る。
【０１３４】
投与量要件にくわえて、フィルム中のＡＰＩの量は、その溶解度に依存し得る。水溶性の場合、典型的に、ＡＰＩはフィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１質量％〜約８０質量％、フィルム中の溶質の約２０質量％〜約５０質量％を占めることになる。溶けにくいＡＰＩは、より大きな割合の組成、典型的に、フィルム中の非溶媒成分の最大約８８質量％まで含み得る。
【０１３５】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質又は合成親水コロイドから選択され、典型的に、フィルムの約０．０１質量％〜約９９質量％、又は約３０〜約８０質量％を占め得る。
【０１３６】
フィルム剤形は、典型的に、剥離可能な基底支持体又は紙上にコーティングされた水性のフィルムを蒸発乾燥することによって製造され、それは、乾燥オーブン若しくはトンネル（例えば、典型的に組合わせたコーティング乾燥装置）中で、凍結乾燥又は真空オーブンによって行われ得る。
【０１３７】
経口投与用の有用な固体製剤は、即時放出製剤及び改良された放出をする製剤を含み得る。改良された放出をする製剤としては、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム化された放出が挙げられる。好適な改良された放出をする製剤についての一般的な記載に関しては、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。高エネルギー分散、並びに浸透圧及びコーティング粒子などの他の有用な放出技術の詳細に関して、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ  （２００１）  ２５（２）：１−１４を参照のこと。
【０１３８】
また、式１の化合物は、対象の血流、筋肉又は内臓に直接投与され得る。非経口投与に適した手法としては、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、極微針を含む針注射、無針注射及び注入装置が挙げられる。
【０１３９】
非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物及び緩衝化剤（例えば、ｐＨ約３〜約９）などの賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながら、幾つかの適用に関して、式１の化合物は、滅菌非水溶液としてか、又は乾燥形態として、より好適に製剤化され、発熱物質を含まない滅菌水などの好適な媒剤とともに使用される。滅菌条件下における非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）は、標準製薬技術を使用して容易に達成され得る。
【０１４０】
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解度は、溶解度増強剤の取り込みなどの適切な製剤技術を通して増大させてもよい。非経口投与用の製剤は、即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。改良された放出をする製剤としては、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム化された放出が挙げられる。よって、活性化合物の改良された放出を与える埋め込みデポ剤として投与するために、式１の化合物は、懸濁液、固体、半固体又はチキソトロープ液として製剤化され得る。そのような製剤の例として、薬物被覆ステント及びＰＧＬＡポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む懸濁液が挙げられる。
【０１４１】
式１の化合物はまた、皮膚又は粘膜に、皮内又は経皮的に、局所投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、発泡体、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤もまた含まれ得る。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８８（１０）：９５５−９５８  （１９９９）を参照のこと。
【０１４２】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び極微針注射又は無針注射（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）による送達が挙げられる。局所投与用の製剤は、上記のように即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。
【０１４３】
また、式１の化合物は、典型的には、乾燥粉末の形態、エアロゾルスプレー又は点鼻剤として、鼻腔内又は吸入によって投与され得る。吸入器を使用して、ＡＰＩ単独か、ＡＰＩとラクトースなどの希釈剤の粉末配合か、又はＡＰＩとホスファチジルコリンなどのリン脂質を含む混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与し得る。鼻腔内使用に関して、粉末は、生物接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーを使用して、ＡＰＩ、ＡＰＩの分散、可溶化又は放出延長するための１つ以上の薬剤（例えば、含水エタノール又は無水エタノール）、高圧ガスとしての役割をする１つ以上の溶媒（１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなど）、及びソルビタントリオレート、オレイン酸若しくはオリゴ乳酸のような有意の界面活性剤を含む溶液又は懸濁液から、エアロゾルスプレーを作り出し得る。電気流体力学を使用するアトマイザーを使用して、細かいミストを作り出し得る。
【０１４４】
乾燥粉末又は懸濁製剤に使用する前に、通常、薬品は、吸入によって送達するのに適したサイズ（典型的に、体積にして、９０％の粒子が、最大でも５マイクロメートル未満）に粉砕する。これは、スパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥などの、任意の適切な粉砕方法によって達成され得る。
【０１４５】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用するための、カプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）は、活性化合物の粉末混合物、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤及びＬ−ロイシン、マンニトール又は硫酸マグネシウムのような性能変性剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物であっても、一水和物であってもよい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが挙げられる。
【０１４６】
微細ミストを作り出すための電気流体力学を使用するアトマイザーでの使用に適切な溶液製剤は、一作動あたり約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含有し、作動体積は、約１μＬ〜約１００μＬで変わり得る。典型的な製剤は、１つ以上の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４７】
吸入投与、鼻腔内投与、又はその両方のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。メントール又はレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）などの好適な香味剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤が、吸入／鼻腔内投与に意図された製剤に添加されてもよい。
【０１４８】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するバルブによって決められる。単位は、典型的に、ＡＰＩの約１０μｇ〜約１０００μｇを含有する定量又は「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するために用意される。一日総投与量は、典型的に、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり、この量は、単回投与又は、より通常は、１日を通しての分割投与で投与され得る。
【０１４９】
活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸の形態で、直腸又は経膣的に投与され得る。ココアバターが昔ながらの坐剤基剤であるが、さまざまな代替物が、必要に応じて使用され得る。直腸又は経膣投与用の製剤は、上記のように即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。
【０１５０】
式１の化合物はまた、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中で微細化された懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、眼又は耳に直接投与され得る。眼及び耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏、ゲル、生物分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生物分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウエハー、レンズ及び微粒子又はニオソーム若しくはリポソームのような小胞系が挙げられる。製剤は、１つ以上のポリマー、及び塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含み得る。例示的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、及びヘテロ多糖類ポリマー（例えば、ジェランガム）が挙げられる。このような製剤はまた、イオントフォレシスによっても送達され得る。眼又は耳への投与のための製剤は、上記のように即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。
【０１５１】
それらの溶解度、溶解速度、矯味、生物学的利用能又は安定性を改善するために、式１の化合物を、シクロデキストリン及びその誘導体並びにポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子実体と組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの投薬形態及び投与の経路に有用である。包接複合体及び非包複合体の両方が使用され得る。ＡＰＩとの直接複合体化に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用し得る。アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン及びガンマ−シクロデキストリンがこれらの目的のために一般的に使用される。例えば、国際公開第９１／１１１７２号、同第９４／０２５１８号及び同第９８／５５１４８号を参照のこと。
【０１５２】
上述したように、具体的に上記で名前を挙げた化合物を含む、式１の化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、互いに組み合わされるか、１つ以上の他の活性薬理活性化合物と組合せて、さまざまな疾患、病態及び障害を治療し得る。そのような場合、上記の単回投与形態において組み合わされるか、組成物の同時投与に適したキットの形態で提供され得る。キットは、（１）２つ以上の別々の医薬組成物、そのうちの少なくとも１つが式１の化合物を含有し、及び（２）容器、分包ボトル又は分包ホイル小包などの２つ組成物を別々に保持するための道具を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。キットは、異なったタイプの投薬形態（例えば、経口及び非経口）を投与したり、別々の投薬間隔で異なった組成物を投与したり、又は互いに反する異なった医薬組成物を漸増するのに適している。患者のコンプライアンスを支援するために、典型的に、キットは投与の説明書を含み、記憶を助けるものを提供し得る。
【０１５３】
ヒト患者への投与には、特許請求及び開示された化合物の一日総投与量は、投与の経路に依存して、典型的に、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの一日総投与量を必要とする一方、静脈内投与では、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの一日総投与量のみを必要とし得る。一日総投与量は、単回投与又は分割投与で投与され得、医師の判断で、上記に与えられた典型的な範囲から外れてもよい。これらの投薬量は、約６０〜約７０ｋｇの質量を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師は、その質量がこの体重範囲から外れる患者（例えば、乳幼児）に対して適切な投与量を決定することができるであろう。
【０１５４】
上述したように、式１の化合物は、ＳＹＫの阻害がその治療に適応される障害、疾患及び病態を治療するために使用され得る。そのような障害、疾患及び病態は、一般に、ＳＹＫの阻害が治療的有用性をもたらす、対象における健康でない状態又は正常でない状態に関連する。より具体的に、そのような障害、疾患及び病態は、例えば、Ｉ型過敏症（アレルギー）反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、及び免疫性血小板減少性紫斑病）；肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）並びに血栓症を含む、免疫系及び炎症にかかわり得る。また、式１の化合物を使用して、例えば、急性脊髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）などの血液悪性疾患、並びに肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、膵癌、及び結腸癌などの上皮性癌（すなわち、上皮性悪性腫瘍）を含む異常な細胞増殖に関連する障害、疾患、及び病を治療し得る。
【０１５５】
また、上記の血液悪性疾患及び上皮性癌にくわえて、式１の化合物を使用して、とりわけ、例えば、白血病（慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病）；乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、及び肝癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭、首、胃、気管支、及び腎臓の癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、及びカポジ肉腫；骨髄腫、巨細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、急性及び慢性リンパ球及び顆粒球腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｒ）、頸部形成異常、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、リンパ腫、及び悪性黒色腫などの他のタイプの癌も治療し得る。
【０１５６】
また、癌にくわえて、式１の化合物を使用して、とりわけ、例えば、非悪性増殖性疾患、良性前立腺肥大、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｓｏｓｉｓ）、過形成、滑膜増殖障害、網膜症又は他の目の新生血管障害などの異常な細胞増殖に関連するその他の疾患も治療し得る。
【０１５７】
また、式１の化合物を使用して、上記に列挙したものにくわえて自己免疫障害も治療し得る。そのような障害、疾患、及び状態としては、とりわけ、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、混合性結合組織疾患、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１５８】
さらに、式１の化合物を使用して、例えば、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患（クローン病にくわえて潰瘍性大腸炎）、骨盤内炎症性疾患、再潅流損傷、移植による拒否反応、移植片対宿主病、血管炎、及び全身性炎症反応症候群を含む炎症性の障害を治療し得る。
【０１５９】
また、式１の化合物を使用して、例えば関節炎などの、上記の一般的な障害１つ以上に含まれる特異的疾患も治療し得る。小児及び青年における関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身エリテマトーデス、ＳＬＥにくわえて、式１の化合物を使用して、とりわけ、例えば、強直性脊椎炎、無腐性壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物（ｄｉｈｙｒａｔｅ）結晶沈着症（偽痛風）、手根管症候群、エーラー・ダンロス症候群、線維筋痛、第５病、巨細胞腫瘍、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、若年性脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｙ）、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー症候群、強皮症、脊髄の狭窄、スティル病、及び腱炎などの他の関節炎疾患も治療し得る。
【０１６０】
特許請求及び開示された化合物を、免疫系、炎症、及び異常細胞増殖にかかわる障害、疾患及び病態を含む、ＳＹＫの阻害が治療に適応される障害、疾患及び病態の１つ以上を治療するための薬理活性組成物又は治療の１つ以上と組み合わせ得る。例えば、具体的に上記で名前を挙げた化合物を含む、式１の化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症を含む関節炎を治療するため、又は、例えば急性脊髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫などの血液悪性疾患、並びにＴ細胞リンパ腫、及び肺癌、膵癌、及び結腸癌などの上皮性悪性腫瘍を含む癌を治療するための化合物又は治療の１つ以上と組み合わせて、同時に、連続的に、又は別々に投与され得る。そのような組み合わせは、例えば、より少ない副作用、十分な治療を受けられていない患者集団を治療する能力の改善、又は相乗的な活性といった、著しい治療上の利点を提供し得る。
【０１６１】
例えば、関節炎の治療に使用する場合、式１の化合物を、１つ以上の非ステロイド性の抗炎症（ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ）剤（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、コルチコステロイド、生物反応修飾物質、及びタンパク質Ａ免疫吸着療法と組み合わせ得る。代替的に又はくわえて、関節リウマチを治療する場合、式１の化合物を、１つ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて、変形性関節症を治療する場合、式１の化合物を、１つ以上の骨粗鬆症剤と組み合わせ得る。
【０１６２】
代表的なＮＳＡＩＤとしては、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストール含有及び非含有）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサレート、及びスリンダクが挙げられる。代表的な鎮痛薬としては、アセトアミノフェン及びモルヒネサルフェート、並びにコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、及びトラマドール（すべて、アセトアミノフェン含有又は非含有）が挙げられる。代表的なコルチコステロイドとしては、ベタメタゾン、コーチゾンアセテート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられる。代表的な生物反応修飾物質としては、アダリムマブ、エタネルセプト、及びインフリキシマブなどのＴＮＦ−α阻害剤；リツキシマブなどの選択的Ｂ細胞阻害剤；アナキンラなどのＩＬ−１阻害剤、並びにアバタセプトなどの選択的な共刺激調節剤が挙げられる。
【０１６３】
代表的なＤＭＡＲＤとしては、オーラノフィン（経口金製剤）、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、金チオリンゴ酸ナトリウム（注射用金製剤）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）、ペニシラミン、及びスルファサラジンが挙げられる。代表的な骨粗鬆症剤としては、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、及びゾレドロン酸などのビスホスホネート；ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、及びラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤；カルシトニン、エストロゲン、及び副甲状腺ホルモンなどのホルモン；並びにアザチオプリン、シクロスポリン、及びラパマイシンなどの免疫抑制剤が挙げられる。
【０１６４】
関節リウマチを治療するための特に役立つ組合せとしては、式１の化合物及びメトトレキサート；式１の化合物並びにレフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、及びインフリキシマブなどの１つ以上の生物反応修飾物質；又は式１の化合物、メトトレキサート、並びにレフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、及びインフリキシマブなどの１つ以上の生物反応修飾物質が挙げられる。
【０１６５】
血栓（ｔｈｒｏｍｂｉｓ）及び再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｓｏｓｉｓ）の治療のために、式１の化合物を、カルシウムチャネル遮断剤、スタチン、フィブラート、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、及び血小板凝集阻害剤などの心臓血管剤の１つ以上と組み合わせ得る。
【０１６６】
また、式１の化合物を、癌を治療するための化合物又は治療の１つ以上と組み合わせ得る。これらのとしては、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、植物由来薬剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤などの化学療法剤（すなわち、細胞毒性薬又は抗腫瘍薬）、並びに腫瘍の増殖及び進行にかかわる特定の分子に干渉することによって癌の増殖及び広がりを阻止する分子目標薬が挙げられる。分子目標薬としては、小分子及び生物製剤の両方が挙げられる。
【０１６７】
代表的なアルキル化剤としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；アルキルアルカン（ａｌｋｏｎｅ）スルホネート（例えば、ブスルファン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシン）；非古典的アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、及びプロカルバジン）；及び白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、アクプラ、エルプラット、サトラプラチン、及び四硝酸トリプラチン）が挙げられる。
【０１６８】
代表的な抗生薬剤としては、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダマイシン、ピラルビシン、バルルビシン、及びゾルビシン）；アントラセンジオン（例えば、ノバントロン及びピキサントロン）；並びにストレプトミセス（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、及びミトラマイシン）が挙げられる。
【０１６９】
代表的な代謝拮抗薬剤としては、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、及びアリムタ）；チミジル酸（ｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ）合成酵素阻害剤（例えば、ラルチトレキセド及びアリムタ）；フォリン酸（例えば、ロイコボリン）；アデノシンデアミナーゼ抑制剤（例えば、ペントスタチン）；ハロゲン化された／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、及びフルダラビン）；チオプリン（例えば、チオグアニン及びメルカプトプリン）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、及びフロキシウリジン）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；低メチル化剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）；並びにリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）；並びにアスパラギン枯渇剤（例えば、アスパラギナーゼ）が挙げられる。
【０１７０】
代表的な植物由来薬剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、並びにタキサン（例えば、タキソテール、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、及びテセタキセル）が挙げられる。
【０１７１】
代表的なＩ型トポイソメラーゼ阻害剤としては、ベロテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びトポテカンなどのカンプトテシンが挙げられる。代表的なＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンの誘導体である、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、及びテニポシドが挙げられる。
【０１７２】
分子標的治療としては、サイトカイン及び他の免疫調節剤などの生物製剤が挙げられる。有用なサイトカインとしては、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、及び２３を超えるその関連したサブタイプを含む、インターフェロンが挙げられる。他のサイトカインとしては、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（フィルグラスチム）及び顆粒球マクロファージＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。他の免疫調節剤としては、カルメット−ゲラン桿菌、レバミゾール、及びオクトレオチド；トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ）及びリツキシマブなどの腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体；並びに腫瘍に対する免疫応答を誘導する癌ワクチンが挙げられる。
【０１７３】
くわえて、腫瘍の増殖及び進行にかかわる特定の分子に干渉する分子標的薬としては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−アルファ（ＴＧＦα）、ＴＧＦβ、ヘレグリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞（ｈｅｔａｐｔｏｃｙｔｅ）増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、アンギオポエチン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＨＥＲ４、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）、ＩＧＦ２Ｒ、線維芽細胞成長因子１受容体（ＦＧＦ１Ｒ）、ＦＧＦ２Ｒ、ＦＧＦ３Ｒ、ＦＧＦ４Ｒ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様及び上皮細胞成長因子様領域をもつチロシンキナーゼ２（Ｔｉｅ−２）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ｃ−Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、トロポミオシンレセプターキナーゼ（Ｔｒｋ）、Ｒｅｔ、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、オーロラキナーゼ、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、間充織上皮転換因子（ｃ−ＭＥＴ）、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）、Ａｋｔ、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などの阻害剤が挙げられる。
【０１７４】
特定の分子標的薬としては、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、及びラロキシフェンなどの選択的エストロゲンレセプター調節剤；ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール、及びフルタミドなどの抗アンドロゲン薬、；並びにアロマシン、アナストロゾール、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤が挙げられる。他の特定の分子標的薬としては、イマチニブ、スプリセル、ニロチニブ、トラスツズマブ、イレッサ、エルロチニブ、セツキシマブ、タイケルブ、パニツムマブ、及びテムシロリムスなどのシグナル伝達を阻害する薬剤；ベルケイドなどのアポトーシスを誘導する薬剤；ベバシズマブ、ソラフェニブ、及びスニチニブなどの血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ）を阻止する薬剤；リツキシマブ及びアレムツズマブなどの免疫系が癌（ｃａｎｃｅｌ）細胞を破壊するのを助ける薬剤；及びゲムツズマブ・オゾガミシン、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏａｂ）、及びイブリツモマブ・チウキセタンなどの癌細胞に有害分子を送達するモノクローナル抗体が挙げられる。
【０１７５】
生物学的活性：ＳＹＫ阻害
化合物のＳＹＫ活性を阻害する能力を、インビトロアッセイ及び生体内アッセイを含むさまざまな方法を使用して評価し得る。以下のインビトロアッセイは、ＳＹＫにより媒介される、ＦＡＭで標識したＳＹＫ特異的基質（５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
【０１７６】
ＳＹＫタンパク質を、ヒト脾臓チロシンキナーゼをコードするｃＤＮＡから調製し、バキュロウイルス発現ベクターを使用して昆虫細胞中で発現させる。ｃＤＮＡ（ＩＭＡＧＥ：３５４２８９５）は、オープンバイオシステムズから購入する。ＳＹＫキナーゼ領域（残基３５６−６３５）をＰＣＲを介して増幅し、プラスミドｐＦａｓｔＢａｃ１（インビトロジェン）のＢａｍＨＩ／ＸｂａＩ部位にクローニングする。Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＳＹＫ（３５６−６３５）−ＨＨＨＨＨＨをコードする組換えプラスミドをシーケンシングして、大腸菌ＤＨ１０Ｂａｃ株に形質転換する。組換えバクミドＤＮＡを単離し、Ｓｆ９昆虫細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションの７２時間後に、組換えウイルスを集める。約０．０１の感染の多重度（ＭＯＩ）でＳｆ９細胞を感染することによって、高い力価のウィルスストックを調製する。Ｓｆ９細胞の懸濁液（１０Ｌ）を組換えウイルス（ＭＯＩ＝５）で感染し、ＷａｖｅＢｉｏｒｅａｃｔｏｒ（ＧＥ−ヘルスケア）中で、４８時間、インキュベーションする。細胞を集め、−８０℃にて保存する。
【０１７７】
発現したタンパク質を精製するために、凍結Ｓｆ９細胞（１０Ｌ）を、小さな（＜１ｃｍ）粒子に砕いて、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール及びプロテアーゼ阻害剤を含有する溶解バッファー（３００ｍＬ）に懸濁する。その懸濁液を、室温にて完全に溶けるまでかき回し、さらに２〜４分、回転刃ホモジナイザーで溶解する、次いで、４２００ｇで１時間遠心分離する。遠心分離に続いて、上澄みをチーズクロスを通して注ぎ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰ、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、及び２０ｍＭ  イミダゾールを含有する洗浄バッファー中で前平衡化したニッケルキレート樹脂（ＰｒｏｂｏｎｄＲｅｓｉｎ（商標）、インビトロジェン）と混ぜる。混合物を冷蔵室で３時間撹拌し、次いで、９００ｇで１０分間遠心分離する。樹脂を洗浄バッファー（５０ｍＬ）に分散し、１０分間９００ｇで遠心分離し、少量の洗浄バッファー（５ｍＬ）に再分散して、その後、使い捨てＰｏｌｙ−Ｐｒｅｐクロマトグラフィーカラムに注ぐ。クマシーバッファー（約１２０ｍＬの洗浄バッファー）でタンパク質が観察されなくなるまで、洗浄バッファーを重力によってそのカラムを通す。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、及び４００ｍＭ  イミダゾールを含有する溶出バッファー（３０ｍＬ）を使用して、樹脂からＳＹＫタンパク質を溶出する。溶出液を濃縮し（５ｍＬ）、さらにＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム（１．２ｍＬ／分、１６０分間、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰ）で精製する。クロマトグラフィーした画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに流し、必要な画分を溜めて、濃縮する。終送達バッファーは、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  Ｍｅｔｈｉｏｎｅ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴである。
【０１７８】
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＥＤＡ（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡを含有するｐＨ７．３のバッファーで黒色の３８４ウエルプレート形式を使用して、ＳＹＫ阻害を測定する。各試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続２倍希釈して、１１個のデータ点について調製し、それに、バッファーを加え、各希釈液が３％のＤＭＳＯ含有とする。各ウェルに、２μＬの３μＭ  ５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２（バッファー中）、２μＬの希釈された試験化合物（バッファー中３％ＤＭＳＯ）並びに２μＬの２．４ｎＭ  ＳＹＫ及び４５μＭ  ＡＴＰ（バッファー中）を加える。反応混合物を室温にて６０分間インキュベーションし、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００（ｐＨ７．３）を加えることによって反応を止める。蛍光標識基質及び反応後の生成物を定量するために、試験プレートをＣａｌｉｐｅｒＬＣ−３０００に載せ、マイクロ流体ベースの分離によって変換の割合を測定する。対応ＩＣ５０値を、標準ＩＣ５０方程式対して化合物濃度及び阻害の割合を非線形曲線に当てはめて算出し、ｐＩＣ５０、すなわち−ｌｏｇ（ＩＣ５０）として出す。ここで、ＩＣ５０はモル濃度である。
【実施例】
【０１７９】
以下の例は例示的であり限定されるものでなく、本発明の具体的な実施形態を示す。
【０１８０】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、以下の例の多くの化合物に示される。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｓｐｔ（七重項）及びｂｒ（ブロード）を含んで、メジャーピークを指定するために従来の略語を用いて、テトラメチルシランからｐｐｍ低磁場の中で与えられる。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレー・イオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録される。以下の略語は共通の溶媒のために用いられる：ＣＤＣｌ３（ジューテロクロロホルム），ＤＭＳＯ−ｄ６（ジューテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（ジューテロメタノール）、及びＴＨＦ−ｄ８（ジューテロテトラヒドロフラン）。「アンモニア」とは、溶液比重０．８８を有する水の中のアンモニアの濃縮溶液を指す。
【０１８１】
指定される場合、特定の調製物及び実施例の生成物は、マストリガー高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製される。分取ＨＰＬＣは、酸性又は塩基性の条件のいずれかを用いて実施される。酸性の条件は、典型的には溶媒Ａ（０．０５％のＴＦＡで水）及び溶媒Ｂ（０．０３５％のＴＦＡでアセトニトリル）内の勾配であり；塩基性の条件は、典型的には溶媒Ａ（水の中に１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及び溶媒Ｂ［水／アセトニトリル（２０／８０）（ｖ／ｖ）中に１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］内の勾配にある。  前記分取ＨＰＬＣ条件では、塩基性と指示がない限り、酸性の条件を用いる。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）では、典型的には、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行った．  クロマトグラフィーによる単離後、前記溶媒を取り除き、及び遠心エバポレーター［例えばＧｅｎｅＶａｃ（商標）］、ロータリーエバポレータ、真空フラスコ、凍結乾燥器などの中で乾燥させることにより、前記生成物を得る。不活性（例えば窒素）又は反応性（例えばＨ２）雰囲気内の反応を、典型的には、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）以上の圧力で実施した。
【０１８２】
調製１：３−（ジフルオロメチル）−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール
【０１８３】
【化１７】
0006026525.tif 000018
【０１８４】
工程Ａ：イソチアゾール−３−イルメタノール
【０１８５】
【化１８】
0006026525.tif 000019
【０１８６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソチアゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＢＨ３を添加した。ＴＨＦ（１５．４９ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨにより反応停止処理し、真空中で濃縮した。水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ６０カラム）で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色油状物として得た（１４９．９ｍｇ、３３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．４５  −  ２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝４．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０１８７】
工程Ｂ：イソチアゾール−３−カルバルデヒド
【０１８８】
【化１９】
0006026525.tif 000020
【０１８９】
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のイソチアゾール−３−イルメタノール（１４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、二酸化マンガン（７００ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させ、表題化合物を無色油状物として得た（３９．８ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝４．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝４．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １０．０８  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１９０】
工程Ｃ：３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール
【０１９１】
【化２０】
0006026525.tif 000021
【０１９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のイソチアゾール−３−カルバルデヒド（７７．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．２７２ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドに導通させ（ＥｔＯＡｃで溶出）、真空中で蒸発させて表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０１９３】
工程Ｄ：３−（ジフルオロメチル）−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール（９３ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．４７３ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（０．２２３ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。続いて、溶液を約１時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドに導通させ（ＥｔＯＡｃで溶出）、真空中で蒸発させて表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０１９４】
調製２：５−（トリブチルスタンニル）−３−ビニルイソチアゾール
【０１９５】
【化２１】
0006026525.tif 000022
【０１９６】
工程Ａ：３−ビニルイソチアゾール
【０１９７】
【化２２】
0006026525.tif 000023
【０１９８】
トルエン（２ｍＬ）中の３−ブロモイソチアゾール（１００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（５８０ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶出させ、表題化合物を無色油状物として得た（２６．３ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．５４  （ｄ，  Ｊ＝１０．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ＝１８．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８６  −  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝４．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０１９９】
工程Ｂ：５−（トリブチルスタンニル）−３−ビニルイソチアゾール
無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の３−ビニルイソチアゾール（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．８５５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（０．８７３ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶出させ、表題化合物を薄黄色油状物として得た（４７２．８ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  １．１３  −  １．１８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３４  （ｓｅｘｔｅｔ，  Ｊ＝７．４２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．５２  −  １．６１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ５．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．２３，  ０．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．００  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．６０，  ０．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．５７，  １１．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２００】
調製３：５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール
【０２０１】
【化２３】
0006026525.tif 000024
【０２０２】
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のイソチアゾール（１００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．８０８ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（０．３８０ｍＬ、１．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を１時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶出させ、表題化合物を薄黄色油状物として得た（１３９．３ｍｇ，３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  １．１４  −  １．２０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２８  −  １．３９  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５１  −  １．６２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０２０３】
調製４：３−シクロプロピル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール
【０２０４】
【化２４】
0006026525.tif 000025
工程Ａ：３−シクロプロピル−５−ヨードイソチアゾール
【０２０５】
【化２５】
0006026525.tif 000026
【０２０６】
水（１．４ｍＬ）及び氷（５．０ｃｃ）懸濁液に、３−シクロプロピルイソチアゾール−５−アミン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いて濃硫酸（１．４ｍＬ）を添加した。水（５．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２５８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、水（３．５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（６２２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。酢酸エチルを０℃で添加し、混合物を炭酸カリウムで中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶出させ、表題化合物を緑色油状物として得た（３５６．５ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９２  −  ０．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９８  −  １．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１３  −  ２．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２０７】
工程Ｂ：３−シクロプロピル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−５−ヨードイソチアゾール（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．２９９ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）トリブチルクロロスタンナン（０．１２９ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、それを−７８℃で３０分間撹拌し、続いて１時間の時間にわたり周囲温度に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶出させ、表題化合物を無色油状物として得た（１４２．８ ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８５  −  ０．９３  （ｍ，  ９  Ｈ），  ０．９５  −  １．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０９  −  １．１７  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２８  −  １．３８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４７  −  １．６１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．２０  −  ２．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２０８】
調製５：３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール
【０２０９】
【化２６】
0006026525.tif 000027
【０２１０】
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−メチルイソチアゾール（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．６９３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で６０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（０．３２６ｍＬ、１．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２〜３時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  −  ０．９４  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．０５  −  １．２１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２６  −  １．３８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４４  −  １．６５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．９７  −  ７．０４  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０２１１】
調製６：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾール
【０２１２】
【化２７】
0006026525.tif 000028
【０２１３】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−ヨード−３−メチルイソチアゾール（５９．５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０．２ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の低温（−２５℃）溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍイソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（２１８ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を、−１５℃〜−２５℃の温度を維持する速度で滴加した。添加を完了させた後、反応混合物を−１０℃で５分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の酢酸（１６．１９ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に０℃でゆっくりと添加した。続いて、ヘキサン（２５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体沈殿物を形成させ、それを、反応混合物をセライトのパッドに導通させることにより濾別した。濾液を回転蒸発で濃縮し、油状残渣を得て、それを激しい撹拌でＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中で分散させた。さらなる沈殿物を形成させ、それをセライトのパッドを用いて濾別した。濾液を油状物に再度濃縮し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、さらなる固体沈殿物を形成させ、それをセライトのパッドを用いて濾別した。このプロセスを、ＭＴＢＥを油状残渣に添加したときに固体が形成されなくなるまで、さらに２回繰り返した。油状物をロータリーエバポレーター中で高真空下で２０℃の浴温度で一晩乾燥させ、表題化合物を油状物として得た（４９．５５ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２１４】
調製７：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルボロン酸
【０２１５】
【化２８】
0006026525.tif 000029
【０２１６】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．０４０ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．６４ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。トリイソプロピルボラート（４．１６ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を２時間の時間にわたり室温に温めた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水性ＨＣｌ（１Ｎ、１０００ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層及び有機層を分離した。水層を５００ｍＬの容量に濃縮し、固体沈殿物を濾過し、乾燥させて表題化合物を淡白色の針形状結晶として得た（２．４ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．１０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ９．７２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．
【０２１７】
調製８：２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２１８】
【化２９】
0006026525.tif 000030
【０２１９】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（５２４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（１．２５４ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を２〜３時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。水相をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で６０分間の時間にわたり溶出させた。所望の画分を回収して表題化合物を澄明油状物として得た（１．１ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  １．０８  −  １．３８  （ｍ，  １２  Ｈ），  １．４５  −  １．７１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７６  −  ７．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２２０】
調製９：２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２２１】
【化３０】
0006026525.tif 000031
【０２２２】
−７８℃のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のチオフェン（２５２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、−７０℃未満の温度を保持するように滴加した。溶液を−７８℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間の時間にわたり添加した。混合物の温度を−１０℃に上昇させ、続いて−７８℃に冷却した。混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−７８℃で３０分間継続させ、次いで飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製し、表題化合物を得た（１４３ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３２  （ｓ，  １２  Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２３】
調製１０：２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２４】
【化３１】
0006026525.tif 000032
【０２２５】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０００ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．１７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）のトリブチルクロロスタンナン（４．７９ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を２〜３時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。水相をエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で６０分間の時間にわたり溶出させた。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た（４．５ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  １．１３  −  １．２０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｄｑ，  Ｊ＝１４．６４，  ７．３２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．５２  −  １．６４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．３４  −  ７．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８１，  １．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．３９，  １．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０２２６】
調製１１：２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【０２２７】
【化３２】
0006026525.tif 000033
【０２２８】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２．０００ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．１７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（４．７９ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、溶液を２〜３時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。水相をエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で６０分間の時間にわたり溶出させた。所望の画分を回収し、表題化合物を澄明油状物として得た（４．２ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９  −  ０．９４  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．１０  −  １．２４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｓｅｘｔｅｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．５１  −  １．６６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．６３  −  ７．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．１６  （ｄ，  Ｊ＝０．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０２２９】
調製１２：５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸
【０２３０】
【化３３】
0006026525.tif 000034
【０２３１】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（２７６ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．７６３ｍＬ、１．９０７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。次に、トリイソプロピルボラート（０．４７８ｍＬ、２．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間の撹拌で撹拌し、次いで２時間の時間にわたり室温に温めた。溶媒を除去し、表題化合物を得て、それをさらに精製も後処理もすることなく用いた。
【０２３２】
調製１３：４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸
【０２３３】
【化３４】
0006026525.tif 000035
【０２３４】
工程Ａ：４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
【０２３５】
【化３５】
0006026525.tif 000036
【０２３６】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．４５７ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を放冷し、水（１００ｍＬ）中に注いだ。生成物をヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）及び１ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を黄色油状物として得て、さらに精製することなく用いた。
【０２３７】
工程Ｂ：４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（８０．４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３６３ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。トリイソプロピルボラート（０．１４６ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間の時間にわたり室温に温めた。ＴＬＣは反応の完了を示した。１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層及び有機層を分離した。水層を５０ｍＬに濃縮し、固体沈殿物を得て、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を淡白色の針形状結晶として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２３８】
調製１４：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸塩酸塩
【０２３９】
【化３６】
0006026525.tif 000037
【０２４０】
工程Ａ：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２４１】
【化３７】
0006026525.tif 000038
【０２４２】
酢酸（５ｍＬ）中の７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１９３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間撹拌し、続いて５０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解させ、１ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ５ＮＳにおける計算値１３６；実測値、１３６。
【０２４３】
工程Ｂ：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸塩酸塩
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４０４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０５５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、その後、トリイソプロピルボラート（０．８２５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間にわたり室温に温めた。ＵＰＬＣは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水性１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。有機層を分離し、水層を回収し、濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得て、さらに精製することなく用いた。
【０２４４】
調製１５：２−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２４５】
【化３８】
0006026525.tif 000039
【０２４６】
工程Ａ：３−フルオロチオフェン
【０２４７】
【化３９】
0006026525.tif 000040
【０２４８】
キノリン（１２ｍＬ）中に溶解させた３−フルオロチオフェン−２−カルボン酸（１．６８ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を含有する一口丸底フラスコに、亜クロム酸銅（１．７８９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコを、温度計及び約０℃に維持された受けフラスコを付けた蒸留ユニットに接続した。反応混合物を最初に１５０℃で１時間加熱し、次いで１８５℃で加熱した。揮発物３−フルオロチオフェンは、受けフラスコ中に無色液体としてゆっくり蒸留し始めた。２０分後、わずかな真空を適用し、３−フルオロチオフェンの完全な蒸留を確保した一方、キノリンを受けフラスコ中に蒸留させないことを確保するように留意した。蒸留を完了させたら、受けフラスコを密閉し、表題化合物を冷蔵庫中でそれを用いるまで貯蔵した（５８０ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．７２  （ｄｔ，  Ｊ＝３．４７，  １．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８１  −  ６．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｔ，  Ｊ＝５．４３，  ３．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０２４９】
工程Ｂ：２−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２５０】
【化４０】
0006026525.tif 000041
【０２５１】
［Ｉｒ（μ−ＯＭｅ（ＣＯＤ）］（５０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２９２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（３ｍＬ）中の４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０３９ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１分間撹拌し、次いでヘキサン（３ｍＬ）中で溶解させた３−フルオロチオフェン（０．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を含有する容器に添加した。混合物を室温で１時間反応させた。続いて、混合物を蒸発させ、さらに後処理することなく用いた。
【０２５２】
調製１６：１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２５３】
【化４１】
0006026525.tif 000042
【０２５４】
工程Ａ：（Ｅ）−１−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチレン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン
【０２５５】
【化４２】
0006026525.tif 000043
【０２５６】
３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（８．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及び（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（９．４５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物からの揮発物を回転蒸発で除去し、粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製し、０〜３０％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物をシス／トランス異性体の混合物として得た（１５．０ｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｓにおける計算値、３７０；実測値、３７０。
【０２５７】
工程Ｂ：（Ｅ）−１−（ジフェニルメチレン）−２−（（３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）チオフェン−２−イル）メチレン）ヒドラジン
【０２５８】
【化４３】
0006026525.tif 000044
【０２５９】
トルエン（１２５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチレン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（１５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ，そのＺ異性体を含む）及び（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（９．５７ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２０ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２５２ ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１４時間撹拌し、続いてトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、未溶解固体を除去した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋生成物画分を蒸発させ、表題化合物を得た（１５．５ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ２４Ｎ４Ｓにおける計算値、４８５；実測値、４８５。
【０２６０】
工程Ｃ：１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２６１】
【化４４】
0006026525.tif 000045
【０２６２】
ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（ジフェニルメチレン）−２−（（３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）チオフェン−２−イル）メチレン）ヒドラジン（１５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％ジクロロメタン及びメタノールの勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を得た（２．８ｇ、７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５Ｈ４Ｎ２Ｓにおける計算値、１２５；実測値、１２５。
【０２６３】
工程Ｄ：（ａ）１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール及び（ｂ）２−メチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２６４】
【化４５】
0006026525.tif 000046
【０２６５】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２５００ｍｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）中で窒素下で溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９６６ｍｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０分後、ヨードメタン（１．５１１ｍＬ、２４．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１時間反応させた。続いて、反応物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られたガム状液体をシリカゲルカラム（８０ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させ、２つの澄明な別個の生成物画分を得た。２つの生成物の一方に対応する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ａ）を薄緑色液体として得た（１．４５ｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３１，  ０．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｓにおける計算値、１３９；実測値、１３９．２つの生成物の第２のものに対応する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ｂ）を薄緑色液体として得た（１．３２ｇ，４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｓにおける計算値、１３９；実測値、１３９。
【０２６６】
工程Ｅ：１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（０．６３７ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．４７１ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで２時間の時間にわたり室温に温めた。反応物をブライン（２０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、２０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶出させ、表題化合物を澄明油状物として得た（４２０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７６  −  ０．９９  （ｍ，  ９  Ｈ），  ０．９９  −  １．２２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２２  −  １．５１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５１  −  １．７２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝０．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２６７】
調製１７：（ａ）１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール及び（ｂ）２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２６８】
【化４６】
0006026525.tif 000047
【０２６９】
工程Ａ：（Ｅ）−１−（１−（３−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン
【０２７０】
【化４７】
0006026525.tif 000048
【０２７１】
１−（３−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（８．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及び（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（８．４２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（７５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を油浴中で８０℃で１６時間加熱した。反応後、揮発物を蒸発させ、凝縮混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させた。純粋画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た（１２．５ｇ、８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ２Ｓにおける計算値、３８４；実測値、３８４。
【０２７２】
工程Ｂ：（Ｅ）−１−（ジフェニルメチレン）−２−（１−（３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）チオフェン−２−イル）エチリデン）ヒドラジン
【０２７３】
【化４８】
0006026525.tif 000049
【０２７４】
トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（１−（３−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（１２．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、そのＺ異性体を含む）及び（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（７．６８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３８５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．８０８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１．２５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１４時間加熱した。続いて、混合物をトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を除去した。濾液を蒸発させ、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配を用いてクロマトグラフィーにかけた。純粋生成物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を得た（１２．５ｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ２６Ｎ４Ｓにおける計算値、４９９；実測値、４９９。
【０２７５】
工程Ｃ：３−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２７６】
【化４９】
0006026525.tif 000050
【０２７７】
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（ジフェニルメチレン）−２−（１−（３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）チオフェン−２−イル）エチリデン）ヒドラジン（１２．５ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％ジクロロメタン及びメタノールの勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を黄褐色固体として得た（２．６ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．４２  −  ２．５７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｓにおける計算値、１３９；実測値、１３９．
【０２７８】
工程Ｄ：（ａ）１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール及び（ｂ）２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
３−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）中で窒素下で溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６９５ｍｇ，１７．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０分後、ヨードメタン（１．０８６ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られたガム状液体をシリカゲルカラム（８０ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させ、２つの澄明な別個の生成物画分を得た。２つの生成物の一方に対応する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ａ）を黒色液体として得た（１．０ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｓにおける計算値、１５３；実測値、１５３．２つの生成物の第２のものに対応する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ｂ）を黒色液体として得た（１．３５４ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．４８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｓにおける計算値、１５３；実測値、１５３．
【０２７９】
調製１８：１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２８０】
【化５０】
0006026525.tif 000051
【０２８１】
窒素雰囲気下の１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の低温（−７８℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（１．１５６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．８５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで１時間の時間にわたり撹拌しながら室温に温めた。反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を順相シリカゲルカラム（８０ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を澄明油状物として得た（１．０６０ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７７  −  ０．９８  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．０４  −  １．２０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２５  −  １．４７  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４９  −  １．７０  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ３４Ｎ２ＳＳｎにおける計算値、４４３；実測値、４４３．
【０２８２】
調製１９：２，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
【０２８３】
【化５１】
0006026525.tif 000052
【０２８４】
窒素雰囲気下の２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の低温（−７８℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（１．１５６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．８５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで１時間の時間にわたり撹拌しながら室温に温めた。反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を灰色固体として得た（１．０６０ｇ、２．４０２ｍｍｏｌ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７８  −  ０．９９  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．０６  −  １．２２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２３  −  １．４６  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４８  −  １．７０  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ３４Ｎ２ＳＳｎにおける計算値、４４３；実測値、４４３．
【０２８５】
調製２０：７−（トリブチルスタンニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【０２８６】
【化５２】
0006026525.tif 000053
【０２８７】
工程Ａ：４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
【０２８８】
【化５３】
0006026525.tif 000054
【０２８９】
１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（７．０ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の低温（−７８℃）溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１９．８７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を２０分間の時間にわたり分けて添加した。混合物の温度を−７８℃に２時間維持した。続いて、反応物を水（２０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）で反応停止処理し、混合物を室温に温めた。有機層及び水層を分離した。水層をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た（１４ｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５Ｈ４ＩＮＯにおける計算値、２２１；実測値、２２１。
【０２９０】
工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨード−１Ｉ−ピロール−２−カルバルデヒド
【０２９１】
【化５４】
0006026525.tif 000055
【０２９２】
４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（３．８１ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモエタノール（３．３１ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間反応させ、次いで室温に冷却した。ｐＨを酢酸の添加により約６に調整した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、それを水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃの０〜１００％勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を得た（３．４ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．８４  −  ３．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３９  −  ４．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９９  −  ７．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ９．３８  −  ９．５３  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ８ＩＮＯ２における計算値、２６６；実測値、２６６．
【０２９３】
工程Ｃ：２−（２−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
【０２９４】
【化５５】
0006026525.tif 000056
【０２９５】
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３．４ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．１５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．８１ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を１５分間の時間にわたり分けて添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で一晩反応させた後、水を添加し、得られた層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、褐色残渣を得た。残渣を石油エーテルで精製して表題化合物を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく用いた（３．８ｇ、７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１４ＩＮＯ４Ｓにおける計算値、４２０；実測値、４２０。
【０２９６】
工程Ｄ：２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
【０２９７】
【化５６】
0006026525.tif 000057
【０２９８】
２−（２−ホルミル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、反応混合物を室温に温め、さらに１時間反応させた。反応混合物のｐＨを約６に調整した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除去し、得られた残渣を水及びジクロロメタン間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をエーテル及びヘキサンの混合物中で懸濁させ、次いで濾過し、表題化合物を淡白色固体として得た（２．７５ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０５  −  ４．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２１  −  ４．３６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ５．００  （ｔ，  Ｊ＝５．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１６ＩＮＯ４Ｓにおける計算値、４２２；実測値、４０４．
【０２９９】
工程Ｅ：７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【０３００】
【化５７】
0006026525.tif 000058
【０３０１】
水素化ナトリウム（０．２６１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２．７５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラム（８０ｇ）クロマトグラフィーを用いて精製し、０〜１００％ヘキサン及びＥｔＯＡｃの勾配で溶出させた。純粋化合物画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を黄褐色固体として得て、それは静置時に緑色に変化した（１．０２ｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ８ＩＮＯにおける計算値、２５０；実測値、２５０。
【０３０２】
工程Ｆ：７−（トリブチルスタンニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の低温（−７８℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３０ｍＬ、１．３２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、その後、トリブチルクロロスタンナン（０．３９２ｍＬ、１．４４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製することなく用いた（３００ｍｇ、６０％）。
【０３０３】
調製２１：１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール
【０３０４】
【化５８】
0006026525.tif 000059
【０３０５】
工程Ａ：１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール
【０３０６】
【化５９】
0006026525.tif 000060
【０３０７】
１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、銅（１．９４３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びキノリン（１０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で２００℃に１時間加熱した。加熱に続き、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）及び３ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で溶出させ、表題化合物を澄明油状物として得た（１．０７ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝４．９０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｓにおける計算値、１５３；実測値、１５３．
【０３０８】
工程Ｂ：１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール
１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の低温（−７８℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（４．５２ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、トリブチルクロロスタンナン（２．１３ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２時間の時間にわたり室温に温めた。反応物をブライン（１００ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶出させて表題化合物を澄明油状物として得た（１．６０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．０２−１．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｄｑ，  Ｊ＝７．２９，  １４．７５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４４−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３０９】
調製２２：エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリジン−７−カルボキシラート
【０３１０】
【化６０】
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【０３１１】
工程Ａ：エチル２−ブロモインドリジン−７−カルボキシラート
【０３１２】
【化６１】
0006026525.tif 000062
【０３１３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル４−ブロモブト−２−エノアート（１．５５５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応に続き、溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で溶出させ、溶媒の除去時、表題化合物を紫色固体として得た（３５０ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝７．４０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２９  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ２における計算値、２６８；実測値、２６８．
【０３１４】
工程Ｂ：エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリジン−７−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル２−ブロモインドリジン−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３．６５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で８０℃に一晩加熱した。溶液をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた（３２８ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２２ＢＮＯ４における計算値、３１６；実測値、３１６．
【０３１５】
調製２３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン
【０３１６】
【化６２】
0006026525.tif 000063
【０３１７】
工程Ａ：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン
【０３１８】
【化６３】
0006026525.tif 000064
【０３１９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン（３００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ブライン浴中で−１０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（４４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。続いて、反応物を水（１００ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた（５２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．０２−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝４．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝３．９０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯにおける計算値、２００；実測値、２００．
【０３２０】
工程Ｂ：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン（５２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５８４ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７６５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で８０℃に一晩加熱した。溶液をエーテル（２ｘ２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた（１．５６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１７  （ｓ，  １２Ｈ），  ３．０１−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１８ＢＮＯ３における計算値、２４８；実測値、２４８．
【０３２１】
調製２４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート、（Ｓ）−マンデル酸塩
【０３２２】
【化６４】
0006026525.tif 000065
【０３２３】
工程Ａ：Ａ．シス−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３２４】
【化６５】
0006026525.tif 000066
【０３２５】
オーバーヘッドスターラー、Ｊ−ＫＥＭ熱電対、及び添加漏斗を備えた１２Ｌ４口円筒ジャケット容器に、ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５００．０ｇ、４．３７８モル）の溶液を窒素下で充填した。容器を−５℃に冷却した。エチルトリフルオロアセタート（５２１ｍＬ、１．００ｅｑ、Ａｃｒｏｓロット＃Ａ０２６７８４４）を添加漏斗に充填し、１時間及び４５分間の時間にわたり反応混合物に滴加し、ＥｔＯＨ中の表題化合物を得て、それを次の工程にそのまま用いた。
【０３２６】
工程Ｂ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロヘキシルカルバマート
【０３２７】
【化６６】
0006026525.tif 000067
【０３２８】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．００ｋｇ、４．５９７モル、１．０５ｅｑ、Ｏａｋｗｏｏｄロット＃Ｄ０８Ｅ）の溶液を調製し、工程ＡからのＥｔＯＨ中のシス−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの溶液に３５分間の時間にわたり滴加した。添加の間、反応温度を＜１５℃に維持した。添加が完了したら、溶液は、１時間後にスラリーに変化し、それを４時間撹拌し、ＥｔＯＨ中の表題化合物を得て、それを次に工程にそのまま用いた。
【０３２９】
工程Ｃ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマート
【０３３０】
【化６７】
0006026525.tif 000068
【０３３１】
工程ＢからのＥｔＯＨ中のシス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロヘキシルカルバマートの混合物に水（１．０Ｌ）中のＮａＯＨ（５００．０ｇの５０重量％水中溶液、１．４２ｅｑ）の溶液を１５分間の時間にわたり分けて添加した一方、反応温度を＜１５℃に維持した。添加が完了したら、反応温度を室温に上昇させておき、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。バッチ（６Ｌ）を減圧下（約２００ｍＢａｒ）で約３．４Ｌの容量に蒸留した。水（２．０Ｌ）を添加し、混合物の容量が約４．０Ｌになるまで蒸留を継続し（約２００ｍＢａｒで）、溶液は外観が乳状に変化した。バッチを２５℃に冷却し、ＩＰＡｃ（３．５Ｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。相分離に続き、水相をＩＰＡｃ（１．５Ｌ）で抽出し、相を分離した。合わせた有機抽出物を水（１．５Ｌ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ（５重量％、１．５Ｌ）の水溶液で洗浄した。有機相（５．８Ｌ）を、混合物の容量が約２．０Ｌになるまで減圧下（約２００ｍＢａｒ）で蒸留した。これにより、表題化合物をＩＰＡｃ中の粗ラセミ生成物として得て、それを次の工程にそのまま用いた。プロトンＮＭＲ分析は、ＥｔＯＨ（２．３モル％）の存在を示し、ＫＦ分析は、水（０．５８％）の存在を示した。
【０３３２】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート、（Ｓ）−マンデル酸塩
工程ＣからのＩＰＡｃ中のシス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマートの混合物を８０℃に加熱し、次いでＩＰＡｃ（８．０Ｌ）中の（Ｓ）−マンデル酸（３３３．０ｇ、２．１８９モル、０．５ｅｑ）の溶液を４５分間の時間にわたり添加した一方、反応温度を７０℃超に維持した。結晶化は最後の０．５Ｌのマンデル酸溶液の添加時に開始した（シードは添加しなかった）。添加が完了したら、バッチを８２℃に加熱し、窒素下で１３時間撹拌し、暗橙色上澄みを有するベージュ色スラリー（静置時に可視）を得た。バッチを２５℃に冷却し、２６ｃｍ直径のブフナー漏斗に通して真空下で２分未満の時間にわたり濾過した。ケーキ状濾過物を５分間調節し、次いでＩＰＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄し、それを用いて反応容器をすすいだ。さらに５分間調節した後、ケーキ状濾過物をＩＰＡｃすすぎ（１．５Ｌ）で再度洗浄した。ケーキ状濾過物を３０分間調節し、次いでトレイを真空オーブン中で４０〜５０℃で５時間乾燥させ、表題化合物を得た（４工程にわたり５５０ｇ、３４％、４−メトキシベンジルクロリドでの誘導体化及び後処理後のキラルＨＰＬＣ分析で９９．１％ｅｅ）。
【０３３３】
調製２５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３３４】
【化６８】
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【０３３５】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（遊離塩基）
【０３３６】
【化６９】
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【０３３７】
磁気スターラーを備えた１０Ｌのｃａｒｂｏｙに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート、（Ｓ）−マンデル酸塩（５７０．５６ｇ、１．５５８０ｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を充填した。水（２．８Ｌ）及びＭＴＢＥ（２．２８Ｌ）を添加し、撹拌を開始した。得られた白色スラリーに、２ＮＮａＯＨ溶液（１．２５Ｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。相を２２Ｌ分液漏斗中で分離した。水層をＭＴＢＥ（２．２８Ｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、水（２Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、減圧蒸留装置を備えた５Ｌ４口ＲＢＦに移した。混合物を減圧下（２４０〜２４５ｔｏｒｒ）で約２Ｌの容量に約５時間の時間にわたり濃縮した。混合物を室温で一晩貯蔵した。イソプロパノール（２Ｌ）を混合物に添加し、それを２３０〜２３４ｔｏｒｒの真空下で７５分間蒸留し、次いで１２３〜１２５ｔｏｒｒの真空下で２時間４０分蒸留し、約２Ｌの容量を得た。第２回分のＩＰＡ（２Ｌ）を添加し、混合物を室温で一晩貯蔵した。続いて、混合物を１１２〜１１５ｔｏｒｒの圧力で５時間蒸留した。イソプロパノール（８００ｍＬ）を添加し、混合物を１１４〜１１６ｔｏｒｒの真空下で３時間蒸留した。残渣を室温で一晩貯蔵し、その後、蒸留を１１４〜１１６ｔｏｒｒの真空下で約２Ｌの物質が残留するまで４時間継続した。残渣のＮＭＲ分析は、ＭＴＢＥが検出不能であったことを示した。
【０３３８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（工程Ａ）を含有する５ＬのＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（４００．０ｇ、１．２４６ｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。この混合物に、ＩＰＡ（４００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２８２ｍＬ、１．３ｅｑ）を添加した。得られた桃色スラリーを７８℃まで加熱し、３４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、週末にわたり撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、１．６％の出発物質、４．６３％のｄｅｓ−Ｂｏｃ副生物、７２．３８％の所望生成物、及び１１．２３％の異性体の存在を示した。１ＨＮＭＲ分析は、ＩＰＡ／ＤＭＳＯの５．４９の比を示した。イソプロパノール（２００ｍＬ）を混合物に添加し、比を６に調整した。スラリーを７８℃まで加熱した。水（１．６Ｌ）を、混合物の温度を６４℃超に保持する速度で１時間の時間にわたり添加した。次いで、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。翌朝、スラリーをフリットガラス漏斗に通して濾過した。ケーキ状濾過物をＩＰＡ／水／ＤＭＳＯ（８００ｍＬ、６：４：１）及びＩＰＡ／水（２ｘ８００ｍＬ、３：２）で洗浄し、表題化合物を得て、それを一定重量が得られるまで高真空下で４０〜４５℃で乾燥させた（２９９．２７ｇ、４８％収率、９６．６％純度）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．８０  -  １．３０  （ｍ，  ２６  Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ６．０８  （ｂｒ，  １  Ｈ）．
【０３３９】
調製２６：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３４０】
【化７０】
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【０３４１】
工程Ａ：２−クロロ−５，６−ジフルオロニコチノニトリル
【０３４２】
【化７１】
0006026525.tif 000072
【０３４３】
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（５０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）に、噴霧乾燥フッ化カリウム（３０ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を添加し、直後に無水ＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６〜２０時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより厳密にモニタリングした。生成物濃度が最大（約７９％）に達したとき、反応物を直ちに後処理した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて氷（５０ｇ）を添加した。次いで、水（５００ｍＬ）を冷却しながらゆっくりと添加し、温度が２５℃を超過しないことを確保した。有機相及び水相を分離した。有機相を水（４００ｍＬ）で洗浄した。活性炭（１２ｇ、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、１００メッシュ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発により約１２０ｍＬの容量に濃縮した。濃縮物をヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を約１５０ｍＬの容量に濃縮し、固体生成物の沈殿を得た。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。ケーキ状濾過物をヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た（２９．５ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９２−７．９６  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０３４４】
工程Ｂ：２−クロロ−５，６−ジフルオロニコチンアミド
【０３４５】
【化７２】
0006026525.tif 000073
【０３４６】
２−クロロ−５，６−ジフルオロニコチノニトリル（８９．６６ｇ、５１４ｍｍｏｌ）、アセトアミド（６６．８ｇ、１１３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３３７．５ｍＬ）、及び水（１１３ｍＬ）の混合物に、塩化パラジウム（ＩＩ）（１．８２２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を６０℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）、ヘキサン（９０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。相を分離し、水層を除去した。有機層を水（１８０ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーター上で２９℃で濃縮し、油状物を得て、それは凝固した。固体をヘキサン（２７０ｍＬ）中で懸濁させ、１時間後に濾過した。フラスコをヘキサン（５０ｍＬ）ですすぎ、そのまま用いた。ケーキ状濾過物をさらなるヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で４０℃で乾燥させ、表題化合物を薄黄褐色固体として得た（８２．２１ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９３  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３２−８．３７  （ｍ  １Ｈ）．
【０３４７】
工程Ｃ：４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０３４８】
【化７３】
0006026525.tif 000074
【０３４９】
磁気撹拌器を有する不活性２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５７．３ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷／ブライン浴中で冷却して−４℃の内部温度を達成した。冷却したＬｉＨＭＤＳ溶液に、２−メチルテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．８７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中に溶解させた２−クロロ−５，６−ジフルオロニコチンアミド（４．４１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した一方、内部温度を＋１℃〜−３℃に維持した。反応混合物を約０℃の温度で３０分間撹拌した。反応物を、２Ｍ水性ＨＣｌ（７４．４ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）及びＩＰＡｃ（７５ｍＬ）の冷却（０〜５℃）した撹拌混合物に滴加することにより反応停止処理した一方、内部温度を＜１０℃に維持した。移しが完了したら、二相溶液を分液漏斗に移し、下方水層を除去し、ＩＰＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた固体をヘプタン（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を９０分間撹拌し、濾過した。ケーキ状濾過物をヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡白色固体として得た（４．４４２ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．１１−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
【０３５０】
工程Ｄ：４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０３５１】
【化７４】
0006026525.tif 000075
【０３５２】
磁気撹拌器を有する不活性５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（４．３９ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１８．４０ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を添加した。固体を撹拌しながら懸濁させ、トリエチルアミン（７．９５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、その温度で３０分間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（８８ｍＬ）に滴加して白色沈殿物を生成した。懸濁液を５℃に４５分間冷却した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で風乾させ、表題化合物を得た（３．３３６ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．１３  （ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
【０３５３】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
磁気撹拌器を有する５０ｍＬの３口丸底フラスコに、４−クロロ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３．２５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２３ｍＬ）を添加した。懸濁液を５℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．０１９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．１６ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）の溶液を２分間の時間にわたり滴加し、その間、反応混合物は暗赤色に変化した。反応混合物を撹拌し、４時間の時間にわたり１４℃にゆっくりと温め、その後、ＨＰＬＣ分析は、１１％の出発物質が残留したことを示した。さらなるＤＭＡＰ（０．０１９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間以内に出発物質の完全な消費を提供した。次いで、反応懸濁液をＩＰＡ（６５ｍＬ）に添加した。赤色懸濁液を５℃に５分間冷却してから、固体を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で４５℃で一晩乾燥させ、表題化合物を赤色がかった固体として得た（３．８７ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３５４】
調製２７：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３５５】
【化７５】
0006026525.tif 000076
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（４２．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（３６．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＰＡ（４２５ｍＬ）を添加し、続いて４−メチルモルホリン（１８．４０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、水（８９０ｍＬ）をゆっくりと添加した。懸濁液を氷／水浴中で６℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、それを用い、反応容器をすすいだ。ケーキ状濾過物ををさらなる水（３５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥させた。続いて、ケーキ状濾過物を真空オーブン中で６０℃で週末にわたり乾燥させて表題化合物を得た（６４．７８ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．５９−１．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４６−３．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８０−３．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．３１−４．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ６における計算値、５０１；実測値、５０１．
【０３５７】
調製２８：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３５８】
【化７６】
0006026525.tif 000077
【０３５９】
方法Ａ：トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（１１７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得た（８４．４ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９  −  １．５１  （ｍ，  １１  Ｈ），  １．５３  −  １．７０  （ｍ，  １１  Ｈ），  １．７１  −  １．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０３  −  ２．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０７  −  ４．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．３６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓにおける計算値、５６２；実測値、５６２．
【０３６０】
方法Ｂ：ＤＭＡ（１１０ｍＬ）中の３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾール（２４．３９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１０．７６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＣｓＦ添加の間、反応混合物の温度は２６℃に上昇した。反応混合物を２２℃に冷却し、９０分間撹拌した。反応混合物を、反応容器を連続的に排気及び窒素（３×）でパージすることにより脱気した。次いで、脱気したボロン酸塩溶液の一部（２５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２１．２０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ−１１８（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、１．４４８ｇ、２．１２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、それをＤＭＡ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、窒素パージ（３×）により脱気した。反応混合物を８０℃に１５分間の時間にわたり加熱した。反応混合物の温度が約６５℃に達したら、ボロン酸塩溶液の残部を６０分間の時間にわたりゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を７７℃で１４時間加熱し、続いて室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５〜２０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサン／ジクロロメタン（１：１）の勾配で溶出させた。得られた褐色固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９、２００ｍＬ）で粉砕し、真空濾過を介して回収して粗黄褐色固体として得た（約１９ｇ）。粗生成物を絶対エタノール（２００ｍＬ）中で分散させた。混合物を６０℃に１時間加熱し、室温に放冷した。混合物を氷浴中でさらに０℃に冷却した。沈殿物を回収し、乾燥させ、表題化合物を黄褐色固体として得た（１３．８６ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ｐｐｍ  １．０６−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５５−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓにおける計算値、５６２；実測値、５６２．
【０３６１】
調製２９：４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
【０３６２】
【化７７】
0006026525.tif 000078
【０３６３】
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９６ｇ、０．９４ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３７９ｍＬ、０．９５ｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を同一温度で３０分間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに２時間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（１５４ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間撹拌し、その後、２ＮＨＣｌ（１．５４Ｌ）（ｐＨ＜１）を導入した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＞８）で塩基性化した。水層を分離し、２ＮＨＣｌ（１．２Ｌ）（ｐＨ＜１）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭで洗浄し、表題化合物を赤色がかった固体として得た（８１．６ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ２Ｃｌ２ＦＮＯ３における計算値、２３８；実測値、２３８．
【０３６４】
調製３０：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）メチル）−５−フルオロニコチン酸
【０３６５】
【化７８】
0006026525.tif 000079
【０３６６】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４０．５ｇ、２４２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（５５．０ｇ、２３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（７３．０ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４における計算値、３８７；実測値、３８７．
【０３６７】
調製３１：４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０３６８】
【化７９】
0006026525.tif 000080
【０３６９】
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）メチル）−５−フルオロニコチン酸（７２．０ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルリチウム（９３３．０ｍＬ、９３３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。添加が完了した後、溶液をさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物１ＮＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、５０℃に７時間加熱し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（１４ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  １．５８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３における計算値、３８５；実測値、３８５．
【０３７０】
調製３２：４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１Ｎ３（２Ｈ）−オン
【０３７１】
【化８０】
0006026525.tif 000081
【０３７２】
４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１４．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（７０ｍＬ）及びトリエチルシラン（５．１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）中で溶解させた。混合物を加熱還流し、さらなるトリエチルシラン（１．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を赤色溶液が澄明になるまで添加した。ＴＦＡ及びトリエチルシランを減圧下で除去した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化し、濾過し、表題化合物を得た（７．３ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．９２  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏにおける計算値、２３５；実測値、２３５．
【０３７３】
調製３３：ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３７４】
【化８１】
0006026525.tif 000082
【０３７５】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（７．３ｇ、３１．１ｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７．５ｇ、３４．２ｍｏｌ）を滴加した一方、混合物を氷浴中で撹拌した。添加が完了した後、混合物をさらに０．５時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、アセトニトリル及び酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た（５．５ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．３０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３における計算値、３２１；実測値、３２１．
【０３７６】
調製３４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３７７】
【化８２】
0006026525.tif 000083
【０３７８】
２−プロパノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコに、ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマート（７６７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．６７７ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに凝縮器及び窒素ブランケットを備え、９０℃の油浴中に下げ、反応混合物を１６時間撹拌した。続いて、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た（４９０ｍｇ、３２％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３における計算値、４１３；実測値、４１３。
【０３７９】
調製３５：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート
【０３８０】
【化８３】
0006026525.tif 000084
【０３８１】
密閉管に、４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１．１２ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（７．５ｇ、３４．２ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管中で９５℃で７２時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、１６％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ６における計算値、５６５；実測値、５６５。
【０３８２】
実施例１
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０３８３】
【化８４】
0006026525.tif 000085
【０３８４】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３８５】
【化８５】
0006026525.tif 000086
【０３８６】
トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（２９６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を副生物との混合物として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０３８７】
工程Ｂ：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５９．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた粗物質をＤＭＦ中で再構成し、分取マストリガーＬＣＭＳで精製し、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）中の１５〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．５ｍｇ、１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．８９  −  １．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８  −  ２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６８  −  ３．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８７  −  ３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  −  ４．１７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．４０  −  ４．５９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．６５  −  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４００；実測値、４００．
【０３８８】
実施例２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０３８９】
【化８６】
0006026525.tif 000087
【０３９０】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（３−ビニルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３９１】
【化８７】
0006026525.tif 000088
【０３９２】
トルエン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）−３−ビニルイソチアゾール（９０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得た（５９．２ｍｇ、６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６Ｓにおける計算値、５７６；実測値、５７６。
【０３９３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３９４】
【化８８】
0006026525.tif 000089
【０３９５】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（３−ビニルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を室温でＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得た（５４．９ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３６  （ｔ，  Ｊ＝７．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４８  （ｂｒ  ｓ，  ９  Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．７１  −  １．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０  −  ２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９１  （ｑ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ＝１１．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝１１．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９１  −  ３．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０１  −  ４．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２３  −  ４．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６Ｓにおける計算値、５７８；実測値、５７８．
【０３９６】
工程Ｃ：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色固体を得て、それをＥｔＯＨ中に懸濁させた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た（２６．８ｍｇ，７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７４  −  １．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７  −  ２．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  −  ３．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９６  −  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２８  −  ４．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４３  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３７８；実測値、３７８．
【０３９７】
実施例３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０３９８】
【化８９】
0006026525.tif 000090
【０３９９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（３−ビニルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４００】
【化９０】
0006026525.tif 000091
【０４０１】
トルエン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）−３−ビニルイソチアゾール（９６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。続いて、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく用いた（８１．３ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓにおける計算値、５７４；実測値、５７４。
【０４０２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（３−ビニルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４０３】
【化９１】
0006026525.tif 000092
【０４０４】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（３−ビニルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を室温でＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ５Ｏ５Ｓにおける計算値、５７６；実測値、５７６。
【０４０５】
工程Ｃ：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色固体を得て、それをＥｔＯＨ中に懸濁させた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た（２０．６ｍｇ，３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３９  −  １．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５６  −  １．８３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８３  −  ２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  Ｊ＝７．６５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１８  −  ４．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４１  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３７６；実測値、３７６．
【０４０６】
実施例４
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４０７】
【化９２】
0006026525.tif 000093
【０４０８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４０９】
【化９３】
0006026525.tif 000094
【０４１０】
トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（６７．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。続いて、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ６Ｓにおける計算値、５５０；実測値、５５０。
【０４１１】
工程Ｂ：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６５．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色固体を得て、それをＥｔＯＨ中に懸濁させた。混合物を８０℃において３０分間撹拌し、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た（２６．５ｍｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７４  −  １．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８  −  ２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５６  −  ３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ＝１１．２３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９６  −  ４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２９  −  ４．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４２  −  ４．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３５０；実測値、３５０．
【０４１２】
実施例５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４１３】
【化９４】
0006026525.tif 000095
【０４１４】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４１５】
【化９５】
0006026525.tif 000096
【０４１６】
トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（６７．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。続いて、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５Ｓにおける計算値、５４８；実測値、５４８。
【０４１７】
工程Ｂ：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６５．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色固体を得て、それをＥｔＯＨ中に懸濁させた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た（１８．６ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５８  −  ２．０６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１７  −  ４．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３９  −  ４．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝１．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ＝１．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３４８；実測値、３４８．
【０４１８】
実施例６
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４１９】
【化９６】
0006026525.tif 000097
【０４２０】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４２１】
【化９７】
0006026525.tif 000098
【０４２２】
トルエン（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（６２．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ６０カラム）により精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、表題化合物を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく用いた（５８．９ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６Ｓにおける計算値、５９０；実測値、５９０。
【０４２３】
工程Ｂ：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３−シクロプロピルイソチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５８．９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＡｃで洗浄して黄色固体を得て、それをＥｔＯＨ中に懸濁させた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た（２６．５ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８２  −  ０．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９５  −  １．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７０  −  １．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７  −  ２．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１８  −  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５６  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２  −  ３．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９５  −  ４．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２６  −  ４．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４１  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３９０；実測値、３９０．
【０４２４】
実施例７
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４２５】
【化９８】
0006026525.tif 000099
【０４２６】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（１２．９１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ及びＤＣＭ（１：１，１０ｍＬ）中で分散させた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（６．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣを介して精製し、２５〜３０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５９  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９８  −  ４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．４３  −  ４．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３  −  ７．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．７６，  ２．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９３  −  ８．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．６２  −  ８．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．４１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓにおける計算値、４１７；実測値、４１７．
【０４２７】
実施例８
５−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【０４２８】
【化９９】
0006026525.tif 000100
【０４２９】
ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸（２７．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２９ｍｇ、３．５９μｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．２５９ｍｇ、３．５９μｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１６０℃に６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中で分散させた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製し、２０〜２５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（３．３ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７８  （ｄ，  Ｊ＝１４．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０４  −  ２．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  −  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１０．７４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ＝１１．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１  −  ８．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．７３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３７４；実測値、３７４．
【０４３０】
実施例９
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４３１】
【化１００】
0006026525.tif 000101
【０４３２】
表題化合物のＴＦＡ塩を、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりにチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルボロン酸を用いて実施例７と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７４  −  １．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２  −  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９  −  ３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７７  −  ３．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．００  −  ４．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４２  （ｄ  ｑ，  Ｊ＝１２．７５，  ４．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．２１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４００；実測値、４００．
【０４３３】
実施例１０
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４３４】
【化１０１】
0006026525.tif 000102
【０４３５】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（４４．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で１２０℃に６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中で分散させた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製し、１０〜２５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た（５．８ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１０  −  ２．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１  −  ３．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９８  −  ４．１６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．３４  −  ４．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９７  −  ８．０８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．５３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４００；実測値、４００．
【０４３６】
実施例１１
５−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【０４３７】
【化１０２】
0006026525.tif 000103
【０４３８】
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボニトリルを用いて、実施例７と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７８  （ｄ，  Ｊ＝１２．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０３  −  ２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６９  −  ３．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１２．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．２６  −  ４．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４３  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．６３  −  ８．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３７４；実測値、３７４．
【０４３９】
実施例１２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４４０】
【化１０３】
0006026525.tif 000104
【０４４１】
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例７と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７２  −  １．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５６  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ＝１１．７２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９４  −  ４．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．２５  −  ４．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３８  −  ４．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７４  −  ６．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｔ，  Ｊ＝４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓにおける計算値、３６７；実測値、３６７．
【０４４２】
実施例１３
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４４３】
【化１０４】
0006026525.tif 000105
【０４４４】
２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの代わりに２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１０と同様の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０７  −  ２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１１．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  −  ４．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４  −  ４．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３７  −  ７．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．３９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０６，  １．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５１  −  ８．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６３  −  ８．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４００；実測値、４００．
【０４４５】
実施例１４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４４６】
【化１０５】
0006026525.tif 000106
【０４４７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４４８】
【化１０６】
0006026525.tif 000107
【０４４９】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０２℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で１２０分間の時間にわたり溶出させた。画分を回収し、表題化合物を得た（８５ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓにおける計算値、５９８；実測値、５９８．
【０４５０】
工程Ｂ：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（８５ｍｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取マストリガーＬＣＭＳで精製し、２０〜２５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１３ｍｇ、８％、２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９  −  ２．０８  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝３．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４４  −  ４．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１１  −  ７．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３８  −  ７．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０５，  １．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６４，  １．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３９８；実測値、３９８．
【０４５１】
実施例１５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４５２】
【化１０７】
0006026525.tif 000108
【０４５３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４５４】
【化１０８】
0006026525.tif 000109
【０４５５】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（５１０ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で１２０分間の時間にわたり溶出させた。画分を回収し、表題化合物を得た（１３５ｍｇ、５６％）。
【０４５６】
工程Ｂ：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１３５ｍｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取マストリガーＬＣＭＳで精製し、１０〜２５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（７６ｍｇ、４８％、２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４８  −  ２．０６  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ＝３．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３９８；実測値、３９８．
【０４５７】
実施例１６
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４５８】
【化１０９】
0006026525.tif 000110
【０４５９】
ジオキサン及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１：１、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（２３６ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に３０分間加熱した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で６０分間の時間にわたり溶出させた。画分を回収し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体を最初にＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、次いでＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中で溶解させ、混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ／ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中で再構成し、分取マストリガーＬＣＭＳで精製し、３０〜４０ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（７７ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  ２．０９  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝１．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４２  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｔｄ，  Ｊ＝８．９１，  ２．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  −  ７．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．９４  −  ８．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４ＯＳにおける計算値、４１５；実測値、４１５．
【０４６０】
実施例１７
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４６１】
【化１１０】
0006026525.tif 000111
【０４６２】
２−（トリブチルスタンニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの代わりに２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いて、実施例１０と同様の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０９  −  ２．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０  −  ３．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９６  −  ４．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４０  （ｔｄ，  Ｊ＝８．５３，  ４．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝４．２９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４００；実測値、４００．
【０４６３】
実施例１８
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４６４】
【化１１１】
0006026525.tif 000112
【０４６５】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３３９ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に３０分間加熱した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配で６０分間の時間にわたり溶出させた。画分を回収し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体を最初にＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、次いでＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中で６０℃で１時間溶解させた。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ／ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中で再構成し、分取マストリガーＬＣＭＳで精製し、３０〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４  −  ２．１０  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝３．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３９８；実測値、３９８．
【０４６６】
実施例１９
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４６７】
【化１１２】
0006026525.tif 000113
【０４６８】
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例７と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１５  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．８６，  ４．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５９  −  ３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７８  −  ３．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．００  −  ４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４  −  ４．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２０  −  ７．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８１  −  ７．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９１  −  ８．００  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．６２  −  ８．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．３８  −  ９．５０  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓにおける計算値、４１７；実測値、４１７．
【０４６９】
実施例２０
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４７０】
【化１１３】
0006026525.tif 000114
【０４７１】
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１６と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４２  −  ２．０７  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ＝３．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ＝４．３９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｔｄ，  Ｊ＝９．０３，  ２．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２８，  ２．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７９，  ５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４ＯＳにおける計算値、４１５；実測値、４１５．
【０４７２】
実施例２１
２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル
【０４７３】
【化１１４】
0006026525.tif 000115
【０４７４】
ジオキサン及び飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３：５、６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（４０．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ及びＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中で分散させ、混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製し、１０〜２５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た（２６ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．４２，  ４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．８７  −  ２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７  −  ３．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５  −  ３．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝１０．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝１１．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝４．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝６．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３０，  １．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．５０  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４２４；実測値、４２４．
【０４７５】
実施例２２
２−（６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル
【０４７６】
【化１１５】
0006026525.tif 000116
【０４７７】
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１６と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３８  −  ２．０７  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝３．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４７  −  ４．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝５．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  −  ７．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝４．３９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝０．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．５１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５ＯＳにおける計算値、４２２；実測値、４２２．
【０４７８】
実施例２３
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４７９】
【化１１６】
0006026525.tif 000117
【０４８０】
５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例７と同様の方式で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０８  −  ２．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１  −  ３．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．００  −  ４．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４  −  ４．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１７  −  ７．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３６  −  ７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．５２  −  ９．６３  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓにおける計算値、４１７；実測値、４１７．
【０４８１】
実施例２４
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４８２】
【化１１７】
0006026525.tif 000118
【０４８３】
ジオキサン及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１：１、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（１４９ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ及びＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中で分散させ、室温で６０分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製し、３０〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。合わせた画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（８３ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５５  −  １．８５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３５，  ２．９３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝６．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２５，  ７．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０５，  ５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．５６  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４ＯＳにおける計算値、４１５；実測値、４１５．
【０４８４】
実施例２５
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４８５】
【化１１８】
0006026525.tif 000119
【０４８６】
５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸を用いて、実施例２１と同様の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６２  −  ２．０６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ＝１．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４３  −  ３．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．７２，  １．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．７２，  ２．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｄｔ，  Ｊ＝１１．３５，  ３．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２０  −  ４．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝６．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０５，  ４．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３９  −  ８．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．５５  −  ８．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、４００；実測値、４００．
【０４８７】
実施例２６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４８８】
【化１１９】
0006026525.tif 000120
【０４８９】
４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルボロン酸を用いて、実施例２４と同様の方法で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  １．４０  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  １．５５  −  １．８７  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．９３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ＝３．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３７  −  ４．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．２５  −  ７．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．３９  −  ８．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．３９，  １．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３９８；実測値、３９８．
【０４９０】
実施例２７
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４９１】
【化１２０】
0006026525.tif 000121
【０４９２】
ＤＭＥ及び水（４：１）中で溶解させたｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬの密閉キャップガラス容器に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発で除去し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製し、１５〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（８６ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０３  −  ２．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５３  −  ３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ＝１１．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１２．３８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．３２  （ｔｄ，  Ｊ＝８．５３，  ４．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝１．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓにおける計算値、３６７；実測値、３６７．
【０４９３】
実施例２８
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４９４】
【化１２１】
0006026525.tif 000122
【０４９５】
ＤＭＥ及び水（４：１）中で溶解させたｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬの密閉キャップガラス容器に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、１５〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（１１２ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９  −  １．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ＝１２．８８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．６６  −  １．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８３  −  １．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．２７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ＝１．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳにおける計算値、３６５；実測値、３６５．
【０４９６】
実施例２９
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０４９７】
【化１２２】
0006026525.tif 000123
【０４９８】
３０ｍＬの密閉キャップガラス容器中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（１７５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、１５〜６５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（７５ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８  −  １．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６７  −  １．９３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．６４，  ４．２９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝３．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３８  -  ４．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２  −  ７．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２７  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ６ＯＳにおける計算値、４０１；実測値、４０１．
【０４９９】
実施例３０
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５００】
【化１２３】
0006026525.tif 000124
【０５０１】
３０ｍＬの密閉キャップガラス容器中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１１９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２１０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、１５〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（６５ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７９  （ｄ，  Ｊ＝１０．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０４  −  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  −  ３．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ＝１１．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０２  −  ４．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｔｄ，  Ｊ＝８．２７，  ４．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝０．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２８  （ｄ，  Ｊ＝０．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２Ｓにおける計算値、４０３；実測値、４０３．
【０５０２】
実施例３１
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５０３】
【化１２４】
0006026525.tif 000125
【０５０４】
３０ｍＬの密閉キャップガラス管中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２６５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、１５〜６５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（９５ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４８  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．４３  -  ２．０３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３９  −  ４．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ６ＯＳにおける計算値、４１５；実測値、４１５．
【０５０５】
実施例３２
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５０６】
【化１２５】
0006026525.tif 000126
【０５０７】
３０ｍＬの密閉キャップガラス管中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１１９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２１０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、１５〜６５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（１０１ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７９  （ｄ，  Ｊ＝９．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０２  −  ２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５５  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１１．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９７  −  ４．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２７  −  ４．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４１  −  ４．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２４  −  ７．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８４  −  ８．０４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．６３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．２２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓにおける計算値、４１７；実測値、４１７．
【０５０８】
実施例３３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５０９】
【化１２６】
0006026525.tif 000127
【０５１０】
３０ｍＬの密閉キャップガラス管中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（２６５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、２０〜３０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（１０８ｍｇ、６８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．４９  −  ２．０４  （ｍ，  ８  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３５  −  ４．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ６ＯＳにおける計算値、４１５；実測値、４１５．
【０５１１】
実施例３４
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５１２】
【化１２７】
0006026525.tif 000128
【０５１３】
３０ｍＬの密閉キャップガラス管中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（１７６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、１０〜６０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（６５ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８０  （ｄ，  Ｊ＝１２．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９６  −  ２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５５  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝１１．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ＝１１．１２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ４．２８  −  ４．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４０  −  ４．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２６  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓにおける計算値、４１７；実測値、４１７．
【０５１４】
実施例３５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５１５】
【化１２８】
0006026525.tif 000129
【０５１６】
３０ｍＬの密閉キャップガラス管中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、７−（トリブチルスタンニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１２４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解させた。キャップを密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。後処理に続き、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを分取ＨＰＬＣにより精製し、５５〜９５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去し、固体中間体を得た。続いて、中間体をＴＦＡ（３ｍＬ）中で溶解させ、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、２０〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及びＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋な画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（７．３ｍｇ、６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．５９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １．６３  −  １．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ４．２６  −  ４．４６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５４  −  ６．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．１７  −  ８．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２における計算値、３８６；実測値、３８６．
【０５１７】
実施例３６
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５１８】
【化１２９】
0006026525.tif 000130
【０５１９】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール（２１２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（８９ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４８−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８３−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２６−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ６ＯＳにおける計算値、４１５；実測値、４１５．
【０５２０】
実施例３７
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５２１】
【化１３０】
0006026525.tif 000131
【０５２２】
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール（３５２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜３０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（８５ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７９−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−４７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓにおける計算値、４１７；実測値、４１７．
【０５２３】
実施例３８
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５２４】
【化１３１】
0006026525.tif 000132
【０５２５】
ジオキサン（４ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１４．０１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７７ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜２５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（８７ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７５−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．３２，  ２Ｈ），  ４．４７−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２における計算値、３６１；実測値、３６１．
【０５２６】
実施例３９
エチル２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボキシラート
【０５２７】
【化１３２】
0006026525.tif 000133
【０５２８】
ジオキサン（４ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１３．０９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１８７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、及びエチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリジン−７−カルボキシラート（１１８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（７−（エトキシカルボニル）インドリジン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を黄褐色固体として得た。（３１ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝６．８０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ＝６．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．４６，  ７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４における計算値、４５４；実測値、４５４．
【０５２９】
実施例４０
２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸
【０５３０】
【化１３３】
0006026525.tif 000134
【０５３１】
ジオキサン（３ｍＬ）及び１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）中のエチル２−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１５０℃に１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜３０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（８ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７９−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．４６，  ７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝４．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４における計算値、４２６；実測値、４２６．
【０５３２】
実施例４１
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５３３】
【化１３４】
0006026525.tif 000135
【０５３４】
ジオキサン（４ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン（１４８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（７ｍｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７５−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５０−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝６．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３における計算値、３８６；実測値、３８６．
【０５３５】
実施例４２
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５３６】
【化１３５】
0006026525.tif 000136
【０５３７】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（８２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。反応に続き、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＡｃで洗浄し、粗製の所望化合物を黄色固体として得た。粗生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ｐｐｍ  １．３７  −  １．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５８  −  １．８３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８４  −  ２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ４．１７  −  ４．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５ＯＳにおける計算値、３６２；実測値、３６２．
【０５３８】
実施例４３
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５３９】
【化１３６】
0006026525.tif 000137
【０５４０】
３０ｍＬのガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。容器をキャップで密閉し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をジクロロメタン（３ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。続いて、揮発物を蒸発させ、残渣物質をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、１５〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（３２ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  １．６６  −  １．９１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３４  −  ４．５２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１  −  ７．５２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．５６  −  ７．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏにおける計算値、３６５；実測値、３６５．
【０５４１】
実施例４４
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４２】
【化１３７】
0006026525.tif 000138
【０５４３】
３０ｍＬのガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。容器をキャップで密閉し、反応混合物を油浴中で９０℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をジクロロメタン（３ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。続いて、揮発物を蒸発させ、残渣物質をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、１５〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（１４．５ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９  −  ３．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１１．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８４  −  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３１  −  ４．５１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  −  ７．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４２  −  ７．５３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．５３  −  ７．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２における計算値、３６７；実測値、３６７．
【０５４４】
実施例４５
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４５】
【化１３８】
0006026525.tif 000139
【０５４６】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−フルオロスチリルボロン酸（４９．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（（Ｅ）−４−フルオロスチリル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、それをＴＦＡ（４ｍＬ）で１．５時間処理し、保護基を除去した。続いて、ＴＦＡを反応混合物から蒸発させた。残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜３０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を黄褐色固体として得た（５８ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４２  -  １．９２  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  −  ７．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．８２  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝１５．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏにおける計算値、３８５；実測値、３８５．
【０５４７】
実施例４６
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５４８】
【化１３９】
0006026525.tif 000140
【０５４９】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−フルオロスチリルボロン酸（４９．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（（Ｅ）−４−フルオロスチリル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、それをＴＦＡ（４ｍＬ）で室温で１時間処理し、保護基を除去した。続いて、ＴＦＡを反応混合物から蒸発させた。残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、２０〜５０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（３２ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７７  （ｄ，  Ｊ＝１６．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．００  −  ２．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  −  ３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７９  −  ３．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９３  −  ４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３３  −  ４．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８  −  ７．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝１５．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２における計算値、３８７；実測値、３８７．
【０５５０】
実施例４７
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５５１】
【化１４０】
0006026525.tif 000141
【０５５２】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（フェネチル）ボラート（７６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、それをＴＦＡ（４ｍＬ）で室温で１時間処理し、保護基を除去した。続いて、ＴＦＡを反応混合物から蒸発させた。残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、２５〜４０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２１ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．６５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．６８  −  １．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８４  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８３  −  ３．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１４  −  ３．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２２  −  ４．４３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  −  ７．３３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏにおける計算値、３６９；実測値、３６９．
【０５５３】
実施例４８
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５５４】
【化１４１】
0006026525.tif 000142
【０５５５】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（フェネチル）ボラート（７６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で３時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、それをＴＦＡ（４ｍＬ）で室温で１時間処理し、保護基を除去した。続いて、ＴＦＡを反応混合物から蒸発させた。残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、２０〜５５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（４２ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５８  −  １．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５  −  ２．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３  −  ３．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１６  −  ３．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３２  −  ３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４７  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ＝１１．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８３  −  ４．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２２  −  ４．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  −  ７．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２における計算値、３７１；実測値、３７１．
【０５５６】
実施例４９
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−クロロフェネチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５５７】
【化１４２】
0006026525.tif 000143
【０５５８】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェネチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６３．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（４−クロロフェネチル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をジクロロメタン（３ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）で室温で１時間処理し、保護基を除去した。続いて、揮発物を反応混合物から蒸発させ、残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、２０〜６５％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（４３ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６８  （ｄ，  Ｊ＝９．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９０  −  ２．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８６  −  ３．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１９  −  ３．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４７  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  −  ３．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８１  −  ４．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１３  −  ４．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２における計算値、４０５；実測値、４０５．
【０５５９】
実施例５０
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−クロロスチリル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６０】
【化１４３】
0006026525.tif 000144
【０５６１】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−クロロスチリルボロン酸（５４．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で３時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−（４−クロロフェネチル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得て、それをＴＦＡ（４ｍＬ）で室温で１時間処理し、保護基を除去した。続いて、ＴＦＡを反応物から蒸発させた。残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、１０〜３０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（３１ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６６  −  １．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８０  −  ２．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ＝２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝５．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  −  ７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝１５．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏにおける計算値、４０１；実測値、４０１．
【０５６２】
実施例５１
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−クロロスチリル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６３】
【化１４４】
0006026525.tif 000145
【０５６４】
３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−クロロスチリルボロン酸（５４．６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。キャップを密閉し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（（Ｅ）−４−クロロスチリル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートを得た。中間体をジクロロメタン（３．０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（３ｍＬ）で１．５時間処理し、保護基を除去した。続いて、揮発物を反応混合物から蒸発させ、残渣物質をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、２０〜６０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）で溶出させた。純粋生成物画分を合わせ、最小容量に蒸発させ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（４２ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７７  （ｄ，  Ｊ＝１５．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９８  −  ２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０  −  ３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７９  −  ４．０８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．３２  −  ４．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５５  −  ７．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝１６．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２における計算値、４０３；実測値、４０３．
【０５６５】
実施例５２
（Ｒ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６６】
【化１４５】
0006026525.tif 000146
【０５６７】
実施例５３
（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６８】
【化１４６】
0006026525.tif 000147
【０５６９】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）及び水（０．６７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。溶液を後処理し、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）で室温で１時間処理し、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を黄褐色固体（４０ｍｇ、２５％）及び白色固体（３５ｍｇ、２２％）としてそれぞれ得た。
【０５７０】
実施例５２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５  −  １．５６  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６７  −  １．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８４  −  ２．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．７７  （ｑ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．３１，  ２．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．９２，  ２．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４４，  ５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １  Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏにおける計算値、４１３；実測値、４１３．
【０５７１】
実施例５３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３６  −  １．６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６０  −  １．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９０  −  ２．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．７６  （ｑ，  Ｊ＝６．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝６．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０２  −  ７．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９０  −  ８．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２９，  ５．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １  Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏにおける計算値、４１３；実測値、４１３．
【０５７２】
実施例５４
（Ｒ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５７３】
【化１４７】
0006026525.tif 000148
【０５７４】
実施例５５
（Ｓ）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５７５】
【化１４８】
0006026525.tif 000149
【０５７６】
ＤＭＡ（６ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。溶液を後処理し、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）で室温で１時間処理した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２４ｍｇ、３０％及び１８ｍｇ、２３％、それぞれ）。
【０５７７】
実施例５４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４  −  １．５３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ＝１２．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６６  −  １．８４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．６４，  ４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１６  −  ４．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８１  （ｑ，  Ｊ＝６．３９Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ８．７１  −  ８．８０  （ｍ，  ２  Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏにおける計算値、４０９；実測値、４０９．
【０５７８】
実施例５５：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１７  −  １．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３２  −  １．５４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６１  −  １．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８４  −  ２．０１  （ｍ，１  Ｈ），  ２．３７  −  ２．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６７  −  ３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．７５  （ｑ，  Ｊ＝６．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０２，  １．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６８  −  ７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １  Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏにおける計算値、４０９；実測値、４０９．
【０５７９】
実施例５６
（Ｒ）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５８０】
【化１４９】
0006026525.tif 000150
【０５８１】
実施例５７
（Ｓ）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５８２】
【化１５０】
0006026525.tif 000151
【０５８３】
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（７５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（７７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１４０℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。得られた物質をＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させ、６０℃で３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１２ｍｇ、２４％及び９ｍｇ、１８％、それぞれ）。
【０５８４】
実施例５６：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ＝５．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３７８；実測値、３７８．
【０５８５】
実施例５７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓにおける計算値、３７８；実測値、３７８．
【０５８６】
実施例５８
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５８７】
【化１５１】
0006026525.tif 000152
【０５８８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０５８９】
【化１５２】
0006026525.tif 000153
【０５９０】
磁気撹拌バー及び温度計を備えた２５ｍＬの反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（３２５メッシュ粉末）（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、及び水（０．６６７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３分間撹拌してから真空及びＮ２再充填（５ｘ）で脱気した。得られた深紫色混合物に、Ｐｄ−１１８（１０．８９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空及びＮ２再充填（５ｘ）で再度脱気した。フラスコをプラスチックフィルムで気密的にラップし、油浴中に置き、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。固体Ｎ−アセチルシステイン（６５．２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。続いて、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、４５〜７０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。画分を回収し、塩基性後処理時、表題化合物を薄黄色固体として得た（５０ｍｇ、２１％）。
【０５９１】
工程Ｂ：６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５９２】
６５℃のイソプロパノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．２６８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、次いでゆっくりと冷却した。固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た（３０ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８４  （ｄ，  Ｊ＝９．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０８  −  ２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５５  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  −  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３５  −  ４．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０８，  １．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝５．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝３．９７Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝７．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １  Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２における計算値、３９７；実測値、３９７．
【０５９３】
実施例５９
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【０５９４】
【化１５３】
0006026525.tif 000154
【０５９５】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０５９６】
【化１５４】
0006026525.tif 000155
【０５９７】
磁気撹拌バー及び温度計を備えた２５ｍＬの反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（３２５メッシュ粉末）（１１１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６ｍＬ）、及び水（０．４００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３分間撹拌してから真空及びＮ２再充填（５ｘ）で脱気した。得られた深紫色混合物に、Ｐｄ−１１８（１０．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空及びＮ２再充填（５ｘ）で再度脱気した。フラスコをプラスチックフィルムで気密的にラップし、油浴中に置き、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。固体Ｎ−アセチルシステイン（６５．４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。続いて、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、５５〜８０％ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配で溶出させた。画分を回収し、塩基性後処理時、表題化合物を薄黄色固体として得た（１１０ｍｇ、４６％）。
【０５９８】
工程Ｂ：６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
６５℃のイソプロパノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．２６８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、次いでゆっくりと冷却した。固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た（７５ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）  １．６１  −  １．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．３３  −  ４．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝６．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０２，  １．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ）  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．３７  （ｓ，１  Ｈ）  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．３３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏにおける計算値、３９５；実測値、３９５．
【０５９９】
以下の表１は、実施例３９（実施例６０〜６７）、実施例２４（実施例６８〜７６）、実施例４１（実施例７７）、実施例２９（実施例７８〜８４）、及び実施例３５（実施例８５〜９１）と同様の方法で作製することができる化合物を列記する。
【０６００】
【表１】
0006026525.tif 000156
【０６０１】
【表２】
0006026525.tif 000157
【０６０２】
【表３】
0006026525.tif 000158
【０６０３】
【表４】
0006026525.tif 000159
【０６０４】
【表５】
0006026525.tif 000160
【０６０５】
【表６】
0006026525.tif 000161
【０６０６】
【表７】
0006026525.tif 000162
【０６０７】
以下の表２は、実施例に記載された多くの化合物に対するＳＹＫ阻害データの表で、より大きいｐＩＣ５０値は、より高い効力を表す。化合物は、明細書の４７頁に記載された測定法に従って試験された。
【０６０８】
【表８】
0006026525.tif 000163
【０６０９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞は、文脈が他に明確に示していない限り、単一の対象又は複数の対象を指すことがあることに留意すべきである。従って、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物への言及は、単一の化合物又は２種以上の化合物であることがある。上述は、例示的であり限定的ではないことが意図されていることを理解すべきである。上述を読むと、多くの実施形態が当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、このような特許請求の範囲が権利を与えられることに相当する全範囲が含まれる。特許、特許出願及び刊行物を含む、全ての論文及び参考文献の開示は、全体として、及び全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【配列表】
0006026525000001.app