(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（Ｉ）
の固体物質であって、格子定数
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
を有する単位セルを特徴とする、前記式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む固体物質。
【請求項２】
格子定数
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
を有する単位セルを特徴とする前記式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態からなる、請求項１に記載の固体物質。
【請求項３】
前記単位セルが単斜晶系または斜方晶系である、請求項１または２に記載の固体物質。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態が、無水物、非溶媒和物および溶媒和物から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の固体物質。
【請求項５】
前記溶媒和物が、水和物、メタノレートおよびエタノレート、ならびに／または水−メタノール混合溶媒和物、水−エタノール混合溶媒和物、水−メタノール−エタノール混合溶媒和物；ならびにそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の固体物質。
【請求項６】
障害の治療のための、請求項１から５のいずれかに記載の固体物質。
【請求項７】
癌性障害から選択される障害の治療のための、請求項１から５のいずれかに記載の固体物質。
【請求項８】
前記癌性障害が、脳腫瘍、肺癌、頭頸部癌、乳癌および前立腺癌、ならびにそれらの転移からなる群から選択される、請求項７に記載の固体物質。
【請求項９】
障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１から８のいずれかに記載の固体物質の使用。
【請求項１０】
前記障害が、請求項７または８に記載の障害から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉによる化合物を、溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、前記接触させるステップによって得られた請求項１から５のいずれかに記載の固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップとを含む、請求項１から５のいずれかに記載の固体物質の製造方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、極性またはプロトン性溶媒であることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその酸付加もしくは塩基付加塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の分子内塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、かつ／または結晶化するステップと、を含み、さらに
ｃ）請求項１から５のいずれかに記載の固体物質を単離するステップを含んでもよい、請求項１から５のいずれかに記載の固体物質の製造方法。
【請求項１４】
前記接触させるステップ、ならびに／またはステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップが、５．５から８の範囲内のｐＨ値で実施されることを特徴とする、請求項１１から１３のいずれかにに記載の方法。
【請求項１５】
前記接触させるステップ、ならびに／またはステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップが、等電条件下で実施されることを特徴とする、請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記接触させるステップ、ならびに／またはステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップが、−５０℃から＋２００℃の間の温度範囲で実施されることを特徴とする、請求項１１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記接触させるステップ、ならびに／またはステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップ、の溶媒または溶媒混合物が、水、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップの溶媒または溶媒混合物が、
ｉ）５から９０重量％の、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種のアルコールと、
ｉｉ）１０から９５重量％の水と
を含む、請求項１から５のいずれかに記載の固体物質の製造のための、請求項１３から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップの溶媒が、水、メタノールおよびエタノールからなる、請求項１から４のいずれかに記載の固体物質の製造のための、請求項１３から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ステップａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも１のステップが、＋６０℃の温度で実施される、請求項２から４のいずれかに記載の無水物からなる固体物質の製造のための、請求項１３から１７および１９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛［（２Ｓ,５Ｒ,８Ｓ,１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３,６,９,１２,１５−ペンタオキソ−１,４，７,１０,１３−ペンタアザ−シクロペンタデカ−２−イル］−酢酸｝の新規な固体物質、それらを生成するための方法、および医薬品における前記固体物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
｛［（２Ｓ,５Ｒ,８Ｓ,１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３,６,９,１２,１５−ペンタオキソ−１,４,７,１０,１３−ペンタアザ−シクロペンタデカ−２−イル］−酢酸｝またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、特許／特許出願ＵＳ ６,００１,９６１およびＥＰ ０ ７７０ ６２２(特許文献１)において最初に記載され、これらは１９９７年に最初に公開された。前記特許において、前記化合物の種々の塩形態、例えば、塩酸塩、酢酸塩およびメタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）が記載された。後に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の内塩を導く改良された製造方法がＷＯ００／５３６２７(特許文献２)において記載された。しかしながら、記載された手順に従って得られた固体は、非晶質材料のようであった。
【０００３】
薬学的活性は、当然ながら、薬学的活性剤、薬学的活性成分または活性医薬品原料（ＡＰＩ）が、市場に出る薬剤として承認される前に満たすべき基本的な必須条件である。しかしながら、薬学的活性剤が準拠しなくてはならない様々な追加要件がある。これらの要件は、活性物質自体の性質と関連がある種々のパラメーターに基づく。制限するものではないが、これらのパラメーターの例は、種々の環境条件下における活性剤または活性原料の安定性、医薬製剤の生成中におけるその安定性、および最終薬剤組成物中における活性剤または活性原料の安定性である。医薬組成物を調製するために使用される薬学的活性物質は、可能な限り純粋であるべきであり、長期保存中におけるその安定性は、種々の環境条件下で保証されなくてはならない。これは、実際の活性物質に加えて、例えばその崩壊または分解生成物を含有する医薬組成物の使用を防止するために、絶対的に不可欠である。そのような事例では、薬剤中における活性物質の含有量は、指定されたもの未満となる恐れがあり、かつ／または薬剤の品質管理に失敗する恐れがある。
【０００４】
製剤中における活性成分または活性原料の粒径または均一分布のような技術的要因は、特に薬剤が錯体製剤であり、かつ／または薬剤が低用量で与えられなくてはならない場合、決定的要因となり得る。錯体製剤系を可能にするため、および／または均一分布を確実にするために、活性物質の粒径は、例えば研磨によって適切なレベルに調整され得る。前記処理ステップ中に必要とされる厳しい条件にもかかわらず、精製、溶解、融解、研磨、微粉化、混合および／または押出等、処理ステップの副作用としての薬学的活性物質の崩壊は最小化しなくてはならないため、活性物質が前記処理ステップの全体を通して高度に安定であることが絶対的に不可欠である。活性物質が処理ステップ中において十分に安定な場合のみ、品質要件を常に満たし、かつ指定量の活性物質を再現可能な様式で含有する、均質な医薬製剤を生成することが可能である。
【０００５】
所望の医薬製剤を調製するための研磨プロセスにおいて生じ得るもう１つの問題は、それが非晶質または結晶性のいずれであろうと、ＡＰＩの粒子表面への応力等、処理ステップによって引き起こされるエネルギーおよび／または圧力の供給である。これは、ある特定の状況においては、処理ステップにおいて用いられる固体物質または形態に応じて、多形変化、非晶質構成の変化、または結晶格子の変化を導き得る。医薬品質の医薬製剤は、活性物質が同じ形態、好ましくは同じ結晶形態を常に有するべきことを必要とするため、固体ＡＰＩの安定性および特性は、この観点からの厳密な要件にも依存する。故に、ＡＰＩ自体の安定性、また長期保存期間は、本当に重要なものである。
【０００６】
多くの医薬固体が異なる物理的形態で存在し得る。多形は、好ましくは、結晶格子中における分子の異なる配置および／または配座を有する２つ以上の結晶変態で存在するための、薬物物質等の化合物の能力と特徴付けられる（Ｄ.Ｊ.Ｗ.Ｇｒａｎｔ、Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、Ｈ.Ｇ.Ｂｒｉｔｔａｉｎ(編)Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ, Ｉｎｃ.、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９、１〜３４頁、その開示は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる）。非晶質固体は、無秩序配置の分子からなり、結晶格子および／または長距離秩序を保有しない。溶媒和物は、結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有する結晶性固体である。組み込まれた溶媒が水であれば、該溶媒和物は一般に水和物としても公知である。多形は、同じ化合物または薬物物質の異なる結晶変態の発生を指す。この解説における多形は、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインＱ６Ａ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｑ６Ａ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ：Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ、１９９９年１０月、その開示は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる）において、溶媒和物および非晶質形態を含むこととして定義される。
【０００７】
化学量論溶媒和物は、好ましくは分子化合物とみなされる。該用語は、好ましくは、固定であるが必ずしも整数とは限らない、溶媒対化合物の比率を暗示する。非化学量論溶媒和物は、好ましくは包接化合物の一種である。このクラスの溶媒和物の最も重要な特色は、構造を保持しながら、溶媒含有量が、おそらくゼロから多様なモル配合比の間のすべての値を潜在的に取り得ることである。構造中における溶媒の量は、固体および温度の環境における溶媒の分圧によって決まる（ＵＪ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ、「Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｖａｔｅｓ」、Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ(編)「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、２００６を参照されたく、その開示は、その全体が本出願に組み込まれる）。
【０００８】
医薬固体の多形および／または溶媒和物は、融点、吸湿性、化学反応性、見かけの溶解度、溶解速度、光学および電気特性、蒸気圧、ならびに／または密度等、異なる化学的および物理学的特性を有し得る。これらの特性は、薬物物質の処理可能性、ならびに安定性、溶解および／またはバイオアベイラビリティー等、薬物製品の品質／性能に対して直接的影響を有し得る。準安定性の医薬固体状態形態は、環境条件、処理または経時の変化に応答して結晶構造または溶媒和物／脱溶媒和物を変化させ得る。
【０００９】
ＡＰＩの安定性は、特定の薬剤の保存期間を決定するために医薬組成物においても重要であり、保存期間は、規定条件下で保存される限り、薬物製品が承認された規格内で残存すると予想される期間である。規定の保存期間内ならば、薬剤は、患者にいかなるリスクもなく投与され得る。したがって、種々の保存状態下における上述の医薬組成物中の薬剤の高い安定性は、患者および製造業者の両方にとって付加的利点である。
【００１０】
上記で示した要件以外に、概して、その物理的および化学的安定性を改良することができる固体状態形態の医薬組成物のあらゆる変化が、安定性の低い形態の同じ薬剤よりも有意な利点を与えることを念頭に入れておくべきである。本発明の目的は、上述した通りの薬学的活性物質に課せられた厳密な要件を満足させる化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の新しい安定な固体物質を提供することである。故に、本発明の１つの目標は、固体状態特性が改良されたシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の新規な固体物質または形態の提供である。
【００１１】
今や、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、とりわけその内塩が、結晶性材料として、また特殊な結晶形態で得られることが分かっている。驚くべきことに、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の同様の構造型の新規な結晶形態（さらに疑似多形形態、ＰＰとも命名されている）が全クラス見出されており、これらが実際に有益な固体状態特性を呈し、好ましくは、有益な固体状態特性の有利な組合せ、例えば、公知の材料の有益な特性と本発明による新しい材料の有益な特性とを組み合わせたものも保有する。
【００１２】
加えて、驚くべきことに、新規な結晶性材料を得るための異なる方法は、好ましくは、結晶形態の前記クラス内の異なる結晶形態または変態を導くことが分かった。化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、とりわけその内塩の、これらの結晶形態または変態、ならびにそれらを作製する方法は、本出願の好ましい主題である。
【００１３】
前記新規な固体物質および前記結晶形態または変態は、より高い熱力学的安定性、吸湿性の低減、より高い結晶化度、取扱特性の改良、有利な溶解特性および／または保存安定性の改良を含むがこれらに限定されない、既に公知の非晶質材料と比較して価値のある特性および利点を示す。
【００１４】
化合物｛［（２Ｓ,５Ｒ,８Ｓ,１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３,６,９,１２,１５−ペンタオキソ−１,４,７,１０,１３−ペンタアザ−シクロペンタデカ−２−イル］−酢酸｝またはＩＮＮ（国際一般的名称）シレンジタイド（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）でも公知であるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、そのインテグリン阻害活性、抗血管新生活性および放射線治療増強活性を示すがこれらに限定されない有利な生物学的活性を示し、薬学的用途において活性成分として広く用いられている。
【００１５】
薬学的用途における活性成分としての使用、つまり略してＡＰＩとしての使用のためには、高純度、優れた取扱特性、十分な安定性および信頼できる製造プロセス等の要因が重大である。加えて、塩基性および酸性両方の中心または部分を有するそのようなペプチド性化合物について、塩形成中の正確な化学量論はもう１つの重大な要因であり、したがって、ＡＰＩの生成のための役割である。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸性塩は、容易に生成されることが分かっているが、酸触媒分解により安定性が低いことも分かっている。塩基性塩は、概して、望ましくない溶解および取扱特性を保有することが分かっている。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の既に公知かつ記載されている非晶質形態は、剤形の生成において、および適切な医薬製剤の開発においても、不都合に吸湿性であることが分かっており、１つの大きな欠点である。
【００１６】
故に、ＡＰＩの安定性の改良、取扱の改良、より高い純度および／またはより高い精製率を有する固体形態は、公知の非晶質形態と比較して、概して極めて望ましく、信頼できる技術的に大規模なＡＰＩの製造が真に求められている。ＡＰＩの固体剤形製剤または懸濁製剤が提供されなくてはならない場合にはなおさらである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許第０７７０６２２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／５３６２７号パンフレット
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】結晶形態Ａ１のＤＳＣスキャンを示す図である。
【図２】結晶形態Ａ１のＴＧＡスキャンを示す図である。
【図３】結晶形態Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す図である。
【図４】結晶形態Ａ１の単結晶構造を示す図である。
【図５】結晶形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図６】結晶形態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図７】結晶形態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を示す図である。
【図８】結晶形態Ｓ１のＤＳＣスキャンを示す図である。
【図９】結晶形態Ｓ１のＴＧＡスキャンを示す図である。
【図１０】結晶形態Ｓ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す図である。
【図１１】結晶形態Ｓ１のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１２】結晶形態Ｓ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１３】結晶形態Ｓ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を示す図である。
【図１４】水和物形態から結晶形態Ｓ１へのメタノール蒸気収着等温線（２５℃）を示す図である。
【図１５】結晶形態Ｓ２のＤＳＣスキャンを示す図である。
【図１６】結晶形態Ｓ２のＴＧＡスキャンを示す図である。
【図１７】結晶形態Ｓ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す図である。
【図１８】結晶形態Ｓ２のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１９】結晶形態Ｓ２のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図２０】結晶形態Ｓ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を示す図である。
【図２１】水和物形態から結晶形態Ｓ２へのメタノール蒸気収着等温線（２５℃）を示す図である。
【図２２】疑似多形Ｓ１、Ｓ２およびＳ３のＰＸＲＤ比較を示す図である。
【図２３】結晶形態Ｓ３のＤＳＣスキャンを示す図である。
【図２４】結晶形態Ｓ３のＴＧＡスキャンを示す図である。
【図２５】結晶形態Ｓ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す図である。
【図２６−１】結晶形態Ｓ３の単結晶構造を示す図である。
【図２６−２】形態Ｓ３の格子中におけるシレンジタイド分子のジグザグ鎖形成を示す図である。
【図２６−３】シレンジタイド、形態Ｓ３のＡＰＩ分子間に空隙（緑色）を有する結晶構造を示す図である。
【図２６−４】シレンジタイド、形態Ｓ３の結晶格子中における空隙の構造を示す図である。
【図２７】結晶形態Ｓ３のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図２８】結晶形態Ｓ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図２９】結晶形態Ｓ３の水蒸気収着等温線（２５℃）を示す図である。
【図３０】水−エタノール混合雰囲気下での、式Ｉによる化合物の非晶質材料または水和物形態の調節実験から得られた試料の化学量論を示す図である。
【図３１】形態Ｓ２−ジ−エタノール溶媒和物またはジエタノレートの粉末パターン構造解を示す図である。
【図３２】形態Ｓ２−モノ−エタノール溶媒和物ジヒドレートの単結晶構造解を示す図である。
【図３３】形態Ｈ１−七水和物の単結晶構造解を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
故に、本発明の主題は、
式Ｉによる化合物
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（Ｉ）
の固体物質であって、格子定数
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
を有する単位セルを特徴とする該式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む固体物質である。
【００２０】
前記単位セルは、好ましくは、結晶学的単位セルまたは結晶学的に決定された単位セルである。
【００２１】
前記単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±２°であり、角度βは好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±２°である。
【００２２】
好ましくは、固体物質は、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、より一層好ましくは６０重量％、とりわけ少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。例えば、固体物質は、約２５、約５０、約７５、約９５、約９９または約１００重量％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。
【００２３】
とりわけ好ましくは、固体物質は、少なくとも１０モル％、より好ましくは少なくとも３０モル％、より一層好ましくは６０モル％、とりわけ少なくとも９０モル％または少なくとも９５モル％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。例えば、固体物質は、約２５、約５０、約７５、約９５、約９９または約１００モル％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。
【００２４】
本発明による固体物質に付されている重量パーセンテージは、好ましくは、前記固体物質に含有されている上記／下記において定義される通りの１つまたは複数の結晶形態の重量と前記固体物質に含有されている式Ｉの化合物の重量での総量との間の比率に関係する。換言すると、付されている重量パーセンテージは、好ましくは、式Ｉの化合物の重量での総量に基づく、上記および／または下記において定義される通りの１つまたは複数の結晶形態の和の重量パーセンテージである。故に、本発明による固体物質内の１つまたは複数の結晶形態の含有量に付されている重量パーセンテージは、好ましくは、前記固体物質に含有されている式Ｉによる化合物以外の化合物または不純物の量または含有量とは無関係である。故に、固体物質に付されている重量パーセンテージは、好ましくは、含有されている溶媒分子について補正される、すなわち、固体物質に付されている重量パーセンテージは、好ましくは、前記固体物質中の溶媒分子とは無関係である、または該溶媒分子を除いて算出される。
【００２５】
本発明による固体物質に付されているモルパーセンテージ（モル％）は、好ましくは、前記固体物質に含有されている上記／下記において定義される通りの１つまたは複数の結晶形態と前記固体物質に含有されている式Ｉの化合物の総モル量との間のモル比に関係する。換言すると、付されているモルパーセンテージは、好ましくは、式Ｉの化合物の総モル量に基づく、上記および／または下記において定義される通りの１つまたは複数の結晶形態の和のモルパーセンテージである。故に、本発明による固体物質内の１つまたは複数の結晶形態の含有量に付されたモルパーセンテージは、好ましくは、前記固体物質に含有されている式Ｉによる化合物以外の化合物または不純物の量または含有量とは無関係である。故に、固体物質に付されているモルパーセンテージ（モル％）は、好ましくは、含有されている溶媒分子について補正される、すなわち、固体物質に付されているモルパーセンテージ（モル％）は、好ましくは、前記固体物質中の溶媒分子とは無関係である、または該溶媒分子を除いて算出される。
【００２６】
前記固体物質に関する１つまたは複数の結晶形態は、好ましくは、固体物質が、上記および／または下記において定義される通りの格子定数内の単位セルを有する式Ｉの化合物の少なくとも１つまたは複数の結晶形態または変態を含むこと、あるいは、固体物質が、上記および／または下記において定義される通りの格子定数内の単位セルをそれぞれ有する式Ｉの化合物の２つ以上、例えば２つまたは３つの結晶形態または変態の混合物を含むことを意味する。
【００２７】
好ましくは、固体物質は、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の、１、２、３または４つの結晶形態を含む。
【００２８】
より好ましくは、固体物質は、
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．５Å、
ｂ１＝２６．０±１．５Å、および
ｃ１＝１４．３±０．７Å，
ならびに
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．５Å、
ｂ２＝２０．０±１．５Å、および
ｃ２＝１５．４±０．７Å
からなる群から選択される格子定数（ＵＬＰ）を有する単位セルをそれぞれ有する、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【００２９】
より好ましくは、固体物質は、
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．３Å、
ｂ１＝２６．０±１．０Å、および
ｃ１＝１４．３±０．５Å、
ならびに
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．３Å、
ｂ２＝２０．０±１．０Å、および
ｃ２＝１５．４±０．５Å
からなる群から選択される格子定数（ＵＬＰ）を有する単位セルをそれぞれ有する、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【００３０】
格子定数ＵＬＰ１および／またはＵＬＰ２を有する単位セルにおいて、角度αは、好ましくは９０°±２°であり、角度βは、好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは、好ましくは９０°±２°である。
【００３１】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ１を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【００３２】
格子定数ＵＬＰ２を有する単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±０．５°であり、角度βは好ましくは９０°±０．５°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±０．５°である。格子定数ＵＬＰ２を有する単位セルにおいて、角度α、βおよびγは、より好ましくは９０°±０．１°である。
【００３３】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ２を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【００３４】
より好ましくは、固体物質は、
格子定数ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ａ１、
格子定数ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１４．１±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ１、
格子定数ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Å、およびｃ＝１４．７±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ２、ならびに
格子定数ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１３．９±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ３
から選択される、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【００３５】
より好ましくは、固体物質は、
格子定数ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ａ１、
格子定数ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１４．１±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±２°を有する、とりわけα＝９０°±１°、β＝９１°±１、γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝９０°、β＝９１．２°、γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ１、
格子定数ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Å、およびｃ＝１４．７±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ２、ならびに
格子定数ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１３．９±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ３
から選択される、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【００３６】
好ましくは、結晶形態Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【００３７】
結晶形態Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、好ましくはさらに溶媒和物と特徴付けられる。
【００３８】
本発明の文脈において、溶媒和物は、好ましくは、結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有する結晶性固体付加物であり、すなわち、溶媒分子は、好ましくは結晶構造の一部を形成する。組み込まれた溶媒が水であれば、該溶媒和物は一般に水和物としても公知である。
【００３９】
結果として、溶媒和物中の溶媒は、好ましくは結晶構造の一部を形成し、故に、概してＸ線法によって検出可能であり、好ましくは本明細書において記載されている通りのＸ線法によって検出可能である。
【００４０】
概して、所与の結晶構造について、（別の結晶構造への転移を誘発することなく）前記構造に組み込まれる溶媒の量には上限がある。しかしながら、いくつかの事例において、結晶構造の物理的処理によって、例えば乾燥処置によって、例えば昇温（ではあるが好ましくは融点または他の相転移点未満）における保存、ならびに／または、好ましくは真空および部分減圧を印加することを含む減圧によって、組み込まれた溶媒の少なくとも一部を除去することが可能である。そのような事例では基本的に、溶媒は結晶構造から部分的にまたは完全に除去され得るため、前記結晶構造中に空隙を導入することができる。相転移および／または多形転移、例えば異なる多形形態への転移、あるいは、とりわけ、非晶質形態、より少ない溶媒もしくは水分子を含有する溶媒和物もしくは水和物、または無水物形態への転移の可能性は、組み込まれた溶媒の量がゼロに収束するとともに増加する。
【００４１】
そのような事例では、含有されている溶媒および／またはその量、故に各溶媒和物または溶媒和物構造の組成は、好ましくは、調節および／または再結晶化を含むがこれらに限定されない適切な処理によって変動し得る。例えば、ある溶媒は、そのような溶媒和物から部分的にまたは完全に除去され得、ある溶媒は、そのような溶媒和物中の異なる溶媒および／またはそのような溶媒和物が中で増加もしくは減少し得るような量の溶媒によって部分的にまたは完全に置換され得る。故に、特定溶媒を含有する溶媒和物は、潜在的に、溶媒和物混合物を含有する溶媒和物に転換され得、逆もまた同様である。
【００４２】
これに関連する調節は、好ましくは物理的処理に関係し、ここで、各溶媒和物の元の結晶構造は本質的に保持される。溶媒和物を調節するのに適した方法、ならびに手段および／またはパラメーターは、原則的に当業者に公知である。適切な調節方法の例は本出願において開示されており、好ましくは、溶媒蒸気への暴露、熱的条件（例えば、特定温度または温度勾配における示差走査熱量測定、熱重量測定および／または保存によるもの）への暴露、スラリー化（例えば、１種または複数の溶媒を含む液体中で溶媒和物の懸濁液を形成および／または処理すること）、１種または複数の溶媒の可変分圧への暴露、１種または複数の溶媒の特定分圧および／または特定分圧勾配への暴露、ならびにそれらの組合せを含むがこれらに限定されない。例えば、スラリー化および／または１種もしくは複数の溶媒の可変分圧への暴露は、特定温度または温度勾配で実現され得る。調節の好ましい形態は、溶媒和または脱溶媒和である。スラリー、およびスラリーまたはスラリー化のための作業技術は、例えば、Ｍａｒｔｙｎ Ｄ. Ｔｉｃｅｈｕｒｓｔ、*Ｒｉｃｈａｒｄ Ａ. Ｓｔｏｒｅｙ、Ｃｌａｉｒｅ Ｗａｔｔ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２４７(２００２)１〜１０から、当技術分野において公知であり、その開示は、その全体が本出願に組み込まれる。
【００４３】
付加的にまたは代替的に、含有されている溶媒および／またはその量、故に各溶媒和物または溶媒和物構造の組成は、好ましくは再結晶化によって、とりわけ、異なる溶媒または溶媒混合物からの再結晶化によっても変動し得、但し、該溶媒和物の元の結晶構造は、再現される、または本質的に再現される。
【００４４】
これに関連して、溶媒和物は、好ましくは、単位セルまたは結晶学的単位セルが、前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり約化学量論（整数または非整数）量の、１種または複数の溶媒の溶媒分子を含有することを意味する。前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり、前記単位セル内の約化学量論量の溶媒分子は、好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．０１個の溶媒分子から約８個の溶媒分子の範囲内、より好ましくは、約０．１個の溶媒分子から約７個の溶媒分子の範囲内、より一層好ましくは、約１．５個の溶媒分子から最大約４．５個の溶媒分子、例えば、約０．１個の溶媒分子、約０．５個の溶媒分子、約１．５個の溶媒分子、約３個の溶媒分子、約４個の溶媒分子または約７個の溶媒分子の範囲内にある。とりわけ好ましいのは、前記単位セルに含有されている式Ｉによる化合物１分子当たり、約４個の溶媒分子を有する溶媒和物である。単位セルまたは結晶学的単位セルが、前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり、１種または複数の溶媒の約４個の溶媒分子を含有するのであれば、四溶媒和物とみなすのが好ましく、前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり、１種または複数の溶媒の約７個の溶媒分子を含有するのであれば、七溶媒和物とみなすのが好ましい。
【００４５】
これに関連して、溶媒和物は、好ましくは、単位セルまたは結晶学的単位セルが、前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり、約化学量論（好ましくは整数または非整数、より好ましくはほぼ整数）量の、１種または複数の溶媒の溶媒分子を含有することを意味する。前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり、前記単位セル内の約化学量論量の溶媒分子は、好ましくは、前記単位セル内に含有されている式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．５個の溶媒分子から約６個の溶媒分子の範囲内、より好ましくは約０．５個の溶媒分子から約４．５個の溶媒分子の範囲内、より一層好ましくは約１．５個の溶媒分子から最大約４個の溶媒分子、例えば、前記単位セル内に含有されている式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．５個の溶媒分子、約１．５個の溶媒分子、約４個の溶媒分子または約６個の溶媒分子の範囲内にある。とりわけ好ましいのは、前記単位セルに含有されている式Ｉによる化合物１分子当たり、約４個の溶媒分子を有する溶媒和物である。単位セルまたは結晶学的単位セルが、前記単位セルに含有されている式Ｉの化合物１分子当たり、１種または複数の溶媒の約４個の溶媒分子を含有するのであれば、四溶媒和物とみなすのが好ましい。
【００４６】
これに関連して好ましい溶媒または溶媒分子は、水およびアルコールからなる群から、より好ましくは、水、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される。
【００４７】
例えば、結晶形態の単位セルが、１分子の式Ｉによる化合物および約４個の溶媒分子を含有するのであれば、前記形態は四溶媒和物とみなすのが好ましい。結晶形態の単位セルが、２分子の式Ｉの化合物および約８個の溶媒分子を含有するのであれば、前記形態も四溶媒和物とみなすのが好ましい。結晶形態の単位セルが、４分子の式Ｉの化合物および約１６個の溶媒分子を含有するのであれば、前記形態も四溶媒和物とみなすのが好ましい。結晶形態の単位セルが、２．５分子の式Ｉによる化合物および約１０個の溶媒分子を含有する場合も同じことが言える。
【００４８】
故に、溶媒和物は、より好ましくは、各結晶形態が、式Ｉの化合物１分子当たり、約化学量論（整数または非整数）量の、１種または複数の溶媒の溶媒分子を含有することを意味する。前記溶媒和物中の約化学量論量の（１個または複数の）溶媒分子は、好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．１個の溶媒分子から約７個の溶媒分子の範囲内、より好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり約０．５個の溶媒分子から式Ｉによる化合物１分子当たり最大約４．５個の溶媒分子の範囲内、より一層好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり約１．５個の溶媒分子から式Ｉによる化合物１分子当たり最大約４個の溶媒分子、例えば、前記単位セルに含有されている式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．５個の溶媒分子、約１．５個の溶媒分子、約３個の溶媒分子、約４個の溶媒分子または約７個の溶媒分子の範囲内にある。とりわけ好ましいのは、式Ｉによる化合物１分子当たり、約４個の溶媒分子を有する溶媒和物である。
【００４９】
故に、溶媒和物は、より好ましくは、各結晶形態が、式Ｉの化合物１分子当たり、約化学量論量の、１種または複数の溶媒の溶媒分子を含有することを意味する。前記溶媒和物中の約化学量論量の（１個または複数の）溶媒分子は、好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．５個の溶媒分子から約６個の溶媒分子の範囲内、より好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．５個の溶媒分子から最大約４．５個の溶媒分子の範囲内、より一層好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たり約１．５個の溶媒分子から式Ｉによる化合物１分子当たり最大約４個の溶媒分子、例えば、式Ｉによる化合物１分子当たり、約０．５個の溶媒分子、約１．５個の溶媒分子、約４個の溶媒分子または約６個の溶媒分子の範囲内にある。とりわけ好ましいのは、式Ｉによる化合物１分子当たり、約４個の溶媒分子を有する溶媒和物である。
【００５０】
溶媒和物のより好ましい化学量論は、下記のグラフ（グラフＩ）の灰色で陰影をつけた領域に描写される通りに定義される。
【００５１】
【表１】
0005878864.tif 000002
【００５２】
このグラフにおいて、ｘは、式Ｉによる化合物１分子当たりの水分子の数(整数であっても非整数であってもよい)であり、ｙは、アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノールのいずれかまたはそれらの混合物の分子の数であり、整数であっても非整数であってもよい。したがって、好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たりのアルコール分子の数は、０から約４の間、好ましくは０．１から４の間であり、水分子の数は、０から約４の間、好ましくは０．１から４の間である。
【００５３】
溶媒和物のより一層好ましい化学量論は、下記のグラフ（グラフＩＩ）の灰色で陰影をつけた領域に描写される通りに定義される。
【００５４】
【表２】
0005878864.tif 000003
【００５５】
このグラフにおいて、ｘは、式Ｉによる化合物１分子当たりの水分子の数(整数であっても非整数であってもよい)であり、ｙは、アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノールのいずれかまたはそれらの混合物の分子の数であり、整数であっても非整数であってもよい。したがって、好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たりのアルコール分子の数は、０から約２の間、好ましくは０．１から２の間であり、水分子の数は、０から約４の間、好ましくは０．１から４の間である。
【００５６】
溶媒和物のなお一層好ましい化学量論は、下記のグラフ（グラフＩＩＩ）の灰色で陰影をつけた領域に描写される通りに定義される。
【００５７】
【表３】
0005878864.tif 000004
【００５８】
このグラフにおいて、ｘは、式Ｉによる化合物１分子当たりの水分子の数(整数であっても非整数であってもよい)であり、ｙは、アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノールのいずれかまたはそれらの混合物の分子の数であり、整数であっても非整数であってもよい。したがって、好ましくは、式Ｉによる化合物１分子当たりのアルコール分子の数は、０から約１の間、より好ましくは０．１から１の間であり、水分子の数は、０から約４の間、より好ましくは０．１から４の間である。
【００５９】
これに関連してとりわけ好ましい溶媒または溶媒分子は、水およびアルコールからなる群から、より好ましくは、水、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される。
【００６０】
グラフＩ、グラフＩＩおよび／またはグラフＩＩＩに記載されている通り、ならびに好ましくはそれに関係する項にも記載されている通りの組成または化学量論を有する式Ｉによる化合物の溶媒和物は、それぞれ、本発明のとりわけ好ましい主題である。上記および／または下記の溶媒和物は、グラフＩ、グラフＩＩおよび／またはグラフＩＩＩにおいて記載されている通りの範囲内の組成または化学量論を有する前記溶媒和物のとりわけ好ましい例であり、故に、本発明のとりわけ好ましい主題でもある。
【００６１】
上記および／もしくは下記の記述、ならびに好ましくは溶媒和物または結晶形態Ｓ１、Ｓ２および／もしくはＳ３の記述にも基づいて、単位セルパラメーターＵＬＰ１を有する単位セルを特徴とする溶媒和物または結晶形態は、前記単位セル内に式Ｉの化合物１分子当たり０から約４個の溶媒分子、より好ましくは、前記単位セル内に式Ｉの化合物１分子当たり０．０１から約４個の溶媒分子、とりわけ、前記単位セル内に式Ｉの化合物１分子当たり０．５から４個の溶媒分子を含み得ることが明らかになる。
【００６２】
故に、単位セルパラメーターＵＬＰ１を有する単位セルを特徴とする溶媒和物または結晶形態の共通の特色または特徴は、式Ｉによる化合物１分子当たり、約４分子の１種または複数の溶媒、好ましくは本明細書において記載されている通りの溶媒という溶媒含有量の上限である。従来技術に従って、前記単位セル中、式Ｉの化合物１分子当たり約４分子の１種または複数の溶媒という溶媒含有量の上限を特徴とする溶媒和物または結晶形態は、好ましくは四溶媒和物と称される。
【００６３】
しかしながら、本明細書において広範囲にわたって記載されているように、単位セルパラメーターＵＬＰ１を有する単位セルを特徴とする前記溶媒和物または結晶形態を、前記単位セル内の式Ｉの化合物１分子当たり約３個以下の溶媒分子の溶媒含有量に、前記単位セル内の式Ｉの化合物１分子当たり約２個以下の溶媒分子の溶媒含有量に、前記単位セル内の式Ｉの化合物１分子当たり約１個以下の溶媒分子の溶媒含有量に、またはさらに前記単位セル内の式Ｉの化合物１分子当たり、０．５、０．１もしくは０個近くの溶媒分子の溶媒含有量に脱溶媒和してよい。単位セルパラメーターＵＬＰ１を有する単位セルを特徴とする溶媒和物または結晶形態のこれらの脱溶媒和物も、本発明の好ましい主題である。
【００６４】
結果として、用語「四溶媒和物」および／または「四水和物」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、前記四溶媒和物および／または四水和物の部分的にまたは全体的に脱溶媒和した形態も含み、好ましくは、元の四溶媒和物または四水和物の各結晶構造が保持される、または本質的に保持される場合に限る。
【００６５】
さらなる結果として、用語「四溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、ジハイドレート(dehydrate)−ジアルコレート、ジハイレート−アルコレートおよびジハイレート−モノアルコレートを好ましくは含むがこれらに限定されないアルコール溶媒和物(つまりアルコレート)もしくは水−アルコール混合溶媒和物、および／またはそれらの部分的にもしくは全体的に脱溶媒和した形態も含み、好ましくは元の四溶媒和物の各結晶構造、とりわけ好ましくは四水和物Ｓ３の元の結晶構造が保持される、または本質的に保持される場合に限る。
【００６６】
さらなる結果として、用語「四溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、ジハイドレート−ジアルコレート、ジハイドレート−アルコレート、ジハイドレート−モノアルコレートおよびジアルコレート（好ましくは、式（Ｃｉｌ）１（アルコール）２（Ｈ２Ｏ）０によって示されるもの）を好ましくは含むがこれらに限定されないアルコール溶媒和物(つまりアルコレート)もしくは水−アルコール混合溶媒和物、および／またはそれらの部分的にもしくは全体的に脱溶媒和した形態も含み、好ましくは元の四溶媒和物の各結晶構造、とりわけ好ましくは四水和物Ｓ３の元の結晶構造が保持される、または本質的に保持される場合に限る。故に、本明細書において定義されている通りのＵＬＰ１による単位セルパラメーター内のすべての結晶形態は、好ましくは、本発明による四溶媒和物とみなされる。
【００６７】
好ましくは、本発明によるジアルコレートは、四溶媒和物および／またはその脱溶媒和物とみなされ、これは、好ましくは、式Ｉの化合物１分子当たり約２個のアルコール分子を含有するが、好ましくは、式Ｉの化合物１分子当たり、１個未満の分子、より好ましくは０．５個未満の分子、とりわけ０．１個未満の水分子を含有する。故に、本発明による好ましいジアルコレートは、単位セル中に、約４分子の式Ｉの化合物および約８分子のアルコールを含有するが、好ましくは１分子未満の水を含有する。好ましくは、前記ジアルコレート中のアルコールは、メタノールおよびエタノールならびにそれらの混合物から選択される。故に、本発明によるジアルコレートは、好ましくは脱溶媒和物、またはより具体的には本発明によるジヒドレート−ジアルコレートの脱水和物ともみなされる。
【００６８】
結晶形態Ａ１は、好ましくは、無水物または非溶媒和物(ansolvate)としてさらに特徴付けられる。
【００６９】
これに関連して、無水物または非溶媒和物は、好ましくは、単位セルに、約化学量論量の、１種または複数の溶媒の溶媒分子がない、または本質的にないことを意味する。これに関連して、無水物または非溶媒和物は、より好ましくは、単位セルに、水および溶媒分子が本質的にないことを意味する。これに関連して、溶媒分子が本質的にないとは、好ましくは、単位セル中の溶媒分子の量が、０．５未満、より好ましくは０．１未満、より一層好ましくは０．０１未満、とりわけ０．００１未満であることを意味する。
【００７０】
非溶媒和物および無水物は、いずれも各溶媒が存在しないことを特徴とし、故にいかなる溶媒も存在しないことを特徴とするため、無水物および非溶媒和物という用語は、好ましくは、本発明の文脈においては同義語とみなすべきである。
【００７１】
単位セル中の分子の量は、好ましくは結晶学的方法によって、より好ましくは単結晶Ｘ線回折および／または粉末Ｘ線回折によって決定される。
【００７２】
代替として、前記結晶形態、前記溶媒和物中および／または各単位セル中の溶媒の量は、元素分析、ガスクロマトグラフィーまたはカールフィッシャー滴定によって決定または推定できる。この文脈において、溶媒分子が本質的にないというのは、好ましくは５％未満、より一層好ましくは２％未満、より一層好ましくは１％未満、とりわけ０．１％未満、例えば、５％から０．１％または２％から０．０１％の溶媒含有量を意味する。これに関連して、付されるパーセンテージ（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、とりわけ好ましくは重量％である。
【００７３】
結晶形態Ａ１、Ｓ２および／またはＳ３は、好ましくは斜方晶系単位セルをさらに特徴とする。
【００７４】
結晶形態Ｓ１は、好ましくは単斜晶系単位セルをさらに特徴とする。
【００７５】
好ましくは、ａ、ｂ、ｃ、α、βおよび／またはγを含むがこれらに限定されない単位セルおよび格子定数は、当業者に公知の結晶学的パラメーターである。それ故、それらは当技術分野において公知の方法に従って決定できる。好ましくは、単位セルの斜方晶系および／または単斜晶系形態についても同じことが言える。
【００７６】
上記に示した単位セルおよびそれに関係する格子定数は、好ましくはＸ線回折、より好ましくは単結晶Ｘ線回折および／または粉末Ｘ線回折により、標準的方法、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２．９．３３章において記載されている通りの、ならびに／またはＲｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ． Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６（６章：Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）、および／もしくはＨ.Ｇ.Ｂｒｉｔｔａｉｎ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９（６章およびその中の参考文献）において記載されている通りの方法または技術に従って決定される。
【００７７】
代替として、好ましくは、上記に示した単位セルおよびそれに関係する格子定数は、好ましくは
グラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度でＭｏＫα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製のエクスカリバー回折計、および／または
グラファイトモノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを備えた、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度でＭｏＫα放射線を使用する、Ｎｏｎｉｕｓ製のＣＡＤ４四軸回折計
で行われる単結晶Ｘ線によって、場合により追加の構造データと一緒に得ることができる。
【００７８】
上記に示した単位セルおよびそれに関係する格子定数は、好ましくはＸ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折により、標準的方法、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.９．３３章において記載されている通りの、ならびに／またはＲｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６（６章:Ｘ-Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）、および／もしくはＨ.Ｇ.Ｂｒｉｔｔａｉｎ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ.、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９（６章およびその中の参考文献）において記載されている通りの方法または技術に従って決定される。
【００７９】
上記および／または下記において定義されている通りの１種または複数の結晶形態の、上記および／または下記の固体物質中におけるより高い含有量が、概して好ましい。
【００８０】
式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態から本質的になる、上記および／または下記の固体物質は、格子定数
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
を有する単位セルを特徴とし、
とりわけ、上記および／または下記に特徴付けられる。
【００８１】
式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態から本質的になるというのは、好ましくは、前記固体物質に含有されている式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物の前記１つまたは複数の結晶形態から本質的に選択されること、あるいは換言すると、前記固体形態中の１つまたは複数の結晶形態が、前記固体形態中において必要量の式Ｉの化合物を提供することを意味する。より具体的には、とりわけこれに関連して、好ましくは、前記固体形態中の１つまたは複数の結晶形態が、前記固体形態中において９０％以上、好ましくは９５％以上、より一層好ましくは９９％以上、とりわけ９９．９％以上の量の式Ｉの化合物を提供することを意味する。これに関連して、付されるパーセンテージ(％)は、好ましくはモル％および重量％から選択され、とりわけ好ましくはモル％である。
【００８２】
前記量は、本明細書において記載されている通りの単一の結晶形態によって、または本明細書において記載されている通りの２つ以上の結晶形態の混合物によって提供され得る。好ましくは、前記量は、本明細書において記載されている通りの単一の結晶形態によって提供される。より好ましくは、前記量は、本明細書において記載されている通りの結晶形態Ａ１、結晶形態Ｓ１、結晶形態Ｓ２および結晶形態Ｓ３から選択される単一の結晶形態によって提供される。
【００８３】
固体物質が、本明細書において記載されている通りの結晶形態の２つ以上を含むのであれば、これらの結晶形態の１つは好ましくは主要の結晶形態であり、存在する１つまたは複数のさらなる結晶形態は、少量で存在する。主要の結晶形態は、好ましくは６０重量％以上、より好ましくは７５％以上、より一層好ましくは９０％以上、とりわけ９５または９９％以上の総量の、存在する結晶形態を提供する。これに関連して、付されるパーセンテージ（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、とりわけ好ましくはモル％である。
【００８４】
別段の規定がなければ、本明細書において化合物および／または溶媒に付されているパーセンテージ（または％）は、好ましくは重量パーセンテージまたはモルパーセントのいずれかであり、好ましくはモルパーセントである。本発明による固体物質中の１つまたは複数の結晶形態の含有量、および妥当な場合、本発明による固体物質中の２つ以上の結晶形態の比率は、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法および赤外線分光法を含むがこれらに限定されない方法によって有利に決定でき、より好ましくは、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法および／または赤外線分光法によって決定されるため、それに関係するパーセント値は、別段明記されていなければ、とりわけ好ましくはモルパーセント値である。
【００８５】
好ましくは、別段の規定がなければ、本明細書において
ｉ）伝送、とりわけＩＲ伝送、ラマン強度等のスペクトルデータ、
ｉｉ）粉末Ｘ線回折強度（ＰＸＲＤ強度）、および／または
ｉｉｉ）相対湿度（ｒｈまたはｒ.ｈ.）等の分析パラメーター等
に付されているパーセンテージ（または％）は、好ましくは相対的パーセンテージ（すなわち、各最大値のパーセント）である。
【００８６】
本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されている通りの、とりわけ上記および／または下記の式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態である。
【００８７】
好ましくは、式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態は、単斜晶系単位セルまたは斜方晶系単位セルを有する上記および／または下記の結晶形態から選択される。
【００８８】
好ましくは、式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態は、無水物または非溶媒和物および溶媒和物から選択される。
【００８９】
好ましくは、溶媒和物は、水和物、メタノレート(メタノール溶媒和物)およびエタノレート(エタノール溶媒和物)、ならびにそれらの混合物から選択される。前記混合物は、好ましくは、水−メタノール混合溶媒和物、水エタノール混合溶媒和物、メタノール−エタノール混合溶媒和物、およびメタノール−エタノール−水混合溶媒和物から選択される。
【００９０】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、＞２８２℃、より好ましくは２８８±５℃以上、とりわけ２８８±５℃の融解／分解温度を特徴とし得る。
【００９１】
本明細書において記載されている融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ(示差走査熱量測定)およびＴＧＡ(熱重量分析)によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法、または概して熱分析法およびそれらを決定するのに適したデバイスは、当技術分野において、例えば、適切な標準的技術が記載されているＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章から、公知である。より好ましくは、融解／分解温度もしくは挙動および／または熱分析については、概して、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章において記載されている通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５１が使用される。
【００９２】
熱分析を示すＤＳＣおよびＴＧＡ計測（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）ならびに上記に示した融解／分解温度を、図１および図２に示す。
【００９３】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの８つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【００９４】
【表４】
0005878864.tif 000005
【００９５】
またはより好ましくは
【００９６】
【表５】
0005878864.tif 000006
【００９７】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【００９８】
【表６】
0005878864.tif 000007
【００９９】
またはより好ましくは
【０１００】
【表７−１】
0005878864.tif 000008
【０１０１】
【表７−２】
0005878864.tif 000009
【０１０２】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、より一層好ましくは、下記に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０１０３】
【表８−１】
0005878864.tif 000010
【０１０４】
【表８−２】
0005878864.tif 000011
【０１０５】
またはより好ましくは
【０１０６】
【表９−１】
0005878864.tif 000012
【０１０７】
【表９−２】
0005878864.tif 000013
【０１０８】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書において記載されている通りに実施または決定され、とりわけ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.９．３３章において記載されている通りの標準的技術によって実施または決定され、かつ、より一層好ましくは、好ましくはＳｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ＫＬ回折計において、パラメーターＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åで得られる。
【０１０９】
図３は、結晶形態Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０１１０】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度でＭｏＫα放射線を使用する回折計で、ならびに、より一層好ましくは、グラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、約２９８ＫでＭｏＫα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製のエクスカリバー回折計で得られた単結晶Ｘ線構造データによって特徴付けできる。
【０１１１】
得られた単結晶Ｘ線構造データによれば、式Ｉの化合物の無水物、とりわけ結晶形態Ａ１は、格子定数ａ＝９．８Å、ｂ＝１５．４Å、ｃ＝１９．５Å(±０．１Å)を有する斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１中で結晶化し、単位セル体積は、好ましくは２９４０(±１０)Å３である。
【０１１２】
単結晶構造から、形態Ａ１が無水物または非溶媒和物を表すことが明白である。
【０１１３】
単結晶Ｘ線構造を図４に描写する。
【０１１４】
好ましくは、本発明による無水物および非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、より一層好ましくは、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３４３１ｃｍ−１（ｓ）、３３３９ｃｍ−１（ｓ）、３１８９ｃｍ−１（ｓ）、２９６２ｃｍ−１（ｍ）、２８７２ｃｍ−１（ｍ）、１６７６ｃｍ−１（ｓ）、１６６０ｃｍ−１（ｓ）、１６１７ｃｍ−１（ｓ）、１４０７ｃｍ−１（ｓ）、１３１６ｃｍ−１（ｍ）、１２２４ｃｍ−１（ｍ）、１１８６ｃｍ−１（ｍ）、７１１ｃｍ−１（ｍ）。
【０１１５】
より好ましくは、本発明による無水物および非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、より一層好ましくは、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１２以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３４３１ｃｍ−１（ｓ）、３３３９ｃｍ−１（ｓ）、３１８９ｃｍ−１（ｓ）、３０３１ｃｍ−１（ｍ）、２９６２ｃｍ−１（ｍ）、２８７２ｃｍ−１（ｍ）、１６７６ｃｍ−１（ｓ）、１６６０ｃｍ−１（ｓ）、１６１７ｃｍ−１（ｓ）、１５３９ｃｍ−１（ｓ）、１４９３ｃｍ−１（ｓ）、１４０７ｃｍ−１（ｓ）、１３５８ｃｍ−１（ｍ）、１３１６ｃｍ−１（ｍ）、１２４７ｃｍ−１（ｍ）、１２２４ｃｍ−１（ｍ）、１１８６ｃｍ−１（ｍ）、９９４ｃｍ−１（ｗ）、９２１ｃｍ−１（ｗ）、７１１ｃｍ−１（ｍ）、５９９ｃｍ−１（ｍ）。
【０１１６】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
＊「ｓ」＝強（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（好ましくは透過率＞７０％）
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０１１７】
ＩＲ分光データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られ、ＩＲ分光データまたはＦＴ−ＩＲ分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．２４章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒベクター２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０１１８】
本発明による無水物、とりわけ結晶形態Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図５に示す。
【０１１９】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６４ｃｍ−１（ｗ）、２９７６ｃｍ−１（ｍ）、２９３４ｃｍ−１（ｍ）、２９１２ｃｍ−１（ｍ）、２８８１ｃｍ−１（ｍ）、１６０３ｃｍ−１（ｗ）、１２０９ｃｍ−１（ｗ）、１０２９ｃｍ−１（ｗ）、１００３ｃｍ−１（ｍ）、８５２ｃｍ−１（ｗ）。
【０１２０】
より好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１２以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１８以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６４ｃｍ−１（ｗ）、２９７６ｃｍ−１（ｍ）、２９３４ｃｍ−１（ｍ）、２９１２ｃｍ−１（ｍ）、２８８１ｃｍ−１（ｍ）、１６７７ｃｍ−１（ｗ）、１６４８ｃｍ−１（ｗ）、１６０３ｃｍ−１（ｗ）、１５８４ｃｍ−１（ｗ）、１４６５ｃｍ−１（ｗ）、１４０７ｃｍ−１（ｗ）、１３１４ｃｍ−１（ｗ）、１２４２ｃｍ−１（ｗ）、１２０９ｃｍ−１（ｗ）、１１２９ｃｍ−１（ｗ）、１０２９ｃｍ−１（ｗ）、１００３ｃｍ−１（ｍ）、９４３ｃｍ−１（ｗ）、９０１ｃｍ−１（ｗ）、８５２ｃｍ−１（ｗ）、６２３ｃｍ−１（ｗ）、５８９ｃｍ−１（ｗ）。
【０１２１】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
「ｓ」＝強(好ましくは相対ラマン強度≧０．０４)、「ｍ」＝中(好ましくは０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２)、「ｗ」＝弱(好ましくは相対ラマン強度＜０．０２)。
【０１２２】
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、各固体物質用の試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０１２３】
ラマン分光データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られ、ラマン分光データまたはＦＴ−ラマン分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．４８章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ラマンスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０１２４】
本発明による無水物、とりわけ結晶形態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを、図６に示す。
【０１２５】
好ましくは、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、動的蒸気収着実験によって特徴付けできる。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ.  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得ることができる。水蒸気収着挙動は、最大９８％相対湿度（ｒｈまたはｒ.ｈ.）の少ない水取り込みレベル(water uptake levels)を示し、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、非吸湿性の欧州薬局方基準として分類され得る。水和物への形成も変換も観察されない。結晶形態Ａ１の水蒸気収着等温線(２５℃)(ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシック)を、図７に示す。
【０１２６】
本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、上記で論じた有利な特性から選択される１つまたは複数の特性を示す。より具体的には、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、熱力学的に安定な非溶媒和形態および／または熱力学的安定形態であり、驚くべきことに、好ましくは懸濁液および湿潤材料を含むがこれらに限定されない水性溶媒の存在下、とりわけ塩水(懸濁液および湿潤材料等であるがこれらに限定されない)等の本質的に水性の系中、とりわけ、メタノールおよび／またはエタノールの不在下におけるそのような水性系中で、熱力学的に安定な形態であることが分かる。これに関連して、湿潤材料は、好ましくは、各無水物または非溶媒和物と、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、とりわけ２０重量％の各水性系との混合物である。
【０１２７】
より具体的には、本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、熱力学的に安定な非溶媒和形態および／または熱力学的安定形態であり、驚くべきことに、高い相対湿度の存在下でさえも熱力学的に安定な形態であることが分かる。
【０１２８】
さらに、本発明による無水物、とりわけ結晶形態Ａ１は、吸湿性挙動の観点で、全相対湿度範囲(０〜９８％)の全体にわたって結晶形態の物理的安定性を有する優位な特性を示し、かつ／または結晶化度および熱挙動が優れている。
【０１２９】
これは、処理(例えば、濾過による相分離、乾燥、摩砕、微粒子化)および保存のための優れた特性をもたらし、故に、とりわけ懸濁液の製剤に優位である。本発明による無水物または非溶媒和物、とりわけ結晶形態Ａ１は、構造的に関係する不純物、イオン性化合物および残留溶媒の還元が容易に達成され得るため、式Ｉの化合物の精製に優位な特性を呈する。故に、精製は１ステップで達成され得、ここで、固体形態、例えば従来の先に公知のプロセスによる非晶質形態および／または他の非無水物多形結晶形態は、ＧＭＰ標準に沿った純度にするためのはるかに大きい努力、例えば、３つ以上の後続精製手順を必要とする。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、異なる溶媒を可変量および／または比率で、好ましくは比率で組み込んでおり、故に溶媒和物である疑似多形のクラスも形成する。これらの溶媒和物は、例えば、同様の単位セルを導く形態の指数付けを含む粉末Ｘ線回折データによって示される通り、構造的に密接に関係する。また、単結晶構造に基づき構造の、および粉末データに基づき構造解の選択例について論じる。最後に、この疑似多形クラスの特定の有益な特性についての議論を示す。以下に、式Ｉによる化合物の疑似多形形態について３つの好ましい例を記載する：
Ｓ１（好ましくは、メタノール−水溶媒和物および／またはメタノール溶媒和物とも称される）、
Ｓ２（好ましくは、エタノール−水溶媒和物および／またはエタノール溶媒和物とも称される）、および
Ｓ３（好ましくは、無水物および／または四水和物とも称される）。これらの好ましい例は、四溶媒和物としてさらに特徴付けされ得る。
【０１３１】
故に、先に定義した通りの格子定数ＵＬＰ１を有する単位セルを有する固体結晶形態は、本明細書において、好ましくは溶媒和物として、より好ましくは四溶媒和物としてさらに特徴付けられる。溶媒和物および／または四溶媒和物は、好ましくは、本明細書において定義されている通りのＳ１、Ｓ２およびＳ３から選択される１つまたは複数の結晶形態を、ならびに好ましくはそれらの混合物も含む。
【０１３２】
結晶形態Ｓ１、Ｓ２および／またはＳ３は、好ましくは溶媒和物として、とりわけ四溶媒和物としてさらに特徴付けられる、すなわち、これらの形態は、好ましくは各単位セル中約化学量論量の溶媒分子を示し、これは、単位セル当たりおよび式Ｉによる化合物１分子当たり、最大約４個の溶媒分子である。
【０１３３】
これらの溶媒和物において、より好ましくはこれらの四溶媒和物において、溶媒分子は、好ましくは水およびアルコールの分子から選択され、より好ましくは、水、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物から選択される。
【０１３４】
したがって、溶媒和物は、好ましくは、水和物、アルコール溶媒和物(つまりアルコレート)または水−アルコール混合溶媒和物として、より好ましくは、水和物、メタノール溶媒和物(つまりメタノレート)、エタノール溶媒和物(つまりエタノレート)、水−メタノール混合溶媒和物、水−エタノール混合溶媒和物または水−メタノール−エタノール混合溶媒和物としてさらに特徴付けされ得る。より具体的には、前記溶媒和物が溶媒の混合物から生成されるまたはそれらと接触している、例えば溶媒の混合物から再結晶されるまたはそれらで調節されるのであれば、混合溶媒和物を得ることができる。とりわけ好ましくは、水アルコール混合溶媒和物、とりわけ水メタノール混合溶媒和物、水エタノール混合溶媒和物および／または水−メタノール−エタノール混合溶媒和物をこのようにして得ることができる。加えて、１つの溶媒和物内の溶媒分子は、別の溶媒の溶媒分子と部分的にまたは完全に交換可能である。故に、溶媒和物、より好ましくは四溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、いずれも固体結晶形態の特定クラスに属することが明らかである。
【０１３５】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、＞２１０℃の融解／分解温度、より好ましくは２１７±５℃以上の融解／分解、とりわけ２１７±５℃の融解／分解を特徴とし得る。好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物について得られる、とりわけ結晶形態Ｓ３について得られる融解／分解温度は、＜２５０℃である。
【０１３６】
本明細書において記載されている融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法、または概して熱分析法およびそれらを決定するのに適したデバイスは、当技術分野において、例えば、適切な標準的技術が記載されているＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．３４章から、公知である。より好ましくは、融解／分解温度もしくは挙動および／または熱分析については、概して、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．３４章において記載されている通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ８５１が使用される。
【０１３７】
熱分析を示すＤＳＣおよびＴＧＡ計測（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）ならびに上記に示した融解／分解温度を、図２３および図２４に示す。
【０１３８】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの３つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０１３９】
【表１０】
0005878864.tif 000014
【０１４０】
またはより好ましくは
【０１４１】
【表１１−１】
0005878864.tif 000015
【０１４２】
【表１１−２】
0005878864.tif 000016
【０１４３】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは、下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの９つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって、特徴付けできる。
【０１４４】
【表１２】
0005878864.tif 000017
【０１４５】
またはより好ましくは
【０１４６】
【表１３−１】
0005878864.tif 000018
【０１４７】
【表１３−２】
0005878864.tif 000019
【０１４８】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは、下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１３以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０１４９】
【表１４】
0005878864.tif 000020
【０１５０】
またはより好ましくは
【０１５１】
【表１５−１】
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【０１５２】
【表１５−２】
0005878864.tif 000022
【０１５３】
図２５は、結晶形態Ｓ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０１５４】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書において記載されている通りに実施または決定され、とりわけ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２．９.３３章において記載されている通りの標準的技術によって実施または決定され、かつ、より一層好ましくは、好ましくはＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１ＫＬ回折計において、パラメーターＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åで得られる。
【０１５５】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度でＭｏＫα放射線を使用する回折計で、ならびに、より一層好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、約２９８ＫでＭｏＫα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製のエクスカリバー回折計で得られた単結晶Ｘ線構造データによって特徴付けできる。
【０１５６】
得られた単結晶Ｘ線構造データによれば、本発明による式Ｉの化合物の四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、格子定数ａ＝９．６Å、ｂ＝２５．９Å、ｃ＝１３．９Å(±０．１Å)を有する斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１中で結晶化し、単位セル体積は、好ましくは３３９６(±１０)Å３である。
【０１５７】
単結晶構造から、形態Ｓ３が四溶媒和物、より具体的には四水和物を表すことが明白である。
【０１５８】
単結晶Ｘ線構造を図２６に描写する。前記単結晶Ｘ線構造データに基づくさらなる構造情報を、図２６ａ、２６ｂおよび２６ｃに示す。
【０１５９】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の３つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３３１９ｃｍ−１（ｓ）、３０６７ｃｍ−１（ｓ）、２９６６ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４１ｃｍ−１（ｓ）、１３９５ｃｍ−１（ｓ）、７０４ｃｍ−１（ｍ）。
【０１６０】
より好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３４２８ｃｍ−１（ｓ）、３３１９ｃｍ−１（ｓ）、３０６７ｃｍ−１（ｓ）、２９６６ｃｍ−１（ｓ）、２８７４ｃｍ−１（ｍ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４１ｃｍ−１（ｓ）、１４５５ｃｍ−１（ｓ）、１３９５ｃｍ−１（ｓ）、１２３２ｃｍ−１（ｍ）、７０４ｃｍ−１（ｍ）。
【０１６１】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
＊「ｓ」＝強（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（好ましくは透過率＞７０％）。
【０１６２】
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０１６３】
ＩＲ分光データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られ、ＩＲ分光データまたはＦＴ−ＩＲ分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．２４章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒベクター２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０１６４】
本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図２７に示す。
【０１６５】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の４つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の７つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６９ｃｍ−１（ｍ）、２９３１ｃｍ−１（ｓ）、１６６６ｃｍ−１（ｍ）、１６０７ｃｍ−１（ｗ）、１４４３ｃｍ−１（ｗ）、１３３９ｃｍ−１（ｗ）、１２０５ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９１１ｃｍ−１（ｍ）。
【０１６６】
より好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１２以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６９ｃｍ−１（ｍ）、２９３１ｃｍ−１（ｓ）、１６６６ｃｍ−１（ｍ）、１６０７ｃｍ−１（ｗ）、１５８５ｃｍ−１（ｗ）、１４４３ｃｍ−１（ｗ）、１３３９ｃｍ−１（ｗ）、１２０５ｃｍ−１（ｗ）、１１２２ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９３６ｃｍ−１（ｗ）、９１１ｃｍ−１（ｍ）、８２５ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５１９ｃｍ−１（ｗ）。
【０１６７】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
「ｓ」＝強（好ましくは相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（好ましくは０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（好ましくは相対ラマン強度＜０．０２）
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、各固体物質用の試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０１６８】
ラマン分光データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られ、ラマン分光データまたはＦＴ−ラマン分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．２４および／または２.０２.４８章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ラマンスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０１６９】
本発明による四溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ３のＦＴ−ラマンスペクトルを、図２８に示す。
【０１７０】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは本発明による四水和物、とりわけ結晶形態Ｓ３は、代替的にまたは付加的に、動的蒸気収着実験によって特徴付けできる。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得ることができる。
【０１７１】
水蒸気収着挙動は、初期乾燥ステップ(０％相対湿度(ｒｈ))内での水分子(およそ９重量％)の損失を示す。水吸着サイクル中に、上昇したｒｈで、格子中における水分子の集合が示され得る(およそ１０重量％)。第二の脱着サイクルにおいてこの量の水の損失が示され得る。形態Ｓ３の水蒸気収着等温線(２５℃)を図２９に示す。
【０１７２】
全体として、本明細書において示される熱分析データは、四水和物構造に昇温で完全脱水が観察される(四水和物について算出される含水量が１０．９ｗｔ％である)ことをＴＧＡにおいて立証している。水蒸気収着データは、２５℃で乾燥条件(０％ｒｈ)下であっても約９ｗｔ％の水しか分離されないことを示し、好ましくは構造の完全脱水が発生しないことを示している。結晶形態Ｓ３の水蒸気収着等温線(２５℃)(ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシック)を図２９に示す。
【０１７３】
驚くべきことに、本発明による水和物内の水分子、とりわけ本発明による四水和物内の水分子は、アルコール分子によって、好ましくは、１から６個の炭素原子を有するモノオール、ジオールまたはトリオールからなる群から選択されるアルコール分子、より好ましくは１から４個の炭素原子を有するモノオール、とりわけメタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるモノオールによって、部分的にまたは完全に置換され得ることが分かった。
【０１７４】
動的蒸気収着／脱着実験、単結晶Ｘ線実験および／または粉末Ｘ線実験等の実験方法は、例えば結晶形態Ｓ３と特徴付けられる四水和物から出発して、前記四水和物の水分子は、前記四水和物から部分的におよび／もしくはほぼ完全に除去され得、かつ／またはメタノールおよび／もしくはエタノールによって置換され得ることを示す。
【０１７５】
例えば、有機溶媒および／または水の蒸気、好ましくは、本明細書において定義されている通りの１種もしくは複数のアルコール、および／または水から選択される有機溶媒の蒸気、とりわけメタノール、エタノールおよび／または水の蒸気を好ましくは使用する動的蒸気収着／脱着実験は、前記四水和物からの水分子が、アルコール分子、とりわけメタノールおよび／またはエタノール分子によって、潜在的にテトラアルコール溶媒和物またはアルコール−水混合溶媒和物もしくは四溶媒和物が形成されるまで連続的に置換され得ることを示す。
【０１７６】
別の例として、
異なる水およびアルコール分圧を表す水−アルコール混合雰囲気、好ましくは水−エタノール雰囲気下における、
ａ）式Ｉによる化合物の非晶質材料、または
ｂ）水和物形態
の調節は、両方の事例において、使用される各条件に応じて、式Ｉによる化合物１分子当たり最大４分子の水または最大２分子のエタノールを有し異なる化学量論を呈する結晶性溶媒和物、例えば、四水和物Ｓ３(４分子の水)またはジエタノレートＳ２(２分子のエタノール、例えば図３１を参照))を生じた。水の定量化についてカールフィッシャー滴定によって、およびエタノールの定量化についてＨＳ−ＧＣによって測定した際の化学量論を、図３０に描写する。該図表には、式Ｉによる化合物１分子当たり４分子を超える水を有する化学量論(stochiometries)を表す点も描写されている。四水和物の結晶格子中には４分子を超える水のためのスペースはないため、過剰量の４分子を超える水は吸着した水分を表す。
【０１７７】
結果(例１３も参照)は、エタノール蒸気圧が上昇するとともに、水和物形態Ｓ３から水−エタノール混合または水なしエタノール溶媒和形態Ｓ２への流動転移があることを示す。すべての溶媒和物(水和物を含む)は同様の格子定数を有し、該定数は、エタノール分子の集合とともにわずかに増加するに過ぎない。
【０１７８】
また別の例として、メタノール雰囲気下における式Ｉによる化合物の非晶質材料または水和物形態の調節は、式Ｉによる化合物１分子当たり２分子のメタノールを有する結晶性溶媒和物を生じた。
【０１７９】
このようにして、最大約１００％の水（式Ｉによる化合物１分子当たり４分子の水を指す、すなわち四水和物を指す）と最大約１００％のアルコール（式Ｉによる化合物１分子当たり４分子のアルコールを指す、すなわちテトラアルコレートを指す）の溶媒含有量との間の溶媒含有量を有する四溶媒和物、好ましくは間の中間体として特徴付けされ得る結晶形態が取得可能である。
【０１８０】
結果については上記および／または下記でさらに論じられており、とりわけ下記に示す表１および２において論じられている。例えば、後にジヒドレート−ジメタノレートおよび結晶形態Ｓ１として、ならびにジヒドレート−ジエタノレートおよび結晶形態Ｓ２として詳細に特徴付けられる、ジヒドレート−ジアルコレートの混合である準安定性の結晶性溶媒和物（式Ｉによる化合物１分子当たり２分子の水および２分子のアルコールを指す）をそれぞれ得ることができ、上記および／または下記で詳細に論じられている。これらの化学量論は、本明細書において記載されている動的蒸気収着実験から導出され、かつ／または外挿されたものである。新しいＸ線実験は、準安定性の結晶性溶媒和物が、後にジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノメタノレートおよび／または結晶形態Ｓ１の別の具現として、ならびにジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレートおよび／または結晶形態Ｓ２の別の具現として詳細に特徴付けられるこれらの非化学量論クラスの疑似多形のさらなる具現としての、ジヒドレート−アルコレート混合またはより具体的にはジヒドレート−モノアルコレート混合（式Ｉによる化合物１分子当たり２分子の水および１分子のアルコールを指す）としても存在し得、それぞれ得ることができることを証明するものであり、上記および／または下記で詳細に論じられている。
【０１８１】
これに関連して、下記に示す表１および２ならびにそれに関係する項を特に参照する。
【０１８２】
以下の表は、四水和物からテトラアルコレートまでの範囲にある四溶媒和物について各算出される重量含水量および／またはメタノール含有量を示し、この算出においては、１分子の式Ｉによる化合物および前記四溶媒和物中の計４分子の各溶媒または溶媒混合物に基づき、溶媒和物化学量論における整数ステップを使用した。これは、好ましくは、以下の式によって表現され得る：
［シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）］・［アルコール］ｘ・［Ｈ２Ｏ］（ｙ）（ここで、０≦ｘ≦４かつ０≦ｙ≦４）、
より具体的には：
［シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）］・［アルコール］ｘ・［Ｈ２Ｏ］（４−ｘ）ここで、０≦ｘ≦４）（四水和物とテトラアルコレートとの間の相互変換について）
または
［シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）］・［アルコール］ｘ・［Ｈ２Ｏ］（ｙ）ここで、０≦ｙ≦４かつｘ≦２−０．５＊ｙかつｘ≦１）（四水和物とジヒドレート−アルコレート、より具体的にはジヒドレート−モノアルコレートとの間の相互変換について）。（「＊」＝乗算記号）。
【０１８３】
【表１６】
0005878864.tif 000023
【０１８４】
【表１７】
0005878864.tif 000024
【０１８５】
本明細書においてさらに詳細に論じられる各動的蒸気収着実験において、四水和物から出発し、ジヒドレート−ジメタノレート／結晶形態Ｓ１について９８％相対飽和のメタノール蒸気を２５℃で使用して、９％の質量増加が得られた。これは、テトラメタノレートについて上記で示された結果（算出値１０８．５％、すなわち８．５％の質量増加）と十分一致している。
【０１８６】
本明細書においてさらに詳細に論じられる各動的蒸気収着実験において、四水和物から出発し、ジヒドレート−ジエタノレート／結晶形態Ｓ２について９８％相対飽和のエタノール蒸気を２５℃で使用して、１７％の質量増加が得られた。これは、テトラエタノレートについて上記で示された結果（算出値１１７．０％、すなわち１７．０％の質量増加）と十分一致している。
【０１８７】
上記および／または下記に示すように、本発明による四溶媒和物は、好ましくは変換可能であり、より好ましくは、本質的に純粋な四水和物と本質的に純粋なテトラアルコレート、および潜在的に間の中間体すべて、ならびに、好ましくは
上記および／または下記で詳細に論じられているジヒドレート−ジアルコレート混合、および
ジヒドレート−アルコレートまたはジヒドレート−モノアルコレート（式［シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）］・［アルコール］ｘ・［Ｈ２Ｏ］（ｙ）ここで、０≦ｙ≦４かつｘ≦２−０．５＊ｙかつｘ≦１によって記載される通り）、より具体的にはＳ１および／またはＳ２によって例示される、好ましくはそれらの脱溶媒和物（より低い水および／またはアルコール含有量を呈するもの）との間で変換可能である。
【０１８８】
それらの四溶媒和物は、極めて類似する構造的特色、例えば結晶学的パラメーター、分析データおよび／または物理学的特性を有し、加えて変換可能であるため、四溶媒和物は、本発明による結晶形態および／または本発明による固体物質のクラスまたはサブクラスを形成することが明らかである。
【０１８９】
したがって、四溶媒和物、好ましくは本明細書において特徴付けされる通りの四溶媒和物が、本発明の好ましい主題である。
【０１９０】
明瞭化のために、３当量以上の水を含有し（すなわち、各結晶形態に含有されている溶媒の総量に基づき、＞７５モル％の含水量を有する）、かつ１当量未満の水以外の１種または複数の溶媒、好ましくは１当量未満の１種または複数の、好ましくはメタノールおよびエタノールから選択されるアルコールを含有する四溶媒和物は、好ましくは、水和物、本発明による水和物、または水和物−四溶媒和物と称される。
【０１９１】
明瞭化のために、４当量近くの水を含有する（すなわち、各結晶形態に含有されている溶媒の総量に基づき、＞９０モル％、好ましくは＞９５モル％の含水量を有する）四溶媒和物は、好ましくは、四水和物または本発明による四水和物と称される。
【０１９２】
明瞭化のために、１または複数当量のアルコールを含有する（すなわち、各結晶形態に含有されている溶媒の総量に基づき、２５モル％以上のアルコール含有量を有する）四溶媒和物は、好ましくは、アルコレート、本発明によるアルコレート、またはアルコレート−四溶媒和物と称される。そのようなアルコレートまたはアルコレート−四溶媒和物の例は、本発明によるメタノレートおよび／もしくはエタノレート（またはメタノレート−四溶媒和物および／もしくはエタノレート−四溶媒和物）である。
【０１９３】
明瞭化のために、４当量近くの１種または複数のアルコールを含有する（すなわち、各結晶形態に含有されている溶媒の総量に基づき、＞９０モル％、好ましくは＞９５モル％の総アルコール含有量を有する）四溶媒和物は、好ましくは、テトラアルコレートまたは本発明によるテトラアルコレートと称される。そのようなテトラアルコレートの例は、テトラメタノレートおよび／もしくはテトラエタノレート、または本発明によるテトラメタノレートおよび／もしくはテトラエタノレートである。
【０１９４】
アルコール溶媒和物、アルコレート−四溶媒和物もしくはそれらの脱溶媒和物として記載され得、または、より好ましくは、ジヒドレート−ジアルコレート、ジヒドレート−アルコレートもしくはジヒドレート−モノアルコレートとして記載され得る２つ以上の四溶媒和物について下記に記載する。
【０１９５】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、＞２０５℃の融解／分解温度、より好ましくは２１０±５℃以上の融解／分解、とりわけ２１０±５℃の融解／分解を特徴とし得る。好ましくは、本発明による四溶媒和物について得られた、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物について得られた、とりわけ結晶形態Ｓ１について得られた前記融解／分解温度は、＜２５０℃である。
【０１９６】
本明細書において記載されている融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ(示差走査熱量測定)およびＴＧＡ(熱重量分析)によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法、または概して熱分析法およびそれらを決定するのに適したデバイスは、当技術分野において、例えば、適切な標準的技術が記載されているＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章から、公知である。より好ましくは、融解／分解温度もしくは挙動および／または熱分析については、概して、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章において記載されている通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ８５１が使用される。
【０１９７】
熱分析を示すＤＳＣおよびＴＧＡ計測（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）ならびに上記に示した融解／分解温度を、図８および図９に示す。
【０１９８】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの９つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０１９９】
【表１８】
0005878864.tif 000025
【０２００】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの８つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０２０１】
【表１９】
0005878864.tif 000026
【０２０２】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０２０３】
【表２０】
0005878864.tif 000027
【０２０４】
結晶形態Ｓ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを、図１０に示す。
【０２０５】
ＰＸＲＤパターンは、以下の単斜晶系単位セル（空間群Ｐ２１）で首尾よく指数付けできる。
ａ＝９．４Å、ｂ＝２５．９Å、ｃ＝１４．１Å(±０．１Å)、β＝９１．２°(±０．１)、Ｖ約３４３０(±１０)Å３。
【０２０６】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書において記載されている通りに実施または決定され、とりわけＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２．９.３３章において記載されている通りの標準的技術によって実施または決定され、かつ、より一層好ましくは、好ましくはＳｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ＫＬ回折計において、パラメーターＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åで得られる。
【０２０７】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度でＭｏＫα放射線を使用する回折計で、ならびに、より一層好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、約２９８ＫでＭｏＫα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製のエクスカリバー回折計で得られた単結晶Ｘ線構造データによって特徴付けできる。
【０２０８】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の３つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３３１１ｃｍ−１（ｓ）、２９６５ｃｍ−１（ｍ）、２８７５ｃｍ−１（ｗ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４２ｃｍ−１（ｓ）、１３９６ｃｍ−１（ｍ）、１０２８ｃｍ−１（ｗ）、７０７ｃｍ−１（ｍ）。
【０２０９】
より好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３３１１ｃｍ−１（ｓ）、３０６７ｃｍ−１（ｍ）、２９６５ｃｍ−１（ｍ）、２９３７ｃｍ−１（ｍ）、２８７５ｃｍ−１（ｗ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４２ｃｍ−１（ｓ）、１４５６ｃｍ−１（ｍ）、１３９６ｃｍ−１（ｍ）、１０２８ｃｍ−１（ｗ）、７０７ｃｍ−１（ｍ）。
【０２１０】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
＊「ｓ」＝強（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（好ましくは透過率＞７０％）。
【０２１１】
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０２１２】
ＩＲ分光データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られ、ＩＲ分光データまたはＦＴ−ＩＲ分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.２４章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒベクター２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０２１３】
本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図１１に示す。
【０２１４】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の５つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の８つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６７ｃｍ−１（ｗ）、２９３６ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｍ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１４４６ｃｍ−１（ｗ）、１３３８ｃｍ−１（ｗ）、１２０３ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９０４ｃｍ−１（ｍ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）。
【０２１５】
より好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１２以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６７ｃｍ−１（ｗ）、２９３６ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｍ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１５８５ｃｍ−１（ｗ）、１４４６ｃｍ−１（ｗ）、１３３８ｃｍ−１（ｗ）、１２０３ｃｍ−１（ｗ）、１１２３ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｓ）、９０４ｃｍ−１（ｍ）、８２４ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５２３ｃｍ−１（ｗ）。
【０２１６】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
「ｓ」＝強（好ましくは相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（好ましくは０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（好ましくは相対ラマン強度＜０．０２）。
【０２１７】
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、各固体物質用の試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０２１８】
ラマン分光データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られ、ラマン分光データまたはＦＴ−ラマン分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.４８章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ラマンスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０２１９】
本発明による四溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１のＦＴ−ラマンスペクトルを、図１２に示す。
【０２２０】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１は、代替的にまたは付加的に、水蒸気および／またはメタノール蒸気を使用する動的蒸気実験によって特徴付けできる。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ.Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得ることができる。
【０２２１】
本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジメタノレート、ジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１の水蒸気収着挙動は、第一の脱着サイクルにおいて約８ｗｔ％の質量損失（メタノール蒸気収着実験において観察されるメタノール質量増加よりもわずかに低い）を示す。水蒸気吸着時、上昇したｒｈで約８ｗｔ％の最大重量増加とともに、格子中における水分子の集合が観察される。第二の脱着サイクルにおいては、約９．９ｗｔ％の総質量損失が観察される。式Ｉの化合物のジヒドレートジ−メタノレートについて、算出されるメタノール含有量は９．３ｗｔ％に等しい。形態Ｓ１は、１００％メタノール蒸気の雰囲気において熱力学的に安定な形態であることが分かる。結晶形態Ｓ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシック）を、図１３に示す。水和物形態から形態Ｓ１のメタノール蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳアドバンテージ）を、図１４に示す。
【０２２２】
故に、結晶形態Ｓ１は、例えばメタノール蒸気収着を介して、好ましくは、本発明による水和物、とりわけ本発明による四水和物、すなわち結晶形態Ｓ３等の水和物構造から出発し、メタノール蒸気収着を介して得ることができるジヒドレート−メタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジメタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物から好ましくは選択される、結晶性メタノール溶媒和形態または水／メタノール混合溶媒和形態である。図１３に示される通りかつ上記で論じた通りのメタノール蒸気収着曲線から、メタノール分圧を上昇させると、約９ｗｔ％のメタノールが試料によって取り込まれることが分かる。
【０２２３】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、＞２０５℃の融解／分解温度、より好ましくは２１０±５℃以上の融解／分解、とりわけ２１０±５℃の融解／分解を特徴とし得る。好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物について得られた、とりわけ結晶形態Ｓ２について得られた前記融解／分解温度は、＜２５０℃である。
【０２２４】
本明細書において記載されている融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ(示差走査熱量測定)およびＴＧＡ(熱重量分析)によって決定される。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法、または概して熱分析法およびそれらを決定するのに適したデバイスは、当技術分野において、例えば、適切な標準的技術が記載されているＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章から公知である。より好ましくは、融解／分解温度もしくは挙動および／または熱分析については、概して、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章において記載されている通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５１が使用される。
【０２２５】
熱分析を示すＤＳＣおよびＴＧＡ計測（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）ならびに上記に示した融解／分解温度を、図１５および図１６に示す。
【０２２６】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの３つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの５つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０２２７】
【表２１】
0005878864.tif 000028
【０２２８】
またはより好ましくは
【０２２９】
【表２２】
0005878864.tif 000029
【０２３０】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの４つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０２３１】
【表２３】
0005878864.tif 000030
【０２３２】
またはより好ましくは
【０２３３】
【表２４−１】
0005878864.tif 000031
【０２３４】
【表２４−２】
0005878864.tif 000032
【０２３５】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１２以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０２３６】
【表２５−１】
0005878864.tif 000033
【０２３７】
【表２５−２】
0005878864.tif 000034
【０２３８】
またはより好ましくは
【０２３９】
【表２６−１】
0005878864.tif 000035
【０２４０】
【表２６−２】
0005878864.tif 000036
【０２４１】
結晶形態Ｓ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを、図１７に示す。
【０２４２】
ＰＸＲＤパターンは、以下の斜方晶系単位セル（空間群Ｐ２１２１２１）で首尾よく指数付けできる。
ａ＝９．３Å、ｂ＝２６．６Å、ｃ＝１４．７Å（±０．１Å）、Ｖ約３６００（±１０）Å３。
【０２４３】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書において記載されている通りに実施または決定され、とりわけ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.９．３３章において記載されている通りの標準的技術によって実施または決定され、かつ、より一層好ましくは、好ましくはＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１ＫＬ回折計において、パラメーターＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åで得られる。
【０２４４】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度でＭｏＫα放射線を使用する回折計で、ならびに、より一層好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、約２９８ＫでＭｏＫα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製のエクスカリバー回折計で得られた単結晶Ｘ線構造データによって特徴付けできる。
【０２４５】
得られた単結晶Ｘ線構造データによれば、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、格子定数ａ＝９．３Å、ｂ＝２６．３Å、ｃ＝１３．７Å(±０．１Å)を有する斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１中で結晶化し、単位セル体積は好ましくは３３５１(±１０)Å３である。
【０２４６】
単結晶構造から、形態Ｓ２が、本発明による四溶媒和物、より具体的にはエタノール−水混合溶媒和物、より一層具体的にはジヒドレート−モノエタノレートを表すことが明白である。
【０２４７】
単結晶Ｘ線構造を図３２に描写する。
【０２４８】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の３つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３３０６ｃｍ−１（ｓ）、２９６８ｃｍ−１（ｍ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４６ｃｍ−１（ｓ）、１３９５ｃｍ−１（ｍ）、１２２３ｃｍ−１（ｗ）、１０４９ｃｍ−１（ｗ）、７０５ｃｍ−１（ｗ）。
【０２４９】
より好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の６つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、赤外線分光データを特徴とし得る。
３３０６ｃｍ−１（ｓ）、２９６８ｃｍ−１（ｍ）、２８７２ｃｍ−１（ｍ）、１６６８ｃｍ−１（ｓ）、１５４６ｃｍ−１（ｓ）、１４５２ｃｍ−１（ｗ）、１３９５ｃｍ−１（ｍ）、１２２３ｃｍ−１（ｗ）、１０８６ｃｍ−１（ｗ）、１０４９ｃｍ−１（ｗ）、７４６ｃｍ−１（ｗ）、７０５ｃｍ−１（ｗ）。
【０２５０】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
＊「ｓ」＝強（好ましくは透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（好ましくは５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（好ましくは透過率＞７０％）。
【０２５１】
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。
【０２５２】
ＩＲ分光データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られ、ＩＲ分光データまたはＦＴ−ＩＲ分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．２４章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒベクター２２分光計が使用される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０２５３】
本発明による四溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図１８に示す。
【０２５４】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の５つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の８つ以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６８ｃｍ−１（ｗ）、２９３４ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｗ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１４４９ｃｍ−１（ｗ）、１３３７ｃｍ−１（ｗ）、１２０４ｃｍ−１（ｗ）、１１２０ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｍ）、９０４ｃｍ−１（ｗ）、８２５ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５２１ｃｍ−１（ｗ）。
【０２５５】
より好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、好ましくは括弧内に示される相対強度と一緒に、下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の９つ以上を含む、より一層好ましくは下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)の１２以上を含む、とりわけ下記に示すバンド位置(±２ｃｍ−１)のすべてを含む、ラマン分光データを特徴とし得る。
３０６８ｃｍ−１（ｗ）、２９３４ｃｍ−１（ｓ）、１６６８ｃｍ−１（ｗ）、１６０６ｃｍ−１（ｗ）、１５８６ｃｍ−１（ｗ）、１４４９ｃｍ−１（ｗ）、１３３７ｃｍ−１（ｗ）、１２０４ｃｍ−１（ｗ）、１１２０ｃｍ−１（ｗ）、１０３３ｃｍ−１（ｗ）、１００４ｃｍ−１（ｍ）、９０４ｃｍ−１（ｗ）、８２５ｃｍ−１（ｗ）、６２４ｃｍ−１（ｗ）、５２１ｃｍ−１（ｗ）。
【０２５６】
括弧内に示される相対強度は、好ましくは次の通りに定義される：
「ｓ」＝強（好ましくは相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（好ましくは０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（好ましくは相対ラマン強度＜０．０２）。
【０２５７】
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、各固体物質用の試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０２５８】
ラマン分光データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られ、ラマン分光データまたはＦＴ−ラマン分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.４８章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ラマンスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計が使用される。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０２５９】
本発明による四水和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２のＦＴ−ラマンスペクトルを、図１９に示す。
【０２６０】
好ましくは、本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２は、代替的にまたは付加的に、水蒸気および／またはメタノール蒸気を使用する動的蒸気実験によって特徴付けできる。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得ることができる。
【０２６１】
本発明による四溶媒和物、より好ましくは、ジヒドレート−ジエタノレート、ジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ２の水蒸気収着挙動は、第一の脱着サイクルにおいて約６．５ｗｔ％の質量損失（エタノール蒸気収着実験において観察されるエタノール質量増加よりも低い）を示す。水蒸気吸着時、上昇したｒｈで約６．４ｗｔ％の最大重量増加とともに、格子中における水分子の集合が観察される。第二の脱着サイクルにおいては、約９．２ｗｔ％の総質量損失が観察される。式Ｉの化合物のジヒドレートジ−エタノレートについて、算出されるエタノール含有量は１２．５ｗｔ％に等しい。形態Ｓ２は、１００％エタノール蒸気の雰囲気において熱力学的に安定な形態であることが分かる。結晶形態Ｓ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシック）を、図２０に示す。水和物形態から形態Ｓ２のエタノール蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳアドバンテージ）を、図２１に示す。
【０２６２】
故に、結晶形態Ｓ２は、例えばエタノール蒸気収着を介して、好ましくは本発明による水和物、とりわけ本発明による四水和物、すなわち結晶形態Ｓ３等の水和物構造から出発し、エタノール蒸気収着を介して得ることができるジヒドレート−エタノレート、ジヒドレート−モノエタノレート、ジエタノレートおよび／またはそれらの脱溶媒和物から好ましくは選択される、結晶性エタノール溶媒和形態または水／エタノール混合溶媒和形態である。図２１に示される通りかつ上記で論じた通りのエタノール蒸気収着曲線から、エタノール分圧を上昇させると、約１７ｗｔ％のエタノールが試料によって取り込まれることが分かる。
【０２６３】
本明細書において示され論じられているデータから分かるように、溶媒和物、とりわけ式Ｉの化合物の四溶媒和物は、同じ構造型に基づいて、非常に類似する物理学的特性を有し、かつ容易に変換可能な、好ましくは潜在的にすべての転移形態が導出可能であり、とりわけ本明細書において記載されている疑似多形形態間のすべての転移形態が潜在的に導出可能である、新規な結晶形態のクラス（さらに疑似多形形態または略してＰＰとも命名されている）を形成する。
【０２６４】
加えて、構造型の類似性は、図２２において示される３つの選択された疑似多形(pseudopolymophs)Ｓ１、Ｓ２およびＳ３のＰＸＲＤパターンの多重プロットによって示されている。３つの選択された疑似多形はすべて、極めて類似するＰＸＲＤパターンを呈し、その上、メタノールまたはエタノールによる水の置き換えが単位セルのわずかな膨張を、故に単位セル体積のわずかな増加を導くため、基本的に同じ単位セルを導くことが分かる。溶媒のモル体積から予想される通り、これは、メタノール溶媒和物についてよりもエタノール溶媒和物についてより顕著である。
【０２６５】
アルコール、好ましくはメタノールおよび／もしくはエタノール、ならびに／または異なる濃度もしくは分圧で存在する水の存在下において、溶媒和物、とりわけ本発明による四溶媒和物を含む疑似多形クラス内での相互変換は、容易に発生する。アルコール、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールは製造プロセスにおいて有用な溶媒であるため、疑似多形の利用は、好ましくは、良好な結晶化度と合わせて有利に高い溶解度を呈する結晶性固体状態変態で式Ｉの化合物を得るために有益である。
【０２６６】
疑似多形クラスまたは系内の溶媒和物、とりわけ四溶媒和物は、結晶性であり、好ましくは、シレンジタイドホスト構造の損失なく、前述の非晶質固体物質と比較して有利な固体状態安定性を呈する。本明細書において記載されている前記クラスの疑似多形形態は、とりわけ水性媒体中において驚くほど高い溶解度を呈し、このことが、該形態を液体製剤の調製にとりわけ有用なものとしている。加えて、前記クラスの疑似多形形態は、既に公知の非晶質材料と比較して、有利に低減した吸湿性を示す。
異なる溶媒中における四水和物形態Ｓ３の溶解度：
【０２６７】
【表２７】
0005878864.tif 000037
【０２６８】
吸湿性の低減、良好な溶解度および良好な結晶化度の組合せは、非晶質相と比較して優位な特性を導く。比較において、例えば非晶質固体物質の極めて高い吸湿性および低い安定性により、非晶質材料の精製、取扱および処理は極めて困難である。
【０２６９】
さらに、本発明による疑似多形形態ならびに／または無水物もしくは非溶媒和物は、非晶質相と比較して改良された物理的および／または化学的安定性を示し、好ましくは、例えば加水分解によって、保存中における分解生成物の形成低減を導く。本発明による固体物質、とりわけ本発明による結晶形態の、この加水分解安定性の改良は、先行技術の非晶質材料中に通常存在する微量のイオン性不純物の低減によって引き起こされると考えられている。
【０２７０】
結果として、本明細書において論じられているすべての要因は、本発明による固体物質、本発明による結晶形態、とりわけ本発明による溶媒和物および／または無水物もしくは非溶媒和物の、有利に改良された固体状態安定性の原因になると考えられている。
【０２７１】
加えて、本明細書において論じられているすべての要因は、例えばより高い熱安定性および／または保存安定性によってより長い保存期間を導く、本発明による固体物質、好ましくは本発明による結晶形態、とりわけ本発明による溶媒和物および／または無水物もしくは非溶媒和物を含有する本発明による薬剤の、有利に改良された安定性の原因になると考えられている。
【０２７２】
本発明の好ましい主題は、障害の治療のための、上記および／または下記の固体物質である。
【０２７３】
これに関連して、障害は、好ましくは、癌性障害、血管新生または血管新生障害、自己免疫障害、炎症性障害および眼障害からなる群から、より好ましくは、脳腫瘍、肺癌、頭頸部癌、乳癌および前立腺癌、ならびにそれらの転移、関節炎、関節リウマチ、乾癬、網膜症、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症ならびに加齢性黄斑変性症からなる群から選択される。
【０２７４】
とりわけ好ましいのは、癌性障害から選択される障害の治療のための、上記および／または下記の固体物質である。
【０２７５】
とりわけ好ましいのは、癌性障害の治療のための、上記および／または下記の固体物質であり、ここで、該癌性障害は、脳腫瘍、肺癌、頭頸部癌、乳癌および前立腺癌、ならびにそれらの転移からなる群から選択される。
【０２７６】
本発明の好ましい主題は、患者における癌性障害を治療する方法であって、前記患者に、上記および／または下記の固体物質を投与するステップを含む方法である。
【０２７７】
とりわけ好ましいのは、癌性障害が、上記の障害の群の１つまたは複数から選択される、上記の通りの方法である。
【０２７８】
本発明の好ましい主題は、障害の治療用薬剤の製造のための、本発明による固体物質の使用である。好ましくは、該障害は上記障害の群の１つまたは複数から選択される。
【０２７９】
故に、本発明の好ましい主題は、障害、好ましくは本明細書において記載されている通りの障害の治療用薬剤の製造のための、１つまたは複数の本発明による結晶形態から本質的になる、またはそれらからなる、固体物質の使用である。
【０２８０】
本発明のより一層好ましい主題は、障害、好ましくは本明細書において記載されている通りの障害の治療用薬剤の製造のための、結晶形態Ａ１、結晶形態Ｓ１、結晶形態Ｓ２および結晶形態Ｓ３、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数の結晶形態から本質的になる、またはそれらからなる、固体物質の使用である。
【０２８１】
本発明のとりわけ好ましい主題は、障害、好ましくは本明細書において記載されている通りの障害の治療用薬剤の製造のための、結晶形態Ａ１もしくは結晶形態Ｓ３、またはそれらの混合物から本質的になる、またはそれらからなる、固体物質の使用である。
【０２８２】
驚くべきことに、本発明による固体物質、とりわけ１つまたは複数の本発明による結晶形態は、式Ｉによる化合物を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させることによって調製できる。
【０２８３】
故に、本発明の好ましい主題は、本発明による固体物質の調製または製造のための、とりわけ本発明による結晶形態の１つまたは複数の調製または製造のためのプロセスであって、式Ｉによる化合物を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、前記接触させるステップによって得られた本発明による固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップとを含むプロセスである。
【０２８４】
前記溶媒または溶媒からの前記単離は、好ましくは、
ｉ）本発明による固体物質の、前記溶媒または溶媒混合物からの結晶化および／または析出、ならびに／あるいは
ｉｉ）好ましくは濾過もしくは遠心分離等の物理的手段によって、または沈降および／もしくはデカントによって、前記溶媒から本発明による固体物質を分離すること
によって達成される。
【０２８５】
しかしながら、固体／流体分離を達成するための複数の分離技術が当技術分野において公知である。好ましくは、それらのいずれか１つが前記分離に首尾よく適用され得る。
【０２８６】
好ましくは、本発明による固体物質、とりわけ１つまたは複数の本発明による結晶形態は、本発明による結晶形態の１つまたは複数が本質的にない、または好ましくはそれらがない、式Ｉによる化合物の固体物質から出発し、次いでそれを、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させることによって調製できる。
【０２８７】
代替として、好ましくは、本発明による固体物質、とりわけ１つまたは複数の本発明による結晶形態は、本発明による結晶形態の１つまたは複数が本質的にない、または好ましくはそれらがない、式Ｉによる化合物の溶液から出発し、次いでそれを、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させること、あるいは、本発明による結晶形態の１つまたは複数が本質的にない、または好ましくはそれらがない、前記式Ｉによる化合物の溶液を、前記溶媒または溶媒混合物、好ましくは前記極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物中に移動させることによって調製できる。
【０２８８】
概して、本発明による固体形態および／または本発明による結晶形態の１つもしくは複数を得るためには、前記溶媒または溶媒混合物、好ましくは前記極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させること、あるいは前記溶媒または溶媒混合物、好ましくは前記極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物との接触、続いて単離ステップを行い、ここで、本発明による固体物質および／または本発明による結晶形態の１つまたは複数は、固体状態で得られる。
【０２８９】
これに関連して、接触させることまたは接触は、好ましくは、「の存在下にある」等の最も広い意味で接触していることを意味する。したがって、前記溶媒または溶媒混合物と接触させることまたは接触の例は、前記溶媒または溶媒混合物に溶解するまたは部分的に溶解すること、前記溶媒または溶媒混合物に懸濁させること、前記溶媒または溶媒混合物の存在下で撹拌すること、前記溶媒または溶媒混合物を用いてまたはその存在下で粉砕すること、前記溶媒または溶媒混合物の存在下で静置させること、前記溶媒または溶媒混合物の存在下で加熱すること、前記溶媒または溶媒混合物の存在下で冷却すること、前記溶媒または溶媒混合物から結晶化または再結晶化させること、および／あるいは前記溶媒または溶媒混合物から析出させることを含むがこれらに限定されない。
【０２９０】
これに関連して、接触させることまたは接触の好ましい手法は、好ましくは、前記溶媒または溶媒混合物に溶解するまたは部分的に溶解すること、前記溶媒または溶媒混合物の存在下で撹拌すること、前記溶媒または溶媒混合物を用いてまたはその存在下で粉砕すること、前記溶媒または溶媒混合物の存在下で加熱または冷却、好ましくは加熱すること、前記溶媒または溶媒混合物から結晶化または再結晶化させること、および／あるいは前記溶媒または溶媒混合物から析出させることからなる群から選択される。
【０２９１】
これに関連して、接触させることのとりわけ好ましい手法は、式Ｉの化合物および／またはその塩の出発材料を、（第一の）極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物に溶解する、本質的に溶解するまたは懸濁させること、好ましくは、続いて、好ましくは本発明による固体物質である、前記溶媒または溶媒混合物から形成された生成物の再結晶化、結晶化および／または析出を含む。好ましくは、形成された生成物の再結晶化、結晶化および／または析出は、冷却、ならびに／あるいは、さらなる（または第二の）溶媒または溶媒混合物、好ましくは異なる極性を有する、より好ましくはその中で接触が開始された（第一の）溶媒または溶媒混合物よりも低い極性を有する、さらなる溶媒または溶媒混合物の添加によって、誘発または促進される。
【０２９２】
これに関連して、接触させることの別のとりわけ好ましい手法は、上記および／または下記の式Ｉの化合物の出発材料と極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物とのスラリーの形成、ならびに、前記スラリーを、好ましくは本明細書において記載されている通りの反応時間および本明細書において記載されている通りの反応温度または処理温度で、撹拌しかつ／またはかき混ぜることを含む。これは、好ましくは「スラリー変換」とも称される。
【０２９３】
本発明による方法および／またはプロセスにおいて使用するための適切な溶媒および溶媒混合物は、当技術分野において公知である。好ましい溶媒および溶媒混合物は、好ましくは、有機溶媒、水、生理食塩水、緩衝溶液、およびそれらの混合物からなる群から選択される。用語「極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物」は公知であり、当業者には明らかである。
【０２９４】
極性および／またはプロトン性溶媒の例は、水、生理食塩水または生理ＮａＣｌ溶液、リン酸緩衝溶液、１から６個の炭素原子を有するモノオール、ジオールまたはトリオール等の低級アルコール、アセトンまたはメチルエチル（ｅｔｈｌｙ）ケトン等の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を含むがこれらに限定されない。好ましい極性および／またはプロトン性溶媒は、水、生理食塩水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯからなる群から選択される。
【０２９５】
極性および／またはプロトン性溶媒混合物の例は、上記に示した極性および／またはプロトン性溶媒の混合物、より好ましくは、水と、水以外の上記に示した極性および／またはプロトン性溶媒の１つまたは複数との混合物、生理食塩水または生理ＮａＣｌ溶液またはリン酸緩衝溶液と、上記に示した極性および／またはプロトン性溶媒の１つまたは複数との混合物を含むがこれらに限定されない。
【０２９６】
好ましい極性および／またはプロトン性溶媒混合物は、水と、メタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノールとの混合物；メタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノールの混合物；アセトンと、水および／またはアセトニトリルとの混合物；メタノールと、アセトン、アセトニトリルおよび／または水との混合物；ならびにエタノールと、アセトン、アセトニトリルとの混合物からなる群から選択され、好ましくは上記に示した混合物からも選択され、ここで、水が、生理食塩水、生理ＮａＣｌ溶液またはリン酸緩衝溶液の代用とされる。前記混合物の中で好ましいのは、好ましくは示した溶媒のうち２、３または４種から本質的になるすべてを含む混合物である。前記混合物の中でとりわけ好ましいのは、混合物に含有されている溶媒のそれぞれの少なくとも５％、とりわけ少なくとも１０％を含む混合物である。
【０２９７】
これに関連して、好ましい溶媒および／または溶媒混合物の例は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、水、メタノール、エタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２９８】
本発明による固体物質の製造の前記方法において、式Ｉの化合物の出発材料は、好ましくは、
ａ）式Ｉの化合物の非晶質または本質的に非晶質の材料、
ｂ）式Ｉの化合物の酸付加または塩基付加塩、
ｃ）式Ｉの化合物の酸付加または塩基付加塩の非晶質または本質的に非晶質の固体物質、ならびに
ｂ）好ましくは、前記化合物および／またはその塩の合成から得られる通りの、粗製の式Ｉの化合物および／またはその酸付加もしくは塩基付加塩の溶液
ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される。
【０２９９】
加えて、驚くべきことに、１つの本発明による第一の結晶形態は、１つまたは複数の本発明による他の結晶形態に、好ましくは可逆的に転換され得ることが分かった。さらに、１つまたは複数の本発明による結晶形態の１つの第一の混合物は、前記第一の混合物とは異なる本発明による結晶形態の第二の混合物、または本発明による純粋もしくは本質的に純粋な単結晶形態のいずれかに転換され得ることが分かった。
【０３００】
したがって、本発明は、１つまたは複数の第一の結晶形態を含む１つの本発明による第一の固体物質を、１つまたは複数の第二の結晶形態を含む本発明による第二の固体物質に転換するためのプロセスも提供する。この方法は、好ましくは、上記および／または下記の製造の方法と同じ手法で、好ましくは同じ溶媒および／または溶媒混合物を使用して為され得るが、該方法の出発材料として本発明による（第一の）固体物質を使用している。
【０３０１】
故に、本発明の好ましい主題は、本発明による固体物質の製造または転換、好ましくは製造のためのプロセスであって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその酸付加もしくは塩基付加塩を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の分子内塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、かつ／または結晶化するステップと、
ｃ）本発明による固体物質を場合により単離するステップと、
を含むプロセスである。
【０３０２】
転換のための前記のプロセスにおいて、ステップａ）で用いられる出発材料は、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を内塩として含有する本発明による(第一の)固体形態であり、ステップｂ）で得られ、ステップｃ）によって場合により単離される本発明による固体物質は、本発明による(第二の)異なる固体物質である。好ましくは、本発明による第一の固体物質と本発明による第二の異なる固体物質との差異は、前記第二の固体形態に含有されている結晶形態の量、前記固体形態に含有されている結晶形態の選択、または前記固体形態に含有されている結晶形態の比率である。
【０３０３】
製造のための前記プロセスにおいて、ステップａ）で用いられる出発材料は、好ましくは、
ｉ）本発明による固体形態とは異なる式Ｉの化合物の固体形態、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／またはその酸付加もしくは塩基付加塩の溶液［ここで、該溶液は、好ましくは粗製溶液であるか、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の合成から得られる、より好ましくは直接得られるもののいずれかである］、ならびに／あるいは
ｉｉｉ）本発明による固体形態とは異なる式Ｉの化合物の固体形態を溶解して得られるもの
から選択される。
【０３０４】
故に、本発明の好ましい主題は、本発明による固体物質の製造のためのプロセスであって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の酸付加または塩基付加塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の分子内塩を、極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、かつ／または結晶化するステップと、
ｃ）本発明による固体物質を場合により単離するステップと
を含むプロセスである。
【０３０５】
製造および／または転換のための前記プロセスにおいて、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、好ましくは５．５から８の範囲内のｐＨ値で、より好ましくは６から７．５の範囲内のｐＨ値で、より好ましくは６．５から７．２の範囲内のｐＨ値で、とりわけ６．７から６．９の範囲内のｐＨ値、例えば約６．８のｐＨ値で実施される。より好ましくは、ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの２つ以上が、上記に示したｐＨ値で実施され、とりわけ、ステップａ）、ｂ）およびｃ）のすべてが上記に示したｐＨ値で実施される。ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの１つまたは複数を上記に示したｐＨ値で実施することは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の酸付加もしくは塩基付加塩をシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩に変換するのに、または前記プロセスにおいてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩を維持するもしくは安定させるのに有利である。
【０３０６】
製造および／または転換のための前記プロセスにおいて、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、好ましくはほぼ等電条件下で実施される。より好ましくは、ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの２つ以上がほぼ等電条件下で実施され、とりわけ、ステップａ）、ｂ）およびｃ）のすべてがほぼ等電条件下で実施される。ａ）、ｂ）およびｃ）から選択されるステップの１つまたは複数をほぼ等電条件下で実施することは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の酸付加もしくは塩基付加塩をシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩に変換するのに、または前記プロセスにおいてシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩を維持するもしくは安定させるのにも有利である。
【０３０７】
製造および／または転換のための前記プロセスにおいて、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、好ましくは−２０℃から＋２００℃の間の範囲内の、より好ましくは−５℃から＋１５０℃の間の範囲内の、より一層好ましくは＋５℃から＋１１０℃の間の範囲内の、とりわけ＋１０℃から＋１００℃の間の範囲内の温度で、例えば、ほぼ室温（約２５℃）で、約５０℃で、または約７５℃で、または約１００℃で実施される。
【０３０８】
概して、温度が高くなるほど、本明細書において記載されている通りの製造のためのプロセスおよび／または転換のためのプロセスを加速させる傾向がある
概して、示されている温度範囲の高い方の端における温度は、本発明による無水物または非溶媒和物の形成を助長する傾向がある
概して、示されている温度範囲の低い方の端における温度は、本発明による溶媒和物の形成を助長する傾向がある。
【０３０９】
本発明による固体物質の製造のためのプロセスにおいて、ならびに／または本発明による固体物質の変換もしくは転換のための、および／もしくは本発明による形態を結晶化するためのプロセスにおいて、処理時間または「反応時間」、すなわち、接触、析出、結晶化および／または単離が起こるのに好ましい時間は、概して５分間から４週間の間である。前記処理時間は、好ましくは、上記に示した時間中は、式Ｉによる化合物の分解が、とりわけ本明細書において記載されている好ましい処理パラメーターまたは処理条件内ではほとんどまたはまったく起こらないため、本発明によるプロセスにとって極めて重大な要因というわけではない。加えて、該プロセスの生成物、すなわち、本発明による固体物質は、それが形成される条件下では概して安定である。
【０３１０】
したがって、処理時間は、好ましくは１０分間から３週間、より好ましくは１５分間から１週間、より好ましくは３０分間から７２時間、とりわけ１時間から４８時間の範囲である。
【０３１１】
本発明による無水物または非溶媒和物の形成または変換、好ましくは形成のための、とりわけ結晶形態Ａ１の形成のための処理時間は、好ましくは１時間から３週間の範囲内、より好ましくは１時間から２週間の範囲内、とりわけ１時間から７２時間の範囲内である。
【０３１２】
本発明による溶媒和物、より好ましくは本発明による四溶媒和物、より一層好ましくは１つまたは複数の結晶形態Ｓ１、Ｓ２および／またはＳ３の形成または変換、好ましくは形成のための、とりわけ結晶形態Ｓ１の形成のための処理時間は、好ましくは５分間から３週間の範囲内、より好ましくは５分間から１週間の範囲内、より一層好ましくは５分間から４８時間の範囲内、とりわけ１０分間から２４時間の範囲内である。
【０３１３】
概して、当技術分野において公知のように、前記プロセス中で低温であるほど、長い処理時間を導く。
【０３１４】
概して、水、メタノールおよび／またはエタノール、ならびにそれらの混合物は、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）において使用するための、とりわけステップａ）、ｂ）およびｃ）において使用するための、好ましい極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物である。
【０３１５】
製造および／または転換のための前記プロセスにおいて、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）、好ましくはａ）、ｂ）およびｃ）の溶媒は、水、メタノールまたはエタノールから本質的になる。
【０３１６】
好ましくは、同じまたは本質的に同じ溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物が、処理ステップａ）、ｂ）およびｃ）において使用される。
【０３１７】
概して、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）における、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、とりわけ少なくとも２０重量％の、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、より好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される１種または複数のアルコールを含有する溶媒または溶媒混合物の使用は、本発明による溶媒和物の形成を助長する。
【０３１８】
より具体的には、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）における、
ｉ）５から９０重量％のメタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種のアルコールと、
ｉｉ）１０から９５重量％の水と
を含む溶媒混合物の使用は、好ましくは、本発明による溶媒和物の形成を助長する。
【０３１９】
より一層具体的には、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）における、
ｉ）５から５０重量％、とりわけ１０から６０重量％の、好ましくはメタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種のアルコールと、
ｉｉ）５０から９５重量％、とりわけ４０から９０重量％の水と
を含む溶媒混合物の使用は、好ましくは、本発明による溶媒和物の形成を助長する。
【０３２０】
故に、好ましいのは、本発明による固体物質、好ましくは本発明による溶媒和物の、とりわけ本発明による１種または複数の四溶媒和物(tetrasovates)の製造のための、上記および／または下記のプロセスであり、ここで、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒または溶媒混合物は、
ｉ）５から９０重量％、好ましくは５から５０重量％の、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種のアルコールと、
ｉｉ）１０から９５重量％、好ましくは５０から９５重量％の水と
を含む。
【０３２１】
故に、好ましいのは、本発明による固体物質、好ましくは本発明による無水物または非溶媒和物の、とりわけ結晶形態Ａ１の製造のための、上記および／または下記のプロセスであり、ここで、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の溶媒は、水、メタノールおよびエタノールから本質的になり、より好ましくは水から本質的になる。
【０３２２】
故に、好ましいのは、本発明による固体物質、好ましくは本発明による無水物または非溶媒和物の、とりわけ結晶形態Ａ１の製造のための、上記および／または下記のプロセスであり、ここで、ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）は、＋４０℃超の温度で、より好ましくは＋５０°以上の温度で、とりわけ＋６０°以上の温度で実施される。
【０３２３】
本発明による溶媒和物、とりわけ四溶媒和物の形成のために好ましい処理パラメーター内では、示されている範囲の低い方の端におけるアルコール含有量および／または示されている範囲の高い方の端における含水量は、本発明による水和物の形成を助長する。代替として、示されている範囲の高い方の端におけるアルコール含有量および／または示されている範囲の低い方の端における含水量は、アルコール溶媒和物の形成を助長する。
【０３２４】
これに関連して、とりわけ好ましい溶媒和物は、好ましくは、四水和物、メタノール溶媒和物およびエタノール溶媒和物、ならびにそれらの混合形態から選択される、より一層好ましくは、四水和物、メタノール溶媒和物Ｓ１およびエタノール溶媒和物Ｓ２、とりわけ四水和物Ｓ３から選択される、四溶媒和物である。
【０３２５】
故に、本発明による固体物質の製造のための１つの好ましいプロセスは、
ｉ）式Ｉ化合物の非晶質材料または本質的に非晶質の材料を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書において記載されている通りの溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から結晶化または再結晶化するステップと、場合により、
ｉｉ）このようにして得られた本発明による固体物質を、固体／流体分離技術、好ましくは本明細書において記載されている通りの固体／流体分離技術によって、とりわけ濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含む、または好ましくはこれらから本質的になる。
【０３２６】
故に、本発明による第一の固体物質から本発明による第二の固体物質への転換のための１つの好ましいプロセスは、
ａ）本発明による第一の固体物質を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書において記載されている通りの溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、結晶化し、かつ／または再結晶化するステップと、場合により、
ｂ）このようにして得られた本発明による第二の固体物質を、固体／流体分離技術、好ましくは本明細書において記載されている通りの固体／流体分離技術によって、とりわけ濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含む、または好ましくはこれらから本質的になる。
【０３２７】
化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の合成において、前記合成の最終生成物または粗生成物は、多くの事例において、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加または塩基付加塩、好ましくは化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加塩、例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の塩酸塩（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×ＨＣｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）のトリフルオロ酢酸塩（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×ＴＦＡ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の硫酸塩（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×ＳＯ４、またはより具体的にはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）×０．５ＳＯ４）、あるいはそれらの混合物である。
【０３２８】
故に、本発明による固体物質の製造のためのプロセスの好ましい例は、酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩の形態の前記粗生成物から出発する。
【０３２９】
故に、本発明の好ましい主題は、本発明による固体物質の製造のためのプロセスであって、
ａ）化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、好ましくは本明細書において定義されている通りの、極性および／またはプロトン性溶媒または固体混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解し、かつ／または懸濁させることによって接触させるステップと、
ｂ）好ましくはｐＨ値を調整することにより、前記塩を化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の遊離塩基または好ましくは分子内塩に変換するステップと、
ｃ）このようにして得られた本発明による固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から結晶化し、かつ／または析出させ、場合により単離するステップと
を含むプロセスである。
【０３３０】
故に、本発明のより好ましい主題は、本発明による固体物質の製造のためのプロセスであって、
ａ）化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは水から本質的になる、またはそれからなる極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解し、かつ／または懸濁させることによって接触させるステップと、
ｂ）好ましくはｐＨ値を調整することにより、前記塩を化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の遊離塩基または好ましくは分子内塩に変換するステップと、
ｃ）このようにして得られた本発明による固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から好ましくは結晶化し、かつ／または析出させ、場合により単離するステップと
を含むプロセスである。
【０３３１】
このプロセスは、本発明による無水物または非溶媒和物から本質的になる、または好ましくはそれらからなる、とりわけ結晶形態Ａ１から本質的になる、または好ましくはそれからなる、本発明による固体物質の製造に有利である。
【０３３２】
故に、本発明の別のより好ましい主題は、本発明による固体物質の製造のためのプロセスであって、
ａ）化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を極性および／またはプロトン性溶媒または溶媒混合物
［ここで、前記溶媒または溶媒混合物は、
水、ならびに６０から９９．９重量％の水と０．１から４０重量％の、好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される少なくとも１種のアルコールとの混合物から選択され、
より好ましくは、前記溶媒または溶媒混合物は水である］
と、好ましくは前記塩を前記溶媒または溶媒混合物に溶解し、かつ／または懸濁させることによって接触させるステップと、
ｂ）好ましくはｐＨ値を調整することにより、前記塩を化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の遊離塩基または好ましくは分子内塩に変換するステップと、
ｃ）このようにして得られた本発明による固体物質を、好ましくは、前記溶媒または溶媒混合物にアルコール、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールを、得られた溶媒混合物中の水とアルコールとの重量比が約１：１から約１：９の間になるまで添加することによって、結晶化し、かつ／または析出させ、場合により前記得られた溶媒混合物から前記固体物質を単離するステップと
を含むプロセスである。
【０３３３】
このプロセスは、本発明による溶媒和物から本質的になる、または好ましくはそれからなる、とりわけ結晶形態Ｓ１、Ｓ２およびＳ３の１つまたは複数から本質的になる、または好ましくはそれからなる、好ましくは種々の化学量論の水−アルコール混合溶媒和物を含む、本発明による固体物質の製造に有利である。
【０３３４】
上記プロセスのための、好ましい溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒または固体混合物、調整されるｐＨ値、ならびに温度が、本明細書において示され論じられている。
【０３３５】
処理ステップａ）、ｂ）および／またはｃ）の好ましい例または実施形態は、本明細書において記載されている通りの調節を含む。より好ましくは、接触させるステップおよび／または変換するステップは、本明細書において記載されている通りの調節または調節するステップとみなされ得る。
【０３３６】
上記のプロセスの好ましい形態は、本明細書において記載されている通りの調節または１つもしくは複数の調節するステップを含む。
【０３３７】
上記のプロセスの好ましい形態は、本明細書において記載されている通りの調節または１つもしくは複数の調節するステップから本質的になる。
【０３３８】
本発明による固体の製造のためのプロセス、または１つもしくは複数の本発明による結晶形態の転換変換のためのプロセスについて好ましいパラメーターを、以下のスラリー変換実験の結果を下記にグラフ描写したものによって提示する。
【０３３９】
下記に示す２つの図表の第一のセットは、各混合物中、各処理時間、すなわち１日後および３週間後におけるメタノール含有量の関数として、室温（２５℃）のＭｅＯＨ／水混合物中における競合スラリーのパラメーターおよび結果を示す。
【０３４０】
【表２８】
0005878864.tif 000038
【０３４１】
追加のＰＸＲＤ検査に基づき、競合スラリーから得られた残留物は、水およびメタノールを含む溶媒和物を表すことが示された。したがって、後に該残留物をＳ３（第一の図表に示す）の代わりにＳ１（第二の図表に示す）と表記した。
【０３４２】
下記に示す２つの図表の第二のセットは、各混合物中、各処理時間、すなわち１日後および３週間後におけるエタノール含有量の関数として、室温（２５℃）のＥｔＯＨ／水混合物中における競合スラリーのパラメーターおよび結果を示す。
【０３４３】
【表２９】
0005878864.tif 000039
【０３４４】
追加のＰＸＲＤ検査に基づき、競合スラリーから得られた残留物は、水およびエタノールを含む溶媒和物を表すことが示された。したがって、後に該残留物をＳ３（第一の図表に示す）の代わりにＳ２（第二の図表に示す）と表記した。
【０３４５】
とりわけ好ましい製造のためのプロセス、転換または変換のためのプロセス、加えて、好ましい温度、溶媒、溶媒混合物、反応時間、出発材料および／または追加の処理パラメーターを例に示す。故に、例は、本発明を存分に実行するために十分なガイダンスを本発明の明細書および／または請求項と一緒に提供する。しかしながら、プロセス、とりわけ処理パラメーターは、個々にだけでなくそれらのプロセスおよび／またはパラメーターの１つまたは複数の組合せで、例から取り出すことができ、明細書および／または請求項における開示と一緒に使用することができる。
【０３４６】
加えて、各単位セル中に、式Ｉの化合物１分子当たり最大約７個の溶媒分子、好ましくはその脱溶媒和物を含有する高結晶性溶媒和形態を得ることができる。これらの高結晶性溶媒和形態は、好ましくは七溶媒和物と称される。これらの七溶媒和物の単位セルは、好ましくは約４分子の式Ｉの化合物を含有する。好ましくは、これらの七溶媒和物に含有される溶媒分子は、水およびアルコールから選択され、より好ましくは、水、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物から選択される。とりわけ好ましくは、前記七溶媒和物中の溶媒分子は水から本質的になる。
【０３４７】
故に、これらの高結晶性溶媒和形態は、好ましくは（本発明による）七溶媒和物、より好ましくは（本発明による）七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１と称される。本発明による七溶媒和物は、好ましくは式Ｉの化合物１分子当たり約４分子の式Ｉによる化合物および最大約７個の溶媒分子を含む単位セルを特徴とする。本発明による七溶媒和物は、より好ましくは式Ｉの化合物１分子当たり約４分子の式Ｉによる化合物および上限約７個の溶媒分子を含む、または好ましくはそれらから本質的になる、単位セルによって表される。本発明による七溶媒和物または七水和物は、各七溶媒和物の元の結晶構造が本質的に保持されている場合に限り、好ましくはその脱溶媒和物でもある。
【０３４８】
本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、好ましくは、代替的にまたは付加的に、単位セル格子定数（ＵＬＰ）ＵＬＰ３：
ａ１＝８．１±０．５Å、
ｂ１＝１２．９±０．７Å、および
ｃ１＝３５．４±１．５Å
を有する単位セルを、より好ましくは、単位セル格子定数（ＵＬＰ）ＵＬＰ３：
ａ１＝８．１±０．３Å、
ｂ１＝１２．９±０．５Å、および
ｃ１＝３５．４±１．０Å，
を有する単位セルを、とりわけ、単位セル格子定数（ＵＬＰ）ＵＬＰ３：
ａ１＝８．１±０．１Å、
ｂ１＝１２．９±０．１Å、および
ｃ１＝３５．４±０．１Å
を有する単位セルを特徴とする。
【０３４９】
格子定数ＵＬＰ３を有する単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±２°であり、角度βは好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±２°である。
【０３５０】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ３を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【０３５１】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ３を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における、式Ｉの化合物１分子当たり、溶媒分子、好ましくは水分子の含有量について、上限約７個の溶媒分子、好ましくは水分子を特徴とし得る。
【０３５２】
故に、前記単位セルは、好ましくは、代替的にまたは付加的に、総含有量約４分子の式Ｉの化合物、および総含有量または上限２８個の溶媒分子、好ましくは水分子を特徴とし得る。
【０３５３】
格子定数ＵＬＰ３を有する単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±０．５°であり、角度βは好ましくは９０°±０．５°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±０．５°である。格子定数ＵＬＰ３を有する単位セルにおいて、角度α、βおよびγは、より好ましくは９０°±０．１°である。
【０３５４】
本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、融解／分解温度によって特徴付けできる。
【０３５５】
融解／分解温度および／または熱挙動は、好ましくは、ＤＳＣ(示差走査熱量測定)およびＴＧＡ(熱重量分析)によって決定され得る。ＤＳＣおよび／もしくはＴＧＡ法、または概して熱分析法およびそれらを決定するのに適したデバイスは、当技術分野において、例えば、適切な標準的技術が記載されているＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．３４章から、公知である。より好ましくは、融解／分解温度もしくは挙動および／または熱分析については、概して、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．３４章において記載されている通り、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１および／またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５１が使用され得る。
【０３５６】
好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、好ましくは３０２Ｋ±５Ｋの温度で好ましくはＭｏＫα放射線を使用する回折計で、ならびに、より一層好ましくはグラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えた、約３０２ＫでＭｏＫα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製のエクスカリバー回折計で得られた単結晶Ｘ線構造データによって特徴付けできる。
【０３５７】
得られた単結晶Ｘ線構造データによれば、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、格子定数ａ＝８．１±０．１Å、ｂ＝１２．９±０．１Å、ｃ＝３５．４±０．１Åを有する斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１中で結晶化し、単位セル体積は好ましくは３７２８（±５０）Å３である。
【０３５８】
より一層好ましくは、ａ＝８．１３５±０．００１Å、ｂ＝１２．９３６±０．００１Å、およびｃ＝３５．４３５±０．００１Åである。
【０３５９】
単結晶構造から、形態Ｈ１が七溶媒和物、より具体的には七水和物を表すことが明白である。
【０３６０】
単結晶Ｘ線構造を図３３に描写する。
【０３６１】
本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって特徴付けできる。
【０３６２】
好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの３つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの６つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０３６３】
【表３０−１】
0005878864.tif 000040
【０３６４】
【表３０−２】
0005878864.tif 000041
【０３６５】
より好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの５つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの９つ以上を含む、とりわけ下記に示す粉末Ｘ線ピークのすべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０３６６】
【表３１−１】
0005878864.tif 000042
【０３６７】
【表３１−２】
0005878864.tif 000043
【０３６８】
より一層好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、粉末Ｘ線回折によって、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１つまたは複数を含む、より好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの８つ以上、より一層好ましくは下記に示す粉末Ｘ線ピークの１０以上を含む、とりわけ下記に示す単結晶Ｘ線ピークの１２すべてを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けできる。
【０３６９】
【表３２−１】
0005878864.tif 000044
【０３７０】
【表３２−２】
0005878864.tif 000045
【０３７１】
粉末Ｘ線回折、より好ましくは粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは本明細書において記載されている通りに実施または決定され、とりわけ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.９．３３章において記載されている通りの標準的技術によって実施または決定され、かつ、より一層好ましくは、Ｓｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１ＫＬ回折計において、パラメーターＣｕ−Ｋα１放射線および／またはλ＝１．５４０６Åで得られる。
【０３７２】
好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、赤外線分光データによって特徴付けできる。ＩＲ分光データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法によって得られ、ＩＲ分光データまたはＦＴ−ＩＲ分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．２４章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒベクター２２分光計が使用され得る。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０３７３】
好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、ラマン分光データによって特徴付けできる。
【０３７４】
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、各固体物質用の試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
【０３７５】
ラマン分光データは、好ましくはＦＴ−ラマン分光法によって得られ、ラマン分光データまたはＦＴ−ラマン分光データは、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．４８章において記載されている通りの標準的手順によって得られる。ＦＴ−ラマンスペクトルの計測には、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計が使用され得る。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０３７６】
好ましくは、本発明による七溶媒和物、より好ましくは本発明による七水和物およびその脱溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｈ１は、代替的にまたは付加的に、動的蒸気収着実験によって特徴付けできる。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得ることができる。
【０３７７】
故に、本発明の好ましい主題は、式Ｉによる化合物
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（Ｉ）
の固体物質であって、前記固体物質は、格子定数（ＵＬＰ）ＵＬＰ３：
ａ１＝８．１±０．５Å、
ｂ１＝１２．９±０．７Å、および
ｃ１＝３５．４±１．５Å
を有する単位セル、
より好ましくは、単位セル格子定数（ＵＬＰ）ＵＬＰ３：
ａ１＝８．１±０．３Å、
ｂ１＝１２．９±０．５Å、および
ｃ１＝３５．４±１．０Å
を有する単位セル、
とりわけ、単位セル格子定数（ＵＬＰ）ＵＬＰ３：
ａ１＝８．１±０．１Å、
ｂ１＝１２．９±０．１Å、および
ｃ１＝３５．４±０．１Å
を有する単位セルを特徴とする式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。
【０３７８】
前記単位セルは、好ましくは、結晶学的単位セルまたは結晶学的に決定された単位セルである。
【０３７９】
前記単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±２°であり、角度βは好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±２°である。
【０３８０】
好ましくは、固体物質は、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０％重量％、より一層好ましくは６０重量％、とりわけ少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。例えば、固体物質は、約２５、約５０、約７５、約９５、約９９または約１００重量％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。
【０３８１】
とりわけ好ましくは、固体物質は、少なくとも１０モル％、より好ましくは少なくとも３０モル％、より一層好ましくは６０モル％、とりわけ少なくとも９０モル％または少なくとも９５モル％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。例えば、固体物質は、約２５、約５０、約７５、約９５、約９９または約１００モル％の、上記および／または下記において定義される通りの式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む。
【０３８２】
とりわけ好ましいのは、結晶形態Ｈ１またはその脱溶媒和物を含む上記で定義されている通りの固体物質であり、ここで、結晶形態Ｈ１は、本明細書において示されているパラメーターの１つまたは複数によって特徴付けられ、前記パラメーターは、好ましくは本明細書において示されている通りの単位セルパラメーターＵＬＰ３を含む。
【０３８３】
とりわけ好ましいのは、結晶形態Ｈ１またはその脱溶媒和物から本質的になる上記で定義されている通りの固体物質であり、ここで、結晶形態Ｈ１は、本明細書において示されているパラメーターの１つまたは複数によって特徴付けられ、前記パラメーターは、好ましくは本明細書において示されている通りの単位セルパラメーターＵＬＰ３を含む。
【０３８４】
故に、本発明の別の好ましい主題は、
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．５Å、
ｂ１＝２６．０±１．５Å、および
ｃ１＝１４．３±０．７Å、
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．５Å、
ｂ２＝２０．０±１．５Å、および
ｃ２＝１５．４±０．７Å、
ならびに
ＵＬＰ３：ａ３＝８．１±０．５Å、
ｂ３＝３５．４±１．５Å、および
ｃ３＝１２．９±０．７Å
からなる群から選択される格子定数（ＵＬＰ）を有する単位セルをそれぞれ有する、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む固体物質である。
【０３８５】
より好ましくは、固体物質は、
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．３Å、
ｂ１＝２６．０±１．０Å、および
ｃ１＝１４．３±０．５Å、
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．３Å、
ｂ２＝２０．０±１．０Å、および
ｃ２＝１５．４±０．５Å
ならびに
ＵＬＰ３：ａ３＝８．１±０．５Å、
ｂ３＝３５．４±１．５Å、および
ｃ３＝１２．９±０．７Å
からなる群から選択される格子定数（ＵＬＰ）を有する単位セルをそれぞれ有する、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【０３８６】
格子定数ＵＬＰ１、ＵＬＰ２および／またはＵＬＰ３を有する単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±２°であり、角度βは好ましくは９０°±２°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±２°である。
【０３８７】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ１、ＵＬＰ２および／またはＵＬＰ３を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【０３８８】
格子定数ＵＬＰ２および／またはＵＬＰ３を有する単位セルにおいて、角度αは好ましくは９０°±０．５°であり、角度βは好ましくは９０°±０．５°であり、かつ／または角度γは好ましくは９０°±０．５°である。格子定数ＵＬＰ２および／またはＵＬＰ３を有する単位セルにおいて、角度α、βおよびγは、より好ましくは９０°±０．１°である。
【０３８９】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ１、ＵＬＰ２および／またはＵＬＰ３を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【０３９０】
好ましくは、格子定数ＵＬＰ３を有する単位セルは、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【０３９１】
より好ましくは、固体物質は、
格子定数ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ａ１、
格子定数ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１４．１±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ１、
格子定数ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Å、およびｃ＝１４．７±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ２、
格子定数ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１３．９±０．１Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ３、ならびに
格子定数ａ＝８．１±０．３Å、ｂ＝３５．４±１．０Å、およびｃ＝１２．９±０．５Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｈ１
から選択される、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【０３９２】
より好ましくは、固体物質は、
格子定数ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ａ１、
格子定数ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１４．１±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±２°を有する、とりわけα＝９０°±１°、β＝９１°±１、γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝９０°、β＝９１．２°、γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ１、
格子定数ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Å、およびｃ＝１４．７±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ２、ならびに
格子定数ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１３．９±０．１Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｓ３、ならびに
格子定数ａ＝８．１±０．３Å、ｂ＝３５．４±１．０Å、およびｃ＝１２．９±０．５Åを有する、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°を有する、とりわけα＝β＝γ＝９０°を有する単位セルを特徴とする結晶形態Ｈ１
から選択される、式Ｉの化合物の、１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４つの、より一層好ましくは１または２つの結晶形態を含む。
【０３９３】
好ましくは、結晶形態Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３および／またはＨ１は、代替的にまたは付加的に、好ましくは付加的に、前記単位セル内における約４分子の式Ｉの化合物の含有量を特徴とし得る。
【０３９４】
結晶形態Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３および／またはＨ１は、好ましくはさらに溶媒和物と特徴付けられる。
【０３９５】
より好ましくは、結晶形態Ｈ１は、さらに七溶媒和物と特徴付けられる。
【０３９６】
本発明の文脈において、溶媒和物および／または七溶媒和物は、好ましくは、結晶構造内に組み込まれた化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有する結晶性固体付加物であり、すなわち、溶媒分子は、好ましくは結晶構造の一部を形成する。組み込まれた溶媒が水であれば、該溶媒和物は一般に水和物としても公知である。
【０３９７】
結果として、溶媒和物中の溶媒は、好ましくは結晶構造の一部を形成し、故に、概してＸ線法によって検出可能であり、好ましくは本明細書において記載されている通りのＸ線法によって検出可能である。
【０３９８】
好ましくは、結晶形態Ｈ１以外の本明細書において記載されている通りのもう１つの結晶形態を含む固体物質について本明細書において記載されている通りの固体物質に関する請求項３から８の一項または複数項およびそれについての開示は、好ましくは、結晶形態Ｈ１、および／または結晶形態Ｈ１を含む固体物質にも適用可能である。これに関連して、とりわけ好ましい固体物質は、好ましくは、これに関連する記述において示されている好ましい実施形態を含む、本出願における請求項３から８の主題である。
【０３９９】
好ましくは、結晶形態Ｈ１以外の本明細書において記載されている通りのもう１つの結晶形態を含む固体物質について本明細書において記載されている通りの１つまたは複数の処理方法およびそれについての開示は、好ましくは、結晶形態Ｈ１、および／または結晶形態Ｈ１を含む固体物質にも適用可能である。これに関連して、とりわけ好ましい処理方法は、好ましくは、これに関連する記述において示されている好ましい実施形態を含む、本出願における処理方法の請求項の主題である。
【０４００】
好ましくは、結晶形態Ｈ１以外の本明細書において記載されている通りのもう１つの結晶形態を含む固体物質について本明細書において記載されている通りの１つまたは複数のプロセスおよびそれについての開示は、好ましくは、結晶形態Ｈ１、および／または結晶形態Ｈ１を含む固体物質にも適用可能である。これに関連して、とりわけ好ましいプロセスは、好ましくはこれに関連する記述において示されている好ましい実施形態を含む、本出願におけるプロセスの請求項の主題である。
【０４０１】
好ましくは、結晶形態Ｈ１以外の本明細書において記載されている通りのもう１つの結晶形態を含む固体物質について本明細書において記載されている通りの１つまたは複数の使用およびそれについての開示は、好ましくは、結晶形態Ｈ１、および／または結晶形態Ｈ１を含む固体物質にも適用可能である。これに関連して、とりわけ好ましい使用は、好ましくはこれに関連する記述において示されている好ましい実施形態を含む、本出願における使用の請求項の主題である。
【０４０２】
式Ｉ（シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ））による化合物に関して、以下の種類の名称の表記法は、好ましくは同等物とみなされるべきである：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］−Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝ｃＲＧＤｆＮＭｅＶ＝ｃ（ＲＧＤｆＮＭｅＶ）。
【０４０３】
好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、シレンジタイド（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）とも称され、これは前記化合物のＩＮＮ（国際一般的（Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔｙ）名称）である。
【０４０４】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、本明細書において、好ましくは薬学的に許容される塩として、より好ましくは薬理学的に許容される塩酸塩として用いられ、とりわけ好ましくはそれ自体が化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である内（または分子内）塩として用いられる。
【０４０５】
別段の指定がなければ、式Ｉの化合物への言及は、好ましくは前記化合物の内塩である化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）それ自体への言及を意味するのが好ましい。したがって、別段の指定がなければ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の内塩であることも意味する。
【０４０６】
本発明により特に好ましいのは、本明細書において記載されている通りの主題であり、ここで、２つ以上の好ましい、より好ましい、および／またはとりわけ好ましい実施形態、態様および／または主題の特徴が、１つの実施形態、態様および／または主題と組み合わせられる。
【０４０７】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数、数字、範囲および／または量に関して本明細書において使用される場合、好ましくは、「およそ」および／または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」を意味するように意図されている。これらの用語の意味は当技術分野において周知であり、好ましくは、各数、数字、範囲および／または量のプラス／マイナス１５％、とりわけプラス／マイナス１０％の分散、偏差および／または変動を含む。
【０４０８】
本発明について、例を挙げて下記でさらに詳細に説明する。本発明は、特許請求されている範囲全体を通して実行され得、本明細書において示される例に制限されない。
【０４０９】
その上、以下の例は、例証(examplification)によって当業者が本発明をよりよく理解するのを支援するために示される。例は、請求項によって付与される保護の範囲を限定するように意図されるものではない。例において定義されている化合物、組成物、方法および／または使用について例証される特色、特性および利点は、例において具体的には記載および／または定義されていないが請求項において定義されているものの範囲に入る他の化合物、組成物、方法および／または使用に帰する。
【０４１０】
好ましくは、例および／または請求項において定義されている化合物、組成物、方法および／または使用について例証される特色、特性および利点は、例および／または請求項において具体的には記載および／または定義されていないが明細書および／または請求項において定義されているものの範囲に入る他の化合物、組成物、方法および／または使用に帰する。
【実施例】
【０４１１】
実験
分析法
ＩＲ分光法：
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、Ｂｒｕｋｅｒベクター２２分光計で室温にて得られる。したがって、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．２４章において記載されている通りの標準的技術を使用するのが好ましい。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得られる。したがって、約３ｍｇの試料を挽き、ＫＢｒと混合し、その結果、混合物を乳鉢中で挽く。スペクトル取得のために２ｃｍ−１のスペクトル分解能および３２スキャンを選択する。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくはＢｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
【０４１２】
ラマン分光法：
ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、ＮｄＹＡＧレーザー（波長１０６４ｎｍ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計で室温にて得られる。したがって、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２．４８章において記載されている通りの標準的技術を使用するのが好ましい。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。約５ｍｇの試料を試料ホルダーに機械的に詰める。ラマンスペクトル取得のために、好ましくは、１ｃｍ−１または２ｃｍ−１のスペクトル分解能、５００スキャンおよび５００ｍＷのレーザー出力を選択する。
【０４１３】
ＴＧまたはＴＧＡ：
ＴＧ計測は、好ましくは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧ８５１で実行される。計測は、好ましくは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章において記載されている通りの標準的技術によって実現される。約１０〜２０ｍｇの各試料を、好ましくは蓋のないアルミニウム１００μＬ鍋中で調製する。計測は、好ましくは、窒素雰囲気（５０ｍＬ／分）中、５Ｋ／分の加熱速度で実行される。
【０４１４】
ＤＳＣ：
ＤＳＣ計測は、好ましくは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１で実行される。計測は、好ましくは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.０２.３４章において記載されている通りの標準的技術によって実現される。約２〜１０ｍｇの各試料を、好ましくは、孔の開いた蓋付きのアルミニウム４０μＬ鍋中で調製する。計測は、好ましくは、窒素雰囲気（５０ｍＬ／分）中、５Ｋ／分の加熱速度で実行される。
【０４１５】
ＸＲＤ：
粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは、線形ＰＳＤ検出器を備えたＳｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ＫＬで室温にて、好ましくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ第６版２.９.３３章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。したがって、１．５４０６Å、１．７８８９Åの波長をそれぞれ有するＣｕ−Ｋａ１またはＣｏ−Ｋａ１放射線を使用するのが好ましい。約３０ｍｇの試料を、好ましくは毛細管中で調製する。スキャンは、好ましくは、刻み幅０．０２°で５°から７２°、１５０秒の積分時間で実行される。
【０４１６】
ＤＶＳ：
動的蒸気収着計測は、好ましくは、ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシックシステムで得られる。結果は、好ましくは、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ.  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られる。約２〜１０ｍｇの試料を、好ましくは、アルミニウム１００μＬ鍋中に秤量し、微量天秤付きＤＶＳ機器の試料インキュベーターに入れる。加湿（ｈｕｍｉｄｉｆｃａｔｉｏｎ）には、好ましくは、２００ｍＬ／分の窒素全流量（乾式流および湿式流を組み合わせたもの）を使用する。水蒸気収着等温線は、好ましくは、２５℃にて、主として１０％相対湿度ステップを用い、０％相対湿度から９８％相対湿度の範囲内で取得する。すべての相対湿度ステップについて、好ましくはｄｍ／ｄｔ≦０．０００５ｗｔ％／分の平衡条件を、１０分の最小相対湿度ステップ時間、および上述したｄｍ／ｄｔ基準（ｃｒｉｔｅｒａｉ）に到達しない場合にタイムアウトとして使用するのが好ましい３６０分の最大相対湿度ステップ時間で使用する。
【０４１７】
例Ａ）塩酸塩からの内塩の結晶化
１．２５ｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＨＣｌを１０ｍｌの水に溶解する。濃アンモニア水溶液の使用によって、ｐＨを約６．８に調整する。４Ｃで終夜静置した後、結晶が現れ、これを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、風乾させる。母液を濃縮して、追加の結晶性生成物を得る。
【０４１８】
例Ｂ）トリフルオロ酢酸塩からの内塩の結晶化
１．４１ｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡを１０ｍｌの水に溶解する。濃アンモニア水溶液の使用によって、ｐＨを約６．８に調整する。周囲温度で終夜静置した後、結晶が現れ、これを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、風乾させる。母液を濃縮して、追加の結晶性生成物を得る。
【０４１９】
例Ｃ）内塩のクロマトグラフィー生成
５．０４ｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡを１００ｍｌの水に溶解し、２５％ＮＨ３水溶液でｐＨを約７．０に調整する。溶液を、ポンプＡの力で２ポンプ勾配系ＲＰ−ＨＰＬＣカラム（リクロソルブＲＰ８（１０ｕｍ）５０×２５０ｍｍ）に注入する。最初に、カラムを水で溶離し、第二に、化合物のクロマトグラフィー精製を、２０ｍｌ／分で２時間、水中１５〜２５％の２−プロパノールの勾配での溶離によって行う。２１５／２５４ｎｍで検出する。画分を収集し、プールする。プールからの２−プロパノールの蒸発中に、結晶性内塩シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が析出し、濾過によって収集する。母液を濃縮して、追加の結晶性生成物を得る。
【０４２０】
例Ｄ）共溶媒混合物からの内塩の結晶の生成
１ｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、２０ｍｌの水／２−プロパノール８：２体積に４０℃で溶解する。室温（２５℃）で２日後、結晶性化合物が析出した。
【０４２１】
例Ｅ）内塩のＸ線構造決定
結晶形態Ｓ３から、Ｘ線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある化合物の配座は、四水和物が、単位セル当たり４個の式Ｉによる分子を具備することを示す。
分子式  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７×４Ｈ２Ｏ
分子量  ６６１．２５ｇ／ｍｏｌ
結晶サイズ  （０．６５×０．４５×０．０８）ｍｍ３
温度  ２９８Ｋ
回折計  Ｎｏｎｉｕｓ−ＣＡＤ４
光線  ＭｏＫα
波長  ０．７１０９３Å
単色  グラファイト（ｇｒａｐｈｉｔ）
結晶  斜方晶系
空間群  Ｐ２１２１２１
格子ａ  ９．４６０（２）Å
ｂ  １３．８５３（３）Å
ｃ  ２５．９１０（６）Å
α＝β＝γ＝９０°
単位セル当たりの式Ｉの化合物の分子数  ４。
【０４２２】
例Ｆ）無水物のＸ線構造決定
結晶形態Ａ１から、Ｘ線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある化合物の配座は、無水物が、単位セル当たり４個の式Ｉによる分子を具備することを示す。
分子式  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７
分子量  ５８８．６７ｇ／ｍｏｌ
結晶サイズ  （０．３０×０．２４×０．２４）ｍｍ３
温度  ２９８Ｋ
回折計  エクスカリバー−Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏｎ
光線  ＭｏＫα
波長  ０．７１０９３Å
単色  グラファイト
結晶  斜方晶系
空間群  Ｐ２１２１２１
格子ａ  ９．７９４４（５）Å
ｂ  １５．３８７７（７）Å
ｃ  １９．５０９０（２）Å
α＝β＝γ＝９０°
単位セル当たりの式Ｉの化合物の分子数  ４。
【０４２３】
例Ｇ）ジヒドレート−モノエタノレートのＸ線構造決定
形態Ｓ２の一具体例を表す結晶から、Ｘ線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある化合物の配座は、ジヒドレート−モノエタノレートが、単位セル当たり４個の式Ｉによる分子を具備することを示す。
分子式  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７×Ｃ２Ｈ５ＯＨ×２Ｈ２Ｏ
分子量  ６６９．７５ｇ／ｍｏｌ
結晶サイズ  （０．２４×０．１６×０．０４）ｍｍ３
温度  ２９８Ｋ
回折計  エクスカリバー−Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏｎ
光線  ＭｏＫα
波長  ０．７１０９３Å
単色  グラファイト
結晶  斜方晶系
空間群  Ｐ２１２１２１
格子ａ  ９．３２１２（４）Å
ｂ  １３．７３７７（７）Å
ｃ  ２６．３３７（２）Å
α＝β＝γ＝９０°
単位セル当たりの式Ｉの化合物の分子数  ４。
【０４２４】
例Ｈ）結晶形態Ｈ１の製造
結晶形態Ｈ１は、以下の手順に従って得られる。結晶形態Ｓ２を、式Ｉの化合物の濃度が１５ｍｇ／ｍＬである透明溶液が得られるまで、０．９％生理食塩水に溶解する。溶液を、４から９週間振とうし続けながら＋５℃で保存し、それにより、小さい棒形状の結晶が析出する。このようにして得られた結晶の単結晶Ｘ線回折は、結晶形態Ｈ１であることを証明している。
【０４２５】
例Ｉ）結晶形態Ｈ１のＸ線構造決定
結晶形態Ｈ１から、Ｘ線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある生成物の配座は、水晶振動子当たり４個のシクロペプチドを有する七水和物が形成されたことを示す。
分子式  Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７×７Ｈ２Ｏ
分子量  ７１４．８１
結晶サイズ  （０．５０×０．２４×０．２０）ｍｍ３
温度  ２９８Ｋ
回折計  エクスカリバー−Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏｎ
光線  ＭｏＫα
長さ  ０．７１０９３Å
単色  グラファイト
結晶  斜方晶系
群  Ｐ２１２１２１
格子ａ  ８．１３４９（３）Å
ｂ  １２．９３５７（４）Å
ｃ  ３５．４３５（１０）Å
α＝β＝γ＝９０°
単位セル当たりの式Ｉの化合物のモル数  ４。
【０４２６】
１．メタノール／水およびエタノール／水混合物中で撹拌することにより疑似多形形態を得るための手順
ａ）本発明による結晶性四溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１およびＳ２は、メタノール／水混合物（７０ｖ％：３０ｖ％）中、２５℃で２日間の撹拌時間、およびエタノール／水混合物（６０ｖ％：４０ｖ％）中、２５℃で１８日間の撹拌時間での、形態Ａ１からのスラリー変換によってそれぞれ得ることができる。一般的手順：
約５００ｍｇのシレンジタイドの形態Ａ１を、５ｍｌの溶媒に室温で分散させる。分散液を磁気撹拌子により上述した時間にわたって撹拌し、最後に濾過する。
【０４２７】
ｂ）加えて、本発明による結晶性四溶媒和物、とりわけ結晶形態Ｓ１およびＳ２は、異なる温度における、異なるアルコール含有量を有する水／メタノールおよび水／エタノール混合物中、疑似多形形態（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）と形態Ａ１との混合物（１：１）を用いる競合スラリー変換実験によってそれぞれ製造することができる。
【０４２８】
一般的手順：
約２０ｍｇの疑似多形形態（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）および２０ｍｇのシレンジタイドの形態Ａ１を、３００μｌの水／アルコール混合物に０℃または室温（２５℃）で分散させる。分散液を磁気撹拌子により室温（２５℃）で２４時間および追加で３週間（長期実験）撹拌し、最後に濾過する。
【０４２９】
以下の表に、本発明による各四溶媒和物を導く実験のための条件を収載する。
ｉ）Ｓ１：
【０４３０】
【表３３】
0005878864.tif 000046
【０４３１】
ｉｉ）Ｓ２：
【０４３２】
【表３４】
0005878864.tif 000047
【０４３３】
ｃ）これらとは対照的に、以下の条件下では疑似多形形態のいずれも得ることができないが、代わりに本質的に純粋な無水物／非溶媒和物Ａ１が形成される。
【０４３４】
約２０ｍｇの疑似多形形態（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）および２０ｍｇのシレンジタイドの形態Ａ１を、３００μｌの水／アルコール混合物に５０℃で分散させる。分散液を磁気撹拌子により２４時間撹拌し、最後に濾過する。
【０４３５】
以下の表に、形態Ａ１を導く実験のための条件を収載する。
【０４３６】
【表３５】
0005878864.tif 000048
【０４３７】
水を「１００ｖ％まで添加」は、好ましくは、事前に指定された量の水以外の溶媒（単位：体積パーセント（ｖ％））に、各溶媒／水混合物の１００ｖ％までの不足分を補う量で水を添加することを意味する。
【０４３８】
２．乾燥器内、メタノール雰囲気下での調節実験により、形態Ｓ１を得るための手順
約１ｇの疑似多形形態(例えば、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物)を、乾燥器(ｄｅｓｓｉｃａｔｏｒ)内シリカゲル上で乾燥させる。次いで、材料を、乾燥器内１００％メタノール蒸気雰囲気で５日間保存する。
【０４３９】
３．乾燥器内、エタノール雰囲気下での調節実験により、形態Ｓ２を得るための手順
約１ｇの疑似多形形態(例えば、Ｓ３、Ｓ１またはこれらの混合物)を、乾燥器内シリカゲル上で乾燥させる。次いで、材料を、乾燥器内１００％エタノール蒸気雰囲気で５日間保存する。
【０４４０】
４．エタノール／水混合物中で撹拌することにより、Ａ１／Ｓ３多形混合物をＳ２に変換するための手順
シレンジタイド(多形Ａ１およびＳ３の混合物、２７５，５ｇ)を、脱イオン水(７００ｍｌ)およびエタノール(７００ｍｌ)の混合物に懸濁させる。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで５℃に冷却する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷エタノールで洗浄する。６０℃での７２時間の真空下乾燥により、２７０ｇのシレンジタイド(結晶形態Ｓ２)、３．６％のＥｔＯＨ、ＨＰＬＣ純度：９９．９％)を得る。
【０４４１】
５．スラリー変換による結晶形態Ａ１の製造
シレンジタイドの形態Ａ１は、水中２５℃での疑似多形形態(例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物)からのスラリー変換によって得ることができる。温度上昇(５０℃)は、形態Ａ１への変換を加速させる。
【０４４２】
約１０ｇのシレンジタイドの疑似多形形態(例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物)を、５０ｍｌの脱イオン水に室温で分散させる。分散液を磁気撹拌子により２４時間撹拌し、最後に濾過する。
【０４４３】
６．競合スラリー変換による結晶形態Ａ１の製造
純粋形態の形態Ａ１も、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、生理ＮａＣｌ溶液、リン酸緩衝溶液(ｐＨ７．４)、およびアセトン、アセトニトリル、イソプロパノールと水との１：１(ｖ：ｖ)混合物中、疑似多形形態(例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物)とＡ１との(１：１)混合物を用いる室温(２５℃)での競合スラリー変換実験によって製造することができる。
【０４４４】
約２０ｍｇの疑似多形形態（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）および２０ｍｇのシレンジタイドの形態Ａ１を、２００〜７００μｌの溶媒に室温で分散させる。分散液を磁気撹拌子により室温(２５℃)で５日間および追加で２６時間(長期実験)撹拌し、最後に濾過する。
【０４４５】
７．競合スラリー変換
加えて、形態Ａ１は、異なる温度における、異なるアルコール含有量を有する水／メタノールおよび水／エタノール混合物中、疑似多形形態(例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物)と形態Ａ１との(１：１)混合物を用いる競合スラリー変換実験によって製造することができる。以下の表に、純粋形態Ａ１を導く実験のための条件を収載する。
【０４４６】
【表３６】
0005878864.tif 000049
【０４４７】
【表３７】
0005878864.tif 000050
【０４４８】
約２０ｍｇの疑似多形形態（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはこれらの混合物）および２０ｍｇのシレンジタイドの形態Ａ１を、３００μｌの水／アルコール混合物に、０℃、室温および５０℃で分散させる。分散液を磁気撹拌子により室温（２５℃）で２４時間および追加で３週間（長期実験）撹拌し、最後に濾過する。
【０４４９】
８．エタノール／水混合物からの結晶化を含む、結晶形態Ｓ２を得るための手順
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡ×Ｈ２ＳＯ４（４００ｇ）を、水（１６００ｍｌ）に５９℃で溶解する。アンモニア水溶液（３０％）の添加によってｐＨをｐＨ＝６．８に調整する。メタノール（９６００ｍｌ）を３時間かけて溶液に添加する。得られた混合物を３時間以内で２３℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次いで、混合物を５℃に冷却し、もう２時間撹拌する。析出した粗生成物を吸引濾過によって単離し、冷メタノールで洗浄する。５０℃での４８時間の真空下乾燥により、３３５ｇのシレンジタイド（結晶形態Ｓ２、ＨＰＬＣ：９９．８％）を得る。
【０４５０】
原材料（３３５ｇ）を水（１５０７ｇ）に５８℃で溶解する。メタノール（８０４０ｍｌ）を３時間かけて溶液に添加する。次いで、このようにして形成された懸濁液を３時間以内で２３℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次いで、懸濁液を５℃に冷却し、もう３時間撹拌する。生成物を吸引濾過によって単離し、メタノールで洗浄する。６０℃での４８時間の真空下乾燥により、３０９ｇのシレンジタイド（結晶形態Ｓ１、ＨＰＬＣ：９９．９％、３．８％のＭｅＯＨ、ＩＣ：＜０．１％Ｃｌ−、０．０００７％のＴＦＡおよび１０．３％のＳＯ４２−）を得る。
【０４５１】
１５０ｇの上記で得られた材料を、水（６００ｍｌ）およびエタノール（６００ｍｌ）に５６℃で溶解する。混合物を３時間以内で２３℃に冷却し、終夜撹拌する。混合物（懸濁液）を５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷水で洗浄する。６０℃での４８時間の真空下乾燥により、１１５，４ｇのシレンジタイド（結晶形態Ｓ２、≦０．０５％のメタノール、５．３％のＥｔＯＨ  ＩＣ：＜０．０１％Ｃｌ−、＜０．００１１％のＴＦＡ、０，３４％のＳＯ４２−）を得る。
【０４５２】
９．水からの結晶化による結晶形態Ａ１の製造
Ａ１を得るための好ましくかつ極めて効率的な方法は、次の製造プロセスから発展するような、シレンジタイドの原材料から出発する水からの結晶化によるものである。
【０４５３】
未加工のシレンジタイド（３００ｇ、非晶質材料、形態Ｓ１（？）、形態Ｓ２、形態Ｓ３、またはそれらの混合物のいずれか）を、脱イオン水（１２００ｍｌ）に５８℃で溶解する。溶液を３時間以内で２３℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次いで、懸濁液を５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷脱イオン水で洗浄する。５０℃での４８時間の真空下乾燥により、約２３０ｇのシレンジタイド（結晶形態Ａ１、＜０．００１％のＴＦＡ、０．２２％のＳＯ４２−、０．０６％のアンモニウム、９９％のＨＰＬＣ純度、０．０２７％の水）を得る。
【０４５４】
１０．結晶形態Ｓ３の動的蒸気収着実験
結晶形態Ｓ３に関する動的蒸気実験には、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉシステムを使用する。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られた。水蒸気収着挙動は、初期乾燥ステップ（０％ｒｈ）内での水分子（およそ９ｗｔ％）の損失を示す。水吸着サイクル中に、上昇したｒｈで、格子中における水分子の集合が示される（およそ１０重量％）。第二の脱着サイクルにおいて、この量の水の損失がある。形態Ｓ３の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図２９に描写する。
【０４５５】
１１．結晶形態Ｓ１の動的蒸気収着実験
動的蒸気実験には、ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシックを使用する。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られる。水蒸気収着挙動は、第一の脱着サイクルにおいて約８ｗｔ％の質量損失を示し、これは、メタノール蒸気収着実験において観察されるメタノール質量増加よりもわずかに少ない。水蒸気吸着時、格子中における水分子の集合が観察され、上昇したｒｈで約８ｗｔ％の最大重量増加がある。第二の脱着サイクルにおいては、約９．９ｗｔ％の総質量損失が観察される。シレンジタイドジヒドレートジ−メタノレートについて、算出されるメタノール含有量は、９．３ｗｔ％に等しい。形態Ｓ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１３に表示する。
【０４５６】
１２．結晶形態Ｓ２の動的蒸気収着実験
動的蒸気実験には、ＳＭＳ  ＤＶＳイントリンシックを使用する。結果は、Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ. Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００６(９章：Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られる。水蒸気収着挙動は、第一の脱着サイクルにおいて約６．５ｗｔ％の質量損失を示し、これは、エタノール蒸気収着実験において観察されるエタノール質量増加よりも少ない。水蒸気吸着時、格子中における水分子の集合が観察され、上昇したｒｈで約６．４ｗｔ％の最大重量増加がある。第二の脱着サイクルにおいては、約９．２ｗｔ％の総質量損失が観察される。シレンジタイドジヒドレートジ−エタノレートについて、算出されるエタノール含有量は、１２．５ｗｔ％に等しい。形態２の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図２０に表示する。
【０４５７】
１３．調節（Ｃｏｎｄｉｔｏｎｉｎｇ）実験
ａ）
異なる水およびアルコール分圧を表す水−エタノール混合雰囲気（液相中の異なるＥｔＯＨ含有量（体積％、ｖ％）に合わせて調整したもの）下での非晶質シレンジタイド（略称：Ｃｉｌ；シレンジタイド＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ））の調節により、シレンジタイド１分子当たり最大４分子の水および最大２分子のエタノールを有する異なる化学量論を呈する溶媒和物を生じた。水の定量化についてカールフィッシャー滴定（ＫＦ）によって、およびエタノールの定量化についてヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＨＳ−ＧＣ）（および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ））によって測定した際の化学量論を、表３に描写する。該表においては、シレンジタイド１分子当たり４分子を超える水を有する化学量論を表す点も可視である。結晶格子中には４分子を超える水のためのスペースはないため、過剰量の４分子を超える水は吸着した水分を表す。
【０４５８】
変態およびディフラクトグラムの指数付けからの格子定数も、表３にまとめる。
【０４５９】
【表３８】
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【０４６０】
表３において、エタノール蒸気圧が上昇するとともに、水和物形態Ｓ３から水−エタノール混合または水なしエタノール溶媒和形態Ｓ２への流動転移があることが示されている。各溶媒和物から得られたＸ線データによれば、すべての溶媒和物（水和物を含む）は同様の格子定数を有し、該定数は、エタノール分子の集合とともにほんのわずかにかつ連続的に増加する。
ｂ）
メタノール雰囲気下での非晶質シレンジタイド（略称：Ｃｉｌ；シレンジタイド＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の調節により、シレンジタイド１分子当たり２分子のメタノールを有する溶媒和物を生じた。
【０４６１】
【表３９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２６−４】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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