(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005965909.tif 000110
（式中、ＲｘはＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり；
ＲｙはＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒｚは水素であるか、または任意にＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンもしくはＯＨであり；あるいは
ＲｙおよびＲｚは一緒になって
【化２】
0005965909.tif 000111
を形成し；
式中、Ｒｙ’は任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される置換基であり；
Ｒｘ１は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
【化３】
0005965909.tif 000112
から選択され、
Ｒ’は水素であるか、または任意にＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３もしくはハロゲンであり；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
【化４】
0005965909.tif 000113
から選択される５員芳香環を形成し；
式中、Ｒ’’は各々独立に水素であるか、または任意にＣＦ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｐ１は、水素、または２０個までの炭素を含むアルキルアシル基、１８個までの炭素を含むアリールアシル基、１２個までの炭素を含むアルキルエーテル基、スルフェートおよびホスフェートから選択される基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＮＲｃであり；式中
Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＲｘはＣＮである、
ＲｙはＣＦ３もしくはＣｌである、および／または
ＲｚはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３もしくはＣｌである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲｘはＣＮである；
ＲｙはＣＦ３またはＣｌである；
ＲｚはＨまたはＣＨ３である、
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｐ１は水素であるか、または（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素およびＣＨ３から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸはＯもしくはＮＣＨ３である、および／または
環外立体化学中心が下記構造ＩａもしくはＩｂ：
【化５】
0005965909.tif 000114
に示す通りである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環外立体化学中心が下記構造ＩａもしくはＩｂ：
【化６】
0005965909.tif 000115
に示す通りである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル、および
その薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
細胞内のアンドロゲン受容体の調節における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する効果をモニタリングすることを含む、方法。
【請求項１２】
哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質（例えば、癌性悪液質）または肥満の治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌の治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質（例えば、癌性悪液質）または肥満を治療するための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
細胞内のアンドロゲン受容体の調節における使用のための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項９に記載の組成物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する効果をモニタリングすることを含む、方法。
【請求項１８】
哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質（例えば、癌性悪液質）または肥満の治療における使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌の治療における使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質（例えば、癌性悪液質）または肥満を治療するための医薬の製造における、請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌を治療するための医薬の製造における、請求項９に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／３８７，４４０号明細書の利益を主張するものである。上記の出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲンのシグナル伝達は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を介して行われるもので、哺乳動物の極めて重要な核内シグナル伝達経路である。この重要なホルモンシグナル伝達経路は、雌雄両方で性分化、性機能の成熟および維持において主要な役割を果たすだけでなく、骨、筋肉、ＣＮＳ、肝臓等多くの非生殖組織にも影響を与える。ヒトの場合、ＡＲシグナル伝達に関与する主なリガンドは、テストステロンおよびジヒドロテストステロンである。どちらもＡＲの高親和性リガンドであるが、ジヒドロテストステロンの親和性がやや高い。テストステロンは、５α−レダクーゼ酵素の作用によりジヒドロテストステロンに変換され、Ｐ−４５０アロマターゼ酵素の作用により１７β−エストラジオール（強力な内因性エストロゲン）に変換される。ＡＲシグナル伝達は、細胞質ゾルでＡＲリガンドがＡＲに結合し、２つのＡＲ受容体がホモ２量体となり、リガンド結合２量体が細胞核に核移行し、この複合体が様々なコアクチベーターと結合するほか、ＡＲが関与する特定の遺伝子の活性化部位として働くアンドロゲン応答配列（ＤＮＡのパリンドローム様配列）と結合することにより行われる。ＡＲの標的組織の数は生殖組織も非生殖組織も非常に多いため、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンには、個々の個体の年齢、性別、治療の必要性等に応じて望ましい作用だけでなく、望ましくない作用も多く考えられる。成体の雌雄の場合、ＡＲアゴニストのシグナル伝達の一定の好ましい結果について、骨密度の増加、およびそれに伴う骨折リスクの低下などとして一般化する。このため、アンドロゲン補充は、ステロイド誘発性骨粗鬆症および加齢に伴う骨粗鬆症（たとえば閉経後）など多種多様の原因から起こる可能性がある骨粗鬆症の予防または処置に有用である場合がある。同様に、雌雄は、アゴニストの補充に反応して筋肉量が増加し、さらに非常に多くの場合、脂肪量が減少する。これは、非常に多くの処置方法において有益である。たとえば、癌関連悪液質、ＡＩＤ関連悪液質、無食欲症およびその他の処置など、患者が体重および機能を維持することが治療目標となる、様々な病状に起因する多くの消耗症候群がある。多くの形態の筋ジストロフィーなど他の筋萎縮障害のほか、関連する障害をアンドロゲンで処置して効果を上げる可能性がある。アンドロゲンのタンパク質同化作用に関連して筋肉量の増加と同時に脂肪量が減少することは、インスリンに対する感受性が高いと考えられる多くの男女などにもさらに健康効果をもたらす。また、アンドロゲンの補充は、高トリグリセリドの低下とも関連している一方、アンドロゲンの使用は一般に、ＨＤＬレベルの低下と相関関係があるのが一般的であり、場合によっては、ＬＤＬレベルの増加と相関関係がある。ＣＮＳでは、性的欲求および機能の改善、認知、記憶、幸福感の向上、ならびにアルツハイマー病のリスクが低下する可能性など多くのすばらしい効果がアンドロゲンの補充と関連付けられてきた。
【０００３】
アンドロゲンのシグナル伝達の遮断が望ましい前立腺癌の処置にアンドロゲンアンタゴニストが使用されてきたのに対し、一部のアンドロゲンアゴニスト（たとえばジヒドロテストステロン）は前立腺組織の肥大を刺激し、前立腺癌の原因因子となることがある。アンドロゲンアゴニスト活性は、多くの場合、尿道の閉塞による不快感および排尿困難を伴うことが多い前立腺の肥大を特徴とする疾患、良性前立腺肥大の刺激と関連している。このため、アンドロゲンアンタゴニストは、前立腺の大きさを小さくし、良性前立腺肥大に伴う症状を緩和するのには有効であるものの、５α−レダクーゼ阻害剤（たとえばフィナステリド）を使用するのがより一般的である。こうした阻害剤は、典型的な抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド）ほど全身的にアンドロゲンのシグナル伝達を抑制するのではなく、前立腺および頭皮などテストステロンのＤＨＴへの変換が起こる部位に対してより特異的にアンドロゲンの作用を抑制するためである。また、アンドロゲンアンタゴニストは、女性の多毛症の処置のほか、アクネの処置にも有用である。アンドロゲンは一般に、アンドロゲンアンタゴニストで処置される状態に使用してはならない。処置されている症状をアンドロゲンが悪化させる恐れがあるためである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
理想的には、アンドロゲンは、アンドロゲンアゴニストの利点を保持しつつ、雄の前立腺に対する刺激作用のほか、女性の男性化および両性でのアクネの増加などアンドロゲンの他の好ましくない作用の一部を最小限に抑えると考えられる。ベンチマークのテストステロンおよび／またはジヒドロテストステロンと比較して組織選択的作用を示すアンドロゲンは典型的にはアンドロゲン受容体モジュレーター、あるいは、より多くの場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と呼ばれる。選択性の可能性を突き詰めていくと、理想的なＳＡＲＭは、前立腺の刺激作用を示さない一方で、筋肉を維持または成長させるようテストステロンまたはジヒドロテストステロンの作用を効果的に模倣するものと考えられる。アンドロゲン活性が望まれる多くの治療分野でＳＡＲＭが果たし得る明確な貢献に対する評価が高まり、この重要分野に関する研究が多く行われている。副作用を低下し得る新規で効果的なアンドロゲン療法に対する差し迫った必要性から、新規で効果的なＳＡＲＭ化合物が緊急に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある種の実施形態では、本発明は下記式Ｉの化合物であり、
【化１】
0005965909.tif 000002
式中、ＲｘはＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり；
ＲｙはＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒｚは水素であるか、または任意にＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＨであり；あるいは
ＲｙおよびＲｚは一緒になって
【化２】
0005965909.tif 000003
を形成し；
式中、Ｒｙ’は任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される置換基であり；
Ｒｘ１は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
【化３】
0005965909.tif 000004
から選択され
Ｒ’は水素であるか、または任意にＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであり；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
【化４】
0005965909.tif 000005
から選択される５員芳香環を形成し；
式中、Ｒ’’は各々独立に水素であるか、または任意にＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｐ１は水素または代謝的に不安定な基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＲｃであり；式中
Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物
またはその薬学的に許容される塩
について記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
ある種の実施形態では、本発明は下記式Ｉの化合物であり、
【化５】
0005965909.tif 000006
式中、ＲｘはＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり；
ＲｙはＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒｚは水素であるか、または任意にＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＨであり；あるいは
ＲｙおよびＲｚは一緒になって
【化６】
0005965909.tif 000007
を形成し；
式中、Ｒｙ’は任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される置換基であり；
Ｒｘ１は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
【化７】
0005965909.tif 000008
から選択され
Ｒ’は水素であるか、または任意にＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであり；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
【化８】
0005965909.tif 000009
から選択される５員芳香環を形成し；
式中、Ｒ’’は各々独立に水素であるか、または任意にＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｐ１は水素または代謝的に不安定な基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＲｃであり；式中
Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物
またはその薬学的に許容される塩
について記載する。
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記構造Ｉａの化合物である。
【化９】
0005965909.tif 000010
【０００８】
本発明のある種の実施形態では、式Ｉの化合物は下記式Ｉｂの化合物である。
【化１０】
0005965909.tif 000011
【０００９】
ある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を投与される動物は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、その哺乳動物はヒトである。
【００１０】
本発明のある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲｘはＣＮである。
【００１１】
本発明のある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲｙはＣＦ３またはＣｌである。
【００１２】
本発明のある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲｚはＣ１〜３アルキル、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ２アルケニルである。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲｚは水素である。
【００１４】
本発明のある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、ＲｚはＣＨ３または水素である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＸはＣＨ２である。
【００１６】
ある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＸはＮＣＨ３である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＸはＯである。
【００１８】
ある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲａは水素であり、Ｒｂも水素である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲａはＣＨ３であり、Ｒｂは水素である。
【００２０】
ある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲａは水素であり、Ｒｂはメチルである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲａおよびＲｂは各々メチルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＰ１は水素、または哺乳動物に経口投与後、水素としてＰ１を遊離する代謝的に不安定な基である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００２３】
ある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＰ１は、最大２０個の炭素を含むアルキルアシル基、最大１８個の炭素を含むアリールアシル基、最大１２個の炭素を含むアルキルエーテル、スルフェートまたはホスフェートである。
【００２４】
ある種の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＰ１は水素、ＳＯ３−、ＰＯ３２−、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ（＝Ｏ）（Ｏ）−アリールである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＰ１は水素またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｐ１は水素である。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、下記式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂの化合物について記載し：
【化１１】
0005965909.tif 000012
式中、ＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚは水素またはＣＨ３であり；
ＲａはＣＨ３であり、Ｒｂは水素であり；
Ｐ１は水素である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂの化合物において：
ＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚは水素またはＣＨ３であり；
Ｒａは水素であり、Ｒｂも水素であり；
Ｐ１は水素である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は下記式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物について記載し、
【化１２】
0005965909.tif 000013
式中、ＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚは水素またはＣＨ３であり；
ＲａはＣＨ３であり、Ｒｂは水素であり；
Ｐ１は水素である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物において：
ＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚは水素またはＣＨ３であり；
Ｒａは水素であり、Ｒｂも水素であり；
Ｐ１は水素である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物において：
【化１３】
0005965909.tif 000014
式中、ＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚは水素またはＣＨ３であり；
ＲａはＣＨ３であり、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣＨ３であり；
Ｐ１は水素である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物において：
ＲｘはＣＮであり、ＲｙはＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚは水素またはＣＨ３であり；
Ｒａはである水素、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣＨ３であり；
Ｐ１は水素である。
【００３３】
ある種の実施形態では、本発明は式Ｉの〜ＩＶの化合物を含み、式Ｉ〜ＩＶの化合物は主に１つのジアステレオマーである。この文脈で「主に」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の５０％超が単一のジアステレオマーであることを意味する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の６０％超が単一のジアステレオマーである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の７０％超が単一のジアステレオマーである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の８０％超が単一のジアステレオマーである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の９０％超が単一のジアステレオマーである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の９５％超が単一のジアステレオマーである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の９８％超が単一のジアステレオマーである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の９９％超が単一のジアステレオマーである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の９９．９％超が単一のジアステレオマーである。
【００４２】
ある種の実施形態では、本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物を含み、式Ｉ〜ＩＶの化合物は主に１つのエナンチオマーである。この文脈で「主に」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅが５０％超であることを意味する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは６０％超である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは７０％超である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは８０％超である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは９０％超である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは９５％超である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは９８％超である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは９９％超である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のｅｅは９９．９％超である。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、以下のリストから選択される。（リスト内の化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン８．０、９．０および／または１１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０  ＵＳＡ）を用いて命名した）。化合物名にキラル中心の立体化学を明示していない場合は、調製したサンプルがこの中心に異性体の混合物を含んでいたことを示す。
【００５２】
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；および
４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、以下のリストから選択される。（リスト内の化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン８．０、９．０および／または１１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０  ＵＳＡ）を用いて命名した）。化合物名にキラル中心の立体化学を明示していない場合は、調製したサンプルがこの中心に異性体の混合物を含んでいたことを示す。
【００５４】
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル。
【００５５】
本発明はさらに、式Ｉ〜ＩＶの化合物、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はまた、細胞内のアンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記細胞に化合物を投与することを含み、前記化合物は構造式Ｉ〜ＩＶ、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を有する方法も提供する。
【００５７】
本発明は、アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を式Ｉ〜ＩＶによる化合物と接触させること、および化合物の細胞に対する作用をモニタリングすることを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明また、不十分なアンドロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の処置（たとえば、不十分なアンドロゲンレベルに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいは不十分なアンドロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延）を必要とする哺乳動物の不十分なアンドロゲンレベルと関連する疾患、症候群、疾病または症状を処置する（たとえば、それに関連する症状を予防もしくは軽減する、またはその発生率を低下させる、その病因を抑制する、その回復を促進する、またはその発症を遅延させる）方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、式Ｉ〜ＩＶの化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の１つ、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満の処置（たとえば、それらに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいはそれらの発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延）を必要とする哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、のぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する（たとえば、それらに関連する症状を予防もしくは軽減する、あるいはそれらの発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させる）方法であって、式Ｉ〜ＩＶの構造による有効量の化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の１つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、���造式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の構造実施形態の１つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６０】
ある態様では、本発明は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣の処置（たとえば、それらに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいはそれらの発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延）を必要とする哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣を処置する（たとえば、それらに関連する症状を予防もしくは軽減する、あるいはそれらの発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させる）方法であって、式Ｉ〜ＩＶの構造による化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の１つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは構造式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の構造実施形態の１つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法について記載する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６１】
本開示の文脈では、「式Ｉ〜ＩＶ」という語句は、それぞれの場合、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物を含むことを意図している
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＸがＯである式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の調製方法であって：
ａ）下記式Ａの化合物をカルボニル化試薬と反応させること
を含む下記式Ｂの化合物の調製方法を含む、調製方法について記載し、
【化１４】
0005965909.tif 000015
式中：
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＲａおよびＲｂは各々独立に式Ｉまたはそれに関連する実施形態のいずれかに定義した通りであり；
Ｒ１は水素または好適なカルボン酸保護基である。
【００６３】
本発明のある種の実施形態では、式Ｂの化合物の調製方法を塩基の存在下で行う。
【００６４】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキル、ベンジルまたはオルガノシランである。
【００６５】
本明細書に記載の方法のある種の実施形態では、前記カルボニル化剤はホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイマダゾールまたはジアルキルカルボネートである。
【００６６】
ある種の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の製造方法は、付加されるトリフルオロメチルアニオン等価体を生成し、続いてプロトン供与を行うことができる試薬と式Ｃの化合物を試薬を反応させることを含む。
【化１５】
0005965909.tif 000016
【００６７】
いくつかの実施形態では、トリフルオロメチルアニオン生成等価体は、トリフルオロメチルシランを含む。ある種の実施形態では、トリフルオロメチルを含むシランはトリメチルシリルトリフルオロメタンである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、前記トリフルオロメチルアニオンをフッ化物アニオンの存在下でトリフルオロメチルシランから生成する。
【００６９】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の範囲以内の炭素原子数を有する炭化水素骨格のラジカルをいう。たとえば、Ｃ２〜３アルケニルは、２〜３個の炭素原子のいずれかを含み得、他に記載がない限り、残りの原子価が水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルが結合していることを意味する。この用語はまた、各順列が個別に記載されているかのように、各順列も個別に含む。よって、Ｃ２〜３アルケニルは、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルを含む。
【００７０】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の範囲以内の炭素原子数を有する直鎖炭化水素ラジカルおよび分岐鎖炭化水素ラジカルの両方をいう。たとえば、Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含み得、残りの原子価は水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルが結合していることを意味する。この定義はまた、各順列が個別に記載されているかのように、各順列も個別に含む。よって、Ｃ１〜２アルキルは、メチルおよびエチルを含む。Ｃ１〜３アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピルおよび２−プロピルを含む。Ｃ１〜４アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ１〜５アルキルという用語は、メチル、エチル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペンタン−２−イル、ペンタン−３−イルおよびｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチルを含む。
【００７１】
「ハロゲン」という用語、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカルをいう。
【００７２】
「ハロアルキル」という用語はアルキルラジカルをいい、前記アルキルラジカルは、アルキルラジカルがアルキル鎖に結合した１〜５個のハロゲン原子をさらに有すること以外、「アルキル」という用語で定義されたものと同じである。たとえば、Ｃ１ハロアルキルは、
−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および同種のものを含み、Ｃ２ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３および同種のものを含む。Ｃ１〜３ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３および同種のものを含むものと定義される。Ｃ１〜４ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌおよび同種のものを含むものと定義される。
【００７３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルをいい、前記アルキルラジカルは、アルキル鎖に１個または２個のヒドロキシル基がさらに結合していること以外は、「アルキル」という用語で定義されたものと同じである。たとえば、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチルおよび同種のものを含む。
【００７４】
「５員ヘテロアリール」という用語とは、ヘテロアリール環系ラジカルをいい、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される最大３個の追加のヘテロ原子を含む。他に定義しない限り、５員環系は任意に、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣＮから選択される１〜２つの置換基で置換されている。任意の置換基（単数または複数）および分子の残部の結合点は、自由原子価が存在する任意の位置から選択され得る。５員ヘテロアリールのいくつかの例として下記が挙げられる。
【化１６】
0005965909.tif 000017
【００７５】
「代謝的に不安定な基」という用語は、生体への投与後しばらくして水素になるように代謝される基をいう。生体には、化学基が分子の残部から除去される多くの代謝過程が存在する。これらの代謝過程は、エステルを加速的に加水分解的に除去することができる酵素、あるいは、様々な代謝酵素により酸化され得るアルキル基または他の官能基の作用を含み、最終的に代謝的に不安定な基が除去され、水素で置換される。本発明の文脈では、代謝的に不安定な基は酸素に結合するため、その基が標的生体内で代謝的に除去される場合、最終的に代謝機構のある時点で水素で置換される。ここで言及する代謝は典型的には酵素を利用するものであるが、利用しなくてもよい。したがって、代謝的に不安定な基は、化学的除去が生体への投与後に起こるのであれば、化学的に除去してもよい。たとえば、ある種の代謝的に不安定な基は、胃、腸または血液における単純な化学的加水分解により除去してもよい。代謝的に不安定な基は、当業者が理解するプロドラッグの考えに関係しており、第二級アルコールでよく知られている。これらの代謝的に不安定な基には、エステル、カーボネート、カルバメート、単純なアルキル基、ホスフェート、ホスフィット、スルフィット、スルフェートおよび同種のものがある。本発明のある種の実施形態では、言及される生体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物ヒトである。
【００７６】
本発明の化合物は固体として存在してもよく、固体として存在する場合、無定形状でも、または結晶性でもよい。本発明の化合物が結晶形である場合、単一の結晶多形または結晶多形の混合物として存在しても、あるいは、１種または複数種の結晶多形と無定形材料との混合物として存在してもよい。本発明は、任意の特定の固体状態または液体状態の形態により限定されるものではない。
【００７７】
本発明の化合物は、少なくとも１つの立体中心を含むものであり、したがって、様々な立体異性体として存在する。立体異性体は、空間的な位置のみが異なる化合物である。エナンチオマーとは、最も多くの場合、キラル中心となる非対称的に置換された炭素原子を含むため、鏡像を重ね合わすことのできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、相互に鏡像になっているが、重ね合わすことのできない１対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーとは、最も多くの場合、２つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含むため、鏡像の関係にない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つまたは複数のキラル炭素原子の置換基の配置を表す。このため、「Ｒ」および「Ｓ」は、１つまたは複数のキラル炭素原子の置換基の相対的な位置を示す。開示された化合物の立体化学を構造により命名または図示する場合、命名または図示された立体異性体の純度は、他の立体異性体に対して少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーを構造により命名または図示する場合、図示または命名されたエナンチオマーの光学純度は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または９９．９重量％である。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えた和に対するエナンチオマーの重量の比である。
【００７８】
本発明の化合物は、ある特定の異性体を導入するか、もしくはある特定の異性体から出発することにより調整しても、異性体特異的な合成により調整しても、ジアステレオマーの分離により調整しても、あるいは異性体混合物の分割により調整してもよい。従来の分割技術として、光学活性な酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成する技術（続いて分別結晶、および遊離塩基の再生成を行う）、光学活性なアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成する技術（続いて分別結晶、および遊離酸の再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成する技術（続いてクロマトグラフ分離、およびキラル補助基の除去を行う）、あるいは、周知の様々なクロマトグラフ法を用いて出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割する技術が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物がアミンなどの１つまたは複数の塩基性部位を含む場合、酸付加塩を生成することができ、本発明は、そうした酸付加塩を含む。いくつかの代表的な（非限定的な）酸付加塩として、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、アセテート、ベンゼンスルホネート、メシレート、ベシレート、ベンゾエート、トシレート、シトレート、タルトレート、スルフェート、ビスルフェート、ラクテート、マレエート、マンデレート、バレレート、ラウレート、カプリレート、プロピオネート、スクシネート、ホスフェート、サリチレート、ナプシレート、ニトレート、タンネート、レゾルシネート、および多塩基塩を含む同種のもの、ならびに酸付加塩の混合物がある。また、アミンが存在する場合、本発明は、そのアミンの四級化アンモニウム塩も包含する。アミンのＮ−オキシドも本発明の化合物の定義に包含されることを理解されたい。同様に、本発明の化合物がカルボン酸、フェノールおよび同種のものなど１つまたは複数の酸部位を含む場合、塩基付加塩を生成することができ、本発明は、そうした塩基付加塩も含む。たとえば、本発明のいくつかの代表的な（非限定的な）酸性化合物は、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリアルキアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムおよび同種のものとして存在してもよい。
【００８０】
また、本発明の化合物は溶媒和物として存在してもよく、明示的に記載していない場合でも、そうした溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。そうした溶媒和物は、好ましくは水和物であるが、他の溶媒からなる溶媒和物であってもよく、好ましくはその溶媒は無毒であるか、または哺乳動物、好ましくはヒトへの投与に少なくとも許容可能であると考えられる。溶媒和物は、単独または組み合わせて化学量論的であっても、または非化学量論的であってもよい。いくつかの例示的溶媒和物として、水、エタノール、酢酸および同種のものがある。
【００８１】
これらの化合物の治療上の有用性として、哺乳動物、好ましくはヒト「を処置する」ことが挙げられる。処置するとは、検討中の症候群、疾病、病気または状態に関連する症状を処置、予防もしくは軽減する、あるいは検討中の症候群、疾病、病気または状態の発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させることを含むものと理解される。また、本発明の化合物は、明らかな異常、疾病または病気自体は認知されないものの、本発明の化合物を用いた治療介入により好ましい状態、感覚、機能、能力または状況が得られる状況または状態にも有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、療法剤として使用する場合、経口投与、頬粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、血管内投与、経鼻投与、舌下投与、頭蓋内投与、直腸内投与、腫瘍内投与、膣内投与、腹腔内投与、経肺投与、経眼投与および腫瘍内投与など当業者に公知のどのような方法により投与してもよい。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与レジメンで投与した場合、（治療的にまたは予防的に）標的障害を処置するのに十分な量をいう。たとえば、有効量は、処置対象の障害の重症度、期間または進行を抑制または軽減する、処置対象の障害の進行を予防する、処置対象の障害を回復させる、あるいは、別の治療剤の予防効果または治療効果を強化または改善するのに十分な量である。
【００８４】
本発明の化合物および組成物を投与する場合、１日１回投与しても、または１日２回、１日３回および１日４回など１日に複数回投与してもよい。
【００８５】
本発明の一実施形態では、本化合物を経口投与するが、化合物は、固体剤形投与用に製剤化しても、または液体剤形投与用に製剤化してもよい。固体剤形投与は、錠剤、顆粒、カプセル、丸剤、ペレット、散剤および同種のものの形態をとってもよい。液体剤形の製剤としては、シロップ、溶液、ゲル、懸濁液、エリキシル剤、乳剤、コロイド、油および同種のものがある。
【００８６】
前述したように、本発明の化合物は固体であってもよく、固体として存在する場合、規定の粒度にしてもよい。特に本発明の化合物が水溶性でない場合、一定の粒度を有する、すなわち、平均粒度径が１００ミクロン未満、または７５ミクロン未満、または５０ミクロン未満、または３５ミクロン未満、または１０ミクロン未満、または５ミクロンである、好ましい範囲の粒度を有する化合物を投与すると好ましいことがある。
【００８７】
固形剤形の製剤は、本発明の少なくとも１種の化合物と共に１種または複数種の医薬品賦形剤を含む。こうした賦形剤は当業者に公知であり、非限定的な例として希釈液（単糖類、二糖類および多価アルコール類、たとえばデンプン、マンニトール、デキストロース、スクロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、フルクトースおよび同種のもの）、バインダー（デンプン、ゼラチン、天然糖、ガム、ワックスおよび同種のもの）、錠剤分解物質（アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（カルシウムまたはナトリウム）、セルロース、クロカルメロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天および同種のもの）、酸性または塩基性緩衝剤（シトレート、ホシュフェート、グルコネート、アセテート、カーボネート、ビカルボネートおよび同種のもの）、キレート化剤（エデト酸、エデト酸カルシウム、エデト酸二ナトリウムおよび同種のもの）、防腐剤（安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸ナトリウムおよび同種のもの）、流動促進剤および滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、フマル酸ナトリウム、コロイド状シリカ、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸および同種のもの）、酸化防止剤および／または防腐剤（トコフェロール、アスコラブト、フェノールおよび同種のもの）および酸性化剤（クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸および同種のもの）のほか、着色剤、コーティング剤、着香剤、懸濁化剤、乾燥剤、湿潤剤および当業者に公知の他の賦形剤が挙げられる。
【００８８】
本発明の固形剤形の製剤は、通常錠剤およびカプセルなど様々な形態で調製してもよい。錠剤は、たとえば、１種または複数種の賦形剤と組み合わせて薬剤物質の乾燥粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化し、錠剤に圧縮し、任意に錠剤を腸溶コーティングまたは非腸溶コーティングでコーティングするなど当業者に公知の多岐にわたる方法により製剤化することができる。最終的なコーティングは典型的には、酸化チタンなどの遮光色素、および錠剤を乾燥および安定状態に保つセラックまたはワックスを含む。理論または事例に束縛されるわけでなないが、場合によっては、１種または複数種の賦形剤を用いて薬剤を湿式造粒し、次いでその造粒した材料を押し出すことにより錠剤を調製すると好ましい場合がある。
【００８９】
また、本発明の固形剤形はカプセルを含む。薬剤を任意の賦形剤と共に散剤として、あるいは、通常薬剤と共に１種または複数種の賦形剤などを含む顆粒剤としてカプセル内に封入し、次いで顆粒剤は任意に、たとえば、腸溶性コーティングしても、または非腸溶性コーティングしてもよい。
【００９０】
本発明のある種の実施形態では、本発明の固形剤形の製剤を徐放性剤として製剤化する。こうした製剤は当業者に公知であり、一般にアンドロゲン受容体モジュレーターの放出を遅延させることにより消化路での化合物の寿命を延ばすことで化合物の半減期を延長させる１種または複数種のマトリックス形成物質と薬剤を同時に製剤化することによる。いくつかの非限定的なマトリックス形成物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび同種のものが挙げられる。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態では、固体経口剤形以外で送達するための化合物を製剤化する。たとえば、場合によっては、本発明の化合物を経肺経路で送達すると好ましいことがある。経肺投与経路は典型的には、本発明の化合物が肺に吸入され、循環血中に吸収されることを意味する。こうした投与経路には、肝初回通過効果を回避することでバイオアベイラビリティーを高めるのみならず、肝酵素の増加および／またはＨＤＬの減少など肝臓に対するアンドロゲンアゴニストの望ましくない作用を抑制または解消し得るという利点がある。経肺送達用に本発明の化合物を製剤化することは、本発明の化合物を、典型的には平均直径が２０ミクロン未満、または１０ミクロン未満、または２〜５ミクロンの非常に微細な大きさの粒子に微小化することにより達成することができる。次いで粉末そのものを吸入してもよいし、あるいは、より一般的にはラクトースまたはマルトースなど１種または複数種の賦形剤と混合してもよい。その後粉末は、特定の化合物および患者の必要性に応じ、乾燥粉末吸入装置を用いて１日１回あるいは１日複数回吸入することができる。また、経肺剤形の他の種類も本発明に包含される。乾燥粉末の送達の代替手段として、本発明の化合物をエアロゾル化媒体に懸濁し、定量吸入器またはネブライザーにより懸濁液として吸入してもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、経皮送達用に製剤化してもよい。本化合物は、経皮の様々な選択肢により効果的に利用することができる。たとえば、本発明の化合物は好ましくは、処置される被検体の循環血中への化合物の拡散を遅延させるマトリックスに組み込み、受動拡散パッチ用に製剤化してもよい。このため、化合物は好ましくは、非限定的な例としてエタノール、水、プロピレングリコールおよびＫｌｕｃｅｌ  ＨＦの１つまたは複数などの溶媒に溶解または懸濁する。場合によっては、ポリマーマトリックス（たとえばアクリレート接着剤）は、経皮製剤の大部分を構成する。場合によっては、経皮製剤は、別の経皮送達技術に適合するように設計してもよい。たとえば、一部の経皮技術を用いれば、高周波、熱、超音波または電気を使用して皮膚に細孔を形成することでより多くのおよび／またはより一定した送達が達成される。場合によっては、本発明の化合物をマイクロニードル技術と併用して、真皮を貫通しなくても効果を発揮する非常に小さな針に化合物を充填してもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、単独で利用しても、または他の治療薬と組み合わせて利用してもよい。非限定的な例として、本発明の化合物は、抗高脂血症薬（スタチン、フィブラート、ω−３油、ナイアシネートおよび同種のもの）、骨吸収抑制剤（ビスホスポネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、カルシトニンおよび同種のもの）、骨形成促進薬（ＰＴＨおよびフラグメント、たとえばテリパラチド、ＰＴＨＲＰ、およびアナログ、たとえばＢａＯ５８）、抗糖尿病薬（たとえばインスリン増感剤、グルコース吸収および合成阻害剤（たとえばメトホルミン））、抗不安薬、抗鬱薬、抗肥満薬、避妊薬、抗癌剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（たとえばピオグリタゾン）および同種のものと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物を組み合わせて使用する場合、同時に製剤化しても、または併用投与してもよく、前記併用投与は、正確に同時に投与する必要はなく、むしろ患者が本発明の選択的アンドロゲンモジュレーターの処置期間に１種または複数種の別の作用物質で処置を受けていることを示す。したがって、併用処置のための別の薬剤は、同時投与しても、連続的に投与しても、または本発明の化合物と別に投与してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、異なる投与計画に従い投与してもよく、投与量は、被検体に必要と考えられる場合、または好ましくは資格のある医師と相談して被検体に必要と考えられる場合、調整してもよい。本発明の化合物の投与は、複数の経路で行ってもよく、したがって、投与のスケジュールおよび量は、個々の被検体の体重、性別、年齢、予定される治療法等だけでなく、選択した薬剤の経路によっても異なる。
【００９５】
非限定的な例として、本発明の化合物は、その被検体の個々の必要性、薬剤の剤形等に応じて１日１回、１日２回、１日３回または１日３回を超えて経口経路による投与を検討してもよい。投与量は典型的には１日投与量当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの薬剤、たとえば約０．１ｍｇ〜約３ｍｇなど約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または１日投与量当たり約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの薬剤、または１日投与量当たり約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの薬剤、または１日投与量当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの薬剤である。
【００９６】
１日に投与される化合物の量を毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき等に投与してもよいことが理解されよう。たとえば、１日おきに投与する場合、１日用量５ｍｇを月曜日に開始し、その後の第１の１日用量５ｍｇを水曜日に投与し、その後第２の１日用量５ｍｇを金曜日に投与し、以下同様に投与すればよい。一実施形態では、本発明の化合物を７日おきに投与する。
【００９７】
また、本発明の化合物は月ベースで投与してもよく、つまり投与を月に１回行う。さらに、本発明の化合物は、毎週ベース（週１回）、１週間おき、３週間おき、または４週間おきに１日または複数日投与してもよい。
【００９８】
本発明の化合物の投与間隔は、使用する個々の化合物、その投与量、処置される症状ならびに患者および／または医師の判断によって調整してもよいことを理解されたい。
【００９９】
また、本発明の化合物は、必要に応じて、すなわち「随時（ｐｒｏ  ｒｅ  ｎａｔａ）」、「適宜（ｐｒｎ）」スケジュールで「要求に応じて」投与してもよい。この種の投与においては、本発明の化合物の治療効果が望まれる活性の開始前のある時期に本発明の化合物を治療有効用量で投与する。投与は、製剤に応じてそうした活性の約０分前、約１０分前、約２０分前、約３０分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前または約１０時間前など、そうした活性の直前に投与してもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、当業者に公知の様々な合成経路および技術により調製してもよい。本明細書に開示されたプロセスは、いかなる意味においても本発明の例または範囲に限定されるものと解釈すべきものではなく、むしろ本発明の化合物を調製できる、または調製した代表的な方法のごく一部を提供するものである。
【０１０１】
場合によっては、本発明の化合物の合成に保護基を利用する。有機合成に利用できる多様な保護基および戦略があり（その全体を本明細書に援用するＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ（２００６）Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、保護基とは一般に、任意の適切な保護基を考慮すべきであることを理解されたい。
【０１０２】
場合によっては、本発明の化合物の合成に脱離基を利用する。特定の脱離基について言及する場合、他の脱離基を使用してもよいことを理解されたい。脱離基は典型的には、アニオンを安定化することができる基を含む。芳香族求核置換の場合、脱離基はアニオンでも、または中性電荷の基でもよい。場合によっては、芳香族求核置換の脱離基は、典型的には安定化アニオンと見なされない基でもよい（たとえばフッ化物または水素化物）。理論または例に拘泥するわけではないが、一部の典型的な求核性脱離基として、ハロゲン、スルホネート（Ｏ−メシレート、Ｏ−トシレート等）、水素化物、四級化アミン、ニトロおよび同種のものが挙げられる。別の考察および例については、たとえば、本明細書にその全体を援用するＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎなど有機化学に関する主要な指導書で確認できる。
【０１０３】
立体化学の帰属−本明細書に記載の本発明の例は、少なくとも２つの立体中心を有する。本発明の特定の例を調製するのに使用した化学合成の性質上、合成した化合物ごとに一組のジアステレオマーが得られた。これらのジアステレオマーは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより極めて容易に分離されることが観察された。
【０１０４】
ジアステレオマーの絶対立体化学は、ジアステレオマー対の１つ（実施例１９および２０の化合物）のうち１つのジアステレオマー（実施例２０の化合物）に対して得られた単結晶Ｘ線解析結果との類似性によって帰属を行った。
【化１７】
0005965909.tif 000018
【０１０５】
実施例２０は低極性異性体であり、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づく４（Ｒ）側鎖の立体化学を有する図示した構造を持つことが示された。実施例２０は４（Ｒ）側鎖の立体化学を有したため、実施例１９は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づく４（Ｓ）立体化学を持つ他方のジアステレオマーとして帰属を行った。さらに、実施例２０は、実施例１９よりアンドロゲン受容体結合親和性が低いことも証明された。
【化１８】
0005965909.tif 000019
【０１０６】
本発明の個々の例のすべてにおいて、各ジアステレオマー対は、他方より低極性である一方の異性体を含んでいた（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル薄層クロマトグラフィー）。この低極性異性体はさらに、本明細書に記載のアッセイにより測定すると、アンドロゲン受容体に対する親和性も弱かった。このため、どの場合も活性の低い異性体でもあったこの低極性異性体は、実施例２０の化合物と同じ４（Ｒ）側鎖の立体化学に帰属した。
【０１０７】
上記のようなジアテレオマーの各対について実際の構造式を判定しようと努力しても、１つまたは複数の対を意図せずに誤った絶対立体化学に帰属し得る可能性がある。当業者であれば、考えられるジアステレオマーの両方がＣＦ３基の付加後に生成され得、かつ、これらのジアステレオマーを分離することができることを理解する。一方のジアステレオマーは他方より、アンドロゲン受容体に対して若干高い、ないし非常に高い親和性を有するものの、多くの場合、どちらもインビトロ結合実験および／またはラットのハーシュバーガー（Ｈｅｒｓｃｈｂｅｒｇｅｒ）アッセイなどのインビボ実験で実証可能な活性を有する。どちらの異性体も本発明の種々の実施形態に含まれる。
【実施例】
【０１０８】
実験手順
実施例１および２
【化１９】
0005965909.tif 000020
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ａ）（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに亜硝酸イソアミル（６ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで温度を０℃に維持しながら、この反応混合物にＣｕＢｒ２（７．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ１ｂ（５ｇ、７４％）をシロップとしてを得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
（Ｒ）−４−（２−オキソ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（１ｃ）
【化２０】
0005965909.tif 000021
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させたブロモ１ｂ（３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン１ｃ（４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンガスを３０分間パージした。反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、得られた反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してトリチルエーテル１ｄ（３．１ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１０Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）。
質量（ＥＳＩ）：５２７．２［Ｍ＋＋１］。
【０１１０】
（Ｒ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１ｅ
【化２１】
0005965909.tif 000022
（Ｒ）−４−（２−オキソ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１ｄ（３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに２ＭのＨＣｌを含むジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール１ｅ（１．６ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１１１】
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１）および
４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２）
【化２２】
0005965909.tif 000023
実施例１および２
（Ｒ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｅ）（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（２．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド１ｆ（１．０ｇ、粗原料）を得、これを以後、何ら精製を行うことなく次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
【０１１２】
粗アルデヒド１ｆ（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、これにＣｓＦ（０．６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（６ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗シリルエーテル１ｇ（１．２ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．７および０．８）
【０１１３】
粗シリルエーテル１ｇ（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（０．４６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例１（０．１ｇ）および実施例２（０．４ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．２（実施例１）および０．４（実施例２）
実施例１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）（実施例１）：８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３５１．０［Ｍ＋−１］
ＨＰＬＣ純度：９８．２６％
実施例２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３５１．０［Ｍ＋−１］
ＨＰＬＣ純度：９７．１％
【０１１４】
実施例３および実施例４
【化２３】
0005965909.tif 000024
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３ａ）（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、続いてＰｉｖＣｌ（０．３４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをｎ−ヘキサンでトリチュレートして所望のアミド３ｂ（０．４５ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２８０．１［Ｍ＋］
【０１１５】
Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド
（３ｃ）
【化２４】
0005965909.tif 000025
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（３ｂ）（３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、温度を０℃に維持しながら、反応混合物に、ＭｅＩ（０．６６ｍＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした溶液を加え、さらに３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（３ｃ）（２．０ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２９３．９［Ｍ＋＋１］
【０１１６】
Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド
（３ｄ）
【化２５】
0005965909.tif 000026
Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（３ｃ）（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｕＣＮ（０．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加え、２２０℃まで３６時間加熱した。反応混合物を徐々に室温に戻し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してニトリル３ｄ（０．２ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２８４．９［Ｍ＋＋１］
【０１１７】
４−アミノ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（３ｅ）
【化２６】
0005965909.tif 000027
Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（３ｄ）（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＨＣｌ（３０ｍＬ、１：１）に加え、８０℃まで１２時間加熱した。反応物を徐々に室温に戻し、氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、この間に白色の固体が沈殿し、これを濾過した。固体をヘキサンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、真空下で乾燥させてアミン３ｅ（０．９ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：１９８．９［Ｍ＋−］
【０１１８】
４−ブロモ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（３ｆ）
【化２７】
0005965909.tif 000028
４−アミノ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３ｅ）（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに４８％ＨＢｒ（１０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）水、続いて水（２ｍＬ）に加えたＮａＮＯ２（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に、ＣｕＢｒ（２．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で加え、室温まで徐々に加温し、次いで５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ３ｆ（０．６ｇ、６０％）を淡褐色の固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１１９】
（Ｒ）−３−メチル−４−（２−オキソ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（３ｈ）
【化２８】
0005965909.tif 000029
ブロモ化合物３ｆ（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（３ｇ）（０．５４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴンガスで３０分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで１２時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過し、濾液を水で洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｒ）−３−メチル−４−（２−オキソ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３ｈ）（０．２６ｇ、２６％）を褐色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１０Ｈ），７．０２（ｓ，５Ｈ）  ，４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：５４１．３［Ｍ＋＋１］
【０１２０】
（Ｒ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（３ｉ）
【化２９】
0005965909.tif 000030
（Ｒ）−３−メチル−４−（２−オキソ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３ｈ）（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２ＭのＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を０℃で加え、４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール３ｉ（０．２２ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  ３
および
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  ４
【化３０】
0005965909.tif 000031
３ｉから３ｊ
アルコール３ｉ（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（０．６２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド３ｊ（０．２２ｇ、粗原料）を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ：（０．５）
【０１２２】
３ｊから３ｋ
アルデヒド３ｊ（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（１．２ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗シリルエーテル３ｋ（０．２３ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料をさらに精製せずに使用した。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．４および０．６）
【０１２３】
３ｋから実施例３および４
シリルエーテル３ｋ（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、ＫＯＨ（０．０８８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例３（０．０２２ｇ）および実施例４（０．０１８ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（実施例３  ０．２および実施例４  ０．６）。
実施例３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３６５．３［Ｍ＋−１］
ＨＰＬＣ純度：９８．１０％
実施例４
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３６５．１［Ｍ＋−１］
ＨＰＬＣ純度：９６．３３％
【０１２４】
実施例５および６
【化３１】
0005965909.tif 000032
６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ａ）（１０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドラジン水和物（３９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して２−アミノ−５−ニトロベンゼンチオール（５ｂ）（７．０ｇ、粗原料）を得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
【０１２５】
５ｂから５ｃ
６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール
【化３２】
0005965909.tif 000033
２−アミノ−５−ニトロベンゼンチオール（５ｂ）（６．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに、亜硝酸イソアミル（５．０ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液、続いて濃ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。得られた反応混合物にアセトアミド（０．４ｍｌ）を加え、さらに３０分間室温で撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール（５ｃ）（３．５ｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２６】
５ｃから５ｄ
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−アミン
【化３３】
0005965909.tif 000034
６−ニトロベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール（５ｃ）（４．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）に溶解させたＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、５時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８〜９）で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアミン５ｄ（２．８ｇ、８２％）を得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：１５２．０［Ｍ＋＋１］
【０１２７】
５ｄから５ｅ
６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール
【化３４】
0005965909.tif 000035
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−アミン（５ｄ）（０．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに、ＨＢｒ（１３ｍＬ）、続いてＮａＮＯ２（２５２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。１時間後、温度を０℃に維持しながら、反応混合物に、ＣｕＢｒ（０．６２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（１３ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×３５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ５ｅ（０．２５ｇ、３５％）を得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２８】
５ｅから５ｇ
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン
【化３５】
0005965909.tif 000036
６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール（５ｅ）（１７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（５ｆ）（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンで３０分間脱気した。反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃まで１６時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してトリチルエーテル５ｇ（０．３ｇ、７５％）を得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１５Ｈ），４．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２９】
５ｇから５ｈ
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
【化３６】
0005965909.tif 000037
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（トリチルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（５ｇ）（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に加えた２ＭのＨＣｌを加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８〜９）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルコール５ｈ（０．１２ｇ、８０％）を得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２４９．９［Ｍ＋＋１］
【０１３０】
５ｈから実施例５および６
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン  ５
（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−６−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン  ６
【化３７】
0005965909.tif 000038
５ｈから５ｉ
アルコール５ｈ（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×３５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルデヒド５ｉ（０．１ｇ、８３％）を得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．６）
【０１３１】
５ｉから５ｊ
粗アルデヒド５ｉ（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（０．８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル５ｊ（０．１５ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．７および０．８）
【０１３２】
５ｊから実施例５および６
シリルエーテル１０（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、ＫＯＨ（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例５（０．０２０ｇ）および実施例６（０．０１１ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．３（実施例５）および０．６（実施例６））。
実施例５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）  ５：８．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３１８．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：９８．５８％
実施例６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）  ６：８．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３１８．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：９５．３９％
【０１３３】
実施例７および８
【化３８】
0005965909.tif 000039
７ａから７ｂ
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化３９】
0005965909.tif 000040
Ｄ−セリン（１）（３．６５ｇｍ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３６ｇｍ、３１．６ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７ａ）（３．０ｇｍ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで４時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレートして酸７ｂ（２．１ｇｍ、４８％）を結晶性固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３４】
７ｂから７ｃ
（Ｒ）−メチル−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート
【化４０】
0005965909.tif 000041
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（７ｂ）（２．１ｇｍ、７．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、反応混合物にジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（２．３２ｇｍ、２２．９ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）を含むエーテル（６０ｍＬ）とから調製］を加え、１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル７ｃ（２．０ｇｍ、９０％）を得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１３５】
７ｃから７ｄ
（Ｒ）−メチル−３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化４１】
0005965909.tif 000042
（Ｒ）−メチル−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（７ｃ）（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、これに、ＤＩＰＥＡ（１．７１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させたトリホスゲン（１．５４ｇｍ、５．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、１６時間を撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン７ｄ（０．０９１ｇ、８４％）をシロップとして得た。
ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０１３６】
７ｄから７ｅ
（Ｒ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４２】
0005965909.tif 000043
（Ｒ）−メチル−３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（７ｄ）（１．３ｇｍ、４．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１７２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール７ｅ（０．６５ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０１３７】
７ｅから実施例７および８
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  ７および
４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  ８
【化４３】
0005965909.tif 000044
７ｅから７ｆ
（Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７ｅ）（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．１９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を１０時間０℃で撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド７ｆ（０．３ｇ、粗原料）を得た。この粗材料を何ら精製を行うことなく次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）
【０１３８】
７ｆから７ｇ
粗アルデヒド７ｆ（０．３ｇｍ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＣｓＦ（０．１６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を３時間０℃で撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を０．１ＮのＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル７ｇ（０．３ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得た。粗残渣をさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）。
【０１３９】
７ｇから実施例７および８
粗シリルエーテル７ｇ（０．３ｇｍ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水（５ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（１１８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して７（１８．７ｍｇ）および８（１０．０ｍｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３（７）および０．７（８））
実施例７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）３５３．２［Ｍ−−１］
ＨＰＬＣ純度：９７．５６％
実施例８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３５３．６［Ｍ−−１］
ＨＰＬＣ純度：９８．０６％
【０１４０】
実施例９および１０
【化４４】
0005965909.tif 000045
９ａから９ｂ
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化４５】
0005965909.tif 000046
Ｄ−セリン（２．９８ｇｍ、２８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇｍ、２５．３ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（９ａ）（２．０ｇｍ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。水層をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸９ｂ（１．７ｇｍ、粗原料）を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４１】
９ｂから９ｃ
（Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート
【化４６】
0005965909.tif 000047
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（９ｂ）（３．１ｇｍ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（６．５ｇｍ、６４．３ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（４０ｍＬ）を含むエーテル（３０ｍＬ）とにより調製］を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を３時間０℃で撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル９ｃ（３．０ｇｍ、９３％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２５５［Ｍ＋＋１］
【０１４２】
９ｃから９ｄ
（Ｒ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化４７】
0005965909.tif 000048
（Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（９ｃ）（１．０ｇｍ、４．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（１．９ｇｍ、６．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、１２時間を撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄し（２×１５ｍＬ）、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン９ｄ（０．９５ｇｍ、７９％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０１４３】
９ｄから９ｅ
（Ｓ）−２−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化４８】
0005965909.tif 000049
（Ｒ）−メチル−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（９ｄ）（０．６ｇｍ、２．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、さらに４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＮＨ４Ｃｌ水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をヘキサンでトリチュレートしてアルコール９ｅ（０．２ｇｍ、３７％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４４】
９ｅから実施例９および１０
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  ９
および
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １０
【化４９】
0005965909.tif 000050
９ｅから９ｆ
（Ｓ）−２−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（９ｅ）（０．５ｇｍ、１．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．１ｇｍ、２．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド９ｆ（０．３５ｇｍ、粗原料）を得た。この粗材料を何ら精製を行うことなく次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）
【０１４５】
９ｆから９ｇ
粗アルデヒド９ｆ（０．３ｇｍ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．１５ｇｍ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（１．４ｇｍ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル９ｇ（０．２ｇｍ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８および０．９）
【０１４６】
９ｇから実施例９および１０
シリルエーテル９ｇ（０．２ｇｍ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水（５ｍＬ）に加えたＫＯＨ（８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、この間に９および１０を分離したが、なお不純物が混入していた。不純物を含む９を分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な化合物０．０１６ｇを白色の固体として得た。一方、不純物を含む１０についてはカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、ｎ−ペンタンでトリチュレートして純粋な化合物０．０２０ｇを白色の固体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：９は０．３、および１０は０．５）
実施例９
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）３２０．１［Ｍ＋］
ＨＰＬＣ純度：９５．７％
実施例１０
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３１９．８［Ｍ−−１］
ＨＰＬＣ純度：９８．０％
【０１４７】
実施例１１および１２
【化５０】
0005965909.tif 000051
１１ａから１１ｂ
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化５１】
0005965909.tif 000052
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１１ａ）（１．０ｇｍ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｄ−セリン（１．４ｇｍ、１３．３ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１．７ｇｍ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃まで１２時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をクエン酸（ｐＨ約３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸１１ｂ（０．３ｇｍ、粗原料）をオフホワイトの固体として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．２−１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【０１４８】
１１ｂから１１ｃ
（Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート
【化５２】
0005965909.tif 000053
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ  プロパン酸（１１ｂ）（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（０．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）を含むエーテル（３０ｍＬ）とにより調製］を０℃で加え、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル１１ｃ（０．２５ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０１４９】
１１ｃから１１ｄ
（Ｒ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化５３】
0005965909.tif 000054
（Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（１１ｃ）（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これに、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、１２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン１１ｄ（０．１５０ｇ、５５％）を得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１５０】
１１ｄから１１ｅ
（Ｓ）−２−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化５４】
0005965909.tif 000055
（Ｒ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（１１ｄ）（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール１１ｅ（０．０８５ｇ、６５％）を得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５１】
１１ｅから実施例１１および１２
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １１
２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １２
【化５５】
0005965909.tif 000056
１１ｅから１１ｆ
（Ｓ）−２−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１１ｅ）（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（２．５ｇｍ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、さらに２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド１１ｆ（０．４５ｇ、粗原料）を固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）
【０１５２】
１１ｆから１１ｇ
アルデヒド１１ｆ（０．４５ｇｍ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＣｓＦ（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間０℃で撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してシリルエーテル１１ｇ（０．５ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を以後精製せずに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８および０．９）
【０１５３】
１１ｇから実施例１１および１２
粗シリルエーテル１１ｇ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）に加えたＫＯＨ（０．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して１１（０．０４０ｇ）および１２（０．１３０ｇ）をどちらもオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：１１は０．３および１２は０．６）
実施例１１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９５．８２％
実施例１２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９８
【０１５４】
実施例１３および１４
【化５６】
0005965909.tif 000057
１３ａから１３ｂ
４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５７】
0005965909.tif 000058
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これにｎ−ＢｕＬｉ（２．９ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液、８．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。３０分間−７８℃で撹拌後、得られた溶液を−２０℃にしてさらに３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３ａ）（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、上記の調製したリチウム化ピペリジン溶液を窒素雰囲気下で加えた。５時間後、温度を−７８℃に維持しながら、反応混合物にＭｅＩ（０．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してニトリル１３ｂ（０．２５ｇ、２５％）を黄色油として得た。
ＴＬＣ：７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
１３ｂから１３ｃ
（Ｒ）−２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化５８】
0005965909.tif 000059
Ｄ−セリン（０．８５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３ｂ）（０．８８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応混合物を８０℃まで１６時間加熱し、水（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸を用いてｐＨ約３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして酸１３ｃ（０．６５ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．３０−９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２８６．９［Ｍ＋−１］
【０１５６】
１３ｃから１３ｄ
（Ｒ）−メチル２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート
【化５９】
0005965909.tif 000060
（Ｒ）−２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１３ｃ）（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（０．８４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）を含むエーテル（２０ｍＬ）とにより調製］を窒素雰囲気下で加え、１５分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル１３ｄ（０．７ｇ、粗原料）を白色の固体として得、これを以後精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３０３．９［Ｍ＋＋１］
【０１５７】
１３ｄから１３ｅ
（Ｒ）−メチル３−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化６０】
0005965909.tif 000061
（Ｒ）−メチル２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（１３ｄ）（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させたトリホスゲン（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン１３ｅ（０．６５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＬＣ：５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）
【０１５８】
１３ｅから１３ｆ
（Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６１】
0005965909.tif 000062
（Ｒ）−メチル３−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（１３ｅ）（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（０．０８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール１３ｆ（０．３５ｇ、６４％）を白色のシロップ状のものとして得た。
ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．４５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５９】
１３ｆから実施例１３および１４
３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  １３
および３−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  １４
【化６２】
0005965909.tif 000063
１３ｆから１３ｇ
（Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３ｆ）（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（１．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド１３ｇ（０．３６ｇ、粗原料）を得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２回溶出）（Ｒｆ：０．６５）
【０１６０】
１３ｇから１３ｈ
粗アルデヒド１３ｇ（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（１７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（１．８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル１３ｈ（０．３ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．７および０．８）
【０１６１】
１３ｈから実施例１３および１４
粗シリルエーテル１３ｈ（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（０１１２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して１３（０．０５０ｇ）および１４（０．０１８ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：１３は０．３、および１４は０．７）
実施例１３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９８．１３％
質量（ＥＳＩ）：３６７．７［Ｍ＋−１］
実施例１４
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９２．９８％
質量（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋＋ＴＦＡ］
【０１６２】
実施例１５および１６
【化６３】
0005965909.tif 000064
１５ａから１５ｂ
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化６４】
0005965909.tif 000065
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（国際公開第２００９／１０５２１４号パンフレットに記載された手順に従い調製することができる）（１５ａ）（３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ（９０ｍＬ）を含むエーテル（１００ｍＬ）溶液とから調製］を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル１５ｂ（２．２ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６３】
１５ｂから１５ｃ
（４Ｒ，５Ｒ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化６５】
0005965909.tif 000066
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（１５ｂ）（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させたトリホスゲン（２．６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、１６時間を撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン１５ｃ（１．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６４】
１５ｃから１５ｄ
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化６６】
0005965909.tif 000067
（４Ｒ，５Ｒ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（１５ｃ）（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去し、残渣を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール１５ｄ（１．１ｇ、８０％）をシロップとして得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２７９．４［Ｍ＋−１］
【０１６５】
１５ｄから実施例１５および１６
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １５および
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １６
【化６７】
0005965909.tif 000068
１５ｄから１５ｅ
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１５ｄ）（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（１．４５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、３０分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド１５ｅ（０．４５ｇ、粗原料）をシロップとして得、これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）。
【０１６６】
１５ｅから１５ｆ
粗アルデヒド１５ｅ（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（２４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（２．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル１５ｆ（０．６ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得、これを以後精製せずに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６および０．８）
【０１６７】
１５ｆから実施例１５および１６
シリルエーテル１５ｆ（０．６ｇｍ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＫＯＨ（０．２４ｇｍ、４．３ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して１５（３５ｍｇ）および１６（１８ｍｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：１５は０．３および１６は０．６）
実施例１５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：３４７．１［Ｍ＋−１］
ＨＰＬＣ純度：９９．７５％
実施例１６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３４７．０［Ｍ＋−１］
ＨＰＬＣ純度：９８．６８％
【０１６８】
実施例１７および１８
【化６８】
0005965909.tif 000069
Ｄ−トレオニン（４．６３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃まで冷却し、これにＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、反応混合物に２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで３６時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に戻し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。水層をクエン酸（ｐＨ２〜３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を氷冷水で洗浄し（５×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして酸１７ａ（２．０ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６９】
１７ａから１７ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化６９】
0005965909.tif 000070
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１７ａ）（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（２．２ｇ）と、４０％ＫＯＨ溶液（９０ｍＬ）を含むエーテル（４０ｍＬ）とにより調製］を加え、１５分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサンでトリチュレートしてエステル１７ｂ（１．８ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２８３［Ｍ＋＋１］
【０１７０】
１７ｂから１７ｃ
（４Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化７０】
0005965909.tif 000071
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（１７ｂ）（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えたトリホスゲン（２．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に戻し、１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン１７ｃ（１．２ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７１】
１７ｃから１７ｄ
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化７１】
0005965909.tif 000072
オキサゾリジノン１７ｃ（１．２ｇｍ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．１７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＮＨ４Ｃｌ水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ水で洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール１７ｄ（１．０ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７２】
１７ｄから実施例１７および１８
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １７および
２−クロロ−３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  １８
【化７２】
0005965909.tif 000073
１７ｄから１７ｅ
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１７ｄ）（０．６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で数回に分けて加えた。反応混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド１７ｅ（０．５ｇ、粗原料）をオフホワイトの固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）
【０１７３】
１７ｅから１７ｆ
粗アルデヒド１７ｅ（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＣｓＦ（０．２７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（３．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この反応を０℃で１６時間継続した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル１７ｆ（０．４ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３および０．６）
【０１７４】
１７ｆから実施例１７および１８
粗シリルエーテル１７ｆ（０．４ｇｍ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）に加えたＫＯＨ（０．１５６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して１７（０．０３２ｇ）および１８（０．０１６ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：１７は０．３、および１８は０．４）
実施例１７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量：３４７．３［Ｍ＋−１］ＨＰＬＣ純度：９６．３％
実施例１８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量：３４７．３［Ｍ＋−１］ＨＰＬＣ純度：９９．４％
【０１７５】
実施例１９および２０
【化７３】
0005965909.tif 000074
１９ａから１９ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
【化７４】
0005965909.tif 000075
Ｄ−トレオニン（４．１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９ａ）（３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃まで１６時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。水層をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸１９ｂ（２．０２ｇ、粗原料）をシロップとして得、これを精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３２（  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
【０１７６】
１９ｂから１９ｃ
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化７５】
0005965909.tif 000076
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１９ｂ）（２．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（２．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）を含むエーテル（４０ｍＬ）とにより調製］を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、３０分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル１９ｃ（１．８ｇ、８６％）をシロップとして得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，３Ｈ）．
【０１７７】
１９ｃから１９ｄ
（４Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化７６】
0005965909.tif 000077
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（１９ｃ）（１．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（２．９３ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えたトリホスゲン（２．６３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン１９ｄ（１．４ｇ、７１％）を濃厚な液体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
１９ｄから１９ｅ
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７７】
0005965909.tif 000078
（４Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（１９ｄ）（１．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（０．１９２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、３０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール１９ｅ（１．０ｇｍ、８３％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７９】
１９ｅから実施例１９および２０
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  １９
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  ２０
【化７８】
0005965909.tif 000079
１９ｅから１９ｆ
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９ｅ）（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（１．４１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応を０℃で３時間継続した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド１９ｆ（０．７ｇ）を得、これを以後精製せずに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）
【０１８０】
１９ｆから１９ｇ
粗アルデヒド１９ｆ（０．７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。この反応物に、温度を０℃に維持しながら、ＣｓＦ（０．３５６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（３．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗残渣を、短いシリカパッドを通してシリルエーテル１９ｇ（０．３６０ｇ、２４％）をジアステレオマーの混合物として得、これを何ら精製を行うことなく次のステップに直ちに使用した。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６および０．８）
【０１８１】
１９ｇから実施例１９および２０
シリルエーテル１９ｇ（０．３６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の粗混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、これに、水（５ｍＬ）に加えたＫＯＨ（０．１３１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して１９（０．０３０ｇ）を白色の固体として、２０（０．０４０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：１９は０．２、および２０は０．５）
実施例１９
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９９．６８％
質量（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋＋ＴＦＡ］
実施例２０
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９８．７８％
質量（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋＋ＴＦＡ］
【０１８２】
実施例２１および２２
【化７９】
0005965909.tif 000080
２１ａから２１ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
【化８０】
0005965909.tif 000081
Ｄ−トレオニン（１．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２１ａ）（１．０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に戻し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた水層をクエン酸（ｐＨ３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸２１ｂ（０．８ｇ、粗原料）をシロップとして得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２５３［Ｍ＋−１］
【０１８３】
２１ｂから２１ｃ
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化８１】
0005965909.tif 000082
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（２１ｂ）（０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（０．８ｇ）と、４０％ＫＯＨ溶液（３０ｍＬ）を含むエーテル（２０ｍＬ）とにより調製］を０℃、窒素雰囲気下で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してメチルエステル２１ｃ（０．８ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２６９．２［Ｍ＋＋１］
【０１８４】
２１ｃから２１ｄ
（４Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化８２】
0005965909.tif 000083
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（２１ｃ）（０．８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン２１ｄ（０．８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８５】
２１ｄから２１ｅ
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化８３】
0005965909.tif 000084
オキサゾリジノン２１ｄ（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（０．１２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール２１ｅ（０．７ｇ、９７％）をシロップとして得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），．４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：２６６．１［Ｍ＋］
【０１８６】
２１ｅから実施例２１および２２
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  ２１
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル  ２２
【化８４】
0005965909.tif 000085
２１ｅから２１ｆ
アルコール２１ｅ（０．７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン（２．３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。得られた反応混合物を１５℃まで徐々に加温し、２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を再びＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド２１ｆ（０．５ｇ、粗原料）をシロップとして得、これを精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．８）
【０１８７】
２１ｆから２１ｇ
アルデヒド２１ｆ（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＣｓＦ（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３−ＴＭＳ（３．０ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル２１ｇ（０．７ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得、これを以後さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８および０．９）
【０１８８】
２１ｇから実施例２１および２２
粗シリルエーテル２１ｇ（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水（５０ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（０．３ｇｍ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して２１（０．１００ｇ）および２２（０．１００ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：２１は０．３、および２２は０．７）
実施例２１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），，４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９９．４３％
質量（ＥＳＩ）：３３３．１［Ｍ＋−１］
実施例２２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９９．８７％
質量（ＥＳＩ）：３３３．１［Ｍ＋−１］
【０１８９】
実施例２３および２４
【化８５】
0005965909.tif 000086
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
２３ａから２３ｂ
【化８６】
0005965909.tif 000087
Ｄ−トレオニン（３．８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３ａ）（３．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。次いで、得られた反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、クエン酸を用いてｐＨ約３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして酸２３ｂ（２．５ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３０３．０［Ｍ＋＋１］
【０１９０】
２３ｂから２３ｃ
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化８７】
0005965909.tif 000088
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（２３ｂ）（２．５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、これにジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）を含むエーテル（２０ｍＬ）とから調製］を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに３０分間０℃で撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル２３ｃ（２．２ｇ、粗原料）を白色の固体として得、これがＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより純粋であったため、精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ単位）：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３１６．９［Ｍ＋＋１］
【０１９１】
２３ｃから２３ｄ
（４Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化８８】
0005965909.tif 000089
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（２３ｃ）（２．２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃まで冷却し、これにＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させたトリホスゲン（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、さらに１６時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン４（２．１ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２回溶出）（Ｒｆ：０．５５）
質量（ＥＳＩ）：３４３．６［Ｍ＋＋１］
【０１９２】
２３ｄから２３ｅ
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８９】
0005965909.tif 000090
オキサゾリジノン２３ｄ（２．１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（０．２７９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール２３ｅ（１．６ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：３１５．０［Ｍ＋＋１］
【０１９３】
２３ｅから実施例２３および２４
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化９０】
0005965909.tif 000091
２３ｅから２３ｆ
アルコール２３ｅ（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（４．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を再び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（２×３０ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド２３ｆ（１．２ｇ、粗原料）を白色の固体として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）
【０１９４】
２３ｆから２３ｇ
アルデヒド２３ｆ（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＣｓＦ（０．５７４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（４．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル２３ｇ（１．０ｇ、粗原料）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を以後精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）
【０１９５】
２３ｇから実施例２３および２４
粗シリルエーテル２３ｇ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）に加えたＫＯＨ（３６３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例２３（０．０９３ｇ）を白色の固体として、実施例２４（０．０９２ｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン［Ｒｆ：実施例２３は０．３、および実施例２４は０．４５］
実施例２３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９４．４４％
質量（ＥＳＩ）：３８１．２［Ｍ＋−１］
実施例２４
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ単位）：８．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９７．８４％
質量（ＥＳＩ）：３８３．０［Ｍ＋＋１］
【０１９６】
実施例２５および２６
４−（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  実施例２５
４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  実施例２６
【化９１】
0005965909.tif 000092
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（２５ａ）
【化９２】
0005965909.tif 000093
ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えたＢｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸−１−ベンジルエステル（０．２５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却し、これにエチルクロロホルマート（０．１１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３４ｍｌ，（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ＮａＮ３（０．２５ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）に溶解させ、温度を−１０℃に維持しながら、反応混合物に分割して加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに２時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で量を半分に濃縮して、ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）を加え、８０℃まで４時間加熱した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して２５ａ（０．１１ｇ、４４％）を褐色の固体として得た。
ＴＬＣ：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【０１９７】
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（２５ｂ）
【化９３】
0005965909.tif 000094
（Ｒ）−ベンジル２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキシレート（２５ａ）（０．１ｇ  ０．３１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに水素化ナトリウム（１３．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、鉱油中５０％分散液）を加え、６０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＩ（０．０４８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温まで徐々に加温し、２時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して２５ｂ（０．０７０ｇ、６７％）を褐色のシロップとして得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３９−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０１９８】
（Ｒ）−ベンジル１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２５ｃ）
【化９４】
0005965909.tif 000095
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（２５ｂ）（０．６５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにＴＦＡ（３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに１時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して２５ｃ（０．３２０ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
（Ｒ）−ベンジル−３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２５ｄ）
【化９５】
0005965909.tif 000096
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−ベンジル１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２５ｃ）（０．０９３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．２６０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンガスを３０分間パージした。反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、得られた反応混合物を１００℃まで５時間加熱した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄し（２×５ｍＬ）、濾液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して２５ｄ（０．０７５ｇ、４６％）を無色のシロップとして得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．０，Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
（Ｒ）−３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（２５ｅ）
【化９６】
0005965909.tif 000097
（Ｒ）−ベンジル３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２５ｄ）（０．４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過し、セライト床をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して酸２５ｅ（０．２８０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ  １３．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２０１】
（Ｒ）−メチル３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２５ｆ）
【化９７】
0005965909.tif 000098
（Ｒ）−３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（２５ｅ）（０．２８０ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにジアゾメタン［Ｎ−ニトロソメチルウレア（０．２７６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と、４０％ＫＯＨ溶液（１５ｍＬ）を含むエーテル（１０ｍＬ）とから調製］を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してメチルエステル２５ｆ（０．２１０ｇ、７２％）を無色のシロップとして得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０２０２】
２−（トリフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２５ｇ）
【化９８】
0005965909.tif 000099
（Ｒ）−メチル３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２５ｆ）（０．３３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これに、温度を０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに６時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗反応混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール２５ｇ（０．２１ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０２０３】
４−（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  実施例２５
４−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  実施例２６
【化９９】
0005965909.tif 000100
２−（トリフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２５ｇ）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン（０．２１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド（０．９９ｇ、粗原料）を得、これを以後何ら精製を行うことなく次のステップに使用した。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）
【０２０４】
粗アルデヒド（０．０９９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．０２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ３ＴＭＳ（０．２１３ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗シリルエーテル（０．１４７ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：（０．７および０．８）
【０２０５】
粗シリルエーテル（０．１４７ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（０．０９３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例２５（０．００８ｇ）および実施例２６（０．０１０ｇ）をどちらも白色の固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒｆ：０．２（実施例２５）および０．４（実施例２６）
実施例２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）：δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ）．
【０２０６】
実施例１〜４と同様の方法を用いて適切な出発材料から以下の化合物を調製した：
実施例２７および２８
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（実施例２７）および
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（実施例２８）
【化１００】
0005965909.tif 000101
実施例２９および３０
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（実施例２９）
および
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（実施例３０）
【化１０１】
0005965909.tif 000102
実施例３１、３２および３３
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
（実施例３１）、
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例３２）
および
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例３３）
【化１０２】
0005965909.tif 000103
【０２０７】
実施例７〜２４と同様の方法を用いて適切な出発材料から以下の化合物を調製した：
実施例３４および３５
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−メチルベンゾニトリル（実施例３４）
および４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−３−メチルベンゾニトリル（実施例３５）
【化１０３】
0005965909.tif 000104
実施例３６および３７
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３６）
および４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３７）
【化１０４】
0005965909.tif 000105
実施例３８および３９
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例３８）および
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例３９）
【化１０５】
0005965909.tif 000106
【０２０８】
生物活性の測定
本発明の化合物の有用性を証明するため、アンドロゲン受容体結合アッセイを行ったところ、本発明の化合物の多くが、アンドロゲン受容体に対して顕著な親和性を示すことが明らかにされる。アッセイは、製造者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）が指定した通り行った。簡単に説明すると、１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中の５００μｌのＡＲスクリーニング緩衝液に１０ｍＭの化合物１μｌを加えて２×１０−５Ｍのストック溶液を作製した。１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍの濃度範囲の被検化合物の１０倍希釈系列を調製した。各希釈液をブラック３８４−マイクロタイタープレートに３ウェルずつ加えた。最終反応物中の被検化合物は２倍希釈される。２ｎＭのＦｌｏｕｒｍｏｎｅ  ＡＬ  Ｇｒｅｅｎ（商標）および３０ｎＭのＡＲを用いて２×ＡＲ−Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）複合体を調製した。２５μｌの２×複合体を各反応ウェルにアリコートに分けて、最終反応容量が５０μｌ／ウェルになるようにした。プレートをホイルカバーでシールし、暗所、室温で４時間インキュベートした。各ウェルの偏光値を測定した。偏光値は、被検化合物の濃度に対してプロットした。最大値の半値となる被検化合物の濃度が被検化合物のＩＣ５０に相当する。対照として、アッセイごとにＲ１８８１（メチルトリエノロン）の競合曲線を作成した。ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．製のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いてカーブフィッティングを行った。結果を表１に示す。
【０２０９】
アンドロゲンのインビボラットモデル、および同化活性ラットのハーシュバーガー（ＨＥＲＳＣＨＢＥＲＧＥＲ）アッセイ
以下は、本発明の選択的アンドロゲンのインビボ評価の典型的な手順である。具体的には、本アッセイは主に本発明の選択的アンドロゲンが幼若去勢ラットの筋肉を肥大させる能力を調べる。さらに、アンドロゲン作用は主として前立腺および精嚢の重量を測定することによっても調べられる。選択的化合物は、テストステロン処置した去勢動物または処置していない無処置動物と比較して前立腺および精嚢より肛門挙筋でより大きな増大を示す。幼若Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを入手したＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｔｏｎｅｒｉｄｇｅ，ＮＹ）。動物はすべて、明期１２時間：暗期１２時間のサイクル、温度および湿度の管理された部屋に収容し、飼料（ＴＤ  ２９１６１５，Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および水を自由に摂取させた。ラットを麻酔し、精巣摘出手術（ＧＤＸ）またはシャム手術（ＳＨＡＭ）を行った。７日間の回復期間の後、動物を体重を基準として無作為化法により、処置群（ｎ＝５）、ＳＨＡＭ群、ＯＶＸ＋ビヒクル群、ＯＶＸ＋Ｃｐｄ処置群に割り付けた。プロピオン酸テストステロン（５％ＤＭＳＯ／９５％トウモロコシ油中ＴＰ１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回皮下注射により投与したのに対し、本発明の化合物はビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）を用いて投与し、１日１回強制経口投与した。次いでラットに１日１回４日間投与した。最終投与から２４時間後、すべての動物を二酸化炭素吸入により安楽死させた。前立腺、精嚢、ならびに肛門挙筋組織および球海綿体筋（ＬＡＢＣ）組織を切除し、重量を測定し、記録した。ＬＡＢＣの平均値の増加から、試験した最大用量１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇにおいて典型的にはその個々の化合物の経口投与に関する同化活性が示される。表１を参照されたい。
【０２１０】
骨減少症のインビボモデルおよび予防
本発明の化合物をインビボでアッセイして、本発明の化合物が骨減少症動物モデルの骨減少を予防する作用を判定してもよい。骨減少症動物モデルは当業者によく知られている。骨減少症モデルの例には、ラットおよびマウスの卵巣摘出モデルがある。こうしたの例は当該技術分野において豊富にあり、いくつかの非限定的な方法および例については、Ｃｅｓｎｊａｊ，ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１），２９（４），２１１−２１９；Ｙ．Ｌ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３（Ｓｕｐｐｌ．）：６２−６８（２００５）；Ｏｒｎｏｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ；Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（１９９５），１０５−１２６に記載されている。
【０２１１】
【表１】
0005965909.tif 000107
【０２１２】
追加データを表２に示す。
【０２１３】
【表２】
0005965909.tif 000108
【０２１４】
【表３】
0005965909.tif 000109