(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物の、皮膚の一般状態または外観を手入れ、保護または改善するための化粧用としての使用：
【化１】
0005965915.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、
Ｒ４は、
・Ｈ、
・直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、または
・一もしくは複数の二重結合を有する、直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基
を表し、
Ｒ３は、
・Ｈ、
・直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、
・一もしくは複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基（ここで、アルケニル基は、一もしくは複数の飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基で置換されていてもよい）、
・一もしくは複数の三重結合を有する、直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、
・飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基（ここで、環は、いずれの場合も、−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１〜３）により連結されていてもよい）、および
・式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で示されるアシル基から選択される基を表し、
Ｒ６は、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、または式（ＩＩ）で示される基を表す：
【化２】
0005965915.tif 000039
（式中、Ｘは、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンを表し、Ｒ５基は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および直鎖もしくは分岐Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される））。
【請求項２】
セルライトまたはセルライトの兆候の予防、減少または対抗のため、および／または、局部的脂肪蓄積の減少のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
皮膚の時間および／または光誘発老化プロセスに対する予防または対抗のための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
皺、小皺、肌荒れまたは毛穴の開いた肌のような皮膚の不均一に対する予防または減少のための、請求項１または３に記載の使用。
【請求項５】
脂肪分解の刺激のための、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたは一もしくは複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ｒ３がＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、一もしくは複数の二重結合を有する直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基（ここで、アルケニル基は、一もしくは複数の飽和または不飽和シクロヘキシル基で置換されていてもよい）および式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で示されるアシル基から選択される基を表す、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ５基が、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、および直鎖または分岐Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示される化合物が、
【化３】
0005965915.tif 000040
で示される化合物から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物と、局所適用に適している少なくとも一つのビヒクルと、少なくとも一つの抗セルライト剤又は老化防止剤と、を含んでなる、化粧製剤：
【化４】
0005965915.tif 000041
（式中、
Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ20アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ20アルキル基を表し、
Ｒ４は、
・Ｈ、
・直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、または
・一もしくは複数の二重結合を有する、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基を表し、
Ｒ３は、
・Ｈ、
・直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、
・一もしくは複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基（ここで、アルケニル基は、一もしくは複数の飽和または不飽和Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル基で置換されていてもよい）、
・一もしくは複数の三重結合を有する、直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、
・飽和もしくは不飽和Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル基（ここで、環は、いずれの場合も、−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）により連結されていてもよい）、および
・式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で示されるアシル基
から選択される基を表し、
Ｒ６は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、または式（ＩＩ）で示される基を表す：
【化５】
0005965915.tif 000042
（式中、Ｘは、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、または直鎖もしくは分岐Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ５基は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および直鎖もしくは分岐Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される））。
【請求項１３】
式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物が０．０１〜２０重量％存在することを特徴とする、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物を、局所適用に適しているビヒクルと混合することを特徴とする、請求項１２または１３に記載の製剤を調製する方法。
【請求項１５】
以下の式で示される化合物：
【化６】
0005965915.tif 000043
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の、皮膚または毛髪の一般状態または外観を手入れ、保護または改善するための使用、および式（Ｉ）で示される化合物を含んでなる製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚は、一部は内因性のプロセス（時間的老化）に起因し一部は外因性の要因（環境、例えば、光老化）に起因する特定の老化プロセスに付される。さらに、皮膚の見た目に対する一時的または永続的変化、例えば、にきび、脂性または乾燥肌、角化症、酒さ、および光線過敏性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性の反応、例えば、皮膚病および光線皮膚病が生じ得る。
【０００３】
外因性の要因としては、特に、日光または匹敵するスペクトルを有する人工的照射源、および照射により形成され得る化合物、例えば、遊離基またはイオン性であってもよい未定義反応性光産物が挙げられる。これらの要因には、たばこの煙およびその中に存在する反応性の化合物、例えば、オゾン、遊離基、例えば、ヒドロキシル遊離基、一重項酸素、および、皮膚の自然生理または形態を阻害する他の反応性酸素または窒素化合物も含まれる。
【０００４】
これらの要因の影響により、特に、皮膚細胞のＤＮＡへの、および皮膚の強さに関与する細胞外マトリクスのコラーゲン、エラスチンまたはグリコサミノグリカン分子への直接損傷が起こり得る。さらに、マトリクス分解酵素の活性化により終了される信号伝達連鎖が、影響され得る。これらの酵素の重要な代表例は、マトリクスメタロプロティナーゼ（ＭＭＰ、例えば、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメライシン）であり、その活性は、ＴＩＭＰ（マトリクスメタロプロティナーゼの組織阻害剤）によりさらに調節される。
【０００５】
前記老化プロセスの結果として、皮膚が薄くなり、表皮と真皮との織り合わせが弱くなり、細胞の数が減少し、血管が供給される。これにより、小皺や皺が形成され、皮膚がガサガサになり、色素異常が生じ得る。
【０００６】
同じ要因が、毛髪にも作用し、同様に損傷が起こり得る。毛髪は、脆弱になり、弾性が減り、光沢が無くなる。毛髪の表面構造は損なわれる。
【０００７】
前記のまたは匹敵するプロセスに対抗するまたはその有害な結果を減少または覆すことを求められる特性を有する化粧または皮膚科用ケア製品は、以下の特定の特性、すなわち、遊離基捕捉、抗酸化作用、炎症抑制または保湿性が優れていることが多い。これらは、特に、マトリクス分解酵素の活性を妨害または減少させる、または、コラーゲン、エラスチンまたはプロテオグリカンの新規合成を調節する。
【０００８】
化粧製剤中の酸化防止剤または遊離基捕捉剤の使用は、それ自体充分に知られている。すなわち、日焼け止め処方剤中に抗酸化性ビタミンＥを用いることは普通である。それにも拘わらず、達成される効果は、ここでも、期待される効果からほど遠いものである。
【０００９】
レチノイン酸、レチノールおよびレチノールエステルのようなビタミンＡおよびビタミンＡ誘導体は、上皮細胞の分化に作用し、従って、皮膚の状態を損なう多くの現象の予防および治療のために用いられ；例えば、にきび、乾癬、年齢によるしみ、皮膚変色および皺に対する使用が記載されている（例えば、ＷＯ９３／１９７４３、ＷＯ０２／０２０７４を参照されたい）。
【００１０】
セルライトは、多くの女性において主に太腿部と臀部の領域に生じるが腹部および上腕においても生じる皮膚のくぼみ形成を意味する。多くの患っている女性は、この審美的問題に精神的に悩まされる。セルライトの原因は、今まで充分に知られていないが、主に、脂肪の局部的蓄積および皮下脂肪組織の解剖学的性質に起因すると思われる。女性および男性からの皮下脂肪組織の組織学的研究により、女性における脂肪小葉が、男性におけるよりも、より大きく、より垂直に配されていることが示された。これらは、真皮に対して外側に広がり、それにより、セルライトに特徴的なくぼみおよびへこみを生み出すことができる。αおよびβアドレナリン受容体の異なる分布故に、女性における大腿部の皮下脂肪沈着物が、通常、腹部または他の身体領域の脂肪沈着物よりも脂肪分解活性が低いということもある。従って、これらの特定の領域における脂肪分解の増加または脂肪沈着物の減少が、セルライトの減少またはその予防に貢献することができる。
【００１１】
脂肪分解の刺激のための最も知られかつ用いられている方法は、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）が脂肪分解のための活性化因子として作用するので、ｃＡＭＰの破壊を抑制または少なくとも最小限化するようにホスホジエステラーゼを阻害することにある。脂肪分解によるセルライトの治療のための局所投与用の既知の活性化合物は、例えば、キサンチン類似体、例えば、テオブロミン、アミノフィリン、カフェインまたはテオフィリンである。
【００１２】
セルライトの治療のためのさらなる既知の方法は、ｃＡＭＰ濃度を上げるためのアデシル酸シクラーゼの刺激（βアドレナリン作動薬）またはアデニル酸シクラーゼの抗脂肪分解失活の遮断（α−２−アドレナリン拮抗薬）に基づく。例えば、イソプロテレノールは既知のβアドレナリン刺激薬である（ＵＳ  ４５８８７２４  Ｂ１）。
【００１３】
ある油溶性植物抽出物の使用は、痩せ効果も有することが、さらに知られている。そのような植物抽出物としては、例えば、セイヨウキズタ（Ｈｅｄｅｒａ  ｈｅｌｉｘ）、アルニカ（Ａｒｎｉｃａ  Ｍｏｎｔａｎａ）、ローズマリ（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｎ）、マリーゴールド（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サルビア（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｎ）、朝鮮人参（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）、セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ナギイカダ（Ｒｕｓｃｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｕｓ）、セイヨウナツユキソウ（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ  ｕｌｍａｒｉａ  Ｌ）およびオルトシホン（Ｏｒｔｏｓｉｆｏｎ  ｓｔａｍｉｎｃｕｓ  Ｂｅｎｔｈ）からの抽出物がある。
【００１４】
レチノイド類は、局所投与した場合に、セルライトの兆候を減少させることもできる（ＥＰ−Ａ−８６６６９３；ＵＳ５０５１４４９）。それらは、皮膚表面をより平坦かつ滑らかにする。
【００１５】
老化プロセスおよび有害な環境的影響に対してヒト皮膚およびヒト毛髪を予防的に治療するための化粧活性成分への要望が増え続けているので、本発明の目的は、先に既述した効果を示し、充分に酸化安定性で光安定性であると共に、容易に調製することができる新規化粧活性成分および／または薬剤活性成分を提供することであった。
【００１６】
従って、本発明の目的は、皮膚または毛髪の一般状態または外観を手入れ、保護または改善するための化合物を提供することである。
【００１７】
驚くべきことに、特定の２−ピロン誘導体を、抗老化または抗セルライト活性化合物として用い得ることが今回発見された。
【００１８】
従来技術において、ピロン誘導体は種々の用途が知られている。ＤＥ４２３１４６５  Ａ１は、４−アセトキシ−６−メチル−２Ｈ−２−ピラノンまたは４−ブチロキシ−６−メチル−２Ｈ−２−ピラノンのような種々のアシルオキシピラノン類を、洗剤中の漂白剤として用いることができる無機過酸化化合物用の活性化剤として用いることを記載している。
【００１９】
ＥＰ０６７２４０６Ａ１は、発毛を刺激し脱毛を遅延させるピロン誘導体を開示している。例えば、５，６−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、４−メトキシ−６−（２−フェニルエテニル）２Ｈ−ピラン−２−オンおよび４−メトキシ−６−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］２Ｈ−ピラン−２−オンという化合物が挙げられている。
【００２０】
ＥＰ１１６７３６２Ａ１は、洗浄組成物、清浄化製品またはボディーケア製品のような香りのよい製品において用いることができる芳香前駆化合物から分解産物として形成され得る芳香性ラクトンとしてのピロン誘導体を開示している。
【００２１】
真菌感染症に対する植物の治療用の殺虫剤としての種々のピロン誘導体の使用が、ＧＢ２４１０４３５Ａに開示されている。
【００２２】
ＪＰ２００６−２０６４６７Ａ（特許文献１）は、メラニン形成を増やすために特定のピロン誘導体を用い得ることを記載している。
【００２３】
ＪＰ２００４−０２４２９８Ａ（特許文献２）は、エアロゾル用の脱臭活性化合物の発泡において用いるためのピロン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】特開２００６−２０６４６７号公報
【特許文献２】特開２００４−０２４２９８号公報
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、第一に、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物の、皮膚または毛髪の一般状態または外観を手入れ、保護または改善するための使用に関する：
【００２６】
【化１】
0005965915.tif 000002
【００２７】
（式中、
Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基を表し、
Ｒ４は、
・Ｈ、
・直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、または
・一もしくは複数の二重結合を有する、直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基
を表し、
Ｒ３は、
・Ｈ、
・直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、
・一もしくは複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基（ここで、アルケニル基は、一もしくは複数の飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基で置換されていてもよい）、
・一もしくは複数の三重結合を有する、直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、
・飽和もしくは不飽和Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基（ここで、環は、いずれの場合も、−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１〜３）により連結されていてもよい）、および
・式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で示されるアシル基から選択される基を表し、
Ｒ６は、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、または式（ＩＩ）で示される基を表す：
【００２８】
【化２】
0005965915.tif 000003
【００２９】
（式中、Ｘは、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンを表し、Ｒ５基は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および直鎖もしくは分岐Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される））。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは、皮膚または毛髪の一般状態または外観を手入れ、保護または改善するために用いられる。
【００３１】
本発明の目的において、「式（Ｉ）で示される化合物」という用語は、基本的には、式（Ｉ）で示される化合物の塩も包含する。ここで、好ましい塩としては、特に、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩およびアンモニウム塩が挙げられるが、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物は、セルライトまたはセルライトの兆候の予防、減少または対抗のため、および／または、局部的脂肪蓄積の減少のため、特に好ましくは脂肪分解の刺激のために用いられる。
【００３３】
ここで、脂肪分解という用語は、加水分解による脂肪組織の脂肪細胞における脂肪動員を意味する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、皮膚の外観および形状に好ましい影響を与えることに適している。脂肪分解により、セルライトの減少に加えて、痩身効果も達成され得る。全体として、これにより、皮膚の外観がより滑らかでより張り詰めた状態になる。
【００３５】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物が、皮膚または毛髪の時間および／または光誘発老化プロセスに対する予防または対抗のために用いられる。特に好ましい使用は、皺、小皺、肌荒れまたは毛穴の開いた肌のような皮膚の不均一に対する予防または減少である。式（Ｉ）で示される化合物のさらに特に好ましい使用は、皮膚の早期老化の予防および／または防止のための、特に、皮膚の光または老化誘発皺形成の予防および／または防止のため、コスメティックの意味での色素沈着および光線角化症の減少のための使用である。
【００３６】
ここで、本発明において特に好ましいのは、特に、式（Ｉ）で示される化合物の非治療的使用である。
【００３７】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、皮膚の正常老化または光誘発老化に係わる全ての疾患の予防および／または治療のための、および分化および細胞増殖に影響を与える角化の異常に係わる皮膚疾患の予防および／または治療ための、特に、尋常性座瘡、面皰性座瘡、多形性座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、年齢誘発座瘡、副作用として生じる座瘡、例えば、アクネソラリス、薬剤誘発座瘡または職業上の座瘡の治療のための、角化の他の異常、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜のヘルペス（頬）（苔癬）の治療のための、角化の異常に係わると共に炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病および特に皮膚、粘膜および手の指および足の指の爪に影響を与える全ての形状の乾癬、および乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば、湿疹または呼吸器アトピー、または歯茎肥厚の治療のための、および、ウイルス起源であり得る真皮または表皮の全ての良性または悪性の突出物、例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮異形成、口腔乳頭腫症、乳頭腫症フロリダ(papillomatosis florida)、およびＵＶ照射により引き起こされ得る突出物、特に、基底細胞上皮種および有棘細胞上皮種の予防および／または治療のための薬剤活性成分として用いることもできる。
【００３８】
コスメティックの意味があると共に薬学活性成分でもある一般式（Ｉ）で示される２−ピロン誘導体の製剤中における本発明による使用は、特に、例えば、皮膚老化、皮膚水分の損失、皮膚弾性の損失、皺または小皺の形成または色素欠損または年齢によるしみの形成のような反応性化合物により引き起こされるプロセスまたはＵＶ照射により直接または間接的に引き起こされる損傷に対する保護を提供する。
【００３９】
さらに可能なものとして、皮膚の見た目における望ましくない変化、例えば、にきびまたは脂性肌、角化症、および化粧的意味における光線過敏性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性の反応の防止のための前記化合物またはその製剤の非治療的使用、および、皮膚の見た目における前記変化に対する薬剤活性成分としての使用がある。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、皮膚の炎症およびアレルギーの予防的治療のため、および特定の場合には、特定型の癌の予防のために用いることができる。式（Ｉ）で示される化合物は、特に皮膚の炎症、アレルギーおよび刺激を治療するための薬剤活性成分として特に適している。さらに、静脈トニックとして、クーペローズ阻害剤として、化学的、物理的または光線性紅斑の阻害剤として、敏感性皮膚の治療用の薬剤として、充血除去剤として、脱水剤として、痩身剤として、抗皺剤として、細胞外マトリクスの成分の合成の刺激剤として、皮膚の弾性を向上させるための補強剤として、および老化防止剤として作用する製剤を調製することが可能である。
【００４１】
しかしながら、式（Ｉ）で示される化合物および、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物を含む製剤は、過敏性および刺激性皮膚の沈静、コラーゲン、ヒアルロン酸およびエラスチン合成の予防的調節、ＤＮＡ合成の刺激、特に皮膚の不完全なまたは活性が低下した状態の場合、マトリクス分解酵素、特にＭＭＰの転写および翻訳の調節、細胞再生および皮膚再生の増加、ＤＮＡ、脂質および／または蛋白のための皮膚自体の保護的および修復機構の増加のためにも役立つ。
【００４２】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、好ましくは直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に好ましくはメチルを表す。
【００４３】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈまたは直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、特に好ましくはＨを表す。
【００４４】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈまたは、一もしくは複数の二重結合を有する直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基を表す。
【００４５】
本発明の特に好ましい態様において、Ｒ４は一または複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、特に、一または複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ６〜Ｃ１４アルケニル基を表す。
【００４６】
本発明のさらに特に好ましい態様において、Ｒ４はＨを表す。
【００４７】
すなわち、Ｒ４がＨを表す場合、本発明の可能な好ましい態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を表す式（Ｉ）で示される化合物により生じる。
【００４８】
【化３】
0005965915.tif 000004
【００４９】
（式中、Ｒ３は先におよび以下に定義のごとくである。
【００５０】
Ｒ３は、好ましくは、
・Ｈ、
・直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、
・一または複数の二重結合を有する直鎖または分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基（該アルケニル基は、一または複数の飽和または不飽和シクロヘキシル基で置換されていてもよい）、および
式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で示されるアシル基
から選択される基を表す。）。
【００５１】
式（Ｉ）中の基Ｒ５は、好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、および直鎖または分岐Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。基Ｒ５は、特に好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＨおよびＯＣＨ３から選択される。本発明の非常に特に好ましい態様において、二つのＲ５がＨを表し、一つのＲ５がＯＣＨ３を表す。
【００５２】
式（ＩＩ）において、Ｘは、好ましくはＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨを表す。
【００５３】
本発明の特に好ましい態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｊ）で示される化合物から選択される。
【００５４】
【化４−１】
0005965915.tif 000005
【００５５】
【化４−２】
0005965915.tif 000006
【００５６】
皮膚または毛髪の時間および／または光誘発老化プロセスに対する予防または対抗の使用のためには、式（Ｉａ）および（Ｉｉ）で示される化合物が特に有利である。
【００５７】
セルライトまたはセルライトの兆候の防止、減少または対抗のため、および／または、局部的脂肪蓄積の減少のための使用のためには、式（Ｉｂ）および（Ｉｊ）で示される化合物が特に有利である。
【００５８】
この理論に拘泥されないが、式（Ｉ）で示される化合物は、種々の因子、例えば：
（１）コラーゲン線維がその中に分布しており皮膚が延ばされるときに互いに通り過ぎる基本物質（糖蛋白およびグリコサミノグリカン）を大量に生成するように線維芽細胞を刺激すること：
（２）線維芽細胞の増殖および代謝活性を増加させ、それにより、新鮮なコラーゲンを真皮上方に堆積させ、皮膚を詰まった状態にすること：
（３）血流を刺激し、血管組織の形成（脈管形成）を促進し、それにより、循環および真皮の他の細胞型の活性を向上させること：
の相互作用によりセルライトの兆候を減少させることに貢献すると考えられる。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物の使用は、より緊張し、より厚くおよびより健康な真皮を達成可能にし、それにより、容易に変形し得る脂肪小葉の動員を制限し、よって、皮下脂肪層から突出して上に横たわる真皮内へ入ることを防止する。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物は、酵素阻害剤としても作用すると考えられる。これらは、プロテインキナーゼ、エラスターゼ、アルドース・レダクターゼおよびヒアルロニダーゼを阻害すると考えられる。さらに、これらは、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼを非特異的に阻害し、それにより、利用できるカテコールアミンの量および従って血管の強度を上昇させると考えられる。さらに、これらは、ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害すると考えられる。
【００６１】
これらの特性故に、式（Ｉ）で示される化合物は、通常、免疫保護および、ＤＮＡおよびＲＮＡの保護に適している。特に、製剤は、酸化攻撃に対して、遊離基に対して、および照射、特にＵＶ照射による損傷に対してＤＮＡおよびＲＮＡを保護することに適している。本発明の製剤のさらなる利点は、細胞保護、特に、前記影響による損傷に対してランゲルハンス細胞を保護することである。
【００６２】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、分化および細胞増殖に影響を与える角化の異常に係わる皮膚疾患の治療のために、特に、尋常性座瘡、面皰性座瘡、多形性座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、年齢誘発座瘡、副作用として生じる座瘡、例えば、アクネソラリス、薬剤誘発座瘡または職業上の座瘡の治療のために、角化の他の異常、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜のヘルペス（頬）（苔癬）の治療のために、角化の異常に係わると共に炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病および特に皮膚、粘膜および手の指および足の指の爪に影響を与える全ての形状の乾癬、および乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば、湿疹または呼吸器アトピーまたは歯茎肥厚の治療のためにも適しており、これら化合物は、さらに、角化の異常に係わらない一部の炎症に用いることができ、ウイルス起源であり得る真皮または表皮の全ての良性または悪性の突出物、例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮異形成、口腔乳頭腫症、乳頭腫症フロリダ(papillomatosis florida)、およびＵＶ照射により引き起こされ得る突出物、特に、基底細胞上皮種および有棘細胞上皮種の治療のために、他の皮膚疾患、例えば、水疱性皮膚炎およびコラーゲンに影響する疾患の治療のために、特定の眼疾患、特に、角膜疾患の治療のために、老化に係わる光誘発皮膚老化を克服または対抗するために、色素沈着および日光角化症を減少させるために、および、正常老化または光誘発老化に係わる全ての疾患の治療のために、コルチコステロイドの局部的または全身的適用により引き起こされる上皮および／または真皮の萎縮の傷／傷跡および全ての他の型の皮膚萎縮の防止または治癒のために、創傷治癒における異常の防止または治療のために、妊娠により引き起こされる皮膚線条の防止または除去のために、または創傷治癒の促進のために、皮脂生成における異常、例えば、にきびにおける脂漏過多または単純脂漏に対抗するために、癌様状態または前癌状態、特に、前骨髄球性白血病の対抗または防止のために、炎症性疾患、例えば、関節炎の治療のために、皮膚または身体の他の領域の全てのウイルス誘発疾患の治療のため、脱毛症の防止または治療のために、免疫学的要素を含む皮膚疾患または身体の他の領域の疾患の治療のために、心臓血管疾患、例えば、動脈硬化または高血圧、およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために、および、ＵＶ照射により引き起こされる皮膚の問題の治療のためにも適している。
【００６３】
本発明の目的において、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、１,１−、１,２−、１，３−、２,２−、２,３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチルまたはヘキシルである。
【００６４】
前記基以外に、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基は、例えば、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、１−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルまたはエイコシルでもあり得る。
【００６５】
それに対応して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンである。
【００６６】
本発明によれば、アルケニル基は一または複数の二重結合を含み得る。直鎖または分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基は、例えば、アリル、ビニル、プロペニル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、２−メチル−１,３−ブタジエニル、２,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニル、−Ｃ９Ｈ１７、−Ｃ１０Ｈ１９〜−Ｃ２０Ｈ３９である。
【００６７】
Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン基は、例えば、エテニレン、プロペニレン、２−または３−ブテニレン、１−、２−、３−または４−ペンテニレンまたはヘキセニレンである。
【００６８】
アルキニル基は一または複数の三重結合を含み得る。分岐または非分岐Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基は、例えば、エチニル、１−または２−プロピニル、２−または３−ブチニル、さらに、４−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、−Ｃ９Ｈ１５、−Ｃ１０Ｈ１７〜−Ｃ２０Ｈ３７である。
【００６９】
Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基は、本発明の意味において、３〜１２個の炭素原子を含み、−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１、２または３）により連結されていてもよい飽和および部分的不飽和非芳香族環式炭化水素基を意味する。それぞれの基への結合は、シクロアルキル基のどれかの環員により起こり得る。適切なシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００７０】
６個の炭素原子を有する環式アルキル基は、好ましくはシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物は、対応するβ−ケトエステルから出発する閉環反応およびそれに続く脱アシル化により調製することができる。
【００７２】
例えば、式（Ｉａ）で示される化合物は、以下のスキームに示す２段反応において合成することができる（Ｎａｇａｗａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．２００５，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０：  １３２５）。
【００７３】
【化５】
0005965915.tif 000007
【００７４】
ａ：  還流７時間
ｂ：  ９０％Ｈ２ＳＯ４、還流１時間。
【００７５】
次に、対応する置換基を、当業者に知られている適切なアルキル化反応およびそれに続くエーテル化またはエステル化反応により導入することができる。式（Ｉａ）で示される化合物から出発して、例えば、硫酸ジメチル、ブロモテトラデカン、（Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエンまたはブロモヘプタンを利用してエーテル化することにより、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）または（Ｉｊ）で示される化合物を調製することができる。式（Ｉｄ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）で示される化合物は、例えば、化合物（Ｉａ）から出発して、対応する酸塩化物を用いるエステル化により調製することができる。
【００７６】
式（Ｉａ）で示される化合物（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ製）および式（Ｉｂ）で示される化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ製）および合成における他の反応体は、市販されている、または、文献から当業者に知られている合成により入手することができる。当業者は、ここで、溶媒または温度のような適切な反応条件の選択において問題は生じない。可能な溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、ピリジンまたはトルエンがある。
【００７７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および局所適用または食品に適している少なくとも一つのビヒクルを含むコスメ製剤もしくは薬学製剤または食品に関する。ここで、式（Ｉ）の基Ｒ１〜Ｒ６およびＸの好ましい態様は、前述のように定義される。
【００７８】
ここで、製剤は、通常、局所適用することができる製剤、例えば、化粧もしくは皮膚科用製剤または医薬品である。この場合、製剤は、コスメ的または皮膚科的に適切なビヒクル、および、所望の特性プロフィールに依り、任意のさらなる適切な成分を含む。薬学製剤の場合、この場合の製剤は、薬学的に許容されるビヒクル、および、任意のさらなる薬学活性化合物を含む。製剤は、食品でもあり得る。本発明によれば、この用語は、食品サプリメントまたは「機能性食品」も包含する。この場合、製剤は、食品に適しているビヒクルを含む。
【００７９】
本発明の意味において、組成物または処方剤という用語は、製剤という用語と同義的にも用いられる。
【００８０】
本発明の意味において「局所的に適用し得る」は、製剤が外部にかつ局部的に適用される、すなわち、製剤は、例えば、皮膚への適用に適していなければならないことを意味する
製剤は、前記必要なまたは任意の構成要素を包含または含む、それらから本質的になるまたはそれらからなっていてよい。製剤において用いることができる全ての化合物または成分は、既知であり市販されている、または、既知のプロセスにより合成することができる。
【００８１】
製剤は、好ましくは、コスメ製剤または薬学製剤であり、製剤は、特に好ましくはコスメ製剤である。
【００８２】
セルライトに対抗するためまたは脂肪の局部的蓄積を減少させるために製剤を用いるべき場合、食品、食品サプリメントまたは「機能性食品」の状態の製剤も有利である。この場合、製剤の経口投与により、体重が減少する。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物は、典型的には、本発明の製剤中に、製剤の合計量を基準に、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％、非常に特に好ましくは０．５〜２重量％の量で用いられる。当業者は、製剤の意図する作用、および年齢、体重または皮膚状態のような所定の条件に依存して、量を適切に選択することにおいて全く問題がない。
【００８４】
経口投与の場合、少なくとも０．０５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日の量が典型的に必要である。投与量は、セルライトまたは脂肪含量の測定変化に対応して適合させることもできる。いずれにしても、投与量は、試験すべき個人の体重、年齢および性別に依存する。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物以外に、本発明の製剤は、さらに、少なくとも一つのＵＶフィルターも含む。
【００８６】
有機ＵＶフィルター、所謂、親水性または親油性日焼け防止フィルターであり、ＵＶＡ領域および／またはＵＶＢ領域および／またはＩＲおよび／またはＶＩＳ領域において効果的である（吸収剤）。これらの物質は、特に、桂皮酸誘導体、サリチル酸誘導体、樟脳誘導体、トリアジン誘導体、β，β−ジフェニルアクリル酸誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体および高分子フィルターおよびシリコーンフィルターから選択することができる（出願ＷＯ−９３／０４６６５に記載）。有機フィルターのさらなる例が、特許出願ＥＰ−Ａ０４８７４０４に示されている。前記ＵＶフィルターは、通常、ＩＮＣＩ命名法に従って以下に記載する。
【００８７】
組み合わせに特に好ましいのは、以下のものである；
・パラアミノ安息香酸およびその誘導体：ＰＡＢＡ、エチルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、例えば、ＩＳＰから「Ｅｓｃａｌｏｌ  ５０７」の名で販売、Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ＰＡＢＡ、ＰＥＧ−２５  ＰＡＢＡ、例えば、ＢＡＳＦから「Ｕｖｉｎｕｌ  Ｐ２５」の名で販売。
・サリチル酸塩：Ｍｅｒｃｋから「Ｅｕｓｏｌｅｘ  ＨＭＳ」の名で販売されているホモサレート、サリチル酸エチルヘキシル、例えば、Ｓｙｍｒｉｓｅから「Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＯＳ」の名で販売、サリチル酸ジプロピレングリコール、例えば、Ｓｃｈｅｒから「Ｄｉｐｓａｌ」の名で販売、サリチル酸ＴＥＡ、例えば、Ｓｙｍｒｉｓｅから「Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＴＳ」の名で販売。
・β，β−ジフェニルアクリル酸誘導体：オクトクリレン、例えば、Ｍｅｒｃｋから「Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ」の名で販売、ＢＡＳＦの「Ｕｖｉｎｕｌ  Ｎ５３９」、エトクリレン、例えば、ＢＡＳＦから「Ｕｖｉｎｕｌ  Ｎ３５」の名で販売。
・ベンゾフェノン誘導体：ベンゾフェノン−１、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ  ４００」の名で販売、ベンゾフェノン−２、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ  Ｄ５０」の名で販売、ベンゾフェノン−３またはオキシベンゾン、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ  Ｍ４０」の名で販売、ベンゾフェノン−４、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ  ＭＳ４０」の名で販売、ベンゾフェノン−９、例えば、ＢＡＳＦから「Ｕｖｉｎｕｌ  ＤＳ−４９」の名で販売、ベンゾフェノン−５、ベンゾフェノン−６、例えば、Ｎｏｒｑｕａｙから「Ｈｅｌｉｓｏｒｂ  １１」の名で販売、ベンゾフェノン−８、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄから「Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｓｏｒｂ  ＵＶ−２４」の名で販売、ベンゾフェノン−１２、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルまたは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ在のＭｅｒｃｋから「Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)４３６０」の名で販売。
・ベンジリデンカンファー誘導体：３−ベンジリデンカンファー、例えば、Ｃｈｉｍｅｘから「Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＤ」の名で販売、４−メチルベンジリデンカンファー、例えば、Ｍｅｒｃｋから「Ｅｕｓｏｌｅｘ  ６３００」の名で販売、ベンジリデンカンファースルホン酸、例えば、Ｃｈｉｍｅｘから「Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＬ」の名で販売、メト硫酸カンファーベンズアルコニウム、例えば、Ｃｈｉｍｅｘから「Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＯ」の名で販売、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、例えば、Ｃｈｉｍｅｘから「Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＸ」の名で販売、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、Ｃｈｉｍｅｘから「Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＷ」の名で販売。
・フェニルベンズイミダゾール誘導体：フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、例えば、Ｍｅｒｃｋから「Ｅｕｓｏｌｅｘ  ２３２」の名で販売、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、例えば、Ｓｙｍｒｉｓｅから「Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＡＰ」の名で販売。
・フェニルベンゾトリアゾール誘導体：ドロメトリゾールトリシロキサン、例えば、Ｒｈｏｄｉａ  Ｃｈｉｍｉｅから「Ｓｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ」の名で販売、メチレンビス（ベンゾトリアゾリル）テトラメチルブチルフェノールの固体状のもの、例えば、Ｆａｉｒｍｏｕｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから「ＭＩＸＸＩＭ  ＢＢ／１００」の名で販売、または水性分散液として微粒化したもの、例えば、ＢＡＳＦから「Ｔｉｎｏｓｏｒｂ  Ｍ」の名で販売。
・トリアジン誘導体：エチルヘキシルトリアゾン、例えば、ＢＡＳＦから「Ｕｖｉｎｕｌ  Ｔ１５０」の名で販売、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、例えば、Ｓｉｇｍａ  ３Ｖから「Ｕｖａｓｏｒｂ  ＨＥＢ」の名で販売、２,４,６−トリス(ジイソブチル  ４’−アミノベンザルマロネート)−ｓ−トリアジンまたは２,４,６−トリス(ビフェニル)−１,３,５−トリアジン、ＢＡＳＦから「Ｔｉｎｏｓｏｒｂ  Ａ２Ｂ」の名で販売、２,２’−［６−(４−メトキシフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジイル］ビス［５−(２−エチルヘキシル)オキシ］フェノール、ＢＡＳＦから「Ｔｉｎｏｓｏｒｂ  Ｓ」として販売、Ｎ２,Ｎ４−ビス［４−［５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−ベンゾキサゾリル］フェニル］−Ｎ６−(２−エチルヘキシル)−１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリアミン、Ｓｉｇｍａ  ３Ｖから「Ｕｖａｓｏｒｂ  Ｋ  ２Ａ」として販売。
・アントラニリン誘導体：アントラニル酸メンチル、例えば、Ｓｙｍｒｉｓｅから「Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＭＡ」の名で販売。
・イミダゾール誘導体：プロピオン酸エチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリン、
・ベンザルマロネート誘導体：ベンザルマロネート官能基を含むポリオルガノシロキサン、例えば、ポリシリコーン−１５、例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ＬａＲｏｃｈｅから「Ｐａｒｓｏｌ  ＳＬＸ」の名で販売。
・４,４−ジアリールブタジエン誘導体：１，１−ジカルボキシ（２,２’−ジメチルプロピル）−４,４−ジフェニルブタジエン。
・ベンズオキサゾール誘導体：２,４−ビス［５−（１−ジメチルプロピル）ベンズオキサゾール−２−イル（４−フェニル）イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）イミノ−１,３,５−トリアジン、例えば、Ｓｉｇｍａ  ３Ｖから「Ｕｖａｓｏｒｂ  Ｋ２Ａ」の名で販売、およびそれを含む混合物。
【００８８】
ピペラジン誘導体、例えば、下記化合物
【００８９】
【化６】
0005965915.tif 000008
【００９０】
または、以下の構造を有するＵＶフィルター。
【００９１】
【化７】
0005965915.tif 000009
【００９２】
以下の式（例えば、ａ＝１，２；ｂ＝５８およびｃ＝２，８）に従うランダム分布を有するポリシロキサンコポリマーに基づくＵＶフィルターを用いることも可能である。
【００９３】
【化８】
0005965915.tif 000010
【００９４】
列挙した化合物は、単なる例であると見なすべきである。もちろん、他のＵＶフィルターを用いることも可能である。
【００９５】
適切な有機ＵＶ保護物質は、以下のリストから好ましく選択することができる：サリチル酸エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−５、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシル、４−メチルベンジリデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、メチレンビス（ベンゾトリアゾリル）テトラメチルブチルフェノール、エチルヘキシルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、ポリシリコーン−１５、１，１−ジカルボキシ（２,２’−ジメチルプロピル）−４,４−ジフェニルブタジエン、２,４−ビス［５−１（ジメチルプロピル）ベンズオキサゾール−２−イル（４−フェニル）イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）−イミノ−１,３,５−トリアジン、およびそれらの混合物。
【００９６】
これらの有機ＵＶフィルターは、通常、処方剤中に、０．０１重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１０重量％の量で混入される。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物および前述のような任意の有機ＵＶフィルター以外に、製剤は、さらなる無機ＵＶフィルター、所謂粒状ＵＶフィルターを含んでよい。
【００９８】
粒状ＵＶフィルターとのこれらの組み合わせは、粉末として、および、以下のタイプの分散液またはペーストとしても可能である。
【００９９】
二酸化チタン、例えば、被覆二酸化チタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−２０００、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＡＱＵＡ、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＡＶＯ、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＯＬＥＯ）、酸化亜鉛（例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ(登録商標)）、酸化鉄または、酸化セリウムおよび／または酸化ジルコニウムからなる群より選ばれるものが好ましい。
【０１００】
さらに、色素としての二酸化チタンまたは酸化亜鉛との組み合わせも可能であり、これらの色素の粒径は２００ｎｍ以上であり、例えば、Ｈｏｍｂｉｔａｎ(登録商標)ＦＧまたはＨｏｍｂｉｔａｎ(登録商標)ＦＦ−Ｐｈａｒｍａが挙げられる。
【０１０１】
製剤が、例えばＣｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９０，Ｖｏｌ．１０５，ｐｐ．５３−６４に記載のような従来法により後処理された無機ＵＶフィルターを含むことが、さらに好ましいかも知れない。ここで、以下の後処理成分の一または二以上を選択することができる：アミノ酸、蜜蝋、脂肪酸、脂肪酸アルコール、アニオン性界面活性剤、レシチン、リン脂質、脂肪酸のナトリウム、カリウム、亜鉛、鉄またはアルミニウム塩、ポリエチレン、シリコーン、蛋白（特に、コラーゲンまたはエラスチン）、アルカノールアミン、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、さらなる金属酸化物、ヘキサメタリン酸ナトリウムのようなリン酸塩、またはグリセリン。
【０１０２】
ここで好ましく用いられる粒状ＵＶフィルターは、以下のものである：
・未処理二酸化チタン、例えば、Ｔａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＭＴ  ５００  Ｂ」、Ｄｅｇｕｓｓａ製の二酸化チタンＰ２５
・酸化アルミニウムと二酸化ケイ素で後処理した後処理微粒化二酸化チタン、例えば、Ｔａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＭＴ  １００  ＳＡ」、またはＵｎｉｑｅｍａ製の製品「Ｔｉｏｖｅｉｌ  Ｆｉｎ」
・酸化アルミニウムおよび／またはステアリン酸／ラウリン酸アルミニウムで後処理した後処理微粒化二酸化チタン、例えば、Ｔａｙｃａ製のＭｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＭＴ  １００  Ｔ、Ｍｅｒｃｋ製のＥｕｓｏｌｅｘ  Ｔ−２０００
・酸化鉄および／またはステアリン酸鉄で後処理した後処理微粒化二酸化チタン、例えば、Ｔａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＭＴ  １００  Ｆ」
・二酸化ケイ素、酸化アルミニウムおよびシリコーンで後処理した後処理微粒化二酸化チタン、例えば、Ｔａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＭＴ  １００  ＳＡＳ」
・ヘキサメタリン酸ナトリウムで後処理した微粒化二酸化チタン、例えば、Ｔａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＭＴ  １５０  Ｗ」。
【０１０３】
組み合わせのための用いられる処理微粒化二酸化チタンは、以下の物質で後処理しても良い。
・オクチルトリメトキシシラン、例えば、Ｄｅｇｕｓｓａ製の製品Ｔｅｇｏ  Ｓｕｎ  Ｔ  ８０５
・二酸化ケイ素、例えば、ＤＳＭ製の製品Ｐａｒｓｏｌ  Ｔ−Ｘ
・酸化アルミニウムおよびステアリン酸、例えば、Ｓａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎ  Ｍ１６０
・アルミニウムおよびグリセリン、例えば、Ｓａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎ
・アルミニウムおよびシリコーン油、例えば、Ｓａｃｈｔｌｅｂｅｎ製のＵＶ−Ｔｉｔａｎ  Ｍ２６２
・ヘキサメタリン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン
・ポリジメチルシロキサン、例えば、Ｃａｒｄｒｅ製の製品７０２５０  Ｃａｒｄｒｅ  ＵＦ  ＴｉＯ２Ｓｉ３
・ポリジメチルヒドロゲノシロキサン、例えば、Ｃｏｌｏｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ製の製品Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ＵＳＰ  Ｇｒａｄｅ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ。
【０１０４】
以下の製品との組み合わせも、さらに有利でありうる；
・未処理酸化亜鉛、例えば、ＢＡＳＦ(Ｓｕｎｓｍａｒｔ)製の製品Ｚ−Ｃｏｔｅ、Ｅｌｅｍｅｎｔｉｓ製のＮａｎｏｘ
・後処理酸化亜鉛、例えば、以下の製品である：
・Ｔｏｓｈｉｂｉ製の「Ｚｉｎｃ  Ｏｘｉｄｅ  ＣＳ−５」（ポリメチルヒドロゲノシロキサンで後処理したＺｎＯ）
・Ｎａｎｏｐｈａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＮａｎｏｇａｒｄ  Ｚｉｎｃ  Ｏｘｉｄｅ  ＦＮ
・Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製の「ＳＰＤ−Ｚ１」（シクロジメチルシロキサン中に分散された、シリコーングラフトアクリルポリマーで後処理したＺｎＯ）
・ＩＳＰ製の「Ｅｓｃａｌｏｌ  Ｚ１００」（メトキシ桂皮酸エチルヘキシル／ＰＶＰ−ヘキサデセン／メチコンコポリマー混合物中に分散された、酸化アルミニウムで後処理したＺｎＯ）
・Ｆｕｊｉ  Ｐｉｇｍｅｎｔ製の「Ｆｕｊｉ  ＺＮＯ−ＳＭＳ−１０」（二酸化ケイ素とポリメチルシルセスキオキサンで後処理したＺｎＯ）
・未処理酸化セリウム微小顔料、例えば、Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ製の「Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｃｅｒｉｕｍ  Ｏｘｉｄｅ」
・未処理および／または後処理酸化鉄、Ａｒｎａｕｄ製のＮａｎｏｇａｒ
例えば、種々の金属酸化物、例えば、後処理したおよび後処理していない、二酸化チタンと酸化セリウムの混合物、例えば、Ｉｋｅｄａ製の製品Ｓｕｎｖｅｉｌ  Ａを用いることもできる。さらに、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素およびシリコーンで後処理した二酸化チタンの混合物を用いることもできる。酸化亜鉛混合物、例えば、Ｓａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎ  Ｍ２６１。
【０１０５】
これらの無機ＵＶフィルターは、通常、製剤中に、０．１重量％〜２５重量％、好ましくは２重量％〜１０重量％の量で混入される。
【０１０６】
ＵＶフィルター作用を有する前記化合物の一または複数種を組み合わせることにより、ＵＶ照射の有害効果に対する保護作用を最適化することができる。
【０１０７】
前記の全てのＵＶフィルターを、カプセル化状態で用いることもできる。特に、有機ＵＶフィルターをカプセル化状で用いることが有利である。
【０１０８】
本発明により用いられる製剤中のカプセルは、好ましくは、カプセル化されたＵＶフィルターが前記重量％比で製剤中に存在することを確保するような量で存在する。
【０１０９】
本発明に従って式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物を含む前記製剤は、さらに、着色顔料も含んでよいが、顔料の層構造は限定されない。
【０１１０】
着色顔料は、好ましくは、０．５〜５重量％用いた場合に、皮膚の色または褐色であるべきである。対応する顔料の選択は、当業者によく知られている。
【０１１１】
好ましい製剤は、同様に、例えば、酸化防止剤；老化防止、抗皺、抗フケ、抗にきびおよび抗セルライト活性化合物；防臭剤、皮膚美白化活性化合物、セルフタンニング物質またはビタミンから選択される、少なくとも一つのさらなる化粧活性化合物を含んでよい。
【０１１２】
酸化ストレスに対するまたは遊離基の効果に対する製剤の保護的作用は、その製剤が一または二以上の酸化防止剤を含んでいれば、改良することができ、当業者には、適度に迅速にまたは遅延して作用する酸化防止剤を選択するにあたって全く何の問題も生じない。
【０１１３】
酸化防止剤として用いることができる専門家の文献から知られている多くの証明された物質がある。例えば、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびそれらの誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）およびそれらの誘導体、ペプチド、例えば、Ｄ,Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびそれらの誘導体（例えばアンセリン）、カロチノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびそれらの誘導体、リポ酸およびそれらの誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよび、それらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）およびそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、およびスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタチオニンスルホキシミン）の非常に低い耐性容量（例えば、ｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）、および、また、(金属)キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸五ナトリウムおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル）、トコフェロールおよび誘導体（例えば酢酸ビタミンＥ）、ビタミンＡおよび誘導体（例えばパルミチン酸ビタミンＡ）およびベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレニウムおよびその誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば、酸化スチルベン、トランス酸化スチルベン）である。
【０１１４】
式ＡまたはＢで示される化合物も、適切な酸化防止剤である。
【０１１５】
【化９】
0005965915.tif 000011
【０１１６】
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択することができる、
Ｘは、ＯまたはＮＨを表す、
Ｒ２は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す、
Ｒ３は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す、
Ｒ４は、各々の場合に、互いに独立して、Ｈまたは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す、
Ｒ５は、Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを表す、および
Ｒ６は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。）。
【０１１７】
好ましくは、２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジリデン)マロン酸および／または２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジル)マロン酸の誘導体があり、特に好ましくは、２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジリデン)マロン酸ビス(２−エチルヘキシル)（例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)ＳＴ  Ｌｉｑｕｉｄ）および／または２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジル)マロン酸ビス(２−エチルヘキシル)（例えばＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)ＡＰ）がある。
【０１１８】
酸化防止剤の混合物も、同様に、本発明による化粧製剤における使用に適している。既知で市販の混合物は、例えば、活性成分として、以下の物質を含む混合物である：レシチン、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビルおよびクエン酸、天然トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ(登録商標)Ｋ  ＬＩＱＵＩＤ）、天然供給源からのトコフェロール抽出物、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ(登録商標)Ｌ  ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ(登録商標)ＬＭ）、またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビルおよびクエン酸（例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)２００４）。このタイプの酸化防止剤は、通常、そのような製剤中に、本発明の化合物と共に、１０００：１〜１：１０００、好ましくは１００：１〜１：１００の重量％比で用いられる。
【０１１９】
本発明により用いることができるフェノールのうち、その一部が天然産であるポリフェノールが、薬学、化粧または栄養分野における適用に特に興味深い。例えば、主に植物染料として知られているフラボノイドまたはバイオフラボノイドは、酸化防止潜在力を持っていることが多い。Ｋ.Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ.Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ.Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ.Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ｉ.Ｍ.Ｃ.Ｍ.Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ２０００，２４（２），１０１−１０８は、モノ−およびジヒドロキシフラボンの置換パターンの効果に関するものである。そこにおいて、ケト官能基に隣接してＯＨ基をまたは３’,４’−、６,７−または７,８−位にＯＨ基を含むジヒドロキシフラボンが、酸化防止特性を有するが、他のモノ−およびジヒドロキシフラボンは、一部の場合には、酸化防止特性を有さないことが観察されている。
【０１２０】
ケルセチン（シアニダノール、シアニデノロン１５２２、メレチン、ソフォレチン、エリシン(ｅｒｉｃｉｎ)、３,３’,４’,５,７−ペンタヒドロキシフラボン）が、特に効果的な酸化防止剤であると言われることが多い（例えば、Ｃ.Ａ.Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ，Ｎ.Ｊ.Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ.Ｐａｇａｎｇａ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２（４），１５２−１５９）。Ｋ.Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ.Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ.Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ.Ｚｉｒｌｉｎｓｋｉ，Ａ.Ｅ.Ｍ.Ｆ.Ｓｏｆｆｅｒｓ  ａｎｄ  Ｉ.Ｍ.Ｃ.Ｍ.  Ｒｉｅｔｊｅｎｓ（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１，３１（７），８６９−８８１）は、ヒドロキシフラボンの酸化防止作用のｐＨ依存性を調べた。ケルセチンは、全ｐＨ領域に渡って、調査した構造体のうちで、最も高い活性を示している。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物以外に、製剤は、一または二以上のさらなる老化防止活性化合物も含んでよい。特にスキンケア製剤用の、適切な老化防止活性化合物は、好ましくは、所謂相溶性溶質である。これらは、植物または微生物の浸透圧調節に関わり、これらの生命体から単離することができる物質である。相溶性溶質という総称は、ここで、独国特許出願ＤＥ−Ａ−１０１３３２０２に記載のオスモライトも包含する。適切なオスモライトは、例えば、ポリオール、メチルアミン化合物およびアミノ酸、およびそれらのそれぞれの前駆体である。独国特許出願ＤＥ−Ａ−１０１３３２０２の意味でのオスモライトは、特に、ポリオール、例えば、ミオ−イノシトール、マンニトールまたはソルビトール、および／または、以下に挙げられる浸透圧調節活性物質：すなわちタウリン、コリン、ベタイン、ホスホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、グルタミン、グリシン、α−アラニン、グルタメート、アスパルテート、プロリンおよびタウリン、の一または二以上からなる群より選択される物質を意味すると解される。これらの物質の前駆体は、例えば、グルコース、グルコースポリマー、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、無機リン酸塩、蛋白、ペプチドおよびポリアミノ酸である。前駆体は、例えば、代謝段階によりオスモライトに転化される化合物である。
【０１２２】
本発明により好ましく用いられる相溶性溶質は、ピリミジンカルボン酸（例えば、エクトインおよびヒドロキシエクトイン）、プロリン、ベタイン、グルタミン、環式ジホスホグリセレート、Ｎ−アセチルオルニチン、トリメチルアミンＮ−オキシドジ−ミオ−イノシトールホスフェート(ＤＩＰ)、環式２,３−ジホスホグリセレート(ｃＤＰＧ)、１,１−ジグリセロールホスフェート(ＤＧＰ)、β−マンノシルグリセレート(フィロイン)、β−マンノシルグリセルアミド(フィロイン−Ａ)および／またはジマンノシルジイノシトールホスフェート(ＤＭＩＰ)または光学異性体、誘導体、例えば、これらの化合物の酸、塩またはエステル、またはそれらの混合物からなる群より選択される物質である。
【０１２３】
ここで、ピリミジンカルボン酸のうち、エクトイン（（Ｓ）−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ,Ｓ）−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびそれらの誘導体を特に挙げるべきである。
【０１２４】
さらに、用いることができる老化防止活性化合物は、Ｍｅｒｃｋ製の製品、例えば、ＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)Ｌｕｒｅｍｉｎｅ、ＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)Ｉｓｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、ＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)ＴｉｌｉｒｏｓｉｄまたはＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)Ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ  ５の商品名で販売されている５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモンである。
【０１２５】
製剤は、一または二以上の皮膚美白化活性化合物または同義語として脱色素活性化合物またはメラニン形成阻害剤を含んでいてもよい。皮膚美白化活性化合物は、原理的には、当業者に知られている全ての活性化合物であり得る。皮膚美白化活性を有する化合物は、例えば、ヒドロキノン、コウジ酸、アルブチン、アロエシン、ナイアシンアミド、アゼライン酸、エラグ酸、クワ葉抽出物、リン酸アスコルビルマグネシウム、甘草抽出物、ユカン(emblica)、アスコルビン酸またはルシノールである。
【０１２６】
さらに、本発明の製剤は、さらなる成分として少なくとも一つのセルフタンニング物質を含んでよい。
【０１２７】
用いることができる有利なセルフタンニング物質は、特に、
１,３−ジヒドロキシアセトン、グリセロールアルデヒド、ヒドロキシメチルグリオキサール、γ−ジアルデヒド、エリトルロース、６−アルド−Ｄ−フルクロース、ニンヒドリン、５−ヒドロキシ−１,４−ナフトキノンン(ジュグロン)または２−ヒドロキシ−１,４−ナフトキノン(ローソン)である。１,３−ジヒドロキシアセトン、エリトルロースまたはその組み合わせが、非常に特に好ましい。
【０１２８】
少なくとも一つのさらなるセルフタンニング物質は、好ましくは、製剤中に、製剤の合計量を基準に、０．０１〜２０重量％の量、特に好ましくは０．５〜１５重量％の量、非常に特に好ましくは１〜８重量％の量で存在する。
【０１２９】
用いられる製剤は、さらなる成分としてビタミンを含んでよい。好ましいのは、ビタミンＡ、プロピオン酸ビタミンＡ、パルミチン酸ビタミンＡ、酢酸ビタミンＡ、レチノール、ビタミンＢ、塩化チアミン塩酸塩(ビタミンＢ１)、リボフラビン(ビタミンＢ２)、ニコチンアミド、ビタミンＣ(アスコルビン酸)、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール(ビタミンＤ２)、ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、トコフェロールハイドロジェンスクシネート、ビタミンＫ１、エスクリン(ビタミンＰ活性化合物)、チアミン(ビタミンＢ１)、ニコチン酸(ナイアシン)、ピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミン(ビタミンＢ６)、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン(ビタミンＢ１２)から選択されるビタミンおよびビタミン誘導体であり、特に好ましいのはパルミチン酸ビタミンＡ、ビタミンＣおよびそれらの誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンである。化粧用途の場合、ビタミンは、通常、合計重量を基準に０．０１〜５．０重量％の範囲のフラボノイド含有プレミクスまたは製剤が加えられる。栄養生理学的用途は、それぞれの勧められるビタミン必要量を指向している。
【０１３０】
本発明の製剤は、一または二以上のさらなる抗セルライト活性化合物または痩身活性化合物を含んでいてもよい。先に記載のレチノイドは、例えば、効果的な抗セルライト活性化合物としても適している。さらなる既知の抗セルライト活性化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、キサンチン誘導体、例えば、テオフィリン、カフェイン、テオブロミン、またはそれらの塩、例えば、アミノフィリン）および特定の油溶性植物抽出物、例えば、セイヨウキズタ(Ｈｅｄｅｒａ  ｈｅｌｉｘ)、アルニカ(Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ)、ローズマリ(Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｎ)、マリーゴールド(Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ)、サルビア(Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｎ)、朝鮮人参(Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ)、セイヨウオトギリソウ(Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ)、ナギイカダ(Ｒｕｓｃｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｕｓ)、セイヨウナツユキソウ(Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ  ｕｌｍａｒｉａ  Ｌ)およびオルトシホン(Ｏｒｔｏｓｉｆｏｎ  ｓｔａｍｉｎｃｕｓ  Ｂｅｎｔｈ)からの抽出物、また、これらの植物抽出物の混合物でもある（ＵＳ４，７９５，６３８に開示）。
【０１３１】
キサンチン誘導体であるカフェインまたはテオフィリンが、さらなる抗セルライト活性化合物として用いられる。キサンチン誘導体は、典型的には、製剤の合計重量を基準に０．０５〜２０重量％の量、好ましくは０．１０〜１０重量％の量、特に好ましくは０．５〜３．０重量％の量で用いられる。
【０１３２】
本発明は、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物を、局所適用または食品に適したビヒクルと、および任意に助剤または充填剤と混合することを特徴とする先に記載のような製剤を調製する方法にも関する。適切なビヒクルおよび助剤または充填剤は、以下に詳細に記載する。
【０１３３】
製剤の前記構成要素は、当業者によく知られている技術を利用して通常の方法で混入することができる。
【０１３４】
化粧および皮膚科用製剤は、種々の形態であり得る。すなわち、それらは、例えば、溶液、水を含まない製剤、油中水（Ｗ／Ｏ）型または水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルジョンまたはミクロエマルジョン、例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）またはＯ／Ｗ／Ｏ型の多元エマルジョン、ゲル、固形スティック、軟膏またはエアロゾルであり得る。エマルジョンが好ましい。Ｏ／Ｗエマルジョンが特に好ましい。エマルジョン、Ｗ／ＯエマルジョンおよびＯ／Ｗエマルジョンは通常の方法で得ることができる。
【０１３５】
用いられる製剤の適用形として、例えば、以下のものが挙げられる：溶液、懸濁液、エマルジョン、ＰＩＴエマルジョン、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、石鹸、界面活性剤含有清浄化製剤、オイル、エアロゾル、膏薬、圧縮剤、包帯およびスプレー。
【０１３６】
好ましい助剤は、防腐剤、安定化剤、可溶化剤、着色剤および香り改良剤からなる群より得られる。
【０１３７】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、局所適用に適した一般的ビヒクル、例えば、動物および植物脂肪、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
【０１３８】
粉末およびスプレーは、一般的ビヒクル、例えば、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。スプレーは、さらに、一般的な揮発容易な液化推進剤、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含んでいてよい。圧出空気を有利に用いることもできる。
【０１３９】
溶液およびエマルジョンは、一般的ビヒクル、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、落花生油、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
【０１４０】
好ましい可溶化剤は、通常、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニンメチルエステルである。
【０１４１】
懸濁液は、一般的ビヒクル、例えば、液状希釈剤、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁媒体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
【０１４２】
石鹸は、一般的ビヒクル、例えば、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸蛋白加水分解物、イソチオネート、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロールおよび糖、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
【０１４３】
界面活性剤含有清浄化製品は、一般的ビヒクル、例えば、脂肪アルコール硫酸エステルの塩、脂肪アルコールエーテル硫酸エステル、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸蛋白加水分解物、イソチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウリン、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテル硫酸エステル、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
【０１４４】
フェースおよびボディーオイルは、一般的ビヒクル、例えば、合成油、例えば、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーン油、天然油、例えば、植物油および油性植物抽出物、パラフィン油、ラノリン油、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
【０１４５】
さらなる典型的な化粧適用形は、リップスティック、リップケアスティック、粉末メークアップ、エマルジョンメークアップおよび蝋メークアップ、および日焼け止め剤、日焼け前用および日焼け後用製剤でもある。
【０１４６】
好ましい製剤形は、特に、エマルジョンも含む。
【０１４７】
エマルジョンは有利であり、例えば、このタイプの製剤に通常用いられるような、前記脂肪、油、蝋および他の脂肪物質、および水および乳化剤を含む。
【０１４８】
脂質相は、以下の物質の群から有利に選択してよい：
・鉱油、鉱蝋；
・油、例えば、カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド、さらに、天然油、例えば、ヒマシ油；
・脂肪、蝋および他の天然および合成脂肪物質、好ましくは、炭素数が少ないアルコール、例えば、イソプロパノール、プロピレングリコールまたはグリセロールと脂肪酸とのエステル、または、炭素数が少ないアルカン酸または脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；
・シリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびそれらの混合形。
【０１４９】
本発明の目的において、エマルジョン、オレオゲルまたは水性分散液または油性分散液の油相は、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐アルカンカルボン酸と３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐アルコールとのエステルからなる群、または芳香族カルボン酸と３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐アルコールとのエステルからなる群より有利に選択される。そして、このタイプのエステル油は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシルおよび、このタイプのエステルの合成、半合成および天然混合物、例えば、ホホバ油からなる群より有利に選択することができる。
【０１５０】
油相は、さらに、分岐および非分岐の炭化水素の群、および炭化水素蝋、シリコーン油、ジアルキルエーテル、飽和または不飽和の分岐または非分岐アルコールの群、および脂肪酸トリグリセリド、特に、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルから有利に選択してよい。脂肪酸トリグリセリドは、例えば、合成、半合成および天然の油、例えば、オリーブ油、ひまわり油、大豆油、落花生油、菜種油、アーモンド油、ヤシ油、ココナッツ油、パーム核油等からなる群より有利に選択してよい。
【０１５１】
このタイプの油および蝋成分の任意の所望の混合物を、本発明の目的において有利に用いても良い。油相の唯一の脂質成分として、蝋、例えばパルミチン酸セチルを用いることも有利かも知れない。
【０１５２】
用いられる製剤の水相は、任意に、炭素数の少ないアルコール、ジオールまたはポリオール、およびそれらのエーテル、好ましくは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、および類似産物、さらに、炭素数の少ないアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセロール、および、特に、一または二以上の増粘剤（二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖類およびその誘導体、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より有利に選択してよく、ポリアクリレート類、好ましくは、所謂カルボポール類の群からのポリアクリレート、例えば、カルボポール等級９８０、９８１、１３８２、２９８４および５９８４から特に有利に選択してよい）を、各々の場合、個々にまたは組み合わせて、有利に含む。
【０１５３】
特に、前記溶媒の混合物が用いられる。アルコール性溶媒の場合、水がさらなる構成要素であってよい。
【０１５４】
好ましい態様において、用いられる製剤は、親水性界面活性剤を含む。親水性界面活性剤は、好ましくは、アルキルグルコシド、アシルラクチレート、ベタインおよびココナッツアンホアセテートの群から選択される。
【０１５５】
用いることができる乳化剤は、例えば、既知のＷ／ＯおよびＯ／Ｗ乳化剤である。好ましいＯ／Ｗエマルジョン中に、さらに従来の共乳化剤を用いることが有利である。
【０１５６】
選択される共乳化剤は、例えば、Ｏ／Ｗ乳化剤が飽和基ＲおよびＲ’を有する場合、主にＨＬＢ値が１１〜１６の物質の群からのＯ／Ｗ乳化剤が有利であり、ＨＬＢ値が１４．５〜１５．５のものが非常に特に有利である。Ｏ／Ｗ乳化剤が不飽和基ＲおよびＲ’を有する場合、またはイソアルキル誘導体が存在する場合、そのような乳化剤の好ましいＨＬＢ値はより低いまたはより高くてもよい。
【０１５７】
エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセチルステアリルアルコール（セテアリールアルコール）の群から脂肪アルコールエトキシレートを選択することが有利である。
【０１５８】
以下の群から脂肪酸エトキシレートを選択することがさらに有利である。
【０１５９】
ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２１）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２２）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２３）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２４）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１３）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１４）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１６）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１７）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１８）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１９）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２１）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２３）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２４）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１２）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１３）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１４）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１５）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１６）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１７）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１８）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１９）、オレイン酸ポリエチレングリコール（２０）。
【０１６０】
有利に用いることができるエトキシル化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩は、ラウレス−１１カルボン酸ナトリウムである。有利に用いることができるアルキルエーテル硫酸塩は、ラウレス１−４硫酸ナトリウムである。有利に用いることができるエトキシル化コレステロール誘導体は、ポリエチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）ソヤステロールも適していると分かった。有利に用いることができるエトキシル化トリグリセリドは、ポリエチレングリコール（６０）イブニングプリムローズグリセリドである。
【０１６１】
ラウリン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２１）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２２）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２３）グリセリル、カプリン酸（ｃａｐｒａｔｅ／ｃａｐｒｉｎａｔｅ）ポリエチレングリコール（６）グリセリル、オレイン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリルおよびオレイン酸ポリエチレングリコール（１８）グリセリル（ココエート）からなる群からポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを選択することがさらに有利である。
【０１６２】
同様に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンおよびモノオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンからなる群よりソルビタンエステルを選択することが好ましい。
【０１６３】
任意のＷ／Ｏ乳化剤として以下のものを用いることができるが、それにも拘わらず本発明により有利であるものは別である。
【０１６４】
８〜３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルコールのモノグリセロールエーテル、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルコールのジグリセロールエーテル、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、および、８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のソルビタンエステル。
【０１６５】
特に有利なＷ／Ｏ乳化剤は、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノカプリル酸ソルビタン、モノイソオレイン酸ソルビタン、ジステアリン酸スクロース、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス−２）、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリルまたはジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ−３０である。
【０１６６】
製剤は、このタイプの製剤において通常用いられる化粧アジュバント、例えば、増粘剤、軟化剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、防腐剤、抑泡剤、香料、蝋、ラノリン、推進剤、染料および／または顔料、および化粧品において通常用いられる他の成分を含んでいてよい。
【０１６７】
用いられる分散剤または可溶化剤は、油、蝋または他の脂肪体、低級モノアルコールまたは低級ポリオールまたはそれらの混合物であり得る。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールとしては、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが挙げられる。
【０１６８】
本発明の一つの好ましい態様は、保護クリームまたはミルクの状態の乳化剤であり、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成の油または蝋、および乳化剤を水の存在下に含む。
【０１６９】
さらに好ましい態様は、天然または合成の油および蝋、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドに基づく油性ローション、または、低級アルコール、例えば、エタノール、またはグリセロール、例えば、プロピレングリコール、および／または、ポリオール、例えば、グリセロール、および油、蝋および脂肪酸エステル、例えば、脂肪酸のトリグリセリドに基づく油性アルコール性ローションである。
【０１７０】
製剤は、一または二以上の低級アルコールまたはポリオール、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロール、および増粘剤、例えば、珪質土を含んでなるアルコール性ゲルの状態であってもよい。油性アルコール性ゲルは、天然または合成の油または蝋も含む。
【０１７１】
固形スティックは、天然または合成の蝋および油、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンおよび他の脂肪物質からなる。
【０１７２】
製剤をエアロゾルとして調製する場合、通常、一般的推進剤、例えば、アルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカン、好ましくはアルカンが用いられる。
【０１７３】
式（Ｉ）で示される化合物が皮膚に対して陽性作用を特に良好に発揮できるようにするために、式（Ｉ）で示される化合物を、深い皮膚層に貫通させることが好ましいかも知れない。この目的には、多くの可能性が利用できる。まず、式（Ｉ）で示される化合物は、外側皮膚層を通過して表皮層内に貫通できるように充分な親油性を有することができる。さらなる可能性として、対応する輸送剤、例えば、外側皮膚層を通過する式（Ｉ）で示される化合物の輸送を容易にするリポソームを、製剤中に提供してもよい。最後に、式（Ｉ）で示される化合物の全身的輸送も考えられる。そこで、製剤は、例えば、経口投与に適するように設計される。
【０１７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明に従って、食品において、食品サプリメントとしてまたは「機能性食品」として用いることもできる。食品に対して与えられるさらなる説明は、食品サプリメントおよび「機能性食品」にも同様に適用される。
【０１７５】
本発明により一または二以上の式（Ｉ）で示される化合物を強化することができる食品は、動物による消費に、またはヒトによる消費に適した全ての材料、例えば、ビタミンおよびそれらのプロビタミン、脂肪、ミネラルまたはアミノ酸を含む。食品は固体であってよいが、液状でもよい、すなわち、飲料の状態でもよい。
【０１７６】
本発明により一または二以上の式（Ｉ）で示される化合物を強化することができる食品は、例えば、単一の天然源（例えば、糖、甘味料を含まないジュース、コーン、シリアル、シリアルシロップ）から得られる食品、このタイプの食品の混合物（例えば、マルチビタミン製剤、ミネラル混合物または甘味料を含むジュース）または食品製剤（例えば、調製シリアル、ビスケット、混合飲料、食品調製ヨーグルト、ダイエット食品、低カロリー食品または動物飼料）である。
【０１７７】
すなわち、本発明により一または二以上の式（Ｉ）で示される化合物を強化することができる食品は、炭水化物、脂質、蛋白、無機元素、微量元素、ビタミン、水または、植物および動物の活性代謝産物の全ての食用組み合わせを含む。
【０１７８】
本発明により一または二以上の式（Ｉ）で示される化合物を強化することができる食品は、好ましくは、例えば、食べ物、ピル、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の状態で経口投与される。
【０１７９】
一または二以上の式（Ｉ）で示される化合物を強化した本発明の食品は、当業者によく知られている技術を利用して調製することができる。
【０１８０】
本発明は、さらに、式（Ｉｄ）〜（Ｉｊ）で示される化合物にも関する。
【０１８１】
【化１０−１】
0005965915.tif 000012
【０１８２】
【化１０−２】
0005965915.tif 000013
【０１８３】
本発明を、実施例を参照にして、以下にさらに詳細に説明する。本発明は、請求の範囲全体において実施することができ、ここに提供された実施例に限定はされない。
【実施例】
【０１８４】
実施例：
（実施例１）６−メチル−４−テトラデシルオキシ−２−ピロン（Ｉｃ）
【０１８５】
【化１１】
0005965915.tif 000014
【０１８６】
まず、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉａ）２．５０ｇ(１９．８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン３．３０ｍｌ(２３．８ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル１２．５ｍｌ中に導入する。混合物を８２℃に加熱し、この温度で１−ブロモテトラデカン６．５０ｍｌ(２３．８ｍｍｏｌ)を加える。乳黄色溶液を、次に、還流下に１６時間沸騰させる。４時間後、白色固形物が沈殿し始める。完全反応転化の試験を、ＴＬＣ分析（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）で行った。懸濁液を室温に冷却すると、多量の固形物が沈殿するので、混合物が固体になる。混合物を、撹拌可能にするためにアセトニトリルで希釈し、固形物を吸引フィルターにより吸引下に濾過し、アセトニトリルで濯ぎ、室温で減圧下に乾燥する。得られる固形物を、エタノールから再結晶させる。
【０１８７】
収率：２．２０ｇ＝理論値の３４．４％
色：白色
実験式：Ｃ２０Ｈ３４Ｏ３
分子量：３２２．５ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝３２２（［Ｍ＋］１４）
【０１８８】
【数１】
0005965915.tif 000015
【０１８９】
（実施例２）４−ヘキサデカノイルオキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉｄ）
【０１９０】
【化１２】
0005965915.tif 000016
【０１９１】
まず、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉａ）５．００ｇ(３９．６ｍｍｏｌ)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．４０ｇ(３９．６ｍｍｏｌ)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に導入する。次に、塩化パルミトイル１３．２ｍｌ(４３．６ｍｍｏｌ)を、暗黄色懸濁液に室温で滴下し、そこで淡い黄色になった溶液を、室温で１６時間撹拌する。ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９：１）を用いる反応検査は、完全転化を示す。水を反応混合物に加え、その間に固形物が沈殿する。混合物をさらに３０分間撹拌し、次に、固形物を吸引フィルターにより吸引下に濾過し、水で濯ぎ、減圧下に４０℃で乾燥する。エタノールからの結晶化により精製を行う。
【０１９２】
収率：４．００ｇ＝理論値の２７．７％
色：帯黄
実験式：Ｃ２２Ｈ３６Ｏ４
分子量：３６４．５ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝３６４（［Ｍ＋］３）
【０１９３】
【数２】
0005965915.tif 000017
【０１９４】
（実施例３）４−（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）−６−メチル−２−ピロン（Ｉｅ）
【０１９５】
【化１３】
0005965915.tif 000018
【０１９６】
まず、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン５．００ｇ(３９．６ｍｍｏｌ)および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）６．６０ｇ(４３．６ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル８０．０ｍｌ中に導入し、８０℃に加熱する。次に、（Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン７．９０ｍｌ(３９．６ｍｍｏｌ)を慎重に加え、還流下に４０時間加熱する。完全反応転化の検査を、ＴＬＣ分析（トルエン／酢酸エチル＝４：１）により行う。反応混合物を蒸発乾燥させ、トルエン／酢酸エチル＝９：１を用いるクロマトグラフィーにより精製する。
【０１９７】
収率：１．０ｇ＝理論値の９．６％
色：無色
実験式：Ｃ１６Ｈ２２Ｏ３
分子量：２６２．３ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝２６２（［Ｍ＋］４）
【０１９８】
【数３】
0005965915.tif 000019
【０１９９】
（実施例４）３−（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉｉ）
【０２００】
【化１４】
0005965915.tif 000020
【０２０１】
まず、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン５．００ｇ(３９．６ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ６．６０ｇ(４３．６ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル８０．０ｍｌ中に導入し、８０℃に加熱する。次に、（Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン７．９０ｍｌ(３９．６ｍｍｏｌ)を慎重に加え、還流下に４０時間加熱する。転化を、ＴＬＣ（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝４：１）を用いて検査する。反応混合物を蒸発乾燥させ、クロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル＝４：１を用いて、続いて、酢酸エチル／エタノール＝１：１を用いて精製する。
【０２０２】
収率：１．６０ｇ＝理論値の１５．４％
色：黄色
実験式：Ｃ１６Ｈ２２Ｏ３
分子量：２６２．３ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝２６２（［Ｍ＋］２３）
【０２０３】
【数４】
0005965915.tif 000021
【０２０４】
（実施例５）４−エタノイルオキシ−６−メチル−２−ピロン
【０２０５】
【化１５】
0005965915.tif 000022
【０２０６】
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン２．００ｇ(１５．９ｍｍｏｌ)および無水酢酸１．５０ｍｌ(１５．９ｍｍｏｌ)をトルエン１６．０ｍｌ中に懸濁させ、硫酸１６．０μｌ(０．３０ｍｍｏｌ)を加える。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン＝２：１）を用いて転化を検査する。固形物(出発材料に相当する)を吸引下に濾過し、母液をロータリーエバポレーターにおいて蒸発させる。得られる残渣を、酢酸エチル／ヘプタン＝２：３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２０７】
収率：１．２０ｇ＝理論値の４５．０％
色：帯黄
実験式：Ｃ８Ｈ８Ｏ４
分子量：１６８．１ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝１６８（［Ｍ＋］２８）
【０２０８】
【数５】
0005965915.tif 000023
【０２０９】
（実施例６）４−（２−エチルヘキサノイルオキシ）−６−メチル−２−ピロン
【０２１０】
【化１６】
0005965915.tif 000024
【０２１１】
まず、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン２．５０ｇ(１９．８ｍｍｏｌ)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．２０ｇ(１９．８ｍｍｏｌ)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０．０ｍｌ中に導入する。次に、塩化２−エチルヘキサノイル３．５０ｇ(２１．８ｍｍｏｌ)を、暗黄色懸濁液に室温で滴下する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９：１）を用いる反応検査は、完全な転化を示す。水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭｔＢエーテル）を反応混合物に加える。相を分離し、水相を、ＭｔＢエーテルで抽出し、併せた有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン＝２：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１２】
収率：４．１０ｇ＝理論値の８２．０％
色：帯黄
実験式：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４
分子量：２５２．３ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝２５２（［Ｍ＋］７）
【０２１３】
【数６】
0005965915.tif 000025
【０２１４】
（実施例７）４−（１−エチルペンチルオキシ）−６−メチル−２−ピロン（Ｉｊ）
【０２１５】
【化１７】
0005965915.tif 000026
【０２１６】
まず、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン２．５０ｇ(１９．８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン３．３０ｍｌ(２３．８ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル１２．５ｍｌ中に導入する。混合物を８２℃に加熱し、この温度で３−ブロモヘプタン３．９０ｇ(２１．８ｍｍｏｌ)を加えた。次に、オレンジ−黄色溶液を、還流下に１６時間沸騰させる。完全反応転化の検査を、ＴＬＣ分析（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）により行う。反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させ、続いて、酢酸エチル／ヘプタン＝２：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１７】
収率：１．４０ｇ＝理論値の３１．５％
色：帯黄
実験式：Ｃ１３Ｈ２０Ｏ３
分子量：２２４．３ｇ／ｍｏｌ
分析：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ（相対強度、％）＝２２４（［Ｍ＋］１５）
【０２１８】
【数７】
0005965915.tif 000027
【０２１９】
（実施例８）ｃＤＮＡアレイ
初代表皮角化細胞を用いてアッセイを行う。３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下で４８時間インキュベーション後、培地（ＤＰＢＳおよびＨｙＱｔａｓｅ細胞剥離用溶液）を除去し、アッセイ培地（角化細胞基礎培地Ｍ２と補助剤の混合物）中の試験物質４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉａ）（４０μＭ）および３−（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉｉ）（５０μＭ）を加える。オールトランスレチノイン酸を陽性対照として用いる。次に、細胞を３７℃で５％ＣＯ２下に２４時間培養する。
【０２２０】
Ｑｉａｇｅｎ製のＲＮＥＡＳＹ  Ｍｉｎｉｋｉｔテストキットを用いて、取扱説明書に従って、ｍＲＮＡを単離する。次に、Ｒｏｃｈｅ製のＦｉｒｓｔｓ  Ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ合成キットを利用して、各々の場合、ＲＮＡ１μｇをｃＤＮＡに転化する。得られたｃＤＮＡ２０μｌを１／１０に希釈し、各々の場合、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ  １１０μｌをｃＤＮＡサンプル１１０μｌに加える。Ｃｕｓｔｏｍ  ＴａｑＭａｎ（登録商標）アレイカードに、１穴当たり１００μｌをピペットで移す。カードを密閉し、遠心分離し、次に、ＴａｑＭａｎ（登録商標）７９００ＨＴを用いて測定する。得られる値を、標準化する。１．５以下の値は、検査した遺伝子の発現の中程度ないし強度の下方調製を示す。
【０２２１】
細胞外皮蛋白であるカルモジュリン様蛋白（ＣＡＬＭＬ５）、フィラグリン（ＦＬＧ）、インボルクリン（ＩＶＬ）、ロリクリン（ＬＯＲ）、レペチン（ＲＰＴＮ）、カルグラニュリンＡおよびＢ（Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９）およびトランスグルタミナーゼ１（ＴＭＧ１）の遺伝子発現に対する４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉａ）（４０μＭ）および３−（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉｉ）（５０μＭ）の影響を表１に示す。
【０２２２】
【表１】
0005965915.tif 000028
【０２２３】
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉａ）（４０μＭ）については、表は、フィラグリンは別として、角化した外皮についてのｍＲＮＡ生成の阻害作用を示している。化合物（Ｉｉ）は、レペチンは別として、遺伝子発現の均一な下方調節も示している。比較のオールトランスレチノイン酸は、全ての細胞外皮蛋白について、ｍＲＮＡの減少の均一な様子を示している。この遺伝子ファミリーの下方調節は、抗分化作用を有する物質の典型的特徴である。
【０２２４】
考察した第二群の遺伝子(表２)は、細胞間連結に係わる蛋白をコードする。コルネオデスモシン(ＣＤＳＮ)、デスモグレイン１(ＤＳＧ１)、デスモプラキン(ＤＳＰ)およびデスモコリン３(ＤＳＣ３)を試験し、関連する調製因子を表２に示す。全ての遺伝子の発現が、（Ｉａ）および（Ｉｉ）により下方調節される。この蛋白質ファミリーの下方調節は、レチノイドについて知られている。
【０２２５】
【表２】
0005965915.tif 000029
【０２２６】
ｃＤＮＡアレイの結果は、レチノイン酸と類似の発現パターンを示している。
【０２２７】
（実施例９）生体外研究
４５歳欧州女性の下腹部組織からの平均直径１０ｍｍの組織学的外植片を調製する。組織片を、湿った５％ＣＯ２雰囲気中３７℃でＢＥＭ培地中で貯蔵する。組織を、各々６個の外植片からなる３つのバッチに分割する。
【０２２８】
【表３】
0005965915.tif 000030
【０２２９】
バッチＫは、陰性対照を示す。バッチＶにはビヒクルのみを適用する。バッチＰは、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（Ｉａ）（ミグリオール／エタノール＝８０／２０中に１％）で処理する。ミグリオール／エタノール（８０／２０）中の１％物質溶液３０μｌを、丸い濾紙を用いて適用し、２時間作用させる。０、１、４、６および７日目に適用を実施する。
【０２３０】
８日目に、各バッチからの組織３片を、ブアン液中で固定する。４８時間固定した後、サンプルをＬｅｉｃａ  ＴＰ  １０２０により脱水し、パラフィンに浸す。ミクロトームを用いて、厚さ５μｍの組織切片をパラフィンブロックから作りだし、スーパーフロスト標本スライドに乗せる。標本スライドに乗せた組織切片を、マッソンゴールドナートリクローム染色で染色した後に、Ｌｅｉｃａ  Ｏｒｔｈｏｐｌａｎ顕微鏡を用いて顕微鏡検査を行う。物質の効果を評価できるようにするために、表皮の厚さまたはその変化を測定する。
【０２３１】
結果：０日目は、用いる皮膚外植片の形態を検査し、次に、試験物質を初めて局所適用する。皮膚切片の一般的形態は、やや厚い角質層である。
【０２３２】
８日後、未処理皮膚(バッチＫ)の形態は、実質的に変わらない。
【０２３３】
ビヒクルに晒した皮膚組織(バッチＶ)は、顆粒層では僅かな変化を示すのみであり、未処理皮膚中に存在する不全角化の低下を示す。
【０２３４】
物質（Ｉａ）での処理(バッチＰ)は、表皮の中程度の成長を誘発する。ビヒクルと比べると、化合物（Ｉａ）に晒した後８日目に１０％厚い表皮が測定される。真皮表皮接合領域に沿った真皮中のコラーゲン網は、より密集する。
【０２３５】
（実施例１０）脂肪分解
３１歳女性の下腹部生検から得られる正常ヒト脂肪細胞を用いて研究を行う。皮下組織を生検から単離し、コラーゲナーゼ溶液と共に３７℃で３０分間インキュベートする。分離した脂肪細胞をアッセイ培地（フェノールレッドを用いないＭＥＭ、ペニシリン２５Ｕｌ／ｍｌ／ストレプトマイシン２５μｌ／ｍｌ、Ｌ−グルタミン  ２ｍＭ、ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、脂肪酸非含有：０．５％(ｐ/ｖ)）で洗うと共に希釈する。
【０２３６】
試験溶液またはカフェイン対照を、細胞懸濁液に添加し、混合物を５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で２時間インキュベートする。試験したピロンおよび濃度を表に示す。
【０２３７】
この時間後、サンプルから分離した未エステル化脂肪酸を定量する。測定は、Ｗａｋｏ  ＮＥＦＡ−Ｃテストキットを用いて取扱説明書に従って行う。
【０２３８】
【表４】
0005965915.tif 000031
【０２３９】
結果：化合物（Ｉｂ）は、トリアシルグリセリン分解を促進する（２ｍＭにて有意な８２％刺激）。化合物（Ｉｊ）は、同様の経過を示す（２ｍＭにて有意な５７％刺激）。両方の物質が、濃度の関数として、脂肪分解活性を増加させる。
【０２４０】
化合物（Ｉｉ）についての結果（（２ｍＭ）にて−６７％または（１ｍＭ）にて−６０％）は、化合物（Ｉｉ）が、皮膚老化中に始まる皮下脂肪組織の破壊に対抗することができることを示している（老化防止に対する充填効果）。
【０２４１】
（実施例１１）Ｏ／Ｗ処方剤
【０２４２】
【表５】
0005965915.tif 000032
【０２４３】
（調製プロセス）
まず、相Ａを７５℃に温め、相Ｂを８０℃に温める。次に、相Ｂを、撹拌しつつ相Ａにゆっくり加え、均質混合物が形成されるまで撹拌する。
（供給源）
（１）Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ、（２）Ｃｏｇｎｉｓ  ＧｍｂＨ、（３）ＢＡＳＦ  ＡＧ、（４）Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ、（５）Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｒｏｎａ（登録商標）。
【０２４４】
（実施例１２）Ｏ／Ｗ処方剤
【０２４５】
【表６】
0005965915.tif 000033
【０２４６】
（調製プロセス）
まず、相Ａを７５℃に温め、相Ｂを８０℃に温める。次に、相Ｂを、撹拌しつつ相Ａにゆっくり加え、均質混合物が形成されるまで撹拌する。
（供給源）
（１）Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ、（２）Ｃｏｇｎｉｓ  ＧｍｂＨ、（３）ＢＡＳＦ  ＡＧ、（４）Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ、（５）Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｒｏｎａ（登録商標）。
【０２４７】
（実施例１３）Ｏ／Ｗ処方剤
【０２４８】
【表７】
0005965915.tif 000034
【０２４９】
（調製プロセス）
まず、相Ａおよび相Ｂを８０℃に温める。次に、相Ｂを、撹拌しつつ相Ａにゆっくり加え、均質化する。次に、混合物を冷却し、相Ｃを４０℃で加える。
（供給源）
（１）Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ、（２）Ｃｏｇｎｉｓ  ＧｍｂＨ、（３）ＢＡＳＦ  ＡＧ、（４）Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ、（５）Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｒｏｎａ（登録商標）、（６）Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、（７）Ｋｕｈｓ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ。
【０２５０】
（実施例１４）Ｗ／Ｏ処方剤
【０２５１】
【表８】
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【０２５２】
（調製プロセス）
まず、相Ｂを溶解し、次に、相Ａに加える。水酸化ナトリウム溶液またはクエン酸を用いてｐＨを６．０に調整する。
（供給源）
（１）Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、（２）Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｒｏｎａ（登録商標）。
【０２５３】
（実施例１５）ＵＶ  Ａ／Ｂ保護機能付きＯ／Ｗ老化防止クリーム
【０２５４】
【表９】
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【０２５５】
（調製プロセス）
まず、相Ａおよび相Ｂを別途混合し、８０℃に温める。次に、相Ｂを、撹拌しつつ相Ａにゆっくり加える。混合物を均質化し、室温まで冷却する。
（供給源）
（１）Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｒｏｎａ（登録商標）、（２）Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ、（３）Ｃｏｇｎｉｓ  ＧｍｂＨ、（４）ＢＡＳＦ  ＡＧ、（５）Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ（６）。
【０２５６】
（実施例１６）抗セルライトクリーム
【０２５７】
【表１０】
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【０２５８】
（調製プロセス）
まず、相Ｂを溶解し、次に、相Ａに加える。水酸化ナトリウム溶液またはクエン酸を用いてｐＨを６．０に調整する。
（使用）
１日２回、しっかりマッサージしながら肌に適用し、そのプロセスにおいて円を描くように及び上下に移動させる。治療は、大腿部と、臀部および腹部との両方に行うことができる。