(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＭＲスペクトロメーターおよびプロセスを用いてサンプルに対し測定を実行し、その結果として、前記サンプルのサンプルＮＭＲスペクトルを生成する信号を発生させる、自動化原料スクリーニングデバイスであって、
前記サンプル中に存在する化合物に対応する少なくとも１つの基準ＮＭＲスペクトルを識別する定性解析ユニットであって、前記基準ＮＭＲスペクトルは、基準材料を定義する強度ピークに対応する分子構造から選択された少なくとも１つの原子によって生成されるスペクトル内の強度ピークを有する、該定性解析ユニットと、
前記１つの基準ＮＭＲスペクトルにおける強度ピークの領域内の前記サンプルＮＭＲスペクトルの相対的信号強度信号を積分して各領域内で積分値を生成し、前記生成された積分値を前記各領域に対する指定された原子の数と比較し、前記各領域内の積分値の全てが前記指定された原子の数と一致する場合に前記化合物の識別を確認する定量解析ユニットと
を具えたことを特徴とする自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項２】
前記定量解析ユニットは、前記サンプルＮＭＲスペクトルをスペクトルデータベース内に格納されている複数の基準ＮＭＲスペクトルと比較することを特徴とする請求項１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項３】
前記定性解析ユニットは、前記サンプルＮＭＲスペクトルが強度ピークを有する化学シフト位置において強度ピークを有する基準ＮＭＲスペクトルを選択することによって前記１つの基準ＮＭＲスペクトルを識別することを特徴とする請求項２に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項４】
前記定性解析ユニットは、前記選択された基準ＮＭＲスペクトルの強度ピークに対応する前記サンプルＮＭＲスペクトルの強度ピークに対して線形解析および多重度解析を実行することによって前記１つの基準ＮＭＲスペクトルを識別することを特徴とする請求項３に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項５】
前記線形解析および前記多重度解析では、化合物知識ベース内に格納されている情報を使用することを特徴とする請求項４に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項６】
前記定性解析ユニットおよび前記定量解析ユニットは、前記サンプルに対して予め決定されている一組のパラメータによって制御されることを特徴とする請求項１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項７】
前記予め決定されているパラメータは、主成分、混和物、不純物、および前記サンプル中に見つかる可能性の高い他の化合物に対応する基準ＮＭＲスペクトルを識別する情報を含むことを特徴とする請求項６に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項８】
前記定量解析ユニットは、前記予め決定されているパラメータで指定された積分方法を使用して前記サンプルＮＭＲスペクトルの信号強度信号を積分することを特徴とする請求項７に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項９】
前記定量解析ユニットは、前記サンプル中に存在する化合物の量を決定するためにそれぞれの基準ＮＭＲスペクトル内の強度ピークを囲む領域内の前記サンプルＮＭＲスペクトルの強度信号を前記基準ＮＭＲスペクトル内のすべての陽子について積分することを特徴とする請求項１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項１０】
前記定量解析ユニットは、前記サンプル中に存在する化合物の量を決定するためにそれぞれの基準ＮＭＲスペクトル内の強度ピークを囲む領域内の前記サンプルＮＭＲスペクトルの強度信号を前記基準ＮＭＲスペクトル内のすべての原子核について積分することを特徴とする請求項１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項１１】
前記ＮＭＲスペクトロメーターが予め決定されている仕様通りの性能を持つことを保証するために一連のシステム適合性試験を実行する試験ユニットをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項１２】
前記システム適合性試験では、1Ｈ線形試験、1Ｈ感度試験、13Ｃ感度試験、および温度試験を含むことを特徴とする請求項１１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項１３】
前記システム適合性試験は、定期的に実行されることを特徴とする請求項１１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項１４】
前記システム適合性試験は、前記デバイス内に問題が検出されたときに必ず実行されることを特徴とする請求項１１に記載の自動化原料スクリーニングデバイス。
【請求項１５】
ＮＭＲスペクトロメーターおよびプロセスを用いてサンプルに対し測定を実行し、その結果として、前記サンプルのサンプルＮＭＲスペクトルを生成する信号を発生させることによって原料のスクリーニングを行うための方法であって、
（ａ）前記サンプル中に存在する化合物に対応する少なくとも１つの基準ＮＭＲスペクトルを識別するステップであって、前記基準ＮＭＲスペクトルは、基準材料を定義する強度ピークに対応する分子構造から選択された少なくとも１つの原子によって生成されるスペクトル内の強度ピークを有する、該ステップと、
（ｂ）前記１つの基準ＮＭＲスペクトルにおける強度ピークの領域内の前記サンプルＮＭＲスペクトルの相対的信号強度信号を積分して各領域内で積分値を生成し、前記生成された積分値を前記各領域に対する指定された原子の数と比較し、前記各領域内の積分値の全てが前記指定された原子の数と一致する場合に前記化合物の識別を確認するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ａ）は、前記サンプルＮＭＲスペクトルをスペクトルデータベース内に格納されている複数の基準ＮＭＲスペクトルと比較することを含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップ（ａ）は、前記サンプルＮＭＲスペクトルが強度ピークを有する化学シフト位置において強度ピークを有する基準ＮＭＲスペクトルを前記複数の基準ＮＭＲスペクトルのうちから選択することをさらに含むことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ステップ（ａ）は、前記選択された基準ＮＭＲスペクトルの強度ピークに対応する前記サンプルＮＭＲスペクトルの強度ピークに対して線形解析および多重度解析を実行することをさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記線形解析および前記多重度解析では、化合物知識ベース内に格納されている情報を使用することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップ（ａ）および前記ステップ（ｂ）は、前記サンプルに対して予め決定されている一組のパラメータに従って実行されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記予め決定されているパラメータは、主成分、混和物、不純物、および前記サンプル中に見つかる可能性の高い他の化合物に対応する基準ＮＭＲスペクトルを識別する情報を含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップ（ｂ）は、前記予め決定されているパラメータで指定された積分方法を使用して前記サンプルＮＭＲスペクトルの信号強度信号を積分することを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップ（ｂ）は、前記サンプル中に存在する化合物の量を決定するためにそれぞれの基準ＮＭＲスペクトル内の強度ピークの領域内の前記サンプルＮＭＲスペクトルの強度信号を前記基準ＮＭＲスペクトル内のすべての陽子について積分することを含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステップ（ｂ）は、前記サンプル中に存在する化合物の量を決定するためにそれぞれの基準ＮＭＲスペクトル内の強度ピークの領域内の前記サンプルＮＭＲスペクトルの強度信号を前記基準ＮＭＲスペクトル内のすべての原子核について積分することを含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＮＭＲスペクトロメーターが予め決定されている仕様通りの性能を持つことを保証するために一連のシステム適合性試験を実行することをさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記システム適合性試験では、1Ｈ線形試験、1Ｈ感度試験、13Ｃ感度試験、および温度試験を含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記システム適合性試験は、定期的に実行されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記システム適合性試験は、問題が検出されたときに必ず実行されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自動化原料スクリーニングのための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、印加される、外部磁場の存在下で原子核の量子力学的磁気特性を伴う物理的現象である。ＮＭＲ現象は、ＮＭＲスペクトルメーターを使って観察することができ、分子物理学、結晶および非結晶材料を研究するために使用することができる。特に、核スピン現象は、さまざまなスピンおよびスピン相互作用を表す線のパターンからなるスペクトルを生成するために使用することができる。
【０００３】
ＮＭＲ測定を実行するためには、特定の測定を実行するように計測器を設定しなければならない。測定対象のサンプルを準備して、計測器内に挿入し、測定を実行しなければならない。次いで、その結果得られた強度信号を処理してスペクトルを生成しなければならない。最後に、スペクトルを解釈して、サンプルの組成を決定しなければならない。
【０００４】
日常測定を実行するようにＮＭＲスペクトロメーターを制御するために従来の自動化ソフトウェアを使用することができ、また強度信号を処理してＮＭＲスペクトルを生成するために信号処理ソフトウェアを利用することができる。しかし、正確な結果を得るためには、スペクトロメーターを検査し、較正しなければならない。さらに、ＮＭＲスペクトルの解釈は、訓練と経験と、サンプル中に存在する可能性のある化合物の詳しい知識を必要とする複雑なプロセスである。例えば、ＮＭＲスペクトルは、注目する１つまたは複数の化合物、サンプルを溶解するために使用される溶媒、ならびにサンプルおよび溶媒中の不純物からの強度信号を含むことができる。その結果、ＮＭＲスペクトロメーターは、一般的に、ＮＭＲ分光学者と称される高度な訓練を積んだ実験科学者によって保守され、操作される。
【０００５】
多くの生産施設において、スタッフにＮＭＲ分光学者がいなくても原料などのサンプルに対するＮＭＲ測定を日常的に行うことが望ましい。多くの場合、これらの測定は単純な合否測定である。しかしながら、このような測定を従来のＮＭＲスペクトロメーターで行う場合には、それでも、測定を実行し、結果を解釈するためにＮＭＲ分光学者の訓練と知識を必要とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の原理によれば、自動化スクリーニングデバイスは、医薬品、化学物質、ポリマー、食品、石油、および他の多くの材料などの、さまざまな製品中で使用される原料、構成材料、および成分の品質管理スクリーニングを支援するためにサンプルに対して標準化されたＮＭＲ測定を実行する。サンプルのＮＭＲスペクトルを取得した後、定性解析ユニットでサンプル中に存在する化合物に対応する少なくとも１つの基準ＮＭＲスペクトルを識別し、定量解析ユニットで１つの基準ＮＭＲスペクトル中のピーク強度の領域内のサンプルスペクトルの相対的信号強度信号を積分し、その積分結果をそれぞれの領域内の原子の個数と比較し、化合物の識別を確認する。デバイスは、標準的ＮＭＲ技術を使用してＮＭＲ活性原子核を有する化合物の試験および検出を実行するが、高度に自動化されているため、デバイスは非ＮＭＲ分光学者によって操作され、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）環境においてＮＭＲスペクトロメーター上で測定が実行されうる。
【０００７】
一実施形態では、主成分、混和物、不純物、および他の化合物を含む、サンプル中に予想されるさまざまな化合物を最初に識別し、次いでその識別を確認するために、サンプルＮＭＲスペクトルの定性および定量解析を実行する。次いで、さらなる定量解析を使用して、存在しているそれぞれの化合物の相対量を決定する。
【０００８】
別の実施形態では、定性解析と定量解析の両方において、データベースにすでに格納されているデータを使用する。
【０００９】
さらに別の実施形態では、サンプルＮＭＲスペクトルをスペクトルデータベース内に格納されている複数の基準スペクトルと比較することによって定性解析を実行する。
【００１０】
さらに別の実施形態では、サンプルスペクトルの選択された領域内の信号強度を積分し、その積分結果をそれぞれの領域内の原子の個数と比較することによって定量解析を実行する。
【００１１】
さらに別の実施形態では、ＮＭＲスペクトロメーターがユーザー定義仕様に従って動作していることを保証するために、一連のシステム適合性試験を原料スクリーニングソフトウェアによって定期的に実行する。
【００１２】
さらに別の実施形態では、結果を素早く評価できるように、また材料試験の永久的記録を残すために、技術者以外のユーザーと上級ユーザーの両方に合わせて設計されたレポートを自動生成する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の原理に従って構成された原料スクリーニングシステムのブロック概略図である。
【図２】化合物識別および定量システムの詳細なブロック概略図である。
【図３】スペクトルデータベースをコンパイルするための例示的なプロセスにおけるステップを示す流れ図である。
【図４Ａ】一緒に配置されたときに、スペクトルデータベースで化合物を検索することによって定性解析を実行するための例示的なプログラムにおけるステップを示す流れ図をなす図である。
【図４Ｂ】一緒に配置されたときに、スペクトルデータベースで化合物を検索することによって定性解析を実行するための例示的なプログラムにおけるステップを示す流れ図をなす図である。
【図５】原料スペクトルの定量的試験を実行するための例示的なプロセスにおけるステップを示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１は、本発明の原理に従って構成された材料解析システム１００の基本コンポーネントを例示している。ＮＭＲスペクトロメーター１０２は、矢印１０６によって概略が示されているようにスペクトロメーター１０２にコマンドを送り、矢印１０８によって概略が示されているように返される情報を受信する従来のスペクトロメーター自動化プログラム１０４によって制御される。スペクトロメーター自動化プログラムは、ＮＭＲスペクトロメーター１０２上の日常的なＮＭＲ実験をセットアップし、実行し、処理するためのさまざまなタスクを処理する。これらのタスクは、矢印１１２によって概略が示されているようにサンプル１１０の挿入をユーザーに求めることと、矢印１１６によって概略が示されているようにコンピュータ１１４からデータファイル名、溶媒、および実験の種類の入力をユーザーに求めることと、矢印１１８によって示されているように応答を受信することとを含む。スペクトロメーターで使用されている磁石は完全でなく、ドリフトする傾向があるため、自動化ソフトウェアが、サンプル１１０が溶解される溶媒中の所定の基準原子（通常は重水素）に対してＮＭＲ測定を実行することによって溶媒上でスペクトロメーターをロックする。その結果得られる基準信号を使用して、スペクトロメーターの磁石のシミングを行い、磁場をできる限り均一にする。一実施形態では、システムは、基準信号の半値幅を使用して、スペクトルがスペクトル評価のために受け渡される十分に高い品質のものであるかどうかを判定する。半値高さに対するカットオフ閾値は、ユーザー側で選択可能である。より広い半値幅を有するサンプルのシミングを再度行い、再び取得する。サンプルの連続する２回不合格の結果として、システム適合性試験の自動キューイングにより、以下で詳しく説明されるようにスペクトロメーターの構成をチェックする。
【００１５】
最後に、スペクトロメーター自動化ソフトウェアは、実験を行って、サンプル１１０から時間の経過とともに強度信号（自由誘導減衰またはＦＩＤと称される）を取得する。本発明で使用するのに適しているスペクトロメーター自動化プログラムは、本発明の出願人によってＩｃｏｎＮＭＲ（登録商標）という名称で販売されている。
【００１６】
自動化プログラム１０４の制御の下でスペクトロメーター１０２によって取得されたＦＩＤ信号は、矢印１２２によって概略が示されているようにスペクトル生成プログラム１２０に送られる。スペクトル生成プログラム１２０は、フーリエ変換によってＦＩＤ信号を処理し、位相整合を行い、ＦＩＤ信号の周波数成分中の位相シフトを補正する。一実施形態では、プログラム１２０は、1Ｈスペクトルを積分し、ピーク選択（ピークピッキング）を実行し、そして最後にスペクトルを値の表としてプロットする。本発明で使用するのに適しているスペクトル生成プログラムは、本発明の出願人によってＴｏｐＳｐｉｎ（登録商標）という名称で販売されている。あるいは、13Ｃ、19Ｆ、または31Ｐスペクトルをプログラム１２０によって積分することができる。
【００１７】
すでに述べているように、ＮＭＲスペクトルは、化学シフト値に対して強度をプロットしたものである。化学シフト値は、スペクトロメーター周波数で除算されたＮＭＲ基準共振標準（テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはトリメチルシリルプロピオネート（ＴＳＰ）など）の共振周波数に関して表された強度ピークが出現する共振周波数であり、通常はｐｐｍ（１００万分の１）単位で指定される。したがって、ＮＭＲスペクトルからの特定の化合物の識別には、その化合物に対応する強度ピークの特定のパターンについて知っている必要がある。ＮＭＲスペクトルは、注目する１つまたは複数の化合物、サンプルを溶解するために使用される溶媒、ならびにサンプルおよび溶媒中の不純物からの強度信号を含んでいる場合があるため、この識別は困難であることが多い。
【００１８】
したがって、プログラム１２０によって、典型的には、強度と化学シフト値との表として生成されるＮＭＲスペクトルは、矢印１２６によって概略が示されているように化合物識別および定量プログラム１２４に送られる。本発明の原理によれば、プログラム１２４は、２つの並行する評価でデータを評価する。これらの評価のうちの一方は、矢印１３０によって概略が示されているようにサンプルＮＭＲスペクトルをスペクトルデータベースベース１２８に収められている複数の基準ＮＭＲスペクトルと比較することによって１つまたは複数の化合物の定性的存在を識別することを伴う。他方の評価は、識別された化合物の総合的割合の評価および矢印１３４によって概略が示されているように化合物知識ベース１３２内の情報を使用する追加の未説明の強度ピークの報告を伴う。
【００１９】
矢印１３８によって概略が示されているように、化合物識別および定量プログラム１２４は、実験を識別するデータとともに格納されている、基本レポートおよび詳細レポートを含む、評価のレポート１３６を生成する。レポートは両方とも、計測器、元のスペクトル、および日時に関する情報を含む。基本レポートは、典型的には、「合」または「否」の結果を含むが、詳細レポートは、実験の結果に関する追加情報を含む。
【００２０】
化合物識別および定量プログラム１２４の動作は、図２にさらに詳しく開示されている。スペクトル生成プログラム１２０からの処理済みデータ２００は、矢印２０４によって概略が示されているようにサンプルの個別の化合物の識別および定量のため化合物識別および定量プログラム２０２に受け渡される。２つの解析法によって評価を実行する。第１の解析法は、矢印２１４によって概略が示されているような知識ベース２１２内の情報を使用する矢印２１０によって概略が示されているようなスペクトル２００とスペクトルデータベース２０８内の基準スペクトルとのスペクトルマッチングに基づく定性解析法２０６である。スペクトル２００における化合物が定性解析法２０６によって識別された場合、その情報は、矢印２２０によって示されているように定量解析法２１６に回送される。定量解析法２１６は、矢印２１８によって概略が示されているように知識ベース２１２内の情報を使用して識別を確認する。一実施形態では、解析法２０６および２１６は、並列動作し、これらの方法の両方からの肯定的な識別結果から、化合物の識別に対する信頼が得られる。あるいは、解析法２０６および２１６は、タンデム式に動作しうる。
【００２１】
両方の方法は、矢印２２４および２２６によって概略が示されているように、また以下でさらに詳しく説明されているように、定量または「クワント」法（quant method）２２２におけるパラメータによって制御される。クワント法２２２では、合格のサンプルにおいて許容される汚染物質のレベルおよび結果としてサンプルが不合格になる閾値も設定する。
【００２２】
本発明のプロセスでは、スペクトルデータベース２０８および知識ベース２１２を使用する。スペクトルデータベース２０８は、共通の構成要素を含む標準データベースとすることができる。標準スペクトルデータベースを備えるものと異なる材料をスクリーニングするそれぞれの施設では、スペクトルデータベースおよびその施設内でスクリーニングされる化合物を含む知識ベースを構築する必要がある。
【００２３】
データベース２０８などの、スペクトルデータベースは、複数のスペクトルエントリを格納している。それぞれのスペクトルエントリは、知られている純粋な基準材料のスペクトルを調べ、多重度および結合パターンをピーク強度割り当てに割り当て、それらをその材料の化学的構造に相関させることによって作成される。従来のソフトウェアは、このプロセスを支援するために利用可能である。例えば、スペクトルデータベースを作成して保守するのに適しているソフトウェアは、本発明の出願人によってＡＭＩＸ（登録商標）という名称で販売されている。強度ピーク割り当てがなされた後、ＡＭＩＸソフトウェアが、情報をスペクトルとともにスペクトルデータベース２０８に格納する。
【００２４】
スペクトルをスペクトルデータベース内に適切にインポートするために強度ピークを割り当てるときに必要なスペクトル表記が３つあり、これらの表記は以下のデータから自動的に生成されうる。
１．一次元（１Ｄ）陽子スペクトルデータ−陽子のみのスクリーニングに必要な最少量のデータを１Ｄ陽子実験から得られる。それは、以下に説明されているようにすべてのピーク多重度および結合割り当てがなされるこのスペクトル内にある。定量のため原子数をインポートするためにピークに注釈を付けることもできる。
２．２次元異核単一量子コヒーレンス（２Ｄ−ＨＳＱＣ）スペクトルデータ−炭素を含む化合物に対するスクリーニングは、従来の２Ｄ−ＨＳＱＣ実験からのデータを必要とする。この実験は、標準のＨＳＱＣ実験または多重度編集ＨＳＱＣ実験（Ｅｄ−ＨＳＱＣ）とすることができる。
３．分子構造ファイル−これは、ピーク注釈に使用することができるが、絶対に必要というわけではない。分子構造ファイルに従って注釈を入れる場合の利点は、定量方法によって報告された濃度割り当てが構造ファイルから数値的原子割り当てと一致するという点にある。
【００２５】
データベース２０８などの、スペクトルデータベース内にエントリを作成するプロセスが、図３に示されている流れ図に例示されている。このプロセスはステップ３００から始まり、ステップ３０２に進み、そこで、上述のようにスペクトロメーターおよびスペクトル生成プログラムを使用して、スペクトルデータベースに入力される純粋基準化合物に関して実験によって生成されるスペクトルデータを取得する。ステップ３０４で、データは、最初に、強度レベル閾値を設定する雑音のレベルを定義することによって解析に対する準備をするが、この閾値より高ければピークを保持し、この閾値より低ければピークをスペクトルから取り除く。一実施形態では、雑音は、スペクトルを１６個の等距離領域に分割することによって定義されるか、または最小５１２点が使用される。次いで、これらの領域を調べ、以下の基準を最もよく満たす領域を、雑音を定義するために使用する。
【００２６】
領域の平均値と中央値は類似している。
【００２７】
領域の歪度は０に近い。
【００２８】
領域内に実ピークはない−雑音より高いピークはない。
【００２９】
領域は、ガウス分布に最も似た分布を有する。
【００３０】
次いで、雑音を、以下のように、領域の平均値に、係数（Ｆ）に標準偏差を掛けた値を足した値として定義する。
雑音＝平均値＋（Ｆ＊ＳＴＤ）
【００３１】
次いで、ピーク識別は、係数Ｆと、適切なスペクトル評価方式に対するユーザー選択ＬＯＱ（定量レベル）およびＬＯＤ（検出レベル）とに基づく。複合実験において、ユーザーは、1Ｈスペクトルに対してＬＯＱを、13Ｃスペクトルに対してＬＯＤを定義する。例えば、ユーザーは、1Ｈ実験ではＬＱＱ（ＳＴＤ＝３．０）を、13Ｃ実験ではＬＯＤ（ＳＴＤ＝１０）を設定することも可能であろう。
【００３２】
雑音が定義された後、ステップ３０６で、線形解析をスペクトルに対して実行し、定義されている雑音のレベルより低いすべてのピークデータを取り除く。基準化合物に関連していないピーク（例えば、水、およびＴＭＳまたはＴＳＰなどのＮＭＲ基準化合物）も取り除かれる。次いで、その結果得られる１Ｄまたは２Ｄ−ＨＳＱＣスペクトル（上述のような）をプロットし、ビューアに表示する。
【００３３】
次いで、ステップ３０８において、基準材料を定義する強度ピークを選択するか、またはピックする。スペクトル内の強度ピークを図形的に割り当てるためのツールは、ＡＭＩＸプログラムに用意されており、参照により本明細書に組み込まれているＡＭＩＸユーザーズマニュアルで詳細に説明されている。ＡＭＩＸプログラムを使用すると、「Ａｕｔｏ  Ｐｅａｋ  Ｐｉｃｋ」機能でクイックピックするか、または手動で選択することができる。その結果のピックされたピークは、ピークの上にチェックマークを付けてプロット上に表示され、プログラムは、ピークが出現している化学シフト番号を格納する。
【００３４】
次に、ステップ３１０で、選択されたピークに、次いで、従来の分子構造ファイルから注釈を入れるこの作業を行うために、分子構造とスペクトルの両方を並べて表示する。分子構造からの１つまたは複数の原子を選択し、これらの原子によって生成されるスペクトル内の信号ピークを選択し、これにより、ＡＭＩＸプログラムに、原子と信号ピークとの間の対応関係を格納することを行わせる。
【００３５】
最後に、ステップ３１２で、表示されている多重線内のすべてのピークをピックし、多重度のレベル（一重線、二重線、三重線など）を割り当てることによってピーク多重度識別を実行する。多重線が識別された後、ＡＭＩＸソフトウェアが結合定数を測定する。すべてのピークがピックされ、注釈され、多重度で正しく定義された後、ピークスペクトルデータ、注釈および多重度情報がベクトルデータベース内にインポートされ、格納される。次いで、このプロセスは、ステップ３１４で終了する。このプロセスを、スペクトルデータベースが構築されている実験室内で遭遇する可能性の高いそれぞれの基準化合物に対して繰り返す。
【００３６】
スペクトル内に観察されたそれぞれの化合物の定量には、特定の化学シフトおよびスペクトル内のそれぞれの選択されたピークを囲む所定の信号領域内の原子数のリストが必要である。次いで、所定の領域にわたって積分プロセスを実行することによってピークの下の面積を決定する。化合物の存在は、ピーク信号領域のすべてが積分を有し、積分が各原子数に比例している場合に確認される。
【００３７】
本発明のスクリーニングプロセスでは、定量プロセスを支援するためにＮＭＲ知識ベース２１４を利用する。知識ベースは、スクリーニングされる化合物のすべてのスペクトル特性の定義の集合体である。知識ベースは、スペクトルデータベース２０８内のそれぞれの化合物に対する以下の情報を含む。
【００３８】
（名称）
知識ベース内で使用される化合物名（スペクトルデータベース内で使用される名称と同じである）。
【００３９】
（分子量）
濃度の計算で使用される。
【００４０】
（化合物領域）
信号強度ピークが予想され、そのピークにおける原子の個数が1Ｈおよび13Ｃスペクトル（およびサンプルスペクトルが19Ｆまたは31Ｐのうちの１つがあれば19Ｆまたは31Ｐ）に対して定義されている化合物のＮＭＲスペクトル内の領域。
【００４１】
（定量）
予想される結合パターン、線分裂の測定された結合、およびピークを定量に使用すべきかどうかを含めて、それぞれの化合物領域内のピークの形状を定義する。定義された結合パターンは、一重線、二重線、三重線、四重線、五重線、七重線、二重線の二重線、三重線の二重線、および四重線の二重線を含む。
【００４２】
（多重線識別）
多重線比（多重線内の主ピークに関してピークをピックするのを停止するとき）およびＪ結合範囲に関する公差を定義する。
【００４３】
知識ベースは、最初に、上述のスペクトルデータベースからそれぞれの基準材料に対するスペクトルデータおよび対応する分子ファイルをインポートすることによって基準サンプルを格納しておくことができる。
【００４４】
「クワント」法または定量法２２２は、信号が無関係である（例えば、溶媒信号）、主成分、混和物、および不純物を含む、原料サンプルにおいてどの化合物が予想されるかを指定することによって特定の原料のスペクトルをどのように評価するか、また最終レポートで混和物閾値の要求条件に対して合格または不合格になったサンプルをどのように判別すべきかを定義する。クワント法２２２は、知識ベース２１２内の定義に、混和物レベルに関する制限に対するいくつかの追加の設定を加えたものを組み込み、原料に対して固有の方法である。それぞれのクワント法は、以下のユーザー選択可能なパラメータによって定義される。
【００４５】
（方法名）
方法の名称。
【００４６】
（化合物リスト）
知られている構成要素の化合物の定義を設定するために使用される知識ベース内の化合物のリスト。リスト内のそれぞれの化合物は、主成分、添加物、混和物、不純物、溶媒、またはサンプル中にそれが存在することに対する可能性の高い理由を表すＮＭＲ基準信号から選択された化合物の種類を割り当てられる。
【００４７】
（レポートフォーマット）
「Ｐａｓｓ／Ｆａｉｌ」または数値結果のレポートおよび数値レポートの精度を指定する。
【００４８】
（積分）
方法においてピークフィッティングにより積分するか、または一般領域積分ルーチンを使用するかを選択する。
【００４９】
（濃度）
使用される積分方法を定義する。
【００５０】
（最小報告閾値）
化合物リスト内で定義されていない信号が報告される主成分に関する積分のレベルを定義する。
【００５１】
（不合格閾値）
化合物リスト内で定義されていない信号が報告される主成分に関する積分のレベルを定義し、最終レポート内にＦＡＩＬ結果を生成する。
【００５２】
（雑音指数）
任意の信号について実ピークを定義する雑音より高い標準偏差（ＳＴＤ）の数。
【００５３】
（スペクトルベース）
定量後のマッチを検出するために使用されるスペクトルデータベース。化合物リスト内にないデータベース内の化合物がスペクトルの中にあるかどうかを判定する。
【００５４】
（実験の種類）
スペクトルデータベース内で定義されている実験の種類の名称。
【００５５】
（最小マッチ係数）
スペクトルデータベースからの化合物の存在が報告されるマッチから最小信頼度レベルを定義する。
【００５６】
（最大シフト）
スペクトルデータベースのマッチングを決定するために使用されるスペクトルピークの周りに探索領域を作成するプラスおよびマイナスの値。
【００５７】
（最小濃度を適用）
最小検出可能レベルを定義する（最小検出可能レベルによるスクリーニングが望ましい場合に使用する）。
【００５８】
（最大濃度を適用）
最大検出可能レベルを定義する（最大検出可能レベルによるスクリーニングが望ましい場合に使用する）。
【００５９】
定性解析２０６は、スペクトルマッチングによって実行される。次いで、スペクトルマッチングは、新規に取得したスペクトルデータ２００を知られている純粋な基準サンプルのスペクトルデータベース２０８に含まれているすでに取得されているスペクトル上に射影し、このプロセスをスペクトルマッチが得られるまで異なる基準サンプルで繰り返す。性能は適切なものとなるように、溶媒、パルスシーケンス、および温度などのスペクトルが取得される条件は、基準ライブラリ／知識ベーススペクトルと新規に取得されたスペクトルとの間で同一でなければならない。データベース２０８内の基準データと同様に、スペクトルデータ２００は、最初に、雑音のレベルを定義し、線形解析を実行して雑音のレベルより低い振幅を持つピークおよび無関係のピークを取り除くことによって準備される。
【００６０】
スペクトルマッチングプロセスは、２つの部分に分けて実行される。最初に、このプロセスは、スペクトルデータベース２０８からこれらの化合物のスペクトルを取り出すことによって適用可能なクワント法２２２の化合物リスト内に識別されている化合物が存在しているかどうかをチェックする。これらの化合物をチェックした後、第２のマッチングプロセスを実行するが、その際に場合によっては、別のスペクトルデータベース（クワント法のスペクトルベースフィールド内で指定されているような）を使用して、クワント法化合物リスト上にない化合物がサンプル中に存在しているかどうかを判別する。
【００６１】
それぞれのスペクトルマッチングプロセスにおけるステップは、図４Ａおよび４Ｂに例示されている。このプロセスはステップ４００から始まり、ステップ４０２に進み、そこで、未チェックのスペクトルがクワント法化合物リストまたはスペクトルデータベースそれ自体のいずれかに存在しているかどうかの判定を行う。未チェックのベクトルが存在している場合、ステップ４０４において、化合物リスト内、またはデータベースと２０８内の次の基準スペクトルに対するスペクトルデータを取り出し（矢印２１０によって示されているように）、サンプルスペクトルデータ２００と比較する。化合物に対する追加の情報も、矢印２１４によって概略が示されているように化合物名を使用して知識ベース２１２から取り出す。スペクトルマッチに対する基準は、サンプルスペクトル２００および基準スペクトルが両方とも、スペクトルデータベース内に格納されている化学シフト値を囲む探索領域内に強度を有していなければならないという基準である。探索領域は、クワント法における最大シフト情報で定義され、例示的な探索領域は、±０．０２ｐｐｍである。ステップ４０６で、基準スペクトルおよびサンプルスペクトルの強度がマッチしているかどうかの判定を行う。マッチしていなければ、プロセスはステップ４０２に戻り、追加の未チェックの基準スペクトルが存在しているどうかを判定し、ステップ４０４に進んで、次の基準スペクトルを選択する。
【００６２】
あるいは、ステップ４０６において、サンプルスペクトルと選択された基準スペクトルとの間に強度のマッチが存在すると判定された場合、プロセスはステップ４０８に進み、そこで、サンプルスペクトル内のそれぞれのピークの多重度を知識ベース２１２から取り出された化合物レコードの多重度情報の格納されている多重線識別フィールドと比較する。多重度がマッチしない場合、プロセスはステップ４０２および４０４に戻り、別の基準スペクトルを選択する。
【００６３】
あるいは、ステップ４１０で判定されたように、多重度がマッチした場合、プロセスは、オフページコネクタ４１４および４２０を介して、ステップ４２４に進み、そこで、知識ベースレコード内の定量情報を使用して線形チェックを実行する。ステップ４２６で判定されたように線形がマッチした場合、ステップ４２８において図２の矢印２２０によって示されているように定量解析２１６に化合物名を送る。
【００６４】
ステップ４２６で判定されたように線形がマッチしない場合、プロセスは、オフページコネクタ４１８および４１２を介して、ステップ４０２および４０４に戻り、別の基準スペクトルを選択する。作業は、ステップ４０２で判定されるように、ステップ４２６でマッチが判定されるか、または未チェックの基準スペクトルが存在しなくなるまで、この方法で続けられる。この後者の場合、プロセスは、オフページコネクタ４１６および４２２を介して、ステップ４３０に進み、そこで、プロセスが終了する。
【００６５】
定量解析法が、図５に示されている。この方法は、ステップ５００から始まり、ステップ５０２に進む。ステップ５０２に示されているように定性解析法２０６から化合物名を受け取る場合、化合物情報は、矢印２１８に示されているように知識ベース２１２から取り出される。スタッド５０６で、クワント法２２２による積分およびクワント法２２２によって指定されている濃度情報を使用して取り出された知識ベースレコードで指定されているそれぞれの化合物領域に対してサンプルスペクトル２００の相対強度の積分を実行する。
【００６６】
ステップ５０８で、それぞれの領域に対する積分の結果を取り出された知識ベースレコード内の化合物領域情報によって指定されているようなその領域に対する原子数と比較する。その領域内に原子が１個存在している場合、積分値１が予想される。同様に、積分値２は２個の原子と相関し、以下同様である。ステップ５１０で判定されているように積分値のすべてが指定された原子数と一致する場合、化合物識別が確認され、最終積分が化合物内のすべての陽子にわたって実行され、積分結果がステップ５１２において化合物名で格納される。次いで、このプロセスは、ステップ５１４で終了する。
【００６７】
あるいは、ステップ５１０で、マッチが検出されないと判定された場合、プロセスは、単純にステップ５１４で終了する。
【００６８】
プロセス全体が終了すると、主成分、混和物、不純物、および他の化合物を含む、サンプル内で識別されたすべての化合物について積分値が格納されているはずである。クワント法で指定された最小報告閾値より小さい値を排除した後、次いで、これらの値の比を形成して、クワント法で指定された不合格閾値および濃度閾値と比較し、解析の結果を判定することができる。
【００６９】
スペクトロメーター１０２が適切に較正された状態を保っていることを保証するために、システム適合性試験を定期的に、または上述のようにシム試験が不合格になった場合に実行することができる。システム適合性試験は、線形、1Ｈ感度、13Ｃ感度、および温度の４つの実験からなる。それぞれの試験の結果は、スペクトロメーターが適切な動作をしているとみなされ、原料サンプルを解析できる前に「合格」していなければならない。
【００７０】
「ハンプ試験（humptest）」とも称される1Ｈ線形試験では、１％クロロホルム−アセトン溶液のＧＬＰ  1Ｈ線形標準サンプルを使用して、１Ｈ線形を自動的に測定し、判定する。信号の左側と右側にそって二重指数関数当てはめを行うことで、高さ０．５５％と高さ０．１１％におけるクロロホルム線の幅を計算する。分解能試験も実行され、半値高さでのクロロホルム信号の幅を評価する。これらの値を、ユーザーが設定した仕様と比較する。結果が定義されている値よりよい場合に、試験は合格である。
【００７１】
1Ｈ感度試験は、1Ｈ感度を自動的に測定し、判定する。この試験は、ほとんどどのようなサンプルでも実行できるが、標準サンプルは０．１％エチルベンゼン−クロロホルム−ｄ溶液である。ユーザー指定の信号限界の間の最も大きい信号の高さを計算する。ｐｐｍ単位の幅雑音デルタの雑音窓は、指定された雑音限界の間のスペクトルにそって２５ステップでシフトされる。毎回、雑音値を決定し、信号限界の範囲内で最も大きい信号の高さに関して信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比を計算する。最良値は、ユーザー定義仕様を満たしていなければならない。
【００７２】
13Ｃ感度試験は、13Ｃ感度を自動的に測定し、判定する。この試験も、ほとんどどのようなサンプルでも実行できるが、標準サンプルは１０％エチルベンゼン−クロロホルム−ｄ溶液である。ユーザー定義の信号限界の間の最も大きい信号の高さを計算する。雑音デルタｐｐｍの雑音窓は、指定された雑音限界の間のスペクトルにそって２５ステップでシフトされる。毎回、雑音値を決定し、最も大きい信号の高さに関して信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比を計算する。最良値は、ユーザー定義仕様を満たしていなければならない。
【００７３】
温度試験では温度を自動的に測定し、必要ならば、温度をユーザー定義の要求された温度に合わせて調整する。実験は、最初の３つの適合性試験の後に実行するよう計画される。一実施形態では、要求された温度は、２８２°Ｋから３３０°Ｋまでの直線的な範囲を有する９９．８％メタノール−ｄ４温度較正基準で設定される。この試験では、不合格になるまでに温度を設定点に調整することを５回試みる。調整した後の最後に観察された温度が、ステータスパラメータに記録される。
【００７４】
システムは、スペクトロメーターの耐用期間におけるシムの変化（shim changes）に適応するように設計されている。これは、システム適合性試験サンプルを含むすべてのサンプルに使用されるデフォルトのシムファイルを更新し、使用することによって行われる。上述のように1Ｈ線形適合性試験が正常に完了した後、シム設定を特定のプローブに対するストレージに書き込む。デフォルトのシム設定がそのプローブに関して存在していない場合、現在のシムが使用される。
【００７５】
本発明は、その多数の実施形態を参照しつつ図示され、説明されているが、当業者であれば付属の請求項による定義に従って本発明の精神および範囲から逸脱することなく本明細書において形態および細部にさまざまな変更が加えられうることを理解するであろう。
【符号の説明】
【００７６】
１００  材料解析システム
１０２  ＮＭＲスペクトロメーター
１０４  スペクトロメーター自動化プログラム
１０６、１０８、１１２、１１６、１１８、１２２、１２６、１３０、１３４、１３８    矢印
１１０  サンプル
１１４  コンピュータ
１２０  スペクトル生成プログラム
１２４  化合物識別および定量プログラム
１２８  スペクトルデータベースベース
１３２  化合物知識ベース
１３６  レポート
２００  処理済みデータ
２０２  定量プログラム
２０４、２１０、２１４、２１８、２２０、２２４、２２６  矢印
２０６  定性解析法
２０８  スペクトルデータベース
２１２  知識ベース
２１６  定量解析法
２２２  クワント法
３００  開始
３０２  基準材料のスペクトルを取得する
３０４  雑音を定義する
３０６  雑音のレベルより低いピークを排除する
３０８  基準材料を定義するピークを選択する
３１０  分子構造ファイルから選択されたピークに注釈を入れる
３１２  ピーク多重度を定義し、情報を格納する
３１４  終了
４００  開始
４０２  未チェックのスペクトルがまだあるか？
４０４  次の基準スペクトルを選択する
４０６  強度はマッチしているか？
４０８  多重度をチェックする
４１０  多重度はマッチしているか？
４１２、４１４、４１６、４１８、４２０、４２２  オフページコネクタ
４２４  線形をチェックする
４２６  線形はマッチしているか？
４２８  定量解析プログラムに化合物名を送る
４３０  終了
５００  開始
５０２  化合物名を受け取る
５０４  知識ベースから化合物情報を取り出す
５０６  それぞれの領域について積分を実行する
５０８  それぞれの領域について積分情報を原子数と比較する
５１０  マッチしているか？
５１２  陽子数について積分を実行し、格納する
５１４  終了
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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