(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内崩壊医薬錠剤であって、ゾルピデムまたはその薬学的に許容される塩の１つ、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つのポリオール型の可溶性物質、および成分を含み、該成分は、錠剤が水性飲料に導入された場合、飲料の混濁に相当する視覚的手段ならびに発泡、不溶性粒子の形成、錠剤の浮遊およびこれらの視覚的手段の組合せから選択される少なくとも１つの他の視覚的手段に相当する視覚的手段を発生させ、前記飲料混濁を発生させる成分が少なくとも１５ｍｇの二酸化チタン粒子を含むことを特徴とする、錠剤。
【請求項２】
飲料の混濁を発生させる成分が二酸化チタン粒子からなることを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
請求項１または２のいずれかに記載の錠剤であって、少なくとも１つの発泡剤を含むことを特徴とする、錠剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の錠剤であって、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸／ステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリル、水素添加植物油およびそれらの誘導体、植物および動物ワックスならびにそれらの誘導体、水素添加ひまし油およびそれらの誘導体、ならびにセチルエステルおよびアルコールから選択される親油性添加剤をさらに含むことを特徴とする、錠剤。
【請求項５】
崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンから選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
ポリオール型の可溶性物質が、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
ポリオール型の可溶性物質の量が、錠剤の総重量に対して、２０から５０重量％であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
ゾルピデムが、ｐＨ５以下で可溶性であり、および５を超えるｐＨで透過性であるポリマーに基づくコーティング剤で被覆されていることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
少なくとも１つの親水性添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の錠剤であって、
（１）ゾルピデム、およびｐＨ５以下で可溶性であり、５を超えるｐＨで透過性であるポリマーに基づくコーティング剤に基づく被覆顆粒を含む内相と、
（２）少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つのポリオール型の可溶性物質、および成分を含む外相とを含み、
該成分は、錠剤が水性飲料に導入された場合、飲料の混濁に相当する視覚的手段ならびに錠剤の発泡、錠剤の浮遊、不溶性粒子の形成およびこれらの視覚的手段の組合せから選択される少なくとも１つの他の視覚的手段に相当する視覚的手段を発生させ、前記飲料混濁を発生させる成分が二酸化チタン粒子であることを特徴とする、錠剤。
【請求項１１】
外相が、二酸化チタン粒子、二酸化炭素を発生する物質および少なくとも１つの親油性添加剤を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
外相が、二酸化チタン粒子、炭酸カルシウムおよびベヘン酸グリセロールを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の錠剤であって、１錠当たり２．５、５または１０ｍｇである１から５重量％のゾルピデム、１錠当たり少なくとも１５ｍｇの二酸化チタン粒子、２から１５％の崩壊剤および２０から５０％のポリオール型の可溶性物質を含むことを特徴とする、ここで百分率は錠剤の総重量を基準として表される、錠剤。
【請求項１４】
不眠症の治療方法において経口で使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第三者が犠牲になりうる錠剤の乱用を防止することを目的とするゾルピデムベースの口腔内崩壊医薬錠剤製剤に関する。本発明はまた、前記錠剤の調製の方法およびさらにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゾルピデムは、イミダゾピリジンカテゴリーの催眠性有効成分である。ゾルピデムは、一般的に錠剤の形態または他の固形形態で経口投与される。ゾルピデムは、速やかに作用する。薬物動態および薬力学的データにより、ゾルピデムが速やかな吸収および催眠作用の速やかな誘発を示すことが示されている。その生物学的利用能は、経口投与後に７０％であり、通常の処方による５から１０ｍｇの間にある治療量で直線的動態を示し、血漿濃度最高値は、約０．５から３時間に到達し、消失半減期は、短く、平均２．４時間であり、作用の持続時間は、最長６時間である。しかし、ゾルピデムに基づく従来の即時放出製剤の生物学的利用能には大きい個体間変動がある。したがって、ゾルピデムを含む新たな製剤の開発は、特に問題のあるものであり、薬物動態および薬力学的データは、商品名Ａｍｂｉｅｎ（登録商標）、Ｓｔｉｌｎｏｘ（登録商標）およびＭｙｓｌｅｅ（登録商標）のもとに出願会社により販売されている即時放出製剤などの従来の製剤について以前に得られた結果と容認できないほど相違していないことが必要である。
【０００３】
同時に飲み物を飲む必要なしに組成物を嚥下することおよび／または人、特に高齢者もしくは頻繁に旅行する人がより容易に嚥下できることを特に可能にする口内急速崩壊用のゾルピデムベースの医薬組成物の必要性がある。ゾルピデムの催眠作用は急速であるので、薬剤を服用した直後の転倒の危険を回避することが望ましい。したがって、製剤を飲料とともに嚥下するために特に起き上がる必要なしに就寝する直前に嚥下することが容易な製剤を発見する必要性がある。
【０００４】
さらに、その催眠作用のため、ゾルピデムは、乱用または誤用の対象になり得る。ゾルピデムの投与は、人に知られずに行われる可能性があり、例えば、ゾルピデムベースの製剤が第三者によってこの人の飲料に導入された場合、前記人は服従的になる。したがって、「薬物促進犯罪（ｄｒｕｇ−ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ  ｃｒｉｍｅ）」という用語が用いられる。したがって、そのような悪用を防止することを目的とするゾルピデムベースの製剤の必要性もある。
【０００５】
出願会社は、患者の必要に応じたおよび／または従来のゾルピデム製剤を用いる治療と同等の治療の質を患者に保証すると同時に、万一誤用した場合に容易に検出することができる急速崩壊用の新規なゾルピデムベースの製剤を開発することに成功した。急速崩壊と誤用の場合の容易な検出との両方を可能にする製剤の開発は、誤用を防止するために導入される成分が前記製剤の急速崩壊と対立し得る限り、特に複雑である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、組成物が、飲料の消費者に知られずに、アルコールを場合によって含む飲料に導入された場合、組成物を容易に検出することを可能にする視覚的手段を示すゾルピデムを含む口内急速崩壊用の医薬組成物（または口腔内崩壊組成物としても知られている）を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
本発明の他の目的は、従来のゾルピデムベースの製剤と同等の溶解および／または薬物動態学的および／または薬力学的特性を示すゾルピデムベースの口腔内崩壊錠剤を提供することである。
【０００８】
簡単にするために、特に示さない限り、説明における「ゾルピデム」という用語は、ゾルピデムまたはその薬学的に許容される塩の１つを含む。好ましいゾルピデム塩は、ヘミ酒石酸ゾルピデム（または酒石酸ゾルピデムとしても知られている）である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による口腔内崩壊医薬錠剤は、期待通りに経口投与の後にゾルピデムの即時放出をもたらすことおよびそれが場合によってアルコール性の飲料に導入された場合、飲料との接触により視覚的手段を発生させることの両方を可能にする。これらの視覚的手段は、前記飲料が人に、その人に知られずに投与されることを防ぐことを可能にするものであり、その人は、その人の飲料中の異物（すなわち、錠剤）の存在によって視覚的に注意を喚起される。
【００１０】
第三者を犠牲にした医薬有効成分の乱用を防ぐことを目的とした経口投与用の医薬組成物の提供は、特許出願ＷＯ００／３８６４９において既になされた。記載された組成物により発生する視覚的手段は、錠剤の浮遊、または発泡と場合によって組み合わされた不溶性粒子の形成、またはこれらの視覚的手段の組合せのいずれかに相当する。しかし、下記のような飲料の混濁からなる視覚的手段は、記載も示唆もなされていない。この視覚的手段は、この視覚的手段が推奨される用法に従って医薬組成物を使用する患者に対して問題を引き起こすことなく、飲料中の医薬組成物の容易で、速やかな検出を可能にする。
【００１１】
（発明の要旨）
より詳細には、本発明の対象は、ゾルピデムまたはその薬学的に許容される塩の１つ、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つのポリオール型の可溶性物質、ならびに錠剤が、アルコールを場合によって含む水性飲料に導入された場合、飲料の混濁ならびに発泡、着色、不溶性粒子の形成、錠剤の浮遊およびこれらの視覚的手段の組合せから選択される少なくとも１つの他の視覚的手段に相当する視覚的手段を発生させる成分を含むことを特徴とする口腔内崩壊医薬錠剤であって、飲料の前記混濁を発生させる成分が二酸化チタン粒子を含む、口腔内崩壊医薬錠剤である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、飲料の前記混濁を発生させる成分は、二酸化チタン粒子からなっている。
【００１３】
好ましくは、錠剤は、少なくとも１５ｍｇ、好ましくは少なくとも２０ｍｇの二酸化チタン粒子を含む。有利には、錠剤は、１５ｍｇの二酸化チタン粒子を含む。
【００１４】
他の好ましい実施形態によれば、錠剤は、少なくとも１つの発泡剤を含む。
【００１５】
発泡剤は、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、セスキ炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの、アルカリ金属の、アルカリ土類金属のまたはアミノ酸の炭酸塩または重炭酸塩から好ましくは選択される二酸化炭素発生剤のみから好ましくは構成され、有利には、二酸化炭素発生剤は炭酸カルシウムである。
【００１６】
他の特定の実施形態によれば、錠剤は、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸／ステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリル、水素添加植物油およびそれらの誘導体、植物および動物ワックスならびにそれらの誘導体、水素添加ひまし油およびそれらの誘導体、ならびにセチルエステルおよびアルコールから選択される親油性添加剤をさらに含み、好ましくは、親油性添加剤は、ベヘン酸グリセリルである。
【００１７】
少なくとも１つの崩壊剤、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンから好ましくは選択され、より有利には架橋ポリビニルピロリドンである。
【００１８】
崩壊剤の量は、錠剤の総重量に対して、好ましくは２から１５重量％、より好ましくは４から１２重量％の範囲で変化する。
【００１９】
ポリオール型の可溶性物質は、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびそれらの混合物から好ましくは選択される。
【００２０】
好ましくは、ポリオール型の可溶性物質の量は、錠剤の総重量に対して、２０から５０重量％、好ましくは３０から４５重量％である。
【００２１】
好ましい実施形態によれば、ゾルピデムは、ｐＨ５以下で可溶性であり、５を超えるｐＨで透過性であるポリマーに基づくコーティング剤で被覆されている。
【００２２】
さらに、錠剤は、好ましくはセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム誘導体、植物ゴムおよびそれらの誘導体、アルギン酸誘導体、ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、デンプンおよびそれらの誘導体、シリカおよびそれらの誘導体、ポリメタクリレートならびにアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマーから選択される少なくとも１つの親水性添加剤も好ましくは含む。
【００２３】
好ましくは、ゾルピデムは、好ましくは１００から３００μｍ、有利には１００から２５０μｍの平均粒径を有する顆粒の形態である。
【００２４】
特定の実施形態によれば、錠剤は、（１）ゾルピデムに基づく被覆顆粒、およびｐＨ５以下で可溶性であり、５を超えるｐＨで透過性であるポリマーに基づくコーティング剤を含む内相、（２）少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つのポリオール型の可溶性物質、ならびに錠剤がアルコールを場合によって含む水性飲料に導入された場合、飲料の混濁ならびに錠剤の発泡、錠剤の浮遊、不溶性粒子の形成およびこれらの視覚的手段の組合せから選択される少なくとも１つの他の視覚的手段に相当する視覚的手段を発生させる成分を含む外相を含み、飲料の前記混濁を発生させる成分は、二酸化チタン粒子である。
【００２５】
好ましくは、内相は、アミノ−メタクリレートコポリマーで被覆されたゾルピデムを含む。
【００２６】
他の好ましい方法において、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。
【００２７】
他の優先的実施形態によれば、ポリオール型の可溶性物質は、マンニトールである。
【００２８】
他の可能な実施形態によれば、外相は、二酸化チタン粒子、二酸化炭素を発生する物質および少なくとも１つの親油性添加剤を含む。
【００２９】
より好ましくは、外相は、二酸化チタン粒子、ベヘン酸グリセロールおよび場合により炭酸カルシウムを含み、炭酸カルシウムが存在する場合には、好ましくは薬学的に許容される酸化合物を欠いている。
【００３０】
錠剤は、好ましくは、例えば、１錠当たり２．５、５または１０ｍｇなどの１から５重量％のゾルピデム、１錠当たり少なくとも２０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇの二酸化チタン粒子、２から１５％、好ましくは４から１２％の崩壊剤および２０から５０％、好ましくは３０から４５％のポリオール型の可溶性物質を含み、百分率は、錠剤の総重量を基準として表す。
【００３１】
他の代替形態によれば、この錠剤は、５から２５重量％、好ましくは１０から２０重量％、より特定すれば１５重量％の発泡剤および０．０５から１５％、好ましくは０．１から６％、有利には０．２から５（両端値を含む）％の親油性添加剤をさらに含む。
【００３２】
一般的に、用いるゾルピデム塩は、ヘミ酒石酸ゾルピデムである。
【００３３】
本発明はまた、不眠症、特に時々の、一過性のまたは慢性の不眠症の治療方法において経口で使用するための本発明による錠剤に関する。
【００３４】
本発明による錠剤は、それが飲料に導入された場合にその誤用防止特性を示すが、口内ではそれらを示さないことを可能にするため、特に有利である。
【００３５】
本発明による錠剤は、口腔内崩壊製剤および起こり得る誤用時に明らかにされることを意図した成分の存在による悪影響を受けない有効成分の放出および作用を有するという利点も示す。
【００３６】
本発明の状況において、医薬錠剤は、即時放出用である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の特定の形態による被覆顆粒の調製の主要な段階を示す（ＦＡＢは流動化空気層を意味する。）。
【図２】本発明の特定の形態による錠剤の調製の主要な最終段階を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の状況において、「視覚的手段」という用語は、アルコールを場合によって含む水性飲料中の本発明による錠剤の存在を示し、例えば、混濁の、発泡の、色素の、飲料の表面における錠剤の浮遊の、飲料の表面における、容器の縁における、飲料中および／または容器の底における不溶性粒子の形成の形態をとり得る要素を意味すると理解される。
【００３９】
水性飲料は、透明、半透明または不透明であり得、着色されているまたは無色であり得、アルコールを場合によって含み得る。それは、特にコーヒー、茶、ワイン、蒸留酒、シャンパン、日本酒、アルコールの添加を場合によって伴う、コーラ型の発泡性清涼飲料などの任意の発泡性清涼飲料、アルコールを含むもしくは含まない、他の炭酸飲料、または果汁に、アルコールに基づくカクテルもしくは液体混合物などに相当する。本発明による錠剤は、透明または半透明飲料に特に適している。
【００４０】
本発明による錠剤は、従来の経口投与に許容できるサイズを有する。したがって、８００ｍｇ未満、好ましくは５００ｍｇ未満、より特定すれば４００ｍｇ未満の重量を有する錠剤（例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは４００ｍｇの重量を有する錠剤など）が優先される。
【００４１】
本発明によれば、錠剤は、口内でのその急速な崩壊を可能にする少なくとも１つの崩壊剤および少なくとも１つのポリオール型の希釈剤を含む。
【００４２】
「口内急速崩壊」という用語は、３分未満、好ましくは３０秒未満（例えば、１５、２０または３０秒）で崩壊する錠剤を意味すると理解される。崩壊は、Ｓｏｔａｘ  ＤＴ３型の装置を用いて欧州薬局方のセクション２．９．１に記載されている試験に準拠して測定することができる（好ましくは、試験はディスクを用いずに行う）。
【００４３】
崩壊剤のうち、商品名Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）のもとにＡｖｅｂｅにより販売されている製品もしくは商品名Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）のもとにＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａにより販売されている製品などのカルボキシメチルスターチナトリウム（５００から１０００ｋＤａの分子量）、クロスカルメロースナトリウムという用語によっても表される架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または商品名Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬのもとにＢＡＳＦにより販売されている製品などの架橋ポリビニルピリドンもしくはクロスポビドンを特に挙げることができる。架橋ポリビニルピリドンが極めて特定すれば好ましい。
【００４４】
錠剤中の崩壊剤の量は、特に錠剤に存在する他の成分およびそれらのそれぞれの量の関数として広い限界内で変化し得る。大きさの程度を示すと、また有利には、崩壊剤の量は、錠剤の総重量に対して、２から１５（両端値を含む）重量％、好ましくは４から１２（両端値を含む）重量％、有利には７から１０（両端値を含む）（例えば、１０）重量％まで変化し得る。
【００４５】
本発明による錠剤は、ポリオール（または糖アルコール）型の少なくとも１つの可溶性物質をさらに含み得る。ポリオール（または糖アルコール）は、カルボニル基（すなわち、アルデヒドまたはケトン）が還元されて第一級または第二級ヒドロキシル基となった糖の水素添加形である。特に、希釈可溶性物質は、１３個未満の炭素原子、好ましくは５個から１２個の炭素原子（両端値を含む）のポリオールから選択され、このポリオールは、好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、マンニトールを用いる。前記可溶性物質は、顆粒、粉末または顆粒および粉末の混合物の形態で用いる。顆粒は、一般的に１００から５００マイクロメートルの平均直径を示し、粉末の形態において、可溶性物質は、一般的に、１００マイクロメートル未満、特に１０から９０マイクロメートルの平均直径を示す。
【００４６】
錠剤中の可溶性物質の量は、特に、錠剤中に存在する他の成分のおよびそれらのそれぞれの量の関数として、広い限界内で変化し得る。大きさの程度を示すと、また有利には、結合特性を有する希釈可溶性物質の量は、錠剤の総重量に対して、２０から５０（両端値を含む）重量％、好ましくは３０から４５（両端値を含む）重量％（例えば、３１、３２、３３、３４、３５、４２および４３）重量％まで変化し得る。
【００４７】
本発明による錠剤の成分の少なくとも１つは、錠剤がアルコールを場合によって含む水性飲料に導入された場合に飲料の混濁を発生させる。飲料のこの混濁は、錠剤中の二酸化チタン（ＴｉＯ２）の存在によって特に有利に得られる。
【００４８】
ＴｉＯ２は、より詳細には白色である。それは、粒子の形態で提供される。これらの粒子は、一般的に水および有機溶媒に不溶性である。錠剤が飲料中で崩壊すると、錠剤中に存在するＴｉＯ２粒子が飲料の消費者にとりわけ目に見える飲料中懸濁液を形成する。
【００４９】
ＴｉＯ２粒子は、無味無臭の白色粉末の形態である。粒子の寸法は、約０．３μｍ、一般的に最大限でも１μｍであり、しばしば約１００μｍの凝集体を形成する。二酸化チタンは、特に、Ｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  ３３２８（登録商標）の名称のもとでＢｒｅｎｎｔａｇにより販売されている。ＴｉＯ２粒子は、好ましくは１０ｍ２／ｇを超え、有利には２００ｍ２／ｇ未満の比表面積を示す。さらに詳細には、ＴｉＯ２粒子の比表面積は、１０ｍ２／ｇを超え、１５ｍ２／ｇ未満である。
【００５０】
より特定すれば、本発明による錠剤は、少なくとも１５ｍｇまたは少なくとも２０ｍｇのＴｉＯ２粒子（例えば、錠剤当たり１５または３０または６０ｍｇなど）を含む。この最小限の量は、飲料を含むコップまたはカップなどの容器における検出を可能にする（飲料の容積は多くて２５０ｍｌ、好ましくは２００または７５ｍｌ、さらに４ｃｌである。）。錠剤において、二酸化チタン粒子の量は、錠剤の総重量に対して、好ましくは８から３０重量％である。有利には、二酸化チタン粒子の量は、錠剤の総重量に対して、好ましくは１０から２５重量％である（例えば、１２、１５または２０％など）。
【００５１】
本発明の特定の形態によれば、視覚化手段は、混濁および発泡に少なくとも相当する。この形態によれば、本発明による錠剤は、ゾルピデム、二酸化チタン粒子および少なくとも１つの発泡剤、好ましくは二酸化炭素を発生する物質のみから構成される発泡剤を含む。
【００５２】
したがって、他の視覚化手段の１つは、発泡である（錠剤がアルコールを場合によって含む水性飲料に導入される場合）。発泡は、一般的に下記のような発泡剤によって得られる。錠剤の（またはその崩壊粒子の）浮遊は、発泡によって場合によって得ることができる。
【００５３】
発泡剤は、二酸化炭素を発生する物質および薬学的に許容される酸化合物からなる、または飲料の酸性が発泡を可能にする、二酸化炭素を発生する物質のみからなる、いずれかの発泡対の形態で提供することができる。
【００５４】
二酸化炭素を発生する物質は、通常アルカリ金属の、アルカリ土類金属のもしくはアミノ酸の炭酸塩または重炭酸塩である。例えば、二酸化炭素を発生する物質として、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、セスキ炭酸ナトリウムまたはそれらの混合物を挙げることができる。二酸化炭素を発生する物質として、炭酸カルシウムが優先される。
【００５５】
薬学的に許容される酸化合物は、酸無水物、モノカルボン酸、ポリカルボン酸またはポリカルボン酸部分塩である。薬学的に許容される酸化合物は、より特定すれば、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、ニコチン酸、アセチルサリチル酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、無水グルタル酸、無水クエン酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸一ナトリウムおよび無水コハク酸から選択することができる。
【００５６】
発泡発生対として、炭酸カルシウムおよび無水クエン酸からなる発泡対が優先される。
【００５７】
二酸化炭素を発生する物質は、二酸化炭素を発生するいくつかの上述の物質の混合物により構成され得る。
【００５８】
発泡剤において、酸化合物の含量は、一般的に酸化合物のモル数と二酸化炭素発生剤のモル数の比が１から２までとなるように選択される。
【００５９】
好ましい形態によれば、発泡剤は、二酸化炭素を発生する物質のみから構成されている。この形態によれば、本発明による錠剤は、薬学的に許容される酸化合物を欠いている。この形態によれば、二酸化炭素を発生する物質は、上で述べたものの１つであり得、好ましくは炭酸カルシウムである。
【００６０】
これは、誤用の状況で用いられる飲料の大多数が酸性（７未満のｐＨ）であり、したがって、それらが、二酸化炭素を発生する物質が存在する場合にのみ発泡が起こることを可能にすることが見いだされたためである。さらに、この形態は、口は一般的に非酸性ｐＨであるので、錠剤の経口投与時に口内で起こる発泡の現象を有さないという利点を示す。
【００６１】
この状況において、発泡剤の量は、錠剤の総重量に対して、好ましくは５から２５重量％、有利には１０から２０（両端値を含む）重量％、さらに詳細には１５重量％である。
【００６２】
錠剤は、たとえ錠剤が浮かなくてもまたは直ちに浮かなくても、目に見える不溶性粒子を放出し得る。
【００６３】
特定の形態によれば、飲料の表面および／または容器の壁上に見える二酸化チタン以外の不溶性粒子の形成を可能にするために、錠剤は、１つまたは複数の親油性添加剤を含むことができる。
【００６４】
親油性添加剤のうち、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸／ステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリル、水素添加植物油およびそれらの誘導体、植物および動物ワックスならびにそれらの誘導体、水素添加ひまし油およびそれらの誘導体、ならびにセチルエステルおよびアルコールを挙げることができる。親油性添加剤のうち、ベヘン酸グリセリルが優先される。
【００６５】
錠剤中の親油性添加剤の量は、特に、有効成分の、錠剤中に存在する他の成分のおよびそれらの各量の関数として広い範囲内で変化し得る。大きさの程度を示すと、また有利には、親油性添加剤の量は、錠剤の総重量に対して、０．０５から１５（両端値を含む）重量％、好ましくは０．１から６重量％、有利には０．２から５（両端値を含む）（例えば、０．２５、３または４）重量％まで変化し得る。
【００６６】
錠剤は、液体中でまたはその表面において、特に発泡の作用のもとで崩壊し得る。崩壊が起こるとき、塊の形成が認められ、塊が浮き、おそらく容器の壁に付着した状態になりおよび／または液体中に懸濁した状態になる。
【００６７】
本発明の特定の形態によれば、視覚的手段は、少なくとも混濁、発泡および不溶性粒子の形成に相当する。この形態によれば、本発明による錠剤は、ゾルピデム、二酸化チタン粒子、少なくとも１つの発泡剤、好ましくは二酸化炭素を発生する物質のみから構成される発泡剤および少なくとも１つの親油性添加剤を含む。
【００６８】
したがって、不溶性粒子は、本発明による錠剤中の親油性添加剤の存在によって場合によって得ることができる。
【００６９】
錠剤は、任意の飲料との接触により出現する粘性をさらに示し得る。この特性は、錠剤の膨潤にも反映される発泡によりおそらく発生するガスの補足を可能にする。この時に生ずる密度の低下は、飲料の表面における錠剤の保持をもたらすことを可能にし、それにより、錠剤のまたはその崩壊粒子の浮遊を可能にする。そのような粘性は、１つまたは複数のゲル化性（ｇｅｌｉｆｉａｂｌｅ）化合物によって得ることができる。
【００７０】
ゲル化性化合物は、錠剤の膨潤を、および発泡剤により生成したガスの補足を場合によってもたらす１つまたは複数の親水性添加剤を含み得る。ゲル化性化合物は、親油性および親水性添加剤の混合物に相当し得る。
【００７１】
本発明による錠剤は、さらに少なくとも１つの親水性添加剤を場合によって含む。親水性添加剤のうち、セルロースの誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（５０から１２５０ｋＤａの分子量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０から１５００ｋＤａの分子量）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、植物ゴムおよびそれらの誘導体、アルギン酸誘導体、ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、デンプンおよびそれらの誘導体、シリカおよびそれらの誘導体、ポリメタクリレートならびにアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマーを挙げることができる。
【００７２】
ゲル化性化合物、親水性添加剤または親油性添加剤の成分の少なくとも１つは、アルコールに対する小さい溶解度を有するように選択することができる。
【００７３】
したがって、アルコール性液体または４５より大きい度数を有する飲料に対する小さい溶解度を有する本発明による錠剤、特に錠剤は、液体または飲料に不溶性粘性粒子の懸濁液の外観を与える。
【００７４】
最後に、着色剤などの他の視覚的手段を本発明による錠剤に有利に加えることができる。これは、飲料が半透明飲料または果汁である場合に特に有用である。したがって、この着色剤は、飲料を着色し得る。着色剤は、一般的に黒色でもなく白色でもない。
【００７５】
本発明による錠剤に用いることができる着色剤のうち、インジゴチン、コチニールレッド、オレンジイエローＳ、アルラレッドＡＣ、酸化鉄、ククルミン、リボフラビン、タルトラジン、キノリンイエロー、アゾルビン、アマランス、カルミン、エリスロシン、レッド２Ｇ、パテントブルーＶ、ブリリアントブルーＦＣＦ、クロロフィル、クロロフィル第二銅錯体、グリーンＳ、カラメル、ブリリアントブラックＢＮ、木炭、ブラウンＦＫおよびＨＴ、カロテン、アナトーエキス、パプリカエキス、リコピン、ルテイン、カンタキサンチン、ビートルートレッド、アントシアニン、リソールルビンＢＫまたは消費に適する他の着色剤を挙げることができる。
【００７６】
最後に、錠剤の技術的調製により、以下の錠剤成形剤も導入することになり得る。
−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、４００から７００００００の分子量を有するポリエチレングリコール、水素添加ひまし油、ベヘン酸グリセリル、一、二もしくは三置換グリセリドまたはＪＲＳ  ＰｈａｒｍａによりＰｒｕｖ（登録商標）の名称のもとに販売されているフマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤、
−コロイド状シリカまたは任意の他のシリカ、例えば、Ａｅｏｓｉｌの商品名のもとにＤｅｇｕｓｓａにより販売されている製品などの流動促進剤、
−デンプンなどの結合剤、緩衝剤、吸収剤、ラクトースなどの賦形剤および任意の他の薬学的に許容される添加物。
【００７７】
本発明の代替形態によれば、本発明による錠剤中のゾルピデムは、有効成分の不快な味を隠すために被覆、カプセル封入および／または前処理する。これは、ゾルピデム、特にゾルピデム酒石酸塩のような有効成分が隠さなければならない可能性がある苦い味を有するためである。特に造粒、場合によって流動化空気層中のコーティングなどの様々な技術を、味が患者にとって不快である有効成分の味を隠すという状況において用いることができる。これらの技術に関連して用いられる味を隠すための化合物は、ポリマー、すなわち、セルロース誘導体（ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＥＣ）、メタクリル酸誘導体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ範囲）およびポリ酢酸ビニル誘導体であり得る。超臨界ＣＯ２相法によるまたは単純もしくは複合コアセルベーション法によるマイクロカプセル化を構想することも可能である。同じ上述のマスキングポリマーは、キトサン、アルギン酸塩またはゼラチン型の他の添加剤とともに用いることができる。「熱」（噴霧乾燥）または「冷」（噴霧冷却）噴霧法も有効成分の味を隠すために用いることができる。「噴霧冷却」技術は、ＷＯ２００４／０５８１３７に記載されており、脂肪マトリックスを融解し、有効成分をその中に組み込むことからなる。後者は、脂肪酸または脂肪酸のエステルまたは脂肪アルコールまたはワックスまたはそれらの混合物からなる脂肪相中に溶解または分散する。溶融混合物は、その後、蠕動ポンプにより二流体ノズルに送られ、そこで多かれ少なかれ微細な液滴（適用されるパラメーターによって）に霧化される。最終的に、液滴は、噴霧チャンバー内で冷空気の気流により冷却され、脂肪マトリックス全体に分散した有効成分を含む固形の顆粒に変換される。熱溶融コーティング法の使用を構想することも可能である。熱溶融コーティング法は、特に、（ａ）結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたは熱融合性物質（セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ショ糖、ゴム、デンプン、ゼラチンもしくはマクロゲル（ポリエチレングリコール）など）から選択される親水性物質の存在下で塊状となった有効成分粒子からなる粒状中心、ならびに（ｂ）脂肪マトリックス（ステアリン酸、パルミチン酸もしくはミリスチン酸、純粋もしくは混合物として、および／またはそれらの対応する脂肪アルコールなど）からなる前記粒状中心のコーティング層を含む有効成分組成物を調製することにあるものである。この技術は、特に、出願会社により２０１０年４月２１日に出願された特許出願ＦＲ１０５３０３４に記載されている。
【００７８】
これらの技術は、減速されない酸性媒体への有効成分の溶解を可能にすると同時に適切な味のマスキングを有する錠剤を得ることを可能にする。
【００７９】
本発明の特定の実施形態によれば、ゾルピデムは、ｐＨ５以下で可溶性であり、５を超えるｐＨで透過性であるポリマーに基づくコーティング剤で被覆されている。そのようなものとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（顆粒の形態の）またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ（粉末の形態の）などの商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥのもとにＥｖｏｎｉｋ（登録商標）により販売されたＥ型のアミノ−メタクリレートコポリマーを特に挙げることができる。粉末の形態のアミノ−メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯなど）が極めて特別に優先される。
【００８０】
ゾルピデムは、約１００μｍの平均直径を有する結晶の形態で一般的に提供される。有利には、特にそれが被覆される場合、好ましくは１００から３００μｍ、有利には１００から２５０μｍの平均粒径を示すためにゾルピデムをあらかじめ粒状にする。造粒は、例えば、従来の技術に従って、異なる化合物を混合し、均一な粉末を得るために、アルコール性、水性または水性／アルコール性溶液で湿らせ、次いで、流動化空気層中で所定の残存水分百分率が得られるまで乾燥することにより実施することができる。１００から３００μｍ、有利には１００から２５０μｍの平均粒径を示す顆粒を回収するために、その後、顆粒を好ましくはふるい分けする。溶液は、有利には、例えば、ポリビニルピロリドン（２８から１５００ｋＤａの分子量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（もしくはハイプロメロース）、上述のＥ型のアミノ−メタクリレートコポリマーまたは任意の他の薬学的に許容される結合剤などの結合剤を含む。アミノ−メタクリレートコポリマーを用いることが好ましい。
【００８１】
ゾルピデムのコーティングは、例えば、上で得られた有効成分の顆粒を上で定義したコーティング剤を含む溶液と混合し、その後、流動化空気層中で乾燥することによるなどの従来の技術により実施する。したがって、溶液は、ｐＨ５以下で可溶性であり、５を超えるｐＨで透過性である少なくとも１つのポリマーからなるコーティング剤を含み、さらに、それは、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの可塑剤、少なくとも１つのブロッキング防止剤、少なくとも１つの溶媒および好ましくはこれらの成分の混合物を含む。好ましくは、顆粒上に堆積させる溶液の乾燥物質の量は、被覆顆粒の総重量に対して、５０から９９重量％、有利には６０から７０（両端値を含む）重量％である。好ましくは、溶液中のコーティング剤の量は、被覆顆粒の総重量に対して、５０から７０重量％、より好ましくは６０から６５重量％である。
【００８２】
本発明による錠剤は、当業者に知られている従来の錠剤成形技術により、粉末を混合し、および／または例えば、ロータリープレスを用いて造粒することにより得ることができる。したがって、本発明による錠剤の成分は、後に場合によって乾燥し、次いで錠剤成形するために、溶液中でまたは粉末および／もしくは顆粒の形態のいずれかで互いに混合する。錠剤成形に必要な混合物は、成分の乾式造粒または直接混合により得ることができる。したがって、成分は、上で示したものであり、特にゾルピデム、上述のように、特に場合によって被覆、カプセル封入および／または前処理された顆粒の形態のもの、崩壊剤、ポリオール型の可溶性物質、二酸化チタン粒子、誤用に備える１つまたは複数の他の成分ならびに例えば、または滑沢剤、流動促進剤および／もしくは結合剤などの本文において上で示したものなどの場合による他の成分である。
【００８３】
錠剤は、円柱状、レンズ状、球状、卵形または容易な投与および容易な嚥下を可能にする他の形状をとり得る。
【００８４】
本発明による錠剤は、好ましくはその外表面におけるフィルムコーティングを欠いている。
【００８５】
必要なゾルピデムの量は、通常投与される量と同じである。例として、ヘミ酒石酸ゾルピデムの量は、１錠当たり、２から１０ｍｇ、例えば、２．５、５および１０ｍｇなどである。
【００８６】
本発明による口腔内崩壊錠剤の特定の実施形態は、（１）ゾルピデムに基づく被覆顆粒、およびｐＨ５以下で可溶性であり、５を超えるｐＨで透過性であるポリマーに基づくコーティング剤を含む内相、（２）少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つのポリオール型の可溶性物質、ならびに錠剤がアルコールを場合によって含む水性飲料に導入された場合、飲料の混濁ならびに錠剤の発泡、錠剤の浮遊、不溶性粒子の形成およびこれらの視覚的手段の組合せから選択される少なくとも１つの他の視覚的手段に相当する視覚的手段を発生させる成分を含む外相を含む錠剤であって、飲料の前記混濁を発生させる成分が二酸化チタン粒子である、錠剤である。
【００８７】
特定の形態によれば、上述の錠剤の内相は、アミノ−メタクリレートコポリマーで被覆されたゾルピデム顆粒を含み、好ましくは、外相において、崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドンであるおよび／またはポリオール型の可溶性物質がマンニトールである。
【００８８】
好ましくは、外相は、二酸化チタン粒子、二酸化炭素を発生する物質、特に炭酸カルシウムおよび少なくとも１つの親油性添加剤、特にベヘン酸グリセリルを含む。有利には、外相またはより一般的には錠剤は、薬学的に許容される酸化合物を欠いている。
【００８９】
特定の形態によれば、本発明による錠剤は、二酸化チタン粒子、炭酸カルシウムおよびベヘン酸グリセリルを含み、薬学的に許容される酸化合物を欠いている外相を含む。
【００９０】
この特定の実施形態は、上述の理由のために特に有利である。すなわち、本発明による錠剤は、アルコールを場合によって含む飲料に導入された場合に、飲料との接触により視覚的手段を発生させることができ、飲料に導入された場合に、その誤用防止特性を示すが、口内ではそれらを示さず、ゾルピデムの放出および作用は、経口投与された場合に、予想通りである。有効成分の放出および作用は、起こり得る誤用時に示されることを意図した成分の錠剤中の存在によって悪影響を受けない。
【００９１】
特定の形態によれば、本発明による錠剤は、一般的に１から５重量％、例えば、１錠当たり２．５、５または１０ｍｇなどのゾルピデムを含み、１錠当たり少なくとも１５ｍｇの二酸化チタン粒子を含み、２から１５％（両端値を含む）、好ましくは４から１２％（両端値を含む）の崩壊剤を含み、２０から５０％、好ましくは３０から４５％のポリオール型の可溶性物質を含み、百分率は、錠剤の総重量を基準にして表す。有利には、錠剤は５から２５重量％、好ましくは１０から２０重量％の発泡剤および０．０５から１５％（両端値を含む）、好ましくは０．１から６％の親油性添加剤をさらに含む。
【００９２】
本発明の他の対象は、本発明による少なくとも１つのゾルピデムベースの口腔内崩壊錠剤のそれを必要とする対象への経口投与を含む、不眠症、特に時々の、一過性のまたは慢性の不眠症を治療する方法である。
【００９３】
本発明はまた、不眠症、特に時々の、一過性のまたは慢性の不眠症の治療方法において経口で使用するための本発明によるゾルピデムベースの口腔内崩壊錠剤に関する。
【００９４】
最後に、本発明は、第三者を犠牲にする錠剤の乱用を防止することを目的とする、治療上の処置方法、特に、不眠症、より詳細には時々の、一過性のまたは慢性の不眠症の治療方法において使用するための本発明による錠剤に関する。
【００９５】
対象は、より詳細には哺乳動物、極めて特定すればヒトである。
【００９６】
以下の実施例は、その範囲を限定することを望むものではなく、本発明を例示するものである。
【実施例】
【００９７】
［実施例１］
口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤、用量１０ｍｇ
製造法（図１および２参照）
酒石酸ゾルピデムを流動層中で無水コロイドシリカと混合する。その後、混合物を流動層中でアミノ−メタクリレートコポリマーの懸濁液を用いて造粒する。この懸濁液は、アミノ−メタクリレートコポリマーの供給者の推奨に従って、アミノ−メタクリレートコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸および水和コロイドシリカを精製水中に分散させることにより調製する。
【００９８】
【表１】
0005960158.tif 000002
【００９９】
酒石酸ゾルピデム／無水コロイドシリカ混合物は、上部噴霧器によりアミノ−メタクリレートコポリマーに基づく懸濁液を噴霧し、次いで乾燥することにより造粒する。
【０１００】
得られた乾燥顆粒は、１００μｍから２５０μｍのサイズを有する粒子を選択するように、選別し、ふるい分けする。
【０１０１】
選択された顆粒は、その後、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）カラムを装着した流動層中でアミノ−メタクリレートコポリマーのこの同じ懸濁液で被覆する（底部噴霧器噴霧工程）。懸濁液の量が堆積されたならば、顆粒を乾燥し、次いで、１００μｍから２５０μｍのサイズを有する粒子のみを保持するように、ふるい分けする。
【０１０２】
得られた被覆顆粒をその後、タンブラーミキサーでマンニトール、架橋ポリビニルピロリドン、アスパルテーム、二酸化チタン粒子、ベヘン酸グリセリルおよび炭酸カルシウムを含む外相と混合する。最後に、混合物をタンブラーミキサーでフマル酸ステアリルナトリウムを用いて滑沢処理する。
【０１０３】
用いるマンニトールは、粉末（Ｐｅａｒｉｔｏｌ  １６０Ｃ）の、顆粒（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）のまたは粉末と顆粒の混合物の形態であり、特に、６０／４０−１００／０の範囲で変化する粉末／顆粒重量百分率の比を試験した。
【０１０４】
得られた最終混合物をロータリー打錠プレスで錠剤化する。
【０１０５】
組成は、表１に詳細に記載する。
【０１０６】
崩壊は、Ｓｏｔａｘ  ＤＴ３型の装置を用いて欧州薬局方のセクション２．９．１に記載されている試験に準拠して測定した。試験は、ディスクを用いずに行った。得られた結果は、１３秒である。
【０１０７】
誤用防止の有効性は、錠剤を各種飲料に導入することにより評価した。得られた結果を以下の表２に示す。
【０１０８】
【表２】
0005960158.tif 000003
【０１０９】
［実施例２］
口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤、用量５ｍｇ
５ｍｇで投与する口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤を実施例１に記載と同じ製造法により製造する。
【０１１０】
組成は、以下の表３に詳細に記載する。
【０１１１】
【表３】
0005960158.tif 000004
【０１１２】
崩壊は、Ｓｏｔａｘ  ＤＴ３型の装置を用いて欧州薬局方のセクション２．９．１に記載されている試験に準拠して測定した。試験は、ディスクを用いて行った。得られた結果は、１４秒である。
【０１１３】
［実施例３］
口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤、用量２．５ｍｇ
２．５ｍｇで投与する口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤を実施例１に記載と同じ製造法により製造する。
【０１１４】
組成は、以下の表４に詳細に記載する。
【０１１５】
【表４】
0005960158.tif 000005
【０１１６】
崩壊は、Ｓｏｔａｘ  ＤＴ３型の装置を用いて欧州薬局方のセクション２．９．１に記載されている試験に準拠して測定した。試験は、ディスクを用いずに行った。得られた結果は、１４秒である。
【０１１７】
実施例１−３による錠剤は、商品名Ｍｙｓｌｅｅ（登録商標）５ｍｇまたは１０ｍｇおよびＳｉｌｎｏｘ（登録商標）１０ｍｇを有する即時放出錠剤と同等の０．０１Ｎ  ＨＣｌ媒体（９００ｍｌ、５０ｒｐｍ（１分当たりの回転数）のパドル）中溶解曲線を示している。
【０１１８】
［実施例４］ 
口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤、用量２．５ｍｇ、５．０ｍｇおよび１０．０ｍｇ
投与口腔内崩壊酒石酸ゾルピデム錠剤を実施例１で述べたのと同じ製造法により製造する。
【０１１９】
組成は、以下の表５、６および７に詳細に記載する。
【０１２０】
【表５】
0005960158.tif 000006
【０１２１】
【表６】
0005960158.tif 000007
【０１２２】
【表７】
0005960158.tif 000008
【０１２３】
崩壊は、Ｓｏｔａｘ  ＤＴ３型の装置を用いて欧州薬局方のセクション２．９．１に記載されている試験に準拠してこれらの錠剤について測定した。試験は、ディスクを用いずに行った。得られた結果は、これらの３つの組成物について約１７秒である。
【０１２４】
誤用防止の有効性は、これらの錠剤を各種飲料に導入することにより評価した。得られた結果は、３つの組成物について同様である。３つの組成物についてそのように得られた結果を以下の表８に示す。
【０１２５】
【表８】
0005960158.tif 000009
【図１】
0005960158.tif 000010
【図２】
0005960158.tif 000011