(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーステントを調整して製造する方法であって：
ポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、ある期間、３０℃に等しい、３０℃にほぼ等しい、または３０℃を超える温度で、かつ、最大で前記ポリマースキャフォールドのガラス転移温度より１５℃低い温度に暴露する第１の曝露ステップを含み、前記期間は少なくとも８時間であり；
前記ポリマーステントは、前記第１の暴露前に送達機器へクリンピングされ、パッケージ化され、および、電子ビーム放射線で滅菌され；
前記ポリマースキャフォールドは、前記ガラス転移温度より高い温度で応力を加えて変形させたポリマー成形品から形成され；
前記ポリマー成形品の前記ガラス転移温度は、２５℃を超え；
前記第１の暴露の温度は、±３℃以内に管理される；
ポリマーステントの製造方法。
【請求項２】
前記ポリマー成形品は、ポリマーチューブであり、
応力を加えた前記変形は、前記ポリマーチューブの径方向への拡張を含む、
請求項１の方法。
【請求項３】
前記ポリマースキャフォールドは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリマンデリド、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、および全ての比率でのそれら全ての組合せからなるグループから選定されるポリマーを含む、
請求項１または請求項２の方法。
【請求項４】
前記第１の暴露の温度は、最大で前記ポリマースキャフォールドの前記ガラス転移温度より２０℃低い、
請求項１〜請求項３のいずれか１項の方法。
【請求項５】
前記第１の暴露の期間は、８時間〜２０日であり、
前記第１の暴露の温度は、３２℃〜４０℃である、
請求項１〜請求項４のいずれか１項の方法。
【請求項６】
前記第１の暴露の期間は、１日〜１０日である、
請求項５の方法。
【請求項７】
前記第１の暴露の期間は、２日〜６日である、
請求項６の方法。
【請求項８】
前記第１の暴露の温度は、３５℃〜４０℃の範囲である、
請求項７の方法。
【請求項９】
前記ポリマースキャフォールドを有する前記ポリマーステントを、ある期間、３５℃に等しい、または３５℃を超える温度で、かつ前記ポリマースキャフォールドの前記ガラス転移温度より最大で１０℃高い温度に暴露する第２の曝露ステップをさらに含み、
前記第２の曝露の期間は、４時間〜１０日間の範囲であり、前記ポリマーステントが送達機器にクリンピングされた後であって、前記ポリマーステントが滅菌される前に行い、
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記第２の暴露の温度を±３℃以内に管理する、
請求項１〜請求項４のいずれか１項の方法。
【請求項１０】
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記第２の暴露の期間は、１６時間〜４８時間であり、
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記第２の暴露の温度は、４５℃〜６５℃である、
請求項９の方法。
【請求項１１】
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記第２の暴露の期間は、１６時間〜３２時間であり、
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記第２の暴露の温度は、５０℃〜６５℃である、
請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーステントは、４０℃〜５０℃の範囲の温度で送達機器へクリンピングされる、
請求項１〜請求項４、請求項９〜請求項１１のいずれか１項の方法。
【請求項１３】
前記滅菌後の前記第１の曝露の温度は、３３℃〜３７℃であり、
前記滅菌後の前記第１の曝露の期間は、３２時間〜８４時間の範囲である、
請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーステントは、送達機器上に４８℃の温度でクリンピングされ、
前記滅菌後の前記第１の暴露の温度は、３５℃であり、
前記滅菌後の前記第１の暴露の期間は、４８時間〜７２時間の範囲である、
請求項１３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年８月２０日に出願された同時係属の米国特許出願第１２／８６０，６８１号の一部継続出願であり、２０１０年４月２１日に出願された同時係属の米国特許出願第１２／７６４，８０３号の一部継続出願でもある。全ての図面を含むこれら明細書全体を引用して本明細書に援用する。
【０００２】
技術分野
本発明は、生体吸収性ポリマーからステントを製作する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、体内の管腔への埋め込みに適合する、径方向に拡張可能なエンドプロテーゼに関する。「エンドプロテーゼ」は体内に配置される人工装具である。「管腔」は血管等の管状臓器の内腔を指す。ステントはエンドプロテーゼの一例である。ステントは一般に円筒状の器具であり、血管や、尿道および胆管等の他の解剖学的な管腔の一部を開通したままに保ち、時にはそれらを拡張する機能を有する。ステントは、血管内のアテローム硬化性狭窄の治療に使用されることが多い。「狭窄」とは、体内の通路または開口部が狭くなっている、または収縮していることを指す。このような治療において、ステントは体内の血管を補強し、血管系の血管形成術後の再狭窄を防ぐ。「再狭窄」は、（バルーン血管形成術、ステント埋込術、または弁形成術による）治療が明らかに成功した後に、再発する血管や心臓弁の狭窄を指す。
【０００４】
ステントは、ワイヤ、チューブまたはシートの材料を円筒形にロール加工して成形することができる構造要素、またはストラットを相互連結したパターンつまり網状組織を含むスキャフォールド（骨格）で構成されるのが典型的である。このスキャフォールドは、通路つまり管腔の壁を物理的に開通したままに保持し、所望するなら拡張することもできるのでその名称が付けられた。典型的には、ステントは、治療部位に送達されて展開できるように、カテーテル上で圧縮またはクリンピング（圧着）される。送達には、カテーテルを用いてステントを血管等の細い管腔に挿入するステップと、治療部位までステントを運ぶステップとが含まれる。展開には、所望の部位に到達した時に、ステント径を拡げるステップが含まれる。ステントによる機械的な治療行為は、バルーン血管形成術と比較して再狭窄の発生率が低い。それでも、再狭窄は依然として深刻な問題である。ステントを入れた部位で狭窄が再発した場合は、これら組織の病変をバルーンだけで治療した場合と比べて治療の選択肢が限られるので、その治療が困難になることがある。
【０００５】
ステントは機械的な治療への使用に限らず、生物学的療法を提供する手段としても使用される。生物学的療法では、投薬ステントを用いて局部に薬品を投与する。投薬ステントは、金属製またはポリマー製のスキャフォールドの表面を、薬品を含むポリマー製キャリアで被覆して作製できる。ポリマースキャフォールドに薬品キャリアとしての機能を持たせることもできる。
【０００６】
ステントは生分解性であることが好ましい。多くの治療用途では、ステントは、例えば、血管開通の維持および／または薬品送達等の意図した機能が達成されるまでの限られた時間だけ、体内に存在している必要がある。従って、生体吸収性ポリマー等の生分解性、生体吸収性、および／または生体内分解性の素材で作製されるステントは、治療におけるそれらの必要性を果たした後にのみ完全に溶解するよう構成されるべきである。
【０００７】
ポリマーから医療機器を作製する場合の課題の１つは、処理中および処理後の両方でポリマーの特性が変化し得ることである。これらの特性には、生体内吸収動特性はもとより強度や靱性等の機械的特性が含まれる。ステントの作製プロセスにおける処理ステップは、ステント治療に極めて重要となる、特定範囲の強度、靱性および生体内吸収性をステントが維持するように、つまりそれらを植え付けるように設計できる。場合によっては、追加処理操作中に、および／または保管時間の関数として、ポリマーの特性を変更できる。従って、特性の好ましくない変化を抑制または除去する方法、および／またはそれらの影響を改善する方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の様々な実施の形態には、ポリマーステントのコンディショニング（調整して製造すること）の方法が含まれる。本方法は、以下の操作を含み得る：ポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、ある期間、３０℃に等しい、またはほぼ３０℃に等しい、または３０℃を超える温度で、かつ、最大でポリマースキャフォールドのガラス転移温度より約１５℃低い温度に暴露するステップ。この期間を少なくとも８時間とすることができる。ポリマーステントを、暴露前に送達機器にクリンピングし、パッケージ化し、滅菌しておいてもよい。ポリマースキャフォールドは、ガラス転移温度より高い温度で応力を加えて変形したポリマー成形品から形成でき、そのポリマー成形品のガラス転移温度は２５℃を超える。暴露温度は±３℃以内に管理すればよい。
【０００９】
本発明の一態様では、ポリマー成型品はポリマーチューブでもよく、応力による変形にはポリマーチューブの径方向への拡張が含まれてもよい。
【００１０】
本発明の別の態様では、ポリマースキャフォールドには、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリマンデリド、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、およびあらゆる比率におけるそれら全ての組合せから成るグループから選定されるポリマーを含んでもよい。
【００１１】
本発明の別の態様では、暴露温度は、最大でポリマースキャフォールドのガラス転移温度より２０℃低い温度であってもよい。
【００１２】
本発明の別の態様では、暴露期間は約８時間〜約２０日であり、暴露温度は約３２℃〜約４０℃であってもよい。
【００１３】
本発明の別の態様では、暴露期間は約１日〜約１０日または約２日〜約６日であってもよい。
【００１４】
本発明の別の態様では、暴露温度は約３５℃〜約４０℃の範囲であってもよい。
【００１５】
本発明の別の態様では、本方法には、ポリマーステントを、ある期間、３５℃または３５℃を超える温度であって、かつポリマースキャフォールドのガラス転移温度より最大で約１０℃高い温度に暴露するステップを含んでもよく、この期間は、約４時間〜約１０日間とし、この暴露は、ポリマーステントが送達機器上にクリンピングされた後に、但し、ポリマーステントが滅菌される前に行うことができる。クリンピング後で滅菌前の暴露温度は±３℃以内に管理すればよい。
【００１６】
本発明の別の態様では、クリンピング後で滅菌前の暴露期間は約１６時間〜約４８時間とし、クリンピング後で滅菌前の暴露温度は約４５℃〜約６５℃とする。
【００１７】
本発明の別の態様では、クリンピング後で滅菌前の暴露期間は約１６時間〜約３２時間とし、クリンピング後で滅菌前の暴露温度は約５０℃〜約６５℃とする。
【００１８】
本発明の別の態様では、ポリマーステントは、送達機器上にクリンピングし、クリンピングは約４５℃〜約５０℃の範囲の温度で実行してもよい。
【００１９】
本発明の別の態様では、ポリマーステントを約４０℃〜約５５℃でクリンピングし、滅菌後の暴露温度は約３３℃で、かつ約３７℃以下の温度であってもよく、暴露期間は約３２時間〜約８４時間であってもよい。
【００２０】
本発明の別の態様では、ポリマーステントは、送達機器上にクリンピングし、クリンピングは約４８℃の範囲の温度で実行してもよく、滅菌後の暴露温度は約３５℃、暴露期間は約４８時間〜約７２時間であってもよい。
【００２１】
本発明の様々な実施の形態には、ポリマーステントのコンディショニングの方法が含まれる。本方法には、以下の操作が含まれる：基本的にポリ（Ｌ−ラクチド）を含むポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、ある期間、３０℃に等しい、またはほぼ３０℃に等しい、または３０℃を超える温度で、かつ約５５℃以下の温度に暴露するステップ。この期間は少なくとも８時間としてもよい。ポリマーステントを、暴露前に、送達機器上にクリンピングし、パッケージ化し、滅菌していてもよい。ポリマースキャフォールドは、ガラス転移温度より高い温度でのポリマーチューブの径方向への拡張により変形された、基本的にポリ（Ｌ−ラクチド）を含むポリマーチューブから形成できる。暴露温度は±３℃以内に管理すればよい。
【００２２】
本発明の態様では、滅菌後の暴露期間を約８時間〜約２０日、暴露温度を約３２℃〜約４０℃としてもよい。
【００２３】
本発明の態様では、滅菌後の暴露期間を約１日〜約１０日としてもよい。
【００２４】
本発明の態様では、滅菌後の暴露期間を約２日〜約６日、暴露温度を約３５℃〜約４０℃としてもよい。
【００２５】
本発明の態様では、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドを暴露する方法は、ポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、ある期間、３５℃または３５℃を超えかつ約７０℃以下の温度に暴露するステップを含んでもよく、この期間は、ポリマーステントを送達機器上にクリンピングした後で、ポリマーステントを滅菌する前の約４時間〜約６日間であってもよい。クリンピング後で滅菌前の暴露温度を±３℃以内に管理すればよい。
【００２６】
本発明の態様において、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドを有するポリマーステントでは、クリンピング後で滅菌前の暴露期間を約１６時間〜約４８時間とし、クリンピング後で滅菌前の暴露温度を約４５℃〜約６５℃としてもよい。
【００２７】
本発明の態様において、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドを有するポリマーステントでは、クリンピング後で滅菌前の暴露期間を約１６時間〜約３２時間とし、クリンピング後で滅菌前の暴露温度を約５０℃〜約６５℃としてもよい。
【００２８】
本発明の態様において、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドを有するポリマーステントでは、約４５℃〜約５０℃の範囲の温度でポリマーステントを送達機器上にクリンピングしてもよい。
【００２９】
本発明の態様において、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドを有するポリマーステントでは、滅菌後の暴露温度は約３３℃から約３７℃以下の範囲にあってよく、暴露期間は約３２時間〜約８４時間の範囲であってもよい。
【００３０】
本発明の態様において、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドを有するポリマーステントでは、約４８℃の温度でポリマーステントを送達機器上にクリンピングし、滅菌後の暴露温度は約３５℃であってもよく、滅菌後の暴露期間は約４８時間〜約７２時間の範囲であってもよい。
【００３１】
本発明の様々な実施の形態には、ポリマーステントのコンディショニングの方法が含まれる。この方法には、ポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、径方向強度が少なくとも１０％低下するまでの期間、３０℃に等しい、またはほぼ３０℃に等しい、または３０℃を超える温度で、かつ約５５℃以下の温度に暴露する操作が含まれる。この期間は少なくとも３０分であってもよく、ポリマーステントを暴露前に送達機器にクリンピングし、パッケージ化し、滅菌しておいてもよい。ポリマースキャフォールドは、ポリマーチューブのガラス転移温度を超える温度で、径方向への拡張によって変形させたポリマーチューブから形成してもよく、暴露温度は±３℃以内に管理してもよい。ポリマースキャフォールドのガラス転移温度は２５℃を超えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、典型的なステントを示す。
【図２】図２は、ポリマーの比容積を温度の関数として示す。
【図３】図３は、熱処理ありおよび熱処理なしのポリマーステントの相対的フリーラジカル濃度を示す。
【図４】図４は、熱処理ありおよび熱処理なしのポリマーステントの相対的フリーラジカル濃度を示す。
【図５】図５は、ポリマーステントのポリマーの数平均分子量を電子ビーム滅菌後の時間の関数として示す。
【図６】図６は、ポリマーステントの径方向強度を電子ビーム滅菌後の時間の関数として示す。
【図７】図７は、ポリマーの熱容量を温度の関数として示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
用語「本明細書」には、本願の明細書、要約、および特許請求の範囲が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する単数形は、特に明記しない限り、またはそれが意図されない文脈から明らかでない限り、複数形を含み、逆もまたそうである。すなわち、「ａ」および「ｔｈｅ」はその語が修飾する１つ以上のものを指す。例えば、「ａ  ｄｒｕｇ（薬品）」には１つの薬品、２つの薬品等が含まれる。同様に、「ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ（ポリマー）」は、１つ、２つまたはそれ以上のポリマーを指し、「ｔｈｅ  ｄｅｖｉｃｅ（機器）」は１つの機器または複数の機器を意味する。同様に、限定はしないが「ｐｏｌｙｍｅｒｓ（ポリマー（複数））」および「ｄｅｖｉｃｅｓ（機器（複数））」等の語は、繰り返しになるが、特に明記しない限り、またはそれが意図していないことが文脈から明らかでない限り、複数のポリマーまたは機器はもとより、１つのポリマーまたは機器を指すことになる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、他に特に定義されていない限り、「ａｂｏｕｔ（約）」、「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ（基本的に）」および「ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ（実質的に）」等の、限定はしないが近似に関する任意の語は、そのように修飾される要素が厳密に記述されているとおりである必要はなく、記述を変更できることを意味する。記述を変更できる巾は、どの程度の変更が可能か、および当該技術に精通する者が、修飾された改変が修飾される語句の特性、特徴および能力をまだ有しているとみなすかに依存する。但し、一般的には、上記説明を念頭に置けば、本明細書の近似用語で修飾される数値は、特に明示しない限り±１５％の範囲で記載した値を変更できる。
【００３６】
本発明の実施の形態は、電子ビーム（ｅビーム）等の放射線による滅菌後の、および送達機器に機器をクリンピングした後で、かつ滅菌前のステント等のポリマー医療機器のコンディショニングに関する。コンディショニングによって製品特性の範囲を狭めるように製品を改良する。
【００３７】
以下の説明では医療機器の実施例としてステントに焦点を当てるが、本明細書で説明する実施の形態は、埋込み可能かつ挿入可能な医療機器を含む他の医療機器に容易に応用できる。より一般的に、本発明の実施の形態は、自己拡張ステント、バルーン膨張ステント、ステント移植、血管移植、髄液シャント、または略円筒状の埋込み可能な、カテーテルを含む医療機器を含むが、これらに限定されない他の機器に応用してもよい。
【００３８】
典型的には、ステントは、周方向および長手方向に伸びて相互連結した構造要素つまりストラットのパターンつまり網状組織から成る。ストラットのパターンつまり網状組織は、ステントのスキャフォールド、つまり機器本体を形成する。ストラットのパターンは、血管の内腔壁に接触し、血管の開通性を維持するように設計されるのが一般的である。ステントパターンは概して、ステントが径方向に圧縮（クリンピング）され、径方向に（展開可能に）拡張されるように設計される。本発明の実施の形態は、実質的に任意のステント設計に応用できるので、ステントの特定の設計またはパターンに限定されない。ステントパターンの一実施の形態は、ストラットからなる円筒リングを含む。ストラットを連結することにより複数の円筒リングを連結してもよい。
【００３９】
図１は、相対移動するように相互連結された複数のステントストラット５２を備えるステント５０の実施例を示す。ステントストラット５２は、例えば、正弦波状パターンまたは蛇行パターンに配置することができる。ステントストラット５２は、ステントを埋込んだ後、生体の細胞を支持するよう構成されるチューブ状のスキャフォールドを軸方向に形成するように配置された複数の円周リング５４を形成する。リングはリンクストラット５６により連結される。リング１つにつき１つのリンクストラット５６を設けてもよいが、２つ、３つ、またはそれ以上のリングを設けてもよく、図１に示すように更に多くのリングを設けてもよい。ステント内のストラットの断面を矩形で示すが、ストラットの断面はこれら図示されたものに限定されず、円形、楕円、または別の断面形であってもよい。
【００４０】
ステントスキャフォールドの全て、実質的に全て、または一部のストラットは、生分解性ポリマー、生体安定性ポリマー、またはそれらの組合せから部分的または完全に作製することができる。その場合、ポリマーまたは主としてポリマーから構成されるスキャフォールドは、埋込まれる際に血管の壁に支持力つまり外向きの径方向の力を提供する。本明細書で使用する場合、生分解性、生体吸収性、生体内吸収性および生体内分解性という用語は、ポリマー等の素材であって、置き換え可能に使用され、血液等の体内液に曝されると、完全に分解および／または溶解でき、生体により次第に溶解、吸収および／または除去され得るポリマー等の素材を指す。この素材の破壊および吸収のプロセスは、例えば、加水分解および代謝のプロセスにより行われる。生体安定性は、生分解性ではないポリマー等の素材を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「ポリマーステント」は、完全または実質的に完全に１つのポリマーから作製されるスキャフォールド、または１つのポリマーと別の素材を含む組成物から作製されるスキャフォールドを有するステントを指す。スキャフォールドが１つのポリマーと別の素材を含む組成物から作製される場合、ポリマーはスキャフォールドの連続相であり、スキャフォールドは少なくとも５０重量％がポリマー、または少なくとも５０体積％がポリマーである。実施の形態によっては、ポリマーステントは、ポリマーと、少なくとも７０体積％または重量％、少なくとも８０体積％または重量％、少なくとも９０体積％または重量％、または少なくとも９５体積％または重量％ポリマーである別の素材とを含む組成物から作製されたスキャフォールドを備えてもよい。スキャフォールドへの言及をポリマーチューブの代わりに「チューブ」で置き換え、医療機器の代わりに「機器本体」で置き換えさえすれば、類似の定義をポリマーチューブまたはポリマー医療機器に適用できる。医療機器の「機器本体」は、生産される機器本体に塗布されているものと異なる素材の被膜または層のない機能機器である。機器が多層構造の場合、機器本体は機能機器を形成する層であり、ステントでは、これは身体の管腔を支持する層となり得る。
【００４２】
本発明の実施の形態のスキャフォールドは、全体的に、または部分的に、限定はしないが、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリマンデリド（ＰＭ）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、およびポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含む生分解性ポリマーまたはそれらの組合せから作製できる。チューブまたはステントのスキャフォールドは、以下の何れか：上記ポリマーの内の２つ以上のランダム、交互、またはブロックのコポリマー；上記ポリマーの内の１つ以上、および以下のうちの１つ以上：ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４−ヒドロキシ−ブチラート）（ＰＨＢ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびポリ（ブチレンサクシネート）（ＰＢＳ）のランダム、交互、またはブロックのコポリマー；またはそれらの任意の組合せで作製することもできる。使用されるＰＬＧＡには、Ｌ−ラクチド（ＬＬＡ）とグリコリド（ＧＡ）の任意のモル比を含めることができる。特に、ステントは、８５：１５（または８２：１８から８８：１２までの範囲）、９５：５（または９３：７から９７：３までの範囲）を含む（ＬＡ：ＧＡ）のモル比を有するＰＬＧＡ、またはこれらのモル比を有すると特定された市販のＰＬＧＡ製品から作製できる。ポリマーの組合せは任意の比率で使用できる。
【００４３】
生体吸収性ステントのストラットまたは他の医療機器に使用できるポリマーには、生分解性ポリエステル等の半結晶性の生分解性ポリマーが含まれる。特に、ストラットおよび／またはスキャフォールドは、人（但し、本発明の実施の形態には他の動物も含まれる）では約３７℃である体温を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有する生分解性ポリエステルで、または生分解性ポリエステルを含む組成物で、実質的にまたは完全に作製することができる。例えば、これにはＰＬＬＡおよびＰＬＧＡが含まれる。実施の形態によっては、ポリマーは、２５、３０、３５、４０、４５、または５０℃を超えるガラス転移温度を有するポリマーの１つである。幾つかの実施の形態では、Ｔｇは７０℃、７５℃、または８０℃以下である。
下記表１に上記ポリマーの内の幾つかのＴｇを示す。
【表１】
0006026507.tif 000002
【００４４】
例示の実施の形態は、ＰＤＬＬＡおよびエベロリムスを含む被膜を有するＰＬＬＡスキャフォールドである。別の例示の実施の形態は、ＰＤＬＬＡおよびゾタロリムスを含む被膜を有するＰＬＬＡスキャフォールドである。他の例示の実施の形態には、ＰＤＬＬＡとエベロリムスおよび／またはゾタロリムスとを含む被膜を有する、（ＬＡ：ＧＡ）８５：１５（または８２：１８から８８：１２までの範囲）のモル比を有するＰＬＧＡ、または（ＬＡ：ＧＡ）９５：５（または９３：７から９７：３までの範囲）のモル比を有するＰＬＧＡのスキャフォールドが含まれる。
【００４５】
ステントのより重要な設計特性の幾つかは、径方向つまりフープ強度、拡張比率、カバー範囲、および長手方向のフレキシビリティ（可撓性）である。破壊靱性は、ステントが送達のためにクリンピングされる時、および／または展開中に拡張される時のクラックを最小化しまたは減少させるので、これも重要な特性である。素材の選定および特定の処理ステップの使用により、ステントの設計特性が確実に満たされる。
【００４６】
実施の形態によっては、ステントは、チューブ内のストラットのパターンを  レーザーでカッティングすることにより、ポリマーチューブまたは金属チューブから形成できる。このチューブは、限定はしないが、押出成形または射出成形、および他の従来の工程等の方法で成形するのが典型的である。ステントは、金属またはポリマーのシートをレーザーカッティングし、そのパターンを円筒ステントの形状に巻き、ステントを形成するために長手方向に溶接して形成できる。ステントを形成する他の方法は周知であり、金属またはポリマーのシートを化学的にエッチングして丸めてから溶接することによってステントが形成される。
【００４７】
他の実施の形態では、金属またはポリマーの繊維またはワイヤをコイル状に巻いてステントを形成してもよい。ポリマーの繊維を押出して、溶融紡糸、溶解紡糸または電子紡糸としてもよい。次いで、これらの繊維をカットし、リング素子に形成し、閉じて溶接し、クラウンを形成するために波形にし、次いでクラウンを熱または溶剤で互いに溶接してステントを形成する。他の実施の形態では、ワイヤまたは繊維を編み、および／または相互に織ってステントのスキャフォールドを形成する。
【００４８】
製造工程は、チューブを拡張直径まで径方向に拡張して、拡張したチューブにステントパターンをカッティングするステップを更に含んでもよい。チューブは、径方向に拡張してその径方向強度を高め、続いて拡張チューブから形成したステントの径方向強度も高めることができる。径方向への拡張プロセスは、径方向つまりフープ方向に沿ってポリマー鎖を整列させる好ましい傾向があり、その結果、径方向強度が強化される。径方向への拡張ステップは、埋込み時に、薄いストラットでも管腔を支持する力が十分なステントスキャフォールドの製作に不可欠である。好ましい実施の形態では、ＰＬＬＡスキャフォールドは、押出成形されたポリマーチューブで形成され、拡張前には完全なアモルファスまたは例えば２０％未満、１０％未満、または５％未満の比較的低い結晶化度を有してもよい。
【００４９】
チューブは、ポリマーのＴｇと融点との間の温度で加熱することにより径方向に拡張してもよい。Ｔｇを超える温度では、ポリマー等の物質のアモルファス領域は、脆いガラス質の状態から、変形可能または延性のある固体の状態に変化する。拡張時に、ポリマーのＴｇ未満、典型的には室温までチューブを冷却すると、Ｔｇ未満でポリマーは脆いガラス質の状態に変化するので、チューブは基本的に拡張された直径のままに維持される。換言すると、Ｔｇは、ポリマー鎖にセグメント運動が起き始める温度に一致する。例えば、ＰＬＬＡチューブでは、６５℃〜１２０℃の拡張温度が結晶化度および結晶サイズを最適化するのに好適である。
【００５０】
径方向への拡張プロセスの前、最中、および／または後であって好適には最中に、チューブは、径方向への拡張に加えて軸方向に延伸または拡張可能である。径方向への拡張の割合は、ＲＥ％＝（ＲＥ比-１）×１００％と定義され、ここで、ＲＥ比＝（拡張されるチューブの内径）／（チューブの元の内径）である。ポリマーチューブが受ける軸方向への拡張の割合は、ＡＥ％＝（ＡＥ比−１）×１００％と定義され、ここで、ＡＥ比＝（拡張されるチューブの長さ）／（チューブの元の長さ）である。
【００５１】
好ましい実施の形態では、径方向への拡張の割合は、約２００％〜５００％、好適には４００％〜５００％、またはこれら範囲内の任意の特定値であってもよい。軸方向の拡張割合は、約２０％〜約２００％、好適には約２０％〜約１２０％、またはこれら範囲内の任意の特定値であってもよい。好ましい実施の形態では、このチューブはＰＬＬＡチューブである。
【００５２】
チューブは、径方向および／または軸方向の拡張後に任意でアニール処理してもよい。アニール処理は、残留応力を解放、および／またはポリマーを安定化するために実行してもよい。ステントまたはチューブの温度を、室温を超える温度まで上昇させると、径方向の収縮が起きるか（直径減少）、または総じてステントまたはチューブの軸に沿って撓むような形状変化が起きる。この形状変化は、処理中に起きる残留応力の解放に起因する。従って、更なる実施の形態では、径方向の収縮（歪みの回復）または形状変化は、例えば、限定はしないが、チューブまたはステントをマンドレルに上から通して、処理中にステントまたはチューブを拘束することにより、減少または防止できる。
【００５３】
ポリマー類は、応力緩和および歪み回復を示す粘弾性材料である。理想的な弾性材料が応力を受け、次いで、ある時間が経過して解放されると、その材料は元の形状に戻る。ゴムバンドはこの理想的な完全な弾性材料に近い。理想的な粘性材料が応力を受け、次いで、ある時間が経過して解放されると、その材料は元の形状には戻らず、変形した形状に留まる。液体は純粋な粘性材料に近い。粘弾性材料が応力を受け、次いで、ある時間が経過して解放されると、歪みすなわち変形から緩やかに回復するが、「その」初期形状には完全に戻らない。この緩やかな回復は長時間にわたる寸法変化を招く。粘弾性材料が一定の応力、一定の変形のまま保持されると応力緩和が発生し、その応力は、ポリマー鎖が再編成される時間とともに減少つまり「緩和」される。
【００５４】
アニール処理も破壊靱性に影響を与え、結晶領域のサイズを最小化し、最適なアモルファス／結晶の比率を達成することにより半結晶性ポリマーの靱性が強化される。結晶化度は、血管を支持するのに必要とされる強度およびスティフネス（高い弾性率）をポリマーに与える。しかし、結晶化度の程度が高すぎると、ポリマーが脆くなり過ぎて破壊されやすくなる。実施の形態によっては、ＰＬＬＡスキャフォールドの結晶化度の程度は約１０％〜約４０％、またはさらに狭くして３０％〜４０％としてもよい。
【００５５】
アニール処理もポリマーの安定性および／または物理的エージングの影響を改善させるのに役立つ。アモルファスおよび半結晶のポリマーは、アモルファス領域のガラス転移温度が保管温度を越えると一般に保管中の物理的エージングを招きやすい。図２に示すように、アモルファスまたは一部がアモルファスの材料で、そのガラス転移温度を超えている材料は、冷却が非平衡速度の場合、ポリマーが冷える時に、屈曲点、つまり比容積と温度の線形関係からの解離を示す。冷却中の幾つかのポイントで、ポリマー鎖は平衡状態に再編成するための十分な「時間」がないので、非平衡状態で捕捉されてしまう。図２のＴｇで示す実験的に観察されたガラス転移温度である屈曲点の後では、比容積は温度との異なる線形関係に従う。ガラス転移温度に満たない温度で保持される（「エージングされる」）ポリマーは、冷却速度が平衡速度でなかった場合に、やがて密度が高くなる。実践してみると、冷却速度は必ずといっていいほど非平衡速度となる。この密度増加は図２に示す矢印で説明される。材料の密度が高くなると、機械的な特性も変化し、脆くなり、弾性が小さくなるのが一般的である。それがこの機械的特性の緩やかな変化であり、高密度化は「物理的エージング」の現象と呼ばれる。
【００５６】
拡張したチューブにステントパターンをカッティングしてから、ポリマー、および放射線不透過性物質および／または薬品等の、別の物質を含む被覆がステントのスキャフォールドへ任意で施される。実施の形態によっては被膜にポリマーは含まれない。ステント上の被膜は、ポリマーおよび／または薬品、および／またはステントのスキャフォールドの表面上の溶剤に溶解および／または分散された他の材料、を含む被膜の組成物を塗布または堆積することにより形成するのが典型的である。被膜組成物は、浸漬や、ブラシまたは噴霧等の様々な方法でステントのスキャフォールドに被覆される。ステントに被覆する噴霧法は、支持体にステントを搭載または配置するのが典型的であり、１つ以上の搬送ラインに搭載されたステントにノズルから被膜組成物を噴霧して、これを加熱し、搬送ラインでほぼ全ての溶剤を除去する。
【００５７】
ステント送達の準備のために、ステントを送達バルーンに固定する。このプロセスでは、ステントは小径に圧縮されるか、またはバルーンにクリンピングされるので、ステントには高い応力および歪みが生じる。送達に適さない形状を招き得る、クリンピングされたステントの外向きの径方向へのリコイルを、クリンピング中のステントへの加熱によって減少または除去できる。クリンピングも室温で行ってもよい。従って、クリンピングは２５℃〜６０℃、またはそれ以上の温度で行うことができ、その期間は約６０秒〜約５分である。
【００５８】
カテーテルバルーン、ステント送達機器等の限定されない支持要素にステントがクリンピングされると、ステント送達機器は、封止される格納コンテナ内にパッケージ化される。このコンテナは、アセンブリ（部品）を損傷から保護し、ステントに悪影響を与え得る環境（湿度、酸素、光等）への曝露から保護するようになっている。ステントおよび送達システム用の格納コンテナは、その内部に格納されるステントおよび送達システムアセンブリの効果的な容器となり得るように、利便性のある形式または形状に設計できる。環境への暴露からステントおよび送達システムを保護するのを主たる意図とするコンテナは、袋状または袖状とすることができる。好ましい実施の形態では、コンテナはアルミベースの袋であり、その袋はアルゴンまたは別の不活性ガスで満たされる。従って、クリンピングされたステントは、無酸素雰囲気でパッケージ化される。
【００５９】
ステントは、パッケージ化してから滅菌する。ステントおよび送達システム等の医療機器を滅菌して、バイオバーデンを低減するのが一般的である。バイオバーデンは対象を汚染する微生物の数で表されるのが一般的である。滅菌の程度は、無菌性保証水準（ＳＡＬ）により測定するのが一般的であり、これは滅菌後の製品ユニットに存在している生菌の確率を指す。製品に要求されるＳＡＬは、意図する製品の使用法に依る。例えば、人体の流体経路で使用される製品はクラスIII機器と見なされる。
【００６０】
放射線滅菌は当業者には周知である。全体または一部をポリマーで構成した医療品は、限定はしないが、電子ビーム（ｅビーム）、γ線、紫外線、赤外線、イオンビーム、Ｘ線、およびレーザー滅菌を含む各種放射線により滅菌できる。滅菌の放射線量は、要求されるＳＡＬを提供する放射線量を選択して決定できる。要求される放射線量を試料に対して１回または数回照射して暴露する。
【００６１】
電子ビーム（ｅ−ビーム）放射線、または他の種類の放射線に暴露することによってステントを滅菌できる。放射線暴露は、従来の電子ビーム放射源により実施できる。実施の形態によっては、パッケージ化されたステントを、１０〜４０、２０〜３５、または２０〜３０ｋＧｙの放射線量に暴露してもよい。他の実施の形態では、ステントを２０〜３１ｋＧｙまたは、より狭く２０〜２７．５ｋＧｙの放射線量に暴露してもよい。
【００６２】
放射線暴露はポリマーおよび薬品の特性を劣化させることがある。特に、放射線は活性種を生成し、ポリマーおよび薬品の化学反応を誘発することがある。電子ビームおよびガンマ線等の高エネルギー放射線は、ポリマー分子内のイオン化および励起を生み出す傾向がある。これらのエネルギーに満ちた種は、化学的安定性をもたらす配列のポリマー特性を劣化させる解離、サブトラクションおよび付加反応を起こす。安定化プロセスは、物理的および化学的な架橋結合または分子鎖の切断を生ずるかもれない放射の間、直後、数日後、数週間後、または数ヶ月後に起きることがある。ポリマー鎖の切断は、機械的特性に悪影響を与え、分解可能なポリマーの場合には、分解特性に悪影響を与え得る分子量の減少を招く。対照的に、架橋結合はポリマーの分子量を増加させる傾向がある。その結果生じる物理的変化には、特に脆化、変色、着色、硬化、および軟化が挙げられる。
【００６３】
ポリマーを電子ビーム放射線に暴露すると、ポリマー内にフリーラジカルが発生する。ポリマー特性の劣化は、放射線暴露により起きるフリーラジカルの発生と関係付けられている。発生したフリーラジカルはポリマー内に閉じ込められる。最初の放射線暴露の後、閉じ込められたフリーラジカルが崩壊を続けるので、ポリマー特性の変化が継続する。「フリーラジカル」は、他の開殻構成上で対になっていない電子を有する原子種または分子種を指す。フリーラジカルは酸化反応により形成される。これらの不対電子は通常高い反応性をもつので、ラジカルが分子鎖反応を含む化学的な反応に参加する可能性がある。放射線暴露により形成されるフリーラジカルは、潜在的にポリマー鎖と反応して分子鎖切断を起こし得る。これらの反応は、電子ビームの線量（より一般的には放射線量）、線量率、ならびに存在する気体の種類、湿度、および温度を含む放射環境（電子ビーム環境等）に依存する。
【００６４】
ステントの特性は、上記プロセス、すなわち、軸方向および径方向に拡張され、任意でアニール処理され、レーザーカッティングによりステントパターンが形成され、ポリマーおよび薬品を含む薬品送達皮膜で被覆され、送達機器にクリンピングされ、アルゴン等の不活性ガス内にパッケージ化され、滅菌後のスキャフォールドのポリマーの数平均分子量の低下を示す電子ビーム滅菌により滅菌される、ポリマーチューブの押出材から生じる。滅菌後のＰＬＬＡスキャフォールドのＰＬＬＡの分子量は、滅菌前のＰＬＬＡスキャフォールドのＰＬＬＡの分子量よりも小さい。従って、滅菌プロセスはＰＬＬＡポリマーの分子量を減少させる。
【００６５】
更に、滅菌されたＰＬＬＡ内のフリーラジカルの存在がモニターされ、電子ビーム暴露後の時間経過とともにフリーラジカルの濃度減少が観察される。濃度の減少は主として、分子鎖の切断を生じるポリマー鎖との反応を通じてフリーラジカルが消滅することに起因すると考えられる。フリーラジカルの濃度は、不活性ガスのパッケージ状態では約２ヶ月経ってもゼロまで減衰しない。
【００６６】
更に、上記のように製造されたＰＬＬＡステントの製品特性は、ロット間で大きなばらつきを示した。特に、完成品は、試験を実施したときに、ポリマースキャフォールドＰＬＬＡポリマーの数平均分子量およびポリマーステントの径方向強度の広いばらつきを示した。
【００６７】
電子ビーム滅菌の最終操作後もポリマーステントが変化し続けるのは、予期せぬ発見であった。このように、ポリマーステントスキャフォールドの特性は、ある処理から別の処理までの間変化しなかったが、変更させたのは実験試験のプロトコル（手順）であった。特に、時間とともに変化する特性によって、製造から評価までの時間における変動が、製品特性に大きなばらつきを示す製品を生み出したのは明らかであった。ＰＬＬＡポリマーの数平均分子量に関しては、電子ビームにより滅菌したＰＬＬＡステントの分子量が最初に減少した後、続いて滅菌後の時間経過中に分子量が増加していることを予期せず発見した。図５は、ＰＬＬＡステントおよびＰＬＬＡチューブ内のＰＬＬＡポリマーの数平均分子量の実施例を、電子ビームによる滅菌後の時間関数として示す。電子ビーム滅菌の直後のポリマーの数平均分子量は、電子ビーム滅菌前のポリマーの数平均分子量よりも小さい。
【００６８】
思いがけず、数平均分子量の変化に加えて、径方向強度が滅菌後に時間とともに減少することが観察された。図６は、電子ビームによる滅菌後の時間経過と径方向強度を示す。
【００６９】
従って、製品の特性の範囲、特に、製品のリリース時点における範囲を狭くする方法を提供することにより製品を改良する方法が必要である。本発明の各種の実施の形態には、パッケージ化され、滅菌されたステント、および／またはクリンピングされたステントを「コンディショニング」して、上記したような改良を行う方法が含まれる。
【００７０】
製品のコンディショニングは、約２８℃の管理された温度または約２８℃を超える所定の管理された温度を有する環境に、少なくとも０．５時間製品を暴露することで行われる。暴露により、製品ひいては製品を形成する材料が、暴露温度に加熱され、続いて暴露温度である期間維持される。製品を暴露温度まで加熱するには時間がかかるので、暴露の期間は、所定の管理された温度に製品を維持する期間より長い。暴露は滅菌後および／またはクリンピング後に行うことができる。「コンディショニング」は、管理された環境で２８℃以上の温度まで製品を加熱し、続いて、少なくとも０．５時間、その管理された環境の温度に製品を維持することで行われる。管理された環境とは、その温度が指定範囲内に管理された環境、あるいは温度、圧力および／または何らかの他の変数が指定範囲内に管理された環境であってもよい。「コンディショニング」とは、特性が特定値に達するのに十分な期間中、２８℃以上に管理された温度環境、潜在的には管理された圧力環境、および／または酸素の百分率および／または湿度等の他の特性が管理された環境に製品を暴露することを含む。指定値は、特性の「安定化」される値、すなわち、疑似定常状態の値であってもよく、または部分的に安定化される値でもよい。実施の形態によっては、疑似定常状態または特性の安定値を参照して指定値が決定される。図６に限定の意図がない実施例として示すように、径方向強度は、開始日から疑似定常状態または安定値に達する約６０日後まで変化する。指定値は、初期値から安定値までの全変化の何らかの特定の割合としてもよい。例えば、指定値は、初期値から安定値までの変化量の少なくとも２５％、少なくとも３０％、または少なくとも５０％を表す値でもよい。限定の意図がない実施例として、開始時の径方向強度が８５０ｍｍＨｇで安定値が６００ｍｍＨＧの場合、減少の合計値は２５０ｍｍＨＧなので、８００ｍｍＨｇの径方向強度の値は、減少の合計値（８５０−０．２＊２５０）の２０％の初期値の径方向強度の減少を表すことになる。ポリマーステントでは、初期値は、クリンピング直前、クリンピング後の滅菌前、または滅菌後の値でもよい。指定値は、安定値を基準とせず初期値からの百分率の増減でもよい。
【００７１】
理論にとらわれなければ、上昇した温度への暴露がステントのポリマーを化学的に安定させ、フリーラジカルの損失を加速すると考えられる。以下に説明および示すように、室温を超える温度にＰＬＬＡステントを暴露すると、放射線に暴露した後のフリーラジカルの濃度の減少が劇的に加速される。また、理論にとらわれなければ、暴露によって上昇するステント温度が、応力緩和の速度を増加させると考えられる。コンディショニング後は、ポリマーステントの特性がより狭い範囲に制限されるので、中間温度の選択およびコンディショニングの時間管理は、両特性の部分的な安定化の最適値を生み出し、製品改良に役立つ。
【００７２】
上記に説明したように、Ｔｇ以下でのポリマー鎖のモビリティ（可動性）は非常に低い。理論にとらわれなければ、Ｔｇより十分低い温度のポリマー内にフリーラジカルが生成された場合、フリーラジカルは非常にモビリティが低いポリマー鎖に捕捉されると考えられる（例えば、これらの分子鎖はアモルファスと結晶質の界面に近いかまたは界面上にある）。但し、フリーラジカルは、結晶質のない完全なアモルファスポリマーにも捕捉される場合があると考えられる。フリーラジカルの捕捉は、室温または室温に近い温度で滅菌され、体温より高いＴｇをもつＰＬＬＡ等のポリマーに典型的に見られる。生成したフリーラジカルのモビリティは非常に低いので、フリーラジカルの結合および消滅の確率は、その低モビリティ性により比較的低くなる。ポリマー温度がＴｇに近似するかＴｇを超えると、ポリマー鎖のモビリティは増加する。フリーラジカルのモビリティにより、自己消滅反応の確率が高くなる。
【００７３】
理論にとらわれなければ、放射線による滅菌後に観察された径方向強度の変化は、応力の緩和によって生じたと考えられる。ポリマーステントは、送達機器にクリンピングされる際に応力を受ける。ステントがクリンピングされた状態に維持されると、時間の経過につれてポリマー鎖は徐々に再編成されるので、ある時間が経過すると、ポリマー鎖はクリンピング操作の直前の構成とは同じ構成でなくなる。理論にとらわれなければ、分子鎖の配向の一部が失われ、ポリマー鎖の再編成によって径方向強度が低下する結果となる。上記のように、ポリマー温度がＴｇに近づいて更にそれを超えると、ポリマー鎖のモビリティは増加する。このように、応力が緩和する速度は温度の関数となる。
【００７４】
他方、Ｔｇを超える融点（Ｔｍ）未満の温度にポリマーを暴露する、またはＴｇを超えるＴｍ未満の温度までポリマーを加熱すると、結晶化度、結晶サイズ、およびポリマー鎖の整列に変化が現れる。従って、Ｔｇを超える温度への暴露または加熱は、微細構造に望ましくない変化を生じさせる。このような変化には、結晶サイズ、結晶化度の程度および径方向整列の消滅の増加が含まれる。同様に、ポリマーをＴｇに「近い」温度に暴露するか、またはポリマーをＴｇに「近い」温度に加熱することは、特に継続していればなおさら、ポリマー内の変化、特に、よりランダムに分子鎖が再編成され、ひいてはエントロピー的により好ましい構成となるような分子鎖配向の消滅を生みだす。従って、径方向および／または軸方向の拡張およびその後の加圧ステップによる機械的な特性の損失、または著しい損失を抑制する、コンディショニング、すなわち、上昇させた温度での暴露と、続くステントの加熱を、ある温度で、ある期間の間に実行すべきである。
【００７５】
実施の形態によっては、ステントは、限定はしないが、電子ビーム滅菌等の放射線滅菌の後、２８℃以上の室温を超える指定温度下の環境に暴露され、少なくとも０．５時間、その環境に放置された結果として加熱されることにより、コンディショニングされる。例えば、ステントは、温度が指定温度または温度範囲内に正確に管理される温度制御オーブン内で暴露されてもよい。
【００７６】
従って、実施の形態によっては、暴露温度、およびこのようなステントが加熱され維持される温度は、約２８℃、または約２８℃からステントのポリマースキャフォールドのＴｇの約１５℃下までの範囲の温度とすることができる。好ましい実施の形態では、指定暴露温度は、最大でステントのポリマースキャフォールドのＴｇより約２０℃低い。実施の形態によっては、暴露の指定温度は、最大でステントのポリマースキャフォールドのＴｇより約２５℃低い。
【００７７】
本明細書で使用する場合、ステントのポリマースキャフォールドのＴｇは、温度勾配が５〜４０℃／分の標準示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）（変調または無変調）により測定されたポリマーステントのスキャフォールドのＴｇを指し、変調する場合は、１〜１００秒の変調周期で１０℃に対して０．０１の温度変調により、流量２０〜２００ｍｌ／分で窒素またはアルゴンを利用し、または図７に示すような熱容量対温度のプロットで熱容量の変化の中央点として決定する。図７は、ＤＳＣを介して得られる熱容量対ガラス転移領域内の温度である。図７に示すように、ガラス転移以下の低い温度では熱容量は線形であり、温度が上昇すると、別の線形領域をもつ勾配で熱容量が大きく増加し、更に高い温度では勾配が小さくなる。低い温度で勾配が変化するところから、より高い温度において勾配が変化するまでの中間領域を通る温度の変化範囲が、ガラス転移領域となる。ガラス転移温度は、低い温度（線Ｘ）での線形領域からの適合ラインを外挿し、高い温度（線Ｙ）での線形領域からの適合ラインを外挿し、そして高い温度と低い温度に外挿された勾配が急な線形領域（線Ｚ）に沿って、かつ線ＺがＡ点で線Ｘと交わり、Ｂ点で線Ｙと交わるように適合する線により決定することができる。Ａ点での温度はＴg,onsetと呼ばれ、Ｂ点での温度はＴg,endと呼ばれる。線Ｚに沿うＴg,onsetとＴg,endとの中間点は、Ｔg,midpoint（点Ｃ）であり、Ｔg,onset＋（Ｔg,onset＋Ｔg,end）／２から算出される。幾つかの出典ではＴｇをＴg,onsetと定義し、他の出典ではＴｇをＴg,midpointと定義している。本願では他に規定しない限り、ＴｇはＴg,midpointを指す。熱容量の決定の精度は、変調式ＤＳＣを使用することによって一般的に上昇する。測定されるＴｇは、「処理中の状態」のポリマースキャフォールドのＴｇであり、スキャフォールドには何らかの他の付加物が含まれるが、スキャフォールド上の被膜は含まれない。言いかえると、ポリマースキャフォールドのＴｇは、スキャフォールドを作製する際に使用される「受領したままの」状態のポリマーのＴｇとは等しくない。
【００７８】
ポリマースキャフォールドは、ポリマー、ランダムコポリマーまたはブロックコポリマーのいずれかのコポリマーの混合により作製できる。何れのポリマー混合、コポリマー、および特にブロックコポリマーでは、２つ以上のガラス転移温度（Ｔｇｓ）が観察される。一般に、一つしかないＴｇが体温を超える場合、温度上限が体温（人では約３７℃であるが、本発明の実施の形態は患者として人に制限されない）より高いＴｇに適用される。実施の形態によっては、２つ以上のＴｇｓが体温を超えることがあり、そのような実施の形態では、指定温度は、最大で最低のＴｇより約１５℃低い。一般に、指定温度は最大でポリマーのＴｇより約１５℃低く、それはステントの径方向強度および靱性に最も顕著に寄与するが、２つ以上のポリマーが近似的に等しい寄与をする場合、指定温度は、これら２つのポリマーの低い方のＴｇを参照して決定される。当業者は、本明細書の開示に基づいてポリマースキャフォールドに関連するＴｇを決定できる。
【００７９】
本明細書で開示するコンディショニング方法は、単に滅菌し、パッケージ化したポリマーステントをある期間容器に入れるだけの方法とは異なる。標準的な米国薬局方（ＵＳＰ）の格納条件では、１５〜３０℃の広い温度範囲が許容されている。正確な管理下にない条件でパッケージ化されたステントを格納することによって、狭い範囲の製品特性が生じるかもしれない。言いかえると、条件が管理されない場合、製品特性は様々な量で安定化または変化し、その結果リリース時には製品特性の分布が広がってしまうかもしれない。製品リリース時の製品特性をより狭い範囲に限定することで製品を改良するために、製品のコンディショニングを管理された条件下に置く。従って、本発明の実施の形態には、正確に管理された条件下での格納または暴露が含まれる。実施の形態によっては、指定温度を±５℃、好ましくは±３℃、より好ましくは±２℃、より更に好ましくは±１．５℃内に管理する。
【００８０】
実施の形態によっては、ステントを、ある期間、指定温度または指定温度範囲にコンディショニングすなわち暴露し、続いて、例えば室温に戻すなどして暴露温度を下げる。
【００８１】
実施の形態によっては、（最大でポリマーのＴｇより１５℃低い）体温を超えるＴｇをもつ任意のポリマーのコンディショニングのための指定温度、すなわち、ステントが暴露される温度、および／またはステントが加熱され、かつそれが実質的に維持される温度を以下の範囲にすることができる（℃）。２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０、９０〜９５、９５〜１００℃、または１００℃以上。所定の管理された温度は、２５℃からポリマースキャフォールドのＴｇより１５℃低い温度まで１℃または２℃の増分の範囲とすることができる。温度範囲は、３２℃〜４０℃、３３℃〜３７℃、または３５℃〜４０℃とすることができる。上記温度および本明細書の他の箇所で開示された温度をステントの実際の温度に適用できる。
【００８２】
ＰＬＬＡのコンディショニング用の指定温度（℃）は、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、または４５〜５０℃の間とすることができる。ＰＬＬＡのコンディショニング用の指定温度（℃）は、２８〜３０、３０〜３２、３２〜３４、３４〜３６、３６〜３８、または３８〜４０℃の範囲にすることもできる。コンディショニングの指定温度は、２５℃〜４０℃の間の任意の温度とすることができる。
【００８３】
８５／１５および７５／２５のＰＬＧＡのコンディショニングの指定温度（℃）は、２５〜３０、３０〜３５または３５〜４０℃の範囲とすることができる。８５／１５および７５／２５のＰＬＧＡのコンディショニングの指定温度は以下の温度範囲とすることもできる（℃）。３０〜３２、３２〜３４、３４〜３６、３６〜３８、３８〜４０、４０〜４２、４２〜４４、４４〜４６、４６〜４８、または４８〜５０℃。コンディショニング用の指定温度を２５℃〜５０℃の間の任意の温度とすることができる。
【００８４】
本発明の実施の形態は、連続する範囲となる上記範囲の組合せも含む。限定はしないが、実施例として、以下の温度範囲（℃）、３２〜３４、３４〜３６、３６〜３８、および３８〜４０℃を組み合せると温度範囲３２℃〜４０℃が得られる。
【００８５】
コンディショニングの期間、すなわち、開示される温度の実施の形態の内の任意の組合せの指定温度での暴露の期間または指定温度に加熱した後にステントを指定温度に維持する期間は、４時間〜２０日間、４時間未満、または２１日間以上とすることができる。開示される温度の実施の形態の内の任意の組合せにおける暴露期間またはステント加熱期間は、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２４時間、０．５時間〜３２時間、４時間〜８時間、８時間〜１６時間、８時間〜１８時間、８時間〜２０時間、８時間〜３６時間、４時間〜３２時間、８時間〜４８時間、１６時間〜３２時間、１６時間〜４８時間、１６時間〜７２時間、３６時間〜１２０時間、３６時間〜４日、０．５日〜１日、０．５日〜２日、０．５日〜３日、０．５日〜４日、０．５日〜５日、０．５日〜１０日、０．５日〜１２日、０．５日〜１５日、０．５日〜２０日、１日〜２日、１日〜３日、１日〜４日、１日〜５日、１日〜６日、１日〜８日、１日〜１０日、１日〜１２日、１日〜１５日、１日〜２０日、１日〜２１日、２日〜３日、２日〜４日、２日〜５日、２日〜６日、２日〜７日、２日〜８日、２日〜９日、２日〜１０日、２日〜１２日、２日〜１５日、２日〜２０日、３日〜４日、３日〜５日、３日〜６日、３日〜７日、３日〜８日、３日〜９日、３日〜１０日、３日〜１２日、３日〜１５日、３日〜２０日、４日〜５日、４日〜６日、４日〜８日、４日〜１０日、４日〜１２日、４日〜１５日、４日〜１６日、４日〜２０日、４日〜５日、５日〜６日、５日〜７日、５日〜８日、５日〜１０日、５日〜１５日、５日〜１８日、５日〜２０日、６日〜８日、６日〜１０日、６日〜１２日、６日〜１５日、６日〜１８日、６日〜２０日、７日〜８日、７日〜９日、７日〜１０日、７日〜１２日、７日〜１４日、７日〜１８日、７日〜２０日、８日〜９日、８日〜１０日、８日〜１２日、８日〜１４日、８日〜１５日、８日〜１６日、８日〜１８日、８日〜２０日、９日〜１０日、９日〜１１日、９日〜１５日、９日〜１６日、９日〜１８日、９日〜２０日、１０日〜１１日、１０日〜１２日、１０日〜１４日、１０日〜１５日、１０日〜２０日、１０日〜１１日、１０日〜１２日、１０日〜１４日、１０日〜１５日、１０日〜１６日、１０日〜１８日、１０日〜２０日、１１日〜１２日、１１日〜１５日、１１日〜２０日、１２日〜１３日、１２日〜１４日、１２日〜１５日、１２日〜１６日、１２日〜１８日、１２日〜２０日、１５日〜１６日、１５日〜１８日、１５日〜２０日、１６日〜１８日、１６日〜２０日、または１８〜２０日間とすることができる。本発明の実施の形態は、上記の上下限のそれぞれに「約」を付した期間、例えば、約１８〜約２０日間も含む。
【００８６】
好ましい実施の形態では、ポリマースキャフォールドは完全に、または基本的に完全に、ＰＬＬＡ、モル比が（ＬＡ；ＧＡ）８５：１５（または、８２：１８〜８８：１２）のＰＬＧＡ、またはモル比が（ＬＡ；ＧＡ）９５：５（または、９３：７〜９７：３）のＰＬＧＡから作製され、コンディショニングの指定温度は、少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理された３０〜３５℃であり、コンディショニングの期間は１〜１２日間、好ましくは３〜８日間、より好ましくは５〜７日間である。
【００８７】
他の好ましい実施の形態では、ポリマースキャフォールドは完全に、または基本的に完全に、ＰＬＬＡ、モル比が（ＬＡ；ＧＡ）８５：１５（または８２：１８〜８８：１２）のＰＬＧＡ、またはモル比が（ＬＡ；ＧＡ）９５：５（または９３：７〜９７：３）のＰＬＧＡから作製され、コンディショニングの指定温度は、限定はしないが３０℃等の、２８〜３２℃の範囲内であり、指定温度は少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理され、コンディショニングの期間は０．５日間〜２０日間、好ましくは１〜１５日間、より好ましくは、２〜１０日間、より更に好ましくは３〜８日間である。
【００８８】
他の好ましい実施の形態では、ポリマースキャフォールドは完全に、または基本的に完全に、ＰＬＬＡ、モル比が（ＬＡ；ＧＡ）８５：１５（または８２：１８〜８８：１２）のＰＬＧＡ、またはモル比が（ＬＡ；ＧＡ）９５：５（または９３：７〜９７：３）のＰＬＧＡから作製され、コンディショニングの指定温度は、限定はしないが３５℃等の、３２〜３７℃の範囲内であり、指定温度は少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理され、コンディショニングの期間は０．５日間〜１５日間、好ましくは１〜１０日間、より好ましくは、１〜８日間、より更に好ましくは１〜６日間である。
【００８９】
他の好ましい実施の形態では、ポリマースキャフォールドは完全に、または基本的に完全に、ＰＬＬＡ、モル比が（ＬＡ；ＧＡ）８５：１５（または８２：１８〜８８：１２）のＰＬＧＡ、またはモル比が（ＬＡ；ＧＡ）９５：５（または９３：７〜９７：３）のＰＬＧＡから作製され、コンディショニングの指定温度は、限定はしないが３３℃等の、３０〜３６℃の範囲内であり、指定温度は少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理され、コンディショニングの期間は０．５日間〜１５日間、好ましくは１〜１０日間、より好ましくは、１〜８日間、より更に好ましくは１〜６日間である。
【００９０】
更なる実施の形態では、ポリマーステントを２段階「コンディショニング」でコンディショニングしてもよい。一方の段階はクリンピング後で滅菌前であり、もう一方の段階は滅菌後である。クリンピング後のコンディショニング段階は、パッケージ化の前または後としてもよい。クリンピング後のコンディショニング段階では、コンディショニングの指定温度を約３２℃からポリマーのガラス転移温度より約１５℃高い温度としてもよく、暴露および／または加熱と保持の期間は少なくとも０．５時間とすることができる。
【００９１】
クリンピング後で滅菌前のコンディショニングの幾つかの実施の形態では、体温を超えるＴｇをもつ任意のポリマーのコンディショニングの指定温度（ポリマーのＴｇを１５℃超えるまで）を以下の範囲とすることができる（℃）。３３〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５、７５〜８０、８０〜８５、８５〜９０、９０〜９５、９５〜１００、または１００℃以上。コンディショニングの指定温度は、３５℃から１℃または２℃高い温度からポリマースキャフォールドのＴｇより１５℃高い温度までの範囲とすることができる。好ましい実施の形態では、コンディショニングの温度はポリマースキャフォールドのＴｇより最大で１０℃高い温度とすることができる。
【００９２】
ＰＬＬＡのコンディショニングの指定温度（℃）を、３３〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０、５０〜５５、５５〜６０、６０〜６５、６５〜７０、７０〜７５℃、または７５〜８０℃の間とすることができる。ＰＬＬＡのコンディショニングの指定温度（℃）を、３２〜３４，３４〜３６，３６〜３８，３８〜４０，３９〜４０，４０〜４２，４２〜４４，４４〜４６，４６〜４８，４８〜５０，５０〜５２，５２〜５４，５４〜５６，５６〜５８，５８〜６０，６０〜６２，６２〜６４，６４〜６６，６６〜６８，６８〜７０，７０〜７２，７２〜７４，７４〜７６，７６〜７８または７８〜８０℃の範囲とすることもできる。コンディショニングの指定温度を２５℃〜８０℃の間の任意の温度とすることができる。
【００９３】
クリンピング後で、滅菌前のコンディショニング段階の好ましい実施の形態では、コンディショニングの指定温度は５０℃〜６５℃の範囲内、期間は１〜３２時間であり、滅菌後の指定温度が３３℃〜３７℃の範囲にあって、期間が１６〜８０時間、２０〜７６時間、または２４〜７２時間であるコンディショニング段階を含めてもよい。
【００９４】
２段階コンディショニングの好ましい実施の形態では、ポリマースキャフォールドは、完全に、または基本的に完全に、ＰＬＬＡ、モル比が（ＬＡ；ＧＡ）８５：１５（または８２：１８〜８８：１２）のＰＬＧＡ、またはモル比が（ＬＡ；ＧＡ）９５：５（または９３：７〜９７：３）のＰＬＧＡから作製され、クリンピング後で滅菌前の最初のコンディショニング段階では、コンディショニングの指定温度は、限定はしないが５５℃等、５０〜６５℃の範囲内にあり、少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理され、期間は０．５時間〜３２時間、好ましくは１時間〜２８時間、より好ましくは１時間〜２４時間である。滅菌後の第２コンディショニング段階では、コンディショニングの指定温度は、限定はしないが３５℃等、３３℃〜３７℃の範囲にあり、少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理され、期間は０．５日〜１０日間、好ましくは１日〜８日間、より好ましくは１日〜６日間、更により好ましくは３６時間〜８０時間である。
【００９５】
どの実施の形態でも、コンディショニングは、暴露温度ひいてはステントの実際の温度をサイクリック（周期的）に実行できる。温度サイクルでは、暴露温度が増加し、減少し、次いで、１回以上その増減を繰り返す。このような実施の形態では、暴露温度をピーク温度まで高め、次いで、最低温度まで低下させる。ピーク温度および最低温度はサイクル毎に同一としてもよく、サイクル毎に変化させてもよい。温度はピーク温度および／または最低温度で、期間中一定に保持してもよい。その保持時間をサイクル毎に変化させてもよく、または数サイクルもしくは全てのサイクルで一定としてもよい。実施の形態によっては、暴露および／または加熱の期間がピーク温度の期間のみを含むように決定してもよい。代替の実施の形態では、暴露および／または加熱の期間は、サイクル全体の時間を含めて決定してもよい。更に別の実施の形態では、暴露の期間は、最低温度とピーク温度との間の任意の指定温度を超えるサイクルの部分として決定してもよい。実施の形態によっては、ピーク温度および最低温度の両方が、ポリマースキャフォールドのＴｇより２５℃から１５℃低い温度と等しいか、またはほぼ等しい範囲内にあり、期間はサイクル全体の時間を含めて決定される。暴露が温度サイクルで行われる場合、温度は、設定点または意図する温度プロファイルの±５℃以内、好適には±３℃以内、さらにより好適には±２℃以内、より好適には±１．５℃以内に管理される。
【００９６】
コンディショニングを２段階で行う実施の形態では、温度サイクルを両方とも含まない、何れか一方が含む、または両方が含む、何れであってもよい。両段階が温度サイクルを含む場合、サイクルのパターンおよび数を同一としてもよく、段階ごとに変えてもよい。
【００９７】
温度サイクルによるステントの暴露は、例えば、温度制御オーブン内にステントを配置して実施できる。オーブンは選択した時間対温度プロファイルにステントを暴露するようにプログラミングしてもよい。
【００９８】
何れのコンディショニングの実施の形態でも、管理される環境には、温度以外の他の変数を管理するステップが含まれる。管理される環境の圧力は、１気圧あってもよい。管理される環境は、基本的に湿度が無くてもよく（５％相対湿度（ｒｈ）未満、１％ｒｈ未満、または水分１，０００ｐｐｍ未満、ここでｐｐｍは重量比でも体積比でもよい）、または例えば、限定はしないが、５％〜１５％ｒｈ、５％〜２０％ｒｈ、または１０％〜３０％ｒｈの間等の低湿度環境としてもよい。管理される環境は、無酸素の環境、または基本的に無酸素の環境（酸素１，０００ｐｐｍ未満、または酸素１００ｐｐｍ未満、ここでｐｐｍは重量比でも体積比でもよい）でもよい。
【００９９】
更に別の実施の形態では、ポリマーステントは、以下の温度範囲（℃）の何れか、またはこれらの温度範囲の組合せ等、４３℃〜５３℃の指定温度で送達機器にクリンピングすることができる：４３〜４４、４４〜４５、４５〜４６、４６〜４７、４７〜４８、４８〜４９、４９〜５０、５０〜５１、５１〜５２、または５２〜５３℃。本発明の他の実施の形態は、４４℃〜５２℃、４５℃〜５１℃、４６℃〜５０℃、および４７℃〜４９℃の範囲の温度でクリンピングするステップを含む。更に別の実施の形態では、クリンピングを約４８℃で行う。上記何れかのクリンピングの実施の形態では、滅菌後のコンディショニングに関する上記実施の形態の何れかにより、滅菌後にステントのコンディショニングを行うことができる。
【０１００】
好ましい実施の形態では、クリンピングは上記何れかの温度範囲で実施され、ポリマーステントが以下のように滅菌後にコンディショニングされる。暴露の指定温度および／またはステントを加熱し、かつその後維持する指定温度は、０．５日〜１０日間、好ましくは１日〜８日間、より好ましくは１日〜６日間、より更に好ましくは３６時間〜８０時間の期間で、限定はしないが３５℃等の３３℃〜３７℃の範囲であって、少なくとも±３℃または少なくとも±２℃以内に管理される。
【０１０１】
実施の形態によっては、クリンピングは上記温度範囲内の何れかの温度で実施され、上記実施の形態で述べた２段階コンディショニングが行われる。但し、好ましい実施の形態では、ポリマーステントのコンディショニングは滅菌後にだけ行われるか、または、ポリマーステントのコンディショニングは、滅菌した後に指定温度の範囲内でクリンピングされるか、もしくはクリンピング後の滅菌を実行する前に、ポリマーステントのコンディショニングが行われ、コンディショニング両方が実行されることはない。
【０１０２】
実施の形態によっては、コンディショニングの結果として、１段階または２段階、温度サイクルの有無、および指定温度範囲でのクリンピングの有無を問わず、ステントの径方向強度は、その初期値よりも少なくとも１０％低くなり、この場合、径方向強度の初期値は、１段階目のコンディショニングのための電子ビーム滅菌が完了してから約８〜１２時間以内、または２段階目のコンディショニングのクリンピング操作の完了後約８〜１２時間以内に測定される。他の実施の形態では、ステントの径方向強度は、その初期値より１０％〜２０％低くなるか、その初期値より２０％〜３０％低くなるか、その初期値より３０％〜４０％低くなるか、またはその初期値より２０％〜４０％低くなる。
【０１０３】
実施の形態によっては、径方向強度の変化は、径方向強度の初期値から、図６の約６０日後の値で示す安定期の径方向強度までの全減少値の割合で決定される。実施の形態によっては、コンディショニングの結果として、径方向強度は、初期値から安定期までの合計減少値の約２０％〜約３０％を表す値か、初期値から安定期までの合計減少値の約２０％〜約４０％を表す値か、初期値から安定期までの合計減少値の約３０％〜約５０％を表す値か、または初期値から安定期までの合計減少値の約４０％〜約６０％を表す値となる。
【０１０４】
実施の形態によっては、コンディショニングの結果として、１段階または２段階、温度サイクルの有無、および指定温度範囲でのクリンピングの有無を問わず、ポリマースキャフォールドのポリマーの数平均分子量は、その初期値を少なくとも１０％上回り、この数平均分子量の初期値は１段階目または２段階目の何れかのコンディショニングにおいて、電子ビーム滅菌完了後の約８〜１２時間以内に測定される。他の実施の形態では、ポリマースキャフォールドのポリマーの数平均分子量は、その初期値を１０％〜２０％上回るか、その初期値を２０％〜４０％上回るか、またはその初期値を３０％〜５０％上回る。ポリマースキャフォールドがポリマーの混合物を含むこれらの実施の形態では、参照される数平均分子量は、ステントの径方向強度および靱性に最も寄与するポリマーの数平均分子量であるが、２つ以上のポリマーがほぼ等しく寄与する場合、数平均分子量は、２つ以上の平均値となる（ポリマー分子量の正確な平均化法に留意）。当該分野の技術者であれば、本明細書の開示に基づいてポリマースキャフォールドのポリマーと関連する数平均分子量を決定できる。
【０１０５】
実施の形態によっては、数平均分子量の変化は、初期値から疑似安定状態の値、または図５の約２１日後の値により説明される安定期の値までの合計増加量のパーセントとして測定される。実施の形態によっては、コンディショニングの結果として、数平均分子量は、初期値から安定期の値までの合計増加量の約２０％〜約３０％を表す値か、初期値から安定期の値までの合計増加量の約２０％〜約４０％を表す値か、初期値から安定期の値までの合計増加量の約３０％〜約５０％を表す値か、または初期値から安定期の値までの合計増加量の約４０％〜約６０％を表す値となる。
【０１０６】
更なる実施の形態では、コンディショニングは、１段階でも２段階でも、温度サイクルが有っても無くても、オプションの指定温度範囲のクリンピングと組み合わされても組み合わされなくても、指定の温度で、ポリマーステントの径方向強度が径方向強度の初期値と比較して、少なくとも１０％、１０〜１５％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、または２５〜５０％等の２５％以上、減少するような期間の間実行される。
【０１０７】
更なる実施の形態では、コンディショニングは、１段階でも２段階でも、温度サイクルが有っても無くても、オプションの指定温度範囲のクリンピングと組み合わされても組み合わされなくても、指定の温度で、ポリマースキャフォールドのポリマーの数平均分子量が数平均分子量の初期値と比較して、少なくとも１０％、約１０〜約２０％、約２０〜約３０％、約３０〜約４０％、または約４０〜約６０％だけ増加するような期間の間実行される。
【０１０８】
更なる実施の形態では、コンディショニングは、１段階でも２段階でも、温度サイクルが有っても無くても、オプションの指定温度範囲のクリンピングと組み合わされても組み合わされなくても、指定の温度で、ポリマーステントの径方向強度が、初期値から安定期の値までの合計減少量の約２０〜約３０％を表す値か、初期値から安定期の値までの合計減少量の約２０〜約４０％を表す値か、初期値から安定期の値までの合計減少量の約３０〜約５０％を表す値か、または初期値から安定期の値までの合計減少量の約４０〜約６０％を表す値になるような期間の間実行される。
【０１０９】
更なる実施の形態では、コンディショニングは、１段階でも２段階でも、温度サイクルが有っても無くても、オプションの指定温度範囲のクリンピングと組み合わされても組み合わされなくても、指定の温度で、ポリマースキャフォールドのポリマーの数平均分子量が初期値から安定期の値までの合計増加量の約２０〜約３０％までを表す値か、初期値から安定期の値までの合計増加量の約２０〜約４０％までを表す値か、初期値から安定期の値までの合計増加量の約３０〜約５０％までを表す値か、または初期値から安定期の値までの合計増加量の約４０〜約６０％までを表す値になるような期間の間実行される。
【０１１０】
［定義］
周囲温度は、２０℃〜２５℃の間の任意の温度に相当する。
【０１１１】
開示する範囲は全て範囲の終点値を含む。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「ポリマー」は、実質的にも概念的にも「構成単位」を繰り返してなる分子を指す。この構成単位はモノマーの反応から誘導される。限定はしないが、例えば、エチレン（ＣＨ２＝ＣＨ２）は、重合してポリエチレンＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＨ３（ｎ：整数）を形成するモノマーである。ここで、構成単位は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、エチレンは重合反応の結果として二重結合を失っている。ポリ（エチレン）は、エチレンの重合により形成されるが、概念的には−ＣＨ２−の単位の繰返しで構成されていると考えても良く、従ってこのポリマーは、概念的には式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＨ３で表すことができる。ｍは整数であり、２ｎ＋２に等しく、ポリマーを形成するために反応したエチレンの（構成）単位と等価である。ポリマーは２つ以上の異なるモノマーの重合から誘導できるので、２つ以上の異なる構成単位を含めることができる。このようなポリマーはコポリマーと呼ばれる。「ターポリマー」は３つの異なる構成単位を有する「コポリマー」のサブセット（小集団）である。構成単位自体は他の化合物の反応生成物とすることができる。当該分野の技術者は、特定のポリマーが与えられると、そのポリマーの構成単位を直ちに認識し、同時に構成単位が誘導するモノマーの構造を直ちに認識する。ポリマーは直線状かまたは分岐した分子鎖、星状または樹木状であってもよく、または１つのポリマーが別のポリマーに付着（グラフト）していてもよい。ポリマーは分子鎖に沿って構成単位がランダムに配置されていても、構成単位が不連続なブロックとして存在しても、または構成単位がポリマー鎖に沿って濃度の勾配を形成するように配置されていてもよい。ポリマーは架橋結合して網状組織を形成してもよい。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、ポリマーは構成単位が５０以上の長さの分子鎖を有し、構成単位が５０未満の長さの分子鎖を有するこれらの化合物は「オリゴマー」と呼ばれる。本明細書でオリゴマーとポリマーを区別して使用する場合は、構成単位が最小の独特な繰返し単位となろう。例えば、ポリ（ラクチド）では、ポリマーが環状二量体のラクチド（化（２））の反応により形成できるとしても、構成単位は、化（１）となろう。同様に、ポリ（エチレン）では、構成単位の「数」をカウントする際に使用する構成単位は、従来、ポリ（エチレン）が常にエチレンの反応から得られることから−ＣＨ２−ＣＨ２−であると表記されているが、−ＣＨ２−単位となろう。
【化１】
0006026507.tif 000003
【化２】
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【０１１４】
「ガラス転移温度」Ｔｇとは、物質（ポリマーが典型的である）のアモルファス領域が、大気圧で、脆いガラス状から変形可能な固体、つまり延性を有する状態へと変化する温度である。換言すると、Ｔｇは、ポリマー鎖内のセグメント運動が生じ始める温度に相当する。更に、ポリマーの化学構造は、モビリティに作用してガラス転移に大きな影響を与える。
【０１１５】
ポリマーの「融点」Ｔｍとは、吸熱性のピークがＤＳＣ測定で観察される温度であり、少なくとも幾つかの晶子が無秩序になり始める温度である。測定される融点は、晶子のサイズ、不純物および／または可塑剤の存在が測定されるポリマーの融点に影響するので、ある温度範囲を超えて現れる。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、ポリマーの結晶化度への言及は、標準のＤＳＣ技法により決定されるような結晶化度を指す。
【０１１７】
「応力」とは、面内の小領域を通って作用する力において見られる単位面積当たりの力を指す。応力は、面の法線成分と平行成分とに分割でき、それぞれ法線応力および剪断応力と呼ばれる。真の応力は、力と面積とが同時に測定される場合の応力を意味する。引張試験および圧縮試験に適用されるような従来の応力または工学系の応力は、元のゲージ長で除した力である。
【０１１８】
「強度」とは、材料が破壊される前に耐えられる軸に沿った最大応力を指す。最大強度は、試験中に加えられる最大負荷を元の断面積で除することによって得られる。
【０１１９】
ステントの「径方向強度」は、ステントが回復不能な変形を受ける時の圧力として定義される。径方向の力の喪失に続いて、機械的完全性が次第に低下する。
【０１２０】
「弾性率」（弾性係数）は、材料に加えた力から生じる加えた力の軸に沿う歪みにより、応力つまり材料に加えられる単位面積当たりの力の成分を除した比率として定義される。この弾性係数は、応力−歪み曲線の最初の勾配であり、従って、その曲線のフックの線形領域により決定される。例えば、材料は引張弾性率、圧縮弾性率および剪断弾性率を有する。
【０１２１】
「歪み」は、所与の応力または負荷により材料内に発生する伸びまたは圧縮の量、または言いかえると変形量を指す。
【０１２２】
「伸び」は、応力を受けた時に起きる材料の長さの増加として定義される。元の長さの百分率として表すのが一般的である。
【０１２３】
「靱性」とは、破壊前に吸収されるエネルギー量、または等価的に、材料の破壊に必要な仕事量である。靱性の一尺度は、歪みがゼロの時から破壊時の歪みまでの応力−歪み曲線の下の面積である。応力は材料にかかる引張力に比例し、歪みはその長さに比例する。応力−歪み曲線下の面積は、ポリマーが破壊される前に伸びる距離全体にわたる力の積分値に比例する。この積分値は試料を破壊するのに必要な仕事（エネルギー）である。靱性は、試料が破壊される前に吸収できるエネルギーの尺度である。靱性と強度との間には違いがある。強いが靱性に欠ける材料は、脆いと言われる。脆い材料は強いが破壊前に大きく変形することができない。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、「薬品」は、羅患している患者に治療的用量を投与する場合に、患者の健康および満足できる状態に対して治療効果を有し、有益な影響を与える物質を指す。患者の健康および満足できる状態に対して治療効果を有する有益な影響には、限定はしないが、以下が含まれる：（１）病気つまり疾患を治療する；（２）病気つまり疾患の進行を遅らせる；（３）病気つまり疾患を後退させる；または（４）病気つまり疾患の１つ以上の症状を緩和する。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「薬品」には、患者に投与した場合、予防的用量で、病気に特に感染しやすくなることが既知またはその疑いのある任意の物質や、患者の健康および満足できる状態に対して有益な予防効果を有する任意の物質も含まれる。患者の健康および満足できる状態に対して有益な予防効果には、限定はしないが、以下が含まれる：（１）まず第１に、病気つまり疾患の発症予防または進行を遅らせること；（２）予防的用量で使用される物質と同等または異なる治療的用量の物質により、病気つまり疾患の後退レベルが達成された後、そのレベルを維持すること；または（３）予防的用量で使用される物質と同等または異なる治療的用量の物質による一連の治療後に、病気つまり疾患の再発を予防し遅らせること、というのが結論である。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「薬品」とは薬学的に許容でき、薬理活性のある、本明細書で特に言及する薬品の塩類、エステル類、アミド類等の誘導体を含むがこれらに限定されない。
【実施例】
【０１２７】
［実施例］
以下に説明する実施例は、説明のみを目的とし、本発明の制限を意図していない。以下の実施例は本発明の理解を深めるための助けとなるが、言うまでもなく、本発明は、特定の実施例に限定されない。パラメータおよびデータが本発明の実施の形態の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【０１２８】
［実施例１：電子ビーム照射後のフリーラジカル濃度］
以下の実施例では、放射線滅菌後に周囲温度を超える温度に暴露されるポリマー製ステントのフリーラジカル濃度への効果を説明する。本研究で使用されたステントは、ＰＬＬＡで作製されたスキャフォールドである。
【０１２９】
図３および表２は、熱処理ありのステントと熱処理なしのステントの相対的なフリーラジカル濃度を電子ビーム滅菌後の時間関数として示す。相対的なフリーラジカル濃度は、電子ビーム滅菌直後の初期濃度で正規化したフリーラジカル濃度である。本研究におけるステントは、放射線量が３１ｋＧｙである電子ビーム放射線で滅菌された。ステントは、ミシガン州Ｇｒａｎｄ  ＲａｐｉｄｓにあるＯｌｉｖｅｒ−Ｔｏｌａｓ社製のフォイルでできた袋（ＭＡＲＶＥＬＳＥＡＬ（商標）３６０−ナイロン／アルミニウム／低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ））にパッケージ化された。このパッケージは内部をアルゴン雰囲気で封止された。
【表２】
0006026507.tif 000005
【０１３０】
電子ビーム暴露後の熱処理あり／なし両方の各データ点は、個々にパッケージ化されたステントのサンプルから得た。熱処理のデータは、５５℃で２、５、１０、２２、および４８時間、オーブン内で熱処理されたステントから得た。熱処理されていないステントサンプルおよび熱処理を受けたステントサンプルのフリーラジカル濃度は、カリフォルニア州ＴｅｍｅｃｕｌａにあるＡｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ社のＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＥＰＲ）としても知られるＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｉｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＥＳＲ）を用いて測定された。
【０１３１】
図３に示すように、フリーラジカル濃度の減衰は、熱処理なしよりも熱処理ありの方が大幅に速かった。熱処理のないフリーラジカル濃度は、３５日後も約０．０９であり、一方、（熱処理がある）フリーラジカル濃度は僅か約２日後にその半分未満の０．０４に減少した。
【０１３２】
図４も、熱処理あり／なしのステントの相対的なフリーラジカル濃度を示す。熱処理なしのデータは図３と同一である。図４の熱処理ありの１データ点は、オーブン内で５５℃、５時間の熱処理を受けたステントから生成され、図３からのものである。熱処理ありの曲線の追加データ点は、５５℃熱処理で５時間後のサンプルのフリーラジカル濃度で、疑似１次減衰動力学により予測される。図３と図４の比較は、動力学モデルが、実験データより大きな値の、時間に対する相対的なフリーラジカル濃度を予測することを示す。従って、このモデルを用いて所望の熱処理温度を選定することができる。例えば、相対的なフリーラジカル濃度は様々な温度で測定でき、減衰プロファイルは単一データ点から計算できる。減衰プロファイルは、様々な温度における、時間に対するフリーラジカル濃度の減衰に上限値を提供すると期待される。
【０１３３】
［実施例２：電子ビーム照射後の数平均分子量］
ポリマーステントはポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）で製造された。ポリマーチューブは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社のＲＥＳＯＭＡＲ（登録商標）Ｌ２１０Ｓ、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）のポリマーチューブ押出成形により作製され、径方向拡張が約４００％〜約５００％以内、軸方向拡張が約２０％〜約１２０％以内となるようにポリマーチューブを２軸拡張させ、チューブにステントパターンをレーザーカッティングしてステントを形成した。続いて、放射線不透過のマーカーをステントに配置し、ポリマーおよび薬品（ＰＤＬＬＡおよびエベロリムス）を含む薬品送達被膜を塗布した。ステントは、約４０℃〜５０℃の温度でバルーンカテーテルにクリンピングされた。ステントは、ミシガン州ＧｒａｎｄＲａｐｉｄｓにあるＯｌｉｖｅｒ−Ｔｏｌａｓ社製のフォイルでできた袋（ＭＡＲＶＥＬＳＥＡＬＴＭ（商標）３６０−ナイロン／アルミニウム／ＬＤＰＥ）内にパッケージ化された。パッケージはアルゴン雰囲気で封止された。本研究のステントは３１ｋＧｙの放射線量をもつ電子ビーム照射により滅菌された。
【０１３４】
数平均分子量は、滅菌後に時間関数として決定された。滅菌前の数平均分子量は、約１８０〜約２００ＫＤａｌｔｏｎであった。滅菌直後の数平均分子量は約７８ＫＤａｌｔｏｎと測定された。図５に示すように、数平均分子量は滅菌後時間とともに増大し、室温（２５±３℃）で格納した場合、約２１日後に約１１５ＫＤａｌｔｏｎの定常状態に達した。
【０１３５】
［実施例３：電子ビーム照射後の径方向強度］
ポリマーステントは、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）で製造され、実施例２の説明と同様に被覆、クリンピングおよび滅菌された。径方向強度は、回復不能な変形が観察された時の圧力として判定された。その試験には、速度０．５ｍｍ／ｓｅｃでＭＳＩ  ＲＸ５５０（商標）径方向力試験装置を利用し、試験は３７℃行った。ポリマーステントの径方向強度は滅菌後の時間関数として測定された。ステントは、滅菌時から測定時まで室温（２５±３℃）に維持された。図６に示すように、径方向強度は滅菌後の時間関数として減少し、約６０日で「疑似定常状態」、「疑似平衡状態」または安定期の値に達する。
【０１３６】
本発明の特定の実施の形態を示し、説明してきたが、当業者には言うまでもなく、本発明から逸脱することなくより広い態様で変更および改変が可能である。従って、このような全ての変更および改変が本発明の真の精神および範囲内に入るように、特許請求の範囲内に含められるべきである。更に、個々の態様または特徴が一実施の形態に関して存在しているが、一実施の形態の態様説明または一般的な態様説明には、その態様または特徴を必要以上に実験せずとも組み込める全ての実施の形態において、その使用を開示するという意図がある。また、本発明の実施の形態は、従属請求項で参照される全ての先行請求項を有する全ての優先請求項から多数の従属形式で代替として書かれた如くに続く任意の従属請求項を取り扱うことから得られる実施の形態を特に含む（例えば、請求項１に直接従属する各請求項は、代替として、どれか先行する請求項に従属するとみなされるべきである）。
［第１の局面］
ポリマーステントをコンディショニングするための方法であって：
ポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、ある期間、３０℃に等しい、３０℃にほぼ等しい、または３０℃を超える温度で、かつ、最大で前記ポリマースキャフォールドのガラス転移温度より約１５℃低い温度に暴露するステップを含み、前記期間は少なくとも８時間であり；
前記ポリマーステントは、前記暴露前に送達機器へクリンピングされ、パッケージ化され、および滅菌され；
前記ポリマースキャフォールドは、前記ガラス転移温度より高い温度で応力を加えて変形させたポリマー成形品から形成され；
前記ポリマー成形品の前記ガラス転移温度は、２５℃を超え；
前記暴露温度は、±３℃以内に管理される；
コンディショニング方法。
［第２の局面］
前記ポリマー成形品は、ポリマーチューブであり、
応力を加えた前記変形は、前記ポリマーチューブの径方向への拡張を含む、
第１の局面の方法。
［第３の局面］
前記ポリマースキャフォールドは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリマンデリド、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、および全ての比率でのそれら全ての組合せからなるグループから選定されるポリマーを含む、
第１の局面の方法。
［第４の局面］
前記暴露温度は、最大で前記ポリマースキャフォールドの前記ガラス転移温度より２０℃低い、
第１の局面の方法。
［第５の局面］
前記暴露期間は、約８時間〜約２０日であり、
前記暴露温度は、約３２℃〜約４０℃である、
第１の局面の方法。
［第６の局面］
前記暴露期間は、約１日〜約１０日である、
第５の局面の方法。
［第７の局面］
前記暴露期間は、約２日〜約６日である、
第６の局面の方法。
［第８の局面］
前記暴露温度は、約３５℃〜約４０℃の範囲である、
第７の局面の方法。
［第９の局面］
前記ポリマースキャフォールドを有する前記ポリマーステントを、ある期間、３５℃に等しい、または３５℃を超える温度で、かつ前記ポリマースキャフォールドの前記ガラス転移温度より最大で約１０℃高い温度に暴露するステップをさらに含み、
前記期間は、約４時間〜約１０日間の範囲であり、前記ポリマーステントが送達機器にクリンピングされた後であって、前記ポリマーステントが滅菌される前に行い、
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露温度を±３℃以内に管理する、
第１の局面の方法。
［第１０の局面］
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露期間は、約１６時間〜約４８時間であり、
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露温度は、約４５℃〜約６５℃である、
第９の局面の方法。
［第１１の局面］
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露期間は、約１６時間〜約３２時間であり、
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露温度は、約５０℃〜約６５℃である、
第１０の局面の方法。
［第１２の局面］
前記ポリマーステントは、約４０℃〜約５０℃の範囲の温度で送達機器へクリンピングされる、
第１の局面の方法。
［第１３の局面］
前記滅菌後の曝露温度は、約３３℃かつ３７℃以下であり、
前記滅菌後の曝露期間は、約３２時間〜約８４時間の範囲である、
第１２の局面の方法。
［第１４の局面］
前記ポリマーステントは、送達機器上に約４８℃の範囲の温度でクリンピングされ、
前記滅菌後の暴露温度は、約３５℃であり、
前記滅菌後の暴露期間は、約４８時間〜約７２時間の範囲である、
第１３の局面の方法。
［第１５の局面］
ポリマーステントをコンディショニングする方法であって：
基本的にポリ（Ｌ−ラクチド）を含むポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、ある期間、３０℃に等しい、３０℃にほぼ等しい、または３０℃を超える温度で、かつ約５５℃以下の温度に暴露することを含み、前記期間は少なくとも８時間であり；
前記ポリマーステントは、前記暴露前に、送達機器上にクリンピングされ、パッケージ化され、および滅菌され；
前記ポリマースキャフォールドは、応力が加えられて変形した、基本的にポリ（Ｌ−ラクチド）を含むポリマーチューブから形成され、前記変形は、前記ポリマーチューブのガラス転移温度より高い温度で前記ポリマーチューブの径方向への拡張を含み；
前記暴露温度を±３℃以内に管理する、
コンディショニング方法。
［第１６の局面］
前記暴露期間は、約８時間〜約２０日であり、
前記暴露温度は、約３２℃〜約４０℃である、
第１５の局面の方法。
［第１７の局面］
前記暴露期間は、約１日〜約１０日である、
第１６の局面の方法。
［第１８の局面］
前記暴露期間は、約２日〜約６日であり、
前記暴露温度は、約３５℃〜約４０℃である、
第１７の局面の方法。
［第１９の局面］
前記ポリマースキャフォールドを有する前記ポリマーステントを、ある期間、３５℃に等しい、または３５℃を超える温度で、かつ約７０℃以下の温度に暴露することをさらに含み、前記期間は、前記ポリマーステントを送達機器にクリンピングした後で、前記ポリマーステントを滅菌する前の約４時間〜約６日間であり；
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露温度は、±３℃以内に管理される、
第１５の局面の方法。
［第２０の局面］
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露期間は、約１６時間〜約４８時間であり、
前記クリンピング後で前記滅菌前の前記暴露温度は、約４５℃〜約６５℃である、
第１９の局面の方法。
［第２１の局面］
前記クリンピング後かつ前記滅菌前の前記暴露期間は、約１６時間〜約３２時間であり、
前記クリンピング後で前記滅菌前の前記暴露温度は、約５０℃〜約６５℃である、
第２０の局面の方法。
［第２２の局面］
前記ポリマーステントが、約４５℃〜約５０℃の温度で送達機器にクリンピングされる、
第１５の局面の方法。
［第２３の局面］
前記滅菌後の暴露温度は、約３３℃から約３７℃以下の範囲であり、
前記滅菌後の暴露期間は、約３２時間〜約８４時間の範囲である、
第２２の局面の方法。
［第２４の局面］
前記ポリマーステントは、約４８℃の温度で送達機器にクリンピングされ、
前記滅菌後の暴露温度は、約３５℃であり、
前記滅菌後の暴露期間は、約４８時間〜約７２時間の範囲である、
第２３の局面の方法。
［第２５の局面］
ポリマーステントをコンディショニングする方法であって：
ポリマースキャフォールドを有するポリマーステントを、径方向強度が少なくとも１０％だけ低下するように、ある期間、３０℃に等しい、３０℃にほぼ等しい、または３０℃を超える温度で、かつ約５５℃以下の温度に暴露するステップを含み；
前記期間は、少なくとも３０分間であり；
前記ポリマーステントは、前記暴露前に送達機器上にクリンピングされ、パッケージ化され、および滅菌され；
前記ポリマースキャフォールドは、応力が加えられることにより変形しているポリマーチューブから形成され、前記変形は、前記ポリマーチューブのガラス転移温度を超える温度での前記ポリマーチューブの径方向への拡張を含み；
前記暴露温度は、±３℃以内に管理される、
コンディショニング方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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