(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物:
【化１】
0005878628.tif 000135
[式中、XはOであり;
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されているフェニルであり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、5〜10員ヘテロシクリルであり;
R3、R4、およびR5が、それぞれ独立して、水素であり;
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R8が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、または-C(O)RC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、または
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC’、-C(O)(CH2)nNRaRb、および/もしくは-S(O)2RC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている、5〜6員飽和単環ヘテロシクリルであり;
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、または
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフル-オロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルであり、
[式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、および/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である]。
【請求項２】
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8[式中、R8は、(1)アミノまたは-C(O)RC(RCは置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである)、(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである]で置換されている、フェニルであり、および/または
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'[式中、R8'は、(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC(式中、mは0、1または2であり、RCはC1〜4アルキルである)、(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである]で置換されている、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。
【請求項３】
R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニルであり;
R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり;
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されているC1〜4アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり;
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル;あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニル
である、請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。
【請求項４】
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン、
から選択される、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物。
【請求項６】
1種または複数の抗新生物剤および/または免疫抑制剤をさらに含む医薬組成物であって、前記抗新生物剤および前記免疫抑制剤が、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド二ナトリウムから選択される代謝拮抗物質;パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブから選択される成長因子阻害薬;ヘルセプチン、ベバシズマブから選択される抗体;パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンから選択される分裂阻害薬;レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルトアミド、トリプトレリンから選択される抗腫瘍性ホルモン;シクロホスフアミド、クロルメチン、メルファラン、クロランブシル、カルムスチンから選択されるアルキル化剤;カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンから選択される金属白金類;トポテカンカンプトテシン、トポテカン、イリノテカンプトから選択されるトポイソメラーゼ阻害薬;エベロリムス、シロリムス、トリセルから選択される免疫抑制剤;6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アザチオプリンから選択されるプリン類似体;アクチノマイシンD、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシンから選択される抗生物質;シスプラチン、カルボプラチンから選択される白金錯体;アミノグルテチミドから選択される副腎皮質阻害薬である、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含み、臨床的にまたは薬学的に許容される任意の剤形である医薬製剤。
【請求項８】
増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物の使用。
【請求項９】
増殖性疾患が、癌または非癌増殖性疾患であり、前記癌が、脳腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭部および頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠細胞腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫から選択され、前記非癌性増殖性疾患が、皮膚または前立腺良性増殖から選択される、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
請求項1に記載の一般式(I)、すなわち、以下の式
【化２】
0005878628.tif 000136
の化合物を調製する方法であって、
【化３】
0005878628.tif 000137
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、請求項１に定義した通りであり、Hal1、Hal2およびHal3はハロゲンを表し、そのハロゲンは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、Hal1、Hal2およびHal3は同一であっても異なっていてもよく、Alkは、低級アルキルを表し、「無水物」は有機酸無水物である。]
以下のステップ:
(1)出発材料1および出発材料2を、出発材料が消失するまで塩基の存在下アルコール有機溶媒中で加熱還流下で反応させ、中間体1を得るという中間体1を調製するステップと、
(2)中間体1をアルコール有機溶媒中で還元剤と反応させ、溶媒を減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、ハロゲン化炭化水素有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、それに酸化剤を添加し、撹拌して反応させ、中間体2'を得るという中間体2'を調製するステップと、
(3)窒素保護中で、中間体2’とグリニャール試薬R6-Mg-Hal3を反応させ、次いで酸化して中間体2を得るという中間体2を調製するステップと、
(4)方法1では、密封容器内で中間体2と出発材料3を温度110〜180℃、有機塩基の存在下アルコール有機溶媒中で反応させて中間体3を得る、または
方法2では、中間体2を非プロトン性極性有機溶媒および出発材料3'に溶解し、出発材料が消失するまで反応をマイクロウエーブ反応器で実施し、して中間体3を得るという中間体3を調製するステップと、
(5)中間体3および出発材料4を有機溶媒に溶解し、窒素保護雰囲気中、触媒および塩基の存在下還流下で反応させて式(I)の化合物を得るという式(I)の化合物を調製するステップとを含み、必要に応じて、保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、PI3KおよびmTOR二重阻害薬効果を有するピリドナフチリジン化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物;前記化合物、医薬組成物および前記化合物を含む医薬製剤の調製方法、ならびに増殖性疾患の治療および/または予防における前記化合物の使用ならびに増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は、多様な腫瘍形成因子下で生物体内に形成される新生物であり、細胞の遺伝物質中に変化をもたらし、異常な遺伝子発現および細胞の異常な増殖をもたらす。腫瘍細胞は、正常な成長調整機能を失い、自動的なまたは比較的に自動的な成長能力を有する。腫瘍形成因子が消滅した場合でも腫瘍細胞は、成長を続け、人体の大量の栄養物質を消費することができる。腫瘍の発見および治療が速やかでない場合、腫瘍細胞はまた、全身の多様な場所に移行して成長および伝播し、多数の毒素を放出する場合があり、マランシス(maransis)、貧血、器官の機能障害およびヒトの死さえももたらす。
【０００３】
腫瘍を治療するための療法には、主として、以下の3種の態様:すなわち、医薬療法、外科療法および放射線療法が含まれる。外科療法および放射線療法が腫瘍を完全に除去することは困難であり、外科療法および放射線療法は、中後期段階の患者に対してほとんど機能しないので、したがって、医薬療法が、腫瘍治療で益々重要になってくる。従来からの抗新生物薬は、正常な組織の細胞と腫瘍細胞を区別できないので、重篤な副作用がもたらされる。標的薬物は、特異な標的として癌細胞を狙い、腫瘍を正確に標的とすることができ、したがって、治療水準を大きく改善し、副作用の比率を低減する。例えば、標的薬物は、後期段階大腸癌のメジアン生存時間を66.7%、後期段階乳癌の治療有効割合を71.3%上昇させることができる。
【０００４】
多数の製薬会社が標的抗新生物薬の研究開発を加速させ、併せて市場においてこの種の抗新生物薬に対して強い要求が存在するので、分子標的薬物は、世界の抗新生物薬市場で最速成長分野になった。PI3K経路は、ヒト腫瘍細胞が最も頻繁に変化を受ける場所であるので、細胞の増殖、活性化、およびシグナルの増幅をもたらす恐れがある。ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)およびラパマイシン(mTOR)の哺乳類標的は、PI3Kシグナル伝達経路に対する最も重要なキナーゼである。
【０００５】
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)は、脂質キナーゼファミリーのメンバーであり、ホスファチジルイノシトールの3位リン酸化を介してホスファチジルイノシトール3-リン酸(PIP3)を生成して細胞代謝および成長を調整することができる。この種の第二のメッセンジャーPIP3によってP13Kと下流エフェクター(詳細には、AKt)が合体して対になることが可能になり、メンブラン動員およびリン酸化、細胞増殖および活性化がもたらされる。したがって、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの阻害によってPI3K経路が影響を受け、したがって癌細胞の増殖および活性化が阻害される場合がある。
【０００６】
mTORは、細胞質中に存在するセリン/トレオニンタンパク質キナーゼであり、ホスホイノシチドキナーゼ依存性タンパク質キナーゼファミリーに属し、2種の複合体、すなわち、mTORC1(ラパマイシンに対する標的点)およびmTORC2(ラパマイシンによって阻害されない)の形態で生物体内に存在する。mTORは、細胞シグナルトランスデューサーである。mTORは、腫瘍細胞の栄養剤および成長因子に対する応答を調整し、血管内皮成長因子に対する効果を介して腫瘍に対する血液供給を制御する。mTOR阻害薬は、腫瘍細胞を飢餓状態にし、mTORを阻害することができるため、腫瘍体積を減少させる。
【０００７】
現在、PI3KおよびmTOR二重阻害薬においていくつかの薬物の開発が存在する。しかし、こうした化合物の大部分は、薬効が不十分であり、この種の化合物は、医薬市場に上市されなかった。Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁、「Discovery of 9-(6-Aminopyridin- 3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of Rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of Cancer」には、Torin2という名称の化合物が開示され、in vivo薬物動態についての研究結果が報告されている。
【０００８】
【化１】
0005878628.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2010/038165 A1号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁、「Discovery of 9-(6-Aminopyridin- 3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
要約すれば、抗新生物薬に対する現在の研究で、PI3KおよびmTOR二重阻害性、良好な活性、高い選択性、および良好な薬物動態特性を有する化合物を探索することが盛んである。
【００１２】
本発明者らは、良好な抗新生物効果を有する薬物の開発において、PI3KおよびmTOR二重阻害性を有する1連のピリドナフチリジン化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かくして、本発明は、一般式(I)によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を提供する:
【００１４】
【化２】
0005878628.tif 000003
【００１５】
[式中、XはOであり;
R1は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2は、水素、あるいは、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R5は、水素、シアノ、アミノ、スルホニル、-SO2C1〜6アルキル、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ならびに置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシおよび/もしくはカルボキシルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択され;
R8およびR8'は、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RC、および-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜14員ヘテロシクリル
からなる群から選択される
(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、3〜8員単環シクロアルキルまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0〜4である。)]。
【００１６】
本発明はまた、一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬製剤を提供する。
【００１８】
本発明はまた、増殖性疾患を治療するための医薬として、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、ならびに一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、ならびに一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物の、増殖性疾患を治療するための医薬を製造するおける使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物、または一般式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物を含む医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、一般式(I)、すなわち、以下の式
【００２２】
【化３】
0005878628.tif 000004
【００２３】
の化合物を調製する方法であって、
【００２４】
【化４】
0005878628.tif 000005
【００２５】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、本明細書で既に定義した通りであり、Hal1、Hal2およびHal3はハロゲンを表し、そのハロゲンは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、Hal1、Hal2およびHal3は同一であっても異なっていてもよく;Alkは、低級アルキル、例えば、「C1〜6アルキル」、好ましくは、「C1〜4アルキル」、より好ましくは、エチルを表し;「無水物」は、好ましくは、有機酸無水物、例えば、限定されないが、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、好ましくは、酢酸無水物から選択される。]
以下のステップ:すなわち
(1)出発物質1および出発物質2を加熱下で反応させて、出発物質が消失して中間体1が生成するまで塩基の存在下アルコール有機溶媒中で還流するという中間体1を調製するステップと、
(2)中間体1をアルコール有機溶媒中で還元剤と反応させ、溶媒を減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、ハロゲン化炭化水素有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、それに酸化剤を添加し、撹拌して反応させ、中間体2'をを得るという中間体2'を調製するステップと、
(3)窒素保護中で、中間体2’とグリニャール試薬R6-Mg-Hal3を反応させ、次いで酸化して中間体2を得るという中間体2を調製するステップと、
(4)方法1では、密封容器内で中間体2と出発物質3を温度110〜180℃、有機塩基の存在下アルコール有機溶媒中で反応させて中間体3を得る、また方法2では、中間体2を非プロトン性極性有機溶媒および出発物質3'に溶解し、出発物質が消失するまで反応をマイクロウエーブ反応器で実施して中間体3を得るという中間体3を調製するステップと、
(5)中間体3および出発物質4を有機溶媒に溶解し、生成混合物を窒素保護雰囲気中、触媒および塩基の存在下還流下で反応させて式(I)の化合物を得るという式(I)の化合物を調製するステップとを含み、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノなど保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる方法を提供する。
【００２６】
上記の調製方法において、前記「アルコール有機溶媒」は、例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノールなど、好ましくは、エタノール、t-ブタノールから選択され;
前記「有機溶媒」は、前記「アルコール有機溶媒」、「芳香族炭化水素有機溶媒」またはその混合物から選択され、前記「芳香族炭化水素有機溶媒」には、限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくは、トルエンであり;
前記「ハロゲン化用炭化水素有機溶媒」は、例えば、限定されないが、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロメタン、ジクロルメタンなど、好ましくは、ジクロルメタンから選択され;
前記「塩基」には、有機塩基および無機塩基が含まれ、好ましくは、無機塩基である;前記無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから選択され;前記有機塩基には、限定されないが、例えば、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ナトリウムエトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが含まれ;
前記「非プロトン性極性有機溶媒」は、例えば、限定されないが、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど、好ましくは、N,N-ジメチルアセトアミドから選択され;
前記「還元剤」は、好ましくは、金属水素化物であり、例えば、限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなど、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムから選択され;
前記「酸化剤」は、変動原子価元素を含む高原子価化合物であり、例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二酸化マンガン、塩化第二鉄など、好ましくは、二酸化マンガンから選択され;
前記「触媒」は、例えば、限定されないが、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、金属水素化物触媒など、好ましくは、Pd/C、塩化パラジウム、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)などのパラジウム触媒から選択される。
【００２７】
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり、R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
【００２８】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり、式中、R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RCおよび-(CH2)nS(O)m[式中、RCが、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシルである]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-(CH2)nS(O)mRCから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルからなる群から選択され、RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
【００２９】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリールまたは3〜8員飽和単環ヘテロシクリルまたは5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルであり、
R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノおよび-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシルである]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC'および/もしくは-S(O)2RC'[RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルである]から選択される1〜3個の置換基で置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリールまたは5〜6員単環ヘテロシクリルであり、R8は、(1)アミノまたは-C(O)RC[RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである。
【００３１】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ナフチルまたは5〜6員飽和単環ヘテロシクリルであり、R8は、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
【００３２】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、R8は、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されている、C1〜2アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜2アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
【００３３】
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、
R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、ならびに
(3)置換基で置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。
【００３４】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜14員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり;
R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり;
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である。
【００３５】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、R8'は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC[式中、Raは、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、mは0、1または2であり、nは0、1、2または3である]、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、5〜6員単環ヘテロシクリル
である。
【００３６】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり、R8'が、(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは、0、1または2であり、RCは、C1〜4アルキルである]、(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである。
【００３７】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、R8'は、(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0、1または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルである。
【００３８】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはピラゾロピリジニルであり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、であるピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニルである。
【００３９】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり、
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニルである。
【００４０】
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ならびに置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【００４２】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R3およびR4が、それぞれ、水素である。
【００４３】
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R5が、水素、シアノ、アミノ、あるいは置換されていないまたはヒドロキシ、カルボキシルもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルである。
【００４４】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R5が、水素である。
【００４５】
本発明の一般式(I)の化合物の好ましい実施形態では、R6およびR7が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ならびに置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のハロゲンで置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルである。
【００４７】
本発明の一般式(I)の化合物の別の好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリール、3〜14員ヘテロシクリル、7〜12員スピロ環基または7〜12員架橋環基であり;
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜14員シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
R5が、水素、シアノまたはアミノであり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R8およびR8'が、それぞれ独立して、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシル、
(3)置換基で置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは-(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換されている3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールおよび3〜8員単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜6アルキルからなる群から選択され、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび/もしくはトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
【００４８】
本発明の一般式(I)の化合物の別の好ましい実施形態では、R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは3〜8員単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、3〜8員単環シクロアルキル、6〜14員アリールまたは5〜10員ヘテロシクリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ、水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、
R8は、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、および-(CH2)nC(O)RC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくは-(CH2)nS(O)mRC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員飽和単環ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nC(O)RC、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nOC(O)RC、-(CH2)nNRaC(O)RCおよび-(CH2)nNRaC(O)NRaRb、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシル、ならびに
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシル、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)RC'、-(CH2)nC(O)(CH2)nNRaRb、-(CH2)nS(O)mRC'、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRC'、-(CH2)nOC(O)RC'、-(CH2)nNRaC(O)RC'および/もしくは(CH2)nNRaC(O)NRaRbから選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜8員単環ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり;
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
【００４９】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、6〜10員アリール、3〜8員飽和単環ヘテロシクリルまたは5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8'で置換されている、6〜10員アリール、5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルまたは9〜10員縮合ヘテロシクリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、
R8が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは-C(O)RC、
(2)置換されていないまたは両方がシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、-C(O)RC', -C(O)(CH2)nNRaRbおよび/もしくはS(O)2RC'から選択される1〜3個の置換基で置換されている5〜6員飽和単環ヘテロシクリル
であり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、-(CH2)nNRaC(O)RCまたは-(CH2)nS(O)mRC、
(2)置換されていないまたはシアノ、ハロゲンおよび/もしくはヒドロキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている5〜6員単環ヘテロシクリルであり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、あるいは、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1〜4アルキル
であり、
RCは、置換されていないまたはヒドロキシ、ハロゲンおよび/もしくはシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
RC'は、置換されていないまたはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンから選択される1〜3個の置換基で置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である。
【００５０】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
R1が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ナフチルまたは5〜8員飽和単環ヘテロシクリルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜3個のR8で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはピラゾロピリジニルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは、置換されていないまたはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり、
R8'が、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシルで置換されている、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニルである。
【００５１】
本発明の一般式(I)の化合物のさらなる好ましい実施形態では、
R1が、置換されていないまたは1〜2個のR8で置換されている、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
R2が、置換されていないまたは1〜2個のR8'で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジンまたはインドリルであり、
R3、R4およびR5が、それぞれ水素であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R8が、
(1)アミノまたは-C(O)RC[式中、RCは置換されていないまたはヒドロキシで置換されているC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはシアノもしくは3個のフルオロで置換されているC1〜4アルキル、あるいは
(3)置換されていないまたはシアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている、ピペラジニルまたはピペリジニルであり;
R8'が、
(1)ハロゲン、アミノ、シアノ、-NHC(O)RCまたは-S(O)mRC[式中、mは0または2であり、RCはC1〜4アルキルである]、
(2)置換されていないまたはヒドロキシもしくは3個のフルオロで置換されている、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシル、あるいは
(3)置換されていないまたはC1〜4アルキルで置換されている、ピペラジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルまたはピロリジニルである。
【００５２】
本発明の好ましい化合物には、以下の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物が含まれる:
【００５３】
【表１Ａ】
0005878628.tif 000006
【００５４】
【表１Ｂ】
0005878628.tif 000007
【００５５】
【表１Ｃ】
0005878628.tif 000008
【００５６】
【表１Ｄ】
0005878628.tif 000009
【００５７】
【表１Ｅ】
0005878628.tif 000010
【００５８】
【表１Ｆ】
0005878628.tif 000011
【００５９】
【表１Ｇ】
0005878628.tif 000012
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６１】
本発明では、「C1〜6アルキル」という用語は、炭素原子1〜6個を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、例えば、「C1〜4アルキル」、「C2〜5アルキル」、「C1〜3アルキル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,2-ジメチルプロピルなどが含まれる。
【００６２】
本発明では、「C2〜6アルケニル」という用語は、炭素原子2〜6個と二重結合とを含む直鎖、分枝鎖または環式ヒドロカルボニルを意味し、例えば、「C2〜4アルケニル」、「C2〜5アルケニル」、「C2〜3アルケニル」、C3〜6シクロアルケニルなどが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエン、1,3-ペンタジエン、1,4-ペンタジエン、1,4-ヘキサジエンなどが含まれる。前記「C3〜6シクロアルケニル」の例には、限定されないが、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、1,3-シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、1,4-シクロヘキサジエニルなどが含まれる。
【００６３】
本発明では、「C2〜6アルキニル」という用語は、炭素原子2〜6個と三重結合とを含む直鎖、または分枝鎖ヒドロカルボニルを意味し、例えば、「C2〜4アルキニル」、「C2〜5アルキニル」、「C2〜3アルキニル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニルなどが含まれる。
【００６４】
本発明では、「C1〜6アルコキシ」という用語は、「C1〜6アルキル-O-」を意味し、C1〜6アルキルは本明細書で既に定義した通りであり、例えば、「C1〜4アルコキシル」、「C2〜5アルコキシル」、「C1〜3アルコキシル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオ-ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。
【００６５】
本発明では、「3〜14員シクロアルキル」という用語は、炭素原子3〜14個を含むシクロアルキルを意味し、例えば、「3〜12員シクロアルキル」、「5〜10員シクロアルキル」、「3〜8員シクロアルキル」、「3〜6員シクロアルキル」、「5〜8員シクロアルキル」などが含まれ、また「3〜8員単環シクロアルキル」および「6〜14員縮合シクロアルキル」も含まれる。
【００６６】
前記「3〜8員単環シクロアルキル」は、炭素原子3〜8個を含むモノシクロアルキルを意味し、例えば、「3〜6員単環シクロアルキル」、「5〜8員単環シクロアルキル」、「5〜6員単環シクロアルキル」などが含まれる;その例には、限定されないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニルなどが含まれる;前記3〜8員単環シクロアルキルはまた、限定されないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキサニルを含めてのC1〜6アルキルでさらに置換することもできる。
【００６７】
前記「6〜14員縮合シクロアルキル」は、縮合シクロアルキル基を意味し、2個の隣接炭素原子の相互共有を介して前記縮合環内の2種以上の環状構造によって形成され、例えば、「6〜12員縮合シクロアルキル」、「8〜12員縮合シクロアルキル」、「7〜10員縮合シクロアルキル」などが含まれる;その例には、限定されないが、ジシクロ[3.1.0]ヘキシル、ジシクロ[4.1.0]ヘプチル、ジシクロ[2.2.0]ヘキシル、ジシクロ[3.2.0]ヘプチル、ジシクロ[4.2.0]オクチル、オクタヒドロ-1H-インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントレニルなどが含まれる。
【００６８】
本発明では、「6〜14員アリール」という用語は、炭素原子6〜14個を含む芳香族基を意味し、例えば、「6〜10員アリール」などが含まれ、また、「6〜8員単環アリール」および「8〜14員縮合アリール」も含まれる。
【００６９】
前記「6〜8員単環アリール」には、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエンイルなどが含まれる。
【００７０】
前記「8〜14員縮合アリール」は、縮合環基を意味し、炭素原子8〜14個を有し、2個の隣接炭素原子の相互共有を介して2種以上の環状構造によって形成され、その中の少なくとも1個の環が芳香族である。すべての環が芳香族環である10〜14員縮合アリール、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどが含まれ、また環の一部が芳香族環である8〜14員縮合アリール、例えば、ベンゼン縮合3〜8員単環シクロアルキル、ベンゼン縮合C3〜6シクロアルケニルなども含まれる。その具体的な例には、限定されないが、例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどが含まれる。
【００７１】
本発明では、「7〜12員架橋環基」は、環原子7〜12個を含む脂肪族環式炭化水素基を意味し、2個の間接結合原子を共有する任意の2個の環を介して形成され、前記環原子のすべてが炭素原子であってもよく、また前記環原子がN、OおよびSなどから選択される少なくとも1種のヘテロ原子を含んでもよい。前記「7〜12員架橋環基」には、「7〜12員飽和架橋環基」および「7〜12員不飽和架橋環基」が含まれる。
【００７２】
前記「7〜12員飽和架橋環基」は、架橋環基中のすべての環が飽和環基である環状基を意味し、例えば、「7〜10員飽和架橋環基」、「7〜8員飽和架橋環基」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、以下の架橋環基:
【００７３】
【化５】
0005878628.tif 000013
【００７４】
などが含まれる;好ましくは、7〜8員飽和架橋環基である。
【００７５】
前記「7〜12員不飽和架橋環基」は、少なくとも1個の環が不飽和である環状基を意味し、例えば、「7〜10員不飽和架橋環基」および「7〜8員不飽和架橋環基」などが含まれる。その具体的な例には、限定されないが、例えば、以下の架橋環基:
【００７６】
【化６】
0005878628.tif 000014
【００７７】
などが含まれる;好ましくは、「7〜8員不飽和架橋環基」である。
【００７８】
本発明では、「7〜12員スピロ環基」という用語は、少なくとも2個の環が原子1個を共有して形成する、環原子7〜12個を有する脂肪族環式炭化水素基を意味する;環原子のすべてが炭素原子であってもよく、また環原子がN、OおよびSなどから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでもよい;例えば、「7〜11員スピロ環基」、「8〜11員スピロ環基」、「9〜10員スピロ環基」などが含まれ、また「7〜12員飽和スピロ環基」および「7〜12員不飽和スピロ環基」も含まれる。
【００７９】
前記「7〜12員飽和スピロ環基」は、前記スピロ環基中のすべての環が飽和環であることを意味する;例えば、「7〜11員飽和スピロ環基」、「8〜11員飽和スピロ環基」、「9〜10員飽和スピロ環基」などが含まれる;その具体的な例として、限定されないが、例えば、以下のスピロ環基:
【００８０】
【化７】
0005878628.tif 000015
【００８１】
などが含まれる。
【００８２】
前記「7〜12員不飽和スピロ環基」は、前記スピロ環基中の少なくとも1個の環が不飽和環であることを意味し、例えば、「7〜11員不飽和スピロ環基」、「8〜11員不飽和スピロ環基」、「9〜10員不飽和スピロ環基」などが含まれる;その具体的な例として、限定されないが、例えば、以下のスピロ環基:
【００８３】
【化８】
0005878628.tif 000016
【００８４】
などが含まれる。
【００８５】
本発明では、「3〜14員ヘテロシクリル」は、環原子3〜14個を含む(少なくとも1個のヘテロ原子を含む)環基を意味し、例えば、「3〜8員ヘテロシクリル」、「4〜12員ヘテロシクリル」、「5〜10員ヘテロシクリル」、「5〜8員ヘテロシクリル」、「5〜6員ヘテロシクリル」などが含まれ、また「3〜8員単環ヘテロシクリル」および「6〜14員縮合ヘテロシクリル」も含まれ、前記ヘテロ原子は、N、O、Sなどから選択される。
【００８６】
前記「3〜8員単環ヘテロシクリル」は、環原子3〜8個を含む(少なくとも1個のヘテロ原子を含む)単環ヘテロシクリルを意味し、例えば、「5〜8員単環ヘテロシクリル」、「5〜6員単環ヘテロシクリル」などが含まれ、また「5〜8員芳香族単環ヘテロシクリル」、「3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリル」および「3〜8員飽和単環ヘテロシクリル」も含まれる。
【００８７】
前記「5〜8員芳香族単環ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む芳香族環状基を意味し、例えば、「5〜6員芳香族単環ヘテロシクリル」、「5〜7員芳香族単環ヘテロシクリル」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、オキジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1,4-ジオキシニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,2-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、4H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4,5-テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、アゼピニル, 1,3-ジアゼピニル、アゾシニルなどが含まれる。
【００８８】
前記「3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリル」は、二重結合を含む単環ヘテロシクリルを意味し、例えば、「5〜8員部分飽和単環ヘテロシクリル」、「5〜6員部分飽和単環ヘテロシクリル」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、2,5-ジヒドロチエニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジニルなどが含まれる。
【００８９】
前記「3〜8員飽和単環ヘテロシクリル」は、すべての結合が飽和している単環ヘテロシクリルを意味し、例えば、「5〜8員飽和単環ヘテロシクリル」、「5〜6員飽和単環ヘテロシクリル」、「3〜6員飽和単環ヘテロシクリル」などが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジチアニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。
【００９０】
前記「6〜14員縮合ヘテロシクリル」は、環原子6〜14個を含み(少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、相互に2個の隣接原子を共有する2種以上の環構造を介する結合によって形成される縮合ヘテロシクリルを意味し、例えば、「8〜12員縮合ヘテロシクリル」、「7〜10員縮合ヘテロシクリル」、「9〜10員縮合ヘテロシクリル」、「9〜12員縮合ヘテロシクリル」などが含まれ、また「8〜14員芳香族縮合ヘテロシクリル」、「6〜14員部分飽和縮合ヘテロシクリル」および「6〜14員飽和縮合ヘテロシクリル」も含まれる。
【００９１】
前記「8〜14員芳香族縮合ヘテロシクリル」は、すべての環が芳香族環である縮合ヘテロシクリルを意味し、「8〜12員芳香族縮合ヘテロシクリル」、「9〜10員芳香族縮合ヘテロシクリル」、「10〜14員芳香族縮合ヘテロシクリル」などが含まれ、例えば、ベンゼンを5〜8員芳香族単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される縮合ヘテロシクリル、5〜8員芳香族単環ヘテロシクリルを5〜8員芳香族単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される縮合ヘテロシクリルなどが含まれる;その具体的な例には、限定されないが、例えば、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピラゾリル、ピリドピロリル、ピリミジノピラゾリル、ピリミジノピロリル、ピリダジノピラゾリル、ピリダジノピロリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニルなどが含まれる。
【００９２】
前記「6〜14員部分飽和縮合ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の部分飽和環または芳香族環、例えば、ベンゼンを3〜8員部分飽和単環ヘテロ環と縮合することによって形成される基、3〜8員部分飽和単環ヘテロ環を3〜8員飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基、3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルを3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基など、3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルを3〜8員単環シクロアルキルと縮合することによって形成される基、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルを3〜8員単環シクロアルキルと縮合することによって形成される基、5〜6員芳香族単環ヘテロシクリルを3〜8員部分飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基などを含む縮合ヘテロシクリルを意味する;その具体的な例には、限定されないが、例えば、1,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、イソインドリニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[3,4-C]ピロリル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリダジニル、テトラヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロピロロピリダジニルなどが含まれる。
【００９３】
前記「6〜14員飽和縮合ヘテロシクリル」は、すべての環が飽和している縮合ヘテロシクリル、例えば、3〜8員飽和単環ヘテロシクリルを3〜8員飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基、3〜8員飽和単環シクロアルキルを3〜8員飽和単環ヘテロシクリルと縮合することによって形成される基などを意味する;その具体的な例には、限定されないが、例えば、シクロブタン縮合テトラヒドロピロリル、シクロペンタン縮合テトラヒドロピロリル、アゼチジン縮合イミダゾリジニルなどが含まれる。
【００９４】
本発明の一般式(I)の化合物の調製方法の一実施形態では、R6=Hである一般式(I)の化合物は、例えば、以下のスキーム:
【００９５】
【化９】
0005878628.tif 000017
【００９６】
に例示されている具体的な方法にしたがって調製することができ、
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は、本明細書で既に定義した通りであり、Hal1およびHal2はハロゲンを表し、そのハロゲンは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、Hal1およびHal2は同一であっても異なっていてもよく、Alkは、低級アルキル、例えば、「C1〜6アルキル」、好ましくは、「C1〜4アルキル」、より好ましくは、エチルを表し、「無水物」は、好ましくは、有機酸無水物であり、例えば、限定されないが、酢酸無水物、プロピオン酸無水物から選択され、好ましくは、酢酸無水物である;
1.中間体1の調整
出発物質1および出発物質2をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなど、好ましくは、エタノールおよびt-ブタノールが含まれる)に溶解する。体系に塩基(塩基には、有機塩基および無機塩基、好ましくは、無機塩基が含まれ、無機塩基には、限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる)を添加する。加熱還流下で、出発物質が消失するまで撹拌して反応させ、中間体1を得る;
2.中間体2'の調製
中間体1をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどが含まれる)に添加する。混合物に還元剤(好ましくは、金属水素化物であり、金属水素化物には、限定されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが含まれる)を添加して還元反応を実施する。溶媒を減圧下で除去する。水を生成残渣に添加する。生成混合物をハロゲン化用炭化水素有機溶媒(ハロゲン化炭化水素有機溶媒には、限定されないが、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロメタンまたはジクロルメタンなどが含まれる)で抽出する。有機相を中性乾燥剤(中性乾燥剤は、例えば、限定されないが、無水硫酸カルシウム、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムなど、好ましくは、無水硫酸ナトリウムから選択される)で乾燥し、濃縮する。生成濃縮液体に、バッチで酸化剤(酸化剤は、例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二酸化マンガンまたは塩化第二鉄などから選択される)を添加する。反応を撹拌下で実施して、中間体2'を得る;
3.中間体3'の調製
方法1:中間体2'および出発物質3をアルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒は、例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどから選択される)に溶解した溶液に密封容器中で無機塩基(無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどから選択される)を添加する。温度130〜160℃で反応させ、中間体3を得る;あるいは、
方法2:中間体2'を非プロトン性極性有機溶媒(非プロトン性極性有機溶媒は、例えば、限定されないが、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどから選択される)および出発物質3'に溶解する。出発物質が消失するまでマイクロウエーブ反応器内で反応させ、中間体3を得る;および
4.式(I')の調製
中間体3'および出発物質4を有機溶媒［「アルコール有機溶媒(アルコール有機溶媒には、限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt-ブタノールなどが含まれる)」、「芳香族炭化水素有機溶媒(芳香族炭化水素有機溶媒には、限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが含まれる)」またはその混合物から選択される］に溶解する。反応系に触媒(触媒は、例えば、限定されないが、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒または金属水素化物触媒などから選択される)溶液および塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなど)を添加する。生成混合物を窒素保護雰囲気中、還流下で反応させて式(I)の化合物を得る;
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノなど、保護する必要のある官能基を保護し、後で従来法により脱保護することができる。
【００９７】
本発明の一般式(I)の化合物の「薬学的に許容される塩」は、Na、Kなどのアルカリ金属と一緒に形成される塩、Ca、Mgなどのアルカリ土類金属と一緒に形成される塩、アンモニウム塩、および窒素含有有機塩基(前記有機塩基には、限定されないが、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-ベンゼンエチルアミン、1-ジフェニルヒドロキシメチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどが含まれる)と一緒に形成される塩を含めての、一般式(I)の化合物中に存在する酸性官能基(例えば、-COOH、-OH、SO3Hなど)と適切な無機または有機カチオン性イオン(塩基)とから形成される塩;ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸と一緒に形成される塩、酒石酸、ギ酸、酢酸、乳酸、クエン酸、三塩化酢酸、三フッ化酢酸などの有機カルボン酸と一緒に形成される塩、メシル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トシル酸、ナプシレートナプシレート(napsylatenapsylate)などのスルホン酸と一緒に形成される塩を含めての一般式(I)の化合物中に存在する塩基性官能基(例えば、-NH2など)と適切な無機または有機アニオン性イオン(酸)とから形成される塩を意味する。
【００９８】
本発明の一般式(I)の化合物の「立体異性体」は、不斉炭素原子または炭素-炭素二重結合が、一般式(I)の化合物中に存在する場合に生ずるすべての可能な立体異性体を意味し、すべてが本発明の範囲内に入る光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、シス/トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマーおよびその混合物が含まれる。
【００９９】
本発明は、一般式(I)の化合物の「重水素化物」を含み、化合物中の水素原子が部分的にまたは全体的に重水素同位体(Dとして標識される)で置き換えられた重水素化合物もまた本発明の範囲に入る。
【０１００】
本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、立体異性体および重水素化物は、例えば、経口的に、非経口的に(静脈内に、筋肉内に、皮下にまたは直腸になど)、肺に、局所的に哺乳類、例えば、ヒトに投与することができる。本発明の化合物の1日の投与量は、約20mg〜500mg、好ましくは、50〜300mgの範囲であってよい。
【０１０１】
本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体は、合わせてそれを必要とする患者に経口、非経口投与するための薬学的に許容される医薬製剤を形成することができる。
【０１０２】
経口投与のために、本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物は、従来の充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および/または賦形剤などと混合して錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの従来の固体製剤;または経口溶液剤、経口懸濁液剤、シロップ剤などの経口液体製剤に製剤化することができる。非経口投与のために、本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物は、注射溶液剤、滅菌注射粉末および濃縮注射溶液剤を含めての注射用製剤に製剤化することができる。注射用製剤を調製するために、医薬生成における従来の方法を使用することができる。注射用製剤を調製するために、薬物の性質に応じて、添加剤を任意に添加することができる。添加剤には、浸透圧調整剤、pH値調整剤、可溶化剤、充填剤、抗酸化剤、静菌剤、乳化剤、懸濁化剤などが含まれる。
【０１０３】
本発明の一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物は、増殖性疾患を治療および/または予防するために使用することができ、1種または複数の他の治療剤、詳細には、抗新生物剤および/または免疫抑制剤と組み合わせて投与または使用することができる。前記抗新生物剤および/または前記免疫抑制剤は、限定されないが、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド二ナトリウムを含めての代謝拮抗物質;限定されないが、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフチナート、バンデタニブを含めての成長因子阻害薬;限定されないが、ヘルセプチン、ベバシズマブを含めての抗体;限定されないが、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンを含めての分裂阻害薬;限定されないが、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルトアミド、トリプトレリンを含めての抗腫瘍性ホルモン;限定されないが、シクロホスフアミド、クロルメチン、メルファラン、クロランブシル、カルムスチンを含めてのアルキル化剤;限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含めての金属白金類;限定されないが、トポテカンカンプトテシン、トポテカン、イリノテカンプトを含めてのトポイソメラーゼ阻害薬;限定されないが、エベロリムス、シロリムス、トリセルを含めての免疫抑制剤;限定されないが、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アザチオプリンを含めてのプリン類似体;限定されないが、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシンを含めての抗生物質;限定されないが、シスプラチン、カルボプラチンを含めての白金錯体;限定されないが、アミノグルテチミドなどを含めての副腎皮質阻害薬から選択される。組み合わせて投与または使用されるすべての成分は、単一製剤の形態でまたは分割製剤の組合せで同時に、または続けてかつ別々に投与することができる。
【０１０４】
本発明はまた、増殖性疾患を治療および/または予防するための医薬の製造での一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその重水素化物の使用を含む。
【０１０５】
前記増殖性疾患には、癌および非癌増殖性疾患が含まれる。前記癌は、脳腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭部および頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠細胞腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫などから選択され、前記非癌性増殖性疾患は、例えば、皮膚または前立腺良性増殖などから選択される。
【０１０６】
本発明の化合物は、優れた抗新生物効果、増殖性疾患に対する良好な治療効果、および良好な薬物動態特性を有するPI3KおよびmTOR二重阻害薬であることが実験によって実際に示されている。
【０１０７】
具体的な実施形態
以降、本発明は、以下の具体的な実施例によって詳細にさらに例示される。本発明の範囲は以下の実施例によって限定されるものではないことが理解されよう。
【０１０８】
I.本発明の化合物の調製実施例
(I)エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(出発物質)の調製
これを国際公開第2010/038165 A1号に開示の方法にしたがって以下のように調製した:
1.  6-ブロモピリジン-3-アミンの調製
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(64g、0.317mol)/エタノール溶液(1L)にFe粉末(88g、1.571mmol)、濃塩酸(61mL)および水(287mL)を順次添加した混合物を還流下で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液でpH≒7〜8に調整し、再濾過した。生成濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、収率74.4%で淡黄色固体として標題化合物40.5gを生成した。
2.  ジエチル2-((6-ブロモピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロネートの調製
6-ブロモピリジン-3-アミン(74g、0.43mol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(100mL)をエタノール(680mL)に添加した。5時間加熱還流した。反応混合物を冷却した。固体を分離し、吸引濾過した。生成固体を石油エーテルで洗浄して収率85.2%で淡黄色固体として標題化合物125.4gを生成した。
3.  エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
沸騰ジフェニルエテル(214mL)にジエチル(2-((6-ブロモピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロネート(40g、0.117mol)をバッチで5分かけて添加した。混合物を加熱して45分間還流した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)は、出発物質の消失を示した。反応混合物を冷却し、石油エーテル中に注いだ。固体を分別し、吸引濾過して収率71.2%で黄土色固体として標題化合物24.6gを生成した。
4.  エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(49.8g、0.168mmol)およびN,N-ジメチルアミン(8mL)をオキシ塩化リン(400mL)に添加した。混合物を加熱して3時間還流した。反応混合物を冷却した。オキシ塩化リンを減圧下の蒸発によって除去した。生成残渣を氷-水混合物中に注いだ。生成混合物を重炭酸ナトリウム溶液でpH≒8に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製して収率44.5%で淡黄色固体として標題化合物20.2gを生成した。
【０１０９】
(II)本願化合物の調製
【実施例１】
【０１１０】
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物1)の調製
【０１１１】
【化１０】
0005878628.tif 000018
【０１１２】
1.  エチル6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
【０１１３】
【化１１】
0005878628.tif 000019
【０１１４】
エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(2.70g、10.0mmol)および3-トリフルオロメチルフェニルアミン(1.77g、11.0mmol)をt-ブタノール(50mL)に溶解した。得られた反応系に炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)を加えた。撹拌しながら還流状態下3時間反応を行った。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)は出発物が消失していることを示した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで再結晶して、標題化合物3.7gを淡黄色固体として収率93.5%で得た。
【０１１５】
2.  6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルバルデヒドの調製
【０１１６】
【化１２】
0005878628.tif 000020
【０１１７】
エチル6-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(2.5g、6.3mmol)を、エタノール(80mL)に加えた。この系に、水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、25.1mmol)をバッチで加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。エタノールを減圧下蒸発により除去した。水20mLを、得られた残留物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、粗生成物1.3gを得た。粗生成物をジクロロメタン(20mL)に溶解した。得られた溶液に二酸化マンガン(9.6g、110.5mmol)をバッチで加えた。混合物を撹拌しながら室温で8時間反応させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)で精製して、標題化合物1.1gを収率(2ステップ)49.7%で得た。
【０１１８】
3.  2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０１１９】
【化１３】
0005878628.tif 000021
【０１２０】
6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルバルデヒド(1.0g、2.84mmol)およびエチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(1.78g、7.98mmol)のt-ブタノール(70mL)溶液に、250mL密封ボトル中炭酸カリウム(2.36g、17.1mmol)を加えた。混合物を160℃で36時間反応させた。反応混合物を冷却した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標題化合物0.56gを収率52.5%で得た。
【０１２１】
4.  2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０１２２】
【化１４】
0005878628.tif 000022
【０１２３】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(418mg、1.11mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(368mg、1.67mmol)を、トルエン(40mL)およびエタノール(10mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(12mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(2mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中12時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を減圧で濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、次いでシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標的化合物248mgを収率51.5%で得た。
組成式:C23H14F3N5O 分子量:433.1 MS(M+1):434
【０１２４】
【数１】
0005878628.tif 000023
【０１２５】
実施例1(化合物1用)における調製方法に従って、化合物3、すなわち(R)-2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンを調製できた。
【０１２６】
【化１５】
0005878628.tif 000024
【０１２７】
組成式:C24H24N6O3 分子量:444.19 MS(M+H):445。
【０１２８】
実施例1(化合物1用)における調製方法に従って、化合物4、すなわち、(R)-10-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンを調製できた。
【０１２９】
【化１６】
0005878628.tif 000025
【０１３０】
組成式:C25H25N5O4 分子量:459.19 MS(M+H):460。
【実施例２】
【０１３１】
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物2)の調製
【０１３２】
【化１７】
0005878628.tif 000026
【０１３３】
1.  メチル4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
【０１３４】
【化１８】
0005878628.tif 000027
【０１３５】
エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.5g、1.84mmol)およびtert-ブチル4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.766g、2.22mmol)を、ジクロロメタン(5mL)およびt-ブタノール(5mL)の混合溶液に溶解した。得られた反応系に炭酸カリウム(0.612g、4.43mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら室温で24時間反応させた。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで再結晶して、標題化合物0.73gを淡黄色固体として収率70.1%で得た。
【０１３６】
2.  tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【０１３７】
【化１９】
0005878628.tif 000028
【０１３８】
メチル4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.565g、1.0mmol)を、エタノール(10mL)に加えた。系に水素化ホウ素ナトリウム(0.228g、6mmol)をバッチで加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去した。得られた残留物に水(10mL)を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、標題化合物を粗製固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０１３９】
3.  tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【０１４０】
【化２０】
0005878628.tif 000029
【０１４１】
上記ステップにて得られた粗製のtert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。得られた溶液に二酸化マンガン(2.14g、24.6mmol)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で3時間反応させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)で精製して、標題化合物0.33gを収率(2ステップ)61.6%で得た。
【０１４２】
4.  tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【０１４３】
【化２１】
0005878628.tif 000030
【０１４４】
tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.5g、4.66mmol)およびエチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(2.93g、13.1mmol)のt-ブタノール(125mL)溶液に、250mL密封ボトル中炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)を加えた。混合物を160℃で36時間反応させた。反応混合物を冷却した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得、これをシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標的化合物145mgを収率5.6%で得た。
【０１４５】
5.  tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【０１４６】
【化２２】
0005878628.tif 000031
【０１４７】
tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(145mg、0.26mmol)および6-メトキシ-3-ピリジンホウ酸(40mg、0.26mmol)を、トルエン(8mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(3mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(0.12mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中4時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=3:1)で精製して、標的化合物72mgを収率43.8%で得た。
【０１４８】
6.  2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０１４９】
【化２３】
0005878628.tif 000032
【０１５０】
tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(72mg、0.114mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。この系に、塩化水素ガスを0.5時間導入した。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた固体を水に溶解した。得られた溶液を1N水酸化ナトリウム溶液でpH≒9に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物54gを固体として収率88.6%で得た。
組成式:C28H23F3N6O2 分子量:532.18 MS(M+H):532.9
【０１５１】
【数２】
0005878628.tif 000033
【実施例３】
【０１５２】
2-メチル-2-(4-(9-オキソ-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリル(化合物5)の調製
【０１５３】
【化２４】
0005878628.tif 000034
【０１５４】
1.  メチル6-クロロ-4-(4-(2-(シアノプロパン-2-イル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートの調製
【０１５５】
【化２５】
0005878628.tif 000035
【０１５６】
エチル4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(5.0g、18.4mmol)および2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(2.96g、18.5mmol)を1,4-ジオキサン(80mL)に溶解した。撹拌しながら還流状態下4時間反応を行った。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮して、標題化合物6.54gを淡黄色固体として収率90.2%で得た。
【０１５７】
2.  2-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
【０１５８】
【化２６】
0005878628.tif 000036
【０１５９】
6-クロロ-4-(4-(2-(シアノプロパン-2-イル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-エチルカルボキシレート(6.54g、16.6mmol)を、エタノール(200mL)に加えた。系に水素化ホウ素ナトリウム(6.27g、166mmol)をバッチで加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去した。得られた溶液を1N希薄塩酸で中性pHに調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、標題化合物5.8gを粗製固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０１６０】
3.  2-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
【０１６１】
【化２７】
0005878628.tif 000037
【０１６２】
上記ステップにおいて得られた粗製の2-(4-(6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル約5.8gをジクロロメタン(80mL)に溶解した。得られた溶液に、二酸化マンガン(46.2g、0.53mol)をバッチで加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で30時間反応させ、次いで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得た。得られた固体をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=2:1)で精製して、標題化合物2.3gを収率(2ステップ)39.5%で得た。
【０１６３】
4.  2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
【０１６４】
【化２８】
0005878628.tif 000038
【０１６５】
250mL密封ボトルに、2-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0g、2.85mmol)、エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(1.8g、8.03mmol)、t-ブタノール(70mL)および炭酸カリウム(1.85g、13.4mmol)を順次加えた。得られた混合物を160℃で48時間反応させた。反応混合物を冷却した。反応系を吸引濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを廃棄した。洗浄液および濾液を合わせた。合わせた物質を減圧下に濃縮して固体を得た。得られた固体をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標題化合物0.31gを収率29.0%で得た。
【０１６６】
5.  2-メチル-2-(4-(9-オキソ-2-(キノリン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)プロパンニトリルの調製
【０１６７】
【化２９】
0005878628.tif 000039
【０１６８】
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(310mg、0.827mmol)およびキノリン-3-イルホウ酸(159mg、0.919mmol)を、トルエン(21mL)およびエタノール(7mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.2mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中8時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標的化合物108mgを収率27.9%で得た。
組成式:C30H21N5O 分子量:467.17 MS(M+H):467.9
【０１６９】
【数３】
0005878628.tif 000040
【実施例４】
【０１７０】
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物6)塩酸塩の調製
【０１７１】
【化３０】
0005878628.tif 000041
【０１７２】
1.  tert-ブチル4-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【０１７３】
【化３１】
0005878628.tif 000042
【０１７４】
tert-ブチル4-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(524mg、0.98mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド9mLおよび無水酢酸6mLに溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器中160℃で40分間反応させた。反応混合物を冷却した。大部分の溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物505mgを白色固体として収率91.8%で得た。
【０１７５】
2.  tert-ブチル4-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【０１７６】
【化３２】
0005878628.tif 000043
【０１７７】
tert-ブチル4-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(302mg、0.54mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(240mg、1.09mmol)を、トルエン(6mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(13mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.6mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中4時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標的化合物312mgを収率93.5%で得た。
【０１７８】
3.  2-(6-アミノピリジン-3-イル)-10-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン塩酸塩の調製
【０１７９】
【化３３】
0005878628.tif 000044
【０１８０】
tert-ブチル4-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(312mg、0.505mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。この系に、塩化水素ガスを0.5時間導入した。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、標題化合物271mgを白色固体として収率96.8%で得た。
組成式:C27H23ClF3N7O 分子量:553.16 MS(M-HCl+H):518.0
【０１８１】
【数４】
0005878628.tif 000045
【実施例５】
【０１８２】
2-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(化合物7)の調製
【０１８３】
【化３４】
0005878628.tif 000046
【０１８４】
1.  2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製
【０１８５】
【化３５】
0005878628.tif 000047
【０１８６】
2-(4-(6-クロロ-3-ホルミル-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.3g、3.71mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド12mLおよび無水酢酸8mLに溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器中160℃で60分間反応させた。反応混合物を冷却した。大部分の溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物1.1gを白色固体として収率79.0%で得た。
【０１８７】
2.  2-(4-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル
【０１８８】
【化３６】
0005878628.tif 000048
【０１８９】
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(400mg、1.07mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(282mg、1.28mmol)を、トルエン(21mL)およびエタノール(7mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(12mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.6mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中8時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、標的化合物61mgを収率13.2%で得た。
組成式:C26H20N6O 分子量:432.17 MS(M+H):433.0
【０１９０】
【数５】
0005878628.tif 000049
【実施例６】
【０１９１】
2-(4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(化合物12)の調製
【０１９２】
【化３７】
0005878628.tif 000050
【０１９３】
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(200mg、0.534mmol)および6-メトキシ-3-ピリジンホウ酸(100mg、0.654mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1における手順と同様にして、標的化合物182mgを収率76.2%で得た。
組成式:C27H21N5O2 分子量:447.17 MS(M+H):448.2
【０１９４】
【数６】
0005878628.tif 000051
【実施例７】
【０１９５】
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物13)の調製
【０１９６】
【化３８】
0005878628.tif 000052
【０１９７】
1.  2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０１９８】
【化３９】
0005878628.tif 000053
【０１９９】
6-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,5-ナフチリジン-3-カルバルデヒド(0.600g、1.71mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド10mLおよび無水酢酸6mLに溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器中160℃で40分間反応させた。反応混合物を冷却した。大部分の溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.580gを白色固体として収率90.1%で得た。
【０２００】
2.  2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０２０１】
【化４０】
0005878628.tif 000054
【０２０２】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(213mg、0.963mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物148mgを収率42.7%で得た。
組成式:C22H13F3N6O 分子量:434.11 MS(M+H):434.9
【０２０３】
【数７】
0005878628.tif 000055
【実施例８】
【０２０４】
2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物14)の調製
【０２０５】
【化４１】
0005878628.tif 000056
【０２０６】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(180mg、0.479mmol)および2-メトキシピリミジン-5-イルホウ酸(89mg、0.578mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物165mgを収率76.6%で得た。
組成式:C23H14F3N5O2 分子量:449.11 MS(M+H):450.2
【０２０７】
【数８】
0005878628.tif 000057
【実施例９】
【０２０８】
N-(5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物15)の調製
【０２０９】
【化４２】
0005878628.tif 000058
【０２１０】
1.  N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２１１】
【化４３】
0005878628.tif 000059
【０２１２】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(300mg、1.36mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ジメチルアミノピリジン(17mg、0.139mmol)、トリエチルアミン(0.21mL、1.50mmol)および無水酢酸(153mg、1.50mmol)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で数時間反応させた。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標的化合物225mgを収率63.1%で得た。
【０２１３】
2.  N-(5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
【０２１４】
【化４４】
0005878628.tif 000060
【０２１５】
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(225mg、0.858mmol)に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.3mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物160mgを収率42.2%で得た。
組成式:C25H16F3N5O2 分子量:475.13 MS(M+H):476.2
【０２１６】
【数９】
0005878628.tif 000061
【実施例１０】
【０２１７】
5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン(化合物16)の調製
【０２１８】
【化４５】
0005878628.tif 000062
【０２１９】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-シアノピリジン(138mg、0.60mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよびN-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例9(化合物15の調製用)、ステップ2における手順と同様にして、標的化合物128mgを収率57.8%で得た。
組成式:C24H12F3N5O 分子量:443.1 MS(M+H):444.1
【０２２０】
【数１０】
0005878628.tif 000063
【実施例１１】
【０２２１】
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物17)の調製
【０２２２】
【化４６】
0005878628.tif 000064
【０２２３】
1.  tert-ブチル3-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの調製
【０２２４】
【化４７】
0005878628.tif 000065
【０２２５】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(137mg、0.365mmol)およびtert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(151mg、0.439mmol)を、トルエン(6mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。得られた反応系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(0.5mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中6時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、標的化合物193mgを収率95.2%で得た。
【０２２６】
2.  2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０２２７】
【化４８】
0005878628.tif 000066
【０２２８】
上記ステップにて得られた粗製のtert-ブチル3-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(193mg、0.347mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。この系に、塩化水素ガスを0.5時間導入した。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた物質を水に溶解した。得られた溶液を1N水酸化ナトリウム溶液でpH=9に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物44mgを収率27.7%で得た。
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.2
【０２２９】
【数１１】
0005878628.tif 000067
【実施例１２】
【０２３０】
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物18)の調製
【０２３１】
【化４９】
0005878628.tif 000068
【０２３２】
1.  (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノールの調製
【０２３３】
【化５０】
0005878628.tif 000069
【０２３４】
1,4-ジオキサン(20mL)に、(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(376mg、2.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762mg、3.0mmol)、酢酸カリウム(504mg、5.14mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(20mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０２３５】
2.  2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０２３６】
【化５１】
0005878628.tif 000070
【０２３７】
上記ステップにおいて得られた((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール)の冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(315mg、0.84mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3.0mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物189mgを収率50.0%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.2
【０２３８】
【数１２】
0005878628.tif 000071
【実施例１３】
【０２３９】
2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物19)の調製
【０２４０】
【化５２】
0005878628.tif 000072
【０２４１】
1.  1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジンの調製
【０２４２】
【化５３】
0005878628.tif 000073
【０２４３】
2,5-ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)および1-メチルピペラジン(3.00mL)を110℃で2時間撹拌した。過剰の1-メチルピペラジンを減圧下真空中蒸発により除去した。得られた残留物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下に除去して、標題化合物1.45gを茶褐色固体として収率67.1%で得た。
【０２４４】
2.  1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの調製
【０２４５】
【化５４】
0005878628.tif 000074
【０２４６】
1,4-ジオキサン(20mL)に、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン(0.67g、2.62mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.00g、3.94mmol)、酢酸カリウム(0.65g、6.63mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(15mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０２４７】
3.  2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０２４８】
【化５５】
0005878628.tif 000075
【０２４９】
上記ステップにおいて得られた(1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン)の冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(0.68g、1.81mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3.9mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物518mgを収率55.6%で得た。
組成式:C28H23F3N6O 分子量:516.19 MS(M+H):517.3
【０２５０】
【数１３】
0005878628.tif 000076
【実施例１４】
【０２５１】
2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物20)の調製
【０２５２】
【化５６】
0005878628.tif 000077
【０２５３】
1.  5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジンの調製
【０２５４】
【化５７】
0005878628.tif 000078
【０２５５】
60%水素化ナトリウム(1.20g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、ピラゾール(2.05g、30.1mmol)をバッチで加えた。得られた混合物を撹拌しながら室温で1時間反応させた。次いで反応系に2,5-ジブロモピリジン(4.75g、20.1mmol)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら100℃で2時間反応させた。反応混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れ、固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体を真空乾燥し、n-ヘキサンで再結晶して、標題化合物3.31gを茶褐色固体として収率73.6%で得た。
【０２５６】
2.  2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
【０２５７】
【化５８】
0005878628.tif 000079
【０２５８】
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.45g、2.01mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.76g、2.99mmol)、酢酸カリウム(0.51g、5.20mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(15mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０２５９】
3.  2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０２６０】
【化５９】
0005878628.tif 000080
【０２６１】
上記ステップで得られた(2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン)の冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物291mgを収率75.2%で得た。
組成式:C26H15F3N6O 分子量:484.13 MS(M+H):485.2
【０２６２】
【数１４】
0005878628.tif 000081
【実施例１５】
【０２６３】
2-(4-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(化合物21)の調製
【０２６４】
【化６０】
0005878628.tif 000082
【０２６５】
2-(4-(2-クロロ-9-オキソピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-10(9H)-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(166mg、0.443mmol)および2-メトキシピリミジン-5-イルホウ酸をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物157mgを収率79.0%で得た。
組成式:C26H20N6O2 分子量:448.16 MS(M+H):449.2
【０２６６】
【数１５】
0005878628.tif 000083
【実施例１６】
【０２６７】
2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物22)の調製
【０２６８】
【化６１】
0005878628.tif 000084
【０２６９】
1.  5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリジンの調製
【０２７０】
【化６２】
0005878628.tif 000085
【０２７１】
2,5-ジブロモピリジン(3.0g、12.66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。得られた溶液にナトリウムメチルメルカプチド(1.1g、15.69mmol)を加えた。得られた混合物を氷浴中窒素保護中に置き、撹拌しながら16時間反応させた。反応混合物を水(150mL)中に注ぎ入れた。固体を分離し、吸引濾過した。得られた固体を乾燥して、標題化合物2.5gを白色粗製固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０２７２】
2.  5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ピリジンの調製
【０２７３】
【化６３】
0005878628.tif 000086
【０２７４】
上記ステップにて得られた粗製の5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリジン2.5gを、イソプロパノール(10mL)および水(5mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、モノ過硫酸カリウム(15.7g、25.5mmol)の化合物塩を加えた。得られた物質を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。得られた物質を水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、次いでシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物0.43gを白色固体として収率(2ステップ)14.4%で得た。
【０２７５】
3.  2-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
【０２７６】
【化６４】
0005878628.tif 000087
【０２７７】
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ピリジン(0.200g、0.847mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(433mg、1.71mmol)、酢酸カリウム(167mg、1.70mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(50mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で5時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０２７８】
4.  2-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０２７９】
【化６５】
0005878628.tif 000088
【０２８０】
上記ステップにおいて得られた2-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(319mg、0.85mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.3mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物58mgを収率13.7%で得た。
組成式:C24H15F3N4O3S 分子量:496.08 MS(M+H):497.1
【０２８１】
【数１６】
0005878628.tif 000089
【実施例１７】
【０２８２】
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物23)の調製
【０２８３】
【化６６】
0005878628.tif 000090
【０２８４】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(100mg、0.266mmol)および6-メトキシ-3-ピリジンホウ酸をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物82mgを収率68.8%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
【０２８５】
【数１７】
0005878628.tif 000091
【実施例１８】
【０２８６】
2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物24)の調製
【０２８７】
【化６７】
0005878628.tif 000092
【０２８８】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および6-モルホリノピリジン-3-イルホウ酸(100mg、0.481mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物78mgを収率38.8%で得た。
組成式:C27H20F3N5O2 分子量:503.16 MS(M+H):504.2
【０２８９】
【数１８】
0005878628.tif 000093
【実施例１９】
【０２９０】
2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物25)の調製
【０２９１】
【化６８】
0005878628.tif 000094
【０２９２】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(113mg、0.48mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物87mgを収率48.6%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
【０２９３】
【数１９】
0005878628.tif 000095
【実施例２０】
【０２９４】
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物26)の調製
【０２９５】
【化６９】
0005878628.tif 000096
【０２９６】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および2-メトキシピリジン-3-イルホウ酸(74mg、0.484mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物107mgを収率59.9%で得た。
組成式:C24H15F3N4O2 分子量:448.11 MS(M+H):449.1
【０２９７】
【数２０】
0005878628.tif 000097
【実施例２１】
【０２９８】
10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物27)の調製
【０２９９】
【化７０】
0005878628.tif 000098
【０３００】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルホウ酸(92mg、0.482mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物102mgを収率52.6%で得た。
組成式:C24H12F6N4O 分子量:486.09 MS(M+H):487.1
【０３０１】
【数２１】
0005878628.tif 000099
【実施例２２】
【０３０２】
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物28)の調製
【０３０３】
【化７１】
0005878628.tif 000100
【０３０４】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(225mg、0.599mmol)および6-メチルピリジン-3-イルホウ酸(99mg、0.723mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物160mgを収率61.8%で得た。
組成式:C24H15F3N4O 分子量:432.12 MS(M+H):433.2
【０３０５】
【数２２】
0005878628.tif 000101
【実施例２３】
【０３０６】
2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物29)の調製
【０３０７】
【化７２】
0005878628.tif 000102
【０３０８】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-イソオキサゾール(134mg、0.575mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物112mgを収率51.4%で得た。
組成式:C23H15F3N4O2 分子量:436.11 MS(M+H):437.1
【０３０９】
【数２３】
0005878628.tif 000103
【実施例２４】
【０３１０】
2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物30)の調製
【０３１１】
【化７３】
0005878628.tif 000104
【０３１２】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(200mg、0.53mmol)および5-フルオロピリジン-3-イルホウ酸(90mg、0.64mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物162mgを収率69.8%で得た。
組成式:C23H12F4N4O 分子量:436.09 MS(M+H):437.1
【０３１３】
【数２４】
0005878628.tif 000105
【実施例２５】
【０３１４】
10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物31)の調製
【０３１５】
【化７４】
0005878628.tif 000106
【０３１６】
1.  3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの調製
【０３１７】
【化７５】
0005878628.tif 000107
【０３１８】
1,4-ジオキサン(20mL)に、3-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン(273mg、1.21mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(460mg、1.81mmol)、酢酸カリウム(300mg、3.06mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(15mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０３１９】
2.  10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０３２０】
【化７６】
0005878628.tif 000108
【０３２１】
上記ステップにおいて得られた3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(1.8mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物72mgを収率18.5%で得た。
組成式:C24H12F6N4O 分子量:486.09 MS(M+H):487.1
【０３２２】
【数２５】
0005878628.tif 000109
【実施例２６】
【０３２３】
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物32)の調製
【０３２４】
【化７７】
0005878628.tif 000110
【０３２５】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(127mg、0.61mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物105mgを収率49.8%で得た。
組成式:C22H14F3N5O 分子量:421.12 MS(M+H):422.1
【０３２６】
【数２６】
0005878628.tif 000111
【実施例２７】
【０３２７】
2-(チアゾール-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物33)の調製
【０３２８】
【化７８】
0005878628.tif 000112
【０３２９】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-チアゾール(125mg、0.59mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物71mgを収率33.6%で得た。
組成式:C21H11F3N4OS 分子量:424.06 MS(M+H):425.1
【０３３０】
【数２７】
0005878628.tif 000113
【実施例２８】
【０３３１】
3-メチル-5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジン(化合物34)の調製
【０３３２】
【化７９】
0005878628.tif 000114
【０３３３】
1.  5-ブロモ-3-メチル-2-シアノピリジンの調製
【０３３４】
【化８０】
0005878628.tif 000115
【０３３５】
2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(5.0g、19.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、シアン化第一銅(1.8g、20.0mmol)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら120℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、これに水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物2.4gを白色固体として収率61.3%で得た。
【０３３６】
2.  3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-シアノピリジンの調製
【０３３７】
【化８１】
0005878628.tif 000116
【０３３８】
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-3-メチル-2-シアノピリジン(390mg、1.98mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(754mg、2.97mmol)、酢酸カリウム(493mg、5.03mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(20mg)を順次加えた。得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０３３９】
3.  3-メチル-5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-2-シアノピリジンの調製
【０３４０】
【化８２】
0005878628.tif 000117
【０３４１】
上記ステップにおいて得られた3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-シアノピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(500mg、1.33mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(3.0mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物192mgを収率31.6%で得た。
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.1
【０３４２】
【数２８】
0005878628.tif 000118
【実施例２９】
【０３４３】
5-(9-オキソ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9,10-ジヒドロピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-2-イル)-3-シアノピリジン(化合物35)の調製
【０３４４】
【化８３】
0005878628.tif 000119
【０３４５】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(200mg、0.532mmol)および5-シアノピリジン-3-イルホウ酸(95mg、0.642mmol)を、1,4-ジオキサン(12mL)に溶解した。この系に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(10mg)、および2N炭酸ナトリウム溶液(0.9mL)を加えた。得られた混合物を還流状態下窒素保護雰囲気中6時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物186mgを収率78.8%で得た。
組成式:C24H12F3N5O 分子量:443.10 MS(M+H):444.10
【０３４６】
【数２９】
0005878628.tif 000120
【実施例３０】
【０３４７】
2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物36)の調製
【０３４８】
【化８４】
0005878628.tif 000121
【０３４９】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および2-(ピロリジン-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(165mg、0.602mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物198mgを収率81.2%で得た。
組成式:C27H20F3N5O 分子量:487.16 MS(M+H):488.2
【０３５０】
【数３０】
0005878628.tif 000122
【実施例３１】
【０３５１】
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物37)の調製
【０３５２】
【化８５】
0005878628.tif 000123
【０３５３】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(188mg、0.50mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(125mg、0.60mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物163mgを収率77.4%で得た。
組成式:C22H14F3N5O 分子量:421.12 MS(M+H):422.2
【０３５４】
【数３１】
0005878628.tif 000124
【実施例３２】
【０３５５】
2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物38)の調製
【０３５６】
【化８６】
0005878628.tif 000125
【０３５７】
1.  2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
【０３５８】
【化８７】
0005878628.tif 000126
【０３５９】
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリジン(326mg、1.60mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(608mg、2.39mmol)、酢酸カリウム(402mg、4.08mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(35mg)を順次加え、得られた混合物を撹拌しながら窒素保護雰囲気中90℃で12時間反応させた。反応混合物を冷却し、更には処理せずに次のステップに直接使用した。
【０３６０】
2.  2-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンの調製
【０３６１】
【化８８】
0005878628.tif 000127
【０３６２】
上記ステップにおいて得られた2-(メチルチオ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの冷却反応液に、2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(300mg、0.799mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(15mg)および2N炭酸ナトリウム溶液(2.4mL)を加えた。この系を窒素保護雰囲気中90℃で16時間反応させ、室温に冷却し、濾過した。有機層を分離し、減圧で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標的化合物153mgを収率41.3%で得た。
組成式:C24H15F3N4OS 分子量:464.09 MS(M+H):465.1
【０３６３】
【数３２】
0005878628.tif 000128
【実施例３３】
【０３６４】
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(化合物39)の調製
【０３６５】
【化８９】
0005878628.tif 000129
【０３６６】
2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オン(150mg、0.399mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(117mg、0.479mmol)をそれぞれ2-クロロ-10-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[3,2-c][1,5]ナフチリジン-9(10H)-オンおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの代わりに用いた以外は、具体的な手順は実施例1のステップ4における手順と同様にして、標的化合物94mgを収率51.6%で得た。
組成式:C25H14F3N5O 分子量:457.12 MS(M+H):458.1
【０３６７】
【数３３】
0005878628.tif 000130
【０３６８】
II.本発明の化合物のin vitro酵素学および抗新生物活性アッセイ
以降、本発明の化合物の有利な効果を本発明の化合物のin vitro酵素学および抗新生物活性アッセイによって例示する。しかし、本発明の化合物の有利な効果は、以下に例示された効果に限定されるものではないことに留意されたい。
【０３６９】
アッセイ1
本発明の化合物のin vitro酵素阻害活性
試料:
実験室で作製された本発明の化合物、その化学名および構造式を調製実施例に示す。
mTOR酵素アッセイ手順
1.薬剤の最終濃度および化合物溶液の調製
1.1  mTOR(2.5nM)キナーゼ溶液、基質ULight-4E-BP1ペプチド50 nM、ATP10.8μM;
1.2  4倍キナーゼ溶液、2倍基質およびATP溶液;
1.3  試験化合物1mM原液(最終濃度DMSO溶液の100倍).
2.アッセイ方法
2.1  試験化合物1mMをDMSOで4倍勾配で希釈し、次いで、キナーゼ緩衝液で25倍に希釈する;
2.2  384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに、シリーズ希釈化合物2.5μLを添加した。
2.3  それぞれのウェルに、4倍キナーゼ溶液2.5μLを添加した;
2.4  それぞれのウェルに、基質/ATP溶液2.5μLを添加した;
2.5  60分間インキュベートした;
2.6  Envisionデータ読み取り:Lance signal(665 nM)
3.データ処理
阻害割合%=(Lance signal−min)/(max−min)×100
[式中、「max」は、酵素を含むが化合物を含まないDMSO対照液である;「min」は、キナーゼを含まない対照液である。]。
データをGraphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得る。
【０３７０】
PI3Kα酵素アッセイ手順
1.薬剤の最終濃度および化合物製剤
1.1  PI3Kα(1.65nM)キナーゼ溶液、基質PIP 250μM、ATP25μM;
1.2  4倍キナーゼ溶液、2倍基質およびATP溶液;
1.3  試験化合物1mM原液(最終濃度DMSO溶液の100倍).
2.アッセイ方法
2.1  試験化合物1mMをDMSOで4倍勾配で希釈し、次いで、キナーゼ緩衝液で25倍に希釈する;
2.2  384ウェルプレート中のそれぞれのウェルに、シリーズ希釈化合物2.5μLを添加した;
2.3  それぞれのウェルに、4倍キナーゼ溶液2.5μLを添加した;
2.4  それぞれのウェルに、基質/ATP溶液2.5μLを添加した;
2.5  60分間インキュベートした;
2.6  Envisionデータ読み取り:Lance signal(665nM)
3.データ処理
阻害割合%=(試料RLU−min)/(max−min)×100
[式中、「max」は、キナーゼを含まない対照である;「min」は、酵素を含むが、化合物を含まないDMSO対照である。]。
データをGRaphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得る。
【０３７１】
結果
以下のTable1(表2)を参照されたい。
【０３７２】
【表２】
0005878628.tif 000131
【０３７３】
結論
本発明の化合物は、両方の酵素PI3KαおよびmTORに対して良好なin vitro阻害活性を有することをTable1(表2)から知ることができた。
【０３７４】
アッセイ2
本発明の化合物のin vitro細胞阻害活性
試料:
対照:Torin-2、その構造を既に章「背景技術」に示し、以下の文献:「Journal of Medicinal Chemistry (2011)、54(5)、1473〜1480頁"Discovery of 9-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-(3- (trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for treatment of Cancer」の方法にしたがって合成する;
本発明の化合物:実験室で作製した。その化学名および構造式を調製実施例に示す。
陽性対照:パクリタキセル
アッセイ手順:
1.薬剤および化合物の調製:PBS、XTT作業液、パクリタキセル原液およびその勾配希釈溶液、ならびに試験化合物の原液および試験化合物の勾配希釈溶液の調製。
2.細胞の培養:細胞の融解、細胞の通過、細胞の凍結および保存。
3.細胞のプレーティング:
細胞懸濁液の調製;
細胞懸濁液をウェル当り100μLの96ウェルプレートに添加した;プレートをインキュベーターに入れ、5%CO2下37℃で終夜インキュベートした。
4.薬物による治療
薬物を細胞培養プレートに添加した。プレートをCO2インキュベーターに入れ、72時間インキュベートした。
5.XTT方法を用いた細胞生存率の試験
XTT作業溶液をプレートに添加した。プレートをCO2インキュベーターに2時間入れた。次いで、プレートをマイクロプレートリーダー内に入れて450nmにおける吸収率を読んだ。
6.データ処理
1)%阻害=(吸収率(ビヒクル)−吸収率(化合物))/(吸収率(ビヒクル)−吸収率(陽性対照))×100%;
2)データをGraphPad Prism5.0に入力して曲線をプロットし、IC50を得た。
【０３７５】
結果
Table2(表3)を参照されたい。
【０３７６】
【表３】
0005878628.tif 000132
【０３７７】
結論
本発明の化合物は、U87MGおよびA549細胞の増殖を有効に阻害し、対照薬物Torin-2に匹敵する活性を有することがTable2(表3)から知ることができた。
【０３７８】
アッセイ3:
ラットにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態検定
試験動物
オスのSDラット、それぞれの試験物質、それぞれの投与。3匹のラットを使用し、ラットの体重は200〜250gであった。
試験物質:
対照薬物:注射用の5%NMP+40%PEG400+55%滅菌水に溶解したTorin-2
本発明の化合物:
注射用の5%NMP+60%PEG400+35%滅菌水に溶解した化合物16、注射用の5%NMP+ 40%PEG400+55%滅菌水に溶解した他の化合物。
アッセイ手順:
投与:投与方式および試験物質の投与量を以下のTable 3(表4)に示す。
【０３７９】
【表４】
0005878628.tif 000133
【０３８０】
血液収集:それぞれ全血約100μLを、投与(予備投与)前0時間でおよび投与後0.083時間、0.25時間h、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間で収集する。収集血液試料を高速遠心分離機8000rpmで6分間遠心分離して血漿を分離した。分離血漿を-80℃の冷凍機中で冷凍保存した。
血漿試料の分析:血漿試料を液−液抽出によって処理した。血漿20μLを採取し、1500rpmで10分間ボルテックスにかけ、次いで、1200rpmで5分間遠心分離した。上清液400μLを採取し、窒素ガスを吹き付けて乾燥させた。生成物質をメタノール:水(1:1、V/V)200μLに再溶解し、その溶液をLC-MS/MSで分析した。
【０３８１】
結果
以下のTable4(表5)を参照されたい。
【０３８２】
【表５】
0005878628.tif 000134
【０３８３】
結論
静脈内注射投与の場合でも、または経口投与の場合でも、本発明の化合物は、対照薬物より顕著に高いAUC最後を有することをTable4(表5)から知ることができた。これによって、本発明の化合物は、良好な薬物動態特性および薬物開発への優れた潜在能力を有することが実際に示された。