(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界状態の流体にＳモダフィニルを可溶化するステップ、次いで前記流体の膨張後に、顆粒として得られる不活性担体により表面に吸収させることによって前記Ｓモダフィニルを回収するステップからなることを特徴とする、医薬組成物を得るための方法。
【請求項２】
前記超臨界流体がＣＯ２であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記超臨界流体がテトラフルオロエタンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記担体がマンニトールであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記担体が無水ラクトースであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法により得られる医薬組成物。
【請求項７】
経口形態として得られることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記経口形態がＳモダフィニルを２５から２００ｍｇ含有することを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記経口形態がＳモダフィニルを５０から１００ｍｇ含有することを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口形態が錠剤であることを特徴とする、請求項７から９までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モダニフィニルは、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル）］アセトアミドであり、分子式はＣ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓでありその構造式は：
【化１】
0006026566.tif 000002
である。
【背景技術】
【０００２】
１９７０年に、ベンズヒドリルスルフィニル誘導体が、医薬品研究所Ｌａｆｏｎによりフランスで開発された。１９８６年にはアドラフィニルがナルコレプシーの治療で試験され、胃腸の性質、発疹現象、及び著しい皮膚アレルギーの問題により断念された。モダフィニルは、１９９２年以来欧州で使用された覚醒薬物であり；覚醒及び昼間アラートネスレベルを増大させ、したがって現在ではナルコレプシーの治療に処方されている。作用機序は完全には説明されていないが、視索前腹外側核の睡眠誘導核でノルアドレナリンの再捕捉を阻害し；アドレナリンα１アゴニスト作用、グルタミン酸作動性伝達に対する良い影響を及ぼすとも考えられ、ドーパミンの担体に結合してその再捕捉を低減させる。
【０００３】
これはＭｏｄｉｏｄａｌ、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ、及びＡｌｅｒｔｅｃという名称で販売されている。投与される用量は、１日当たり１回の１００ｍｇ摂取から２回の２００ｍｇ摂取まで様々であり；排出半減期は人体において約１４時間である。
【０００４】
モダフィニルは、実際には硫黄原子であるキラル中心を有するそのラセミ体として流通し；しかし２種の光学活性異性体：右旋性鏡像異性体及び左旋性形態が存在し、理論的にはこれらの形態は両方、等量でラセミ体で存在する。
【０００５】
どちらの鏡像異性体も、動物では同じ薬理活性を有する。しかしヒトにおいては、左旋性鏡像異性体（Ｒ）が１０から１４時間の半減期を有し；右旋性鏡像異性体（Ｓ）に関しては３から４時間の半減期を有する［ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：３０−４０（１９９９）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２８１−２８８（１９９９）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，４２：１２３−１３７（２００３）］。
【０００６】
投与後、Ｒ鏡像異性体は、ラセミ体よりも多量のＡＵＣを有し、血漿中レベルのばらつきは少ないと考えられる。
【０００７】
モダフィニルは、カタレプシーを伴う又は伴わないナルコレプシーに関連した過剰な昼間傾眠の治療薬として使用される。過剰な昼間傾眠は、起きたままでいることが困難であること及び時宜を得ずに眠りに落ちる状況が増加することによって特徴付けられる。推奨される初期用量は、患者の応答に応じて朝１回の摂取又は朝及び正午の２回の摂取で、１日当たり２００ｍｇである。用量は、応答が不十分な患者については６００ｍｇまで増加させてもよい。
【０００８】
現在利用可能な商用形態の問題は、患者が望む期間をはるかに超えるモダフィニルの作用の永続性に在り、このアラートネスの残存でさえ最終的には患者の通常の睡眠サイクルを乱す性質となり、不眠さえ誘導する可能性がある。
【０００９】
モダフィニルは、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の治療として子供にも首尾良く利用されており；これら全ての病態において、臨床徴候に関してかなりのばらつきが観察され、したがって個々の療法の調節を続けることが必要であることが示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ラセミ体に比べて高いバイオアベイラビリティを有し且つ作用持続時間が短い新規の経口医薬形態のＳモダフィニルを、患者が利用できるようにすることである。
【００１１】
本発明の目標の１つは、個体間の大きなばらつきに対応することが可能な製剤を提供すること、したがって投与される用量の容易な調節を可能にする、相似的製剤を利用可能にすることでもある。
【００１２】
本発明の別の目的は、単独で投与されるラセミ体に比べて且つＳ鏡像体に比べて非常に速い療法作用を可能にする療法調製物を、患者が利用できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、活性成分、Ｓモダフィニルが、２５から２００ｍｇの間の用量であり優先的には５０から１００ｍｇの間の用量である、錠剤、サシェ剤、又はそうでなければゼラチンカプセル剤の形態として得られる、Ｓモダフィニルの経口療法形態に関する。
【００１４】
本明細書に提示される製剤は、相似的であり、したがって患者に投与される投薬量とは関係なく同一であり、初期に報告された大きなばらつきを低減させるのに寄与する。
【００１５】
記載されることになる組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで非常に速く溶解するように且つどの場合にも市場で販売されている形態よりも溶解性が増大するように、特に開発され；したがって差別的な溶解方法が特に開発され、添加剤及び製造プロセスの選択が可能になった。
【００１６】
モダフィニルの多くの経口製剤は、従来技術に記載されており；例えば米国特許第７，２９７，３４６号は、ラクトース、トウモロコシデンプン、ケイ酸マグネシウム、ナトリウムクロスカルメロース、ＰＶＰ、タルカム、及びステアリン酸マグネシウムを含むモダフィニル組成物について記載している。
【００１７】
この組成物は、そのラセミ体のモダフィニルを使用し、商用製剤Ｐｒｏｖｉｇｉｌに該当する。
【００１８】
テキストＵＳ  Ｎｏ．ＲＥ３７５１６は、十分に明らかにされた粒度の粒子を使用した医薬組成物、特に粒子の９５％が２００ミクロン未満のサイズを有している組成物を提示する。この文書において、得られる薬理作用は、活性成分の最終的な粒子のサイズに直接関係し依存し；したがって、定められた粒度を有する粒子は、多数の連続したミリング及びシフティング操作によって得られることが記載される。これらの操作は扱い難く、冗長であり、工業生産の現実と経済的に折合いを付けることが困難である。本発明の目的である調合の方法は、全く別の技法、後で記載されるいわゆる超臨界流体技法を使用する。
【００１９】
特許ファミリーである米国特許第６，９１９，３７８号、米国特許第６，４８９，３６３号、及びＥＰ  １  ５６２  ５７２  Ｂ１は、優先的には非水性溶液としての形態での投与を対象とし、その範囲は非常に広く：２種又は数種類の物質の混合物として得られる溶液であり、前記溶液は、液体中に分散された固体、固体、又は半固体媒体の形態をとってもよい。例えば、欧州特許ＥＰ  １  ５６２  ５７２は、少なくとも１種の固体担体を含む固体分散体について述べており、この同じ担体は、３，０００から８，０００ダルトンの間の分子量を含むＰＥＧのファミリーに属するものであり、ＰＥＧ  ４００は除外されてきた。
【００２０】
米国特許第６，９１９，３７８号は、非水性組成物について記載する。米国特許第６，４８９，３６３号は、それに関し、モダフィニルを溶液中に、優先的には非水性溶液中に含む医薬組成物について記載するが、水性組成物についても特許請求の範囲に記載されている。
【００２１】
米国特許出願第２００７／０２７５０５７号は、１種又は数種類の医薬添加剤を含み、モダフィニル粒子の少なくとも６５％が２２０ミクロン超の直径を有する経口組成物について記載する。本発明の目的である組成物において、Ｓモダフィニルは超臨界流体中に可溶化され、次いで流体の膨張後に担体上で結晶化される。この方法では、得られるＳモダフィニルの粒子は１ミクロン程度である。
【００２２】
欧州特許ＥＰ  １  ５４２  ６６６は、寸法範囲が限られておりこれらの範囲の一部は最終医薬組成物から除外される、少なくとも２つの集団のモダフィニル粒子を含む医薬組成物について記載する。これは、製造に関して分離の粒度検査の数ステップを想定しており、長く難しいプロセスが行われる。
【００２３】
米国特許出願第２００４／０１２１００３号は、活性成分と少なくとも１種の添加剤との混合物であって、１０及び５００ミクロンを含む平均サイズを有するものを得るための特定の方法について記載し；この同じ混合物を、個々の粒子のサイズ及びアスペクトを維持するためにミリング（エアジェットミリング）する。
【００２４】
国際特許出願ＷＯ  ２００８／００８８７９は、モダフィニル又はその塩の１種を含むナノ粒子と、同じナノ粒子状に吸収される少なくとも１種の表面安定化剤との組成物に関し；粒子の平均粒度は少なくとも２，０００ｎｍである。本発明の組成物において、活性成分は超臨界流体に可溶化し、次いで担体に吸収される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
次に本発明は、以下に続く事実を用いてより良く理解されよう。
【００２６】
モダフィニルは、実際には水に不溶性でありおそらくはメタノール及びアセトンに可溶性の、結晶質白色粉末として得られる。この結果、モダフィニルのバイオアベイラビリティは低くなり；約４０％と推定され；確かにモダフィニルの溶解度は非常に低く、絶対的なバイオアベイラビリティは決定することができなかった。
【００２７】
したがって、モダフィニルの溶解度を改善することが求められ；特に、これは本発明の目的の１つであり、モダフィニルの溶解度は超臨界流体中で研究した。
【００２８】
これらの超臨界流体の中で、ＣＯ２を挙げることができ：超臨界ＣＯ２の技術は、そこに適用される圧力及び温度条件に応じて随意に調整することができるＣＯ２の溶解力に基づく。
【００２９】
超臨界状態（７４バール及び３１℃を超える。）において、ＣＯ２は、非常に特殊な性質を有する。得られた流体は、大きな拡散率（気体の場合程度）によって特徴付けられ、良好な拡散能力と高い密度を与え、有意な輸送及び抽出能力をもたらす。
【００３０】
超臨界ＣＯ２による抽出のための方法は、閉回路で動作する。この回路は、ＣＯ２をその臨界点よりも高くするために、加圧ユニット（ポンプ）及び温度設定ユニット（交換機）を含む。
【００３１】
処理される生成物を、超臨界ＣＯ２が横断する抽出機内に置く。超臨界ＣＯ２に可溶であり、したがって抽出可能である分子は、低分子質量のそれほど極性が高くない化合物である。
【００３２】
超臨界流体には、液状流体に比べていくつかの利点がある：
・大きな拡散係数及び小さな粘度係数；
・表面張力がなく、したがって超臨界流体の浸透力が増大する。
【００３３】
超臨界流体には、その他の溶媒に比べて別の利点があり：その溶解度は、その温度又はその圧力が変わるか否かに応じて変化する。したがって、所与の瞬間に且つ決して次の瞬間ではない時に、ある物質に関する溶媒になるのを確実にすることが可能である。これは、溶解した物質の回収を容易にする。
【００３４】
このように、モダフィニルは、下記の図により示されるように、ＣＯ２中で許容される溶解度を有することが実現された。
【化２】
0006026566.tif 000003
【００３５】
次いで溶解した活性成分を不活性担体に噴霧して、その表面に、前述の方法により得られたモダフィニルの粒子が吸収された、前記担体からなる顆粒を有するようにすることが求められた。これらの粒子の粒度並びにこれらの同じ粒子の結晶質形態を、さらなる研究に供した。
【００３６】
いくつかの試験を、最初に担体として無水ラクトースを使用することによって実施した。
【００３７】
種々のサンプルを、パラメータ：抽出温度及び圧力、予備膨張温度、膨張圧力、液体ＣＯ２のパーセンテージを変化させることにより作製した。
【００３８】
示差熱分析又はＸ線回折により得られた粉末の結晶質形態を研究することによって、且つこれらの同じデータを文献のデータと比較することによって、結果的に、プロファイルは同一であり無水ラクトース及びラセミモダフィニルのＩＶ形態に該当すると結論付けることができる。
【００３９】
次いで溶解を、ＨＰＬＣ、バスケット  ５０ｒｐｍ；溶解媒体：ＨＣｌ  ０．１Ｎ；浴温度：３７℃；体積：４５０ｍｌ；Ｓモダフィニル５０ｍｇに等しい試験サンプル；サイズ０００のゼラチンカプセルに入れられた製剤（２ゼラチンカプセル）で研究した。
【００４０】
得られた結果を下記の図に表す：
【化３】
0006026566.tif 000004
【００４１】
混合物単独（ＳＡＤ  Ｐ１／ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ）と比較して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解の増大が、観察される。
次いで種々のパラメータを修正した：
−  マンニトール用に担体を変更、
−  活性成分負荷を３０％までの負荷レベルに増大、
−  Ｓモダフィニルを使用、
−  ＣＯ２以外の溶媒、特にテトラフルオロエタン、より特別には１，１，１，２−テトラフルオロエタン。
【００４２】
下記の表は、Ｓモダフィニル、及びマンニトールを無水ラクトースの代わりに使用した場合の結果を繰り返し；さらに負荷レベルを約３０％まで増加させた。
【表１】
0006026566.tif 000005
【００４３】
下記の曲線は、超臨界ＣＯ２又はテトラフルオロエタン法で調製されたＳ−モダフィニル／マンニトール型の製剤と、参照である物理的混合物との、ＤＳＣプロファイルの比較を示す。これらの製剤に入るモダフィニルを得るための操作手順は、国際出願ＷＯ２０１０／１１２７０２の手順である。
【化４】
0006026566.tif 000006
【００４４】
Ｓモダフィニル粒子の種々の顕微鏡写真を、３０％のＳ−モダフィニル／マンニトール製剤から走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を用いて得た；これらの顕微鏡写真を以後再現し、サンプル２は超臨界溶媒としてＣＯ２を用いて得られ、サンプル４はテトラフルオロエタンを用いて得られた。
【化５】
0006026566.tif 000007
【００４５】
下記の図は引き続き、超臨界ＣＯ２法（媒体  ＨＣｌ  ０．１Ｎ）で調製された３０％のＳモダフィニル／マンニトール製剤−サンプル２−と、テトラフルオロエタンを使用した方法による−サンプル４との、溶解動態の比較を示す。
【化６】
0006026566.tif 000008
【化７】
0006026566.tif 000009
【００４６】
捕捉添加剤は変化させたが、製剤の分析結果は、先の研究中に得られた結果を裏付ける：
−  Ｓ−モダフィニル粒子に関して良好な捕捉効率を有する、均一な滴定製剤の調製；
−  ＤＳＣプロファイルは、先のタスク中に同じ操作条件下で調製された製剤のプロファイルと類似している；
−  製剤のＳＥＭ観察は、Ｓモダフィニルが、１マイクロメートル程度のサイズの粒子の形態に結晶化されたことを示すようである；
−  溶解動態は、両方のタイプの製剤に関して再現性があり、初期に得られた結果に類似している。超臨界ＣＯ２製剤の溶解速度はむしろ遅い。テトラフルオロエタンによる製剤は、より速い溶解プロファイルを有する。
【００４７】
初期に得られた調製物は、Ｓモダフィニルの用量２ｍｇの錠剤が得られるように製剤化され、これらの錠剤は、薬物動態研究中にラットに投与されるものである。
【００４８】
使用される方法は下記の通りである：
−  成分のそれぞれを計量した後、添加剤を、その重量を増やしながら、混合機に続けて導入する；
−  次いで混合物をシフトさせて、可能性あるクラスターを除去する；
−  次いで得られた混合物を圧密化し、２５０ｒｐｍで１．２５ｍｍのアパーチャを有するグリッド上でキャリブレーションする；
−  次いでＳＶＩＡＣ圧縮機での圧縮へと進行させる。
製剤
ＤＡＳＣ００５１２：
【表２】
0006026566.tif 000010
【００４９】
溶解の結果は下記の図に見られ、ここではモジオダール、製剤４（粉末）、及び化合物ＤＡＳＣ  ００５１２（バスケットに溶解した錠剤）を比較する。
【化８】
0006026566.tif 000011
【００５０】
超臨界流体法により得られたＳモダフィニル製剤は、迅速な放出（１時間未満）と限定された持続時間（３から４時間の間）の作用との両方を可能にし：これは本発明による製剤を興味深いものにする二重の特徴である。
【００５１】
この製剤は、担体を形成する顆粒、例えばマンニトール若しくは無水ラクトース、又は任意のその他の不活性担体であって、その表面に、超臨界流体技法により得られたＳモダフィニル粒子が吸収されているものからなる。
【００５２】
有利には、この製剤から得られた錠剤は、Ｓモダフィニルが２５から２００ｍｇの間で、さらにより有利には５０から１００ｍｇの間で投薬されることになる。前述の特徴により、消費者が高いアラートネスを短期間で、即ち非常に速く（１時間未満）、短時間（例えば３から４時間）必要とした時にすぐに、これら錠剤の使用が可能となる。