(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＸ）
【化１】
0005888654.tif 000231
を有し、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アミノから選択される１〜３個の置換基で随意に置換される単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれかが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で随意に置換される、化合物またはその塩。
【請求項２】
構造式（Ｘ）
【化２】
0005888654.tif 000232
を有し、式中、：
Ａは、単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれかが環窒素を介して核に結合し、これらのいずれかはＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アミノから選択される１〜３個の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれかがハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アミノ、ヒドロキシ及びニトロから選択される１〜３個の置換基で随意に置換される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
構造式（ＸＩ）
【化３】
0005888654.tif 000233
を有し、式中：
Ｘ８は、ＣＨおよびＮから選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ１および２から選択される整数であり；
Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれかが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で随意に置換され；
Ｒ２４は、水素、アミノ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ８がＣＨであり；
ｍおよびｎがそれぞれ１であり；
Ｒ２４が、水素、アミノ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２４がアミノである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２４がＮＨＣＨ３である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘ８がＮであり；
ｍおよびｎがそれぞれ２であり；
Ｒ２４が水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２４が水素およびメチルから選択される、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２４がメチルである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
【化４】
0005888654.tif 000234
【化５】
0005888654.tif 000235
から選択される化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体とともに、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項１２】
アレルギー性疾患、炎症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、結膜炎、関節リウマチ、および、全身性並びに局部性の掻痒症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼の障害から選択される疾患または症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年３月１０日に出願された米国仮出願第６１／３１２，６１５号の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書に記述されるかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
新規の複素環の化合物および組成物、ならびに疾患治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に開示される。ヒトまたは動物対象におけるヒスタミン受容体活性の阻害の方法もまた、アレルギー性疾患、炎症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、結膜炎、関節リウマチ、および全身性および局部性掻痒症の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００３】
低分子量生体のアミンであるヒスタミンは、正常および病態生理学の強力な化学伝達物質である。ヒスタミンは、神経伝達物質としてだけでなく、免疫および炎症反応において分泌されるシグナルとしても機能する。ヒスタミンの機能は、４種の別個の細胞表面受容体（Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３ＲおよびＨ４Ｒ）を介して媒介される。ヒスタミン受容体は、発現、シグナル伝達、機能およびヒスタミン親和性において異なり、したがって、異なる治療上の適用可能性を有する（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，ａｎｄ  Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７）。
【０００４】
４種のヒスタミン受容体はすべて、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒスタミンまたは他のアゴニスト結合に際して、これらは、異なるヘテロ三量体Ｇタンパク質を介して別個のシグナル伝達経路を活性化する。Ｈ１Ｒは、Ｇタンパク質のＧｑファミリーと共役し、その一次シグナル伝達カスケードは、二次メッセンジャーカルシウム動員を細胞内貯蔵から誘発し、複数の下流作用が続く。Ｈ１Ｒはまた、環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）産生を増加させ、炎症の強力な陽性の転写制御因子であるＮＦκＢを活性化することができる。Ｈ２Ｒは、Ｇタンパク質のＧｓファミリーと共役し、アデニル酸シクラーゼを刺激することによって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を増加させるが、それはいくつかの細胞型において、カルシウム動員も誘発し得る。Ｈ３Ｒは、Ｇｉ／ｏタンパク質を介してその機能を媒介し、アデニル酸シクラーゼを阻害することによってｃＡＭＰ形成を減少させる。他のＧｉ／ｏ共役受容体のように、Ｈ３Ｒはまた、分裂促進因子活性化タンパク質／細胞外シグナル調節タンパク質（ＭＡＰ／ＥＲＫ）キナーゼ経路を活性化する。Ｈ４４Ｒはまた、Ｇｉ／ｏタンパク質と共役し、ｃＡＭＰ形成およびＭＡＰキナーゼ活性化の古典的阻害を呈することが示されている。しかし、Ｈ４Ｒはまた、特定の細胞型において、カルシウム動員と共役する。実際、肥満細胞におけるＨ４Ｒシグナル伝達は、主に、ｃＡＭＰ形成にほとんど影響はないカルシウム動員を介する。
【０００５】
Ｈ１Ｒは、内皮細胞、大部分の平滑筋細胞、心筋、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン、およびリンパ球を含む多くの細胞型において発現される。Ｈ１Ｒシグナル伝達は、アレルギーおよび他の即時型過敏反応の特徴である、平滑筋収縮（気管支収縮を含む）、血管拡張、および血管透過性の上昇を引き起こす。ＣＮＳにおいて、Ｈ１Ｒ活性化は、覚醒に関連する。その活性化はまた、皮膚および粘膜組織における、掻痒および痛覚に関連する。長年、Ｈ１Ｒアンタゴニストの抗アレルギーおよび抗炎症活性は、急性および慢性アレルギー性疾患、ならびに痒みおよび蕁麻疹などの他のヒスタミン媒介性病理を治療するために利用されてきた。
【０００６】
Ｈ２Ｒは、Ｈ１Ｒと同様に発現され、また、胃壁細胞および好中球に見られる。Ｈ２Ｒは、胃液分泌におけるその中心的な役割で最もよく知られているが、上昇した血管透過性および気道粘膜産生にも関与していることが報告されている。Ｈ２Ｒのアンタゴニストは、消化性潰瘍および胃食道逆流疾患の治療に広く使用されている。これらの薬物はまた、入院患者環境において重篤な上部消化管（ＧＩ）潰瘍およびＧＩストレスに伴う、ＧＩ出血の危険性を低減するために、広範に使用されている。
【０００７】
Ｈ３Ｒは、主に、心臓、気管支、およびＧＩ組織を神経支配するＣＮＳおよび抹消神経に見られる。Ｈ３Ｒシグナル伝達は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、およびヒスタミンそれ自体（ＣＮＳ自己受容体として作用する）などの、多数の神経伝達物質の放出を制御する。ＣＮＳにおいて、Ｈ３Ｒは、認知、記憶、睡眠、および摂食行動のプロセスに関与する。Ｈ３Ｒアンタゴニストは、認知障害（アルツハイマー病などの）、睡眠および覚醒障害、注意力障害、および（特に、肥満に関する）代謝疾患の治療のために使用することができる可能性がある。
【０００８】
Ｈ４Ｒの存在は、１９９０年代の初期に予測されていたが、多数のグループによるクローニングは２０００年まで報告されなかった。他のヒスタミン受容体と対照的に、Ｈ４Ｒは、骨髄および造血細胞の特定型において、明瞭な選択発現の特性を有する。Ｈ４Ｒシグナル伝達は、肥満細胞、好酸球、樹状細胞、およびＴ細胞のサブセットの機能を調節する。Ｈ４Ｒは、活性化、遊走、ならびにサイトカインおよびケモカイン産生などの、これら細胞の多数の挙動を制御するようである（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，ａｎｄ  Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｓ．２００７）。
【０００９】
４種の既知のヒスタミン受容体のうち、Ｈ１Ｒ、Ｈ２ＲおよびＨ４Ｒは、炎症および他の免疫応答に影響することが明瞭に示されており、免疫および炎症障害の治療に対する治療標的として提唱されている（Ｊｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ａｋｄｉｓ  ＆  Ｓｉｍｏｎｓ，２００６）。Ｈ１Ｒは、記載された最初のヒスタミン受容体であり、この受容体を標的とするリガンドは、１９３０年代に初めて開発され、１９４０年代までには広範に使用されるようになった。現在使用が認められている一般的なＨ１Ｒアンタゴニストは、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ、局所的にもまた使用される）、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ）、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）およびデスロラタジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）などの全身薬剤、ならびにオロパタジン（Ｐａｔａｎｏｌ、Ｐａｔａｄａｙ、Ｐａｔａｎａｓｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン（Ｏｐｔｉｖａｒ、Ａｓｔｅｌｉｎ）、およびエピナスチン（Ｅｌｅｓｔａｔ）などの局所薬剤を含む。従来の使用としては、喘息、鼻炎、および他の慢性閉塞性肺障害などのアレルギー性疾患および反応、アレルギー性結膜炎などの眼障害、および病因が変動する掻痒症が挙げられる。
【００１０】
しかしながら、Ｈ１受容体アンタゴニストは、ヒスタミンが重要な媒介物となる疾患の治療において、治療剤としてある種の欠陥を有する。第一に、これらの効果はそれほどでない場合が多く、わずか４０％〜５０％しかアレルギー症候を低減しない。特に、Ｈ１受容体アンタゴニスト、特に全身性薬剤は、鼻閉の緩和においてわずかな効果しか有さない。アレルギー喘息において、（疾患重症度と相関して）気道および血漿中のヒスタミンレベルは急速に上昇するが、Ｈ１受容体アンタゴニストは、誘発段階ではなく、予備刺激段階間の投与では幾らかの効果が見られるものの、治療戦略として一般に失敗している（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，７：４１−５３）。加えて、蕁麻疹および虫刺されに伴う、急性蕁麻疹における掻痒、および慢性特発性蕁麻疹に対するＨ１受容体アンタゴニストの有効性は十分に証明されているが、Ｈ１Ｒアンタゴニストは、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒の治療にはほとんど無効であり、幾つかの第一世代の化合物から得られるわずかな利点は、おそらくそれらの鎮静特性の結果である（Ｓｈａｒｐｅ，Ｇ．Ｒ．＆  Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｓ．Ｂｒ．Ｉ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９３，１２９：５７５−９）。最後に、血液脳関門を横断するＨ１Ｒアンタゴニストによって引き起こされる鎮静作用は、他の副作用の中でも、それがなければ効果的であろう疾患の多くのＨ１Ｒアンタゴニストの有用性を限定する。これらの欠陥により、Ｈ１Ｒアンタゴニストは、他の薬剤による補助または置き換えが必要となる。
【００１１】
結果として、近年発見されたＨ４受容体が、治療標的として注目を集めている。好酸球、肥満細胞、樹状細胞、およびＴ細胞の細胞機能を調節するＨ４Ｒの能力を考慮すると（Ｍ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ２００７）、Ｈ４Ｒが多様な炎症性疾患に関与し得、Ｈ４Ｒアンタゴニストが、治療的可能性を有すると推測するのは自然である（Ｊｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。実際に、インビトロおよびインビボの証拠の双方が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における抗炎症剤としての、Ｈ４Ｒアンタゴニストの有用性について実証された（Ｓａｎｄｅｒ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ２００６；５５：４９８−５０４）。その双方がアレルギー反応において重要な効果器細胞である好酸球および肥満細胞の、ヒスタミンに誘発される遊走をインビトロおよびインビボで、Ｈ４受容体アンタゴニストが阻害するという知見は、このクラスの化合物が、肥満細胞、ならびに鼻および気管支粘膜の他の炎症細胞の数の増加により特徴づけられる、抗原への反復曝露で進行するアレルギー性反応亢進を減少させ得る可能性を高める（Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ  ＷＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００４ ５：１１ １１７４−１１８２）。幾つかのＨ１Ｒアンタゴニストとは異なり、喘息のマウスモデルにおいて、アレルゲン誘発段階中のＨ４Ｒアンタゴニスト投与は、感作中の投与と等しく効果的である（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，７：４１−５３）。２つの最近のマウスでの研究では、選択的Ｈ４Ｒアゴニストが掻痒を誘発することを示したが、これらの反応、およびヒスタミンの反応は、Ｈ４Ｒアンタゴニストでの前処理により遮断された。同様に、ヒスタミンまたはＨ４受容体アゴニストに誘発された掻痒は、Ｈ４受容体欠損動物において、顕著に減じた（Ｄｕｎｆｏｒｄ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１１９：１７６−１８３）。鼻組織におけるＨ４Ｒの存在は、Ｎａｋａｙａらによって最初に発見された（Ｎａｋａｙａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，２００４，１１３：５５２−５５７）。加えて、さらに近年の知見では、正常な鼻粘膜と比較した時、慢性副鼻腔炎（鼻および鼻腔の感染症）患者より採取されたヒト鼻茸組織のＨ４Ｒのレベルにおいて、有意な上昇が有ることが示された。Ｊｏｋｕｅｔｉらは、Ｈ４Ｒアンタゴニストの投与が、鼻茸および慢性副鼻腔炎を治療する新規方法となり得ることを示唆する。Ｈ４Ｒアンタゴニストの投与は、ポリープ状組織に向かう障害細胞の走化性の結果としての、好酸球の蓄積を予防し得る（Ｊｏｋｕｅｔｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  Ｉｎｔ，２００７，３１：１３６７）。鼻炎におけるＨ４Ｒの役割についての科学的データは限られているが、現在、それが、Ｈ４Ｒインバースアゴニスト（ＣＺＣ−１３７８８）が前臨床開発にあると報告されている唯一の適応症である（Ｈａｌｅ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００７，２０：５９３−６００）。
【００１２】
現在の研究努力は、Ｈ４Ｒ選択的薬剤およびＨ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重薬剤への代替法の双方への焦点が含まれる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎは、特徴がはっきりしたＨ４Ｒアンタゴニストであり、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３受容体より１０００倍選択的であり、ヒトおよび幾つかの非ヒト種に渡って効力の等しいＪＮＪ−７７７７１２０を開発した。例示のＨ１Ｒ／Ｈ４二重薬剤は、本明細書の記述の時点でまだ公表されておらず、Ｈ１Ｒ対Ｈ４Ｒ拮抗作用の理想的な比率は、始まったばかりの討論の話題である。それにもかかわらず、単剤経由での二重活性の概念は十分な前例があり、多重活性リガンドの設計は、医薬品発明における現在のトピックである（Ｍｏｒｐｈｙ  Ｒ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｏｖｉｃ  Ｚ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５；４８（２１）：６５２３−４３）。追加の報告は、肥満などの代謝障害（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００７；８６（３）：２１０−４）、粥状動脈硬化などの血管または心臓血管疾患（Ｔａｎｉｈｉｄｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＣＭ２００６：１６（８）：２８０−４）、炎症および疼痛（Ｃｏｒｕｚｚｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７Ｊｕｎ１、５６３（１−３）：２４０−４）、関節リウマチ（Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋａ−Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．２００７Ａｐｒ、５６Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ５９−６０）、ならびに他の炎症および全身性エリトマトーゼスを含む自己免疫疾患（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，およびＤｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７）の治療における、Ｈ４Ｒアンタゴニスト、または潜在的に、Ｈ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重アンタゴニストの可能性を示す。明らかなことは、疾患の治療のための、改良し変形した抗ヒスタミンの必要性が当業界に依然として存在し、化合物Ｈ４Ｒおよび／またはＨ１Ｒ／Ｈ４Ｒ拮抗活性を有する化合物がこの必要性を満たし得ることである。
【００１３】
ヒスタミンは、報告によれば、３種のＨＲサブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ３ＲおよびＨ４Ｒに作用することにより、アレルギー性鼻炎に関与するとされている。長年、Ｈ１Ｒアンタゴニスト（抗ヒスタミン）の古典的適用は、アレルギー性鼻炎の治療とされている。Ｈ１Ｒアンタゴニストは、双方ともこの疾患の重要な症候である浮腫および血管収縮を軽減するが、これらの薬剤は、その根底にある炎症反応には作用しない。Ｈ３ＲおよびＨ４Ｒサブタイプの発見後、鼻炎におけるＨ１Ｒアンタゴニストの従来の役割が再評価されている。Ｈ３Ｒアゴニストである（Ｒ）−ａ−メチルヒスタミンは、鼻の血管の拡張を誘発し得、この作用は、Ｈ３Ｒアンタゴニスト／Ｈ４Ｒアゴニストであるクロベンプロピトによって相殺し得ることが示された（Ｔａｙｌｏｒ−Ｃｌａｒｋ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ，２００８，２１：４５５−４６０）。Ｈ４Ｒの役割は除外し得ないが、鼻充血除去における、このＨ３Ｒアンタゴニストに媒介されるメカニズムは、間違いなくＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃの研究者らの注目を集めている。最近、季節性アレルギー性鼻炎患者における新規鼻充血除去薬としてのＨ３Ｒアンタゴニスト（ＰＦ−０３６５４７４６、未発表構造）を試験する第ＩＩ相臨床試験のための患者募集が始まった。二重標的手法がＧＳＫにより探求されており、現在、第Ｉ相臨床試験において、季節性アレルギー性鼻炎に対する全身性Ｈ１／Ｈ３アンタゴニスト（ＧＳＫ８３５７２６、未発表構造）を試験するため、患者を募集している。鼻腔内投与による鼻炎治療のための別のＨ１／Ｈ３アンタゴニスト（ＧＳＫ１００４７２３、未発表構造）の、第二次第Ｉ相試験が、最近完了した。これらの化合物を用いて、古典的Ｈ１Ｒアンタゴニストの作用様式は、Ｈ３Ｒ遮断による付加的鼻充血除去の潜在的な臨床的有用性と組み合わされる。Ｈ１ＲおよびＨ３Ｒの相乗的な役割は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈで行われた実験により、インビボで実証されている。アレルギー性鼻炎におけるＨ４Ｒの役割から見て、同一の分子において、Ｈ１／Ｈ４、Ｈ３／Ｈ４、またはＨ１／Ｈ３／Ｈ４の拮抗／インバースアゴニスト活性さえも組み合わせることなどの他の可能性のある治療パラダイムも考慮に入れることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
新規化合物および医薬品組成物を見出し、そのいくつかはヒスタミン受容体タイプ４（Ｈ４Ｒ）を阻害することが判った。それとともに、化合物の投与による、患者のヒスタミン受容体媒介性疾患の治療のための方法を含む、化合物を合成および使用する方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書において、構造式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
0005888654.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｘ１〜Ｘ５を含む環は芳香族であり；
Ｘ１およびＸ５は、Ｃ、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］、ＮＲ１４、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ６は、ＣＲ１８およびＮから選択され；
Ｘ７は、ＣＲ１９およびＮから選択され；
Ｙ１は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、および低級アミノアルキルから選択され；
Ｙ２は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、および低級アミノアルキルから選択され；
Ｒ１は、
Ｙ１が結合である場合、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｙ１が、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アミノアルキルから選択される場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、およびＲ１９は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、およびＲ２１は、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ２２は、水素、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］の化合物またはその塩が提供される。
【００１７】
本明細書で開示される特定の化合物は、有用なヒスタミン受容体阻害活性を有し、Ｈ４Ｒが積極的な役割を果たす疾患または症状の治療または予防に使用することができる。したがって、広範な態様において、特定の実施形態はまた、薬学的に許容される担体と共に、本明細書に開示される１種または複数の化合物を含む医薬品組成物、ならびに化合物および組成物を製造および使用する方法を提供する。特定の実施形態は、Ｈ４Ｒを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、Ｈ４Ｒ媒介性障害の、そのような治療を必要とする患者における治療の方法であって、本発明による化合物または組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。また、Ｈ４Ｒの阻害によって改善する疾患または症状の治療のための医薬の製造における使用のために、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００１８】
本明細書で提供される特定の実施形態において、Ｘ１〜Ｘ７の少なくとも２つは環ヘテロ原子である。
【００１９】
本明細書で提供される特定の実施形態において、
Ｘ７はＮであり；
Ｘ６はＣＲ１８であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して結合である。
【００２０】
本明細書において、構造式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２】
0005888654.tif 000003
（ＩＩ）
［式中：
Ｘ１およびＸ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］およびＮＲ８から選択され；
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］およびＮＲ１１から選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］およびＮＲ１４から選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］を有する化合物が提供される。
【００２２】
本明細書に提供される特定の実施形態において、
Ｘ７はＣＲ１９であり；
Ｘ６はＮであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して結合である。
【００２３】
本明細書において、
構造式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化３】
0005888654.tif 000004
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｘ１およびＸ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］およびＮＲ８から選択され；
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］およびＮＲ１１から選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］およびＮＲ１４から選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］を有する化合物またはその塩が提供される。
【００２５】
本明細書に提供される特定の実施形態において、
Ｘ７はＣＲ１９であり；
Ｘ６はＣＲ１８であり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して結合である。
【００２６】
本明細書において、
構造式（ＩＶ）：
【００２７】
【化４】
0005888654.tif 000005
（ＩＶ）
［式中：
Ｘ１およびＸ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］およびＮＲ８から選択され；
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］およびＮＲ１１から選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）］（Ｒ１３）およびＮＲ１４から選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］の化合物またはその塩が提供される。
【００２８】
特定の実施形態において、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］およびＮＲ１１から選択され；
Ｒ１０は、無し、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、無し、低級アルキルおよび水素から独立して選択される。
【００２９】
本明細書において、構造式（Ｖ）：
【００３０】
【化５】
0005888654.tif 000006
（Ｖ）
［式中：
Ｘ１およびＸ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］、およびＮＲ８から選択され；
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］およびＮＲ１１から選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］、およびＮＲ１４から選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］の化合物またはその塩が提供される。
【００３１】
特定の実施形態において、化合物またはその塩は、構造式（Ｖ）：
【００３２】
【化６】
0005888654.tif 000007
（Ｖ）
［式中：
Ｘ１およびＸ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］、ＮＲ８、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］およびＮＲ１１から選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］、ＮＲ１４、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１０は、無し、水素、および低級アルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、低級アルキルおよび水素から選択される。］を有する。
【００３３】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、フェニル、単環式四〜七員ヘテロシクロアルキル、単環式四〜七員シクロアルキル、および単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、単環式五〜七員シクロアルキル、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、単環式五〜六員ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、無し、および水素から独立して選択される。
【００３５】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００３６】
【化７】
0005888654.tif 000008
［式中、
Ｒ２５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
他のすべての基は式Ｉに開示された通りである。］
から構造を選択される構造を有する。
【００３７】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００３８】
【化８】
0005888654.tif 000009
［式中：
Ｒ１は、フェニル、単環式四〜七員ヘテロシクロアルキル、単環式四〜七員シクロアルキル、および単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；  
Ｒ２が、アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ９は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、
ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。：から選択される構造を有する。
【００３９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００４０】
【化９】
0005888654.tif 000010
［式中、Ｒ２は、アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；または、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素とともに結合して、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、そのいずれかは環窒素を介して核に結合し、そのいずれかは場合によって置換されていてもよい。］から選択される構造を有する。
【００４１】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００４２】
【化１０】
0005888654.tif 000011
［式中、Ａは、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも環窒素を介して核に結合し、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、単環式五〜七員シクロアルキル、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］から選択される構造を有する。
【００４３】
特定の実施形態において、Ａは四〜七員である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ２５は、水素およびメチルから選択される。
【００４５】
特定の実施形態において、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］およびＮＲ８から選択され；
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］およびＮＲ１４から選択され；
Ｒ２は、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、メチルおよび水素から選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されていてもよい単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
特定の実施形態において、
Ｘ１はＣであり；
Ｘ２はＮＲ８であり；
Ｘ４はＮＲ１４であり；
Ｘ５はＮであり；
Ｒ９は、無し、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書において、構造式（ＶＩ）
【００５０】
【化１１】
0005888654.tif 000012
（ＶＩ）
［式中：
Ｒ１は、場合によって置換された単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、無し、水素、および低級アルキルから選択される。］の化合物またはその塩が提供される。
【００５１】
特定の実施形態において、
Ｘ１は、Ｎであり；
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］およびＮＲ８から選択され；
Ｘ４はＮＲ１４であり；
Ｘ５はＣであり；
Ｒ１は、フェニル、単環式四〜七員ヘテロシクロアルキル、単環式四〜七員シクロアルキルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、場合によって置換された単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。
【００５２】
また本明細書において、構造式（ＶＩＩ）
【００５３】
【化１２】
0005888654.tif 000013
（ＶＩＩ）
［式中：
Ｒ１は、単環式四〜七員ヘテロシクロアルキル、単環式四〜七員シクロアルキルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、無し、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アミノ、低級アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］  の化合物またはその塩が提供される。
【００５４】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、ピペラジンおよびアゼチジンから選択され、これらのいずれも低級アルキルおよび低級アミノから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ（ｈｙｒｄｏｘｙ）、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００５５】
また本明細書において、構造式（ＶＩＩＩ）
【００５６】
【化１３】
0005888654.tif 000014
（ＶＩＩＩ）
［式中：
Ｒ１は、場合によって置換された単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、無し、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］の化合物またはその塩が提供される。
【００５７】
また本明細書において、構造式（ＩＸ）
【００５８】
【化１４】
0005888654.tif 000015
（ＩＸ）
［式中：
Ｒ１は、場合によって置換された単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、単環式五〜七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい。］の化合物またはその塩が提供される。
【００５９】
また本明細書において、構造式（Ｘ）
【００６０】
【化１５】
0005888654.tif 000016
（Ｘ）
［式中：
Ａは、単環式四〜七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五〜六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも環窒素を介して核に結合し、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。］の化合物またはその塩が提供される。
【００６１】
また本明細書において、構造式（ＸＩ）
【００６２】
【化１６】
0005888654.tif 000017
（ＸＩ）
［式中：
Ｘ８は、ＣＨおよびＮから選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ１および２から選択される整数であり；
Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２４は、水素、アミノ、および低級アルキルから選択される。］の化合物またはその塩が提供される。
【００６３】
特定の実施形態において、
Ｘ８はＣＨであり；
ｍおよびｎは、それぞれ１であり；
Ｒ２４は、水素、アミノ、および低級アルキルから選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ２４はアミノである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ２４はＮＨＣＨ３である。
【００６６】
特定の実施形態において、
Ｘ８はＮであり；
ｍおよびｎは、それぞれ２であり；
Ｒ２４は、水素およびより低級アルキルから選択される。
【００６７】
特定の実施形態において、
Ｒ２４は、水素およびより低級アルキルから選択される。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ２４はメチルである。
【００６９】
本明細書に提供される特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
【００７０】
また本明細書において、薬学的に許容される担体と共に本明細書に記述される化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【００７１】
また本明細書において、
ａ．本明細書に記述される化合物；
ｂ．別の治療剤；および
ｃ．１種または複数の薬学的に許容される担体または補助剤
を含む医薬品組成物が提供される。
【００７２】
特定の実施形態において、他の治療剤はＨ１Ｒアンタゴニストである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｈ１Ｒアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンから選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、他の治療剤はＨ３Ｒアンタゴニストである。
【００７５】
特定の実施形態において、他の治療剤は、Ｈ３ＲアンタゴニストおよびＨ１Ｒアンタゴニストである。
【００７６】
特定の実施形態において、他の治療剤は鼻腔内コルチコステロイドである。
【００７７】
特定の実施形態において、鼻腔内コルチコステロイドは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびシクレソニドから選択される。
【００７８】
また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述される化合物の、その必要性のある患者に対する投与を含む、Ｈ４Ｒ媒介性疾患の治療の方法が提供される。
【００７９】
本明細書に提供される特定の実施形態において、前記治療は全身性である。
【００８０】
特定の実施形態において、前記投与は局所的である。
【００８１】
特定の実施形態において、前記疾患は炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼の障害から選択される。
【００８２】
特定の実施形態において、疾患は、掻痒、湿疹、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻の炎症、鼻閉、副鼻腔うっ血、耳の炎症、ドライアイ、眼の炎症、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎から選択される。
【００８３】
特定の実施形態において、前記局所的投与は皮膚にされる。
【００８４】
特定の実施形態において、前記局所的投与は眼にされる。
【００８５】
特定の実施形態において、前記局所的投与は、鼻腔内、耳、または吸入によってされる。
【００８６】
また本明細書において、本明細書に記述される化合物とＨ４Ｒを接触させることを含むＨ４Ｒの阻害の方法が提供される。
【００８７】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物とＨ４Ｒの接触は、ヒスタミンと競合しない阻害を引き起こす。
【００８８】
また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述の化合物での、そのような治療を必要性とする患者への送達を含む、白内障手術に起因する疼痛または炎症の治療の方法が提供される。
【００８９】
また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述の化合物および別の治療剤の投与を含む、Ｈ４Ｒ媒介性疾患の治療の方法が提供される。
【００９０】
また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述の化合物の患者への投与を含む、患者における効果を達成する方法であって、効果が、肥満細胞の数の減少、鼻粘膜、耳、眼、もしくは損傷部位への随意の炎症細胞（例えば、好酸球、好塩基球および好中球を含む顆粒球、肥満細胞、リンパ球、および樹状細胞）の遊走の阻害、炎症マーカーの減少、炎症性サイトカインの減少、引っ掻きの減少、アレルギー性および非アレルギー性の原因からの鼻閉の症候および／または兆候の軽減、流涙または眼の充血の減少、および眼痛の減少から選択される、方法が提供される。
【００９１】
また本明細書において、医薬として使用するための本明細書に記述される化合物が提供される。
【００９２】
また本明細書において、Ｈ４Ｒの阻害によって改善される疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物が提供される。
【００９３】
下記の用語は、本明細書で使用される場合、表示されている意味を有す。
【００９４】
値の範囲が開示され、表記法「ｎ１〜ｎ２」が使用され、ｎ１およびｎ２が数である場合、別途指定されない限り、この表記は、その数自体、およびその数の間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、末端値間、および末端値を含む、整数または連続値であってもよい。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位であるため、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことを意図している。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル濃度）」という範囲と比較されたい。この範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間にある全ての値を任意の桁数の有効数字まで含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）。
【００９５】
本明細書で使用される「約」という用語は、それが修飾する数値に制限を付けることが意図され、そのような値を誤差限界内の変動値として表す。データのチャートまたは表に提供される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差限界が記載されていない場合、「約」という用語は、その記載された値、および、有効数字を考慮して、その値に四捨五入されることによって含まれるであろう範囲を包含する範囲を意味すると理解されたい。
【００９６】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アシル」という用語は、カルボニルに結合した原子が炭素である、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または他の任意の部分に結合したカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して、親分子部分に結合したアルキル基を指す。そのような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【００９７】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１個または複数の二重結合および２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの２つ以上の位置に結合した、炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１、４−ブタジエニルなどを含む。別途指定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含んでもよい。
【００９８】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を指し、アルキルという用語は以下のように定義される。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。特定の実施形態において、前記アルキル基は１〜１０の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、場合によって、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）などの２つ以上の位置に結合した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途指定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含んでもよい。
【０１００】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して、親分子部分に結合したアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化されていてもよく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成する。
【０１０１】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキリデン」という用語は、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルニケル基が結合した部分に属する、アルケニル基を指す。
【０１０２】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここで、アルキルという用語は、上に定義される通りであり、硫黄は、一酸化または二酸化され得る。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１個または複数の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの２つの位置に結合した炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。別途指定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含んでもよい。
【０１０４】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、以下に記載されるアミノ基、またはその逆を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で定義されるＲを含む−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で定義されるＲを含むＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アシルアミノ」という用語は、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例としては、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１０５】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これら自体いずれも、場合によって、置換されていてもよい。さらに、ＲおよびＲ’は、結合してヘテロシクロアルキルを形成し、そのいずれかは、場合によって、置換されていてもよい。
【０１０６】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アリール」という用語は、多環式環系がともに縮合した１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０１０７】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１０８】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１０９】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１１０】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１１１】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【０１１２】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１１３】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ベンゾ」および「ベンズ」は、ベンゼンから誘導される二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【０１１４】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「カルバマート」という用語は、窒素または酸末端のいずれからも親分子部分に結合し得、場合によって、本明細書で定義されるように置換されていてもよい、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【０１１５】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｏ−カルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を含む−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１１６】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｎ−カルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を含む、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独でホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、および組み合わせでは−Ｃ（Ｏ）−基を含む。
【０１１８】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボキシル酸塩中に存在する、対応する「カルボキシラート」陰イオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書に定義されるＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指す。「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書に定義される−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０１１９】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１２０】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「シクロアルキル」、または代替として、「炭素環」という用語は、飽和または部分的に飽和した単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、各環部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含み、場合によって、本明細書で定義されるように場合によって置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態において、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、ならびに多環式（多中心性）飽和または部分不飽和型の双方の縮合環系を含むことを意図する。後者の異性体型は、一般にビシクロ［１，１，１］ペンタン、ショウノウ、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
【０１２１】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「エステル」という用語は、炭素原子に連結した２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１２２】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「エーテル」という用語は、炭素原子に連結した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１２３】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１２４】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【０１２５】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素がハロゲンと置き換わった、上で定義された意味を有するアルキル基を指す。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、その基内に、ヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和した、または１〜３の不飽和度を含有する、指定の数の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指し、窒素および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によって第四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよい。最大２個のヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨＯＣＨ３などのように連続し得る。
【０１２７】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、三〜七員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式もしくは三環式環系を指し、ここで、少なくとも１個の縮合環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の原子を含む芳香族である。特定の実施形態において、前記ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含む。この用語はまた、複素環式環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合し、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合した縮合多環式基を包含する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどを含む。例示の三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンゾインドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【０１２８】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は、環員として、少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式または三環式複素環基を指し、各前記ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択することができる。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜２個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜８個の環員を含む。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜７個の環員を含む。またさらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に５〜６個の環員を含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、加えて、両用語はまた、複素環が、本明細書で定義されるアリール基または追加の複素環基と縮合した系を含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、場合によって置換されていてもよい。
【０１２９】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドラジニル」という用語は、単結合により連結した２個のアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１３０】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１３１】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
【０１３２】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「イミノ」という用語は、＝Ｎ−を指す。
【０１３３】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１３４】
「主鎖において」という語句は、本明細書で開示されるいずれか１つの式の化合物への、基の結合点より開始して最長の近接または隣接炭素原子鎖を指す。
【０１３５】
「イソシアナート」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１３６】
「イソチオシアナート」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１３７】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を指す。
【０１３８】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「低級」という用語は、別に特に定義されない限り、１から６を含む炭素原子を包含することを意味する。
【０１３９】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「低級アリール」という用語は、提供されるように、場合によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【０１４０】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「低級ヘテロアルキル」という用語は、完全飽和または１〜３の不飽和度を有し、１〜６個の原子からなり、そのうちの１〜３個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指す。窒素および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によって第四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部または末端位置に配置されていてもよい。最大２個のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように連続し得る。
【０１４１】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、１）５または６個の環員を含み、そのうち１〜４個の前記環員はＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式ヘテロアリール、または２）各縮合環が５または６個の環員を含み、そのうちにＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０１４２】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「低級シクロアルキル」という用語は、三から六環員の間を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４３】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、そのうち１〜４個は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【０１４４】
本明細書で、単独または組み合わせで使用される「低級アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、そのいずれも、場合によって置換されていてもよい。さらに、低級アミノ基のＲおよびＲ’は、結合して、五または六員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらのいずれも、場合によって置換されていてもよい。
【０１４５】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「メルカプチル」という用語は、ＲＳ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義される通りである。
【０１４６】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１４７】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、−Ｏ−を指す。
【０１４８】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【０１４９】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子により置き換えられたアルコキシ基を指す。
【０１５０】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「ペルハロアルキル」という用語は、水素原子の全てが、ハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を指す。
【０１５１】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を指し、スルホン酸としてのその陰イオンは塩形成に使用される。
【０１５２】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「スルファニル」という用語は、−Ｓ−を指す。
【０１５３】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１５４】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１５５】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を含むＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
【０１５６】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を含む−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０１５７】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「チア」および「チオ」という用語は、−Ｓ−基、または酸素が硫黄と置き換えられたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１５８】
本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１５９】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独ではチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせでは−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１６０】
「Ｎ−チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を含むＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
【０１６１】
「Ｏ−チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を含む−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１６２】
「チオシアナート」という用語は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１６３】
本明細書のいずれの定義も、複合構造基を記載するため、他の任意の定義と組み合わせて使用できる。慣例により、そのようないずれの定義においても、末尾の要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基であるアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を表す。
【０１６４】
基が「無し」であると定義される場合、前記基が存在しないことを意味する。
【０１６５】
「場合によって置換された」という用語は、先の基が、置換または非置換であってもよいことを意味する。置換された場合、「場合によって置換された」基の置換基としては、単独のまたは組み合わされた、以下の基または特定の指定された一組の基である：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、および低級尿素から独立して選択される１個または複数の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。２個の置換基は、連結して、例えば、メチレンジオキシまたはエチルエンジオキシを形成する０〜３個のヘテロ原子からなる縮合五、六または七員炭素環または複素環を形成し得る。場合によって置換された基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であってもよく、または完全置換から一置換の任意のレベル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）で置換されていてもよい。置換に関する条件なしに置換基が記載されている場合、置換および非置換双方の形態が包含される。置換基が「置換」として適格である場合、置換された形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分への異なる組の随意の置換基を必要に応じて定義することができ、その場合には、随意の置換は定義される通りであり、それはしばしば、「場合によって〜で置換された」という語句の直後に与えられる。
【０１６６】
Ｒという用語またはＲ’という用語は、それらが単独で出現し番号が指定されない場合、別に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらのいずれも、場合によって置換されていてもよい。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されるように、場合によって置換されていると理解されたい。Ｒ基が番号を指定されているか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含む全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語は、基からの選択という点において、他の全てから独立していると理解されたい。いずれの変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）も、式または一般構造において一回を超えて出現する場合には、その定義は、それぞれの出現において、全ての他の出現における定義から独立している。特定の基が、親分子に結合し得る、または記述されるいずれか末端からの元素の鎖の位置を占め得ることを、当業者はさらに認識するであろう。したがって、例としてのみであるが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで、親部分に結合し得る。
【０１６７】
不斉中心が、本明細書で開示される化合物において存在する。この中心は、キラル炭素原子周囲での置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」により示される。本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー形、ならびに、ｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにその混合物を含む全ての立体化学的異性体形を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に調製することができ、または鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離または再結晶、クロマトグラフィー技法、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、または当業界で公知の他の任意の適した方法によって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当業界で公知の技法により製造され分割され得る。さらに、本明細書で開示される化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体、ならびに適したその混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性体異性体が、本発明により提供される。さらに、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。
【０１６８】
「結合」という用語は、２個の原子間の共有結合、または結合によって連結した原子がより大きな部分構造の一部とみなされる場合の、２個の部分間の共有結合を指す。結合は、別に指定されない限り、単、二重、または三重であってもよい。分子の図面における２個の原子間の点線は、追加の結合が、その位置に存在しても存在しなくてもよいことを示す。
【０１６９】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、一般に「障害」および「症状」（医学的状態における）という用語と、それらの用語全てが、ヒトまたは動物体、または正常機能を損なわせる、その部分の異常状態を反映するという意味で、同義であり、互換的に使用され、典型的には、特徴的な徴候および症候により表され、ヒトまたは動物が低下した生存期間または生活の質を有する原因となる。
【０１７０】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療上の症状または障害を治療するための２種以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分に対する複数の別々のカプセルなどの、実質的に同時の様式でのこれら治療剤の同時投与を包含する。さらに、そのような投与はまた、順次の様式での各種の治療剤の使用を包含する。いずれの場合でも、治療レジメンは、本明細書において記載される症状または障害の治療において、複合薬の有益な効果を提供する。
【０１７１】
本明細書で使用される「阻害」（およびそれから拡張して、「阻害薬」）という用語は、中性拮抗作用、逆作動、競合阻害、および非競合阻害（アロステリック阻害など）を含む全ての型の機能タンパク質（例えば、酵素、キナーゼ、受容体、チャネルなど）阻害を包含する。阻害は、以下で定義されるＩＣ５０の観点から、記述することができる。本明細書で開示される化合物は、ヒスタミンと非競合的であるＨ４Ｒアロステリックアンタゴニストであってもよい。さらに、本明細書で開示される化合物は、ある種類でアゴニストであり、別の種類ではアンタゴニストであってもよい。ある化合物が、例えば、目的の種類の適切なＨ４Ｒアンタゴニストか確認する方法は、当業界で公知であり、本明細書に開示され、当業者によって適合させることができる。
【０１７２】
特定の実施形態において、「Ｈ１Ｒ阻害薬」は、一般に本明細書以下に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ１受容体に対して、約１００μＭ以下の、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用される。
【０１７３】
同様に、「Ｈ３Ｒ阻害薬」は、本明細書以下に一般に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ３受容体に対して、約１００μＭ以下の、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指す。
【０１７４】
また同様に、「Ｈ４Ｒ阻害薬」は、本明細書以下に一般に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ４受容体に対して、約１００μＭ以下の、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指す。
【０１７５】
「Ｈ１／Ｈ４阻害薬」は、本明細書以下に一般に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ１受容体およびヒスタミンタイプ４受容体双方に対して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用される。阻害の量は、各受容体において同等である必要はないが、無視すべきではない。
【０１７６】
特定の実施形態において、例えば、インビトロリガンド結合アッセイプロトコルの場合などにおいて、「ＩＣ５０」は、天然リガンドまたは参照基準を、最大の半量まで置換するのに必要とされる化合物の濃度である。他の実施形態において、例えば、機能的読み取り値を有する特定の細胞またはインビボプロトコルの場合などにおいて、「ＩＣ５０」は、機能タンパク質（例えば、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ）の活性を最大の半量まで減少させる化合物の濃度である。これらのシナリオのどちらかにおいて、「ＥＣ５０」という用語も使用することができる。インビトロまたはインビボの「ＥＣ５０」は、通常、参照標準と比較して、アッセイまたはプロトコルにおいて最大の作用の半分を達成するのに必要とする化合物の濃度を指す。
【０１７７】
本明細書で開示される特定の化合物は、Ｈ４Ｒに対し阻害活性を示すことが発見された。本明細書に記載されるようなＨ４Ｒアッセイで測定して、特定の実施形態において、化合物は、Ｈ４Ｒに関して約１０μＭ以下のＩＣ５０を示し；さらなる実施形態において、化合物は、Ｈ４Ｒに関して約５μＭ以下のＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態において、化合物は、Ｈ４Ｒに関して約１μＭ以下のＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態において、化合物は、Ｈ４Ｒに関して約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。
【０１７８】
「治療上有効な」という語句は、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を限定することを意図する。この量は、前記疾患または障害を減少または除去する目標を達成し得る。
【０１７９】
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応がなく患者の組織と接触する使用に適切であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、かつそれらの使用目的に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など）を指す。
【０１８０】
本明細書で使用される、患者の「治療」への言及は予防法を含むことを意図する。「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者はヒトである。
【０１８１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでさらに活性化される化合物を指す。本明細書で開示される特定の化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本化合物を提供する、化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、体外環境において、化学的または生化学的方法によって本化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバへ適切な酵素または化学試薬と共に置かれた時、緩徐に化合物へと変換され得る。プロドラッグは、ある状況において、化合物、または親薬物よりも容易に投与できることから、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物より医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水開裂、または酸化活性化に依存するものなどの多種多様なプロドラッグ誘導体が、当業界で公知である。プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物であるが、それらに限定されず、それは、次に活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解される。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１８２】
本明細書で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩形態で、上で列挙された化合物を含む。適切な塩は、有機および無機酸双方と形成されるものを含む。そのような酸付加塩は、通常薬学的に許容される。しかし、薬学的に許容されない塩である塩は、問題の化合物の調製および精製に有用性があり得る。塩基付加塩もまた、形成することができ、薬学的に許容することができる。塩の調製および選択のより完全な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１８３】
本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、水溶性もしくは油溶性、または分散可能であり、かつ本明細書で定義されるように治療上許容される、本明細書で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製し、または個別に遊離塩基形態の適した化合物と適切な酸とを反応させることにより分離することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシラート）、およびウンデカン酸塩を含む。また、本明細書で開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸；デシル、ラウリル、ミスチル、およびステリルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ならびにベンジル、およびフェネチルブロミドで第四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの化合物の配位によって形成することができる。よって、本発明は、本明細書で開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを意図する。
【０１８４】
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の際、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと、カルボキシ基を反応させることにより、調製することができる。治療上許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネエチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチルエンジアミンなどの無毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０１８５】
主題発明の化合物を生の化学物質として投与することは可能であり得るが、それらはまた医薬品製剤としても提示することができる。したがって、本明細書では、本明細書で開示される１種または複数の特定の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、薬学的に許容される１種もしくは複数のその担体、および場合によって１種または複数の他の治療成分とともに含む、医薬品製剤が提供される。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対し有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。適する製剤は、選択される投与経路に依存する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおける、周知の技法、担体、および賦形剤のいずれも、当業界において適切として、また理解されて使用することができる。本明細書で開示される医薬品組成物は、当業界で公知の任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和、乳化、被包、封入または圧縮工程の手段により、製造することができる。
【０１８６】
最も適切な経路は、例えば、レシピエントの症状および障害に依存し得るが、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所（皮膚、口腔内、舌下、眼、鼻腔内および眼内を含む）の投与に適切であるものが挙げられる。製剤は、単位剤形として好都合に提示することができ、当薬学業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または複数の付属成分を構成する担体と合わせる段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液状担体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と、均一かつ密接に合わせることによって調製され、必要である場合、生成物を所望の製剤に成型する。
【０１８７】
本明細書で開示される経口投与に適切な化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの不連続単位で提示され得、粉末または顆粒として、溶液、または水性液もしくは非水性液中の懸濁液として、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として、それぞれ所定の量の活性成分を含有する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示することができる。
【０１８８】
経口的に使用することができる医薬品調製物は、錠剤、ゼラチン製プッシュフィット型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密封カプセルが挙げられる。錠剤は、加圧または成型によって、場合によって１種または複数の付属成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性、または分散剤と場合によって混合して、適切な機械で加圧することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することにより製造することができる。錠剤は、場合によって被覆または刻み目をつけることができ、また活性成分の緩徐または制御放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適切な投与量でなければいけない。プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの増量剤、澱粉などの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合によって、安定剤との混合物中に活性成分を含んでもよい。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。糖衣錠の核には、適切な被覆が施される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、場合によってアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を、錠剤または糖衣錠被覆に添加することができる。
【０１８９】
カプセルおよび錠剤などの経口医薬品製剤に使用する増量剤または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、コーンスターチ、アルファ化澱粉、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレンオキシドなどのポロキサマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。増量剤は、使用されるラクトースがラクトース一水和物である場合などにおいて複合型溶媒分子を有し得る。増量剤は、増量剤ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳＰｈａｒｍａより入手可能）の場合などの専売製品であってもよい。ＰＲＯＳＯＬＶは専売であり、場合によって高密度の、９８％微結晶性セルロースおよび２％コロイド状二酸化ケイ素から構成されるケイ酸化微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースのケイ酸化は、特許取得済の方法により達成され、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロース間の密接な会合をもたらす。ＰｒｏＳｏｌｖは、粒径に基づき異なる等級で提供され、白色またはほぼ白色の微粒子または粒状粉末で、実質的に水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸中で不溶性であり、水酸化ナトリウムの５０ｇ／ｌ溶液である。
【０１９０】
カプセルおよび錠剤などの経口医薬品製剤に使用する崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化澱粉、およびナトリウムアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
さらに、混合の際に賦形剤の均一混合を確実にするために、流動促進剤および滑沢剤を経口医薬品製剤に使用することができる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトレイン酸グリセリン、水素化植物油、軽質鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、滑石コーンスターチ、およびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、ポロキサマー（またはＬＵＴＲＯＬ（登録商標）、ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能）は、セグメントＡが親水性ポリエチレングリコールホモポリマーでありセグメントＢが疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーであるＡ−Ｂ−Ａブロックコポリマーである。
【０１９２】
錠剤結合剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液状グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリラート、ポビドン、アルファ化澱粉、アルギンナトリウム酸、澱粉、スクロース、トラガント、およびゼインを含むがこれらに限定されない。
【０１９３】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または持続点滴による非経口投与のために製剤化されてもよい。製剤は、添加保存料と共に単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態を取り得、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、また、粉末形態、または滅菌液状担体、例えば、食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の使用直前の添加のみを必要とする凍らせ乾かした（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射液および懸濁液は、上記の種類の滅菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１９４】
非経口投与の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）減菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルなどの脂肪油を含む。水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘性を増加する物質を含有してもよい。場合によって、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加する適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０１９５】
先に記載された製剤に加えて、化合物はまたデポー製剤としても製剤化されてもよい。そのような長時間作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により、投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。
【０１９６】
口腔内または舌下投与では、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味をつけた基剤中に活性成分を含有してもよい。
【０１９７】
本化合物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
【０１９８】
本明細書で開示される特定の化合物は、局所的に投与、すなわち非全身性投与されてもよい。これは、本明細書で開示される化合物を、化合物が著しく血流に進入しないように、表皮または口腔へ外部適用すること、およびそのような化合物を耳、眼および鼻へ滴下することを含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０１９９】
局所投与に適切な製剤は、皮膚から炎症部位への浸透に適切である、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤、またはペースト剤などの液状または半液状調製物、および眼、耳、または鼻への投与に適切な液滴を含む。局所投与の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量％）含まれてもよい。特定の実施形態において、活性成分は、１０％ｗ／ｗも含まれてもよい。他の実施形態において、それは５％ｗ／ｗ未満含まれてもよい。特定の実施形態において、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ％含まれてもよい。他の実施形態において、それは、製剤の０．１％〜２％ｗ／ｗ含まれてもよい。
【０２００】
本発明の局所の眼、耳、および鼻用製剤は、活性成分に加えて、賦形剤を含んでもよい。そのような製剤に一般に使用される賦形剤は、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適性増強剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ポリマー、皮膚軟化薬、ｐＨ調整剤、および／または滑沢剤を含む。本発明の製剤で使用される任意の多様な賦形剤を用いることができ、それには、水、水およびＣ１〜Ｃ７アルカノールなどの水混和性溶媒の混合物、０．５〜５％非毒性の水溶性ポリマーを含む植物油または鉱物油、アルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、およびアラビアゴムなどの天然物、酢酸澱粉およびヒドロキシプロピル澱粉などの澱粉誘導体、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸およびその製品の混合物などの他の合成品を含む。賦形剤の濃度は、通常、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態において、製剤に含まれる賦形剤は、通常、製剤の活性成分に対する不活性度に基づき選択される。
【０２０１】
眼、耳および鼻用製剤に関連して、適切な張度調整剤としては、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤（しかし非イオン性界面活性剤が好ましい）、ポリソルベート８０、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの溶液または懸濁液の粘度を増加する物質を含んでいてもよい。場合によって、製剤はまた、化合物の溶解度を増し、高濃縮溶液の調製を可能にする、適切な安定剤または薬剤を含んでいてもよく、それには
エタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、フェニルエチルアルコールおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
本明細書に記述される製剤は、１種または複数の防腐剤を含んでもよい。そのような防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノールなどのアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１などのグアニジン誘導体、ＡＭＰ−９５などのアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。特定の実施形態において、製剤は、自己保存性であって、その結果、保存剤を必要としなくてもよい。
【０２０３】
眼、耳または鼻用投与のため、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであってもよい。好ましい態様において、製剤は、眼、鼻、または耳への局所適用のためであり、液滴の形態の水溶液または懸濁液である。水溶液または懸濁液の鼻への局所適用のための製剤は、液滴、噴霧またはエアゾールの形態をしている。「水性」という用語は、通常、水が＞５０重量％、より好ましくは＞７５重量％、特に＞９０重量％である水性製剤を示す。これらの液滴剤は、好ましくは滅菌してあって、それにより、製剤の静菌性成分を不必要にし得る単回投与アンプルから送達されてもよい。代替として、液滴剤は、好ましくは防腐剤を製剤から抽出する、当業界で公知のデバイスを含み得る複数用量瓶から送達されてもよい。溶液および懸濁液の製剤は、ネブライザーを使用して鼻に投与されてもよい。溶液、懸濁液または乾燥粉末としての鼻腔内の送達はまた、ヒドロフルオロアルカン系噴霧剤を含むが、これらに限定されない、噴霧剤系エアゾールシステムによって容易になり得る。代替として、医薬品活性成分は乾燥粉末の形態で送達されてもよい。
【０２０４】
眼科障害に関して、本発明の成分は、濃縮ゲルもしくは同様のビヒクルとして、または眼瞼下に置かれる溶解性インサートとして眼に送達されてもよい。
【０２０５】
眼への局所投与に適合している本発明の製剤は、蒸発および／または疾患に起因する涙液の高張度と対抗するために、好ましくは等張性、またはわずかに低張性である。これは、製剤のオスモル濃度を２１０〜３２０ミリオスモル毎キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベルまたは付近にするために張度剤を必要とし得る。本発明の製剤は、一般に２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、好ましくは２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。眼科製剤は、一般に滅菌水溶液として製剤化される。
【０２０６】
特定の眼科の実施形態において、本発明の組成物は、１種または複数の代用涙液を用いて製剤化される。多様な代用涙液が、当業界で公知であり、グリセリン、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどの単量体ポリオール；ポリエチレングリコールなどの重合体ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル；デキストラン７０などのデキストラン；ポリビニルアルコールなどのビニルポリマー；およびカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の製剤は、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品と共に使用されてもよい。
【０２０７】
好ましい製剤は、製剤をｐＨ約４．５〜ｐＨ約８で維持する緩衝系を使用し調製される。最も好ましい製剤のｐＨは５．５から７．５である。
【０２０８】
具体的な実施形態において、本発明の製剤は、１日に１回投与される。しかし、製剤はまた、週に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、毎時間、もしくは任意のより大きい頻度を含む、任意の投与頻度での投与に対しても製剤化されてよい。そのような投薬頻度はまた、治療レジメンに依存して、異なる継続期間で維持される。具体的な治療レジメンの継続期間は、単回投与から数ヶ月または数年に渡るレジメンまで、異なってもよい。製剤は、異なる投与量で投与されるが、典型的な投与量は、各投与毎に１〜２滴、または同等量のゲルまたは他の製剤である。当業者は、特異適応症の治療レジメンを決定することについて精通しているであろう。
【０２０９】
局所または経皮投与のためのゲルは、一般に、揮発性溶媒、非揮発性溶媒、および水の混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、緩衝溶媒系の揮発性溶媒成分は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含んでもよい。さらなる実施形態において、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶媒成分は、浸透促進剤として作用すると同時に、蒸発する際、皮膚に冷却効果をもたらすものと考えられる。緩衝溶媒系の非揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態において、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒を、揮発性溶媒の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を低下させる。この不揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒剤の場合と同様に、使用される医薬品化合物または薬物により決定される。揮発性溶媒が系中に過少の場合、医薬品化合物は、揮発性溶媒剤の蒸発により結晶化し得るが、過多は、溶媒混合物からの乏しい薬物放出により生物学的利用率の欠如をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当業界で一般に使用される任意の緩衝剤から選択されてもよく、特定の実施形態においては水が使用される。成分の通常の比率は、約２０％の不揮発性溶媒、約４０％の揮発性溶媒、および約４０％の水である。局所組成物に添加され得る幾つかの随意の成分がある。これらには、キレート化剤およびゲル化剤が含まれるが、これらに限定されない。適したゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（グアーおよびその誘導体など）および化粧剤を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２１０】
ローション剤は、皮膚または眼への適用に適切なものを含む。アイローションは、殺菌剤を場合によって含有する滅菌水性溶液を含み、液滴剤の調製のためのものと同様の方法で調製することができる。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトンなどの乾燥を促進し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油などの保湿剤を含有してもよい。
【０２１１】
クリーム、軟膏剤、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。これらは、微粒化、または粉末形態の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性液体中の溶液中もしくは懸濁剤中で、適切な機械の助けを借りて、油脂性または非油脂性基剤と混合することにより製造することができる。基剤は、硬、軟または液状パラフィン、グリセリン、蜜ろう、金属せっけんなどの炭化水素；粘液；アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ、トウゴマ、またはオリーブ油などの天然起源の油；プロピレングリコールまたはマクロゲルなどのアルコールと共に、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などの陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤の任意の適切な表面活性剤を組み込んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体、または珪土（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）などの無機物質などの懸濁化剤、およびラノリンなどの他成分もまた含んでもよい。
【０２１２】
液滴剤または噴霧剤は、減菌の水性もしくは油性溶液または懸濁液を含んでよく、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の任意の適切な防腐剤の適切な水性溶液に活性成分を溶解することによって調製することができ、特定の実施形態においては、表面活性剤を含む。結果として得られた溶液を、次いで、濾過により浄化し、適切な容器へ移し、次いで密封して、オートクレーブ処理または９８〜１００℃で３０分間維持することによって滅菌することができる。釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。代替として、溶液は、濾過により滅菌され、また無菌技術により容器へと移すことができる。液滴剤中の含有に適切な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンザルコニウムクロリド（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適切な溶媒を、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０２１３】
口内、例えば口腔または舌下への局所投与のための製剤は、スクロースおよびアラビアゴム、またはトラガントなどの風味付けした基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン、およびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含むパステル剤を含む。
【０２１４】
吸入による投与のために、化合物は、通気器、ネブライザー加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の都合のよい方法から好都合に送達することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な噴霧剤を含んでもよい。加圧エアゾールの場合には、投薬単位は、弁を備えて計量した量を送達することによって決定することができる。代替として、吸入または吸送による投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物とラクトースまたは、澱粉などの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を取り得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または通気器の補助で投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提示されてもよい。
【０２１５】
好ましい単位投与製剤は、本明細書下記に記述される活性成分の有効量、またはその適した割合を含有するものである。
【０２１６】
特に上で言及された成分に加え、上に記載された製剤は、当該製剤の種類に関連した当業界で旧式の他の薬剤、例えば経口投与に適切な製剤は香料を含み得ることを理解されたい。
【０２１７】
化合物は、経口的にまたは注入によって、一日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量が投与されてもよい。成人に対する用量範囲は、一般に５ｍｇ〜２ｇ／日である。例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する、不連続単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、そのような用量でまたはその複数倍量として効果的な、１種または複数の化合物の量を好都合に含有することができる。
【０２１８】
単一剤形を製造するため担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、治療が行われる宿主および特定の投与様式により変動し得る。
【０２１９】
化合物は、種々の様式、例えば、経口、局所、または注入により投与することができる。患者へ投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベルも、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、複合薬、治療される正確な障害、および治療される徴候または症状の重症度を含む種々の因子に依存する。また、投与経路は症状およびその重症度に応じて異なり得る。
【０２２０】
特定の事例において、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも１つ（または薬剤的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ）を別の治療剤と併せ、投与するのが適切であり得る。例としてのみであるが、本明細書における化合物のうちの１つを服用する上で患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、最初の治療剤と併せて、抗高血圧剤を投与することが適切であり得る。または、例としてのみであるが、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性が、アジュバントの投与により向上し得る（すなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療剤と併せて、患者への全体的な治療効果が向上する）。または、例としてのみであるが、患者が経験する利益は、治療効果も有する別の治療剤（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物のうちの１つを投与することにより増大し得る。例としてのみであるが、本明細書で記載される化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病の治療では、別の糖尿病の治療剤を患者に提供することによっても増大した治療効果が生じ得る。いずれの場合でも、治療される疾患、障害または症状に関係なく、患者が経験する全体的な利益は、単に２つの治療剤の加算であり得、または患者は相乗効果を経験し得る。
【０２２１】
可能な併用療法の限定されない例としては、Ｈ１Ｒアンタゴニスト、Ｈ３Ｒアンタゴニストおよび／または鼻腔内コルチコステロイドをともに用いる本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。可能な併用療法の具体的な限定されない例としては、アクリバスチン、アルカフタジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンなどのＨ１Ｒアンタゴニスト、またはフルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、およびシクレソニドなどの鼻腔内コルチコステロイドをともに用いる本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。
【０２２２】
いずれの場合でも、複数の治療剤（少なくともその１つは本明細書で開示される化合物である）は、任意の順序または同時にさえも投与することができる。同時の場合、複数の治療剤は、単一、統合形態で、または複数形態（例としてのみであるが、単一の丸薬または２つの別々の丸薬としていずれか）で提供されてもよい。治療剤の１つは複数用量で与えられてよく、または双方が複数用量として与えられてもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、数分〜４週間の範囲の任意の時間であってもよい。
【０２２３】
したがって、別の態様において、特定の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物対象のＨ４Ｒ媒介性障害を治療する方法であって、対象における前記障害を減少または防止するのに効果的な量の本明細書で開示される化合物を、当業界で公知の前記障害の治療のための、少なくとも１つのさらなる薬剤と併せて前記対象へ投与することを含む方法を提供する。関連した態様において、特定の実施形態は、Ｈ４Ｒ媒介性障害の治療のための１種または複数のさらなる薬剤と本明細書で開示される少なくとも１種の化合物の組み合わせを含む治療薬組成物を提供する。本明細書で開示される化合物、組成物、および方法により治療される具体的な疾患は、自己免疫疾患を含む、炎症および関連する疾患を含む。本化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ関節炎、腸炎性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害を治療するのにも有用である。
【０２２４】
これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎などの胃腸症状を治療するのにも使用することができる。本化合物はまた、季節性アレルギー性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、急性非アレルギー性鼻炎、慢性非アレルギー性鼻炎、サムプター三徴候（Ｓａｍｐｔｅｒ’ｓ  Ｔｒｉａｄ）、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、慢性鼻咽喉炎、鼻漏、職業性鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬剤性鼻炎、味覚性鼻炎、ならびにウイルス感染症および嚢胞性線維症に関係するものなどの肺炎症などを含むが、これらに限定されない上気道炎の治療にも使用することができる。さらに、本明細書で開示される化合物はまた、単独もしくは従来の免疫調節物質と組み合わせるかのいずれかにより臓器移植患者にも有用である。
【０２２５】
さらに、本明細書で開示される化合物は、腱炎、滑液包炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および他の変形の湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、慢性単純性苔癬、汗疱状皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、一般的全身性蕁麻疹、急性アレルギー性蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、自己免疫性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、薬剤性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、慢性寒冷蕁麻疹、皮膚蕁麻疹、日光蕁麻疹、色素性蕁麻疹、肥満細胞症、皮膚局部的もしくは膵炎、肝炎、熱傷、日光皮膚炎、および白斑などの全身性疾患および障害等に関係する急性または慢性掻痒症などの皮膚に関連する症状の治療に使用することができる。
【０２２６】
さらに、本明細書で開示される化合物は、アレルギー誘発性喘息、運動誘発性喘息、公害誘発性喘息、低温誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息症状；
正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱症を含む慢性閉塞性肺疾患；気管支拡張症嚢胞性線維症、鳩飼病、農夫肺、急性呼吸器窮迫症候群、肺炎、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む他の肺疾患炎症を含む呼吸器疾患または症状を防止および治療するための医薬の治療方法を含む、呼吸器疾患の治療のために使用することができる。
【０２２７】
本明細書で開示される化合物はまた、血管疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、皮膚硬化症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、および損傷後に発生する腫脹などの疾患における組織損傷を治療するのにも有用であり得る。
【０２２８】
本明細書で開示される化合物は、耳管の掻痒を含む耳の疾患および耳のアレルギー性疾患の治療に使用することができる。
【０２２９】
本明細書で開示される化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎を含む眼のアレルギー性障害、ドライアイ、緑内障、緑内障性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜神経変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、および眼組織への急性損傷に伴う眼の炎症ならびに疼痛などの眼疾患の治療に使用することができる。本化合物はまた、白内障手術および屈折矯正手術などの眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するためにも使用することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎から選択されるアレルギー性眼疾患の治療のため使用される。
【０２３０】
本明細書で開示される化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、および絞扼性神経障害（心皮トンネル症候群）などの炎症性疼痛患者の治療に有用である。本化合物はまた、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に伴う疼痛、および眼痛などのそれに伴う疼痛症候群の治療にも有用である。疼痛の徴候は、皮膚損傷ならびに触覚異痛症および痛覚過敏症などの疼痛関連障害に起因する疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛は、体細胞起源（侵害受容性または神経障害性のいずれか）、急性および／または慢性であり得る。
【０２３１】
本化合物はまた、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ＬＴＢ４アンタゴニスト、およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害薬をともに用いるなどの他の従来の抗炎症療法と、併用療法、部分的または完全に置き換えても使用することができる。本明細書で開示される化合物はまた、抗菌または抗ウイルス剤と治療上併用される場合、組織損傷を防止するために使用され得る。
【０２３２】
ヒト治療に有用であることに加え、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、哺乳類、齧歯動物などを含む、ペット動物、珍しい動物、および家畜の獣医学治療にも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０２３３】
本出願に記載される、米国または外国の、全ての参考文献、特許、または出願は、参照によって、その全体が本明細書に記述されているかのように組み込まれる。なんらかの矛盾が生じた場合は、字義的に本明細書で開示される内容が優先する。
化合物を調製する方法および実施例：
【０２３４】
以下のスキームを使用して、本発明を実施することができる。当業者は、このスキームが特異的に描き得るもの以外の化合物の合成にこのスキームを適合させることができる。本発明は、以下の実施例によってさらに例証されるが、これらは、当業界で公知の、および／または以下に示される本方法によって製造することができる。
【０２３５】
スキーム１
【０２３６】
【化１７】
0005888654.tif 000018
【実施例】
【０２３７】
実施例１
５−（フラン−３−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２３８】
【化１８】
0005888654.tif 000019
【０２３９】
ステップ１
【０２４０】
【化１９】
0005888654.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を、終夜、加熱、還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の５％〜１０％のＥｔＯＡｃで精製し、白色固形物として１４．０ｇの生成物（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４１】
ステップ２
【０２４２】
【化２０】
0005888654.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．４８ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物は、２０℃で終夜撹拌し、透明な溶液になった。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の０〜１０％のＥｔＯＡｃで残渣を精製し、白色固形物として１６．１ｇの生成物（９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４３】
ステップ３
【０２４４】
【化２１】
0005888654.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−ヒドラジニルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５００ｍＬ三首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６．１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４．２ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を終夜還流した。ＴＬＣは変換が未完結であることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃ、次いでジクロロメタン中の２％のメタノールで精製し、黄色固体として５．８ｇの生成物（４７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４５】
ステップ４
【０２４６】
【化２２】
0005888654.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−ヒドラジニルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を１３０℃で３時間加熱した。ＴＬＣは、変換が完結したことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の２％のメタノールで精製し、黄色固体として５．３ｇの生成物（６９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４７】
ステップ５
【０２４８】
【化２３】
0005888654.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（フラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（３４９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）および水（４ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を、Ｎ２下で１００℃で終夜加熱した。処理：反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の２％のメタノールで精製し、黄色固体として０．７５ｇの生成物（９７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４９】
ステップ６
【０２５０】
【化２４】
0005888654.tif 000025
５−（フラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（フラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）および２Ｍメタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を２０℃で終夜撹拌した。沈殿物は濾過によって集め、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、黄色固体として０．２７ｇの生成物のＨＣｌ塩（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５１】
ステップ７
【０２５２】
【化２５】
0005888654.tif 000026
５−（フラン−３−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（フラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＨＣｌ塩（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４０％水性ホルムアルデヒド（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で装填した。結果として得られた混合物を２０℃で終夜撹拌した。次いで、これは真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層は塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物は、１／５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／エチルエーテルから再結晶して、黄色固体として０．１６ｇの生成物（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５３】
実施例２
５−（フラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２５４】
【化２６】
0005888654.tif 000027
実施例１ステップ６において記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５５】
実施例３
５−（フラン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２５６】
【化２７】
0005888654.tif 000028
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸をフラン−２−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２５−９．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５７】
実施例４
５−（フラン−２−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２５８】
【化２８】
0005888654.tif 000029
実施例３ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５９】
実施例５
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２６０】
【化２９】
0005888654.tif 000030
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６１】
実施例６
５−フェニル−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２６２】
【化３０】
0005888654.tif 000031
実施例５ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６３】
実施例７
５−（３−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２６４】
【化３１】
0005888654.tif 000032
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を（３−クロロフェニル）ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６５】
実施例８
５−（３−クロロフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２６６】
【化３２】
0005888654.tif 000033
実施例７ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６７】
実施例９
５−（４−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２６８】
【化３３】
0005888654.tif 000034
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を（４−クロロフェニル）ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６９】
実施例１０
５−（４−クロロフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２７０】
【化３４】
0005888654.tif 000035
実施例９ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７１】
実施例１１
５−（２−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２７２】
【化３５】
0005888654.tif 000036
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を（２−クロロフェニル）ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７３】
実施例１２
５−（２−クロロフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２７４】
【化３６】
0005888654.tif 000037
実施例１１ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７５】
実施例１３
５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２７６】
【化３７】
0005888654.tif 000038
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７７】
実施例１４
５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２７８】
【化３８】
0005888654.tif 000039
実施例１３ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｂｒ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７９】
実施例１５
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２８０】
【化３９】
0005888654.tif 000040
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８１】
実施例１６
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２８２】
【化４０】
0005888654.tif 000041
実施例１５ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８３】
実施例１７
５−（５−クロロチオフェン−３−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２８４】
【化４１】
0005888654.tif 000042
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を、下記のチオフェン−３−イルボロン酸およびＮ−クロロスクシンイミドから調製した（５−クロロチオフェン−３−イル）ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
５０ｍＬ丸底フラスコに、チオフェン−３−イルボロン酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を、６０℃で終夜加熱した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）によって監視した。処理：溶媒を蒸発させ、１．１ｇの黄色油状物（ＴＬＣによる３スポット）を得、これはさらなる精製をせず次のステップに使用した。
【０２８５】
実施例１８
５−（５−クロロチオフェン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２８６】
【化４２】
0005888654.tif 000043
実施例１７ステップ６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８７】
実施例１９
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２８８】
【化４３】
0005888654.tif 000044
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸をチオフェン−２−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８９】
実施例２０
５−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−イル）チアゾール
【０２９０】
【化４４】
0005888654.tif 000045
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を、５−（トリブチルスタニル）チアゾール（Ｓｔｉｌｌｅカップリングに関する参照：ＵＳ２０１０／１２０７４１Ａ１実施例８８）に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９１】
実施例２１
５−（８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−イル）チアゾール
【０２９２】
【化４５】
0005888654.tif 000046
実施例２０ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．２７−９．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９３】
実施例２２
２−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−イル）チアゾール
【０２９４】
【化４６】
0005888654.tif 000047
実施例１の経路のステップ５中のフラン−３−イルボロン酸を２−（トリブチルスタニル）チアゾール（Ｓｔｉｌｌｅカップリングに関する参照：ＵＳ２０１０／１２０７４１Ａ１実施例８８）に置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９５】
実施例２３
２−（８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−イル）チアゾール
【０２９６】
【化４７】
0005888654.tif 000048
実施例２２ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９７】
実施例２４
５−イソブチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０２９８】
【化４８】
0005888654.tif 000049
下記のように、実施例１の経路のステップ５以外、実施例１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）をＮ２下で装填した。上記に、ＴＨＦ（１０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）中のイソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドの２Ｍ溶液を注入した。結果として得られた混合物を、Ｎ２下で２０℃で０．５時間、次いで１００℃で終夜撹拌した。処理：反応混合物を濾過した。濾過ケーキはＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の２％のメタノールで精製し、黄色固形物として０．３０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９９】
実施例２５
５−イソペンチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３００】
【化４９】
0005888654.tif 000050
下記のように、実施例１の経路のステップ５以外、実施例１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８９  （Ｍ＋Ｈ＋）．
５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、イソペンチルボロン酸（４８４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）をＮ２下で装填した。結果として得られた混合物をＮ２下で１００℃で終夜加熱した。処理：反応混合物を濾過した。濾過ケーキはＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の２％のメタノールで精製し、黄色固形物として０．４３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０１】
実施例２６
５−イソペンチル−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３０２】
【化５０】
0005888654.tif 000051
実施例２５ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０３】
スキーム２
【０３０４】
【化５１】
0005888654.tif 000052
【０３０５】
実施例２７
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３０６】
【化５２】
0005888654.tif 000053
【０３０７】
ステップ１
【０３０８】
【化５３】
0005888654.tif 000054
メチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート：
３００ｍＬ圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例１ステップ１〜４に記載されたように調製した、１０．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を装填した。容器に一酸化炭素（３．５ｂａｒ）を装填し、反応混合物は１００℃で１２時間磁気撹拌した。処理：反応混合物を室温に冷却した後、容器を開放した。反応溶液は飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の２％のＭｅＯＨで精製し、白色固形物として７．０ｇの生成物（７３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０９】
ステップ２
【０３１０】
【化５４】
0005888654.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
２５０ｍＬ三首丸底フラスコに、メチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を装填した。上記に、トルエン中の１．５Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液（１１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。結果として得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物は飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、エチルエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の３％のＭｅＯＨでさらに精製して、白色固形物として１．４ｇの生成物（５０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１１】
ステップ３
【０３１２】
【化５５】
0005888654.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を装填した。上記に、活性ＭｎＯ２（０．２３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液は室温で１６時間撹拌した。処理：反応混合物を濾過した。濾液を真空内で濃縮し、黄色固形物として０．２６ｇの生成物（８７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１３】
ステップ４
【０３１４】
【化５６】
0005888654.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシ（チオフェン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
２５０ｍＬ三首丸底フラスコに、チオフェン（０．６３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および乾燥エチルエーテル（１０ｍＬ）を装填した。上記に、ｎＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物は０℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの溶液をその温度で滴下添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）のゆっくりした添加によってクエンチした。反応混合物は飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、エチルエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＭｅＯＨでさらに精製して、白色固形物として０．９０ｇの生成物（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１５】
ステップ５
【０３１６】
【化５７】
0005888654.tif 000058
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシ（チオフェン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を装填した。上記に、トリエチルシラン（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の２％のＭｅＯＨでさらに精製して、白色固形物として０．２０ｇの生成物（６９％）を得た。これはメタノール性ＨＣｌ溶液で処理することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
．
【０３１７】
ステップ６
【０３１８】
【化５８】
0005888654.tif 000059
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、４０％水性ＨＣＨＯ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜５％のＭｅＯＨで精製し、黄色固形物として０．１８ｇの生成物（６９％）を得た。これはメタノール性ＨＣｌ溶液で処理することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１９】
実施例２８
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３２０】
【化５９】
0005888654.tif 000060
実施例２７ステップ５に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２１】
実施例２９
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３２２】
【化６０】
0005888654.tif 000061
実施例２７の経路のステップ４中のチオフェンを３−ブロモチオフェンに置き換えたこと以外、実施例２７に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２３】
実施例３０
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３２４】
【化６１】
0005888654.tif 000062
実施例２９ステップ５に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２５】
スキーム３
【０３２６】
【化６２】
0005888654.tif 000063
【０３２７】
実施例３１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン
【０３２８】
【化６３】
0005888654.tif 000064
【０３２９】
ステップ１
【０３３０】
【化６４】
0005888654.tif 000065
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン：
１Ｌ三首丸底フラスコに、ピラジン−２−アミン（２０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を装填した。内部温度を５℃未満に維持しながら、上記に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７７．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を分割して添加した。結果として得られた混合物を２０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：１０ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製して、黄色固形物として１８ｇの生成物（３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｂｒ，  ２Ｈ）．
【０３３１】
ステップ２
【０３３２】
【化６５】
0005888654.tif 000066
３，５−ジブロモ−２−メトキシピラジン：１００ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、メタノール性ＨＣｌ（２．５Ｍ、０．３２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびイソアミルニトリル（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、変換が完結したことを示した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンに再溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：２０ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでさらに精製して、白色結晶として０．５０ｇの生成物（４７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３３】
ステップ３
【０３３４】
【化６６】
0005888654.tif 000067
５−ブロモ−３−ヒドラジニル−２−メトキシピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−２−メトキシピラジン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．４７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣは、変換が完結したことを示した。処理：反応溶液は真空内で濃縮し、褐色固形物として０．５ｇの生成物（粗物質）を得た。これはさらなる精製をしないで次のステップに使用した。
【０３３５】
ステップ４
【０３３６】
【化６７】
0005888654.tif 000068
５−ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ヒドラジニル−２−メトキシピラジン（０．５ｇ粗物質、〜１．９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を１３０℃で終夜加熱した。ＴＬＣは、変換が完結したことを示した。処理：反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：５０メタノール／ジクロロメタンで精製し、薄黄色の固形物として０．２８ｇの生成物（２ステップで６６％）を得た。
【０３３７】
ステップ５
【０３３８】
【化６８】
0005888654.tif 000069
８−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（２８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）および水（４ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物をＮ２下で１００℃で終夜加熱した。処理：反応混合物を濾過した。濾過ケーキはＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を追加のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機溶液は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：５０メタノール／ジクロロメタンで精製し、黄色固形物として０．２５ｇの生成物（９９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３９】
ステップ６
【０３４０】
【化６９】
0005888654.tif 000070
８−クロロ−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、８−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を装填した。混合物は１３０℃で終夜加熱した。ＴＬＣは、変換が完結したことを示した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、氷に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層は飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：５ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでさらに精製して、白色固形物として０．２３ｇの生成物（７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４１】
ステップ７
【０３４２】
【化７０】
0005888654.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）カーバマート：
５０ｍＬ丸底フラスコに、８−クロロ−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバマート（５４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を終夜還流した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：２ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで１：５０メタノール／ジクロロメタンで精製し、白色固形物として１３０ｍｇの生成物（３３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４３】
ステップ８
【０３４４】
【化７１】
0005888654.tif 000072
１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）カーバマート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）および３Ｍメタノール性ＨＣｌ（６ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を２０℃で終夜撹拌した。沈殿物は濾過によって集め、エチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として８０ｍｇの生成物のＨＣｌ塩（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．４０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４５】
ステップ９
【０３４６】
【化７２】
0005888654.tif 000073
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミンＨＣｌ塩（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４０％水性ホルムアルデヒド（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で装填した。結果として得られた混合物を２０℃で終夜撹拌した。次いで、これは真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層は塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ、次いで１：５メタノール／ジクロロメタンでさらに精製して、黄色固形物として１００ｍｇの生成物を得た。生成物はメタノール（２ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら３．３Ｍメタノール性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。沈殿物は濾過によって集め、乾燥し、白色固形物として７０ｍｇの生成物のＨＣｌ塩（１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４７】
実施例３２
１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン
【０３４８】
【化７３】
0005888654.tif 000074
実施例３１ステップ８にに記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．４０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４９】
実施例３３
Ｎ−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン
【０３５０】
【化７４】
0005888654.tif 000075
実施例３２の経路のステップ７中のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバマートをｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カーバマートに置き換えたこと以外、実施例３２に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５１】
実施例３４
８−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３５２】
【化７５】
0005888654.tif 000076
実施例３１の経路のステップ７中のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバマートをｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例３１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５３】
実施例３５
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３５４】
【化７６】
0005888654.tif 000077
実施例３２の経路のステップ７中のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバマートをｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例３２に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，１Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５５】
スキーム４
【０３５６】
【化７７】
0005888654.tif 000078
【０３５７】
実施例３６
８−（ピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３５８】
【化７８】
0005888654.tif 000079
【０３５９】
ステップ１
【０３６０】
【化７９】
0005888654.tif 000080
２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６．７６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を３時間還流、撹拌した。反応進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２：１）によって監視した。処理：反応混合物は室温に冷却した。固形物は濾過によって集め、水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として８．４ｇの生成物（８７％）を得た。
【０３６１】
ステップ２
【０３６２】
【化８０】
0005888654.tif 000081
Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド：
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を装填した。上記の溶液に、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（９．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって監視した。処理：反応混合物は水で希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、黄色固形物として７．５６ｇの生成物（８７％）を得た。
【０３６３】
ステップ３
【０３６４】
【化８１】
0005888654.tif 000082
Ｎ’−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド：
５００ｍＬ丸底フラスコにＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（７．７６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を装填した。上記溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって監視した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで精製し、明黄色固形物として２．９７ｇの生成物（２９％）を得た。
【０３６５】
ステップ４
【０３６６】
【化８２】
0005888654.tif 000083
５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ’−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（２．９７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。次いで、室温に反応混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。次いで、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、黄色固形物として１．２４ｇの生成物（５９％）を得た。
【０３６７】
ステップ５
【０３６８】
【化８３】
0005888654.tif 000084
６−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジン（１．２４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって監視した。処理：反応混合物は水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、赤色固形物として１．１２ｇの生成物（８７％）を得た。
【０３６９】
ステップ６
【０３７０】
【化８４】
0005888654.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．１１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって監視した。処理：反応混合物は水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃでさらに精製し、黄色固形物として１．６２ｇの生成物（８９％）を得た。
【０３７１】
ステップ７
【０３７２】
【化８５】
0005888654.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（０．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を、Ｎ２下で終夜還流した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって監視した。処理：反応混合物はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液は、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、黄色固形物として１．０ｇの生成物（９９％）を得た。
【０３７３】
ステップ８
【０３７４】
【化８６】
0005888654.tif 000087
８−（ピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．９５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を装填した。溶液に、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、結果として得られたスラリーは１５分間還流した。処理：次いで、反応混合物を室温に冷却した。白色の沈殿物は、濾過によって集め、エチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、および白色の結晶として０．７８ｇの生成物のＨＣｌ塩（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．．
【０３７５】
実施例３７
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３７６】
【化８７】
0005888654.tif 000088
実施例３６の経路のステップ６中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをＮ−メチルピペラジンに置き換えたこと以外、実施例３６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７７】
実施例３８
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３７８】
【化８８】
0005888654.tif 000089
実施例３７の経路のステップ７中のフラン−３−イルボロン酸をチオフェン−２−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例３７に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７９】
実施例３９
８−（ピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３８０】
【化８９】
0005888654.tif 000090
実施例３６の経路のステップ７中のフラン−３−イルボロン酸をチオフェン−２−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例３６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｂｒ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８１】
実施例４０
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３８２】
【化９０】
0005888654.tif 000091
実施例２７の経路のステップ１中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例３６ステップ１−６に記載されたように調製した）に置き換えたこと以外、実施例２７に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８３】
実施例４１
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（チオフェン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０３８４】
【化９１】
0005888654.tif 000092
実施例４０の経路のステップ４中のチオフェンを３−ブロモチオフェンに置き換えたこと以外、実施例４０に記載されたように、表題化合物を調製した。    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８５】
スキーム５
【０３８６】
【化９２】
0005888654.tif 000093
【０３８７】
実施例４２
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０３８８】
【化９３】
0005888654.tif 000094
【０３８９】
ステップ１
【０３９０】
【化９４】
0005888654.tif 000095
２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン：
５Ｌ丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（１０００ｇ、６．７ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（７００ｇ、１４ｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）を装填した。結果として得られた溶液を、Ｎ２下で終夜還流した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、ＥｔＯＨ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として８８０ｇの生成物（９０％）を得た。
【０３９１】
ステップ２
【０３９２】
【化９５】
0005888654.tif 000096
８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン：２Ｌ丸底フラスコに、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（４４０ｇ、３．０ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（５００ｍＬ）を装填した。上記に、水（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２２０ｇ、３．２ｍｏｌ）溶液を１０℃で滴下添加した。結果として得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、赤色固形物として３５０ｇの生成物（７３％）を得た。
【０３９３】
ステップ３
【０３９４】
【化９６】
0005888654.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
３Ｌ丸底フラスコに、８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３５０ｇ、２．３ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４２０ｇ、２．３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６０ｇ、４．５ｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２Ｌ）を装填した。その混合物は１時間加熱、還流した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）と混合し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２（２％のＥｔ３Ｎ含有）中の８％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、白色固形物として６３０ｇの生成物（９１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９５】
ステップ４
【０３９６】
【化９７】
0005888654.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：３Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｇ、１．６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２Ｌ）を装填した。上記に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２０ｇ、１．８ｍｏｌ）を１０℃で分割して添加した。結果として得られた混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。処理：反応混合物は水（３Ｌ）に注いだ。結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、赤色固形物として５００ｇの生成物（７９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９７】
ステップ５
【０３９８】
【化９８】
0005888654.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（２２ｇ、０．１７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１ｇ、０．１６ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた溶液をＮ２下で８０℃で１０時間撹拌した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、次いで、メタノールから結晶化し、黄色固形物として３５ｇの生成物（７０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９９】
ステップ６
【０４００】
【化９９】
0005888654.tif 000100
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンＨＣｌ塩：
１Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を装填した。この溶液に、氷水浴中で濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を滴下添加した。結果として得られた溶液を０．５時間還流撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）によって監視した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固形物として１３９ｇの生成物（７９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０１】
ステップ７
【０４０２】
【化１００】
0005888654.tif 000101
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン：
２Ｌ丸底フラスコに、８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンＨＣｌ塩（１３９ｇ、０．４２９ｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（３８％の水溶液、５０ｍＬ）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（９０．７ｇ、１．４４ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を０．５時間室温で撹拌した。処理：反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のＭｅＯＨでさらに精製して、黄色固形物として１２２ｇの生成物（９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０３】
実施例４３
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４０４】
【化１０１】
0005888654.tif 000102
実施例４２ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０５】
実施例４４
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４０６】
【化１０２】
0005888654.tif 000103
実施例４２の経路のステップ５中のチオフェン−２−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例４２に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ：  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０７】
実施例４５
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４０８】
【化１０３】
0005888654.tif 000104
実施例４４ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０９】
スキーム６
【０４１０】
【化１０４】
0005888654.tif 000105
【０４１１】
実施例４６
Ｎ−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン
【０４１２】
【化１０５】
0005888654.tif 000106
【０４１３】
ステップ１〜２
【０４１４】
【化１０６】
0005888654.tif 000107
８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン：実施例４２ステップ１〜２に記載されたように、表題化合物を調製した。
【０４１５】
ステップ３
【０４１６】
【化１０７】
0005888654.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）カーバマート：２Ｌ丸底フラスコに、８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９５ｇ、１．９３ｍｏｌ）およびエタノール（１Ｌ）を装填した。上記に、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カーバマート塩酸塩（１４６ｇ、０．６６ｍｏｌ）を２５℃で添加した。結果として得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、白色固形物として１７６ｇの生成物（９１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１７】
ステップ４
【０４１８】
【化１０８】
0005888654.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カーバマート：
３Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）カーバマート（２００ｇ、０．６６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１Ｌ）を装填した。上記に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１７ｇ、０．６６ｍｏｌ）を１０℃で分割して添加した。結果として得られた混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。処理：反応混合物は水（３Ｌ）に注いだ。結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固形物として２００ｇの生成物（７９％）を得た。
【０４１９】
ステップ５
【０４２０】
【化１０９】
0005888654.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）カーバマート：
３Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カーバマート（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（２２ｇ、０．１７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）および水（５００ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた溶液をＮ２下で８０℃で１４時間撹拌した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２５％の酢酸エチルで精製し、次いで、メタノールから結晶化して、黄色固形物として３５ｇの生成物（７０％）を得た。
【０４２１】
ステップ６
【０４２２】
【化１１０】
0005888654.tif 000111
Ｎ−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−アミン：
２Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アゼチジン−３−イル）カーバマート（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を装填した。溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を添加した。結果として得られたスラリーは室温で２．５時間撹拌した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を水（５００Ｌ）に懸濁し、固体Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ１０〜１１、溶解しないＮａ２ＣＯ３が残存）で処理した。固形物は濾過によって集め、撹拌しながら水（５００ｍＬｘ２）に再懸濁し、Ｎａ２ＣＯ３を除去した。これはＥｔＯＨ（５００ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥して、黄色固形物として２７ｇの生成物（７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．．
【０４２３】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン
【０４２４】
【化１１１】
0005888654.tif 000112
実施例４２の経路のステップ３中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジンをｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カーバマートに置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２５】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン
【０４２６】
【化１１２】
0005888654.tif 000113
実施例４２の経路のステップ３中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジンを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カーバマートに置き換えたこと以外、実施例１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２７】
実施例４９
１−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン
【０４２８】
【化１１３】
0005888654.tif 000114
実施例４６の経路のステップ５中の２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えたこと以外、実施例４６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２９】
スキーム７
【０４３０】
【化１１４】
0005888654.tif 000115
【０４３１】
実施例５０
６−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４３２】
【化１１５】
0005888654.tif 000116
【０４３３】
ステップ１
【０４３４】
【化１１６】
0005888654.tif 000117
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６−メチルピラジン（４．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１２．４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を終夜加熱、還流した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と混合し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の４％のＭｅＯＨでさらに精製して、白色固形物として２．７ｇの生成物（４５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３５】
ステップ２
【０４３６】
【化１１７】
0005888654.tif 000118
２，６−ジブロモ−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（２．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（４０ｍＬ）を装填した。上記にＢｒ２（３．４９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を室温で分割して添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。処理：反応混合物は水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の４％のＭｅＯＨで精製し、白色固形物として２．５ｇの生成物（６９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３４９、３５１、３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
ステップ３
【０４３８】
【化１１８】
0005888654.tif 000119
２−ブロモ−６−ヒドラジニル−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジブロモ−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（３．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下に終夜還流した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固形物として０．９２ｇの生成物（５４％）を得た。
【０４３９】
ステップ４
【０４４０】
【化１１９】
0005888654.tif 000120
５−ブロモ−６−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン：
２５ｍＬ丸底フラスコに２−ブロモ−６−ヒドラジニル−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を装填した。上記に、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で滴下添加した。結果として得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の４％のＭｅＯＨで精製して、白色固形物として０．７２ｇの生成物（７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４１】
ステップ５
【０４４２】
【化１２０】
0005888654.tif 000121
６−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−６−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．７２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃で終夜撹拌した。処理：反応混合物は０．１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。次いで、水層は固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨで精製し、白色固形物として１６５ｍｇの生成物（２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４３】
スキーム８
【０４４４】
【化１２１】
0005888654.tif 000122
【０４４５】
実施例５１
２−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４４６】
【化１２２】
0005888654.tif 000123
【０４４７】
ステップ１〜２
【０４４８】
【化１２３】
0005888654.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
実施例１ステップ１〜２に記載されたように、表題化合物を調製した。
【０４４９】
ステップ３
【０４５０】
【化１２４】
0005888654.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
３００ｍＬ圧力容器にｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および濃水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）を装填した。容器を密封し、反応混合物は１２０℃で１２時間磁気撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、容器を開放し、結果として得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２（２％のＥｔ３Ｎ含有）中の３％のＥｔＯＡｃで精製し、白色固形物として２．４ｇの生成物（５１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５１】
ステップ４
【０４５２】
【化１２５】
0005888654.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−（（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を装填した。その混合物は１１時間加熱、還流した。処理：溶媒を乾固するまで蒸発させた。生成物はさらなる精製をしないで次のステップに使用した。
【０４５３】
ステップ５
【０４５４】
【化１２６】
0005888654.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−（（１−（ヒドロキシアミノ）エチリデン）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−（（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）を装填した。上記溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物は室温で１６時間撹拌した。処理：溶媒を蒸発させた。結果として得られた結晶性固体は水で洗浄し、濾過によって集めた。固形物はエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固形物として２．３ｇの生成物（８４％）を得た。
【０４５５】
ステップ６
【０４５６】
【化１２７】
0005888654.tif 000128
５−ブロモ−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：
５−ブロモ−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：５０ｍｌの丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−（（１−（ヒドロキシアミノ）エチリデン）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１０ｇ）で５０℃で１時間、次いで７５℃で１．７５時間処理した。処理：混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で注意深く中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２（２％のＥｔ３Ｎ含有）中の５％のＥｔＯＡｃで精製し、白色固形物として１．０ｇの生成物（６１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５７】
ステップ７
【０４５８】
【化１２８】
0005888654.tif 000129
５−ブロモ−２−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、４０％水性ホルムアルデヒド（２ｍＬ）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１−１０％のＭｅＯＨで精製して、黄色固形物として０．４ｇの生成物（７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５９】
ステップ８
【０４６０】
【化１２９】
0005888654.tif 000130
２−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより酸素をパージした後、反応溶液はＮ２下で８０℃で１０時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のＭｅＯＨで精製し、白色固形物として０．２６ｇの生成物（６４％）を得た。これはメタノール性ＨＣｌ溶液で処理することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６１】
実施例５２
２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４６２】
【化１３０】
0005888654.tif 000131
実施例５１の経路のステップ７を省略したこと以外、実施例５１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６３】
実施例５３
２−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４６４】
【化１３１】
0005888654.tif 000132
実施例５１の経路のステップ８中のチオフェン−２−ボロン酸をチオフェン−３−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例５１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６５】
実施例５４
２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４６６】
【化１３２】
0005888654.tif 000133
実施例５３の経路のステップ７を省略したこと以外、実施例５３に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６７】
スキーム９
【０４６８】
【化１３３】
0005888654.tif 000134
【０４６９】
実施例５５
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４７０】
【化１３４】
0005888654.tif 000135
実施例５１の経路のステップ４中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに置き換えたこと以外、実施例５１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７１】
実施例５６
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０４７２】
【化１３５】
0005888654.tif 000136
実施例５５の経路のステップ７を省略したこと以外、実施例５５に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５０  （ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），７．５８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ  ＝  ５．１ Ｈｚ，  ４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．１ Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７３】
スキーム１０
【０４７４】
【化１３６】
0005888654.tif 000137
【０４７５】
実施例５７
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４７６】
【化１３７】
0005888654.tif 000138
【０４７７】
ステップ１〜３
【０４７８】
【化１３８】
0005888654.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：実施例５１ステップ１〜３に記載されたように、表題化合物を調製した。
【０４７９】
ステップ４
【０４８０】
【化１３９】
0005888654.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および無水プロパン−２−オール（２００ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液をＮ２下で１２時間還流した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固形物として１．０ｇの生成物（２３％）を得た。
【０４８１】
ステップ５
【０４８２】
【化１４０】
0005888654.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（０．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を装填した。反応溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、反応混合物は９０℃で３０時間加熱した。処理：反応混合物は水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、黄色の固形物として０．７０ｇの生成物（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８３】
ステップ６
【０４８４】
【化１４１】
0005888654.tif 000142
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）を装填した。溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で滴下添加した。結果として得られた溶液を０．５時間還流撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）によって監視した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固形物として０．６０ｇの生成物のＨＣｌ塩（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８５】
ステップ７
【０４８６】
【化１４２】
0005888654.tif 000143
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、４０％水性ＨＣＨＯ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．４０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のＭｅＯＨで精製し、黄色固形物として０．３０ｇの生成物（７９％）を得た。これはメタノール性ＨＣｌ溶液で処理することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４−５．３０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．４９−３．３９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８７】
実施例５８
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４８８】
【化１４３】
0005888654.tif 000144
実施例５７ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８９】
実施例５９
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４９０】
【化１４４】
0005888654.tif 000145
実施例５７の経路のステップ５中のチオフェン−２−イルボロン酸をチオフェン−３−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例５７に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９１】
実施例６０
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０４９２】
【化１４５】
0005888654.tif 000146
実施例５９ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５−４．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９３】
スキーム１１
【０４９４】
【化１４６】
0005888654.tif 000147
【０４９５】
実施例６１
エチル８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
【０４９６】
【化１４７】
0005888654.tif 000148
【０４９７】
ステップ１〜３
【０４９８】
【化１４８】
0005888654.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：実施例５１ステップ１−３に記載されたように、表題化合物を調製した。
【０４９９】
ステップ４
【０５００】
【化１４９】
0005888654.tif 000150
エチル５−ブロモ−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート：１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８．３７ｇ、０．０２３４ｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（１３．６ｇ、０．０７０ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を装填した。混合物は９０℃で６時間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって監視した。処理：反応混合物を濾過した。集めた固形物は、エチルエーテルで洗浄して、５．７ｇのエチル５−ブロモ−８−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート臭化水素酸塩（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７−４．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル５−ブロモ−８−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート臭化水素酸塩（６．８８ｇ、０．０２６５ｍｏｌ）、二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（６．８０ｇ，０．０３１８ｍｏｌ）、アセトン（８０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を装填した。混合物は２５℃で１時間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって監視した。処理：反応混合物を濾過した。集めた固形物は、ＭｅＯＨで洗浄し、７．０ｇの生成物（９７％）を得た。
【０５０１】
ステップ５
【０５０２】
【化１５０】
0005888654.tif 000151
エチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートをエチル５−ブロモ−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例５７ステップ５に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３）  δ：  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０３】
ステップ６
【０５０４】
【化１５１】
0005888654.tif 000152
エチル８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート：
２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（１．１３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を装填した。混合物は２５℃で１時間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって監視した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３と混合し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：２０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でさらに精製して、０．７５ｇの生成物（８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０５】
ステップ７
【０５０６】
【化１５２】
0005888654.tif 000153
エチル８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート：
２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、４０％水性ホルムアルデヒド（１ｍＬ）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（２５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を装填した。混合物は２５℃で１時間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって監視した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：２０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、１５０ｍｇの生成物（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０７】
実施例６２
エチル８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
【０５０８】
【化１５３】
0005888654.tif 000154
実施例６１ステップ６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０９】
実施例６３
エチル５−（フラン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
【０５１０】
【化１５４】
0005888654.tif 000155
実施例６１の経路のステップ５中のチオフェン−２−イルボロン酸をフラン−２−イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例６１に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１１】
実施例６４
エチル５−（フラン−２−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
【０５１２】
【化１５５】
0005888654.tif 000156
実施例６３ステップ６に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１３】
スキーム１２
【０５１４】
【化１５６】
0005888654.tif 000157
【０５１５】
実施例６５
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミン
【０５１６】
【化１５７】
0005888654.tif 000158
【０５１７】
ステップ１
【０５１８】
【化１５８】
0005888654.tif 000159
８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸：
１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（実施例６１ステップ１〜５に記載されたように調製した、０．８０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．２２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を装填した。混合物は２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって監視した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を２ＮＨＣｌで酸性化した。沈殿物は濾過によって集め、乾燥し、０．５７ｇの生成物（７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４２８．（Ｍ−Ｈ＋）
【０５１９】
ステップ２
【０５２０】
【化１５９】
0005888654.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．５７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔブタノール（２０ｍＬ）を装填した。混合物は８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって監視した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１：２０ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製して、０．３０ｇの生成物（４５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２１】
ステップ３
【０５２２】
【化１６０】
0005888654.tif 000161
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミン：
エチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例６１ステップ６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２３】
実施例６６
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミン
【０５２４】
【化１６１】
0005888654.tif 000162
実施例６５の経路のステップ１中のエチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートをエチル８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（実施例６１に記載されたように調製した）に置き換えたこと以外、実施例６１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２５】
スキーム１３
【０５２６】
【化１６２】
0005888654.tif 000163
【０５２７】
実施例６７
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０５２８】
【化１６３】
0005888654.tif 000164
【０５２９】
ステップ１〜２
【０５３０】
【化１６４】
0005888654.tif 000165
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：出発物質として２，３−ジクロロピラジンを３−クロロピラジン−２−カルボニトリルに置き換えたこと以外、実施例１ステップ１〜２に記載されたように、表題化合物を調製した。
【０５３１】
ステップ３
【０５３２】
【化１６５】
0005888654.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（０．５２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃で終夜加熱した。処理：反応混合物は塩水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃでさらに精製し、７００ｍｇの生成物（７０％）を得た。
【０５３３】
ステップ４
【０５３４】
【化１６６】
0005888654.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（アミノメチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ３の２Ｍ溶液を装填した。結果として得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下で室温で終夜撹拌した。処理：反応混合物を濾過した。濾過物は真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨで精製し、６８０ｍｇの生成物（８９％）を得た。
【０５３５】
ステップ５
【０５３６】
【化１６７】
0005888654.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ホルムアミドメチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（アミノメチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、酢酸ギ酸無水物（２７０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで精製して、４９０ｍｇの生成物（６５％）を得た。
【０５３７】
ステップ６
【０５３８】
【化１６８】
0005888654.tif 000169
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ホルムアミドメチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を装填した。上記混合物に、ＰＯＣｌ３（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨでさらに精製して、０．２５ｇの生成物（８５％）を得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３９】
ステップ７
【０５４０】
【化１６９】
0005888654.tif 000170
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：
５−（フラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンに置き換えたこと以外、実施例１ステップ７に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４１】
実施例６８
８−（ピペラジン−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０５４２】
【化１７０】
0005888654.tif 000171
実施例６７ステップ６に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４３】
スキーム１４
【０５４４】
【化１７１】
0005888654.tif 000172
【０５４５】
実施例６９
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５４６】
【化１７２】
0005888654.tif 000173
【０５４７】
ステップ１
【０５４８】
【化１７３】
0005888654.tif 000174
３−ニトロピリジン−２，４−ジオール：
１００ｍＬ三首丸底フラスコに、ピリジン−２，４−ジオール（９．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を装填した。上記溶液に発煙ＨＮＯ３（４０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。処理：混合物を破砕した氷の上に注ぎ、冷凍庫で冷した。結果として得られた沈殿物は濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空内で乾燥して、無色固形物として１１．４ｇの生成物（９０％）を得た。
【０５４９】
ステップ２
【０５５０】
【化１７４】
0005888654.tif 000175
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール：
１００ｍＬ三首丸底フラスコに、３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、臭素（１．１５ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を７０℃で１５分間加熱した。処理：混合物は破砕した氷の上に注ぎ、冷凍庫で冷した。結果として得られた沈殿物は濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空内で乾燥して、無色固形物として３．７ｇの生成物（８０％）を得た。
【０５５１】
ステップ３
【０５５２】
【化１７５】
0005888654.tif 000176
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（３．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５ｍＬ）を装填した。混合物に、５０℃未満の温度に維持しながらＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）を１時間にわたって添加した。次いで、結果として得られた懸濁液は２．５時間加熱、還流した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の２．５％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、白色固形物として２．０ｇの生成物（７０％）を得た。
【０５５３】
ステップ４
【０５５４】
【化１７６】
0005888654.tif 000177
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン：：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、および１．４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のアンモニアの溶液を装填した。混合物は３０℃で４時間加熱した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、白色固形物として１．５ｇの生成物（４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５５】
ステップ５
【０５５６】
【化１７７】
0005888654.tif 000178
５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−４−アミン：
２０ｍＬマイクロ波反応管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．７８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１５ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨで精製して、白色固形物として０．８０ｇの生成物（６４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：
３１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５７】
ステップ６
【０５５８】
【化１７８】
0005888654.tif 000179
５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジアミン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−４−アミン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）を装填した。混合物は０．５時間加熱、還流した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣をトリエチルアミン（１５ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に再懸濁し、次いで、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、薄赤色固形物として１．１ｇの生成物（８０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５９】
ステップ７
【０５６０】
【化１７９】
0005888654.tif 000180
７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２：１）によって監視した。処理：反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１０−４０％のＥｔＯＡｃでさらに精製して、白色固形物として０．９ｇの生成物（７９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６１】
ステップ８
【０５６２】
【化１８０】
0005888654.tif 000181
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
２０ｍＬマイクロ波反応管に、７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（１９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、管は密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器で９０℃で３時間加熱した。処理：反応混合物は０．１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。水層は固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のＭｅＯＨで精製し、２２０ｍｇの生成物（７３％）を得た。これはメタノール性ＨＣｌ溶液で処理することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６３】
実施例７０
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５６４】
【化１８１】
0005888654.tif 000182
実施例６９の経路のステップ５中のＮ−メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例６９に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６５】
実施例７１
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５６６】
【化１８２】
0005888654.tif 000183
実施例６９の経路のステップ８中のチオフェン−２−イルボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例６９に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６７】
実施例７２
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５６８】
【化１８３】
0005888654.tif 000184
実施例７１の経路のステップ５中のＮ−メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例７１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６９】
スキーム１５
【０５７０】
【化１８４】
0005888654.tif 000185
【０５７１】
実施例７３
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５７２】
【化１８５】
0005888654.tif 000186
【０５７３】
ステップ１〜６
【０５７４】
【化１８６】
0005888654.tif 000187
５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジアミン：
実施例６９ステップ１−６に記載されたように、表題化合物を調製した。
【０５７５】
ステップ７
【０５７６】
【化１８７】
0005888654.tif 000188
７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を装填した。上記に、水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で滴下添加した。結果として得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨで精製し、白色固形物として１．１ｇの生成物（８８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７７】
ステップ８
【０５７８】
【化１８８】
0005888654.tif 000189
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン：
７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンに置き換えたこと以外、実施例６９ステップ８に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７９】
実施例７４
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５８０】
【化１８９】
0005888654.tif 000190
実施例７３の経路のステップ５中のＮ−メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例７３に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８１】
実施例７５
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５８２】
【化１９０】
0005888654.tif 000191
実施例７３の経路のステップ８中のチオフェン−２−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例７３に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．７２−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８３】
実施例７６
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５８４】
【化１９１】
0005888654.tif 000192
実施例７５の経路のステップ５中のＮ−メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例７５に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．７１−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８５】
スキーム１６
【０５８６】
【化１９２】
0005888654.tif 000193
【０５８７】
実施例７７
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５８８】
【化１９３】
0005888654.tif 000194
実施例６９の経路のステップ４（参照：ＵＳ２００３／２２５１３１ Ａ１実施例４．Ａ）中のアンモニアを酢酸カリウムに、ステップ７中のオルトギ酸トリエチルをオルト酢酸トリエチルに置き換えたこと以外、実施例６９に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８９】
実施例７８
２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５９０】
【化１９４】
0005888654.tif 000195
実施例７７の経路のステップ５中のＮ−メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例７７に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９１】
実施例７９
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５９２】
【化１９５】
0005888654.tif 000196
実施例７７の経路のステップ８中のチオフェン−２−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例７７に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９３】
実施例８０
２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５９４】
【化１９６】
0005888654.tif 000197
実施例７９の経路のステップ５中のＮ−メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例７９に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ：  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９５】
スキーム１７
【０５９６】
【化１９７】
0005888654.tif 000198
【０５９７】
実施例８１
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０５９８】
【化１９８】
0005888654.tif 000199
【０５９９】
ステップ１
【０６００】
【化１９９】
0005888654.tif 000200
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）、濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を、室温で１２時間磁気撹拌した。処理：反応混合物は水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として１１ｇの生成物（定量的）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０１】
ステップ２
【０６０２】
【化２００】
0005888654.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた混合物を終夜加熱、還流した。処理：溶媒を蒸発させた。残渣を、エタノールから再結晶し、白色固形物として９．０ｇの生成物（６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０３】
ステップ３
【０６０４】
【化２０１】
0005888654.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物を１２時間加熱、還流した。処理：溶媒を乾固するまで蒸発させ、生成物を得、さらなる精製をしないで次のステップに使用した。
【０６０５】
ステップ４
【０６０６】
【化２０２】
0005888654.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−（（（ヒドロキシアミノ）メチレン）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を装填した。上記溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。処理：溶媒を蒸発させた。結果として得られた結晶性固体は水で洗浄し、濾過によって集めた。固形物はエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固形物として１．０ｇの生成物（８０％）を得た。
【０６０７】
ステップ５
【０６０８】
【化２０３】
0005888654.tif 000204
８−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−（（（ヒドロキシアミノ）メチレン）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ）およびポリリン酸（２０ｇ）を装填した。結果として得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。処理：反応混合物は、飽和水性ＫＯＨ（３００ｍＬ）で注意深く希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として０．３ｇの生成物（３９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０９】
ステップ６
【０６１０】
【化２０４】
0005888654.tif 000205
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。処理：反応混合物は水（２０ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として０．４ｇの生成物（４９％）を得た。
【０６１１】
ステップ７
【０６１２】
【化２０５】
0005888654.tif 000206
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（０．３５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた混合物を、Ｎ２下で１００℃で終夜撹拌した。処理：反応混合物は水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として０．５ｇの生成物（８２％）を得た。
【０６１３】
ステップ８
【０６１４】
【化２０６】
0005888654.tif 000207
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を装填した。上記溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。沈殿物は濾過によって集め、乾燥し、白色固形物として０．３３ｇの生成物のＨＣｌ塩（７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｂｒ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１５】
ステップ９
【０６１６】
【化２０７】
0005888654.tif 000208
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンＨＣｌ塩（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、４０％水性ホルムアルデヒド（２ｍＬ）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．０７３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。処理：反応混合物は水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として０．２ｇの生成物（８６％）を得た。これはメタノール性ＨＣｌ溶液で処理することにより対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１７】
実施例８２
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６１８】
【化２０８】
0005888654.tif 000209
実施例８１ステップ８に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｂｒ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１９】
実施例８３
２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６２０】
【化２０９】
0005888654.tif 000210
実施例８１の経路のステップ３中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールに置き換えたこと以外、実施例８１に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２１】
実施例８４
２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６２２】
【化２１０】
0005888654.tif 000211
実施例８３ステップ８に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２３】
実施例８５
２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６２４】
【化２１１】
0005888654.tif 000212
実施例８３の経路のステップ７中のチオフェン−２−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例８３に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２７−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２５】
実施例８６
２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６２６】
【化２１２】
0005888654.tif 000213
実施例８５ステップ８に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２７】
スキーム１８
【０６２８】
【化２１３】
0005888654.tif 000214
【０６２９】
実施例８７
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６３０】
【化２１４】
0005888654.tif 000215
【０６３１】
ステップ１
【０６３２】
【化２１５】
0005888654.tif 000216
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドラジニルピリミジン：
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１３．５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（８．８ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）および無水エタノール（３００ｍＬ）を装填した。結果として得られた溶液をＮ２下で１２時間還流した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集めた。固形物はエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固形物として１７ｇの生成物（定量的）を得、これはさらなる精製をしないで次のステップに使用した。
【０６３３】
ステップ２
【０６３４】
【化２１６】
0005888654.tif 000217
８−ブロモ−５−クロロテトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヒドラジニルピリミジン（１７ｇ、粗物質、５９．２ｍｍｏｌ）および３ＭＨＣｌ（６００ｍＬ）を装填した。上記に、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を１０℃で滴下添加した。結果として得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集めた。固形物はエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、赤色固形物として１０ｇの生成物（７２％）を得た。
【０６３５】
ステップ３
【０６３６】
【化２１７】
0005888654.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモテトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、８−ブロモ−５−クロロテトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を装填した。結果として得られた混合物をＮ２下で３０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物は乾固するまで減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、オフホワイト色の固形物として１５．４ｇの生成物（９４％）を得た。
【０６３７】
ステップ４
【０６３８】
【化２１８】
0005888654.tif 000219
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモテトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を装填した。溶液にＮ２を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた混合物をＮ２下で８０℃で１０時間撹拌した。処理：反応混合物は０．１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬｘ３）で洗浄した。次いで、水層は固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のＭｅＯＨで精製し、０．７０ｇ（１２％）の生成物、および０．４５ｇ（８．７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６３９】
ステップ５
【０６４０】
【化２１９】
0005888654.tif 000220
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３．３Ｍメタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）を装填した。懸濁液はＮ２下で２５℃で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）によって監視した。処理：結果として得られた結晶性固体は濾過によって集めた。固形物はエチルエーテル（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥して、白色固形物として４７ｍｇの生成物のＨＣｌ塩（８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４１】
ステップ６
【０６４２】
【化２２０】
0005888654.tif 000221
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、４０％水性ホルムアルデヒド（２ｍＬ）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を装填した。結果として得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。処理：反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のＭｅＯＨで精製し、白色固形物として２４ｍｇの生成物（１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０−３．４０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．１０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４３】
実施例８８
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６４４】
【化２２１】
0005888654.tif 000222
実施例８７ステップ５に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４５】
実施例８９
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【０６４６】
【化２２２】
0005888654.tif 000223
実施例８７の経路のステップ４中のチオフェン−２−ボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例８７に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４７】
実施例９０
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）
【０６４８】
【化２２３】
0005888654.tif 000224
実施例８９ステップ５に記載されたように、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４９】
以下の化合物は、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｐｕｔ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、すなわちＳＭＩＬＥＳを使用して本明細書に表される。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ  ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，により開発された最新の化学表記体系であり、全ての主要な市販の化学構造の図面ソフトウェアパッケージに組み込まれている。ソフトウェアは、ＳＭＩＬＥＳのテキスト文字列を解釈するのに必要ではなく、ＳＭＩＬＥＳを構造に翻訳する仕方の説明はＷｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６に見出すことができる。本明細書で使用される全てのＳＭＩＬＥＳ文字列、ならびに多数のＩＵＰＡＣ名を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ  ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０を使用して作成した。
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ＝２Ｃ＝ＣＳＣ＝２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２）Ｂｒ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝ＣＣ（＝Ｃ２）Ｂｒ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｂｒ）Ｓ２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ＝２Ｃ＝Ｃ（Ｂｒ）ＳＣ＝２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）Ｓ２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ＝２Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）ＳＣ＝２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ１＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＣＮ１２）Ｎ３ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ３）Ｓ４
ＣＣ１＝ＣＣ（＝ＣＳ１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＣ＝１Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ（＝ＣＳ２）Ｃｌ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ（＝ＣＳ２）Ｂｒ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ（＝ＣＳ２）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＣＣ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ１＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＣＮ１２）Ｎ３ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ３）ＳＣ＝４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ＝２Ｃ＝ＣＳＣ＝２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２）Ｂｒ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝１）Ｂｒ）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｂｒ）Ｓ２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ＝２Ｃ＝Ｃ（Ｂｒ）ＳＣ＝２）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ４＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ１＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＣＮ１２）Ｎ３ＣＣＮＣＣ３）Ｓ４
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ１＝ＣＣ（＝ＣＳ１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ１＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＣＮ１２）Ｎ３ＣＣＮＣＣ３）Ｓ４
ＣＣ１＝ＣＣ（＝ＣＳ１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＣ＝１Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝１）Ｃ２＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ（＝ＣＳ２）Ｃｌ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｃ（Ｃ２＝ＣＣ（＝ＣＳ２）Ｂｒ）Ｎ４Ｃ＝ＮＮ＝Ｃ３４
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ１＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＣＮ１２）Ｎ３ＣＣＮＣＣ３）ＳＣ＝４
ＣＣ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ１＝ＣＮ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＣＮ１２）Ｎ３ＣＣＮＣＣ３）ＳＣ＝４
【０６５０】
実施例１〜９０の化合物のＨ４Ｒ阻害薬としての活性が、以下のアッセイで例証される。上に列挙された、未だ製造されていない、および／または試験されていない他の化合物は、これらのアッセイにおいても、活性を有することが予測される。
【０６５１】
生物学的活性アッセイ
インビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、エクオリン依存性生物発光シグナルを用いる。ヒトＨ４、またはＨ１、ミトコンドリア標的エクオリン、および（Ｈ４のみ）ヒトＧタンパク質Ｇα１６を発現している二重トランスフェクト、安定ＣＨＯ−Ｋ１細胞株は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから得られる。１０％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ウシ胎児血清、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ゼオシン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、およびジェネティシン（０．４０ｍｇ／ｍＬ）を含有する、Ｆ１２（Ｈａｍ）成長培地に細胞を維持する。細胞培地成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃから入手する。アッセイ一日前、成長培地を、ゼオシンおよびジェネティシンを除き、同じ物で置き換える。いくつかのアッセイにおいて、「使用する準備ができている密度」に先に凍結した細胞は解凍され、下記のようにセレンテラジン−ｈ色素を装入するために直ちに利用が可能である。
【０６５２】
アッセイ調製のため、成長培地を吸引し、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水で細胞をすすぎ、続いて、３７℃で２〜３分Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）中でインキュベーションする。アッセイ培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２［５０：５０］、フェノールレッドを含まず、プロテアーゼを含まない１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含有）を、放出細胞の収集のため添加し、次いで遠心分離器にかける。細胞ペレットをアッセイ培地に再懸濁し、再度遠心分離器にかけ、アッセイ培地において５ｘ１０６細胞／ｍＬ最終密度となるように再懸濁する。セレンテラジンｈ色素（エタノール中５００μＭ）を最終濃度が５μＭになるように添加し、直ちに混合する。次いで、細胞を含有する円錐管を、光に敏感な色素を保護するため箔で包む。懸濁状態に保持するため全幅（ｅｎｄ−ｏｖｅｒ−ｅｎｄ）回転させながら、細胞を室温（およそ２１℃）でさらに４時間インキュベートする。
【０６５３】
アッセイ直前に、色素を装入した細胞を追加のアッセイ培地で、０．７５ｘ１０６細胞／ｍＬ（Ｈ１受容体）または１．５ｘ１０６細胞／ｍＬ（Ｈ４受容体）となるように希釈する。１５３６ウェルマイクロタイタープレートへ３μＬ／ウェルで細胞を分注する。受容体による拮抗作用をアッセイするために、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の６０ｎｌの１００倍濃度の試験化合物を、濃度反応アレイのウェルごとに１つの化合物で、受動移送ピンによってそのウェルへ分注し、そのプレートを室温で１５分インキュベートする。次いで、アッセイプレートを、自動１５３６使い捨てチップ付きピペットを備えたＬｕｍｉｌｕｘ生物発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）へ移す。ピペットによって、同時生物発光検出を用いて、アッセイ培地に３μＬ／ウェルのアゴニスト（最終２倍濃度のヒスタミンであり、最終濃度は、前に求めたＥＣ８０である。）を分注する。試験化合物の潜在的なアゴニスト活性を、添加ヒスタミンアゴニストなしに試験化合物単独に対する応答を測定する別のアッセイによって測定する。ＬｕｍｉｌｕｘでのＣＣＤ画像取得は、５秒間のベースライン読み取り、および一般にアゴニスト（またはアゴニストモードアッセイのみの試験化合物）の添加後１プレートにつき４０秒間の読み取りを含む。生物発光シグナル（曲線下面積、または最大シグナル振幅から最小シグナル振幅の引き算のいずれかとして測定される）の減少は、用量依存的な様式で受容体拮抗作用と相関する。陰性対照は、いずれの試験化合物も欠くＤＭＳＯである。拮抗作用のアッセイに関して、陽性対照は、ＪＮＪ７７７７１２０（１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチル−ピペラジン、最終濃度１０μＭ、Ｈ４受容体）
およびジフェンヒドラミン（２−ジフェニルメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、最終濃度１０μＭ、Ｈ１受容体）である。アゴニストのアッセイに関して、陽性対照は、ヒスタミン（１０μＭ最終濃度）である。有効性は陽性対照活性の百分率として測定する。
【０６５４】
【表１−１】
0005888654.tif 000225
【０６５５】
【表１−２】
0005888654.tif 000226
【０６５６】
【表１−３】
0005888654.tif 000227
【０６５７】
【表１−４】
0005888654.tif 000228
【０６５８】
【表１−５】
0005888654.tif 000229
【０６５９】
インビボアッセイ
Ｈ４拮抗作用の評価−Ｂａｌｂ／Ｃマウスのアレルギー性の鼻炎Ｒｈｉｎｉｔｓのモデル
【０６６０】
動物
６〜１２週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手した。この調査に使用する実験動物はすべて、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｅｗｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒによって承認されたプロトコルの支配を受けた。
【０６６１】
アレルギー性鼻炎の誘発および測定
アッセイプロトコルは、Ｍｉｙａｈａｒａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１６：１０２０−１０２７に記載されたものと類似している。このモデルにおけるＨ４受容体の役割は、検証されている［Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２００９），Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２３：Ｓ５６］。手短かに言えば、マウスに、合計体積１００μＬの２．２５ｍｇの明礬（ＡｌｕｍＩｍｕｊｅｃｔ；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）中に前もって乳化した、２０μｇオバルブミン（ＯＶＡ，Ｇｒａｄｅ  Ｖ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（感作段階）を腹腔内注射した。注射は０日および１４日目に行った。２８日目から始めて（誘発段階）、マウスに、ＯＶＡ（リン酸緩衝生理食塩水中の２５ｍｇ／ｍｌ）を毎日鼻腔内滴下し、麻酔なしで各鼻孔内へ１５μｌを与えた。６日間の滴下は、アレルギー性の鼻の炎症および鬱血を呼び起こした。ＯＶＡ滴下の２．５時間前の鼻腔内滴下によって鼻の炎症および鬱血の誘発を予防する能力に関して、化合物を試験した。化合物の滴下は、麻酔なしで各鼻孔内へ１０μｌ（０．１％重量／体積［１ｍｇ／ｍｌ］）を使用して、（ａ）非緩衝塩水、［ｐＨおよそ６．０］、０．２％体積／体積Ｔｗｅｅｎ−８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、または（ｂ）５０ｍＭ酢酸ナトリウム［ｐＨ５．０］、１００  ｍＭ塩化ナトリウム、０．２％体積／体積Ｔｗｅｅｎ−８０いずれかの製剤ビヒクル中で行った。ＯＶＡ誘発を始めて後、４日目（初期）および７日目（後期）に、覚醒状態の動物の呼吸頻度（ＲＦ）を単一室拘束全身プレチスモグラフ法（ＷＢＰ）によって測定した。［Ｂｕｘｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｒｏｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ］。マウスは鼻呼吸が避けられないので、ＯＶＡ誘発された鼻の炎症および鬱血は、呼吸頻度の減少をもたらした。ＯＶＡ誘発された鼻の炎症および鬱血を遮断する化合物は、陽性対照（ＯＶＡ誘発前のみ製剤ビヒクルで滴下）と比較してＲＦの減少を予防する。アッセイの陰性対照は、ＯＶＡを含まないリン酸緩衝生理食塩水で誘発を行って、ベースラインＲＦを測定する。全身プレチスモグラフ法の後７日目に、（ＲＮＡ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：ｗｗｗ．ｊａｃｉｏｎｌｉｎｅ．ｏｒｇでオンライン補遺の資料のＭｉｙａｈａｒａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．［上記］の方法の項を参照）に記載されたように、カスタムデザインの換気装置（Ｆｌｅｘｉｖｅｎｔ；Ｓｃｉｒｅｑ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を使用して鼻の気流インピーダンスを測定した。気流インピーダンス測定後、調査を終了し、動物を安楽死させた。
【０６６２】
これらの化合物の多くが、試験された場合、試験されたものと同様に、活性であり、有用性を有することが期待される。以下の表２において、”＋”という記載は、活性であり、陽性対照（平均の標準誤差に基づいて）と比較して、統計的に有意である。”−”という記載は、弱い活性、または不活性（陽性対照と統計的に判別不能）のどちらかである。
【０６６３】
【表２】
0005888654.tif 000230
【０６６４】
前述の記載から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認し得、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用法および条件に適応させるために本発明を変更および改変することができる。