(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005878859.tif 000116
（式中：
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｔは、０または１であり；
Ｄは、非存在、（ＣＨ２）ｂまたは（ＣＨ＝ＣＨ）ｃであり；
ｂは、１、２または３であり；
ｃは、１、２または３であり；
Ｘは、ＣまたはＳ＝Ｏであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、もしくはＮおよびＯから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する６員不飽和複素環であって；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルから独立して選択される）、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋは、以下で定義する通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ２は、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２；Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ（式中、Ｒｇは、以下で定義する通りであり、ｗは、０、１または２である）；または、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル及びピリジニルよりなる群から選択される不飽和複素環であって、前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；６から１３員部分飽和炭化水素環；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、４、５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する７から１５員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり；前記環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；前記環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；もしくは
Ｒ６およびＲ８は共に、オキソ基を表し；
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ（式中、Ｒｇは、以下で定義する通りであり、ｗは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｒｇ（式中、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである）；もしくはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルもしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環である環であって、前記環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）２（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される）、Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５または６員スピロ環、もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；前記環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換でき；
Ｒｋは、ＮＨＳＯ２Ｒｇ；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環であり；前記環のいずれかが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換される）
の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）、Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋは、請求項１で定義した通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり；前記環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄ（式中、ｍ、ｎおよびＲｄは、請求項１で定義した通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
0005878859.tif 000117
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ、ｐおよびｔは、請求項１〜３のいずれか一項で定義した通りであり；
Ｄは、非存在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｙは、ＮＲｅ、ＯまたはＳを表し；
Ｚは、ＮまたはＣＲｆを表し；
Ｒ７は、ハロＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｍＲｇ、チエニル、フリルまたはピリジニルを表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ、ＳＯ２Ｒｇ、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し、前記環のいずれかが、アミノによって場合により置換され；
Ｒｅは、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｆは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシから選択される最大２個の基によって場合により置換された水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールを表し；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｗは、０、１または２である）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは互変異性体の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＢ：
【化３】
0005878859.tif 000118
（式中、Ｄ、Ｒ２およびＸは、請求項１または２で定義した通りであり；
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）、Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ（式中、ｄは、０または１である）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｋは、ＮＨＳＯ２Ｒｇ；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環であり；前記環のいずれかが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ３は、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり；前記環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒｄは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはピロリジニル、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルであり；前記環のいずれかが、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは互変異性体の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物；
【化４】
0005878859.tif 000119
0005878859.tif 000120
0005878859.tif 000121
0005878859.tif 000122
ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体から選択される化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物のタートレート塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤である複素環誘導体に関する。本発明の化合物は、癌を含む細胞増殖性疾患を処置するために有用である。さらに本発明の化合物は、他の疾患のうちで神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を処置するために有用である。
【０００２】
細胞の核内にあるＤＮＡは、圧縮されたクロマチン構造の階層として存在する。クロマチン内の基本反復単位はヌクレオソームである。ヌクレオソームは、周囲にＤＮＡが２回巻き付けられた、細胞の核にあるタンパク質のヒストンオクタマーからなる。核へのＤＮＡの秩序正しい詰め込みは、遺伝子調節の機能的態様で重要な役割を果たす。ヒストンの共有結合修飾は、クロマチンの高次構造および機能ならびに最終的に遺伝子発現を変化させるのに主な役割を有する。ヒストンの共有結合修飾、たとえばアセチル化は、酵素によって仲介されるプロセスにより行われる。
【０００３】
核酵素ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害を通じた遺伝子発現の調節は、クロマチン活性に影響を及ぼし得る複数の考えられる調節機構の１つである。ヒストンの核アセチル化の動的ホメオスタシスは、酵素ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の対抗する活性によって調節できる。転写的に不活性のクロマチンは、低レベルのアセチル化ヒストンと共にヌクレオソームによって特徴付けることができる。アセチル化は、ヒストンの正電荷を低下させ、これによってヌクレオソームの構造を拡張させて、転写因子とＤＮＡとの相互作用を促進する。アセチル基の除去は、正電荷を回復させて、ヌクレオソームの構造を凝縮する。ヒストンアセチル化は、ＤＮＡ転写を活性化して、遺伝子発現を強化できる。ヒストンデアセチラーゼはプロセスを逆転させることができ、遺伝子発現を抑圧するように作用できる。たとえばＧｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，３４９−３５２（１９９７）；Ｐａｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８９，３２５−３２８（１９９７）；Ｗａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．  ２２，１２８−１３２（１９９７）；およびＷｏｌｆｆｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２，３７１−３７２（１９９６）を参照。
【０００４】
２００４年８月２６日に公開されたＷＯ  ０４／０７２０４７は、インドール、ベンズイミダゾールおよびナフトイミダゾールをＨＤＡＣ阻害剤として開示しており、該化合物は本発明の化合物と構造が異なる。
【０００５】
ＷＯ  ９９／６４４０１およびＷＯ  ０２／１０１４０は、構造的に関連しているイミダゾリル誘導体をソマトスタチン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとして開示している。
【０００６】
本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に有用である。本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化４】
0005878859.tif 000002
（ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｔは、０または１であり；
Ｄは、非存在、（ＣＨ２）ｂまたは（ＣＨ＝ＣＨ）ｃであり；
ｂは、１、２または３であり；
ｃは、１、２または３であり；
Ｘは、ＣまたはＳ＝Ｏであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、もしくはＮおよびＯから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する６員不飽和複素環であって；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｈ）２
（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルから独立して選択される）；Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ
（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋは、以下で定義する通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２
（式中、Ｒｃは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ
（式中、Ｒｇは、以下で定義する通りであり、ｗは、０、１または２である）；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、もしくはＮおよびＯから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；６から１３員部分飽和炭化水素環；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、４、５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する７から１５員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり；この環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；もしくは
Ｒ６およびＲ８は共に、オキソ基を表し；
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ
（式中、Ｒｇは、以下で定義する通りであり、ｗは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｒｇ
（式中、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである）；もしくはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルもしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環である環であって、該環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）２
（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択され）、Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５または６員スピロ環、もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換でき；
Ｒｋは、ＮＨＳＯ２Ｒｇ；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換される）の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０００８】
ある実施形態において、  Ｄは、非存在であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｔは、０または１であり；
Ｘは、ＣまたはＳ＝Ｏであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、もしくはＮおよびＯから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する６員不飽和複素環であって；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４ヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１０員不飽和または部分飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニルおよびＮ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２
（式中、Ｒｃは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される）；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、もしくはＮおよびＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、４、５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する７から１３員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり；この環のいずれかが、Ｒｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；もしくは
Ｒ６およびＲ８は共に、オキソ基を表し；
各Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２Ｒｇ
（式中、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルである）；もしくはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルもしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環である環であって、該環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）２
（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択され）；もしくはＣ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換でき；もしくはこの医薬的に許容される塩である。
【０００９】
前の実施形態の実施形態において、  Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１０員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニルおよびＮ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＮ（Ｒｂ）２
（式中、Ｒｂは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルによって場合により置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される）；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２
（式中、Ｒｃは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される）；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、もしくはＮおよびＯから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ６−１０アリールから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する７から１０員飽和、部分飽和または不飽和複素環；この環のいずれかが、Ｒｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）２
（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される）；もしくはＣ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環であり；この環のいずれか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換でき；
ｐ、ｑ、ｔ、ＸおよびＨｅｔは、上で定義した通りであり；もしくはこの医薬的に許容される塩である。
【００１０】
ｂは好ましくは、１または２である。
【００１１】
ｃは好ましくは、１である。
【００１２】
好ましくは、Ｄは、非存在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである。
【００１３】
ある実施形態において、Ｄは非存在である。
【００１４】
ｐは、好ましくは０、１、２、３または４である。
【００１５】
ｐは、好ましくは０、１または２である。１つの実施形態において、ｐは０である。
【００１６】
ｑは、好ましくは２、３または４、特に３または４、最も特には３である。
【００１７】
１つの実施形態において、ｔは０である。
【００１８】
別の実施形態において、ｔは１であり、Ｒ５は、水素またはメチル、好ましくはメチルである。
【００１９】
本発明の実施形態において、ＸはＣである。
【００２０】
別の実施形態において、ＸはＳ＝Ｏである。
【００２１】
好ましくは、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである、場合により置換された５員不飽和複素環、もしくは１、２または３個の窒素原子を含有する場合により置換された６員不飽和複素環である。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである、場合により置換された５員不飽和複素環である。
【００２３】
さらに詳細には、Ｈｅｔは、場合により置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルまたはチエニルである。さらなる詳細なＨｅｔ基は、場合により置換されたフリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびピリジニルを含む。
【００２４】
好ましくは、Ｈｅｔは非置換であるか、または１、２または３個の基によって置換される。さらに詳細にはＨｅｔは非置換であるか、一置換される。好ましい任意の置換基は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリール、特にメチルおよびフェニルを含む。
【００２５】
１つの実施形態において、Ｈｅｔは非置換である。
【００２６】
疑いを避けるために、Ｒ１は、Ｈｅｔのいずれかの任意の置換基と同様にいずれかの置換可能な位置に結合することができる。
【００２７】
したがって特に好ましいＨｅｔ基は、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、フェニルイミダゾリル、フェニルオキサゾリル、トリアゾリルおよびチエニルを含む。さらに好ましいＨｅｔ基は、フリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびピリジニルを含む。
【００２８】
具体的なＨｅｔ基は、イミダゾール−２−イル、４−メチルイミダゾール−２−イル、４−フェニルイミダゾール−２−イル、４−フェニルオキサゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イルおよび２−チエニルである。さらなる具体的なＨｅｔ基は、２−フリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−５−イルおよびピリジン−２−イルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）アミノもしくはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５または６員飽和または部分飽和複素環、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する８、９、１０、１１、１２または１３員不飽和または部分飽和複素環から選択される、場合により置換された環である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する８、９または１０員不飽和または部分飽和複素環から選択される、場合により置換された環である。
【００３１】
さらに詳細には、Ｒ１は、場合により置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニルまたはチアゾロトリアゾリルである。さらに詳細なＲ１基は、場合により置換されたジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルを含む。さらに詳細なＲ１基は、ヒドロキシ、（ベンジル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、水素、アセチル、シクロヘキシル、臭素、および場合により置換されたキノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルを含む。
【００３２】
好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、または１、２または３個の基によって置換される。さらに詳細にはＲ１は非置換、１置換または２置換である。実施形態において、Ｒ１は１置換される。好ましい任意の置換基は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、およびＣ６−１０アリールを含む。さらに好ましい任意の置換基は、ピラゾリル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシ、ピペリジニルカルボニル、モルホリニル、ニトロ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、テトラゾリル、［（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ］カルボニル、ヒドロキシ、［ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルキルおよびオキソを含む；この環のいずれかは、１、２または３個のＣ１−６アルキル基によって場合により置換される。代表的な任意の置換基の例は、シアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルを含む。代表的な任意の置換基のさらなる例は、ジメチルピラゾリル、ジメチルアミノ、カルボキシ、ピペリジニルカルボニル、モルホリニル，ニトロ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、ピラゾリル、アミノ、アミノメチル、テトラゾリル、［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル、ヒドロキシ、ジメチルアミノメチルおよびオキソを含む。
【００３３】
したがって特に好ましいＲ１基は、フェニル、シアノフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、ナフチル、チエニル、フェニルイソキサゾリル、ピリジニル、（クロロ）（メチル）ベンゾチエニル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾロトリアゾリルおよびベンゾチエニルを含む。さらに好ましいＲ１基は、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。さらに好ましいＲ１基は、ヒドロキシ、キノキサリニル、メトキシナフチル、モルホリニル、ベンジル（メチル）アミノ、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、（ジメチルピラゾリル）フェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、カルボキシフェニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、ジメトキシナフチル、モルホリニルフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、エトキシフェニル、アセチルアミノフェニル、（メトキシカルボニル）フェニル、水素、ブロモフェニル、ピラゾリルフェニル、アミノフェニル、ジメトキシフェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、（アミノメチル）フェニル、（アミノメチル）（フルオロ）フェニル、テトラゾリルフェニル、｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル、アセチル、シクロヘキシル、臭素、ヒドロキシフェニル、（ジメチルアミノメチル）フェニル、フルオロキノリニル、ナフチリジニルおよびオキソジヒドロキノリニルである。
【００３４】
具体的なＲ１基は、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ビフェン−４−イル、２−ナフチル、３−チエニル、３−フェニルイソキサゾール−５−イル、２−ピリジニル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イルおよび１−ベンゾチエン−３−イルである。さらなる具体的なＲ１基は、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イルおよびイソキノリン−３−イルである。さらなる具体的なＲ１基は、キノリン−８−イル、ヒドロキシ、キノキサリン−２−イル、３−メトキシ−２−ナフチル、モルホリン−４−イル、ベンジル（メチル）アミノ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２−メチルキノリン−５−イル、キノリン−５−イル、８−メチルキノリン−５−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、１−ベンゾチエン−７−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、ビフェン−２−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル、３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、キノキサリン−６−イル、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、１，４−ジメトキシ−２−ナフチル、３，５−ジメトキシ−２−ナフチル、２−チエニル、１−ナフチル、２−（モルホリン−４−イル）フェニル、３−ニトロフェニル、ピリジン−３−イル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、水素、３−ブロモフェニル、ピリジン−４−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、２−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（アミノメチル）フェニル、２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル、ビフェン−３−イル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル、アセチル、シクロヘキシル、臭素、４−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、２−カルボキシフェニル、２−フルオロキノリン−３−イル、キノキサリン−６−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−３−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−８−イルおよび２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イルである。
【００３５】
ある実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒｈ）２
（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルから独立して選択される）；Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ
（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋは上で定義した通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００３６】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環、１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環、もしくはＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ
（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋは、上で定義した通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００３７】
ある実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたチエニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルである。
【００３８】
ある実施形態において、Ｒ１は、チエニル、フェニルイソキサゾリル、ピリジニル、（クロロ）（メチル）ベンゾチエニル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾロトリアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フルオロキノリニル、ナフチリジニルまたはオキソジヒドロキノリニルである。
【００３９】
ある実施形態において、Ｒ１は、３−チエニル、３−フェニルイソキサゾール−５−イル、２−ピリジニル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、キノリン−８−イル、キノキサリン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２−メチルキノリン−５−イル、キノリン−５−イル、８−メチルキノリン−５−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、１−ベンゾチエン−７−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル、キノキサリン−６−イル、２−チエニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロキノリン−３−イル、キノキサリン−６−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−３−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−８−イルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イルである。
【００４０】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ
（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋ上で定義した通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環である。
【００４２】
ある実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルである。
【００４３】
ある実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルである。
【００４４】
ある実施形態において、Ｒ１は、（クロロ）（メチル）ベンゾチエニル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾロトリアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フルオロキノリニル、ナフチリジニルまたはオキソジヒドロキノリニルである。
【００４５】
ある実施形態において、Ｒ１は、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、キノリン−８−イル、キノキサリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２−メチルキノリン−５−イル、キノリン−５−イル、８−メチルキノリン−５−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、１−ベンゾチエン−７−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル、キノキサリン−６−イル、２−フルオロキノリン−３−イル、キノキサリン−６−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−３−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−８−イルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イルである。
【００４６】
ある実施形態において、Ｒ１は、４−メトキシキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、キノリン−８−イル、キノキサリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、２−メチルキノリン−５−イル、キノリン−５−イル、８−メチルキノリン−５−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−フルオロキノリン−３−イル、キノキサリン−６−イル、８−メトキシキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−３−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル、１，６−ナフチリジン−８−イルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ
（式中、ｄは、０または１であり、Ｒｋは上で定義した通りである）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換されたキノリニルである。
【００４８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、好ましくはメトキシによって場合により置換されたキノリニルである。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ１は、２−メトキシキノリン−３−イルである。
【００５０】
Ｒ２は好ましくは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ、またはチエニル、フリルおよびピリジニルから選択される場合により置換された環である。
【００５１】
Ｒ２が環であるとき、これは、好ましくは非置換であるか、もしくは１、２または３個の基によって置換される。１つの実施形態において、Ｒ２環は非置換である。
【００５２】
Ｒ２は、好ましくは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２である。
【００５３】
Ｒ２は、好ましくは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）２
（式中、Ｒｂは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルによって場合により置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２
（式中、Ｒｃは、水素およびＣ１−６アルキルまたはオキサゾールから独立して選択される）である。
【００５４】
さらに詳細には、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＮ（Ｒｂ）２である。さらなる詳細なＲ２基は、ハロＣ１−６アルキルである。さらなる詳細なＲ２基は、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｍＲｇ、ならびにチエニル、フリルおよびピリジニルから選択される場合により置換された環である。
【００５５】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＮ（Ｒｂ）２である。さらなる好ましいＲ２基は、ハロＣ１−４アルキルである。
【００５６】
好ましくは、Ｒｂが環であるとき、これは非置換であるか、もしくは１、２または３個の独立して選択される基によって置換される。さらに詳細には、Ｒｂ環は、非置換、または一置換である。
【００５７】
Ｒｂは、好ましくは、アミノによって場合により置換された水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはフェニルである。さらなる好ましいＲｂ基は、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＯ２Ｒｇもしくはベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを含み、該環は、アミノによって場合により置換される。さらなる好ましいＲｂ基は、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇである。
【００５８】
好ましくは、Ｒｇは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。さらなるＲｇ基は、アミノである。
【００５９】
詳細には、Ｒｂ基は、水素、メチル、ヒドロキシおよびアミノフェニルを含む。さらに詳細には、Ｒｂ基は、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル、ベンジル、チアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。さらに詳細には、Ｒｂ基は、エトキシおよびメチルチオエチルを含む。
【００６０】
具体的なＲｂ基は、水素、メチル、ヒドロキシおよび２−アミノフェニルを含む。さらなる具体的なＲｂ基は、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル、ベンジル、１，３−チアゾール−２−イルおよび１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。さらなる具体的なＲｂ基は、エトキシおよび２−（メチルチオ）エチルを含む。
【００６１】
したがって詳細には、Ｒ２基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミノフェニルアミノ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メトキシメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、エチルアミノ、チアゾリルアミノおよびチアジアゾリルアミノである。さらに詳細には、Ｒ２基は、ブチル、プロピル、（メチルチオ）エチルアミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、（メチル）プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジニル、フリルおよびアミノスルホニルメチルを含む。
【００６２】
さらに詳細には、Ｒ２基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ヒドロキシアミノおよび２−アミノフェニルアミノを含む。さらに詳細には、Ｒ２基は、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルメトキシアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルアミノ、１，３−チアゾール−２−イルアミノおよび１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノである。さらに詳細には、Ｒ２基は、ブチル、プロピル、２−（メチルチオ）エチルアミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、イソプロピル、２−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、２−チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジン−２−イル、２−フリルおよびアミノスルホニルメチルを含む。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、特にメチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、エチルである。
【００６４】
ある実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、９から１０員部分飽和炭化水素環；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、４、５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する８、９、１０、１１、１２、１３または１４員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり；この環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００６５】
Ｒ３は、好ましくはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５または６員飽和または部分飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する８から１３員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり；この環のいずれかが、Ｒｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール；Ｃ１−４アルキル基によって場合により架橋され、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５または６員飽和または部分飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである、５員不飽和複素環；１、２または３個の窒素原子を含有する６員不飽和複素環；もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する８から１０員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり；この環のいずれかが、Ｒｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００６７】
詳細には、Ｒ３基は、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニルおよびジヒドロベンズオキサジニルを含み；この環のいずれかが、Ｒｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。さらに詳細には、Ｒ３基は、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニルおよびアゼチジニルであり；この環のいずれかが、Ｒｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。さらに詳細には、Ｒ３基は、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルおよびピロロピリジニルであり；この環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００６８】
ある実施形態において、Ｒ３は、非置換であるか、もしくは（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選択される１、２、３または４個の基によって置換される。
【００６９】
好ましくは、ｍは、０、１または２である。１つの実施形態において、ｍは０である。
【００７０】
好ましくは、ｎは、０または１である。１つの実施形態において、ｎは０である。
【００７１】
好ましくは、Ｒ３は、非置換であるか、もしくはＲｄから選択される１、２または３個の基によって置換される。
【００７２】
好ましいＲｄ基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル，ニトロ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリルおよびピリジニルを含み；この環のいずれかが、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。さらなる好ましいＲｄ基は、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはピロリジニルであり；この環のいずれかが、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。さらなる好ましいＲｄ基は、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびジ（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルである。
【００７３】
詳細には、Ｒｄ基は、塩素、フッ素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルピペラジニル、ピリジニル、メチルチアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、イソキサゾリル、メトキシカルボニルおよびモルホリニルを含む。さらなる詳細なＲｄ基は、臭素、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチルおよびピロリジニルである。さらなる詳細なＲｄ基は、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびジメチルアミノメチルである。
【００７４】
具体的なＲｄ基は、塩素、フッ素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、１−メチルピペラジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、メトキシカルボニルおよびモルホリン−４−イルを含む。さらなる具体的なＲｄ基は、臭素、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチルおよびピロリジン−１−イルを含む。さらなる具体的なＲｄ基は、ヒドロキシ、４’−ピペリジンスピロ、ｔｅｒｔ−ブチル，エトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イルおよびジメチルアミノメチルである。
【００７５】
したがって、特に好ましいＲ３基は、ジメチルアミノ、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、（フルオロ）（ニトロ）フェニル、アセチルアミノフェニル、（メチルピペラジニル）フェニル、ナフチル、メチルピロリジニル、ピペリジル、メチルピペリジル、メチルピペラジニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピリジニルピペリジル、チエニル、（メチルチアゾリル）チエニル、［（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル］チエニル、イソキサゾリルチエニル、クロロチエニル、メトキシカルボニルチエニル、チアゾリル、ジメチルチアゾリル、（アセチルアミノ）（メチル）チアゾリル、ジメチルイミダゾリル、トリメチルピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、メチルチアジアゾリル、ピリジニル、モルホリニルピリジニル、（メトキシ）（メチル）インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、（メチル）ジヒドロベンズオキサジニル、アミノスルホニルフェニル、シアノピリジニル、イソプロピルピペリジニル、メチルモルホリニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびモルホリニルを含む。さらなる特に好ましいＲ３基は、インドリル、メチルインドリル、メトキシインドリル、ブロモインドリル、フルオロインドリル、ベンズイミダゾリル、メトキシベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、フェニルチアゾリル、クロロベンゾチエニル、クロロインドリル、オキソジヒドロベンズオキサゾリル、メトキシオキソジヒドロインドリル、エチルベンズイミダゾリル、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロフタラジニル、ジクロロフェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、メチルベンズイミダゾリル、（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、シアノインドリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、ピロリジニルテトラゾリル、シクロペンチル、ベンジルオキシ、メチル、ジメチルピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、トリフルオロメチル、メチルアゼチジニル、エチルピペリジニル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノおよびヒドロキシを含む。さらなる特に好ましいＲ３基は、ヒドロキシインドリル、（ピペリジンスピロ）ジヒドロイソクロメニル、（ピペリジンスピロ）ジヒドロクロメニル、クロロベンズイミダゾリル、（オキソ）ジヒドロベンズオキサゾリル、（ピペリジンスピロ）ジヒドロインデニル、（オキソ）テトラヒドロキノリニル、クロロインダゾリル、（エチル）（メチル）インドリル、（メチル（ニトロ）インドリル、（メトキシ）（メチル）インデニル、（ヒドロキシ）（メチル）インドリル、メトキシベンズイミダゾリル、ジメチルインドリル、メチルベンゾチアゾリル、（メトキシ）（オキソ）ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、（フルオロ）（メチル）インドリル、（ｔｅｒｔ−ブチル）（メチル）インドリル、（エトキシ）（メチル）インドリル、（ベンジルオキシ）（メチル）インドリル、（オキソ）ジヒドロベンゾチアゾリル、フルオロベンズイミダゾリル、テトラヒドロナフチル、（メチル）テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、（オキソ）ジヒドロイソインドリル、［（ジメチルアミノ）エチル］（オキソ）ジヒドロイソインドリル、（ベンジル）（オキソ）ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、（アセチル）テトラヒドロイソキノリニル、（メチル）テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（オキソ）エチル］（メトキシ）（メチル）インドリル、（メトキシ）（メチル）（ピリジニルメチル）インドリル、（メトキシ）ジメチルインドリル、（メトキシ）（メチル）（ピロリジニルエチル）インドリル、（メトキシ）（メチル）（モルホリニルエチル）インドリル、メチルベンズイソキサゾリル、（ジメチルアミノ）（メチル）インドリル、イソキノリニル、（メチル）テトラヒドロイミダゾピリジニル、メチルベンゾチエニル、（カルボキシメチル）（メトキシ）（メチル）インドリル、（メトキシ）（メチル）［（メチルピペラジニル）（オキソ）エチル］インドリル、（メチル）テトラヒドロイミダゾピラジニル、［（ジメチルアミノ）メチル］（メチル）インドリル、テトラフルオロインドリル、（フルオロ）（メチル）インドリル、ピロロピリジニル、（メトキシ）ピロロピリジニル、イミダゾリル、アセチルピペラジニル、（ジメチルグリシル）アゼチジニル、（メトキシエチル）アゼチジニルおよびメトキシアゼチジニルを含む。
【００７６】
具体的なＲ３基は、ジメチルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−フルオロ−４−ニトロフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル、２−ナフチル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル、２−チエニル、５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル、５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル、５−イソキサゾール−３−イル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル、１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、ピリジン−３−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチエン−３−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル、イソキノール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル、ピリジン−４−イル、４−アミノスルホニルフェニル、２−シアノピリジン−５−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、４−メチルモルホリン−２−イル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イルおよびモルホリン−４−イルである。さらなる具体的なＲ３基は、１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、１−ナフチル、２−オキソキナゾリン−１−（２Ｈ）−イル、４−メチル−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、キノリン−３−イル、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−４−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル、５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、シクロペンチル、ベンジルオキシ、メチル、１，３−ジメチルピロリジン−３−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、トリフルオロメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルおよびヒドロキシである。さらなる具体的なＲ３基は、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１，４’−ピペリジンスピロ−３，４−ジヒドロイソクロメン−３−イル、２，４−ピペリジンスピロ−３，４−ジヒドロクロメン−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、１，４’−ピペリジンスピロ−２，３−ジヒドロインデン−３−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−エチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル、５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、５−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンズ���キサゾール−３（２Ｈ）−イル、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、キノリン−５−イル、６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、６−ベンジル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］−１，６−ナフチリジン−７−イル、２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メトキシ−１−ベンゾフラン−３−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−６−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、５−メチル−１−ベンゾチエン−３−イル、１−（カルボキシメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−２−メチル−１−［２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−２−メチル���１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アゼチジン−３−イル、１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イルおよび１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルである。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ３は、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり；この環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される。
【００７８】
特に好ましいＲ３基は、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、チアゾリル、ジメチルチアゾリル、（アセチルアミノ）（メチル）チアゾリル、トリメチルピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、メチルチアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、（メチル）ジヒドロベンズオキサジニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、フェニルチアゾリル、クロロベンゾチエニル、オキソジヒドロベンズオキサゾリル、メトキシオキソジヒドロインドリル、エチルベンズイミダゾリル、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロフタラジニル、メチルベンズイミダゾリル、（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、ピロリジニルテトラゾリル、ジオキソチオモルホリニル、メチルアゼチジニル、（ピペリジンスピロ）ジヒドロイソクロメニル、（ピペリジンスピロ）ジヒドロクロメニル、クロロベンズイミダゾリル、（オキソ）ジヒドロベンズオキサゾリル、（オキソ）テトラヒドロキノリニル、クロロインダゾリル、（メトキシ）（メチル）インデニル、メトキシベンズイミダゾリル、（メトキシ）（オキソ）ジヒドロベンズオキサゾリル、（オキソ）ジヒドロベンゾチアゾリル、フルオロベンズイミダゾリル、（メチル）テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、（オキソ）ジヒドロイソインドリル、［（ジメチルアミノ）エチル］ジヒドロイソインドリル、（ベンジル）（オキソ）ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、（アセチル）テトラヒドロイソキノリニル、（メチル）テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルベンズイソキサゾリル、（メチル）テトラヒドロイミダゾピリジニル、メチルベンゾチエニル、（メチル）テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、（メトキシ）ピロロピリジニル、（ジメチルグリシル）アゼチジニル、（メトキシエチル）アゼチジニルおよびメトキシアゼチジニルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ３は、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチエン−３−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２−オキソキナゾリン−１−（２Ｈ）−イル、４−メチル−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル、５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１，４’−ピペリジンスピロ−３，４−ジヒドロイソクロメン−３−イル、２，４−ピペリジンスピロ−３，４−ジヒドロクロメン−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、１，４’−ピペリジンスピロ−２，３−ジヒドロインデン−３−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［２，１−���］［１，３］チアゾール−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５、６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、６−ベンジル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］−１，６−ナフチリジン−７−イル、２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５−メチル−ｌ，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、５−メチル−１−ベンゾチエン−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アゼチジン−３−イル、１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イルまたは１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルである。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換されるアゼチジニルである。好ましくは、任意の置換基はＣ１−６アルキル、特にメチルである。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ３は、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アゼチジン−３−イル、１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イルまたは３−メトキシアゼチジン−１−イルである。
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ３は１−メチルアゼチジン−３−イルである。
【００８３】
Ｒ４は、好ましくは水素である。
【００８４】
Ｒ５は、好ましくはＣ１−６アルキル、特にメチルである。さらに好ましいＲ５基は水素である。
【００８５】
好ましくは、Ｒ６およびＲ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された５または６員飽和または部分飽和複素環である；もしくはＲ６およびＲ８は共にオキソ基を形成する。
【００８６】
さらに詳細には、Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルであり、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルである；もしくはＲ６およびＲ８は共にオキソ基を形成する。
【００８７】
詳細には、Ｒ６は、水素、メチルまたはモルホリン−４−イルであり、Ｒ８は、水素またはメチルである；もしくはＲ６およびＲ８は共にオキソ基を形成する。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキルによって場合により置換された５または６員飽和または部分飽和複素環である。
【００８９】
詳細には、Ｒ６基は、水素、メチルおよびモルホリニルを含む。最も好ましくは、Ｒ６は、水素、メチルまたはモルホリン−４−イルである。
【００９０】
１つの実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００９１】
Ｒ８は、好ましくは水素またはＣ１−６アルキルである。さらに詳細には、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【００９２】
１つの実施形態において、Ｒ８は水素である。
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ８は共にオキソ基を形成する。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、Ｒａは、水素、メチルまたはアセチルである。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒｃは、水素またはメチルである。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである。好ましくは、Ｒｅは、水素、メチルまたはアセチルである。
【００９７】
ある実施形態においては、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒｈは、メチルまたはベンジルである。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒｋは、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラゾリルであり、環のいずれかが、Ｃ１−６アルキル、特にメチルによって場合により置換される。好ましくは、Ｒｋは、ジメチルピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、テトラゾリルまたは（メチルスルホニル）アミノである。
【００９９】
好ましくは、本発明の化合物のα１炭素不斉中心は、Ｓの立体化学配置を有する。１つの実施形態において、α１炭素不斉中心は、Ｒの立体化学配置を有する。
【０１００】
本発明は、式ＩＩ：
【０１０１】
【化５】
0005878859.tif 000003
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ、ｐおよびｔは、式Ｉで定義した通りであり；
Ｄは、非存在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｙは、ＮＲｅ、ＯまたはＳを表し；
Ｚは、ＮまたはＣＲｆを表し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｍＲｇ、チエニル、フリルまたはピリジニルを表し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇ、ＳＯ２Ｒｇ、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し、環のいずれかが、アミノによって場合により置換され；
Ｒｅは、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｆは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシから選択される最大２個の基によって場合により置換された水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールを表し；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
ｗは、０、１または２である）の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体も提供する。
【０１０２】
１つの実施形態において、  Ｄは、非存在であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＯ２Ｒｇ、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、環のいずれかが、アミノによって場合により置換され；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体である。
【０１０３】
前の実施形態の実施形態において、  Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＮ（Ｒｂ）２であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｂは、アミノによって場合により置換された水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはフェニルである。
【０１０４】
本発明の化合物の好ましいクラスは、式ＩＩＩ：
【０１０５】
【化６】
0005878859.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐおよびｔは、式ＩＩで定義した通りである）の立体化学配置を有する。
【０１０６】
式ＩＩおよびＩＩＩに関する好ましい基は、必要な変更を加えて、上で定義した通りである。
【０１０７】
１つの実施形態において、  Ｄは非存在であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＯ２Ｒｇ、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、環のいずれかがアミノによって場合により置換され；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体である。
【０１０８】
前の実施形態の実施形態において、  Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＮ（Ｒｂ）２であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｂは、アミノによって場合により置換される水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはフェニルである。
【０１０９】
疑いを避けるために、Ｒ１は、環のいずれかの置換可能な位置に結合できる。
【０１１０】
１つの実施形態において、Ｄは非存在である。
【０１１１】
１つの実施形態において、ＡはＮであり、ＹはＮＲｅまたはＯであり、Ｚは、ＮまたはＣＲｆである。
【０１１２】
別の実施形態において、ＡはＮであり、Ｙは、ＮＲｅであり、ＺはＣＲｆである。
【０１１３】
なお別の実施形態において、ＡはＣＨであり、ＹはＳであり、ＺはＣＲｆである。
【０１１４】
別の実施形態において、ＡおよびＺはどちらもＮであり、ＹはＮＲｅである。
【０１１５】
なお別の実施形態において、ＹはＯである。
【０１１６】
Ｒ１は、好ましくはシアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の基によって場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニルまたはチアゾロトリアゾリルである。さらに好ましいＲ１基は、水素および場合により置換されたジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。さらに好ましいＲ１基は、ヒドロキシ、（ベンジル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、シクロヘキシル、臭素および場合により置換されたキノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルを含む。
【０１１７】
Ｒ３は、好ましくはジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニルおよびジヒドロベンズオキサジニルであり、環のいずれかが、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルピペラジニル、ピリジニル、メチルチアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、イソキサゾリル、メトキシカルボニルおよびモルホリニルから独立して選択される１、２または３個の基によって場合により置換される。環上のさらなる任意の置換基は、ブロモ、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチルおよびピロリジニルを含む。環上のさらなる任意の置換基は、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエチル、ベンジル、アセチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル、ピリジニルメチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノ、カルボキシメチル、［（メチルピペラジニル）カルボニル］メチル、ジメチルアミノメチル、（ジメチルアミノメチル）カルボニルおよびメトキシエチルを含む。さらに好ましいＲ３基は、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシもしくはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニルおよびアゼチジニルから選択される場合により置換された環、上で定義した任意の置換基である。さらに好ましいＲ３基は、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルおよびピロロピリジニルから選択される場合により置換された環、上で定義した任意の置換基である。
【０１１８】
Ｒ５は、好ましくはメチルである。さらに好ましいＲ５基は水素である。
【０１１９】
Ｒ６は、好ましくは水素、メチルまたはモルホリニルである。
【０１２０】
Ｒ７は、好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシまたはＮ（Ｒｂ）２である。さらに好ましいＲ７基はトリフルオロメチルである。さらに好ましいＲ７基は、ブチル、プロピル、イソプロピル、（メチル）プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジニル、フリルおよびアミノスルホニルメチルである。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ７は、メチルまたはエチルである。
【０１２３】
Ｒｂは、好ましくは水素、メチル、ヒドロキシまたはアミノフェニルである。さらなる好ましいＲｂ基は、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル、ベンジル、チアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。さらに好ましいＲｂ基は、メチルチオエチルおよびエトキシである。
【０１２４】
したがって特に好ましいＲ７基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ヒドロキシアミノおよび（アミノフェニル）アミノを含む。さらなる詳細なＲ７基は、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メトキシメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、エチルアミノ、チアゾリルアミノおよびチアジアゾリルアミノを含む。さらなる詳細なＲ７基は、ブチル、プロピル、（メチルチオ）エチルアミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロピル、（メチル）プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジニル、フリルおよびアミノスルホニルメチルを含む。
【０１２５】
Ｒｅは、好ましくは水素またはメチルである。
【０１２６】
Ｒｆは、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールである。さらに詳細にはＲｆは、水素、メチルまたはフェニルである。さらなる詳細なＲｆ基は、ナフチル、特に２−ナフチルである。
【０１２７】
Ｒｇは、好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。さらなるＲｇ基はアミノである。
【０１２８】
好ましくは、ｗは、１または２である。
【０１２９】
本発明は、式ＩＡ：
【０１３０】
【化７】
0005878859.tif 000005
（式中、Ｒｐは、Ｒ４または適切な保護基、たとえばＢｏｃであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｈｅｔおよびｑは、上で定義した通りである）によって表される式Ｉの化合物の中間体もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体も提供する。
【０１３１】
１つの実施形態において、Ｄは非存在である。
【０１３２】
１つの実施形態において、Ｒｐは、水素またはＢｏｃである。
【０１３３】
式ＩＡに関する好ましい基は、必要な変更を加えて上で定義した通りである。
【０１３４】
本発明は、式ＩＢ：
【０１３５】
【化８】
0005878859.tif 000006
（式中、Ｄ、Ｒ２およびＸは、式Ｉについて上で定義した通りであり；
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有する８から１３員不飽和または部分飽和複素環であり；この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２および（ＣＯ）ｄＲｋ
（式中、ｄは、０または１である）から独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｋは、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和または部分飽和複素環もしくはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するが、この１個以下がＯまたはＳである５員不飽和複素環であり；この環のいずれかが、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ３は、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり；この環のいずれかが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｎＲｄから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒｄは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはピロリジニル、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルであり；この環のいずれかが、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選ばれる１個以上の基によって場合により置換される）の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体も提供する。
【０１３６】
式ＩＢに関する好ましい基は、式ＩＢの範囲に含まれる、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの実施形態において示される。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する場合により置換された８から１３員不飽和または部分飽和複素環である。
【０１３８】
ある実施形態において、  Ｒ１は、場合により置換されたベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルであり；
Ｒ３は、場合により置換されたアゼチジニルである。
【０１３９】
ある実施形態において、  Ｒ１は、場合により置換されたキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルであり；
Ｒ３は、場合により置換されたアゼチジニルである。
【０１４０】
ある実施形態において、  Ｒ１は、２−メトキシキノリン−３−イルであり；
Ｒ３は、１−メチルアゼチジン−３−イルである。
【０１４１】
好ましくは、Ｒ２はＣ１−６アルキル、特にメチルまたはエチルである。
【０１４２】
好ましくは、Ｄは直接結合である。
【０１４３】
好ましくは、ＸはＣである。
【０１４４】
本発明はこの範囲内に、上の式Ｉの化合物のＮオキシドも含む。一般にこのようなＮオキシドは、いずれの利用可能な窒素原子でも形成できる。Ｎオキシドは、従来手段、たとえば式Ｉの化合物に湿潤アルミナの存在下でオキソンを反応させることによって形成できる。
【０１４５】
本発明はこの範囲内に、上の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグは、インビボで式Ｉの要求された化合物にただちに変換できる、式Ｉの化合物の官能性誘導体となる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順はたとえば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５で述べられている。
【０１４６】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする、および親薬物分子に勝る改良送達特性を有する、生理活性物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換はたとえば、一部の代謝プロセス、たとえばカルボキシ酸、リン酸または硫酸エステルの化学または酵素加水分解、もしくは感受性官能基の還元または酸化の結果であり得る。
【０１４７】
本発明はこの範囲内に、式Ｉの化合物およびこの塩の溶媒和物、たとえば水和物を含む。
【０１４８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル平面を有するか（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０に述べられているように）、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして、光学異性体を含む、すべての考えられるこの異性体および混合物と共に発生することができ、すべてのこのような立体異性体は本発明に含まれる。加えて本明細書で開示する化合物は、互変異性体として存在することができ、一方のみの互変異性構造が描かれている場合でも、どちらの互変異性型も本発明の範囲によって含まれるものとする。
【０１４９】
化合物は、各種の異性型で存在することができ、このすべてが本発明によって含まれる。
【０１５０】
いずれかの可変要素（たとえばＲ１およびＲ２など）がいずれかの構成要素において２回以上現れるとき、ある場合に出現するときのこの可変要素の定義は、その他の場合に出現するときにも影響されない。また置換基および可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。置換基から環系内へ引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合できることを示している。環系が多環である場合、近位の環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合できるものである。
【０１５１】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、当分野で公知の技法はもちろんのこと、以下で説明するこれらの方法によっても、ただちに利用できる開始物質からただちに合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択できることが理解される。置換基自体が１個を超える基によって置換される場合、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基が同じ炭素または別の炭素に存在することが理解される。「場合により置換された」という句は、「非置換であるか、または１個以上の置換基によって置換された」という句と同義であると解釈すべきであり、このような場合、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有する。さらに詳細には、０から２個の置換基がある。飽和、部分飽和または不飽和複素環の置換基は、いずれの置換可能な位置にも結合できる。
【０１５２】
本明細書で使用するように、「アルキル」は、規定数の炭素原子を有する分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものである。たとえば「Ｃ１からＣ６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素を線形または分岐配列で有する基を含むとして定義される。たとえば、「Ｃ１からＣ６アルキル」は具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。好ましいアルキル基はメチルである。「シクロアルキル」という用語は、規定数の炭素原子を有する単環、２環または多環飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば「Ｃ７−１０シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。本発明の実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、すぐ上で説明した基であり、単環不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。たとえば「シクロアルキル」は本実施形態で定義するように、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【０１５３】
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された指示された数の炭素原子アルキル基を表す。したがって「アルコキシ」は、上のアルキルの定義を含む。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０１５４】
「ハロＣ１−６アルキル」および「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１個以上の（特に１から３個の）水素原子がハロゲン原子、特にフッ素または塩素原子によって置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１−６アルキルおよびフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキルおよびフルオロＣ１−３アルコキシ基、たとえばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３、および最も特にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２である。
【０１５５】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上の（特に１から３個の）水素原子がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。好ましいのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３である。
【０１５６】
本明細書で使用するように、「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の炭素間２重結合を含有する直鎖または分岐の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素間２重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素間２重結合が存在できる。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよび２−メチルブテニルを含む。アルケニル基の直鎖または分岐部分は２重結合を含有し、置換アルケニル基が指示される場合には置換されてもよい。好ましいアルケニル基は、エテニルおよびプロペニルを含む。
【０１５７】
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の炭素間３重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。最大３個の炭素３重結合が存在できる。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖または分岐部分は３重結合を含有し、置換アルキニル基が指示される場合には置換されてもよい。好ましいアルキニル基は、エチニルおよびプロピニルを含む。
【０１５８】
本明細書で使用するように、「Ｃ６−１０アリール」は、６から１０原子のいずれかの安定な単環または２環炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族である炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロベンゾ［７］アンヌレン、インデニルおよびテトラヒドロインデニルを含む。好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【０１５９】
本発明の詳細な複素環の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニルおよびこのＮオキシドである。さらなる詳細な複素環は、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベータカルボリニルおよびこのＮオキシドを含む。さらなる詳細な複素環は、ジベンゾフラニル、ナフチリジニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニルおよびこのＮオキシドを含む。複素環式置換基の結合は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して行うことができる。
【０１６０】
好ましい４員飽和複素環は、アゼチジニルである。
【０１６１】
好ましい５または６員飽和または部分飽和複素環は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニルである。さらに好ましい複素環はチオモルホリニルである。
【０１６２】
好ましい５員不飽和複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびトリアゾリルである。さらに好ましい複素環は、テトラゾリル、フリルおよびオキサジアゾリルである。
【０１６３】
好ましい６員不飽和複素環は、ピリジニルである。
【０１６４】
好ましい８から１０員飽和、部分飽和または不飽和複素環は、ベンゾチエニル、イソキノリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサジニルおよびジヒドロベンゾフラニルである。さらに好ましい複素環は、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニルおよびトリアゾロピリミジニルである。さらに好ましい複素環は、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルおよびピロロピリジニルである。
【０１６５】
好ましい１３員部分飽和複素環は、テトラヒドロベータカルボリニルである。
【０１６６】
好ましい１４員部分飽和複素環は、テトラヒドロピリドナフチリジニルである。
【０１６７】
好ましい６から１３員部分飽和炭化水素基は、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインデニルである。
【０１６８】
本明細書で使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、中でもフッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１６９】
本発明の範囲内の詳細な化合物は、１−メチル−３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジンイウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝エチル）ピペラジンジイウムトリス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−２−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−（３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝プロピル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピロリジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］オクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１，２−ジメチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−［（｛１−［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛１−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［１−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［１−（４，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムジクロライド；１−メチル−４−［４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ピペラジンジウムトリス（トリフルオロアセテート）；３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）−１−ピリジン−２−イルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；３−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝プロピル）−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（トリフルオロアセテート）；４−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝−１−ピリジニウム−３−イルエチル）モルホリン−４−イウムトリス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−１−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［（１Ｓ）−１−（５−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−｛［（（１Ｓ）−１−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル｝−７−オキソオクチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−｛［（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル｝オクチル）アミノ｝カルボニル｝ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］オクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−メチル−７−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１，３，５−トリメチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−（｛［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル｝スルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−イソキサゾール−３−イル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−｛［（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル｝オクチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−｛［（（１Ｓ）−１−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル｝−７−オキソオクチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルスルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−モルホリン−４−イル−５−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝スルホニル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−１−［（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝スルホニル）イソキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−カルボキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［５−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］オクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］ピリジニウムトリス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［５−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］オクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−｛［（（１Ｓ）−１−｛５−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）［ｌ，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル｝−７−オキソオクチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［１−メチル−４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−チエニル）ノニル］アセトアミド；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−１−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［４−（アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［４−（アミノスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルカルボニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（３−ニトロベンゾイル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−（｛［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−チエニル）ノニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］ヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］ヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ヘキシル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（ヒドロキシアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−シアノ−５−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［［２−
（ジメチルアンモニオ）エチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］オクチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−メトキシフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−メトキシフェニル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］オクチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−［（２−アミノフェニル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−メトキシフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；（３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；（３Ｓ）−１−イソプロピル−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジウニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジウニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；４−メチル−２−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；４−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−メトキシフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；（３Ｒ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体を含む。
【０１７０】
本発明の範囲内のさらなる詳細な化合物は、２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；５−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−２−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）ノニル］アセトアミド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−４−フェニルピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタン酸；（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタンアミド；（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタン酸；（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタンアミド；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；２−｛（１Ｓ）−１−［（メトキシカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；３−ニトロ−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−フリル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド；２−（（１Ｓ）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；３−ニトロ−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド；２−（（１Ｓ）−７−アミノ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（イソプロピルアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−アニリノ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（ベンジルアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−７−オキソヘプチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−４ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート；（３Ｓ）−１−メチル−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウムトリフルオロアセテート；（３Ｓ）−１−メチル−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；４−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝ベンゼンスルホンアミド；２−（（１Ｓ）−７−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−７−（ヒドロキシアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ヘキシル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−７−［（２−アミノフェニル）アミノ］−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−（｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキシル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−（｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキシル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−７−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソ−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（エチルアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；（３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）オクチル］アセトアミド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；１−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフ
ルオロアセテート；６−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセチル］アミノ｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−エチル−１−［３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−１−［（１−ナフチルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−１−［（２−ナフチルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（４−メチル−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソ−７−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソ−７−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−メチル−１−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；１−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−インダゾール−１−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；３−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ジメチルアンモニオ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタンアミド；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；２−エチル−１−［３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；６−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート；（３Ｒ）−１−メチル−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウムトリフルオロアセテート；（４Ｒ）−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−２−イウムビス（トリフルオロアセテート）；（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタンアミド；４−［（｛（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート；（７Ｓ）−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−［（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ］ヘプタン酸；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ���インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［２−（｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−［（ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ］ヘプチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；５−［（｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセチル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ヘプチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−｛［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］ヘプチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフ
ルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］ヘプチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；（７Ｓ）−７−（｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタン酸；（３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート；（３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−７−アミノ−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−（｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−（｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジニウム−３−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−［（｛（１Ｒ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；（３Ｒ）−３−［（｛（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート；５−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソヘプチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；（７Ｓ）−７−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタンアミド；２−（（１Ｒ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；３−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリス（トリフルオロアセテート）；６−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［（１Ｓ）−１−（５−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソノニル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−Ｎ−｛１−［２−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−［７−オキソ−１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ノニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）−７−オキソノニル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１，３−ジメチルピロリジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］チオモルホリン−４−イウム１，１−ジオキシドビス（トリフルオロアセテート）；５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ジメチルアンモニオ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−｛［３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；６−［２−（｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）−２−オキソエチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−エチル−３−［（｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソヘプチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［メトキシ（オキソ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［２−メチル−２−（メチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ノニル］アセトアミド；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムジクロライド；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［アミノ（オキソ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジエチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（カルボキシカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（メチルスルホニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−メトキシ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニルピリジニウム−２−イル）ノニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドリウムビス（トリフルオロアセテート）；２−エチル−１−（３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニルピリジニウム−２−イル）ノニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−３，１−ベンズイミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；１−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；６−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリクロライド；Ｎ−｛
（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝キヌクリジン−４−カルボキサミド；４−メトキシ−２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］キノリニウムトリクロライド；ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体である。
【０１７１】
本発明の範囲内の詳細な中間体は、  ２−［（１Ｓ）−１−アンモニオ−６−カルボキシヘキシル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノナン−１−アミニウムトリフルオロアセテート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝カルバメート；（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニルピリジン−２−イル）ノナン−１−アミニウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−アンモニオ−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−アンモニオ−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体を含む。
【０１７２】
本発明の範囲内のさらなる詳細な化合物は、２−｛（１Ｓ）−１−［（カルボキシカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムジクロライド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムジクロライド；４−メトキシ−２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリクロライド；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソヘプチル｝キヌクリジン−４−カルボキサミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；５−（ヒドロキシメチル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；４−｛［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］メチル｝モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−カルボキシエチル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−アセチル−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−シクロヘキシル−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソウンデシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−シクロプロピル−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−９−メチル−７−オキソデシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−８−ヒドロキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（２−フリル）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−（メチルスルフィニル）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−（メチルスルホニル）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−８−（アミノスルホニル）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）−７−ピリジン−２−イルヘプチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−７−アミノ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−Ｌ−タートレート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１−ナフチルアセチル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；６−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝エチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジニウム］ビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］ビス（トリフルオロアセテート）；５−クロロ−２−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−３，１−ベンズイミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝オクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝オクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｈ−インダゾール−２−イルアセチル）アミノ］−７−オキソ
オクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］ビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝オクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（２−ナフチルアセチル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル）−４−メトキシキノリニウムトリス（トリフルオロアセテート）；４−メトキシ−２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムトリフルオロアセテート；４−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；１−メチル−３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセテート；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝エタンジアミン；８−［２−（１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−６−フェニルピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−２−（２−オキソキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝プロパンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエタンアミニウムトリフルオロアセテート；２−エチル−１−（３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（６−フェニルピリジニウム−２−イル）ノニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−３，１−ベンズイミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（６−フェニルピリジニウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−６−フェニルピリジニウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（３−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−｛［ベンジル（メチル）アンモニオ］メチル｝−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソデシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；６−［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］−２−メチルキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］−８−メチルキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；８−メトキシ−５−［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（１−ベンゾチエン−７−イル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−メトキシ−２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−キノキサリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−エチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−［４−（ジメチルアンモニオ）フェニル］−２−−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−カルボキシフェニル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−ビフェニル−２−イル−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−［（ジメチルアンモニオ）メチル］−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（１，４−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（メトキシアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−（エトキシアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１−ベンゾチエン−３−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｈ−インドール−６−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−４−フェニルピリジニウムトリフルオロアセテート；４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニルピリジニウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［２−（ジメチルアンモニオ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−４−フェニルピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（３，５−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−４−フェニルピリジニウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノニル］アセトアミド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノニル］アセトアミド；３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノニル］プロパンアミド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝ノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（キノリン−３−イルアセチル）アミノ］ノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（キノリン−５−イルアセチル）アミノ］ノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；Ｎ−［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノニル］−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−メチル−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ヘキシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−キノリン−８−イル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；３−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］ピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（３−シアノフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［２−フルオロ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［３−（エトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−（エトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−シアノ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；６−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝エチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−｛（１Ｓ）−１−［（１−ベンゾフラン−５−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（１−ベンゾチエン−２−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］−４−メトキシキノリニウムトリス（トリフルオロアセテート）；５−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−メトキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；７−（３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝プロピル）−１，８−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；７−（３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−α−アラニンアミド；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ］ノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）アミノ］ノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−７−オキソ−１−｛［３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝ノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；６−ベンジル−２−オキソ−３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセテート）；７−（４−オキソ−４−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝ブタノイル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］−１，６−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−メチル−３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝エチル）−���，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；４−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］ピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−アンモニオフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−［３−（アンモニオメチル）フェニル］−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−［２−（アンモニオメチル）−４−フルオロフェニル］−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；５−ビフェニル−３−イル−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；３−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−５−イル］キノリニウムビス（トリフルオロアセテート）；５−（３−カルボキシフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−���−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｒ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル｝アミノ）−７−オキソノニル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［５−メトキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル｝アミノ）−７−オキソノニル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［５−メトキシ−２−メチル−１−（２−ピロリジニウム−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル｝アミノ）−７−オキソノニル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；４−｛２−［５−メトキシ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）；２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；２−［（１Ｓ）−１−（｛［５−（ジメチルアンモニオ）−２−メチル−１Ｈ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）カルボニル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド；５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−カルボキシフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−カルボキシフェニル）−２−｛（１Ｓ）−１−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］−７−オキソノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；５−（３−カルボキシフェニル）−２−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−７−オキソノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メトキシアゼチジニウム−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）ノニル］アミノ｝カルボニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリフルオロアセテート）；５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムジクロライド；２−（（１Ｓ）−１−｛［（ジメチルアンモニオ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムジクロライド；３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルアゼチジニウムクロライド；Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−７−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−［５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソヘプチル｝−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体である。
【０１７３】
本発明には式Ｉの化合物の遊離塩基が、この医薬的に許容される塩および立体異性体と同様に含まれる。本明細書で例示する具体的な化合物の一部は、アミノ化合物のプロトン化塩である。２個以上のＮ原子を含有する複素環式環を備えた式Ｉの化合物は、Ｎ原子のいずれか１個、一部またはすべてでプロトン化できる。「遊離塩基」という用語は、非塩形のアミン化合物を指す。含まれる医薬的に許容される塩は、本明細書で説明する具体的な化合物に関して例示された塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形の代表的な医薬的に許容される塩すべても含む。説明する具体的な塩化合物の遊離形は、当分野で公知の技法を使用して単離できる。たとえば遊離形は、塩を適切な希釈水性塩基溶液、たとえば希釈水性ＮａＯＨ、カリウムカーボネート、アンモニアおよびナトリウムバイカーボネートによって処理することによって再生できる。遊離形はこのそれぞれの塩形とはある物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度が多少異なることがあるが、酸および塩基塩はそうでなければ、本発明のためのこのそれぞれの遊離形と製薬的に同等である。
【０１７４】
本化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成できる。一般に塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基を所望の塩形成無機または有機酸の化学量論量または過剰量と適切な溶媒または溶媒の各種の組合せの中で反応させることのどちらかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【０１７５】
したがって本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本化合物に無機または有機酸を反応させることによって生成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。たとえば従来の非毒性塩は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩はもちろんのこと、有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩も含む。好ましくは、本発明の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の１当量および無機または有機酸の１、２または３当量を含有する。さらに詳細には、本発明の医薬的に許容される塩は、トリフルオロアセテートまたはクロライド塩、特にトリフルオロアセテート塩である。好ましくは、本発明の医薬的に許容される塩は、タートレート塩である。
【０１７６】
本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第２鉄塩、第１鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第２マンガン塩、第１マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、１級、２級および３級アミン、天然発生型置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【０１７７】
上述の医薬的に許容される塩および他の代表的な医薬的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ，１９７７：６６：１−１９によってさらに十分に説明されている。
【０１７８】
生理的条件下で化合物中の脱プロトン化酸性部分、たとえばカルボキシル基がアニオン性であり、この電荷が次にプロトン化またはアルキル化塩基性部分、たとえば４級窒素原子のカチオン性電荷に対して内部的に平衡にされるため、本発明の化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも注目される。
【０１７９】
本発明の化合物は、療法によるヒトまたは動物の体の処置方法で使用できる。
【０１８０】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の健康のための各種用途で利用される。本発明の化合物は、他の疾患の中でも癌の処置に有用なヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣは、ヒストンを含むタンパク質のリジン酸基からのアセチル基の除去を触媒し、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、成長停止、および／またはアポトーシスに影響を及ぼすことを含む多様な生物機能を示す。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：５０９７およびＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１０：２３４３を参照。
【０１８１】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を処置するために使用される。本明細書で提供する方法および組成物によって処置できる疾患状態は、これに限定されるわけではないが、癌（以下でさらに詳細に議論する）、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を含む。
【０１８２】
本明細書で提供する化合物、組成物および方法は特に、充実性腫瘍、たとえば皮膚、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などを含む癌の処置に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって処置できる癌は、これに限定されるわけではないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含む。したがって本明細書で提供するような「癌性細胞」という用語は、上で定義した条件のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
【０１８３】
したがって本発明は、細胞増殖疾患を処置する医薬品の製造で使用するために式Ｉの化合物を提供する。
【０１８４】
本発明は、細胞増殖疾患の処置方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０１８５】
本発明の化合物は、これに限定されるわけではないが、ポリグルタミン拡張関連神経変性、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症（ＭＳ）を含む神経変性疾患の処置または防止においても有用である。ＷＯ  ０２／０９０５３４およびＷＯ  ０３／０８３０６７を参照。
【０１８６】
したがって本発明は、神経変性疾患を処置または防止する医薬品の製造で使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１８７】
本発明は、神経変性疾患を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０１８８】
本発明の化合物は、精神遅滞、特に「Ｘ染色体関連精神遅滞」および「ルビンスタイン・テイビ症候群」の処置または防止にも有用であり得る。
【０１８９】
したがって本発明は、精神遅滞を処置または防止する医薬品の製造のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１９０】
本発明は、精神遅滞を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０１９１】
本発明の化合物は、統合失調症の処置または防止にも有用であり、ＷＯ  ０２／０９０５３４を参照。
【０１９２】
したがって本発明は、統合失調症を処置または防止する医薬品の製造のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１９３】
本発明は、統合失調症を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０１９４】
本発明の化合物は、これに限定されるわけではないが、脳卒中、関節リウマチ、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎および外傷性脳損傷を含む炎症性疾患の処置または防止にも有用である。Ｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ、９９（５）：２９９５−３０００（２００２）、Ｓｕｕｒｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７：４０７−４１６（２００３）およびＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１０：１９７−２０４（２００５）を参照。
【０１９５】
したがって本発明は、炎症性疾患を処置または防止する医薬品の製造のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１９６】
本発明は、炎症性疾患を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０１９７】
本発明の化合物は、平滑筋細胞増殖および／または移動の阻害も有用であり、したがってたとえば血管形成術および／またはステント移植後の再狭窄の防止および／または処置で有用である。
【０１９８】
したがって本発明は、再狭窄を処置または防止する医薬品の製造のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１９９】
本発明は、再狭窄を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０２００】
１つの実施形態において、平滑筋細胞の増殖および／または移動が阻害され、たとえばステント器具へのコーティングされた本発明の化合物の１つ以上をステント器具内またはステント器具表面に有するステント器具を提供することによって、再狭窄が防止および／または処置される。ステント器具は、本発明の化合物を制御放出するように設計され、これにより平滑ｍｉｓｃｌｅ細胞の増殖および／または移動を阻害して、再狭窄を防止および／または処置する。
【０２０１】
狭窄および再狭窄は、血管狭小化に関連する状態である。血管の狭窄は一般に、経時的に徐々に発生する。再狭窄はこれとは対照的に、血管内処置、たとえばバルーン血管形成術および／またはステント移植、もしくは血管損傷の後の血管狭小化に関連している。
【０２０２】
バルーン血管形成術は通例、狭窄血管を広げるために実施される；ステント術は通常、バルーン血管形成術の後に、またはバルーン血管形成術と組合せて、血管の開通性を維持するために実施される。狭窄血管は、バルーンチップ付きカテーテルを狭窄部位まで誘導することと、バルーンチップを効果的に拡張させて閉塞した血管を膨張させることとによって、バルーン血管形成術によって広げられる。膨張した血管の開通性を維持する目的で、ステントは血管内に移植されて血管の広げられた区間に血管内支持を与え、これによりバルーンカテーテルの解放後に血管がこの閉塞状態に戻る範囲を制限する。再狭窄は通例、たとえばバルーン膨張、アテレクトミーまたは動脈のレーザアブレーション処置によって実施された血管形成術の間に加えられた外傷によって生じる。これらの処置では、再狭窄は、血管位置、病変の長さおよび多数の他の変動要素に応じて、約３０％から約６０％の率で発生する。このことは比較的低侵襲性のバルーン血管形成術およびステント処置の全体的な成功を低下させる。
【０２０３】
再狭窄は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖を含む多くの因子に起因する。ＳＭＣ増殖は、バルーン血管形成術およびステント移植の時点で維持されている内膜への初期機械的損傷によって引き起こされる。該プロセスは、早期の血小板活性化および血栓形成と、これに続くＳＭＣの補充および移動、および最後の細胞増殖および細胞外マトリクス蓄積を特徴とする。損傷した内皮細胞、ＳＭＣ、血小板、およびマクロファージは、再狭窄を促進するサイトカインおよび成長因子を分布する。ＳＭＣの増殖は、新生内膜過形成につながる最終共通経路を表す。したがって、細胞周期における特定の調節性イベントを阻害することを目的とする抗増殖性療法は、血管形成術後の再狭窄に対する最も合理的な手法を構成し得る。
【０２０４】
本発明の化合物は免疫抑制剤または免疫調節剤としても使用でき、したがって免疫反応または免疫介在反応および疾患、たとえば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および臓器、組織または細胞移植のレシピエントでの急性または慢性移植片拒絶の処置または防止に使用できる（ＷＯ  ０５／０１３９５８を参照）。
【０２０５】
本発明の化合物が利用される自己免疫性疾患の例は、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクーロン病を含む）、内分泌眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病およびこれに関連する疾患、ブドウ膜炎（前および後）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群ありおよびなし、特発性ネフローゼ症候群または微少変化型腎症を含む）、若年性皮膚筋炎感染性、自己抗体介在疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、異常免疫反応および／または活性化を引き起こす感染性疾患、たとえばＢ型およびＣ型肝炎感染によって引き起こされるものを含む外傷性または病原菌誘発免疫調節不全、黄色ブドウ球菌感染、ウィルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症性反応によって誘発される寄生虫疾患（たとえばハンセン病）；および循環疾患、たとえば動脈硬化症、アテローム硬化症、結節性多発性動脈炎および心筋炎を含む。
【０２０６】
したがって本発明は、免疫障害を処置または防止する医薬品の製造のための式Ｉの化合物を提供する。
【０２０７】
本発明は、免疫障害を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【０２０８】
本発明の化合物は、他の疾患、たとえば糖尿病、心臓血管疾患および喘息の処置または防止にも有用であり得る。
【０２０９】
本発明の化合物は、Ｃｅｌｌ，１１０：４７９−４８８（２００２）で説明されているように、心肥大および心不全の処置または防止にも有用であり得る。
【０２１０】
ある実施形態において本発明の化合物は、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、精神遅滞、免疫障害または喘息の処置または防止に有用であり得る。
【０２１１】
本発明の化合物は、標準の製薬上の慣行に従って、哺乳類、好ましくはヒトに単独で、または医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組合せて薬学的組成物としてのどちらかで投与できる。１つの実施形態において、本発明の化合物は動物に投与できる。化合物は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内および局所投与経路を含めて非経口的に投与できる。
【０２１２】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物および医薬的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。活性成分を含有する薬学的組成物は、経口使用に適切な、たとえば錠剤、トローチ剤、菱形剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、もしくはシロップ剤またはエリキシル剤などの形でもよい。経口使用のための組成物は、薬学的組成物製造のための当分野で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、製薬的に洗練された味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される１つ以上の薬剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤はたとえば不活性希釈剤、カルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、ラクトース、カルシウムホスフェートまたはナトリウムホスフェート；造粒剤および崩壊剤、たとえば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアゴム、ならびに潤滑剤、たとえばマグネシウムステアレート、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は未コーティングでもよく、またはこれらは薬物の不快な味をマスキングするために、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させて、これによりより長期間に亘る遅延作用を提供するために、コーティングできる。たとえば水溶性味覚マスキング物質、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、もしくは時間遅延物質、たとえばエチルセルロース、セルロースアセテートブチラートを利用できる。
【０２１３】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえばカルシウムカーボネート、カルシウムホスフェートまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、もしくは活性成分が水溶性担体、たとえばポリエチレングリコールまたは油性溶媒、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提供できる。
【０２１４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然発生型ホスファチド、たとえばレシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁物は、１つ以上の保存剤、たとえばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、たとえばスクロース、サッカリンまたはスパルテームも含有できる。
【０２１５】
油性懸濁物は、活性成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、もしくは鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁させることによって調合できる。油性懸濁物は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。味の良い経口調製物を提供するために、上で述べたような甘味剤、および着香剤を添加できる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存できる。
【０２１６】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上ですでに挙げたものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存できる。
【０２１７】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形であり得る。油相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンもしくはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は天然発生型ホスファチド、たとえばダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレアート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤、着香剤、保存剤および抗酸化剤も含有できる。
【０２１８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合できる。このような調合物は、粘滑薬、保存剤、着香剤および着色剤ならびに酸化剤も含有できる。
【０２１９】
薬学的組成物は、滅菌注射用水溶液の形であり得る。利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【０２２０】
滅菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解された滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでもあり得る。たとえば活性成分は、ダイズ油およびレシチンの混合物に最初に溶解させることができる。油溶液を次に水およびグリセロール混合物中に導入して、処理してマイクロエマルジョンを生成させる。
【０２２１】
注射用液剤またはマイクロエマルジョンは、患者の血流中に局所ボーラス注射によって導入される。もしくは液剤またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持する方法で投与することが好都合である。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達器具を利用できる。このような器具の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０２２２】
薬学的組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射用水性またはｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ懸濁物の形であり得る。この懸濁剤は、上で挙げた適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の分野に従って調合できる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒による滅菌注射用液剤または懸濁物、たとえば１，３−ブタンジオールによる溶液としてでもよい。加えて滅菌固定油は従来、溶媒または懸濁溶媒として利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの非刺激性固定油も利用できる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に利用される。
【０２２３】
式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形でも投与できる。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。このような物質は、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、各種の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０２２４】
局所使用では、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などが利用される（この用途の場合、局所用途はマウスウォッシュおよびうがい剤を含むものとする）。
【０２２５】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルおよび送達器具の局所使用によって鼻腔内形で、または当業者に周知である経皮皮膚パッチのこのような形を使用して経皮経路によって投与できる。経皮送達系の形で投与するためには、投薬量投与はもちろん、投薬計画を通じて間欠的ではなく、連続的となる。本発明の化合物は、ベース、たとえばココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、各種の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを利用する坐剤として送達することもできる。
【０２２６】
本発明による化合物がヒト対象内に投与されるとき、１日投薬量は通常、処方する医師によって決定され、投薬量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および反応はもちろんのこと、患者の症状の重症度によっても変化する。
【０２２７】
１つの例示的な利用において、癌処置を受けている哺乳類に化合物の適切な量が投与される。投与は一般に、１日当り約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当り０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重で行われる。
【０２２８】
本化合物は、公知の治療剤および抗癌剤と組合せても有用である。したがって本発明は、同時、個別または連続投与のための式（Ｉ）の化合物ならびに公知の治療剤および／または抗癌剤の組合せを提供する。たとえば本化合物は、公知の抗癌剤との組合せで有用である。現在開示された化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出せる。当業者は、関与する薬物および癌の詳細な特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるか識別できる。このような抗癌剤は、これに限定されるわけではないが、以下を含む：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法を同時投与されるときに特に有用である。
【０２２９】
ある実施形態において、本化合物は、以下を含む公知の抗癌剤との組合せでも有用である：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ  レダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成阻害剤。
【０２３０】
「他のＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸およびＣＩ−９９４を含む。
【０２３１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６を含む。
【０２３２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートを含む。
【０２３３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０２３４】
「細胞毒性／細胞分裂阻害剤」は、主に細胞の機能を直接妨害することによって細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する、もしくは細胞有糸分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物学的応答調節物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【０２３５】
細胞毒性剤の例は、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カテキン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルファスファミド、ＧＰＸ１００（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化二ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２参照）を含む。
【０２３６】
低酸素活性化化合物の例は、ティラパザミンである。
【０２３７】
プロテアソーム阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソマイシンおよびペプチドアルデヒド、たとえばＭＧ  １３２、ＭＧ  １１５およびＰＳＩを含む。
【０２３８】
ある実施形態において、本発明の化合物は、他のＨＤＡＣ阻害剤、たとえばＳＡＨＡおよびプロテアソーム阻害剤と組合せて使用できる。
【０２３９】
微小管阻害剤／微小管安定剤の例は、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、オリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポシロン（たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．６，２８４，７８１および６，２８８，２３７を参照）およびＢＭＳ  １８８７９７を含む。
【０２４０】
トポイソメラーゼ阻害剤の一部の例は、トポテカン、ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７、１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０２４１】
有糸分裂キネシンの阻害剤の例、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰは、ＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＷＯ  ０１／３０７６８、ＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ  ０２／０５６８８０、ＷＯ  ０３／０５０，０６４、ＷＯ  ０３／０５０，１２２、ＷＯ  ０３／０４９，５２７、ＷＯ  ０３／０４９，６７９、ＷＯ  ０３／０４９，６７８、ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ２００４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／１０５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ２００４／０８７０５０、ＷＯ  ２００４／０５８７００、ＷＯ  ２００４／０５８１４８およびＷＯ  ２００４／０３７１７１ならびにＵＳ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＵＳ  ２００４／１３２８３０およびＵＳ  ２００４／１３２７１９で説明されている。実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、これに限定されるわけではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
【０２４２】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、これに限定されるわけではないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。
【０２４３】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パリチトレキセド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０２４４】
モノクローナル抗体標的治療剤の例は、癌細胞特異性または標的細胞特異性モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤を含む。例はベキサールを含む。
【０２４５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９を参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７および５，１８０，５８９を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６および５，３５６，８９６を参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２を参照）を含む。本発明で使用できるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の８７頁ならびにＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．４，７８２，０８４および４，８８５，３１４で説明されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、本明細書で使用するように、すべての医薬的に許容されるラクトンおよび開環−酸形（すなわちラクトン環が開環して遊離酸を生成する場合）はもちろんのこと、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形を含み、したがってこのような塩、エステル、開環−酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２４６】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物を指し、ファーネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。
【０２４７】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の公報および特許に見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，４２０，２４５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５２３，４３０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５３２，３５９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５１０，５１０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５８９，４８５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６０２，０９８、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．  ０  ６１８  ２２１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．  ０  ６７５  １１２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．０  ６０４  １８１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６６１，１５２、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５７１，７９２、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５３２，３５９。プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管形成に対する役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照。
【０２４８】
「血管形成阻害剤」は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカ、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤（たとえばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタソン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７、ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６を参照）も含む。
【０２４９】
血管形成を調節または阻害して、本発明の化合物と組合せても使用できる他の治療剤は、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤を含む（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するこのような薬剤の例は、これに限定されるわけではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）を含む。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ  ０３／０１３，５２６およびＵ．Ｓ．Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日に提出）で説明されている。
【０２５０】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害して、これにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感作させる化合物を指す。このような薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、明確には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０２５１】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびこれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する製薬剤を指す。このような薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤の阻害剤（たとえばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（たとえばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（たとえばＷＯ  ０３／０５９９５１に開示されているもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（たとえばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（これに限定されるわけではないが、（ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０２／０８３６７５、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に述べられているような、Ａｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（たとえばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（たとえばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（たとえばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）を含む。このような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０２５２】
「アポトーシス誘発剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリメンバのアクチベータ（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）を含む。
【０２５３】
本発明は、選択性ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せも含む。本明細書では、ＣＯＸ−２の選択性阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−２のＩＣ５０の、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比によって測定されるように、ＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものとして定義される。このような化合物は、これに限定されるわけではないが、参照により本明細書にすべて組み込まれる、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４７４，９９５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，８６１，４１９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．６，００１，８４３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．６，０２０，３４３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４０９，９４４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４３６，２６５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，５３６，７５２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，５５０，１４２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，３４４，９９１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，１３４，１４２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，３８０，７３８、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，３９３，７９０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４６６，８２３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，６３３，２７２、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．５，９３２，５９８に開示されたものを含む。
【０２５４】
本処置方法で特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはこの医薬的に許容される塩である。
【０２５５】
ＣＯＸ−２の特異性阻害剤として説明され、したがって本発明で有用な化合物は、これに限定されるわけではないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【０２５６】
血管形成阻害剤の他の例は、これに限定されるわけではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【０２５７】
上で使用したように「インテグリンブロッカ」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方へのへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、ならびに毛細管内皮細胞上に発現された特定の（複数の）インテグリンの活性に対して拮抗、阻害または対抗する化合物を指す。該用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語は、αｖβ３、αｖβ５，αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組合せのアンタゴニストも指す。
【０２５８】
チロシンキナーゼ阻害剤の一部の具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０２５９】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも、本方法に含まれる。たとえば、本請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−γ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、ある悪性腫瘍の処置に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞上での発現およびこの血管形成への関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照）。さらに最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管形成反応をインビトロで阻害することが示されている；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートの両方がマウスでの網膜血管新生の発症を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、これに限定されるわけではないが、チアゾリジンジオン（たとえばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）を含む。
【０２６０】
本発明の別の実施形態は、抗ウィルス剤（たとえば癌の処置のためのガンシクロビルを含むヌクレオシド類似物質と組合された、本開示化合物の使用である。ＷＯ  ９８／０４２９０を参照。
【０２６１】
本発明の別の実施形態は、癌の処置のための遺伝子治療と組合された、本開示化合物の使用である。癌を処置する遺伝子的方法の概要については、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子治療は、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の例は、これに限定されるわけではないが、組換えウィルス介在遺伝子導入によって送達できるｐ５３（たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，０６９，１３４を参照）ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏ  ｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）を含む。
【０２６２】
本発明の化合物は、固有多剤耐性（ＭＤＲ）の、特にトランスポータタンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲの阻害剤と組合せて投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、たとえばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）を含む。
【０２６３】
本発明の化合物は、単独の、または放射線療法を伴う本発明の化合物の使用から生じることがある急性、遅延、後期、および予測的嘔吐を含む吐き気または嘔吐を処置するために、制吐剤と併せて利用できる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、ＢｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたはＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に開示されているようなその他、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン（たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと併せて使用できる。実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤は、本化合物の投与時に発生する嘔吐の処置または防止のためのアジュバントとして投与される。
【０２６４】
本発明の化合物と併せて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３，０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２および０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７���４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；ならびにＢｒｉｔｉｓｈ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、および２  ３０２  ６８９で十分に説明されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上述の特許および公報で十分に説明されている。
【０２６５】
ある実施形態において、本発明の化合物と併せて使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，７１９，１４７で説明されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはこの医薬的に許容される塩から選択される。
【０２６６】
本発明の化合物は、貧血の処置に有用な薬剤と共に投与することもできる。このような貧血処置薬剤は、たとえば連続ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ受容体アクチベータ（たとえばエポエチンアルファ）である。
【０２６７】
本発明の化合物は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と共に投与することもできる。このような好中球減少症処置剤はたとえば、好中球の生成および機能を調節する造血成長因子、たとえばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを含む。
【０２６８】
本発明の化合物は、免疫強化薬、たとえばレバミソール、イソプリノシンおよびザダキシンと共に投与できる。
【０２６９】
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと理解される）と組合されて、骨癌を含む癌を処置または防止するためにも有用であり得る。ビスホスホネートの例は、これに限定されるわけではないが、ありとらゆるこの医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含むエチドロネート（ダイドロネル）、パミドロネート（アレディア）、アレンドロネート（フォサマックス）、リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートを含む。
【０２７０】
したがって本発明の範囲は、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウィルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発薬剤およびビスホスホネートから選択される第２の化合物と組合された本請求化合物の使用を含む。
【０２７１】
本発明の化合物に関連して「投与」という用語およびこの変形（たとえば化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを処置の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１つ以上の他の活性剤（たとえば細胞毒性剤など）と組合せて提供されるとき、「投与」およびこの変形は、化合物またはこのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むとしてそれぞれ理解される。
【０２７２】
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、規定量の規定成分はもちろんのこと、規定量の規定成分の組合せから直接または間接的に生じるいずれかの生成物も含む生成物を含むものとする。
【０２７３】
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用するように、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトでの生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または製薬剤の量を意味する。
【０２７４】
「癌を処置する」または「癌の処置」という用語は、癌性状態に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、癌性細胞を致死させることによって癌性状態を緩和する効果だけでなく、癌の成長および／または転移の阻害をもたらす効果も指す。
【０２７５】
ある実施形態において、第２の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカ、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。実施形態において、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０２７６】
請求項の範囲内には、放射線治療と組合せて、および／または、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウィルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発薬剤およびビスホスホネートから選択される化合物と組合せて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置する方法も含まれる。
【０２７７】
および本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組合せて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置する方法である。
【０２７８】
本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置または防止する方法をさらに含む。
【０２７９】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量および：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウィルス剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発薬剤およびビスホスホネートから選択される化合物を含む、癌を処置または防止するのに有用な薬学的組成物も含む。
【０２８０】
本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含有される教示から明らかであろう。明らかにされたすべての特許、公報および係属特許出願は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０２８１】
化学薬品の説明および以下に続く実施例で使用される略語は、ＡｃＯＨ（酢酸）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホラジド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＣおよびＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルｌアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコテトラ酢酸）；ｅｍ（放出）；Ｅｑ．（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｅｘ（励起）；ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）；ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアナート）；Ｈｅｐｅｓ（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸））；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＥＰ（リシルエンドペプチダーゼ）；Ｌｙｓ  Ｃ（リシルＣエンドプロテアーゼ）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析法）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＮＰ４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０）；ＰＢＳ（ホスフェート緩衝生理食塩水）；ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＲＰ（逆相）；ＲＴ（室温）；ＳＣＸ（ＶａｒｉａｎまたはＩｓｏｌｕｔｅカチオン交換樹脂）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリスヒドロキシメチルアミノエタン）；およびＴＳＡ（トリクロスタチンＡ）である。
【０２８２】
さらなる略語は、Ａｐｐ（見かけ）；ＰＳ−ＢＥＭＰ（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）；Ｐｙ（ピリジン）；ｓａｔ．ａｑ（飽和水溶液）；ＳＥＭ−Ｃｌ（［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）；およびＴｓＣｌ（パラトルエンスルホニルクロライド）を含む。さらなる略語はＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）である。
【０２８３】
式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物：
【０２８４】
【化９】
0005878859.tif 000007
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ、Ｈｅｔ、ｐ、ｑおよびｔは、式Ｉで定義した通りであり、Ｌ１は、ヒドロキシまたは塩素などの離脱基である）と反応させることによって調製できる。Ｌ１が塩素などの離脱基であるとき、反応は一般にＥｔ３Ｎなどの塩基およびＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒の存在下でほぼ室温にて実施される。Ｌ１がヒドロキシなどの離脱基であるとき、ＥＤＣ．ＨＣｌなどのカップリング剤およびＥｔ３Ｎなどの塩基も添加できる。ＨＯＢｔおよびＤＩＰＥＡなどのさらなる添加剤も存在できる。
【０２８５】
式ＩＶの化合物のＨｅｔ環のＳＥＭおよびカルボニル位置のジオキサンなどの保護基は、反応の間に存在することができる。化合物は次に、還流下でＴＨＦなどの溶媒にＴＢＡＦを添加する、またはほぼ室温にてＴＨＦなどの溶媒にＤＣＭおよびＴＦＡまたはＨＣｌ（ａｑ）を添加するなどの標準方法を使用して脱保護できる。
【０２８６】
Ｈｅｔがイミダゾールである式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物：
【０２８７】
【化１０】
0005878859.tif 000008
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｑは上で定義した通りであり、ＰはＢｏｃなどの保護基である）を酢酸アンモニウムなどの環化剤と一般にキシレンなどの溶媒中で約１５０℃にて反応させることによって調製できる。式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物：
【０２８８】
【化１１】
0005878859.tif 000009
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｑおよびＰは、上で定義した通りであり、Ｌ２は、ハロゲン、特に臭素などの離脱基である）と、一般に炭酸セシウムなどの塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒中で室温にて反応させることによって調製できる。
【０２８９】
Ｒ４が水素である式ＩＶの化合物は、もしくは、一般にＤＢＵなどの塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒中で、式ＩＸの化合物
【０２９０】
【化１２】
0005878859.tif 000010
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔおよびｑは、上で定義した通りである）をジフェニルホスホラジドなどのアジド試薬と反応させることによって調製できる。生じたアジドを次に水素添加して、Ｒ４が水素である式ＩＶの化合物を生成する。たとえば、反応は、最初に水素中で、次に窒素雰囲気中でＥｔＯＡｃなどの溶媒中で炭素担持Ｐｄなどの触媒の存在下で実施できる。もしくは生じたアジドは、ＰＰｈ３などの有機ホスフィンと、ほぼ室温のＴＨＦおよび水などの溶媒中で反応させることができる。式ＩＸの化合物のＨｅｔ環のＳＥＭおよびカルボニル位置のジオキサンなどの保護基は、反応の間に存在することができる。
【０２９１】
式ＩＸの化合物は、一般にＴＨＦなどの溶媒中で式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物：
【０２９２】
【化１３】
0005878859.tif 000011
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔおよびｑは、上で定義した通りであり、Ｌ３は、臭素などのハロゲン原子である）と反応させることによって調製できる。
【０２９３】
式ＩＶの化合物は、もしくは、式ＸＩＩの化合物：
【０２９４】
【化１４】
0005878859.tif 000012
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｈｅｔ、ｑおよびＰは、上で定義した通りである）をデス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤と、一般にＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０２９５】
Ｈｅｔがトリアゾール環である式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物：
【０２９６】
【化１５】
0005878859.tif 000013
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｑおよびＰは、上で定義した通りであり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、たとえばメチルである）と、一般にトルエンなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０２９７】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物：
【０２９８】
【化１６】
0005878859.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ｑおよびＰは、上で定義した通りであり、Ｒ”は、Ｃ１−６アルキル、たとえばメチルである）をヒドラジン水和物と、一般にイソプロパノールなどのアルコール性溶媒の存在下で約８０℃にて反応させることによって調製できる。
【０２９９】
式ＸＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物をＢＨ３Ｍｅ２Ｓなどの還元剤と、一般にＴＨＦなどの溶媒中で約０℃にて反応させることによって調製できる。
【０３００】
Ｈｅｔが１，３，４−オキサジアゾールである式ＩＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物：
【０３０１】
【化１７】
0005878859.tif 000015
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｑおよびＰは、上で定義した通りである）をＰＳ−ＢＥＭＰおよびＴｓＣｌなどの環化剤と、一般にＴＨＦなどの溶媒中で約６５℃にて反応させることによって調製できる。
【０３０２】
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物：
【０３０３】
【化１８】
0005878859.tif 000016
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｑおよびＰは、上で定義した通りである）をデス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤と、一般にＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３０４】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物をＸＶＩＩＩの式：
【０３０５】
【化１９】
0005878859.tif 000017
（式中、ＤおよびＲ１は上で定義した通りである）と、一般にＨＯＢｔおよびＥＤＣ．ＨＣｌなどのカップリング剤の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３０６】
Ｈｅｔがオキサゾールである式ＩＶの化合物は、式ＸＩＸの化合物：
【０３０７】
【化２０】
0005878859.tif 000018
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｑおよびＰは、上で定義した通りである）をヘキサクロロエタン（Ｃ２Ｃｌ６）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などの環化剤と、一般にＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３０８】
式ＸＩＸの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＸＸの化合物：
【０３０９】
【化２１】
0005878859.tif 000019
（式中、ＤおよびＲ１は、上で定義した通りである）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、ＨＯＢｔおよびＥＤＣ．ＨＣｌなどのカップリング剤の存在下で、ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＤＭＦなどの溶媒中で実施される。
【０３１０】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの対応するアジド：
【０３１１】
【化２２】
0005878859.tif 000020
（式中、ＤおよびＲ１は、上で定義した通りである）の水素添加によって調製できる。反応は一般に、ＨＣｌなどの酸中で、炭素担持Ｐｄの存在下で、メタノールなどの溶媒中でほぼ室温にて実施される。
【０３１２】
式ＸＸＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物をＮａＮ３などのアジド源と、一般にアセトンなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３１３】
式ＩＸの化合物は、もしくは、式ＸＸＩＩの化合物をハロゲン−リチウム交換を促進するためにＢｕＬｉなどの有機金属触媒と反応させて、続いて式ＸＸＩＩＩの化合物：
【０３１４】
【化２３】
0005878859.tif 000021
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＨｅｔは、上で定義した通りであり、Ｌ２は、ハロゲン、特に臭素などの離脱基である）によって反応停止させることによって調製できる。反応は一般に、ＴＨＦなどの溶媒中で約−７８℃にて実施される。ＳＥＭなどの保護基は、上述したように存在できる。
【０３１５】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＶの化合物；
【０３１６】
【化２４】
0005878859.tif 000022
（式中、Ｄ、Ｒ１およびＬ２は独立して、上で定義した通りである）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、トルエンなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下にて還流下で実施される。
【０３１７】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩの化合物：
【０３１８】
【化２５】
0005878859.tif 000023
（式中、Ｒ２およびｑは、上で定義した通りであり、ＲｘおよびＲｙは独立して、メチルなどのＣ１−６アルキル基である）を、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤と、一般にＴＨＦなどの溶媒中で約−７８℃にて反応させることによって調製できる。
【０３１９】
式ＩＸの化合物は、もしくは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をｔｅｒｔ−ＢｕＬｉなどの試薬で処理することから誘導した有機金属試薬と、式ＸＸＶＩＩの化合物を反応させることによって生成できる：
【０３２０】
【化２６】
0005878859.tif 000024
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｈｅｔ、Ｒｘ、ＲｙおよびＬ２は、上で定義した通りである。）。反応は一般に、ＴＨＦおよびペンタンなどの溶媒中で約−７８℃にて実施される。ケトンは続いて、ＮａＢＨ４などの還元剤の存在下で、エタノールなどの溶媒中でほぼ室温にて必要なアルコールに変換することができる。
【０３２１】
Ｒ４が水素である式ＩＶの化合物は、もしくは、式ＸＸＩＩの化合物に由来する有機金属試薬を式ＸＸＩＸの化合物：
【０３２２】
【化２７】
0005878859.tif 000025
（式中、Ｒ２およびｑは、上で定義した通りであり、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンなどのキラル助剤である）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、ＴＨＦなどの溶媒中で約−７８℃にて実施される。ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンなどのＰ１基は続いて、ＨＣｌなどの酸性条件下でメタノールなどの溶媒中でほぼ室温にて除去できる。
【０３２３】
式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＸの化合物：
【０３２４】
【化２８】
0005878859.tif 000026
（式中、Ｐ１は、上で定義した通りである）と一般に硫酸銅（ＣｕＳＯ４）などの触媒の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３２５】
式ＸＶＩの化合物は、もしくは、式ＶＩＩの化合物を式ＸＸＸＩの化合物：
【０３２６】
【化２９】
0005878859.tif 000027
（式中、ＤおよびＲ１は、上で定義した通りである）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、ＥＤＣ．ＨＣｌおよびＨＯＢｔなどのカップリング剤の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で室温にて実施される。
【０３２７】
Ｈｅｔがオキサジアゾールである式ＸＩＩの化合物は、もしくは、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＩの化合物：
【０３２８】
【化３０】
0005878859.tif 000028
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｐおよびｑは、上で定義した通りである）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、ＴＢＴＵおよびＨＯＢｔなどのカップリング剤の存在下で、ＤＩＰＥＡなどの塩基中およびＤＭＦなどの溶媒中でほぼ室温にて実施され、次に約１１０℃にて加熱される。
【０３２９】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物：
【０３３０】
【化３１】
0005878859.tif 000029
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｐおよびｑは、上で定義した通りである）をＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌなどのヒドロキシアミノ試薬と一般にメタノールなどの溶媒中で、ＫＯＨなどの塩基の存在下にて還流下で反応させることによって調製できる。
【０３３１】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＶの化合物：
【０３３２】
【化３２】
0005878859.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｐおよびｑは、上で定義した通りである）をＴＦＡＡなどの脱水剤と、一般にＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で約０℃にて反応させることによって調製できる。メタノールなどの溶媒中のさらなるＮａＢＨ４などの還元剤は続いて、Ｒ２位置のカルボニル基を還元するために添加できる。
【０３３３】
式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を炭酸水素アンモニウムなどのアミノ源と、一般にピリジンおよびＢｏｃ２Ｏの存在下で、ジオキサンなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３３４】
Ｈｅｔが１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＸＸＸＶの化合物：
【０３３５】
【化３３】
0005878859.tif 000031
（式中、ＤおよびＲ１は、上で定義した通りである）と、一般にＴＢＴＵおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下で、ＤＩＰＥＡなどの塩基中で、ＤＭＦなどの溶媒中でほぼ室温にて、次に約１１０℃にて反応させることによって調製できる。
【０３３６】
もしくは、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物は、式ＸＸＸＶＩの化合物：
【０３３７】
【化３４】
0005878859.tif 000032
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ、ｐ、ｑ、ｔおよびＨｅｔは上で定義した通りであり）を酸素ガスおよびＣｕＣｌなどの酸化剤と、ＰｄＣｌ２などの触媒の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させることによって調製できる。
【０３３８】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、式Ｖの化合物を式ＸＸＸＶＩＩの化合物：
【０３３９】
【化３５】
0005878859.tif 000033
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ｈｅｔおよびｑは、上で定義した通りである）と、一般に上述したカップリング条件下で反応させることによって調製できる。
【０３４０】
Ｒ４が水素である式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物：
【０３４１】
【化３６】
0005878859.tif 000034
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｈｅｔおよびｑは、上で定義した通りである）をＰＰｈ３などの有機ホスフィンならびにＴＨＦおよび水などの溶媒とほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【０３４２】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＸの化合物：
【０３４３】
【化３７】
0005878859.tif 000035
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｈｅｔおよびｑは、上で定義した通りである）をジフェニルホスホラジドなどのアジド試薬と、一般にＤＢＵなどの塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒中で約５０℃にて反応させることによって調製できる。
【０３４４】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、式Ｘの化合物を式ＸＬの化合物：
【０３４５】
【化３８】
0005878859.tif 000036
（式中、Ｌ３およびｑは、上で定義した通りである）と、一般にＴＨＦなどの溶媒中で約０℃にて、アルゴン雰囲気下で反応させることによって調製できる。
【０３４６】
式Ｉの化合物は、もしくは、式ＸＸＶの化合物を式ＸＬＩの化合物：
【０３４７】
【化３９】
0005878859.tif 000037
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、Ｈｅｔ、ｐ、ｑ、ｔおよびＬ２は、上で定義した通りである）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、ｎ−ＢｕＯＨなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４およびジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスペンなどの触媒の存在下で約９０℃にて実施される。
【０３４８】
Ｈｅｔ環上のＳＥＭなどの保護基は、反応中に存在でき、次に上述の標準条件下で除去することができる。
【０３４９】
式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＬＩＩの化合物：
【０３５０】
【化４０】
0005878859.tif 000038
（ＤおよびＲ１は、上で定義した通りであり、Ｌ４は、メトキシなどの適切な離脱基である）ヒドラジン１水和物と反応させることによって調製できる。反応は一般にｉ−ＰｒＯＨなどの溶媒中で約８０℃にて実施される。
【０３５１】
式ＩＸの化合物は、もしくは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をｔｅｒｔ−ＢｕＬｉなどの試薬と反応させることから誘導した有機金属試薬と、式Ｘの化合物を反応させることによって調製できる。反応は一般に、Ｅｔ２Ｏなどの溶媒中でほぼ室温にて実施される。
【０３５２】
Ｈｅｔ基は、上述したように保護できる。
【０３５３】
もしくはＸがＣであり、ｔが１であり、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＸＬＩＩＩの化合物：
【０３５４】
【化４１】
0005878859.tif 000039
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびｐは上で定義した通りである）と反応させることによって調製できる。反応は一般に、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて実施される。
【０３５５】
中間体および開始物質の合成が説明されていない場合、これらの化合物は市販されているか、または市販の化合物から標準方法によって、または本明細書の実施例の延長によって作成できる。
【０３５６】
式Ｉの化合物は式Ｉの他の化合物へ公知の方法によって、または実施例で説明する方法によって変換できる。
【０３５７】
したがってＲ２がヒドロキシである式Ｉの化合物は、ＨＮ（Ｒｂ）２と、一般にＥＤＣＩおよびＤＭＡＰなどのカップリング剤の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって、Ｒ２がＮ（Ｒｂ）２である式Ｉの化合物へ変換できる。一般に１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、ＨＡＴＵも使用できる。ＥＤ．ＨＣｌおよびＨＯＢｔなどのカップリング剤、ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＤＭＦなどの溶媒もほぼ室温にて使用できる。
【０３５８】
Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの化合物は、ＴＦＡＡなどのパーフルオロアルキル酢酸無水物と、一般にピリジンなどの塩基およびＤＣＭなどの溶媒の存在下で、約０℃にて反応させることによって、Ｒ２がパーフルオロアルキルである式Ｉの化合物へ変換できる。
【０３５９】
Ｒ２がＮ（Ｒｂ）２である式Ｉの化合物は、式Ｈ−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇである化合物をｎ−ＢｕＬｉなどの試薬で処理することから誘導した有機金属試薬と、一般にＴＨＦなどの溶媒中で約−７８℃から室温の温度で反応させることによって、Ｒ２がＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｗＲｇである式Ｉの化合物へ変換できる。
【０３６０】
Ｒ２がＮ（Ｒｂ）２である式Ｉの化合物は、必要なＲ２基から誘導した有機リチウムまたはグリニャール試薬などの適切な有機金属試薬と反応させることによって、他の基がＲ２に存在する化合物へ変換できる。反応は一般に、ＴＨＦなどの溶媒中で約−７８℃から室温の温度にて実施される。
【０３６１】
Ｒ２が水素である式ＩＶの化合物は、式ＸＬＩＶの化合物：
【０３６２】
【化４２】
0005878859.tif 000040
（Ｒ２およびＬ３は、上で定義した通りである）をｎ−ＢｕＬｉなどの試薬で処理することから誘導した有機金属試薬と反応させることによって、Ｒ２が水素以外である化合物に変換できる。反応は一般に、ＴＨＦなどの溶媒の存在下で約０℃から室温にて実施される。そこで生成された生じたアルコールは次に、デス・マーチン試薬などの試薬を使用して式ＩＶの化合物に酸化できる。適切な場合、分子中の別の場所の官能基を上述したように適切な保護基によって保護することができる。
【０３６３】
本明細書で説明する合成シーケンスのいずれかの間に、関与する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または所望なことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４で説明されているような従来の保護基によって達成できる。保護基は、好都合な次のステージで当分野で公知の方法を使用して除去できる。たとえばＢｏＣ保護基が存在するとき、これはＴＦＡおよびＤＣＭなどの溶媒の添加によって除去できる。化合物は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒で、メタノールなどの溶媒中で水素雰囲気中にて処理するなどの標準方法を使用して水素添加することもできる。
【０３６４】
上述したように、Ｈｅｔ基がＳＥＭなどの保護基によって、式Ｉの化合物の合成中に保護することができ、次に上述の標準条件下で除去することができる。
【０３６５】
Ｈｅｔ環上の保護基のさらなる例は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルメチルおよびＢＯＭを含む。ＢＯＭ基は次に、標準方法を使用して、たとえばほぼ室温でのＢＢｒ３などの試薬およびトルエンなどの溶媒の添加によって除去できる。
【０３６６】
本方法の化合物は、スキーム１に述べるように、アミノ誘導体によってα位置で官能化された、適切に合成されたアルキル鎖から調製できる。これらの誘導体は、当業者によって調製でき、このような複素環を合成する方法は、他のテキストの中でもＡｌａｎ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）に述べられている。遊離アミノ基は、酸誘導体とカップリングしてアミドを生成することができ、カルボン酸（および酸誘導体）をアミンとカップリングしてカルボキサミドを生成する方法は当分野で周知である。適切な方法はたとえばＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３７０−３７６に述べられている。塩基の存在下での塩化スルホニルとの同様の反応は、対応するスルホンアミドを与え、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐｐ．４９６−４９９を参照。同様の方式で、アミンと塩化スルファモイルとの反応は、対応するスルファミドを与える。
【０３６７】
【化４３】
0005878859.tif 000041
【０３６８】
主要な保護アミノエステルからの側基イミダゾールへの経路をスキーム２に示す（これらのアミノ酸誘導体は、当業者によって、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９で説明されているような標準化学作用を使用して調製できる）。これらの酸はハロメチルケトンによって、塩基、たとえばＣＳ２ＣＯ３の存在下でアルキル化でき、生じたエステルは過剰の酢酸アンモニウムで処理して、１５０℃で加熱して、所望のイミダゾールを得て、このような条件は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，１６０１，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２，１０１３１およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，３４４６で説明されている。保護基の除去は、さらなる官能化を可能にする。実施例は、カップリング剤の存在下での酸の反応によるアミド生成；塩基の存在下での塩化スルホニルの反応によるスルホニル化；ならびに塩化スルファモイルおよび塩基との反応によるスルファモイル化を含む。
【０３６９】
【化４４】
0005878859.tif 000042
【０３７０】
本発明の化合物は、スキーム３で説明するように、還流ＴＨＦ中での削り屑状マグネシウムによって対応するアルキルブロミドから標準条件下でそれ自体調製されたグリニャール試薬と反応させることによって、適切な複素環式アルデヒド（市販されているか、または対応するアルコールの酸化によりただちに合成される）から調製できる。これにより得られた生じた２級アルコールは、アジドを得るために、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，５８８６−８）の条件を使用して、ジフェニルホスホラジドおよびＤＢＵと反応させることができる。触媒として炭素担持パラジウムを使用する大気圧での水素添加は、ラセミアミンを与え、これは次にカルボン酸、塩化スルホニルおよび塩化スルファミルとカップリングすることができる。鉱酸による最終脱保護は、対応するケトンを遊離する。
【０３７１】
【化４５】
0005878859.tif 000043
【０３７２】
側基イミダゾールへの経路の改良をスキーム４に示し、これによりアルキル化酸を酢酸アンモニウムとアルキル酢酸アンモニウムの混合物でキシレン中１５０℃にて処理して、所望のアルキル化イミダゾールを含む生成物の混合物を得る。次に化合物を上述したように操作して、所望の阻害剤を得ることができる。
【０３７３】
【化４６】
0005878859.tif 000044
【０３７４】
トリアゾールを得る経路をスキーム５に示し、そこではケトンを持つアミノ酸が最初にたとえばＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ複合体によってアルコールに還元され、次にエステル基がヒドラジン水和物の存在下でアルコール性溶媒中にて加熱することによってヒドラジドに変換される。次にこのヒドラジンがイミノエーテルと最初は室温で、次に１１０℃にて反応して、所望の複素環を生じる。最後にアルコールを対応するケトンへ戻す酸化は、中間体を生成し、これを上述したように必要な阻害剤に変換することができる。
【０３７５】
【化４７】
0005878859.tif 000045
【０３７６】
さらなる類似物質を調製する方法をスキーム６に示し、これによりリチオ化Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ誘導体の適切に官能化されたヨウ化アルキルによるアルキル化は、弱酸加水分解後にキラルα−アミノエステル（Ｕ．Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２，８６６を参照）を与える。鹸化はキラルα−アミノ酸を生じる。この酸は、第１にα−ブロモケトンによるアルキル化によって、次にキシレン中の酢酸アンモニウムによる１５０℃での処理によって、すでに概説したように必要なイミダゾールに変換できる。たとえばＤＣＭ中のＴＦＡの混合物による脱保護はアンモニウム塩を遊離して、これがカップリングして所望の阻害剤を与えることができる。
【０３７７】
【化４８】
0005878859.tif 000046
【０３７８】
カルボン酸は、スキーム７に示すように、たとえばＥＤＣをカップリング剤として使用して、各種のＮ（Ｒｂ）２基にカップリングすることによって、さらに官能化されて、アミドおよびヒドロキサム酸を所望の阻害剤として得ることができる。
【０３７９】
【化４９】
0005878859.tif 000047
【０３８０】
１，３，４−オキサジアゾールの調製への合成経路をスキーム８に示し、ここでヒドラジドは第２のカルボン酸とただちにカップリングされ、次に脱水条件下で環化されて所望の複素環式還を形成する。適切な条件は、Ｂｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００１，３，３８２−３８４によって説明されているように、塩化トシルおよびポリマー支持ＢＥＭＰの使用を含む。次に保護基を窒素原子から除去でき、必要な阻害剤は上述したように合成できる。
【０３８１】
【化５０】
0005878859.tif 000048
【０３８２】
異性体１，２，４−オキサジアゾールはスキーム９で説明するように調製できる。アミノ酸は１級アミドを作成するためにカップリングでき、これは次にトリフルオロ酢酸無水物および塩基などの試薬を使用してニトリルまで脱水することができる。このような場合、合成シーケンスでの後の酸化ステップとの官能基適合性を確保するために、還元ステップが必要である。アルドキシムの形成は、水酸化カリウムの存在下で、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌによって達成できる。オキサジアゾールへの環化は、Ｐｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，４２，１４９５−８によって説明されているようにＴＢＴＵをカップリング剤として使用して、カルボン酸とのカップリングによって、次に環化を達成するために反応物を１１０℃にて加熱することによって達成できる。もしくは異性体複素環を合成するために、カップリングパートナーを反転させることができ、α−アミノ酸の、複素環から誘導体アルドキシムとの反応は、置換パターンを反転させる。
【０３８３】
【化５１】
0005878859.tif 000049
【０３８４】
オキサゾールの調製のためのこの場合の代わりの手順をスキーム１０に示し、ここでα−アミノケトンはカルボン酸とカップリングされ、そこで形成された生じたアミドは次に脱水条件下で再度環化されて、所望の複素環を生成できる。環化を実施する１つの方法は、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００４，１２６，１０１６２−１０１７３で説明されているように、ヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンを使用することである。
【０３８５】
【化５２】
0005878859.tif 000050
【０３８６】
他の複素環を導入するために、スキーム３に示す代わりの手順をスキーム１１で概説する。たとえば適切な合成Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを有機金属種と反応させて、対応するケトンを得ることができる。適切な有機金属試薬は有機リチウム種を含み、有機リチウム種はハロゲン−リチウム交換から、もしくは強塩基による複素環の脱保護からただちに入手でき、たとえば：Ｌ．Ｂｒａｎｄｓｍａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｖｅｒｋｒｕｉｊｓｓｅ、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｏｌａｒ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照。主要なケトンは、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉによるヨウ化／臭化アルキルのハロゲン−リチウム交換から入手できるアルキル−リチウムの複素環式Ｗｅｉｎｒｅｂアミドへの添加によって調製することもできる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，５５，５４０４よび５４０６で説明されているように）。これらのケトンは、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、必要なアルコールにただちに変換できる。
【０３８７】
アルコールは、上の方法によって直接作成できるが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの代わりにアルデヒドを使用して、これにより還元ステップを排除する。
【０３８８】
【化５３】
0005878859.tif 000051
【０３８９】
この方法の代案は、末端アルケンとしてのマスク化メチルケトン基の使用を含み、後者はスキーム１２に示すようにＷａｃｋｅｒ酸化によってただちに非マスク化できる。アルケンは、グリニャール試薬のω−ハロアルケ−１−エンからの生成およびアルデヒドへのこの添加によって、阻害剤へただちに導入される。ベンジル性アルコールの対応するアミンへの変換は、上述のように、アジドを形成するためのＤＰＰＡおよびＤＢＵならびにアジドを必要なアミンに還元するためのＳｔａｕｄｉｇｅｒ反応を使用して実現される。アミンの官能化の後、アルケンは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，３６９−３８４で説明されるように、酸素およびＣｕＣｌならびに触媒ＰｄＣｌ２を使用してただちにケトンに変換できる。
【０３９０】
【化５４】
0005878859.tif 000052
【０３９１】
上の手順の変形は、主要なアミンがスキーム１３に示すような立体特異的方法で生成できるようにするためにＥｌｌｍａｎ化学作用を利用することである。アルデヒドと（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとの縮合は、Ｎ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミンの形成をもたらす。このイミンへの有機金属試薬の添加は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，８８８３−８９０４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２７８−８４およびＪ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，５９０−６で説明されたような高度に立体特異的な方法で達成でき、ジアステレオマーは必要に応じて分離できる。酸性メタノールを用いたキラル助剤の加水分解は、さらなる官能化に適切な主要なキラルアミンを生じる。
【０３９２】
【化５５】
0005878859.tif 000053
【０３９３】
パーフルオロアルキルケトンは、スキーム１４で説明するように調製でき、これにより対応するカルボン酸は脱プロトン化され、次に対応するアニオンはパーフルオロアルキル酢酸無水物、たとえばＴＦＡＡとピリジンなどの塩基の存在下で反応して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３，１２８５−８で説明されるようにフルオロアルキルケトンを生じる。
【０３９４】
【化５６】
0005878859.tif 000054
【０３９５】
一部の状況では、所望の阻害剤は、当業者に公知の簡単な官能基操作によって、他の他の類似物質に変換できる。たとえば各種のＲｘ基に含有されるカルボン酸を開裂およびカップリングさせて、アミド基を導入できる。同様にＲｘ基の保護アミンは、カルボン酸誘導体へのカップリングなどの反応を用いて、またはスキーム１５に示すような還元アミノ化反応によって、脱保護および官能化できる。
【０３９６】
【化５７】
0005878859.tif 000055
【０３９７】
スキーム１３の改良をスキーム１６に示し、これにより２，５−ジブロモイミダゾールは保護され、次にＢｕＬｉを用いた臭素−リチウム交換によってリチオ化されて、アルキル鎖のｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミンに添加されてジアステレオマー混合物を生じ、これはクロマトグラフィーによってただちに分離できる。キラル助剤の加水分解は、酸性溶媒中でただちに達成され、カップリングはキャッピング基の１個を導入する。クロスカップリング反応、たとえばパラジウム触媒作用の下でのボロン酸との鈴木反応は、Ｒ１−Ｄ基を導入して、最終脱保護が所望の阻害剤をただちに遊離する。
【０３９８】
【化５８】
0005878859.tif 000056
【０３９９】
さらなる改良をスキーム１７に示し、これによりブロミドは、パラジウム（０）触媒作用の存在下での１−（１−アルコキシアルケニル）スタナンとのＳｔｉｌｌｅ反応でクロスカップリングされ、次に加水分解されて、Ｒ１−Ｄ基に存在するケトン部分を備えた化合物を生じ得る。もしくはブロミドがアルケニルボロン酸との鈴木反応でクロスカップリングされる場合、阻害剤中に存在する二重結合を持つ生じた生成物に水素添加反応を受けさせて、Ｄにアルキル基を備えた誘導体を生成することができる。
【０４００】
【化５９】
0005878859.tif 000057
【０４０１】
Ｒ１−Ｄ置換基の性質のさらなる改良は、保護ヒドロキシルメチル基によって、スキーム１８に示すような合成シーケンスを実施することによって行える。イミダゾールの２位置でのリチオ化およびＤＭＦでの反応停止は、イミダゾールにアルデヒド基を導入し、これを次に阻害剤の側鎖より成る官能化有機リチウム試薬と反応させて、所望の分子の核を形成できる。生じた２級アルコールの対応するアジドへの変換およびＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応でのＰＰｈ３による加水分解はアミンを遊離し、アミンはキャッピング基の１つを導入するためにカップリングできる。この主要な構成要素は次に、上で示したように、多数の各種のクラスの阻害剤内へ合成され得る。たとえば脱保護は、ヒドロキシルメチルＲ１−Ｄ基を与える；これに対してこのケイ素保護基の除去および酸化は、主要なアルデヒドを与え、これは次に還元アミノ化によって官能化されてＲ１−Ｄ側鎖へのアミンを導入できるか、もしくはアルデヒドはＷｉｔｔｉｇオレフィン化などの反応によって容易に同族体化されて、不飽和化合物を形成し、これはこの飽和化合物へと水素添加することができる。
【０４０２】
【化６０】
0005878859.tif 000058
【０４０３】
スキーム８の代わりの手順をスキーム１９で上に示し、そこで所望のＲ１−Ｄ基を持つヒドラジドが活性化アミノ酸誘導体とカップリングされる。適切な予備活性化方法は、ヒドラジドの添加前の、アミノ酸成分のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔによる１０分間の処理を含む。生じた化合物は次に、塩化トシルおよびポリマー支持ＢＥＭＰの使用などの脱水条件下でただちに環化できる。官能基操作は、所望の阻害剤を生じる。
【０４０４】
【化６１】
0005878859.tif 000059
【０４０５】
Ｒ２基の性質を改良する手順をスキーム２０に示し、これによりＷｅｉｎｒｅｂアミドを有機金属試薬、通例、有機リチウム試薬またはグリニャール試薬によって処理して、一連のアルキルケトンおよび官能化アルキルケトンを生じさせる。詳細な例は、有機リチウムがクロロヨードメタンから生成されるときである。この場合、このように形成された中間体は酢酸カリウムによって処理されて、塩基性開裂時にヒドロキシメチルケトンを生成するアセトキシメチルケトンを生じることができる。
【０４０６】
これらの手順の変形（図示せず）は、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの代わりにアルデヒドを使用することである。この場合、対応するケトンを得るために有機金属試薬の添加後に酸化ステップが必要であり、このことはデス・マーチン試薬によって達成できる。
【０４０７】
【化６２】
0005878859.tif 000060
【０４０８】
スキーム６の改良をスキーム２１で上に示し、これにより保護基の慎重な選択、たとえばＣｂｚ基のアミノ保護基としての使用によって、アミノ保護基に触れることなくｔｅｒｔ−ブチルエステルを開裂させることができる。これはＲ２基の性質を変化させることができ、次に最終段階で、アミノ保護基を除去して、各種のキャッピング基を導入できる。
【０４０９】
【化６３】
0005878859.tif 000061
【０４１０】
本明細書で説明する例示化合物は、以下で説明するアッセイによって試験を行い、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。ＨＤＡＣ１およびＮＥアッセイアッセイの説明：
ＨＤＡＣ＿ＮＥおよびＨＤＡＣ１アッセイを使用して、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を定量する。アッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートにて、ＨｅＬａ核抽出物または精製ＨＤＡＣ１の固定濃度による化合物の連続希釈物を予備インキュベートして、次に脱アセチル化時に蛍光を発するアセチル化リジン含有基質／展開剤を添加することによって実施する。脱アセチラーゼ反応を３７℃にて６０分間実施して、展開剤溶液の添加によって終了させて、次にプレートリーダを使用して蛍光（ｅｘ  ３６０ｎＭ、ｅｍ  ４６０ｎＭ）を測定した。ＨＤＡＣ基質緩衝系
【０４１１】
ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイの試薬をＢｉｏＭｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（プリマスミーティング、ＰＡ）から購入され、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質／展開剤システムを特徴とする。試薬は、５０ｍＭストック溶液（ＫＩ−１０４）としての独自の蛍光基質と、展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５）とを含む。Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質のリジン残基の脱アセチル化は、独自の展開剤の添加後に蛍光（ｅｘ  ３６０ｎＭ、ｅｍ  ４６０ｎＭ）を測定することによって定量する。ワーキング試薬：ＴＳＡストック：ＴＳＡは、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭストック溶液として提供される。アッセイ緩衝液：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ希釈基質溶液：市販の５０ｍＭ  Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質（ＫＩ−１０４）を各使用前にＨＤＡＣアッセイ緩衝液によって１５０ｕＭまで希釈する。アッセイでの最終濃度は３０ｕＭである。希釈展開剤溶液：市販の２０Ｘ展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５）を１：１６７でＨＤＡＣアッセイ緩衝液中へ希釈する。この溶液の２ｕＭ［最終］ＴＳＡは、反応を停止させるこの能力を向上させる。ＨＤＡＣ＿ＮＥワーキング溶液：ＨｅＬａ核抽出物は各使用前に新しい分割量からアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイでの最終濃度は２０ｕｇ／ｍｌである。ＨＤＡＣ１ワーキング溶液：ＨＤＡＣ１酵素は各使用前に酵素の新しい分割量からアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイでの最終濃度は１から２ｎＭである。化合物：試験化合物は、１０×５％  ＤＭＳＯ溶液としてアッセイ緩衝液で調製すべきである。反応物における最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。実験設計：反応は９６ウェルマイクロプレートにて、５０ｕｌ／ウェルの最終体積で次のように実施する：−ＤＭＳＯ／化合物溶液５ｕｌを添加する−ＨｅＬａ  ＮＥまたはＨＤＡＣ１  ３５ｕｌをアッセイ緩衝液に添加する（または負の対照ではアッセイ緩衝液３５ｕｌ）−室温にて１０分間インキュベートする−１５０ｕＭ基質溶液１０ｕｌを添加することによって反応を開始させる−３７℃にて１時間インキュベートする−展開剤／４ｕＭ  ＴＳＡ溶液５０ｕｌを添加することによって停止させる−室温にて１０分間インキュベートする−Ｅｘ．３６０ｎＭおよびＥｍ．４６０ｎＭにて蛍光を測定するＨｅＬａ細胞からの核抽出のプロトコル（接着性または懸濁物中）  ＨｅＬａ  Ｓ３細胞からの核抽出のプロトコル（接着性または懸濁物中）については、Ｎａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７：３９０−３９６を参照。
【０４１２】
接着性ＨｅＬａ  Ｓ３細胞（０．５から１×１０９細胞）の核調製は次の通りである：細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄して、細胞を１×ＰＢＳ中へこすり落とし、１×ＰＢＳでプレートを洗浄して、細胞をプールして８００×ｇで４℃にて１０分間回転させて、細胞ペレットを１×ＰＢＳで洗浄し（細胞をカウント）、細胞を８００×ｇで４℃にて１０分間回転させて、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保存する。
【０４１３】
懸濁物中のＨｅＬａ  Ｓ３細胞の核調製（０．５から１×１０９細胞）は次の通りである：８００×ｇで４℃にて１０分間の遠心分離によって細胞を収集して、細胞ペレットを１×ＰＢＳで洗浄し、細胞を８００×ｇで４℃にて１０分間回転させ、洗浄ステップを２回反復して（細胞をカウント）、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保存する。
【０４１４】
溶解緩衝液に再懸濁させた細胞ペレット（５ｍｌ／１×１０８細胞；緩衝液は、０．２５Ｍスクロース、０．４５％  ＮＰ４０、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ、完全プロテアーゼ阻害剤ミックスを含有している）、１０秒間ボルテックスにかけて、氷上に１５分間放置し、クッション（溶解液２５ｍｌ／クッション５ｍｌ；クッションは、３０％スクロース、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有している）を介して回転させ、クッションを介して１，３００×ｇで４℃にて１０分間回転させ、上澄み／クッションを除去して、上のように溶解緩衝液に再懸濁させ、上のようにクッションを介して再回転させて、上澄み／クッションを除去する。
【０４１５】
核抽出では、核ペレットを核抽出緩衝液（１３．５ｍｌ／核ペレット５ｍｌ；核抽出緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４を含有している）に再懸濁させて、氷上で超音波処理して懸濁物とし（１分、出力制御４から５）、氷上に３０分間放置して、１００，０００×ｇで４℃にて１時間遠心分離にかけ、上澄みを氷上に維持して、超音波処理／氷冷／遠心分離ステップをさらに２回反復し、３つの上澄みをプールして、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４／１０％グリセロール中で透析し、液体窒素中で適切な分割量を急速凍結して、−８０℃にて保管した。ＨｅＬａ細胞で発現されたＦＬＡＧタグＨＤＡＣ１の抽出および精製プロトコル  ｐＣＤＮＡ３−ＨＤＡＣｌ−ＦＬＡＧを一過性形質移入されたＨｅＬａ細胞を抗生物質およびグルタミンを添加したＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清中、１０ｃｍ培養皿上で８０％コンフルエントまで培養する。細胞を冷ＰＢＳ  １０ｍｌで洗浄して、ＰＢＳ  ２ｍｌ中にこすり落とす。細胞を８００×ｇで４℃にて５分間遠心分離にかけて、ＰＢＳ  ３０ｍｌで洗浄して、ＰＢＳ  １０ｍｌに再懸濁させて、カウントし、再度遠心分離にかけて、−８０℃にて凍結させた。
【０４１６】
凍結した細胞ペレットを完全プロテアーゼ阻害剤を含有する低張溶解緩衝液（ＬＢ：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール）１ｍｌに再懸濁させて、氷上で１５分間インキュベートして、続いて２ｍｌ  ＤｏｕｎｃｅＢホモジナイザ（２５ストローク）でホモジナイズする。１５０ｍＭ  ＫＣｌおよび０．５％  ＮＰ−４０をホモジネートに添加して、溶液を３０秒間２回超音波処理して（出力５／６、負荷サイクル９０）、４℃にて１時間インキュベートする。１２０００ｒｐｍおよび４℃での３０分間の遠心分離の後、上澄み（溶解性抽出物）を収集して、ＢＩＯＲＡＤアッセイを使用してタンパク質濃度を決定した。
【０４１７】
抗ＦＬＡＧ  Ｍ２親和性樹脂（Ｓｉｇｍａ）をＴＢＳで３回、ＬＢで２回洗浄する。ＬＢ洗浄樹脂１０μｌ／タンパク質ｍｇ（Ｆｌａｇｇｅｄ−ＨＤＡＣ１  ２から３ｕｇ）を溶解性抽出物（１ｍＬ）に添加して、静かに混合しながら４℃にて一晩インキュベートする。次に樹脂を遠心分離によって収集し、ＬＢによって１回、ＬＢ＋０．１％  ＮＰ４０によって２回、溶出緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５％グリセロール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）によって２回洗浄する。
【０４１８】
１０倍の過剰な（樹脂に関して）、１００μｇ／ｍｌ  ３ＸＦＬＡＧペプチド（ＳＩＧＭＡ）を含有する溶出緩衝液の添加により、親和性精製ＨＤＡＣを樹脂から溶出させる。
精製ＨＤＡＣの濃度はウェスタンブロット分析によって決定する  他のアッセイは文献で公知であり、当業者はただちに実施できる。
【０４１９】
次の実施例は本発明を説明する。
【０４２０】
（実施例１）
１−メチル−３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ａ４）  ステップ１：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソノナン酸（Ａ１）  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソノナン酸メチルエステル（１ｅｑ．）をＴＨＦおよび水の１：１混合物に室温にて溶解させて、ＬｉＯＨ水和物（１．２ｅｑ．）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭで分配して、分離し、有機相を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた無色油Ａ１を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５計算値：２８７、実測値：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクチル］カルバメート（Ａ２）  Ａ１（１ｅｑ．）およびＣＳ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）のＥｔＯＨによる溶液をＲＴにて３０分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。２−ブロモアセトフェノン（１ｅｑ．）をＤＭＦ中の生じた塩に添加して、混合物をＮ２下でＲＴにて１時間撹拌した。ＤＭＦをキシレンとの共沸によって除去した。ＥｔＯＡｃを添加して、混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油および酢酸アンモニウム（２０ｅｑ．）のキシレンによる溶液を還流下（１５０℃浴温度）で３時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１．５：１）で溶出させて精製し、イミダゾールＡ２を無色油として得た。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５０−９．６０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６８−４．５５（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２２−２．０６（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．２７（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３計算値：３８５、実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ステップ３：２−［（１Ｓ）−１−アンモニオ−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ａ３）  Ａ２（１ｅｑ．）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に０℃にて溶解させた。冷浴を取り外して、混合物をＲＴにて６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を高真空下にさらに３時間放置した。粗アミン塩Ａ３をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ計算値：２８５、実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ステップ４：１−メチル−３−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）オクチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ａ４）  Ａ３（１ｅｑ．）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ．）のＤＭＦによる溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）および１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．２ｅｑ）のＤＭＦによる溶液を添加した。混合物をＲＴにて１６時間振とうして、所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として用いて単離した（Ｃ１８カラム）。所望の画分を凍結乾燥させてイミダゾールＡ４を無色油として得て、イミダゾールＡ４は静置すると固化した。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６−８．９１（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５−７．３２（１Ｈ，ｍ），５．０６−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．１６（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２計算値：４１０、実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
（実施例２）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｂ１）  実施例１、Ａ３およびＥｔ３Ｎ（１．１ｅｑ．）のＤＣＭによる溶液に、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（１．１ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＲＴにて３時間撹拌し、混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物Ｂ１を無色油として得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６０−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．６３（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．６５（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３１−１．１４（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値：４５５、実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
（実施例３）
２−［（１Ｓ）−１−（｛［［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］（メチル）アミノ］−スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｃ２）  ステップ１：２−［（クロロスルホニル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムクロライド（Ｃ１）  塩化スルフリル（１．０ｅｑ．）のＣＨＣｌ３による０℃の溶液に、トリメチルエチレンジアミン（１．０ｅｑ．）を１５分間に亘って滴加した。添加後、冷浴を取り外し、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を高真空下に４時間放置した。粗生成物を薄黄色固体として得て、さらに精製せずに使用した。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４６−３．２９（４Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０４３０】
ステップ２：２−［（１Ｓ）−１−（｛［［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］（メチル）アミノ］−スルホニル｝アミノ）−７−オキソオクチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｃ２）  実施例１、Ａ３およびＥｔ３Ｎ（４ｅｑ．）のＤＣＭによる溶液に、粗Ｃ１（１．２ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴにて１６時間撹拌した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥して表題化合物Ｃ２を無色油として得た。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．２８（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．１６（４Ｈ，ｍ），２．７９（６Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．１９（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓ計算値：４４９、実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
（実施例４）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｄ１）  実施例１、Ａ３およびＥｔ３Ｎ（１ｅｑ．）のＤＣＭによる溶液に、ＥＤＣヒドロクロライド（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）および（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．２ｅｑ．）のＤＣＭによる溶液を添加した。混合物をＲＴにて１．５時間振とうして、次に反応混合物をＤＣＭによって希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物Ｄ１を白色綿毛状粉末として得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：１４．４３（２Ｈ，ｂｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），５．０６−４．９７（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．３６−２．２７（５Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．１３（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３計算値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例５から３１を反応スキームおよび実施例１から４に与えたプロセスに従って作成した。
【０４３５】
【表１】
0005878859.tif 000062
0005878859.tif 000063
0005878859.tif 000064
【０４３６】
（実施例３２および３３）  ４−（｛［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート（Ｅ２ａ）および４−（｛［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｅ２ｂ）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］カルバメート（Ｅ１ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−イミダゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］カルバメート（Ｅ１ｂ）  実施例１、Ａ１およびＣＳ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）のＥｔＯＨによる溶液をＲＴにて３０分間撹拌して、次に減圧下で乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦに溶解させた生じた塩に、２−ブロモ−１，２−ジフェニルエタノン（１ｅｑ．）を添加した。生じた混合物をＲＴにて１時間撹拌し、次にＤＭＦを減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過して、フィルタをＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびＮＨ４ＯＡｃ（２０ｅｑ．）のキシレン溶液を還流下で（１５０℃浴温度）９０分間加熱し、次にＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＨ２Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、次に乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた褐色油をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］カルバメート：ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ４計算値：４６２、実測値：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−イミダゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］カルバメート：ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３計算値：４６１、実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
ステップ２：４−（｛［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝−カルボニル）−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート（Ｅ２ａ）および４−（｛［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｅ２ｂ）  前のステップからのカルバメートの混合物（Ｅ１ａおよびＥ１ｂ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解させて、混合物をＲＴで６０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭとで分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）および４−カルボキシ−１−メチルピペリジニウムクロライド（１．２ｅｑ）のＤＭＦ溶液を、続いてＥｔ３Ｎ（１．２ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴにて４時間撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液（カラム：Ｃ１８）として使用して単離し、最初にイミダゾールＥ２ａを、次にオキサゾールＥ２ｂを得た。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。最初に溶出：（４−（｛［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）：ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ２計算値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
２番目に溶出：４−（｛［（１Ｓ）−１−（４，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−オキソオクチル］アミノ｝−カルボニル）−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０−９．１３（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５−７．３０（１０Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２２−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２−４５（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０２−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．１９（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３３Ｏ３計算値：４８７、実測値：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
実施例３４から８６を反応スキームおよび実施例１から４、３２に与えたプロセスに従って作成した。
【０４４２】
【表２】
0005878859.tif 000065
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【０４４３】
（実施例８７）
１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［１−メチル−４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｆ３）  ステップ１：２−（２−ナフチル）−２−オキソエチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソノナノアート（Ｆ１）  実施例１、Ａ１およびＣＳ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）のＥｔＯＨ溶液をＲＴにて３０分間撹拌し、次に減圧下で乾燥まで濃縮した。ＤＭＦ中の生じた塩に２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノン（１ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴにて１時間撹拌し、ＤＭＦを減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過して、フィルタをＥｔＯＡｃで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。得られた無色油を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６計算値：４５５、実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
ステップ２：２−｛（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−オキソオクチル｝−１−メチル−４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｆ２）  Ｆ１のキシレン溶液にＮＨ４ＯＡｃ（１０ｅｑ．）およびＭｅＮＨ３ＯＡｃ（１０ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下で（１５０℃浴温度）９０分間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、水（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、生成物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３計算値：４４９、実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋  ステップ３：１−メチル−４−［（｛（１Ｓ）−１−［１−メチル−４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イル］−７−オキソオクチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｆ３）  Ｆ２をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解させ、混合物をＲＴで６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭとで分配した。有機相を分離し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。
【０４４５】
生じた残留物にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）および４−カルボキシ−１−メチルピペリジニウムクロライド（１．２ｅｑ）をＤＭＦ溶液として、次にＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴにて２時間撹拌し、次に生成物Ｆ３を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液（カラム：Ｃ１８）として使用して単離した。所望の画分を凍結乾燥させて、最終生成物を無色油として得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２−９．２０（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．５９−７．４４（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０２−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．１９（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ２計算値：４７４、実測値４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
（実施例８８）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｇ５）  ステップ１：メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−ヒドロキシデカノアート（Ｇ１）  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸の無水ＴＨＦ溶液に０℃で窒素雰囲気下にて、ＢＨ３−Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２ｅｑ．）をゆっくり添加した。混合物を０℃で５分間、５５℃で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ雰囲気下で停止させ、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた生成物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ３１ＮＯ５計算値：３１７、実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋  ステップ２：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−ヒドロキシデカノヒドラジド（Ｇ２）  Ｇ１をｉＰｒＯＨに溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３ｅｑ．）を添加して、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭとＨ２Ｏとで分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４計算値：３１７、実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−［３−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ノニル｝カルバメート（Ｇ３）  ２−ナフトニトリルの無水ＭｅＯＨ溶液にＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３１％、１ｅｑ．）を滴加した。混合物を４０℃まで５分間加温し、次にＲＴで１時間撹拌した。混合物を５℃で一晩静置し、次にＡｃＯＨで中和して、Ｇ２に添加した。生じた混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を無水トルエンに懸濁させ、１１０℃まで２．５時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して精製し、所望の生成物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ３計算値：４５２、実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝カルバメート（Ｇ４）  Ｇ３の無水ＤＣＭ溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．５ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌して、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含有（６ｅｑ．））を添加して、混合物を１５分間撹拌した。相を分離して、Ｈ２Ｏ相をＤＣＭで洗浄した。合せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ３計算値：４５０、実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップ５：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｇ５）  Ｇ４をＤＣＭおよびＴＦＡの混合物（１：１）に溶解させて、ＲＴで撹拌した。２０分後、溶媒を減圧下でで除去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。
【０４５１】
残留物に（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．３ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．３ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（３分間予備混合）を、続いてＤＩＰＥＡ（１．３ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。生成物は分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水（０．１％  ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液（カラム：Ｃ１８）として使用して単離し、所望の画分を凍結乾燥させて、最終生成物を無色油として得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１８−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．１６−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．５４（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．２３（７Ｈ，ｍ），１．９８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．１１（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ３計算値：５５１、実測値：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
（実施例８９）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−チエニル）ノニル］アセトアミド（Ｈ４）  ステップ１：６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フェニル−２−チエニル）ヘキサン−１−オール（Ｈ１）  Ｍｇ（２．５ｅｑ．）の無水ＴＨＦとの撹拌混合物に、Ａｒ下でＩ２（＞５ｍｏｌ％）を添加し、溶液が無色になるまで混合物を還流下で加熱した。次に２−（５−ブロモペンチル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン（２．２ｅｑ．）［Ｓａｎｇｈｅｅ、Ｋ．  ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，１４，２１９４−２１９８］を滴加し、添加完了時に混合物を還流下で２．５時間加熱した。得られた生じたグリニャール試薬をただちに次のステップで使用した。
【０４５４】
生じたグリニャール溶液を４−フェニルチオフェン−２−カルバルデヒド（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液に０℃でＡｒ下にて添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の低速での添加により停止させ、所望の生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより９０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して、所望のアルコールＨ１を得た。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：７．６０−７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ），５．０５−４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８８−４．８３（１Ｈ，ｓ），３．９４−３．８９（４Ｈ，ｓ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２８Ｏ３Ｓ計算値：３６０、実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
ステップ２：２−［６−アジド−６−（４−フェニル−２−チエニル）ヘキシル］−２−エチル−１，３−ジオキソラン（Ｈ２）  アルコールＨ１をトルエンに溶解させ、ジフェニルホスホラジド（ＤＰＰＡ、１．２ｅｑ．）と共に０．５Ｍ溶液を得て、次にＤＢＵ（１．２ｅｑ．）を添加して、混合物を５０℃で撹拌しながら一晩加熱した。ＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加して、混合物をＨ２Ｏで、次に５％  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、Ｈ２を得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２−７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ｓ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．９−０．８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値：３８５、実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
ステップ３：［６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フェニル−２−チエニル）ヘキシル］アミン（Ｈ３）  アジドＨ２を窒素雰囲気下に溶解させ、１０％  Ｐｄ／Ｃの存在下でＨ２雰囲気中で１時間撹拌した。Ｈ２雰囲気を除去して、Ｎ２を導入した。反応混合物を濾過して、触媒をＭｅＯＨで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって３０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、アミンＨ３を得た。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｓ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２Ｓ計算値：３５９、実測値：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
ステップ４：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−チエニル）ノニル］アセトアミド（Ｈ４）  （５−メトキシ−２−メチル−１−インドール−３−イル）酢酸（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）およびＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）のＤＣＭ撹拌溶液にＨ３を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を０．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液、０．２５Ｍ  ＮａＯＨ溶液および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じたＮ−［６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フェニル−２−チエニル）ヘキシル］−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドを１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４ｅｑ．）およびＴＨＦに取り、ＲＴで４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ケトンをＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄して減圧下で濃縮した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて表題化合物Ｈ４を無色油として得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．００−８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４５−２．３０（７Ｈ，ｍ），１．９０−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓ計算値：５１６、実測値：５１７
【０４６２】
【表３】
0005878859.tif 000070
0005878859.tif 000071
【０４６３】
（実施例１０７）
２−（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ６）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ヘキサノアート（Ｉ１）  （２Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１．０ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ撹拌溶液に１０分間に亘ってＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｎ、１．０ｅｑ．）を添加して、撹拌を−７８℃にて４５分間継続した。次にｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードヘキサノアート（１．０ｅｑ．）の予備冷却したＴＨＦ溶液をカニューレにより５分間に亘って添加し、反応物を一晩撹拌して、ＲＴまでゆっくり加温した。次に反応物をＲＴにてさらに１時間撹拌して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応停止させた。ＴＨＦ層をデカンテーションして、この間に減圧下で濃縮し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を使用して油性ＴＨＦ残留物を再溶解させ、この溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで直接使用した（Ｉ１）。
【０４６４】
ステップ２：８−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］オクタンジオアート（Ｉ２）  Ｉ１をＴＨＦに溶解させ（０．１２Ｍ溶液）、氷浴によって０℃にて冷却した；１Ｍ  ＨＣｌ（４ｅｑ．）を添加して、混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨを添加して（４ｅｑ）、水相をＥｔＯＡｃで抽出して、収集した有機相を塩水で処理し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた薄黄色油を１，４−ジオキサン／水（１：１、０．０９Ｍ溶液）に溶解させ、次にＮａＨＣＯ３（４ｅｑ．）およびＢｏｃ２Ｏ（２ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。琥珀色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）で溶出させて精製して、表題化合物を無色油として得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．４０−１．２７（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ３３ＮＯ６計算値：３５９、実測値：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
ステップ３：（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソオクタン酸（Ｉ３）  Ｉ２をＲＴのＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（４：１、０．３５Ｍ溶液）に溶解させて、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．１ｅｑ．）を添加し、次に混合物を１．５時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌをｐＨ４から５まで添加して、次にＴＨＦを減圧下で除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）；収集した有機相を塩水で洗浄して、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後、表題化合物無色油として得て、静置して固化させて、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．２５（４Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３１ＮＯ６計算値：３４５、実測値：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
ステップ４：ｔｅｔｔ−ブチル（７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタノアート  Ｉ３およびＣｓ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）のＥｔＯＨ溶液（０．４７Ｍ溶液）をＲＴにて３０分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。ＤＭＦ中の２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノン（１ｅｑ．）（０．２７Ｍ溶液）を生じた塩に添加し、混合物をＲＴにてＮ２中で１．５時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去して、トルエンと共沸させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過して、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびＮＨ４ＯＡｃ（２０ｅｑ．）のキシレン溶液を還流下（１５０℃浴温度）で２時間加熱した。ディーン・スターク・トラップを使用して過剰なＮＨ４ＯＡｃおよびＨ２Ｏを除去した。混合物をＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、水（×２）および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９：１から１：１）で溶出させて、表題化合物を無色油として得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．００−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４計算値：４９３、実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
ステップ５：２−［（１Ｓ）−１−アンモニオ−６−カルボキシヘキシル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｉ５）  上述の化合物Ｉ４を０℃のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（０．２Ｍ溶液）に溶解させた。冷浴を取り外し、混合物をＲＴで６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗アミノ酸塩をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２計算値：３３７、実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
ステップ６：２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｉ６）  ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１ｅｑ．）および（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液をＲＴで１時間に亘って予備混合し、次にこれをＩ５およびｉＰｒＮＥｔ２（３ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌して、この時間の後に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して直接精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色綿毛状粉末として得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２０−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ４計算値：５３８、実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
（実施例１０８）
２−（（１Ｓ）−７−（ヒドロキシアミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｊ１）  ２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾールを実施例１０７、ステップ６で説明したように調製して、カップリングが完了したら、カップリング反応溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．５ｅｑ．）を添加し、および１時間後にＲＴにてヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ．）を添加した。混合物を一晩撹拌して、次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して直接精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ４計算値：５５３、実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
【表４】
0005878859.tif 000072
0005878859.tif 000073
0005878859.tif 000074
【０４７６】
（実施例１３６）
２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｋ５）  ステップ１：Ｎ’−（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−ヒドロキシデカノイル−２−ナフトヒドラジド（Ｋ１）  ナフチル−２−カルボン酸、ＨＯＢｔ（１ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｅｑ．）をＤＣＭ中で３時間撹拌し、次に（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−ヒドロキシデカノヒドラジド（Ｇ２、実施例８８、ステップ２）を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭと０．１Ｍ  ＨＣｌとで分配した。有機相を分離し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物は精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ５計算値：４７１、実測値：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
ステップ２：Ｎ’−（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカノイル−２−ナフトヒドラジド（Ｋ２）  粗生成物ヒドラジド（Ｋ１）を無水ＤＣＭに溶解させ、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５ｅｑ．）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液溶液および１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ａｑ．溶液（６ｅｑ．）を添加して、混合物を１５分間激しく撹拌した。相を分離して、水相をＤＣＭで抽出した。合せたＤＣＭ相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣによって（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を溶出液として）使用して精製し、生成物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５計算値：４６９、実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−カルバメート（Ｋ３）  ヒドラジド（Ｋ２）、ポリスチレンに結合した２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．３ｍｍｏｌ／ｇ、５ｅｑ．）およびＴｓＣｌ（１．２ｅｑ．）の混合物を無水ＴＨＦに懸濁させた。懸濁物を静かに撹拌して、６５℃で４時間加熱した。混合物を濾過して、樹脂をＴＨＦで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４計算値：４５１、実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ステップ４：（９Ｓ）−９−アミノ−９−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ノナン−３−オン（Ｋ４）  オキサジアゾール（Ｋ３）の０℃のＤＣＭ溶液に同じ体積のＴＦＡを添加した。冷浴を取り外し、混合物をＲＴにて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２計算値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
ステップ５：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｋ５）  粗アミン（Ｋ４）に（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．３ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．３ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（３分間予備混合）を、次にＤＩＰＥＡ（１．３ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）。アセトニトリルを減圧下で所望の画分から除去し、残りの水相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとで分配した。ＤＣＭ相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次に残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．１２−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１２−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．５０（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．０７（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．４２−２．２３（７Ｈ，ｍ），２．０５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．１５（６Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４計算値：５５２、実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＝−１３°、ｃ＝０．１６３（ＥｔＯＨ）  （実施例１３７）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｌ５）  ステップ１：２−アジド−１−（２−ナフチル）エタノン（Ｌ１）  アセトン中の２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノンにＮａＮ３（１ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して（１０ｖｏｌ．）、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルによって溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．０２−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．５０（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ計算値：２１１、実測値：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
ステップ２：２−アミノ−１−（２−ナフチル）エタノン．ＨＣｌ（Ｌ２）  アジド（Ｌ１）のＭｅＯＨ溶液に１Ｍ  ＨＣｌ（１ｅｑ．）および炭素担持Ｐｄ（１０重量％）を添加して、混合物をＲＴにてＨ２雰囲気中で３．５時間撹拌した。触媒を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮して、粗物質は精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ計算値：１８５、実測値：１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［２−オキソ−（２−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソノニル］−カルバメート（Ｌ３）  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．３ｅｑ．）のＤＭＦ溶液を５分間振とうした。混合物に粗アミン（Ｌ２）（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した。これをＤＭＦと１Ｍ  ＮａＯＨとで分配した。ＤＣＭ相を１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した。残留物をシリカによるクロマトグラフィーによって５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して精製し、生成物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５計算値：４６８、実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−カルバメート（Ｌ４）  ＰＰｈ３およびＣ２Ｃｌ６（１ｅｑ．）をＲＴのＤＣＭに溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ．）を添加し、５分間の撹拌の後にアミド（Ｌ３）（０．５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液の滴加を続けた。混合物をＲＴで４時間撹拌して、次にＨ２Ｏ中に注いだ。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４計算値：４５０、実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
ステップ５：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｌ５）  オキサゾール（Ｌ４）（１ｅｑ．）をＤＣＭおよびＴＦＡの混合物（１：１）に溶解させて、ＲＴで３０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。ＤＣＭ相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物に（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．３ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．３ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（３分間予備混合）を、次にＤＩＰＥＡ（１．３ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで２時間混合して、次に所望の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって水（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）。プールした生成物画分を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．５４（１Ｈ，ｍ），５．１０−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．４２−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．０５−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．１５（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４計算値：５５１、実測値：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
（実施例１３８）
５−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−２−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｍ７）  ステップ１：２，５−ジブロモ−１−｛（２−（ジメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Ｍ１）  ２，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１ｅｑ．）の０℃のＤＭＦ溶液にアルゴン中でＮａＨ（１．２ｅｑ．）を添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次にＳＥＭ−Ｃｌ（１．１ｅｑ．）を滴加し、混合物を１６時間撹拌して、ＲＴまで加温した。反応をＨ２Ｏの低速添加によって停止させ、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望の生成物を得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：７．１０（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．１０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２ＯＳｉ計算値：３５４：３５６：３５８［１：２：１］、実測値：３５５：３５７：３５９［１：２：１］（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
ステップ２：５−ブロモ−２−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Ｍ２）トルエン中のイミダゾール（Ｍ１）（１ｅｑ．）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３  ａｑ．溶液（２ｅｑ．）および２−ナフチルボロン酸（１ｅｑ．）の撹拌混合物にアルゴン中でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を還流下で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、ブロモイミダゾールを得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５−０．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．１０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ２３ＢｒＮ２ＯＳｉ計算値：４０２：４０４［１：１］、実測値：４０３：４０５［１：１］（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
ステップ３：５−（２−エチル−１．３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサナル（Ｍ３）  ５−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ペンタンアミド（１ｅｑ．）［７−オキソノナン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングと、続いてのケタール保護によって調製］の−７８℃の無水ＴＨＦ中の撹拌混合物に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．６ｅｑ．）を５分間に亘ってゆっくり添加した。４５分後、反応をＥｔ２Ｏの、次にロシェル塩飽和水溶液（１０％ｗ／ｖ）の添加によって停止させた。混合物を激しく撹拌しながらＲＴまで加温した。有機相を分離し、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルデヒドを得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．７７（１Ｈ，ｓ），４．００（４Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７５−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．００−０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４９４】
ステップ４：６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（２−（２−ナフチル）−１−｛（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ヘキサン−１−オール（Ｍ４）  ブロモイミダゾール（Ｍ２）（１ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦとの撹拌混合物にＡｒ中でｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｅｑ．、１．６Ｍペンタン溶液）を滴加した。１５分後、アルデヒド（Ｍ３）（１．６ｅｑ．）のＴＨＦ予備冷却溶液を添加し、混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の低速添加によって停止させ、次に所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．６５（１Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｓ），２．５２−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．１０−０．８０（５Ｈ，ｍ），０．２０−０．００（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｓｉ計算値：５２４、実測値：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
ステップ５：５−［１−アジド−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキシル］−２−（２−ナフチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Ｍ５）  アルコール（Ｍ４）（１ｅｑ．）をトルエンおよびＤＰＰＡ（１．２ｅｑ．）に溶解させ、次にＤＢＵ（１．２ｅｑ．）を添加し、混合物を５０℃にて一晩撹拌しながら加熱した。ＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＨ２Ｏで、次に５％  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアジドを得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｓ），３．６９−３．５９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．００−０．８０（５Ｈ，ｍ），０．１０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ３Ｓｉ計算値：５４９、実測値：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
ステップ６：［６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（２−（２−ナフチル）−１−｛（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ヘキシル）アミン（Ｍ６）  アジド（Ｍ５）（１ｅｑ．）をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％  Ｐｄ／Ｃの存在下でＨ２雰囲気中にて１時間に亘って撹拌した。Ｈ２雰囲気を除去して、Ｎ２を導入した。反応混合物を濾過して、触媒をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって７０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、アミンを得た。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：δ：８．４２−８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），５．３７−５．２５（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８９（４Ｈ，ｓ），３．６９−３．５９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．００−０．８０（５Ｈ，ｍ），０．１０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ計算値：５２３、実測値：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
ステップ７：５−（１−［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−２−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｍ７）  （５−メトキシ−２−メチル−１−インドール−３−イル）酢酸（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）およびＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）のＤＣＭ撹拌溶液に、アミン（Ｍ６）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を０．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液、０．２５Ｍ  ＮａＯＨ溶液および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じたアミドをＴＨＦに取り、ＴＢＡＦ（２ｅｑ．）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加して、混合物を還流下で６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した。次に脱保護イミダゾールをＴＨＦに取り、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ケトンをＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄して減圧下で濃縮した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７０−１０．６０（１Ｈ，ｓ）８．６５−８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４５−８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５−８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０−７．９０（３Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．７５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），５．０５−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．４５−２．３０（７Ｈ，ｍ），１．９０−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓ計算値：５５０、実測値：５５１。
【０５０２】
（実施例１３９）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）ノニルｌアセトアミド（Ｎ４）  ステップ１：６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）ヘキサン−１−オン（Ｎ１）  ２−（５−ブロモペンチル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン（１．６ｅｑ．）の−７８℃の無水ＴＨＦとの撹拌混合物にＡｒ中でｔ−ＢｕＬｉの１．６Ｍペンタン溶液（３．２ｅｑ．）を滴加した。３０分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１ｅｑ．、ＷＯ  ２００１０５２８４６）のＴＨＦ予備冷却溶液を添加し、混合物を−７８℃で６０分間撹拌して、次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の低速添加によって反応停止させて、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．５２（３Ｈ，ｍ），３．９４−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．０２−２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．００−０．８０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３Ｓ計算値：３５９、実測値：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
ステップ２：６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）ヘキサン−１−オール（Ｎ２）  ケトン（Ｎ１）のＲＴの無水ＥｔＯＨ撹拌溶液にＮａＢＨ４（１ｅｑ．）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の低速添加によって停止させ、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５−７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．０５−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８９（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．４５−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．００−０．８０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３Ｓ計算値：３６１、実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
ステップ３：［６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）ヘキシル］アミン（Ｎ３）アルコール（Ｎ２）から５−［１−アジド−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキシル］−２−フェニル−１，３−チアゾールを実施例８９、ステップ２で使用した手順に従って調製した。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．００−７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ｓ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ計算値：３８６、実測値：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。次にアジドを実施例８９、ステップ３に従って還元して、所望のアミン（Ｎ３）を得た。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３５（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ｓ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ計算値：３６０、実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
ステップ４：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［７−オキソ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）ノニル］アセトアミド（Ｎ４）  これはアミン（Ｎ３）から実施例８９、ステップ４に従って調製した。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）ＳＯ）δ：１０．６５（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９２−７．８２（２Ｈ，ｍ）７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４５−２．３０（７Ｈ，ｍ），１．９０−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値：５１７、実測値：５１８。
【０５１１】
（実施例１４０）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−４−フェニルピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｏ４）  ステップ１：Ｎ−（１Ｅ）−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキシリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｏ１）  ６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサナル（Ｍ３）（１．１ｅｑ．）、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１．０ｅｑ．）および無水硫酸銅（２．２ｅｑ．）のＤＣＭ溶液をＲＴで７０時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製し、所望の生成物を油として得た。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｓ），２．６０−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ  ΝＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．６，１１１．９，６５．０，５６．５，３６．５，３６．０，２９．８，２９．５，２５．５，２３．５，２２．３，８．１。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ３Ｓ計算値：３０３、実測値：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フェニルピリジン−２−イル）ヘキシル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｏ２）  ２−ブロモ−４−フェニルピリジン（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｅｑ．）を滴加して処理した。３０分後、イミン（Ｏ１）（１．２ｅｑ．）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にＲＴまでゆっくり加温した。反応をＨ２Ｏによって停止させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗アミンをさらに精製せずに使用した；ＬＣ−ＭＳ分析は、２つのジアステレオマーを４．３：１で示す。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ計算値：４５９、実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
ステップ３：（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニルピリジン−２−イル）ノナン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（Ｏ３）  ２置換ピリジン（Ｏ２）（１ｅｑ．）をＭｅＯＨ雰囲気下で１．２５Ｎ  ＨＣｌに溶解させて、ＲＴで３０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で反応と停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗アミンをさらに精製せずに使用した。少量をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、以下を示した。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８７−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．３１（４Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．１３（６Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ計算値：３１０、実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
ステップ４：２−（（１Ｓ）−１−｛［１−メチルピペリジニウム−４−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−４−フェニルピリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（Ｏ４）  アミン（Ｏ３）（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．３ｅｑ）および１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．２ｅｑ）のＤＭＦ溶液を添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌して、所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（Ｃ１８カラム）。所望の画分を凍結乾燥させて、イミダゾールを無色油として得た。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（１Ｈ，ｂｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．５３（３Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．２４−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２計算値：４３６、実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
（実施例１４１）
（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタン酸（Ｐ４）  ステップ１：Ｎ’−（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソオクタニル−２−ナフトヒドラジド（Ｐ１）  ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ．）および（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソオクタン酸（Ｉ３、実施例１０７、ステップ３）（１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）をＲＴで１時間予備混合して、次に２−ナフトヒドラジドを添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌して、次に減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させて、１Ｍ  ＨＣｌ溶液および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって３０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出させて精製し、ヒドラジドを白色固体として得た。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．３６（１Ｈ，幅広いｓ），９．１２（１Ｈ，幅広いｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．４９（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３８−４．２４（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３０（２２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ６計算値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタノアート（Ｐ２）  所望の化合物をヒドラジド（Ｐ１）から、実施例１３６、ステップ３で説明されているように黄色固体として調製した。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３２５Ｋ）δ８．５７（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．００（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，幅広いｓ），４．９２−４．８０（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．００−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．２５（２４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５計算値：４９５、実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２２】
ステップ３：（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（Ｐ３）  所望の化合物をカルバメート（Ｐ２）から、実施例１３６、ステップ４で説明されているように、しかしながら基本ワークアップなしで黄色固体として調製した。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１２．０（１Ｈ，幅広いｓ），８．８４（３Ｈ，幅広いｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．００（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．６２（２Ｈ，ｍ），４．９４−４．８４（１Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３計算値：３３９、実測値：３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２４】
ステップ４：（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタン酸（Ｐ４）  表題化合物（Ｐ４）をアミン（Ｐ３）から、実施例１３６、ステップ５で説明されているように得て、白色粉末を生じさせた。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１１．９５（１Ｈ  幅広いｓ），１０．５９（１Ｈ，幅広いｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．１４−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．２２−５．１０（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ５計算値：５４０、実測値：５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
（実施例１４２）
（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタンアミド（Ｑ１）  （７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ヘプタン酸を実施例１４１、ステップ４で説明しているように得た。カップリングが完了したら、反応混合物にＨＡＴＵ（１．３ｅｑ．）を添加して、３０分後、ＮＨ３の１，４−ジオキサン溶液（１０ｅｑ．）を添加した。混合物を一晩撹拌して、次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して直接精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｑ１を白色粉末として得た。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１０．５９（１Ｈ，幅広いｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．１５−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，幅広いｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，幅広いｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．２０−５．１０（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４計算値：５３９、実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２８】
（実施例１４３）
（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタン酸（Ｒ４）  ステップ１：（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソオクタノヒドラジド（Ｒ１）  ヒドラジド（Ｒ１）を８−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］オクタンジオアート（Ｉ２、実施例１０７、ステップ２）から実施例８８、ステップ２で説明されているように薄黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５計算値：３５９、実測値：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタノアート（Ｒ２）  所望のトリアゾールをヒドラジド（Ｒ１）および２−ナフトニトリルから、実施例８８、ステップ３で説明されているように調製して、薄黄色油を得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３４０Ｋ）δ．１５．５（１Ｈ，幅広いｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−７．８４（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．４０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３２−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．３０（２４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４計算値：４９４、実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
ステップ３：（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（Ｒ３）  所望の化合物をカルバメート（Ｒ２）から、実施例１３６、ステップ４で説明されているように、しかしながら基本ワークアップなしで褐色油として調製した。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１４．７８（１Ｈ，幅広いｓ），１１．９８（１Ｈ，幅広いｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．４８（３Ｈ，幅広いｓ），８．１８−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．５５（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．４０（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２計算値：３３８、実測値：３３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３３】
ステップ４：（７Ｓ）−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタン酸（Ｒ４）  表題化合物（Ｒ４）をアミン（Ｒ３）から、実施例８８、ステップ５で説明されているように得て、白色粉末を生じた。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１０．５７（ｌＨ，幅広いｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１５−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．６２−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．０７−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４計算値：５３９、実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
（実施例１４４）
（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ヘプタンアミド（Ｓ１）  表題化合物（Ｓ１）をアミン（Ｒ３）から、実施例１４２、ステップ１で説明されているように得て、白色粉末を生じた。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１０．５７（１Ｈ，幅広いｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４−７．９１（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，幅広いｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，幅広いｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．０７−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ３計算値：５３８、実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
（実施例１４５）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｔ７）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−７−オキソノニル］カルバメート（Ｔ１）  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸のジオキサン溶液に、Ｐｙ（１ｅｑ．）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３ｅｑ）および炭酸水素アンモニウム（１．２６ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌して、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、白色粉末を得て、次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ４計算値：３００、実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−シアノ−７−オキソノニル］カルバメート（Ｔ２）  アミド（Ｔ１）（１ｅｑ．）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ）の０℃のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡＡ（２ｅｑ）を滴加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色油化合物を得て、次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３計算値：２８２、実測値：３０５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５３９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−シアノ−７−ヒドロキシノニル］カルバメート（Ｔ３）  ニトリル（Ｔ２）（１ｅｑ．）のＭｅＯＨ溶液を０℃に冷却して、ＮａＢＨ４（４ｅｑ．）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃にてさらに１５分間、次にＲＴにて１時間撹拌した。次に反応を水で停止させて、メタノールを蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を収集し、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生じた粗生成物は次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３計算値：２８４、実測値：３０７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５４０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル{（１Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ノニル｝カルバメート（Ｔ４）  ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．５ｅｑ）のＭｅＯＨ溶液をＫＯＨ（１．５ｅｑ）のＭｅＯＨ溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌して、次に固体を濾過して、生じた溶液をニトリル（Ｔ３）（１ｅｑ．）に添加した。次に混合物を還流下で加熱し、１６時間後に溶媒を減圧下で除去して、生じた粗生成物を次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４計算値：３１７、実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−［５−（２−ナフチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ノニル｝カルバメート（Ｔ５）  ＤＭＦ中の２−ナフトエ酸（０．９ｅｑ）、ＴＢＴＵ（１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）の混合物をＲＴで５分間撹拌した；次にアルドキシム（Ｔ４）を添加して、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に混合物を１１０℃まで４時間加温した。溶媒を減圧下で除去して、生じた粗生成物を次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４計算値：４５３、実測値：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル{（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−オキソノニル}カルバメート（Ｔ６）  オキサジアゾール（１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌して、次にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含有する（６ｅｑ．））を添加し、混合物を１５分間撹拌する。相を分離して、Ｈ２Ｏ相をＤＣＭによって抽出した。合せた有機相を乾燥させＮａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４計算値：４５１、実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４３】
ステップ７：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｔ７）  ケトン（Ｔ６）（１ｅｑ．）をＤＣＭおよびＴＦＡの混合物（１：１）に溶解させ、ＲＴで撹拌した。２０分間後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。
【０５４４】
残留物に（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．０５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．０５ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液（３分間予備混合）を、次にＤＩＰＥＡ（１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、水（０．１％  ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）、所望の画分を凍結乾燥させて、最終生成物を白色綿毛状化合物として得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．５７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．１６−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．５４（１Ｈ，ｍ），５．１１−４．９８（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．２２（７Ｈ，ｍ），１．９７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．１２（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４計算値：５５２、実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
（実施例１４６）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｕ２）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝カルバメート（Ｕ１）  ＤＭＦ中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸（１ｅｑ）、ＴＢＴＵ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）の混合物をＲＴで５分間撹拌した；次にＮ−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシミダミド添加して、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、その後、混合物を１１０℃まで２時間加温した。溶媒を減圧下で除去して、生じた粗生成物を次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４計算値：４５１、実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４７】
ステップ２：２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−オキソノニル｝アセトアミド（Ｕ２）  オキサジアゾールを実施例１４５、ステップ７で説明したように脱保護およびカップリングによって表題化合物に変換した。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１６−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），５．１８−５．１０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．０２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．１７（６Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４計算値：５５２、実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４９】
（実施例１４７）
２−｛（１Ｓ）−１−［（メトキシカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｖ３）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノニル］カルバメート（Ｖ１）  生成物は（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸および２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノンから、実施例１、ステップ２によるｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクチル］カルバメートについて説明した手順に従って、薄黄色固体として得た。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．３０−１１．７０（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１２−６．９０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．５０（１Ｈ，ｍ），２．２４５−２．３０（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．１５（１５Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３計算値：４４９、実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
ステップ２：（９Ｓ）−９−アミノ−９−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン（Ｖ２）  カルバメート（Ｖ１）（１ｅｑ．）を０℃のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解した。冷浴を取り外し、混合物をＲＴで６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残りの油をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥まで濃縮した。得られた粗生成物は精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ計算値：３４９、実測値：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
ステップ３：２−｛（１Ｓ）−１−［（メトキシカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｖ３）  アミン（Ｖ２）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ．）のＤＣＭ溶液にメチルクロリドカーボネート（２．２ｅｑ．）を添加した。開始物質が消耗するまで、反応混合物をＲＴで撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ），７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５８（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．０５（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．２８（６Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３計算値：４０７、実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
（実施例１４８）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｗ１）  アミン（Ｖ２）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ．）のＤＣＭ溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（２．２ｅｑ．）を添加した。開始物質が消耗するまで、反応混合物をＲＴで撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：７．８０−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），５．３７−５．２４（１Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ），２．４６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．２４（６Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２計算値：４０７、実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
（実施例１４９）
３−ニトロ−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−フリル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド（Ｘ５）  ステップ１：１−（４−フェニル−２−フリル）オクタ−７−エン−１−オール（Ｘ１）  アルゴン中の無水ＴＨＦ中のＭｇ（２．５ｅｑ．）の撹拌混合物にＩ２（＞５ｍｏｌ％）を添加して、溶液が無色になるまで混合物を還流下で加熱した。次に７−ブロモヘプタ−１−エン（２．２ｅｑ．）を滴加して、添加完了時に混合物を還流下で２．５時間加熱した。得られた生じたグリニャール試薬を次のステップでただちに使用した。
【０５５７】
生じたグリニャール溶液をＡｒ中で４−フェニル−２−フルアルデヒド（１ｅｑ．）の０℃のＴＨＦ溶液に添加して、混合物を３０分間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の低速添加によって停止させ、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）δ：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．８７−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．０５−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．６５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２２Ｏ２計算値：２７０、実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
ステップ２：１−（４−フェニル−２−フリル）オクタ−７−エン−１−イルアジド（Ｘ２）  アルコール（Ｘ１）（１ｅｑ．）をトルエンに溶解させて、ＤＰＰＡ（１．２ｅｑ．）と共に０．５Ｍ溶液を得て、次にＤＢＵ（１．２ｅｑ．）を添加して、混合物を５０℃で撹拌しながら一晩加熱した。ＲＴまで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加して、混合物をＨ２Ｏで、次に５％  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、アジドを得た。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）δ：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．８７−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．０５−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．３５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ計算値：２９５、実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
ステップ３：［１−（４−フェニル−２−フリル）オクタ−７−エン−１−イル］アミン（Ｘ３）  アジド（Ｘ２）をＡｒ中でＴＨＦに溶解させて、ＰＰｈ３（１．２ｅｑ．）を添加し、溶液をＲＴにて一晩撹拌した。水を添加して、混合物をさらに２４時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸカートリッジによって精製して、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次に所望のアミンをメタノール性アンモニア溶液によって溶出させ、所望の画分を減圧下で濃縮した。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）δ：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．８７−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．０５−４．８９（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ計算値：２６９、実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
ステップ４：３−ニトロ−Ｎ−［１−（４−フェニル−２−フリル）オクタ−７−エン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｘ４）  アミン（Ｘ３）（１ｅｑ．）のＤＣＭ撹拌溶液に３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．２ｅｑ．）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を０．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液、０．２５Ｍ  ＮａＯＨ溶液および塩水で連続して洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、スルホンアミドを得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）８．１５−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．２５（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．８７−５．７５（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），５．０５−４．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４５−４．３５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ計算値：４５４、実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
ステップ５：３−ニトロ−Ｎ−［７−オキソ−１−（４−フェニル−２−フリル）オクチル］ベンゼンスルホンアミド（Ｘ５）  ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（５：１）の撹拌混合物にＣｕＣｌ（１ｅｑ．）を添加して、ｍｉｓｔｕｒｅ下のＰｄＣｌ２（０．１ｅｑ．）をＯ２雰囲気中で１時間撹拌し、次にスルホンアミド（Ｘ３）（１ｅｑ．）を添加した。最終溶液をＯ２雰囲気中でＲＴにて１８時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭに取り、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液（カラム：Ｃ１８）として使用して精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，６−ＤＭＳＯ）δ：８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）８．１５−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．２５（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４５−４．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１５−２．０５（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．４５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ計算値：４７０、実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
（実施例１５０）
２−（（１Ｓ）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｙ１）  （７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタン酸（実施例１０７の遊離塩基）（１ｅｑ．）のＤＣＭ溶液（０．２Ｍ溶液）にＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（１．５ｅｑ．）を、ＲＴでの撹拌の１時間後にエタンスルホンアミド（１．５ｅｑ．）を添加した。混合物を一晩撹拌して、次に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．６６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０８−５．００（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ａｐｐ．ｑｕａｒｔ．），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０３−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ計算値：６２９、実測値：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
（実施例１５１）５−（２−ナフチル）−２−（（１Ｓ）−８，８，８−トリフルオロ−１−｛［（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｚ１）  （７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタン酸（実施例１０７の遊離塩基）（１ｅｑ．）のＥｔＯＨ溶液（０．５Ｍ溶液）にＮａ２ＣＯ３（１ｅｑ．）を添加した。不均質混合物をＲＴにて４０分間撹拌して、次に溶媒減圧下で除去した。ＤＣＭを添加して（０．１４Ｍ溶液）、混合物を冷浴によって０℃にて冷却し、次にＴＦＡＡ（６ｅｑ．）を、次にピリジン（８ｅｑ．）を添加した。４０分後に同じ温度にて、多少の水を添加し、生成物をＤＣＭによって抽出した。収集した有機相を塩水で処理して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した後に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として、ケトンの混合物および水和系として得た。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン）δ：１１．６５−１１．５５（０．５Ｈ，ｍ），１１．５０−１１．３８（０．５Ｈ，ｍ），９．２１−９．１２（０．５Ｈ，ｍ），８．７１−８．６３（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．１０（１．５Ｈ，ｍ），８．００−７．７９（４．５Ｈ，ｍ），７．５６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．０９−６．９７（１Ｈ，ｍ），５．７６−５．６２（１Ｈ，ｍ），４．１１−３．９６（１．５，ｍ），３．８５−３．７１（２．５Ｈ，ｍ）２．７１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４１（３．５Ｈ，ｍ），２．４０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．７９（１．５Ｈ，ｍ），１．７０−１．００（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３計算値：５９０、実測値：６０９（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例１５２から２９８を反応スキームならびに実施例１から４、３２、３３、８７から８９、１０７、１０８および１３６から１５１に与えたプロセスに従って作成した。
【０５７２】
【表５】
0005878859.tif 000075
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本発明の特定の中間体を実施例２９９に与える。
【０５７３】
（実施例２９９）
【０５７４】
【表６】
0005878859.tif 000088
（実施例３００）
【０５７５】
２−｛（１Ｓ）−１−［（カルボキシカルボニル）アミノ］−７−オキソノニル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＡＡ１）  メチル（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）（オキソ）アセテート（実施例１４７でのように調製）をＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０５ｅｑ．）のＨ２Ｏ溶液を添加し、次に混合物をＲＴにて１時間撹拌した。ｐＨ５に達するまで反応を１Ｍ  ＨＣｌによって停止させ、次にＴＨＦを減圧下で除去した。水相をＤＣＭ（３×）によって抽出した；合せた有機相を塩水で洗浄して、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１１−７．８５（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．４７（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．１８（１Ｈ，ｂｓ），５．１５−５．０２（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２０（４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４計算値：４２１、実測値：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
（実施例３０１）
２−（（１Ｓ）−１−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＢＢ１）  ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．１ｅｑ．）および実施例３００、ＡＡ１（１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液をＲＴで１時間予備混合して、次にこれをモルホリン（１ｅｑ．）およびｉＰｒＮＥｔ２（１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に添加した。混合物をＲＴで撹拌して、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して直接精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４０（１Ｈ，ｂｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０６−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９７−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．５０（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．０１（１Ｈ，ｂｓ），５．１３−５．０４（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．０５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２１（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４計算値：４９０、実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
（実施例３０２）
５−（２−ナフチル）−２−｛（１Ｓ）−７−オキソ−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ノニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＣＣ１）  実施例１４７、Ｖ２およびＥｔ３Ｎ（１ｅｑ．）の０℃のＤＣＭ溶液にＴＦＡＡ（１ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下での溶媒の除去後、生じた粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１０．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．００−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．５８（２Ｈ，ｍ），５．４９−５．３９（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．２９（３Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値：４４５、実測値：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
（実施例３０３）
２（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムジクロライド（ＤＤ３）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ＤＤ１）  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．２ｅｑ．）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４５ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．４ｅｑ．）をＤＭＦ中で５分間撹拌した。生じた透明溶液を実施例１４７、Ｖ２に添加して、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって１：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。合せた生成物画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４計算値：５３２、実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
ステップ２：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド（ＤＤ２）  ＤＤ１をＤＣＭおよびＴＦＡの１：１混合物に溶解させた。混合物をＲＴで２０分間撹拌して、次にＤＣＭで希釈した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で中和して、有機相を分離し、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮した。粗表題化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２計算値：４３２、実測値：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
ステップ３：２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムジクロライド（ＤＤ３）  ＤＤ２をＭｅＯＨに溶解させて、ホルムアルデヒド（１５ｅｑ．、３７％水溶液）を添加し、混合物を４分間撹拌した。ＮａＯＡｃ（３．２ｅｑ．）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（３．２ｅｑ．）を添加し、混合物をＲＴで２５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（５×）および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。ＭｅＣＮを除去するために所望の画分を減圧下で濃縮して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。溶液をＤＣＭ（２×）で抽出して、合せた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を０．１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ／ＭｅＣＮから凍結乾燥して、表題化合物を薄黄色油として得た。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５．５０−１４．２０（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），１０．６１（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．０９（０．４Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２１−９．００（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１０−７．８６（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．５０（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．１１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．１８（６Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ２計算値：４４６、実測値：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
（実施例３０４）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＥＥ７）  ステップ１：２，４−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（ＥＥ１）  ＮａＨ（６０％、１．２ｅｑ）を２，４−ジブロモイミダゾール（１ｅｑ．）の０℃のＴＨＦ溶液に数回に分けて添加した。１時間後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２ｅｑ．）を添加し、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏによって慎重に停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、５から３３％  ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出させて、表題化合物を油として得た。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（１Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２ＯＳｉ計算値：３５４／３５６／３５８、実測値３５５／３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
ステップ２：（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキシル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＥＥ２）  ＥＥ１（１ｅｑ）の７８℃の無水ＴＨＦ溶液のＡｒ雰囲気中でｎ−ＢｕＬｉの溶液を添加した（１．１ｅｑ）。３０分間後、実施例１４０、Ｏ１のＴＨＦ溶液を添加して、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌して、次にＲＴまで２時間に亘ってゆっくり加熱した。反応をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で慎重に停止させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で乾燥まで蒸発させた。ＬＣ−ＭＳによる粗生成物の分析は、７７％のジアステレオマー過剰を示した。シリカゲル１から２５％  ＥｔＯＡｃ／ペンタンによるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、で溶出させて、２つの画分を得て、第１の画分はジアステレオマーの混合物（３７％  ｄｅ）であるのに対して、第２の画分は所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーであった（＞９５％  ｄｅ）。［α］Ｄ２５℃＝−１９．０（ｃ＝２．０５、ＤＣＭ中）  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．３６−１．１９（４Ｈ，ｍ），１．１５（９Ｈ，ｓ），０．９０（５Ｈ，ｍ），０．００（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ４５ＢｒＮ３Ｏ４ＳＳｉ計算値：５７９／５８１、実測値：５８０／５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
ステップ３：（９Ｓ）−９−アミノ−９−（４−ブロモ−１−{［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノナン−３−オン（ＥＥ３）  ＥＥ２をＭｅＯＨ中の１．２Ｍ  ＨＣｌに溶解させて（約１２ｅｑ．）、混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、次にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。混合物をＤＣＭで抽出して（２×）、合せた有機相を乾燥させＮａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮して、粗生成物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓｉ計算値：４３３、実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（ＥＥ４）  （５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を無水ＭｅＯＨに溶解させ、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂（２．８重量部）を添加して、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。混合物を遠心分離して、上澄みを分離し、減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させて、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥まで濃縮した。生じた油をＭｅＣＮに溶解させ、ＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５計算値：３３３、実測値：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
ステップ５：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸（ＥＥ５）  ＥＥ４をＴＨＦ／水混合物（１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ（３ｅｑ．）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮し、白色固体を得た。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２９（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．６２（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５計算値：３１９、実測値：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（ＥＥ６）  ＤＭＦ中のＥＥ５（１．２ｅｑ．）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．３ｅｑ．）を５分間振とうして、この混合物およびＤＩＰＥＡ（１ｅｑ．）をＥＥ３に添加した。混合物を一晩撹拌して、次にＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥まで濃縮して、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１で溶出させて精製した。合せた生成物画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８９−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．１７−４．９８（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．４２（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．２１（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．０６（４Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９４−０．８１（２Ｈ，ｍ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ５３ＢｒＮ４Ｏ６Ｓｉ計算値：７３４、実測値：７３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
ステップ７：２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＥＥ７）  ＥＥ６、［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸（１．５ｅｑ．）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｅｑ．）およびＫ３ＰＯ４（３ｅｑ．）をｃｈｒｏｍａｃｏｌｌ管に入れ、脱気ｎ−ＢｕＯＨ中に懸濁させた。空気をアルゴン雰囲気で置換して、閉じた管を撹拌して、９０℃まで１６時間に亘って加熱した。混合物をＤＣＭで希釈して、Ｈ２Ｏおよび１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をＴＨＦ中の０．３３Ｍ  ＴＢＡＦ（３ｅｑ．）で処理して、混合物を７０℃で５時間加熱した。これをＤＣＭで希釈して、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。３０００ｒｐｍでの３分間の遠心分離の後、水相を除去して、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）に溶解させて、ＲＴで４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。３０００ｒｐｍでの３分間の遠心分離の後、水相を除去して、残留物を減圧下で乾燥まで濃縮した。脱保護粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。プールした生成物画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０６−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．００−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．５６（２Ｈ，ｍ），５．０５−４．９４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．４２−２．２８（７Ｈ，ｍ），２．０１−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．１２（６Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ３計算値：５６６、実測値：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
（実施例３０５）
５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ}−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）（ＦＦ５）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＦＦ１）  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．２ｅｑ．）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４５ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．４ｅｑ．）をＤＭＦ中で５分間撹拌した。透明溶液を実施例３０４、ＥＥ３に添加して、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって５５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて、表題化合物を無色油として得た。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．１９−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．０６−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．２８（４Ｈ，ｍ），１．９７−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．１４（４Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９６−０．８１（２Ｈ，ｍ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉ計算値：６１６、実測値：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
ステップ２：Ｎ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］アゼチジン−３−カルボキサミド（ＦＦ２）  カルバメート（ＦＦ１）を２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解させて、２０分後、トルエンを添加して、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈して、ｓａｔ．ａｃ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出して、合せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥まで濃縮して、アミンを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉ計算値：５１６、実測値：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（ＦＦ３）  表題化合物を実施例３０３、ステップ３の手順に従って調製し、粗生成物を得て、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ４１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉ計算値：５３０、実測値：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
ステップ４：（２−メトキシキノリン−３−イル）ボロン酸（ＦＦ４）  （２−フルオロキノリン−３−イル）ボロン酸をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解させ、ＲＴにて１時間撹拌した。混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させて、混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を薄黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１０ＢＮＯ３計算値：２０３、実測値：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
ステップ５：５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）（ＦＦ５）  ｎ−ＢｕＯＨ中のブロミド（ＦＦ３）およびボロン酸（ＦＦ４）（１．５ｅｑ．）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｅｑ．）およびＫ３ＰＯ４（３ｅｑ．）の混合物をｃｈｒｏｍａｃｏｌｌ管内で脱気した。空気をアルゴン雰囲気で置換して、閉じた管を撹拌して、９０℃で２時間加熱した。混合物でＤＣＭ希釈して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）に溶解させ、混合物をＲＴで５時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出して、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し（カラム：Ｃ１８）、所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４４（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５５（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１９（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３計算値：４７７、実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
（実施例３０６）
２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムジクロライド（ＧＧ１）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンヒドロクロライド（１．２５ｅｑ．）、ＴＢＴＵ（１．２５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液を実施例１４７、Ｖ２に添加して、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥まで濃縮した。生じた残留物をＴＨＦに溶解させ、ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネート（２．５ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｅｑ．）を添加し、混合物を１２時間振とうした。ポリマーの濾過および減圧下での溶媒の蒸発後、所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（Ｃ１８カラム）。所望の画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。水相をＤＣＭで抽出して（２×）、合せた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を０．１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ／ＭｅＣＮから凍結乾燥して、所望の化合物を薄黄色含水固体として得た。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１５．７０−１４．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０７−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．５４（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．１０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．２６（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．０９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．２１（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２１１．３，１７０．３，１４９．５，１３３．１，１３３．０，１２９．２，１２８．４，１２８．２，１２７．５，１２７．３，１２４．９，１２４．７，１２３．６，１１５．６，５２．８，４６．８，４２．５，４１．７，３５．３，３３．２，３０．１，２８．４，２５．４，２３．４，８．１。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ２計算値：４４８、実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
（実施例３０７）
４−メトキシ−２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリクロライド（ＨＨ７）  ステップ１：２−クロロ−１−（４−メトキシキノリン−２−イル）エタノン（ＨＨ１）  ４−メトキシキノリン−２−カルボン酸およびＤＭＦ（５０μＬ）の０℃のＤＣＭ溶液に塩化オキサリル（１．２ｅｑ）を滴加した。冷浴を取り外し、混合物をＲＴで２時間撹拌して、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）に溶解させて、０℃まで冷却し、ＴＭＳＣＨＮ２（１．２ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｅｑ）の予備冷却溶液（０℃）を滴加して、生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。過剰の２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加し、反応を０℃でさらに１時間撹拌して、次にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭで分配した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、暗褐色固体を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１０ＣＩＮＯ２計算値：２３５、実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
ステップ２：２−（４−メトキシキノリン−２−イル）−２−オキソエチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカノアート（ＨＨ２）  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸（１ｅｑ．）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）のＥｔＯＨ溶液をＲＴで３０分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。生じた残留物をＤＭＦで希釈して、ＨＨ１（１ｅｑ．）を１５分の期間中にゆっくり添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌して、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、生成物をオレンジ色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ７計算値：５００、実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝カルバメート（ＨＨ３）  エステル（ＨＨ２）およびＮＨ４ＯＡｃ（２０ｅｑ）の混合物をキシレン中で懸濁させて、電子レンジで１６０℃にて１８０秒間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮し、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって２．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製し、イミダゾールをオレンジ色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ４計算値：４８０、実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
ステップ４：（９Ｓ）−９−アミノ−９−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−  １Ｈ−イミダゾール−２−イル］ノナン−３−オン（ＨＨ４）  イミダゾール（ＨＨ３）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解させて、混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとで分配した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮してアミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２計算値：３８０、実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ＨＨ５）  アミン（ＨＨ４）（１ｅｑ．）をＥＤＣ−ＨＣｌ（１．４５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．４１ｅｑ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．２４ｅｑ）のＤＭＦ透明溶液に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌して、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した（２×）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ５計算値：５６３、実測値：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
ステップ６：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド（ＨＨ６）  アミド（ＨＨ５）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）の混合物に溶解させて、混合物をＲＴで１時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとで分配して、次に分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、粗アミンを得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ３計算値：４６３、実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
ステップ７：４−メトキシ−２−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］キノリニウムトリクロライド（ＨＨ７）  アミン（ＨＨ６）をＭｅＯＨに溶解させ、ホルムアルデヒド（１５ｅｑ．、３７％  ａｑ．溶液）を添加して、混合物を４分間撹拌した。ＮａＯＡｃ（３．２ｅｑ．）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（３．２ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで２５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（５×）および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。プールした生成物画分の凍結乾燥の後、生じたＴＦＡ塩を数滴の水に溶解させ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとで分配した；水相をＤＣＭで抽出して（２×）、合せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次に残留物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．）およびＭｅＣＮから凍結乾燥させて、表題化合物を薄黄色含水固体として得た。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），５．１４−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．９８（３Ｈ，ｍ），２．５９−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．１１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２８（４Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３計算値：４７７、実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
（実施例３０８）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソヘプチル｝キヌクリジン−４−カルボキサミド（ＩＩ２）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛［２−（２−ナフトイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−７−オキソノニル）カルバメート（ＩＩ１）  ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．４ｅｑ．）および（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）をＲＴで１０分間予備混合して、次に２−ナフトヒドラジド（１ｅｑ）のＤＭＦ溶液（１Ｍ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌して、次にＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製し、所望のヒドラジドを得た。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．６４（１Ｈ，幅広いｓ），９．４４（１Ｈ，幅広いｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．４６（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３９−４．３６（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３２（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．２８（１５Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５計算値：４６９、実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１６】
ステップ２：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソヘプチル｝キヌクリジン−４−カルボキサミド（ＩＩ２）  ヒドラジド（ＩＩＩ）を対応するオキサジアゾールに変換して、Ｂｏｃ保護基を実施例１３６、ステップ３および４の手順に従って除去して、次に生じたアミン（１ｅｑ）をＤＭＦ中のキヌクリジン−４−カルボン酸（２．７ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（６．３ｅｑ）によって処理し、ＲＴにて一晩撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液によって塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．６９−６．６３（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．１６（１Ｈ，ｍ），２．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５１−１．２３（６Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ３計算値：４８８、実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
（実施例３０９）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル１−７−オキソノニル｝−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（ＪＪ３）  ステップ１：４−メトキシキノリン−２−カルボヒドラジド（ＪＪ１）  メチル４−メトキシキノリン−２−カルボキシラート（１ｅｑ）をｉ−ＰｒＯＨ（０．７５Ｍ）に溶解させて、次にヒドラジン１水和物（１０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱して、次に溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２計算値：２１７、実測値：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
ステップ２：（９Ｓ）−９−アミノ−９−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ノナン−３−オン（ＪＪ２）  表題化合物をヒドラジド（ＪＪ１）および（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソデカン酸から開始して実施例３０８、ステップ１および２で説明するように調製して、褐色油を得た。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．１６−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３計算値：３８２、実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
ステップ３：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（４−メトキシキノリン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝−１−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド（ＪＪ３）  表題化合物を粗アミン（ＪＪ２）から、実施例３０３、ステップ１から３で説明するように調製した。分取ＨＰＬＣ精製の後、所望の画分をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水相をＤＣＭで抽出して、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｍ），５．２２−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．００（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１−２０（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４計算値：４７９、実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
（実施例３１０）
５−（ヒドロキシメチル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＫＫ６）  ステップ１：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（ＫＫ１）  ４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ  ０３／０２２２７４を参照）（１ｅｑ）の−４０℃のＴＨＦ撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２ｅｑ．）のヘキサン溶液を滴加して、混合物を−４０℃でさらに３０分間撹拌した。次にＤＭＦ（４ｅｑ．）を添加して、冷浴を取り外し、反応混合物をＲＴまで加温して、３０分間撹拌し、その後ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって反応を停止させた。有機相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。物質をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって１５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製した。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．０５−０．８５（２０Ｈ，ｍ），０．０５（６Ｈ，ｓ）。
【０６２５】
ステップ２：１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサン−１−オール（ＫＫ２）  ２−エチル−２−（５−ヨードペンチル）−１，３−ジオキソラン（１．５ｅｑ）の−７８℃のＥｔ２Ｏ撹拌溶液にｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（３ｅｑ．）のヘキサン溶液を滴加して、混合物を−４０℃でさらに３０分間撹拌した。アルデヒド（ＫＫ１）（１ｅｑ．）のＥｔ２Ｏ溶液を１回で添加して、次に５分後、冷浴を取り外し、反応物をＲＴまで加温して、ＲＴで１時間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって停止させ、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、次に合せた有機画分を塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。物質をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって５０から７０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製した。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．８２−４．６５（４Ｈ，ｍ），３．９８−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．００−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．３０（１１Ｈ，ｍ），０．９７−０．８２（１４Ｈ，ｍ），０．１０−０．００（１５Ｈ，ｓ）。
【０６２７】
ステップ３：１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサン−１−アジド（ＫＫ３）  基質（ＫＫ２）（１ｅｑ．）およびＤＢＵ（１．５ｅｑ）のトルエン撹拌溶液にＤＰＰＡ（１．５ｅｑ）を添加して、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。物質をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製した。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９５（４Ｈ，ａｐｐ．ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．２２−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．３０（１０Ｈ，ｍ），０．９７−０．８２（１４Ｈ，ｍ），０．１０−０．００（１５Ｈ，ｓ）。
【０６２９】
ステップ４：Ｎ−［１−（４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキシル］−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（ＫＫ４）  アジド（ＫＫ３）（１ｅｑ．）のＴＨＦ溶液にＰＰｈ３（１．２ｅｑ）を添加して、混合物をＲＴで６０時間撹拌して、次にＨ２Ｏ（０．２５体積）を添加し、反応物を４５℃で２４時間加温した。ＴＨＦを減圧下で除去して、次に有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄して、減圧下で濃縮し、１−（４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサン−１−アミンを得た、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ５５Ｎ３Ｏ４Ｓｉ２計算値：５４１、実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
ＤＭＦを粗混合物に、次に（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．５ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（２．５ｅｑ）を添加して、混合物を２４時間撹拌した。キシレンを反応物に添加して、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、次に乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。混合物をシリカによるカラムクロマトグラフィーよって、６０から７５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアミドを得た。
【０６３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．９８（４Ｈ，ａｐｐ．ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．４８（４Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．４８（８Ｈ，ｍ），１．３０−１．１０（６Ｈ），０．９７−０．８２（１２Ｈ），０．０８−０．００（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３９Ｈ６６Ｎ４Ｏ６Ｓｉ２計算値：７４２、実測値：７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
ステップ５：Ｎ−｛６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘキシル｝−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（ＫＫ５）  アミド（ＫＫ４）をＴＨＦに溶解させて、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２．５ｅｑ．）を添加した。混合物を６５℃で一晩加熱して、次にＨ２Ｏの添加によって反応停止させ、生成物をＤＣＭ中で抽出した。有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５計算値：４９８、実測値：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
ステップ６：５−（ヒドロキシメチル）−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＫＫ６）  アルコール（ＫＫ５）のＴＨＦ溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４ｅｑ．）で処理して、ＲＴで４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで中和して、減圧下で濃縮した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し（カラム：Ｃ１８）、所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０６３４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．００−８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２８−７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１５−７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００−６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７０−２．２０（７Ｈ，ｍ），１．９０−１．２０（８Ｈ，ｍ），１．００−０．７５（３Ｈ，ｔＪ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ４計算値：４５４、実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
（実施例３１１）
４−｛［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］メチル｝モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）（ＬＬ２）  ステップ１：Ｎ−［６−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキシル］−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（ＬＬ１）  アルコール実施例３１０、ＫＫ５のＤＣＭ撹拌溶液にＭｎＯ２（１０ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで一晩撹拌し、次にセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望のアルデヒドを得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８５−９．７０（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．０５（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８５−７．６８（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．７５（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８５（４Ｈ，ｓ），３．８５−３．７５（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．２０（８Ｈ，ｍ），１．００−０．７５（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５計算値：４９６、実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
ステップ２：４−｛［２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−５−イル］メチル｝モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセテート）（ＬＬ２）  アルデヒド（ＬＬ１）をＭｅＯＨに取り、モルホリン（２ｅｑ．）を、次にＡｃＯＨ（２ｅｑ．）およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（１ｅｑ）を添加して、混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって停止させ、混合物を減圧下で濃縮した。ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を収集して、次に酸溶液でケタール保護が除去されるまで静置し、最後に溶液を凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【０６３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６５−５．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．６０（１１Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．９５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ４計算値：５２３、実測値：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
（実施例３１２）
２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＭＭ１）  アルデヒド実施例３１１、ＬＬ１のＴＨＦ撹拌溶液に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ３（６ｅｑ．）を数回に分けて添加し、生じた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液の添加によって停止させ、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を収集して、ケタール保護を除去するために酸溶液に静置し、次に凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０６４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．００−８．９０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．５５（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９５−３．６５（６Ｈ，ｍ），３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．２０（７Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．００（６Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５計算値：５０８、実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
（実施例３１３）
５−（２−カルボキシエチル−２−（１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＮＮ１）  不飽和エステル実施例３１２、ＭＭ１を無水ＥｔＯＡｃに溶解させて、１０％  Ｐｄ／Ｃの存在下でＨ２雰囲気中にて１時間撹拌した。Ｈ２雰囲気を除去して、Ｎ２を導入した。反応混合物を濾過して、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０６４２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１０．６５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７０−２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４５−２．２０（７Ｈ，ｍ），１．９０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１０（６Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５計算値：４９６、実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
（実施例３１４）
５−アセチル−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＯＯ１）  Ａｒ中の実施例３０４、ＥＥ６のＤＭＦ撹拌溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（２ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）を添加した。温度を１１０℃まで上昇させて、加熱を４８時間継続した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して精製し、５−アセチル−（ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３７Ｈ５６Ｎ４Ｏ７Ｓｉ計算値：６９６、実測値：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋）および５−（１−エトキシビニル）−イミダゾール（ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３９Ｈ６０Ｎ４Ｏ７Ｓｉ計算値：７２５、実測値：７２６（Ｍ＋Ｈ）＋）の混合物を得た。
【０６４４】
精製した混合物をＴＨＦに溶解させて、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２．５ｅｑ．）を添加して、混合物を６５℃で一晩加熱した。反応をＨ２Ｏの添加によって停止させ、生成物をＤＣＭ中で抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮してアセチル−およびエノールエーテルの同様の混合物を得た：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［（１Ｓ）−１−（５−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ７計算値：５６６、実測値：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（｛（１Ｓ）−１−［５−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソノニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ６計算値：５９４、実測値：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
次に本物質をＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（１：１）の最小量に溶解させ、１時間撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し（カラム：Ｃ１８）、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
【０６４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８０−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．４０−２．１０（１０Ｈ，ｍ），１．９０−１．１０（８Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４計算値：４６６、実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
（実施例３１５）
５−シクロヘキシル−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＰＰ４）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］カルバメート（ＰＰ１）  実施例３０４、ステップ７に従い、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸およびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］カルバメートを使用して、鈴木カップリングを実施して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ５１Ｎ３Ｏ４Ｓｉ計算値：５３３、実測値：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−シクロヘキシル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−オキソノニル］カルバメート（ＰＰ２）  シクロヘキセニルイミダゾール（ＰＰ１）をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％  Ｐｄ／Ｃの存在下でＨ２雰囲気中にて１時間撹拌した。Ｈ２雰囲気を除去して、Ｎ２を導入した。反応混合物を濾過して、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ４９Ｎ３Ｏ４Ｓｉ計算値：５３５、実測値：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋  ステップ３：（９Ｓ）−９−アミノ−９−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ノナン−３−オン（ＰＰ３）  カルバメート（ＰＰ２）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）の最小量に溶解させ、ＲＴで１時間撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で分配した。有機相を分離して、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のアミンを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ計算値：３０５、実測値：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
ステップ４：５−シクロヘキシル−２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＰＰ４）  アミン（ＰＰ３）をＤＭＦに取り、（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．３ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．３ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｅｑ．）のＤＭＦ溶液（前に５分間予備混合）を、次にＤＩＰＥＡ（１．３ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌して、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１０．６５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．０５−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．１０（１２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３計算値：５０６、実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
（実施例３１６）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソウンデシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＱＱ４）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘプタノアート（ＱＱ１）  実施例１０７、１３およびＣｓ２ＣＯ３（０．６ｅｑ）のＥｔＯＨ溶液をＲＴにて３０分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．２ｅｑ．）をＤＭＦ中の生じた塩に添加して、混合物をＮ２中にてＲＴで１．５時間撹拌した。ＤＭＦをトルエンと同時に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加して、混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびＮＨ４ＯＡｃ（２０ｅｑ．）のトルエン溶液を還流下で２時間加熱して、同時に過剰なＮＨ４ＯＡｃおよびＨ２Ｏはディーン・スターク・トラップを使用して除去した。混合物をＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、水（×２）および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９：１から３：２）で溶出させて精製し、表題化合物を薄褐色泡として得た。
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７５（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３１，（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６３−４．５１（１Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８７−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３８（１８Ｈ，ｓ），１．３３−１．１８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４計算値：４４３、実測値：４４４（ＭＨ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
ステップ２：２−［（１Ｓ）−１−アンモニオ−６−カルボキシヘキシル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）（ＱＱ２）  イミダゾール（ＱＱ１）（１ｅｑ．）を０℃のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解させて、冷浴を取り外し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２計算値：２８７、実測値：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
ステップ３：（７Ｓ）−Ｎ−メトキシ−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘプタンアミド（ＱＱ３）  ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）および（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．２ｅｑ．）のＤＭＦ溶液をＲＴで１時間撹拌して、次にアミン（ＱＱ２）（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に添加した。混合物を一晩撹拌して、次にさらにＨＡＴＵ（２ｅｑ．）を、続いて１時間後にＣＨ３ＯＮ（ＣＨ３）Ｈ．ＨＣｌ（２ｅｑ．）を添加した。さらに１２時間撹拌した後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。次に化合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液から抽出して、遊離塩基を得た。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．６４−６．５６（２Ｈ，ｍ），５．０６−４．９６（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２６（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．１８（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ４計算値：５３１、実測値：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ステップ４：２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソウンデシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＱＱ４）  ＱＱ３の−７８℃のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（５ｅｑ．）を添加した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏによって慎重に反応停止させた。ＲＴまで加温した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出して、合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離して（Ｃ１８カラム）、凍結乾燥後にイミダゾールを白色固体として得た。
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６０−０．９４（８Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ３計算値：５２９、実測値：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
（実施例３１７）
２−（（１Ｓ）−７−シクロプロピル−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＲＲ１）  本物質は実施例３１６で説明されたように、ＱＱ３およびシクロプロピルマグネシウムブロミドを使用して得た。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｍ），０．８６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ３計算値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
（実施例３１８）
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−９−メチル−７−オキソデシル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＳＳ１）  本物質は実施例３１６で説明されたように、ＱＱ３およびイソブチルマグネシウムブロミドを使用して得た。
【０６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．３７−１．６９（１０Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．００（５Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ３計算値：５２９、実測値：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
（実施例３１９）
２−（（１Ｓ）−８−ヒドロキシ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＴＴ１）  クロロヨードメタン（５．３ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ溶液にＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ溶液（５．３ｅｑ．）をゆっくり添加し、５分間後にカニューレを介して溶液を実施例３１６ＱＱの３（１ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ溶液に移した。反応物を−７８℃で２時間撹拌して、次に水を慎重に添加して反応停止させた。ＲＴまで加温した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。
【０６６３】
粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１ｅｑ．）によって６０℃にて２時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、塩水（２×）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗アセテートをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１ｅｑ．）によってＲＴで３０分間処理した。水を添加して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離して（Ｃ１８カラム）、イミダゾールを無色油として得た。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｍ），２．２９（５Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．１２（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４計算値：５０２、実測値：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
（実施例３２０）
２−（（１Ｓ）−７−（２−フリル）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＵＵ１）  フラン（１０ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１０ｅｑ．）をゆっくり添加した。次に溶液を０℃まで加温して、０℃で１．５時間撹拌した。−７８℃まで冷却した後、カニューレを介してこれを（７Ｓ）−Ｎ−メトキシ−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタンアミド（１ｅｑ．）（実施例３１６、ＱＱ３と同様の方式で調製）の−７８℃のＴＨＦ溶液に移した。反応混合物をＲＴまで一晩加温して、次に水で慎重に反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離して（Ｃ１８カラム）、イミダゾールＯ１を白色固体として得た。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１０．６１（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９−７．８６（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．１７（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４計算値：５８９、実測値：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
（実施例３２１）
２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−（メチルスルフィニル）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＶＶ１）  ＤＭＳＯ（１５ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１５ｅｑ．）をゆっくり添加し、３０分後、カニューレを介して溶液を（７Ｓ）−Ｎ−メトキシ−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタンアミド（１ｅｑ．）（実施例３１６、ＱＱ３と同様の方式で調製）の−７８℃のＴＨＦ溶液に移した。反応混合物をＲＴまで一晩加温して、次に水を慎重に加えて反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離して（Ｃ１８カラム）凍結乾燥させ、イミダゾールを無色油として得た。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．０４（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ３９Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５９９、実測値：６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
（実施例３２２）
２−［（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−（メチルスルホニル）−７−オキソオクチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＷＷ１）  本物質はジメチルスルホンを使用して、実施例３２１で説明されたように得られた。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１０．８３（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２１−８．０６（４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．３６（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：６１５、実測値：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
（実施例３２３）
２−（（１Ｓ）−８−（アミノスルホニル）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソオクチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフルオロアセテート（ＸＸ１）  ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）カルバメート（１５ｅｑ．）の−７８℃のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３０ｅｑ．）をゆっくり添加し、３０分後、カニューレを介して溶液を（７Ｓ）−Ｎ−メトキシ−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタンアミド（１ｅｑ．）（実施例３１６、ＱＱ３と同様の方式で調製）の−７８℃のＴＨＦ溶液に移した。反応混合物をＲＴまで一晩加温して、次に水で慎重に反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。
【０６７２】
粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）に再溶解させて、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して単離して（Ｃ１８カラム）、イミダゾールを白色固体として得た。
【０６７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１０．６１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９−７．８４（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．０９（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．１５（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ計算値：６１６、実測値：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
（実施例３２４）
１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）−７−ピリジン−２−イルヘプチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（ＹＹ８）  ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘプタノアート（ＹＹ１）  ［（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソオクタン酸のＥｔＯＨ溶液（０．５Ｍ）をＣｓ２ＣＯ３（０．５ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで５０分間撹拌して、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、次に生じた塩をＤＭＦに溶解させて、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌して、次にＤＭＦをトルエンと同時に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび濾液に懸濁させた。濾液を減圧下で濃縮して油を得て、トルエンに溶解させた。生じた溶液（０．１４Ｍ）をＮＨ４ＯＡｃ（２０ｅｑ．）で処理して、還流下でディーン・スターク・トラップを用いて２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、油を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出させて、精製し、表題化合物を固体として得た。
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．７７（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．０２（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．５０（１Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．１５（２４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４計算値：４４３、実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
ステップ２：（７Ｓ）−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸（ＹＹ２）  イミダゾール（ＹＹ１）のＭｅＣＮ溶液を［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（１．２ｅｑ．）で処理して、還流下で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタノアートおよびｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−アミノ−７−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ヘプタノアートの混合物を含有する油残留物を得て、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ４５ＳＮ３Ｏ５計算値：５６３、実測値：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１）中の上の混合物を０℃で撹拌して、次に冷浴を取り外し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をトルエンと同時蒸発させて、所望の化合物を得て、さらに一切精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３計算値：４０７、実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。上の中間体のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶液を０℃まで冷却して、ＮａＨＣＯ３（３．０ｅｑ．）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４から５に調整して、再度抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、琥珀色油を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって５０から６０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物（９２％）を薄琥珀色油として得た。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１−７．２８（７Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９６−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．５９（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（１５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ５計算値：５０７、実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−７−ヒドロキシヘプチル）カルバメート（ＹＹ３）  上の酸（ＹＹ２）のＴＨＦ溶液を４−メチルモルホリン（２．０ｅｑ．）で処理して、０℃まで冷却した。生じた溶液をイソブチルクロリドカーボネート（２．０ｅｑ．）を滴加して処理し、次に０℃にて１５分間撹拌して、その間に白色沈殿が形成した。沈殿物を濾過して、濾液を０℃にてＨ２Ｏ（０．６Ｍ）中のＮａＢＨ４（２．５ｅｑ．）を滴加して処理した。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌して、次にＲＴまで加温して、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させる、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を薄黄色固体として得た。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．０４−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０５−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．１７（１５Ｈ，ｍ）。
【０６８１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−７−オキソヘプチル）カルバメート（ＹＹ４）  アルコール（ＹＹ３）のＤＣＭ溶液をピリジン（４．２ｅｑ．）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（２．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を３時間撹拌して、次に反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈して、ＤＣＭで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油として得た。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．７１（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４３−７．２３（８Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８−５．２４（１Ｈ，ｂｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．００−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０８−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．３０（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４計算値：４９１、実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−７−ヒドロキシ−７−ピリジン−２−イルヘプチル）カルバメート（ＹＹ５）  ２−ブロモピリジン（２．０５ｅｑ．）のＴＨＦ溶液を−７８℃まで冷却して、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（２．１ｅｑ．）で処理した。生じたオレンジ色溶液を−７８℃で３０分間撹拌して、次にこれをアルデヒド（ＹＹ４）のＴＨＦ溶液で処理した。生じた薄黄色溶液を一晩でＲＴに達成させて、次に０℃まで冷却して、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた黄色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって３０から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物を薄黄色油として得た。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．８２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．２６（８Ｈ，ｍ），７．２５−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８０−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．３６−２．２８（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．２２（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ４計算値：５７０、実測値：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−７−オキソ−７−ピリジン−２−イルヘプチル）カルバメート（ＹＹ６）  アルコール（ＹＹ５）のＤＣＭ溶液をピリジン（４．２ｅｑ．）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（２．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を３時間撹拌して、次に粗物質をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈して、ＤＣＭで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色油を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって、２０から３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、所望の物質を薄黄色油として得た。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９９−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），５．９６−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．４９−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．５９（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５４−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４計算値：５６８、実測値：５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
ステップ７：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−７−オキソ−７−ピリジン−２−イルヘプチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（ＹＹ７）  ケトン（ＹＹ６）を０℃で混合物ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４）によって処理して、次に冷浴を取り外し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をトルエンと同時蒸発させて、粗物質を得て、さらに一切精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２計算値：４６８、実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸のＤＭＦ溶液を０℃でＥＤＣヒドロクロライド（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｅｑ．）によって処理して、混合物を０℃で３０分間撹拌して、次に上の中間体のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得て、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０６８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．１２−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０４−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．００−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．１９（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ３計算値：５９３、実測値：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋．  ステップ８：１−メチル−４−（｛［（１Ｓ）−７−オキソ−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル）−７−ピリジン−２−イルヘプチル］アミノ｝カルボニル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセテート）（ＹＹ８）  アミド（ＹＹ７）の０℃のトルエン溶液をＢＢｒ３（３．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌して、次にこれを水で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５ミクロン、１９×１５０ｍｍ）によってＨ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、表題化合物を油として得た。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８０−８．６２（２Ｈ，ｍ），８．０８−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．０７−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０３−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．２１（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ２計算値：４７３、実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
（実施例３２５）
２−（（１Ｓ）−７−アミノ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＺＺ７）  ステップ１：８−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−｛（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）オクタンジオアート（ＺＺ１）  実施例１０７、Ｉ１（１ｅｑ．）をＴＨＦに溶解させ、０℃で冷却した；１Ｍ  ＨＣｌを添加して（４ｅｑ．）、混合物を２０分間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（４ｅｑ）を添加して、水相をＥｔＯＡｃで抽出して、収集した有機相を塩水で処理して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた薄黄色油をＤＣＭに溶解させて、Ｅｔ３Ｎを添加した（１．５ｅｑ．）。この混合物にＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．３ｅｑ）のＤＣＭ溶液を添加して、ＲＴで１時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。黄色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって５から５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物を無色油として得た。
【０６９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８９−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．２４（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ６計算値：３９３、実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
ステップ２：（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８−オキソオクタン酸（ＺＺ２）  上のエステル（ＺＺ１）（１ｅｑ．）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．１ｅｑ．）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。ｐＨ４から５まで１Ｍ  ＨＣｌを添加して、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）；収集した有機相を塩水で洗浄して、次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色油として得て、静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ６計算値：３７９、実測値：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタノアート（ＺＺ３）  ＥｔＯＨ中の酸（ＺＺ２）（１ｅｑ．）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）の混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。２−２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノン（１ｅｑ．）をＤＭＦ中の生じた塩に添加して、混合物をＮ２中でＲＴにて１．５時間撹拌した。ＤＭＦをトルエンと同時蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加して、混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびＮＨ４ＯＡｃ（２０ｅｑ．）のトルエン溶液を還流下で２時間加熱して、その間にディーン・スターク・トラップを使用して過剰なＮＨ４ＯＡｃおよびＨ２Ｏを除去した。混合物をＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、水（×２）および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物を薄褐色泡として得た。
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｂｓ），５．１９−５．１０（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０９−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．３８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４計算値：５２８、実測値：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
ステップ４：（７Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタン酸（ＺＺ４）  イミダゾール（ＺＺ３）（１ｅｑ．）を０℃でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解させ、冷浴を取り外し、混合物をＲＴで６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（９９：１）で溶出させて精製して、表題化合物を薄褐色泡として得た。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９９（１Ｈ，ｂｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１０−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．９８−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．２８（４Ｈ，ｍ），５．１６−４．９８（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．８０（１Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．２４（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４計算値：４７１、実測値：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
ステップ５：ベンジル｛（１Ｓ）−７−アミノ−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソヘプチル｝カルバメート（ＺＺ５）  酸（ＺＺ４）（１ｅｑ．）をエースチューブ内でＤＭＦに溶解させ、ＨＡＴＵ（２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＮＨ３のジオキサン溶液（０．５Ｎ、５ｅｑ．）を添加して、ＲＴでの３時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３計算値：４７０、実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
ステップ６：（７Ｓ）−７−アミノ−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタンアミド（ＺＺ６）  アミド（ＺＺ５）（１ｅｑ．）のＭｅＯＨ溶液をＮ２中で０℃にて冷却し、次にＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。２回の真空−Ｈ２サイクルの後、混合物をＨ２雰囲気中で２．５時間撹拌した。触媒を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ計算値：３３６、実測値：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
ステップ７：２−（（１Ｓ）−７−アミノ−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ−７−オキソヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＺＺ７）  ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）および（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．２ｅｑ．）のＤＣＭ溶液をＲＴにて１時間撹拌し、次にこれをアミン（ＺＺ６）のＤＭＦ溶液に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌して、次に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して直接精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ１，＝８．６，Ｊ２＝１．８Ｈｚ），７．６６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ１＝８．６，Ｊ２＝２．３Ｈｚ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．２０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３計算値：５３７、実測値：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
（実施例３２６）
２−（（１Ｓ）−６−カルボキシ−１−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＡＡＡ１）  実施例１０７、Ｉ５（１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）およびジメチル塩化スルファモイル（２ｅｑ．）のＤＭＦ溶液をＲＴにて一晩撹拌した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し（カラム：Ｃ１８）、所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０７０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０４（１Ｈ，ｂｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｓ），８．０９−８．００（２Ｈ，ｍ），７．９９−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．５１（１Ｈ，ｍ），２．６３（６Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１６（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：４４４、実測値：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
（実施例３２７）
２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＢＢＢ１）  ステップ１：ベンジル｛（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−オキソヘプチル）カルバメート（ＢＢＢ１）  実施例３２５、ＺＺ４（１ｅｑ．）をＤＭＦに溶解させ、ＨＡＴＵ（２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで１時間撹拌する。ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液（２Ｎ、５ｅｑ．）を添加して、ＲＴでの３時間の撹拌の後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３計算値：４８４、実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
ステップ２：（７Ｓ）−７−アミノ−Ｎ−メチル−７−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ヘプタンアミド（ＢＢＢ２）  アミド（ＢＢＢ１）（１ｅｑ．）のＭｅＯＨ溶液をＮ２中で０℃にて冷却して、次にＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。２回の真空−Ｈ２サイクルの後、混合物をＨ２雰囲気中で２．５時間撹拌した。触媒を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄し、次に溶媒減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ計算値：３５０、実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
ステップ３：２−（（１Ｓ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソ−１−｛［（１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＢＢＢ３）  １−ピリジン−２−イルピペリジン−３−カルボン酸（１．１ｅｑ．）をＤＣＭに懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．）を添加して、混合物をＲＴで１時間撹拌した。上のアミン（ＢＢＢ２）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ溶液）を添加して、一晩撹拌した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して直接精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０７０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７２−８．６４（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０１−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．７１（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．２３−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．２１（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ２計算値：５３８、実測値：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
（実施例３２８）
２−［（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプチル］−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート（ＣＣＣ１）  実施例３２７、ＢＢ２からのアミン（１ｅｑ．）をＤＣＭに溶解させて、次にＤＩＰＥＡ（１ｅｑ．）およびベンジルイソシアナートを添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）およびＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した（カラム：Ｃ１８）。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０７０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．７１−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．７５−６．６７（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．１５（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．２２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２計算値：４８３、実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
（実施例３２９）
５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（（１Ｓ）−１−｛［（１−メチルアゼチジニウム−３−イル）カルボニル］アミノ｝−７−オキソノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−Ｌ−タートレート（ＤＤＤ１）  実施例３０５をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出して、合せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残りの無色油をＨ２ＯおよびＭｅＣＮの混合物に溶解させて、Ｌ−酒石酸（１ｅｑ．）を添加した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末を得た。
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），５．０５−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．９９−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．３７（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．１６（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３計算値：４７７、実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１２】
【表７】
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