(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（1）で表されるピリミジンカルボキサミド誘導体化合物。
【化１】
0005934360.tif 000035
ここで、
R1は3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニルである；
R2は、ヒドロキシ、シアノ基、カルボキシ、アルキル、重水素化アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、又はアルコキシである；
R3は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、重水素化アルキル、或はハロ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキルである；
R4は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、重水素化アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、重水素化アルコキシ、或はアリールオキシである；
R5は、Ｈ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、或はアリールスルホニルである。
【請求項２】
R2はアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、或はアルキルスルファニルである;
R3はＨ、メチル、トリ重水素化メチル、或はトリフルオロメチルである;
R4はＨ、ヒドロキシ、アルキル、重水素化(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、シアノ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、ハロ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、ヒドロキシ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、カルボキシ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、アルコキシ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、アミノ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、重水素化(１〜６個の炭素原子を有する)アルコキシ、或はアリールオキシである;
R5はＨ、アルキル、重水素化(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、重水素化アルキル、ハロ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、或はヒドロキシ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキルである；
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2はアルキル、アルコキシ、或はメチルチオである；
R3はＨ、或はメチルである;
R4はＨ、メチル、トリ重水素化メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、或はエトキシである；
R5はＨ、メチル、トリ重水素化メチル、シクロプロピル、ハロ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキル、或はヒドロキシ(１〜６個の炭素原子を有する)アルキルである；
請求項2に記載の化合物。 
【請求項４】
R2はメチル、メトキシ、或はメチルチオである；
R4はＨ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、或はメトキシである；
R5はＨ、メチル、トリ重水素化メチル、エチル、シクロプロピル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、或は2-ヒドロキシエチルである；
請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
下記グループから選ばれる請求項4に記載の化合物。
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;及び
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N，2-ジメチル-ピリミジン-5-カルボキサミド
【請求項６】
ピリミジンカルボキサミド誘導体化合物は、4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミドである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記のグループから選ばれる式（1）の化合物の有効量と不活性担体を含む医薬組成物。
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N，2-ジメチル-ピリミジン-5-カルボキサミド
【請求項８】
前記式（1）の化合物は4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミドである請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症剤(anti-inflammatory)に関する。具体的には、本発明は、式（１）で表される化合物に関し、その製造方法，これらの化合物を含む薬物，およびその人間と動物の治療のための医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
罹患率と死亡率週報のレポート（MMWR 2007、56、423）によると、関節炎および他のリウマチの疾患、例えば痛風、狼瘡、および線維筋痛症、米国では約46万人の成人に影響を与えており、その結果、大量な障害と毎年1280億ドルのコストが出ている。2030年までに、医師診断により確認する関節炎を患う米国の成年者数はほぼ6700万成人に達すると予測され、その中、関節炎の原因で活動の制限のある成年者が2500万を含んでいる。48か州の中では、2005年から2030年、医師が診断する関節炎の平均増加が16％となるのを予想している；14か州合わせて30％〜87％の増加を持つと予測されている。
【０００３】
報告書はさらに下記の通りに述べた。既存のエビデンスに基づく介入と新たな介入の開発より一層の活用は、関節炎と関連する痛みを減らし、機能を改善し、障害遅延を目的とし、特に最も頻繁に影響を受けた州には、これらの大量増加の影響を低減するために必要である。これらの統計結果は、慢性炎症が他の多くの疾患との関連性を示唆する最近の研究と一緒に、抗炎症薬の重要性を強調している。慢性炎症はアレルギーから重大な健康障害症、例えばアテローム性動脈硬化症、癌、骨粗しょう症、アルツハイマー病、および、例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎を含む全身性硬化症と関連した筋疾患のような免疫障害症などに至る多くの悪い状況のメディエーターである可能性がある。
【０００４】
関節炎及び関連している疾患の治療に、100種類以上の薬が提供される。OTC（Over-the-counter）や処方薬は、これらの疾患の伝統的な治療のオプションである。いずれでも、避けられない薬の副作用や有害反応はよく見られて、患者の個人差により異なる。患者によって、特殊な副作用を抑えるため、やむを得ず薬の与える方法を変えることもよく見られる。これを変更する必要性は、大規模の新薬の研究のポートフォリオによって反映され、新鋭、最小副作用の薬物を発見することを促している。この発明の対象となる式（1）の化合物は、この努力の結果である。
【０００５】
アラキドン酸代謝は、シクロオキシゲナーゼ（COX）経路を経由して、シリーズのプロスタグランジンとトロンボキサンを生成する。これらの生成物は5 - リポキシゲナーゼ（5-LOX）経路から生成したロイコトリエンと共に、多くの重要な生理学的なイベントだけでなく、多数の病理学的な状態、特に、炎症や癌にも関与している。(Simmons, DL, et al., Pharmacol Rev 2004, 56, 387-437)。
【０００６】
シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）は、プロスタグランジンHシンターゼの誘導形態であり、炎症中のプロスタグランジンの合成を媒介する。また、特定の腫瘍で過剰発現され、発ガン性のイベント、(J Med Chem 2004, 47, 6195)特に結腸癌発生の起因になる。同様に、LOXも腫瘍形成において重要な役割を果たしている。多くの引用文献の一つは、5-LOXおよび12-LOXのエクスプレスが、人間膵臓癌細胞においてアップレギュレートされていることを強調している(Biochem Biophys Res Commun 1999, 261, 218-223)。現在では、異常な炎症を制御することは、疾患の予防において主要な鍵であることが認識されている。抗炎症活性を有する天然物を含むNSAIDは、アラキドン酸代謝酵素を標的とし、直接または間接的にそれらのエクスプレスを防止または遅らせ、例えば転写因子NF-KBを阻害することによって、この目標を達成することができる(Sethi, G., et al., Exp Biol Med 2008, 55, 629; Van Waes, C., Clin Cancer Res 2007, 15, 1076)。
【０００７】
本発明は、式(1)の化合物に関し、これらの化合物がラットのアジュバント関節炎試験で強力な活性を有するが、孤立したCOX-2およびLOX5に阻害が弱くて、テストのレベルで孤立したCOX-1に対しては識別可能な活性が示していない。この現象は、一般的なNSAIDsの中では珍しいが、そのNF-KBの活性化することによりプロスタグランジン合成の阻害を達成する薬と一致している(Plummer SM, et al. Oncogene 1999, 18, 6013)。
【０００８】
[従来の技術]
本発明の適用対象である化合物は新規である。
この発明の最も望ましい化合物は、3つの重要な構造的な特徴、すなわちカルボキサミド、ピリミジン及び（4 - ヒドロキシ-3,5 - ジ-tert-ブチル）フェニル部分を含有する。これらの構成要素は、それぞれ独立して、既知の薬の中に存在して認識されるが、一つ分子の中に3つの要素がすべて兼ね備えた前例がない。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、以下の化学式の化合物に関する。
【化１】
0005934360.tif 000002
ここで、
R1は、アリールを含む基或いは複素環基から選ばれるが、それらに限られなく、これらの基は、また置換可能な位置で以下のグループを含む、１つ又は複数のラジカルで置換されることが可能である。それらは：ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルキル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニル、又は
【化２】
0005934360.tif 000003
ここで、
R6は低級アルキルであってもよいが、又は結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いは一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んだ環系を構成し、例えばN-モルホリノ、N-ピペラジニルのようなものなど。
【００１０】
R2は、アリールを含む基或いは複素環基グループから選ばれるが、それらに限られなく、以下のラジカルグループに置換できる位置でいくつの箇所を置換されることが可能である。それらは：アミノ基、シアン基、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル;
R2は、更に以下のグループから選ばれるが、それらに限られなく：アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアン、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)オキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、(複素環)アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、(複素環)スルファニル、(複素環)スルフィニル、(複素環)スルホニル、カルバムイミドイル、又は
【化３】
0005934360.tif 000004
ここで、R6は上記の定義の通り；
【００１１】
R3はヒドリド、低級アルキル、デューテロアルキル又はハロ(低級)アルキルであってもよい；
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシであってもよい、又
R5は、以下のグループから選ばれるが、それらに限られない。それらは：ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、(複素環)オキシ(低級)アルキル、複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、(複素環)オキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環(低級)アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(複素環)カルボニル、アルケニル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、R4及びR5と一緒にリングシステムを構成し、一つ又はそれ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。例は1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジネジオン-1-イル、及び式(1)の化合物の薬学的に許容される塩。
【００１２】
本実施例は、新規置換したピリミジン-5-カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩に関する。上記式(1) に述べた化合物及びその塩は、炎症抑制する特性を有し、従って、炎症に関連する症状の治療および予防に使用することができ、例えば炎症性関節疾患や根本的な原因が異常または慢性炎症である疾患など。
【００１３】
本発明はさらにピリミジン-5-カルボキサミドの取り替える製法に関わり、同じものの医薬組成物も含む、及び臨床治療に又は/或いは予防に有用し、特に炎症、様々な痛み、膠原病、核因子KB (NF-KB)の過剰活性化に関連する自己免疫疾患、例えば急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、黒色腫、種々の癌およびアルツハイマー病のような神経変性疾患など。
【００１４】
さらなる処置および/または予防、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患及び乾癬；人間又は動物の各種免疾患及び血栓症；リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎など；炎症性皮膚疾患、例えば湿疹；炎症性眼病、例えば結膜炎など；炎症性肺障害、例えば喘息、気管支炎、鳩友病、農夫肺など；炎症と関係のある胃腸疾患例えば口内炎性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、変異型胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など；歯齦炎、炎症又は手術後或いは怪我原因の腫れ、及びCOX-とLOX-が媒介するアラキドン酸代謝物質が発癌性支持の役割を果たした疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発動脈炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、などを含んでいる。オブジェクト合成物はまた心血管か脳血管疾患、肝臓障害、高血糖および高脂血症に起因する疾患の治療に役立つと予想される。
【００１５】
本発明の目的の一つは新たな式(1)に役立つピリミジン-5-カルボキサミド合成物とその薬学的に許容される塩を提供し、それらは抗炎症性、鎮痛性、抗血栓及び抗腫瘍形成の活性を持っている。
【００１６】
本発明の目的のもう一つは式(1)に新たな役立つ化合物とその薬学的に許容される塩を提供し、誤制御NF-KBによって引き起こされる疾患をオフセットし、腫瘍細胞の増殖することも含め、特にそれが各種の癌に関わっており、例えば結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌および乳癌。
【００１７】
本発明の目的のもう一つは式(1)の化合物の形式を通して、新たな分子骨格を提供することであり、その目的は式(1)の化合物における置換基R1、R2、R3、及びR4にコンビナトリアルケミストリーを応用し、新薬を見つけるのを目標として、式(1)の化合物の薬理学的有用性を延長し、さらに最適化することである。コンビナトリアルケミストリーの方法はよく知られており、且つ既に資料に記載されている(例えば、Maehr, H., Bioorg Med Chem 1997, 5, 473)。
【００１８】
本発明の目的のもう一つは式(1)の化合物の製法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は炎症性の疾患治療、各種の痛み及び上記で概説された他の疾患の治療又は/或いは予防に有用する方法を提供し、哺乳動物に、望ましくは人間に式(1)化合物の治療上有効な投与量も含む。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、上記で概説された疾患状況の治療に薬剤製造中式(1)の治療上有効な化合物の量を提供することである。
【００２１】
別の方面において、本発明は式(1)の合成物及びその塩類の使用法に関連して、炎症性関節疾患のような炎症や炎症の関連症状の治療及び予防に用いる、例えば関節炎。
【００２２】
別の方面において、本発明は医薬組成物に関連し、治療上有効な量の式(1)の化合物或いはその薬学的に許容される塩類及びその薬学的に許容されるキャリヤを含む。このような化合物を比較し、上記の疾患治療に向けたものを選択する。
【００２３】
別の方面において、本発明は溶液或いは懸濁液からなる医薬組成物に関連し、上記式(1)の薬学的に許容される溶剤或いはキャリヤを用いる。
【００２４】
別の方面において、本発明は式(1)の化合物の適した経腸または非経口投与の形態に関連する。
【００２５】
さらに別の方面において、本発明は式(1)の化合物とそのキャリヤと共に使用する方法に関連する。例えばリポソーム、ポリマーソームとデンドリマーソーム、或いはマイクロカプセル化フォーム、ナノ粒子、エマルション又はマイクロエマルションの形態にする。
【００２６】
さらに別の方面において、本発明は式(1)の化合物と安定化剤と組み合わせた使用方法に関連する、例えば抗酸化剤。
【００２７】
その発明の方法により、式(1)の化合物は薬学的に許容されるキャリヤと併用できる。最適化した実施案には、被験体への投与後にそのキャリヤは式(1)の化合物の持続的送達を保証できる。あるいは、制御放出は当業者に知られているようにペグ化することによって遂行することができる。
【００２８】
その発明の方法により、式(1)の化合物は水溶性高分子物質と組み合わせて投与することができ、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、或いはポリエチレングリコール含有するポリマー、それらの溶解度、溶解速度、味覚マスキング、生物学的利用度又は/或いは前述の投与様式のいずれかの安定性を達成させる或いは改善することを目指す。例えば薬物-シクロデキストリン複合体が多くの剤形及び投与経路に一般的には有用であることがわかっている。包含および非包含複合体の両方が使用されてもよい。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンは補助添加剤として使用することができる、すなわち、キャリヤ、希釈剤、或いは可溶化剤。これらの目的に最も一般的に使用されるのはα-、β-およびγ-シクロデキストリンである(WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/5514)。
【００２９】
本発明の方法により、式(1)の化合物は種々の濃度で投与することができる。投与量は、特定適応症、投与経路、および対象によって異なる場合がある。一般的に、その化合物は1mg〜約30mg / kg体重の用量で投与される。
【００３０】
別の方面において、本発明は式(1)の化合物が他の薬物と併用することに関し、罹患被験体において所望の効果を増強することができる。
【００３１】
この発明により、有効量を含んだ式(1)の化合物と局所麻酔薬および抗ウイルス薬を併用し、治療範囲はウイルス感染に拡張することができる。一般的な組み合わせは式(1)の化合物と、局所麻酔薬と、例えばリドカイン又はベンゾカインと、および抗ウイルス薬のアシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、又はそのプロドラッグなど、およびそれらの組み合わせ。プロドラッグは、バラシクロビルとファムシクロビルを含む。製剤の調製方法、適切なゲルまたはクリームの全ての成分を含んで、業者にはよく知られている。式(1)の化合物、局所麻酔薬、或いは抗ウイルス薬の有効量は、一般的には1〜40重量パーセントを変化させることができる。
【００３２】
また別の方面において、本発明は医薬組成物を含んだ一つのパッケージした製剤を提供した、式(1)の化合物と薬学的に許容されるキャリヤも含んで、上記で概説した状態の治療および予防に使用するため、説明書を共に付帯している。
【００３３】
さらに別の方面において、本発明は以下の式の化合物の製法に関する。
【化４】
0005934360.tif 000005
ここで置換基R1、R2、R3、R4、及びR5は 上記の通りである。この方法は、以下の式の化合物反応を示す。
【００３４】
【化５】
0005934360.tif 000006
ここでR1、R3、R4、及びR5は上記の通りであり、R7はジアルキルアミノ、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、アルコキシル、フェノキシ、アニリノ、ヒドロキシなどであってもよく、アミジンとHN= C(R 2)NH 2と縮合環化し、ここでR2の定義は上記の通り。これらのアミジンは通常、適切な塩基と共に極性溶媒の中で、それらの塩として使用される。この変換方法はよく知られている(Evans, PN, J Pract Chem 1892, 46, 352, and 1893, 48, 489; Graham B, et al., J Amer Chem Soc 1945, 67, 1294, Schenone, P, et al., J Heterocycl Chem 1990, 27, 295) 。
【００３５】
さらに別の方面において、本発明は式(2)の化合物の製法に関連する。この方法は、以下の式の化合物反応を示す。
【化６】
0005934360.tif 000007
ここで置換基R1、R4、及びR5は 上記の通りであり、例えばN,N-ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール、または1-ピロリジンカルボキシアルデヒドジアルキルアセタール、1-ピペリジンカルボキシアルデヒドジアルキルアセタール、N,N-ジメチルアセトアミドジアルキルアセタール、N,N-ジメチルプロピオンアミドジアルキルアセタールのようなN,N-ジアルキルアルカンアミドジアルキルアセタールと、又は適切なカルボン酸誘導体と、例えばオルトエステル、酸無水物、または活性化エステルなど。ジカルボニル化合物のこれらアルキレンアルキル化反応はよく周知であり(Schenone, P, et al, J Heterocycl Chem 1982, 19, 1355-1361 and 1990, 27, 295-305)、アニリノ基の導入がWolfbeisにより教示されているように含まれる(Chem Ber 1981, 114, 3471)。
【００３６】
さらに別の方面において、本発明は式(3)の化合物の製法に関連する。この方法は、以下の式の化合物反応を示す。
【化７】
0005934360.tif 000008
ここでR1は上記の通りであり、適切なアシル移動剤と、例えばジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、又は活性化カルボン酸誘導体、例えばカルボン酸無水物、オキシ塩化物または適当なイミダゾイル-1-カルボニル化合物、式(3a)の化合物を形成し、ここで置換基Rは低級アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、1-イミダゾリルなどであってもよい。これらの反応は本質的には業界によく知られているクライゼン反応である。式(3a)の化合物を式(3)のカルボキサミド形成するのに、以下の式(3b)の直接分解によって又は加水分解ステップの仲介を通じて式(3b)のカルボン酸からカルボキサミド機能の再構築が達成てき、方法が当業者に公知されているのである。
【化８】
0005934360.tif 000009
【００３７】
前記において、本発明は、以下の化学式の好ましい化合物の製造方法に関する。
【化９】
0005934360.tif 000010
ここで置換基R2、R3、R4、及びR5は上記の通りである。この方法は以下の式の化合物の縮合環化で構成される。
【化１０】
0005934360.tif 000011
ここで置換基R3、R4、R5、およびR7は上記の通りであり、アミジンも記載されたようになっている。
【００３８】
さらに別の方面において、本発明は合成式(2a)の化合物の合成方法に関連し、以下の式の化合物を含む。
【化１１】
0005934360.tif 000012
ここで置換基R4とR5は上記の通りであり、上記のアルキリディネーション反応を発生する。
【００３９】
さらに別の方面において、本発明は合成式(3c)の化合物の合成方法に関連し、以下の式の化合物を式NHR4R5のアミンを用いてアミノ分解することを含み、ここで置換基R4とR5は上記の通りである。
【化１２】
0005934360.tif 000013
【００４０】
さらに別の方面において、本発明は合成式(3d)の化合物の合成方法に関連し、以下の式の化合物を含む。
【化１３】
0005934360.tif 000014
炭酸ジメチルと3当量の非プロトン性でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような強塩基と、テトラヒドロフランのような極性溶媒にクライゼン型反応し、中和及び抽出分離する。式(4a)の化合物は既知であり、様々なプロトコルを用いて調製することができる、例えば、Zh Org Khim 1977, 13, 662, JP 63010720, and Collect Czech Chem Commun 1996, 61, 1244。
【００４１】
さらに別の方面において、本発明は合成式(1a)の化合物の合成方法に関連し、以下の式の化合物を含む。
【化１４】
0005934360.tif 000015
ここで置換基R2とR3は上記の通りであり、ここで置換基Rは低級アルキル、ハロアルキル或いはアリールであってもよく、式NHR4R5の適当なアミンを条件としてをアミノ分解する。
【００４２】
それ以外の方法として、式(1a)の化合物は、ペプチド合成において当業者に周知した通常適用される方法を用いて、式(1b)の化合物中のエステル官能基を加水分解し、得られたカルボン酸のレベルから、アミド基を再構築することにより、二つのプロセスで調製することができる。
【００４３】
[発明の詳細説明]
本発明は、以下の式(1)の化合物に関する。
【化１５】
0005934360.tif 000016
ここで、
R1は、アリールを含む基或いは複素環基から選ばれるが、それらに限られなく、これらの基は、また置換可能な位置で以下のグループを含む、１つ又は複数のラジカルで置換されることが可能である。それらは：ヒドロキシ基、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、複素環基、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、複素環(低級)アルキル、低級アルキル、アリールアルケニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、(複素環)オキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、(複素環)アルキルカルボニル・アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニル、又は
【化１６】
0005934360.tif 000017
ここで、
R6は低級アルキルであってもよいが、又は結合してN-ピペリジニルやN-ピロリジニルのような環系を構成し、或いは一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んだ環系を構成し、例えばN-モルホリノ、N-ピペラジニルのようなものなど。
【００４４】
R2は、アリールを含む基或いは複素環基グループから選ばれるが、それらに限られなく、これらの基は、また置換可能な位置で以下のグループを含む、１つ又は複数のラジカルで置換されることが可能である。それらは：アミノ基、シアン基、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル;
R2は、更に以下のグループから選ばれるが、それらに限られなく：アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、シアン、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)オキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、(複素環)アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、(複素環)スルファニル、(複素環)スルフィニル、(複素環)スルホニル、カルバムイミドイル、又は
【化１７】
0005934360.tif 000018
ここで、R6は上記の定義の通り；
【００４５】
R3はヒドリド、低級アルキル、デューテロアルキル又はハロ(低級)アルキルであってもよい。
R4はヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシであってもよく、又
R5は、以下のグループから選ばれるが、それらに限られない。それらは：ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、(複素環)オキシ(低級)アルキル、複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、(複素環)オキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アミノスルホニルアルキル、複素環(低級)アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(複素環)カルボニル、アルケニル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(複素環)スルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、R4及びR5と一緒にリングシステムを構成し、一つ又はそれ以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。例は1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-1-イル或いは2,6-ピぺリジネジオン-1-イル、及び式(1)の化合物の薬学的に許容される塩。
【００４６】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明の範囲内に含まれるべき種々の定義の好ましい例は、以下に詳細に説明する。
【００４７】
本明細書で使用する術語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味して、特にフルオロ又はクロロが望ましい。
【００４８】
術語「アルキル」は、メチルまたはC2-C12直鎖、例えば酢酸エチル、n-プロピル、n-ブチルなどのような飽和炭化水素部分、または分枝状炭化水素鎖のような形態のアルキル置換アルキルイソプロピル基、ネオペンチル基等を意味し、これらの、メチルおよびtert-ブチルが望ましい。この術語はまた、3〜6個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素を含め、例えばシクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルなど、特にシクロプロピルが望ましい。
【００４９】
術語「(シクロアルキル)アルキル」は(シクロプロピル)メチルおよび(シクロヘキシル)エチルのようなシクロアルキル置換アルキル基を表し、これらのうち、(シクロプロピル)メチルが望ましい。
【００５０】
術語「低級」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味している。
【００５１】
術語「デューテロアルキル（重水素化アルキル）」は、トリデューテロメチルのような部分的または完全にデューテロ化されたメチル、或いは2,2,2-トリデューテロエチル,ペンタデューテロエチルのような一つ又はそれ以上重水素原子で置換された低級アルキル基を意味して、これらのうち、トリデューテロエチルが望ましい。
【００５２】
術語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシメチル類或いは一つ又はそれ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル類のようなヒドロキシ置換されたアルキル基を意味して、例えば1-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピルなどを含むが、これらに限られない。
【００５３】
好ましい「ハロアルキル」は、ハロ置換されたアルキル基を意味し、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、4-クロロブチルであってもよく、これらのうち、トリフルオロメチルが望ましい。
【００５４】
術語「アルコキシアルキル」は、メトキシメチル及び3-メトキシプロプ-1-イルのようなアルコキシで置換されたアルキル基、或いは3,5-ジメトキシ-ヘキサ-1-イルのような一つ又それ以上のアルコキシ残基で置換されたアルキル基などを意味している。
【００５５】
好ましい「アリール」は、フェニル及びナフチルのような芳香族部分であってもよく、そのうちフェニルが望ましい。術語「アリール」はまた、非置換または置換アリール基から選択された置換基を意味するが、ただしR1のため上記に定義されたものに限られなく、そのうち、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニルが望ましい。
【００５６】
術語「アリールアルキル」は、ベンジル基、フェネチル基、2-(3-フルオロフェニル)エチル、2,2-ジフェニルエチルのような一つ又はそれ以上のアリール基で置換されたアルキル類を含んだアリール基で置換されたアルキルである。
【００５７】
術語「アリールオキシアルキル」は、フェノキシメチル又は2-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]エチルなどのような、上述したアリール基が一つ又はそれ以上のアリール残基で置換されたアルキル部分を意味する。
【００５８】
術語「アルキルカルボニルアルキル」は、2-オキソ-1-ブチル、3-オキソ-1-ヘキシルなどのようなアルキルで置換されたメチル基を含むアルキル基を意味する。
【００５９】
術語「アルキルスルホニルアルキル」は、(メチルスルホニル)メチル又は3-(エチルスルホニル)-1-プロピルのように、アルキルスルホニル基で置換されたメチル基を含むアルキル基を意味する。
【００６０】
術語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルコキシ残基に置換されたアルキル基を意味する。
【００６１】
術語「アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル」は、アルコキシカルボニルおよび一つ又はそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６２】
術語「アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル」は、アルコキシカルボニルおよび一つ又はそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６３】
術語「アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル」は、例えば4-ヒドロキシ-5-メトキシ-5-オキソ-ペンチルのような、アルコキシカルボニルおよび一つ又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６４】
術語「カルボキシ(ハロ)アルキル」は、一つ又はそれ以上のカルボキシ、および一つ又はそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６５】
術語「(複素環)アルキル」は、(2-ピリジル)メチル、ビス(4-ピリジル)メチルのような、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６６】
術語「(複素環)オキシアルキル」は、例えば2-((4-ピペリジル)オキシ)エチルのように、酸素結合を介してアルキル基に結合した複素環基を意味する。
【００６７】
術語「カルボキシ(アミノ)アルキル」はメチル基を含むアルキル基、2-カルボキシ-2-アミノエチルであるように、一つ又はそれ以上のカルボキシおよびアミノ基で置換されている基等を意味する。
【００６８】
術語「アミノ」は、4-ピリジニルアミノ、アニリノ基、モルホリノ基、ジフェニルアミノ及びN-メチル-(1H-インドール-3-イル)アミノ基のように、無置換であっても、或いは上述したようにNR3R4の形態を有していてもよいものを意味し、そのうちメチルアミノが望ましい。
【００６９】
上記で定義した術語「アミノアルキル」は、メチルアミノメチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノヘキシル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジメチルアミノプロピル、2,3-ジアミノプロピルなどのように、上記で定義したアミノ基で置換されたアルキル基、または一つ又はそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル部分を意味する。
【００７０】
術語「アミノカルボニル」は、カルボキサミド部分であるカルバモイル基を意味する。
【００７１】
術語「アミノカルボニルアルキル」は、窒素原子が無置換であっても、定義した通り先にNR4R5の形態をとってもよいカルバモイル基で置換されたアルキルを意味し、例えば6-ジメチルアミノ-6-オキソ-ヘキシル、または3-アミノ-3-オキソ-プロプ-1-イル。
【００７２】
術語「アミノカルボニル(ハロ)アルキル」は、カルバモイルおよび4-(ジメチルアミノ)-3,3-ジフルオロ-4-オキソ-ブチルのような一つ又はそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７３】
術語「アミノカルボニル(アミノ)アルキル」は、アミノ基及びカルバモイル基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、4,5-ジアミノ-5-オキソ-ペンチル。
【００７４】
術語「アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル」は、ヒドロキシル基及びカルバモイル基で置換されたアルキル基を意味し、例えば4-ヒドロキシ-5-(メチルアミノ)-5-オキソ-ペンチル。
【００７５】
術語「アミノスルホニルアルキル」は、N,N-ジメチルアミノスルホニルメチルなどのようなアミノスルホニル基で置換されたメチル基含むアルキル基部分を意味する。
【００７６】
術語「アミノ(ハロ)アルキル」は、上記に定義されたアミノ基を有するハロ置換されたアルキル基を意味し、例えば2-(ジエチルアミノ)-1,1,2,2-テトラフルオロ-エチル。 
【００７７】
術語「カルボキシ(アミノ)アルキル」はアミノおよびカルボキシ基を有するアルキル基を意味し、例えば、(2-カルボキシ-2-アミノ)エチル。
【００７８】
術語「アルケニル」は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等のような不飽和アルキル基を意味する 。
【００７９】
術語「低級アルケニル」は、C2-C6アルケニル基を意味する。
【００８０】
術語「アリールアルケニル」は、アリール置換されたアルケニル基、即ちスチリル、シンナミル、2-(4-アセチルフェニル)エテニル等のような一つ又はそれ以上のアリール基で置換されたアルケニル基を意味する。
【００８１】
好ましい「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどであってもよく、ここで、メトキシは望ましい;この術語はまた、シクロヘキシルなどの炭素環式のアルコキシ基が含まれている。
【００８２】
術語「デューテロアルコキシ」は、トリデューテロメトキシ又はペンタデューテロエトキシのように水素原子の一部又は全部が重水素により置換される低級アルコキシ残基を意味する。
【００８３】
術語「ハロアルコキシ」は、ハロ置換されているアルコキシ基を意味し、例えば、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ等を基含むが、これらに限られていない。これらのうち、トリフルオロメトキシ及び2,2,2-トリフルオロエトキシが望ましい。
【００８４】
術語「アミノアルコキシ」は、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシのように、水素原子の一つ又はそれ以上がアミノで置換されている低級アルコキシ残基を意味する。
【００８５】
術語「アシルオキシ」は、酸素に結合したアシル基を意味し、例えばアセトキシ。
【００８６】
術語「アロイル」は、アリール部分に結合したカルボニル基を意味し、例えばベンゾイル、2-ナフトイルなど。
【００８７】
術語「アリールオキシ」は、酸素に結合したアリール残基を意味し、例えばフェノキシ。
【００８８】
術語「(複素環)オキシ」は、酸素に結合した複素環式基を意味し、例えば2-フリルオキシなど。
【００８９】
術語「アロイルオキシ」は、酸素に結合アロイル基を意味し、例えばベンゾイルオキシ。
【００９０】
術語「アリールカルボニル」は、アリール基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば2-フルオロベンゾイル等がある。
【００９１】
術語「アルキルカルボニル」は、「アシル及びアルカノイル」を意味し、シクロアルキルカルボニルを含み、アルキル部分により置換されたカルボニル基を表し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、二ブチリル、又は3〜6個の炭素原子を含有するシクロ(低級)アルキル部分、このようなシクロプロピルカルボニルやシクロブチルカルボニルなど。
【００９２】
好ましくは、「(複素環)カルボニル」はカルボニルに結合した複素環部分を意味し、例えばピロリジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ニコチノイル、ピペラジニルカルボニル、N-メチルピペラジニルカルボニル、また望ましいのはピロリジニルカルボニルとN-メチルピペラジニルカルボニルである。
【００９３】
術語「アルコキシカルボニル」は、先に定義したアルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル。
【００９４】
術語「アリールオキシカルボニル」は、先に定義したアリールオキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えばフェノキシカルボニル。
【００９５】
術語「アリールアルキルカルボニル」は、アルキル部分を有するカルボニル基を意味し、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど。
【００９６】
術語「(複素環)オキシカルボニル」は、酸素結合を介して複素環式基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば((2-(ピリジニル)オキシ)カルボニル。
【００９７】
術語「アミノカルボニル」は、アミノ基が非置換であってもNR3R4で定義されたように形成したカルバモイル基を意味し、例えば、モルホリノカルボニル。
【００９８】
術語「アミノスルホニル」は、上記NR5R6のように定義されたアミノ基を有するスルホニル基を意味し、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルなど。
【００９９】
適切な「アルキルスルホニル」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等であってもよく、なかでも望ましいのはメチルスルホニル。
【０１００】
適切な「(シクロ)アルキルスルホニル」は(シクロプロピル)メチルスルホニルと(シクロヘキシル)メチルスルホニルである。
【０１０１】
術語「アリールスルホニル」は、アリールで置換されたスルホニル基を意味し、例えばp-トリルスルホニルなど。
【０１０２】
術語「(複素環)スルホニル」は、複素環基で置換されたスルホニル基を意味し、例えば(2-ピリジル)スルホニルなど。
【０１０３】
適切な「アルキルスルフィニル」は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなどであってもよく、そのうち、メチルスルフィニルが望ましい。
【０１０４】
適切な「アルキルスルファニル」はメチルスルファニルとエチルスルファニルが含め、そのうち、メチルスルファニルが望ましい。
【０１０５】
術語「アミノスルホニルアルキル」は、スルホニル置換アルキル基を意味する。例えば(アセチルスル)メチルおよび2-(アセチルスル)エチル、ここで、前者が望ましい。
【０１０６】
術語「複素環」または「複素環基」は、「ヘテロアリール」を含み、例えば、窒素、酸素または硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環式または多環式基を含むことができる。このように定義された「複素環基」の望ましい例としては、不飽和であってもよく、3〜8員、より好ましくは5〜6員複素単環式基又1〜4個の窒素原子を含む、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル等；または飽和の3〜8員、より好ましくは5〜6員の、1〜4個の窒素原子を含む複素単環式基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等；または不飽和の、1〜5個の窒素原子を含む縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等；または不飽和、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜8員の単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル等；又は飽和、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜8員の単環式複素環基、例えば、モルホリノ、シドノニル等；または不飽和の、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；または不飽和の、1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜8員の単環式複素環基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル等；または不飽和、1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環基、例えば、チエニル等；又は1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等；または酸素原子を含む不飽和、3〜8員の単環式複素環基、例えば、フリル等；または不飽和の、1〜2個の硫黄原子を含む縮合複素環基、例えば、ベンゾチエニル等；または不飽和の、1〜2個の酸素原子を含む縮合複素環基、例えば、ベンゾフラニル等。これらの中で、4-ヒドロキシ-3-インドリル、6-メトキシ-4-キノリニル、又は4,6-ジ-tert-ブチル-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イルが望ましい。
【０１０７】
目的化合物(1)の適切な薬学的に受容可能な塩は、塩基性又は酸性の性質で分子群を含有し、従来の非毒性塩であり、酸付加塩も含める、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩等；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩等；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩等；アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩等；およびカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩等；アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩などの有機塩基付加塩等。
【０１０８】
術語「有効量」は、所望の結果を達成する投与量及び必要な期間に有効な量を含む、例えば、関節腫脹減少するような抗炎症反応。式(1)の化合物の有効量は被験体の疾患状態、年齢、体重および合成物が課題に希望した反応を誘い出す能力などの要因に応じて変化される。投与計画は最適な治療反応を与えるように調整すべき。有効量はまた、任意の有害な又は望ましくない副作用より治療的に有益な効果を図る用量である。
【０１０９】
術語「治療有効量」は、式(1)望ましい効果を誘発するため、約1〜30 mg / kg体重の範囲で変化し、好ましくは約2〜10mg / kg体重の間の量を記載した。実際の用量および治療期間は、その疾患または障害の重症度、以前の治療、全般的健康及び/又は対象の年齢、薬物および対象の性質、そして現在他の疾患にいずれも投与の方法と関している。更に、式(1)の化合物の治療有効量による対象の治療は、単一治療を含め、或いは好ましく、一連の治療を含むこともできる。一例としては、ある被験者はすでに式(1)の化合物で二週間に5mg / kg体重の薬物濃度を用いて毎日治療されている。また理解されたいのは、治療に使用される式(1)の化合物の有効投与量が特定の治療期間の過程にわたって増加または減少することが可能である。
【０１１０】
薬学的に許容される安定剤および酸化防止剤は、アスコルビン酸、塩酸システイン、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤と、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤と、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤とも含める。
【０１１１】
実施形態の組成物の有効量で経口投与の適切な形式は、スクロースおよびアカシア或いはトラガカントなどの調味剤を加入したカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、或いは溶液、懸濁液、水性もしくは非水性液体中のエマルジョン或いは水中油型または油中水型液体乳剤、或いはエリキシル剤もしくはシロップ、または不活性基を用いたパステル剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、或いはスクロースおよびアカシアなどであってもよく、それぞれが活性成分として式(1)の化合物の所定量を含有する。式(1)の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。式(1)の化合物の最も好ましい投与形式は、不活性キャリヤまたは分散剤と共に微粉化しゼラチンカプセルに封入する形態である。
【０１１２】
本実施形態の医薬組成物は、治療上有効量の非経口投与に適した、式(1)の化合物を含む薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、或いは使用直前に滅菌注射溶液または分散液製剤を再構成することができる滅菌粉末、ここで、非水酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤含有してもよく、またはレシピエントの血液と張性相当の溶質、或いは懸濁剤もしくは増粘剤である。
【０１１３】
本実施形態の医薬組成物は、治療的有効量の非経口投与に適し、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより調製することができる。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。デポー注射製剤は、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。
【０１１４】
本発明の医薬組成物に使用できる適切な水性および非水性キャリヤの例としては、水、エタノール、及びグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール類など、およびMygliol（登録商標）、オリーブオイルのような植物油などの適切な混合物を含む、および、オレイン酸エチルのようなの注射可能な有機エステルである。レシチンなどのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により適切な流動性維持することができる。
【０１１５】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の予防作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など様々な抗菌剤および抗真菌剤の包含によって確保することができる。また、組成物中に、例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。さらに、注射医薬実例の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされてもよい。
【０１１６】
薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい場合がある。これは、難水溶性を有する結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、一般に、結晶サイズおよび結晶形及び粒子サイズに依存し得るその溶解速度に依存する。代わりに、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、オイルビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される、例えばMygliol。
【０１１７】
式(1)の化合物が人間および動物に医薬として投与する場合、それ自体或いは医薬組成物の含有する物として与えられることができ、例えば、前記化合物の5％〜95％は、薬学的に受け入れ可能なキャリヤと組み合わせできる。
【０１１８】
選択した投与経路にかかわらず、適切な物理的な形態で使用される式(1)の化合物は、当業者に公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１１９】
以下の化学式の化合物における望ましい実施形態により、
【化１８】
0005934360.tif 000019
R1は、3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニルおよび3-インドリルであってもよく、最も好ましくは3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル;
R2は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノであってもよく、最も好ましくはメチルである；
R3はヒドリドまたはメチルであってもよく、最も好ましくはヒドリドである；
R4は、ヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであってもよく、最も好ましくはヒドリドである；
R5は、ヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルであってもよく、より好ましくはメチル、トリデューテロメチル、エチル、メトキシ、シクロプロピル、2-フルオロエチル、又は2-ヒドロキシエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【０１２０】
式(1)の化合物の合成について以下に記載した方法によって調製され、反応スキーム1に例示することができる。
【化１９】
0005934360.tif 000020
ここで置換基R2はメチルであり、R3 = R4 =ヒドリド、R5はメチルである。
【０１２１】
【化２０】
0005934360.tif 000021
【０１２２】
反応スキームIにおいて、式(4a)の出発物質は既知であり、前述の公開された手順に従って容易に調製される。式(3d)の化合物を、公開された手順と類似した方法に調製され(Cushman, M., et al., J Med Chem 1991, 34, 798)、式(4a)でのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような強塩基と二重脱プロトン化し、続いてテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下でジメチルカーボネート等のメトキシ移動剤と反応させ、好ましくは約0℃〜-70℃、最も好ましくは約-55℃、その後約0℃に加温する。式(3d)で得られた化合物は、反応混合物の酸性化後に回収される、例えば抽出、濃縮、および結晶化など。式(3d)の化合物を次いで、メチルアミンで処理し、最も便利なのは、市販の40％メチルアミン水溶液を用いて、式(3e)の化合物を得て回収され、可能性のある最も便利なのは反応混合物を蒸発させ、そしてさらに、結晶化によって精製することができる。式（3E）の化合物は、次いで、トルエンなどのような不活性溶媒中で凝縮される、高められた温度で、好ましくは約50と110℃の間、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのようなN,N-ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールを加入し、式（2b）の化合物を得る。式(2b)の化合物はアセトアミジン塩酸塩と2-プロパノールなどのような極性溶媒の中に、適切なベースで反応させる。環化縮合は、高温において完了させ、好ましくは約80°Cに約 4時間。得られた式(1c)の化合物は、抽出、クロマトグラフィー、結晶化などによって、回収される。
【０１２３】
以下式の化合物
【化２１】
0005934360.tif 000022
ここで、置換基R2及びR3は両方ともメチル、R4はヒドリド又R5はメチル、反応スキームIIに例示したような方法によって調製することができる。
【０１２４】
【化２２】
0005934360.tif 000023
【０１２５】
反応スキームIIは、、式(3e)の化合物をN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと関連する反応スキームIで説明したように反応させる。このプロセスは、化合物(2c)の幾何異性体の混合物に導く。次の処置は、アセトアミジン塩酸塩と適切な塩基で処理して製品回収し続き、上記に類似し、式(1D)の化合物が得られる。
【０１２６】
以下式の化合物
【化２３】
0005934360.tif 000024
ここで、置換基R2=R5=メチルであり、R3=R4=ヒドリド、及びR5がメチルである、反応スキームIIIに例示したような方法により調製することができる。
【０１２７】
【化２４】
0005934360.tif 000025
【０１２８】
反応スキームIIIにおいて、式(3d)の出発物質を上記のように調製し、反応スキームIに示した。また注意すべきものは、全側鎖式C(O)CH2C(O)ORが、式(3d)に存在する化合物として、異なる方法で導入することができる、例えば、公知した、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルベンゾイルクロライドにより、いずれメルドラム酸(Oikawa, Y., et al., Org Syn 1990, Coll Vol VII, 359)と、或いはアセトニトリル又は酢酸エチル溶媒のいずれかの中で塩化マグネシウム-トリエチルアミンベースシステムを用いたカリウムメチルマロン酸と反応する(Clay, R. J., et. al., Synthesis 1993, 290)。式(3d)の化合物が、対応する脱炭酸後に得られ、次いで、高められた温度でトルエンのような不活性溶媒中に凝縮され、好ましくは50〜110 °Cの間、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのようなN,N-ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールで、式(2d)の化合物が調製される。前記化合物が2-プロパノールなどのような極性溶媒でアセトアミジン塩酸塩と反応し、又スキームIで記載さた適切な塩基と一緒に反応させる。環化縮合は、高められた温度において完了させ、好ましくは約80°Cに約4時間。式(1e)での得られた化合物は、抽出、クロマトグラフィー、結晶化などにより回収される。式(1e)の化合物のアミノリシス、最も便利のは市販の40％メチルアミン水溶液に、または圧力容器中に収まったジオキサン又はテトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中で溶解した無水メチルアミンガスの溶液に、好ましくは約30〜90°Cまでの温度で、式(1c)の化合物を得る、続いて溶媒を蒸発、クロマトグラフィー、結晶化により回収される。
【０１２９】
以下式の化合物
【化２５】
0005934360.tif 000026
ここで、上述置換基R1、R2、R3、R4、及びR5は前記の通り、また、以下例示する反応スキームIVに記載した方法によっても調製することができる。
【０１３０】
【化２６】
0005934360.tif 000027
【０１３１】
反応スキームIVにおいて、式(1e)の出発物質は前述のスキームIIIに示されるように調製し、水酸化ナトリウムのような適切な無機塩基をわずかに過剰に用いて、従来の鹸化条件下で加水分解される。その後の酸性化で、式(1f)の化合物の水性懸濁液を得る。化合物を濾過により回収した後、再結晶などにより精製される。式(1g)の化合物が、式HNR4R5のアミン成分と、式(1f)のカップリングさせることによって調製される。縮合は、従来のペプチド合成条件下で、カルボキシル基の活性化剤、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)と一緒に1当量の式HNR4R5化合物と1当量第三級アミン、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などを用いて調製する。式HNR4R5の化合物は塩の形態で存在する場合は、第三級アミン2当量を使用する。回収して式(1g)の化合物を得る、例えば中和し、水を添加することなど、それから、精製する、例えば結晶化など。
【０１３２】
以下式の化合物
【化２７】
0005934360.tif 000028
ここで、置換基R1、R2、R3、R4、及びR5は、上述した通り、また、以下に記載した反応スキームVに例示する方法によっても調製することができる。
【０１３３】
【化２８】
0005934360.tif 000029
【０１３４】
反応スキームVにおいて、出発物質は式(3d)の化合物をN、N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、式(2e)の化合物を提供するために調製される。このプロセス及び上記反応スキームのその後に示したアセトアミジンとの環化縮合は、先に説明した反応スキームIIIに示されたものと類似の方法で行われる。式(1i)が得られた化合物を以前に記載した反応スキームIVに示すように鹸化し、式(1j)のカルボン酸を提供する。この酸は、当業者に公知のペプチド形成技術を用いて、式HNR5R6のアミン成分と結合され、また、前のスキームIVに例示されたように、式(1h)のカルボキサミドを作る。
【０１３５】
以下式の化合物
【化２９】
0005934360.tif 000030
ここで、置換基R1、R2、R3、R4、及びR5は上記のように、また、以下に記載した反応スキームVIに例示する方法によっても調製することができる。
【０１３６】
【化３０】
0005934360.tif 000031
【０１３７】
反応スキームVIにおいて、式(3c)の化合物は上記で定義した通りの置換基NR4R5であり、上記の条件で1当量のトリアルキルオルソアルカノエートのようなアシルドナーと反応させ、例えばトリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリメチルオルトアセテートなど。式(2F)の化合物を得る。ここでの置換基R4とR5は上記で定義され、R3はヒドリド又は低級アルキルであり、次いでアミジン又はアミジン誘導体との環化縮合に供され、それらの説明および反応スキームI、II、およびIIIに示したと類似の様式で、式(1a)の化合物を生成する。
【０１３８】
式(1)の特に望ましい化合物は：
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;及び
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド。
【０１３９】
前述のように、式(1)の化合物及び式(1)の化合物の薬学的に許容される塩は、炎症および炎症が先天性原因である疾患の治療または予防に有用である。例えば、関節炎のような炎症性関節疾患の治療においてそれらは抗炎症薬として使用することができる。この主張を立証するために、式(1)の代表的な化合物は、Int J Immunopharma, 1900, 12, 709-712で説明したように、ラットにおけるアジュバント誘発関節炎試験で炎症抑制特性について試験した。
【０１４０】
加熱不活性化して乾燥させた重質鉱油中のマイコバクテリウム・ブチリカム0.5％(重量/体積)懸濁液0.1mlの量、又0.2％ジギトニンを含有し、雄のルイスラット(120〜140グラム)の尾の基部に注入される。これ等の動物は個別に飼育し、飼料と水を自由に摂取を受けている。このため誘発した関節炎は、21日中に処理せずに発展させる。21日目に各動物の体重を測定する。同時に、各動物の二後足の体積は、外果の高さに水性プレチスモグラフアップに足を浸すことにより測定される。すると、動物をグループに分割され、各グループは、後足のほぼ同じ平均体積の6匹の動物を含む。1つのグループにはビヒクル懸濁液を投与される。他のグループは水性懸濁媒体に懸濁微粉化試験化合物 [0.9％NaCl(w / v)の0.5％カルボキシメチルセルロースを含有する(w / v)、0.86％ベンジルアルコール(v / v)と0.39％トゥイーン80(v / v)で] が投与される。水性懸濁ビヒクル(またはビヒクル単独)中の試験化合物は、7日間にわたって毎日挿管により動物に投与される。試験化合物の効果を、後足体積および体重を測定することによって毎日モニターする。治療期間(28日目)の終わりに、体重および後足の体積を再び測定される。治療期間にわたって変化が計算される。足の体積または体重の変化は、28日目足の体積または体重マイナス21日目足の体積又は体重に等しい。
【０１４１】
前述試験で式(1)の代表的な化合物について決定結果を下記表１に記載されている。ここで、キャリヤの結果は以下の括弧の中にあり、続いて各試験が、30mg/kgでの用量レベルで試験した各化合物についての結果である。
【０１４２】
【表１】
0005934360.tif 000032
【０１４３】
A：4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド(化合物1c)；
B：4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド；
C：4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド。
【０１４４】
式(1a)の代表的な化合物は、また精製COX1、COX2、およびLOX5酵素の活性に対する効果について試験した。ラットでのアジュバント関節炎試験で強力な活性を著しく対照的に、孤立したアラキドン酸代謝酵素に対する活性は低かった。
【０１４５】
COX活性は、製造業者から得られて取扱説明書と一致したケイマン・ケミカルズアッセイキットを用いて測定した「COX活性アッセイ、カタログ番号760151、COX活性測定比色分析」。酵素活性は、シクロオキシゲナーゼのペルオキシダーゼ活性によって決定し、アラキドン酸および酸化N,N,N’,N’-テトラメチル-p-フェニレンジアミンの外観に、590nmで比色モニターする。ヒツジCOX-1およびヒト組み換え型COX-2は、両方ともケイマン・ケミカルズから入手した。300μMのレベルで、被験物質A(表1で同定されるように)がCOX1は影響を示さず、およびCOX2用IC50には60μMであった。
【０１４６】
LOX5アクティビティもLOX阻害剤スクリーニングアッセイキット(ケイマンケミカル商品番号760700)使用して精製されたポテト5-リポキシゲナーゼのインキュベーション(ケイマンケミカル商品番号60401)から生成されたヒドロペルオキシドで比色測定され、アラキドン酸を基質としてケイマン・ケミカルが提供するプロトコルに従った。被験物質Aは、それぞれ、300、100、30μMの時で89 、69、および46％の酵素を阻害した。
【０１４７】
式(1)の化合物及びその塩は、製剤などの形態で医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口投与することができ、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態等、そして直腸内に投与することもでき、例えば坐剤の形態等、または非経口的に投与、例えば注射用溶液または懸濁液の形態等。
【０１４８】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に調整される。式(1)の化合物は一日約1 mg / kg体重から30 mg / kg体重までの投与量で投与することができる。
【０１４９】
医薬剤形の調製のために、式(1)の化合物およびそれらの薬学的に許容される付加塩は、薬学的に不活性な無機又は有機キャリヤと共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又は関連物質、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル用キャリヤなどである。軟ゼラチンカプセル剤に適切なキャリヤは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。液剤、乳剤、及びシロップ剤の製造に適したキャリヤは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。注射液に適切なキャリヤは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切なキャリヤは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである、医薬製剤はまた、保存剤を含有することができ、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、香味剤、甘味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤。加えて、それらはまた他の治療上有用な物質を含有することができる。
さらに以下の例は、実施例を示している。
【実施例】
【０１５０】
（実施例１）
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル
1-Lの3口フラスコに、テトラヒドロフラン(133グラム)を充填し、又テトラヒドロフラン(250mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を加えた。溶液を攪拌及び-50〜-60°Cに冷却し、テトラヒドロフランに溶解した3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシアセトフェノン(19.4g)の溶液(165 mLの総体積)を30分以内に添加する、温度は-55°Cまたそれ以下。混合物を15分間撹拌し、次いで冷却浴を除去することによって-20°Cに温めて、そしてジメチルカーボネート(10 mL)をゆっくりした流れで加えた。カーボネート添加が完了したとすぐに、混合物を-5°Cの温度に達しさせ、次いで氷浴に浸漬し、30分間または、TLCが完全な反応を示したまで攪拌する。その時点で出発物質はもうもはや検出できなくなる。出発物質(Rfは0.64)から表題化合物(Rfは0.52)への変換はTLCによりモニターし、1:4酢酸エチル-ヘキサンを溶媒及びとして用いて、UVを検出物質。攪拌をさらに30分間継続し、混合物を氷(218グラム)と1M硫酸溶液(300 mL)含むフラスコを中に注入した。混合物を平衡化し、酢酸エチル(300mL)で抽出して、次いで酢酸エチルの追加部分(100 mL)で再抽出した。合わせた抽出物を水で3回洗浄した(各150mL)、その後ブライン(75 mL)で洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留オレンジ色の油状物をシクロヘキサン中に取り、残留酢酸エチルを除去するために濃縮し、溶液をヘキサンで希釈し、結晶化させた。母液をデカントし、結晶をヘキサンでリンスして乾燥し、表題化合物(20.81グラム)が得られた。母液をシロップに濃縮し、少しペンタンで希釈して結晶化させ、追加の生成物(2.70g)が得られた。この第二の収穫物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した、溶媒として1:4酢酸エチル-ヘキサンを用いた。この物質を最初の収穫物に添加して、標記化合物(収率94.9％)の22.8グラムが得られた；TLC(1:4酢酸エチル-ヘキサン)Rf 0.52; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.61 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.70 (2H, s), 7.96 (1H, s).
【０１５１】
（実施例２）
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルアミド
500mLのフラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(24.3グラム、79.3ミリモル)および40％メチルアミン溶液(55 g)を加え、この溶液を2時間撹拌した。出発物質(Rfは0.91)を表題化合物(Rfは0.4)への変換は、TLCによりモニターし、1:1の酢酸エチル-ヘキサンを溶媒として、UV物質検出を用いた。溶液を2-プロパノール(100mL)で希釈し、蒸発させた。固体残渣を沸騰中の2-プロパノール(約100 mL)に取り、再び蒸発させた。残渣を再び沸騰トルエン(約75mL)中に溶解し、熱い溶液を濃縮して結晶性懸濁液が得られた。この懸濁液を加熱して再溶解し、熱い溶液をシクロヘキサン(80mL)で希釈した、即時の結晶化を引き起こした。懸濁液を、再加熱することにより均質化し、室温まで放冷し、次いで一晩冷蔵し、濾過した。フィルターケーキを、シクロヘキサン、ヘキサンで洗浄し、65℃および20トルで一定重量になるまで乾燥させて、標記化合物22.77gが得られた(91％)。この物質を沸騰トルエン(約120mL)中に溶解して、シクロヘキサン(100mL)を加え、続いて再結晶した。懸濁液を室温まで放冷し、次いで、冷蔵し、濾過した。濾過ケーキを次いでシクロヘキサンとヘキサンで洗浄し、65oCおよび20トルで一定重量になるまで乾燥して表題化合物の22.03g(91％)が得られた。TLC (1:1 ethyl acetate - hexane) Rf 0.48; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz),3.73 (2H s), 7.73 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.08 (1H, br s).
【０１５２】
（実施例３）
3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-プロパン酸メチルアミド
100-mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルアミド(3.05ミリグラム、10ミリモル)およびトルエン(20mL)を入れた。混合物を加熱し、得られた熱溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.50 mLの、11.3ミリモル)を添加し、メタノールが発生した。混合物を加熱せずにさらに5時間撹拌したこと、酢酸エチル(50mL)に入れた油状物を蒸発させた。得られた溶液を水(4×50 mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた後、さらに高真空下で一定重量に保持するために泡状固体になるまで乾燥し、次いで粉末に微粉砕し、表題化合物(98％)3.55gのが得られた。TLC(酢酸エチル)のRf0.09。この材料、特にN,N-ジメチルアセトジメチルアセタールから誘導された同等の材料は、容易に、出発原料に加水分解される。これは、溶媒を除去した後に直接、すぐに縮合生成物を使用することが望ましい。
【０１５３】
（実施例４）
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
50-mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(2.69グラム、8.8.mmol)およびトルエン(18 mL)を加え、この混合物を温め、溶液を得て、次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.46 mLの、11ミリモル)を溶液がまだ熱い間添加した。次いで、混合物を2.5時間撹拌して蒸発させる。残渣を2-プロパノール(28 mL)に溶解し、1,1-ジメチルグアニジン硫酸塩(1.80グラム、6.6ミリモル)を添加した。混合物を室温で撹拌し、tertブタノール中のカリウムtert ブトキシド(21 mL)中の1 M溶液を添加し、混合物を80°Cに浴中に浸漬し、4時間撹拌し、次いで一夜50°Cで維持した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(80mL)および水(60mL)で平衡化した。有機層を水(2×25 mL)で洗浄し、一回ブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、褐色固体まで蒸発させた。この物質をジクロロメタン(200mL)中で沸騰させたが、固体を全て溶解していない。混合物を冷却し、濾過した。褐色のろ液をジクロロメタンでシリカゲルのカラムG(70-230メッシュ)に充填し、移動相として1:4、1:2、1:1の酢酸エチル-ヘキサンおよび酢酸エチルを使用していた。生成物を酢酸エチルで溶出し、レセプタクル内に部分的に結晶化した。適切な画分を蒸発させ、エタノール-アセトン混合物中で沸騰し、残留物を溶解させた。溶液を濃縮し、得られた懸濁液をシクロヘキサンで希釈し、冷蔵した。表題化合物を残すために1:2酢酸エチル-ヘキサンで固体を洗浄して、白色粉末1.52グラムを得て、収率45％。TLC(酢酸エチル)、RF0.73、TLC(1:1酢酸エチル-ヘキサン)、RF0.20;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.64 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.15 (6H, s), 7.60 (2H, s), 8.15 (1H, br s), 8.22 (1H, s).
【０１５４】
（実施例５）
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
O-メチルイソ水素(3.44g、20ミリモル)を2-プロパノール(37.5 mL)中の3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-2-(ジメチルアミノ)メチレン]プロパン酸メチルアミド(3.55グラム、9.84ミリモル)の溶液に添加した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いで、tert.ブタノール中のカリウムtert.ブトキシド(37.5 mL)中の1 M溶液を添加し、混合物を80°Cに維持浴中に浸漬し、4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いでジクロロメタン(150mL)および水(75mL)の間で分配した。有機層を水(2×50mL)で、ブラインで1回(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、DCM、1:19、1:9、1:3、酢酸エチル-ジクロロメタン中に溶解し、続いて移動相として酢酸エチルを用いた。早期分溶出した3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルアミドは出発材料の加溶媒分解生成物である；表題化合物は、1:3のジクロロメタン酢酸-エチルを用いて溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、熱いDCMに再溶解した残渣を、シクロヘキサンで希釈し、次に一部DCMを除去するために加熱して結晶化させる。得られた固体を酢酸エチルに再溶解し、溶液を濾過、濃縮、シクロヘキサンで希釈し、得た白色結晶を結晶化させた。固形物を濾別し、シクロヘキサンとヘキサンで洗浄し、55oCおよび20トルで一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物1.20g(32.8％収率)が得られた。TLC(酢酸エチル), Rf 0.68, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.75 (3H, d, J=3.9 Hz), 3.98 (3H, s), 7.55 (1H, s), 7.69 (2H, s), 8.44 (1H br s), 8.49 (1H, s).
【０１５５】
（実施例６）
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
50-mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(3.05グラム、10mmol)およびトルエン(20mL)を入れた。混合物を温めて溶液を得て、次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.60 mLの、12ミリモル)を溶液がまだ温かい間に添加した。混合物を室温で2時間、75℃で30分間攪拌した。この溶液に、アセトアミジン塩酸塩(1.8908グラム、20ミリモル)及び2-プロパノール(50 mL)を添加して、続いてカリウムtert.ブトキシド(3.14g、28ミリモル)を加えた。攪拌した混合物を74°Cに維持浴中に浸漬し、50分後、加熱浴の温度を80°Cに上げ、80分間維持した。混合物を周囲温度まで冷却し、水(50mL)、リン酸二水素カリウムと酢酸エチル(100mL)の1 M溶液で平衡化した。水層を捨て、有機層を水(2×25 mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、結晶性懸濁液に濃縮し、加熱して再び固形物の一部を溶解する。得られた懸濁液をさらにシクロヘキサンで希釈し、結晶化させた。結晶をシクロヘキサン、ペンタンで洗浄し、乾燥させた。得られた物質(2.94g)を、アセトンおよびエタノールの混合物に溶解した。溶液を濾過し、濾液を結晶性懸濁液に濃縮した後、再加熱し、充分な熱エタノール加えて、溶液が得られた。この溶液を混濁するまで濃縮し、それから室温で次いで5°Cで、一結晶化させた。固体を濾別し、1:1の酢酸エチル-ヘキサン、ヘキサンで洗浄し、表題化合物2.50g(収率70％)が得られた。TLC (EtOAc) Rf 0.30; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 2.65 (3H, s), 2.71 (3H, d, J=4.5Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (2H, s), 8.50 (1H, br s), 8.72 (1H, s).
【０１５６】
（実施例７）
4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド
200mLの丸底フラスコに、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルエステル(3.05グラム、10mmol)およびトルエン(20mL)を入れた。混合物を温めて溶液を得て、次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.60 mLの、12ミリモル)を溶液がまだ温かい間に添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。TLC(EtOAc)が3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソ-2-[(ジメチルアミノ)メチレン]プロパン酸メチルアミドへの完全な変換を示した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を2-プロパノール(50mL)中に溶解した。得られた褐色の溶液に、S-メチルイソチオウロニウム硫酸塩(2.78g、10ミリモル)を添加した。懸濁液を10分間撹拌し、カリウムt-ブトキシド(4.21グラム、37.5ミリモル)を添加、10分間室温で撹拌し続き、次いで浴中に3時間82°Cを維持した。混合物をさらに続いて周囲温度で一晩撹拌して、水(100mL)および酢酸エチル(125 mL)で平衡化した。有機層をリン酸二水素カリウム(30mL)の1 M溶液で洗浄し、次いで水(3×30mL)およびブライン(25 mL)の中で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この濃縮物をシクロヘキサンで希釈し、再度濃縮し、さらにシクロヘキサンで希釈し、そして冷蔵して粗生成物(3.1g)が得られた。この物質を熱エタノールに溶解し、少量の水で希釈することにより再結晶した。再結晶化のこのプロセスを繰り返して、ほぼ無色結晶1.5g(38.7％)が得られた；TLC (ethyl acetate) Rf 0.82; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.55 (3H, s), 2.69 (3H, d, J=4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.68 (2H, s), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, br s).
【０１５７】
（実施例８）
錠剤製剤
後述するように下記組成の錠剤を調製する：
【０１５８】
【表２】
0005934360.tif 000033
化合物Aは4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド(化合物1c)である。
【０１５９】
製造手順：
ステップ1：アイテム1,2及び3を適切なミキサーで15分間混ぜる。
ステップ2：ステップ1からの粉末混合物を20％のポリビニルピロリドンK30溶液で造粒。
ステップ3：ステップ2からの顆粒を50℃で乾燥。
ステップ4：適切な粉砕装置を通してステップ3から造粒を渡す。
ステップ5：ステップ4から粉砕した顆粒にアイテム5を加え、3分間混合する。
ステップ6：ステップ5から得た顆粒を適切なプレスで圧縮します。
【０１６０】
（実施例9）
カプセル製剤
後述するように下記組成のカプセル剤を調製する：
【０１６１】
【表３】
0005934360.tif 000034
化合物Aは4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド(化合物1c)である。
【０１６２】
製造手順：
ステップ1：アイテム1,2及び3を適切なミキサーで30分間混ぜる。
ステップ2：アイテム4及び5を加え、3分間混合する。
ステップ3：適切なカプセルに充填する。
【０１６３】
[引用による補充]
本出願を通して引用された全ての参考文献の内容は出典を明示してここにその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６４】
[同等物]
本明細書に記載された特定の実施例の多くの等価物を当業者は理解するであろうし、また、日常的な実験程度で確認できるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。