(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下
0005934204.tif 000012
を含み、化合物Ｉが
0005934204.tif 000013
である、
薬学的錠剤組成物。
【請求項２】
以下
0005934204.tif 000014
を含み、化合物Ｉが
0005934204.tif 000015
である、薬学的錠剤組成物。
【請求項３】
以下
0005934204.tif 000016
を含み、化合物Ｉが
0005934204.tif 000017
である、薬学的錠剤組成物。
【請求項４】
３０〜３２重量％の化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩、
５０〜７０重量％の充填剤、
２〜４重量％の結合剤、
４〜８重量％の崩壊剤、
０．２〜０．６重量％の流動促進剤、および０．５〜１重量％の潤滑剤を含み、
化合物Ｉが
0005934204.tif 000018
である、薬学的錠剤組成物。
【請求項５】
前記化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が、非晶質形態、実質的に非晶質形態、結晶形態、または実質的に結晶形態である、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項６】
前記化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が、結晶形態または非晶質形態である、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項７】
前記充填剤が、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチ、タルク、スクロース、デキストロース、グルコース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、および微結晶性セルロース、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項８】
前記充填剤がラクトースおよび微結晶性セルロースを含む、請求項７に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項９】
前記結合剤が、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（Ｉ型）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポビドン、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、およびゼイン、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１０】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１１】
前記崩壊剤が、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリアクリリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプン、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１２】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１１に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１３】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１４】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、Ｌｕｂｒｉｔａｂ．ＲＴＭ、ステアリン酸、およびタルク、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１５】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１６】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１７】
前記フィルムコーティングがＯｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを含む、請求項１６に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１８】
錠剤製剤である、請求項１〜４に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１９】
以下
0005934204.tif 000019
を含み、化合物Ｉが
0005934204.tif 000020
である、薬学的錠剤組成物。
【請求項２０】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項１８に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項２１】
前記フィルムコーティングがＯｐａｄｒｙ  ｙｅｌｌｏｗを含む、請求項２０に記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項２２】
請求項１〜４または１９に記載の薬学的錠剤組成物を含む癌を治療するための医薬であって、薬学的錠剤組成物が単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与される、医薬。
【請求項２３】
前記癌が、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、胃食道癌、黒色腫、肺癌、乳癌、甲状腺癌、および星細胞系腫瘍からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記癌が、膵臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、胃もしくは胃食道接合部癌、黒色腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣癌、原発性腹膜癌もしくは卵管癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体／ＨＥＲ２陰性（三重陰性）乳癌、炎症性（受容体の状態にかかわらず）乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または甲状腺髄様癌である、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
化合物Ｉを含む薬学的錠剤組成物を製造するための方法であって、
ａ．未粉砕の化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）するステップと、
ｂ．前記砕塊した化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩を微結晶性セルロース、無水ラクトース、およびクロスカルメロースナトリウムとともに予め混合して、結合剤溶液を形成するステップと、
ｃ．前記結合剤溶液の湿式高せん断造粒を行い、湿式顆粒を生成するステップと、
ｄ．前記湿式顆粒を湿式スクリーニングし、湿式スクリーニング処理した顆粒を生成するステップと、
ｅ．前記湿式スクリーニング処理した顆粒を流動床乾燥させて、乾燥顆粒を生成するステップと、
ｆ．前記乾燥顆粒を乾式粉砕して、乾式粉砕した顆粒を生成するステップと、
ｇ．前記乾式粉砕した顆粒をコロイド状ケイ素およびクロスカルメロースと混合して、粒外混合物を生成するステップと、
ｈ．前記粒外混合物およびステアリン酸マグネシウムを潤滑剤混合して、最終混合物を生成するステップと、
ｉ．前記最終混合物を錠剤圧縮して、コーティングされていないコア錠剤を形成するステップと、
を含み、化合物Ｉが
0005934204.tif 000021
である、方法。
【請求項２６】
前記コーティングされていないコア錠剤のフィルムコーティングのステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１０年７月１６日出願の米国出願第６１／３６５，２５３号および２０１０年８月５日出願の米国出願第６１／３７０，８４３号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれの全体の内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
従来、癌治療における劇的な改善は、新規の機序を介して作用する治療剤の特定と関連してきた。癌治療に利用可能な１つの機序は、プロテインキナーゼ活性の調節である。プロテインキナーゼ活性化によるシグナル伝達は、腫瘍細胞の多くの特性に関与する。プロテインキナーゼによるシグナル伝達は特に、例えば腎臓癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、および肝細胞癌、ならびに脳腫瘍細胞の成長および増殖に関連する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは受容体型と非受容体型とに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは多数の膜貫通受容体で構成され、その生物学的活性は多岐にわたる。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察に関しては、Ｐｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照のこと。プロテインキナーゼおよびそのリガンドは、種々の細胞活動において極めて重要な役割を果たすため、プロテインキナーゼの酵素活性が脱調節を受けることにより、癌と関連する無制御の細胞増殖等の細胞性質の変化をもたらす場合がある。腫瘍学的な適応症に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、例えば免疫障害、循環器系疾患、炎症性疾患、および変性疾患等の多数の他の疾患にも関与している。したがって、プロテインキナーゼは低分子薬の創薬に関して興味を引く標的である。抗血管新生活性および抗増殖活性を対象とする低分子活性調節の特に興味を引く標的が、受容体型チロシンキナーゼのｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｘｌ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４である。
【０００４】
このキナーゼであるｃ−Ｍｅｔは、ヘテロ二量体の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）サブファミリーの基本メンバーであり、これには、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、およびＳｅａが含まれる。ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、血管新生の強力な誘導因子である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔと結合することにより、自己リン酸化を介して受容体の活性化を誘導し、それにより受容体依存性のシグナル伝達が増加し、細胞の増殖と浸潤が促進される。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦアンタゴニストは、インビボで腫瘍の転移を阻害することが示されている（Ｍａｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２  １３，４１−５９を参照）。乳房の腫瘍、結腸腫瘍、腎腫瘍、肺腫瘍、扁平上皮癌、骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星細胞腫、グリア芽腫等の多様な腫瘍タイプで、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現が実証されている。さらに、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける活性化変異が、遺伝性および散発性の腎乳頭腫および扁平上皮癌において特定されている。（例えば、Ｍａｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２  １３，４１−５９、Ｌｏｎｇａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１，２，４１−５５、Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００３  １−２３を参照のこと）。
【０００５】
上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびエフリンのシグナル伝達の阻害は、腫瘍の増殖および生存に必要な重要な２つの細胞プロセスである細胞増殖および血管新生を防ぐ（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００１  ６，１００５−１０２４）。キナーゼＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体チロシンキナーゼを指す）およびｆｌｔ−４（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−４）はともに、ＶＥＧＦ受容体である。ＥＧＦ受容体およびＶＥＧＦ受容体は、低分子阻害の望ましい標的である。ＶＥＧＦファミリーの全てのメンバーは、細胞表面上のチロシンキナーゼ受容体（ＶＥＧＦＲ）に結合して、これらを二量体化し、リン酸転移により活性化することで、細胞応答を刺激する。ＶＥＧＦ受容体は、免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外部分、１個の膜貫通領域、および分割されたチロシンキナーゼドメインを含有する細胞内部分を有する。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２に結合する。ＶＥＧＦＲ−２は、ＶＥＧＦに対するほとんど全ての既知の細胞応答に介在することが知られている。
【０００６】
キナーゼｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子受容体または造血幹細胞因子受容体とも呼ばれている）は、血小板由来増殖因子受容体サブファミリーに属する３型受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−Ｋｉｔおよびｃ−Ｋｉｔリガンドの過剰発現は、ヒト消化管間質腫瘍、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫリンパ腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、婦人科腫瘍、および結腸癌等の様々なヒト疾患で報告されている。さらに、ｃ−Ｋｉｔの発現上昇はまた、１型神経線維腫症（ＮＦ−１）、間葉腫瘍ＧＩＳＴ、および肥満細胞疾患が関連する新生物の発生、ならびにｃ−Ｋｉｔ活性化が関与する他の疾患とも関連し得る。
【０００７】
キナーゼＦｌｔ−３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３）は、大部分のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）の患者において、膜近傍領域またはキナーゼドメインの活性化ループのいずれかで突然変異を介して構成的に活性化される（Ｒｅｉｌｌｙ，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２００３，４４：１−７を参照のこと）。
【０００８】
したがって、ｃ−Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｘｌ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４等のキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、制御、および／または調節する低分子化合物が、異常な細胞増殖および血管新生に関連する病状を治療または予防する手段として特に望ましい。このようなある低分子は、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドの化学名によっても知られている化合物Ｉであり、これは、化学構造
【化１】
0005934204.tif 000002
を有する。
【０００９】
化合物Ｉは、国際公開第２００５／０３０１４０号で開示かつ特許請求され、この全体の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。国際公開第２００５／０３０１４０号は、化合物Ｉの合成（表２、化合物Ｉ２、実施例４８）を記載し、キナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する、この分子の治療活性を開示する（アッセイ、表４、項目２８９）。化合物Ｉを、リンゴ酸塩として使用してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
治療効果が治療剤にとって第１の関心事ではあるが、薬学的組成物は、その開発にとって同様に重要であり得る。一般に、薬物開発者は、十分な水溶性（溶解率を含む）、貯蔵安定性、吸湿性、および再現性等の所望の性質を有する薬学的組成物を発見することに尽力し、これらの全てが薬物の処理可能性、製造、および／またはバイオアベイラビリティーに影響を与え得る。したがって、これらの所望の性質の一部または全てを有する薬学的組成物が、薬物開発に不可欠である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
表１に示す化合物Ｉを含む薬学的組成物を対象とする本開示により、これらおよび他の必要性が満たされる。
【表１】
0005934204.tif 000003
【００１２】
また、本開示は、表２に示す化合物Ｉを含む薬学的組成物も対象とする。
【表２】
0005934204.tif 000004
【００１３】
本開示は、さらに、表３に示す化合物Ｉを含む薬学的組成物を対象とする。
【表３】
0005934204.tif 000005
【００１４】
一態様において、化合物Ｉは、Ｌ−リンゴ酸塩として表１、表２、および表３中に存在する。
【００１５】
また、本開示は、表１、表２、または表３に記載の薬学的組成物の調製プロセスも対象とする。
【００１６】
本開示は、さらに、癌を治療するための方法を対象とし、本方法は、表１、表２、または表３に記載の薬学的組成物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。また、本開示は、癌を治療するための方法も対象とし、本方法は、表１、表２、または表３に記載の薬学的組成物を別の治療剤と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００１７】
これらおよび他の治療態様において、治療すべき癌としては、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、胃食道癌、黒色腫、肺癌、乳癌、甲状腺癌、および星細胞系腫瘍等の国際公開第２００５／０３０１４０号に開示される癌が挙げられる。より具体的には、癌としては、膵臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、胃もしくは胃食道接合部癌、黒色腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣癌、原発性腹膜癌もしくは卵管癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体／ＨＥＲ２陰性（三重陰性）乳癌、炎症性（受容体の状態にかかわらず）乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または甲状腺髄様癌が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、化合物Ｉおよび薬学的に許容される充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤、ならびに任意にフィルムコーティング材料を含む薬学的製剤を対象とし、これらのそれぞれは、以下の段落により詳細に説明される。薬学的に許容される充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、およびフィルムコーティングの例は、以下に説明され、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ａ．Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，１９９４，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄにより詳細に説明されている。本明細書で使用される賦形剤という用語は、製剤に十分な加工および圧縮特性を与えるか、または完成した表に所望の物理特性を与える、不活性物質を指す。
化合物Ｉの薬学的組成物
【００１９】
化合物Ｉの薬学的組成物は、化合物Ｉ、ならびに充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤からなる群から選択される賦形剤を含み、任意に、コーティングされても、コーティングされなくてもよい、錠剤である。
化合物Ｉ
【００２０】
一実施形態において、薬学的組成物は、遊離塩基として化合物Ｉを含む。
【００２１】
別の実施形態において、薬学的組成物は、水和物として化合物Ｉを含む。
【００２２】
別の実施形態において、薬学的組成物は、塩として化合物Ｉを含む。
【００２３】
別の実施形態において、薬学的組成物は、リンゴ酸塩として化合物Ｉを含む。
【００２４】
別の実施形態において、リンゴ酸塩は、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩であり、これは以下の構造を有する。
【化２】
0005934204.tif 000006
【００２５】
さらなる実施形態において、リンゴ酸塩は、Ｄ−リンゴ酸塩である。さらなる実施形態において、リンゴ酸塩は、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩である。
【００２６】
化合物Ｉのリンゴ酸塩、特にＬ−リンゴ酸塩は、開発において薬学的性質の好ましい組み合わせを有する。２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）および４０℃／６０％のＲＨの条件下で、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩は、アッセイ、純度、湿度、および溶解度において変化がないことを示した。ＤＳＣ／ＴＧＡは、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が１８５℃まで安定していることを示した。溶媒損失は観察されなかった。Ｌ−リンゴ酸塩による水分吸収は、わずかな履歴現象を伴って可逆的であった。水分吸収量は、９０％のＲＨにて約０．６０重量％と計算された。Ｌ−リンゴ酸塩は、良好な収率を有し、９０％を超える純度で合成され、薬学的組成物中で用いるのに十分な溶解度を有した。この塩と関連する水分量は、カールフィッシャー分析によって約０．５重量％と計算され、ＴＧＡ分析およびＧＶＳ分析と相関する。
【００２７】
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩それ自体、ならびにそれとは別にその結晶質および非晶質の形態は、化合物Ｉの遊離塩基および他の塩を超える有益な性質を示す。例えば、化合物Ｉの塩酸塩は、望ましくない感湿性を示し、高湿度（７５％のＲＨ）および高温（４０℃）に曝露すると、相変化を起こす。マレイン酸塩は溶解度が低かった。酒石酸塩は結晶性が低く、溶解度が低かった。リン酸塩は、Ｈ２Ｏの吸収により重量が８％増加し、これは試験を行った塩の中で最も高かった。
【００２８】
様々な塩の水溶性は、水１ｍＬ当たり１０ｍｇの固体を用いて測定した。塩は、遊離塩基のアセトン溶液をある範囲の酸のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）保存溶液と約１：１のモル比で反応させることによって、ソルトスクリーン中で調製された。下記の表は、遊離塩基およびそれぞれの塩に関する水溶性および他のデータをまとめたものである。
0005934204.tif 000007
【００２９】
別の実施形態において、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩は、非晶質であるか、または実質的に非晶質形態である。「実質的に非晶質」とは、５０％を超える化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が非晶質であることを意味する。
【００３０】
別の実施形態において、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩は、結晶質であるか、または実質的に結晶質形態である。「実質的に結晶質」とは、５０％を超える化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が結晶質であることを意味する。化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の２つの結晶質形態は、Ｎ−１および／またはＮ−２結晶質形態である。
【００３１】
同様に、別の実施形態において、化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩は、非晶質であるか、または実質的に非晶質形態である。「実質的に非晶質」とは、５０％を超える化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩が非晶質であることを意味する。
【００３２】
別の実施形態において、化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩は、結晶質であるか、または実質的に結晶質形態である。「実質的に結晶質」とは、５０％を超える化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩が結晶質であることを意味する。化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の２つの結晶質形態は、Ｎ−１および／またはＮ−２結晶質形態である。
【００３３】
同様に、別の実施形態において、化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩は、非晶質であるか、または実質的に非晶質形態である。「実質的に非晶質」とは、５０％を超える化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩が非晶質であることを意味する。
【００３４】
別の実施形態において、化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩は、結晶質であるか、または実質的に結晶質形態である。「実質的に結晶質」とは、５０％を超える化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩が結晶質であることを意味する。化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩の２つの結晶質形態は、Ｎ−１および／またはＮ−２結晶質形態である。
【００３５】
当該技術分野で公知のように、結晶性のＤ−リンゴ酸塩は、結晶質化合物Ｉと同じ結晶質形態を形成し、同じ性質を持つ。結晶性のエナンチオマーの性質について考察する国際公開第２００８／０８３３１９号を参照のこと。
【００３６】
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−１形態および化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−１形態は、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられ得る。
（ｉ）固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルのピークが１８．１、４２．９、４４．５、７０．４、１２３．２、１５６．２、１７０．８、１７５．７、および１８２．１ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍにある。
（ｉｉ）粉末ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）が、６．４、９．０、１２．０、１２．８、１３．５、１６．９、１９．４、２１．５、２２．８、２５．１、および２７．６  °２θ±０．２  °２θから選択される４点以上のピークを含み、結晶質形態の測定は室温で行う。
（ｉｉｉ）固体１５Ｎ  ＮＭＲスペクトルのピークが１１８．６、１１９．６、１２０．７、１３４．８、１６７．１、１７６．０、および１８０ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍである、ならびに／または
【００３７】
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩および化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−１形態を特徴付けるために使用することができる他の固体の性質は、国際公開第２０１０／０８３４１４号に記載され、この全体の内容は、参照によって本明細書に組み込まれ、以下の実施例において使用される通りである。結晶質化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩に関しては、４０℃で１週間、７５％のＲＨに曝露後、固体状態および結晶化度に変化はなかった。
【００３８】
本明細書に記載される化合物ＩのＬ−およびＤ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−２形態は、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられ得る。
（ｉ）固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルのピークが２３．０、２５．９、３８．０、５４．４、５６．１１、４１．７、６９．７、１０２．０、１２２．５、１７７．３、１７９．３、１８０．０、および１８０．３、±０．２ｐｐｍにある。
（ｉｉ）粉末ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）が、６．４、９．１、１２．０、１２．８、１３．７、１７．１、２０．９、２１．９、２２．６、および２３．７  °２θ±０．２  °２θから選択される４点以上のピークを含み、結晶質形態の測定は室温で行う。
（ｉｉｉ）固体１５Ｎ  ＮＭＲスペクトルのピークが１１８．５、１２０．８、１３５．１、１６７．３、および１８０．１ｐｐｍである。
【００３９】
化合物ＩのＬ−およびＤ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−２形態を特徴付けるために使用することができる他の固体の性質は、国際公開第２０１０／０８３４１４号に記載されている。
【００４０】
別の実施形態において、いかなる態様および／または実施形態において本明細書で記載される化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶質形態は、実質的に純粋なＮ−１形態である。
【００４１】
別の実施形態において、本開示は、実質的に純粋なＮ−２形態である化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の結晶質形態に関する。
【００４２】
本開示の別の態様は、化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩の結晶質形態に関する。Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩は、ラセミリンゴ酸から調製される。Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−１形態は、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられ得る。
（ｉ）固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルが、２０．８、２６．２、４４．８、５５．７、７０．７、１００．４、１０１．０、１１４．７、１１５．２、１１６．０、１１９．７、１２０．４、１２１．６、１２４．４、１３６．９、１３８．９、１４１．１、１４５．７、１５０．３、１５６．５、１５７．６、１５９．６、１６５．２、１６７．４、１７１．２、１７６．３、１８２．１ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍから選択される４つ以上のピークを有する。
（ｉｉ）粉末ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）が、１２．８、１３．５、１６．９、１９．４、２１．５、２２．８、２５．１、および２７．６、±０．２  °２θから選択される４つ以上の２θ値を含み、結晶質形態の測定は室温で行う、および／または
（ｉｉｉ）固体１５Ｎ  ＮＭＲスペクトルのピークが、１１９．６、１３４，７、および１７５．５ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍである。
【００４３】
他の固体状態が、国際公開第２０１０／０８３４１４号において考察される、化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩の結晶質Ｎ−１形態を特徴付けるために使用することができる。一実施形態において、化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩のＮ−１形態は、ほぼ以下の値に等しい単位格子パラメータによって特徴付けられる。
格子の寸法：ａ＝１４．６０Å
ｂ＝５．２０Å
ｃ＝３９．０９Å
α＝９０．０°
β＝９０．４°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２１／ｎ
化合物Ｉの分子／単位格子：４
体積＝２９６９Å３
密度（計算値）＝１．４２２ｇ／ｃｍ３
【００４４】
化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１の単位格子パラメータは、例えば、外気温または室温等の約２５℃の温度で測定された。
【００４５】
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩およびＤ−リンゴ酸塩のＮ−１およびＮ−２結晶質形態ならびに化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩の結晶質形態Ｎ−１のそれぞれが、互いに識別可能な固有の特徴を持つ。これらの特徴は、固体形態の物理的性質を比較することによって理解することができる。例えば、表４は、化合物Ｉの結晶質Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１ならびに化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１およびＮ−２に特徴的なＸＲＰＤピークの位置（°２θ±０．２  °２θ）を示したものである。非晶質形態はＸＲＰＤのパターンで回折ピークを示さない。
回転式キャピラリーを用いる回折装置（ＣｕＫα）で収集したパターンに基づいた、室温での特徴的な回折ピークの位置（角度２θ±０．２）
【表４】
0005934204.tif 000008
＊化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１と化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−２の間で固有の反射。
【００４６】
化合物Ｉの結晶質Ｄ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１とＮ−２の間で固有な反射にアスタリスク（＊）を付けた。前述のように、化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩は、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩のエナンチオマーであるため、化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１は、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１に関して表４に挙げたものと同じ特徴の回折パターンおよび固有のピークを持つ。同様に、化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−２は、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−２に関して表２に挙げたものと同じ特徴の回折パターンおよび固有のピークを持つ。化合物ＩのＬ−およびＤ−リンゴ酸塩は、それぞれ、その絶対立体化学、即ち、Ｌ−リンゴ酸塩対Ｄ−リンゴ酸塩に基づいて、互いに異なる。化合物Ｉの結晶質Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１は、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩として識別される。
【００４７】
固体ＮＭＲでの特徴的なピークも、本明細書で開示する結晶質形態と非晶質形態を識別する役割を果たし得る。例えば、表５は、化合物Ｉの結晶質Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ｎ−１、化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ｎ−１およびＮ−２、ならびに化合物Ｉの非晶質形態について特徴的な固体１３Ｃ  ＮＭＲピークを示したものである。
【表５】
0005934204.tif 000009
【００４８】
後述する固体１９Ｆおよび１５Ｎ  ＮＭＲスペクトルは、同様の比較および特徴付けのためのデータを提供する。前述のように、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩、結晶質形態Ｎ−１およびＮ−２ならびに化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の非晶質形態は、化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｎ−１およびＮ−２に関して提供されるものと同じ固体ＮＭＲ共鳴、およびそれらの間で固有のピークを持つ。
【００４９】
化合物１のＬ−リンゴ酸塩および／またはＤ−リンゴ酸塩の結晶質形態は、混合物として生じ得る。混合物は、Ｌ−リンゴ酸塩形態およびＤ−リンゴ酸塩形態の総重量に基づいて、ゼロ重量％を超え、１００重量％未満のＬ−リンゴ酸塩形態、および１００重量％未満でゼロ重量％を超えるＤ−リンゴ酸塩形態を有し得る。別の実施形態において、混合物は、該混合物のＬ−リンゴ酸塩形態およびＤ−リンゴ酸塩形態の総重量に基づいて、約１〜約９９重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、および約９９〜約１重量％のＤ−リンゴ酸塩形態を含む。さらなる実施形態において、混合物は、該混合物のＬ−リンゴ酸塩形態およびＤ−リンゴ酸塩形態の総重量に基づいて、約９０重量％から１００重量％未満のＬ−リンゴ酸塩、およびゼロ重量％を超え、約１０重量％までのＤ−リンゴ酸塩形態を含む。したがって、混合物は、１〜１０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、１１〜２０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、２１〜３０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、３１〜４０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、４１〜５０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、５１〜６０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、６１〜７０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、７１〜８０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、８１〜９０重量％のＬ−リンゴ酸塩形態、または９１〜９９重量％のＬ−リンゴ酸塩形態を有し、リンゴ酸塩の残りの重量％は、Ｄ−リンゴ酸塩形態の重量％である。
充填剤
【００５０】
前述のように、化合物Ｉを含有する薬学的組成物は、充填剤を含む。充填剤は、圧縮のために実際的なサイズになるように、バルクを調整するために添加される不活性成分である。充填剤の例としては、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチ、タルク、スクロース、デキストロース、グルコース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム等、またはそれらの混合物が挙げられる。微結晶性セルロースもまた、充填剤として使用してもよく、当該製錠分野で公知かつ使用される、微結晶性セルロースの任意の好適な形態であり得る。ラクトースと微結晶性セルロースの混合物が充填剤として使用されることが好ましい。一実施形態において、ラクトースは、Ｌａｃｔｏｓｅ  ６０Ｍとして販売される無水ラクトースであり、これは多くの供給者から容易に市販入手可能である。一実施形態において、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２であり、これも市販入手可能である。
【００５１】
好ましくは、１つまたは複数の充填剤は、直接圧縮可能な製剤の固体の主成分において約５０〜約７０重量％の量で存在し、より好ましくは、約５７〜約６７重量％の量で存在する。好ましくは、ラクトースは、約１８〜２２重量％の量で存在する。好ましくは、微結晶性セルロースは、約３８〜４０重量％の量で存在する。
結合剤
【００５２】
化合物Ｉを含有する薬学的組成物はまた、結合剤を含む。結合剤は、圧縮錠がその完全性を保つことができるよう粉末に凝集性を与えるために粉末に添加される。結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（Ｉ型）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポビドン、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン等、およびそれらの混合物のような、当該製錠分野で入手可能な任意の薬学的に許容される結合剤であり得る。
【００５３】
好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、直接圧縮可能な製剤の固体の主成分において、好ましくは約２〜約４重量％の量である。一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、市販入手可能なＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦである。
崩壊剤
【００５４】
化合物Ｉを含有する薬学的組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、投与後の分散または崩壊を促進するために添加される物質、または物質の混合物である。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリアクリリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン等、またはそれらの混合物のような、当該製錠分野で入手可能な任意の薬学的に許容される崩壊剤であり得る。
【００５５】
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、直接圧縮可能な製剤の固体の主成分において、約４〜約８重量％の量である。一実施形態において、クロスカルメロースナトリウムは、市販入手可能なＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌである。
流動促進剤
【００５６】
化合物Ｉを含有する薬学的組成物はまた、流動促進剤を含む。流動促進剤は、製剤の圧縮性、流動性、および均一性に起因し、分離を最小限に抑え、前述される結合剤の放出機序を著しく妨害しない、任意の薬学的に許容される流動促進剤であり得る。好ましくは、流動促進剤は、製剤の流れを改善するために選択される。二酸化ケイ素、特に、コロイド状二酸化ケイ素が、流動促進剤として好ましい。
【００５７】
流動促進剤は、直接圧縮可能な製剤の固体の主成分において、約０．２〜約０．６重量％の量で使用される。
潤滑剤
【００５８】
化合物Ｉを含有する薬学的組成物はまた、潤滑剤を含む。潤滑剤は、金型およびパンチの表面への錠剤材料の付着を妨げるために使用される。潤滑剤は、製剤の均一性に寄与することによって粉末の分離を実質的に防ぎ、良好な流動性を示す、任意の薬学的に許容される潤滑剤であり得る。好ましくは、潤滑剤は、錠剤の圧縮および金型空洞からの錠剤の取り出しを促進する機能を果たす。そのような潤滑剤は、親水性または疎水性であり得、例としては、ステアリン酸マグネシウム、Ｌｕｂｒｉｔａｂ．ＲＴＭ、ステアリン酸、タルク、および当該技術分野で公知、または許容されるもしくは同等の性質を示す開発されるべき他の潤滑剤、またはそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽質鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛等、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
潤滑剤は、ホッパー内および金型への粉末の流れに役立つように選択されるべきである。ステアリン酸マグネシウムは、製剤の他の好ましい賦形剤と組み合わせて、卓越した性質を示す。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の圧縮中、金型壁と錠剤製剤の間の摩擦の低減、ならびに化合物Ｉの錠剤の容易な取り出しに寄与する。それはまた、パンチおよび金型への付着に耐える。
【００６０】
好ましくは、潤滑剤は、直接圧縮可能な製剤の固体の主成分において、約０．５〜約１．０重量％の量で使用されるステアリン酸マグネシウム（非ウシ）である。
フィルムコーティング
【００６１】
化合物Ｉを含有する薬学的組成物はまた、任意のフィルムコーティングを含む。フィルムコート濃度は、直接圧縮可能な製剤の固体の主成分において、約１〜約１０重量％であり得る。フィルムコーティング懸濁液は、以下の成分：ヒプロメオロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナバ蝋、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、粉糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶ワックス、ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ  ＩＩ、ポリメタクリレート類、ポリビニルアルコール、セラック、スクロース、タルク、二酸化チタニウム、およびゼインの組み合わせを含んでもよい。
【００６２】
好ましくは、フィルムコーティングは、市販入手可能なＯｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを含む。
【００６３】
一実施形態において、錠剤組成物は、
本明細書に開示される形態のうちの少なくとも１つで、３０〜３２重量％の化合物Ｉ、
５０〜７０重量％の充填剤、
２〜４重量％の結合剤、
４〜８重量％の崩壊剤、
０．２〜０．６重量％の流動促進剤、および０．５〜１重量％の潤滑剤を含む。
【００６４】
別の実施形態において、錠剤組成物は、
本明細書に開示される形態のうちの少なくとも１つで、３０〜３２重量％の化合物Ｉ、
５０〜７０重量％の充填剤、
２〜４重量％の結合剤、
４〜８重量％の崩壊剤、
０．２〜０．６重量％の流動促進剤、および０．５〜１重量％の潤滑剤を含み、該組成物はコーティングされる。
【００６５】
別の実施形態において、錠剤組成物は、以下の成分
0005934204.tif 000010
を含む。
【００６６】
別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで、１０〜約２００ｍｇの化合物Ｉを含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、２０〜１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。別の実施形態において、錠剤組成物は、２０、２５、５０、６０、７５、８０、または１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００６７】
他の実施形態において、錠剤組成物は、表１、表２、および表３に要約される。本明細書に開示されるこれらおよび他の組成物に使用される化合物Ｉは、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩である。表中では、化合物Ｉの重量は、錠剤中のＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドの量を指す。当業者は、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩のある量が表中に示される重量を提供するのに必要とされることを認識されよう。したがって、例えば、表３中では、１２６．７ｍｇの化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が１００ｍｇの化合物Ｉを提供するために必要とされる。比例的に少量または多量の化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩が、より少ないまたはより多くの化合物Ｉを含有する錠剤組成物に必要とされる。
プロセス
【００６８】
別の態様において、本開示は、化合物Ｉを含む薬学的製剤を作製するためのプロセスを対象とする。一実施形態において、本製剤は、錠剤製剤である。
【００６９】
別の実施形態において、プロセスは、化合物Ｉを１つ以上の薬学的賦形剤と混合することを含む。次いで、混合物を、結合剤を含有する水溶液中に取り込み、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液は、当該技術分野で公知の造粒技法を用いて造粒される。例えば、造粒法は、湿式高せん断造粒機を用いる湿式高せん断造粒を含んでもよい。次いで、得られた湿式顆粒をスクリーニング処理し、流体床乾燥等を用いて乾燥させる。次いで、乾燥顆粒を粉砕する。次いで、得られた乾式粉砕した顆粒を流動促進剤および崩壊剤と混合して、粒外混合物を形成する。次いで、潤滑剤を粒外混合物に混合して、最終混合物を形成する。続いて、最終混合物を圧縮して、圧縮錠を形成し、これはフィルムコーティングしてもよい。
【００７０】
より具体的には、本プロセスは、賦形剤と混合する前に必要とされる、化合物Ｉを砕塊するステップを含む。砕塊するステップは、化合物Ｉが製剤プロセス中、他の賦形剤と均一に混合することを確実にする。次いで、砕塊した化合物Ｉを、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、ラクトース（無水、６０Ｍ）およびクロスカルメロースナトリウム等の微結晶性セルロースとともに混合する。次いで、この混合物を、水中のＥＸＦグレードのヒドロキシプロピルセルロースと混合して、結合剤溶液を形成し、次いで、湿式高せん断造粒を行う。得られた湿式顆粒を湿式スクリーニングし、次いで、当業者に利用可能な方法に従って流体床乾燥させる。得られた乾燥顆粒を粉砕し、コロイド状二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムと混合する。ステアリン酸マグネシウムを混合物に添加する。次いで、この最終混合物を錠剤圧縮することができる。続いて、得られたコーティングされていないコア錠剤をフィルムコーティングする。フィルムコーティングは、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、および黄色酸化鉄を含有する、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを含む。
【００７１】
より具体的には、製剤プロセスは、
ａ）未粉砕の化合物Ｉを砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）するステップと、
ｂ）砕塊した化合物ＩをＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、無水ラクトース  ６０Ｍ、およびクロスカルメロースナトリウムとともに予め混合して、結合剤を形成するステップと、
ｃ）結合剤溶液の湿式高せん断造粒を行い、湿式顆粒を生成するステップと、
ｄ）湿式顆粒を湿式スクリーニングし、湿式スクリーニング処理した顆粒を生成するステップと、
ｅ）湿式スクリーニング処理した顆粒を流動床乾燥させて、乾燥顆粒を生成するステップと、
ｆ）乾燥顆粒を乾式粉砕して、乾式粉砕した顆粒を生成するステップと、
ｇ）乾式粉砕した顆粒をコロイド状ケイ素およびクロスカルメロースと混合して、粒外混合物を生成するステップと、
ｈ）粒外混合物およびステアリン酸マグネシウムを潤滑剤と混合して、最終混合物を生成するステップと、
ｉ）最終混合物を錠剤圧縮して、コーティングされていないコア錠剤を形成するステップと、
ｊ）コーティングされていないコア錠剤をフィルムコーティングするステップと、を含む。
治療方法
【００７２】
本開示の別の態様は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて、その形態のうちの少なくとも１つで、化合物Ｉを含有する薬学的組成物を用いる、癌の治療法に関する。治療すべき癌は、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸癌、脳癌（グリア芽腫、巨細胞グリア芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞腫の成分を有するグリア芽腫を含む、星細胞系腫瘍等）、肺癌（非小細胞肺癌等）、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、または甲状腺癌（甲状腺髄様癌等）から選択される。より具体的には、癌は、膵臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、胃もしくは胃食道接合部癌、黒色腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巣癌、原発性腹膜癌もしくは卵管癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体／ＨＥＲ２陰性（三重陰性）乳癌、炎症性（受容体の状態にかかわらず）乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または甲状腺髄様癌である。
【００７３】
また、チロシンキナーゼ阻害剤は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するためにも使用されている。ゲフィチニブおよびエルロチニブは、上皮増殖因子の標的受容体がチロシンキナーゼと呼ばれる血管新生阻害剤である。エルロチニブおよびゲフィチニブは現在、ＮＳＣＬＣを治療するために使用される。本開示の別の態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法に関し、本方法は、任意にエルロチニブおよびゲフィチニブと組み合わせて、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉをその治療を必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態において、この組み合わせは、エルロチニブを用いる。
【００７４】
別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで化合物Ｉの形態のうちの少なくとも１つと組み合わせて治療有効量のエルロチニブまたはゲフィチニブをその治療を必要とする対象に投与することを含む。治療方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで化合物Ｉの錠剤製剤を投与することによって実行され得る。
【００７５】
本開示の別の態様は、星細胞系腫瘍（グリア芽腫、巨細胞グリア芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞腫の成分を有するグリア芽腫を含む）の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉをその治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００７６】
本開示の別の態様は、甲状腺癌（甲状腺髄様癌等）の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉをその治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００７７】
本開示の別の態様は、肝細胞癌の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉをその治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００７８】
本開示の別の態様は、腎細胞癌の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉをその治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００７９】
本開示の別の態様は、去勢抵抗性前立腺癌の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉをその治療を必要とする対象に投与することを含む。投与される量は、治療有効量であり得る。
【００８０】
本開示の別の態様は、乳癌の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉを、治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００８１】
本開示の別の態様は、卵巣癌の治療方法に関し、本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉを、治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００８２】
本開示の別の態様は、制御されない、異常、および／または望ましくない細胞活動に関連する疾患または障害の治療方法に関する。本方法は、本明細書に記載されるように薬学的に配合される、本明細書に記載される形態のうちの少なくとも１つで治療有効量の化合物Ｉを、治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００８３】
キナーゼ（薬学的組成物に関して本明細書で論じられる）のシグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する、「治療有効量の活性化合物」または活性化合物の結晶質もしくは非晶質形態とは、異常細胞増殖および血管新生に関連する種々の癌のいずれかに罹患している患者を治療するのに十分な量を指す。本開示による治療有効量は、本明細書に論じられる病状および障害の治療または予防に有用な量である。化合物Ｉは、例えば国際公開第２００５／０３０１４０号に記載される、キナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する治療活性を有する。
【００８４】
任意の特定の患者の治療に必要とされる実際の量は、種々の因子、例えば治療される病状およびその重篤度、採用される特定の薬学的組成物、患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事時間、投与様式、投与時間、投与経路、活性化合物の排泄速度、または本開示による活性化合物の結晶質形態、治療期間、採用される特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される任意の薬物、ならびに医学分野で公知の他のそのような因子によって異なる。これらの因子は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１で論じられており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本開示による活性化合物、または活性化合物の結晶質形態、およびそれらを含む薬学的組成物は、癌治療されている患者に通常投与される抗癌剤または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。それらはまた、単一の薬学的組成物において、そのような薬剤のうちの１つ以上とともに配合してもよい。
【実施例】
【００８５】
本開示は、スキーム１およびその説明において以下の実施例によってさらに例示されるが、それらに記載される特定の手順に本発明の範囲または精神を限定されるものとして解釈すべきではない。当業者は、出発物質が変更され、以下の実施例によって示されるように、本発明によって包含される化合物を生成するためにさらなるステップが採用されることを認識されよう。当業者はまた、上記の変換の幾つかを達成するために異なる溶媒または試薬を利用する必要があり得ることも認識されよう。
【００８６】
特に明記されない限り、全ての試薬および溶媒は、標準的な市販等級であり、さらに精製することなく使用される。反応を行う適切な雰囲気、例えば空気、窒素、水素、アルゴン等は、当業者には明白であろう。
実施例１
化合物Ｉならびに化合物Ｉおよび化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の調製
【００８７】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびそのＬ−リンゴ酸塩の調製に使用することができる合成経路をスキーム１に示す。
【化３】
0005934204.tif 000011
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
【００８８】
反応器に、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順次に入れた。得られた混合物を約６０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約７７℃まで上昇させた。３％未満の出発物質が残った（反応中の高速液体クロマトグラフィ［ＨＰＬＣ］分析）とき、反応は完了と見なした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃まで冷却し、次いで、反応停止させるために、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％  ＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）の冷却溶液に入れた。得られた混合物を約２０〜２５℃まで加温し、相を分離させた。有機相をＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ  ＮＦ（Ｃｅｌｉｔｅ（商標）、５．４ｋｇ）の床を通して濾過し、濾過床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離させ、有機相を真空蒸留によって溶媒を除去して濃縮した（約９５Ｌの残留量）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を、有機相を含有する反応器に入れ、真空蒸留によって溶媒を除去して濃縮した（約９０Ｌの残留量）。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を入れ、混合物の温度を−２０〜−２５℃になるように調整し、２．５時間保持し、固体沈殿物を得、これを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素下、約２５℃にてフィルター上で乾燥させて、標的化合物（３５．６ｋｇ）を得た。
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
【００８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）中に溶解された４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、２０〜２５℃で、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含有する反応器に入れた。次いで、この混合物を１００〜１０５℃まで約１３時間加熱した。反応中のＨＰＬＣ分析を用いて確認される場合、反応は完了と見なされた後（２％未満の出発物質が残る）、反応器の内容物を１５〜２０℃で冷却し、水（予め冷却、２〜７℃、５８７Ｌ）を１５〜３０℃の温度を維持する速度で入れた。得られた固体沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）とＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、再度、水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを約２５℃にてフィルター上で乾燥させて、粗物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（ＬＯＤに基づいて計算された５９．４ｋｇ  湿性、４１．６ｋｇ  乾性）を得た。粗物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）とＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で、約１時間還流（約７５℃）し、次いで、０〜５℃まで冷却し、約１時間熟成させ、その後、固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、約２５℃にて真空下、フィルター上で乾燥させて、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を得た。
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの代替的調製
【００９０】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）、４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ五酸化物（１．８当量）８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量％）を反応器に入れ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を入れた。次いで、この混合物を１０５〜１１５℃まで約９時間加熱した。反応中のＨＰＬＣ分析を用いて確認される場合、反応は完了と見なされた後（２％未満の出発物質が残る）、反応器の内容物を１５〜２５℃に冷却し、２０〜３０℃の温度を維持しながら、水（３１５ｋｇ）を２時間にわたって添加した。次いで、反応混合物を２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。粗生成物を濾過によって回収し、水（８８ｋｇ）とＤＭＡ（８２．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、続いて、水（１７５ｋｇ）で洗浄した。生成物を濾過乾燥機上で５３時間乾燥させた。ＬＯＤは、１％  重量／重量（ｗ／ｗ）未満を示した。
【００９１】
代替的な手順において、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔ−五酸化物を使用し、反応温度を１１０〜１２０℃に増加させた。加えて、低下した温度を３５〜４０℃に増加させ、水添加の出発温度が３５〜４０℃に調整し、４５℃まで発熱させた。
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
【００９２】
トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）を、ＴＨＦ（８９．６ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）の冷却した（約５℃）溶液にバッチ温度が５℃を超えない速度で添加した。溶液を約１．３時間撹拌し、次いで、１０℃を下回るバッチ温度を維持しつつ、塩化チオニル（２３．１ｋｇ）を添加した。添加が完了したとき、１０℃を下回る温度を維持しつつ、溶液を約４時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３３．１ｋｇ）中の４−フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）の溶液を、バッチ温度が１０℃を超えない速度で添加した。混合物を約１０時間撹拌し、その後、反応は完了したと見なされた。次いで、反応混合物を酢酸イソプロピル（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水（４１５Ｌ）でさらに希釈した水酸化ナトリウム水溶液（１１９Ｌの水に１０．４ｋｇを５０％溶解）、水（１００Ｌ）、最後に塩化ナトリウム水溶液（１００Ｌの水中に２０．０ｋｇを溶解）で順次洗浄した。有機溶液を、４０℃を下回る真空蒸留によって濃縮（１００Ｌの残留量）し、続いて、ｎ−ヘプタン（１７１．４ｋｇ）を添加し、固体の沈殿物を生じた。固体を濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄し、湿性粗物の１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２９．０ｋｇ）を得た。粗物１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を、約２５℃でメタノール（１３９．７ｋｇ）中に溶解し、続いて、水（３２０Ｌ）を添加し、スラリーを生じ、これを濾過によって回収し、水（２０Ｌ）およびｎ−ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で順次洗浄し、次いで、窒素下で約２５℃にてフィルター上で乾燥させて、表題化合物（２５．４ｋｇ）を得た。
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【００９３】
塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を、バッチ温度が２５℃を超えない速度でＴＨＦ（９６．１ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．２３ｋｇ）の混合物中の１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）の溶液に添加した。この溶液は、さらに処理することなく次のステップで使用した。
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的調製
【００９４】
反応器に、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、ＤＭＦ（３４４ｇ）、およびＴＨＦ（１７５ｋｇ）を入れた。反応混合物は、１２〜１７℃になるように調整し、次いで、反応混合物に、１時間の期間にわたって塩化オキサリル（１９．９ｋｇ）を入れた。反応混合物を、１２〜１７℃で３〜８時間撹拌し続けた。この溶液は、さらに処理することなく次のステップで使用した。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【００９５】
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する前述のステップからの溶液を、バッチ温度が３０℃を超えない速度でＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）中の化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）と炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物に添加した。反応が完了した（約２０分間）とき、水（６５３Ｌ）を添加した。混合物を２０〜２５℃で約１０時間撹拌し、生成物の沈殿物を生じた。生成物を濾過によって回収し、ＴＨＦ（６８．６ｋｇ）および水（２５６Ｌ）の予め作製した溶液で洗浄し、まず、窒素下で約２５℃にてフィルター上で乾燥させ、次いで、真空下で約４５℃にて乾燥させて、表題化合物（ＬＯＤに基づいて計算された４１．０ｋｇ、３８．１ｋｇ）を得た。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−  キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミドの代替的調製
【００９６】
反応器に、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）を入れ、続いて、４１２．９ｋｇのＴＨＦを入れた。反応混合物に、１６９ｋｇの水中の４８．３  Ｋ２ＣＯ３の溶液を入れた。上の１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的調製において説明される酸塩化物溶液を、２０〜３０℃の温度を維持しつつ最低２時間にわたって４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃で最低３時間撹拌した。次いで、反応温度を３０〜２５℃に調整し、混合物を振とうした。振とうを停止し、混合物の相を分離させた。下層の水相を除去し、廃棄した。残りの上層の有機相に、水（８０４ｋｇ）を添加した。反応物を１５〜２５℃で最低１６時間撹拌し続けた。
【００９７】
生成物が沈殿した。生成物を濾過し、水（１７９ｋｇ）とＴＨＦ（１５７．９ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥させた。次いで、乾燥させた生成物をＴＨＦ（２８５．１ｋｇ）中に取り込んだ。得られた懸濁液を、反応槽に移し、懸濁液が透明な（溶解された）溶液になるまで、３０〜３５℃で約３０分間加熱を必要とした。次いで、水（４５６ｋｇ）をこの溶液およびＳＤＡＧ−１エタノール（２０ｋｇ）（２時間にわたってメタノールで変性したエタノール）に添加した。混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間振とうした。生成物を濾過し、１４３ｋｇの水（１４３ｋｇ）とＴＨＦ（１２６．７ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。生成物を４０℃の最高温度の設定点で乾燥させた。
【００９８】
代替的手順において、酸塩化物形成中の反応温度は、１０〜１５℃に調整された。再結晶温度は、１５〜２５℃から４５〜５０℃に１時間変更され、次いで、２時間にわたって１５〜２５℃まで冷却した。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
【００９９】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミド（１〜５、１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、１８８．６ｋｇ）、および水（３７．３ｋｇ）を、反応器に入れ、混合物を約２時間還流加熱した（約７４℃）。反応器温度を５０〜５５℃に低下させ、反応器の内容物を濾過した。前述のこれらの順次ステップを、同様の量の１〜５（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）、および水（３７．２ｋｇ）から始めて、２回以上繰り返した。合わせた濾液を、ＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）を用いて、約７４℃にて大気圧で共沸乾燥させた（約７１１Ｌの残留量；ＫＦ＜０．５％  ｗ／ｗ）。反応器の内容物の温度を２０〜２５℃に低下させ、約４時間保持し、固体沈殿物を得、これを濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥させて、表題化合物（４５．５ｋｇ）を得た。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替的調製
【０１００】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２ｋｇ）、メチルエチルケトン（６５８．２ｋｇ）、および水（１２９．１ｋｇ）を、反応器に入れ、混合物を約１〜３時間５０〜５５℃で加熱し、さらに４〜５時間５５〜６０℃で加熱した。混合物を、１μｍのカートリッジを通して濾過によって浄化させた。反応器温度を２０〜２５℃に調整し、５５℃の最高ジャケット温度で５５８〜７３１Ｌの体積範囲まで１５０〜２００ｍｍ  Ｈｇで真空蒸留した。
【０１０１】
３８０ｋｇおよび３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンをそれぞれ充填して、２回以上真空蒸留を行った。３回目の蒸留後、メチルエチルケトン（１５９．９ｋｇ）を充填することによって、バッチの体積をシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミドが１８ｖ／ｗになるように調整し、８８０Ｌの総体積を得た。メチルエチルケトン（２４５．７ｋｇ）を調整することによって、さらなる真空蒸留を行った。適度に振とうしながら、反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも２４時間静置した。生成物を濾過し、３回に分けてメチルエチルケトン（４１５．１ｋｇ）で洗浄した。生成物を、ジャケット温度の設置点を４５℃にして、真空下で乾燥させた。
【０１０２】
代替的手順において、添加の順序は、水（１２９．９ｋｇ）中に溶解されたＬ−リンゴ酸（１７．７ｋｇ）の溶液をメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロフェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に添加するために、変更した。
化合物Ｉおよび化合物Ｉ、リンゴ酸塩の結晶質形態の分析の一般的な方法
【０１０３】
結晶質形態は、好適な溶媒混合物からの結晶化または再結晶化、昇華、融液からの成長、別の相からの固相変換、超臨界液流体からの結晶化、およびジェット噴霧が挙げられるが、これらに限定されない、種々の方法により調製することができる。溶媒混合物からの結晶質形態の結晶化または再結晶化の技法は、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、化合物および／またはその塩の超飽和溶媒混合物への結晶の接種、化合物および／またはそれからの塩の超飽和溶媒混合への結晶の接種、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への逆溶媒（逆溶剤）の添加が挙げられるが、これらに限定されない。多形体を含む結晶質形態を調製するために、高処理能力結晶化技法を採用してもよい。
【０１０４】
多形体を含む薬物の結晶、それらの調製法、および薬物結晶の特徴付けは、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ，Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ（１９９９）で考察されている。
【０１０５】
溶媒を採用する結晶化技法において、溶媒は、典型的には、化合物の溶解度、使用する結晶化技法、および溶媒の蒸気圧が挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の要素に基づき選択される。複数の溶媒の組み合わせを使用してもよい。例えば、化合物を、最初の溶媒に可溶化し、溶液を得、続いて、逆溶媒を添加して、溶液中の化合物の溶解度を低下させ、結晶の形成物を沈殿させることができる。逆溶媒は、化合物の溶解度が低い溶媒である。
【０１０６】
結晶の調製に使用することができる１つの方法では、化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩を好適な溶媒中に懸濁および／または撹拌して、スラリーを得ることができ、これを加熱して、溶解を促進してもよい。本明細書で使用される、「スラリー」という用語は、化合物の飽和溶液を意味し、そのような溶液は、さらなる量の化合物を含有し、任意の温度で化合物と溶媒の不均質な混合物を得る場合があることを意味する。
【０１０７】
種結晶を任意の結晶化混合物に添加し、結晶化を促進することができる。特定の多形体の成長を制御および／または結晶質生成物の粒子サイズの分散を制御するために、接種を利用することができる。したがって、必要とされる種結晶の量の計算は、例えば、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｂａｔｃｈ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ，”  Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｎｙｖｌｔ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，２６，３６９０３７７に記載されているように、入手可能な種結晶のサイズおよび平均生成物の所望の粒子サイズに依存する。小さいサイズの種結晶は、大きい結晶の篩い分け、粉砕、もしくは微粉砕、または溶液の微結晶化によって生成することができる。結晶の粉砕または微粉砕においては、所望の結晶質形態から結晶化度が変化を避けるよう（即ち、非晶質または他の多形体への変化）、注意がなされるべきである。
【０１０８】
冷却した結晶化混合物を、真空下で濾過し、単離された固体生成物を、例えば低温の再結晶溶媒等の好適な溶媒で洗浄することができる。洗浄後、生成物を窒素パージ下で乾燥させて、所望の結晶質形態を得ることができる。生成物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）が挙げられるが、これらに限定されない、好適な分光学的または分析的技法によって分析して、化合物の結晶質形態が形成されたことを確認することができる。得られた結晶質形態は、結晶化手順に元来使用された化合物の重量に基づいて、約７０重量％の単離収率よりも多い量で、好ましくは、約９０重量％の単離収率よりも多い量で生成され得る。任意に、生成物は、共粉砕するか、またはメッシュスクリーンを通過させることによって砕塊してもよい。
化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩の調製
【０１０９】
表題の塩の調製およびその特徴付けは、前述および国際公開第２０１０／０８３４１４号において説明され、この全体の内容は参照によって組み込まれる。
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
【０１１０】
全ての固体１３Ｃ  ＮＭＲ測定を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ−４００、４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で行った。高出力プロトンデカップリング、ＴＰＰＭパルスシーケンス、および傾斜振幅交差分極法（ＲＡＭＰ−ＣＰ）を、約１２ｋＨｚでのマジック角回転法（ＭＡＳ）と併用し、高分解能スペクトルを得た（Ａ．Ｅ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９９５，１０３，６９５１およびＧ．Ｍｅｔｚ，Ｘ．Ｗｕ  ａｎｄ  Ｓ．Ｏ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ａ，．１９９４，１１０，２１９−２２７）。約７０ｍｇの試料を、キャニスター型のジルコニア製ローターに充填して、それぞれの実験で使用した。高周波共鳴を３８．５６ｐｐｍに設定して、化学シフト（δ）を外部のアダマンタンに参照した（Ｗ．Ｌ．Ｅａｒｌ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．ＶａｎｄｅｒＨａｒｔ，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．，１９８２，４８，３５−５４）。
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩
【０１１１】
化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、以下のピークのリストまたはそのサブセットを提供し、これは化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩を特徴付けるのに十分であり得る。
【０１１２】
ＳＳ  １３Ｃ  ＮＭＲのピーク：１８．１、２０．６、２６．０、４２．９、４４．５、５４．４、５５．４、５６．１、７０．４、９９．４、１００．１、１００．６、１１４．４、１１４．９、１１５．８、１１９．６、１２０．１、１２１．６、１２３．２、１２４．１、１３６．４、１３８．６、１４０．６、１４５．４、１５０．１、１５０．９、１５６．２、１５７．４、１５９．４、１６４．９、１６７．１、１７０．８、１７５．７、および１８２．１ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍ。
【０１１３】
化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩の固体１５Ｎ  ＮＭＲスペクトルは、１１８．６、１１９．６、１２０．７、１３４．８、１６７．１、１７６．０、および１８０ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍでピークを提供する。ピークのリスト全体またはそのサブセットは、化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩を特徴付けるのに十分であり得る。
【０１１４】
化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩の固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、−１２１．６、−１２０．８、および−１１８．０ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍでピークを提供する。
熱特性測定
熱重量分析（ＴＧＡ）
【０１１５】
ＴＧＡ測定は、オープンパンを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ５００または２９５０で実施した。試料（約１０〜３０ｍｇ）を事前に風袋調節したプラチナパンに置いた。試料の重量は、１０００分の１ミリグラムまで正確に測定され、記録された。加熱炉は、１００ｍＬ／分の窒素ガスでパージした。１０℃／分の加熱速度で、室温から３００℃の間のデータを収集した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
【０１１６】
ＤＳＣ測定は、オープンパンを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ２０００、１０００、または２９２０で実施した。試料（約２〜６ｍｇ）をアルミニウムパンの上で計量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。装置は、５０ｍＬ／ｍＬ／分の窒素ガスでパージした。１０℃／分の加熱速度で、室温から３００℃の間のデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩
【０１１７】
化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩についてのＴＧＡサーモグラムは、１７０℃の温度で約０．４重量％の重量減少を示す。
【０１１８】
化合物Ｉの結晶質Ｌ−リンゴ酸塩についてのＤＳＣサーモグラムは、約１８７℃の融点を示す。
水蒸気吸着等温線測定
【０１１９】
水蒸気吸着等温線は、約１０ｍｇの試料を使用して、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ａｎａｌｙｚｅｒで収集した。試料は、毎分０．０００５重量％以下の減少速度が１０分間得られるまで、６０℃で乾燥させた。試料を、２５℃で、３、４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５、および９５％の相対湿度（ＲＨ）で試験した。３５分間で毎分０．０００３重量％以下の減少速度が達したときか、または最長６００分間で、それぞれのＲＨにおける平衡が達された。
【０１２０】
本明細書に開示される全ての範囲は、端点を含み、その端点は、独立して、互いに組み合わせ可能である。
【０１２１】
本発明の記載の文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および同様の指示詞の使用は、本明細書で特に明記しない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、単数と複数の両方を含むものと解釈すべきである。さらに、本明細書で「第１」、「第２」等の用語は、いかなる順番、量、または重要性を示すものではなく、むしろ１つの要素を他のものから区別するために用いるものであることに留意すべきである。量に関連して使用される「約」という修飾語は、示した値を含むものであり、文脈によって示される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。
【０１２２】
前述の開示内容は、明確性と理解のために、図面および例によって、ある程度詳細に説明されている。本発明は、様々な特定および好ましい実施形態および技法に参照して説明されている。しかしながら、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更および修正を行うことができると理解すべきである。変更および修正が添付される特許請求の範囲内で実施できることは、当業者には、明らかであろう。したがって、上記の説明は例示を意図したものであり、限定的ではないと理解するものとする。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、むしろ添付の請求項の範囲とともに、そのような請求項の権利が与えられる均等物の全範囲を参照して決定すべきである。