(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで側鎖を連結して塩酸ベニジピンを直接合成することを含む前処理工程中に、超音波技術を導入し、反応材料を超音波で分散及び溶解すること、及び
２）後処理工程中に、超音波技術を導入し、前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を再度溶解し、次いで超音波によって高純度塩酸ベニジピンを得ること
を含む、超音波技術による高純度塩酸ベニジピンの調製方法であって、
超音波技術を塩酸ベニジピン合成の前記前処理工程に導入することにより、反応物質の分散、溶解及び均質化を向上させ、かつ反応速度を高めることを促進し、
前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を、溶媒に再溶解し、次いで結晶化を超音波の下で１回以上行い、高純度塩酸ベニジピンを得る、
高純度塩酸ベニジピンの調製方法。
【請求項２】
１）前処理工程中に、塩酸ベニジピンの粗製結晶を、以下の合成経路のうちの１つ：すなわち、ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで３−ピペリジノールを結合し、次いでベンジルを結合すること；又は塩酸ベニジピンを、３−ニトロベンズアルデヒド、β−アミノクロトネート及びアセチルアセテートを含む「ワンポット」法で調製すること；あるいは塩酸ベニジピンを、β−アミノクロトネート又はアセチルアセテートによる主環の合成によって調製すること、によって得ること、及び
２）後処理工程中に、超音波技術を導入し、前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を再度溶解し、次いで超音波によって高純度塩酸ベニジピンを得ること
を含む、超音波技術による高純度塩酸ベニジピンの調製方法であって、
超音波技術を塩酸ベニジピン合成の前記前処理工程に導入することにより、反応物質の分散、溶解及び均質化を向上させ、かつ反応速度を高めることを促進し、
前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を、溶媒に再溶解し、次いで結晶化を超音波の下で１回以上行い、高純度塩酸ベニジピンを得る、
高純度塩酸ベニジピンの調製方法。
【請求項３】
前記超音波の下での結晶化を、−７８℃〜１００℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記超音波の下での結晶化を、−５℃〜３０℃の温度で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
高純度塩酸ベニジピンを調製するのに使用する溶媒が、低炭素数のケトン、低炭素数のアルコール、低炭素数のエーテル、低炭素数の酸、低炭素数のエステル、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは無水酢酸の単独、又は２種以上の溶媒の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
高純度塩酸ベニジピンを調製するのに使用する溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン及び水の単独、又は２種以上の溶媒の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記超音波の周波数が、１０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの範囲にある、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記超音波の周波数が、１５ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの範囲にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記超音波の出力が、１ｍＷ〜５０００Ｗの範囲にある、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記超音波の出力が、１Ｗ〜３０００Ｗの範囲にある、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記超音波の持続時間が、１分〜２４時間の範囲にある、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記超音波の持続時間が、３分〜１２０分の範囲にある、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属し、超音波技術による高純度塩酸ベニジピンの調製方法に関する。具体的には、本発明の方法は、１）ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで側鎖を連結して塩酸ベニジピンを直接合成することを含む前処理工程中に、超音波技術を導入し、反応材料を超音波で分散及び溶解する、及び／又は２）後処理工程中に、超音波技術を導入し、前記方法又はその他の可能な合成経路によって得られた塩酸ベニジピンの粗製結晶（又は加熱乾燥することによって得られる生成物）を再度溶解し、次いで超音波によって高純度塩酸ベニジピンを得ることを含む。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ベニジピンの化学名は、（±）−（Ｒ＊）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（メタ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチルエステル［（Ｒ＊）−１−ベンジル−３−ピペリジンアルコールエステル］であり、ジヒドロピリジン受容体拮抗薬に属する。塩酸ベニジピンは、ジヒドロピリジン受容体の結合部位に高い親和性及び高い特異性で結合し得、Ｃａ２＋チャンネルに対して強い阻害効果を示す。ベニジピンは、筋（Ｌ型）Ｃａ２＋チャンネルに対して阻害効果を有するばかりではなく、電位依存性Ｎ型及びＴ型Ｃａ２＋チャンネルに対しても阻害効果を有する。現在のところ、ベニジピンは、前述の３つの型のＣａ２＋チャンネル全てを阻害し得る唯一のカルシウム拮抗薬である。また、ベニジピンは、細胞膜に対して高親和性を有し、血管選択性及び腎臓保護効果を有する。従って、ベニジピンは、高血圧症及び腎実質性高血圧症、並びに狭心症の治療に理想的な安全で有効な薬剤である。
【０００３】
塩酸ベニジピンの分子内には２つの不斉原子が存在し、これらの不斉原子は、ジヒドロピリジン環の４位と側鎖ピペリジン環の３’位にある。従って、塩酸ベニジピンは、４つの光学異性体：（Ｓ）−（Ｓ）−（＋）−α、（Ｒ）−（Ｒ）−（−）−α、（Ｒ）−（Ｓ）−（＋）−β及び（Ｓ）−（Ｒ）−（−）−βを有するが、薬剤用の有効成分は、異性体（Ｓ）−（Ｓ）−（＋）−αと異性体（Ｒ）−（Ｒ）−（−）−αとの混合物である。従って、塩酸ベニジピン調製の後処理工程中に、α異性体とβ異性体とを分離する必要がある。
【０００４】
ジヒドロピリジン主環の合成の順序に基づいて、主として、全体で５つの塩酸ベニジピン合成経路について２つの群がある。これらの中で、最初に主環を合成することを含む２つの経路：すなわち、１）ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで側鎖を連結させて塩酸ベニジピンを直接合成する経路；２）ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化した後に、３−ピペリジノールを加え、次いでベンジルを加える経路、がある。主環の合成を後で行う経路には、以下の：１）β−アミノクロトネート（β−ａｍｉｎｏｃｒｏｔｏｎａｔｅ）を用いて主環を合成する経路；２）アセチル酢酸エステル（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）を用いて主環を合成する経路；３）３−ニトロベンズアルデヒド、β−アミノクロトネート及びアセチル酢酸エステルを含む「ワンポット」法による経路、が含まれる。
【０００５】
塩酸ベニジピン及びその類似物質の幾つかの合成経路は、特許文献１〜４等に開示されている。これらの中で、特許文献４は、塩酸ベニジピンの合成経路の概要を記載している。前記の参考文献の全てにおいて、調製された塩酸ベニジピンをカラムクロマトグラフィーによって分離し、α異性体とβ異性体に分け、このようにして医薬活性（±）−α−塩酸ベニジピンを得ることが述べられていた。
【０００６】
医薬用途に適合する高純度塩酸ベニジピンを得るためには、アセトン及び／又はエタノールを用いて再結晶を多数回行う必要がある。また、結晶化条件は、比較的厳密である。これは、結晶化が、凝固点よりも低い温度又はさらには−２０℃よりも低い温度で行わなければならないからである。さらに、結晶化プロセスは通常、比較的長い時間（２４時間よりも長い）を必要とする。
【０００７】
従って、特許文献５は、最初に塩酸ベニジピンの一水和物を調製することによる医薬用途に適合する高純度塩酸ベニジピンの調製方法を開示している。
前述の方法の全てが、多数の工程を伴い、異性体を効率的に分離するためにカラムクロマトグラフィーを必要とする場合さえある。これらの方法は、時間や労力を費やすばかりではなく、多量の有機溶媒（これは、社会財産及び環境保護の両方に悪影響をもたらすであろう）も必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第００６３３６５Ａ１号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０１６１８７７Ａ２号明細書
【特許文献３】特開５７−０１７１９６８号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０１０６２７５Ａ２号明細書
【特許文献５】特開２００７−８８１９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、主として、ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで側鎖を連結することを含む、塩酸ベニジピンの直接合成法を使用する。１）塩酸ベニジピンを調製するための前処理工程中に、超音波技術を導入し、反応材料を、超音波で分散かつ溶解することにより、反応剤を、反応媒体に均一に分散させて、反応を安定的かつ迅速に行わせる。従って、反応速度が高められる。２）後処理工程中に、前記方法で得られたか又はその他の可能な合成経路によって得られた塩酸ベニジピンを、反応溶媒を加熱乾燥することによるか又はその他の実行可能な方法で、塩酸ベニジピンの粗製結晶に形成する。次いで、塩酸ベニジピンの粗製結晶又は加熱乾燥により得られた生成物を、適当な溶媒に溶解した後に、超音波技術を導入する。超音波結晶化によって、塩酸ベニジピン異性体の予測されなかった効果的な分離が達成され得る。得られる塩酸ベニジピンα異性体の純度は、９８．６％を超え（ＨＰＬＣ相対面積比較法）、結晶化時間は、２４時間から３０分に短縮され、収率も著しく増大する。図１は、ＨＰＬＣ相対面積比較法を使用した、塩酸ベニジピンの粗製結晶又は加熱乾燥により得られる生成物の液体クロマトグラフィーである。図２は、ＨＰＬＣ相対面積比較法を使用して得られた超音波結晶の液体クロマトグラフィーであり、図３は、ＨＰＬＣ相対面積比較法を使用した、超音波による結晶化後の母液の液体クロマトグラフィーである。
【００１０】
本発明は、カラムクロマトグラフィーによる分離方法を避け、前記分離方法を単純化して操作をより容易にし、かつ有機溶媒の使用及び排出を減らすばかりではなく、人的資源及び物質資源、並びに時間及び費用の節約をも可能にし、環境保護に有益である。
【００１１】
塩酸ベニジピン合成の前処理及び後処理中において、超音波結晶化に適した温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜３０℃である。好適な超音波周波数は、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、好ましくは２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚである。好適な超音波出力は、１ｍＷ〜５０００Ｗ、好ましくは１Ｗ〜５００Ｗである。超音波の持続時間は、１分〜２４時間、好ましくは３分〜１２０分である。超音波の下で塩酸ベニジピンを調製するのに適した溶媒は、低炭素数のケトン、低炭素数のアルコール、低炭素数のエーテル、低炭素数の酸、低炭素数のエステル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸又は一般的に使用される小分子溶媒である。好ましい溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン及び水からなる群から選択される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の塩酸ベニジピンの調製方法は、下記の通りである：
（１）超音波条件下で、ジヒドロピリジン主環［化学名：２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル］を、適当な量の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタンとの混合溶液中に均一に分散させる。得られる懸濁物を、氷水浴条件で冷却し、塩化チオニルを加える。この混合物を、溶液が透明になるまで撹拌し、主環、すなわちモノクロロアシレート［モノクロロアシル化された２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル］を得る。
（２）超音波条件下で又は非超音波条件下で、反応量のピリジン（アルコール）側鎖［１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン］を加え、一定の時間反応させる。
（３）反応溶液を、水及び飽和食塩水で数回洗浄する。溶媒を、再循環させて塩酸ベニジピンの粗製結晶（α異性体及びβ異性体、並びにその他の関連物質を含有する）を得る。
（４）塩酸ベニジピンの粗製結晶（前記反応によって得られるか又はその他の適当な経路によって得られる）を、適当な単一溶媒又は混合溶媒に溶解し、超音波を適当な出力で特定の時間適用する。１回又はそれ以上の回数の結晶化の後に、α−塩酸ベニジピンが、９８．６％を超える純度（ＨＰＬＣ相対面積比較法）で淡黄色粉末状結晶として直接得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＨＰＬＣ相対面積比較法を使用した、塩酸ベニジピン粗製結晶又は加熱乾燥によって得られる生成物の液体クロマトグラフィーである。
【図２】ＨＰＬＣ相対面積比較法を使用して得られた超音波結晶の液体クロマトグラフィーである。
【図３】ＨＰＬＣ相対面積比較法を使用した、超音波による結晶化後の母液の液体クロマトグラフィーである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明を、以下の実施例と組み合わせて詳細に説明する。
【００１５】
実施例１
超音波下で、ジヒドロピリジン主環、すなわち［２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル］１０ｇを、２００ｍＬ反応フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１４ｍＬと、ジクロロメタン５６ｍＬとを加えた。得られる均一懸濁物に氷水浴下で、塩化チオニル２．４ｍＬを加え、次いで混合物を１時間撹拌して透明溶液を得た。
次いで、ピリジン（アルコール）側鎖、すなわち［１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン］６．３ｇを加え、氷水浴下で２．５時間撹拌した。
【００１６】
得られた反応溶液を、水４０ｍＬ（×４）及び飽和食塩水溶液４０ｍＬ（×１）で洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を、無水硫酸ナトリウム４ｇを加えて２時間乾燥した。次いで、硫酸ナトリウム固体を濾過することにより除去し、ジクロロメタンを減圧下で再循環させて、黄色〜赤色粗製結晶（以下、塩酸ベニジピンの粗製結晶と称する）を得た。
前述の粗製結晶を、アセトン１００ｍＬに溶解し、１５０Ｗ及び４０ＭＨｚで７分間超音波処理し、減圧下で濾過し乾燥して、結晶５．９ｇを黄色粉末として得た（収率３６．２％）。
【００１７】
実施例２
３−ニトロベンズアルデヒド３．０ｇ、β−アミノクロトネート（β−ａｍｉｎｏｃｒｏｔｏｎａｔｅ）２．６ｇ及びアセト酢酸エチル２．６ｇを、ＤＭＦ１０ｍＬとジクロロメタン５０ｍＬとの混合溶媒に溶解した。反応混合物を、５０℃で３時間撹拌し、水洗し、乾燥した。溶媒を再循環させて、塩酸ベニジピンの黄色〜赤色粗製結晶を得た。
【００１８】
実施例３
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、アセトン６０ｍＬに溶解した。超音波処理を、２００Ｗ及び８０ＭＨｚで８分間行った。反応混合物を減圧下で濾過した。次いで、前記結晶を、加熱還流することによってエタノール５ｍｌに溶解した。１５０Ｗ及び４０ＭＨｚでの超音波処理下でアセトン４０ｍＬを加え、超音波処理を８分間続けた。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、結晶３．２ｇを淡黄色粉末として得た。
【００１９】
実施例４
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、アセトン１００ｍＬ＋無水エタノール１ｍＬに溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び４０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２０】
実施例５
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、アセトン１００ｍＬ＋水５ｍＬに溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び４０ＭＨｚで１７分間行った。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２１】
実施例６
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、イソプロパノール１００ｍＬに溶解した。１５０Ｗ及び４０ＭＨｚでの超音波処理下でアセトニトリル７ｍＬを加え、超音波処理を１０分間続けた。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２２】
実施例７
塩酸ベニジピン粗製結晶１０ｇを、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解した。２５０Ｗ及び４０ＭＨｚでの超音波処理下で水１０ｍＬを加え、超音波処理を１０分間続けた。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２３】
実施例８
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、加熱することによってエタノール１０００ｍＬに溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び４０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を、減圧下で濾過し、乾燥して、結晶２．８ｇを淡黄色粉末として得た。母液を２４時間放置し、減圧下で濾過し、乾燥して、結晶４．１ｇを淡黄色粉末として得た。
【００２４】
実施例９
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、エタノール１００ｍＬ＋水５ｍＬに加熱することにより溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び８０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２５】
実施例１０
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、メタノール４０ｍＬに加熱することにより溶解した。超音波処理を、２００Ｗ及び４０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２６】
実施例１１
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、メタノール４０ｍＬ＋水５ｍＬに加熱することにより溶解した。超音波処理を、２００Ｗ及び４０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２７】
実施例１２
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、ジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。超音波処理を、２００Ｗ及び８０ＭＨｚで１８分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２８】
実施例１３
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、アセトニトリル４０ｍＬに加熱することにより溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び８０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００２９】
実施例１４
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、アセトニトリル４０ｍＬ＋水５ｍＬに加熱することにより溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び８０ＭＨｚで１０分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００３０】
実施例１５
塩酸ベニジピンの粗製結晶１０ｇを、水１００００ｍＬに加熱することにより溶解した。超音波処理を、１５０Ｗ及び８０ＭＨｚで２０分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
【００３１】
技術的効果の実施例
塩酸ベニジピンの純度試験（相対面積比較法）：
クロマトグラフィー条件
検出器：紫外線吸収検出器（検出波長：２３７ｎｍ）
クロマトグラフィーカラム：ステンレススチールカラム（４．６ｍｍ×１０ｃｍ）；オクタデシルシリル（ＯＤＳ）シリカを充填剤として用いる。
カラム温度：一定、約２５℃
移動相：０．０５モル／Ｌのリン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ３．０）：メタノール：テトラヒドロフラン（６５：２７：８）の混合溶液
流量：塩酸ベニジピンの保持時間が約２０分になるように調整した。
クロマトグラム記録時間：塩酸ベニジピンのピーク時間の約２倍
実施例１で得られた塩酸ベニジピンの純度は、≧９８．６％であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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