(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006005515.tif 000140
［式中：
Ａはナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はＣ1-3アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して−ＣＲ1Ｒ2Ｒ3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロＣ4-6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ1は水素；
場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ1-4アルキル；
場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ3-6シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ4-6シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ3は水素であるか、
あるいはＲ1とＲ3は一緒になってシクロプロピル基を形成するか；
あるいはＲ2とＲ3はオキソを形成する］
の化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、但し、下記式で表される化合物並びに該化合物の製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物以外である：
【化２】
0006005515.tif 000141
【化３】
0006005515.tif 000142
【化４】
0006005515.tif 000143
【化５】
0006005515.tif 000144
【化６】
0006005515.tif 000145
【化７】
0006005515.tif 000146
【化８】
0006005515.tif 000147
【請求項２】
Ｒ1が水素；
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ1-4アルキル；
場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ3-6シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ4-6シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが場合によりハロ又はＣ1-3アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる２，６−ナフチレンである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が非置換２−プロピルと異なり、且つＲ中のＲ1が１−メトキシエチルである場合、Ｒ’中のＲ1は１−メトキシエチルと異なる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がメトキシカルボニルアミノである場合、Ｒ1は２プロピル以外であり；且つＲ’中のＲ2がメトキシカルボニルアミノである場合、Ｒ’中のＲ1は１−メトキシエチル以外である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ及びＲ’が互いに異なる請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ及びＲ’が同じである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立して−ＣＲ1Ｒ2Ｒ3である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ2が独立してＣ1-4アルキルカルボニルアミノ又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルアミノである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ2が独立してメトキシカルボニルアミノである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ1が独立して分枝鎖状Ｃ3-4アルキル、メトキシＣ2-3アルキル、シクロペンチル又はフェニルから選ばれる請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ中のＲ1が１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、シクロペンチル又はフェニルであり；Ｒ’中のＲ1が１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メトキシエチル、シクロペンチル又はフェニルである請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3置換基を有するＲ及びＲ’中の両方の炭素原子がＳ−立体配置を有する請求項８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が式Ｉａ
【化９】
0006005515.tif 000148
のものである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
構造
【化１０】
0006005515.tif 000149
を有する化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項１７】
構造
【化１１】
0006005515.tif 000150
を有する化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項１９】
構造
【化１２】
0006005515.tif 000151
を有する化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項２１】
構造
【化１３】
0006005515.tif 000152
を有する化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項２３】
構造
【化１４】
0006005515.tif 000153
を有する化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の化合物であって、その  ．２ＨＣｌ.４Ｈ2Ｏ形態にある、化合物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の化合物であって、その  ．Ｈ2ＳＯ4形態にある，化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２８】
哺乳類におけるＨＣＶ感染の予防又は処置における使用のための請求項２７に記載の製薬学的組成物。
【請求項２９】
ＨＣＶ感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物及び（ｂ）別のＨＣＶ阻害剤を含んでなる製品。
【請求項３０】
別のＨＣＶ阻害剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である請求項２９に記載の製品。
【請求項３１】
別のＨＣＶ阻害剤がＨＣＶヌクレオシド又は非−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤である請求項２９に記載の製品。
【請求項３２】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤が
【化１５】
0006005515.tif 000154
又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
ＨＣＶ感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物及び（ｂ）免疫調節剤を含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術的分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤であるベンズイミダゾール−イミダゾール誘導体、それらの合成及びＨＣＶの処置又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の技術
ＨＣＶは、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科に属する一本鎖ポジティブ−センスＲＮＡウイルスである。ウイルスゲノムは、多数の構造及び非構造タンパク質をコードする単一の読み取り枠（ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｐｅｎ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）に翻訳される。
【０００３】
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質はＮＳ４Ｂタンパク質の下流且つＮＳ５Ｂタンパク質の上流に位置する。ウイルスセリンプロテアーゼＮＳ３／４Ａにより翻訳後切断されると、ＮＳ５Ａは亜鉛含有３−ドメインリンタンパク質に成熟し、それらは低リン酸化（５６−ｋＤａ，ｐ５６）又は高リン酸化種（５８−ｋＤａ，ｐ５８）として存在する。ＨＣＶのＮＳ５Ａは、ウイルス複製及び感染性粒子集合ならびにその宿主細胞の環境の調節を含むウイルスライフサイクルの多数の側面に含まれる。タンパク質に酵素的機能は帰せられていないが、それは多数のウイルス及び細胞因子と相互作用することが報告されている。複数の特許及び特許出願が、特にＮＳ５Ａを標的とするＨＣＶ阻害活性を有する化合物を開示している。特許文献１はスチルベン誘導体を開示しており、一方、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５はＮＳ５Ａ  ＨＣＶ阻害活性を有するビフェニル誘導体を開示している。特許文献６は架橋ビフェニル誘導体を開示している。特許文献７は４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール誘導体及びそれらの抗ウイルス的使用を開示している。特許文献８は、ベンズイミダゾール部分を含む広範囲のＨＣＶ阻害化合物を開示している。特許文献９、特許文献１０、特許文献１１及び特許文献１２は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤としてのベンズイミダゾール−イミダゾール誘導体を開示している。例えば以下の構造及びケミカルアブストラクト番号を有する化合物が特許文献１１の表１中に開示されている：
【０００４】
【表１−１】
0006005515.tif 000002
【０００５】
【表１−２】
0006005515.tif 000003
【０００６】
初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはＨＣＶが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。特に、激しいＴ−リンパ球反応の欠如及びウイルスが突然変異する高い傾向は、慢性感染の高率を助長すると思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得、それを肝臓移植の第１の原因としている。
【０００７】
６個の主要なＨＣＶ遺伝子型及び５０個より多いサブタイプがあり、それらは地理的に種々に分布する。ＨＣＶ遺伝子型１はヨーロッパ及び米国で優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範囲の遺伝子的異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難性及び現在の治療への反応の欠如を説明している。
【０００８】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内薬物使用に続く汚染された血液又は血液製剤との接触を介して起こり得る。血液のスクリーニングにおいて用いられる診断的試験の導入は、輸血−後ＨＣＶ出現率を下げる傾向に導いた。しかしながら、末期肝臓病への遅い進行を考えると、現存する感染は重大な医学的及び経済的重荷を何十年も与え続けるであろう。
【０００９】
現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ治療は、遺伝子型１ＨＣＶに感染した患者の４０％において、ならびに遺伝子型２及び３に感染した患者の約８０％において持続性のウイルス学的反応を生ずる。ＨＣＶ遺伝子型１への限られた有効性の他に、この組み合わせ治療は、インフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状を含む有意な副作用を有する。従って、副作用、限られた有効性、耐性の出現及びコンプライアンスの失敗のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服するため、ならびに持続性のウイルス負荷反応を助長するために、より有効、簡便且つより耐えられる処置が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３３３２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０２１９２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０２１９２８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／１０２３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／１０２３１８号パンフレット
【特許文献６】米国特許第２００９／０２０２４８３号明細書
【特許文献７】国際公開第２００８／０４８５８９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０７０４４７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１０／０９９５２７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１０／０６５６６８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１０／０６５６７４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１０／０６５６８１号パンフレット
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ＨＣＶ複製サイクルを阻害することができる１つのグループのベンズイミダゾール−イミダゾール誘導体に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、ＨＩＶ複製を阻害するそれらの能力と比較すると、ＨＣＶ複製サイクルを阻害するより高い選択性をそれらが示すことのためにも、魅力的である。ＨＩＶ感染患者は多くの場合にＨＣＶのような共−感染に苦しむ。ＨＩＶも阻害するＨＣＶ阻害剤を用いるそのような患者の処置は、望ましくない耐性ＨＩＶ株の出現に導き得る。
【００１３】
発明の記述
１つの側面において、本発明は式Ｉ：
【化１】
0006005515.tif 000004
［式中：
Ａはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール又はヘテロＣ４−６シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ１は水素；
場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ４−６シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ３は水素であるか、
あるいはＲ１とＲ３は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成する］
により示され得る化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物を提供する。
【００１４】
他の側面において、本発明は以下の式（Ｉ−ＰＲ）：
【化２】
0006005515.tif 000005
［式中：
Ａはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール又はヘテロＣ４−６シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ１は水素；
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ４−６シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ３は水素であるか、
あるいはＲ１とＲ３は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成する］
の化合物により示され得る化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物を提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は式（Ｉ−ＣＯＲ）：
【化３】
0006005515.tif 000006
［式中：
Ａはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール又はヘテロＣ４−６シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ１は水素；
場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ４−６シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ３は水素であるか、
あるいはＲ１とＲ３は一緒になってシクロプロピル基を形成するか；
あるいはＲ２とＲ３はオキソを形成する］
により示され得る化合物ならびにその立体異性体及びその製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００１６】
他の側面において、本発明は式（Ｉ−ＰＲ−ＣＯＲ）：
【化４】
0006005515.tif 000007
［式中：
Ａはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ
Ｃ４−６シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ１は水素；
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ４−６シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ３は水素であるか、
あるいはＲ１とＲ３は一緒になってシクロプロピル基を形成するか；
あるいはＲ２とＲ３はオキソを形成する］
により示され得る化合物あるいはその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００１７】
他の側面において、本発明は以下の式（Ｉ−ＰＲ）：
【化５】
0006005515.tif 000008
［式中：
Ａはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール又はヘテロＣ４−６シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ１は水素；
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ４−６シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ３は水素であるか、
あるいはＲ１とＲ３は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成する］
の化合物により示され得る化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物を提供し、
但し、化合物は表Ａ中に挙げられる６個の化合物の中の１つ以外である。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合は常に、「式Ｉの化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語あるいは種々の態様により本明細書中で定義されるもののような式（Ｉ）の化合物のサブグループならびに「式（Ｉ−ＰＲ）の化合物」、「式（Ｉ−ＣＯＲ）の化合物」、「式（Ｉ  ＰＲ−ＣＯＲ）の化合物」又は類似の用語は、異なるように特定されなければ、式Ｉの化合物あるいはその可能な立体異性体ならびに製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含むそのサブグループを含むものとする。
【００１９】
さらに別の側面において、本発明は、ＨＣＶの複製サイクルの阻害のための本明細書中で規定される式Ｉの化合物又はそのサブグループの使用に関する。あるいはまた、ＨＣＶの複製サイクルの阻害用の薬剤の製造のための該化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の態様は、本明細書中で規定されるＡ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に関する定義の１つもしくはそれより多くが適用される、種々の態様により本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００２１】
本発明の１つの態様は、Ｒ及びＲ’が独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３又は場合により置換されていることができる５−員ヘテロアリールである；特にＲ及びＲ’が独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３である；さらに特定的にＲ及びＲ’が−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、且つ同じである；あるいはまたＲ及びＲ’が−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、且つ異なる式Ｉの化合物又はそのサブグループに関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、Ｒ２がヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノである；特にＲ２がＣ１−４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノである；あるいはＲ２がＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノである式Ｉの化合物又はそのサブグループに関する。さらに特定的に、Ｒ２はメトキシカルボニルアミノである。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ１−４アルキル；場合によりハロ、メチル、メトキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができるフェニル；１，３−ベンゾジオキソラニル；及びヘテロアリールから選ばれる式Ｉの化合物又はそのサブグループに関する。特にＲ１は分枝鎖状Ｃ３−４アルキル；場合によりハロ又はメチルで置換されていることができるフェニル；及びヘテロアリールから選ばれる。さらに特定的に、Ｒ１は分枝鎖状Ｃ３−４アルキル；場合によりハロで置換されていることができるフェニルから選ばれる。あるいはＲ１は分枝鎖状Ｃ３−４アルキルである。あるいはまた、別の特定の態様において、Ｒ１は場合によりメトキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ１−４アルキル；場合によりハロ、メトキシから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができるフェニル；１，３−ベンゾジオキソラニル；及びヘテロアリールから選ばれる式Ｉの化合物又はそのサブグループに関する。特にＲ１は分枝鎖状Ｃ３−４アルキル；場合によりハロで置換されていることができるフェニル；及びヘテロアリールから選ばれる。
【００２５】
本発明の別の態様は、Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−が独立して
【化６】
0006005515.tif 000009
から選ばれる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３である式Ｉの化合物又はそのサブグループに関し、ここで＊はピロリジン窒素への結合の点を示す。特にＲ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−は独立して
【化７】
0006005515.tif 000010
から選ばれる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３である。
【００２６】
本発明の別の態様は、Ａがフェニレンである、特にＡが構造
【化８】
0006005515.tif 000011
の１，４−フェニレンである式Ｉの化合物又はそのサブグループに関し、ここで破線は分子の残りの部分への結合の点を示す。
【００２７】
本発明の他の態様は、Ａがナフチレンである、特にＡが構造
【化９】
0006005515.tif 000012
の２，６−ナフチレンである式Ｉの化合物又はそのサブグループに関し、ここで破線は分子の残りの部分への結合の点を示す。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ａがナフチレンであり、それは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；Ｒ１は式（Ｉ）の化合物において定義された通りであるが、非置換２−プロピルと異なり、且つＲ中のＲ１が１−メトキシ−エチルである場合、Ｒ’中のＲ１は１−メトキシエチルと異なる式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。特に本発明は、Ａがナフチレンであり、それは場合によりハロ又はＣ１−３アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、さらに特定的にＡがナフチレンであり、さらにもっと特定的に、Ａが２，６−ナフチレンであり；
Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、アリール、ヘテロアリール又はヘテロＣ４−６シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；且つここで
Ｒ１は水素；
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるが非置換２−プロピルと異なるＣ１−４アルキル；
場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるフェニル；
１，３−ベンゾジオキソラニル；
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロＣ４−６シクロアルキル；あるいは
ヘテロアリールメチル
であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ３は水素であるか、
あるいはＲ１とＲ３は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成し；但し
Ｒ中のＲ１が１−メトキシエチルである場合、Ｒ’中のＲ１は１−メトキシエチルと異なる
式（Ｉ−ＰＲ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物に関する。
【００２９】
別の態様は、
Ａがナフチレンであり；
Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、ここで
各Ｒ１は独立して場合によりメトキシ又はヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキル；シクロプロピル；又はフェニルであり；
各Ｒ２は独立してアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ又はＣ１−４アルキルアミノカルボニルアミノであり；そして
各Ｒ３は水素であり、
但し：
・Ｒ２がメトキシカルボニルアミノである場合、Ｒ１は２プロピル以外であり；且つ
・Ｒ’中のＲ２がメトキシカルボニルアミノである場合、Ｒ’中のＲ１は１−メトキシエチル以外である
式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループならびに製薬学的に許容され得るその塩及び溶媒和物に関する。
【００３０】
別の態様は、Ａが構造
【化１０】
0006005515.tif 000013
の２，６−ナフチレンであり、且つここでこの態様中の化合物は表Ａ中に挙げられた６個の化合物中の１つと異なる式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループ、例えば式（Ｉ−ＰＲ）の化合物に関する。
【００３１】
他の態様は、ＲとＲ’が互いに異なる式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００３２】
別の態様は、各Ｒ２が独立してＣ１−４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
別の態様は、各Ｒ２が独立してメトキシカルボニルアミノである式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００３４】
他の態様は、各Ｒ１が独立して分枝鎖状Ｃ３−４アルキル、メトキシＣ２−３アルキル、シクロペンチル又はフェニルから選ばれる式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００３５】
他の態様は、Ｒ中のＲ１が１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、シクロペンチル又はフェニルであり；Ｒ’中のＲ１が１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メトキシエチル、シクロペンチル又はフェニルである式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００３６】
別の態様は、Ｒ及びＲ’が独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３置換基を有する両方の炭素原子がＳ−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００３７】
他の態様は、化合物が式Ｉａ
【化１１】
0006005515.tif 000014
のものである式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループ、例えば式（Ｉ−ＰＲ）の化合物に関する。
【００３８】
他の態様は、化合物が表１ａ中の以下の化合物：化合物９、化合物１１、化合物１３、化合物１４、化合物１６、化合物１７又は化合物１８の１つ又は製薬学的に許容され得るその塩である式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループに関する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置又は予防（あるいは処置又は予防用の薬剤の製造）における使用のための式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。本発明に従う処置又は予防と関連する代表的なＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型１ｂ（ヨーロッパにおいて流行）又は１ａ（北アメリカにおいて流行）を含む。本発明は、ＨＣＶ感染、特に遺伝子型１ａ又は１ｂのＨＣＶによる感染の処置又は予防のための方法も提供する。
【００４０】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００４１】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）又は立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４２】
式Ｉの化合物のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーである。
【００４３】
式Ｉの化合物はいくつかのキラリティーの中心を有する。興味深いのは、２−炭素原子におけるピロリジン環のステレオジェン中心である。この位置における立体配置は、Ｌ−プロリンに対応する立体配置、すなわち
【化１２】
0006005515.tif 000015
又はＤ−プロリンに対応する立体配置、すなわち
【化１３】
0006005515.tif 000016
であることができる。
【００４４】
やはり興味深いのは、式Ｉの化合物の−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３部分中に存在するステレオジェン中心である。従って本発明の態様は、特にＲ１が場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるベンジル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヘテロＣ４−６シクロアルキル；又はヘテロアリールメチルである場合、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３中の炭素原子ＣがそのＳ−立体配置において現れる式Ｉの化合物又はそのサブグループに関する。特定の立体化学を有する式Ｉの化合物の−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３部分の特定の例は、
【化１４】
0006005515.tif 000017
であり、ここで＊は分子の残りの部分への結合の点を示す。
【００４５】
製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループの治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含む。興味深いのは、式Ｉの化合物又はそのサブグループの遊離の形態、すなわち非−塩形態である。
【００４６】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適した酸を用いる塩基形態の処理により簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシル−ブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００４７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理に
より、それらの塩基付加塩、特に金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００４８】
「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物ならびに製薬学的に許容され得るその塩が形成することができる製薬学的に許容され得る溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００４９】
式Ｉの化合物のいくつかは互変異性体においても存在し得る。例えばアミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は、本明細書中に示される構造式に明白に示されていなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルを定義する。本発明の目的のために、Ｃ１−４アルキルの中で興味深いのはＣ３−４アルキル、すなわち３もしくは４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルである。特に興味深いのは分枝鎖状Ｃ３−４アルキル、例えば２−プロピル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルであることができる。
【００５１】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称である。類似して、「Ｃ４−６シクロアルキル」は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称である。
【００５２】
基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルコキシ」は、Ｃ１−４アルキルが上記で定義された通りである式−Ｏ−Ｃ１−４アルキルの基を意味する。Ｃ１−４アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシである。
【００５３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
【００５４】
本明細書前記で用いられる場合、「（＝Ｏ）」又は「オキソ」という用語は、炭素原子に結合する場合にカルボニル部分を形成する。原子は、その原子の原子価が許す場合に初めて１個のオキソ基で置換され得ることに注意するべきである。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アリール」はフェニル及びナフチルの総称である。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子を有し、その中の少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから、特にＮ及びＯから選ばれるヘテロ原子である芳香族炭水化合物（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）環構造を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロＣ４−６シクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから、特にＮ及びＯから選ばれるヘテロ原子により置き換えられている「Ｃ４−６シクロアルキル」に関して定義された飽和環状炭化水素基を意味する。ヘテロＣ４−６シクロアルキルの例にはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペ
リジニル、テトラヒドロフリル及びピロリジニルが含まれる。
【００５８】
ある分子部分上で基の位置が規定されない場合（例えばフェニル上の置換基）あるいは浮遊結合（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｂｏｎｄ）により示される場合、そのような基は、得られる構造が化学的に安定である限り、そのような部分のいずれの原子上に位置することもできる。いずれかの可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）が分子中に１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００５９】
以下の合成法を用いて本発明の化合物を合成することができる。本明細書中で用いられる頭字語は以下の意味を有する：
「ＣＤＩ」はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールであるものとする。
「ｄｐｐｆ」は，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであるものとする。
「４−ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンであるものとする。
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであるものとする。
「ＨＭＰＴ」はヘキサメチルホスホラストリアミドであるものとする。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであるものとする。
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドであるものとする。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであるものとする。
「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシであるものとする。
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンであるものとする。ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであるものとする。
ＴＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであるものとする。
【００６０】
【化１５】
0006005515.tif 000018
【００６１】
スキーム１において、化合物ＩＩからＶＩへの合成を記載する。第１段階に、アミノ−基アシル化のための適したカップリング試薬、例えばＣＤＩの存在下に、ＰＧ−プロリン及びＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである４−ハロベンゼン−１，２−ジアミンを用いてアミド結
合を形成する。本明細書で用いられる場合、ＰＧはピロリジン窒素上の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなカルバメート保護基であるか、あるいはまた、ＰＧはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−であることができ、ここでＲは式Ｉの化合物に関して定義された通りの意味を有する。かくして得られる中間体をさらに環化し、式ＩＩのベンズイミダゾール誘導体を生ずる。そのような環化は、０〜１５０℃、さらに特定的に８０℃〜１２０℃の温度範囲内で、例えば酢酸のような酸を用いる処理により行われ得る。式ＩＩの化合物をＰｄ触媒条件下で、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ビス（ピナコラト）ジボロン及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、式ＩＩＩのボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）に転換することができる。
【００６２】
例えばＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合にはイソプロパノール中でＨＣｌを用いるような適した条件下における、中間体ＩＩのピロリジン窒素の保護基ＰＧの選択的除去の後、化合物ＩＶ（スキーム１Ｂ）を得ることができる。得られる中間体ＩＶを、次いでＲが式Ｉの化合物に関して定義した通りの意味を有する式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの適した酸を用いるアシル化により、式Ｖの中間体に転換することができる。
【００６３】
該アシル化は、出発材料をカップリング剤の存在下で反応させるか、あるいはカルボキシル官能基を活性エステル、混合無水物又はカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ａｃｉｄ）クロリド又はブロミドのような活性形態に転換することにより行われ得る。そこで用いられるそのようなカップリング反応及び試薬の一般的な記述を、ペプチド化学についての一般的な教本、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ著，“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９３年において見出すことができる。
【００６４】
アミノ−基アシル化又はアミド結合形成のためのカップリング反応の例には、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］カルボジイミド）法、活性エステル法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロ−フェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロ−フェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどのエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ−法、１，１−カルボニル−ジイミダゾール法、リン試薬又は酸化−還元法が含まれる。これらの方法のいくつかを適した触媒の添加により、例えばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ＤＭＡＰの添加により強化することができる。さらに別のカップリング剤は、それのみか又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下における（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；あるいは２−（１Ｈ−ベンゾトアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。これらのカップリング反応を溶液中（液相）又は固相において行なうことができる。本発明の目的のために、アシル化のための好ましい方法はＨＡＴＵを用いて行われる。
【００６５】
カップリング反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なわれる。
【００６６】
多くの場合にカップリング反応は、適した塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−
メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰ又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行なわれる。反応温度は０℃〜５０℃の範囲であることができ、反応時間は１５分〜２４時間の範囲であることができる。次いで中間体Ｖを、中間体ＩＩから中間体ＩＩＩへの転換におけるように、Ｐｄ触媒条件下にビス（ピナコラト）ジボロンの存在下でボロン酸エステルＶＩに転換することができる。
【００６７】
【化１６】
0006005515.tif 000019
【００６８】
式Ｉの化合物の合成において用いられるさらに別のビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）をスキーム２に記載する。Ａが式Ｉの化合物に関すると同じ意味を有し、Ｘがハロゲンであるα−アミノケトンＶＩＩ（スキーム２Ａ）を、ＰＧがピロリジン窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである適切に保護されたプロリンと、中間体ＩＶから中間体Ｖへの転換に関して上記に記載したアミノ−基アシル化のためのカップリング試薬の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下でＨＡＴＵを用いてカップリングさせる。かくして生成する中間体を、好ましくは０℃〜１５０℃、より特定的に８０℃〜１５０℃の温度範囲内で酢酸アンモニウムを用いる処理により、一般式ＶＩＩＩのイミダゾール中間体に環化する。あるいはまた、各Ｘが独立してハロ原子であるα−ハロケトンＶＩＩａを、ＰＧがピロリジン窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである適
切に保護されたプロリンと、適した塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下でカップリングさせ、続いて好ましくはトルエン又はキシレン中で上記の通りにイミダゾール中間体ＶＩＩＩに環化することにより、中間体ＶＩＩＩを得ることができる。この化合物を、中間体ＩＩから中間体ＩＩＩへの変換に類似の方法で、式ＩＸの中間体にさらに変換することができる。あるいはまた、例えばＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに等しい場合はイソプロパノール中でＨＣｌを用いる処理により、中間体ＶＩＩＩを脱保護して中間体Ｘ（スキーム２Ｂ）とし、中間体ＩＶから中間体Ｖへの変換において用いられると類似の条件を用いて中間体ＸＩにさらに変換することができる。ボロン酸エステルＸＩＩは、中間体ＩＩから中間体ＩＩＩへの転換に用いられると類似の条件を用いることにより、中間体ＸＩから生ずる。
【００６９】
イミダゾールＸＩＩＩは、スキーム２Ｃに記載される通り、ＰＧがピロリジン窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるＰＧ−プロリン（スキーム２Ｃ）から出発して４段階において合成され得る。イミダゾールＸＩＩＩ’は、
【化１７】
0006005515.tif 000020
臭素の代わりにヨウ素がイミダゾール上に導入される最後の段階を除いて同じ方法を用いて合成され得、ヨウ素の導入はＩ２／ＮａＯＨを用いる二ヨウ素化（ｄｉｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ）及び続くＮａ２ＳＯ３を用いる１個のヨウ素の除去により達成され得る。
【００７０】
【化１８】
0006005515.tif 000021
【００７１】
他の可能な中間体をスキーム３に記載する。この場合、式
【化１９】
0006005515.tif 000022
のジハロゲニドＸＩＶを用い、ここでＡは式Ｉの化合物に関して定義された通りの意味を有し、Ｘ及びＸ’はハロゲンであり；ヨード、クロロ及びブロモから独立して選ばれる。あるいはまた、Ｘ及び／又はＸ’は、ハロゲンと組み合わされて用いられるトリフレートであることができる。中間体ＩＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ条件下に、中間体ＸＩＶの１つもしくはそれより多い同等化合物を用いて中間体ＸＩＶとカップリングさせる。得られる中間体ＸＶを、中間体ＩＩから中間体ＩＩＩへの転換のために記載したと類似の条件下で、さらにＸＶＩに変換する。ＰＧがＲ−Ｃ（＝Ｏ）に等しく、ここでＲが式Ｉの化合物に関して定義した通りの意味を有する場合、中間体ＩＩＩは中間体ＶＩと同じである。
【００７２】
【化２０】
0006005515.tif 000023
【００７３】
スキーム４に示す通り、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ条件下におけるボロン酸エステルＩＩＩと、Ｘがハロゲン又はトリフレートであるハロゲニド又はトリフレートＶＩＩＩのカップリングは、中間体ＸＶＩＩを生成させる。スキーム１〜３に記載される適した中間体の、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ条件を用いる類似のカップリングも中間体ＸＶＩＩを生成させる。例えば中間体ＩＩＩ及びＶＩＩＩに関して記載した通りにブロミドＩＩ及びボロン酸エステルＩＸをカップリングさせ、中間体ＸＶＩＩを生ずることができる。
【００７４】
あるいはまた、スキーム５に示す通りに式Ｉの化合物を得ることができる。式ＸＶＩのボロン酸エステルを式ＸＩＩＩのブロミド又は式ＸＩＩＩ’のヨーダイドとカップリングさせ、中間体ＸＶＩＩを生ずる。例えばＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに等しい場合、イソプロパノール中でＨＣｌを用いるような適した条件下でピロリジン窒素を脱保護した後、中間体ＸＶＩＩＩが生成する。中間体ＩＶから中間体Ｖへの転換に関して記載した条件下における、Ｒ及びＲ’が式Ｉの化合物に関して定義した通りの意味を有する一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ又はＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの酸とのカップリンリグは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−及びＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−が同一である式Ｉの化合物を生成させる。
【００７５】
【化２１】
0006005515.tif 000024
【００７６】
ＰＧがＲ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−であるスキーム４及び５に示される方法の場合、中間体ＸＶＩＩは事実上式Ｉの化合物である。中間体ＸＶＩＩ中の１つのＰＧのみが−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−に等しく、他が例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基である場合、中間体ＸＩＸ（スキーム６）から中間体ＸＸへの、又は中間体ＸＸＩから中間体ＸＸＩＩへの転換において示されるような選択的な脱保護が可能である。次いで中間体ＸＸ及びＸＸＩＩを、スキーム５に示されるような中間体ＸＶＩＩＩから式Ｉの化合物への転換に関して記載されたように、式Ｉの化合物に転換することができる。
【００７７】
【化２２】
0006005515.tif 000025
【００７８】
スキーム４及びスキーム５の第１段階に示される方法を用い、ピロリジン基が異なる保護基ＰＧ及びＰＧ’により直角に（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）保護されている中間化合物ＸＸＶ（スキーム７）を得ることができ、それにより化合物ＸＸＶＩ又はＸＸＶＩＩを生ずる選択的脱保護及び続くそれぞれ化合物ＸＸＩ又はＸＩＸ’を生ずる適したＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を用いるアシル化を可能にする（スキーム７を参照されたい）。続く段階に第２の保護基を選択的に除去し、ピロリジン窒素をアシル化して式Ｉの化合物を得る。例えば本発明の目的のために、１つのピロリジン上のｔ−Ｂｏｃ基を他のピロリジン上のベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）と組み合わせて用い、そのような直角保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を達成することができる。
【００７９】
【化２３】
0006005515.tif 000026
【００８０】
上記でスキーム１〜７において描かれた合成法を、ラセミプロリン誘導体、Ｌ−プロリン誘導体又はＤ−プロリン誘導体を用いて行うことができる。それにより、いずれか１つの（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）立体化学を有する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８１】
さらに別の側面において、本発明は、本明細書で規定される式Ｉの化合物の治療的又は予防的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関して予防的に有効な量は、感染する危険にある患者においてＨＣＶ感染を予防するのに十分な量である。これに関して治療的に有効な量は、感染した患者において、ＨＣＶ感染を安定化するか、ＨＣＶ感染を減少させるか、ＨＣＶ感染を根絶するのに十分な量である。さらにもっと別の側面において、本発明は本明細書で規定される製薬学的組成物の調製方法に関し、それは製薬学的に許容され得る担体を本明細書で規定される式Ｉの化合物の治療的又は予防的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。
【００８２】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられる。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。本発明の化合物を、当該技術分野において既知の送達系を用い、経口的吸入又は吹入を介して、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で投与することもできる。
【００８３】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００８４】
式Ｉの化合物はＨＣＶ複製サイクルの阻害剤として活性であり、ＨＣＶ感染又はＨＣＶと関連する疾患の処置及び予防において用いられ得る。後者には、進行性肝線維症、炎症及び肝硬変に導く壊死、末期肝臓病ならびに肝細胞ガンが含まれる。複数の本発明の化合物はさらに、ＨＣＶの突然変異株に対して活性であると思われる。
【００８５】
式Ｉの化合物のＨＣＶに対する試験管内抗ウイルス活性を、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１９９９年，１１０−１１３に基づき、遺伝子型１ｂに関してＫｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４及びＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７７：２００３年，３００７−３０１９ならびに遺伝子型１ａに関してＹｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７８：２００４年，７９０４−７９１５（引用することによりそれらの記載事項は本明細書の内容となる）により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示される細胞ＨＣＶレプリコン系において調べることができる。このモデルは、ＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も頑健（ｒｏｂｕｓｔ）且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮し、結局ＨＣＶ  ＲＮＡ又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）のような蛍光原レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）の評価のためのアッセイが、技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質（ｃｅｌｌｕａｒ  ｃｏｕｎｔｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｓ）が存在する。発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより適した細胞型に備えることができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。
【００８６】
式Ｉの化合物又はそのいずれかのサブグループは、それらの抗ウイルス性、特にそれらの抗−ＨＣＶ性の故に、ＨＣＶ複製サイクルの阻害において、特にＨＣＶに感染した温血動物、特に人間の処置において、ならびにＨＣＶ感染の予防のために有用である。本発明はさらに、ＨＣＶに感染したか、もしくはＨＣＶに感染する危険にある温血動物、特に人間の処置方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００８７】
従って本明細書に規定される式Ｉの化合物を薬剤として、特にＨＣＶ感染の処置又は予防用の薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用あるいは処置方法は、ＨＣＶ感染に関連する状態と戦うのに有効な量又はＨＣＶ感染を予防するのに有効な量を、ＨＣＶ感染患者又はＨＣＶ感染し易い患者に全身的に投与することを含んでなる。
【００８８】
本発明は、ＨＣＶ感染の処置又は予防用の薬剤の製造における本化合物の使用にも関する。
【００８９】
一般に、抗ウイルス的に有効な１日の量は、体重のｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ又は体重のｋｇ当たり約０．０１〜約３０ｍｇであろうと思われる。必要な投薬量を２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として、１日を通じて適した間隔で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たりに約１〜約５００ｍｇ又は約１〜約３００ｍｇ又は約１〜約１００ｍｇ又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【００９０】
本発明は、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと他の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせにも関する。「組み合わせ」という用語は、（ａ）上記で規定された式Ｉの化合物ならびに（ｂ）ＨＣＶ感染を処置することができる少なくとも１種の他の化合物（本明細書で抗−ＨＣＶ薬と称する）を、ＨＣＶ感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品又はキットに関することができる。１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと少なくとも１種の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせに関する。特別な態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと少なくとも２種の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせに関する。特別な態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと少なくとも３種の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせに関する。特別な態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと少なくとも４種の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせに関する。
【００９１】
以前から既知の抗−ＨＣＶ薬、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン又はそれらの組み合わせと式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの組み合わせを、組み合わせ治療における薬剤として用いることができる。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせることができる薬剤には、例えばＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非−ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤及び内部リボソームエントリーサイト（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍａｌ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬剤ならびにＨＣＶ細胞付着（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）又はウイルスエントリー、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製又はＨＣＶ成熟、集合又はウイルス放出を阻害する他の薬剤が含まれる。これらの種類の中の特定の化合物にはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ４３５３５０（ＴＭＣ４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル（ｃｉｌｕｐｒｅｖｉｒ））、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳ  ９２５６、ＶＸ−９８５、ＩＤＸ−３７５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補−因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０１３４２０（及び同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ））ならびにＶＢＹ−３７６が含まれる；本発明において有用なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＲ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ  ７９７７、ＩＤＸ−１８９、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９ならびに種々の他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド、４’−アザ修飾ヌクレオシド及び７’−デアザ修飾ヌクレオシドとして誘導されるものを含むＨＣＶ阻害剤、例えば４−アミノ−１−［５−アジド−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びそのビス−２−メチルプロパノエートエステルが含まれる。本発明において有用な非−ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８、ＧＬ−６０６６７、ＡＢＴ−０７２、ＡＺＤ−２７９５及び１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１７，２３−ジメチル−７Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオイミノエタノオキシエタノイミノ−メタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１４，２４−ジオン  １６，１６−ジオキシドが含まれる。
【００９３】
他の抗−ＨＣＶ薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、Ｒ−７１２８、ＭＫ−０６０８、ＡＢＴ−３３３、ＶＣＨ７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳ９１９０、ＮＭ２８３、ＶＣＨ−２２２、ＶＣＨ−９１６、ＢＩ２０７２１７、ＡＢＴ−０７２、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＰＳＩ−６１３０、ＸＴＬ−２１２５、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＧＳＫ６２５４３３、Ｒ８０３、Ｒ−１６２６、ＢＩＬＢ−１９４１、ＨＣＶ−７９６、ＪＴＫ−１０９及びＪＴＫ−００３、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ−１８４、ＭＫ−３２８１、ＭＫ−１２２０、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニル−アラニン誘導体、Ａ−８３１及びＡ−６８９；ＨＣＶプロテアーゼ（ＮＳ２−ＮＳ３及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ）阻害剤、国際公開第０２／１８３６９号パンフレットの化合物（例えば２７３頁９−２２行及び２７４頁４行から２７６頁１１行を参照されたい）、ＢＩ−１３３５、ＴＭＣ４３５、ＭＫ７００９、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＳＣＨ９００５１８、ＶＸ−８１３、ＡＢＴ−４５０、ＶＢＹ３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＡＣＨ−１６２５、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＸ−５００、ＳＣＨ  ５０３０３４；ヘリカーゼを含むＨＣＶライフサイクル中の他の標的の阻害剤及びメタロプロテアーゼ阻害剤、ＩＳＩＳ−１４８０３；免疫調節剤、例えばα−、β−及びγ−インターフェロン、例えばｒＩＦＮ−α  ２ｂ、ｒＩＦＮ−α  ２ｂａ、共通ＩＦＮ−α（インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス  α（ｉｎｔｅｒｍａｘ  α）、ｒＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチムン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＤＵＲＯＳと一緒のＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、Ｒｅｂｉｆ、Ｏｒａｌ  ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−α  ２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−０００５、ポリエチレングリコール化−インフェルゲン、ポリエチレングリコール化誘導体化インターフェロン−α化合物、例えばポリエチレングリコール化ｒＩＦＮ−α  ２ｂ、ポリエチレングリコール化ｒＩＦＮ−α  ２ａ、ポリエチレングリコール化ｒＩＦＮ−β、細胞中でインターフェロンの合成を刺激する化合物、インターロイキン、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ  ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＴＬＲ）アゴニスト、１型ヘルパーＴ細胞反応の発現を強化する化合物及びチモシン；他の抗ウイルス薬、例えばリバビリン、リバビリン類似体、例えばレベトル（ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペグス（ｃｏｐｅｇｕｓ）及びビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）及びテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、内部リボソームエントリーの阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ  １  阻害剤、例えばＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））及びＵＴ−２３１−Ｂ、肝保護剤、例えばＩＤＮ−６５５６、ＭＥ−３７３８、ＬＢ−８４４５１及びＭｉｔｏＱ、��範囲ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば米国特許第５，８０７，８７６号明細書、米国特許第６，４９８，１７８号明細書、米国特許第６，３４４，４６５号明細書、米国特許第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号パンフレット、国際公開第９８／４０３８１号パンフレット、国際公開第００／５６３３１号パンフレットの化合物、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）及びその誘導体ならびにＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８及び／又はＶＸ−９４４を含むがこれらに限られない）；ならびにＨＣＶの処置のための他の薬剤、例えばザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレクス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ−９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）及びオグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）；あるいは上記のいずれかの組み合わせから選ばれる薬剤を包含する。
【００９４】
上記で挙げた抗−ＨＣＶ薬のあるものをそれらのプロドラッグ形態で、特にヌクレオシド類似体ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を開発するのが有益であり得る。そのようなプロドラッグ形態の例は、ホスフェート、ホスホルアミデート又はモノ−エステル及びジ−エステルを含むエステル形態であることができる。そのようなプロドラッグは、活性種への細胞内リン酸化の前に生体内で、例えば胃壁又は肝臓内で遊離のヌクレオシドに変換されることが必要である。
【００９５】
かくしてＨＣＶ感染と戦うかもしくはそれを処置するために、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループを、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、リバビリン又はそれらの組み合わせならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体に基づく治療薬、小分子干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストと組み合わせて共−投与することができる。
【００９６】
本発明の組み合わせを薬剤として用いることができる。従って本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性の阻害に有用な薬剤の製造のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は、特に式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他のＨＣＶ薬、例えばＩＦＮ−α、ポリエチレングリコール化ＩＦＮ−α、リバビリン又はそれらの組み合わせを含んでなる。
【００９７】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループとＨＣＶウイルス複製を改変する他の薬剤の組み合わせは、相乗的に作用することができる。化合物の相互作用を多様な機構的及び実験的方法により分析することができる。
【００９８】
そのような組み合わせを分析する１つの方法は、Ｂｌｉｓｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙモデル（Ｄｒ．Ｍａｒｋ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｌａｂａｍａ，Ｔｕｓｃａｌｏｏｓａ，ＡＬ）に基づくＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩにより作成される三−次元グラフ及び相乗作用ボリューム計算（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ）による。従って、ＨＣＶウイルス複製を改変する他の薬剤と組み合わされた本発明の化合物は、ｎＭ２％（相乗作用のボリューム（ｖｏｌｕｍｅ））で表わされる値が２５〜５０ｎＭ２％（小さいが有意な相乗作用の量）、５０〜１００ｎＭ２％（中程度の相乗作用）又は１００ｎＭ２％を超える値（強い相乗作用）である場合に、相乗的に作用するか又は相乗効果を有すると言われる。
【００９９】
以下の実施例は本発明を例示するものとし、その範囲の制限とみなされるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
実施例
実施例１−式ＸＶＩＩＩａ（Ａ＝
【化２４】
0006005515.tif 000027
）の化合物の合成
１．１  中間体ＩＩａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ；Ｘ＝Ｂｒ）の製造
【化２５】
0006005515.tif 000028
ピリジン／ＤＭＦ（３０ｍＬ，１／１）中のＢｏｃ−Ｌ−プロリン（２６６９ｍｇ，１２．４ミリモル）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ケトン（２２０５ｍｇ，１３．６ミリモル）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌した。４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２３１９ｍｇ，１２．４ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸（１５ｍＬ）中で１００℃において３０分間加熱した。残留物の濃縮の後、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から５０／５０を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＩＩａ（３．１４６ｇ，６９％）を生じた。
【０１０１】
１．１ａ  中間体ＩＩｂ（ＰＧ＝Ｃｂｚ；Ｘ＝Ｂｒ）の製造
【化２６】
0006005515.tif 000029
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（３９．９ｇ，１６０．４ミリモル）の撹拌された溶液に、ＣＤＩ（２８．６ｇ，１７６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（３０ｇ，１６０．４ミリモル）を加え、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、予備加熱されたマントル中で１００℃において４０分間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去した。得られる残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水層から分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３−溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いる乾燥及び真空中における濃縮の後、生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶離）により精製し、化合物ＩＩｂ（１７．１ｇ，２５％）を生じた。
【０１０２】
１．２  中間体ＩＩＩａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化２７】
0006005515.tif 000030
ＤＭＦ（３Ｌ）中のＩＩａ（２００ｇ，５４６ミリモル）、酢酸カリウム（１６０．８ｇ，１．６４モル）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（４１６ｇ，１．６４モル）の混合物に、窒素ガス下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１から２：１）により精製し、１２５ｇのＩＩＩａを白色の固体（１５％のボロン酸を含有する）として与えた。
【０１０３】
１．３  中間体ＶＩＩＩａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ，Ｘ＝Ｂｒ；Ａ＝
【化２８】
0006005515.tif 000031
）の製造
段階１
【化２９】
0006005515.tif 000032
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中のアミノメチル−（４−ブロモ−フェニル）−ケトン（５０ｇ，０．２モル）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ；５３ｇ，０．２１モル）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（４３．０ｇ，０．２モル）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．０ｇ，０．６２モル）を３０分かけて滴下した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。揮発性成分のほとんどを真空中で除去し、得られる残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過を介して固体を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル  ３：１から１：１）により精製し、淡黄色の固体、６０ｇ（６２％）の中間体ＸＸＩＩＩを得た。
１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）
【０１０４】
段階２
【化３０】
0006005515.tif 000033
キシレン（８００ｍＬ）中の中間体ＸＸＩＩＩ（６０ｇ，０．１４モル）及び酢酸アンモニウム（８９ｇ，１．４モル）の混合物を還流において１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過を介して固体を除去し、濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる材料を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し、黄色の固体、ＶＩＩＩａ、２５ｇ（４３％）を与えた。
１ＨＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），
７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ．３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
【０１０５】
１．４  中間体ＸＶＩＩａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ，Ａ＝
【化３１】
0006005515.tif 000034
）の製造
【化３２】
0006005515.tif 000035
トルエン中のＶＩＩＩａ（１１３８ｍｇ，２．９０ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ，０．１２１ミリモル）に、窒素雰囲気下で２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ，５．０ミリモル）及びメタノール中の化合物ＩＩＩａ（１．０ｇ，２．４２ミリモル）を加えた。激しく撹拌される混合物を窒素雰囲気下で８０℃に温め、この温度で終夜撹拌した。
【０１０６】
室温に冷ました後、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、続いて水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧下における濃縮乾固の後、褐色の残留物を与えた。この残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９０／１０を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＸＶＩＩａ（８７８ｍｇ，６１％）を生じた。
【０１０７】
１．５  中間体ＸＶＩＩＩａ（Ａ＝
【化３３】
0006005515.tif 000036
）の製造
【化３４】
0006005515.tif 000037
イソプロパノール（５ｍＬ）中のＸＶＩＩａ（８７８ｍｇ，１．４７ミリモル）の溶液に、ＨＣｌ（イソプロパノール中の５−６Ｍ，１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られる固体ＸＶＩＩＩａを真空中で乾燥し、そのまま次の段階において用いた。
【０１０８】
実施例２−式ＸＶＩＩＩｂ（Ａ＝
【化３５】
0006005515.tif 000038
）の化合物の合成
２．１  Ｌ−ｂｏｃ−プロリノールの製造
【化３６】
0006005515.tif 000039
０℃に冷却された無水ＴＨＦ（３．０Ｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（３００ｇ，１．３９モル）の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（１８０ｍＬ，１．８０モル）を滴下した。ガスの発生が止んだら、氷浴を除去し、溶液を１０℃で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、出発材料が残っていないこと及び所望の生成物が生成したことを示した。溶液を０℃に冷却し、メタノール（２．４Ｌ）をゆっくり加えた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（１Ｌ）中で再構成し（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）、ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ，飽和，水溶液）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過を介して固体を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去し、白色の固体、２６０ｇ（９３％）を与え、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０１０９】
２．２  Ｌ−ｂｏｃ−プロリナールの製造
【化３７】
0006005515.tif 000040
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中のＬ−ｂｏｃ−プロリノール（１００ｇ，５００ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ；１．５６ｇ，１０ミリモル）及びＮａＢｒ（５．１４ｇ，５０ミリモル）を激しい撹拌下で連続して加えた。得られる混合物にＮａＨＣＯ３（６．３ｇ，７５ミリモル）及び活性塩素中の６％  ＮａＣｌＯ（７５０ｍＬ，７５０ミリモル）の溶液を、０℃において１時間かけて滴下した。ＴＬＣは、出発材料が残っていないこと及び所望の生成物が生成したことを示した。ジクロロメタン（２ｘ１．５Ｌ）を用いて混合物を迅速に抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＳＯ４（１０％，１Ｌ）及びＫＩ（４％，２００ｍＬ）、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％，１Ｌ）及びブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過を介して固体を除去し、溶媒を蒸発させ、黄色の油、Ｌ−ｂｏｃ−プロピナール（８９ｇ，９２％）を与え、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０１１０】
２．３  中間体ＸＸＩＶの製造
【化３８】
0006005515.tif 000041
メタノール（１Ｌ）中のＬ−ｂｏｃ−プロリナール（８９ｇ，０．４４モル）及びグリ
オキサール（水中の４０％の１８３ｍＬ）の溶液に、アンモニア水（２５〜２８％，２００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を密閉し、１０℃で反応させた。１６時間後、追加のグリオキサール（２０ｍＬ）及びアンモニア水（２０ｍＬ）を加え、さらに６時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル（１．０Ｌ）中で再構築し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過を介して固体を除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール／ジクロロメタン  １：７０）により精製し、７３ｇ（７０％）の中間体ＸＸＩＶを白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ６．９５（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
【０１１１】
２．４  中間体ＸＩＩＩａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化３９】
0006005515.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中のＸＸＩＶ（６３．０ｇ，０．２６モル）の冷却された（氷−エタノール浴、−１０℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７．２ｇ，０．２６モル）を１時間かけて分けて加え、類似の温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して、２５．３ｇ（３０％）のＸＩＩＩａを淡黄色の固体として与えた。
１ＨＮＭＲ：ＣＤ３ＯＤ４００Ｍｈｚ
δ６．９９−７．０３（ｓ，ｌＨ），４．７７−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
【０１１２】
２．４ａ  中間体ＸＩＩＩ’ａ（ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化４０】
0006005515.tif 000043
丸底フラスコ（１Ｌ）中のクロロホルム（２１０ｍＬ）中のヨウ素（４３．３ｇ，１７０．５ミリモル，２当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，２１０ｍＬ）中のＸＸＩＶ（２０ｇ，８４．３ミリモル）の懸濁液を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。得られる反応混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した（４ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。固体を濾過し、溶液を蒸発乾固し、ジヨーダイド（３８．６１ｇ，８９％）を与えた。
【０１１３】
上記で得られる中間ジヨーダイド（２．２４ｇ，４．５８ミリモル）及び亜硫酸ナトリ
ウム（４．８２ｇ，３８ミリモル）を丸底フラスコ（１００ｍＬ）中に入れ、３０％ＥｔＯＡｃ／水（８０ｍＬ）中に懸濁させた。得られる混合物を４０時間還流させた。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空炉中で乾燥し、化合物ＸＩＩＩ’ａ（１．０２４ｇ，６１％）を与えた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６ａｎｄ１．３８（２ｘｂｒ．ｓ．，９Ｈ），１．６８−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，〜０．１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，〜０．９Ｈ），１１．９０−１２．２０（ｍ，〜０．９Ｈ），１２．２２−１２．４０（ｍ，〜０．１Ｈ）
【０１１４】
２．５  中間体ＸＶｂ（Ｘ＝Ｂｒ；Ａ＝
【化４１】
0006005515.tif 000044
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化４２】
0006005515.tif 000045
２，６−ジブロモナフタレン（６．９２ｇ，２４．２ミリモル）、ボロン酸エステルＩＩＩａ（２ｇ，４．８４ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（８１３ｍｇ，９．６８ミリモル）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（７１０ｍｇ，０．９６８ミリモル）をトルエン（７５ｍＬ）中に溶解した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を還流において７時間加熱した。ジカライト上の濾過により固体を除去し、濾液をシリカ上で蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルを用いる勾配溶離によって精製した。適した画分をプールし、減圧下で溶媒を除去した。残留物（１．８９ｇ，７９％）をそのまま次の段階において用いた。
【０１１５】
２．６  中間体ＸＶＩｂ（Ａ＝
【化４３】
0006005515.tif 000046
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化４４】
0006005515.tif 000047
ブロミドＸＶｂ（１８９０ｍｇ，３．８３ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４３７ｍｇ，９．５９ミリモル）、ＫＦ（３９０ｍｇ；６．７１ミリモル）及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（２８１ｍｇ，０．３８４ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、還流において３日間加熱した。
【０１１６】
ジカライト上の濾過により固体を除去し、濾液をシリカ上で蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。残留物（１．２２ｇ，５９％）をそのまま次の反応において用いた。
【０１１７】
２．６ａ  中間体ＸＶＩｂ（Ａ＝
【化４５】
0006005515.tif 000048
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の別の製造
【化４６】
0006005515.tif 000049
窒素下に、ＩＩＩａ（２５ｇ，６０．５ミリモル）、６−ブロモナフタレン−２−イルトリフルオロメタン−スルホネート（２０ｇ，５６．７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３６．６５ｇ，１７３ミリモル）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（７１７ｍｇ，０．６２ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中で、加熱マントルを用いて８５℃（還流）において２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に濾液を濃縮して粘着性の固体を生じた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １５／１から１／１）により精製し、ＸＶｂ（２０ｇ；４０．６ミリモル）を与えた。化合物ＸＶｂ（１ｇ，２．０ミリモル）、酢酸カリウム（０．５ｇ，５．０ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２９ｇ，５．０ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ）を、アルゴン下にＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１から１／１を用いる勾配溶離）により精製し、ＸＶＩｂ（０．７ｇ，１．３ミリモル，６５％）を明黄色の固体として与えた。
【０１１８】
２．６ｂ  中間体ＶＩＩＩｂ（Ｘ＝Ｂｒ；Ａ＝
【化４７】
0006005515.tif 000050
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
段階１
【化４８】
0006005515.tif 000051
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（７２．３ｇ，２８２ミリモル，１．０当量）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＭＦ（触媒量，５滴）を加えた。塩化オキサリル（７１．６ｇ，５６４ミリモル，２．０当量）を１時間内に分けて加えた。反応混合物を、フラスコ上に備え付けられたＣａＣｌ２乾燥管を用いて終夜撹拌した。完全な溶解が起こった。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、溶媒を再び蒸発させ、６−ブロモ−２−ナフトイルクロリド（７６．１ｇ，１００％）を油として与え、それをそのまま次の段階において用いた。
【０１１９】
段階２
【化４９】
0006005515.tif 000052
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１．３ｇ，４２３ミリモル，１．５当量）を蒸留水（２００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１１７ｇ，３．０当量）を分けて加えた（ＣＯ２発生）。水（３００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、この混合物に、撹拌しながらジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ナフトイルクロリド（７６．１ｇ，２８２ミリモル，１．００当量）の溶液を分けて加えた。反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で終夜乾燥し、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（８２．９ｇ，１００％）を褐色の固体として与えた。
【０１２０】
段階３
【化５０】
0006005515.tif 000053
窒素下に４−口フラスコ中で、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド（８２．９ｇ，２８２ミリモル，１当量）をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、反応混合物の温度を１０〜１５℃に保持しながらメチルマグネシウムブロミド（メチル−テトラヒドロフラン中の３．２Ｍ，１９７ｍＬ，２．２当量）を１時間の間に滴下した。反応混合物を氷浴中でさらに３０分間撹拌した。次いで氷浴上で冷却しながら、塩酸水溶液（２Ｍ，１００ｍＬ）を注意深く滴下した。有機溶媒を蒸発させ、沈殿する生成物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体残留物を４０℃において真空中で乾燥し、１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−エタノンを与えた（７０．６ｇ，９９％）。
【０１２１】
１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノンの製造のための別の方法
【化５１】
0006005515.tif 000054
２−ブロモナフタレン（４１．４ｇ，２００ミリモル）、塩化アセチル（１１．３ｍＬ，１６０ミリモル）、ニトロベンゼン（２５０ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（２８ｇ，２１０ミリモル）の混合物を１００℃（油浴温度）で４時間撹拌した。得られる反応混合物を冷却し、氷／水（１００ｍＬ）上に注ぎ、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒（ニトロベンゼン）を蒸留により除去した。得られる残留物をヘキサンから結晶化し、１８ｇの所望の生成物を与えた（３６％収率）。
１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ２．６６（ｓ，３Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２２】
段階４
【化５２】
0006005515.tif 000055
１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（５５．６ｇ，２２３ミリモル，１．０当量）をジクロロメタン（１．３Ｌ）中に溶解した。二臭素（ｄｉｂｒｏｍｉｎｅ）（７８．３ｇ，４９０ミリモル，２．２当量）を３０分の間に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮して２，２−ジブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノンを固体として与え、それをそのまま次の段階において用いた。
【０１２３】
２，２−ジブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（９０．０ｇ，２２１ミリモル，１．００）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２７．６７ｍＬ，１９９ミリモル，０．９当量）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（４５．８ｇ，３３２ミリモル，１．５０当量）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物を酢酸エチル（１．２Ｌ）中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗２−ブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（７０．３ｇ）を与えた。アセトニトリルからの再結晶は、３０ｇ（第１バッチ）及び６．５ｇ（第２バッチ）の２−ブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（５０％）を与えた。
【０１２４】
段階５
【化５３】
0006005515.tif 000056
２−ブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（４．９ｇ，１４．９ミリモル，１当量）を２０℃においてアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。（Ｌ）−Ｂｏｃ−プロリン（３．２２ｇ，１４．９ミリモル，１当量）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８３ｍＬ，１６．４ミリモル，１．１０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、塩酸水溶液（１％，１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上における乾燥、濾過及び濃縮の後、残留油（６．５２ｇ，９４％）をそのまま次の段階において用いた。
【０１２５】
トルエン（１５０ｍＬ）中に溶解された上記で得られた化合物（６．５２ｇ，１４．１ミリモル，１．００当量）に酢酸アンモニウム（１６．３ｇ，２１２ミリモル，１５当量）を加え、混合物を終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）から結晶化させた。結晶を濾過し、真空中で４０℃において乾燥し、ＶＩＩＩｂ（３．２ｇ，５１％）を与えた。
【０１２６】
２．６ｃ  中間体ＩＸｂ（Ａ＝
【化５４】
0006005515.tif 000057
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化５５】
0006005515.tif 000058
ＶＩＩＩｂ（３．０７６ｇ，６．９５ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（２．６４８ｇ，１０．４３ミリモル）、酢酸カリウム（１．３６５ｇ，１３．９１ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５４ｍｇ，０．３４８ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下に８５℃において１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０から５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）により精製し、ＩＸｂ（２．６３ｇ，７７％）を与えた。ヘキサン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（３／２）から生成物を沈殿させることができる。
【０１２７】
２．６ｄ  中間体ＶＩＩＩｃ（Ｘ＝Ｂｒ，Ａ＝
【化５６】
0006005515.tif 000059
，ＰＧ＝Ｃｂｚ）の製造
【化５７】
0006005515.tif 000060
アセトニトリル（１Ｌ）中の２−ブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（５７．７ｇ，１７５．９ミリモル，純度８０％）の溶液に、Ｌ−Ｃｂｚ−プロリン（４３．８ｇ，１７５．９ミリモル）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（３３．４ｍＬ，１９３．５ミリモル）を加え、反応物を室温で４０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られる残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に再溶解し、１％ＨＣｌ（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油性残留物（８０ｇ）を生じ、それをそのまま次の段階において用いた。
【０１２８】
上記の残留物の一部（６９．８ｇ，１４０．６ミリモル）及び酢酸アンモニウム（１６２．６ｇ，２．１１モル）をトルエン中で撹拌し、終夜還流させた。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で溶媒を除去した。得られる残留物をジクロロメタンと水の混合物（１／１，１５００ｍＬ）中で撹拌し、化合物ＶＩＩＩｃを沈殿させた。濾過し、水を用いて濯いだ後、化合物ＶＩＩＩｃ（６１．３ｇ，９２％）が白色の粉末として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８４−２．３８（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．８４−５．２０（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３７（ｍ，１Ｈ），１１．９２−１２．４４（ｍ，１Ｈ）
【０１２９】
２．７  中間体ＸＶＩＩｂ（Ａ＝
【化５８】
0006005515.tif 000061
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化５９】
0006005515.tif 000062
トルエン（５０ｍＬ）中のボロン酸エステルＸＶＩｂ（１．２２ｇ，２．２６ミリモル）、ブロミドＸＩＩＩａ（１０７２ｍｇ，３．３９ミリモル）、重炭酸ナトリウム（３８０ｍｇ，４．５２ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６６ｍｇ，０．２２６ミリモル）に、水（１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を還流において終夜加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーによって精製した。集められた生成物を含有する画分をプールし、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物（９６０ｍｇ，６５％）をそのまま次の反応において用いた。
【０１３０】
２．７ａ  中間体ＸＶＩＩｂ（Ａ＝
【化６０】
0006005515.tif 000063
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の別の製造
【化６１】
0006005515.tif 000064
ＸＶＩｂ（１０ｇ，１８．５ミリモル）、ＸＩＩＩ’ａ（８．７６ｇ，２４ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（９．３２ｇ，１１１ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ）を、アルゴン下にジオキサン／水（１４０ｍＬ，６／１）中で撹拌した。混合物を８５℃に１５時間加熱した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上における乾燥、濾過及び溶媒の蒸発の後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃを用いる勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＸＶＩＩｂ（７ｇ，５８％）を与えた。
【０１３１】
２．７ｂ  中間体ＸＶＩＩｂ（Ａ＝
【化６２】
0006005515.tif 000065
，ＰＧ＝Ｂｏｃ）の別の製造
【化６３】
0006005515.tif 000066
窒素下に、１，４−ジオキサン／水（５００ｍＬ，５：１）中のＶＩＩＩｂ（２０．０ｇ，４５．２ミリモル，１．００当量）、ＩＩＩａ（２０．６ｇ，４９．７ミリモル，１，１当量）及び重炭酸ナトリウム（１１．４ｇ，１３６ミリモル，３．０当量）の撹拌され脱酸素された溶液に、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２．５０ｇ，４．５２ミリモル，０．１当量）を加えた。混合物をアルゴン下で８０℃において１５時間加熱し、室温に冷ました。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し；濾過し、蒸発乾固して暗褐色の泡（４３ｇ）を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−６％ＭｅＯＨを用いる勾配溶離）を用いて泡を精製し、ＸＶＩＩｂ（１９．５２ｇ，６５％）をオフ−ホワイト色の粉末として与えた。
【０１３２】
２．８  中間体ＸＶＩＩＩｂ（Ａ＝
【化６４】
0006005515.tif 000067
）の製造
【化６５】
0006005515.tif 000068
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＸＶＩＩｂ（９６０ｍｇ，１．４８ミリモル）の溶液に、ＨＣｌ（イソプロパノール中の５−６Ｍ，５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られる固体を真空中で乾燥し、そのまま次の段階において用いた。
【０１３３】
２．８ａ  中間体ＸＶＩＩＩｂ（Ａ＝
【化６６】
0006005515.tif 000069
）の別の製造
【化６７】
0006005515.tif 000070
ＸＶＩＩｂ（１９．５２ｇ，３０．１ミリモル，１．００当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、イソプロパノール中のＨＣｌ（５−６Ｎ，３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁液にｔＢｕＯＭｅ（１０００ｍＬ）を加え、スラリを室温で３０分間撹拌した。濾過された固体をｔＢｕＯＭｅ（２ｘ１００ｍＬ）で濯ぎ、真空下で終夜乾燥し、ＸＶＩＩＩｂを粉末（１５．２ｇ）として与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ２．１５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１９−５．４１（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．２５（ｍ，４Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３４】
実施例２ａ−式ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩ（Ａ＝
【化６８】
0006005515.tif 000071
）の化合物の合成
２ａ．１  中間体ＸＸＶｂ（Ａ＝
【化６９】
0006005515.tif 000072
；ＰＧ＝Ｃｂｚ；ＰＧ’＝Ｂｏｃ）の製造
【化７０】
0006005515.tif 000073
ＩＸｂ（２．６３ｇ，５．３７ミリモル）、ＩＩｂ（２．８０ｇ，６．９９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９８ｍｇ，０．５３７ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（１．３５４ｇ，１６．１２ミリモル）に、ジオキサン／水（５０ｍＬ，５／１）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下に８０℃において１３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、ブラインを加え、混合物をジカライト上で濾過し、有機相を分離した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から３％メタノールの勾配）により精製し、ＸＸ
Ｖｂ（２．０８６ｇ，５７％）を与えた。
【０１３５】
２ａ．２  中間体ＸＸＶｃ（Ａ＝
【化７１】
0006005515.tif 000074
；ＰＧ＝Ｂｏｃ；ＰＧ’＝Ｃｂｚ）の製造
【化７２】
0006005515.tif 000075
ジオキサン／水（５００ｍＬ，５／１）中のＶＩＩＩｃ（３６．１ｇ，７５．８ミリモル）、ＩＩＩａ（２８．５ｇ，６８．８９ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（１７．３６ｇ，２０６．７ミリモル）の撹拌溶液に１０分間窒素をフラッシングしてから、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（５．０４ｇ，６．８８９ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン下に８０℃において１５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黒色の泡を与えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で撹拌し、黒い沈殿を濾過し、ケークをさらなるＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（１．５Ｌ）をＥｔＯＡｃ−濾液にゆっくり加え、沈殿を濾過し、ＸＸＶｃ（２８．３５ｇ，６０％）を与えた。
【０１３６】
２ａ．３  ＸＸＶＩＩｂ（Ａ＝
【化７３】
0006005515.tif 000076
，ＰＧ’＝Ｂｏｃ）の製造
【化７４】
0006005515.tif 000077
メタノール（４０ｍＬ）中のＸＸＶｂ（２．０８６ｇ，３．０５４ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．５ｇ）及び数滴の水の溶液に、炭酸カリウム（３３４ｍｇ，２．４２ミリモル）を加えた。反応物を水素雰囲気下に２．５時間置いた。混合物をデカライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールの０−３％、次いでＣＨ２Ｃｌ２  メタノール／ＮＨ３（７Ｎ）  ３−１０％の勾配）により精製し、ＸＸＶＩＩｂ（１．０１８ｇ，６１％）を与えた。
【０１３７】
２ａ．４  ＸＸＶＩｂ（Ａ＝
【化７５】
0006005515.tif 000078
；ＰＧ＝Ｂｏｃ）の製造
【化７６】
0006005515.tif 000079
丸底フラスコ（２Ｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）、ＸＸＶｃ（２６．３５ｇ，３８．６ミリモル，１．００当量）、メタノール（８００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．７ミリモル，０．９当量）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。次いで追加の触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ，２ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下でさらに２時間撹拌した。次いで追加の炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．７ミリモル，０．９当量）及び触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）（２ｇ）を加え、混合物を水素下で終夜さらに撹拌した。反応混合物をジカライトスピードプラス（ｄｉｃａｌｉｔｅ  ｓｐｅｅｄ  ｐｌｕｓ）（珪藻土濾過助剤）上で濾過し、メタノール（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、褐色がかった粉末を与え、それをジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られる粗材料（２３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−５％メタノール、続いてジクロロメタン中の５−１０％メタノール（７Ｎ  ＮＨ３）を用いる勾配溶離）に供し、ＸＸＶＩｂを明褐色の粉末（１３．８５ｇ，６５％）として与えた。
【０１３８】
実施例２ｂ−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ酸の合成
２ｂ．１  （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の合成
【化７７】
0006005515.tif 000080
丸底フラスコ（１Ｌ）中の撹拌されたＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１６７ｍＬ）中のＬ−バリン（２０ｇ，１６７．３ミリモル）に、炭酸ナトリウム（８．８６６ｇ，８３．６ミリモル）を加えた。氷−水浴中でフラスコを０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（１７．４ｇ，１８４ミリモル）を滴下し、反応混合物を１５時間撹拌し、室温に達せしめた。エーテル（３ｘ２００ｍＬ）を用いて反応混合物を分離し、水層を丸底フラスコ中に入れ、氷−水浴中で冷却した。濃ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ２まで滴下した。混合物を室温とし、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、固体を濾過により除去した。濾液の溶媒を減圧下で除去して白色の固体を与えた。白色の固体を真空中でさらに乾燥した（２５．３ｇ，８６％）。
【０１３９】
２ｂ．２  （（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の合
成
【化７８】
0006005515.tif 000081
Ｌ−バリンの代わりにＬ−シクロプロピルグリシンを用い、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンに類似して（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を合成した。
【０１４０】
２ｂ．３  （（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸の合成
【化７９】
0006005515.tif 000082
Ｌ−バリンの代わりにＬ−イソロイシンを用い、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンに類似して（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を合成した。
【０１４１】
２ｂ．４  ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【化８０】
0006005515.tif 000083
Ｌ−バリンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用い、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンに類似して２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を合成した。
【０１４２】
２ｂ．５  （２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の合成
【化８１】
0006005515.tif 000084
Ｌ−バリンの代わりにＯ−メチル−Ｌ−トレオニンを用い、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンに類似して（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を合成した。ジクロロメタン抽出を３回ではなくて１０回行った。
【０１４３】
２ｂ．６  （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸の合成
【化８２】
0006005515.tif 000085
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）中のＬ−ロイシン（４ｇ，３０．５ミリモル）に、撹拌しながらＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，２．６ｍＬ）を加える。この溶液に炭酸ナトリウム（１．６２ｇ，１５．２ミリモル）を加えた。氷−水浴中でフラスコを０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（２．６ｍＬ，３３．５ミリモル）を滴下し、反応混合物を１５時間撹拌し、室温に達せしめた。エーテル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて反応混合物を分離し、水層を丸底フラスコ中に入れ、氷−水浴上で冷却した。濃ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ２まで滴下した。反応混合物を室温とし、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／酢酸  １７／２／１への勾配溶離を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で溶媒を除去し、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（１．９ｇ，３２％）を生じた。
【０１４４】
２ｂ．７  （Ｓ）−４−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の合成
【化８３】
0006005515.tif 000086
Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリン−ジシクロヘキシルアミン塩（５ｇ，１２．１ミリモル）に、イソプロパノール中のＨＣｌ（５−６Ｎ，５０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物を真空中で乾燥した。得られる残留物に、撹拌しながら水（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１９Ｍ，２ｍＬ）を加えた。この溶液に炭酸ナトリウム（２．８９ｇ，２７．３ミリモル）を加えた。フラスコを氷−水浴中で０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（２．１７ｍＬ，２７．３ミリモル）を滴下し、反応混合物を１５時間撹拌し、室温に達せしめた。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ
Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ，２５０ｇ，５ｃｍ）により精製した。移動相（水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液，ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、溶媒を除去し、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリン（１．７７ｇ，７６％）を与えた。
【０１４５】
２ｂ．８  （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の合成
【化８４】
0006005515.tif 000087
丸底フラスコ（１Ｌ）中のＬ−トレオニン（２０ｇ，３０．５ミリモル）に、撹拌しながらＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１６７ｍＬ）を加える。この溶液に炭酸ナトリウム（９．８ｇ，９２．３ミリモル）を加えた。氷−水浴中でフラスコを０℃に冷却する。クロロギ酸メチル（１４．３ｍＬ，１８４．７ミリモル）を滴下し、反応混合物を１５時間撹拌し、室温に達せしめる。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、水層を丸底フラスコ中に入れ、氷−水浴上で冷却する。濃ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ２まで滴下する。水溶液を室温とし、真空中で水を除去する。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の２：１混合物（１５０ｍＬ）中に取り上げ、濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の２：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空中で４０℃において乾燥し、白色の泡（２９．１ｇ，９８％）を生じた。
【０１４６】
２ｂ．９  （Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の合成
【化８５】
0006005515.tif 000088
Ｌ−バリンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル酢酸を用い、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンと類似して（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を合成した。
【０１４７】
２ｂ．１０  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸の合成
【化８６】
0006005515.tif 000089
Ｌ−バリンの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸を用い、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンと類似して（２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を合成した。
【０１４８】
２ｂ．１１  （Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸の合成
【化８７】
0006005515.tif 000090
水（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（１４ｇ，９２．６ミリモル）の溶液に、０℃においてＬｉＯＨ（１４．８ｇ，６１８．７ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌した。この溶液に、クロロギ酸メチル（１７．９ｍＬ，２３１．５ミリモル）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで濃ＨＣｌを用いて、混合物をｐＨ１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を真空中で濃縮した。残留物を真空中で終夜乾燥し、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１１．８ｇ；６０．９ミリモル）を生じた。
【０１４９】
実施例３−式Ｉの化合物の合成
３．１．化合物番号１の製造
【化８８】
0006005515.tif 000091
化合物ＸＶＩＩＩａ（２６７ｍｇ，約０．４９ミリモル）に乾燥ピリジン（５ｍＬ）を加え、溶媒を真空中で除去し、これをさらに２回繰り返した。次いで乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４５ｍＬ，４．９１ミリモル）、ＨＡＴＵ（４６６ｍｇ，１．２３ミリモル）及びＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン（２１５ｍｇ，１．２３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。同当量の試薬を再び加え、混合物をさらに２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０％クエン酸（２０ｍｌ）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、固体を濾過により除去した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％メタノール）により精製を行い、化合物１を固体として生じた（１７０ｍｇ，０．２２６ミリモル）。方法Ａ：Ｒｔ：４．１８分。ｍ／ｚ＝：７１３．４（Ｍ＋１）＋  正確な質量：７１２．３７；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９９−１１．６３（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），７．８８−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５５（６Ｈ，ｓ），２．３２−１．９４（１０Ｈ，ｍ），１．００−０．７９（１２Ｈ，ｍ）．
【０１５０】
３．２  化合物２〜４の製造
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンの代わりにＮ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−トリオニンを用い、化合物１に関して報告した方法に従って化合物２を合成した。化合物２  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１２−１２．２６（１Ｈ，ｍ），１１．６９−１１．８３（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），７．３３−７．８６（８Ｈ，
ｍ），７．１８−７．３１（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．５５（６Ｈ，ｓ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２０（６Ｈ，ｓ），１．７９−２．３８（８Ｈ，ｍ），１．１４−１．０６（６Ｈ，ｍ）．
【０１５１】
中間体ＸＶＩＩＩａの代わりに中間体ＸＶＩＩＩｂを用い、化合物１の合成に関して報告した方法に従って化合物３を製造した。
【０１５２】
化合物３  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），８．０６−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，１．６１Ｈｚ），７．８８−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１７，５．３３Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），３．８４−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．５６（６Ｈ，ｓ），２．３８−２．４７（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．３０（８Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）．
［α］２０Ｄ＝−１４８．９８°（ｃ  ０．３３３６ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）
【０１５３】
化合物３及び対応するＨＣｌ塩の別の製造
【化８９】
0006005515.tif 000092
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３．０９ｇ，１７．７ミリモル，２．１当量）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１．７ｍＬ，８４．１ミリモル，１０当量）及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（７．５７ｇ，１７．７ミリモル，２．１当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後ＸＶＩＩＩｂ（５ｇ，ｘ.ＨＣｌが４ＨＣｌに等しい場合８．４１ミリモル）を加えた。撹拌を３０分間続けた。混合物にｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（６Ｎ）を加え（ｐＨ＝２まで）、得られる混合物を５分間撹拌した。次いで溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）を用いて１回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空中で溶媒を除去した後、得られる残留物を真空中でさらに乾燥し、オレンジ色の粉末（６．８４ｇ）を与えた。
【０１５４】
粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０から１０％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）を用いる勾配溶離を用いて精製し、化合物３（２．８１ｇ）を泡として生じた。
【０１５５】
化合物３をｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中の６Ｎ，１０ｍＬ）を加えた。真空中で揮発性物質を除去した。次いでｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を加え、混合物を還流において加熱した。溶液を室温に冷まし、室温で４日間撹拌した。溶液にｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）を加え、白色の沈殿を生じ、それを濾過し、窒素雰囲気下でｔ
ＢｕＯＭｅ（３ｘ１０ｍＬ）を用いてすぐに洗浄し、真空下に４０℃において乾燥した。残留物をアセトニトリルと混合し、蒸発乾固した（２ｘ）。残留物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中で撹拌し、混合物を１０分間音波処理した。沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、真空中で４０℃において乾燥し、わずかに黄色の粉末（４ｇ）を与えた。
【０１５６】
化合物３のＨＣｌ塩：
［α］２０Ｄ＝−１１０．０２°（５８９ｎｍ，２０℃，ｃ  ０．４２９ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ジメチルホルムアミド−ｄ７，２８０Ｋ）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．６１（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．分析  Ｃ４２Ｈ５０Ｎ８０６.２ＨＣ１.４Ｈ２０に関する計算値：Ｃ５５．５６，Ｈ６．６６，Ｎ１２．３４．測定値：Ｃ５５．００，Ｈ６．６０，Ｎ１２．３０
【０１５７】
中間体ＸＶＩＩＩａの代わりに中間体ＸＶＩＩＩｂを用い、化合物２の合成に関して報告した方法に従って化合物４を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０７−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），１．８０−２．３５（ｍ，８Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，６Ｈ），
【０１５８】
３．３  化合物９、１１、１３、１６、１７、１８の製造
３．３．１  化合物９の製造
３．３．１．１  中間体ＸＩＩＩ’ｂの製造
【化９０】
0006005515.tif 000093
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＸＩＩＩ’ａ（５．３ｇ，１４．６ミリモル）に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。揮発性物質を除去し、得られる（Ｓ）−４−ヨード−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールのＴＦＡ塩に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物の半分を下記で用いた。別のフラスコ中で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−メチルブタン酸（１．７７ｇ，１０．１２ミリモル）及びＨＡＴＵ（３．５７ｇ，９．４０ミリモル）に乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ，２８．７ミリモル）を加え、続いて上記で製造された（Ｓ）−４−ヨード−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールの混合物の半分を加えた。
【０１５９】
混合物を終夜撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をブライン、１０％ＡｃＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いる乾燥及び濾過の後、溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５への勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィーを介して混合物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去した。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１０％クエン酸で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて水層を注意深く中和し、再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過の後に溶媒を除去した。得られるＸＩＩＩ’ｂ（７９０ｍｇ，２６％）をそのまま次の反応において用いた。
【０１６０】
３．３．１．２  中間体ＸＸＩｂ（Ａ＝
【化９１】
0006005515.tif 000094
；ＰＧ＝Ｂｏｃ；Ｒ’＝
【化９２】
0006005515.tif 000095
）の製造
【化９３】
0006005515.tif 000096
ＸＶＩｂ（８６７ｍｇ，１．６１ミリモル）、ＸＩＩＩ’ｂ（７９０ｍｇ，１．８８ミリモル）、重炭酸ナトリウム（３１６ｍｇ，３．７６ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ，０．１８８ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ，４／１）中に溶解し、マイクロ波中で１００℃において６０分間加熱した。反応混合物をジカライト上で濾過し、回転蒸発により濾液から揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１への勾配溶離）により精製した。ＸＸＩｂを含有する画分をプールし、減圧下で溶媒を除去し、ＸＸＩｂをオフホワイト色の粉末として与えた（５８０ｍｇ，４４％）。
【０１６１】
あるいはまた、ＸＸＩｃの合成において用いられる（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸の代わりに、ＸＸＩｂの合成のために（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いる以外は、ＸＸＶＩｂからの化合物ＸＸＩｃの合成において記載されたと類似して、化合物ＸＸＶＩｂから出発して化合物ＸＸＩｂを得ることができる。
【０１６２】
３．３．１．３  化合物９の製造
【化９４】
0006005515.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＸＸＩｂ（５８０ｍｇ，０．８２２ミリモル）に、ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５−６Ｎ，３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨｕｎｉｇｓ’塩基（０．５３ｍＬ，４当量）を加えた。この混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４６９ｍｇ，１．２３ミリモル，１．５当量）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（３１８ｍｇ，１．６４ミリモル，２当量）及びＨｕｎｉｇｓ’塩基（０．１５ｍＬ，１．１当量）の予備混合された（１０分間）溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。１５滴の濃ＨＣｌを加え、１５分後に揮発性物質を回転蒸発により除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２から９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）への勾配溶離によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で溶媒を除去し、生成物９を白色の粉末（１２１ｍｇ，１８％）として与えた。［α］２０Ｄ＝−１３７．０４°（ｃ  ０．３７３６ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ８．０４−８．２５（２Ｈ，ｍ）７．３７−７．９７（８Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７；７．９Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６；７．９Ｈｚ）４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７；Ｈｚ）４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６−４．０４（４Ｈ，ｍ）３．６８−３．７３（１Ｈ，ｍ）３．６３−３．６８（６Ｈ，ｍ）３．２７（３Ｈ，ｓ）１．９９−２．４９（９Ｈ，ｍ）１．１４−１．１９（３Ｈ，ｍ）０．９５−０．９９（３Ｈ，ｍ）０．９０−０．９３（３Ｈ，ｍ）
【０１６３】
３．３．１．４  化合物１３の製造
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用い、ＸＸＩｂから化合物９への転換において記載したと類似して、化合物１３を合成することができる。［α］２０Ｄ＝−１４７．６°（ｃ  ０．３６１８ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７１−１２．５１（２Ｈ，ｍ）７．５１−８．３１（１０Ｈ，ｍ）７．２２−７．３９（２Ｈ，ｍ）５．０６−５．４５（２Ｈ，ｍ）４．０２−４．１９（２Ｈ，ｍ）３．７５−３．９５（４Ｈ，ｍ）３．５２−３．５７（６Ｈ，ｍ）１．８１−２．３０（９Ｈ，ｍ）１．６５−１．７９（１Ｈ，ｍ）１．３９−１．５３（１Ｈ，ｍ）１．０２−１．１４（１Ｈ，ｍ）０．７４−０．９８（１２Ｈ，ｍ）
【０１６４】
３．３．２  化合物１１の製造
３．３．２．１  中間体ＸＩＸｂ（Ａ＝
【化９５】
0006005515.tif 000098
；ＰＧ＝Ｂｏｃ；Ｒ＝
【化９６】
0006005515.tif 000099
）の製造
【化９７】
0006005515.tif 000100
ＨＡＴＵ（７７６ｍｇ，２．０４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ，２．７８ミリモル）及び（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３５７ｍｇ，２．０４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌する。ＸＸＶＩＩｂ（１．０１８ｇ，１．８５５ミリモル）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をそのまま次の反応において用いた。
【０１６５】
３．３．２．２  中間体ＸＸｂ（Ａ＝
【化９８】
0006005515.tif 000101
；Ｒ＝
【化９９】
0006005515.tif 000102
）の製造
【化１００】
0006005515.tif 000103
ＸＩＸｂ（１．３０９ｇ，１．８５５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５−６Ｎ，１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３５分間撹拌した。ｔＢｕＯＭｅ（５０ｍＬ）を加え、スラリを室温で３０分間撹拌した。濾過された固体をｔＢｕＯＭｅ（５０ｍＬ）で濯ぎ、真空炉中で４０℃において乾燥し、ＸＸｂ（１．１３７ｇ）を与えた。
【０１６６】
３．３．２．３  化合物１１の製造
【化１０１】
0006005515.tif 000104
ＨＡＴＵ（８５８ｍｇ，２．２６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．８０８ｍＬ，４．６９ミリモル）及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４３２ｍｇ，２．２６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌する。ＸＸｂ（１．１３７ｇ，１．５９ミリモル）を加え、反応物を室温で２時間撹拌し、その後さらなるＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、カラム上でジクロロメタン中の０から５％メタノールの勾配を用いて精製し、１１（５８５ｍｇ，４７％）を与えた。［α］２０Ｄ＝−１３４．６９°（ｃ  ０．３６３８ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＮＨをＤ２Ｏで交換）δｐｐｍ：０．７８−０．９１（ｍ，６Ｈ）１．０５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．３０（ｍ，
９Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，１Ｈ）５．０５−５．１６（ｍ，１Ｈ）５．１８−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．５３−８．３３（ｍ．，１０Ｈ）
【０１６７】
３．３．３  化合物１６及び１７の製造
３．３．３．１  中間体ＸＸＩｃ（Ａ＝
【化１０２】
0006005515.tif 000105
；ＰＧ＝Ｂｏｃ；Ｒ’＝
【化１０３】
0006005515.tif 000106
）の製造
【化１０４】
0006005515.tif 000107
１００ｍＬの丸底フラスコ中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（２．３９ｇ，１２．６ミリモル，１．０５当量）に、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．３４ｍＬ，２４．１ミリモル，２．００当量）及びＨＡＴＵ（４．８０ｇ，１２．６ミリモル，１．０５当量）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＸＸＶＩｂ（６．６０ｇ，１２．０ミリモル，１．００当量）を加えた。混合物を１分間音波処理してすべてを溶解した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３−水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えた（ｐＨ紙検査  ｐＨ＝１１）。ジクロロメタン（５ｘ１５０ｍＬ）を用いて水相から化合物を抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３−水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固してＸＸＩｃ（９．３ｇ）を与え、それをそのまま次の段階において用いた。
【０１６８】
３．３．３．２  中間体ＸＸＩＩｃ（Ａ＝
【化１０５】
0006005515.tif 000108
；Ｒ’＝
【化１０６】
0006005515.tif 000109
）の製造
【化１０７】
0006005515.tif 000110
ＸＸＩｃ（８．６６ｇ，１２．０ミリモル，１．０当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解し、イソプロパノール中の５−６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ，２００ミリモル，１７当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液にｔＢｕＯＭｅ（４００ｍＬ）を加え、得られるスラリを室温で３０分間撹拌した。濾過された固体をｔＢｕＯＭｅ（２ｘ１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）で濯ぎ、真空下で終夜乾燥し、ＸＸＩＩｃ（８．３５ｇ）を与えた。
【０１６９】
３．３．３．３  化合物１６の製造
【化１０８】
0006005515.tif 000111
丸−底フラスコ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４８１ｍｇ，２．７４ミリモル）に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ，２１ミリモル）及びＨＡＴＵ（１．０４ｇ，２．７４ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＸＸＩＩｃ（２．００ｇ，ｘＨＣｌが３ＨＣｌに等しい場合、２．７４ミリモル，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３−水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固し、褐色の残留物を与えた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）を用いる勾配溶離により精製し、白色の粉末（１．５５ｇ）を与えた。粉末をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及びメタノール（１５ｍＬ）と混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて再び中和した。混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（４ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。真空炉中で４０℃における週末に及ぶ乾燥は、化合物１６（１．４９ｇ）を白色の粉末として与えた。
【０１７０】
化合物ＸＸＩＩｃ上のＨＣｌカウントは、決定されなかった。方法は上記の量で行われた。上記の方法においてｘＨＣｌが３ＨＣｌに等しい場合、１．０当量のＨＡＴＵ及び（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸ならびに約８当量のジイソプロピルエチルアミンが用いられた。ｘＨＣｌが４ＨＣｌに等しい理論的な場合、１．０５当量のＨＡＴＵ及びＳ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸ならびに約８当量のジイソプロピルエチルアミンが用いられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７９−１．０５（ｍ，１２Ｈ），１．０６−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．５１（ｍ，９Ｈ），３．６６（２ｓ，６Ｈ），３．８２−４．１４（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５−８．０１（ｍ，５Ｈ），８．０１−８．３３（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
３．３．３．４  化合物１７の製造
【化１０９】
0006005515.tif 000112
丸−底フラスコ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５２４ｍｇ，２．７４ミリモル）に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ，２１ミリモル）及びＨＡＴＵ（１．０４ｇ，２．７４ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＸＸＩＩｃ（２．００ｇ，ｘＨＣｌが３ＨＣｌに等しい場合、２．７４ミリモル，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３−水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固し、褐色の残留物を与えた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い；ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）を用いる勾配溶離により精製し、化合物１７を白色の粉末（１．２４ｇ）として与えた。［α］２０Ｄ＝−１５８．７°（ｃ  ０．３４７２ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
【０１７２】
化合物ＸＸＩＩｃ上のＨＣｌカウントは、決定されなかった。方法は上記の量で行われた。上記の方法においてｘＨＣｌが３ＨＣｌに等しい場合、１．０当量のＨＡＴＵ及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸ならびに約８当量のジイソプロピルエチルアミンが用いられた。ｘＨＣｌが４ＨＣｌに等しい理論的な場合、１．０５当量のＨＡＴＵ及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸ならびに約８当量のジイソプロピルエチルアミンが用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８３−１．００（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．５２（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．８４−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−８．３５（ｍ，１０Ｈ）
【０１７３】
化合物１７の.２ＨＣｌ.４Ｈ２Ｏ塩の製造
【化１１０】
0006005515.tif 000113
化合物１７（３１５ｍｇ，０．３９ミリモル）をＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（６Ｎ  ＨＣｌ）（１０ｍＬ）中に溶解し、揮発性物質を除去した。開放フラスコ中で室温において、塩をアセトニトリル（６ｍＬ）中で終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固した。減圧下に３０℃において、アセトニトリル（４ｘ４０ｍＬ）を繰り返し添加し、蒸発させることにより、残留水を共沸的に除去した。次いで室温において密閉丸底フラスコ中で、粉末をアセトニトリル中で終夜撹拌し、濾過し、直後に真空下で終夜乾燥し、白色の粉末（２６３ｍｇ）を与えた。得られる固体は、元素分析、アニオンイオンクロマトグラフィー及びＨ２Ｏ滴定により、Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ７.２ＨＣｌ.４Ｈ２Ｏを有すると分析された。
分析  Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ７.２ＨＣｌ.４Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ  ５５．０７，Ｈ  ６．６６，Ｎ  １１．９５。測定値：Ｃ  ５５．０４，Ｈ  ６．５７，Ｎ  １２．０９  計算値  ４Ｈ２Ｏ：７．６８，測定値：７．９６；イオンクロマトグラフィー（アニオン）計算値：２Ｃｌ−  ７．５６  測定値：７．７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ジメチルホルムアミド−ｄ７，２８０Ｋ）δｐｐｍ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）
［α］２０Ｄ＝−９６．７９°（ｃ  ０．３４９２ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
【０１７４】
化合物１７の.Ｈ２ＳＯ４塩の製造
化合物１７（１５．０ｇ，０．０１８９モル）及びエタノール（７５ｍＬ）をＮ２下で三つ口フラスコ中に装入した。混合物を６５〜７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。エタノール（７５ｍＬ）中の硫酸（２．０ｇ，０．０２０４モル）の溶液を６５〜７０℃において１時間の間に滴下した。混合物をＮ２下で２〜３時間撹拌した。次いで混合物を２５〜３０℃に冷まし、さらに１〜２時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、５０〜６０℃で少なくとも１２時間真空乾燥し、１６ｇ（９４．８％）の白色の固体を生じ、それは化
合物１７の.Ｈ２ＳＯ４塩であると分析された。
【０１７５】
この.Ｈ２ＳＯ４塩の、ｐＨ  １．２でのｍｇ／ｍＬにおける水への溶解度＝３２．２３；ｐＨ  ２．２での溶解度＝１３．３４，ｐＨ  ４での溶解度＝０．２６；ｐＨ  ７．４での溶解度＝０．００１；ｐＨ  １２での溶解度＝０．０２。
【０１７６】
３．３．４  化合物１８の製造
３．３．４．１  中間体ＸＸＩｄ（Ａ＝
【化１１１】
0006005515.tif 000114
；ＰＧ＝Ｂｏｃ；Ｒ’＝
【化１１２】
0006005515.tif 000115
）の製造
【化１１３】
0006005515.tif 000116
乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＸＸＶＩｂ（３．３３ｇ，６．０７ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ，９．１０４ミリモル）及びＮ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（１．２９ｇ，６．６８ミリモル）を加えた。これを５分間撹拌してから、ＨＡＴＵ（２．５３ｇ，６．６８ミリモル）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られる化合物ＸＸＩｄをそのまま次の段階において用いた。
【０１７７】
３．３．４．２  中間体ＸＸＩＩｄ（Ａ＝
【化１１４】
0006005515.tif 000117
；Ｒ’＝
【化１１５】
0006005515.tif 000118
）の製造
【化１１６】
0006005515.tif 000119
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＸＸＩｄ（４．３８ｇ，６．０７ミリモル）の溶液に、イソプロパノール中の５−６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）を加え、スラリを室温で３０分間撹拌した。濾過された固体をｔＢｕＯＭｅ（５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液に再びｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）を加えた。新しい沈殿が生成し、それを濾過し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄した。すべての沈殿を集め、真空炉中に終夜置いた。生成物ＸＸＩＩｄが白色の粉末（３．６１ｇ）として得られ、それをそのまま次の段階において用いた。
【０１７８】
３．３．４．３  化合物１８の製造
【化１１７】
0006005515.tif 000120
ＨＡＴＵ（１．９７ｇ，５．１８９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．２６ｍＬ，２４．７１ミリモル）及びＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン（９８１．８ｍｇ，５．１８９ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌してからＸＸＩＩｄ（３．６１ｇ，ｘＨＣｌが３ＨＣｌに等しい場合、４．９４ミリモル）を加えた。室温で１時間の後、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、これを５分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３を用いて反応物を中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール）により精製し、１８（２．１７ｇ）を与えた。［
α］２０Ｄ＝−１３９．９７°（ｃ  ０．３５５８ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
【０１７９】
化合物１８の.２ＨＣｌ.４Ｈ２Ｏ塩の製造
【化１１８】
0006005515.tif 000121
化合物１８（４８５ｍｇ；０．６１１ミリモル）をｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ，６Ｎ  ＨＣｌ）中に溶解し、揮発性物質を真空中で除去した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１０分間加熱し、粘着性の沈殿を与えた。水（０．４ｍＬ）を加え、無色の溶液を与えた。アセトニトリル（１５ｍＬ）を滴下し、粘着性の沈殿を与えた。溶液の一部（約５ｍＬ）を４０℃において蒸発させ、均一な溶液を与えた。再びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、沈殿は生成しなかった。揮発性物質を真空中で除去した。減圧下に３０℃において、アセトニトリル（４ｘ４０ｍＬ）を繰り返し添加し、蒸発させることにより、残留水を共沸的に除去した。得られる粉末を、密閉丸底フラスコ中で室温において、アセトニトリル中で終夜撹拌し、濾過し、直後に真空下で終夜乾燥し、わずかに黄色の粉末（３６５ｍｇ）を与えた。
【０１８０】
得られる固体は、元素分析、アニオンイオンクロマトグラフィー及びＨ２Ｏ滴定により、Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ７.２ＨＣｌ.４Ｈ２Ｏを有すると分析された。
分析  Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ７.２ＨＣｌ.４Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ  ５５．０７，Ｈ  ６．６６，Ｎ  １１．９５。測定値：Ｃ  ５４．５４，Ｈ  ６．５４，Ｎ  １２．１８  計算値  ４Ｈ２Ｏ：７．６８，測定値：７．５５；イオンクロマトグラフィー（アニオン）計算値：２Ｃｌ−  ７．５６  測定値：７．３６。
［α］２０Ｄ＝−９７．５３°（ｃ  ０．３２４ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ジメチルホルムアミド−ｄ７，２８０Ｋ）δｐｐｍ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）
【０１８１】
３．４  化合物５〜８、１０、１２、１４、１５、１９、２０、２１の製造
３．４．１  化合物５の合成
【化１１９】
0006005515.tif 000122
ＨＡＴＵ（２６８ｍｇ，０．７１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３３４ｍＬ，２ミリモル）、ＸＶＩＩＩｂ（２００ｍｇ，ｘＨＣｌが４ＨＣｌに等しい場合、０．３４ミリモル）及び（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）−酢酸（１４５ｍｇ，０．８４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中で一緒に混合した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、濾過の後、溶媒を真空中で除去した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨを用いる勾配溶離）により精製し、化合物５（１００ｍｇ，３８％）を与えた。
【０１８２】
３．４．２  化合物６〜８、１０、１２、１４、１５、１９、２０、２１の合成
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物６を合成することができる。
【０１８３】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物７を合成することができる。
【０１８４】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物８を合成することができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８２−０．９４（ｍ，１２Ｈ），１．０４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．２５−８．３３（ｍ，２Ｈ）
【０１８５】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−４−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物１０を合成することができる。
【０１８６】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物１２を合成することができる。
【０１８７】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物１４を合成することができる。
【０１８８】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに、（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物１５を合成することができる。
【０１８９】
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用い、化合物５に関して報告した方法に従って化合物１９を合成することができる。
【０１９０】
（Ｓ）−ＩＩＩａ及び（Ｓ）−ＶＩＩＩｃからの（Ｓ，Ｓ）−ＸＸＶｃの合成と対照的に、化合物（Ｓ）−ＩＩＩａ及び（Ｒ）−ＶＩＩＩｃから出発して対応する中間体（Ｓ，Ｒ）−ＸＸＶｃを合成する以外は、化合物１７及び１８の合成において例示された方法に類似の方法に従って、それぞれ化合物２０及び２１を合成することができる。（Ｒ）−ＶＩＩＩｃは、ＣＢｚ−Ｌ−プロリンの代わりにＣＢｚ−Ｄ−プロリンを用いることにより、（Ｓ）−ＶＩＩＩｃに関して例示した通りに製造され得る。
【０１９１】
すべての化合物はＬＣ／ＭＳにより特性化された。
【０１９２】
方法Ａ：液体クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５，ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ，領域：２１０−４００ｎｍ；質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ，イオン源：ＥＳ＋，ＥＳ−  用いられるカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８
３．５μ  ４．６ｘ１００ｍｍ  移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；カラム温度：５０℃；流量：１．５ｍＬ／分
勾配時間（分）［％Ａ％Ｂ］０［６５／３５］から７［５／９５］へ、９．６［５／９５］へ、９．８［６５／３５］へ、１２［６５／３５］へ。
【０１９３】
方法Ｂ：ＰＤＡ検出器（領域２１０−４００ｎｍ）が備えられたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ及び二重モードイオン源（ｄｕａｌ  ｍｏｄｅ  ｉｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ）ＥＳ＋／−を有するＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ。用いられるカラムはＨａｌｏ  Ｃ１８，２．７μ，２．１ｘ５０ｍｍであり、５０℃に保たれた。１．５分に及ぶ９５％ギ酸水溶液（０．１％）／５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの勾配を成し、０．６分間保持し、次いで０．５分間１００％ギ酸水溶液（０．１％）に戻る。流量は０．６ｍＬ／分であった。
【０１９４】
【表１ａ−１】
0006005515.tif 000123
【０１９５】
【表１ａ−２】
0006005515.tif 000124
【０１９６】
【表１ａ−３】
0006005515.tif 000125
【０１９７】
【表１ａ−４】
0006005515.tif 000126
【０１９８】
【表１ｂ】
0006005515.tif 000127
【０１９９】
実施例４−式Ｉの化合物の抗−ＨＣＶ活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物をＨＣＶレプリコンにおいて阻害活性に関して調べた。この細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）戦略において、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１９９９年，１１０−１１３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７７：２００３年，３００７−３０１９）により記載され、遺伝子型１ｂに関してＫｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４）及びＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７７：２００３年，３００７−３０１９）ならびに遺伝子型１ａに関してＹｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７８：２００４年，７９０４−７９１５）により記載された修正を有するビシストロン性発現構築物（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）に基づく。
【０２００】
安定なトランスフェクション
方法は以下の通りであった。アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（下記でＨｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソームエントリーサイト（ＩＲＥＳ）から
翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなり、それにリポーター部分(ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）及び選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ，ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを宿している。構築物は１ｂ型ＨＣＶからの５’及び３’ＮＴＲｓ（非−翻訳領域）により境界付けられている。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。中でもルシフェラーゼをコードするＨＣＶ  ＲＮＡを自律的に且つ高いレベルまで複製する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
【０２０１】
レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ  ｕｌｔｒａＨＴＳ  ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶ複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでＥＣ５０値を計算し、それは、検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す。表２は、安定にトランスフェクションされた細胞系において上記の実施例の化合物に関して得られるレプリコンの結果を示す（ＥＣ５０  １ｂ（安定））。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物をレプリコンアッセイにおいて１回より多く調べた場合、すべてのテスト結果の平均をこの表２に示す。
【０２０３】
【表２−１】
0006005515.tif 000128
【０２０４】
【表２−２】
0006005515.tif 000129
【０２０５】
【表２−３】
0006005515.tif 000130
【０２０６】
【表２−４】
0006005515.tif 000131
【０２０７】
【表２−５】
0006005515.tif 000132
【０２０８】
【表２−６】
0006005515.tif 000133
【０２０９】
【表２−７】
0006005515.tif 000134
【０２１０】
トランジェントトランスフェクション
トランジェント設定（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｓｅｔ−ｕｐ）において、Ｈｕｈ−７  ｌｕｎｅｔ肝ガン細胞系に、ビシストロン性発現構築物をコードする自律複製性ＲＮＡを一過的に（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ）トランスフェクションした。この構築物は、ＨＣＶ（遺伝子型１ａ  Ｈ７７又は１ｂ  Ｃｏｎ１）のＮＳ３−ＮＳ５Ｂサブゲノム領域（ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  ｒｅｇｉｏｎ）に先行するホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。ＨＣＶサブゲノム領域の翻訳は、脳心筋炎ウイルスの内部リボソームエントリーサイトにより媒介される。構築物はさらにＨＣＶ（それぞれ遺伝子型１ａ  Ｈ７７又は１ｂ  Ｃｏｎ１）の５’及び３’非翻訳領域により境界付けられており、それはＲＮＡの複製を可能にする。
【０２１１】
野生型構築物に加え、特定部位の突然変異が非−構造タンパク質５Ａ（ＮＳ５Ａ）をコードする遺伝子において一過性ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコン中に導入された。さらに正確には、ＮＳ５Ａ中のアミノ酸残基２８、３０、３１及び９３が独立して改変された。
【０２１２】
細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。２日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ  ｕｌｔｒａＨＴＳ  ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶサブゲノムレプリコンＲＮＡの複製を測定した。標準培養中のＨＣＶサブゲノムレプリコン含有細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。化合物の阻害活性を監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでＥＣ５０値を計算し、それは、検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶサブゲノムＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す。
【０２１３】
表３は、１ａ及び１ｂ遺伝子型に関して一過的にトランスフェクションされた細胞系において、上記で示した実施例の化合物に関して得られたレプリコン結果を示す（それぞれＥＣ５０  １ａ（トランジェント）及びＥＣ５０  １ｂ（トランジェント））。表４は、一過的にトランスフェクションされた細胞系において、上記で示した実施例の化合物に関して得られた１ｂにおけるＮＳ５Ａ突然変異株についての、やはりＥＣ５０値としてのレプリコン結果を示す。
【０２１４】
逆選択物質
逆選択細胞系は、ヒトサイトメガロウイルスの主要な即時−初期型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｅａｒｌｙ）プロモーター−Ｌｕｃ構築物を含有するＨｕｈ−７肝ガン細胞系（Ｈｕｈ７−ＣＭＶ−Ｌｕｃ）及び長末端反復−Ｌｕｃリポーターを含有するＭＴ４  Ｔ−細胞系（ＭＴ４−ＬＴＲ−Ｌｕｃ）を含んだ。表３は、上記に示した実施例の化合物に関して得られた逆選択物質結果を示す。
【０２１５】
トランジェントレプリコンアッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物が１回より多く調べられた場合、すべての試験結果の平均を表３に示す。
【０２１６】
【表３】
0006005515.tif 000135
【０２１７】
【表４】
0006005515.tif 000136
【０２１８】
実施例５−Ｉの１回の経口的投与後の薬物動態学的分析
化合物をＰＥＧ４００中の溶液として、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで経口的に投薬した。投薬から後の一連の時点で（ａｔ  ｓｅｒｉａｌ  ｔｉｍｅ  ｐｏｉｎｔｓ）動物を犠牲にし、肝臓試料を集めた。認定研究ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてすべての試料を分析し、肝臓中の試験化合物の濃度を決定した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．２．１）を用いて、線形／対数台形則（ｌｉｎ／ｌｏｇ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｒｕｌｅ）を用いる非−区画分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を行った。結果を表５にまとめる。
【０２１９】
【表５】
0006005515.tif 000137
【０２２０】
実施例６：阻害剤組み合わせ研究
ある態様において、表２からの３種の化合物を、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物、例えばＴＭＣ４３５３５０、ＭＫ−７００９、ＩＴＭＮ−１９１又はポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシドに基づく阻害剤：化合物Ａ及びＰＳＩ−６１３０；ヌクレオシドに基づかない阻害剤：化合物Ｂ）と組み合わせた。実験は、安定にトランスフェクションされたＨＣＶ  １ｂレプリコンを含有するＨｕｈ７−Ｌｕｃ細胞上で１つの薬剤を水平に滴定し、他の１つを垂直に滴定する「チェッカーボード」モチーフにおいて設定された。各二元組み合わせ（ｔｗｏ−ｗａｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を少なくとも３回実施し、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアを用いて分析し、パーセント相乗作用／アンタゴニズムボリューム（ｎＭ２％として表わされる）を得た。
【０２２１】
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩにおける加算的相互作用の理論的計算は、各個別の化合物の用量反応曲線から誘導された。次いで計算される加算面（ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｓｕｒｆａｃｅ）を実験面（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）から引き去り、相乗作用面（ｓｙｎｅｒｇｙ  ｓｕｒｆａｃｅ）を得た。加算的相互作用は０％における水平面を生ずる。０％面を超えるピークは相乗作用を示し、０％面より下への降下はアンタゴニズムを指す。実験的用量−反応面（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｕｒｆａｃｅ）に関する９５％信頼区間を計算し、相乗作用又はアンタゴニズムの統計的有意性を評価した。
【０２２２】
組み合わせた時にＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩにより得られたボリュームを表６に挙げる。Ｂｌｉｓｓ独立（Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）に関する９５％信頼エンベロープ（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ）から誘導される調べられた組み合わせに関する相乗作用ボリュームの範囲、相乗作用性及びＢｌｉｓｓ独立性として決定されるスパンボリューム（ｓｐａｎ  ｖｏｌｕｍｅ）の範囲を見て、調べられた組み合わせは加算的から相乗的に作用すると考えられた。調べられた組み合わせのいずれにおいても、有意なアンタゴニズムは観察されなかった（表６）。
【０２２３】
【化１２０】
0006005515.tif 000138
【０２２４】
【表６】
0006005515.tif 000139
【０２２５】
実施例７：製薬学的組成物
この実施例を通じて用いられる「活性成分」は式（Ｉ）の化合物に関し、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み；特に例示された化合物のいずれか１つに関する。
【０２２６】
本発明の化合物の調製物の典型的な例は、以下の通りである：
１：フイルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
１００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニル−ピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに１００ｇの微結晶性セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠
剤を与える。
【０２２７】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を、コーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
【０２２８】
２．懸濁剤
ミリリットル当たりに１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍｌとするのに十分な水を含有するように、経口的投与のための水性懸濁剤を調製する。
【０２２９】
３．注射剤
０．９％ＮａＣｌ溶液又は水中の１０容積％のプロピレングリコール中の１．５％（重量／容積）の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。