(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006005134.tif 000081
［式中、
Ａは、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｌは、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃は、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐは、０の数字であり、
Ｒ4Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bは、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、(Ｃ1〜Ｃ４)アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
Ｍは、結合であり、
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9または−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10であり、
ここで、
ｒは、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10は、お互いに独立して、それぞれ、水素、(Ｃ1〜Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキルであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルであり、
Ｒ2は、式＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＨＦ2、＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＦ3または＊−(ＣＲ6AＲ6B)q−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルで示される基であり、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
ｑは、１、２または３の数字であり、
Ｒ6Aは、水素またはフッ素であり、
Ｒ6Bは、水素またはフッ素であり、
該(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルは、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ7Aは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルであり、
Ｒ7Bは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルである］
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩および該Ｎ−オキシドまたは該塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9または−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10であり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、式＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＨＦ2もしくは＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＦ3で示される基またはシクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、
＊が、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
ｑが、２または３の数字であり、
Ｒ6Aが、水素またはフッ素であり、
Ｒ6Bが、水素またはフッ素であり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ7Aが、水素またはメチルであり、
Ｒ7Bが、水素である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素であり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9または−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10であり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、お互いに独立して、それぞれ水素、(Ｃ1〜Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ7Aが、水素またはメチルであり、
Ｒ7Bが、水素である、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9または−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10であり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、お互いに独立して、それぞれ水素、(Ｃ1〜Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ7Aが、水素またはメチルであり、
Ｒ7Bが、水素である、
請求項１、２または３記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項において定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
0006005134.tif 000082
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する」
で示される化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006005134.tif 000083
［式中、Ｌは、請求項１〜４で示した意味を有し、
Ｔ1は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化４】
0006005134.tif 000084
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を用いて、式（Ｖ）：
【化５】
0006005134.tif 000085
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有し、
Ｘ2は、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物に変換させ、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な遷移金属触媒の存在下にて反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
0006005134.tif 000086
［Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にてヒドラジン・水和物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化７】
0006005134.tif 000087
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中にて、式（ＶＩＩ）：
【化８】
0006005134.tif 000088
［式中、Ｌは、請求項１〜４で示した意味を有し、
Ｔ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0006005134.tif 000089
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7A、Ｒ7BおよびＴ4は、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、塩化ホスホリルを用いて、式（ＩＸ）：
【化１０】
0006005134.tif 000090
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7A、Ｒ7BおよびＴ4は、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
これを、直接、アンモニアと反応させて、式（Ｘ）：
【化１１】
0006005134.tif 000091
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7A、Ｒ7BおよびＴ4は、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、所望により好適な塩基の存在下にて、環化して式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２】
0006005134.tif 000092
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、請求項１〜４で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項９】
不活性で非毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１０】
有機硝酸塩、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と合わせて請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項９または１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物または請求項８〜１１のいずれか１項において定義した医薬の有効量を含む、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フルオロアルキル置換ピラゾロピリジン、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの単独でのまたは組合せでの使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つに環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）がある。それは、内皮から放出されてホルモン性シグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）とともに、ＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成を触媒する。今日までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造上の特徴またはリガンドのタイプのいずれかに従って、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼとＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの２つのグループに分類され得る。可溶性のグアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成されており、かなり高い確率で、ヘテロダイマー１つにつき、調節部位の一部であるヘムを１つ含有する。これは、活性化メカニズムにとって最も重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もまたヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも非常に少ない。
【０００３】
グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰの産生によって、そしてその結果として生じる、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節に起因して、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板接着、神経のシグナル伝達、ならびに上記の過程の機能障害に基づく障害において、重要な役割を果たす。例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能障害を導き得るような病態生理学的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され得る。
【０００４】
有効性が高く、かつ、副作用が少ないことが予測されるために、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路の影響を目的とすることによるこのような障害の可能なＮＯ非依存性処置は、有望なアプローチである。
【０００５】
可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激は、今日まで、専ら有機硝酸塩のような化合物を使用して行われてきており、それらの効果はＮＯをベースとするものである。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子への攻撃により可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
ここ数年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質が同定されてきた：例えば、３−(５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル)−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１；非特許文献１；非特許文献２］、脂肪酸［非特許文献３］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［非特許文献４］、イソリキリチゲニン［非特許文献５］および種々の置換ピラゾール誘導体（特許文献１）。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、特許文献２には、縮合ピラゾール誘導体が開示されており、特許文献３には、カルバメート置換３−ピリミジニルピラゾロピリジンが開示されている。特許文献４および特許文献５には、ｓＧＣ活性化物質として、置換ピロロピリミジンおよびジヒドロピリドピリミジンが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８／１６２２３号
【特許文献２】国際公開第００／０６５６９号
【特許文献３】国際公開第０３／０９５４５１号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０６５２７５号
【特許文献５】国際公開第２０１１／１４９９２１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wu et al., Blood 84 (1994), 4226
【非特許文献２】Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681
【非特許文献３】Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279
【非特許文献４】Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307
【非特許文献５】Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、従来技術から知られている化合物と比べて、例えばそれらの薬物動態学的作用および／または薬力学的作用および／またはそれらの代謝プロファイルおよび／またはそれらの用量活性関係のようなインビボ特性に関して同一のまたは改良された治療プロファイルを有する新規物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006005134.tif 000002
［式中、
Ａは、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｌは、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃は、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐは、０、１または２の数字であり、
Ｒ4Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｍは、結合または(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイルであり、
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−ＮＲ9−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ9−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ12、−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、
ｒは、０または１の数字であり、
ｓは、０、１または２の数字であり、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、お互いに独立して、それぞれ、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであるか、
または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよいか、
または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ12は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルであるか、
または
Ｒ9およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルおよび５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、上記(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル基および４〜７員ヘテロシクリル基は、特に明記しない限り、それぞれお互いに独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されてもよいか、
または、
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜７員複素環を形成し、
ここで、該３〜６員炭素環および該４〜７員複素環は、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルであり、
Ｒ2は、式＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＨＦ2、＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＦ3または＊−(ＣＲ6AＲ6B)q−(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルで示される基であり、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
ｑは、１、２または３の数字であり、
Ｒ6Aは、水素またはフッ素であり、
Ｒ6Bは、水素またはフッ素であり、
該(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルは、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ7Aは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルであり、
Ｒ7Bは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルである］
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩および該Ｎ−オキシドまたは該塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、式（Ｉ)に含まれる下記の式で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、式（Ｉ)に含まれる下記の実施例に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物（式（Ｉ)に含まれる下記の式で示される化合物は、塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない）である。
【００１３】
本発明の化合物は、同様に、式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドおよびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
【００１４】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用することができる塩も含まれる。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００１６】
本発明の化合物の生理学上許容される塩としては、慣用の塩基の塩が挙げられ、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されたアンモニウム塩が挙げられる。
【００１７】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒分子の配位によって固体または液体の状態の錯体を形成する本発明の化合物のこれらの形態を表す。水和物は、水との配位が生じる特定の溶媒和物の形態である。本発明に関する好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、その構造に応じて、様々な立体異性体、すなわち、立体配置異性体または適切な場合には配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）の形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から立体異性的に均一な成分を単離することができる；このために、好ましくは、クロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。
【００１９】
本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明は、また、本発明の化合物の好適な同位体変種の全てを包含する。本願明細書では、本発明の化合物の同位体変種とは、本発明の化合物内の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子量が自然界に通常または圧倒的に生じる原子量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味するもの解される。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体元素、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、特に、１個以上の放射性同位体元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機序または活性化合物分布の研究に有益であり得る；比較的に容易な製造性および検出性のために、特に、３Ｈまたは１４Ｃ同位体元素で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体元素の組み込み、例えばジュウテリウムの組み込みによって、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療上の利点、例えば、体内での半減期の延長、または必要な活性用量の軽減を得ることができる；したがって、本発明の化合物のこのような変更は、場合によっては、本発明の好ましい実施態様を構成する。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法および実施例に記載の方法によって、特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体変更を使用することによって、製造され得る。
【００２１】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。ここで、「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間の間に本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を意味する。
【００２２】
ＬまたはＲ2が存在し得る基の式において、記号＃、＃＃または＊によってマークされた線の端は、炭素原子またはＣＨ2基ではなく、ＬまたはＲ2が結合する各原子への結合の部位である。
【００２３】
本発明に関して、置換基は、特に規定しない限り、各々、以下のとおり、定義される：
【００２４】
本発明に関して、アルキルは、各々の場合に特定された炭素原子数を有する直鎖または分枝アルキル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチル。
【００２５】
本発明に関して、シクロアルキルまたは炭素環は、各々の場合に特定された炭素原子数を有する単環式飽和アルキル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２６】
本発明に関して、アルカンジイルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝二価アルキル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイル。
【００２７】
本発明に関して、アルケニルは、２〜４個の炭素原子および１つの二重結合を有する直鎖または分枝アルケニル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。
【００２８】
本発明に関して、アルキニルは、２〜４個の炭素原子および１つの三重結合を有する直鎖または分枝アルキニル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。
【００２９】
本発明に関して、アルコキシは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。例えば、下記のものが挙げられ得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシ。好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基が挙げられる。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ。
【００３０】
本発明に関して、アルコキシカルボニルは、１〜４個の炭素原子、および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００３１】
本発明に関して、アルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有し、かつ、カルボニル基を介して窒素原子と結合する、直鎖または分枝アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびtert−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３２】
本発明に関して、モノアルキルアミノは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。
【００３３】
本発明に関して、ジアルキルアミノは、各々が１〜６個の炭素原子を有する２つの同一または異なる直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３４】
本発明に関して、ヘテロシクリルまたは複素環は、合計４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ2からなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する、飽和複素環である。例えば、下記のものが挙げられ得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。好ましくは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００３５】
本発明に関して、５員もしくは６員ヘテロアリールは、合計５個または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される最大３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して結合するかまたは環窒素原子を介して結合してもよい、単環式芳香族複素環（複素環式芳香族）である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００３６】
本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましくは、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００３７】
本発明に関して、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合した酸素原子である。
【００３８】
本発明に関して、チオキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合した硫黄原子である。
【００３９】
本発明の化合物における基が置換されている場合、当該基は、特に規定しない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明に関して、２回以上記載されている基は全てお互いに独立して定義される。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００４０】
本発明に関して、「処置」または「処置すること」という用語としては、疾患、状態、障害、損傷もしくは健康問題またはこのような状態の発症、経過または進行および／またはこのような状態の兆候の、阻害、遅延、チェック、軽減、減弱、制限、減少、抑制、撃退または治癒が挙げられる。本明細書では、「治療」という用語は、「処置」という用語と同義であると解される。
【００４１】
本発明に関して、「防止」、「予防」または「妨害」という用語は、同義的に用いられ、疾患、状態、障害、損傷もしくは健康問題の罹患、またはこのような状態の発症または進行および／またはこのような状態の兆候の危険性の回避または減少をいう。
【００４２】
疾患、状態、障害、損傷または健康問題の処置または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４３】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、Ｒ7AおよびＲ7Bが水素である本発明の式（Ｉ）で示される化合物のサブグループを形成する。
【００４４】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素、ジュウテリウム、フッ素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｍが、結合またはメチレンであり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０または１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、式＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＨＦ2もしくは＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＦ3で示される基またはシクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、
＊が、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
ｑが、２または３の数字であり、
Ｒ6Aが、水素またはフッ素であり、
Ｒ6Bが、水素またはフッ素であり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ7Aが、水素またはメチルであり、
Ｒ7Bが、水素である、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４５】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素であり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよく、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、お互いに独立して、それぞれ水素またはシクロプロピルであり、
それらの部分に関する限り、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ7Aが、水素またはメチルであり、
Ｒ7Bが、水素である、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物もまた挙げられる。
【００４６】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メチルまたは式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10であり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、お互いに独立して、それぞれ水素またはシクロプロピルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ7Aが、水素またはメチルであり、
Ｒ7Bが、水素である、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４７】
本発明に関して、好ましくは、式（Ｉ−１）：
【化２】
0006005134.tif 000003
［式中、
Ａは、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3は、水素、ジュウテリウム、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｌは、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃は、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐは、０、１または２の数字であり、
Ｒ4Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜６員複素環を形成し、
ここで、該３〜６員炭素環および４〜６員複素環は、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基を形成し、
Ｒ5Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1は、水素またはフッ素であり、
Ｒ2は、式＊−(ＣＲ6AＲ6B)qＣＦ3で示される基であり、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
ｑは、１、２または３の数字であり、
Ｒ6Aは、水素またはフッ素であり、
Ｒ6Bは、水素またはフッ素である］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４８】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イルまたは３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルである、
式（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４９】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルである、
式（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００５０】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、窒素であり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、トリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ1が、水素またはフッ素であり、
Ｒ2が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５１】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ1がＨである、式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【００５２】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ1がフッ素である、式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５３】
本発明に関して、好ましくは、ＡがＮまたはＣＨである、式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５４】
本発明に関して、好ましくは、ＡがＣＨである、式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５５】
本発明に関して、好ましくは、ＡがＮである、式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５６】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５７】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５８】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５９】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６０】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６１】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、メチルであり、
Ｒ4Bが、メチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６２】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよい、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６３】
本発明に関して、好ましくは、
Ｒ2が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６４】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素であり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、トリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６５】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６６】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれ、お互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６７】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、Ｎであり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、トリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、式−Ｍ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、
Ｍが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれ、お互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６８】
基の特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて具体的に示される個々の基の定義は、所望により、該基について示された特定の組み合わせと関係なく、他の組み合わせの基の定義と置き換えられる。
特に好ましくは、上記の好ましい範囲の２以上の組合せが挙げられる。
【００６９】
本発明は、また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
0006005134.tif 000004
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する」
で示される化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006005134.tif 000005
［式中、Ｌは、上記で示した意味を有し、
Ｔ1は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化５】
0006005134.tif 000006
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を用いて、式（Ｖ）：
【化６】
0006005134.tif 000007
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有し、
Ｘ2は、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物に変換させ、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な遷移金属触媒の存在下にて反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化７】
0006005134.tif 000008
［Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にてヒドラジン・水和物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化８】
0006005134.tif 000009
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中にて、式（ＶＩＩ）：
【化９】
0006005134.tif 000010
［式中、Ｌは、上記で示した意味を有し、
Ｔ4は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
0006005134.tif 000011
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7A、Ｒ7BおよびＴ4は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、塩化ホスホリルを用いて、式（ＩＸ）：
【化１１】
0006005134.tif 000012
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7A、Ｒ7BおよびＴ4は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
これを、直接、アンモニアと反応させて、式（Ｘ）：
【化１２】
0006005134.tif 000013
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7A、Ｒ7BおよびＴ4は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、所望により好適な塩基の存在下にて、環化して式（Ｉ−Ｂ）：
【化１３】
0006005134.tif 000014
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法を提供する。
【００７０】
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、一緒になって、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の群をなす。
【００７１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または多の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、スルホランまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、tert−ブタノールまたはメタノールである。
【００７２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）に適した塩基は、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシド、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、カリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドである。
【００７３】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）は、一般的に、＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋７５℃〜＋１００℃で、所望によりマイクロ波で、行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧下にて（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００７４】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに、行われる。好適な溶媒は、当該反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。好ましい溶媒は、ジメトキシエタンである。
【００７５】
反応（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般的に、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲で、好ましくは、＋５０℃〜＋１００℃の範囲の範囲内で、所望によりマイクロ波により、行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧下にて（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００７６】
反応（ＩＶ）→（Ｖ）における好適なハロゲン源は、例えば、ジヨードメタン；ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化(Ｉ)銅の混合物；または臭化(ＩＩ)銅である。
【００７７】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）は、ハロゲン源がジヨードメタンの場合、式（ＩＶ）で示される化合物１ｍｏｌを基にして亜硝酸イソペンチル１０〜３０ｍｏｌおよびヨウ素等価物１０〜３０ｍｏｌのモル比で行われる。
【００７８】
工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）のための不活性溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたは１,２−エタンジオール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＤＭＦである。
【００７９】
還元（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）は、水素を、遷移金属触媒、例えば、パラジウム（活性炭上１０％）、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムと共に用いて行われる。
【００８０】
反応（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）は、一般に、＋２０℃〜＋５０℃の温度範囲で行われる。該反応は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８１】
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、反応条件下で不活性の溶媒中で、または溶媒を用いずに、行われ得る。好ましい溶媒は、スルホランである。
【００８２】
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、一般に、＋７０℃〜＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋８０℃〜＋１３０℃で、所望によりマイクロ波により、行われる。該反応は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８３】
特に好ましくは、反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、０℃〜＋５０℃の温度範囲で、大気圧下で、溶媒を用いずに行われる。
【００８４】
工程（ＩＸ）→（Ｘ）は、反応条件下で不活性の溶媒中で行われる。好適な溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。
【００８５】
反応（ＩＸ）→（Ｘ）は、一般に、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは＋４０℃〜＋７０℃で、所望によりマイクロ波により、行われる。該反応は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８６】
環化（Ｘ）→（Ｉ−Ｂ）は、反応条件下で不活性の溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホラン中にて行われる。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。好ましくは、ＴＨＦである。
【００８７】
工程（Ｘ）→（Ｉ−Ｂ）に適した塩基は、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、カリウムtert−ブトキシドである。
【００８８】
反応（Ｘ）→（Ｉ−Ｂ）は、一般に、０℃〜＋５０℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃で、所望によりマイクロ波により、行われる。該反応は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８９】
（Ｉ−Ｂ）を得るための環化は、好ましくは、さらなる試薬を添加せずに、反応（ＩＸ）→（Ｘ）の過程で直接行われる。
【００９０】
方法［Ｂ］の代替法において、変換（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）→（Ｘ）→（Ｉ−Ｂ）は、中間体の単離を行わずに行われる。
【００９１】
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）→（Ｘ）→（Ｉ−Ｂ）は、好ましくは、中間体の単離を行わずに行われる。
【００９２】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
【００９３】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、一般に、＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃で、所望によりマイクロ波により、行われる。該反応は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００９４】
工程（ＩＩ）→（ＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。好ましくは、エタノールである。
【００９５】
工程（ＩＩ）→（ＶＩ）に適した塩基は、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、トリエチルアミンである。
【００９６】
反応（ＩＩ）→（ＶＩ）は、一般に、０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃で行われる。該反応は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００９７】
記載された製造方法は、下記の合成スキーム（スキーム１および２）によって例示され得る：
【００９８】
【化１４】
0006005134.tif 000015
［（ａ）：ヒドラジン・水和物、ＮＥｔ3、ＥｔＯＨ  （ｂ）：ＥｔＯＨ  （ｃ）：１．ＰＯＣｌ3；２．濃ＮＨ3、アセトニトリル］。
【００９９】
【化１５】
0006005134.tif 000016
［（ａ）：ＫＯｔ−Ｂｕ、tert−ブタノール；（ｂ）ヨードメタン、亜硝酸イソペンチル；（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、水素、ＤＭＦ］。
【０１００】
代替法において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造は、下記の合成スキーム（スキーム６）に例示されるように、保護基化学を用いて反応工程の順序を逆にすることによって行われ得る：
【０１０１】
【化１６】
0006005134.tif 000017
［（ａ）：２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、Ｃｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ；（ｂ）：硝酸アンモニウムセリウム(ＩＶ)、アセトニトリル、水；（ｃ）：Ｃｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ；（ｄ）：１）ＴＦＡ、ジクロロメタン、２）ＨＣｌ、エタノール］。
【０１０２】
本発明のさらなる化合物は、また、所望により、上記の方法によって得られた式（Ｉ）で示される化合物から進めて、個々の置換基、特にＬおよびＲ3について挙げられた置換基の官能基を変換することによって製造され得る。これらの変換は、当業者に公知の慣用的な方法によって行われ、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミドの形成、および一時的な保護基の導入および除去のような反応が挙げられる。
【０１０３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩ）：
【化１７】
0006005134.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、ヒドラジン・水和物を用いて環化して、式（ＸＩＩ）：
【化１８】
0006005134.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、後者を、不活性溶媒中、好適なルイス酸の存在下にて、まず、亜硝酸イソペンチルと反応させて対応するジアゾニウム塩を得、次いで、後者を、直接、ヨウ化ナトリウムを用いて、式（ＸＩＩＩ）：
【化１９】
0006005134.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換させ、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（ＸＩＶ）：
【化２０】
0006005134.tif 000021
［式中、Ｒ2は、上記で示した意味を有し、
Ｘ1は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、トシラートまたはメシラートである］
で示される化合物を用いて、式（ＸＶ）：
【化２１】
0006005134.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
次いで、これを、不活性溶媒中、シアン化銅と反応させて、式（ＸＶＩ）
【化２２】
0006005134.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7AおよびＲ7Bは、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
最後に、これを、酸性条件下にてアンモニア等価物と反応させることによって製造され得る。
【０１０４】
工程（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための不活性溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたは１,２−エタンジオール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。好ましくは、１,２−エタンジオールである。
【０１０５】
反応（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、一般に、＋６０℃〜＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１２０℃〜＋１８０℃で行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１０６】
反応（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。好ましくは、ＤＭＦである。
【０１０７】
工程（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）に適したルイス酸は、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体、硝酸セリウム(ＩＶ)アンモニウム（ＣＡＮ）、塩化スズ(ＩＩ)、過塩素酸リチウム、塩化亜鉛(ＩＩ)、塩化インジウム(ＩＩＩ)または臭化インジウム(ＩＩＩ)である。好ましくは、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体である。
【０１０８】
反応（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、一般に、−７８℃〜＋４０℃の温度範囲、好ましくは０℃〜＋２０℃で行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１０９】
反応（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルである。好ましくは、ＤＭＦである。
【０１１０】
工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）に適した塩基は、水素化アルカリ金属、例えば、水素化カリウム又は水素化ナトリウム；炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド；有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム；または、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、炭酸セシウムである。
【０１１１】
反応（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は、一般に、０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋２５℃で行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１１２】
工程（ＸＶ）→（ＸＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。好ましくは、ＤＭＳＯである。
【０１１３】
反応（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、一般に、＋２０℃〜＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃〜＋１６０℃で、所望によりマイクロ波により、行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１１４】
反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）は、まず０℃〜＋４０℃でメタノール中にてナトリウムメトキシドを使用してイミノエステルを形成し、次いで、好適な酸中にて＋５０〜＋１５０℃でアンモニア等価物、例えば、アンモニアまたは塩化アンモニウムを求核付加してアミジン（ＩＩＩ）を形成する二段階法で当業者に公知の方法を使用して行われる。
【０１１５】
アミジン（ＩＩ）の形成に適した酸は、無機酸、例えば、塩化水素／塩酸、硫酸、ポリリン酸またはリン酸；または、有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸である。好ましくは、塩酸または酢酸の使用である。
【０１１６】
記載の製造方法は、下記の合成スキーム（スキーム３）によって例示され得る：
【０１１７】
【化２３】
0006005134.tif 000024
［（ａ）：ヒドラジン・水和物、１,２−エタンジオール；（ｂ）：亜硝酸イソペンチル、ＮａＩ、ＴＨＦ；（ｂ）：１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン、Ｃｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ；（ｄ）：ＣｕＣＮ、ＤＭＳＯ；（ｅ）：１．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、２．ＮＨ4Ｃｌ、酢酸］。
【０１１８】
別法として、式（ＩＩ）で示される化合物の製造は、下記の合成スキーム（スキーム４）に示されるように行われる：
【０１１９】
【化２４】
0006005134.tif 000025
［（ａ）：ＴＦＡ、ジオキサン；（ｂ）ＮＨ3；（ｃ）無水トリフルオロ酢酸］。
【０１２０】
式（ＸＩ）で示される化合物は、文献公知のものであるか［例えば、Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688；ＥＰ６３４４１３−Ａ１；ＣＮ１６１３８４９−Ａ；ＥＰ１６２６０４５−Ａ１；ＷＯ２００９／０１８４１５を参照］、または文献公知の方法と類似した方法でもしくは下記の合成スキーム（スキーム５）に示されるように製造され得る：
【０１２１】
【化２５】
0006005134.tif 000026
［（ａ）：硫酸；（ｂ）：亜鉛、メタノール、氷酢酸；（ｃ）：無水トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン］。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は、市販されているものであるか、文献公知のものであるか、または文献公知の方法と類似した方法で製造され得る。
【０１２３】
発明の化合物には、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激物質として作用し、そして、それらのインビボ特性、例えばそれらの薬物動態学的および薬力学的挙動および／またはそれらの用量−活性の関係および／またはそれらの安全プロファイルに関して、先行技術で公知の化合物と比較して、同一かまたは改善された治療プロファイルを有する。したがって、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防に適している。
【０１２４】
本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の抑制を引き起こし、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的な刺激および細胞内ｃＧＭＰ増加によってもたらされる。さらに、本発明の化合物は、ｃＧＭＰ濃度を増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮由来血管弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強させる。
【０１２５】
本発明の化合物は、心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に適している。
【０１２６】
したがって、本発明の化合物は、心血管障害、例えば、高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢血管および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば房室ブロックグレードＩ〜ＩＩＩ（ＡＢブロックＩ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアン頻拍、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（ＰＶＣ））の処置および／または予防のための医薬、血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全由来の水腫、末梢循環障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全の処置および／または予防のための医薬、再狭窄、例えば、血栓溶解治療後、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）後、経腔的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後、心臓移植およびバイパス形成手術後の再狭窄、および、微小血管および大血管損傷（脈管炎）、フィブリノゲンおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のレベル上昇、およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇の予防のための医薬、および勃起不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための医薬において用いることができる。
【０１２７】
本発明に関して、「心不全」という用語は、急性および慢性の両方の型の心不全を包含し、また、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁の異常に付随する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全症、複合型心臓弁障害、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存慢性心不全の悪化（心不全の悪化）の急性期のような、より具体的なタイプまたは関連するタイプの疾患を包含する。
【０１２８】
加えて、発明の化合物は、動脈硬化、脂質代謝異常、低リポタンパク質血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症の処置および／または予防、ならびに複合型高脂血症およびメタボリックシンドロームの処置および／または予防に用いることもできる。
【０１２９】
さらにまた、本発明の化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢神経障害および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置および／または予防、ならびに創傷治癒の促進に用いることができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、さらにまた、泌尿器系障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、例えばネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ））、泌尿生殖器系の障害、例えば神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）、失禁（ＵＩ）、例えば混合型尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系器官の良性および悪性の障害の処置に適している。
【０１３１】
本発明の化合物は、さらにまた、腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適している。本発明に関して、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性および慢性の両方の症状発現、ならびに根本的な腎障害または関連する腎障害、例えば腎低灌流、透析中の低血圧（intradialytic hypotension）、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、腎症性障害、例えば原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘導性腎疾患、毒性物質によって誘発された腎症、造影剤によって誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化、高血圧性腎硬化、および診断上、例えば異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄により特徴づけられ得るネフローゼ症候群、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に高い血中濃度、腎臓酵素、例えばグルタミル・シンターゼの活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、顕性アルブミン尿、糸球体および小動脈の損傷、尿細管拡張、高リン酸血症および／または透析の必要性を包含する。本発明は、腎機能不全の後遺症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血症、電解質異常（例えば高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用も包含する。
【０１３２】
さらにまた、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、ならびに左心疾患、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤもしくは肺線維症に付随する肺高血圧、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ１抗トリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えばタバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ））を含む他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）の処置および／または予防にも適している。
【０１３３】
本発明の化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御に有効な成分でもある。特に、それらは、軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中力障害、学習および記憶障害を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群の場合に特に生じるもののような認知障害後の認知、集中、学習または記憶の改善に適している。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態のような中枢神経系障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置および／または予防、ならびに食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【０１３４】
さらにまた、本発明の化合物は、脳血流の制御にも適しており、したがって、片頭痛の制御に有効な剤である。それらはまた、脳卒中のような脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適している。本発明の化合物は、同様に、疼痛および耳鳴の状態の制御にも用いることができる。
【０１３５】
さらに、発明の化合物は、消炎作用を有し、したがって、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害（rheumatoid disorder）、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【０１３６】
さらにまた、発明の化合物は、自己免疫疾患の処置および／または予防に用いることもできる。
【０１３７】
さらにまた、本発明の化合物は、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓のような内臓の線維性障害、ならびに皮膚線維症および眼線維性障害の処置および／または予防に適している。本発明に関して、「線維性障害」という用語には、特に、以下の用語が含まれる：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病由来の線維性障害、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科的処置後を含む）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１３８】
さらにまた、本発明の化合物は、術後瘢痕（例えば、緑内障手術の結果）の制御に適している。
【０１３９】
発明の化合物は、老化および角質化した皮膚のために美容的に用いることもできる。
【０１４０】
さらにまた、本発明の化合物は、肝炎、癌、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適している。
【０１４１】
本発明は、また、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明は、また、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４３】
本発明は、また、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０１４４】
本発明は、また、障害、特に上記障害の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４５】
本発明は、また、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４６】
本発明は、また、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を用いる、障害、特に上記障害の処置および／または予防方法を提供する。
【０１４７】
本発明は、また、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を用いる、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防方法を提供する。
【０１４８】
本発明の化合物は、単独で、または要すれば他の活性化合物と組合せて用いることができる。本発明は、また、特に上記障害の処置および／または予防用の、少なくとも１つの本発明の化合物および１以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。適切な活性化合物の組合せの好ましい例としては下記のものが挙げられる：
・有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤；
・抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群からのもの；
・血圧低下活性化合物、例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群からのもの；および／または
・脂質代謝を変える有効化合物、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからなる群からのもの。
【０１４９】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群からの化合物を意味すると解される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、第Ｘａ因子インヒビター、例えば、好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（idraparinux）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合せて投与される。
【０１５４】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合せて投与される。
【０１５５】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくはクマリンと組合せて投与される。
【０１５６】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味すると解される。
【０１５７】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組合せて投与される。
【０１５８】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、α１受容体遮断薬、例えば、好ましくはプラゾシンと組合せて投与される。
【０１５９】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、β受容体遮断薬、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、クラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベディロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組合せて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組合せて投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組合せて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組合せて投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組合せて投与される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組合せて投与される。
【０１６５】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ループ利尿薬、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組合せて、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライドおよびトリアムテレンと組合せて、アルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと組合せて、また、チアジド系利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、キシパミドおよびインダパミドと組合せて、投与される。
【０１６６】
脂質代謝調節化合物は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作用薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ポリマー性胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると解される；
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）と組合せて投与される。
【０１６８】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、甲状腺受容体作用薬、例えば、好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組合せて投与される。
【０１６９】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組合せて投与される。
【０１７０】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組合せて投与される。
【０１７１】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくはアバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミベ（pactimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１７２】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはインプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組合せて投与される。
【０１７３】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組合せて投与される。
【０１７４】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組合せて投与される。
【０１７５】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクェシド（tiqueside）またはパマクエシドと組合せて投与される。
【０１７６】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくはオルリスタットと組合せて投与される。
【０１７７】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組合せて投与される。
【０１７８】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、胆汁酸逆吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組合せて投与される。
【０１７９】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（gemcabene calcium）（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組合せて投与される。
【０１８０】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上記の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１８１】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらを、適当な方法で、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして投与され得る。
【０１８２】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与剤形で投与され得る。
【０１８３】
経口投与に適する投与剤形は、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速に、および／または、改変された様式で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含むもの、例えば、錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性もしくは遅延溶解または不溶性コーティングを有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム剤／ウエハー剤、フィルム剤／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードゼラチンカプセル剤またはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１８４】
非経口投与は、吸収段階を回避するもの（例えば、静脈内経路、動脈内経路、心臓内経路、脊髄内経路または腰椎内経路による）、または、吸収を伴うもの（例えば、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路による）であり得る。非経口投与に適した投与剤形としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射用製剤および持続注入用製剤である。
【０１８５】
他の投与経路に関しては、適した例としては、吸入用医薬剤形（粉末吸入器、噴霧吸入器）、鼻用の点滴薬、液剤もしくはスプレー剤、舌投与用、舌下投与用もしくは頬側投与用の錠剤、フィルム剤／ウエハー剤もしくはカプセル剤、坐剤、耳用製剤もしくは眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、フォーム剤、スプリンクリング用散剤（sprinkling powders）、インプラントまたはステントが挙げられる。
【０１８６】
好ましくは、経口または非経口投与であり、特に経口投与が好ましい。
【０１８７】
本発明の化合物は、上記の投与剤形に変換され得る。これは、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより、自体公知の方法で行われ得る。これらの補助剤としては、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば、無機色素、例えば酸化鉄）および矯味矯臭剤が挙げられる。
【０１８８】
一般に、非経口投与の場合、体重１ｋｇにつき約０.００１〜１ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき約０.０１〜０.５ｍｇの量を投与することが、有効な結果を達成するのに有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、体重１ｋｇにつき約０.００１〜２ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき約０.００１〜１ｍｇである。
【０１８９】
それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要な場合がある。例えば、場合によっては、上記の最小量より少ない量で十分な場合があり、一方、他の場合には、上記の上限を超えなければならない場合がある。比較的大量に投与する場合、これらを数個の個別の投薬に分けて１日かけて投薬することが望ましい場合がある。
【０１９０】
下記の実施例は、本発明を例示するものである。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０１９１】
下記の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に明記しない限り、重量パーセントであり；部は、重量部である。液／液溶液に関する溶媒比、希釈比および濃度データは、各々、体積を基準とする。
【実施例】
【０１９２】
Ａ．実施例
略語および頭文字
【表１】
0006005134.tif 000027
【０１９３】
ＬＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μ  ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０１９４】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０１９５】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １.９μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋強度５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋強度５０％ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９７％Ａ→０.５分９７％Ａ→３.２分５％Ａ→４.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９６】
出発物質および中間体：
【０１９７】
実施例１Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化２６】
0006005134.tif 000028
合成は、ＷＯ２００６／１３０６７３の実施例４に記載されている。
【０１９８】
実施例２Ａ
２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化２７】
0006005134.tif 000029
２,６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジン２５ｇ（１３０.９０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１２５ｍｌ）中懸濁液を６０〜６５℃で１時間撹拌した。室温に冷却下した後、フラスコの内容物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル（毎回１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた物質を高真空下にて乾燥させた。
収量：２４.５ｇ（理論値の９０％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝７.９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例３Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化２８】
0006005134.tif 000030
室温で、２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド４４ｇ（２１０.５８ｍｍｏｌ）を亜鉛２１.９ｇ（３３５.３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０７ｍｌ）中懸濁液に添加した。次いで、酢酸（１８.５ｍｌ）を添加し、該混合物を還流下にて撹拌しながら２４時間加熱した。次いで、フラスコの内容物を移して亜鉛を除去し、酢酸エチル（４１４ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４１４ｍｌ）を添加し、次いで、激しく撹拌しながら抽出した。。次いで、該反応混合物を珪藻土吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（毎回５１７ｍｌ）で３回洗浄した。有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（２５８ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４１４ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得られた固体にジクロロメタン（３８８ｍｌ）を添加し、２０分間撹拌することにより抽出を行った。該混合物をもう１回吸引濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させた。
収量：２０.２ｇ（理論値の５３％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝７.８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，１Ｈ）。
【０２００】
実施例４Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【化２９】
0006005134.tif 000031
トリエチルアミン８１.２ｍｌ（５８２.２５ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド４６.２ｇ（２６４.６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８３ｍｌ）中懸濁液に添加し、該混合物を０℃に冷却した。撹拌しながら、次いで、無水トリフルオロ酢酸４１.１２ｍｌ（２９１.１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で１.５時間撹拌した。次いで、該反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（毎回３９１ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。
収量：４２.１ｇ（理論値の９０％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝８.６６（ｄｄ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例５Ａ
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化３０】
0006005134.tif 000032
最初に１,２−エタンジオール（３８０ｍｌ）に２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル３８.５ｇ（２４５.９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、次いで、ヒドラジン・水和物（１１９.６ｍｌ）を添加した。撹拌しながら、該混合物を還流下にて４時間加熱した。冷却により固体の沈殿が生じ、これを水（３８０ｍｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌することにより抽出した。次いで、該懸濁液をフリット吸引濾過し、濾過ケーキを水（２００ｍｌ）で洗浄し、１０℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を高真空下にて五酸化リンで乾燥させた。
収量：２２.８ｇ（理論値の６１％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝５.５４（ｓ，２Ｈ）、７.９６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、１２.０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例６Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化３１】
0006005134.tif 000033
最初にＴＨＦ（３２９ｍｌ）に５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン１０ｇ（６５.７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体１６.６５ｍｌ（１３１.４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物をさらに−１０℃に冷却した。次いで、亜硝酸イソペンチル１０.０１ｇ（８５.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４.３９ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加し、該混合物をさらに３０分間撹拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル（３２９ｍｌ）で希釈し、生じた固体を濾過した。このようにして調製されたジアゾニウム塩を少しずつ、ヨウ化ナトリウム１２.８１ｇ（８５.４５ｍｍｏｌ）のアセトン（３２９ｍｌ）中０℃溶液に添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を氷水上（１.８Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（毎回４８７ｍｌ）で２回抽出した。回収した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２４４ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物１２.１ｇ（純度８６％、理論値の６０％）を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２０３】
実施例７Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化３２】
0006005134.tif 000034
最初にＤＭＦ（１００ｍｌ）に５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン５.０ｇ（１９.０１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン２０.８３ｇ（７６.０４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、炭酸セシウム１４.８６ｇ（４５.６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム０.６３ｇ（３.８０２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１４０℃で一夜撹拌した。次いで、該混合物を冷却し、５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン２００ｍｇを使用して同様に行って得られた結果物と合わせた。固体を吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄し、次いで、濾液を高真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（メタノール：水勾配液）によって精製した。これにより、標記化合物４.３４ｇ（理論値の５２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.８４−３.００（ｍ，２Ｈ）、４.７９（ｔ，２Ｈ）、７.９３（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例８Ａ
５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
【化３３】
0006005134.tif 000035
最初にＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に実施例７Ａの化合物４.３４ｇ（１０.６０９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅(Ｉ)１.０４５ｇ（１１.６７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、１５０℃で２時間撹拌した。冷却後、該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄し、次いで、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液および濃アンモニア水の（３：１、ｖ／ｖ）溶液で４回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
収量：３.１９ｇ（理論値の９７％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.９４−３.０９（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｔ，２Ｈ）、８.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例９Ａ
５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
【化３４】
0006005134.tif 000036
実施例８Ａの化合物３.１９ｇ（１０.３５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド０.５５９ｇ（１０.３５１ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム０.６６４ｇ（１２.４２１ｍｍｏｌ）および酢酸（２.３１ｍｌ）を添加し、該混合物を一夜加熱還流した。次いで、該混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合した。相を分取した。水相を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。さらなる精製を行わずに粗製生成物をさらに反応させた。
収量：２.６７ｇ（理論値の３７％、純度約５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２０６】
実施例１０Ａ
３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化３５】
0006005134.tif 000037
ＴＨＦ（９１ｍｌ）中、マロノニトリル３ｇ（４５.４１１ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１.８１６ｇ（４５.４１１ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。次いで、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル５.８７６ｍｌ（４５.４１１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、さらに２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル５.８７６ｍｌ（４５.４１１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で一夜加熱した。次いで、さらにまた２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル１.７６２ｍｌ（１３.６２３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃でさらに４時間加熱した。次いで、該反応物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、粗製生成物８.９ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル  ４：１）によって精製した。
収量：６.４７ｇ（理論値の８５％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例１１Ａ
３−ヨード−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化３６】
0006005134.tif 000038
最初にＤＭＦ（１７０ｍｌ）に実施例１Ａの化合物１０.００ｇ（４０.８１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン１２.３０ｇ（４４.８９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１４.６２８ｇ（４４.８９４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、さらに１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン１２.３０ｇ（４４.８９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１４.６２８ｇ（４４.８９４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン３.４８５ｇ（１２.７２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４.１４５ｇ（１２.７２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。この期間の後、１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン５.００ｇ（１８.２５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５.９４６ｇ（１８.２５０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で６日間撹拌した。次いで、該混合物を７０℃で２日間撹拌した。固体を吸引濾過し、ＤＭＦで洗浄し、次いで、液体を高真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（メタノール：水（０.１％ギ酸を含有）勾配液）によって精製した。これにより、標記化合物５.４８ｇ（理論値の３４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.８７−３.００（ｍ，２Ｈ）、４.８１（ｔ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例１２Ａ
１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
【化３７】
0006005134.tif 000039
最初にＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に実施例１１Ａの化合物５.４８０ｇ（１４.０１２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅(Ｉ)１.３８０ｇ（１５.４１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、１５０℃で３時間撹拌した。冷却後、該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液および濃アンモニア水の（３：１、ｖ／ｖ）溶液で４回洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、高真空下にて乾燥させた。
収量：３.５９ｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９１(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.９７−３.１０（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｔ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２０９】
実施例１３Ａ
１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
【化３８】
0006005134.tif 000040
メタノール（４０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド０.６６８ｇ（１２.３７１ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍｌ）中の実施例１２Ａの化合物３.５９ｇ（１２.３７１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム０.７９４ｇ（１４.８４５ｍｍｏｌ）および酢酸（２.７６２ｍｌ）を添加し、該混合物を一夜加熱還流した。次いで、該混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合した。該混合物を室温で約１時間、激しく撹拌した。生じた固体を吸引濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、生成物０.５０７ｇ（理論値の１１％）を得た。合わせた濾液の相を分取し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、高真空下にて乾燥させた。これにより、さらに２.７６ｇ（理論値の４３％、純度約７０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.８４（ｓ，３Ｈ）、２.９５−３.０８（ｍ，２Ｈ）、４.８５（ｔ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３−８.６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１４Ａ
１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化３９】
0006005134.tif 000041
エタノール１０ｍｌに実施例１３Ａの化合物０.６ｇ（約１.１４４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン４６２ｍｇ（４.５７４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・水和物（水中強度８０％溶液）７１ｍｇ（１.１４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標記化合物６８９ｍｇ（純度約６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１１】
実施例１５Ａ
５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化４０】
0006005134.tif 000042
エタノール１０.３ｍｌに実施例９Ａの化合物（純度約５６％）０.６２ｇ（０.９０１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン４５６ｍｇ（４.５０６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・水和物（水中強度８０％溶液）７０ｍｇ（１.１２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粗製化合物を得、これを直接さらに反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１２】
実施例１６Ａ
２−{５−ヒドロキシ−３−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化４１】
0006005134.tif 000043
実施例１４Ａの粗製物質（約１.１４４ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002に記載）４３０ｍｇ（２.２８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、還流下にて１時間加熱した。冷却後、固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物にジエチルエーテルを添加し、生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物２６４ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４６（ｓ，６Ｈ）、３.０６−３.１７（ｍ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、４.９５（ｔ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，１Ｈ）、１４.５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２１３】
実施例１７Ａ
２−{３−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化４２】
0006005134.tif 000044
実施例１５Ａの粗製物質（約０.８４５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002に記載）３１８ｍｇ（１.６８９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、還流下にて６時間加熱した。冷却後、濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物２９１ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４６（ｓ，６Ｈ）、３.０７−３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、４.９４（ｔ，２Ｈ）、８.４０（ｄ，１Ｈ）、８.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１４.５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
実施例１８Ａ
４−アミノ−５,５−ジメチル−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４３】
0006005134.tif 000045
最初にtert−ブタノール（７.５ｍｌ）に実施例１３Ａの化合物５００ｍｇ（１.３６１ｍｍｏｌ）を添加し、カリウムtert−ブトキシド１８３ｍｇ（１.３６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、tert−ブタノール（２.５ｍｌ）中の実施例１０Ａの化合物２２６ｍｇ（１.３６１ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、酢酸エチルおよび水を添加し、相を分取し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過した。この固体をメタノールでしっかりと洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物１２７ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（ｓ，６Ｈ）、２.９１−３.０４（ｍ，２Ｈ）、４.８８（ｔ，２Ｈ）、６.８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.０２（ｄｄ，１Ｈ）、１１.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例１９Ａ
４−アミノ−２−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４４】
0006005134.tif 000046
最初にtert−ブタノール（１０ｍｌ）に実施例９Ａの化合物５２０ｍｇ（１.３５０ｍｍｏｌ）を添加し、カリウムtert−ブトキシド１８１ｍｇ（１.６２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、tert−ブタノール（２.５ｍｌ）中の実施例１０Ａの化合物２２４ｍｇ（１.３５０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜加熱還流した。次いで、さらに実施例１０Ａの化合物１１２ｍｇ（０.６７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にてさらに７.５時間加熱した。冷却後、水およびエタノールを添加し、該反応混合物を超音波浴中で１時間処理した。生じた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを少量のエタノール（２〜３ｍｌ）と一緒に撹拌し、もう１回吸引濾過した。固体を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物２１２ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（ｓ，６Ｈ）、２.９２−３.０４（ｍ，２Ｈ）、４.８７（ｔ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８.７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄ，１Ｈ）、１１.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例２０Ａ
４−ヨード−５,５−ジメチル−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４５】
0006005134.tif 000047
最初に亜硝酸イソペンチル（１.０１７ｍｌ）およびジヨードメタン（２.６５５ｍｌ）に実施例１８Ａの化合物１５５ｍｇ（０.３５１ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２日間加熱した。冷却後、固体を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、次いで、固体を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物３９ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，６Ｈ）、２.９６−３.０６（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｔ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７９（ｄｄ，１Ｈ）、１１.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例２１Ａ
２−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４６】
0006005134.tif 000048
最初に亜硝酸イソペンチル（０.９０ｍｌ）およびジヨードメタン（２.４ｍｌ）に実施例１９Ａの化合物１４２ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で一夜加熱した。次いで、さらに亜硝酸イソペンチル（１ｍｌ）を添加し、該混合物を８５℃でさらに２２時間加熱した。次いで、さらに亜硝酸イソペンチル（１ｍｌ）を添加し、該混合物を８５℃でさらに１２時間加熱した。冷却後、該混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物７１ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１８】
実施例２２Ａ
１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化４７】
0006005134.tif 000049
最初にＤＭＦ（２７０ｍｌ）に５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン１０.０００ｇ（３８.０２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１３.６２７ｇ（４１.８２３ｍｍｏｌ）を添加し、(ヨードメチル)シクロペンタン８.７８５ｇ（４１.８２３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、目的化合物６.３７０ｇ（純度８３％、理論値の４９％）を得、これを粗製生成物としてさらに反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１９】
実施例２３Ａ
１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
【化４８】
0006005134.tif 000050
アルゴン雰囲気下にて、最初に無水ＤＭＳＯ（４５ｍｌ）に１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン６.３７０ｇ（純度８３％、１５.４４７ｍｍｏｌ）およびシアン化銅(Ｉ)１.５２２ｇ（１６.９９２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１５０℃で１.５時間加熱した。冷却後、該反応物をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。有機相を強度２５％アンモニア水溶液および塩化アンモニウム飽和水溶液の（ｖ／ｖ＝１：３）混合物で２回洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、目的化合物３.６７０ｇ（純度８６％、理論値９７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝２.５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２０】
実施例２４Ａ
１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
【化４９】
0006005134.tif 000051
アルゴン雰囲気下にて、ナトリウム２９６ｍｇ（１２.８６１ｍｍｏｌ）を、少しずつ、メタノール中で撹拌した。ナトリウムが消費された後、１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル３.６７０ｇ（純度８６％、約１２.８６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、酢酸３.００４ｇ（５０.０２１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム８２５ｍｇ（１５.４３３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて一夜沸騰させた。該反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でトリチュレートし、沈殿物を吸引濾過し、高真空下にて乾燥させた。これにより、目的化合物２.８４０ｇ（純度９８％、理論値の８３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２１】
実施例２５Ａ
４−アミノ−２−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５０】
0006005134.tif 000052
tert−ブタノール３０ｍｌ、tert−ブタノール１５ｍｌに溶解した３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチル１.０６８ｇ（６.４２９ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド９０１ｍｇ（８.０３７ｍｍｏｌ）を１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド１.４００ｇ（５.３５８ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を還流下にて２４時間加熱した。該反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水／エタノール（ｖ／ｖ＝５：１）６０ｍｌでトリチュレートし、吸引濾過し、高真空下にて乾燥させた。これにより、目的化合物１.２９６ｇ（理論値の５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）Ｒt＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２２】
実施例２６Ａ
２−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５１】
0006005134.tif 000053
ジヨードメタン４０.５４９ｇ（１５１.３９８ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル４.４２０ｇ（３７.７３８ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン７１１ｍｇ（１.７９９ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を８５℃で８時間撹拌した。冷却後、該混合物を濾過し、濾液をシクロヘキサンで希釈し、シリカゲルを介して吸引した。該シリカゲルをシクロヘキサンで洗浄し、該生成物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝５０：２）で溶離した。集めたフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌおよびイソプロパノール５ｍｌに溶解し、濾過し、再度濃縮した。残留物をイソプロパノール５ｍｌでトリチュレートした。固体を吸引濾過し、高真空下にて乾燥させた。これにより、目的化合物２３０ｍｇ（純度９２％、理論値の２３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）Ｒt＝１.４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２３】
実施例２７Ａ
１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化５２】
0006005134.tif 000054
最初にエタノール２６ｍｌに１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド１.４００ｇ（５.３５８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン２.１６９ｇ（２１.４３１ｍｍｏｌ）および強度８０％ヒドラジン・水和物３３５ｍｇ（５.３５８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下にて乾燥させた。これにより、目的化合物１.０７０ｇ（純度７７％、理論値の５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２４】
実施例２８Ａ
２−{３−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化５３】
0006005134.tif 000055
最初にエタノール２０ｍｌに２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル８４１ｍｇ（４.４７３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を加熱還流した。次いで、エタノール２６ｍｌに懸濁した１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド１.０７０ｇ（２.９８２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて一夜沸騰させた。冷却後、該混合物を濃縮し、アセトニトリルに溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→１００：０）により精製した。これにより、目的化合物３９６ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２５】
実施例２９Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化５４】
0006005134.tif 000056
実施例６Ａの化合物１０.００ｇ（３８.０２１ｍｍｏｌ）を実施例２２Ａの方法と同様にして４−メトキシベンジルクロライドと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により、標記化合物８.９４ｇ（理論値の６１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２６】
実施例３０Ａ
５−フルオロ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
【化５５】
0006005134.tif 000057
実施例２９Ａの化合物８.９４ｇ（２３.３３２ｍｍｏｌ）を実施例２３Ａの方法と同様にして反応させた。このようにして得られた粗製生成物を、さらなる精製を行わずに反応させた。
収量：６.５２ｇ（９９理論値の％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２７】
実施例３１Ａ
５−フルオロ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
【化５６】
0006005134.tif 000058
実施例３０Ａの化合ｂつ６.５２ｇ（２３.０９８ｍｍｏｌ）を実施例１３Ａの方法と同様にして反応させた。
収量：６.１６ｇ（７４理論値の％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.５５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３００(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２８】
実施例３２Ａ
５−フルオロ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化５７】
0006005134.tif 000059
実施例３１Ａの化合物６.１６ｇ（１７.１４１ｍｍｏｌ）を実施例２７Ａの方法と同様にして反応させた。これにより、標記化合物４.９０ｇ（理論値の９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２９】
実施例３３Ａ
２−{３−[５−フルオロ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化５８】
0006005134.tif 000060
実施例３２Ａの化合物４.８９ｇ（１５.５５７ｍｍｏｌ）を実施例２８Ａの方法と同様にして２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002に記載）４.３９１ｇ（２３.３３６ｍｍｏｌ）と反応させた。反応終了後、固体を濾過し、これをエタノールで洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物６.０４ｇ（理論値の８５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３０】
実施例３４Ａ
３−[５−フルオロ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化５９】
0006005134.tif 000061
実施例３３Ａの化合物６.０４ｇ（１３.３５０ｍｍｏｌ）を実施例１の方法と同様にして反応させた。これにより、高真空下での乾燥後、標記化合物１.２７ｇ（理論値の２２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、５.７５（ｓ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，２Ｈ）、８.５３（ｄｄ，１Ｈ）、８.７８（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２３１】
実施例３５Ａ
３−[５−フルオロ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６０】
0006005134.tif 000062
実施例３４Ａの化合物２.４５ｇ（５.７６８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３０ｍｌ）中の炭酸セシウム２.０６７ｇ（６.３４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド１.２２１ｍｌ（６.９２２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を濃縮し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、粗製物質４.４５ｇを得、これを、さらなる精製を行わずに次工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.４３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３２】
実施例３６Ａ
３−(５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−７,７−ジメチル−５−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６１】
0006005134.tif 000063
実施例３５Ａの化合物４.１４８ｇ（７.５４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１０ｍｌ）および水（５５ｍｌ）に溶解し、硝酸アンモニウムセリウム(ＩＶ)１２.４１１ｇ（２２.６３８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、多量の水を添加し、沈殿物を濾過した。この固体を水で洗浄し、次いで、少量のジエチルエーテルで洗浄した。これより、高真空下での乾燥後、標記化合物１.５３ｇ（理論値の４７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.１４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３３】
実施例３７Ａ
３−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４−テトラフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６２】
0006005134.tif 000064
実施例３６Ａの化合物０.１５０ｇ（０.３４９ｍｍｏｌ）を実施例７Ａの方法と同様にして１−ブロモ−３,３,４,４−テトラフルオロブタンと反応させた。この場合、ヨウ化カリウムは添加しなかった。濾過後、該生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、異性体の混合物（Ｎ１／Ｎ２−アルキル化、比率３.２：１）として標記化合物９７ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.３６分（Ｎ２）および１.３８分（Ｎ１）；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３４】
実施例３８Ａ
３−{１−[(３,３−ジフルオロシクロブチル)メチル]−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル}−７,７−ジメチル−５−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６３】
0006005134.tif 000065
フラスコ中にて、テトラヒドロフラン４ｍｌにトリフェニルホスフィン１３７ｍｇ（０.５２４ｍｍｏｌ）を溶解し、該混合物を０℃に冷却した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１０１μl（０.５２４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃で１時間撹拌した（溶液１）。別のフラスコ中にて、実施例３６Ａの化合物０.１５０ｇ（０.３４９ｍｍｏｌ）および３,３−ジフルオロシクロブチルメタノール６４ｍｇ（０.５４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、該混合物を０℃に冷却した（溶液２）。次いで、この溶液２に溶液１を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、もう一度、トリフェニルホスフィン２７４ｍｇ（１.０４８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル２０３μl（１.０４８ｍｍｏｌ）を使用して上記のようにして溶液１を調製し、３,３−ジフルオロシクロブチルメタノール１２７ｍｇ（１.０４８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）と一緒に、上記反応物に０℃で添加した。室温で一夜撹拌した後、該生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、異性体の混合物（Ｎ１／Ｎ２−アルキル化、比率１.４：１）として標記化合物１０２ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.３８分（Ｎ２）および１.４１分（Ｎ１）；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３５】
実施例３９Ａ
(ジシアノメチル)(メチル)マロン酸ジエチル
【化６４】
0006005134.tif 000066
最初にＴＨＦ（１２０ｍｌ）に２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル１９.１５６ｇ（７５.６８６ｍｍｏｌ）を添加し、マロノニトリル５ｇ（７５.６８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、カリウムtert−ブトキシド８.４９３ｇ（７５.６８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を一夜加熱還流した。次いで、該反応物に酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、相を分取した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９：１）により精製した。
収量：５.９４ｇ（理論値の３２％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝１.３２（ｔ，６Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、４.２８−４.３７（ｍ，４Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
実施例４０Ａ
４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６５】
0006005134.tif 000067
最初にtert−ブタノール（１０ｍｌ）に実施例１３Ａの化合物（純度７０％）０.５ｇ（１.３６１ｍｍｏｌ）を添加し、重炭酸カリウム２７２ｍｇ（２.７２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、実施例３９Ａの化合物３７２ｍｇ（１.５６６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて５時間加熱した。冷却後、水を添加し、該混合物を３０分間撹拌し、次いで、沈殿物を濾過した。該沈殿物を少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下にて一夜乾燥させた。これにより、純度９４％の標記化合物０.４５８ｇ（理論値の６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３７】
実施例４１Ａ
４−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６６】
0006005134.tif 000068
最初に１,２−ジクロロエタン（１４.２ｍｌ）に実施例４０Ａの化合物４３７ｍｇ（０.８７５ｍｍｏｌ）を添加し、亜硝酸イソペンチル０.１７６ｍｌ（１.３１３ｍｍｏｌ）および臭化(ＩＩ)銅２３４ｍｇ（１.０５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を６５℃で１０時間加熱した。冷却後、水およびジクロロメタンを添加し、相を分取した。水相を酢酸エチルと一緒に添加し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を分取シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、６６：１）により精製した。これにより、純度約９０％の標記化合物０.３９３ｇ（理論値の８９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３（７９Ｂｒ）、５６５（８１Ｂｒ）(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３８】
実施例：
【０２３９】
実施例１
７,７−ジメチル−３−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６７】
0006005134.tif 000069
実施例１６Ａの化合物２６３ｍｇ（０.５７１ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル４ｍｌを添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をアセトニトリル３８ｍｌに溶解し、氷冷しながら、濃アンモニア水溶液（強度３３％）２４ｍｌ中で撹拌した。該混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮した。残留物を水およびエタノールに溶解し、室温で１時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、水およびエタノールで洗浄した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物１１９ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４７（ｓ，６Ｈ）、２.９６−３.０７（ｍ，２Ｈ）、４.９５（ｔ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄ，１Ｈ）、１２.２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例２
３−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６８】
0006005134.tif 000070
実施例１７Ａの化合物２９０ｍｇ（０.６０６ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル４.１７２ｍｌを添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をアセトニトリル４０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、濃アンモニア水溶液（強度３３％）２７ｍｌ中で撹拌した。該混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮した。残留物を水およびエタノールに溶解し、超音波浴中にて処理した。沈殿物が生じ、これを吸引濾過し、水、エタノール、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。この残渣にＤＭＦを添加し、アセトニトリルおよび水を添加し、次いで、該混合物をもう１回吸引濾過した。沈殿物をアセトニトリルおよび水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物１４９ｍｇ（理論値の５２％、純度９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４７（ｓ，６Ｈ）、２.９６−３.０７（ｍ，２Ｈ）、４.９５（ｔ，２Ｈ）、８.５６（ｄｄ，１Ｈ）、８.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２.２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例３
５,５−ジメチル−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６９】
0006005134.tif 000071
実施例２０Ａの化合物３９ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のパラジウム／炭素（１０％）２０ｍｇに添加し、該混合物を標準気圧下で１２時間水素化した。次いで、該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物２２ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３９（ｓ，６Ｈ）、２.９６−３.０６（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｔ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.６６−８.６９（ｍ，２Ｈ）、８.８６（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
実施例４
２−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化７０】
0006005134.tif 000072
実施例２１Ａの化合物３９ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％）２０ｍｇを添加し、該混合物を標準気圧下で１２時間水素化した。次いで、該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）により精製した。これにより、標記化合物８ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３９（ｓ，６Ｈ）、２.９６−３.０６（ｍ，２Ｈ）、４.９１（ｔ，２Ｈ）、８.５９（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.７６（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例５
２−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化７１】
0006005134.tif 000073
２−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン２３０ｍｇ（０.４５４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素１５０ｍｇを添加し、該混合物を標準気圧下で３時間水素化した。該反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル４ｍｌでトリチュレートし、吸引濾過し、高真空下にて乾燥させた。これにより、目的化合物１２３ｍｇ（純度９４％、理論値の６７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）Ｒt＝１.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３０−１.６５（ｍ，１４Ｈ）、２.５６−２.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，２Ｈ）、８.５７（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例６
３−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化７２】
0006005134.tif 000074
塩化ホスホリル５ｍｌ（５３.６４２ｍｍｏｌ）を２−{３−[１−(シクロペンチルメチル)−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル３７６ｍｇ（０.８６３ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応溶液を乾燥アセトニトリル２０ｍｌで希釈し、氷冷しながら、強度２５％アンモニア水溶液８３ｍｌにゆっくりと滴下し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、沈殿物を濾過した。残留物をＤＭＦ／メタノールでトリチュレートし、吸引濾過し、高真空下にて乾燥させた。これにより、目的化合物８４ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）Ｒt＝１.１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２(Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３０−１.６５（ｍ，１４Ｈ）、２.５７−２.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，２Ｈ）、８.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例７
３−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４−テトラフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化７３】
0006005134.tif 000075
実施例３７Ａの化合物９６ｍｇ（０.１７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中にて室温で４.５時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノール／２Ｎ塩酸（４：１、１５ｍｌ）中にて４５℃で３時間撹拌した。次いで、濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（メタノール：水（＋１％トリフルオロ酢酸）勾配液）により精製して、標記化合物３１ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４７（ｓ，６Ｈ）、２.７６−２.８７（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｔ，２Ｈ）、６.３９−６.６２（ｍ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.７８（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例８
３−{１−[(３,３−ジフルオロシクロブチル)メチル]−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル}−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化７４】
0006005134.tif 000076
実施例３８Ａの化合物１００ｍｇ（０.１８９ｍｍｏｌ）を実施例７の方法と同様にして反応させた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋１％トリフルオロ酢酸）勾配液）により精製して、標記化合物１５ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.００分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４７（ｓ，６Ｈ）、２.４７−２.５４（ｍ，２Ｈ，溶媒により不明瞭）、２.６４−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.８６（ｍ，１Ｈ）、４.７５（ｄ，２Ｈ）、８.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.７６（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例９
５−メチル−６−オキソ−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７５】
0006005134.tif 000077
実施例４１Ａの化合物１９０ｍｇ（０.３０４ｍｍｏｌ、純度約９０％）を実施例３と同様にして水素化した。これにより、純度７７％の標記化合物３６ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４８】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−２−[１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキシアミド（ラセミ化合物）
【化７６】
0006005134.tif 000078
実施例９の化合物３４ｍｇ（０.０５４ｍｍｏｌ、純度７７％）をメタノール（０.５ｍｌ）に溶解し、シクロプロピルアミン３０ｍｇ（０.５４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を８０℃で１日間マイクロ波処理した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配液）により精製して、標記化合物１３ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.９９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝０.４１−０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.５９−０.６１（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）、２.６２−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.９５−３.０８（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｔ，２Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
Ｂ．薬理効果の評価
本発明の化合物の薬理効果は、以下のアッセイにより明らかにされ得る：
【０２５０】
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打により気絶させ、失血させた。大動脈を取り出し、付着する組織を取り除き、幅１.５ｍｍの輪に切り分ける。この輪を個別に３７℃のKrebs-Henseleit液が入っている５ｍｌオーガンバス中にて初張力下に置く（このKrebs-Henseleit液は、カルボジェンでガス処理されており、以下の組成（それぞれｍＭ）を有する：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム・二水和物：１；硫酸マグネシウム・七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；重炭酸ナトリウム：２５；グルコース：１０）。Ｓｔａｔｈａｍ  ＵＣ２セルを用いて収縮力を測定し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２  ＨＣ、Keithley Instruments、Munich）を用いて増幅およびデジタル化し、並行してリニアレコーダーで記録する。収縮を得るために、該オーガンバスにフェニルエフリンを、濃度を増加させながら累積的に加えた。幾つかの対照サイクル後に、調査する物質を、ケースごとに投薬量を増加させながらそれぞれの更なる試行において加え、達成された収縮の高さを、直前の試行で達成された収縮の高さと比較する。これを用いて、対照値の大きさを５０％下げるのに必要な濃度（ＩＣ50値）を算出する。この標準投与量は５μｌであり、該オーガンバス溶液中のＤＭＳＯ含有率は０.１％に相当する。
【０２５１】
本発明の化合物の代表的なＩＣ50値を下記の表（表１）に示す：
【表２】
0006005134.tif 000079
【０２５２】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて本発明の化合物の細胞活性を決定する。
【０２５３】
本発明の化合物の代表的な値（ＭＥＣ＝最小有効濃度）を下記の表（表２）に示す：
【表３】
0006005134.tif 000080
【０２５４】
Ｂ−３．有意識自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAから商業的に入手可能なテレメトリーシステムを、下記の有意識ラットにおける血圧測定に用いた。
このシステムは、３つの主たる部品から成る：
−  植込み型送信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）テレメトリー送信機）
−  受信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）受信機）、マルチプレクサ（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ）を介して下記コンピュータに連結される
−  データ収集コンピューター。
【０２５５】
このテレメトリーシステムは、通常の生息環境での有意識動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することを可能にする。
【０２５６】
動物材料
この調査は、体重＞２００ｇの成体雌性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ  Ｏｋａｍｏｔｏ）で実施する。ＳＨＲ／ＮＣｒｌは、Okamoto Kyoto School of Medicine により、１９６３年に、非常に血圧の高い雄性Wistar京都ラットと、僅かに血圧の高い雌性ラットの交雑種であり、Ｆ１３で米国立衛生研究所に譲渡された。
送信機を埋め込んだ後、実験動物を個別にＴｙｐｅ  ３  Ｍａｃｒｏｌｏｎケージで飼育する。それらは、標準的な食餌と水に自由に接近できる。
実験室の昼夜リズムを、朝６：００および晩１９：００に、室内照明により変更する。
【０２５７】
送信機の埋め込み
最初の試験使用の少なくとも１４日前に、無菌条件下で、使用するテレメトリー送信機ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０を外科手術により実験動物に埋め込む。この装置装着動物は、傷が治癒し、埋め込みが安定した後、繰り返し使用できる。
埋め込みのために、絶食中の動物をペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、Sanofi：５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ.ｐ.）で麻酔し、毛を剃り、腹側の広い領域を消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、このシステムの液体入り測定カテーテルを、下行大動脈の分岐部で頭蓋方向へ挿入し、組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎＤ  ＴＭ、3M）で固定する。送信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、傷を層ごとに閉じる。
手術後に、感染予防のために抗生物質（Ｔａｒｄｏｍｙｏｃｅｌ  ＣＯＭＰ、Bayer、１ｍｌ／ｋｇ  ｓ.ｃ.）を投与する。
【０２５８】
物質および溶液
特記しない限り、試験物質をケースごとに動物の群（ｎ＝６）に胃管により経口投与する。体重１ｋｇにつき５ｍｌの投与量に対応して、試験物質を適する溶媒混合物に溶解するか、または、強度０.５％Ｔｙｌｏｓｅに懸濁する。
溶媒処置群の動物を対照として使用する。
【０２５９】
試験の手順
このテレメトリー測定ユニットを動物２４匹用に設定する。各実験を１つの実験番号（Ｖ年月日）で記録する。
この設定の中で生きている、装置装着ラットの各々に個別受信アンテナ（１０１０  Ｒｅｃｅｉｖｅｒ、DSI）を割り当てる。
埋め込まれた送信機は、内蔵の磁気スイッチにより、外部から作動させることができ、試験の準備段階に送信に切り換える。発信されたシグナルは、データ取得システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＴＭ  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ｆｏｒ  ＷＩＮＤＯＷＳ、DSI）によりオンラインで検出でき、必要に応じて加工できる。データをこのために作成された、実験番号を付けたファイルにケースごとに保存する。
【０２６０】
標準的な方法で、以下のものをケースごとに１０秒間測定する。
収縮期血圧（ＳＢＰ）
拡張期血圧（ＤＢＰ）
平均動脈圧（ＭＡＰ）
心拍数（ＨＲ）
活動（ＡＣＴ）
【０２６１】
測定値の収集は、コンピューター制御下で、５分間隔で繰り返す。絶対値として得られた原始データを、図中で、現在測定された気圧（Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ；APR-1）により補正し、個別データとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造業者（DSI）による詳細な書類の中に見出すことができる。
特記しない限り、試験物質を試験日の午前９：００に投与する。投与後に、上記のパラメーターを２４時間にわたって測定する。
【０２６２】
評価
試験終了時に、収集した個別のデータを分析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＴＭ  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ＴＭ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）で分類する。投与の２時間前をブランク値とし、選択されたデータのセットが、試験日の午前７：００から翌日の午前９：００までを包含するようにする。
データを平均値（１５分平均）の決定により予め設定できる時間にわたり平滑化し、テキストファイルとして保存媒体に移す。このようにして予め分類され圧縮された測定値を、Ｅｘｃｅｌテンプレートに移し、表を作成する。得られたデータを、試験日ごとに、実験番号を付けた専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により分類された紙の形態でファイルする。
【０２６３】
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000；Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969；Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
【０２６４】
Ｂ−４．静脈内投与および経口投与後の薬物速度論パラメーターの決定：
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬物速度論パラメーターは、雄性ＣＤ−１マウス、雄性Ｗｉｓｔａｒラットおよび雌性ビーグルで測定される。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤によって行われ、イヌの場合は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤によって行われる。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤に基づいて胃管を介して行われる。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコーンカテーテルを挿入することによって簡易化される。この手術は、イソフルラン麻酔薬を用いた実験および鎮痛剤（アトロピン／リマディ（３／１）０.１ｍｌ  ｓ.ｃ.）投与の少なくとも１日前に行う。採血は、物質投与の少なくとも２４時間後から最大７２時間後までの最終時点を含む時間ウィンドウ内で（一般に、１０個を超える時点で）行われる。血液は、ヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって取得し、必要に応じて、更なる処理を行うまで−２０℃で保存することができる。
【０２６５】
内部標準（化学的に無関係な物質であってもよい）を、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の試料、校正試料およびクォリファイヤー（qualifier）に加え、次いで、過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。ＬＣ条件に適合する緩衝液を添加し、ボルテックスし、次いで、１０００ｇで遠心分離する。上清を、Ｃ１８逆相カラムおよび可変移動相混合物を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。物質は、特定の選択イオンモニターリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピークの高さまたは面積により定量される。
【０２６６】
決定された血漿濃度／時間プロットは、有効な薬物速度算出プログラムを用いて、薬物速度論パラメーター、例えばＡＵＣ、Ｃmax、ｔ1/2（終末相半減期）、ＭＲＴ（平均滞流時間）およびＣＬ（クリアランス）を算出するのに用いられる。
【０２６７】
物質の定量が血漿中で行われるので、それに応じて薬物速度論的パラメーターの調整を可能にするために物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的で、規定量の物質を、当該種のヘパリン処理全血中でロッキングローラーミキサーにて２０分間インキュベートした。１０００ｇで遠心分離した後、血漿濃度を測定し（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって；上記参照）、Ｃ血液／Ｃ血漿値の比を算出することによって決定する。
【０２６８】
Ｂ−５．代謝研究
本発明の化合物の代謝プロフィールを決定するために、当該化合物を組換えヒトチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素、肝ミクロソームまたは種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）由来の新鮮初代培養肝細胞およびヒト起源のものと一般にインキュベートし、極めて実質的に完全な肝臓代謝第Ｉ相および第ＩＩ相、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得、それを比較するためにした。
【０２６９】
約０.１〜１０μＭの濃度を有する本発明の化合物をインキュベートした。この目的を達成するために、アセトニトリル中０.０１〜１ｍＭの濃度を有する本発明の化合物の貯蔵液を調製し、次いで、１：１００希釈となるようにピペットでインキュベーション混合物に加えた。１ｍＭ  ＮＡＤＰ+、１０ｍＭグルコース−６−リン酸および１単位グルコース−６−リン酸脱水素酵素からなるＮＡＤＰＨ産生系を含むかまたは含まない５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７.４中にて３７℃で肝ミクロソームおよび組換え酵素をインキュベートした。初代培養肝細胞をＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ培地中懸濁液にて同様に３７℃でインキュベートした。０〜４時間のインキュベーション時間の後、アセトニトリル（最終濃度約３０％）を用いてインキュベーション反応を停止させ、タンパク質を、約１５０００×ｇで遠心分離した。このようにして停止した試料を直接分析するか、または分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０２７０】
当該分析は、高速液体クロマトグラフィーならびに紫外線および質量分析検出法（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）によって行われる。この目的を達成するために、インキュベーション試料の上清を、適したＣ１８逆相カラムならびにアセトニトリルおよび１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液または０.０５％ギ酸の可変移動相混合物を用いてクロマトグラフィー処理する。質量分析データと合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定、構造解明および定量、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝評価に役立つ。
【０２７１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
【０２７２】
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（独国LudwigshafenのBASFより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
調製：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤寸法については、上記参照）。打錠に使用するガイドライン値は、打錠力１５ｋＮである。
【０２７３】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（米国PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁剤１０ｍｌに相当する。
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間混合物を撹拌する。
【０２７４】
経口投与用液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
調製：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
【０２７５】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。該溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンフリー注射容器に入れる。