(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であって、
【化１】
0005965923.tif 000046
式中、ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合、ピペリジル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、または −ＣＨ２−Ｎ (−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２) −ＣＨ２−であり、
Ｗ１は、ハロゲンから成る群から独立して選ばれた1〜４個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｗ２は、無置換または置換フェニル、無置換または置換ピリジル、無置換または置換ピラゾール、および無置換または置換ナフタレニルから成る群から選ばれ、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから成る群から独立して選ばれ；そして
Ｒ４およびＲ５は、−ＯＲ６、メチルおよびエチルから成る群から独立して選ばれ；
式中、Ｒ６は、水素および無置換Ｃ１−１２アルキルから成る群から独立して選ばれる。
【請求項２】
Ｗ１が３個の置換基を持つ、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｗ１が少なくとも２つのハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Ｗ１が２,６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニルである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Ｗ２がハロゲン、−ＯＲ６、および無置換または置換アルキルから成る群から独立して選ばれる１−４個の置換基を有する、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
Ｗ２がハロゲンおよび−ＯＲ６から成る群から独立して選ばれる１−４個の置換基を有する、請求項５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
Ｗ２が無置換または置換フェニルから成る群から選ばれる、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
Ｗ２がフェニル、２‐メトキシ‐フェニル、および２‐フルオロ‐フェニルから成る群から選ばれる、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
Ｌ１およびＬ２が結合である、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
ＹがＣＨである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素である、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがメチルである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がメチルである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１５】
化合物がＳ型よりもＲ型を多く有している、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であって、
【化２】
0005965923.tif 000047
式中、Ｗ１は３個のハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｗ２は、無置換または置換フェニル、無置換または置換ピリジル、無置換または置換ピラゾール、および無置換または置換ナフタレニルから成る群から選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから成る群から独立して選ばれ；そして
Ｒ４およびＲ５は、−ＯＲ６、メチルおよびエチルから成る群から独立して選ばれ；
式中、Ｒ６は、水素および無置換Ｃ１−１２アルキルから成る群から独立して選ばれる。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
【化３】
0005965923.tif 000048
0005965923.tif 000049
0005965923.tif 000050
から成る群から選ばれる構造式を持つ化合物。
【請求項２０】
【化４】
0005965923.tif 000051
から成る群から選ばれる構造式を持つ化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳類における異常な細胞成長の状態または疾患を治療する薬物の製造における請求項１〜２０の化合物のいずれか、またはその塩，水和物または溶媒和物の使用。
【請求項２３】
状態または疾患が癌である、請求項２２の使用。
【請求項２４】
癌がＡＬＫまたはｃＭｅｔの機能障害により関わっている、請求項２３の使用。
【請求項２５】
異常な細胞成長が少なくとも１つの変異を持つＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパクによって媒介されている、請求項２２の使用。
【請求項２６】
変異がＬ１１９６Ｍ，Ｒ１２７５ＱおよびＦ１１７４Ｌから成る群から選ばれている、請求項２５の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロテインキナーゼ活性を調節し、それ故プロテインキナーゼが関連する疾患の予防および治療に有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびｃＭｅｔキナーゼの活性を調節するリン含有化合物、その合成法、およびＡＬＫまたはｃＭｅｔが介在する疾患もしくは病気の予防または治療のためのそのような化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、リン酸基をＡＴＰから標的タンパクに移動させる酵素のスーパーファミリーである。９０のチロシンキナーゼ、３８８のセリン／スレオニンキナーゼおよび４０の非定型キナーゼを含め、ヒトゲノムにコードされた５１８以上のキナーゼがある（非特許文献１：Manning, G., D. B. Whyte, et al. (2002), "The protein
kinase complement of the human genome" Science 298(5600): 1912-1934）。それらは細胞の活性化、増殖、分化、移動、血管透過性等で重要な役割を果たしている。キナーゼの機能障害は、癌、炎症、循環器疾患、糖尿病、神経疾患などの種々の疾患に関係している。これらに限定されないが、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、エベロリムス、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブなどの幾つかのキナーゼ阻害剤が、癌治療のために開発されている（非特許文献２：Knight, Z. A., H. Lin, et al. (2010). "Targeting the
cancer kinome through polypharmacology" Nat. Rev. Cancer 10(2): 130-137）。
【０００３】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体ファミリーにおける受容体型チロシンキナーゼである。ファミリーの他のメンバーとしては、リンパ球チロシンキナーゼ、インスリン受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体キナーゼ、ＲＴＫニューロトロフィン受容体キナーゼおよび肝細胞増殖因子／分散因子（Ｍｅｔ）キナーゼが挙げられる。ＡＬＫは、当初は核小体タンパク質ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）−ＡＬＫ融合遺伝子を未分化大細胞リンパ腫中でクローニングすることにより見つけられたが、ヒトの染色体バンド２ｐ２３でのゲノム遺伝子座によってコードされている（非特許文献３、４：Morris, S. W., M. N. Kirstein, et al.
(1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM,
in non-Hodgkin's lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284; Shiota, M., J.
Fujimoto, et al. (1994). "Hyperphosphorylation of a novel 80 kDa
protein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3"
Oncogene 9(6): 1567-1574）。ヒトおよびマウスにおけるＡＬＫの未変性で全長の受容体をコードする遺伝子は１９９７年にクローン化された（非特許文献５、６：Iwahara, T., J. Fujimoto, et al. (1997).
"Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed
specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S.
W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by
the t(2;5) in non-Hodgkin's lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine
kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)" Oncogene
14(18): 2175-2188）。未変性ＡＬＫタンパクの単鎖は翻訳語修飾で１６２０のアミノ酸から成り、ＬＤＬ−Ａ、ＭＡＭ、グリシンに富む、膜貫通型の触媒領域を形成している。活性化ループの自己リン酸化モチーフＹｘｘｘＹＹを形成する３つのチロシン残基（Ｔｙｒ１２７８，Ｔｙｒ１２８２およびＴｙｒ１２８３）があり、共通の構造的特徴がインスリンとＩＧＦ１受容体キナーゼで見られる。このチロシントリプレットの逐次リン酸化がキナーゼ活性を調節している。近年、ＡＬＫ触媒領域のＸ線結晶構造がアポ、ＡＤＰ−または阻害剤結合形で測定された（非特許文献７〜９：Bossi, R. T., M. B. Saccardo, et al.
(2010). "Crystal structures of anaplastic lymphoma kinase in complex with
ATP competitive inhibitors." Biochemistry 49(32): 6813-6825; Lee, C. C.,
Y. Jia, et al. (2010). "Crystal structure of the ALK (anaplastic lymphoma
kinase) catalytic domain" Biochem J 430(3): 425-437; Mctigue, M., Y. Deng,
et al. (2010). "
Structure of the human anaplastic lymphoma kinase in complex with crizotinib
(PF-02341066)" Protein database (2XP2)）。ＡＬＫは塩基性チロシンキナーゼ領域の構造および形態を共有している。小さなＮ末端のローブはヒンジ領域と呼ばれるループにより大きなＣ末端のローブに結合しており、そのＥ１１９７とＭ１１９９はＡＴＰ／ＡＤＰおよび阻害剤と重要な水素結合を形成する。残基１２７０−１２９９から成る活性化ループはＤＦＧモチーフで始まり、残基ＰＰＥで終わる。残基１２４７−１２５４から成る触媒ループはαＥと二本鎖βシートの最初の鎖の間に位置している。その構造は活性部位の残基と阻害剤の間の重要な相互作用を明らかにし、官能基の変異がキナーゼ活性にいかに影響するか明らかにした。
【０００４】
未変性ＡＬＫは、発生中は主に中枢および末梢神経系に発現する（非特許文献１０，１１：Iwahara, T., J. Fujimoto, et al. (1997).
"Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed
specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S.
W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by
the t(2;5) in non-Hodgkin's lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine
kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)" Oncogene
14(18): 2175-2188）。岩原らにより報告されているように、ＡＬＫ
ｍＲＮＡは、１１日目からマウスの視床、視床下部、中脳、後根神経節および嗅球で検出された。しかしながら、発現濃度は妊娠近辺で減少し、大人のマウスでは殆んど検出できなくなった。ＡＬＫの発現は、大人の神経系やヒトの組織において、まばらに散らばった神経細胞、内皮細胞および周皮細胞にのみ観察された（非特許文献１２、１３：Iwahara, T., J. Fujimoto, et al. (1997).
"Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed
specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Pulford, K.,
L. Lamant, et al. (1997). "Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK)
and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic
cells with the monoclonal antibody ALK1" Blood 89(4): 1394-1404）。制限された組織での発現パターンは、ＡＬＫが神経系の発達と機能において重要な役割を果たしていることを示唆している。一貫して、ＡＬＫ受容体は神経突起伸長のための成長因子プレイオトロフィンおよびミッドカインの受容体であることが示された（非特許文献１４〜１６：Stoica, G. E., A. Kuo, et al. (2001).
"Identification of anaplastic lymphoma kinase as a receptor for the growth
factor pleiotrophin" J. Biol. Chem. 276(20): 16772-16779; Stoica, G. E.,
A. Kuo, et al. (2002). "Midkine binds to anaplastic lymphoma kinase (ALK)
and acts as a growth factor for different cell types" J. Biol. Chem.
277(39): 35990-35998; Yanagisawa, H., Y. Komuta, et al. (2010).
"Pleiotrophin induces neurite outgrowth and up-regulates growth-associated
protein (GAP)-43 mRNA through the ALK/GSK3beta/beta-catenin signaling in
developing mouse neurons" Neurosci. Res. 66(1): 111-116）。さらに、ＡＬＫノックアウトマウスは尾懸垂テストとPorsolt水泳テストでもがく時間が増加し、新しい物体の認識テストでは成績が向上した（非特許文献１７：Bilsland, J. G., A. Wheeldon, et al. (2008). "Behavioral
and neurochemical alterations in mice deficient in anaplastic lymphoma kinase
suggest therapeutic potential for psychiatric indications"
Neuropsychopharmacology 33(3): 685-700）。基底海馬の前駆細胞増殖において年齢依存性の増加が観測され、抗うつ剤での慢性処置後に観察されたものに類似していた。それ以外は、動物は解剖的な異常もなく生涯全体にわたって普通に発育した。総じて、これらの結果は、ＡＬＫが統合失調症やうつ病などの精神適応症の新しい治療ターゲットになり得ることを示唆している。
【０００５】
ＡＬＫの過剰発現、変異および融合タンパクが、これらに限定されないが、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）を含む幾つかの癌に関係づけられている。キナーゼ活性が対応する遺伝子の点変異、増幅または転移により恒常的に高くなっている場合、ＡＬＫは発癌のドライバーになり、多数のシグナリング経路を活性化して腫瘍発生を促進する（非特許文献１８：Palmer, R. H., E. Vernersson, et al. (2009). "Anaplastic
lymphoma kinase: signalling in development and disease" Biochem. J.
420(3): 345-361）。シグナル経路としては、Ｒａｓとマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）、およびラパマイシン標的タンパク質（ＴＯＲ）が関与するもの，ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、ホスホリパーゼＣγ（ＰＬＣγ）、ＪＵＮキナーゼ、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）およびシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）が含まれる。
【０００６】
神経芽細胞腫は末梢交感神経系の胚芽腫であり、小児がんによる全死亡数の約１５％を占めている。全長ＡＬＫの過剰発現と点変異は神経芽細胞腫の発病で重要な役割を果たしている（非特許文献１９〜２３：Chen, Y., J. Takita, et al. (2008).
"Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma" Nature
455(7215): 971-974; George, R. E., T. Sanda, et al. (2008). "Activating
mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma" Nature
455(7215): 975-978; Janoueix-Lerosey, Lequin et al. 2008. "Somatic and germline
activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma" Nature
455(7215): 967-970; Mosse, Y. P., M. Laudenslager, et al. (2008).
"Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition
gene" Nature 455(7215): 930-935; Passoni, L., L. Longo, et al. (2009).
"Mutation-independent anaplastic lymphoma kinase overexpression in poor
prognosis neuroblastoma patients." Cancer Res. 69(18): 7338-7346）。原発性神経芽細胞腫の２５％以上でＡＬＫのコピー数の増加があり、そして６−８％でミスセンス変異がある。同定された変異体は、これらに限られないが、Ｆ１１７４Ｌ，Ｒ１２５７Ｑ，Ｇ１１２８Ａ，Ｍ１１６６Ｒ，Ｉ１１７１Ｎ，Ｆ１１７４Ｉ，Ｒ１１９２Ｐ，Ｆ１２４５Ｃ，Ｆ１２４５Ｖ，Ｉ１２５０Ｔ，Ｉ１２５０Ｖ，Ｔ１０８７Ｉ，Ｋ１０６２ＭおよびＹ１２７８Ｓを含んでいる。中でも、Ｆ１１７４Ｌはもっとも頻度の高い体細胞変異体で、原発性腫瘍の約４％に認められる。Ｒ１２５７Ｑは家族性と散発性腫瘍の両方にみられる変異体である。変異の殆どはキナーゼ領域のクリティカルな区域に位置しており、発癌のドライバーである。変異したＡＬＫタンパクは過剰発現し、高リン酸化されて、原発性神経芽細胞腫で恒常的キナーゼ活性を示す。ＡＬＫが変異した細胞、および野生型ＡＬＫを過剰発現する株細胞において、小分子抑制剤によりＡＬＫ発現のノックダウンまたはＡＬＫ活性の抑制をすると細胞増殖の著しい減少をもたらす。要するに、入手可能なデータはＡＬＫを神経芽細胞腫の発生で決定的なプレイヤーとして認定し、そして、今だにしばしば現在の治療では致死的であるこの疾患の治療に極めて魅力的な治療ターゲットであることを示している。
【０００７】
ＡＬＣＬはＴ細胞に発症する無痛性非ホジキンリンパ腫のまれな形態である。それは子供や男性により多い。ＡＬＣＬはリンパ節、皮膚、肝臓、肺、および骨髄にしばしば発症する。この病気は全身性または皮膚性である。約６０−８０％のＡＬＣＬはＡＬＫポジティブである（非特許文献２４：Morris, S. W., M. N. Kirstein, et al.
(1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM,
in non-Hodgkin's lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284）。もっとも高頻度のＡＬＫ融合タンパクはＮＰＭ−ＡＬＫであり、全ＡＬＫポジティブＡＬＣＬ患者の７５−８０％にみられる。他のＡＬＫ融合タンパクとしては、これらに限られないが、ＴＰＭ３−，ＡＴＩＣ−，ＣＬＴＣ−，ＴＦＧＬ−，ＴＦＧ−，ＴＭＰ４−ＡＬＫ,  ＣＬＴＣ−，ＮＰＭ−またはＴＭＰ３−ＡＬＫが挙げられる。（非特許文献２５：Webb, T. R., J. Slavish, et al. (2009).
"Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and
small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev Anticancer
Ther. 9(3): 331-356）。ＡＬＫ融合タンパクはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および全身性組織球増殖症のまれなケースでみられる。ＡＬＫ融合タンパクは古典的レセプターチロシンキナーゼ経路を活性化すること、最も関連するのは、ＳＴＡＴ３のリン酸化と活性化により発癌を仲介する。ＮＰＭ−ＡＬＫを発現する遺伝子導入マウスはＴ細胞表現型でＣＤ３０抗原を高頻度で発現する大細胞型リンパ腫を発症する。ＡＬＫはＡＬＣＬの有効な治療ターゲットになることが示されている。
【０００８】
肺がんは、今日世界でがん死亡率の第一位である。肺がんの約８５％が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ＡＬＫ遺伝子再編成がＮＳＣＬＣ患者の小さなサブセット（６−７％）で確認されており、棘皮動物微小管結合タンパク４（ＥＭＬ４）遺伝子およびＡＬＫ遺伝子の部分から成る融合遺伝子を形成する染色体２ｐ内での小さな反転を含んでいる（非特許文献２６、２７：Rikova, K., A. Guo, et al. (2007).
"Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases
in lung cancer" Cell 131(6): 1190-1203; Soda, M., Y. L. Choi, et al.
(2007). "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in
non-small-cell lung cancer" Nature 448(7153): 561-566）。肺がんにおいては、ＡＬＫ融合タンパクは腺がんの患者、大部分は最少のまたは非喫煙の履歴を持つ患者に制限されるように思われる。ＡＬＫ異常は相互にＥＧＦＲとＫＲＡＳ変異に限定されているようである。ＮＳＣＬＣにおける他の融合タンパクは、これらに限られないが、ＴＧＦ−ＡＬＫ，ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫが挙げられる。ＥＭＬ４−ＡＬＫの自己リン酸化はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴおよびＲＡＳ−ＭＡＰＫ経路を活性化し、細胞の成長、増殖、生存、および細胞周期進行に導く。ＥＭＬ４−ＡＬＫの発がん能は両肺に何百もの腺がん小結節を発生させた遺伝子導入マウスで確認され、そして腫瘍量は強力なＡＬＫ阻害剤の投与により効果的に減少した（非特許文献２８：Soda, M., S. Takada, et al. (2008). "A
mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer" Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A. 105(50): 19893-19897）。さらに、ＡＬＫ／ｃＭｅｔ阻害剤であるクリゾチニブの経口投与により肺がんにおけるＡＬＫを抑制すると、たいていの患者において腫瘍の縮小または病状の安定をもたらした。また、ＡＬＫはＮＳＣＬＣの魅力的な治療ターゲットである（非特許文献２９：Kwak, Bang et al. 2010. "Anaplastic
lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer" N. Engl. J. Med.
363(18): 1693-1703）。
【０００９】
ＩＭＴはコラーゲンと炎症細胞の可変範囲内で細長く伸びた筋線維芽細胞から成る珍しい病変である。ＩＭＴにおけるＡＬＫ発現の頻度は３６−６２％に亘る。幾つかのＡＬＫ融合タンパクは、ＩＭＴ患者においてＴＰＭ３−，ＴＰＭ４−，ＣＬＴＣ−，ＡＴＩＣ−，ＣＡＲＳ−，ＲＡＮＢＰ２−およびＳＥＣ３１Ｌ１−ＡＬＫなどと認定された（非特許文献３０：Webb, T. R., J. Slavish, et al. (2009).
"Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and
small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer
Ther. 9(3): 331-356）。ＡＬＫ遺伝子再編成での他の腫瘍としては、これらに限定されないが、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、食道扁平上皮細胞がんおよび全身性組織球増殖症が挙げられる（非特許文献３１：Webb, T. R., J. Slavish, et al. (2009).
"Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and
small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer
Ther. 9(3): 331-356）。ＡＬＫ検出のより特異的で感度の高い試験法によって、ＡＬＫはこれまで確認されたものより、より多くの腫瘍で役割を果たすことが期待される。
【００１０】
ＡＬＫの幾つかの小分子阻害剤は他のどこかで報告されており、例えば、クリゾチニブ（ＰＦ０２３４１０６６）は肺がん、ＡＬＣＬおよびＩＭＴ用に現在臨床開発中である（非特許文献３２、３３：Ardini, E., P. Magnaghi, et al. (2010).
"Anaplastic Lymphoma Kinase: role in specific tumours, and development of
small molecule inhibitors for cancer therapy" Cancer Lett. 299(2): 81-94; Milkiewicz, K. L. and G. R. Ott
(2010). "Inhibitors of anaplastic lymphoma kinase: a patent review."
Expert Opin. Ther. Pat. 20(12): 1653-1681）。クリゾチニブはＡＬＫおよびｃＭｅｔ活性および幾つかのＡＬＫポジティブ癌細胞株の増殖を阻害する。クリゾチニブは異種移植がんモデルに有効である。クリゾチニブは時間依存性チトクロームＰ４５０
３Ａ４阻害剤であり、臨床薬物−薬物相互作用を引き起こすことが報告されていることは注目すべきである。報告された第一相試験では、クリゾチニブは活性ＡＬＫを保有している進行非小細胞肺がんに有効であった。全体の奏効率は５７％で、安定疾患の割合は３３％であった。第二選択化学療法で治療した場合のそのような癌における奏効率が約１０％であるのと比べると、この奏効率は印象的である。しかしながら、触媒領域、Ｌ１１９６ＭおよびＣ１１５６Ｙにおいて２つの二次的薬物耐性突然変異が、クリゾチニブに対して初期に強い臨床応答を示す患者で見られた（非特許文献３４：Choi, Y. L., M. Soda, et al. (2010).
"EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK
inhibitors" N. Engl. J. Med. 363(18): 1734-1739）。それぞれの突然変異は腫瘍のサブクローンで独立して発生し、２つの異なるＡＬＫ阻害剤に対し著しい抵抗性を与えた。クリゾチニブ抵抗性突然変異の出現は、さらなるＡＬＫ阻害剤は臨床試験でクリゾチニブに非感受性であるＥＭＬ４−ＡＬＫ変異体をターゲットにする必要があることを示している（非特許文献３５：Hallberg, B. and R. H. Palmer (2010).
"Crizotinib--latest champion in the cancer wars?" N. Engl. J. Med.
363(18): 1760-1762）。
【００１１】
ｃＭｅｔは高親和性の肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦ）である。ｃＭｅｔ／ＨＧＦ／ＳＦシグナルは正常細胞の増殖、移動、血管新生、胚形成、臓器発生、および組織再生に必須である（非特許文献３６、３７：Danilkovitch-Miagkova, A. and B. Zbar
(2002). "Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in
invasive tumors" J. Clin. Invest. 109(7): 863-867; Christensen, J. G., J.
Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer and
characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett.
225(1): 1-26）。ｃＭｅｔ癌原遺伝子およびＨＧＦの変異または過剰発現に起因する異常なｃＭｅｔ／ＨＧＦ／ＳＦシグナルは、多くのヒトの腫瘍での腫瘍形成、浸潤、および転移で主要な役割を果たす。ｃＭｅｔは多くの癌で高度に発現し、その発現は患者の予後不良と関係している。ｃＭｅｔを活性化するキナーゼ領域の点変異は遺伝性の乳頭状腎細胞がんの原因とされており、そして孤発性の乳頭状腎細胞がん、肺がん、頭部および頸部がん、小児肝細胞がん、および胃がんにおいても検出された。さらに、ｃＭｅｔ遺伝子座の増幅が胃がん、転移性結腸直腸がん、および食道腺がんの患者で検出された。ｃＭｅｔは癌治療にとって魅力的な治療ターゲットである（非特許文献３８：Christensen, J. G., J. Burrows, et al.
(2005). "c-Met as a target for human cancer and characterization of
inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett. 225(1): 1-26）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Manning, G., D. B. Whyte, et al. (2002),"The protein kinase complement of the human genome" Science298(5600): 1912-1934
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【非特許文献３】Morris,S. W., M. N. Kirstein, et al. (1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to anucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma" Science 263(5151):1281-1284;
【非特許文献４】Shiota,M., J. Fujimoto, et al. (1994). "Hyperphosphorylation of a novel 80 kDaprotein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line,AMS3" Oncogene 9(6): 1567-1574
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【非特許文献９】Mctigue,M., Y. Deng, et al. (2010). " Structure of the human anaplastic lymphoma kinase in complexwith crizotinib (PF-02341066)" Protein database (2XP2)
【非特許文献１０】Iwahara,T., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptortyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene14(4): 439-449;
【非特許文献１１】Morris,S. W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus alteredby the t(2;5) in non-Hodgkin's lymphoma, encodes a novel neural receptortyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)"Oncogene 14(18): 2175-2188
【非特許文献１２】Iwahara,T., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, areceptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system"Oncogene 14(4): 439-449;
【非特許文献１３】Pulford,K., L. Lamant, et al. (1997). "Detection of anaplastic lymphoma kinase(ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal andneoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1" Blood 89(4): 1394-1404
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【００１３】
【非特許文献１９】Chen, Y., J. Takita, et al. (2008). "Oncogenic mutations ofALK kinase in neuroblastoma" Nature 455(7215): 971-974;
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【非特許文献３０】Webb,T. R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role incancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy"Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356
【非特許文献３１】Webb,T. R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role incancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy"Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356
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【非特許文献３７】Christensen,J. G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer andcharacterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett.225(1): 1-26
【非特許文献３８】Christensen,J. G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer andcharacterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett.225(1): 1-26
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、キナーゼ活性、特にＡＬＫおよび／またはｃＭｅｔキナーゼを特異的に調節する小分子の同定は、がん、炎症、循環器ならびに代謝疾患、心理学的ならびに神経性疾患の治療について治療的アプローチを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様において、化合物は式（１）のものであり、
【化１】
0005965923.tif 000002
式中、Ｗ１，Ｗ２，Ｌ１，Ｌ２，Ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は以下に定義する通りである。これらの化合物の塩、溶媒和物、水和物、および代謝物はまた本発明の範囲内である。
【００１６】
他の態様においては、化合物は式（１ａ）のものであり、
【化２】
0005965923.tif 000003
式中、Ｗ２，Ｌ２，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は以下に定義する通りである。これらの化合物の塩、溶媒和物、水和物、および代謝物はまた本発明の範囲内である。
【００１７】
また他の態様においては、化合物は式（１ｃ）のものであり、
【化３】
0005965923.tif 000004
式中、Ｗ１は３つの置換基で置換されたＣ６−１２アリール；
Ｗ２は無置換もしくは置換されたＣ６−１２アリールおよび無置換もしくは置換された３員〜１２員ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、および無置換もしくは置換されたアルキルからなる群から選ばれ；そして
Ｒ４およびＲ５は、−ＯＲ６、および無置換もしくは置換されたアルキルからなる群から独立して選ばれ、式中Ｒ６は水素、ハロゲン、および無置換もしくは置換されたＣ１−１２アルキルからなる群から選ばれる。
【００１８】
さらに他の態様においては、本発明はＡＬＫまたはｃＭｅｔ活性と関連する疾患の予防または治療方法を提供する。
【００１９】
さらに他の態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００２０】
本明細書に記載の化合物に加え、本発明は１以上のこれらの化合物を含有する組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
この発明は一般にタンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する化合物、合成法、および治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明の化合物、組成物、方法および工程を記載する場合、別段の指示がない限り、次の用語は以下の意味を有する。
【００２３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を意味する。
【００２４】
用語「アルキル」は、指定された炭素原子数を持つ直鎖、環状、または分岐、またはこれらの組合せであってもよい炭化水素基を意味する（例、Ｃ２−１２は２〜１２個の炭素原子を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。特に指示がない限り、アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換アルキル基の例としては、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を意味する。アルケニル基としては、例えば、アリル、１−ブテニル、２−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられる。用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を意味する。アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。特に指示がない限り、アルケニルおよびアルキニル基は置換されていても無置換であってもよい。
【００２６】
用語「アリール」は、５−１０個の原子を持ち、単環（好ましくはフェニルなどの６個の原子を持つ単環式）または多環（二環式（好ましくはナフチルなどの１０個の原子を持つ）または多環式）を形成するポリ不飽和の芳香族炭化水素基を意味し、これらは互いに縮合していてもまたは共有結合で結合していてもよい。アリール基の例としては、フェニルおよびナフタレン―１−イル、ナフタレン―２−イル、ビフェニルなどが挙げられる。アリール基は、特に示さない限り、置換されていても無置換であってもよい。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、５−１０個の原子と少なくとも１つのヘテロアトム（Ｓ，Ｎ，Ｏ，Ｓｉなど）を含む芳香族基を意味し、該ヘテロアリール基は単環式（好ましくは５または６個の原子を持つ）または二環式（好ましくは９または１０個の原子を持つ）であってもよい。例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリルまたはチエニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、飽和の単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基をいう。どの原子も、例えば１以上の置換基で置換されていてもよい。環の炭素はシクロアルキル基が他の部分へ結合する際の接合点の役を果たす。シクロアルキル基は縮合環を含んでいてもよい。縮合環は共通の炭素原子を共有している環である。シクロアルキル部分としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）が挙げられる。
【００２９】
用語「アラルキル」は、アルキルの水素原子がアリール基で置き換わっているアルキル部分をいう。アルキル部分の炭素の１つがアラルキル基と他の部分の接着点の働きをしている。アラルキルは、アルキル部分の１以上の水素原子がアリール基で置換されている基を含む。どの環またはチェーンの原子も、例えば１以上の置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」の限定されない例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、およびトリチル（トリフェニルメチル）基が挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子がヘテロアリール基で置換されているアルキル部分をいう。アルキル部分の炭素の１つがアラルキル基と他の部分の接着点の働きをしている。ヘテロアラルキルは、アルキル部分の１以上の水素原子がヘテロアリール基で置換されている基を含む。どの環またはチェーンの原子も、例えば１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアラルキルとしては、例えば、２−ピリジルエチルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられているように同義語である用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクリック」は、少なくとも５−１０個の原子（好ましくは５または６個）と窒素、酸素または硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１〜５のヘテロ原子）を含む飽和または不飽和の非芳香環を意味する。該ヘテロシクリル環は単環式（好ましくは５または６個の原子を持つ）または二環式（好ましくは９または１０個の原子を持つ）であってもよい。環系は、単環式の場合は１−４のヘテロ原子、二環式の場合は１−８のヘテロ原子、または三環式の場合は１−１０のヘテロ原子を持ち、該ヘテロ原子はＯ，Ｎ，またはＳ（およびそれらのモノおよびジ酸化物、例、Ｎ→Ｏ，Ｓ（Ｏ），ＳＯ２）から選ばれる。該ヘテロシクリル基は縮合環を含んでいてもよい。縮合環は共通の炭素原子を共有している環である。ヘテロ環基としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピぺリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。
【００３２】
用語「環」は、原子が環状形に並んでいる化合物をいう。環状化合物は炭素環であってもヘテロ環であってもよい。
【００３３】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。用語「メルカプト」はＳＨ基をいう。用語「チオアルコキシ」は−Ｓ−アルキル基をいう。用語「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、それぞれ−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基をいう。用語「チオアリールオキシ」および「チオヘテロアリールオキシ」は、それぞれ−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。
【００３４】
用語「アラルコキシ」および「ヘテロアラルコキシ」は、それぞれ−Ｏ−アラルキル基および−Ｏ−ヘテロアラルキル基をいう。用語「チオアラルコキシ」および「チオヘテロアラルコキシ」は、それぞれ−Ｓ−アラルキル基および−Ｓ−ヘテロアラルキル基をいう。用語「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキル基をいう。用語「シクロアルケニルオキシ」および「ヘテロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ−Ｏ−シクロアルケニル基および−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル基をいう。用語「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基をいう。用語「チオシクロアルコキシ」は−Ｓ−シクロアルキル基をいう。用語「チオシクロアルケニルオキシ」および「チオヘテロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ−Ｓ−シクロアルケニル基および−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル基をいう。用語「チオヘテロシクリルオキシ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基をいう。
【００３５】
用語「シクロアルケニル」は、部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式、またはその他の多環式炭化水素基をいう。環炭素（例、飽和または不飽和）がシクロアルケニル置換基の接着点である。どの原子も、例えば１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基は縮合環を含んでいてもよい。縮合環は共通の炭素原子を共有している環をいう。シクロアルケニル基としては、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式、またはその他の多環式炭化水素基をいい、単環式の場合は１−４のヘテロ原子、二環式の場合は１−８のヘテロ原子、または三環式の場合は１−１０のヘテロ原子を持ち、該ヘテロ原子はＯ，Ｎ，またはＳ（およびそれらのモノおよびジオキシド、例、Ｎ→Ｏ−，Ｓ（Ｏ），ＳＯ２）から選択される（例、それぞれ単環式、二環式、または三環式の場合、炭素原子と１−４，１−８、または１−１０個のＮ，Ｏ，またはＳのヘテロ原子）。環炭素（例、飽和または不飽和）またはヘテロ原子がヘテロシクロアルケニル置換基の接着点である。どの原子も、例えば１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基は縮合環を含んでいてもよい。縮合環は共通の炭素原子を共有している環をいう。ヘテロシクロアルケニル基としては、例えば、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、および５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジニルが挙げられる。
【００３７】
用語「置換基」は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、アリールヘテロシクリル、ヘテロアリールヘテロシクリル、アリールヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基上のどれかの原子に「置換されている」基をいう。一つの態様では、基上の置換基（例、Ｒａ）は許容される原子の単一、または２以上の組合せまたは置換基を表す原子群である。他の態様では、置換基はそれ自身上記置換基（例、Ｒ６）のどれかで置換されていてもよい。
【００３８】
一般に、特に言及しない限り、置換基（ラジカル）の接頭辞名は、（ｉ）母体の水素化物の［ａｎｅ］を接尾辞「イル」、「ジイル」、「トリイル」、「テトライル」等で置き換えるか；（ｉｉ））母体の水素化物の［ｅ］を接尾辞「イル」、「ジイル」、「トリイル」、「テトライル」等で置き換えることにより母体水素化物から導かれる（ここで、自由原子価をもつ原子は、特定する場合、母体水素化物の定められたナンバリングと合わせて小さい番号を付ける）。認められた略称、例、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、ならびにピペリジル、および慣用名、例、ビニル、アリル、フェニル、およびチエニルもまた本明細書で用いる。慣用のナンバリング／レタリングシステムも置換基のナンバリングや縮合、二環式、三環式、多環式環の命名に用いる。
【００３９】
一般に、特定の変数に対する定義が水素と非水素（ハロ、アルキル、アリール等）の両方の可能性を含んでいる場合、用語「水素以外の置換基」は、その特定の変数について非水素の可能性をまとめていっている。
【００４０】
上記の全ての用語（例、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等）は、幾つかの具体例において、示された基の置換形と非置換形の両方を含んでいる。これらの基は、化学的に許容される場合、複数回置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書において用語「組成物」は、一定の成分の一定量から成る生成物だけでなく、一定の成分の一定量の組合せから、直接または間接的に生成するどの生成物をも含む。「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤、または賦形剤は製剤の他の成分と適合性があり、それらのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４２】
本発明化合物の投与のための医薬組成物は、便宜上、投与単位の形で存在してもよく、薬学技術分野で公知のいかなる方法で製造されてもよい。全ての方法は活性成分を１以上の副成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含んでいる。一般に、医薬組成物は均一にそして実質的に活性成分を液体担体、微粉砕固体担体または両者と混ぜ合わせ、次いで、必要により、生成物を望みの製剤に成型することにより製造される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患の過程や状況で望みの効果を生じるに十分な量を含有させる。
【００４３】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形、例えば、錠剤、トローチ、口内錠（lozenges）、水性または油性懸濁薬、分散性粉末または顆粒、乳液および自己乳化剤、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物製造の分野で公知のいかなる方法に従って製造されてもよい。そのような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から選ばれる１以上の剤を含んでいてもよい。錠剤は、他の毒性のない薬学的に許容され、錠剤の製造に適した賦形剤と混ぜ合わせて活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、PVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管での崩壊と吸収を遅らせるために公知技術で腸溶性またはその他のコーティングし、それにより長時間にわたって持続作用を与えてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を用いてもよい。
【００４４】
経口用製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水、またはオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセルであってもよい。
【００４５】
さらに、乳剤は、水と混和しないオイルなどの成分で調製し、モノ−ジグリセリド、PEGエステルなどの界面活性剤で安定化させてもよい。
【００４６】
水性懸濁薬は活性物質を水性懸濁薬の製造に適した賦形剤との混合物の形で含んでいる。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤は天然起源のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とポリオキシエチレン
ソルビトール モノオレアートなどのヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合物、またはエチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁薬はまた、１以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、およびショ糖またはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【００４７】
油性懸濁薬は活性成分を植物オイル、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ごま油またはヤシ油に、または流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤化してもよい。油性懸濁薬は増粘剤、例えば蜜&#34847;、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。上記の甘味剤、および芳香剤も口当たりの良い経口剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００４８】
水の添加による水性分散薬の調製に適した分散性粉末または顆粒は、活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１以上の保存剤との混合物で提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤としては、既に前述したものが例示できる。さらなる添加剤、例えば甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してもよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物はまた水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は天然起源のガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然起源のリン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンオレイン酸モノエステル、および該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。乳剤はまた甘味剤および芳香剤を含んでいてもよい。
【００５０】
シロップもしくはエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに製剤化してもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、および芳香ならびに着色剤を含んでいてもよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、および界面活性剤と組み合わせて製造される。
【００５１】
医薬組成物は無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述したこれらの適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知技術に従って製剤化できる。無菌の注射用製剤は、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような無菌注射用溶液または懸濁液でもある。用いてもよい許容できる媒体および溶媒は水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の切られたオイル（axed  oil）が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられている。この目的のためには、どのような無菌の固定油も合成のモノまたはジグリセリドを含め、用いてもよい。また、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の製造に用いられる。
【００５２】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸では溶解して薬物を放出するような適当な刺激性のない添加剤と混合して製造することができる。そのような物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。さらに、化合物は溶液剤または軟膏剤で眼球輸送により投与することができる。さらにまた、対象化合物の経皮輸送もイオントフォレーシスのパッチにより行うことができる。
【００５３】
局所用途には、本発明化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤が用いられる。本明細書において、局所用途は口腔洗浄剤およびうがい薬の用途をも含む。
【００５４】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、本明細書で述べるように前述の病態の治療に適用したものなどの他の治療上活性な化合物を含んでいてもよい。
【００５５】
「薬学的に許容される」担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、それらのレシピエントに有害ではない担体、希釈剤、または賦形剤である。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳類などの患者に投与できる塩（例、所定の投与量で哺乳類に安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載した化合物にある特定の置換基に基づき、薬学的に許容される無機または有機塩基から、および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導することができる。本発明化合物が相対的に酸性の官能基を含んでいる場合、そのような化合物の中性形を十分な量の望みの塩基と、ニートまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から導かれた塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から導かれた塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピぺリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピぺリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環状アミン、天然由来のアミンなどを含む一級、二級、三級および四級アミンの塩が挙げられる。本発明化合物が相対的に塩基性の官能基を含んでいる場合、そのような化合物の中性形を十分な量の望みの酸と、ニートまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸から導かれた塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩が挙げられる。
【００５７】
アルギン酸などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる（例えば、Berge, S. M., et al,
"Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩にも酸付加塩にも転換できる塩基性と酸性の両方の官能基を含んでいる。
【００５８】
化合物の中性形は塩を塩基または酸と接触し、慣用の方法で母体化合物を単離することにより再生できる。化合物の母体形は極性溶媒への溶解度など、一定の物理特性において種々の塩の形態と異なるが、その他においては、塩は本発明の目的に対して化合物の母体形と等価である。
【００５９】
「それらの塩」とは、酸の水素が金属カチオンや有機カチオンなどのカチオンに置き換えられた場合に生成する化合物をいう。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩であるが、このことは患者への投与を意図しない中間体化合物の塩には必要とされない。塩はとりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００６０】
塩の形態に加え、本発明はプロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を行って本発明化合物を供給するそれらの化合物である。また、プロドラッグは、エクスビボの環境下で化学的または生化学的方法により本発明化合物に転換することができる。例えば、プロドラッグは適当な酵素や化学試薬とともに経皮パッチのリザーバーに置くと、ゆっくりと本発明の化合物に転換される。
【００６１】
用語「代謝物」は、代謝の中間体または生成物をいう。
【００６２】
「治療上有効な量」とは、治療を必要とする患者に投与した場合、治療を達成するに十分な量をいう。
【００６３】
本明細書で用いる「処置」または「治療」は、哺乳類（特にヒトまたはコンパニオン動物）などの患者の疾患または医療状況（がん等）の処置または治療をいい；
疾患または医療状況を寛解させること、即ち患者の疾患または医療状況の除去または退縮を起こすこと；
疾患または医療状況の抑制、即ち患者の疾患または医療状況の進行を遅らせまたは停止させること；または
患者の疾患または医療状況の症状を緩和することが含まれる。
【００６４】
本発明の一定の化合物は、水和形態を含め、溶媒和形態とともに、溶媒和していない形態でも存在する。一般に、溶媒和形と非溶媒和形の両方とも本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
本発明の一定の化合物は、多結晶形またはアモルファス形（即ち、多形体として）で存在できる。一般に、全ての物理的形態は本発明で考えられている用途に対して等価であり、本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
本発明の一定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有している；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体（例、分離した鏡像体）は全て本発明の範囲に含まれる。
【００６７】
本発明化合物はまた、その化合物を構成する１以上の原子に天然にない割合の同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、放射能のある同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などでラベルされていてもよい。全ての本発明化合物の同位体変換体は、放射活性か否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法としては、本発明化合物と、互いに重ならないように調整してまたは独立して投与されている１以上の他の治療薬との一定の組合せまたは投与、または一定の組合せと１以上の他の治療薬の併用投与の形態を取る。
【００６９】
本発明の化合物は、ヒトの管理用のみならず、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物の治療用である。そのような化合物はまた、他の化合物と比較をするために。上述の試験系で標準品としても用いられる。
【００７０】
一態様において。本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化４】
0005965923.tif 000005
式中、ＹはＮまたはＣＲ６であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−ＯＲ６−、−ＳＲ６−、−ＮＲ６−、−Ｒ６ＮＲ７−、−Ｒ６ＯＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｒＲ７−、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、無置換または置換アルキル、無置換または置換アルコキシ、無置換または置換アルキルチオキシ、無置換または置換アラルコキシ、無置換または置換アルケニル、無置換または置換アルキニル、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、無置換または置換Ｃ３−１２カルボサイクリック（炭素環）、無置換または置換された３〜１２員複素環、および無置換または置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選ばれ；Ｌ１およびＬ２は基のどの位置に結合してもよく；そしてｒは０−２の整数である；
Ｗ１は無置換または置換Ｃ３−１２カルボサイクリック（炭素環）、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、無置換または置換された３〜１２員複素環、および無置換または置換されたヘテロアリールから成る群から選ばれ；Ｃ６−１２アリールまたはヘテロアリールが２つの置換基だけで置換されている場合、２つの置換基はパラ位にはなく；
Ｗ２は、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、および無置換または置換された３〜１２員のヘテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、無置換または置換アルキル、無置換または置換アルケニル、無置換または置換アルキニル、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、無置換または置換Ｃ３−１２シクロアルキル、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、無置換または置換された３〜１２員複素環または無置換または置換された５〜１２員ヘテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、無置換または置換アルキル、無置換または置換炭素環、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、無置換または置換された３〜１２員複素環、および無置換または置換された５〜１２員ヘテロアリールから成る群から独立して選ばれ；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって無置換または置換Ｃ３−１２シクロアルキル、無置換または置換された３〜１２員複素環、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、または無置換または置換された５〜１２員ヘテロアリールを形成してもよく；そして
Ｒ４およびＲ５は、−ＯＲ６、−ＮＲ６、無置換または置換アルキル、無置換または置換アルケニル、無置換または置換アルキニル、および無置換または置換Ｃ３−１０シクロアルキルから成る群から独立して選ばれ；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって無置換または置換された３〜１２員の環を形成してもよく；
式中、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、無置換または置換Ｃ１−１２アルキル、無置換または置換Ｃ２−１２アルケニル、無置換または置換Ｃ２−１２アルキニル、無置換または置換Ｃ３−１２シクロアルキル、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、無置換または置換された３〜１２員複素環、および無置換または置換された５〜１２員ヘテロアリールから成る群から独立して選ばれる。
【００７１】
一つの実施態様において、Ｗ１は０〜４個の置換基Ｒａで置換されている。一つの実施態様において、Ｗ２は０〜４個の置換基Ｒｂで置換されている。ＲａとＲｂはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ６ＳＯ２ＮＲ７、−Ｒ６ＮＲ７ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、無置換または置換アルキル、無置換または置換アルケニル、無置換および置換アルキニルから成る群から独立して選ばれる。置換基はそれらが結合している原子と一緒になって無置換または置換された３〜１２員の環を形成してもよく、この環は、Ｎ，Ｏ，Ｓ，Ｐ（Ｏ），Ｓ（Ｏ），およびＳ（Ｏ）２から成る群から選ばれる０−３個のメンバーを含有する。
【００７２】
幾つかの実施態様において、Ｗ１とＷ２は独立して無置換または置換ヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、Ｏ，Ｎ，Ｐ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）ｒから成る群から独立して選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する。
【００７３】
幾つかの実施態様において、Ｗ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ６ＮＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、無置換または置換アルキル、無置換または置換アルケニル、および無置換または置換アルキニルから成る群から独立して選ばれる０−４個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７４】
好ましくは、Ｗ１は０−３個のハロゲンで置換されたフェニルである。
【００７５】
幾つかの実施態様において、Ｗ２は置換されたＣ６−１２アリールまたは置換されたヘテロアリールである。Ｗ２はハロゲン、および−ＯＲ６から成る群から独立して選ばれた１−４個の置換基を有する。
【００７６】
幾つかの実施態様において、Ｗ２は、無置換または置換フェニル、無置換または置換ピリジル、無置換または置換ピラゾール、無置換または置換イミダゾール、無置換または置換ピロール、テトラゾール、無置換または置換オキサゾール、無置換または置換オキサジアゾール、無置換または置換チアゾール、無置換または置換ピリミジル、および無置換または置換ナフタレニルから成る群から選ばれる。
【００７７】
一つの実施態様において、Ｌ１は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、および無置換または置換アルキルから成る群から選ばれる。一つの実施態様において、Ｌ１は結合である。
【００７８】
幾つかの実施態様において、Ｌ２は結合、−Ｏ−、無置換または置換アルキル、−ＯＲ６−、−ＮＲ６−、−Ｒ６Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、および無置換または置換された３〜１２員複素環から成る群から選ばれる。
【００７９】
好ましくは、Ｌ２は結合、無置換または置換フェニル、無置換または置換ピペラジニル、および無置換または置換ピペリジニルから成る群から選ばれる。
【００８０】
一つの実施態様において、ＹはＮである。他の実施態様においては、ＹはＣＲ６である。好ましい実施態様では、ＹはＣＨである。
【００８１】
一つの実施態様において、Ｒ１は水素である。
【００８２】
一つの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は水素、および無置換または置換アルキルから成る群から独立して選ばれる。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、無置換または置換Ｃ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素である。一つの実施態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルである。
【００８３】
一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は無置換または置換アルキル、および−ＯＲ６から成る群から独立して選ばれる。一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５はメチルである。一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は−ＯＨである。一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は−ＯＣ２Ｈ５である。
【００８４】
幾つかの実施態様において、−Ｗ２−Ｌ２−Ｐ（Ｏ）Ｒ３Ｒ４は、
【化５】
0005965923.tif 000006
0005965923.tif 000007
から成る群から選択される。
【００８５】
一つの態様において、本発明は本明細書で詳述するように一定のリン含有化合物に関する（例、実施例１−２９に示すように）。
【００８６】
一定の実施態様において、Ｌ１が結合で、Ｒ１が水素である場合、化合物は式（Ｉａ）：
【化６】
0005965923.tif 000008
の化合物であり、式中、Ｗ１，Ｗ２，Ｌ２，Ｙ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。
【００８７】
一定の実施態様において、Ｗ１が１−３個のＲａで置換されたフェニルで、Ｌ１が結合で、ＹがＣＨで、そしてＲ１およびＲ２が水素である場合、化合物は式（Ｉｂ）：
【化７】
0005965923.tif 000009
の化合物であり、式中、Ｗ２，Ｌ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。
【００８８】
一定の実施態様において、化合物は式（Ｉｃ）：
【化８】
0005965923.tif 000010
の化合物であり、式中、Ｗ１は３つの置換基で置換されたＣ６−１２アリールであり、Ｗ２は無置換または置換Ｃ６−１２アリールまたは無置換または置換された３〜１２員ヘテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、および無置換または置換アルキルから成る群から独立して選ばれ；そしてＲ４およびＲ５は、−ＯＲ６、および無置換または置換アルキルから成る群から独立して選ばれ、式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、無置換または置換Ｃ１−１２アルキルから成る群から選ばれる。
【００８９】
一つの実施態様において、Ｒａはハロゲンである。好ましくは、Ｒａは塩素またはフッ素である。
【００９０】
一つの実施態様において、Ｒ３は水素、無置換または置換アルキル、および無置換または置換シクロアルキルから成る群から選ばれる。一つの実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００９１】
一つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、無置換または置換アルキル、および−ＯＲ６から成る群から独立して選ばれる。好ましくは、Ｒ４およびＲ５はメチル、−ＯＨ、または−ＯＣ２Ｈ５である。
【００９２】
一つの実施態様において、Ｗ２は無置換または置換フェニル、無置換または置換ピリジル、無置換または置換ピラゾール、無置換または置換イミダゾール、無置換または置換ピロール、テトラゾール、無置換または置換オキサゾール、無置換または置換オキサジアゾール、無置換または置換チアゾール、無置換または置換ピリミジル、および無置換または置換ナフタレニルから成る群から選ばれる。
【００９３】
一つの実施態様において、Ｌ２は結合、−Ｏ−、無置換または置換アルキル、−ＯＲ６−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−、無置換または置換Ｃ６−１２アリール、および無置換または置換された３〜１２員複素環から成る群から選ばれる。
【００９４】
一つの実施態様において、Ｌ２は結合、無置換または置換フェニル、無置換または置換ピペラジニル、および無置換または置換ピペリジニルから成る群から選ばれる。
【００９５】
一つの実施態様において、本発明は、3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル) エトキシ]-5-[1-[1-(ジメチルホスホリルメチル)-4-ピペリジル]ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[1-(ジメチルホスホリルメチル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン; 5-[4-[(ビス(ジメチルホスホリルメチル)アミノ)メチル]フェニル]-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-[(ジメチルホスホリルメチルアミノ)メチル]フェニル)]ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(5-ジメチルホスホリル-3-ピリジル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-(ジメチルホスホリルオキシメチル)フェニル]ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-1-ナフチル)ピリジン-2-アミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピラジン-2-アミン;
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-3-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-3-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-ジメチルホスホリル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(6-ジメチルホスホリル-3-ピリジル)ピリジン-2-アミン; 2-[6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]-5-ジメチルホスホリル-フェノール; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(5-ジメチルホスホリル-2-ピリジル)ピリジン-2-アミン; 5-(2-クロロ-4-ジメチルホスホリル-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-ジメチルホスホリル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2,5-ジクロロフェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン;
3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン;
3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-アミン; 3-[1-2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン; [4-(6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]フェニル]ホスホン酸; 3-[(1R)-1-2-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン;および[4-(6-アミノ-5-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]フェニル] ホスホン酸から成る群から選ばれる化合物を提供する。
【００９６】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（どの亜属またはその具体的化合物を含む）または塩（例、薬学的に許容される塩）またはそれらのプロドラッグ、および薬学的に許容されるアジュバント、担体または希釈剤を含有する医薬組成物を特徴とする。幾つかの実施態様において、組成物は化合物またはその塩の有効量を含んでいる。幾つかの実施態様において、組成物はさらに追加の治療剤を含んでいてもよい。
【００９７】
本発明の一態様は、ＡＬＫ／ｃＭｅｔキナーゼ活性によってもたらされる癌などの疾患の治療に有用である薬剤の製造における明細書記載のいずれかの本発明化合物の使用に関する。
【００９８】
明細書記載の化合物は、明細書記載の方法（またはその変法）、および／または慣用の有機化学合成法に従って、市販の出発物質および試薬からまたは慣用の有機化学合成法により調製される出発物質および試薬から合成することができる。明細書記載の化合物は、反応混合物から単離しそしてカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製することができる。当業者に認められるように、明細書記載の式の化合物を合成するさらなる方法は当業者に明らかである。また、種々の合成工程は別の順序または順番で実施し、望みの化合物を得ることもできる。明細書記載の化合物の合成に有用である合成化学の変形および保護基の方法（保護と脱保護）は当該分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and
M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1995) およびそれらの続編に記載されているようなものが挙げられる。
【００９９】
幾つかの実施態様において、本明細書記載の化合物はスキーム１−４に従って合成され、スキーム中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ１およびＷ２は上記定義の基から選択される。一般的な方法では、Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５基は、アリールまたはヘテロアリール部分にＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（１）とＰ（Ｏ）ＨＲ４Ｒ５との反応により導入できる。上記工程で使用する適当な溶媒はＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ等である。上記工程は室温と１４０℃の間の温度で行うことができる。上記工程は、ＭｅＣＮのリフラックス下で行うのが好ましい。
【０１００】
代表的な製造において、臭化物の化合物２はパラジウム触媒下、適当な溶媒中で適当なカップリングパートナー（ビス（ピナコラート）ジボロンまたはピナコールボラン）と反応させて、ボロン酸エステル３を得る。この工程で用いる適当な溶媒はＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ等である。必要により、これらの溶媒の混合物を用いてもよい；しかしながら、好ましい溶媒はジオキサンである。上記工程は室温と１４０℃の間の温度で行うことができる。上記工程は、より高圧または低圧でもよいが、ほぼ大気圧で行うのが好ましい。
【０１０１】
式Ｉの化合物の代表的な製造においては、式４の化合物を、典型的な鈴木カップリング法により適当な溶媒中で適当なボロン酸エステルと反応させる（スキーム１）。上記工程で用いる適当な溶媒はＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。必要により、これらの溶媒の混合物を用いてもよい；しかしながら、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水である。上記工程は０℃と１２０℃の間の温度で行われる。好ましくは、反応はジメトキシエタン／水の還流下で行われる。鈴木カップリングは、好ましくは窒素雰囲気下で行われる。また、ホスフィンオキシド７は上記概略のようにＰＨ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５をボロン酸６と反応させて製造でき、そして化合物５は、標準の鈴木カップリング条件下、ボロン酸７と臭化物４の間のカップリング反応で製造できる。化合物５がホスホン酸エステルの場合、対応する酸はエステルの加水分解により得られる。ホスホン酸エステル基は、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で、ブロモトリメチルシラン（ＢＴＭＳ）またはヨードトリメチルシラン（ＩＴＭＳ）を用いることにより分解できる。上記工程は０℃と６０℃の間の温度で行われる。
スキーム１
【化９】
0005965923.tif 000011
【０１０２】
スキーム２に示すように、式１０のアミドはアミン８を式９の塩化物と反応させて製造される。反応は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性な有機溶媒中で行われる。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下で行われる。同様に、ホスフィン酸エステル１２は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性な有機溶媒中でアルコール１１を９と反応させて製造される。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下で行われる。
スキーム２
【化１０】
0005965923.tif 000012
【０１０３】
スキーム３に従って、式１４，１５及び１７の化合物はアルキル化工程により製造される。アミン８のアルキル化剤１３によるアルキル化で、式１４のモノアルキル化化合物および／または式１５のジアルキル化化合物が提供される。また、ピラゾール１６のアルキル化剤１３によるアルキル化で、式１７の化合物が得られる。アルキル化反応は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性な有機溶媒中で行われる。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下で行われる。
スキーム３
【化１１】
0005965923.tif 000013
【０１０４】
臭化物４はスキーム４に示したようにして調製される。０〜２５℃で化合物１８をニトロ化するとモノニトロ化生成物１９が得られる。式１９のＯＨとベンジルアルコールを、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）と反応させて式２０のエーテルを生成することができる。鉄金属の存在下で２０を還元するとアニリン４が得られる。
スキーム４
【化１２】
0005965923.tif 000014
【０１０５】
本発明化合物は１以上の不斉中心を含んでいてもよく、それ故ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生成する。これらの化合物の全ての異性体は本発明に含まれる。本発明化合物はまた、環や二重結合の存在による制限等の、結合の回転が特定の結合について制限されている結合（例、アミド結合などの炭素−炭素結合、炭素−窒素結合）を含んでいる。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体、回転異性体も明らかに本発明に含まれる。本発明化合物はまた、多くの互変異性の形式で表現でき、そのような場合、本発明は、１つの互変異性形のみが記載されていたとしても、明細書記載の化合物の全ての互変異性形を含んでいる（例、環系のアルキル化は多くの位置でアルキル化が起こり、本発明はそのようなすべての反応生成物を含む）。そのような化合物の全ての異性体は本発明に含まれる。
【０１０６】
本発明化合物は、化合物自身のみならず、該当する場合、それらの塩およびそれらのプロドラッグも含む。塩は、例えば、アニオンと明細書記載の化合物上の正に荷電した置換基（例、アミノ）の間で形成される。適当なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩が挙げられる。同様に、塩はまた、カチオンと明細書記載の化合物上の負に荷電した置換基（例、カルボン酸塩）の間で形成される。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、対象に投与すると、活性化合物を生成することができるエステルおよび他の薬学的に許容できる誘導体が挙げられる。
【０１０７】
本発明化合物の薬学的に許容できる塩としては、薬学的に許容できる無機および有機の酸および塩基から導かれたものが挙げられる。適当な酸の塩としては、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自身薬学的に許容されない場合であっても、本発明化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩の製造において、中間体として有用である塩の製造に用いることができる。適当な塩基から導かれた塩としては、アルカリ金属（例、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、明細書記載の化合物のいずれの塩基性窒素含有基の四級化をも想定している。水またはオイルに溶解性または分散性の生成物がそのような四級化によって得られる。明細書のどの式の化合物の塩の形式も、カルボン酸のアミノ酸塩（例、Ｌ−アルギニン、−リジン、−ヒスチジン塩）であってもよい。
【０１０８】
用語「薬学的に許容される担体またはアジュバント」とは、本発明化合物と一緒に対象（例、患者）に投与してもよく、そしてその薬理活性を破壊せず、化合物の治療量を輸送するに十分な投与量で投与した時に毒性のない担体またはアジュバントをいう。
【０１０９】
本発明の組成物で用いてもよい薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒としては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロール  ポリエチレングリコール１０００  コハク酸エステルなどの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎｓ）や他の同様の輸送マトリックスなどの医薬剤形で用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミンなどの電解液、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース由来の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン―ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛油が挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾した誘導体、または他の可溶化した誘導体も明細書記載の式の化合物の輸送性を高めるために有利に用いられる。
【０１１０】
一般に、明細書記載の化合物は、例えば、ＰＴキナーゼによってもたらされた１以上の病気、疾患、病状または症状の進行を治療し、抑制し、コントロールし、軽減し、改善し、予防し、発症を遅らせ、またはリスクを減らすために用いることができる。
【０１１１】
ＡＬＫ酵素活性試験法：
ＡＬＫキナーゼはMillipore Company (Billerica,
MA, USA)から購入した、HTRF&reg;KinEASE&#8482;はCisbio Company (Bedford, MA,
USA)から購入した、試験はアッセイキットで提供されている方法に従って行った。手短には、培養は３８４穴プレートに種々の濃度の試験物を存在させ、３０℃で３０分間、ＡＬＫ（０．３ｎｇ／μＬ），ＡＴＰ（２５μＭ），ＴＫ基質−ビオチン（１０μＭ），ＤＴＴ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ２（５ｍＭ），ＭｎＣｌ２（５ｍＭ）を含有するキナーゼ緩衝液中で行った。反応はＳａ−ＸＬ６６５のＥＤＴＡ溶液を添加して止め、そしてリン酸化された基質を専売のＥｕ３＋−クリプテートでラベルしたリン酸化部位特異的モノクローナル抗体で検出し、そしてビオチン化キナーゼ基質をＸＬ６６５ラベルされたストレプトアビジンを用いて検出した。ＩＣ５０値は半有効法（Chou 2006）を用いて計算した。実施例化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
【０１１２】
ＡＬＫ野生型、その変異体Ｆ１１７４Ｌ，Ｒ１２７５Ｑ，Ｌ１１９６Ｍ，およびＥＭＬ４−ＡＬＫ，ＮＰＭ１−ＡＬＫの活性もまたオフチップ移動度シフトアッセイを用いてCarna Biosciences (中央区, 神戸, 日本)で測定した。手短には、４化合物の溶液×５μＬ，４基質／ＡＴＰ／金属溶液×５μＬおよび２キナーゼ溶液×１０μＬを試験緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＲＳ,０．０１％トリトンＸ１００，２ｍＭ  ＤＴＴ，ｐＨ７．５）を用いて調製し、ポリプロピレン３８４穴マイクロプレートのウェルに混合して１または５時間（酵素による）インキュベートした。反応に用いたＡＴＰ濃度は、ＡＬＫ野生型、Ｆ１１７４Ｌ変異体、ＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＮＰＭ１−ＡＬＫに対しては５０μＭ、Ｒ１２７５Ｑに対しては１００μＭそしてＬ１１９６Ｍ対しては７２μＭであった。終結バッファー（QuickScout Screening Assist MSA, Carna Biosciences）の６０μＬの一定量を各ウェルに添加し、反応を終結させた。反応混合液はLabChip3000システム（Caliper Life Science）にかけ、そして生成物と基質ペプチドのピークを分離し定量した。キナーゼ反応は生成物（Ｐ）と基質（Ｓ）ペプチドのピーク高さから計算した生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））により評価した。ＩＣ５０値は４パラメータロジスティック曲線にあてはめることにより濃度対％阻害曲線から計算した。実施例２４および２５のＩＣ５０値はＡＬＫ野生型、その変異体Ｆ１１７４Ｌ、Ｒ１２７５Ｑ，Ｌ１１９６Ｍ，およびＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＮＰＭ１−ＡＬＫに対しては０．０５μＭ以下であった。
【０１１３】
表１  ＡＬＫキナーゼ活性の阻害と癌細胞株Karpas299、SU-DHL-1およびH2228*の増殖に対するＩＣ５０値
0005965923.tif 000015
0005965923.tif 000016
【０１１４】
＊ＩＣ５０＜0.1μＭに対しＡ；ＩＣ５０＞0.1μＭ〜０．５μＭに対しＢ；ＩＣ５０＞0.５μＭ〜１．０μＭに対しＣ；ＩＣ５０＞１μＭ〜５μＭに対しＤ；Ｎ／Ａは入手できず；ＡＬＫ野生型、その変異体Ｆ１１７４Ｌ、Ｒ１２７５Ｑ，Ｌ１１９６Ｍ，およびＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＮＰＭ１−ＡＬＫに対して＃
【０１１５】
細胞増殖アッセイ：Karpas299とSU-DHL-1細胞はDeutsche Sammlung von Mikroorganismen
und Zellkulturen (Germany)から購入した。H2228はAmerican Type Culture Collection (USA) から購入した。全ての細胞は推奨の培地および血清濃度で培養した。細胞は５％ＣＯ２で加湿した大気中37℃で維持した。ＡＬＫキナーゼのリン酸化に対し、細胞は96穴プレートに播種し、10％ウシ胎児血清（ＰＢＳ）を補充した培地中で終夜保った。24時間後、培地を除き、細胞は血清フリーの培地中37℃で種々の濃度の試験物の存在下、1時間培養した。試験物でインキュベーションした後、細胞は１ｍＭ
Ｎａ３ＶＯ４を補充したＨＢＳＳで一度洗浄し、そしてタンパク可溶化液を作成した。引き続いて、ＡＬＫのリン酸化をサンドイッチＥＬＩＳＡ法により、検出抗体として固定化抗全ＡＬＫ抗体および抗リン酸化ＡＬＫ抗体（ｐＹ１６０４）を用いて評価した。ＩＣ５０値は半有効法（Chou 2006）を用いて計算した。ＡＬＫリン酸化の阻害に対し、実施例１，８，２３，２４および２５はKarpas299細胞において、＜0.1μＭのＩＣ５０値を示し、実施例８，２３，２４および２５はSU-DHL-1細胞において、＜0.05μＭのＩＣ５０値を示し、そして実施例２３，２４および２５は＜0.05μＭのＩＣ５０値を示し、実施例１および２は＜0.5μＭのＩＣ５０値を持っていた。
【０１１６】
細胞増殖アッセイのために、細胞は１０％ＦＢＳを補足した培地中で３７℃、低密度で９６穴プレートに播種し、２４時間後に低血清培地（２％ＦＢＳ）に切り替えた。細胞は試験物質の存在下種々の濃度で、３７℃で７２時間さらにインキュベートした。相対的な細胞数を測定するために２つの試験法を用いた。１つはCellTiter 96&reg;  Aqueous
Non-Radioactive Cell Proliferation kit (Promega)を用いる3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム（ＭＴＳ）試験法であり、そしてもう１つはDELFIA&reg; Cell
Proliferation Kit (Perkin Elmer) を用いるBrdU取り込み試験法である。ＩＣ５０値は半有効法（Chou 2006）を用いて計算した。実施例化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
【０１１７】
薬物動態試験法：試験物質をスプラーグドーリーラットまたはビーグル犬に静脈内または経口投与により与えた。血漿サンプルは種々の時点で集めた血液サンプルから調製した。試験物質の血漿濃度は特異的なLC-MS/MS分析法により測定した。薬物動態のパラメータはWinNonlin&reg;で計算した。実施例１，８および１３は、ラットまたは犬で経口のバイオアベイラビリティ＞２０％およびｔ１/２＞経口投与後３時間であった。
【０１１８】
異種移植試験：異種移植モデルは、American Type Culture Collection
Company (Manassas, VA, USA)から購入した肺がん細胞株Ｈ２２２８を持つ胸腺欠損マウス(nude/nudマウス)で発生させた。手短に述べると、Ｈ２２２８細胞（１×１０７）を皮下注射で各マウスの後部側腹部に移植し、所定の大きさ（約５０−２００ｍｍ３）になるまで成長させてから試験物質を投与した。試験物質は種々の用量濃度で１日２回１０-１４日間経口で投与した。腫瘍容積と体重は、試験中測定した。腫瘍退縮値は標準の方法を用いて測定した。
【０１１９】
実施例２４および２５では、６０mg/kg（BID)の経口投与１４日後、腫瘍サイズは約８０％減少していた。幾つかの動物では、腫瘍は消失していた。溶媒対照群に比べ腫瘍成長の抑制は、実施例２４では２０および６０ｍｇ/ｋｇで７９％と９３％で、実施例２５ではそれぞれ、６、２０および６０ｍｇ/ｋｇで４６％、７３％および９３％であった。
化合物の例
【０１２０】
本発明の化合物は慣用の合成法を用いて製造することができる。これらの化合物の合成に用いられる手法の例を以下に示す。それに拘わらず、当業者はこの発明の目的化合物を合成するのに変法も採り得ることを理解しており、明細書に記載された方法は網羅的なものではなく、対象化合物の適用可能で実用的なルートを広く提供するものであることを理解している。
【０１２１】
この特許でクレームされる一定の分子は、異なる鏡像体およびジアステレオマーの形態で存在することができ、そしてこれらの化合物の全てのそのような異形は本発明の範囲内である。
【０１２２】
本明細書のキー化合物の合成に用いられる実験法の詳細な説明は、分子に関する構造描写と共にそれらを同定する物理データによって記述される分子へと導く。
【０１２３】
当業者はまた有機化学における標準的な処理過程中に酸や塩基がしばしば用いられることを知っている。もし親化合物が必要な固有の酸性または塩基性を持っている場合、この特許内に記載した実験過程中に、親化合物の塩がしばしば生成する。
【実施例１】
【０１２４】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン
【化１３】
0005965923.tif 000017
【０１２５】
工程１：(4-ブロモ-フェニル)-ジメチル-ホスフィンオキシドの合成 
【０１２６】
１，４−ジブロモベンゼン（２．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）の窒素パージしたＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を一昼夜リフラックスして加熱した。次いで、反応混合液は濃縮し、残渣はシリカゲルのクロマトグラフにかけ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）生成物を無色個体として得た（６００ｍｇ、２６％）；
1H NMR (CD3OD): δ
7.80-7.70 (m, 4 H), 1.75 (d, 6 H)。
【０１２７】
工程２：[2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
【０１２８】
５０ｍＬのフラスコに（４−ブロモ−フェニル）−ジメチル―ホスフィンオキシド（０．４６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣＬ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を窒素下チャージした。乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物は９０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、セライトでろ過して、溶媒を除いた。残渣の１/４をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１２９】
工程３：工程２からのボロン酸エステル、5-ブロモ-3-[(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン（０．１９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（１５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４ｇ）の混合物を窒素で１０分間ガスを抜いて、加熱してリフラックスした。２時間後、反応液は室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。生成物はＨＰＬＣで精製し（水/メタノール、１０〜１００％）、標題化合物１０５ｍｇを白色固体として得た（４６％）。
ESMS:
m/z 453 (M+H)+
【実施例２】
【０１３０】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[1-[1-(ジメチルホスホリルメチル)-4-ピペリジル]ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン
【化１４】
0005965923.tif 000018
【０１３１】
3-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ)-5-(1-ピぺリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-アミン（６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、クロロメチル-ジメチル−ホスフィンオキシド（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を一夜８０℃で加熱した。固形物を除き、残渣をＨＰＬＣで精製し（水/メタノール、１０〜１００％）、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、４０％）。
ESMS:
m/z 540 (M+H)+
【実施例３】
【０１３２】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[1-(ジメチルホスホリルメチル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン
【化１５】
0005965923.tif 000019
【０１３３】
実施例２と同じ方法に従って、標題化合物を3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミンおよびクロロメチル-ジメチル−ホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 457 (M+H)+.
【実施例４】
【０１３４】
5-[4-[(ビス(ジメチルホスホリルメチル)アミノ)メチル]フェニル]-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]ピリジン-2-アミン
【化１６】
0005965923.tif 000020
【０１３５】
工程１：5-[4-(アミノメチル)フェニル]-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]ピリジン-2-アミンを、実施例１工程３と同じ方法に従って、5-ブロモ-3-[(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミンと4-(アミノメチル)フェニルボロン酸からオフホワイトの固体として調製した。
ESMS:
m/z 406 (M+H)+.
【０１３６】
工程２：標題化合物（ジアルキル化生成物）を、実施例２と同じ方法に従って、5-[4-(アミノメチル)フェニル]-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]ピリジン-2-アミンおよびクロロメチル-ジメチル−ホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 584 (M+H)+
【実施例５】
【０１３７】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-[(ジメチルホスホリルメチルアミノ)メチル]フェニル]ピリジン-2-アミン
【化１７】
0005965923.tif 000021
【０１３８】
標題化合物（モノアルキル化生成物）もまた実施例４工程２から単離した。
ESMS:
m/z 496 (M+H)+.
【実施例６】
【０１３９】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(5-ジメチルホスホリル-3-ピリジル)ピリジン-2-アミン
【化１８】
0005965923.tif 000022
【０１４０】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同じ方法に従って、5-ブロモ-3-[(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、3-ブロモ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン、およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 454 (M+H)+
【実施例７】
【０１４１】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-(ジメチルホスホリルオキシメチル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化１９】
0005965923.tif 000023
【０１４２】
工程１：[4-[6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]フェニル]メタノールを、実施例１の工程３と同じ方法に従って、5-ブロモ-3-[(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミンおよび4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸からオフホワイトの固体として調製した。
ESMS:
m/z 407 (M+H)+
【０１４３】
工程２：[4-[6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]フェニル]メタノール（１５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルホスホリル（５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製し（水/メタノール、１０〜１００％）、標題化合物（２ｍｇ、１１％）を得た。
ESMS:
m/z 483 (M+H)+.
【実施例８】
【０１４４】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化２０】
0005965923.tif 000024
【０１４５】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-メトキシフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z  483 (M+H)+
【実施例９】
【０１４６】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-1-ナフチル)ピリジン-2-アミン
【化２１】
0005965923.tif 000025
【０１４７】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、1-ブロモ-4-(ジヒドロキシボリル)ナフタレンおよびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 503 (M+H)+
【実施例１０】
【０１４８】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化２２】
0005965923.tif 000026
【０１４９】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 501 (M+H)+
【実施例１１】
【０１５０】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピラジン-2-アミン
【化２３】
0005965923.tif 000027
【０１５１】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピラジン-2-イルアミン、4-ブロモフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z  454 (M+H)+
【実施例１２】
【０１５２】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-3-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化２４】
0005965923.tif 000028
【０１５３】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-3-メトキシフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z  483 (M+H)+
【実施例１３】
【０１５４】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化２５】
0005965923.tif 000029
【０１５５】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 471 (M+H)+.
【実施例１４】
【０１５６】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-3-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化２６】
0005965923.tif 000030
【０１５７】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 471 (M+H)+
【実施例１５】
【０１５８】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-ジメチルホスホリル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化２７】
0005965923.tif 000031
【０１５９】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 521 (M+H)+
【実施例１６】
【０１６０】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(6-ジメチルホスホリル-3-ピリジル)ピリジン-2-アミン
【化２８】
0005965923.tif 000032
【０１６１】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、6-ブロモ-3-ピリジニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 454 (M+H)+
【実施例１７】
【０１６２】
2-[6-アミノ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]-5-ジメチルホスホリル-フェノール
【化２９】
0005965923.tif 000033
【０１６３】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン（３０ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（０．５ｇ）の混合物をＮ２気流下、〜２０５℃に３０分間加熱した。反応混合液は室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（水/メタノール、１０〜１００％）でゴム状固体（４ｍｇ）として精製した。
ESMS:
m/z 469 (M+H)+
【実施例１８】
【０１６４】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(5-ジメチルホスホリル-2-ピリジル)ピリジン-2-アミン
【化３０】
0005965923.tif 000034
【０１６５】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、5-ブロモ-2-ピリジニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 454 (M+H)+
【実施例１９】
【０１６６】
5-(2-クロロ-4-ジメチルホスホリル-フェニル)-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]ピリジン-2-アミン
【化３１】
0005965923.tif 000035
【０１６７】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-クロロフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 487 (M+H)+
【実施例２０】
【０１６８】
3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-[4-ジメチルホスホリル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化３２】
0005965923.tif 000036
【０１６９】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 537 (M+H)+
【実施例２１】
【０１７０】
3-[1-(2,5-ジクロロフェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン
【化３３】
0005965923.tif 000037
【０１７１】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 435 (M+H)+.
【実施例２２】
【０１７２】
3-[1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン
【化３４】
0005965923.tif 000038
【０１７３】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 418 (M+H)+
【実施例２３】
【０１７４】
3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン
【化３５】
0005965923.tif 000039
【０１７５】
工程１：5-ブロモ-3-ヒドロキシル-2-ニトロピリジンの合成
【０１７６】
5-ブロモ-3-ヒドロキシルピリジン（２ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を濃硫酸（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下発煙硝酸（０．５２ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）添加して、混合液を２０時間撹拌した。反応混合液をゆっくりと氷水に注いで、混合液を撹拌した。析出個体をろ過し、水で洗って、目的生成物を淡黄色固体として得た（２．２ｇ、収率９０％）。
【０１７７】
工程２：5-ブロモ-3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]-2-ニトロピリジンの合成
【０１７８】
トリフェニルホスフィン（９．４ｇ，０．０３６ｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７．２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌して、(S)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エタノール（４．５５ｇ，０．０２１ｍｏｌ）および5-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ニトロピリジン（３．３５ｇ，０．０２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。得られた明るいオレンジの溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌したが、この時点で全ての出発物質は消費されていた。溶媒を除去し、粗生成物をドライでシリカゲルに乗せ、酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）で溶出して標題化合物を白色固体として得た（８．６ｇ、８５％）。
【０１７９】
工程３：5-ブロモ-3-[1-(R)-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミンの合成
【０１８０】
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の撹拌混合液に5-ブロモ-3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]-2-ニトロピリジン（６．６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）および鉄チップ（８．８ｇ，０．１６ｍｏｌ）を懸濁させた。反応液はゆっくりと加熱してリフラックスさせ、１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、次いでジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えた。溶液は炭酸ナトリウムを添加して注意深く中和した。有機抽出液を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（２×！００ｍＬ）、水（２×！００ｍＬ）および食塩水（１×！００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た（５．０ｇ、８４％）。
【０１８１】
工程４：標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモフェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 453 (M+H)+；キラル純度９９．８７％（カラムAD-H 4.6*250 mm 5 um；溶媒；ヘキサン/イソプロパノール）
【実施例２４】
【０１８２】
3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-メトキシ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化３６】
0005965923.tif 000040
【０１８３】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-メトキシ-フェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 483 (M+H)+；キラル純度９９．８２％（カラムAD-H 4.6*250 mm 5 um；溶媒；ヘキサン/イソプロパノール）
【実施例２５】
【０１８４】
3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジメチルホスホリル-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-アミン
【化３７】
0005965923.tif 000041
【０１８５】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルボロン酸およびジメチルホスフィンオキシドから調製した。
ESMS:
m/z 471 (M+H)+；キラル純度９３．１２％（カラムAD-H 4.6*250 mm 5 um；溶媒；ヘキサン/イソプロパノール）
【実施例２６】
【０１８６】
3-[1-2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン
【化３８】
0005965923.tif 000042
【０１８７】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-フェニルボロン酸および亜リン酸ジエチルから調製した。
ESMS:
m/z 479 (M+H)+
【実施例２７】
【０１８８】
[4-(6-アミノ-5-[1-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]フェニル]ホスホン酸
【化３９】
0005965923.tif 000043
【０１８９】
3-[1-2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン（０．０４５ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（０．４ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を３０分間撹拌し、次いでＨＭＤＳ（１ｍＬ，４７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を一夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。約５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、次いで減圧で除去した。この過程を２度繰り返した。粗生成物は、メタノールと水性ＴＦＡ緩衝液を用いて分取用ＨＰＬＣ（水/メタノール、１０〜１００％）で精製し、標題化合物を白色パウダーとして得た（１５ｍｇ）。
ESMS:
m/z 422 (M+H)+
【実施例２８】
【０１９０】
3-[(1R)-1-2-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミン
【化４０】
0005965923.tif 000044
【０１９１】
標題化合物を、実施例１の工程１および工程３と同様の方法に従って、5-ブロモ-3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン、4-ブロモ-フェニルボロン酸および亜リン酸ジエチルから調製した。
ESMS:
m/z 513 (M+H)+
【実施例２９】
【０１９２】
[4-(6-アミノ-5-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-3-ピリジル]フェニル]ホスホン酸
【化４１】
0005965923.tif 000045
【０１９３】
標題化合物を、実施例２７と同様の方法に従って、3-[(1R)-1-2-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)エトキシ]-5-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)ピリジン-2-アミンから調製した。
ESMS:
m/z 457 (M+H)+