(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IAのR配置又は式IBのS配置を有する、式Iの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、他方の鏡像異性体を選択的に越えて製造する方法であって：
【化１】
0005899204.tif 000022
（式中、
Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている、アリール又はヘテロアリールから選択され；
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、アリール、又はアルキルアリール、又はアリールアルキル（但し1-アリールアルキルではない。）であるか；或いは、R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、O、S、Nから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む4〜7員の複素環系を形成し、前記複素環系は、置換されていないか、又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルコキシ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は、1個以上のハロゲンで置換されており；かつ、前記複素環系は、5又は6員の飽和、若しくは芳香族の炭素環系、又は、O、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和、若しくは芳香族の複素環系と任意に縮合されており、前記縮合環系は、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロアルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されている。）
a. 式IIAの化合物又はその鏡像異性体である式IIBの化合物を、式IIIの化合物又はその塩と縮合させて、それぞれ式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を形成すること；
【化２】
0005899204.tif 000023
b. 式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を水素化分解して、それぞれ対応する式IAの化合物又は式IBの化合物にすること；及び
c. 任意に、式IA又はIBの化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること；
を含む、前記方法。
【請求項２】
99.9%を超える光学純度で、式IA-1の化合物又は医薬として許容し得るその塩を製造する方法であって：
【化３】
0005899204.tif 000024
（式中、Arは、置換されていないフェニル、又は、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルである。）
a. 式IIA-1の化合物を、式IIIAの化合物である3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-[α]]ピラジン又はその塩と縮合させて、式IVA-1の化合物を形成すること；
【化４】
0005899204.tif 000025
b. 式IVA-1の化合物を水素化分解して、式IA-1の化合物にすること；及び
c. 任意に、式IA-1の化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること；
を含む、前記方法。
【請求項３】
前記縮合工程(a)が、触媒の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の使用を任意に伴う、溶媒中のベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド(EDC)、イソブチルクロロホルマート及びピバロイルクロライドからなる群から選択されるカップリング剤を使用して行われる、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
溶媒がジクロロメタンである、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記水素化分解工程(b)が、溶媒中で水素化触媒を使用して行われる、請求項1又は2記載の方法。
【請求項６】
前記水素化触媒が、炭素担持パラジウムであり、かつ前記溶媒が、水、アルコール、又はそれらの混合物から選択されるプロトン性溶媒である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
Arが、フッ素、塩素、及び臭素から選択されるハロゲンで置換されているフェニルである、請求項2記載の方法。
【請求項８】
Arが、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル 2,5-ジフルオロフェニル及び3,4-ジフルオロフェニルフェニルから選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
式IA-1の化合物（式中、Arは2,4,5-トリフルオロフェニルである。）、すなわち7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(2,4,5トリフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンホスファート、すなわちシタグリプチンホスファートを100%のキラル純度で製造するための、請求項2記載の方法。
【請求項１０】
式IIA-1の化合物：
【化５】
0005899204.tif 000026
（式中、Arは、フッ素、塩素、及び臭素から選択される1〜5個のハロゲンで置換されているフェニルであり、R1はC1-C6アルキルであり、かつR2はOHである。）。
【請求項１１】
Arが2,4,5-トリフルオロフェニルであり、R1がメチルであり、かつR2がOHである、請求項10記載の式IIA-1の化合物。
【請求項１２】
式IIA-1の化合物：
【化６】
0005899204.tif 000027
（式中、Arは2,4,5-トリフルオロフェニルであり、R1はC1-C6アルキルであり、かつR2はOHである。）を製造する方法であって：
a.水素化触媒の存在下、溶媒中で式Vの化合物を水素化して、式VIの化合物を得ること；
【化７】
0005899204.tif 000028
（式中、Rはtert-ブチルである。）
b. 任意に、式VIの化合物を酸付加塩に変換すること；及び
c. 式VIの化合物又はその塩を加水分解して、式IIA-1の化合物（式中、R2はOHである。）を得ること；
を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記式Vの化合物の水素化が、触媒としての炭素担持白金の存在下で行われる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記式VIの化合物を、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はイソプロパノールから選択される溶媒中で酸により加水分解して、前記式IIA-1の化合物の結晶性の塩を形成する、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記式VIの化合物がマレイン酸塩として単離される、請求項12記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2010年4月28日に出願されたインド国特許出願第1358/MUM/2010号の利益を主張するものであり、当該インド国特許出願は引用により本願明細書に組み込まれている。
（発明の分野）
本発明は、鏡像異性的に富化されたβ-アミノカルボキサミド誘導体の効率的な製造方法に関する。より詳細には、本発明は、2型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ-IVの、鏡像異性的に富化されたβ-アミノカルボキサミド阻害剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
キラルなβ-アミノカルボキサミド化合物は、薬物の候補成分となることが多く、また生物活性分子の不斉合成においても有用である。
これまで、鏡像異性的に富化されたアミン又は鏡像異性的に純粋なアミンを製造するために最も頻繁に使用されてきた方法は、対応するアミンのラセミ混合物の光学分割である。従来、光学分割はジアステレオマー塩を経由して行われている。ジアステレオマー誘導体を介する光学分割の代替法として、生体触媒による速度論的分割がある。光学分割のデメリットは、理論的収率がラセミ混合物の50%までに制限されることである。望ましくない鏡像異性体は、処分するか、又は変換してラセミ混合物に戻してから製造プロセスに再利用しなければならない。望ましくない鏡像異性体を再利用するための追加の作業工程は、かなりの費用及び労力を伴う。
【０００３】
すべての光学分割方法に原則として当てはまるこれらのデメリットは、プロキラルな出発化合物を用いる不斉合成によって回避することができる。しかしながら、遷移金属触媒を用いる公知の不斉合成では、所望の光学的選択性を得られないことも多い。また、これらの触媒は、一般にキラル配位子と配位結合しており、反応混合物からの回収が困難であることが多い。さらには、遷移金属触媒の使用は、得られる生成物中に遷移金属の痕跡を生じさせ得るので、かかる使用は、医薬用途にとって好ましくない。
【０００４】
生体触媒の使用によるキラルなアミンの合成において、生成物の単離、並びに酵素の回収及び再使用は困難を伴うことがある。生体触媒反応に付随する他の欠点として、例えば、溶解性の問題（使用できる溶媒の種類の制限に起因する）、下流での大規模な処理作業、及びしばしば必要となり得る大きな反応容積などの要因が挙げられる。
下記化学構造を有する、キラルなβ-アミノカルボキサミドであるシタグリプチン、7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(2,4,5トリフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンは、ジペプチジルペプチダーゼ-IVの阻害剤である。
【化１】
0005899204.tif 000002
【０００５】
現在シタグリプチンは、そのリン酸塩として、米国においてJANUVIA（登録商標）という商品名で市販されている。JANUVIA（登録商標）は、2型糖尿病を有する患者の血糖管理を改善するものとして表示されている。
米国特許第6699871号（Merck and Company社に譲渡されている）はシタグリプチンの製造方法を開示している。この特許に開示されている方法は、多くの工程を含んでいて非常に冗長であり、商業規模の製造には適さない。
国際公開公報WO2004/085661（Merck and Company社に譲渡されている）は、(S)-フェニルグリシンアミドをキラル補助基として使用して、後にアミンの所望の鏡像異性体を与える中間体を形成する、シタグリプチンの製造方法を開示している。
【０００６】
米国特許出願2008/0058522(Merck & Company社)は、リンを含むキラル配位子と錯形成したロジウム金属の存在下における、アミン非保護のプロキラルなβ-アミノアクリル酸又はその誘導体の光学的選択性水素化による、鏡像異性的に富化されたβ-アミノ酸又は誘導体の製造方法を開示している。シタグリプチンの合成は、この方法によって例示されている。
米国特許出願2009/0192326は、N-保護の3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル）ブタン酸アルキルエステルを基本中間体として使用することによるシタグリプチンの製造法を開示しており、そしてまた該中間体は、リンを含むキラル配位子と配位結合したロジウム触媒による3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-ブテン酸の不斉還元により得られるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
先に述べたシタグリプチンの製造に関し、報告されている方法は、例えば、酸化白金又は酸化ロジウム若しくはキラル配位子を有する金属触媒のような高価な試薬の使用を必要とするなどの不利益を被る。幾つかの方法は、保護及び脱保護工程を要し、同時に、可燃性かつ高価な溶媒を使用するものもある。それゆえに、高価な試薬又は危険な溶媒を使わず、かつ少なくとも99.9%程度の高いキラル純度を有する式Iの化合物の製造のための、簡便で、効率的で、かつ商業的に実現可能な方法が必要とされる。
【０００８】
式IVA-1の化合物の水素化分解によって、少なくとも99.9%程度の高いキラル純度で式IA-1の化合物を得られることを今我々は見出した。そしてまた式IVA-1の化合物は、式IIA-1の化合物と式IIIAの化合物との反応により得られる。
【化２】
0005899204.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、式IAのR配置又は式IBのS配置を有する式Iの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、他方の鏡像異性体を選択的に越えて製造する方法であって：
【化３】
0005899204.tif 000004
（式中、
Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている、アリール又はヘテロアリールから選択され；
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、アリール、又はアルキルアリール、又はアリールアルキル（但し1-アリールアルキルではない。）であるか；或いは、R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、O、S、Nから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む4〜7員の複素環系を形成し、前記複素環は、置換されていないか、又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルコキシ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は、1個以上のハロゲンで置換されており；かつ、前記複素環系は、5又は6員の飽和若しくは芳香族の炭素環系、又は、O、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和、若しくは芳香族の複素環系と任意に縮合されており、前記縮合環系は、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されている。）
a. 式IIAの化合物又はその式IIBの鏡像異性体を、式IIIの化合物又はその塩と縮合させて、それぞれ式IVAの化合物又はその式IVBの鏡像異性体を形成すること；
【化４】
0005899204.tif 000005
b. 式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を水素化分解して、それぞれ対応する式IAの化合物又は式IBの化合物にすること；及び
c. 任意に、式IA又はIBの化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること；
を含む、前記方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の説明）
本発明の方法は、概して99%を超える高い光学純度で構造式Iの化合物を提供する。一実施態様において、式Iの化合物は99.9%を超える光学純度で得られる。
上述のアルキル基は、直鎖又は分枝構造の指定された鎖長のアルキル基を含むことが意図されている。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、C1-4アルコキシ、及びC1-4アルキルチオからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されている。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、総炭素原子数が5〜12又はこの範囲内の任意の数であるアルカンの環（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）を意味することが意図されている。
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含むことが意図されている。
用語「アリール」は、フェニル及びナフチルを含む。「アリール」は、置換されていないか、又は、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
【００１２】
用語「ヘテロアリール」は、O、S及びNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環を意味する。またヘテロアリールは、例えば、アリール、シクロアルキル及び複素環などの別種の環に縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例を挙げると、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、及びジベンゾフラニルがあるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」は、置換されていないか、又は、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
【００１３】
一実施態様において、本発明は、式IAのR配置又は式IBのS配置を有する式Iの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、他方の鏡像異性体を選択的に越えて製造する方法であって：
【化５】
0005899204.tif 000006
（式中、
Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている、アリール又はヘテロアリールから選択され；
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、アリール、又はアルキルアリール、又はアリールアルキル（但し1-アリールアルキルではない。）であるか；或いは、R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、O、S、Nから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む4〜7員の複素環系を形成し、前記複素環は、置換されていないか、又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルコキシ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は、1個以上のハロゲンで置換されており；かつ、前記複素環系は、5又は6員の飽和、若しくは芳香族の炭素環系、又は、O、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和、若しくは芳香族の複素環系と任意に縮合されており、前記縮合環系は、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されている。）
a. 式IIAの化合物又はその式IIBの鏡像異性体を、式IIIの化合物又はその塩と縮合させて、それぞれ式IVAの化合物又はその式IVBの鏡像異性体を形成すること；
【化６】
0005899204.tif 000007
b. 式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を水素化分解して、それぞれ対応する式IAの化合物又は式IBの化合物にすること；及び
c. 任意に、式IA又はIBの化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること；
を含む、前記方法を提供する。
【００１４】
式IIAの化合物又は式IIBのその鏡像異性体と式IIIの化合物とのアミドカップリング反応を、好適な溶媒中で、カップリング剤の存在下で行う。該カップリング剤は、触媒の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の使用を任意に伴う、溶媒中のベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド(EDC)、イソブチルクロロホルマート及びピバロイルクロライドからなる群から選択する。
アミドカップリング反応の好適な溶媒は、THF、アセトニトリル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、酢酸エチル及びトルエンからなる群から選択されてよい。
【００１５】
式IIA又はIIB（R2＝ハロゲン）の化合物は、対応する酸（R2＝ハロゲン）からハロゲン化剤との反応によって製造することができる。
式IVAの化合物又は式IVBのその鏡像異性体の、それぞれ対応する式IA又は式IBの化合物への水素化分解は、溶媒中の水素化触媒を使用して行われてよい。該水素化触媒は、好ましくは5%〜10%の炭素担持パラジウムである。該溶媒は、好ましくは1〜5モル等量の酸（例えば酢酸、塩酸又はリン酸など）を含む、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物からなる群から選択されるプロトン性溶媒から選択されてよい。
【００１６】
一実施態様において、本発明は、99.9%を超える光学純度で、式IA-1の化合物又は医薬として許容し得るその塩を製造する方法であって：
【化７】
0005899204.tif 000008
（式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルである。）
a. 式IIA-1の化合物を、式IIIAの化合物である3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-[α]]ピラジン又はその塩と縮合させて、式IVA-1の化合物を形成すること；
【化８】
0005899204.tif 000009
b. 式IVA-1の化合物を、式IA-1の化合物に水素化分解すること；及び
c. 任意に、式IA-1の化合物を医薬として許容し得る塩に変換すること；
を含む、前記方法を提供する。
【００１７】
１つの好ましい実施態様において、本発明は、式IA-1の化合物（ここで、Arは2,4,5-トリフルオロフェニルである）、すなわち7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(2,4,5トリフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンホスファート、すなわちシタグリプチンホスファートを100%のキラル純度で製造する方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、式IIA-1の新規の化合物を提供する。該式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルであり、R1はC1-C6アルキルであり、かつR2はOHである。
【化９】
0005899204.tif 000010
【００１８】
一実施態様において、Arは、ハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたフェニルであり、R1はC1-C6アルキルであり、かつR2はOHである。
一実施態様において、Arは、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル 2,5-ジフルオロフェニル及び3,4-ジフルオロフェニルから選択され、かつR1はC1-C6アルキルであり、かつR2はOHである。
好ましい実施態様のうちの１つにおいて、Arは2,4,5-トリフルオロフェニルであり、R1はメチルであり、かつR2はOHである。
【００１９】
一実施態様において、本発明は、式IIA-1の化合物（ここで、Arは2,4,5-トリフルオロフェニルであり、R1はC1-C6アルキルであり、かつR2はOHである。）を製造する方法であって：
a. 溶媒中、水素化触媒の存在下において、式Vの化合物を水素化して、式VIの化合物を得ること；
【化１０】
0005899204.tif 000011
b. 任意に、式VIの化合物を酸付加塩に変換すること；及び
c. 式VIの化合物又はその塩を加水分解すること；
を含む、前記方法を提供する。
【００２０】
式Vの化合物を、ラネーニッケル、酸化白金、又は炭素担持白金からなる群から選択される触媒を使用して水素化し、式VIの化合物とする。好ましくは、触媒として炭素担持白金を使用する。該水素化は、0℃〜100℃の範囲の温度で、好ましくは、25〜40℃で行うとよい。該水素化は、1〜10atmの範囲の圧力で、好ましくは、3〜5atmで行う。該水素化は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。該水素化に好適な溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールがある。
下記実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、詳細な説明として含まれている。
【実施例】
【００２１】
（実施例1：tert-ブチル3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-ブテノアート[B]）
【化１１】
0005899204.tif 000012
【００２２】
tert-ブタノール(250ml)中、5-[1-ヒドロキシ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エチリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン[A] (50g、0.158mol)の混合物を加熱して1時間還流し（82±2℃）、次いで(R)-(+)-α-メチルベンゼンアミン(21g、0.173mol)と酢酸(9ml、0.157mol)を添加した。該混合物を30±2℃で8時間撹拌し、減圧下で濃縮し、かつ脱気した。該残渣にメタノール-水混合物(3:1、100ml)を添加、撹拌し、固体を濾過して乾燥し、51.9g(収率83%)の表題化合物を得た（融点76℃、HPLCによる純度98.8%）。
【化１２】
0005899204.tif 000013
【００２３】
実施例1の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。
tert-ブチル3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ブテノアート
tert-ブチル3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ブテノアート
tert-ブチル3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ブテノアート
【００２４】
（実施例2：tert-ブチル(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタノアートマレイン酸塩 [C]）
【化１３】
0005899204.tif 000014
【００２５】
tert-ブチル3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-ブテノアート[B](300g 0.766)を2-プロパノール(2400ml)中に溶解し、5%の炭素担持白金の存在下、35℃、4.0kg/cm2の水素圧下で水素化した。水素化完了後、該触媒を濾過し、濾液にマレイン酸(90g、0.775mol)を添加して、結晶性のマレイン酸塩として生成物を得た。該固体を濾過し、2-プロパノール(1200ml)中に懸濁し、1時間還流した。周囲温度まで冷却して、濾過し、乾燥して表題生成物[C]を得た（融点160℃、HPLCによる純度99.7%、ジアステレオマー(3S)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタノアートマレアートの含有量0.05%）。
【化１４】
0005899204.tif 000015
【００２６】
実施例2の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。
tert-ブチル(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ブタノアート
tert-ブチル(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ブタノアート
tert-ブチル(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ブタノアート
【００２７】
（実施例3：(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-ブタン酸[D]）
【化１５】
0005899204.tif 000016
【００２８】
tert-ブチル(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-ブタノアートマレイン酸塩 [C](50g)を、水(250ml)と濃硫酸(16ml)の混合物中において、70℃で2時間撹拌した。pHを、水酸化ナトリウム水溶液で4.2±0.2に調整し、次いでアンモニア溶液で7.0±0.2に調整した。該固体を濾過し、25±5℃で1時間水中にて懸濁し精製した。濾過して乾燥し、31.3g(理論収率94.5%)の表題生成物[D]を得た（融点144℃、HPLCによる純度98.8%）。
【化１６】
0005899204.tif 000017
【００２９】
実施例3の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。
(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ブタン酸
(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ブタン酸
(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ブタン酸
【００３０】
（実施例4：(2R)-4-オキソ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]ブタン-2-アミン[F]）
【化１７】
0005899204.tif 000018
【００３１】
3±2℃のジクロロメタン(250ml)中、(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン酸[D](25g、0.074mol)とトリエチルアミン(26ml、0.187mol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(25ml)中のピバロイルクロライド(11.4ml、0.093mol)溶液を徐々に添加し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.0g、0.015mol)を添加した。-8±2℃でこの混合物に3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3:a]ピラジンHCl[E](21g、0.092mol)を過剰に加え、3±2℃で3時間、次いで25±2℃で8時間撹拌を続けた。反応塊を、水、5%の水酸化ナトリウム溶液、再び水で順次洗浄し、次いで濃縮した。該残渣を2-プロパノールで再結晶させ、表題生成物[F]を得た（融点128℃、キラル純度100%）。
【化１８】
0005899204.tif 000019
【００３２】
実施例4の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。
(2R)-4-オキソ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]ブタン-2-アミン
(2R)-4-オキソ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]ブタン-2-アミン
(2R)-4-オキソ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]ブタン-2-アミン
【００３３】
同様に、実施例4に記載された手順を使用する(3R)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン酸の対応するアミンとの反応で、下記化合物が製造される。
(3R)-N-メチル-N-フェニル-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-ブタンアミド
(3R)-N-シクロヘキシル-N-メチル-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド
(3R)-N-(3,5-ジメチル-1-アダマンチル)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド
(3R)-N-(2-エトキシエチル)-3-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド
【００３４】
（実施例5：7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンホスファート(シタグリプチンホスファート）)
【化１９】
0005899204.tif 000020
【００３５】
(2R)-4-オキソ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]ブタン-2-アミン[F](25g、0.049mol)を、2.0±0.5kg/cm2の水素圧下、52±2℃で、触媒として5%の炭素担持パラジウムを用い、酢酸(3.0ml、0.052mol)を含むメタノール(75ml)中で水素化分解した。反応終了後、濾過により触媒を除去し、反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水中に懸濁し、炭酸カリウム溶液でpHを10.0±0.4にした。生成物をジクロロメタンに抽出した。該抽出物を濃縮し、脱気した。得られたシロップ状物をエタノールに溶解し、リン酸(3.5ml、0.060mol)を添加し、該溶液を30分間還流した。5±3℃まで冷却し、固体を濾過して乾燥し、20.9gのシタグリプチンホスファートを得た。クロマトグラフィー純度は99.8%であり、キラル純度（キラルHPLCにより測定）は100%であった。
【化２０】
0005899204.tif 000021
【００３６】
実施例5の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。
7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンホスファート
7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンホスファート
7-[(3R)-3-アミノ-1-オキソ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンホスファート
【００３７】
実施例5の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が遊離塩基として製造される。
(3R)-3-アミノ-N-メチル-N-フェニル-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド
(3R)-3-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド
(3R)-3-アミノ-N-(3,5-ジメチル-1-アダマンチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド
(3R)-3-アミノ-N-(2-エトキシエチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタンアミド