(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
【化１】
0006026284.tif 000185
（式中、
R1は、無置換のヘテロアリール基を表し；
かつ、
【化２】
0006026284.tif 000186
及び
【化３】
0006026284.tif 000187
から選択され；
Yは、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾール-オン、又はトリアゾール-チオンから選択される5員ヘテロアリール基を表し；
Xは、-(CH2)m-R2、-(CH2)n-S-R2、-(CH2)p-O-R2、又は-(CH2)p-SO2-R2から選択される
リンカーを表し；
mは、1〜4から選択される整数を表し；
nは、1又は2から選択される整数を表し；
pは、0〜2から選択される整数を表し；
R2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C1-6チオアルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC
1-6アルコキシ、又はハロゲンから選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニ
ル、又は、ベンゾ-1,3-ジオキソラニル、4-メトキシ(ベンゾ-1,3-ジオキソラニル)、6-メ
トキシ(ベンゾ-1,3-ジオキソラニル)、2,2-ジフルオロ(ベンゾ-1,3-ジオキソラニル)及び
ベンゾ-1,4-ジオキサニルからなる群から選択された1個の基を表し；
又は、R2は、フェノキシで置換されたフェニルを表し；
但し、式(I)の化合物が、
6-(5-(2,3-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン；
6-(5-(4-(メチルチオ)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン；又は
6-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン以外の化合物であることを条件とする）。
【請求項２】
Xが、-(CH2)m-R2又は-(CH2)n-S-R2から選択されるリンカーを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
mが1〜3から選択される整数を表す、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
mが1又は2から選択される整数を表す、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
nが1を表す、請求項2の化合物。
【請求項６】
pが1を表す、請求項1の化合物。
【請求項７】
R2が、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、塩素、又はフッ素から選択された1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R2が、ベンゾ-1,3-ジオキソラニルを表す、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
全互変異性体及び立体異性体を含む、実施例1〜25及び46〜89のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
【化４】
0006026284.tif 000188
0006026284.tif 000189
0006026284.tif 000190
0006026284.tif 000191
0006026284.tif 000192
0006026284.tif 000193
0006026284.tif 000194
0006026284.tif 000195
0006026284.tif 000196
0006026284.tif 000197
0006026284.tif 000198
0006026284.tif 000199
0006026284.tif 000200
0006026284.tif 000201
0006026284.tif 000202
0006026284.tif 000203
。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を、任意に1種以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
PEP-阻害剤、LiCl、DP IV又はDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項11又は12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、請求項11〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、請求項11〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、請求項11〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
(a)式(II)の化合物：
【化５】
0006026284.tif 000204
(式中、X及びYは請求項1に定義されたとおりである)から、R1が1H-ベンゾ[d]イミダゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１８】
(b)式(III)の化合物：
【化６】
0006026284.tif 000205
（式中、R1は請求項1に定義されたとおりである）を、式X-NH2の化合物（式中、Xは請求項1に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,2,4-トリアゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１９】
(c）式(IV)の化合物：
【化７】
0006026284.tif 000206
（式中、R1は請求項1に定義されたとおりである）を、式X-NH2の化合物（式中、Xは請求項1に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,2,4-トリアゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２０】
(d)式(VI)の化合物：
【化８】
0006026284.tif 000207
（式中、R1及びXは請求項1に定義されたとおりである）から、Yが1,3,4-チアジアゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２１】
(e)式(VII)の化合物：
【化９】
0006026284.tif 000208
（式中、R1は請求項1に定義されたとおりである）を、式X-COOHの化合物（式中、Xは請求項1に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,3,4-チアジアゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２２】
(f)式(VIII)の化合物：
【化１０】
0006026284.tif 000209
（式中、R1は請求項1に定義されたとおりである）を、式X-COOHの化合物（式中、Xは請求項1に定義されたとおりである）と反応させて、Yが4H-1,2,4-トリアゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２３】
(g)式R1-COOHの化合物を式X-CO-CH2-NH2の化合物（式中、R1及びXは請求項1に定義されたとおりである）と反応させて、Yがチアゾリルを表す式(I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２４】
(h)式(IX)の化合物：
【化１１】
0006026284.tif 000210
（式中、R1及びXは請求項1に定義されたとおりであり、WはO又はSである）から、Yが1,2,4-トリアゾール-オン又は1,2,4-トリアゾール-チオンを表す式（I)の化合物を製造することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２５】
(i)式(I)の化合物の相互転化を含む、請求項17〜24のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項２６】
(j)保護されている式(I)の化合物を脱保護することを含む、請求項17〜24のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規複素環誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転化を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、初期のQC局在化実験は、ウシ下垂体における触媒の推定産物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能をさらに改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、これほど明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
【０００３】
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの文献(1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063)；Consalvo, A. P.らの文献(1988 Anal Biochem 175, 131-138)；Gololobov, M. Y.らの文献(1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398))。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。植物QCが新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))のに対し、哺乳動物QCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの文献(2001 Biochemistry 40, 11246-11250))、このことは、植物と動物に由来するQCは進化の起源が異なっているという結論につながる。
【０００４】
最近、組換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性は、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒するGlu1-転化はおよそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転化が至適pHおよそ8.0で起こるという知見は、最も特筆すべきである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
【０００５】
QCの阻害剤は、WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950,及びWO2008/065141に記載されている。
【０００６】
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチドに加え、それによりコードされるポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下させる作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫剤として有用である。
【発明の概要】
【０００７】
(定義)
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
【０００８】
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に一般に公知であり、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【０００９】
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び小腸を含む哺乳動物の体の様々な組織において見られるポストプロリン(より少ない程度にポストアラニン、ポストセリン、又はポストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において該酵素は、プロリン又はアラニンが生物学的活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
【００１０】
用語「PEP-阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP)の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１１】
「PEP-活性」は、プロリンがペプチド基質又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以降のアミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。
【００１２】
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、さらにQC活性と定義される、同じ又は類似した酵素活性を有する。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なり得る。QC-様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos taurus)(GenBank BT026254)由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)類がある。
【００１３】
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミン若しくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアの遊離下での分子内環化と定義される。したがってスキーム1及び2を参照されたい。
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
【化１】
0006026284.tif 000002
スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化
【化２】
0006026284.tif 000003
【００１４】
本明細書において使用される用語「EC」は、さらにEC活性と定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
【００１５】
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがってスキーム3を参照されたい。
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
【化３】
0006026284.tif 000004
【００１６】
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１７】
(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、さらにより好ましくはpMの範囲である阻害剤が意図されている。したがって、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用機構に限定するものではないことは理解されるであろう。
【００１８】
(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g／モル以下、400g／モル以下、好ましくは350g／モル以下、さらにより好ましくは300g／モル以下、及びさらには250g／モル以下である小分子であろう。
【００１９】
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２０】
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により探求される、組織の系、動物、又はヒトにおいて生物学的応答又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【００２１】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含している。例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C1-12アルキル基、好適にはC1-8アルキル基、例えばC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えばn-ヘプチル)、及びオクチル(例えばn-オクチル)がある。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従い解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキシ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)がある。典型的なチオアルキル基には、メチルチオ-がある。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3がある。
【００２３】
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、好適にはC2-6アルケニル基、例えば、C2-4アルケニル基を意味し、少なくとも1個の二重結合を任意の所望する位置に含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。1個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブテニルがある。2個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えば(1E,3E)-ペンタジエニルがある。
【００２４】
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、好適にはC2-6アルキニル基、例えば、C2-4アルキニル基を意味し、少なくとも1個の三重結合を任意の所望する位置に含み、かつ1個以上の二重結合を含んでも含んでいなくてもよい。アルキニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。典型的なアルキニル基には、プロピニル及びブチニルがある。
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定しない限りは、整数であり、例えば2〜5である。
【００２５】
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。環炭素原子の最も好適な数は、3〜6個である。
【００２６】
表現「シクロアルケニル」は、特に限定しない限りは、C5-10シクロアルケニル基(すなわち5〜10個の環炭素原子)、より好適にはC5-8シクロアルケニル基、例えばC5-6シクロアルケニル基を示す。典型的なシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルがある。環炭素原子の最も好適な数は、5〜6個である。
【００２７】
表現「カルボシクリル」は、特に限定しない限りは、全ての環原子が炭素であり、かつ3〜12個の環炭素原子を、好適には3〜10個の炭素原子を、より好適には3〜8個の炭素原子を含む、任意の環系を示す。カルボシクリル基は、飽和でも部分的に不飽和でもよいが、芳香環は含まない。カルボシクリル基の例には、単環式、二環式、及び三環式の環系があり、特に単環式及び二環式の環系である。他のカルボシクリル基には、橋架けした環系(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)がある。カルボシクリル基の具体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基のさらなる例は、シクロアルケニル基である。
【００２８】
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたカルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルキル基(例えばシクロペンチル、又はより特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及びピペリジンがあり、2個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンがある。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。このような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
【００２９】
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、好適にはC6-10アリール基、より好適にはC6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(例えば1、2、又は3個の環)を含む。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、ナフチルである。
【００３０】
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたアリール残基か、若しくはN、S、及びOから選択される1個以上(例えば、1、2、3、又は4個、好適には1、2、又は3個)の環原子を含む5員の芳香環を示す。1個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：5員環(例えば、ピロール、フラン、チオフェン)；及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イルなどのピリジン)。2個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：5員環(例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール)；6員環(例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン)。3個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾール。4個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基にはテトラゾールがある。典型的な二環式ヘテロアリール基には下記がある：インドール(例えば、インドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン(benzthiophene)、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール(benzthiazole)、キナゾリン及びプリン。
【００３１】
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を示す。
【００３２】
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を示す。
【００３３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。
【００３４】
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
【００３５】
用語「フェニルにより置換されたフェニル」はビフェニルを指す。
【００３６】
用語
【化４】
0006026284.tif 000005
は、立体化学が定義されていない単結合を示す。
【００３７】
ベンゾイミダゾリルが、下記式：
【化５】
0006026284.tif 000006
として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示される場合、当業者は、下記式：
【化６】
0006026284.tif 000007
として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう。本明細書で採用されるように、2つの形態のベンゾイミダゾリルは、用語「ベンゾイミダゾール-5-イル」によって包含される。
【００３８】
(立体異性体：)
請求項記載の化合物の可能性のある全ての立体異性体が、本発明に含まれる。
【００３９】
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【００４０】
(立体異性体の製造及び単離：)
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離され得る。該化合物は、ラセミ体の形態で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造されてもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離、及びキラル補助基の除去によっても分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割され得る。
【００４１】
(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮すると、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も意図されるが、但しその状況下でそのようなものが可能又は適切であることを条件とする。
【００４２】
医薬品において使用するのに好適な式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００４３】
本発明の好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものがある。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、及びトリフルオロ酢酸から形成されたものがある。医薬として許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩がある。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されるものとする。
【００４４】
(多形結晶形：)
さらに、該化合物の結晶形の一部は、多形体として存在することがあり、かつそれ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、該化合物の一部は、水と(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。また、該化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことがある。
【００４５】
(プロドラッグ：)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能基誘導体であろう。したがってこれらの場合、本発明の治療法で、用語「投与する」は、請求項記載の化合物の1種以上のプロドラッグ型による、記載された様々な障害の治療を包含するものとし、該プロドラッグ型は、対象への投与後にインビボで先に明記された化合物に転化する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に説明されている。
【００４６】
(保護基：)
本発明の化合物の製造プロセスの間に、着目される任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmie編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press, 1973)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。保護基は、その後の都合良い工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
【００４７】
本明細書では、用語「組成物」は、請求項記載の化合物を治療上有効な量で含む製品に加え、請求項記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含するものとする。
【００４８】
(生薬製剤のための担体及び添加剤)
したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。
【００４９】
前記混合物に添加することができる担体には、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色料があるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤がある。
【００５０】
標的を定めることのできる薬剤担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する上で有用であるある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【００５１】
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントなどの天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。
【００５２】
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明によると、全互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される：
【化７】
0006026284.tif 000008
（式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、-C(O)OH、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
かつ、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
Yは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾール-オン、又はトリアゾール-チオンから選択される5員ヘテロアリール基を表し；
Xは、-(CH2)m-R2、-(CH2)n-S-R2、-(CH2)p-O-R2、又は-(CH2)p-SO2-R2から選択されるリンカーを表し；
mは、1〜4から選択される整数を表し；
nは、1又は2から選択される整数を表し；
pは、0〜2から選択される整数を表し；
R2は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルを表し；
上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
かつ、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いは、Yがオキサジアゾリルを表しXがCH2を表す場合に、R2がフェノキシにより置換されたフェニル以外の基を表すように、R2は、フェニルにより置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル、フェノキシにより置換されたフェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ベンジルオキシにより置換されたフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、又はヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し；
上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく、かつ、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、メチル、フェニル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
但し、式(I)の化合物が、
6-(5-(2,3-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン；
6-(5-(4-(メチルチオ)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン；又は
6-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン以外の化合物であることを条件とする）。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
(発明の詳細な説明)
言及し得る本発明の一つの特定の態様によると、全互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される：
【化８】
0006026284.tif 000009
（式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
かつ、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
Yは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾール-オン、又はトリアゾール-チオンから選択される5員ヘテロアリール基を表し；
Xは、-(CH2)m-、-(CH2)n-S-、-(CH2)p-O-、又は-(CH2)p-SO2-から選択されるリンカーを表し；
mは、1〜4から選択される整数を表し；
nは、1又は2から選択される整数を表し；
pは、0〜2から選択される整数を表し；
R2は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルを表し；
上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
かつ、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いは、Yがオキサジアゾリルを表しXがCH2を表す場合に、R2がフェノキシにより置換されたフェニル以外の基を表すように、R2は、フェニルにより置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル、フェノキシにより置換されたフェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ベンジルオキシにより置換されたフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、又はヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し；
上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく、かつ、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、メチル、フェニル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
但し、式(I)の化合物が、
6-(5-(2,3-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン；
6-(5-(4-(メチルチオ)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン；又は
6-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン以外の化合物であることを条件とする）。
【００５５】
カルボシクリル及びヘテロシクリルが置換される場合、典型的には、これらは1又は2個の置換基(例えば、1個の置換基)により置換される。典型的には、該置換基はメチルである。より典型的には、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は非置換である。
【００５６】
アリールおよびヘテロアリールが置換される場合、典型的には、これらは1個、2個、又は3個(例えば、1又は2個)の置換基により置換される。アリール及びヘテロアリールに対する置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C2-6アルケニル(例えば、ブテン-3-イル)、C2-6アルキニル(例えば、ブチン-3-イル)、C1-6ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、-S-メチル)、-SOC1-4アルキル(例えば、-SOメチル)、-SO2C1-4アルキル(例えば、-SO2メチル)、C1-6アルコキシ-(例えば、メトキシ、エトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば、-O-シクロペンチル)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、-SO2C3-8シクロアルキル(例えば、-SO2シクロヘキシル)、-SOC3-6シクロアルキル(例えば、-SOシクロプロピル)、C3-6アルケニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、C3-6アルキニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、-C(O)C1-6アルキル(例えば、-C(O)エチル)、-C(O)OC1-6アルキル(例えば、-C(O)O-メチル)、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-(例えば、メトキシ-エチル-)、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル(例えば、-NHメチル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)NHメチル)、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)(例えば、-C(O)NHシクロプロピル)から選択される。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6ハロアルキル(例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、OMe)、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるであろう。
【００５７】
R1がヘテロアリールを表す場合、例として、単環式(例えば5員及び6員の)並びに二環式(例えば9員及び10員の、特に9員の)ヘテロアリール環、特に窒素原子(例えば1又は2個の窒素原子)を含む環が挙げられる。好適な二環式ヘテロアリール環は、1又は2個の窒素原子を含む9員のヘテロアリール環、特に1又は2個の窒素原子を含む5員環に縮合したベンゼン環(例えば1H-ベンゾイミダゾリル)である。最も好適には、結合点はベンゼン環を介してであり、例えばこの基は1H-ベンゾイミダゾール-5-イルである。前述のヘテロアリール基は、非置換であるか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えばMeなどの、C1-4アルキル)、アルコキシ-(例えばOMeなどの、C1-4アルコキシ-)、及びハロゲン(例えばF)から選択された1個以上の(例えば1又は2個の)置換基により置換されるかのいずれかであり得る。
【００５８】
R1ヘテロアリール基の特定の例には、その環が、例えば特にメチルなど、1又は2個の基により任意に置換されてよい、2又は3個の窒素原子を含む5員環、例えば下記式がある：
【化９】
0006026284.tif 000010
。
【００５９】
R1ヘテロアリール基の他の例には、その環が任意に置換されてよい、2個の窒素原子を含む、9員の二環式環、例えば下記式がある：
【化１０】
0006026284.tif 000011
。
【００６０】
Yがトリアゾリルを表す場合、例には下記がある：
【化１１】
0006026284.tif 000012
。
【００６１】
Yがオキサジアゾリルを表す場合、例には下記がある：
【化１２】
0006026284.tif 000013
。
【００６２】
Yがチアジアゾリルを表す場合、例には下記がある；
【化１３】
0006026284.tif 000014
。
【００６３】
Yがチアゾリルを表す場合、例には下記がある：
【化１４】
0006026284.tif 000015
。
【００６４】
Yがトリアゾール-オンを表す場合、例には下記がある；
【化１５】
0006026284.tif 000016
。
【００６５】
Yがトリアゾール-チオンを表す場合、例には下記がある：
【化１６】
0006026284.tif 000017
。
【００６６】
R2が任意に置換されたアリールを表す場合、アリールは典型的にはフェニルを表してもよい。典型的な置換フェニル基には、3-メチルフェニル-、2,3-ジクロロフェニル-、2,3-ジフルオロフェニル-、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジフルオロフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、2-メトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-シアノフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-エチルフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-メトキシフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-プロポキシフェニル-、4-ブトキシフェニル-、4-ペントキシフェニル-、4-イソプロピルオキシフェニル-、4-テトラフルオロエチルオキシフェニル-がある。或いは、R2は、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる典型的な置換フェニル基には、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-クロロフェニル-、2-フルオロフェニル-、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-クロロフェニル-、3-フルオロフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-フルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、及び4-プロポキシフェニル-がある。
【００６７】
R2が、任意に置換されたアリールを表し、かつアリールがナフチルを表す場合、例には、非置換ナフチル(例えば、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-3-イル)、さらには置換ナフチル(例えば、4-メチル-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-3-イル-、7-メチル-ナフタレン-3-イル-、及び4-フルオロ-ナフタレン-2-イル-)がある。
【００６８】
R2が、任意に置換されたヘテロアリールを表す場合、例には、任意に置換されてもよい単環(例えば、5員環又は6員環)及び二環(例えば、9員環又は10員環)がある。例となる5員環には、ピロリル(例えば、ピロール-2-イル)及びイミダゾリル(例えば、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば、1H-ピラゾール-3-イル)、フラニル(例えば、フラン-2-イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール-2-イル)、チオフェニル(例えば、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)がある。例となる6員環には、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イル)がある。言及され得る具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-)から選択される1個以上の、例えば1個、2個、又は3個の基である。例となる置換5員環には、4,5-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-イル-、及び6-メチル-ピリジン-2-イル-がある。一例の置換6員環は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。例となる9員環には、1H-インドリル(例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾリル(例えば、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾリル(例えば、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾール-5-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-6-イル)がある。例となる10員環には、キノリニル(例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル)がある。言及され得る具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-)から選択される1個以上の、例えば、1個、2個、又は3個の基である。例となる置換9員環には、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イルがある。例となる置換10員環には、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、オキソ-クロメニル(例えば、4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)、及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルがある。
【００６９】
R2がカルボシクリルを表す場合、例にはシクロアルキル及びシクロアルケニルがある。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル(例えば、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル)がある。置換カルボシクリルの例には、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、4-メチル-シクロヘキシル-、2-メチル-シクロヘキサ-2-エニル、2-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニルがある。
【００７０】
R2が、(任意に置換されてもよい)ヘテロシクリルを表す場合、例には、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペルジニル(piperdinyl)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ピロリジニル、メチルテトラヒドロフラニル-(例えば、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル-)がある。
【００７１】
R2が、フェニルにより置換されたフェニル、又は単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、ここで上記フェニル基及びヘテロアリール基がいずれも任意に置換されてもよい場合、典型的には、窒素原子に直接結合されたフェニル環は非置換であり、かつ末端フェニル環又は単環式ヘテロアリール環は、1個、2個、又は3個の置換基(例えば、1又は2個、例えば、1個)により任意に置換されている。典型的には、末端フェニル基又は単環式ヘテロアリール基は非置換である。典型的には、末端フェニル基又は単環式ヘテロアリール基は、4位で他のフェニル基を置換する。
【００７２】
R2が、フェニルにより置換されたフェニルを表し、ここで上記のフェニル基のいずれも任意に置換されてもよい場合、例には-ビフェニル-4-イルがある。
【００７３】
R2が、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、ここで上記フェニル基及びヘテロアリール基のいずれも任意に置換されてもよい場合、例には4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-がある。
【００７４】
R2が、ベンジルオキシにより置換されたフェニルを表し、ここで上記フェニル基及びベンジルオキシ基のいずれも任意に置換されてもよい場合、例には、4-ベンジルオキシ-フェニル-、4-(3-メチルベンジルオキシ)フェニル-、及び4-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル-がある。
【００７５】
R2が、任意に置換されたカルボシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す場合、例には、インダニル(例えば、インダン-4-イル-、2-メチル-インダン-4-イル-)、インデニル、及びテトラリニルがある。
【００７６】
R2が、任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す場合、例には、ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-がある。
【００７７】
R1は好適には、二環式ヘテロアリール、特に9員の二環式ヘテロアリールを表す。より好適には、R1は、二環式ヘテロアリール環系、特に1個以上の(例えば、1又は2個の、好適には1個の、より好適には2個の)窒素原子を含む5員のヘテロアリール環と縮合したフェニル環、又は1個以上の(例えば、1又は2個の、好適には1個の、より好適には2個の)窒素原子を含む5員のヘテロアリール環と縮合したピリジン環を表す。R1が二環式ヘテロアリールを表す場合、好ましくは、ヘテロアリール基はS原子を含まない。R1が5員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を表す場合、好ましくは、R1はフェニル環を介して式(I)のコアに連結される。R1が5員のヘテロアリール環に縮合したピリジン環を表す場合、好ましくは、R1はピリジン環を介して式(I)のコアに連結される。好適には、R1は非置換のヘテロアリールを表す。特にR1は、好適には1H-ベンゾイミダゾリル又はイミダゾ[1,2-a]ピリジンを、特に1H-ベンゾイミダゾリル、特別には1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す。
【００７８】
一実施態様において、R1は、下記式を表す：
【化１７】
0006026284.tif 000018
（式中、Aは結合を表し、かつ、R11、R12、及びR13は独立に、H又はC1-2アルキルを表す）。
【００７９】
第二の実施態様において、R1は下記式を表す：
【化１８】
0006026284.tif 000019
（式中、Bは結合を表し、かつ、R14及びR15は独立に、H又はC1-2アルキルを表す）。
【００８０】
第三の実施態様において、R1は下記式を表す：
【化１９】
0006026284.tif 000020
（式中、Cは結合を表し、かつ、R16及びR17は独立に、H又はC1-2アルキルを表す）。
【００８１】
第四の実施態様において、R1は下記式を表す：
【化２０】
0006026284.tif 000021
（式中、Dは結合を表し、かつ、R18及びR19は独立に、H又はC1-2アルキルを表す）。
【００８２】
好適には、R1は下記式を表す：
【化２１】
0006026284.tif 000022
。
【００８３】
一実施態様において、R14はHを表し、かつR15はHを表す。別の実施態様において、R14はHを表し、かつR15はC1-2アルキルを表す。第三の実施態様において、R14はC1-2アルキルを表し、かつR15はHを表す。第四の実施態様において、R14はメチルを表し、かつR15はHを表す。
【００８４】
好適には、Bは結合を表す。
【００８５】
或いは、R1は下記式を表す：
【化２２】
0006026284.tif 000023
。
【００８６】
R11は好適にはHを表し、
R12は好適にはH又はメチルを表す。
R13は好適にはH又はメチルを表す。
本発明の一実施態様において、R12はHを表し、かつR13はメチルを表す。別の実施態様において、R12はメチルを表し、かつR13はHを表す。第三の実施態様において、R12はHを表し、かつR13はHを表す。
【００８７】
好適には、Aは結合を表す。
或いは、R1は、下記式を表す：
【化２３】
0006026284.tif 000024
。
【００８８】
一実施態様において、R16はHを表し、かつR17はHを表す。別の実施態様において、R16はHを表し、かつR17はC1-2アルキルを表す。第三の実施態様において、R16はC1-2アルキルを表し、かつR17はHを表す。
【００８９】
好適には、Cは結合を表す。
或いは、R1は、下記式を表す：
【化２４】
0006026284.tif 000025
。
【００９０】
一実施態様において、R18はHを表し、かつR19はHを表す。別の実施態様において、R18はHを表し、かつR19はC1-2アルキルを表す。第三の実施態様において、R18はC1-2アルキルを表し、かつR19はHを表す。
【００９１】
好適には、Dは結合を表す。
より好適には、R1は、下記式を表す：
【化２５】
0006026284.tif 000026
。
最も好適には、R1は、下記式を表す：
【化２６】
0006026284.tif 000027
。
【００９２】
好適には、Yは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルを表す。より好適には、Yは、トリアゾリル又はチアジアゾリルを表す。さらなる実施態様において、Yは、炭素原子によりR1に結合している。
【００９３】
好適には、Yは、4H-1,2,4-トリアゾリル、すなわち、
【化２７】
0006026284.tif 000028
1H-1,2,3-トリアゾリル、すなわち、
【化２８】
0006026284.tif 000029
などのトリアゾリルを表す。
【００９４】
好適には、Yはオキサジアゾリルを表す。一実施態様において、Yは、1,3,4-オキサジアゾリル、すなわち、
【化２９】
0006026284.tif 000030
などのオキサジアゾリルを表す。
【００９５】
好適には、Yはチアジアゾリルを表す。一実施態様において、Yは、1,3,4-チアジアゾリル、すなわち、
【化３０】
0006026284.tif 000031
などのチアジアゾリルを表す。
【００９６】
好適には、Yはチオゾリルを表す。一実施態様において、Yは、
【化３１】
0006026284.tif 000032
などのチアゾリルを表す。
【００９７】
好適には、Yは、2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、すなわち、
【化３２】
0006026284.tif 000033
などのトリアゾール-オンを表す。
【００９８】
好適には、Yは、4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、すなわち、
【化３３】
0006026284.tif 000034
などのトリアゾール-チオンを表す。
【００９９】
好適には、Xは、-(CH2)m-R2、-(CH2)ｐ-S-R2、-(CH2)p-O-R2、又は-(CH2)p-SO2-R2から選択されるリンカーを表す。
より好適には、Xは、-(CH2)m-R2及び-(CH2)p-S-R2（すなわち、-CH2-R2、-(CH2)2-R2、又は-(CH2)2-S-R2）から選択されるリンカーを表す。
【０１００】
好適には、Xは-(CH2)m-R2を表す。一実施態様において、Xは、-CH2-R2、-(CH2)2-R2、又は-(CH2)3-R2を表す。さらなる実施態様において、Xは、-CH2-R2又は-(CH2)2-R2を表す。なおさらなる実施態様において、Xは-CH2-R2を表す。代替的な実施態様において、Xは-(CH2)2-R2を表す。
【０１０１】
好適には、Xは-(CH2)n-S-R2を表す。一実施態様において、Xは-CH2-S-R2を表す。
【０１０２】
好適には、Xは-(CH2)p-O-R2を表す。一実施態様において、Xは-CH2-O-R2を表す。
【０１０３】
好適には、Xは-(CH2)p-SO2-R2を表す。一実施態様において、Xは-CH2-SO2-R2を表す。
【０１０４】
好適には、mは1〜3から選択される整数を表す。さらなる実施態様において、mは、1又は2から選択される整数を表す。
好適には、nは１を表す。
好適には、pは0又は1から選択される整数を表す。さらなる実施態様において、pは１を表す。
【０１０５】
好適にはR2は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェノキシにより置換されたフェニル、又はヘテロシクリルに縮合したフェニルを表す。より好適には、R2は、アリール、ヘテロアリール、フェノキシにより置換されたフェニル、又はヘテロシクリルに縮合したフェニルを表す。なおより好適には、R2は、任意に置換されたアリール又はフェノキシにより置換されたフェニルを表す。なおさらにより好適には、R2は任意に置換されたアリールを表す。
【０１０６】
一実施態様において、R2はカルボシクリルを表す。R2がカルボシクリルを表す場合、R2は好適にはシクロヘキシルを表す。
【０１０７】
一実施態様において、R2は、任意に置換されたアリールを表す。R2が任意に置換されたアリールを表す場合、R2は、好適には、任意に置換されたフェニル又はナフチルを表す。より好適には、R2は、任意に置換されたフェニルを表す。
【０１０８】
一実施態様において、R2は、C1-6アルキル(例えばメチル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)、-C1-6チオアルキル（例えばメチルチオ）、ハロC1-6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ハロC1-6アルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、又はハロゲン(例えば塩素又はフッ素)から選択される1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す。さらなる実施態様において、R2は、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ）又はハロゲン（例えば塩素）から選択される1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表す。
【０１０９】
R2が任意に置換されたフェニルを表す場合、R2は、好適には、2-メチルフェニル、4-
メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、5-トリフルオロメチルフェニル、2,5-ビス(トリフルオロメチル)、4-メチルチオ(フェニル)、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-メトキシフェニル、又は2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルを表す。
【０１１０】
一実施態様において、R2は任意に置換されたヘテロアリールを表す。R2が任意に置換されたヘテロアリールを表す場合、R2は、好適には、任意に置換されたピリジルを表す。代替的な実施態様において、R2は、非置換のピリジル、例えばピリジン-4-イルを表す。
【０１１１】
一実施態様において、R2はフェニルにより置換されたフェニルを表し、上記のフェニル基は任意に置換されている。R2がフェニルにより置換されたフェニルを表し、上記のフェニル基が任意に置換されている場合、R2は好適には、3-フェニルにより置換されたフェニル、4-フェニルにより置換されたフェニル、3-(3-クロロフェニル)により置換されたフェニル、4-(3-クロロフェニル)により置換されたフェニル、4-(3,4-ジクロロフェニル)により置換されたフェニル、又は4-フェニルにより置換された3-フルオロフェニルを表す。
【０１１２】
一実施態様において、R2は、任意に置換されたフェノキシにより置換された任意に置換されたフェニルを表す。R2が任意に置換されたフェノキシにより置換された任意に置換されたフェニルを表す場合、R2は好適には、4-フェノキシにより置換されたフェニルを表す。
一実施態様において、R2は、任意に置換されたヘテロシクリルにより置換された任意に置換されたフェニルを表す。R2が任意に置換されたヘテロシクリルにより置換された任意に置換されたフェニルを表す場合、R2は好適には、4-モルホリニルにより置換された3-クロロフェニル、4N-メチルにより置換された4-ピペラジニルにより置換されたフェニル、4N-フェニルにより置換された4-ピペラジニルにより置換されたフェニル、4N-フェニルにより置換された3-ピペリジニルにより置換されたフェニル、又は4N-エチルにより置換された6-ピペラジニルにより置換された2-クロロフェニルを表す。
【０１１３】
一実施態様において、R2は、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換された任意に置換されたフェニルを表す。R2が-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換された任意に置換されたフェニルを表す場合、R2は好適には、4-O-(CH2)2-モルホリニル、4-O-(CH2)3-モルホリニル、2-O-(CH2)2-モルホリニル、又は4-O-(CH2)2-ピペラジニルにより置換されたフェニルを表す。
【０１１４】
一実施態様において、R2は任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す。R2が、任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す場合、R2は好適には、ベンゾ-1,3-ジオキソラニル、4-メトキシ(ベンゾ-1,3-ジオキソラニル)、6-メトキシ(ベンゾ-1,3-ジオキソラニル)、2,2-ジフルオロ(ベンゾ-1,3-ジオキソラニル)、又はベンゾ-1,4-ジオキサニルを表す。さらなる実施態様において、R2が、任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す場合、R2は好適には、ベンゾ-1,3-ジオキソラニルを表す。
【０１１５】
言及され得る式(I)の化合物の特別なサブセットは、R1が
【化３４】
0006026284.tif 000035
を表し、Yがトリアゾリル又はチアジアゾリルを表し、Xが-(CH2)m-及び-(CH2)p-S-（すなわち、-CH2-、-(CH2)2-、又は-CH2-S-）を表し、R2がC1-6アルコキシ（例えばメトキシ）又はハロゲン（塩素）から選択される1個以上の基により任意に置換されたフェニルを表し、あるいはR2がフェノキシにより置換されたフェニルを表すものである。
【０１１６】
(プロセス)
本発明のさらなる態様によると、下記を含む、式(I)の化合物の製造プロセスが提供される：
【０１１７】
(a)式(II)の化合物：
【化３５】
0006026284.tif 000036
(式中、X及びYは式(I)の化合物について先に定義されたとおりである)から、R1が1H-ベンゾ[d]イミダゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(a)は、典型的には、式(II)の化合物を、ギ酸及びオルトギ酸エチルエステルなどの好適な溶媒に溶解させ、それに続いて、ギ酸ナトリウム及びPd/Cで処理し、110℃に24時間加熱させることを含む。プロセス(a)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションFに記載されている。
【０１１８】
(b)式(III)の化合物；
【化３６】
0006026284.tif 000037
（式中、R1は、式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式X-NH2の化合物（式中、Xは式（I）の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,2,4-トリアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(b)は、典型的には、150℃に一晩加熱することを含む。プロセス(b)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションA、方法1に記載されている。
【０１１９】
(c）式(IV)の化合物：
【化３７】
0006026284.tif 000038
（式中、R1は、式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式X-NH2の化合物（式中、Xは式（I）の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,2,4-トリアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(c)は、典型的には、氷酢酸存在下での反応、それに続いて、130〜135℃に48時間加熱することを含む。プロセス(c）の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションA、方法2に記載されている。
【０１２０】
(d)式(V)の化合物：
【化３８】
0006026284.tif 000039
（式中、R1は、式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式X-COOHの化合物（式中、Xは式（I）の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,2,4-オキサジアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(d)は、典型的には、式X-COOHの化合物をDMFに溶解させ、それに続いてカルボニルジイミダゾールにより処理し、室温で1時間攪拌することを含む。次いで、式(V)の化合物を加え、それに続いて110℃で一晩加熱する。プロセス(d)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションBに記載されている。
【０１２１】
(e)式(VI)の化合物：
【化３９】
0006026284.tif 000040
（式中、R1及びXは、式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）から、Yが1,3,4-チアジアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(e)は、典型的には、ローソン試薬の使用及び還流加熱を含む。プロセス(e)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションC、方法1及び2に記載されている。
【０１２２】
(f)式(VII)の化合物：
【化４０】
0006026284.tif 000041
（式中、R1は、式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式X-COOHの化合物（式中、Xは式（I）の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させて、Yが1,3,4-チアジアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(f)は、典型的には、アセトニトリル、ローソン試薬、及びPOCl3の存在下での反応、それに続く一晩の還流加熱を含む。プロセス(f)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションC、方法3に記載されている。
【０１２３】
(g)式(VIII)の化合物：
【化４１】
0006026284.tif 000042
（式中、R1は、式(I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）を、式X-COOHの化合物（式中、Xは式（I）の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させて、Yが4H-1,2,4-トリアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(g)は、典型的には、DMF及びカルボニルジイミダゾールの存在下での反応、それに続く110℃への24時間の加熱を含む。プロセス(g)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションDに記載されている。
【０１２４】
(h)式R1-COOHの化合物を式X-CO-CH2-NH2の化合物（式中、R1及びXは、式（I)の化合物に関して先に定義されたとおりである）と反応させて、Yがチアゾリルを表す式(I)の化合物を製造すること。プロセス(h)は、典型的には、アセトニトリル、ローソン試薬、TEA、及びPOCl3の存在下での反応、それに続く一晩の還流加熱を含む。プロセス(h)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションEに記載されている。
【０１２５】
(i)式(IX)の化合物
【化４２】
0006026284.tif 000043
（式中、R1及びXは、式（I)の化合物に関して先に定義されたとおりであり、WはO又はSを表す）から、Yが1,2,4-トリアゾール-オン又は1,2,4-トリアゾール-チオンを表す式（I)の化合物を製造すること。プロセス(i)は、典型的には、5% Na2CO3の使用、それに続く3時間の還流加熱を含む。プロセス(i)の方法論の非限定的な例は、本明細書のセクションGに記載されている。
【０１２６】
(j)式(I)の化合物の相互転化；並びに
【０１２７】
(k)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
【０１２８】
式(I)の化合物及び中間体化合物は、当業者に公知の技術に類似した技術又は本願明細書に説明された技術を用いて製造することもできる。
新規中間体は、本発明の態様として請求項に記載されている。
【０１２９】
(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、及びペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表１を参照されたい。本発明の化合物及び／又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる病態の治療に有用である。
【０１３０】
表1：最後のpGluに環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を有する生理的活性ペプチドのアミノ酸配列
【表１】
0006026284.tif 000044
0006026284.tif 000045
0006026284.tif 000046
0006026284.tif 000047
0006026284.tif 000048
0006026284.tif 000049
0006026284.tif 000050
【０１３１】
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に存在する。そのなかでも、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42／43)よりも、より細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の文献(2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429))。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、異なる部位でのβ-セクレターゼ酵素β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によるか(Huse J.T.らの文献(2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284))、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼ処理若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理により、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
【０１３２】
経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を胃内の食物到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物がガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、推定増殖因子であり；それらの産物であるアミド化したガストリンは、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミンの合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、さらには酸分泌の急性の刺激を調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染した対象において、血漿ガストリン濃度は高い(Dockray, G.J.の文献(1999 J Physiol 15 315-324))。
【０１３３】
ペプチドホルモンであるガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンが、その完全にアミド化された型又はあまり処理されていない型(プロガストリン及びグリシン延長型ガストリン(glycine-extended gastrin))の両方において胃腸管の増殖因子でもあることを示唆している。アミド化したガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここで該ガストリンは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞塊増大を生じることが確立されている。その一方で、あまり処理されていないガストリン(例えばグリシン延長型ガストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, T.J.及びChen, D.の文献(2000 Regul Pept 9337-44))。
【０１３４】
ニューロテンシン(NT)は、統合失調症において誤調節されることが先に明らかにされた神経伝達物質系を特異的に調節する、この障害の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、統合失調症患者のサブセットのCSF NT濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNT系の関与と調和した多数の証拠も存在する。中枢神経系に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強する。これらの知見を結びつけると、NTが内在性抗精神病薬として機能するという仮説になった。さらに、定型又は非定型の抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を差次的に変更し、かつこれらの効果は、副作用の起きやすさ及び有効性をそれぞれ予測する(Binder, E.B.らの文献(2001 Biol Psychiatry 50 856-872))。
【０１３５】
受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプチドであり、精漿中に存在する。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPが、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。具体的には、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子の「スイッチを入れ」て、より迅速に受精するように刺激するが、次に、精子が、自然誘発的な先体の喪失を受けず、したがって受精能を失わないよう、受精能獲得を停止する。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ(AC)／cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP産生を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体はどういうわけかアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、該タンパク質の一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、その他は恐らく先体反応自体に関与している。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に存在するが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に及ぼす類似した効果を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の効果を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠損のいずれかが、雄性不妊の一因である(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の文献(2001 Vitam Horm 63, 1-28))。
【０１３６】
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脈管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植血管の不全などの病態生理学的容態において、重要な役割を果たす。
【０１３７】
多くの研究が、特にアテローム性動脈硬化(Gu, L.らの文献(Mol.Cell, 2, 275-281 (1998))；Gosling, J.らの文献(J Clin.Invest, 103, 773-778 (1999)))；関節リウマチ(Gong, J. H.らの文献(J Exp.Med, 186, 131-137 (1997))；Ogata, H.らの文献(J Pathol, 182, 106-114 (1997)))；膵炎(Bhatia, M.らの文献(Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol, 288, G1259-G1265 (2005)))；アルツハイマー病(Yamamoto, M.らの文献(Am.J Pathol., 166, 1475-1485 (2005)))；肺線維症(Inoshima, I.らの文献(Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol, 286, L1038-L1044 (2004)))；腎線維症(Wada, T.らの文献(J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948 (2004)))、及び移植片拒絶反応(Saiura, A.らの文献(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890 (2004)))の発症に関するMCP-1の重要な役割を強調している。さらに、MCP-1は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(Med Electron Microsc, 36, 253-262 (2003)))、腫瘍発達(Ohta, M.らの論文、Int.J Oncol, 22, 773-778；(2003)；Li, S.らの文献(J Exp.Med 202, 617-624 (2005)))、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A, (2005)))、及びエイズ(Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.の文献(Blood 97, 352-358 (2001))；Coll, B.らの文献(Cytokine, 34, 51-55 (2006)))においてパラクリン因子として役割を果たし得る。
【０１３８】
MCP-1レベルは、アルツハイマー病患者及び軽度認知障害(MCI)を示している患者の脳脊髄液において高い(Galimberti, D.らの論文、Arch.Neurol. 63, 538-543 (2006))。さらに、MCP-1は、MCI及び初期のアルツハイマー病の患者の血清中において高いレベルを示す(Clerici, F.らの文献(Neurobiol.Aging, 27、1763-1768 (2006)))。
【０１３９】
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチドを基にしたワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A／MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキサミド基は容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の替わりにピログルタミン酸を有する、薬理学的特性を失っていない医薬として興味深いいくつかのペプチドが開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及びN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起しなかった。PyrELA及びAcELAには明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これら2つの誘導体は、恐らく、特異的クラスI主要組織適合遺伝子複合体に対する親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなければならない(Beck A.らの文献(2001, J Pept Res 57(6): 528-38))。
【０１４０】
オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において、恐らくこれらの相補的な恒常性維持機能の複雑な行動反応及び生理反応を調和させることにより、重要な役割を果たす神経ペプチドである。オレキシンAは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡、及び体液の調節に関する恒常性維持調節における役割も果たす。
【０１４１】
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、高いレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの文献(Nature Medicine 6, 808-811 (2000)))。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与する、ナトリウムチャネルと相互作用しかつ該チャネルを遮断して軸索機能障害の促進をもたらす該ペンタペプチドの有効性に関する文献においては大きな論争が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、その結果軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、有髄軸索において高密度で発現し、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位を伝導する上で必須の役割を果たす。したがってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症の病態生理のいくつかの局面に関与していることが推測される。
【０１４２】
さらにQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の基質であり、これは哺乳動物の脳、特にヒト脳内にも存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADの前駆体QYNADからのpEYNADの形成を効果的に触媒する。
【０１４３】
したがって、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、再狭窄、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病を予防又は軽減又は治療するための医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１４４】
さらに、本発明の化合物を哺乳動物へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。
【０１４５】
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性受精能の抑制をもたらすことができる。
【０１４６】
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の薬剤と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
【０１４７】
また、本発明は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、上記疾病を治療する方法も提供する。
【０１４８】
最も好ましくは、前記方法及び対応する使用は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療のためである。
【０１４９】
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療法及び対応する使用を提供する。
【０１５０】
(医薬併用)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
【０１５１】
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
【０１５２】
より具体的には、上記の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP-阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくはDP IV阻害剤；中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される。
【０１５３】
さらに他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗うつ薬であってもよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
【０１５４】
さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチクロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、アルファフェロン、ヒトαインターフェロン（オムニフェロン(Omniferon)、アルファロイコフェロン（Alpha Leukoferon）と同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様アボネックス、べトロン(Betron)(レビフ)、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、組換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4／VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine）と同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4／β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
【０１５５】
さらに、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、少なくとも1種の他の上記の薬剤と任意に組み合わせて含む、例えば、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０１５６】
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾病の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの病態を治療する方法を提供する。
【０１５７】
本方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤の同時投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
【０１５８】
同時投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤とを含む製剤の投与、又は各薬剤の別々な製剤の本質的に同時の投与を含む。
【０１５９】
β-アミロイド抗体及びこれを含有する組成物は、例えば、
【化４３】
0006026284.tif 000051
に記載されている。
【０１６０】
β-アミロイド抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体から選択されてよい。さらに前記抗体は、能動及び受動免疫療法、すなわちワクチン及びモノクローナル抗体の開発に役立ち得る。好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/メルク社)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社))；アブリンクス社／ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(イーライリリー社)；AAB-02(エラン社)；バピネオズマブ(エラン社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pharma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(ロシュ社)；ESBA-212(ESBATech社)；AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
【０１６１】
特に好ましいのは、AβペプチドのN末端を認識する抗体である。Aβ-N末端を認識する好適な抗体は、例えばAcl-24(AC Immune社)である。βアミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412に開示されている。それぞれのキメラ抗体及びヒト化抗体はWO 2008/011348に開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物を製造する方法は、WO2007/068411に開示されている。
【０１６２】
好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【化４４】
0006026284.tif 000052
に記載されている。
【０１６３】
好適なPIMTエンハンサーの例は、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンであり、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示されている。本発明に従いさらに有用であるのは、WO 2004/039773に記載されたPIMT活性のモジュレーターである。
【０１６４】
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【化４５】
0006026284.tif 000053
に記載されている。
【０１６５】
本発明の目的に好適なβセクレターゼ阻害剤の例は、WY-25105(ワイス社)；Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(イーライリリー社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(エラン社／ファイザー社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Athenagen社)；AZ-12304146(アストラゼネカ社／Astex社)；GW-840736X(グラクソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(CoMentis社)である。
【０１６６】
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【化４６】
0006026284.tif 000054
に記載されている。
【０１６７】
本発明の目的に好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(ワイス社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社)；BMS-299897、BMS-433796(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics社)；及びNGX-555(TorreyPines Therapeutics社)である。
【０１６８】
DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化４７】
0006026284.tif 000055
に記載されている。
【０１６９】
本発明の目的に好適なDP IV-阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(メルク社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミスクライン社)；SYR-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(ロシェ・ホールディング社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holdings社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(ファイザー社)；TSL-225、TMC-2A(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社)；SK-0403(三和化学研究所)；及びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。
【０１７０】
他の好ましいDP IV-阻害剤は、下記である：
(i)WO 1999/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 2003/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 2003/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 2003/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 2001/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
(vi)WO 1999/67278及びWO 1999/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
(v)WO 2003/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
【０１７１】
本発明の目的に好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、ビスノルシムセリン(Bisnorcymserine)(Axonyx社)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルルビプロフェン(NicOx社)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)である。
【０１７２】
本発明の目的に好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社)；コロストリニン(ReGen Therapeutics社)；トラミプロセート(Neurochem社)；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージタウン大学)；ACU-5A5(Acumen社/メルク社)；トランスサイレチン(ニューヨーク州立大学)；PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(ProteoTech社)；m266(イーライリリー社)；EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)がある。
【０１７３】
本発明の目的に好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社)；イズジラスト点眼薬、チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(エラン社)；シロミラスト(グラクソスミスクライン社)；Atopik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害剤BHN(ファイザー社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬)；チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience社)；AVE-8112(サノフィアベンティス社)；CR-3465(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
【０１７４】
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化４８】
0006026284.tif 000056
に記載されている。
【０１７５】
本発明の目的に好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana社)；GPX-325(BioResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(ロシェ・ホールディング社)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(HF Arzneimittelforschung社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF社)；ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；サフィナミド(ファイザー社)、及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals社)である。
【０１７６】
本発明の目的に好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834(アボット・ラボラトリーズ)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社)；GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社)；シプラリサント、GT-2203(Gliatech社)；シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジョンソン&ジョンソン社)；NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社)；及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。
【０１７７】
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化４９】
0006026284.tif 000057
に記載されている。
【０１７８】
本発明の目的に好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野薬品工業)；JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
【０１７９】
QC阻害剤と組み合わせて本発明により使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
【０１８０】
本発明により好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
【０１８１】
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
【０１８２】
言及され得るNPY受容体アンタゴニストには、
【化５０】
0006026284.tif 000058
に開示されたものを含む。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、
【化５１】
0006026284.tif 000059
に開示されたものがある。好ましいアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。
【０１８３】
特に好ましい化合物には、アミノ酸系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸系の化合物は、国際特許出願WO 1994/17035、WO 1997/19911、WO 1997/19913、WO 1997/19914、又は好ましくはWO 1999/15498に開示されたものである。好ましいアミノ酸系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されたものがあり、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 1999/15498の実施例4)である。
【０１８４】
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 1991/10664に開示されている。
【０１８５】
本発明の目的に好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)；サブコメリン(グラクソスミスクライン社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(イーライリリー社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(ワイス社)、及びCI-1017/(PD-151832)(ファイザー社)である。
【０１８６】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化５２】
0006026284.tif 000060
に記載されている。
【０１８７】
本発明の目的に好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル(エーザイ社)；リバスチグミン(ノバルティス社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガランタミン(ジョンソン&ジョンソン社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratories社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm社)；タクリン(ワーナーランバート社)；メトリホナート(バイエル社)、及びINM-176(Whanln社)である。
【０１８８】
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化５３】
0006026284.tif 000061
に記載されている。
【０１８９】
本発明の目的に好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；シンナビドール(Sinnabidol）；PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；CNP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(ワイス社)；RGH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860, CI-1041)(ファイザー社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社)；EVT-101(ロシュ・ホールディング社)；アカンプロサート(Synchroneuron社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；YT-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei R&D社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(アストラゼネカ社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche社/Evotec社)である。
【０１９０】
さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿薬；カルシウムチャネル遮断薬(CCB)；β遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性コルチコステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外マトリックス合成の阻害剤；増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される別の治療薬と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は相乗的な治療効果を提供する、アテローム性動脈硬化、再狭窄、又は関節炎の治療に有用な併用療法に関する。
【０１９１】
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結合するが該受容体の活性化を起こさない、活性のある物質であると理解される。AT1受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として使用することができる。
【０１９２】
本発明の組み合わせにおいて使用してもよい好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストがあり、非ペプチド性構造を有するものが好ましい。例えば、バルサルタン(EP 443983)、ロサルタン(EP 253310)、カンデサルタン(EP 459136)、エプロサルタン(EP 403159)、イルベサルタン(EP 454511)、オルメサルタン(EP 503785)、タソサルタン(EP 539086)、テルミサルタン(EP 522314)、下記式のE-4177と指定された化合物
【化５４】
0006026284.tif 000062
下記式のSC-52458と指定された化合物、及び
【化５５】
0006026284.tif 000063
下記式のZD-8731と指定された化合物
【化５６】
0006026284.tif 000064
からなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げてもよい。
【０１９３】
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可されかつ市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
【０１９４】
ACE阻害剤によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、したがって高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
【０１９５】
本発明の組み合わせにおいて使用され得る好適なACE阻害剤は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０１９６】
好ましいACE阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
【０１９７】
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
【０１９８】
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
【０１９９】
前述の組み合わせにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びニバルジピンからなる群から選択される代表的DHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル及びベラパミルからなる群から選択される代表的非DHPであり、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗不整脈薬として、治療的に使われる。
【０２００】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば特定のCCBに依存するもの、それらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいのは、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特にベシル酸塩である。非DHPの特に好ましい代表は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特にそれらの塩酸塩である。
【０２０１】
本発明での使用に適しているβ遮断薬には、β-アドレナリン作動性遮断剤(β受容体遮断薬)があり、これはエピネフリンとβアドレナリン作動性受容体を競合し、エピネフリンの作用を妨げる。好ましくは、β遮断薬は、αアドレナリン作動性受容体と比較して、βアドレナリン作動性受容体について選択的であり、有意なα-遮断作用を有しない。好適なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物がある。β遮断薬が酸若しくは塩基である場合、又は他の方法で医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを形成することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合物は、遊離形でも、生理的に加水分解可能で許容し得るエステルなどの医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグの形でも投与され得るものと理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは塩酸塩として好適に投与されるなどである。
【０２０２】
血小板凝集阻害剤は、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、及びアスピリンを含む。
【０２０３】
コレステロール吸収モジュレーターは、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(寿製薬、日本)を含む。
【０２０４】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも称される)は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができる活性作用物質であると理解される。
【０２０５】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
【０２０６】
好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピバスタチン若しくはシンバスタチン、又はそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０２０７】
HDLを増加させる化合物には、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤があるが、これに限定されない。CETP阻害剤の例には、2002年7月30日に発行された米国特許第6,426,365号の実施例26において開示されたJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩がある。
【０２０８】
インターロイキン-6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプレノイド枯渇によって間接的に、又は、インターロイキン-6阻害剤／抗体、インターロイキン-6受容体阻害剤／抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)、gp130タンパク質阻害剤／抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤／抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤／抗体、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤／抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤／抗体、IκBキナーゼ(IKK)阻害剤／抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤／抗体、STAT転写因子阻害剤／抗体、変更されたIL-6、IL-6若しくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカインシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び／又はPPARβ／δ活性化因子／リガンド、又はそれらの機能断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によって、成し遂げることができる。
【０２０９】
好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
【０２１０】
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
【０２１１】
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
【０２１２】
好適な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
【０２１３】
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
【０２１４】
好適なレニン阻害剤は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩の形である。
【０２１５】
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
【０２１６】
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化５７】
0006026284.tif 000065
に記載されている。
【０２１７】
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社)；CC-11006(セルジーン社)；SSR-150106(サノフィアベンティス社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(Atherio Genics社)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Therapies社)；AZD-6942(アストラゼネカ社)；2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(ロシェ・ホールディング社)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(グラクソスミスクライン社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソン&ジョンソン社)がある。
【０２１８】
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用になり得る。
【０２１９】
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
【０２２０】
最も好ましくは、QC阻害剤は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、及びベタフェロン。
【０２２１】
特に、下記の組み合わせが考えられる：
−アテローム性動脈硬化の治療及び／又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルとの組み合わせ、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはアロネックス(Aronex)との組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、コパクソンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体の組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜89のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される。
【０２２２】
このような併用療法は、アルツハイマー病(AD)、家族性アルツハイマー病(FAD)、家族性デンマーク型認知症(FDD)、及びダウン症候群における神経変性、さらにはアテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に対して特に有用である。
【０２２３】
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらすことがある。
【０２２４】
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
【０２２５】
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を製造するために、少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、有効成分(類)として使用することができる。この有効成分(類)は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよい。したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加物には、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、好適な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解の補助又は保存の目的に他の成分を含んでよい。
【０２２６】
注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な有効成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各有効成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられてよい。しかし該用量は、患者の必要要件、治療される病態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動してよい。連日投与又は間欠投与(post-periodic dosing)のいずれかの使用を、利用することができる。
【０２２７】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吸引による投与のために：錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に好適な形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を製造するために、主要な有効成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、有効成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な剤形に容易に分割できることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各有効成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０２２８】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように、コーティングされるか、又は他の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗して内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にするか、又は放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料と多くのポリマー酸を含む。
【０２２９】
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形には、水溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、若しくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、さらにはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒がある。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンがある。
【０２３０】
該医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に好適な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤、及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形がある。非経口的投与に有用な剤形には、無菌の液剤、乳剤、及び懸濁剤がある。
【０２３１】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。さらに本発明の化合物は、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０２３２】
例えば錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに望ましい場合若しくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物へ混合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
【０２３３】
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形、例えばトラガカントゴム、アカシアゴムのような天然及び合成のゴム、メチル-セルロースなど。非経口的投与には、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に適切な保存料を含有する等張製剤が利用される。
【０２３４】
本発明の化合物又は組み合わせは、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０２３５】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０２３６】
本発明の化合物又は組み合わせは、対処される障害の治療に必要な場合はいつでも、前述の組成物のいずれにおいても、当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０２３７】
本製品の1日量は、哺乳動物1個体あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動し得る。経口投与に関して、該組成物は、好ましくは、症状により治療される患者に用量を調節するために、各有効成分又はそれらの組合せを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。該化合物又は組み合わせは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０２３８】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、製剤の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した因子により、用量調節が必要となるであろう。
【０２３９】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の製造方法も提供する。
【０２４０】
該組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
【０２４１】
特に単位用量を含む、本発明の化合物の好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及された化合物に関する単位量を含む、公知の用量を含む。
【実施例】
【０２４２】
【表２】
0006026284.tif 000066
0006026284.tif 000067
0006026284.tif 000068
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0006026284.tif 000083
【０２４３】
(全般的な合成の説明）
((A)4-ベンジル-1,2,4-トリアゾール）
(方法1）
【化５８】
0006026284.tif 000084
(5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド (1.77 g; 10 mmol)を、オルトギ酸エチルエステル(20 ml)に懸濁させ、5時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をさらに精製せずに使用した。MS m/z:187.3 [M+H]+
【０２４４】
(全般的手順）
5-(1,3,4-オキサジザゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1当量)を、それぞれのベンジルアミン(0.5 ml)により処理し、一晩150℃に加熱した。冷却後、該混合物を半分取HPLCにより直接精製した。
【０２４５】
(方法2）
【化５９】
0006026284.tif 000085
(1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド）
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(19g, 15.90mmol)を、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボヒドラジド(3.50g, 19.88mmol)の1:1トルエン; メタノール(60mL)中の懸濁液に加え、一晩還流した。揮発分を真空中で蒸発させると粗製化合物を与え、これをクロロホルム(10mL)中の6%メタノールでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、3.20g(69.56%)の1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジドを茶色の固体として与えた。
【０２４６】
(全般的手順）
1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(1当量)と置換ベンジルアミン(2当量)の氷酢酸(5mL)中の混合物を、密封した管の中で130〜135℃で48時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させると、粗製化合物を与えた。該粗製化合物を、2つの連続的な分取TLC手順、a)溶離液としてクロロホルム中7% メタノール、それに続いてb)酢酸エチル+2%アンモニア溶液中7%メタノールを実施することにより精製した。
【０２４７】
((B)1,2,4-オキサジアゾール）
【化６０】
0006026284.tif 000086
(N-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミジン）
(工程1:1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル）
3,4-ジアミノベンゾニトリル(5.0 g; 37 mmol)を5 N HCl(200 ml)に溶解させた。ギ酸(20 ml)を加えた後、該混合物を3時間還流加熱した。室温に冷却した後、該混合物をNH3水溶液により塩基性化し、冷蔵庫に入れた。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、さらに精製せずに使用した。収量：3.6 g (67.6%) MS m/z:144.2 [M+H]+
【０２４８】
(工程2:N-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミジン）
5-シアノベンゾイミダゾール(1.43 g; 10 mmol; 1当量)のEtOH(30 ml)溶液を、K2CO3(2.76 g; 20 mmol; 2当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(765 mg; 11 mmol; 1.1当量)で処理し、一晩還流加熱した。室温に冷却した後、該混合物をEt2Oで希釈した。得られた固体を濾過により回収し、Et2O及び水で洗浄し、さらに精製せずに使用した。収量：1.28 g (72.7 %); MS m/z:177.3 [M+H]+
【０２４９】
(全般的手順）
それぞれのカルボン酸(1当量)をDMF(5 ml)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(1当量)で処理し、室温で1時間攪拌した。N-ヒドロキシ-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(1当量)を加え、該混合物を一晩110℃に加熱した。室温に冷却した後、沈殿物が形成されるまで該混合物を水で希釈し、飽和NaHCO3溶液により塩基性化し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をCHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５０】
((C)1,3,4-チアジアゾール）
【化６１】
0006026284.tif 000087
(全般的手順）
(方法1）
ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(1当量)を乾燥THF(10 ml)に懸濁させた。TEA(1.1当量)を加えた後、それぞれの酸クロライド(1.1当量)を滴加し、該反応物を室温で3時間攪拌した。次いで、該混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残ったものをアセトニトリル(10 ml)に再溶解させ、ローソン試薬(1.5当量)で処理し、1時間還流加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水でクエンチし、2N NaOHで塩基性化し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をCHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５１】
(方法2）
N,N-ジクロロヘキシルカルボジイミド(1当量)及びそれぞれのカルボン酸(1当量)を、THF(10 ml)に溶解させ、室温で1時間攪拌した。ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(1当量)を加え、該混合物を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ローソン試薬(1.5当量)を加え、該混合物を5時間還流した。冷却後、該混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を半分取HPLCにより精製した。
【０２５２】
(方法3）
ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(1当量)及びそれぞれのカルボン酸を、アセトニトリル(10 ml)に懸濁させた。ローソン試薬(1.5当量)及びPOCl3(1.5当量)を加え、該混合物を一晩還流加熱した。室温に冷却した後、該混合物を飽和NaHCO3溶液により塩基性化し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を半分取HPLCにより精製した。
【０２５３】
((D)4H-1,2,4-トリアゾール）
【化６２】
0006026284.tif 000088
(ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドラゾン）
(工程1:ベンゾイミダゾール-5-(エチルカルボキシイミダート)-二塩酸塩）
5-シアノベンゾイミダゾール(1.43 g; 10 mmol)を、乾燥EtOH(20 ml)に懸濁させた。HClガスを、該氷冷懸濁液に15分間バブリングした。該反応フラスコを密封し、該混合物を室温で48時間攪拌した。Et2Oを加え、固体を濾過により回収し、Et2O及びEtOHで洗浄し、さらに精製せずに使用した。収量：2.19 g (83.6 %); MS m/z:190.3 [M+H]+
【０２５４】
(工程2:ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドラゾン）
工程1の残渣を乾燥EtOH(20 ml)に懸濁させ、ヒドラジン-一水和物(1.5 g; 30 mmol)で処理した。該混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、少量の水で洗浄した。生成物をさらに精製せずに使用した。収量：0.75 g (51.2 %); MS m/z:176.4 [M+H]+
【０２５５】
(全般的手順）
それぞれのカルボン酸(1当量）のDMF(5ml)溶液をカルボニルジイミダゾール（1当量）により処理し、室温で1時間撹拌した。ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドラゾン(175 mg; 1 mmol)を加えた後、該混合物を110℃に加熱し、24時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物が形成されるまで、水を加えた。該混合物を飽和NaHCO3溶液により塩基性化し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 
【０２５６】
((E)チアゾール）
【化６３】
0006026284.tif 000089
(ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩）
(工程1:エチル5-(ベンゾイミダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート）
ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1.62 g; 10 mmol; 1当量)をトルエン(50ml)に懸濁させ、SOCl2(3.63 ml; 50 mmol; 5当量)で処理し、一晩還流加熱した。揮発分を蒸発させ、残ったものをTHF(50 ml)に溶かした。0℃に冷却した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2.23 ml; 15 mmol; 1.5当量)を注意深く加えた。イソシアノアセタート(1.32 ml; 12 mmol; 1.2当量)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(4.46 ml; 30 mmol; 3当量)のTHF(50 ml)中の混合物を滴加した。完全に加えた後、該反応物を室温で24時間攪拌した。該反応物を水で希釈し、EtOAc(3×100 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をCHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：2.0 g (78.0 %); MS m/z:258.3 [M+H]+
【０２５７】
(工程2:ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩）
エチル5-(ベンゾイミダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(2.0 g; 7.8 mmol)をMeOH (20 ml)に溶解させ、濃HCl水溶液(40 ml)で処理した。該混合物を一晩還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をさらに精製せずに使用した。MS m/z:176.3 [M+H]+
【０２５８】
(アミノ-4-フェニルブタン-2-オン-塩酸塩）
フェニルプロピオン酸(0.451 g; 3 mmol; 1当量)をTHF(10 ml)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール (0.486 g; 3 mmol; 1当量)で処理し、室温で1時間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、イソシアノエチルアセタート(0.393 ml; 3.6 mmol; 1.2当量)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.34 ml; 9 mmol; 3当量)のTHF(10 ml)溶液を滴加した。完全に加えた後、該混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をCHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.319 g (43.4%); MS m/z:246.3 [M+H]+.
残ったものをMeOH(5 ml)に溶解させ、濃HCl水溶液(15 ml)で処理し、一晩還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をさらに精製せずに使用した。MS m/z:164.4 [M+H]+
【０２５９】
(アミノ-4-(2,3-ジメトキシフェニル)ブタン-2-オン-塩酸塩）
3-(2,3-ジメトキシフェニルプロピオン酸(0.630 g; 3 mmol; 1当量)をTHF(10 ml)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(0.486 g; 3 mmol; 1当量)で処理し、室温で1時間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、イソシアノエチルアセタート(0.393 ml; 3.6 mmol; 1.2当量)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.34 ml; 9 mmol; 3当量)のTHF(10 ml)溶液を滴加した。完全に加えた後、該混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をCHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.517 g (56.5%); MS m/z:306.1 [M+H]+。残ったものをMeOH(5 ml)に溶解させ、濃HCl水溶液(15 ml)で処理し、一晩還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をさらに精製せずに使用した。MS m/z:224.3 [M+H]+
【化６４】
0006026284.tif 000090
【０２６０】
(全般的手順）
それぞれのアミノメチルケトン-塩酸塩(1当量)及びそれぞれのカルボン酸(1当量)をアセトニトリル (10 ml)に懸濁させた。ローソン試薬(1.5当量)、TEA(3当量)、及びPOCl3(1.5当量)を加え、該混合物を一晩還流加熱した。室温に冷却した後、該混合物を飽和NaHCO3溶液により注意深く塩基性化し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を半分取HPLCにより精製した。 
【０２６１】
((F)1,2,3-トリアゾール）
【化６５】
0006026284.tif 000091
(4-エチニル-2-ニトロベンゼンアミン）
(工程1:4-(2-(トリメチルシリル)エチニル)-2-ニトロベンゼンアミン）
4-ヨード-2-ニトロアニリン(5.32 g, 20 mmol; 1当量)をTHF(20 ml)に溶解させた。PdCl2(PPh3)2(0.154 g; 0.22 mmol; 0.011当量)、ヨウ化銅(I)(0.084 g; 0.44 mmol; 0.022当量)、及びDIPEA(10.5 ml; 60 mmol; 3当量)を加えた。その混合物に、トリメチルシリルアセチレン(3.1 ml; 22 mmol, 1.1当量)を室温で滴加した。3時間後、該混合物を水で希釈し、EtOAc(3×100 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：3.96 g (84.6%); MS m/z:235.3 [M+H]+; 469.4 [2M+H]+
【０２６２】
(工程2:4-エチニル-2-ニトロベンゼンアミン）
2-ニトロ-4-(トリメチルシリルエチニル)アニリン(3.96 g; 16.9 mmol; 1当量)をMeOH (50 ml)及びCH2Cl2(50 ml)に溶解させ、K2CO3(9.33 g; 67.6 mmol; 4当量)で処理した。室温で5時間攪拌した後、該混合物を水で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×100 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をCHCl3/MeOH勾配を利用してシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：2.06 g (75.1%); MS m/z:163.4 [M+H]+
【化６６】
0006026284.tif 000092
【０２６３】
(全般的手順）
(工程1）
NaN3(1当量)のDMSO(2 ml)溶液を、それぞれのフェニルエチルブロミド(1当量)で処理し、室温で24時間攪拌した。その後、該反応物を水(2 ml)で希釈した。アスコルビン酸ナトリウム(0.1当量)、4-エチニル-2-ニトロアニリン(1当量)、及びCuSO4×5H2O(1 M水溶液、0.2当量)を連続して加え、該混合物をさらに3時間攪拌した。沈殿物が形成されるまで、水を加えた。濾過により固体を回収し、少量の水で洗浄し、さらに精製せずに使用した。
【０２６４】
(工程2）
それぞれのアジド(1当量)のDMSO(2 ml)溶液を、水(2 ml)で希釈した。アスコルビン酸ナトリウム(0.1当量)、4-エチニル-2-ニトロアニリン(1当量)、及びCuSO4×5H2O(1 M水溶液、0.2当量)を連続して加え、該混合物をさらに3時間攪拌した。沈殿物が形成されるまで、水を加えた。濾過により固体を回収し、少量の水で洗浄し、さらに精製せずに使用した。
【０２６５】
(工程3）
それぞれの4-(1-アルキル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ニトロアニリンを、ギ酸(5 ml)及びオルトギ酸エチルエステル(5 ml)に溶解させ、ギ酸ナトリウム(2.04 g; 30 mmol)及びPd/Cで処理し、密封した管の中で24時間110℃に加熱した。室温に冷却した後、該混合物をセライトで濾過し、揮発分を真空中で除去した。残ったものを少量の水に溶かし、飽和NaHCO3溶液により塩基性化し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６６】
((G)1,2,4-トリアゾロン/-チオン）
【化６７】
0006026284.tif 000093
(全般的手順）
ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(1当量)をTHF(10 ml)に懸濁させ、それぞれのイソシアナート又はイソチオシアナート(1当量)で処理し、1時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残ったものをNa2CO3(5%水溶液、20 ml)に溶解させ、3時間還流加熱した。室温に冷却した後、該混合物を4N HClで中和し、EtOAc(3×25 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。  
【０２６７】
(実施例の合成）
(実施例1：5-(4-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及びベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.072 g (26.2%);
【化６８】
0006026284.tif 000094
【０２６８】
(実施例2：5-(4-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び3,4-ジメトキシベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.087 g (25.9%);
【化６９】
0006026284.tif 000095
【０２６９】
(実施例3：5-(4-(2-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び2-フルオロベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.044 g (15.0%);
【化７０】
0006026284.tif 000096
【０２７０】
(実施例4：5-(4-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び4-フルオロベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.085 g (29.0%);
【化７１】
0006026284.tif 000097
【０２７１】
(実施例5：5-(4-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び4-クロロベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.063 g (20.4%);
【化７２】
0006026284.tif 000098
【０２７２】
(実施例6：5-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.049 g (15.8%);
【化７３】
0006026284.tif 000099
【０２７３】
(実施例7：5-(4-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び4-メチルベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.071 g (24.6%);
【化７４】
0006026284.tif 000100
【０２７４】
(実施例8：5-(4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び4-メトキシベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.083 g (27.2%);
【化７５】
0006026284.tif 000101
【０２７５】
(実施例9：5-(4-(2-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール(186 mg, 1 mmol)及び2-クロロベンジルアミン(0.5 ml)から出発して合成した；収量：0.089 g (28.8%);
【化７６】
0006026284.tif 000102
【０２７６】
(実施例10：5-(4-(4-フェノキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(203mg, .88mmol)、4-フェノキシベンジルアミン(350mg, 1.76mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：50mg (15.52%)
【化７７】
0006026284.tif 000103
【０２７７】
(実施例11：5-(4-(3-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(200mg, 0.86mmol)、3-クロロベンジルアミン(250mg, 1.73mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：45mg (16.60%)
【化７８】
0006026284.tif 000104
【０２７８】
(実施例12：5-(4-(2,4-ジクロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。45mg (16.60%)
【化７９】
0006026284.tif 000105
【０２７９】
(実施例13：5-(4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2-クロロ-6-フルオロベンジルアミン(0.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。45mg (10.60%)
【化８０】
0006026284.tif 000106
【０２８０】
(実施例14：5-(4-(3,5-ジクロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物を、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、3,5-ジクロロベンジルアミン(0.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：50mg (11.60%)
【化８１】
0006026284.tif 000107
【０２８１】
(実施例15：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、3-クロロ-4-フルオロベンジルアミン(420mg, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：50mg (11.65%)
【化８２】
0006026284.tif 000108
【０２８２】
（実施例16：5-(4-(2,5-ジクロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2,5-ジクロロベンジルアミン(0.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：40mg (8.92%)
【化８３】
0006026284.tif 000109
【０２８３】
(実施例17：5-(4-(3,4-ジクロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、3,4-ジクロロベンジルアミン(.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：45mg (9%)
【化８４】
0006026284.tif 000110
【０２８４】
(実施例18：5-(4-(2-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2-メトキシベンジルアミン(0.4mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：40mg (10%)
【化８５】
0006026284.tif 000111
【０２８５】
(実施例19：5-(4-(2,6-ジクロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2,6-ジクロロベンジルアミン(0.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：50mg (11.15%)
【化８６】
0006026284.tif 000112
【０２８６】
(実施例20：5-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、4-トリフルオロメトキシベンジルアミン(0.4mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：40mg (8.5%)
【化８７】
0006026284.tif 000113
【０２８７】
(実施例21：5-(4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2,3-ジフルオロベンジルアミン(0.3mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：45mg (11.25%)
【化８８】
0006026284.tif 000114
【０２８８】
(実施例22：5-(4-(2,3-ジクロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2,3-ジクロロベンジルアミン(0.35mL, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：55mg (12%)
【化８９】
0006026284.tif 000115
【０２８９】
(実施例23：5-(4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-ベンジルアミン(0.51mL, 3.25mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：45mg (9.10%)
【化９０】
0006026284.tif 000116
【０２９０】
(実施例24：5-(4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(300mg, 1.29mmol)、3-クロロ-4-メトキシ-ベンジルアミン(445mg, 2.60mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：45mg (10%)
【化９１】
0006026284.tif 000117
【０２９１】
(実施例25：5-(4-(4-エトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレン-ヒドラジド(350mg, 1.51mmol)、4-エトキシベンジルアミン(.570mg, 3.79mmol)、酢酸(5mL)から出発して合成した。収量：70mg (14.4%)
【化９２】
0006026284.tif 000118
【０２９２】
(実施例26：5-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、フェニルアセチルクロリド(170 mg, 0.145 ml, 1.1 mmol)、及びPOCl3(0.5 ml; 5.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.026 mg (9.4%);
【化９３】
0006026284.tif 000119
【０２９３】
(実施例27：5-(5-フェネチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、フェニルプロピオニルクロリド(185 mg, 0.163 ml, 1.1 mmol)、及びPOCl3(0.5 ml; 5.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.031 mg (10.7%);
【化９４】
0006026284.tif 000120
【０２９４】
(実施例28：5-(5-(2-メチルフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、及び3-(4-メチルフェニル)プロピオン酸(164 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.025 g (8.2%);
【化９５】
0006026284.tif 000121
【０２９５】
(実施例29：5-(5-(3,4-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、3,4-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びPOCl3(0.5 ml; 5.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.019 mg (5.4%);
【化９６】
0006026284.tif 000122
【０２９６】
(実施例30：5-(5-(2,4-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、2,4-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びPOCl3(0.5 ml; 5.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.013 mg (3.7%);
【化９７】
0006026284.tif 000123
【０２９７】
(実施例31：5-(5-(2,3-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、2,3-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びPOCl3(0.5 ml; 5.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.016 mg (4.6%);
【化９８】
0006026284.tif 000124
【０２９８】
(実施例32：5-(5-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、2,3-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びPOCl3(0.5 ml; 5.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.016 mg (4.6%);
【化９９】
0006026284.tif 000125
【０２９９】
(実施例33：5-(5-(2,4-ジクロロフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、及び3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオン酸(220 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.019 g (5.3%);
【化１００】
0006026284.tif 000126
【０３００】
（実施例34：5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸 (218 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.043 mg (12.0%);
【化１０１】
0006026284.tif 000127
【０３０１】
(実施例35：5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、及び3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピオン酸(241 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.016 g (4.2%);
【化１０２】
0006026284.tif 000128
【０３０２】
(実施例36：5-(5-(2,4-ジフルオロフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸(186 mg, 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.018 g (5.5%);
【化１０３】
0006026284.tif 000129
【０３０３】
(実施例37：5-(5-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び3-(2,5-トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸(287 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.009 g (2.1%);
【化１０４】
0006026284.tif 000130
【０３０４】
(実施例38：5-(5-(4-(メチルチオ)フェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)、及び3-(4-メチルチオフェニル)プロピオン酸(197 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.057 g (16.9%);
【化１０５】
0006026284.tif 000131
【０３０５】
(実施例39：5-(5-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸(215 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.071 g (20.1%);
【化１０６】
0006026284.tif 000132
【０３０６】
(実施例40：5-(5-(フェノキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した以外は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及びフェノキシ酢酸(153 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.049 g (16.8%);
【化１０７】
0006026284.tif 000133
【０３０７】
(実施例41：5-(5-((フェニルチオ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した以外は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及びフェニルチオ酢酸(169 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.052 g (16.9%);
【化１０８】
0006026284.tif 000134
【０３０８】
(実施例42：5-(5-((フェニルスルホニル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び4-フェニルスルホニル酢酸(201 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.066 g (19.4%);
【化１０９】
0006026284.tif 000135
【０３０９】
(実施例43：5-(5-((ピリジン-4-イルチオ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び(4-ピリジル)チオ酢酸(170 mg; 1 mmol)から出発して合成したが、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；収量：0.026 g (8.4%);
【化１１０】
0006026284.tif 000136
【０３１０】
(実施例44：5-(5-((3,4-ジメトキシフェニルチオ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルチオ酢酸(229 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.040 g (10.9%) ;
【化１１１】
0006026284.tif 000137
【０３１１】
(実施例45：5-(5-((3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した以外は、方法2に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg, 1 mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルスルホニルチオ酢酸(261 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.022 g (5.5%);
【化１１２】
0006026284.tif 000138
【０３１２】
(実施例46：5-(5-フェネチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、フェニルプロピオニルクロリド(0.163 ml; 1.1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.067 g (21.9%);
【化１１３】
0006026284.tif 000139
【０３１３】
(実施例47：5-(5-(3,4-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、3,4-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.017 g (4.6%);
【化１１４】
0006026284.tif 000140
【０３１４】
(実施例48：5-(5-(2,4-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1.1 mmol)、2,4-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.022 g (6.0%);
【化１１５】
0006026284.tif 000141
【０３１５】
(実施例49：5-(5-(2,3-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法1に記載のとおり、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、TEA(0.153 ml; 1,1 mmol)、2,3-ジメトキシフェニルプロピオニルクロリド(228 mg, 1.1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.025 g (6.8%);
【化１１６】
0006026284.tif 000142
【０３１６】
(実施例50：5-(5-(4-(メチルチオ)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(4-メチルチオフェニル)プロピオン酸(197 mg; 1 mmol)、DCC(206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.029 mg (8.2%);
【化１１７】
0006026284.tif 000143
【０３１７】
(実施例51：5-(5-(2,4-ジクロロフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオン酸(220 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.016 g (4.3%);
【化１１８】
0006026284.tif 000144
【０３１８】
(実施例52：5-(5-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸(215 mg; 1 mmol)、DCC(206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.032 g (8.6%);
【化１１９】
0006026284.tif 000145
【０３１９】
(実施例53：5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸(219 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.017 g (4.5%);
【化１２０】
0006026284.tif 000146
【０３２０】
(実施例54：5-(5-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-ベンゾ(1,3)ジオキソール-3-イル-プロピオン酸(195 mg; 1 mmol)、DCC(206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.019 g (5.4%);
【化１２１】
0006026284.tif 000147
【０３２１】
(実施例55：5-(5-(3,4,5-トリメトシキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピオン酸(241 mg; 1 mmol)、DCC(206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.033 g (8.3%);
【化１２２】
0006026284.tif 000148
【０３２２】
(実施例56：5-(5-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオン酸(287 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.013 g (2.9%);
【化１２３】
0006026284.tif 000149
【０３２３】
(実施例57：5-(5-(2,4-ジフルオロフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸(187 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.009 g (2.6%);
【化１２４】
0006026284.tif 000150
【０３２４】
(実施例58：5-(5-(3,4-ジフルオロフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸(186 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.02 g (5.8%);
【化１２５】
0006026284.tif 000151
【０３２５】
（実施例59：5-(5-(3-フルオロフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(3-フルオロフェニル)プロピオン酸(169 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及び POCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.015 g (4.6%);
【化１２６】
0006026284.tif 000152
【０３２６】
（実施例60：5-(5-(3-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸(181 mg; 1 mmol)、DCC (206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.019 g (5.7%);
【化１２７】
0006026284.tif 000153
【０３２７】
（実施例61：5-(5-(2-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸(181 mg; 1 mmol)、DCC (206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.012 g (3.6%);
【化１２８】
0006026284.tif 000154
【０３２８】
(実施例62：5-(5-(2,5-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸(210 mg; 1 mmol)、 DCC(206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.04 g (10.9%);
【化１２９】
0006026284.tif 000155
【０３２９】
(実施例63：5-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法2に記載のとおり、3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)プロピオン酸(215 mg; 1 mmol)、 DCC(206 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、及びローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.015 g (4.1%);
【化１３０】
0006026284.tif 000156
【０３３０】
(実施例64：5-(5-(フェノキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、フェノキシ酢酸(153 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.031 g (10.1%);
【化１３１】
0006026284.tif 000157
【０３３１】
（実施例65：5-(5-((フェニルチオ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3に記載のとおり、(フェニルチオ)酢酸(169 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)，及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.019 g (5.9%);
【化１３２】
0006026284.tif 000158
【０３３２】
(実施例66：5-(5-((フェニルスルホニル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物を、方法3に記載のとおり、フェニルスルホニル酢酸(201 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.051 G (14.3%);
【化１３３】
0006026284.tif 000159
【０３３３】
(実施例67：5-(5-((3,4-ジメトキシフェニルチオ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物を、方法3に記載のとおり、(3,4-ジメトキシフェニルチオ)酢酸(229 mg; 1 mmol)、 ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.042 g (10.9%);
【化１３４】
0006026284.tif 000160
【０３３４】
(実施例68：5-(5-((3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した以外は、方法3に記載のとおり、(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)酢酸(261 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.026 g (6.3%);
【化１３５】
0006026284.tif 000161
【０３３５】
(実施例69：7-(5-(2,3-ジメトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
該化合物を、方法3に記載のとおり、3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸 (210 mg; 1 mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.026 g (7%);
【化１３６】
0006026284.tif 000162
【０３３６】
(実施例70：7-(5-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン）
該化合物を、方法3に記載のとおり、3-ベンゾ(1,3)ジオキソール-3-イル-プロピオン酸(195 mg; 1 mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.014 g (4%);
【化１３７】
0006026284.tif 000163
【０３３７】
(実施例71：7-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)プロピオン酸(215 mg; 1 mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.030 g (8%);
【化１３８】
0006026284.tif 000164
【０３３８】
(実施例72：7-(5-(4-(メチルチオ)フェネチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン）
該化合物は、方法3に記載のとおり、3-(4-メチルチオフェニル)プロピオン酸(197 mg; 1 mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.021 g (6%);
【化１３９】
0006026284.tif 000165
【０３３９】
(実施例73：5-(5-フェネチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、3-フェニルプロピオン酸(150 mg; 1 mmol)、カルボニルジイミダゾール(162 mg; 1 mmol)、及びベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドラゾン(175 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.062 g (21.5%);
【化１４０】
0006026284.tif 000166
【０３４０】
(実施例74：5-(5-(3,4-ジメトキシフェネチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸(210 mg; 1 mmol)、カルボニルジイミダゾール(162 mg; 1 mmol)、及びベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドラゾン(175 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.078 g (22.3%);
【化１４１】
0006026284.tif 000167
【０３４１】
(実施例75：5-(5-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)プロピオン酸(215 mg; 1 mmol)、カルボニルジイミダゾール(162 mg; 1 mmol)、及びベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドラゾン(175 mg; 1 mmol)から出発して合成した；収量：0.067 g (19.0%);
【化１４２】
0006026284.tif 000168
【０３４２】
(実施例76：5-(2-(3,4-ジメトキシフェネチル)チアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩(248 mg; 1 mmol)、3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸(210 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、TEA(0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.023 g (6.3%);
【化１４３】
0006026284.tif 000169
【０３４３】
(実施例77：5-(2-(2-クロロ-3-メトキシフェネチル)チアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物、上述のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩(248 mg; 1 mmol)、3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)プロピオン酸(248 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、TEA (0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.015 g (4.1%);
【化１４４】
0006026284.tif 000170
【０３４４】
(実施例78：5-(2-(2,3-ジメトキシフェネチル)チアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩(248 mg; 1 mmol)、3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸(210 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、TEA(0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.017 g (4.7%);
【化１４５】
0006026284.tif 000171
【０３４５】
(実施例79：5-(2-(2,5-ジメトキシフェネチル)チアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩(248 mg; 1 mmol)、3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸(210 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、TEA(0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.026 g (7.1%);
【化１４６】
0006026284.tif 000172
【０３４６】
(実施例80：5-(2-フェネチルチアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、上述のとおり、ベンゾイミダゾール-5-アミノメチルケトン-二塩酸塩(248 mg; 1mmol)、3-フェニルプロピオン酸(150 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、TEA(0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.025 g (8.2%);
【化１４７】
0006026284.tif 000173
【０３４７】
（実施例81：2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェネチルチアゾール）
該化合物は、上述のとおり、アミノ-4-フェニルブタン-2-オン-塩酸塩(163 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(248 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、TEA(0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.042 g (13.8%);
【化１４８】
0006026284.tif 000174
【０３４８】
（実施例82：2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジメトキシフェネチル)チアゾール）
該化合物は、上述のとおり、アミノ-4-(2,3-ジメトキシフェニル)ブタン-2-オン-塩酸塩(223 mg; 1 mmol)、ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 (248 mg; 1 mmol)、ローソン試薬(606 mg; 1.5 mmol)、 TEA(0.22 ml, 3 mmol)、及びPOCl3(0.137 ml; 1.5 mmol)から出発して合成した；収量：0.019 g (5.2%);
【化１４９】
0006026284.tif 000175
【０３４９】
(実施例83：5-(1-フェネチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3にしたがって上述のとおり、それぞれの4-(1-アルキル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ニトロアニリンから出発して合成した；収量：0.035 g (15.6%);
【化１５０】
0006026284.tif 000176
【０３５０】
（実施例84：5-(1-((フェニルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3にしたがって上述のとおり、それぞれの4-(1-アルキル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ニトロアニリンから出発して合成した；収量：0.053 g (25.3%);
【化１５１】
0006026284.tif 000177
【０３５１】
(実施例85：5-(1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3にしたがって上述のとおり、それぞれの4-(1-アルキル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ニトロアニリンから出発して合成した；収量：0.097 g (37.0%);
【化１５２】
0006026284.tif 000178
【０３５２】
(実施例86：5-(1-(4-メトキシフェネチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3にしたがって上述のとおり、それぞれの4-(1-アルキル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ニトロアニリンから出発して合成した；収量：0.058 g (29.9%);
【化１５３】
0006026284.tif 000179
【０３５３】
(実施例87：5-(1-(3-メトキシフェネチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
該化合物は、方法3にしたがって上述のとおり、それぞれの4-(1-アルキル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-ニトロアニリンから出発して合成した；収量：0.033 g (13.1%);
【化１５４】
0006026284.tif 000180
【０３５４】
(実施例88：5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3(4H)-オン）
該化合物は、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)及びベンジルイソシアナート(0.133 g; 0.123 ml; 1mmol)から出発して合成した；収量：0.077 (26%);
【化１５５】
0006026284.tif 000181
【０３５５】
(実施例89：5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3(4H)-チオン）
該化合物は、ベンゾイミダゾール-5-カルボヒドラジド(176 mg; 1 mmol)及びベンジルイソチオシアナート(0.149 g; 0.13 ml; 1mmol)から出発して合成した；収量：0.052 g (17%);
【化１５６】
0006026284.tif 000182
【０３５６】
(活性スクリーニング)
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光定量的に評価した。試料は、最終容積250μlにおける、0.2mM蛍光発生基質、20mM EDTA含有0.2Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、320／410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
【０３５７】
第二の蛍光アッセイにおいて、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。反応は、マイクロプレート用NOVOStar読み取り装置(BMG labtechnologies社)を利用して、30℃で行った。該試料は、最終容積250μlにおける、多様な濃度の蛍光発生基質、5mM EDTA含有0.05Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.1Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、380／460nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。該反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０３５８】
(QCの分光光度アッセイ)
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献(1989 J Neurosci Methods 30, 23-28))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μlにおける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により出発し、340nmでの吸光度の低下を8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
【０３５９】
初速度を評価し、酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFluor Plus読み取り装置又はSunrise読み取り装置(両方ともTECAN社製)のいずれかを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０３６０】
(阻害剤アッセイ)
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、いずれの酵素についても影響は検出されず、したがってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。
【０３６１】
(結果)
実施例1〜18、20〜36、38〜68、74〜77、81〜87、及び89を試験し、hQC IC50値10μM未満を得た。いくつかの具体的な値を下記表に示している：
【表３】
0006026284.tif 000183
【０３６２】
(分析方法)
(HPLC：)
方法［A］：分析的HPLCシステムは、LUNA(登録商標)RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：：0分〜5分→5％の(A)、5分〜17分→5〜15％の(A)、15分〜27分→15〜95％の(A)、27分〜30分→95％の(A)、方法[B]：0分〜15分→5〜60％の(A)、15分〜20分→60〜95％の(A)、20分〜23分→95％の(A)、方法[C]：0分〜20分→5〜60％の(A)、20分〜25分→60〜95％の(A)。25分〜30分→95％の(A)。
【０３６３】
方法［B］：分析的HPLCシステムは、Waters SunFire RP 18(2.5μm)、分析カラム(長さ：50mm、直径：2.1mm)、及び記録波長としてλ＝254nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、Agilent MSD 1100から構成された。化合物は、流量0.6mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、かつ溶離剤(C)は2％ギ酸含有アセトニトリルであり、下記の勾配を適用した：
【表４】
0006026284.tif 000184
すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率によって決定した。
【０３６４】
(質量分析、NMR分光法)
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル(500MHz)をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側での百万分率(ppm)で表す。分裂パターンを次のように示した：s (一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)及びbr(広幅のシグナル)。
【０３６５】
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析を、線形型飛行時間分析器を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備した。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料(5μl)は、等容積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1：1(v/v))中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
【０３６６】
Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)又は0.1Mビス-トリス緩衝液(pH6.5)の100μl中で30℃でインキュベートした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2U QCを全24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。異なる時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ZipTips(Millipore社)を製造元の推奨に従い用いてペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含むかのいずれかであった。阻害剤試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
【０３６７】
本発明の化合物及び組み合わせは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択的である点、副作用がより少ない点、より良い製剤特性及び安定性を有する点、より良い薬物動態特性を有する点、バイオアベイラビリティーが高い点、血液脳関門を通過することができかつ哺乳動物の脳でより有効である点、他の薬剤との組み合わせにおいてより適合性があるか若しくは有効である点、又はより容易に合成される点で有利であり得る。
【０３６８】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈が別途要求しない限り、語句「を含む(comprise)」並びに「を含む(comprises)」及び「を含んでいる」のような変形体が、言及された整数、工程、整数群又は工程群を含むが、その他の整数、工程、整数群又は工程群を除外しないことを意味することは理解されるであろう。
【０３６９】
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
【０３７０】
(略語)
(DHQ)2PHAL  ヒドロキニン 1,4-フタラジンジイルジエーテル
AcOH  酢酸
DAD  ダイオードアレイ検出器
DCC  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA  ジエチルアミン 
DHAP/DAHC  ジヒドロキシアセトンリン酸/ジヒドロ-5-アザシチジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDTA  エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
FPLC  高性能液体クロマトグラフィー
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IPA  イソプロパノール
LD-TOF  レーザー脱離飛行時間型質量分析
ML  アルカリ性母液（mother lye）
MS  質量分析
NMR  核磁気共鳴
Pd2dba3  トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMSCN  トリメチルシリルシアニド
【配列表】
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