(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体管腔の所定部位に留置され、該生体管腔を閉塞させるために用いる塞栓形成用コイルであって、伸線上がりのコイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝６０〜９０）であり、その体積磁化率は水の体積磁化率との差（Δχ）の絶対値が１５ｐｐｍ以下であることを特徴とする塞栓形成用コイル。
【請求項２】
前記コイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝７０〜７５）である請求項１記載の塞栓形成用コイル。
【請求項３】
前記コイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝７１．５〜７２）である請求項１記載の塞栓形成用コイル。
【請求項４】
前記コイル素線の直径が３５〜１２０μｍである請求項１〜３何れか１項に記載の塞栓形成用コイル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体管腔の所定部位に留置され、生体管腔を閉塞させる塞栓形成用コイルに係わり、更に詳しくは血管或いは血管に形成された瘤を閉塞させるための塞栓形成用コイルに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、動脈瘤などに対する侵襲性の少ない治療法として、塞栓形成用体内留置具を動脈瘤内に留置する血管塞栓術が知られている。この血管塞栓術において、動脈瘤内に留置された塞栓形成用体内留置具は血液流に対する物理的な障害となるとともに、当該塞栓形成用体内留置具のまわりに血栓が形成されることによって、動脈瘤破裂の危険性を減少させることができる。ここで、動脈瘤などの血管中の所定部位に留置される塞栓形成用体内留置具として、金属材料からなる塞栓形成用コイルがある。
【０００３】
かかる塞栓形成用コイルは、例えば、塞栓形成用コイルの端部に離脱可能に接続されている押出手段（誘導子）により適宜のカテーテルを介して所定部位に導入され、当該所定部位において離脱されて留置されることによりその機能を発揮する。このような塞栓形成用コイルには、以下に示す特性など種々の特性が要求される。
【０００４】
（１）例えば血管や動脈瘤などの適用部位に対して過大な負荷を与ることによって血管や動脈瘤の壁面を突き破る、などの問題を生じさせることなく留置操作を行うために必要とされる高い柔軟性を有するものであること。また、例えば血管塞栓術の実施後において、経時的な形状変化によって隙間が生じ、再灌流が生じること（コンパクション）を防止するために、留置操作時において適用部位の僅かな隙間に対しても容易に押し込むことができ、単位体積当たりの塞栓形成率（所定部位における塞栓形成用コイルの占有率）を可及的に高める、という観点からも、高い柔軟性を有するものであることが必要とされる。
【０００５】
（２）カテーテル内から押し出されて、一旦、所定部位に配置された後に、これを回収して位置修正する再留置操作を確実に行うことができるよう、コイル本体が無制限に伸びることを防止または抑制する機能を有するものであること、すなわち、例えばカテーテルの先端縁に引っかかるなどしてコイル本体が伸張することによって、当該コイル本体を回収することが困難となったり、適用部位を傷つけてしまうおそれがあるので、このような問題が生ずることがないような構成のものであることが要求される。
【０００６】
そして、このような血管塞栓術が行われた後、瘤の増大や親血管へのコイルの逸脱がないかどうか確認するために、定期的な検査を施す必要がある。瘤の増大は、破裂につながり、親血管へのコイルの逸脱は、虚血や脳梗塞につながる。術後の検査には、血管造影、ＣＴ、ＭＲＩ等を用いるが、血流を観察する点からＭＲＩが最良である。
【０００７】
ＭＲＩの原理を満たす核スピンが０以外の原子核であれば、全て画像にすることが可能であるが、医療用ＭＲＩでは、ほとんどすべての場合、水素原子1Ｈの信号を見ている。人体には、それを構成する水やその他の脂肪等に水素原子が多く含まれているので、1Ｈは至るところに存在し、1Ｈの信号を見ることによりその濃淡が組織を反映して画像化される。体重に対する重量％では、水素原子１０％、酸素原子６１％、炭素原子２３％であるが、16Ｏ、12Ｃは核スピンが０であるので、ＭＲＩでは信号が得られない。尚、核スピンを有する炭素原子の同位体13Ｃを測定するＭＲＩも原理的には可能であるが、臨床では用いられていない。
【０００８】
水は弱い反磁性体であり、その体積磁化率はχv=−９．０５×１０-6（＝−９．０５ｐｐｍ）である。通常の医療用ＭＲＩでは、水の検出に対して感度良く、画像に歪みの無いように調整されている。そのため、水の体積磁化率と大きく異なる物質に対しては、ＭＲＩ画像のアーチファクトが大きくなって、その物質の近傍の生体部分が撮像できないといった問題を有している。特に、動脈瘤に塞栓形成用コイルを留置した場合、コイルの体積磁化率が水の体積磁化率と大きく異なると、アーチファクトの影響で動脈瘤の近傍の動脈が鮮明に撮像できない。
【０００９】
特許文献１には、白金、金、銀、タンタルの何れかを８０重量％以上を含む合金素線からなるコイルが開示されているが、ＭＲＩ画像におけるアーチファクトについては言及されていない。また、特許文献２には、生体適合性、ＭＲＩ適合性の高い金属材料として、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）の二元合金について言及され、金の磁化率は負、白金の磁化率は正であり、両者を所定の比率で混合して合金化することにより非磁性化を実現することができるとの開示がある。そして、Ａｕ−２８Ｐｔの磁化率が−１３ｐｐｍ（Δχ＝−４ｐｐｍ）であることが報告されているが、金と白金の二元合金は、強さ、硬さ等といった物理的特性の点で、汎用的に種々の医療用具に適用することができないとし、金と白金とニオブ（Ｎｂ）の３元合金を提案しているのである。従って、特許文献２には、塞栓形成用コイルとして金と白金の特定比率の合金が開示されているとは言えない。尚、Ａｕ−Ｐｔ合金の磁化率については、非特許文献１に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−０９７７１９号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０８４９４８Ａ１号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Zeitschrift fur Physikalische Chemie Neue Folge,Bd.144,S.233-229(1985)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで、本発明が前述の状況に鑑み、解決しようとするところは、生体管腔の所定部位に留置され、生体管腔を閉塞させる塞栓形成用コイルとしての実用的な機械的性質を備えるとともに、ＭＲＩによる撮像時にアーチファクトが生じない塞栓形成用コイルを提供する点にある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、前述の課題解決のために、生体管腔の所定部位に留置され、該生体管腔を閉塞させるために用いる塞栓形成用コイルであって、コイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝６０〜９０）であり、その体積磁化率は水の体積磁化率との差（Δχ）の絶対値が１５ｐｐｍ以下であることを特徴とする塞栓形成用コイルを提供する。
【００１４】
ここで、前記コイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝７０〜７５）であることが好ましく、前記コイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝７１．５〜７２）であることがより好ましい。
【００１５】
また、前記コイル素線の直径が３５〜１２０μｍであること、前記コイル素線は、伸線加工後に熱処理しないものであることも好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
以上にしてなる本発明の塞栓形成用コイルは、生体管腔の所定部位に留置され、生体管腔を閉塞させる塞栓形成用コイルとしての実用的な機械的性質を備え、インゴットから所定線径のコイル素線を製造することが容易であり、そしてＭＲＩによる撮像時にアーチファクトが生じないので、あるいはアーチファクトが抑制されるので、塞栓形成用コイルに影響されずに親血管を実用上問題がない程度に鮮明に撮像することができ、更に発熱も少ないので生体への侵襲も少ない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ａｕ−Ｐｔ合金における組成に対する磁化率χ（ｐｐｍ）のグラフである。
【図２】ＭＲＩ画像（Spin Echo）でのアーチファクト長と磁化率の関係を示すグラフである。
【図３】ＭＲＩ画像（Gradient Echo）でのアーチファクト長と磁化率の関係を示すグラフである。
【図４】各種混合比のＡｕ−Ｐｔ二元合金のインゴット試料の冠状断面ＭＲＩ画像である。
【図５】各種混合比のＡｕ−Ｐｔ二元合金のインゴット試料のＭＲＩ画像（上段がSpin Echo、下段がGradient Echo）である。
【図６】６種類のサンプルのＭＲＩ画像（Spin Echo）とアーチファクト画像である。
【図７】シリコーンゴム製（直径７ｍｍ）の動脈瘤モデルの中に各種組成の細線を充填したもののＭＲＩ画像（Spin Echo）とアーチファクト画像である。
【図８】Ａｕ−２８ＰｔとＰｔ−８Ｗのコイル素線で作成した２次コイルの圧縮変位に対する圧縮荷重の変化を示すグラフである。
【図９】Ａｕ−２８ＰｔコイルとＰｔ−８Ｗコイルをウサギの血管内に留置し、血管撮像に適したＭＲＩ撮像法（T2 star 撮像法）で撮像したＭＲＩ画像である。
【図１０】ウサギの腹部大動脈の外膜に、シリコン製中空体にＡｕ−２８Ｐｔ合金コイルを挿入したもの（実施例）と、Ｐｔ−８Ｗ合金コイルを挿入したもの（比較例）を縫合したモデル動物を用いて取得したＴＯＦ−ＭＲＡ像である。
【図１１】ウサギの腹部大動脈の外膜に、シリコン製中空体にＡｕ−２８Ｐｔ合金コイルを挿入したもの（実施例）と、Ｐｔ−８Ｗ合金コイルを挿入したもの（比較例）を縫合したモデル動物を用いてデジタルサブトラクション法にて取得した血管造影結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の塞栓形成用コイルは、生体管腔の所定部位に留置され、生体管腔を閉塞させるために使用されるものであり、特に血管或いは血管に形成された瘤、その中で特に脳の動脈瘤を閉塞させるため使用するものであり、ＭＲＩ画像を歪ませるアーチファクトの発生を生じず、あるいは大幅に低減させる組成に調合したＡｕ−Ｐｔの二元合金を使用して作製されている。
【００１９】
ＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝６０〜９０）では、α相とβ相が混合した状態である。金は展性に非常に優れた金属であり、金の含有量が多いほどコイル素線を製造する際の伸線工程で有利である。図１は、Ａｕ−Ｐｔ合金における組成に対する磁化率χ（ｐｐｍ）のグラフであり、前述の非特許文献１から引用したものである。
【００２０】
先ず、ＭＲＩ画像でのアーチファクト長と磁化率の関係を調べた結果を図２（Spin Echo）と図３（Gradient Echo）に示す。これらは、８種類の磁化率が異なる材料で円柱型サンプルを作製し、ＭＲＩ画像を取得してそれぞれアーチファクト長を計測した結果である。このグラフから、磁化率が約−９ｐｐｍでアーチファクト長が最小になることが確認できる。つまり、材料の磁化率が水の磁化率に近いほどアーチファクト長が小さく、ＭＲＩ画像に歪がないことを意味する。
【００２１】
次に、各種混合比のＡｕ−Ｐｔ二元合金を作製し、そのインゴットのＭＲＩイメージングを米国ＦＤＡから提案されているメディカルデバイスのＭＲＩ適合試験法（Ｆ２１１９試験）に従って評価した。作製したＡｕ−Ｐｔ二元合金のインゴットの組成はＰｔが２０〜８０重量％の範囲である。具体的には、Ｐｔの重量％が２０、２５、２８、２８．３、２８．５、２９、２９．５、３２、３５、４０、６０、８０である。これら各インゴット試料の冠状断面ＭＲＩ画像を図４に示す。図４で左側はSpin Echo、右側はGradient Echoの画像である。図４中の各ＭＲＩ画像の横にＰｔの割合を記載している。このＭＲＩ画像に示すようにＰｔの重量％が２８．５−２８％でアーチファクトが消えた。尚、図４中の２８Ｙは、不純物が混入したと思われる材料を用いて作製したインゴットであり、参考にならない。図５は、Ｐｔの重量％が０、２５、２８、３０、６０である各種混合比のＡｕ−Ｐｔ二元合金のインゴット試料のＭＲＩ画像（上段がSpin Echo、下段がGradient Echo）である。Ｐｔの割合が２８重量％の近辺でアーチファクトが最小になることが分かる。
【００２２】
水の磁化率（−９ｐｐｍ）との差（Δχ）が０に近いほどアーチファクトを低減できる（あるいはアーチファクトが発生しない）ということは、周知である。そして、図２及び図３よりΔχの絶対値の値が１５ｐｐｍ以下になれば、アーチファクト長を数ｍｍ以内に抑制することができることが分かっている。つまり、材料の磁化率をおおよそ−２４ｐｐｍ＜χ＜＋６ｐｐｍの範囲に調整すれば良いことになる。図１より、Ａｕ−Ｐｔ合金の磁化率をこの範囲になる組成は、ＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝６０〜９０）となる。この数値範囲の境界には特に臨界的な意味はない。更に、ＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝７０〜７５）であることが好ましく、前記コイル素線がＡｕxＰｔ100-x合金（Ｘ＝７１．５〜７２）であることがより好ましいことは、前述の図４の結果から決定した。Ｐｔが２８重量％の合金をＡｕ−２８Ｐｔと表す。特に断りがない限り、二元合金であるのでＰｔの割合だけで合金の組成を表すことにする（例えば、２８Ｐｔ）。
【００２３】
実際には、インゴットから伸線加工によってコイル素線を製造し、それから所定直径のコイル（１次、２次）を作製し、それが生体の血管の近傍に埋め込まれたときに、コイルに影響されずに血管のＭＲＩ画像を取得できることを確かめなければなない。
【００２４】
その前段階として、米国ＦＤＡメディカルデバイスＭＲＩ適合試験法の中でＦ２１１９試験（ＭＲ画像アーチファクト試験）を行い、得られたデータからデータマッピングとアーチファクト抽出の画像処理ソフトを作成して、アーチファクトを抽出して定量化した（図６参照）。ここで用いた合金は、（１）２８Ｐｔを均質化後、５００℃×２４ｈの時効処理を施した材料、（２）２８Ｐｔを均質化後、１０００℃×４８ｈの時効処理を施した材料、（３）２８Ｐｔを１０００℃×４８ｈの均質化処理を施した材料、（４）２９Ｐｔを１０００℃×４８ｈの均質化処理を施した材料、（５）２８Ｐｔの溶解のままの材料、（６）２８．５Ｐｔの溶解材のままの材料の６種類である。サンプルの配置は、図６の左側に記載してあり、そのＭＲＩ画像（Spin Echo）を中央に示し、右側にアーチファクト抽出の画像処理ソフトで処理したアーチファクト画像を、アーチファクト長を併記して示した。この結果、インゴットを均質化処理や時効処理を行ったものより、溶解材のままでその後何も処理をしない方が良好であることが分かった。
【００２５】
また同様に、Ｐｔの重量％が２８．５−２８％のＡｕ−Ｐｔの細線を作成し、市販されている動脈瘤コイル（Ｐｔの重量％が９２％のＷ（タングステン）８％の細線：Ｐｔ−８Ｗ）を用いて、シリコーンゴム製（直径７ｍｍ）の動脈瘤モデルの中に充填し、適合試験法の規格に従ってＭＲＩイメージングと画像処理を行ってアーチファクトを抽出して定量化を行った（図７参照）。図７中の左側上段にサンプルの配置を示し、配置の上段左から空のシリコーンゴムのみ、Ｐｔ−８Ｗ（充填率（ＶＥＲ）：１５％）、Ａｕ−２８Ｐｔ（伸線上がり、ＶＥＲ：１５％）、下段左からＰｔ−８Ｗ（ＶＥＲ：２６％）、Ａｕ−２８Ｐｔ（伸線上がり、ＶＥＲ：２６％）、Ａｕ−２８Ｐｔ（時効処理（ＴＡ）８００℃、ＶＥＲ：２６％）である。そして、図７中の右側上段にＭＲＩ画像（Spin Echo）、右側下段に対応するアーチファクト画像を示している。そして、図７中の左側下段にアーチファクト計測結果を一覧として示している。尚、図７中において、Ａｕ７２−Ｐｔ２８はＡｕ−２８Ｐｔと、Ｐｔ９２−Ｗ８はＰｔ−８Ｗと同じである。
【００２６】
次に、Ａｕ−２８Ｐｔ合金の物性的性質を調べた。一次細線の引出し、一次コイル加工、二次コイル加工とも、特に大きな問題なく可能であることも判明した。更に、上記試作コイルと現在国内で臨床使用されている同コイル（Ｐｔ−８Ｗ）との物性的な比較検証を行った。次の表１に、本発明の材料（Ａｕ−２８Ｐｔ）と市販の材料（Ｐｔ−８Ｗ）のそれぞれで測定した素線強度、１次コイル降伏力、１次コイル破断強度を示している。本発明の材料（Ａｕ−２８Ｐｔ）は、市販品よりも機械的強度は若干劣るものの、塞栓形成用コイルとして十分な強度を備えている。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
次に、コイルの柔軟性を以下のようにして評価した。２次コイル形状を付与した本発明のコイルサンプル（組成：Ａｕ−２８Ｐｔ、素線径：３５μｍ、１次コイル径：０．２５ｍｍ、２次コイル径：２．０ｍｍ）を径方向に１ｍｍ圧縮する際に要する荷重を測定した。１ピッチあたりの荷重を算出し、既存品（組成：Ｐｔ−８Ｗ、素線径：３５μｍ、１次コイル径：０．２５ｍｍ、２次コイル径：２．０ｍｍ）と比較した。Ａｕ−２８Ｐｔに関しては２つのサンプルをそれぞれ測定した。これらの測定結果を次の表２に示す。
【００２９】
また、素線径と２次コイル径が異なる以下のコイルサンプルを作成した。２次コイル形状を付与した本発明のコイルサンプル（組成：Ａｕ−２８Ｐｔ、素線径：４５μｍ、１次コイル径：０．２５ｍｍ、２次コイル径：２．５ｍｍ）を径方向に０．７ｍｍ圧縮する際に要する荷重を測定した。１ピッチあたりの荷重を算出し、最も柔軟な既存品（ＥＤコイル ＥＳ（株式会社カネカ製）、組成：Ｐｔ−８Ｗ、素線径：３５μｍ、１次コイル径：０．２５ｍｍ、２次コイル径：２．５ｍｍ）と比較した。このサンプルの柔軟性の測定結果も表２にｎ＝３に併せて示す。
【００３０】
【表２】
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【００３１】
上記の結果、Ａｕ−２８Ｐｔの２種類のサンプル（伸線上がり、４００℃ＴＡ品）のいずれも既存品よりも高い柔軟性を示すことが明らかとなった。
【００３２】
Ａｕ−２８Ｐｔのφ３５μｍ素線は既存品であるＰｔ−８Ｗの３５μｍ素線と比較して、引張強度が低いことが明らかとなっている。既存品と同程度の引張強度を示すと予想されるＡｕ−２８Ｐｔ素線径を見積もった上で、コンピューターシミュレーションにより柔軟性の推算を実施した。その結果、Ａｕ−２８Ｐｔの３５μｍ素線の引張強度は１．２５Ｎ（ｎ＝２の平均）であるのに対し、Ｐｔ−８Ｗの３５μｍ素線の引張強度は２．００Ｎ（ｎ＝２の平均）である。同一材料の引張強度は素線の断面積に比例すると仮定した結果、Ａｕ−２８Ｐｔの素線径を４５μｍに変更することで引張強度は２．０７Ｎになり、既存品と同等になる。この結果は、表１に示した測定値と一致する。また、Ａｕ−２８ＰｔおよびＰｔ−８Ｗのそれぞれについて、素線径が３５μｍまたは４５μｍの場合における２次コイル柔軟性（１次コイル径：０．２５ｍｍ、２次コイル径：３．０ｍｍ）を有限要素解析にて評価した。解析には２次コイルの１／４モデルを使用した。圧縮変位に対する圧縮荷重の変化を図８に示す。素線径を３５μｍから４５μｍに変更することで、Ａｕ−２８ＰｔおよびＰｔ−８Ｗのいずれにおいても柔軟性は低下する傾向が認められた。また、同一素線径においてはＡｕ−２８Ｐｔの方が柔軟性に優れることが分かった。本発明のコイル素線の直径を既存品の直径よりも若干太くすることによって、既存品の機械的強度と柔軟性に近似させることが可能であることが分かる。
【００３３】
表２より、４５μｍ素線径を使用したコイルサンプル（ｎ＝３）は、ＥＤコイルＥＳよりもわずかに柔軟性に劣る結果であり、前述のシミュレーション結果と合致することが確認された。一方、柔軟性の差はわずかであること、より太い素線を使用した既存品（ＥＤコイル Ｓ（株式会社カネカ製）、組成：Ｐｔ８−Ｗ、素線径：４５μｍ）が動脈瘤塞栓治療に使用されていることから、コイルサンプル（ｎ＝３）の柔軟性は臨床ニーズに十分合致すると考えられる。
【００３４】
前記コイル素線の直径は、要求される物性に応じて適宜選択可能であるが、実用的にはコイル素線の直径は３５〜１２０μｍの範囲である。また、前記コイル素線は、伸線加工後に熱処理しないものであることが、製造の容易性、アーチファクトの低減の観点から好ましいが、均質化処理や時効処理は必要に応じて行えば良い。
【実施例１】
【００３５】
本発明のＡｕ−２８Ｐｔコイルをウサギの血管内に留置し、臨床において血管撮像として用いられているＭＲＩ撮像法（T2 star 撮像法）によってアーチファクト評価を行った。対象にした血管は総頸動脈の外頸・内頸分岐部において、コイルで外頸動脈を封鎖することで内頸動脈側部にコイルを留置し、実際の動脈瘤を模擬した。ウサギ自体の血管経が小さいのでコイルを約５ｍｍ（１次コイル長）に切断して細切れにしたものを計約２０ｍｍ分外頸動脈に留置し起始部を結紮した。右外頸動脈には市販されているＰｔ−８Ｗからなる動脈瘤コイルを用い、左外頸動脈には本発明のＡｕ−２８Ｐｔによるコイルを用いた。アーチファクトを比較すると右外頸動脈（Ｐｔ−８Ｗコイル埋入）が左外頸動脈（Ａｕ−２８Ｐｔ埋入）より大きくなり、アーチファクトの影響でコイル周辺の組織が黒く抜けた（図９）。
【実施例２】
【００３６】
２液硬化型シリコンを用いて、内径６ｍｍ、肉厚０．３ｍｍの球状の中空体を作製した。Ａｕ−２８Ｐｔ合金の直径０．０３５ｍｍ素線を巻き回して作製した外径０．２５ｍｍのストレートコイルを中空体の開口部から内部に挿入した。使用したストレートコイルの数量は１本、長さは８１ｃｍである。瘤内体積と使用したストレートコイルの体積（ストレートコイルを外径０．２５ｍｍの円筒に近似）の比から算出される塞栓率は３５％となった。２液硬化型シリコンから作製したシートを用いて開口部を封じたものを実施例とした。Ｐｔ−８Ｗ合金を用いた以外は実施例と同様に作製したものを比較例とした。
【００３７】
ウサギ（ニュージーランドホワイト種、オス、体重３．５ｋｇ）を麻酔下で開腹し、腹部大動脈を露出させた。実施例および比較例のそれぞれを腹部大動脈の外膜に縫合固定後に閉腹し、留置を終了した。留置３日経過後、このモデル動物を用いて、静磁場強度が１．５テスラである超伝導磁石式全身用ＭＲ装置を用いて最大値投影法によりＴＯＦ−ＭＲＡ像を取得した。その結果を図１０に示す。また、デジタルサブトラクション法にて血管造影を実施した結果を図１１に示す。
【００３８】
血管造影像からは実施例及び比較例の近傍の腹部大動脈には狭窄が存在せず、良好な血流が得られていることがわかる。ＴＯＦ−ＭＲＡ像では比較例近傍の腹部大動脈にアーチファクトが生じている一方、実施例近傍ではアーチファクトが全く生じていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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