(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化４２】
0005960253.tif 000069
（式中、
各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、あるいはＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化４３】
0005960253.tif 000070
の部分であり、
各Ｘは独立にＯであるかＳであるかまたは存在せず；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
（ｉ）各ＲＡおよびＲＢが独立に、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｉｉ）各ＲＡおよびＲＢが独立に、ハロ基であり；
（ｉｉｉ）各ＲＡおよびＲＢが独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｉｖ）ＲＡおよびＲＢの一方がハロ基であり、他方が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｖ）ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
（ｖｉ）ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換の５、６もしくは７員炭素環を形成しており；
（ｖｉｉ）ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換６員炭素環を形成しており；
（ｖｉｉｉ）ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
（ｉｘ）ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；あるいは
（ｘ）前記化合物は、式（ＩＩ）：
【化４４】
0005960253.tif 000071
（式中、ＲＦは水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＲＦが水素である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
（ｉ）Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり；
（ｉｉ）Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている５員ヘテロアリールであり；
（ｉｉｉ）Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている６員ヘテロアリールであり；
（ｉｖ）Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている６員アリールであり；
（ｖ）Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されているフェニルであり；あるいは
（ｖｉ）前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４５】
0005960253.tif 000072
（式中、ＲＦは水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＲＦが水素である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
（ｉ）各Ｒ１およびＲ２が水素であり；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、Ｒ１およびＲ２の他の一方がヒドロキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
（ｉ）ＲＣが水素であり；
（ｉｉ）ＲＣが、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
（ｉｉｉ）ＲＣがハロ基であり；
（ｉｖ）ＲＣがフルオロであり；
（ｖ）ＲＣが−ＣＦ３であり；
（ｖｉ）ＲＣが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは
（ｖｉｉ）ＲＣが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＲＰが式（Ｉａ）：
【化４６】
0005960253.tif 000073
の部分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
（ｉ）Ｘが存在せず：
（ｉｉ）ＸがＯであり；
（ｉｉ）ＸがＳであり；または
（ｉｉｉ）前記化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化４７】
0005960253.tif 000074
の化合物である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
（ｉ）ＲＤが、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
（ｉｉ）ＲＤが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｉｉｉ）ＲＤが、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｉｖ）ＲＤが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
（ｖ）ＲＤが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択され；
（ｖｉ）ＲＤが、置換もしくは非置換アリールであり；
（ｖｉｉ）ＲＤが、置換もしくは非置換フェニルであり；
（ｖｉｉｉ）ＲＤが、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
（ｉｘ）ＲＤが、置換もしくは非置換６員ヘテロアリールであり；
（ｘ）ＲＤが、置換もしくは非置換５員ヘテロアリールであり；
（ｘｉ）ＲＤが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルから選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
（ｘｉｉ）ＲＤが、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
（ｘｉｉｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
（ｘｉｖ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、各Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
（ｘｖ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、各Ｒ５およびＲ６が独立に、水素または非置換アルキルであり；
（ｘｖｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、各Ｒ５およびＲ６がメチルであり；
（ｘｖｉｉ）ＲＤが−ＳＯ２Ｒ３であり；
（ｘｖｉｉｉ）ＲＤが−ＳＯ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３がシクロプロピルであり；
（ｘｉｘ）ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり；
（ｘｘ）ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、各Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
（ｘｘｉ）ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８とＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
（ｘｘｉｉ）ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８とＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルが１−アゼチジニルであり；
（ｘｘｉｉｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
（ｘｘｉｖ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
（ｘｘｖ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
（ｘｘｖｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；あるいは
（ｘｘｖｉｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、請求項８または９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＲＰが式（Ｉｂ）：
【化４８】
0005960253.tif 000075
の部分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
（ｉ）Ｘが存在せず；
（ｉｉ）ＸがＯであり；
（ｉｉｉ）ＸがＳであり；または
（ｉｖ）前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化４９】
0005960253.tif 000076
の化合物である、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
（ｉ）ＲＥが、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
（ｉｉ）ＲＥが非置換アルキルであり；
（ｉｉｉ）ＲＥが、置換もしくは非置換アリールであり；
（ｉｖ）ＲＥが−ＯＲ７であり；
（ｖ）ＲＥが−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；あるいは
（ｖｉ）ＲＥが−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１１または１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
４−（３−（１−ベンジル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロブタンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−ピバロイル−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−アザホスフィナン−１−カルボキサミド４−オキシド；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−ピバロイル−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（アゼチジン−１−イル（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチレン）シアナミド；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（３−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（キナゾリン−４−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（キナゾリン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（チアゾール−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（チアジアゾール−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（３−（アセチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
（±）−４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（３−（１−ヒドキシエチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（フルオロ）ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（クロロ）ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（ｎ−プロピル）ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−シクロブチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−メチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−エチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−イソブチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−４５プロピル−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−ネオペンチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−ネオペンチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−イソペンチル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−メチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−エチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−イソプロピル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−エトキシル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ジジュウテロメチル］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）フェニル）ジジュウテロメチル］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
（±）−４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロ−１−フェニル）（ヒドロキシメトル）］フタラジン−１（２Ｈ）−オン；および
（±）−４−｛［４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）フェニル）］（ヒドロキシメチル）］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物：
【化５０】
0005960253.tif 000077
（式中、
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化５１】
0005960253.tif 000078
の部分であり、
ＸはＯであり；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、
該化合物は、式（ＩＶａ）：
【化５２】
0005960253.tif 000079
の化合物である、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
ＲＣがフルオロである、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
（ｉ）ＲＤが、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
（ｉｉ）ＲＤが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択され；
（ｉｉｉ）ＲＤが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
（ｉｖ）ＲＤが置換もしくは非置換フェニルであり；
（ｖ）ＲＤが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルから選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
（ｖｉ）ＲＤが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ３または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり；
（ｖｉｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、各Ｒ５およびＲ６はメチルであり；
（ｖｉｉｉ）ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、各Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１−アゼチジニルを形成し；
（ｉｘ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
（ｘ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
（ｘｉ）ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
（ｘｉｉ）ＲＤが：
【化５３】
0005960253.tif 000080
から選択される、請求項１６または１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、
該化合物は、式（ＩＶｂ）：
【化５４】
0005960253.tif 000081
の化合物である、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
ＲＣがフルオロである、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
（ｉ）ＲＥが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは−ＯＲ７であり；
（ｉｉ）ＲＥが非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいは
（ｉｉｉ）ＲＥが−ＯＲ７であり、式中、Ｒ７は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１９または２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
式（Ｖ）の化合物：
【化５５】
0005960253.tif 000082
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
ＲＦは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
（ｉ）ＲＦがフルオロであり；そして／または
（ｉｉ）各Ｒ１およびＲ２が水素であり；そして／または
（ｉｉｉ）ＲＤが、シクロプロピルまたは２−ピリミジニルである、
請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が重水素である、請求項２または２２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
（ｉ）前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＡＲＰ−１酵素活性を阻害することができ；または
（ｉｉ）前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
（ｉ）請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容されるキャリア；あるいは
（ｉｉ）有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２７】
医薬としての使用のための組成物であって、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２８】
ＰＡＲＰの阻害によって改善することができる状態の処置における使用のための組成物であって、該組成物は、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２９】
ＰＡＲＰの阻害によって改善することができる前記状態が、がん、炎症性疾患および虚血状態から選択される状態である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
（ｉ）前記がんが、乳がん、卵巣がんまたは脳がんであり；
（ｉｉ）前記がんが、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠失しているがんであり；
（ｉｉｉ）前記がんが、ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２欠失腫瘍であり；あるいは
（ｉｖ）前記がんが、ＰＴＥＮ変異腫瘍である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
（ａ）請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物；または請求項２６に記載の薬学的組成物；および
（ｂ）包装
を含む、ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される状態の処置のためのキット。
【請求項３２】
ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される前記状態が、がん、炎症性疾患および虚血状態から選択される状態である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
前記がんが、乳がん、卵巣がんまたは脳がんである、請求項３２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１１年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／４９１，８５１号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であるフタラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体などのリン含有複素環化合物に関する。これらの化合物は、がん、炎症性疾患および虚血状態などのＰＡＲＰが関与している状態の処置における単剤療法または他の治療剤との併用治療として有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含む１８種類のタンパク質のファミリーを構成する（Ａｍｅら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ（２００４年）２６巻：８８２頁）。これらのタンパク質には、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２などが含まれる。基本メンバーであり、また最も研究されているＰＡＲＰ−１は、細胞核で最も豊富なタンパク質である。ＰＡＲＰ−１は、３つの主要ドメイン、すなわち：２つの亜鉛フィンガーを含むアミノ（Ｎ）末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメインおよびカルボキシ（Ｃ）末端触媒ドメインからなる。
【０００４】
ＰＡＲＰ酵素は、ＮＡＤ＋を切断してニコチンアミドとＡＤＰ−リボースにして、トポイソメラーゼ、ヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質に、長い分枝状ＡＤＰ−リボースポリマーを形成する細胞核および細胞質酵素である（非特許文献１）。
【０００５】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期の進行、細胞アポトーシス、細胞壊死、クロマチン機能およびゲノム安定性を含むいくつかの生物学的過程に関与している。したがって、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ酵素の活性が関与している様々な状態を処置するのに有用である可能性がある。
【０００６】
公知のＰＡＲＰ阻害剤の大部分はその酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に関して競合的阻害剤として挙動する（非特許文献２および非特許文献３）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミドおよび誘導体は、とりわけＰＡＲＰ阻害剤として研究すべき第１の化合物である。
アミドまたはアリール置換されている４−ベンジル−２Ｈ−フタラジン−１−オン誘導体は、例えばＷＯ２００２／０３６５７６、ＷＯ２００３／０７０７０７、ＷＯ２００３／０９３２６１、ＷＯ２００４／０８０９７６、ＷＯ２００７／０４５８７７、ＷＯ２００７／１３８３５１、ＷＯ２００８／１１４０２３、ＷＯ２００８／１２２８１０およびＷＯ２００９／０９３０３２にＰＡＲＰの阻害剤として開示されている。特定のアミド置換６−ベンジルピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、例えばＷＯ２００７／１３８３５１、米国特許出願公開第２００８０１６１２８０号、同第２００８／０２６９２３４号、ＷＯ２００９／００４３５６、ＷＯ２００９／０６３２４４およびＷＯ２００９／０３４３２６にＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤として開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌｅ  Ｒｈｕｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）２４５巻：１〜１０頁
【非特許文献２】Ｆｅｒｒａｒｉｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年）５３巻（１２号）：４５６１〜４５８４頁
【非特許文献３】Ｂｕｎｄｓｃｈｅｒｅら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９年）９巻：８１６〜８２１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、多くの公知のＰＡＲＰ阻害剤には、弱い阻害活性かまたは望ましい薬学的特性の欠如のいずれかの問題がある。したがって、臨床応用に適した薬学的特性を有するＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤のニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の簡単な要旨
がん、炎症性疾患および虚血状態などのＰＡＲＰが関与している状態の処置のための方法および組成物を開示する。
【００１０】
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005960253.tif 000002
（式中、
各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、あるいはＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２】
0005960253.tif 000003
の部分であり、
各Ｘは独立にＯであるかＳであるかまたは存在せず；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
一実施形態では、このＰＡＲＰ阻害剤化合物は、表１の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のいずれか１つ、任意の組合せまたはそのすべてを含む。いくつかの実施形態では、この化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＡＲＰ−１酵素活性を阻害することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＴユニバーサル比色分析ＰＡＲＰアッセイキットで測定して約１，０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＰＡＲＰ−１酵素阻害ＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、ヒト子宮頸部癌などのヒトがん細胞（例えば、Ｃ４１細胞）において、約１，０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる。
【００１２】
他の態様では、実質的に純粋な形態で存在するＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）阻害剤化合物のいずれか１つを提供する。
【００１３】
他の態様では、本明細書に記載する化合物のいずれか１つおよびキャリア（例えば、薬学的に許容されるキャリア）を含む製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供する。いくつかの実施形態では、その製剤は個体に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、製剤は、有効量の本明細書に記載する化合物のいずれか１つおよびキャリア（例えば、薬学的に許容されるキャリア）を含む。他の態様では、ＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）阻害剤化合物またはＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）阻害剤化合物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬製剤を提供する。
【００１４】
他の態様では、本発明は、それを必要とする個体におけるＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）の阻害によって改善することができる状態の処置または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を個体に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、その状態は、乳がん、卵巣がんまたは脳がんなどのがん、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠失しているがん、ＢＲＣＡ−１もしくはＢＲＣＡ−２欠失腫瘍またはＰＴＥＮ変異腫瘍である。いくつかの実施形態では、その状態は、炎症性疾患または自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、その状態は、虚血、再かん流または腎不全である。いくつかの実施形態では、その状態は、レトロウイルス感染症である。
【００１５】
それを必要とする個体におけるＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）の阻害によって改善することができる状態の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の使用も提供する。
【００１６】
他の態様では、本明細書で詳述する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のいずれか１つ；および包装を含む、ＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）の阻害によって改善することができる状態の個体における処置または予防のためのキットを提供する。いくつかの実施形態では、このキットは、本明細書に記載する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のいずれか１つの製剤；および包装を含む。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化４２】
0005960253.tif 000004
（式中、
各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、あるいはＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化４３】
0005960253.tif 000005
の部分であり、
各Ｘは独立にＯであるかＳであるかまたは存在せず；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
各Ｒ１およびＲ２が水素である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方がハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである、項目２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４）
各Ｒ１およびＲ２が独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである、項目３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、Ｒ１およびＲ２の他の一方がヒドロキシである、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６）
各Ｒ１およびＲ２が独立に、水素もしくはハロゲンある、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７）
各ＲＡおよびＲＢが独立に、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８）
各ＲＡおよびＲＢが独立に、ハロ基である、項目７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
各ＲＡおよびＲＢが独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
ＲＡおよびＲＢの一方がハロ基であり、他方が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１）
ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成している、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１２）
ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換の５、６もしくは７員炭素環を形成している、項目１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１３）
ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換６員炭素環を形成している、項目１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成している、項目１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１５）
ＲＡとＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成している、項目１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１６）
式（ＩＩ）：
【化４４】
0005960253.tif 000006
（式中、ＲＦは水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
の化合物である、項目１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
ＲＦが水素である、項目１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１８）
ＲＦがフルオロである、項目１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１９）
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水素である、項目１６または１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２０）
各Ｒ１およびＲ２が水素である、項目１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が重水素である、項目２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）
Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ２の他の一方がヒドロキシである、項目１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２３）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員ヘテロアリールである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２４）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている５員ヘテロアリールである、項目２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２５）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている６員ヘテロアリールである、項目２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２６）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２７）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている５員アリールである、項目２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２８）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されている６員アリールである、項目２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目２９）
Ｚが、ＲＣおよびＲＰで置換されているフェニルである、項目２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３０）
式（ＩＩＩ）：
【化４５】
0005960253.tif 000007
の化合物である、項目２９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３１）
ＲＦが水素である、項目３０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３２）
ＲＦがフルオロである、項目３０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３３）
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水素である、項目３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３４）
各Ｒ１およびＲ２が水素である、項目３３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３５）
ＲＣが水素である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３６）
ＲＣが、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３７）
ＲＣがハロ基である、項目３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３８）
ＲＣがフルオロである、項目３７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目３９）
ＲＣが−ＣＦ３である、項目３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４０）
ＲＣが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、項目３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４１）
ＲＣが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである、項目３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４２）
ＲＰが式（Ｉａ）：
【化４６】
0005960253.tif 000008
の部分である、項目１〜４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４３）
Ｘが存在しない、項目４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４４）
ＸがＯである、項目４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４５）
式（ＩＩＩａ）：
【化４７】
0005960253.tif 000009
の化合物である、項目４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４６）
ＸがＳである、項目４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４７）
ＲＤが、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４８）
ＲＤが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目４７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目４９）
ＲＤが、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目４８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５０）
ＲＤが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである、項目４７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５１）
ＲＤが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される、項目４７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５２）
ＲＤが、置換もしくは非置換アリールである、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５３）
ＲＤが、置換もしくは非置換フェニルである、項目５２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５４）
ＲＤが、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５５）
ＲＤが、置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである、項目５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５６）
ＲＤが、置換もしくは非置換５員ヘテロアリールである、項目５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５７）
ＲＤが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５８）
ＲＤが、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目５９）
ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６０）
各Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、項目５９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６１）
各Ｒ５およびＲ６が独立に、水素または非置換アルキルである、項目５９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６２）
各Ｒ５およびＲ６がメチルである、項目６１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６３）
ＲＤが−ＳＯ２Ｒ３である、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６４）
Ｒ３がシクロプロピルである、項目６３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６５）
ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９である、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６６）
各Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、項目６５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６７）
Ｒ８とＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル；１−アゼチジニルを形成している、項目６５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６８）
前記ヘテロシクリルが１−アゼチジニルである、項目６７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目６９）
ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７０）
Ｒ４が、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、項目６９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７１）
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである、項目７０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７２）
Ｒ４が、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、項目６９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７３）
Ｒ４が、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、項目７２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７４）
ＲＰが式（Ｉｂ）：
【化４８】
0005960253.tif 000010
の部分である、項目１〜４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７５）
Ｘが存在しない、項目７４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７６）
ＸがＯである、項目７４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７７）
式（ＩＩＩｂ）：
【化４９】
0005960253.tif 000011
の化合物である、項目７６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７８）
ＸがＳである、項目７４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目７９）
ＲＥが、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、項目７４〜７８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８０）
ＲＥが非置換アルキルである、項目７９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８１）
ＲＥが、置換もしくは非置換アリールである、項目７４〜７８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８２）
ＲＥが−ＯＲ７である、項目７６または７７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８３）
Ｒ７が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである、項目８２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８４）
Ｒ７が非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目８２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８５）
４−（３−（１−ベンジル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロブタンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−ピバロイル−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−アザホスフィナン−１−カルボキサミド４−オキシド；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−ピバロイル−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（アゼチジン−１−イル（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチレン）シアナミド；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ニコチノニトリル；
４−（３−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（キナゾリン−４−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（キナゾリン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（チアゾール−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（チアジアゾール−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（３−（アセチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
（±）−４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（３−（１−ヒドキシエチル）ピリジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（フルオロ）ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（クロロ）ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（５−（ｎ−プロピル）ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−シクロブチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−メチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−エチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−イソブチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−４５プロピル−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−ネオペンチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−ネオペンチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（１−イソペンチル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−メチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−エチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−イソプロピル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［［４−フルオロ−３−（４−エトキシル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ジジュウテロメチル］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）フェニル）ジジュウテロメチル］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン；
（±）−４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロ−１−フェニル）（ヒドロキシメトル）］フタラジン−１（２Ｈ）−オン；および
（±）−４−｛［４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）フェニル）］（ヒドロキシメチル）］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８６）
式（ＩＶ）の化合物：
【化５０】
0005960253.tif 000012
（式中、
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化５１】
0005960253.tif 000013
の部分であり、
ＸはＯであり；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８７）
式（ＩＶａ）：
【化５２】
0005960253.tif 000014
の化合物である、項目８６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８８）
ＲＣがフルオロである、項目８７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目８９）
ＲＤが、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、項目８７または８８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９０）
ＲＤが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される、項目８９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９１）
ＲＤが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目８７または８８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９２）
ＲＤが置換もしくは非置換フェニルである、項目９１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９３）
ＲＤが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目９１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９４）
ＲＤが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ３または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９である、項目８７または８８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９５）
ＲＤが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、各Ｒ５およびＲ６はメチルである、項目９４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９６）
ＲＤが−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、各Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって１−アゼチジニルを形成している、項目９４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９７）
ＲＤが−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である、項目８７または８８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９８）
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである、項目９７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目９９）
Ｒ４が、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、項目９７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１００）
ＲＤが：
【化５３】
0005960253.tif 000015
からなる群から選択される、項目８７または８８に記載の化合物。
（項目１０１）
式（ＩＶｂ）：
【化５４】
0005960253.tif 000016
の化合物である、項目８６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０２）
ＲＣがフルオロである、項目１０１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０３）
ＲＥが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは−ＯＲ７である、項目１０１または１０２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０４）
ＲＥが非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１０３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０５）
ＲＥが−ＯＲ７であり、Ｒ７は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１０３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０６）
式（Ｖ）の化合物：
【化５５】
0005960253.tif 000017
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
ＲＦは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０７）
ＲＦが水素である、項目１０６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０８）
Ｒ１およびＲ２の一方がヒドロキシであり、Ｒ１およびＲ２の他の一方が水素である、項目１０７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０９）
ＲＦがフルオロである、項目１０６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１０）
各Ｒ１およびＲ２が水素である、項目１０９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１１）
Ｒ１およびＲ２の一方または両方が重水素である、項目１１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１２）
ＲＤが、シクロプロピルまたは２−ピリミジニルである、項目１０６〜１１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１３）
前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＡＲＰ−１酵素活性を阻害することができる、項目１〜１１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１４）
前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる、項目１〜１１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１５）
実質的に純粋である、項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１６）
項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
（項目１１７）
有効量の項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
（項目１１８）
それを必要とする個体における、ＰＡＲＰの阻害によって改善することができる状態の処置または予防のための方法であって、有効量の項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を含む方法。
（項目１１９）
ＰＡＲＰの阻害によって改善することができる前記状態が、がん、炎症性疾患および虚血状態からなる群から選択される状態である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
有効量の項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を含むがんの処置のための方法。
（項目１２１）
前記がんが、乳がん、卵巣がんまたは脳がんである、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記がんが、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠失しているがんである、項目１２０に記載の方法。
（項目１２３）
前記がんが、ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２欠失腫瘍である、項目１２０に記載の方法。
（項目１２４）
前記がんが、ＰＴＥＮ変異腫瘍である、項目１２０に記載の方法。
（項目１２５）
医薬品として使用するための項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
（項目１２６）
ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される状態の処置または予防用の医薬品の製造のための項目１〜１１４のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
（項目１２７）
ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される状態の処置または予防のための項目１〜１１４のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
（項目１２８）
前記状態が、乳がん、卵巣がんまたは脳がんである、項目１２６または１２７に記載の使用。
（項目１２９）
（ａ）項目１〜１１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物；および
（ｂ）包装
を含む、ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される状態の個体における処置または予防のためのキット。
（項目１３０）
（ａ）項目１１６または１１７に記載の薬学的組成物；および
（ｂ）包装
を含む、ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される状態の個体における処置または予防のためのキット。
（項目１３１）
ＰＡＲＰ酵素活性によって媒介される前記状態が、がん、炎症性疾患および虚血状態からなる群から選択される状態である、項目１２９または１３０に記載のキット。
（項目１３２）
前記がんが、乳がん、卵巣がんまたは脳がんである、項目１３１に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ、ＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物、ならびにＰＡＲＰががん、炎症性疾患および虚血状態などに関与している状態を処置する方法を含むその使用のための方法を提供する。
【００１８】
定義
別段の明らかな表示のない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語は１つまたは複数を指す。
【００１９】
本明細書で「約（ａｂｏｕｔ）」ある値またはパラメーター（”ａｂｏｕｔ”  ａ  ｖａｌｕｅ  ｏｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）という参照は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は「Ｘ」の記載を含む。
【００２０】
「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への参照は本明細書に記載するような任意の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは他の形態を含みそれを指すことも理解され、かつ本開示によって明確に伝えられる。
【００２１】
本明細書で使用する略語は、別段の指定のない限り、化学的および生物学的技術の範囲内の慣用的意味を有する。
【００２２】
それ自体でまたは他の置換基の一部として本明細書で使用される「アルキル」は、別段の言及のない限り、飽和直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状もしくは環状炭化水素鎖またはその組合せを指す。具体的なアルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）である。より具体的なアルキル基は１〜８個の炭素原子を有する基（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）である。特定の炭素数を有するアルキル残基が挙げられている場合、その炭素数を有するあらゆる幾何異性体が包含され記載されているものとする。したがって、例えば「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを含むことを意味し；「プロピル」はｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。指定された範囲の炭素原子を有するアルキル残基が挙げられている場合、指定された範囲内（すべてを含む）の任意の特定の数の炭素原子を有するあらゆるアルキル基が包含され説明されているものとする。したがって、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの基によって例示される。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、これは、シクロヘキシルなどの１つの環から、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。２個以上の環を含むシクロアルキルは縮合していても、スピロであっても、橋架けされていてもまたその組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２３】
それ自体でまたは他の置換基の一部として本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」は、別段の言及のない限り、単環（例えば、フェニル）またはその縮合環が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。１つの変形体では、アリール基は６〜１４個の環状炭素原子を含む。少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するアリール基は、芳香族環位または非芳香族環位のいずれかで親構造と結合していてよい。１つの変形体では、少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するアリール基は、芳香族環位で親構造と結合している。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルが含まれる。
【００２４】
それ自体でまたは他の置換基の一部として本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、別段の言及のない限り、１〜１０個の環状炭素原子ならびに、これらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む少なくとも１個の環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、チアゾリル）またはその縮合環が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、フタラジニル、キナゾリニル）を有することができる。少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位または非芳香族環位のいずれかで親構造と結合していてよい。１つの変形体では、少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位で親構造と結合している。ヘテロアリール基の非限定的な例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリル、フタラジニルなどである。
【００２５】
それ自体でまたは他の置換基の一部として本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の言及のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００２６】
それ自体でまたは他の置換基の一部として本明細書で使用される「アルコキシ」は、別段の言及のない限り、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む基アルキル−Ｏ−を指す。「置換アルコキシ」は基である置換アルキル−Ｏ−を指す。
【００２７】
それ自体でまたは他の置換基の一部として本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、別段の言及のない限り、単環または多重縮合環を有し、１〜１０個の環状炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する安定な飽和または不飽和非芳香族基を指す。ここで、その窒素、リンおよび硫黄原子は必要に応じて酸化されていてよく、その窒素ヘテロ原子は必要に応じて四級化されていてよい。２個以上の環を含む複素環は縮合していても、スピロであっても、橋架けされていてもまたその組合せであってもよい。縮合環系では、その環の１つもしくは複数はアリールまたはヘテロアリールであってよい。少なくとも１つの環が芳香族である２個以上の環を有する複素環は、非芳香族環位または芳香族環位のいずれかで親構造と結合していてよい。１つの変形体では、少なくとも１個の環が芳香族である２個以上の環を有する複素環は非芳香族環位で親構造と結合している。ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、１，２−ジヒドロフタラジン−１−イル、フタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル、１，４−アザホスフィナニル（１，４−ａｚａｐｈｏｓｐｈｉｎａｎｙｌ）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−アゼチジニルなどが含まれる。
【００２８】
「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、ある部分の１個または複数の水素原子を、一価または二価の基で置き換えられていることを指す。「必要に応じて置換されている」ということは、その部分が置換されていてもいなくてもよいことを表す。「必要に応じて置換されている」および「置換されている」という用語を欠いている部分は、置換されていない部分であるものとする（例えば、「フェニル」は、置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているフェニルと表示されていない限り、非置換フェニルであるものとする）。いくつかの実施形態では、「必要に応じて置換されている」基は非置換基である。いくつかの実施形態では、「必要に応じて置換されている」基は置換基である。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、１つの実施形態では非置換アルキルであり、別の実施形態では置換アルキルである。
【００２９】
別段の明らかな表示のない限り、本明細書で用いる「個体」は、これに限定されないが、ヒトを含む哺乳動物を意図する。本発明は、ヒトの医薬用と獣医用の関連の両方において用途を見出すことができる。
【００３０】
本発明の化合物に関連した「投与」およびその変形体（例えば、化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）という用語は、化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つもしくは複数の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤等）と併用して提供する場合、「投与」およびその変形体は、それぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次導入を含むと理解されたい。本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含む産物ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的にもたらされる任意の産物を包含するものとする。
【００３１】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または治療的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３２】
「医薬有効量」または「治療有効量」は、投与される組成物、処置を受ける／予防される状態、処置または予防される状態の重症度、個体の年齢および相対的健康、投与の経路および形態、担当医または獣医ならびに本明細書で提供される教示を考慮して当業者が理解される他の要因によって変動する。
【００３３】
「処置」という用語は、ある病態に苦しむ哺乳動物の処置を指し、例えばがん性細胞を死滅させることによって状態を緩和する効果を指すが、その状態の進行の阻害をもたらす効果も指し、これは、進行の速度の低下、進行の速度の停止、その状態の改善およびその状態の治癒を含む。
【００３４】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、個体における疾患の発生または再発に関して予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を提供することを含む。個体は、その疾患に罹患しやすい、その疾患に感受性が強い、またはその疾患を発症するリスクがある可能性があるが、その疾患であるとはまだ診断されていない。
【００３５】
本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく被験体（例えば、ヒト）の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な便益／リスク比に相応している化合物、物質、組成物および／または剤形に関係する。各キャリア、賦形剤等はまた、その製剤の他の成分と適合しているという意味で「許容」もされなければならない。
【００３６】
本明細書で用いる「薬学的に適したキャリア」または「薬学的に許容されるキャリア」は、医薬品賦形剤、例えばその抽出物と有害に反応することのない腸または非経口施用に適した薬学的、生理学的に許容される有機または無機キャリア物質を指す。
【００３７】
「補助剤（ａｄｊｕｎｃｔ）」という用語は、公知の治療手段と併せた化合物の使用を指す。そうした手段は、異なるタイプのがんの処置で使用されるような薬物および／または電離放射線の細胞傷害性レジメを含む。特に、活性化合物は、がんを処置するのに使用されるトポイソメラーゼクラスの毒（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、公知のアルキル化剤の大部分（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ））および白金をベースとした薬物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を含む多くのがん化学療法処置の作用を強化することが公知である。
【００３８】
ＰＡＲＰ阻害剤
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0005960253.tif 000018
（式中、
各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、あるいはＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールまたは５もしくは６員アリールヘテロアリールであり；
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化４】
0005960253.tif 000019
の部分であり、
各Ｘは独立にＯであるかＳであるかまたは存在せず；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
一態様では、式（Ｉ−１）の化合物：
【化５】
0005960253.tif 000020
（式中、
各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、あるいはＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成しており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化６】
0005960253.tif 000021
の部分であり、
各Ｘは独立にＯであるかＳであるかまたは存在せず；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロシクリルなどの「置換されている」部分は、１つまたは複数の置換基を有することができる。式（Ｉ）の置換されている部分における置換基は、これらに限定されないが、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ（例えば、−ＮＨ２またはジアルキルアミノ）、イミノ、シアノ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、ハロアルキル（−ＣＣｌ３または−ＣＦ３など）、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ（ｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、アリールなどから選択される１、２、３個またはそれより多くの基であってよい。ここで、Ｒは適切な任意の基、例えばアルキルまたはアルキレンである。いくつかの実施形態では、必要に応じて置換されている部分は、本明細書に記載するような選択された基だけで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、上記の基（例えば、アルキル基）は、例えばアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２または−ＣＦ３）、シクロアルキル（例えば、−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ４Ｈ７、−Ｃ５Ｈ９）、アミノ（例えば、−ＮＨ２またはジアルキルアミノ）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジンとして）、ヒドロキシルおよび／またはヘテロアリール（例えば、オキサゾリル）で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、置換基はそれ自体必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、それ自体は置換されていない。置換基において置換されている基は、例えばカルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであってよい。ここで、Ｒは適切な任意の基、例えば水素またはアルキルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立に、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素もしくはハロゲンある。
【００４２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は重水素（２Ｈ）で同位体濃縮されている。１つの変形体では、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方は重水素である。別の変形体では、Ｒ１とＲ２はどちらも重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の１つはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はヒドロキシである。
【００４３】
本明細書に記載するＲ１およびＲ２のあらゆる変形体は、適用できる場合、あらゆる組合せが個別に列挙されれているかのように、本明細書に記載する他の可変物（例えば、ＲＡ、ＲＢ、Ｚ、ＲＣおよびＲＰ）のあらゆる変形体と組み合わせることができることが理解され、かつ本明細書で明確に伝えられる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＡおよびＲＢは独立に、ハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡおよびＲＢは独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢの一方はハロ基であり、他方は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換の５、６もしくは７員炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）を形成している。いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換６員炭素環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５、６もしくは７員環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換６員芳香族環（例えば、フェニル環）を形成している。いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換ヘテロ芳香族環を形成している。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＲＡとＲＢが、それらが結合している原子と一緒になって芳香族環を形成している式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化７】
0005960253.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＣ、ＲＰおよびＺは式（Ｉ）で定義する通りであり、ＲＦは水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＲＦは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＦはハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、ＲＦは−ＣＦ３または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＦは置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００４８】
本明細書に記載するＲＡおよびＲＢのあらゆる変形体は、適用できる場合、あらゆる組合せが個別に挙げられているかのように、本明細書に記載する他の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ＲＣおよびＲＰ）のあらゆる変形体と組み合わせることができることが理解され、かつ本明細書で明確に伝えられる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は水素である。いくつかの実施形態では、各ＲＦ、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５もしくは６員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている５員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されている６員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＲＣおよびＲＰで置換されているフェニルである。
【００５１】
本明細書に記載するＺのあらゆる変形体は、適用できる場合、あらゆる組合せが個別に挙げられているかのように、本明細書に記載する他の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＰ）のあらゆる変形体と組み合わせることができることが理解され、かつ本明細書で明確に伝えられる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１、Ｒ２、ＲＣ、ＲＦおよびＺが式（ＩＩ）で定義される通りであり、ＲＰが式（Ｉａ）の部分である式（ＩＩ）の化合物であり；その化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、その化合物は、Ｒ１、Ｒ２、ＲＣ、ＲＦおよびＺが式（ＩＩ）で定義される通りであり、ＲＰが式（Ｉｂ）の部分である式（ＩＩ）の化合物であり；その化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物である。
【化８】
0005960253.tif 000023
【００５３】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
0005960253.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＣ、ＲＰおよびＲＦは式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義される通りである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物も提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は水素である。いくつかの実施形態では、ＲＦは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＦはハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は、重水素で同位体濃縮されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は重水素である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＲＣは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣはハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＣはハロ基（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、ＲＣは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、ＲＰ基に対してオルト位でフェニル環と結合している。いくつかの実施形態では、ＲＣは、ＲＰ基に対してパラ位でフェニル環と結合している。いくつかの実施形態では、ＲＣは、ＲＰ基に対してメタ位でフェニル環と結合している。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、Ｘが存在しない式（Ｉａ）の部分である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、ＸがＯである式（Ｉａ）の部分である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、ＸがＳである式（Ｉａ）の部分である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、Ｘが存在しない式（Ｉｂ）の部分である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、ＸがＯである式（Ｉｂ）の部分である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、ＸがＳである式（Ｉｂ）の部分である。
【００５８】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化１０】
0005960253.tif 000025
（式中、ＲＣ、ＲＤおよびＲＦは式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で定義される通りである）
の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００５９】
１つの変形体では、ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。別の変形体では、ＲＤは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の変形体では、ＲＤは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである。別の変形体では、ＲＤは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。別の変形体では、ＲＤは、水素、メチルまたはエチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＲＤは、メチルまたはエチルである。別の変形体では、ＲＤは、置換もしくは非置換アリールである。別の変形体では、ＲＤは、置換もしくは非置換フェニルである。別の変形体では、ＲＤは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。別の変形体では、ＲＤは、置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。別の変形体では、ＲＤは、置換もしくは非置換５員ヘテロアリールである。別の変形体では、ＲＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールである。別の変形体では、ＲＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロアリールである。別の変形体では、ＲＤは置換または非置換ピリジニル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジイルまたは４−ピリジル）である。別の変形体では、ＲＤは置換または非置換ピリミジニル（例えば、２−ピリミジル、４−ピリミジイルまたは５−ピリミジル）である。別の変形体では、ＲＤは置換または非置換ヘテロシクリルである。
【００６１】
１つの変形体では、ＲＤは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。別の変形体では、各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素または非置換アルキルである。１つの特定の変形体では、各Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００６２】
１つの変形体では、ＲＤは−ＳＯ２Ｒ３であり、ここでＲ３は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。別の変形体では、Ｒ３は置換または非置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。別の変形体では、Ｒ３は置換または非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＲＤは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。別の変形体では、Ｒ４は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。別の変形体では、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである。別の変形体では、Ｒ４は置換または非置換ヘテロシクリルである。別の変形体では、Ｒ４は、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＲＤは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換ヘテロシクリルを形成している。別の変形体では、ＲＤは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−アゼチジニルを形成している。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＲＤは、
【化１１】
0005960253.tif 000026
からなる群から選択される。
【００６６】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）：
【化１２】
0005960253.tif 000027
（式中、ＲＣ、ＲＥおよびＲＦは式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で定義される通りである）
の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＲＥは置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。別の変形体では、ＲＥは置換または非置換アルキルである。別の変形体では、ＲＥは非置換アルキルである。別の変形体では、ＲＥは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の変形体では、ＲＥはメチル、エチルまたはイソプロピルである。別の変形体では、ＲＥは置換または非置換アリールである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＲＥは−ＯＲ７であり、ここでＲ７は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。１つの変形体では、Ｒ７は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである。別の変形体では、Ｒ７は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００６９】
本明細書に記載する実施形態および変形体は、適用できる場合、本明細書で詳述する任意の式の化合物に適している。
【００７０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の「変形体」を参照する場合、文脈により別に明らかに指示されていない限り、または化学的原理と矛盾しない限り、変形体は、例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の種々の下位式、例えば本明細書で示すような式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）等を指すものとする。
【００７１】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＶ）：
【化１３】
0005960253.tif 000028
（式中、
ＲＣは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＰは式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１４】
0005960253.tif 000029
の部分であり、
ＸはＯであり；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである、あるいはＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成しており；
ＲＥは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＶａ）：
【化１５】
0005960253.tif 000030
（式中、ＲＣおよびＲＤは式（ＩＶ）で定義される通りである）
の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００７３】
いくつかの変形体では、化合物は、ＲＤが式（ＩＩＩａ）の変形体で定義される通りであり、適用できる場合、あらゆる変形体が式（ＩＶａ）について個別に挙げられているかのような式（ＩＶａ）の化合物である。
【００７４】
１つの変形体では、化合物は、ＲＤが水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである式（ＩＶａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。別の変形体では、ＲＤは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。別の変形体では、ＲＤは置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定の変形体では、ＲＤは置換または非置換フェニルである。１つの変形体では、ＲＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換または非置換ヘテロアリールである。別の変形体では、ＲＤは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ３または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９である。別の変形体では、ＲＤは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各Ｒ５およびＲ６はメチルである。別の変形体では、ＲＤは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで各Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルである。別の変形体では、ＲＤは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル（例えば、１−アゼチジニル）を形成している。別の変形体では、ＲＤは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。これらの変形体のいくつかでは、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形体のいくつかでは、Ｒ４は、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリルである。
【００７５】
１つの変形体では、ＲＣがハロ（例えば、フルオロ）であり、ＲＤが式（ＩＶ）で定義する通りである式（ＩＶａ）の化合物を提供する。これらの変形体のいくつかでは、ＲＤは
【化１６】
0005960253.tif 000031
からなる群から選択される。
【００７６】
いくつかの好ましい実施形態では、化合物は式（ＩＶｂ）：
【化１７】
0005960253.tif 000032
（式中、ＲＣおよびＲＥは式（ＩＶ）で定義される通りである）
の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００７７】
１つの変形体では、化合物は、ＲＥが置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは−ＯＲ７である式（ＩＶｂ）の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。これらの変形体のいくつかでは、ＲＥは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形体のいくつかでは、ＲＥは−ＯＲ７であり、ここでＲ７は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７８】
別の変形体では、化合物は、ＲＣがハロ（例えば、フルオロ）であり、ＲＥが置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは−ＯＲ７である式（ＩＶｂ）の化合物；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。これらの変形体のいくつかでは、ＲＥは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。これらの変形体のいくつかでは、ＲＥは−ＯＲ７であり、ここでＲ７は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、エチル）である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）：
【化１８】
0005960253.tif 000033
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲＤは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
ＲＦは、水素、ハロ、−ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＲＦは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＦはハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＤは置換アルキル（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、２−ピリミジニル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ１およびＲ２の一方または両方は重水素（２Ｈ）で同位体濃縮されている。１つの変形体では、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方は重水素である。別の変形体では、Ｒ１とＲ２はどちらも重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の１つはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はヒドロキシである。
【００８１】
本明細書で示す化合物は、塩が示されていなくても塩として存在することができ、本発明は、当業者によく理解されているように、ここで示す化合物のすべての塩および溶媒和物（例えば、水和物）ならびにその化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することと理解されたい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。
【００８２】
薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量かまたは非化学量論量いずれかの溶媒を含み、それはしばしば結晶化の過程で形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形体は一般に異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の因子は、単一の結晶形態が支配的になるようにすることができる。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物などの化合物に１つまたは複数の第三級アミン部分が存在する場合、Ｎオキシドも提供され記述される。Ｎオキシドは、湿性アルミナ（ｗｅｔ  ａｌｕｍｉｎａ）の存在下での式（Ｉ）の化合物のオキソンとの反応などの慣用的手段によって形成することができる。
【００８４】
本明細書で示す化合物は不斉中心、キラル軸および／またはキラル面（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、１１１９〜１１９０頁に記載されているような）をもつことができ、ラセミ化合物、１つの鏡像異性体が富化されていてよいラセミ混合物、個々のジアステレオマーおよび立体異性体の混合物として存在することができる。鏡像異性体およびジアステレオマーを含むすべての立体異性体は本発明に包含される。
【００８５】
本明細書で示す化合物は互変異性体として存在することができる。１つの互変異性体構造しか示されていなくても、両方の互変異性体形態が本発明の範囲に包含されるものとする。
【化１９】
0005960253.tif 000034
【００８６】
本明細書では、化合物は、そうした化合物を構成する原子の１つまたは複数での自然界にない割合の原子同位体を含むこともできる。いくつかの実施形態では、化合物は、同位体で標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のように同位体で標識されており、ある割合の１個または複数の原子が同じ元素の同位体で置き換えられている。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が含まれる。特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質の組織分布研究において有用である。ここで、より重い特定の同位体（例えば、２Ｈ）は、より高い代謝安定性が可能であることによる特定の治療上の利点を提供することができる。
【００８７】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物などの化合物のプロドラッグを本発明のその範囲内に含む。一般に、そうしたプロドラッグは、インビボで所要の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に容易に転換させることができる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の機能的誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）などのその化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ」、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７年に記載されている。プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、親薬物分子より改善された送達特性を有する、生物学的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解または感受性の高い官能基の還元もしくは酸化などの何らかの代謝過程の結果としてであってよい。
【００８８】
一態様では、本明細書で詳述するような化合物は純粋な形態であってよく、純粋な形態の化合物を含む組成物を本明細書で詳述する。実質的に純粋な化合物の組成物などの本明細書で詳述するような化合物またはその塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で詳述するような化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態で存在する。別段の言及のない限り、「実質的に純粋」ということは、３０％以下の不純物しか含まない組成物であるものとする。ここで、不純物は、その組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を意味する。いくつかの実施形態では、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下または約１％以下の不純物しか含まない、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
【００８９】
一態様では、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および適切な包装を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、およびそれを必要とする個体におけるＰＡＲＰ（例えば、ＰＡＲＰ−１）の阻害によって改善することができる状態の処置または予防における化合物の使用のための指示を含む。
【００９０】
適切な容器中に本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品を提供する。その容器はバイアル、ジャー、アンプルなどであってよい。
【００９１】
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書で詳述する化合物の代表例を、以下の表および実施例において示す。一態様では、適用できる場合、単離し個体に投与することができる中間体化合物を含む化合物のいずれも本明細書で詳述する方法で使用することができることを理解されたい。
【００９２】
本発明の代表的な化合物を表１に示す。いくつかの実施形態では、本発明は表１の化合物を、その遊離塩基形態で、あるいは薬学的に許容されるその塩または立体異性体もしくは互変異性体として提供する。
【表１−１】
0005960253.tif 000035
【表１−２】
0005960253.tif 000036
【表１−３】
0005960253.tif 000037
【表１−４】
0005960253.tif 000038
【００９３】
薬学的組成物
本明細書で詳述するいずれの化合物の薬学的組成物も本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機または有機酸で形成される塩などの酸付加塩である。本発明による薬学的組成物は、経口、口腔（ｂｕｃｃａｌ）、非経口、鼻、局所もしくは直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態をとることができる。
【００９４】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の遊離塩基ならびに薬学的に許容されるその塩および立体異性体を包含する。本発明の化合物は、アミンおよび／またはＮ含有複素環部分のＮ原子（複数可）でプロトン化されて塩を形成することができる。「遊離塩基」という用語は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載する特定の化合物について例示されている塩だけでなく、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の遊離形態の一般的な薬学的に許容されるすべての塩も含む。記載される特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、塩をＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希薄水溶液などの適切な希薄塩基水溶液で処理することによって再生させることができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性においてそのそれぞれの塩形態といくらか異なっていてよいが、その酸性塩および塩基性塩は、本発明のためには、そのほかの点ではそのそれぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
【００９５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法で、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは適切な溶媒または種々の組合せの溶媒中、化学量論量で遊離塩基と反応させる、または過剰の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【００９６】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の本発明の化合物を無機、有機酸またはポリマー酸と反応させることによって形成されるような本発明の化合物の慣用的な非毒性の塩を含む。例えば、慣用的な非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。適切なポリマー塩の例には、タンニン酸およびカルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸から誘導されるものが含まれる。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物と１、２もしくは３当量の無機または有機酸を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物と１当量の無機または有機酸を含む。
【００９７】
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬学的に許容される塩」は無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、リシン、ベタイン、カフェイン、コリン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００９８】
基本合成方法
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆおよびカルボン酸から選択され；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＰは式（Ｉ）または本明細書に記載する任意の変形体で定義される通りである）で示す手順で調製することができる。
【化２０】
0005960253.tif 000039
【００９９】
ＸがＣｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆから選択される場合、式Ｉ−１の化合物をパラジウム触媒条件下で式Ｉ−２の化合物とカップリングさせてＲＰが式Ｉａの部分である式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１００】
あるいは、Ｘがカルボン酸である場合、式Ｉ−１の化合物と式Ｉ−３のリン含有アミンのアミドカップリングによって、ＲＰが式Ｉｂの部分である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１０１】
式Ｉ−１の化合物は、ＷＯ２００９／０６３２４４に開示されている手順によって調製することができる。
【０１０２】
式Ｉ−２の化合物は、スキーム２に例示されている方法によって合成することができる。ここで、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、ＲＤは式（Ｉ）または本明細書に記載される任意の変形体で定義されている通りである。
【化２１】
0005960253.tif 000040
【０１０３】
市販されている式Ｉ−４の化合物を、低温で２当量（ｅｑ．）のビニルグリニャール試薬と反応させて式Ｉ−５の化合物を得る。アルキルアミンＲＤＮＨ２を式Ｉ−５の化合物にマイケル付加させて式Ｉ−６の化合物を得る。これを低温（−２０〜０℃）で水素化アルミニウムリチウムを用いて注意深く還元して式Ｉ−２の化合物を得ることができる。式Ｉ−２の化合物は２つの互変異性体形態で存在する。
【０１０４】
あるいは、式Ｉ−５の化合物をベンジルアミンと反応させて式Ｉ−７の化合物を得る。これを、加圧下でのパラジウム炭素触媒による水素化分解で式Ｉ−８の化合物に転換させることができる。式Ｉ−８の化合物から、例えばＲＤが−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アリールおよびヘテロアリール（ＳＮＡｒ反応またはＰｄ触媒によるカップリングから）、アルキル（還元的アミノ化によって）であるものなどの様々なＲＤを有する式Ｉ−６の化合物を調製することができる。
【０１０５】
式Ｉ−３の化合物はスキーム３によって調製することができる。ここで、ＲＥは式（Ｉ）または本明細書に記載される任意の変形体で定義されている通りである。
【化２２】
0005960253.tif 000041
【０１０６】
式Ｉ−９の化合物を、低温で２ｅｑ．のビニルグリニャール試薬と反応させて式Ｉ−１０の化合物を得る。ベンジルアミンでマイケル付加させて式Ｉ−１１の化合物を得る。これを、パラジウム炭素触媒による加圧下での水素化分解により式Ｉ−３の化合物に転換させることができる。
【０１０７】
式（ＩＩ）の化合物は、例えばスキーム４（ここで、ＲＦ、ＲＣおよびＲＰは式（Ｉ）または本明細書に記載される任意の変形体で定義されている通りである）に示すようにして、式ＩＩ−１の化合物または式ＩＩ−２の化合物をヒドラジンと反応させて調製することができる。
【化２３】
0005960253.tif 000042
【０１０８】
この反応は一般に、ヒドラジン一水和物またはヒドラジン水和物などのヒドラジン供給源を１〜２４時間還流させて実施する。
【０１０９】
式ＩＩＩの化合物は、スキーム５（ここで、Ｒ’’はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ）であり；ＲＦ、ＲＣおよびＲＰは式（Ｉ）または本明細書に記載される任意の変形体で定義されている通りである）によって調製することができる。
【化２４】
0005960253.tif 000043
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式ＩＩＩ−１の化合物を、一般に１〜２４時間還流させながらヒドラジン一水和物またはヒドラジン水和物などのヒドラジン供給源と反応させることによって調製することができる。
【０１１１】
式ＩＩＩ−１の化合物は、式ＩＩＩ−２の化合物と式ＩＩＩ−３の化合物を反応させることによって合成することができる。反応は一般に、ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃の間の還流温度で、トリエチルアミンまたはリチウムヘキサメチルシラジドなどの塩基を用いて実施する。
【０１１２】
方法
フタラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体などの本発明のリン含有複素環化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼまたはポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして従来公知の酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である。これらの化合物は、ヒトまたは動物の身体を治療によって処置する方法において使用することができる。
【０１１３】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって（例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００５年）４巻：４２１〜４４０頁を参照されたい）改善できる状態の処置または予防において使用するための化合物を提供する。
【０１１４】
したがって、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善することができる状態の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１１５】
いくつかの態様では、これらの化合物は、ＰＴＥＮ、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異を有するがんなどのＤＮＡ修復経路において特定の欠陥を有する腫瘍における単剤療法として有用である。
【０１１６】
いくつかの態様では、これらの化合物は、特定のＤＮＡ損傷性化学療法剤、例えば抗がんアルキル化剤、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｍｅｒａｓｅ）Ｉ型阻害剤および放射線療法のエンハンサーとして作用することができる。
【０１１７】
他の態様では、これらの化合物は、細胞壊死（脳卒中および心筋梗塞における）を低減させるために、炎症および組織傷害を下方制御するために、レトロウイルス感染症を処置するために、化学療法の毒性に対して保護するために有用である可能性がある。
【０１１８】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善することができる状態の処置または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰの阻害によって改善される状態は、がん、炎症性疾患および虚血状態からなる群から選択される状態である。いくつかの実施形態では、そのがんは乳がん、卵巣がんまたは脳がんである。
【０１１９】
ＰＡＲＰの生物学的効果の大部分は、（１）標的タンパク質の特性および機能に影響を及ぼすポリ（ＡＤＰ−リボシル）化過程；（２）ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化タンパク質から切断された場合、明らかな細胞効果を与えるＰＡＲオリゴマー；（３）ＰＡＲＰが核タンパク質と物理的に会合して機能複合体を形成すること；および（４）その基質ＮＡＤ＋の細胞レベルを低下させることに関係する（Ｊａｇｔａｐら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００５年）４巻：４２１〜４４０頁）。
【０１２０】
ＰＡＲＰによって認識される酸素ラジカルによるＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害によって実証されるようなそうした疾患状態への主要寄与因子である（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．（１９９４年）３９：３８〜４６頁およびＰＮＡＳ（１９９６年）９３巻：４６８８〜４６９２頁）。
【０１２１】
ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２の触媒活性は、ＤＮＡ切断によって刺激される（Ｔｅｎｔｏｒｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：２５〜３３頁）。ＤＮＡ損傷に応答して、ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は単一および二重ＤＮＡニックと結合する。正常な生理学的条件下では最小のＰＡＲＰ活性があるが、ＤＮＡ損傷によってＰＡＲＰ活性は直ちに最大で５００倍にまで増大する。ＰＡＲＰ−１とＰＡＲＰ−２の両方は、ＤＮＡ鎖中断（ｓｔｒａｎｄ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ）を検出してニックセンサーとして作用し、迅速なシグナルを提供して転写を停止させ、続いて損傷の部位でＤＮＡ修復のために必要となる酵素をリクルートする。放射線および多くの細胞毒性剤などのがん治療はＤＮＡ損傷を誘発させることによって作用するので、ＰＡＲＰ阻害剤は、がん処置用の化学的および放射線増感剤として有用である。例えば、Ｌｏｅｓｅｒら、（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．（２０１０年）９巻（６号）：１７７５〜８７頁）は、ＰＡＲＰ阻害剤が、腫瘍細胞を放射線に対し感受性にするのに効果があると報告している。
【０１２２】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２欠失腫瘍を特異的に死滅させるのに有用である（Ｂｒｙａｎｔら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３４巻：９１３〜９１６頁およびＦａｒｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３４巻：９１７〜９２１頁；およびＣａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００５年）４巻：９３４〜９３６頁；Ｄｒｅｗら、Ｊ  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２０１１年）１０３巻：１〜１３頁）。トリプルネガティブ状態、すなわち、エストロゲン受容体−Ａおよびプロゲステロン受容体の発現の欠如、ＨＥＲ２／ＮＥＵがん遺伝子の過剰発現または増幅の欠如を有する乳がんは、乳がん感受性遺伝子１（ＢＲＣＡ１）における変異をしばしば有する。トリプルネガティブ状態を有する乳がん患者は、現在認可されているがん処置に対して低い有効率しかもたないが、彼らは、ＰＡＲＰ阻害剤から恩恵を受けることができる（Ａｌｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９年）６９巻（８号）：３５８９〜９６頁；Ｔｕｔｔら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ（２０１０年）３７６巻（９７３７号）：２３５〜２４４頁）。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を、それを必要とする患者への投与を含むがんの処置または予防のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのがんは以下で詳述するがんである。いくつかの実施形態では、そのがんは乳がん、卵巣がんまたは脳がんである。
【０１２４】
本発明の化合物は、固形腫瘍、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ  ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ  ｓａｒｃｏｍａ）、滑液性腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様がん、気管支原性癌、腎細胞癌、肝腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、睾丸がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮癌、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫；血液由来のがん、例えば急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病（ａｃｕｔｅ  ｅｒｙｔｈｒｏ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリー細胞白血病および多発性骨髄腫；急性および慢性白血病、例えばリンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性赤血球増加症；ならびにＣＮＳおよび脳がん、例えば神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、アデノーマ、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒ）および髄芽腫を含むがんの処置または予防のためにも有用であり得る。
【０１２５】
したがって、本発明は、本明細書で詳述するがん（例えば、乳がん、卵巣がんまたは脳がん）などのがんの処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１２６】
本発明の化合物は、相同性組み換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠損したがんの処置のために使用することもできる（ＷＯ２００６／０２１８０１を参照されたい）。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路は、相同的機序によってＤＮＡにおける二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復して連続したＤＮＡヘリックスを再矯正する（ｒｅｆｏｒｍ）（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（２００１年）２７巻（３号）：２４７〜２５４頁）。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）には、これらに限定されないが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＤＭＣｌ、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＤ５４Ｂ、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、ＲＡＤ５０、ＭＲＥＩ  ＩＡ、ＮＢＳｌ、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２、（ＰＡＲＰ−２）ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡｌ、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ５、ＥＲＣＣｌ、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡｌ、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５０．ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ、ＡＴＲＣＨＫｌ、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤｌ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤｌ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤｌおよびＲＡＤ９が含まれる。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質にはＥＭＳＹなどの制限因子が含まれる（Ｃｅｌｌ（２００３年）１１５巻：５２３〜５３５頁）。
【０１２７】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復が欠失しているがんは、正常細胞と比べて、その経路を介してＤＮＡ  ＤＳＢを修復する能力が低下しているまたはそれを失っている１つもしくは複数のがん細胞を含むまたはそれらからなり得る。すなわち、１つもしくは複数のがん細胞において、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の活性は低下しているまたはそれを失っている可能性がある。
【０１２８】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の１つまたは複数の構成要素の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復が欠損したがんを有する個体の１つまたは複数のがん細胞において失われる可能性がある。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の構成要素は当技術分野において十分に特性評価されており（例えばＳｃｉｅｎｃｅ（２００１年）２９１巻：１２８４〜１２８９頁を参照されたい）、それには、上記に挙げた構成要素が含まれる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする患者への投与を含むＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠失しているがんの処置または予防のための方法を提供する。
【０１３０】
本発明は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性が欠失しているがんの処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０１３１】
いくつかのがん細胞はＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２欠失表現型を有する。この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２が欠失している可能性がある、すなわちＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現および／または活性は、がん細胞において、例えばコード化核酸における変異もしくは多形によって、または制限因子をコード化する遺伝子、例えばＢＲＣＡ２制限因子をコード化するＥＭＳＹ遺伝子における増幅、変異または多形によって、低下するまたは失われる可能性がある（Ｃｅｌｌ（２００３年）１１５巻：５２３〜５３５頁）。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は、その野生型対立遺伝子がヘテロ接合保因者の腫瘍においてしばしば失われている公知の腫瘍サプレッサーである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（２００２年）２１巻（５８号）：８９８１〜９３頁；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、（２００２年）８巻（１２号）：５７１〜６頁）。ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２変異と乳がんとの関連は十分に特性評価されている（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、（２００２年）２１巻（Ｓ  Ｓｕｐｐｌ．）：９〜１２頁）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコード化するＥＭＳＹ遺伝子の増幅が乳がんおよび卵巣がんに関係していることも公知である。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２における変異の保因者は、卵巣、前立腺および膵臓のがんのリスクも高い。ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２における変化の検出は当技術分野で周知であり、例えばＧｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ（１９９２年）１巻：７５〜８３頁；Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ（２００２年）１０７巻：２９〜５９頁；Ｎｅｏｐｌａｓｍ（２００３年）５０巻（４号）：２４６〜５０頁；Ｃｅｓｋａ  Ｇｙｎｅｋｏｌ（２００３年）６８巻（１号）：１１〜１６頁）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の判定はＣｅｌｌ  １１５巻：５２３〜５３５頁に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２欠失腫瘍の特異的死滅に有用であることが実証されている（Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３４巻：９１３〜９１６頁および９１７〜９２０頁）。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含むＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２欠失腫瘍の処置または予防のための方法を提供する。
【０１３３】
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−ＩまたはＢＲＣＡ−２欠失腫瘍の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１３４】
いくつかのがん細胞は変異腫瘍サプレッサー遺伝子、ホスファターゼおよびテンシン相同体（ＰＴＥＮ）を有する。ＰＴＥＮ欠失は、ヒト腫瘍において相同的組み換え（ＨＲ）欠陥を引き起こす（Ｍｅｎｄｅｓ−Ｐｅｒｅｉｒａら、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、（２００９年）１巻：３１５〜３２２頁）。ＰＴＥＮはヒトがんにおける最も一般的な変異遺伝子の１つである。最近の証拠から、ＰＴＥＮは、ゲノム安定性細胞の維持に重要であることが示唆されている（Ｓｈｅｎら、Ｃｅｌｌ（２００７年）１２８巻：１５７〜１７０頁）。ＰＴＥＮ欠失によって引き起こされたＨＲ欠失は、インビトロとインビボの両方で腫瘍細胞を、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤に対して感受性にする。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＴＥＮ変異腫瘍を有する患者に対して潜在的に有益である（Ｄｅｄｅｓら、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．（２０１０年）２巻（５３号）：５３ｒａ７５；およびＭｃＥｌｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１０年）７０巻（１３号）：５４５７〜６４頁）。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、ＰＴＥＮ変異腫瘍の処置または予防のための方法を提供する。
【０１３６】
したがって、本発明は、ＰＴＥＮ変異腫瘍の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１３７】
ＰＡＲＰ阻害剤は炎症疾患の処置に効果的である（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：７２〜８２頁およびＶｉｒａｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：８３〜９２頁）。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む炎症性疾患の処置または予防のための方法を提供する。
【０１３９】
本発明の化合物は、臓器移植拒否反応からもたらされる状態；関節炎、関節リウマチを含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病などの炎症性腸疾患；ぜんそく、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；眼の炎症性疾患；歯肉の慢性炎症性疾患；腎臓の炎症性疾患；皮膚の炎症性疾患；中枢神経系の炎症性疾患；心筋症、虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄の損傷を含む重大な炎症性要素をもつ可能性のある種々の他の疾患を含む炎症性疾患の処置に有用である。
【０１４０】
本発明は、炎症性疾患の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０１４１】
ＰＡＲＰ酵素は細胞死のメディエータとしても作用し得る。虚血および再かん流傷害などの病態におけるその過剰な活性化は、いくつかのＮＡＤ＋依存性代謝経路の障害を招き細胞壊死をもたらす可能性のある細胞間ＮＡＤ＋の実質的な枯渇をもたらす恐れがある（Ｄｅｖａｌａｒａｊａ−Ｎａｒａｓｈｉｍｈａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：４４〜５９頁）。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは著しく低下する。大規模なＰＡＲＰ活性化は、大幅なＤＮＡ損傷に苦しむ細胞において深刻なＮＡＤ＋の枯渇をもたらす。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は速い代謝回転速度をもたらし、ポリ（ＡＤＰ−リボース）が一旦形成されても、構成的に活性なポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）によってそれは急速に分解する。ＰＡＲＰおよびＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースに転換させるサイクルを形成し、ＮＡＤ＋およびＡＴＰの正常なレベルの２０％未満への降下を引き起こす。そうしたシナリオは、酸素の喪失が細胞のエネルギー産出をすでに劇的に損なっている虚血の際に特に有害である。続く再かん流の際の遊離基の産生は、組織損傷の主な原因であると推測される。虚血および再かん流の際の多くの臓器において典型的なＡＴＰ降下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の代謝回転に起因するＮＡＤ＋の枯渇と関係している可能性がある。したがって、ＰＡＲＰ阻害は細胞エネルギーレベルを保持し、それによって発作後の虚血性組織の生存を促進することが予測される。したがって、ＰＡＲＰの阻害剤である化合物は、脳卒中、外傷およびパーキンソン病などの神経学的状態を含むＰＡＲＰ媒介細胞死によりもたらされる状態を処置するのに有用である。
【０１４２】
ＰＡＲＰ阻害剤は急性および慢性の心筋疾患を処置するのにも有用である（Ｓｚａｂｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：３４〜４３頁）。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤を単回投与すると、ウサギにおいて心臓または骨格筋の虚血および再かん流によって引き起こされた梗塞サイズは縮小していた（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら、ＰＮＡＳ（１９９７年）９４巻：６７９〜６８３頁）。同様の発見がブタ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８年）３５９巻：１４３〜１５０頁およびＡｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．（２００２年）７３巻：５７５〜５８１頁）、イヌ（Ｓｈｏｃｋ．（２００４年）２１巻：４２６〜３２頁）およびラット（Ｂａｒｔｈａら、Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８年９月；５２巻（３号）：２５３〜６１頁）においても報告されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、特定の血管疾患、敗血症性ショック、虚血性傷害および神経毒性を処置するのに効果的であった（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８９年）１０１４巻：１〜７頁；Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９７年）１００巻：７２３〜７３５頁）。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、虚血状態の処置または予防のためおよび脳卒中の予防または処置のための方法を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物は、臓器移植からもたらされるものを含む虚血状態、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、重症肢虚血、慢性重症肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血腎臓疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜障害、敗血症性ショック、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば脳卒中または脳虚血の処置または予防にも有用であり得る。
【０１４５】
したがって、本発明は、虚血状態の処置または予防用および脳卒中の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、再かん流傷害の処置または予防のための方法を提供する。
【０１４７】
本発明の化合物は、自然に起こるエピソードによってもたらされ、かつ外科的処置の際にもたらされる再かん流傷害、例えば腸再かん流傷害；心筋再かん流傷害；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除手術または出血性ショックによりもたらされる再かん流傷害；および臓器移植によりもたらされる再酸素化傷害などの処置または予防においても有用であり得る。
【０１４８】
したがって、本発明は、再かん流傷害の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１４９】
本発明の化合物は、慢性または急性の腎不全の処置または予防にも有用であり得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、腎不全の処置または予防のための方法を提供する。
【０１５１】
したがって、本発明は、腎不全の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物を提供する。
【０１５２】
ＰＡＲＰ阻害は、哺乳動物細胞のレトロウイルス感染症を効果的に阻止することができる。組み換えレトロウイルスベクター感染症のそうした阻害は異なる種々の細胞型において起こる（Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、（１９９６年）７０巻（６号）：３９９２〜４０００頁）。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、レトロウイルス感染症の処置または予防のための方法を提供する。
【０１５４】
本発明は、レトロウイルス感染症の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０１５５】
ＰＡＲＰ阻害剤は、インビトロおよびインビボでの実験で実証されている（Ｓｚａｂｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：６０〜７１頁）ように、Ｉ型糖尿病および糖尿病性合併症などの自己免疫疾患の処置または予防における潜在的用途も見出されている。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病）の処置または予防のための方法を提供する。
【０１５７】
本発明は、自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病）の処置または予防用の医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０１５８】
ＰＡＲＰは、テロメア機能を制御するのに重要な役割を果たす（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎ．、（１９９９年）２３巻：７６〜８０頁）。したがってＰＡＲＰ阻害は、ヒト線維芽細胞における老化の特徴の発現を遅延させることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９４年）２０１巻（２号）：６６５〜６７２頁およびＢｕｅｒｋｌｅら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：９３〜９９頁）。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を、それを必要とする個体への投与を含む、老化の発現を遅延させるための方法を提供する。
【０１６０】
本発明は、老化の発現を遅延させるための医薬品の製造において使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、ＰＡＲＰ−１酵素を式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物と接触させる工程を含む、ＰＡＲＰ−１酵素活性を阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＡＲＰ−１酵素活性を阻害することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、ＨＴ  ユニバーサル比色分析ＰＡＲＰアッセイキットを用いて測定して、約１，０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＰＡＲＰ−１酵素阻害ＩＣ５０を有する。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、細胞を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物と接触させる工程を含む、細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｃ４１細胞において約１，０００ｎＭ未満、約７５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞内ポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、インタクトな細胞膜に浸透し、細胞内ＰＡＲＰ酵素活性を阻害することができ、したがってＰＡＲＰによって触媒されるポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成を阻害することができる。
【０１６４】
投与
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、標準的な薬学的実施法（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、単独か、または薬学的組成物において薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤と組み合わせて哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば経皮、鼻腔内、眼、口腔および舌下を含む）；肺（例えば、口または鼻を通した、例えばエアロゾルを用いる吸入または吹送療法による）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および胸骨内を含む注射による）を含む；およびデポーの埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）による、全身性に／末梢に、または所望の作用部位での好都合な任意の投与経路で被験体に投与することができる。被験体は動物であってもヒトであってもよい。
【０１６６】
本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物も提供する。活性成分を含む薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であってよい。経口使用を目的とした組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そうした組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）が提供されるように、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質（ａｇｅｎｔ）を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシアおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくても、また、薬物の不快な味覚をマスキングするため、あるいは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させそれによって長期間にわたる作用の持続を提供するために、公知の技術でそれらをコーティングしていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性の味覚マスキング物質またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用することができる。
【０１６７】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性キャリアまたは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１６８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した状態で活性物質を含む。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド、例えばレシチン、あるいは、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤は、１つもしくは複数の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数の香味剤および１つもしくは複数の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームを含むこともできる。油性懸濁剤は、活性成分を、植物油中、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツオイル中または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記に示したものなどの甘味剤および香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤の添加によって保存することができる。水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つもしくは複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したもので例示されている。追加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１６９】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然由来のホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤を含むこともできる。
【０１７０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。そうした製剤は粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤も含むことができる。
【０１７１】
薬学的組成物は無菌注射用水溶液の形態であってよい。とりわけ、使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１７２】
無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌の水中油型注射用マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶解させることができる。次いでその油溶液を水とグリセロールの混合液中に導入し、処理してマイクロエミュレーション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌａｔｉｏｎ）を形成させる。
【０１７３】
注射用液剤またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注入によって患者の血流中に導入することができる。あるいは、その液剤またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度が保持されるような仕方で投与することが有利である可能性がある。そうした一定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達デバイスを使用することができる。
【０１７４】
薬学的組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射用水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む刺激の少ない（ｂｌａｎｄ）任意の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用物質の製剤において用途が見出される。
【０１７５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸の中で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そうした物質には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
【０１７６】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤等が用いられる（この用途のために、局所用途はうがい薬および含嗽薬を含むものとする）。
【０１７７】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルおよび送達デバイスの局所使用による鼻腔内の形態、または当業者に周知の経皮皮膚パッチ剤の形態のものを用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、用量の投与は、もちろん、投薬レジメンを通して断続的ではなく連続的なものである。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いて坐剤として送達することもできる。本発明による化合物を被験体に投与する場合、選択される投薬レベルは、これらに限定されないが、具体的な化合物の活性、個々の症状の重症度、投与経路、投与の時間、化合物の排泄速度、処置の期間、併用される他の薬物、化合物および／または物質、患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および患者のこれまでの病歴を含む様々な因子に依存する。化合物の量および投与経路は最終的には医師の判断によることになるが、一般に投薬量は、有害なまたは悪影響を及ぼす副作用を実質的に引き起こすことなく、所望の効果を達成する作用部位での局所的な濃度を実現する。
【０１７８】
インビボでの投与は、処置の過程を通して、１回用量で、または連続的にもしくは断続的に（例えば、適切な間隔での分割用量で）実施することができる。最も効果的な投与手段および投薬量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に用いられる製剤、治療の目的、処置する標的細胞および処置する被験体によって変動する。単回投与または複数回投与を、担当医によって選択された用量レベルおよびパターンで実施することができる。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物をベースにして計算される。したがって使用される実際の重量はそれに応じて増大する。
【０１７９】
併用療法
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、他の抗がん剤または化学療法剤と組み合わせるのも有用である。
【０１８０】
ＰＡＲＰ阻害剤は、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金化合物（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３年）３３巻：１５７〜１６２頁およびＭｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００３年）２巻：３７１〜３８２頁）を含む抗がん薬物の効力を高めることができる（Ｔｅｎｔｏｒｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）５２巻：２５〜３３頁）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増大させることが示されており（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００３年）２巻：３７１〜３８２頁；およびＣｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０００年）６巻：２８６０〜２８６７頁；Ｄａｎｉｅｌら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９年）１５巻（４号）：１２４１〜１２４９頁）、これは、インビボモデルで実証されている（Ｊ  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（２００４年）９６巻：５６〜６７頁）。
【０１８１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞傷害性効果および抗増殖性効果に対する感受性を回復させることもできる（Ｄｏｎａｗｈｏら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００７年）１３巻（９号）：２７２８〜２７３７頁；Ｄａｎｉｅｌら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９年）１５巻（４号）：１２４１〜１２４９頁）；Ｍｅｎｅａｒら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２００８年）５１巻：６５８１〜６５９１頁）。
【０１８２】
ＰＡＲＰ阻害剤は放射線増感剤として作用することができる。ＰＡＲＰ阻害剤は、（低酸素）腫瘍細胞において放射線療法に対して感受性にして、腫瘍細胞が、放射線療法後のＤＮＡの潜在的に致死的な（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ（１９８４年）４９巻（Ｓｕｐｐｌ．  ＶＩ）：３４〜４２頁；およびＩｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９９年）７５巻：９１〜１００頁）および亜致死的な（Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．（２００４年）１６巻（１号）：２９〜３９頁）損傷から回復するのを防止することによって、細胞の死滅を増進させる。その機序は、ＤＮＡ鎖切断の再結合を防止するその能力、およびいくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響を及ぼすことによると推定される。
【０１８３】
本発明の化合物は、がん処置のための化学および放射線増感剤として有用であり得る。これらは、がんに対する処置を以前に受けている、または現在受けている哺乳動物の処置に有用である。そうしたそれ以前の処置には、従来の化学療法、放射線療法、外科療法またはがんワクチンなどの免疫療法が挙げられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物および同時、別個または逐次投与のための第２の抗がん剤を含む併用を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物および第２の抗がん剤ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物と同時、別個または逐次投与のための放射線療法および別の化学療法剤の併用を提供する。
【０１８６】
本発明は、がん療法において補助剤として使用するため、または電離放射線もしくは化学療法剤と併用することによって腫瘍細胞を強化する（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ）ための医薬品の製造において使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物も提供する。
【０１８７】
本発明は、がん療法において補助剤として使用するため、または電離放射線および別の化学療法剤と併用することによって腫瘍細胞を強化するための医薬品の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの化合物の使用も提供する。これらの化合物は、電離放射線および他の化学療法剤と併用することもできる。
【０１８８】
本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を含む組成物を、電離放射線または化学療法剤と併用して、それを必要とする患者への投与を含む化学療法または放射線療法の方法も提供する。これらの化合物は、電離放射線および他の化学療法剤と併用して投与することもできる。
【０１８９】
併用療法において、本発明の化合物は、それを必要とする被験体への他の抗がん剤の投与に先行して、それと同時にまたはそれに続いて投与することができる。
【０１９０】
本発明の化合物および別の抗がん剤は相加的にまたは相乗的に作用することができる。本発明の化合物と別の抗がん剤の相乗的な組合せは、これらの薬剤の一方または両方の少ない投薬量での使用、および／または本発明の化合物および別の抗がん剤の一方または両方のより少ない頻度での投薬を可能にすることができ、かつ／またはその薬剤を少ない頻度で投与することにより、がんの処置における薬剤の効力の低下なしで被験体への薬剤の投与に伴う任意の毒性を低減させることができる。さらに、相乗効果は、がんの処置におけるこれらの薬剤の効力の改善および／またはどちらかの薬剤を単独で使用するのに伴う有害なまたは望ましくない任意の副作用の低減をもたらす可能性がある。
【０１９１】
本発明の化合物と併用するためのがん薬剤または化学療法剤の例は、Ｖ．  Ｔ．  ＤｅｖｉｔａおよびＳ．  Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見い出すことができる。当業者は、関係する薬物およびがんの具体的な特徴をもとにして、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができる。そうした抗がん剤には、これらに限定されないが、以下のもの、すなわち：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の新脈管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤が挙げられる。本発明の化合物は、放射線療法と共投与する場合に特に有用である。
【０１９２】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤｌＯｌ、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸およびＣＩ−９９４が挙げられる。
【０１９３】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、その機序に関係なく、エストロゲンの受容体との結合に干渉するまたはそれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹｌ  １７０８１、トレミフェン、フルベストラントおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１９４】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、その機序に関係なく、アンドロゲンの受容体との結合に干渉するまたはそれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロン、ＭＤＶ３１００が挙げられる。
【０１９５】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、その機序に関係なく、レチノイドの受容体との結合に干渉するまたはそれを阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、ＣＣ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３が挙げられる。
【０１９６】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物（ｈｙｐｏｘｉａ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物学的応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血系成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む、主に、細胞の機能に直接干渉するまたは細胞有糸分裂（ｃｅｌｌ  ｍｙｔｏｓｉｓ）を阻害するもしくはそれに干渉することによって、細胞死を引き起こすまたは細胞増殖を阻害する化合物を指す。
【０１９７】
細胞毒性剤の例には、これらに限定されないが、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸｌＯＯ、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照されたい）が挙げられる。さらなる例には、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３−９００６など）およびｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３など）が挙げられる。さらなる例はＰＢＫの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）である。１つの実施形態では、本発明の化合物をアルキル化剤と併用することができる。
【０１９８】
アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミドおよびクロラムブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）；スルホン酸アルキル：ブスルファンおよびトレオスルファン；トリアジン（ｔｒｉａｚｅｎｅ）：ダカルバジン、プロカルバジンおよびテモゾロミド；白金含有複合体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。
【０１９９】
抗有糸分裂剤の例には：アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチンおよびトリチルシステインが挙げられる。低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【０２００】
プロテアソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシンならびにペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５およびＰＳＩが挙げられる。
【０２０１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｉｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｔｈｅ  ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照されたい）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、エクサテカン、ギメテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフィオモテカン（ｄｉｆｉｏｍｏｔｅｃａｎ）、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩＩ  ｌＯＯ、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、アスラクリンおよびジメスナ；インドロカルバゾールなどの非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤；ならびにデュアルトポイソメラーゼ１およびＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ２０  １１５７６１、ＭＬＮ５７６およびベンゾピリドインドールである。
【０２０２】
１つの実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤には、これらに限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈｌの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
【０２０３】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、これらに限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ−Ｉの阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。
【０２０４】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン（ｆｉｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０２０５】
モノクローナル抗体標的治療剤の例には、がん細胞特異的または標的細胞特異的なモノクローナル抗体と結合した細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。その例にはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
【０２０６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フェイバスタチン（ｆａｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびアトルバスタチンが挙げられる。本明細書で用いるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、薬学的に許容されるすべてのラクトンおよび開環酸型（すなわち、ここではラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステルの形態を含む。したがって、そうした塩、エステル、開環酸およびラクトンの形態の使用は本発明の範囲内に含まれる。
【０２０７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、Ｉ型ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびＩＩ型ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称される）を含むプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０２０８】
「新脈管形成阻害剤」は、その機序に関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。新脈管形成阻害剤の例には、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体ＦＩｔ−Ｉ（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ（１９９２年）８９巻：７３８４頁；Ｊ  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９６年）１６巻：１０７頁；Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７年）７５巻：１０５頁；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９１年）５７巻：１６２５頁；Ｃｅｌｌ（１９９８年）９３巻：７０５頁；Ｉｎｔｌ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．（１９９８年）２巻：７１５頁；Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９９年）２７４巻：９１１６頁、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．（１９８５年）１０５巻：１４１〜１４５頁を参照されたい）およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９９年）１７巻：９６３〜９６８頁；Ｋｉｍら、（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ３６２巻：８４１〜８４４頁；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照されたい）が挙げられる。
【０２０９】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってがん細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にする化合物を指す。そうした薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、それらは、具体的にはフラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＬＹ２６０６３６８およびＢＭＳ−３８７０３２で例示される。
【０２１０】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬学的作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を指す。そうした薬剤には、ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＰＬＸ−４０３２およびＰＬＸ−４７２０）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、エベロリムスおよびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が挙げられる。そうした薬剤には、低分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストが含まれる。
【０２１１】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化因子が含まれる。
【０２１２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカンおよびトポテカンから選択される１つまたは複数、特に１つ、２つまたは３つの薬剤と併用したがんの処置に有用である。
【０２１３】
本発明の化合物は、以下の治療剤、すなわち：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン（静脈内用）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン（経口用）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントを含むカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（���ｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内用）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク結合粒子製剤（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））のいずれか１つまたは複数と併用してがんを処置するのにも有用であり得る。
【０２１４】
本発明の別の実施形態は、抗ウイルス剤（がんの処置のためのガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体など）と併用した、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の使用である。
【０２１５】
本発明の別の実施形態は、がんの処置のための遺伝子療法と併用した、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の使用である。がんを処置するための遺伝子戦略の概説についてはＨａｌｌら、（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ（１９９７年）６１巻：７８５〜７８９頁）およびＫｕｆｅら、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００年）を参照されたい。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いることができる。そうした遺伝子の例には、これらに限定されないが、組み換えウイルス媒介による遺伝子移入を介して送達できるｐ５３、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、８月（１９９８年）５巻（８号）：１１０５〜１３頁）およびインターフェロンγ（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００年）１６４巻：２１７〜２２２頁）が挙げられる。
【０２１６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高いレベルの発現に関連するＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。そうしたＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミルおよびＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０２１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、単独かまたは放射線療法と合わせて、本発明の化合物の使用によってもたらされる可能性のある急性、遅発性、後期および予期される嘔吐（ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ  ｅｍｅｓｉｓ）を含む悪心または嘔吐を処置するための制吐剤と一緒に使用することができる。嘔吐の予防または処置のために、本発明の化合物は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、抗ドーパミン作用剤、例えばフェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）と一緒に使用することができる。１つの実施形態では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤を、本発明の化合物の投与によってもたらされる恐れのある嘔吐の処置または予防のためのアジュバントとして投与する。
【０２１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、貧血の処置に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。そうした貧血処置剤は、例えば持続的赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
【０２１９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。そうした好中球減少症処置剤は、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を制御する造血系成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０２２０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などの免疫増強薬物と一緒に投与することもできる。
【０２２１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本発明の化合物は、Ｘｇｅｖａ（商標）（デノスマブ）またはビスフォスフォネート（ビスフォスフォネート、ジフォスフォネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むものと理解される）と組み合わせて骨がんを含むがんを処置または予防するためにも有用であり得る。ビスフォスフォネートの例には、これらに限定されないが：あらゆる薬学的に許容されるその塩、誘導体、水和物および混合物を含む、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートが挙げられる。
【０２２２】
本発明は、電離放射線と組み合わせ、かつ／または：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、新脈管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫増強薬物、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスフォスフォネートから選択される第２の化合物と組み合わせた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物の使用を包含する。
【０２２３】
やはり本特許請求の範囲に含むものは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物またはその任意の変形体などの本明細書で詳述する化合物を、放射線療法と併用して、かつ／または：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、新脈管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫増強薬物、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤およびビスフォスフォネートから選択される化合物と併用して投与する工程を含むがんを処置する方法である。
【実施例】
【０２２４】
以下の実施例を参照することによって本発明をさらに理解することができる。実施例は、例示のために提供されるものであって、本発明を限定することを意味するものではない。
【０２２５】
以下の化学の記載および実施例において使用される略語は：ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；Ｃｂｚ−Ｃｌ（ベンジルクロロホルメート）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｍｏｌ．ｓｉｅｖｅｓ（モレキュラーシーブ）；ＨＡＴＵ［（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ならびにＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）およびＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）である。
（実施例１）
４−（３−（１−ベンジル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化２５】
0005960253.tif 000044
ステップ１．１：１−ベンジル−４−エトキシ−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（１．１）の合成：
【０２２６】
化合物１．１はエチルジビニルホスフィネート（ｅｔｈｙｌ  ｄｉｖｉｎｙｌｐｈｏｐｈｉｎａｔｅ）から作製し（Ｍａｉｅｒ、Ｌ．  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９７１年、５４巻、２７５頁）、続いて文献に開示されているようにして還流エタノール中でベンジルアミンとカップリングさせた（Ｄｕｎｎｅら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、１０８０３〜１０８０９頁）。
ステップ１．２：１−ベンジル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（１．２）の合成：
【０２２７】
ＴＨＦ（３．１６ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの２Ｍ溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１．１（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に５分間かけて滴下添加した。０℃で４５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００μＬ）を非常にゆっくり滴下添加し、続いて１５％ＮａＯＨ（３００μＬ）、次いでＨ２Ｏ（９００μＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して粗製半固体を得た。０〜３０％（勾配）ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物７を黄色油状物（１．２０ｇ、７２．６％）として得た。
ステップ１．３：ジメチル３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イルホスホネート（１．３）の合成
【０２２８】
亜リン酸ジメチル（１００ｇ、０．９０９ｍｏｌ）を、窒素下０℃でメタノール（８００ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．９０９ｍｏｌ）の撹拌溶液へ滴下添加した。添加が終了した後、反応混合物をさらに５分間撹拌し、２−カルボキシベンズアルデヒド（９５．５ｇ、０．６４ｍｏｌ）を５分割して０．５時間かけて加えた。撹拌混合物を室温まで温め、次いでさらに３０分間撹拌した。次いで反応物を氷中で冷却し、メタンスルホン酸（９６ｇ、１．０ｍｏｌ）を分割して加えた。その間、反応温度は１０℃未満に保持する。溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（１．８Ｌ）と水（０．４５Ｌ）に分配させ、有機層を分離し、水（２×４５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテル（１５０ｍＬ）で摩砕した。得られた固体をろ過して集め、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて１．３（１４０ｇ）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  ３．６５  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．  ８５  （ｄ，  ３Ｈ），  ６．４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．  ７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．  ８５−８．  ０５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２４３。
ステップ１．４：３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．４）の合成：
【０２２９】
ＴＥＡ（２．１１ｍＬ、１５．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．０８ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）と化合物１．３（３．６７ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌し、濃縮し、残留物を１時間かけてＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中でスラリー化し、ろ過し、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）、ヘキサン（２×１００ｍＬ）、エーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．４を白色粉末（３．８０ｇ、７８．５％）として得た。
ステップ１．５：４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５）の合成：
【０２３０】
ＮａＯＨ水溶液（１３Ｎ、４．２５ｍＬ）を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の１．４（３．８０ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の室温での懸濁液に加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌し、７０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（８．１１ｍＬ、１１６．７０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、ろ過し、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、エーテル（２００ｍＬ）中で音波処理し、ろ過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて１．５を白色粉末（３．１７ｇ、７９．９％）として得た。
ステップ１．６：４−（３−（１−ベンジル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１）の合成：
【０２３１】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１０（３．８２ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、７（２．４０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５７．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。濃縮後、０〜１０％（勾配）ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより淡黄色半固体を得た。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）中で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エーテル中で音波処理し、ろ過して１を薄黄色固体（３．２７ｇ、６１．８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６２．２（ＭＨ＋）。
（実施例２）
４−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化２６】
0005960253.tif 000045
ステップ２．１：４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２．１）の合成
【０２３２】
化合物１（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌおよびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％湿潤１ｇ）の混合物を、６０ｐｓｉ  Ｈ２下で終夜水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、温ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を濃縮し、凍結乾燥して２．１を淡いピンク色の塩酸塩（８００ｍｇ、９０．５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２．２：４−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２）の合成
【０２３３】
シクロペンタンカルボニルクロリド（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の２．１（４３．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に加え、反応混合物を１時間撹拌した。濃縮した残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣにかけ、凍結乾燥して２を白色粉末（３８ｍｇ、７５．５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３〜１０）
【化２７−１】
0005960253.tif 000046
【化２７−２】
0005960253.tif 000047
【０２３４】
実施例３〜１０の化合物を、実施例２と同じ手順に従って、適切な出発原料および試薬を用いて調製した。
（実施例１１）
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イル（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチレン）シアナミド
【化２８】
0005960253.tif 000048
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イル（４−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチレン）シアナミド（１１）の合成：
【０２３５】
ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１３２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）および２．１（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）中で一緒に混合し、１００℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、アゼチジン塩酸塩（１６９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。濃縮した残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣにかけ、凍結乾燥して１１を白色粉末（４０ｍｇ、４６．３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１２）
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化２９】
0005960253.tif 000049
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１２）の合成：
【０２３６】
イソプロパノール（１ｍＬ）中の２．１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜撹拌し、濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣにかけ、凍結乾燥して３ａを白色粉末（３０ｍｇ、５４．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１３〜３７）
【化３０−１】
0005960253.tif 000050
【化３０−２】
0005960253.tif 000051
【化３０−３】
0005960253.tif 000052
【化３０−４】
0005960253.tif 000053
【化３０−５】
0005960253.tif 000054
【０２３７】
実施例１３〜３７の化合物を、実施例１２と同じ手順に従って、適切な出発原料および試薬を用いて調製した。
（実施例３８）
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３１】
0005960253.tif 000055
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３８）の合成：
【０２３８】
酢酸（５６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２．１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および［（１−エトキシ−１−シクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（７４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた分取ＴＬＣにかけ、凍結乾燥して３８を白色粉末（６０ｍｇ、５９．５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  ｄ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．５５  （ｄ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３９〜４８）
【化３２−１】
0005960253.tif 000056
【化３２−２】
0005960253.tif 000057
【０２３９】
実施例３９〜４８の化合物を、実施例３８と同じ手順に従って、適切な出発原料および試薬を用いて調製した。
（実施例４９）
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３３】
0005960253.tif 000058
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（４９）の合成：
【０２４０】
２，２，２−トリフルオロエタノール（３６０μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８３９μＬ、５．００ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に加え、室温で１時間撹拌した。１．２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌し、濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣにかけ、凍結乾燥して４９を淡褐色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５０）
４−［［４−フルオロ−３−（４−メチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化３４】
0005960253.tif 000059
ステップ５０．１：３−（３−シアノ−４−フルオロベンジリデン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５０．１）の合成：
【０２４１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１．３（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加し、温度を１５℃未満に保持した。反応混合物を１時間かけて徐々に２０℃まで温め、次いで真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で摩砕した。固体をろ過して集め、水（５ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて化合物５０．１をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
ステップ５０．２：２−フルオロ−５−［（４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）メチル］安息香酸（５．２）の合成。
【０２４２】
それ自体、５０．１（約１０ｍｍｏｌ）の撹拌された水中懸濁液（２０ｍＬ）にＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、５ｍＬ）を加えた。続いて、反応物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をおおよそ７０℃に冷却した後、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ（８Ｎ、約８０ｍＬ）でｐＨ４に酸性化した。反応物を再度室温に冷却した後、固体をろ過して集め、水（１０ｍＬ）、エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて化合物５０．２（２．４１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５０．３：４−［［４−フルオロ−３−（４−メチル−４−オキソ−１，４−アザホスフィナン−１−カルボニル）フェニル］メチル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン（５０）の合成
【０２４３】
ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４０．２（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４４μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（調製法はＷＯ２０１１／００２５２３Ａ１に記載されている）３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣを行い、続いて凍結乾燥して５０を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５１〜５３）
【化３５】
0005960253.tif 000060
【０２４４】
実施例５１〜５３の化合物を、実施例５０と同じ手順に従って、適切な出発原料および試薬を用いて調製した。１，４−アザホスフィナン４−オキシド誘導体を、ＷＯ２０１１／００２５２３Ａ１に記載されているのと同じ手順を用いて作製した。
（実施例５４）
４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３６】
0005960253.tif 000061
【０２４５】
ステップ１、メチル２−（２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−フルオロベンゾエート（５４．１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌｅ）およびメチル５−フルオロ−２−ヨードベンゾエート（２ｇ、７．１ｍｍｏｌｅ）を有するフラスコに、窒素下でトリエチルアミン（２ｍＬ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）を加え、混合物を終夜８０℃まで加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（１．６７ｇ）を得た。
【０２４６】
ステップ２、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（５４．２）：メチル２−（２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−フルオロベンゾエート（５４．１、１．５ｇ，４．３ｍｍｏｌｅ）と９ｍｍｏｌｅの８０％ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏの混合物を、１０ｍＬのエタノール中でエステルが完全に消失するまで８時間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過した。ヒドラジドと１．２当量のＫＯＨの混合物を、１０ｍｌのＥｔＯＨ中でヒドラジドが完全に消失するまで還流させた。所望生成物をクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（８６０ｍｇ）を得た。
【０２４７】
ステップ３、化合物（５４．３）：酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（７１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のホスフィンオキシド（３．８２ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、５４．２（２．４０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５７．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。濃縮後、０〜１０％（勾配）ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーを行い淡黄色半固体を得た。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エーテル中で音波処理し、ろ過して５４．３を薄黄色固体（３．２７ｇ、６１．８％）として得た。
【０２４８】
ステップ４  化合物（５４．４）：５４．３（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌおよびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％  湿性、１ｇ）の混合物を６０ｐｓｉ  Ｈ２（ｇ）下で終夜水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ケーキを温ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、凍結乾燥して５４．４を薄黄色の塩酸塩（８００ｍｇ、９０．５％）として得た。
【０２４９】
ステップ５、４−（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（５４）の合成：酢酸（５６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５４．４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および［（１−エトキシ−１−シクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（７４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた分取ＴＬＣを行い、凍結乾燥して５４を白色粉末（６０ｍｇ、５９．５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５５）
４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ジジューテロメチル］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３７】
0005960253.tif 000062
【０２５０】
Ｄ２Ｏ：Ｄ−ＤＭＳＯ（２ｍＬ、１：１）中の化合物５４（２０ｍｇ）の溶液にＤＢＵ（１ｍＬ）を加え、混合物を２時間５０℃まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。所望生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させて所望の生成物５２（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５６）
４−（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）ベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３８】
0005960253.tif 000063
【０２５１】
イソプロパノール（１ｍＬ）中の５４．４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜撹拌し、濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた分取ＴＬＣを行い、凍結乾燥して５６を白色粉末（３０ｍｇ、５４．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５７）
４−［（４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）フェニル）ジジューテロメチル］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化３９】
0005960253.tif 000064
【０２５２】
実施例５５に記載されている基本手順に従い、所望の生成物５７を得る。
（実施例５８）
（±）−４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロ−１−フェニル）（ヒドロキシメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｌ））］フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化４０】
0005960253.tif 000065
【０２５３】
ステップ１、化合物５８．１の合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１．４（１．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（２．８８ｇ、約６０％の純度、約１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、混合物をそれぞれ２０ｍＬの１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して５８．１の粗生成物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２５４】
ステップ２、３および４、（±）−４−［（３−（４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロ−１−フェニル）（ヒドロキシメチル）］−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（５８．４）の合成。表題化合物を、化合物１．４の代わりに化合物５８．１を用いて、化合物１．４からの化合物２．１の合成と同じ手順で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
ステップ５、（±）−４−［（３−（１−シクロプロピル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−４−イル）−４−フルオロ−１−フェニル）（ヒドロキシメチル）］−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（５８）の合成。表題化合物を、化合物２．１の代わりに化合物５８．４を用いて、実施例３８の合成と同じ手順で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例５９）
（±）−４−｛［４−フルオロ−３−（４−オキシド−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン−４−イル）フェニル）］（ヒドロキシメチル）］−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化４１】
0005960253.tif 000066
【０２５６】
表題化合物を、化合物２．１の代わりに化合物５８．４を用いて、実施例１２の合成と同じ手順で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例６０）
ＰＡＲＰ−１酵素アッセイ
【０２５７】
ＰＡＲＰ−１酵素活性の阻害を、標準的手順に従って、ＨＴ  ユニバーサル比色分析ＰＡＲＰアッセイキット（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ、カタログ＃４６７７−０９６−Ｋ）を用いて測定した。
【０２５８】
ＰＡＲＰ化合物の連続希釈液を適切なウェルに加えた。その化合物をＰＡＲＰ酵素とともに、室温で１０分間インキュベートし、ＰＡＲＰ基質カクテルを添加して反応を開始させた。各濃度の化合物を３連のウェル中で試験した。１５分間反応させた後、反応を停止させ、Ｓｔｒｅｐ−ＨＲＰを各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。ＴＡＣＳ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ（商標）比色分析基質を添加した後、暗所で１５分間インキュベートし、ＯＤ４５０をＥｎＶｉｓｉｏｎ装置で読み取った。ＩＣ５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）を計算した。これは、一連の異なる濃度、通常１０μＭ〜０．１ｎＭにわたって決定する。
【０２５９】
選択された本発明の化合物を試験した。その活性（ＩＣ５０）を表２にまとめる。
（実施例６１）
ＰＡＲＰ細胞アッセイ
【０２６０】
細胞内ＰＡＲＰ酵素の阻害を、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを用いて判定した。細胞アッセイは、細胞内のＰＡＲＰによって触媒されたポリ（ＡＤＰ）−リボースの形成を測定する。活性は、化合物がインタクトな細胞に浸透してＰＡＲＰ酵素を阻害できることを示す。
【０２６１】
材料：抗ＰＡＲ（Ａｂ−１）マウスｍＡｂ（１０Ｈ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ＡＭ−８０）；ヤギにおいて産生された抗マウスＩｇＧ（全分子）−ＦＩＴＣ抗体（ｓｉｇｍａ、Ｆ２０１２）；ＤＡＰＩ（ｓｉｇｍａ、Ｄ９５４２）。
【０２６２】
アッセイ手順：Ｃ４１細胞（ヒト子宮頸部癌；ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１５９４）を９６ウェルプレート中に８．０Ｅ４細胞／ウェルで植え、３７℃で終夜インキュベートした。細胞を３７℃に加温したＰＢＳで１回洗浄し、試験化合物で９６ウェルプレート中で２時間処理した。細胞を３７℃に加温したＰＢＳで１回洗浄し、１．０ｍＭ  Ｈ２Ｏ２で１０分間  ＤＮＡを損傷させることによって、ＰＡＲＰを活性化させた。細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、予め冷却したメタノール／アセトン（７：３）で、−２０℃、１０分間固定した。空気乾燥した後、プレートをＰＢＳで再水分補給し、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中の５％脱脂粉乳（ブロック溶液）を用いて室温で３０分間ブロッキングした。細胞を、ブロッキング溶液中の抗ＰＡＲ抗体１０Ｈ（１：１００）とともに、室温で６０分間インキュベートし、続いてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄し、ブロッキング溶液中のヤギ抗マウスＦＩＴＣ結合抗体（１：５０）および１μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩで、室温で６０分間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄した後、分析を、Ｖｅｃｔｏｒ３マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）装置を用いて、ＦＩＴＣについて励起（４８５ｎｍ）および発光（５３５ｎｍ）波長またはＤＡＰＩについて励起（３６４ｎｍ）および発光（４５４ｎｍ）波長で実施した。ＰＡＲＰ活性（ＦＩＴＣシグナル）を細胞数（ＤＡＰＩ）で正規化した。ＥＣ５０値（ＰＡＲＰ活性の５０％が阻害される濃度）を、一連の異なる濃度にわたって決定されるＰＡＲＰ活性をもとにして計算した。
【０２６３】
本発明の選択された化合物を試験した。その活性（ＥＣ５０）を表２にまとめる。
【表２−１】
0005960253.tif 000067
【表２−２】
0005960253.tif 000068
ａ「＋＋＋」は１００ｎＭ未満のＩＣ５０またはＥＣ５０値を示し；「＋＋」は１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０値を示し；「＋」は１０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０値を示し；「ＮＤ」は未測定を意味する。
【０２６４】
出版物、特許、特許出願および公開特許出願などの全体にわたるすべての文献を、その全体として参照により本明細書に組み込む。
【０２６５】
上記発明を、理解を明瞭にするために例示および実施例によってある程度詳細に記載してきたが、特定の軽微な変更および改変がなされることは当業者に明らかである。したがって、これらの記載および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。