(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって、
【化１】
0005878532.tif 000082
式中、
Ａは、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２又は−ＯＲであり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
各Ｘは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−ＯＲ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ３ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨＹ又は−ＣＮであり、
Ｙはハロであり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１は任意に置換されたチオフェンまたはピリミジンである化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が以下の構造を有し、
【化２】
0005878532.tif 000083
式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２から成る群から選択され、
各Ｘは、独立してＨ又はハロであり、
ｐは０〜３の整数である請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３】
前記化合物が以下の構造を有し、
【化３】
0005878532.tif 000084
式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２から成る群から選択され、
各Ｘは、独立して、Ｈ又はハロであり、
ｐは０〜３の整数である請求項１に記載の化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
【請求項４】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリミジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−クロロ−３’−（ピリミジン−５−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（ピリミジン−５−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（チオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−フロオロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−アミノチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−メトキシチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−アミノチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−メトキシチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（チオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−フルオロチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−クロロチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−アミノチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−メトキシチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、任意に置換されたピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがハロであり、ｎ＝１であり、且つ、ＡがＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１が、一以上のアルコキシ置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、一以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
ニコチン性アセチルコリン受容体を作動させるか又はこれに拮抗することにより緩和される疾患の進行を治療又は遅延させるための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満から成る群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患がニコチン依存症を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府支援の研究又は開発
本発明は、国立衛生研究所により授与されたＤＡ０１２００１の下、米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明にて一定の権利を有する。
【０００２】
本願は、ニコチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして機能することができる、様々な化合物及び化合物の調製方法を対象としている。また、本願は、一以上のこれらの化合物を含む医薬組成物をも対象としており、この組成物は一以上の治療剤を含み得る。更に本願は、禁煙を対象とする方法などの、ニコチン受容体の活性化の調節に応答し得る様々な症状の治療方法も対象とする。
【背景技術】
【０００３】
タバコの使用は、米国の疾病、障害、及び死亡の主要かつ予防可能な原因である。喫煙は、米国において毎年、４０万人以上の早期死亡を引き起こし、疾病管理予防センターの２００８年の喫煙及びタバコ使用データシートによると、５人に１人の死因を占めている。米国保険社会福祉省からの統計データは、平均して、喫煙する成人は非喫煙者よりも１４年早く死亡することと示している。
【０００４】
喫煙は、肺癌症例の９０％を含む、全ての癌の約３分の１を占めている。喫煙はまた、慢性気管支炎及び肺気腫などの肺疾患を引き起こし、脳卒中、心臓発作、血管疾患、及び動脈瘤のリスクを増加させる。タバコの使用及び病気の間のこれらの文書化された関連性にもかかわらず、多くの人々はタバコ製品を使用し続けている。２００８年、米国の１２歳以上の人口の２８．６％（７０．９万人）は、面接前に、少なくとも月に一度タバコ製品を使用していた。この数字には、３１０万人の１２〜１７歳の若者（この年齢層の１２．４％）を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ニコチンは、タバコ製品を人に使用させ、その使用を継続させる、タバコの煙に含まれる主な精神活性成分であると考えられている。薬理学的及び行動的影響は、異なるニコチン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプとの相互作用から生じる。サブタイプは、ホモ又はヘテロな五量体イオンチャンネルのいずれかであり、遺伝的に異なるサブユニット（α１、α２〜α１０、β１〜β４、γ、σ、ε）から成る。脳内に見られる支配的なｎＡＣｈＲサプタイプは、ヘテロマーのα４β２−ｎＡＣｈＲ又はホモマーのα７−ｎＡＣｈＲであると考えられている；しかしながら、相当量のα３β４＊及びα６β２＊ｎＡＣｈＲ（式中、＊は、他のサブユニットは指定されたものと知られているか、又は可能なアセンブリパートナーであることを示す）もまた、報酬及び薬物依存に関与する脳の領域中に存在する。
【０００６】
ニコチン曝露は、神経細胞活性化の結果として神経の電気的活動及び神経伝達物質の放出を変更するために細胞体ｎＡＣｈＲの活性を刺激しうる。しかしながら、ニコチンは、神経末端上に配置されたｎＡＣｈＲに作用することにより、神経末端内の神経末端膜電位及び／又はカルシウムイオンの局所的な脱分極の結果として、神経伝達物質の放出も増加させることができる。これらの効果の統合は、モノアミン作動性報酬経路の効果など、タバコ製品の使用の補強に関与していると考えられるものも含め、ニコチンの行動に寄与する可能性がある。
【０００７】
ニコチン依存症は、世界的な健康に大きな影響を有しているにもかかわらず、タバコの使用を治療するための薬物療法は限られている。現在の治療は、ニコチン置換療法（ＮＲＴＳ）、ブプロピオン及びバレニクリンを含む。喫煙者のわずかに約５分の１のみが、現在の薬物療法のいずれかを用いて、長期間（１２ヶ月）禁欲を維持することができるため、当該技術分野において、薬物依存症を治療するための新しく且つ改善された医薬組成物の必要性が存在している。
【０００８】
ｎＡＣｈＲの特定のサブタイプは、特にニコチン依存症に関連するものとして、特定の機能を仲介する可能性があると考えられている。従って、各ｎＡＣｈＲサブタイプについて高い親和性及び選択性を用いて結合する様々なリガンドを提供することが有益であろう。依存症におけるｎＡＣｈＲの役割は知られていないため、様々なサブタイプのｎＡＣｈＲのアゴニスト及びアンタゴニストが望ましい。一以上のｎＡＣｈＲサブタイプで活性を有する多数の化合物数が、潜在的な禁煙薬として研究されてきた。例えば、エピバチジンは、その生物学的効果がα４β２ｎＡＣｈＲにより仲介されると考えられる、ニコチンアンタゴニストである。しかしながら、エピバチジンはヒトにおける使用を妨げる毒性を呈する。エピバチジンの一部の類似体は、エピバチジンの活性を維持するがその毒性を除去するように調製し、研究されてきた（例えば、米国特許第６，５３８，０１０号明細書及び米国特許第７，６１５，５６７号明細書を参照されたく、それらは参照により本明細書中に組み込まれる）。しかしながら、追加の類似体などの必要性が存在し、特定のｎＡＣｈＲについて効能がある及び／又は選択性があり得、そのため、ニコチン依存症の治療のための代替治療薬を提供することができる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ニコチン受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストとして有用であり得る化合物に関する。また、ニコチン依存症又は、ニコチン受容体の活性化の調節に応答し得る様々な症状の治療のための、そのような化合物の医薬製剤及びそのような化合物又はその製剤を使用する方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様において、以下の構造に係る化合物を提供し、
【化１】
0005878532.tif 000002
式中、
Ａは−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２、又は−ＯＲであり、
各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
各Ｘは独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−ＯＲ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ３ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨＹ又は−ＣＮであり、
Ｙはハロであり、
Ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１は任意に置換されたヘテロアリールであるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はその異性体である。
【００１２】
特定の実施形態において、式中Ｒ１が、任意に置換されたチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントレン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｎｅ）、５，６−シクロヘプテノピリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン、及び１，３，５−トリアジンから成る群から選択される化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ１はピリミジンである。例えば、一つの特定の実施形態において、Ｒ１はピリミジンであり、Ｘはハロであり、ｎは１であり、ＡはＨである。
【００１３】
特定の実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、
【化２】
0005878532.tif 000003
式中、
各Ｘは独立して、Ｈ又はハロ置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２、及びＣＦ３ＳＯ２から成る群から選択され、
ｍは０〜４の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００１４】
他の実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、
【化３】
0005878532.tif 000004
式中、
各Ｘは、独立して、Ｈ又はハロ置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２から成る群から選択され、
ｍは０〜４の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、又はそれらの異性体である。
【００１５】
更なる実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、
【化４】
0005878532.tif 000005
式中、
Ｘは、独立して、Ｈ又はハロ置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２、及びＣＦ３ＳＯ２から成る群から選択され、
ｐは０〜３の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの異性体である。
【００１６】
本発明の更に他の実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、
【化５】
0005878532.tif 000006
式中、
各Ｘは、独立して、Ｈ又はハロ置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２、及びＣＦ３ＳＯ２から成る群から選択され、
ｐは０〜３の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００１７】
特定の実施形態において、特定の化合物を提供し、前記化合物は以下から成る群から選択される：
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−クロロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２’−フルオロ−３’−（２’’−アミノ−５’’−ピリジニル）デクロロエピバチジン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−フルオロ−３−（２’−アミノ−４’−ピリジニル）デクロロエピバチジン
２−エキソ−［３’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（ピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（２−アミノピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリミジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−クロロ−３’−（ピリミジン−５−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（ピリミジン−５−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリダジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−クロロ−３’−（ピリダジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［３’−（ピリダジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（チオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−フロオロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−アミノチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−メトキシチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−フルオロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−アミノチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−メトキシチオフェン−２−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（チオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−フルオロチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−クロロチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−アミノチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（５−メトキシチオフェン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−クロロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−フルオロ−３−（２’−フルオロ−４’−ピリジニル）デクロロエピバチジン、
２−フルオロ−３−（２’−クロロ−４’−ピリジニル）デクロロエピバチジン、及び、
２−フルオロ−３−（４’−ピリジニル）デクロロエピバチジン。
【００１８】
本発明の別の態様において、治療上有効量の少なくとも一つの本発明の化合物の投与により、ニコチン性アセチルコリン受容体を作動させるか又はこれに拮抗することによって緩和される、疾患の進行を治療又は遅延させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療されるべき疾患は、依存症（例えば、ニコチン依存症）、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛（鎮痛作用）、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、又は肥満であり得る。本発明の更に別の態様において、本発明の化合物及び一以上の薬学的許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書に記載した多くの修正形及び他の実施形態は、これらの発明が、本明細書で提示された教示の利益を有することに関する当業者に思い浮かぶであろう。従って、本発明は、記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、他の実施形態が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。特定の用語が、本明細書で使用されているが、それれは、一般的且つ説明的な意味で使用されており、何ら限定の目的のために使用されるものではない。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り複数形を含む。
【００２０】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のアゴニスト及び／又はアンタゴニストとして機能し得る化合物を提供する。また、本発明は、調製方法及びそれらの医薬組成物を提供する。また、ニコチン受容体の活性化の調節のために反応し得る（即ち、受容体の活性化又は部分的若しくは完全な受容体の不活性化）様々な疾患を治療するために、そのような化合物を使用する方法を提供する。従って、本発明の化合物は、ニコチン受容体と相互作用し得る、例えば、それらは、ニコチン受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストとして機能し得る。特定の実施形態において、化合物は部分的にアンタゴニストとして機能し得、これはアゴニスト及びアンタゴニスト活性を有し得る。特に、組成物及び方法を、ニコチン依存症の治療（例えば、禁煙の援助）をするために使用することができる。いくつかの実施形態において、治療は単一の活性剤としての本発明の化合物の使用を含むことができる。他の実施形態において、治療は、一以上の更なる活性剤と組み合わせた本発明の化合物の使用を含むことができる。本発明で使用される特定の医薬組成物（単数又は複数）、及び本発明により提供される治療方法を、以下に更に記載する。
【００２１】
定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む基を指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。更なる実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜６アルキル」）、１〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜４アルキル」）、又は１〜３個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜３アルキル」）を指す。他の実施形態において、アルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜１０アルキル」）、３〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜８アルキル」）、３〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜６アルキル」）を指す。特定の実施形態において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び、２，３−ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、又は、ＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、カルボキシアミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、及び、ホスホン酸塩から成る群から選択された一以上の部分で置換されたアルキルを含む。
【００２２】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも一つの飽和Ｃ−Ｃ結合が、二重結合で置換されている、アルキル部分を意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜１０アルケニル」）を指す。更なる実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜６アルケニル」）又は、２〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜４アルケニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１―ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル又は５−ヘキセニルを指す。
【００２３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも一つの飽和Ｃ−Ｃ結合が、三重結合で置換されているアルキル部分を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜１０アルキニル」）を指す。更なる実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜６アルキニル」）、又は、２〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜４アルキニル」）を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル又は５−ヘキシニルであり得る。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子により結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基（即ち、−ａｌｋｙｌ）を意味し、アルキルは上述の通りである。特定の実施形態において、アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を含む、酸素結合された基（「Ｃ１〜１０アルコキシ」）を指す。更なる実施形態において、アルコキシは、１〜８個の炭素原子を含む酸素結合された基（「Ｃ１〜８アルコキシ」）、１〜６個の炭素原子を含む酸素結合された基（「Ｃ１〜６アルコキシ」）、１〜４個の炭素原子を含む酸素結合された基（「Ｃ１〜４アルコキシ」）又は、１〜３個の炭素原子を含む酸素結合された基（「Ｃ１〜３アルコキシ」）を指す。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アリール」は、各環において最大８員である安定的な単環式、二環式、又は三環式の炭素環を意味し、少なくとも一個の環はヒュッケルの４ｎ＋２則により定義される芳香族である。
【００２６】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、一以上（特に１〜４個）の非炭素原子（単数又は複数）（特にＮ又はＳ）又はそれらの組み合わせを含むアリール基を意味し、ヘテロアリール基は、任意に、一以上の炭素又は窒素原子（単数又は複数）においてアルキル、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル又はチエニルで置換されているか、又は、酸素原子と一緒となってヘテロアリール基中の炭素原子がカルボニル基を形成するか、又はヘテロアリール基が任意にフェニル環と融合している。ヘテロアリール環はまた、一以上の環状炭化水素、複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し得る。ヘテロアリールは、一つのヘテロ原子を含む５−員ヘテロアリール（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）、１，２又は１，３位置に二つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）、三つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、チアゾール、チアジアゾール）、三つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、一つのヘテロ原子を備える６員ヘテロアリール（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントレン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｎｅ）、５，６−シクロヘプテノピリジン）、二つのヘテロ原子を備える６員ヘエロアリール（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）、三つのヘテロアリールを備える６員ヘテロアリール（例えば、１，３，５−トリアジン）、及び、四つのヘテロ原子を備える６員ヘテロアリールを含むが、それらには限定されない。「置換ヘテロアリール」は、置換基として一以上の非干渉基を有するヘテロアリールを意味する。
【００２７】
本明細書で使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は、一以上のアルキル置換基を備えるチオ基を意味し、アルキルは上記で画定する通りである。
【００２９】
用語「アシルアミド」は、一以上のアシル置換基を備えるアミド基をさし、アシルは上記で画定する通りである。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アシル」は、カルボン酸からヒドロキシル基を除去することにより形成された基を意味し、ここで、前記基の非カルボニル部分は、直鎖、分岐鎖又は環状アルキル又は低級アルキルから選択され、アルコキシアルキルはメトキシメチルを含み、アラルキルはベンジル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルを含み、アリールは、ハロゲンで任意に置換されたフェニル、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシ、任意にハロゲンで置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを含むアリール；アルキル又はメタンスルホニルを含むアラルキルスルホニルなどのスルホン酸塩；一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル；置換ベンジル；ジメチル−ｔ−ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される。
【００３１】
本明細書で使用する用語「アラルキル」及び「アリールアルキル」は、上記で画定するアルキル基を介して分子へ結合される上記で画定するアリール基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、構造ＮＲ２により表される部分を意味し、アルキルで置換された、第一級アミン及び第二級アミン及び第三級アミン（即ち、アルキルアミノ）を含む。従って、Ｒ２は、例えば、二つの水素原子、二つのアルキル部分又は一つの水素原子及び一つのアルキル部分を表し得る。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子を含む、非芳香族、単環又は多環を意味する。置換シクロアルキルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、カルボキシアミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸及びホスホン酸塩から成る群から選択された一以上の部分で置換されたアルキルを含む。
【００３４】
置換基に関する「任意に置換された」は、例えば、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル（例えば、任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、任意に置換されたＣ１〜１０アルコキシ（例えば、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ）、任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜１０アルキニル、任意に置換されたＣ６〜１２アリール、アリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ）、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３）、アミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＲ１２Ｈ及びＮＲ１２Ｒ１３）、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、アミド、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１〜３アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、モノ−、ジ−又はトリリン酸エステル、トリチル又はモノメトキシトリチル、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３Ｓ及びＣＦ３ＳＯ２、ジメチル−ｔ−ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される一以上の部分で任意に置換された置換基を指し、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ又は任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択される。
【００３５】
本明細書で使用される用語「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、「類似体（ａｎａｌｏｇ）」と同義で使用され、一以上の個々の原子又は官能基が、異なる原子又は異なる官能基のいずれかで置換された化合物を意味し、一般的に同様の特性を有する化合物を生じさせる。  
【００３６】
本明細書で使用される用語「誘導体」は、類似する出発化合物から形成される化合物であり、出発化合物に別の分子又は原子を付加したものを意味する。更に本発明による誘導体は、一以上の原子又は分子の付加により、二種以上の前駆体化合物を組みわせることにより、前駆体化合物から形成された一以上の化合物を包含する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、哺乳類に投与されると、本発明の化合物へ全体的に又は部分的に変換される任意の化合物を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する用語「活性代謝物」は、そのような化合物又はプロドラッグを哺乳類へ投与する場合、本発明の化合物の代謝に起因する生理活性化合物又はそれらのプロドラッグを意味する。
【００３９】
本明細書で使用する用語「治療有効量」又は「治療有効用量」は、交換可能であり、且つ、本明細書中に記載の治療方法に応じて所望の治療効果を引き出すのに十分な、本発明による化合物の濃度又はそれらの生物学的に活性な変異体を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容可能な担体」は、生物学的活性剤の保管、管理及び／又は治癒効果を促進するために、従来当該技術分野で使用される担体を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する用語「間欠的投与」は、本明細書による化合物の治療有効用量を意味し、その後中止の期間が続き、次に、別の治療有効用量の投与に続き、以下同様。
【００４２】
活性剤
本発明は、化合物、化合物の調製方法、医薬組成物、並びに、そのような化合物及び医薬組成物を使用する様々な症状の治療方法を提供する。
【００４３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物を提供し、
【化６】
0005878532.tif 000007
式Ｉ
式中、
Ａは、−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２又は−ＯＲであり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
各Ｘは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−ＯＲ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、アミド（即ち−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２）、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ３ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨＹ又は−ＣＮであり、
Ｙは、ハロであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールであるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００４４】
特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ピリジル環は、Ｎ及び、Ｒ１が結合している炭素の間の炭素において、置換されている。特定の実施形態において、置換基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＦである。特定の実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上の置換基を有する。置換基は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル（例えば、任意に置換されたＣ１〜６アルキル）；任意に置換されたＣ１〜１０アルコキシ（例えば、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ）；任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル；任意に置換されたＣ２〜１０アルキニル；任意に置換されたＣ６〜１２アリール；アリールオキシ；任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換された複素環；ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ）；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３）；アミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＲ１２Ｈ及びＮＲ１２Ｒ１３）；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；アミド；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；ＣＯ２Ｒ１２；ＣＨ２ＯＲ１２；ＮＨＣＯＲ１２；ＮＨＣＯ２Ｒ１２；Ｃ１〜３アルキルチオ；硫酸塩；スルホン酸；メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル；ホスホン酸；リン酸；ホスホン酸塩；一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル；トリチル又はモノメトキシトリチル；Ｒ１２Ｒ１３ＮＳＯ２（Ｈ２ＮＳＯ２を含む）；Ｒ１２ＳＯ；Ｒ１２ＳＯ２；ＣＦ３；及びＣＦ３ＳＯ２；ジメチル−ｔ−ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルを含むがそれらに限定されず；Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ又は任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択される。特定の実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは一つの置換基を有する。いくつかの好ましい実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上のハロ（例えば、Ｆ又はＣｌ）置換基を有する。いくつかの好ましい実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上のアミノ置換基を有する。いくつかの好ましい実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上のアルコキシ置換基を有する。ヘテロアリール上の任意の置換基は、更に、任意の型の上述のような置換基で置換され得る。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたピリジンである。ピリジンの窒素は、環の任意の位置に存在し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は式Ｉａの化合物であってもよく、
【化７】
0005878532.tif 000008
式Ｉａ
式中、
各Ｘは、独立して、好ましいＸ置換基がＨ又はハロである、式ＩにおいてＸが記載されている任意の置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、好ましいＲ２置換基がＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２である、上記の任意の置換基であり、
ｍは０〜４の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００４６】
式Ｉａのいくつかの好ましい実施形態において、ｍは１である。ｍが１である特定の実施形態において、前記Ｒ２置換基は、環のＮに隣接する炭素上に位置しており、分子の残りの部分に対してである。
【００４７】
いくつかの他の実施形態において、化合物は式Ｉｂの化合物であってもよく、
【化８】
0005878532.tif 000009
式Ｉｂ
式中、
各Ｘは、独立して、好ましいＸ置換基がＨ又はハロである、式ＩにおいてＸが記載されている任意の置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、好ましいＲ２置換基がＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２である、上記の任意の置換基であり、
ｍは０〜４の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００４８】
式Ｉｂの好ましい実施形態において、ｍは１である。ｍが１である特定の実施形態において、前記Ｒ２置換基は、Ｎに隣接する炭素上に配置している。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたチオフェンである。硫黄原子は、環上の任意の位置に配置することができる。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は式Ｉｃの化合物であってもよく、
【化９】
0005878532.tif 000010
式Ｉｃ
式中、
各Ｘは、独立して、好ましいＸ置換基がＨ又はハロである、式Ｉ中においてＸが記載されている任意の置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、好ましいＲ２置換基がＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２である、上記の任意の置換基であり、
ｐは０〜３の整数であり、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００５０】
式Ｉｃのいくつかの実施形態において、ｐは１である。ｐが１である特定の実施形態において、前記Ｒ２置換基は、Ｓにも分子の残りの部分にも隣接していない炭素上に位置する。
【００５１】
いくつかの他の実施形態において、化合物は式Ｉｄの化合物であってもよく、
【化１０】
0005878532.tif 000011
式Ｉｄ
式中、
各Ｘは、独立して、好ましいＸ置換基がＨ又はハロである、式ＩにおいてＸが記載されている任意の置換基であり、
ｎは０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、好ましいＲ２置換基がＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、ＣＮ、ＣＨ３ＳＯ２及びＣＦ３ＳＯ２である、上記の任意の置換基であり、
ｐは０〜３の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
【００５２】
式Ｉｄのいくつかの好ましい実施形態において、ｐは１である。ｐが１である特定の実施形態において、前記Ｒ２置換基は、Ｓに隣接するが、分子の残りの部分には隣接していない炭素上に位置する。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態において、治療的に不活性なプロドラッグを提供する。プロドラッグは、哺乳類に投与される場合、全体的又は部分的に本発明の化合物へ変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、プロドラッグは、生体内で、治療効果を発揮するために活性な薬物分子へ変換することができる薬学的に不活性な化学的誘導体である。本明細書に記載される任意の化合物は、化合物の活性、生物学的利用性若しくは安定性を増加させるための、又は、化合物の特性を変更するためのプロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの典型的な例は、活性な化合物の官能部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、活性な化合物を生成するために、酸化され、還元され、アミノ化され、脱アミノ化され、ヒドロキシル化され、脱ヒドロキシル化され、加水分解され、脱加水分解され、アルキル化され、脱アルキル化され、アシル化され、脱アシル化され、リン酸化され、及び／又は脱リン酸化されることができる化合物を含むがそれらに限定されない。
【００５４】
多くのプロドラッグ配位子が知られている。一般的に、遊離アミン又はカルボン酸残基などの、一以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化又は他の脂肪親和性修飾は、極性を減らし、細胞内への化合物の通過を可能にすることができる。遊離アミン及び／又はカルボン酸部分上の一以上の水素原子を置換することができる置換基の例は、以下を含むがそれらに限定されない：ステロイド、炭水化物（糖質を含む）、１，２−ジアシルグリセロール、アルコール、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（低級アルキルを含む）、スルホン酸エステル（メタンスルホニル及びベンジルなどのアルキル又はアリールスルホニルを含み、本明細書で与えられたアリールの定義において用いられるように、フェニル基は任意に一以上の置換基で置換されている）、任意に置換されたアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、ホスファジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基又は誘導体、アミノ酸アシル残基又は誘導体、ペプチド、コレステロール、又は、生体内に投与されると遊離アミンを提供する他の薬学的に許容可能な脱離基。任意のこれらの部分は、所望の効果を達成するために開示された活性剤と組み合わせて使用することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、一以上のキラル中心を備える化合物を提供する。本発明の化合物のラセミ混合物は、活性であり、選択的であり、生物学的に利用可能である一方、分離された異性体もまた同様に興味があり得る。
【００５６】
活性剤として本明細書で開示した化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかであるか、又はそれらの混合を含み得る。従って、また、本発明は、本明細書に記載の化合物の立体異性体を含み、該当する場合は、個別に又は任意の割合で混合する。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。そのような立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させることによるか、又は、本発明の化合物及びプロドラッグを分離することによるかのいずれかにより、従来の技法を使用して調製及び分離できる。幾何異性体の例は、シス異性体又は二重結合の両端のトランス異性体を含むがそれらには限定されない。他の異性体は、本発明の化合物の中で考慮される。異性体は、純粋な形態又は、本明細書に記載された化合物の他の異性体の混合物としてのいずれかで、用いられ得る。
【００５７】
様々な方法が、光学活性形態を調製し、活性を測定するために当該技術分野で知られている。そのような方法は、本明細書で記載される標準的な試験及び、当該技術分野で公知の他の同様の試験を含む。本発明による化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例は、以下を含む：
ｉ）それにより個々のエナンチオマーの巨視的な結晶が手動で分離される、結晶の物理的な分離。この技法は、別のエナンチオマーの結晶が存在し（即ち、材料が集合体である）、結晶が視覚的に区別される場合に、特に使用し得る；
ｉｉ）それにより個々のエナンチオマーが、別々にラセミ体の溶液から結晶化される同時結晶化であり、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である：
ｉｉｉ）酵素を用いるエナンチオマーについての反応率を変更することにより、それにより部分的又は完全にラセミ体を部分的に又は完全に分離する、酵素分割：
ｉｖ）それによる合成の少なくとも一つのステップが、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的にピュア又はリンチな合成前駆体を得るために、酵素反応を使用する、酵素的不斉合成：
ｖ）それにより生成物中に不斉（即ち、キラリティ）を生成する条件下で、所望のエナンチオマーが非キラル前駆体から合成される、化学的不斉合成：
ｖｉ）それによって、個々のエナンチオマーをジアステレオマーへ変換するラセミ化合物がエナンチオマー的にピュアな試薬（キラル補助的）と反応させるジアステレオマー分離。得られたジアステレオマーを次に、所望のエナンチオマーを得るために、クロマトグラフィーにより又は、更に明確な構造的相違及び後に除去されるキラル補助により分離される。
ｖｉｉ）それによりラセミ化合物平衡からのジアステレオマーが所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液中の優勢を得るか、又は、最終的には原則的に全ての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーへ変換されるように、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱す、一次及び二次不斉変換。所望のエナンチオマーを次に、ジアステレオマーから放出する。
ｖｉｉｉ）運動条件下での、キラル、非ラセミ試薬又は触媒による、エナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分解能（又は、部分的に分解された化合物の更なる分解能）を含む運動決議；
ｉｘ）所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的整合性が合成の過程で全く又は最小限にした危険にさらされない、エナンチオ選択的合成；
ｘ）ラセミ化合物のエナンチオマーが、異なる固定層との相互反応により液体の移動層中で分離されるキラル液体クロマトグラフィー。固定層はキラル材料で作ることが可能であるか、又は、異なる相互反応を引き起こすために移動層は追加のキラル材料を含むことが可能である；
ｘｉ）それによりラセミ化合物が揮発され、一定の非ラセミキラル吸着層を含有するカラムを用いて、気体の移動層での異なる相互反応によりエナンチオマーを分離する、キラルガスクロマトグラフィー；
ｘｉｉ）それによりエナンチオマーを、特定のキラル溶媒中に優先的な一方のエナンチオマーの溶解により分離する、キラル溶媒を用いた抽出；及び、
ｘｉｉｉ）それによりラセミ化合物を、薄い膜障壁と接触するように配置する、キラル膜横断輸送。障壁は、典型的に、二つの混和流体を分離し、一つはラセミ化合物を含み、濃度又は圧力差などの駆動力が、膜障壁を超えて優先的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラルな性質の結果として生じる。
【００５８】
化合物は、一方のエナンチオマーが、特に、９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は１００％を含む過剰に存在する、エナンチオマーの混合物など、エナンチオマー的にリッチな組成物中で、任意に用いられ得る。
【００５９】
本明細書で使用する用語（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ、Ｓ）、（Ｒ、Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）は、組成物が、他の異性体に対して、大きな割合の指定の異性体を含むことを意味する。好ましい実施形態において、これらの用語は、組成物が少なくとも少なくとも９０質量％の指定の異性体又は１０質量％以下の一以上の他の異性体；又は、約９５質量％以上の指定の異性体及び５％質量％以下の他の異性体を含むことを示す。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも９９質量％の指定の異性体及び１質量％以下の一以上の異性体、又は、１００質量％の指定の異性体及び０質量％の一以上の異性体を含み得る。これらの割合は、組成物中に存在する本発明の化合物の総量に基づく。
【００６０】
本発明の化合物は、それ自体で、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又は異性体の形態で利用され得る。例えば、化合物は、薬学的に許容可能な炎として提供され得る。使用される場合、薬剤化合物の塩は、薬理学的に許容可能及び製剤学的に許容可能の両方であるべきであるが、非薬学的に許容可能な塩を、遊離活性化合物又は薬学的に許容可能なその塩を調製するために、好適に使用し得、本発明の範囲から排除するものではない。そのような薬理学的及び薬剤学的に許容可能な塩は、文献に詳述された標準的な方法を用いて、薬物と有機酸又は無機酸との反応により調製することができる。
【００６１】
本発明による有用な化合物の薬学的に許容可能な塩の例は、酸付加塩を含む。しかしながら、非薬学的に許容可能な酸の塩は、例えば、化合物の調製及び精製において、有用であり得る。本発明による適切な酸付加塩は、有機及び無機酸を含む。好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成される塩を含む。他の有用な酸付加塩は、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩の特定の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸エステル、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む。
【００６２】
酸付加塩は、適切な塩基を用いて処理することにより遊離塩基へ変換され得る。本発明による有用な化合物又はプロドラッグ上に存在し得る、酸部分の塩基塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を使用して同様の方法により調製し得る。
【００６３】
本発明による活性剤化合物のエステルは、化合物の分子構造内に存在し得る水酸基及び／又はカルボキシル基の官能化を介して調製し得る。アミド及びプロドラッグはまた、当業者に公知の技法を使用して調製し得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応を使用してエステルから調製し得るか、又は、それらはアンモニア又は低級アルキルアミンを用いる反応により、無水物又は酸塩化物から調製し得る。更に、本発明の化合物のエステル及びアミドは、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、０℃〜６０℃の温度で、カルボニル化剤（例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル）及び適切な塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）を反応させることにより作ることができる。プロドラッグは、典型的に、個々の代謝システムによって変更されるまで、治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合により調製される。薬学的に許容可能な溶媒の例は、本発明による化合物と、水、イソプロバノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンとの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００６４】
固体組成物の場合、本発明の方法に使用される化合物は、異なる形態で存在し得る。例えば、化合物は、安定及び準安定結晶形態、及び、等方性及び非晶質形態で存在し得、それらの全ては、本発明の範囲内であることを意図している。
【００６５】
本発明による活性剤として有用な化合物が塩基である場合、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸；グルクロン酸及びガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）；クエン酸及び酒石酸などのα−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸；安息香酸、桂皮酸などの芳香族酸；p−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸などを用いた遊離塩基の処理を含む、当該技術分野で公知である任意の適切な方法により調製し得る。
【００６６】
活性剤として本明細書で記載する化合物が酸である場合、所望の塩は、アミン（一級、二級又は三級）などの無機又は有機塩基；水酸化物などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を用いて遊離酸を処理することを含む、当該技術分野で公知の任意の適切な方法により調製し得る。適切な塩の好適な例は、グリシン及びアルギニン、アンモニア、一級、二級及び三級アミン、及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミン由来の有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩を含む。
【００６７】
本発明のいくつかの代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ｉａに係る４−ピリジン置換エピバチジン化合物を含む：
表１：式Ｉａの代表的な化合物
【化１１】
0005878532.tif 000012
【表１】
0005878532.tif 000013
0005878532.tif 000014
【００６８】
本発明の他の代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ｉｂに係る３−ピリジン置換エピバチジン化合物を含む。
表２：代表的な式Ｉｂの化合物
【化１２】
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【表２】
0005878532.tif 000016
0005878532.tif 000017
【００６９】
本発明の更なる代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ｉｃに係る２−チオフェン置換エピバチジン化合物を含む。
表３：代表的な式Ｉｃの化合物
【化１３】
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【表３】
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0005878532.tif 000020
【００７０】
本発明の更なる代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ｉｃ係る２−チオフェン置換エピバチジン化合物を含む。
表４：代表的な式Ｉｃの化合物
【化１４】
0005878532.tif 000021
【表４】
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【００７１】
本発明の更なる代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ｉｄに係る３−チオフェン置換エピバチジン化合物を含む。
表５：代表的な式Ｉｄの化合物
【化１５】
0005878532.tif 000024
【表５】
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【００７２】
本発明の化合物は、異なる種類の生物学的活性を表示し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、一以上のニコチンアセチルコリン受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストとして機能し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、ｎＡＣｈＲｓと結合することによりアゴニストとして機能し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、活性部位へ、又は受容体上の大体的な部位へ結合することによりアンタゴニストとして機能し得、受容体と相互作用するためのアゴニスト（例えば、ニコニン）の能力を阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ニコチン受容体の一以上の種類についての強化された選択性を示し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、α４β２  ｎＡＣｈＲｓについて選択性であり得る。特定の実施形態において、本発明のいくつかの化合物は、α４β２  ｎＡＣｈＲｓにおいて、非拮抗機能的アンタゴニストとして機能し得る。
【００７３】
調製方法
また、本発明は、式Ｉにより包含される構造を有する化合物を調製する方法を包含し、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄによる構造を有する化合物を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物の調製のための代表的な合成手順は、実施例部分のスキーム１〜１８に提供する。当業者は、合成の化学的性質に影響を与え得る、様々な官能基に対応するために、必要に応じてこれらの方法を適応させることができる。
【００７４】
組成物
本発明の化合物が、原材料の化学形態で投与することが可能である一方、化合物は医薬製剤として送達されることが望ましい。従って、本発明により、ニコチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして機能することができる、少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。このように、本発明の製剤は、一以上の薬学的に許容可能なそれらについての担体及び、任意に他の治療成分と共に、上述のように本明細書に記載の任意の製剤の化合物、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、若しくはそれらの溶媒和物を含む。
【００７５】
「薬学的に許容可能な担体」は、薬剤の保存、投与、及び／又は治療効果を促進するために当該技術分野で従来使用されている、担体、補助剤、副成分又は賦形剤を意図する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して過度に有害ではないという意味において薬学的に許容可能でなければならない。担体はまた、薬剤の任意の副作用を削減し得る。そのような担体は、当該技術分野で知られている。Ｗａｎｇらによる（１９８０）  Ｊ．  Ｐａｒｅｎｔ．  Ｄｒｕｇ  Ａｓｓｎ．  ３４（６）：４５２−４６２を参照されたく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７６】
本発明の製剤における使用のための補助剤又は副成分は、充填材、安定剤、希釈剤、緩衝材、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）、香味剤及び着色剤、矯味剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味材、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート、並びに、Ｆ６８及びＦ８８などのプルロニック、ＢＡＳＦから入手可能）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）などのリン脂質）及び、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛及び他のそのような適切なカチオン）など、当該技術分野で一般的に許容可能と考えられる任意の医薬成分を含むことができる。例示的な賦形剤は、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール及びそれらの組み合わせを含む。本発明による組成物における使用に適した、他の例示的な医薬賦形剤及び／又は添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：    Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００６）；  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ６４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ  （２０１０）；  及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ６ｔｈ  ｅｄ．，  Ｅｄｓ．  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （２００９）に記載されており、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
結合剤は、一般的に、錠剤の凝集性を促進し、圧縮後に錠剤が損傷しないまま確保するために使用する。適切な結合剤は、デンプン、多糖類、ゼラチン、ホリエチレングリコール、ワックス、天然ゴム及び合成ゴムを含むがそれらには限定されない。許容可能な充填材は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース及び微結晶セルロース、並びに、マンニトール、ウレア、ラクロース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールなどの水溶性材料を含む。潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために有用であり、植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸を含む。錠剤の崩壊を促進するために有用な崩壊材は、一般的に、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム及び架橋ポリマーを含む。一般的に錠剤にバルクを提供するために含まれる希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉座頭を含み得る。本発明による製剤における使用に適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性界面活性剤であり得る。安定剤は、酸化反応などの活性剤の分解につながる反応を阻害又は軽減するために、製剤中に含まれ得る。
【００７８】
本発明の製剤は、短期的、急速発症型、急速定常型、制御放出性、持続放出性、遅延放出性及びパルス放出性製剤を含み得、本明細書に記載の化合物の投与を達成する製剤を提供する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１８ｔｈ  ｅｄ．；  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  １９９０）を参照されたく、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【００７９】
本発明による医薬製剤は、送達の様々な様式に適しており、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、皮内及び経皮を含む）、局所的（経皮、口腔及び舌下）及び直腸投与を含む。最も有用及び／又は有益な投与様式は、特に受容者の状態及び治療を受ける疾患によって、変化することができる。しかしながら、好ましい実施形態において、経口投与は、乱用抵抗性を維持しながら薬剤を投与し得るため、製剤は経口送達である。
【００８０】
医薬製剤は、好都合に、単位投与形態で利用するようにすることができ、それによってそのような製剤は、医薬業界で一般的に知られている任意の方法により調製し得る。一般的には、そのような調製方法は、本発明による式Ｉの化合物（又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩又はそれらの溶媒和物）などの活性剤を、一以上の成分から構成され得る適切な担体又は他の補助剤と組み合わせること（様々な方法により）を含む。活性成分と一以上の補助剤との組み合わせは、次に、送達のために適した形態の製剤を提供するために物理的に処理する（例えば、錠剤へ成形する又は、水性懸濁液を形成する）。
【００８１】
本発明による経口投与に適した医薬製剤は、錠剤、カプセル、カプレット及びウエハースなどの様々な形態を取り得（急速な溶解又は沸騰を含む）、それぞれは、所定量の活性剤を含む。製剤はまた、粉末又は顆粒、水溶液又は水性若しくは非水性液体中の懸濁液、及び液体エマルジョン（水中油型及び油中水型）の形態であり得る。活性剤はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして送達され得る。上記の投与剤形の調製方法は、一般的に当該技術分野で知られており、任意のそのような方法は、本発明による化合物の送達における使用のためのそれぞれの投与剤形の調製に適しているであろうことが一般的に理解されている。本発明の固体製剤が微粒子である場合、典型的に、約１ナノメートル〜約５００ミクロンの範囲の大きさの粒子を含む。一般的に、静脈内投与を意図された固形製剤について、粒子は典型的に、直径約１ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲であろう。
【００８２】
本発明による化合物を含む錠剤は、例えば、任意に一以上の補助剤又は副成分を含み、圧縮又は成形によるなど、当業者に容易に知られている任意の標準的なプロセスにより製造され得る。錠剤は、任意にコーティング又は切れ目を入れられていてもよく、活性剤の遅い又は制御された放出を提供するように製剤化し得る。
【００８３】
固体投与剤形は、コーティングの適用など、活性剤の遅い放出を提供するように、製剤され得る。遅延放出コーティングは当該技術分野で知られており、そのようなものを含む投与剤形は、公知な任意の適切な方法により調製され得る。そのような方法は、一般的に、固体投与剤形（例えば、錠剤又はカプレット）を調製した後、遅延放出コーティング組成物が塗布される。塗布は、エアスプレー、流動層コーティング、コーティングパンの使用などの方法により行うことができる。遅延放出として使用するための材料は、セルロース系材料（例えば、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシエチルセルロース）及びアシル酸、メタクリル酸のポリマー及びコポリマー並びにそれらのエステルなど、本質的に高分子とすることができる。
【００８４】
本発明による固体投与剤形はまた、持続的放出（即ち、長期間に渡って活性薬剤を放出する）とし得、及び、遅延放出とするか若しくは遅延放出としないようにし得る。持続的放出剤形は、当該技術分野で公知であり、一般的に、不溶性プラスチック、親水性ポリマー又は脂肪族化合物などの、徐々に分解可能な又は加水分解性の材料のマトリック内に薬物を分散させることにより、調製される。あるいは、固体投与剤形は、そのような材料でコーティングされ得る。
【００８５】
非経口投与のための製剤は、水性及び非水性の無菌注射液を含み、更に、抗酸化剤、緩衝材、静菌剤及び洋室などの追加の薬剤を含み得、意図される受容者の血液と等張製剤をレンダリングする。製剤は、水性及び非水性の滅菌懸濁液を含み、懸濁剤及び増粘剤を含む。非経口投与のためのそのような製剤は、例えば密封アンプル及び倍あるなどの単位投与量又は複数投与量容器中に調製し得、また、例えば、使用の直前に水（注射用）などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。足跡の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製し得る。
【００８６】
本発明による化合物はまた、長期間に渡って受容者の表皮と密接に接触したままで適合されている、活性剤が積層構造に組み込まれる経皮的（一般的に、「パッチ」と呼ばれる）に投与し得る。典型的に、そのようなパッチは、活性剤が接着剤層とは別の層に含まれている、単層「粘着剤中の薬剤」パッチ又は、多層パッチとして利用可能である。両方のタイプのパッチはまた、一般的に、受容者の肌への付着前に取り除かれる、裏当て層及びライナーを含む。経皮薬物送達パッチはまた、半透膜及び接着剤層により受容者の皮膚から分離されている、裏当て層の下にあるリザーバから構成されている。経皮薬物送達は、受動拡散により発生するか、又は電気的移送及びイオン導入を用いて容易に行い得る。
【００８７】
本発明の化合物の直腸送達のための製剤は、直腸坐剤、クリーム、軟膏又は液体を含む。坐剤は、ポリエチレングリコールなどの、当該技術分野で一般的に知られている担体との組み合わせで活性剤として提示し得る。そのような投与剤形は、急速に又は長期間に渡って崩壊するように設計し得、崩壊が完了する時間は、約１０分などの短時間から、約６時間などの長時間の範囲とすることができる。
【００８８】
製剤中に含まれる、本明細書に開示された任意の製剤の内の一つの化合物の量は、選択された特定の化合物又はプロドラッグ、投与剤形、対象の患者人口及び他の条件により変化し、当業者により容易に決定されるであろう。製剤中の化合物の量は、本発明の化合物と関連する少なくとも一つの治療的効果を達成するために、それを必要とする患者へ、治療的効果料の化合物を患者へ送達するために必要な量であろう。実際に、これは、特定の化合物、その活性、治療すべき症状の重症度、患者集団、製剤の安定性などにより、広く変化するであろう。組成物は、一般的に、本発明の約１質量％〜約９９質量％、典型的には約５質量％〜約７０質量％、及びより典型的には、約１０質量％〜約５０質量％の任意の区間を含み、また、組成物中に含まれる賦形剤／添加剤の相対量にも依存する。
【００８９】
組み合わせ
特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、一般的に本明細書に記載される症状を治療するために有用であると認識される、一以上の化合物を含む。一実施形態において、異なる治療クラスに使用され得る二つ以上の薬剤の使用は、効力を増強する、及び／又は、一以上の薬剤と関連する副作用を減らし得る。
【００９０】
例えば、特定の実施形態において、本発明は、ニコチン依存症の治療のための組成物を提供し、本発明の化合物及びニコチン依存症薬剤として知られている一以上の化合物の組み合わせを含む。例えば、本発明の化合物は、ブプロピオン及び／又はバレニクリンと組みわせて使用し得る。本明細書に開示した化合物はまた、一以上のタイプのニコチン補充療法（ＮＲＴ）と組みわせて使用し得る。例えば、特定の実施形態において、本発明の化合物は、ニコチンパッチ、ニコチン吸入器、鼻スプレー、ガム、舌下錠、及び／又はトローチ剤と組み合わせて使用し得る。
【００９１】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物はまた、一以上のニコチン剤と組み合わせ得る。本発明の化合物とともに使用し得るニコチン薬の一つの特定のクラスは、α４−β２ニコチン受容体部分アゴニストを包含し、バレニクリン（ＣＨＡＮＴＩＸ（登録商標））を含む。ニコチン依存症の治療薬として承認された別のニコチン薬である、ブプロピン（ＺＹＢＡＮ（登録商標）は、α３−β４ニコチン受容体アンタゴニストであるが、本明細書に提供した任意の化合物と組み合わせ得る。
【００９２】
いくつかの実施形態において、禁煙のための適応外の成功を実行している他の化合物を、式Ｉの化合物と組み合わせ得る。本発明の化合物と組み合わせたニコチン依存症に処方され、使用することができる他の薬物両方は、両方共三環系抗うつ薬である、ノルトリプチリン及びドキセピンを含む。更に、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標）及びブスプロン（ＢＵＳＰＡＲ（登録商標））が、ニコチン依存症を治療するために使用されている。高血圧を治療するために使用されるα２−ノルアドレナリン作動薬であるクロニジンもまた、ニコチン依存症における有益な効果を示し、研究により、ニコチン依存症の治療において、メカミラミンも補助し得ることを示唆している。最近の研究では、血液中のニコチンが結合する抗体の産生を誘導し得るニコチンに対するプロトタイプワクチンを実証しているため、免疫療法もまた、本発明の化合物と組み合わせて使用することができ、ニコチン受容体への到達を防いでいる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、行動療法と組み合わせて使用される。例えば、心理療法（心理カウンセリング、集団療法、及び／又は行動療法を含むがそれらに限定されない）、高リスクな状況に対処する訓練スキル及び運動療法は、本発明の化合物を使用する治療と組み合わせて使用した場合、ニコチン依存症の治療に効果的であると判明し得る。
【００９４】
他の治療薬と本発明の化合物との組み合わせも本発明に含まれ、治療すべき症状は、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化の変化に応答する。例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛（鎮痛作用）、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満の治療に関連し得る。従って、また、本発明は、本発明の化合物及び一以上の追加の化合物の組み合わせを含み得る、これらの症状の治療のための組成物を提供する。他の治療薬と本発明の化合物又は薬剤との全ての組み合わせが本発明に含まれ、治療すべき症状は、ニコチン受容体の活性化の調節に応答し得る任意の症状である。
【００９５】
例えばいくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び一以上の既知の抗うつ剤の組み合わせの投与を含む、うつ病の治療のための方法及び組成物を提供する。本発明による有用な抗うつ剤は、選択的セロトニン阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗うつ剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（５−ＨＴ−ＮＥデュアルセロトニン再取り込み阻害薬）、及び、ノルエピネフリン及びドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）を含む。
【００９６】
一実施形態において、本発明の化合物又はプロドラッグは、セロトニン再取り込み阻害剤である一以上の化合物と組み合わせ得る。セロトニン再取り込み阻害剤は、シナプス前細胞への再取り込みを阻害することにより、セロトニンの細胞外のレベルを増加させ、これにより、シナプス後受容体へ結合し、刺激するために利用可能なセロトニンのレベルを増加させる。ＳＳＲＩの例は、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ（登録商標））、ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標））及びフルボキサミン（ＬＵＶＯＸ（登録商標））を含む。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも部分的にモノアミン酸化酵素の機能を阻害する一以上の化合物と組み合わせ得る。モノアミン酸化阻害剤（ＭＯＡＩ）は、ヒトの体の脳や肝臓で一般的に見つけられる酵素である、モノアミン酸化酵素の活性を阻害することにより作用すると理解されるクラスの化合物を含み、これは、一般的に脱アミノ化を介してモノアミン化合物を分解するために機能する。モノアミン酸化酵素阻害剤の二つのアイソフォームである、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ−Ａアイソフォームは、優先的に、神経伝達物質として一般的に生じるモノアミンを脱アミノ化する（例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリン、及びドーパミン）。従って、ＭＡＯＩは、歴史的に抗うつ剤として、及び、広場恐怖症及び社会的不安などのその他の社会的疾患の治療のために、処方されてきた。ＭＡＯ−Ｂアイソフォームは、優先的に、フェニルエチルアミン及びトレースアミンを脱アミノ化する。ドーパミンは、均等に、両方のアイソフォームにより脱アミノ化される。ＭＡＯＩは、可逆的又は非可逆的であり得、特定のアイソフォームの選択であり得る。例えば、ＭＡＯＩモクロベミド（Ｍａｎｅｒｉｘ又はＡｕｒｏｒｉｘとしても知られている）は、ＭＡＯ−ＢよりもＭＡＯ−Ａについて、約三倍選択的であることが知られている。ＭＡＯＩであると一般的に認識される任意の化合物は、本発明により有用であり得る。本発明による組成物を調製するために本発明の化合物と組み合わせて有用なＭＡＯＩの非限定的な例は、以下を含む：イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ（登録商標））、モクロベミド（Ａｕｒｏｒｉｘ、Ｍａｎｅｒｉｘ又はＭｏｃｌｏｄｕｒａ）、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ（登録商標））、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ（登録商標））、セレギリン（ＥＬＤＥＰＲＹＬ（登録商標）、ＥＭＡＳＡＭ（登録商標）又はＬ−デブレニル）、ラザベミド、ニアラミド、イプロニアジド（ｍａｒｓｉｌｉｄ、ｉｐｒｏｚｉｄ、ｉｐｒｏｎｉｄ、ｒｉｖｉｖｏｌ、又はｐｒｏｐｉｌｎｉａｚｉｄａ）、イプロクロジド、トロキサトン、ハルマラ、ブロファロミン（Ｃｏｎｓｏｎａｒ）、ベンモキシン（Ｎｅｕｒａｌｅｘ）及び特定のトリプタミン、例えば、５−ＭｅＯ−ＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン）または５−ＭｅＯ−ＡＭＴ（５−メトキシ−α−メチルトリプタミン）。
【００９８】
本発明の更に別の実施形態によると、本明細書で開示する任意の一つの式の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である一以上の化合物と組み合わせ得る。ＮＲＩはまた、ナルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）として知られ、一般的に、シナプス前部のニューロン末端へ、シナプス間隙からのノエルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるノルエピネフリンのレベルを上昇させるために機能する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質として機能するカテコールアミン及びフェニルエチルアミンであり、多くの症状に影響を及ぼすことが知られている。ＣＮＳ中のノルエピネフリンの再取り込みを阻害するとして一般的に認識される化合物は、本発明により使用することができる。本発明による有用なＮＲＩの非限定的な例は、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（登録商標）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ（登録商標）、ＶＥＳＴＲＡ（登録商標）又はＮＯＲＥＢＯＸ（登録商標））、ビロキサジン（ＥＭＯＶＩＴ（登録商標）、ＶＩＶＡＬＡＮ（登録商標）、ＶＩＶＡＲＩＮＴ（登録商標）又はＶＩＶＩＬＡＮ（登録商標）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ（登録商標）、ＬＵＤＩＯＭＩＬ（登録商標）又はＰＳＹＭＩＯＮ（登録商標））、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＲＴＲＩＮ（登録商標）又はＺＹＢＡＮ（登録商標））及びラダファキシンを含む。
【００９９】
本発明による有用な特定の抗うつ薬の更なる非限定的な例は、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミンなどの三環系：ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））及びミルナシプランなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤：マプロチリン及びミルタザピンなどの四環系：並びに、トラゾドンなどのトリアゾロピリジンを含む他のクラスの化合物を含む。
【０１００】
上記の化合物及び化合物のクラスは、気分障害、睡眠障害又は注意欠陥障害の治療のための本発明の化合物と組み合わせて使用することができる活性剤の種類の例に過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。むしろ、様々な更なる活性剤は、本発明による本発明の一以上の化合物と組み合わせることができる。例えば、抗うつ薬、抗ナルコレプシー又はＡＤＨＤ治療として一般的に認識される任意の薬剤を、本発明の一以上の化合物と組み合わせて使用することができる。更に本発明によると、指摘の症状の治療のために、二つ以上の追加の活性剤と本発明の化合物とを組み合わせることができる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせることができる更なる活性剤の非限定的な例は以下を含む：気分安定剤（リチウム、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロ酸、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、及びジプラシドンなど）；抗精神病薬（ハロペリドール及び他のブチロフェノン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン及び他のフェノチアジン及びクロザピン）；セロトニン受容体アンタゴニスト（５−ＨＴ２及び５−ＨＴ３受容体拮抗薬）（オンダンセトロン、トロセトロン、ケタンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジン及びピゾチフェンなど）、セロトニン受容体アゴニスト（５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト）（ブスピロンなど）；覚醒剤［カフェイン、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標）、メチルフェニデート（ＭＥＴＡＤＡＴＥ（登録商標）、ＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）又はＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）など）、ペモリン（ＣＹＬＥＲＴ（登録商標）又はモダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ（登録商標）））；及び、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）（ＸＹＲＥＭ（登録商標）。上記の化合物は、化合物及び特定の化合物のクラスの観点から記載されているが、化合物の特定のクラスの間（気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬、セロトニン受容体アンタゴニストなど）に実質的な重複が存在することが理解されている。従って、化合物の特定のクラスを例示する特定の化合物はまた、適切に化合物の一以上の更に別のクラスと同定し得る。従って、上記の分類は、本明細書に記載の症状を治療するための本発明の化合物と組み合わせて有用である、化合物の種類の範囲を限定するものと見なすべきではない。
【０１０２】
本明細書に記載の任意の式の化合物及び任意の一以上の他の治療剤は、単一の組成物中に含まれ得るか、或いは、任意の順序で、同時に又は連続して（連続的に）投与し得る。連続投与のため、本明細書に開示の式の各化合物及び一以上の他の治療剤を、独自の医薬組成物中に配合することができ、これらの各々は、任意の順序で連続的に投与されるべきである。或いは、本明細書に記載の式の化合物及び一以上の他の治療剤を、同時に処方することができる。組成物は、経口、全身、局所、静脈内、非経口、膣内、眼内、経頬、経粘膜、又は経皮投与のために処方され得る。
【０１０３】
使用方法
更なる実施形態において、本発明は、患者のｎＡＣｈＲｓの活性化の調節により緩和される疾患の予防、治療又は進行を遅らせるための方法を提供し、前記方法は、治療的に有効量の少なくとも一つの本明細書に記載の式の化合物の患者への投与を含む。特定の実施形態において、本化合物の投与により、一以上の活性代謝物が形成される。
【０１０４】
特に、本発明は、特にヒト及び他の哺乳類などの動物におけるニコチン依存症の治療の分野に関し、これらの症状に関連付けられている効果に関する。依存症は、例えば、物質の使用に関連する機能障害又は苦痛にもかかわらず、個人の物質の使用に固執する場合に存在する症状などの一般的な意味を有する。理論に束縛されることを望まないが、ニコチン依存症による症状は、ニコチンの補強効果の一部を解離しながら、守備よくニコチンの薬理作用の一部を遮断することによって治療し得る。本明細書で使用されるように、ニコチン依存症の治療が必要な患者は、定期的にニコチン含有製品を使用し、その使用を終わらせることができないか、使用が不本意であるかのいずれかである人である。本発明の特定の実施形態において、方法は、ニコチンの使用と同時に又はその前の本明細書に開示の化合物の投与に関する。従って、ニコチン依存症の患者は、ニコチン製品の使用中にも化合物の影響を受けることになり、自らのニコチン使用の行動から喫煙の補強効果を解離させる際に有用であり得る。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の投与によりニコチン依存症を予防する方法に関する。ニコチン依存症の予防が必要な人は、ニコチン製品の使用者ではないか、臨時の使用者であり得、ニコチン製品への依存の発現を心配する人である。ニコチン依存症の予防方法は、予防的に、好ましくはニコチン製品を使用する行為の前に、本発明の化合物を投与することにより実施し得る。この方法で、患者は、喫煙の補強効果と喫煙行為との強い関連性を発現しない。本発明は更に、再発を防止するために、彼／彼女のニコチン依存症を制御するプロセスにある人へ本発明の化合物を投与することにより、ニコチン依存症を予防する方法に関し得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｎＡＣｈＲ活性化の調節から利益となり得る他の症状の治療に関連し得る。例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛（鎮痛作用）、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満の治療に関連し得る。例えば、本発明の化合物は、特にヒト及び他の哺乳類などの動物におけるうつ病及び抑うつ症状、及びこれらの症状に関連する症状に適用し得る。うつ病は、その一般的な意味、例えば、抑うつ気分、興味及び喜びの喪失、罪悪感又は卑下、睡眠障害又は食欲不振、低エネルギー、及び、不適切な悲観的な感覚及び活動の落胆欠如によって特徴付けられる集中又は精神状態を呈する、一般的な精神疾患の意味を有する。不眠、食欲不振、体重減少、エネルギー及び性欲の減少などの肉体的変化も、うつ病の結果として生じ得る。うつ病は、気分変調整障害又は気分変調を含み、慢性的な低悪性度うつ病と大うつ病だけでなく、他のステージや抑うつのレベルとして定義される。また、産後のうつ病を含む。
【０１０７】
治療方法は、一般的に、任意に、一以上の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物中の、治療的に有効量の本明細書に開示の式の化合物の投与を含む。治療的に有効量は、好ましくは、一以上のｎＡＣｈＲｓの活性のレベルと相互反応し、変化を引き起こす（即ち、受容体（アゴニスト）の活性を引き起こす、又は、受容体（アンタゴニスト）を無効にする）のに十分な量である。治療的に有効量は、更に好ましくは、治療されるべき患者について、疾患の症状において、いくつかの救済を引き起こし得るのに十分な量である。
【０１０８】
例えば、一実施形態において、ニコチン依存料の治療方法を提供する。そのような方法において、ニコチン依存症を治療するための治療的に有効量の本発明の化合物は、ニコチン受容体上に何らかの効果を発揮することができる量であり得る。別の実施形態において、依存症の治療方法を提供する。依存症の患者を治療するための本発明の治療的有効量の化合物又はプロドラッグは、気分の変化、激しい悲しみ及び絶望、精神機能低下、集中力の喪失感、悲壮感、心配、動揺、卑下、及び／又は、そこから生じる不眠、食欲不振、体重減少及びエネルギー及び性欲の減退などの症状から、いくつかの救済を提供することが可能な量であり得る。
【０１０９】
任意の特定の製剤の治療的に有効な投与量は薬剤ごと患者ごとに多少異なり、患者の症状及び送達経路などの要因に依存する。また更に、患者のシステムに存在する他のアゴニスト及びアンタゴニストの存在、及び、結合又は所望の結合の阻害の程度に依存し得る。他の薬学的に活性な薬剤と共に投与する場合、更に少ない本発明の化合物が治療的に有効であり得る。更に、治療的に有容量は、治療すべき特定の症状に非常に依存し得る。投与に必要な活性成分の正確な量は、医師の判断に依存し、各個人に固有である。しかしながら、適切な投与量は、１日あたり個人の体重１ｋｇごとに、約０．０１〜約１，０００、好ましくは約０．２５〜約５００、より好ましくは１０〜５０ｍｇの活性成分の範囲であり得、投与経路に依存する。経口投与について、１日あたり個人の体重１ｋｇごとに、１〜１００ｍｇの活性成分が好ましい投与量である。しかしながら、正確な投与量は、胃の中での分解速度、胃からの吸収及び他の薬の投与などを含むがそれらに限定されない、特定の変数を加味して決定されなければならない。
【０１１０】
送達の可能な経路は、口腔、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、経口、又は吸入によるものを含む。本発明の化合物は、一回の投与又は、間欠投与（例えば、一日一回又は一日数回）により投与し得る。日投与量は、個々の投与単位の形態で単回投与により、又はより少ない数回の投与単位の形態により、又は、一定の間隔で細分化された用量の反復投与によって投与することができる。特定の実施形態において、初回投与の後に、連続注射又は他の投与により一以上の時間間隔で反復投与し得る。或いは、血液中の適切な濃度を維持するのに十分な持続点滴静脈内注射が意図されている。
【０１１１】
特定の実施形態において、適切にラベルされた式Ｉで表される化合物が、他の様々な用途で役立ち得る。例えば、ラベルされた化合物は、撮像剤及び、ＰＥＴやＳＰＥＣＴによる神経伝達物質受容体のために使用し得る。ラベルされた化合物はまた、リガンド結合アッセイにおいて有用であり得る。慢性的なニコチン曝露前及び後の両方の、ｎＡＣｈＲｓの生体内での性質がほとんど知られていないため、そのようなラベルされた化合物は、ｎＡＣｈＲｓの研究において非常に有用である。本発明のラベルされた化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによる生体内のニコチン受容体の撮像のために、有用な放射性標識リガンドであり得る。
【０１１２】
撮像及びトレーサ用途で使用するために、本発明の化合物は、任意の検出可能なラベルを用いてラベルされ得る。従って、本発明は、少なくとも一つの標識原子でラベルされた式Ｉで表される化合物を含む。好ましくは、ラベルは、放射性元素である。適切な放射性元素の例は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、１９Ｆｅ、９０Ｙ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉを含む。好ましい放射性元素は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ及び１２３Ｉを含む。特定の実施形態において、ラベルされた化合物は、式中の一以上の水素原子が３Ｈで置換されている、及び／又は一以上の炭素原子が１１Ｃ及び／又は１４Ｃで置換されており、式Ｉにより表され得る。
【実施例】
【０１１３】
実施例１  各種エピバチジン類似体の合成
所望の類似体への合成経路は、中間体７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（p−トリルスルホニル）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエン、Ｎ−Ｂｏｃピロール及びｐ−トリスルホニルアセチレンの間のディールス・アルダー反応により得られた１の調製で開始した。以下のスキーム１は、以前の研究で既に報告されているのと同じプロトコルを使用して、７０ｇのジエン１から開始する３ステップでマルチグラム反応を概説する（Ｂｒｉｅａｄｄｙ，  Ｌ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３８，  ５３２１−５３２２を参照、参照により本明細書に組み込まれる）。
【化１６】
0005878532.tif 000027
スキーム１の試薬及び条件：（ｉ）Ｎｉ２Ｂ、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ、室温、一晩；（ｉｉ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ、ベンゼン、還流；（ｉｉｉ）Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、還流；
【０１１４】
塩１２ａ〜ｂ及び１３ａ〜ｂの合成に使用する経路をスキーム２に示す。オレフィン４と、報告された手順（Ｇｉａｎｔｓｉｄｉｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｏｏｒｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ５５，  ７９５−８０３、参照により本明細書に組み込まれる）に従って調製した、２−アミノ−５−ヨードピリジン（５）とのヘックのクロスカップリングは、報告された条件下（Ｃａｒｒｏｌｌ，  Ｆ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ４４，  ２２２９−２２３７を参照、参照により本明細書に組み込まれる）で、３日間１００℃で加熱することにより中間体６を収率６０％で得られた。８３％の収率でブロモ中間体７を提供するために、氷酢酸中の臭素の使用により６の臭素化を行った。ブロモ中間体７を、触媒系としてＰｄ（ＯＡｃ）２及びＰ（ｏ−トリル）３、塩基としてＮａ２ＣＯ３、溶媒としてＤＭＥ、及び触媒量の水の存在下で、各ピリジニルボロン酸とのスズキクロスカップリングへ供し、ビピリジン誘導体８ａ（Ｇａｏ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ３８１４−３８２４を参照、参照により本明細書に組み込まれる）、８ｂ、９ａ及び９ｂを良い収率で適切に提供するために、５時間８０℃で加熱した。フッ素の導入及びＢＯＣ保護基の同時除去は、遊離塩基アミン中間体１０ａ、１０ｂ、１１ａ及び１１ｂのそれぞれを提供するために、ピリジン中で７０％のＨＦを使用してジアゾ化反応を用いて実施した。最終的に、各アミンのフマル酸塩を、それぞれフマル酸塩１２ａ、１２ｂ、１３ａ及び１３ｂとしてエピバチジン類似体を提供するために、ＭｅＯＨ／エーテルから調製し、再結晶化した。
【化１７】
0005878532.tif 000028
スキーム２の試薬及び条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、  ＫＯ２ＣＨ、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＣｌ、  ＤＭＦ、  １００  ℃、３  ｄ  （ｂ）  Ｂｒ２、  ＡｃＯＨ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２  ０℃  〜室温、一晩  （ｃ）  Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トリル）３、置換ピリジニルボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ、８０℃、５時間（ｄ）  ７０％  ＨＦ−ピリジン、ＮａＮＯ２  （ｅ）フマル酸（１．３当量）、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ
【化１８】
0005878532.tif 000029
【０１１５】
２−アミノ−５−ヨードピリジン（５）の調製
氷酢酸（６５mL）及び水（１３mL）中の２−アミノピリジン（１０．２g、１０．８ｍｏｌ）の溶液へ、過ヨウ素酸（４．９２g、２１．６ｍｏｌ）及びヨウ素（１１．０g、４３．２ｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２ＳＯ４（１．９ｍＬ）を滴下し、４時間８０℃で攪拌して処理した。反応混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。溶液を、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ８〜９へ塩基化し、エーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＩＳＯカラム（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）を介するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として所望の１５を得た（１５ｇ、６３％）。
【化１９】
0005878532.tif 000030
【０１１６】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−（２’−アミノ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６）
アザビシクロ中間体６を、報告されているように（Ｃａｒｒｏｌｌ，  Ｆ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ４４，  ２２２９−２２３７を参照、参照により本明細書に組み込まれる）ヘッククロスカップリング反応を用いて調製した。
【化２０】
0005878532.tif 000031
【０１１７】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−（２’−アミノ−３’−ブロモ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７）
６の臭素化を、以前に報告されているように、臭素化された中間体７を提供するために（Ｃａｒｒｏｌｌ，  Ｆ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ４４，  ４０３９−４０４１を参照、参照により本明細書に組み込まれる）酢酸中の臭素を用いて実施した。
【化２１】
0005878532.tif 000032
【０１１８】
スズキクロスカプリング反応のための一般的な手順（化合物８ａ、８b、９ａ及び９b）
窒素下で再密封可能な反応容器へ、１当量のブロモ中間体、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．２当量）、炭酸ナトリウム（２．０当量）及び各ピリジニルボロン酸（１．６当量）、ＤＭＥ（６ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素バブリングを用いて脱気し、５時間８０℃で加熱した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液２０ｍＬへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５０／１〜１０／１）により精製した。
【０１１９】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［２’−アミノ−３’−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８ａ）
試薬は、化合物７及び２―フルオロピリジン−４−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4 (br s, 9H), 1.52-1.59 (m, 2H),
1.82-1.84 (m, 3H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.36 (br
s, 1H), 4.77 (s, 2 NH), 7.06 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.6, 5.13, 8.4 Hz,
1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J
= 5.16 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 385.3 (M+H)+.
【０１２０】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［２’−アミノ−３’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８b）
試薬は、化合物７及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (br s, 9H), 1.49-1.61 (m, 2H),
1.77-1.83 (m, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.36 (br
s, 1H), 4.54 (s, 2 NH), 7.37 (dd, J = 1.4, 5.13 Hz, 1H), 7.40 (d, J
= 2.22 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.0 (d, J = 2.22 Hz, 1H), 8.44 (d, J
= 5.10 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.5, 44.8,
55.9, 62.1, 79.6, 117.4, 122.0, 123.8, 132.4, 136.5, 147.8, 149.6, 150.2,
152.4, 153.8, 154.9; MS (ESI) m/z 401.3 (M+H)+.
【０１２１】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［２’−アミノ−３’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９ａ）
試薬は、化合物７及び５−フルオロピリジン−４−ボロン酸。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br s, 9H), 1.51-1.59 (m, 2H),
1.81-1.85 (m, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.35 (br
s, 1H), 4.70 (s, 2 NH), 7.02 (dd, J = 2.9, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J
= 2.25 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 2.5, 8.4, 16 Hz, 1H), 7.96 (d, J =
2.25 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 28.2 (3 C), 28.8, 29.7, 40.3, 44.8, 55.9, 62.1, 79.5,
109.5, 116.8, 132.0, 136.9, 141.5, 146.8, 147.5, 154.6, 154.9, 161.3, 164.5; MS
(ESI) m/z 385.5 (M+H)+.
【０１２２】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［２’−アミノ−３’−（６−クロロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９b）
試薬は、化合物７及び５−クロロピリジン−４−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (br s, 9H), 1.43-1.50 (m, 2H),
1.72-1.76 (m, 3H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.26 (br
s, 1H), 4.60 (s, 2 NH), 7.25 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.30 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.5, 8.2 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.3 (3
C), 28.8, 29.7, 40.3, 44.8, 55.9, 62.1, 79.5, 116.7, 124.2, 132.2, 133.1,
136.9, 139.0, 147.0, 149.5, 150.6, 154.4, 155.0; MS (ESI) m/z 401.5 (M+H)+.
【０１２３】
ジアゾ化及びＢｏｃ保護基の同時除去のための一般的な手順（化合物１０ａ、１０ｂ、１１ａ及び１１ｂ）。
プラスチック製の反応容器中の７０％HF-ピリジン（１．５mL）中の各アミノ中間体（８ａ、８b、９ａ又は９b）の溶液を、３０分間０℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム（１０当量）を少量ずつ添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を次に、１：１  ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）により精製した。
【０１２４】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１０ａ）
収率７０％で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.68 (m, 6H), 1.92-1.98 (dd, J
= 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.17
(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 1.6, 4.9, 6.9 Hz, 1H),
8.15-8.19 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 30.4, 31.5, 40.7, 44.2, 56.4, 62.9, 109.0, 119.4, 121.1,
139.6, 141.5, 147.5, 157.1, 160.3, 162.6, 162.7; MS (ESI) m/z 288.3 (M+H)+.
【０１２５】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１０b）
収率８７％で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.67 (m, 6H), 1.92-1.98 (dd, J
= 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.46
(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.47 (d, J
= 5.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.4, 31.6, 40.7, 44.3, 56.4, 62.9,
119.2, 122.1, 139.6, 141.5, 145.1, 147.2, 149.9, 152.1, 157.1, 160.3; MS (ESI)
m/z 304.3 (M+H)+.
【０１２６】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−フロロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１１ａ）
収率６６％で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.70 (m, 6H), 1.92-1.99 (dd, J
= 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.04
(dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 7.99-8.09 (m, 2H), 8.14 (br s, 1H), 8.42 (d, J
= 0.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3, 31.5, 40.6, 44.3, 56.4, 62.9,
109.3, 118.5, 139.5, 141.3, 145.8, 147.5, 157.3, 160.4, 161.7, 164.9; MS (ESI)
m/z 288.3 (M+H)+.
【０１２７】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−クロロピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１１ｂ）
収率６２％で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.71
(m, 6H), 1.92-1.98 (dd, J = 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.61
(s, 1H), 3.81 (br s 1H), 7.42 (dd, J = 0.6, 8.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J
= 0.8, 4.1, 8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.15 (br s,
1H), 8.58 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.4,
31.5, 40.6, 44.3, 56.4, 62.9, 118.5, 124.1, 129.2, 139.5, 141.3, 146.1, 149.2,
151.2, 157.3, 160.5; MS (ESI) m/z 304.3 (M+H)+.  
【０１２８】
フマル酸塩形成のための一般的な手順（類似体１２ａ、１２b、１３ａ及び１３b）
容器中のエーテル（３mL）中の各アミン（１０ａ、１０b、１１ａ又は１１b）の溶液を、MeOH中の１．３当量のフマル酸（０．６５M）で処理し、冷蔵庫中で一晩放置した。過剰量のエーテルを次に、減圧下で除去し、残塩を最小量のMeOH中に再溶解させた。フマル酸塩を、ジエチルエーテルを用いてMeOHから再結晶化させた。
【０１２９】
２’−フルオロ−３’−（２’ ’−フルオロ−４’ ’−ピリジニル）−デクロロエピバチジンフマル酸塩（１２ａ）
再結晶化後に、収率５５％で白色結晶性固体として得られた：融点 203-205 ℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.87-2.20 (m, 5H), 2.45-2.50 (dd, J
= 9.3, 13.2 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 4.34-4.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.21 (dd, J
= 2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3
Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 25.8, 27.8, 36.5, 42.2, 59.0, 62.8,
109.4, 121.6, 135.0, 136.5, 140.1, 147.2, 147.8, 158.3, 160.2, 163.4, 165.3,
170.2; MS (ESI) m/z 288.3 [(M-fumaric)+, M = C16H15F2N3・C4H4O4];
Anal. (C20H19F2N3O4) C,
H, N.  
【０１３０】
２’−フルオロ−３’−（２’ ’−クロロ−４’ ’−ピリジニル）−デクロロエピバチジンフマル酸塩（１２b）
再結晶化後に、収率４２％で白色結晶性固体として得られた：融点193-194℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.87-2.21 (m, 5H), 2.45-2.50 (dd, J
= 9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 4.34-4.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H), 7.80 (s,
1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 25.7,
27.8, 36.5, 42.2, 59.0, 62.9, 119.4, 122.7,  135.0, 136.6, 140.1, 145.4, 147.3,
149.9, 151.8, 158.3, 160.3, 170.1; MS (ESI) m/z 304.0 [(M-fumaric)+,
M = C16H15ClFN3・C4H4O4];  Anal. (C20H19ClFN3O4・0.25 H2O)
C, H, N.
【０１３１】
２’−フルオロ−３’−（２’ ’−フルオロ−５’ ’−ピリジニル）−デクロロエピバチジンヘミフマル酸塩（１３ａ）
再結晶化後に、収率３３％で白色結晶性固体として得られた：融点197-199℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.81-2.15 (m, 5H), 2.38-2.43 (dd, J
= 9.3, 13.2 Hz, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.21
(dd, J = 2.4, 8.3 Hz 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H),
8.21-8.25 (m, 2H), 8.48 (br s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 27.5,
29.5, 38.3, 43.8, 59.9, 64.1, 111.0, 120.5, 129.6, 137.0, 138.4, 141.4, 143.8,
147.2, 148.8, 159.7, 161.6, 164.1, 166.0, 174.0; MS (ESI) m/z 288.3
[(M-fumaric)+, M = C16H15F2N3・0.5C4H4O4];  Anal. (C18H17F2N3O2)
C, H, N.
【０１３２】
２’−フルオロ−３’−（２’ ’−クロロ−５’ ’−ピリジニル）−デクロロエピバチジンヘミフマル酸塩（１３b）
再結晶化後に、収率５５％で白色結晶性固体として得られた：融点194-195℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.89-2.20 (m, 5H), 2.45-2.49 (dd, J
= 9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.49-3.52 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H), 4.34 (br
s, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H); 13C
NMR (CD3OD) δ 27.1, 29.1, 37.8, 43.5, 60.3, 64.2, 120.4, 125.8,  130.6, 136.3, 137.8, 141.3, 147.4,
150.6, 152.6, 159.8, 161.7, 171.5; MS (ESI) m/z 304.5 [(M-fumaric)+,
M = C16H15ClFN3・C4H4O4];  Anal. (C20H19ClFN3O4)
C, H, N.
【０１３３】
実施例２  ２’−（ピリジニル及びメトキシピリジニル置換）エピバチジン類似体の合成
これらの例示的な手順は、ピリジニル環置換及び２−メトキシピリジニル環置換を含む、類似体のフマル酸塩の合成に関する。臭素化された中間体７である、（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−（２’−アミノ−３’−ブロモ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を、実施例１及びそこにおける参照に既に記載したように調製する。スキーム３は、本実施形態において議論する類似体への経路を概説する。触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてＫ２ＣＯ３並びに、溶媒としてトルエン（１５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水の存在下で、封管中で２４時間加熱還流すると、ブロモ中間体７とそれぞれのピリジニルボロン酸のスズキカップリング反応によってクロスカップリング生成物（１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ及び１６）を良い収率で得た。ピリジン中の７０％ＨＦを使用するジアゾ化反応は、ピリジニル及び２−メトキシピリジニル類似体の場合には、ＢＯＣ基の同時除去とともに首尾よくフルオロ基へアミンを変換でき、良い収率で遊離塩基アミン誘導体（１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ及び１９）を提供する。各アミンのフマル酸塩は、それぞれフマル酸塩２０ａ、２０ｂ、及び２１としてエピパチジン類似体を提供するために、ＭｅＯＨ／エーテルから調製し、再結晶化した。
【化２２】
0005878532.tif 000033
スキーム３の試薬及び条件：（ａ）  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，  ＲＢ（ＯＨ）２，  Ｋ２ＣＯ３，  トルエン，  ＥｔＯＨ，  Ｈ２Ｏ，  還流，  ２４  ｈ  （ｂ）  ７０％  ＨＦ−ピリジン，  ＮａＮＯ２  （ｃ）  フマル酸  （１．１当量），  ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ
【化２３】
0005878532.tif 000034
【０１３４】
１４ａ、１４b、１５ａ、１５b及び１６の合成のための一般的な手順
窒素下で再密封可能な反応容器へ、１．０当量の７、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）及びそれぞれのボロン酸（１．３当量）、トルエン（１２ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素バブリングにより脱気し、１１０℃で加熱した。２４時間後、混合物を冷却し、３０ｍＬの水中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ピリジン類似体（１４ａ及び１４ｂ）の場合はヘキサン／イソプロパノール（８０／２０〜２５／７５）を使用して、又は、カルバモイル及びメトキシピリジン類似体（１５ａ、１５ｂ及び１６）の場合はＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３０／１〜１０／１）を使用して精製した。
【０１３５】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［２’−アミノ−３’−（ピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４ａ）
試薬は、化合物７及びピリジン−４−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br s, 9H), 1.44-1.59 (m, 2H),
1.81-1.84 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz,
1H), 4.16 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.67 (s, 2 NH), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.99 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H); 13C
NMR (CDCl3) δ; 28.3 (3 C), 40.4, 44.8, 55.8, 62.1, 79.5, 118.7, 123.4,
132.2, 136.5, 146.4, 147.2, 150.5, 153.9, 154.9; MS (ESI) m/z 367.6 (M+H)+.
【０１３６】
７−tert−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［２’−アミノ−３’−（ピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４b）
試薬は、化合物７及びピリジン−３−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (br
s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.79-2.83 (dd,
J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.66 (s, 2 NH),
7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J
= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J =
4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.3, 44.9, 55.9, 62.2, 79.5,
118.0, 123.6, 132.1, 134.1, 136.2, 136.9, 146.6, 148.9, 149.7, 154.5, 154.9; MS
(ESI) m/z 367.6 (M+H)+.
【０１３７】
７−tert−ブトキシカルボニル−２０エキソ−［２’−アミノ−３’−（３−アミノカルボニルフェニル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１５ａ）
試薬は、化合物７及び３−カルバモイルフェニルボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (br
s, 9H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.91-2.96 (dd,
J = 4.0, 4.7 Hz,1H), 4.16 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 7.40 (d, J =
2.3, Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.8, 1.5
Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz,
1H), 7.96 (t, J = 1.5 Hz 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 28.6 (3
C), 29.8, 30.5, 40.9, 45.9, 57.2, 63.6, 66.9, 81.2, 122.8, 128.4, 129.1, 130.4,
132.7, 133.2, 136.0, 138.8, 139.8, 145.9, 156.2, 156.4, 172.0; MS (ESI) m/z
409.6 (M+H)+.
【０１３８】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ［２’−アミノ−３’−（４−アミノカルボニルフェニル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１５b）
試薬は、化合物７及び４−カルバモイルフェニルボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br
s, 9H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 3H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.78-2.83 (dd,
J = 3.8, 4.9 Hz,1H), 4.11 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.6 (s, 2NH),
6.32-6.44 (br s, H, 2H), 7.37 (d, J = 2.3, Hz, 1H), 7.53 (dt, J =
8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.92 (td, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J =
2.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.4 (3 C), 29.0, 29.9, 40.4, 45.1,
56.0, 60.5, 62.3, 79.7, 120.6, 128.3, 129.0, 132.1, 132.9, 136.8, 142.1, 146.3,
154.4, 155.1, 169.3; MS (ESI) m/z 409.6 (M+H)+.
【０１３９】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ［２’−アミノ−３’−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１６）
試薬は、化合物７及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br
s, 9H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.77-2.81 (dd,
J = 3.7, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.78
(s, 2 NH), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 8.22 (d,
J = 2.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.1 (3
C), 28.4, 28.6, 40.1, 44.8, 53.3, 55.3, 62.1, 79.3, 110.8, 118.1, 126.9, 128.4,
131.8, 136.7, 138.9, 145.8, 146.6, 154.8, 163.5; MS (ESI) m/z 397.5 (M+H)+.
【０１４０】
ジアゾ化及びＢｏｃ保護基の同時除去のための一般的な手順（化合物１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ及び１９）。
プラスチック性の反応容器中の７０％ＨＦ−ピリジン（１５ｍＬ）中の各アミノ酸誘導体（１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ又は１６）の溶液を、３０分間０℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム（１０当量）を次に少量加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物をＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１水溶液中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７ａ）
無色の油として収率６９％で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.78
(m, 6H), 2.01-2.08 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 3.02-3.07 (dd, J =
8.7, 5.2 Hz,1H), 3.66 (s, 1H), 3.77 (br s 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.13 (dd, J
= 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J
= 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 30.0, 31.8, 41.1, 45.7, 57.9, 63.7,
121.2, 125.1, 141.3, 142.1, 144.2, 147.8, 148.0, 150.6, 158.6, 161.7; MS (ESI)
m/z 270.2 (M+H)+.
【０１４２】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（ピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７ｂ）
無色の油として収率７０％で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.49-1.79
(m, 6H), 2.01-2.08 (dd, J = 9.1, 11.2 Hz, 1H), 3.02-3.07 (dd, J =
3.3, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.77 (br s 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 7.8
Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 3H), 8.58-8.60 (d, 2H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H),
8.80 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 29.9, 31.8, 40.6, 41.1, 45.7, 57.8,
63.9, 121.1, 125.2, 138.4, 141.4, 142.0, 147.0, 149.9, 150.1, 158.7, 161.8; MS
(ESI) m/z 270.3 (M+H)+.
【０１４３】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１９）
無色の油として収率７３％で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48-1.76
(m, 6H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.96-3.01 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 3.65
(s, 1H), 3.77 (br s 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (tt, J =
0.7, 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J
= 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD)
δ 29.9, 31.7, 40.9, 45.7, 54.3, 57.7, 63.7, 111.7, 121.3,
124.5, 140.8, 141.6, 145.8, 147.9, 158.6, 161.8, 165.5; MS (ESI) m/z 300.3
(M+H)+.
【０１４４】
実施例３  エピバチジン類似体−ピリジニル、メトキシピリジニル及びカルバモイルフェニル置換類似体の合成
モノオレフィン４と２−アミノ−５−ヨードピリジン５とのヘッククロスカップリングは、７（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−（２’−アミノ−３’−ブロモ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を得るために、その後、オルト一のＣ−３においてアミノ基への臭素化へ供される中間体６を得るために、以前の実施例において報告されるように実施した。ピリジニル及びメトキシピリジニル類似体の合成のために、以下のスキーム４に示すように７を、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてＫ２ＣＯ３及び、溶媒としてトルエン（１５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５mL）の存在下で、各ピリジニルボロン酸とのスズキクロスカップリング反応へ供した。反応物を封管中で２４時間還流で加熱し、良い収率でクロスカップリング精製物を得た。ピリジン中の７０％ＨＦを使用するジアゾ化反応は、首尾よく、アミノをフルオロ基へ変換し、同時にＢｏｃ基を除去した。各アミンのフマル酸塩は、上記の実施例２において議論したように、それぞれフマル酸塩２０ａ、２０ｂ及び２１としてエピバチジン類似体を得るために、ＭｅＯＨ／エーテルから調整及び再結晶化した。
【０１４５】
カルバモイルフェニル類似体の場合には、臭素化された中間体７は、まず、アミン中間体を得るために同時にｔ−Ｂｏｃ基の除去を伴うアミノ基をフルオロ基へ変換する、ジアゾ化反応へ供した。アミン中間体と、それぞれのカルバモイルフェニルボロン酸とのスズキクロスカップリングによって、アミン類似体１８ａ及び１８bを得られた。アミンの塩酸塩を、類似体２２ａ及び２２bを得るために調整した。
【化２４】
0005878532.tif 000035
スキーム４の試薬及び条件：（ａ）  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，  ボロン酸，  Ｋ２ＣＯ３，  トルエン，  ＥｔＯＨ，  Ｈ２Ｏ，  還流，  ２４時間（ｂ）  ７０％  ＨＦ−ピリジン，  ＮａＮＯ２  （ｃ）  フマル酸  （１．１当量），  ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ
【０１４６】
実験手順
フマル酸塩（類似体２０ａ、２０ｂ及び２１）形成のための一般的手順
容器中のメタノール（１ｍＬ）中の各アミン（１７ａ、１７ｂ又は１９）の溶液を、ＭｅＯＨ中の１．１当量のフマル酸（０．６５Ｍ）で処理し、冷蔵庫中で一晩放置した。過剰料のエーテルを減圧下で除去し、得られた塩を最小量のＭｅＯＨ中に再溶解した。フマル酸塩を、ジエチルエーテルを使用してＭｅＯＨから再結晶化した。
【０１４７】
２’−フルオロ−３’−（４’’−ピリジニル）デクロロエピバチジンフマル酸塩（２０ａ）
融点  １９２〜１９５℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86-2.22 (m, 6H), 2.44-2.51 (dd, J
= 9.0, 11.0 Hz, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 2.4, 9.0
Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (m, 2H); 13C
NMR (CD3OD) δ 27.0, 29.0, 37.7, 43.4, 60.2, 64.1, 121.6, 125.1, 136.2,
137.6, 141.3, 147.8, 148.0, 150.7, 159.0, 162.2, 171.4; MS (ESI) m/z 270.1 [(M ‐ fumaric)+, M = C16H16FN3・C4H4O4];
Anal. (C20H20FN3O4・0.25 H2O) C, H, N.
【０１４８】
２’−フルオロ−３’−（３’ ’−ピリジニル）デクロロエピバチジンヘミフマル酸塩（２０ｂ）
融点１５５〜１５９℃。  1H NMR (300 MHz, CD3OD)
δ 1.86-2.22 (m, 6H), 2.44-2.51 (dd, J
= 9.0, 11.0 Hz, 1H), 3.49-3.54 (dd, J = 3.0, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (br
s, 1H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H),  7.56-7.60 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz,
1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 1.4, 6.0 Hz, 1H), 8.81
(s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 27.4, 29.4, 38.2,
43.8, 59.8, 64.0, 121.0, 125.4, 136.8, 
138.2, 138.5, 141.4, 147.0, 147.2, 150.0, 159.1, 162.3, 171.5; MS (ESI)
m/z 270.2 [(M ‐ fumaric)+, M = C16H16FN3・0.5C4H4O4]; Anal. (C18H18FN3O2・0.5 H2O) C, H, N.
【０１４９】
２’−フルオロ−３’−（２’ ’−メトキシ−５’ ’−ピリジニル）デクロロエピバチジンヘミフマル酸塩（２１）
融点１９３〜１９５℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.80-2.15 (m,
6H), 2.36-2.43 (dd, J = 9.3, 13.2 Hz, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.96 (s,
3H), 4.27 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 0.7, 7.6
Hz 1H), 7.95 (dt, J = 0.8, 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9,
8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H); 13C
NMR (CD3OD) δ 27.4, 29.4, 38.3, 43.8, 54.3, 59.8,
64.0, 111.7, 124.2, 136.8, 138.1, 140.76, 145.8, 148.0, 159.1, 162.2, 165.7,
176.3; MS (ESI) m/z 300.5 [(M ‐ fumaric)+, M = C17H18FN3O・0.5C4H4O4]; Anal. (C19H20FN3O3・0.25 H2O) C, H, N.
【０１５０】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（４−アミノカルボニルフェニル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８ａ）
無色の油として収率７８％で得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.72
(m, 5H), 1.91-1.98 (m, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 3.61(s, 1H), 3.80 (s, 1H), 6.58
(br s, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.6
Hz, 1H), 8.10 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.2,
40.5, 44.4, 56.4, 62.8, 122.2, 127.1, 129.0, 133.1, 137.8, 139.8, 140.8, 145.6,
160.5, 169.1; MS (ESI) m/z 312.6 (M+H)+.
【０１５１】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−（３−アミノカルボニルフェニル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８ｂ）
無色の油として収率７９％で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.74
(m, 5H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 7.54
(t, J = 7.8 Hz 1H), 7.77 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J
= 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.11(s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 29.9, 31.8, 41.1, 45.7, 57.8, 63.7,
123.6, 128.7, 129.2, 130.0, 133.3, 132.9, 135.6, 141.4, 146.3, 158.6, 161.8,
171.7; MS (ESI) m/z 312.6 (M+H)+.
【０１５２】
ベンズアミド類似体２２ａ及び２２ｂの塩酸塩形成のための一般的な手順
バイアル中のクロロホルム中のアミンベンズアミド（１８ａ又は１８ｂ）の溶液を、ジエチルエーテル中の１．０当量のＨＣｌで処理した。過剰料の溶媒を真空下で除去し、塩を真空下で乾燥させた。
【０１５３】
２−エキソ−２−フルオロ−３−（４’−ベンズアミド）デクロロエピバチジン塩酸塩（２２ａ）
白色固体として収率９９％で得られた。融点２０２〜２０６℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.91-2.20
(m, 5H), 2.46-2.54 (dd, J = 3.8, 9.6 Hz, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.35,
(d, J =  3.5 Hz, 1H), 4.60
(d, J =  2.5 Hz, 1H),
7.77-7.74 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
8.20 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.6, 43.3, 60.5, 64.3,
123.8, 129.1, 130.2, 135.0, 137.2, 138.3, 141.4, 146.4, 159.1, 162.3, 171.6; MS
(ESI) m/z 312.4 [(M ‐ HCl)+, M = C18H18FN3O ・HCl]; Anal. (C18H19ClFN3O・1.75 H2O)
C, H, N.
【０１５４】
２−エキソ−２−フルオロ−３−（３’−ベンズアミド）デクロロエピバチジン塩酸塩（２２b）
白色固体として収率９９％で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.99-2.24 (m,
5H), 2.45-2.53 (dd, J = 3.8, 9.6 Hz,
1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.36, (d, J =  3.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J =  2.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz 1H), 7.83 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J
= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 8.13-8.20 (m, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.6,
43.3, 60.5, 64.3, 124.4, 128.8, 129.4, 130.0, 133.4, 135.4, 137.2, 141.4,
146.4, 159.1, 162.3, 171.7; MS (ESI) m/z 312.5 [(M ‐ HCl)+, M = C18H18FN3O ・HCl];  Anal. (C18H19ClFN3O・2.5 H2O)
C, H, N.
【０１５５】
実施例４  エピバチジン類似体−ピリジニル、メトキシピリジニル及びアミノピリジニル置換類似体の合成
本実施例中で議論する例示的な手順において、臭素化中間体７は、ピリジン中のHFを使用して、中間体２３を提供するためにアミノ基をフルオロ基へ変換し、それと共にt−Boc基を同時に除去するために、ジアゾニウム／サンドマイヤー反応へ第一に供する。アミノピリジニル類似体の合成は、中間体２３及び市販の２−アミノピリジン−５−ピナコールボロン酸エステル２４との間のミヤウラクロスカップリング反応を用いて行った（スキーム５）。クロスカップリングは、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてＫ２ＣＯ３、触媒量の水を含む溶媒としてジオキサンを使用し、一晩封管中で１１０℃で加熱することにより達成し、収率６７％でジアミン２５を得た。ジアミン２５は、ジエチルエーテル中でＨＣｌを用いてＨＣｌ塩２６へ変換した。
【化２５】
0005878532.tif 000036
【０１５６】
スキーム６（Ｆｒａｌｅｙ，  Ｍ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  １２，  ３５３７−３５４１参照、参照により本明細書に組み込まれる）及びスキーム７（Ｍｏｒｇｅｎｔｉｎ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００８，  ６４，  ２７７２−２７８０参照、参照により本明細書に組み込まれる）に示されるように、既知の化合物である２−メトキシピリジン−４−ピナコールボロン酸エステル３２を調製するための二つの可能な経路が存在する。４−アミノ−２−メトキシピリジン３０の合成のための代替の経路は、スキーム６のニトロ化ステップにおける低い収率のために求められていた。塩基として酢酸カリウム及び触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、一晩８０℃でＤＭＦ中で加熱する３４とビス（ピナコラタ）ジボランのクロスカップリングにより、７４％の収率でボロン酸エステルを得た。
【化２６】
0005878532.tif 000037
【化２７】
0005878532.tif 000038
【０１５７】
メトキシ置換類似体３５を、２３のクロスカップリング及びボロン酸エステル２３（以下のスキーム８）から収率５０％で得た。アミン類似体３５を、ＭｅＯＨ中のフマル酸及びジエチルエーテルを用いた再結晶によりフマル酸塩３６へ変換した。
【化２８】
0005878532.tif 000039
【０１５８】
３８の合成のためのいくつかの異なる条件を調査し、成功した合成は、ボリル化及びブッフバルトリガンド、Ｘｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）を使用するスズキ−ミヤウラを組み合わせた「ワン−ポット」反応プロトコルに関する（Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ，  Ｋ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２００７，  ４６，  ５３５９−５３６３；  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００９，  １１，  ３６９０−３６９３参照、両方とも参照により本明細書に組み込まれる）。引用された参照と類似する以下のプロトコル、ボリル化反応は、市販の２−アミノ−４−ブロモピリジン（３７）及びビス（ピナコラタ）ジボランのクロスカップリング、触媒としてＸＰｈｏｓ及びＰｄ２ｄｂａ３を用いることにより行った。反応は、３．０当量のＫＯＡｃ存在下でジオキサン中で１１０℃で加熱し、４時間後全ての出発物質がボロン酸エステルへ変換されるまで、ＴＬＣにより監視した。ボロン酸エステルは、２３、塩基としてＫ３ＰＯ４、及び追加で３ｍｏｌのＰｄ２ｄｂａ３を直接的に添加することにより次のステップへ進んだ。反応を、更に１８時間１１０℃で加熱し、所望の生成物３９を収率２１％で得た（スキーム９）。アミンを、ジエチルエーテル中でＨＣｌを使用することにより塩酸塩へ変換し、定量的収率で４０を得た。
【化２９】
0005878532.tif 000040
【０１５９】
実験手順
ジアゾ化／サンドマイヤー反応及びＢｏｃ保護基の同時除去のための手順（化合物２３）
ピラスチック製反応容器中の７０％ＨＦ−ピリジン（１．５〜３ｍＬ）中の各アミノ誘導体７の溶液を、３０分間０℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム（１０当量）を次に少量加え、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を次に、ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１溶液（６０ｍＬ）中へ注ぎ、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。結合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６０】
２−エキソ−［２’−フルオロ−３’−ブロモ−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２３）
無色油として収率９０％で得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47-1.68 (m, 6H), 1.96-2.03 (m, 2H),
2.92-2.96 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.75 (br s 1H), 8.06
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 13C
NMR (CD3OD) δ 30.1, 31.8, 41.2, 45.5, 57.8, 63.6 105.0, 143.2, 145.9,
147.9, 157.9, 161.0; MS (ESI) m/z 271.2, 273.3 (M+H)+.
【０１６１】
アミノ及びメトキシ置換化合物２５及び２５並びにそれらのフマル酸塩２６及び３６の合成のための手順
窒素下で再密封可能な反応圧力容器へ、１．０当量の２−エキソ（２’−アミノ−３’−ブロモ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（０．８０ｍＬ）及び各ボロン酸エステル（１．３当量）を加えた。混合物を窒素バブリングで４０分間脱気し、１８時間１１０℃で加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣へ２０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。有機生成物を、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として、それぞれ収率６７％及び５０％で所望の生成物２５及び３５を得た。
【化３０】
0005878532.tif 000041
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.67 (m, 5H), 1.85-1.92 (m, 2H),
2.76-2.80 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H),
3.56 (s, 1H), 3.75 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 4.82 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.9, 8.6 Hz,
1H), 7.87 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H),
7.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); 13CNMR (CDCl3) δ 30.2,
31.4, 40.5, 44.5, 56.4, 62.8, 108.2, 120.2, 138.0, 138.7, 140.7, 144.2, 147.9,
157.5, 158.3, 160.6; MS (ESI) m/z 285.7 (M+H)+.
【化３１】
0005878532.tif 000042
バイアル中のクロロホルム中のジアミン２５の溶液を、２．０当量のジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を用いて処理し、室温で放置した。過剰料の溶媒を濾過し、得られた塩をエーテルで洗浄し、次に乾燥させ、９０％の収率で白色固体として塩を得た。融点２０２〜２０５℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.88-2.24
(m, 5H), 2.44-2.52 (dd, J = 3.8, 9.6
Hz, 1H), 3.51-3.56 (dd, J = 3.1, 5.5
Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H),
4.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.18-8.28 (m 4H); 13CNMR
(CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.6, 43.3, 60.5, 64.4, 114.7, 119.3, 120.4,
137.6, 140.6, 145.1, 147.2, 155.8, 158.9, 162.1; MS (ESI) m/z 285.6 [(M ‐ HCl)+, M = C16H17FN4・2HCl];
Anal. (C16H19Cl2FN4・1.25 H2O)C,
H, N.
【０１６２】
【化３２】
0005878532.tif 000043
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.68 (m, 5H), 1.89-1.96 (dd, 3.8,
9.6 Hz, 1H), 1.98 (broad signal 1H), 2.79-2.84 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.96 ( s, 3 H),
6.96 (s, 1H), 7.07-7.10 (dt, J = 5.3,
1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 9.6
Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (d, J =
5.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.2. 31.4, 40.5, 44.3, 53.5, 56.4,
62.9, 110.5, 116.6, 139.6, 140.8, 144.6, 146.2, 146.4, 147.2, 160.5, 164.6; MS
(ESI) m/z (300.4) (M+H) +.
【化３３】
0005878532.tif 000044
バイアル中のＣＨ２Ｃｌ２中の３５の溶液を、ＭｅＯＨ中の１．２当量のフマル酸（０．６５Ｍ）で処理し、冷蔵庫で一晩放置した。過剰量の溶媒を次に塩から真空下で除去し、次に最小料のＭｅＯＨ中に再溶解し、フマル酸塩をジエチルエーテルを使用してＭｅＯＨから再結晶化した。融点１６０〜１６４℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.85-2.19 (m,
5H), 2.43-2.50 (dd, J = 9.3, 13.2 Hz,
1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.34 (br s, 1H), 4.55 (s, 1H), 6.65 (s,
2H), 7.07 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.2,
4.1 Hz 1H),  8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22-8.23 (m 2H); 13C
NMR (CD3OD) δ 26.9, 29.0, 37.7, 43.4, 54.2, 60.2,
64.1, 111.6, 117.9, 136.1, 137.5, 141.2, 147.5, 147.6, 148.3, 166.2, 171.1; MS
(ESI) m/z 300.3 [(M ‐ fumaric)+, M = C17H18FN3O・C4H4O4]; Anal. (C21H22FN3O5)
C, H, N.
【化３４】
0005878532.tif 000045
【０１６３】
再密封可能な圧力容器内に配置した、２−アミノ−４−ブロモピリジン溶液（１．１６ｍｏｌ、１．０当量）、ビスピナコラタジボラン（１．２１ｍｏｌ、１．０５当量）、Pd2ｄｂａ３（０．０３５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｘｐｈｏｓ（０．１８５ｍｍｏｌ、１６ｍｏｌ％）、及びジオキサン中のＫＯＡｃ（２．７７ｍｍｏｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、窒素バブリングを用いて４０分間脱気し、次に４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣチェックは、全てのブロモピリジンがボロン酸エステルへ変換されたことを明らかにした。反応を室温へ冷却し、Ｋ３ＰＯ４（２．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）、ジオキサン中の２３の溶液（０．１ｍｍｏｌ、０．８７当量）、追加の３ｍｏｌ％のＰｄ２ｄｂａ３及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を反応へ加えた。混合物を３０分間脱気し、１１０℃で１８時間加熱した。反応を室温へ冷却し、ＥｔＯＡＣを用いて抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するＩＳＣＯカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、無色の油として６０ｍｇ（２１％）の３９を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.71
(m, 5H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.80-2.85 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.81
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H),
6.72 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.3  Hz, 1H), 8.02 (dd, J =  2.3, 9.5 Hz, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.7
Hz,1H); 13CNMR (CDCl3) δ 30.2, 31.4, 40.5, 44.3, 56.5, 62.9,
108.1, 113.9, 139.4, 140.6, 143.7, 145.9, 148.5, 157.4, 158.8, 160.6; MS (ESI)
m/z 285.5 (M+H)+.
【化３５】
0005878532.tif 000046
【０１６４】
化合物３６と同様のプロトコルで調製し、白色固体として収率９０％で得た。融点２０５〜２０８℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.83-2.28
(m, 5H), 2.46-2.53 (dd, J = 3.8, 9.6
Hz, 1H), 3.52-3.57 (dd, J = 3.1, 5.5
Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H),
4.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02-7.05
(dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 1H), 7.10 (s,
1H) 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H) 8.16
(dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H) 8.28 (s,
1H); 13CNMR (CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.5, 43.3, 60.5, 64.2,
112.0, 113.8, 137.4, 141.3, 143.2, 148.0, 148.2, 158.8, 158.9, 162.1; MS (ESI)
m/z 285.7 [(M ‐ HCl)+,
M = C16H17FN4・2HCl]; Anal. (C16H19Cl2FN4)
C, H, N.
【０１６５】
実施例５：エピバチジン類似体４１〜４５の合成
本節の下で議論する例示的な手順において合成した類似体は、実施例１〜４で議論した類似体と、Ｃ−２’位置のフルオロ基が水素で置換されている点で異なっている。
【化３６】
0005878532.tif 000047
【０１６６】
類似体４１〜４３の合成
デクロロエピバチジン類似体４１〜４３の合成は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ及びギ酸カリウムの存在下で、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン４及び３，５−ジブロモピリジン又は３−ブロモ−５−ヨードピリジンのヘッククロスカップリングで開始し、４８時間１００℃でＤＮＦ中で加熱することにより、７−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−２−エキソ（３’−ブロモ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン４８を、４０％〜５９％の収率で得た（スキーム１０）。類似体４１及び４２について、置換アザビシクロヘプタン４８を、触媒系としてＰｄ（ＯＡｃ）２及びＰ（ｏ−トリル）３、塩基としてＮａ２ＣＯ３、触媒量の水を含む溶媒としてＤＭＥの存在下で各ボロン酸とのスズキクロスカップリングへ供し、５時間８０℃で加熱し、ビピリジン誘導体４９及び５０を得た（スキーム１１）。類似体４３の場合、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下で、２４時間、トルエン（１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で還流で加熱すると、４８と４−ピリジンボロン酸とのスズキクロスカップリングにより、所望の精製物５１を収率５５％で得た。化合物４９〜５１中のＢｏｃの除去は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを使用して達成され、類似体４１、４２及び４３を得て、次にフマル酸塩へ変換した。
【化３７】
0005878532.tif 000048
【化３８】
0005878532.tif 000049
スキーム１１の試薬及び条件：（ａ）  Ｐｄ（ＯＡｃ）２，  Ｐ（ｏ−トリル）３，  ＲＢ（ＯＨ）２，  Ｎａ２ＣＯ３，  ＤＭＥ，  Ｈ２Ｏ，  ８０℃，  ５  時間（ｂ）  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，  Ｃ５Ｈ４ＮＢ（ＯＨ）２，  Ｋ２ＣＯ３，トルエン，  ＥｔＯＨ，  Ｈ２Ｏ，還流，  １８時間  （ｃ）  ＴＦＡ，  ＣＨ２Ｃｌ２，室温，  ３時間（ｄ）フマル酸（１．３当量），  ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ
【０１６７】
実験手順
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−（３’−ブロモ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４８）
ＤＭＦ（１０mL）中の７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４）（２．１６g、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，５−ジブロモピリジン（７．３g、２５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（９００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、再密封可能な圧力容器中に配置し、４０分間窒素バブリングにより脱気し、次に８０℃で加熱した。４８時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１溶液（１００ｍＬ）中へセライトを介して濾過した。有機精製物をＣＨＣｌ３で抽出した（３×１００ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＩＳＣＯカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、白色固体として１．８２ｇ（４０％）の４８を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (br
s, 9H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.86-2.91 (m,
1H), 4.21 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J
= 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.2 (3 C), 28.7, 29.6, 40.0, 45.2,
55.8, 61.6, 79.7, 120.7, 136.7, 142.8, 147.1, 148.6; MS (ESI) m/z 353.3 (M+H)+.
【化３９】
0005878532.tif 000050
【０１６８】
窒素下で再密封可能な溶液へ、１．０当量の４８、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．２当量）、炭酸ナトリウム（２．０当量）及び各ピリジニルボロン酸（１．６当量）、ＤＭＥ（６ｍＬ）及び水を加えた。混合物を窒素バブリングにより４０分間脱気し、５時間８０℃で加熱した。混合物を冷却し、２０ｍＬのＮａＨＣｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
【０１６９】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ［３’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４９）
試薬は、化合物４８及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (br
s, 9H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.98-3.03 (m,
1H), 4.29 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.54 (s, 2 NH), 7.46 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.94
(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.5, 45.3, 55.9, 61.7, 79.9,
120.3, 122.0, 132.4, 132.5, 141.7, 145.8, 148.5, 150.0, 150.2, 152.4, 154.9; MS
(ESI) m/z 386.6 (M+H)+.
【０１７０】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−［３’−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５０）
試薬は、化合物４８及び２−フルオロピリジン−４−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br
s, 9H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 3H), 2.05-2.12 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 4.29
(s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.54 (s, 2 NH), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.44 (dt, J = 1.7, 5.2 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.5, 45.3, 56.0, 61.8, 79.9,
107.4, 119.4, 132.5, 141.6,  145.8,
148.2, 150.0, 150.9,  154.9, 162.9,
166.0; MS (ESI) m/z 386.6 (M+H)+.
【化４０】
0005878532.tif 000051
窒素下で再密封可能な圧力反応容器へ、４８（２９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、炭酸カルシウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ピリジン−４−ボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）、トルエン（１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物を窒素バブリングで脱気し、２４時間１１０℃で加熱した。室温への冷却後、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をヘキサン／イソプロパノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として１５９ｍｇ（５５％）の５１を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (br
s, 9H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.04-2.11 (dd,
J = 9.0 Hz, 1H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 4.29 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H),
7.51-7.56 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz,
1H) 8.69-8.74 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ; 28.3 (3
C), 28.8, 29.8, 40.4, 45.4, 55.9, 61.8, 79.8, 121.5,  132.5, 133.5, 141.4, 145.3, 145.9,
149.4, 150.4, 154.8; MS (ESI) m/z 352.3 (M+H)+.
【０１７１】
類似体４１〜４３の合成におけるＢｏｃ除去のための一般的手順
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護類似体の溶液を、室温で１〜３時間攪拌した。溶媒は減圧下で除去し、残渣を２０ｍＬのＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）溶液を用いて処理した。有機精製物をＣＨＣｌ３で抽出し（３×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として定量的な収率でアミン類似体４１〜４３を得た。
【０１７２】
２−エキソ−［３’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４１）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.74 (m, 6H), 1.93-2.00 (dd, J
= 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.89 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.45
(dd, J = 1.5, 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (t, J = 2.1 Hz,
1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J
= 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3, 31.6, 40.4, 45.1, 56.4, 62.8,
120.5, 122.1, 132.3, 133.1, 142.7, 145.6, 148.8, 150.2, 152.4; MS (ESI) m/z
286.5 (M+H)+.
【０１７３】
２−エキソ−［３’−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４２）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.75 (m, 6H), 1.82 (br s, 1 H),
1.94-2.01 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.90 (dd, J = 3.9, 6.9
Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.84 (br s 1H), 7.17 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 1.6,
5.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C
NMR (CDCl3) δ 30.3, 31.5, 40.1, 45.1, 56.4, 62.8, 107.0, 119.5, 133.1,
142.7, 145.6, 148.2, 148.4, 151.2, 162.8, 166; MS (ESI) m/z 270.4 (M+H)+.
【０１７４】
２−エキソ−［３’−（ピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４３）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.88 (m, 7H), 1.93-2.00 (dd, J
= 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.90 (dd, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (s,
1H), 3.82 (br s 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 2.0
Hz, 1H),  8.60-8.71 (m, 4H); 13C
NMR (CDCl3) δ 30.2, 31.5, 40.4, 45.2, 56.4, 62.8, 121.6, 133.0, 133.5,
142.5, 145.6, 149.6, 150.4; MS (ESI) m/z 252.3 (M+H)+.
【０１７５】
類似体４１、４２及び４３のフマル酸塩の調製のための一般的な手順
エーテル（２ｍＬ）中のアミン溶液を、ＭｅＯＨ中のフマル酸（１．２当量）を用いて処理した。混合物を冷蔵庫中で一晩放置した。濾過及び濾過ケーキのエーテルによる洗浄の後、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して、フマル酸塩５２、５３及び５４を得た。
【化４１】
0005878532.tif 000052
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) d 8.85 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 8.65 (d J =
1.85 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.35 Hz, 1H), 8.20 - 8.23 (m, 1H), 7.90 -
7.93 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 1.66, 5.27 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.61 -
4.64 (br s, 1H), 4.35 - 4.38 (br s, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 1H),
2.21 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m,
1H); 13C NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ 27.0,
29.1, 37.8, 44.0, 60.4, 64.0, 122.3, 123.7 134.3, 135.1, 136.0, 139.7, 147.4,
150.0, 150.7, 151.5, 153.5, 170.5; MS (ESI) m/z 286.5 [(M-fumarate)+,
M=C16H16ClN3・C4H4O4].  Anal. (C20H20ClN3O4),
C, H, N.
【０１７６】
【化４２】
0005878532.tif 000053
融点２１０〜２１４℃; 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4)
d 
8.87 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.33
(d, J = 5.23 Hz, 1H), 8.22 - 8.23 (m, 1H), 7.72 (td, J = 1.70,
5.32 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.671 (s, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.35 - 4.37 (br s,
1H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.93 Hz, 1H), 2.50 (d, J =
9.76 Hz, 3H), 2.52 (d, J = 9.76 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.98 - 2.16 (m,
17H), 1.87 - 1.908 (m, 6H); 13C (500 MHz, METHANOL-d4)
d 27.3, 29.1, 37.7, 44.0, 60.4, 64.0,
108.6, 121.2, 135.1, 136.0, 139.7, 147.3, 149.5, 149.6, 150.6, 170.5; MS (ESI)
m/z 270.2 [(M-fumarate)+, M=C16H16FN3・C4H4O4].
Anal. (C20H20FN3O4・0.5H2O),
C, H, N.
【０１７７】
【化４３】
0005878532.tif 000054
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) d 8.85 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.66 - 8.67 (m, 2H),
8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.22 (m, 1H), 7.83 - 7.84 (m, 2H), 6.69
(s, 2H), 4.63 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.57 (dd, J
= 6.10, 9.59 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.59, 13.42 Hz, 1H), 2.15 - 2.26 (m,
1H), 1.97 - 2.15 (m, 4H), 1.82 - 1.97 (m, 1H); 13C NMR (500 MHz,
METHANOL-d4) d 27.03, 29.07, 37.72, 44.01, 60.44,
64.00, 123.57, 135.07, 135.33, 135.90, 139.60, 147.17, 147.30, 150.14, 151.06,
170.06; MS (ESI) m/z 252.3 [(M-fumarate)+, M=C16H17N3・C4H4O4].
Anal. (C20H21N3O4), C, H, N.
【０１７８】
類似体４４及び４５の合成
類似体４４の塩酸塩の合成は、スキーム１２に示すようにして行った。ブロモ化合物４８を、塩基として酢酸カリウム、触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下でビス（ピナコラタ）ジボランとのクロスカップリング反応に供し、一晩１１０℃でジオキサン中で加熱することにより、精製時収率８４％でボロン酸エステルを得た。ボロン酸エステルを次に、２−アミノ−４−ブロモピリジン（３７）とのスズキ−ミヤウラクロスカップリングへ供し、収率７４％で化合物５６を得た。Ｂｏｃ保護基の除去は、室温で１時間ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌５６することにより行った。得られたアミン４４を、ジエチルエーテル中でＨＣｌ溶液を使用して塩酸塩へ変換した。
【化４４】
0005878532.tif 000055
【０１７９】
同様に、以下のスキーム１３に示されるように、２−メトキシピリジン置換類似体４５の合成は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン及び水の存在下で、２４時間１１０℃で加熱し４−ブロモ−２−メトキシピリジン（３４）とボロン酸エステル５５をクロスカップリングさせることにより達成し、収率６３％で化合物５８を得た。室温でＴＦＡ中で攪拌することによるＢｏｃの除去によりアミン４５を得て、次に、フマル酸塩５９へ変換した。
【化４５】
0005878532.tif 000056
【化４６】
0005878532.tif 000057
【０１８０】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ［５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５５）
窒素下で再密封可能な溶液へ、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４８（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ−（３’−ブロモ−５’−ピリジニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０９ｍｇ、０．５９０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫＯＡＣ（１８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液を添加する。混合物を窒素バブリングで４０分間脱気し、次に、２４時間１１０℃で加熱した。室温へ冷却後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト及び無水硫酸ナトリウムプラグを介して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、茶色がかった油として１９９ｍｇ（８４％）の５５を得た。
【化４７】
0005878532.tif 000058
【０１８１】
窒素下で再密封可能な容器へ、１．０当量の５５（２６５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−アミノ−４−ブロモピチジン（１３７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間窒素バブリングで脱気し、２０時間１１０℃で加熱した。室温へ冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、有機精製物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として１８０ｍｇ（７４％）の５６を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (br
s, 9H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.94-2.98 (m,
1H), 4.27 (s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.76 (s, 2 NH), 6.70 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.8, 40.4, 45.5, 55.9, 61.8, 79.8,
106.2, 112.3, 132.5, 134.2, 141.2, 145.9, 147.1, 148.8, 149.1, 154.9, 159.1; MS
(ESI) m/z 367.6 (M+H)+.
【化４８】
0005878532.tif 000059
【０１８２】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ［３’−（２−アミノピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５８）
窒素下で再密封可能な溶液へ、１．０当量の５５（２６６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１３７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間窒素バブリングで脱気し、１１０℃で一晩加熱した。室温への冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、有機精製物をＥｔＯＡで抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油として１６０ｍｇの５８を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (br
s, 9H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.96-3.01 (m,
1H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 6.81 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.9, 40.2, 45.8, 55.9, 61.8, 79.7,
107.2, 108.6, 132.9, 134.7, 140.9, 146.2, 149.1, 151.1, 155.0, 156.7 166.5; MS
(ESI) m/z 382.7 (M+H)+.
【０１８３】
類似体５６及び５８の合成におけるBoc除去のための一般的な手順
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護類似体の溶液を室温で１〜３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２０ｍＬのＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）の溶液を用いて処理した。有機精製物を、ＣＨＣｌ３で抽出し（３×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として良い収率でアミン類似体４４及び４５を得た。
【０１８４】
２−エキソ−［３’−（２−アミノピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４４）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.76 (m, 6H), 1.86 (br s, 1H)
1.92-1.99 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.84-2.88 (dd, J = 3.9, 6.9
Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 4.69 (br s, 2H) 6.70 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.1, 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 30.2, 31.5, 40.4, 45.2, 56.5, 62.8, 106.2, 112.5, 132.9,
134.1, 142.2, 145.6, 147.4, 148.9, 149.3, 159.1; MS (ESI) m/z 267.1 (M+H)+.
【０１８５】
２−エキソ−［３’−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４５）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.76 (m, 6H), 1.86 (br s, 1H)
1.92-1.99 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.84-2.88 (dd, J = 3.9, 6.9
Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 4.69 (br s, 2H) 6.70 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.1, 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 30.0, 31.3, 40.2, 45.5, 55.2, 56.5, 62.8, 107.3, 108.4,
133.1, 134.6, 141.8, 145.8, 149.4, 151.2, 156.8, 166.4; MS (ESI) m/z 282.5
(M+H)+.
【化４９】
0005878532.tif 000060
【０１８６】
２−エキソ−３’−（２’ ’−アミノ−４’ ’−ピリジニル）デクロロエピバチジン塩酸塩（５７）
ジエチルエーテル中でＨＣｌを使用して調製し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化することにより、紫がかった固体として収率６６％の塩を得た。融点２０９〜２１４℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90-2.0
(m, 4H), 2.10-2.34 (m, 1H), 2.52-2.60 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H),
3.64-3.69 (dd, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.70 (br s 1H), 7.38
(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s,
1H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49
(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); 13CNMR (CD3OD) δ 26.8,
28.9, 37.4, 43.9, 60.5, 64.0, 112.5, 112.7, 137.3, 137.4, 140.3, 145.9, 149.9,
153.2; MS (ESI) m/z 267.2 [(M-HCl)+, M = C16H18N4・2HCl];
Anal. (C16H20Cl2N4・1.5 H2O),
C, H, N.
【化５０】
0005878532.tif 000061
【０１８７】
２−エキソ−（２’ ’−メトキシ−４’ ’−ピリジニル）デクロロエピバチジンフマル酸塩（５９）
融点１６０〜１６４℃；1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d 8.99 (d, J = 1.74
Hz, 1H) 8.60 (d, J = 1.71 Hz, 1H),
8.51 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 5.82 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H),
4.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (br s,
1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 3.3,
9.3 Hz, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.86-2.26 (m, 6H); 13C NMR (300 MHz,
METHANOL-d4) d 26.99, 28.84, 37.33, 43.91, 56.32,
60.33, 64.15, 109.52, 110.58, 134.72, 135.87, 138.97, 147.41, 149.72, 152.18,
157.20, 170.89; MS (ESI) m/z 282.4 [(M-fumarate)+, M=C16H16FN3・C4H4O4].
Anal. (C20H20FN3O4・0.5H2O),
C, H, N.
【０１８８】
実施例６  エピバチジン類似体である２’−ピリミジンデクロロエピバチジン及び２’−ピリダジン類似体の合成
【化５１】
0005878532.tif 000062
以下に議論した例示的な手順は、ピリミジン類似体６０、６１及び６２の合成のための経路を概説する。
【０１８９】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ及びギ酸カリウムの存在下で、オレフィン４とエーテル３，５−ジブロモピリジン又は２−アミノ−５−ヨードピリジンのヘッククロスカップリングを開始し、２〜４日間１００℃でＤＭＦ中で加熱することにより、それぞれ６又は４８を得た。６の臭素化は、氷酢酸の存在下で臭素を使用することにより達成し、７を得た（スキーム１４）。
【化５２】
0005878532.tif 000063
類似体６０及び６１のピリミジン類似体の合成は、ピリミジンボロン酸及びブロモ中間体７又は４８のいずれかとのクロスカップリングで開始する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ及び水の存在下で７又は４８とピリミジンボロン酸とをスズキクロスカップリングさせ、２４時間１００℃で加熱することにより、それぞれピリミジン置換化合物６６又は６９を得た（スキーム１５及び１７参照）。スキーム１５に示すように、２’−フッ素化類似体６０の合成について、ピリジン中の７０％ＨＦを使用する化合物６６中のアミノ官能基のジアゾ化は、所望の２’−フッ素化アミン６０を提供し、これは、その後、フマル酸塩６７へ変換した。一方、ＨＣｌ及びＮａＮＯ２を使用する６６のジアゾ化は、２’−塩素化類似体６１を提供し、これはその後、スキーム１６に示すようにフマル酸塩６８へ変換した。スキーム１７に概説するようにクロスカップリング生成物６９を、フマル酸塩７０へ変換される類似体６２を提供するために、Ｂｏｃ保護基の除去のために、ＴＦＡを用いて処理した。
【化５３】
0005878532.tif 000064
【化５４】
0005878532.tif 000065
【化５５】
0005878532.tif 000066
【０１９０】
実験手順
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エキソ［２’−アミノ−３’−イル］−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６６）
【化５６】
0005878532.tif 000067
窒素下で再密封可能な容器へ、７（８２７、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０、０．１１３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＮａｓＣＯ３（４７６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ピリミジンボロン酸（３６２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＭＥ（１２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間窒素バブリングで脱気し、２４時間１００℃で加熱した。室温への冷却後、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ中へ注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×４０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色かかった油として５８５ｍｇ（７１％）の６６を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br
s, 9H), 1.49-1.62 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 3H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.80-2.84 (dd,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.86 (s, 2H), 9.18 (s, 1H); 13C
NMR (CDCl3) δ; 28.2 (3 C), 28.7, 29.6, 40.2, 44.7, 55.8, 62.1, 79.5,
114.3,  132.1, 132.4, 137.0, 147.5,
154.6, 154.9, 156.6, 157.5; MS (ESI) m/z 368.4 (M+H)+.
【化５７】
0005878532.tif 000068
【０１９１】
プラスチック製の反応容器中の７０％ＨＦ−ピリジン（３ｍＬ）中の６６（３５３ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３０分間０℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム（６６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１０当量）を少量ずつ加え、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を次に、ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１溶液（４０ｍＬ）中へ注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×５０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として１２６ｍｇ（４８％）の６０を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.81
(m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.83-2.87 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 4.16
(s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.83 (s, 1H), 8.14-8.20 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 9.24
(s, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 30.4, 31.5, 40.7, 44.3, 56.3, 62.9, 116.6, 128.5, 139.5,
141.6, 146.7, 156.2, 158.0, 160.5; MS (ESI) m/z 271.6 (M+H)+.
【化５８】
0005878532.tif 000069
【０１９２】
ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の６６（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、０℃で、ゆっくりとＮａＮＯ２（１．４７ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物を１時間０℃で攪拌し、次に、室温で更に３時間攪拌した。反応物を２０ｍＬのＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）で急冷し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してＩＳＣＯカラムを介してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の濃厚な油として２１３ｍｇ（７０％）の６１を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.74
(m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.81-2.85 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 3.61
(s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 8.40 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.26 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 30.4, 31.5, 40.5, 44.3, 56.3, 62.8,
123.8, 129.6, 131.8, 142.4, 147.0, 149.1, 156.7, 158.0; MS (ESI) m/z 287.3
(M+H)+.
【化５９】
0005878532.tif 000070
【０１９３】
再密封可能な反応圧力容器へ窒素下で、４８（３１６ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｊ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ピリミジンボロン酸（１４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＭＥ（１６ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間窒素バブリングで脱気し、２４時間１００℃で加熱した。室温へ冷却後、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏへ注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×４０ｍＬ）。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として２８５ｍｇ（９０％）の６９を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br
s, 9H), 1.58-1.69 (m, 3H), 1.87-1.94 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.99-3.04 (dd,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 7.91 (t, J = 1.9
Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.98 (s,
2H), 9.27 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ; 28.4 (3
C), 29.0, 29.8, 40.6, 45.5, 56.2, 61.9, 80.1, 130.1,  131.7, 132.7, 141.9, 145.9, 149.7,
155.2, 158.2; MS (ESI) m/z 353.5 (M+H)+.
【０１９４】
類似体６２の合成におけるＢｏｃ除去のための手順
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護された類似体６９の溶液を１時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）の２０ｍＬの水溶液で処理した。有機生成物を、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×３０ｍＬ）。結合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として良い収率で類似体６２を得た。
【０１９５】
２−エキソ−［３’−（ピリミジン−５−イル）−５’−ピリジニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６２）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.78 (m, 7H), 1.94-2.01 (dd, J
= 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.87-2.91 (dd, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 3.66 (s,
1H), 3.82 (br s 1H), 8.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0
Hz, 1H),  8.67 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.99 (s, 2H) 9.25 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3,
31.5, 40.4, 45.1, 56.4, 62.8, 129.8, 131.7, 133.0, 142.8, 145.4, 149.7, 154.9,
157.9; MS (ESI) m/z 253.3 (M+H)+.
【０１９６】
フマル酸塩（化合物６７、６８及び７０）の形成のための一般的な手順
クロロホルム（２ｍＬ）中の各アミン（６０、６１又は６２）の溶液をＭｅＯＨ（０．６５Ｍ）中のフマル酸の溶液（１．２当量）で処理した。混合物を冷蔵庫で一晩放置した。濾過及びエーテルでの濾過ケーキ洗浄後、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して、白色固体として所望のフマル酸塩を得た。
【化６０】
0005878532.tif 000071
【０１９７】
融点１６０〜１６３℃；1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) d 9.22 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.25 - 8.32 (m, 1H), 8.21
(dd, J = 2.66, 9.20 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.58 (d, J = 3.68 Hz,
1H), 4.32 - 4.39 (br s, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 2.50, 9.81 Hz,
1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 1H); 13C
NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ 27.0, 28.95, 37.58, 43.41, 60.18,
63.83, 133.15, 136.10, 138.88, 140.18, 150.11, 158.27, 158.96, 171.15; MS (ESI)
m/z 287.3 [(M-fumarate)+, M=C15H15FN4・C4H4O4].
Anal. (C19H19FN4O4・1.25H2O),
C, H, N.
【化６１】
0005878532.tif 000072
【０１９８】
融点１９９〜２０３℃；1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.13 Hz,
1H), 7.98 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.57 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.43-2.51 (dd, J = 3.7,
9.70 Hz, 1H), 1.84 - 2.18 (m, 5H); 13C NMR (300 MHz, METHANOL-d4)
δ 27.0, 28.95, 37.58, 43.41, 60.18, 63.83, 133.15, 136.10,
138.88, 140.18, 150.11, 158.27, 158.96, 171.15; MS (ESI) m/z 287.3
[(M-fumarate)+, M=C15H15ClN4・C4H4O4].
Anal. (C19H19ClN4O4・0.25H2O),
C, H, N.
【化６２】
0005878532.tif 000073
【０１９９】
融点１７２〜１７６℃；1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) d 9.22 (s, 1H), 9.17-9.19 (m, 2H), 8.84 (d, J =
2.04 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 6.64 (s,
2H), 4.62 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.55-3.57  (dd, J = 5.72, 6.13 Hz, 1H),
2.43-2.52 (dd, J = 3.7, 9.40 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.98-2.15 (m,
3H), 1.87-1.98 (m, 1H); 13C NMR (500 MHz, METHANOL-d4)
δ 27.08, 29.06, 37.75, 44.03, 60.39, 63.98, 132.02, 135.03,
136.21, 139.74, 147.16, 150.01, 156.67, 159.02, 171.11; MS (ESI) m/z 253.3
[(M-fumarate)+, M=C15H16N4・C4H4O4].
Anal. (C19H20N4O4・0.75H2O),
C, H, N.
【０２００】
【化６３】
0005878532.tif 000074
類似体７１ａの合成
チオフェニル置換類似体の合成は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ及びギ酸カリウムの存在下で７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン４及び２−アミノ−５−ヨードピリジン５のヘッククロスカップリングで開始し、４日間１００℃でＤＭＦ中で加熱し、中間体６を、上記の実施例で説明したように、その後臭素化反応に供し、ブロも化合物７を得た。触媒系としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてＮａ２ＣＯ３、溶媒としてＤＭＦ及び触媒量の水の存在下で各チオフェニルボロン酸とのスズキクロスカップリング、５時間８０℃での加熱により、以下のスキーム１８に示すようにクロスカップリング精製物７４を得た。ＨＦ−ピリジンの存在下でのジアゾ化反応によりあまり高くない収率で類似体７１ａを得た。
【化６４】
0005878532.tif 000075
【０２０１】
実施例８  本発明の特定の化合物についての放射性リガンド結合及び薬理学
［３H］エピバチジン結合アッセイ。［３Ｈ］エピバチジン結合アッセイを、α及びβサブユニットを含むヘテロマーｎＡＣｈＲｓのための試験化合物の親和性（Ｋｉ）を決定するために使用する。α４β２サブタイプは、本アッセイにおいて使用した脳組織中に存在する優勢なｎＡＣＲである。［１２５Ｉ］ヨード−ＭＬＡは、α７サブユニットを含むホモマーのｎＡＣｈＲｓに対して選択的である放射性リガンドである。従って、本アッセイは、本ｎＡＣｈＲについての試験化合物並びに、ヘテロマー及びホモマーｎＡｃＲｓについての化合物の選択性を計算するために使用される結果を決定するために使用される。
【０２０２】
成体のオスのラットの大脳皮質（Ｐｅｌｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  Ｒｏｇｅｒｓ，  ＡＫ）は、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２及び１ｍＭのＭｇＣｌ２を含む氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）の３９ボリューム内でホモジナイズし、４℃で１０分間３７，０００ｇで沈降させた。上澄みを捨て、ペレットは緩衝液の元のボリュームに再懸濁し、洗浄手順を更に二回繰り返した。最後の遠心分離後、ペレットを元のホモジナイズボリュームの１／１０の中で再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保存した。０．５ｍＬの最終ボリューム中で、各アッセイ管は、３ｍｇの湿質量のオスラット大脳皮質ホモジネート（最後に追加）及び、０．５ｎＭの［３Ｈ］エピバチジン（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＤＥ）及び、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得られる１０％ＤＭＡＳＯを含む緩衝液（室温でｐＨ７．４）中に溶解する試験化合物の１０〜１２の異なる濃度の内の一つを含んでいた。総結合及び非特異的結合は、それぞれ、ビヒクル及び３００μＭの（−）ニコチンの存在下で測定した。室温での４時間のインキュベーション期間後、サンプルをＢｒａｎｄｅｌ４８−ウェルハーベスターを使用して０．０３％のポリエチレンイミン中に予浸させたＧＦ／Ｂフィルタにより真空濾過し、６ｍＬの氷冷した緩衝液で洗浄した。フィルタ上に捕捉された放射性物質の量は、約５０％の効率で、ＴｒｉＣａｒｂ２２００シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｍｅｒｉｄｅｎ，  ＣＴ）で、標準の液体シンチレーション技術による放射能活性により決定した。結合データは、プリズムの非線形回帰分析ルーチンを使用して適合させた。
【０２０３】
［１２５Ｉ］ヨード−ＭＬＡ結合アッセイ。成体の押すのラットの大脳皮質（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  Ｒｏｇｅｒｓ，  ＡＫ）は、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、及び１ｍＭのＭｇＣｌ２を含む３９ボリュームの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（アッセイ緩衝液、４℃でｐＨ７．４）中でホモジナイズした（ポリトロン）。ホモジネートを４℃で１０分間３５，０００ｇで遠心分離し、上澄み液を捨てた。ペレットは、元のボリュームの緩衝液中に再懸濁し、洗浄手順を更に二回繰り返した。最後の遠心分離ステップ後、ペレットを元のホモジナイズボリュームの１／１０中で再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保存した。トリプリケートサンプルを、１．４ｍＬのポリプロピレン管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｈｕｄｓｏｎ，  ＮＨ）中で実行した。簡単に言うと、０．５ｍＬの最終ボリューム中に、各アッセイサンプルは、３ｍｇの湿重量ラット大脳皮質（最後の追加）、４０〜５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＬＡ及び、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を与える、１０％のＤＭＳＯを含む緩衝液中に溶解した５０ｎｍの最終濃度の試験化合物を含んでいた。総結合及び非特異的結合は、ビヒクル及び３００μＭ（−）ニコチンそれぞれの存在下で決定した。氷上での２時間のインキュベーション期間後、サンプルを、０．１５％のウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中に、少なくとも３０分間予浸したＧＦ／Ｂフィルタを装填したＭｕｌｔｉｍａｄｅ９６ウェルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｍｅｒｉｄｅｎ，  ＣＴ）を使用して真空濾過した。各ウェルを次に、約３．０ｍＬの氷冷した緩衝液で洗浄した。濾過プレートを乾燥させ、３０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｒｉｐｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加した。フィルタ上に残っている放射性リガンドの量は、約７０％の効率で、ＴｏｐＣｏｕｎｔ１２検出器（Ｐａｃｋａｒｄ）マイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して決定した。
【０２０４】
テイルフリック試験。痛覚抑制を、Ｆ．  Ｅ．  Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｌ．  Ｓｍｉｔｈ  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９４１，  ７２，  ７４‐７９）のテイルフリック法によりアッセイした。対照の応答（２〜４秒）は、治療前に各マウスについて決定し、試験のレイテシンは投薬後に決定した。組織への損傷を最小限に抑えるために、１０秒間の最大のレイテシンが課されていた。痛覚抑制は、％最大可能効果として算出し、ここで％ＭＰＥ＝［（試験−対照）／（１０−対照）］×１００。８〜１２匹の動物の群を、各投与及び各治療のために使用した。マウスは、用量−反応評価のため、エピバチジン類似体の皮下注射後５分で試験した。８〜１２匹のマウスを用量当たりで治療し、最小の四用量は、用量−反応曲線の決定のために実施した。
【０２０５】
ホットプレート試験。マウスを、５５℃で維持したホットプレート（Ｔｈｅｒｍｏｊｕｓｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）上の１０ｃｍ幅のガラスシリンダー中に配置した。少なくとも１０分離れた二つの対照レイテシンを、各マウスについて測定した。通常のレイテシン（反応時間）は、８〜１２秒であった。痛覚抑制反応は、最大可能効果として計算し（％ＭＰＥ）、ここで％ＭＰＥ＝［（試験−対照）／（４０−対照）×１００］。反応時間は、動物が跳ね上がるか又は足を舐めた特に記録した。用量ごとに８匹のマウスへ、エピバチジン類似体を皮下注射し、用量反応曲線を確率するために、その後５分間試験した。
【０２０６】
自発運動活性。マウスを、０．９％生理食塩水又はエピバチジン類似体のいずれかを皮下投与した後５分で、個々のＯｍｎｉｔｅｃｈ光電池活動ケージ（２８×１６．５ｃｍ）中へ配置した。光電池ビーム（８セルごとに二つのバンク）の中断をここで、次の１０分間記録した。データは、光電池の中断の数として表した。
【０２０７】
体温。直腸温度を、サーミスタプローブ（２４ｍｍを挿入）及びデジタル温度計（Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，  ＯＨ）により測定した。生理食塩水又はエピバチジン類似体の皮下注射前及び３０分後の異なる時点で、読み取り値を記録した。処理前及び処理後の直腸温度差は、各マウスについて計算した。実験室の周囲温度は、日ごとに２１〜２４℃に変化した。
【０２０８】
表６は、上述のアッセイによって試験した本発明の多数の化合物を提供する。ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）結合親和性及び本願の一部であるいくつかの化合物のｎＡＣｈＲ動物アッセイにおける活性を、喫煙者が喫煙をやめるのを補助するための市販薬であるバレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標）と比較した。バレニクリンは、抑うつ喫煙者における抑うつ影響を支援し、また、抑うつの動物モデルにおいて活性を示した。バレニクリンはまた、ラット試験におけるエタノール消費量及び追求量の削減を示す。バレニクリンのような全ての化合物は、［３Ｈ］エピバチジン結合の阻害により判断されるため、ｎＡＣｈＲｂについて非常に高い親和性を有する。Ｋｉ値は、バレニクリンについての０．１２ｎＭと比較して、０．０４ｎＭ〜１．１８ｎＭの範囲であった。バレニクリンのように、一つを除く全ての化合物は、テイルフリック試験において機能アンタゴニストであった。更に、バレニクリンのように、化合物は、一以上の機能アゴニスト試験において活性を示し、従って部分的にアゴニストである。
【０２０９】
表６  ２’−フルオロ−３’−（置換ピリジン）デクロロエピバチジン類似体
【化６５】
0005878532.tif 000076
【表６】
0005878532.tif 000077
0005878532.tif 000078
0005878532.tif 000079
【０２１０】
表７は、Ｒ１がピリミジンであり、ピリジン環上のＸ置換基が変化する本発明の追加の化合物についての追加のデータを提供する。表６の化合物と同様に、これらの化合物は上述のアッセイにより試験した。
【０２１１】
表７  ３’−（ピリミジン）エピバチジン用の放射性リガンド結合及び抗侵害受容性プロファイルデータ
【化６６】
0005878532.tif 000080
【表７】
0005878532.tif 000081