(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１：
【化１】
0005960730.tif 000012
［式中、Ｒがメチレンであり、Ｒ1がメチルであり、ｎが０、１、２、３又は４である。］により表されるレチニルエステル又はそれらの混合物。
【請求項２】
前記レチニルエステルが、レチノール及び３−ヒドロキシ酪酸に由来する、請求項１に記載のレチニルエステル。
【請求項３】
前記エステルが、複数の３−ヒドロキシ酪酸繰り返し単位を有する、請求項２に記載のレチニルエステル。
【請求項４】
請求項１に記載のレチニルエステルの製造方法であって、レチノールを、酵素の存在下で、式２：
【化２】
0005960730.tif 000013
［式中、Ｒ及びＲ1は、請求項１に示したとおりであり、Ｒ5は、水素、又は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ5アルカンもしくはアルケンから選択される。］
により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルと反応させることを含む、方法。
【請求項５】
前記方法が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リモネン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から選択された溶媒中で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、トルエン、リモネン、ヘプタン又はアセトニトリルのうちの１種又は２種以上の中から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、溶媒の非存在下で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記酵素が、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのうちの１種又は２種以上を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記酵素がリパーゼである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式２により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルが、３−ヒドロキシ酪酸エチル又は３−ヒドロキシ酪酸メチルのうちの１種以上を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のレチニルエステルを含む、化粧品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチニルエステル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノール（ビタミンＡ）及びその誘導体は皮膚の全体としての外観を改良するための化粧品組成物における活性成分として長い歴史を有する。レチノール自体は不安定であり、過度の使用時に刺激性がある。長鎖レチニルエステルはより安定しておりかつ皮膚への刺激が少ないため、長鎖レチニルエステルは、したがって、時に好ましい。これらのエステルは、代謝を行い、そしてこのようにして効力を与えるレチノールを提供するように皮膚の中で容易に加水分解されることが期待される。レチニルエステルの脂肪酸部分によって、脂肪酸加水分解生成物はさらなる利点を提供することができる。脂肪酸に加えて、様々な生物学的特性を有する他の構造も、また、生物学的な利点を改良及び／又は拡張するレチニル複合体において望まれている。
【０００３】
レチニルエステルの化学調製は、長鎖酸、酸塩化物又はエステルとレチノールとの反応、又は、短鎖レチニルエステルと長鎖脂肪酸エステルとのエステル交換のいずれかを伴う。これらの方法は、過酷な試薬又は高温のいずれかを用い、それにより、これらのタイプの反応条件に対するレチノール又はレチニルエステルの不安定による分解が引き起こされる可能性がある。さらに、これらの方法は、一般に、アルコールなどの反応性官能基を有する成分とは、アルコールが保護されない限り、適合性がない。脱保護は、これらのタイプの分子の合成に対して、コスト、時間及び廃棄物を追加する。
【０００４】
レチノールからのレチニルエステルの生体触媒合成のいくつかの報告がなされている（O'Connorら Aust. J. Chem. 1992, 45, 641 ; Maugardら J. Mol. Catal. B: Enzymatic 2000, 8, 275; Maugardら, Biotechnol. Prog. 2000, 16, 358; Maugardら Biotechnol. Prog. 2002, 18, 424)。これらの方法は、通常、エステル形成を容易にし、そして複雑な反応性基を有しない長鎖酸を使用する。例外は乳酸レチニルであり、それは乳酸メチルを用いたレチノールの酵素的エステル化により調製されたものである（Maugardら. J. Mol. Catal. B: Enzymatic 2000, 8, 275; Maugardら, Biotechnol. Prog. 2000, 16, 358; Maugardら Biotechnol. Prog. 2002, 18, 424）。これは稀なケースであり、乳酸のヒドロキシル基の周りの立体障害が酵素的エステル化への反応性を比較的に非反応性とするからである。
【０００５】
レチニルエステルはレチノール自体よりも安定しておりかつ無害である傾向がある。酸部分はこれらの目的で選択することができ、又は、他の生物学的な考察によって影響され得る。例えば、３−ヒドロキシ酪酸及びそのエステル（オリゴマーを含む）は、Biochemistry, 4th edition (1995), p613においてStryerにより述べられているとおり、細胞エネルギー源であることがよく知られており、ここで、「アセトアセテート及びβ−ヒドロキシブチレートは呼吸の通常栄養であり、エネルギー源として定量的に重要である」（"Acetoacetate and β-hydroxybutyrate are normal fuels of respiration and are quantitatively important as sources of energy."）と述べられている。β−ヒドロキシブチレート又はそのオリゴマーとレチノールとのカップリングは細胞内で構成酸及びアルコールに加水分解すると、二重の効果を有することができ、レチノールは分化を促進し、ヒドロキシブチレートはエネルギーを提供するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このようにして、３−ヒドロキシブチレート及び３−ヒドロキシブチレートオリゴマーだけでなく、他のヒドロキシアルカノエートのレチニルエステルは、化粧品アンチエイジング組成物に有利であるべき新規材料であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、一般式１：
【化１】
0005960730.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換の二価Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換の二価Ｃ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換の二価Ｃ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換のＣ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換のＣ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、ｎは０〜１０である。］
により示されるレチニルエステル及び上記エステルの混合物に関する。
【０００９】
別の態様において、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ18アルキル、又は、飽和もしくはモノ不飽和の直鎖状Ｃ1〜Ｃ10アルキルから選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ18アルキルから選択され、ｎは０〜１０である。
【００１０】
別の態様において、Ｒは、置換もしくは非置換の分岐鎖状もしくは直鎖状の飽和、不飽和もしくはポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ10アルキル、又は、飽和もしくはモノ不飽和の直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1は、水素、置換又は非置換の分岐鎖状又は直鎖状の飽和、不飽和又はポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ18アルキル又はＣ1〜Ｃ12アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｎは０〜６であり、あるいは、それらの混合物である。
【００１１】
さらに別の態様において、Ｒは、メチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ1はメチル、エチル又はプロピルであり、ｎは０〜６であり、あるいは、それらの混合物である。さらなる態様において、Ｒはメチレンであり、Ｒ1はメチルであり、ｎは１、２、３及び４である。すなわち、レチニルエステルは、長さが様々であり、そして繰り返し単位を含むエステルの混合物であってよい。
【００１２】
別の態様において、レチニルエステルは、レチノールと、１種又は２種以上のヒドロキシ置換カルボン酸（例えば、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、３−ヒドロキシオクタン酸、リンゴ酸、３−フェニル−３−ヒドロキシプロパン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸又はリシノール酸のうちの１種又は２種以上）とから誘導されうる。
【００１３】
別の態様において、エステルとしては、１種又は２種以上のヒドロキシ置換カルボン酸に由来する複数の繰り返し単位を含むオリゴマーが挙げられる。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、ここまで説明してきたレチニルエステルの製造方法に関し、該方法は、レチノールを、酵素の存在下で、式２：
【化２】
0005960730.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ及びＲ1は、すでに示したとおりであり、Ｒ5は、水素、又は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ5アルカンもしくはアルケンから選択される。］
により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルと反応させることを含む。
【００１６】
本方法は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リモネン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から選択された溶媒中で行うことができる。
【００１７】
別の態様において、本方法は、トルエン、リモネン、ヘプタン又はアセトニトリルのうちの１種又は２種以上の中で行うことができる。あるいは、本方法は、溶媒の非存在下で行うことができる。本発明の方法によって有用な酵素としては、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのうちの１種又は２種以上が挙げられ、特にリパーゼが挙げられる。
【００１８】
１つの態様において、式２により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルは、３−ヒドロキシ酪酸エチル又は３−ヒドロキシ酪酸メチルのうちの１種又は２種以上を含むことができる。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、本発明のレチニルエステルを含む化粧品組成物に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、本明細書において開示され、そして特許請求されている。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用される用語「アルキル」及び「アルキル基」は、基が結合炭素及び水素原子を含むかぎり、炭素が単結合、二重結合又は三重結合で結合されているかどうかに関係なく、広くヒドロカルビル基に適用されることが意図され、有機化学の技術分野でよく知られているように、その水素原子のいくつかは、他の原子又は原子団によって置換されていてもよい。
【００２２】
したがって、１つの態様において、本発明は、一般式１：
【化３】
0005960730.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換の二価Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換の二価Ｃ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換の二価Ｃ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換のＣ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換のＣ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、ｎは０〜１０である。］
により表されるレチニルエステル又はそれらの混合物に関する。
【００２４】
本発明の化合物は、ラセミ体であってもよいし、鏡像異性的に濃縮されていてもよいし、ジアステレオマー的に濃縮されていてもよいし、実質的にジアステレオマー的に純粋であってもよいし、あるいは、実質的に鏡像異性的に純粋であってもよい。
【００２５】
別の態様において、本発明は、構造１により表される化学種又はそれらの混合物に関し、ここで、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和二価Ｃ1〜Ｃ18アルキル、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の二価Ｃ2〜Ｃ18アルケニル、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の二価Ｃ4〜Ｃ18ジエニル、置換及び非置換の二価Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換の二価Ｃ6〜Ｃ12炭素環式アリール、置換及び非置換の二価Ｃ4〜Ｃ12複素環式基から選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和Ｃ1〜Ｃ18アルキル、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状のＣ2〜Ｃ18アルケニル、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状のＣ4〜Ｃ18ジエニル、置換及び非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換のＣ6〜Ｃ12炭素環式アリール、置換及び非置換のＣ4〜Ｃ12複素環式基から選択され、ｎは０〜６である。
【００２６】
Ｒにより表すことができる、飽和、不飽和及びポリ不飽和アルキル及びシクロアルキル基は、約２２個以下の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の二価炭化水素基であることができ、また、例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ15アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ15アミド、シアノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、Ｃ2〜Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ15トリアルキルアンモニウム及びハロゲンから選択される１〜５個の基により置換されていてよい。用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル」及び「Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ」は、それぞれ、構造−ＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2及び−ＯＣＯＲ2に対応する基を表すために使用され、ここで、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6−アルキル又は置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである。用語「Ｃ1〜Ｃ15アミノカルボニル」及び「Ｃ1〜Ｃ15アミド」は、それぞれ、構造−ＮＨＣＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ3に対応する基を表すために使用され、ここで、Ｒ3はＣ1〜Ｃ15−アルキル又は置換Ｃ1〜Ｃ15−アルキルである。用語「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式炭化水素基を示すために使用される。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むように使用される。
【００２７】
Ｒ1により表すことができる、飽和、不飽和及びポリ不飽和アルキル基は、約２２個以下の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であることができ、また、例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ15アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ15アミド、シアノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、Ｃ2〜Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ15トリアルキルアンモニウム及びハロゲンから選択される１〜５個の基により置換されていてよい。用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル」及び「Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ」は、それぞれ、構造−ＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2及び−ＯＣＯＲ2に対応する基を表すために使用され、ここで、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6−アルキル又は置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである。用語「Ｃ1〜Ｃ15アミノカルボニル」及び「Ｃ1〜Ｃ15アミド」は、それぞれ、構造−ＮＨＣＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ3に対応する基を表すために使用され、ここで、Ｒ3はＣ1〜Ｃ15−アルキル又は置換Ｃ1〜Ｃ15−アルキルである。用語「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式炭化水素基を示すために使用される。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むように使用される。
【００２８】
Ｒ及びＲ1の分岐及び／又は置換が結合して環を形成してもよい。
【００２９】
Ｒが表すことができるアリール基としては、二価のフェニル、ナフチル又はアントラセニル、並びに、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、置換Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルアミノ及び−ＯＲ4、−Ｓ−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4及び−ＮＨＣＯ2Ｒ4から選択される１〜５個の置換基により置換された二価のフェニル、ナフチル又はアントラセニルが挙げられ、ここで、Ｒ4は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基により置換されたフェニルもしくはナフチルである。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むように使用される。
【００３０】
Ｒ1が表すことができるアリール基（又は任意のアリール置換基）としては、フェニル、ナフチル又はアントラセニル、並びに、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、置換Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルアミノ及び−ＯＲ4、−Ｓ−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4及び−ＮＨＣＯ2Ｒ4から選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル、ナフチル又はアントラセニルが挙げられ、ここで、Ｒ4は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基により置換されたフェニルもしくはナフチルである。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むように使用される。
【００３１】
Ｒが表すことができる二価の複素環式基としては、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環が挙げられる。このような複素環式基の例は、ピラニル、オキソピラニル、ジヒドロピラニル、オキソジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルなどである。複素環式基は、例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル及びＣ2〜Ｃ6−アルカノイルアミノなどの３個以下の基により置換されていてよい。また、複素環式基は、非置換であってもよいし、又は、例えば、上述した３個以下の基により置換されていてもよい縮合環系、例えば、ベンゾ又はナフト残基により置換されていてもよい。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むように使用される。
【００３２】
Ｒ1が表すことができる複素環式基（又は任意のヘテロアリール置換基）としては、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環が挙げられる。このような複素環式基の例は、ピラニル、オキソピラニル、ジヒドロピラニル、オキソジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルなどである。複素環式基は、例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル及びＣ2〜Ｃ6−アルカノイルアミノなどの３個以下の基により置換されていてよい。また、複素環式基は、非置換であってもよいし、又は、例えば、上述した３個以下の基により置換されていてもよい縮合環系、例えば、ベンゾ又はナフト残基により置換されていてもよい。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むように使用される。
【００３３】
本発明の化合物の例としては、Ｒがメチレンであり、Ｒ1がメチルであり、ｎが０〜６である、式１により示される化合物及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
別の態様において、本発明は、一般式１：
【化４】
0005960730.tif 000005
【００３５】
［式中、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ18アルキルもしくはＣ1〜12アルキルもしくはＣ1〜10アルキル、又は、飽和もしくはモノ不飽和の直鎖状Ｃ1〜Ｃ10アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ18アルキルもしくはＣ1〜12アルキルもしくはＣ1〜4アルキルから選択され、ｎは０〜１０もしくは１〜６もしくは１〜４である。］
により表されるレチニルエステル又はそれらの混合物に関する。
【００３６】
様々なさらなる態様において、本発明の化合物の例としては、Ｒがメチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ1がメチル、エチル又はプロピルであり、ｎが０〜６である、式１により表される化合物及びそれらの混合物が挙げられる。もし異なるヒドロキシル置換酸を本発明の方法において使用するならば、Ｒ及びＲ1基の各々は互いに独立に存在することができるが、もし単一のヒドロキシル置換酸を使用するならば、定義されるＲ及びＲ1基の各々は同一であり、そして製造されるレチニルエステルが、ｎ＝０、ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３などである化合物の混合物となるように、様々な長さを有するオリゴマーを含むことができる。しかしながら、例えば、ｎが０〜６として定義されるときには、通常、ｎ＝７、ｎ＝８などである化合物が存在するとしても少量で存在するであろうが、そのような化合物を含む混合物を排除することを意図しない。
【００３７】
本発明のレチニルエステルの他の例としては、Ｒがメチレンであり、Ｒ1がメチルであり、ｎが０〜６である、式１により表される化合物及び混合物が挙げられ、そして、それらの混合物は、ｎ＝０、ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３及びｎ＝４である化合物を含む。
【００３８】
本発明の別の態様において、レチニルエステルは、一般式１：
【化５】
0005960730.tif 000006
【００３９】
［式中、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ22アルキルもしくはＣ1〜Ｃ18アルキルもしくはＣ1〜12アルキル、又は、不飽和、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖状Ｃ2〜Ｃ22アルキルもしくはＣ4〜Ｃ18アルキルから選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ18アルキル又はＣ1〜12アルキル又はＣ1〜4アルキルから選択され、ｎは０〜１０又は１〜６又は１〜４である。］
に相当するか、又は、それらの混合物に相当する。この態様において、レチニルエステルは、レチノール及び１種又は２種以上のヒドロキシ置換カルボン酸、例えば、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、３−ヒドロキシオクタン酸、リンゴ酸、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸、３−フェニル−３−ヒドロキシプロパン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸又はリシノール酸から誘導されうる。
【００４０】
これらのヒドロキシル置換酸から製造されるレチニルエステルは、酸のヒドロキシル置換部分の反応性に応じて、脂肪酸に由来する複数の繰り返し単位を含むオリゴマーを含むことができる。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、一般式１：
【化６】
0005960730.tif 000007
【００４２】
［式中、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換の二価Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換の二価Ｃ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換の二価Ｃ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換のＣ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換のＣ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、式１により表される化合物はラセミ体であってもよいし、鏡像異性的に濃縮されていてもよいし、ジアステレオマー的に濃縮されていてもよいし、実質的にジアステレオマー的に純粋であってもよいし、又は、実質的に鏡像異性的に純粋であってもよく、そしてｎは０〜１０である。］
により表されるレチニルエステル化合物又はそれらの混合物の調製のための新規な酵素的方法であり、レチノールを、リパーゼ、エステラ−ゼ又はプロテアーゼの存在下で、一般式２：
【００４３】
【化７】
0005960730.tif 000008
【００４４】
［式中、Ｒ及びＲ1は、上記に示したとおりであり、Ｒ5は、水素、又は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ5アルカンもしくはアルケンから選択される。］
により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルと反応させることによる方法である。
【００４５】
本方法は、溶媒なしに行われるか、あるいは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの環式又は非環式エーテル溶媒、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン又はリモネンなどの脂肪族又は脂環式飽和又は不飽和炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン又はクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物から選択される不活性溶媒中で行われる。
【００４６】
好ましい溶媒は、溶媒なし、トルエン、リモネン、ヘプタン及びアセトニトリルである。本方法は、約−１００℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは約０〜６０℃、最も好ましくは２０〜５０℃で行うことができる。酸又は短鎖エステル（式２）の量は、レチノールを基準として０．８５〜２０当量であることができ、そして、好ましくは１〜１０当量であり、最も好ましくは１〜４当量である。
【００４７】
本方法に使用する酵素は、様々な加水分解酵素、例えば、プロテアーゼ、リパーゼ又はエステラーゼから選択することができる。好ましい酵素としては、リパーゼが挙げられる。これらのリパーゼは、全細胞の形態、単離された天然酵素の形態、又は支持体上に固定化された形態であることができる。
【００４８】
好適なリパーゼの例としては、これらに限定されるわけではないが、リパーゼＰＳ（シュードモナス属ｓｐ．由来）、リパーゼＰＳ−Ｃ（シュードモナス属ｓｐ．由来、セラミックに固定化）、リパーゼＰＳ−Ｄ（シュードモナス属ｓｐ．由来、珪藻土に固定化）、リポプライム５０Ｔ、リポザイムＴＬ  ＩＭ、又はノボザイム４３５（カンジダアンタークティカ（Candida antarctica）リパーゼＢ、アクリル樹脂に固定化）が挙げられる。水又はアルコール副生成物の除去は、所望であれば、水又はアルコール吸収剤（例えば、モレキュラーシーブ）により化学的に行ってもよいし、あるいは、水又はアルコールの物理的除去により行ってもよい。この副生成物の除去は、好ましくは、蒸発により、例えば、窒素、アルゴン又はヘリウムなどの不活性ガスで反応混合物をパージすること、又は、減圧で反応を行うことのいずれか、又は、その両方によって行われ、これらの条件によって、レチノールの式１への＞９５％転化が可能となる。反応のため好ましい圧力は、1トル〜周囲圧力であり、より好ましくは５０トル〜周囲圧力である。この方法に含まれる任意の有機溶媒は、水又はアルコールと共に除去してもよいし、除去しなくてもよい。式２の例としては、３−ヒドロキシ酪酸エチル及び３−ヒドロキシ酪酸メチルが挙げられる。
【００４９】
本方法の生成物（式１）は、当業者に知られている方法、例えば、抽出、ろ過又は結晶化を用いて単離することができる。
【００５０】
本発明に係るレチニルエステルは、例えば、化粧品組成物、スキンケア組成物などの組成物に使用することができる。組成物は、例えば、肌荒れ、小じわ及びしわを低減するために、光損傷した皮膚を改良するために、皮膚を再生するために、皮膚の色素沈着過剰を減少させるために、並びに、皮膚の刺激及び／又は炎症反応を低減するために有用であることができる。
【００５１】
本発明の典型的な化粧品及び／又はスキンケア組成物は、本発明に係る炭酸塩を少なくとも０．００１重量％の量で含む。例えば、組成物は、本発明に係るレチニルエステルを約０．００１重量％〜約２０．０重量％、又は約０．０１重量％〜約１０．０重量％の量で含むことができる。より低い濃度は、あまり顕著でない症状のために使用することができ、より高い濃度は、より急性の症状で使用することができる。推奨範囲も組成物に使用される任意の添加成分に依存する。
【００５２】
本発明の化粧品及びスキンケア組成物は、また、レチニルエステルに加えて、他の皮膚コンディショニング成分を含有してもよい。そのような組成物は、これらに限定されるわけではないが、スキンケア成分、例えば、レチノール、レチニル脂肪酸エステル、テトロン酸、テトロン酸誘導体、ハイドロキノン、コウジ酸、没食子酸、アルブチン、α−ヒドロキシ酸、アスコルビン酸及びアスコルビン酸の脂肪酸エステルを含むことができる。そのような他の成分は、当業者によく知られている。
【００５３】
典型的には、皮膚部位への局所適用はキャリアとともに行われる。使用されるときに、活性成分又は補助成分の脱活性化又は酸化をもたらすことがないという点、及び、それが適用された皮膚領域に重大な悪影響をもたらすことがないという点で、キャリアは不活性であることが望ましい。例えば、本発明に係る化合物は、局所適用を容易にするように、皮膚科学的に許容可能なキャリア又はビヒクルとの混合物（例えば、ローション、クリーム、軟膏、石鹸、スティックなど）として塗布することができ、そして、ある場合には、例えば、患部皮膚領域を保湿することによって、もたらされることがある追加の有益な効果を提供することができる。
【００５４】
好適な製剤としては、オイル及び／又はアルコール並びに皮膚軟化剤、例えば、オリーブ油、炭化水素油及びワックス、シリコーン油、他の植物油、動物油又は海洋性油脂又は油、グリセリド誘導体、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル又はアルコールもしくはアルコールエーテル、レシチン、ラノリン及び誘導体、多価アルコール又はエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質などを含み、そして、幾つかの皮膚軟化剤は生来的に乳化特性を有するけれども、一般には、乳化剤（非イオン性、カチオン性又はアニオン性）をも含むローションが挙げられる。これらの同一の一般的な成分はローションでなく、クリームへと配合することができ、あるいは、成分の異なる割合を利用して及び／又はガム又は他の形態の親水コロイドなどの増粘剤を含ませることによって、ゲル又は固体スティックへと配合することができる。
【実施例】
【００５５】
本発明によって提供される新規の方法を以下の実施例によってさらに説明する。
［実施例１］３−ヒドロキシ酪酸レチニル（１ａ）オリゴマー（ｎ＝０〜４）の調製
バイアルに、レチノールのヘプタン溶液（５８％レチノール，２５．９ｇ，１５．０ｇレチノール，５２．４ミリモル）、３−ヒドロキシ酪酸エチル（２０．７６ｇ，１５７ミリモル，３当量）及びノボザイム４３５（１．５ｇ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、混合物を通して窒素流で４８時間パージし、レチノールの３−ヒドロキシ酪酸レチニルオリゴマーの混合物への９６．７％転化率が達成された。この混合物を、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、そして固形分をトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。トルエン溶液を１：１の水：メタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、そして水性デカントをヘプタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を水：メタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１７．７９ｇの１ａ（Ｒ＝ＣＨ2，Ｒ1＝ＣＨ3）を濃縮黄色オイルとして得た。ＨＰＬＣ分析によって、３．７％のレチノール及び９５．５％の１ａオリゴマーが示された。ＨＰＬＣによる割合は、１ａ，ｎ＝０（５３．７％）、１ａ，ｎ＝１（３２．９％）、１ａ，ｎ＝２（７．１％）、１ａ，ｎ＝３（１．４％）及び１ａ，ｎ＝４（０．３％）である。
【００５６】
ＨＰＬＣ及びＨＰＬＣ−ＭＳ（４．６×１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚さ，８０：２０  メタノール：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）で２０分，３２５ｎｍで検知）：ｔR６．６分（レチノール）；ｔR８．０分（１ａ，ｎ＝０，Ｍ+＝３７２）；ｔR８．８分（１ａ，ｎ＝１，Ｍ+＝４５８）；ｔR９．７分（１ａ，ｎ＝２，Ｍ+＝５４４）；ｔR１０．６分（１ａ，ｎ＝３，Ｍ+＝６３０）；ｔR１１.８分（１ａ，ｎ＝４，Ｍ+＝７１６）。
【００５７】
［実施例２］リシノール酸レチニルの調製（１ｂ）
バイアルに、レチノールのトルエン溶液（５４％レチノール，１．８５２ｇ，１．０ｇのレチノール，３．４９ミリモル）、リシノール酸（８０％，１．２５０ｇ，４．１９ミリモル，１．２当量）及びノボザイム４３５（１ｇ）を添加した。混合物を室温にてシールし、そして２１時間攪拌し、レチノールの１ｂへの８３％転化率を達成した。
【００５８】
ＨＰＬＣ（４．６×１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚さ，９０：１０  メタノール：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）で７分，１分にわたって９５：５  メタノール：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）へ勾配，１２分保持，１分にわたって１００％メタノールへ勾配，１００％メタノールで保持，３２５ｎｍで検知）：ｔR３．９分（レチノール）；ｔR１４．２分（１ｂ）。
【００５９】
［実施例３］３−ヒドロキシ酪酸レチニル（１ａ）オリゴマー（ｎ＝０〜４）の酵素加水分解
３−ヒドロキシ酪酸レチニルオリゴマー（１ａ；１００ｍｇ）を２ｍＬのトルエン中に溶解させた。ｐＨ７緩衝液（２ｍＬ）を添加した。ノボザイム４３５（１００ｍｇ）を添加し、そして混合物を周囲温度で激しく撹拌した。上部層を、１時間、２４時間及び４８時間でサンプリングし、そしてＨＰＬＣにより分析した。結果は、表１に示されるように、４８時間にわたるレチノールへの有意な加水分解を示している。酵素なしのコントロール反応は４８時間後に加水分解を示さなかった。
【００６０】
【表１】
0005960730.tif 000009
本開示は以下も包含する。
［１］  一般式１：
【化１】
0005960730.tif 000010
［式中、Ｒは、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和又はポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換の二価Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換の二価Ｃ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換の二価Ｃ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、
Ｒ1は、水素、置換及び非置換の分岐鎖状及び直鎖状の飽和、不飽和及びポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換及び非置換のＣ6〜Ｃ20炭素環式アリール、並びに、置換及び非置換のＣ4〜Ｃ20複素環式基であって、ヘテロ原子が硫黄、窒素及び酸素から選択される複素環式基から選択され、そして
ｎは０〜１０である。］
により表されるレチニルエステル又はそれらの混合物。
［２］  Ｒが、置換もしくは非置換の分岐鎖状もしくは直鎖状の飽和、不飽和もしくはポリ不飽和二価Ｃ1〜Ｃ10アルキル、又は、飽和もしくはモノ不飽和の直鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1が、水素、置換又は非置換の分岐鎖状又は直鎖状の飽和、不飽和又はポリ不飽和Ｃ1〜Ｃ18アルキル又はＣ1〜Ｃ12アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ｎが０〜６である、上記態様１に記載のレチニルエステル又はそれらの混合物。
［３］  Ｒがメチレン、エチレン又はプロピレンであり、Ｒ1がメチル、エチル又はプロピルであり、ｎが０〜６である、上記態様１に記載のレチニルエステル又はそれらの混合物。
［４］  Ｒがメチレンであり、Ｒ1がメチルであり、ｎが０、１、２、３及び４である、上記態様１に記載のレチニルエステル。
［５］  前記レチニルエステルが、レチノール及び１種又は２種以上のヒドロキシ置換カルボン酸から誘導される、上記態様１に記載のレチニルエステル。
［６］  前記１種又は２種以上のヒドロキシ置換カルボン酸が、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、３−ヒドロキシオクタン酸、リンゴ酸、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸、３−フェニル−３−ヒドロキシプロパン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸又はリシノール酸のうちの１種又は２種以上を含む、上記態様５に記載のレチニルエステル。
［７］  前記エステルが、１種又は２種以上のヒドロキシ置換カルボン酸に由来する複数の繰り返し単位を含むオリゴマーを含む、上記態様５に記載のレチニルエステル。
［８］  上記態様１に記載のレチニルエステルの製造方法であって、レチノールを、酵素の存在下で、式２：
【化２】
0005960730.tif 000011
［式中、Ｒ及びＲ1は、上記態様１に示したとおりであり、Ｒ5は、水素、又は直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ5アルカンもしくはアルケンから選択される。］
により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルと反応させることを含む、方法。
［９］  前記方法が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リモネン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から選択された溶媒中で行われる、上記態様８に記載の方法。
［１０］  前記溶媒が、トルエン、リモネン、ヘプタン又はアセトニトリルのうちの１種又は２種以上の中から選択される、上記態様９に記載の方法。
［１１］  前記方法が、溶媒の非存在下で行われる、上記態様８に記載の方法。
［１２］  前記酵素が、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼのうちの１種又は２種以上を含む、上記態様８に記載の方法。
［１３］  前記酵素がリパーゼである、上記態様８に記載の方法。
［１４］  式２により表されるヒドロキシアルカン酸又はその短鎖エステルが、３−ヒドロキシ酪酸エチル、３−ヒドロキシ酪酸メチル又はリシノール酸のうちの１種又は２種以上を含む、上記態様８に記載の方法。
［１５］  上記態様１に記載のレチニルエステルを含む、化粧品組成物。