(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リスペリドンおよび/または9-OH-リスペリドンである薬剤、
少なくとも、乳酸およびグリコール酸をベースとする共重合体である生体適合する重合体であって、乳酸とグリコール酸の単量体比が50：50〜75：25の範囲である重合体、及び
少なくとも、双極子モーメント約3.9〜4.3Dの水混和性溶媒、
を含む注射用デポ型組成物であって、
前記重合体と溶媒を含む溶液の粘度が0.5〜3.0Pa・sであり、溶媒/薬剤の質量比が10〜4であり、薬剤プラス重合体に対する薬剤の重量パーセントで表された、薬剤/重合体の質量比が25〜35%であり、そして、前記薬剤の粒径分布が：
-  粒子10%未満が10ミクロンより小さく、
-  粒子10%未満が225ミクロンより大きく、かつ
-  d0.5値が60〜130ミクロンの範囲である、
ことを特徴とする、注射用デポ型組成物。
【請求項２】
溶媒がジメチル・スルホキシド（DMSO）である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
薬剤/重合体の質量比が約33%である、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項４】
溶媒/薬剤の質量比が5〜4の間である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項５】
溶媒／薬剤の質量比が約4.66である、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が15〜5の間である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が12〜5の間である、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が7〜6.5の間である、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が約6.66である、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
Mg(OH)2に対する薬剤のモル比として表した場合、2/3〜2/5のモル比においてMg(OH)2 をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
無菌組成物である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１２】
統合失調症または双極性障害の人体治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１３】
薬剤と生体適合性のある重合体が第一の容器に入れられ、溶媒が第二の別の容器に入れられている、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物を含む、生体分解性インプラントのその場形成に適した医薬品キット。
【請求項１４】
第一と第二の容器の少なくとも一つが、注射器、バイアルまたはカートリッジであり、使い捨てもしくはそうでない、請求項13に記載の医薬品キット。
【請求項１５】
第一と第二の容器がいずれも使い捨て注射器である、請求項14に記載の医薬品キット。
【請求項１６】
注射器が、接続デバイスまたは直接スレッドを通じて接続可能な請求項15に記載の医薬品キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の非定型抗精神病薬、具体的にはリスペリドンを含む拡張薬物送達デバイス用植込み型組成物に関連する発明である。本発明は、特に、リスペリドンを含む生体分解性インプラントをその場で形成する注射用組成物に関連する発明である。
【背景技術】
【０００２】
リスペリドンは、ベンゾイソオキサゾールおおびピペリジン官能基を含有する非定型抗精神病薬であり、強力なドーパミン作動性拮抗薬および選択的セロトニン受容体拮抗薬として作用する。レスペリドンは、1993年以来、統合失調症の治療用として米国食品医薬品局から認可されている。現在、18歳以下の青年の統合失調症の治療、また10歳から18歳の青少年の双極性障害の治療としてリチウムと並んで承認されている唯一の薬剤である。リスペリドンによる従来の統合失調症の療法は、毎日の経口錠剤投与であるが、内用液や口腔内崩壊錠も市販されている。
【０００３】
実は、リスペリドン服用対象患者が通常直面する内因性の問題の一つに、一部の統合失調症患者に見うけられる治療の中断があるが、さらに毎日の投薬となると、不規則または非持続的な治療につながったり、精神病発作発症を促すこともある。加えて、この種の療法は、患者の血漿中濃度の大きな差異（最高血中濃度と最低血中濃度の差を測定）を引き起こすため、通常、患者の心的状態に影響を及ぼす。
【０００４】
そのため、リスペリドンは、持続的送達デバイスへの混入に適した薬剤候補であり、患者は1回分の投与量で長期間にわたる作用または治療効果が得られ、介護人は毎日の投薬に気を遣う必要がなく、患者により均一な血漿中濃度が期待できる。
【０００５】
現在、リスペリドンの最も一般的な投与方法として、蓄積注射を利用する方法が挙げられる。蓄積注射は、薬剤使用の十分な管理が可能（経口投与薬剤とは逆である）であり、介護チームと患者同士の定期的な接触が確実となり、総合的な治療効果および副作用、またはそのいずれかが確認できる。さらに、投与を受けない患者の特定や、治療介入の用意もしやすい。しかし、現在、最先端技術で述べられるその場成形型インプラントは、インプラントからのリスペリドン放出を適切に制御することができず、隔週の投与プロトコルでは、血漿中濃度の最高値と最低値が妥当な差異で、治療域の血漿中濃度を得ることができない。
【０００６】
現在、長時間作用型注射用リスペリドン製剤であるRisperdal Consta（登録商標）は、市場初のデポー非定型抗精神病薬である。これは、PLGA微粒子を含有する筋肉内投与製剤で、隔週の投与でリスペリドンの治療レベルを送達するのが狙いである。しかし、微粒子製品のほとんどには特有の誘導期があり、そのため、患者は、初回投与後、第１週目は経口リスペリドンを毎日服用し、これを補給しなければならない。Risperdal Consta（登録商標）の単回筋肉内注射および毎日の経口リスペリドン服用から約3週間後、マイクロスフェアは、患者が毎日経口投薬による補給を中断するに足りるリスペリドンを体循環で放出する。だが、この経口サプリメント期間は、服薬不履行の危険因子となる可能性もある。また、同時に服用量2回分が身体に存在するため、不規則な製剤作用や毒性など、有害事象が発生する潜在的危険もありうる。
【０００７】
発明のリスペリドン組成物は、これに反し、投与の初日から最低14日間まで、治療薬の血漿中濃度を引き起こし、投与した時点から毎日の経口サプリメント服用を避けることができる。この組成物は、口径錠剤を毎日投与する場合に認められる最高血中濃度と最低血中濃度間の差異を減少させることもでき、その結果、患者の心的状態の変動も軽減できる。加えて、現在市販される拡張放出型リスペリドン製剤が作用する最低期間である、投与期間内の作用も可能である。
【０００８】
本発明の組成物は、生体分解性共重合体（Lラクチド・グリコリド共重合体）マトリックスをベースとする。この重合体は、シュナイダーによる米国特許第3,636,956号で述べられる縫合糸、カプラン他による米国特許第4,523,591号にて説明の外科用クリップおよびステープル、またボスウェル他による米国特許第3,773,919号にて説明の薬物送達システムのような医学的応用で、長年にわたり利用されてきた。しかし、この生体分解性重合体を使った既存の製剤のほとんどは、身体に投与する前に固形状植め込み型デバイスの製造が求められ、かかるデバイスは切開により挿入されるか、または媒体に懸濁させ注入される。このような場合、薬剤が重合体に取り込まれ、この混合物は植え込み用に円柱や円盤状、または繊維などの形態に成形される。このような固形状インプラントでは、薬物送達システムは切開により身体に挿入される必要がある。かかる切開は、時には切開部が医療専門家の希望より大きくなり、場合によってはインプラントまたは薬物送達システムなどの受入れに対する患者の消極的な姿勢につながる。
【０００９】
徐放用乳酸・グリコール酸やその共重合体、またはそのいずれをベースとした注射剤用生体分解性共重合体マトリックスについては、すでに最先端技術で述べられている。例えば、ベルグレンに発表された米国特許第5,620,700号は、歯周ポケットのような病変組織ポケットへの局所適用向け薬剤を含有する生体分解性オリゴマーまたは重合体物質について述べている。しかし、この物質は、十分な流動性を得て注入ができ、その後体温まで冷却した後、物質が硬化してインプラントを形成するよう高温に暖める必要がある。
【００１０】
ブロードベックに発表された米国特許第6,673,767号では、生体適合性のある重合体および生体適合性のある低水混和性溶媒を使用した、その場成形型生体分解性インプラントを得る工程について述べている。この論文によれば、薬剤を含む粘性高分子溶液は、注射をすると制御された方法で薬剤を放出するが、かかる溶液は、低水溶性溶媒の利用により得ることができる。同書の中で、低水溶性溶媒（水混和性7%未満）は、水性溶媒中の薬剤放出を抑制する方法として用いられ、当初24時間の初期薬剤放出を10%またはそれ以下にすることができる。だが、経験から、非水混和性溶媒および低水混和性溶媒、またはそのいずれかは、当初24時間のリスペリドン初期体内放出を十分に制御することができない。例えば、米国特許第6,673,767号に具体的に記載される溶媒、ベンジルアルコールの使用により、最初の3日間、リスペリドンの血漿中濃度が非常に高くなるが、その後7日間で血漿中濃度は非常に低水準に減少する。一方、はるかに水溶性の高い溶媒であるN-メチルピロリドンは、初期のリスペリドン血漿中濃度がずっと低くなり、従って注入後当初5日間、薬剤の放出をより効果的に制御できる。このリスペリドン放出に関する効果は、米国特許第6,673,767号からは全く期待できない。
【００１１】
米国特許第6,331,311号（再度ブロードベックへの発表）も、PLGAのような生体適合性のある重合体、N-メチル-2-ピロリドンといった溶媒および薬剤などの有益物質を包含し、さらにポリオールなどの乳化剤も含有する注射用デポ型組成物について発表している。しかし、公開された組成物は、有益物質がリスペリドンである場合、十分に作用しない。これは、乳化剤と共に二相組成物を使用することで、インプラントの水和反応を促進し、表層部へ効果的な放出を増大させ、初期バースト放出の制御が弱まり、最初の数日から後日までの薬剤放出の急速な減少を招くためである。
【００１２】
ダン他へ発表の米国特許第4,938,763号は、注射用その場成形インプラント方式を発表している。生体活性薬剤入り水混和性溶媒に溶解された生体分解性重合体または共重合体は、高分子溶液内で溶解または分散される。高分子溶液が体液にさらされると溶媒が拡散し、重合体は、重合体マトリックス内で薬剤を取込み、凝固する。特許第4,938,763号では、その場成形高分子インプラントを得るための水混和性溶媒の利用について発表しているものの、同文書は、特にインプラントが活性成分としてリスペリドンを含有する場合、適切な放出特性をもつ満足のいくインプラントを作り出せない重合体や溶媒、また様々な材料同士の割合すら数多く公開している。
【００１３】
外科手術を避けるためにこれらの薬剤を投与する別の方法は、各薬剤を含む小さなサイズの重合体粒子、マイクロスフェアまたは微粒子の注入である。例えば、米国特許第4,389,330号および米国特許第4,530,840号では、生体分解性微粒子の製法について発表している。米国特許第5,688,801号および米国特許第6,803,055号は、精神障害の治療において長期間にわたる薬剤放出を達成するため、1,2-ベンゾアゾールを重合体粒子に封入するマイクロカプセル化に関するものである。この微粒子は、注入前に水性溶媒への再懸濁が必要である。これに反し、発明の組成物は、液体または半固体製剤として注入され、かかる製剤は注射後、溶媒拡散によって沈殿し単一（多粒子ではない）固体インプラントを形成する。
【００１４】
先の特許に基づき、米国特許第5,770,231号では、有機相内での薬剤の溶解により徐放用リスペリドンおよび9‐ヒドロキシリスペリドン生体分解性微粒子の生成法を発表している。しかし、リスペリドンを溶解できる有機溶剤の使用は、多くの場合または全ての場合、溶媒の拡散と共に薬剤が拡散するため、リスペリドンの初期血漿中濃度が非常に高くなる。
【００１５】
米国特許第7,118,763号は、様々な放出特性を示し、異なる粒子サイズや微粒子の組合せに基づく徐放性多相微粒子製剤の製法を2通り発表している。2通りの放出特性を組み合わせることで、2週間以上にわたる薬剤放出が可能となる。だが、実際、この組合せは、少なくとも2つの異なるバッチから粒子を混合する必要があるため、最終製品の仕様が倍増し、バッチ間変動が増大することになる。逆に、本発明の組成物は、初日から最低14日間までの期間、安定し効果的な血漿中濃度が可能となる単体植え込み型デバイス製造用の簡易方式を提供する。
【００１６】
最後に、国際公開番号WO 2008/153611 A2号は、リスペリドン化合物の徐放送達システムをかなり数多く発表している。しかし、本書の著者は、本作業間で達した結論を得ることができず、発表された特定のパラメータまたは割合のリスペリドン初期バーストにおける影響は、度外視されている。特に、本書の製剤にはいずれも、請求項の製剤に記述のリスペリドン・重合体の質量比25%〜35%が認められない。さらに、D１で発表された全試験は、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）と呼ばれる特定の溶媒を使用して実施された。
【００１７】
加えて、微粒子製剤は、注射により投与できるが、大量生産で時々問題が生じるため、常に生体分解性インプラントの要求を満足させることができない。しかも、注射後にいかなる内科的合併症が生じた場合、本発明の植え込み型組成物に比べ、この製剤は体内から除去するためにより多くの問題をはらむ。
【発明の概要】
【００１８】
従って、既に最先端技術で述べられる組成物は、精神疾患用リスペリドン組成物、キットや治療において既存のニーズを満たしていず、長時間にわたる薬剤の制御された安定した放出が可能な組成物やデバイスのニーズが依然として存在している。
【００１９】
解決手段は、薬剤放出の初期バーストが、以下に述べる要因のうち最低1項目以上を単独、または組合わせて制御することにより、最低2週間、十分に制御されるという、本件の発明者らが確認した事実に基づいている。
・ 高分子溶液の粘性。本詳細の中では、「高分子溶液」とは、重合体と溶媒の組合せであり、この混合物が溶解しているものと理解される。
・ リスペリドン・重合体の質量比
・ リスペリドンの粒子サイズ
・ 高分子溶液・薬剤の質量比
・ 溶媒・リスペリドンの質量比
【００２０】
少なくとも上記の要因の一部を適切に制御することにより、少なくとも最初の2週間はインプラントからの放出が正確に制御され、初日から最低14日間、放出特性を満足させることができ、事例によっては1回の投与後、30日以上40日まで効果を得ることができる。
【００２１】
発明の植え込み型組成物では、組成物およびキットは、固体重合体または共重合体が溶媒に溶解され供給される。これは無害かつ水混和性で、溶液を形成し、リスペリドンがこれに供給される。この組成物が体液または水にさらされると、溶媒は重合体と薬剤の混合物を拡散し、水が混合物へと拡散し重合体を凝固させるため、インプラントが固形化するにつれ、重合体マトリックス内に薬剤を閉じ込めたり封入する。その後、引き続き重合体マトリックス内から薬剤を拡散または溶解するために薬剤放出が原則として行われる。従って、発明のリスペリドン組成物は、生体分解され生体適合する高分子溶液内に懸濁または分散し、かかる溶液は、注射器または針を使って投与でき、かつ溶媒拡散により体内で固形化、その結果、インプラントを形成する。
【００２２】
発明の組成物は、重合体マトリックス、溶媒および薬剤を少なくとも各一つ含有し、以下のパラメータのうち最低一つを単独、もしくは組み合わせた選択された特定範囲および割合となっている。
・ 高分子溶液の粘度（重合体＋溶媒）
・ リスペリドン・重合体の質量比
・ リスペリドンの粒子サイズ
【００２３】
高分子溶液（重合体＋溶媒）と薬剤の量同士の質量比や溶媒・薬剤の質量比といった追加パラメータは、発明の組成物の初期放出を制御するために有益である。
【００２４】
本発明の組成物が先端技術を上回る改善を示す主な点をいくつか挙げると、以下の通りである。
-  注射前に再構成用固形製剤を使用することによる安定性
-  薬物動態特性：
・       薬効果の発現：発明の組成物は、投与初日から血漿が治療域濃度を示し、現在市販されている長期作用型リスペリドン製品が示す、効果が現れるまでの2、3週間の誘導期を避けることができる。
・       作用期間：発明の組成物は、現在市販されている長期作用型リスペリドン製品に比べ、投与の間隔の増大が可能である。
-  濃度：発明の組成物は、より持続的な血漿中濃度を誘導し、現在市販されている長期作用型リスペリドン製品に比べ、最高血中濃度と最低血中濃度間の差異がより小さい。
【００２５】
従って、本発明の最初の態様では、以下を含む注射用デポ型組成物を対象とする。すなわち、
-  リスペリドンおよびその代謝産物もしくはそのいずれか、またはそのあらゆる組合せのプロドラッグである薬剤
-  少なくとも、乳酸およびグリコール酸をベースとする共重合体である生体適合する重合体で、乳酸とグリコール酸の割合が50：50〜75：25の範囲であること、
-  少なくとも、双極子モーメント約3.9〜4.3Dの水混和性溶媒であること
-  重合体と溶媒を含む溶液の粘度が0.5〜3.0Pa・sであり、溶媒・薬剤の質量比が10〜4であること、
-  重合体を加えた薬剤に対する薬剤の重量パーセントとして表記された、薬剤・重合体の質量比が25〜35%であること、
以上を特徴とする組成物である。
【００２６】
本発明の第二の形態では、統合失調症または双極性障害の治療用組成物の人体での使用を対象としている。
【００２７】
また、発明の第三の形態では、かかる組成物を含有する、生体分解性人体インプラントのその場形成型用に適した医薬品キットを対象としており、かかるキットには、リスペリドン薬剤と生体適合性のある重合体が最初の容器に入れられ、水混和性溶媒は二つ目の別の容器に入れられる。これらの容器は注射器でもかまわない。また、最初の容器と次の容器の内容物の混合が、容器を直接または間接的に結合し行われた後、続いて注射器の押子（プランジャー）を前後に動かす。
【００２８】
発明の詳細説明
発明の組成物は、重合体もしくは重合体マトリックス、溶媒および薬剤を少なくとも各1つ含有する。
【００２９】
重合体もしくは重合体マトリックスは、生体分解性があり生体適合する重合体マトリックスが好ましい。投与後、身体に深刻な損害を引き起こさないように、好ましい重合体は、生体適合し、人体無害、発がん性がなく、重大な組織の炎症を誘発しないものである。重合体は、直ちに処分され身体に蓄積しないために、生体プロセスで自然分解されるよう好ましくは生体分解性のあるものがよい。本発明の実施において好ましい重合体マトリックスは、50：50〜75：25の割合で混合された、カルボキシル末端でエンドキャップされたポリラクチドおよびポリグリコール酸共重合体から選別され、好ましいものは本来の固有粘度が、0.16〜0.60dL/gの範囲内、より好ましくは温度25℃かつ濃度0.1%のクロロフォルムでの測定で0.25〜0.48dL/gの範囲内であるものである。発明の組成物の高分子成分の濃度は、好ましくは25〜50%（高分子溶液の全成分に基づく高分子量のパーセント）の範囲、より好ましいのは30〜40%の範囲である。
【００３０】
本発明の目的として、本明細を通じて重合体の本来または固有粘度(ηinh)という用語は、重合体質量濃度cに対する相対粘度ηr,の自然対数の割合として定義される。すなわち、
ηinh= (ln ηr)/c
また、相対粘度(ηr)は、溶媒ηsの粘度に対する溶液の粘度ηの割合である。すなわち、
ηr= η/ ηs
【００３１】
特に明記されない場合、本明細を通じて固有粘度の値とは、温度25℃、濃度0.1%のクロロホルムで測定されたものと理解されるものとする。本明細では、固有粘度の値は、この技術で一般に認められる値として、ポリマー分子量の間接指標とみなされる。このように、特定の溶媒内で既定濃度で測定され、同じ単量体組成物で末端基である重合体の固有粘度の減少は、ポリマー分子量の減少の現れである（IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl.Chem.40, 477-491 (1974)。
【００３２】
好ましい溶媒は、無害で生体適合し、注射剤用に適した溶媒である。毒性をもたらしやすい溶媒は、いかなる物質もいかなる生体への注射用に利用してはならない。より好ましいものは、選択された溶媒が注射部位の深刻な組織炎症や壊死を起こす原因とならないよう、生体適合性のある溶媒である。従って、この溶媒は、好ましいものはICHガイドラインに基づきクラス２または３であるが、より好ましいのはクラス３に分類されるものである。その場インプラント形成用として、溶媒は、好ましいものは生理液にさらされると高分子溶液から周辺組織に向かい急速に拡散するものである。従って、溶媒は、水混和性があるものが好ましいが、さらに好ましくは温度25℃で双極子モーメントが約3.9-4.3Dとなる溶媒である。特に好ましい溶媒は、DMSO、N-メチルピロリドンおよびPEGである。
【００３３】
薬剤は、できればリスペリドンおよびその代謝産物もしくはそのいずれか、またはそのプロドラッグであることが好ましい。この薬剤は、好ましくは少なくとも溶媒に一部懸濁されるものである。溶媒内での薬剤の溶解度は、好ましくは90mg/ml未満、より好ましいものは65mg/ml未満だが、10mg/ml以下が特に好ましい。このような溶解性の低さの利点は、溶媒が外部水性溶媒へ拡散する際に、薬剤の初期バーストが極めて減少されることである。さらに、発明の最終組成物で、薬剤は、好ましい濃度4〜16wt%で供給されるが、この値は、組成物の総量に対する薬剤の割合を百分率で表記したものである。より好ましくは組成物総量に対す薬物含有が7〜15%の間であるが、約13%が特に好ましい。
【００３４】
発明の組成物の初期放出の制御に関与する要因の一つは、高分子溶液の粘度である。「高分子溶液」は、重合体マトリックスとこれが溶解されている溶媒の組合せと定義されるが、好ましい粘度は0.5〜7.0 Pa・sの範囲、より好ましいのは0.5〜3.0 Pa・sの範囲であるが、0.7〜3.0 Pa・sが特に好ましい。
【００３５】
発明の組成物の初期放出を制御に関与する第二の要因は、リスペリドン・重合体の質量比である。この質量比の好ましい範囲を薬剤に重合体を加えた含有量に対する薬剤量をパーセントで表すと、質量が15〜40%の範囲、より好ましくは25〜35%の範囲であるが、約33%が特に好ましい。
【００３６】
発明の組成物の初期放出を制御に関与する第三の要因は、薬剤の粒子サイズである。大きな粒子は、重量当たりの表面積がより小さくなるため、初期放出（バースト）を減少させるが、放出は重合体マトリックスの分解が開始されるまで遅れることになる。その反面、小さな粒子からは、インプラントの硬化中、薬剤がより拡散しやすいため、小さい粒子はバーストレベルがより高くなり、その後、薬剤拡散とインプラントの侵食プロセスの組み合わせによって、継続的に薬剤放出が行われる。これに伴い、発明の好ましい実施形態は、初期バーストを減らし、初期段階での小さい粒子の拡散により一定の薬剤放出が維持され、重合体が分解されるにつれ徐々に大きな粒子が放出されるよう、大小の粒子を様々な割合で組み合わせた幅広い粒子サイズを配分して用いることである。例えば、好ましい粒子サイズの配分は以下の通りである。すなわち、サイズが10ミクロン未満である粒子については、粒子総容量の10%以内、またサイズが225ミクロン以上である粒子についても粒子総容量の10%以内という配分である。さらに、d0.5値は、できれば60〜130ミクロンの範囲が好ましい。
【００３７】
前述の要因に加え、発明に従えば、組成物の成分同士の以下の対比も初期放出の制御の効果をもたらす。
【００３８】
発明の組成物における高分子溶液（重合体＋溶媒）とリスペリドン総量間の質量比は、好ましいものは15〜5、より好ましいのは15〜5までだが、7〜6.5が特に好ましい。特に好ましい実施形態では、この質量比は以下の実施例で示す通り（実施例12を参照）、約6.66である。
【００３９】
発明の組成物における溶媒とリスペリドン（mg溶媒/mgリスペリドン）の総量間の質量比は、好ましくは12〜4の間、より好ましいものは10〜4の間だが、5〜4が特に好ましい。特に好ましい実施形態では、この質量比は約4.66である（実施例13を参照）。この比率は、溶媒の拡散、およびそれに伴う重合体の沈殿によるインプラントの硬化率を定義する。よって、このパラメータは高分子溶液内の薬剤溶解・分散の割合とも関連するため、これは、追加薬剤がインプラントから拡散するか否かを制御する。
【００４０】
任意で、水溶性が0.02mg/mlより低いような低水溶性アルカリ性剤を重合体マトリックスに含めることも可能であるが、モル相関＞2/5（薬剤・アルカリ製剤）であることが好ましい。好ましいアルカリ性剤は、水酸化マグネシウムといったアルカリまたはアルカリ土類水酸化物である。好ましくは、水酸化マグネシウムの粒子サイズが10ミクロン以下のものである。
【００４１】
発明の別の形態として、２つの容器で構成されるキットが挙げられる。第一容器は、好ましいのは注射器、バイアルまたはカートリッジをはじめとする容器で、いずれも使い捨て如何を問わず、適量のPLGAやリスペリドン（追加としてMg(OH)2を含有するか否かにかかわらず）などの重合体が固体状、できればフリーズドライにして入れられる。また第二容器は、注射器、バイアルまたはカートリッジなどの容器で、いずれも使い捨て如何を問わず、水混和性溶媒が入っている。必要な場合、いずれの容器の内容物は、例えば、コネクタを通じたりオス・メスルアー式注射器を利用して混合され、発明に従い組成物が再構成されるよう、例えば注射器の押子を前後に動かし相互を混ぜ合わせる。好ましい具体例は、図35（連結デバイスを通じて連結された注射器）および図36（直接スレッドで連結された注射器）にて示される。
【００４２】
好ましい実施の一形態では、発明の注射用デポ型組成物が、Mg(OH)2に対する薬剤のモル相関で表されたモル相関が2/3から2/5のMg(OH)2を追加的に包含する。
【００４３】
さらに、好ましい別の実施形態では、注射用デポ型組成物は、最終製品で無菌となっている。好ましい他の実施形態で、生体適合する重合体は、無菌充填工程の前に殺菌される。なお、5〜25KGyでの照射殺菌による無菌充填工程が好ましい。さらに別の実施形態では、生体適合する重合体は、孔サイズが0.22μmのフィルターによるろ過法で溶媒に予め溶解され、殺菌されている。
【００４４】
好ましい別の実施形態では、注射用デポ型組成物は、最低でも組成物の薬剤および生体適合する重合体またはそのいずれかが、最終滅菌工程にかけられているが、好ましくは5〜25Kgyの範囲で照射殺菌されることである。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】比較例１の組成物（リスペリドン、重合体および不水溶性溶媒）のリスペリドン体外放出特性
【図２】比較例１の組成物（リスペリドン、重合体および不水溶性溶媒）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図３】実施例１の組成物（リスペリドン、重合体および双極子モーメントが異なる水溶性溶媒）のリスペリドン対外放出特性
【図４】実施例2の組成物（リスペリドン、重合体およびリスペリドンに対する溶解度が高い水溶性溶媒）のリスペリドン対外放出特性
【図５】実施例2の組成物（リスペリドン、重合体および溶解度が高い水溶性溶媒）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図６】実施例3の組成物（リスペリドン、重合体およびリスペリドンに対する溶解度が低・中間レベルである水溶性溶媒）のリスペリドン対外放出特性
【図７】実施例4の組成物（溶媒に対する重合体濃度が異なる）のリスペリドン対外放出特性
【図８】実施例5の組成物（リスペリドンに対する溶解度が高い溶媒の重合体濃度が低レベル）のリスペリドン対外放出特性
【図９】実施例5の組成物（リスペリドンに対する溶解度が高い溶媒の重合体濃度が低レベル）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図１０】実施例6の組成物（溶媒に対し重合体濃度が中間レベル）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図１１】実施例7の組成物（異なる薬剤装填）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図１２】実施例8の組成物Ｂ（異なる粒子サイズ）のリスペリドン体外放出特性
【図１３】実施例8の組成物Ａ（異なる粒子サイズ）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図１４】実施例8の組成物Ｂ（異なる粒子サイズ）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図１５】実施例8の組成物Ｂ（異なる粒子サイズ）を犬に注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図１６】実施例9の組成物（異なる高分子溶液の粘度）のリスペリドン対外放出特性
【図１７】実施例9の組成物（異なる高分子溶液の粘度）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドン濃度
【図１８】実施例9の組成物（異なる高分子溶液の粘度）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドン濃度
【図１９】実施例9の組成物（異なる高分子溶液の粘度）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドン濃度
【図２０】実施例10の組成物（溶媒DMSOの薬剤・重合体質量比が異なる）、リスペリドン対外放出特性
【図２１】実施例10の組成物（薬剤・重合体質量比が異なる）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２２】実施例10の組成物（薬剤・重合体質量比が異なる）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２３】実施例10の組成物（薬剤・重合体質量比が異なる）を犬に注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２４】実施例11の組成物（高分子溶液・薬剤質量比が異なる）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２５】実施例12の組成物（溶媒・薬剤質量比が異なる）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２６】実施例13の組成物（Mg(OH)2の任意添加）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２７】実施例14の組成物（再構成法が異なる）のリスペリドン体外放出特性
【図２８】実施例14の組成物（再構成法が異なる）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図２９】実施例14の組成物（再構成法が異なる）を犬に注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図３０】実施例15の組成物（照射殺菌による滅菌）のリスペリドン体外放出特性
【図３１】実施例15の組成物（照射殺菌による滅菌）のリスペリドン体外放出特性
【図３２】実施例15の組成物（照射殺菌による滅菌）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図３３】実施例15の組成物（照射殺菌による滅菌）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【図３４】比較例2の組成物（先行技術の工程から得られた組成物）をウサギに注射後、体内血漿中のリスペリドンと9-OH‐リスペリドンを合算した濃度
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は、発明を具体的に説明しているが、それについて制限的な意味で考察されるべきではない。
【００４７】
本発明の意味では、制限なく体内実施例に関連し、「初期バースト」もしくは初期放出とは、リスペリドンの血漿中濃度に9-OH-リスペリドンの血漿中濃度を加えた相加を意味し、かかる相加は、本明細書を通じて注射された時点から投与3日後までの「活性部分」とも呼ばれる。また、この発明の意味では、制限なく実施例に関連し、投与量を、犬ではリスペリドン2,5mg/kg、ウサギではリスペリドン5mg/kgとする場合、初期バースト段階中の活性部分の許容可能な血漿中濃度は、ビーグル犬およびニュージーランドホワイト種ウサギで100ng/ml以下である。
【００４８】
比較例１：不水溶性溶媒を含む植え込み型組成物（発明によらない例） 
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【表１】
0005882993.tif 000002
【００４９】
リスペリドンの植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させて、調合される。
【００５０】
体外放出特性：
本比較例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図1に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。
【００５１】
この図1でわかる通り、当初24時間のリスペリドン放出は、注射された量の20%近く、また当初48時間では50%近くとなった。この低水混和性溶媒は、明らかに重合体マトリックスからのリスペリドン初期拡散を制御できていないため、この試験結果は、米国特許第6,673,767号などの先の発表内容に一致しない。
【００５２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、および28日に血漿中濃度を測定。
【００５３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図2に表示。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。この図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物の量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少、3日後以降は有意な血漿中濃度は見られない結果となった。3匹全ては、注射の15分後、リスペリドンの活性部分の血漿中濃度の大幅な上昇に関連する深刻な副作用を見せた。これは、この組成物による初期薬剤放出制御がかなり乏しいことを示している。
【００５４】
実施例１：双極子モーメントが異なる各種水溶性溶媒に関する研究
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【表２】
0005882993.tif 000003
【００５５】
リスペリドン・植え込み型製剤は、双極子モーメントが異なる前述の水混和性溶媒（DMSOまたは1,4-ジオキサン）のいずれかに重合体を完全に溶解させ、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。
【００５６】
体外放出特性：
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００５７】
製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図3に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。この図3にてわかる通り、図1（比較例1に該当）と比較すると、本発明の植え込み型組成物における水混和性溶媒に対し不水混和性溶媒を使用することにより、重合体マトリックスからの初期リスペリドン拡散のより正確な制御が可能となる。本実施例は、発明の植え込み型組成物からのリスペリドン放出における、溶媒の双極子モーメントの影響も同様に示している。双極子モーメントがより低い溶媒（ジオキサン）の使用は、約3.9〜4.3Dという双極子モーメントが高い溶媒（DMSO）を含む溶媒に比べ、より優れたリスペリドン拡散をもたらす。
【００５８】
実施例2：リスペリドンに対する溶解度が高い溶媒に関する研究
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【表３】
0005882993.tif 000004
【００５９】
本実施例のリスペリドン・植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が優れる水混和性溶媒（ベンジルアルコール）に重合体を完全に溶解し、続いてかかる高分子溶液に懸濁させて調合される。
【００６０】
体外放出特性：
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００６１】
製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図4に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図4でわかる通り、本実施例の結果にあるようなリスペリドンに対する溶解度が高い溶媒を使用すると、大量の初期リスペリドン拡散、また重合体マトリックスからの薬剤放出が当初3日間および第1週目を通じて30%近いという結果を示す。
【００６２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、および28日に血漿中濃度を測定。
【００６３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図5に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mg相当量の検査済み組成物をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少、5日後以降は有意な血漿中濃度は見られない結果となった。3匹全ては、注射の15分後、リスペリドンの活性部分の血漿中濃度の大幅に上昇に関連する副作用を見せた。これは、この組成物による初期薬剤放出制御が非常に乏しいことを示している。
【００６４】
実施例3：リスペリドンに対する溶解度が高い溶媒に関する研究： 
本事例では、リスペリドン植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が低・中程度（いずれも65mg/ml以下）である各種溶媒（NMP、PEGおよびDMSO）に重合体Resomer（登録商標）RG503（RG503、50:50の乳酸・グリコール酸重合体 ベーリンガーインゲルハイム社製）に完全に溶解し、続いてそれぞれの溶媒にリスペリドンを懸濁させ調合される。
【００６５】
体外放出特性：
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００６６】
製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図6に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図6でわかる通り、リスペリドンの溶解度が低い溶媒（実例2の図4のような高溶解度との比較）を使うと、制御された重合体マトリックスからの初期リスペリドン拡散および最高28日まで制御された放出がもたらされる。よって、本実例の通り、DMSOのようにリスペリドンに対する溶解度が低い溶媒の使用により、溶媒の拡散および重合体沈殿の間、薬剤放出のより正確な制御が可能となる。
【００６７】
実施例4：溶媒に対し異なる重合体濃度に関する研究 
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【表４】
0005882993.tif 000005
【００６８】
リスペリドン・植え込み型製剤は、異なる割合の溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。
【００６９】
体外放出特性：
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００７０】
本例の製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図7に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図7にてわかる通り、重合体濃度が低い（10%w/w）重合体マトリックスを使用すると、リスペリドンの極めて高い初期放出が生じ、そのためリスペリドン拡散の制御が非常に困難になる。重合体濃度を20%（w/w）に上昇すると、重合体マトリックスからのリスペリドン放出の制御能力が著しく向上するが、初期リスペリドン拡散放出を完全に制御するには至らず、かかる放出は、最初の24時間で15%近くとなる。濃度が30%および40%(w/w)の重合体は、効果的な初期薬剤放出制御につながり、最高35から42日まで制御された放出特性が得られる。
【００７１】
実施例5：溶媒に対し重合体の濃度が低レベル（10%）、溶媒がリスペリドンに対して非常に高い溶解度である場合の研究
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【表５】
0005882993.tif 000006
【００７２】
リスペリドン・植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が優れた溶媒（ベンジルアルコール）に重合体を完全に溶解し、続いてかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。溶媒に対する重合体濃度が低い（10%）。
【００７３】
体外放出特性：
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００７４】
インプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図8に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図8にてわかる通り、実施例4の図7で表示される結果と一致し、高分子溶液の重合体濃度が10%(w/w)の場合、植え込み型製剤のリスペリドンを維持するには十分ではなく、そのため最初の数日間、過度のリスペリドンの初期放出が生じる。
【００７５】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
リスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日および28日に血漿中濃度を測定。
【００７６】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図9に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。この図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、非常に高い初期血漿中濃度が放出された後、引き続き急速に減少、5日後以降は有意な血漿中濃度は見られない結果となった。3匹全ては、注射の15分後、リスペリドンの活性部分の血漿中濃度の大幅な上昇に関連する副作用を見せた。これは、重合体マトリックスに低濃度の重合体が含まれるこの組成物により得られる初期薬剤放出制御は、非常に乏しいことを示している。
【００７７】
実施例6：溶媒に対する重合体濃度が中間レベル（25%）の場合の研究
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【表６】
0005882993.tif 000007
【００７８】
リスペリドン・植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。溶媒に対する重合体濃度は中レベルである（25%）。
【００７９】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
リスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【００８０】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図10に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、適度な初期血漿中濃度を示した後、引き続き2日目まで減少する結果となり、最低24日間は血漿中濃度が維持された。この実施例から得られた結果は、実施例4の結果と一致し、高分子溶液に対し重合体の濃度が20%(w/w)もしくはそれ以上となると、初期のリスペリドン拡散を制御することができ、徐々に長期にわたる放出が得られことを示す。
【００８１】
実施例7：異なる薬剤装填の研究
本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、DMSOに重合体Resomer（登録商標）RG503（RG503、乳酸・グリコール酸比率50:50  ベーリンガーインゲルハイム社製）を完全に溶解し、続いて最終薬剤装填7〜13%(w/w)（組成物の総量に対するリスペリドンの重量）が得られるよう適量の薬剤を分散させ調合される。
【００８２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【００８３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図11に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の組成物をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、穏やかで制御された初期血中濃度を示す結果が得られた。薬剤装填の増加は、より少ない初期薬剤拡散および放出につながり、結果として初期血漿中濃度の減少をもたらす。従って、薬剤放出の全期間でよりバランスのよい血漿中濃度を得るために、薬剤を大量に装填するのは長期処方の事例用が好ましい。一般的に、好ましい薬剤装填の範囲を組成物の総量に対する薬剤の重量パーセントで表すと、4〜16%であるが、より好ましい範囲は7〜13%である。
【００８４】
実施例8：異なる粒子サイズの研究
本実施例では、発明に従い、植え込み型組成物の以下の組成物を検査している。すなわち：
【表７】
0005882993.tif 000008
【００８５】
リスペリドン・植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。以下に示す各種スペリドンの粒子サイズ配分を同じ処方で評価：
-  25〜350ミクロン：d0.1、25ミクロン およびd0.9、350ミクロン（粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10%以下、350ミクロンより大きい粒子10%以下）
-  25〜225ミクロン：d0.1、25ミクロンおよびd0.9、225ミクロン（粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10%以下、225ミクロンより大きい粒子10%以下）
-  90〜150ミクロン：ふるいにかけた90〜150ミクロンの粒子
-  45〜90ミクロン：ふるいにかけた45〜90ミクロンの粒子
-  粉砕、<10ミクロン：d0.9、10ミクロンに粉砕した薬剤（10ミクロンより大きい粒子10%以下）
【００８６】
体外放出特性：
組成物Ｂに相当する製剤からのリスペリドンの放出が、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後最高35日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００８７】
本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図12に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図12でわかる通り、小さな薬剤粒子（10ミクロン以下）は、植え込み型製剤の投与後の数日間、体外薬剤拡散に良好な結果であるが、一方、大小の粒子サイズを混合して使用する場合、初期拡散が減少する。
【００８８】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例の組成物ＡおよびＢに該当するリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【００８９】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。組成物Ａおよび組成物Ｂのリスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、それぞれ図13および図14に示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の組成物ＡおよびＢをニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、穏やかで制御された初期血漿中濃度を示し、以後最低21日間、かなりの血漿中濃度が続く結果となった。小さな粒子サイズにより、血漿中濃度の初期上昇が生じ、治療域の血漿中濃度となる時間を短縮する。小さな粒子を避け、大きいサイズの粒子を使用すると、薬剤拡散を減少させることにより、初期バースト効果の劇的な低下を示し、それに伴い重合体マトリックスの分解まで薬剤放出を遅らせるという結果となった。図14にて示す通り、制御した上で薬剤粒子のサイズを混合して使用する場合、拡散段階の間、より制御された初期放出が誘発され、引き続き重合体の分解が開始次第、血漿中濃度の上昇につながる。
【００９０】
ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例の組成物Ｂのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【００９１】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図15に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。
【００９２】
本実例の組成物Ｂにあたるリスペリドン組成物につき、図15にてわかる通り、リスペリドン25gに相当する量をビーグル犬に注射した場合、制御された初期血漿中濃度を示した後、最低28日までかなりの初期血漿中濃度が続く結果となった。組成物Ｂのウサギへの筋肉内投与に関連した先の言及の通り（図13および図14）、同じ組成物を犬に投与し、薬剤の粒子サイズに従い、同様の様々な効果が見られた。すなわち、小さな粒子（＜10ミクロン）では初期血漿中濃度を上昇させ、大小の粒子（25〜225ミクロン）を含む粒子サイズの混合使用に比べると、比較的急速に減少するため、このような組合せは、初期血漿中濃度を減少させることが可能で、血漿中濃度のより長時間にわたる維持に良好な結果を示す。
【００９３】
実施例9：高分子溶液の粘性の研究
本実施例のリスペリドン・植え込み型製剤は、DMSOまたはNMPを溶媒として重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。製剤は、異なる粘度の高分子溶液となるため以下の通りとする：
【表８】
0005882993.tif 000009
【００９４】
体外放出特性：
製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後最高42日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【００９５】
本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図16に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図16にてわかる通り、高分子溶液の粘性が低いと、完全に制御が不可能となり（0.03Pa・s）、急速かつ大量のリスペリドン拡散（0.18Pa・s）につながる。一方、高分子溶液の粘性が1.12〜6.77Pa・sの範囲であると、植え込み型製剤を投与した後の最初の数日間、体外薬剤拡散が十分に制御され、引き続き、適度な薬剤放出が最高35〜42日間続く結果となった。
【００９６】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日および28日に血漿中濃度を測定。
【００９７】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図17、図18および図19に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表わされる。先述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の高分子溶液の粘度が低い（0.1 Pa・s）組成物がニュージーランドホワイト種ウサギに注射されると、初期血漿中濃度が高くなるが、かかる濃度は急速に減少する結果となる。高分子溶液の粘性が中間レベル(0.43 Pa・s)の場合、粘度が低い場合に比べより穏やかに減少するが、依然として高い初期血漿中濃度を引き起こす。逆に、高分子溶液の粘度が0.5 Pa.s.を超えると、制御された初期血漿中濃度を示した後、最低21日間著しい血漿中濃度上昇が続く結果となっている。一般に、好ましい高分子溶液の粘度は0.5〜7.0Pa・sの範囲、より好ましい範囲は0.7から2.0Pa・sである。
【００９８】
実施例10：異なる薬剤・重合体質量比の研究 
リスペリドン植え込み型製剤は、溶媒に重合体Resomer（登録商標）RG503を完全に溶解し、その後、重合体にリスペリドンを加えた重量に対するリスペリドンの割合として表記される、以下の薬剤・重合体質量比が得られる適量の薬剤を分散させ、調合される：
【表９】
0005882993.tif 000010
【００９９】
体外放出特性：
本実施例のうち一部の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後最高42日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【０１００】
製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図20に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。本実施例で紹介されるリスペリドン・重合体比率範囲15〜35%では、許容できる体外初期リスペリドン拡散および28日以上にわたる放出期間を示す。一方、ほぼ40%程度の比率の場合、体外薬剤放出の不適切な制御を示したが、おそらく、これは組成物に含まれる重合体の量が、マトリックスへの適切なリスペリドン封入に不十分だったことがその理由に挙げられる。
【０１０１】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例うち一部のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１０２】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図21および図22に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、この実例で紹介される全ての事例で、初日から最低24日目まで血漿中濃度を示す結果となった。しかし、いくつかの結果では、組成物は穏やかで十分制御された初期血漿中濃度を示し、その後24日間は濃度が維持され、また初期血漿濃度（初日）およびその後数日間に見られる濃度の間に大きな差異は見られなかった。だが他の事例では、組成物は初期血漿中濃度の制御が不適切で、初日の間、高い血漿中濃度を示した後、血漿中濃度が安定して薬剤が完全に放出されるまで、数日間にわたる著しい減少が続く結果となった。薬剤を封入し維持する重合体の存在により、薬剤・重合体質量比が低いほど、初期放出がより適切に制御されると予想されていたため、これはかなり驚くべき結果となった。しかし、ここでの発見は、25%以下の割合では、適切なリスペリドン放出を誘発せず、投与後の初期に組成物から大量の拡散を見せたことである。一方、間隔が25〜35%の割合では、初期濃度（初日）とその後の濃度（翌数日間）との間により小さい差異を示す当初から、さらに維持された血漿中濃度を生じさせることができる。最後に、比率が35%以上での上昇は、翌数日間に得られる濃度と比べ初期血漿中濃度がより高いという結果が得られ、そのため、この比率の35%という値が、組成物マトリックスへの十分なリスペリドン封入をもたらすために必要な重合体最低量の限界を表しているとみなされる。一般に、リスペリドン・重合体質量比の好ましい範囲は、25〜35%である。特に望ましい値は、33%前後である。
【０１０３】
ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度
薬剤・重合体質量比20%および33.3%に相当するこの実施例のリスペリドン製剤が、平均体重10Kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１０４】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図23に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン25mgに相当する量の製剤をビーグル犬に注射すると、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された濃度が最低35日まで続く結果となっている。ウサギの例で先に述べたように、25〜35%の高比率の薬剤・重合体質量比の場合、低比率（25%以下）に比べ、驚くほど薬剤放出の制御がうまく作用する結果となり、よって制御された初期拡散の後、より安定した放出が続く。そのため、さらにバランスの取れた血漿中濃度が得られる。
【０１０５】
実施例11：異なる高分子溶液・薬剤質量比の研究
本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、ジメチル・スルホキシドに重合体Resomer（登録商標）RG503（RG503、乳酸・グリコール酸比率50:50  ベーリンガーインゲルハイム社製）を完全に溶解し、続いて前述の高分子溶液に薬剤を分散させ調合される。この高分子溶液は、異なる高分子溶液・薬剤質量比6.7、10、11.4、14および19(w/w)に調整されている。なお、この値は薬剤に対する高分子溶液の重量パーセントとして表わされている。
【０１０６】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１０７】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図24に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図で示す通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間の初期血漿中濃度が十分に制御される結果となった。かかる血漿中濃度は、高分子溶液・リスペリドン比率が低いほど、より安定した濃度が得られたものの、高分子溶液・リスペリドンの全事例で28日間まで維持された。しかし、この値が19の場合、初期放出（および血漿中濃度）を最初の24時間前後は制御が可能だが、その後数日（2日目から5日目）は制御不能なため、かかる値は不適切とみなされる。従って、適切な組成物は、高分子溶液・薬剤質量比が15以下を示すものとするが、これは少なくとも最終値が検査されるまでとする（4）。
【０１０８】
実施例12：異なる溶媒・薬剤比率の研究
リスペリドン植え込み型製剤は、ジメチル・スルホキシドに重合体Resomer（登録商標）RG503（RG503、乳酸・グリコール酸比率50:50  ベーリンガーインゲルハイム社製）を完全に溶解し、続いて前述の高分子溶液に薬剤を分散させ調合される。この高分子溶液は、薬剤に対する溶媒の重量パーセントとして表わすと、4.7〜11.4(w/w)となる異なる溶媒・薬剤比率に調整されている。
【０１０９】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１１０】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図25に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図で示す通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間の初期血漿中濃度となり、かかる血漿中濃度は、溶媒・リスペリドン比率が低いほど、より安定した濃度が得られるものの、あらゆる溶媒・リスペリドン比率でそれが28日間まで維持された。研究された全比率は、最初の24時間、初期血漿中濃度の適切な制御を示したが、比率が11.4では、翌数日間（2日目から5日目）、後から薬剤拡散・放出の非制御を見せることから、かかる比率は不適切とみなされる。従って、適切な溶媒・リスペリドン比率は10以下とし、これは少なくとも最低値が検査されるまでとする（4）。
【０１１１】
実施例13：pH調整剤の添加に関する研究
同じリスペリドン植え込み型製剤が、溶媒（DMSO）に完全に溶解し、その後、水酸化マグネシウムなどアルカリ性剤を任意で添加した、かかる高分子溶液に薬剤を拡散させ調合される。
【表１０】
0005882993.tif 000011
【０１１２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１１３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図26に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与4時間後以降最低23日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。だが、重合体マトリックス内にアルカリ性剤を使用することにより、投与後4時間後に始まり、血漿中濃度がさらに長期にわたり維持され、リスペリドンの治療域血漿中濃度を示した期間の延長が最低32日間まで達成される。
【０１１４】
実施例14：製剤の再構成に関する研究
リスペリドン植え込み型組成物を、以下の構成で調合。
【表１１】
0005882993.tif 000012
【０１１５】
この実施例用に選択された組成物は、通常の粒子サイズである25〜225ミクロン（粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10%以下、225ミクロンより大きい粒子10%以下）の配分を示している。組成物の再構成に３通りの方法を適用：
A）      バイアル  この高分子溶液は、適量の高分子と溶媒の重量を加え、高分子が完全に溶媒に溶解するまでボルテックスして混合させ、調合される。その後、適量のリスペリドンを高分子溶液に添加し、ボルテックスにより均一な懸濁が得られている。
B）      注射器  リスペリドン、重合体および溶媒が、個別に注射器に加えられる。高分子溶液は、溶媒が入った注射器から重合体が入った注射器に溶媒が移動するよう、流体コネクタで各注射器を連結してから、それぞれの押子（プランジャー）を押し、一方の注射器からもう一方へ前後方向に数回循環させて調合される。重合体が溶媒に完全に溶解したら、リスペリドンが入った3本目の注射を連結し、さらに数回循環させ均一な懸濁を得ている。
C）      フリーズドライ  重合体とリスペリドンは注射器に予め充填されてフリーズドライにし、溶媒は別の注射器にセットされる。これらの注射器は、流体コネクタにより連結され、溶媒はフリーズドライにした重合体・リスペリドン混合物が入った注射器に移され、最後に前後方向に数回循環させ、均一な懸濁を得ている。
【０１１６】
調合法ＢおよびＣは、また、オスルアー・メスルアー注射器を直接連結しても実施可能である。
【０１１７】
体外放出特性：
この3通りの製法に該当する製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【０１１８】
インプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図27に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図27でわかる通り、この3通りの製法で調合した植え込み型製剤の放出特性は、最初の2週間は同一である。しかし、14日以降、調合法Ａ（バイアル）は若干遅い放出比率を示す結果となったが、その理由は、再構成工程の間、製剤に空気が入り込んだためで、おそらく他の2通りの調合法により形成されたインプラントは、多孔性がより高いためと考えられる。
【０１１９】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１２０】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図28に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間後から開始し最低28日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。異なる容器に予め充填され、その混合による再構成から成る製法（調合法ＢおよびＣ）では、わずかだがより高い初期血漿中濃度が生じている。これは、調合法Ａ（バイアル内に調合）に比べ、この２つの調合法で用意した植え込み型製剤の多孔性がより高く、そのためより大量の初期拡散が生じるためである可能性がある。この事実は、投与後第1週目の間、血漿中濃度がより高い理由でもあるといえるだろう。
【０１２１】
ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例の組成物Ｂのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１２２】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図29に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図で見られるように、リスペリドン25mgに相当する製剤の量をビーグル犬に注射する場合、予め高分子溶液を用意した後に薬剤添加がされる調合法（バイアル、調合法Ａ）、または固形組成物から直接再構成（注射器、調合法Ｂ）される調合法を用いてことにより、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された濃度が最低35日まで続く結果となっている。
【０１２３】
実施例15：照射殺菌処理による滅菌効果に関する研究
本実施例では、リスペリドン植え込み型製剤の組成物は以下の通りで、常に同量の薬剤、重合体および溶媒を保持している：
【表１２】
0005882993.tif 000013
【０１２４】
植え込み型製剤は、予め充填された注射器2本の直接再構成で調合され、1本目は重合体とリスペリドンの混合物、2本目には溶媒が充填されている。注射器は連結されている。
【０１２５】
重合体にリスペリドンを加えた混合物の入った注射器は、10〜25KGyの範囲のβ-照射殺菌で殺菌される。表に示すように、２種類の重合体を検査したが、ひとつは、平均分子量27,020g/mol、非照射殺菌または10、15もしくは25KGyで照射殺菌済のエンドキャップされた比率50:50の重合体、もう一方は、平均分子量39,708g/mol、非照射殺菌または25KGyで照射殺菌済のエンドキャップされた比率50:50の重合体である。
【０１２６】
製剤ＡおよびＥは照射殺菌を受けており、その処理中に様々な重合体分子量損失があったために、異なる組成物が生み出された。また一方、固有粘度は、いずれの場合も0.25 dL/g以下という結果は得られなかったが、高分子溶液の粘度は、この種の長期植え込み型製剤に適しているとして既に研究された範囲0.5〜7Pa・sに維持されている（実施例9）。
【０１２７】
体外放出特性：
【０１２８】
本実例の組成物からのリスペリドン放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後28日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図30および図31に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１２９】
図30にてわかる通り、非照射殺菌（組成物Ａ）でも10〜25KGy範囲の各種レベルで照射殺菌（組成物Ｂ、ＣおよびＤ）しても、同じ製剤からのリスペリドン放射は、非常に類似した特性を示す結果となった。これは、高分子溶液の粘度が、依然、粘度の好ましい範囲である0.7〜2.0Pa・sに維持されたことがその理由に挙げられる。図31は、より高い分子量（39,708 g/mol）で、わずかに遅い放出特性を示す別の重合体（組成物Ｅ）が、照射殺菌された後（組成物Ｆ）、如何に、照射殺菌をせず分子量がより低い重合体（組成物Ａ）にさらに類似した放出特性を示すかを表している。これは、殺菌処理中の分子量損失によるもので、これが、高分子溶液の粘度の重要なパラメータである好ましい範囲内（0.7〜2.0Pa・s）におさまる組成物の生成につながっている。
【０１３０】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物に対するウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。
【０１３１】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図32および図33に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。これら図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後の体外反応が非常に似ていることから、予想通り、類似した血漿中濃度を示す結果となった。図32は、平均分子量27,020g/molの重合体（組成物Ａ）を含む製剤が、10、15もしくは25KGyで照射殺菌される場合（それぞれ組成物Ｂ、ＣおよびＤ）リスペリドン活性部分の血漿中濃度に大きな変化が見られないことがわかる。これは、高分子溶液の粘度のような重要なパラメータが、依然、好ましい範囲として先に定義された範囲内（0.7〜2.0 Pa・s）にあるためである。
【０１３２】
分子量が高い重合体（39,708 g/mol）で、高分子溶液の粘度が好ましい範囲外である（5.97 Pa・s  組成物E）は、25KGｙで照射殺菌すると（分子量が高い重合体は、それに比例し、照射殺菌中、より多くの分子量損失を招くため）、固有粘度がより低くなり、その結果高分子溶液の粘度がより低くなるものの、依然、高分子溶液の適正粘度である1.78Pa・sを維持する重合体（組成物Ｆ）をもたらす。25KGyで照射殺菌後、分子量がより高い重合体は、分子量および高分子溶液の粘度について、照射殺菌を全くしない低分子量のそれと極めて近いという結果となり、そのため、この方法で高分子溶液の粘度パラメータを満足し、本発明に一致する適切な長期にわたる植え込み型システムをもたらし、また図33に示す通り、非常に類似した体外反応（血漿中濃度特性）となっている。
【０１３３】
比較例2（発明によらない例）
リスペリドン植え込み型製剤は、米国特許第5,688,801号荷説明される工程に従い調合される。
【０１３４】
ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本比較例のリスペリドン製剤が、2.5％カルボキシメチルセルロース水溶液2ml（重量）を微粒子に再懸濁した後、平均体重10Kgのビーグル犬に筋肉注射される。注射量は、リスペリドン25 mgの服用量に相当し、組成物は左後脚に投与される。犬の数は合計6匹である。注射後、0時間、1日、2日、6日、9日、13日、15日、17日、19日、21日、23日、26日、29日、33日、35日、42日および56日に血漿中濃度を測定。
【０１３５】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図34に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の相加で表される。言及の図にて見られる通り、この試験の結果は、先行技術で説明される工程に従い、あらかじめ形成された微粒子によるリスペリドン投与をすると、投与後3週間までリスペリドン活性部分の血漿中濃度がわずかしか犬に供給されていないことを示している。また、動物6匹に見られる血漿中濃度は、乏しい再現性も示し、その上昇は、概して投与後21日目前後から28日目頃まで認められるものの、その後同じ割合で減少、従って約2週間にわたる血漿中濃度のピークがもたらされている。このような特性は、発明に従った実施例に認められる特性とは完全に異なり、先行技術に従い得られた血漿中濃度と比較し、発明に従った組成物で得られるかかる濃度とのが違いが明らかに示されている。
【０１３６】
前述の実験から、薬剤放出の制御に大きな影響を与えるのではないかと思われた重合体の性質やその濃度といった他の各種要因以上に、高分子溶液（重合体＋溶媒）の粘度が、意外にも、これに大きな影響を及ぼしていることが結論づけられる。これは、先行技術を踏まえ、予期しなかった驚くべき結果である。
【０１３７】
また、特定量の重合体が、一定量のリスペリドンで除去され（つまり、言い換えれば、薬剤・重合体質量比が増加する）場合、初期放出は低くなり、それに伴い血漿中濃度特性は平らな曲線を描くとも結論づけられる。重合体の量がより少ないということは、経験的に、薬剤保持能力が低く初期放出の制御がより劣ると関連付けられることから、この効果は同様に驚くべき効果である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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