(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）の化合物を製造する方法（Ｂ）であって；
【化１】
0005960243.tif 000013
Ｒ１はＣｌ、ＢｒまたはＣＮである；
方法（Ｂ）は工程（Ｃ）および工程（Ｂ）を含み；
工程（Ｂ）は工程（Ｃ）の後に行われ；
工程（Ｃ）は式（VI）の化合物と化合物（Ｃ）との反応（Ｃ）を含み式（IV）の化合物を与え；
【化２】
0005960243.tif 000014
化合物（Ｃ）はＣｌ2、Ｂｒ2およびＣｌＢｒからなる群から選択され；工程（Ｂ）は、塩基（Ｂ）の存在下での、工程（Ｃ）で製造された式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応（Ｂ）を含む方法。
【化３】
0005960243.tif 000015
Ｒ１−IVおよびＲ３は同一または異なり、互いに独立にＣｌまたはＢｒであり；
塩基（Ｂ）はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Ｎａ、ＫまたはＬｉの、Ｃ1〜4アルコキシド塩、Ｃ1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮａＮＨ2、ＫＮＨ2、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2、ピリジン、メチル、エチルおよびＮ（Ｒ１４）Ｒ１５からなる群から互いに独立に選択される１または２個の同一または異なる置換基で置換されたピリジン；モルホリン、メチルモルホリン、メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、ピコリン、ＣｓＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、メチルリチウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、Ｈ、Ｃ1〜15アルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル、（Ｃ（Ｒ１６）Ｒ１７）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３およびフェニルからなる群から互いに独立に選択され、但し、残基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、互いに独立にＨまたはＣ1〜15アルキルであり；
ｍは２、３、４、５または６であり；
Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なり、互いに独立にメチルまたはエチルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は同一または異なり、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立に選択され；
但し、式（II）のＲ１がＣＮである場合、
工程（Ｂ）は反応（Ｂ）の反応生成物と化合物（Ｂ）との反応（Ｂ−ａｄｄ）をさらに含み、反応（Ｂ−ａｄｄ）は反応（Ｂ）の後に行われ；
化合物（Ｂ）は、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＣＮ、ＨＣＮ、テトラブチルアンモニウムシアニド、１−シアノベンゾトリアゾールおよびトリセレニウムジシアニドならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から互いに独立に選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の方法（Ｂ）であって、Ｒ１−IVおよびＲ３が同一であり、ＣｌまたはＢｒである方法（Ｂ）。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法（Ｂ）であって、
塩基（Ｂ）がＮ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Ｎａ、ＫまたはＬｉの、Ｃ1〜4アルコキシド塩、Ｃ1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮａＮＨ2、ＫＮＨ2、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2、ピリジン、１または２個の独立に選択された同一または異なるＣ1〜2アルキル残基で置換されたピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、モルホリン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、ピコリン、ＣｓＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義される通りである方法（Ｂ）。
【請求項４】
請求項１〜３の一以上に記載の方法（Ｂ）であって、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が同一または異なり、シクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から互いに独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が同一または異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から互いに独立に選択され；
ｍが２、３または４であり；
Ｒ１４およびＲ１５がメチルである方法（Ｂ）。
【請求項５】
請求項１〜２の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、
塩基（Ｂ）がＮＥｔ3、テトラメチルエチレンジアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法（Ｂ）。
【請求項６】
請求項１〜５の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一であり、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される方法（Ｂ）。
【請求項７】
請求項１〜６の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、化合物（Ｂ）がＮａＣＮまたはＫＣＮである方法（Ｂ）。
【請求項８】
請求項１〜７の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、
反応（Ｂ）を溶媒（Ｂ）中で行い、溶媒（Ｂ）がヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法（Ｂ）。
【請求項９】
請求項１〜８の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、化合物（Ｃ）がＣｌ2またはＢｒ2である方法（Ｂ）。
【請求項１０】
請求項１〜９の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、反応（Ｃ）を溶媒（Ｃ）中で行い、溶媒（Ｃ）がヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法（Ｂ）。
【請求項１１】
請求項１〜１０の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、化合物（Ｃ）がＣｌ2であり、Ｒ１−IVおよびＲ３がＣｌであり、Ｒ１がＣｌまたはＣＮである方法（Ｂ）。
【請求項１２】
請求項１〜１１の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、
工程（ＡＣＩＤ）を含み、
工程（ＡＣＩＤ）は工程（Ｂ）の後に行われ、
工程（ＡＣＩＤ）は、工程（Ｂ）で製造された反応混合物を酸（Ｂ）と組み合わせることを含み、
酸（Ｂ）は、ポリマースルホン酸樹脂、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、クエン酸、酒石酸、酢酸、塩化アンモニウム、シュウ酸、リン酸およびこれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、酸（Ｂ）はポリマースルホン酸樹脂である方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０の一項以上に記載の方法（Ｂ）であって、
工程（Ａ）をさらに含み；
工程（Ａ）は工程（Ｂ）の後に行われ；
工程（Ａ）は、工程（Ｂ）で製造された式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応（Ａ）を含み式（Ｉ）の化合物を与える方法（Ｂ）。
【化４】
0005960243.tif 000016
Ｒ２はＣ1〜4アルキルである。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法（Ｂ）であって、Ｒ１がＣｌまたはＣＮである方法（Ｂ）。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の方法であって、Ｒ２がエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである方法。
【請求項１７】
請求項１４〜１６の一項以上に記載の方法であって、方法（Ｂ）は工程（ＡＣＩＤ）を含み、
工程（ＡＣＩＤ）は請求項１２に定義されるとおりであり、
工程（ＡＣＩＤ）は工程（Ｂ）の前に行われる方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記酸（Ｂ）はポリマースルホン酸樹脂である方法。
【請求項１９】
式（Ｘ）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物、ロスバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選択される化合物を製造する方法（ＰＲＥＰ）。
【化５】
0005960243.tif 000017
方法（ＲＰＥＰ）は工程（Ｃ）および工程（Ｂ）を含み；
工程（Ｃ）、工程（Ｂ）およびＲ１は請求項１に定義される通りであり；
Ｒ２は請求項１４に定義される通りであり；
Ｒ７はＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＨまたはＣＨ2−ＮＨ2である。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法（ＰＲＥＰ）であって、方法（ＰＲＥＰ）は工程（ＡＣＩＤ）を含み、工程（ＡＣＩＤ）は請求項１２で定義されるとおりである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、メルドラム酸誘導体からｔｅｒｔ−ブチル  ６−クロロ−３，５−ジオキソヘキサノエートを製造する方法、およびｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ，６Ｓ）−（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（ＢＨＡ）、ロスバスタチンならびにアトルバスタチンを製造するためのその使用を開示する。
【０００２】
ＢＨＡは、高コレステロールおよび関連する状態を治療するため、ならびに心血管疾患を予防するためのそれぞれの薬物に使用される有効医薬成分であるロスバスタチンおよびアトルバスタチンの製造における中間体である。ＢＨＡは、３，５−ジオキソヘキサン酸エステルから製造される。
【０００３】
ＥＰ１０２４１３９Ｂは、酢酸エステルをヒドロキシ酪酸誘導体と反応させて中間体３，５−ジオキソヘキサン酸エステルを得ることを含む、ＢＨＡを製造する方法を開示している。
【０００４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９）４７８３〜４７９２は、メルドラム酸の助けを借りた３，６−および５，６−ジアルキル−４−ヒドロキシ−２−ピロンの合成を開示している。
【０００５】
ＷＯ０１／７２７０６Ａは、ＢＨＡを製造するための多工程の方法を開示しており、β−ケト酪酸誘導体とメルドラム酸との縮合物である前駆体を暗に開示している。その加水分解により、それぞれの３，５−ジオキソヘキサン酸誘導体、ＢＨＡの前駆体が提供される。ＷＯ０１／７２７０６Ａに開示されている方法と比べた本発明の利点を以下に論じる。
【０００６】
ＢＨＡの製造に使用される中間体３，５−ジオキソヘキサン酸エステルを製造するための既知の方法は、例えば、リチウムまたはマグネシウム由来の金属含有塩基を伴う多工程の手順である。必要とする工程が少なく、マグネシウムまたはリチウム由来の金属含有塩基を使用せず、単純な方法で単離することができるより高収率でより純粋な生成物を提供する、中間体３，５−ジオキソヘキサン酸エステルを製造するための単純化された方法が必要とされていた。驚くべきことに、メルドラム酸中間体を使用して、効率的な方法が見出された。
【０００７】
特に明言しない限り、以下の略語を使用する。
【０００８】
以下の本文中、特に明示しない限り、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、より好ましくはＣｌまたはＢｒを意味し、アルキルは直鎖および分枝鎖アルキルを意味する。
【０００９】
本発明の主題は、式（II）の化合物を製造する方法（Ｂ）であって；
【化１】
0005960243.tif 000002
【００１０】
Ｒ１はＣｌ、ＢｒおよびＣＮである；
方法（Ｂ）は工程（Ｃ）および工程（Ｂ）を含み；
工程（Ｂ）は工程（Ｃ）の後に行われ；
工程（Ｃ）は、式（VI）の化合物との化合物（Ｃ）の反応（Ｃ）を含み式（IV）の化合物を与え；
【化２】
0005960243.tif 000003
【００１１】
化合物（Ｃ）はＣｌ2、Ｂｒ2およびＣｌＢｒからなる群から選択される；
工程（Ｂ）は、塩基（Ｂ）の存在下での、工程（Ｃ）で製造された式（IV）の化合物と式（Ｖ）との化合物の反応（Ｂ）を含む方法である。
【化３】
0005960243.tif 000004
【００１２】
Ｒ１−IVおよびＲ３は同一または異なり、互いに独立にＣｌまたはＢｒであり；
塩基（Ｂ）は、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Ｎａ、ＫまたはＬｉのＣ1〜4アルコキシド塩、Ｃ1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮａＮＨ2、ＫＮＨ2、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2、ピリジン、メチル、エチルおよびＮ（Ｒ１４）Ｒ１５からなる群から互いに独立に選択される１または２個の同一または異なる置換基で置換されたピリジン；モルホリン、メチルモルホリン、メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、ピコリン、ＣｓＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、メチルリチウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、Ｈ、Ｃ1〜15アルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル、（Ｃ（Ｒ１６）Ｒ１７）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３およびフェニルからなる群から互いに独立に選択され、但し、残基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、互いに独立にＨまたはＣ1〜15アルキルであり；
ｍは２、３、４、５または６であり；
Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なり、互いに独立にメチルまたはエチルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は同一または異なり、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立に選択され；
但し、式（II）のＲ１がＣＮである場合、
工程（Ｂ）は、反応（Ｂ）の反応生成物と化合物（Ｂ）との反応（Ｂ−ａｄｄ）をさらに含み、反応（Ｂ−ａｄｄ）は反応（Ｂ）の後に行われ；
化合物（Ｂ）はＮａＣＮ、ＫＣＮ、Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＣＮ、ＨＣＮ、テトラブチルアンモニウムシアニド、１−シアノベンゾトリアゾールおよびトリセレニウムジシアニドならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から互いに独立に選択される。
【００１３】
式（IV）は式（IV）の化合物の全ての可能な互変異性型を含む。
【００１４】
式（Ｖ）は式（Ｖ）の化合物の全ての可能な互変異性型を含む。
【００１５】
塩基（Ｂ）、式（IV）の化合物および式（Ｖ）の化合物は、任意の順序で添加することができる。
【００１６】
好ましくは、塩基（Ｂ）を使用して式（Ｖ）の化合物のＣＨ2部分を脱プロトン化する。
【００１７】
好ましくは、式（Ｖ）の脱プロトン化化合物を式（IV）の化合物に添加する、またはその逆を行う。
【００１８】
反応（Ｂ）の反応生成物（これは反応（Ｂ）の後の工程（Ｂ）の反応（Ｂ−ａｄｄ）中に化合物（Ｂ）と反応する）は、式（II−Ｒ１−IV）の化合物である；
【化４】
0005960243.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ１−IVは上述のように定義され、全てのその好ましい態様でも同様である）。
【００２０】
式（II−Ｒ１−IV）は、式（II−Ｒ１−IV）の化合物の全ての可能な互変異性型を含む。
【００２１】
式（IV）および（Ｖ）の化合物は既知の化合物であり、既知の方法により製造することができる。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１−IVおよびＲ３は同一であり、ＣｌまたはＢｒである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１−IVおよびＲ３はＣｌである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、シクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から互いに独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から互いに独立に選択され；
ｍは２、３または４であり；
Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、シクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から互いに独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から互いに独立に選択され；
ｍは２、３または４であり；
Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００２６】
さらにより好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はシクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され；
ｍは２であり；
Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００２７】
特に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はメチルまたはエチルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３はＨ、メチルまたはエチルであり；
ｍは２であり；
Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００２８】
塩基（Ｂ）は、式（Ｖ）の化合物のＣＨ2部分を脱プロトン化する能力を有さなければならない。好ましくは、塩基（Ｂ）の対応するプロトン化型のｐＫａ値は５〜４０、より好ましくは６〜１８、さらにより好ましくは６〜１３である。
【００２９】
好ましくは、塩基（Ｂ）は、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Ｎａ、ＫまたはＬｉのＣ1〜4アルコキシド塩、Ｃ1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮａＮＨ2、ＫＮＨ2、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2、ピリジン、１または２個の独立に選択された同一または異なるＣ1〜2アルキル残基で置換されたピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、モルホリン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、ピコリン、ＣｓＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様でも同様である。
【００３０】
より好ましくは、塩基（Ｂ）は、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Ｎａ、ＫまたはＬｉのＣ1〜4アルコキシド塩、Ｃ1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、１または２個の独立に選択された同一または異なるＣ1〜2アルキル残基で置換されたピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、モルホリン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、ピコリン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はメチルまたはエチルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３はＨ、メチルまたはエチルであり；
ｍは２であり；
Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００３１】
さらにより好ましくは、塩基（Ｂ）は、は、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ヘキサメチルジシラジド、Ｎａ、ＫまたはＬｉのＣ1〜4アルコキシド塩、Ｃ1〜10カルボン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩またはリン酸二水素塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、１または２個の独立に選択された同一または異なるＣ1〜2アルキル残基で置換されたピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、モルホリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、ピコリン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はメチルまたはエチルおよび（ＣＨ2）mＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３はＨ、メチルまたはエチルであり；
ｍは２であり；
Ｒ１４およびＲ１５はメチルである。
【００３２】
特に、塩基（Ｂ）は、ＮＥｔ3、テトラメチルエチレンジアミンならびにＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一であり、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はメチルである。
【００３５】
化合物（Ｂ）について列挙したものの同等物として作用する他のＣＮ源も使用することができる。
【００３６】
好ましくは、化合物（Ｂ）はＮａＣＮまたはＫＣＮである。
【００３７】
反応（Ｂ）を溶媒（Ｂ）中で行うことができる。好ましくは、溶媒（Ｂ）は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、溶媒（Ｂ）はジクロロメタンである。
【００３９】
好ましくは、反応（Ｂ）の反応温度は−７８〜１００℃、より好ましくは−５０℃〜５０℃、さらにより好ましくは−２５℃〜２５℃、特に−１５℃〜２５℃である。
【００４０】
好ましくは、反応（Ｂ）を大気圧〜６０バール、より好ましくは大気圧〜１０バール、さらにより好ましくは大気圧〜２バール、特に大気圧の圧力で行う。
【００４１】
好ましくは、反応（Ｂ）の反応時間は５分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間、さらにより好ましくは１時間〜５時間、特に２時間〜３時間である。
【００４２】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物の量は、式（IV）の化合物のｍｏｌの０．５〜１０ｍｏｌ当量、より好ましくは０．９〜５ｍｏｌ当量、さらにより好ましくは０．９５〜１．２５ｍｏｌ当量、特に０．９８〜１．０５ｍｏｌ当量である。
【００４３】
好ましくは、溶媒（Ｂ）の量は、式（IV）の化合物の重量の１〜１００倍、より好ましくは５〜５０倍、さらにより好ましくは５〜２０倍、特に５〜１５倍である。
【００４４】
好ましくは、塩基（Ｂ）のモル量は、式（Ｖ）の化合物のモル量の０．５〜１０倍、より好ましくは０．９５〜３倍である。
【００４５】
好ましくは、反応（Ｂ）を不活性雰囲気下で行う。
【００４６】
反応（Ｂ）の後、式（II）の化合物を、酸性化、濾過、揮発性成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留およびこれらの任意の組み合わせなどの当業者に既知の標準的方法により、反応（Ｂ）から得られた反応混合物から単離することができる。
【００４７】
任意に、有機相を、好ましくは硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを用いて乾燥させることができる。
【００４８】
任意に、式（II）の化合物を、酸（Ｂ）を添加することにより反応混合物から分離することができる。
【００４９】
それゆえ、本発明のさらなる主題は方法（Ｂ）であり、工程（ＡＣＩＤ）をさらに含み；
工程（ＡＣＩＤ）は工程（Ｂ）の後に行われ；
工程（ＡＣＩＤ）は、工程（Ｂ）で製造された反応混合物を酸（Ｂ）と組み合わせることを含む。
【００５０】
工程（ＡＣＩＤ）では、工程（Ｂ）で製造された反応混合物を酸（Ｂ）に添加することができる、またはその逆を行うことができる。
【００５１】
酸（Ｂ）は、ポリマースルホン酸樹脂、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、クエン酸、酒石酸、酢酸、塩化アンモニウム、シュウ酸、リン酸およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、酸（Ｂ）はポリマースルホン酸樹脂である。
【００５２】
好ましくは、酸（Ｂ）を工程（Ｂ）の反応混合物に添加する場合、酸（Ｂ）は水なしで、または少なくとも極少量の水との混合物として、例えば、ＨＣｌの場合は気体として、例えば、クエン酸もしくは酒石酸の場合には結晶水なしで、または硫酸の場合には濃Ｈ2ＳＯ4として使用する。
【００５３】
この場合、酸（Ｂ）の水分含量は、好ましくは０〜５重量％、より好ましくは０〜２．５重量％、さらにより好ましくは０〜２重量％であり、重量％は酸（Ｂ）の総重量に基づく。
【００５４】
工程（Ｂ）の反応混合物を酸（Ｂ）に添加する場合、酸（Ｂ）を好ましくは水との混合物として使用し、酸（Ｂ）の水分含量は好ましくは０．５〜９９重量％である。
【００５５】
好ましくは、工程（Ｂ）で水を添加しない。工程（ＡＣＩＤ）で水を添加しない場合、水または酸（Ｂ）と水との混合物を工程（ＡＣＩＤ）の後に添加することができる。
【００５６】
好ましくは、酸（Ｂ）がポリマースルホン酸樹脂でない場合、酸（Ｂ）の量は０．５〜１０、より好ましくは１〜３、さらにより好ましくは１．２〜２ｍｏｌ当量である一方で、酸（Ｂ）がポリマースルホン酸樹脂である場合、酸（Ｂ）を酸（Ｂ）のスルホン酸基の０．５〜１０、より好ましくは１〜５、さらにより好ましくは１．３〜２ｍｏｌ当量の量で使用し、ｍｏｌ当量は塩基（Ｂ）のモル量に基づく。
【００５７】
好ましくは、酸（Ｂ）を、ｐＨが０〜７、より好ましくは０．５〜７、さらにより好ましくは１〜７、特に１〜４、さらに特に１〜２に調整される量添加する。
【００５８】
ポリマースルホン酸樹脂は、好ましくは酸性陽イオン交換樹脂、より好ましくは強酸性陽イオン交換樹脂、例えば不均一酸触媒反応に使用されるものなどである。
【００５９】
好ましくは、ポリマースルホン酸樹脂は、１０００〜１００００００Ｄの平均分子量；および／または
樹脂１ｋｇ当たり好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜１１．６、さらにより好ましくは１〜１０、特に１〜８、さらに特に１〜７当量の酸性部位の濃度；および／または
好ましくは１〜６５０、より好ましくは１〜５６０、さらにより好ましくは１〜４５０、特に１〜３５０、さらに特に５０〜６５０、なおさらに特に１〜５６０、特に５０〜４５０、さらに特に５０〜３５０の酸価；および／または
好ましくは４〜８００メッシュ、より好ましくは４〜４００メッシュの粒径
を有する。
【００６０】
酸性部位の濃度は、ｔｈｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ＭＴＭ  ０２３２、Ｅｄｉｔｉｏｎ  １．４、（著作権）Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９８により決定し、ＣＡＴＡＬＹＳＴ  ＶＯＬＡＴＩＬＥＳはｔｈｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ＭＴＭ  ０１２６、Ｅｄｉｔｉｏｎ  １．６、（著作権）Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２０００により決定する。
【００６１】
酸価は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ３６８２に従って決定する。酸価についてのさらなる説明および酸性部位の濃度との関係については、「ＢＡＳＦ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  Ｌａｃｋｉｅｒｔｅｃｈｎｉｋ」、Ａｒｔｕｒ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｈａｎｓ−Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｓｔｒｅｉｔｂｅｒｇｅｒ、Ｖｉｎｃｅｎｔｚ  Ｖｅｒｌａｇ、２００２、ＩＳＢＮ  ３−８７８７０−３２４−４、ｃｈａｐｔｅｒ  ２．３．２．２（２７２〜２７３頁）を参照されたい。この文献中の教示によると、１ｋｇ当たり１当量の酸性部位の濃度は、５６の酸価に等しいので、１ｋｇ当たり４．７当量の酸性部位の濃度は２６３の酸価に等しい。
【００６２】
特に、ポリマースルホン酸樹脂は、スルホン化ポリスチレン樹脂、ジビニルベンゼンおよびポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）と華僑したスルホン化ポリスチレン樹脂からなる群から選択される。
【００６３】
ジビニルベンゼンと架橋したスルホン化ポリスチレン樹脂を、ジビニルベンゼン−スチレンスルホン酸共重合体とも呼ぶ。
【００６４】
ポリマースルホン酸樹脂の１つの例は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ＤＲＹである。
【００６５】
酸（Ｂ）を添加した後、混合物を濾過することができる。
【００６６】
好ましくは、反応混合物の任意の揮発性成分を減圧下での蒸発により除去する。
【００６７】
任意の濃縮は好ましくは、蒸留により、好ましくは減圧下で行う。
【００６８】
さらにより好ましくは、反応混合物を酸性化し、有機相を分離および濃縮する。
【００６９】
特に、酸（Ｂ）はポリマースルホン酸樹脂であり、溶媒（Ｂ）を酸（Ｂ）が溶媒（Ｂ）に不溶性となるように選択する。それによって、ポリマースルホン酸樹脂の添加による酸性化後、反応混合物を濾過し、それによって樹脂を濾過して取り除くことができ、化合物を溶媒（Ｂ）の蒸発により単離する。それによって、水を添加する必要がなくなる。
【００７０】
式（II）の化合物は、当業者に既知の標準的方法、好ましくは結晶化または減圧下での蒸留により精製することができる。
【００７１】
式（VI）の化合物は既知の化合物であり、既知の方法により製造することができる。
【００７２】
好ましくは、化合物（Ｃ）はＣｌ2またはＢｒ2、より好ましくはＣｌ2である。
【００７３】
さらにより好ましくは、化合物（Ｃ）はＣｌ2であり、Ｒ１−IVおよびＲ３はＣｌであり、Ｒ１はＣｌまたはＣＮである。
【００７４】
反応（Ｃ）を溶媒（Ｃ）中で行うことができる。好ましくは、溶媒（Ｃ）は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００７５】
好ましくは、溶媒（Ｃ）はジクロロメタンである。
【００７６】
好ましくは、反応（Ｃ）の反応温度は、−７８〜１００℃、より好ましくは−４０〜４０℃、さらにより好ましくは−２５〜２５℃、特に−２０〜２０℃である。
【００７７】
好ましくは、反応（Ｃ）を大気圧〜６０バール、より好ましくは大気圧〜１０バール、さらにより好ましくは大気圧〜２バール、特に大気圧の圧力で行う。
【００７８】
好ましくは、反応（Ｃ）の反応時間は、１分〜２４時間、より好ましくは１分〜１２時間、さらにより好ましくは１分〜６時間、特に１０分〜２時間である。
【００７９】
好ましくは、化合物（Ｃ）の量は、式（VI）の化合物のｍｏｌの０．９〜１０ｍｏｌ当量、より好ましくは０．９５〜２ｍｏｌ当量、さらにより好ましくは０．９８〜１．０５ｍｏｌ当量である。
【００８０】
好ましくは、溶媒（Ｃ）の量は、式（VI）の化合物の重量の１〜１００倍、より好ましくは５〜５０倍、さらにより好ましくは５〜２０倍、特に５〜１５倍である。
【００８１】
好ましくは、反応（Ｃ）を不活性雰囲気下で行う。
【００８２】
反応（Ｃ）の後、式（IV）の化合物を、酸性化、濾過、揮発性成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留およびこれらの任意の組み合わせなどの当業者に既知の標準的方法により、反応（Ｃ）から得られた反応混合物から単離することができる。
【００８３】
式（IV）の化合物を単離しないこともできるが、単離せずに次の反応のために直接使用することもできる。
【００８４】
任意選択により、任意の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを用いて乾燥させることができる。
【００８５】
好ましくは、方法（Ｂ）は、工程（Ａ）をさらに含み、方法（Ｂ）は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様でも同様であり；
工程（Ａ）は工程（Ｂ）の後に行われ；
工程（Ａ）は、式（III）の化合物との式（II）の化合物（これは工程（Ｂ）で製造されたものである）の反応（Ａ）を含み、式（Ｉ）の化合物を与える；
【化５】
0005960243.tif 000006
【００８６】
Ｒ２はＣ1〜4アルキルである。
【００８７】
式（Ｉ）は式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型を含む。
【００８８】
式（II）は式（II）の化合物の全ての可能な互変異性型を含む。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の可能な互変異性体は特に式（Ｉ−ａ）の化合物、式（Ｉ−ｂ）の化合物および式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化６】
0005960243.tif 000007
【００９０】
式（II）の化合物の可能な互変異性体は、特に式（II−ａ）の化合物、式（II−ｂ）の化合物および式（II−ｃ）の化合物である。
【化７】
0005960243.tif 000008
【００９１】
好ましくは、Ｒ１はＣｌまたはＣＮである。
【００９２】
より好ましくは、化合物（Ｃ）はＣｌ2であり、Ｒ１−IVおよびＲ３はＣｌであり、Ｒ１はＣｌまたはＣＮである。
【００９３】
好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２はエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
さらにより好ましくは、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９４】
特に、Ｒ１はＣｌまたはＣＮであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９５】
さらに特に、Ｒ１はＣｌまたはＣＮであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルであり、化合物（Ｃ）はＣｌ2であり、Ｒ１−IVおよびＲ３はＣｌである。
【００９６】
反応（Ａ）を溶媒（Ａ）中で行うことができる。反応に干渉せず、好ましくは５０℃以上の沸点を有する任意の溶媒を、原則として使用することができる。
【００９７】
好ましくは、溶媒（Ａ）は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、メシチレン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜4アルキルＣ1〜4モノカルボキサミド、ジ−Ｃ1〜2アルキルスルホキシドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００９８】
好ましくは、式（III）の化合物が溶媒（Ａ）としても働く。
【００９９】
好ましくは、式（III）の化合物が溶媒（Ａ）としても働き、さらなる溶媒（Ａ）を使用しない。
【０１００】
好ましくは、反応（Ａ）の反応温度は−４０〜１８０℃、より好ましくは２０〜１００℃、さらにより好ましくは２０〜１５０℃、特に３０〜９０℃、さらに特に４０〜８５℃である。
【０１０１】
好ましくは、反応（Ａ）を大気圧〜６０バール、より好ましくは大気圧〜１０バール、さらにより好ましくは大気圧〜２バール、特に大気圧の圧力で行う。
【０１０２】
好ましくは、反応（Ａ）の反応時間は、５分〜４８時間、より好ましくは５分〜２４時間、より好ましくは１時間〜８時間、さらにより好ましくは１時間〜３時間である。
【０１０３】
好ましくは、式（III）の化合物の量は、式（II）の化合物のｍｏｌの１〜２００ｍｏｌ当量、より好ましくは１〜１００ｍｏｌ当量、さらにより好ましくは１〜５０ｍｏｌ当量である。
【０１０４】
好ましくは、溶媒（Ａ）の量は、式（II）の化合物の重量の０．１〜１００倍、より好ましくは０．１〜５０倍、さらにより好ましくは０．１〜２０倍、特に０．１〜１０倍である。
【０１０５】
通常、溶媒（Ａ）の量は、式（II）の化合物の重量の少なくとも２または５倍であり、そのため、さらなる可能な範囲は式（II）の化合物の重量の好ましくは２〜１００倍、より好ましくは２〜５０倍、さらにより好ましくは２〜２０倍、特に２〜１０倍であり；または
式（II）の化合物の重量の好ましくは５〜１００倍、より好ましくは５〜５０倍、さらにより好ましくは５〜２０倍、特に５〜１０倍である。
【０１０６】
式（III）の化合物を溶媒として使用しない場合、好ましくは式（III）の化合物の量は、式（II）の化合物のｍｏｌの１〜２ｍｏｌ当量、より好ましくは１〜１．５ｍｏｌ当量、さらにより好ましくは１．１〜１．５ｍｏｌ当量である。
【０１０７】
反応（Ａ）を酸（Ａ）の存在下で行うことができる。
【０１０８】
好ましくは、酸（Ａ）は、ポリマースルホン酸樹脂、トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、クエン酸、酒石酸、酢酸、塩化アンモニウム、シュウ酸、リン酸およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、酸（Ａ）はＨＣｌである。
【０１０９】
好ましくは、酸（Ａ）の量は、式（II）の化合物の重量の０．１〜１００倍、より好ましくは０．１〜５０倍、さらにより好ましくは０．１〜２０倍、特に０．１〜１０倍である。
【０１１０】
酸（Ａ）は、水なしでまたは水との混合物として、例えばＨＣｌ水溶液またはＨ2ＳＯ4水溶液または濃Ｈ2ＳＯ4として使用する。
【０１１１】
酸（Ａ）の水分含量は、好ましくは０〜９９重量％であり、重量％は酸（Ａ）の総重量に基づく。
【０１１２】
好ましくは、反応（Ａ）を不活性雰囲気下で行う。
【０１１３】
反応（Ａ）の後、式（Ｉ）の化合物を、濾過、揮発性成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留およびこれらの任意の組み合わせなどの当業者に既知の標準的方法により、反応（Ａ）から得られた反応混合物から単離することができる。
【０１１４】
任意に、着色不純物を従来知られている木炭による処理、例えば反応（Ｂ）および／または反応（Ａ）からの反応混合物の木炭による処理により除去することができる。
【０１１５】
任意選択により、任意の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを用いて乾燥させることができる。
【０１１６】
好ましくは、反応混合物の任意の揮発性成分を減圧下での蒸発により除去する。
【０１１７】
任意の濃縮は好ましくは、蒸留により、好ましくは減圧下で行う。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物を、好ましくは結晶化または減圧下での蒸留により精製することができる。
【０１１９】
工程（ＡＣＩＤ）を工程（Ｂ）の後および工程（Ａ）の前に行う。
【０１２０】
好ましくは、工程（Ｂ）、任意に工程（ＡＣＩＤ）、その後工程（Ａ）を、式（II）の化合物を単離せずに継続的に行う。
【０１２１】
好ましくは、任意の溶媒（Ｂ）および任意の溶媒（Ａ）は同一である。
【０１２２】
より好ましくは、工程（Ｂ）および工程（Ａ）をワンポット（one pot）で行い、任意の溶媒（Ｂ）および任意の溶媒（Ａ）は同一である。
【０１２３】
好ましくは、工程（Ｃ）および工程（Ｂ）を、式（IV）の化合物を単離せずに継続的に行う。
【０１２４】
好ましくは、任意の溶媒（Ｃ）および任意の溶媒（Ｂ）は同一である。
【０１２５】
より好ましくは、工程（Ｃ）および工程（Ｂ）をワンポットで行い、任意の溶媒（Ｃ）および任意の溶媒（Ｂ）は同一である。
【０１２６】
好ましくは、工程（Ｃ）、工程（Ｂ）および工程（Ａ）を、式（IV）および（II）の化合物を単離せずに継続的に行う。
【０１２７】
好ましくは、任意の溶媒（Ｃ）、任意の溶媒（Ｂ）および任意の溶媒（Ａ）は同一である。
【０１２８】
より好ましくは、工程（Ｃ）、工程（Ｂ）および工程（Ａ）をワンポットで行い、任意の溶媒（Ｃ）、任意の溶媒（Ｂ）および任意の溶媒（Ａ）は同一である。
【０１２９】
別の好ましい態様では、工程（ＡＣＩＤ）を工程（Ｂ）の後に行い、式（II）の化合物を単離し、次いで工程（Ａ）を行い、溶媒（Ａ）は式（III）の化合物であり；より好ましくは、酸（Ｂ）はポリマースルホン酸樹脂であり、溶媒（Ｂ）を、酸（Ｂ）が溶媒（Ｂ）に不溶性となるよう選択する。
【０１３０】
工程（Ｃ）、（Ｂ）、（Ａ）の各々および任意の工程（ＡＣＩＤ）を、フロー反応器中で連続的に行うことができる。工程（Ｃ）および（Ｂ）、または工程（Ｃ）、（Ｂ）、（Ａ）および任意の工程（ＡＣＩＤ）も任意の中間体を単離せずに、フロー反応器中で継続的かつ連続的に行うことができる。
【０１３１】
適切なフロー反応器は当技術分野で既知であり、工程（Ｃ）、（Ｂ）または（Ａ）の何れかを連続的に行うのに適したフロー反応器についての特定の要件はない。
【０１３２】
本発明のさらなる主題は、式（Ｘ）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物、ロスバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選択される化合物を製造する方法（ＰＲＥＰ）である；
【化８】
0005960243.tif 000009
【０１３３】
方法（ＰＲＥＰ）は工程（Ｃ）および工程（Ｂ）を含み；
工程（Ｃ）、工程（Ｂ）およびＲ１は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様についても同様であり；
Ｒ２は本明細書に定義される通りであり、全てのその好ましい態様についても同様であり；
Ｒ７はＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＨまたはＣＨ2−ＮＨ2である、
１つの好ましい側面では、方法（ＰＲＥＰ）は工程（ＡＣＩＤ）も含む。
【０１３４】
別の好ましい側面では、方法（ＰＲＥＰ）は工程（Ａ）も含む。
【０１３５】
別の好ましい側面では、方法（ＰＲＥＰ）は工程（ＡＣＩＤ）および工程（Ａ）も含む。
【０１３６】
式（Ｘ）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物、式（XIII）の化合物、ロスバスタチンおよびアトルバスタチンは既知の化合物である。
【０１３７】
中間体として式（II）の化合物を使用する式（Ｘ）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物、式（XIII）の化合物、ロスバスタチンおよびアトルバスタチンを製造する方法は既知である。
【０１３８】
本発明の方法は、金属由来塩基の使用を強制的には必要としない。この方法は、式（Ｉ）および（II）の化合物を高収率および高純度で提供し、化合物は明るい白色を有する。式（II）の化合物は、容易な方法で反応後に単離することができ、特に、有機および水相の混合物が速く明白に２つの相に分離し、単離をかなり促進する。化合物を単離する別の容易な方法は、酸、好ましくは不溶性ポリマースルホン酸樹脂の添加、濾過および溶媒の蒸発であり、それによって水の使用を省略することができる。
【０１３９】
本方法は環境的に安全（uncritical）である。この方法は毒性物質を使用しない。
【０１４０】
さらなる利点は、開示されている方法を、従来の方法（式（Ｉ）の化合物のＣ６骨格が例えばアルドール縮合および類似の反応により、Ｃ４前駆体と酢酸エステル誘導体の反応から形成される）で使用されている−７８℃より、はるかに高い温度で行うことができることである。
【０１４１】
反応（Ａ）のさらなる利点は副産物である。副産物として二酸化炭素およびアセトンしか生成しないので、反応（Ａ）は環境に優しい方法である。アセトンは単離し、他の目的に使用することさえ可能である。
【０１４２】
ＷＯ０１／７２７０６Ａは、例１．４および１．５で、６つの工程（出発Ｃ２構成単位から計算した場合）を含む方法を開示しており、式（Ｉ）の化合物（これはＢＨＡの前駆体である）の製造に適用することができるであろう：１．クロロ酢酸をその酸塩化物に転換する、２．次いで、メルドラム酸と反応させる、３．次いで、加水分解によりそれぞれの酪酸誘導体に変換する、４．次いで、再度酸塩化物に変換する、５．再度メルドラム酸と反応させる、６．最後にエステル化により式（Ｉ）の化合物のそれぞれの誘導体に変換する。２当量のメルドラム酸、塩素、塩基およびアルコールの各々が必要である。
【０１４３】
本発明の方法により、４工程のプロセスで、化合物（これはＢＨＡの前駆体である）を製造することが可能になる：１．酢酸をジケテンに変換する、２．ジケテンを、Ｃｌ2を用いて塩素化酪酸クロリド誘導体に変換する、３．次いで、メルドラム酸と反応させる、４．最後にエステル化により式（Ｉ）の化合物に変換する。１当量のメルドラム酸、塩素、塩基およびアルコールのみが必要である。
【０１４４】
さらに、ＷＯ０１／７２７０６Ａのスキーム２または請求項８の工程ｂ）による方法の場合のようにマグネシウムまたはリチウム由来塩基が必要とされない。
【０１４５】
さらに、本発明の塩素化剤はＣｌ2であり、これは、可能な塩素化剤としてＷＯ０１／７２７０６Ａの８頁に開示されている塩化オキサリル、塩化チオニルまたはＰＣｌ5と比べて安価である。塩素を前駆体に導入する場合、廃棄物も副産物、例えばＣＯ2、ＣＯ、ＳＯ2、ＳＯ3または燐光体誘導体も工程で生成しない。
【０１４６】
本発明の方法により、式（IV）の中間体化合物を単離せずに反応（Ｃ）および反応（Ｂ）を継続的に行うことが可能になり、２つの反応を同じ溶媒中で、またワンポットでさえ行うことができる。
【０１４７】
連続反応モードを容易に適用することができる。
【０１４８】
本発明の方法は、明るい白色固体を高収率で提供し、固体が良好な濾過挙動を示す懸濁液として得られる。
【０１４９】
ＷＯ０１／７２７０６Ａと比べると、自然に高められた水への溶解度を有し、そのために反応に使用する有機相からの単離を困難にする中間体としての遊離酸が生じない。例１．４および１．５ならびにスキーム１で開示されているＷＯ０１／７２７０６の方法は、遊離Ｃ２−カルボン酸で始まり、さらなる遊離Ｃ４カルボン酸が中間体として単離される。
【０１５０】
［実施例］
略語および原材料のリスト
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（登録商標）ＤＲＹ  ＣＡＳ３９３８９−２０−３；ジビニルベンゼン−スチレンスルホン酸共重合体、不均一酸触媒として使用される強酸性陽イオン交換樹脂；非水性触媒に適切であり、少なくとも４．７ｅｑ／ｋｇの酸性部位濃度を有する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（登録商標）ＤＲＹは、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓの製品であり、２００５年８月の規格で使用した。
【０１５１】
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
ｅｑ  当量
例１ａ
−１５℃の式（VI）の化合物（５．２５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（４．４３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を−１５℃で３０分間添加した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。
【化９】
0005960243.tif 000010
【０１５２】
次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液を、４５分以内に−１５℃の式（Ｖ）の化合物（９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１２．６５ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）からなる混合物に添加した。生じた反応混合物を、０℃で２時間攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ＤＲＹ（１８ｇ）を添加し、反応混合物をもはや冷却せずに室温に加温させた。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ＤＲＹを濾過して取り除き、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を濾液に添加した。相を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して固体（１５．１ｇ、９２％）として式（２）の化合物を得た。
【化１０】
0005960243.tif 000011
【０１５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．７５（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），１４．８（ｓ，１Ｈ）
例１ｂ
−１５℃の式（VI）の化合物（１７．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（１４．７６ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１２０分間添加した。反応混合物を−１０℃で４５分間攪拌した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液に、６０分以内に−１５℃の式（Ｖ）の化合物（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＮＥｔ3（４２．１３ｇ、０．４２ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）からなる混合物を添加した。結果として生じた反応混合物を、０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温でＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）により酸性化して、暗褐色の混合物を得た。２つの相を明白には観察することができなかったので、予想される相の計算された予想される体積に基づいて相分離を行った。相を分離し、有機相を３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾過は緩速とした。残っている溶媒を真空中で除去して、暗褐色固体（５２．２ｇ、９６％）として式（２）の化合物を得た。
【０１５４】
例１ｃ
−１５℃の式（VI）の化合物（５．２５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（４．４３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を３５分間添加した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液を、６０分以内に−１５℃の式（Ｖ）の化合物（９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１２．６５ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５４ｍＬ）からなる混合物に添加した。結果として生じる反応混合物を、０℃で２．５時間攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ＤＲＹ（１８ｇ）を添加し、攪拌を３０分間継続した。次いで、反応混合物を室温に加温させた。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ＤＲＹを濾過して取り除き、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、最後に濃縮乾固して固体（１４．２ｇ、８７％）として式（２）の化合物を得た。
【０１５５】
例１ｄ
−２０℃の式（VI）の化合物（１０．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０８ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（８．８６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を１０５分間添加した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液を、９０分以内に−１５℃の式（Ｖ）の化合物（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）、ＮＥｔ3（２５．２８ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１１０ｍＬ）からなる混合物に添加した。結果として生じる反応混合物を、−１０℃で２．５時間攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ＤＲＹ（３２ｇ）を添加し、攪拌を０℃で３０分間継続した。次いで、反応混合物をシリカ上で濾過し、次いで２℃でＨＣｌ（１Ｍ、１５０ｍＬ）により酸性化した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して固体（２８．３ｇ、８６％）として式（２）の化合物を得た。
【０１５６】
例１ｅ
−１５℃の式（VI）の化合物（７．８７ｇ、０．０９ｍｏｌ）のジクロロメタン（７７ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（６．４４ｇ、０．０９ｍｏｌ）を６０分間添加した。反応混合物を−１０℃で７５分間攪拌した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液に、６０分以内に−１５℃の式（Ｖ）の化合物（１０．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１６．６８ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）からなる混合物を添加した。結果として生じる反応混合物を、−１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を５℃で気体ＨＣｌ（６ｇ）によりｐＨ１に酸性化して、褐色がかった黄色反応混合物を得た。水（１２０ｍＬ）を添加し、相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して黄色固体（１９．７ｇ、８０％）として式（２）の化合物を得た。
【０１５７】
例１ｆ
−１５℃の式（VI）の化合物（７．８７ｇ、０．０９ｍｏｌ）のジクロロメタン（７７ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（６．４４ｇ、０．０９ｍｏｌ）を６０分間添加した。反応混合物を−１０℃で７５分間攪拌した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液に、６０分以内に−１５℃の式（Ｖ）の化合物（１０．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１６．６８ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）からなる混合物を添加した。結果として生じる反応混合物を、−１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を５℃で濃Ｈ2ＳＯ4（１３．３ｇ）によりｐＨ１に酸性化して、褐色がかった黄色反応混合物を得た。水（１２０ｍＬ）を添加し、相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して茶色固体（１６．３ｇ、６６％）として式（２）の化合物を得た。
【０１５８】
例１ｇ
−１５℃の式（VI）の化合物（３９．４ｇ、０．４６９ｍｏｌ）のジクロロメタン（３４０ｍＬ）中溶液に、Ｃｌ2（３３．３ｇ、４６９ｍｏｌ）を１２０分間添加した。反応混合物を−１０℃で１８０分間攪拌した。式（Ｉ）の化合物の溶液が生成された。次いで、式（Ｉ）の化合物のこの溶液に、１２０分以内に−５℃の式（Ｖ）の化合物（５２ｇ、０．３６１ｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（８３．９ｇ、０．７２２ｍｏｌ）およびジクロロメタン（３４０ｍＬ）からなる混合物を添加した。結果として生じる反応混合物を−５℃で４時間攪拌した。反応混合物を５℃でＨＣｌ水溶液（ＨＣｌ水溶液の総重量基準で５重量％のＨＣｌ、６５８ｇ）中に移して、ｐＨ２未満の褐色がかった黄色混合物を得た。相を分離した後、溶媒を真空中で除去して８０％の純度を有する茶色固体（１０１ｇ、８６％収率）として式（２）の化合物を得た。
【０１５９】
例２ａ
例１により製造された式（２）の化合物（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（７５ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）との混合物を還流状態で２．５時間攪拌した。結果として生じる反応混合物をシリカ上で濾過して、減圧下で濃縮して式（３）の化合物（６．４ｇ、９６％）を得た。
【化１１】
0005960243.tif 000012
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：エノール型（−ｅｆ）／ケト型（−ｋｆ）の比＝８６：１４（面積比：面積比）；δ  １．４８（ｓ，９Ｈ−ｅｆ），１．４９（ｓ，９Ｈ−ｋｆ），３．３１（ｓ，２Ｈ−ｅｆ），３．４９（ｓ，２Ｈ−ｋｆ），３．９２（ｓ，２Ｈ−ｋｆ），４．０６（ｓ，２Ｈ−ｅｆ），４．２０（ｓ，２Ｈ−ｋｆ），５．９７（ｓ，１Ｈ−ｅｆ）
例２ｂ
例１により製造された式（２）の化合物（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５２ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）との混合物を、還流状態で２．５時間攪拌した。結果として生じる反応混合物を減圧下で濃縮して、式（３）の化合物（４．５ｇ、９７％）を得た。
【０１６１】
例２ｃ
例１により製造された式（２）の化合物（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５６ｇ、０．７６ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６６ｇ、４ｍｍｏｌ）との混合物を。５０℃で３．５時間攪拌した。結果として生じる反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を水（１５０ｍｌ）と混合し、ｐＨが８．０〜９．０になるまでＮａＯＨ水溶液（２５％ｗ／ｗ）を添加し、相分離の後、ｐＨが２．５〜３．５になるまで０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮して式（３）の化合物（１４ｇ、６３％の収率）を得た。