(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0006005050.tif 000086
（式中：
Ｗは、Ｓであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており、または、Ｒ７およびＲ８は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から、独立して選択される１つ以上の基で置換される）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、ピラゾリルである場合、前記ピラゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルである場合、前記オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルラジカルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ピリジル、ピラゾリル、シアノ、トリアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジリル、ピリダジニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、メチルで任意に置換されるピラゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチルまたはメトキシで任意に置換されるピロリジニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下：
【化２】
0006005050.tif 000087
【化３】
0006005050.tif 000088
【化４】
0006005050.tif 000089
【化５】
0006005050.tif 000090
【化６】
0006005050.tif 000091
【化７】
0006005050.tif 000092
【化８】
0006005050.tif 000093
【化９】
0006005050.tif 000094
【化１０】
0006005050.tif 000095
【化１１】
0006005050.tif 000096
【化１２】
0006005050.tif 000097
【化１３】
0006005050.tif 000098
【化１４】
0006005050.tif 000099
【化１５】
0006005050.tif 000100
【化１６】
0006005050.tif 000101
【化１７】
0006005050.tif 000102
【化１８】
0006005050.tif 000103
【化１９】
0006005050.tif 000104
【化２０】
0006005050.tif 000105
【化２１】
0006005050.tif 000106
【化２２】
0006005050.tif 000107
【化２３】
0006005050.tif 000108
【化２４】
0006005050.tif 000109
【化２５】
0006005050.tif 000110
【化２６】
0006005050.tif 000111
【化２７】
0006005050.tif 000112
【化２８】
0006005050.tif 000113
【化２９】
0006005050.tif 000114
【化３０】
0006005050.tif 000115
【化３１】
0006005050.tif 000116
【化３２】
0006005050.tif 000117
【化３３】
0006005050.tif 000118
【化３４】
0006005050.tif 000119
【化３５】
0006005050.tif 000120
【化３６】
0006005050.tif 000121
【化３７】
0006005050.tif 000122
【化３８】
0006005050.tif 000123
【化３９】
0006005050.tif 000124
【化４０】
0006005050.tif 000125
【化４１】
0006005050.tif 000126
【化４２】
0006005050.tif 000127
【化４３】
0006005050.tif 000128
【化４４】
0006005050.tif 000129
【化４５】
0006005050.tif 000130
【化４６】
0006005050.tif 000131
【化４７】
0006005050.tif 000132
【化４８】
0006005050.tif 000133
【化４９】
0006005050.tif 000134
【化５０】
0006005050.tif 000135
【化５１】
0006005050.tif 000136
【化５２】
0006005050.tif 000137
【化５３】
0006005050.tif 000138
【化５４】
0006005050.tif 000139
【化５５】
0006005050.tif 000140
【化５６】
0006005050.tif 000141
【化５７】
0006005050.tif 000142
【化５８】
0006005050.tif 000143
【化５９】
0006005050.tif 000144
【化６０】
0006005050.tif 000145
【化６１】
0006005050.tif 000146
【化６２】
0006005050.tif 000147
【化６３】
0006005050.tif 000148
【化６４】
0006005050.tif 000149
【化６５】
0006005050.tif 000150
【化６６】
0006005050.tif 000151
【化６７】
0006005050.tif 000152
【化６８】
0006005050.tif 000153
【化６９】
0006005050.tif 000154
【化７０】
0006005050.tif 000155
【化７１】
0006005050.tif 000156
【化７２】
0006005050.tif 000157
【化７３】
0006005050.tif 000158
【化７４】
0006005050.tif 000159
【化７５】
0006005050.tif 000160
【化７６】
0006005050.tif 000161
【化７７】
0006005050.tif 000162
【化７８】
0006005050.tif 000163
【化７９】
0006005050.tif 000164
【化８０】
0006005050.tif 000165
【化８１】
0006005050.tif 000166
【化８２】
0006005050.tif 000167
【化８３】
0006005050.tif 000168
【化８４】
0006005050.tif 000169
【化８５】
0006005050.tif 000170
【化８６】
0006005050.tif 000171
【化８７】
0006005050.tif 000172
【化８８】
0006005050.tif 000173
【化８９】
0006005050.tif 000174
【化９０】
0006005050.tif 000175
【化９１】
0006005050.tif 000176
【化９２】
0006005050.tif 000177
【化９３】
0006005050.tif 000178
【化９４】
0006005050.tif 000179
【化９５】
0006005050.tif 000180
【化９６】
0006005050.tif 000181
【化９７】
0006005050.tif 000182
【化９８】
0006005050.tif 000183
【化９９】
0006005050.tif 000184
【化１００】
0006005050.tif 000185
【化１０１】
0006005050.tif 000186
【化１０２】
0006005050.tif 000187
【化１０３】
0006005050.tif 000188
【化１０４】
0006005050.tif 000189
【化１０５】
0006005050.tif 000190
【化１０６】
0006005050.tif 000191
【化１０７】
0006005050.tif 000192
【化１０８】
0006005050.tif 000193
【化１０９】
0006005050.tif 000194
【化１１０】
0006005050.tif 000195
【化１１１】
0006005050.tif 000196
【化１１２】
0006005050.tif 000197
【化１１３】
0006005050.tif 000198
【化１１４】
0006005050.tif 000199
【化１１５】
0006005050.tif 000200
【化１１６】
0006005050.tif 000201
【化１１７】
0006005050.tif 000202
【化１１８】
0006005050.tif 000203
【化１１９】
0006005050.tif 000204
【化１２０】
0006005050.tif 000205
【化１２１】
0006005050.tif 000206
【化１２２】
0006005050.tif 000207
【化１２３】
0006005050.tif 000208
【化１２４】
0006005050.tif 000209
【化１２５】
0006005050.tif 000210
【化１２６】
0006005050.tif 000211
【化１２７】
0006005050.tif 000212
【化１２８】
0006005050.tif 000213
【化１２９】
0006005050.tif 000214
【化１３０】
0006005050.tif 000215
【化１３１】
0006005050.tif 000216
【化１３２】
0006005050.tif 000217
【化１３３】
0006005050.tif 000218
【化１３４】
0006005050.tif 000219
【化１３５】
0006005050.tif 000220
【化１３６】
0006005050.tif 000221
【化１３７】
0006005050.tif 000222
【化１３８】
0006005050.tif 000223
【化１３９】
0006005050.tif 000224
【化１４０】
0006005050.tif 000225
【化１４１】
0006005050.tif 000226
【化１４２】
0006005050.tif 000227
【化１４３】
0006005050.tif 000228
【化１４４】
0006005050.tif 000229
【化１４５】
0006005050.tif 000230
【化１４６】
0006005050.tif 000231
【化１４７】
0006005050.tif 000232
【化１４８】
0006005050.tif 000233
【化１４９】
0006005050.tif 000234
【化１５０】
0006005050.tif 000235
および
【化１５１】
0006005050.tif 000236
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
構造：
【化１５２】
0006005050.tif 000237
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
構造：
【化１５３】
0006005050.tif 000238
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
構造：
【化１５４】
0006005050.tif 000239
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ媒介シグナル伝達の阻害に応答性の障害を治療するための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記障害が、炎症性障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記炎症性障害が、骨関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記障害が、皮膚障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記皮膚障害が、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、皮膚脈管炎、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、および紅斑からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記障害が、呼吸器障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記呼吸器障害が、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、肺線維症および咳からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記障害が、糖尿病、肥満、アレルギー性疾患、癌、および敗血症からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、「複素環式アミンおよびその使用」という名称で２０１０年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／４１５，６８５号明細書の利益を主張する、通常特許出願である。尚、上記文献は、その全文を参照として本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
化学および医学の分野における化合物および方法が開示される。開示される実施形態のあるものは、複素環式アミンを用いる化合物、組成物および方法を含む。開示される実施形態のあるものは、炎症性障害を治療するのに有用な複素環式アミンを含む。
【背景技術】
【０００３】
損傷部位への免疫細胞のリクルートは、多数の可溶性メディエーターの協同相互作用を必要とする。複数のサイトカインが、これらのプロセスにおいて役立っているようであり、そのようなものとして、例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦがある。両サイトカインは、単核細胞およびマクロファージならびにその他の細胞型に由来する。生理学的には、これらは、同じ炎症誘発性応答、例えば、熱、睡眠、食欲不振、多形核白血球の動員および活性化、シクロオシキゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ酵素の誘導、接着分子発現の増大、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞の活性化、ならびにその他のサイトカイン生産の刺激の多くを引き起こす。他の作用としては、慢性炎症性病態に見られる組織変形への寄与、例えば、線維芽細胞増殖、コラゲナーゼの誘発などがある。これらはまた、骨吸収および脂肪組織調節のプロセスにも影響を与えている。従って、これらのサイトカインは、例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、癌、および敗血を含む多くの病態において重要な役割を果たしている。
【０００４】
炎症におけるＩＬ−１の役割は、炎症性病態を軽減する、高度に特異的なＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質（ＩＬ−１Ｒａ、またはＩＲＡＰ）の能力によって証明されている。細胞のＩＬ−１処理により、２つのＩＬ−１受容体鎖、すなわちＩＬ−１ＲＩおよびＩＬ−１  ＲＡｃＰから成る複合体の形成が誘導され、これによって得られるヘテロ二量体が、ＭｙＤ８８と呼ばれるアダプター分子をリクルートする。ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ（インターロイキン−１受容体関連キナーゼ）と呼ばれるタンパク質に結合する。続いて、ＩＲＡＫはリン酸化され、受容体複合体から放出されて、腫瘍壊死因子受容体結合因子であるＴＲＡＦ６と相互作用し、ＴＲＡＦ６は、シグナルを下流のエフェクター分子に伝達する。ＴＲＡＦ６は、ＮＩＫ／ＩＫＫキナーゼカスケードをトリガーして、転写因子ＮＦ−κＢを活性化することができる。ＮＦ−κＢは、いくつかの遺伝子を調節し、次にはこれらの遺伝子が、免疫および炎症性応答を調節する。
【０００５】
４つのＩＲＡＫ：ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、単骨髄性細胞特異的ＩＲＡＫ−Ｍ（ＩＲＡＫ−３としても知られる）、およびＩＲＡＫ−４が同定されている。ＩＲＡＫタンパク質は、ＩＬ−１受容体由来のもの以外のシグナル、例えば、ＩＬ−１８受容体およびＬＰＳ受容体の活性化によってトリガーされるシグナルを伝達する役割を果たすことがわかっている。ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−Ｍの過剰発現は、ＩＲＡＫ欠失細胞系においてＩＬ−１およびＬＰＳに対する応答を再構成することができることが明らかにされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
複素環式アミンを用いる化合物、組成物および方法が開示される。開示される実施形態のいくつかは、炎症性疾患を治療するのに有用な複素環式アミンを含む。
【０００７】
ある実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
0006005050.tif 000002
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
【化２】
0006005050.tif 000003
は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、およびＣＯから選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＮまたはＣであり、そして、ＷがＣＨで、かつＹがＣＲ９である場合、ＺはＮであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており、あるいは、Ｒ７およびＲ８は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ａは、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリール基であり；
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【０００８】
ある実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【０００９】
ある実施形態では、Ｒ４が、ピラゾリルである場合、ピラゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【００１０】
ある実施形態では、Ｒ４が、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルである場合、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルラジカルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【００１１】
ある実施形態は、式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
0006005050.tif 000004
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【００１２】
ある実施形態は、式（ＩＩ）：
【化４】
0006005050.tif 000005
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む。
【００１３】
ある実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
0006005050.tif 000006
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【００１４】
ある実施形態では、ＷはＳである。
【００１５】
ある実施形態では、ＸはＮである。
【００１６】
ある実施形態では、ＹはＣＲ９である。
【００１７】
ある実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、ピラゾリル、シアノ、トリアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される。
【００１８】
ある実施形態では、ＹはＮである。
【００１９】
ある実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジリル、ピリダジニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
ある実施形態は、式（ＩＶ）：
【化６】
0006005050.tif 000007
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【００２１】
ある実施形態では、ＸはＮである。
【００２２】
ある実施形態は、本明細書に記載する化合物と、薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を含む。
【００２３】
ある実施形態は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ媒介シグナル伝達の阻害に応答性の障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、本明細書に記載する有効量の化合物を投与することを含む、方法を含む。
【００２４】
ある実施形態では、上記障害は、炎症性障害である。ある実施形態では、炎症性障害は、骨関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００２５】
ある実施形態では、上記障害は、皮膚障害である。ある実施形態では、皮膚障害は、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、皮膚脈管炎、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、および紅斑からなる群から選択される。
【００２６】
ある実施形態では、上記障害は、呼吸器障害である。ある実施形態では、呼吸器障害は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、肺線維症および咳からなる群から選択される。
【００２７】
ある実施形態では、上記障害は、糖尿病、肥満、アレルギー性疾患、癌、および敗血症からなる群から選択される。
【００２８】
ある実施形態は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ媒介シグナル伝達の阻害に応答性の障害を治療するための薬剤の調製における、本明細書に記載する化合物の使用を含む。
【００２９】
ある実施形態では、上記障害は、炎症性障害である。ある実施形態では、炎症性障害は、骨関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００３０】
ある実施形態では、上記障害は、皮膚障害である。ある実施形態では、皮膚障害は、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、皮膚脈管炎、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、および紅斑からなる群から選択される。
【００３１】
ある実施形態では、上記障害は、呼吸器障害である。ある実施形態では、呼吸器障害は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、肺線維症および咳からなる群から選択される。
【００３２】
ある実施形態では、上記障害は、糖尿病、肥満、アレルギー性疾患、癌、および敗血症からなる群から選択される。
【００３３】
ある実施形態は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ媒介シグナル伝達の阻害に応答性の障害を治療するための本明細書に記載する化合物を含む。
【００３４】
ある実施形態では、上記障害は、炎症性障害である。ある実施形態では、炎症性障害は、骨関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００３５】
ある実施形態では、上記障害は、皮膚障害である。ある実施形態では、皮膚障害は、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、皮膚脈管炎、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、および紅斑からなる群から選択される。
【００３６】
ある実施形態では、上記障害は、呼吸器障害である。ある実施形態では、呼吸器障害は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、肺線維症および咳からなる群から選択される。
【００３７】
ある実施形態では、上記障害は、糖尿病、肥満、アレルギー性疾患、癌、および敗血症からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
化学および医学の分野における化合物および方法が開示される。開示される実施形態のあるものは、複素環式アミンを用いる化合物、組成物および方法を含む。開示される実施形態のあるものは、炎症性障害を治療するのに有用な複素環式アミンを含む。
【００３９】
ある実施形態は、式（Ｉ）：
【化７】
0006005050.tif 000008
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
【化８】
0006005050.tif 000009
は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、およびＣＯから選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＮまたはＣであり、そして、ＷがＣＨで、かつＹがＣＲ９である場合、ＺはＮであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており、あるいは、Ｒ７およびＲ８は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ａは、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリール基であり；
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から、独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４０】
ある実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００４１】
ある実施形態では、Ｒ４が、ピラゾリルである場合、ピラゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【００４２】
ある実施形態では、Ｒ４が、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルである場合、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【００４３】
ある実施形態は、式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
0006005050.tif 000010
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【００４４】
ある実施形態は、式（ＩＩ）：
【化１０】
0006005050.tif 000011
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む。
【００４５】
ある実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0006005050.tif 000012
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【００４６】
ある実施形態では、ＷはＳである。
【００４７】
ある実施形態では、ＸはＮである。
【００４８】
ある実施形態では、ＹはＣＲ９である。
【００４９】
ある実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、ピラゾリル、シアノ、トリアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される。
【００５０】
ある実施形態では、ＹはＮである。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジリル、ピリダジニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００５２】
ある実施形態は、式（ＩＶ）：
【化１２】
0006005050.tif 000013
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【００５３】
ある実施形態では、ＸはＮである。
【００５４】
定義
具体的な定義が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医化学および製薬化学と関連して用いられる用語体系、ならびに実験手順および技術は、当該技術分野で公知のものである。標準的な化学記号が、このような記号によって表される正式名称と同義的に用いられる。したがって、例えば、用語「水素」および「Ｈ」は、同じ意味を有するものと理解される。化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、および送達、ならびに患者の治療には、標準的な技術を用いることができる。組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織の培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）には、標準的な技術を用いることができる。例えば、製造業者の仕様書にしたがってキットを用いて、あるいは当該技術分野で一般的に行われるようにまたは本明細書に記載されるように、反応および精製技術を行うことができる。上記の技術および手順は一般に、当該技術分野で周知の従来の方法にしたがって、ならびに本明細書全体を通して引用および説明される様々な全般的およびより具体的な参照文献に記載されるように行うことができる。例えば、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用されるＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。
【００５５】
用語「アルキル」は、分枝状または非分枝状の脂肪族炭化水素基を指す。アルキルは、「飽和アルキル」であってよく、これは、アルケンまたはアルキン基を一切含まないことを意味する。アルキル基は、「不飽和アルキル」であってよく、これは、少なくとも１つのアルケンまたはアルキン基を含むことを意味する。アルキルは、飽和または不飽和のいずれであっても、分枝状または直鎖状であり得る。アルキルは、環式または非環式であり得る。非環式アルキルには、縮合アルキル環などの多環式系が含まれる。アルキルは、置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルキルには、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれ、それぞれが任意に置換されていてもよい。
【００５６】
特定の実施形態において、アルキルは、１〜２０個の炭素原子を含む（この表現が本明細書に出てくる場合には常に、「１〜２０個」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個のみの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個まで（２０個を含む）の炭素原子を含み得ることを意味するが、用語「アルキル」は、炭素原子の数値範囲が指定されない場合も含む）。
【００５７】
アルキルは、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の表記として表され得る。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有するアルキルを示し、例えば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。用語「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含むアルキルを指す。用語「中級アルキル」は、５〜１０個の炭素原子を含むアルキルを指す。
【００５８】
用語「アルケニル」は、限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、およびブテニルなどを含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有するアルキル基を指す。
【００５９】
用語「アルキニル」は、限定はされないが、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキル基を指す。
【００６０】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されるアルキルを指す。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換される実施形態のいくつかにおいて、ハロゲン原子は、互いに全て同じである。このような実施形態のいくつかにおいて、ハロゲン原子は、互いに全て同じであるわけではない。
【００６１】
用語「ヘテロアルキル」は、１個以上の酸素、イオウ、窒素、もしくはＮＨを含む分枝状または非分枝状脂肪族炭化水素基を指す。ヘテロアルキルの例には、限定はされないが、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣＨ２−などが含まれる。
【００６２】
用語「直鎖状アルコキシ」は、式：−（ＣＨ２）ｐＯ−を含む基を指し、式中、ｐは、任意の整数である。直鎖状アルコキシは、置換された、または分枝鎖状アルコキシ基を含まない。
【００６３】
用語「非直鎖状アルコキシ−ヘテロアルキル」は、直鎖状アルコキシヘテロアルキルではないあらゆるヘテロアルキルを指す。従って、例えば、非直鎖状アルコキシ−ヘテロアルキルには、限定はされないが、２，２−イソプロピルオキシ；１，２−イソプロピルオキシ；１、１−エチルオキシ；メチルアミノ；エチルアミノ；プロピルアミノ；メチルピロリジノ；およびメチルピペリジノが含まれる。
【００６４】
用語「ヘテロハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されるヘテロアルキルを指す。
【００６５】
用語「炭素環」は、環を形成するおよび／または含む原子の各々が炭素原子である、共有結合で閉鎖された環を含む基を指す。炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の炭素原子によって形成され得る。炭素環は、任意に置換されていてもよい。
【００６６】
用語「複素環」は、環を形成するおよび／または含む少なくとも１個の原子がヘテロ原子である、共有結合で閉鎖された環を含む基を指す。複素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の原子によって形成され得る。それらの原子のうちの任意の数がヘテロ原子であり得る（すなわち、複素環は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上のヘテロ原子を含み得る）。２個以上のヘテロ原子を含む複素環において、それらの２個以上のヘテロ原子は、互いに同じであってもまたは異なっていてもよい。複素環は、任意に置換されていてもよい。複素環への結合は、ヘテロ原子においてまたは炭素原子を介して行われ得る。例えば、ベンゾ縮合誘導体の結合は、ベンゼノイド環の炭素を介して行われ得る。複素環の例には、限定はされないが、以下のものが含まれる：
【化１３】
0006005050.tif 000014
【化１４】
0006005050.tif 000015
式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧが、独立して、ヘテロ原子を表す。Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧの各々は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
【００６７】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的に、独立して、酸素、硫黄、窒素、およびリンから選択されるが、それらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであってもよく、あるいは２個以上のヘテロ原子のいくつかまたは全てがそれぞれ、互いに異なっていてもよい。
【００６８】
用語「芳香族」は、非局在化π電子系を有する、共有結合で閉鎖された環を含む基を指す。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の原子によって形成され得る。芳香族は、任意に置換されていてもよい。芳香族基の例には、限定はされないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが含まれる。芳香族という用語には、例えば、環を形成する炭素原子の１個を介して結合され、かつアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族環、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基を任意に有するベンゼノイド基が含まれる。特定の実施形態において、芳香族基は、パラ位、メタ位、および／またはオルト位のうちの１つ以上において置換される。置換基を含む芳香族基の例には、限定はされないが、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルが含まれる。
【００６９】
用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族基を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の炭素原子によって形成され得る。アリール基は、任意に置換されていてもよい。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」は、芳香環系を形成する少なくとも１個の原子がヘテロ原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の原子によって形成され得る。ヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、限定はされないが、１個の酸素または硫黄原子または最大４個の窒素原子、あるいは１個の酸素または硫黄原子と最大２個の窒素原子との組合せを含む芳香族Ｃ３〜８複素環基、およびそれらの置換誘導体、ならびに例えば、環を形成する炭素原子の１個を介して結合されるベンゾ−およびピリド縮合誘導体が含まれる。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６−アミノアルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。ヘテロアリール基の例には、限定はされないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの非置換および一置換または二置換の誘導体が含まれる。ある実施形態では、上記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびアミノ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００７１】
用語「非芳香環」は、その本質および／または主要互変異性体に非局在化π電子系を有さない共有結合で閉鎖された環を含む基を指す。
【００７２】
用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、非芳香環を含む基を指す。シクロアルキルは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の炭素原子によって形成され得る。シクロアルキルは、多環系（例えば、縮合環系）を含み得る。シクロアルキルは、任意に置換されていてもよい。特定の実施形態において、シクロアルキルは、１つ以上の不飽和結合を含む。シクロアルキルの例には、限定はされないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタンおよびシクロヘプテンが含まれる。
【００７３】
用語「非芳香環」は、環を形成するおよび／または構成する原子が、炭素および／またはヘテロ原子を含む非芳香環部分を含む基を指す。環にヘテロ原子が含まれている場合には、１個以上のこうしたヘテロ原子が存在し得る。また、非芳香環は、任意に、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を環の一部として含む。非芳香環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個以上の原子によって形成され得る。非芳香環は、任意に置換されていてもよい。非芳香環の例には、限定はされないが、シクロアルキル（限定はされないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタンおよびシクロヘプテンなど）、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが含まれる。
【００７４】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に結合されるアリール基を含む基を指す。
【００７５】
用語「環」は、共有結合で閉鎖されたあらゆる構造を指す。環には、例えば、炭素環（例：アリールおよびシクロアルキル）、複素環（例：ヘテロアリールおよび非芳香族複素環）、芳香族（例：アリールおよびヘテロアリール）、および非芳香環が含まれる。環は、任意に置換されていてもよい。環は、環系の一部を形成してもよい。
【００７６】
用語「環系」は、単一の環または２つ以上の環のいずれかを指し、２つ以上の環が存在する場合、２つ以上の環は縮合される。用語「縮合」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【００７７】
単独で表されて、数字表記を伴わない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）および非芳香族環（環炭素を介して結合される）から選択される置換基を指す。
【００７８】
用語「Ｏ−カルボキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−からなる基を指す。
【００７９】
用語「Ｃ−カルボキシ」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲからなる基を指す。
【００８０】
用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる基を指す。
【００８１】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−（式中、Ｘがハロゲンである）からなる基を指す。
【００８２】
用語「シアノ」は、式−ＣＮからなる基を指す。
【００８３】
用語「イソシアナト」は、式−ＮＣＯからなる基を指す。
【００８４】
用語「チオシアナト」は、式−ＣＮＳからなる基を指す。
【００８５】
用語「イソチオシアナト」は、式−ＮＣＳからなる基を指す。
【００８６】
用語「スルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒからなる基を指す。
【００８７】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲからなる基を指す。
【００８８】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−からなる基を指す。
【００８９】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ−からなる基を指す。
【００９０】
用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲからなる基を指す。
【００９１】
用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる基を指す。
【００９２】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲからなる基を指す。
【００９３】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−からなる基を指す。
【００９４】
用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２からなる基を指す。
【００９５】
用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる基を指す。
【００９６】
用語「オキソ」は、式＝Ｏからなる基を指す。
【００９７】
用語「カルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒからなる基を指す。
【００９８】
用語「チオカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｓ）Ｒからなる基を指す。
【００９９】
用語「ジヒドロピラゾリレン」は、任意に置換されるジヒドロピラゾール環のジラジカルを指し、ジヒドロピラゾール環は、構造：
【化１５】
0006005050.tif 000016
を有し、
ここで、２つのラジカルは、環上のどの位置にあってもよい。
【０１００】
用語「ピラゾール」は、ピラゾール環のラジカルを指し、ピラゾール環は、構造：
【化１６】
0006005050.tif 000017
を有し、
ここで、ラジカルは、環上のどの位置にあってもよい。
【０１０１】
用語「エステル」は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’で表される化学部分を指し、式中、ＲおよびＲ’が、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）および非芳香族環（環炭素を介して結合される）から選択され、ｎが０または１である。
【０１０２】
用語「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’で表される化学部分を指し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）および複素脂環式基（環炭素を介して結合される）から、選択され、ｎが０または１である。特定の実施形態において、アミドは、アミノ酸であってもよいし、またはペプチドの一部を形成してもよい。
【０１０３】
用語「アミン」、「ヒドロキシ」、および「カルボキシル」は、エステル化またはアミド化されたこのような基を含む。エステル化およびアミド化を行うのに用いられる手順および具体的な基は、当業者に公知であり、全体が本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９などの参考資料において容易に見出すことができる。
【０１０４】
特に示されない限り、用語「任意に置換される」は、水素原子のうちのいずれも置換されないか、水素原子のうちの１個、または２個以上が、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、オキソ、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基、ならびにアミノ基の保護誘導体を含む）から、個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換された基を指す。このような保護誘導体（およびこのような保護誘導体を形成し得る保護基）は、当業者に公知であり、前掲のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参照文献において見出すことができる。２個以上の水素原子が置換された実施形態において、置換基は、一緒に環を形成し得る。
【０１０５】
本明細書全体を通して、本明細書の基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択され得る。
【０１０６】
用語「担体」は、細胞または組織への別の化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、細胞または組織への特定の有機化合物の組み込みを改善するために一般的に用いられる担体である。
【０１０７】
用語「薬剤」は、患者における所望の治療効果を誘発することが可能な化学化合物または組成物を指す。特定の実施形態において、薬剤は、所望の治療効果を誘発する剤である活性剤を含む。特定の実施形態において、薬剤は、プロドラッグを含む。特定の実施形態において、薬剤は、担体、賦形剤などの不活性成分を含む。
【０１０８】
用語「治療的に有効な量」は、所望の治療効果を得るのに十分な薬剤の量を指す。
【０１０９】
用語「プロドラッグ」は、より活性の低い形態から対応するより活性の高い形態へと生体内で転化される薬剤を指す。
【０１１０】
用語「薬学的に許容できる」は、製剤化された化合物が患者に投与されるときに、化合物の生物学的活性、薬理学的活性および／または他の特性を著しく損なわない化合物の製剤を指す。特定の実施形態において、薬学的に許容できる製剤は、患者に大きな刺激を与えない。
【０１１１】
用語「共投与」は、２種以上の薬剤を患者に投与することを指す。特定の実施形態において、共投与される薬剤は、単一の投薬単位で一緒に投与される。特定の実施形態において、共投与される薬剤は、別々に投与される。特定の実施形態において、共投与される薬剤は、同時に投与される。特定の実施形態において、共投与される薬剤は、異なる時間に投与される。
【０１１２】
用語「患者」は、ヒト被験体および動物被験体を含む。
【０１１３】
用語「実質的に純粋」は、目的の化学種（例えば、化合物）が、存在する主な化学種である（すなわち、モル基準で、目的の化学種が、組成物中、いずれの他の個々の化学種より量が多い）ことを意味する。特定の実施形態において、実質的に精製された画分は、目的の化学種が存在する全ての化学種の少なくとも約５０パーセント（モル基準で）を占める組成物である。特定の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての化学種の約８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％超を占めるであろう。特定の実施形態において、目的の化学種は、実質的に均一（従来の検出方法によって、汚染化学種が組成物中に検出できない）になるまで精製され、組成物は、単一の化学種から本質的になる。
【０１１４】
特定の化合物
特定の実施形態において、式（Ｉ）：
【化１７】
0006005050.tif 000018
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグが提供され：
式中：
【化１８】
0006005050.tif 000019
は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、およびＣＯから選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｚは、ＮまたはＣであり、そして、ＷがＣＨで、かつＹがＣＲ９である場合、ＺはＮであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環から選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール、水素、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルと任意に縮合しており、あるいは、Ｒ７およびＲ８は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ａは、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリール基であり；
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から、独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【０１１５】
ある実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【０１１６】
ある実施形態では、Ｒ４が、ピラゾリルである場合、ピラゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【０１１７】
ある実施形態では、Ｒ４が、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルである場合、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルラジカルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【０１１８】
ある実施形態は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１９】
0006005050.tif 000020
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ５’であり、ここで、Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。
【０１１９】
ある実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）：
【化２０】
0006005050.tif 000021
で表される化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを含む：
式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、およびＣＯから選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換される炭素環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ６、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニルから選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、水素、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換される非芳香環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルから選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールと任意に縮合しており；
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０アルキニル、および任意に置換されるＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキルから選択され、各々、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールと任意に縮合しており、あるいは、Ｒ７およびＲ８は結合されて、任意に置換される非芳香環を形成し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ６、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される非芳香環、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ａは、任意に置換されるアリールまたは任意に置換されるヘテロアリール基であり；
各任意に置換される基は、非置換であるか、または、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、およびアミノ基の保護誘導体から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【０１２０】
ある実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４が、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルラジカルであるとき、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはイミダゾリルラジカルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【０１２１】
ある実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４が、ピラゾリルラジカルであるとき、ピラゾリルは、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていない。
【０１２２】
特定の合成方法
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキームを用いて合成することができる。
【０１２３】
【化２１】
0006005050.tif 000022
スキームＩは、アミノピリジン置換ベンゾチアゾールの合成を表す。アミノピリジン１をＮａＨのような塩基で処理し、６−ブロモ−２−クロロベンゾチアゾール２と反応させることにより、構造３の化合物が得られる。パラジウムで触媒される、構造３とボロン酸とのカップリングにより、構造４の化合物が得られる。
【０１２４】
【化２２】
0006005050.tif 000023
スキームＩＩは、アミノピリジン置換ベンゾチアゾールの合成を表す。アミノピリジン１は、イソチオシアネート５に変換され、アニリン６と反応することにより、チオ尿素７を生成する。このチオ尿素を、例えば、臭素を用いて、酸化的に環化させることにより、ベンゾチアゾール４が得られる。
【０１２５】
【化２３】
0006005050.tif 000024
スキームＩＩＩは、アミノピリジン置換イミダゾピリジン１０の合成を表す。２−ハロピリジン、例えば化合物８を、パラジウム触媒および塩基の影響下で、アミノイミダゾピリジン、例えば９とカップリングすることにより、生成物１０が得られる。
【０１２６】
当業者であれば、同様の化合物を合成するのに、類似の合成スキームを用いてもよいことは認識されよう。当業者であれば、他の合成スキームを用いて本発明の化合物を合成し得ることは認識されるであろう。特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する化合物のいずれかに一致する塩を提供する。
【０１２７】
特定の薬剤
特定の実施形態は、薬剤を含む。ある実施形態において、薬剤は、本明細書に記載する化合物および／または組成物と、製剤用担体とを含んでよい。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、および／またはプロドラッグは、単独でまたは１つ以上の薬学的に許容できる担体と組み合わされて、薬剤を形成する。本発明の実施形態の化合物の製剤化および投与の技術は、例えば、全体が参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１８版、１９９０において見出すことができる。
【０１２８】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、限定はされないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または錠剤化プロセスを含む、公知の技術を用いて調製される。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、液体（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および／または溶液）である。このような実施形態のいくつかにおいて、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む液体の薬剤は、限定はされないが、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存料、および着色剤を含む、当該技術分野で公知の成分を用いて調製される。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、固体（例えば、粉末、錠剤、および／またはカプセル剤）である。このような実施形態のいくつかにおいて、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む固体の薬剤は、限定はされないが、でんぷん、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を含む、当該技術分野で公知の成分を用いて調製される。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、デポー製剤として製剤化される。特定のこのようなデポー製剤は、典型的に、非デポー製剤より長く作用する。特定の実施形態において、このような製剤は、（例えば皮下または筋肉内）注入によってまたは筋肉内注射によって投与される。特定の実施形態において、デポー製剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳剤）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として調製される。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、送達系を含む。送達系の例には、限定はされないが、リポソームおよび乳剤が含まれる。特定の送達系が、疎水性化合物を含む薬剤を含む特定の薬剤を調製するのに有用である。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、薬剤を特定の組織または細胞型に送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態において、薬剤は、組織特異的抗体で被覆されたリポソームを含む。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、共溶媒系を含む。このような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。特定の実施形態において、このような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。このような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）、および６５％  ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。このような共溶媒系の割合は、それらの溶解性および毒性特性を著しく変化させずにかなり変更してもよい。さらに、共溶媒成分の属性は、以下のように変更してもよい：例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を用いてもよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変更してもよく；ポリエチレングリコールの代わりに、例えば、ポリビニルピロリドンといった他の生体適合性ポリマーを用いてもよく；デキストロースの代わりに他の糖類または多糖類を用いてもよい。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、持続放出系を含む。このような持続放出系の非限定的な例は、固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。特定の実施形態において、持続放出系は、それらの化学的性質に応じて、数時間、数日、数週間または数ヶ月の期間にわたって化合物を放出し得る。
【０１３６】
本発明の実施形態の薬剤に用いられる特定の化合物は、薬学的に適合する対イオンとの薬学的に許容できる塩として提供され得る。薬学的に適合する塩は、限定はされないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸とともに形成され得る。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、治療的に有効な量の活性成分を含む。特定の実施形態において、治療的に有効な量は、疾患の症状を予防、緩和または改善し、あるいは治療される被験体の生存期間を延長するのに十分な量である。治療的に有効な量の決定は、十分、当業者の能力の範囲内である。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、プロドラッグとして製剤化される。特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態より投与するのが容易であるため有用である。例えば、場合によっては、プロドラッグは、対応する活性形態よりバイオアベイラビリティが高いことがある（例えば、経口投与による場合）。場合によっては、プロドラッグは、対応する活性形態と比較して改善された溶解性を有し得る。特定の実施形態において、プロドラッグはエステルである。特定の実施形態において、このようなプロドラッグは、対応する活性形態より水溶性が低い。場合によっては、このようなプロドラッグは、水溶性が移動に不利である細胞膜の透過が優れている。特定の実施形態において、このようなプロドラッグのエステルは、代謝により加水分解されてカルボン酸になる。場合によっては、カルボン酸含有化合物は、対応する活性形態である。特定の実施形態において、プロドラッグは、酸基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。このような実施形態のいくつかにおいて、ペプチドは、代謝されて、対応する活性形態が形成される。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、哺乳類、例えばヒトの病態または障害を治療するのに有用である。好適な投与経路には、限定はされないが、経口、直腸、経粘膜、腸管、経腸、局所、坐薬、吸入による投与、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内および非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）が含まれる。特定の実施形態において、くも膜下腔内投与用の薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）は、全身暴露ではなく局所暴露を行うために投与される。例えば、薬剤は、効果が望まれる領域（例えば、腎臓領域または心臓領域）に直接注射され得る。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む薬剤は、投薬単位（例えば、錠剤、カプセル剤、ボーラスなど）の形態で投与される。特定の実施形態において、このような投薬単位は、体重１ｋｇ当たり約１μｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、および体重１ｋｇ当たり約２μｇから体重１ｋｇ当たり約２５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０μｇから体重１ｋｇ当たり約５ｍｇの用量で、本明細書に記載する化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）を含む化合物または組成物を含有する。特定の実施形態において、薬剤は、必要に応じて、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回以上投与される。具体的な投与量、頻度、および投与期間が、限定はされないが、所望の生物学的活性、患者の病態、および薬剤に対する耐容性を含むいくつかの因子に左右されることが当業者によって認識される。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の化合物を含む薬剤は、経口投与用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、薬剤は、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬学的に許容できる担体と組み合わせることによって製剤化される。このような担体のいくつかにより、本発明の実施形態の化合物を、患者による経口摂取用の、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することができる。特定の実施形態において、経口用の薬剤は、本発明の実施形態の１つ以上の化合物と１つ以上の固体賦形剤とを混合することによって得られる。好適な賦形剤には、限定はされないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの増量剤；例えば、トウモロコシでんぷん、コムギでんぷん、コメでんぷん、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が含まれる。特定の実施形態において、このような混合物は、任意に粉砕され、助剤が任意に添加される。特定の実施形態において、薬剤は、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅ）を得るために形成される。特定の実施形態において、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩）が添加される。
【０１４２】
特定の実施形態において、糖衣錠コアにはコーティングが施される。このような実施形態のいくつかにおいて、濃縮された糖溶液が用いられてもよく、この溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有してもよい。染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【０１４３】
特定の実施形態において、経口投与用の薬剤は、ゼラチンで作製される押し込み式カプセル剤である。このような押し込み式カプセル剤のいくつかは、１つ以上の、ラクトースなどの増量剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および任意に安定剤と混合される、本発明の実施形態の１つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、経口投与用の薬剤は、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作製される封入された軟カプセル剤である。特定の軟カプセル剤において、本発明の実施形態の１つ以上の化合物が、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加されてもよい。
【０１４４】
特定の実施形態において、薬剤は、口腔投与用に調製される。このような薬剤のいくつかは、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤である。
【０１４５】
特定の実施形態において、薬剤は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、薬剤は、担体を含み、水あるいはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液などの水溶液中で製剤化される。特定の実施形態において、他の成分が含まれる（例えば、溶解性を助け、または保存料として働く成分）。特定の実施形態において、注射用懸濁剤は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。特定の注射用薬剤は、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器中の単位剤形で提供される。特定の注射用薬剤は、油性または水性媒体中の懸濁剤、溶液または乳剤であり、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。注射用薬剤に使用するのに適したいくつかの溶媒には、限定はされないが、親油性溶媒およびゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、およびリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を高める物質を含有してもよい。任意に、このような懸濁剤は、好適な安定剤または高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を高める剤も含有してもよい。
【０１４６】
特定の実施形態において、薬剤は、経粘膜投与用に調製される。このような実施形態のいくつかにおいて、透過されるべき障壁に適した浸透剤が、製剤に用いられる。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で公知である。
【０１４７】
特定の実施形態において、薬剤は、吸入による投与用に調製される。このような吸入用の薬剤のいくつかは、加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）または噴霧器中のエアロゾルスプレーの形態で調製される。このような薬剤のいくつかは、噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを含む。加圧エアロゾルを用いた特定の実施形態において、投薬単位は、一定量を供給する弁によって決定され得る。特定の実施形態において、吸入具または吸入器に使用するためのカプセル剤およびカートリッジが、製剤化されてもよい。このような製剤のいくつかは、本発明の実施形態の化合物とラクトースまたはでんぷんなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含む。
【０１４８】
特定の実施形態において、薬剤は、坐薬または停留かん腸など、直腸投与用に調製される。このような薬剤のいくつかは、ココアバターおよび／または他のグリセリドなどの公知の成分を含む。
【０１４９】
特定の実施形態において、薬剤は、局所投与用に調製される。このような薬剤のいくつかは、軟膏またはクリームなどの刺激の少ない保湿基剤を含む。例示的な好適な軟膏基剤には、限定はされないが、ワセリン、ワセリンに揮発性シリコーンを加えたもの、ラノリンおよびＢｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）から入手可能なＥｕｃｅｒｉｎ（商標）などの油中水型乳剤が含まれる。例示的な好適なクリーム基剤には、限定はされないが、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）から入手可能なＮｉｖｅａ（商標）Ｃｒｅａｍ、コールドクリーム（ＵＳＰ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能なＰｕｒｐｏｓｅ  Ｃｒｅａｍ（商標）、親水軟膏（ＵＳＰ）およびＰｆｉｚｅｒ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能なＬｕｂｒｉｄｅｒｍ（商標）が含まれる。
【０１５０】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の薬剤の製剤化、投与経路および用量は、具体的な患者の病態を考慮して選択することができる。特定の実施形態において、薬剤は、単回投薬として投与される。特定の実施形態において、薬剤は、１日以上にわたって投与される２回以上の一連の投薬として投与される。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の薬剤は、確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、５％〜２００％、１０％〜１００％、１５％〜８５％、２５％〜７５％、または４０％〜６０％で患者に投与される。ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、ＥＤ５０またはＩＤ５０値、あるいはインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）またはインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）試験から得られる他の適切な値から推定され得る。
【０１５２】
特定の実施形態において、患者のための１日当たりの投薬計画は、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、２０ｍｇ〜５００ｍｇ、３０ｍｇ〜２００ｍｇ、または４０ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の実施形態の化合物の経口用量を含む。特定の実施形態において、１日当たりの投薬計画は、１日当たりの単回投薬量として投与される。特定の実施形態において、１日当たりの投薬計画は、２回、３回、４回、または５回以上の投薬として投与される。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の薬剤は、連続の静脈内注射によって投与される。このような実施形態のいくつかにおいて、１日当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の実施形態の組成物が投与される。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明の実施形態の薬剤は、連続治療の期間にわたって投与される。例えば、本発明の実施形態の薬剤は、数日、数週間、数ヶ月、または数年の期間にわたって投与され得る。
【０１５５】
投与量、投与間隔、および治療期間は、所望の効果が得られるように調節され得る。特定の実施形態において、投与量および投与間隔は、患者における化合物の所望の濃度を保つように調節される。例えば、特定の実施形態において、投与量および投与間隔は、所望の効果を得るのに十分な量で本発明の実施形態の化合物の血漿濃度を与えるように調節される。このような実施形態のいくつかにおいて、血漿濃度は、最小有効濃度（ＭＥＣ）より高い濃度に保たれる。特定の実施形態において、本発明の実施形態の薬剤は、１０〜９０％の時間、３０〜９０％の時間、または５０〜９０％の時間にわたって、ＭＥＣより高い濃度を保つように設計された投薬計画によって投与される。
【０１５６】
薬剤が局所的に投与される特定の実施形態において、投薬計画は、本発明の実施形態の化合物の所望の局所濃度が得られるように調節される。
【０１５７】
特定の実施形態において、薬剤は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中に提供され得る。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔（ブリスターパックなど）を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与の説明書が添付されていることがある。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する注意書きが添付されていることもあり、この注意書きは、ヒトまたは動物投与用の薬剤の形態の、上記機関による承認を反映している。このような注意書きは、例えば、処方薬のために米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認された表示、または承認された製品の添付文書であり得る。適合する医薬担体中で製剤化された本発明の実施形態の化合物を含む組成物を、適応症（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療のために、調製し、適切な容器に入れ、表示を付けることもできる。
【０１５８】
特定の実施形態において、薬剤は、好適な媒体、例えば、発熱性物質除去滅菌水とともに構成するため、使用前は、粉末形態である。
【０１５９】
特定の治療方法
本明細書に記載するある化合物および組成物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）を含む化合物および／または組成物は、様々な疾患および障害の治療に有用である。疾患および障害の例には、炎症性障害、細胞増殖性障害、および免疫関連障害、ならびにＩＲＡＫ媒介シグナル伝達に関連する障害が含まれる。
【０１６０】
組織および臓器の炎症は、極めて多様な障害および疾患に起こり、特定の別の例では、受容体のサイトカインファミリーの活性化によって起こる。ＩＲＡＫキナーゼの活性化に関連する炎症性障害および／または障害ＩＲＡＫ媒介シグナル伝達の例には、皮膚障害、呼吸器障害、およびアレルギー性成分によるその他の障害が含まれる。これらの障害は、例えば、本明細書に記載する特定の化合物および／または組成物の投与による、ＩＲＡＫ活性の調節によって治療または予防される。ある実施形態において、治療を必要とする被験体を治療する方法は、本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を投与することを含む。ある実施形態は、ＩＲＡＫ媒介シグナル伝達の阻害に応答性の障害を治療することを含む。
【０１６１】
皮膚障害の例には、皮膚炎、皮膚好酸球増加症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒症、皮膚脈管炎、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、または紅斑が含まれる。呼吸器障害の例には、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、肺線維症および咳が含まれる。本明細書に記載する化合物および組成物で治療し得るその他の疾患例には、骨関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、疼痛および炎症性腸疾患が含まれる。さらに別の障害の例には、糖尿病、肥満、アレルギー性疾患、癌、および敗血症が含まれる。
【０１６２】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、別の活性薬剤と併用して投与することができる。他の活性薬剤の例には、以下のものが含まれる：抗炎症薬、鎮痛薬、例えば、アヘン薬アゴニスト；リポキシゲナーゼ阻害剤；シクロオシキゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオシキゲナーゼ−２阻害剤；インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１受容体アンタゴニスト；ＮＭＤＡアンタゴニスト；一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤；非ステロイド系抗炎症薬；または、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダプなどの化合物を含む、サイトカイン抑制抗炎症薬。ある実施形態では、本発明の化合物および／または組成物は、以下のものと一緒に投与してもよい：増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト（例：ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去薬、例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；利尿薬；ならびに鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤。
【０１６３】
別の活性薬剤のさらなる例には、以下のものが含まれる：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾンおよびヒドロコルチゾン、ならびにコルチコステロイド類似体、例えば、ブデソニド；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））およびその他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、ならびにミコフェノール酸塩、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（例：テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例：インドメタシン、アセメタシン、アクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例：フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例：ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（例：イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（例：アセチルサリチル酸、スルファサラジンおよび類似体、メサラミン）ならびにピラゾロン（例：アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェブタゾンおよびフェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオ���シゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−Ｉ（ＩＬ−Ｉ）阻害剤、およびケモカイン受容体アンタゴニスト；ｊ）コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびその他のスタチン）、胆汁酸抑制薬（例：コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブリン酸誘導体（ゲミフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、プロブコールおよびニトログリセリン；（ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素誘導体（例：グリブリド、メグリナチド）、ビグアニド、例えば、メトフォルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））；（ｌ）インターフェロンβの製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）金化合物、例えば、オーラノフィンおよびオーロチオグルコース、（ｎ）エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、（ｏ）抗体治療薬、例えば、オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））およびＤ２Ｅ６  ＴＮＦ抗体、（ｐ）潤滑剤または皮膚軟化剤、例えば、ワセリンおよびラノリン、（ｑ）角質溶解剤、（ｒ）ビタミンＤ３誘導体、例えば、カルシポトリエンまたはカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））、（ｓ）ＰＵＶＡ、（ｔ）アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、（ｕ）エトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））およびイソトレチノイン、（ｖ）多発性硬化症治療薬、例えば、β−１β（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−１α（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、グルココルチコイド（例：プレドニソロン）およびシクロホスファミドおよび（ｗ）β３アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはその誘導体、および神経ペプチドＹ（例：ＮＰＹ５）アンタゴニスト；（ｘ）その他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ；（ｙ）ＤＮＡ−アルキル化剤（例：シクロホスファミド、イソスファミド）、抗代謝剤（例：アザチオプレン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、葉酸アンタゴニスト、および５−フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管崩壊剤（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ニコダゾールおよびビノレルビン）、ＤＮＡインターカレーター（例：ドキソルビシン、ダウノ���イシンおよびシスプラチン）、ＤＮＡ合成阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、ＤＮＡ架橋剤、例えば、マイトマイシンＣ、ならびにホルモン治療薬（例：タモキシフェン、およびフルタミド）。
【０１６４】
さらに別の特定の実施形態において、本明細書に記載する化合物および組成物は、慢性関節リウマチの治療のために投与され、その際、上記化合物は、単独で、またはメトトレキサート、スルファザラジン、ＣＯＸ−２阻害剤、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、インフリキシマブ、エタネルセプト、オーラノフィンおよびオーロチオグルコースから選択される第２治療薬と併用して、投与される。
【０１６５】
また別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患の治療のために投与され、その際、上記化合物は、単独で、またはスルファサラジンおよび類似体（例：オルサラジン）メサラミン、コルチコステロイド（例：プレドニゾン、プレドニソロン）および類似体（例：ブデソニド）、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、インフリキシマブ、またはＩＬ−１阻害剤から選択される第２治療薬と併用して、投与される。
【０１６６】
別の特定の実施形態において、本方法は、本発明の化合物を単独で用いるか、またはインターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、グラチラマー酢酸塩、グルココルチコイド（例：プレドニソロン）、およびシクロホスファミドから選択される第２治療薬と併用した、多発性硬化症の治療に関する。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、実験および得られた結果を含め、あくまで説明を目的として記載されるものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。化学構造が、空の原子価を有する原子を表している場合には、原子価は、１個以上の水素原子で満たされることを理解すべきである。
【０１６８】
実施例１
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物１０１、  スキームＩにおける構造４、Ｒ１＝ＣＨＯ２ＯＨ、Ｒ４＝４−ピリジル）の合成
【化２４】
0006005050.tif 000025
【０１６９】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（１．９２ｇ、８．０  ｍモル、１当量）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（２．２５ｇ、５６．０ｍモル、７．０当量）を添加し、室温で３０分の撹拌後、  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２．０  ｇ、８．１  ｍモル、１当量）の溶液を滴下しながら添加した。  次に、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。冷却後、水を添加し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、乾燥して、濃縮することにより、６−ブロモ−Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．５ｇ、３７％）を取得したが、これは、それ以上精製せずに、直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０、１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ２．６、１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６、１Ｈ）；４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２、１Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．２、２Ｈ）；２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５、２Ｈ）；１．７０〜１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．４６〜１．２９（ｍ，１０Ｈ）。
【化２５】
0006005050.tif 000026
【０１７０】
１０ｍＬマイクロ波管に、６−ブロモ−Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４００ｍｇ、１．０３ｍモル）、ピリジン−４−ボロン酸（１８５  ｍｇ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３  （４２５  ｍｇ、３．０９ｍモル、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（２５  ｍｇ、０．０３ｍモル、０．０３当量）、ＬｉＣｌ（１３０ｍｇ、３．０９ｍモル、３当量）および３ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）を添加した。この混合物を、マイクロ波条件下、１４０℃で１時間撹拌した。室温（ｒｔ）に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、１２５ｍｇのＮ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。
【化２６】
0006005050.tif 000027
【０１７１】
Ｎ−（４−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．８  ｇ、３．３４  ｍモル、１当量）を６Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた後、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させてから残留物をクロマトグラフィーによって精製することにより、１．２ｇのＮ−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン１０１を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ＭＨ＋＝３３５．０。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２０分。
【０１７２】
実施例２
６−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物１０２、スキームＩにおける構造４、Ｒ１＝ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、Ｒ４＝４−ピリジル）の合成
【化２７】
0006005050.tif 000028
（２−（（６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メタノール１０１（０．１２ｇ、０．３６ｍモル、１当量）をＮ２下でＰＯＣｌ３（３  ｍＬ）中に溶解させた後、懸濁液を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基化し、ＤＣＭで抽出してから、真空下で乾燥および濃縮させることにより、Ｎ−（４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、６３％）を取得し、これを次のステップで直接用いた。
【化２８】
0006005050.tif 000029
【０１７３】
１ｍＬジオキサン中のＮ−（４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．２３ｍモル、１当量）の溶液を、１５ｍｇのピロリジンおよび２０ｍｇのＤＩＥＡで処理した。反応混合物を、マイクロ波条件下、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨで洗浄することにより、それ以上精製することなく、６−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン１０２を得た（６７ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ（ＣＤ３ＯＤからのシグナルと重複））、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ＭＨ＋＝３８８．１。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１６分。
【０１７４】
実施例３〜３３２
実施例１〜２に記載したのと同様に、化合物１０３〜４３９を調製し、それらの構造、名称、および得られた分子質量イオン数を表１にまとめる（実施例：Ｅ．ｇ；化合物：Ｃｍｐｄ）。
【０１７５】
【表１】
0006005050.tif 000030
【０１７６】
【表２】
0006005050.tif 000031
【０１７７】
【表３】
0006005050.tif 000032
【０１７８】
【表４】
0006005050.tif 000033
【０１７９】
【表５】
0006005050.tif 000034
【０１８０】
【表６】
0006005050.tif 000035
【０１８１】
【表７】
0006005050.tif 000036
【０１８２】
【表８】
0006005050.tif 000037
【０１８３】
【表９】
0006005050.tif 000038
【０１８４】
【表１０】
0006005050.tif 000039
【０１８５】
【表１１】
0006005050.tif 000040
【０１８６】
【表１２】
0006005050.tif 000041
【０１８７】
【表１３】
0006005050.tif 000042
【０１８８】
【表１４】
0006005050.tif 000043
【０１８９】
【表１５】
0006005050.tif 000044
【０１９０】
【表１６】
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【０１９１】
【表１７】
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【０１９２】
【表１８】
0006005050.tif 000047
【０１９３】
【表１９】
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【０１９４】
【表２０】
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【０１９５】
【表２１】
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【０１９６】
【表２２】
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【０１９７】
【表２３】
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【０１９８】
【表２４】
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【０１９９】
【表２５】
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【０２００】
【表２６】
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【０２０１】
【表２７】
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【０２０２】
【表２８】
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【０２０３】
【表２９】
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【０２０４】
【表３０】
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【０２０５】
【表３１】
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【０２０６】
【表３２】
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【０２０７】
【表３３】
0006005050.tif 000062
【０２０８】
【表３４】
0006005050.tif 000063
【０２０９】
【表３５】
0006005050.tif 000064
【０２１０】
【表３６】
0006005050.tif 000065
【０２１１】
【表３７】
0006005050.tif 000066
【０２１２】
【表３８】
0006005050.tif 000067
【０２１３】
【表３９】
0006005050.tif 000068
【０２１４】
実施例３３３
Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−６−（オキサゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物５０１、スキームＩＩにおける構造４、Ｒ１＝エチル、Ｒ４＝５−オキサゾリル）の合成
【化２９】
0006005050.tif 000069
４−エチルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．８２１ｍモル）およびビス（１−ベンゾトリアゾリル）メタンチオン（２５０ｍｇ、０．８９１ｍモル）の混合物を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌した。４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（１３０ｍｇ、０．８２１ｍモル）を添加し、溶液を５０℃でさらに１時間撹拌した。次に、水（１５ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を真空濾過によって回収した後、真空下で乾燥した。得られた淡褐色の粉末をそれ以上精製せずに用いた。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４ＯＳについての計算ＭＳ：３２５．１０４５；［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３２４．８９。
【化３０】
0006005050.tif 000070
【０２１５】
１−（４−エチルピリジン−２−イル）−３−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）チオ尿素（０．２７ｇ、０．８ｍモル）を５ｍＬの酢酸に溶解させた。次に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３２０ｍｇ、０．８２１ｍモルを直接添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、１５ｍＬの水で希釈した。次いで、得られた溶液を、固体ＫＯＨペレットの添加により、塩基性にした。得られた沈殿物を真空濾過により回収し、水で洗浄した後、真空下で乾燥することにより、淡褐色の固体として粗生成物が得られた。固体の一部を  ｒｐ−ＨＰＬＣによって精製することにより、０．６ｍｇのＮ−（４−エチルピリジン−２−イル）−６−（オキサゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン５０１が黄色い固体として得られた。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４ＯＳについての計算ＭＳ：３２３．０８８８；［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３２２．９３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）８．２５〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．７、２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．７、３Ｈ）。
【０２１６】
実施例３３４
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン−２−アミン（化合物４９３、スキームＩＩＩにおける構造１０、Ｒ１＝ＣＨ２−Ｎ−ピロリジニル、Ｒ４＝４−ピラゾリル）の合成
【化３１】
0006005050.tif 000071
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ；０．９４ｍモル）の溶液に、ＮａＨ（９０ｍｇ；３．７６ｍモル）を何回かに分けて０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。次に、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（２２２ｍｇ、１．１ｍモル）を添加した。混合物を１２０℃で２４時間加熱した。この混合物を０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりゆっくりとクエンチングした後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した後、シリカ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、６−ブロモ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、収率８０％）が、茶色の固体として得られた。
【化３２】
0006005050.tif 000072
【０２１７】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５  ｍＬ）混合物中の６−ブロモ−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍモル）の溶液に、ボロン酸ピナコールエステル（５９．２ｍｇ、０．２ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（５５．６ｍｇ、０．４ｍモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．８ｍｇ、０．０１３ｍモル）を窒素雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波条件下、１４０℃で２時間反応させた。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製することにより、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン４９３（８．５ｍｇ、収率１７．７  ％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４７〜８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．１２（ｓ，２Ｈ）、８．０６〜８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、１Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５５〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，４Ｈ）。
【０２１８】
実施例３３５〜３５２
化合物４８４〜５０２を、実施例３３３〜３３４に記載したのと同様に調製し、それらの構造、名称、および得られた分子質量イオン数を表２にまとめる（実施例：Ｅ．ｇ．；化合物：Ｃｍｐｄ）。
【０２１９】
【表４０】
0006005050.tif 000073
【０２２０】
【表４１】
0006005050.tif 000074
【０２２１】
【表４２】
0006005050.tif 000075
【０２２２】
【表４３】
0006005050.tif 000076
【０２２３】
実施例３５３〜４３０
化合物５０３〜５８０を、実施例１〜２および３３３〜３３４に記載したのと同様に調製し、それらの構造および名称を表３にまとめて示す（実施例：Ｅ．ｇ．；化合物：Ｃｍｐｄ）。
【０２２４】
【表４４】
0006005050.tif 000077
【０２２５】
【表４５】
0006005050.tif 000078
【０２２６】
【表４６】
0006005050.tif 000079
【０２２７】
【表４７】
0006005050.tif 000080
【０２２８】
【表４８】
0006005050.tif 000081
【０２２９】
【表４９】
0006005050.tif 000082
【０２３０】
【表５０】
0006005050.tif 000083
【０２３１】
【表５１】
0006005050.tif 000084
【０２３２】
実施例４３１
阻害アッセイ
以下のアッセイは、ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４キナーゼ活性の阻害について試験化合物を評価する上で有用である。９６ウェルのポリスチレンマイクロプレートに、ＩＲＡＫ−１についてはニュートラアビジンを、またはＩＲＡＫ−４についてはスツレプトアビジンをコーティングする（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍＬ、４℃で一晩）。コーティング溶液を除去した後、８０μＬ／ウェルにおいて、キナーゼ反応混合物を添加する（ＩＲＡＫ−１について：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍＭベンズアミジン、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭのビオチン化基質ペプチド：ビオ−ＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＳＳＭＶＡＲ（ＩＲＡＫ−ｌ由来の配列）；ＩＲＡＫ−４について：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍＭベンズアミジン、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロール、１０μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭのビオチン化基質ペプチド：ビオ−ＲＲＲＶＴＳＰＡＲＲＳ（ＧＦＡＰ由来の配列））。
【０２３３】
１０μＬ／ウェルで、ＤＭＳＯ中に試験化合物を添加して、１ｎＭ〜３０ｍＭの最終濃度範囲を達成する。組換え完全長ＩＲＡＫ−ｌまたはＩＲＡＫ−４酵素（バキュロウイルス発現系）を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭベンズアミジン、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１０％グリセロール（ＩＲＡＫ−４のみ）含有の１０μＬバッファーに添加することにより、キナーゼ反応を開始する。反応混合物を室温にて６０分振盪機上でインキュベートする。このインキュベーション中、基質ペプチドは、キナーゼによりリン酸化され、それぞれ、ウェルの表面上でニュートラアビジンまたはストレプトアビジンによって捕捉される。プレートを１５０μＬの蒸留水で３回洗浄することにより、反応を停止し、反応混合物の成分を取り出す。２％ＢＳＡ含有のＰＢＳ中のワサビダイコンペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗マウス二次抗体（複数の供給源から市販されている；１：１０，０００希釈で用いる）と予備混合した１００μＬ／ウェルの一次抗体（基質ペプチド中のリン酸化エピトープを認識するために作製されたモノクローナル抗体ＹＣ１０；ＩＲＡＫ−１については、１：２０，０００希釈で、そして、ＩＲＡＫ−４については、１：１０，０００希釈で用いる）を添加することにより、従来の化学発光ＥＬＩＳＡ検出技術を開始する。この溶液を室温にて４０分振盪機上でインキュベートした後、１５０μＬの水で３回洗浄する。１００μＬの１０倍希釈ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＨＲＰ基質（Ｐｉｅｒｃｅ製）を添加して、５分のインキュベーション後、化学発光シグナルをＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ  ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎルミノメーターによって捕捉する。ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０）のポイントを決定する。表４に、前述の方法と実質的に同様のアッセイを用いて得られたデータをまとめて示す（化合物：Ｃｍｐｄ）。
【０２３４】
【表５２】
0006005050.tif 000085
【０２３５】
以上の全般的な説明および詳細な説明はいずれも、単に例示および説明のためのものであり、権利請求される実施形態を限定するものではないことを理解すべきである。本出願において、単数形の使用は、特に別途記載のない限り複数形を包含する。本出願において、「または」の使用は、別途記載のない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は制限的ではない。本明細書で用いられる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、すべてが包含されるか、または変更可能であり、さらに別の、記載されていない要素または方法ステップを排除しない。
【０２３６】
限定はされないが、公開および非公開の特許出願、特許、および論文を含む、本出願に引用される全ての文献は、その全文を参照として本明細書に組み込むものとし、従って、本明細書の一部をなすものとする。参照として組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示内容と矛盾する場合には、こうした任意の矛盾する文献内容に本明細書が取って代わる、および／または本明細書が優先されるものとする。
【０２３７】
本明細書において用いられる、成分の量、反応条件などを表す数はすべて、用語「約」によってすべてのケースで変更されるものとして理解すべきである。従って、別途記載のない限り、本明細書に記載される数値パラメーターは、得ようとする所望の特性に応じて変動しうる近似値である。少なくとも、そして、本出願に対し優先権を主張する任意の出願におけるあらゆる請求の範囲に対する同等物の原則の適用を制限しようとするわけではないが、各数値パラメーターは、有効桁数および通常の丸め手法を考慮して解釈すべきである。
【０２３８】
以上の説明は、本発明のいくつかの方法および材料を開示するものである。本発明は、方法および材料の変更、ならびに製造方法および装置の改変が可能である。このような変更は、この開示内容を考慮して、または本明細書に開示する本発明の実施から、当業者には明らかになるであろう。従って、本発明が、本明細書に開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、本発明の範囲および精神において起こるあらゆる変更形態および変形形態を含むことが意図される。