(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のものから選択される化合物：
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化１】
0005965993.tif 000181
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化２】
0005965993.tif 000182
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’
【化３】
0005965993.tif 000183
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｒ)−７’
【化４】
0005965993.tif 000184
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６
【化５】
0005965993.tif 000185
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６
【化６】
0005965993.tif 000186
１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５
【化７】
0005965993.tif 000187
１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５
【化８】
0005965993.tif 000188
１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４
【化９】
0005965993.tif 000189
１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４
【化１０】
0005965993.tif 000190
１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３
【化１１】
0005965993.tif 000191
１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３
【化１２】
0005965993.tif 000192
１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ
【化１３】
0005965993.tif 000193
１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ
【化１４】
0005965993.tif 000194
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ
【化１５】
0005965993.tif 000195
ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ
【化１６】
0005965993.tif 000196
【請求項２】
式(Ｓ)−１４
【化１７】
0005965993.tif 000197
の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０
【化１８】
0005965993.tif 000198
の化合物を、式(１２)
【化１９】
0005965993.tif 000199
の化合物と、ブロマイド、所望により塩基の存在下、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３
【化２０】
0005965993.tif 000200
の化合物を含む反応混合物を提供するものである工程Ｊ；次いで、
ii)
鉱酸水溶液を式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、
それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む、方法。
【請求項３】
式(Ｓ)−１４
【化２１】
0005965993.tif 000201
の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０−Ｂｒ：
【化２２】
0005965993.tif 000202
の化合物を、式(１２)
【化２３】
0005965993.tif 000203
の化合物と、所望により塩基の存在下、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３
【化２４】
0005965993.tif 000204
の化合物を含む反応混合物を提供する工程Ｊ；次いで、
ii)
鉱酸水溶液を式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、
それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む、方法。
【請求項４】
該式(Ｓ)−１０
【化２５】
0005965993.tif 000205
の化合物を、式(Ｓ)−７
【化２６】
0005965993.tif 000206
の化合物を、塩素化剤と所望により溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物を得ることにより製造する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
該式(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化２７】
0005965993.tif 000207
の化合物を、式(Ｓ)−７
【化２８】
0005965993.tif 000208
の化合物を、臭素化剤と、所望により溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物−Ｂｒを得ることにより製造する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該式(Ｓ)−７
【化２９】
0005965993.tif 000209
の化合物を、式(Ｓ)−６
【化３０】
0005965993.tif 000210
の化合物を、ナトリウムアルコキシドと、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７の化合物を得る方法により製造する、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
該式(Ｓ)−６
【化３１】
0005965993.tif 000211
の化合物を、式(Ｓ)−４
【化３２】
0005965993.tif 000212
の化合物を、
ａ)  所望により錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により溶媒中で反応させるかまたは
ｂ)  リンモリブデン酸水和物と、所望により溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該式(Ｓ)−４
【化３３】
0005965993.tif 000213
の化合物を、式(Ｓ)−３
【化３４】
0005965993.tif 000214
の化合物を、塩基と、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−４の化合物を得る方法により製造する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該式(Ｓ)−３
【化３５】
0005965993.tif 000215
の化合物を、
ａ)  式２
【化３６】
0005965993.tif 000216
の化合物を、塩基と、所望により溶媒中で反応させ、
ｂ)  式(Ｓ)−１の化合物および三フッ化ホウ素を、所望により錯体の形態で添加し；そして
ｃ)  こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−１
【化３７】
0005965993.tif 000217
の化合物と反応させて、それにより式(Ｓ)−３の化合物を得ることにより製造する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該式(Ｓ)−６
【化３８】
0005965993.tif 000218
の化合物を、式(Ｓ)−５
【化３９】
0005965993.tif 000219
の化合物を、２,２−ジメトキシプロパンと、所望により溶媒中および所望により触媒存在下で反応させ、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
該式(Ｓ)−５
【化４０】
0005965993.tif 000220
の化合物を、式(Ｓ)−９
【化４１】
0005965993.tif 000221
〔式中、ＰＧは保護基である。〕
の化合物を、酸と、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−５の化合物を得る方法により製造する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該式(Ｓ)−９
【化４２】
0005965993.tif 000222
〔式中、ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−９ｂ)である。〕
の化合物を、
ａ)  式２
【化４３】
0005965993.tif 000223
の化合物を、塩基と、所望により溶媒中で反応させ、
ｂ)  式(Ｓ)−８の化合物および所望により錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ)  こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−８
【化４４】
0005965993.tif 000224
〔式中、ＰＧはそれぞれｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−８ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−８ｂ)である。〕
の化合物と反応させ、それにより式(Ｓ)−９の化合物を得ることにより製造する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化４５】
0005965993.tif 000225
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’
【化４６】
0005965993.tif 000226
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６
【化４７】
0005965993.tif 000227
１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５
【化４８】
0005965993.tif 000228
１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４
【化４９】
0005965993.tif 000229
１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３
【化５０】
0005965993.tif 000230
１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ
【化５１】
0005965993.tif 000231
および
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ
【化５２】
0005965993.tif 000232
から選択される化合物であって、式(Ｓ)−１４
【化５３】
0005965993.tif 000233
の化合物の製造に使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーの新規エナンチオ選択的製造方法、新規中間体および該Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーの製造のための該新規中間体の使用に関する。
【化１】
0005965993.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(以後“(Ｓ)−１４”、“BAY 86-9766”または“RDEA 119”と称する)は、現在、他の抗癌治療に難治性または非耐容性である後期癌患者に対する臨床試験により開発中の高度に強力かつ選択的ＭＥＫ１／２阻害剤である[参考文献１]。
【０００３】
下のスキームＡに示し、ＵＳ２００８／００５８３４０[参考文献２]に公開された(Ｓ)−１４の初期合成は、アリルスルホンアミド置換コアのオスミウム触媒ジヒドロキシル化と、続くキラル固定相を使用するエナンチオマーのクロマトグラフ分割を含む。(Ｓ)−１４の初期合成は、標的化合物をキラルクロマトグラフィーでの分割が必要であるラセミ混合物として提供する[参考文献２]。
【化２】
0005965993.tif 000003
【０００４】
上記スキームＡにおいて、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーのラセミ混合物が製造され、明らかなとおり、単一エナンチオマーを得るためにキラルクロマトグラフィーで分割しなければならない。合成の最終工程後のこのキラルクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割は、キラル分割工程に加えて、同量の(Ｓ)−１４(RDEA 119)を得るためには全中間体を二倍を超える量で製造しなければならないために、重大な欠点である。
【０００５】
上記のとおり、スキームＡの先行技術合成の他の欠点は、高毒性の四酸化オスミウムの使用であり、オスミウム含量を許容されるレベルまで減らすための付加的労力が必要となる。
【０００６】
下のスキームＢに示し、ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１のＰＣＴ特許出願[参考文献７]に公開された(Ｓ)−１４の他の合成は、(Ｒ)−および(Ｓ)−Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドおよびその被保護誘導体のキラル製造を記載する。
【０００７】
下記スキームＢは、ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１[参考文献７]に従う(Ｒ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−６−メトキシフェニル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成を説明する。
【化３】
0005965993.tif 000004
【０００８】
ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１に記載された合成は市販のグリシドールから出発し、それをアルコールの保護および被保護アセチレンとのカップリングを介して変換し(工程Ａ)、脱保護し(工程Ｂ)、９−Ｉ−ＢＢＮでヨウ素化して(工程Ｃ)、４−ヨードペント−４−エン−１,２−ジオールを得て、その両方のＨＯ基を保護する(工程Ｄ)。シクロプロピル基を、ジオール−保護４−ヨードペント−４−エン−１,２−ジオールのアルケンを介して導入して(工程Ｅ)、被保護３−(１−ヨードシクロプロピル)プロパン−１,２−ジオール誘導体を得て、次いでそれを脱保護し(工程Ｆ)、再び保護して(工程Ｇ)、その後そのヨード基を工程Ｈで塩化スルホニル基に変換する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第２００８／００５８３４０号明細書
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２０１０／１４５１９７号明細書
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２０１１／００９５４１号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】C. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. Weingarten, T. Appleby, T. Vo, A. Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, B. Quart, Cancer Res. 2009, 69, 6839-6847
【非特許文献２】S. Fujita, Synthesis 1982, 423
【非特許文献３】G. Blotny, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1499-1501
【非特許文献４】J. Huang, T.S. Widlanski, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2657-2660
【発明の概要】
【００１１】
(Ｓ)−１４が、下のスキーム１および２に記載するとおり、(Ｓ)−エピクロロヒドリン(以後化合物“(Ｓ)−１”とも呼ぶ)から出発して、あるいはエナンチオマー的に純粋なグリシドール誘導体から、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(以後、化合物“(Ｓ)−７”とも呼ぶ)のキラル合成を介して、合成できることを発見し、これが本発明の基礎をもたらす。
Ｒ−エナンチオマーも同様の方法で製造されている。
【００１２】
下記スキーム１は、本発明に従う１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム((Ｓ)−７)のキラル合成において使用する工程の一般的説明である。
【化４】
0005965993.tif 000005
【００１３】
スキーム１における工程は、該合成に含まれる全中間体の(Ｓ)−エナンチオマーを使用する、(Ｓ)−７のエナンチオ選択的合成であることが明らかである。当業者には理解されるとおり、(Ｒ)−７のエナンチオ選択的合成は、(Ｓ)−エナンチオマーの代わりに全中間体の(Ｒ)−エナンチオマーを使用する以外、上記スキーム１において説明した(Ｓ)−７の合成と同一である。
【００１４】
経済的価格のキラルエポキシプロパン誘導体から出発して、キラルである１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム((Ｓ)−７)を製造し(上記スキーム１)、これを、下記スキーム２に従い、キラル１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｓ)−１０に変換し、これを続いて最終生成物であるＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１４)に変換した。
【００１５】
下記スキーム２は、本発明に従う、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム((Ｓ)−７)からのＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド((Ｓ)−１４)のキラル合成に使用する工程の一般的説明である。
【化５】
0005965993.tif 000006
【００１６】
スキーム２における工程は、該合成に含まれる全中間体の(Ｓ)−エナンチオマーを使用する、(Ｓ)−１４のエナンチオ選択的合成であることが明らかである。当業者には理解されるとおり、(Ｒ)−１４のエナンチオ選択的合成は、(Ｓ)−エナンチオマーの代わりに全中間体の(Ｒ)−エナンチオマーを使用する以外、(Ｓ)−１４の合成と同一である。
【００１７】
本発明のスキーム１および２に記載するRDEA 119の合成は、所望のエナンチオマー(Ｓ)−１４を７９〜８５％含む化合物１４をもたらし(工程Ａ、Ｂ、Ｃを介する)、故に、わずか１５〜２１％の不所望の異性体しかクロマトグラフィーを介して除去する必要がない。中間体および廃棄物の量ならびに(Ｓ)−１４の製造費用は、それ故に、本発明の合成を通して相当減少される。さらに、毒性四酸化オスミウムの使用が避けられる。
【００１８】
さらに、本発明のスキーム１および２に記載するRDEA 119の合成は、所望のエナンチオマー(Ｓ)−１４として化合物１４をもたらし(工程Ｅ、Ｆ、Ｇを介する)、キラルクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割の問題および毒性四酸化オスミウム使用の問題を軽減する。中間体および廃棄物の量ならびに(Ｓ)−１４の製造費用は、それ故に、本発明の合成を通して相当減少される。
【００１９】
本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成は、一保護工程((Ｓ)−１から出発する工程Ｃまたは(Ｓ)−８から出発する工程Ｇ)を含む、５工程(工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＨまたは工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＤおよびＨ)を含む。
【００２０】
さらに、本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成は、(Ｓ)−８から＞６０％の全体的収率で進行する(工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｄ、Ｈ)。
【００２１】
本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成に使用する全反応材(塩化ホスホリル、ジメトキシプロパン、ナトリウムメトキシド)は安価であり、大量に入手可能である。
【００２２】
本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成は、中間体としてキラル１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(Ｓ)−７を提供し、これは結晶化により精製できる固体である。
【００２３】
実験セクションの実施例９ｂに見られるとおり、１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホニルクロライド(化合物(Ｒ)−１０)と５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(化合物１２)の、４−ジメチルアミノピリジンのピリジン溶液存在下の反応は、記載する条件下、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｒ)−１３)を３８.９％収率でしか提供しないことが判明した。しかしながら、驚くべきことに、スキーム２、工程ＪおよびＫに記載する本発明のブロマイド促進方法は、純粋(Ｓ)−１４生成物を極めて良好な収率で提供する。実験セクションの実施例９ａに具体的に見られるとおり、驚くべきことに、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(化合物(Ｓ)−１０)と５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(化合物１２)の、臭化テトラブチルアンモニウムのピリジン溶液およびスルホラン存在下の反応は、記載する条件下、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｓ)−１３)を９２.２％の収率で提供することが判明し、故に、実施例９ａの方法と実施例９ｂの方法を直接比較したとき、生成物の収率の５０％を超える増加が示される。これは、方法の生産性の観点および不純物量減少の点で、化学開発の観点から明らかな利点である。
【００２４】
さらに、より重要なことに、実験セクションの実施例１０ａに見られるとおり、驚くべきことに：
−  １−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(化合物(Ｓ)−１０)と５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(化合物１２)の、臭化テトラブチルアンモニウムのピリジン溶液およびスルホラン存在下の反応、次いで、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｓ)−１３)への完全な変換後、
−  得られた反応混合物を塩酸と撹拌して、
記載する条件下、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｓ)−１４)を９１.６％の収率で提供することが判明した。この実施例１０ａの“ワンポット”方法は、プロセス効率の点で、化学開発の観点から明らかな利点である。
【００２５】
さらに、驚くべきことに(Ｓ)−１０−Ｂｒからの(Ｓ)−１３の製造およびＲ−１４へのワンポット変換は、７０℃の温度で進行する(Ｓ)−１０から(Ｓ)−１３への製造およびＲ−１４へのワンポット変換と比較して、遙かに綺麗に、そして２３℃の温度で進行することが判明した。
【００２６】
ここに記載し、かつ定義する本発明の(Ｓ)−１０からの(Ｓ)−１４の製造方法、特に(Ｓ)−１０からの(Ｓ)−１４の製造のためのワンポット方法は、故に、明らかに驚くべきことに技術的利点である。
【００２７】
次の記載は、上記スキーム１および２に示す各工程のさらなる一般的詳述を、その技術的利点と共に提供する。
【００２８】
Ｉ. スキーム１、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＤに関して：
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル類６の合成
シクロプロパンスルホン酸ブチル２のｎ−ブチルリチウムを用いる脱プロトン化および(Ｓ)−エピクロロヒドリン(Ｓ)−１との反応は、クロロアルコール３を良好な収率で提供した(上記スキーム１、工程Ａおよび下記スキーム３参照)。クロロアルコール３を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてテトラヒドロフラン中エポキシド４に定量的に変換した(スキーム１、工程Ｂおよび下記スキーム３参照)。
【化６】
0005965993.tif 000007
【００２９】
添加物なしで一連の工程の第一工程を実施することにより、競合的自己アルキル化により生じる最大６５％副生成物形成がもたらされた(下記スキーム４参照)。ＴＭＥＤＡ(Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン)、ＤＭＩ(１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン)、ＤＭＰＵ(１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン)、ＣｕＩ、ＬｉＩのような数種の添加物をスクリーニングしたが、顕著な改善は示されなかった。驚くべきことに、１当量の三フッ化ホウ素エーテラートが副生成物形成を顕著に減少させることが判明した。
【化７】
0005965993.tif 000008
【００３０】
臭化マグネシウムと行った反応から、１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−オールが唯一の生成物として単離され、トリエチルボランを添加物として使用したとき変換は見られなかった。
試験した全添加物中、三フッ化ホウ素エーテラートが最も有望であると同定された。１.０当量の三フッ化ホウ素エーテラートで良好な結果が得られた一方、数当量ではポリマー類形成をもたらした。
【００３１】
シクロプロパンスルホン酸イソプロピルと(Ｓ)−２−(ベンジルオキシメチル)オキシランの０.８３当量のヘキサメチルリントリアミド(ＨＭＰＴ)存在下の反応は、国際特許出願ＷＯ２０１０／１４５１９７Ａ１[参考文献３]に公開された。ＨＭＰＴが発癌性および変異原性特性を示すため、工業的製造のためには添加物としてＨＭＰＴの代わりに三フッ化ホウ素エーテラートを使用することが好ましかった(下記スキーム５参照)。
【化８】
0005965993.tif 000009
【００３２】
示されるとおり、三フッ化ホウ素エーテラートまたはリンモリブデン酸水和物により触媒されるアセトンを用いたエポキシド４の(Ｒ)−４直接変換により、ジオキソラン６を、それぞれ５８.２および６９.８％ｅｅを有するエナンチオマーとして得た(スキーム５)。
【００３３】
あるいは、クロロアルコール３を良好な収率で製造するのに最適化した同じ条件下、ＴＢＤＭＳ−およびＴＨＰ−保護グリシドール類(それぞれ９ａおよび９ｂ)およびシクロプロパンスルホン酸ブチル(２)から、ラセミ化なして、キラルジオール５を得た(上記スキーム１、工程Ｅ参照)。幸運にも、ＴＢＤＭＳ−およびＴＨＰ−保護基は、被保護中間体９ａおよび９ｂの酸性処理により容易に除去でき、エナンチオマー的に純粋なジオール５が得られた(上記スキーム１、工程Ｆおよび下記スキーム６参照)。
【化９】
0005965993.tif 000010
【００３４】
添加物なしで実施することにより、競合的自己アルキル化により生じる最大６５％副生成物形成がもたらされた(下記スキーム７参照)。それ故にＴＭＥＤＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＣｕＩ、ＬｉＩのような数種の添加物をスクリーニングしたが、顕著な改善は示されなかった(下記スキーム７参照)。
【化１０】
0005965993.tif 000011
【００３５】
臭化マグネシウムと行った反応から、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン−２−オールが唯一の生成物として単離され、トリエチルボランを添加物として使用したとき変換は見られなかった。試験した全添加物中、三フッ化ホウ素エーテラートが最も有望であると同定された。１.０当量の三フッ化ホウ素エーテラートで良好な結果が得られている一方、数当量ではポリマー類形成をもたらした。
【００３６】
シクロプロパンスルホン酸イソプロピルと(Ｓ)−２−(ベンジルオキシメチル)オキシランの０.８３当量のヘキサメチルリントリアミド(ＨＭＰＴ)存在下の反応は、公開されている[参考文献３]。ＨＭＰＴは発癌性および変異原性特性を示すため、我々は、工業的製造のためには添加物としてＨＭＰＴの代わりに三フッ化ホウ素エーテラートを使用することを好んだ。
【００３７】
キラルジオール５を、ＴＢＤＭＳ−ならびにＴＨＰ−保護グリシドール類(それぞれ８ａおよび８ｂ)およびシクロプロパンスルホン酸ブチル２からラセミ化なして得た。
幸運にもＴＢＤＭＳ−およびＴＨＰ−保護基は酸性処理により容易に除去でき、エナンチオマー的に純粋なジオール５が得られた(上記スキーム１、工程Ｆ参照)。
【００３８】
続いてキラルジオール５を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムにより触媒される２,２−ジメトキシプロパンを用いて、所望のジオキソラン６に良好な収率で変換した(上記スキーム１、工程Ｇ参照)。
【００３９】
II. 上記スキーム２、工程Ｈ、Ｊ(およびＩ)およびＫに関して：
塩化スルホニル(Ｓ)−１０を介する(Ｓ)−１４の合成
上に見られるとおり、スルホン酸ナトリウム７の形成は、相当に高価なチオシアン酸カリウムの代わりにナトリウムメトキシドを使用して達成された[参考文献１、２](上記スキーム１、工程Ｄおよび下記スキーム８参照)。純粋スルホン酸ナトリウム７を、エタノールまたはイソプロパノールからの結晶化により得た。７のピリジン溶液と塩化ホスホリルの反応[参考文献４]は、塩素化剤として塩化シアヌル[参考文献５]と比較して塩化スルホニル１０へのはるかに経済的な経路であることが証明された(上記スキーム２、工程Ｈおよび下記スキーム８参照)。水性後処理後、１０をジオキソラン保護基の崩壊なく良好な収率で得た。塩化オキサリルまたはトリフェニルホスフィン／塩化スルフリルとの反応[参考文献６]はあまり有効ではなかった。１０のエナンチオマー純度を、対応するアニリド類１１のキラルＨＰＬＣにより評価した(上記スキーム２、工程Ｉおよび下記スキーム８参照)。塩化スルホニル１０とアニリンの反応は、臭化リチウム添加により加速された。
【化１１】
0005965993.tif 000012
【００４０】
塩化スルホニル(Ｓ)−１０から出発して、エナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−１４を、７０℃でスルホラン／ピリジン２：１中、添加剤として臭化テトラブチルアンモニウムを用い、水性後処理中に(Ｓ)−１３を酸性脱保護して製造した(上記スキーム２、工程Ｋおよび下記スキーム９参照)。アミド形成は臭化テトラブチルアンモニウム添加により加速された(下記スキーム９参照)。
【００４１】
塩化スルホニル(Ｒ)−１０は、その結果エナンチオマー(Ｒ)−１４を提供した(下記スキーム９参照)。
１４のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣで測定した。
【化１２】
0005965993.tif 000013
【００４２】
故に、第一の面において、本発明は、式(Ｓ)−１４
【化１３】
0005965993.tif 000014
のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、下記スキーム１および２に示す次の工程を経る方法を提供する。
【００４３】
【化１４】
0005965993.tif 000015
【００４４】
【化１５】
0005965993.tif 000016
【００４５】
第一の面の一態様において、本発明は、式(Ｓ)−１４
【化１６】
0005965993.tif 000017
の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０
【化１７】
0005965993.tif 000018
の化合物を式(１２)
【化１８】
0005965993.tif 000019
の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイドの存在下、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３
【化１９】
0005965993.tif 000020
の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；
次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。
【００４６】
あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。
【００４７】
あるいは、スキーム２、工程Ｊにおいて、式(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化２０】
0005965993.tif 000021
を化合物(Ｓ)−１０の代わりに使用してよい。
【００４８】
故に、第一の面の一態様において、本発明は、式(Ｓ)−１４
【化２１】
0005965993.tif 000022
の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化２２】
0005965993.tif 000023
の化合物を、式(１２)
【化２３】
0005965993.tif 000024
の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３
【化２４】
0005965993.tif 000025
の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。
【００４９】
第一の面の他の態様において、本発明は、式(Ｓ)−１４
【化２５】
0005965993.tif 000026
の化合物の製造方法であって、
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(Ｓ)−１３
【化２６】
0005965993.tif 000027
の化合物に添加し、それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む、方法に関する。
【００５０】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１３
【化２７】
0005965993.tif 000028
の化合物を、
式(Ｓ)−１０
【化２８】
0005965993.tif 000029
の化合物を、式(１２)
【化２９】
0005965993.tif 000030
の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイドの存在下、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３
【化３０】
0005965993.tif 000031
の化合物を含む反応混合物を提供するものである工程Ｊにより製造する。
【００５１】
あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。
【００５２】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１３
【化３１】
0005965993.tif 000032
の化合物を、
式(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化３２】
0005965993.tif 000033
の化合物を、式(１２)
【化３３】
0005965993.tif 000034
の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｓ)−１３
【化３４】
0005965993.tif 000035
の化合物を含む反応混合物を提供するものである工程Ｊにより製造する。
【００５３】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１０
【化３５】
0005965993.tif 000036
の化合物を、式(Ｓ)−７
【化３６】
0005965993.tif 000037
の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２のような塩素化剤と所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物を得ることにより製造する。
【００５４】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化３７】
0005965993.tif 000038
の化合物を、式(Ｓ)−７
【化３８】
0005965993.tif 000039
の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｂｒ３またはＰＢｒ３のような臭素化剤と所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０−Ｂｒの化合物を得ることにより製造する。
【００５５】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−７
【化３９】
0005965993.tif 000040
の化合物を、式(Ｓ)−６
【化４０】
0005965993.tif 000041
の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７の化合物を得ることにより製造する。
【００５６】
第一の面のさらなる態様において、本発明は、式(Ｓ)−１０
【化４１】
0005965993.tif 000042
の化合物の製造方法であって、式(Ｓ)−７’
【化４２】
0005965993.tif 000043
の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２のような塩素化剤と所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物を得る方法に関する。
【００５７】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−７’
【化４３】
0005965993.tif 000044
の化合物を、式(Ｓ)−６
【化４４】
0005965993.tif 000045
の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７’の化合物を得ることにより製造する。
【００５８】
本発明の第一の面のさらなる態様は、式(Ｓ)−１４
【化４５】
0005965993.tif 000046
のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、
式(Ｓ)−６
【化４６】
0005965993.tif 000047
の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７
【化４７】
0005965993.tif 000048
の化合物を提供するものである工程Ｄを含む、方法に関する。
【００５９】
本発明の第一の面のさらなる態様は、式(Ｓ)−１４
【化４８】
0005965993.tif 000049
のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、
式(Ｓ)−６
【化４９】
0005965993.tif 000050
の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７’
【化５０】
0005965993.tif 000051
の化合物を得るものである工程Ｄを含む方法により関する。
【００６０】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−６
【化５１】
0005965993.tif 000052
の化合物を、式(Ｓ)−４
【化５２】
0005965993.tif 000053
の化合物を、
ａ)  例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させるかまたは
ｂ)  リンモリブデン酸水和物と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する。
【００６１】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−４
【化５３】
0005965993.tif 000054
の化合物を、式(Ｓ)−３
【化５４】
0005965993.tif 000055
の化合物を、例えば水酸化ナトリウムのような塩基と、所望により例えば水のような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−４の化合物を得る方法により製造する。
【００６２】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−３
【化５５】
0005965993.tif 000056
の化合物を：
ａ)  式２
【化５６】
0005965993.tif 000057
の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ)  式(Ｓ)−１の化合物および三フッ化ホウ素を、所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態で添加し；そして
ｃ)  こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−１
【化５７】
0005965993.tif 000058
の化合物と反応させて、それにより式(Ｓ)−３の化合物を得ることにより製造する。
【００６３】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−６
【化５８】
0005965993.tif 000059
の化合物を、式(Ｓ)−５
【化５９】
0005965993.tif 000060
の化合物を、２,２−ジメトキシプロパンと、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中および所望により例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような触媒存在下で反応させ、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する。
【００６４】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−５
【化６０】
0005965993.tif 000061
の化合物を、式(Ｓ)−９
【化６１】
0005965993.tif 000062
〔式中、ＰＧは例えばｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−９ｂ)のような保護基である。〕
の化合物を、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸と、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−５の化合物を得る方法により製造する。
【００６５】
本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−９
【化６２】
0005965993.tif 000063
〔式中、ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−９ｂ)である。〕
の化合物を、
ａ)  式２
【化６３】
0005965993.tif 000064
の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ)  式(Ｓ)−８の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ)  こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−８
【化６４】
0005965993.tif 000065
〔式中、ＰＧはそれぞれｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−８ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−８ｂ)である。〕
の化合物と反応させ、それにより式(Ｓ)−９の化合物を得ることにより製造する。
【００６６】
第一の面のさらなる態様において、本発明は、上記スキーム１および２に示す各工程Ａ〜Ｋが上記スキーム３〜９に関連して記載されている式(Ｓ)−１４の化合物の製造方法に関する。
【００６７】
第二の面によって、本発明は、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造に有用である中間体に関する。
【００６８】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化６５】
0005965993.tif 000066
【００６９】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’
【化６６】
0005965993.tif 000067
【００７０】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６
【化６７】
0005965993.tif 000068
【００７１】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５
【化６８】
0005965993.tif 000069
【００７２】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４
【化６９】
0005965993.tif 000070
【００７３】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３
【化７０】
0005965993.tif 000071
【００７４】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ
【化７１】
0005965993.tif 000072
【００７５】
該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ
【化７２】
0005965993.tif 000073
【００７６】
第三の面において、本発明は、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための、第二の面に従う中間体の使用に関する。
【００７７】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化７３】
0005965993.tif 000074
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００７８】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’
【化７４】
0005965993.tif 000075
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００７９】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６
【化７５】
0005965993.tif 000076
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００８０】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５
【化７６】
0005965993.tif 000077
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００８１】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４
【化７７】
0005965993.tif 000078
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００８２】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３
【化７８】
0005965993.tif 000079
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００８３】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ
【化７９】
0005965993.tif 000080
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００８４】
該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ
【化８０】
0005965993.tif 000081
の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【００８５】
第四の面において、本発明は、式(Ｒ)−１４
【化８１】
0005965993.tif 000082
のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの、下記スキームＣおよびＤに示す次の工程を経る製造方法に関する。
【００８６】
【化８２】
0005965993.tif 000083
【００８７】
【化８３】
0005965993.tif 000084
【００８８】
第四の面のさらなる態様において、本発明は、上記スキームＣおよびＤの各工程Ａ〜Ｋが、上記スキームＡおよびＢおよびスキーム３〜９における(Ｓ)−１４の製造について記載したものに準じる、式(Ｒ)−１４の化合物の製造方法に関する。
【００８９】
第四の面の一態様において本発明は式(Ｒ)−１４
【化８４】
0005965993.tif 000085
の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｒ)−１０
【化８５】
0005965993.tif 000086
の化合物を、式(１２)
【化８６】
0005965993.tif 000087
の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイド、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３
【化８７】
0005965993.tif 000088
の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(Ｒ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加して、
それにより式(Ｒ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。
【００９０】
あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。
【００９１】
あるいは、スキームＤ、工程Ｊにおいて、式(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化８８】
0005965993.tif 000089
の化合物を化合物(Ｒ)−１０の代わりに使用してよい。
【００９２】
故に、第四の面の一態様において本発明は、式(Ｒ)−１４
【化８９】
0005965993.tif 000090
の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化９０】
0005965993.tif 000091
の化合物を、式(１２)
【化９１】
0005965993.tif 000092
の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３
【化９２】
0005965993.tif 000093
の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(Ｒ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加して、
それにより式(Ｒ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。
【００９３】
第四の面の他の態様において、本発明は、式(Ｒ)−１４
【化９３】
0005965993.tif 000094
の化合物の製造方法であって、
次の例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(Ｒ)−１３
【化９４】
0005965993.tif 000095
の化合物に添加し、
それにより式(Ｒ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋを含む、方法に関する。
【００９４】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−１３
【化９５】
0005965993.tif 000096
の化合物を、(Ｒ)−１０
【化９６】
0005965993.tif 000097
の化合物を、式(１２)
【化９７】
0005965993.tif 000098
の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイド、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３
【化９８】
0005965993.tif 000099
の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊにより製造する。
【００９５】
あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。
【００９６】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−１３
【化９９】
0005965993.tif 000100
の化合物を、式(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化１００】
0005965993.tif 000101
の化合物を、式(１２)
【化１０１】
0005965993.tif 000102
の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３
【化１０２】
0005965993.tif 000103
の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊにより製造する。
【００９７】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記(Ｒ)−１０
【化１０３】
0005965993.tif 000104
の化合物を、式(Ｒ)−７
【化１０４】
0005965993.tif 000105
の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２のような塩素化剤と、所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させて、それにより式(Ｒ)−１０の化合物を得ることにより製造する。
【００９８】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化１０５】
0005965993.tif 000106
の化合物を、式(Ｒ)−７
【化１０６】
0005965993.tif 000107
の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｂｒ３またはＰＢｒ３のような臭素化剤と、所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させて、それにより式(Ｒ)−１０−Ｂｒの化合物を得ることにより製造する。
【００９９】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−７
【化１０７】
0005965993.tif 000108
の化合物を、式(Ｒ)−６
【化１０８】
0005965993.tif 000109
の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７の化合物を得ることにより製造する。
【０１００】
第四の面のさらなる態様において、本発明は、(Ｒ)−１０
【化１０９】
0005965993.tif 000110
の化合物の製造方法であって、式(Ｒ)−７’
【化１１０】
0005965993.tif 000111
の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ３、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２のような塩素化剤と、所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させて、それにより式(Ｒ)−１０の化合物を得る方法に関する。
【０１０１】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−７’
【化１１１】
0005965993.tif 000112
の化合物を、式(Ｒ)−６
【化１１２】
0005965993.tif 000113
の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７’の化合物を得ることにより製造する。
【０１０２】
本発明の第四の面のさらなる態様は、式(Ｒ)−１４
【化１１３】
0005965993.tif 000114
のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、式(Ｒ)−６
【化１１４】
0005965993.tif 000115
の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７
【化１１５】
0005965993.tif 000116
の化合物を得るものである工程Ｄを含む方法に関する。
【０１０３】
本発明の第四の面のさらなる態様は、式(Ｒ)−１４
【化１１６】
0005965993.tif 000117
のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、式(Ｒ)−６
【化１１７】
0005965993.tif 000118
の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７’
【化１１８】
0005965993.tif 000119
の化合物を得るものである工程Ｄを含む方法に関する。
【０１０４】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−６
【化１１９】
0005965993.tif 000120
の化合物を、式(Ｒ)−４
【化１２０】
0005965993.tif 000121
の化合物を、
ａ)  例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させるかまたは
ｂ)  リンモリブデン酸水和物と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｒ)−６の化合物を得ることにより製造する。
【０１０５】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−４
【化１２１】
0005965993.tif 000122
の化合物を、式(Ｒ)−３
【化１２２】
0005965993.tif 000123
の化合物を、例えば水酸化ナトリウムのような塩基と、所望により例えば水のような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−４の化合物を得ることにより製造する。
【０１０６】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記化合物式(Ｒ)−３
【化１２３】
0005965993.tif 000124
の化合物を、
ａ)  式２
【化１２４】
0005965993.tif 000125
の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ)  式(Ｒ)−１の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ)  こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｒ)−１
【化１２５】
0005965993.tif 000126
の化合物と反応させて、
それにより式(Ｒ)−３の化合物を得ることにより製造する。
【０１０７】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−６
【化１２６】
0005965993.tif 000127
の化合物を、式(Ｒ)−５
【化１２７】
0005965993.tif 000128
の化合物を、２,２−ジメトキシプロパンと、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中および所望により例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような触媒存在下で反応させ、
それにより式(Ｒ)−６の化合物を得ることにより製造する。
【０１０８】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−５
【化１２８】
0005965993.tif 000129
の化合物を、式(Ｒ)−９
【化１２９】
0005965993.tif 000130
〔式中、ＰＧは例えばｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｒ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｒ)−９ｂ)のような保護基である。〕
の化合物を、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸と、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−５の化合物を得ることにより製造する。
【０１０９】
本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−９
【化１３０】
0005965993.tif 000131
〔式中、ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｒ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｒ)−９ｂ)である。〕
の化合物を、
ａ)  式２
【化１３１】
0005965993.tif 000132
の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ)  式(Ｒ)−８の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ)  こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｒ)−８
【化１３２】
0005965993.tif 000133
〔式中、ＰＧはそれぞれｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｒ)−８ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｒ)−８ｂ)である。〕
の化合物と反応させて、
それにより式(Ｒ)−９の化合物を得ることにより製造する。
【０１１０】
第四の面のさらなる態様において、本発明は、上記スキームＣおよびＤに示す各工程Ａ〜Ｋが上記スキーム３〜９に関連して記載されている式(Ｒ)−１４の化合物の製造方法に関する。
【０１１１】
第五の面によって、本発明は、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造に有用である中間体に関する。
【０１１２】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化１３３】
0005965993.tif 000134
【０１１３】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｒ)−７’
【化１３４】
0005965993.tif 000135
【０１１４】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６
【化１３５】
0005965993.tif 000136
【０１１５】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５
【化１３６】
0005965993.tif 000137
【０１１６】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４
【化１３７】
0005965993.tif 000138
【０１１７】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３
【化１３８】
0005965993.tif 000139
【０１１８】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ
【化１３９】
0005965993.tif 000140
【０１１９】
該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ
【化１４０】
0005965993.tif 000141
【０１２０】
第六の面において、本発明は、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための、第五の面に従う中間体の使用に関する。
【０１２１】
第六の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化１４１】
0005965993.tif 000142
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２２】
第六の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｒ)−７’
【化１４２】
0005965993.tif 000143
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２３】
第六の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６
【化１４３】
0005965993.tif 000144
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２４】
第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５
【化１４４】
0005965993.tif 000145
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２５】
第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４
【化１４５】
0005965993.tif 000146
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２６】
第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３
【化１４６】
0005965993.tif 000147
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２７】
第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ
【化１４７】
0005965993.tif 000148
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２８】
第六の面の一態様において、本発明は
ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ
【化１４８】
0005965993.tif 000149
の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。
【０１２９】
本発明の文脈の範囲内で、本発明のあらゆる方法において所望により存在する“溶媒”なる用語は、当業者が理解するとおり、他の物質が溶解して溶液を形成するあらゆる物質を意味すると解釈され、例えば、限定はしないが、極性溶媒、例えば水、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールまたはギ酸または酢酸などのような極性プロトン性溶媒、例えば１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどのような極性非プロトン性溶媒またはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチルなどのような非極性溶媒または上記溶媒の任意の混合物である。
【０１３０】
上記態様において示した定義のあらゆる組み合わせが、本発明の範囲内である可能性は理解されるべきである。
【０１３１】
本発明は、本発明を説明するために提供する下記実施例を読むことにより、より良く理解されよう。下記実施例は、本願明細書に記載し、かつ添付する特許請求の範囲において定義する本発明を、いかなる構成要素であれ、決して限定するものではない。
【実施例】
【０１３２】
実験セクション
使用する略語：
次の実施例で使用する用語は、次の意味を有する：
【表１】
0005965993.tif 000150
【０１３３】
概要
シクロプロパンスルホン酸ブチル２および５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミンをそれぞれ参考文献２、実施例１２、工程Ｂおよび実施例５０、工程Ｂに記載のとおり製造できる。他の全ての反応材は市販されている。
【０１３４】
実施例１：置換１−[２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル類の一般的合成法(ＧＰ１)：
シクロプロパンスルホン酸ブチル２(１.２ｇ、６.７mmol)のＴＨＦ(２４mL)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ｎ−ヘキサン中１.６Ｍ、５.０mL、８.１mmol)を５分間以内に添加した。混合物を３０分間撹拌し、エポキシプロパン誘導体１または８(８.１mmol)を添加し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(０.８４mL、６.７mmol)を添加した。溶液を１時間、−７８℃で撹拌し、冷却浴を外し、撹拌をさらに２時間続けた。水性後処理のために、希塩酸(１０％、０.８mL)、水(１０mL)および酢酸エチル(２０mL)を添加した。有機層を４０℃で濃縮して、対応する１−[２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル３を得た。
ＧＰ１に従い、次の化合物を製造した。
【０１３５】
実施例１ａ：１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３
【化１４９】
0005965993.tif 000151
(Ｓ)−３を(Ｓ)−エピクロロヒドリン(Ｓ)−１から８１.３％収率で得た。
Ｒｆ：０.１９(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 288.0 [M+NH4]+ (100), 271 [M+H]+ (14)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.04 (m, 4 H) 1.15 - 1.23 (m, 1 H) 1.39 - 1.57 (m, 4 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.90 (dd, J=15.28, 8.68 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J=15.41, 3.67 Hz, 1 H) 2.5 - 3.0 (br. s, 2H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 4.13 - 4.34 (m, 3 H) ppm
【０１３６】
実施例１ｂ：１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３
【化１５０】
0005965993.tif 000152
(Ｒ)−３を(Ｒ)−エピクロロヒドリン(Ｒ)−１から９８.７％収率で得た。分析データは(Ｓ)−３参照。
【０１３７】
実施例１ｃ：１−[３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチルｒａｃ−３
【化１５１】
0005965993.tif 000153
ｒａｃ−３をエピクロロヒドリンから７２.５％収率で得た。分析データは(Ｓ)−３参照
【０１３８】
実施例１ｄ：１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ
【化１５２】
0005965993.tif 000154
(Ｓ)−９ａをｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]シランから１００％収率で得た(粗製の生成物)。
Ｒｆ：０.４３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
GC-MS: m/z = 384.1 [M+NH4]+ (100), 367.0 [M+H]+ (8)
粗製の生成物をさらに精製することなく(Ｓ)−５に変換した。
【０１３９】
実施例１ｅ：１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ
【化１５３】
0005965993.tif 000155
(Ｒ)−９ａをｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]シランから１００％収率で得た(粗製の生成物)。
ＧＣ−ＭＳ：７０％(Ｒ)−９ａ、７％(Ｒ)−５
Ｒｆ：０.４３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 384.0 [M+NH4]+ (34), 367.1 [M+H]+ (38), 270.1 [M(R)-2 +NH4]+ (100)
粗製の生成物をさらに精製することなく(Ｒ)−５に変換した。
【０１４０】
実施例１ｆ：ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ
【化１５４】
0005965993.tif 000156
(Ｒ)−９ｂを２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから１００％収率で得て(粗製の生成物)、精製せずに(Ｒ)−５に変換した。
Ｒｆ：０.２９(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 354.0 [M+NH4]+ (5), 337.1 [M+H]+ (4), 270.1 [M(R)-2 +NH4]+ (100), 253.1 [M(R)-2 +H]+ (15)
【０１４１】
実施例２：ブチル１−[オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル類４の一般的合成法(ＧＰ２)：
３(２２.１mmol)のテトラヒドロフラン(２９mL)溶液に、水酸化ナトリウム(３３.２mmol)の水(２２mL)溶液を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌して変換を完了させた(ＴＬＣシリカゲル、トルエン／酢酸エチル５：１)。反応混合物を酢酸エチル(３０mL)で洗浄し、有機層を濃縮し、粗製の生成物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル５：１)。ＧＰ２に従い、次の化合物を製造した。
【０１４２】
実施例２ａ：１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４
【化１５５】
0005965993.tif 000157
(Ｓ)−４を(Ｓ)−３から８５.０％収率で得た。
Ｒｆ：０.４０(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル５：１)
MS (DCI): m/z = 252.1 [M+NH4]+ (100), 235.0 [M+H]+ (10), 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.89 - 1.06 (m, 4 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.37 - 1.55 (m, 4 H) 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 2.40 (m, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 2.48 (dd, J=4.89, 2.69 Hz, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.25 (td, J=6.48, 0.98 Hz, 2 H) ppm
【０１４３】
実施例２ｂ：１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４
【化１５６】
0005965993.tif 000158
(Ｒ)−４を(Ｒ)−３から８６.３％収率で得た。分析データは(Ｓ)−４参照
【０１４４】
実施例２ｃ：１−[オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチルｒａｃ−４
【化１５７】
0005965993.tif 000159
ｒａｃ−４をｒａｃ−３から９２.５％収率で得た。分析データは(Ｓ)−４参照
【０１４５】
実施例３：９ａの酸性脱保護による１−[２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル類５の一般的合成法(ＧＰ３)：
９ａ(６.７mmol)に、塩酸(１０％、４ml)およびメタノール(２４.５mL)を添加し、ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１)が完全な変換を示すまで撹拌した(１時間)。水性後処理のために酢酸エチル(５０mL)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×２０mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残存油状物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、１. ヘキサン／酢酸エチル３：１、２. 酢酸エチル)。
ＧＰ３に従い、次の化合物を製造した。
【０１４６】
実施例３ａ：１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５
【化１５８】
0005965993.tif 000160
(Ｓ)−５を(Ｓ)−９ａから９７.１％収率で得た。
Ｒｆ：０.３６(シリカゲル、酢酸エチル)；
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+ (100), 253.1 [M+H]+ (17)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
【０１４７】
実施例３ｂ：１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５
【化１５９】
0005965993.tif 000161
(Ｒ)−５を(Ｒ)−９ａから８８.２％収率で得た。
Ｒｆ：０.３６(シリカゲル、酢酸エチル)；
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+ (100), 253.1 [M+H]+ (17)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
【０１４８】
実施例３ｃ：(Ｒ)−９ｂの加水分解による１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５
【化１６０】
0005965993.tif 000162
の製造
粗製の(Ｒ)−９ｂ(１０mmol)をメタノール(３８mL)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(３０mg)を添加し、撹拌を５.５時間、反応が完了するまで続けた(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル)。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、無色油状物を得た。
収量：１.１ｇ、４０.４％
Ｒｆ：０.３６(シリカゲル、酢酸エチル)；
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+ (100), 253.1 [M+H]+ (17)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
【０１４９】
実施例４：ジオール類５からの１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−シクロプロパンスルホン酸ブチル類６の一般的合成法
５(０.６ｇ、４.０mmol)のＴＨＦ(２.４mL)溶液に２,２−ジメトキシプロパン(１.５ml、１１.９mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(２９.９mg、０.１mmol)を添加した。変換が完了するまで一夜撹拌した(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル)。酢酸エチル(２０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１０mL)を添加した。有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、４０℃で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１)。
【０１５０】
実施例４ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６
【化１６１】
0005965993.tif 000163
(Ｓ)−６を(Ｓ)−５から８４.１％収率で得た。
Ｒｆ：０.４０(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH4]+ (27), 293.0 [M+H]+ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm
【０１５１】
実施例４ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６
【化１６２】
0005965993.tif 000164
(Ｒ)−６を(Ｒ)−５から７４.８％収率で得た。
Ｒｆ：０.４０(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH4]+ (27), 293.0 [M+H]+ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm
【０１５２】
実施例５：エポキシド類４から１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−シクロプロパンスルホン酸ブチル類６の直接的な一般的合成法(ＧＰ４)
ＧＰ４に従い、次の化合物を製造した。
【０１５３】
実施例５ａ  ｉ)：エポキシド(Ｒ)−４からの１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６の合成
【化１６３】
0005965993.tif 000165
(Ｒ)−４(１２.５ｇ、５３.３mmol)のアセトン(１１５mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(１.８ｇ、１２.８mmol)を添加した。溶液を２時間、室温で撹拌した。酢酸エチル(２３５mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(２３５mL)を添加し、有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(２５０mL)に溶解し、水で２回洗浄した(各５０mL)。有機層を真空で濃縮した。収量：１５.３ｇ、９８.１％
光学純度：５８.２％ｅｅ(対応するアニリド(Ｒ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した))
【０１５４】
実施例５ａ  ii)：(Ｒ)−４からの１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６の合成
【化１６４】
0005965993.tif 000166
(Ｒ)−４(０.６ｇ、２.５mmol)のアセトン(５mL)溶液にリンモリブデン酸水和物(５０mg、０.０３mmol)を添加した。２時間、室温でＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル)が変換の完了を示すまで撹拌した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、油状物を得た。
収量：０.６５ｇ、８６.８％
光学純度：６９.８％ｅｅ(対応するアニリド(Ｒ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した))
【０１５５】
実施例６：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−シクロプロパンスルホン酸ナトリウム類７の一般的合成法(ＧＰ５)
６(０.５ｇ、１.７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(３.３mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(３０％メタノール溶液、０.４９mL、２.６mmol)を添加した。還流温度下に変換が完了するまで撹拌し(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル)(１.５時間)、４５℃で濃縮して固体を得た。固体をヘキサン(５mL)と撹拌し、濾過により単離し、エタノール(３.５mL／ｇ)またはイソプロパノール(８.０mL／ｇ)から、還流温度下に結晶化させ、真空で４５℃で乾燥させた。
ＧＰ５に従い、次の化合物を製造した。
【０１５６】
実施例６ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(Ｓ)−７
【化１６５】
0005965993.tif 000167
(Ｓ)−７を(Ｓ)−６から定量的収率で得た。
MS: m/z = 281.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.９％ｅｅ
(工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｄ(上記スキーム１参照)を介して(Ｓ)−８から得た)
(対応するアニリド(Ｓ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した)
【０１５７】
実施例６ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(Ｒ)−７
【化１６６】
0005965993.tif 000168
(Ｒ)−７を(Ｒ)−６から定量的収率で得た。
MS: m/z = 281.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
【表２】
0005965993.tif 000169
(対応するアニリド(Ｒ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した)
【０１５８】
実施例７：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド類１０の一般的合成法(ＧＰ６ａおよびＧＰ６ｂ)
ＧＰ６ａ：７(０.５０ｇ、１.９mmol)のピリジン(５mL)懸濁液に、冷却下、三塩化リン(Ｐ(Ｏ)Ｃｌ３)(０.３０ｇ、１.９mmol)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌した。懸濁液を水(１０mL)およびトルエン(１５mL)に添加した。水層を分離し、トルエン(１０mL)で洗浄した。合わせた有機層を４５℃で濃縮した。２回トルエン(各５mL)を添加し、留去して、痕跡量の塩酸を除去した。
ＧＰ６ａに従い、次の化合物を製造した。
【０１５９】
実施例７ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｓ)−１０
【化１６７】
0005965993.tif 000170
(Ｓ)−１０を(Ｓ)−７から９６.０％収率で得た。
Ｒｆ：０.５３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]+ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm
【０１６０】
実施例７ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｒ)−１０
【化１６８】
0005965993.tif 000171
(Ｒ)−１０を(Ｒ)−７から８６.２％収率で得た。
Ｒｆ：０.５３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]+ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm
【０１６１】
ＧＰ６ｂ：７(５.０ｇ、１９.０mmol)のピリジン(３６mL)懸濁液に、６０℃で塩化チオニル(ＳＯＣｌ２)(１３.８ｇ、１１６.０mmol)のトルエン(３８mL)溶液を１０分間かけて添加した。混合物を３０分間、６０℃で撹拌した。室温に冷却後、トルエン(７５mL)を添加し、反応懸濁液を冷水(６０mL)に添加した。有機層を分離し、冷水(各６０mL)で２回洗浄した。合わせた有機層を５０℃で濃縮した。
ＧＰ６ｂに従い、次の化合物を製造した。
【０１６２】
実施例７ｃ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｓ)−１０
【化１６９】
0005965993.tif 000172
(Ｓ)−１０を(Ｓ)−７から９５.１％収率で得た。
【０１６３】
実施例７−Ｂｒ：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド類１０−Ｂｒの一般的合成法(ＧＰ６−Ｂｒ)
７(５.００ｇ、１９.４mmol)のピリジン(５０mL)懸濁液に、冷却下、三臭化リン(Ｐ(Ｏ)Ｂｒ３)(８.３３ｇ、２９.０mmol)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。懸濁液を水(１００mL)およびトルエン(１５０mL)に添加した。水層を分離し、トルエン(１００mL)で洗浄した。合わせた有機層を４５℃で濃縮した。２回トルエン(各５０mL)を添加し、留去して、痕跡量の塩酸を除去した。
ＧＰ６−Ｂｒに従い、次の化合物を製造した。
【０１６４】
実施例７ｄ.１：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ
【化１７０】
0005965993.tif 000173
(Ｓ)−１０−Ｂｒを(Ｓ)−７から８９.８％収率で得た。
Ｒｆ：０.５３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１)
MS (DCI): m/z = 317.9, 315.9 [M+NH4]+ (20), 301.0, 299.0 [M+H]+ (100), 196.2 (18), 136.1 (46), 130.2 (16), 102.2 (70)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm
【０１６５】
実施例７ｅ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ
【化１７１】
0005965993.tif 000174
(Ｒ)−１０−ＢｒをＧＰ６−Ｂｒに従い(Ｒ)−７から８６.９％収率で得た。
Ｒｆ：０.５５(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１)
MS (DCI): m/z = 318.0, 316.0 [M+NH4]+ (25), 301.0, 299.0 [M+H]+ (100), 238.2 (20), 221.1 (34), 196.1 (70), 180.1 (20)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm
【０１６６】
実施例８：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド類１１の一般的合成法(ＧＰ７)
１０(０.６７mmol)のジクロロメタン(０.３５mL)溶液に、室温で臭化リチウム(５７.９mg、０.６７mmol)、ピリジン(２７０μL、３.３mmol)およびアニリン(５４.７μL、０.６mmol)を添加した。懸濁液を一夜撹拌し、ジクロロメタン(５mL)を添加し、有機層を塩酸(２.５％、各１７mL)で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た。
６のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣで決定した(Chiralpak IB、５μm  カラム長２５cm、内径４.６mm；カラムオーブン温度  ３５℃；溶離剤  ｎ−ヘプタン／エタノール９５：５ｖ／ｖ；流速  １.０mL／分；検出波長  ２２８nm；保持時間  (Ｒ)−１１  約１０.６分、(Ｓ)−１１  約１３.４分。)
ＧＰ７に従い、次の化合物を製造した。
【０１６７】
実施例８ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１１
【化１７２】
0005965993.tif 000175
(Ｓ)−１１を(Ｓ)−１０から７０.０％収率で得た。
Ｒｆ：０.４８(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH4]+ (67), 312.2 [M+H]+ (100), 254.1 (35), 223.1 (5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm
【０１６８】
実施例８ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド(Ｒ)−１１
【化１７３】
0005965993.tif 000176
(Ｒ)−１１を(Ｒ)−１０から８１.９％収率で得た。
Ｒｆ：０.４８(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH4]+ (67), 312.2 [M+H]+ (100), 254.1 (35), 223.1 (5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm
【０１６９】
実施例９ａ：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１３の合成
【化１７４】
0005965993.tif 000177
５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.９ｇ、２.３mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(０.７４ｇ、２.３mmol)のピリジン溶液(０.７６mL)およびスルホラン(１.５mL)の混合物に、(Ｓ)−１０(０.８ｇ、３.０mmol)を添加した。７０℃で、１８時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および塩酸(１０％、５mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２０mL)および水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)。
収量：１.３ｇ、９２.２％
Ｒｆ＝０.４６(シリカゲルヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 613.3 [M+H]+ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm
【０１７０】
(Ｓ)−１３を(Ｓ)−１０−Ｂｒから１００.０％収率で得た。
５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.９ｇ、２.３mmol)のピリジン溶液(０.７６mL)およびスルホラン(１.５mL)の混合物に、(Ｓ)−１０−Ｂｒ(０.９４ｇ、３.０mmol)を添加した。２３℃で、１８時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および塩酸(１０％、５mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２０mL)および水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)。
収量：１.４ｇ、１００.０％
【０１７１】
実施例９ｂ：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(Ｒ)−１３の合成
【化１７５】
0005965993.tif 000178
(Ｒ)−１０(４００mg、１.５７mmol)、５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(６１８mg、１.５７mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(３８mg、０.３１mmol)のピリジン溶液(５mL)中の混合物を５０℃で、４５時間撹拌した。溶媒を真空で留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル１. ジクロロメタン、２. メタノール)、８２０mgの粗製の生成物を得た。
Ｒｆ＝０.２８(シリカゲル、ジクロロメタン)
粗製の生成物を第二のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)で精製した。
収量：３５０mg  ３８.９％
Ｒｆ＝０.４６(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z=613.3 [M+H]+ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm
【０１７２】
実施例１０ａ.１：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１４の合成
【化１７６】
0005965993.tif 000179
５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.９ｇ、２.３mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(ＴＢＡＢ)(０.７４ｇ、２.３mmol)のピリジン溶液(０.７６mL)およびスルホラン(１.５mL)中の混合物に、(Ｓ)−１０(０.８ｇ、３.０mmol)を添加した。７０℃で、１８時間撹拌して、(Ｓ)−１３に完全に変換させた。反応混合物を塩酸(１０％、４mL)中で１時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)で希釈し、有機層を水(３０mL、２×１５mL)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量：１.２ｇ、９１.６％
Ｒｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.９％ｅｅ
【０１７３】
(Ｓ)−１４を、(Ｓ)−１０−Ｂｒから製造した(Ｓ)−１３から得た
(Ｓ)−１３(１.３ｇ、２.１mmol)のピリジン(０.７６mL)、スルホラン(１.５mL)および塩酸(１０％、４mL)中の溶液を１.５時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および水(３０mL)で希釈し、有機層を水(３０mL、２×１５mL)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量：１.１ｇ、９１.６％
Ｒｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.５％ｅｅ
【０１７４】
実施例１０ｂ：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(Ｒ)−１４
【化１７７】
0005965993.tif 000180
(Ｒ)−１３(１２０mg、０.６mmol)のテトラヒドロフラン(２.５mL)および塩酸(１０％、２mL)中の溶液を、室温でＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル)が完全な変換を示すまで撹拌した(２時間)。酢酸エチル(２.５mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２.５mL)を添加し、水層を酢酸エチル(２.０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(２×２mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル１. 酢酸エチル、２. 酢酸エチル／メタノール１０：１)。
収量：６１mg  ５４.４％
Ｒｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.９％ｅｅ
【０１７５】
(Ｒ)−１４を(Ｒ)−１０−Ｂｒから得た
５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.８ｇ、２.０mmol)のピリジン(０.６８mL)およびスルホラン(１.３mL)中の混合物に、(Ｒ)−１０−Ｂｒ(０.７ｇ、２.４mmol)を添加した。２３℃で、１８時間撹拌して、(Ｒ)−１３に完全に変換させた。反応混合物を塩酸(１０％、６mL)と１.５時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および水(３０mL)で希釈し、有機層を水(３０mL、２×１５mL)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量：１.１ｇ、９０.５％
Ｒｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.６％ｅｅ
【０１７６】
１４のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣ(Chiralpak AD-H、５μm  カラム長２５cm、内径４.６mm；カラムオーブン温度  ３５℃；溶離剤  ｎ−ヘプタン／イソプロパノール８：２  ｖ／ｖ；流速  １.５mL／分；検出波長  ３００nm；保持時間  (Ｓ)−１４約１０分、(Ｒ)−１４  約１６分)で決定した。
【０１７７】
参考文献：
[１] C. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. Weingarten, T. Appleby, T. Vo, A. Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, B. Quart, Cancer Res. 2009, 69, 6839-6847
[２] ２００８／００５８３４０の下に公開された米国特許出願
[３] ＷＯ２０１０／１４５１９７Ａ１の下に公開されたＰＣＴ特許出願
[４] S. Fujita, Synthesis 1982, 423
[５] G. Blotny, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1499-1501
[６] J. Huang, T.S. Widlanski, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2657-2660
[７] ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１の下に公開されたＰＣＴ特許出願