(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005960130.tif 000020
を有する化合物。
【請求項２】
タキサン化合物の製造方法であって、タキサン側鎖前駆体化合物を請求項１に記載の化合物のＣ１３ヒドロキシル基に結合させて保護されたタキサン反応生成物を生成することと、保護されたタキサン反応生成物を脱保護することと、タキサン化合物を単離することと、を含む方法。
【請求項３】
タキサン側鎖前駆体化合物が式
【化２】
0005960130.tif 000021
を有し、
式中、Ｒ２は、１〜６炭素原子を有するアルコキシ基またはハロゲン原子であり、Ｒ３３は保護されたヒドロキシル基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヒドロキシル基がＴＩＰＳまたはＭＯＰで保護されている請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２がフッ素である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
フッ素がピリジンの３位にある請求項５に記載の方法。
【請求項７】
側鎖前駆体化合物が式
【化３】
0005960130.tif 000022
を有し、
式中、Ｍｅはメチルであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項３に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化４】
0005960130.tif 000023
を有する化合物、
または式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005960130.tif 000024
を有する化合物から得られる請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）を有する化合物または式（Ｉｂ）を有する化合物が、式（ＶＩＩ）：
【化６】
0005960130.tif 000025
を有する化合物から得られる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）を有する化合物が、式（Ｘ）
【化７】
0005960130.tif 000026
を有する化合物、
または式（ＩＸ）：
【化８】
0005960130.tif 000027
を有する化合物から得られる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物が、
１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）：
【化９】
0005960130.tif 000028
のＣ１０をホルミル化してＣ１０ホルミルエステルを含む第一の中間体を生成すること；
第一の中間体のＣ７ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第二の中間体を生成すること；
第二の中間体においてＣ６−７二重結合を形成し、Ｃ１０ホルミルエステルを加水分解して第三の中間体を生成すること；
第三の中間体のＣ９ケトンを還元してＣ９とＣ１０位にヒドロキシルを有するジオール化合物を形成すること；
ジオールからＣ９−Ｃ１０環状アセタールを形成すること（この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている）；
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること；
アルデヒドを還元的にアミノ化すること；および
Ｃ６−７二重結合に水素付加すること；
を含むプロセスにより合成される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物が、
１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）：
【化１０】
0005960130.tif 000029
のＣ１０をホルミル化してＣ１０ホルミルエステルを含む第一の中間体を生成すること；
第一の中間体のＣ７ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第二の中間体を生成すること；
第二の中間体においてＣ６−７二重結合を形成し、Ｃ１０ホルミルエステルを加水分解して第三の中間体を生成すること；
第三の中間体のＣ９ケトンを還元してＣ９とＣ１０位にヒドロキシルを有するジオール化合物を形成すること；
Ｃ６−７二重結合に水素付加すること；
ジオールからＣ９−Ｃ１０環状アセタールを形成すること（この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている）；
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること；および
アルデヒドを還元的にアミノ化すること、
を含むプロセスにより合成される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物が、
１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）：
【化１１】
0005960130.tif 000030
のＣ７ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第一の中間体を生成すること；
塩基脱離によって第一の中間体においてＣ６−７二重結合を形成すること；
Ｃ６−７二重結合を還元して還元第一中間体を生成すること；
還元第一中間体のＣ９ケトンを還元してＣ９とＣ１０位にヒドロキシルを有するジオール化合物を形成すること；
ジオールから環状アセタールの形成すること（この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている）；
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること；および
アルデヒドを還元的にアミノ化すること；
を含むプロセスにより合成される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物が、
１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）：
【化１２】
0005960130.tif 000031
のＣ９ケトンを還元してトリオール第一中間体を生成すること；
トリオールからＣ９−Ｃ１０環状アセタールを形成して第二の中間体を生成すること（この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている）；
第二の中間体のＣ７ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させること；
塩基脱離によってＣ６−Ｃ７二重結合を形成すること；
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること；
アルデヒドを還元的にアミノ化すること；および
Ｃ６−Ｃ７二重結合に水素付加すること；
を含むプロセスにより合成される請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物が、
１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）：
【化１３】
0005960130.tif 000032
のＣ９ケトンを還元してＣ９およびＣ１０にヒドロキシルを有するトリオール第一中間体を生成すること；
第一の中間体のＣ７ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させて第二の中間体を生成すること；
塩基脱離により第二の中間体においてＣ６−Ｃ７二重結合を形成して第三の中間体を生成すること；
第三の中間体のジオールからＣ９−Ｃ１０環状アセタールを形成すること（この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている）；
末端オレフィン基を酸化的に開裂してアルデヒドを形成すること；
アルデヒドを還元的にアミノ化すること；および
Ｃ６−Ｃ７二重結合に水素付加すること；
を含むプロセスにより合成される請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）：
【化１４】
0005960130.tif 000033
のＣ７ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させ、塩基で処理してＣ６−Ｃ７二重結合を形成させることにより、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩが式（ＩＸ）で表される化合物に変換される請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
側鎖前駆体化合物が、立体障害性可溶アルカリ金属塩基を使ってＣ１３に結合される請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
タキサン化合物を塩形に変換することをさらに含む請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、一般的には、抗腫瘍活性を有し、経口投与可能なタキサン誘導体、特に、５環性タキサンの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキソールは、以下の化学構造式で表される天然の物質で、タイヘイヨウイチイの樹皮や他の部分から少量得ることができる。
【０００３】
タキソールは、抗腫瘍活性を有することが知られており、その作用機序は、細胞分裂の間の微小管の脱重合を阻害する能力に基づいていると考えられている。タキソールの発見の時点では、この作用機序は、従来の抗癌剤とは異なっており、そのため、抗癌剤としての有望な臨床的適用という観点から大きな関心を集めた。
【０００４】
タキソールは、天然ソースから入手可能であるが、極少量に過ぎない。しかし、タキソール誘導体は、現在では、タキソール前駆物質、１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩ（「１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ」）を使用して合成でき、このものはイチイ属植物の葉やその他の部分から比較的多量に得ることができる。このようなタキソール誘導体の１つである、ドセタキセルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の商品名でＳａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓから市販され、乳癌等の種々の癌の治療薬として認可されている。
【０００５】
最近、米国特許第６，６４６，１２３号において、第一製薬（株）（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）の発明者は、一連の５環性タキサン化合物について報告している。これらの５環性タキサンは、既知タキサンの９位のケトンの還元により９位のヒドロキシル基が形成され、次に１０位のヒドロキシル基と結合して環状アセタールの形成により得られた。得られた化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。
【０００６】
５環性タキサンに関するさらなる研究が、米国特許第６，６７７，４５６号（第一三共（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ））において報告されている。これらの化合物は、経口抗腫瘍活性を有し、それ故に、静脈内投与のためにタキサンを可溶化するのに必要なクレモホールＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）およびポリソルベート８０の使用に関連する毒性副作用を排除できる可能性がある。このような化合物の１つが、テセタキセルで、下記の構造を有する。
【化１】
0005960130.tif 000002
【０００７】
経口で利用可能なタキソール誘導体、例えば、テセタキセル、およびこのような合成における有用な中間体の調製のための、効率的で、費用対効果の高い合成スキームに対する継続したニーズがある。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明の一態様は、式（Ｉａ）で表される化合物およびテセタキセルを含むタキサンを調製する方法に関し、この方法は、式（Ｉａ）
【化２】
0005960130.tif 000003
で表される化合物をタキサン側鎖前駆体化合物と反応させて、側鎖前駆体化合物を式（Ｉａ）で表される化合物のＣ１３と結合させることを含む。
【０００９】
具体的な例では、式（Ｉａ）で表される化合物のＣ１３は、式（ＩＩ）
【化３】
0005960130.tif 000004
で表される側鎖前駆体化合物と結合し、Ｒ２は、１〜６炭素原子を有するアルコキシ基またはハロゲン原子、例えば、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）または塩素（Ｃｌ）、であり、Ｒ３３は、保護されたヒドロキシル基である。
【００１０】
テセタキセル以外の５環性タキサンの合成のために、式（Ｉａ）で表される化合物のジメチルアミノメチル基が、前記の米国特許第６，６４６，１２３号で開示のＲ４およびＲ５置換基のいずれかで置換される。具体的実施形態では、ジメチルアミノメチル基は、別のアミノ含有基、例えば、モルホリノメチルで置換される。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ３３は、トリイソプロピルシリルであり、他の場合では、Ｒ３３は、メトキシメチルエトキシ（２−メトキシプロピルオキシまたはＭＯＰとも呼ばれる）である。
【００１２】
本発明の別の態様では、式（Ｉｂ）で表される化合物が提供される。一実施形態では、式（Ｉａ）で表される化合物は、式（Ｉｂ）で表される前駆体化合物から、Ｃ６−Ｃ７二重結合を一重結合に還元することにより、得ることができる。
【化４】
0005960130.tif 000005
【００１３】
あるいは、式（Ｉａ）は、式（ＩＩＩ）で表される前駆体化合物から、
【化５】
0005960130.tif 000006
末端オレフィン（ビニル）基をアルデヒドに変換し、生成物のアルデヒドをアミンと反応させてジメチルアミノメチル基を形成させることにより、得ることができる。
【００１４】
さらに別の本発明の態様は、式（ＶＩＩ）で表される化合物を提供し、この化合物は、テセタキセルおよび他の５環性タキサンの合成における中間体化合物として有用である。
【化６】
0005960130.tif 000007
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物は、本明細書記載の方法に従って、式（ＶＩＩ）で表される化合物から得ることができる。
【００１５】
さらに別の本発明の態様は、ＤＯＨの調製方法を提供し、この方法は、ＤＯＨを得るために、式（ＶＩＩ）で表される化合物のＣ６−Ｃ７二重結合の還元を含む。
【００１６】
さらに別の本発明の態様は、式（ＩＸ）で表される化合物を提供し、この化合物は、テセタキセルおよび他の５環性タキサンの合成における中間体化合物として有用である。
【化７】
0005960130.tif 000008
式（ＶＩＩ）と（ＸＩ）で表される中間体化合物は、本明細書で記載のように、式（ＩＸ）で表される化合物から得ることができる。
【００１７】
さらに別の本発明の態様は、式（Ｘ）で表される化合物を提供し、この化合物は、テセタキセルおよび他の５環性タキサンの合成における中間体化合物として有用である。
【化８】
0005960130.tif 000009
式（ＶＩＩ）、（Ｉｂ）および（Ｉａ）で表される中間体化合物は、全て、本明細書で記載のように、式（Ｘ）で表される化合物から得ることができる。
【００１８】
本発明の別の態様は、式（ＸＩ）で表される化合物に関し、この化合物は、テセタキセルおよび他の５環性タキサンの合成における中間体化合物として有用である。
【化９】
0005960130.tif 000010
式（ＸＩ）で表される化合物は、本明細書で記載のように、式（ＩＸ）で表される化合物から得ることができる。
【００１９】
本発明の別の態様は、テセタキセルの、例えば、一塩基性、二塩基性または三塩基性酸の塩、等の薬学的に許容可能な酸付加塩に関する。
【００２０】
本発明の合成で採用される化合物および方法は、５環性タキサンの合成のための先行技術化合物および方法に対し、いくつかの利点を提供する。第一に、活性タキサンは、その効力と毒性に起因して、高度密閉設備中のハンドリングと処理が必要である。このような特殊なハンドリングは、実質的に製造コストを上昇させる。本発明の合成方法は、側鎖の連結をこの方法の最後の重要な合成ステップとすることにより、高度密閉条件下での時間と処理量を減らす。タキサンは、側鎖が連結されている場合にのみ活性になることから、本発明のプロセスでは、特殊ハンドリングは、側鎖の連結、および最終生成物の精製に対してのみ必要となる。これにより、実質的にタキサンの製造コストが下がる。
【００２１】
さらに、明確に特徴付けられて純化された仕様セットの側鎖の、明確に特徴付けられて純化された仕様セットの５環性コア中間体への結合を、最後の重要な合成ステップとすることにより、明確に特徴付けられて高度に純化された仕様セットの生成物を再現よく高収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】は、中間体合成の代替ステップを含む５環性タキサンコア構造の合成のための反応スキームの説明図である。
【図２】は、タキサン調製のためのβ−ラクタム中間体の合成用の一般的反応スキームの説明図である。
【図３】は、式（Ｉａ）で表される化合物の合成用および式（Ｉａ）のテセタキセルへの変換の具体的反応スキームの説明図である。
【図４】は、式（Ｉａ）で表される化合物の合成用の別の具体的反応スキームの説明図である。
【図５】は、式（Ｉａ）で表される化合物の側鎖前駆物質への結合によるテセタキセル生成のための別の反応スキームの説明図である。
【図６】は、本発明の方法に従って生成したテセタキセルのＨＰＬＣ分析である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
【００２４】
本発明は、本明細書において、特定の実施形態に基づいて記載されているが、これらの実施形態は、単に本発明の原理と適用の例に過ぎないことは理解されよう。従って、添付請求項により定められる本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、例としての実施形態に対し多くの修正がなされうること、および他の組み合わせが考案されうることは、理解されよう。
【００２５】
本明細書で使われる記号の「Ｍｅ」はメチルを、記号「Ｂｚ」はベンゾイルを、記号「Ａｃ」はアセチルを、記号「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００２６】
前駆体化合物からの化合物の合成に関連して本明細書で使われる用語の「得られた（ｄｅｒｉｖｅｄ）」または「得ることができる（ｄｅｒｉｖａｂｌｅ）」は、その化合物が、特定の前駆体化合物から出発して、特定の前駆物質からの化学合成により、単一ステップ、または多段ステッププロセスで直接に得られることを意味する。
【００２７】
本発明の一態様は、テセタキセルの調製方法に関する。米国特許第６，６７７，４５６号および同６，６７７，４５６号では、テセタキセルは、テセタキセルの第5環の合成完了の前に、側鎖の多環タキサンコア化合物のＣ１３への結合により調製される。
【００２８】
出願者等は、第５環中にジメチルアミノメチルまたは他のアミノ含有基を有する５環性タキサン化合物の確実な合成は、タキサン側鎖前駆物質の１３−ＯＨ−位置への連結の前に、第５環前駆物質のビニル基をジメチルアミノメチルまたは他のアミノ含有基への変換により実現できることを見出した。米国特許第６，６７７，４５６号のいずれかのスキームにおいて、このことは、β−ラクタム中間体が、完成した５環性タキサンコアの１３−ＯＨ−位置に結合されることを意味する。これらの方法は、これらの有毒な化合物の合成の複雑さとコストを減らし、最終生成物のより高い収率をもたらす。従って、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）で表される新規化合物を含むテセタキセルおよび他の５環性タキサンの調製方法が提供される。
【００２９】
タキサン化合物の合成方法は、タキサン側鎖前駆体化合物を式（Ｉａ）
【化１０】
0005960130.tif 000011
で表される化合物のＣ１３ヒドロキシル基へ結合させて保護されたタキサン反応生成物を生成し、保護されたタキサン反応生成物を脱保護し、さらに、タキサン化合物を単離することを含む。
【００３０】
具体的な例では、式（ＩＩ）で表される化合物タキサン側鎖前駆物質：
【化１１】
0005960130.tif 000012
（Ｒ２は１〜６炭素原子のアルコキシ基、またはハロゲン原子であり、Ｒ３３は保護されたヒドロキシル基）は、式（Ｉａ）で表される化合物のＣ１３ヒドロキシルに結合される。好ましいＲ２置換基は、ピリジンの３位のフッ素である。
【００３１】
式（ＩＩ）で表される化合物は、当技術分野で既知の方法ならびに本明細書記載の発明の方法により調製できる。例えば、Ｒ３３がトリイソプロピルシリルの場合、化合物は、米国特許第６，６７７，４５６号および同７，１２６，００３Ｂ２号中の実施例１３に記載の方法を使って調製できる。
【００３２】
本発明によれば、他の５環性タキサンは、式（Ｉａ）で表される化合物のジメチルアミノメチル基の代わりに所望のアミノ含有基を有する化合物を、式（ＩＩ）で表される化合物のフルオロピリジン基の代わりに、所望のピリジンまたはピリジン誘導体を有する化合物と反応させて合成できる。このような化合物の１つでは、式（Ｉａ）のジメチルアミノメチル基がモルホリノメチルで置換される。例えば、式（ＩＩ）のＲ２は、１〜６炭素原子を有するアルコキシ基または代替ハロゲン原子、例えば、塩素であってもよい。
【００３３】
式（Ｉａ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005960130.tif 000013
で表される化合物または式（ＩＶ）：
【化１３】
0005960130.tif 000014
で表される化合物から、それぞれ、米国特許第６，６７７，４５６号の合成方法１または合成方法２の関連部分を使って、得ることができる。これらの方法は、末端二重結合（すなわち、オレフィン）を酸化して、１つの炭素を除去し、アルデヒドを生成することを含む。アルデヒドは、ジメチルアミンで還元的にアミン化され、必要に応じ水素添加される。
【００３４】
式（Ｉａ）で表される化合物は、例えば、アルカリ金属ペルマンガナートまたはオスミウムテトラオキシドを使って、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物の環状アセタールの末端オレフィン基をジオール基に変換することにより調製できる。ジオールは、酸化により開裂されてアルデヒドになり（例えば、ペルヨーダートを使って）、ジメチルアミノメチル基に変換される。これらの反応は、別の中間体化合物に関連して、米国特許第７，４５６，３０２号または同６，６７７，４５６号で教示されている。これらの特許は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。この反応の出発化合物が式（ＩＶ）で表される化合物である場合は、上記反応の生成物は、式（Ｉｂ）で表される化合物であり、Ｃ６−Ｃ７二重結合は、その後還元されて、式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
【００３５】
式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）で表される化合物の環状アセタール環は、米国特許第６，６４６，１２３号（全体が参照によって組み込まれる）の別の中間体化合物に関連して記載されている同じまたは類似の方法を使って形成可能である。この方法は、アクロレインジアルキルアセタール（例えば、アクロレインジメチルアセタール、アクロレインジエチルアセタール）を酸触媒（例えば、ショウノウスルホン酸）と、さらに任意選択で、トリエチルアミンと一緒の使用を含み、またはルイス酸触媒（例えば、亜鉛クロリド）と一緒の使用を含む。
【００３６】
本発明は、テセタキセルの５環性コア（すなわち、式Ｉａで表される化合物）合成の先行技術よりも経済的で実用的な別法を提供する。また、当業者なら、本発明の合成方法を、他の５環性タキサンのコア構造を生成するように構成できることは理解されよう。本発明の反応に含まれるのは、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）および式（ＸＩ）で表される新規中間体の合成である。
【００３７】
本発明に従ってタキサン化合物を作る方法は、タキサン側鎖前駆体化合物を、式（Ｉａ）で表される化合物のＣ１３−ヒドロキシル基に結合させ、保護されたタキサン反応生成物を生成し、保護されたタキサン反応生成物を脱保護し、さらに、タキサン化合物を単離することを含む。５環性テセタキセルコア（すなわち、式（Ｉａ）で表される化合物）の合成反応スキームの具体的な例を図１に示す。
【００３８】
図１に関し、第一の態様では、式（Ｉａ）で表される化合物は、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩから出発して、ステップ１〜７に従って合成できる。この実施形態では、式（Ｉａ）で表される化合物は、式（Ｉｂ）で表される化合物から得られ、式（Ｉｂ）の化合物は式（ＶＩＩ）で表される化合物から得られ、式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）で表される化合物から得られる：
ステップ１：１０−ＤＡＢ  ＩＩＩのＣ１０のホルミル化（例えば、Ｔｆ２Ｏ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦを使って）；
ステップ２：Ｃ７ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応（例えば、Ｔｆ２Ｏ／ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２を使って）；
ステップ３：Ｃ６−７二重結合の形成とＣ１０ホルミルエステルの加水分解による式（ＩＸ）で表される化合物の生成（例えば、ａ．Ｍｅ２ＮＨ／ＴＨＦ等の塩基、ｂ．ＤＢＵ／ＴＨＦ等の塩基）；
ステップ４：Ｃ９ケトンの還元によるＣ９およびＣ１０にヒドロキシル基を有するジオール化合物の形成で、式（ＶＩＩ）で表される化合物の生成（例えば、ＢＨ３、ＮａＢＨ４または（Ｂｕ）４ＮＢＨ４等のヒドリド還元）；
ステップ５：末端オレフィン基を有するＣ９−Ｃ１０環状アセタールの形成によるＤＨＢの生成（アクロレインアセタールおよび酸触媒（例えば、ショウノウスルホン酸、ＴＦＡまたはＴＳＡ）またはルイス酸（例えば、無水亜鉛クロリド））；
ステップ６：環状アセタールの末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成と、アルデヒドの還元的アミノ化による式（Ｉｂ）で表される化合物の生成（ａ．オレフィンのジオールへの変換、例えば、ＫＭｎＯ４またはＯｓＯ４、ｂ．ジオールの酸化的開裂によるアルデヒド生成、例えば、ＮａＩＯ４等のペルヨーダート、ｃ．アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Ｍｅ２ＮＨ／ＡｃＯＮａ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）；および
ステップ７：Ｃ６−７二重結合への水素添加により式（Ｉａ）で表される化合物の生成（例えば、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３／Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／ＨＣＯＯＮＨ４）。
【００３９】
再度、図１に関して、式（Ｉａ）で表される化合物の代替合成経路では、反応は、上述のように、ステップ１〜４から進行する。この実施形態では、式（Ｉａ）で表される化合物は式（ＩＩＩ）で表される化合物から得られ、式（ＩＩＩ）で表される化合物は式（ＶＩＩ）で表される化合物から得られ、式（ＶＩＩ）で表される化合物は式（ＩＸ）で表される化合物から得られる。ステップ４の後に、合成は、以下のように進行し、式（ＩＩＩ）で表される化合物が生成される：
ステップ８：式（ＶＩＩ）で表されるジオール化合物のＣ６−７二重結合の水素添加によりＤＯＨを生成（例えば、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／ＨＣＯＯＮＨ４）；
ステップ９：末端オレフィン基を有するＣ９−Ｃ１０環状アセタールの形成による式（ＩＩＩ）で表される化合物の生成（例えば、アクロレインアセタール／ＣＳＡ（ショウノウスルホン酸）または他の酸触媒（例えば、ＴＦＡまたはＴＳＡまたは無水亜鉛クロリド等のルイス酸））。
【００４０】
式ＩＩＩで表される化合物は、次に、末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成と、アルデヒドの還元的アミノ化により式（Ｉａ）で表される化合物に直接変換される（ａ．オレフィンからジオールへの変換、例えば、ＫＭｎＯ４またはＯｓＯ４、ｂ．ジオールからアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、ＮａＩＯ４等のペルヨーダート、ｃ．図１のステップ１１に示すように、アルデヒドからジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Ｍｅ２ＮＨ／ＡｃＯＮａ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）。
【００４１】
本発明で提供される式（Ｉａ）で表される化合物を生成するためのさらなる代替合成法は、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩから式（ＩＸ）で表される化合物（式（ＶＩＩ）で表される化合物の前駆物質）を得るための別法を含む。図１のステップ１０、および図４のステップ１とステップ２として示されている第一の代替反応スキームでは、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩが、Ｃ６−Ｃ７二重結合の形成により式（ＩＸ）で表される化合物に変換される。二重結合は、例えば、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩのＣ７ヒドロキシルのトリフル酸無水物（例えば、Ｔｆ２Ｏ／ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２）と反応させ、その後、（ＤＢＵ）／ＴＨＦ）等の塩基と反応させて式（ＩＸ）で表される化合物のＣ６−Ｃ７二重結合を形成する反応によって作ることができる。その後、反応は、上述のように図１のステップ４〜７を経由して進行し、式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。あるいは、前述のように、反応ステップを図１のステップ４、ステップ８、ステップ９およびステップ１１を経由して進めることもできる。
【００４２】
図３には、テセタキセルを例として使って、代替５環性タキサン合成反応スキームを示す。この合成は、図１のＣ１０ホルミルエステル中間体を含まない。この本発明の代替の態様では、式（Ｉａ）で表される化合物は式（ＩＩＩ）で表される化合物から得られ、式（ＩＩＩ）で表される化合物は式（ＩＸ）で表される化合物から得られる。式（Ｉａ）で表される化合物は、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩから出発して、図３のステップ１〜８に従って合成できる：
ステップ１：１０−ＤＡＢ  ＩＩＩのＣ７ヒドロキシルとトリフル酸無水物の反応（例えば、Ｔｆ２Ｏ／ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２）；
ステップ２：塩基脱離によるＣ６−７二重結合の形成を経て式ＩＸで表される化合物の生成（例えば、ＤＢＵ）；
ステップ３：化合物ＩＸのＣ６−７二重結合の水素添加還元により式（ＸＩ）で表される化合物の生成（例えば、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／ＨＣＯＯＮＨ４を使用して）；
ステップ４：Ｃ９ケトンの還元によるＣ９とＣ１０位にヒドロキシルを有するジオール化合物（ＤＯＨ）の生成（例えば、ＢＨ３、ＮａＢＨ４または（Ｂｕ）４ＮＢＨ４を使って）；
ステップ５：ジオールＤＯＨからＣ９−Ｃ１０環状アセタールの形成による式（ＩＩＩ）で表される化合物の生成。ここで、環状アセタールは末端オレフィン基を有する（アクロレインアセタールおよび酸触媒（例えば、ショウノウスルホン酸、ＴＦＡもしくはＴＳＡ）またはルイス酸（例えば、無水亜鉛クロリド））；および
ステップ６〜８：末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒド形成とアルデヒドの還元的アミノ化を経て式（Ｉａ）で表される化合物の生成（ａ．オレフィンからジオールへの変換、例えば、ＫＭｎＯ４またはＯｓＯ４、ｂ．ジオールのアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、ＮａＩＯ４等のペルヨーダート、ｃ．アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Ｍｅ２ＮＨ／ＡｃＯＮａ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）。ステップ６〜８の反応は、中間体の精製なしに1回の操作で完遂可能。
【００４３】
式（Ｉａ）で表される化合物のさらに別の代替合成手法を図４に示す。この合成は、同様に、図１に示すＣ１０ホルミルエステルの形成を無くしている。第一の実施形態では、環状アセタールの早期形成を含む反応スキームで、式（Ｉａ）で表される化合物は式（Ｉｂ）で表される化合物から得られ、式（Ｉｂ）で表される化合物は式（ＩＶ）で表される化合物から得られる。この第一の反応スキームを、１０−ＤＡＢ  ＩＩＩから出発して、下記のように図４に示す：
ステップ１：１０−ＤＡＢ  ＩＩＩのＣ９ケトンの還元によるＣ９とＣ１０位にヒドロキシルを有するトリオール化合物（式１０）の生成（例えば、ボロヒドリドを使って）；
ステップ２：トリオール化合物（式１０）からＣ９−Ｃ１０環状アセタールの形成。ここで、環状アセタールは、末端オレフィン基を有する（アクロレインアセタールおよび酸触媒（例えば、ショウノウスルホン酸、ＴＦＡもしくはＴＳＡ）またはルイス酸（例えば、無水亜鉛クロリド））；および
ステップ３：Ｃ７ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応（例えば、Ｔｆ２Ｏ／ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２）、続けて、塩基脱離によりＣ６−Ｃ７二重結合の形成を経て式（ＩＶ）で表される化合物の生成；
ステップ４：環状アセタールの末端オレフィン基のアルデヒドへの酸化開裂、およびアルデヒドの還元的アミノ化による式（Ｉｂ）で表される化合物の生成（ａ．オレフィンからジオールへの変換、例えば、ＫＭｎＯ４またはＯｓＯ４、ｂ．ジオールのアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、ＮａＩＯ４等のペルヨーダート、ｃ．アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Ｍｅ２ＮＨ／ＡｃＯＮａ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）。これらの反応は、式（Ｉｂ）で表される化合物の生成を、中間体の精製なしに１回の操作で完遂可能；
ステップ５：式（Ｉｂ）で表される化合物のＣ６−Ｃ７二重結合の水素添加による式（Ｉａ）で表される化合物の生成（例えば、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／Ｈ２またはＰｄ−Ｃ／ＨＣＯＯＮＨ４）。
【００４４】
図４に示す式（ＩＶ）で表される化合物を得て、その後式（Ｉａ）で表される化合物を得るための代替の実施形態では、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）で表される化合物から得られ、式（ＶＩＩ）で表される化合物は式（Ｘ）で表される化合物から得られる。すなわち、図４でさらに例示されるように、ステップ１のＣ９ケトンの還元により得られるトリオール化合物１０は、さらに以下のように反応させることができる：
ステップ６：トリオール化合物１０のＣ７ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応による式（Ｘ）で表される化合物の生成（例えば、Ｔｆ２Ｏ／ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２）；
ステップ７：塩基脱離による式（Ｘ）で表される化合物中のＣ６−Ｃ７二重結合の形成を経て式（ＶＩＩ）で表される化合物の生成；
ステップ８：末端オレフィン基を有するＣ９−Ｃ１０環状アセタールの形成による式（ＩＶ）で表される化合物の生成（アクロレインアセタールおよび酸触媒（例えば、ショウノウスルホン酸、ＴＦＡもしくはＴＳＡ）またはルイス酸（例えば、無水亜鉛クロリド））；および上述の図４の反応スキームの第一の実施形態のステップ４とステップ５を行うことによる式（Ｉａ）で表される化合物の生成。
【００４５】
前出のいずれかの方法により生成された式（Ｉａ）で表される化合物は、次に、当技術分野で既知のいずれかの適切な方法を使って、Ｃ１３ヒドロキシル位でタキサン側鎖前駆体化合物に結合できる。例えば、式（ＩＩ）側鎖前駆体化合物は、式（Ｉａ）で表される化合物に結合され、種々の５環性タキサン最終生成物を形成できる。
【００４６】
β−ラクタム側鎖前駆物質を使ってテセタキセルを得るこのような結合の具体的な例を、図３に示す。ここで、保護されたβ−ラクタム前駆物質（＋）−ＴＨＡは（＋）−ＴＢＡ）に変換され（ステップ９）、立体障害性可溶性アルカリ金属塩基、例えば、ＬＨＭＤＳを使って式（Ｉａ）で表される５環性タキサンコア化合物のＣ１３ヒドロキシル基に結合され（ステップ１０）、さらに、例えば、ＴＢＡＦを使って、結合生成物の側鎖の保護基が脱保護される（ステップ１１）。β−ラクタム前駆物質ＴＢＡ（ｌ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２−アゼチジノン）は、米国特許第７，１２６，００３Ｂ２号および同６，６７７，４５６号（Ｓｏｇａ）で開示されている。
【００４７】
あるいは、側鎖前駆物質は、β−ラクタムに等価な官能性直鎖、例えば、米国特許第７，６７８，９１９号（Ｉｍｕｒａ）で開示されているＴＢＢＥ（Ｓ−（４−ブロモフェニル）（２Ｒ、３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパンチオアート）であってもよい。式（Ｉａ）で表される化合物のＴＢＢＥとの結合反応を図５に示し、さらに詳細に下記で考察する。
【００４８】
タキサンコア化合物への結合用の側鎖前駆物質として使用するβ−ラクタムの従来の合成では、アセトキシフェニルアゼチジン（ＡＰＡ）中間体を作るために、ｐ−アニシジンを使う可能性がある。この方法は、１−フェニル置換基を除去しＴＰＡをＴＨＡに変換するために、後ろのステップで硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）の使用が必要となる。例えば、米国特許第５，３３６，７８５号（Ｈｏｌｔｏｎ）を参照。これは、低い収率、品質上の問題および多くの廃棄物の発生に起因して、工業規模での使用に対しては非実用的化学反応である。
【００４９】
これらの問題に対処するさらなる実施形態で、本発明は、タキサン合成で使用するβ−ラクタム側鎖前駆物質の合成方法を提供する。この方法は、米国特許第６，３１０，２０１号（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ）に記載のように、β−ラクタム側鎖前駆物質の３−ＯＨの保護のためにメトキシメチルエトキシ（ＭＯＰ、もしくはメトキシジメチルプロピルオキシ）または他のアセタール基を採用する。この特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。この化学反応は、一般的に、米国特許第７，１７６，３２６号（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ）および同６，３１０，２０１号に記載されているが、４−置換基は、テセタキセルの合成で必要とされるヘテロ環式で、ハロゲン置換されているβ−ラクタムに対しこれまで適用されたことがない。側鎖のハロゲン置換基、特にタキサンのフッ素置換体、例えば、テセタキセルは、特段の関心と有用性がある。理由は、それが、身体中のタキサン分布、特に、癌部位および癌細胞への分布のＰＥＴ画像処理を可能とするからである。フッ素化ピリジンは、また、特に、化学療法剤としてのテセタキセルの生物活性の強化のために重要である。
【００５０】
この態様では、本発明は、式（Ｖ）および式（ＶＩ）で表されるタキサン側鎖前駆体化合物を提供する：
【化１４】
0005960130.tif 000015
【００５１】
式中、Ｍｅはメチルであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。式（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物は、一般的に、米国特許第７，１７６，３２６号および同６，３１０，２０１号に記載のように合成できる。また、当業者には、米国特許第６，３１０，２０１号（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ）で開示のβ−ラクタム側鎖前駆物質の３−ＯＨの保護のために、式（Ｖ）および式（ＶＩ）のＭＯＰを、他の基で置換可能であることも理解されよう。
【００５２】
しかし、別の態様では、本発明は、ＣＡＮの使用を避けて、タキサン多環コア構造のＣ１３に結合する結晶質固体β−ラクタム側鎖前駆物質を生成する代替合成法を提供する。この合成は図２に示す一般的反応スキームに従って行われ、Ｐｙはピリジンまたは置換ピリジンであり；Ａｃはアセチルであり；Ｍｅはメチルであり；ＭＯＰは２−メトキシプロピルであり；さらにＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。また、当業者には、米国特許第６，３１０，２０１号（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ）で開示のβ−ラクタム側鎖前駆物質の３−ＯＨの保護のために、前述の反応スキームのＭＯＰを、他の基で置換可能であることも理解されよう。特定の実施形態では、Ｐｙはハロ置換ピリジン、例えば、フルオロピリジン、またはメトキシ置換ピリジンである。好ましい実施形態では、Ｐｙは３−フルオロピリジンである。Ｐｙが３−フルオロピリジンの場合、上記反応スキームの化合物１８は、式（ＶＩ）で表される化合物であり、化合物１７は、式（Ｖ）で表される化合物である。Ｐｙは、また、芳香族置換基および他の適切なヘテロ芳香族成分を包含することが意図されている。
【００５３】
本発明は、また、式（Ｖ）および式（ＶＩ）で表される化合物の合成のための図２の反応スキームにおける新規中間体である式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を提供する。
【化１５】
0005960130.tif 000016
式中、Py は、上記で定義されている。
【００５４】
上記反応は、アンモニアをアルデヒドＰｙＣＨＯと反応させ、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生成することにより進行する。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアセトキシアセチルクロリド、ＴＥＡおよびＴＨＦの処理により、β−ラクタム環（図２の化合物１９ａ）が形成され、１−置換基が、塩酸水溶液（加水分解）、またはＰｄ−Ｃ（パラジウム炭素）と水素（還元）の混合物を使って除去され、化合物２０が形成される。化合物２０ａは、米国特許第７，１７６，３２６号に記載されているように、一般的には、化合物２０鏡像異性体の酵素分割により形成される。このプロセスでは、化合物２０は、リパーゼ、ペンアミダーゼ（ｐｅｎ−ａｍｉｄａｓｅ）またはエステラーゼにより処理され、所望の鏡像異性体が再結晶により回収される。化合物２０ａの塩基加水分解（例えば、Ｋ２ＣＯ３を使って）により、アセチル基が除去されて３−ＯＨ（化合物２１）が生成され、次に、一般的には、メトキシプロペンとピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）の添加によりこれが保護されて、米国特許第６，１３０，２０１号に記されているように、化合物１７が得られる。あるいは、化合物１７は、メトキシプロペン／ＣＳＡまたは２、２−ジメトキシプロパン／ＣＳＡの添加により調製される。（ＢＯＣ）２Ｏ／ＤＭＡＰの添加によりＢｏｃが化合物１７に付加され、最終生成物の化合物１８が形成される。
【００５５】
テセタキセルの調製に使用するβ−ラクタム側鎖前駆物質の合成のための具体的実施形態では、アルデヒド出発化合物は、３−フルオロピリジンの誘導体であり、反応スキームを図２に示す。
【００５６】
図２のテセタキセル側鎖前駆物質の調製のために、ＦＦＰ（３−フルオロピリジン）の２−アルデヒドをアンモニアと反応させる（ステップ１）。式（ＶＩ）で表される化合物を調製するその後のステップは、上述の通りである。好ましい実施形態では、式（Ｖ）で表される化合物が、メトキシプロペン／ＣＳＡまたは２、２−ジメトキシプロパン／ＣＳＡを使って調製され、（Ｂｏｃ２）Ｏ／ＤＭＡＰを使ってＢＯＣ基が付加される。
【００５７】
式（ＶＩ）で表される化合物を、式（Ｉａ）で表される化合物のＣ１３ヒドロキシルに結合させ、保護されたテセタキセルまたは他の関連５環性タキサン化合物を生成する。側鎖連結反応は、好ましくは、立体障害性可溶アルカリ金属塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）を使って行われる。このことは、７位が保護されたタキサンのＣ１３ヒドロキシルへの側鎖の結合を目的として、米国特許公開第２００２／００９１２７４号（Ｈｏｌｔｏｎ）、米国特許第６，７９４，５２３号（Ｈｏｌｔｏｎ）および米国特許第６，３５０，８８７号（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ）において記載されている。しかし、他の金属塩基も、また、米国特許第６，３５０，８８７号に記載のように、タキサン側鎖の結合に使用可能である。あるいは、式（ＶＩ）で表されるβ−ラクタム中間体の、式（Ｉａ）で表される５環性タキサン中間体の１３位への結合を、米国特許第６，６７７，４５６号の実施例６に記載のように、行うことができる。
【００５８】
結合β−ラクタム側鎖前駆物質を結合するための立体障害性可溶性塩基を使った反応スキームは、次のようになる：
【化１６】
0005960130.tif 000017
式中、ＨＴＸは、中間体化合物を指し、２’ヒドロキシルはＲにより保護され、Ｒは上記の反応スキーム中に示されている。式（Ｉａ）で表される化合物は、米国特許第６，６７７，４５６号中の実施例７および９で教示のように、最初に、ＬＨＭＤＳまたは別の適切な、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中のアルカリ金属塩基と反応させる。選択したβ−ラクタムの反応混合物への添加時に、１３位ＯＨは、β−ラクタムと反応し、ＨＴＸを生成する。ＨＴＸの２’−ＯＨは、通常、米国特許第６，６７７，４５６号中の実施例７および９で教示のように、弱酸またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）での処理で脱保護される。テセタキセル最終生成物は、精製され、任意選択で結晶化して、目的の多形を得る。
【００５９】
あるいは、式（ＶＩ）で表されるβ−ラクタム中間体は、図５に関連して以下に記載されているように、官能的に等価なＴＢＢＥに変換でき、式（Ｉａ）で表されるタキサンコア化合物に結合できる。
【００６０】
ＴＢＢＥを得るための、およびＴＢＢＥ側鎖前駆物質を結合させるための反応スキーム例を、図５に示す。同図に示すように、ＴＢＡは、４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２−アゼチジノン（ＴＨＡ）のブトキシカルボニル基との反応によるＴＢＡへの変換により合成される。ＴＨＡとＴＢＡ前駆物質の３−ヒドロキシルは、任意のヒドロキシル保護基、例えば、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）により保護できる。ＴＢＢＥは、塩基の存在下、ＴＢＡ（式（ＩＩ）で表される化合物）のチオール化合物、例えば、４−ブロモチオフェノールまたは４−ブロモベンゼンチオールによるチオエステル化によりＴＢＡから得ることができる。このプロセスは、米国特許第６，６７８，９１９（Ｉｍｕｒａ）に記載されている。ＴＢＢＥは、次に、不活性溶媒中、塩基の存在下、５環性タキサンコア化合物（例えば、式（Ｉａ）で表される化合物）のＣ１３ヒドロキシル基に結合し、ヒドロキシルが保護された側鎖を有するタキサンを生成する。結合は、ナトリウムヒドリド等の塩基、またはＬＨＭＤＳ等の立体障害性可溶性塩基により媒介されてもよく、好ましくは、不活性ガス雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン中で行われる。結合され、保護された生成物（図３と図５の９）が単離・精製され、側鎖が脱保護されて最終タキサン化合物が生成される。最終生成物は、任意選択で、結晶化して目的の多形を得てもよい。
【００６１】
テセタキセルの結晶化の１つの方法は、米国特許第７，４１０，９８０号（Ｕｃｈｉｄａ）に記載されている。この方法は、結晶化にアセトン、アセトンと水の混合物、またはアセトニトリルと水の混合物を使用するが、結晶化によるテセタキセルの他の精製方法も採用可能である。当技術分野で知られているように、他の溶剤、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール（それぞれ水と一緒に、または単独で）も、結晶化用に使用可能である。
【００６２】
必要に応じ、酸脱保護反応によるＨＴＸのＢＯＣ基の加水分解を制御および最小限にするステップを採用できる。例えば、必要に応じ、反応温度の低下、反応時間の短縮、および反応条件の変更を行い、ＢＯＣ基の加水分解を最小限にすることができる。あるいは、望ましくない量のＢＯＣ加水分解が起こる場合は、上述のように、ＨＴＸとＤＭＡＰ中のＢｏｃ２Ｏとの反応により、ＢＯＣ基を単純に再付加してもよい。
【００６３】
式（Ｉａ）で表される化合物に結合させて２’−Ｏ−保護されたテセタキセル（ＨＴＸ）を生成する代わりに、上述のアルカリ金属塩基を使用して、式（ＩＩ）または式（ＶＩ）で表される化合物を式（Ｉｂ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかで表される化合物のＣ１３ヒドロキシルに結合して、上述のテセタキセル合成スキーム中の代替中間体を生成してもよい。結合され、保護された生成物は、上述のように、その後、脱保護・精製される。側鎖前駆物質の代替中間体（式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｉｂ）で表される）への結合は、テセタキセルコアの完成の前に側鎖がタキサンコア構造に付加されることを意味する。これらの代替中間体は、それら自身で有用な５環性タキサン化合物でありうるが、また、本明細書記載のように反応させて、５環性テセタキセルコアの合成を完遂させることもできる。このコアの合成の完遂とは、すなわち、式（Ｉｂ）で表される化合物からのＣ６−７二重結合の除去、環状アセタールの末端オレフィンからの１つの炭素の除去および式（ＩＩＩ）で表される化合物へのジメチルアミノメチル置換基の付加；または末端オレフィンからの１つの炭素の除去、ジメチルアミノメチル基の付加および式（ＩＶ）で表される化合物のＣ６−７二重結合の除去である。
【００６４】
最終テセタキセル生成物は、また、当技術分野でよく知られた方法を使って、種々の薬学的に許容可能な塩形に変換できる。これら塩形は、テセタキセルに種々の他の医学的適用に有用な物理化学的および薬理学的特性を与える。例えば、テセタキセルの酸付加塩は、精製および／または結晶化の前に、適切な酸の存在下での適切な溶媒中への溶解により調製できる。テセタキセル塩形は、一般構造（ＴＴ）ｍ・（ＨＸ）ｎを有し、ＴＴは、テセタキセル、ＨＸは酸であり、ｍとｎはそれぞれ独立に、１〜５である。
【００６５】
テセタキセルおよび一塩基酸の塩は、ＴＴ．ＨＸまたはＴＴ．２ＨＸで表すことができる。これらの構造を有する有用な、テセタキセルの塩形成用一塩基酸には、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＢｒ（臭化水素酸）、ＨＩ（ヨウ素酸）、ＨＮＯ３（硝酸）、ＨＯＡｃ（酢酸）、安息香酸、乳酸、ＭＳＡ（メタンスルホン酸）、ＢＳＡ（ベンゼンスルホン酸）、エシレート（エタンスルホン酸）、硫酸、ＣＳＡ（ショウノウスルホン酸）、ｐ−ＴＳＡ（トルエンスルホン酸）、マンデル酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、グルコン酸、アミノ酸および他の薬学的に許容可能な酸が含まれる。
【００６６】
テセタキセルおよび二塩基酸の塩は、ＴＴ．ＨＸまたは２ＴＴ．ＨＸで表すことができる。ＴＴ．ＨＸまたは２ＴＴ．ＨＸ構造のテセタキセルの塩形成用の有用な二塩基酸には、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マロン酸、クエン酸、リン酸、イディシレート（１、２−エタンジスルホナート）、フェニルリン酸、ジグルコン酸、アミノ酸、および他の薬学的に許容可能な酸が含まれる。
【００６７】
第一の態様では、テセタキセルの酸塩を生成する本発明のプロセスは、適切な溶媒中の選択された酸が側鎖連結のための反応混合物に添加され、続けて、２’−Ｏ基の脱保護が行われる。その後、下記の反応スキームで図示されるように最終生成物が粗製反応混合物から精製され、結晶化される：
【化１７】
0005960130.tif 000018
【００６８】
別の実施形態では、適切な溶媒中の選択された酸が、精製され、単離されたテセタキセル（これも溶媒に溶解）に添加され、続けて、下記反応スキームに示すように塩形の結晶化が行われる：
【化１８】
0005960130.tif 000019
【００６９】
実施例
実施例１：中間体化合物（Ｉａ）の側鎖ＴＢＡとの結合。製法１：
１３−ヒドロキシタキサン中間体（Ｉａ）（７１５ｍｇ）の新しく乾燥し、蒸留したＴＨＦ中溶液を調製し、−５０℃に冷却した。冷却は、必ず材料の完全な溶解後に行った。この冷却した溶液に、激しく攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０５ｅｑ．；１、３−ジフェニルアセトンｐ−トシルヒドラゾンで滴定）を数分かけて滴下し、内部温度を約−５０℃に保持した。添加後、反応混合物を−３０℃に暖め、この温度で５分間攪拌した。新しく調製したＴＢＡ（１．１ｅｑ．）のＴＨＦ中溶液を反応混合物に数分かけて滴下した。顕著な発熱は認められなかった。ＴＢＡ含有フラスコを数ｍｌのＴＨＦで洗浄し、洗液を反応混合物に移した。得られた溶液を、冷却浴を氷水浴に取り替えて０℃にした。反応物をさらに９０分攪拌した。反応をＴＬＣとＨＰＬＣでモニターし、２’−ＴＩＰＳテセタキセル（中間体９）への完全な変換が示された。
【００７０】
ｐＨ７リン酸塩緩衝液、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。次に、酢酸エチルによる希釈、続いて、通常の抽出処理および溶媒濃縮を行って結合した生成物を定量収率で得た。粗生成物をシリカゲル仕上げ濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によりさらに精製し、１．２ｇの結合した物質を得た。ＭＳ  ＭＷ＝１０３７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１１．２分。
【００７１】
実施例２：中間体化合物（Ｉａ）と側鎖ＴＢＡの結合。製法２
代替法では、実施例１のように、５８ｍｇの純粋な１３−ヒドロキシタキサンコア中間体（Ｉａ）を使って手順を繰りかえした。反応の収率は９４％純度でほぼ１００％であった（収量７７ｍｇ）。ＭＳ  ＭＷ＝１０３７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１１．２分。
【００７２】
実施例３：中間体９の２’ＴＩＰＳ基の脱保護によるテセタキセルの生成
２’ＴＩＰＳテセタキセル（中間体９）（７７ｍｇ）のエタノール−ＴＨＦ（１：１）溶媒（５ｍｌ）中溶液を氷浴を使って０℃に冷却した。この溶液に、事前冷却した（０℃）１．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１ｍｌ）を激しく攪拌しながら数分かけて滴下した。ＨＰＬＣとＴＬＣのチェックで出発２’ＴＩＰＳテセタキセルの消失と、テセタキセルの存在が完全になるまで、反応物を数時間攪拌した。
【００７３】
酢酸エチルを使った通常の抽出処理に続いて、溶媒留去によりテセタキセルを定量収率で得た。純度に応じて、粗生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化によりさらに精製してもよい。粗製物収量は７０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度は８７％、ＨＰＬＣ  ＲＴは７．９であった。クロマトグラフによる精製により、９８％純度の４５ｍｇのテセタキセルを得た。ＭＳ  ＭＷ＝８８２。
【００７４】
実施例４：中間体９からテセタキセルへの代替脱保護法。ＴＢＡＦ法。
２’ＴＩＰＳテセタキセル（中間体９）（１．２ｇｍ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液を０〜１０℃に冷却し、１．１当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加後、０．５〜３時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣでモニターした。出発材料が≦０．１％の場合に、この反応の完了とした。その時点で、４％炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水を添加し、有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、５０℃未満の温度で減圧下濃縮した。この時点で、粗製テセタキセルを、クロマトグラフィーまたは結晶化またはクロマトグラフィーと結晶化の組み合わせにより精製できる。収量はＨＰＬＣ純度９５％で５３５ｍｇであった。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７．９、ＭＳ  ＭＷ＝８８２。
【００７５】
実施例５：テセタキセルの結晶化
粗製テセタキセルをアセトンに溶解し、活性炭を加えた後、混合物を１５〜５０℃で０．５〜２時間攪拌した。不溶性物質をミクロフィルター（０．２〜０．２５μｍ）で濾別し、アセトンで洗浄した。４０〜５０℃で限外濾過（ＵＦ）水を添加し、溶液を６時間超攪拌した。沈殿物を単離し、冷４０％アセトン水溶液で洗浄した。沈殿物を６０℃未満の温度で減圧乾燥した。
【００７６】
純度を上げる、および／または形態を制御するための第二の結晶化として、結晶を５０℃未満の温度でアセトンに溶解し、水を加えて結晶化させ、混合物を室温で６時間超攪拌した。沈殿した結晶を濾過により集め、４０％アセトン水溶液で洗浄した。生成物を秤量し、テセタキセルの収率を計算した。粗製テセタキセルから得られた粗製２’ＴＩＰＳテセタキセルまでの収率は、６０〜８０％になりうる。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７．９、ＭＳ  ＭＷ＝８８２。テセタキセルを褐色ビン中に分配した。
【００７７】
実施例１〜５で記載のテセタキセルの合成を図６に示すようにＨＰＬＣにより確認した。
【００７８】
実施例６：ＴＢＡの調製
０．９モルの（＋）−ＴＨＡおよび１０ｖ／ｗ（ＴＨＡに対し）のＴＨＦをリアクター中に置き、攪拌しながら溶解し、続いて、０．０３６１ｗ／ｗ（ＴＨＡに対し）のＤＭＡＰおよび１．０モルの（Ｂｏｃ）２Ｏの添加を行った。反応を３０〜９０分間室温で進行させた。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。完了時に、５ｖ／ｗの４％炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、１０ｖ／ｗ（ＴＨＡに対し）のｎ−ヘキサンを使って抽出した。有機層を約５ｖ／ｗ水道水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、約２ｖ／ｗ（ＴＨＡに対し）のｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を洗液と併せ、減圧下、４０℃以下で濃縮してＴＢＡを残渣として得た。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１７．４分、ＭＳ  ＭＷ＝４３９。収率＝１００％。この残渣を全てのテセタキセル結合実験に使用した。
【００７９】
実施例７：ＴＢＢＥの調製
粗製ＴＢＡおよび１．１当量の４−ＢＴＰ（４−ブロモ−チオフェノール）を１３ｖ／ｗのＩＰＥ（イソプロピルエーテル）に溶解し、０．３当量の炭酸カリウムを添加し、混合物を室温で０．５〜３時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。
【００８０】
反応完了時、７倍量のＩＰＥおよび９倍量の水道水を加え、有機層を分離させた。有機層を９倍量の飽和食塩水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、２倍量のＩＰＥで洗浄した。濾液を洗液と併せて、減圧下、４０℃以下で濃縮してＴＢＢＥを残渣として得た。収率は定量的であった。ＨＰＬＣ純度＝９７％、ＲＴ＝２１．８分。ＭＳ  ＭＷ＝６２８。この残渣を全テセタキセル結合実験に使用した。
【００８１】
実施例８：中間体化合物（Ｉａ）の側鎖ＴＢＢＥとの結合。製法１。
３．０当量のＮａＨおよび８倍量のＤＭＥ（使用する１３−ヒドロキシタキサンコアに対して）をリアクター中に置き、攪拌した。７倍量の無水ＤＭＥ中に溶解した０．２〜５ｇの１３−ヒドロキシタキサンコアｌａを添加し、続けて、内部温度１０℃以下で５倍量の無水ＤＭＥに溶解した１．１当量の粗製残渣ＴＢＢＥを加えた。冷却を止め、反応を１〜４時間進行させた。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。完了時に、反応を９倍量の４％炭酸水素ナトリウム溶液と９倍量の酢酸エチルの混合物で反応停止させ、有機層を分離させた。有機層を９倍量の水道水および６倍量の飽和食塩水の混合物で洗浄し、５０℃以下で減圧下濃縮した。得られた残渣は、２’ＴＩＰＳが保護されたテセタキセルである（化合物９）。
【００８２】
２’ＴＩＰＳ保護テセタキセルを結晶化またはクロマトグラフィーおよび／またはクロマトグラフィーと結晶化の両方の組み合わせによりさらに精製した。ＭＳ  ＭＷ＝１０３７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１１．２分。
【００８３】
また、得られた粗生成物は、次のテセタキセルへの脱保護ステップにそのまま使用した。
【００８４】
実施例９：中間体化合物（Ｉａ）の側鎖ＴＢＢＥとの代替結合法。製法２。
１３−ヒドロキシタキサンコア（化合物Ｉａ）（０．２〜５ｇ）および８倍量の無水ＴＨＦをリアクター中に置き、−５０℃に冷却して攪拌した。１．１当量のＴＨＦ（１Ｍ）中ＬＨＭＤＳを反応物に加え、混合物を−５０〜−３０℃で２０分攪拌した。５倍量の無水ＴＨＦに溶解した１．１当量の粗製残渣ＴＢＢＥを加え、内部温度を０〜１０℃に上げた。冷却を止め、１〜４時間、反応を進行させた。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。反応が完了すると、９倍量の４％炭酸水素ナトリウム溶液および９倍量の酢酸エチルで反応を停止させ、有機層を分離させた。有機層を９倍量の水道水および６倍量の飽和食塩水で洗浄し、５０℃以下で減圧下濃縮した。得られた残渣は、２’ＴＩＰＳ保護テセタキセル（化合物９）である。
【００８５】
２’ＴＩＰＳ保護テセタキセルを結晶化またはクロマトグラフィーおよび／またはクロマトグラフィーと結晶化の両方の組み合わせによりさらに精製した。ＭＳ  ＭＷ＝１０３７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１１．２分。
【００８６】
得られた粗生成物を次のテセタキセルへの脱保護ステップでそのまま使用した。
【００８７】
実施例１０：トリフル酸無水物反応；１０−ＤＡＢ  ＩＩＩの図３の中間体２への変換
１０ｍｌのピリジン、２．９ｇの１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ、および２．１０ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）をリアクターに加えた。反応混合物を冷却し、窒素雰囲気下で、０℃〜１０℃の制御温度下に維持した。１．９４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸／無水物を数分かけて滴下した。添加中、反応混合物を０℃〜１０℃に維持した。反応混合物の反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。通常の抽出処理により、トリフレート（図４の中間体２）および対応する６−７オレフィン除去化合物（化合物ＩＸ）の混合物として粗生成物を得た。粗製物をそのまま次のステップに使用した。ＭＳ  ＭＷ＝６７７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝９．７分。
【００８８】
実施例１１：７−ヒドロキシトリフル化のための代替製法；
一般プロトコル
１０−デアセチルバッカチン（１０−ＤＡＢ、１当量）およびピリジン（２．９倍量、２０当量）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２倍量）中で攪拌し、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＯＴｆ２）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２倍量）を４時間かけて添加し、内部温度を窒素雰囲気下０℃に保持した。得られた混合物を攪拌し、ＴＬＣでモニターした。反応混合物をＴＨＦ（１０倍量）およびＨＣｌ（１Ｎ；６倍量）を加えて反応停止した後、ＴＨＦ層をＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。溶媒の留去により、粗製トリフレートを得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２を使った洗浄により精製を行った。
【００８９】
２０ｇの１０−ＤＡＢから１４ｇの化学純度８４％のトリフレート中間体（図３の中間体２）が得られ、収率は７０％であった。ＭＳ  ＭＷ＝６７７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝９．７分。
【００９０】
実施例１２：６−７オレフィン（化合物ＩＸ）への７−トリフレート（図３の中間体２）の脱離。一般プロトコル
７−ＯＴｆ−１０ＤＡＢ（図３の中間体２）（１当量）およびＤＢＵ（５当量）の溶液をＴＨＦ（６．２倍量）中で攪拌した。得られた混合物を２時間攪拌して還流し（７０℃）、ＨＰＬＣでモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０倍量）の添加により反応停止させた。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ４０−６３μｍ）でＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２を使って精製した。１４ｇｍのトリフレート（図３の中間体２）から、ＤＣＭ中での結晶化後、９ｇの目的の化合物（化合物ＩＸ）が白色粉末として得られた。ＨＰＬＣ化学純度＝９５％。収率＝８０％。ＭＳ  ＭＷ＝５２７。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝４．９分。
【００９１】
実施例１３：Ｃ６−７二重結合の還元：図３の化合物（ＩＸ）から中間体ＸＩへの変換
上記で得られた化合物（ＩＸ）のＣ６−７オレフィンを５倍量のエタノールに溶解し、０．５倍量の水を加えた。１０％Ｐｄ／Ｃ５０％ウエット（５％ｗｔ）およびアンモニウムホルマート（２Ｘ５当量）を添加し、窒素雰囲気下、４０〜６０℃で１〜４時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。
【００９２】
不溶性の物質を除去した。残渣を３倍量のエタノールで洗浄後、５０℃以下で減圧下濃縮した。この濃縮残渣に、１５倍量の酢酸エチルおよび３倍量の４％炭酸水素ナトリウムおよび３倍量の飽和食塩水を加え、有機層を分離させた。有機層を７倍量の飽和食塩水で洗浄した後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を除去し、残渣を３倍量の酢酸エチルで洗浄し、再度５０℃以下で減圧下濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製し中間体ＸＩを得た。
【００９３】
ＨＰＬＣ化学純度＝６７％。収率＝９５％。ＭＳ  ＭＷ＝５２５。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１０．７分。
【００９４】
実施例１４：中間体ＸＩからＤＯＨへのボラン還元
中間体ＸＩの９−カルボニル基は、還元剤ボラン−ＴＨＦ錯体により還元され、対応するベータアルコールになる。中間体ＸＩ（７００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で−１０℃に冷却した。１５水素当量のボラン−ＴＨＦを滴下し、温度を０℃にした。反応物を２時間攪拌後、追加の量のボラン−ＴＨＦ（５当量）を反応物に加えた。反応物をさらに２時間攪拌後、反応混合物を０．１％ギ酸含有氷水に入れて反応を停止させた。抽出の処理に続けて、クロマトグラフィーを行い、７７％収率でＤＯＨ生成物を得た。
【００９５】
ＨＰＬＣ化学純度＝７７％。収率＝９０％。ＭＳ  ＭＷ＝５３１。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１０．０分。
【００９６】
実施例１５：アセタールの調製（図４の中間体１０から中間体１３への変換）
３５ＬのＡｃＯＭｅ、３．６８ｋｇのアルコール中間体１０（図４）、０．４６ｋｇのトリエチルアミンＨＣｌ塩（ＴＥＡ．ＨＣ１）、および２．６３ｋｇのアクロレインジエチルアセタール（ＡＤＡ）をリアクターに加えた。１４．１ｇのショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）を１．８ＬのＡｃＯＥｔに溶解し、この溶液を反応混合物に加え、温度を１５℃〜２５℃に数時間保持した（４時間〜２８時間）。反応混合物の反応完了をＨＰＬＣでチェックした。３７Ｌのイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）を加え、さらに２９Ｌのｎ−ヘキサンを加えた。混合物を１０℃〜０℃に冷却し、温度を維持しながら、１〜３時間攪拌した。攪拌後、沈殿物を６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを使って濾過により集めた。沈殿物を１５ＬのＩＰＥで洗浄した。次に、沈殿物を７４ＬのＡｃＯＥｔに溶解した。有機層を３７Ｌの水、続けて、１８Ｌの水（２回）で洗浄した。次に、９Ｌの４％ＮａＨＣＯ３および９Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液を混合し、有機層の洗浄に使用した。その後、有機層を２ｋｇのＭｇＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、残渣を１８ＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた有機層を２０℃〜４０℃の制御温度下で留去して残渣を得た。残渣に２２ＬのＩＰＥを加え、有機層を２０℃〜３０℃の制御温度下で攪拌した。２２Ｌのｎ−ヘキサンを混合物に加え、混合物を１時間以上攪拌した。１０℃〜と０℃の制御温度下で冷却後、混合物を１時間以上攪拌した。沈殿物を６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅ（ＳＵＳ）フィルターで濾過し、１１ＬのＩＰＥで洗浄した。２０℃〜４０℃の制御された温度で、真空乾燥器を使い乾燥後、結晶が得られた。（標準２．０１ｋｇ（収率５１％）、理論値３．９４ｋｇ、仕様；ＨＰＬＣで８０％以上）。
【００９７】
実施例１６：アセタール化合物（ＩＩＩ）の調製：製法１
ジオール化合物ＤＯＨ（１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、４当量のアクロレインジメチルアセタールを反応混合物に加えた。粉末化無水亜鉛クロリド（０．２当量）を加え、反応混合物をＨＰＬＣ分析により反応の完了が示されるまで、約３０℃で２４時間攪拌した。抽出処理に続けて、クロマトグラフ精製により、純度で８２％収率９６％を得た。ＭＳ  ＭＷ＝５６８。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝１３．９。
【００９８】
実施例１７：アセタール化合物（ＩＩＩ）調製用の代替法：製法２
ＤＯＨからアセタール化合物（ＩＩＩ）への変換に対し、上記実施例１５の中間体１０から中間体１３への変換に使われたものと同じ製法を適用した。９５％純度で収率８５％。ＭＳ  ＭＷ＝５６８。保持時間（ＲＴ）＝１３．９。
【００９９】
実施例１８：化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉａ）への変換
０．１７〜７．９ｇのアセタール化合物ＩＩＩおよび１５ｖ／ｗのピリジンをリアクター中に置き、溶解し、続けて２．５ｖ／ｗの水道水を添加した。内部温度を２５℃〜５５℃の間に維持した。４．０９ｖ／ｗの過マンガン酸カリウム溶液（水１Ｌ中５０ｇ）を加え、反応を０．３〜３時間進行させた。アセタール化合物（ＩＩＩ）の残余量をＨＰＬＣでチェックした。１５ｖ／ｗの酢酸エチル、５ｖ／ｗの１０％クエン酸水溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水を添加し、有機層を分離させた。有機層を３ｖ／ｗの１０％クエン酸水溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水の混合物で洗浄し、続けて、５ｖ／ｗの４％炭酸水素ナトリウム溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水の混合物で洗浄した。その後、洗浄した有機層を減圧下５０℃以下で濃縮して残渣としてジオール中間体を得た。
【０１００】
ジオール中間体残渣を７ｖ／ｗのアセトニトリルに溶解し、０．１５ｗ／ｗの活性炭を加え、混合物を１５〜５０℃で０．５〜２時間攪拌した。不溶性物質を除去し、続いて、３倍量のアセトニトリルおよび１ｖ／ｗのピリジン、さらに続けて、０．４２６ｗ／ｗのナトリウムペルヨーダートを溶解している３．３ｖ／ｗの水道水を加えた。反応を１５〜５０℃で２時間以上進行させた。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。
【０１０１】
５ｖ／ｗの２０％ナトリウムチオスルファート水溶液を加えた。不溶性物質をセライトを使った濾過により除去し、２ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせて、減圧下５０℃以下で濃縮した。１０ｖ／ｗの酢酸エチルおよび２倍量の飽和食塩水を濃縮液に加え、有機層を分離させた。有機層を２ｖ／ｗの飽和食塩水で２回洗浄し、４ｖ／ｗの４％炭酸水素ナトリウム水溶液および４ｖ／ｗの飽和食塩水の混合物でさらに洗浄した。次に、有機層を適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性物質を濾過により除去し、３ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせ、減圧下５０℃以下で濃縮した。
【０１０２】
１０ｖ／ｗの濃度で、０．１２２ｗ／ｗの酢酸ナトリウムおよび０．１２２ｗ／ｗのジメチルアミン塩酸塩を添加し、０〜１５℃で１５分〜２時間攪拌した。０．３１６ｗ／ｗのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、０〜４０℃で１〜３時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。
【０１０３】
７ｖ／ｗの１５％炭酸水素カリウム水溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水を添加して反応を停止させた。有機層を分離させ、５ｖ／ｗの水道水および３ｖ／ｗの飽和食塩水で洗浄し、適切な量の硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、残渣を３ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した。次に、濾液を減圧下５０℃以下で濃縮して化合物（Ｉａ）を残渣として得た。残渣をクロマトグラフィーおよび／または結晶化によりさらに精製した。
【０１０４】
ＭＳ  ＭＷ＝６００。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）＝６．２。純度＝９０％。
【０１０５】
実施例１９：化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉａ）への変換用代替製法
２．３８ｇのアセタールおよび１７倍量のピリジン／Ｈ２Ｏを０℃で混合し、５．４倍量のＫＭＮＯ４（５０ｇ／Ｌ）水溶液、続けて、３．５倍量の水性ＫＭＮＯ４（５０ｇ／Ｌ）水溶液を３０分かけてゆっくり添加した。ＨＰＬＣの２つのピーク（ＲＴ＝９．１および９．３分）は、この反応で新規に形成されたヒドロキシル基での２つの可能な異性体に対応した。ＭＳ  ＭＷ＝６０３。通常の抽出処理により、粗生成物、２．８６ｇを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０１０６】
２．８６ｇの上記材料を、１０倍量のアセトニトリル、１倍量のピリジンおよび１．０１ｇのＮａＩＯ４と７．９ｍｌの水中、室温で混合した。目的化合物への完全な変換が認められた。ＭＳ  ＭＷ＝５７１。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝９．７。通常の抽出処理により反応後、粗生成物、２．２ｇの物質を単離した。
【０１０７】
還元的アミノ化のために、１．８８ｇの上記粗製アルデヒドを５℃で２４ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。２９０ｍｇのＮａＯＡｃ、続けて２９０ｍｇのＮＭｅ２・ＨＣｌ、続けて７５２ｍｇのＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨを反応混合物に添加した。反応の完了時の通常の抽出処理により粗製アミノ化合物（Ｉａ）を得た。
【０１０８】
生成物：ＭＳ  ＭＷ＝６００。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝６．２。クロマトグラフ精製により１ｇの純粋な化合物（Ｉａ）を得た。
【０１０９】
実施例２０：化合物（ＩＶ）から化合物（Ｉｂ）への変換、さらにその次の化合物（Ｉａ）への変換
０．１７〜７．９ｋｇのアセタール化合物（ＩＶ）および１５ｖ／ｗのピリジンをリアクター中に置いて溶解し、２．５ｖ／ｗの水道水を加えた。内部温度を２５℃〜５５℃の間に保持した。４．０９ｖ／ｗの過マンガン酸カリウム溶液（水１Ｌ中５０ｇ）を加え、反応を０．３〜３時間進行させた。アセタール化合物（ＩＶ）の残余量をＨＰＬＣでチェックした。１５ｖ／ｗの酢酸エチル、５ｖ／ｗの１０％クエン酸水溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水を加え、有機層を分離させた。有機層を３ｖ／ｗの１０％クエン酸水溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水の混合物、続けて、５ｖ／ｗの４％炭酸水素ナトリウム溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水の混合物で洗浄した。生成物を減圧下５０℃以下で濃縮してジオール中間体を残渣として得た。
【０１１０】
ジオール中間体残渣を７ｖ／ｗのアセトニトリルに溶解し、０．１５ｗ／ｗの活性炭を加え、混合物を１５〜５０℃で０．５〜２時間攪拌した。不溶性の物質を除去後、３倍量のアセトニトリルおよび１ｖ／ｗのピリジンを加え、続けて、３．３ｖ／ｗの０．４２６ｗ／ｗのナトリウムペルヨーダート（アセタールの量に対し）を溶解している水道水を加えた。反応を１５〜５０℃で２時間以上進行させた。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。
【０１１１】
５ｖ／ｗの２０％ナトリウムチオスルファート水溶液を添加した。不溶性の物質をセライトを通した濾過により除去し２ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせて、減圧下５０℃以下で濃縮した。濃縮液に、１０ｖ／ｗの酢酸エチルおよび２ｖ／ｗの飽和食塩水を加えた。有機層を分離させ、２ｖ／ｗの飽和食塩水で２回洗浄し、続いて、４ｖ／ｗの４％炭酸水素ナトリウム水溶液および４ｖ／ｗの飽和食塩水の混合物で洗浄した。有機層を適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶性の物質を除去し、３ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせて、減圧下５０℃以下で濃縮した。これにより、粗製中間体アルデヒドが得られた。
【０１１２】
酢酸エチル（アセタールに対し１０ｖ／ｗ）中の上記濃縮液に、０．１２２ｗ／ｗの酢酸ナトリウムおよび０．１２２ｗ／ｗのジメチルアミン塩酸塩を添加した。混合物を０〜１５℃で１５分〜２時間攪拌した。０．３１６ｗ／ｗのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、０〜４０℃で１〜３時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。７ｖ／ｗの１５％炭酸水素カリウム溶液および３ｖ／ｗの飽和食塩水を添加して、反応を停止させた。有機層を分離させ、５ｖ／ｗの水道水および３ｖ／ｗの飽和食塩水で洗浄し、適切な量の硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶性の物質を除去し、有機層を３ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した後、減圧下５０℃以下で濃縮して、化合物（Ｉｂ）を残渣として得た。
【０１１３】
残渣（Ｉｂ）を８ｖ／ｗのエタノール（アセタール化合物ＩＶに対して）に溶解し、０．１５ｗ／ｗの活性炭を加え、混合物を１５〜５０℃で０．５〜２時間攪拌した。不溶性の物質を除去した。５ｖ／ｗのエタノール、２．１１ｖ／ｗの水道水、０．５ｗ／ｗの１０％Ｐｄ／Ｃ５０％ウエットおよび０．４３９ｗ／ｗのアンモニウムホルマート（アセタール化合物ＩＶに対して）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で、４０〜６０℃で１〜４時間攪拌した。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。完了時に、不溶性の物質を除去し、３ｖ／ｗのエタノールで洗浄した。次に、反応生成物を減圧下５０℃以下で濃縮した。濃縮した残渣に、１５ｖ／ｗの酢酸エチル、７ｖ／ｗの４％炭酸水素ナトリウムおよび３ｖ／ｗの飽和食塩水を添加した。有機層を分離させ、７ｖ／ｗの飽和食塩水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を除去し、３ｖ／ｗの酢酸エチルで洗浄した。反応生成物を減圧下５０℃以下で濃縮した。クロマトグラフィーおよび／または結晶化によりさらに精製して化合物（Ｉａ）を得た。生成物：ＭＳ．ＭＷ＝６００。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝６．２。クロマトグラフ精製により９５＋％のＨＰＬＣ純度の高品質化合物（Ｉａ）を得た。
【０１１４】
実施例２１：１０−ＤＡＢ  ＩＩＩから中間体１０への変換
４５リットルのＡｃＯＭｅをリアクター（３００リットル）に加え、続けて、４．５ｋｇの１０−ＤＡＢ  ＩＩＩおよび０．６５ｋｇのマロン酸を加えた。この反応混合物に、Ｎ−Ｂｕ４ＮＢＨ４のＡｃＯＭｅ中溶液（ＡｃＯＭｅ  ２３Ｌ中４．２５ｋｇのＮ−Ｂｕ４ＮＢＨ４）を添加した（反応温度：３０〜３５℃、滴下時間：１０〜６０分、注意：発泡）。１．０７ｋｇのマロン酸の１４リットルのＡｃＯＭｅ中溶液を、混合物にゆっくり添加した（反応温度：３０〜３５℃、滴下時間：９０〜１５０分）。滴下後、反応混合物を３０〜３５℃に維持した。
【０１１５】
ＨＰＬＣ条件：
試料：０．１ｍｌの反応混合物→１０ｍｌ／５０％アセトニトリル水溶液
注入容量：１μｌ
カラム：ＹＭＣ  ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＭ３０２（４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：０．０２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）／アセトニトリル（７：３）
０．０２Ｍ酢酸緩衝液；１．３６ｇのＮａＯＡｃ→５００ｍｌ、ＡｃＯＨ溶液により溶液をｐＨ５に調節（０．６０ｇのＡｃＯＨ→５００ｍｌ）
流量：０．７ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
停止時間：１５分
判定：１０ＤＡＢ  ＩＩＩ：１％以下
【０１１６】
次に反応混合物に５Ｌの水を添加し、３０分超攪拌した。２３Ｌの０．２Ｎ  ＨＣｌおよび２３Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液を混合し、反応混合物の洗浄に使用した。抽出１０分以内に行った。２３Ｌの４％および２３Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液を混合し、反応混合物の洗浄に使用した。次に、１１Ｌの４％ＮａＨＣＯ３および１１Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液を混合し、反応混合物の洗浄に使用した。
【０１１７】
２２．５ｋｇのイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ７４３）を有機層に添加した。１時間超攪拌後、混合物を６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅ（ＳＵＳ）フィルターで濾過した。残渣を４５ＬのＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた有機層を１１Ｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、２ｋｇのＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥後、有機層を濾過し、２０℃〜４０℃の間の制御された温度下で留去した。残渣を２．７リットルのメタノールおよび９．０リットルのＡｃＯＥｔで溶解し、３６Ｌのアセトニトリルを２０℃〜３０℃の間の制御された温度下で添加した。混合物をゆっくり攪拌し、沈殿物が形成された。１時間に満たない時間だけ攪拌後、混合物を０℃〜１０℃の温度に冷却した。３時間後、沈殿物を６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅ（ＳＵＳ）フィルターで濾過した。沈殿物を９Ｌのアセトニトリルで洗浄し、２０℃〜４０℃の制御された温度で乾燥し、結晶質中間体１０を得た（標準３．６８ｋｇ（収率８１．５％）、理論値４．５２ｋｇ、仕様；ＨＰＬＣで７０％以上）。
【０１１８】
ＨＰＬＣ条件：
試料：１０ｍｇの試料→１０ｍｌ／５０％ａｑ．アセトニトリル
注入容量：１μｌ
カラム：ＹＭＣ  ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＭ３０２（４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：０．０２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）／アセトニトリル（７：３）０．０２Ｍ酢酸緩衝液；１．３６ｇのＮａＯＡｃ→５００ｍｌ、ＡｃＯＨ溶液で溶液をｐＨ５に調節（０．６０ｇのＡｃＯＨ→５００ｍｌ）
流量：０．７ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
停止時間：１５分
【０１１９】
実施例２２：化合物１０から中間体（Ｘ）への変換、およびその後の中間体（ＶＩＩ）への変換
１０Ｌのピリジン、２．９１ｋｇの化合物１０および２．１０ｋｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）をリアクターに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１０℃と０℃の間の温度に冷却し、１．９４ｋｇのトリフルオロメタンスルホン酸／無水物を１時間〜３時間滴下した。滴下中、反応混合物を０℃〜１０℃に維持した。反応混合物をＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、攪拌しながら１４Ｌのシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を混合物に添加した。沈殿物（ＴＦＡ−ＤＭＡＰ塩）を３０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを使って濾過により集め、１６ＬのＣＰＭＥで洗浄した。合わせた有機層を、最初に、２０Ｌの水および２０Ｌの５％ＮａＣｌ水溶液（２回）で洗浄し、続いて、２０Ｌの４％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。１０Ｌの４％ＮａＨＣＯ３および１０Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液を混合し、この溶液で有機層を洗浄した。洗浄後、有機層に、２ｋｇのＭｇＳＯ４、６．０ｋｇのＳｉＯ２（フロリジル）、および４．０ｋｇのアルミナを添加した。乾燥と脱色後、有機層を濾過により回収した。沈殿物を２０ＬのＣＰＭＥで洗浄した。合わせた有機層を２０℃〜４０℃の間の制御された温度下で留去した。得られた残渣を８．０Ｌのクロロホルムに溶解し、５５℃の最大温度に加熱した。  残渣が完全には溶解しない場合は、少量のクロロホルムを追加した（５ｖ／ｖ倍量まで）。３０℃〜２０℃にゆっくり冷却後、１６ＬのＩＰＥおよび１６Ｌのｎ−ヘキサンを添加した。２０℃〜３０℃で１時間攪拌後、沈殿物を６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅ（ＳＵＳ）フィルターを使って濾過により回収した。沈殿物を６ＬのＩＰＥ／ヘキサン（１：１）溶液で洗浄した。２０℃〜４０℃の制御された温度で３時間〜７２時間、真空乾燥器で乾燥後、結晶質化合物ＶＩＩが得られた（標準１．５６ｋｇ（収率８０．０％）、理論値１．９５ｋｇ、仕様；ＨＰＬＣで９５％以上）。
【０１２０】
生成物の仕様が満たされない場合は、４ｖ／ｖのクロロホルムを粗生成物に添加して、溶液を５５℃に加熱した。加熱後、８ｖ／ｖのＩＰＥをその溶液に加えた。沈殿物をチェックした後、追加の８ｖ／ｖのＩＰＥをゆっくり添加した。２〜２４時間攪拌後、沈殿した化合物ＶＩＩを濾過して回収した（収率８０〜８５％）。このステップは、生成物の純度が仕様を満たすまで、繰りかえすことができる。
【０１２１】
実施例２３：化合物中間体ＶＩＩから中間体ＩＶへの変換
１５Ｌの酢酸エチル、１．８ｋｇのアルコール化合物ＶＩＩ、０．２３ｋｇのトリエチルアミンＨＣｌ塩（ＴＥＡ．ＨＣ１）、および３ｋｇのアクロレインジエチルアセタール（ＡＤＡ）をリアクターに加えた。７ｇのショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）を１ＬのＡｃＯＥｔに溶解し、この溶液を反応混合物に加え、数時間（４時間〜２８時間）、温度を１５℃〜２５℃に維持した。反応の完了をＨＰＬＣでチェックした。反応が完了すると、１５Ｌのイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）および１５Ｌのｎ−ヘキサンを添加した。混合物を１０℃〜０℃に冷却し、この温度を維持しながら、１〜３時間攪拌した。攪拌後、６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを使った濾過により沈殿物を得た。沈殿物（ウエット粗製アセタール）を１５ＬのＩＰＥで洗浄し、３０ＬのＡｃＯＥｔに溶解した。有機層を１５Ｌの水と、さらに９Ｌの水で２回洗浄した。次に、５Ｌの４％ＮａＨＣＯ３および５Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液を混合し、有機層の洗浄に使用した。その後、１ｋｇのＭｇＳＯ４で有機層を乾燥した。これを濾過し、残渣を９リットルのＡｃＯＥｔで洗浄した。
【０１２２】
残渣が１．５ｗ／ｗ〜２．０ｗ／ｗになるまで、合わせた有機層を２０℃〜４０℃の制御された温度下、留去した。１１ＬのＩＰＥを残渣に加え、有機層を２０℃〜３０℃の制御された温度下、撹拌した。１１Ｌのｎ−ヘキサンを混合物に加え、混合物を１時間以上攪拌した。１０℃〜０℃に冷却後、混合物を１時間以上攪拌した。沈殿物を６０ｃｍ  Ｎｕｔｓｃｈｅ（ＳＵＳ）フィルターで濾過した。沈殿物を５ＬのＩＰＥで洗浄した。２０℃と４０℃の真空乾燥器で乾燥後、結晶質アセタール化合物ＩＶを得た。１．０ｋｇ、収率５０％。
【０１２３】
本明細書で引用した全ての出版物、特許と非特許出版物の両方は、本発明に属する当業者の技術レベルを示すものである。全てのこれら出版物は、それぞれの出版物が、参照によって組み込まれて、具体的に、かつ、個別に示される場合と同程度に、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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