(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子材料で作製された中空の本体を有するカテーテルチューブを含む医療機器であって、前記本体は表面を有し、前記表面は、下記式
【化１】
0006005627.tif 000028
で表される共有結合した基を含むことを特徴とする表面を有する、医療機器。
【請求項２】
以下の工程ａ）〜ｃ）を含む、請求項１記載の医療機器の表面を改質する方法であって：
ａ）適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物の溶液を調製する工程；
【化２】
0006005627.tif 000029
［式中、
Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｚ基から選択され、Ｚ基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｒa、及び−Ｐ（Ｏ）2ＮＨ−Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3、−ＰＯ4、−ＮＨ2、−ＮＨ4＋などの１つ以上の極性官能基によって、又は−（ＣＦ2）m−ＣＦ3ペルフルオロアルキル基（ｍは１〜７０）によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐飽和アルキル鎖であるか；又は、Ｒaは、−（ＣＨＲＣＨ2Ｏ）n−Ｘであり、ここで、ｎは１〜７０であり、ＲはＨ又は−ＣＨ3であり、Ｘは、Ｈ、飽和分岐若しくは直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル鎖、又は、−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｗ基（ここで、Ｗは、Ｈ、−ＣＨ3、又は−ＮＨ2であり、ｐ及びｑは、独立して１〜３０である）であるか；又は、Ｒaは、Ｃ1−Ｃ70直鎖若しくは分岐飽和アルキル鎖、又は芳香族化合物であり；そして、Ｒ3は、−ＮＯ2又は上記Ｚ基から選択される］；
ｂ）工程ａ）で調製した溶液に前記医療機器の表面を接触させる工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた表面に、前記表面を光活性化することができる放射光を照射する工程；
ここで、式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、Ｎ（−２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）ベンズアミド、２−ニトロ−５−アジドベンゾイルグリシン、Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）５−アジド−２−ニトロベンゾエート、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエート、Ｎ−（ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエート、及び
【化３】
0006005627.tif 000030
を含む群から選択される、前記方法。
【請求項３】
Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）５−アジド−２−ニトロベンゾエート、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエート、Ｎ−（ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエートであるか、又は下記式で表される化合物。
【化４】
0006005627.tif 000031
【請求項４】
高分子表面の性質を改質するための、請求項３の化合物の使用。
【請求項５】
前記高分子表面が医療機器の表面であるか、及び／又は
表面が医療機器の内表面及び／又は外表面である、請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記表面がカテーテルのバルーンの内表面であるか、又は、
前記表面がカテーテルチューブの内表面及び／又は外表面であり、
典型的にはカテーテルチューブが、ガイドワイヤーチューブ、インフレーションチューブ、及びアスピレーションチューブから選択される、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器に関する。
【０００２】
具体的には、本発明は、改善された特徴を有する表面を持つカテーテルに関する。
【０００３】
より具体的には、本発明は、改善された特徴を有する表面を持つカテーテルチューブに関する。
【０００４】
さらにより具体的には、本発明は、血管インターベンション用のカテーテルのカテーテルチューブであって、改善された特徴を有する表面を持つカテーテルチューブに関する。
【０００５】
ある実施形態によれば、本発明は、低摩擦係数を有する内表面を持つカテーテルガイドワイヤーに関する。
【０００６】
別の実施形態によれば、本発明は、血管インターベンション用カテーテルのインフレーションチューブ又はアスピレーションチューブであって、改善された特徴を有する表面を持つインフレーションチューブ又はアスピレーションチューブに関する。
【背景技術】
【０００７】
現在、血管インターベンションは、様々な種類の血管系疾患の治療に広く受け入れられている手法である。例えば、血管形成術は、細くなった血管、さらには詰まった血管を開き、正常な血流に戻す手法である。また、血管形成術は、冠動脈の治療、例えば冠動脈内の狭窄の治療などにも成果を挙げている。
【０００８】
血管内治療を実施するには、カテーテル（例えば血管形成術用カテーテル）を患者の血管に挿入し（例えば腕や鼠径部の血管）、その後、インターベンションを行う部位、例えば閉塞した又は部分的に閉塞した血管（静脈又は動脈）に押し進める。カテーテルを正しく位置させるには、一般的に、最初にガイドワイヤーを血管に挿入し（ガイドカテーテルと組み合わせてもよい）、バルーンカテーテル、ステントデリバリーシステム、血栓摘出カテーテル、多目的カテーテルなどの血管内カテーテルを正しい位置に置く。血管形成術の場合、その後行われるバルーンの膨張及び収縮操作により、血管を詰まらせていたプラークが血管内壁に対して押し潰されて、適切な血流を回復させる。
【０００９】
当技術分野では、血管内治療用の機器の特性、特に大きさ、柔軟性、押し易さ、摺動性を向上させるための取り組みが続けられている。
【００１０】
挿入する血管の寸法が非常に小さいため、特に冠動脈の治療の際など、大きさは非常に重要な要素となる。血管壁への損傷を与えずに、また患者の血管系への適応性を高めるため、機器の直径が小型であることが非常に望ましい。
【００１１】
特に非常に複雑な血管の場合など、機器が血管を適切にたどるためには、柔軟性も満足しなければならない。
【００１２】
押し易さとは、医師がカテーテルを血管系の中で容易に押してインターベンションの位置に移動できることを意味し、摺動性は、カテーテル（及び、特にカテーテルチューブ）がガイドワイヤー上を適切にスライドする性能のことを言う。
【００１３】
摺動性に関しては、カテーテルへのガイドワイヤーの挿入と抜き出しの操作が容易に行えて、血管壁の損傷のリスク又はガイドワイヤーがカテーテル内で詰まり、血管内処置が中断されるリスクを最小限に抑えるため、カテーテルの内表面（特にカテーテルチューブの内表面）とガイドワイヤーの外表面の間に摩擦が極わずかに存在することが望ましい。
【００１４】
カテーテルとガイドワイヤーの摩擦を減らし、摺動性を高めるには、非常に低い摩擦係数を有する熱可塑性ポリマーであるＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）で金属ガイドワイヤーの外表面をコーティングすることが知られている。
【００１５】
また、摺動性は、カテーテルチューブの材料及び／又は構造を変えることで向上させることも可能である。
【００１６】
例えば、外層は要求される機械抵抗をもたらし、内層はガイドワイヤーに沿ったガイドワイヤーチューブの必要な摺動性をもたらす、多層カテーテルガイドワイヤーチューブを用いることができる。多層ガイドワイヤーチューブ構造の例では、ＨＤＰＥ層を内層として、ＰＥＢＡ−ポリエチレン樹脂−ＨＤＰＥの３層ガイドワイヤーチューブがある。
【００１７】
一方、ポリアミド１２は、柔軟性、耐化学性、耐久性の面で適した機械的特性を有し、また融着性、加工性を有することから、単層ポリアミド１２（ＰＡ１２）を用いることもできる。しかし、ポリアミド１２は摺動性が不十分である。
【００１８】
さらに、当技術分野では、ポリマーの表面改質方法として、少なくとも２つの主な手法が知られている。
【００１９】
第１の手法によれば、高分子材料の表面は、その組成及び／又は微細構造に作用することで、改質することができる。
【００２０】
第２の手法によれば、必要な特性を有する材料によるコーティングを、改質する高分子材料の表面に行う。
【００２１】
例えば、米国特許第５，７１４，３６０号では、合成高分子、特にポリビニルピロリドン、炭水化物、タンパク質、脂質、核酸、薬剤、色素、及び蛍光化合物から選択された標的分子の共有結合が、光活性化結合剤を介して、基質に特定の性質を付与しうることが開示されている。米国特許第６，５５１，２６７号では、チューブの内壁に永続的に結合した架橋ハイドロゲルでコーティングした、プラスチック材料のものが開示されている。米国特許第６，１２０，９０４号では、プラズマ処理表面へのポリウレタン／ポリ尿素ハイドロゲルコーティングの形成について開示されている。米国特許第５，４１５，６１９号では、負電荷をもたらす硫酸の反応によるポリエステル表面の改質；過塩素酸によるさらなる処理で、ヒドロキシル基などの親水性官能基が挿入されることが開示されている。
ポリアミド表面についても、Polymer（2006, vol.47, 14, 4916-4924）に記載される方法に従い、カリウムｔｅｒブチレートなどの強塩基を用いて改質することができる；これにより形成されたカリウム塩が他の有用な分子に結合することができる。
コーティングの塗布は、例えば米国特許第５，０６１，７３８号に記載されるように、液浸又はスプレーにより行うことができ、前記記載では、シリコーン樹脂とヘパリンの混合物をチューブ表面に塗布している。
【００２２】
また、例えば米国特許第６，５０６，３３３号に開示されているように、チューブ材料とは混合されない潤滑用親水性ポリマーとチューブ材料とを同時に押出成形する、押出及び共押出技術を用いることもできる。
【００２３】
Feng Shiらによる「To adjust wetting properties of organic surface by in situ photoreaction of aromatic azide」、Langmuir 2007、23(3)、1253-1257では、改質高分子表面に疎水性を付与することが可能なアルキル鎖又は置換アルキル鎖、例えばハロゲン置換鎖などが開示されている。
【００２４】
A.P. van der Heidenらによる「Adsorption of proteins onto poly(ether urethane) with a phosphorylcholine moiety and influence of preadsorbed phospholipid」、Journal of Biomedical Materials Research (1998)、40(2)、195-203では、ＰＣ含有アリールアジドで光化学的に改質したＰＥＵフィルムが開示されている。
【００２５】
しかし、上記の先行技術による方法は、いずれも、他の性能に負の影響を及ぼすことなくカテーテルの表面（特に、カテーテルチューブの内表面）に所望の親水性又は疎水性を付与する上では適切ではない。
【００２６】
実際に、機器の表面、また特にチューブ状の機器の内表面へのコーティングを含む方法は、チューブ壁の厚さが増すという欠点があり、そのためガイドワイヤーの挿入及び取出しのための内腔が減少し、操作がさらに困難になる可能性がある。壁の厚さの増加を克服するためにより大きなカテーテル（すなわち、外径の大きなもの）を作ることは、血管の大きさが限られていることから、明らかに適切ではない。
【００２７】
さらに、安定性が高くないコーティングは、チューブの使用時に、除去、損傷、分解、例えば剥離やはがれなどが起きる可能性がある。
【００２８】
一方、チューブ材料の表面を改質するプラズマ処理は、表面自体を損傷させる可能性があり、再現性のある結果が得られない。
【００２９】
化学反応を利用して高分子材料に官能基を導入する方法は、表面の構造的変化を起こす可能性があり、不適当な官能化が起こる場合がある。
【００３０】
最後に、配合技術は複雑で、再現性のある結果を得るための設定が難しい。さらに、この技術は非常に費用がかかる。
【００３１】
このため、本出願人は、医療機器の表面、特にその内表面の改質に適した、信頼性があり再現性のある方法を提供する必要性を認識した。
【００３２】
具体的には、本出願人は、医療機器の表面、特にカテーテルチューブの内表面における摩擦係数の減少に適した、信頼性があり再現性のある方法を提供する必要性を認識した。
【発明の概要】
【００３３】
本発明の目的は、医療機器、特にカテーテルにおいて、置換芳香族アジドを用いて光活性化により内表面を処理したものである。
【００３４】
具体的には、前記光活性化は、カテーテルの表面に疎水性又は親水性を付与することができる。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、血管カテーテルのカテーテルチューブの内表面を、置換芳香族アジドを用いて光活性化により改質することである。
【００３６】
さらなる実施形態によれば、本発明は、高分子表面の光活性化への置換芳香族アジドの使用。を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明によるパラ置換アリールアジド化合物をＣ−Ｈ含有表面に挿入する機序を示した図である。
【図２】図２は、実施例４に従って化合物を調製するために得られたＴＬＣである。
【図３】図３は、本発明に従って処理した試料のＸＰＳ分析によるスペクトル図である。
【図４】図４は、本発明に従って処理した試料のＸＰＳ分析によるスペクトル図である。
【図５】図５は、本発明に従って処理した試料のＸＰＳ分析によるスペクトル図である。
【図６】図６は、本発明に従って処理した試料のＸＰＳ分析によるスペクトル図である。
【図７】図７は、本発明に従って処理した試料のＸＰＳ分析によるスペクトル図である。
【図８】図８は、本発明に従って処理した試料のＸＰＳ分析によるスペクトル図である。
【図９】図９は、本発明のアリールアジドの光励起の反応機序を示した図である。
【図１０】図１０は、実施例１４に従って化合物を調製するために得られたＴＬＣである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の第１の実施形態によれば、医療機器、特にカテーテルは、高分子材料で作られた中空の本体を含み、また外表面と内表面を有しており、前記内表面は親水性又は疎水性部分の挿入により改質されている。
【００３９】
具体的には、前記カテーテルは、カテーテルガイドワイヤーチューブ、バルーンカテーテルのインフレーションチューブ、又はアスピレーションチューブである。
【００４０】
本明細書及び請求項において、「ガイドワイヤーチューブ」とは、ガイドワイヤーを内部に受け入れるために適した内腔の形を定め、また有している、すべてのカテーテルの構成部分を含む。詳細には、同軸構造の場合、ガイドワイヤーチューブはカテーテルの全長に伸び、カテーテル軸に対して同軸に配置され、ガイドワイヤーチューブがカテーテル軸の内部に存在する。また、双腔構造の場合、ガイドワイヤーチューブは、ガイドワイヤー内腔を形成する軸カテーテル部分、及びバルーンの近接端部から始まる実際のガイドワイヤーチューブを含む。
【００４１】
本明細書及び請求項において、「インフレーションチューブ」とは、カテーテルバルーンの膨張及び収縮を可能にする膨張液を受け入れるために適した内腔の形を定め、また有している、すべてのカテーテルの構成部分を含む。
【００４２】
「アスピレーションチューブ」とは、血塊、血栓などの吸引に適した内腔の形を定め、また有している、すべてのカテーテルの構成部分を意味する。
【００４３】
本明細書及び請求項において、カテーテルチューブ、例えばカテーテルガイドワイヤーチューブ、バルーンカテーテルのインフレーションチューブ、又は血塊摘出カテーテルのアスピレーションチューブなどの「内表面」とは、それぞれ、ガイドワイヤー、膨張液、又は吸引物（血塊、血栓など）を受け入れるために適した内腔の表面を意味する。
【００４４】
本発明の別の目的によれば、上述の医療機器は、内表面に加えて又はそれに代えて、親水性又は疎水性部分の挿入により改質された外表面を有する。
【００４５】
詳細には、カテーテルチューブが上記で定義したガイドワイヤーチューブの場合、対象となる摩擦は、ガイドワイヤー外表面とガイドワイヤーチューブ内表面（その中をガイドワイヤーが摺動する）との間の摩擦である。上記のように、通常、ガイドワイヤーは疎水性のＰＴFＥコーティングが施されるため、本発明では、ガイドワイヤーチューブの内表面は、前記内表面に疎水性を付与するために適した置換芳香族アジドで光活性化されている。このようにして、実際に、２つの接する疎水性材料間の摩擦を有利に低下させることができる。
【００４６】
また、カテーテルチューブが上述のようなインフレーションチューブ、特に血管形成術用のバルーンカテーテルの場合、本発明に従って改質したインフレーションチューブの内表面は、膨張液の流通及びインフレーションチューブに沿った摺動が有利に改善することを、本出願者は指摘している。この特徴は、バルーンの膨張及び収縮時間に好適な影響を及ぼし、有利に短縮することができる。バルーンの膨張時間の短縮、そして特にバルーンの収縮時間の短縮は、長いバルーン（例えば、最大３００ｍｍ）、又は、縦型のものと比べて放射状の寸法を持つ弁形成術用バルーンを用いる際に、特に有利である。
【００４７】
さらに、以下に詳しく定義する同軸構造の場合、ガイドワイヤーチューブとインフレーションチューブの両方の内表面を、親水性部分の挿入により改質することができる。これにより、インフレーションチューブ（カテーテル軸）とガイドワイヤーチューブの間の空間を移動する膨張液は、低摩擦力で摺動することができる。
【００４８】
さらに、本発明によれば、例えば血塊摘出カテーテルなどの医療機器のアスピレーションチューブの内表面にも、親水性を付与することができる。実際に、このように改質したアスピレーションチューブの内表面は、アスピレーションカテーテルによる吸引、特に濃度の非常に高い物質（血塊、血栓など）を血管から吸引する場合に、吸引効率の向上に有利に貢献することを、本出願者は指摘している。
【００４９】
本発明によれば、上述のようなガイドワイヤーチューブの内表面は、親水性を付与するために改質することができる。このように、実際、薄い液体層が存在することにより生じる緩衝効果により、後者とガイドワイヤーチューブの親水性内表面との間の摩擦は、有利にかつ驚くほど低い。実際に、血管内手術が開始される前には、ガイドワイヤーの外表面に血液凝固が生じないように、ガイドワイヤーを液体、一般的にはヘパリンの水溶液でぬらす。本発明によるガイドワイヤーチューブの改質内表面は、湿潤液を引き付け、上述の薄い液体層を生じさせることができる。
【００５０】
本明細書及び請求項において、「親水性」及び「疎水性」とは、それぞれ、ある分子又は化合物が水に対して高い及び低い親和性を有することを意味する。これらの性質は、一般的に、本明細書の実験の項において詳しく説明するように、接触角（θ）を測定することで評価される。通常、範囲限界は、θ＝０°（完全な水和性であり、最大の親水性を示す）からθ＝１８０°（水和性がなく、最大の疎水性を示す）である。例えば、ＰＡ１２は、接触角θが約８５°である；そのため、この角度値を増加させる表面改質を行うとＰＡ１２材料はより疎水性が高まり、一方、この角度値を減少させる表面改質を行うとＰＡ１２材料はより親水性が高まる。親水基の例としては、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3、−ＰＯ4、−ＮＨ2、−ＮＨ4+、ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））、ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）が含まれる。疎水基の例としては、脂肪族炭素鎖、例えば炭化水素鎖、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリオレフィン全般など、又は、芳香族基、例えばキシレン、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、又は式（ＣＦ2）nＣＦ3（ｎ＝１〜７０）で表されるフッ素重合体、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などが含まれる。
【００５１】
本発明は医療機器の作製に向けた特定の利用を探索しているが、生体高分子は、カテーテルチューブを製造するための高分子材料として特に適している。
【００５２】
以下の記載においては、生体適合性高分子材料又は生体高分子は、体表又は組織、特に血液と接触して適切に用いることができ、血塊又は血栓の形成を引き起こすことのない材料を含むことを意図している。親水性表面は、実際に、血中高分子や血球の吸収を遅くすることが示されている。
【００５３】
好適には、本発明において適切な高分子材料は、Ｃ−Ｈ又はＣ−Ｘ官能基を含み、ここで、Ｘはヘテロ原子である。好適には、Ｘは、窒素、酸素、硫黄、リン、ホウ素、塩化物、臭素、ヨウ素からなる群より選択される。
【００５４】
本発明において適切な、特に好適な生体適合性高分子としては、例えば、以下のものが含まれる：ポリアミド、ポリエステル−ポリアミド共重合体、下記一般式で表されるポリアミド系共重合体；
【００５５】
Ｈ−（Ｏ−ＰＦ−ＯＯＣ−ＰＡ−ＣＯＯ−ＰＦ−ＯＯＣ−ＰＡ−ＣＯ）n−ＯＨ
式中、ＰＡはポリアミド部分であり、ＰＦはＯＨ末端二量体ジオールポリエステルを含むジオール部分であり、ｎは５〜２０であるか（国際公開第２００５／０３７３３７号に開示）、又は、高分子材料は、下記式（１）のアミノカルボン酸、及び下記式（２）のラクタムを含む群から選択されるポリアミド形成ブロック化合物：
【００５６】
Ｈ2Ｎ−Ｒ１−ＣＯＯＨ  （１）
0006005627.tif 000002
を、下記式（３）のポリエーテルジアミントリブロック：
【００５７】
【化１】
0006005627.tif 000003
（３）
及び、下記式（４）のジカルボン酸：
ＨＯＯＣ−（Ｒ３）m−ＣＯＯＨ  （４）
【００５８】
と重合して得られるエラストマーでもよい；
ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、炭化水素鎖を内部に含む結合基であって、１以上のアミド基により割り込まれていてもよく、また、Ｒ1及びＲ2は、独立して、２〜２０個の炭素原子を有するアルキレン基及びアミド結合を含み、Ｒ3は１〜２０個の炭素原子を有するアルキレン基を含み、ｘは１〜２０で変化してもよく、好適には１〜１８、より好適には１〜１６であり、ｙは４〜５０で変化してもよく、好適には５〜４５、より好適には８〜３０であり、ｚは１〜２０で変化してもよく、好適には１〜１８、より好適には１〜１２であり、ｍは０又は１であり、これらは国際公開第２００７／１３２４８５号に開示され、その内容は、前記化合物及び調製方法に関して、参照により本明細書に取り込まれる。
【００５９】
本発明の特に好適な高分子はポリアミドであり、より詳細にはポリアミドＰＡ１２及びＰＥＢＡＸ（登録商標）である。
【００６０】
本発明によれば、高分子表面の改質は、材料表面の湿潤性を変化させることができる部分を挿入することで達成される。図１に示すように、Ｒ基を持つ置換芳香族アジドは、ＵＶ光のもとで、反応性の非常に高い中間体フェニルニトレンを生じる。その後、ニトレンラジカルは、Ｃ−Ｈ結合を持つ基質からＨを取り、それにより２つのラジカル部分が生じ、それらが１つに結合する。これにより、アジド分子が基質に挿入される。
【００６１】
本発明のある実施形態によれば、カテーテルチューブの高分子内表面は、下記式で表される基を前記内表面に共有結合により結合することで、親水性になるか、又は少なくとも以前よりも親水性が高くなっている：
【００６２】
【化２】
0006005627.tif 000004
【００６３】
［式中、
Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｚ基から選択され、Ｚ基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｒa、及び−Ｐ（Ｏ）2ＮＨ−Ｒaから選択され、ここで、Ｒaは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3、−ＰＯ4、−ＮＨ2、−ＮＨ4＋などの１つ以上の極性官能基によって、又は−（ＣＦ2）m−ＣＦ3ペルフルオロアルキル基（ｍは１〜７０）によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐飽和アルキル鎖であるか；又は、Ｒaは、−（ＣＨＲＣＨ2Ｏ）n−Ｘであり、ここで、ｎは１〜７０であり、ＲはＨ又は−ＣＨ3であり、Ｘは、Ｈ、飽和分岐若しくは直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル鎖、又は、−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｗ基（ここで、Ｗは、Ｈ、−ＣＨ3、又は−ＮＨ2であり、ｐ及びｑは、独立して１〜３０である）であるか；又は、Ｒaは、Ｃ1−Ｃ70直鎖若しくは分岐飽和アルキル鎖、又は芳香族化合物であり；そして、
Ｒ3は、−ＮＯ2又は上記Ｚ基から選択される］。
Ｒaが直鎖若しくは分岐飽和アルキル鎖であれば、炭化水素鎖、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリオレフィンを含む群から選択することができ、Ｒaが芳香族基であれば、キシレン、ポリスチレン、及びアクリロニトリルブタジエンスチレンを含む群から選択することができる。
好適なペルフルオロアルキルＲa基は、−（ＣＦ2）nＣＦ3（ｎは１〜７０）、又はポリテトラフルオロエチレンである。
【００６４】
本発明の好適な実施形態では、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、Ｎ（−２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、Ｎ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−アジドベンズアミド、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）ベンズアミド、２−ニトロ−５−アジドベンゾイルグリシン、Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）５−アジド−２−ニトロベンゾエート、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエート、及びＮ−（ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエートが、カテーテルチューブの高分子材料の表面処理に用いられている。前記化合物の調製は、以下の実験の項において詳しく説明する。
【００６５】
しかしながら、上述の親水基の代わりに、パラ置換Ｒ基の組成を変えることで、適切な疎水性部分をカテーテルチューブの内表面に導入することができる。
【００６６】
実際に、すでに上述したように、カテーテルチューブの内表面の摺動性は、通常は親水性処理が好ましいが、疎水性処理によっても向上することができる。後者は、実際に、カテーテルチューブ内表面と、ガイドワイヤーを包む液体層との間の相互作用を最小限に抑えることができ、カテーテルチューブが前記層の上を適切かつ有利に摺動することができる。
【００６７】
本出願人は、処理する表面が光に暴露されない−カテーテルチューブの内表面である−という事実にも関わらず、光活性化を正しく行うことができることを見出した。このためには、放射光が吸収されないことがないように、ＵＶ光源の波長及び処理する高分子材料を選択することが必要である。上述のアジド化合物の光活性化波長は、カテーテルチューブに通常用いられる材料の吸光波長に干渉しないことが見出されている。
【００６８】
本発明のある実施形態によれば、メタノールやエタノールなどのアルコール、アセトン、アセトニトリル、又はクロロホルムに溶かしたパラ置換アリールアジド化合物を調製し、処理する内表面をその溶液と接触させる。例えば、溶液をカテーテルチューブの中、すなわちカテーテルチューブ内腔を通して流してもよい。その後、処理した表面を、パラ置換アリールアジドを光活性化することができる適切な波長の光によって活性化し、照射は適切な時間で行われる。好適には、任意のパラ置換アリールアジドに対する波長は、その特定のパラ置換アリールアジドの最大吸光度と実質的に一致する波長が選択される。一般的には、波長は約２００ｎｍから約６００ｎｍである。好適には、波長は約２５０ｎｍから約３５０ｎｍであり、さらに好適には、約２３０ｎｍから約３００ｎｍである。光活性化反応は、暗環境、室温、すなわち約２５℃で行われ、反応時間は一般的に０．５〜１時間である。
【００６９】
上述のように、医療機器の外表面は、親水性又は疎水性を付与するために改質することができる。
【００７０】
本出願人は、また、光活性化反応は、アジド化合物の溶液をカテーテルチューブ内に連続的に流すことでも生じることを見出した。連続処理では、バッチ処理に特有の欠点をすべて回避することができるため、特に時間とコストの削減、また処理後の表面の均等性及び均質性の面において、この特徴は非常に有利である。
【００７１】
光反応処理の前には、表面の不純物を取り除くために、カテーテルチューブ内表面を洗浄することが望ましい。一般的には、光反応処理を行ったあとには、カテーテルチューブ内表面を、未結合分子がすべて取り除かれるまで再度洗浄する。洗浄液の観察は、一般的にＵＶで行う。
【００７２】
上述のように、本発明によれば、改質を行うのは、例えばガイドワイヤーカテーテルチューブ、バルーンカテーテルのインフレーションチューブ、又は血塊摘出カテーテルのアスピレーションチューブなどのカテーテルチューブの内表面である。そのため、照射するＵＶ光がカテーテルチューブの高分子材料を通過し、カテーテルチューブ内表面に達して活性化処理を行う必要がある。したがって、カテーテルチューブの高分子材料は、用いられる特定のＵＶ照射光に対して透過性を有する必要がある。
【００７３】
好適には、光の波長は可視スペクトルの範囲で、用いる活性化分子によって選択される。本発明のある実施形態によれば、置換アリールアジド化合物の最大吸光度の波長が用いられる。例えば、カテーテルチューブの製造に一般的に用いられる高分子材料は２５４ｎｍの波長に対して透過性であるため、この波長を有利に用いることができる。
【００７４】
本発明に従って処理したカテーテルチューブ内表面の改質、及び前記内表面の湿潤性の改質の程度は、実施例５に示すように、ＫＳＶ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＣＡＭシステム、又は他の同様のシステムを用いて、接触角を測定することで評価することができる。
【００７５】
本発明の方法に従って処理したカテーテルチューブの内表面材料の組成の改質は、ＸＰＳ（光電子分光法）又はＥＳＣＡ（Ｘ線電子分光法）によって分析することができる。
【実施例】
【００７６】
実施例１
Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドの調製
【００７７】
【化３】
0006005627.tif 000005
【００７８】
表題化合物の調製の第１の工程は、G.A. Wiese e J. W. Jones “Preparation of Tris (hydroxymethyl) sulfanilamidomethane”, Journal of the American Pharmaceutical Association,S.E., 380-383 (1948)に従う。
【００７９】
２口フラスコ中で、２モルの２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）を最小量の水で可溶化した。次に、１モルのアセトアミドベンゼンスルホニルクロリドを加えた。反応物を７０℃で約０．５時間置き、ｔ−ブタノール−酢酸エチル（２：８）を溶離剤としてＴＬＣで反応を観察した。置換アミドを４〜６ＮのＨＣｌ水溶液により、モル比１／１．４、７０〜８０℃で還流しながら約５時間処理した。出発化合物がなくなるまで、ｔ−ブタノール−酢酸エチル（２：８）を溶離剤としてＴＬＣで反応を観察した。
【００８０】
その後、黄色がかったゲルが得られるまで溶媒を蒸発させた。これを、ＴＲＩＳクロリドレート（chloridrate）以外を可溶化するため、最小量のエタノールで処理した。続いて、完全に可溶化するまで温水加熱を続け、その後、冷却して濾過した。アルコール溶液を、塩化アンモニアの白色沈殿物が得られるまで、アンモニアガスで処理した。その後、濾過工程を行い、濾過した混合物を冷蔵庫で一晩置いた。
【００８１】
Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル））−４−アミノベンゼンスルファニルアミドの白色沈殿物が得られ、これを濾過し、エタノール−水（９：１）の溶液で再結晶化した。
融点：１５８℃（文献：１５９〜１６１℃）
【００８２】
表題化合物は、続いて、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル））−４−アミノベンゼンスルファニルアミドを酸塩化物（chloride acid）の水溶液（比５：１）中で可溶化して調製し、氷浴中０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ナトリウムを最小量の水に溶かして得られた水溶液（亜硝酸：アニリン比＝１：１）を滴下しながら、氷浴で温度を−５／−１０℃にした。次に、反応物を３０分撹拌した。最小量の水でＮａＮ3を可溶化し（アジ化ナトリウム：アニリンのモル比＝１：３）、その後冷却した。これを、上記溶液に滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、メタノール水溶液（１：１溶液）で再結晶化した。
融点：１２５℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）３２８０、２１１０、２１３０、１５９０、１２８８、１０５４；
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ）：３．４３（ｓ、６Ｈ）、４．２（ｂｒ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：６０．８（ＣＨ２）、６４，５  −１１９．２（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１４０．７、１４２．８；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．０６）、２６３（４．０７）、２９０（ｓｈ、３．４０）
実施例２
Ｎ（−２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミドの調製
【００８３】
【化４】
0006005627.tif 000006
【００８４】
合成は、H.Brintzinger and H. Koddebusch, “Amid- und Ester-amid-Bildung zwischen carbonsaurechloriden und Mono-, Di- und Triathanolamin”, Chemische Berichte 82, 201 (1949)に開示される方法の説明に従った。
【００８５】
ｐ−ニトロベンゾイルクロライドを最小量のクロロホルムに溶解し、また等モルのエタノールアミンをクロロホルム（およそ同じ体積）に溶解した。２つの溶液を、フラスコ中で２ｍｌのクロロホルム溶液に撹拌しながら室温で滴下した。温度は氷浴により４０℃以下に維持した。４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの白色結晶固体が形成され（収率９０％）、それを加圧下で濾過し、再結晶化した（１００％酢酸エチル）。
融点：１２３℃（文献：１２３〜１２５℃）
その後、４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをエタノール中で可溶化し、Ｐｄ／Ｃを触媒として加えた（Ｐｄ／Ｃ：４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド＝１：５重量）。
水素化用エルレンマイヤーフラスコ中で、触媒をフラスコの底部に置き、次いで４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、及び２５ｍｌのエタノールを加えた。混合物を撹拌し、水素化装置に接続した。水素をアルコール溶液に撹拌しながら大気圧で流入させた。水素の消費から水素化を確認した。水素化の終了後、濾紙で濾過し、溶媒をロータベーパー（rotavapor）で取り除いた。油状の残渣が得られ、これを冷却下で結晶化した。白色固体が生じ、これを１００％酢酸エチル中で結晶化させた。４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの白色結晶固体が得られた。
融点：１１９℃（文献：１１９〜１２０℃）
【００８６】
表題化合物は、続いて、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを酸塩化物（chloridic acid）の水溶液（比５：１）中で可溶化して得て、氷浴中０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ナトリウムを最小量の水に溶かして得られた水溶液（亜硝酸：アニリン比＝１：１）を滴下しながら、氷浴で温度を−５／−１０℃にした。次に、反応物を３０分撹拌した。最小量の水でＮａＮ3を可溶化し（アジ化ナトリウム：アニリンのモル比＝１：３）、その後冷却した。これを、上記溶液に滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、メタノール水溶液（１：１溶液）で再結晶化した。
融点：９７〜９８℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３０５、２１３２、２１１０、１６３４、１２８４、１０５８；
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ）：３．３０（ｑ、２Ｈ）、３．５０（ｑ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、８．４５（ｔ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ）：４２．２（ＣＨ２）、５９．７（ＣＨ２）、１１８．８（ＣＨ）、１２９．１（ＣＨ）、１３１．１、１４２．１、１６５．３；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１１（４．２３）２６８（４．２７）２９０（ｓｈ、３７８）
実施例３
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドの調製
【００８７】
【化５】
0006005627.tif 000007
【００８８】
合成は、M.L. Crossley, E.H. Northey, M.E. Hultquist, “Sulfanilamide Derivatives. VI. Substituted N-Aliphatic Sulfaniamides” J. Am. Chem. Soc., 62 (3), pp 532-534 (1940)に開示される方法の説明に従い、いくつかの変更を加えて行った。
【００８９】
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを最小量のクロロホルム中で可溶化し、また等モルのエタノールアミンをクロロホルム（およそ同じ体積）中で可溶化した。
２つの溶液を、フラスコ中で２ｍｌのクロロホルム溶液に撹拌しながら室温で滴下した。温度は氷浴により４０℃以下に維持した。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルフォンアミドの赤色結晶固体が形成され（収率６８％）、それを加圧下で濾過し、再結晶化した（１００％酢酸エチル）。
融点：１２７℃（文献：１２６〜１２７℃）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルフォンアミドを、エルレンマイヤーフラスコ中でエタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃを触媒として加えた（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルフォンアミド：Ｐｄ／Ｃ＝５：１重量比）。
その後、エルレンマイヤーフラスコ中で、触媒をフラスコの底部に置き、次いでＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルフォンアミド、及び２５ｍｌのエタノールを加えた。混合物を撹拌し、水素化装置に接続した。水素をアルコール溶液に撹拌しながら大気圧で流入させた。水素の消費から水素化を確認した。水素化の終了後、濾紙で濾過し、溶媒をロータベーパーで取り除いた。油状の残渣が得られ、これを冷却下で結晶化した。褐色−黄色がかった固体が生じ、これを１００％酢酸エチル中で結晶化させた。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノベンゼンスルフォンアミドの褐色−黄色がかった結晶固体が得られた。
融点：９５℃（文献：９５〜９７℃）
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノベンゼンスルフォンアミドを酸塩化物（chloridic acid）の水溶液（比５：１）中で可溶化して調製し、氷浴中０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ナトリウムを最小量の水に溶かして得られた水溶液（亜硝酸：アニリン比＝１：１）を滴下しながら、氷浴で温度を−５／−１０℃にした。次に、反応物を３０分撹拌した。最小量の水でＮａＮ3を可溶化し（アジ化ナトリウム：アニリンのモル比＝１：３）、その後冷却した。これを、上記溶液に滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、メタノール水溶液（１：１溶液）で再結晶化した。
融点：５７〜５８℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４４５、２１３４、２１１５、１５８８、１３０１、１１６０；
Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ）：２．７７（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３２（８ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ）：４５．０（ＣＨ２）、５９．８（ＣＨ２）、１１９．７（ＣＨ２）１２８，５（ＣＨ２）１３６．８、１４３．５；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１０（４．３０）、２６３（４．４０）、２９０（ｓｈ、２．４５）
実施例４
Ｎ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）４−アジドベンズアミドの調製
【００９０】
【化６】
0006005627.tif 000008
【００９１】
ｐ−ニトロベンゾイルクロライドを最小量のクロロホルムに溶解し、また等モルの下記式で表されるジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）をクロロホルムに溶解した。
【００９２】
【化７】
0006005627.tif 000009
【００９３】
２つの溶液を、フラスコ中で２ｍｌのクロロホルム溶液に撹拌しながら室温で滴下した。反応混合物中にｐ−ニトロベンゾイルクロライドが検出されなくなるまで、１００％酢酸エチルのＴＬＣにより確認しながら、２４時間反応させた。溶媒をロータベーパーで留去し、黄色がかったシロップ様の油状物が得られた。図２に示すように、ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン（cycloesane）＝８／２）により、４つの反応生成物が検出され、このうち、ライン１はｐ−ニトロベンゾイルクロライド、ライン２は反応生成物に対応する。混合物は、その後、クロマトグラフィーで分離する。
クロマトグラフィーカラム：
直径：５ｃｍ
固定相：中性アルミナ−高さ１２ｃｍ
移動相：シクロヘキサン（cycloesane）
油状物は最小量のシクロヘキサン（cycloesane）で可溶化し、カラムに沈着する。
最初に溶出する化合物（Ｒｆ  ＴＬＣ：０．８７）は、エチル−４−ニトロベンゾエートの白色結晶固体で；他の３つの溶出化合物は、すべてＮ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−ニトロベンズアミドである。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３２５、２９７５、１６５３、１６０２、１５２７、１３４６、１１０７；
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１（ｍ、ｃａ．２１Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．７（ｍ、ｃａ．２２Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｃａ．１７（６ＣＨ３）、５９．０（ＣＨ３）、７１．５−７３．４（５ＣＨ２）、７４．７−７５．３（５ＣＨ）、１２３．３、１２３．４（ＣＨ）、１８．４（３ＣＨ）、１４０．４（２Ｃ）、１４９．３、１６４．５、１６４．８
Ｎ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−ニトロベンズアミドをエタノール中で可溶化し、Ｐｄ／Ｃを触媒として加えた（Ｎ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−ニトロベンズアミド：Ｐｄ／Ｃ＝５：１重量比）。
その後、エルレンマイヤーフラスコ中で、触媒を底部に置き、次いでＮ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−ニトロベンズアミド、及び２５ｍｌのエタノールを加えた。混合物を撹拌し、水素化装置に接続した。水素をアルコール溶液に撹拌しながら大気圧で流入させた。水素の消費から水素化を確認した。水素化の終了後、濾紙で濾過し、溶媒をロータベーパーで取り除いた。黄色−褐色がかった油状物が得られた。
ＩＲ（ＮａＣ）ｌ：３３５５、２９７２、１６３４、１６０８、１５０６、１１０５；
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５−１．２５（ｃａ．３０Ｈ、ｍ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．８（ｃａ．３６Ｈ、ｍ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）
その後、Ｎ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−アミノベンズアミドを酸塩化物（chloridic acid）の水溶液（比５：１）中で可溶化し、氷浴中０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ナトリウムを最小量の水に溶かして得られた水溶液（亜硝酸：アニリン比＝１：１）を滴下しながら、氷浴で温度を−５／−１０℃にした。次に、反応物を３０分撹拌した。最小量の水でＮａＮ3を可溶化し（アジ化ナトリウム：アニリンのモル比＝１：３）、その後冷却した。これを、上記溶液に滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。クロロホルムの添加により２つの相が形成され、黄色がかった油状物が得られた。
【００９４】
【化８】
0006005627.tif 000010
【００９５】
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３５０、２９７２、２１２３、１６５４、１６８８、１６０４、１４９９、１２７５、１１０９；
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（ｍ、２１Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、２３Ｈ）、７，４（ｄ、２Ｈ）７．８−７．９（ｍ、２Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７（６ＣＨ３）、５８．９（ＣＨ３）、７２（５ＣＨ）、７４（４ＣＨ２）、１１８．７（ＣＨ）、１２８（２ＣＨ）、１３１．３、１４２．９、１６５．５（２Ｃ）
実施例５
４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの調製
【００９６】
【化９】
0006005627.tif 000011
【００９７】
合成は、“Facile UV Patterning of Robust Carbon Nanotube Forests Using Perfluoroarylazides”; S. J. Pastine, D. Okawa, B. Kessler, M. Rolandi, M. Llorente,A. Zettl, and J. M. J. Frechet; J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 4238-4239に開示される方法の説明に従って行った。
２口フラスコに、サクシニミジル−（４−アジドテトラフルオロ）ベンゾエート（２０４ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、１．０当量）と２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を入れた。得られた溶液に、プロパノールアミン（６０μＬ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．２当量）をシリンジで加えた。
２時間後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（２回）と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、灰白色／ピンク色がかった固体を定量的収率で得た。前記化合物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、白色固体を得ることができる。
融点：９５℃〜１００℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３２７６ｃｍ-1；２１３３ｃｍ-1；１６５６ｃｍ-1；
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（３００ＭＨｚ）：６．６（ＮＨ）；３．８（ＣＨ2ＯＨ）；３．６（ＣＨ2ＮＨ）；２．９（ＯＨ）；１．９ＣＨ2）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２５６ｎｍ；
実施例６
４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）ベンズアミドの調製
【００９８】
【化１０】
0006005627.tif 000012
【００９９】
合成は、“Facile UV Patterning of Robust Carbon Nanotube Forests Using Perfluoroarylazides”; S. J. Pastine, D. Okawa, B. Kessler, M. Rolandi, M. Llorente,A. Zettl, and J. M. J. Frechet; J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 4238-4239に開示される方法の説明に従って行った。
２口フラスコに、サクシニミジル−（４−アジドテトラフルオロ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．０当量）、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2、及び２ｍｌの酢酸エチルを入れた。得られた溶液に、４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシルアミン（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）をシリンジで加えた。
４時間後、反応懸濁物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１、その後１：２）の後、シリカゲルに白色固体として直接充填した。
融点：１００℃〜１０２℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：２１２７ｃｍ-1；１６５４ｃｍ-1；１１４７ｃｍ-1；
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（３００ＭＨｚ）：６．１（ＮＨ）；
３．５５（ＣＨ2ＮＨ）；２．２０（ＣＨ2（ＣＦ2）7）；１．９５（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２５６ｎｍ；
実施例７
２−ニトロ−５−アジドベンゾイルグリシンの調製
【０１００】
【化１１】
0006005627.tif 000013
【０１０１】
合成は、“Photoaffinity Labeling of Peptide Hormone Binding Sites”; R. E. Galardy, L. C. Craig, J. D. Jamieson and M.P. Printz; The Journal of Biological Chemestry Vol. 249, No. 11, PP. 2510-2618, 1974に開示される方法の説明に従って行った。
２．５ｇの炭酸水素ナトリウム及び１．１ｇのグリシンを７０ｍｌの水に溶解したものに、４−アジド安息香酸のＮ−ヒドロキシサクシニミドエステル３．９ｇを１４０ｍｌのジオキサンに溶解したものを加えた。１２時間後、混合物をロータリーエバポレーターで４０ｍｌまで蒸発させ、氷で冷却し、濃塩酸でｐＨ２に調整した。これらの手順はすべて暗所で行った。固体生成物は水から再結晶化した。
融点：１８９℃〜１９５℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３２８７ｃｍ-1；２１０２ｃｍ-1；１７０４ｃｍ-1；１６４４ｃｍ-1；１５８２ｃｍ-1；
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ）：１２．３５（ＯＨ）；９．０（ＮＨ）；８．１、７．４、７．２（芳香族Ｈ）；３．９（ＣＨ2）；
Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１７０、１６４（Ｃ＝Ｏ）；１４５、１４３、１３４、１２６、１２０、１１８（芳香族Ｈ）；４０（ＣＨ2）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３０７ｎｍ；
実施例８
Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）５−アジド−２−ニトロベンゾエートの調製
【０１０２】
【化１２】
0006005627.tif 000014
【０１０３】
２口フラスコに、Ｎ−サクシニミジル−５−アジド−２−ニトロベンゾエート（１００ｍｇ）及び４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−ウンデシルアミン（１８０ｍｇ）を３ｍＬの酢酸エチルに溶解したものを入れた。
溶液を暗所に置き、一晩撹拌した。
反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）の後、シリカゲルに白色固体として直接充填した。
融点：１０５〜１１０℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３２６０ｃｍ-1；２１００ｃｍ-1；１６４０ｃｍ-1；１２００ｃｍ-1；１１００ｃｍ-1；
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ）：８．７５（ＮＨ）；８．１、７．４、７．２５（芳香族Ｈ）；２．４５、１．７５（脂肪族Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１６５（Ｃ＝Ｏ）；１４５、１４２、１３５、１２５、１２０、１１８（芳香族Ｃ）；４０、３０、２０（脂肪族Ｈ）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３０８ｎｍ；
実施例９
Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエートの調製
【０１０４】
【化１３】
0006005627.tif 000015
【０１０５】
２口フラスコに、Ｎ−サクシニミジル−５−アジド−２−ニトロベンゾエート（１００ｍｇ）及び３．６ｍＬのジオキサンを入れた。得られた溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（水１ｍＬ中、８０ｍｇ）及び２００μＬのＴＥＡの溶液をシリンジで加えた。
溶液を暗所に置き、一晩撹拌した。
試料を、ロータベーパーと真空ポンプを用いて乾燥させた（一晩）。生成物は、黄色の結晶固体となった。
融点：１２５〜１３０℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３８１ｃｍ-1；２１２４ｃｍ-1；１７１３ｃｍ-1；１５８３ｃｍ-1；１４１０ｃｍ-1；
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ）：８．１（ＮＨ）；７．４、７．１、７．０５（芳香族Ｈ）；３．７５（ＯＨ）；２．２５（脂肪族Ｈ）；
Ｃ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ）：１６５（Ｃ＝Ｏ）；１４５、１４０、１３５、１２７、１２５、１２０（芳香族Ｃ）；６２（Ｃ−ＯＨ）；２５、３５、４０（脂肪族Ｃ）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３０８ｎｍ；
実施例１０
Ｎ−（ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエートの調製
【０１０６】
【化１４】
0006005627.tif 000016
【０１０７】
２口フラスコに、Ｎ−サクシニミジル−５−アジド−２−ニトロベンゾエート（１００ｍｇ）、５ｍＬの酢酸エチル、及び２００μＬのトリエチルアミンを入れた。得られた溶液に、メチル−ＰＥＧ12−アミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ中、１８３ｍｇ）をシリンジで加えた。溶液を暗所に置き、１６時間撹拌した。溶液（明黄色）を１０ｍＬの食塩水で２回抽出した。水相を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。有機相を無水ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、ロータベーパーで乾燥させた。生成物は、暗黄色の油状物となった。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３２００ｃｍ-1；２８７３ｃｍ-1；２１２１ｃｍ-1；１６６９ｃｍ-1；１１０４ｃｍ-1；
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（３００ＭＨｚ）：６．８（ＮＨ）；８．２、７．３、７．２（芳香族Ｈ）；３．６５（脂肪族Ｈ）；３．３（ＯＣＨ3）；
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６５（Ｃ＝Ｏ）；１４６、１４２、１３５、１２７、１２０、１１９（芳香族Ｃ）；７０（脂肪族Ｃ）；５７（ＯＣＨ3）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３０５ｎｍ；
実施例１１
接触角の測定
参考として、ＰＡ１２の処理表面及び未処理表面について、具体的には以下のものについて、接触角を測定するための試験を行った。
ｉ）未処理のＰＡ１２表面；
ｉｉ）溶媒で処理したＰＡ１２表面；
ｉｉｉ）２５４ｎｍの波長を照射したＰＡ１２表面
試料ｉｉ）に用いた溶媒はメタノールである。この比較試料は、前記溶媒が表面の湿潤性に影響を及ぼすことが可能かどうかを評価するために試験した。
それぞれの比較試料（対照試料）は、３回の試験を３つの異なる場所（試料の側面、中央、側面の部分）で行った。
測定した接触角（θ）を示す試験結果を、以下の表に示す。
【０１０８】
【表１】
0006005627.tif 000017
【０１０９】
【表２】
0006005627.tif 000018
【０１１０】
【表３】
0006005627.tif 000019
【０１１１】
上記に開示した高分子表面の処理のための手法は、その後、高分子材料表面の親水性を高めるために、上記に開示した本発明による化合物及び方法であらかじめ処理した高分子材料を用いて実施した。具体的には、ｉｖ）実施例１のＮ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、ｖ）実施例２のＮ（−２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミド、及びｖｉ）実施例３のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドをそれぞれ含むアルコール溶液が用いられている。
「ＣＡＭ２００」ＫＳＶ装置及び接触角を測定するソフトウェア技法を用いた。
結果を以下の表に示す。
ｉｖ）Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニル−アミド（実施例１）
「ＣＡＭ２００」装置を用いた分析で得られた接触角（θ）
【０１１２】
【表４】
0006005627.tif 000020
ｖ）Ｎ（−２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミド（実施例２）
「ＣＡＭ２００」装置を用いた分析で得られた接触角（θ）
【０１１３】
【表５】
0006005627.tif 000021
ｖｉ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド（実施例３）
「ＣＡＭ２００」装置を用いた分析で得られた接触角（θ）
【０１１４】
【表６】
0006005627.tif 000022
【０１１５】
上記の結果は、本発明により、アジド化合物でＰＡ１２の表面を処理することで、実際にＰＡ１２表面の性質が改質されることを示している。具体的には、本発明による処理は、試料ｉｖ）、ｖ）、及びｖｉ）の接触角が比較試料ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）に対して低くなっていることに明確に示されているように、ＰＡ１２表面の親水性を著しく高めていることが明らかである。
【０１１６】
本高分子表面の処理のための開示された手法は、さらに「Ｇ２３」Ｋｒｕｓｓ装置を用いて行われた。具体的には、ｉｖ）実施例１のＮ−（トリス（ヒドロキシメチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、ｖｉ）実施例３のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミド、ｖｉｉ）実施例４のＮ−（ジェファーミン（登録商標）Ｍ−６００）−４−アジドベンズアミド、ｖｉｉｉ）実施例８のＮ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエートをそれぞれ含む溶液を用いた。
【０１１７】
「Ｇ２３」Ｋｒｕｓｓ装置により、直径１〜２ｍｍの水滴を蒸着させて、前進接触角を測定した。
結果を以下の表に示す。
「Ｇ２３」Ｋｒｕｓｓ装置を用いた分析で得られた接触角（θ）
【０１１８】
【表７】
0006005627.tif 000023
【０１１９】
異なる装置や技術を用いた場合でも、得られた結果は、本発明によるアジド化合物処理がＰＡ１２の表面の性質を改質できることを示している。具体的には、ｉｖ、ｖｉ、及びｖｉｉによる表面処理では、比較試料１及び２に対して接触角の値が減少していることが明らかである。一方、ｖｉｉｉによる表面処理では、比較試料１及び２に対して接触角の値が増加し、それによりＰＡ１２の表面の疎水性が高まっている。
【０１２０】
光活性化を行った表面の組成をさらにＥＳＣＡで分析し、これにより処理材料の外層の深さ８〜１０ｎｍでの組成を調べ、可能な表面改質を評価した。具体的には、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＨＩ  ５４００  ＥＳＣＡ  Ｓｙｓｔｅｍを、ＭｇアノードＸ線光源とともに用い、分析チャンバー内の圧力は約１０-9Ｔｏｒｒとした。１ｃｍの試料を切断後にすぐに試験し、追加の処理を一切行わずにチャンバーに入れた。
【０１２１】
各試料について、一般スペクトルと、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｆ及びＳの高分解ピークとを得た。結果を以下の表に示す。
ＸＰＳ分析によって得られた表面組成（原子％）
【０１２２】
【表８】
0006005627.tif 000024
【０１２３】
上記の結果から、本発明による処理は、Ｎ／Ｃ及びＯ／Ｃ率の両方を増加させることがわかる。図３〜８は、得られたスペクトルの図であり、ＰＡ１２及びＰＡ１２＋ＵＶでは、ＰＡ１２中にＣ−Ｃ成分が多く存在することから、Ｃ１ｓのピークが細くなっている。ＰＡ１２＋アジドでは、改質された表面にアジドが存在することから、明らかにより広いＣ１ｓのピークと、Ｃ−Ｏ及びＣ−Ｎの官能性が示されている。
実施例１２
カテーテルガイドワイヤーチューブの調製
本発明のアジド化合物を溶媒（メタノール）に希釈した溶液を調製した。溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、又はその混合物から選択できる。その後、内径０．４３ｍｍ、外径０．６０ｍｍ、長さ５００ｍｍのチューブに、溶液を導入した。
本発明による表面改質は、２つの方法によって実施することができる。
第１の方法は静的手法で、チューブを上記溶液で満たした後、まずチューブの両端を閉じ（例えば溶接する）、その後、チューブを光の入らないチャンバーに置き、２５４ｎｍの波長を1時間照射する。次にチューブの両端を開け、その後、洗浄水からアジドが検出されなくなるまで、水、メタノール、及びアセトンでチューブの内腔を洗浄する。その後、チューブを空気中で乾燥させる。第２の方法は動的手法で、チューブガイドカテーテルの一端を、アジドのアルコール溶液を含んだ暗容器に連結する。２５４ｎｍの波長を照射する４つのランプを備えたチャンバーの内部に前記装置を置く。照射を１時間行い、アルコール溶液がチューブの内腔を通過する。このように処理した内表面を、洗浄水から光活性化化合物が検出されなくなるまで、水、メタノール、及びアセトンで洗浄する。その後、チューブを空気中で乾燥させる。
実施例１３
抜取り試験
ガイドワイヤーチューブからガイドワイヤーを抜き出すために必要な力を評価するため、抜取り試験を行った。
具体的には、本発明により処理したガイドワイヤーチューブの内表面の改質による効果を評価するため、抜取り試験を行った。
ガイドワイヤーチューブの内表面は、実施例１２の内容（動的手法）に従って処理した。
ガイドワイヤー及びガイドワイヤーチューブは、あらかじめ水で湿らせた。その後、ガイドワイヤーをガイドワイヤーチューブの中に置き、ガイドワイヤーの先端がガイドワイヤーチューブの末端から約５３０ｍｍ突き出るようにした。その後、ガイドワイヤーチューブとガイドワイヤーを、蛇行した通路を備えた装置の中に導入し（蛇行した血管を再現するため）、蛇行通路の末端部からガイドワイヤーが約３０ｍｍ出るようにした。装置の抵抗を確実にするため、装置を固定した。装置から出ているガイドワイヤーの先端に検力器ロードセルを固定し、ガイドワイヤーを６０ｍｍ／ｍｉｎの速度で８５０ｍｍ引き出した。これにより抜取り力を記録した。
【０１２４】
抜取り試験は、以下の材料からなるガイドワイヤーチューブに対して行った：
ａ）ＰＡ１２（比較）
ｂ）Ｐｅｂａｘ７２３３（比較）
ｃ）ＰＥＢＡ−ポリエチレン樹脂−ＨＤＰＥの３重層（比較）
ｄ）Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル））−４−アジドベンゼンスルホニルアミドで改質したＰＡ１２（発明）
ｅ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドで改質したＰＡ１２（発明）
ｆ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミドで改質したＰＡ１２（発明）
ｇ）Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル））−４−アジドベンゼンスルホニルアミドで改質したＰｅｂａｘ７２３３（発明）
ｈ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドで改質したＰｅｂａｘ７２３３（発明）
ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンズアミドで改質したＰｅｂａｘ７２３３（発明）
ガイドワイヤーチューブは、以下の寸法のすべてを有する：
内径：０．４３ｍｍ
外径：０．６０ｍｍ
長さ：５００ｍｍ
ａ）、ｂ）、及びｄ）〜ｌ）のガイドワイヤーチューブは高分子の単層で、ｃ）のガイドワイヤーチューブのみ３層のチューブとした。
試験は、２つの異なる種類のガイドワイヤーを用いて実施した。
詳しくは、
−モデル１：ＳＫＩＰＰＥＲガイドワイヤー；Ｂｒｉｖａｎｔ社製、Ｉｎｖａｔｅｃ  Ｓ．ｐ．Ａ．が販売；使用可能な長さ９５０ｍｍ；先端：柔らかいＪ型；コンプライアンス：０．０１４”（０．３６ｍｍ）；
−モデル２：ＳＫＩＰＰＥＲガイドワイヤー；Ｂｒｉｖａｎｔ社製、Ｉｎｖａｔｅｃ  Ｓ．ｐ．Ａ．が販売；使用可能な長さ７５０ｍｍ；先端：柔らかいＪ型；コンプライアンス：０．０１４”（０．３６ｍｍ）。
抜取り試験の結果として、以下の表に、ガイドワイヤーチューブからガイドワイヤーを抜き取るために必要な力（ニュートン）を示す。各力の値（それぞれの試験に対する）は、２２０〜７３０ｍｍの伸長範囲で算出した平均値を表す（伸長／力のグラフは、実質的に安定した挙動を示している）。モデル１のガイドワイヤーで行った抜取り試験：
【０１２５】
【表９】
0006005627.tif 000025
−モデル２のガイドワイヤーで行った抜取り試験：
【０１２６】
【表１０】
0006005627.tif 000026
【０１２７】
上記の結果により、ガイドワイヤーチューブの内表面の改質は、概して、ガイドワイヤーチューブからガイドワイヤーを抜き取るために必要な力を低減することに寄与していることがわかる。
詳細には、上記の結果により、ＰＥＢＡＸガイドワイヤーチューブの内表面の改質は、ガイドワイヤー（モデル２）を抜き取るために必要な力を低減することがわかる。さらに、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル））−４−アジドベンゼンスルホニルアミド及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドによる改質は、比較の３層ガイドワイヤーチューブの性能よりも高い性能を有利にもたらしている。
【０１２８】
そのため、上記の結果は、本発明による上記化合物を用いた光活性化反応が、未処理のＰＡ１２ガイドワイヤーチューブに比べて、ガイドワイヤーチューブからガイドワイヤーを抜き取るために必要な力を低減することに著しく寄与することを明確に示している。
実施例１４
高分子表面の光活性化反応収率の評価
【０１２９】
この分析は、高分子表面の光活性化反応の収率が、反応に用いられる置換芳香族アジドによってどのように影響を受けるかを示す。
【０１３０】
提案されるアリールアジドの光励起の反応機序の概略を、図９に示す（“Thrombin inhibitors grafting on polyester membranes for the preparation of blood-compatible materials”, Claudio Salvagnini, 2005）。
まず、アリールアジド（１）は窒素分子を失い、一時的に一重項アリールニトレン（２Ｓ）を形成する。この不安定な化合物は、すぐに、炭化水素の挿入による反応（３）、又は１，２−アザシクロヘプタテトラエンの内部転移（４）が起きる。これは、電子が不足した種であり、大部分は求核剤（Ｎｕ）と反応し、アゼピン付加物を形成する（５）。系間交差のプロセスにより、少量の三重項ニトレン種（２Ｔ）が形成される。三重項ニトレンは、本質的にジラジカルな種であり、水素−ラジカルの引き抜き、及び炭化水素基質への共有結合が可能である（７）。
【０１３１】
本発明による高分子表面の処理に関して、高分子材料表面の親水性又は疎水性を高めるため、及び、特に光活性化反応の収率をよくするためには、溶液中のアリールアジドのほとんどが、炭化水素基質への共有結合（３）又は（７）により反応することが重要である。特に、光活性化反応の収率をよくするためには、溶液中のアリールアジドの残余部分のみが、反応の不要副産物であるアゼピン付加物（５）の形成に反応することが重要である。
【０１３２】
反応に戻れば、一重項アリールニトレン（２Ｓ）は一度形成されると、通常、ニトレンの性質に依存する割合で、系間交差により対応する三重項に変換される。共有結合の形成に関しては、一重項アリールニトレンは一度の反応工程で基質から電子対を得ることができるため、一重項アリールニトレンの方がより好ましい。一方、三重項ニトレン（２Ｔ）では、電子的性質により２段階の反応が起き、ニトレンと基質間の共有結合形成は、第２段階のみで形成される場合が多い。このため、アリールアジドの光励起の反応機序では、通常、アゼピン形成が主要な反応経路であり、一部の一重項アリールニトレン（２Ｓ）のみがゆっくりと炭化水素基質（３）又は三重項ニトレン（２Ｔ）へと変換される。
【０１３３】
上記に予想されるように、光活性化反応の収率をよくするためには、溶液中のアリールアジドのほとんどが、炭化水素基質との共有結合（３）又は（７）により反応することが重要である。実施例５の４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；実施例６の４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）ベンズアミド；実施例７の２−ニトロ−５−アジドベンゾイルグリシン；実施例８のＮ−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロウンデシル）５−アジド−２−ニトロベンゾエート；実施例９のＮ−（トリス（ヒドロキシメチル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエート；及び、実施例１０のＮ−（ドデカエチレングリコールモノメチルエーテル）−５−アジド−２−ニトロベンゾエートの化合物は、好ましい反応速度と収率をもたらすことが示されている。
【０１３４】
これらの置換芳香族アジドの光活性化反応は、ＵＶ照射光を用いて調査した。２つの異なる試料が下記により調製されている：
−実施例３のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドの１０-2Ｍ溶液、３ｍｌ（Ａｚ１）；
−実施例５の４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの１０-2Ｍ溶液、３ｍｌ（Ａｚ２）；
【０１３５】
試料の溶媒にはメタノールを用いた。ＰＡ１２表面を各溶液に浸し、試料に２５４ｎｍの波長の光を照射した。
【０１３６】
これらの試料は、ＴＬＣ試験（溶離剤：１００％酢酸エチル）により異なる時間で試験を行い、光活性化反応の収率を評価した。異なる時間でＡｚ１とＡｚ２の両方の試料に対して行ったＴＬＣの結果を、図１０に示す。
時間ｔ＝０
【０１３７】
アジドの存在は、固有の距離Ｒｆに相関されるスポットで示される；
【０１３８】
【数１】
0006005627.tif 000027
【０１３９】
開始時点では、２つのアジドを表す２つのスポットの存在、具体的には高分子表面との反応に利用するアリールアジドの存在が確認できる。Ｒfの固有初期値は、ＡＺ１がＲfAz1＝０．６４、ＡＺ２がＲfAz2＝０．５８である。
時間ｔ＝５分
【０１４０】
一定の反応時間後（５分）では、それぞれＰｈ１及びＰｈ２で示した、２つの反応の生成物に対応するスポットも検出することができる。
具体的には、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドに関する反応では、以下が確認できる：
−反応に利用できる少量のアリールニトレンに対応し、同じＲfAz1＝０．６４で示される、非常に小さいスポット（ｔ＝０のスポットと比べて）；
−少量のアゼピンに対応し、ＲfPh1＝０．４６で示される新たなスポット。この状況は、アリールニトレンの一部がアゼピンに変換されていることを示す。
４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドに関する反応では、反応に利用できる少量のアリールアジドに対応し、同じＲfAz2＝０．５８で示される、小さいスポット（ｔ＝０のスポットと比べて）のみが観察される。この状況において、アゼピンが存在しないこと（すなわち、対応スポットがないこと）、及び反応に利用できるアリールアジドの量が減少していること（すなわち、小さな対応スポットで表される）は、アリールニトレンの一部が高分子表面と反応したことを示している。
時間ｔ＝３０分
【０１４１】
反応のこの段階では、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドに関しては、まだ両方のスポットが観察される：アリールアジドに対応するスポット（ＲfAz1＝０．６４）（さらに減少）、及びアゼピンに対応するスポット（ＲfPh1＝０．４６）（増加）。
４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドに関する反応では、以下が観察される：
−反応に利用できるアリールアジドに対応し、同じＲfAz2＝０．５８で示される、小さいスポット；
−少量のアゼピンに対応し、ＲfPh2＝０．３５で示される新たなスポット。この状況は、現時点で初めてアリールニトレンの一部がアゼピンに変換されていることを示す。
時間ｔ＝１時間３０分
【０１４２】
反応のこの段階では、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−アジドベンゼンスルホニルアミドに関しては、アゼピンに対応するスポット（ＲfPh1＝０．４６）のみが観察される。この状態は、高分子表面との反応に利用できるアリールニトレンがこれ以上存在せず、従って反応が終了していることを示している。４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの反応に関しては、まだ両方のスポットが観察される：反応に用いることができるアリールアジドに対応する小さなスポット、及びアゼピンに対応するスポット。この状態は、高分子表面との反応に用いることができるアリールニトレンがまだ存在し、反応がまだ進行していることを示している。
【０１４３】
電子求引性置換基を持つアジドに関して得られたＴＬＣの測定値では、反応の不要副産物であるアゼピンが直ちに出現しないことが示されている。上記結果は、電子求引性置換基（例えば−Ｆ及び−ＮＯ2）により改良されたアジドは、高分子表面との光化学反応で収率がよいことを示している。
【０１４４】
上述のように、本発明のさらなる目的によれば、開示する光活性化高分子は、例えばバルーンカテーテル、ステントデリバリーシステム、血塊摘出カテーテル、多目的カテーテルなどの医療機器の作製に用いることができる。
【０１４５】
例えば、バルーンカテーテルの場合、カテーテルインフレーションチューブの内表面を本発明に従って処理することで、バルーンの膨張時間と特に収縮時間が好適に改善する（すなわち、短縮される）。実際、本発明で処理した内表面により、膨張液とバルーンインフレーションチューブの内表面との間の摩擦が減少し、インフレーションチューブに沿って膨張液が非常に容易かつ素早くスライドすることが可能になっている。
【０１４６】
本発明によれば、開示するパラ−置換アリールアジド化合物は、カテーテルチューブの高分子内表面の性質を改質するために用いられる。摩擦係数を低減するため、通常、本発明に従って作製したカテーテルチューブは、親水性内表面を有する。しかし、上述の処理方法により、アリールアジド化合物中のパラ置換基の性質を変えることで、要求に応じて内表面の親水性又は疎水性を高めることができる。
【０１４７】
このように処理した内表面は、驚くことに、当技術分野で周知の方法により処理した高分子表面に対して、強度が低下していないことがわかった。
【０１４８】
実際に、本発明に従って処理したカテーテルチューブは、当技術分野で周知の３層構造カテーテルチューブに対して、カテーテルチューブの機械抵抗に負の影響を及ぼすことなく、有利に厚さが低減されることを、本出願者は見いだした。
【０１４９】
具体的に、バルーンカテーテルの場合、本発明の方法は、ａ）チューブ（ガイドワイヤーチューブ）の外径を小さくし、それにより膨張液が通過する断面積を増やす、及び／又は、ｂ）外径を変えることなくチューブ（ガイドワイヤーチューブ）の内径を大きくし、それによりガイドワイヤーの通路を広くし、ガイドワイヤーとチューブ（ガイドワイヤーチューブ）の間の摩擦リスクを低減することができる。
【０１５０】
血塊摘出カテーテルの場合、チューブの厚さが薄くなれば、カテーテルの外径（及びそれに伴う半径寸法）を小さくでき、又はカテーテルの外径を変えずに吸引面積と効率を向上することができる。
【図１】
0006005627.tif 000032
【図２】
0006005627.tif 000033
【図３】
0006005627.tif 000034
【図４】
0006005627.tif 000035
【図５】
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【図６】
0006005627.tif 000037
【図７】
0006005627.tif 000038
【図８】
0006005627.tif 000039
【図９】
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【図１０】
0006005627.tif 000041