(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体組成物であって、構造：
【化１】
0005934202.tif 000011
を有する化合物を、該組成物の全重量に基づいて、３ｐｐｍを超えて９０重量％未満の量で、及び担体を含む固体組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本願は、２０１０年７月９日に提出した米国仮特許出願番号第６１／３９９２６４号の優先権を主張し、その内容はこれに援用される。
【０００２】
本願を通して、様々な刊行物、公開特許公報及び特許が参照される。これら文献の全体の開示は、本発明に関連する技術の現状をさらに完全に記述するために本願に援用される。
【０００３】
［発明の背景］
ラキニモドは、急性実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて有効であることが示されている化合物である。その化学名は、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドであり、その化学登録番号は、２４８２８１−８４−７である。ラキニモドの合成方法、及びそのナトリウム塩の製造方法は、米国特許第６０７７８５１号に開示されている。ラキニモドのさらなる合成方法は、米国特許第６８７５８６９号に開示されている。
【０００４】
ラキニモドナトリウムを含む薬学的組成物は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に開示されている。
【０００５】
ラキニモドナトリウムは、高い経口性生物学的利用能を有する新規合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口製剤として提案されてきた(Polman, C. et al., (2005) “Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS”, Neurology. 64:987−991; Sandberg−Wollheim M, et al. (2005) “48−week open safety study with high−dose oral laquinimod in patients”, Mult Scler. 11:S154)。また、研究によれば、ラキニモドは再発性ＭＳにおいてアクティブＭＲＩ障害の発生を低減し得ることが示されている(Polman, C. et al., (2005) “Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS”, Neurology. 64:987−991)。
【０００６】
薬学的製剤としてのラキニモドを製造するためには、本明細書で記載している不純物を考慮に入れたプロセスが求められている。
【０００７】
［発明の概要］
ラキニモドの製造において、望ましくない不純物が確認されている。
【０００８】
本発明は、組成物であって、構造：
【化１】
0005934202.tif 000002
【０００９】
を有する化合物を、該組成物の全重量に基づいて、３ｐｐｍを超えて９０重量％未満の量で、及び担体を含む組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体；及び
ｃ）構造：
【化２】
0005934202.tif 000003
【００１１】
を有する化合物であって、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて、０．１％未満の量で存在する化合物
の混合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、本明細書で記載されている薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチが、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを０．１０重量％未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された（validated）バッチの製造方法であって、
ａ）前記薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記バッチの試料中の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチの試料が、ラキニモドと５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること；及び
ｃ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチが０．５重量％未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを精製すること；及び
ｃ）工程ｂ）からの前記精製されたＮ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）アニリンを０．５重量％未満含むＮ−エチルアニリンのバッチを得ること；及び
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの製造方法であって、
ａ）５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること；及び
ｂ）前記反応から、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＨＰＬＣ分析条件１を用いた、ＤＥＬＡＱ不純物を含むラキニモド試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】図２は、ＨＰＬＣ分析条件２を用いた、ＤＥＬＡＱ不純物を含むラキニモド試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】図３は、アニリン不純物を含むＮ−エチルアニリン（ＮＥＡ）試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
本発明は、組成物であって、構造：
【化３】
0005934202.tif 000004
【００２０】
を有する化合物を、該組成物の全重量に基づいて、３ｐｐｍを超えて９０重量％未満の量で、及び担体を含む組成物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体；及び
ｃ）構造：
【化４】
0005934202.tif 000005
【００２２】
を有する化合物であって、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて、０．１％未満の量で存在する化合物
の混合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２３】
上記医薬組成物の実施形態において、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて、３ｐｐｍ未満又は２ｐｐｍ未満の量で存在している。
【００２４】
上記医薬組成物の他の実施形態において、上記薬学的組成物は錠剤形状である。
【００２５】
本発明はさらに、本明細書で記載されている薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチが、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを０．１０重量％未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された（validated）バッチの製造方法であって、
ａ）前記薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記バッチの試料中の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチの試料が、ラキニモドと５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること；及び
ｃ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチが０．５重量％未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを精製すること；及び
ｃ）工程ｂ）からの前記精製されたＮ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）アニリンを０．５重量％未満含むＮ−エチルアニリンのバッチを得ること；及び
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの製造方法であって、
ａ）５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること；及び
ｂ）前記反応から、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法を提供する。
【００３１】
前記方法の実施形態において、前記反応工程はヘプタンとオクタンとの混合物中で行われる。
【００３２】
本明細書で開示されるいずれもの範囲により、その範囲内の全ての１００分の１、１０分の１及び整数単位の量が、具体的に本発明の一部として開示されていることを意味する。従って、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇとは、０．０２、０．０３・・・０．０９；０．１、０．２・・・０．９；及び１、２・・・４９ｍｇ単位の量が本発明の実施形態として含まれていることを意味する。
【００３３】
化合物の特性は、化合物が示すいずれかの性質、例えば、１Ｈ核磁気分光法、質量分析法、赤外、紫外又は蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィ−、薄層クロマトグラフィ−、高速液体クロマトグラフィ−、元素分析並びにエイムス試験によって決定されるピーク又は保持時間、溶解性、安定性及びその他の分析手法によって決定され得るいずれかの他の性質を引用する。一度化合物の特性が知られれば、その情報は、例えばサンプル中でのその化合物の存在についてスクリーニング又はテストするために使用され得る。
【００３４】
本明細書で用いられている「薬学的に許容可能な」担体又は賦形剤は、人間及び／又は動物への使用に適したものであり、過度の不都合な副作用（毒性、炎症及びアレルギ−反応のような）がなく、妥当な利益／リスク比と釣り合うものである。
【００３５】
本明細書で用いられている「薬剤物質」は、病気の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防において薬理活性又は他の直接的な効果を提供するか、又は人或いは動物の体の構造又はいずれかの機能に影響を与える、製剤中の有効成分をいう。
【００３６】
本明細書で用いられている「製剤」は、薬剤物質及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む完成した剤形をいう。
【００３７】
本明細書で用いられている「単離された」化合物は、積極的な単離行為により粗反応混合物から単離された化合物である。前記単離行為は、当該化合物から前記反応混合物の他の既知の成分を分離することを必然的に含み、反応混合物のいくつかの不純物、未知の副生成物及び残存量の前記他の既知の成分は残っていてもよい。精製は、積極的な単離行為の一例である。
【００３８】
本明細書で用いられている「組成物」は「医薬組成物」とは区別され、１日の間は実質的に安定かつ不変である。従って、本明細書で用いられている組成物は、不活性な環境に存在すべきであると理解される。本明細書で用いられている化学的な存在物の「ない」組成物は、仮に含んでいたとしても、組成物中の化学的存在物の存在を排除することを意図した積極的行為によって回避できない量の化学的存在物を含んでいることを意味する。
【００３９】
本明細書で用いられている「安定性試験」は、特定の時間間隔及び様々な環境条件（例えば、温度及び湿度）で、薬剤製品がその指定有効期限の間に劣化するか、そして、どの程度劣化するかを確かめるために行われる試験をさしている。その試験の特定の条件及び時間は、有効期限の間に薬剤が遭遇することが予想される条件を促進するようなものである。例えば、完成した医薬品の安定性試験の詳細な要件は、第２１米国連邦規則のセクション２１１．１６６に成文化されており、その全体の内容は本願に援用される。
【００４０】
本明細書で用いられている、数字の値又は範囲との関連で「約」は記載されたか又は請求項に記載された数字の値又は範囲の±１０％であることを意味する。
【００４１】
ラキニモドは以下の化学構造を有する小分子である。
【化５】
0005934202.tif 000006
【００４２】
それは、経口の免疫調整剤であり、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症に起因する動物モデル、炎症性腸疾患に起因するデキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸炎、１型糖尿病に起因する非肥満糖尿病マウス、ギランバレ−症候群に起因する実験的自己免疫性神経炎（ＥＡＮ）、全身性エリテマト−デス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、ル−プス腎炎、ル−プス関節炎、クロ−ン病及びリウマチ性関節炎といった、種々の実験的炎症／自己免疫動物モデルに治療効果を実証している。これらのモデルにおけるラキニモドの治療活性は、ケモカインが媒介するＴ細胞の接着の調節による標的組織中への白血球浸潤の低減、サイトカインバランスの調節、抗原提示の変更をもたらすＭＨＣクラスＩＩの下向き調節、及び樹状細胞亜集団に対する効果を含む、種々の機構的効果に起因する。
【００４３】
薬学的に許容可能なラキニモドの塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム及び鉄を含んでいる。ラキニモドの塩調合物及びその製造方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号とＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号とに記載されており、これらを参照することにより本願に援用される。
【００４４】
服用単位は、単一の化合物又はそれら化合物の混合物を含んでいてもよい。服用単位は、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末及び顆粒といった剤形用に製造することができる。
【００４５】
ラキニモドは、適切な薬学的希釈剤、増量剤、賦形剤又は担体（ここでは薬学的に許容可能な担体と総称されている）と混合して投与することができる。その単位は、好ましくは経口投与のために適した形態である。ラキニモドは、単独で投与することができるが、一般的には薬学的に許容可能な担体と混合して投与され、錠剤又はカプセル、リポソ−ムの形態で、若しくは凝集した粉末として共投与することができる。適切な固体担体の例は、ラクト−ス、スクロ−ス、ゼラチン及び寒天を含む。カプセル又は錠剤は簡易に調合され、簡単に飲み込むか又は噛めるように作ることができる；その他の固体形態は、微粒及びバルク粉末を含む。錠剤は、適切な接合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動誘起剤及び溶融剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤又はカプセルの服用単位形態での経口投与のために、活性薬剤成分は、ラクト−ス、ゼラチン、寒天、澱粉、スクロ−ス、グルコ−ス、メチルセルロ−ス、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニト−ル、ソルビト−ル、微結晶セルロ−ス等のような経口用の無毒で薬学的に許容可能で不活性な担体と組み合わせることができる。適切な接合剤は、澱粉、ゼラチン、自然糖（グルコ−ス又はベータ−ラクト−スなど）、コ−ンスタ−チ、天然及び合成ガム（アカシア、トラガント又はアルギン酸ナトリウム）、ポビドン、カルボキシメチルセルロ−ス、ポリエチレングリコ−ル、ワックス等を含む。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を含む。崩壊剤は、限定しないが、澱粉、メチルセルロ−ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロ−ゼナトリウム、デンプングリコール酸サトリウム等を含む。
【００４６】
本発明の経口剤形を調製するために用いることのできる技術、薬学的に許容可能な担体及び賦形剤の具体例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号、第ＷＯ２００７／０４７８６３号及び第ＷＯ２００７／１４６２４８号に記載されている。
【００４７】
本発明において有用な剤形を作るための一般的な技術及び組成物は、以下の参考文献：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)；Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)に記載されている。これらの参考文献はその全体が本願に援用される。
【００４８】
不純物としてのＤＥＬＡＱ
以下の化学構造を有すＤＥＬＡＱ（デスエチルラキニモド；５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）は、ラキニモド合成の望ましくない合成副生成物であり、ラキニモドの潜在的な分解副生成物である。
【化６】
0005934202.tif 000007
【００４９】
ＤＥＬＡＱのどのような活性も、充分に明らかにされた訳ではない。従って、一般的にはラキニモド薬剤物質及びラキニモドを含んでいる最終製剤中の、ＤＥＬＡＱのような不純物の量は最小化することが望ましい。
【００５０】
ラキニモドナトリウム薬剤物質中の不純物としてのＤＥＬＡＱは、ＨＰＬＣ法によって検査され、この不純物の規格は０．１％以下として与えられる。ラキニモドナトリウムのＧＭＰ薬剤物質バッチは検査されており、これらのバッチ中のＤＥＬＡＱ濃度は３ｐｐｍ未満であると見出されている。
【００５１】
いくつかの分析法及び生体分析法が、ＤＥＬＡＱの濃度の決定のために開発されてきている。様々な基質中のＤＥＬＡＱ分析のための現在の生体分析法は、ＬＣ−ＭＳに基づいており、低いｐｇ／ｍＬ血漿レベルで感度を有している。
【００５２】
本発明は、以下に記載する実験の詳細を参照することによってさらによく理解されるであろう。しかし、当業者は、特定の実験の詳細はこれ以降に続く請求項においてより完全に記述されるように、本発明の単なる例証にすぎないことを容易に認識するであろう。
【００５３】
［実験の詳細］
例１：ＤＥＬＡＱの調製
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルからのＤＥＬＡＱの合成
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルの調製は、全体の内容を本願に援用する米国特許第７５６０５５７号の例１に記載されている。
【００５４】
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ）、アニリン（１．５当量）、ヘプタン（６０ｍｌ）及びオクタン（６０ｍｌ）を混合し、加熱した。主にヘプタン及び生成したメタノ−ルである揮発性物質を、５時間で留去した。室温まで冷却した後、結晶の懸濁液を濾過し、その結晶をヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥してＤＥＬＡＱを得た（１０．４ｇ、収率８５％、ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。
【００５５】
例２：ラキニモド中の不純物としてのＤＥＬＡＱの分析
出発物質であるＮ−エチルアニリン（ＮＥＡ）が不純物としてアニリンを含む場合、ＤＥＬＡＱは、ラキニモドの製造において不純物として生成し得る。それ故、出発物質であるＮ−エチルアニリン中のアニリンのレベルをモニターし、アニリンの量が０．５％未満である場合のみ、ラキニモドの製造にＮ−エチルアニリンを使用する。
【００５６】
出発物質であるＮ−エチルアニリンへのアニリンのド−ピングは、下表に示すように、粗ラキニモドナトリウム中の高いレベルのＤＥＬＡＱをもたらした。
【表１】
0005934202.tif 000008
【００５７】
出発物質であるＮ−エチルアニリン中のアニリンの量を以下のＨＰＬＣ条件で分析する。
【００５８】
カラム及び充填剤：Inertsil ODS−3V, 5μm, 4.6x250mm, GL Sciences
ガ−ドカラム：Opti−Guard C 18, 1mm
検出：２４０ｎｍのＵＶ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
カラム温度：４０℃
オ−トサンプラ−温度：５℃
移動相：３０％の溶液Ａ−７０％の溶液Ｂ（ＡＣＮの合計濃度５５％）
溶液Ａ：８００ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−２００ｍＬＡＣＮ
溶液Ｂ：３００ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−７００ｍＬＡＣＮ
緩衝液ｐＨ７．０：２０００ｍＬの水に７．７ｇの酢酸アンモニウムを溶かし、アンモニア水又は氷酢酸でｐＨを７．０±０．０５に調整する。
【００５９】
希釈液Ａ：アセトニトリル／水  １：１
希釈液Ｂ：移動相
実行時間：少なくとも３５分間
Ｎ−エチルアニリンの試料は、アニリンの存在について上述したＨＰＬＣ法を用いて分析した。図３は、そのようなＨＰＬＣ条件の下でのＮ−エチルアニリンの試料の分析結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。図３に示すように、上記ＨＰＬＣ法を用いて、アニリンは３．００３分の保持時間でＮ−エチルアニリンの試料中に存在していた。
【００６０】
ラキニモドナトリウム薬剤物質中の不純物としてのＤＥＬＡＱをモニターした。ラキニモドナトリウム薬剤物質のバッチは、ＨＰＬＣ分析を用いてＤＥＬＡＱ不純物が０．１％以下である場合のみ、最終製剤の製造のために認可される。
【００６１】
ラキニモドナトリウム薬剤物質中のＤＥＬＡＱ不純物の分析に用いられるＨＰＬＣ法は、高い親油性と非常に低いシラノ−ル活性とを有する逆相カラム、アセトニトリル及び水性酢酸アンモニウム緩衝液を含む移動相、そして２４０ｎｍの波長で動作するＵＶ−ｖｉｓ検出器を備える逆相ＨＰＬＣに基づいている。ＤＥＬＡＱ不純物は、以下の条件下でのＨＰＬＣを用いて分析した。
【００６２】
条件１
カラム及び充填剤：Inertsil ODS−3V, 5μm, 4.6x250mm, GL Sciences
ガ−ドカラム：Opti−Guard C 18, 1mm
ＵＶ検出：２４０ｎｍ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
カラム温度：４０℃
オ−トサンプラ−温度：５℃
実行時間：１２分間
移動相：８５０ｍＬのＡＣＮ−１５０ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液
酢酸アンモニウム緩衝液：２０００ｍＬの水に７．７ｇの酢酸アンモニウムを溶かし、アンモニア水又は氷酢酸でｐＨ７．０±０．０５に調整する。
【００６３】
ラキニモド薬剤物質の試料は、上述したＨＰＬＣ条件１を用いてＤＥＬＡＱの存在について分析した。図１は、そのようなＨＰＬＣ条件下でのラキニモド薬剤物質の試料の分析結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。図１に示されているように、ＤＥＬＡＱはＨＰＬＣ条件１の下で、６．０４２分の保持時間でラキニモド薬剤物質の試料中に存在した。
【００６４】
条件２
カラム及び充填剤：Inertsil ODS−3V, 5μm, 4.6x250mm, GL Sciences
ガ−ドカラム：Opti−Guard C 18, 1mm
検出：２４０ｎｍでのＵＶ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
カラム温度：４０℃
オ−トサンプラ−温度：５℃
実行時間：１２分間
移動相：７５０ｍＬのアセトニトリル及び２５０ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液をよく撹拌し、使用前に脱ガスする。
【００６５】
酢酸アンモニウム緩衝液：２０００ｍＬの水に７．７ｇの酢酸アンモニウムを溶かし、アンモニア水又は氷酢酸でｐＨ７．０±０．０５に調整する。
【００６６】
ラキニモド薬剤物質の試料は、上述したＨＰＬＣ条件２を用いてＤＥＬＡＱの存在について分析した。図２は、そのようなＨＰＬＣ条件下でのラキニモド薬剤物質の試料の分析結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。図２に示されているように、ＤＥＬＡＱはＨＰＬＣ条件２の下で、１０．１４４分の保持時間でラキニモド薬剤物質の試料中に存在した。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
本発明は、組成物であって、構造：
【化７】
0005934202.tif 000009
を有する化合物を、該組成物の全重量に基づいて、３ｐｐｍを超えて９０重量％未満の量で、及び担体を含む組成物。
［２］
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩；
ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体；及び
ｃ）構造：
【化８】
0005934202.tif 000010
を有する化合物であって、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて、０．１％未満の量で存在する化合物
の混合物を含む薬学的組成物。
［３］
［２］に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて３ｐｐｍ未満の量で存在している薬学的組成物。
［４］
［３］に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて２ｐｐｍ未満の量で存在している薬学的組成物。
［５］
錠剤形状の［２］乃至［４］の何れか１に記載の薬学的組成物。
［６］
［２］乃至［５］の何れか１に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、
ａ）ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチが、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを０．１０重量％未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法。
［７］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された（validated）バッチの製造方法であって、
ａ）前記薬学的組成物のバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記バッチの試料中の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの全量を決定すること；及び
ｃ）前記バッチの試料が、ラキニモドと５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドとの合計重量に対して、０．１重量％未満の５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法。
［８］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）機器により、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること；及び
ｃ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチが０．５重量％未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
［９］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）Ｎ−エチルアニリンのバッチを得ること；
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを精製すること；及び
ｃ）工程ｂ）からの前記精製されたＮ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
［１０］
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
ａ）アニリンを０．５重量％未満含むＮ−エチルアニリンのバッチを得ること；及び
ｂ）前記Ｎ−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
［１１］
５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの製造方法であって、
ａ）５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること；及び
ｂ）前記反応から、５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法。
［１２］
［１１］に記載の方法であって、前記反応工程はヘプタンとオクタンとの混合物中で行われる方法。
【図１】
0005934202.tif 000012
【図２】
0005934202.tif 000013
【図３】
0005934202.tif 000014