(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(5)の5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,4,6-トリヨード誘導体またはその医薬的に許容される塩：
0005838206.tif 000013
［式中、Rは、それぞれ独立して-COOR'および-CON(R')2から選ばれる基である；
R'は、それぞれ独立して、水素、または所望により１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換された、それ自体かまたはその保護された形の直鎖または分岐鎖（C1-C４）アルキル基である；
Xは、水素または直鎖または分岐鎖(C1-C４)アルキル基である。］
の製造方法であって、
一般式(4)の化合物またはその塩：
0005838206.tif 000014
［式中、R、R'、およびXは前記と同意義である］
のSmiles転位による、該転位が化合物(4)を、水性溶媒の存在下で陰イオン交換体固相と接触させることにより得られる方法。
【請求項２】
0005838206.tif 000015
Xが水素である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
0005838206.tif 000016
Xがメチル基である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
陰イオン交換体固相が弱陰イオン交換樹脂または強陰イオン交換樹脂である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該陰イオン交換体固相が、第四級アンモニウム基で官能化されたスチレンまたはポリアミノアクリルコア樹脂である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該水性溶媒が水である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該反応のｐHが６〜９である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式(4)の化合物の製造が、式(2)の化合物またはその塩を、水、および水と１またはそれ以上の有機極性溶媒の混合物から選ばれる溶媒の存在下で、式(3)のアミドニトロフェニルスルホニル誘導体：
0005838206.tif 000017
［式中、Rは、独立して-COOR'および-CON(R')2から選ばれる；
R'は、独立して水素、または所望により１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されており、所望により保護された形である分岐鎖または直鎖(C1-C４)アルキル基であり、
Xは、水素または分岐鎖または直鎖(C1-C４)アルキル基である］
で求核置換することにより行われる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式(3)の化合物が、(R)-2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]プロパンアミド、または2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]エタンアミド、である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該溶媒が重量比３：１の水/ジオキサン混合物である請求項８または９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、診断技術において造影剤として有用な5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
造影剤（contrast agentまたはcontrast media）は、ある領域を医学的画像法で分析されるように変えることができる物質である。特に、造影剤は、コントラストを変化させなければ検出または正しく認識することが困難な、器官、損傷、またはあらゆる他の周囲構造のコントラストを変化させ、その詳細を可視的にすることができる。
【０００３】
造影剤は、主として放射線または核磁気共鳴診断分野で用いられる。適用分野に応じて、これらの誘導体は構造的特徴を有し、例えば、X線分析用の造影剤として有用な分子の場合は、１またはそれ以上の高原子番号の原子（例えばヨウ素またはバリウム）が存在する。
【０００４】
イオパミドール(N,N'-ビス[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-5-[(2S)(2-ヒドロキシ-1-オキソプロピル)アミノ]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド)およびイオメプロール(N,N'-ビス(2,3-ジ-ヒドロキシプロピル)-5-[(ヒドロキシアセチル)メチルアミノ]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド)（それらの構造式は以下に示す）は、多くのトリヨウ素化診断薬のうち、この目的に広く使用されている２つの市販品である。
0005838206.tif 000002
【０００５】
放射線学的適用に有用なトリヨウ素化芳香族誘導体を製造するために当該分野で知られている種々の合成方法のうちあるものは、目的とする生成物を得るために適切なトリヨードフェニルエーテル前駆体の、新規アミド官能基が、対応するエーテル基の構造的転位により得られる転位を含む（そのような転位は「Smiles転位」として知られる（一般的参考としてS. Smiles et al.、J. Chem. Soc 1931、3264参照)）。
【０００６】
特に、これに関して、WO97/05097は、下記反応式に従って、該エーテル中間体（これは塩の形の前駆体のSN2反応により得られる）から出発する、種々の有機溶媒中の(R)-2-プロパンアミド誘導体を用いるSmiles転位によるイオパミドールの製造方法を記載している。  
0005838206.tif 000003
【０００７】
該転位は、典型的には、KOH存在下、環流温度で２時間、メタノールで置換されたアルカリアルコール混合物中で実施され、イオパミドールが二段階の全収率56％で得られる。WO97/05097には、第1縮合工程中に含まれる脱離基Zが、一般的にはトシレート(TsO)、メシレート(MsO)、および塩素から選ばれる(R)-2-プロパンアミド誘導体も例示されている。Anelli et al. (Tetrahedron、Vol. 53、No. 34、1997、pp 11919-11928)は、適切なエーテル前駆体のSmiles転位により、イオメプロールおよびイオパミドールも含む5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,3,6,-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド誘導体の製造について記載している。特に、それぞれ、水または有機溶媒（例えばDMF）の存在下で塩基の使用を含む２つの方法（方法AおよびB）について記載している。しかしながら、両方法は、出発基質の環状化および/または加水分解の競合反応により種々の量の副産物の同時形成をもたらす。また、イオパミドールの製造における水性溶媒の使用は、DMF中で行うと同じ反応に比べて収率の顕著な減少をもたらす（方法A対方法B：17.9％対99％)。
【０００８】
最終的に、造影剤として非経口的使用を意図した物質の場合は、保険機関が具体的に要求している最終的な化学的および光学的純度が根本的に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
今回、本発明者らは、適切なトリヨードエーテル前駆体の水性溶液と陰イオン交換体固相を接触させることによる該前駆体のSmiles転位による5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド誘導体、例えばイオパミドールおよびイオメプロールの新規製造方法を見いだした。水性溶媒系を含む本発明の方法では、環境的観点からも従来技術よりも好ましい条件で好都合に反応を実施することができ、より好都合には、例えば放射線学において造影剤として有用な最終産物を、高収率、高光学的純度で、実質的に副産物なしに得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、一般式(5)の5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,4,6-トリヨード誘導体またはその医薬的に許容される塩：
0005838206.tif 000004
［式中、Rは、それぞれ独立して-COOR'および-CON(R')2から選ばれる基である；
R'は、それぞれ独立して、水素、または所望により１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換された、またはその保護された形の直鎖または分岐鎖（C1-C４）アルキル基である；
Xは、水素または直鎖または分岐鎖(C1-C４)アルキル基である。］
の製造方法であって、
一般式(4)の化合物またはその塩：
0005838206.tif 000005
［式中、R、R'、およびXは前記と同意義である］
のSmiles転位による、該転位が化合物(4)を、水性溶媒の存在下で陰イオン交換体固相と接触されることにより得られる方法に関する。
【００１１】
より詳細には、該固相は、例えば、種々のメッシュおよび多孔性の利用可能な、第四級アンモニウム基、例えば、Amberlite（登録商標)または等価物、またはDowex（登録商標)または等価物、またはPurolite（登録商標)形樹脂または等価物で種々に官能化された、当該分野で知られたものから適切に選ばれる陰イオン交換樹脂、例えばスチレンまたはポリアミノアクリルコア樹脂でありうる。好ましくは、該樹脂は、Amberlite（登録商標) IRA400 (Chemical Abstract番号(CAS No.) 9002-24-8)およびPurolite（登録商標) A830 (Chemical Abstract番号(CAS No.) 457070-04-1)から選ばれる。
【００１２】
好ましくは、選択した樹脂は、典型的にはカラムから溶出することにより前駆体(4)を含む水性溶液またはサスペンジョンとの接触を可能にするためにカラムに適切に充填される。
【００１３】
これに関して、該水性溶媒は好ましくは水である。
【００１４】
本発明の好ましい局面において、上記式(4)および(5)中、
Rは、
0005838206.tif 000006
から選ばれ、
Xは独立してメチルまたは水素である。
さらにより好ましい態様では、本発明の方法は、
0005838206.tif 000007
0005838206.tif 000008
式(5)の化合物の製造方法に関する。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、実質的に上記の(5)の製造方法であって、水、および１またはそれ以上の極性有機溶媒の混合物から選ばれる溶媒の存在下で、式(4)の化合物が、式(2)の化合物またはその塩の、式(3)のニトロフェニルスルホニルアミド誘導体による求核置換により得られる方法に関する。
0005838206.tif 000009
［式中、Rは、それぞれ独立して-COOR'および-CON(R')2から選ばれる基である；
R'は、それぞれ独立して、水素、または所望により１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、それ自体かまたは保護された形の分岐鎖または直鎖(C1-C４)アルキル基であり、
Xは、水素または直鎖または分岐鎖(C1-C４)アルキル基である。］。
【００１６】
好ましくは、式(2)の化合物は、塩、典型的にはアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩の形である。
【００１７】
さらなる好ましい態様において、式(3)の化合物は、(R)-2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]プロピルアミドおよび2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]エチルアミドから選ばれるが、式(5)の化合物は、好ましくはイオパミドールまたはイオメプロールである。
【００１８】
好都合には、本発明の方法は、従来技術（例えばWO97/05097）より高い収率と光学純度で最終産物(5)イオパミドールを単離することができる。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般的に、式(4)またはその塩の前駆体と適切な陰イオン交換体固相を接触させることによりSmiles転位反応を介した5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,4,6-トリヨード誘導体の製造方法に関する。
【００２０】
特記しない限り、用語「直鎖または分岐鎖(C1-C４)アルキル基」は炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど、好ましくはメチルを意味する。
【００２１】
用語「陰イオン交換体固相」または「陰イオン交換体」または「固相」は、それと接触する溶液またはサスペンジョンと陰イオンを交換することができる固体支持体を意味する。
【００２２】
一般的態様によれば、また、実験の部に詳述しているように、所望により式(2)の化合物と適切な式(3)のアミド誘導体との反応により得られる式(4)の化合物を、適切な固相と接触させて、副産物を実質的に含まない最終化合物(5)を高収率で選択的に形成させる。
【００２３】
該接触は、適切な固相を充填したカラムからの溶出、もしくはいわゆる「バッチ法」により得ることができる。この後者は、該方法に含まれる試薬を典型的には攪拌下で互いに接触および反応させる適切なリアクターを含むあらゆる方法を意図する。
【００２４】
好ましい態様において、化合物(4)と該固相の接触は、カラム全体で達成され、この点で、該固相は、必要量をカラムに充填し、それを用いることができるか、または該固相は、市販品として容易に利用可能なすでに予め充填されたカラム中に存在することができる。前記したように、水性媒質中に存在する前駆体(4)は、一般的に、主として出発物質の量に応じて数時間〜数日間で変化する適切な期間、それぞれ所定の溶出または攪拌速度でカラムを通して溶出するか、またはバッチ法の場合は勢いよく攪拌することにより、固相と接触させる。カラム法の場合は、化合物(4)は、通常、既知の方法、例えば、重力法または高圧法により、一定流速、例えば約600〜800mL/secで、水性媒質を用いてカラム全体を数回溶出する。
【００２５】
好ましい局面では、化合物(4)を、水、および極性有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、または極性エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または同等物、の水性混合物から選ばれる水性媒質に溶解または懸濁する。好ましくは、化合物(4)を水に溶解または懸濁する。
【００２６】
典型的には、および好ましい態様において、該固相は、好ましくはスチレンジビニルベンゼンコアを有する、市販の強陰イオン交換樹脂または弱陰イオン交換樹脂である。そのような適切な樹脂の例には、Amberlite（登録商標)(Rohm and Haas Company、Philadelphia、USAから入手可能)、Dowex（登録商標)またはPurolite（登録商標)(The Purolite Company、Bala Cynwyd、PA、USAから入手可能)がある。より詳細には、好ましい樹脂は、Purolite（登録商標) A-830 (CAS No.457070-04-1)およびAmberlite（登録商標) IRA 400 (CAS No.9002-24-8)であり、後者がより好ましい。
【００２７】
選択した樹脂は、種々に官能化するか、またはそれ自体で用いることができるか、または該樹脂を、塩酸を用いる酸洗浄活性化のような当業者に知られた方法により予め活性化することができる。
【００２８】
陰イオン交換体の強度、接触時間、および温度は、特に本方法の産業規模での応用に関して、目的とする最終産物の収率を最大にするように選ぶべきであることに留意すべきである。この方法の反応条件下で、弱陰イオン樹脂の使用は、最終産物を特に高純度で得ることができる傾向をもたらしうる。他方、強イオン樹脂の使用は、Smiles転位の収率に対する有効性が好ましい場合に好都合でありうる。
【００２９】
本発明において、式(5)の誘導体をもたらすSmiles転位は、適切な陰イオン交換体樹脂を選択し、約6〜約9、好ましくは約6〜約7の反応ｐＨ、24〜40時間の反応時間、典型的には室温、例えば約15〜30℃の温度で操作することにより行う。さらにより好ましくは、本発明の方法は、Amberlite（登録商標) IRA-400樹脂を充填したカラムから溶出することにより約0.05〜0.07Mのモル濃度で水中の対応する前駆体(4)の溶液と接触させ、pH約6〜約7で操作することによる(5)の製造方法について記載する(該物質のモル濃度は、本明細書において、総混合物容量で割った該物質のモル濃度であること意図する。)。
【００３０】
カラム法中にｐＨを可能な限り一定に維持するため、溶出溶液から潜在的アミン残基（一般的に樹脂から放出される）を蒸発させることが推奨される。この方法は、好都合には、最終産物を最大約９０％と非常に高収率で得ることを可能にする。この場合、そのような部分蒸発後に残存する、まだ反応していない出発化合物(4)の部分を含む溶液を、水またはカラムから溶出するために用いる水性溶媒で希釈し、カラムを再溶出する。この最後の工程（すなわち、蒸発およびカラムの再溶出）は、好ましくは、実験の部に記載するように最終産物を高収率で得るために全行程中、例えば６および２４時間の一定間隔で１回またはそれ以上反復する。
【００３１】
溶出した溶液中の最終化合物(5)の検出は、例えばＵＶ検出法などの当該分野で知られた分析技術により行うことができる。
【００３２】
該方法の終了時に樹脂を、例えば低級アルコール、例えばメタノールで洗浄するような既知の技術により好都合に再生し、次の応用において同じ樹脂を好都合に再利用することができる。
【００３３】
本明細書に詳述したように、本発明の方法は、水性溶媒存在下で操作し、好都合に式(5)の化合物、例えばイオパミドールおよびイオメプロールを高反応収率(90％)および最終光学純度(エナンチオマー過剰「ee」99％)で単離、精製することを可能にする。
【００３４】
本発明によればSmiles転位はXが水素以外である場合は構造を保持して生じるので、(4)のこの立体中心の構造は、最終産物(5)で保持されると認識される。すなわち、その裏付けにおいて、および例として本発明の方法により、イオパミドール、すなわち、(N,N'-ビス[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-5-[(2S)-(2-ヒドロキシ-1-オキソプロピル)アミノ]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド)、および対応する(2R)異性体を、それぞれ(S)または(R)配置の対応する前駆体(4)から出発して製造することができる。好ましい態様において、本発明はイオパミドールの形成をもたらすSmiles反応に関する。
【００３５】
さらなる局面において、本発明は、水および１またはそれ以上の極性有機溶媒の水性混合物から選ばれる溶媒の存在下、式(4)の化合物が、式(2)の化合物またはその塩と式(3)のニトロフェニルスルホニルアミド誘導体との反応により得られることを特徴とする前記の(5)の製造方法に関する。
0005838206.tif 000010
［式中、Rは、それぞれ独立して-COOR'および-CON(R')2からなる群から選ばれる；
R'は、それぞれ独立して、水素、または所望により１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、それ自体またはその保護された形の直鎖または分岐鎖(C1-C４)アルキル基である；
Xは水素または直鎖または分岐鎖(C1-C４)アルキル基である。］
【００３６】
好ましくは、式(2)の出発化合物はその塩の形、典型的にはアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩である。
【００３７】
上記の好ましい態様において、式(3)の化合物は、好ましくは、(R)-2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]プロピルアミドおよび2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]エチルアミドから選ばれる。
【００３８】
上記の(4)の(2)からの製造方法によれば、最終産物(5)は、好都合には従来技術より高収率(82％対例えばWO97/05097に記載の56％)、および99％を超える光学純度(ee)で得られる。
【００３９】
式(3)のニトロフェニルスルホニルアミド誘導体は、当該分野で知られた方法により好都合に製造することができるか（例えば、Markert et al.、Chem. Ber.、1927、60、2456参照)、またはそれ自体を購入することができる。一般的には、式(2)の出発化合物は、その塩、好ましくはナトリウム塩として存在するが、反応ｐHは６〜９に維持される。好ましくは、該ｐHは約７および約８である。
【００４０】
ｐＨを測定するために、典型的にはガラス電極を用いるが、ｐＨ値は塩基、例えば無機塩基、例えばNaOHを用いて変化させることができる。
【００４１】
本発明の具体的態様および下記実験の部によれば、化合物(3)を、水、または比１：１もしくは好ましくは過剰の水の存在下で、極性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランなどと混合した水から選ばれる水性溶液中、化合物(2)のナトリウム塩に加える。この局面において、選択した極性有機溶媒はジオキサンであり、水/有機溶媒の重量比は２：１、より好ましくは３：１である。さらなる好ましい態様では、該水性溶媒は水/ジオキサン３：１（重量）の混合物である。
【００４２】
反応混合物を、室温、より好ましくは例えば温度約５０℃〜約９０℃、より好ましくは７０℃〜８０℃に温めて攪拌する。反応環境のｐＨをモニターし、場合により先に記載のごとくｐＨ約7〜約8に調整する。例えばTLC分析により反応の進行をモニターして、残りの(2)のパーセンテージがごくわずか（一般的に、約１０％未満）であることがわかった場合は、目的とする誘導体(4)を得るために、該溶液を蒸発させ、精製することにより後処理する。
【００４３】
そうして得られた式(4)の化合物は、上記のごとく、水性溶媒の存在下、陰イオン交換体固相と接触させることによりSmiles転位にかける。
【００４４】
したがって、最終産物(5)は、水性反応溶媒の存在下で処理可能な信頼できる方法を用いて、70％より高い収率（２工程の全収率：82％）および高光学純度(ee99.5％)で(2)から得られる。
【００４５】
本発明において、Xが水素以外である場合は化合物(3)、従って化合物(4)および(5)は、キラル中心を有し、(R)または(S)、または(D)または(L)と呼ばれる２つの構造、およびラセミ形で存在しうると認識される。本発明者らは、適切な前駆体と(3)（これは構造(R)または(S)であることを意図する）の反応により得られる式(4)の化合物のSmiles転位を含む、立体特異的に最終(5)の形成をもたらす方法を報告する。すなわち、例えば、本発明の方法は、構造(R)または(S)を有する前駆体(2-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]プロピルアミド(3)から出発し、(2S)構造を有する(N,N'-ビス-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-5-[(2-ヒドロキシ-1-オキシプロピル)アミノ]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド)(すなわちイオパミドール)または対応する(2R)異性体を得ることができる。実際に、(3)と(2)間はSN2形反応であるので、化合物(4)は構造の逆転により得られる。好都合には、構造を保持して生じる、次のSmiles反応は、全反応をきわめて立体特異的にする。
【００４６】
したがって、上記のように、本発明は、水性媒質の存在下で陰イオン交換体固相を用いるSmiles転位を含む産業規模でも応用可能な信頼できる再現性のある方法を用いて、高収率および光学純度の診断画像法において造影剤として有用な一般式(5)の5-[(2-ヒドロキシアシル)アミノ]-2,4,6-トリヨード誘導体を可能とする。
【００４７】
本発明は、好都合には、典型的には放射線学において造影剤として用いるのに必要な純度仕様に合致した、副産物を実質的に含まないイオパミドールまたはイオメプロールの製造を意図する。
【００４８】
本発明を実施例により例示するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４９】
（実験の部）
実施例１：水性媒質中、陰イオン交換体固相の存在下でのSmiles転位による(5)の製造（一般的手順）
適切な水性溶媒中の化合物(4)のｐＨ６〜７の溶液を、陰イオン交換体固相を充填したカラムにロードし、一定流速でカラムから溶出した。６および２４時間間隔で、溶出を止め、ｐＨ約9〜約11の溶出した溶液を部分的に蒸発させ、水性反応溶媒で希釈し、塩基を加えてｐＨを初期値に設定した。反応を連続的にモニターし、ＨＰＬＣ分析は、(5)に有利な化合物(4)の段階的減少を示した。
実施例１ａ： Amberlite（登録商標) IRA400の存在下のSmiles転位によるイオパミドールの製造
【００５０】
0005838206.tif 000011
【００５１】
実施例１の一般的手順を、カラムに充填したAmberlite （登録商標) IRA-400の存在下、H2O (150 mL)中の式(4a)の化合物(7.5g、9.6 mmol)を用いて反復した。
溶出時間は、600 mL/時間の一定流速で３２時間であった。反応物のHPLC分析は、(4a)の濃度が、実質的に望ましくない副産物が同時に形成されることなく、イオパミドール(収率93％、ee>99%)に有利に、経時的に減少することを示した。
実施例２：(2a)と(R)-2-[[4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]プロパンアミドの反応による(4a)の製造
【００５２】
0005838206.tif 000012
【００５３】
(R)-2-[[4-ニトロフェニル)スルホニル)]オキシ]プロパンアミド (26.7g、97.2 mmol)を、H2O/1,4-ジオキサン75：25(約300mL)の溶液中のナトリウム塩の形の5-ヒドロキシ-N,N'-ビス[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2,4,6-トリヨード-1,3-ベンゼンジカルボキサミド(2a)(44.2、60.8mmol)の溶液に約1.5時間かけて部分に分けて加え、反応混合物を、ｐＨ測定用のガラス電極の存在下、７０〜８０℃で攪拌した。
【００５４】
反応物のｐＨを、(2)の残存パーセンテージがＴＬＣ分析で約１０％未満になるまで、NaOH 1Mを加えて約７〜８に維持した。
【００５５】
該溶液を濃縮し、Amberlite （登録商標) IR-120のカラムを通して溶出し、溶出液を、NaOH 2M (30 mL)で中和し、真空下で濃縮し、次いで低温（約５℃）に１５時間維持した。濾過および乾燥後、化合物(4a)の第1バッチ(33.3g、42.8mmol、収率＝71％)を白色固体として得た。
【００５６】
濾液をさらに蒸発させ、得られた固体残渣をエタノール中で加熱し、得られたサスペンジョンを濾過して不溶性のナトリウム4-ニトロベンゼンスルホネートを除去した。５℃で１５時間後、得られた粗化合物(4a)の第2バッチを水に溶解し、Amberlite （登録商標) IR-120のカラムにて水で溶出して精製した。中和した溶出液を蒸発させ、固体残渣をエタノールから結晶させて化合物(4a)の第2バッチを純粋な固体(6.9g、8.8mmol、収率＝15％)として得、これを第1バッチと混合して化合物(4a)を全収率86％で得た。
実施例３：実施例２の手順に従って製造した(4a)からのイオパミドールの製造
【００５７】
実施例２の手順により得られた式(4a)の化合物を、実施例１の一般的手順に従ってSmiles転位させた。
【００５８】
最終産物をエタノールから結晶させて、標記化合物を収率95％で得た。
【００５９】
(2)からの全収率(実施例2＋実施例3)＝82％、HPLC 99.9％、[α]20 436＝＋144.3 (c 2.5 Cu(II)L2、H2O)＝99.5％（理論値145以上）。