(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコシルグリセロールを有効成分として含有する、角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤（ただし、抗アレルギー剤として使用する場合を除く）。
【請求項２】
シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群又は眼球乾燥症候群（ドライアイ）の内因性疾患、或いは、術後、薬剤性、外傷又はコンタクトレンズ装用による外因性疾患に対する角結膜保護または該疾患による角結膜障害の抑制のために使用される、請求項１に記載の角膜保護剤または角結膜障害抑制剤。
【請求項３】
角結膜保護または角結膜障害抑制（ただし、抗アレルギー剤として使用する場合を除く）のための医薬を製造するためのグルコシルグリセロールの使用。
【請求項４】
前記角結膜保護または前記角結膜障害抑制が、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群又は眼球乾燥症候群（ドライアイ）の内因性疾患、或いは、術後、薬剤性、外傷又はコンタクトレンズ装用による外因性疾患に対する角結膜保護または該疾患による角結膜障害の抑制である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の角膜保護剤または角結膜障害抑制剤を含有する、眼科用局所適用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤に関し、さらに詳しくは、乾燥等により引き起こされる角結膜障害を抑制し、角結膜を保護する角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
涙液は、角膜と結膜（角結膜）からなる眼球表面を覆い、湿潤性を保持して眼球表面の乾燥を防いでいる。また、涙液は瞬目による刺激から角結膜を守る潤滑剤となり、角結膜表面の平滑性の保持に貢献している。また、涙液は静菌作用を有し、細菌、真菌、ウイルスなどからの感染を防御し、角結膜への酸素や種々の栄養の供給と炭酸ガスや代謝産物の除去も行う。【０００３】
近年、ドライアイ（角結膜乾燥症）の人が増加しており、このドライアイは、涙液の分泌量が減少することが原因とされている。涙液の質的量的な異常により、角結膜に障害がおこり、乾きや痛み、充血等の目の不快感、結膜炎等の目の感染症などが起こる。そして、ドライアイが悪化すると、角結膜が傷つけられて視力が低下する場合もありうる。【０００４】
ドライアイの対応としては、ヒアルロン酸等の粘弾性物質や、セリシン等のタンパク質を含有した人工涙液の点眼が主流となっており、例えば、絹タンパク質セリシンを有効成分として含む角結膜保護剤または角結膜障害改善剤が知られている（例えば、特許文献１参照）。【０００５】
一方、グルコシルグリセロールは（グリセリルグルコシド）は、清酒等の醸造物中に含まれる成分であり、甘味性、加熱安定性、低メイラード反応性、保湿性、非う蝕性、難消化性などがあり、また、血管内皮細胞増殖促進作用、血糖値上昇抑制作用、抗菌作用などがあり、食品、化粧品、医薬品等に利用されている。例えば、α−Ｄ−グルコピラノシルグリセロール（α−グルコシルグリセロール）を有効成分とする美白剤や（例えば、特許文献２参照）、α−Ｄ−グルコピラノシルグリセロール（α−グルコシルグリセロール）を有効成分とする真皮マトリックス産生促進剤（例えば、特許文献３参照）等が知られている。【０００６】
このようにα−グルコシルグリセロールには様々な作用があるため、様々な適用がなされているが、主として、皮膚に用いる外用剤として用いられ、眼球の角結膜に対していかなる作用を及ぼすかについては、これまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】日本国特開２０１０−８３８２９号公報
【特許文献２】日本国特開２００４−３３１５８１号公報
【特許文献３】日本国特開２００４−３３１５７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記したように、ドライアイに悩む人にとって症状を抑制するための効果をより発揮する点眼剤が望まれており、このような背景において、本発明は、乾燥等により引き起こされる角結膜障害を抑制し、角結膜を保護する効果に優れた角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは角結膜障害抑制効果を発揮する角結膜保護剤について鋭意研究を進めた結果、グリセリルグルコシドが優れた角結膜障害抑制効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、上記の課題を解決するために、下記（１）〜（６）を提供する。
（１）グルコシルグリセロールを有効成分として含有する、角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤。
（２）シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群又は眼球乾燥症候群（ドライアイ）の内因性疾患、或いは、術後、薬剤性、外傷又はコンタクトレンズ装用による外因性疾患に対する角結膜保護または該疾患による角結膜障害の抑制のために使用される、上記（１）に記載の角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤。
（３）角結膜保護または角結膜障害抑制のための医薬を製造するためのグルコシルグリセロールの使用。
（４）前記角結膜保護または前記角結膜障害抑制が、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群又は眼球乾燥症候群（ドライアイ）の内因性疾患、或いは、術後、薬剤性、外傷又はコンタクトレンズ装用による外因性疾患に対する角結膜保護または該疾患による角結膜障害の抑制である、上記（３）に記載の使用。
（５）グルコシルグリセロールを投与することを含む、角結膜を保護するまたは角結膜障害を抑制する方法。
（６）シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群又は眼球乾燥症候群（ドライアイ）の内因性疾患、或いは、術後、薬剤性、外傷又はコンタクトレンズ装用による外因性疾患に対して角結膜を保護するまたは該疾患による角結膜障害を抑制する、上記（５）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、角結膜障害を抑制する優れた効果を有する角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の実施例において測定された吸光度の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤について詳細に説明する。
本発明において、「角結膜保護」とは、種々の要因によって生じうる角結膜障害から、角結膜組織を保護することをいう。具体的には、「角結膜保護」は、外的要因による角結膜障害からの保護と、内的要因による角結膜障害からの保護とに大別することができる。外的要因としては、例えば、外傷、熱傷、化学物質、薬剤、紫外線、コンタクトレンズ装用、異物、睫毛、外気乾燥、感染などが挙げられる。また、角膜屈折矯正手術、白内障手術のような角膜への外科的侵襲によるものも外的要因に包含される。一方、内的要因としては、シェーグレン症候群、眼球乾燥症候群（ドライアイ）、糖尿病性角膜症などが挙げられる。
【００１４】
また本発明において、「角結膜」は、角膜及び結膜を指し、角膜は角膜上皮層、ボーマン膜、角膜実質層、デスメ膜、角膜内皮層の５層からなり、結膜は結膜上皮層と粘膜固有層からなる。この内、角膜上皮層及び結膜上皮層は、角膜及び結膜の最表面に位置してお互いに移行する一連の上皮細胞層であり、外界からの影響により障害を生じ易い。よって、本発明の好ましい態様によれば、「角結膜保護」における角結膜は、角結膜上皮（角膜上皮及び結膜上皮）である。
【００１５】
また、本発明において、「角結膜障害抑制」とは、上記した要因によって引き起こされうる角結膜障害の改善、症状の軽減、症状の減退、症状の緩和、さらには、治療、治癒および治癒促進等を包含する意味である。
【００１６】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤（以下、まとめて製剤という場合もある。）は、グルコシルグリセロールを有効成分として含有する。有効成分として用いられるグルコシルグリセロールは、下記式（１）〜（４）に示す１−α−グリセリルグルコシド（式１）、２−α−グリセリルグルコシド（式２）、１−β−グリセリルグルコシド（式３）、２−β−グリセリルグルコシド（式４）が知られており、これらより１種を単独で、若しくは複数種を混合して用いることができる。
【００１７】
【化１】
0005960720.tif 000002
【００１８】
【化２】
0005960720.tif 000003
【００１９】
【化３】
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【００２０】
【化４】
0005960720.tif 000005
【００２１】
グルコシルグリセロールを得る方法としては、特に限定されないが、例えば、ヤシ由来のグリセリンをトウモロコシ由来の糖類の基質に作用させる方法、カビ類のα−グルコシダーゼ、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ、または、スクロースホスホリラーゼをグリセロール溶液中で糖質の基質に作用させる方法、清酒、味噌、みりん等の醸造物から抽出、精製する方法、イソマルトース、マルチトールなどを四酢酸鉛や過ヨウ素酸塩でグリコールを開裂したものを還元する方法、あるいは、Ｋｏｅｎｉｇｓ―Ｋｎｏｒｒ反応により合成したβ―グルコシドをアノメリゼーションした後、β―グルコシダーゼでβ―グルコシドを加水分解する方法など挙げられるが、ヤシ由来のグリセリンをトウモロコシ由来の糖質の基質に採用させる方法、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼをグリセロール溶液中で糖質の基質に作用させる方法（例えば、日本国特開２００４−０９９４７２号公報参照）、又はスクロースホスホリラーゼをグリセロール溶液中で糖質の基質に作用させる方法（例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０３４１５８号参照）が、コストおよび安全性の面から特に好ましい。
【００２２】
グルコシルグリセロールは、そのままでも使用することができるが、水や極性溶媒に希釈したり、変成や分解のない範囲で脱色，脱臭の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【００２３】
本発明におけるグルコシルグリセロールの角結膜保護剤や角結膜障害抑制剤への配合量は、製剤の剤型、種類、角膜障害の程度等によって異なり一律に規定することはできないが、例えば、製剤中０．０１〜８０質量％となるように含有させることが好ましく、０．０５〜５０質量％がより好ましく、０．０１〜１０質量％が更に好ましい。製剤中、グルコシルグリセロールが０．０１質量％以上であると、本願発明の所期の効果が十分に得られるため好ましく、８０質量％以下であると、グルコシルグリセロールによる製剤の粘度上昇が所望の範囲に収まるため好ましい。
【００２４】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤を眼科用局所適用製剤として調製する場合、そのｐＨ及び浸透圧については、眼科用局所適用製剤として許容されることを限度として、特に制限されないが、ｐＨ５〜９．５とすることが好ましく、ｐＨ６〜９がより好ましく、ｐＨ７〜９が更に好ましい。該製剤（眼軟膏剤以外の場合）の生理食塩液に対する浸透圧比としては、例えば０．３〜４．３であり、好ましくは０．３〜２．２、特に好ましくは０．５〜１．５程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００２５】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤を製剤化する際には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、眼科用局所適用製剤に用いられる種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を配合することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分などが例示できる。これらの成分は１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
充血除去成分としては、例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）などが挙げられる。
【００２７】
眼筋調節薬成分としては、例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えばメチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２８】
抗炎症薬成分または収斂薬成分としては、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリンおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン）、アズレンスルホン酸および薬理学的に許容される塩（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウムなど）、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛など）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸および薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウムなど）等が挙げられる。
【００２９】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分としては、例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、レピリナスト、タザノラスト、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチンまたはその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）等が挙げられる。
【００３０】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類[チアミン、ジセチアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン、ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パンテノール、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、コリン、イノシトールなど]、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、シアノコバラミン、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］等が挙げられる。
【００３１】
アミノ酸類としては、例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）またはその塩（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）等が挙げられる。
【００３２】
抗菌薬成分または殺菌薬成分としては、例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム、及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリンなど）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシムなど）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ミクロノマイシンなど）、テトラサイクリン系抗菌薬（オシテトラサイクリンなど）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシンなど）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコールなど）、ポリペプトド系抗菌薬（コリスチンなど）など。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧなど）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢなど）等が挙げられる。
【００３３】
糖類としては、例えば、単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）等が挙げられる。
【００３４】
多糖類又はその誘導体としては、例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸またはその塩（アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）等が挙げられる。
【００３５】
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩としては、例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース等が挙げられる。
【００３６】
前述以外の水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００３７】
局所麻酔薬成分としては、例えば、リドカイン、オキシブプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）等が挙げられる。
【００３８】
ステロイド成分としては、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等が挙げられる。
【００３９】
緑内障治療成分としては、例えば、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、ウノプロストン、塩酸ジピベフリン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩等が挙げられる。
【００４０】
白内障治療成分としては、例えば、ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、Dihydro azapentacene disulfonate及びそれらの塩（例えば、Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonateなど）等が挙げられる。
【００４１】
本発明において、各種所望の形態の製剤を調製するために、本発明の効果を損なわない範囲で、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して配合させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、眼科用局所適用製剤、半固形剤、液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤などの各種添加剤を挙げることができる。
【００４２】
増粘剤としては、例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガントガム、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロース、ニトロセルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、リボ核酸、デオキシリボ核酸、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体など、及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アルギン酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００４３】
界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８など）、エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリソルベート６０などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００４４】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤としては、例えば、ソルビン酸またはその塩（ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバンなど）、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀、マーキュロクロム、ポピヨンヨードなどの担持体、チメロサール、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名：例えば、Glokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド]、ポリエチレンポリアミン・ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名：例えば、Busan1157、バックマン社製）、ビグアニド化合物（コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約２０重量％含有、アピシア社製））など、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４５】
ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４６】
等張化剤としては、例えば、無機塩類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、多価アルコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリオールなど）、糖類（例えば、ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）等が挙げられる。
【００４７】
香料又は清涼化剤としては、例えば、テルペン類（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）精油（ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油など）等が挙げられる。
【００４８】
キレート剤としては、例えば、エデト酸、クエン酸、ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４９】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。具体的には、ホウ酸またはその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）等が挙げられる。
【００５０】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤の製造方法としては、適宜公知の方法で製造することができ、例えば、点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液、又はコンタクトレンズ用剤とする場合であれば、蒸留水または精製水等の適当な希釈剤中で、グルコシルグリセロールと任意の配合成分とを混合して、上記の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、高圧蒸気滅菌あるいはろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。また、例えば、眼軟膏とする場合であれば、通常用いられる眼軟膏用基剤中に、α−グルコシルグリセロールと任意の配合成分とを混和し、常法に従って無菌的に調製することができる。
【００５１】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤は、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼球乾燥症候群（ドライアイ）等の内因性疾患、術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用等による外因性疾患等の要件によって引き起こされる、角結膜障害の予防、角結膜障害の軽減、角結膜障害の進行の減退・停止、及び角結膜障害の治癒の促進等の目的で、適用することができる。
【００５２】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤の適用方法については特に制限されず、日常的に適用することもできるし、角結膜障害が発症した後に、角結膜障害抑制剤を任意の回数で適用すればよい。また、適用量は、症状等に応じて適宜調整すればよく、通常一日あたり１〜６回程度点眼し、１回に１〜３滴程度適用する。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、特に断りの無い限り、配合量は質量％を示す。【００５４】
＜実施例１〜２、比較例１＞
表１に示す処方に従い、３％グルコシルグリセロール溶液（実施例１）、１０％グルコシルグリセロール溶液（実施例２）を調製した。また、比較例１として０．１％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を用いた。なお、本グルコシルグリセロールは、グリセリルグルコシド（α−体６５％、β−体３５％）を６５．２％、グリセリルマルトシドを８．１％、グリセリルマルトトリオシドを０．７％、グリセリン６．０％、水分２０．０％を含有する組成物である（商品名；ＣＯＳＡＲＴＥ−２Ｇ、東洋製糖株式会社製）。【００５５】
【表１】
0005960720.tif 000006
【００５６】
＜試験方法＞
眼に異常のないニュージーランドホワイト種ウサギ雌６匹に、ウレタンによる全身麻酔を施し、両眼に開瞼器を装着して強制的に開瞼させた。前記ウサギを２匹ずつ３群に分け、各々のウサギに、開瞼４時間後に左眼には生理食塩液を対象として５０μｌ点眼投与し、右目には実施例１〜２、比較例１の点眼液をそれぞれ５０μｌずつ点眼投与した。その後さらに３時間開瞼させ、試験（開瞼）開始から７時間後に２％メチレンブルー溶液を点眼して、強制開瞼により生じた角膜上皮障害部位を染色し、生理食塩液で洗眼した。麻酔致死後、角膜を切除し、抽出液（アセトン／飽和硫酸ナトリウム水溶液  ７／３，ｖｏｌ／ｖｏｌ）２ｍｌにて一晩抽出し、翌日、波長６６０ｎｍにおける吸光度を測定した。生理食塩液についても、同様に処理した。各群の吸光度の平均値を図１に示す。尚、生理食塩液は６匹の平均値である。【００５７】
図１は、波長６６０ｎｍにおける吸光度を示し、数値が高くなるほど角膜障害の程度が高いことを示している。図１からわかるように、実施例１〜２の点眼剤は比較例１の点眼剤と比べて角膜障害を大きく軽減できることがわかった。また、生理食塩液と比較しても、角膜障害を軽減でき、さらに実施例１の点眼剤に比べて実施例２の点眼剤が角膜障害軽減効果があることから、グルコシルグリセロールの濃度が高くなるにつれてより高い効果が得られることがわかった。【００５８】
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は、２０１１年１１月２４日出願の日本特許出願（特願２０１１−２５６５１６）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤は、優れた角結膜軽減効果があるので、乾燥等により引き起こされる角結膜障害を抑制し、角結膜を保護するための角結膜保護剤および角結膜障害抑制剤として有用である。
【図１】
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