(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
0006026441.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ２は、−ＳＯＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、ここで、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここで、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、それぞれ独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
かつ、前記ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールであり、かつ、前記４〜７員ヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記５〜６員ヘテロアリールはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１または２個の窒素原子をさらに含有してもよく、かつ、前記９〜１０員ヘテロアリールはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１、２または３個の窒素原子をさらに含有してもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−であり、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−は、２または３個のハロ原子を含有し、かつ、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−基の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、隣接する原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員複素環式基を形成し、この５員複素環式基はＲ１１で置換され；
ここで、Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、この場合、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ１０またはＲ１１の他方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであるか；あるいは
Ｚは、式：
【化２】
0006026441.tif 000078
を有するピラゾリルであり、ここで、
Ｒ１２は、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ３または−ＣＦ３）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ３または−ＣＦ３）であり；
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員の炭素環または複素環を形成し、ここで、前記複素環は１個の窒素原子を含有し；
ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｚが、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゾチアゾリルであるか；
Ｚが、ピラゾリルであり、Ｒ１２およびＲ１３がメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ１４がＨまたはメチルであるか；若しくは、
Ｚが、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基であり、ここで、Ｚ基は、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒａが非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルフィニル）−４−キノリンアミン；
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キノリンアミン；
２−｛［４−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（メチルオキシ）−６−キノリニル］スルホニル｝エタノール；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
２−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−７−（メチルオキシ）−６−キノリニル］スルホニル｝エタノール；
６−（イソプロピルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
７−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；もしくは
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−オール；
である化合物、またはその塩。
【請求項８】
２−（（４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−７−メトキシキノリン−６−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（２−メトキシエチル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−エトキシ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール；もしくは
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール
である化合物、またはその塩。
【請求項９】
前記塩が、薬学上許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
式
【化３】
0006026441.tif 000079
の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患の治療において使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素に関連する発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、若年発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、ならびに、心臓手術、臓器移植および敗血症によって誘発される応答性虚血における虚血再潅流傷害の予防からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する４−アミノ−キノリン、ならびにその製造方法および使用方法に関する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置４−アミノ−キノリンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも称される受容体共役タンパク質−２（ＲＩＰ２）キナーゼは、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインおよびＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）から構成される((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889;および(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２などのその他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 and (2001) EMBO reports 2, 736-742)。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、自然免疫サーベイランスにおいて重要な役割を果たす細胞質受容体である。これらは、グラム陽性およびグラム陰性の両細菌病原体を認識し、特定のペプチドグリカンモチーフ、それぞれ、ジアミノピメリン酸（すなわち、ＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）によって活性化される((2007) J Immunol 178, 2380-2386)。
【０００３】
活性化後、ＲＩＰ２キナーゼは、ＮＯＤ１またはＮＯＤ２と会合し、ＮＦ−κＢおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）とともに分子足場として主に機能すると考えられる((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20)。ＲＩＰ２キナーゼは、リジン−２０９でのＫ６３結合ポリユビキチン化を受け、これがＴＡＫ１動員を促進する((2008) EMBO Journal 27, 373-383)。この残基の突然変異がＮＯＤ１／２により媒介されるＮＦ−κＢの活性化を阻害することから、この翻訳後修飾はシグナル伝達に必要である。ＲＩＰ２キナーゼはまた、セリン−１７６での、および可能性として他の残基でも、自己リン酸化を受ける((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229)。キナーゼデッド突然変異(kinase dead mutants)（Ｋ４７Ａ）および非選択性小分子阻害剤を用いた研究では、ＲＩＰ２キナーゼ活性が、ＲＩＰ２キナーゼの発現およびシグナル伝達の安定性の調節に重要であることが示された((2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188))。
【０００４】
ＲＩＰ２依存的シグナル伝達の調節不全は、自己炎症性疾患と関連付けられている。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得型突然変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とする小児の肉芽腫性疾患であるブラウ症候群／若年発症サルコイドーシスを引き起こす((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803; and (2010) Rheumatology 49, 194-196)。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける変異は、クローン病に対する感受性に強く関連付けられている((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918)。ＮＯＤ１の変異は、喘息((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941)および若年発症型および腸管外炎症性腸疾患と関連付けられている((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)。遺伝子的および機能的研究からも、サルコイドーシス((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89および(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29)およびウェゲナー肉芽腫症((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)などのその他の様々な肉芽腫性障害におけるＲＩＰ２依存的シグナル伝達の役割が示唆されている。
【０００５】
ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力な選択性小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存性の炎症性シグナル伝達を遮断し、それによって、ＲＩＰ２キナーゼ活性の増強および／または調節不全を特徴とする自己炎症疾患において治療上の利益をもたらすであろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、６，７−二置換−４−アミノ−キノリンを対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、薬学上許容される塩：
【化１】
0006026441.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ２は、−ＳＯＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、ここで、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここで、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、それぞれ独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル））、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル））、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
かつ、前記ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールであり、かつ、前記４〜７員ヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記５〜６員ヘテロアリールはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１または２個の窒素原子をさらに含有してもよく、かつ、前記９〜１０員ヘテロアリールはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１、２または３個の窒素原子をさらに含有してもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−であり、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−は、２または３個のハロ原子を含有し、かつ、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−基の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
Ｚは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ８およびＲ９は、隣接する原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員複素環式基を形成し、この５員複素環式基はＲ１１で置換され；
ここで、Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、この場合、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ１０またはＲ１１の他方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであるか；あるいは
Ｚは、
【化２】
0006026441.tif 000003
を有するピラゾリルであり、ここで、
Ｒ１２は、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ３または−ＣＦ３）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、またはトリフルオロメチル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＦ３）であり；
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員の炭素環または複素環を形成し、ここで、前記複素環は１個の窒素原子を含有し；
ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ただし、前記化合物はＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［（２−メトキシエチル）スルフィニル］−４−キノリンアミンまたは３−［［７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリニル］アミノ］−４−メチル−フェノールではない］を対象とする。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容される塩は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤である。
【０００８】
よって、本発明はまたＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とし、該方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、薬学上許容される塩と接触させることを含んでなる。
【０００９】
本発明はさらに、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法を対象とし、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、薬学上許容される塩を、それを必要とする患者（ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）に投与することを含んでなる。ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の例としては、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、若年発症型および腸管外炎症性腸疾患、ならびにサルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシスおよびウェゲナー肉芽腫症などの肉芽腫性障害が挙げられる。
【００１０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための医薬組成物を対象とし、該組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に、薬学上許容される塩と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラットに実施例１の化合物を予め投与し、次いで、Ｌ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける、複合サイトカイン応答を示す。
【図２】ラットに実施例５の化合物を予め投与し、次いで、Ｌ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける、複合サイトカイン応答を示す。
【図３】ラットに実施例２３の化合物を予め投与し、次いで、Ｌ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける、ＩＬ−８サイトカイン応答を示す。
【図４】ラットに実施例３１の化合物を予め投与し、次いで、Ｌ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける、ＩＬ−８サイトカイン応答を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
本明細書を通して提供される式（Ｉ）の様々な基および置換基に対する選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を、特に記述することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者に理解されるように、「化学的に安定」であることが想定されるもののみである。
【００１３】
また、当業者には、Ｚがピラゾリルである場合、本発明の化合物は、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
0006026441.tif 000004
【化４】
0006026441.tif 000005
で表されるピラゾール異性体として存在し得ることが認識できるであろう。
【００１４】
Ｒ１４がＨである場合、本発明の化合物は、互変異性体（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）として存在してもよく、式（Ｉ−Ｃ）：
【化５】
0006026441.tif 000006
として表すことができる。
【００１５】
Ｒ１４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、本発明の化合物は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）で表される位置異性体のいずれか一つとして、またはその混合物として存在し得る。
【００１６】
さらに、当業者には、本発明の化合物は、さらなる置換に応じて、他の互変異性形でも存在し得ることが認識できるであろう。本明細書に記載の化合物の総ての互変異性形が本発明の範囲に包含されるものとする。本発明のある命名された化合物を指す場合にはいつも、その命名化合物の総ての互変異性体およびその命名化合物の互変異性体の混合物を包含するものとすると理解されるべきである。
【００１７】
本明細書において、用語「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または部分を意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」など、用語「アルキル」が他の置換基と組み合わせて用いられる場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含するものとする。例えば、「アリールアルキル」は、そのアルキル部分が二価の直鎖または分岐鎖炭素基であり、かつ、そのアリール部分が本明細書に定義される通りであって、ベンジル基（−ＣＨ２−フェニル）に存在する結合配置により表される、−アルキルアリール基を意味するものとし；「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同一であっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を意味するものとし、これは直鎖または分岐鎖炭素基であり、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）によって表される。
【００１９】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、環状炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００２０】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合した少なくとも１個から最大４個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２１】
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族、一価単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を表し、これは縮合した１以上のシクロアルキル環であってもよい。
【００２２】
一般に、本発明の化合物において、アリールはフェニルである。
【００２３】
複素環式基はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族、一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表し、これは飽和または部分不飽和であり、特に断りのない限り、３〜１０個の環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物のいくつかでは、ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、例えば、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルを含む。
【００２６】
本発明の他の化合物では、ヘテロシクロアルキル基としては、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１もしくは２個の更なる窒素原子を含有するか、または１個の更なる酸素もしくは硫黄原子を含有してもよい、５員ヘテロシクロアルキル基が挙げられ、例えば、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−オキサチオラン−２−オン−イルが挙げられる。
【００２７】
本発明の他の化合物では、ヘテロシクロアルキル基としては、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１もしくは２個の更なる窒素原子または１個の更なる酸素もしくは硫黄原子を含有してもよい、６員ヘテロシクロアルキル基が挙げられ、例えば、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１ジオキソイド−チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有する芳香族一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有する、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式複素環式アリール化合物を包含する。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフトリジニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、およびイソチアゾリルが挙げられる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は、５員および／または６員単環式ヘテロアリール基である。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、かつ、１、２または３個の更なる窒素環原子を含有してもよい。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選択される５員または６員ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（フラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００３０】
他の実施形態では、本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は、９員または１０員単環式ヘテロアリール基である。選択される９〜１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、かつ、１、２、３または４個の更なる窒素環原子を含有してもよい。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかでは、ヘテロアリール基は９員ヘテロアリール基を含み、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオリル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかでは、ヘテロアリール基は１０員ヘテロアリール基を含み、クロメニル、クロマニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフトリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００３３】
用語  複素環、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは、環窒素ヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えば、Ｎ−オキシドを含む複素環式基、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド）、または環硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含む複素環式基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド）またはテトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））、安定な複素環式基を包含することが意図されると理解すべきである。
【００３４】
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子へ直接結合した場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味するものとする。
【００３５】
本明細書において、用語「本発明の化合物」は、いずれの形態であれ、すなわち、いずれの塩または非塩形態（例えば、遊離の酸もしくは遊離塩基の形態として、またはその塩、特に、薬学上許容される塩として）、およびそのいずれの物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質もしくは結晶形態、特定の多形形態、水和物（例えば、一水和物、二水和物、および半水和物）を含む溶媒和物）の、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、および種々の形態の混合物を意味する。
【００３６】
本明細書において、用語「置換されていてもよい（optionally substituted）」とは、非置換基であるか、または環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール環）、および１以上の指定された置換基で置換された基または環を意味する。
【００３７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容される塩を対象とし、ここで、
Ｒ１が、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ２が、−ＳＯＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、ここで、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、それぞれ独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
かつ、ここで、前記ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールであり、かつ、前記４〜７員ヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記５〜６員ヘテロアリールはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１または２個の窒素原子をさらに含有してもよく、かつ、前記９〜１０員ヘテロアリールはいずれも、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、１、２または３個の窒素原子をさらに含有してもよく；
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−であり、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−は、２または３個のハロ原子を含有し、かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−基の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されたフェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
Ｚは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ８およびＲ９は、隣接する原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員複素環式基を形成し、この５員複素環式基はＲ１１で置換され；
ここで、Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ１０またはＲ１１の他方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであるか；あるいは
Ｚは、
【化６】
0006026441.tif 000007
を有するピラゾリルであり、ここで、
Ｒ１２は、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ３または−ＣＦ３）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ３または−ＣＦ３）であり；
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員の炭素環または複素環を形成し、ここで、前記複素環は１個の窒素原子を含有し；
ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、この化合物はＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［（２−メトキシエチル）スルフィニル］−４−キノリンアミンまたは３−［［７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリニル］アミノ］−４−メチル−フェノール（ＷＯ９８／１３３５０およびBioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21), 5886-5893参照）ではない。
【００３８】
本発明の一実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、具体的には、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＣＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、具体的には、−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、一般には、Ｒ１はＨである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＳＯＲａである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｒａである。
【００４０】
さらなる実施形態では、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり；
ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；かつ、
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４１】
さらなる実施形態では、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４２】
さらなる実施形態では、Ｒａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルは、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒａがヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である場合には、このヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、環炭素原子により−ＳＯＲａまたは−ＳＯ２Ｒａ部分の硫黄原子に結合していると理解すべきである。
【００４４】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）、４〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員ヘテロアリール（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）、フェニル、または９〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、
前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、
前記５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有するか、または１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される第２の１個のヘテロ原子とを含有し、更なるヘテロ原子としての窒素原子を含有してもよく、かつ、
前記フェニルは、アミノで置換されていてもよい。
【００４６】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）、４〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員ヘテロアリール（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）、フェニル、および９〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
なおさらなる実施形態では、ＲａはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ独立にヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはベンジルからなる群から選独立に択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。
【００５０】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。特定の実施形態では、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１個の酸素ヘテロ原子を含有する。
【００５１】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有するか、または１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される第２のヘテロ原子とを含有し、かつ、１個の更なる窒素原子を含有してもよい。なおさらなる実施形態では、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、ここで、前記６員ヘテロアリールは１または２個の窒素原子を含有する。
【００５２】
なおさらなる実施形態では、Ｒａはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、アミノで置換されていてもよい。
【００５３】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。
【００５４】
なおさらなる実施形態では、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、ここで、
前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、かつ、
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒａは、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒａはテトラヒドロピラニルであり、ここで、前記テトラヒドロピラニル基は、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｒａはテトラヒドロフラニルであり、ここで、前記テトラヒドロフラニル基は、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｒａはピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニル基は、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、または（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００５７】
選択された実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。他の特定の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラン−３−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イル−である。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−である。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−である。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−である。選択された実施形態では、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、または２−ヒドロキシエトキシ−である。特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシエトキシ−である。
【００５９】
別の実施形態では、Ｚは、フェニルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、いずれのフェニル（フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のフェニル部分を含む）も、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換され、ここで、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはアミノカルボニルであり、ここで、
前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される。
【００６０】
具体的には、Ｚは、それぞれ独立にヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６１】
より具体的には、Ｚは、式：
【化７】
0006026441.tif 000008
を有するフェニルであり、ここで、
ＲＺ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；特に、ＲＺ１はＨまたはメチルであり；
ＲＺ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
ＲＺ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
ＲＺ４は、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。さらに特定の実施形態では、Ｚは３−メトキシ−４−クロロ−フェニルまたは２−メチル−５−（ヒドロキシメチル）−フェニルである。
【００６２】
さらに別の実施形態では、Ｚは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ８およびＲ９は隣接する原子上に位置し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員複素環式基を形成し、この５員複素環式基はＲ１１で置換され；
ここで、Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１０またはＲ１１の他方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【００６３】
具体的には、Ｚは、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。より具体的には、Ｚは、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、メチル、またはメトキシで置換されていてもよい、任意置換のベンゾチアゾール−６−イルである。特定の実施形態では、Ｚはベンゾチアゾール−６−イルである。
【００６４】
さらに別の実施形態では、Ｚは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたピリジルであり、ここで、
Ｒ８およびＲ９は、隣接する原子上に位置し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員複素環式基を形成し、この５員複素環式基はＲ１１で置換され；
ここで、Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１０またはＲ１１の他方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【００６５】
別の実施形態では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２はメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１３はＨ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ１４はＨまたはメチルである。さらなる実施形態では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ１４はＨまたはメチルである。特定の実施形態では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２はメチルであり、Ｒ１３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ１４はＨである。
【００６６】
なおさらなる実施形態では、Ｚは、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたピラゾリルであり、ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は隣接する炭素原子上に位置し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員炭素環または複素環を形成し；
ここで、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ１６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、Ｚが９員二環式ヘテロアリール基であり、ここで、前記９員二環式ヘテロアリール基は、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基の５員（ピラゾリル）環部分の置換可能な炭素環原子を介してキノリル−アミノ（ＮＲ１）部分に結合した、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、ここで、前記インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルは、その６員（フェニルまたはピリジル）環部分上で、それぞれ独立にヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたている、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容される塩を対象とする。
【００６８】
さらなる実施形態では、Ｚは、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基であり、ここで、前記Ｚ基は、それぞれ独立にクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｚは、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルまたは５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルである。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容される塩を対象とする：
【化８】
0006026441.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書に定義される通り）。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容される塩：
【化９】
0006026441.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通りであり、かつ、
ＲＺ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；特に、ＲＺ１はＨであり、
ＲＺ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
ＲＺ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、それぞれ独立にハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
ＲＺ４は、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである］
と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩において、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、かつ、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し；かつ、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−である。
【００７２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩において、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、かつ、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；かつ、
Ｒ３は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩において、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、かつ、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、または（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；かつ、
Ｒ３は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、または２−ヒドロキシエトキシ−である。
【００７４】
上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩の一実施形態では、Ｚは、３−メトキシ−４−クロロ−フェニルまたは２−メチル−５−（ヒドロキシメチル）−フェニルである。
【００７５】
上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩の別の実施形態では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２はメチルであり、Ｒ１３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ１４はＨである。
【００７６】
上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩のさらに別の実施形態では、Ｚはベンゾチアゾール−６−イルである。
【００７７】
上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩のさらに別の実施形態では、Ｚは、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルまたは５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルである。
【００７８】
本発明の具体的化合物は、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルフィニル）−４−キノリンアミン；
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
２−（（４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−７−メトキシキノリン−６−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
２−（（４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−７−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）エタノール；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（２−メトキシエチル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
Ｎ−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キノリンアミン；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キノリンアミン；
２−｛［４−｛［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−（メチルオキシ）−６−キノリニル］スルホニル｝エタノール；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キノリンアミン；
２−｛［４−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（メチルオキシ）−６−キノリニル］スルホニル｝エタノール；
Ｎ−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
２−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−７−（メチルオキシ）−６−キノリニル］スルホニル｝エタノール；
６−（イソプロピルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エチルキノリン−４−アミン；
７−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール；
７−エトキシ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチルキノリン−４−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンアミン；
７−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン；
７−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−オール；
２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール；
（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
７−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
またはその塩、特に、薬学上許容される塩である。
【００７９】
本発明の選択化合物は、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
またはその塩、特に、薬学上許容される塩である。
【００８０】
本発明の特定の化合物は、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン；
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン；具体的には、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン；
またはその塩、特に、薬学上許容される塩である。
【００８１】
本発明の代表的化合物は実施例１〜８３に示されている。
【００８２】
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、および本明細書に記載される具体的化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容される塩を含む。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含んでなる方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を対象とする。本発明はなおさらに、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するため、かつ／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の使用を対象とする。
【００８３】
式（Ｉ）の  化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有していてもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形として、またはその混合物として存在し得る。本発明の化合物にはまた、キラル炭素原子などのキラル中心、または特にキラル−ＳＯ−部分も存在し得る。本発明の化合物中に、または本明細書で示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、総ての個々の立体異性体およびその総ての混合物を包含するものとする。例えば、（Ｒ）−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミンおよび（Ｓ）−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミンはそれぞれ、６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミンに包含される。従って、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いてもよい。
【００８４】
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分離することができる。例えば、このような分離は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか、（２）立体異性体特異的試薬による選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか、または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下での、気体−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、実施することができる。当業者には、所望の立体異性体が、上記の分離手順の１つによって別の化学的存在に変換される場合は、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることが認識できるであろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成により、または不斉転換によってある鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、合成することもできる。
【００８５】
固体形態の本発明の化合物は、結晶形態、非結晶形態、またはその混合物として存在し得ると理解されるべきである。このような結晶形態はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示す場合もある。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形」として知られる。多形は、化学組成は同じであるが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、およびその他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの物理的特性が異なり得る。多形は、通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、これらを同定に使用することができる。当業者には、例えば、化合物の結晶化／再結晶化に用いる条件を変更または調節することにより、異なる多形を作製することができることが認識できるであろう。
【００８６】
その医療における使用の可能性のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学上許容される塩であることが好ましい。適切な薬学上許容される塩は、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載されているものが挙げられる。「薬学上許容される塩」の用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。
【００８７】
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含有する）場合、所望の塩形態は、当技術分野で公知の好適ないずれの方法で作製してもよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸で、またはグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸(pyranosidyl acid)で、またはクエン酸もしくは酒石酸などのαヒドロキシ酸で、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などアミノ酸で、または安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸で、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸で遊離塩基を処理することが挙げられる。
【００８８】
好適な付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、ビスメチレンサリチル酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルメート(palmate)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００８９】
他の酸付加塩の例としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、およびナフタレン−２−スルホン酸塩などのスルホン酸塩が挙げられる。
【００９０】
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形態は、当技術分野で公知の任意の好適な方法で作製することができ、その塩を無機または有機塩基で処理することを含み、好適には、無機または有機塩基はその化合物の遊離塩基の形態よりも高いｐＫａを有する。
【００９１】
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有する）場合、所望の塩は、当技術分野で公知の任意の好適な方法で作製することができ、その遊離酸をアミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することを含む。好適な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの環状アミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロへキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ならびにピペラジンから誘導される有機塩、さらには、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００９２】
ある特定の本発明の化合物は、１当量以上の酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）とともに塩を形成してもよい。本発明は、考え得る総ての化学量論的および非化学量論的塩形態をその範囲内に含む。
【００９３】
塩基性部分および酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、両性イオンの形態、塩基性部分の酸付加塩、または酸性部分の塩基塩であり得る。
【００９４】
本発明はまた、本発明の化合物のある薬学上許容される塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学上許容される塩、例えば硫酸塩への変換も提供する。
【００９５】
結晶形態である式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む）について、当業者には、薬学上許容される溶媒和物を形成することができ、それらの溶媒分子は、結晶化の過程で結晶格子中に組み込まれることが認識できるであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含んでもよく、または、それらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常、「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物、ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このような溶媒和物の総て、特に水和異物を含む。「塩、特に、その薬学上許容される塩、またはその水和物」の用語は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の水和物、式（Ｉ）の化合物の塩の水和物、および式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩の水和物を包含すると理解されるべきである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％、特には、少なくとも９８％の純度（％は重量／重量に基づく）で提供されることが好ましいことは容易に理解されるであろう。これらの化合物の不純調製物は、医薬組成物で用いるより純粋な形態を調製するために使用することができる。
【００９７】
一般合成法
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームで示される合成手順を用いることにより、または熟練の有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、本明細書で概説される反応との適合性を達成するために、必要に応じて適宜保護された適当な前駆体を用い、様々な異なる置換基を有する本発明の化合物を製造するために適用することができる。必要に応じ、続いて脱保護を行うことにより、一般的に開示される性質の化合物が得られる。これらのスキームは、式（Ｉ）の化合物についてのみ示されるが、それらは本発明の化合物の製造に用いることができるプロセスの例示である。
【００９８】
中間体（本発明の化合物の製造に用いられる化合物）は、塩として存在してもよい。従って、中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を意味する。
【００９９】
スキーム１：６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリンは、アニリンとメルドラム酸の縮合と、その後のヒドロキシキノリンへの環化によって合成することができる。ヒドロキシキノリンのクロロキノリンへの変換はＰＯＣｌ３を用いて達成することができる。
【化１０】
0006026441.tif 000011
【０１００】
スキーム２：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオールは、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンからのエポキシドの形成と、その後のチイランへの変換、それに次ぐチオールへの還元によって製造することができる。
【化１１】
0006026441.tif 000012
【０１０１】
スキーム３：β置換テトラヒドロピラニルチオールは、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから合成することができる。β位におけるアルキル化の後に、アルコールに還元することができる。ジアステレオマーの分離の後、シス異性体に対してメシル化およびチオール酸カリウムによる処理を行うことができる。還元条件下で酢酸基を除去すればチオールが得られる。
【化１２】
0006026441.tif 000013
【０１０２】
スキーム４：さらなる置換テトラヒドロピラニルチオールは、市販のピラノンからスキーム３と類似の方法に従って合成することができる。
【化１３】
0006026441.tif 000014
【０１０３】
スキーム５：二シュウ酸エチルをプロプリオニトリルでアルキル化した後にヒドラジンと縮合させると、３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルが得られる。
【化１４】
0006026441.tif 000015
【０１０４】
スキーム６：５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成は、２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸のアミド化で始めることができる。このアミドをニトリルに還元した後にヒドラゾンと反応させると、アザインダゾールが得られる。
【化１５】
0006026441.tif 000016
【０１０５】
スキーム７：置換基「Ｚ」基は、マイクロ波条件下で、または酸の存在下で加熱することにより、４−クロロキノリンを適当なアミンで処理することによって、キノリン核と結合させることができる。次に、パラジウム触媒条件下でスルフィドを導入することができる。このスルフィドをＦｅ（ＩＩＩ）Ｃｌおよび１当量の過ヨウ素酸で処理するか、または注意深くオキソンを加えることで、スルホキシドが得られる。さらに過剰量のオキソンと反応させることにでスルホンが得られる。
【化１６】
0006026441.tif 000017
【０１０６】
スキーム８：あるいは、「Ｚ」基は、パラジウムにより触媒されるスルフィドの形成の後でスルフィドの酸化の前に導入することができる。
【化１７】
0006026441.tif 000018
【０１０７】
スキーム９：別法として、「Ｚ」基は、パラジウムにより触媒されるスルフィドの形成およびスルフィドの酸化の後に、最終工程として導入してもよい。しかしながら、スキーム３および４のように、「Ｚ」基の導入後に酸化すると、Ｎ−オキシド副生成物が少なくなる場合がある。
【化１８】
0006026441.tif 000019
【０１０８】
スキーム１０：３−ブロモ−４−スルホニルアニリンは、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから合成することができる。アリールフッ素をチオールで置き換えた後、スルホンへと酸化することで、スルホニルニトロベンゼンが得られる。このニトロベンゼンを、このスキームのようにＳｎ（ＩＩ）Ｃｌで、またはスキーム７のように鉄／酢酸で還元してアニリンとすることができる。
【化１９】
0006026441.tif 000020
【０１０９】
スキーム１１：７−ブロモキノリンは、適当なニトロベンゼンを介して合成することができる。ニトロベンゼンをアニリンに還元した後、メルドラム酸と反応させることでイミンを得、これを環化してヒドロキシキノリン核とすることができる。クロリドへの官能基化は、ＰＯＣｌ３と反応させることによって起こり得る。その後、最終工程として「Ｚ」基を導入することができる。
【化２０】
0006026441.tif 000021
【０１１０】
スキーム１２：４，７−ジクロロ−６−ヨードキノリンは、アニリンをジエチル［（エチルオキシ）メチリデン］プロパン二酸と縮合させた後に環化してアリールエステルとすることにより合成することができる。加水分解またはエステルおよび脱炭酸に次いで、ヒドロキシキノリンのクロロキノリンへの変換はＰＯＣｌ３を用いて達成することができる。
【化２１】
0006026441.tif 000022
【０１１１】
スキーム１３：７−メトキシキノリンの脱メチル化は、キノリンをイソプロピルチオール酸ナトリウムで処理することによって達成することができる。
【化２２】
0006026441.tif 000023
【０１１２】
スキーム１４：ヒドロキシエチル置換キノリンは、スキーム１３のヒドロキシルキノリンをアルキル化することによって合成することができる。
【化２３】
0006026441.tif 000024
【０１１３】
スキーム１５：あるいは、ヒドロキシエチル置換基を導入するためのアルキル化は、「Ｚ」基またはスルホンを導入する前に行うことができる。
【化２４】
0006026441.tif 000025
【０１１４】
スキーム１６：７−ジフルオロメトキシキノリンは、メトキシキノリンを脱メチル化した後に、ワンポットでの一連のアルキル化／脱炭酸によりジフルオロメトキシ基を導入することによって形成することができる。
【化２５】
0006026441.tif 000026
【０１１５】
スキーム１７：ヒドロキシメチル置換ピラゾール含有化合物は、まず、キノリン核に３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを導入し、次に、アルコールへと還元することによって合成することができる。
【化２６】
0006026441.tif 000027
【０１１６】
スキーム１８：ヒドロキシル化スルホンは、７−メトキシ置換基の脱メチル化の際に、内部環化を受けて環状スルホンを形成することができる。
【化２７】
0006026441.tif 000028
【０１１７】
スキーム１９：６−テトラヒドロピラニルスルホニル含有キノリンは、直接アルキル化されて、具体的には、Ｒ３基がアルキル基（ＭｅまたはＥｔ）である場合に、α−メチル基を導入することができる。
【化２８】
0006026441.tif 000029
【０１１８】
本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）に関連する発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎（具体的には、関節リウマチ）、炎症性腸障害（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、若年発症および腸管外炎症性腸疾患の治療、固形器官（具体的には、腎臓）における、また、心臓手術、臓器移植、敗血症および他の発作によって誘発される応答性虚血における虚血再潅流傷害の予防、肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、および自己免疫肝炎）、アレルギー性疾患（喘息など）、移植反応（移植片対宿主病など）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、および多発性硬化症など）、ならびに肉芽腫性障害（サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患など）の治療に特に有用であり得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスの治療に特に有用であり得る。
【０１２０】
ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患もしくは障害の治療、またはより広義には、限定されるものではないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶の予防などを含む免疫媒介疾患の治療は、単剤療法として、または二剤または多剤併用療法で、特に難治性症例の治療の場合には、当技術分野で公知の治療上有効な量で投与してよい抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて、本発明の化合物を用いて達成することができる。
【０１２１】
例えば、本発明の化合物は、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシスを治療するためにはコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて；クローン病を治療するためには抗ＴＮＦ生物製剤もしくは他の抗炎症生物製剤と組み合わせて；または潰瘍性大腸炎を治療するためには５−ＡＳＡ（メサラミン）もしくはスルファサラジンと組み合わせて；またはウェゲナー肉芽腫症もしくはサルコイドーシスもしくは間質性肺疾患を治療するためには低用量コルチコステロイドおよび／もしくはメトトレキサートと組み合わせて；または関節リウマチを治療するためには生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−６など）と組み合わせて；またはＩＣＥ熱を治療するためには抗ＩＬ６および／もしくはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
【０１２２】
好適な抗炎症薬の例としては、コルチコステロイド、特に、低用量コルチコステロイド（デルタゾン(Deltasone)（商標）（プレドニゾン）など）および抗炎症生物製剤（アクテルマ(Acterma)（商標）（抗ＩＬ６Ｒ  ｍＡｂ）およびリツキシマブ(Rituximab)（商標）（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）など）が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬の例としては、抗ＴＮＦ生物製剤（エンブレル(Enbrel)（商標）エタネルセプト(etanecerpt)）、ヒュミラ(Humira)（商標）（アダリムマブ）、レミケード(Remicade)（商標）（インフリキシマブ）およびシンポニー(Simponi)（商標）（ゴリムマブ）など）が挙げられる。
【０１２３】
本発明はまた、療法において使用するため、具体的には、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙されている疾患および障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学上許容される塩を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙されている疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【０１２５】
治療上「有効な量」とは、そのような治療を必要とする患者に投与された場合に、本明細書で定義されるように、治療を行うのに十分である化合物の量を意味するものとする。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量とは、それを必要とするヒトへ投与された場合に、ＲＩＰ２キナーゼの活性を、その活性によって媒介される病態が軽減、緩和または予防されるように、調節または阻害するのに十分である本発明の薬剤の量である。そのような量に相当するある化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生物学的半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、当業者であれば慣例的に決定することができる。同様に、治療期間および化合物の投与期間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬理学的特徴）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに用いられる具体的な組成および方法によって異なるが、当業者であれば決定することができる。
【０１２６】
「治療する」または「治療」は、患者の病態の少なくとも緩和を意味するものとする。病態の緩和のための治療方法としては、例えば、媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、治療、または治癒のための、従来から許容されているいずれの方法での本発明の化合物の使用も含む。本発明の化合物を用いる治療に対して特に感受性を示し得る具体的な疾患および障害は、本明細書に記載されている。
【０１２７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、好適ないずれの投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入によるもの以外の投与経路を意味し、通常は、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入は、口腔を介した吸入であれ鼻腔を介した吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与は、皮膚への適用を含む。
【０１２８】
本発明の化合物は、一回で投与されてもよいし、または複数の用量が一定の期間にわたって種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日当たり１、２、３、または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物に対する好適な投与計画は、当業者により決定することができる、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態学的特性によって異なる。加えて、本発明の化合物に対する好適な投与計画は、そのような計画が実施される継続期間も含めて、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および技能の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、そのような当業者であれば、その投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、または個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、好適な投与計画を調整することが必要であることが理解されるであろう。
【０１２９】
療法に用いる場合、本発明の化合物は、必須ではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物へと処方される。従って、本発明はまた、本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物も対象とする。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の有効量が抽出され、続いて粉末、シロップ、および注射用溶液などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形として調製し、包装されてもよい。例えば、経口適用の場合、１以上の錠剤またはカプセル剤を投与してよい。医薬組成物の用量は、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容される塩）の少なくとも治療上有効な量を含有する。単位投与形として調製される場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、通常、本発明の化合物の１つを含有する。しかし、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２以上の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、１以上の更なる薬理活性化合物をさらに含んでいてもよい。
【０１３２】
本明細書において、「薬学上許容される賦形剤」とは、組成物への形状または粘稠性の付与に関与する物質、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合された場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならず、それにより、患者に投与された場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物が得られる結果となる相互作用が回避される。さらに、各賦形剤は、当然、それを薬学上許容されるものとするのに十分高い純度でなければならない。
【０１３３】
本発明の化合物および１または複数の薬学上許容される賦形剤は、通常、所望の投与経路による患者への投与に適合された投与形へ処方される。従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ、粉末、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サッシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与用に適合されたもの、（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与用に適合されたもの、（３）経皮パッチなどの経皮投与用に適合されたもの、（４）坐剤などの直腸内投与用に適合されたもの、（５）エアゾールおよび溶液などの吸入用に適合されたもの、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用に適合されたものが挙げられる。
【０１３４】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択された特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能について選択してもよい。例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の作製を助けるその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の作製を助けるその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者に投与された後、本発明の１または複数の化合物を、身体のある器官または部分から、身体の別の器官または部分へ運搬または輸送することを助けるその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるその能力に関して選択してもよい。
【０１３５】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、直打用滑沢剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、消香剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬学上許容される賦形剤は、２つ以上の機能を働かせることができ、処方物中に存在する賦形剤の量、および処方物中に存在する他の成分の種類に応じて、別の機能を働かせ得ることを認識するであろう。
【０１３６】
当業者であれば、本発明において使用するための適当な量で好適な薬学上許容される賦形剤を選択することを可能とする当技術分野の知識および技能を有している。さらに、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者が利用可能ないくつかの資料が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１３８】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または充填剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法の調製ならびに使用のための指針を提供するものである。本発明の特定の実施形態にを記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることを認識するであろう。
【０１４０】
本明細書に記載される中間体および最終化合物の名称は、ソフトウェア命名プログラムを用いて作成した。当業者であれば、場合によっては、このプログラムは、構造で示された化合物をその化合物の１つの互変異性体として命名することを認識するであろう。命名された化合物または構造で示された化合物を指す場合にはいつも、そのような化合物の総ての互変異性体およびその互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解するべきである。
【０１４１】
以下の実験の記載では、以下の略語を用いる場合がある。
【０１４２】
【表１】
0006026441.tif 000030
0006026441.tif 000031
【０１４３】
調製１
６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリン
【化２９】
0006026441.tif 000032
工程１．  ５−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：  オルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）中、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を１０５℃で１時間還流した。次に、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１０．５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、還流をさらに１時間続けた。この懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させて５−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た（１７ｇ、４９ｍｍｏｌ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.68 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (dd, J= 8.6 Hz, 2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.23 (br. s., 1H)。
【０１４４】
工程２．  ６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−４−キノリノール：  ２３０℃のジフェニルエーテル（６８ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）に５−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後にヘキサンに注いだ。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。この褐色固体を真空下で一晩乾燥させ、６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−４−キノリノールを得た（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 3.94 (s, 3H), 5.99 (dd, J= 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 7.4 Hz, 5.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.68 (br. s., 1H)。MS (m/z) 254, 256 (M+H+)。
【０１４５】
工程３．  ６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリン：  オキシ塩化リン（７．７３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−４−キノリノール（４．１７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を１１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、撹拌しながら、氷を含む飽和炭酸ナトリウムにゆっくり注いだ。得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎ、一晩真空乾燥させて６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリンを得た（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ、収率９７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。MS (m/z) 272, 274 (M+H+)。
【０１４６】
以下の中間体も類似の方法で製造することができる。
【化３０】
0006026441.tif 000033
【０１４７】
調製２
６−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン
【化３１】
0006026441.tif 000034
６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリン（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉試験管内のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。６−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン沈殿を濾過し、乾燥させて褐色固体を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br. s., 1H), 10.42 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (m/z) 347, 349 (M+H+)。
【０１４８】
以下の化合物を類似の方法で製造した。エタノールに加え、イソプロパノールを溶媒として用いてもよい。
【化３２】
0006026441.tif 000035
【０１４９】
調製３
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール
【化３３】
0006026441.tif 000036
工程１：  １，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン：  二口ＲＢＦ（５００ｍＬ）内のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２８．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、ＮａＨ（５．１９ｇ、１３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少量ずつ加えた。撹拌を１時間続けた後、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（４．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz , クロロホルム-d) δ: 1.52 - 1.59 (m, 2 H) 1.89 (ddd, J=13.20, 8.40, 4.67 Hz, 2 H) 2.71 (s, 2 H) 3.79 - 3.95 (m, 4 H)。
【０１５０】
工程２：  ６−オキサ−１−チアスピロ［２．５］オクタン：  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（２００ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で４時間撹拌および加熱した。反応過程で生じた沈殿を濾過した。濾液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色の油状物６−オキサ−１−チアスピロ［２．５］オクタンを得た（２１６ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ、収率９５％）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 3.97 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J = 11.5, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.22 (ddd, J = 13.4, 9.5, 3.9 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H)。
【０１５１】
工程３：  ４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール：  ＴＨＦ（５ｍＬ）中、６−オキサ−１−チアスピロ［２．５］オクタン（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１時間撹拌した後、０℃に冷却し、水（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０ｇ）で精製し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出させて目的生成物（９４ｍｇ、４６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 3.78 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 4H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.73 (m, 3H), 1.51 (s, 3H)。
【０１５２】
調製４
トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール
【化３４】
0006026441.tif 000037
工程１：  ３−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン：  −７８℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（３．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。５分間撹拌した後、上記の溶液にＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ＭｅＩ（６．２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃に温め、２時間維持した後、１０分間室温まで温め、その後、再び０℃に冷却した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中１０〜２０％Ｅｔ２Ｏを用いてシリカゲルカラム（１００ｇ）で精製し、橙色の油状物３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを得た（２．２ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、収率９６％）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.12 - 4.32 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 2H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (dt, J = 17.1, 6.1 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１５３】
工程２：  トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  ＤＣＥ（５０ｍＬ）中、３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（３．４ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム（１００ｇ）で精製し、２つの生成物を得た（これらの構造をｎＯｅ実験によって確認した）。
【０１５４】
トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０６ｍｇ、収率９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.97 (d, J =13.39 Hz, 3 H) 1.63 - 1.87 (m, 3 H) 3.10 (d, J =11.37 Hz, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H)。
【０１５５】
シス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（７９０ｍｇ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.96 (d, J =6.57 Hz, 3 H) 1.58 - 1.66 (m, 1 H) 1.92 (m, J =12.66, 4.64, 2.46, 2.46 Hz, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 3.35 (td, J =9.85, 4.55 Hz, 1 H) 3.44 (td, J =11.87, 2.27 Hz, 1 H) 3.86 (dd, J =12.25, 3.66 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H)。
【０１５６】
工程３：  メタンスルホン酸シス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル：  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、シス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（７８０ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化メタンスルホニル（０．６３ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油状物メタンスルホン酸シス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１．４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、収率１０７％）を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
【０１５７】
工程４：  エタンチオ酸トランス−Ｓ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）：  ＤＭＡ（８ｍＬ）中、メタンスルホン酸シス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（８８２ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で２４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油状物（ＴＬＣで単一のスポット）を目的生成物エタンチオ酸トランス−Ｓ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率９９％）として得、これを精製せずに次の工程に用いた。
【０１５８】
工程５：  トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール：  アンモニア（ＭｅＯＨ１０．４００ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ中２．０Ｍ）をエタンチオ酸トランス−Ｓ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（４４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を４０℃で１２時間加熱した。完了したところで、この混合物を真空濃縮して橙色の固体を得た。この固体を、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用い、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（２５ｇ）で精製して、目的生成物トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオールを得た（７１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率２１．２７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.02 - 1.08 (m, 3 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 3.13 (m, J =9.00, 4.28, 4.28, 2.40 Hz, 1 H) 3.42 - 3.58 (m, 2 H) 3.64 (dt, J =11.49, 4.48 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H)。
【０１５９】
調製５
（２Ｒ，，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール
【化３５】
0006026441.tif 000038
工程１：  ２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：  ＤＣＥ（６０ｍＬ）中、２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．８８ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（８．１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して目的生成物２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを無色の油状物として得た（３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、収率９８％）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 1.19 - 1.26 (m, 6 H) 1.83 (d, J =12.13 Hz, 2 H) 1.93 (dd, J =12.00, 4.67 Hz, 2 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 - 3.85 (m, 1 H) 3.93 (m, 1 H)。
【０１６０】
工程２：  メタンスルホン酸２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル：  ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（２．１６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（６．４２ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。この反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯシリカカラム（４０ｇ）で精製し、白色固体メタンスルホン酸２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを得た（２．１７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、収率４５．２％）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 1.26 (d, J =6.06 Hz, 6 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 2.12 (dd, J =12.13, 4.80 Hz, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.42 - 3.59 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H)。
【０１６１】
工程３：  エタンチオ酸Ｓ−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）：  ＤＭＡ（２５ｍＬ）中、メタンスルホン酸２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（２．１７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（２．３８０ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（５０ｇ）で精製し、目的生成物エタンチオ酸Ｓ−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を得た（１．９３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、収率９８％）。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.03 - 4.09 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.65 - 1.71 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H); MS (m/z) 189 (M+H+)。
【０１６２】
工程４：  （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール：  アンモニア（ＭｅＯＨ６．３７ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ中２．０Ｍ）をエタンチオ酸Ｓ−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応はゆっくり進行しており、４０℃でさらに４時間加熱した後、真空濃縮し、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯ（シリカゲルカラム２５ｇ）で精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオールを得た（３０８ｍｇ、収率７９％）。この構造をｎＯｅ実験によって確認した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.20 (d, J =6.32 Hz, 6 H) 1.58 - 1.77 (m, 5 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.88 - 4.04 (m, 2 H)。
【０１６３】
以下の中間体を、工程２で塩化メタンスルホニルではなく塩化ｐ−トルエンスルホニルを用い、類似の方法で合成した。
【化３６】
0006026441.tif 000039
【０１６４】
調製６
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミン
【化３７】
0006026441.tif 000040
方法Ａ：  ３．９ｍＬのＤＭＦ中、６−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした密閉バイアルに１００℃で１６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層に分けた。有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０％〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミンを得た（８０ｍｇ、３５％）。MS(m/z) 385(M+H+)。また、１，４−ジオキサンを溶媒として用いてもよい。最初のキノリンがＨＣｌ塩である場合には、等量のトリエチルアミンを加えてもよい。
【０１６５】
方法Ｂ：  別法として、カップリング反応を次のように行ってもよい：ジオキサン（０．１Ｍ）中キノリン（１当量）の溶液に、（オキシジベンゼン−２，１−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１〜２当量）、チオール（１．２当量）、およびトリエチルアミン（１〜３当量）を加えた。フラスコを窒素でパージし、窒素下、３時間９０℃で加熱した後、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層を塩化メチレン中、２５％ＥｔＯＨ、次いで塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の油状物を得た。残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。
【０１６６】
以下の類似体を類似の方法で製造した。
【０１６７】
【表２】
0006026441.tif 000041
【０１６８】
調製７
【化３８】
0006026441.tif 000042
工程１．  ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボキサミド：  ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かした後、０℃でＤＭＦ（８８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦを加えた後、塩化オキサリル（２６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空濃縮した。得られた黄色の液体を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、およびこの溶液にＮＨ３（ガス）（１９．４ｇ、１１４０ｍｍｏｌ）を３０分間通した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた白色混合物を濾過し、濾液を濃縮し、目的生成物を白色固体として得た（１８ｇ、収率８９％）。MS (m/z) 175 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.53 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.88 (s, 1 H)。
【０１６９】
工程２．  ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル：  ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボキサミド（１８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させた後、０℃でトリエチルアミン（３１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に０℃でトリフルオロ無水酢酸（ＴＦＡＡ）（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２０分後に、この白色のカルボキサミド出発材料は消失し、反応の完了を示した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して褐色の残渣を得た。この残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３３０ｇカラム）により精製した。採取した画分を合わせ、濃縮して目的生成物を白色固体として得た（１５ｇ、収率９６％）。MS (m/z) 157 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.68 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H)。
【０１７０】
工程３．  ５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン：  ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（１５．３ｇ、９８ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３００ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン一水和物（１６．８２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）、次いで塩酸（ジオキサン中４Ｎ）（０．２４４ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間維持し、得られた黄色の結晶性固体を濾取した（１２．５ｇ、収率８４％）。MS (m/z) 153 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.56 (s, 2 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.39(m, 1 H), 12.07 (s, 1 H)。
【０１７１】
調製８
【化３９】
0006026441.tif 000043
工程１：  ２−ブロモ−１−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−ニトロベンゼン：  ＤＭＦ（４５ｍＬ）中、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパンチオール（８．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコに、炭酸カリウム（１０．３７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３日間５０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、濃縮乾固して２−ブロモ−１−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−ニトロベンゼンを得た（１９ｇ、６６ｍｍｏｌ、収率９８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
【０１７２】
工程２：  ２−ブロモ−４−ニトロフェニル１，１−ジメチルエチルスルホン：  ＭｅＯＨ（８９ｍＬ）および水（８９ｍＬ）中、２−ブロモ−４−ニトロフェニル１，１−ジメチルエチルスルフィド（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコに、オキソン（４９ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この時にさらなる量のオキソン（２５ｇ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を追加した。２４時間後、オキソン（２５ｇ）を追加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭ（１回）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、２バッチのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ、１２０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−ブロモ−４−ニトロフェニル１，１−ジメチルエチルスルホンを得た（９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、収率５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 1.35 (s, 9 H)。
【０１７３】
工程３：  ３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アニリン：  ＭｅＯＨ（４９ｍＬ）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１７ｇ、７３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２４ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５時間後、この反応物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ（約７５ｍＬ）で注意深く中和した。酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、この混合物を少量ずつ濾過した（白色沈殿が濾紙を詰まらせる）。この濾液を層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アニリンを得た（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率９０％）。MS (m/z) 236, 238 (M-tブチル+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 2 H), 1.25 (s, 9 H)。
【０１７４】
以下の中間体を類似の方法により合成した。
【化４０】
0006026441.tif 000044
【０１７５】
調製９
【化４１】
0006026441.tif 000045
【０１７６】
３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アニリン：  酢酸（２２１ｍＬ）中、２−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン（１８．６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（１１．１３ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。この反応物を一晩、室温までゆっくり温めた後、撹拌しながら、水（１５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、および２Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）にゆっくり注いだ。この褐色溶液、発泡が収まり、溶液がｐＨ約１０となるまで固体炭酸ナトリウム（約３００ｇ）をゆっくり加えた。この溶液を分液漏斗に移し、層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮乾固して３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アニリンを得た（１０．５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、収率６３．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.19 (s, 3 H)。MS (m/z) 250, 252 (M+H)。
【０１７７】
調製１０
【化４２】
0006026441.tif 000046
工程１：  ｛［（３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチル：  ３−クロロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を［（エチルオキシ）メチリデン］プロパン二酸ジエチル（１９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）に溶かし、還流冷却器下で１６０℃に４時間加熱した。その後、冷却器を外してＥｔＯＨを沸騰蒸発させた。１時間後、これを室温まで冷却したところ固化したので、これを砕き、その固体をヘキサンに懸濁させた。この混合物を濾過し、濾過ケーキをヘキサンで数回洗浄し、灰色の固体を得た（２３ｇ、９１％）。MS (m/z) 424.0 (M+H)+。
【０１７８】
工程２：  ７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチル：  ２４０℃のジフェニルエーテル（１００ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）に、｛［（３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチル（１８ｇ、４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を５時間加熱した後、室温まで冷却した。室温に達した後に、この反応物をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した。この濾過ケーキをヘキサン（２×１００ｍＬ）ですすいだ後、真空下で乾燥させた（６．７ｇ、４１％）。
【０１７９】
工程３：  ７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボン酸：  ７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチル（６．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に懸濁させた。その後、この反応物を７０℃に一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、その間にこれをある程度濃縮し、ＴＨＦを除去した。次に、この水溶液を、濃ＨＣｌを用いて酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、この濾過ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、一晩真空下で乾燥させて目的生成物を得た（６．４ｇ、９３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ14.78 (s, 1H), 13.47 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【０１８０】
工程４：  ７−クロロ−６−ヨード−４−キノリノール：  ２４０℃のジフェニルエーテル（４４ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）に、７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−キノリンカルボン酸（６．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を３時間加熱した後、一晩室温まで冷却した。この反応物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、音波処理を施した。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて目的生成物を得た（４．９ｇ、７１％）。MS (m/z) 306.0 (M+H)+。
【０１８１】
工程５：  ４，７−ジクロロ−６−ヨードキノリン：  ７−クロロ−６−ヨード−４−キノリノール（４．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５０ｍＬ、５３６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、室温で７２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることにより、注意深くクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｍＬ）ですすいだ。この材料を真空下で乾燥させた後、ＤＣＭに溶かし、シリカゲル上で濃縮した。このドライロード材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を濃縮して目的生成物を白色固体として得た（３．４ｇ、６３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS (m/z) 323.9 (M+H)+。
【０１８２】
調製１１
３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【化４３】
0006026441.tif 000047
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中、プロピオノニトリル（１ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中ＬＤＡ（１０．８９ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１時間撹拌した後、−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中、シュウ酸ジエチル（２．６５ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、０℃に温めた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。その後、３Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝５とした。２層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ある程度濃縮すると黄色の沈殿が生じ、濾過した。残った溶媒を除去して褐色の油状物を得た。残渣としての油状物およびヒドラジン（１．１４０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）およびベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、ディーンスタークトラップを用いて１６時間還流した。１．５ｍＬの水が回収された。この反応物を室温まで冷却し、この溶液をデカントして、フラスコの底の沈殿から除去した。溶媒を真空下で除去し、ブライン（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油状物を得た。この反応からの沈殿をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとで分液し、層に分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、上記の油状物と合わせ、真空下で溶媒を除去して白色固体の３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．９２ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を目的生成物として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z) 170 (M+H+)。
【０１８３】
実施例１
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン
【化４４】
0006026441.tif 000048
工程１．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン：  ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８．６ｇ、４５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８９５ｍＬ）の混合物を１０分間窒素でパージした。２−メチル−２−プロパンチオール（ｔＢｕＳＨ；２２．７５ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で４日間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで予め湿らせたシリカゲルプラグで、溶出剤として１００％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュした。生成物含有画分をＭｅＯＨで摩砕し、合わせて６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−メトキシキノリンを得た（３７．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率６９．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H)。MS (m/z) 282。
【０１８４】
工程２．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリン：  ＥｔＯＡｃ（３１５ｍＬ）および水（３１５ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（１８．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（４４．６ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮乾固し、最少量の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ３４０ｇシリカカラムにロードし、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１、３４０ｇ、２０分間１００％ＥｔＯＡｃ、その後０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。最も夾雑物の少ない画分を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで摩砕して６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリンを得た（１５．２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H)。MS (m/z) 314。
【０１８５】
工程３．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン：  ＥｔＯＨ（７４．９ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（４．７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９９８ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２滴）を加えた。この反応物を７０℃で４２時間加熱した。この反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウムとで分液した。水層をＤＣＭ（１回）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１回）で洗浄し、濃縮乾固した。この材料を１：１アセトニトリル／水（６０ｍＬ）（２回）で摩砕し、真空炉で一晩乾燥させて６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミンを得た（４．３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、収率７３．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.41 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.24 - 1.38 (m, 9 H)。MS (m/z) 389。
【０１８６】
実施例２
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルフィニル）−４−キノリンアミン
【化４５】
0006026441.tif 000049
５分間撹拌したアセトニトリル（１ｍＬ）中、塩化鉄（ＩＩＩ）（１ｍｇ、６μｍｏｌ）およびＮ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％  ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製した。精製された材料はいくらかの過酸化スルホンを含んでいたので、逆相ＨＰＬＣにより再精製してＮ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルフィニル）−４−キノリンアミンを得た（１０ｍｇ、１２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br. s., 1H), 9.43 - 9.62 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 4H)。MS (m/z) 401 (M+H+)。
【０１８７】
実施例３
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン
【化４６】
0006026441.tif 000050
工程１：  ４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）キノリン：  ６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリン（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルチオール（０．２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、１０分間、窒素でパージした。８０℃で一晩加熱した後、反応は約５０％が完了したに過ぎず、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）を追加した。反応物を１０分間、窒素でパージし、チオール（２９０μＬ）を加え、反応物を１００℃で一晩加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃとチオ硫酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム（５：１、２Ｍ）水溶液とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカにドライロードした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））により精製し、４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）キノリンを得た（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H)。MS (m/z) 282 (M+H)。
【０１８８】
工程２：  ６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン：  ４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）キノリン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８．９ｍＬ）の混合物を２滴の濃ＨＣｌで処理し、８０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭに懸濁させ、濾過し、６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率５０％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.05 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 12.67 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.44 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.30 (s, 9 H)。MS (m/z) 357 (M+H)。
【０１８９】
工程３：  ６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン：    ６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン（１８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．９ｍＬ）、水（２４６μｌ）およびオキソン（１５９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、合わせた有機層をシリカゲルにドライロードし、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ、１２ｇ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、９６ｍｇの目的生成物と６５ｍｇの１：１  ＳＭ／Ｐｄｔを得た。この６５ｍｇの１：１  ＳＭ／ＰｄｔをＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびオキソン（３０ｍｇ）で処理した。この反応物を１時間撹拌した。再びこの反応物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、合わせた有機液を９６ｍｇの９２％純度の材料と合わせ、シリカゲルにドライロードし、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ、４ｇ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、６−［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミンを得た（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.21 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.40 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H)。MS (m/z) 373 (M+H)。
【０１９０】
このスルホンは、工程３において全当量のオキソンを加えることにより生成することができる。
【０１９１】
以下の例を、上記の製法および／または市販の供給源からの適当なキノリンを用いて始め、類似の方法で製造した。
【０１９２】
【表３】
0006026441.tif 000051
【０１９３】
実施例５
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン
【化４７】
0006026441.tif 000052
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルオキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびオキソン（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に取り、室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより完了が示された際に、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を、ＭＰ−カーボネート樹脂を用いて中和し、これを濾去し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を各２ｍＬの水およびＭｅＣＮに溶かした。この溶液に音波処理を施し、得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させて標題の化合物を得た（２９ｍｇ、１７％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 3.74 - 3.88 (m, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.69 (m, 4H); MS (m/z) 417 (M+H+)。
【０１９４】
別法として、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨを、４：１〜１：１  有機液：水性液の様々な割合で溶媒混合物中の有機成分として用いてもよい。
【０１９５】
以下の例を、上記の製法または市販の供給源からの適当なキノリンを用いて始め、類似の方法で製造した。
【０１９６】
【表４】
0006026441.tif 000053
0006026441.tif 000054
【０１９７】
実施例１２
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−オール
【化４８】
0006026441.tif 000055
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−チオール酸ナトリウム（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ中、１５０℃で３時間加熱した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６％〜７５％  ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製した。これらの画分を回収し、濃縮して油状物を得た。この粗混合物を分取ＴＬＣ（ｉＰｒＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨで溶出）で精製した。所望のスポットを掻き取り、この生成物をＭｅＯＨに溶かし、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、生成物を黄色固体６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−オールとして単離した（２３ｍｇ、収率１４％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.86 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.93 (s, 3 H)。MS (m/z) 375 (M+H+)。
【０１９８】
実施例１３
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン
【化４９】
0006026441.tif 000056
工程１：  ４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）キノリン：
方法Ａ：  ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリン（１．８７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を密閉試験管内で１０分間、脱酸素化した。２−メチル−２−プロパンチオール（０．６２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（ｖ／ｖ  ５：１）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た（１．５１ｇ、８５％）。MS(m/z) 282(M+H)+。別法として、この反応は、塩基としてＮａＨＣＯ３を用いるか、または溶媒として１，４−ジオキサンを用いて行うこともできる。反応温度は基質に基づき５０℃〜１００℃の範囲である。
【０１９９】
方法Ｂ：  別法として、カップリング反応を次のように行ってもよい：ジオキサン中キノリン（１当量）（０．１Ｍ）の溶液に、（オキシジベンゼン−２，１−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２５当量）、チオール（１．２当量）、およびトリエチルアミン（３当量）を加えた。このフラスコを窒素でパージし、窒素下、９０℃で３時間加熱した後、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層を塩化メチレン中２５％ＥｔＯＨ、次いで塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の油状物を得た。残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した。
【０２００】
工程２：  ４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）キノリン：  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）キノリン（１．０３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびオキソン（３．３７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。反応が完了したところで、これを濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た（０．４６ｇ、収率３９％）。MS(m/z) 314(M+H)+。別法として、この反応は、ＴＨＦ：水またはＥｔＯＡｃ：水の溶媒系（４：１、２：１、または１：１）を用いて行うこともできる。
【０２０１】
工程３：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン：  ４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）キノリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を２滴の濃ＨＣｌと合わせ、８０℃に一晩加熱した。この混合物をＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過した。この濾過ケーキをＥｔ２Ｏですすいだ。その後、回収した固体をＭｅＯＨに溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂を用いて遊離塩基化した。この樹脂を濾去し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して目的生成物を黄色固体として得た（９３ｍｇ、３２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.54 (br. s., 1H), 10.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.33 (s, 9H);  MS (m/z) 430 (M+H)+。
【０２０２】
別法として、この反応は、溶媒としてＮＭＰもしくはイソプロピルアルコールを用いて、かつ／またはマイクロ波リアクター内で１５０℃に加熱することにより行うこともできる。溶媒としてＮＭＰを用いる場合には、反応混合物は精製用の逆相ＨＰＬＣに直接注入した。
【０２０３】
以下の例を、上記の製法および／または市販の供給源からの適当なキノリンを用いて始め、類似の方法で製造した。
【０２０４】
【表５】
0006026441.tif 000057
0006026441.tif 000058
0006026441.tif 000059
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0006026441.tif 000066
【０２０５】
実施例６６
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンアミン
【化５０】
0006026441.tif 000067
工程１：  ５−（｛［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：  ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリメチル（２４ｍＬ）の混合物を還流下で２時間還流し、この時に３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アニリン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。この濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて５−（｛［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た（３．５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、収率７２．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.31 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H)。MS (m/z) 404, 406 (M+H)。
【０２０６】
工程２：  ７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリノール：  ２４０℃のジフェニルエーテル（１７ｍＬ）の入った三口フラスコに、５−（｛［３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、この反応物を室温まで放冷し、ヘキサンで希釈し、濾過した。粗生成物をＤＣＭに溶かし、シリカにドライロードし、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜２０％ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を濃縮して７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリノールを得た（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率３１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.09 (br. s., 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.92 - 8.10 (m, 2 H), 6.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H)。MS (m/z) 302, 304 (M+H)。
【０２０７】
工程３：  ７−ブロモ−４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キノリン：  ７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリノール（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１２．３００ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で加熱した。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、残存するＰＯＣｌ３が総て中和されるまで注意深く処理した。この混合物を濾過し、沈殿を乾燥させ、単離して７−ブロモ−４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キノリンを得た（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.07 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.02 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H)。MS (m/z) 320, 322 (M+H)。
【０２０８】
工程４：  Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンアミン：  ７−ブロモ−４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キノリン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（２３４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）を合わせ、マイクロ波にて１５０℃で１０分間加熱した。この反応物を濃縮乾固してＮ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−７−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンアミンをＨＣｌ塩として定量的収量で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.69 (br. s., 1 H), 9.55 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.54 - 8.63 (m, 2 H), 8.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H)。MS (m/z) 434, 436 (M+H)。
【０２０９】
以下の例を、上記の製法および／または市販の材料からの適当なキノリンを用い、上記の例と同様の方法で合成した。
【０２１０】
【表６】
0006026441.tif 000068
【０２１１】
実施例７３
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン
【化５１】
0006026441.tif 000069
工程１．Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン：  イソプロパノール（２ｍＬ）中、４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）キノリン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に１５０℃で１５分間、マイクロ波を照射した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してＮ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミンを得た（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δppm 1.28 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.90 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.6 Hz, 2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。MS (m/z) 396 (M+H+)。
【０２１２】
工程２．  Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン：  ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびオキソン（０．３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、２０〜３０％アセトニトリル／水  ０．１％ＴＦＡ、４０ｍＬ／分、１０分）により精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩を飽和炭酸ナトリウムで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させて、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミンを得た（０．０４０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２６．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.32 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 6.90 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.6 Hz, 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)。MS (m/z) 428 (M+H+)。
【０２１３】
実施例７４
２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール
【化５２】
0006026441.tif 000070
ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−オール（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５．４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（４７．３μｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（６％〜７５％  ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製した。回収した画分を蒸発乾固して２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール（１５．６ｍｇ、収率２２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 9.23 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.1, 4.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。MS (m/z) 418, 419 (M+H+)。
【０２１４】
実施例７５
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン
【化５３】
0006026441.tif 000071
工程１．  ６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール：  ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に取り、その後、ＢＢｒ３（５．２０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応物をマイクロ波により２時間、１００℃に加熱した。この反応物を撹拌したＭｅＯＨ中に注意深くピペットで移した。その後、この懸濁液を濃縮した。これを５０ｍＬのＭｅＯＨに取り、濾過した。この濾過ケーキをＭｅＯＨで１回すすぎ、真空下で乾燥させて標題の化合物を得た（４．８２ｇ、９９％）。MS (m/z): 258, 260 (M+H+)。
【０２１５】
工程２．  ６−ブロモ−４−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン：  ６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１．３４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（２．５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩８０℃に加熱した。これを室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を淡褐色固体として得た（７５０ｍｇ、２０％）。MS (m/z): 308, 310 (M+H+)。
【０２１６】
工程３．  ６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン：  ６−ブロモ−４−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に取り、その後、２滴の濃ＨＣｌを加えた。この反応物を一晩８０℃に加熱した後に濃縮した。その後、残渣を５ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、音波処理を施し、濾過した。この固体をＤＣＭで洗浄し、目的生成物を黄色固体として得た（８２０ｍｇ、８４％）。MS (m/z): 383, 385 (M+H+)。
【０２１７】
工程４．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン：  バイアルに６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン（４１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６１．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２８４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、バイアルの排気と窒素の再充填を行った。その後、１，４−ジオキサン（５０００μｌ）、次いでｔ−ブチルチオール（１３３μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を一晩９５℃に加熱した。さらにマイクロ波にて３０分間１２０℃で加熱し、反応を完全に行わせた。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を黄褐色固体として得た（４３０ｍｇ、９７％）。MS (m/z): 393 (M+H+)。
【０２１８】
工程５．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン（４３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）に取り、その後、オキソン（７７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応物を濃縮した。次に、残渣をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製した材料をＭｅＯＨに溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂を用いて遊離塩基化した。混合物をこの樹脂上に一晩置き、樹脂を濾去し、ＭｅＯＨですすいだ。その後、濾液を濃縮して標題生成物を黄色固体として得た（１６４ｍｇ、３２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.51 (br. s., 1H), 10.44 (br. s., 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 73 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (m/z): 425 (M+H+)。
【０２１９】
以下の例を、上記の例と同様の方法で合成した。
【０２２０】
【表７】
0006026441.tif 000072
【０２２１】
実施例７７
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール
【化５４】
0006026441.tif 000073
工程１．  ２−（（６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）エタノール：  ６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール（１０００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（２３２ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（０．３３ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩８０℃に加熱した。その後、これを室温まで冷却し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色固体として得た（９７０ｍｇ、８３％）。MS (m/z): 302, 304 (M+H+)。
【０２２２】
工程２．  ２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）エタノール：  ２−（（６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）エタノール（０．９７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（０．５８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、および２滴の濃ＨＣｌを合わせ、マイクロ波により３０分間１５０℃に加熱した。これをシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体として得た（５６０ｍｇ、４０％）。MS (m/z): 416, 418 (M+H+)。
【０２２３】
工程３．  ２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール：  バイアルに２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）エタノール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを排気し、窒素を３回再充填した後、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルチオール（３０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩９０℃に加熱した。これを室温まで冷却し、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色の薄膜として得た（９０ｍｇ、８４）。MS (m/z): 426.1 (M+H+)。
【０２２４】
工程４．  ２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール：  ２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした後、水（３ｍＬ）、次いでオキソン（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを濃縮し、残渣を２ｍＬの１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに取り、シリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（４２ｍｇ、４３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (m/z): 458 (M+H+)。
【０２２５】
実施例７８
（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化５５】
0006026441.tif 000074
工程１：  ３−｛［６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル塩酸塩：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（４２０ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２４９ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）２滴を加えたＥｔＯＨに溶かし、この反応混合物を８０℃で５時間加熱した後、室温まで冷却した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、風乾し、３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル塩酸塩（５８６ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 - 1.38 (m, 12 H) 2.13 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.55 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 9.24 (br. s., 1 H) 11.33 (br. s., 1 H) 14.10 (br. s., 1 H) 14.76 (br. s., 1 H)); MS (m/z) 447 (M+H+)。
【０２２６】
工程２：  （３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：  ３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５１８ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、水（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｎ、０．１ｍＬ）、およびＮＨ４Ｃｌ（飽和、０．４ｍＬ）で順次急冷した。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ＩＳＣＯ（シリカゲルカラム、１０ｇ）で、ＥｔＯＡｃ中１０〜２０％の（ＩＰＡ中１０％水酸化アンモニウム）を用いて精製し、目的生成物（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを灰白色固体として得た（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１９．１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.32 (s, 9 H) 1.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.48 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.21 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.41 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 12.48 (br. s., 1 H); MS (m/z) 405 (M+H+)。
【０２２７】
実施例７９
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン
【化５６】
0006026441.tif 000075
工程１：  ４−クロロ−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン：  炉で乾燥させたＲＢＦに４−クロロ−７−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン（４５０ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（４．１４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．３４５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間かけて室温まで温めた。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応物をＤＣＭ（２回）で抽出し、ブライン（１回）で洗浄し、シリカゲルにドライロードした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１  ０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５０ｇカラム）により精製し、４−クロロ−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン（１２５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率２２．１０％）を得たところ、８３％の純度に過ぎなかったが、そのまま次の工程を続行した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.02 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.91 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 3.45 (td, J=11.9, 1.8 Hz, 2 H), 2.77 - 2.91 (m, 3 H), 1.90 - 2.11 (m, 2 H), 1.51 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 1.43 (s, 3 H)。MS (m/z) 340。
【０２２８】
工程２：  Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン：  ＥｔＯＨ（１２２１μｌ）中、４−クロロ−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６．２９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を１滴の濃ＨＣｌ（０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、３日間７０℃に加熱した。この反応物を水およびＤＭＳＯで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％アセトニトリル／水  ｗ／  ０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物含有画分を濃縮乾固し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理し、濃縮乾固し、Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン２トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１２．７４％）を固体として得た。NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.25 (br. s., 1 H), 12.71 (br. s., 1 H), 11.28 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 8.56 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J=11.6, 4.3 Hz, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.36 - 1.56 (m, 5 H)。MS (m/z) 415。
【０２２９】
以下の例を、上記の例と同様の方法で合成した。
【０２３０】
【表８】
0006026441.tif 000076
【０２３１】
医薬組成物
実施例Ａ
【０２３２】
錠剤は従来の方法を用いて作製し、以下のように調剤する。
成分                        １錠当たりの量
実施例１の化合物                  ５ｍｇ
微晶質セルロース              １００ｍｇ
ラクトース                    １００ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン  ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
合計                          ２３７ｍｇ
【０２３３】
実施例Ｂ
カプセル剤は従来の方法を用いて作製し、以下のように調剤する。
成分                        １錠当たりの量
実施例３の化合物                １５ｍｇ
乾燥デンプン                  １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
合計                          １９５ｍｇ
【０２３４】
生物学的アッセイ：
蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発し、ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を、蛍光標識ＡＴＰ競合リガンドとの競合によって定量した。全長ＦＬＡＧ  ＨｉｓタグＲＩＰＫ２を、バキュロウイルス発現系から精製し、ＫＤａｐｐａｒｅｎｔの２倍の最終アッセイ濃度で用いた。ＷＯ２０１１／１２００２５に記載の通りに調製した蛍光標識リガンド（５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸を、５ｎＭの最終アッセイ濃度で用いた。酵素およびリガンドはいずれも、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ中の溶液として調製した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製し、１００ｎＬをマルチウェルプレートの各ウェルに分注した。次に、５μＬのＲＩＰＫ２を、最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、５μＬの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の２倍で各反応液に加え、室温で少なくとも１０分間インキュベートした。最後に、蛍光偏光の測定が可能な装置でサンプルの読み取りを行った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照の阻害率（％）として表した。
【０２３５】
濃度／用量応答試験では、正規化したデータの当てはめを行い、従来の技術を用いてｐＩＣ５０を求めた。最低２回の試験でｐＩＣ５０の平均をとって平均値を求めた。
【０２３６】
上記の方法を用いて決定した場合、実施例１〜８３の化合物は、５．０〜９．０の間のｐＩＣ５０を示し、例えば、実施例１および実施例７４の化合物は、上記方法においてＲＩＰ２キナーゼを阻害し、平均のｐＩＣ５０はそれぞれ８．２および８．６であった。
【０２３７】
ＦＬＡＧ  ＨｉｓタグＲＩＰＫ２の作製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体共役セリン−トレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ、クローンＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ  ２２１）。Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ＬＲクローニングを用い、インビトロジェン社により記載されているプロトコールに従って、デスティネーションベクターｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含まれるＮ末端ＦＬＡＧ−６Ｈｉｓの下流でＲＩＰＫ２の部位特異的組換えを行った。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ（商標）（インビトロジェン社）を用い、製造者のプロトコールに従って行った。
【０２３８】
Ｓｆ９細胞は、振盪フラスコにて、Ｅｘｃｅｌｌ  ４２０（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、Ｋａｎｓａｓ、ＵＳ；Ａｎｄｏｖｅｒ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ  ＵＫ）増殖培地中、２７℃、８０ｒｐｍで、バイオリアクターへの播種に十分な量となるまで増殖させた。これらの細胞を、有効容量５０リットルのバイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳ；Ｓｃｈｉｅｄａｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にて、２７℃、溶存酸素３０％、および撹拌速度６０〜１４０ｒｐｍで、およそ３．７×ｅ６細胞／ｍＬの細胞濃度で必要な量が得られるまで増殖させた。これらの昆虫細胞に、感染多重度（ＭＯＩ）１２．７でバキュロウイルスを感染させた。４３時間の発現期間、培養を継続した。感染細胞を、流量８０リットル／時にてＶｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心分離機を用いて２５００ｇで遠心分離することにより増殖培地から取り出した。細胞ペレットを直ちに冷凍し、その後、精製に用いた。
【０２３９】
精製手順Ｉ：  ９．８３×１０１０の昆虫細胞を、１．４Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＮａＦ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＬ／リットル  プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（ＥＭＤ  Ｇｒｏｕｐ；ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳ；Ｄａｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）に再懸濁させ、氷上にて、ダウンスホモジナイザーで処理した。次に、この懸濁液を、４℃、４７，９００ｇで２時間の遠心分離により明澄化した。この溶解液をデカントして不溶性ペレットから除去し、１０カラム容量のバッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＬ／リットル  プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬのＦＬＡＧ−Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）上に、線流速１６ｃｍ／時でロードした。次に、このカラムを１５カラム容量のバッファーＡで洗浄し、６カラム容量のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ  ３ＸＦＬＡＧペプチド）を用い、線流速５７ｃｍ／時で溶出させた。対象とするタンパク質を含有することがＳＤＳ−ＰＡＧＥによって確認された画分を、１０ｋＤａ  ＭＷＣＯ  ＳｎａｋｅＳｋｉｎプリーツ付き透析チューブを用いて、５ＬのバッファーＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテルは含まない）に対して一晩透析し、３×ＦＬＡＧペプチドをこの調製物から除去した。この精製工程により、合計１１．３ｍｇのタンパク質が得られ、ＲＩＰＫ２は、ゲルデンシトメトリースキャニング(gel densitometry scanning)によれば４０％の純度で存在しており、同定はペプチドマスフィンガープリンティングによって行った。この調製物中の主要な混入タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量分解種として同定された。
【０２４０】
精製手順ＩＩ：１００ｇの細胞（１０リットル規模の発酵）を冷凍および解凍し、１Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ、３ｍｌプロテアーゼ  阻害剤カクテル）に再懸濁させ、１０，０００ｐｓｉで１回の高圧ホモジナイゼーション（Ａｖｅｓｔｉｎ）により溶解させた。次に、この懸濁液を、４℃、３５，０００ｇで４５分間の遠心分離により明澄化した。上清を遠心分離により回収し、バッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で予め平衡化した５ｍｌの抗ＦＬＡＧ−Ｍ２樹脂とともにインキュベートした。４℃で１時間、タンパク質を結合させた後、この樹脂を、２５ｍｌの使い捨てカラムに充填した。各カラムを２５ｍｌのバッファーＡで洗浄し、１０ｍｌ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌ  Ｆｌａｇペプチド）で溶出させた。この溶出プールを濃縮して１ｍｌとし、スーパーデックス２００（１６／６０）サイズ分画カラムに適用した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析結果に従って、全長ＲＩＰＫ２を含有する画分を回収した。この精製工程により１．３６ｍｇ／Ｌの８０％純度ＲＩＰＫ２タンパク質が得られ、同定はペプチドマスフィンガープリンティングにより行った。
【０２４１】
生物学的in vivoアッセイ
ＲＩＰ２阻害剤の有効性は、齧歯類においてin vivo評価を行うこともできる。マウスへのＬ１８−ＭＤＰの腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を誘発することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。Ｌ１８−ＭＤＰ処置マウス／ラットにおける炎症反応のレベルは、血清中および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ−１β）の増加の測定、ならびに腹腔（Ｌ１８−ＭＤＰがｉ．ｐ．投与された場合）への好中球流入の測定により、従来の技術を用いてモニタリングされる。処置を行った齧歯類でのＬ１８−ＭＤＰ誘発性炎症反応の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、次に、血清中および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ−１β）、ならびに腹腔（Ｌ１８−ＭＤＰがｉ．ｐ．投与された場合）への好中球流入を、従来の技術を用いて測定および比較することによって示すことができる。
【０２４２】
例えば、ラット（試験化合物または対照化合物で各８個体／投与群）に、実施例１の化合物０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、実施例５の化合物０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇおよび陽性対照として用いる化合物（実施例１および実施例５ではそれぞれプレドニゾロンおよび参照化合物）を予め経口投与した後、前投与の０．２５時間後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／個体）を投与した。この試験においてラットから採取した全血サンプル中の、複合サイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）は、抗体に基づく検出（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム）を用いて測定した。複合サイトカイン応答は、ビヒクル（Ｌ１８−ＭＤＰ）で処置したマウスにおいて見られた応答に対して相対的に測定される４つのサイトカインの平均応答として計算し、図１および２に平均±平均の標準誤差（ｎ＝８個体／群）として表す。
【０２４３】
さらに、実施例２３の化合物０．００３〜３ｍｇ／ｋｇ、実施例３１の化合物０．０３〜３０ｍｇ／ｋｇ、および陽性対照として用いる参照化合物をラットに予め経口投与し（試験化合物または対照化合物で各８個体／投与群）、次いで、前投与の０．２５時間後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／個体）またはビヒクルを投与した。この試験においてラットから採取した全血サンプル中のサイトカインレベル（ＩＬ８）は、抗体に基づく検出（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム）を用いて測定した。サイトカイン応答は、ビヒクル処置マウスにおいて見られた応答に対するパーセンテージとして計算し、図３および４に平均±平均の標準誤差（ｎ＝８個体／群）として表す。
【図１】
0006026441.tif 000080
【図２】
0006026441.tif 000081
【図３】
0006026441.tif 000082
【図４】
0006026441.tif 000083