(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植デバイスであって、
ａ．生体適合性ポリマーを含み且つ露出した長手方向シース表面並びに露出した近位端表面及び遠位端表面を有するアウターシース；及び
ｂ．生物活性剤を含み且つ以下の：
ｉ．シースによって完全に囲まれた長手方向コア表面；及び
ｉｉ．長手方向コア表面から外側方向へ延びてアウターシースに少なくとも部分的に突出し且つ長手方向ローブ表面を有する長手方向ローブ
を有するインナーコア
を含み、その際、長手方向ローブはインナーコア長にわたり延びており、長手方向ローブ表面の少なくとも一部が、長手方向コア表面の任意の部分よりも露出した長手方向シース表面に近い、前記移植デバイス。
【請求項２】
インナーコアが露出した近位コア端表面又は露出した遠位コア端表面を有する、請求項１に記載の移植デバイス。
【請求項３】
移植デバイスが円柱形である、請求項１又は２に記載の移植デバイス。
【請求項４】
インナーコアがアウターシースと実質的に同延である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の移植デバイス。
【請求項５】
長手方向ローブがアウターシースに部分的にのみ突出して延びている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の移植デバイス。
【請求項６】
長手方向ローブ表面の一部がアウターシースによって囲まれ、且つ長手方向ローブ表面の一部が露出されている、請求項１から５までのいずれか１項に記載の移植デバイス。
【請求項７】
アウターシースの生体適合性ポリマーがポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、混合物、又はブレンドを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の移植デバイス。
【請求項８】
インナーコアが、アウターシースの生体適合性ポリマーと同じ又は異なる生体適合性ポリマーを含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の移植デバイス。
【請求項９】
インナーコアの生体適合性ポリマーがポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、混合物、又はブレンドを含む、請求項８に記載の移植デバイス。
【請求項１０】
アウターシースがインナーコアの生物活性剤と同じ又は異なる生物活性剤を含む、請求項１から９までのいずれか１項に記載の移植デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年６月３０日に出願された、先行の米国仮出願第６１／３６０，１４０号の優先権の利益を主張し、その全内容は本出願に援用されている。
【０００２】
背景
生分解性移植デバイスは、しばしば生分解性ポリマーマトリックス又はマトリックス内に分散又は配置された生物活性剤を含む生分解性ポリマーマトリックスを含む。生物活性剤は、多数の異なる機構及び放出プロフィールを通してマトリックスから放出され得る。これらの移植デバイスは、特定の療法に適合したプロフィールの放出に非常に有用である。例えば、移植デバイスは、日又はさらには月などの期間にわたり生物活性剤を放出するための持続放出プロフィールを提供し得る。
【０００３】
移植デバイスは、ほとんどの種類の生物活性剤に適合している。しかしながら、最新の設計の多くの移植デバイスは、特定の生物活性剤にとって達成可能な種々の放出プロフィールの数を制限している。従って、放出プロフィールを特定の療法に柔軟に適合させることが可能な新規な設計を特徴とする改良された移植デバイスが要求されている。これらの要求及び他の要求は、本発明によって満たされる。
【０００４】
概要
本移植デバイスは、生体適合性ポリマーを含み且つ露出した長手方向シース表面及び露出した近位端表面及び遠位端表面を有するアウターシース；及び生物活性剤を含み且つ：ｉ．シースによって完全に囲まれた長手方向コア表面；及びｉｉ．長手方向コア表面からアウターシースにかけて少なくとも部分的に延びており且つ長手方向ローブ表面を有する長手方向ローブを有するインナーコアを含み、その際、長手方向ローブ表面の少なくとも一部が、長手方向コア表面部分よりも露出した長手方向シース表面に近い。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ】図１Ａは、アウターシースにかけて部分的に延びているコアローブを有する移植デバイスの等角図である。アウターシースは、アウターシースが任意の形状を有し得ることを示すために仮想線で示されている。
【図１Ｂ】図１Ｂは、アウターシースまで完全に延びており且つ露出した長手方向コア表面を規定するコアローブを有する移植デバイスの等角図である。アウターシースを再び仮想線で示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａ又は図１Ｂの変形であり、任意のコア−ローブ形状を有し得る、インナーコアと組み合わせたアウターシースの種々の可能な形状を仮想線で示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、図１Ａ又は図１Ｂの変形であり、任意のコア−ローブ形状を有し得る、インナーコアと組み合わせたアウターシースの種々の可能な形状を仮想線で示す。
【図１Ｅ】図１Ｅは、図１Ａ又は図１Ｂの変形であり、任意のコア−ローブ形状を有し得る、インナーコアと組み合わせたアウターシースの種々の可能な形状を仮想線で示す。
【図２Ａ】図２Ａは、図１Ａ又は図１Ｂの変形であり、インナーコアを仮想線で示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、インナーコアの種々の形状を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、インナーコアの種々の形状を示す。
【図２Ｄ】図２Ｄは、インナーコアの種々の形状を示す。
【図２Ｅ】図２Ｅは、インナーコアの種々の形状を示す。
【０００６】
発明の詳細な説明
以下の用語が本出願に使用されており、以下の意味を有する。
【０００７】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又はその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、上記の要素又は工程を包含するが、他の要素又は工程を除外しないことを示唆する。
【０００８】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数の指示語を含む。
【０００９】
成分の「質量パーセント」は、反対のことを明示しない限り、成分が含まれる配合物又は組成物の全質量を基準とする。
【００１０】
「任意の」又は「任意に」は、後述の事象又は状況が起こり得る又は起こり得ないことを意味する。
【００１１】
範囲は、「およその（約）」特定の値から又は「およその（約）」特定の値までとして表すことができる。かかる範囲は、特別な特定の値から又は特別な特定の値までの範囲及び「およその（約）」特定の値から又は「およその（約）」特定の値までの範囲を含む。例えば、「約」１〜「約」２の範囲は、１〜２の範囲、並びに約１〜約２の範囲を含む。範囲は、一般に、終点を含む、範囲内の全ての整数を含むことを意図するものである。
【００１２】
用語「移植デバイス」とは、デバイスの少なくとも１つの寸法が少なくとも１ｍｍの長さである物品を意味する。例えば、デバイスは、１ｍｍ〜５０ｍｍ、１．２ｍｍ〜４５ｍｍ、１．４ｍｍ〜４２ｍｍ、１．６ｍｍ〜４０ｍｍ、１．８ｍｍ〜３８ｍｍ、又は２．０ｍｍ〜３６ｍｍ、５．０ｍｍ〜３３ｍｍ、又は１０ｍｍ〜３０ｍｍである１つの寸法を有し得る。他の例は、少なくとも３ｃｍ、又は１０ｃｍ、２０ｃｍ、又は更に３０ｃｍ以下又はそれ以上の１つの寸法を有する移植デバイスを含む。移植デバイスの直径は、例えば、１ｍｍ〜５０ｍｍの寸法であってよい。
【００１３】
用語「生体適合性」とは、対象に対して実質的に非毒性である物質及びその分解生成物を意味する。
【００１４】
「生分解性」とは、溶解性の種に分解する材料又は生理的な条件下で、それ自体が対象に対して非毒性（生体適合性）であり且つ対象によって代謝される、除去される、又は排出されることが可能な、より小さい単位又は化学種に分解する材料を意味する。
【００１５】
「生物活性剤」とは、生物活性を有する薬剤を意味する。生物学的製剤は、処置、診断、治療、緩和、予防（即ち、予防学的に）、改善、変調するために、又は病気、疾患、感染等に他の好ましい効果を与えるために使用されてよい。生物活性剤はまた、生物活性になるか又は所定の生理学的な環境に置かれた後に更に生物活性になる、対象の構造又は機能に影響を与える薬剤（プロドラッグを含む）を含む。
【００１６】
「露出した」表面とは、移植デバイスが体液又は組織などに使用される時に、雰囲気又は別の周囲媒体に曝される外表面を意味する。
【００１７】
「シース」とは、インナーコアの少なくとも一部をデバイスの長手軸に沿って囲う、インナーコアの被覆物を意味する。「シース」は単一の層又は多数の層を有してよい。
【００１８】
本発明の移植デバイスは、生物活性剤が特定の療法に適合され得るプロフィールを放出することを可能にする。典型的なコア−シース移植物とは異なり、本発明の移植デバイスは、１つ以上のローブがコアからアウターシースにかけて少なくとも部分的に延びていることを特徴とする。かかる移植デバイスの特定の設計に応じて、種々の放出プロフィールが達成され得る。コアがアウターシースにかけて少なくとも部分的に延びているので、コア中の生物活性剤は露出した表面に向けて外側に拡散し得る。かかる拡散経路は、移植デバイスの一定の位置からの生物活性剤の放出速度を増加させ得る。インナーコアから露出した表面までの拡散経路は、インナーコアとアウターシースの設計を変更することによって変えることができる。
【００１９】
ここで図１Ａを参照すると、移植デバイス１０Ａは、露出した長手方向シース表面１４Ａ、露出した近位端表面１６Ａ、及び露出した遠位端表面（図示せず）を有するアウターシース１２Ａを含む。アウターシース１２Ａは部分的に又は完全にインナーコア１８Ａを囲む。インナーコア１８Ａは、アウターシース１２Ａによって完全に囲まれた長手方向コア表面２０Ａを規定する。長手方向ローブ２２Ａは、外見上、長手方向コア表面２０Ａからアウターシース１２Ａにかけて部分的に延びている。長手方向ローブ２２Ａは長手方向ローブ表面２４Ａを規定する。
【００２０】
インナーコア１８Ａはまた、近位端表面２６Ａと遠位端表面（図示せず）を規定する。近位端表面２６Ａ又は遠位端表面はアウターシース１２Ａによって囲まれてよい。あるいは、これらの表面のいずれかが露出した表面であってよい。近位端表面２６Ａと遠位端表面（図示せず）の両方が露出されて、露出したコア近位シース端表面１６Ａ及び露出した遠位シース端表面（図示せず）と実質的に同一平面にある場合、インナーコア１８Ａはアウターシース１２Ａと実質的に同一の広がりを有する。
【００２１】
長手方向ローブ表面２４Ａの少なくとも一部は、長手方向コア表面２０Ａの一部よりも露出した長手方向シース表面１４Ａに近い。長手方向ローブ２２Ａは、アウターシース１２Ａの長さだけ延びてよい。図１Ａでは、長手方向ローブ２２Ａは、インナーコア表面２０Ａから離れて露出した長手方向シース表面１４Ａに向けて延びているが、アウターシース１２Ａまで完全に延びていない、即ち、アウターシース１２Ａは長手方向コア表面２０Ａだけでなくローブ表面２４Ａをも囲んでいる。しかしながら、ローブ表面２４Ａは、長手方向コア表面２０Ａの任意の部分よりも長手方向シース表面１４Ａに近い。
【００２２】
反対に、長手方向ローブ２２Ａは、アウターシース１２Ａまで完全に延びてもよい。図１Ｂについては、移植デバイス１０Ｂは、例えば、図１Ａに示した全ての要素（アウターシース１２Ｂ、シース表面１４Ｂ、末端表面１６Ｂ、インナーコア１８Ｂ、コア表面２０Ｂ、末端表面２６Ｂ）を含み、その際、長手方向ローブ２２Ｂはアウターシース１２Ｂまで完全に延びており且つ長手方向ローブ表面２４Ｂを規定し、該表面はこの場合、アウターシース１２Ｂによって囲まれていない露出表面である。
【００２３】
アウターシース１２Ａ（及び１２Ｂ）は仮想線で表され、アウターシース１２Ａの形状が制限されないことを示す。アウターシース１２Ａは任意の形状を有してよい。図１Ａ及び図１Ｂの変形は、六角形のアウターシース（図１Ｃ）、八角形のアウターシース（図１Ｄ）、又は円柱形（又は卵形）のアウターシース（図１Ｅ）を含んでよく、その際、例えば、全ての他の要素（アウターシース１２、シース表面１４、末端表面１６、インナーコア１８、コア表面２０、ローブ表面２４、及び末端表面２６）は図１Ａ及び図１Ｂと同じである。
【００２４】
同様に、図２Ａに関して、インナーコアは、インナーコアが任意のコア−ローブ形状を有し得ることを示すために仮想線で表されている。インナーコアも、任意のインナーコア−ローブ形状がアウターシース形状と共に使用されることを示すために図１Ｃ〜図１Ｅにおいて仮想線で表されている。幾つかの非限定例のインナーコア形状は図２Ｂ〜図２Ｅに示されており、アウターコアを再び仮想線で示し、その際、全ての他の要素（アウターシース１２、シース表面１４、末端表面１６、インナーコア１８、コア表面２０、ローブ表面２４、及び末端表面２６）は図１Ａ及び図１Ｂと同じである。図２Ｄ及び図２Ｅについては、２つ以上の長手方向ローブが、外見上アウターシースにかけて少なくとも部分的に延びてよい。図２Ｅのインナーコア長手方向表面は、ローブが（２０）に一致するインナーコア表面である。
【００２５】
アウターシース及び場合によりインナーコアは、生分解性でもある生体適合性ポリマーを含む。ポリマーの分子量は、分子量が生分解性ポリマーの生分解速度に影響を及ぼすことを考慮すると重要であり得る。生物活性剤放出の拡散機構の場合、全ての薬剤がポリマーから放出されて、その後、分解するまで、ポリマーはそのままであり得る。薬剤もポリマーが分解するにつれてポリマーから放出され得る。ポリマーを適切に選択することによって、得られるポリマーが拡散放出及び生分解放出の両方を示すように配合することができる。分子量は、当該技術分野で公知の方法、例えば、ゲル透過クロマトグラフィー、粘度、光散乱、及び他の方法によって測定することができる。
【００２６】
ポリマーは、被験者又は生物媒質中に存在するとすぐに、所望の時間間隔内で分解するように配合することができる。例えば、時間間隔は、約１日未満から約１ヶ月までであってよい。より長い時間間隔は６ヶ月にまで及び、例えば、約０ヶ月〜約６ヶ月、又は約１ヶ月〜約６ヶ月で分解するポリマーを含む。ポリマーはまた、２年までの又はそれ以上のより長い時間間隔で、例えば、約０年〜約２年、又は約１ヶ月〜約２年で分解し得る。
【００２７】
所望の生物活性剤の放出機構は、ポリマーの選択又は移植デバイスの設計に影響を及ぼし得る。例えば、生体適合性ポリマーは、移植デバイスが対象に移植された後の所望の経過時間に、生物活性剤を放出する又は放出させるように選択することができる。例えば、生物活性剤の活性が低下し始めるので、生物活性剤の活性が部分的に低下する時に、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％又は少なくとも７５％低下する時に、生物活性剤の活性が相当に低下する時に、又は生物活性剤の活性が完全になくなる又はもはや活性ではない時に、生物活性剤の活性が低下し始める前に、生物活性剤を放出する又は放出させるようにポリマーを選択することができる。
【００２８】
シース又はコアに含まれるべき好適なポリマーの例としては、限定されずに、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシバレレート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリホスフェート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリカーボネート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリアルキレンアルキレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリケタール、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカリド、又はポリビニルピロリドンが挙げられる。他の非生分解性であるが耐久性を有するポリマーとして、限定されずに、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン等が挙げられる。同様に、他の適した非生分解性ポリマーとして、限定されずに、シリコーン及びポリウレタンが挙げられる。
【００２９】
移植デバイスは、種々のポリサッカリド、例えば、セルロース、変性セルロース、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでよい。移植デバイスはまた、アミラーゼ、スターチ、マルトデキストリン、グリコーゲン、キチン、又は変性ポリサッカリド、例えば、疎水性変性ポリサッカリドを含んでよい。疎水性変性ポリサッカリドの例としては、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル側鎖、飽和側鎖、不飽和側鎖、脂肪酸側鎖等で疎水性変性したマルトデキストリンが挙げられる。
【００３０】
他の特定の適したポリマーの例としては、ＣＡＭＥＯポリマー（エステルアミドポリマー）、ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥポリマー、及びＳＹＮＢＩＯＳＹＳポリマー（エステルウレタンポリマー）が挙げられる。更なる例としては、側鎖を有する又は有していないポリエステル、例えば、ペンダントメチル基を有する、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、及びＣ２〜Ｃ１２側鎖を有するグリコリド、例えば、ヘキシル変性グリコリドが挙げられる。
【００３１】
更に特定の適したポリマーの例としては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）又はポリ（ヒドロキシブタレート）を含有するコポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレート又はポリヒドロキシバレレートを含有するコポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）、並びにそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、又はブレンドのうち１種以上が挙げられる。
【００３２】
コポリマーも使用してよく、その例は、１種以上の親水性又は水溶性ポリマーのブロックを含むもの、例えば、限定されずに、１種以上のブロックと組み合わせた、ポリエチレングリコール、（ＰＥＧ）、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、別の生体適合性又は生分解性ポリマーはラクチド、グリコリド、カプロラクトン、又はそれらの組み合わせを含む。
【００３３】
ポリマーは乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、ジオキサノン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、又はこれらの組み合わせの残基を１つ以上含み得る。ラクチドベースポリマーは、任意のラクチド残基、例えば、ラクチドの全てのラセミ体及び立体特異的な形態、例えば、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチド、又はそれらの混合物を含み得る。ラクチドを含む有用なポリマーとしては、限定されずに、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド）；及びポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）；又はコポリマー、ターポリマー、これらのポリマーの組み合わせ、又はブレンドが挙げられる。ラクチド／グリコリドポリマーは、都合よく、ラクチド及びグリコリドモノマーの開環を介して溶融重合によって製造できる。更に、ラセミ体ＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、及びＤ−ラクチドポリマーは市販されている。Ｌ−ポリマーは更に結晶質であり且つＤＬ−ポリマーよりもゆっくりと再吸収する。グリコリド及びＤＬ−ラクチド又はＬ−ラクチドを含むコポリマーの他に、Ｌ−ラクチドとＤＬ−ラクチドとのコポリマーも市販されている。ラクチド又はグリコリドのホモポリマーも市販されている。
【００３４】
生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又はポリ（ラクチド）とポリ（グリコリド）との混合物である場合、ポリマー中のラクチド及びグリコリドの量は変化し得る。例えば、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、又は８０〜１００モル％のラクチド及び０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、又は３０〜４０モル％のグリコリドを含有してよく、その際、ラクチド及びグリコリドの量は１００モル％である。例えば、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であってよく、その際、比はモル比である。
【００３５】
ポリマーはポリ（カプロラクトン）又はポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってもよい。例えば、ポリマーはポリ（ラクチド−カプロラクトン）、例えば、９５：５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってよく、その際、比はモル比である。
【００３６】
インナーコア又はアウターシースは生物活性剤を含んでよい。インナーコア及びアウターシースが生物活性剤を含む場合、生物活性剤は同じか又は異なってよく、且つ同じ又は異なる量で存在してよい。幾つかの療法では、生物活性剤をインナーコア内でのみ有することが望ましい。多種多様な生物活性剤を使用してよい。典型的には、生物活性剤は、通常、デバイスが分解又は生体分解（bioerode）するにつれて、移植デバイスから放出され得るものであるが、上記の通り、単純な拡散機構を通して放出することもできる。ポリマー及び生物活性剤の処理は、薬剤が緊密に混合されるか又は例えば、均質に又は殆ど均質に、ポリマー全体に分散されるような条件下で実施することができる。あるいは、ポリマー及び生物活性剤の処理は、薬剤がデバイス上に配置されるか又はデバイスの一部だけに配置されるような条件下で実施することができる。従って、ポリマーは、生物活性剤が豊富な領域と豊富ではない領域とを含み得る。デバイスは、多くの生物活性剤を単独で又は組み合わせて含み得る。
【００３７】
隣接する組織又は体液中に放出可能な、種々の形態の生物活性剤を使用してよい。液体又は固体の生物活性剤を使用してよい。生物活性剤は活性成分の塩を含んでよい。そのため、生物活性剤は酸性、塩基性、又は両性の塩であってよい。それらは非イオン性分子、極性分子、又は水素結合可能な分子の複合体であってよい。生物活性剤は、例えば、非荷電分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミド、ポリマー薬物結合体の形で、又は有効な生物学的又は生理学的活性を提供する他の形で組成物中に含まれてよい。
【００３８】
生物活性剤の例としては、限定されずに、小分子、ペプチド、タンパク質、例えば、ホルモン、酵素、抗体、受容体結合タンパク質、抗体フラグメント、抗体結合体、核酸、例えば、アプタマー、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸又は同種物、アンチセンス核酸アナログ又は同種物、ＶＥＧＦ阻害剤、大環状ラクトン、ドーパミン作動薬、ドーパミンアンタゴニスト、低分子量化合物、高分子量化合物、又は抱合型生物活性剤が挙げられる。
【００３９】
他の生物活性剤としては、同化作用剤、制酸剤、抗喘息薬、抗コレステロール及び抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、下痢止、嘔吐抑制、抗感染剤、例えば、抗菌剤及び抗生物質、抗炎症剤、抗躁剤、代謝拮抗剤、制嘔吐剤、抗腫瘍剤、抗肥満剤、抗精神病薬、解熱剤及び鎮痛薬、鎮痙剤、抗血栓剤、咳止め、抗尿酸剤（anti-uricemic agent）、狭心症治療剤、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、大脳拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張剤（bronchiodilator）、細胞毒性薬、充血除去薬、利尿薬、診断薬、赤血球生成薬、去痰剤、胃腸鎮静剤、血糖上昇剤、催眠薬、血糖降下薬、免疫修飾剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、筋神経薬、末梢血管拡張剤、向精神薬、鎮静剤、刺激薬、甲状腺及び抗甲状腺剤、組織増殖剤、子宮弛緩剤、ビタミン、又は抗原性物質が挙げられる。
【００４０】
更に他の生物活性剤としては、アンドロゲン阻害剤、ポリサッカリド、成長因子、ホルモン、抗血管形成誘導因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイド、エフェドリン、リン酸コデイン、モルヒネ硫酸コデイン、ミネラルサプリメント、コレスチラミン（cholestryramine）、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、及びワクチンが挙げられる。
【００４１】
生物活性剤として使用できる代表的な薬剤としては、限定されずに、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、治療抗体、アンチカリン（anticalin）、除感作物質、抗原、抗感染薬、例えば、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス性、抗菌性、駆虫性、抗真菌性の物質及びそれらの組み合わせ、抗アレルギー性物質、アンドロゲンステロイド、充血緩和薬、睡眠薬、ステロイド系抗炎症剤、抗コリン薬、交感神経興奮薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神興奮薬、精神安定薬、ワクチン剤、エストロゲン、プロゲステロン剤、体液性作用剤、プロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用薬、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、降圧剤、アドレナリン遮断薬、栄養剤、抗ＴＮＦ薬及びベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げられる。薬剤は、更に、刺激薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬及び類似物として作用し得る物質であってよい。
【００４２】
他の生物活性剤としては、限定されずに、鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、及び類似物；麻酔薬、リドカイン、キシロカイン、及び類似物；拒食症薬（anorexics）、デキセドリン(dexadrine)、酒石酸フェンジメトラジン、及び類似物；抗関節炎薬、例えば、メチルプレドニソロン、イブプロフェン、及び類似物；抗喘息薬、例えば、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、及び類似物；抗生物質、例えば、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、及び類似物；抗真菌剤、例えば、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、及び類似物；抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、アマンタジン、及び類似物；抗癌剤、例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、及び類似物；抗凝固薬、例えば、ヘパリン、ワルファリン、及び類似物；抗痙攣薬、フェニトインナトリウム、ジアゼパム、及び類似物；抗うつ薬、例えば、イソカルボキサジド、アモキサピン、及び類似物；抗ヒスタミン薬、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、及び類似物；抗精神病薬、例えば、クロザピン、ハロペリドール、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピマラート（topimarate）、ブプロピオン、セルトラリン、アルプラゾラム、ブスピロン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、イロペリドン（iloperidone）、及び類似物；ホルモン、例えば、インスリンとして、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、糖質コルチコイド、アンドロゲン、及び類似物；精神安定剤、例えば、ソラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド、及び類似物；鎮痙薬、例えば、ベラドンナアルカロイド、塩酸ジシクロミン、及び類似物；ビタミン及びミネラル、例えば、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２、及び類似物；心血管系薬剤、例えば、塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸脱水素酵素、及び類似物；ペプチド及びタンパク質、例えば、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンギオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（erythopoeitin）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノーゲン、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、エンブレル（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、アルファ−グルコシダーゼ、セラチム（Cerazyme）／セレドース（Ceredose）（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、ガンマグロブリン、構造タンパク質、血液製剤のタンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体、及び類似物；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；麻薬、例えば、モルヒネ、コデイン、及び類似物、精神治療薬、例えば、抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、利尿薬、例えば、フロセミド、ス��ロノラクトン、及び類似物；抗潰瘍薬、例えば、塩酸ラニチジン（rantidine）、塩酸シメチジン、及び類似物が挙げられる。
【００４３】
生物活性剤は、免疫調節剤、例えば、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、及び類似物；アレルゲン、例えばネコの鱗屑、カバノキの花粉、イエダニ、草の花粉、及び類似物；細菌性微生物の抗原、例えば、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyrogenes）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphteriae）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、ミュータンス連鎖球菌（Streptococcus mutans）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、チフス菌（Salmonella typhi）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、らい菌（Mycobacterium leprae）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、レプトスピラ・インテロガン（Leptspirosis interrogans）、ライム病ボレリア（Borrelia burgddorferi）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、及び類似物；かかるウイルスの抗原、例えば、天然痘、インフルエンザＡ型及びＢ型、ＲＳウイルス（respiratory synctial）、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘帯状疱疹、単純ヘルペス１型及び２型、サイトメガロウイルス（cytomeglavirus）、エプスタイン・バー、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、ムンプス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎、及び類似物；かかる真菌、原生動物、及び寄生生物の抗原、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcuc neoformans）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リケッチア・リケッチイ（Rickettsia ricketsii）、リケッチア・チフィ（Rickettsia typhi）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア・ジッタシ（Chlamyda psittaci）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Trypanasoma brucei）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）、及び類似物であってもよい。これらの抗原は、死菌全体、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、又はそれらの組み合わせの形態であってよい。
【００４４】
幾つかの例では、生物活性剤は抗生物質を含む。抗生物質は、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン系、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム系、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン系（第一世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン又はセファロシン、セファレキシン、セファロスポリン系（第二世代）、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン系（第三世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン系（第四世代）、セフェピム、セファロスポリン系（第五世代）、セフトビプロール、糖ペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド系、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム系、アズトレオナム、ペニシリン系、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン系、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド系、マフェニド、プロントシル（原型）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド（原型）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コ−トリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン等を含む）；アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（米国ではリファンピン）、チニダゾール、ロピネロール、イベルメクチン、モキシデクチン、アファメラノチド、シレンギチド、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上であってよい。一態様において、生物活性剤は、リファンピシン（米国ではリファンピン）及びミノサイクリンの組み合わせであってよい。
【００４５】
移植デバイス内に組み込まれる生物活性剤の量は、特に薬剤、所望の治療効果、及び所望の時間間隔に応じて変わる。種々の寸法及び形状の種々のデバイスは、多様な目的のための投与計画を提供することが意図されているため、デバイス内に導入される薬剤の量に臨界上限はない。下限も、薬剤の活性に依存し、さらにデバイスからの薬剤放出の時間間隔に依存する。医薬分野の当業者は、所与の薬剤の毒性レベル並びに最小有効投薬量をどのように決定するか知っている。
【００４６】
他の成分、例えば、賦形剤、薬学的な担体又は補助剤、微粒子等を、ポリマー又は移植デバイスのポリマーと組み合わせられることが考えられる。従って、生物活性剤は医薬組成物中の成分として存在し得る。医薬組成物は、例えば、単位剤形又は制御放出剤形などの所望の剤形で簡便に製造でき、また薬学の分野で公知の任意の方法によって製造できる。一般的に、医薬組成物は、生物活性剤を、液体担体もしくは微粉固体担体、又はその両方と均一に且つ緊密に合わせることによって製造される。使用される医薬担体は、固体、液体、又はガスであってよい。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水である。気体担体の例として、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。生物活性剤と混合できる他の薬学的に許容される担体又は成分としては、例えば、脂肪酸、糖、塩、ポリエチレングリコールなどの水溶性ポリマー、タンパク質、多糖、又はカルボキシメチル（carboxmethyl）セルロース、界面活性剤、可塑剤、ポリマー又は塩又は糖などの高分子量又は低分子量ポロシゲン、又はコレステロール又はワックスなどの疎水性低分子量化合物が挙げられる。
【００４７】
コア又はシースのポリマー及び生物活性剤、又は単独の生物活性剤のみ（任意に他の補助剤と共に存在してもよい）は、ブレンド又は混合物を形成するために組み合わせてよい。混合方法は、当該技術分野で公知の技術を用いて実施してよい。例えば、ポリマー及び生物活性剤は、例えば、パターソン−ケリーＶブレンダーを用いて乾燥ブレンド（即ち、ポリマーと薬剤の微粒子とを混合）されるか、又はデバイスに組み込む前に粒状化されてよい。溶液処理を用いてもよい。
【００４８】
移植デバイスを形成するために、種々の方法を用いてよい。移植物は、例えば、インナーコアとアウターシースに適した形状の染料を用いて熱押出し又は溶融押出を通して、共押出法によって製造できる。生物活性剤及び任意のポリマー又はインナーコアの他の補助剤は、例えば、チューブラシェーカーミキサーＴ２Ｆ型（多くの市販供給源、例えば、アルチザンサイエンティフィック（Artisan Scientific）社３０１Ｅ．マーキュリードライブシャンペーン、イリノイ州６１８２２から入手可能）を用いて、ブレンドすることができる。ブレンドは、乾燥して、フィルムに形成するか、又は別の適切な固体に形成し、その後、アウターシースに沿って共押出ししてよく、これも同様に処理してよい。他の例では、薬物及びポリマーを溶解して分散液を形成することができる。その後、溶媒を蒸発させてから、残りの固形物を押出機に供給することができる。生物活性剤とインナーコアの任意のポリマーも別々に押出機に添加し、その後、押出プロセスの間に組み合わせてブレンドすることができる。
【００４９】
ブレンドは、適切な押出成形装置を用いて押出すことができる。例としては、ＲＡＮＤＣＡＳＴＬＥ押出機（シーダーグローブ、ニュージャージー州、米国）などの単軸押出機、二軸スクリュー押出機、又は押出機の組合せが挙げられる。移植デバイスは、押出機を介して単一のパスを用いて製造することができるか、又は押出しを複数回実施して、生物活性剤及び任意のポリマー又は存在する他の補助剤を更にブレンド又は処理することができる。
【００５０】
特定の設計の移植デバイスを目的の用途のために選択する場合、移植デバイスのインナーコア及びアウターコアに適した染料を、当該技術分野で公知の方法を用いて粉砕し、その後、押出機内に導入することができる。押出される製剤も、押出品を、実際の押出速度よりもわずかに速い速度で引っ張る又は"引き出す"、"引抜き"技術によって製造することができる。
【００５１】
押出後、移植デバイスを更に処理することができる。複数の移植デバイスは、押出品を２つ以上のセグメントに切断することにより、単一の押出品から製造することができる。生物活性剤が押出品のインナーコア（又はアウターシース）に均一に分布する場合、押出品のセグメントの寸法は、そのセグメント内の生物活性剤の量を決定し、従って、セグメントの放出プロフィールに影響を及ぼす。セグメントの面積も同様に生物活性剤の放出プロフィールに影響を及ぼす。表面処理方法、例えば、ＴｉｃｅらによってＵＳ２００６／００２９６３７号（出願番号１１／１９６，５９１号）に記載された方法は、生物活性剤の放出機構の更なる変更を達成するために用いることができる。
【００５２】
複数の移植デバイスは、押出品を複数のばらばらのセグメントに切断することによって単一の押出品から製造することができ、その後、複数のセグメントを被験者に投与することができる。この態様では、複数のセグメントの放出プロフィールは、寸法、表面積、表面処理（もしあれば）、及び他の変数の影響を受け得る。例えば、単一の押出品を１ｃｍ、２ｃｍ、及び３ｃｍのセグメントに切断する場合、切断されたセグメントによって表される放出プロフィールは、単一の押出品（６ｃｍ）によって表される放出プロフィールとは異なり、また恐らく同じ６ｃｍの押出品から製造された３つの３ｃｍのセグメントとも異なるものとなる。しかしながら、他の態様では、複数の移植デバイスが、２つ以上の押出品から製造された個々の移植デバイスを含み且つ互いに同じ又は異なる放出プロフィールを有し得ることが明らかである。
【００５３】
移植デバイス又は本発明の移植デバイスを含む組成物は、ヒトなどの任意の被験者に生物活性剤を送達するための送達ビヒクルとして使用することができる。投与量及び特定の製剤は、薬学分野の当業者によって決定することができ且つ治療する適応症に応じて大きく異なる。
【００５４】
記載されたデバイス及び方法に対して種々の改変や変更を行ってよい。デバイス及び方法の他の態様は、装置及び方法の説明及び使用又は実施を考慮すると明らかである。説明及び例は例示として考慮されることが意図されている。
【符号の説明】
【００５５】
１０Ａ  移植デバイス、  １２Ａ  アウターシース、  １４Ａ  露出した長手方向シース表面、  １６Ａ  近位端シース表面、  １８Ａ  インナーコア、  ２０Ａ  長手方向コア表面、  ２２Ａ  長手方向ローブ、  ２４Ａ  長手方向ローブ表面、  ２６Ａ  近位端表面、  １０Ｂ  移植デバイス、  １２Ｂ  アウターシース、  １４Ｂ  露出した長手方向シース表面、  １６Ｂ  近位端シース表面、  １８Ｂ  インナーコア、  ２０Ｂ  長手方向コア表面、  ２２Ｂ  長手方向ローブ、  ２４Ｂ  長手方向ローブ表面、  ２６Ｂ  近位端表面
【図１Ａ】
0005893017.tif 000002
【図１Ｂ】
0005893017.tif 000003
【図１Ｃ】
0005893017.tif 000004
【図１Ｄ】
0005893017.tif 000005
【図１Ｅ】
0005893017.tif 000006
【図２Ａ】
0005893017.tif 000007
【図２Ｂ】
0005893017.tif 000008
【図２Ｃ】
0005893017.tif 000009
【図２Ｄ】
0005893017.tif 000010
【図２Ｅ】
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