(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアとコアを取り囲むコーティング剤を含有してなる徐放性薬学的組成物であって、コアにはブリバラセタムおよび薬学的に許容され得る賦形剤が含まれており、コーティング剤には疎水性放出制御剤が含まれており、かつ
コアには速度制御剤が含まれない、徐放性薬学的組成物。
【請求項２】
疎水性放出制御剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、三酢酸セルロース、ワックス（蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、微結晶ワックス、およびオゾケライト）；脂肪族アルコール（セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびミリスチルアルコール）、および脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン；グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、水添植物油、またはベヘン酸グリセリル）より選択される、請求項１に記載の徐放性薬学的組成物。
【請求項３】
疎水性放出制御剤がエチルセルロースである、請求項２に記載の徐放性薬学的組成物。
【請求項４】
９００ｍｌのｐＨ６のリン酸緩衝溶液中で、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩを５０ｒｐｍおよび３７℃で使用して測定される場合に、約７〜約２４時間の間に少なくとも８０％のブリバラセタムを溶出する、請求項１から３のいずれか１項に記載の徐放性薬学的組成物。
【請求項５】
９００ｍｌのｐＨ６のリン酸緩衝溶液中で、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩを５０ｒｐｍおよび３７℃で使用して測定される場合に、約８〜約２０時間の間に少なくとも８０％のブリバラセタムを溶出する、請求項１から３のいずれか１項に記載の徐放性薬学的組成物。
【請求項６】
癲癇の処置および症候性ミオクローヌスの処置に有用な、請求項１から５のいずれか１項に記載の徐放性薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体を含有してなる徐放性薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癲癇は、世界人口の０．４〜１％（４５００万人〜１億人）が罹患している比較的一般的な神経学的状態である。一般的な集団については、毎年、およそ１０万人に２０人〜７０人の新規症例が診断され、生涯でこの疾患を発症する可能性は３〜５％である。
【０００３】
癲癇は、再発性の非挑発性発作を特徴とする一般的な慢性神経障害である。これらの発作は、脳内での異常な、過剰な、または同時に発生するニューロン活動の一時的な兆候および／または症候である。これは、以下の３つの一般的カテゴリーに分かれる発作の顕性化により症候性または特発性として病原学的に分類される：１）全般的に強直間代性、２）発作がないかまたは小発作、および３）複雑部分発作。症候性の区分は、推定原因が存在し、その原因を取り除くための特別な治療過程を試みることができることを示しているが、それに対して、特発性は明白な原因が見いだすことができておらず、説明がつかない遺伝的要因が関連している可能性があることを示している。ほとんどの人は、発作のカテゴリーのうちの１つのタイプの発作だけを有するが、約３０％は２つ以上のタイプを有する。
【０００４】
現在、様々な薬物を癲癇または癲癇性状態の処置に利用することができ、これらは一般に、抗痙攣薬または抗癲癇薬と呼ばれている。これらの薬物の例としては、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、エトスクシミド、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、プリミドン、フェノバルビトン、ガバペンチン、プレガバリン、プロガビド、ビガバトリン、ラモトリジン、トピラマート、およびレベチラセタムが挙げられる。これらの薬物は、従来の速放錠、カプセルなど、またはいくつかの地域においては徐放性の剤形のような様々な剤形で販売されている。
【０００５】
錠剤およびカプセルのような最も一般的な経口製剤は、経口投与後、６０分以下のような短時間に速やかに実薬を放出することで、迅速な全身での薬物の吸収を達成し、かつ薬力学的効果が迅速に開始される。速放性製剤が迅速に体内に吸収されると、血中濃度が急激に上昇するであろう。これらの「ピーク」には、めまい、眠気、および協調不足のような副作用が伴い得る。しかし、血漿薬物濃度はその薬物の薬物動態プロフィールにしたがって低下し、最終的には最小有効血漿濃度（ＭＥＣ）を下回るまで下がり、治療活性を失う結果となる。
【０００６】
適度に安定な血漿濃度を維持するためには、頻繁な投与に頼らなくてはならない。これは、特に長期投与において、薬物の血漿濃度の実質的な変動につながる。さらに、速放性製剤の頻繁な投与は患者に不便を生じ、これが患者コンプライアンスの低下につながる。
【０００７】
速放性製剤に付随する欠点を克服するために、協調努力して徐放性製剤の発見に努めてきた。徐放性製剤は同じ薬物の速放性製剤を上回るいくつかの利点をもたらす。徐放により、長期にわたる薬物の治療的な血中濃度の維持と、患者における一貫した臨床応答が可能となる。徐放性製剤においては薬物の投入速度が一定であるので、血中濃度は変動せず、これがさらなる患者の利便性と患者コンプライアンスにつながる。
ブリバラセタムはレベチラセタムのｎ−プロピル誘導体であり、以下に示す分子構造を有する。
【０００８】
【化１】
0005899203.tif 000002
【０００９】
中でも癲癇、神経因性疼痛、および本態性振戦を含む様々な可能性のある適応症について研究が行われている。この薬物は脳内の特異的結合部位と選択的に相互作用する。
【００１０】
前臨床研究において、ブリバラセタムは、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）に対する親和性を示した。ブリバラセタムはまた、その異常な機能が発作に関連する放電の一因となると理解されているニューロンの電位依存性ナトリウムチャネルに阻害活性を有する。
【００１１】
ブリバラセタムは癲癇の処置に有効である。臨床試験では、続発性全汎癲癇を伴うかまたは伴わない難治性の発作の部分的な発症がある成人患者（１６〜６５歳）の補助的な処置におけるブリバラセタム（５、２０、５０、および１５０ｍｇ／日）の有効性と安全性が評価された。
【００１２】
薬物動力学研究により、ブリバラセタムが水溶性薬物（７００ｍｇ／ｍｌ）であり、７．６±１．７時間の半減期と投与後１．５時間のＣｍａｘを有することが分かっている（Ｍａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  １４Ｃ−Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ，  Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＳＶ２Ａ  Ｌｉｇａｎｄ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：  Ｏｃｔ  ２００７）。
【００１３】
ブリバラセタムは短い半減期と高い水溶性を有する。これらの特徴は、長期にわたるブリバラセタムの一定した治療的な血漿濃度、１日または１週間あたりの少ない投与回数、少ない副作用、および患者コンプライアンスと利便性の改善のような、従来の速放性製剤を上回る様々な利点を変わることなくもたらすであろう徐放性薬学的組成物を開発するために理想的である。
【００１４】
ＷＯ２００９／１４４２８６には、ブリバラセタムと、錠剤のコア内の賦形剤としての、錠剤のコアの総重量に対して５重量％〜８０重量％の少なくとも１種類の親水性マトリックス物質を含有してなる錠剤形態の薬学的組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１４４２８６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
親水性ポリマーマトリックス系は、望ましい薬物放出プロフィール、対費用効果、および広い行政上の承認を得るためのそれらの適応性の理由から、徐放性薬学的組成物を開発するために広く使用されている。しかし、親水性マトリックス系を使用する、特に高水溶性薬物の長期にわたる薬物放出は、親水性ゲルネットワークを通じた溶解している薬物の迅速な拡散が原因で制限される。親水性マトリックスからの薬物のより早い放出の原因は、おそらく、コアからの高水溶性薬物のより早い溶出と、溶媒分子の侵入のための孔を形成しているマトリックスのその拡散である。
【００１７】
疎水性の徐放性物質は、高い水溶性を持つブリバラセタムの徐放性薬学的組成物の開発に最も適している徐放性物質である。これは、薬学的組成物からの薬物の拡散の減少につながる疎水性ポリマーの存在下での溶媒分子の浸透の減少が原因である。
【００１８】
したがって、本発明は、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体と疎水性放出制御剤を含有してなる徐放性薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の目的
したがって、１つの実施形態は、ブリバラセタムまたは薬学的に許容され得る誘導体と疎水性放出制御剤を含有してなる徐放性薬学的組成物を提供する。
【００２０】
さらなる実施形態は、少なくとも約２４時間の予め決定された期間にわたりブリバラセタムを放出するように適合した、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体と疎水性放出制御剤を含有してなる徐放性薬学的組成物を提供する。適切な溶出試験は、測定が９００ｍｌのｐＨ６のリン酸緩衝溶液中で、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩを５０ｒｐｍおよび３７℃、または当業者に周知であるようなこのバリエーションを使用して行われる試験である。
【００２１】
別の実施形態は、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体の徐放性薬学的組成物であって、薬物の全量のうち少なくとも８０％が放出される時間である完全溶出時間が、溶出が９００ｍｌのｐＨ６のリン酸緩衝溶液中で、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩを５０ｒｐｍおよび３７℃、または当業者に周知であるこのバリエーションを使用して行われる場合には、約７〜約２４時間、好ましくは約８〜約２０時間である、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体の徐放性薬学的組成物を提案する。
【００２２】
さらなる実施形態は、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体の徐放性薬学的組成物であって、溶出が９００ｍｌのｐＨ６のリン酸緩衝溶液中で、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩを５０ｒｐｍおよび３７℃、または当業者に周知であるようなこのバリエーションを使用して行われる場合に、薬学的組成物が、約１．５時間以内に薬物の少なくとも約４０％を放出する、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体の徐放性薬学的組成物を提案する。
【００２３】
なお、さらなる実施形態は、癲癇の処置および症候性ミオクローヌスの処置のための、ブリバラセタムまたは薬学的に許容され得る誘導体と疎水性放出制御剤を含有してなる徐放性組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１ａ】図１ａは、９００ｍｌ、ｐＨ６のリン酸緩衝溶液中での、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ、３７℃、５０ｒｐｍでの実施例１のブリバラセタムの徐放性薬学的組成物の放出プロフィールを示す。
【図１ｂ】図１ｂは、９００ｍｌの水中での、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ、３７℃、５０ｒｐｍでの実施例１のブリバラセタムの徐放性薬学的組成物の放出プロフィールを示す。
【図２】図２は、９００ｍｌ、ｐＨ６のリン酸緩衝溶液中での、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ、３７℃、５０ｒｐｍでの実施例６のブリバラセタムの徐放性薬学的組成物の放出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
一実施形態は、２４時間以内に薬物のうちの少なくとも約８０％を放出する、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容され得る誘導体を含有してなる徐放性薬学的組成物を提供するか、あるいは、本発明の薬学的組成物を、経口投与後少なくとも２０時間の長時間にわたり実薬の放出を制御する徐放性薬学的組成物を提供するように適切に設計することができる。
【００２６】
本明細書中で使用する場合は、「ブリバラセタム」にはまた、ブリバラセタムの鏡像異性体およびそれらの混合物、薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、アナログ、およびブリバラセタムの活性代謝物、ならびに他に断りのない限りはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む、ブリバラセタムの薬学的に許容され得る誘導体も含まれる。
【００２７】
ブリバラセタムまたは薬学的に許容され得る誘導体の量は約２．５〜約５００ｍｇの範囲であり得る。
【００２８】
用語「徐放性薬学的組成物」は本明細書中では、実薬を含有し、その剤形の投与後に、同量の同じ薬物を含有してなる対応する速放性組成物の投与後に通常起こるよりも長期間の薬理反応を提供するように処方されている任意の組成物あるいは剤形をいう。徐放性薬学的組成物にはとりわけ、「長時間放出性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「長期放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「プログラム放出性（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「時限放出性（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、および／または「速度制御性（ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）」の組成物あるいは剤形として別の場所に記載されるそのような組成物が含まれる。
【００２９】
徐放性薬学的組成物は、安全であり有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または好ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与することができる材料からなる薬学的に許容され得る「担体」を使用して調製される。「担体」は、有効成分（単数または複数）以外の、薬学的処方物中に存在する全ての成分である。用語「担体」には、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、溶解促進剤、および速度制御剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００３０】
有効成分との混合物またはコーティング剤において使用される速度制御剤（単数または複数）は、疎水性放出制御剤を含有している。
【００３１】
疎水性放出制御剤（単数または複数）は、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中、または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ワックス（例えば、蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、微結晶ワックス、およびオゾケライト）；脂肪アルコール（例えば、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびミリスチルアルコール）および脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリン；グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、ベヘン酸グリセリル、または水添植物油）より選択されるがこれらに限定されるわけではない。
【００３２】
徐放性薬学的組成物には、組成物の全重量に対して２〜７０重量％の疎水性放出制御剤、好ましくは、錠剤の全重量に対して４〜６５重量％の疎水性放出制御剤；より好ましくは５〜５０重量％の疎水性放出制御剤；および最も好ましくは、６〜４０重量％の疎水性放出制御剤が含まれる。
【００３３】
希釈剤は、例えば、任意の薬学的に許容され得る非毒性希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、微結晶セルロース、澱粉、リン酸水素カルシウム、マンニトールなどであり得る。
【００３４】
結合剤は、例えば、澱粉、糖類、ゴム、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどであり得る。
【００３５】
潤滑剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ナトリウムステアリル、安息香酸ナトリウムなどであり得る。
【００３６】
流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどであり得る。
【００３７】
用語「徐放性薬学的組成物」には、１以上の個別単位を含む薬学的組成物が含まれる。個別単位は、粒剤、ペレット剤、ミニ錠、またはビーズの形態であり得る。本発明の粒剤、ペレット剤、ミニ錠、またはビーズをカプセルに充填するか、または、これらを錠剤に圧縮することができる。本発明の組成物はさらに、適切な非機能性コーティング剤または機能性コーティング剤でコーティングすることができる。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例は代表的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない：
実施例１：
【００３９】
【表１】
0005899203.tif 000003
【００４０】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、無水ラクトース、リン酸水素カルシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュを通して篩にかけ、適切な混合器の中で混合する。
２）水添植物油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ  Ｔｙｐｅ  Ａ）を６０〜７０℃で、これが完全に融解するまで融解させる。工程０１の材料を添加し、これを粒状にして均一な粒剤を得る。
３）工程０２により得られた粒剤を室温下で冷却して凝固させる。
４）工程０３の乾燥させた粒剤を＃２０メッシュに通過させる。
５）工程４の粒剤をラクトース、リン酸水素カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルクと混ぜ、これにステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として差し、潤滑剤を加えた混合物を適切な機器を使用して圧縮して錠剤にする。
６）工程５の錠剤をシールコートでコーティングし、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢコートでさらにコーティングして所望する基本構造とする。
実施例２：
【００４１】
【表２】
0005899203.tif 000004
【００４２】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、リン酸水素カルシウム、無水ラクトース、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュを通して篩にかけ、適切な混合器の中で混合する。
２）水添植物油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ  Ｔｙｐｅ  Ａ）を６０〜７０℃で、これが完全に融解するまで融解させる。工程１の材料を添加し、これを粒状にして均一な粒剤を得る。
３）工程２により得られた粒剤を室温下で冷却して凝固させる。
４）工程３の乾燥させた粒剤を＃２０メッシュに通過させる。
５）工程４の混合物をリン酸水素カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルクとともに粒状にし、上記混合物にステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として差し、潤滑剤を加えた混合物を適切な機器を使用して圧縮して錠剤にする。
６）上記圧縮した錠剤をＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）Ｅ５、ＰＥＧ６０００、タルク、および二酸化チタンでコーティングして所望する基本構造とする。
７）上記コーティングした錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｗｈｉｔｅでコーティングして３％ｗ／ｗの増量とする。
実施例３：
【００４３】
【表３】
0005899203.tif 000005
【００４４】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、無水ラクトース、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュを通して篩にかけ、適切な混合器の中で混合する。
２）硬化ヒマシ油を６０〜７０℃で、これが完全に融解するまで融解させる。工程１の材料を添加し、これを粒状にして均一な粒剤を得る。
３）工程０２により得られた粒剤を室温下で冷却して凝固させる。
４）工程０３の乾燥させた粒剤を＃２０メッシュに通過させる。
５）工程４の粒剤をラクトース、リン酸水素カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルクと混ぜ、ステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として差し、潤滑剤を加えた混合物を適切な機器を使用して圧縮して錠剤にする。
６）上記コーティングした錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ  ｗｈｉｔｅでコーティングして３％ｗ／ｗの増量とする。
実施例４：
【００４５】
【表４】
0005899203.tif 000006
【００４６】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、ラクトース、およびアルファ化澱粉を＃３０  ＡＳＴＭメッシュを通して篩にかけ、水を粒状にし、湿塊を５０℃〜５５℃で乾燥させる。
２）乾燥させた粒剤を＃２５  ＡＳＴＭメッシュに通過させ、ステアリン酸マグネシウム（＃４０メッシュに予め通過させておいた）を潤滑剤として５分間かけて差し、適切な穿孔器を使用してこの錠剤を圧縮する。
３）上記錠剤を、エチルセルロースとＨＰＭＣの溶液でコーティングして１０〜１５％ｗ／ｗの重量増加とする。
４）工程３の錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  ｗｈｉｔｅ  ＡＭＢでコーティングして３％ｗ／ｗの増量とする。
実施例５：
【００４７】
【表５】
0005899203.tif 000007
【００４８】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、ラクトース、およびアルファ化澱粉を＃３０  ＡＳＴＭメッシュを通して篩にかけ、水を粒状にし、湿塊を５０℃〜５５℃で乾燥させる。
２）乾燥させた粒剤を＃３０  ＡＳＴＭメッシュに通過させ、ステアリン酸マグネシウム（＃４０メッシュに予め通過させておいた）を潤滑剤として５分間かけて差し、錠剤を適切な穿孔器を使用して圧縮してミニ錠にする。
３）上記錠剤を、エチルセルロースとＨＰＭＣの溶液でコーティングして１０〜１５％ｗ／ｗの重量増加とする。
４）工程３の錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  ｗｈｉｔｅ  ＡＭＢでコーティングして３％ｗ／ｗの増量とする。
５）工程４のコーティングした錠剤を適切な大きさのカプセルに充填する。
実施例６：
【００４９】
【表６】
0005899203.tif 000008
【００５０】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、ラクトース、およびアルファ化澱粉を＃３０  ＡＳＴＭメッシュを通して篩にかけ、水を粒状にし、湿塊を５０℃〜５５℃で乾燥させる。
２）乾燥させた粒剤を＃２５  ＡＳＴＭメッシュに通過させ、ステアリン酸マグネシウム（＃４０メッシュに予め通過させておいた）を潤滑剤として５分間かけて差し、適切な穿孔器を使用してこの錠剤を圧縮する。
３）上記錠剤を、エチルセルロースとポビドンの溶液でコーティングして、１０〜１５％ｗ／ｗの重量増加とする。
４）工程３の錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  ｗｈｉｔｅ  ＡＭＢでコーティングして３％ｗ／ｗの増量とする。
実施例７：
【００５１】
【表７】
0005899203.tif 000009
【００５２】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタム、無水ラクトース、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュに通して篩にかけ、適切な混合器の中で混合する。
２）水添植物油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ  Ｔｙｐｅ  Ａ）を６０〜７０℃で、これが完全に融解するまで融解させる。工程０１の材料を添加し、これを粒状にして均一な粒剤を得る。
３）工程０２により得られた粒剤を室温下で冷却して凝固させる。
４）工程０３の乾燥させた粒剤を＃２０メッシュに通過させる。
５）工程４の粒剤を、ラクトース、リン酸水素カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルクと混ぜ、これにステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として差し、潤滑剤を加えた混合物を適切な機器を使用して圧縮して錠剤にする。
６）工程５の錠剤を適切な大きさのカプセルに充填する。
実施例８：
【００５３】
【表８】
0005899203.tif 000010
【００５４】
簡単な製造手順：
１）ブリバラセタムとＨＰＭＣを十分な量の水に溶解させ、この溶液をＦｌｕｉｄｉｚｅｄ  Ｂｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを使用して糖ペレット剤上にロードする。
２）上記薬物をロードしたペレット剤を、（ＩＰＡ：ＤＣＭ（１：１））中のエチルセルロースとＨＰＭＣの溶液を使用してコーティングして、基本構造の０〜２５％の必要な重量の増量とする。
３）上記コーティングしたペレット剤をカプセル中に充填するか、または適切な圧縮補助材料と混ぜ、錠剤に圧縮する。
【図１ａ】
0005899203.tif 000011
【図１ｂ】
0005899203.tif 000012
【図２】
0005899203.tif 000013