(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）血管破壊薬（ＶＤＡ）および（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬を含んでなる、腎癌、卵巣癌および肺癌からなる群から選択される増殖性疾患を治療するための医薬であって、前記低酸素標的薬が、パゾパニブ、ボルテゾミブおよびＴＨ−３０２から選択され、前記ＶＤＡが、式（ＩＩＩ）：
【化１】
0006005855.tif 000010
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式：
【化２】
0006005855.tif 000011
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記増殖性疾患が腎癌である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
腎癌、卵巣癌および肺癌からなる群から選択される増殖性疾患の治療用医薬の製造における、（ａ）血管破壊薬（ＶＤＡ）および（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬の使用であって、前記低酸素標的薬が、パゾパニブ、ボルテゾミブおよびＴＨ−３０２から選択され、前記ＶＤＡが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006005855.tif 000012
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、使用。
【請求項５】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式：
【化４】
0006005855.tif 000013
の化合物である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記増殖性疾患が腎癌である、請求項４または５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本願は、２０１２年６月１日に出願された豪州特許出願第２０１２９０２２９１号の関連出願であり、この特許出願に基づく優先権を主張する。この特許出願の全ての記載内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
本発明は、概して、新規な化学的組合せ、および増殖性疾患、特に、癌の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、化学療法および／または放射線療法で治療されることが一般的である。そのような療法は、多くの場合、大量の腫瘍細胞の破壊に効果的であるが、その治療に対して抵抗性を示す腫瘍細胞を多く残すことが多い。これらの抵抗性細胞は、増殖して、今度は治療に対して抵抗性を示す新たな腫瘍を形成し得る。化学療法薬の公知の組合せの使用によって、多剤耐性（「ＭＤＲ」）腫瘍細胞が生み出されている。
【０００４】
癌などの増殖性疾患の様式は多因子性である。例えば、この４０年間にわたる研究によって、細胞毒性薬（または増殖抑制薬）には、微小管形成に干渉する代謝拮抗薬、ＤＮＡを架橋することができるアルキル化剤、ＤＮＡ複製を阻害することによってＤＮＡアルキル化に干渉することができる白金系薬剤、抗腫瘍性抗生物質剤、トポイソメラーゼ阻害剤などが含まれるという認識に至っている。そのような疾患の治療では、ＭＤＲ腫瘍細胞の効果的な治療、および望ましくない細胞毒性などの副作用の最小化を含む有益な効果で、異なる機構を有する薬物を組み合わせること（すなわち、併用療法）ができる。しかし、この場合の問題点は、総ての公知の増殖抑制薬が組み合わせによって有用または有益な効果を提供するわけではないことであり、従って、多くの研究所での研究は現在、新規で有用な増殖抑制性組合せパートナーの開発に重点が置かれている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者らは、血管破壊薬（ＶＤＡ）、特に、ＢＮＣ１０５と、低酸素を標的とする薬剤、特に、パゾパニブまたはボルテゾミブとの併用が、増殖性疾患の治療において効果の高い組合せを提供することを見出した。実際には、ＢＮＣ１０５とパゾパニブ、およびＢＮＣ１０５とボルテゾミブの組合せでは相乗効果が示されている。
【０００６】
従って、本発明は、（ａ）ＶＤＡ、および（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤を含んでなる、増殖性疾患を治療するための医薬組合せを提供する。
【０００７】
本発明はまた、増殖性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に（ａ）ＶＤＡ、および（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤を投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、増殖性疾患の治療用の医薬の製造における、（ａ）ＶＤＡ、および（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤の使用を提供する。
【０００９】
本発明はまた、（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせて使用される増殖性疾患治療用医薬の製造における（ａ）ＶＤＡの使用を提供する。
【００１０】
本発明はまた、（ａ）ＶＤＡと組み合わせて使用される増殖性疾患治療用医薬の製造における（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤の使用を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、（ａ）ＶＤＡ、および（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１２】
（ａ）ＶＤＡ、および（ｂ）低酸素を標的とする少なくとも１種の他の薬剤を含んでなる組合せを用いた増殖性疾患の治療における効果は、（ａ）または（ｂ）のいずれか単独で達成され得る効果よりも大きいと考えられる。つまり、本組合せは、相加効果または相乗効果を有すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、腫瘍低酸素標的薬と組み合わせたＢＮＣ１０５に関する療法の原理的説明を示す図である。
【図２】図２は、ＢＮＣ１０５Ｐ、パゾパニブ、またはＢＮＣ１０５Ｐ＋パゾパニブで処置したＲＥＮＣＡ腎臓腫瘍を有するマウスの生存を示す図である。
【図３】図３は、ＢＮＣ１０５Ｐ、パゾパニブ、またはＢＮＣ１０５Ｐ＋パゾパニブで処置したＲＥＮＣＡ腎臓腫瘍を有するマウスの右腎重量（ｍｇ）±ＳＥＭを示す図である。
【発明の具体的説明】
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含んでなる(comprise)」という用語、ならびに「含んでなる(comprisesおよびcomprising)」などの変形は、記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含するが、いずれの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群も排除しないことを意味するものと理解される。
【００１５】
本明細書におけるいずれの先行刊行物（もしくはそれから得られる情報）への言及も、または公知のいずれの事項への言及も、その先行刊行物（もしくはそれから得られる情報）または公知事項が、本明細書が関連する技術分野において共通の一般的知識の一部をなすということを認識または承認するものまたはいかなる形でも示唆するものとして見なされず、そのように見なされるべきではない。
【００１６】
組合せパートナー（ａ）；血管破壊薬（ＶＤＡ）
本明細書において用いられるように、用語「血管破壊薬」は、血管系、特に、腫瘍血管系を破壊することができる任意のあらゆる化合物を意味する。
【００１７】
好適なＶＤＡの例としては、以下が挙げられる。
合成化合物
ＡＢＴ−７５１（Ｅ７０１０、Abbott）
ＭＰＣ−６８２７（Ａｚｉｘａ(商標)、Myriad Pharmaceuticals）
ＣＹＴ９９７（Cytopia）
ＭＮ−０２９（デニブリン、MediciNova/Angiogene）
ＥＰＣ２４０７（EpiCept）
天然物誘導体
コンブレタスタチン
ＣＡ４（Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ(商標)、OXiGENE）
Ｏｘｉ４５０３（OXiGENE）
ＡＶＥ８０６２（ＡＣ７７００、Sanofi Aventis)
ＮＰＩ−２３５８（Nereus Pharmaceuticals)
ＴＺＴ１０２７（ソブリドチン）
【００１８】
ＶＤＡは、主として、腫瘍を通る血流を選択的に遮断するその能力から癌の治療において重要である。
【００１９】
ＶＤＡは、微小管の完全性に干渉し、腫瘍の血管の内側を覆う内皮細胞の細胞骨格変化をもたらす。結果として、これらの通常は扁平な細胞がより丸みを帯びるようになり、細胞間接触はなくなる。これらの事象は、腫瘍血管の狭窄をもたらし、最終的には、血管を通る血流の閉塞を導く。これらの薬剤に関する腫瘍選択性は、腫瘍血管系が、正常な血管系と比べて弱く、虚脱しやすいという事実によるものである。しかしながら、ＶＤＡに関連する多くの用量制限毒性は、健常組織の血流の減少に起因するものである。
【００２０】
ある態様では、ＶＤＡは、コルヒチン結合部位で作用する、縮環型フラン（例えば、ベンゾフラン、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンなど）、ベンゾチオフェンおよびインドール骨格構造に基づく薬剤であり、米国特許第７，４５６，２１４号、同第７，４２９，６８１号、同第７，０７１，１９０号、同第６，８４９，６５６号、同第５，８８６，０２５号、同第６，１６２，９３０号、同第６，３５０，７７７号、同第５，３４０，０６２号、国際公開第０６／０８４３３８号、同第０２／０６０８７２号、同第０７／０８７６８４号、および同第０８／０７０９０８号に開示されているものなどである。
【００２１】
ある態様では、ＶＤＡは、国際公開第０６／０８４３３８号、同第０７／０８７６８４号、または同第０８／０７０９０８号に開示されている薬剤から選択される。
【００２２】
ある態様では、ＶＤＡは、式（Ｉ）の化合物およびその塩から選択される：
【化１】
0006005855.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、または、Ｃ１−３ジアルキルアミノを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、または、ＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり；Ｒ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し；または、Ｒ２ＡとＲ２Ｂ、Ｒ２ＢとＲ２Ｃ、Ｒ２ＣとＲ２Ｄ、および、Ｒ２ＤとＲ２Ｅのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；かつ
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］。
【００２３】
いくつかの態様では、Ｒ１Ａ〜Ｒ１ＢおよびＲ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、独立に、以下の基から選択される：
アルキル基、好ましくは、メチルおよびエチル；
置換アルキル基、好ましくは、１−ヒドロキシエチル、１−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソペンチル、ニトロメチル、１−ニトロメチル、および２−ニトロエチル；
アシル基、好ましくは、ホルミル  アセチル、プロピオニル、ベンゾイル（場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルコキシ基、好ましくは、メトキシおよびエトキシ；
オキシアシル基、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル；
アシルオキシ基、好ましくは、アセトキシおよびプロピオキシ；
置換アリールアルキル基、好ましくは、１−ヒドロキシベンジル、および１−チオベンジル；
スルフィニル基、好ましくは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル（場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル；
スルホニル基、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタン；
オキシアシルアミノ基、好ましくは、メトキシカルボニルアミド、およびエトキシカルボニルアミド；
オキシチオアシル基、好ましくは、メトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル；
チオアシルオキシ基、好ましくは、チオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ；
スルフィニルアミノ基、好ましくは、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、およびベンゼンスルフィニルアミノ（場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アミノ基；
置換アミノ基、好ましくは、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、およびアラニルセリンの残基、Ｎ−メチルアミノ、およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノ；
スルホニルアミノ基、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびベンゼンスルホニルアミノ（場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくは、メトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ；
オキシスルホニルアミノ基、好ましくは、メトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ；
置換されていてもよいアルケニル基、好ましくは、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよびスチリル（場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルキニル基、好ましくは、１−プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル。
【００２４】
ある態様では、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｂはメトキシであり、Ｌはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である。
【００２５】
従って、この態様では、本発明のＶＤＡは、式（Ｉａ）によって表される：
【化２】
0006005855.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２またはＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択される）を表し；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、または、Ｃ１−３ジアルキルアミノを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｅは、独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し；かつ
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（式中、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（式中、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］。
【００２６】
別の態様では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２ＥはＨを表し、Ｒ１ＣはＣ１−３アルコキシを表す。
【００２７】
従って、この態様では、本発明のＶＤＡは、式（Ｉｂ）によって表される：
【化３】
0006005855.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］。
【００２８】
好ましい態様では、Ｒ１Ｃはメトキシを表す。
【００２９】
式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂによって表される化合物では、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択されることが好ましい。より好ましくは、ＸはＯまたはＮＲであり、最も好ましくは、ＸはＯである。
【００３０】
従って、別の態様では、前記ＶＤＡは、式ＩＩによって表される：
【化４】
0006005855.tif 000005
［式中、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、または、Ｃ１−３ジアルキルアミノを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、または、ＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり；Ｒ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し；または、Ｒ２ＡとＲ２Ｂ、Ｒ２ＢとＲ２Ｃ、Ｒ２ＣとＲ２Ｄ、および、Ｒ２ＤとＲ２Ｅのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；かつ
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］。
【００３１】
この態様では、Ｌはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）であることが好ましい。また、好ましくは、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｂの少なくとも１つは、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシ基を表す。より好ましくは、Ｘ＝Ｏ、Ｌがカルボニル基である場合、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｂはメトキシを表す。より一層好ましくは、Ｘ＝Ｏ、Ｌがカルボニル基である場合、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｂはメトキシを表し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＥはＨである。
【００３２】
さらに、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）および式（ＩＩ）の化合物では、Ｑは、Ｈ、ＣＮ、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいオキシアシル、ＮＲ’’Ｒ’’、ＳＲ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリールである）、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキルである）、置換されていてもよいアシルアミノ、または、ハロゲンを表すことが好ましい。
【００３３】
いくつかの態様では、Ｑは、独立に、以下の基から選択される：
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン、好ましくは、ＢｒまたはＣｌ；
アルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル；
置換アルキル基、好ましくは、アミノ、オキシアシルアミノアルキルおよびオキシスルホニルアミノアルキル；
置換されていてもよいアルケニル、好ましくは、エテニル、２−アルキルエテニル、２−オキシアシルエテニル、２−アミノアシルエテニル；
置換されていてもよいアルキニル、好ましくは、エチニル、２−アルキルエチニル；
置換されていてもよいオキシアシル；
ＯＲ’’、好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ；
ＮＲ’’Ｒ’’、好ましくは、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノ；
ＳＲ’’、好ましくは、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオ；
ヒドラジン。
【００３４】
化学的定義
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状であってよく、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、またはより好ましくは、１〜６個の炭素原子、いっそうより好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００３５】
「アルキレン」とは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子、いっそうより好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する二価アルキル基を意味する。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００３６】
「アリール」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有し、好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有する、不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３７】
「アリーレン」とは、二価アリール基を意味し、ここで、該アリール基は上記の通りである。
【００３８】
「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで、該アリール基は上記の通りである。
【００３９】
「アリールアルキル」とは、好ましくは、アルキレン部分に１〜１０個の炭素原子を、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有する、−アルキレン−アリール基を意味する。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルなどで例示される。
【００４０】
「アリールアルコキシ」とは、基アリールアルキル−Ｏ−を意味し、ここで、該アリールアルキル基は上記の通りである。そのようなアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシなどで例示される。
【００４１】
「アルコキシ」とは、基アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、該アルキル基は上記の通りである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」とは、直鎖状または分岐状であってよく、好ましくは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは、１〜２個の炭素−炭素二重結合を有する一価アルケニル基を意味する。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブタ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）などが挙げられる。
【００４３】
「アルケニルオキシ」とは、基アルケニル−Ｏ−を意味し、ここで、該アルケニル基は上記の通りである。
【００４４】
「アルケニレン」とは、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する二価アルケニル基を意味する。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【００４５】
「アルキニル」とは、好ましくは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは、１〜２個の炭素−炭素三重結合を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ペンタ−２−イニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−ＣＨ３）などが挙げられる。
【００４６】
「アルキニルオキシ」とは、基アルキニル−Ｏ−を意味し、ここで、該アルキニル基は上記の通りである。
【００４７】
「アルキニレン」とは、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する二価アルキニル基意味する。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００４８】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００４９】
「オキシアシル」とは、ＨＯＣ（Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００５０】
「アミノ」とは、基−ＮＲ＊Ｒ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５１】
「アミノアシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５２】
「アミノアシルアミノ」とは、基−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５３】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５４】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００５５】
「アミノアシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５６】
「オキシアシルアミノ」とは、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、およびＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５７】
「オキシアシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００５８】
「アシルイミノ」とは、基−Ｃ（ＮＲ＊）−Ｒ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００５９】
「アシルイミノキシ」とは、基−Ｏ−Ｃ（ＮＲ＊）−Ｒ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００６０】
「オキシアシルイミノ」とは、基−Ｃ（ＮＲ＊）−ＯＲ＊を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００６１】
「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の縮合環を有し、好ましくは、３〜８個の炭素原子を組み込んでいる、環式アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００６２】
「シクロアルケニル」とは、単一の環および少なくとも１個の内部不飽和部分を有し、好ましくは、４〜８個の炭素原子を組み込んでいる、環式アルケニル基を意味する。好適なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−４−エニル、シクロオクタ−３−エニルなどが挙げられる。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、芳香族性についてのヒュッケル則を満たし（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子を含有し）、好ましくは、環内に、２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する（かつ硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）、一価芳香族複素環式基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、ピロリルもしくはそれらのＮ−オキシドまたはフリル）を有していてもよく、または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよい。
【００６５】
「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合環を有し、好ましくは、環内に、１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリン(phosphorous)から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、一価の飽和または不飽和基を意味する。最も好ましいヘテロ原子は窒素である。
【００６６】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、トリアゾールなどが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリーレン」とは、二価ヘテロアリール基を意味し、ここで、該ヘテロアリール基は上記の通りである。
【００６８】
「ヘテロシクリレン」とは、二価ヘテロシクリル基を意味し、ここで、該ヘテロシクリル基は上記の通りである。
【００６９】
「チオ」とは、Ｈ−Ｓ−、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、およびヘテロシクリル−Ｓ−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７０】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７１】
「オキシチオアシル」とは、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７２】
「オキシチオアシルオキシ」とは、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７３】
「ホスホリルアミノ」とは、基−ＮＲ＊−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊＊）（ＯＲ＊＊＊）を意味し、ここで、Ｒ＊は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、もしくはアリールを表し、Ｒ＊＊は、ＯＲ＊＊＊を表すか、またはヒドロキシもしくはアミノであり、Ｒ＊＊＊は、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ここで、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルは、本明細書に記載の通りである。
【００７４】
「チオアシルオキシ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７５】
「スルフィニル」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７６】
「スルホニル」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本明細書に記載の通りである。
【００７７】
「スルフィニルアミノ」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００７８】
「スルホニルアミノ」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００７９】
「オキシスルフィニルアミノ」とは、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００８０】
「オキシスルホニルアミノ」とは、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００８１】
「アミノチオアシル」とは、基Ｒ＊Ｒ＊Ｎ−Ｃ（Ｓ）−を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００８２】
「チオアシルアミノ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、アリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００８３】
「アミノスルフィニル」とは、基Ｒ＊Ｒ＊Ｎ−Ｓ（Ｏ）−を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００８４】
「アミノスルホニル」とは、基Ｒ＊Ｒ＊Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、ここで、各Ｒ＊は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載の通りである。
【００８５】
本明細書において、「置換されていてもよい（optionally substituted）」とは、基が、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロシクリルアミノ、ならびにアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミンなどから選択される１または複数の基でさらに置換または融合されて（縮合多環式基を形成し）いても、されていなくてもよいことを意味するものと理解される。
【００８６】
置換されていてもよいアミノ基は、アミノ酸およびペプチド残基も含み得る。
【００８７】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式ＩＩのＶＤＡは、国際公開第０２／０６０８７２号および同第０７／０８７６８４号に開示されているものを含む公知の方法によって調製することができ、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。
【００８８】
さらに好ましい態様では、本併用療法において用いるＶＤＡは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
【化５】
0006005855.tif 000006
である。
【００８９】
式（ＩＩＩ）の化合物（２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン）は、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／０００１０１（国際公開第０７／０８７６８４号）に記載されている合成方法によって調製することができる。
【００９０】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、強力なチューブリン重合阻害剤（ＴＰＩ）であることが認められている。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の重要な側面は、特定のＣ−６およびＣ−７置換基と、Ｃ−２  Ｑ−基（特に、Ｃ−２メチル）との組合せであり、これが、他の構造的に関連があるＴＰＩ化合物と比べてより大きな効力および選択性を与えると考えられる。これらの化合物では、選択性は、ＶＤＡによる攻撃を受けたときの腫瘍血管系の虚脱しやすい性質に単に依存するのではなく、腫瘍内皮細胞と正常内皮細胞を区別するＶＤＡの能力に依存する。健常組織に見られる正常内皮細胞は「静止」状態にあり、腫瘍内皮細胞は「活性化」状態にある。ほとんどのＶＤＡはこれら２つの状態を区別せず、例えば、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４）は、静止内皮細胞および活性化内皮細胞に対して同等の効力がある。しかしながら、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩおよび特に式ＩＩＩの化合物は、正常内皮細胞（静止）よりも腫瘍内皮細胞（活性化）に対して選択性を示す。
【００９１】
本発明のＶＤＡ、および式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、その薬学上許容される塩として対象に投与され得ることは理解される。好適な薬学上許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学上許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチルスルファニル酸(salicyclic sulphanilic)、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学上許容される有機酸の塩が挙げられる。
【００９２】
塩基塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの薬学上許容されるカチオンとともに形成されるものが挙げられる。特に、本発明は、その範囲内に、リン酸基のカチオン性塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルキルエステル（例えば、メチル、エチル）を含む。
【００９３】
また、本発明のＶＤＡ、または式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物のプロドラッグであるいずれの化合物もまた、本発明の範囲および趣旨の範囲内にあることも理解される。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で用いられ、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物）に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者ならば容易に想到するものであり、そのような誘導体としては、例えば、酢酸エステルもしくはリン酸エステルなど、遊離ヒドロキシ基（例えば、Ｃ−７位、またはＲ１Ｄ）がエステルに変換された化合物、または遊離アミノ基（例えば、Ｃ−７位、またはＲ１Ｄ）がアミド（例えば、α−アミノ酸アミド）に変換された化合物が挙げられる。化合物のエステル化、例えば、アシル化手法は、当技術分野で周知であり、好適な触媒または塩基の存在下での適当なカルボン酸、無水物または塩化物による化合物の処理を挙げることができる。特に好ましいプロドラッグはリン酸二ナトリウムエステルである。本発明の化合物のリン酸二ナトリウムエステル（特に、式ＩＩＩの化合物のＣ−７  リン酸二ナトリウムエステル）は、化合物の溶解度を向上させるのに有用であり得る。このことは、例えば、生理食塩水などの無害のビヒクルによる化合物の送達を可能にし得るものである。リン酸二ナトリウムエステルは、Pettit, G. R., et al, Anticancer Drug Des., 1995, 10, 299に記載されている方法に従って調製することができる。プロドラッグ（およびその調製）を概説する他の文書としては：Design of Prodrugs, 1985, H. Bundgaard (Elsevier)；The Practice of Medicinal Chemistry, 1996, Camille G. Wermuth et al., Chapter 31 (Academic Press)；およびA Textbook of Drug Design and Development, 1991, Bundgaard et al., Chapter 5, (Harwood Academic Publishers)が挙げられる。
【００９４】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物（またはそれらの塩もしくはプロドラッグ）は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとしての結晶形態であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は当技術分野において一般的に知られている。
【００９５】
組合せパートナー（ｂ）；低酸素標的薬
腫瘍における低酸素状態の誘導は、ＣＸＣＬ１２、ＭＭＰ−９、Ｈｉｆ１ａ、ＶＥＧＦＡ、ｐ−ｍＴＯＲ、ＰＥＲＫ、ｐ−ｅＩＦ２α、ＧＬＵＴ１および他の低酸素活性化因子を含む多くの分子のアップレギュレーションをもたらす。
【００９６】
従って、腫瘍低酸素状態によってアップレギュレートされる１または複数の分子を阻害するまたは標的とするいずれの薬剤も、本明細書において用いられる「低酸素標的薬」の意味により包含される。
【００９７】
好適な低酸素標的薬は、好ましくは、レタスピマイシンＨＣｌ、ゲルダナマイシン誘導体、スニチブ(Sunitib)、パゾパニブ、リダホロリムス、ボルテゾミブ、２−デオキシグルコース、ロニダミン、イマチニブ、Ｃｈｋ１阻害剤を併用するまたは併用しないＴＨ−３０２、ＰＲ−１０４、ＣＸＣＲ４−ＳＤＦ−１標的薬、ＢＭＳ−９３６５６４およびチラパザミンからなる群から選択される。
【００９８】
いずれの低酸素標的組合せパートナーも、その適合性は、送達の様式に依存する場合が多いが、特に好ましい薬剤はパゾパニブおよびボルテゾミブである。好ましい薬剤組合せはＢＮＣ１０５とパゾパニブおよびＢＮＣ１０５とボルテゾミブである。一般には、ＢＮＣ１０５はリン酸塩の形態で用いられる。
【００９９】
増殖性疾患
本明細書において用いられるように、用語「増殖性疾患」は、いずれの新生物性疾患も広く包含し、潜在的に悪性（前癌性）であるものまたは悪性（癌性）であるものが含まれる。よって、この用語は、腫瘍の治療を包含する。
【０１００】
従って、用語「腫瘍」は、一般的に、あらゆる悪性の癌性または前癌性細胞増殖を定義するために用いられ、この用語には、白血病、ならびに黒色腫、結腸、肺、卵巣、皮膚、乳房、膵臓、咽頭、脳  前立腺、ＣＮＳ、および腎臓の癌などの癌腫、さらには他の癌も含まれ得る。
【０１０１】
好ましい態様では、前記組合せは、腫瘍の治療、特に、以下の腫瘍に用いることができる：乳腺癌、脳膠芽腫、結腸直腸腺癌、肺癌、卵巣腺癌、膵腺癌、前立腺癌、腎細胞腺癌、および咽頭扁平上皮癌。
【０１０２】
好ましい側面では、本発明は、腎癌、特に、転移性腎細胞癌の治療のための、（ａ）および（ｂ）の組合せを提供する。
【０１０３】
（ａ）および（ｂ）の組合せ
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＶＤＡは、血管新生／生存反応を推進し得る血管豊富な腫瘍において低酸素状態を誘導すると考えられる。組合せパートナー（ｂ）は様々な低酸素応答経路を標的とする。そのため、組合せパートナー（ａ）と組み合わせた場合、腫瘍低酸素状態に向けられた組合せパートナー（ｂ）を用いた阻害は、血管新生／生存反応の誘導を制限することによって有益な相加効果または相乗効果をもたらし得る。
【０１０４】
よって、本発明は、（ａ）ＶＤＡの有効量を、（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬の有効量と組み合わせて投与することを含む、腫瘍を治療する方法を提供する
【０１０５】
「有効量」とは、該治療を必要とする哺乳類（特に、ヒト）に投与する場合に、各組合せパートナーの量が、特定の増殖性疾患の治療を達成するのに十分であることを意味することが意図される。従って、例えば、組合せパートナー（ａ）の化合物（またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の治療上有効な量は、標的とされた疾患が低減または軽減されるように、低酸素標的薬の活性に相乗効果を与えるか、またはその活性を増強するのに十分な量である（または逆の場合も同様）。
【０１０６】
これには、所望の効果の少なくとも部分的な達成、または治療される特定の疾患（例えば、腫瘍）の発症遅延、または進行阻止、または発症もしくは進行の停止もしくは完全回復が含まれ得る。
【０１０７】
増殖性疾患を有する患者における非盲検用量漸増試験などの臨床試験としては、前記組合せの有効成分の相乗作用を立証する試験を挙げることができる。有益な効果および／または相乗効果は、それ自体は当業者に公知であるこれらの試験の結果から直接決定することができる。また、これらの試験では有効成分を用いた単独療法と本発明の組合せの効果を比較することもできる。好ましくは、組合せパートナー（ａ）の用量は、最大耐容量（ＭＴＤ）に達するまで段階的に増大させてよく、薬剤（ｂ）は固定用量として投与される。あるいは、組合せパートナー（ａ）を固定用量で投与し、薬剤（ｂ）の用量を段階的に増大させる。各患者は、薬剤（ａ）の用量を毎日または間欠的に受けてよい。治療の効力は、そのような試験において、例えば、６週間後、１２週間後、１８週間後または２４週間後に、９週間ごとの症状スコアを評価することにより決定することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組合せの投与は、例えば、症状の軽減、進行遅延または抑制に関する、有益な効果、例えば、相加的または相乗的治療効果をもたらし得るだけでなく、さらなる驚くべき有益な効果ももたらし得る。そのような他の効果としては、本発明の組合せにおいて用いられる薬学上活性な成分の１種だけを適用する単独療法と比べて、副作用が少ないこと、生活の質が向上することまたは罹患率が低下することを挙げることができる。
【０１０９】
本発明のさらなる利益は、前記組合せの有効成分を用いる用量を減少させることができるということである。用量は、少量にする必要があるが、適用する頻度を減らすこともでき、このことにより、副作用の発生または重篤度を減少させることができる。
【０１１０】
「投与」という用語は、単一患者への前記組合せパートナーの共投与に関連し、それらの薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に必ずしも投与されない治療計画を含むことが意図される。従って、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）は、一緒に、順に、または別個に、１個の組合せ単位投与形でまたは２個の別個の単位投与形で投与してよい。また、単位投与形は、パートナー（ａ）（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびパートナー（ｂ）の両方を含んでなる医薬組成物などの固定された組合せであってもよい。
【０１１１】
特に、本発明の組合せの各組合せパートナーの治療上有効な量は、同時にまたは任意の順序で逐次に投与してよく、それらの成分は、別個にまたは固定された組合せとして投与してよい。
【０１１２】
例えば、本発明による、増殖性疾患を予防または治療する方法は、（ｉ）遊離形態または薬学上許容される塩形態のパートナー（ａ）の投与；および（ｉｉ）遊離形態または薬学上許容される塩形態のパートナー（ｂ）の投与を、同時にまたは任意の順序で逐次に、併用治療上有効な量で、好ましくは、相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の量に対応する一日用量または間欠用量で行うことを含んでよい。本発明の組合せの各組合せパートナーは、治療期間中の異なる時点で別個に投与してよく、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に投与してよい。さらに、投与するという用語はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。よって、本発明は、そのような同時または交互の治療の計画総てを包含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語も相応に解釈されるべきである。
【０１１３】
従って、組合せパートナーは、増殖性疾患の治療（例えば、腫瘍療法）に用いる「パーツキット」として提供し得ると理解される。キットは、組合せパートナーが、特定の療法における使用説明書とともに、共投与用に別個に提供されるパッケージを含んでなってよい。
【０１１４】
本発明の組合せにおいて使用される各組合せパートナーの有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療される病態、治療される病態の重篤度に応じて変動し得る。そのため、本発明の組合せの投与計画は、投与経路、ならびに患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子に従って選択される。通常の技量を有する医師ならば、病態進行の軽減、阻止または停止に必要な単一有効成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１１５】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一日用量は、当然のことながら、様々な因子、例えば、選択された化合物、治療される特定の病態および所望の効果に応じて変動する。しかしながら、一般的には、薬剤（ａ）の投与においては、１日当たり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に、１日当たり１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり０．４〜１６ｍｇ／ｋｇの１日当たりの用量率で、単回投与としてまたは分割投与により、満足のいく結果が達成される。組合せパートナー（ａ）およびパートナー（ｂ）は、任意の従来の経路により、特に、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、飲用液剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射用液剤もしくは懸濁剤の形態で投与してもよい。経口投与に好適な単位投与形は、それゆえ、約０．０２〜５０ｍｇの有効成分、通常は、０．１〜３０ｍｇおよび２〜２５ｍｇ、４〜２０ｍｇの、例えば、組合せパートナー（ａ）または（ｂ）を、１または複数の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含んでなる。
【０１１６】
組合せパートナー（ｂ）は、０．５〜１０００ｍｇの１日当たりの用量範囲でヒトに投与してよい。経口投与に好適な単位投与形は、それゆえ、約０．１〜５００ｍｇの有効成分、好ましくは、５〜５０ｍｇ／日、より好ましくは、５〜２０ｍｇ／日、最も好ましくは、約７〜１２ｍｇ／日を、１または複数の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含んでなる。既知低酸素標的薬を送達するための方法および投与計画は当業者には公知であろう。
【０１１７】
例えば、投与計画は、低酸素標的薬を１日１回の経口投与（例えば、約１０ｍｇ／日）として与える場合、（２１日サイクルの）第１日および第８日目にＴＰＩ（例えば、式ＩＩＩの化合物）をＩ．Ｖ．（静脈内）投与により指定用量レベルで追加することを含んでよい。この態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、４〜１６ｍｇ／ｍ２の間のレベルで投与してよい。
【０１１８】
本発明の医薬組合せの投与は、例えば、腫瘍の増殖阻害に関する、有益な効果、例えば、相加的または相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、本発明の組合せにおいて用いられる薬学上活性な成分の１種だけを適用する単独療法と比べての、副作用の減少、生活の質の向上または罹患率の低下ももたらす。
【０１１９】
さらなる利益は、本発明の組合せの有効成分を用いる用量を減少させることができるということであり、例えば、用量は、少量にする必要がある場合が多いが、頻度を減らしても適用され、または副作用の発生が減少するように用いることができるということである。これは、治療を受ける患者の要望および要求に応じる。
【０１２０】
パートナー（ａ）および（ｂ）の組合せは、独立にまたは一緒に、１または複数の薬学上許容される担体と、さらに場合により、１または複数の他の従来の医薬補助剤と組み合わせてよく、経腸的に、例えば、経口的に、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などの形態で、または非経口的に、例えば、腹膜内もしくは静脈内に、滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤の形態で投与してよい。経腸および非経口用組成物は、従来の手段によって調製することができる。
【０１２１】
本発明による、組合せパートナー（ａ）およびパートナー（ｂ）の個別投与のためまたは固定された組合せ（すなわち、組成物）での投与のための医薬組成物は、当技術分野で公知の方法で調製することができ、哺乳類（温血動物）、特に、ヒトへの、経口投与または直腸投与などの経腸投与、および非経口投与に好適なものであり、例えば、上に示したように、少なくとも１つの薬理学上活性な組合せパートナー単独の治療上有効な量を含んでなるか、またはそれを、経腸もしくは非経口適用に特に好適な１もしくは複数の薬学上許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて含んでなる。
【０１２２】
好適な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは、約１％〜約６０％の有効成分を含有する。
【０１２３】
組成物は、いずれの好適な担体、希釈剤または賦形剤も含有してもよい。これらには、総ての従来の溶媒、分散媒、増量剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌薬および抗菌薬、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが含まれる。本発明の組成物はまた、他の補助生理活性剤も含んでよいことは理解される。
【０１２４】
担体は、組成物の他の成分と適合し、対象に対して有害ではないという意味において薬学上「許容される」ものでなければならない。組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、経膣または非経口(parental)（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものが含まれる。組成物は、便宜には、単位投与形として提供することができ、製薬分野で周知のいずれの方法で調製してもよい。そのような方法は、有効成分を、１または複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般的には、組成物は、有効成分を、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方と、均一かつ密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１２５】
経口投与に好適な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの個々別々の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【０１２６】
錠剤は、場合により、１または複数の副成分とともに、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動性のある形態の有効成分を、場合により、結合剤（例えば、不活性希釈剤、防腐剤  崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）界面活性剤または分散剤と混合して、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末配合物の混合物を好適な機械で成型することによって作製することができる。錠剤は、場合により、コーティングしまたは割線を入れてよく、また、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、所望の放出プロフィールを提供する種々の割合で用いることにより、その中に含まれる有効成分の持続放出または制御放出を提供するように処方してもよい。錠剤は、場合により、胃以外の腸管の一部で放出を提供するように、腸溶コーティングを設けてもよい。
【０１２７】
口内での局所投与に好適な組成物としては、香味基剤、通常は、スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に有効成分を含んでなるロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含んでなるパステル剤；ならびに好適な液体担体中に有効成分を含んでなる洗口剤が挙げられる。
【０１２８】
皮膚への局所投与に好適な組成物は、あらゆる好適な担体または基剤中に溶解または懸濁された化合物を含んでよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であってよい。好適な担体としては、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。経皮パッチも本発明の化合物の投与に用いてよい。
【０１２９】
直腸投与のための組成物は、例えば、カカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含んでなる好適な基剤を用いた坐剤として提供することができる。
【０１３０】
経膣投与に好適な組成物は、有効成分に加えて、当技術分野において適当であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１３１】
非経口投与に好適な組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤、および組成物を予定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい水性および非水性等張滅菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。組成物は、単位量または多回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用液剤および懸濁剤は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１３２】
好ましい単位投与組成物は、本明細書において上に列挙したような１日用量または１日用量の分割単位(unit, daily sub-dose)、またはその適当な分率、の有効成分を含有するものである。
【０１３３】
本発明の組成物は、特に上に述べた有効成分に加え、問題の組成物の種類を考慮して、当技術分野では従来の他の薬剤を含んでよいと理解されるべきである。例えば、経口投与に好適なものは、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤  崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤および／または時間遅延剤のようなさらなる薬剤を含んでよい。好適な甘味料としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。好適な崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。好適な香味剤としては、ハッカ油、ウインターグリーン油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香味料が挙げられる。好適なコーティング剤としては、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸および／もしくはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンが挙げられる。好適な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。好適な時間遅延剤としては、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０１３４】
当業者ならば、本明細書に記載される本発明は、具体的に記載されたもの以外の変形および修飾が可能である(in susceptible to)ことを理解するであろう。本発明はその趣旨および範囲に含まれるそのような変形および修飾の総てを包含するものと理解されるべきである。また、本発明は、本明細書において言及したまたは示した工程、特徴、組成物および化合物の総てを、個々にまたは集合的に包含し、さらに該工程または特徴の任意の２以上の任意のあらゆる組合せも包含する。
【０１３５】
次に、以下の実施例を参照して、本発明の特定の態様を説明するが、それらの実施例は単に例示を目的としており、上記の一般性の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１３６】
合成プロトコール
２−ブロモ−７−アセトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフランの調製
【化６】
0006005855.tif 000007
ステップ１：２−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチレン）−６−メトキシ−７−イソプロポキシベンゾフラン（Ｌａｒｏｃｋカップリング）
１００℃の、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２−イソプロポキシ−３−メトキシ−５−ヨードフェノール（４．４１ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピン（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１８９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、排気と窒素の再充填による脱酸素を４回行った。酢酸パラジウム（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応槽を窒素で２回脱気した。その後、反応混合物をこの温度で４時間撹拌し（ｔｌｃ）、溶媒を真空留去した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶かし、十分に撹拌し、濾過し、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理した。溶液をシリカゲル（１０ｇ）上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン；９５：５：１％）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(to afforded)（１．４５ｇ、９６％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 1H, J = 8.45 Hz), 6.88(d, 1H, J = 8.47 Hz), 4.80(s, 2H, CH2), 4.73(m, 1H), 3.88(s, 3H, OMe), 1.36(d, 6H, J = 6.17 Hz), 0.94(s, 9H), 0.92(s, 9H), 0.35(s, 6H), 0.12(s, 6H)。
【０１３７】
ステップ２：２−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−ホルミル−６−メトキシ−７−イソプロポキシベンゾフラン
メタノール（１００ｍＬ）中、２−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチレン）−６−メトキシ−７−イソプロポキシベンゾフラン（２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２００μＬ）を加え、反応物を３０分間撹拌し（ｔｌｃによりモニタリングした）、トリエチルアミン（２ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空留去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）とともに共蒸留した。粗生成物を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、コリンズ試薬の撹拌溶液（乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の三酸化クロム（１．０１ｇ）、ピリジン（１．６５ｍＬ））に加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、濾過し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカ（１０ｇ）上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（９０：９：１）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（５０３ｍｇ、４８％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.25(s, 1H, CHO), 7.79(d, 1H, J = 8.45 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.46 Hz), 4.65(m, 1H), 3.89(s, 3H, OMe), 1.35(d, 6H, J = 6.17 Hz), 0.97(s, 9H), 0.45(s, 6H)。
【０１３８】
ステップ３：２−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシ−７−イソプロポキシベンゾフラン
窒素下、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、３，４，５−トリメトキシヨードベンゼン（３７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７９５μＬ、１．５９ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中の２Ｍ溶液）を加え、反応混合物をこの温度で４０分間撹拌した。この後、２−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−ホルミル−６−メトキシ−７−イソプロキシベンゾフラン（１．０７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を反応物にシリンジピペットにより滴下した。反応混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、その後、０℃まで加温し、１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、残渣を得た。この残渣をトルエンとともに共蒸留した。粗生成物（９０８ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えて処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し（ｔｌｃによりモニタリングした）、その後、シリカ（１０ｇ）上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン、９０：９：１）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（４９８ｍｇ、６９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14(s, 2H, ベンゾイルHs), 6.81(d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.77(d, 1H, J = 8.64 Hz) 4.74(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.78(s, 6H, 2 x  OMe), 1.39(d, 6H, J = 6.14 Hz), 1.01(s, 9H), 0.26(s, 6H)。
【０１３９】
ステップ４：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−アセトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン
窒素下、室温の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−イソプロポキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシ−ベンゾフラン（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体の三塩化アルミニウム（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した（ｔｌｃによりモニタリングした）。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、トルエンを用いて水を共沸除去することにより残渣を乾燥させた。粗生成物をピリジン（２ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲル（１ｇ）上にロードし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液、ヘキサン：ジエチルエーテル；８０：２０）により精製した（１３４ｍｇ、８４％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14(s, 2H, ベンゾイルHs), 6.98(d, 1H, J = 8.72 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.72 Hz), 3.93(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.80(s, 6H, 2 x OMe), 2.41(s, 3H), 0.99(s, 9H), 0.25(s, 6H)。
【０１４０】
ステップ５：２−ブロモ−７−アセトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン
窒素下、室温の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中、２−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−アセトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（１２μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。この後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン：ジエチルエーテル；８：２〜７：３）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た（９１ｍｇ、８１％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40(d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル-Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.75 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.89(s, 3H, OMe), 3.86(s, 6H, 2 x OMe), 2.43(s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.95(CO), 167.71, 152.75, 149.54, 147.49, 142.59, 131.92, 131.80, 123.91, 121.84, 119.89, 117.72, 109.89, 106.92, 60.69, 56.61, 56.00, 20.09。
【０１４１】
実施例１
２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）の調製
【化７】
0006005855.tif 000008
調製Ａ
９０℃の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−ブロモ−７−アセトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、蒸留水（０．５ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物は５分後に赤色に変わった。２時間後（ｔｌｃ）、反応混合物を室温とし、飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空留去した。残渣をＰＴＬＣ（溶離液＝ジクロロメタン／メタノール、１：１）により精製して、標題化合物（反応中に開裂されたアセテート）を飛散性白色固体として得た；（３ｍｇ、１９％）。
【０１４２】
調製Ｂ（根岸カップリング）
０℃の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、臭化亜鉛（５９２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルリチウム溶液（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液、２．６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。固体の２−ブロモ−７−アセトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシ−ベンゾフラン（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、エーテルを真空除去し、残りの懸濁液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（２１ｍｇ）および触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し（ｔｌｃによりモニタリングした）、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸留し、生成物をシリカゲルカラム（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル；８：２）により精製した。生成物をメタノール中で結晶化させた（１０６ｍｇ、４６％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09(s, 2H, ベンゾイルHs), 6.93(d, 1H, J = 8.54  Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.56 Hz), 5.70(bs, 1H, OH), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.54(s, 3H, 2-Me)。
【０１４３】
実施例２
６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ベンゾフラン−７−イルリン酸二ナトリウムの調製
【化８】
0006005855.tif 000009
ステップ１：６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ベンゾフラン−７−イルリン酸ジベンジル：
２．５ｍｌの無水アセトニトリル中、０．０８１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、０．０８６ｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）の四臭化炭素および０．０６３ｍｌ（０．２８３ｍｍｏｌ）のジベンジルホスファイトの混合物に、窒素雰囲気下、０℃で０．０４６ｍｌの無水トリエチルアミンを滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで２０ｍｌに希釈し、水  ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾去し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、９：１）により精製して、標題化合物を無色泡状物として得た（０．１３ｇ、９４％）；1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H, Me-2); 3.83 (s, 1H, OMe);  3.93 (s, 3H, OMe); 5.33 (m, 4H, CH2Ph); 6.89 (d, CH芳香性, J = 8.7 Hz); 7.21 (dd, 1H, CH芳香性, J = 8.72 Hz; J = 1.2 Hz); 7.08 (s, 2H, CH芳香性); 7.29 - 7.43 (m, 10 H, CH芳香性)。
【０１４４】
ステップ２：６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ベンゾフラン−７−イルリン酸二ナトリウム：
１ｍｌの無水アセトニトリル中、ステップ１からの生成物０．１２２ｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−５℃で０．０７５ｍｌ（０．５８ｍｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、真空で蒸発乾固させた。残渣を無水メタノールで５ｍｌに希釈し、溶液のｐＨを、ナトリウムメトキシドを添加することにより約１０に上げた。得られた混合物を減圧下で蒸発させた後、固体残渣を無水イソプロパノール（４×１．５ｍｌ）および無水エタノール（３×１．５ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物０．０６２ｇ（収率６５％）を無色固体として得た；1H NMR (D2O) δ 2.37 (s, 3H, Me-2); 3.76 (s, 6H, OMe); 3.79 (s, 3H, OMe); 3.82 (s, 3H, OMe); 4.66 (s, H2O); 6,93 (d, 1H, CH芳香性, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, CH芳香性, J = 8.6 Hz); 7.10 (s, 2H, CH芳香性)。
【０１４５】
生物学的データ
ＢＮＣ１０５Ｐは、腫瘍血管系を破壊することにより腫瘍低酸素状態を増進することが分かった。この効果は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌、Ｃａｌｕ−６肺癌、Ｃｏｌｏ２０５結腸癌およびＤＵ−１４５前立腺癌を含む広範囲の腫瘍で示された。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の場合、ＢＮＣ１０５Ｐは、血管新生性増殖因子ＶＥＧＦを放出させ、腫瘍内皮細胞の破壊を引き起こし、血管完全性を破壊し、アポトーシス細胞を増加させることが分かった。
【０１４６】
ＢＮＣ１０５は、ＧＬＵＴ１、ＨＩＦ−１ａ、ＰＥＲＫ、ｅＩＦ２ａおよびＶＥＧＦを増加させるとともに、ＲＥＮＣＡ腎臓腫瘍において血流遮断を引き起こした。ＢＮＣ１０５によって誘導されるＲＥＮＣＡ腎臓腫瘍における血流遮断では、ＢＮＣ１０５は、炎症性免疫反応に関するＣＸＣＬ１２およびＭＭＰ−９を増加させるとともに低酸素状態を誘導し、走化性を誘導した。
【０１４７】
これらの発見によって、本発明者らは、ＢＮＣ１０５および一連の腫瘍低酸素標的薬に関する併用療法の調査を行うこととなった。このアプローチの原理的説明については、図１に概要を示す。
【０１４８】
ＢＮＣ１０５とパゾパニブとの併用療法
ＢＮＣ１０５抗腫瘍作用によって起こる組織学的変化に関する調査に基づき、腫瘍量の＞９５％は壊死するが、一方、末梢領域は依然として生存可能であることが確認された。生存可能な領域では、腫瘍再生を推進する多くのタンパク質の発現増加が観察された。これらには、血管新生増殖因子ＶＥＧＦがある。本発明者らは、ＢＮＣ１０５とＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ２シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせることの潜在的な治療上の有用性を調査しようと努めた。
【０１４９】
パゾパニブは、ＶＥＧＦファミリー受容体を通じてシグナル伝達を抑制するチロシンキナーゼ阻害剤であり、腎癌における第一選択療法使用がＦＤＡによって認可されている。安全な処置計画を立てた後、本発明者らは、腎臓腫瘍を有するＲＥＮＣＡマウスモデルにおいてＢＮＣ１０５とパゾパニブとの共投与の抗癌効果を調べた。マウスにＢＮＣ１０５  １サイクル（２１日サイクルで、第２日および第９日目に用量１６ｍｇ／ｋｇ）で処置を行い、同時に、パゾパニブの１日１回の経口投与（第１日〜第２１日目；３０ｍｇ／ｋｇ）を行った。２１日時点で処置をやめ、全生存について動物をモニタリングした。得られたデータに基づき、ＢＮＣ１０５処置とパゾパニブの組合せは、動物の生存において大幅で統計的に有意な増加をもたらした（図２）。
【０１５０】
処置（パゾパニブ  １日１回、ｐ．ｏ．（経口）、３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＮＣ１０５  第２日および第９日目にｉ．ｖ．、１６ｍｇ／ｋｇ）の第１０日目に、ＲＥＮＣＡ（ＶＨＬ野生型）同所性腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウス腎臓の重量を測定した。ＢＮＣ１０５およびパゾパニブの併用処置は、ＢＮＣ１０５またはパゾパニブの単独処置それぞれでの２１％阻害または１９％阻害に対し、４７％の腫瘍増殖阻害をもたらした。これらの結果を図３に示す。
【０１５１】
これらの結果によって示されるとおり、ＢＮＣ１０５＋パゾパニブによるＲＥＮＣＡ同所性腫瘍の処置は、パゾパニブまたはＢＮＣ１０５単独で処置した動物の場合より大きな腫瘍増殖阻害および全生存をもたらした。これは、ＢＮＣ１０５とパゾパニブとの併用療法がＢＮＣ１０５またはパゾパニブの単独療法よりずっと効果的であることを示している。
【０１５２】
ＢＮＣ１０５とボルテゾミブとの併用療法：
ＢＮＣ１０５Ｐのｉ．ｖ．、３２ｍｇ／ｋｇ単回投与の２４時間後に採取した、腫瘍担持Ｂａｌｂ／ｃマウスのホルマリン固定・パラフィン包埋ＲＥＮＣＡ（ＶＨＬ野生型）同所性腫瘍切片は、小胞体ストレス応答マーカーであるＰＥＲＫ（Cell signalling社の＃５６８３）のアップレギュレーションおよびｅＩＦ２α（Cell Signalling社の＃５３２４）のリン酸化を示した。（ヘマトキシリンに対するファストレッド検出）
【０１５３】
処置（ボルテゾミブ  第１日、第５日、第８日目にｉｖ、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＢＮＣ１０５  第２日および第９日目にｉｖ、３２ｍｇ／ｋｇ）の第９日目のＢＮＣ１０５の投与から４時間後に、ＲＥＮＣＡ同所性腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウス腎臓を写真撮影した。ホルマリン固定およびパラフィン包埋を行った切片を、ＴＵＮＥＬアッセイ(Roche)を用いて染色し、細胞壊死を可視化した。単独療法として用いた各薬物に関しては、腫瘍壊死はほとんど見られなかった。ボルテゾミブ＋ＢＮＣ１０５の組合せで処置したマウスから摘出された腫瘍では、ＴＵＮＥＬ染色の増強として可視化された明らかな壊死増加が見られた。
【０１５４】
ＢＮＣ１０５＋ボルテゾミブによるＲＥＮＣＡ腫瘍の処置は、ボルテゾミブまたはＢＮＣ１０５単独で処置した動物と比べて、腫瘍壊死の増加をもたらした。これは、ＢＮＣ１０５・ボルテゾミブ併用療法の使用が、ＢＮＣ１０５またはボルテゾミブの単独療法と比べて明らかに有利なことを示している。
【図１】
0006005855.tif 000014
【図２】
0006005855.tif 000015
【図３】
0006005855.tif 000016