(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低温造粒システムであって、
冷却剤の流れを運ぶように構成される、少なくとも１つのトレイ；
前記冷却剤を前記少なくとも１つのトレイに送達するように構成される、機構；
前記冷却剤の中へ医薬組成物を供給するように構成されるディスペンサアセンブリであって、該ディスペンサアセンブリは、ハウジングおよびディスペンササブアセンブリを含み、該ハウジングは、前記トレイの上方に前記ディスペンササブアセンブリを取り付けるように構成され、該ディスペンササブアセンブリは、内部チャンバを画定する筐体、該内部チャンバへ前記医薬組成物を供給するための少なくとも１つの入口ポート、および、該医薬組成物を前記トレイ内の前記冷却剤へ供給するための複数のディスペンサポートを含み、該ディスペンサポートは、前記医薬組成物と前記冷却剤との相互作用の後に、所定の寸法範囲の前記医薬組成物のペレットを生成するように構成され、ここで、ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートのそれぞれが、第一の内側直径の上部導管および第二の内側直径の下部導管を含み、ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートは、ディスペンサポートの第一の列および第二の列を含み、これらの列は、冷却剤の流れの方向に対して直角に配置され、第一の列および第二の列のディスペンサポートが鉛直方向に対して傾斜され、かつ、第一の列のディスペンサポートが、第二の列のディスペンサポートに対して対角に配置される、前記ディスペンサアセンブリ；ならびに
前記冷却剤から前記ペレットを分離し、該ペレットをペレットレセプタクルに移送するように構成される、移送アセンブリ；
を含む、前記低温造粒システム。
【請求項２】
医薬組成物を収容するソースタンク、および、医薬組成物をソースタンクからディスペンサアセンブリに供給するためのポンプをさらに含む、請求項１に記載の低温造粒システム。
【請求項３】
ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートが、２〜２５ｃｍの範囲で冷却剤から間隔を置かれている、請求項１に記載の低温造粒システム。
【請求項４】
ディスペンサアセンブリのハウジングにガスを通す、窒素ガスソースをさらに含む、請求項１に記載の低温造粒システム。
【請求項５】
造粒システム内の冷却剤の中へ医薬組成物を提供するためのディスペンサアセンブリであって、
ハウジングおよびディスペンササブアセンブリを含み、
前記ハウジングは、前記冷却剤の上方に前記ディスペンササブアセンブリを取り付けるように構成され、前記ディスペンササブアセンブリは、内部チャンバを画定する筐体、該内部チャンバへ前記医薬組成物を供給するための少なくとも１つの入口ポート、および、該医薬組成物を前記冷却剤へ供給するための複数のディスペンサポートを含み、該ディスペンサポートは、前記医薬組成物と前記冷却剤との相互作用の後に、所定の寸法範囲の前記医薬組成物のペレットを生成するように構成され、ここで、ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートのそれぞれが、第一の内側直径の上部導管および第二の内側直径の下部導管を含み、ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートは、ディスペンサポートの第一の列および第二の列を含み、これらの列は、冷却剤の流れの方向に対して直角に配置され、第一の列および第二の列のディスペンサポートが鉛直方向に対して傾斜され、かつ、第一の列のディスペンサポートが、第二の列のディスペンサポートに対して対角に配置される、前記ディスペンサアセンブリ。
【請求項６】
医薬組成物が、液状媒体内にジケトピペラジンをベースとした微小粒子を含み、それぞれの上部導管が１ｍｍの直径を有し、かつ、それぞれの下部導管が３ｍｍの直径を有する、請求項５に記載のディスペンサアセンブリ。
【請求項７】
ディスペンサポートの少なくとも１つの下部導管が垂直方向に対して傾斜している、請求項５に記載のディスペンサアセンブリ。
【請求項８】
冷却剤内の医薬物質の均一な分配を促進するために、第一の列のディスペンサポートが、第二の列のディスペンサポートに対して、ディスペンサポートの間隔の２分の１で、オフセットされる、請求項５に記載のディスペンサアセンブリ。
【請求項９】
医薬組成物を低温造粒する方法であって、
冷却剤の流れを確立すること；
前記医薬組成物をディスペンサアセンブリに供給すること；
前記ディスペンサアセンブリからの医薬組成物を冷却剤の流れの中へ分注し、所定の寸法のペレットを形成するために、前記医薬組成物を前記冷却剤の流れの上に均一に液滴直径で分注することであり、ここで、医薬組成物を分注することが、液状媒体内にジケトピペラジンをベースとした微小粒子を分注することを含み、
また、分注は、ディスペンサポートの第一の列および第二の列を形成するディスペンサポートからなされ、これらの列は、冷却剤の流れの方向に対して直角に配置され、第一の列および第二の列のディスペンサポートが鉛直方向に対して傾斜され、かつ、第一の列のディスペンサポートが、第二の列のディスペンサポートに対して対角に配置されるものであり；および
前記ペレットを前記冷却剤から分離すること、
を含む、前記方法。
【請求項１０】
医薬組成物を供給することが、０．５から１０Ｌ／分の流動速度で、前記医薬組成物を前記ディスペンサアセンブリに供給することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬組成物を分注することが、前記医薬組成物の液滴を形成するように構成された複数のディスペンサポートを介して前記医薬組成物を分注することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
医薬組成物を分注することが、４ｍｍから６ｍｍの寸法範囲のペレットを形成するために、前記医薬組成物を液滴直径で分注することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
医薬組成物を分注することが、冷却剤の流れの幅に渡って均一に医薬組成物を分注することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
医薬組成物を供給することが、蠕動ポンプで医薬組成物をソースタンクからディスペンサアセンブリに送り込むことを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
医薬組成物の分注より前に医薬組成物が凝固することを制限するために、窒素ガスをディスペンサアセンブリの内部チャンバに供給することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
造粒システムであって、
ディスペンサアセンブリ、冷却剤のソースを保持するための容器、医薬溶液または医薬懸濁液を送達するためのポンプアセンブリ、該冷却剤を送達するためのポンプシステム、形成されたペレットをレセプタクルおよび排出システムに移送するための移送システム；
ここで、前記ディスペンサアセンブリは、ハウジング、ならびに、１つ以上の入口ポートを有する第一要素、複数の導管を有する第二要素および分注ポートを含むディスペンササブアセンブリを含み；
および、前記第一および第二要素を共に保持するための固定機構；
を含み、
前記ディスペンササブアセンブリは、前記ハウジングに適用され、ペレット化される医薬懸濁液の受け入れおよび分注のための内部容積を有し、
ここで、ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートのそれぞれが、第一の内側直径の上部導管および第二の内側直径の下部導管を含み、ディスペンササブアセンブリのディスペンサポートは、ディスペンサポートの第一の列および第二の列を含み、これらの列は、冷却剤の流れの方向に対して直角に配置され、第一の列および第二の列のディスペンサポートが鉛直方向に対して傾斜され、かつ、第一の列のディスペンサポートが、第二の列のディスペンサポートに対して対角に配置される、
前記造粒システム。
【請求項１７】
懸濁液またはスラリーを低温でペレット化するための方法であって、
医薬組成物を、ハウジングおよびディスペンササブアセンブリを含むディスペンサアセンブリを介して、蠕動ポンプを利用して０．５〜１０Ｌ／分の速度で送り出すことであって、前記ディスペンササブアセンブリは第一要素および第二要素を含み、前記第一要素は、前記ディスペンササブアセンブリの上端部を形成し、かつ、液体医薬組成物を提供するための１つ以上の入口ポートを有し、および、前記第二要素は、前記ディスペンサアセンブリの下端部を形成し、かつ、複数の導管およびディスペンサポートが提供されるチャネルを含み；第一および第二要素の両方が流体の容積を保持するための筐体を形成し；
前記ディスペンサポートは、ディスペンサポートの第一の列および第二の列を形成し、これらの列は、冷却剤の流れの方向に対して直角に配置され、第一の列および第二の列のディスペンサポートが鉛直方向に対して傾斜され、かつ、第一の列のディスペンサポートが、第二の列のディスペンサポートに対して対角に配置されるものである、前記送り出すこと、ならびに
前記医薬懸濁液またはスラリーを液滴形状で液体窒素のトレイに分注することを含み、ここで、医薬組成物を分注することが、液状媒体内にジケトピペラジンをベースとした微小粒子を分注することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関係出願の相互参照
本出願は、参照によりその全文が本明細書に組み入れられている、２００９年１１月２日付け出願の米国特許仮出願番号第６１／２５７３８５号に基づいて優先権を主張するものである。
本発明は、薬剤品の生産中に医薬組成物を低温で造粒するための改善された装置および方法に関する。特定の実施態様において、装置および方法は、肺送達のための医薬品を生産するための工程に使用される。
【背景技術】
【０００２】
低温造粒機器は、食品産業における凍結製品ペレットの生産のために市販されている。特に、食品産業に利用される低温造粒システムは、アイスクリームなどの凍結食品を準備するために適している。例えば、米国特許第６２１６４７０号、７０６２９２４号および７４７５５５４号は、低温造粒のために利用されるシステムを開示しており、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
【０００３】
低温造粒システムは、液体窒素などの低温液体の流れを運ぶトレイまたはチャネルを含んでもよい。低温造粒される材料は、トレイの上方に位置するディスペンサからの液体窒素の流れの中へ導入される。材料は、液体窒素によりペレット状または顆粒状に凍結される。トレイの終端において、液体窒素および凍結されたペレットは、通常はスクリーンを利用して分離される。液体窒素は、液体窒素の閉ループ循環を形成するために、トレイの上端に戻される。凍結されたペレットは、そのまま利用されるか、または、さらなる工程にさらされる。 “低温造粒”および“低温ペレット化”なる用語は、多かれ少なかれ区別なく使われる。
【０００４】
医薬製剤の生産のようないくつかの工程は、正確な制御および繰り返し可能な結果を要求する。これまで先行技術の低温造粒システムは、医薬製剤の生産のためには適していなかった。したがって、低温造粒システムの設計および生産、ならびに、医薬製剤の生産に利用される方法を改善する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、液体媒体内で医薬物質の凍結ペレットを生産するために用いる、改善されたディスペンサアセンブリを具備する低温造粒システムに関する。液体媒体内で医薬物質を低温造粒する方法もまた開示される。特定の実施態様において、ディスペンサアセンブリは、タンパク質、ペプチドおよび核酸などの生分解性物質を含む、医薬組成物の懸濁液またはスラリーを用いる。ある実施態様において、医薬懸濁液は、医薬品粉末を作成するのに適した任意の医薬上受容可能な担体粒子に吸着されてもよい。ある実施態様において、医薬担体は、例えば、ジケトピペラジンをベースとした微小粒子であってもよい。
【０００６】
本発明の第一の観点にしたがって、低温造粒システムが提供される。低温造粒システムは、冷却剤の流れを運ぶように構成された少なくとも１つのトレイ；冷却剤を少なくとも１つのトレイに送達するように構成された機構；医薬組成物を冷却剤の中へ供給するように構成されたディスペンサアセンブリであって、ディスペンサアセンブリは、ハウジングおよびディスペンササブアセンブリを含み、ハウジングは、ディスペンササブアセンブリをトレイの上方に取り付けるように構成され、ディスペンササブアセンブリは、内部チャンバを画定する筐体、医薬組成物を内部チャンバに供給するための少なくとも１つの入口ポート、および、医薬組成物をトレイ内の冷却剤に供給するための複数のディスペンサポートを含み、ディスペンサポートは、医薬組成物と冷却剤との相互作用の後に、所定の寸法範囲の医薬組成物のペレットを生成するように構成され；ならびに、冷却剤からペレットを分離し、ペレットをペレットレセプタクルに移送するように構成される、移送アセンブリ；を含む。
【０００７】
本発明の第二の観点にしたがって、ディスペンサアセンブリは、低温造粒システムにおいて医薬組成物を冷却剤の中へ供給するために提供される。ディスペンサアセンブリは、ハウジングおよびディスペンササブアセンブリを含み、ハウジングは、ディスペンササブアセンブリをトレイの上方に取り付けるように構成され、ディスペンササブアセンブリは、内部チャンバを画定する筐体、医薬組成物を内部チャンバに供給するための少なくとも１つの入口ポート、および、医薬組成物をトレイ内の冷却剤に供給するための複数のディスペンサポートを含み、ディスペンサポートは、医薬組成物と冷却剤との相互作用の後に、所定の寸法範囲の医薬組成物のペレットを生成するように構成される。
【０００８】
本発明の第三の観点にしたがって、医薬組成物を低温造粒するための方法が提供される。方法は、冷却剤の流れを画定すること；医薬組成物をディスペンサアセンブリに供給すること；ディスペンサアセンブリからの医薬組成物を冷却剤の流れの中に分注することであって、所定の寸法範囲のペレットを形成するために、医薬組成物は冷却剤の流れの上に均一に液滴直径で分注され；および、ペレットを冷却剤から分離すること；を含む。
【０００９】
本発明の第四の観点にしたがって、ディスペンサアセンブリは、内部容積またはチャンバを有するハウジング、カバー、および、ハウジングに取り付け可能なディスペンササブアセンブリを含む。ディスペンササブアセンブリは、外面および内面、上端部および下端部を有するように構成され、上端部はディスペンササブアセンブリの内部チャンバと通じるように構成された入口ポートを有する。入口ポートは、液体媒体内の医薬物質をディスペンササブアセンブリに送達するための導管を提供する。ディスペンササブアセンブリは、ディスペンサアセンブリの下部に位置する複数の出口ポートをさらに具備するように構成される。
【００１０】
本発明の第五の観点にしたがって、懸濁液またはスラリーを低温ペレット化する方法が提供される。方法は、２つの部分、第一要素および第二要素を有するディスペンササブアセンブリを含むディスペンサアセンブリを介して、医薬組成物を蠕動ポンプを利用して約０．５〜約１０Ｌ／分の速度で送り出すことを含み；第一要素は、デバイスの上端部を形成し、かつ、液体医薬組成物を提供するための１つ以上の入口ポートを有し、および、第二要素は、ディスペンサアセンブリの下端部を形成し、かつ、複数の導管およびディスペンサポートが提供されるチャネルを含み；第一および第二要素の両方が流体の容積を保持および前記流体を液滴形状で分注することが可能な筐体を形成する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明をより詳細に理解するために、参照により本明細書に組み入れられている添付の図面を参照する。
【図１】図１は、本発明の実施態様による低温造粒システムの概略ブロック図である。
【図２】図２は、ディスペンサアセンブリおよび冷却剤を運ぶ上部トレイを示す、図１の低温造粒システムの部分断面図である。
【図３】図３は、本発明の実施態様による、図１のディスペンサアセンブリの等尺部分切断図である。
【図４】図４は、図３のディスペンサアセンブリの等尺分解図である。
【図５】図５は、ディスペンサアセンブリの底面図である。
【図６】図６は、図４のディスペンササブアセンブリの等尺図である。
【図７】図７は、ディスペンササブアセンブリの断面図である。
【００１２】
詳細な説明
低温造粒機器は、生物学的薬剤品のフリーズドライステップにおいて多くの問題に直面することなく、医薬組成物の生産に容易に適用できない。医薬組成物のペレット化がなければ、組成物は凍結工程で凝集され、薬剤品の凍結乾燥時間は増加する。医薬品製造工程において既製の低温造粒機器を利用する場合の他の問題は、ペレット形成の欠如、分注前の医薬物質を含む溶液および／または懸濁液の流動および凍結を含み、これらはディスペンサ装置の目詰まりを、よって、ペレット化の間にペレットの要求された寸法を生み出すことができないことによる移送中の製品ロスを引き起こす。標準の低温造粒機器は、一般的に比較的高い粘度の物質に利用される。
【００１３】
医薬組成物を低温造粒または低温ペレット化する装置および方法がここに開示される。医薬組成物は、液体媒体内に医薬物質の形状を有していてもよい。特定の観点において、低温造粒システムは、移送システムを介した移送のために適した、より均一なペレット寸法のペレットを生成し、工程の効率性および薬剤品の生産量を改善する。
【００１４】
１つの実施態様において、低温造粒システムは、医薬物質およびペレット化される液体媒体に応じた任意直径のより均一な寸法のペレットを生成する。ある実施態様において、顆粒またはペレットは、約３ｍｍ〜６ｍｍの範囲の直径であってもよい。特定の実施態様において、低温造粒システムは、既存の市販されている低温造粒システムに適用可能な、改善されたディスペンサアセンブリを含む。
【００１５】
特定の実施態様において、医薬物質は、担体粒子の上に吸着されるタンパク質またはペプチドであってもよく、また、緩衝剤、溶液、懸濁液またはスラリーのような媒体に含まれていてもよい。
【００１６】
１つの実施態様において、医薬物質は、例えば、ジケトピペラジンおよび医薬活性成分を含んでもよい。この実施態様において、医薬活性成分または活性剤は、疾病または治療される疾患に応じた任意の種類であってもよい。他の実施態様において、ジケトピペラジンは、例えば、粒子、微小粒子および同類のものを形成するための効用を有する、対称的分子および非対称のジケトピペラジンを含んでもよく、それは体内の標的部位へ活性剤の送達のための輸送システムとして利用可能である。“活性剤”なる用語は、ジケトピペラジン製剤の上に、カプセル化される、関連される、結合される、複合される、封入される、または、吸着される、タンパク質またはペプチドまたは生体分子のような、治療剤または分子として表現される。任意の形状の活性剤が、ジケトピペラジンと併用することが可能である。製剤送達システムは、治療的、予防的または診断的活性を有する、生化学的な活性剤を送達することに利用可能である。
【００１７】
薬剤の不安定性および／または吸収率の低さのような、医薬分野における問題を克服する微小粒子を生成するために利用された、１つのクラスの薬剤送達剤は、２，５‐ジケトピペラジンである。２，５‐ジケトピペラジンは、下記に示される一般式１の化合物で代表され、ここでＥ＝Ｎである。１つまたは両方の窒素は、ジケトモルホリンおよびジケトジオキサンのそれぞれの置換類似体を作り出すための酸素で置き換え可能である。
【化１】
0005960599.tif 000002
【００１８】
これらの、特に酸性Ｒグループを持つ、２，５‐ジケトピペラジンは、薬剤送達において有用であることが示された（U.S. Patent Nos. 5,352,461 entitled “Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System;” 5,503,852 entitled “Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System;” 6,071,497 entitled “Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine;” and 6,331,318 entitled “Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System,” each of which is incorporated herein by reference in its entirety for all that it teaches regarding diketopiperazines and diketopiperazine-mediated drug delivery）。ジケトピペラジンは、微小粒子の吸着で薬剤として形成可能である。この薬剤およびジケトピペラジンの組み合わせは、薬剤の安定性および／または吸着特性に改善を与えることが可能である。これらの微小粒子は、肺を含む呼吸器系の特定の領域に吸入することにより送達可能である。
【００１９】
フマリルジケトピペラジン（ビス-３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）は、肺への応用のための１つの好ましいジケトピペラジンである。
【化２】
0005960599.tif 000003
【００２０】
ＦＤＫＰは、酸における低い溶解性を有するが、中性ｐＨまたは基本ｐＨにおいて容易に可溶性であるため、有益な微小粒子マトリックスを提供する。これらの性質は、ＦＤＫＰが酸性条件の下で結晶化すること、および、結晶が粒子を形成するために自己組織化することを可能にする。粒子は、ｐＨが中性である生理学的条件の下で容易に分解する。１つの実施態様において、ここに開示される微小粒子は、インスリンなどの活性剤が詰まっているＦＤＫＰ微小粒子である。
【００２１】
いくつかの実施態様において、担体粒子は、フマリルジケトピペラジン、スクシニルジケトピペラジン、マレイルジケトピペラジン、および、同類のものを含む、他のジケトピペラジンを含んでもよい。ある態様において、この工程は、４ｍｍより大きいまたは５ｍｍより大きい直径の顆粒またはペレットをもたらしてもよい。
【００２２】
ここで説明される低温造粒システムは、ディスペンサアセンブリ、液体窒素のような冷却剤のソースを保持するための容器、医薬組成物を送達するためのポンプアセンブリ、冷却剤を送達するためのポンプシステム、および、形成されたペレットをペレットレセプタクルに移送するための移送システムを含む。ディスペンサアセンブリは、生産ニーズに応じて任意の寸法に構成され、冷却剤の近位に設置されるため、冷却剤の表面からの距離は、低温造粒される医薬組成物の液滴を形成するディスペンサポートから数インチ以内である。特定の実施態様において、ディスペンサアセンブリは、低温造粒システム内において液体窒素の流れから約２ｃｍ以内に位置してもよい。低温造粒される物質に応じて、約２ｃｍ〜約２５ｃｍの範囲の高さの他のディスペンサが用いられてもよい。
【００２３】
本発明の実施態様による低温造粒システムの概略ブロック図が、図１および図２に示される。低温造粒システム１０の構成要素のための支持構造は、図１および２においては省略される。低温造粒システム１０は、ＣＥＳ  Ｉｎｃ．により生産をよび販売されている、市販の低温造粒システムの変更であってもよい。
【００２４】
低温造粒システム１０は、上部トレイ１２、下部トレイ１４およびコンベア２０を含む。トレイ１２および１４のそれぞれは、低温液体、好ましくは液体窒素２４のような冷却剤を運ぶために、図２に示されるようにＵ形状をしていてもよい。トレイ１２および１４のそれぞれは、液体窒素２４が下向きに流れるように、水平に対して傾いていてもよい。トレイ１２および１４の角度は、液体窒素２４の要求された流速をもたらすために選択されてもよい。トレイ１２およびトレイ１４は、液体窒素２４の自由な流れを可能にするために、少なくともその下端において終端部が開口している。
【００２５】
低温造粒システム１０は、コンベア２０の下および下部トレイ１４の下端付近に位置する、液体窒素容器３０を含む。液体窒素容器３０は、下部トレイ１４の下端から落ちる液体窒素２４を集める。液体窒素の循環のための閉ループシステムを提供するために、液体窒素は、容器３０から上部トレイ１２の上端へポンプ３２により供給される。液体窒素２４は、上部トレイ１２および下部トレイ１４を伝って流れ、液体窒素容器３０に戻る。
【００２６】
ディスペンサアセンブリ５０は、医薬組成物５２を上部トレイ１２内の液体窒素２４の流れの中へ分注する。医薬組成物は、ソースタンク５４からディスペンサアセンブリ５０へポンプ５６により供給される。ポンプ５６は、蠕動ポンプであってもよく、いくつかの実施態様においては、医薬組成物５２を約０．５〜約１０Ｌ／分の流速で送り出してもよい。窒素ガスソース６０は、窒素ガスをディスペンサアセンブリ５０に供給してもよい。
【００２７】
作動中に、上部トレイ１２、下部トレイ１４、液体窒素容器３０およびポンプ３２は、トレイ１２および１４内で、液体窒素２４の連続的な流れを生み出してもよい。ディスペンサアセンブリ５０は、下記のように、医薬組成物５２を液体窒素の流れの中へ分注する。医薬組成物は凍結ペレットを形成し、液体窒素と共に流れ、下部トレイ１４の下端からコンベア２０の上に落ちる。
【００２８】
コンベア２０は、凍結ペレットを液体窒素から分離し、ペレットをペレットレセプタクル６２に移送する機能を果たす。コンベア２０は、液体窒素２４を通過させるため、および、医薬組成物のペレットを留めるための開口寸法を有するスクリーンまたはメッシュの形態であってもよい。液体窒素２４は、コンベア２０を介して液体窒素容器３０の中へ落ちる。凍結ペレットは、コンベア２０により運ばれ、コンベア２０からペレットレセプタクル６２の中へ落ちる。
【００２９】
ディスペンサアセンブリ５０の１つの実施態様は、図３〜７に示される。図３は、部分的に切断されたハウジングの側壁を具備するディスペンサアセンブリ５０の等尺図である。図４は、ディスペンサアセンブリ５０の等尺分解図である。図５は、ディスペンサアセンブリ５０の底面図である。図６は、ディスペンササブアセンブリの等尺図である。図７は、ディスペンササブアセンブリの断面図である。図３〜７における同様の要素は、同じ参照番号が付される。
【００３０】
ディスペンサアセンブリ５０は、ハウジング１００およびハウジング１００に取り付けられるディスペンササブアセンブリ１２０を含んでもよい。ハウジング１００は、上部ハウジング部材１１０、下部ハウジング部材１１２およびカバー１１４を含んでもよい。ハウジング１００は、ディスペンササブアセンブリ１２０を低温造粒システム１０の上部トレイ１２の上方に取り付ける役目を果たす（図１）。ディスペンサアセンブリ５０は、例えば、ステンレス鋼で作られてもよいが、鉄またはプラスチック複合材などの他の材料でもよい。
【００３１】
図４に示されるように、上部ハウジング部材１１０は、チャンバ１１５を画定する４つの側壁１３０および側壁１３０の上端にあるフランジ１３２を含む。フランジ１３２には、低温造粒システム１０内のディスペンサアセンブリ５０を取り付けるための取り付け穴１３４が提供されてもよく、また、ディスペンサアセンブリ５０の設置および取り外しを促進するためのハンドル１３６がさらに提供されてもよい。
【００３２】
カバー１１４は、上部ハウジング部材１１０の上端の開口をカバーするように寸法が決められてもよい。カバー１１４は、窒素ガスなどのガスをチャンバ１１５の中へ供給するための開口１１６が提供されてもよい。
【００３３】
下部ハウジング部材１１２は、チャンバ１１５の下端が閉じられるように、側壁１３０の下端に取り付けられるために寸法決めされてもよい。さらに、下部ハウジング部材１１２は、医薬組成物５２を液体窒素２４の中へ分注するために露出されるディスペンササブアセンブリ１２０のディスペンサポートを具備するディスペンササブアセンブリ１２０を設置するための開口１４０が提供される。
【００３４】
図５〜７に示されるように、ディスペンササブアセンブリ１２０は、上端部１５０、および、低温造粒される医薬組成物を保持するための内部チャンバ１５８を有する筐体を形成する下端部１５２を含む。ディスペンササブアセンブリ１２０の上端部１５０は、比較的平らな構造を有していてもよく、ディスペンササブアセンブリの内部チャンバ１５８と通じるように構成される、１つ以上の入口ポート１５４，１５６を含む。入口ポート１５４、１５６は、低温造粒される医薬組成物を送達するための導管を提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物がディスペンササブアセンブリ１２０の内部チャンバ１５８を通して分配されるように、２つ以上の入口ポートが上端部１５０上に提供されてもよい。追加の入口ポートが、ディスペンササブアセンブリ１２０の上端部１５０に沿って配置されてもよく、医薬組成物の均一な分配を提供することが可能である。
【００３５】
ディスペンササブアセンブリ１２０の下端部１５２は、１つ以上の内部チャネル１６０またはくぼみを有するように構成される。ディスペンサポート１７０は、医薬組成物の分注のために、内部チャネル１６０およびディスペンササブアセンブリ１２０の外側の間に流体連結を提供する（図７）。ディスペンサポート１７０のそれぞれは、チャネル１６０およびディスペンサポート１７０の出口の間の導管１６２を含む。導管１６２は、低温造粒される溶液または懸濁液に応じた任意の長さでよい。しかしながら１つの実施態様において導管１６２の長さは１〜３ｍｍで、ディスペンサポート１７０の開口部は、直径で約３ｍｍより大きくてもよい。他の実施態様において、ディスペンサポートの数は異なってもよい。いくつかの実施態様において、ディスペンサポート１７０は、ディスペンサポート１７０の列１７２、１７４（図５）を形成するディスペンササブアセンブリ１２０の下端部１５２のチャネル１６０内に位置合わせされる。いくつかの実施態様において、ディスペンササブアセンブリ１２０は、少なくとも２つのチャネル１６０およびディスペンサポート１７０の少なくとも２つの列１７２，１７４を有していてもよい。いくつかの実施態様において、ディスペンサポート１７０は、垂直方向に対して鋭角を形成するように構成されていてもよい。いくつかの実施態様において、ディスペンサポート１７０は、液体窒素２４の上方約１〜４インチに、また好ましくは、液体窒素の上方約１〜２インチに位置してもよい。
【００３６】
図７に示されるように、チャネル１６０およびディスペンサポート１７０を相互接続するそれぞれの導管１６２は、第一の直径の上部導管２００、および、第二の直径の下部導管２０２を含んでもよい。ディスペンササブアセンブリがジケトピペラジンをベースにした微小粒子を分注するために利用されるいくつかの実施態様において、上部導管２００は約１ｍｍの直径を有し、下部導管２０２は約３ｍｍの直径を有していてもよい。より一般的に、上部導管２００は、要求される液滴の寸法を元にして約１ｍｍまたはそれより大きい直径を有していてもよい。
【００３７】
図７にさらに示されるように、それぞれの上部導管２００は垂直配向を有し、それぞれの下部導管２０２は、垂直に対して０度から９０度未満のような鋭角に配向されていてもよい。また、列１７２における下部導管２０２および列１７４における下部導管２０２は、垂直に対して対角に配向されていてもよい。
【００３８】
ディスペンサポート１７０の間隔を置かれた列１７２および１７４が図５に示される。ディスペンサポート１７０の列１７２および１７４は、上部トレイ１２内の液体窒素２４の流れ方向に対して垂直であってもよく（図１）、上部トレイ１２の全体の幅を実質的に横断して延伸していてもよい（図２）。いくつかの実施態様において、列１７２、１７４内のディスペンサポート１７０の間隔は、約１３ｍｍである。さらに、列１７２内のディスペンサポート１７０は、例えば、ディスペンサポート１７０の間隔の２分の１で、列１７４内のディスペンサポート１７０からオフセットされていてもよい。
【００３９】
上記で示されたディスペンサポート１７０の構造は、医薬物質のディスペンサアセンブリ５０から液体窒素２４への要求された液滴寸法での均一な分注を提供する。異なるディスペンサポート１７０から分注された液滴の間の干渉リスクは、傾斜した通路２０２によって限定され、かつ、均一な分配は、ディスペンサポート１７０のオフセットされた列の構造により促進される。
【００４０】
限定されず、クランプ、ボルトを含む固定機構が、ディスペンササブアセンブリ１２０の上端部１５０および下端部１５２を共に保持するために利用されてもよい。１つの実施態様において、クランプ１８０が、ディスペンササブアセンブリ１２０の一部を固定するために利用されてもよい。入口ポート１５４、１５６は、チューブまたはホースにより、例えば、ポンプ５４につながれ、医薬組成物をディスペンササブアセンブリに送達してもよい（図１）。
【００４１】
ディスペンサアセンブリ５０には、抵抗加熱器のようなヒーターが提供されてもよく、それは分注中に溶液が凍結するのを防ぐためにハウジングに付着可能である。
【００４２】
１つの実施態様において、医薬組成物を低温造粒するための工程は：溶媒、緩衝剤、水、生理食塩水を含む液体内に医薬物質を溶かすこと；溶液または懸濁液を混合すること；溶液を窒素ガスの下で低温ディスペンサアセンブリを介して、液体窒素などの冷却剤の中へ送り出し、デュワー（dewar）内で形成された顆粒またはペレットを集めること；および、前記ペレットを移送すること、を含む。この実施態様の１つの観点において、医薬組成物は、例えば、フマリルジケトピペラジンおよびペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、もしくは、溶液またはスラリー内の核酸の粒子を含む。例えば、ジケトピペラジンの微小粒子は、限定されず、インスリン、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンのような内分泌ペプチドのようなペプチドを含む化合物を含んでもよい。
【００４３】
ディスペンサを介した液体溶液または懸濁液の流速は、利用される製剤の種類に応じる。ディスペンサを介した流速は、ポンプシステムの設定値で制御される。ジケトピペラジンをベースにした医薬組成物を利用する特定の実施態様において、ポンプは、約５０〜約１００ｒｐｍｓの範囲のｒｐｍ設定値で動作し、それは、ディスペンサアセンブリを介した約０．５〜約１０Ｌ／分の範囲の流速を生み出す。
【００４４】
以下の例は、医薬物質を低温造粒するための工程を示し、示される装置および工程の開示を説明することを意図している。
例１
テスト運転は、示されたディスペンサアセンブリで生成されるペレットの不均一性を決定するために行われた。ＣＥＳ，Ｉｎｃ．から入手できる低温造粒機を利用して、フマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）微小粒子を、インスリンと共におよびインスリン無しで、低温ペレット化した。標準のディスペンサは取り除かれ、ここに示されたディスペンサアセンブリに置き換えた。
【００４５】
弱い酢酸溶液単独内のＦＤＫＰ溶液、または、溶液内の粒子の上に吸着されたインスリン含有物は、本発明のディスペンサアセンブリ内で低温造粒される。蠕動ポンプ（Watson-Marlow）は、１００ｒｐｍで動作し、約４００ｋｇのＦＤＫＰ粒子またはＦＤＫＰ−インスリン粒子を含む溶液は、流速約１．５Ｌ／分でディスペンサを介して送り出される。窒素ガスブランケット（blanket）は、機器が動作する間に、ハウジングチャンバの中へ送り出される。
【００４６】
表１、２および３は、実験から得られたデータを示す。ペレット寸法および内容物は、より大きな開口４．７５ｍｍ〜３．３５ｍｍの範囲の一連の篩で測定された既知の量または重さの製品バッチから決定され、続いてそれぞれの篩からの重さが決定される。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【００４７】
表１、２および３に見られるように、ペレット寸法の直径が４．７５ｍｍより大きい割合は、ここに示されるディスペンサアセンブリにより飛躍的に増加している。
ここに示されるディスペンサアセンブリは、より一貫性のあるペレット寸法の分配を生み出し、低温造粒工程の間のペレット細粒の形成を最小化し、また、市販の低温造粒機器に存在するディスペンサの凍結問題を解消する。
【００４８】
前述の開示は、説明のための実施態様である。当業者には、本明細書において開示する技法は、本開示の実施において良好に機能する、代表的な技法を明らかにするものであることを理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、開示された具体的な態様に多くの変更を加えることが可能であり、同一または類似の結果がなお得られることを理解すべきである。
【００４９】
特に断らない限りは、明細書および請求の範囲に使用される、成分量を表わすすべての数字、分子量などの特性、反応条件、その他は、「約（about）」という用語によって、すべての場合において修飾されているものと理解されるべきである。したがって、逆であることが示されない限り、明細書および添付の請求の範囲に記載された数値パラメータは、本発明によって得ようとする、所望の特性に応じて変えることのできる、近似値である。少なくとも、また請求の範囲に対する均等論の応用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告有効桁数に照らして、また通常の丸め技法を応用することによって、解釈すべきである。本発明の広義の範囲を記載する数値範囲およびパラメータが近似であるにもかかわらず、特定の例において記載された数値は、できる限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定値における標準偏差から必然的に生じるある種の誤差を本質的に含んでいる。
【００５０】
本発明を説明する文脈において（特に、以下の請求の範囲の文脈において）使用される、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の参照語は、本明細書において明確に指示されるか、文脈が明白に矛盾しない限りは、単数および複数の両方に当てはまると考えるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲に入るそれぞれの独立の値を戸別に参照する簡易的な方法として、役立てることを意図するものであり。本明細書において特に断らない限りは、それぞれの個々の値は、本明細書に個別に列挙されているかのごとく、明細書に組み入れられる。本明細書において記述されるすべての方法は、本明細書において特に断わるか、あるいは文脈から明白に矛盾しない限りは、任意好適な順序で実施することができる。本明細書において用いられる、任意またはすべての事例、または例示的言語（例えば、「〜など」）は、本発明をよりよく解明することだけを目的とするものであり、別に請求される本発明の範囲を限定するものではない。明細書におけるいかなる言語も、本発明の実施に対して必須である、いかなる非請求要素を指示するものとは解釈すべきではない。
【００５１】
本明細書において開示される特定の態様は、「〜からなる（consisting of）」または「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という言い回しを用いてさらに限定してもよい。請求の範囲において使用される場合には、移行語「consisting of」は、請求の範囲において規定されていない、いかなる要素、ステップ、または成分をも除外する。移行語「consisting essentially of」は、規定された材料またはステップ、および基本的特性および新規の特性に実質的に影響しないものに対する請求項の範囲を限定する。そのようにして請求された本発明の態様は、本明細書において内在的にまたは明白的に記述され、有効にされる。
【００５２】
本明細書において開示される、本発明の代替的な要素または態様のグループ化は、限定として解釈すべきではない。各グループメンバは、個別に、またはそのグループのその他のメンバもしくは明細書内にあるその他の要素との任意の組合せで、参照して権利請求することができる。グループの１つまたは２つ以上のメンバが、便宜上および／または特許性の理由から、グループに含められたり、そこから消去されたりすることが予期される。そのような包含または消去が行われるときには、本明細書は、修正されたグループを包含し、それによって、添付の請求の範囲に使用される、すべてのマーカッシュグループについての書面による説明を満足するものと解釈される。
【００５３】
本発明のある態様は、本発明を実施するのに本発明者らが知見する最良の形態を含んで、本明細書に記載されている。勿論のこと、これらの記載された態様についての変形仕様は、前述の説明を読めば、当業者には明白になるであろう。本発明者らは、当業者が、そのような変形仕様を適当に利用することを期待し、また本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載される以外の方法で実施されることを意図するものである。したがって、本発明は、関係法令によって許容されるように、本明細書に添付された請求の範囲において列挙された、主題のすべての変形仕様および均等物を含むものである。さらに、すべての可能な変形仕様の上述の要素の任意の組合せは、本明細書において特に断らない限り、または文脈が明白に矛盾しない限りは、本発明に包含されるものである。
【００５４】
さらに、この明細書を通して、多数の特許および印刷出版物の引用を行った。上記の参考文献および印刷出版物のそれぞれは、その全文を参照により本明細書に組み入れてある。
本明細書において開示される本発明の実施態様は、本発明の原理を実証するためのものであることを理解すべきである。利用されることのある、その他の修正仕様は、本発明の範囲に含まれる。すなわち、例示としてであって、限定ではなく、本発明の代替構成を、本明細書の教示に従って利用してもよい。すなわち、本発明は、提示して解説した内容に厳密に限定されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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